Toxicidad asociada al tratamiento de niños con diagnóstico de leucemia mieloide aguda atendidos en un centro de referencia en Colombia
Autor: García Medina, Johnny Francisco
Asesor: Alzate, Juan Pablo (Thesis advisor)
Fecha: 2018-01-24
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Antecedentes: La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas malignas, representan el 25% de las leucemias en pediatría. Hay poca información local sobre toxicidad asociada al tratamiento y desenlaces. Objetivo: Describir la toxicidad y complicaciones asociadas al tratamiento de la LMA con el protocolo de tratamiento institucional utilizado en Fundación Hospital Pediátrico la Misericordia. Materiales y métodos: Estudio de cohorte descriptivo-retrospectivo de 33 pacientes menores de 18 años, con diagnóstico confirmado de LMA desde el 1 de Enero del 2012 hasta el 30 de Junio de 2016. Se incluyeron todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión. Resultados: Murieron 17 de 33 pacientes (51,5%). Cinco pacientes murieron en inducción (15,15%), dos (6.06%) tuvieron muerte relacionada con el tratamiento. Un paciente abandono posterior a la segunda inducción. Se presentó 1 abandono (3,03%) y 8 recaídas (28,57%). Todos los pacientes presentaron algún tipo de evento adverso durante el tratamiento, siendo la neutropenia febril la de mayor frecuencia. Se requirió soporte transfusional en todas las fases del tratamiento. Fueron a trasplante alogénico 14 pacientes. La sobrevida global y libre de eventos fue del 42% y 36% respectivamente. Conclusiones: La implementación del protocolo institucional para el manejo de LMA basado en la Guía de Práctica del Ministerio de Salud y Colciencias, ha permitido mejorar significativamente las cifras de sobrevida global y sobrevida libre de eventos al compararlas con los pocos datos existentes y publicados del tema en el país.

Toxicidad asociada al tratamiento de
niños con diagnóstico de leucemia
mieloide aguda atendidos en un
centro de referencia en Colombia
Johnny Francisco García Medina
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento Pediatría
Bogotá, Colombia
2018Toxicidad asociada al tratamiento de
niños con diagnóstico de leucemia
mieloide aguda atendidos en un
centro de referencia en Colombia
Johnny Francisco García Medina
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Oncohematologia Pediátrica
Directora:
Médico Oncohematólogo Pediatra Teresa Adriana Linares Ballesteros
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento Pediatría
Bogotá, Colombia
2018Resumen y abstract IX
Resumen
Antecedentes: La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es un grupo heterogéneo de
enfermedades hematológicas malignas, representan el 25% de las leucemias en
pediatría. Hay poca información local sobre toxicidad asociada al tratamiento y
desenlaces. Objetivo: Describir la toxicidad y complicaciones asociadas al tratamiento de
la LMA con el protocolo de tratamiento institucional utilizado en Fundación Hospital
Pediátrico la Misericordia. Materiales y métodos: Estudio de cohorte descriptivo-
retrospectivo de 33 pacientes menores de 18 años, con diagnóstico confirmado de LMA
desde el 1 de Enero del 2012 hasta el 30 de Junio de 2016. Se incluyeron todos los
pacientes que cumplían los criterios de inclusión. Resultados: Murieron 17 de 33
pacientes (51,5%). Cinco pacientes murieron en inducción (15,15%), dos (6.06%)
tuvieron muerte relacionada con el tratamiento. Un paciente abandono posterior a la
segunda inducción. Se presentó 1 abandono (3,03%) y 8 recaídas (28,57%). Todos los
pacientes presentaron algún tipo de evento adverso durante el tratamiento, siendo la
neutropenia febril la de mayor frecuencia. Se requirió soporte transfusional en todas las
fases del tratamiento. Fueron a trasplante alogénico 14 pacientes. La sobrevida global y
libre de eventos fue del 42% y 36% respectivamente. Conclusiones: La implementación
del protocolo institucional para el manejo de LMA basado en la Guía de Práctica del
Ministerio de Salud y Colciencias, ha permitido mejorar significativamente las cifras de
sobrevida global y sobrevida libre de eventos al compararlas con los pocos datos
existentes y publicados del tema en el país.
Palabras clave: Leucemia mieloide aguda, pediatría, toxicidad y sobrevida.X TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
Abstract
Background: Acute Myeloid Leukemia (AML) is a heterogeneous group of malignant
hematologic diseases that represent 25% of leukemias in pediatrics. There´s little local
information on the toxicity associated to the treatment and outcomes. Objective:
Describe the toxicity and complications associated to the treatment of AML with the
institutional protocol of treatment used in the Pediatric Hospital “La Misericordia”.
Materials and methods: Descriptive-retrospective study of 33 patients under 18 years
old, all with confirmed diagnosis of AML from January 1st of 2012 to June 30th of 2016. All
patients that met the criteria of inclusion were in fact, included. Results: 17 of the 33
patients deceased (51.5%). 5 deceased during the induction (15.15%), 2 had deaths
related to the treatment (6,06%). One patient abandoned the treatment prior to the
second induction (3,03%) and eight relapsed. All patients presented some type of adverse
sign during treatment, being febrile neutropenia the most frequent one. Transfusion
support was needed all the phases of the treatment. 14 patients were moved to allogeneic
transplant. The overall and free survival rates were 42% and 36% respectively.
Conclusions: The implementation of the institutional protocol for ha doing AML based on
the practice Guide of the Ministry of Health and Colciencias, has allowed to significantly
improve the overall and free survival rates when compared to the scarcely published and
existing data in the country.
Key words: Acute myeloid leukemia, pediatrics, toxicity and survival.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Abstract........................................................................................................................... X
Lista de figuras ............................................................................................................. XII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIII
Introducción ................................................................................................................... 1
1. Objetivos ..................................................................................................................... 4
1.1 Objetivo general ...................................................................................................... 4
1.2 Objetivos específicos .............................................................................................. 4
2. Materiales y métodos ................................................................................................. 5
3. Diagnóstico ................................................................................................................. 7
3.1 Clasificación de riesgo ............................................................................................ 7
3.2 Desenlaces ............................................................................................................. 8
3.3 Análisis estadístico ................................................................................................. 9
4. Resultados ................................................................................................................ 10
4.1 Mortalidad ............................................................................................................. 12
4.2 Abandono y recaída .............................................................................................. 14
4.3 Eventos de toxicidad ............................................................................................. 15
4.3.1 Tratamiento de consolidación ......................................................................... 18
4.3.2 Pacientes trasplantados ................................................................................. 21
4.4 Análisis de sobrevida ............................................................................................ 22
4.5 Discusión .............................................................................................................. 23
5. Conclusión ................................................................................................................ 28
Bibliografía ................................................................................................................... 29XII Contenido
Lista de ilustraciones
Pág.
Ilustración 4-1 Sobrevida global ................................................................................................ 22
Ilustración 4-2 Sobrevida libre de eventos .............................................................................. 22Contenido XIII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2-1 Protocolo Institucional de tratamiento LMA .............................................................. 6
Tabla 3-1 Clasificación del riesgo en leucemia mieloide aguda en pediatría........................ 8
Tabla 4-1 Características generales de los pacientes con LMA ........................................... 10
Tabla 4-2 Respuesta al tratamiento y desenlaces según grupo de riesgo .......................... 13
Tabla 4-3 Eventos según clasificación de riesgo. .................................................................... 15
Tabla 4-4 Eventos de toxicidad y complicaciones relacionadas con el tratamiento por fase
de tratamiento. ............................................................................................................................... 16
Tabla 4-5 Eventos adversos y complicaciones relacionadas con el tratamiento por fase
de tratamiento y por grupo de riesgo. ........................................................................................ 16
Tabla 4-6 Consolidación según riesgo. ..................................................................................... 18
Tabla 4-7 Comparación toxicidad en consolidación HAM vs Citarabina ............................. 19
Tabla 4-8 Citarabina según dosis y riesgo. .............................................................................. 20
Tabla 4-9 Complicaciones según ciclo de consolidación y dosis de citarabina. ................. 20
Tabla 4-10 Pacientes trasplantados según grupo de riesgo.................................................. 21Introducción
La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es un grupo heterogéneo de enfermedades
hematológicas malignas originadas en células precursoras de líneas mieloide,
monocitica, eritroide, y/o megacariocitica (1). Representa aproximadamente el 25% de
las leucemias en la edad pediátrica (1). Los datos exactos sobre incidencia global en
población pediátrica con diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) no están
fácilmente disponibles, sin embargo basándose en la información sobre la incidencia
promedio de cerca de 7.7 casos por millón de niños menores de 14 años y con el dato
estimado de alrededor de 2 billones de niños en el mundo, se puede estimar que existen
alrededor de 16,000 casos de LMA (2,3).
