Terapias modificadoras de la enfermedad en esclerosis múltiple variante recaída-remisión: Revisión sistemática de costo-efectividad
Autor: Navarro Castro, Cristian Eduardo
Asesor: Salazar Diaz, Luis Carlos (Thesis advisor)
Fecha: 2018-10-24
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Generalidades y racionalidad: La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central con diferentes variantes de presentación clínica, las cuales tienen una respuesta diferente a los tratamientos. Actualmente se procura realizar el diagnóstico temprano para iniciar terapia y poder cambiar el curso natural de la enfermedad, por ende, existe el reto de determinar el mejor esquema terapéutico según las características de cada paciente, el perfil de efectividad y seguridad del medicamento y sus estimadores de costo-efectividad.    Objetivo: Identificar qué fármaco es costo-efectivo respecto a las demás terapias modificadoras de la enfermedad disponibles en Colombia, permitiendo un gasto racional del recurso público invertido en los mismos, en individuos que se beneficiarían de iniciar cualquier tratamiento.    Metodología: Se utilizó el modelo PICO para plantear la pregunta de investigación. Se realizó una revisión sistemática de la literatura con una estrategia de búsqueda en las bases de datos MEDLINE, Embase, Cochrane Library, Bireme-LILACS, Tufts Medical Center cost-effectiveness analysis registry y National Health Service economic evaluation database; adicionalmente se buscó en la “literatura gris” a través de Open Grey. Se incluyeron solo modelos de costo-efectividad y dentro de este grupo los de costo-utilidad, dichos estudios evaluan las terapias modificadoras de la enfermedad que están disponibles en Colombia desde la perspectiva de pagador. Se evaluó la calidad de los estudios según la herramienta QHES y se determinó el riesgo de sesgo de forma independiente entre los autores. Como medidas de resultado analizadas se incluyeron los costos directos y adicionalmente se contemplaron los QALY e ICER. Se hizo una síntesis cualitativa de los datos obtenidos y se describió la información obtenida en cuanto a características de cada estudio. No fue posible agrupar los datos para generar un meta-análisis.    Resultados: Se incluyeron 12 estudios que cumplieron los criterios de inclusión. La mayoría (8 de 12) usaron un modelo teórico de Markov, 5 estudios incluyeron medicamentos de primera línea, 2 analizaron los de segunda línea, 1 comparó uno de segunda línea con los de primera línea, 3 estudiaron fármacos de tercera línea y otro evaluó intervenciones secuenciales. La calidad de vida se determinó con la herramienta EuroQol-5D en la mitad de los estudios, hubo variabilidad en la moneda y el horizonte planteado; 9 estudios determinaron ICER costo/QALY. La evaluación del desenlace ICER costo/QALY la incluyeron 9 estudios; dos afirman que ninguna terapia de primera línea es costo-efectiva, uno reporta que el interferón beta-1b es dominante frente a placebo y otro expone a teriflunomida como dominante respecto a los interferones y acetato de glatiramer. En cuanto a las terapias de segunda línea, dimetil fumarato es costo-efectivo en dos estudios comparado con acetato de glatiramer, interferón beta-1a SC y fingolimod; en otros dos estudios, natalizumab y alemtuzumab fueron dominantes frente a fingolimod. Hubo un estudio que evaluó dos terapias de tercera línea (natalizumab y alemtuzumab) pero no estuvieron bajo el umbral propuesto. Pocos estudios tuvieron comparador inadecuado (placebo) y casi todos tuvieron sesgo de patrocinador; ninguno tuvo doble conteo de costos ni sesgo por valoración inválida. La calidad de las publicaciones en general fue buena según la herramienta QHES, agrupándose 10 estudios en la categoría de más alta calidad al obtener un puntaje mayor de 75.    Discusión: La aplicación e interpretabilidad de los resultados debe hacerse con cuidado; se aprecia una gran variabilidad en los resultados de ICER costo/QALY y costo/otro desenlace incluso tratándose de la misma terapia y el mismo comparador; dicha variabilidad de los resultados depende de cada contexto de salud y los parámetros elegidos para desarrollar el modelo fármaco-económico, así como la elección de la terapia comparadora y el umbral de costo dispuesto a pagar. Los modelos fármaco-económicos son formas de análisis emergente para la toma de decisiones en salud; se pueden considerar herramientas útiles en la evaluación de las consecuencias clínicas y financieras de las intervenciones en salud, y son usadas por entidades gubernamentales para determinar estrategias de uso eficiente de los recursos económicos. La esclerosis múltiple en Colombia es una entidad costosa, que requiere atención de alta complejidad y tiene desenlaces que impactan de forma importante en calidad de vida y morbi-mortalidad; dado lo anterior, es claro que se requieren estudios farmaco-económicos tanto con perspectiva de pagador como de sociedad que en su modelo incluyan población latinoamericana e idealmente colombiana, para generar en un futuro decisiones más fáciles de aplicar, especialmente porque los costos de las terapias modificadoras de la enfermedad y de los desenlaces en nuestro medio varian respecto a los países de otros continentes.    Conclusiones: El presente estudio demuestra que dada la gran variabilidad metodológica de los estudios de costo-efectividad, no es posible determinar qué terapia modificadora de la enfermedad en esclerosis múltiple variante recaída-remisión de las disponibles en Colombia es costo-efectiva una frente a las otras. Se requieren más estudios especialmente en contexto latinoamericano y del país que intenten ser más uniformes en su modelo y que incluyan los desenlaces que más le importan al paciente que padece la enfermedad.

Terapias modificadoras de la
enfermedad en esclerosis múltiple
variante recaída-remisión: Revisión
sistemática de costo-efectividad
Cristian Eduardo Navarro Castro
Eliana Ordoñez Callamand
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina
Bogotá, Colombia
2018Terapias modificadoras de la
enfermedad en esclerosis múltiple
variante recaída-remisión: Revisión
sistemática de costo-efectividad
Cristian Eduardo Navarro Castro
Eliana Ordoñez Callamand
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Neurología Clínica
Especialista en Medicina Interna
Directora:
Dra. Myriam Saavedra Estupiñán, Neuróloga Clínica MSc PhD
Profesora titular
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina
Bogotá, Colombia
2018Terapias modificadoras de la
enfermedad en esclerosis múltiple
variante recaída-remisión: Revisión
sistemática de costo-efectividad
Cristian Eduardo Navarro Castro
Eliana Ordoñez Callamand
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Neurología Clínica
Especialista en Medicina Interna
Asesor metodológico:
Dr. Juan Pablo Alzate, Epidemiólogo Clínico MSc
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina
Bogotá, Colombia
2018A Alexandra Elbakyan, quien con su proyecto
Sci-Hub logró romper la barrera que limitaba
el acceso al conocimiento.
