Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de citarabina en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Autor: Gómez Ortiz, Mauricio Efrain
Asesor: Rengifo reina, Herney Alonso (Thesis advisor)
Fecha: 2017-03-30
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Antecedentes: La leucemia mieloide aguda (LMA) representa el 80% de las leucemias agudas en los adultos y tiene un sustrato en múltiples alteraciones genéticas que son las principales determinantes del riesgo y pronóstico de la enfermedad. LMA primarias y secundarias tienen pronósticos diferentes. Ante el poco impacto de los cambios en el tratamiento en la supervivencia, la quimioterapia de inducción 7+3 más consolidación con dosis altas de citarabina (HiDAC) sigue siendo la estrategia estándar con intención curativa. Fallar a la inducción o recaer, acortan dramáticamente la supervivencia global de esos pacientes y junto a la muerte se consideran los eventos más relevantes. En Colombia no se conocen datos precisos de supervivencia libre de esos eventos específicamente en LMA primaria, usando ese estándar de tratamiento y discriminando los resultados por el riesgo citogenético.  Diseño del estudio: Estudio descriptivo de cohorte retrospectiva, para evaluar la supervivencia libre de eventos (SLE: combinado entre falla a la inducción, recaída y muerte por cualquier causa), discriminando los resultados por el riesgo citogenético en un grupo de pacientes con LMA primaria no promielocítica, tratados en primera línea, usando inducción 7 + 3 con idarrubicina más HiDAC, en un centro de referencia nacional de Colombia.  Resultados: En una cohorte de 55 pacientes con LMA primaria, a un seguimiento mínimo de 12 meses y máximo de 56 meses, el 54,5% presentó eventos, la supervivencia libre de eventos (SLE) fue de 319 días, (rango: min: 228 – max: 791), para quienes tenían estudio citogenético (48 pacientes), la mediana de SLE fue de 403 días, (rango: min: 220 – max: 945) y discriminada por el riesgo citogenético, las medianas de SLE para los riesgos favorable, intermedio y desfavorable fueron respectivamente: 497 días, (rango: min: 425 – max: no alcanzada); 403 días, (rango: min: 228 – max: 1147) y 56 días, (rango: min: 50 – max: No alcanzado), diferencia que fue estadísticamente significativa, log-Rank: p= 0,00542.  Conclusiones: El riesgo citogenético afectó significativamente la supervivencia libre de eventos (falla a inducción, recaída o muerte) en una cohorte colombiana de pacientes con LMA primaria tratados con quimioterapia estándar con intención curativa.

Supervivencia libre de eventos discriminada por
riesgo citogenético, en una cohorte de pacientes
con leucemia mieloide aguda primaria, tratados
con quimioterapia de inducción 7 + 3 más
consolidación con dosis alta de citarabina en el
Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Mauricio Efraín Gómez Ortiz
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Especialización de Hematología
Bogotá D.C., Colombia
2017Supervivencia libre de eventos discriminada por
riesgo citogenético, en una cohorte de pacientes
con leucemia mieloide aguda primaria, tratados
con quimioterapia de inducción 7 + 3 más
consolidación con dosis alta de citarabina en el
Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Mauricio Efraín Gómez Ortiz
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Hematología
Director:
Doctor Leonardo José Enciso Olivera
Línea de Investigación:
Leucemia - Linfomas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Especialización de Hematología
Bogotá D.C., Colombia
2017Dedicatoria
A mi esposa y compañera de viaje. Por su
amor y por estar siempre ahí, acompañándome
en la búsqueda de mis sueños.
A mis padres y hermanos. Por su apoyo
incondicional y porque han sido el motor en
cada paso de mi vida.Agradecimientos
A mis profesores, Doctor Octavio Martínez Betancur, Doctor Leonardo José Enciso
Olivera y Doctor Marco Antonio Grajales Buitrago, por su tiempo y enseñanzas
académicas y de vida. A ellos un eterna gratitud y respeto.
A mis compañeros de Especialización, Claudia, Humberto, Vladimir, Leonardo y Oliver,
por su hermandad, aportes a mi formación académica y tantas cosas buenas
compartidas.
Al personal del Instituto Nacional de Cancerología, por su disposición, paciencia y por ser
parte de mi formación.
A nuestros pacientes, pues somos por y para ellos.Resumen y Abstract V
Resumen
Antecedentes: La leucemia mieloide aguda (LMA) representa el 80% de las leucemias
agudas en los adultos y tiene un sustrato en múltiples alteraciones genéticas que son las
principales determinantes del riesgo y pronóstico de la enfermedad. LMA primarias y
secundarias tienen pronósticos diferentes. Ante el poco impacto de los cambios en el
tratamiento en la supervivencia, la quimioterapia de inducción 7+3 más consolidación con
dosis altas de citarabina (HiDAC) sigue siendo la estrategia estándar con intención
curativa. Fallar a la inducción o recaer, acortan dramáticamente la supervivencia global
de esos pacientes y junto a la muerte se consideran los eventos más relevantes. En
Colombia no se conocen datos precisos de supervivencia libre de esos eventos
específicamente en LMA primaria, usando ese estándar de tratamiento y discriminando
los resultados por el riesgo citogenético.
Diseño del estudio: Estudio descriptivo de cohorte retrospectiva, para evaluar la
supervivencia libre de eventos (SLE: combinado entre falla a la inducción, recaída y
muerte por cualquier causa), discriminando los resultados por el riesgo citogenético en un
grupo de pacientes con LMA primaria no promielocítica, tratados en primera línea,
usando inducción 7 + 3 con idarrubicina más HiDAC, en un centro de referencia nacional
de Colombia.
Resultados: En una cohorte de 55 pacientes con LMA primaria, a un seguimiento
mínimo de 12 meses y máximo de 56 meses, el 54,5% presentó eventos, la
supervivencia libre de eventos (SLE) fue de 319 días, (rango: min: 228 – max: 791), para
quienes tenían estudio citogenético (48 pacientes), la mediana de SLE fue de 403 días,
(rango: min: 220 – max: 945) y discriminada por el riesgo citogenético, las medianas deVI Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de citarabina,
en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
SLE para los riesgos favorable, intermedio y desfavorable fueron respectivamente: 497
días, (rango: min: 425 – max: no alcanzada); 403 días, (rango: min: 228 – max: 1147) y
56 días, (rango: min: 50 – max: No alcanzado), diferencia que fue estadísticamente
significativa, log-Rank: p= 0,00542.
Conclusiones: El riesgo citogenético afectó significativamente la supervivencia libre de
eventos (falla a inducción, recaída o muerte) en una cohorte colombiana de pacientes con
LMA primaria tratados con quimioterapia estándar con intención curativa.
Palabras clave: Leucemia mieloide aguda, riesgo citogenético, supervivencia libre de
evento (SLE).Resumen y Abstract VII
Abstract
BACKGROUND: Acute myeloid leukemia (AML) accounts for 80% of acute leukemias in
adults and has a substrate in multiple genetic alterations that are the main determinants
of risk and prognosis of the disease. Primary and secondary AMLs have different
prognoses. In view of the low impact of changes in treatment on survival, 7 + 3 induction
chemotherapy plus high dose cytarabine (HiDAC) consolidation remains the standard
strategy with curative intent. Failure to induction or relapse, dramatically shorten the
overall survival of these patients and along with death are considered the most relevant
events. In Colombia, there is no known accurate data on the survival of these events
specifically in primary AML using that standard of treatment and discriminating the results
by cytogenetic risk.
DESIGN: Retrospective cohort descriptive study to assess events free survival (EFS:
combined failure to induction, relapse and death from any cause), discriminating
outcomes by cytogenetic risk in a group of patients with primary AML Non-promyelocytic,
first-line treatment, using 7 + 3 induction with idarubicin plus HiDAC, at a national referral
center in Colombia.
RESULTS: In a cohort of 55 patients with primary AML at a minimum follow-up of 12
months and a maximum of 56 months, 54.5% presented events, events free survival
(EFS) was 319 days, (range: 228 - max: 791), for those who had a cytogenetic study (48
patients), the median EFS was 403 days, (range: min: 220 - max: 945) and discriminated
by cytogenetic risk; The favorable, intermediate and unfavorable risks were respectively:
497 days, (range: min: 425 - max: not reached); 403 days, (range: min: 228 - max: 1147)
and 56 days, (range: min: 50 - max: unreached), difference that was statistically
significant, log - rank: p = 0.00542.VIII Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de citarabina,
en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
CONCLUSIONS: Cytogenetic risk significantly affected event-free survival (failure to
induction, relapse or death) in a Colombian cohort of patients with primary AML treated
with standard chemotherapy with curative intent.
Key words: Acute myeloid leukemia, cytogenetic risk, events free survival (EFS).Contenido
PÁG.
RESUMEN ....................................................................................................................... V
ABSTRACT ................................................................................................................... VII
LISTA DE FIGURAS ...................................................................................................... XII
LISTA DE TABLAS ...................................................................................................... XIII
LISTA DE SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS .................................................................. XIV
INTRODUCCIÓN ............................................................................................................. 1
1. Marco teórico ........................................................................................................... 3
1.1 Definición de la enfermedad ............................................................................... 3
1.2 Historia ............................................................................................................... 3
1.3 Presentación clínica ........................................................................................... 5
1.4 Diagnóstico ........................................................................................................ 6
1.5 Clasificación ....................................................................................................... 7
1.6 Riesgo y pronóstico ............................................................................................ 7
1.6.1 Factores pronósticos pre-tratamiento .............................................................. 8
1.6.2 Factores pronósticos post-tratamiento .......................................................... 11
1.7 Tratamiento ...................................................................................................... 11
1.7.1 Esquemas de quimioterapia de inducción ..................................................... 12
1.7.2 Esquemas de quimioterapia Post-remisión (consolidación) .......................... 14
1.8 Evaluación y definiciones de respuesta a la quimioterapia de inducción .......... 16
1.8.1 Remisión completa (RC) ............................................................................... 17
1.8.2 Enfermedad mínima residual (EMR) ............................................................. 17
1.8.3 Remisión morfológica completa con recuperación hematológica incompleta
(RCi) 17
1.8.4 Falla a la inducción ....................................................................................... 18X Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de citarabina,
en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
1.8.5 Leucemia mieloide aguda refractaria ............................................................. 18
1.8.6 Leucemia mieloide aguda recaída ................................................................. 18
1.9 Mortalidad y toxicidad relacionada con el tratamiento (MRT) ............................ 19
1.10 Resultados en términos de supervivencia ......................................................... 20
2. Planteamiento del problema y justificación ......................................................... 21
2.1 Pregunta ........................................................................................................... 21
2.2 Situación problema y justificación ..................................................................... 21
3. Objetivos ................................................................................................................ 25
3.1 Objetivo primario ............................................................................................... 25
3.2 Objetivos secundarios ....................................................................................... 25
4. Metodología ............................................................................................................ 27
4.1 Diseño del estudio ............................................................................................ 27
4.2 Hipótesis operativas .......................................................................................... 27
4.2.1 Hipótesis alternativa ...................................................................................... 27
4.2.2 Hipótesis nula ................................................................................................ 27
4.3 Definición de sujetos del estudio ....................................................................... 28
4.3.1 Criterios de inclusión ..................................................................................... 28
4.3.2 Criterios de exclusión .................................................................................... 28
4.4 Descripción de las intervenciones ..................................................................... 29
4.5 Procedimientos ................................................................................................. 29
4.5.1 Recolección de información, archivo de datos y sistematización ................... 29
4.6 Plan de análisis ................................................................................................. 30
4.6.1 Descripción y definición de variables ............................................................. 30
4.6.2 Definición de los desenlaces principales del estudio ..................................... 38
4.6.2.1. Remisión morfológica tras la inducción .................................................... 38
4.6.2.2 Remisión completa (RC) a la inducción .................................................... 39
4.6.2.3 Falla a la inducción ................................................................................... 39
4.6.2.4 Enfermedad mínima residual (EMR) ......................................................... 39
4.6.2.5 Recaída de la enfermedad ........................................................................ 39
4.6.2.6 Supervivencia libre de eventos ................................................................. 39
4.6.2.7 Supervivencia global ................................................................................. 40
4.6.3 Análisis estadístico ........................................................................................ 40
5. Conducción del estudio ........................................................................................ 41
5.1 Sitio de investigación ........................................................................................ 41
5.2 Manejo de sustancias o especímenes biológicos .............................................. 41
5.3 Consideraciones éticas ..................................................................................... 41
5.4 Control de la calidad ......................................................................................... 41
5.5 Seguridad y confidencialidad de la información ................................................ 42Resumen y Abstract XI
5.6 Consideraciones ambientales .......................................................................... 43
5.7 Presupuesto ..................................................................................................... 43
5.8 Cronograma ..................................................................................................... 44
6. Resultados ............................................................................................................. 45
6.1 Características clínicas y de laboratorio al momento del diagnóstico ............... 45
6.2 Características de la enfermedad ..................................................................... 49
6.2.1 Características hematológicas a la presentación .......................................... 49
6.2.2 Clasificación y riesgo citogenético ................................................................ 49
6.3 Quimioterapia de inducción .............................................................................. 51
6.3.1 Respuesta al primer ciclo de quimioterapia de inducción (7+3 Ida) ............... 51
6.3.2 Respuesta a la quimioterapia de re-inducción (segundo intento de inducción)
52
6.3.3 Recuperación hematológica y enfermedad mínima residual (EMR) .............. 53
6.3.4 Toxicidad hematológica de la quimioterapia de inducción ............................. 53
6.4 Quimioterapia de consolidación con protocolo HiDAC ...................................... 54
6.5 Eventos y mortalidad ........................................................................................ 56
6.6 Análisis de supervivencia ................................................................................. 57
7. Discusión ............................................................................................................... 63
8. Limitaciones .......................................................................................................... 67
9. Conclusiones ......................................................................................................... 68
10. Anexos................................................................................................................ 69
11. Bibliografía ......................................................................................................... 76Lista de figuras
PÁG.
Figura 1. Diagrama de selección de pacientes. ............................................................... 46
Figura 2. Características clínicas de los pacientes al momento del diagnóstico: ............. 48
Figura 3. Distribución por alteraciones citogenéticas (n: 43 pacientes). .......................... 50
Figura 4. Distribución por riesgo citogenético (n: 55 pacientes). ..................................... 51
Figura 5. Supervivencia global (GS). ............................................................................... 59
Figura 6. Supervivencia global (GS) discriminada por lograr o no remisión tras la
inducción. ........................................................................................................................ 59
Figura 7. Supervivencia libre de eventos (SLE) estratificada por el número de ciclos de
consolidación. ................................................................................................................. 61Lista de tablas
PÁG.
Tabla 1. Manifestaciones frecuentes de LMA al momento del diagnóstico (4,6). .............. 5
Tabla 2. Distribución de LMA por edad al diagnóstico y mortalidad relacionada (6). ........ 6
Tabla 3. Clasificación OMS 2008 de leucemia mieloide aguda y neoplásias de
precursores relacionados (2,6). ........................................................................................ 8
Tabla 4. Estado de riesgo para LMA basado en anormalidades citogenéticas y
moleculares (3). .............................................................................................................. 10
Tabla 5. Grados de toxicidad hematológica relacionada con agentes citotóxicos. .......... 19
Tabla 6. Descripción de variables. .................................................................................. 30
Tabla 7. Presupuesto. .................................................................................................... 43
Tabla 8. Cronograma de actividades y plan de trabajo. .................................................. 44
Tabla 9. Características generales de la población al momento del diagnóstico. n: 55 ... 47
Tabla 10. Resultados de la quimioterapia de inducción y re-inducción. (n: 51) ............... 52
Tabla 11. Recuperación hematológica y enfermedad mínima residual a la evaluación de
respuesta a inducción y re-inducción. (n: 48) ................................................................. 54
Tabla 12. Toxicidad relacionada con quimioterapia de inducción (n: 55) ........................ 55
Tabla 13. Quimioterapia de consolidación HiDAC (n:30) ................................................ 55
Tabla 14. Eventos (n: 55) ............................................................................................... 56
Tabla 15. Mortalidad y causas de muerte (n: 55) ........................................................... 57
Tabla 16. Supervivencia libre de eventos (SLE) en días discriminada por riesgo
citogenético. ................................................................................................................... 58
Tabla 17. Supervivencia libre de eventos (SLE) discriminada por número de ciclos de
consolidación HiDAC (días). ........................................................................................... 60Lista de símbolos y abreviaturas
Abreviatura Término
ADN Ácido desoxirribonucleico
ara-C Citarabina
CALGB Cancer and Leukemia Group B
CAN Conteo absoluto de neutrófilos
CBF Core binding-factor
CEBPA CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha
cels/mcl Células por microlitro
DE Desviación estándar
EMR Enfermedad mínima residual
FAB Clasificación Franco-Américo-Británica.
FLT3 Fms like tyrosine kinase 3
HiDAC Dosis alta de citarabina
INC Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Inv Inversión
KIT Tyrosine-protein kinase
LMA Leucemia mieloide aguda
LMC Leucemia Mieloide Crónica
MO Médula ósea
MRT Mortalidad relacionada al tratamiento
n Número de pacientes
NPM1 Nucleofosmina 1.
Ph+ Cromosoma Filadelfia positivo
RC Recuperación hematológica completa
RCi Recuperación hematológica incompleta
RIQ Rango intercuartílico
t TranslocaciónIntroducción
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematológica maligna relativamente
frecuente, representando el 80% de las leucemias agudas en los adultos (1), con un
origen clonal que tiene sustrato en un gran número de alteraciones genéticas y
epigenéticas que pueden explicar su muy variable respuesta al tratamiento (2,3,4). En
los últimos años se han conseguido importantes avances en el entendimiento de la
enfermedad, conduciendo a una mejor estratificación del riesgo y pronóstico; sin
embargo, los cambios y nuevas estrategias experimentales en el tratamiento en los
últimos treinta años, han logrado poco impacto en los resultados de supervivencia de los
pacientes y la quimioterapia de inducción 7+3 más consolidación con dosis altas de
citarabina (HiDAC), sigue siendo la estrategia estándar de tratamiento con intención
curativa (3). En la actualidad, la citogenética tiene un papel pronóstico preponderante y
se establecen tres grupos de riesgo: favorable, intermedio y desfavorable, y así
discriminadas, las tasas estimadas de supervivencia global a 2 años son del 55%, 36% y
23% respectivamente, con una probabilidad de recaída entre un 35 a 40%, 50 a 80% y
mayor a 90% en ese mismo orden, por lo cual en los dos últimos grupos se considera
que el riesgo de recaída es tan alto que indica la necesidad de consolidación con
trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico, que hasta el momento, es
la única intervención que logra superar esa barrera de riesgo y modifica
significativamente el pronóstico de esos pacientes (3).
Otros aspectos relevantes que influyen negativamente en la supervivencia son: 1.
Relacionados a la enfermedad, como tratarse de una leucemia secundaria (asociadas a
mielodisplasia o exposición previa a quimioterapia o radioterapia). 2. Propios del
paciente: edad avanzada, pobre clase funcional y comorbilidad. 3. Relacionados con
resultados al tratamiento: fallar a la inducción, recaer y la presencia de enfermedad
mínima residual (EMR) (3). Fallar a la inducción o recaer, acortan dramáticamente la2 Introducción
supervivencia global de esos pacientes y junto a la muerte pueden ser considerados los
eventos más relevantes en términos de desenlaces para la enfermedad y de otro lado la
EMR está fuertemente asociada con recaída afectando directamente el pronóstico.
