Caracterización de los pacientes con Diagnóstico de linfoma B difuso de célula Grande en el Instituto Nacional de Cancerología
Autor: Ospina Idárraga, Juan Alejandro
Asesor: Jaramillo Barberi, Lina (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Los Linfomas B Difusos de Células Grandes (LBDCG) son los linfomas no Hodgkin más  frecuentes en adultos, subdividiéndose según variantes morfológicas e inmunofenotipo.  Actualmente en Europa y Estados Unidos, se estima una incidencia de Linfomas no  Hodgkin entre 15-20 casos/100.000 habitantes, siendo los LBDCG el 31% y el 37% de  los tumores derivados de células B a nivel global. A pesar de ser los LBDCG un grupo de  enfermedades con gran impacto en tasas de morbilidad y mortalidad, no existen estudios  en la población Colombiana que identifiquen las características de esta enfermedad. En  el presente estudio describimos de forma sistemática las características clínicas,  histopatológicas e inmunofenotípicas de la población con diagnóstico de LBDCG que ha  sido diagnosticada y ha recibido tratamiento en el Instituto Nacional de Cancerología de  Colombia en el período comprendido entre Enero de 2009 y Diciembre de 2013, con la  validación del Índice Pronóstico Internacional.

CARACTERIZACIÓN DE LOS PACIENTES CON
DIAGNÓSTICO DE LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA
GRANDE EN EL INSTITUTO NACIONAL DE
CANCEROLOGÍA
Juan Alejandro Ospina Idárraga
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Especialización de Hematología
Bogotá D.C., Colombia
2015CARACTERIZACIÓN DE LOS PACIENTES CON
DIAGNÓSTICO DE LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA
GRANDE EN EL INSTITUTO NACIONAL DE
CANCEROLOGÍA
Juan Alejandro Ospina Idárraga
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Hematología
Director:
Doctor Leonardo José Enciso Olivera
Línea de Investigación:
Linfomas – Hematología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Especialización de Hematología
Bogotá D.C., Colombia
2015A mi Esposa y mi HijoAgradecimientos
Gran reconocimiento a mis profesores, Dr Octavio Martinez, Dr. Marco Antonio Grajales,
Dr. Leonardo José Enciso Olivera. Al personal de Hematología del Instituto Nacional de
Cancerología y muy especialmente a nuestros pacientes.V Carcterización de pacientes con diagnóstico de Linfoma B difuso de célula grande
en el Instituto Nacional de Cancerología
TABLA DE CONTENIDO
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN ....................................................... 11
1. OBJETIVOS ............................................................................................................... 12
1.1 OBJETIVO GENERAL: ............................................................................................. 12
1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS: .................................................................................... 12
2. MARCO TEÓRICO ................................................................................................................. 13
2.1. GENERALIDADES ................................................................................................... 13
2.1.1. FACTORES PRONÓSTICOS: Clínicos .............................................................. 7
2.1.2. FACTORES PRONÓSTICOS: Biológicos .......................................................... 8
2.2. DIAGNÓSTICO .......................................................................................................... 9
2.2.1. HISTOPATOLOGÍA ............................................................................................ 9
2.3. ESTADIFICACIÓN ................................................................................................... 23
2.4. TRATAMIENTO ....................................................................................................... 25
2.4.1. TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS PRECOCES (I Y II) .............................. 16
2.4.2. TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZADOS (III Y IV) ......................... 17
2.4.3. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD REFRACTARIA O EN
RECAIDA .................................................................................................................... 17
2.4.4. PACIENTES DE EDAD AVANZADA ................................................................ 19
2.4.5. PROFILAXIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ...................................... 30
2.4.6. SITUACIONES ESPECIALES .......................................................................... 30
2.4.7. SEGUIMIENTO ................................................................................................ 30
3. METODOLOGÍA ..................................................................................................................... 31
3.1. Diseño del estudio: ................................................................................................... 31
3.2. Hipótesis operativas: ................................................................................................ 31
3.3. Definición de sujetos del estudio: ............................................................................. 31
3.3.1. Criterios de Inclusión ........................................................................................ 31
3.3.2. Criterios de Exclusión ....................................................................................... 32
3.4. Descripción de las Intervenciones ........................................................................... 32
3.5. Procedimientos ........................................................................................................ 32
Los procedimientos de este estudio son la revisión de las diferentes bases de datos
institucionales para el diligenciamiento del instrumento de recolección de datos. No
existen procedimientos adicionales. ........................................................................... 32
3.5.1. Recolección de los datos .................................................................................. 32
3.6. Plan de Análisis ....................................................................................................... 33
3.6.1. Operativización de variables ............................................................................ 33
3.6.2. Análisis estadístico ........................................................................................... 39
4. CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO ............................................................................................. .40
4.1. Sitio de investigación ............................................................................................... 40
4.2 Manejo de sustancias o especímenes biológicos ................................................. 40
4.3. Archivo de datos y sistematización .......................................................................... 404.4. Consideraciones éticas ........................................................................................... 40
4.5. Seguridad ................................................................................................................ 40
4.6. Consideraciones ambientales ................................................................................. 41
4.7. Confidencialidad ...................................................................................................... 41
4.8. Aseguramiento y control de la calidad .................................................................... 41
5. RESULTADOS/PRODUCTOS ESPERADOS ........................................................................ 43
5.1. Relacionados con la generación de conocimiento y/o nuevos desarrollos
tecnológicos: .................................................................................................................. 43
5.2. Conducentes al fortalecimiento de la capacidad científica nacional ....................... 43
5.3. Dirigidos a la apropiación social del conocimiento: ................................................. 44
6. IMPACTO ESPERADO A PARTIR DEL USO DE LOS RESULTADOS: .............................. 45
7. CRONOGRAMA GENERAL DE ACTIVIDADES ..................................................................... 8
8. PRESUPUESTO ....................................................................................................................... 9
9.RESULTADOS ........................................................................................................................ 49
9.1. Descripción de la población obtenida en sistema de patología…………..………...49
9.2. Descripción de la población incluída en el estudio…………………………..………50
9.2.1. Estadificación y estratificación de riesgo…………………..……………………….54
9.2.2. Tratamiento……………………..……………………………………………….……..56
9.2.2.1. Respuesta a primera línea de tratamiento…………………...………………..58
9.2.3. Análisis de supervivencia…………..…………………………………………………59
10. DISCUSIÓN………………………………………………………………………………….63
11. REFERENCIAS ………………………………………………….………………………..67
ANEXO 1 INSTRUMENTO DE RECOLECCION ....................................................................... 72
ANEXO 2 INSTRUMENTO DE RECOLECCION – PATOLOGÍA .............................................. 76VII
Resumen
Los Linfomas B Difusos de Células Grandes (LBDCG) son los linfomas no Hodgkin más
frecuentes en adultos, subdividiéndose según variantes morfológicas e inmunofenotipo.
Actualmente en Europa y Estados Unidos, se estima una incidencia de Linfomas no
Hodgkin entre 15-20 casos/100.000 habitantes, siendo los LBDCG el 31% y el 37% de
los tumores derivados de células B a nivel global. A pesar de ser los LBDCG un grupo de
enfermedades con gran impacto en tasas de morbilidad y mortalidad, no existen estudios
en la población Colombiana que identifiquen las características de esta enfermedad. En
el presente estudio describimos de forma sistemática las características clínicas,
histopatológicas e inmunofenotípicas de la población con diagnóstico de LBDCG que ha
sido diagnosticada y ha recibido tratamiento en el Instituto Nacional de Cancerología de
Colombia en el período comprendido entre Enero de 2009 y Diciembre de 2013, con la
validación del Índice Pronóstico Internacional.
Palabras clave: Linfoma, Células B grandes, Difuso
Abstract
Diffuse Large B Cell Lymphomas (DLBCL) are the most frequent non Hodgkin’s
lymphomas in adult population, they are classiffied according morphologic variants and
immunophenotype. At present in Europe and United States Non Hodgkin’s lymphoma’s
incidence is estimated between 15-20 cases/100.000 population, being DLBCL 31% and
37% of all B-Cell derived tumors worldwide. Even though DLBCL are a group of diseases
with great impact in morbidity and mortality rates, there are no publications in Colombian
population that allow to identify its caractheristics. In the present study we describe in a
systematic way the clinical, histopathological and immunophetotypical features of patients
with DLBCL that has been diagnosticated and has recieved treatment in Nacional Cancer
Institute of Colombia in the period between January of 2009 and December of 2013, with
the validation of International Prognostic Index.
Keywords: Lymphoma, Large B-Cell, DiffuseContenido VIII
Contenido
Pág.
RESUMEN VII
LISTA DE FIGURAS IX
LISTA DE TABLAS X
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN XI
1. OBJETIVOS ......................................................................................................................... 12
2. MARCO TEÓRICO .............................................................................................................. 13
3. METODOLOGÍA .................................................................................................................. 31
4. CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO ........................................................................................... 40
5. RESULTADOS/PRODUCTOS ESPERADOS ..................................................................... 43
6. IMPACTO ESPERADO A PARTIR DEL USO DE LOS RESULTADOS: ........................... 45
7. CRONOGRAMA GENERAL DE ACTIVIDADES ................................................................ 46
8. PRESUPUESTO .................................................................................................................. 47
9. RESULTADOS .................................................................................................................... 49
10. DISCUSIÓN…………………….…………………….…………………….…………………….63
11. REFERENCIAS ................................................................................................................. 67
ANEXO 1 INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN ....................................................................... 72
ANEXO 2 INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN – PATOLOGÍA .............................................. 76Lista de figuras
Pág.
Figura 1. Determinación de inmunofenotipo……………………………………………...…..21
Figura 2. Algoritmo básico para el diagnóstico del LBDCG…………………..………….....21
Figura 3. Diagrama de inclusión de pacientes en el estudio….…………………………….50
Figura 4. Supervivencia global de la población incluida en el estudio………………….….58
Figura 5. Supervivencia global de la población de acuerdo a género……………………..59
Figura 6. Supervivencia global de acuerdo a escala de funcionalidad ECOG……………60
Figura 7. Supervivencia global de acuerdo a la estratificación de riesgo (Índice
Pronóistico Internacional)…… ……………………………...……………………………........61Contenido VIII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Clasificación de la OMS DE 2008 del Linfoma Difuso de Célula Grande,
Variantes, Subgrupos y Subtipos……………………………………………………………….15
Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (I.P.I.). *ECOG: Eastern Cooperative Oncology
Group…………………………..……………………..……………………..……………………..16
Tabla 3 Sobrevida de acuerdo a I.P.I…..……………………..……………………..…………16
Tabla 4: Clasificación de Ann Arbor ….……………………..……………………..…………. 22
Tabla 5. Operativización de variables….……………………..………………………………..33
Tabla 6. Manejo de sesgos….……………………..……………………..……………………..41
Tabla 7. Control de errores observador….……………………..……………………..……….42
Tabla 8. Resultados esperados en relación con conocimiento y desarrollo
tecnológico….……………………..……………………..………………………………………..43
Tabla 9. Resultados esperados conducentes al fortalecimeinto de capacidad científica
nacional….……………………..……………………..…………………………………………...43
Tabla 10. Cronograma general de actividades…….……………………..…………………...46
Tabla 11. Presupuesto….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….… …47
Tabla 12. Descripción general de la población incluida…….….….….….….….….….….…. 52
Tabla 13. Compromiso extranodal….….….….….….….….….….….….….….….….… …….54
Tabla 14. Esquemas de quimioterapia empleados según tipo de linfoma B difuso de célula
grande….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….….…. ….56
Tabla 15. Respuesta a Primera línea de tratamiento….….….….….….….….….….….… …57Planteamiento del problema y justificación
El Linfoma B Difuso de Célula Grande (LBDCG) es el linfoma no hodgkin más frecuente
en adultos (2,3), el término LBCG corresponde a un grupo de malignidades linfoides
compuestas de células grandes con núcleo vesicular, nucléolo prominente, citoplasma
basófilo y usualmente una alta tasa de proliferación; en la clasificación de la Organización
mundial de la salud OMS de 2008 (3), los estudios Biológicos y clínicos han permitido
realizar la subdivisión de LBDCG en variantes morfológicas, moleculares y subgrupos
inmunofenotípicos, así mismo como distintas entidades patológicas.
Actualmente en Europa y Estados Unidos, la incidencia de Linfomas no Hodgkin se
estima entre 15-20 casos/100.000 habitantes, revisando datos del grupo internacional
NHL Study Group (Non-Hodgkin’s Lymphoma classification Project 1997) (2) y la cuarta
edición de la Clasificación de tumores derivados de tejidos Hematopoyético y Linfoide (3),
el LBDCG representa aproximadamente el 31% de los todos los Linfoma no Hodgkin en
países occidentales y el 37% de los tumores derivados de células B a nivel global. De
acuerdo con GLOBOCAN, la incidencia mundial de los linfomas no Hodgkin en 2008 fue
de 356.431 casos (4). En nuestro país, según reportes del Instituto Nacional de
Cancerología, la incidencia calculada para Colombia entre 2002 y 2006 fue de 1.584
casos en hombres y 1.218 en mujeres(5); sin embargo en este reporte no se describe
cuántos corresponden a LBDCG.
En el reporte emitido para el año 2010, la distribución del Instituto Nacional de
Cancerología de nuevos casos con diagnóstico de tumores derivados de tejidos
hematopoyéticos y linfoides, reporta que las principales neoplasias son los linfomas,
dentro de los cuales, los linfomas de Hodgkin corresponden a 12% del total, y los no
Hodgkin el 47.9%; de estos los más frecuentes son: linfoma B difuso de célula grande de
16% (92 casos) y el linfoma folicular del 5% entre otros (6).
A pesar de ser los LBDCG un grupo de enfermedades con gran impacto en la sociedad
por su alta morbilidad y mortalidad, no existen estudios en nuestra población Colombiana
que identifiquen las características demográficas, clínicas e histo-patológicas de esta
enfermedad, por lo que nosotros nos preguntamos ¿Cuáles son las características
demográficas, clínicas e histo-patológicas de los pacientes con diagnóstico de linfoma b
difuso de célula grande en nuestra institución?
21. OBJETIVOS
1.1 OBJETIVO GENERAL:
Describir las características demográficas, clínicas e histopatológicas de la población con
diagnóstico de linfoma B difuso de células grandes que ha recibido tratamiento y
seguimiento en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia en Bogotá D.C. en el
período comprendido entre Enero de 2009 y Diciembre de 2013.
1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
• Estimar la prevalencia de los diferentes tipos de LBDCG.
• Describir las características inmunofenotípicas y variantes morfológicas.
• Describir las características clínicas que tienen implicación pronóstica (estadio Ann
Arbor, síntomas b, compromiso medula ósea, elevación LDH, compromiso
extranodal, Escala calidad de vida del Eastern Cooperative Oncology Group).