Cristian Navarro
A todos los que nos acompañaron en esta
aventura, gracias.
Eliana OrdoñezAgradecimientos
Dr. Rodrigo Pardo Turriago, profesor titular, Unidad Neurología Clínica, por la
evaluación final del estudio y sus aportes para mejorarlo.
Dr. Germán Pérez, profesor titular, Departamento de Medicina Interna, por la
evaluación del protocolo y las correcciones sugeridas.
Unidad de Neurología Clínica y grupo de residentes, por su comprensión y el tiempo
otorgado para ejecutar el proyecto.VI
Resumen
Generalidades y racionalidad: La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune del
sistema nervioso central con diferentes variantes de presentación clínica, las cuales tienen
una respuesta diferente a los tratamientos. Actualmente se procura realizar el diagnóstico
temprano para iniciar terapia y poder cambiar el curso natural de la enfermedad, por ende,
existe el reto de determinar el mejor esquema terapéutico según las características de
cada paciente, el perfil de efectividad y seguridad del medicamento y sus estimadores de
costo-efectividad.
Objetivo: Identificar qué fármaco es costo-efectivo respecto a las demás terapias
modificadoras de la enfermedad disponibles en Colombia, permitiendo un gasto racional
del recurso público invertido en los mismos, en individuos que se beneficiarían de iniciar
cualquier tratamiento.
Metodología: Se utilizó el modelo PICO para plantear la pregunta de investigación. Se
realizó una revisión sistemática de la literatura con una estrategia de búsqueda en las
bases de datos MEDLINE, Embase, Cochrane Library, Bireme-LILACS, Tufts Medical
Center cost-effectiveness analysis registry y National Health Service economic evaluation
database; adicionalmente se buscó en la “literatura gris” a través de Open Grey. Se
incluyeron solo modelos de costo-efectividad y dentro de este grupo los de costo-utilidad,
dichos estudios evaluan las terapias modificadoras de la enfermedad que están
disponibles en Colombia desde la perspectiva de pagador. Se evaluó la calidad de los
estudios según la herramienta QHES y se determinó el riesgo de sesgo de forma
independiente entre los autores. Como medidas de resultado analizadas se incluyeron los
costos directos y adicionalmente se contemplaron los QALY e ICER. Se hizo una síntesis
cualitativa de los datos obtenidos y se describió la información obtenida en cuanto a
características de cada estudio. No fue posible agrupar los datos para generar un meta-
análisis.VII
Resultados: Se incluyeron 12 estudios que cumplieron los criterios de inclusión. La
mayoría (8 de 12) usaron un modelo teórico de Markov, 5 estudios incluyeron
medicamentos de primera línea, 2 analizaron los de segunda línea, 1 comparó uno de
segunda línea con los de primera línea, 3 estudiaron fármacos de tercera línea y otro
evaluó intervenciones secuenciales. La calidad de vida se determinó con la herramienta
EuroQol-5D en la mitad de los estudios, hubo variabilidad en la moneda y el horizonte
planteado; 9 estudios determinaron ICER costo/QALY. La evaluación del desenlace ICER
costo/QALY la incluyeron 9 estudios; dos afirman que ninguna terapia de primera línea es
costo-efectiva, uno reporta que el interferón beta-1b es dominante frente a placebo y otro
expone a teriflunomida como dominante respecto a los interferones y acetato de glatiramer.
En cuanto a las terapias de segunda línea, dimetil fumarato es costo-efectivo en dos
estudios comparado con acetato de glatiramer, interferón beta-1a SC y fingolimod; en otros
dos estudios, natalizumab y alemtuzumab fueron dominantes frente a fingolimod. Hubo un
estudio que evaluó dos terapias de tercera línea (natalizumab y alemtuzumab) pero no
estuvieron bajo el umbral propuesto. Pocos estudios tuvieron comparador inadecuado
(placebo) y casi todos tuvieron sesgo de patrocinador; ninguno tuvo doble conteo de costos
ni sesgo por valoración inválida. La calidad de las publicaciones en general fue buena
según la herramienta QHES, agrupándose 10 estudios en la categoría de más alta calidad
al obtener un puntaje mayor de 75.
Discusión: La aplicación e interpretabilidad de los resultados debe hacerse con cuidado;
se aprecia una gran variabilidad en los resultados de ICER costo/QALY y costo/otro
desenlace incluso tratándose de la misma terapia y el mismo comparador; dicha
variabilidad de los resultados depende de cada contexto de salud y los parámetros elegidos
para desarrollar el modelo fármaco-económico, así como la elección de la terapia
comparadora y el umbral de costo dispuesto a pagar. Los modelos fármaco-económicos
son formas de análisis emergente para la toma de decisiones en salud; se pueden
considerar herramientas útiles en la evaluación de las consecuencias clínicas y financieras
de las intervenciones en salud, y son usadas por entidades gubernamentales para
determinar estrategias de uso eficiente de los recursos económicos. La esclerosis múltiple
en Colombia es una entidad costosa, que requiere atención de alta complejidad y tiene
desenlaces que impactan de forma importante en calidad de vida y morbi-mortalidad; dado
lo anterior, es claro que se requieren estudios farmaco-económicos tanto con perspectiva
de pagador como de sociedad que en su modelo incluyan población latinoamericana e
idealmente colombiana, para generar en un futuro decisiones más fáciles de aplicar,VIII
especialmente porque los costos de las terapias modificadoras de la enfermedad y de los
desenlaces en nuestro medio varian respecto a los países de otros continentes.