Finalmente parece haber también un efecto del número de ciclos de consolidación
HiDAC en la supervivencia global y libre de recaída, que varía según el riesgo
citogenético de la LMA y la presencia o no de EMR tras la inducción (5). Todos éstos
aspectos deberán tenerse en cuenta al hacer el análisis de los resultados en términos de
supervivencia.
En Colombia no se conocen datos precisos de supervivencia libre de esos eventos
específicamente en LMA primaria usando ese estándar de tratamiento y discriminando
los resultados por el riesgo citogenético, por ello se realizó un estudio de cohorte
retrospectiva, para evaluar la supervivencia libre de eventos (SLE: definida como un
combinado entre falla a la inducción, recaída o muerte por cualquier causa),
discriminando los resultados por el riesgo citogenético en un grupo de pacientes con LMA
primaria no promielocítica, tratados con quimioterapia en primera línea, usando el
protocolo de inducción 7 + 3 con idarrubicina más consolidación con dosis altas de
citarabina, atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia, centro de
referencia nacional.1. Marco teórico
1.1 Definición de la enfermedad
La leucemia mieloide aguda (LMA) incluye un grupo de neoplasias hematológicas que
tienen un origen clonal que compromete el linaje mieloide, afectando su capacidad de
diferenciarse a elementos celulares maduros, resultando en la acumulación de formas
inmaduras (blastos) en médula ósea, sangre periférica y ocasionalmente en otros tejidos.
La acumulación de blastos en médula ósea, interfiere con la hematopoyesis normal,
conduciendo a un estado de falla medular, generando el espectro de manifestaciones
clínicas y complicaciones de la enfermedad, incluido la muerte (2,3,6).
El origen de la enfermedad se basa en un gran número de alteraciones genéticas y
epigenéticas que explican las variaciones en la respuesta al tratamiento y en el
comportamiento pronóstico de cada paciente. Dichas alteraciones citogenéticas, pueden
ser resultado de mutaciones espontáneas (leucemias primarias) o estar asociadas a
condiciones previas desencadenantes como mielodisplasia o exposición a quimioterapia
o radioterapia (leucemias secundarias), que tienen también un comportamiento y
pronóstico distintos (2,3,4).
1.2 Historia
A mediados del siglo XIX, Virchow introdujo por primera vez los términos de “Weisses
Blut” y “Leukämie” (sangre blanca) para describir el exceso de glóbulos blancos en la
sangre (7,8). Epstein, en 1889 usó el término "leucemia aguda" diferenciando las
leucemias rápidamente progresivas de las más indolentes a las que denominó
"leucemias crónicas”. Naegeli en 1900, identificó el mieloblasto en las leucemias y las
dividió en "mieloides" y "linfoides" (9). A partir del siglo XX, se inició el refinamiento en la4 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
descripción y subclasificación de la LMA, en principio basadas en las semejanzas con los
precursores hematopoyéticos normales usando microscopía de luz y tinciones de
citohistoquímica (10,11,12,13). La primera clasificación de LMA fue desarrollada por el
grupo cooperativo (FAB) (Franco-Américo-Británico) en 1976 (14) con una base
netamente morfológica (15). La clasificación de la Organización Mundial de la Salud
(OMS), publicada en 1997 y actualizada en 2002, 2008 y 2016 (16,17,18,19,20) ha ido
incorporando datos clínicos, citogenéticos y moleculares que han demostrado ser fuertes
predictores de pronóstico y resultados al tratamiento, optimizando la clasificación y
separando grupos pronósticos con significado clínico. Así mismo separó la LMA
secundaria (relacionados con la terapia y con síndromes mielodisplásicos) de la LMA
primaria (de novo), debido a que también tiene un comportamiento clínico y pronóstico
diferente (21,22,23,24,25,26). Más recientemente, la secuenciación completa de
genomas de LMA “citogenéticamente normales” (27,28) demostró cerca de 12 genes con
mutaciones adquiridas, además de distintos patrones de expresión de microARN, que
también ha demostrado importancia pronóstica y aunque aún no han sido incluidos en la
clasificación, pueden representar a futuro nuevo blancos terapéuticos para la
enfermedad (29,30,31).
A pesar de todos esos avances en el entendimiento de la enfermedad, pocos cambios se
han generado en cuanto a su tratamiento en las últimas décadas. La quimioterapia de
inducción 7+3 más consolidación con dosis altas de citarabina, sigue siendo la estrategia
estándar para los pacientes candidatos a tratamiento intensivo con intención curativa. En
los pacientes de riesgo citogenético favorable, es el tratamiento definitivo de la
enfermedad, y en aquellos pacientes con riesgo intermedio a desfavorable, es la
estrategia de inducción de remisión previo al trasplante de progenitores
hematopoyéticos, que hoy en día se mantiene como el tratamiento de consolidación más
utilizado para disminuir el porcentaje de recaída que es mayor al 50% en ese grupo de
pacientes (3). Opciones terapéuticas alternativas como la adición a la quimioterapia
estándar de Gemtuzumab Ozogamicina, un anticuerpo anti CD33 ha tenido resultados
contradictorios, ya que su beneficio se ha opacado en parte por su la toxicidad
evidenciada y aunque hay alguna evidencia de que puede tener resultados favorables enMarco teórico 5
un grupo seleccionado de pacientes (jóvenes y sin citogenética de alto riesgo), a la fecha
aún no han globalmente aceptado como parte del estándar de tratamiento. 32 Otras
terapias, como inhibidores de FLT3 (Sorafenib o Midostaurina) siguen en estudio y a la
fecha tampoco han demostrado un beneficio significativo en supervivencia global en
relación con las quimioterapias estándar (3).
1.3 Presentación clínica
La mayoría de síntomas y signos se relacionan con la alteración generada por la
enfermedad sobre la hematopoyesis, derivando en citopenias (anemia, neutropenia y
trombocitopenia) o en diferentes grados leucocitosis (6,4). Las manifestaciones más
frecuentes al momento del diagnóstico en población norteamericana se describen en la
Tabla 1.
LMA puede ocurrir a cualquier edad, aunque es más común en adultos, representando
cerca del 80% de las leucemias agudas en ese grupo de edad, con una frecuencia
incrementada en edad avanzada (6). La Tabla 2 muestra la incidencia y la muerte
relacionada con LMA en población norteamericana distribuida por grupos etarios.
Tabla 1. Manifestaciones frecuentes de LMA al momento del diagnóstico (4,6).
Signos y síntomas Frecuencia (%)
Fiebre 20%
Síntomas constitucionales:
Pérdida de peso
50%
Fatiga
Debilidad
Infección
Neutropenia febril 20%
Sepsis
Manifestaciones hemorrágicas
Petequias, epistaxis, gingivorragia 50%
Sangrados amenazantes de la vida
Dolor óseo 20%
Sarcoma mieloide 3 - 8%
La tabla muestra la frecuencia en porcentaje de las manifestaciones clínicas
más frecuentes al momento de la presentación de la enfermedad. Creado de
Wintrobe's Clinical Hematology 13nd (4,6). LMA: Leucemia Mieloide Aguda.6 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
1.4 Diagnóstico
Además de una presentación clínica sugestiva, para el diagnóstico, clasificación y
determinación del pronóstico de la enfermedad, se requieren los siguientes estudios:
frotis de sangre periférica, mielograma, clasificación inmunológica de leucemias por
citometría de flujo y estudio citogenético por cariotipo convencional y pruebas
moleculares (para detección de mutaciones en genes: NPM1, CEBPA, RUNX1,
mutaciones en FLT3, TP53 y ASLX1) (33,34).
Tabla 2. Distribución de LMA por edad al diagnóstico y mortalidad relacionada (6).
Muerte
Incidencia
Edad (años) relacionada con
LMA (%)
LMA (%)
< 20 6 2,2
20 - 34 6,6 3,2
35 - 44 6,6 3,8
45 - 54 11,8 8,1
55 - 64 15,5 15,7
65 - 74 20,1 24,6
75 - 84 23,3 29,9
> 85 10,2 12,4
La tabla muestra la incidencia y la mortalidad relacionad a LMA en
porcentaje, distribuida por grupos etáreos. Modificado de Wintrobe's Clinical
Hematology 13nd (6). LMA: Leucemia Mieloide Aguda.
El diagnóstico de LMA se establece por la presencia de más de 20% de blastos
mieloides en médula ósea o sangre periférica, o compromiso por sarcoma mieloide o
granulocítico (masa en tejidos blandos compuesta por blastos mieloides) (35). El origen
mieloide de los blastos, se documenta mediante la observación de bastones de Auer al
mielograma, por positividad en la inmunohistoquímica para mieloperoxidasa y/o
identificando marcadores reconocidos de inmunofenotipo mieloide por
inmunohistoquímica de la biopsia o citometría de flujo en el aspirado. Además, laMarco teórico 7
presencia de alguna de éstas tres anormalidades citogenéticas: (t (15;17) (q24.1; q21.1)
PML-RARA; t (8;21) (q22; q22) RUNX1-RUNXT1; e inv (16) (p13.1q22) o t (16;16)
(p13.1; q22) CBFB-MYH11) soporta el diagnóstico de LMA, incluso con un conteo de
blastos menor a 20% (6).
1.5 Clasificación
A través del tiempo, se han elaborado varias clasificaciones. El primer intento por
distinguir entre diferentes tipos de LMA fue creado en 1976 como el sistema de
clasificación franco-americano-británica (FAB), basado en las características
morfológicas y citoquímicas de las células leucémicas definiendo ocho subtipos (M0 a
M7) (16-20). En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) introdujo un nuevo
sistema de clasificación haciendo un esfuerzo por integrar avances en el diagnóstico y
tratamiento de la LMA. Su versión revisada en 2008, tiene la ventaja de incorporar datos
de inmunofenotipo, genéticos, moleculares y clínicos, definiendo siete entidades
patológicas principales: LMA con anomalías genéticas recurrentes; LMA con
características relacionadas con mielodisplasia; LMA relacionadas con la terapia; LMA
sin otra especificación; el sarcoma mieloide; la proliferación mieloide relacionado con el
síndrome de Down; y la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas,
separando leucemias primarias y secundarias e identificando subtipos con
comportamiento clínico y pronóstico distintos (2) Tabla 3. La última revisión en 2016,
establece algunos cambios, principalmente estableciendo como subtipos definidos a la
LMA con CEBPA mutado (bialélico) y LMA con NPM1 mutado, que previamente eran
provisionales y adiciona como provisionales LMA con BCR-ABL1 y LMA con RUNX1
mutado, quedando 11 subtipos de LMA con alteraciones citogenéticas recurrentes
(primarias) (20). Para la clasificación y estratificación del riesgo de los pacientes
incluidos, se utilizó la clasificación OMS 2008, dado que era la que estaba vigente y fue
aplicada por el grupo tratante, Tabla 3.
1.6 Riesgo y pronóstico
Existen factores de riesgo de importancia pronóstica pre y post tratamiento.8 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
1.6.1 Factores pronósticos pre-tratamiento
Se reconocen aquellos relacionados con las características propias del paciente y su
estado general de salud y los relacionados con las características particulares del clon de
LMA (3,36). Los primeros, generalmente predicen la mortalidad relacionada con el
tratamiento (MRT) y se vuelven más relevantes, a medida que aumenta la edad del
paciente, mientras que los segundos predicen la resistencia a la terapia.
Tabla 3. Clasificación OMS 2008 de leucemia mieloide aguda y neoplasias de
precursores relacionados (2,6).
LMA con anormalidades genéticas recurrentes
LMA con t(8;21) (q22;q22) (RUNX1-RUNX1T1)
LMA con inv (16) (p13.1;q22) o t(16;16) (p13.1;q22) (CBFB-MYH11)
LPMA con t(15;17) (q24.1;q21.1) (PLM-RARA)
LMA con t(9;11) (q22;q23) (MLLT3-MLL)
LMA con t(6;9) (p23;q34) (DEK-NUP214)
LMA con inv(3) (q21;q26.2) o t(3;3) (q21;q26.2) (RPN1-EVI1)
LMA megacarioblástica con (t(1;22) (p13;q13) (RBM15-MKL1)
Entidad provisional: LMA con CEBPA mutado
Entidad provisional: LMA con NPM1 mutado
LMA con cambios relacionados a mielodisplásia
Neoplasia mieloide relacionada a terpia
LMA sin otra especificación
M0: LMA mínimamente diferenciada
M1: LMA sin maduración
M2: LMA con maduración
M3: Leucemia aguda promielocítica
M4: Leucemia mielomonocítica aguda
M5: M5a: Leucemia monoblástica y M5b: Leucemia monocítica
M6: Leucemia eritroide aguda
M7: Leucemia megacariocítica aguda
* Leucemia basofílica aguda
* Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide (granulocítico)Marco teórico 9
Proliferación mieloide asociada a síndrome de Down
Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blástica
Tomado de: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
2008 y Wintrobe's Clinical Hematology 13nd (2,6). LMA: Leucemia Mieloide Aguda,
LPMA: Leucemia promielocítica aguda.
La edad es un factor de riesgo adverso independiente, principalmente por encima de los
60 años (37). Los peores resultados en ese grupo de pacientes, obedecen a una mayor
frecuencia de hallazgos citogenéticos desfavorables, mayor prevalencia de LMA
relacionada con tratamiento o con mielodisplasia, las comorbilidades, el peor estado
funcional, entre otros (38,39). Si bien la toxicidad del tratamiento aumenta a mayor edad,
ésta no debe ser la única razón para no ofrecer un tratamiento con intención curativa y
debe tenerse en cuenta en conjunto con la funcionalidad, comorbilidades y el riesgo
intrínseco de la enfermedad (3).
Entre los factores pronósticos reconocidos para LMA se incluye: las características
citogenéticas y moleculares de las células leucémicas, el recuento de leucocitos y el
antecedente de mielodisplasia o terapia citotóxica, entre otros. La citogenética de las
células leucémicas es el factor pronóstico más fuerte en relación con la respuesta a la
terapia de inducción y la supervivencia, dividiéndose la enfermedad en tres grupos de
riesgo: favorable, intermedio y adverso. Algunos grupos subdividen la categoría de riesgo
intermedio en I y II, y si bien puede haber alguna diferencia pronóstica, esa
diferenciación no tiene implicación en un cambio de la conducta al momento del abordaje
y la terapia por lo cual en el estudio no se hizo esa subclasificación. La Tabla 4 describe
las características citogenéticas y moleculares para cada grupo de riesgo. El porcentaje
de distribución por grupos de riesgo citogenético reportada por el European Leukemia
Net en 2016, informa que el riesgo favorable representa el 20%, Intermedio 49% y
adverso 31% de los casos de LMA (3). Igualmente, según el riesgo citogenético, las
tasas de remisión completa son: 80 a 90%, 50 a 80% y menor al 50% para los grupos de
riesgo favorable, intermedio y desfavorable respectivamente; y la tasa de recaída son del
35 a 40%, 50 a 80% y mayor al 90% en ese mismo orden (3).
Hoy en día es indispensable definir el pronóstico según el riesgo citogenético, realizando
al menos un estudio de cariotipo convencional, e idealmente complementar el estudio
con pruebas moleculares por PCR o FISH que tiene mayor sensibilidad en detección y
confirmación de ciertas translocaciones o anormalidades en ciertos genes como el FLT3,10 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
nucleofosmina 1 (NPM1), KIT o CEBPA, que tienen implicaciones pronósticas y
terapéuticas como la necesidad de consolidación con trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos a aquellos pacientes con alteraciones de riesgo intermedio
a alto que a pesar de haber alcanzado la remisión con quimioterapia estándar, tienen
una probabilidad de recaída de la enfermedad mayor al 50% sin trasplante (2,3,36).
Tabla 4. Estado de riesgo para LMA basado en anormalidades citogenéticas y
moleculares (3).
Riesgo/Pronóstico Citogenético Molecular
Inv(16), t(16;16)* Citogenética normal con: mutación
NPM1 o mutación aislada de
Favorable t(8;21)*
CEBPA δ Sin mutación de FLT3-
ITD
Cariotipo normal
+8 t(8;21), Inv(16), t(16;16) con
Intermedio
t(9;11) mutación c-KIT ŧ
Otras no definidas
Cariotipo complejo (tres o más
anormalidades clonales)
-5, 5q-, -7, 7q-
Citogenética normal con mutación
Adverso 11q23 - no t(9;11)
FLT3-ITD¶
Inv(3), t(3;3)
t(6;9)
t(9;22)**
Modificado de 2016 Update on risk-stratification and management. Am J Hematol. 2016;91(8):824-46. [3]
Otras anormalidades citogenéticas adicionales a éstas no alteran el riesgo.
** LMA Filadelfia + (Ph+) t (9;22): Considerar manejo como Leucemia Mieloide Crónica (LMC) en crisis blástica.
δ Doble mutación de CEBPA parece confirmar el pronóstico relativamente favorable
ŧ c-KIT en t (8;21) y en menor medida en Inv (16,) confiere mayor riesgo de recaída. Esos pacientes deberían ser
considerados para ensayos clínicos
Mutación en FLT3-ITD confiere significativamente peor pronóstico en pacientes con cariotipo normal y esos
pacientes deberían ser considerados para ensayos clínicos. Existe controversia si FLT3-TKD confiere igualmente un
peor pronóstico.
La t (15;17), hace parte de las alteraciones citogenéticas de riesgo favorable, pero condiciona un tipo de LMa
conocido como leucemia promielocítica aguda que tiene un comportamiento clínico y pronóstico muy diferente y por
ello no se incluyó en el cuadro.Marco teórico 11
1.6.2 Factores pronósticos post-tratamiento
La respuesta a la terapia de inducción tiene una implicación pronóstica relevante.
Aquellos pacientes que no responden a la inducción tienen un pronóstico adverso
comparado con quienes responden. Sin embargo, algunos reportes han demostrado que
aquellos pacientes que no responden al primer esquema de inducción, pero responden
un rescate o re-inducción, tienen un pronóstico similar a responder al primer intento y
mucho mejor que aquellos que no responden a la re-inducción, por lo cual algunos
protocolos de inducción consideran los dos intentos en conjunto (inducción y re-
inducción) como el "ciclo inicial de tratamiento de inducción” y se considera falla al
tratamiento cuando no se logra remisión posterior a la re-inducción (3,40). De otro lado,
el tipo de respuesta también parece tener implicación en el pronóstico, y el alcanzar
respuesta morfológica completa pero con recuperación hematológica incompleta (RCi):
recuento de plaquetas < 100.000 cels/mcl o neutrófilos < 1.000 cels/mcl parece asociarse
con menor mantenimiento de la remisión y disminución en la supervivencia comparados
con quienes alcanzan remisión completa (RC), siendo probable que la demora en la
recuperación hematológica se deba más a un tratamiento insuficiente para la
enfermedad, que a toxicidad sobre los progenitores hematopoyéticos normales. De todas
formas, alcanzar RCi se ha asociado con mejor pronóstico que ser refractario a la
inducción (41). Por último, también ha sido asociada como un factor de pronóstico
adverso independiente la presencia de enfermedad mínima residual (EMR), definida
como la detección por citometría de flujo de persistencia de células leucémicas en un
paciente que alcanzó remisión morfológica completa (40), pues la probabilidad de
recaída en aquellos pacientes con EMR detectable es del 85 a 95% y sin ella es del 20 a
33% (3,42).
