Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes colombianos con artritis reumatoide
Autor: Peña Altamar, Marvin Leonel
Asesor: Rondón Herrera, Federico (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivos: Evaluar el rendimiento del biomarcador anti- RA33 para el diagnóstico de la  artritis reumatoide (AR) mediante el estudio de su sensibilidad, especificidad, razón de  verosimilitud positiva y negativa y compararlo con el factor reumatoide (FR) y los  anticuerpos anticitrulinas (anti-CCP) en un grupo de pacientes y controles de la ciudad  de Bogotá. Adicionalmente determinar si existe asociación entre las variables clínicas y  serológicas medidas con el grado de afectación funcional en los pacientes con AR de la  muestra.  Materiales y métodos: Se condujo un estudio transversal en una muestra de 80  pacientes con AR y 20 controles sin AR que asistieron a dos centros hospitalarios en la  ciudad de Bogotá D.C. en el periodo 2014-2015 mediante la medición de sus  características sociodemográficas, del grado de actividad de la artritis por DAS-28 y de  capacidad funcional por HAQ-DI y de su status serológico para FR, anti-CCP y anti-  RA33. El análisis se realizó con proporciones, medidas de resumen y de dispersión,  tablas de contingencia con cálculo de sensibilidad, especificidad, razones de  verosomilitud, curvas ROC y análisis de regresión lineal múltiple.  Resultados: Se obtuvo un puntaje de sensibilidad del 15% anti-RA33, 85% pata el FR y  del 93% para anti-CCP; mientras que la especificidad fue del 100% para anti-RA33, 90%  para FR y 85% para anti-CCP. La razón de verosimilitud positiva fue de 8.5 para FR y de  6.2 para anti-CCP. Finalmente, la razón de verosimilitud negativa para anti-RA33 fue de  0.87, para FR de 0.16 y para anti-CCP de 0.08. Los 8 pacientes seropositivos para anti-  RA33 tuvieron mayor grado actividad de la artritis y de discapacidad funcional así como  títulos mayores de FR y anti-CCP aunque estas diferencias no fueron estadísticamente  significativas. Finalmente, se evidenció una correlación positiva moderadamente fuerte  entre los puntajes DAS-28 y HAQ-DI (R= 0.41), siendo el índice de actividad DAS-28 la  única variable predictora en el modelo de regresión que explicó las variaciones en el  score de discapacidad funcional HAQ-DI.  Conclusión: Los hallazgos indican que el test anti-RA33 no parece poseer ninguna  utilidad clínica para el diagnóstico de la AR en población Colombiana. Se confirma la  importancia del índice de actividad DAS-28 como marcador de asociación con  discapacidad funcional en pacientes con AR.

Papel de los anticuerpos anti-RA33 como
biomarcador diagnóstico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Marvin Leonel Peña Altamar
Universidad Nacional De Colombia
Facultad de Medicina
División de postgrados
Especialización en Reumatología
2015Papel de los anticuerpos anti-ra33 como
biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Marvin Leonel Peña Altamar
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Reumatología
Tutor
Federico Rondón Herrera
Universidad Nacional De Colombia
Facultad de Medicina
División de postgrados
Especialización en Reumatología
2015A mi querida esposa Mercedes Aurora, su apoyo y comprensión durante estos 24 meses
me dieron la fortaleza necesaria para culminar con éxito este proyecto.
A mis dos princesas, Marcela Sofía y Mariana, por todo el tiempo que estuve lejos por
motivos de estudio y no pude dedicarles.Agradecimientos
Al doctor Federico Rondón Herrera, tutor de la tesis y coordinador del programa de
Reumatología, por su tiempo, paciencia y constante apoyo que fue vital para culminar
con éxito la presente investigación.
Al doctor Antonio Iglesias Gamarra, docente excepcional y a la Universidad Nacional de
Colombia por darme la oportunidad de estudiar esta área de la salud tan apasionante.
A las doctoras Angela Rojas y Cilia Rojas profesoras de la facultad de farmacia y
medicina de la Universidad Nacional por su colaboración en el procesamiento de las
muestras.
A todos los pacientes con artritis reumatoide que autorizaron su participación en la
presente investigación, porque todo este esfuerzo va dirigido a ellos.Resumen y Abstract IX
Resumen
Objetivos: Evaluar el rendimiento del biomarcador anti- RA33 para el diagnóstico de la
artritis reumatoide (AR) mediante el estudio de su sensibilidad, especificidad, razón de
verosimilitud positiva y negativa y compararlo con el factor reumatoide (FR) y los
anticuerpos anticitrulinas (anti-CCP) en un grupo de pacientes y controles de la ciudad
de Bogotá. Adicionalmente determinar si existe asociación entre las variables clínicas y
serológicas medidas con el grado de afectación funcional en los pacientes con AR de la
muestra.
Materiales y métodos: Se condujo un estudio transversal en una muestra de 80
pacientes con AR y 20 controles sin AR que asistieron a dos centros hospitalarios en la
ciudad de Bogotá D.C. en el periodo 2014-2015 mediante la medición de sus
características sociodemográficas, del grado de actividad de la artritis por DAS-28 y de
capacidad funcional por HAQ-DI y de su status serológico para FR, anti-CCP y anti-
RA33. El análisis se realizó con proporciones, medidas de resumen y de dispersión,
tablas de contingencia con cálculo de sensibilidad, especificidad, razones de
verosomilitud, curvas ROC y análisis de regresión lineal múltiple.
Resultados: Se obtuvo un puntaje de sensibilidad del 15% anti-RA33, 85% pata el FR y
del 93% para anti-CCP; mientras que la especificidad fue del 100% para anti-RA33, 90%
para FR y 85% para anti-CCP. La razón de verosimilitud positiva fue de 8.5 para FR y de
6.2 para anti-CCP. Finalmente, la razón de verosimilitud negativa para anti-RA33 fue de
0.87, para FR de 0.16 y para anti-CCP de 0.08. Los 8 pacientes seropositivos para anti-
RA33 tuvieron mayor grado actividad de la artritis y de discapacidad funcional así como
títulos mayores de FR y anti-CCP aunque estas diferencias no fueron estadísticamente
significativas. Finalmente, se evidenció una correlación positiva moderadamente fuerte
entre los puntajes DAS-28 y HAQ-DI (R= 0.41), siendo el índice de actividad DAS-28 la
única variable predictora en el modelo de regresión que explicó las variaciones en el
score de discapacidad funcional HAQ-DI.
Conclusión: Los hallazgos indican que el test anti-RA33 no parece poseer ninguna
utilidad clínica para el diagnóstico de la AR en población Colombiana. Se confirma la
importancia del índice de actividad DAS-28 como marcador de asociación con
discapacidad funcional en pacientes con AR.
Palabras clave: Artritis reumatoide, biomarcador, anti-RA33, diagnóstico, pronósticoX Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Abstract
Objectives: To evaluate the performance of the anti-RA33 biomarker for the diagnosis of
rheumatoid arthritis (RA) by studying their sensitivity, specificity, positive and negative
likehood ratio in comparation with rheumatoid factor (RF) and citrullines antibodies (anti-
CCP) in a group of patients and controls of Bogota city. Additionally, to determine the
association between clinical and serological variables with the degree of functional
impairment in patients with RA.
Materials and Methods: A cross-sectional study was conducted on a sample of 80 RA
patients and 20 controls without RA who attended two hospitals in Bogotá DC in the
period 2014-2015 by measuring their sociodemographic characteristics, the degree of
arthritis activity by DAS-28 and functional capacity by HAQ-DI and their status for RF,
anti-CCP and anti-RA33. The analysis was performed with proportions and summary and
dispersion measures, contingency tables with calculation of sensitivity, specificity,
likehood ratios, ROC curves and multiple linear regression analysis.
Results: Sensitivity score for anti-RA33, FR and antiCCP was 15%, 85% and 93%
respectively; while specificity was 100%, 90% and 85% respectively. The positive
likelihood ratio was 8.5 for RF and 6.2 for anti-CCP. Finally, negative likelihood ratio for
anti-RA33 was 0.87, 0.16 for RF and 0.08 for anti-CCP. Eight anti-RA33 seropositive
patients were greater arthritis activity and functional disability as well as higher titers of
RF and anti-CCP although these differences were not statistically significant. Finally, a
moderately strong positive correlation was found between DAS-28 scores and HAQ-DI
(R2 = 0.41). DAS-28 activity index was the only predictor in the regression model that
explained the changes in the HAQ-DI functional disability score.
Conclusion: Findings suggest that anti-RA33 test does not seem to have any clinical
utility for the diagnosis of RA in Colombian population. The importance of DAS-28 activity
index as a score of association with functional disability in patients with RA is confirmed.
Keywords: Rheumatoid arthritis, biomarker, anti-RA33, diagnosis, prognosisContenido XI
Contenido
Pág.
Resumen y Abstract ....................................................................................................... IX
Lista de figuras ............................................................................................................ XIIII
Lista de tablas ............................................................................................................ XXVVV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Justificación ............................................................................................................. 3
2. Objetivos ................................................................................................................... 5
2.1 Objetivo general ...................................................................................................... 5
2.1 Objetivos específicos ......................................................................................... 5
3. Problema científico .................................................................................................. 7
4. Marco teórico ............................................................................................................ 9
4.1. Artritis reumatoide: Conceptos generales .............................................................. 9
4.2. Biomarcadores para el diagnóstico de artritis reumatoide .................................... 11
4.3. Factores pronósticos en artritis reumatoide .......................................................... 12
4.4. Anticuerpos anti-RA33 ......................................................................................... 12
4.5. Clinimetría en artritis reumatoide ......................................................................... 13
5. Propósito ................................................................................................................ 17
6. Aspectos metodológicos ....................................................................................... 19
6.1. Tipo de estudio y diseño ...................................................................................... 19
6.2. Población de referencia y muestra ....................................................................... 19
6.3. Matriz de variables .............................................................................................. 22
6.4 Hipótesis ............................................................................................................... 25
6.5 Técnicas de recolección de la información (instrumento) ...................................... 25
6.6 Metodología .......................................................................................................... 25
7. Aspectos estadísticos ............................................................................................ 29
8. Aspectos éticos ..................................................................................................... 31
9. Propiedad intelectual ............................................................................................. 33
10. Impacto esperado ................................................................................................... 34
10.1 Impacto Clínico ................................................................................................... 34XII Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
10.2 Impacto en la Educación ..................................................................................... 34
10.3 Impacto en Ciencia y Tecnología ......................................................................... 34
11. Cronograma de actividades ...................................................................................35
12. Presupuesto ............................................................................................................36
13. Resultados ..............................................................................................................37
14. Discusión .................................................................................................................63
15. Conclusiones ..........................................................................................................69
Anexos ............................................................................................................................70
Bibliografía .....................................................................................................................81Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1. Distribución porcentual de los sujetos participantes con
artritis reumatoide de la ciudad de Bogotá según el sexo 40
Figura 2. Histograma según grupos de edad de los sujetos participantes con
artritis reumatoide de la ciudad de Bogotá 40
Figura 3. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide de la ciudad de Bogotá según el estrato socioeconómico 41
Figura 4. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide de la ciudad de Bogotá según el estado civil 41
Figura 5. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide de la ciudad de Bogotá según el máximo nivel educativo culminado 42
Figura 6. Distribución porcentual de los sujetos participantes con
artritis reumatoide de la ciudad de Bogotá según el hábito tabáquico 42
Figura 7. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide de la ciudad de Bogotá según el tiempo trascurrido desde el
diagnóstico 43
Figura 8. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide
en la ciudad de Bogotá según el tratamiento farmacológico que recibe 43 45
Figura 9. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según la presencia de comorbilidades 44
Figura 10. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según la presencia de manifestaciones extra-
articulares 44
Figura 11. Distribución absoluta de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según la percepción de dolor por escala 45
visual análoga
Figura 12. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritisXIV Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
reumatoide en la ciudad de Bogotá según el grado de actividad de la enfermedad
medido por DAS-28. 45
Figura 13. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según el grado de incapacidad funcional
medido por HAQ-DI 46
Figura 14. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según el resultado del test anti-RA33 46
Figura 15. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según el resultado del test factor reumatoide 47
Figura 16. Diagrama de cajas y bigotes de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según el resultado del test factor reumatoide 47
Figura 17. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según el resultado del test anticuerpos
anticitrulinas 48
Figura 18. Diagrama de cajas y bigotes de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en la ciudad de Bogotá según el resultado del test anticuerpos
anticitrulinas. 48
Figura 19. Curva ROC para relación de sensibilidad versus falsos positivos del
test factor reumatoide en pacientes con AR y controles 51
Figura 20. Curva ROC para relación de sensibilidad versus falsos positivos
del test anticuerpos anticitrulinas en pacientes con AR y controles 54
Figura 21. Diagrama de dispersión de la correlación entre los puntajes HAQ-DI y
DAS-28 62Contenido XV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. Características sociodemográficas, clínicas y serológicas de la muestra
de la muestra de pacientes con artritis reumatoide de la ciudad de Bogotá 37
Tabla 2. Evaluación del rendimiento diagnóstico del anti-RA33 49
Tabla 3. Evaluación del rendimiento diagnóstico del factor reumatoide. 50
Tabla 4. Área bajo la curva ROC del test factor reumatoide en pacientes con AR
y controles 52
Tabla 5. Evaluación del rendimiento diagnóstico de anticuerpos anticitrulinas 52
Tabla 6. Área bajo la curva ROC del test anticuerpos anticitrulinas en pacientes
con AR y controles 53
Tabla 7. Tabla comparativa de las características sociodemográficas, clínicas y
serológicas entre los pacientes con test anti-RA33 positivo y negativo 54
Tabla 8. ANOVA de 1 factor para la comparación entre los grados de discapacidad
funcional según las 4 comorbilidades mas frecuentes en la muestra de pacientes con
AR de dos centros hospitalarios de Bogotá 55
Tabla 9. ANOVA de 1 factor para la comparación entre los grados de discapacidad
funcional según el tipo de tratamiento recibido en la muestra de pacientes con AR de dos
centros hospitalarios de Bogotá 56
Tabla 10. ANOVA de 1 factor para la comparación entre los grados de discapacidad
funcional según la condición de hábito tabáquico en la muestra de pacientes con AR de
dos centros hospitalarios de Bogotá 57
Tabla 11. Resumen del modelo 58
Tabla 12. ANOVA del modelo de regresión lineal múltiple 59
Tabla 13. Coeficientes del modelo de regresión lineal múltiple 60
Tabla 14. Correlación Rho de spearman entre la variable dependiente puntaje de
discapacidad funcional HAQ-DI y la variable independiente DAS-28 61Introducción
La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad reumática autoinmune de mayor prevalencia
a nivel mundial(1), con un curso clínico variable que oscila desde formas de evolución
lenta y buen pronóstico hasta otras de evolución rápidamente progresiva con actividad
inflamatoria persistentemente alta, lo que puede llevar a la destrucción articular y
discapacidad funcional a largo plazo. El descubrimiento de biomarcadores como el Factor
Reumatoide (FR) y los Anticuerpos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP) ha permitido un
diagnóstico más preciso y temprano de la enfermedad(2-5); sin embargo a un porcentaje
importante de los individuos con AR se les continúa realizando el diagnóstico en una
etapa avanzada de la enfermedad, cuando ya presentan deformidades articulares
irreversibles. Este retraso en la confirmación diagnóstica se debe en parte, a las
limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad de las pruebas serológicas
disponibles(6).