Conclusiones: El presente estudio demuestra que dada la gran variabilidad metodológica
de los estudios de costo-efectividad, no es posible determinar qué terapia modificadora de
la enfermedad en esclerosis múltiple variante recaída-remisión de las disponibles en
Colombia es costo-efectiva una frente a las otras. Se requieren más estudios
especialmente en contexto latinoamericano y del país que intenten ser más uniformes en
su modelo y que incluyan los desenlaces que más le importan al paciente que padece la
enfermedad.
Palabras clave: (Esclerosis múltiple, recaída-remisión, análisis de costo-efectividad,
terapias modificadoras de la enfermedad, revisión sistemática, años de vida
ajustados por calidad, razón de incremento de costo-efectividad)IX
Abstract
Basic concepts and rationale: Multiple sclerosis is an autoimmune disease of the central
nervous system with a variety of clinical manifestations, which differ in their response to
treatment. Nowadays, a trend towards early diagnosis allows the beginning of treatment to
modify the disease course and diminish the disability that ensues. Therefore, clinicians face
the challenge of determining the best treatment strategy according to the patient´s
characteristics, the effectiveness and security profile of each intervention and the added
value provided by cost-effectiveness analysis.
Objective: To identify which treatment is more cost-effective compared to the other
disease-modifying therapy options available in Colombia, for patients with relapsing-
remitting multiple sclerosis, who can start any medication. To achieve a rational expenditure
of public resources intended for this disease.
Methodology: The PICO model was used to establish the research question. A systematic
review of the literature was carried out with a search strategy which included: MEDLINE,
Embase, Cochrane Library, Bireme-LILACS, Tufts Medical Center cost-effectiveness
analysis registry and National Health Service economic evaluation database. Additionally,
the “gray literature” was searched through Open Grey. Only cost-effectiveness and cost-
utility models were included for analysis, these designs evaluated the disease-modifying
therapies available in Colombia from a payer’s perspective. The methodological quality of
studies included was evaluated with QHES tool and the risk of bias was ascertained
independently by each reviewer. Regarding the outcomes to be analyzed, we included
direct costs, QALY and ICER measurements. Evidence obtained is presented as a
qualitative synthesis; the information about characteristics of each study was described. It
was impossible to analyze data through a meta-analysis strategy because the
heterogeneity of data.X
Results: We included 12 studies that met the inclusion criteria. The majority (8 out of 12)
used a theoretical Markov model, 5 studies included first-line drugs, 2 analyzed second-
line drugs, 1 compared a second-line drug with first-line drugs, 3 studied third-line drugs
and another evaluated sequential interventions. Quality of life was determined with the
EuroQol-5D tool in half of the studies, there was great variability in the currency and the
proposed horizon; 9 studies determined ICER cost/QALY. The evaluation of the ICER
cost/QALY outcome was included in 9 studies. Two claim that no first-line therapy is cost-
effective, one reports that interferon beta-1b is dominant versus placebo and another
exposes teriflunomide as dominant to interferons and glatiramer acetate. Regarding second
line therapies, dimethyl fumarate is cost-effective in two studies compared with glatiramer
acetate, interferon beta-1a SC and fingolimod. In two other studies, natalizumab and
alemtuzumab were dominant against fingolimod. There was a study that evaluated two
third-line therapies (natalizumab and alemtuzumab) but they were not under the proposed
threshold. Few studies had inadequate comparator (placebo) and almost all had sponsor
bias; none had double cost counting or bias for invalid valuation. The quality of the
publications in general was good according to the QHES tool, 10 studies were grouped in
the highest quality category with a score higher than 75.
Discussion: The application and interpretability of the results must be carefully analyzed;
there is great variability in the ICER cost/QALY results and cost/other outcome even in the
case of the same therapy and the same comparator. The variability of the results depends
on each health context and the parameters chosen to develop the pharmaco-economic
model, as well as the choice of comparative therapy and the threshold of cost willing to pay.
Pharmaco-economic models are forms of emergent analysis for health decision making;
they can be considered useful tools in the evaluation of the clinical and financial
consequences of health interventions to be used by government entities in determining
strategies for the efficient use of economic resources. Multiple sclerosis in Colombia is a
costly entity that requires attention of high complexity and has outcomes with an important
impact on quality of life, morbidity, and mortality. Thus, it is clear that pharmacoeconomic
studies are required with the perspective of the payer and society that include population
from Latin America, and ideally Colombia, in order to generate decisions that are easier to
apply in the future, especially because the costs of the disease-modifying therapies and
outcomes in our context vary respect other countries.
Conclusions: This study demonstrates that given the great methodological variability of
cost-effectiveness studies, it is not possible to determine which disease-modifying therapyXI
in relapsing-remitting multiple sclerosis, of those available in Colombia, is cost-effective.
More studies are required especially in the Latin American and Colombian context, ideally
with a more uniform set of parameters in their model and the inclusion of outcomes that
matter most to the patient who suffers from the disease.
Keywords: (Multiple sclerosis, relapsing-remitting, cost-effectiveness analysis,
disease modifying therapy, systematic review, quality-adjusted life-years,
incremental cost-effectiveness ratio)XII
Contenido
Pag.