1.7 Tratamiento
Definir la estrategia de tratamiento, depende en gran medida del riesgo y del pronóstico
(principalmente citogenético). El tratamiento puede tener una intención paliativa o
curativa (3,43). La intención curativa puede hacerse con una terapia estándar o bajo el
marco de un ensayo clínico. El estándar con intención curativa en leucemia mieloide
aguda (LMA) se ha dividido en quimioterapia de inducción y tratamiento post-remisión o
consolidación. El objetivo de la inducción es alcanzar la remisión completa de la12 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
enfermedad y la escogencia del esquema de quimioterapia de inducción estará
influenciado por factores como la edad del paciente, comorbilidades, el estado funcional
y la existencia o no de mielodisplasia previa. Los esquemas de inducción tienen una
toxicidad importante, pues si bien se consigue la eliminación de los blastos de la sangre
y la médula ósea, la toxicidad medular conlleva a un periodo de aplasia (pancitopenia)
con riesgo de sangrado y requerimiento de apoyo transfusional de plaquetas y glóbulos
rojos, así como la necesidad del manejo de las complicaciones infecciosas relacionadas
a la neutropenia que pueden ser muy severas. Afortunadamente, con las actuales
terapias de soporte, se ha logrado disminuir la mortalidad relacionada al tratamiento
(3,6).
1.7.1 Esquemas de quimioterapia de inducción
Los regímenes de inducción en pacientes menores de 60 años no han presentado
cambios significativos en las últimas décadas. Como en otras neoplasias hematológicas,
el concepto de sinergia entre agentes con diferentes mecanismos de acción llevó a la
combinación de medicamentos en protocolos de quimioterapia, mejorando los resultados
(6).
La estrategia más utilizada como terapia estándar con intención curativa es el protocolo 7
+ 3, que incluye el uso de citarabina (ara-C) durante 7 días y una antraciclina
(daunorubicina o idarubicina) en los primeros 3 días de tratamiento. Éstos regímenes han
demostrado tasas de remisión completa (RC) entre 60 y 80% y fueron más efectivos y
menos tóxicos que regímenes 5 + 2 o 10 + 3 respectivamente (6,44,45,46,47).
La citarabina (ara-C) se incorpora en el ADN durante la síntesis, por lo cual sólo es eficaz
en células en la fase S del ciclo celular. Su efecto antileucémico depende de dosis y
tiempo. El protocolo convencionalmente usa citarabina 100 mg/m2/día en infusión
continua de 24 horas durante 7 días. Aumentar la dosis a 200 mg/m2/día o prolongar la
infusión a 10 días, aumentó la toxicidad sin mejoría significativa en la eficacia (48), por
ello, no se recomienda el uso de dosis más altas de 100 mg/m2/día ni prolongar elMarco teórico 13
tratamiento más allá de 7 días durante la inducción.
Las antraciclinas no son ciclo celular específicas y parecen ser los agentes individuales
más activos. Ellas inhiben la replicación del ADN al intercalar pares de bases e inhibir la
Topoisomerasa II. Daunorrubicina se usa a dosis de 60 a 90 mg/m2/día. En 2009, un
estudio estadounidense comparando 90 mg/m2/día vs. 45 mg/m2/día demostró una tasa
de RC significativamente mayor (70,6% vs. 57,3%) y mejor supervivencia global
(mediana 23,7 vs. 15.7 meses) con la dosis más alta, con tasas de eventos adversos
graves como insuficiencia cardiaca y otros tipos de toxicidad miocárdica, similares en los
dos grupos (46). Esa ventaja dosis dependiente es más evidente en pacientes con riesgo
citogenético intermedio a desfavorable comparado con aquellos de riego bajo a cualquier
edad.
La otra antraciclina frecuentemente usada es la Idarrubicina, que tiene la ventaja de una
vida media más larga dentro de los medicamentos de su clase. Tres ensayos clínicos
aleatorizados, han comparado idarrubicina a dosis de 12 mg/m2/día durante 3 días con
diferentes dosis de daunorrubicina, ambas en combinación con ara-C y mostraron una
tasa de RC más alta con Idarrubicina y con mayor frecuencia requirieron un sólo ciclo
para inducir la remisión, asociándose con mejor supervivencia en algunos de esos
estudios (49,50,51). Esa superioridad en conseguir RC usando idarrubicina (10 a 12
mg/m2/día) frente a daunorrubicina (45 a 60 mg/m2/día) en el régimen 7 + 3, fue
confirmada por un meta-análisis en publicado en 1988 (52).
De otro lado, aunque la quimioterapia con dosis altas de Citarabina (HiDAC): (>2 a 3
g/m2/día) ha sido usualmente una terapia de consolidación o de rescate de recaída,
estudios publicados hacia 1990, observaron altas tasas de RC (hasta 90%) cuando
HiDAC se usó como terapia de inducción (53). Un ensayo aleatorizado que comparó
HiDAC (4 g/m2/día) vs dosis estándar de ara-C en pacientes menores de 65 años con
LMA de reciente diagnóstico, demostró una mejor supervivencia libre de recaída a 4
años en pacientes menores de 50 años a favor de HiDAC (33% vs 21%) y entre los
pacientes de 50 a 64 años de (21% vs. 9%), aunque con un riesgo significativamente
mayor de toxicidad fatal. El estudio EORTC-GIMEMA comparó como estrategia de
inducción a citarabina a dosis estándar (100 mg/m2/día en infusión continua durante 10
días) acompañando a daunorrubicina y etopósido vs. HiDAC (3 g/m2 cada 12 horas en
infusión de 3 horas) en los días 1, 3, 5 y 7, obteniendo tasas de RC del 75,6% vs. 82,4%14 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
para los pacientes menores de 46 años (p= 0,01) y a 6 años de seguimiento, la
supervivencia global fue 43,3% vs. 51,9% (análisis multivariado p= 0,003), mientras que
no hubo diferencias en los pacientes mayores de 46 años. Por otra parte, también se
beneficiaron de HiDAC aquellos pacientes de todas las edades con anormalidades
citogenéticas de alto riesgo (ej: FLT3-ITD mutado). La toxicidad asociada fue mayor en el
grupo de HiDAC (54).
Finalmente, se puede concluir que el protocolo 7 + 3 es la estrategia de inducción más
utilizada y considerado el estándar, pero también hay que anotar que muchos protocolos
de inducción 7 + 3, incluyen un segundo intento predeterminado de inducción (llamado
re-inducción) para aquellos pacientes con evidencia de enfermedad persistente después
del 7 + 3, y la quimioterapia con protocolo HiDAC es una de las estrategias de re-
inducción recomendada. Los dos intentos se consideran como el "ciclo inicial de
tratamiento de inducción” y se debe considerar falla a la inducción solo si falla a los dos
ciclos (40).
Drogas hipometilantes (5-azacitidina o decitabine) han sido considerados de primera
elección en pacientes de edad avanzada (> 65 a 70 años) considerados no candidatos a
quimioterapia intensiva estándar, principalmente secundarios a mielodisplasia. Otros
medicamentos utilizados en la inducción, principalmente asociados a la quimioterapia
estándar han sido: cladribine, fludarabina, clofarabina, gentuzumab y midostaurina, con
resultados variables y no suficientes para ser considerados hasta la fecha dentro de la
terapia convencional.
1.7.2 Esquemas de quimioterapia Post-remisión (consolidación)
La terapia post-remisión, es la terapia que administra después de conseguir la remisión
completa, con el objetivo de prolongar la duración en remisión retrasando o previniendo
la recurrencia de la enfermedad (recaída) y con ello aumentar la probabilidad de
curación. Se considera necesaria, ya que sin ella todos los pacientes recaerían en un
promedio de 6 meses. La consolidación puede hacerse con protocolos de quimioterapiaMarco teórico 15
similares a los utilizados en la inducción como HiDAC o con trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos, al que algunos autores se refieren como intensificación
(55).
La eficacia de la consolidación con HiDAC varía según factores como la edad o el riesgo
citogenético. Estudios han demostrado una mejor supervivencia libre de enfermedad en
pacientes más jóvenes (menores de 60 años) (56). El estudio CALGB evaluó el
mantenimiento de la remisión a 5 años, posterior a consolidación con HiDAC (protocolo
CALGB: Citarabina a dosis de 3 gr/m2 cada 12 horas los días 1, 3 y 5 por cuatro ciclos),
encontrando supervivencia libre de enfermedad del 78% en el grupo de pacientes con
citogenética favorable, del 40% en los de cariotipo normal y 21% en los que tenían otro
tipo de alteraciones citogenéticas (57,58), por ello, para los pacientes adultos más
jóvenes (<60 años) con hallazgos citogenéticos y moleculares favorables, la
consolidación con HiDAC se considera la mejor opción de tratamiento definitivo; pero en
pacientes con citogenética y hallazgos moleculares de pronóstico intermedio o alto,
deberían consolidarse con HiDAC más trasplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos, si cuenta con donante disponible y el riesgo de mortalidad relacionada
con el trasplante no supera el beneficio del mismo. Así mismo hay documentado algunas
diferencias en términos de supervivencia y beneficio respecto al número de ciclos de
consolidación HiDAC, en asociación con el riesgo citogenético y la presencia o no de
enfermedad mínima residual (EMR), reportándose en comparaciones no aleatorizadas
un beneficio con tres a cuatro ciclos de HiDAC en la LMA positiva para t (8; 21) y con tres
ciclos más trasplante en LMA citogenéticamente normal. En LMA consideradas de
pronóstico favorable: las llamadas LMA-CBF (Core binding-factor) por tener mutaciones
en que afectan ese factor y que incluyen: t (8;21) (q22; q22) o inv (16) (p13q22) /t (16;16)
(p13; q22) y aquellas LMA con mutación en el gen de la NPM1 y que tienen EMR positiva
después del primer ciclo de consolidación, tienen mejor supervivencia sin recaída con
tres o cuatro ciclos de consolidación HiDAC en lugar de 2 ciclos. Sin embargo, si los
pacientes con LMA-CBF siguen siendo positivos después de dos ciclos de consolidación,
no hay evidencia de beneficio para agregar uno o dos ciclos adicionales de consolidación
y deberían trasplantarse después del segundo ciclo (5).
En los pacientes mayores de 60 a 65 años, con riesgo desfavorable, la decisión crítica
radica en definir la administración o no de quimioterapia intensiva de inducción, decisión
que como previamente se ha anotado, no debe basarse solo en la edad, sino también en16 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
aspectos como el estado funcional, las comorbilidades, el perfil de riesgo citogenético,
etc. (59,60). Si esos pacientes tienen donante disponible y cumplen con condiciones de
salud que lo permitan, también podría considerarse el trasplante alogénico, pero en
quienes no tienen opciones de trasplante o no lo desean, puede utilizarse un régimen
HiDAC como estrategia de consolidación o puede ser incluido en ensayos clínicos (61).
La terapia de mantenimiento en el caso de leucemia mieloide aguda si bien es probable
que prolongue en algo la remisión inicial, a la fecha, no ha demostrado mejorar la tasa de
cura, excepto en leucemia promielocítica aguda, por lo cual en LMA no promielocítica no
estaría justificada (62,63).
1.8 Evaluación y definiciones de respuesta a la
quimioterapia de inducción
La evaluación de la efectividad de la quimioterapia de inducción se puede hacer en
diferentes tiempos durante el protocolo. Una evaluación temprana, se hace
aproximadamente 14 días después del inicio de la quimioterapia (durante la aplasia). El
objetivo es alcanzar el “estado morfológico libre de leucemia” (40), definido como la
presencia de menos de 5% de blastos en una muestra de aspirado de médula ósea con
espículas. Su importancia radica en que quienes no consiguen ésta meta temprana,
tienen menos probabilidad de alcanzar remisión en la recuperación hematológica y
deberá pensarse en la necesidad de terapias adicionales de “re-inducción o
intensificación” como parte del "ciclo inicial de tratamiento de inducción” (40). Para
algunos grupos de tratamiento, la evaluación temprana no es costo-efectiva y prefieren
esperar hasta la recuperación hematológica cercano al día 28 de la inducción, pero otros
justifican la evaluación temprana en la rápida identificación de falla al primer ciclo e
iniciar la re-inducción o intensificación a fin de alcanzar la remisión y mejorar el
pronóstico.
La evaluación de la respuesta a la terapia de inducción al momento de la recuperaciónMarco teórico 17
hematológica (normalización de los recuentos celulares sanguíneos) cercano al día 28
de la inducción, se ha clasificado así:
1.8.1 Remisión completa (RC)
Se define como la presencia de menos de 5% de blastos en aspirado de médula ósea
con un recuento de al menos 200 células nucleadas, en ausencia de blastos con
bastones de Auer y alcanzar la recuperación hematológica completa (una serie roja
recuperada con independencia de transfusión, un recuento absoluto de neutrófilos de
más de 1.000 Cels/mcl un recuento de plaquetas de >100.000 cels/mcl). No debe haber
evidencia de leucemia extramedular (40). Adicionalmente, la respuesta debe sostenerse
al menos 4 semanas, tiempo en el cual debe iniciar la quimioterapia de consolidación.
1.8.2 Enfermedad mínima residual (EMR)
Para aquellos que cumplieron con criterios de alcanzar RC, la detección submicroscópica
de células leucémicas se conoce como enfermedad mínima residual. Los métodos más
comúnmente utilizados para detectar EMR son basados en citometría de flujo (CMF) y en
reacción en cadena de polimerasa (PCR), que pueden alcanzar una sensibilidad de 10-5
y 10-6 respectivamente. La citometría de flujo es el método más fácilmente disponible en
la mayoría de centros y algunos autores consideran EMR como la detección por CMF de
persistencia de cualquier número de células de LMA con el fenotipo de las células
neoplásicas pre-tratamiento en la médula ósea morfológicamente libre de leucemia (<5%
de blastos), utilizando una prueba con capacidad de detección de al menos 10-4 eventos
(40).
1.8.3 Remisión morfológica completa con recuperación
hematológica incompleta (RCi)
Definida como el cumplimiento de todos los criterios de remisión morfológica, pero sin
recuperación hematológica completa: neutropenia residual (<1.000 Cels/μl) o
trombocitopenia (<100.000 Cels/μl) (40).18 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
1.8.4 Falla a la inducción
Definida como no alcanzar remisión (RC o RCi) después de un curso inicial de
quimioterapia de inducción. El curso inicial de quimioterapia de inducción incluye la
posibilidad de un segundo intento o re-inducción para aquellos pacientes con
enfermedad persistente después del primer intento de inducción (40).
1.8.5 Leucemia mieloide aguda refractaria
En general, cerca de un 20% de los pacientes con LMA que reciben quimioterapia
estándar fallarán a la quimioterapia de inducción, porcentaje que varía dependiendo del
riesgo citogenético, la edad y otros factores pronósticos ya mencionados. La mitad de los
pacientes jóvenes y la mayoría de los mayores de 60 años, no lograrán una remisión
completa o recaerán. La refractariedad se define como: 1) no lograr remisión completa
tras la quimioterapia de inducción y re-inducción, 2) tener una primera remisión completa
corta (menos de 6 a 12 meses) y 3) recaer dos o más veces (64).
1.8.6 Leucemia mieloide aguda recaída
Recaída en LMA, se define como la reaparición de blastos leucémicos en sangre
periférica, el hallazgo de más de 5% de blastos en médula ósea no atribuible a otra
causa o la presencia de compromiso extramedular, después de haber conseguido
previamente una remisión completa. La probabilidad de recaída depende en gran medida
del riesgo y los factores pronósticos del individuo y la enfermedad. Aquellos pacientes
con riesgo citogenético intermedio o alto, tiene una tasa de recaída sin trasplante de
progenitores hematopoyéticos mayor al 50%. Quienes no alcanzan recuperación
hematológica completa y aquellos con enfermedad mínima residual (EMR) detectada,
también han sido asociada como mayores tasas de recaída y menor supervivencia (3).Marco teórico 19
1.9 Mortalidad y toxicidad relacionada con el tratamiento
(MRT)
La mortalidad relacionada al tratamiento (MTR) se refiere a la muerte del paciente antes
de alcanzar la remisión o a la muerte en remisión, asociado a complicaciones atribuibles
a efecto tóxico de los medicamentos (principalmente aplasia medular, derivando en
sepsis o sangrado) más que a actividad de la enfermedad (sin evidencia de falla al
tratamiento o recaída). Muchas veces es difícil hacer la diferenciación por la
superposición de ambas condiciones. El protocolo 7 + 3 y la consolidación con HiDAC,
son considerados quimioterapia de alta intensidad y tienen un perfil de toxicidad
importante, con grados que pueden llegar a ser limitantes de la continuidad de
tratamiento o incluso fatales. Para la inducción 7 + 3 a un punto de corte de 28 a 30 días
a partir del inicio, ha sido un criterio utilizado con frecuencia para asociar la muerte con el
tratamiento, apoyado en la observación de que la tasa de mortalidad semanal cae
bruscamente a partir de la cuarta semanas desde el inicio del protocolo, coincidiendo con
la mediana de tiempo en que se produce la recuperación hematológica completa, como
un medidor de efecto tóxico de los medicamentos sobre los progenitores
hematopoyéticos normales (65).
La optimización en las medidas de soporte ha disminuido de manera importante las
complicaciones y mortalidad relacionada con el tratamiento, la cual ha caído del 18% en
1991 al 3 % en 2006 (66), sin embargo, hemorragias severas fatales y principalmente la
neutropenia febril, siguen dando cuenta de un porcentaje importante de complicaciones y
mortalidad relacionada con la terapia. La profundidad y duración de las citopenias tienen
una asociación directamente proporcional a la severidad de las complicaciones, como
por ejemplo el riesgo incrementado de infección fúngica asociado a neutropenia
prolongada más allá de 7 días. La Tabla 5 muestra los grados de toxicidad hematológica
asociada a quimioterapia.
Tabla 5. Grados de toxicidad hematológica relacionada con agentes citotóxicos.
Serie Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Hemoglobina Normal a 10 mg/dl 10 a 8 mg/dl 8 a 6,5 mg/dl < 6,5 mg/dl
(anemia)
Leucocitos Normal a 3000 3000 a 2000 /mm3 2000 a 1000 /mm3 < 1000 /mm3
(Leucopenia) /mm320 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Neutrófilos Normal a 1500 a 1000 /mm3 1000 a 500 /mm3 < 500 /mm3
(neutropenia) 1500/mm3
Plaquetas Normal a 75000 a 50000 50000 a 25000 < 25000 /mm3
(trombocitopenia) 75000/mm3 /mm3 /mm3
Tomado de del Instituto Nacional de salud y El Instituto Nacional de Cáncer de los estados Unidos, versión
4.0; junio de 2010.
1.10 Resultados en términos de supervivencia
Las nuevas estrategias experimentales de tratamiento incluidas en las últimas tres
décadas, han mejorado en muy poco los resultados de supervivencia de los pacientes,
los cuales aún siguen siendo insatisfactorios. En general, discriminadas por el riesgo
citogenético, las tasas estimadas de supervivencia global a 2 años son del 55%, 36% y
23% para los pacientes de riesgo favorable, intermedio y desfavorable respectivamente,
y en ese mismo orden la probabilidad de recaída está entre un 35 a 40%, 50 a 80% y
mayor a 90% (3). Por grupos etarios, la supervivencia global a 3 años es del 66 y 33%,
para menores y mayores de 60 años respectivamente (67). También hay evidencia de
que fallar a la inducción, recaer y la presencia de enfermedad mínima residual afectan
negativamente la supervivencia independientemente del riesgo citogenético, aunque su
ocurrencia pudiera estar influenciada por el sustrato genético de la enfermedad (3). Por
último, también parece haber también un efecto del número de ciclos de consolidación
HiDAC en la supervivencia global y libre de recaída, que puede variar según el riesgo
citogenético de la enfermedad y la presencia o no de EMR tras la inducción (5). Éstos
aspectos deberán tenerse en cuanta al hacer el análisis de los resultados en términos de
supervivencia para leucemia mieloide aguda.2. Planteamiento del problema y justificación
2.1 Pregunta
¿La supervivencia libre de eventos (SLE: definida como un combinado entre falla a la
inducción, recaída o muerte por cualquier causa) es afectada por el riesgo citogenético
en una cohorte colombiana de pacientes con LMA primaria no promielocítica, tratados
con quimioterapia en primera línea, usando el protocolo de inducción 7 + 3 con
idarrubicina más consolidación con dosis altas de citarabina?