La incidencia es variable en diferentes grupos de edad, en lactantes menores de 1 año
es de 18.4 por millón, disminuyendo progresivamente a 4.3 por millón en el grupo de 5-9
años e incrementándose nuevamente a 7.7 por millón en niños entre 10-14 años (3). A
partir de esta edad la incidencia aumenta gradualmente hasta lograr su valor más alto
reportado de 16,2 casos por cada 100,000 habitantes por encima de los 65 años (3). La
incidencia anual por millón de niños también es variable según el área geográfica,
observándose los valores más altos en Nueva Zelanda con 14,4 por millón de habitantes
año (4). En Estados Unidos se diagnostican anualmente 730 casos de LMA en la edad
pediátrica, de los cuales 500 casos corresponden al grupo de edad entre 0-14 años y los
230 casos restantes al grupo de edad entre los 15 y 19 años (5). En Colombia según el
boletín de la Cuenta de Alto Costo acerca de las leucemias agudas (sept 22 de 2017), se
registraron en el periodo comprendido entre 2 de enero de 2015 a 1 de enero de 2016,
150 casos registrados de LMA en menores de 18 años, 28 de ellos reportados como
casos nuevos (6). En Cali la tasa ajustada está entre 6,7-7,9 casos por millón de
habitantes en menores de 15 años (7).2 Introducción
La clasificación de LMA actual se hace según la Organización Mundial de la
Salud (OMS), con su última revisión en el 2016, incorpora nueva información
relacionada con aspectos clínicos, pronósticos y genético-moleculares (8). La
clasificación de las neoplasias mieloides tiene en cuenta en principio
características morfológicas, citoquimicas y de inmunotipificación para la
definición del linaje celular. El descubrimiento de anormalidades citogenéticas y
moleculares ha permitido un mayor entendimiento de la fisiopatología de la
transformación neoplásica y su evaluación se ha convertido en un componente
esencial tanto en el diagnóstico como para el tratamiento de pacientes con LMA.
Las aberraciones cromosómicas detectadas, particularmente las translocaciones,
también tienen un valor pronóstico y pueden ser usadas como marcadores
tumorales y por ello se recomiendan que hagan parte de la evaluación al
momento del diagnóstico (1,9). En Colombia la Guía de Práctica Clínica de
Leucemia Mieloide Aguda en niños y adolescentes recomienda la clasificación
incluyendo morfología, citometria y estudios moleculares (10).
El pronóstico de esta enfermedad ha mejorado significativamente en las últimas
décadas, logrando tasas actuales de curación que oscilan entre el 60-70% en
países desarrollados (9,11). Este avance significativo en términos de sobrevida
libre de eventos, ha sido consecuencia de la sumatoria de varios factores,
principalmente de la evaluación, clasificación de riesgo, la intensificación de la
terapia y los avances enormes en el cuidado de soporte (1,11).
El manejo de los pacientes pediátricos con diagnóstico de LMA incluye
quimioterapia intensiva, en algunos pacientes consolidación con trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas (TPH) (12). La combinación de
antraciclinas y citarabina, representa el eje fundamental del tratamiento inicial en
la mayoría de los grupos colaborativos (13). El régimen de la terapia de inducción
está basado en la estrategia “3+7”, establecido desde 1970 y consiste en uno o
dos ciclos con infusión continua de citarabina (100-200 mg/m2/día) por 7 días, en
asociación con una antraciclina que puede ser daunorrubicina (DNR) a 45-60
mg/m2/día por 3 días (10,13). Algunos grupos colaborativos utilizan un tercer
agente de quimioterapia en inducción (14,15). La terapia post-remisión seIntroducción 3
estratifica en grupos de riesgo de acuerdo al tipo de respuesta obtenida en la
terapia inicial de inducción y además a la presencia de características
citogenéticas características y mutaciones puntuales (1). Dos a cuatro cursos
repetidos de Ara-C a dosis altas, asociados a otros agentes citotóxicos, han sido
usados en la terapia post-remisión (10,14). La mayoría de los grupos
colaborativos no utilizaron terapia de mantenimiento en LMA (solo la utilizan en la
variante promielocítica) (16). Desde 1980 el TPH de donantes familiares HLA
idénticos, ha sido ampliamente utilizado como parte de la estrategia para la
consolidación en la primera remisión en la mayoría de pacientes (10,14).
Los diferentes grupos colaborativos han desarrollado pruebas clínicas que buscan
optimizar la respuesta al tratamiento, sin aumentar la toxicidad. En reportes del
grupo BFM consideran que la posibilidad de mejorar los resultados con la
intensificación de la quimioterapia convencional que permita el control de la
población blástica, se considera tolerable para un grupo de pacientes y se limita
para otros por la toxicidad asociada aguda y tardía (14). Las toxicidades
reportadas con mayor frecuencia incluyen mielosupresión severa con infecciones
durante episodios de neutropenia, mucositis y cardiotoxicidad aguda. Agentes
terapéuticos con nuevas propiedades farmacocinéticas, el creciente desarrollo de
la inmunoterapia y la acción sobre vías de señalización molecular, buscan
resolver el problema de los efectos secundarios (11)
En Colombia se tiene poca información sobre desenlaces de LMA en niños,
Vizcaíno et al, informaron en 2008, sobrevida de 22% en una cohorte de niños
tratados en el Instituto Nacional de Cancerología en Bogotá (17). No se han
descrito efectos adversos, toxicidad temprana y complicaciones del tratamiento.
El objetivo principal de este trabajo es describir la toxicidad asociada al
tratamiento de la Leucemia Mieloide Aguda (se excluyó la variante promielocítica)
con el protocolo de tratamiento institucional, basado en la Guía de Práctica
Clínica de Atención Integral del Ministerio de Salud y Seguridad Social de
Colombia (10), utilizado en HOMI Fundación Hospital Pediátrico La Misericordia.1. Objetivos
1.1 Objetivo general
Describir la toxicidad y complicaciones asociadas al tratamiento de la leucemia mieloide
aguda con el protocolo de tratamiento institucional, utilizado en la HOMI Fundación
Hospital Pediátrico la Misericordia.
1.2 Objetivos específicos
 Describir la mortalidad asociada a la quimioterapia en cada una de las fases del
tratamiento.
 Describir la frecuencia y causa de ingreso a la unidad de cuidados intensivos
pediátrico (UCIP), por complicaciones secundarias al tratamiento de manera global y
relacionada a cada una de las fases de tratamiento.
 Describir la frecuencia y características de las infecciones secundarias al tratamiento
a nivel global y en cada una de las fases de tratamiento.
 Describir la frecuencia y características de eventos adversos relacionados con
toxicidad cardiaca, hepática y gastrointestinal secundarios al tratamiento de forma
global y discriminados para cada una de las fases del tratamiento.