Resumen ………...………...…………………………………..……………………………….. VI
Abstract ………………………………………………………………………………………… IX
Lista de figuras …………...…………………………..……………………………..………. XIV
Lista de tablas …………...……………………......…………………………………….….... XV
Lista de ecuaciones …………...……………......…………………………………….…… XVII
Lista de símbolos y abreviaturas …………….……………………………………....… XVIII
Introducción …………………………………..…..……………………………………………. 1
1. Marco teórico …………………………………………………………………………….… 4
1.1. Conceptos generales acerca de la esclerosis múltiple ………………………... 4
1.2. Conceptos básicos acerca de las evaluaciones económicas en salud …… 14
1.3. Planteamiento del problema ………………………………………………….…… 17
1.4. Justificación …………………………………………………………..……………… 19
1.5. Pregunta de investigación …………………………………………………………. 20
1.6. Objetivos ………………………………………………………………………………. 21
1.6.1. Objetivo primario ………………………………………………………..…………… 21
1.6.2. Objetivos secundarios …………………………………………………...…………. 21
2. Metodología ……………………………………………………………………………..… 22
2.1. Racionalidad y tipo de estudio de investigación ……………………….……… 22
2.2. Estrategia de búsqueda ………………………………………………….…………. 22
2.3. Criterios de inclusión ……………………………………………………….………. 23
2.3.1. Tipos de estudios ……………………………………………………………………. 23
2.3.2. Tipo de población objeto …………………………………………………………... 23
2.3.3. Tipos de intervenciones ……………………………………………………………. 25
2.3.4. Tipos de medidas de resultado ………………………………………………...…. 26X III
2.4. Criterios de exclusión ………………………………………………………………. 30
2.5. Procesamiento de los datos …………………………………………………….…. 31
2.6. Evaluación de la calidad de los estudios de costo-efectividad ………..…… 32
2.7. Tipo y control de sesgos ………………………………………………………..…. 33
2.8. Plan de análisis ………………………………………………………………………. 36
2.9. Consideraciones éticas ………………………………………………………….…. 36
3. Resultados ……………………………………………………………………………...…. 37
3.1. Búsqueda ……………………………………………………………………………… 37
3.2. Características de los estudios incluidos ………………………………………. 38
3.3. Sesgo de los estudios ………………………………………………………………. 49
3.4. Análisis de los costos ………………………………………………………………. 53
3.5. Calidad de los estudios incluidos ………………………………………………… 66
3.6. Estudios excluídos ………………………………………………………………….. 68
4. Discusión …………………………………………………………………………….……. 69
5. Conclusiones ……………………………………………………………………………... 75
6. Implicaciones para la práctica clínica ………………………………………………... 76
A. Anexo: Herramienta Quality of Health Economic Studies ………..……..…… 77
B. Anexo: Estrategia de búsqueda en MEDLINE a través de Ovid …………….…… 79
C. Anexo: Estrategia de búsqueda en Embase a través de Ovid ………………...… 82
D. Anexo: Estrategia de búsqueda en Cochrane Library …………………………….. 85
E. Anexo: Estrategia de búsqueda en Bireme-LILACS …………………………….… 88
F. Anexo: Estrategia de búsqueda en Tufts Medical Center cost-effectiveness
analysis registry ……………………………………………………………………..…… 89
G. Anexo: Estrategia de búsqueda en National Health Service economic evaluation
database …………………………………………………………………………………… 90
H. Anexo: Estrategia de búsqueda en Open Grey …………………………………….. 91
I. Anexo: Estudios incluidos ……………………………………………………………... 92
J. Anexo: Estudio excluídos ..…………………………………………………………….. 94
Bibliografía ……………...…………………………………………………………………….. 96XIV
Lista de figuras
Pag.
Figura 1-1: Plano de costo-efectividad …...……….............……………………………….. 16
Figura 3-1: Diagrama de flujo PRISMA ………………………………………………………. 38X V
Lista de tablas
Pag.
Tabla 2-1: Relación entre la tasa anualizada de recaídas y el puntaje.EDSS ................ 24
Tabla 2-2: Contraindicaciones para el uso de terapia modificadora de la enfermedad .. 24
Tabla 2-3: Terapias modificadoras de la enfermedad disponibles en Colombia ……..… 26
Tabla 2-4: Operacionalización de las variables ………………………………………....…. 29
Tabla 2-5: Calidad de los estudios según el puntaje QHES ……………………………… 33
Tabla 3-1: Características del estudio de Darbà et al ………………………………………. 39
Tabla 3-2: Características del estudio de Imani et al ……………………………………… 40
Tabla 3-3: Características del estudio de Montgomery et al ………………………………. 41
Tabla 3-4: Características del estudio de Maruszczak et al ……………………………….. 42
Tabla 3-5: Características del estudio de Montgomery et al ………………………………. 43
Tabla 3-6: Características del estudio de Mauskopf et al ………………………………….. 43
Tabla 3-7: Características del estudio de Su et al …………………………………………... 44
Tabla 3-8: Características del estudio de O´Day et al ……………………………………… 45
Tabla 3-9: Características del estudio de Nuijten et al ……………………………………... 46
Tabla 3-10: Características del estudio de Bin Sawad et al ……………………………….. 46
Tabla 3-11: Características del estudio de Noyes et al …………………………………….. 47
Tabla 3-12: Características del estudio de Soini et al ………………………………………. 48
Tabla 3-13: Sesgos del estudio de Darbà et al ……………………………………………… 50
Tabla 3-14: Sesgos del estudio de Imani et al ……………………………………………... 51
Tabla 3-15: Sesgos del estudio de Montgomery et al ………………………………………. 51
Tabla 3-16: Sesgos del estudio de Maruszczak et al ………………………………………. 51
Tabla 3-17: Sesgos del estudio de Montgomery et al ………………………………………. 51
Tabla 3-18: Sesgos del estudio de Mauskopf et al …………………………………………. 52
Tabla 3-19: Sesgos del estudio de Su et al ………………………………………………….. 52XVI
Tabla 3-20: Sesgos del estudio de O´Day et al ……………………………………………... 52
Tabla 3-21: Sesgos del estudio de Nuijten et al …………………………………………….. 52
Tabla 3-22: Sesgos del estudio de Bin Sawad et al ………………………………………… 52
Tabla 3-23: Sesgos del estudio de Noyes et al ……………………………………………… 53
Tabla 3-24: Sesgos del estudio de Soini et al ……………………………………………….. 53
Tabla 3-25: Resultados de los estudios que evaluaron ICER costo/QALY ………………. 55
Tabla 3-26: Resultados de los estudios que evaluaron ICER costo/otro desenlace ……. 62
Tabla 3-27: Calificación de la calidad de los estudios según la herramienta QHES ……. 67
Tabla 3-28: Distribución de la calidad de los estudios según su puntaje QHES ………… 68
Tabla 3-29: Razones de exclusión de estudios ……………………………………………... 68X VII
Lista de ecuaciones
Pag.