2.2 Situación problema y justificación
La leucemia mieloide aguda (LMA) representa el 80% de las leucemias agudas en los
adultos, con una incidencia de 3 a 5 casos por 100.000 habitantes por año. En Estados
Unidos, solo en el año 2015, 10.000 personas murieron a causa de la enfermedad (71).
LMA incluye un grupo de neoplasias hematológicas que tienen un origen clonal que
compromete el linaje mieloide, afectando su capacidad de diferenciarse a elementos
celulares maduros, resultando en la acumulación de formas inmaduras (blastos) en
médula ósea, sangre periférica y ocasionalmente en otros tejidos. La acumulación de
blastos en médula ósea, interfiere con la hematopoyesis normal, conduciendo a un
estado de falla medular, generando el espectro de manifestaciones clínicas y
complicaciones de la enfermedad, incluido la muerte (2,3,6).
A pesar de los avances en el entendimiento de la enfermedad que han conducido a una
mejor estratificación del riesgo y pronóstico de los pacientes, las nuevas estrategias
experimentales de tratamiento incluidas en los últimos treinta años, han logrado poco
impacto en los resultados de supervivencia de los pacientes. Definir una estrategia22 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
terapéutica depende en gran medida de la estratificación del riesgo citogenético
individual; sin embargo, debe tenerse en cuenta algunas condiciones propias del
paciente como su edad, estado clínico y funcional, que pueden ser limitantes de la
intensidad de la terapia. La intención del tratamiento puede ser paliativa o curativa y ésta
última puede estar basada en una terapia estándar o en el marco de un ensayo clínico.
La terapia estándar con intención curativa, consiste en una fase de inducción y otra de
consolidación. En la actualidad, la estrategia más utilizada es una inducción con
protocolo 7 + 3 (citarabina durante 7 días + una antraciclina (daunorrubicina o
idarrubicina) en los primeros 3 días de tratamiento) seguido de 2 a 4 ciclos de
consolidación con dosis alta de citarabina (HiDAC). Esa aproximación es considerada el
estándar de tratamiento definitivo en los pacientes de riesgo citogenético favorable, y en
aquellos pacientes con riesgo intermedio a desfavorable, que tienen una probabilidad de
recaída mayor al 50%, se usa como medida inicial de inducción de remisión de la
enfermedad previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos, que se mantiene
como la consolidación más utilizada en esos pacientes (3,43).
Discriminadas por el riesgo citogenético, las tasas estimadas de supervivencia global a 2
años son del 55%, 36% y 23% para los pacientes de riesgo favorable, intermedio y
desfavorable respectivamente y en ese mismo orden, la probabilidad de recaída está
entre un 35 a 40%, 50 a 80% y mayor a 90%, demostrando el papel pronóstico
preponderante de la citogenética (3). Otros aspectos relevantes que influyen
negativamente en la supervivencia son: 1. Relacionados la enfermedad, como tratarse
de una leucemia secundaria (asociadas a mielodisplasia o exposición previa a
quimioterapia o radioterapia). 2. Propios del paciente: edad avanzada, pobre clase
funcional y comorbilidad. 3. Relacionados con resultados al tratamiento: fallar a la
inducción, recaer y la presencia de enfermedad mínima residual (EMR) (3). De hecho,
fallar a la inducción o recaer, acortan dramáticamente la supervivencia global de esos
pacientes y junto a la muerte pueden ser considerados los eventos más relevantes en
términos de desenlaces para la enfermedad. De otro lado, la EMR está fuertemente
asociada con recaída afectando directamente el pronóstico (3). Finalmente, también
parece haber un efecto del número de ciclos de consolidación HiDAC en la supervivenciaPlanteamiento del problema y justificación 23
global y libre de recaída, que varía según el riesgo citogenético de la LMA y la presencia
o no de EMR tras la inducción (5). Todos éstos aspectos deberán tenerse en cuenta al
hacer el análisis de los resultados en términos de supervivencia.
En Colombia en el año 2012 (68), un estudio reportó una tasa de supervivencia global a
un año del 49%; sin embargo, incluían pacientes con LMA primaria y secundarias, con
distintas estrategias de tratamiento y sin discriminación por riesgo citogenético. Otro
estudio evaluó una cohorte retrospectiva de 66 pacientes menores de 60 años que
recibieron tratamiento con intención curativa, discriminando los resultados según el
riesgo citogenético por cariotipo convencional y por tratamiento recibido, encontrando
una supervivencia global a 2 años de 90%, 61% y 30% para los grupos de riesgo
favorable, intermedio y desfavorable respectivamente (p = 0,016); además reportaron
como factores adicionales que afectaron la supervivencia el no haber alcanzado la
remisión completa (HR: 16,36; IC 95 %: 6,17 - 43,33) y no recibir trasplante de
progenitores hematopoyéticos (HR: 4,76; IC 95 %: 1,36 - 16,69). Éste estudio también
incluyó leucemias agudas primarias y secundarias (69).
A la fecha, no se conocen datos de supervivencia usando el estándar de tratamiento,
discriminando los resultados por el riesgo citogenético en LMA primaria, por ello se
planteó la realización de un estudio de cohorte retrospectiva, para evaluar la
supervivencia libre de eventos (SLE), definida como un combinado entre falla a la
inducción, recaída o muerte por cualquier causa, discriminando los resultados por el
riesgo citogenético, en un grupo de pacientes con LMA primaria no promielocítica,
tratados con quimioterapia en primera línea, usando el protocolo de inducción 7 + 3 con
idarrubicina más consolidación con dosis altas de citarabina, atendidos en el Instituto
Nacional de Cancerología de Colombia, centro de referencia nacional.
Adicionalmente exploramos algunas posibles asociaciones que además del riesgo
citogenético pudieran afectar la supervivencia global y libre de eventos de los pacientes
de la cohorte, como son la respuesta al primer ciclo de inducción, la presencia de
enfermedad mínima residual y el número de ciclos de consolidación recibidos, que
pueden dar paso a próximos estudios que ayuden a comprender el comportamiento de la
enfermedad y generar estrategias de optimización del tratamiento en aras a mejorar los
resultados en la población colombiana.3. Objetivos
3.1 Objetivo primario
Estimar la supervivencia libre de eventos (SLE: definida como un combinado entre falla a
la inducción, recaída o muerte por cualquier causa), discriminando los resultados por el
riesgo citogenético en una cohorte retrospectiva de pacientes con leucemia mieloide
aguda primaria no promielocítica, tratados con quimioterapia de inducción 7 + 3 con
idarrubicina más consolidación con dosis altas de citarabina, atendidos en el Instituto
Nacional de Cancerología de Colombia.
3.2 Objetivos secundarios
3.2.1 Estimar la supervivencia global.
3.2.2 Estimar el porcentaje de pacientes de la cohorte que presentan eventos:
3.2.2.1 Estimar el porcentaje de pacientes de la cohorte que presentan falla a
la inducción.
3.2.2.2 Estimar el porcentaje de pacientes de la cohorte que presentan
recaída de la enfermedad.
3.2.2.3 Estimar el porcentaje de pacientes de la cohorte que presentan
muerte por cualquier causa.
3.2.3 Caracterizar la cohorte de acuerdo a su comportamiento clínico.
3.2.4 Caracterizar la cohorte por grupos de riesgo citogenético.26 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
3.2.5 Explorar otros factores diferentes al riesgo citogenético, que pudieran
estar asociados con un efecto en la supervivencia global y libre de eventos en la
cohorte:
3.2.5.1 Evaluar la asociación entre la respuesta al primer ciclo de inducción y
la supervivencia global.
3.2.5.2 Evaluar la asociación entre el número de ciclos de consolidación y la
supervivencia libre de eventos.
3.2.5.3 Evaluar la asociación entre la presencia de enfermedad mínima
residual y la incidencia de recaída.4. Metodología
4.1 Diseño del estudio
Estudio de análisis de supervivencia.
4.2 Hipótesis operativas
4.2.1 Hipótesis alternativa
La supervivencia libre de eventos (SLE: definida como un combinado entre falla a la
inducción, recaída o muerte por cualquier causa) es afectada por el riesgo citogenético
en una cohorte colombiana de pacientes con LMA primaria no promielocítica, tratados
con quimioterapia de inducción 7 + 3 con idarrubicina más consolidación con dosis altas
de citarabina.
4.2.2 Hipótesis nula
La supervivencia libre de eventos (SLE: definida como un combinado entre falla a la
inducción, recaída o muerte por cualquier causa) no es afectada por el riesgo
citogenético en una cohorte colombiana de pacientes con LMA primaria no
promielocítica, tratados con quimioterapia de inducción 7 + 3 con idarrubicina más
consolidación con dosis altas de citarabina.28 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
4.3 Definición de sujetos del estudio
4.3.1 Criterios de inclusión
1. Ser mayor de 18 años.
2. Tener diagnóstico de LMA confirmado por la realización de un estudio de médula ósea
que demostrara un porcentaje de blastos mayor al 20% en el mielograma, con un
origen de linaje mieloide, establecido por la evidencia de bastones de Auer o mediante
citometría de flujo utilizando un panel de anticuerpos monoclonales estandarizado.
También se incluye la presencia de alguna de las alteraciones citogenéticas
definitorias de LMA.
3. Haberse establecido e iniciado una estrategia de tratamiento en primera línea con
intención curativa usando el protocolo de quimioterapia de inducción 7 + 3 con
idarrubicina más consolidación con dosis alta de citarabina.
4. Haber sido tratados en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia en el
periodo comprendido entre enero de 2009 y diciembre de 2014.
4.3.2 Criterios de exclusión
1. Tener LMA relacionada con mielodisplasia:
(cid:120) Tener diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico o síndrome
mielodisplásico/mieloproliferativo.
(cid:120) Documentarse alguna anomalía citogenética relacionada con mielodisplásia.
(cid:120) Tener más del 50% de células displásicas en al menos dos líneas celulares en el
estudio de médula ósea.
2. Tener antecedente de leucemia mieloide crónica (estar en crisis blástica).Metodología 29
3. Tener LMA relacionada con el tratamiento: Haber recibido previamente algún tipo de
quimioterapia o medicamentos citotóxicos o haber sido sometido a radioterapia o
radiación ionizante.
4. Tener síndrome de Down (trisomía 21).
5. Tener diagnóstico de leucemia promielocítica.
6. Haber recibido alguna de las fases de quimioterapia de inducción 7 + 3 o
consolidación con dosis alta de citarabina, en un centro diferente al Instituto Nacional
de Cancerología.
7. Haber sido considerado paciente paliativo y no recibir quimioterapia de inducción con
intención curativa.
4.4 Descripción de las intervenciones
Por la naturaleza del estudio no se realizaron intervenciones directas a los pacientes
incluidos.
4.5 Procedimientos
4.5.1 Recolección de información, archivo de datos y
sistematización
(cid:120) La identificación de los pacientes con diagnóstico de Leucemia mieloide aguda, se
hizo en el registro de la base de datos de hemato-patología del Instituto Nacional de
Cancerología registrados en el sistema MED. Se identificaron todos los casos con
diagnóstico de leucemia mieloide aguda registrados en el periodo comprendido entre
el primero de enero de 2009 y el treinta y uno de diciembre de 2014.
(cid:120) Una vez identificados los casos, se revisaron los registros digitales de los reportes
de las muestras recibidas y analizadas en el servicio de patología (morfología,
citogenética y citometría de flujo) verificando el diagnóstico.
(cid:120) Una vez confirmados los casos, se revisaron los registros internos de las historias
clínicas de cada uno de los pacientes.30 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
(cid:120) La recolección de datos se hizo a través de un instrumento de recolección de
información diseñado para fines del estudio (ver anexo) el cual fue diligenciado por
el investigador.
(cid:120) Con la información obtenida en los instrumentos, se realizaron dos bases de datos
por separado en hojas de cálculo de Excel para validar la concordancia y asegurar la
fidelidad del dato. Si hubo inconsistencia en algún dato, se hizo una verificación del
dato en la fuente original (reporte de patología, laboratorio o historia clínica).
4.6 Plan de análisis
4.6.1 Descripción y definición de variables
Tabla 6. Descripción de variables.
Número Nombre Definición Naturaleza Nivel de Unidad de medida
medición
Módulo 1. Datos de identificación:
Iniciales del Letra inicial de nombres y Cualitativa Nominal Letras
1
nombre apellidos
Número de Corresponde al número de Cualitativa Nominal Números enteros
identificación asignación individual para cada
interno (RA) paciente en la historia clínica del
2
Instituto Nacional de
Cancerología (número de historia
clínica)
Edad Años cumplidos desde la fecha Cuantitativa Razón Años
de nacimiento hasta la fecha de
3
inicio de quimioterapia de
inducción.
Sexo Condición orgánica que distingue Cualitativa Nominal 1. Mujer (M) 2. Hombre (H)
4
a los hombres de las mujeres.
Módulo 2. Datos de la patología:
Fecha de Se consignó la fecha del reporte Cualitativa Nominal día/mes/año
diagnóstico: de estudio de médula ósea,
5 sangre periférica o estudio
citogenético en el que se
confirma el diagnóstico.Metodología 31
A cuál de los Se marcó con X la casilla Cualitativa Nominal 0. M0: LMA mínimamente
siguientes tipos correspondiente al tipo diferenciada: Tiene descripción
morfológicos morfológico de leucemia de de: Los blastos leucémicos
pertenece la LMA acuerdo a la clasificación FAB. están morfológicamente sin
según el resultado diferenciación a linaje mieloide,
de estudio de pero el linaje lo establece la
médula ósea y/o lo inmunohistoquímica o
consignado en la citometría de flujo.
historia clínica? 1. M1: LMA sin maduración:
(Marque con una Tiene descripción de que: Los
X). (Clasificación blastos mieloides representan
morfológica FAB) más del 90% de células no
eritroides.
2. M2: LMA con maduración:
Tiene descripción de:
Presencia de más del 10% de
células mieloides maduras
(promielocitos, mielocitos y
neutrófilos maduros), pero
menos de 20% de monocitos
maduros.
3. M4: Leucemia
mielomonocítica aguda: Tiene
descripción de que: Los
neutrófilos y sus precursores
son más del 20% de las células
leucémicas y los monocitos y
sus precursores también son
más del 20%, y la presencia de
al menos 3% de blastos con
6
MPO positiva.
4. M5a: Leucemia
monoblástica: Tiene
descripción de que: Al menos
80% de células leucémicas son
de linaje monocítico, de ellas
más del 80% son monoblastos.
Además, el componente
neutrófilo es menor de 20%.
5. M5b: Leucemia monocítica:
Tiene descripción de que: Al
menos 80% de células
leucémicas son de linaje
monocítico, de ellas más del
80% son promonocitos.
Además, el componente
neutrófilo es menor de 20%.
6. M6: Leucemia eritroide
aguda (eritroleucemia): Tiene
descripción de que: Más del
50% de las células nucleadas
de la médula ósea son
precursores eritroides y de que,
de la población no eritroide,
más del 20% son mieloblastos
(% calculados solo en
población no eritroide).
7. M7: Leucemia
megacariocítica aguda:
Tiene descripción de que: más32 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
del 50% de los blastos son de
linaje megacariocítico.
(excluidos LMA relacionado con
Down, con mielodisplasia o
presencia de t(1:22) o Inv(3) -
t(3;3).
Módulo 3. Datos clínicos al diagnóstico:
Presentó Se consignó si al ingreso Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
neutropenia febril presentó o no temperatura
al ingreso? corporal mayor a 38,3ºC o mayor
7
a 38ºC sostenida por una hora en
presencia de un valor absoluto de
neutrófilos menor a 500 (Cels/μl)
¿Presentó Se consignó si al ingreso Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
manifestaciones de presentó o no cualquier tipo de
sangrado al manifestaciones de sangrado
8 ingreso? como petequias, epistaxis,
petequias, gingivorragia, etc.
epistaxis,
gingivorragia, etc.
Presentó sarcoma Se consignó si al ingreso Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
mieloide presentó o no sarcoma mieloide
9 (granulocítico) al (granulocítico): definido como
ingreso? proliferación extramedular de las
células mieloides inmaduras.
Módulo 4. Datos de citogenética:
Tiene alguna de las Se marcó con X la casilla Cualitativa Nominal 1. t (8;21)
siguientes correspondiente a la 2. Inv (16), t (16;16)
anormalidades anormalidades genéticas 3. t (9;11)
genéticas?: documentada en el resultado del 4. Inv (3), t (3;3)
(marque con una X estudio citogenético. 5. t (9;22)
sólo la anormalidad 6. t (15;17)
presente) 7.11q23 diferente de t (9;11)
8. -5 o 5q-
9. -7 o 7q-
10. +8
11. t (6;9)
12. Cariotipo normal
13. Cariotipo complejo: >2 (3
10
o más) anormalidades
cromosómicas
14. Cariotipo sin crecimiento
(no se obtuvieron metafases)
15. No se realizó citogenética ni
pruebas moleculares o se
desconoce resultado
16. Otra: Anótela tal como
aparece en el resultado
citogenético:Metodología 33
Módulo 5. Datos de laboratorio al diagnóstico:
Fecha primer Se consignó la fecha del reporte Cualitativa Nominal día/mes/año
11 hemograma al del primer hemograma realizado
diagnóstico al momento del diagnóstico.
Conteo absoluto de Se consignó el valor absoluto de Cuantitativa Razón Células/microlitro (Cels/μl)
neutrófilos (CAN) neutrófilos reportado en el cuadro
hemático tomado el mismo día
12 en que se confirma el
diagnóstico, o el día más cercano
con una diferencia no mayor a 5
días.
Hemoglobina (Hb) Se consignó el valor de Cuantitativa Razón Gramos/decilitro (gr/dl)
hemoglobina reportado en el
cuadro hemático tomado el
13 mismo día en que se confirma el
diagnóstico, o el día más cercano
con una diferencia no mayor a 5
días.
Recuento de Se consignó el valor absoluto de Cuantitativa Razón Células/microlitro (Cels/μl)
plaquetas (PLT) plaquetas reportado en el cuadro
hemático tomado el mismo día
14 en que se confirma el
diagnóstico, o el día más cercano
con una diferencia no mayor a 5
días.
Blastos en Se consignó el porcentaje (%) de Cuantitativa Razón Porcentaje (%)
mielograma (%) blastos reportado en el
15
mielograma al momento del
diagnóstico.
Módulo 6. Datos de la quimioterapia de inducción (7 + 3)
Fecha de inicio de Se consignó la fecha del primer Cualitativa Nominal día/mes/año
16 quimioterapia de día de aplicación de la
inducción quimioterapia de inducción.
Módulo 7. Datos de la respuesta a la inducción (7 + 3)
Alcanzó respuesta Se consignó si alcanzó o no Cualitativa Nominal 1: Si 2. No 3. No evaluable
completa a la remisión morfológica: tener
inducción? menos de 5% de blastos en
17
aspirado de médula ósea y
ausencia de leucemia
extramedular.