• Describir los tratamientos de primera línea utilizados.
• Calcular la intensidad relativa de dosis para los Antracíclicos y la Ciclofosfamida y
evaluar su efecto en la supervivencia libre de enfermedad
• Determinar la tasa de respuesta a tratamiento de primera línea.
• Determinar la supervivencia libre de evento y la supervivencia global posterior a
primera línea de tratamiento.
• Determinar las tasas de refractariedad y de recaída a primera línea de tratamiento.
• Determinar la prevalencia de neutropenia febril, toxicidad asociada al tratamiento,
valoración al final del tratamiento de primera línea y su desenlace.
• Describir la valoración intermedia y su desenlace en esta fase del tratamiento.
• Calcular la incidencia de recaída.
• Describir el tratamiento de rescate de los pacientes que presentaron recaída.
• Describir el porcentaje de pacientes que fueron llevados a trasplante de
precursores hematopoyéticos.Observar el estado vital y descenlace final de la
enfermedad, de los pacientes al final de los tratamientos.
32. MARCO TEÓRICO
2.1 GENERALIDADES
El linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) es la variedad más frecuente de linfomas
no Hodgkin que se reporta en todos los estudios poblacionales pertinentes a el grupo de
enfermedades malignas hemato-linfoides, constituyendo cerca de 35% de todos los
Linfomas no Hodgkin. Su incidencia aumenta con la edad, desde 0,3/100.00 personas/año
entre los 35 a los 39 años presentando un pico modal en pacientes desde los 60 con
incidencias de hasta 26,6/100.00 personas/año entre los 80 y 84 años, grupo en el cual es
considerado como una importante causa de morbilidad y mortalidad, alcanzando
solamente entre 50% y el 65% de los pacientes supervivencia libre de enfermedad a largo
plazo, requiriendo en un grupo significativo de pacientes tratamiento de rescate (23), lo
cual genera gran impacto sobre los sistemas de salud a nivel global.
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con LBDCG son similares a las de otros
tipos de linfomas, siendo el hallazgo más frecuente la identificación por el paciente de
adenopatías indolentes de crecimiento progresivo. Al momento de la presentación inicial
aproximadamente una cuarta parte de los pacientes se encuentra en estadio temprano,
estando el resto en estadío avanzado. Las adenopatías pueden hacerse confluentes y
producir compresión sobre estructuras vecinas con manifestaciones secundarias (3). La
presencia de síntomas B es variable, pero en general entre el 50% a 60% de los
pacientes manifiestan fiebre, diaforesis nocturna o pérdida de peso de más del 10% del
peso corporal al momento del diagnóstico y en ocasiones es la primera manifestación
clínica que se presenta, antes de que la presencia de adenopatías sea evidente (24).
Los LBDCG son muy heterogéneos en cuanto a su presentación clínica y pueden producir
compromiso extra-nodal de manera frecuente o ser extranodal de forma primaria. El tracto
digestivo es el sitio de localización extra-nodal más frecuente, pero también se puede
presentar compromiso en piel, mama, testículo, sistema nervioso central, y en localización
epidural, cada uno de los cuales tiene manifestaciones clínicas particulares. Es
fundamental realizar una historia clínica y examen físico exhaustivos, ya que la
diferenciación de la presentación extra-nodal primaria del compromiso secundario de
órganos como manifestación de un estadio más avanzado de la enfermedad tiene
importancia en el pronóstico.
La presentación clínica puede ser nodal o extra-nodal y se caracteriza por un alto índice
de crecimiento, con síntomas que dependen de la localización tumoral. Su rápida
progresión explica que pueda ser diagnosticado en estadios precoces (I y II) a diferencia
de lo que ocurre en otros linfomas de comportamiento indolente. Por esta misma razón y
la mayor cohesividad de las células que lo componen, el compromiso de médula ósea
4(MO) al diagnóstico es menos frecuente, observándose en el 30% de los casos. Sin
embargo, el 60% de los pacientes tienen estadios III ó IV al diagnóstico.
La coexistencia de infección por virus de la inmunodeficiencia humana incrementa de
manera muy significativa el riesgo de desarrollar linfomas, en particular los de tipo
agresivo como los LBDCG; por ello es necesario realizar estudios para descartar la
existencia de infección viral en todos los pacientes con esta sospecha diagnostica.
El pronóstico de los pacientes con LBDCG es variable y depende de varios factores: el
cálculo del índice pronostico internacional (IPI), que incluye el estadio al momento de la
presentación; los niveles séricos de deshidrogenasa láctica; el estado funcional, la edad y
el número de sitios extra-nodales comprometidos. Estos criterios permiten dividir a los
pacientes en diferentes grupos pronósticos con tiempos de supervivencia global y libre de
evento diferentes (25) siendo la información obtenida luego de la realización de los
procedimientos de estatificación y tomando en cuenta los hallazgos clínicos.
Más del 50% de los pacientes con LBDCG son mayores de 60 años, por lo que
constituyen un desafío terapéutico. Se trata de una entidad heterogénea, actualmente
considerado un síndrome clínico-patológico. La clasificación de la OMS 2008 refleja este
nuevo concepto (Tabla 1).
Cerca de 40 % de los LBDCG se originan en tejido linfoide de localización extra-
ganglionar, siendo los sitios más frecuentes de compromiso extranodal el tubo digestivo y
el cavum. Los síntomas B se presentan en el 30% de los casos. En el laboratorio, la cifra
de LDH representa una medida de la carga tumoral, encontrándose incrementada en el 50
% de los pacientes al diagnóstico. Ciertos subtipos histológicos dentro del grupo
constituyen verdaderos síndromes clínicos particulares tales como el linfoma difuso de
células grandes primario mediastinal, el linfoma primario de SNC o el linfoma difuso de
células grandes B rico en células T, con consideraciones pronósticas y terapéuticas
particulares.
5Clasificación de la OMS DE 2008 del Linfoma Difuso de Célula Grande
Linfoma Difuso de Células Grandes, NOS
Variantes morfológicas comunes
- Centroblástico
- Inmunoblástico
- Anaplásico
- Variantes morfológicas raras
Subgrupos moleculares
- Células B centro germinal-símil
- Células B activadas-símil
Subgrupos inmunohistoquímicos
- LDCG CD5 positivo.
- Células B centro germinal-símil
- Células B no centro germinal-símil
Linfoma Difuso de Células Grandes, Subtipos
- Linfoma de células grandes B rico en células T/ histiocitos
- LDCG B primário del Sistema Nervioso Central
- LDCG B primario cutáneo, del tipo de la pierna
- LCDG B del adulto mayor EVB positivo
Otros Linfomas de células grandes B
- Linfoma de células grandes B primario mediastinal
- Linfoma de células grandes B intravascular
- LDCG B asociado a inflamación crónica
- Granulomatosis linfomatoide
- Linfoma de células grandes B ALK-positivo
- Linfoma plasmablástico
- Linfoma de células grandes B originado en E. de Castleman asociado a HHV-8
- Linfoma primario de efusiones.
Casos “borderline”
- Linfoma de células B inclasificable con características intermédias entre LDCG B
y Linfoma de Burkitt
- Linfoma de células B inclasificable con características intermédias entre LDCG B
y Linfoma de Hodgkin
Tabla 1: Clasificación de la OMS DE 2008 del Linfoma Difuso de Célula Grande,
Variantes, Subgrupos y Subtipos (3)
62.1.1 FACTORES PRONÓSTICOS: Clínicos
a. El índice pronóstico internacional IPI continua siendo la herramienta clínica más
importante, de fácil aplicabilidad y extensamente validada. Es utilizada de forma global por
Hematólogos y piedra angular de la estratificación de riesgo en estudios clínicos para
Linfomas, sin embargo se desarrolló previo al uso de Rituximab, el cual se encuentra
incluido dentro del esquema de tratamiento estándar para los linfomas B en general (26).
Sin embargo existen varias publicaciones que validan su empleo en el grupo de pacientes
tratados con esquema R-CHOP (27).
Índice Pronóstico Internacional (I.P.I.)
FACTOR DE RIESGO PUNTOS
Edad >60 años 1
Estadío Ann Arbor III o IV 1
LDH con valor superior al normal 1
Número de sitios extranodales 1
comprometidos (>1)
Estatus de funcionalidad por ECOG* ≥ 1
2
Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (I.P.I.). *ECOG: Eastern Cooperative Oncology
Group (26)
Sobrevida de acuerdo a I.P.I.
Sobrevida Libre de Evento a
4 años (%)
Factor Pronóstico Adverso
Sin
Con Rituximab
Rituximab
1 68 80
2 48 62
3 39 50
4 y 5 20 47
Tabla 3 Sobrevida de acuerdo a I.P.I. (26)
Posteriormente fue publicado un modelo ajustado a la edad para pacientes menores de
60 años quienes fueran potencialmente candidatos para terapias más intensivas o
7experimentales. En este grupo de pacientes 3 de los factores de riesgo previamente
identificados en la escala IPI mostraron relevancia en el pronóstico.
Dado que los riesgos relativos de muerte asociados con estos factores de riesgo fueron
comparables, un paciente más joven podría ser asignado a un grupo de riesgo mediante
el recuento de factores presentes al momento del diagnóstico.
Este índice pronóstico internacional ajustado a la edad (aaIPI) demostró tener importante
valor predictivo en una muestra de 1274 pacientes con linfomas no Hodgkin menores de
60 años (26).
El aaIPI incluye únicamente los 3 siguientes factores:
- Estadío
- Niveles séricos de LDH
- Estado funcional
La suma de los puntos mencionados se correlaciona con los siguientes grupos de riesgo:
- Riesgo Bajo (0 puntos) – Supervivencia a 5 años de 83%
- Riesgo Intermedio-Bajo (1 punto) - Supervivencia a 5 años de 69%
- Riesgo Intermedio-Alto (2 puntos) – Supervivencia global a 5 años de 46%
- Riesgo Alto (3 puntos) – Supervivencia a 5 años de 32%
Se han diseñado y empleado otras variaciones del índice posterior a la aparición del
Rituximab como el r-IPI (28) o en pacientes mayores e-IPI (29) que han demostrado
discreta mejoría en su poder de discriminación del riesgo, sin embargo no son empleados
de forma habitual a nivel global ni en estudios clínicos.
2.1.2 FACTORES PRONÓSTICOS: Biológicos
a. Los genes más comúnmente re-arreglados en el LBDCG son el BCL-6 (30% de los
casos), el BCL-2 (20% de los casos) y el c-MYC (5-10% de los casos). De ellos, la
presencia del re-arreglo c-MYC se asocia a peor pronóstico, con respuesta disminuida a
la quimioterapia incluyendo Rituximab y trasplante autólogo de precursores
hematopoyéticos. Otra variante con alta tasa de proliferación como el linfoma “doble-hit”
también debe descartarse y es de utilidad determinar la presencia de los rearreglos BCL-2
y c-MYC por técnica de FISH.
8b. Utilizando técnicas de micro arreglos se pueden dividir de acuerdo a su origen en de
Centro Germinal y de Célula B Activada. La variante de célula B activada muestra
diferencias pronosticas significativas, con resultados inferiores en sobrevida libre de
eventos y sobrevida global.
2.2 DIAGNÓSTICO
Los linfomas difusos de células B grandes son un grupo de neoplasias linfoides altamente
agresivas las cuales si no son tratadas pueden llevar rápidamente a desenlaces
desfavorables incluyendo la muerte; sin embargo son potencialmente curables, de ahí la
importancia de realizar un diagnóstico temprano realizado por un grupo multidisciplinario y
un posterior tratamiento oportuno.
Como parte de los estudios iniciales ante la sospecha diagnóstica de LBDCG deben
realizarse como estudios iniciales y previo al inicio de cualquier forma de terapia: cuadro
hemático completo; niveles de lactato deshidrogenasa (LDH); evaluación de la función
renal (depuración de creatinina o filtración glomerular); evaluación de la función hepática
(bilirrubinas y transaminasas) y pruebas de detección para descartar infección virus de
hepatitis C, hepatitis B y VIH. Deben así mismo realizarse tomografía axial computarizada
(TAC) de tórax, abdomen y pelvis con contraste para determinar la extensión del
compromiso ganglionar (23).
El diagnóstico confirmatorio se realiza con evaluación de biopsia de tejido o ganglio
linfático sospechoso, siendo la única herramienta válida para el diagnóstico de LDCGB el
examen histo-patológico.. Se prefiere el estudio de biopsia excisional de una adenopatía a
una biopsia trucut o por aspiración porque los fragmentos pequeños de ganglio linfático no
permiten una adecuada valoración de la arquitectura, característica fundamental que le
permite al Patólogo establecer el diagnóstico diferencial (25).
2.2.1 HISTOPATOLOGÍA
Los linfomas B difuso de células grandes B (LBDCG) son neoplasias de células B del
tamaño de un histiocito o de más de dos veces el de un linfocito. Estos se subdividen en
variantes morfológicas, subgrupos inmunofenotípicos, moleculares y entidades distintivas,
quedando un grupo sin características propias llamado: NOS (not otherwise specified).
Puede presentarse de novo o por transformación de un linfoma no Hodgkin de células
pequeñas.
La evaluación de la biopsia ganglionar para diagnóstico de linfomas difusos de células B
grandes, requiere valoración de las características morfológicas e inmuno-fenotipo por
inmuno-histoquimica o citometría de flujo (muestra en fresco) y en lo posible de estudios
9moleculares dirigidos a establecer en primera instancia diagnóstico diferencial con otras
entidades, además de servir actualmente como herramienta de estudio para
determinación de pronóstico, respuesta a tratamientos y posibilidad de recaída.
Herramientas que están bajo investigación y que pueden servir para toma de decisiones
clínicas.
2.2.1.1. CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
Morfológicamente los linfomas difusos de células B grandes se caracterizan por una
proliferación difusa de células linfoides grandes que remplazan la arquitectura
interfolicular o sinusoidal de manera total y menos frecuentemente de manera parcial, con
extensión a los tejidos adyacentes; el tamaño de los núcleos debe ser igual o mayor al
tamaño del núcleo de un histiocito o más de dos veces el tamaño de un linfocito normal
(3). Las células pueden ser indistinguibles de centroblastos normales e inmunoblastos y
pueden mostrar características atípicas como irregularidad en los contornos nucleares,
células gigantes o núcleos bizarros (3).
Las variantes morfológicas son:
Centroblástico
Es el más común, con células medianas a grandes, escaso citoplasma, núcleos
vesiculosos con dos a cuatro nucléolos apoyados en la membrana nuclear. Son
monomorfos o polimorfos con inmunoblastos (< 90%). Hay polilobulados especialmente
en hueso.