Ecuación 2-1: Razón de incremento de costo-efectividad …………..…………………… 28XVIII
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras latinas
Símbolo Término Unidad SI Definición
g Gramo 10-3 kg Unidad de masa
mg Miligramo 10-6 kg Unidad de masa
Símbolos con letras griegas
Símbolo Término Unidad SI Definición
µg Microgramo 10-9 kg Unidad de masa
Abreviaturas
Abreviatura Término
ABN Association of British Neurologist
AG Acetato de glatiramer
ALCAM Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule
ATP Adenosine TriPhosphate
CD4+ Cluster of Differentiation 4
CD8+ Cluster of Differentiation 8
CD20 Cluster of Differentiation 20
CD52 Cluster of Differentiation 52
CD80 Cluster of Differentiation 80
CD86 Cluster of Differentiation 86
CCEMG Campbell and Cochrane Economics Methods Group
CCL20 C-C motif Chemokine Ligand 20
CCL21 C-C motif Chemokine Ligand 21
CCR6 C-C motif Chemokine Receptor 6
CCR7 C-C motif Chemokine Receptor 7
DANE Departamento Administrativo Nacional de EstadísticaX IX
DALY Disability-Adjusted Life-Years
DeCS Descriptores en Ciencias de la Salud
EDSS Expanded Disability Status Scale
EMA European Medicines Agency
Evidence for Policy and Practice Information and Coordinating
EPPI
Centre
FLAIR FLuid Attenuated Inversion Recovery
HLA-DR Human Leukocyte Antigen – antigen D Related
ICAM-1 Intercellular Cell Adhesion Molecule 1
ICER Incremental Cost-Effectiveness Ratio
IFN Interferón
IgG Inmunoglobulina G
IM Intramuscular
LTh17 Lymphocyte T helper 17
MAGNIMS MAGNetic resonance Imaging in Multiple Sclerosis
MCAM Melanoma Cell Adhesion Molecule
MeSH Medical Subject Headings
Nrf-2 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2
PIB Producto Interno Bruto
PICO Population Intervention Comparison Outcome
QALY Quality-Adjusted Life-Years
QHES Quality of Health Economic Studies
RIPS Registro Individual de Prestación de Servicios de Salud
SC Subcutáneo
VCAM-1 Vascular Cell Adhesion Molecule 11
Introducción
La esclerosis múltiple es una enfermedad caracterizada por desmielinización del sistema
nervioso central de origen autoinmune de la cual cada año se conoce un poco más a
medida que progresan los estudios para entender no solo su fisiopatología sino también
su comportamiento a lo largo del tiempo (1). Su presentación clínica es variada puesto que
depende del sistema que se afecte como el piramidal, el extrapiramidal, el cerebeloso y el
sensitivo entre otros (2); pero por otro lado, ya se reconoce que los cambios clínicos no
son solamente físicos sino también cognitivos por lo que se puede generar confusión con
las primeras manifestaciones clínicas retrasando el diagnóstico oportuno.
En los últimos años se ha tenido la tendencia de realizar diagnósticos tempranos para
iniciar tratamientos que puedan cambiar el curso natural de la enfermedad y por ende
existe una percepción notable del aumento de la incidencia de esta enfermedad incluso en
países tropicales donde se creía que era rara su presentación. La carga lesional
acumulada a lo largo del tiempo conlleva a discapacidad física y mental lo que al final
provoca que estos pacientes requieran cuidadores y disminuyan los años de vida
productivos, esto además aumenta los costos que requieren por las múltiples
complicaciones que pueden tener por las caídas o la postración y estos dineros se suman
a los altos precios que los tratamientos pueden tener cuando no hay una intervención
regulatoria por parte de las entidades estatales (3).
El tratamiento para la esclerosis múltiple ha avanzado a pasos agigantados en las últimas
décadas, luego de que los estudios iniciales concluyeran que los medicamentos
inmunosupresores disponibles para la década de los 80’s y 90’s no eran efectivos en
disminuir las recaídas y la discapacidad. Para finales del siglo XX, las entidades
reguladoras aprobaron los primeros medicamentos para uso a largo plazo en la variante
recaída-remisión dada la mayor actividad inflamatoria y que conlleva a discapacidad si no2
se interviene. Los estudios hechos valoraron el efecto de los fármacos a lo largo de más
de 10 años y determinaron que estos medicamentos cambiaban el curso clínico y por ende
modificaban la evolución de la enfermedad. Estos nuevos tratamientos traen reacciones
adversas propias y su seguridad se continúa evaluando. A pesar de no entender qué es lo
que provoca que se desarrolle la enfermedad, hoy se han aprobado más medicamentos
cada uno con perfiles de seguridad diferentes, así como diversas vías de administración,
que permiten individualizar el tratamiento y no solo atacar la entidad nosológica con baja
actividad inflamatoria si no también con alta actividad o aquella que no responde a otras
terapias modificadoras de la enfermedad por razones desconocidas (4–7). Todos estos
avances farmacológicos hacen que los costos necesarios para adquirir estos tratamientos
sean cada vez mayores ya sea por lo complejo de su mecanismo de acción y producción
o por la influencia de la industria farmacéutica en los mercados locales de cada país.
Teniendo en cuenta lo mencionado, el paciente con esclerosis múltiple es alguien que
puede vivir muchos años según la expectativa de vida al nacer (8,9) y entre más joven
ocurra la enfermedad, tendrá más años de discapacidad acumulada si la actividad
inflamatoria no se logra controlar, esto hará pasar al paciente por múltiples medicamentos
desde los de primera línea hasta los de tercera los cuales son mucho más costosos,
además los enfermos requerirán a lo largo de su vida sesiones de rehabilitación, continuos
exámenes de laboratorio o imagenológicos, aditamentos para desplazarse y cuidadores
que eviten lesiones en piel y los alimenten cuando estén postrados en una cama con
severa discapacidad física; dado esto, el dinero público gastado por el Estado en cada
paciente se podría decir que es incalculable y este horizonte se puede tonar más sombrío
dependiendo de la incidencia local para cada país, por ende los médicos que atienden a
dicha población, son el primer frente que permite lograr un gasto racional de los dineros
invertidos en seguridad social en salud, evitando costos innecesarios cuando cada caso
en particular no lo amerite sin llegar a negar servicios por la ideología del ahorro extremo
lo cual atentaría en detrimento de la atención digna y de calidad en salud.
