Impacto de la histocompatibilidad HLA sobre la función renal pos-trasplante en receptores de riñón en Colombia:  ¿realmente importa el match?
Autor: Martín González, Jhon Roger
Asesor: Plazas De Pinzón, Maria Cristina (Thesis advisor)
Fecha: 2018-01-17
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Uno de los descubrimientos más relevantes en el campo de los trasplantes y en la inmunología en general ha sido el descubrimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC por sus siglas en ingles). En humanos, la expresión del MHC se conoce como el Antígeno Leucocitario Humano (HLA por sus siglas en ingles) el cual se encuentra mapeado dentro del genoma humano en el brazo corto del cromosoma 6. Conocer el HLA de un donante y un receptor antes del trasplante se ha convertido en una práctica mundialmente aceptada ya que actualmente se conoce que la mayor carga de la respuesta inmunológica contra un órgano trasplantado está principalmente enfocada en los antígenos que expresan los genes codificados en esta región. Así mismo el desarrollo de anticuerpos después del trasplante contra los diferentes antígenos expresados en el HLA es un marcador importante para definir si existe o no un rechazo en curso y de esta forma predecir el pronóstico de un trasplante.

IMPACTO DE LA HISTOCOMPATIBILIDAD HLA SOBRE LA FUNCIÓN RENAL
POSTRASPLANTE EN RECEPTORES DE RIÑÓN EN COLOMBIA:
¿REALMENTE IMPORTA EL MATCH?
JHON ROGER MARTIN GONZÁLEZ
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA, DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
POSTGRADO EN CIRUGÍA GENERAL
BOGOTÁ D.C.
2017IMPACTO DE LA HISTOCOMPATIBILIDAD HLA SOBRE LA FUNCIÓN RENAL
POSTRASPLANTE EN RECEPTORES DE RIÑÓN EN COLOMBIA:
¿REALMENTE IMPORTA EL MATCH?
JHON ROGER MARTIN GONZÁLEZ
Trabajo de grado para optar por el título de especialista en Cirugía General
Tutor: Profesor Guihovany Alberto García Casilimas, Cirujano General, Docente de Cirugía
General, Departamento de Cirugía, Universidad Nacional de Colombia.
Tutor metodológico: Profesor Eyner Lozano Marquez, Cirujano de Trasplantes, Profesor Titular
Departamento de Morfología, Universidad Nacional de Colombia
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA, DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
POSTGRADO EN CIRUGÍA GENERAL
BOGOTÁ D.C. 2017Nota de Salvedad de Responsabilidad Institucional
“La Universidad Nacional de Colombia no se hace responsable de los conceptos emitidos por los
investigadores en su trabajo, solo velará por el rigor científico, metodológico y ético del mismo en
aras de la búsqueda de la verdad y la justicia”.CONTENIDO
1. Presentación (Estado del Arte)
2. Problema Científico y Justificación
3. Pregunta de Investigación
4. Objetivos
5. Enfoque Metodológico e Intervenciones
6. Resultados
7. Discusión
8. Conclusiones
9. Conflictos de interés
10. Bibliografía1. PRESENTACIÓN
IMPACTO DE LA HISTOCOMPATIBILIDAD HLA SOBRE LA FUNCIÓN RENAL
POSTRASPLANTE EN RECEPTORES DE RIÑÓN EN COLOMBIA:
¿REALMENTE IMPORTA EL MATCH?
INTRODUCCIÓN
Uno de los descubrimientos más relevantes en el campo de los trasplantes y en la inmunología en
general ha sido el descubrimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC por sus siglas
en ingles). En humanos, la expresión del MHC se conoce como el Antígeno Leucocitario Humano
(HLA por sus siglas en ingles) el cual se encuentra mapeado dentro del genoma humano en el
brazo corto del cromosoma 6. Conocer el HLA de un donante y un receptor antes del trasplante se
ha convertido en una práctica mundialmente aceptada ya que actualmente se conoce que la mayor
carga de la respuesta inmunológica contra un órgano trasplantado está principalmente enfocada en
los antígenos que expresan los genes codificados en esta región. Así mismo el desarrollo de
anticuerpos después del trasplante contra los diferentes antígenos expresados en el HLA es un
marcador importante para definir si existe o no un rechazo en curso y de esta forma predecir el
pronóstico de un trasplante.