Inmunoblástico
Más del 90% son células grandes con citoplasma basófilo, núcleo vesiculoso y nucléolo
central prominente. Se debe diferenciar del linfoma plasmoblástico y del plasmocitoma
plasmoblástico.
Anaplásico
Las células que lo componen infiltran sinusoides o se presentan en forma cohesiva
simulando metástasis. Son de gran tamaño, con amplio citoplasma, núcleos biza- rros que
remedan células de Reed-Sternberg (RS) o linfoma anaplásico, pero no están
relacionados clínica ni biológicamente con estos últimos, que son T citotóxicos. Tampoco
se halla relacionado con los LDCG ALK positivos.
2.2.1.2. CARACTERÍSTICAS INMUNOFENOTÍPICAS
El diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes puede ser sospechado con la
valoración morfológica de la biopsia con las tinciones convencionales de hematoxilina-
eosina, pero es indispensable confirmar el diagnóstico con el inmunofenotipo. Las células
neoplásicas expresan CD45 y marcadores de células B como CD20, CD22, CD79a y
PAX5, alrededor del 50% de los casos expresan la proteína BcL2 (34,35); la expresión de
los marcadores CD10, BcL6 y MUM1 es variable, esta descrita la expresión de CD10 en
1020 a 40% de los casos (34,36), de BcL6 en aproximadamente 60% de los casos (37) y de
MUM1 en 35 a 65% (32,38). El índice de proliferación expresado por MIB-1 (Ki67) puede
ser alto. Generalmente es mayor del 40%, cuando supera el 90% se trata de variantes
altamente proliferativas (33,34).
La diferenciación por inmunohistoquímica entre subgrupo centrogerminal (CG): CD10+,
bcl-6+ vs no-CG: MUM-1+, no se correlaciona con el pronóstico clínico a diferencia de la
división de los mismos basada en la expresión génica que si es de valor pronóstico.
Si se sospecha LBDCG pero el CD20 es negativo, considerar la posibilidad de terapia
previa con Rituximab, linfoma de células grandes B ALK+, linfoma Plasmablástico o
plasmocitoma anaplásico. En estos casos se debe utilizar marcadores adicionales de
linaje B como PAX-5 y CD79a.
Existe una clasificación inmunofenotípica del linfoma difuso de células B grandes
utilizando los marcadores CD10, BcL6, MUM1 en originado en células de tipo
centrogerminal y no centrogerminal (Algoritmo de Hans) (39), casos con expresión de
CD10 en más del 30% de las células y casos BcL6 positivos / MUM1 negativos son
clasificados como de tipo centrogerminal; los casos restantes se clasifican como de tipo
no centrogerminal. Pocos casos expresan el marcador CD30 (33), principalmente en la
variante anaplásica y aproximadamente 5 a 10% de los casos expresan CD5 (11)
constituyendo un subgrupo de la entidad (linfoma difuso de células B grandes CD5 + de
novo).
2.2.1.3. CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS
Dentro de las alteraciones genéticas descritas en los linfomas difusos de células B
grandes se encuentran re-arreglos clonales en los genes de las cadenas pesadas y
livianas de inmunoglobulinas, mostrando principalmente hipermutaciones somáticas en
las regiones variables (33). Por encima del 30% de los casos muestran anormalidades en
la región 3q27 del gen BcL6, siendo la translocación más frecuente.
Las translocaciones del gen BcL2 ocurre en 20 a 30% de los casos y rearreglos de MYC
en menos de 10% de los casos (3,24). Translocaciones de los genes BcL6, BcL2 y MYC
se pueden realizar en nuestra medio con muestra en fresco o tejido parafinizado y son de
utilidad para establecer diagnóstico diferencial con linfoma burkitt y linfoma doble hit. La
detección de virus Ebstein Barr (EBV) usualmente es negativa excepto en
inmunodeficiencia.
11Figura 1. Determinación de inmunofenotipo. El compromiso de un ganglio linfático por
un linfoma no Hodgkin B difuso de células grandes, muestra variedades y subgrupos con
características morfológicas e inmunofenotípicas halladas por métodos
inmunohistoquímicos (IHQ), siendo éstos los más frecuentes. Actualmente la
diferenciación entre “centro germinal” y “no centro germinal” por IHQ no tiene valor
pronóstico a diferencia de la separación de los mismos mediante el perfil génico (39).
Figura 2. Algoritmo básico para el diagnóstico del LBDCG. La correcta identificación
de estos es clínicamente relevante ya que pueden ser confundidos con neoplasias T y
neoplasias no hematológicas (39).
122.2.1.4. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL LBDCG
Los diagnósticos diferenciales son:
- Mononucleosis infecciosa
- Linfadenitis de Kikuchi
- Otros linfomas: Anaplásico T CD30/nulo, linfoma del manto blastoide
- Carcinoma / adenocarcinoma poco diferenciado
- Carcinoma nasofaríngeo
- Metástasis de melanoma
- Tumor de células germinales
- Sarcoma Histiocítico
- Sarcoma Mieloide
2.3 ESTADIFICACIÓN
Una vez se ha establecido el diagnóstico, el primer paso crítico es la evaluación previa al
tratamiento y la estadificación. El sistema de estadificación utilizado para los linfomas B
difusos de células grandes es el propuesto en la conferencia de Ann Arbor en 1971(47)
con las modificaciones de la reunión de Costwolds (48), como se muestra en la Tabla 4.
Clasificación de Ann Arbor
ESTADÍO DESCRIPCIÓN
I Compromiso en una sola región ganglionar o un solo sitio extra-linfático
localizado
II Compromiso en dos o más regiones ganglionares del mismo lado del
diafragma
III Compromiso de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
IV Iinfiltración difusa o diseminada de uno o más órganos extra-nodales con o
sin compromiso de ganglios linfáticos. Infiltración localizada de un órgano o
sitio extra-linfático con compromiso de regiones ganglionares no adyacentes
al mismo.
13VARIACIONES
A Sin síntomas sistémicos (B)
B Con síntomas sistémicos (B)
Enfermedad voluminosa. Ganglio > 10 cm en el diámetro máximo o tumor
X mediastinal > de una tercera parte del diámetro interno del tórax, medido
entre T5/T6.
S Compromiso esplénico
Tabla 4: Clasificación de Ann Arbor
Este sistema de estadificación refleja el número de sitios nodales en los cuales hay
compromiso y su relación con el diafragma; la presencia o no de síntomas B (fiebre por al
menos 3 días consecutivos dada por temperatura mayor a 38,3ºC de forma aislada o
mayor a 37,8ºC de forma sostenida por más de 2 horas; diaforesis nocturna; pérdida de
peso inexplicable por otra causa mayor a 10% de peso corporal total durante los 6 meses
previos al diagnóstico) y la presencia de enfermedad extra-nodal.
Para realizar una estadificación adecuada debe realizarse una historia clínica y examen
físico completos que incluyan: la evaluación de todos las áreas nodales, consignando en
la historia la ubicación y el tamaño de las adenomegalias detectadas; inspección del anillo
de Waldeyer; evaluación de la presencia o ausencia de hepato-esplenomegalia o de otras
masas abdominales; inspección de la piel y examen neurológico. La presencia o ausencia
de síntomas B es de gran importancia, así mismo como la presencia de otros síntomas
que pueden sugerir compromiso de sitios específicos.
Los estudios de laboratorio que deben ser realizados de forma rutinaria incluyen un
hemograma completo para evaluar las reservas de la medula ósea y el diferencial de
glóbulos blancos con evaluación cuidadosa de la sangre periférica en búsqueda de
células de linfoma. La química sanguínea debe incluir evaluación de las funciones
hepática y renal. La evaluación de lactato deshidrogenasa (LDH) es también un
importante indicador de actividad tumoral y se encuentra incluida en el Índice Pronostico
Internacional (IPI) el cual se debe calcular en todos los casos (49). Se recomienda
adicionalmente realizar estudios para descartar infección por el virus de la
Inmunodeficiencia Humana y por virus de la hepatitis C y hepatitis B.
Dado que el compromiso de la medula ósea define un cambio en el estadío de la
enfermedad, se debe realizar un aspirado de medula ósea y biopsia con respectivos
estudios de citometría de flujo e inmunohistoquímica en todos los casos. Aunque la
realización de biopsia bilateral de medula ósea aumenta la sensibilidad de detección de
linfomas no Hodgkin en un 10 a 20%, la toma de un espécimen unilateral adecuado
(mayor a 2 cm) es generalmente suficiente.
14Otros factores pronósticos empleados son el nivel sérico de Beta 2-microglobulina (31), el
perfil inmunohistoquímico de las células tumorales (de centro germinal o no centro
germinal) (38), el porcentaje de expresión de Ki-67 (34), la expresión de CD58, Bcl-2 (36),
Bcl-6(42), CD10 (42), la infiltración de la medula ósea (43) y otros.
Sin embargo, el efecto pronóstico de estos factores se estableció antes del desarrollo del
Rituximab, un anticuerpo monoclonal que induce la muerte de linfocitos tumorales al
unirse a la molécula de membrana CD20 (44). Su inclusión en el tratamiento de los
linfomas de células B CD20 positivos, entre ellos el linfoma difuso, en combinación con
regímenes de quimioterapia convencionales basados en antraciclinas como el CHOP, ha
aumentado la supervivencia sin un aumento significativo de los efectos secundarios
(45,46).
En casos seleccionados, puede ser necesaria la realización de punción lumbar para
evaluar compromiso subclínico meníngeo y resonancia magnética cerebral en pacientes
con alto riesgo de progresión a sistema nervioso central.
El uso de tomografía por emisión de positrones con [18F] fluorodesoxiglucosa (18F-FDG
PET) en el manejo de los linfomas se ha difundido de forma muy relevante tras haber
descrito las características metabólicas de las células de linfoma (47,48). Las imágenes
obtenidas por PET/CT proveen información tanto anatómica como funcional, la cual puede
modificar la estadificación de la enfermedad y por lo tanto con implicaciones en el
tratamiento, evaluación y seguimiento de respuesta a un tratamiento dado. El uso del
PET/CT como método de evaluación intermedia (49) y al final del tratamiento puede tener
una gran utilidad en casos determinados, sin embargo los beneficios sobre los cambios de
manejo en Linfomas no Hodgkin es incierto, sin poder llegar a conclusiones fuertes con
meta-análisis previamente publicados dada la presencia de heterogeneidad de las
poblaciones incluidas en los estudios, variaciones en las condiciones de los equipos e
inconsistencias en criterios de interpretación (50). Todos estos factores pueden impactar
los resultados de PET-CT, con una probable influencia sobre el manejo de progresión y
supervivencia en pacientes con LBDCG. Sin embargo, se ha demostrado previamente
que el LBDCG es hábido de FDG, lo cual puede representar una modalidad para
predicción en análisis de supervivencia.
El compromiso en sitios extra-nodales por el LBDCG requiere la realización de estudios
dirigidos que varían de acuerdo a la ubicación. Existen recomendaciones específicas para
la evaluación de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (51); linfoma
testicular (54,47) y linfoma gástrico (55, 56, 57).
2.4 TRATAMIENTO
Grandes estudios aleatorizados (MINT, Estudio del Grupo GELA, RICOVER),
demostraron la superioridad de la inmunoquimioterapia, siendo el R-CHOP 21 el
tratamiento de elección en primera línea en la mayoría de grupos de pacientes. De
15acuerdo a NCCN y SWOG (Grupo Oncológico del Sudoeste Americano), el tratamiento se
determina según estadio y factores de riesgo (IPI).
Dado que no es objeto del estudio no se hará extensión acerca de la revisión de la
literatura disponible actual sobre tratamientos de primera y segunda línea de tratamiento
en Linfomas B difusos de células grandes, haremos mención acerca de las
recomendaciones actuales de acuerdo a las guías NCCN (National Comprehensive
Cáncer). Recientemente sometidas a consenso nacional en Colombia. En la actualidad se
encuentra en curso de elaboración y consenso la Guía de tratamiento de Linfomas y
Leucemias en Colombia.
2.4.1 TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS PRECOCES
Se dividen en tres categorías:
Estadios I y I E no voluminoso y sin factores de riesgo, opciones: Este grupo de pacientes
presenta una sobrevida libre de enfermedad a 10 años del 90 %.
R-CHOP 21 x 3 + RT local-regional en campo comprometido (30-36 Gy).
R-CHOP x 6
R-CHOP x 3. PET. Si PET es negativo completa 1 ciclo más de R-CHOP. Si el PET es
positivo: RT de consolidación.
Estadios I y II no voluminosos con factores de riesgo (LDH elevada, Edad mayor de 60
años, PS>2, Síntomas B (Nivel de recomendación 2 B)
R-CHOP 21 x 3 y RT en campo comprometido
R-CHOP 21 x 6
La adición de radioterapia es discutida (Nivel recomendación 2 B) si se realizan más
de 3 ciclos. En este grupo la sobrevida libre de eventos a 5 años es del 70 %.
No recomendación de RT en glándulas salivales para evitar boca seca y pérdida de
dientes, y en mujeres jóvenes si está involucrada la mama.
Evaluación con TAC luego de 4 ciclos de tratamiento. Si el paciente se encuentra en
remisión completa realiza 2 ciclos más, si se encuentra en remisión parcial debe realizar
4 ciclos más.
Estadios I y II voluminosos: Presentan una sobrevida libre de eventos a 5 años del 49 %
(similar a la de la enfermedad avanzada). R-CHOP 21 x 6 +/- RT local-regional (30-40 Gy
en campos comprometidos) (Nivel evidencia 2 a).
Son tratados como los estadios avanzados con 6 a 8 ciclos de R-CHOP.
16No existe consenso sobre el papel de la radioterapia en campo comprometido luego del
tratamiento sistémico completo, dado que solo se logra el control local de la enfermedad.
2.4.2 TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZADOS
El tratamiento recomendado es:
R-CHOP 21 x 6 u 8 ciclos (nivel de evidencia 1)
En algunos casos de enfermedad voluminosa podría ser beneficiosa la RT (2B) En TAC
intermedio de tratamiento, se consideran con respuesta a pacientes con reducción > 50%
de la masa tumoral inicial. Llevar entre 6 a 8 ciclos.
Reducciones inferiores al 50% luego de 3 ciclos se consideran casos de enfermedad
refractaria y debe pasar a una segunda línea de manejo.