Por consiguiente, es de interés mundial la búsqueda de un nuevo biomarcador que logre
un mejor rendimiento diagnóstico. En este sentido algunos estudios en otras poblaciones
han encontrado que los anticuerpos anti-RA33 son altamente específicos especialmente
en AR temprana(7,8) y han sugerido su utilidad como marcador de buen pronóstico, debido
a que su positividad se asoció con formas menos severas de la enfermedad, definida por
una menor actividad inflamatoria articular y buena respuesta a los tratamientos de
primera línea(9-11). Por tales motivos, y dado que carecíamos de estudios en población
latinoamericana, mediante la presente investigación evaluamos el rendimiento
diagnóstico de este biomarcador en el escenario clínico en una muestra de pacientes con
AR de la ciudad de Bogotá.1. Justificación
El diagnóstico preciso y temprano de la AR es de importancia vital para la instauración
oportuna de un tratamiento integral encaminado a frenar o retardar la progresión de la
enfermedad, previniendo de esta manera la aparición de complicaciones asociadas a la
destrucción articular por la activación autoinmune no controlada. Lo anterior se conoce
con el concepto de “la ventana de oportunidad” en el diagnóstico y tratamiento de la AR.
A pesar de la utilización desde hace varios años de dos biomarcadores que contribuyen
al diagnóstico de la AR, la sensibilidad de ambos es baja, lo cual incrementa el riesgo de
un diagnóstico tardío de la enfermedad. Además persisten dificultades en identificar
pacientes con mayor riesgo de progresión del compromiso destructivo articular y
discapacidad funcional.
Debido a lo anterior, en la comunidad científica existe un interés creciente en la
búsqueda de nuevos biomarcadores que logren suplir la falta de sensibilidad del FR y de
los anticuerpos anti-CCP, pero que además logren predecir con mayor certeza el
pronóstico funcional de los pacientes.
Dado que varios estudios realizados recientemente en poblaciones no latinoamericanas
con AR han sugerido la utilidad clínica de los anticuerpos anti-RA33 para el diagnóstico
por su alta especificidad y además su asociación con formas menos agresivas de la
enfermedad, hemos llevado a cabo la presente investigación con el objetivo de
determinar la utilidad clínica de este biomarcador para el diagnóstico y evaluar su
asociación con mejor pronóstico funcional en población colombiana con AR.2. Objetivos
2.1 Objetivo general
Evaluar el rendimiento diagnóstico del biomarcador anti-RA33 y determinar su asociación
con el grado de severidad de la enfermedad en una muestra de pacientes Colombianos
con AR que asistieron a 2 centros hospitalarios en la ciudad de Bogotá durante el periodo
2014 - 2015.
2.1 Objetivos específicos
 Describir la muestra de pacientes con AR participante en el estudio de acuerdo a sus
características sociodemográficas, clínicas y serológicas registradas a través del
diligenciamiento de un cuestionario y la realización de las pruebas de laboratorio.
 Definir la utilidad de los anticuerpos anti-RA33 para el diagnóstico de AR mediante la
evaluación de su sensibilidad, especificidad, razón de verosimilitud positiva y negativa
y comparar sus características operativas con el FR y los anticuerpos anti-CCP
mediante el empleo de curvas ROC (Receiver operating characteristic) en un grupo
de pacientes con AR y otro de controles sin AR pero con otras patologías articulares.
 Determinar si existe asociación entre los títulos de anti-RA33, FR, anti-CCP y el
índice de actividad inflamatoria DAS-28 con el grado de afectación funcional medido
por el score HAQ-DI en los pacientes con AR de la muestra controlando por las
variables de confusión mediante la técnica de regresión lineal múltiple.3. Problema científico
Pocas enfermedades generan un impacto negativo tan fuerte en el individuo y en la
sociedad actual como la AR. Si no es diagnosticada y tratada oportunamente, los
pacientes con esta enfermedad se ven apartados bruscamente de su vida laboral y de su
entorno social y productivo a edades económicamente activas. El pronóstico funcional a
mediano y largo plazo de los individuos sin tratamiento es pobre, aproximadamente el
50% experimentarán una discapacidad significativa dentro de los 10 primeros años luego
del inicio de los síntomas, lo cual ocasiona una mayor prevalencia de trastornos
psicológicos, pérdida de años de vida saludable, y una reducción de aproximadamente
una década en la expectativa de vida de estos pacientes.
A pesar de contar en la actualidad con un mejor conocimiento de la patogénesis de la
enfermedad y de mejores ayudas diagnósticas, a una porción importante de los
individuos con AR se les realiza el diagnóstico en una etapa tardía de la enfermedad,
cuando ya evidencian deformidades articulares irreversibles y la terapia farmacológica no
posee un impacto importante sobre estas complicaciones. Lo anterior debido en parte a
la baja sensibilidad y especificidad diagnóstica de las pruebas comercialmente
disponibles, estando ausentes en poco más del 30% de los individuos con la
enfermedad, lo cual ocasiona un diagnóstico tardío de estas formas seronegativas de
AR, exponiéndolos a la aparición de las complicaciones crónicas ya mencionadas.
Los anticuerpos anti-RA33 son anticuerpos dirigidos contra la proteína A2 del complejo
ribonucleoproteico nuclear heterogéneo, son altamente específicos para AR y son
detectados entre en 20 y el 40% de los pacientes con la enfermedad en las poblaciones
estudiadas. Pero lo más importante clínicamente es que su positividad en un estudio se
ha encontrado asociada a formas mas benignas de AR, lo cual de comprobarse nos
serviría para identificar tempranamente a los pacientes con buen pronóstico funcional y8 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
de esta manera realizar un manejo menos agresivo y un seguimiento menos estricto de
la enfermedad(39).
Por lo anterior surgen las siguientes preguntas de investigación:
¿Cuál es el rendimiento diagnóstico de los anticuerpos anti-RA33 en población
Colombiana con AR comparado con el FR y los anticuerpos anti-CCP ?. ¿Existe
asociación entre la presencia del anticuerpo anti-RA33 y el grado de discapacidad
funcional por HAQ-DI en pacientes con AR de la ciudad de Bogotá?4. Marco teórico
4.1. Artritis reumatoide: Conceptos generales
La AR es una enfermedad crónica y multisistémica de etiología desconocida. Aunque
existe una amplia gama de manifestaciones, la alteración característica de la AR es una
sinovitis persistente, inflamación sistémica, y producción de autoanticuerpos que afecta
principalmente las articulaciones periféricas con una distribución simétrica. El signo
principal de la enfermedad es el potencial de la misma para producir una destrucción del
cartílago con erosiones óseas y deformidades articulares en fases avanzadas. A pesar
de su potencial destructor el curso clínico de la misma puede ser muy variable(12,13).
La AR tiene una distribución mundial. En países industrializados la enfermedad afecta el
0.5 al 1% de los adultos, con una incidencia anual de 5 a 50 por 100000 casos. Las tasas
más elevadas de prevalencia se dan en mujeres y ancianos con un pico entre los 40 y 60
años de edad y es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. El desorden
conlleva un gran impacto económico, estimándose que supera los 1.2 millones de Euros
anuales, de los cuales unos 400 millones corresponden al costo sanitario(14).
Evaluación clínica:
La evaluación de la AR se enfoca principalmente en la evaluación de la inflamación
articular. En el año 2010 un grupo de trabajo conformado por expertos de la ACR
(American college of rheumatology) y la EULAR (European League Against
Rheumatism) realizaron una actualización de los criterios diagnósticos de 1987 e
introdujeron modificaciones, dado que algunos de estos eran muy criticados por su falta
de sensibilidad para el diagnóstico de la enfermedad en etapas tempranas(15).
Criterios para la Clasificación 2010 del American College of Rheumatology (ACR) /
European League Against Rheumatism (EULAR) para Artritis Reumatoide(15)10 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Afectación articular Puntaje
1 articulación grande afectada 0
2-10 articulaciones grandes afectadas 1
1-3 articulaciones pequeñas afectadas 2
4-10 articulaciones pequeñas afectadas 3
> 10 articulaciones pequeñas afectadas 5
Serología Puntaje
FR y ACPA* negativos 0
FR y/o ACPA positivos bajos (< 3 VN) 2
FR y/o ACPA positivos alto (> 3 VN) 3
Reactantes de fase aguda
VSG y PCR normales 0
VSG y/o PCR elevadas 1
Duración Puntaje
<6 semanas 0
≥6 semanas 1
*ACPA: anticuerpos contra péptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína
C reactiva; VN: valor normal; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Estos nuevos criterios clasificatorios deben ser aplicados a pacientes con al menos una
articulación con evidencia clínica o imageneológica confirmada de sinovitis y con
ausencia de diagnósticos alternativos que expliquen mejor dicha sinovitis. El puntaje
definitivo se obtiene de la suma de las puntuaciones individuales obtenidas en cada uno
de los ítems. Si el puntaje total es igual o mayor a 6 se clasifica como AR(15). Estos
criterios han sido sometidos a estudios de evaluación del rendimiento diagnóstico que
han arrojado una sensibilidad que varía entre 60 y 85% y una especificidad entre 50 y
80% en las distintas poblaciones estudiadas(16).
La evaluación médica incluye además la aplicación del score DAS28, el cual será tratado
en detalle más adelante. Además, es muy importante el empleo de cuestionarios para
evaluar la percepción de su estado de salud mediante la evaluación global del dolor y de
la discapacidad(17).Marco teórico 11
Las técnicas de imagen, especialmente la radiografía, permiten identificar las erosiones
yuxta-articulares características de la AR establecida, las cuales son irreversibles. En los
últimos años ha crecido el interés por el uso de la resonancia magnética y el ultrasonido
los cuales permiten evaluar cambios inflamatorios algunas veces no percibidos al
examen clínico(18).
Los marcadores de pronóstico claves en AR son la inflamación articular persistente, el
daño articular progresivo y la declinación funcional continua. Otros marcadores
importantes incluyen las manifestaciones extra-articulares (Ej. Vasculitis), las
comorbilidades (Ej. enfermedad cardiaca e infecciones) y los factores relacionados al
paciente (Ej. fatiga)(19,20). El objetivo clave del tratamiento es la remisión total sin
inflamación articular activa y sin deterioro funcional o erosivo. Entre el 10 al 50% de los
pacientes con AR temprana alcanzan la remisión. La frecuencia de remisión depende de
cómo se defina esta y del grado de intensidad del tratamiento administrado. Otras metas
importantes son la reducción de la actividad de la enfermedad y del dolor, el
mantenimiento de la función, la preservación del trabajo y de las actividades
recreacionales(21).
La discapacidad laboral (pérdida del empleo) es un importante indicador social y personal
de la carga de la enfermedad, que se encuentra ligado a la aparición de trastornos en la
esfera emocional con sentimientos de minusvalía(22). Finalmente, la AR incrementa la
mortalidad, dada la mayor prevalencia de complicaciones cardiovasculares e infecciosas,
aunque su efecto sobre las tasas de muerte varía a través del tiempo y de las
poblaciones de pacientes(23).
4.2. Biomarcadores para el diagnóstico de artritis
reumatoide
Como es conocido, la autoinmunidad es un fenómeno que subyace en la patogenia de la
AR, de modo que los individuos que la padecen presentan anticuerpos contra una
variedad de antígenos, entre los que se encuentran los dirigidos contra los péptidos
citrulinados. Estos se generan por acción post translacional de la enzima peptidil arginina
deaminasa, la cual elimina el grupo amino terminal de los residuos de arginina
transformándolos en citrulina. Los anti CCP fueron descritos en 1998 por Schellekens, y12 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
hasta ahora se ha identificado como autoantígenos citrulinados a la filagrina, al
fibrinógeno y a la fibrina. Los anti CCP constituyen un nuevo marcador de AR que se
puede detectar años antes del comienzo de la enfermedad, parecen ser muy específicos
de AR, permanecen estables en el tiempo y se asocian con una enfermedad agresiva y
erosiva. Así, representan una ventaja por sobre el factor reumatoide, pues tienen una
mayor especificidad para el diagnóstico de AR, alrededor de 90%, y son una gran ayuda
para la pesquisa de pacientes con AR temprana, dado que fueron incluidos en los nuevos
criterios clasificatorios del 2010(24,25)
4.3. Factores pronósticos en artritis reumatoide
El objetivo de la terapia de la AR es el control riguroso de la inflamación para que al
detener así el avance de la enfermedad, se pueda prevenir la erosión articular y que
sobrevenga la incapacidad posterior. Para esto se necesita establecer un diagnóstico
temprano en el curso de la AR, identificar a los pacientes con más probabilidad de cursar
con una forma rápidamente progresiva e iniciar una terapia más intensa en estos
pacientes con mal pronóstico. Los factores de peor pronóstico reconocidos en AR que
relacionan entre tabaco y artritis es compleja y controvertida: se postula que existiría una
relación entre fumar con una mayor frecuencia de auto-anticuerpos anti-CCP y un riesgo
elevado de desarrollar AR: y que esta asociación sería mucho más fuerte en los
portadores de factores genéticos para AR(26). Por otro lado el papel del marcador
genético de la AR denominado epitopo compartido, situado en el cromosoma 6 en el
complejo del sistema de histocompatiblidad HLA clase II, se asocia no sólo con
desarrollar la enfermedad sino también con formas más graves con manifestaciones
extraarticulares y más erosivas de AR en población caucásica fumadora(27-29).
4.4. Anticuerpos anti-RA33
El Anti-RA33 es un anticuerpo de tipo IgG con un peso molecular de 33 KDa, que está
dirigido contra un antígeno proteico nuclear que parece ser idéntico a la proteína A2 del
complejo ribonucleoproteico nuclear heterogéneo (hnRNP). Este complejo esta
compuesto por pre RNA mensajero y por 30 proteínas diferentes que forman parte
funcional del espliceosoma. La hnRNP-A2 es una de las proteínas centrales del complejo
hnRNP. Aparte de sus funciones generales de unir y empaquetar el pre-RNA mensajero,Marco teórico 13
el hnRNP-A2 parece estar involucrado en el transporte de y la regulación del empalme
alternativo. La interacción con RNA es mediada por 2 dominios de unión al RNA
conservadas adyacentes (RBD), cada una de 86 aminoácidos de longitud, localizada en
la mitad amino-terminal de la proteína. Los dominios de unión al RNA de estructura
similar están contenidos en muchas proteínas de unión al RNA. Entre los antoantígenos
importantes en LES tenemos las proteínas U1-70K y U1-A asociadas al U1 RNA, o los
antígenos Ra/SS-A y LA/SS-B asociados al hY RNA. La parte carboxi-terminal del
hnRNP-A2, el dominio auxiliar, contiene 50% de residuos de glicina y se encuentra
presumiblemente involucrada en interacciones con otras proteínas(30,31).