Si la respuesta a la Se consignó si respuesta Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
pregunta 19 es sí, completa duró más de 4 semanas
18 esa respuesta o no.
completa duró más
de 4 semanas?
Fecha de estudio Se consignó la fecha del día de Cualitativa Nominal día/mes/año
de confirmación de realización del estudio de médula
19 la respuesta a la ósea para evaluación de
inducción respuesta a la quimioterapia de
inducción.
Recuento absoluto Se consignó el valor absoluto de Cuantitativa Razón Células/microlitro (Cels/μl)
de neutrófilos en neutrófilos reportado en el cuadro
hemograma a la hemático tomado el mismo día de
20 evaluación de evaluación de la respuesta de la
respuesta a la respuesta a la inducción en la
inducción: médula ósea, o el día más
(Cels/μl) cercano con una diferencia no34 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
mayor a 5 días.
Hemoglobina en Se consignó el valor de Cuantitativa Razón Gramos/decilitro (gr/dl)
hemograma a la hemoglobina reportado en el
evaluación de cuadro hemático tomado el
respuesta a la mismo día de evaluación de la
21
inducción: (gr/dl) respuesta de la respuesta a la
inducción en la médula ósea, o el
día más cercano con una
diferencia no mayor a 5 días.
Recuento de Se consignó el valor de plaquetas Cuantitativa Razón Células/microlitro (Cels/μl)
plaquetas en reportado en el cuadro hemático
hemograma a la tomado el mismo día de
evaluación de evaluación de la respuesta de la
22
respuesta a la respuesta a la inducción en la
inducción (Cels/μl) médula ósea, o el día más
cercano con una diferencia no
mayor a 5 días.
Blastos en Se consignó el porcentaje (%) de Cuantitativa Razón Porcentaje (%)
mielograma a la blastos en mielograma de
23 evaluación de evaluación de la respuesta a la
respuesta a la inducción.
inducción: (%)
Módulo 8. Datos de la quimioterapia de re-inducción o rescate (HiDAC)
Si el paciente no Se consignó si el paciente recibió Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
alcanzó remisión o no quimioterapia de re-
completa con la inducción.
24 inducción, se
realizó
quimioterapia de
re-inducción?
¿Alcanzó Se consignó si alcanzó o no Cualitativa Nominal 1: Si 2. No 3. No evaluable
respuesta completa remisión morfológica: tener
a la re-inducción? menos de 5% de blastos en
25
aspirado de médula ósea y
ausencia de leucemia
extramedular.
Si la respuesta a la Se consignó si la respuesta duró Cualitativa Nominal 1: Si 2. No 3. No evaluable
pregunta 28 es sí, o no más de 4 semanas?
26 esa respuesta duró
más de 4
semanas?
Fecha de estudio Se consignó del día de Cualitativa Nominal día/mes/año
de confirmación de realización del estudio de médula
27 la respuesta a la ósea para evaluación de la
re-inducción respuesta a la quimioterapia de
re-inducción.Metodología 35
Recuento absoluto Se consignó el valor absoluto de Cuantitativa Razón Células/microlitro (Cels/μl)
de neutrófilos en neutrófilos reportado en el cuadro
hemograma a la hemático tomado el mismo día de
evaluación de evaluación de la respuesta de la
28
respuesta a la respuesta a la re-inducción en la
reinducción: médula ósea, o el día más
(Cels/μl) cercano con una diferencia no
mayor a 5 días.
Hemoglobina en Se consignó el valor de Cuantitativa Razón Gramos/decilitro (gr/dl)
hemograma a la hemoglobina reportado en el
evaluación de cuadro hemático tomado el
respuesta a la mismo día de evaluación de la
29
reinducción: (gr/dl) respuesta de la respuesta a la re-
inducción en la médula ósea, o el
día más cercano con una
diferencia no mayor a 5 días.
Recuento de Se consignó el valor de plaquetas Cuantitativa Razón Células/microlitro (Cels/μl)
plaquetas en reportado en el cuadro hemático
hemograma a la tomado el mismo día de
evaluación de evaluación de la respuesta de la
30
respuesta a la respuesta a la re-inducción en la
reinducción médula ósea, o el día más
(Cels/μl) cercano con una diferencia no
mayor a 5 días.
Blastos en Se consignó el porcentaje (%) de Cuantitativa Razón Porcentaje (%)
mielograma a la blastos en mielograma de
31 evaluación de evaluación de la respuesta a la
respuesta a la reinducción.
reinducción: (%)
Módulo 9. Datos de la toxicidad hematológica a la terapia de inducción (7 + 3)
¿Presentó Se consignó si durante la Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
neutropenia febril quimioterapia de inducción
durante la presentó o no temperatura
32 quimioterapia de corporal mayor a 38,3ºC o mayor
inducción? a 38ºC sostenida por una hora en
presencia de un valor absoluto de
neutrófilos menor a 500 (Cels/μl)
¿A cuál de las Se marcó con X la casilla Cualitativa Nominal 0. Fiebre sin foco aparente
siguientes correspondiente a la categoría de (origen desconocido).
categorías de neutropenia febril presentada 1. Fiebre con foco clínico
neutropenia febril durante la quimioterapia de documentado sin aislamiento
33
correspondió? inducción. microbiológico.
2. Fiebre con foco clínico
documentado y con aislamiento
microbiológico.
Requirió Se consignó si requirió o no Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
antifúngico durante antifúngico durante la
la neutropenia neutropenia febril en la
34
febril de la quimioterapia de inducción
quimioterapia de
inducción
Fecha de primer Se consignó la fecha del primer Cualitativa Nominal día/mes/año
día con recuento día con recuento absoluto de
absoluto de neutrófilos menor a 500 Cels/μl
35 neutrófilos menor a durante la quimioterapia de
500 Cels/μl durante inducción.
la quimioterapia de
inducción.36 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Alcanzó recuento Se consignó si alcanzó o no un Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
absoluto de recuento absoluto de neutrófilos
neutrófilos mayor a mayor a 1500 Cels/μl después de
36
1500 Cels/μl la neutropenia?
después de la
neutropenia?
Fecha de primer Se consignó la fecha del primer Cualitativa Nominal día/mes/año
día con recuento día con recuento absoluto de
absoluto de neutrófilos mayor a 1.500 Cels/μl
neutrófilos mayor a después de la neutropenia
1.500 Cels/μl durante la quimioterapia de
37
después de la inducción.
neutropenia
durante la
quimioterapia de
inducción.
Fecha de primer Se consignó la fecha del primer Cualitativa Nominal día/mes/año
día con día con hemoglobina menor a 7,0
hemoglobina gr/dl durante la quimioterapia de
38 menor a 7,0 gr/dl inducción.
durante la
quimioterapia de
inducción.?
Alcanzó Se consignó si alcanzó o no Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
hemoglobina hemoglobina mayor a 7,0 gr/dl
mayor a 7,0 gr/dl después de la aplasia medular,
39 después de la sin necesidad de transfusión.
aplasia medular,
sin necesidad de
transfusión?
Fecha de primer Se consignó la fecha del primer Cualitativa Nominal día/mes/año
día con día con hemoglobina mayor a 7,0
hemoglobina gr/dl sin necesidad de transfusión
mayor a 7,0 gr/dl durante la quimioterapia de
40
sin necesidad de inducción.
transfusión durante
la quimioterapia de
inducción.
Fecha de primer Se consignó la fecha del primer Cualitativa Nominal día/mes/año
día con recuento día con recuento de plaquetas
de plaquetas menor a 50.000 Cels/μl durante
41 menor a 50.000 la quimioterapia de inducción.
Cels/μl durante la
quimioterapia de
inducción?
Alcanzó recuento Se consignó si alcanzó o no Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
de plaquetas recuento de plaquetas mayor a
42 mayor a 100.000 100.000 Cels/μl después de la
Cels/μl después de trombocitopenia?
la trombocitopenia?Metodología 37
Fecha de primer Se consignó la fecha del primer Cualitativa Nominal día/mes/año
día con recuento día con recuento de plaquetas
de plaquetas mayor a 100.000 Cels/μl
43
mayor a 100.000 después de la trombocitopenia
Cels/μl después de durante la quimioterapia de
la trombocitopenia? inducción.
¿Presentó Se consignó si presentó o no Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
sangrado mayor o sangrado con necesidad de
amenazante de la transfusión de más de 2 unidades
vida durante la de glóbulos rojos, sangrado
quimioterapia de intracraneal o retroperitoneal,
44 inducción? paro cardiorrespiratorio,
necesidad de intervención
quirúrgica inmediata o que
produjo secuelas irreversibles en
la trombocitopenia durante la
quimioterapia de inducción.
Módulo 10. Datos de la quimioterapia de consolidación (HiDAC)
Si el paciente Se consignó si el paciente recibió Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
alcanzó remisión o no realizó quimioterapia de
completa con la consolidación
45 inducción, se
realizó
quimioterapia de
consolidación?
¿Cuantos ciclos de Se consignó el número de ciclos Cuantitativa Razón Números enteros.
46 consolidación de consolidación recibidos.
recibió?
Módulo 11. Datos de la recaída
Presentó recaída? Se consignó si se documentó o Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
no la presencia de recaída
(presencia de más del 5% de
47
blastos en médula ósea o sangre
periférica o la presencia de
enfermedad extramedular).
Si recayó, escriba Se consignó la fecha del día de Cualitativa Nominal día/mes/año
la fecha de realización del estudio de médula
48
confirmación de la ósea que confirmó la recaída.
recaída.
Si no recayó, Se consignó la fecha del último Cualitativa Nominal día/mes/año
escriba la fecha del contacto en el que estuvo
49 último contacto en contacto con el paciente y estaba
el que estuvo en aún en respuesta.
respuesta?
Módulo 12. Datos de la Muerte.
¿Murió? Se consignó si el paciente murió Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
50
o no durante el seguimiento.
Fecha de muerte: Se consignó la fecha de Cualitativa Nominal día/mes/año
51 defunción consignada en la
historia clínica del paciente.38 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
¿Probable causa Se marcó con X la casilla Cualitativa Nominal 1. Murió en aplasia durante
de muerte? correspondiente a la probable inducción antes de
(marque con una causa de muerte según lo recuperación hematológica?
X) registrado en la historia clínica 2. Murió en remisión completa
del paciente. por toxicidad durante la
inducción?
3. Murió en remisión completa
por toxicidad durante el la re-
52
inducción?
4. Murió en remisión completa
por toxicidad durante la
consolidación?
5. Murió por leucemia en
progresión?
6. Murió de causa
indeterminada?
Si no murió, cual Se consignó la fecha del último Cualitativa Nominal día/mes/año
fue la fecha del contacto que se tuvo con el
53
último contacto paciente independientemente de
vivo? si estaba o no en remisión.
¿Presentó evento? Se consignó si el paciente Cualitativa Nominal 1: Si 2. No
54 presentó o no alguno de los
eventos definidos para el estudio.
4.6.2 Definición de los desenlaces principales del estudio
Para el estudio se consideraron desenlaces clínicos relevantes:
4.6.2.1. Remisión morfológica tras la inducción
Definida como la presencia de menos de 5% de blastos en aspirado de médula ósea con
un recuento de al menos 200 células nucleadas, en ausencia de blastos con bastones de
Auer, ni evidencia de leucemia extramedular. Adicionalmente, la respuesta debe
sostenerse al menos 4 semanas, para descartar falsas interpretaciones como remisión a
los casos con recuperación medular incompleta a la quimioterapia de inducción.Metodología 39
4.6.2.2 Remisión completa (RC) a la inducción
Definida como la presencia de remisión morfológica más alcanzar la recuperación
hematológica completa, que es tener una serie roja recuperada (hemoglobina mayor a
7.0 gramos/decilitro) con independencia de transfusión, un recuento absoluto de
neutrófilos de más de 1.000 Cels/μl y un recuento de plaquetas de >100.000 cels/μl.
4.6.2.3 Falla a la inducción
Definida como no alcanzar remisión morfológica después de un curso inicial de
quimioterapia de inducción. El curso inicial de quimioterapia de inducción incluye la
inducción 7 + 3 y un segundo intento o re-inducción con HiDAC para aquellos pacientes
con enfermedad persistente después del 7 + 3.
4.6.2.4 Enfermedad mínima residual (EMR)
Definida para aquellos que cumplieron con criterios de alcanzar RC, la detección de
células leucémicas menor al 4% por mielograma o citometría de flujo (CMF), utilizando
una prueba con capacidad de detección de al menos 10-4 eventos.
4.6.2.5 Recaída de la enfermedad
Definida como la reaparición de blastos leucémicos en sangre periférica, el hallazgo de
más de 5% de blastos en médula ósea no atribuible a otra causa o la presencia de
recaída extramedular, después de haber conseguido previamente una remisión
completa.
4.6.2.6 Supervivencia libre de eventos
Definida como el periodo de tiempo transcurrido en días entre el primer día de inicio de la
quimioterapia de inducción 7 + 3, hasta el primer día en que se documenta la falla al
tratamiento de inducción, recaída o muerte por cualquier causa. Para los pacientes en40 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
los que no se conoció que presentaran evento durante el seguimiento, se censuró a la
derecha a la fecha del último contacto sin evento.
4.6.2.7 Supervivencia global
Definida como el periodo de tiempo transcurrido en días entre el primer día de inicio de la
quimioterapia de inducción 7 + 3, hasta la muerte por cualquier causa. Para los pacientes
en los que no se conoció que murieran durante el seguimiento, se censuró a la derecha a
la fecha del último contacto vivo.
4.6.3 Análisis estadístico
Las variables cualitativas nominales y ordinales se describieron mediante frecuencias
absolutas y relativas, resumidas en tablas. La validación del supuesto de normalidad en
la distribución de las variables cuantitativas continuas se hizo aplicando la prueba de
Shapiro-Wilk y la escogencia de las medidas de resumen utilizadas para su descripción
se hizo de acuerdo a su distribución. Las comparaciones entre las variables cuantitativas
continuas se hicieron utilizando pruebas paramétricas o no paramétricas según la
normalidad y homogeneidad de la variable estudiada entre los grupos de interés. Los
datos de supervivencia global y libre de eventos fueron determinados por el método de
Kaplan-Meier y las comparaciones entre funciones de supervivencia por estratos, se
analizaron mediante la prueba de los rangos logarítmicos (log-Rank). Para la
supervivencia global y la supervivencia libre de eventos, se tuvieron en cuenta las
censuras por pérdidas en el seguimiento y administrativas. No hubo censuras por
exclusión. La verificación del supuesto de riesgos proporcionales en la comparación de
grupos de riesgo citogenético para el modelo de supervivencia libre de eventos se hizo
aplicando el método de residuos de Schoenfeld. Se utilizó el programa estadístico R
versión 3.1.1.5. Conducción del estudio
5.1 Sitio de investigación
El estudio se realizó en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia.
5.2 Manejo de sustancias o especímenes biológicos
No se requirió.
5.3 Consideraciones éticas
Según lo estipulado en el artículo 11, resolución 8430 de 1993, se consideró una
investigación sin riesgo y, por lo tanto, según el parágrafo primero de ese artículo, no es
necesario de la obtención de un consentimiento informado.
El protocolo de investigación fue aprobado tanto por el comité de ética de la Universidad
Nacional de Colombia como por el comité de ética en investigaciones del Instituto
Nacional de Cancerología de Colombia (INC).
5.4 Control de la calidad
(cid:120) Se construyó un instrumento para la recolección de los datos, el cual fue aprobado por
los comités evaluadores y quedó archivado en el disco duro de la investigación para
cualquier revisión ulterior. El investigador revisó las historias y diligenció el
instrumento de recolección de datos.
(cid:120) Para validar la concordancia y asegurar la fidelidad del dato registrado, se realizaron
dos bases de datos por separado en hojas de cálculo de Excel.
(cid:120) El estudio estuvo abierto a la monitorización por parte de los entes correspondientes
tanto de la Universidad Nacional de Colombia como del Instituto Nacional de
Cancerología de Colombia durante todas sus fases de desarrollo.42 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
(cid:120) El protocolo de investigación fue revisado y aprobado por el comité asesor de trabajos
de investigación en hematología de la Universidad Nacional de Colombia.
5.5 Seguridad y confidencialidad de la información
La revisión de las historias clínicas se hizo manteniendo estricta confidencialidad de la
información obtenida y de los datos de los pacientes incluidos.
(cid:120) El investigador quien accedió a la información, es conocedor de la importancia de la
confidencialidad del dato tanto para el paciente y particulares, como para la liberación
de sesgos durante la investigación.
(cid:120) Sólo el investigador tuvo acceso a la información que identifique a quien pertenecen
los datos consignados. Esa información reposa segura en poder del investigador en
un disco duro asignado para la investigación.
(cid:120) Sólo el investigador hizo la revisión de las bases de datos de hemato-patología y de
las historias clínicas de los pacientes incluidos en el estudio, y fue quien diligenció el
instrumento de recolección de información.
(cid:120) Desde el momento de diligenciamiento del instrumento, se asignó un número serial a
cada formato, manteniendo únicamente ese número y las iniciales del paciente, como
herramienta de identificación en caso de que se hubiera requerido alguna verificación
ulterior de datos.
(cid:120) Ese número serial asignado a cada paciente en el formato, fue el ingresado para el
registro de los datos de cada individuo en la base de datos del trabajo de
investigación, de tal manera que en ella no hay ningún dato que permita a particulares
ajenos a la investigación, identificar a quien corresponde cada registro.
(cid:120) A partir de la realización de la base de datos, ésta estuvo disponible para verificación
cuando la solicitaran los entes de vigilancia correspondientes, tanto de la Universidad
Nacional de Colombia como del Instituto Nacional de Cancerología durante todas sus
fases de desarrollo del estudio.
(cid:120) Para el procesamiento y análisis de la información se trabajó sobre una base de datos
que no incluía ningún dato de filiación o identificación de los datos consignados enConducción del estudio 43
cada caso, de tal manera que los cálculos para y el análisis se hicieron de manera
cegada.
(cid:120) Realizados los cálculos, se hizo la interpretación de los resultados, sin necesitar ni
utilizar ningún dato que identifique a ninguno de los pacientes incluidos en el estudio.
(cid:120) La base de datos y los resultados generados, reposan en el computador y un disco
duro que está en poder del investigador y del comité verificador de Instituto Nacional
de Cancerología de Colombia.
(cid:120) Los instrumentos en físico, se almacenaron en un archivador físico que reposa en el
archivo personal investigador con una copia en manos del comité verificador de
Instituto Nacional de Cancerología de Colombia.
5.6 Consideraciones ambientales
No aplicaron.
5.7 Presupuesto
La inversión en el estudio se reporta en la Tabla 7.
Tabla 7. Presupuesto.
Rubros Total
Recurso humano $20.000.000
Equipos $500.000
Materiales $2.000.000
Transporte $2.000.000
Material bibliográfico $500.000
Total $25.000.00044 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
5.8 Cronograma
Tabla 8. Cronograma de actividades y plan de trabajo.
Entrega de
proyecto a
Entrega y comité de Recolección Realización Análisis Entrega de
Fecha / Actividad
revisión de ética del INC de datos de bases de resultados
formatos y de la datos
Universidad
Junio
Julio
Agosto
Septiembre
2015
Octubre
Noviembre
Diciembre
Enero
Febrero
Marzo
Abril
Mayo
2016 Junio
Julio
Agosto
Septiembre
Octubre
Noviembre
Diciembre
2017 Enero6. Resultados
En la base de datos del servicio de hemato-patología del Instituto Nacional de
Cancerología de Colombia, se identificaron 116 reportes con diagnóstico de LMA entre
enero de 2009 y diciembre de 2014, a los cuales se hizo revisión de historia clínica, de
ellos siete pacientes tenían revisión de patología con un diagnóstico diferente a LMA y se
excluyeron, al igual que otros 31 pacientes por tratarse de LMA secundarias. De los 78
pacientes con LMA primaria, 23 pacientes debieron excluirse por no haber recibido
quimioterapia de inducción con intención curativa o no haberla recibido en la institución.