Frente a los resultados limitados obtenidos en la sobrevida global con R-CHOP en los
pacientes menores de 60 años con IPI desfavorable (intermedio-alto y alto) (22 % de
los casos) podrían considerarse otras alternativas más intensivas (R-ACVBP, R-DA-
EPOCH o consolidación con altas dosis de quimioterapia y rescate de células
progenitoras.(2B)
2.4.2.1. Consideraciones especiales de los estadios avanzados
En pacientes con función ventricular disminuída pueden utilizarse esquemas tales como
EPOCH con control de la función cardiaca más frecuente. Una caída de la FEV superior al
10% del valor previo, debe hacer considerar la suspensión de las antracilinas. Puede
utilizarse doxorrubicina liposomal dosis estándar.
Variantes altamente proliferativas: linfoma DCGB intermedio con Burkitt, LDGCB doble hit
(bcl 2 y c-myc) y Ki 67 > 90%, utilizan esquemas distintos de R-CHOP como EPOCH-R,
R-CODOX M/IVAC. Se considerará autotrasplante en primera línea.
2.4.3 TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD
REFRACTARIA O EN RECAIDA
La elección del esquema de rescate dependerá de:
– Factores del paciente (edad, comorbilidades, función cardíaca, etc)
– Momento de la recaída (precoz, tardía, estadío)
– Proyecto terapéutico (si es candidato a consolidación con autotrasplante)
172.4.3.1. Esquemas de segunda línea en pacientes candidatos a autotrasplante
El factor predictivo más importante para la elegibilidad para el trasplante autólogo es la
quimiosensibilidad.
Los mejores resultados se obtienen en pacientes en RC (PET negativo) luego de la QT de
rescate.
No se incluyen pacientes con compromiso de médula ósea.
Los esquemas incluyen:
ESHAP
ICE
MINE ó MIZE
Vinorelbine, gemcitabina, oxaliplatino
DHAP
GEMOX
En todos los casos puede adicionarse Rituximab. La adición de Rituximab se considera
especialmente en aquellos pacientes que no lo hubiesen recibido previamente, en los
pacientes que recibieron Rituximab en primera línea está discutido su beneficio en los
tratamientos de segunda línea (GEL/TAMO), que lo considera un factor adverso
independiente, no obstante en el estudio CORAL, se indica Rituximab asociado a
protocolos ICE ó DHAP por su baja toxicidad y su sinergia con la quimioterapia.
En este estudio han observado que si la recaída ocurre después de los 12 meses de la
exposición al Rituximab no afectaría el pronóstico. Se obtuvieron tasas de respuesta
similares en ambas ramas (63% luego de 3 ciclos) y recomiendan la utilización del DHAP
por su menor costo; en pacientes que han demostrado quimiosensibilidad, con adecuada
funcionalidad y edad menor de 65-70 años se realizará consolidación con altas dosis de
quimioterapia con infusión de células progenitoras de sangre periférica (trasplante
autólogo de médula ósea). Esta estrategia ha demostrado resultados superiores
comparado con los regímenes de rescate convencionales (PARMA). Se ha propuesto el
agregado del bortezomib al tratamiento en 1° línea con R-CHOP a los LDCGB con
fenotipo de célula B activada por su participación en la vía de la NF kappa beta
constituyendo una estrategia experimental. Podría adicionarse RT antes o después del
trasplante autólogo de médula en campos previamente comprometidos.
2.4.3.2. Esquemas de segunda línea en pacientes NO candidatos a autotrasplante
Todas las recomendaciones son 2A, en estos pacientes la intención es intentar
citorreducción en la medida de lo posible. Debe evaluarse el balance riesgo beneficio
teniendo en cuenta riesgo de toxicidad. Los esquemas usados incluyen:
18CEPP
EPOCH
Lenalidomida
Rituximab
RT localizada
2.4.4 PACIENTES DE EDAD AVANZADA
En los trabajos de investigación la edad de corte para definir a los pacientes añosos está
entre los 60-65 años. No obstante desde el punto de vista clínico y pronóstico la diferencia
depende más de otros factores de funcionalidad y comorbilidades de base, existiendo
reportes incluso a partir de los 75 años, donde la comorbilidad y la dependencia
constituyen los síntomas más prevalentes.
También debe tenerse en cuenta la condición física y mental para definir la terapéutica. El
grupo alemán (Pfreundschuh) introdujo el concepto de tratamiento de “prefase” teniendo
en cuenta las observaciones que realizaron por el efecto del 1° ciclo de quimioterapia en
pacientes añosos por la alta mortalidad asociada al tratamiento.
Sugieren realizar 7 días de tratamiento previo con corticoesteroides (metilprednisona oral
(100 mg/d)) a la que podría adicionarse 1 mg de vincristina y un plan de profilaxis de lisis
tumoral. De esta forma han observado mejorías en el PS y mejor tolerancia con menor
mortalidad. En estos pacientes también debe considerarse la profilaxis primaria con G-
CSF desde el primer ciclo.
En los mayores de 80 años el grupo GELA propone un esquema de tratamiento a dosis
adaptadas (doxorrubicina 25mg/m2, ciclofosfamida 400mg/m2 y vincristina 1mg) para
probar tolerancia y aumentar paulatinamente las dosis.
2.4.5 PROFILAXIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Se considera indicada en aquellos pacientes con factores de riesgo para presentar
compromiso infiltrativo del Sistema Nervioso central:
- Compromiso de médula ósea
- Más de 2 sitios extranodales
19- Compromiso de senos paranasales
- Compromiso de testículo
- Masa epidural
- Compromiso de mama
- Elevación de LDH
Se recomiendan 4 a 8 dosis de medicación intratecal con dexametasona 4 mg,
metotrexate 15 mg y/o citarabina 33 mg durante el curso del tratamiento. También pueden
adicionarse dosis altas de metotrexate con rescate con ácido folínico con cada curso de
R-CHOP día 8 ó 15, especialmente en los subtipos con riesgo de compromiso del SNC de
tipo parenquimatoso.
2.4.6 SITUACIONES ESPECIALES
2.4.6.1. VARIANTES MORFOLÓGICAS QUE REQUIEREN CAMBIOS DE
TRATAMIENTO
2.4.6.1.1. LDCGB a partir de granulomatosis linfomatoidea
Son linfomas que están precedidos por un desorden inmune progresivo que puede afectar
SNC, piel, hígado,y riñon; si se transforma a linfoma puede ser tratado con R-CHOP.
Recaen con frecuencia con formas de bajo grado que se controlan con IFN ó Rituximab.
2.4.6.1.2. LDCGB de Testículo
Es el tumor testicular más frecuente en mayores de 60 años.
Puede haber recaídas tardías (luego de 5 años de remisión) que se presentan en el
testículo contralateral ó en SNC. Por ese motivo deben recibir profilaxis de SNC y
radioterapia escrotal al completar la QT.
2.4.6.1.3. LDCGB de Piel
Debe distinguirse 2 tipos:
Localización en pierna: en mujeres añosas, con comportamiento agresivo
Tratamiento sistémico con R-CHOP
Localización en cuero cabelludo (Sin infiltración, predominante en mujeres jóvenes):
Tratamiento: resección quirúrgica, radioterapia local
202.4.6.1.4. LDCGB intravascular
El linfoma prolifera en asociación con la células endoteliales, alterando la función de
cualquier órgano involucrado. En Estados Unidos se han observado presentaciones en
SNC y piel, en Asia con hepatoesplenomegalia, pancitopenia y síndrome hemofagocítico.
Estos pacientes responden al tratamiento con R-CHOP con profilaxis de SNC y se plantea
el trasplante en primera remisión.
2.4.6.1.5. LDCGB con presentación leucémica
Son pacientes que tienen células grandes del linfoma circulantes. Si bien se consideran
de muy mal pronóstico se ha observado que pueden presentar remisiones duraderas
tratados con R-CHOP.
2.4.6.1.6. Variantes altamente proliferativas
Linfoma DCGB intermedio con Burkitt
LDCGB doble hit (bcl-2 y c-myc)
Ki67>90%
Se utilizan esquemas distintos de R-CHOP, como EPOCH-R; R-CODOXM/IVAC. En este
grupo de pacientes se puede considerar realización de trasplante autólogo (Auto-SCT)
como consolidación posterior a primera remisión.
2.4.7 SEGUIMIENTO
Clásicamente Cheson sugiere control clínico y de laboratorio cada:
- 3 meses los primeros 2 años
- 6 meses hasta los 5 años
- Control anual por 5 años
No hay consenso en la realización de estudios de imágenes, deben ser individualizados
de acuerdo al paciente. El control anual tiene en cuenta las probables recaídas tardías
que se producen luego de los 5 años y que pueden tener distinta histología, en especial
los que tenían estadios localizados, con IPI favorable y compromiso extranodal al
diagnóstico.
213. METODOLOGÍA
3.1 Diseño del estudio:
Planteamos la realización de un estudio descriptivo retrospectivo de corte transversal en
pacientes con Linfoma B Difuso de Células Grandes diagnosticados y tratados en el
Instituto Nacional de Cancerología entre el 01 de Enero de 2009 y el 31 de Diciembre de
2013.
3.2 Hipótesis operativas:
No aplica dado que se trata de un estudio descriptivo.
3.3 Definición de sujetos del estudio:
3.3.1 Criterios de Inclusión
• Pacientes mayores de 18 años.
• Diagnóstico de Linfoma B Difuso de Células Grandes con confirmación histológica
e inmunohistoquímica institucional de acuerdo a los criterios establecidos en la
clasificación OMS 2008, de alguno de los siguientes subgrupos
o Pacientes con diagnóstico de LBDCG no especificado (NOS).
o Pacientes con LBDCG primario sistema nervioso central.
o Pacientes con LBDCG primario mediastinal
o Pacientes con Granulomatosis linfomatoide.
o Pacientes con LBDCG no clasificable con características intermedias entre
Linfoma Burkitt y LBDCG
o Pacientes con LBDCG no clasificable con características intermedias entre
Linfoma Burkitt y LBDCG
o Pacientes con diagnóstico de LBDCG variedad rica en células T e
histiocitos.
o Pacientes con diagnóstico de LBDCG Ebstein Barr positivo del adulto
mayor
22• Pacientes en quienes se haya realizado el diagnóstico, tratamiento de primera
línea y seguimiento así sea parcial en el Instituto Nacional de Cancerología de
Colombia en Bogotá D.C.
3.3.2 Criterios de Exclusión
• Pacientes con diagnóstico de otros tipos de Linfoma B de células grandes como:
o Linfoma B de células grandes intravascular.
o Linfoma B de células grandes ALK positivo.
o Pacientes con otras variedades de linfomas de células B grandes
incluyendo:
§ Linfoma Plasmablástico.
§ Linfoma de Efusión primaria.
§ Linfoma de Burkitt.
§ Linfoma B de células grandes secundario a enfermedad de
Castleman multicéntrica asociada a HHV-8.
• Pacientes con diagnóstico de Linfoma B Difuso de Células Grandes producto de
transformación de otras neoplasias hematolinfoides que hayan recibido tratamiento
previo de primera línea.
• Pacientes con diagnóstico concomitante de infección por VIH.
• Pacientes que han sido diagnosticados en el Instituto Nacional de Cancerología de
Colombia en Bogotá D.C. pero que han recibido tratamiento exclusivamente en
otras instituciones.
3.4 Descripción de las Intervenciones
No aplica dado que se trata de un estudio descriptivo.
3.5 Procedimientos
3.5.1 Los procedimientos de este estudio son la revisión de las
diferentes bases de datos institucionales para el diligenciamiento
del instrumento de recolección de datos. No existen
procedimientos adicionales.
3.5.2 Recolección de los datos
La población será identificada mediante búsqueda activa en el registro de la base de
datos de citopatología del Instituto Nacional de Cancerología usando el sistema MED con
la identificación de todos los casos comprendidos entre el 01 de enero de 2009 y el 31 de
diciembre de 2013 con diagnóstico de LBDCG (Código: M9680/3.25) por medio del
instrumento de recolección de patología (Anexo 2).
23Posterior a la identificación de la población diagnosticada en la institución, se aplicaran los
criterios de inclusión y exclusión, posteriormente se realizara la recolección de los datos
por medio del instrumento de recolección (Anexo 1) revisando las historias clínicas en el
sistema SAP, complementándolo con el laboratorio clínico y patológico.
3.6 Plan de Análisis
3.6.1 Operativización de variables
No VARIABLE DEFINICION NOMBRE NIVEL CODIFICACION
MEDICION
1 Inclusión Cumplimiento de incl Nominal 0. No
criterios de 1. Si
Inclusión o no en el
estudio
2 Motivo de Razón por la cual mot_exc Nominal 1. Edad al
exclusión no fue incluido el diagnóstico
individuo en el 2. VIH positivo
estudio 3. Muerte antes del
tratamiento
4. No tratamiento
en INC
5. Transformación
de Richter con
tratamiento
previo
3 Edad Edad al momento edad Razón ##
del diagnostico
4 Edad mayor de Edad igual o mayor edad>60 Nominal 0. No
60 años a 60 años en el 1. Si
momento del
diagnóstico
5 Género Género gen Nominal 0 Femenino
1 Masculino
6 Peso En Kilogramos peso Razón ##
7 Talla En Metros Talla Razón ##
8 Diagnóstico Diagnóstico dx Nominal 1. LBDCG no
inicial obtenido especificado
inicialmente en (NOS)
primera muestra 2. LBDCG primario
histopatológica del Sistema
Nervioso Central
3. LBDCG primario
mediastinal
4. Granulomatosis
linfomatoide
5. LBDCG nc,
características
intermedias entre
24LBDCG y L.
Burkitt
6. LBDCG nc,
características
intermedias entre
LBDCG y L.