INVESTIGACIONES INICIALES
El advenimiento del trasplante renal finalizando los años 50 trajo consigo un aumento en las
investigaciones en inmunología enfocadas en el HLA y su papel en el trasplante. Cuando Joseh
Murray y David Hume de forma arriesgada comenzaron a hacer trasplantes renales en humanos
(1,2), existían muy pocas bases científicas que respaldaran esta práctica, que en su momento era
meramente experimental. Ensayos previos con trasplante de piel en modelos animales (3) e
incluso los trasplantes renales que hasta el momento se habían realizado en modelos caninos (4)
habían sobrevivido únicamente algunas días o semanas involucrando además una alta morbilidad
para el receptor. Posteriormente Fueron los experimentos en modelos murinos desarrollados por
Peter Gorer y George Snell (5) los que empezaron a dilucidar la presencia de un sistema de
compatibilidad entre donante y receptor y fue allí donde se empezó a plantear la idea de que dicho
sistema indicaba si un injerto podía ser trasplantado o no; en sus inicios fue llamado “El sistema H-
2”. Después de estos hallazgos hubo un consenso mundial en que probablemente en los humanos
también debía existir un sistema H-2 que predijera el éxito o fracaso de un trasplante.
¿Existe un sistema H-2 en humanos?
Después de descubrir el sistema ABO (6) a través de múltiples estudios se entendió con claridad
como una célula del linaje rojo tenía “antígenos” en su superficie los cuales podían ser detectados
o no dependiente del tipo de sangre entre donante y receptor. En ese entonces hubo un hallazgo
que llamó mucho la atención y fue el hecho de que los pacientes que habían sido
politransfundidos, a pesar de recibir transfusiones siguiendo las leyes de la compatibilidad ABO
comenzaban a presentar reacciones de rechazo. Lo anterior sugirió el postulado de que con el
tiempo el receptor de sangre formaba anticuerpos de memoria. Dichos anticuerpos podrían venir
de un linaje celular diferente al linaje rojo; así las cosas, fue Peter Miesher y sus colaboradores
quienes primeramente iniciaron estudios enfocados en las células blancas (7). Simultáneamente,
en Francia, Jean Dausset quien trabajaba en un banco de sangre, encontró que en 3 pacientes
que presentaban reacciones adversas ante una transfusión, se habían formado anticuerpos de
memoria provenientes de las células blancas; estos hallazgos lo llevaron a postular en 1958 el
primer grupo de antígenos leucocitarios el cual fue llamado por el mismo Dausset como MAC (8).
Por otra parte Johannes van Rood, quien también trabajaba en un banco de sangre pero en
Holanda, también observó reacciones de aglutinación pero en mujeres embarazadas. Por lo
anterior, Van Rood enfocó sus estudios en los anticuerpo que promovían la leucoaglutinación en el
recién nacido (9). Además, fue el mismo Van Rood quien por primera vez introdujo un software decomputador para organizar y entender reacciones complejas de aglutinación postulando así la
presencia de dos grupos nuevos de antígenos leucocitarios los cuales llamó 4a y 4b (10). Casi en
el mismo año pero en la Universidad de Stanford-California se descubrió la presencia de los
antígenos leucocitarios LA1 y LA2 descubiertos por Rose Payne, Walter Bodmer y Julia Bodmer
(los dos últimos esposos) quienes estudiaban las reacciones de leucoaglutinación también en
modelos con mujeres en gestación (11,12). Los descubrimientos anteriores (realizados en
diferentes partes del mundo y de forma independiente) llevaron a una reunión internacional con el
fin de unificar métodos, terminología y discutir hallazgos; fue así como en 1964 se organizó el
primer “Histocompatibility Workshop” en la Universidad de Duke en Durhan-North Carolina (13).
Allí, se dieron cuenta que cada grupo de investigación utilizaba técnicas de laboratorio diferentes
entre las cuales se encontraban las pruebas de leucoaglutinación, el test de fijación de
complemento, test de consumo indirecto de antiglobulina, los cultivos de linfocitos y el test de
citotoxicidad de microlinfocitos (14). Con el tiempo y para 1965 las dos técnicas adoptadas a nivel
mundial fueron las pruebas de leucoaglutinación y el test de citotoxicidad (15). Con estas dos
técnicas avanzó mucha más la investigación en células blancas y en 1967, durante el tercer
“Histocompatibility Workshop” llevado a cabo en Turín-Italia, se expusieron 11 antígenos
leucocitarios diferentes recién descubiertos llegando a la conclusión de que todos estos antígenos
pertenecían a un único sistema seguramente codificado por un locus específico (16). Por lo
anterior y teniendo en cuenta la gran importancia de estos nuevos descubrimientos, la
Organización Mundial de la Salud hizo un llamado para unificar la nomenclatura de los antígenos
leucocitarios descritos hasta ese entonces. El nombre de HLA (Human Leukocite Antigen) fue
propuesto por Terasaki; de esta forma el primer antígeno postulado por Dausset fue renombrado
como HLA2 y el antígeno postulado por Payme y los esposos Bodmers como HLA1 (17,18).