Es una tendencia internacional reciente, la valoración del impacto económico de los
tratamientos en distintos contextos clínicos para determinar beneficio, utilidad y efectividad
asociada a los gastos para poder contemplar qué terapias merecen ser cubiertas por el
Estado dado que a pesar de su costo bajo o alto, podría representar un gran beneficio a la
población enferma en cuanto a control de la entidad nosológica o mejoría de la calidad de3
vida (10). Dadas estas premisas expuestas, se plantea la realización de una revisión
sistemática de la literatura nacional e internacional que permita recoger todos los estudios
fármaco-económicos de costo-efectividad y con criterios precisos extraer la información
que permita comparar desenlaces y obtener conclusiones que sirvan de pauta para la toma
de la decisión clínica, y genere impacto positivo en la salud pública del país promoviendo
el uso racional y adecuado de los recursos públicos, los cuales cada vez son más escasos.4
1. Marco teórico
1.1. Conceptos generales acerca de la esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, de
carácter crónica, inflamatoria y diseminada la cual a largo plazo conlleva a degeneración
neuroaxonal (1) teniendo una predilección por el sexo femenino 3:1. Para Colombia, se ha
considerado por estudios epidemiológicos de 10 años de duración (año 2000) que la
prevalencia de la enfermedad en 5 departamentos variaba entre 1,48-4,89 casos por cada
100.000 habitantes y para Bogotá se estimó en el 2002 un valor de 4,41 por cada 100.000
habitantes (11); esta prevalencia es baja comparada con países de otras latitudes como
Reino Unido (112 x 100 mil), Alemania (85-118 x 100 mil), Canadá (55-248 x 100 mil),
EEUU (65-160 x 100 mil) y Uruguay (30 x 100 mil) (12), este efecto se piensa pueda ser
explicado por la exposición solar y los niveles séricos de vitamina D (13). Un estudio
reciente determinó una prevalencia para el país de 7,52 casos por 100.000 habitantes
teniendo en cuenta los datos del Registro Individual de Prestación de Servicios de Salud
(RIPS) y del Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE) entre el periodo
2009-2013 (3); se determinó que las áreas con mayor número de pacientes son Bogotá,
Quindío, Risaralda y las que menos individuos enfermos tienen son Chocó, Putumayo,
Amazonía y San Andrés, lo anterior, teniendo en cuenta el subregistro existente y la
limitación del acceso a los servicios de salud de la población por lo cual no consultan o no
se llega al diagnóstico de esclerosis múltiple.
La esclerosis múltiple se puede entender como una enfermedad que comprende un
espectro de múltiples variantes entre las que están: el síndrome clínico aislado, el síndrome
radiológico aislado, la recaída-remisión, la primaria progresiva y la secundaria progresiva
(14). Cada una de dichas variantes clínicas tiene una historia natural de la enfermedad y
pronóstico diferentes y por ende sus intervenciones varían.5
§ El síndrome clínico aislado es la primera manifestación clínica de una enfermedad
inflamatoria desmielinizante y se define como un ataque único que no cumple criterios
de diseminación en tiempo ni espacio propuestos por McDonald (15). En este grupo de
pacientes el 60-80% progresan a esclerosis múltiple clínicamente definida en un
periodo aproximado de 20 años (16) y el 20% llegarán a dicha etapa así no tengan
lesiones en el sistema nervioso central evidentes en resonancia magnética.
§ El síndrome radiológico aislado consiste en hallazgos incidentales altamente
sugestivos de enfermedad inflamatoria desmielinizante por sus características
morfológicas y ubicación en el parénquima, pero estos pacientes carecen de
manifestación clínica asociada (17). En la actualidad, por consenso de expertos no se
considera que este síndrome sea realmente un subtipo de esclerosis múltiple, a pesar
de que hay estudios prospectivos que han determinado que el 34% de los pacientes
desarrollan síntomas en 5 años y un 28% progresan a la enfermedad clínicamente
definida.
§ La variante de recaída-remisión es la más frecuente y se presenta hasta en un 80-90%
de los pacientes; esta consiste en una manifestación clínica aguda o subaguda con
hallazgos radiológicos asociados. Posteriormente hay una fase en la que los síntomas
mejoran completa o parcialmente y hay un tiempo variable en el cual se presentan
nuevamente síntomas que afectan algún otro sistema neurológico o región corporal
(18).
§ El diagnóstico de la variante secundaria progresiva se hace de forma retrospectiva (14),
esta consiste en el deterioro clínico gradual luego de un curso inicial de recaídas y
remisiones con discapacidad acumulada. En esta variante no se ha logrado definir un
periodo para establecer el punto de transición.
§ La variante primaria progresiva se presenta hasta en el 15% de los pacientes, estos
tienen ausencia de un ataque antes de la progresión clínica de la enfermedad la cual
es paulatina y se considera que es la forma menos inflamatoria de la esclerosis múltiple
(14). Requiere mínimo 1 año de curso clínico para su diagnóstico y está establecido
que aproximadamente ente el 55-80% de los pacientes que debutan luego de los 50
años, cursan con esta variante (18).
La esclerosis múltiple y especialmente la variante recaída-remisión se manifiesta
clínicamente de manera diversa, afectando encéfalo o médula espinal e incluso el nervio6
óptico. El ataque o recaída o exacerbación, se define como una disfunción clínica aguda o
subaguda característica de una enfermedad inflamatoria desmielinizante en ausencia de
fiebre o infección, logrando un pico de severidad en días o semanas y su duración mínima
es de 24 horas; por otro lado, la remisión se define como la mejora total o parcial del cuadro
clínico que puede ser secundaria a intervención farmacológica o no (15).