De manera interesante, los antígenos asociados al espliceosoma tales como la
ribonucleoproteína nuclear U1 (U1-snRNP) o las proteínas Sm son típicamente
encontradas en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedad mixta del
tejido conectivo (EMTC), pero no en pacientes con AR. Por el contrario, la proteína
hnRNP A2 es el único autoantígeno conocido asociado a espliceosoma que es
reconocido en pacientes con AR, enfatizando las diferencias en los mecanismos
inmunológicos entre AR, la cual primariamente afecta las articulaciones, y otras
patologías autoinmunes como el LES y la EMTC las cuales son enfermedades más
sistémicas(32).
Los autoanticuerpos anti-A2/RA33 no son estrictamente específicos para AR debido a
que no sólo son encontrados en el 35% de los pacientes con AR, sino también en el 20%
de los pacientes con LES y en el 40 al 60% de los pacientes con EMTC. Sin embargo, en
LES (y en EMTC) ellos se encuentran usualmente junto con anticuerpos para U1-snRNP
o Sm. Por tanto, se ha encontrado que la presencia de anti-A2/RA33 sin autoanticuerpos
anti U1-snRNP concomitante tiene una especificidad del 96% para AR(32).
4.5. Clinimetría en artritis reumatoide
El concepto de clinimetría consiste en el empleo de una serie de instrumentos de
medición, en especial cuestionarios, los cuales pueden ser autoadministrados o
aplicados a través de un entrevistador, con el fin de obtener información acerca de
diferentes condiciones médicas, en especial patologías crónicas, acumulando la14 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
información necesaria para estimar la actividad de la enfermedad y de esta manera
realizar diferentes consideraciones terapéuticas y pronósticas en los pacientes.
La AR puede considerarse la enfermedad crónica donde más se ha empleado la
clinimetría, debido a la dificultad para establecer un pronóstico funcional y vital y dada la
ausencia de un marcador diagnóstico y de evaluación a largo plazo, como ocurre con
otras enfermedades crónicas. El factor reumatoide por ejemplo, sólo es positivo en el
79% de los enfermos, asimismo puede encontrarse presente en otras enfermedades
reumatológicas e incluso hasta en un 10% de la población sana(33).
La aplicación de estos cuestionarios, por tanto, aportará claridad sobre la evolución y
pronóstico de los pacientes, la presencia de comorbilidades así como también nos
permitirá comparar datos durante el seguimiento y tomar conductas terapéuticas
necesarias con el fin de modificar la historia natural de la enfermedad(34).
Escalas y mediciones:
Para logar establecer con un grado razonable de certeza el diagnóstico, el pronóstico y el
plan de manejo terapéutico en el paciente nos valemos de una serie de escalas y
mediciones que se complementan con la aplicación de cuestionarios autoaplicados.
Para evaluar el grado de actividad y severidad de la artritis reumatoide se emplean
principalmente la escala DAS 28 y la escala visual análoga.
DAS 28 (Disease Activity Score):
Conteo articular descrito por Fuchs, en 1989, en el cual se miden de forma cuantitativa
las articulaciones tumefactas y dolorosas. Es el más utilizado y consta de la evaluación
de 28 articulaciones entre las que se incluyen hombros codos, carpo,
metacarpofalangicas, interfalángicas proximales y rodillas(35).
La evaluación de las articulaciones dolorosas a la presión se hace por medio de un método
conocido como “regla del pulgar”, que consiste en hacer presión con el índice y el pulgar hasta
que el lecho ungueal se torne pálido y se realiza sobre las articulaciones MCF e IFP, con el fin
de saber cuál es la presión necesaria para la aparición del dolor. Es importante anotar que
clínicamente pueden existir sólo articulaciones dolorosas y no inflamadas.Marco teórico 15
El DAS28 es un índice compuesto, que se determina a partir del valor de las
articulaciones dolorosas e inflamadas en el conteo de 28 articulaciones, además del valor
de la VSG o la PCR y una escala de 0 a 100 mm en la cual el paciente evalúa el estado
general de salud frente a su patología.
El puntaje se obtiene mediante la siguiente fórmula:
 Para DAS28-VSG = [0,56 x √No articulaciones dolorosas (conteo de 28) + 0,28 x √
No articulaciones tumefactas (conteo de 28) + 0,7 x ln VSG) +0,014 x EVA global
paciente]
 Para DAS28-PCR = [0,56 x √No articulaciones dolorosas (conteo de 28) + 0,28 x √
No articulaciones tumefactas (conteo de 28) + 0,36 x ln(PCR+1) +0,014 x EVA global
paciente + 0.96]
Con este índice, se puede hacer un seguimiento de la enfermedad, evaluar la adherencia
a los medicamentos y la respuesta al tratamiento. Se recomienda cada 3 meses. Los
puntos de corte establecidos para el DAS28 son:
>5.1 enfermedad muy activa, >3.2 y ≤5.1 actividad moderada, ≤3.2 y > 2.6 baja actividad
y < 2.6 remisión. Un cambio en el valor del DAS28 de 1.2 se considera significativo.
Según los valores de mejoría en el DAS28, se establecieron los criterios de respuesta
EULAR, con base a los cuales se considera buena respuesta una variación del DAS28
>1.2, si el valor basal era <3.2, respuesta moderada con una variación entre 1.2 y 0.6, si
el DAS28 anterior era <5.1 y ausencia de respuesta cuando la variación es ≤0.6(36).
Escala visual análoga del dolor (EVA):
El dolor es la causa principal por la cual consultan los pacientes con patologías
reumatológicas, pudiéndose presentar de forma diferente entre unos y otros. A pesar de
ser un síntoma subjetivo, este debe ser evaluado desde la percepción del enfermo, lo
cual es posible al medirlo mediante la escala visual análoga del dolor, la cual evalúa la
intensidad del dolor que presenta el paciente, y consta de una línea de 10 cm, donde el
extremo izquierdo esta el 0 referido como ausencia de dolor, y en el extremo derecho se
encuentra el 10 referido como el peor dolor experimentado. Se le pide al paciente que
sitúe el dolor que ha experimentado durante el tiempo de la enfermedad(37).16 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Cuestionario de evaluación de salud de Stanford (HAQ):
Evalúa la alteración que ha generado la artritis reumatoide; permite una evaluación de la
discapacidad al mismo tiempo que logra dimensionar el estado general de salud del
paciente y puede ser aplicado tanto a mujeres como a hombres. Se compone de 20
preguntas relacionadas con las actividades de la vida diaria, que se agrupan en ocho
categorías. Es una herramienta válida y confiable, en la aplicabilidad es necesaria la
presencia de un entrevistador(38).5. Propósito
La presente investigación nos sirvió para determinar en un grupo de pacientes
colombianos con AR la utilidad clínica de un nuevo biomarcador (anti-RA33) para el
diagnóstico de la enfermedad, y poder compararlo con las dos pruebas serológicas ya
disponibles, el FR y los anticuerpos anti-CCP.
Asimismo nos permitió determinar su posible asociación con un comportamiento clínico
menos agresivo de la enfermedad al evaluar la asociación entre este auto-anticuerpo y el
grado de discapacidad funcional en pacientes con AR.
El obtener este tipo de información es de gran importancia para establecer si en nuestra
muestra de pacientes con AR los anticuerpos anti-RA33 tienen o no utilidad diagnóstica
en el escenario clínico con el objetivo de contar en la práctica diaria con pruebas
serológicas más específicas para esta enfermedad.6. Aspectos metodológicos
6.1. Tipo de estudio y diseño
La presente investigación se circunscribe dentro del enfoque de investigación cuantitativa,
puesto que se realizó la recolección de datos estadísticos para un posterior análisis; se escogió
un tipo de estudio observacional, ya que la investigación se realizó sin manipular
deliberadamente las variables. El diseño empleado es de corte transversal analítico en razón a
que se probaron hipótesis de investigación mediante el análisis de la relación entre las
variables dependiente e independiente y a que se realizó la captura de la información y de las
pruebas serológicas en un momento específico de tiempo en el grupo de pacientes con AR y
en el grupo control con otras patologías articulares no autoinmunes.
Por qué este diseño?
• Útil para la investigación de enfermedades crónicas de larga evolución como la AR.
• Factibilidad de tiempo dado que permite captura de información a través de
anamnesis, examen físico y toma de muestras en un único momento en el tiempo
para cada paciente
• Factibilidad económica dado que requiere de un presupuesto relativamente bajo por
su sencilla logística y corto periodo de ejecución.
• Su diseño permite la evaluación del rendimiento diagnóstico de una prueba para una
enfermedad específica, y facilita su comparación con otras pruebas disponibles.
• Nos permite confirmar o rechazar las hipótesis de investigación
6.2. Población de referencia y muestra
Población de referencia.20 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Pacientes con AR que residen en la ciudad de Bogotá o que proceden de otros
municipios cercanos.
Población de estudio.
Pacientes con diagnóstico de AR confirmado a través de los criterios ACR- EULAR
2010 que asistieron de forma programada a la consulta externa de Reumatología de dos
centros hospitalarios de III nivel de complejidad en la ciudad de Bogotá durante el
periodo 2014 - 2015.
Muestra.
Mediante muestreo no probabilístico secuencial se captó una muestra de 80 sujetos
con diagnóstico de AR confirmado a través del cumplimiento de los criterios
clasificatorios ACR-EULAR 2010, que asistieron de forma programada a la consulta
externa de Reumatología de dos centros hospitalarios de III nivel de complejidad en la
ciudad de Bogotá durante el periodo 2014 - 2015, que cumplieron los criterios de
inclusión, no tuvieron criterios de exclusión y aceptaron participar en el estudio mediante
la firma del consentimiento informado.
Grupo control.
Para el análisis del rendimiento diagnóstico de los biomarcadores FR, anti-CCP y anti-
RA33 conformamos un grupo control donde se incluyeron 20 pacientes con otras
patologías articulares, principalmente osteoartritis, en una proporción que definimos
arbitrariamente 4:1 entre sujetos con AR y controles, emparejados por edad y sexo con el
grupo de pacientes con AR.
Criterios de inclusión grupo AR:
 Pacientes con diagnóstico confirmado de AR realizado por un reumatólogo o fellow de
Reumatología utilizando los criterios clasificatorios ACR – EULAR 2010, que
asistieran a los servicios de consulta externa de Reumatología de dos centros
hospitalarios de III nivel en la ciudad de Bogotá durante el periodo 2014 – 2015.
 Edad igual o mayor a 18 años sin límite superior de edad.Aspectos metodológicos 21
 Saber leer y escribir.
 Que aceptaran participar en el estudio mediante la firma del consentimiento
informado.
Criterios de exclusión grupo AR:
 Que no cumplieran estrictamente los criterios clasificatorios ACR-EULAR 2010 para
el diagnóstico de AR.
 Que presentaran enfermedades neurodegenerativas o psiquiátricas que les
impidieran la toma de decisiones autónomas.
 Que presentaran enfermedades terminales con un pronóstico de vida menor a 6
meses.
 Que se encontraran hospitalizados al momento de su inclusión al estudio.
Criterios de inclusión grupo control:
 Pacientes con AR descartada por el no cumplimiento de los criterios clasificatorios
ACR/EULAR 2010 y que tuvieron un diagnóstico confirmado por los criterios
clasificatorios respectivos de otra enfermedad reumatíca no especificada y que
asistieron al servicio de consulta externa de Reumatología de los mismos centros
hospitalarios de la ciudad de Bogotá donde fueron reclutados por sujetos del grupo
AR.
 Edad igual o mayor a 18 años sin límite superior de edad.
 Que aceptaran participar en el estudio mediante la firma del consentimiento
informado.22 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Criterios de exclusión grupo control:
 Pacientes con AR confirmada o sospechada.
 Que presentaran enfermedades neurodegenerativas o psiquiátricas que les
impidieran la toma de decisiones autónomas.
 Que presentaran enfermedades terminales con un pronóstico de vida menor a 6
meses.
 Que se encontraran hospitalizados al momento de su inclusión al estudio.
6.3. Matriz de variables
IDENTIFICACI DEFINICION CLASE ESCALA DE CATEGORIA
ON OPERACIONAL MEDICION
SEXO Variable biológica y genética Discreta Nominal -Femenino
que divide a los seres cualitativa -Masculino
humanos en dos
posibilidades solamente:
hombre o mujer
GRUPOS DE Agrupamiento de los sujetos Discreta Intervalo -De 18 a 34 años
EDAD de acuerdo a intervalos de cuantitativa -De 35 a 49 años
edad -De 50 a 64 años
-De 65 años en adelante
NIVEL Máximo nivel de estudios Cualitativa Ordinal -Ninguno
EDUCATIVO realizado en el sistema -Básica Primaria
ALCANZADO educativo Colombiano -Básica Secundaria
-Pregrado
-Postgrado
ESTRATO Categoría del estrato social Cualitativa Ordinal -Estrato 1
SOCIO en la que se ubica la -Estrato 2
ECONOMICO persona según factura de -Estrato 3
empresa de servicios -Estrato 4
públicos -Estrato 5
-Estrato 6
ESTADO CIVIL Condición de convivencia del Cualitativa Nominal -Soltero/a
sujeto con relación al código -Unión libre
civil Colombiano -Separado/a o
divorciado/a
-Viudo/a
-Casado/a
ENFERMEDAD Presencia de uno o más Cualitativa Nominal -Ninguna
ES trastornos (o enfermedades) -Hipertensión arterial:
COMORBIDAS además de la enfermedad o -Diabetes mellitusAspectos metodológicos 23
trastorno primario. -Enfermedad cardiaca
isquémica
-Enfermedad pulmonar
crónica
-Enfermedad renal crónica
-Enfermedad cerebro
vascular (secuelas)
-Enfermedades
neurodegenerativa
-Infecciosas crónicas
-Cáncer activo
-Hipotiroidismo
-Osteoporosis
-Otra
NOTA: La información
acerca de las
comorbilidades se tomó del
registro consignado en la
historia clínica del
paciente.
HABITO Fumador/a previo o actual y Cualitativa Ordinal -Nunca
TABAQUICO cantidad de cigarrillos al día -Exfumador/a: Que fumó
según clasificación de continua o periódicamente
severidad de OMS 2003 en el pasado
-Fumador/a actual: Que
fuma diariamente o
periódicamente cualquier
cantidad de cigarrillos.