1967, el año del nacimiento del sistema HLA
Así las cosas, se considera que 1967 fue el año en el que se plantaron las bases del sistema HLA
que hoy conocemos. Para este año ya se contaba con 13 antígenos diferentes y se sabía que
todos estaban ubicados en un mismo locus (aún no se sabía cual). Así mismo, ya se contaba con
una nomenclatura mundialmente unificada y las técnicas utilizadas en los diferentes laboratorios
tanto en los Estados Unidos como en Europa estaban correctamente estandarizadas. En este
mismo año se avanzaría otro paso más en la elucidación del sistema HLA. Gracias a los estudios
de Flemming Kissmeyer-Nielsen se obtuvo la evidencia de que había por lo menos dos partes
diferentes del sistema HLA; el loci A y el loci B (19) y hacia el año de 1970 en el cuarto
“Histocompatibility Workshop” con la técnica de la microcitotoxicidad (la cual se había convertido
en el gold-standard) ya se habían tipificado 27 antígenos leucocitarios diferentes algunos
pertenecientes al loci A y otros al loci B como lo proponía Flemming (20,21). Las investigaciones
continuaron y gracias al intercambio de sueros entre los diferentes laboratorios a nivel mundial por
primera vez en 1975 se postuló una estrecha relación entre los diferentes antígenos HLA y la
ubicación geográfica/racial de las muestras analizadas (22). Por ejemplo, se observó que el
antígeno B8 que aparecía en todos los sueros de pacientes caucásicos variaba en frecuencia de
aparición de un 30% en los escoceses a un 20% en franceses, un 10% en italianos y un 5% entre
caucásicos del medio oriente. Esta estrecha relación geográfica y racial hizo posible que el sistema
HLA se empezara a utilizar en pruebas de paternidad; esta sería la primera aplicación clínica del
HLA diferente a los trasplantes (23,24).
Los “Histocompatibility Workshop” han continuado desde entonces. Se realiza uno cada 2 o 3 años
con el fin de unificar información y estandarizar constantemente las técnicas de laboratorio (28).
Dichas reuniones han logrado que el estudio del HLA avance a pasos agigantados. Los hallazgos
más relevantes que desde entonces se han podido lograr han sido la identificación del HLA-C en
Aarhus (25) y el HLA-DR en Oxford (26) siendo este último el locus más inmunogénico descubierto
hasta el momento. En 1980 el Premio Nobel en Fisiología y Medicina fue otorgado a Jean Dausset,
George Snell y Baruj Benacerraf, participantes activos de los Histocompatibility Workshos por sus
hallazgos concernientes a las estructuras genéticamente determinadas que se encuentran en la
superficie celular y regulan las reacciones inmunológicas (antígenos). En los años subsiguientes ygracias al advenimiento del genoma y las técnicas con ADN se han logrado identificar hasta el día
de hoy más de 5000 antígenos HLA.
¿Existe alguna relación entre el HLA y el desarrollo de enfermedades?
Desde 1970 se han estudiado pacientes con casi todas las enfermedades a los cuales se les ha
tipificado el HLA con el fin de determinar la relación entre los antígenos leucocitarios y el origen de
la enfermedad (29). A pesar de que inicialmente se relacionó el sistema HLA con más de 540
enfermedades, actualmente pocas asociaciones tienen impacto clínico; B27 está ampliamente
relacionado con el diagnóstico de espondilitis anquilosante (30-31), DR52-DQ1 está estrechamente
relacionado con la narcolepsia (32) y otras enfermedades con componente autoinmune están
claramente asociados con la presencia de DR3 y DQ2 (29).
HISTOCOMPATIBILIDAD HLA Y TRASPLANTE
A pesar de que no se ha podido establecer una fuerte relación entre el sistema HLA y el desarrollo
de las enfermedades, en los trasplantes los antígenos leucocitarios si han demostrado ser de suma
importancia. Desde 1964 Terasaki et al en la Universidad de California en Los Ángeles comenzó a
estudiar la relación entre la compatibilidad HLA y el pronóstico de los trasplantes renales (34,35).