 Describir el tipo y frecuencia de requerimiento transfusional de manera global y
definida para cada una de las fases del tratamiento.2. Materiales y métodos
Se realizó un estudio de cohorte descriptivo-retrospectivo de 33 pacientes menores de 18
años, con diagnóstico confirmado de leucemia mieloide aguda, diagnosticados y tratados
en HOMI Fundación Hospital Pediátrico la Misericordia desde el 1 de Enero del 2012
hasta el 30 de Junio de 2016. Se realizó un muestreo no probabilístico a conveniencia,
en el que se incluyeron la totalidad de pacientes que cumplían con los criterios de
inclusión.
Se definieron los siguientes criterios de inclusión: edad entre 0-18 años al momento del
diagnóstico confirmado en HOMI Fundación Hospital Pediátrico la Misericordia en el
periodo comprendido entre 1 del 2012 al 30 de Junio del 2016, con esquema de
tratamiento recibido ajustado a las recomendaciones del protocolo institucional. Los
criterios de exclusión fueron todos aquellos pacientes con diagnóstico extra-institucional
de LMA remitidos para continuar tratamiento y aquellos con diagnóstico confirmado de
LMA subtipo morfológico M3 (promielocítica) atendidos en HOMI Fundación Hospital
Pediátrico la Misericordia durante el mismo periodo de tiempo. El tiempo de seguimiento
se tuvo en cuenta en meses y fue medido desde el diagnóstico de la enfermedad hasta
los desenlaces, los cuales se definieron como: muerte en inducción, muerte por toxicidad
o relacionada el tratamiento, recaída, abandono y traslado.
El protocolo de tratamiento utilizado fue tomado de la Guía de Práctica Clínica de LMA en
niños y adolescentes del Ministerio de Salud de Colombia (10), el cual se fundamenta en
dos pilares fundamentales: la inducción y la consolidación, además de la consideración
del trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) alogénico en los pacientes con
riesgo intermedio y desfavorable. El protocolo de tratamiento incluye un esquema de
quimioterapia de inducción con dos ciclos de una combinación de antraciclina
(daunorrubicina) más citarabina, sin interrupciones injustificadas y siempre acompañado6 Materiales y métodos
de profilaxis del SNC con la aplicación de quimioterapia intratecal triple (metotrexate,
citarabina y dexametasona). Posteriormente la terapia de consolidación que incluye el
uso de citarabina a dosis altas, acompañado o no de antraciclina (mitoxantrona) según la
estratificación de riesgo (Tabla 2-1).
Tabla 2-1 Protocolo Institucional de tratamiento LMA
Protocolo LMA
Vía Dosis Por Día Días De Administración
Primera inducción
Citarabina IV 100 Mg/M2/Día 1-7
Daunorrubicina IV 60 Mg/M2/Día 1,3 Y 5
QMT IT Triple IT Según Edad 1,7
Segunda inducción
Citarabina IV 100 mg/m2/día 1-7
Daunorrubicina IV 45 mg/m2/día 1,3 Y 5
QMT IT Triple IT Según edad 1,7
Esquema de consolidación
1500 mg/m2/dosis
Citarabina IV 1-3
cada 12 h (6 dosis)
Mitoxantrona IV 10 mg/m2/día 4 Y 5
QMT IT triple IT Según edad 1
Los pacientes de riesgo favorable e intermedio reciben 2 a 3 ciclos de consolidación sin
mitoxantrona. Los pacientes de riesgo desfavorable reciben mitoxantrona en la primera
consolidación.
Fuente: elaboración propia.3. Diagnóstico
El diagnóstico de LMA se realizó con la presencia de mínimo 20% de mieloblastos en
médula ósea o menor si se documentaba la presencia de translocaciones específicas de
LMA: t(8;21), inv(16) o t(16;16). Para la clasificación inmunológica de las células
tumorales se utilizó la citometria de flujo con los criterios del panel EuroFlow para
evaluación de LMA. Se hizo evaluación citogenética con cariotipo de estados leucémicos,
cariotipo de fragilidad cromosómica y análisis molecular específico para las mutaciones
FLT-3, nucleofosmina y las translocaciones ya especificadas. La evaluación al
diagnóstico se puede realizar en sangre periférica si la condición del paciente no es
adecuada para llevarlo al procedimiento de biopsia de medula ósea. Siempre se hace
evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) al momento del diagnóstico y siempre que
se administre quimioterapia intratecal o se haga evaluación en medula ósea. Los
estudios del LCR comprenden: citoquímico y citológico por citospin.
3.1 Clasificación de riesgo
La clasificación de riesgo se basa principalmente en la presencia o ausencia de
alteraciones citogenéticas - moleculares al momento del diagnóstico y en la respuesta en
la evaluación de médula ósea realizada al día 14 de iniciado el primer ciclo de inducción
medida por citometria de flujo. De acuerdo a esta definición los pacientes fueron
clasificados en 3 grupos de riesgo así: riesgo favorable, riesgo intermedio y riesgo
desfavorable (Tabla 3-1).8 Diagnóstico
Tabla 3-1 Clasificación del riesgo en leucemia mieloide aguda en pediatría
Riesgo favorable Riesgo Riesgo
intermedio desfavorable
 Translocaciones:  Los pacientes  Anormalidades de los cromosomas 12,
t(8;21), Inv (16), no monosomia 7, anormalidades del brazo
t(16;16). clasificados largo del cromosoma 5, t(6;19), t(9;22) y
Independiente como riesgo pacientes con citogenética normal pero
que se favorable o con ITD-FLT3 positivo.
encuentran otras desfavorable.  Pacientes > 15 años:
alteraciones. o Anormalidades 3q (Excluyendo
 En niños > 3 t(3;5).
años: Se o Inv 3 / t(3;3).
recomienda o +(5q), del(5q),-5
utilizar los o -7,+(7q)/del(7q)
estudios de o T(6;11),t(10;11),t(11q23)
Nucleofosmina o Cariotipo complejo:≥ 3
(npmc) e ITD- anormalidades no relacionadas.
FLT3
Los pacientes con EMR ≥ 1% en MO tomada al día 14 de iniciado el 1er ciclo de inducción, serán
reclasificados como riesgo desfavorable.
Fuente: elaboración propia.
3.2 Desenlaces
Se evaluarán los resultados teniendo en cuenta la definición de los siguientes
desenlaces:
 Muerte en inducción: muerte que se presenta dentro de los 2 primeros ciclos de
quimioterapia de inducción (3+7) o antes del inicio del primer ciclo de
consolidación.
 Muerte relacionada con el tratamiento ó muerte por toxicidad: muerte después de
haber alcanzado remisión completa al final de los 2 primeros ciclos de inducción,
sin evidencia de actividad de enfermedad.
 Falla de la inducción: ≥ 5% de blastos en médula ósea al final de la inducción
(después de segundo ciclo 3+7).
 Recaída: aparición de blastos nuevamente en médula ósea después de haber
alcanzado remisión completa al final de inducción o aparición de enfermedad
extramedular.TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA 9
 Traslado: cambio a otro centro de tratamiento.
 Abandono de tratamiento: no cumplimiento o inasistencia por un periodo de
tiempo igual o mayor a 4 semanas sin razón médica.
 Sobrevida libre de evento: tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la fecha de
presentación de situaciones como falla de remisión, recaída, traslado, abandono
de tratamiento, aparición de segunda neoplasia, muerte por cualquier causa o del
último control vivo en remisión para aquellos que no tienen eventos.
 Sobrevida global: es el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la fecha de
la muerte por cualquier causa o del último control vivo para aquellos que están
vivos.
 Otros desenlaces fueron la descripción de los eventos adversos (infecciones,
toxicidad hepática, gastrointestinal, cardiaca y mucositis grados 3-4) los cuales se
evaluaron con base a los criterios del Instituto Nacional de Cáncer (CTCAE)
versión 4.0. También se describió el ingreso a la unidad de cuidado intensivo y
los requerimientos transfusionales (transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas).