Hodgkin
7. LBDCG variedad
rica en linfocitos
T e histiocitos
8. LBDCG Ebstein
Barr poisito del
adulto mayor
9. LBDCG originado
en
transformación
de Linfoma
Folicular
9 Fecha de Fecha de fecha_dx Razón DD/MM/AAAA
diagnóstico diagnóstico inicial
inicial de Patología
10 Biopsia tomada Muestra tomada bx_inc Nominal 0. No
en INC institucionalmente 1. Si
11 Lugar anatómico Lugar anatómico u lugar_bx Nominal 1. Ganglio linfático
de toma de órgano del cual se 2. Bazo
muestra tomó la biopsia 3. Gastrointestinal
para el diagnóstico 4. Hígado
inicial 5. Hueso
6. Masa Abdominal
7. Masa
Mediastinal
8. Pulmón
9. Sistema
Nervioso Central
10. Tejidos Blandos
11. Otro
12 Inmunofenotipo Determinación de fen Nominal 0. No
inmunofenotipo Centrogerminal
Centrogerminal o 1. Centrogerminal
No centrogerminal
por algoritmo de
Hans
13 Ki67 Valor de índice de ki67 Razón ##
proliferación Ki67
14 Variante Variante var Nominal 1. Centroblástica
Morfológica morfológica de 2. Inmunoblástica
acuerdo a concepto 3. Anaplásica
de Hemato – 4. Plasmablástica
Patologìa 5. Variante rica en
linfocitos T e
histiocitos
6. Folicular
7. No especificada
8. Zona marginal
9. Hodgkin like
15 BCL2 Marcador de bcl2 Nominal 0. No
25inmunohistoquìmica 1. Si
positivo para BCL2
16 BCL6 Marcador de bcl6 Nominal 0. No
inmunohistoquìmica 1. Si
positivo para BCL6
17 CD10 Marcador de cd10 Nominal 0. No
inmunohistoquìmica 1. SI
positivo para CD10
18 CD20 Marcador de cd20 Nominal 0. No
inmunohistoquìmica 1. Si
positivo para CD20
19 MUM1 Marcador de mum1 Nominal 0. No
inmunohistoquìmica 1. Si
positivo para MUM1
20 Estadío Ann Estadío de la estad Ordinal 1. I
Arbor enfermedad según 2. II
clasificación de Ann 3. III
Arbor 4. IV
21 Estadío Ann Estadíos III o IV de Estad_3_o_4 Nominal 0. No
Arbor III o IV la enfermedad 1. Si
según clasificación
de Ann Arbor
22 Síntomas B Presencia de sint_b Nominal 0. No
Síntomas B 1. Si
23 Componente Presencia de masa comp_bulky Nominal 0. No
bultoso bultosa a nivel 1. Si
cervical,
mediastinal o
abdominal
24 Compromiso Presencia de inf_mo Nominal 0. No
médula ósea infiltraciónde 1. Si
médula ósea por
linfoma
25 LDH elevada Elevación de ldh_elev Nominal 0. No
Lactato 1. Si
deshidrogenasa
según límite
establecido por
laboratorio clínico
25 Compromiso Presencia de cen Nominal 0. No
extranodal infiltración 1. Si
extranodal por
linfoma (diferente a
médula ósea)
26 Tipo de Si compromiso s_cen Nominal 1. Sistema Nervioso
Compromiso extranodal, órgano Central
extranodal u órganos 2. Pulmón
comprometidos por 3. Hígado
linfoma 4. Bazo
5. Gastrointestinal
6. Hueso
7. Tejidos Blandos
8. Otro
27 Número de sitios Número de órganos num_cen Razón ##
con compromiso infiltrados por
26extranodal linfoma
28 Compromiso Presencia de >1_cen Nominal 0. No
extranodal de infiltración por 1. Si
más de 1 órgano linfoma de más de
1 órgano
29 ECOG Escala calidad de ecog Ordinal 0. 0
vida del Eastern 1. 1
Cooperative 2. 2
Oncology Group 3. 3
4. 4
5. 5
30 ECOG 2,3,4 Escala calidad de ecog_2_3_4 Nominal 0. No
vida del Eastern 1. Si
Cooperative
Oncology Group
mayor a 1
31 Prefase de Recibió o No prefase Nominal 0. No
quimioterapia prefase de 1. Si
quimioterapia
32 Esquema de Esquema de esq_1l Nominal 1. CHOP 14
quimioterapia quimioterapia 2. CHOP 21
primera línea elegido de primera 3. R-CHOP 14
línea 4. R-CHOP 21
5. R-EPOCH
6. DA-R-EPOCH
7. METOTREXATE
8. CHOEP
9. R-CHOEP
10. HYPERCVAD
11. R-HYPERCVAD
12. CVP
13. R-CVP
14. Otros esquemas
de quimioterapia
33 Fecha de inicio Primer día de fecha_in1l Razón DD/MM/AAAA
de quimioterapia aplicación de
primera línea quimioterapia de
primera línea
34 Dosis/ciclo de Dosis usada de dosis_cy Razón ###
Ciclofosfamida Ciclofosfamida
promedio por ciclo
en miligramos
35 Número de Cantidad de num_cy
aplicaciones aplicaciones de
Ciclofosfamida Ciclofosfamida en
primera línea
36 Dosis/ciclo de Dosis usada de dosis_dox Razón ###
Doxorrubicina Doxorrubicina
promedio por ciclo
en miligramos
37 Numero de Cantidad de num_dox Razón ##
Aplicaciones aplicaciones
38 Presencia de Presencia de neut_feb Nominal 0. No
Neutropenia Neutropenia Febril 1. Si
Febril en algún ciclo de
27aplicación de
quimioterapia de
primera línea
39 Requerimiento Requirió ajuste de aj_do_tox Nominal 0. No
de ajuste de dosis en la 1. Si
dosis por quimioterapia por
toxicidad toxicidad
40 Valoración Realización o no de v_int Nominal 0. No
Intermedia valoración 1. Si
intermedia de ciclos
de aplicación de
quimioterapia de
primera línea
41 Ciclo en el cual Ciclo al final del cic_v_int Nominal 1. 3
se hizo la cual se hizo la 2. 4
revaloración revaloración 3. 5
intermedia intermedia
42 Desenlace Respuesta res_v_int Nominal 1. Enfermedad en
obtenido en la obtenida en la progresión
revaloración valoración 2. Enfermedad
intermedia intermedia estable
3. Respuesta
parcial
4. Remisión
43 Número de Número de ciclos num_cic1l Razón ##
ciclos primera de quimioterapia de
línea primera línea
aplicados
44 Fecha de Fecha en la cual se fecha_fin1l Razón DD/MM/AAAA
finalización realizó la ultima
primera línea de aplicación de
tratamiento quimioterapia de
primera línea
45 Ciclo Valoración Ciclo posterior al cic_valf Nominal 1. 1
de fin del cual se realizó la 2. 2
tratamiento valoración final del 3. 3
tratamiento de 4. 4
primera linea 5. 5
6. 6
7. 7
8. 8
46 Descenlace Respuesta res_valf Nominal 1. Falla de
obtenido en la obtenida en la tratamiento
valoración final valoración final de 1. Enfermedad
primera línea de estable
quimioterapia 2. Respuesta
parcial
4. Remisión
5. Respuesta
completa no
confirmada
47 Trasplante Realización o no de auto_tph Nominal 0. No
autólogo de trasplante autólogo 1. Si
precursores de precursores
hematopoyéticos hematopoyéticos
como consolidación
2848 Mantenimiento Realización o no de mant Nominal 0. No
mantenimiento con 1. Si
Rituximab posterior
a respuesta
49 Recaída- Diagnóstico de rec_ref Nominal 0. No
Enfermedad recaída o decreto 1. SI
refractaria de enfermedad
refractaria
50 Fecha de Fecha de fecha_rec Razón DD/MM/AAAA
Recaída - diagnóstico de
Refractariedad Recaída o decreto
de enfermedad
refractaria
51 Esquema de Esquema de esq_2l Nominal 0. No
quimioterapia quimioterapia 1. ICE
segunda línea elegido de segunda 2. DHAP
línea de tratamiento 3. ESHAP
o rescate 4. GemOx
5. Bendamustine
6. Otros esquemas
52 Uso de Uso de Rituximab rtxm_2l NOMINAL 0. No
Rituximab con el con el esquema 1. Si
esquema de
segunda línea
53 Fecha de última Fecha de último fecha_uv Razón DD/MM/AAAA
valoración contacto con el
paciente
54 Muerte en última Estado vital - muerte_uv Nominal 0. Si
valoración Muerte- última 1. No
valoración
55 Estado de la Estado de la enf_uv Nominal 1. Enfermedad en
enfermedad enfermedad en la progresión
valoración final última valoración 2. Enfermedad
médica institucional estable
3. Respuesta parcial
4. Remisión
5. Respuesta
completa no
confirmada
56 Evento Presencia o no de eve Nominal 0. No
evento (Recaída- 1. Si
decreto de
enfermedad
refractaria o muerte
por cualquier
causa)
57 Fecha de evento Fecha en la cual se fecha_eve Razón DD/MM/AAAA
documentó evento
(Recaída-decreto
de enfermedad
refractaria o muerte
por cualquier
causa)
Tabla 5. Operativización de variables
29Contenido VIII
3.7 Análisis estadístico
Una vez recolectados los datos y comprobada la operabilización de variables, se
procederá a editar los mismos para posibilidad de lectura en el sistema operativo
utilizando 2 cifras decimales. Todas las tablas incluidas en la descripción y análsiis de
resultados se informarán en formato APA-6.
El cálculo de la superficie corporal para la determinación de intensidad de dosis de
administración de antracíclicos de los pacientes incluidos en el estudio se hará mediante
la fórmula de Dubois & Dubois: SC= 0,007184 x peso (Kg)0,425 x altura (cm)0,725.
Para el análisis de variables nominales se utilizará prueba de Shapiro Wilk teniendo como
hipótesis nula la distribución normal de la población. Un nivel de valor P menor a alfa
(nivel de confianza) se utilizará para el rechazo de la hipótesis nula (se concluye que los
datos no vienen de una distribución normal). Si el valor P es mayor a alfa, no se rechaza
la hipótesis y se concluirá que los datos siguen una distribución normal. Se utilizarán
medianas con determinación de rangos intercuartílicos para representación de datos
ordenados con distribución no normal y medias para representación de datos con
distribución normal con intervalos de confianza.
Se empleará test-T cuando la población obtenida siga una distribución normal en casos
que el tamaño de muestra sea pequeño en la medida que impida que el estadístico en el
que esté basado esté normalmente distribuido, utilizándose una estimación de la
desviación típica en lugar del valor real.
Para validar la significancia estadística y asociación (contingencia) de datos categóricos
obtenidos en la descripción, inicialmente se utilizarán tablas de contingencia para
tamaños de muestra pequeños y prueba de exactitud de Fisher.
Se utilizará prueba χ² de Pearson mara medir la discrepancia entre una distribución
observada y otra teórica, indicando en qué medida las diferencias existentes entre ambas
se deben al azar en el contraste de hipótesis. Cuando al menos el valor de una frecuencia
esperada sea menor a 5, se empleará corrección de Yates.
Se tendrá en cuenta un valor P de significancia estadística menor a 0,05.
Se hará censura epidemiológica de los datos faltantes teniendo en cuenta el último
contacto del paciente. Todos los análisis estadísticos incluyendo los análisis de
supervivencia con sus respectivas gráficas se realizarán utilizando R versión 3.0.2.4. CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO
4.1 Sitio de investigación
Instituto Nacional de Cancerología
4.2 Manejo de sustancias o especímenes biológicos
No aplica para este estudio
4.3 Archivo de datos y sistematización
La base de datos será construida por los integrantes del equipo investigador, donde la
información de los instrumentos de recolección, será ingresada en una base de datos
electrónica; se realizará revisiones del adecuado ingreso de los datos por medio de
monitorias del 100% de los formatos
4.4 Consideraciones éticas
Este estudio se clasifica según la resolución 8430 de 1993 investigación sin riesgo: “Son
estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y
aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las
variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en
el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas,
cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su
conducta”
Se solicitará permiso al comité de ética institucional para tener acceso a los diferentes
sistemas (historia clínica, laboratorio, patología entre otros).
No se requiere consentimiento informado por parte de los pacientes ya que no se realiza
ninguna intervención de los mismos.
Este estudio no pretende colocar en riesgo el buen nombre institucional o de los
investigadores.
4.5 Seguridad
La información recolectada será confidencial y será custodiada por los investigadores
24.6 Consideraciones ambientales
No aplica para este estudio
4.7 Confidencialidad
La información recolectada será confidencial y será custodiada por los investigadores.
4.8 Aseguramiento y control de la calidad
El aseguramiento y control de la calidad se realizara por parte de los investigadores
durante la fase de ingreso de datos, estos realizaran una revisión del ingreso de los datos
(monitoria) para corroborar el adecuado ingreso de los datos a la base de datos.
SESGOS DESCRIPCIÓN FORMA DE CONTROL
Se reportara en el instrumento de
Información Historias Clínicas incompletas recolección la ausencia del dato en
la historia clínica
Los investigadores conocerán
Incluir pacientes fuera de los claramente desde el diseño del
Selección
criterios de inclusión y exclusión estudio, los criterios de inclusión y
exclusión
Falta de inclusión de los pacientes Se amplía la búsqueda de
Selección que tuvieron un diagnostico CIE10 diagnósticos relacionados con
que no correspondía a LBDCG Linfomas.
Tabla 6. Manejo de sesgos
3ERRORES DESCRIPCIÓN FORMA DE CONTROL
Disponibilidad total del equipo de
investigadores para resolución de
la deficiencia
Deficiencias al momento de diligenciar
Observador
el instrumento de recolección de datos Entrenamientos y
reentrenamientos del instrumento
de recolección de datos durante
la recolección de los datos
Deficiencias al momento de diligenciar
Monitorias del 100% de los
Observador la base de datos con la información
formatos
correspondiente
Tabla 7. Control de errores observador
45. RESULTADOS/PRODUCTOS ESPERADOS
5.1 Relacionados con la generación de conocimiento y/o
nuevos desarrollos tecnológicos:
RESULTADO/PRODUCTO INDICADOR BENEFICIARIO
ESPERADO
Publicación de resultados Artículo científico La comunidad y la
obtenidos mediante la actual ciencia, Crecimiento
investigación científico Autores
Divulgación de la información Presentación de La ciencia
a la comunidad científica resultados en eventos
científicos
Tabla 8. Resultados esperados en relación con conocimiento y desarrollo tecnológico
5.1.1 Conducentes al fortalecimiento de la capacidad científica
nacional
Este estudio evidenciara las características propias de esta enfermedad en la población
colombiana, brindándonos un conocimiento más real de los pacientes de nuestro día a día
RESULTADO/PRODUCTO INDICADOR BENEFICIARIO
ESPERADO
Formación de recurso humano Trabajos de grado La ciencia, la comunidad,
a nivel de posgrado sustentados y aprobados
Realización de charlas y Documentos que La ciencia y la comunidad
conferencias en base a certifiquen la realización
resultados obtenidos de tales eventos
Consolidación de grupos de Soportes y verificación La científica y población
investigación de estudiantes.
Tabla 9. Resultados esperados conducentes al fortalecimeinto de capacidad científica
nacional
55.1.2 Dirigidos a la apropiación social del conocimiento:
Este estudio será la base de otros estudios que se propusieren sobre este tema,
permitiendo tomar como plataforma el conocimiento de una muestra de la población
colombiana.
66. IMPACTO ESPERADO A PARTIR DEL USO
DE LOS RESULTADOS:
Con este estudio se pretende aportar un primer acercamiento a la literatura médica sobre
los pacientes con Linfoma B Difuso de Células Grandes Colombianos, permitiendo con
este conocimiento el plantear futuros estudios clínicos aplicables a la población y
consecuentes con el comportamiento clínico, histopatológico e inmunofenotípico de la
población.