Como en ese entonces no eran muchos los trasplantes que se realizaban en los Estados Unidos,
para poder conseguir un mayor número de pacientes trasplantados y que la muestra poblacional
fuera representativa, se incluyeron trasplantes realizados en muchos lugares del mundo incluyendo
Paris. Gracias a las observaciones iniciales de Terasaki en UCLA y de Dausset en Paris se logró
establecer que era fundamental conocer la compatibilidad entre donante y receptor antes de
realizar un trasplante. Fue así como en 1968 se publicó un trabajo en el cual se demostraba que la
mayor sobrevida de un trasplante se lograba entre hermanos HLA-idénticos (36). Sin embargo, en
estudio subsiguientes comenzó a observarse un patrón de comportamiento que desafiaba todos
los postulados científicos que apoyaban la compatibilidad HLA. Terasaki observó que los
trasplantes realizados con patrones de compatibilidad menores también tenían un buen pronóstico;
tal vez los trasplantes realizados entre pacientes HLA-idénticos eran los que mejor resultados
daban a largo plazo pero los realizados con menor compatibilidad también tenían muy buenos
resultados. Es así como en 1970 dichos resultados salen a la luz (37) y estremecen la comunidad
científica ya que dicho comportamiento iba en contra de los postulados, hasta el momento
conocidos, sobre la importancia del HLA en el trasplante. A pesar de que toda la comunidad
científica, especialmente la de Europa encabezada por Dausset quien quería demostrar que los
trasplantes realizados con mala compatibilidad fallarían en cuestión de días o semanas, hubo un
estudio publicado en 1978 por Peter J. Morris en el cual expuso los resultados de un trabajo de
trasplantes realizados con donantes cadavéricos mostrando la sobrevida de los injertos renales a 3
meses. En este momento se evidenció que incluso los pacientes que no compartían ningún HLA-
DR podían sobrevivir más allá de la barrera de los 3 meses (64% de sobrevida con 2 DR-MM, 76%
con 1 DR-MM y 100% con 0 DR-MM) (38,39). Basado en estos hallazgos, Starzl y su equipo fueron
los primeros que comenzaron a hacer trasplantes de hígado ignorando la compatibilidad HLA y
obtuvo muy buenos resultados.
A través de los últimos 50 años se han desarrollado centenares de estudios tratando de establecer
un paradigma con relación a la importancia de la compatibilidad HLA en trasplantes. Hasta el
momento es claro que los trasplantes con cero mismatch son las que tienen los mejores resultados
(36) y por lo tanto muchos países, incluyendo los Estados Unidos, años atrás se motivaron por
sacar adelante el programa “zero-mismatch” con el cual se pretendía buscar en todo el país el
receptor perfecto para cada trasplante; fue en este contexto en el que se desarrollaron las
estratégicas de preservación de órganos en isquemia fría; lo anterior con el fin de poder enviar un
órgano al mejor receptor incluso si se encontraba en la otra esquina del país. Los principales
avances en esta área fueron desarrollados en UCLA nuevamente en cabeza de Terasaki et al. En
1988 se publicó la primera serie de 88 pacientes que recibieron un trasplante usando el sistema de
“Zero-mismatch” la cual mostraba supervivencia del órgano trasplantado en más del 86% a 3 años.Un análisis subsiguiente realizado sobre la base de datos norteamericana del sistema UNOS el
cual hasta ese entonces registraba más de 21000 pacientes con trasplante renal encontró que
incluso los trasplantes realizados con histocompatibilidad incompleta tienen excelentes resultados.
Se observó que la diferencia de la sobrevida entre los diferentes grados de compatibilidad no
superaban algunos puntos porcentuales. Por lo anterior, las políticas de distribución de los órganos
para trasplante en los Estados Unidos cambió y el programa “zero-mismatch” se terminó . La
compatibilidad para el loci HLA-A dejo de ser parte importante para el match del trasplante renal
en 1995 y lo mismo ocurrió para el loci HLA-B en 2003. Los cambios anteriores no tuvieron ningún
impacto en la sobrevida de los trasplantes (45). Hoy por hoy, en los Estados Unidos únicamente se
trasplantan con zero-mismatch el 14% de los pacientes.
Entonces, ¿es indispensable la Histocompatibilidad HLA para llevar a cabo un trasplante renal?
Actualmente el éxito de los trasplantes renales es indiscutible; por lo tanto, el trasplante renal se ha
convertido en la mejor opción de reemplazo renal de los pacientes que sufren enfermedad renal
crónica estadio 5 (estadio terminal). A partir de los años 90 y con los grandes avances en
tecnología, en genética y biología molecular, así como el minucioso estudio de las variables que
mejoran o deterioran la sobre vida de los trasplantes y el excelente avance en medicamentos
inmunosupresores ha surgido un vigoroso debate en la literatura científica sobre el rol que juega la
histocompatibilidad HLA (HLA-match) en la supervivencia de los trasplantes renales (46-50). Un
análisis de 135970 trasplantes realizados con donantes cadavéricos en 363 centros de trasplante
alrededor del mundo y comparando dos décadas (1985-1994 y 1995-2004) dejó en evidencia que
el número de alelos HLA no compartidos (HLA mismatch) entre donante y receptor afecta de forma
adversa la sobrevida del injerto renal en las dos décadas estudiadas (riesgo relativo de pérdida del
injerto por cada mismatch 1.09 y 1.08 para cada década respectivamente) (51). Así mismo,
muchos otros estudios han soportado estos hallazgos concluyendo que el HLA-match es un
determinante importante de la supervivencia del trasplante renal (52-55). Sin embargo, un análisis
de 33443 trasplantes renales con donante cadavérico realizados en los Estados Unidos entre 1994
y 1998 mostró una disminución de la significancia relativa del HLA-match (56). Así mismo, Morales
et al (57) también realizó un trabajo con una cohorte de 2600 trasplantes de donante cadavérico
cuyo resultado sugirió que el HLA-match no influye de forma adversa ni benéfica la sobrevida de
los trasplantes en España. Así mismo, como se mencionó anteriormente, los Estados Unidos
cambiaron su política de distribución de órganos para trasplante en 2005 habiendo eliminando
previamente el programa “zero-mismatch” y quitando como requisito para trasplante el HLA-A en
1995 y el HLA-B en 2003 lo cual no mostró ningún impacto en la sobrevida de los trasplantes (58).