3.3 Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo de la información, las variables cualitativas se
analizaron con frecuencias absolutas y relativas, las variables cuantitativas con medidas
de tendencia central y dispersión de acuerdo a la distribución de los datos (prueba de
Shapiro Wilk).La sobrevida libre de evento y la sobrevida global fueron estimadas de
acuerdo al método de Kaplan Meier.
El análisis de la información fue procesado en Stata 12.0. Este estudio fue evaluado y
aprobado por el comité de ética de HOMI Fundación Hospital Pediátrico la Misericordia.4. Resultados
De un total de 55 pacientes registrados durante el periodo de observación, se excluyeron
22 pacientes que no cumplían con los criterios de inclusión por las siguientes razones:
16 pacientes fueron diagnosticados con LMA promielocítica, 4 pacientes con diagnóstico
de LMA-bifenotípica, 1 paciente con diagnóstico de LMA-Recaída y 1 paciente con
diagnóstico extrainstitucional de LMA. La muestra incluye 33 pacientes que cumplen los
criterios de inclusión en el periodo especificado. Las características demográficas se
observan en la Tabla 4-1. La mediana de edad del grupo fue de 6 años (RIQ 1,6-14
años), la relación varones a mujeres fue de 1:1,06.
Tabla 4-1 Características generales de los pacientes con LMA
Pa
Total Pacientes riesgo Pacientes riesgo Pacientes riesgo Pacientes no
Características pacientes favorable intermedio desfavorable clasificados
No % No % No % No % No %
Edad 33 100 7 21,21 3 9,09 21 63,63 2 6,06
0 a < 2 Años 7 21,21 3 9,09 0 0 3 9,09 1 3,03
2 a < 15 años 23 69,69 3 9,09 2 6,06 15 45,45 1 6,06
15 a < 18 años 4 12,13 0 0 1 3,03 3 9,09 0 0
Estatus SNC 33 100 6 18,18 3 9,09 21 63,63 2 9,09
SNC 1 29 87,87 6 18,18 2 6,06 20 60,6 1 3,03
SNC 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
SNC 3 1 3,03 0 0 0 0 1 3,03 0 0
No realizado 3 9,09 1 3,03 1 3,03 0 0 1 3,03Resultados 11
Tabla 4-1 (Continuación)
Pa
Total Pacientes Pacientes Pacientes
Pacientes no
pacientes riesgo riesgo riesgo
clasificados
Características favorable intermedio desfavorable
No % No % No % No % No %
Morfología (FAB) 31 93,94 5 15,15 3 9.09 20 60,6 2 6,06
M1 5 15,15 1 3,03 0 0 4 12,12 0 0
M2 10 30,30 1 3,03 1 3.03 8 24,24 0 0
M4 7 21,21 1 3,03 1 3,03 4 12,12 0 0
M5 7 21,21 0 0 1 3,03 4 12,12 2 6,06
M7 3 9,1 3 9,09 0 0 0 0 0 0
Recuento inicial
33 100 7 21,21 3 9,09 21 63,63 2 6,06
leucocitos
<10.000 14 42,42 5 15,15 1 3,03 8 24,24 0 0
10.000-20.000 6 18,18 1 3,03 1 3,03 4 12,12 0 0
20.000-50.000 8 24,24 0 0 1 3,03 6 18,18 1 3,03
50.000-100.000 2 6,06 1 3,03 0 0 0 0 1 3,03
Más de 100.000 3 9,09 0 0 0 0 3 9,09 0 0
Translocación 33 100 7 21,21 3 9,09 21 63,63 2 6,06
8;21
Positiva 5 15,15 2 6,06 0 0 3 9,09 0 0
Negativa 21 63,63 2 6,06 2 6,06 16 48,48 1 3,03
No realizado 7 21,21 3 9,09 1 3,03 2 6,06 1 3,03
Inversión 16 33 100 7 18,18 3 9,09 21 63,63 2 6,06
Positiva 1 3,03 1 3,03 0 0 0 0 0 0
Negativa 23 69,69 2 6,06 3 9,09 17 51,51 1 3,03
No realizado 9 27,28 4 12,12 0 9,09 4 12,12 1 3,03
Nucleofosmina 33 100 7 18,18 3 9,09 21 63,63 2 6,06
Positiva 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Negativa 17 51,51 3 9,09 3 9,09 10 30,3 1 3,03
No realizado 16 48,49 4 12,12 0 0 11 33,33 1 3,03
Mutación FLTD3 33 100 7 21,21 3 9,09 21 63,63 2 6,06
Positiva 1 3,03 0 0 0 0 1 3,03 0 012 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE
AGUDA ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
Tabla 4-1 (Continuación)
Pa
Total Pacientes riesgo Pacientes riesgo Pacientes riesgo Pacientes no
pacientes favorable intermedio desfavorable clasificados
Características
No % No % No % No % No %
Negativa 20 60,6 3 9,09 3 9,09 13 39,39 1 3,03
No realizado 12 36,37 4 12,12 0 0 7 21,21 1 3,03
Cariotipo 33 100 7 18,18 3 9,09 21 63,63 2 6,06
Normal 18 54,54 1 3,03 3 9,09 13 39,39 1 3,03
Anormal 14 42,42 6 18,18 0 0 8 24,24 0 0
No realizado 1 3,04 0 0 0 0 0 0 1 3,03
Enfermedad 33 100 7 21,21 3 9,09 21 63,63 2 6,06
Genética previa
Positiva 4 12,12 3 9,09 0 0 1 3,03 0 0
Negativa 29 87,88 4 12,12 3 9,09 20 60,6 2 6,06
Estudio HLA 33 100 7 21,21 3 9,09 21 63,63 2 6,06
Idéntico 4 12,12 0 0 1 3,03 3 9,09 0 0
Haploidéntico 21 63,63 3 9,09 1 0 17 51,51 0 3,03
Disparidad 2 6,06 1 3,03 0 3,03 1 3,03 0 0
No realizado 6 18,19 3 9,09 1 3,03 0 0 2 3,03
Fuente: elaboración propia.
4.1 Mortalidad
Fallecieron en total 17 de los 33 pacientes (51,5%). Cinco pacientes murieron en
inducción (15,15%), 2 pacientes eran de riesgo desfavorable, 1 de riesgo favorable y 2
de riesgo no clasificado.
Dos pacientes (6.06%) tuvieron muerte en remisión relacionada con el tratamiento: un
paciente en la primera consolidación, por disfunción miocárdica severa y el otro paciente
en la segunda consolidación, por sepsis y disfunción multiorgánica, ambos clasificados
como riesgo desfavorable.Resultados 13
Tres pacientes tuvieron falla de remisión al finalizar la inducción. Los 3 pacientes
recibieron la primera consolidación, uno logro remisión morfológica continuando
tratamiento y dos murieron por progresión de la enfermedad. Un paciente abandono
después de la segunda inducción, sin lograrse hacer evaluación posterior, sin remisión
posterior al primer ciclo 3+7.
Seis pacientes murieron después de haber alcanzado remisión completa por recaída,
uno después de haber finalizado tratamiento y cinco posterior al TPH (Tabla 4-2).