77. CRONOGRAMA GENERAL DE
ACTIVIDADES
FECHAS 2014 Dic-14 Ene-15
FASE 1 Planteamiento del Problema de
CONCEPCIÓN Investigación
Planteamiento de la pregunta de
investigación y los Objetivos
Revisión de la Literatura y
construcción del Marco Teórico
FASE 2 Definición de la Hipótesis y las
PLANIFICACIÓN variables
Selección Metodología de
Investigación
Definición de las Intervenciones y la
Medición (Selección o Elaboración de
Instrumentos de Medición)
Presentación del Proyecto ante el
Comité de Prácticas Clínicas y Ética
en Investigación
FASE 3. Recolección y Sistematización de
IMPLEMENTACIÓN datos
FASE 4. ANÁLISIS Análisis de datos
Resultados y Conclusiones
FASE 5. Elaboración de producto de
DIVULGACIÓN divulgación
Tabla 10. Cronograma general de actividades
88. PRESUPUESTO
RUBROS TOTAL
RECURSO
$20.000.000
HUMANO
EQUIPOS $500.000
SOFTWARE $0
MATERIALES $500.000
TRANSPORTE $1.000.000
MATERIAL
$500.000
BIBLIOGRÁFICO
TOTAL $22.500.000
Tabla 11. Presupuesto
99. RESULTADOS
9.1. Descripción de la población obtenida en sistema de Patología
La búsqueda inicial realizada en el sistema MED de patología institucional permitió la
identificación de un total de 219 pacientes de quienes fueron analizadas muestras a
nivel del departamento de Hematopatología.
De esta población inicialmente identificada la mediana de edad fue de 61 años de los
cuales el 52,9% eran mayores de 60 años (116 pacientes) y 47,1% menores de 60
años (113 pacientes). El 53% eran hombres y el 47% mujeres.
En el 51,1% (112 casos) las muestras fueron obtenidas mediante biopsias realizadas
en la institución y en el 48,9% (107 casos) las muestras fueron tomadas en lugares de
atención inicial previo a la remisión de los pacientes o fueron enviadas para análisis de
Histopatología en el Instituto Nacional de Cancerología para continuidad de
tratamiento en otros centros hospitalarios.
Las muestras fueron obtenidas mediante biopsia excisional para analisis posterior de
histopatología e inmunohistoquímica. En orden de frecuencia se tomaron 89 muestras
de ganglio linfático, 36 muestras de tracto gastrointestinal, 20 muestras de tejido óseo,
16 muestras de masas abdominales, 13 muestras de tejidos blandos, 12 muestras de
sistema nervioso central, 7 muestras de masas mediastinales, 7 muestras de
amígdala, 4 muestras esplénicas, 2 muestras de pulmón, 2 muestras de testículo, 1
muestra de hígado, 1 muestra de cervix, 1 muestra de conjutiva y 1 muestra de órbita.
En 7 casos no hubo especificación de lugar de toma de la biopisa, procedimientos que
fueron realizados en otros centros.
En cuanto a la distribución por diagnóstico inicial de acuerdo a los subtipos de Linfoma
B de Células Grandes tenidos en cuenta para el estudio 85,4% (187 pacientes) fueron
LBDCG no especificado (NOS), 5% (11 pacientes) LBDCG primario de sistema
nervioso central, 2,73% (6 pacientes) LBDCG no clasificable con características
intermedias entre Linfoma de Burkitt y LBDCG, 2,28% (5 pacientes) LBDCG primario
mediastinal, 2,28% (5 pacientes) LBDCG variedad rica en linfocitos T e histiocitos,
1,36% (3 pacientes) LBDCG transformado de Linfoma Folicular, 0,46% (1 paciente)
LBDCG Ebstein Barr positivo del adulto mayor y 0,46% (1 paciente) LBDCG no
clasificable con características intermedias entre Linfoma Hodgkin y LBDCG. No hubo
pacientes con diagnóstico de Granulomatosis Linfomatoide.
De los 187 pacientes con LBDCG no especificado el 48,7% (91 pacientes) tenían
fenotipo centrogerminal obtenido por Hematopatología según algoritmo de Hans, el
1040,6% (76 pacientes) fenotipo no centrogerminal y en el 10,7% (20 casos) no se
encontró descripción alguna en el sistema.
Según determinación de variantes morfológicas se encontraron 113 casos de variante
centroblástica, 11 casos de variante no especificada, 5 casos de variante rica en
linfocitos T e histiocitos, 4 casos de variante folicular (correspondientes a
transformaciones de Richter), 4 casos de variante plasmablástica, 1 caso de variante
inmunoblástica, 1 caso de variante anaplásica, 1 caso de variante “Hodgkin like”, 1
caso derivado de zona marginal. En 78 casos no hubo descripción de variante
morfológica.
En 112 casos (51,1%) el índice de proliferación Ki67 fue igual o mayor a 80%, en 96
casos (43,8%) menor de 80%. En 11 casos no hubo especificación. En cuanto a la
distribución por marcadores inmunofenotípicos se encontraron 133 (60,7%) resultados
positivos para BCL2, 62 (28,3%) negativos, 24 sin especificación; 137 (62,5%)
resultados positivos para BCL6, 56 (25,6%) negativos, 26 sin especificación; 87
(39,7%) resultados positivos para CD10, 118 (53,9%) negativos, 14 sin especificación,
209 (95,4%) resultados positivos para CD20, 5 (2,28%) negativos -3 de los cuales
presentaban diferenciación plasmablástica-, 5 sin especificación; 103(47%) resultados
positivos para MUM1, 50 (22,8%) negativos, 66 sin especificación.
9.2. Descripción de la población incluida en el estudio
La búsqueda inicial realizada en el sistema MED de patología institucional permitió la
identificación de un total de 219 pacientes de quienes fueron analizadas muestras a
nivel del departamento de Hematopatología. En los 219 casos se cumplieron los
criterios de identificación inicial según los códigos específicos del sistema. Ver Anexo
3 –Base de datos-
Posteriormente se realizó depuración mediante búsqueda de la información en el
sistema institucional de Historias Clínicas (SAP), de los 219 pacientes identificados
inicialmente, se incluyeron 125 (94 exclusiones así: 72 pacientes no recibieron
tratamiento en la institución, 10 pacientes fallecieron antes de iniciar el tratamiento, 5
pacientes con diagnóstico de Linfoma asociado a infección por VIH, 4 pacientes con
diagnóstico de transformación de Linfoma Folicular a LBDCG –Transformación de
Richter- quienes habían recibido tratamiento previo para primera neoplasia, 2
pacientes tanto por ser menores de 18 años en el momento del diagnóstico como por
no haber recibido tratamiento en la institución y 1 paciente por ser menor de 18 años
en el momento del diagnóstico). Ver Figura 3.
11219 pacientes identificados por
búsqueda inicial sistema MED
Depuración de historias clínicas sistema SAP
94 exclusiones:
- 72: No tratamiento institucional
- 10: Fallecimiento previo a inicio de
tratamiento
- 5: Linfomas asociados a VIH
- 4: Transformación de Richter, tratamiento
previo
- 2: Edad menor a 18 años, no tratamiento
institucional
- 1: Edad menor a 18 años
125 pacientes incluidos en el
estudio
Figura 3. Diagrama de inclusión de pacientes en el estudio.
La toma de biopsias excisionales para analisis posterior de histopatología e
inmunohistoquímica en orden de frecuencia fueron 54 muestras de ganglio linfático, 22
muestras de tracto gastrointestinal, 13 muestras de masas abdominales, 7 muestras
de tejido óseo, 6 muestras de sistema nervioso central, 5 muestras de masas
mediastinales, 4 muestras de tejidos blandos, 4 muestras de amígdala, 2 muestras
esplénicas, 1 muestra de pulmón, 1 muestra de hígado, 1 muestra de testículo, 1
muestra de cervix, 1 muestra de conjutiva y 1 muestra de órbita. En 2 casos no hubo
especificación de lugar de toma de la biopisa, procedimientos que fueron realizados
en otros centros.
12En el 54,4% (68 casos) las muestras fueron obtenidas mediante biopsias realizadas
en la institución y en el 45,6% (57 casos) las muestras fueron tomadas en lugares de
atención inicial previo a ser direccionados al centro de referencia.
El análisis de la edad de los pacientes resultó tener una distribución no normal
W=0,9558, P=0,000434, por lo cual se describieron los valores mediante mediana y
rango intercuartílico con una mediana de 60 años (19-88). Hubo 62 pacientes (49,6%)
mayores de 60 años y 63 pacientes (50,4%) menores de 60 años. La distribución por
género fue prácticamente equitativa con 63 hombres (50,4%) y 62 mujeres (49,6%).
Ver tabla 1. En el grupo de mujeres la mediana de edad fue de 58 años (19-88), en el
grupo de hombres fue de 65 años (19-80) con una diferencia estadísticamente
significativa entre mediana de edad para hombres y mujeres t = 17.5714, df = 1, P =
0.03619.
De acuerdo al subtipo de LBDCG 103 (82,4%) eran Linfoma B difuso de célula grande
no especificado (NOS), 6 (4,8%) Linfoma B difuso de célula grande primario de
sistema nervioso central, 5 (4%) Linfoma B difuso de célula grande variedad rica en
linfocitos T e histiocitos, 4 (3,2%) Linfoma B difuso de célula grande primario
mediastinal, 3 (2,4%) Linfoma B difuso de célula grande originado en Linfoma
Folicular, 2 (1,6%) Linfoma B difuso de célula grande no clasificable con
características intermedias entre LBDCG y Linfoma de Burkitt, 1 (0,8%) Linfoma B
difuso de célula grande no clasificable con características intermedias entre LBDCG y
Linfoma Hodgkin, 1 (0,8%) Linfoma B difuso de célula grande Ebstein Barr positivo del
adulto mayor. No hubo casos descritos de Granulomatosis Linfomatoide. Ver tabla 12.
Según inmunofenotipo, de los 103 pacientes con LBDCG no especificado el 59,2% (61
pacientes) tenían fenotipo centrogerminal obtenido por Hematopatología según
algoritmo de Hans, el 34,9% (36 pacientes) fenotipo no centrogerminal. En 6 casos no
se encontró descripción alguna en el sistema.
Se identificaron 69 casos (55,2%) de variante centroblástica, 6 casos (4,8%) de
variante no especificada, 5 casos (4%) de variante rica en linfocitos T e histiocitos, 2
casos (1,6%) de variante folicular –correspondientes a transformaciones de Richter-, 1
caso (0,8%) de variante inmunoblástica, 1 caso (0,8%) de variante plasmablástica, 1
caso (0,8%) de variante “Hodgkin like”. No se encontraron casos de variante
anaplásica o derivados de zona marginal. En 40 casos no hubo descripción de
variante morfológica.
13Tabla 12. Descripción general de la población incluida
Mujeres Hombres
Número 62 63
Edad (Mediana) 61 (19-88) 61 (19-80)
LBDCG NOS 56 (90,3%) 47 (74,6%)
LBDCG SNC 2 (3,2%) 4 (6,3%)
LBDCG LT-Hist 1 (1,6%) 4 (6,3%)
LBDCG Med 2 (3,2%) 2 (3,1%)
LBDCG Int-Bur ---------- 2 (3,1%)
LBDCG Int-Hod ---------- 1 (1,6%)
LBDCG VEB ---------- 1 (1,6%)
LBDCG/Folicular 1 (1,6%) 2 (3,1%)
Ki67 ≥ 80% 34 (54,8%) 39 (61,9%)
Centrogerminal 38 (61,3%) 29 (46%)
Estadío III o IV 45 (72,5%) 45 (71,4%)
Masa Bultosa 28 (45,1%) 29 (46%)
C. extranodal 54 (87,1%) 48 (76,2%)
ECOG 2,3,4 29(46,8%) 38 (60,3%)
IPI bajo riesgo 14 (22,5%) 10 (15,8%)
IPI riesgo int-bajo 13 (10,4%) 16 (25,4%)
IPI riesgo int-alto 11 (8,8%) 13 (20,6%)
IPI alto riesgo 23 (37%) 23 (36,5%)
La mediana de edad entre hombres y mujeres fue igual, hubo un mayor porcentaje de LBDCG no
especificado en el grupo de mujeres y de las otras variedades de linfomas en el grupo de hombres.
Diferencias notables se encontraron en la presencia de compromiso extranodal el cual fue
significativamente mayor en el grupo de mujeres, con un estado funcional más deteriorado en el
grupo de hombres. Dentro del grupo general de la población un gran porcentaje (36,8%)
correspondían a estratificación de alto riesgo. LBDCG NOS: Linfoma B difuso de célula grande no
especificado, LBDCG SNC: Linfoma B difuso de célula grande primario de sistema nervioso
central, LBDCG LT-Hist: Linfoma B difuso de célula grande variedad rica en linfocitos T e
histiocitos, LBDCG Med: Linfoma B difuso de célula grande primario mediastinal, LBDCG Int-Bur:
Linfoma B difuso de célula grande no clasificable con características intermedias con Linfoma de
Burkitt, LBDCG Int-Hod: Linfoma B difuso de célula grande no clasificable con características
intermedias con Linfoma Hodgkin, LBDCG VEB: Linfoma B difuso de célula grande virus Ebstein
Barr positivo del adulto mayor, LBDCG/Folicular: Linfoma B difuso de célula grande originado en
linfoma folicular. Ki67≥80%: Índice de proliferación Ki67 mayor a 80%.
Centrogerminal:Inmunofenotipo centrogerminal.
En 73 casos (58,4%) el índice de proliferación Ki67 fue igual o mayor a 80%, en 48
casos (38,4%) menor de 80%. En 4 casos no hubo especificación. La mediana de
Ki67 fue 80% (20-100) con W = 0.918, P <0,0000001, rango intercuartílico: 30. No se
encontraron diferencias significativas en índice de proliferación entre población con
14inmunofenotipo centrogerminal (Mediana: 80% (25-100)) y no centrogerminal
(Mediana: 80% (20-100).
En cuanto a la distribución por marcadores inmunofenotípicos se encontraron 81
(64,8%) resultados positivos para BCL2, 29 (23,2%) negativos, 15 sin especificación;
88 (70,4%) resultados positivos para BCL6, 26 (20,8%) negativos, 11 sin
especificación; 61 (48,8%) resultados positivos para CD10, 57 (45,6%) negativos, 7
sin especificación, 120 (96%) resultados positivos para CD20, 2 (1,6%) negativos, 3
sin especificación; 59 (47,2%) resultados positivos para MUM1, 29 (23,2%) negativos,
37 sin especificación.