Finalmente 55 pacientes fueron incluidos en el análisis de supervivencia, Figura 1.
6.1 Características clínicas y de laboratorio al momento
del diagnóstico
Cincuenta y cinco pacientes fueron incluidos, 34 hombres y 21 mujeres correspondientes
al 61.8% y 38.2% respectivamente. La mediana de edad fue de 43 años (RIQ= 32.5 a
53.5, min 18 max 73), que distribuida por sexo fue de 42 años en los hombres (RIQ=
32.25 a 51.75, min 18 max 73) y 43 años en las mujeres (RIQ= 37 a 55, min 19 max 67),
Tabla 8. Ocho pacientes de la cohorte tenían más de 60 años.46 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Figura 1. Diagrama de selección de pacientes.
*Pacientes que tenían diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico, síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo, tenían
alguna anomalía citogenética relacionada con mielodisplásia o se documentó más del 50% de células displásicas en al
menos dos líneas celulares en el estudio de médula ósea.
¶ Pacientes que habían recibido algún tipo de quimioterapia, medicamentos citotóxicos o habían sido sometido a
radioterapia o radiación ionizante.
LMA: Leucemia mieloide aguda, LMC: Leucemia mieloide crónica, FAB: Clasificación (French-American-British), INC:
Instituto Nacional de Cancerología.
Se tomaron en cuenta tres características clínicas relevantes al momento del
diagnóstico: la presencia de neutropenia febril que se documentó en 16 pacientes
(29,1%), las manifestaciones hemorrágicas se documentaron en 14 pacientes (25,5%) y
el sarcoma mieloide estuvo presente en tres pacientes (5%). La Tabla 9 y la Figura 2
resumen las características clínicas y de laboratorio al momento del diagnóstico.Resultados 47
Tabla 9. Características generales de la población al momento del diagnóstico. n: 55
Mediana RIQ Min - Max
Edad (años)
43 32,5 a 53,5 18 - 73
Hombres / Mujeres
Sexo n (%)
34 (61,8%) / 21 (38,2%)
Clasificación n (%)
Clasificables con FAB: 46 de 55 (83,3%)
M0: Mínimamente diferenciada. 10 (18,2%)
M1: Sin maduración. 9 (16,4%)
M2: Con maduración. 11 (20,0%)
M4: Mielomonocítica aguda. 3 (4,5%)
M5a: Monoblástica. 5 (9,0%)
M5b: Monocítica. 4 (7,3%)
M6: Eritroide aguda (eritroleucemia). 1 (1,8%)
M7: Megacariocítica aguda. 3 (5,5%)
Clasificables con alteraciones citogenéticas
9 de 55 (16,3%)
recurrentes n (%)
t(8;21) 8 (14,5%)
Inv(16), t(16;16) 1 (1,8%)
Condiciones clínicas al ingreso: n (%)
Neutropenia febril 16 (29,1%)
Sangrado de cualquier tipo 14 (25,5%)
Sarcoma mieloide 3 (5,4%)
Laboratorio al diagnóstico: Mediana RIQ Min - Max
Blastos en M.O (%) 60% 40,3 a 78,0 15,3 - 96,5
Recuento de Leucocitos (Cels/μL) 12010 2735 a 29110 310 - 272000
Conteo absoluto de neutrófilos (Cels/ μL) 1370 389 a 3805 0 - 93160
Recuento de plaquetas (Cels/μL) 41000 15150 a 81800 5000 - 245000
Hemoglobina (g/dl) Media DS
8,4 2,1
Características de los pacientes al momento del diagnóstico. Se muestra las características poblacionales, clínicas y de
laboratorio al momento de la presentación de la enfermedad. RQI: Rango intercuartílico, n: Número de pacientes, %:
Porcentaje, t: translocación, Inv: Inversión, M.O. Médula ósea. DS: Desviación estándar, FAB: Clasificación (French-
American-British).48 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Figura 2. Características clínicas de los pacientes al momento del diagnóstico:
Clasificación FAB y características clínicas al diagnóstico: Figura A. Clasificación FAB: 0: M0 (LMA Mínimamente
diferenciada), 1: M1 (LMA Sin maduración), 2: M2 (LMA con maduración), 3: M4 (LMA Mielomonocítica), 4: M5a (LMA
Monoblástica), 5: M5b (LMA monocítica), 6: M6 (LMA eritroide – eritroleucemia), 7: M7 (LMA megacariocítica), 8: Con
alteración citogenética recurrente (No clasificada por FAB). Figura B. Porcentaje de Sarcoma mieloide al diagnóstico.
Figura C. Porcentaje de neutropenia febril al diagnóstico. Figura D: Porcentaje de manifestaciones hemorrágicas al
diagnóstico.Resultados 49
6.2 Características de la enfermedad
6.2.1 Características hematológicas a la presentación
En cuanto al recuento de leucocitos, la mediana fue de 12010 células/microlitro (RIQ=
2735 a 29110, min: 310 – max: 272000). Discriminado por sexo, la mediana de
leucocitos en hombres fue de 17360 células/microlitro (RIQ= 2978 a 54780, min: 310 –
max: 272000) y en mujeres fue 7490 células/microlitro (RIQ= 2270 a 19670, min: 1600 –
max: 74400); t-student = 2.9324, df = 37.775, p= 0.005685, 95%, IC [12746.59 -
69616.86]. La mediana de porcentaje de blastos de la cohorte fue 60% (RIQ= 40.3 a
78.0, min: 15.3 – max: 96.5), sin encontrar diferencias significativas entre los sexos:
(mediana de porcentaje de blastos en hombres: 59.1% versus mujeres: 57.7%; t-student
= 0.20817, df = 46.315, p = 0.836, 95% IC [-11.52420 a 14.18329]. Respecto al conteo
absoluto de neutrófilos (CAN), la mediana fue 1370 células/microlitro, (RIQ= 389 a 3805,
min: 0 – max: 93160). La mediana del recuento de plaquetas fue 41000 células/microlitro,
(RIQ= 15150 a 81800, min: 5000 – max: 245000) y finalmente para la hemoglobina que
fue la única variable hematológica con distribución normal (Shapiro-Wilk: p = 0.2775), la
media fue de 8,4 gramos/decilitro y su desviación estándar (DS) de 2,1, ver Tabla 9.
6.2.2 Clasificación y riesgo citogenético
Dado que al momento en que los pacientes fueron diagnosticados y tratados, la
clasificación vigente era la de la OMS 2008, se escogió esa misma clasificación para
verificar y estratificar el riesgo citogenético. Los pacientes se clasificaron en aquellos que
tenían o no alteraciones citogenéticas recurrentes aceptadas para diagnóstico de LMA
(2,6), y quienes no las tenían se sub-clasificaron morfológicamente con la clasificación
FAB. El 79% de la cohorte tenía resultado de estudio citogenético por cariotipo
convencional, de ellos nueve pacientes (16%) tenían alguna de las anormalidades
citogenética recurrentes, siendo la t(8;21) la más frecuente, representada en el 14% de la
cohorte (8 pacientes) y un paciente tenía inversión del cromosoma 16 (2%), Figura 2 y
Figura 3. La mitad de los pacientes (49%) tuvo un cariotipo normal. Solo siete pacientes50 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
tenían estudio molecular además del cariotipo convencional y solo en uno de ellos fue
positivo reportando FLT3 en tandem mutado modificando el riesgo de ese paciente con
cariotipo normal de intermedio a desfavorable. Morfológicamente fueron clasificados 46
pacientes (83,7%), de los cuales la mayoría tenían morfología inmadura e indiferenciada:
11 pacientes (20%) con morfología M2 (con maduración), 10 pacientes (18%) fueron M0
(mínimamente diferenciada) y 9 pacientes (16%) eran M1 (sin maduración), Figura 3.
Con esos resultados, los pacientes se clasificaron en tres grupos de riesgo citogenético
así: favorable: 9 pacientes (16,36%), intermedio: 31 pacientes (56,36%), desfavorable: 3
pacientes (5,45%) y debido a que 12 pacientes (21% de la cohorte) no tenía dato de
estudio citogenético para clasificarlo, se incluyeron en el análisis como un grupo de
riesgo independiente, Figura 4.
Figura 3. Distribución por alteraciones citogenéticas (n: 43 pacientes).
De 55 pacientes, 43 (79%) tenían estudio citogenético. El 49% (n: 27) tenía cariotipo normal, 14% (n:8) t (8;21), 3,65%
(n:2) tenían cariotipo complejo (3 o más alteraciones), 2% (n:1) tenían: Inv (16) o t (16;16), -5, +8 o sin crecimiento, 3,65%
(n:2) tenían otra alteración y el 21% no tenía resultado de estudio citogenético.Resultados 51
Riesgo citogenético
60 56,3%
50
40
ejatnecroP
30
21,8%
20 16,4%
10 5,5%
0
Favorable Intermedio Desfavorable No clasificable o
sin dato
Figura 4. Distribución por riesgo citogenético (n: 55 pacientes).
Distribución por riesgo citogenéticas. El 79% (n:43) de los pacientes tenían estudio citogenético y el 21% (n:12) no.
Quienes tenían dato, se clasificaron en tres categorías de riesgo: Riesgo favorable: 16,36% (n:9), Riesgo intermedio:
56,36% (n: 31) y Riesgo desfavorable 5,45% (n:3).
6.3 Quimioterapia de inducción
Los 55 pacientes de la cohorte recibieron quimioterapia de inducción con intención
curativa bajo el protocolo 7 + 3 con Idarrubicina: Citarabina 100 mg/m2 intravenoso en
infusión de 24 horas cada día por 7 días, más Idarrubicina 12 mg/m2 intravenoso en 3
horas los días 1, 2 y 3 del protocolo.
6.3.1 Respuesta al primer ciclo de quimioterapia de inducción
(7+3 Ida)
Debido a que 4 pacientes no tenían datos para una adecuada valoración de la respuesta
a la inducción, el análisis de la respuesta a la inducción se hizo sobre 51 pacientes. El
porcentaje de respuesta (remisión morfológica) tras el primer ciclo 7 + 3 fue del 66,6%
(34 de 51 pacientes). La evaluación de la respuesta por el médico tratante, se hizo entre
los días 20 a 30 del protocolo (promedio día 26). Posteriormente, de los 34 pacientes que
entraron en remisión morfológica, en 31 se tenían dato de si la duración de la respuesta52 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
se mantuvo por 4 semanas, donde solo un paciente perdió la respuesta y en 30
pacientes se pudo verificar que mantuvieron la respuesta, siendo finalmente un 58,8% de
la cohorte (30 de 51 pacientes) quienes cumplieron el criterio de remisión morfológica
sostenida 4 semanas. Tabla 10.
Tabla 10. Resultados de la quimioterapia de inducción y re-inducción. (n: 51)
Respuesta a la inducción (7 + 3 Ida) n (%)
Remisión morfológica 34 (66,6%)
Remisión morfológica sostenida 4 semanas 30 (58,8%)
Recibieron re-inducción (HiDaC) 13/21 (61,9%)
Remisión morfológica en re-inducción 5/13 (45,2%)
Remisión morfológica global (2 intentos) 35 (68,6%)
Falla a la inducción 16 (31,4%)
La tabla muestra los resultados de respuesta a la estrategia de inducción de remisión, donde a los 2 intentos de
inducción alcanzaron respuesta 35 de 51 pacientes para un 68,6%. HiDAC: dosis alta de citarabina.
6.3.2 Respuesta a la quimioterapia de re-inducción (segundo
intento de inducción)
Veintiuno pacientes fallaron a la primera inducción con 7 + 3 (41,2%), de ellos solo 13
recibieron re-inducción, todos con dosis alta de citarabina (HiDAC). El no someter a re-
inducción fue justificado por los médicos tratantes en su mayoría por la severidad de la
toxicidad evidenciada con el 7 + 3. El 35,2% entró en remisión morfológica con la re-
inducción (5 de 13), todos la sostuvieron 4 semanas, ver Tabla 10. Teniendo en cuenta
que el protocolo acepta dos intentos (inducción y re-inducción) para establecer el criterio
de remisión o falla, la respuesta (remisión morfológica) global de la cohorte fue del 68,6%
(35 de 51 pacientes) y fallaron a la inducción 16 (31,4%). Tabla 10.Resultados 53
6.3.3 Recuperación hematológica y enfermedad mínima residual
(EMR)
En la cohorte, al momento de la evaluación de la respuesta a la inducción por el médico
tratante (promedio día 26 de inducción), solo el 42,9% de los pacientes que entraron en
remisión morfológica, tenían recuperación hematológica completa, la mayoría no
cumplían el criterio de más de 100.000 plaquetas/microlitro. A ese momento, la mediana
del conteo absoluto de neutrófilos (CAN) fue de 2020 células/microlitro, (RIQ= 190 a
4435, min: 0 – max: 17700), la mediana de recuento de plaquetas fue de 45000
células/microlitro, (RIQ= 10000 a 517000, min 6000 max 711000) y la media de
hemoglobina fue de 9,02 gramos/decilitro, DS: 1,5, ver Tabla 11. De otro lado, se
evidenció que 31 de los 35 pacientes que entraron en remisión morfológica juntando
inducción y re-inducción correspondiente al 88,6%, tenían enfermedad mínima residual
(EMR), Tabla 11.
6.3.4 Toxicidad hematológica de la quimioterapia de inducción
De los 55 pacientes incluidos en el estudio, el 90% (50 pacientes) presentó neutropenia
febril durante la inducción, que, distribuidos por categorías, el 34% eran sin foco
aparente, el 23% con foco un clínico y el 34% con aislamiento microbiológico. El 68% de
quienes entraron en neutropenia febril requirió uso de anti fúngico por la persistencia de
la fiebre y la duración de la neutropenia, siguiendo el protocolo institucional. Durante la
quimioterapia de inducción, la mediana de días con conteo absoluto de neutrófilos (CAN)
menores a 500 (Células/μl) fue 19 días; de hemoglobina menor a 7,0 (gramos/decilitro) y
dependencia de transfusiones fue de 14 días y de recuento de plaquetas menor a
100000 (Células/μl) fue de 28 días, con cuatro pacientes correspondiente al 7,3% que
presentaron un sangrado mayor amenazante de la vida durante la inducción, Tabla 12.54 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
Tabla 11. Recuperación hematológica y enfermedad mínima residual a la evaluación de
respuesta a inducción y re-inducción. (n: 48)
Inducción Mediana RIQ Min - Max
Conteo absoluto de neutrófilos (Cels/μl) 2020 190 a 4435 0 - 17700
Recuento de plaquetas (Cels/μl) 45000 10000 a 517000 6000 - 711000
Hemoglobina (g/dl) Media: 9,02 DS: 1,49
Porcentaje de recuperación hematológica
42,9% (15 / 34)
completa en quienes alcanzaron RC
Re-inducción Mediana RIQ Min - Max
Conteo absoluto de neutrófilos (Cels/μl) 695 300 a 2250 0 - 15100
Recuento de plaquetas (Cels/μl) 16000 14000 a 256000 4890 - 312000
Hemoglobina (g/dl) Media: 9,3 DS: 1,5
Porcentaje de recuperación hematológica
60% (3 / 5)
completa en quienes alcanzaron RC
Enfermedad mínima residual global (EMR) 31 de 35 (88,6%)
(Post inducción y reinducción)
La tabla muestra las medidas de resumen de la recuperación hematológica al momento de la evaluación de la respuesta
a la inducción 7+3. Sólo el 42,9% había alcanzado recuperación hematológica completa al momento de la revaloración a
la inducción y el 60% a la re-inducción. En total, el 88,6% de quienes entraron en remisión morfológica tenían EMR
(enfermedad mínima residual). RIQ: rango intercuartílico.
6.4 Quimioterapia de consolidación con protocolo
HiDAC
En la cohorte, 30 de los 35 pacientes que alcanzaron remisión morfológica tras la
inducción recibieron quimioterapia de consolidación, correspondiente al 85,7%, todos con
protocolo HiDAC. De los cinco pacientes que no la recibieron, en uno fue justificado por
el médico tratante por la toxicidad que tuvo en la inducción y los otros cuatro no
regresaron a la consolidación y se perdieron en el seguimiento. En cuanto al número de
ciclos recibidos, la mayoría alcanzaron ente 3 y 4 ciclos, ver Tabla 13.Resultados 55
Tabla 12. Toxicidad relacionada con quimioterapia de inducción (n: 55)
Duración de toxicidad hematológica (días): Mediana RIQ Min – Max
CAN < 500 (Cels/mcl) 19 8 a 33 0 - 51
Hemoglobina < 7,0 (g/dl) 14 1 a 30 0 - 49
Recuento de plaquetas (Cels/mcl) 28 14 a 41 11 - 59
n (%)
Neutropenia febril (NF) 50 (90,9%)
Categoría de NF
Fiebre sin foco aparente (origen
17 (34%)
desconocido)
Fiebre con foco clínicos
documentado sin aislamiento 16 (23%)
microbiológico
Fiebre con foco clínicos
documentado y con aislamiento 17 (34%)
microbiológico
Requerimiento de uso de antifúngico 34 de 50 (68%)
Sangrado mayor 4 (7,3%)
La tabla muestra las medidas de resumen de la toxicidad hematológica a la inducción 7+3. Se muestra además el
porcentaje de neutropenia febril durante la inducción y su distribución porcentual por categorías, así como la presencia de
sangrado mayor durante la inducción.
Tabla 13. Quimioterapia de consolidación HiDAC (n:30)
Numero de ciclos de consolidación n (%)
1 Ciclo: 4 (13%)
2 Ciclos: 3 (10%)
3 Ciclos: 13 (43,3%)
4 Ciclos: 10 (33,3%)
La tabla muestra el número de ciclos de consolidación recibidos en la cohorte. 30 de
los 35 pacientes que alcanzaron remisión morfológica continuaron en consolidación.
HiDAC: Protocolo con dosis alta de citarabina.56 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
6.5 Eventos y mortalidad
Se definió como evento un combinado de falla a la inducción, recaída o muerte por
cualquier causa. De los 51 pacientes con dato para evaluar la respuesta a la inducción,
fallaron 16 pacientes (31,4%), de los 35 pacientes que alcanzaron remisión morfológica,
recayeron 14 (40%) y del total de los 55 pacientes de la cohorte, murieron 24 (43,6%).
En total, teniendo en cuenta que la muerte se superpone a algunos pacientes que
fallaron a la inducción o recayeron, el 54,5% de la cohorte presentó evento,
correspondiente a 30 pacientes, Tabla 14. Como dato relevante, todos los pacientes que
recayeron tenían EMR positiva en la evaluación de la respuesta. Las causas de muerte
se clasificaron en cuatro grupos, siendo la causa más frecuente en la cohorte la
progresión de la leucemia representando el 66% de las muertes, seguida de la muerte en
aplasia durante la inducción o consolidación que causó el 25% de las muertes, ver Tabla
15.