De este modo, la política norteamericana actual le da un privilegio a un receptor con cero-mismatch
pero en el caso de no existir un receptor perfecto no tiene en cuenta el número de mismatch que
se puedan presentar. Por el contrario, han empezado a dar prioridad a otras variables que, se ha
evidenciado, tienen un mayor impacto sobre la sobrevida del trasplante como lo es la edad (del
donante y del receptor), el tiempo en diálisis del receptor, el tiempo de isquemia fría y caliente
durante la preservación del órgano entre otros.
Más de 300 000 personas en los Estados Unidos para el año 2004 tenían enfermedad renal
crónica terminal con una tasa incidencia de 6% por año (59). Este ritmo de crecimiento se
atenuaba debido a una tasa de mortalidad angustiosamente alta dentro de los pacientes en
cualquier modalidad de diálisis (>20% anualmente). La supervivencia de los pacientes con
enfermedad renal al parecer mejora con el trasplante renal. Los algoritmos para la distribución de
órganos con fines de trasplante deben ser diseñados bajo los principios de equidad y eficiencia. En
el año 2004, Chertow et al en la Universidad de California en San Francisco presentaron un trabajo
sin precedentes (56) en el cual analizó diferentes variables en una cohorte de 33443 trasplantes
con donante cadavérico realizados en los Estados Unidos en un periodo de 4 años (entre 1994 y
1998). Chertow explicaba en su trabajo que en el algoritmo de distribución de órganos la prioridad
en la otorgación para trasplante no puede estar basado en el HLA. Lo anterior se explica porque el
impacto que la histocompatibilidad HLA tiene sobre la supervivencia de los órganos ha disminuido
mientras que la importancia de otros factores no inmunológicos como la edad del donante y del
receptor, la causa de muerte del donante, los tiempos de isquemia y la compatibilidadantropométrica entre el donante y el receptor ha venido en aumento (60-64). Es así como dicha
propuesta fue respaldada por los resultados del trabajo de Chertow en donde, por ejemplo, el
riesgo relativo de falla del trasplante según los diferentes grados de HLA-mismatch variaban el uno
del otro en muy pocas cifras porcentuales. Para el año 1998 el riesgo relativo de falla del injerto
con 1 mismatch fue de 0.991 comparado con el riesgo relativo para 6 mismatch de 1.152 (Tabla 1).
En el mismo trabajo se mostró que existen otras variables no inmunológicas que aumentan
mayormente el riesgo relativo de falla del injerto y que no se habían tenido en cuenta hasta el
momento (Tabla 2 y Tabla 3).
Tabla 1: Riesgo Relativo de falla del injerto renal en los diferentes grupos de HLA-mismatch en los
Estados Unidos entre 1995 y 1998
1995 1996 1997 1998
HLA mismatch
1 1.033 0.998 1.020 0.991
2 1.101 1.000 1.100 1.050
3 1.088 1.065 1.223 1.026
4 1.118 1.173 1.146 1.063
5 1.118 1.154 1.191 1.107
6 1.265 1.227 1.286 1.152
Tabla 2: Riesgo relativo de falla del injerto renal comparado con la edad del donante
1995 1996 1997 1998
Edad del donante
(años)
30-34 0.952 0.972 0.993 0.935
35-39 0.958 1.076 1.122 0.918
40-44 1.053 1.108 1.153 0.999
45-49 1.073 1.215 1.182 1.101
50-54 1.150 1.079 1.164 1.273
55-59 1.266 1.374 1.304 1.311
60-64 1.275 1.394 1.501 1.473
>65 1.384 1.588 1.412 1.415
Tabla 3: Riesgo relativo de falla del injerto renal comparado con el tiempo de isquemia fría
1995 1996 1997 1998
Tiempo de
isquemia fría (h)
9-16 1.010 1.042 0.973 1.013
17-24 1.041 1.050 1.004 1.073
25-36 1.074 1.019 1.032 1.153
37-48 1.184 1.144 1.056 1.227
+48 1.088 1.249 1.225 1.386
HISTOCOMPATIBILIDAD HLA Y TRASPLANTE EN COLOMBIA
En Colombia, el algoritmo de distribución y asignación de órganos para trasplante continúa dándole
prioridad a los receptores en lista de espera que tengan la mejor histocompatibilidad HLA con el
donante (65). Este proceso de asignación está a cargo de La Red de Donación y Trasplantes de
Órganos y Tejidos, creada por el Ministerio de Salud y de la Protección social en el año 2004 por
medio de la Resolución 214 de 2005, y de acuerdo con el Decreto 2493 de 2004, en el cuál se
resuelve crear el grupo de donación y trasplantes, el cual tiene a su cargo la Coordinación Nacionalde la Red de Donación y Trasplantes. El Instituto Nacional de Salud como coordinador nacional de