TIEMPO Número de años cumplidos Cuantitativa Numeral De 0 en adelante
DESDE EL desde el inicio de síntomas continua
INICIO DE de AR
SINTOMAS
AR SEGÚN Clasificación de la AR de Discreta intervalo > 0 a < 0.5 años: Muy
TIEMPO acuerdo al tiempo de Cuantitativa temprana
DESDE INICIO evolución de síntomas > 0.5 años < 2 años:
DE SINTOMAS temprana
> 2 años: Establecida
AÑOS DESDE Tiempo en años desde el Cuantitativa Numeral De 0 en adelante
EL diagnóstico de AR continua
DIAGNÓSTICO
ANTICUERPO Detección por ELISA de Discreta Intervalo < 20 U/ml: Negativo
S Anticuerpos de 3º cuantitativa > 20 U/ml: Positivo
ANTICITRULIN generación dirigidos contra
AS el péptido cíclico citrulinado
en pacientes con AR.
Técnica de detección por
Elisa de 3 generación
FACTOR Detección por ELISA de Discreta Intervalo < 20 U/ml: Negativo
REUMATOIDE anticuerpos IgM dirigidos cuantitativa > 20 U/ml: Positivo
contra la fracción Fc de la
IgG. Técnica de detección
por turbidimetría
ANTICUERPO Autonticuerpos IgG dirigidos Discreta Intervalo < 12.5 U/ml: Negativo
S ANTI-RA33 contra la proteína A2 del cuantitativa > 12.5 U/ml: Positivo
complejo ribonucleoproteico
nuclear heterogéneo hnRNP.
Técnica de detección por
Elisa24 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
GRADO DE Medición del grado de Discreta Intervalo < 2.2 Actividad baja
ACTIVIDAD DE actividad de la AR mediante cuantitativa 3.2 – 5.1 Actividad
ARTRITIS el conteo del número de moderada
(INDICE articulaciones dolorosas e > 5.1 Actividad alta
DAS28) inflamadas + nivel de VSG o
PCR + puntaje escala visual
análoga del dolor
CAPACIDAD Medición del grado de Discreta Intervalo 0: No discapacidad
FUNCIONAL deterioro de la clase cuantitativa 0.1 - 1: Leve incapacidad
(CUESTIONARI funcional en el paciente con 1.1 - 2: Moderada
O HAQ) AR incapacidad
2.1 – 3: Severa
incapacidad
MANIFES- Evidencia actual o historia Cualitativa Nominal -Vasculitis sistémica
TACIONES de manifestaciones extra- -Epiescleritis
EXTRA- articulares de la AR -Pericarditis
ARTICULARES -Enfermedad pulmonar
intersticial
-Síndrome de Sjogren
-Síndrome de Felty
NOTA: La información
acerca de las
manifestaciones extra-
articulares se tomó del
registro consignado en la
historia clínica
Reumatológica del
paciente.
CONTEO DE Número de articulaciones Discreta Numeral De 0 a 18
ARTICULACIO dolorosas a la palpación cuantitativa
NES manual por examinador del
DOLOROSAS total de 18 articulaciones
evaluadas por DAS-28
CONTEO DE Número de articulaciones Discreta Numeral De 0 a 18
ARTICULACIO con evidencia de sinovitis a cuantitativa
NES la palpación por examinador
INFLAMADAS del total de 18 articulaciones
evaluadas por DAS-28
PROTEINA C Proteína plasmática Discreta Numeral De 0.1 mg/dl en adelante
REACTIVA producida a nivel hepático cuantitativa
cuya medición es útil como
marcador de inflamación
sistémica
ESCALA Escala numérica impresa del Cuantitativa Numeral De 0 a 100
VISUAL 0 al 10 que permite al continua
ANALOGA paciente puntuar el nivel de
dolor percibido
MEDICAMENT Medicamentos que recibe el Cualitativa Nominal -AINES o analgésicos
OS QUE paciente agrupados por comunes
RECIBE clase -Glucocorticoides
-DMARD sintéticos
-DMARD biológicosAspectos metodológicos 25
6.4 Hipótesis
Ho: Hipótesis nula
Ha: Hipótesis alterna
 Ho: El biomarcador anti-RA33 no se encuentra asociado al grado de discapacidad
funcional por score HAQ-DI en pacientes con AR de la ciudad de Bogotá.
 Ha: El biomarcador anti-RA33 se encuentra asociado al grado de discapacidad
funcional por score HAQ-DI en pacientes con AR de la ciudad de Bogotá.
 Ho: Los títulos del biomarcador anti-RA33 tiene una menor o igual asociación con el
grado de discapacidad funcional por HAQ-DI que las variables edad, años desde el
diagnóstico, el índice de actividad DAS-28 y los títulos de FR y anti-CCP.
 Ha: Los títulos del biomarcador anti-RA33 tiene una mayor asociación con el grado de
discapacidad funcional por HAQ-DI que las variables edad, años desde el
diagnóstico, el índice de actividad DAS-28 y los títulos de FR y anti-CCP.
6.5 Técnicas de recolección de la información
(instrumento)
La recolección de la información se realizó a modo de entrevista presencial al sujeto
participante conducida por parte del investigador mediante el diligenciamiento a mano del
formulario de recolección de datos (Anexo A), que consta de una primera parte con
preguntas acerca de las características sociodemográficas y clínicas del entrevistado, y
que además incluye el índice de actividad de la artritis DAS-28, seguido por el
cuestionario de discapacidad funcional HAQ-DI y los resultados de los estudios
serológicos de FR, anticuerpos anti-CCP y anti-RA33.
6.6 Metodología
1. Al realizar la confirmación médica del diagnóstico de AR, y luego de verificar el
cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión, procedimos a invitar al paciente
a participar en el estudio, explicando las características y objetivos del mismo. Tras26 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
su aceptación y firma del consentimiento informado, se le entregó una copia del
mismo y luego se llevó a cabo el diligenciamento del cuestionario de recolección de
datos, que incluyó además la realización del examen articular por parte del
investigador entrenado. A cada paciente se le asignó un número de identificación
secuencial de acuerdo al momento de participación en el estudio con el fin de
proteger su privacidad.
2. La duración aproximada del diligenciamiento del formulario fue de aproximadamente
20 minutos y se llevó a cabo de la siguiente manera:
 Se realizó la medición y registro de las variables sociodemográficas edad, sexo,
estrato socioeconómico, estado civil y nivel educativo.
 Se registraron las siguientes características clínicas de los sujetos participantes:
 Duración de la enfermedad (en número de años) desde el momento de inicio de
los síntomas articulares y desde el diagnóstico.
 Medicamentos que recibe para la AR.
 Comorbilidades asociadas.
 Habito tabáquico.
Se realizó un examen físico articular que incluyó el conteo del número de articulaciones
dolorosas e inflamadas del total de 28 articulaciones que evalúa el índice DAS-28 y que
incluye las articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, muñecas,
codos, hombros y rodillas bilateralmente. El conteo articular para la medición del DAS-28
se lleva a cabo con base en la palpación de cada articulación por separado, otorgando 1
punto a cada articulación dolorosa o inflamada detectada independiente del grado de
dolor o inflamación encontrado. Posteriormente se determinó el grado de percepción
subjetiva de dolor articular por medio de la escala visual análoga obteniendo un puntaje
entre 0 (ausencia de dolor) a 100 (máximo dolor posible). Luego se realizó el cálculo de
este índice tomando como reactante de fase aguda la proteína C reactiva en mg/dl
tomada de la muestra de suero y aplicando la siguiente fórmula: DAS28 = [0,56 x √No
articulaciones dolorosas (conteo de 28) + 0,28 x √ No articulaciones tumefactas (conteo
de 28) + 0,36 x ln(PCR+1) +0,014 x EVA global paciente + 0.96]. De esta fórmula se
obtuvo un puntaje entre 0 y 10 que nos permitió definir si el paciente se encontraba enAspectos metodológicos 27
remisión (< 2.6), baja actividad (> 2.6 – 3.2), moderada actividad (> 3.2 – 5.1) o alta
actividad (> 5.1).
 Se aplicó el cuestionario HAQ-DI validado al español, para la evaluación y medición
de la capacidad funcional del sujeto con AR
 Finalmente se extrajo una muestra de 10 cc de sangre a cada paciente y sujeto
control mediante la práctica de una venopunción en la vena cefálica o basílica del
pliegue del codo, el cual fue en un tubo vacutainer tapón amarillo para extracción de
suero, rotulado con el número de identificación del paciente dentro del estudio y
centrifugado por 15 minutos para luego almacenar el suero a -70º C en una seroteca
con el objeto de determinar posteriormente en el laboratorio de química del
departamento de farmacia de la Universidad Nacional por técnica de ELISAlos títulos
de los anticuerpos anti-RA33, anti-CCP y PCR, y por turbidimetría los títulos de FR.
3. Toda la información recopilada de cada variable en los formularios de recolección de
datos fue luego codificada y transcrita a una base de datos en el programa excel
2010 para su posterior exportación y análisis con el software stadístico SPSS versión
22.7. Aspectos estadísticos
Descripción de datos:
Para la descripción de las variables sociodemográficas, clínicas o serológicas de
naturaleza cuantitativa cuando los datos siguieron una distribución normal utilizamos los
estadísticos de resumen media como medida de tendencia central y desviación estándar
como medida de dispersión. Asimismo utilizamos la mediana y los cuartiles para datos
muy dispersos. Para el caso de variables categóricas se emplearon las frecuencias
absolutas y los porcentajes. Los datos fueron presentados mediante tablas y gráficos de
barras y torta.
Relación entre variables:
Para la medición del rendimiento diagnóstico de las pruebas anti-RA33, FR y anti-CCP
empleamos tablas de contingencia de 2x2 y luego calculamos la sensibilidad mediante
la fórmula S = resultados positivos en enfermos con AR/total de enfermos con AR x
100%, la especificidad mediante la fórmula E = resultados negativos en sujetos sin
AR/total de sujetos sin AR x 100%, la razón de verosimilitud positiva mediante la
fórmula RV+ = S/1 – E, y la razón de verosimilitud negativa mediante la fórmula RV- = 1
- S/E. Adicionalmente realizamos la evaluación de las características operativas de los
biomarcadores mediante el empleo de curvas ROC, realizando la medición del área bajo
la curva y estableciendo el mejor punto de corte de cada prueba para la población
estudiada.
Por otra parte, para el caso de las variables independientes de tipo categórico politómico
como el caso de presencia de comorbilidades, medicamentos que recibe y hábito
tabáquico se utilizó el estadístico análisis de la varianza (ANOVA) de 1 factor para
determinar si existió asociación entre alguna de las categorías de estas variables y el
grado de discapacidad funcional por HAQ-DI, con el fin de definir si se justificaba
incluirlas en un modelo de regresión en el caso .30 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Finalmente, para evaluar el grado de correlación entre la variable dependiente “score
HAQ-DI” y las variables independientes de tipo cuantitativa como “edad”, “años desde el
diagnóstico”, “índice de actividad DAS-28”, “anti-RA33”, “FR” y “anti-CCP” realizamos un
análisis de regresión lineal múltiple en el cual estas se introdujeron por el método de
pasos sucesivos con el objetivo de determinar la capacidad de predicción de cambios en
la variable dependiente por parte de estas . Asimismo también se obtuvieron coeficientes
de correlación mediante la prueba Rho de spearman para la relación entre estas
variables.
Pruebas de significancia estadística:
Para los análisis estadísticos donde empleamos la prueba de hipótesis asumimos a priori
una diferencia significativa entre 2 grupos un valor de P menor de 0.05.
Análisis de datos:
Para el análisis de los datos emplearemos el software SPSS de IBM versión 22.8. Aspectos éticos
1. La participación de los individuos del estudio fue completamente voluntaria, se solicitó
la firma del consentimiento informado (Anexo 1) donde se encontraba consignada la
información necesaria del proyecto, los objetivos, los riesgos de la participación,
expresados en lenguaje cotidiano, además se resolvieron las inquietudes que
surgieron en los pacientes durante el desarrollo del protocolo de investigación.
2. El presente estudio cumple con los requisitos para la investigación en humanos
según la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud. De acuerdo al artículo 11
de la misma resolución se pueden identificar una categoría de riesgo para el presente
estudio:
Riesgo mínimo: Examen físico de diagnóstico y venopunción en venas cefálica o
basílica del pliegue del codo para la toma de muestra 10 cc de sangre para
procesar el suero.
3. El manejo de la historia clínica y demás información recolectada se realizó bajo las
más estrictas normas de confidencialidad previa autorización del comité de
investigación y ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional.
4. El presente estudio no pretendió evaluar recursos terapéuticos en el tratamiento de la
artritis reumatoide.
5. Los resultados se publicarán en revistas médicas nacionales o internacionales
indexadas o en congresos relacionados con el tema.32 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Consentimiento informado.
Dentro del consentimiento informado se incluyó la información necesaria del proyecto de
Investigación en un lenguaje claro (ver anexo1), se explicaron los objetivos y justificación
del proyecto, las actividades a realizar y los posibles riesgos. Posteriormente se
resolvieron las inquietudes acerca del proyecto de investigación y acerca de la
enfermedad. Finalmente, si el paciente estuvo de acuerdo en participar, firmó 2 copias de
este consentimiento con nombre completo y cédula de ciudadanía ante la presencia de 2
testigos mayores de edad. Posteriormente se le entregó una copia al paciente y la otra
fue almacenada por los investigadores.9. Propiedad intelectual
La Propiedad intelectual se basa en el acuerdo 035 del 2003 del Concejo Académico de
la Universidad Nacional de Colombia.10. Impacto esperado
10.1 Impacto Clínico
La determinación de la utilidad de un nuevo biomarcador para el diagnóstico de la AR y
su asociación con buen pronóstico tendría un impacto clínico notable en la reducción de
la tasa de falsos negativos generado por la baja sensibilidad de las pruebas diagnósticas
existentes, así como en la identificación de pacientes con un estado menos agresivo de
la enfermedad, determinado por un menor grado de actividad de la enfermedad y de
incapacidad funcional con el fin de identificar y clasificar tempranamente esta
subpoblación, lo cual permitiría la optimización de los recursos existentes en salud
redirigiendo los mayores esfuerzos hacia el subgrupo de mayor riesgo.