Tabla 4-2 Respuesta al tratamiento y desenlaces según grupo de riesgo
Pacientes Pacientes Pacientes
Pacientes no
Total riesgo riesgo riesgo
Respuesta y clasificados
pPacientes favorable intermedio desfavorable
desenlaces
No % No % N° % No % No %
EMR 1ra
33 100 7 21,21 3 9,09 20 60,60 2 6,06
Inducción
≥ 1,0 20 60,6 0 0 1 3,03 19 57,57 0 0
≤0,99 10 30,3 6 18,18 3 9,09 1 3,03 0 0
No aplica* 3 9,1 1 3,03 0 0 0 0 2 6,06
EMR 2da
30 100 6 20 3 10 21 70 0 0
Inducción
≥1,0 9 30 1 3,3 0 0 8 26,66 0 0
≤0,99 18 60 5 16,6 3 10 10 33,33 0 0
No realizado 3 10 0 0 0 0 3 10 2 0
Remisión final
33 100 6 18,18 3 9,09 21 63,63 0 0
inducción
SI 24 72,72 6 18,18 3 9,09 15 45,45 0 0
NO 3 9,09 0 0 0 0 3 9,09 0 0
No aplica* 6 18,18 1 3,03 0 0 3 9,09 2 6,06
Recaída 25 100 6 24 3 12 16 64 2 0
SI 9 36 1 4 0 0 8 32 0 0
NO 16 64 5 20 3 12 8 32 0 0
No Aplica** 7 1 0 5 214 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
Tabla 4-2 (Continuación)
Pacientes
Pacientes riesgo Pacientes Pacientes no
Total riesgo
Respuesta y intermedio riesgo desfavorable clasificados
pacientes favorable
desenlaces
No % No % N° No % No %
Eventos 33 100 7 21,21 3 9,09 21 63,63 2 6,06
Muerte en 5 15,15 1 3,03 0 0 2 6,06 2 6,06
inducción
Muerte por 2 6,06 0 0 0 0 2 6,06 0 0
toxicidad
Falla de remisión 3 9,09 0 0 0 0 3 9,09 0 0
Abandono 1 3,03 0 0 0 0 1 3,03 0 0
Traslado 1 3,03 0 0 1 3,03 0 0 0 0
Libre de eventos 13 39,39 5 15,15 2 6,06 6 18,18 0 0
Estado al
último 33 100 7 21,1 3 9,09 21 63,63 2 6,06
seguimiento
Vivo 16 48,48 6 18,18 3 9,09 7 21,21 0 0
Muerto 17 51,52 1 3,03 0 0 14 42,42 2 6,06
Fuente: elaboración propia.
No aplica *: No fueron evaluados: 5 pacientes fallecieron y 1 abandono.
No aplica**: 5 fallecieron, 2 falla de remisión y 1 abandono.
4.2 Abandono y recaída
Se presentaron 1 abandono (3,03%) y 8 recaídas (28,57%), de las cuales 7 fueron en
médula ósea aislada (87,5%) y 1 en SNC aislado (12,5%). Del grupo de pacientes
recaídos, 7 pertenecían al grupo de riesgo desfavorable y 1 de riesgo favorable por
translocación 8;21; dos de las recaídas se presentaron después de haber finalizado el
tratamiento con quimioterapia, ambas entre los 8 y 9 meses del diagnóstico (uno de
riesgo desfavorable y uno riesgo favorable). Los 6 eventos de recaída restantes, todos
de riesgo desfavorable, habían recibido en la consolidación TPH en primera línea, las
recaídas se presentaron posterior al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas,
ninguno de los casos dentro de los primeros 100 días del TPH, con una mediana de 160
días. Los 7 pacientes de riesgo desfavorable que recayeron, todos habían entrado enResultados 15
remisión morfológica al final de la inducción. El paciente de riesgo favorable por
translocación 8;21 positiva recaído tenía remisión morfológica al final de la inducción,
pero con EMR positiva posterior al segundo ciclo de inducción. Siete de los 8 que
recayeron tenían EMR positiva al final de la inducción, con excepción del paciente con
recaída extramedular aislada en SNC. Un paciente que presentó como primer evento
falla de remisión, presentó recaída hematológica post-trasplante (Tablas 4-2 y 4-3).
Tabla 4-3 Eventos según clasificación de riesgo.
Favorable Intermedio Desfavorable
Eventos N=7 N=3 N=21
Vivos en remisión completa 6 3 7
Recaída 1 0 7
14
1 7 (R)
Muerte 1(MI) 0 2(MT)
2(MI)
3(FI)
Traslado/abandono 0 1 (T) 1(A)
Libre de eventos 5 2 6
MI: muerte en inducción, MT: muerte por toxicidad, R: recaída, FI: falla de inducción, T:
traslado, A: abandono.
Fuente: elaboración propia.
4.3 Eventos de toxicidad
La descripción de los diferentes eventos adversos asociados con toxicidad del
tratamiento, por cada fase de tratamiento y por grupo de riesgo se pueden observar en:
(Tablas 4-4 y 4-5).16 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
Tabla 4-4 Eventos de toxicidad y complicaciones relacionadas con el tratamiento
por fase de tratamiento.
Inducción Consolidación Consolidación Consolidación
1 y 2 1 2 3
Toxicidad y complicaciones
N° % N° % N° % N° %
Pacientes por fase 33 100 27 100 21 100 8 100
Requerimiento transfusional 33 100 26 96,3 20 95,23 7 87,50
Neumonía 9 27,27 3 11,11 3 14,28 0 0
Infección tejidos blandos 15 45,45 6 22,22 3 14,28 3 37,5
Neutropenia febril 31 93,93 23 85,18 16 76,19 6 75
Ingreso a UCIP 12 36,36 7 25,92 1 4,76 1 12,5
Elevación de transaminasas
Grado III-IV 3 9,09 0 0 1 4,76 0 0
Cardiotoxicidad
Grado III-IV 7 21,21 5 18,51 2 9,52 1 12,5
Colitis neutropénica 14 42,42 9 33,33 4 19,04 1 12,5
Mucositis
Fuente: elaboración propia.
Tabla 4-5 Eventos adversos y complicaciones relacionadas con el tratamiento por
fase de tratamiento y por grupo de riesgo.
Inducción Consolidación 1 Consolidación 2 Consolidación 3
Eventos adversos y
N=33 N=27 N=21 N=8
complicaciones
RF RI RD SCR RF RI RD RF RI RD RF RD
Número pacientes 7 3 21 2 6 3 18 6 2 13 3 5
Porcentaje % % % % % % % % % % % %
Requerimiento
100 100 100 100 100 66,6 100 100 100 92,3 100 80
transfusional
Neumonía 14,2 66,6 15,1 50 16,6 0 11,1 0 50 15,3 0 0
Infección tejidos blandos 0 66,6 86,6 0 50 33,3 11,1 33,3 50 0 33,3 40
Neutropenia febril 100 100 95,2 50 100 66,6 83,3 100 100 61,5 100 60
Ingreso UCIP 14,2 33,3 38 50 16,6 0 38,8 0 0 7,6 0 20
Elevación de
transaminasas 14,2 0 9,5 0 0 0 0 0 0 7,6 0 0
Grado III-IV
Cardiotoxicidad
0 0 33,3 0 16,6 0 22,2 16,6 0 7,6 0 20
Grado III-IV
Colitis neutropénica 0 33,3 39,3 0 16,6 33,3 38,8 33,3 0 15,3 0 20
Mucositis
0 0 9,5 0 0 0 11,1 0 50 7,6 0 0
Grado III-IV
Infección fúngica 28,5 66,6 66,6 0 50 0 22,2 0 50 7,6 0 0
Muerte 14,2 0 9,5 100 0 0 5,5 0 0 7,6 0 0
RF: riesgo favorable, RI: riesgo intermedio, RD: riesgo desfavorable.
Fuente: elaboración propia.Resultados 17
El 100% de los pacientes presentó algún tipo de evento adverso durante el tratamiento.
Durante la fase de inducción, el evento más frecuente de toxicidad fue neutropenia febril
en 31 pacientes (94%), de los cuales 11 requirieron ingreso a UCIP. Infección de tejidos
blandos y neumonía se presentaron con menor frecuencia, ambas situaciones con
mayor número de casos durante la fase de inducción. La infección fúngica se presentó
en 51,5% de los pacientes durante la inducción, el 70% de los casos en pacientes con
riesgo desfavorable. Se presentaron 3 infecciones por cándida: 2 probadas (1 episodio
de fungemia y 1 episodio IVU) y 1 caso probable (candidiasis hepato-esplénica). Los
pacientes restantes correspondieron a 4 casos posibles y 10 casos probables de
aspergilosis pulmonar.