Tabla 14. Eventos (n: 55)
n (%)
Falla a la inducción (2 ciclos) 16 / 51 (31,4%)
Recaída 14 / 35 (40,0%)
Mortalidad global 24 / 55 (43,6%)
Presentaron evento
30 / 55 (54,5%)
Combinado de Falla a inducción, recaída o
muerte por cualquier causa
La tabla muestra el número y porcentaje correspondiente de los pacientes que presentaron el
evento combinado y los desenlaces individuales en la cohorte.Resultados 57
Tabla 15. Mortalidad y causas de muerte (n: 55)
Mortalidad global 24 (43,6%)
Causa de muerte
Por leucemia en progresión 16 (66,6%)
En aplasia antes de recuperación 6 (25%)
Por toxicidad (en remisión completa) 1 (4,2%)
Causa indeterminada 1 (4,2%)
La tabla muestra el número y porcentaje correspondiente de los pacientes que murieron y la
distribución por causas de muerte en la cohorte.
6.6 Análisis de supervivencia
El objetivo del estudio fue estimar la supervivencia libre de evento (SLE) discriminada por
el riesgo citogenético en la cohorte. Un total de 51 pacientes tenían datos para evaluar la
respuesta a la inducción y sobre ellos se hizo en análisis de supervivencia libre de
eventos. Los pacientes se incluyeron hasta diciembre de 2014 y los datos se tomaron en
enero de 2016 para tener un mínimo de un año de seguimiento. Del total de la cohorte,
solo 43 pacientes tenían estudio de riesgo citogenético por cariotipo convencional que
permitieron clasificar a los pacientes en tres grupos de riesgo: favorable, intermedio y
desfavorable. El grupo de pacientes sin dato, por representar el 21% de la cohorte, se
analizó por separado, Figura 4.
Analizada por método de Kaplan Meier y censurando por las pérdidas en el seguimiento,
para toda la cohorte, la mediana de supervivencia libre de eventos (SLE) definida como
el tiempo desde el inicio de la quimioterapia de inducción hasta el momento del evento
fue de 319 días (10,6 meses), (rango en días: min: 228 – max: 791). Para los pacientes
que tenían estudio citogenético, la mediana de SLE fue de 403 días (13,4 meses), (rango
en días: min: 220 – max: 945) y en esos pacientes, al discriminar por el riesgo
citogenético, la mediana de SLE para el riesgo favorable fue de 497 días (16,5 meses),
(rango en días: min: 425 – max: no alcanzada), para riesgo intermedio fue de 403 días
(13,4 meses), (rango en días: min: 228 – max: 1147) y para el riesgo desfavorable fue de
56 días (1,8 meses), (rango en días: min: 50 – max: No alcanzado), siendo las
diferencias estadísticamente significativas, log-Rank: p=0,00542. El mantenimiento de la
proporcionalidad del riesgo para cada grupo fue verificado por el método de residuales58 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
de Schoenfeld: rho= -0.162, X2= 0.963, p= 0.326. Para los pacientes que no tenían
estudio citogenético, que son una mezcla de los tres grupos de riesgo, la SLE fue de
311 días (10,3 meses), (rango en días: min: 43 – max: no alcanzada), Tabla 16.
Tabla 16. Supervivencia libre de eventos (SLE) en días discriminada por riesgo
citogenético.
Riesgo n Eventos Mediana IC 95%
Favorable 8 2 497 (425 – no alcanzado)
Intermedio 29 20 403 (428 – 1147)
Desfavorable 3 3 56 (50 – no alcanzado)
95% IC; P= 0,00542
Sin estudio
citogenético 11 5 311 (43 – no alcanzado)
La tabla muestra la supervivencia libre de eventos (SLE) en días discriminada por riesgo citogenético; la
diferencia de medianas de SLE entre los tres grupos de riesgo citogenético fue estadísticamente significativa P=
0,00542.
Igualmente por el método de Kaplan Meier y censurando las pérdidas al seguimiento, la
mediana de supervivencia global de la cohorte, definida como tiempo desde el inicio de
la quimioterapia de inducción hasta la muerte, fue de 635 días (21,1 meses), (rango en
días: min: 312 días - max: no alcanzado), Figura 5. Hubo una diferencia significativa en la
supervivencia de acuerdo a si alcanzaron o no remisión con el primer ciclo de inducción:
mediana 848 días (28,2 meses) (rango en días: min:635 - max: no alcanzado) Vs 137
días (4,5 meses) (rango en días: min: 43 – max: no alcanzado); log-Rank p= 0,000142.
Figura 6.Resultados 59
Figura 5. Supervivencia global (GS).
Curva de Kaplan Meier que muestra la supervivencia global en días (línea negra) y los intervalos de confianza (superior:
línea verde, inferior línea roja): 635 días, (rango en días: min: 312 días - max: no alcanzado).
Figura 6. Supervivencia global (GS) discriminada por lograr o no remisión tras la
inducción.
Curva de Kaplan Meier que muestra la supervivencia global en días de acuerdo a si alcanzaron o no remisión tras la
quimioterapia de inducción. Línea roja intermitente: Si remisión; línea negra continua: No remisión. Las medianas de
supervivencia fueron 848 días Vs 137 días; P= 0,000142.60 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
También se hizo una estratificación de la SLE de acuerdo al número de ciclos de
consolidación HiDAC recibidos, por el método de Kaplan Meier, Tabla 17. Por el limitado
número de pacientes con menos de tres ciclos y por la relevancia clínica, la comparación
de la SLE se hizo entre quienes recibieron tres versus cuatro ciclos de consolidación
HiDAC, mostrando unas medianas de 425 días (14,1 meses) (rango en días: min: 319 –
max: no alcanzado) Vs 1147 días (38,2 meses) (rango en días: min: 569 – max: no
alcanzado); log-Rank p= 0.324. Figura 7 y Tabla 17.
Finalmente, ocho pacientes correspondientes al 14,5% de la cohorte tenían más de 60 y
recibieron esa intensidad de quimioterapia. Por el método de Kaplan Meier, la mediana
de SLE discriminada por edad entre pacientes menores y mayores de 60 años fue
respectivamente: 635 días (21,1 meses) (rango en días: min: 312 – max: no alcanzado)
Vs 88 días (2,9 meses) (rango: min: 27 – max: No alcanzado), Log-Rank: p= 0,685 una
diferencia evidente, aunque no fue estadísticamente significativa probablemente por el
tamaño de la muestra.
Tabla 17. Supervivencia libre de eventos (SLE) discriminada por número de ciclos de
consolidación HiDAC (días).
Nº de ciclos HiDAC n Eventos Mediana IC 95%
Uno 4 2 791 (79 – no alcanzado)
Dos 2 1 644 (no alcanzado)
Tres 11 5 425 (319 – no alcanzado)
Cuatro 8 3 1147 (569 – no alcanzado)
La tabla muestra las medianas de supervivencia libre de eventos (SLE) en días discriminada por el número de
ciclos de consolidación recibidos. Hay una tendencia a la diferencia de medianas de SLE entre los quienes
recibieron tres Vs cuatro ciclos de consolidación, pero en el presente estudio por el tamaño de muestra, no fue
estadísticamente significativa P= 0,324. HiDAC: protocolo con dosis altas de citarabina.Resultados 61
Figura 7. Supervivencia libre de eventos (SLE) estratificada por el número de ciclos de
consolidación.
Curva de Kaplan Meier que muestra la supervivencia libre de eventos en días de acuerdo al número de ciclos de
consolidación HiDaC recibidos. Línea roja: tres ciclos; línea negra: cuatro ciclos. Las medianas de supervivencia fueron:
tres Vs cuatro ciclos: 425 días Vs 1147 días; P= 0,324.7. Discusión
Ésta es la primera cohorte a nivel nacional de la cual conocemos que se incluye
únicamente pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) primaria no promielocítica
tratados con quimioterapia con intención curativa usando el protocolo de inducción 7 + 3
y consolidación con dosis altas de citarabina. Se incluyeron 55 pacientes, la mayoría
eran hombres (61,8%) en concordancia a lo reportado en otras series (6). La mediana
de edad fue de 43 años, similar a las vistas en los estudios que usaron el protocolo 7 + 3
e HiDAC (70), pues si bien ésta es una enfermedad donde el 60% de los pacientes tiene
más de 55 años, para el estudio se ha seleccionado un grupo de pacientes candidatos a
quimioterapia de alta intensidad con fines curativos.
Para la clasificación por riesgo citogenético de la cohorte, el 79% (43 pacientes) tenía
resultado de estudio citogenético y los pacientes se clasificaron en tres grupos de riesgo:
favorable, intermedio, desfavorable y dado que el 21% de la cohorte no tenía estudio, se
decidió analizarlos como un grupo de riesgo independiente. La falta de estudio
citogenético prevaleció en los pacientes que habían sido atendidos entre 2009 a 2011 y
se debió principalmente a la falta del recurso. No se subdividió la categoría de riesgo
intermedio en I y II, pues se consideró que esa diferenciación no tiene un efecto
importante en cuanto a diferencias pronósticas ni tampoco genera un cambio de la
conducta al momento del abordaje y el plan terapéutico de los pacientes.
Un poco más de la mitad de la cohorte (54,5%) presentó eventos (como fueron definidos
para el estudio) a un seguimiento de mínimo 12 meses y máximo de 56 meses y la
mediana de supervivencia libre de eventos (SLE) para quienes tenían estudio
citogenético fue de 403 días (13,4 meses) encontrándose una diferencia
estadísticamente significativa a la estratificación por grupos de riesgo citogenético:
medianas de SLE en días de 497 vs 403 vs 56 días (SLE en meses: 16,5 vs 13,4 vs 1,8),
para los grupos de riesgo favorable, intermedio y desfavorable respectivamente, (log-
Rank: p= 0,00542), Tabla 16. Esos resultados confirman el efecto discriminatorio que64 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
ejerce la citogenética en la supervivencia libre de eventos de los pacientes con LMA
primaria y son proporcionalmente similares a los reportados por otras series (3). Además,
al comparar el tiempo en que se comenzaron a presentarse los eventos y estratificando
por el riesgo citogenético, se evidenció que los eventos comienzan a presentarse a los
días 425, 228 y 50 para los grupos de riesgo favorable, intermedio y desfavorable
respectivamente, llamando poderosamente la atención el hecho de que la mayoría de los
pacientes con riesgo citogenético desfavorable fallan a la inducción y re-inducción, un
dato pronóstico relevante a tener en cuenta al momento de tratar pacientes con éste
grupo de riesgo, Tabla 16. El incluir la falla a la inducción como parte de los eventos,
pudo hacer caer tempranamente esa supervivencia libre de eventos, pero era un dato
clínicamente relevante y nos permitió establecer asociaciones relacionadas con la
respuesta a la inducción.
Se exploraron otras asociaciones: 1) La supervivencia global (SG) de la cohorte fue de
635 días (21,1 meses), que es un poco mayor a la reportada en otras series nacionales
(68,69) y se considera buena teniendo en cuenta que no se incluyó el seguimiento pos-
trasplante, Figura 5. 2) En la evaluación de la respuesta a la inducción, se encontró que
el 68,6% de la cohorte entró en remisión con la inducción o reinducción y fallaron el
31,4%, resultados que está dentro del rango esperado según lo reportado por otras
series, en el que la respuesta esperada está entre el 60 al 80% (6,44,45,46,47). 3) Al
evaluar el efecto en la supervivencia global (SG) que tiene el alcanzar o no remisión
morfológica teniendo en cuenta solo el primer ciclo de inducción 7 + 3, se encontró que la
SG fue casi 6 veces mayor en quienes si respondieron: mediana de SG en días 848 vs
137 (meses: 28,2 vs 4,5); log-Rank p= 0.000142, Figura 6. Es probable que esos
resultados se deban a la naturaleza particular de la enfermedad y ello pudiera justificar la
valoración de la respuesta al día 14 de la inducción, que permitiría identificar
tempranamente esos casos que están fallando al 7 + 3, para quienes sería necesario
usar una estrategia de intensificación. 4) En la evaluación de la recaída, se encontró que
de los 35 pacientes que alcanzaron remisión morfológica, recayó el 40%, un porcentaje
esperado teniendo en cuenta que el 62% de los pacientes tenían riesgo citogenético
adverso (intermedio o desfavorable), aunado a que el 88% tenían EMR, condición en laDiscusión 65
que se espera un porcentaje de recaída entre el 85 al 95% sin trasplante (3,42). 5) Al
evaluar la asociación entre el número de ciclos de consolidación HiDAC recibidos y la
SLE estratificando entre aquellos que recibieron tres versus cuatro ciclos, aunque no se
logró establecer una diferencia con significancia estadística, se evidenció una tendencia
a favor al recibir 4 ciclos: medianas de SLE: 425 días vs 1147 días (meses: 14,1 vs 38,2),
log-Rank p= 0.324. Ésa tendencia puede obedecer a la alta proporción de pacientes de
riesgo intermedio y a la prevalencia de EMR de la cohorte, pues se han reportado
diferencias en términos de supervivencias según el número de ciclos de consolidación
HiDAC en relación al riesgo citogenético y la presencia o no de enfermedad mínima
residual (EMR) (5), diferencias que por el tamaño de la cohorte y el número de pacientes
en cada grupo de riesgo citogenético no fueron significativas. 6) En la evaluación del
efecto de la edad en la supervivencia libre de eventos (SLE), se estratificó por grupos
entre mayores o menores de 60 años y hubo una diferencia evidente en las medianas de
SLE: 635 días vs 88 días (meses: 21,1 vs 2,9) respectivamente, resultado que aunque no
fue estadísticamente significativa (Log-Rank: p= 0,685) probablemente debido al tamaño
de la muestra, nos plantean la necesidad de evaluar si a nivel local están dadas las
condiciones para soportar esos pacientes mayores de 60 años y si vale la pena
exponerlos a terapias de alta intensidad o si debería preferirse el uso de hipometilantes.
7) Al evaluar la enfermedad mínima residual, se encontró que la mayoría de los
pacientes (88,6%) que entraron en remisión morfológica sumando inducción y re-
inducción tenían EMR y eso se asoció a que todos los pacientes que recayeron habían
sido positivos para EMR, resultados esperables pues como se anotó previamente, se ha
establecido que la probabilidad de recaída en pacientes con EMR va del 85 a 95% sin
trasplante (3,42). No se pudo establecer una asociación estadísticamente significativa
entre el riesgo citogenético y la presencia o no de EMR (Log-Rank: p=0,676) debido a
que la mayoría eran positivos para EMR. Sin embargo, ese porcentaje tan alto de
pacientes con EMR en la cohorte es muy relevante, puesto que su presencia es un factor
de pronóstico adverso post-tratamiento independiente del riesgo citogenético y es
indicación de necesidad de consolidación con trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH). 8) Finalmente, en la evaluación de la toxicidad del protocolo de
inducción 7 + 3 en la cohorte, se evidenció que un tercio de los pacientes que no
entraron en remisión, presentaron una toxicidad tan severa que limitó el que pudieran
recibir re-inducción. Además, durante la inducción el 90% hizo neutropenia febril, el 7,3%
presentó un sangrado mayor amenazante de la vida y la mortalidad relacionada con la66 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
terapia (MRT) incluyendo inducción 7 + 3 y consolidación HiDAC fue del 30% (en aplasia
o por toxicidad post remisión), cifras muy altas en comparación con otras series que
reportan una MRT entre el 3 al 18% (65,66). Esos resultados nos obligan a revisar las
estrategias de soporte utilizadas durante ésta terapia, solo su optimización permitirá
mejorar esos desenlaces.8. Limitaciones
El ser tan selectivos en los criterios de inclusión afectó el tamaño de cohorte,
consideración que debe tenerse en cuenta para la validez externa de los datos. Debido
al diseño retrospectivo se generaron sesgos de selección con una inequitativa
distribución del número de pacientes en cada grupo de riesgo citogenético y sesgos de
seguimiento además de la falta de datos principalmente de estudio citogenético, lo cual
limitó el número de pacientes para las comparaciones de asociación planteadas y pudo
afectar la significancia estadística de las mismas al discriminar los resultados por el
riesgo citogenético. Aun con esas limitaciones, fue posible cumplir con el objetivo
primario de discriminar la supervivencia libre de eventos por el riesgo citogenético
obteniendo resultados estadísticamente significativos con verificación del mantenimiento
de la proporcionalidad del riesgo para cada grupo. Con el diseño de éste estudio y el
número de pacientes de la cohorte, solo podemos acercarnos a la descripción de las
asociaciones encontradas, que pueden ser tenidas en cuenta para futuros trabajos con
diseños que permitan esclarecer dichas asociaciones. Finalmente, la falta de datos del
trasplante claramente afecta la interpretación de las supervivencias en la cohorte, por lo
que los resultados del estudio deben interpretarse como asociaciones en términos
supervivencia derivados del tratamiento únicamente hasta la quimioterapia estándar en
una cohorte de leucemia mieloide aguda primaria.9. Conclusiones
El riesgo citogenético afectó significativamente la supervivencia libre de eventos definida
como un combinado entre falla a inducción, recaída o muerte por cualquier causa, en
una cohorte colombiana de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria tratados con
quimioterapia estándar con intención curativa usando el protocolo de inducción 7 + 3 con
idarrubicina y consolidación con protocolo de dosis altas de citarabina. Se requieren
estudios prospectivos optimizando la clasificación de riesgo citogenético incluyendo
estudios moleculares y/o de secuenciación, así como la inclusión de los resultados pos-
trasplante, que permitan fortalecer las asociaciones estimadas en éste estudio.10. Anexos
10.1 Instrumento de recolección de información:
“Caracterización de los pacientes adultos con diagnóstico de leucemia mieloide aguda en el Instituto
Nacional de Cancerología de Colombia”.
Paciente N º:
Fecha de diligenciamiento: día mes año
Módulo 1. Datos de identificación:
1. Iniciales de su nombre:
2. Número de identificación interno (RA):
3. Edad: (años cumplidos) 4. Sexo: Mujer: Hombre:
M ódulo 2. C riterios de exc lusión
* Responda si el paciente presenta o no las siguientes características de exclusión:
1. El paciente fue tratado en un centro diferente al Instituto Nacional de Cancerología o no recibió
Si: No:
quimioterapia en INC?
2. Tiene diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico, síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo o se
Si: No:
describe alguna anomalía citogenética relacionada con mielodisplásia?
3. Tiene más del 50% de células displásicas en al menos dos líneas celulares en el estudio de médula
Si: No:
ósea?
4. Tiene antecedente de leucemia mieloide crónica? (está en crisis blástica?) Si: No:
5. Ha recibido algún tipo de quimioterapia o medicamentos citotóxicos o fue sometido a radioterapia o
Si: No:
radiación ionizante en los últimos 5 años?
6. Ha recibido algún tipo de quimioterapia o medicamentos citotóxicos o fue sometido a radioterapia o
Si: No:
radiación ionizante 10 años atrás pero no en los últimos 5 años al diagnóstico?