10.2 Impacto en la Educación
A través del desarrollo de proyectos de investigación que vinculen estudiantes de
pregrado y posgrado en el grupo de investigación de la Unidad de Reumatología de la
Universidad Nacional de Colombia se fortalece la generación de talento humano con
capacidad crítica e investigativa, formando estudiantes de pregrado y posgrado de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
10.3 Impacto en Ciencia y Tecnología
Este estudio puede servir como base para la realización de estudios longitudinales para
la evaluación y confirmación de la utilidad diagnóstica y pronóstica de este nuevo
biomarcador en la población Colombiana con AR.11. Cronograma de actividades
ACTIVIDAD MARCO DE TIEMPO
Revisión de la literatura, diseño y 1 al 31 de Septiembre de 2014
presentación protocolo
Recolección de pacientes y datos 1 Octubre de 2014 al 30 de septiembre de
2015
Análisis Estadístico 1 al 31 de Octubre de 2015
Documento final 1 al 30 de Noviembre de 2015
Preparación para publicación 1 al 31 de DIciembre de 2015
TIEMPO TOTAL ESTIMADO 15 meses12. Presupuesto
ACTIVIDAD VALOR UNIDAD VALOR TOTAL
Agujas BD Vacutainer $288.000 Caja por 100 $576.000
22G x 38 mm agujas
Total de cajas requeridas:
2
Vacutainers BD tapón $430.000 Caja por 100 $860.000
amarillo para la tubos
recolección de muestras Total de cajas requeridas:
2
Anticuerpos anti-RA33 $2.040.324 por kit para 97 $4.080.648
Casa: Human muestras
Requerido: 2 kits
Anticuerpos anticitrulina $1.250.000 por kit para 60 $3.750.000
de 3º generación muestras
Casa: Innova Requerido 3 kits
Factor reumatoide por $245.000 por kit para 40 $980.000
turbidimetría muestras
Casa: Binding Fit Requerido: 4 kits
Proteína C reactiva por $50 por fotocopia $1.100.000
ELISA Para 97 muestras
Casa: R&D systems
Fotocopias $50 por fotocopia $40.000
Requerido: 800 copias
TOTAL PRESUPUESTO $9.950.64813. Resultados
Estadística descriptiva:
Tabla 1. Características sociodemográficas, clínicas y serológicas de la muestra de
pacientes con artritis reumatoide y controles de 2 hospitales de la ciudad de Bogotá.
PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE
VARIABLE # %
SEXO
Mujer 70 88%
Hombre 10 12%
ESTRATO
Estrato 1 29 36.3%
Estrato 2 42 52.5%
Estrato 3 9 11.2%
ESTADO CIVIL
Soltero 22 27.5%
Unión libre 9 11.3%
Separado o divorciado 21 26.3%
Viudo 8 10%
Casado 20 25%
ESCOLARIDAD
Ninguna 21 26.3%
Primaria 34 42.5%
Secundaria 16 20%
Pregrado 7 8.8%
Postgrado 2 2.5%
TABACO
Nunca 48 60%
Exfumador 24 30%
Fumador actual 8 10%
TRATAMIENTO
Analgésicos 8 10%
Glucocorticoides 10 12.5%
DMARDs sintéticos 57 71.3%
DMARD biológico 5 6.3%38 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
COMORBILIDADES
Si 71 63.7%
No 29 36.3%
MANIF. EXTRA-ARTICULARES
Si 9 11.2%
No 71 88.8%
AR SEGÚN TIEMPO DESDE INICIO DE
SINTOMAS
Muy temprana 9 11%
Temprana 17 21%
Establecida 54 68%
GRADO DE ACTIVIDAD DAS-28
Remisión 18 22.5%
Leve actividad 9 11.3%
Moderada actividad 23 28.7%
Alta actividad 30 36.3%
GRADO INCAPACIDAD FUNCIONAL
HAQ-DI
Ninguna 8 10%
Incapacidad leve 20 25%
Incapacidad moderada 23 28.7%
Incapacidad grave 29 36.3%
ANTI-RA33
Positivo 8 13%
Negativo 52 87%
FACTOR REUMATOIDE
Positivo 51 85%
Negativo 9 15%
ANTI-CCP
Positivo 56 93%
Negativo 4 7%
Desviación
VARIABLES CUANTITATIVAS Media est.
Edad (años) 53.3 12.6
Años desde diagnóstico 7.2 6.9
Años desde inicio de síntomas 9.4 8.7Resultados 39
CONTROLES
VARIABLES CATEGORICAS # %
SEXO
Mujer 17 85%
Hombre 3 15%
PATOLOGÍA ARTICULAR
Artrosis de rodilla 12 60%
Artrosis de cadera 5 25%
Artrosis de manos 3 15%
FACTOR REUMATOIDE
Positivo 3 15%
Negativo 17 85%
ANTI-CCP
Positivo 2 10%
Negativo 18 90%
ANTI-RA33
Positivo 0 0%
Negativo 20 100%
VARIABLES
CUANTITATIVAS Media Desv. Estándar
EDAD (años) 55.6 10.2
Como puede observarse en la tabla 1, la proporción de sujetos participantes distribuidos
por edad y género en los grupos con AR y controles fue muy similar. En el grupo control
todos los pacientes tenían diagnóstico de artrosis en diferentes localizaciones, siendo la
mas frecuente de rodilla 60% y cadera 25%.40 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Figura 1. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide de
dos centros hospitalarios de Bogotá según el sexo.
Como es ilustrado en la figura 1, con relación a la distribución por sexo de los
participantes en nuestro estudio encontramos que el 87% pertenecen al sexo femenino,
mientras que el 13% pertenecen al sexo masculino, con una razón de 7 mujeres por cada
hombre, y un índice de masculinidad de 0.14 evidenciándose una presencia
mayoritariamente femenina en la población muestreada.
Figura 2. Histograma según grupos de edad de los sujetos participantes con artritis
reumatoide de dos centros hospitalarios de Bogotá.
Se encontró una edad promedio de 53.2 años, con una desviación estándar de 12.8
años, una edad mínima de 22 años y máxima de 83 años, con un rango de 61. El 70% de
los valores se ubicó por debajo de los 61 años. Cabe destacar que el 18.7 % de los
participantes corresponden a la tercera edad (igual o mayor a 65 años), mientras que laResultados 41
menor prevalencia se documentó en el grupo mÁs joven (entre 18 y 34 años) con el
6.25% del total de la muestra.
Figura 3. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide de
dos centros hospitalarios de Bogotá según el estrato socioeconómico.
En cuanto al estrato socioeconómico de los sujetos de investigación, la figura 3 nos
indica que la mayoría de los participantes pertenecían al estrato 2 con el 53%, seguido
por el estrato uno con el 36% y el tres con el 11%. En la presente investigación no hubo
participación de pacientes de los estratos 4, 5 o 6 dado que los centros hospitalarios
involucrados se encuentran ubicados en localidades con predominio de viviendas de
estrato 1 y 2.
Figura 4. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide de
dos centros hospitalarios de Bogotá según el estado civil.42 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Como lo muestra la figura 4, con relación al estado civil de los participantes, el 49% no
tenía pareja estable, bien sea porque se encontraba soltero/a (28%), separado/a o
divorciado/a (11%) o viudo/a (10%). Es importante mencionar que el 51% de los sujetos
participantes tenían pareja sentimental y convivía con ella al momento de la entrevista.
Figura 5. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide de
dos centros hospitalarios de Bogotá según el máximo nivel educativo culminado.
Al evaluar la variable nivel educativo, la figura 5 nos ilustra que la mayoría de sujetos
participantes, decir el 74% tenía algún grado de estudios. De ellos, el 43% alcanzaron el
nivel de básica primaria, el 20% eran bachilleres y el 12% cursaron estudios de
educación superior. Llama la atención que sólo el 3% culminó algún estudio de
postgrado.
Figura 6. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide de
dos centros hospitalarios de Bogotá según el hábito tabáquico.Resultados 43
Figura 7. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide de
dos centros hospitalarios de Bogotá según el tiempo trascurrido desde el diagnóstico.
Al revisar el número de años transcurridos desde la realización del diagnóstico de AR
encontramos que el promedio de años de los sujetos participantes del estudio fue de 7.2
años con una desviación estándar de 6.93 años. El mínimo de tiempo transcurrido desde
el diagnóstico de los participantes es de 0 meses y el máximo de 30 años, con un rango
de 30. El percentil 30 se ubicó en 2 años y el percentil 70 en 10 años.
Como se observa en la figura 7, al agrupar los pacientes por grupos de años, se
evidencia que la mayoría de los participantes (68%) se encontraba en etapa establecida,
mientras que el 11% tenían una enfermedad muy temprana, y el 21% temprana.
Figura 8. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según el tratamiento farmacológico que recibe.44 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Al indagar por el tipo de terapia farmacológica que recibía el paciente con AR, como lo
muestra la figura 8, observamos que el 71% se encontraba recibiendo por lo menos un
medicamento DMARD sintético (metotrexato, leflunomida, cloroquina o sulfasalazina),
mientras que sólo el 6% de la muestra era tratado con medicamento biológico
(etanercept, tocilizumab, abatacept, golimumab, certolizumab, rituximab o adalimumab).
Finalmente, el 13% sólo era tratado con glucocorticoides orales, mientras que el 10% se
encontraba recibiendo únicamente analgésicos que incluían AINES, acetaminofén,
codeína o tramadol.
Figura 9. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según la presencia de comorbilidades.
Se encontró que el 64% de los sujetos participantes en este estudio padecían alguna otra
enfermedad aparte de la AR. De ellas, la más frecuente fue la hipertensión arterial con un
16%, seguido por la osteoporosis con un 12% y por el hipotiroidismo con un 11%.
Figura 10. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según la presencia de manifestaciones extra-
articulares.Resultados 45
Como puede apreciarse en la figura 10, el 11% de los sujetos participantes en este
estudio presentaba alguna manifestación extra-articular de la AR. De ellas, se
encontraron 7 casos (8.8%) de síndrome de Sjogren y 2 casos (2.5%) de nódulos
reumatoideos.
Figura 11. Distribución absoluta de los sujetos participantes con artritis reumatoide en la
dos centros hospitalarios de Bogotá según la percepción de dolor por escala visual
análoga.
Al medir el grado promedio de dolor percibido durante la última semana mediante la
escala visual análoga (de 0 hasta 10) se encontró un puntaje promedio de 6.03 con una
desviación estándar de 2.92. El puntaje más frecuentemente observado fue 8 (13%),
seguido por 10 (12%); el menos frecuente fue 0 (1%), deduciéndose que los puntajes
altos de dolor son más frecuentes que los puntajes bajos en este grupo de pacientes.
Figura 12. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según el grado de actividad de la enfermedad
medido por DAS-28.46 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Se observa en la figura 12 que según el grado de actividad de la enfermedad medido por
el índice DAS28, la mayoría de los sujetos participantes (78%) se encontraba con algún
grado de actividad de su artritis. De estos, el 38% presentaban actividad alta, seguido por
el 29% con actividad moderada y el 11% con actividad leve. A pesar de que todos se
encontraban recibiendo algún tipo de tratamiento, sólo el 23% de los pacientes se
encontraban en remisión.
Figura 13. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según el grado de incapacidad funcional medido por
HAQ-DI
Se puede apreciar en la figura 13 que según el grado de incapacidad funcional evaluado
por el cuestionario HAQ-DI, la mayor proporción de los sujetos participantes (36%) se
encontraba con un grado de incapacidad funcional grave, seguido por un 29% con grado
incapacidad moderado, 25% con incapacidad leve y sólo el 10% se encontraban
totalmente funcionales.
Figura 14. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según el resultado del test anti-RA33.Resultados 47
La figura 14 nos ilustra que de los 60 pacientes con AR de la muestra evaluados para el
test de anticuerpos anti-RA33, sólo 8 (13%) tuvieron un resultado positivo (>12 U/ml), y
52 (87%) un resultado negativo a pesar de tener la enfermedad. Adicionalmente, de los
20 pacientes del grupo control con osteoartrosis, todos (100%) tuvieron un resultado
negativo.
Figura 15. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según el resultado del test factor reumatoide.
Como puede notarse en la figura 15, de los 60 pacientes de la muestra con AR
evaluados, 51 (85%) tuvieron un resultado positivo (>20 U/ml), y 9 (15%) un resultado
negativo para el test de factor reumatoide mediante la técnica de turbidimetría. Por el
contrario, de los 20 pacientes del grupo control con osteoartrosis, sólo 3 (15%) tuvieron
un resultado positivo y 17 (85%) un resultado negativo.
Figura 16. Diagrama de cajas y bigotes de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en dos centros hospitalarios de Bogotá según el resultado del test factor
reumatoide.48 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Dado que los resultados del test de factor reumatoide en la muestra de pacientes con AR
no siguieron una distribución normal, se tuvo en cuenta la mediana como medida de
tendencia central y los cuartiles 1 y 3 como medida de dispersión. Como lo ilustra la
figura 16, la mediana fue de 119.9 U, con un cuartil 1 de 41.5 y un cuartil 3 de 225.7.
Asimismo el mínimo resultado encontrado fue de 3 U y el máximo de 423.2 U.
Figura 17. Distribución porcentual de los sujetos participantes con artritis reumatoide en
dos centros hospitalarios de Bogotá según el resultado del test anticuerpos anticitrulinas.
Como puede observarse en la figura 17, de los 60 pacientes de la muestra con AR
evaluados para el test de anticuerpos anticitrulinas, 56 (93%) tuvieron un resultado
positivo (>20 U), y 4 (7%) un resultado negativo para el test de anticuerpos anticitrulinas
mediante la técnica de Elisa de 3ª generación. Por el contrario, de los 20 pacientes del
grupo control con osteoartrosis, sólo 2 (10%) tuvieron un resultado positivo y 18 (90%) un
resultado negativo.
Figura 18. Diagrama de cajas y bigotes de los sujetos participantes con artritis
reumatoide en dos centros hospitalarios de Bogotá según el resultado del test
anticuerpos anticitrulinasResultados 49
Al igual como sucedió el factor reumatoide, los resultados de los anticuerpos anticitrulinas en la
muestra de pacientes con AR tampoco siguieron una distribución normal, Como puede
observarse en la figura 18, la mediana fue de 157.5 U, con un cuartil 1 de 214.9 y un cuartil 3 de
24.3. Asimismo el mínimo resultado encontrado fue de 7.9 U y el máximo de 307.6 U.
Rendimiento diagnóstico de las pruebas serológicas en la muestra de pacientes
con artritis reumatoide
Anti-RA33:
Tabla 2. Evaluación del rendimiento diagnóstico del anti-RA33.