En el grupo de pacientes con síndrome de Down y LMA (3 pacientes), solo se reportó un
evento de toxicidad cardíaca durante el primer ciclo de consolidación. Los tres pacientes
recibieron esquemas de quimioterapia con dosis reducidas de antraciclinas. Para el resto
de pacientes en este estudio, la frecuencia de complicaciones cardíacas durante los dos
primeros ciclos de inducción fue del 21%, presentándose con una frecuencia menor en
los siguientes ciclos de consolidación.
La colitis neutropénica se presentó durante todas las etapas del tratamiento, con el
mayor número de casos (14 pacientes) registrados durante los dos primeros ciclos de
inducción. Siete pacientes presentaron toxicidad hepática durante los dos primeros ciclos
de inducción, tres correspondiente a grados III-IV. Un caso adicional se presentó en la
segunda consolidación.
Los ciclos de inducción fueron el período donde se requirió mayor soporte transfusional,
en el 100% de los pacientes fueron necesarias transfusiones tanto de plaquetas como de
glóbulos rojos. El mayor número de unidades transfundidas por paciente se observó en
esta fase del tratamiento. Para las siguientes etapas del tratamiento el requerimiento
transfusional oscilo entre el 86-97%.18 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
4.3.1 Tratamiento de consolidación
En cuanto al número de ciclos de consolidación administrados, los pacientes de riesgo
favorable recibieron todos 3 bloques. De los 3 pacientes del grupo de riesgo intermedio,
todos recibieron la primera consolidación, 2 pacientes recibieron la segunda
consolidación, un paciente fue trasladado a otro centro de atención y ninguno recibió el
tercer ciclo de consolidación: en uno se consideró finalizado el tratamiento, en otro se
completó la consolidación con TPH de donante idéntico y el otro había sido trasladado
de centro de tratamiento. En el grupo de riesgo desfavorable, 18 pacientes recibieron el
1er ciclo: 1 paciente falleció al final de ese ciclo, 2 pacientes continuaron con falla de
remisión y 2 pacientes consolidaron tratamiento con TPH. 13 pacientes recibieron la
segunda consolidación: 7 pacientes pasaron a TPH y uno falleció posterior a la
quimioterapia. Cinco pacientes recibieron los 3 ciclos completos de consolidación: 3
pacientes pasaron a TPH, 1 paciente presentó recaída después de la tercera
consolidación de tratamiento en la espera del TPH y una paciente cumplió 18 años al
momento de finalizar el tratamiento y fue enviada por su asegurador a valoración por
grupo de trasplante a otra institución (Tabla 4-6).
Tabla 4-6 Consolidación según riesgo.
Consolidación 1 n=27
HAM N=21 HiDAC=6
5 Favorable 1 favorable
2 intermedio 1 intermedio
14 Desfavorable 4 desfavorable (2 murieron/1 abandono)
Consolidación 2 n= 21
HAM N=9 HiDAC=12
3 Favorable 3 favorable
2 Intermedio 1 (traslado)
4 Desfavorable 9 desfavorable
Consolidación 3 n=8
HAM N= 2 HiDAC= 6
1 Favorable 2 favorable
0 Intermedio 0 intermedio
1 Desfavorable 4 desfavorable
HAM: dosis altas de citarabina más mitoxantrona, HiDAC: dosis altas de citarabina.
Fuente: Elaboración propia.Resultados 19
Los ciclos de consolidación fueron HiDAC (dosis altas de citarabina) entre 1,5 y 3
gramos por metro cuadrado de superficie corporal, cada 12 horas 6 dosis, otros
recibieron dosis de citarabina más mitoxantrona (HAM) que incluye las dosis de
citarabina antes mencionadas más mitoxantrona 10 mg/m2/dosis por dos dosis. En la
tabla de toxicidad comparativa durante los 3 ciclos de consolidación entre la utilización
de protocolo de quimioterapia HAM vs Citarabina dosis altas únicamente, se observa
mayor frecuencia de toxicidad en aquellos pacientes donde se usó la combinación HAM
(Tabla 4-7).
Tabla 4-7 Comparación toxicidad en consolidación HAM vs Citarabina
Consolidación 1 Consolidación 2 Consolidación 3
Esquema Quimioterapia
HAM Citarabina HAM Citarabina HAM Citarabina
21 6 9 12 2 6
Número pacientes por esquema
N % N % N % N % N % N %
Requerimiento transfusional 21 100 5 83,3 9 100 11 91,6 2 100 5 83,3
Neumonía 3 14,2 0 0 3 33,3 0 0 0 0 0 0
Infección tejidos blandos 6 28,5 0 0 3 14,2 0 0 1 50 2 33,3
Neutropenia febril 20 95,2 3 50 8 88,8 8 66,6 2 100 4 66,6
Ingreso UCIP 6 28,5 1 16,6 1 11,1 0 0 0 0 1 16,6
Elevación de transaminasas
0 0 0 0 0 0 1 8,3 0 0 0 0
grado III-IV
Cardiotoxicidad
4 19 1 16,6 2 22,2 0 0 0 0 1 16,6
grado III-IV
Colitis neutropénica 8 38 1 16,6 2 22,2 2 16,6 0 0 1 16,6
Mucositis
2 9 0 0 2 22,2 0 0 0 0 0 0
Grado III-IV
Infección fúngica 6 28,5 0 0 1 11,1 1 8,3 0 0 0 0
Muerte 0 0 1 0 1 11,1 0 0 0 0 0 0
HAM: dosis altas de citarabina más mitoxantrona, HiDAC: dosis altas de citarabina.
Fuente: Elaboración propia.
En la administración de citarabina durante los 3 ciclos de consolidación, se observó una
tendencia al descenso de la dosis en el grupo de riesgo favorable, se pasó de utilizar 3
gr/m2/dosis en la mitad de los pacientes en la consolidación uno, a utilizar dosis menores
(1,5 gr/m2/dosis) en la totalidad de los pacientes en la consolidación tres. Por el
contrario, en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable, en general siempre
predomino la utilización de dosis de citarabina de 3 gr/m2/dosis por 6 dosis (Tabla 4-8).20 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
Tabla 4-8 Citarabina según dosis y riesgo.
Dosis citarabina
Clasificación riesgo Consolidación 1 Consolidación 2 Consolidación 3
3gr 1,5 gr 3gr 1,5 gr 3gr 1,5gr
Riesgo favorable 3 3 2 4 0 3
Riesgo intermedio 2 1 2 0 0 0
Riesgo desfavorable 11 7 5 8 3 2
Fuente: Elaboración propia
En los pacientes de riesgo favorable el uso de dosis de citarabina de 3 gr/m2/dosis
durante los primeros dos ciclos de consolidación, se asoció a mayor frecuencia de
infección de tejidos blandos y colitis neutropénica. En los 2 pacientes clasificados como
riesgo intermedio que recibieron altas dosis de citarabina durante la consolidación 1, se
reportó mayor requerimiento de soporte transfusional, mayor frecuencia de neutropenia
febril y al igual que el grupo anterior, más casos de infección de tejidos blandos y colitis
neutropénica. En las posteriores consolidaciones no se pudo establecer diferencias, por
cuanto en la segunda consolidación, todos recibieron dosis de 3gr/m2/dosis de citarabina
con mitoxantrona y ningún paciente de riesgo intermedio requirió una tercera
consolidación (Tabla 4-9).
Tabla 4-9 Complicaciones según ciclo de consolidación y dosis de citarabina.