En cuanto a su fisiopatología lo que se conoce es que se trata de una enfermedad
autoinmune que se origina por la activación de linfocitos T secundaria a su exposición a
autoantígenos del sistema nervioso central en personas genéticamente susceptibles, como
aquellos portadores de HLA-DRB1*15 (19); dichos antígenos por ahora desconocidos (20)
al parecer se presentan en los ganglios linfáticos cervicales donde inducirán la respuesta
inmune y de allí los macrófagos y linfocitos T CD4+ y CD8+ migrarán al sistema nervioso
central (21). Las lesiones son áreas de desmielinización perivenular llamadas “placas” y
según su ubicación darán la manifestación clínica, dichas áreas son sitio de ingreso de
células inflamatorias al sistema nervioso central luego de que se permeabilice la barrera
hematoencefálica, conllevando a activación de microglía (1). Se ha creído siempre que el
sistema nervioso tiene una protección ante el ingreso de células inflamatorias teniendo en
cuenta la ausencia de sistema linfático y la existencia de la barrera hematoencefálica así
como su baja expresión del complejo mayor de histocompatibilidad; pero se ha demostrado
que los linfocitos T ayudadores 17 (LTh17) pueden ingresar al sistema ventricular al
expresar receptor 6 de quemoquinas (CCR6) puesto que se une con su ligando CCL20
expresado por el endotelio coroideo (22) y de forma similar el epitelio dural expresa CCL21
para que células dendríticas migren a través de la expresión de CCR7. En cerebros
murinos se detectaron vasos linfáticos rudimentarios relacionados con los senos venosos
durales que contribuyen al drenaje de líquido intersticial y cefalorraquídeo hacia los
ganglios linfáticos cervicales (23,24); estos vasos contienen células inmunes y epitelio
meníngeo y tal vez células presentadoras de antígeno que migrarán y posiblemente tengan
relevancia en desencadenar la reacción autoinmune. Por otro lado, se ha estudiado la
función de los linfocitos B y de las células plasmáticas las cuales se pueden encontrar en
las meninges, líquido cefalorraquídeo y en las placas desmielinizantes (25,26), y a pesar
de los ensayos con citometría de flujo e inmunohistoquímica, no se han podido caracterizar
adecuadamente, pero se sabe que la presencia de los anticuerpos que producen
(representados como bandas oligoclonales en líquido), aumentan el riesgo de conversión7
del síndrome clínico aislado en esclerosis múltiple clínicamente definida (27), los cuales
provocan activación del complemento una vez se unen con su potencial autoantígeno.
En cuanto al desempeño del endotelio, se sabe que este puede expresar antígenos de
mielina a través del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y tipo II en circunstancias
proinflamatorias (21) y además expresan moléculas coestimuladoras como CD28, CD80 y
CD86, pero adicionalmente tienen una función importante en la expresión de moléculas de
adhesión que medien la diapédesis de leucocitos como ICAM-1, VCAM-1, ALCAM, MCAM
y selectina P.
Se conoce bien que la pérdida del soporte trófico de los oligodendrocitos conlleva a pérdida
axonal pero también se ha demostrado que ocurre daño neuronal directo sin
desmielinización, lo cual aún no se explica. Algunos estudios han podido evidenciar que
existe inflamación en la corteza y en los núcleos de la base una vez se hace manifiesta la
enfermedad, esto afectará las neuronas generando apoptosis y degeneración Walleriana
que al final contribuirá en la atrofia del parénquima; estos hallazgos sugieren que hay una
degeneración independiente de desmielinización. Las células inmunitarias que generan lo
anteriormente mencionado, producen especies reactivas de oxígeno, citoquinas y
quemoquinas y predisponen a la liberación de glutamato, lo que al final alterará el
metabolismo neuronal (por la entrada de calcio y sodio) y disfunción mitocondrial con la
subsecuente falta de energía e inducción de apoptosis. Los estudios de histopatología han
demostrado retracción de las dendritas de los astrocitos en la glia limitans perivascular y
lesiones intracorticales (incluso subpiales) que han hecho considerar que existan factores
solubles en el líquido cefalorraquídeo que hacen que ocurra la inflamación cortical y
meníngea adyacente (20). Hasta el momento, no se conoce con exactitud cuál es el evento
desencadenante de la enfermedad ni tampoco se han logrado explicar los diferentes
hallazgos histopatológicos evidentes en modelos animales y en pacientes estudiados; pero
lo que sí se sabe, es que hay un comportamiento diferente de la enfermedad frente a las
terapias en la fase de recaída-remisión y en la fase progresiva, lo cual ha supuesto la
existencia de mecanismos fisiopatológicos diferentes para cada una de las variantes (20).
Una de las hipótesis es acerca de la pérdida de la homeóstasis de la unidad axón-glia que
conlleva a un proceso neurodegenerativo el cual no responde a las terapia
inmunomoduladoras y la discapacidad progresa independiente al inicio de la enfermedad
(10,28–30) todo lo cual está en relación con lo anteriormente expuesto acerca de la
citotoxicidad hacia la neurona y el axón; la segunda hipótesis está relacionada con la8
existencia de un proceso inflamatorio confinado al sistema nervioso central y aislado del
sistema inmunológico periférico (31), lo cual provocaría la persistencia de daño en el tejido
e infiltración de células que provendrían de microglía y linfocitos B y T y monocitos de la
periferia. Estas dos hipótesis pueden actuar de forma sinérgica, en donde un nicho
inflamatorio genera daño crónico y a baja escala, mientras se suma el efecto de la
susceptibilidad axonal aumentada al daño, con disminución de la capacidad de
remielinización y de la producción de energía puesto que hay un aumento de la demanda
de ATP para conducir los potenciales de acción ante la ausencia de conducción saltatoria
y por ende el daño mitocondrial se hace más evidente (20).
La enfermedad inicia en personas jóvenes entre 15-50 años de edad, pero se pueden
observar casos poco frecuentes en personas mayores como se indicó anteriormente; hay
elementos sugestivos como son la presentación clínica de recaída-remisión, la ocurrencia
de neuritis óptica, el signo de Lhermitte, la oftalmoplejía internuclear, la fatiga y el
fenómeno de Uhthoff. Por otro lado, los elementos que no son tan sugestivos de dicha
enfermedad son el debut con afasia, alexia, agrafia, apraxia, heminegligencia, distonía,
síndrome convulsivo, deterioro cognitivo o que los síntomas se desarrollen en minutos. Se
ha podido establecer alguna frecuencia de presentación del cuadro clínico: síntomas
sensitivos en miembros (31%), pérdida visual (16%), síntoma motor subagudo (9%),
diplopía (7%), alteración de la marcha (5%), síntoma motor agudo (4%), alteración del
equilibrio (3%), síntoma sensitivo en cara (3%), signo de Lhermitte (2%), vértigo (2%),
alteración vesical y esfinteriana (1%), dismetría (1%), mielitis transversa aguda (1%), dolor
(<1%), polisíntomas (14%) (2).