ANTI-RA33
RESULTADO
Negativo Positivo Total
AR No Recuento 20 0 20
% 100% 0% 100%
Si Recuento 52 8 60
% 86,7% 13,3% 100%
Total Recuento 72 8 80
% 90% 10% 100%
 Sensibilidad: Al realizar la evaluación de la sensibilidad (S) del test anti-RA33 por
la técnica de Elisa, tomando como prueba diagnóstica gold standard para AR los
criterios clasificatorios ACR/EULAR 2010, teniendo en cuenta que:
S = resultados positivos en enfermos con AR/total de enfermos con AR x
100%
S = 8/60 x 100%
S 13%
=
 Especificidad: Al realizar la evaluación de la
especificidad (E) del test anti-RA33, teniendo en cuenta que:
E = resultados negativos en sujetos sin AR/total de sujetos sin AR x
100%
E = 20/20 x 100%
E 100%
=
 Razón de verosimilitud positiva: No
puede calcularse dado que la especificidad fue del 100% y por tanto la tasa de
falsos positivos sería de 0.50 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
 Razón de verosimilitud negativa: Al realizar la evaluación de la razón de
verosimilitud negativa (RV-) del test anti-RA33, teniendo en cuenta que:
RV- = 1 - S/E RV- = 1 – 0.13/1
RV- 0.87
=
Factor reumatoide (FR):
Tabla 3. Evaluación del rendimiento diagnóstico del factor reumatoide.
FACTOR REUMATOIDE
RESULTADO
Negativo Positivo Total
AR No Recuento 18 2 20
% 90% 10% 100%
Si Recuento 9 51 60
% 15% 85% 100%
Total Recuento 27 53 80
% 33.8% 66.3% 100%
 de la sensibilidad (S) del test de factor reumatoide mediante la técnica de
nefelometría, tomando como prueba diagnóstica gold standard para AR los
criterios clasificatorios ACR/EULAR 2010, teniendo en cuenta que:
S = resultados positivos en enfermos con AR/total de enfermos con AR x
100%
S = 51/60 x 100%
S 85%
=
 Especificidad: Al realizar la evaluación de la especificidad (E) del test de factor
reumatoide, teniendo en cuenta que:
E = resultados negativos en sujetos sin AR/total de sujetos sin AR x
100%
E = 18/20 x 100%
E 90%
=
 Razón de verosimilitud positiva: AlResultados 51
realizar la evaluación de la razón de verosimilitud positiva (RV+) del test de factor
reumatoide, teniendo en cuenta que:
RV+ = S/1 - E RV+ = 0.85/1 – 0.9
RV+ 8.5
=
 Razón de verosimilitud negativa: Al realizar la evaluación de la razón de
verosimilitud negativa (RV-) del test de factor reumatoide, teniendo en cuenta que:
RV- = 1 - S/E RV- = 1 – 0.85/0.9
RV- 0.16
=
 Curva ROC:
Figura 19. Curva ROC para relación de sensibilidad versus falsos positivos del test factor
reumatoide en pacientes con AR y controles.
Al evaluar las características operativas mediante curva ROC y escoger el mejor punto
de corte del test factor reumatoide por turbidimetría que nos ofrezca la mayor sensibilidad
y el menor porcentaje de falsos positivos para nuestra población de referencia, la figura
19 nos muestra que el mejor punto de corte de la prueba en esta muestra se encuentra
en 14.2 U/ml con lo cual se obtiene una sensibilidad del 90% y un porcentaje de falsos
positivos de 10%.52 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Tabla 4. Área bajo la curva ROC del test factor reumatoide en pacientes con AR y controles.
95% de intervalo de confianza
Error Significación asintótico
Área estándar asintótica Límite inferior Límite superior
0.947 0.030 < 0.0001 0.888 1
La tabla 4 nos muestra que el área bajo la curva del test factor reumatoide para nuestros
pacientes con AR y controles es de 0.947, siendo además estadísticamente significativo
(P < 0.0001) lo cual indica que esta área es parecida a la mitad del área del rectángulo,
considerándose por tanto una prueba útil para el diagnóstico de artritis reumatoide en
nuestra población.
Tabla 5. Evaluación del rendimiento diagnóstico de anticuerpos anticitrulinas
ANTI-CCP
RESULTADOS Total
Negativo Positivo
AR No Recuento 17 3 20
% 85% 15% 100%
Si Recuento 4 56 60
% 6.7% 93.3% 100%
Total Recuento 21 59 80
Sensibilidad: Al realizar la evaluación de la sensibilidad (S) del test de anticuerpos
anticitrulinas mediante la técnica de Elisa de 3ª generación, tomando como prueba
diagnóstica gold standard para AR los criterios clasificatorios ACR/EULAR 2010,
teniendo en cuenta que:
S = resultados positivos en enfermos con AR/total de enfermos con AR x
100%
S = 55/60 x 100%
S 93%
=
 Especificidad: Al realizar la evaluación de la especificidad (E) del test de
anticuerpos anticitrulinas teniendo en cuenta que:Resultados 53
E = resultados negativos en sujetos sin AR/total de sujetos sin AR x
100%
E 85%
E = 17/20 x 100% =
 Razón de verosimilitud positiva: Al realizar la evaluación de la razón de
verosimilitud positiva (RV+) del test de anticuerpos anticitrulinas teniendo en
cuenta que:
RV+ = S/1 - E RV+ = 0.93/1 – 0.85
RV+ 6.2
=
 Razón de verosimilitud negativa: Al realizar la evaluación de la razón de
verosimilitud negativa (RV-) del test de anticuerpos anticitrulinas teniendo en
cuenta que:
RV- = 1 - S/E RV- = 1 – 0.93/0.85
RV- 0.08
=
 Curva ROC:
Tabla 6. Área bajo la curva ROC del test anticuerpos anticitrulinas en
pacientes con AR y controles.
95% de intervalo de confianza
Error Significación asintótico
Área estándara asintóticab Límite inferior Límite superior
0.944 0.028 < 0.0001 0.890 0.998
La tabla 6 nos indica que el área bajo la curva del test anticuerpos anticitrulinas por
técnica de Elisa de 3ª generación para nuestros pacientes con AR y controles es de
0.944, resultado estadísticamente significativo (P < 0.0001) siendo por tanto el test de
anticuerpos anticitrulinas una prueba útil para el diagnóstico de la artritis reumatoide en
nuestra población.54 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Figura 20. Curva ROC para relación de sensibilidad versus falsos positivos del test
anticuerpos anticitrulinas en pacientes con AR y controles.
Cuando medimos las características operativas a través de curva ROC encontramos que
el mejor punto de corte del test anticuerpos anticitrulinas por turbidimetría que nos ofrece
la mayor sensibilidad y el menor porcentaje de falsos positivos en nuestra muestra de
pacientes y controles se encuentra en 40.6 U/ml con lo cual se obtiene una sensibilidad
del 91.7% y un porcentaje de falsos positivos de 10%.
Tabla 7. Tabla comparativa de las características sociodemográficas, clínicas y
serológicas entre los pacientes con test anti-RA33 positivo y negativo.
Anti RA33 Positivo Negativo
Edad (años) 53.25 53.21
Tiempo Dx (años) 8.04 7.1
EVA (0 - 10) 7.5 5.81
DAS-28 5.12 4.38
HAQ-DI 1.72 1.49
FR (U/ml) 168.3 136
Anti-CCP (U/ml) 389 294.2
Podemos observar en la tabla 7 que los pacientes con anti-RA33 positivo tenían mayor
tiempo de evolución de la enfermedad, una mayor percepción del dolor por escala visual
análoga, mayores puntajes de actividad por DAS-28 y de discapacidad funcional porResultados 55
HAQ-DI así como títulos mas elevados de anti-CCP y FR que los pacientes con anti-
RA33 negativo. Sin embargo estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Tabla 8. ANOVA de 1 factor para la comparación entre los grados de discapacidad
funcional según las 4 comorbilidades mas frecuentes en la muestra de pacientes con AR
de dos centros hospitalarios de Bogotá.
ESCALA DE CAPACIDAD FUNCIONAL HAQ-DI
Desviació Error 95% del intervalo
n estánda de confianza Mínim Máxim
N Media estándar r para la media o o
Límite Límite
inferior superior
2 1,273
Ninguna 9 8 0,81303 0,15098 0,9645 1,5831 0 2,38
Hipertensión 1 1,596
arterial 6 9 1,07785 0,26946 1,0225 2,1712 0 3
2,376
Diabetes mellitus 3 7 0,12503 0,07219 2,0661 2,6873 2,25 2,5
Enfermedad 1 1,490
tiroidea 1 9 0,89113 0,26869 0,8922 2,0896 0 3
1 1,617
Osteoporosis 2 5 0,85454 0,24668 1,0746 2,1604 0,5 2,88
7 1,484
Total 1 9 0,89466 0,10618 1,2732 1,6967 0 3
ANOVA
ESCALA DE CAPACIDAD FUNCIONAL HAQ-DI
Suma de
cuadrados gl Media cuadrática F Sig.
1,29 0,27
Entre grupos 4,09 4 1,023 9 9
Dentro de 6
grupos 51,94 6 0,787
7
Total 56,03 0
Cuando se analizó la asociación de los puntaje de discapacidad funcional entre las 4
comorbilidades mas frecuentes mediante la tabla ANOVA encontramos que los pacientes
que padecían diabetes mellitus tenían mayores puntajes de discapacidad HAQ-DI (2.3)
en comparación con los individuos que no tenían comorbilidades (1.27), o los que
presentaban HTA (1.59), enfermedad tiroidea (1.49) u osteoporosis (1.61). Sin embargo,
estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (P=0.27).56 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Tabla 9. ANOVA de 1 factor para la comparación entre los grados de discapacidad
funcional según el tipo de tratamiento recibido en la muestra de pacientes con AR de dos
centros hospitalarios de Bogotá
ESCALA DE CAPACIDAD FUNCIONAL HAQ-DI
Desviaci Error
Medi ón estánda 95% del intervalo de Mínim Máxim
N a estándar r confianza para la media o o
Límite Límite
inferior superior
Sólo AINES o
analgésicos 1,142
comunes 8 5 0,74649 0,26392 0,5184 1,7666 0 2,25
1
Glucocorticoides 0 1,339 1,06935 0,33816 0,574 2,104 0 2,63
DMARDs 5 1,561
sintéticos 7 9 0,8857 0,11731 1,3269 1,7969 0 3
DMARDs
biológicos 5 2,028 1,15209 0,51523 0,5975 3,4585 0 2,88
8 1,521
Total 0 2 0,91603 0,10242 1,3174 1,7251 0 3
ANOVA
ESCALA DE CAPACIDAD FUNCIONAL HAQ-DI
Suma de Media
cuadrados gl cuadrática F Sig.
0,33
Entre grupos 2,858 3 0,953 1,141 8
Dentro de 7
grupos 63,432 6 0,835
7
Total 66,29 9
Como lo muestra la tabla 9, cuando se analizó la asociación entre las clases de
tratamiento farmacológico que recibían los pacientes con el puntaje de discapacidad
funcional mediante la tabla ANOVA se apreció que los mayores puntajes de discapacidadResultados 57
lo presentaba el grupo de pacientes que recibía terapia biológica (2.02). Sin embargo,
estas diferencias en el puntaje HAQ-DI no eran estadísticamente significativas entre los
distintos subgrupos de la variable (P=0.33).
Tabla 10. ANOVA de 1 factor para la comparación entre los grados de discapacidad
funcional según la condición de hábito tabáquico en la muestra de pacientes con AR de
dos centros hospitalarios de Bogotá.
ESCALA DE CAPACIDAD FUNCIONAL HAQ-DI
Desviaci
ón Error 95% del intervalo de Mínim
N Media estándar estándar confianza para la media o Máximo
Límite Límite
inferior superior
4 1,460
Nunca ha fumado 8 6 0,91547 0,13214 1,1948 1,7264 0 3
2 1,471
/a 4 7 0,93686 0,19124 1,0761 1,8673 0 2,88
2,033
/a actual 8 8 0,79066 0,27954 1,3727 2,6948 0,88 2,88
8 1,521
Total 0 3 0,91603 0,10242 1,3174 1,7251 0 3
ANOVA
ESCALA DE CAPACIDAD
FUNCIONAL HAQ-DI
Suma
de Media
cuadrad cuadráti
os gl ca F Sig.
1,40 0,25
Entre grupos 2,337 2 1,168 7 1
Dentro de grupos 63,953 77 0,831
Total 66,29 79
Como lo refleja la tabla 10, cuando se analizó la asociación entre la condición de hábito58 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
tabáquico y el puntaje de discapacidad funcional en los pacientes con AR mediante el
análisis de la varianza encontramos que el grupo de fumadores actuales tenían mayores
puntajes de discapacidad (2.03). Sin embargo, estas diferencias en el puntaje HAQ-DI
entre los distintos subgrupos de la variable no fueron estadísticamente significativas
(P=0.25).
Regresión lineal múltiple:
Al realizar el análisis de regresión lineal múltiple mediante el método jerárquico con 5
variables independientes de tipo cuantitativa medidas en el estudio para establecer
cuáles de estas variables independientes, llámese edad, años desde el diagnóstico,
DAS-28, FR, anti-CCP o anti-RA33 predicen cambios en nuestra variable dependiente, la
escala HAQ-DI encontramos los siguientes resultados:
Tabla 11. Resumen del modelo.
Error
Variables R cuadrado estándar Durbin-
R R cuadrado
del modelo ajustado de la Watson
estimación
Anti-CCP 0.062 0.004 -0.013 0.96581
FR 0.121 0.015 -0.020 0.96899
Años
0.169 0.028 -0.024 0.97071
diagnóstico
DAS-28 0.615 0. 378 0.333 0.78344
Edad 0.646 0.417 0.363 0.76567 2.161Resultados 59
La tabla 11 nos reporta un valor de R2 total de 0.417 el cual es resultado de la suma de
los R2 individuales de cada una de las 5 variables independientes introducidas al
modelo (edad, años desde el diagnóstico, FR, anti-CCP y DAS-28). También podemos
observar que el modelo de regresión probado con las 5 variables independientes
explica el 41% de la varianza de la variable dependiente. Es de resaltar que la variable
DAS-28 explica por si sola el 34% de esta variación {37.8 – (0.004 + 0.015 + 0.028) =
0.34} y es por tanto la más importante dentro del modelo. Por el contrario, las variables
anti-CCP (0.004) y FR (0.020) tienen poco peso dentro del análisis y explican entre
ambas sólo el 1.9% de la varianza de la variable dependiente HAQ-DI. Algo similar
ocurre con la variables edad y años desde el diagnóstico que explican el 4 y el 0.9% de
la variación en el puntaje HAQ-DI respectivamente.
Por último, obtuvimos un puntaje de la prueba de Durbin-Watson de 2.161, que por ser
cercano a 2 nos indica que el modelo cumple el supuesto de la independencia de
errores.
Tabla 12. ANOVA del modelo de regresión lineal múltiple.
Suma de Media
Modelo cuadrados gl cuadrática F Sig.