7. Tiene síndrome de Down (trisomía 21)? Si: No:
8. Tiene Leucemia promielocítica aguda? Si: No:70 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
9. Se consideró paliativo y no recibió quimioterapia de inducción? Si: No:
10. No alcanzó a recibir quimioterapia de inducción? Si: No:
11. Tenía un diagnóstico diferente a LMA? Si: No:
5. El paciente se excluye? (se excluye si al menos una respuesta es si) Si: No:
***** Continu ar llenand o formulari o sólo p ara qui enes no sean e xcluidos * ****
M ódulo 3: D atos de la pato logía:
6. Fecha de diagnóstico: día mes año
7. A cuál de los siguientes tipos morfológicos pertenece la LMA según el resultado de estudio de médula ósea y/o consignado en
historia clínica? (Marque con una X). (Clasificación morfológica FAB)
0. M0: LMA mínimamente diferenciada.
1. M1: LMA sin maduración.
2. M2: LMA con maduración.
3. M4: Leucemia mielomonocítica aguda.
4. M5a: Leucemia monoblástica.
5. M5b: Leucemia monocítica.
6. M6: Leucemia eritroide aguda (eritroleucemia).
7. M7: Leucemia megacariocítica aguda.
Módulo 4. Datos clínicos al diagnóstico:
8. Presentó neutropenia febril al ingreso? Si: No:
9. Presentó manifestaciones de sangrado al ingreso? petequias, epistaxis, gingivorragia, etc. Si: No:
10. Presentó sarcoma mieloide (granulocítico) al ingreso? Si: No:
Módulo 5. Datos de citogenética:
11. Tiene alguna de las siguientes anormalidades genéticas?: (marque con una X sólo la anormalidad presente)
1. t(8;21) 2. Inv(16), t(16;16) 3. t(9;11) 4. Inv(3), t(3;3) 5. t(9;22)
6. t(15;17) 7.11q23 diferente de t(9;11) 8. -5 o 5q- 9. -7 o 7q- 10. +8
13. Cariotipo complejo: >2 (3 o más) anormalidades
11. t(6;9) 12. Cariotipo normal
cromosómicasBibliografía 71
14. Cariotipo sin crecimiento (no se obtuvieron metafases)
15. No se realizó citogenética ni pruebas moleculares o se desconoce resultado
16. Otra: Anótela tal como aparece en el resultado citogenético:
Módulo 6. Datos de laboratorio al diagnóstico:
12. Fecha primer hemograma al diagnóstico: día mes año
13. Recuento de leucocitos en hemograma: (Cels/μl)
13. Recuento absoluto de neutrófilos en hemograma: (Cels/μl)
14. Hemoglobina en hemograma: (gr/dl)
15. Recuento de plaquetas en hemograma: (Cels/μl)
16. Blastos en mielograma al ingreso: (%)
Quimioterapia de inducción
Módulo 7 . Datos de la quim ioterap ia de ind ucción
17. Fecha de inicio de quimioterapia de inducción: día mes año
18. Cuál fue el protocolo de quimioterapia de inducción recibido? (marque con una X)
1. Protocolo 7 + 3 con Daunorrubicina 2. Protocolo 7 + 3 con Idarrubicina
4. Protocolo dosis altas de citarabina
3. Protocolo de dosis bajas de citarabina (Low-DAC)
(HIDAC)
5. Protocolo con Azacitidina 6. Otro
Cuál?:
Módulo 8. Datos de la respuesta a la inducción
19. Alcanzó respuesta completa a la inducción? Si: No: No evaluable:
20. Si la respuesta es sí, a esa respuesta completa duró más de 4
Si: No: No evaluable:
semanas?
* Si la respuesta a preguntas 19 0 20 es no evaluable: Pase al módulo 10 pregunta número 35.
21. Fecha de estudio de revaloración de la
respuesta a la inducción: día mes año
22. Recuento absoluto de neutrófilos en hemograma a la evaluación de respuesta a la
inducción: (Cels/μl)
23.Hemoglobina en hemograma a la evaluación de respuesta a la inducción: (gr/dl)
24. Recuento de plaquetas en hemograma a la evaluación de respuesta a la inducción
(Cels/μl)72 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
25. Blastos en mielograma a la evaluación de respuesta a la inducción: (%)
Módulo 9. Datos de la quimioterapia de reinducción o rescate
*** Conteste únicamente si el paciente no alcanzó respuesta completa a la inducción (respuesta 19 o 20: No)*** "De lo contrario salte
al módulo 10 pregunta número 35".
26. Si el paciente no alcanzó remisión completa con la inducción, se realizó quimioterapia de reinducción? Si: No:
27. Cuál fue el protocolo de quimioterapia reinducción recibido?
1. Protocolo 4 + 2 con Daunorrubicina 2. Protocolo 4 + 2 con Idarrubicina
3. Protocolo dosis altas citarabina (HIDAC) 4. Otro. Cual?:
28. Alcanzó respuesta completa a la reinducción? Si: No: No evaluable:
29. Si la respuesta es sí, esa respuesta completa duró más de 4
Si: No: No evaluable:
semanas?
30. Fecha de estudio de confirmación de la
respuesta a la reinducción: día mes año
31. Recuento absoluto de neutrófilos en hemograma a la evaluación de respuesta a la
reinducción: (Cels/μl)
32.Hemoglobina en hemograma a la evaluación de respuesta a la reinducción: (gr/dl)
33. Recuento de plaquetas en hemograma a la evaluación de respuesta a la
reinducción(Cels/μl)
34. Blastos en mielograma a la evaluación de respuesta a la reinducción: (%)
Toxicidad relacionada con el tratamiento de inducción
Módulo 1 0. Datos de la toxicida d hema tológic a a la te rapia de inducció n
35. Presentó neutropenia febril durante la quimioterapia de inducción? Si: No:
36. A cuál de las siguientes categorías de neutropenia febril correspondió?
0. Fiebre sin foco aparente (origen desconocido)
1. Fiebre con foco clínicos documentado sin aislamiento microbiológico
2. Fiebre con foco clínicos documentado y con aislamiento microbiológico
37. Requirió antifúngico? Si: No:
38. Fecha de primer día con recuento absoluto de
neutrófilos menor a 500 Cels/μl en hemograma? día mes añoBibliografía 73
39. Alcanzó recuento absoluto de neutrófilos mayor a 1500 Cels/μl después de la neutropenia? Si: No:
40. Si recuperó neutrófilos, cual fue la fecha de
primer día con recuento absoluto de neutrófilos
mayor a 1.500 Cels/μl en hemograma después de
la neutropenia? día mes año
41. Fecha de primer día con hemoglobina menor
a 7,0 gr/dl en hemograma? día mes año
42. Alcanzó hemoglobina mayor a 7,0 gr/dl después de la aplasia medular, sin necesidad de transfusión? Si: No:
43. Si recupero hemoglobina, cual fue la fecha
de primer día con hemoglobina mayor a 7,0 gr/dl
en hemograma sin necesidad de transfusión?
día mes año
44. Fecha de primer día con recuento de
plaquetas menor a 50.000 Cels/μl en
hemograma? día mes año
45. Alcanzó recuento de plaquetas mayor a 100.000 Cels/μl después de la trombocitopenia? Si: No:
46. Si recuperó plaquetas, cual fue la fecha de
primer día con recuento de plaquetas mayor a
100.000 Cels/μl en hemograma después de la
trombocitopenia? día mes año
47. Presentó sangrado mayor o amenazante de la vida? Si: No:
Terapi a post in ducció n
*** Conteste únicamente si el paciente alcanzó respuesta completa a la inducción (respuesta 19 o 20: Sí)*** "De lo contrario salte
al módulo 13 pregunta número 54".
Módulo 11. Datos de la quimioterapia de consolidación
48. Si el paciente alcanzó remisión completa con la inducción, se realizó quimioterapia de consolidación? Si: No:
49. Cuál fue el protocolo de quimioterapia consolidación recibido?
1. Dosis altas de citarabina (HIDAC) 2. Dosis intermedia de citarabina +
Idarrubicina
3. Dosis intermedia de citarabina + Daunorrubicina 4. Dosis intermedia de citarabina +
Mitoxantrona
5. Orto? Cual?:
50. Cuantos ciclos de consolidación recibió?
Módulo 12. Datos de la recaída
51. Presentó recaída? Si: No:
52. Si recayó, escriba la fecha de confirmación de
la recaída. día mes año74 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
53. Si no recayó, escriba la fecha del último
contacto en el que estuvo en respuesta? día mes año
Módulo 13. Datos de la M uerte.
54. Murió? Si: No:
55. Fecha de muerte: día mes año
56. Probable causa de muerte? (marque con una X)
1. Murió en aplasia durante inducción antes de recuperación hematológica?
2. Murió en remisión completa por toxicidad durante la inducción?
3. Murió en remisión completa por toxicidad durante la reinducción?
4. Murió en remisión completa por toxicidad durante la consolidación?
5. Murió por leucemia en progresión?
6. Murió de causa indeterminada?
57. Si no murió, cual fue la fecha del último
contacto vivo? día mes año
58. Presen tó evento ? Si: No:11. Bibliografía
1. Yamamoto JF, Goodman MT. Patterns of leukemia incidence in the United States
by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control
2008; 19: 379–390.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008.
3. Estey E. Acute myeloid leukemia: 2016 Update on risk-stratification and
management. Am J Hematol. 2016 Aug;91(8):824-46.
4. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Cognitive impairment, fatigue, and cytokine levels
in patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome.
Cancer 2005; 104:788.
5. Schlenk RF. Is there justification for 4 cycles of consolidation therapy in AML?
Best Pract Res Clin Haematol 2016;29(4):341-344.
6. Greer JP, Arber DA, Glader B, List AF, Means RT, Paraskevas F, et al. Wintrobe's
Clinical Hematology 13nd. Ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2013.
7. Virchow RLK. Wiesses Blut. N Notiz Geb Natur u Heilk 1845; 36:151–156.
8. Virchow R. Wiesses Blut und Milztumoren. II. Med Z 1847;16:9–15.
9. Naegli O. Ueber rotes knoxhenmark and myeloblasten. Dtsch Med Wochenschr
1900; 26:287.
10. Reschad H, Schilling-Torgau V. Ueber eine neue leukamie durch echte
uebergangsformen (splenozyten-leukamie) and ihre bedeutung fur die
selbstandigkeit dieser zellen. Munch Med Wochenschr 1913.
11. DiGuglielmo G. Ricerche di hematologia: I. Una casa di eritroleucemia. Folia Med
1917;13.
12. Von Boros J, Karenyi A. Uber einem fall von akuter megakaryoblastenleukamie,
zugleich einige bemerkungen zum problem der akuten leukamie. Z Klin Med
1931;118.Anexos 77
13. Hilstad LK. Acute promyelocytic leukemia. Acta Med Scand 1947;159.
14. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the
acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J
Haematol 1976; 33(4): 451–458.
15. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposal for the recognition of
minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-MO). Br J Haematol 1991;
78(3): 325–329.
16. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO)
classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100(7):2292–2302.
17. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health
Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia:
rationale and important changes. Blood 2009;114(5):937–951.
18. Head DR. Proposed changes in the definitions of acute myeloid leukemia and
myelodysplastic syndrome: are they helpful? Curr Opin Oncol 2002; 14(1): 19–23.
19. Brunning RD, Vardiman J, Matutes E. Acute Myeloid Leukemia. In: Jaffe E, Harris
N, Stein H, Vardiman J, editors. World Health Organization Classification of
Tumours Pathology and Genetics Tumours of Haematopoietic and Lymphoid
Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001:75–107.
20. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield
CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood.
2016; 127(20):2391-405.
21. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic
classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance
of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients
treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 2010;
116(3): 354–365.
22. Pfirrmann M, Ehninger G, Thiede C, et al. Prediction of post-remission survival in
acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96 trial. Lancet Oncol
2012; 13(2): 207–214.
23. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics
on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial.
The Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties.
Blood 1998;92(7):2322–2333.78 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
24. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome
of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a
Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood
2000; 96(13): 4075–4083.
25. Cancer, Leukemia Group B, Farag SS, et al. Pretreatment cytogenetics add to
other prognostic factors predicting complete remission and long-term outcome in
patients 60 years of age or older with acute myeloid leukemia: results from Cancer
and Leukemia Group B 8461. Blood 2006; 108(1): 63–73.
26. Buchner T, Berdel WE, Haferlach C, et al. Age-related risk profile and
chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German
Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol 2009; 27(1): 61–69.
27. Ley TJ, Mardis ER, Ding L, et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal
acute myeloid leukaemia genome. Nature 2008;456(7218):66–72.
28. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al. Recurring mutations found by sequencing an
acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med 2009; 361(11): 1058–1066.
29. Li Z, Lu J, Sun M, et al. Distinct microRNA expression profiles in acute myeloid
leukemia with common translocations. Proc Natl Acad Sci U S A
2008;105(40):15535–15540.
30. Garzon R, Volinia S, Liu CG, et al. MicroRNA signatures associated with
cytogenetics and prognosis in acute myeloid leukemia. Blood 2008; 111(6): 3183–
3189.
31. Wieser R, Scheideler M, Hackl H, et al. microRNAs in acute myeloid leukemia:
expression patterns, correlations with genetic and clinical parameters, and
prognostic significance. Genes Chromosomes Cancer 2010;49(3):193–203.
32. Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, Delaunay J, Petersdorf S, Othus M, et al.
Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients
with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from
randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2014;15 (9):986-96.
33. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are
predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overallAnexos 79
survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from
Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002; 100:4325.
34. Kaleem Z, Crawford E, Pathan MH, et al. Flow cytometric analysis of acute
leukemias. Diagnostic utility and critical analysis of data. Arch Pathol Lab Med
2003; 127:42.
35. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008.
36. Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute
myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel,
on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115:453.
37. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia.
Blood 2006; 107(9): 3481–3485
38. Lowenberg B. Managing therapy in older adult patients with acute myeloid
leukemia. Semin Hematol 2001;38(3 Suppl 6):10–16.
39. Fialkow PJ, Singer JW, Raskind WH, et al. Clonal development, stem-cell
differentiation, and clinical remissions in acute nonlymphocytic leukemia. N Engl J
Med 1987; 317(8): 468–473.
40. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the
International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria,
Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute
Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2003; 21(24): 4642–4649.
41. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. Efficacy and safety of gemtuzumab
ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse.
J Clin Oncol 2001;19(13):3244–3254.
42. Chen X, Xie H, Wood B, et al. Relation of clinical response and minimal residual
disease and their prognostic impact on outcome in acute myeloid leukemia. J Clin
Oncol 2015; 33:1258– 1264.
43. Juliusson G, Antunovic P, Derolf A, et al. Age and acute myeloid leukemia: real
world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia
Registry. Blood 2009;113: 4179–4187.
44. Preisler H, Rza A, Early A. Intensive remission induction and consolidation
therapy in the treatment of acute non-lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1987;
5:722.80 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
45. Pautas C, Merabet F, Thomas X, et al. Randomized study of intensified
anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance
in patients with acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-
9801 study. J Clin Oncol 2010; 28:808–814.
46. Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anthracycline dose intensification in Acute
myeloid leukemia. N Engl J Med 2009; 361:1249–1259.
47. Farag SS, Ruppert AS, Mrozek K, et al. Outcome of induction and postremission
therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype: a
cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 2005; 23:482–493.
48. Dillman RO, Davis RB, Green MR, et al. A comparative study of two different
doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: a phase III trial of Cancer and
Leukemia Group B. Blood 1991; 78(10): 2520–2526.
49. Wiernik PH, Banks PL, Case DC Jr, et al. Cytarabine plus idarubicin or
daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult
patients with acute myeloid leukemia. Blood 1992; 79(2): 313–319.
50. Vogler WR, Velez-Garcia E, Weiner RS, et al. A phase III trial comparing
idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous
leukemia: a Southeastern Cancer Study Group study. J Clin Oncol
1992;10(7):1103–1111.
51. Berman E, Heller G, Santorsa J, et al. Results of a randomized trial comparing
idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in
adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood 1991;
77(8): 1666–1674.
52. A systematic collaborative overview of randomized trials comparing idarubicin with
daunorubicin (or other anthracyclines) as induction therapy for acute myeloid
leukaemia. AML Collaborative Group. Br J Haematol 1998;103(1):100–109.
53. Phillips GL, Reece DE, Shepherd JD, et al. High-dose cytarabine and
daunorubicin induction and postremission chemotherapy for the treatment of
acute myelogenous leukemia in adults. Blood 1991; 77(7): 1429–1435.
54. Willemze R1, Suciu S, Meloni G, Labar B, Marie JP, Halkes CJ, Muus P, Mistrik
M, Amadori S, et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves theAnexos 81
outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia:
results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial. J Clin Oncol 2014; 32(3): 219-28.
55. Bloomfield CD. Post-remission therapy in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol
1985;3(12):1570–1572.
56. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. A randomized investigation of high-
dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with
previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study.
Blood 1996;88(8):2841–2851.
57. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in
adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med
1994; 331(14): 896–903.
58. Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC, et al. Frequency of prolonged remission
duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia
varies by cytogenetic subtype. Cancer Res 1998; 58(18): 4173–4179.
59. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia.
Blood 2006; 107(9): 3481–3485.
60. Kantarjian H, Ravandi F, O’Brien S, et al. Intensive chemotherapy does not
benefit most older patients (age 70 years or older) with acute myeloid leukemia.
Blood 2010; 116(22): 4422–4429.
61. McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, et al. Effect of age on outcome of
reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute
myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J
Clin Oncol 2010; 28(11): 1878–1887.
62. Sauter C, Berchtold W, Fopp M, et al. Acute myelogenous leukaemia:
maintenance chemotherapy after early consolidation treatment does not prolong
survival. Lancet 1984; 1(8373): 379–382.
63. Baer MR. Is there a role for maintenance therapy in acute myeloid leukaemia?
Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22(4): 517–521
64. Hiddemann W, Schleyer E, Uhrmeister C, et al. High-dose versus intermediate-
dose cytosine arabinoside in combination with mitoxantrone for the treatment of
relapsed and refractory acute myeloid leukemia—preliminary clinical and
pharmacological data of a randomized comparison. Cancer Treat Rev 1990;
17(2–3): 279–285.82 Supervivencia libre de eventos discriminada por riesgo citogenético, en una
cohorte de pacientes con leucemia mieloide aguda primaria, tratados con
quimioterapia de inducción 7 + 3 más consolidación con dosis alta de
citarabina, en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia
65. Walter RBOM, Borthakur G, Ravandi F, et al. Prediction of early death after
induction therapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia with pretreatment
risk scores: A novel paradigm for treatment assignment. J Clin Oncol 2011;29:
4417–4423.
66. Othus M, Kantarjian HM, Petersdorf S, et al. Declining rates of treatment-related
mortality in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) given
“intensive” induction reg- imens: A report from the Southwest Oncol- ogy Group
(SWOG) and MD Anderson Cancer Center (MDA). Leukemia 2014; 28:289–292.
67. Mrozek K, Marcucci G, Nicolet D, Maharry KS, Becker H, Whitman SP et al.
Prognostic significance of the European LeukemiaNet standardized system for
reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid
leukemia. J Clin Oncol 2012; 30: 4515–4523.
68. Díaz LM, Madrid CA, Combariza JF, Gálvez KM, Olaya V, Donado JH.
Supervivencia de los pacientes adultos con leucemia mieloide aguda en el
departamento de Hematología del Hospital Pablo Tobón Uribe entre los años
2004 y 2010. MEDICINA U.P.B. 2012; 31(2): 105-112.
69. Combariza JF. Cohorte de supervivencia en pacientes menores de 60 años con
leucemia mieloide aguda de acuerdo con la citogenética y el tratamiento de
consolidación. IATREIA 2015; 28(4): 378-387.
70. Castaigne S, Chevret S, Archimbaud E, Fenaux P, Bordessoule D, Tilly H, et al.
Randomized comparison of double induction and timed-sequential induction to a
“3 + 7” induction in adults with AML: long-term analysis of the Acute Leukemia
French Association (ALFA) 9000 study. Blood 2004; 104:2467-2474.
71. Bakst RL, Tallman MS, Douer D, Yahalom J. How I treat extramedullary acute
myeloid leukemia. Blood. 2011 Oct 6;118(14):3785-93. 27.