Consolidación 1 Consolidación 2 Consolidación 3
Complicacione
N=27 N=21 N=8
s Vs. Dosis
RF RI RD RF RI RD RF RD
Dosis
citarabina en 3 1,5 3 1,5 3 1,5 3 1,5 3 1,5 3 1,5 3 1,5 3 1,5
gr/m2/dosis
Número
3 3 2 1 11 7 2 4 2 0 5 8 0 3 3 2
pacientes
Porcentaje % 50 50 66,6 33,3 61,1 38,9 33,3 66,6 100 0 38,4 61,6 0 100 60 40
Requerimiento 3 3 2 0 11 7 2 4 2 0 4 8 0 3 3 1
transfusional 50 50 100 0 100 100 100 100 100 0 80 100 0 100 100 50
Neumonía 0 1 0 0 1 1 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0
0 33 0 0 9 14 0 0 50 0 20 12,5 0 0 0 0
Infección 3 0 1 0 0 2 1 1 1 0 0 0 0 1 0 2
tejidos blandos
100 0 50 0 0 28 50 25 50 0 0 0 0 33 0 100
Neutropenia 3 3 2 0 10 5 2 4 2 0 2 6 0 3 3 0
febril
100 100 100 0 90 71 100 100 100 0 40 75 0 100 100 0Resultados 21
Tabla 4-9 (Continuación)
Consolidación 1 Consolidación 2 Consolidación 3
Complicaciones
N=27 N=21 N=8
Vs. Dosis
RF RI RD RF RI RD RF RD
Ingreso UCIP 0 1 0 0 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0
0 33 0 0 18 28 0 0 0 0 0 12,5 0 0 33 0
Elevación de 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0
transaminasas
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12,5 0 0 0 0
Grado III-IV
Cardiotoxicidad 0 1 0 0 2 2 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0
Grado III-IV
0 1 0 0 18 28 50 0 0 0 0 12,5 0 0 33 0
Colitis 1 0 1 0 6 1 1 1 0 0 0 2 0 0 1 0
neutropénica
33 0 50 0 54 14 50 25 0 0 0 25 0 0 33 0
Mucositis 0 0 0 0 1 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0
Grado III-IV 0 0 0 0 9 14 0 0 50 0 20 0 0 0 0 0
Infección 1 1 0 0 1 3 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0
fúngica 33 33 0 0 9 42 0 0 50 0 0 12,5 0 0 0 0
Muerte 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0
0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 12,5 0 0 0 0
RF: riesgo favorable, RI: riesgo intermedio, RD: riesgo desfavorable. *Citarabina
asociado a mitoxantrona. Fuente: Elaboración propia
4.3.2 Pacientes trasplantados
En total fueron a trasplante alogénico 14 pacientes: 9 de sangre de cordón no
emparentado y 5 de donante idéntico emparentado. Un paciente clasificado como riesgo
favorable requirió TPH por recaída hematológica después de finalizar el tratamiento. Un
paciente de riesgo intermedio con disponibilidad de donante idéntico fue trasplantado en
primera remisión. El mayor número de pacientes trasplantados pertenecían al grupo de
riesgo desfavorable, 12 pacientes. En la mayoría de los casos los pacientes requirieron
previo al TPH, 2 ciclos de consolidación, 40% de ellos con dosis de citarabina de 3
gr/m2/dosis por 6 dosis (Tabla 4-10).
Tabla 4-10 Pacientes trasplantados según grupo de riesgo.
Pacientes que recibieron trasplante alogénico en LMA N=14
Clasificación riesgo Numero pacientes Numero consolidaciones Dosis citarabina
Riesgo favorable *1 2 3 GR
Riesgo intermedio 1 2 3 GR
Riesgo desfavorable 12 2 (N=10) / 3 (N=3) 3 GR (3) 1,5 GR (7) /
1,5GR(2) 3GR(1)
*Segundo ciclo 3+7 con EMR positiva. Se trasplanta por recaída después de finalizar
tratamiento. Fuente: Elaboración propia.22 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
4.4 Análisis de sobrevida
Para los 33 pacientes evaluados la probabilidad de sobrevida global a 5 años fue del 42
%. La probabilidad de sobrevida libre de evento (SLE) a 5 años, considerando el
abandono y traslado a otra institución como evento, fue de 36 % para toda la población
evaluada (Ilustraciónes 4-1 y 4-2).
Ilustración 4-1Sobrevida global
SOBREVIDA GLOBAL LMA HOMI
100
90
)% 80
(
a d 70 SG: 42% (IC 95% 22-60)
ive
rb 60
o
s
e 50
d
d
a 40
d
ilib
a 30
b
o
rP 20
10
0
0 365 730 1095 1460 1825
Tiempo en días
Ilustración 4-2 Sobrevida libre de eventos
SOBREVIDA LIBRE DE EVENTO LMA HOMI
100
90
80
70
)%
( 60
d
a
d ilib 50
a
b 40 SLE: 36% (IC 95% 18-54)
o
rP
30
20
10
0
0 365 730 1095 1460 1825
Tiempo en díasResultados 23
4.5 Discusión
La Leucemia Mieloide Aguda, representa alrededor del 20% de las leucemias agudas en
menores de 18 años (2). En HOMI Fundación Hospital Pediátrico la Misericordia, se
presentaron durante el periodo de revisión 49 casos, para una frecuencia de 11 casos
nuevos año. En forma global la sobrevida a largo plazo del cáncer pediátrico en países
desarrollados ha mejorado notablemente en los últimos años y es cercano actualmente
al 80%, siendo en promedio entre el 60-70% para el caso de Leucemia Mieloide Aguda
debido a las nuevas estrategias de tratamiento adaptadas al riesgo implementadas en
las últimas tres décadas (4); sin embargo estas cifras disminuyen entre 10 y 20 puntos
en países en vías de desarrollo como consecuencia de varios factores, entre los que se
destacan principalmente las dificultades de un diagnóstico y tratamiento oportunos y de
complicaciones relacionadas con el tratamiento (18).
Siendo el cáncer pediátrico una enfermedad no muy frecuente, representando
aproximadamente un 3% de los casos nuevos en nuestro país, se siguen presentando
altas tasas de mortalidad en el grupo de las leucemias agudas pediátricas, relacionadas
según las publicaciones en el tema, a eventos de abandono y situaciones ligadas a
demoras sin justificación médica (19). En Colombia solo se encontró una publicación con
resultados de LMA en población pediátrica, del Instituto Nacional de Cancerología
publicadas en el 2003, informando tasas de supervivencia del 22%(17). Según cifras del
registro poblacional de cáncer en Cali a través de su sistema de monitoreo
(VIGICANCER) para el periodo comprendido entre 2009 a 2015, se estima una
probabilidad de sobrevida para leucemia mieloide aguda a 1 año y a los 3 años del 45%
y 33% respectivamente (7). En el análisis de sobrevida en los pacientes de la cohorte de
leucemias agudas pediátricas 2013-2015 del Ministerio de Salud y Protección Social, la
sobrevida a 1 año en LMA fue del 28,5% (20). Queda claro entonces, que las cifras
actuales demandan la implementación de nuevas estrategias terapéuticas que permitan
mejorar estas cifras tan desalentadoras.
En la cohorte de pacientes revisados, el mayor porcentaje fue clasificado como riesgo
desfavorable (63%), muy diferente a lo observado en la revisión de los grandes grupos24 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
colaborativos como AML-99 y MRC-AML), donde predominaron los pacientes de riesgo
favorable e intermedio (84-89%) respectivamente, basandose en todos los casos en
caracteristicas citogenéticas, moleculares y respuesta al tratamiento al finalizar la
inducción, sin la utilización de citometria de flujo multiparametro para la medición de
enfermedad mínima residual (21,22).
En relación al grupo etario, la mayoría de los casos (66,6%) se presentaron entre los 2-
15 años, muy similar a lo reportado en la literatura (22). El compromiso del SNC al
diagnóstico en pacientes pediátricos con Leucemia Mieloide Aguda se presenta según
estudios previamente publicados, en porcentajes que oscilan entre el 10-30%. El manejo
en estos casos diferente a lo que ocurre en LLA es aún muy controvertido y los
resultados de la evaluación de sus consecuencias a largo plazo en este subgrupo de
pacientes son contradictorios (23). En esta revisión solamente un paciente (3,03%)
presentó compromiso del SNC al diagnóstico, exhibiendo como única característica
descrita asociada a esta presentación, un fenotipo morfológico FAB M5, sin anormalidad
molecular asociada. Otras características asociadas al compromiso del SNC, con gran
significancia estadística son la edad menor de 1 año, la hiperleucocitosis y la inversión
16 (24).