Anti- Regresión 0.211 1 0.211 0.226 0.636
CCP Residuo 54.102 58 0.933
Total 54.313 59
FR Regresión 0.793 2 0.397 0.423 0.657
Residuo 53.520 57 0.939
Total 54.313 59
Años Regresión 1.545 3 0.515 0.547 0.653d
Dx Residuo 52.768 56 0.942
Total 54.313 59
DAS2 Regresión 20.555 4 5.139 8.373 0.001
8 Residuo 33.758 55 0.614
Total 54.313 59
Edad Regresión 22.656 5 4.531 7.729 0.001
Residuo 31.658 54 0.586
Total 54.313 59
El ANOVA del modelo de regresión con tres variables indica que las variables
independientes edad (F: 7.729; P < 0.001) y DAS-28 (F: 8.373; P < 0.001) mejoran
significativamente la predicción de la variable dependiente.60 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Tabla 13. Coeficientes del modelo de regresión lineal múltiple.
Coeficientes
Coeficientes no estandarizad Estadísticas de
estandarizados os colinealidad
Error
estánda Toleranci
Modelo B r Beta t Sig. a VIF
1 (Constante) 1.355 0.289 4.684 0.000
ANTICUERPOS
ANTICITRULINAS 0.000 0.001 0.062 0.476 0.636 1 1
2 (Constante) 1.275 0.308 4.145 0.000
ANTICUERPOS
ANTICITRULINAS 0.000 0.001 0.044 0.328 0.744 0.969 1.032
FACTOR REUMATOIDE 0.001 0.001 0.105 0.787 0.434 0.969 1.032
3 (Constante) 1.180 0.326 3.622 0.001
ANTICUERPOS
ANTICITRULINAS 0.000 0.001 0.040 0.299 0.766 0.968 1.033
FACTOR REUMATOIDE 0.001 0.001 0.097 0.719 0.475 0.964 1.038
AÑOS DESDE EL
DIAGNOSTICO 0.016 0.017 0.118 0.893 0.376 0.993 1.007
4 (Constante) -
0.371 -0.743 0.460
0.276
ANTICUERPOS
ANTICITRULINAS 0.001 0.001 0.151 1.377 0.174 0.936 1.069
FACTOR REUMATOIDE 0.000 0.001 0.018 0.161 0.873 0.948 1.055
AÑOS DESDE EL
10.87
DIAGNOSTICO 0.027 0.014 0.202 0.066 0.973 1.028
8
INDICE DE ACTIVIDAD
0.281 0.051 0.610 5.565 0.000 0.940 1.064
DAS-28
5 (Constante) -
0.530 -1.901 0.063
1.008
ANTICUERPOS
ANTICITRULINAS 0.001 0.001 0.161 1.499 0.140 0.934 1.071
FACTOR REUMATOIDE
5.157
0.001 0.006 0.061 0.952 0.945 1.059
E-5
AÑOS DESDE EL
DIAGNOSTICO 0.018 0.015 0.133 1.195 0.237 0.869 1.151
INDICE DE ACTIVIDAD
0.286 0.049 0.621 5.783 0.000 0.937 1.067
DAS-28
EDAD 0.015 0.008 0.210 1.893 0.064 0.880 1.136
a. Variable dependiente: ESCALA DE CAPACIDAD FUNCIONAL HAQ-DIResultados 61
Tabla 14. Correlación Rho de spearman entre la variable dependiente puntaje de
discapacidad funcional HAQ-DI y la variable independiente DAS-28.
Correlaciones
ESCALA DE
CAPACIDAD INDICE DE
FUNCIONAL HAQ- ACTIVIDAD DAS-
DI 28
ESCALA DE
Rho de CAPACIDAD Coeficiente
Spearm FUNCIONAL HAQ- de
an DI correlación 1 0,513**
Sig.
(bilateral) . 0,000
N 80 80
INDICE DE Coeficiente
ACTIVIDAD DAS- de
28 correlación 0,513** 1
Sig.
(bilateral) 0,000 .
N 80 80
Como lo muestra la tabla 21, existe una correlación positiva moderada (R: 0.513) entre
la variable dependiente puntaje de discapacidad funcional y la variable independiente
puntaje de actividad inflamatoria por DAS-28, la cual es además estadísticamente
significativa (P < 0.001).62 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Figura 21. Diagrama de dispersión de la correlación entre los puntajes HAQ-DI y
DAS-28
Como se aprecia en la figura 21, la línea de tendencia central del diagrama de
dispersión muestra que existe una buena correlación positiva entre los puntajes de
discapacidad funcional y actividad inflamatoria en nuestro grupo de pacientes con AR,
considerándose que un 51% de los cambios en la variable dependiente (score HAQ-DI)
son influenciados por la variable independiente DAS-28.14. Discusión
El diagnóstico certero y la capacidad de predecir tempranamente el curso clínico en los
pacientes con AR se ha vuelto cada vez más importante en la práctica diaria, dada la
disponibilidad de terapias cada vez más efectivas que logran modificar el pronóstico
funcional de los pacientes una vez estas sean iniciadas oportunamente. En este
sentido, el descubrimiento de un autoanticuerpo que posea un rendimiento diagnóstico
y pronóstico mayor que los ya disponibles ha ocupado un lugar de gran relevancia en el
escenario de la investigación médica actual en AR.
Acorde con lo anterior, y ante la escasez de estudios clínicos al respecto en población
lationamericana con AR, durante la presente investigación evaluamos el desempeño
del biomarcador anti-RA33, un autoanticuerpo dirigido contra el antígeno nuclear A2
asociado al espliceosoma de la familia del RNP(40), en un grupo de pacientes
colombianos con AR atendidos por la unidad de Reumatología de la Universidad
Nacional de Colombia en 2 hospitales públicos de la ciudad de Bogotá en los años
2014-2015.
Como parte del análisis inicial, al evaluar las características sociodemográficas de
nuestro grupo de pacientes encontramos que al igual que la mayoría de las cohortes de
estudio en AR a nivel mundial, nuestra muestra estaba conformada en un amplio
porcentaje por mujeres de edad media, acorde con la prevalencia poblacional de la
enfermedad por edad y sexo en los estudios epidemiológicos realizados(1). Asimismo, la
muestra incluyó una alta proporción de pacientes con nivel educativo y estrato
socioeconómico bajo, lo cual es explicado por la ubicación y el área de influencia de los
centros hospitalarios involucrados, que atienden mayoritariamente población subsidiada
de la ciudad de Bogotá. Asimismo, gran parte de los individuos con AR tenían largo
tiempo de evolución de los síntomas (promedio de 7 años) y padecían64 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
concomitantemente enfermedades comórbidas, siendo las más frecuentes la
hipertensión arterial, el hipotiroidismo y la osteoporosis. Lo anterior sin embargo, no
explicaría los altos puntajes encontrados en el cuestionario de discapacidad funcional
en nuestros pacientes dado que no se detectaron diferencias estadísticamente
significativas en el puntaje HAQ entre aquellos pacientes con y sin comorbilidades
cuando se evaluó esta asociación por medio de ANOVA. El mismo resultado se obtuvo
cuando se evaluó la asociación entre la discapacidad funcional y las variables hábito
tabáquico y tipo de tratamiento que recibe donde se evidenciaron puntajes de HAQ
mayores en los sujetos fumadores y en aquellos que recibían terapia biológica, más sin
embargo estas diferencias no fueron estadísticamente significativas posiblemente
debido al bajo tamaño muestral. Por otra parte, se evidenció una escasa prevalencia de
manifestaciones extra-articulares de la AR a pesar de tener otros factores de mal
pronóstico como es el caso de los títulos elevados de FR y anti-CCP. Llamó
igualmente la atención que el 71% de los pacientes se encontraba bajo tratamiento con
un DMARD sintético o con combinaciones de ellos, y a pesar de ello tenían un alto
grado de actividad inflamatoria por DAS-28 y una afectación importante de la
funcionabilidad física por HAQ-DI. Al respecto, los ensayos clínicos y los análisis de los
registros de pacientes con AR indican que en promedio el 40% de los pacientes tendrán
falla primaria o secundaria a la monoterapia con metotrexato, lo cual les impide
alcanzar la meta de baja actividad o remisión de la enfermedad, requiriendo
eventualmente la combinación de 2 o más DMARDs sintéticos o el inicio de terapia
biológica . Adicionalmente, la razón para la baja proporción de pacientes bajo
tratamiento con medicamentos biológicos (6%) en nuestra muestra mas que a la no
formulación de estos fármacos, se debe más bien a las dificultades y obstáculos
generados por las aseguradoras del régimen de salud subsidiado para el acceso de los
pacientes a este tipo de terapias dado su elevado costo(41).
Cuando analizamos el rendimiento diagnóstico del test anti-RA33 en nuestro grupo de
pacientes con AR y lo comparamos con el rendimiento del FR y del anti-CCP, las 2
pruebas utilizadas en la práctica diaria, encontramos una sensibilidad muy baja (15%) del
anti-RA33 para el diagnóstico de AR en la muestra de la población Colombiana; mucho
menor a la obtenida para el FR (85%) y para el anti-CCP (90%). Cuando revisamos
estudios similares del anti-RA33 en otros grupos poblacionales, los autores reportan una
sensibilidad que varía entre el 6 y el 58%. Hassfeld y Smolen evaluaron este biomarcadoren 2 estudios pivotales, el primero publicado en 1989, donde determinaron el rendimiento
diagnóstico de la prueba en una cohorte de 95 pacientes con AR y 170 controles
encontrando una sensibilidad del 36% y una especificidad del 98.3%(40). El segundo
estudio publicado en 1993, incluyó pacientes con artritis temprana indiferenciada (menos
de 3 meses de duración) a quienes se les determinó la presencia del anticuerpo y
posteriormente fueron seguidos por 10 a 14 meses para documentar el desarrollo de AR,
encontrando una sensibilidad del anti-RA33 del 30% en los sujetos que cumplieron los
criterios para el diagnóstico de AR(42). Cordonnier y cols en una cohorte de pacientes con
AR temprana de la ciudad de París documentó una sensibilidad de la prueba del
28.6%(7). Otros estudios en poblaciones disímiles han encontrado una sensibilidad del
test aun más baja que la obtenida por nosotros para el diagnóstico de AR, como es el
caso de la cohorte finlandesa de AR temprana, que reportó una sensibilidad de apenas
6%(43), o el estudio de Mughales y cols en población Saudí con AR que informó una
sensibilidad de 7.3%(44).
Por otra parte, en nuestro estudio ninguno de los sujetos del grupo control sin AR tuvo un
resultado positivo del test anti-RA33, lo cual arroja una especificidad diagnóstica del
100%, mayor a la encontrada en nuestra muestra para el FR (90%) y para el anti-CCP
(85%). La alta especificidad para el anti-RA33 registrada en la presente investigación
contrasta con la reportada por otros estudios, entre ellos el llevado a cabo por Skriner y
Smolen en 1997, donde informan que este biomarcador no es exclusivo de la AR, sino
que también pude ser detectado en el 20% de los pacientes con LES y en el 40% a 60%
de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC)(32). Mughales
encontró en la población Saudí una especificidad del 96.5% para el anti-RA33(45). Otros
autores han reportado una especificidad de la prueba que varía entre el 69 y el
96%(7,40,42). Con base en la interpretación de estos datos podemos afirmar que el test
anti-RA33 posee una buena especificidad diagnóstica para AR, mas sin embargo puede
detectarse en otras artritis de origen autoinmune menos frecuentes como es el caso del
LES y la EMTC.
Teniendo en cuenta todo lo anteriormente documentado, observamos que existen
importantes variaciones en el rendimiento diagnóstico del anti-RA33 entre los distintos
estudios. Es probable que las diferencias en los porcentajes de sensibilidad del test sea
debido a la naturaleza heterogénea de los pacientes entre los diversos estudios teniendo66 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
presente el grado de severidad de la enfermedad, el origen étnico, las variaciones en la
técnica de detección utilizada, e incluso los diferentes grados de purificación de los
autoantígenos en una misma técnica por la carencia de una estandarización adecuada
de la prueba. Por otro lado, las variaciones en la especificidad del anti-RA33 podrían ser
explicadas por el distinto número de sujetos con artritis lúpica y EMTC incluidos en los
grupos control, los cuales sabemos que también pueden tener positividad para el
autoanticuerpo estudiado. Dado que una de las debilidades de nuestro estudio fue el bajo
número de sujetos en el grupo control en donde además no tuvimos la oportunidad de
incluir pacientes con estas dos patologías, es entendible que obtuviéramos 0% de falsos
positivos y por tanto 100% de especificidad de la prueba.
En cuanto a la razón de verosimilitud positiva, la cual es una medida calculada en base a
la sensibilidad y la tasa de falsos positivos de la prueba, y que resulta muy útil para
indicarnos cuánto mas probable es obtener un resultado positivo de la prueba en un
sujeto enfermo en relación a un sujeto sano, mientras que para el FR y el anti-CCP
tuvimos puntajes altos (8.5 y 6.2 respectivamente), lo cual indica que en nuestra
población es 8.5 veces más probable para el caso del FR, y 6.2 veces más probable para
el caso del anti-CCP obtener un resultado del test positivo en un paciente con AR que en
otro sin la enfermedad. Con relación al anti-RA33 no pudo calcularse esta medida dado
que la especificidad al ser del 100% arroja una tasa de falsos positivos de 0 en el
denominador, lo cual no es matemáticamente medible ni clínicamente interpretable. Por
otra parte, al calcular la razón de verosimilitud negativa que corresponde a la
probabilidad de que la prueba sea negativa dado que el sujeto está enfermo en relación
con la probabilidad de que la prueba dé negativa dado que el sujeto está sano, siendo los
puntajes menores más favorables para el test estudiado, encontramos que para el FR y
el anti-CCP obtuvimos muy buenos puntajes (0.16 y 0.08 respectivamente) siendo
superior el anti-CCP. Lo anterior indica que ante un resultado negativo de la prueba anti-
CCP, la probabilidad de que el paciente tenga AR en relación a que no la tenga es muy
baja, en otras palabras, un resultado negativo del anti-CCP tiene la capacidad de
descartar en un 92% la enfermedad, mientras que un resultado negativo del FR nos la
descarta en un 84%. Caso contrario encontramos para el test anti-RA33 que arrojó en
nuestro estudio una razón de verosimilitud negativa de 0.87, lo cual indica que un
resultado negativo del mismo tan sólo nos descarta en un 13% que el paciente tenga AR,
evidenciando que la prueba carece de utilidad diagnóstica tanto para descartar comoDiscusión 67
para confirmar la enfermedad.