la Red de Donación y Trasplantes, realiza las funciones de la Coordinación Nacional de la Red,
que están establecidas en el artículo 5 del Decreto 2493 antes mencionado. Cuando se obtiene un
órgano para trasplante y este va al “pool”, será otorgado según la compatibilidad ABO, la edad del
receptor (teniendo prioridad los pacientes más jóvenes) y según los puntos asignados a la
Histocompatibilidad HLA. Actualmente no se tienen en cuenta otras variables como el sexo, el
tiempo en lista de espera, tiempo en diálisis ni tampoco el tiempo de isquemia fría (el cual, sin
duda, es una variable que tiene impacto adverso sobre el pronóstico del trasplante)(56). En el año
2016 se publicó la ley 1805 en la cual nuevamente se confirma la prelación que tiene la
histocompatibilidad HLA sobre cualquier otro criterio. En dicha ley, artículo 7, se deja claridad que
la distribución de órganos para trasplante se hará de forma nacional buscando al paciente con
mejor compatibilidad y cuyo estado clínico obligue a priorizar el trasplante. De lo anterior surge la
hipótesis de que al tratar de buscar el mejor receptor con la histocompatibilidad más alta, el tiempo
de isquemia fría aumentará (por cuestiones logísticas y de trasporte), lo cual puede traer un
deterioro verdadero sobre la función de los órganos trasplantados.
Por lo anterior, se considera necesario realizar un estudio con pacientes nacionales en el cual se
pueda analizar el impacto clínico que ha tenido la histocompatibilidad HLA en la función y la
supervivencia de los riñones trasplantados en Colombia. Este análisis debe ir acompañado de una
revisión sistemática de la literatura con el fin de conocer el estado del arte sobre la importancia que
hoy en día tiene el match-HLA entre donante y receptor en un trasplante renal.2. PROBLEMA CIENTIFICO Y JUSTIFICACIÓN
Actualmente la asignación de órganos para trasplante en Colombia está a cargo del Instituto
Nacional de Salud a través de la Red Nacional de Trasplante y Banco de Sangre y se lleva a cabo
según los lineamientos establecidos en un marco legal contemplados principalmente en la Ley 919
de 2004, en el decreto 2493 del mismo año y la más reciente Ley 1805 de 2016. Es en este marco
legal en donde se encuentra establecido que la Histocompatibilidad HLA entre donante y receptor
es el criterio determinante al momento de asignar un órgano para trasplante. Lo anterior se basa
en observaciones iniciales, principios teóricos y en estudios internacionales realizados en años
anteriores. Sin embargo, en la actualidad existe suficiente evidencia científica y estudios
publicados en la literatura mundial sobre el pobre impacto clínico que tiene la histocompatibilidad
HLA en la función renal postrasplante y en la sobrevida global de los injertos renales. Por ejemplo,
los Estados Unidos, país referente a nivel mundial en el campo de los trasplantes renales ha
venido modificando su política de distribución y asignación de órganos para trasplante quitando de
forma paulatina la prioridad que antes se le daba a la histocompatibilidad HLA. Fue así como en
1995 eliminó de los requisitos para trasplante la compatibilidad del alelo HLA-A y en 2003 el alelo
HLA-B. Por lo anterior y teniendo en cuenta que la ley colombiana más reciente, ley 1805 de 2016,
continúa otorgándole a la compatibilidad HLA la mayor prioridad en la asignación de órganos
surgen las siguientes preguntas: ¿Tiene impacto clínico la Histocompatibilidad HLA en la sobrevida
y función del injerto renal postrasplante? ¿Debe seguir siendo la compatibilidad HLA la que
determine cuál es el mejor receptor para un trasplante renal?.3. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
¿Tiene impacto clínico la Histocompatibilidad HLA sobre la función del injerto renal en los
trasplantes con donante cadavérico realizados en una cohorte de pacientes en Colombia?4. OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL
Determinar si la histocompatibilidad HLA entre donante y receptor afecta la función del injerto renal
de los trasplantes realizados con donante cadavérico en una cohorte de pacientes durante los años
2007-2016 en una IPS trasplantadora en Colombia.