9.2.1. Estadificación y Estratificación de riesgo
Según el estadío determinado por la clasificación Ann Arbor en el momento del
diagnóstico inicial 9 pacientes (7,2%) se encontraban en estadío I, de los cuales 3
(33,3%) tenían componente bultoso, 2 (22%) presentaban síntomas B. 20 pacientes
(16%) se encontraban en estadío II, de los cuales 4 (20%) tenían componente bultoso,
14 (70%) presentaban síntomas B. 30 pacientes (24%) se encontraban en estadío III,
de los cuales 15 (50%) presentaban componente bultoso, 28 (93,3%) presentaban
síntomas B. La mayoría de los casos, 60 pacientes (48%) se encontraban en estadío
IV, de los cuales 35 (58,3%) tenían componente bultoso, 54 (90%) presentaban
síntomas B. En 6 casos no hubo especificación del estadío en el sistema.
Se documentó elevación de Deshidrogenasa Láctica en 81 casos (64,8%) de acuerdo
a los límites establecidos para el laboratorio clínico institucional. 102 pacientes
(81,6%) presentaban compromiso extranodal –sin incluir la infiltración de médula ósea
en este recuento- en el momento de la estadificación inicial, de los cuales 50 (49%)
presentaban compromiso de más de 1 sitio extranodal. Ver Tabla 12.
Hubo registro tanto en la base de datos de recolección de patología como en la base
de datos de depuración posterior en el sistema de historias clínicas de 19 casos
(15,2%) de compromiso de médula ósea, 102 casos (81,6%) en los cuales no había
infiltración. En 4 casos no hubo registro.
De acuerdo a la graduación según escala funcional ECOG en la primera valoración
por Hematología institucional, 8 pacientes (6,4%) presentaban ECOG 0, 49 pacientes
(39,2%) ECOG 1, 46 pacientes (36,8%) ECOG 2, 16 pacientes (12,8%) ECOG 3 y 5
pacientes (4%) ECOG 4. En 1 caso no hubo reporte de escala de funcionalidad.
15Tabla 13. Compromiso extranodal
Pacientes con compromiso extranodal 102
Tejidos Blandos 24 (23,5%)
Gastrointestinal 16 (15,7%)
Bazo 15 (14,7%)
Hueso 15 (14,7%)
Sistema Nervioso Central 12 (11,8%)
Pleura 12 (11,8%)
Pulmón 9 (8,8%)
Hígado 8 (7,8%)
Piel 5 (4,9%)
Riñón 3 (2,9%)
Corazón 2 (1,9%)
Páncreas 2 (1,9%)
Músculo 2 (1,9%)
Testículo 2 (1,9%)
Ovario 2 (1,9%)
Meninges 1 (1%)
Senos paranasales 1 (1%)
Parótida 1 (1%)
Vía aérea 1 (1%)
Suprarrenal 1 (1%)
Peritoneo 1 (1%)
Útero 1 (1%)
Cervix 1 (1%)
Vejiga 1 (1%)
Próstata 1 (1%)
Descripción de acuerdo al tipo de compromiso extranodal de la población. Un total de 102
pacientes (81,6%) presentaron compromiso extranodal siendo la localización más
frecuente el compromiso de tejidos blandos seguido del compromiso gastrointestinal. Se
incluye LBDCG primario SNC.
No se encontraron diferencias estadísticamente sinificativas en la determinacion de escala
funcional ECOG entre hombres y mujeres Χ2=2.078, df = 1, P = 0.1494. Según la escala
de estratificación de riesgo IPI -Índice Pronóstico Internacional-, se encontraron 24
pacientes de bajo riesgo: 5 pacientes (4%) con IPI 0, 19 pacientes (15,2%) con IPI 1. 27
pacientes de riesgo bajo-intermedio IPI 2 (21,6%). 24 pacientes de riesgo alto-intermedio
IPI 3 (19,2%). 46 pacientes de alto riesgo: 35 pacientes (28%) con IPI 4, 11 pacientes
(8,8%) con IPI 5. En 4 casos no fue posible obtener estratificación de riesgo inicial, (3 no
tenían valor de deshidrogenasa láctica, 1 no especificaba escala de funcionalidad ECOG).
Ver Figura 4.
Se realizó además estratificación de riesgo por escala R-IPI, AA-IPI, encontrando una
menor capacidad de discriminación de los grupos de riesgo mediante estas escales, por lo
cual no se incluyen en los resultados.
169.2.2. Tratamiento
Un total de 62 pacientes (49,6%) de la población incluida en el estudio recibió pre-fase de
quimioterapia con esteroides (14 pacientes Prednisona 100 mg VO día por 7 días más
Vincristina 1 mg, 16 pacientes Prednisona 100 mg VO día por 7 días más Vincristina 2
mg, 10 pacientes Prednisona 100 mg VO día por 7 días, 4 pacientes Dexametasona 40
mg IV día por 4 días más Vincristina 2 mg, 18 pacientes Dexametasona 40 mg IV día por
4 días). Ver tabla 14.
En su gran mayoría, 98 pacientes (78,4%) recibió esquema de tratamiento R-CHOP 21.
En menor proporción se utilizaron otros tratamientos. Los pacientes con diagnóstico de
Linfoma B difuso de célula grande primario de sistema nervioso central (6 pacientes)
recibieron altas dosis de Metotrexate (4 pacientes recibieron 6 gr/m2 de superficie
corporal, 2 pacientes recibieron 8 gr/m2 de superficie corporal) con rescates con ácido
folínico; 1 paciente recibió además manejo con Citarabina sistémica. Para visualizar la
totalidad de los esquemas de tratamiento empleados, ver tabla 14.
17Tabla 14. Esquemas de quimioterapia empleados según tipo de
linfoma B difuso de célula grande
Tipo de Linfoma Esquema de Número de
quimioterapia pacientes
LBDCG NOS Prefase 54 (52,4%)
R-CHOP 21 86 (83,5%)
R-CVP* 5 (4,8%)
R-MINICHOP* 4 (3,9%)
R-CHOP 14 4 (3,9%)
R-CHOP 21+MTX** 1 (0,9%)
R-EPOCH 1 (0,9%)
CHOP 21 1 (0,9%)
DHAP 1 (0,9%)
LBDCG SNC Prefase 1 (16,7%)
HD-MTX 6 (100%)
Citarabina 1 (16,7%)
LBDCG Med Prefase 1 (25%)
R-CHOP 21 2 (50%)
R-CHOP 21+MTX** 1 (25%)
R-HyperCVAD 1 (25%)
LBDCG Int-Bur Prefase 2 (100%)
R-CHOP 21 1 (50%)
R-CVP* 1 (50%)
LBDCG Int-Hod R-CHOP 21 1 (100%)
LBDCG LT-Hist RCHOP 21 5 (100%)
LBDCG VEB Prefase 1 (100%)
R-CHOP 21 1 (100%)
LBDCG/Folicular Prefase 3 (100%)
R-CHOP 21 2 (66,6%)
R-DHAP 1 (33,3%)
La gran mayoría de la población incluida en el estudio que correspondía a LBDCG no
especificado recibió esquema de tratamiento R-CHOP 21. * Pacientes en quienes por
comorbilidad cardiovascular se emplearon dosis limitadas de antracíclicos con esquemas que
omitían doxorrubicina (R-CVP) o ajustadas (R-MINICHOP) por alto riesgo de toxicidad.
**Pacientes con presencia de compromiso extranodal en sistema nervioso central en Linfomas
primarios de otras localizaciones. LBDCG NOS: Linfoma B difuso de célula grande no
especificado, LBDCG SNC: Linfoma B difuso de célula grande primario de sistema nervioso
central, LBDCG LT-Hist: Linfoma B difuso de célula grande variedad rica en linfocitos T e
histiocitos, LBDCG Med: Linfoma B difuso de célula grande primario mediastinal, LBDCG Int-
Bur: Linfoma B difuso de célula grande no clasificable con características intermedias con
18Linfoma de Burkitt, LBDCG Int-Hod: Linfoma B difuso de célula grande no clasificable con
características intermedias con Linfoma Hodgkin, LBDCG VEB: Linfoma B difuso de célula
grande virus Ebstein Barr positivo del adulto mayor, LBDCG/Folicular: Linfoma B difuso de
célula grande originado en linfoma folicular.
9.2.2.1. Respuesta a primera línea de tratamiento
Posterior a la exposición a primera línea de tratamiento, 49,6% de los pacientes
presentaron respuesta completa (Remisión), 12,8% respuesta parcial, 25,6%
enfermedad estable y en 12% de los casos se determinó progresión de la enfermedad
o falla terapeutica. Ver tabla 14.
Al realizar comparación de las tasas de respuesta global –ORR- (Respuesta completa
+ Respuesta parcial) entre hombres (ORR=32, No respuesta= 31) y mujeres (ORR=
46, No respuesta= 16) se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa
mediante Χ2 con P=0,0069.
Tabla 15. Respuesta a Primera línea de tratamiento
En la tabla se muestran los resultados a primera línea de quimioterapia independientemente del
subtipo de LBDCG. En su mayoría los pacientes recibieron esquema de tratamiento R-CHOP 21.
HD-MTX: Altas dosis de Metotrexate, MTX+ARAC: Altas dosis de Metotrexate combinado con
arabinósido de citarabina sistémico, RHCV: Rituximab combinado con esquema de quimioterapia
HyperCVAD, RCHOP21+MTX: RCHOP21 combinado con altas dosis de Metotrexate.
19Contenido VIII
9.2.3. Análisis de Supervivencia
Con los datos obtenidos y posterior a determinar el tiempo de seguimiento se realizó
análisis de supervivencia para supervivencia global. A continuación se muestran los
resultados.
Figura 4. Supervivencia global de la población incluida en el
estudio. La mediana de supervivencia global de toda la población incluida en el
estudio posterior a primera línea de tratamiento fue de 1259 días luego de realizado
el análisis del seguimiento.22 Título de la tesis o trabajo de investigación
Figura 5. Supervivencia global de la población de acuerdo a
género. Comparando la supervivencia global entre hombres (63 pacientes, mediana
de supervivencia 1259, IC 95% 393-NA) y mujeres (62 pacientes, mediana de
supervivencia NA, IC95% 1086-NA) se encontró una diferencia estadísticamente
significativa Χ2=5,2, P= 0,022.
22Bibliografía 23
Figura 6. Supervivencia global de acuerdo a escala de
funcionalidad ECOG. De acuerdo a la clasificación por escala de funcionalidad
ECOG se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes
que presentaban ECOG 0 o 1 (57 pacientes, con 10 eventos, Mediana de
supervivencia global: NA, IC95%: 1301-NA) y los que presentabal ECOG 2,3,4 (67
pacientes con 34 eventos, Mediana de supervivencia global: 493 días, IC95%: 189-
NA), Χ2=23,7, P= 0,0000011.
2324 Título de la tesis o trabajo de investigación
Figura 7. Supervivencia global de acuerdo a la estratificación de
riesgo (Índice Pronóistico Internacional). De acuerdo a la estratificación de
riesgo por IPI, se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la
supervivencia global y con capacidad de discriminación entre los diferentes grupos de
riesgo en la población estudiada.
24Bibliografía 25
10. DISCUSIÓN
Las características clínicas, histopatológicas e inmunofenotípicas de pacientes con
diagnóstico de LBDCG han sido ampliamente descritas y relatadas en la literatura
(1,2,3,4). Sin embargo dicha descripción hasta la fecha no ha sido realizada en nuestro
medio, teniendo que extrapolar frecuentemente los resultados obtenidos en cohortes de
otras latitudes.
Los resultados obtenidos mediante nuestra descripción permiten determinar con claridad
las características de la población que en nuestro medio padece de Linfoma B difuso de
células grandes, la variedad más frecuente reportada a nivel nacional y local de Linfomas
no Hodgkin.
La variedad más frecuente fue LBDCG no especificado (82,4%), con menor proporción
de otras variedades de LBDCG y de este grupo de linfomas, la mayoría tenían fenotipo
centrogerminal (59%), con variante centroblástica (55,2%), lo cual se encuentra acorde
con los datos de la literatura publicada (40,41).
Las características demográficas generales tales como la distribución etárea y por género
en nuestra serie de casos son similares a las reportadas por otros autores tanto en
estudios descriptivos como de intervención, (23,24,25), sin embargo difiere en varios
aspectos:
- El estado funcional en el cual consultan inicialmente los pacientes en nuestra
serie, en la que el 46,8% de las mujeres y el 60,3% de los hombres presentan
deterioro funcional avanzado. Dicho hallazgo tiene una gran relevancia para
nuestro análisis dado que hubo diferencia estadísticamente significativa en la
supervivencia global al comparar el grupo de pacientes con ECOG 0-1 y ECOG 2-
3-4.
- El 72% de los pacientes consultó inicialmente a la institución con estadíos III o IV
de la enfermedad, con una gran proporción de pacientes de alto riesgo (37%).
Además hubo descripción de compromiso extranodal en el 81,6% de los
pacientes, lo cual es una cifra elevada en comparación con otros reportes (26,31).
- Es tal el estado de gravedad y de compromiso por la enfermedad en el cual
consultan los pacientes a nuestro centro hospitalario que dentro de las
exclusiones por no haber recibido tratamiento de primera línea institucional se
encontraron 10 pacientes que fallecieron antes de haberse iniciado el mismo.
2526 Título de la tesis o trabajo de investigación
Estos hallazgos pueden tener un origen multifactorial:
- Se trata de un centro de referencia nacional, en donde llegan pacientes
después de haber sido valorados previamente en otros niveles de atención.
- Falencias del sistema de salud, el cual además de carecer de la
infraestructura suficiente para la atención oportuna por centros de atención de alta
complejidad en atención de cáncer, genera barreras administrativas para el
acceso. La posibilidad de acceso al centro hospitalario depende del estado de
aseguramiento de los pacientes.
La estratificación del riesgo forma parte fundamental del estudio inicial de los
pacientes que padecen LBDCG, implicando actualmente la toma de medidas
terapéuticas dirigidas a pacientes jóvenes o sin comorbilidades significativas de
base en grupos de alto riesgo tales como el uso de protocolos con mayor
intensidad de dosis. Existen múltiples reportes en la literatura acerca del uso de
nuevas escalas de estratificación de riesgo para determinación de pronóstico
(28,29), sin embargo el Índice Pronóstico Internacional –IPI- continúa teniendo
mayor validez y diseminación global (27,30,32,33).
Los datos obtenidos y el análisis de nuestra serie de casos demuestran una gran
capacidad de discriminación de grupos de riesgo, con diferencias estadísticamente
significativas para el uso del Índice Pronóstico Internacional –IPI-, lo cual nos
permite validar para la población local (Bogotá D.C.) y nacional (Colombia) el uso
de esta escala.