Las anormalidades genéticas recurrentes más frecuentemente asociadas al desarrollo
de Leucemia Mieloide Aguda son: t(8,21), t(16;16), inv (16) y las mutaciones en el gen
de la nucleofosmina y en el FLT3. En la última actualización WHO 2016 se incluyen otra
serie de alteraciones genéticas de valor pronóstico aun por dilucidar (8). En el quehacer
diario de la práctica médica oncológica en Colombia, no siempre es posible la realización
completa del perfil genético en la totalidad de los pacientes. En la serie de casos
revisada, se pudo realizar estudio genético en 32 pacientes (97%), siendo la t(8;21) y la
inv 16 las más solicitadas; la anormalidad genética más prevalente fue la translocación
8;21, positiva en 5 de los 26 evaluados (19,2%), asociada a EMR > 1% en 3 de los 5
casos. Podría por ello ser importante la evaluación conjunta de las mutaciones KIT, en
el contexto de las leucemias-CBF positivas (translocación 8;21 e inversión 16) como
modificadoras de la significancia pronóstica (25).Resultados 25
En esta serie de pacientes, 3 presentaban Síndrome de Down; todos presentaron
morfología FAB M7, recibieron esquemas de tratamiento durante la inducción de menor
intensidad (2+7 y 2+5) y fueron consolidados con quimioterapia. A la fecha tanto la
sobrevida libre de eventos, como la sobrevida global es del 100%, en ninguno de los
casos se ha reportado toxicidad cardiaca secundaria y solo uno de los pacientes,
presento infección severa con necesidad de ingreso a unidad de cuidados intensivos
durante la primera consolidación. Los mejores resultados referidos en la literatura para el
grupo de pacientes con síndrome de Down, relacionados con la mayor sensibilidad a los
agentes quimioterapéuticos utilizados (citarabina y daunorrubicina), han sido el resultado
de la implementación de esquemas alternativos de tratamiento, que aunque de menor
intensidad que los protocolos convencionales, mantienen los buenos resultados,
disminuyendo la toxicidad asociada a los mismos (26).
En este estudio el porcentaje de pacientes con EMR < 1% (Riesgos favorable e
intermedio) libre de eventos fue del 80%, mientras que en el grupo de pacientes con
riesgo desfavorable o EMR > 1%, el porcentaje de pacientes libre de eventos no superó
el 25%. Los niveles de enfermedad residual asociados con significancia pronóstica para
recaída difieren entre los diferentes estudios realizados. En el ensayo LMA02 y en
estudios del grupo BFM, la medición de la enfermedad mínima residual (EMR) en
médula ósea después del primer curso de tratamiento, fue el mayor predictor de
sobrevida libre de eventos. La presencia de EMR > 1% después del primer curso de
inducción fue asociado con resultado adverso, muy similar a los resultados de este
estudio (27).
Tres pacientes (10%) no lograron remisión al final de la inducción, siendo la muerte el
desenlace final en todos los casos. La falla de remisión a la inducción de pacientes con
LMA se relaciona directamente con menores tasas de sobrevida, situación reportada en
grupos colaborativos con tasas de mortalidad que alcanzan hasta el 75% (22). Conseguir
mejores cifras de remisión al final de la inducción, es un objetivo que se ha logrado en
los diferentes estudios prospectivos de otros grupos de estudio en LMA como el BFM
(28). Buscando optimizar los desenlaces sin incrementar significativamente la toxicidad,
recientes pruebas clínicas han evaluado el impacto de aumentar la dosis de
daunorrubicina hasta 90 mg/m2/dosis por 3 días (29).26 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
ATENDIDOS EN UN CENTRO DE REFERENCIA EN COLOMBIA
La recaída continúa siendo el principal obstáculo y la principal causa de falla de
tratamiento, afectando hasta el 30-40% de los pacientes pediátricos. Con las
modificaciones realizadas en la intensidad de los diferentes protocolos de tratamiento
adaptados al riesgo y la implementación del trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas como estrategia de consolidación en la terapia de primera línea,
enfocados a impactar en las tasas de recaída, en países del oriente europeo como
Lituania, se han reportado incrementos estadísticamente significativos en las tasas de
sobrevida libre de eventos del 31 al 63% y en la sobrevida global del 31 al 72%, al
comparar el periodo de tiempo 2000-2006 vs 2007-2013 (30). Concordante con lo
referido en la literatura, durante el periodo de estudio en este centro de atención, de un
total de 33 pacientes, 9 casos (27%) presentaron recaída, siendo la hematológica la más
frecuente con 8 de los 9 casos. Los principales desenlaces, recaída y muerte, se
presentaron casi exclusivamente en el grupo de riesgo desfavorable. La intensificación y
la utilización del TPH como estrategia de consolidación del tratamiento en primera línea
en este grupo de pacientes, ha mejorado los resultados comparando las cifras actuales
con las referidas en décadas anteriores, pero quizás aún puedan llevarse a cabo nuevas
estrategias que permitan continuar optimizando los resultados.
La muerte en inducción en este estudio fue del 15% (5 pacientes), superior a la
reportada en los grupos de estudio internacionales con porcentajes que oscilan entre el
1,5-7% (21,22,28). Las razones de esta elevada mortalidad son de origen multifactorial,
posiblemente relacionado entre otros factores a retrasos en la primera consulta, inicio no
oportuno de medidas de soporte.
En esta cohorte el 97% de los pacientes presento algún cuadro infeccioso durante los
protocolos de inducción. En concordancia con la referido en la literatura, la mayoría de
niños con Leucemia Mieloide Aguda experimentan por lo menos un episodio infeccioso,
coincidiendo el mayor número de ellos con nadir de neutropenia y asociados muchas
veces a necesidad de ingreso a unidades de cuidado intensivo e incluso a casos de
mortalidad (31).
La infección fúngica probable se presentó en 11 (33,3%) pacientes durante los primeros
dos ciclos de inducción, la mayoría (73%) en el grupo de riesgo desfavorable duranteResultados 27
todo el periodo de seguimiento; valores por encima de los reportados en los grandes
estudios colaborativos como el AML-BFM 2004 con porcentaje del 3% (31).
En relación a eventos de cardiotoxicidad, durante la fase de inducción no se presentaron
casos en el grupo de pacientes con síndrome de Down y LMA (3 pacientes). En una
revisión de la literatura del tema, la frecuencia de eventos de toxicidad cardíaca en esta
población de pacientes oscila entre 0-17,5% (32). Para el resto de pacientes en este
estudio, la frecuencia de complicaciones cardiacas durante los dos primeros ciclos de
inducción fue del 21%, generalmente documentadas en el contexto de cuadros
infecciosos. Grupos como el BFM en sus protocolos 93-98, han reportado cifras de
cardiotoxicidad temprana del 4,3% (28). La mayoría de estudios en LMA no reportan
datos relacionados con esta complicación.5. Conclusión
La implementación adecuada del protocolo institucional para el manejo de LMA basado
en la Guía de Práctica Clínica para la detección oportuna, diagnóstico y seguimiento de
leucemia mieloide aguda en niños, niñas y adolescentes del Ministerio de Salud y
Colciencias, ha permitido mejorar significativamente las cifras de sobrevida global y
sobrevida libre de eventos al compararlas con los pocos datos existentes y publicados
del tema en el país. La frecuencia de muertes en inducción en un porcentaje superior al
reportado en la mayoría de grupos colaborativos, demanda el análisis de cada caso, y
esta información permitirá tomar acciones para el descenso de esta complicación y en
un futuro lograr resultados similares a los reportados en países desarrolladosBibliografía
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