Al realizar una comparación cruda entre los pacientes seropositivos y seronegativos para
anti-RA33 encontramos que los primeros tenían mayor percepción de dolor por EVA (7.5
versus 5.8), mayores puntajes de actividad inflamatoria por DAS-28 (5.1 versus 4.3),
mayores puntajes en el score de incapacidad funcional HAQ-DI (1.72 versus 1.49), así
como títulos más elevados de FR (168 versus 136U/ml) y anti-CCP (389 versus 294
U/ml). Dado el pequeño tamaño de nuestra muestra ninguna de estas diferencias fue
estadísticamente significativa, sin embargo estos datos sugieren que a diferencia de
otras poblaciones de AR estudiadas donde la positividad para este biomarcador se ha
encontrado predictora de buen pronóstico de la enfermedad(39), en nuestra muestra de
población Colombiana podría en cambio estar asociada a una mayor severidad de la
misma. En el estudio de Mediwake y cols realizado en una cohorte de 236 pacientes con
artritis indiferenciada, 10 de ellos con enfermedad erosiva documentada, se evaluó la
capacidad del anti-RA33 para discriminar a los pacientes que desarrollaron artritis erosiva
versus no erosiva encontrando que dicho biomarcador no tuvo la capacidad para realizar
esta diferenciación, siendo el anti-CCP la única prueba útil en este sentido(11).
Por lo anterior, la utilidad del anti-RA33 como marcador de severidad de la AR en nuestra
población requiere ser evaluada adecuadamente con otro estudio de diseño longitudinal y
que incluya un número mayor de pacientes para lograr establecer causalidad.
Cuando realizamos un análisis de regresión lineal múltiple para establecer cuales de las
variables independientes evaluadas en el modelo, llámese edad, años desde el
diagnóstico, DAS-28, FR, anti-CCP o anti-RA33 predicen cambios en nuestra variable
dependiente escogida como marcador afectación funcional, la escala HAQ-DI,
encontramos que de las 5 variables independientes cuantitativas, la escogidas para el
modelo, la única que predice de forma estadísticamente significativa cambios en el score
HAQ-DI es el índice de actividad de la artritis DAS-28. Las restantes variables FR, anti-
CCP, años desde el diagnóstico predicen pequeños cambios no estadísticamente
significativos en el HAQ. Por lo anterior decidimos realizar un análisis de correlación
entre los puntajes HAQ-DI y DAS-28 encontrando un coeficiente de correlación (R2)
positivo moderadamente fuerte de 0.5 ratificando la importancia del DAS-28 como único
marcador de asociación con discapacidad funcional en AR. Nuestros hallazgos en este68 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
punto contrastan con los encontrados por otros autores como es el caso del estudio de
Nell y cols en la cohorte de incepción de artritis temprana de donde se documentó
claramente que títulos de FR mayores de 50 U/ml y especialmente la positividad del anti-
CCP son buenos predictores de enfermedad erosiva y mal pronóstico funcional(39). La
explicación más plausible para la divergencia de estos resultados es que el bajo tamaño
de muestra no permitió establecer diferencias estadísticamente significativas cuando se
evaluó su capacidad predictora mediante el análisis de regresión. Por otro lado, el test
anti-RA33 no se asocia en lo absoluto con cambios en la funcionabilidad física de los
pacientes de la muestra y por tanto no aporta nada a la capacidad predictiva del modelo.
Por lo tanto, el análisis de correlación nos confirma que el grado de actividad inflamatoria
medido por DAS-28 continúa siendo la variable de mayor importancia para predecir daño
articular y deterioro funcional en todas las etapas de la AR, de ahí la necesidad de
medirlo en cada consulta y guiar los objetivos del tratamiento de acuerdo a sus valores
para prevenir complicaciones futuras irreversibles en nuestros pacientes.15. Conclusiones
Podemos concluir que el biomarcador anti-RA33 carece de utilidad para el diagnóstico
de AR en nuestra población con AR de 2 centros hospitalarios de la ciudad de Bogotá y
por tanto no recomendamos su utilización en la práctica clínica.
El FR y los anticuerpos anti-CCP mostraron muy buenas características operativas para
el diagnóstico de la AR, pero no se evidenció asociación entre estos biomarcadores con
el grado de afectación funcional HAQ-DI al controlar por variables de confusión.
Se confirma la utilidad del índice de actividad DAS-28 en nuestros pacientes con AR,
corroborándose que mayores puntajes del mismo tienen un fuerte factor de asociación
con grados más elevados de discapacidad funcional medidos por la escala HAQ-DI, y
por tanto se reafirma la importancia de su medición periódica en la práctica clínica para
guiar el tratamiento y prevenir secuelas funcionales irreversibles.Anexos
1. Formato de consentimiento informado.
Universidad Nacional de Colombia-Unidad de Reumatología
Formato de consentimiento informado
Apreciado paciente:
En esta institución se adelanta un estudio llamado PAPEL DE LOS ANTICUERPOS
ANTI-RA33 COMO BIOMARCADOR DIAGNOSTICO EN PACIENTES COLOMBIANOS
CON ARTRITIS REUMATOIDE. Por esta razón queremos solicitar su participación en el
estudio. Su participación es completamente voluntaria; Ud. puede decidir no participar o
retirarse del estudio en cualquier momento sin que esto afecte sus controles y atención
prestada por la institución.
Durante el estudio podrá plantear preguntas adicionales para aclarar las dudas. Si decide
participar usted deberá: autorizar la revisión de su historia clínica, responder un
cuestionario guiado por un encuestador que tarda aproximadamente 20 minutos,
someterse a un examen físico articular por parte de un médico especialista que consistirá
en el conteo del número de articulaciones dolorosas e inflamadas. Deberá además
permitir la toma de una muestra de aproximadamente 10 c.c. de sangre de una vena en
su brazo para su almacenamiento y posterior medición de las siguientes pruebas:
anticuerpos factor reumatoide, anticuerpos anti-CCP y anticuerpos anti-RA33.
Los riesgos asociados al presente estudio se limitan a los relacionados con el
procedimiento de venopunción o toma de sangre en donde puede presentarse un
pequeño sangrado o formarse un morado (hematoma) en el sitio de la punción; este
riesgo es el mismo que se presenta cada vez que se toma una muestra de sangre de la
vena.Anexos 71
Si Ud. acepta participar, el estudio no tendrá ningún costo. Usted y su médico tratante
podrán conocer sus resultados de los exámenes y tener una explicación sobre los
mismos con los especialistas en reumatología que forman parte del grupo investigador.
Algunos de estos exámenes son muy importantes para saber sobre su enfermedad. No
se ofrecerá ninguna compensación monetaria. La información recolectada se utilizará
exclusivamente para los propósitos del estudio y será mantenida en forma confidencial.
Los resultados se publicarán en revistas científicas como datos agrupados y no
individuales. En estas publicaciones no se incluyen los nombres de los pacientes. Al
firmar este consentimiento reconoce que ha entendido las condiciones y objetivos del
estudio, está satisfecho con la información brindada por el médico tratante quien lo ha
hecho en un lenguaje claro y sencillo, se le dio la oportunidad de resolver las dudas y
comprende el alcance, beneficios y riesgos que conlleva su participación.
Si durante este estudio tiene alguna duda sobre el tipo de investigación que se realiza o
ve vulnerado sus derechos, debe comunicarse con el Comité de Ética de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá, al número 3165000 Ext.
15049
El coordinador del estudio en está institución es el Dr: MARVIN LEONEL PEÑA
ALTAMAR con quien Ud. se puede poner en contacto en Unidad Reumatologia
Universidad Nacional de Colombia – Sede Bogotá.
Nombre: _____________________________________
Firma: _______________________________________
Cédula: ______________________________________
Ciudad y fecha ________________________________
Testigo: ______________________________________
Cedula: ______________________________________
Firma Investigador:______________________________
Número registro médico:_______72 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
Anexo 2. Cuestionario de recolección de datos.
PAPEL DE LOS ANTICUERPOS ANTI-RA33 COMO BIOMARCADOR DIAGNOSTICO
EN PACIENTES COLOMBIANOS CON ARTRITIS REUMATOIDE
Fecha: Dia:_____Mes:_____Año:_______ No. en base de
datos:________
Nombres y
apellidos:________________________________________Identificación:___________
______
VARIABLES SOCIODEMOGRÁFICAS
a. Sexo: 0. ☐- Masculino 1. ☐- Femenino
b. Edad (en número de años cumplidos):______
c. Raza: 1.☐- Caucásica 2.☐- Mestiza 3.☐- Afrocolombiano 4.☐- Indígena
d. Estrato socioeconómico: ☐-1 ☐-2 ☐-3 ☐-4 ☐-5 ☐-6
e. Estado civil actual:
1. ☐-Soltero/a 2. ☐-Separado/a o Divorciado/a 3. ☐-Casado/a 4. ☐-Viudo/a
5. ☐-Unión libre
f. Máximo nivel educativo culminado:
0. ☐-Ninguno 1. ☐-Primaria 2. ☐-Secundaria ☐-3. Pregrado ☐-4.
PostgradoAnexos 73
VARIABLES CLINICAS
g. Cuántos años hace que presenta los síntomas de la artritis? _______
h. Cuántos años hace que le diagnosticaron la artritis? ________
i. Consumo de cigarrillo:
0. ☐-Nunca 1. ☐-Ex fumador 2. ☐-Fumador ocasional 3. ☐-Fumador actual leve
(de 1 a 5 por dia) 4. ☐-Fumador actual moderado (de 6 a 15 por día) 5. ☐-
Fumador actual pesado (16 o mas por día)
j. Cuáles de los siguientes medicamentos recibe actualmente para tratar su artritis?
(puede marcar una o varias opciones):
1. ☐-Infliximab 2. ☐-Etanercept 3. ☐-Adalimumab 4. ☐-Golimumab 5. ☐-
Certolizumab
6. ☐-Abatacept 7. ☐-Tocilizumab 8. ☐-Rituximab 8. ☐-Metotrexato 9. ☐-Leflunomida
10. ☐-Sulfasalazina 11. ☐-Cloroquina 12. ☐-Prednisolona 13. ☐-AINES/acetaminofén
14. ☐- Analgésicos opiáceos
k. Que otras enfermedades padece aparte de la artritis? (puede marcar una o varias
opciones)
0. ☐-Ninguna 1. ☐-Hipertensión arterial ☐-2. Diabetes mellitus ☐-3. Enfermedad
cardiaca isquémica74 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
4. ☐-Enfermedad pulmonar crónica 5. ☐-Enfermedad renal crónica 6. ☐-Enfermedad
cerebrovascular (secuelas) 7. ☐-Enfermedades neurodegenerativa 8. ☐-Infecciosas
crónicas 9. ☐-Cáncer activo
10. ☐-Hipotiroidismo 11. ☐-Osteoporosis 12. ☐-Otra, Cual?________________
l. Padeció o cursa actualmente con manifestaciones extra-articulares de la artritis? (una
o varias opciones)
0. ☐-Ninguna 1. ☐-Vasculitis sistémica 2. ☐-Epiescleritis 3. ☐-Pericarditis 4. ☐-
Enfermedad pulmonar intersticial 5. ☐-Síndrome de Sjogren 6. ☐-Síndrome de
Felty
ll. Evidencia de daño articular en Rx de manos y pies comparativos: 0. ☐-No 1. ☐-Si
Puntaje_______
m. Test de anticuerpos anti-CARP: 0. ☐-Negativo 1. ☐-Positivo
Resultado_________
n. Test de anticuerpos anti-CCP: 0. ☐-Negativo 1. ☐-Positivo
Resultado_________
o. Test de factor reumatoide: 0. ☐-Negativo 1. ☐-Positivo
Resultado_________Anexos 75
Cuestionario Health Assessment Questionnaire (HAQ) validado al español
Con Con
Durante la última semana, ¿ha sido usted Sin alguna mucha Incapaz de
capaz de... dificultad dificultad dificultad hacerlo
1) Vestirse solo, incluyendo
abrocharse los
☐ ☐ ☐ ☐
botones y atarse los cordones de los
Vestirse
zapatos?
y
asearse 2) Enjabonarse la cabeza? ☐ ☐ ☐ ☐
3) Levantarse de una silla sin brazos? ☐ ☐ ☐ ☐
levantar
se 4) Acostarse y levantarse de la cama? ☐ ☐ ☐ ☐
5) Cortar un filete de carne? ☐ ☐ ☐ ☐
Comer 6) Abrir un cartón de leche nuevo? ☐ ☐ ☐ ☐
7) Servirse la bebida? ☐ ☐ ☐ ☐
8) Caminar fuera de casa por un terreno
☐ ☐ ☐ ☐
llano?
Caminar 9) Subir cinco escalones? ☐ ☐ ☐ ☐
10) Lavarse y secarse todo el cuerpo? ☐ ☐ ☐ ☐
Higiene 11) Sentarse y levantarse del inodoro? ☐ ☐ ☐ ☐
12) Ducharse? ☐ ☐ ☐ ☐
13) Coger un paquete de azúcar de 1 Kg de
una estantería colocada por encima de su ☐ ☐ ☐ ☐
Alcanzar cabeza?
14) Agacharse y recoger ropa del suelo? ☐ ☐ ☐ ☐
15) Abrir la puerta de un carro? ☐ ☐ ☐ ☐
Prensió 16) Abrir tarros cerrados que ya antes
☐ ☐ ☐ ☐
n habían sido abiertos?
17) Abrir y cerrar las llaves del agua? ☐ ☐ ☐ ☐
18) Hacer los recados y las compras? ☐ ☐ ☐ ☐
Otras 19) Entrar y salir de un carro? ☐ ☐ ☐ ☐
20) Hacer tareas de casa como barrer o
☐ ☐ ☐ ☐
lavar los platos?
- Señale para que actividades necesita la ayuda de otra persona:76 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoide
☐- Vestirse, asearse ☐- Caminar, pasear ☐- Abrir y cerrar cosas
(prensión)
☐- Levantarse ☐- Higiene personal ☐- Recados y tareas de casa
☐- Comer ☐- Alcanzar
- Señale si utiliza algunos de estos utensilios habitualmente:
☐- Cubiertos de mango ancho ☐- Abridor para tarros previamente abiertos
☐- Bastón, muletas, caminador o silla de ruedas
☐- Asiento o barra especial para el baño
☐- Asiento alto para el inodoroAnexos 77
Grado de actividad de la artritis – Escala DAS28
Articulaciones inflamadas Articulaciones
dolorosas78 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoideAnexos 79
Qué tan activa estuvo su artritis durante la última semana?
No activa en Extremadamente
absoluto activa
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
Conteo de articulaciones inflamadas (0-28)
Conteo de articulaciones dolorosas (0-28)
Velocidad de sedimentación globular
EVA Escala Visual Análoga (0-100mm)
PUNTAJE DAS28:
(DAS28 = 0.56*Ö(t28) + 0.28*Ö(sw28) +
0.70*Ln(VSG) + 0.014*EVA)
ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS:
0. ☐-Remisión (< 2.4) 1. ☐-Baja (2.4 – 3.2) 2. ☐-Moderada (3.21 – 5.1) 3. ☐-Alta
(> 5.1)
Anexo 3. Carta de aprobación por comité de ética de la facultad de medicina –
Universidad Nacional de Colombia.80 Papel de los anticuerpos anti-ra33 como biomarcador diagnostico en pacientes
colombianos con artritis reumatoideBibliografía
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