OBJETIVOS SECUNDARIOS
- Determinar si existe relación entre la histocompatibilidad HLA donante/receptor y los
niveles de creatinina medidos al mes 1, mes 3, mes 6 y mes 12 postrasplante
- Definir si los pacientes con histocompatibilidad HLA más alta presentaron mejores niveles
de creatinina durante el primer año postrasplante.
- Analizar si existe variabilidad de los niveles de creatinina entre los pacientes con un mismo
grado de compatibilidad y definir si dicha variabilidad tiene relación con la edad del
donante.
- Analizar si existe variabilidad de los niveles de creatinina entre los pacientes con un mismo
grado de compatibilidad y definir si dicha variabilidad tiene relación con el tiempo de
isquemia fría.6. ENFOQUE METODOLÓGICO E INTERVENCIONES
Se revisaron las historias clínicas delos trasplantes realizados durante los años 2007-2016 en una
IPS trasplantadora de Colombia. Se realizará la recolección de los datos organizando la
información en una tabla anónima de excel en donde no se registrará ninguna información personal
de los pacientes o datos que permitan la identificación de los mismos. Por el contrarío únicamente
se registrarán cifras de las diferentes variables que se incluyan en el análisis.
Tipo de Participantes:
Todos los pacientes que recibieron un trasplante renal de donante cadavérico asignado por la Red
Nacional de Trasplante durante los años 2007-2016.
Criterios de Exclusión:
- Pacientes con pérdida de seguimiento antes de cumplir el primer año postrasplante
- Pacientes que tengan registro incompleto de cualquier dato relevante en la base de datos
consultada.
Variables incluidas en el análisis :
- Edad del donante
- Edad del receptor
- Grado de histocompatibilidad HLA entre donante y receptor medidos en mismatch en una
escala de 0 a 6.
- Niveles de creatinina medidos en sangre al mes 1 y a los meses 3, 6 y 12 postrasplante
Análisis Univariado
A través de Herramientas de análisis estadístico con el software STATA 10.0 se realizó análisis
univariado encontrando la significancia estadística de cada una de las variables de interés (p<0.05)
Análisis Bivariado
Con el mismo software y a través de una correlación chi cuadrado se realizó la correlación de
variables.
Publicación de los resultados
Se realizó a través de Excel Microsoft office 2013 construyendo tablas y figuras.7. RESULTADOS
A continuación se muestran las gráficas que detallan las características generales de la población
analizada:
Figura 1: Edad de los donantes y edad de los receptores
Figura 2: sexo de los donantes y sexo de los receptores
Figura 3: porcentaje de mismatch con que se trasplanta en ColombiaFigura 4: porcentaje de mismatch DR con que se trasplanta en Colombia
Figura 5: horas de isquemia con que se trasplanta en Colombia
En las gráficas anteriores se presentan las características principales de la población analizada;
podemos darnos cuenta que la edad de la población tiene una distribución normal presentando el
mayor pico de edad de los donantes entre 21-30 años de edad mientras que los receptores
presentaron un pico entre los 41-50 años (fig. 1).
Con relación al sexo tanto en donantes como receptores la población fue mayoritariamente
masculina (fig.2). La mayoría de los trasplantes en Colombia se trasplantan con 3 y 4 mismatch
entre los cuales más del 80% presentan uno o más mismatch DR (fig 3 y 4).
El tiempo de isquemia fría fluctuó entre las 6-20 horas existiendo 77 trasplantes realizados con
más de 20 horas de isquemia fría (fig 5).Figura 6: relación entre el número de mismatch y la presencia de rechazo agudo al primer año
Figura 7: relación entre la edad y la presencia de rechazo agudo al primer año
Figura 8: relación entre el tiempo de isquemia fría y la presencia de rechazo agudo al primer añoEn la figura 6 encontramos la relación entre el número de mismatch y el riesgo de presentar
rechazo agudo del injerto renal durante el primer año postrasplante. Observamos que ninguna de
las combinaciones de HLA presentaron un rechazo superior al 14. No hubo diferencias
estadísticamente significativas entre estas. Con relación a la edad el mayor número de rechazos se
presentó entre los donantes mayores de 60 años (fig 7). Teniendo en cuenta la isquemia fría se
presentó mayor número de rechazo entre aquellos que tuvieron más de 20 horas de isquemia fría.
Tabla 4: Odds Ratio de las diferentes combinaciones de HLA y el OR de sufrir rechazo agudo del
injerto durante el primer año postrasplante.
HLA MM Odds Ratio
0 0.985709
1 1.006066
2 1.040712
3 1.018347
4 1.125641
5 1.189754
6 1.259671
Tabla 5: Odds Ratio de los diferentes grupos de edad y el OR de sufrir rechazo agudo del injerto
durante el primer año postrasplante.