El tratamiento de este grupo de linfomas se ha diversificado durante las últimas
décadas, con cambios que han implicado una mejoría en pronóstico, en especial la
adición al tratamiento del anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra antígeno
de superficie CD-20 -Rituximab- en combinación con esquemas de quimioterapia
basados en antracíclicos. A pesar de no existir de forma determinada en nuestro
centro un estándar de tratamiento, en nuestra serie de casos una gran mayoría de
pacientes fueron tratados con esquema R-CHOP 21, lo cual está acorde con las
guías nacionales de manejo de Leucemias y Linfomas recientemente publicadas.
Un grupo de pacientes recibió dosis limitada de antracíclicos debido a comorbilidad
cardiovascular que impedía el uso del esquema convencional.
La mediana de supervivencia global de los pacientes incluidos en el estudio fue de 1259
días (3,44 años), significativamente menor en comparación a otras series en las que se
alcanzan tasas de supervivencia libre de enfermedad y global de hasta 70% a 5 años -en
26Bibliografía 27
pacientes con inmunofenotipo centrogerminal-(23). Sin embargo, tal como se encuentra
referenciado previamente, gran parte de nuestra población presentaba desde el momento
del primer contacto estadíos avanzados de la enfermedad, compromiso extranodal y alto
riesgo.
Dentro de los hallazgos descritos en el análisis de resultados de nuestra serie de casos
es llamativa la diferencia en las tasas de respuesta obtenidas en el grupo de hombres y
mujeres, sin encontrar previamente implicaciones de otras variables de confusión que
pudieran estar influyendo en los resultados (Edad, ECOG, Estadío de la enfermedad).
Estos hallazgos podrían sugerir tal como ha sido publicado previamente (70) que en
comparación con mujeres mayores a 60 años, todos los demás subgrupos de
tratamiento, en especial hombres en estado adecuado de salud, tienen depuración más
rápida de Rituximab, lo que implica que se puede estar dando una dosificación
insuficiente con el esquema convencional de 375 mg/m2 de superficie corporal. Sin
embargo este hallazgo en nuestro estudio es netamente descriptivo y exploratorio y se
requerirían estudios de mayor profundidad epidemiológica y farmacocinética para
determinar su validez.
La información obtenida en nuestra descripción sobre el tratamiento de segunda línea es
netamente descriptiva y no está incluida en los análisis estadísticos, motivo por el cual no
pueden extraerse conclusiones relevantes.
Las debilidades de nuestro estudio incluyen su diseño, dado que al tratarse de un estudio
descriptivo, existe un potencial sesgo, el número de pacientes incluidos (aunque es la
serie de mayor tamaño generada en el país y una de las más grandes de Latinoamérica),
la heterogeneidad en la estratificación y los tratamientos. Al haberse buscado los
pacientes mediante el sistema MED de patología existe un sesgo de selección intrínseco.
Por otra parte una gran proporción de los pacientes tuvieron un tiempo corto de
seguimiento por múltiples factores (sociales, administrativos, contra-remisión a otros
sitios de tratamiento), lo que implicó la censura de los datos.
La disponibilidad de medios de almacenamiento de información no manipulables como el
sistema electrónico MED de patología y el sistema de historias clínicas SAP, de los
cuales se hizo una recolección de datos fidedigna que está disponible en los anexos del
estudio, además de contar con un grupo de patología referente a nivel nacional,
ampliamente experimentado en el diagnóstico de patologías hemato-linfoides constituyen
fortalezas que permiten hacer de nuestro análisis exploratorio no solo una herramienta de
validación del Índice Pronóstico Internacional –IPI- a nivel del país sino también la
constituyen como base para la realización de nuevos estudios de carácter prospectivo
que permitan profundizar el conocimiento sobre este grupo de patologías.
2728 Título de la tesis o trabajo de investigación
En conclusión, las características clínicas generales, histopatológicas e
inmunofenotípicas de la presente serie de casos son comparables con lo reportado
previamente en la literatura, sin embargo existen diferencias en el grado de
compromiso funcional y el riesgo inicial de los pacientes. La tasa de respuesta
global a los tratamientos de la enfermedad es dependiente de estas diferencias, lo
cual puede influir sobre los resultados del estudio. El esquema de tratamiento R-
CHOP 21 es el estándar de tratamiento en la mayoría de los pacientes, sin
embargo, en grupos de alto riesgo, en especial en pacientes jóvenes es
recomendable utilizar protocolos de mayor intensidad de tratamiento. Existen
diferencias entre la respuesta al tratamiento entre hombres y mujeres de forma
independiente a otras variables descritas, lo cual sugiere la necesidad de
realización de estudios prospectivos con análisis de farmacocinética en nuestra
población.
28Bibliografía 29
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3334 Título de la tesis o trabajo de investigación
ANEXO 1 INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS, CLÍNICAS E HISTO-PATOLÓGICAS DE
PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA GRANDE EN
EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
SERIE DE CASOS INSTITUCIONAL AÑOS 2009-2013
INICIALES_____________________DI______________RA__________________
RECUERDE: ANTES DE DILIGENCIAR EL INSTRUMENTO, VERIFIQUE QUE EL
PACIENTE CUMPLE TODOS LOS CRITERIOS DE INCLUSION Y NO CUMPLE
ALGUN LOS CRITERIOS DE EXCLUSION
EL PACIENTE ES APTO PARA EL ESTUDIO SEGÚN LOS CRITERIOS SI_ NO_
EDAD AL DIAGNÓSTICO (AÑOS):_____
SEXO: MASCULINO________ FEMENINO________
PESO (Kg)_______ TALLA (m)________
FECHA DIAGNÓSTICO DD___MM___AAAA____
1. DIAGNÓSTICO INICIAL
a) LBDCG no especificado (NOS)-------------------------------------------------________
b) LBDCG primario del Sistema Nervioso Central ------------------------________
c) LBDCG primario mediastinal ----------------------------------------------------________
d) Granulomatosis linfomatoide ----------------------------------------------------________
e) LBDCG nc, características intermedias entre LBDCG y L. Burkitt-----________
f) LBDCG nc, características intermedias entre LBDCG y L. Hodgkin--________
2. INMUNOFENOTIPO
a) Centrogerminal-----------------------------------------------------------------________
b) No centrogerminal-------------------------------------------------------------________
3. MARCADORES INMUNOFENOTÍPICOS
a) BCL2: SI______ NO______
b) BCL6: SI______ NO______
c) CD10: SI______ NO______
d) CD20: SI______ NO______
e) Ki67: <80%______ >80%______
4. VARIANTE MORFOLÓGICA
34Bibliografía 35
a) Centroblástico------------------------------------------------------------------________
b) Inmunoblástico-----------------------------------------------------------------________
c) Anaplásico----------------------------------------------------------------------________
5. ESTADÍO ANN ARBOR a) I__II__III__IV__ b) Síntomas B: SI___NO___
6. COMPROMISO DE MÉDULA ÓSEA SI___ NO___
7. LDH ELEVADA SI___ NO___
2. COMPROMISO EXTRANODAL SI___ NO___
9. SI COMPROMISO EXTRANODAL, ESPECIFICAR SITIOS DE COMPROMISO
a) Sistema Nervioso Central---------------------------------------------________
b) Pulmón---------------------------------------------------------------------________
c) Hígado---------------------------------------------------------------------________
d) Bazo------------------------------------------------------------------------________
e) Gastrointestinal----------------------------------------------------------________
f) Hueso----------------------------------------------------------------------________
g) Tejidos Blandos---------------------------------------------------------________
h) Otro-------------------------------------------------------------------------________
10. ECOG 1______2______3______4______5______
11. ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
PREFASE DE QUIMIOTERAPIA SI____NO____
FECHA DE INICIO DE TRATAMIENTO: DD_____MM_____AAAA_______
a) CHOP 14------------------------------------------------------------------------________
b) CHOP 21------------------------------------------------------------------------________
c) R-CHOP 14 --------------------------------------------------------------------________
d) R-CHOP 21---------------------------------------------------------------------________
e) R-EPOCH-----------------------------------------------------------------------________
f) DA-R-EPOCH------------------------------------------------------------------________
g) METOTREXATE--------------------------------------------------------------________
h) CHOEP--------------------------------------------------------------------------________
i) R-CHOEP-----------------------------------------------------------------------________
j) HYPERCVAD------------------------------------------------------------------________
k) R-HYPERCVAD---------------------------------------------------------------________
l) Otros esquemas de quimioterapia----------------------------------------________
12. DOSIS DE APLICACIÓN POR MEDICAMENTO
MEDICAMENTO DOSIS POR CICLO(mg) NÚMERO DE
APLICACIONES
CICLOFOSFAMIDA
3536 Título de la tesis o trabajo de investigación
DOXORRUBICINA
13. PRESENCIA NEUTROPENIA FEBRIL EN ALGUNO DE LOS CICLOS:
SI______ NO______
14. REQUERIMIENTO DE AJUSTE DE DOSIS POR TOXICIDAD:
SI______ NO______
15. REVALORACIÓN INTERMEDIA: SI______ NO______
Si se hizo revaloración intermedia describa la respuesta obtenida:
CICLO AL FINAL DEL CUAL SE HIZO: 3______ 4______ 5______
a) Enfermedad en progresión-------------------------------------------------______
b) Enfermedad estable----------------------------------------------------------______
c) Respuesta parcial-------------------------------------------------------------______
d) Remisión------------------------------------------------------------------------______
16. NÚMERO DE CICLOS APLICADOS PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO:
1.____ 2.____ 3.____ 4.____
5.____ 6.____ 7.____ 8.____
17. VALORACIÓN DE FIN DE TRATAMIENTO:
FECHA DE FINALIZACIÓN DE TRATAMIENTO: DD___MM___AAAA_____
CICLO AL FINAL DEL CUAL SE HIZO: 6______ 7______ 8______
a) Falla de tratamiento------------------------------------------------------------______
b) Enfermedad estable------------------------------------------------------------______
c) Respuesta parcial---------------------------------------------------------------______
d) Remisión--------------------------------------------------------------------------______
18. CONSOLIDACIÓN:
1. AUTO-TPH: SI______ NO______
2. MANTENIMIENTO SI______ NO______
19. RECAÍDA O DECRETO DE ENFERMEDAD REFRACTARIA
SI______ NO______
FECHA DIAGNÓSTICO DD___MM___AAAA____
36Bibliografía 37
20. ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
1. ICE------------------------------------------------------------------------------________
2. DHAP---------------------------------------------------------------------------________
3. ESHAP-------------------------------------------------------------------------________
4. GemOx-------------------------------------------------------------------------________
5. Bendamustine----------------------------------------------------------------________
6. Otros esquemas de quimioterapia--------------------------------------________
USO DE RITUXIMAB CON EL ESQUEMA: SI______ NO______
21. ÚLTIMA VALORACIÓN
FECHA ÚLTIMA VALORACIÓN DD___MM___AAAA______
ESTADO VITAL ÚLTIMA VALORACIÓN: VIVO_____ MUERTO______
ESTADO DE LA ENFERMEDAD ÚLTIMA VALORACIÓN:
a) Enfermedad en progresión-------------------------------------------------______
b) Enfermedad estable----------------------------------------------------------______
c) Respuesta parcial-------------------------------------------------------------______
d) Remisión------------------------------------------------------------------------______
FECHA DE DILIGENCIAMIENTO: DD____MM____AAAA______
FORMATO DILIGENCIADO POR:
NOMBRE____________________________________________
DOCUMENTO DE IDENTIDAD___________________________
FIRMA______________________________________________
3738 Título de la tesis o trabajo de investigación
ANEXO 2 INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN
– PATOLOGÍA
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS, CLÍNICAS E HISTO-PATOLÓGICAS DE
PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA GRANDE EN
EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
SERIE DE CASOS INSTITUCIONAL AÑOS 2009-2013
INICIALES_______________________________________DI________________
EDAD AL DIAGNÓSTICO (AÑOS):_____
SEXO: MASCULINO________ FEMENINO________
MUESTRA TOMADA EN INC SI____ NO____
1. LUGAR TOMA DE BIOPSIA
a) Ganglio----------------------------------------------------------------------------------________
b) Bazo--------------------------------------------------------------------------------------________
c) Gastrointestinal------------------------------------------------------------------------________
d) Hígado-----------------------------------------------------------------------------------________
e) Hueso------------------------------------------------------------------------------------________
f) Masa Abdominal-----------------------------------------------------------------------________
g) Masa Mediastinal---------------------------------------------------------------------________
h) Pulmón----------------------------------------------------------------------------------________
i) Sistema Nervioso central-----------------------------------------------------------________
j) Tejidos Blandos-----------------------------------------------------------------------________
k) Otro--------------------------------------------------------------------------------------________
l) No especificado ----------------------------------------------------------------------________
FECHA DIAGNÓSTICO DD___MM___AAAA____
1. DIAGNÓSTICO INICIAL
g) LBDCG no especificado (NOS)-------------------------------------------------________
h) LBDCG primario del Sistema Nervioso Central ------------------------________
i) LBDCG primario mediastinal ----------------------------------------------------________
j) Granulomatosis linfomatoide ----------------------------------------------------________
k) LBDCG nc, características intermedias entre LBDCG y L. Burkitt-----________
l) LBDCG nc, características intermedias entre LBDCG y L. Hodgkin--________
2. INMUNOFENOTIPO
c) Centrogerminal-----------------------------------------------------------------________
d) No centrogerminal-------------------------------------------------------------________
38Bibliografía 39
3. MARCADORES INMUNOFENOTÍPICOS
f) BCL2: SI______ NO______
g) BCL6: SI______ NO______
h) CD10: SI______ NO______
i) CD20: SI______ NO______
j) MUM1: SI______ NO______
k) Ki67: <80%______ >80%______
4. VARIANTE MORFOLÓGICA
d) Centroblástico------------------------------------------------------------------________
e) Inmunoblástico-----------------------------------------------------------------________
f) Anaplásico----------------------------------------------------------------------________
6. COMPROMISO DE MÉDULA ÓSEA SI___ NO___
7. OTRO COMPROMISO EXTRANODAL DESCRITO SI___ NO___
9. SI COMPROMISO EXTRANODAL, ESPECIFICAR SITIOS DE COMPROMISO
i) Sistema Nervioso Central---------------------------------------------________
j) Pulmón---------------------------------------------------------------------________
k) Hígado---------------------------------------------------------------------________
l) Bazo------------------------------------------------------------------------________
m) Gastrointestinal----------------------------------------------------------________
n) Hueso----------------------------------------------------------------------________
o) Tejidos Blandos---------------------------------------------------------________
p) Otro-------------------------------------------------------------------------________
FECHA DE DILIGENCIAMIENTO: DD____MM____AAAA______
FORMATO DILIGENCIADO POR:
NOMBRE____________________________________________
DOCUMENTO DE IDENTIDAD___________________________
FIRMA______________________________________________
39