Años Odds Ratio
10-20 0.53090
21-30 0.97654
31-40 1.06743
41-50 1.18453
51-60 1.12564
61-70 1.53678
>70 1.95967Tabla 6: horas de isquemia fría y el OR de sufrir rechazo agudo del injerto durante el primer año
postrasplante.
Horas Odds Ratio
<5 - 5 1.01390
6 -10 0.97656
11-15 1.04300
16 - 20 1.15453
20 - 25 1.25644
>25 1.43658
En el análisis bivariado se observa que ninguna de las combinaciones de HLA presentan un OR
significativo para definir que el mismatch de HLA es factor de riesgo para rechazo agudo al primer
año (tabla 4). Por el contrario, la edad del donante cobra significancia estadística cuando la edad
es mayor de 60 años (OR 1.53) y el tiempo de isquemia fría mayor de 20 horas (tabla 5) con un OR
de 1.43.
8. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS
La actividad de donación y trasplante en Colombia aún mantiene la estructura organizacional
definida en el Decreto 2493 de 2004. Actualmente el territorio nacional se encuentra virtualmente
dividido en 6 regionales con independencia relativa para detectar posibles donantes, aplicar la ruta
crítica de donación, rescatar órganos de los donantes reales y distribuir éstos órganos para
trasplante entre sus pacientes en lista de espera. Durante este proceso siempre existirá una
supervisión centralizada en el Instituto Nacional de Salud a través de la Red Nacional de Donación
y Trasplante ubicada en Bogotá (65). El hecho de que la donación y el trasplante se maneje dentro
de una misma regional acorta los tiempos de isquemia fría y además tiene un componente de
equidad importante ya que los órganos donados por habitantes de una región se quedan para
beneficiar pacientes de esta misma. Sin embargo, en iniciativas recientes el gobierno nacional ha
querido modificar este esquema pretendiendo que los órganos para trasplante obtenidos en
determinada región se distribuyan a nivel nacional con el fin de encontrar un mejor receptor
teniendo en cuenta la histocompatibilidad HLA como principal determinante. Es así como la ley
1805 de 2016 indica que la distribución de órganos debe ser a nivel nacional favoreciendo un
modelo de asignación de órganos para trasplante basado en la histocompatibilidad HLA. Así Como
lo expuso Chertow et al en su trabajo (56) los algoritmos que continúan dándole prioridad al HLA
enfrentan importantes falencias. La primera es que están desconociendo otras variables no-
inmunológicas que tienen un mayor impacto sobre la función del injerto renal postrasplante y la
segunda es que desde el punto de vista de equidad desfavorecen a los pacientes que están en
lista de espera y presentan alelos HLA poco frecuentes. Por ejemplo, en un estudio realizado en la
Universidad Nacional de Colombia en el año 2015, Martin I. et al publicó cuales eran los
polimorfismos de HLA más frecuentes en los donantes de órganos en Colombia analizando una
cohorte de 1542 donantes provenientes de 28 departamentos del país. Los alelos más frecuentes
en el locus HLA-A fueron A*24 (26.2%) y A*02 (26-27%) con una alta frecuencia sumando más del
50% de la población analizada. Para el locus B* los alelos más frecuentes fueron B*35 (22.7%) y
B*51 (13.1%) encontrando uno de ellos en más del 35% de la población analizada. Los alelos más
frecuentes para el locus DRB1* fueron DRB1*04 (23.8%), DRB1*15 (11.3%), DRB1*07 (11.1%). Lo
anterior significa que los pacientes en lista de espera que presentan algunos de los alelos descritos
tienen una mayor probabilidad de acceder a un órgano para trasplante en un menor tiempo posible.
Por el contrario, los pacientes que presenten A*01 (7.6%), A*68 (6.5%), A*29 (6.4%), B*07 (8.6%)así como DRB1*11, DRB1*08, DRB1*14, DRB1*16 y DRB1*17 (con frecuencias entre el 5-3%)
tienen una menor probabilidad de encontrar un donante y por lo tanto deberán esperar más tiempo
en la lista de espera.
Por otra parte si se implementa la ley 1805 de 2016 y los órganos para trasplante dejan de
distribuirse a nivel regional y empiezan a ser distribuidos a nivel nacional los tiempos de isquemia
fría. En este trabajo se demuestra que priorizar la histocompatibilidad HLA no beneficia la
sobrevida del injerto ni disminuye el riesgo de rechazo al primer año. Por el contrario, al aumentar
los tiempos de isquemia fría y estos superan las 20 horas se deteriorará la sobrevida del injerto y
aumenta el riesgo de rechazo al primer año. Teniendo en cuenta los resultados de este trabajo se
abre la puerta para nuevas investigaciones en torno al tema.
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