El diagnóstico de la esclerosis múltiple es un constructo entre la manifestación clínica y los
hallazgos de resonancia magnética con patrón compatible con lesiones desmielinizantes
(32), sumado a estudios adicionales como la detección de bandas oligoclonales en el
líquido cefalorraquídeo que permitan descartar otras enfermedades que puedan ser
confusoras como el espectro de neuromielitis óptica y la encefalomielitis aguda
diseminada. Las imágenes en resonancia magnética cerebral y de médula espinal se han
caracterizado durante muchos años, lo que ha permitido generar pautas por consenso y
basadas en la evidencia, las cuales se han reevaluado múltiples veces como los criterios
de McDonald 2001 (33) que se revisaron en el 2005 (34) y 2010 (15) y aún siguen vigentes
a pesar de la nueva propuesta expuesta en el año 2016 por el grupo MAGNIMS (MAGNetic9
resonance Imaging in Multiple Sclerosis) (35). Una resonancia típica mostrará lesiones
hiperintensas en secuencia T2 de localización periventricular, cortical/yuxtacortical,
infratentorial, en el nervio óptico y medular; las lesiones medulares son excéntricas y
comprometen menos de 3 segmentos medulares, mientras que las cerebrales pueden ser
ovoides y perpendiculares al eje ventricular o afectan las fibras en U de asociación; si hay
actividad inflamatoria, tendrán realce luego de administrar gadolinio. El estudio del líquido
cefalorraquídeo contribuirá a la detección de anticuerpos IgG detectando la elevación de
su índice o las bandas oligoclonales de forma cualitativa por métodos de inmunofijación y
enfoque isoeléctrico (presentes hasta en el 90% de las personas enfermas) (32),
adicionalmente se puede encontrar elevación leve de leucocitos (<25 células/µl
predominantemente linfocitos) y de proteínas (<100 mg/dl).
Para la evaluación de la discapacidad de los pacientes se ha usado en múltiples estudios
(incluyendo los ensayos fase 3 de terapéutica) la escala de estado de discapacidad
expandida (Expanded Disability Status Scale – EDSS) que fue propuesta en 1983 por John
Kurtzke (36) como modificación de una que previamente había desarrollado en 1955. Esta
escala se basa en la evaluación de sistemas funcionales que corresponden a las
anormalidades que pueden tener estos pacientes en áreas neuroanatómicas mutuamente
excluyentes como el sistema piramidal, cerebeloso, tallo encefálico, sensitivo, vejiga e
intestino, visual, cognitivo y el sistema misceláneo que agrupa otros déficits como los
extrapiramidales, las convulsiones y la afasia (37). Su puntuación va desde 0 (examen
físico normal a pesar de los síntomas) hasta 10 (muerte por esclerosis múltiple o
complicaciones secundarias a la discapacidad) pasando por el grado 4 donde toma
relevancia la distancia de deambulación, el grado 5 que valora la independencia para
ejecutar tareas y trabajar a pesar de la puntuación obtenida en cada uno de los sistemas
funcionales, el grado 7 donde se ubican los pacientes incapaces de movilizarse a menos
que usen silla de ruedas y el grado 8 están las personas postradas en cama pero con
capacidad de autocuidado; es de aclarar que el puntaje final de la escala no es la suma de
cada ítem en cada sistema, por lo que la categorización de un paciente amerita una
valoración minuciosa y un uso correcto de la EDSS según sus instrucciones (36). Para los
estudios fase 3 de tratamiento una pérdida de discapacidad o ganancia de la misma tiene
una definición heterogénea, pero en general puede equivaler al cambio de 0,5 unidades o
1 unidad en el puntaje final de la escala.10
Existe factores que se asocian con un mal pronóstico de la enfermedad y entre estos están:
sexo masculino, edad mayor de 40 años, afectación multisistémica inicial, recaídas
frecuentes, intervalo corto entre las 2 primeras recaídas y un puntaje de 4.0 en la escala
EDSS (38); dado esto, hay una mayor tendencia a iniciar terapia lo más temprano posible
y de forma intensiva si hay sospecha de mal pronóstico en el individuo (5). En Colombia,
están autorizadas casi todos los fármacos que se usan en los demás países con excepción
de los que aún se hallan en estudios fase 3 y 4; dichas terapias modificadoras de la
enfermedad se pueden clasificar en diferentes líneas de tratamiento según su seguridad y
eficacia, y la escogencia de cada uno de ellos variará según el perfil clínico del paciente y
la actividad de su enfermedad (39):
§ Primera línea: interferón beta-1a, interferón beta-1b, acetato de glatiramer,
teriflunomida
§ Segunda línea: fingolimod, dimetil fumarato
§ Tercera línea: natalizumab, alemtuzumab, rituximab
La categorización de algunos fármacos en cada una de las líneas terapéuticas puede variar
según algunos autores, ubicando el natalizumab en segunda línea. El objetivo de esta
propuesta según algunas guías de manejo (5,40) es pensar que cada grupo es un escalón
al cual se puede avanzar cuando se considera que existe falla terapéutica a un fármaco
de primera línea, contemplando el uso de un esquema potencialmente más efectivo por
los ensayos fase 3 originales pero con más riesgo de complicaciones y eventos adversos;
pero para poder determinar con objetividad que existe dicha falla terapéutica se han
propuesto criterios como la existencia de recaídas y/o progresión de la discapacidad
sumado a evidencia radiológica de más lesiones desmielinizantes (41–43), y si dichas
pautas se cumplen se debería proponer cambio de línea de tratamiento al paciente y no
pensar en cambiar de fármaco dentro de la misma línea (40). Los criterios anteriormente
mencionados se generan de los diferentes desenlaces medidos en los estudios los cuales
se toman como estimadores de la efectividad del fármaco, desafortunadamente estos
desenlaces son muy heterogéneos cuando se comparan los estudios fase 3 hechos antes
del año 2000 y los llevados a cabo este milenio, pero en general se puede decir que se
debe tener en cuenta la tasa anualizada de recaídas, el aumento o no del número de
lesiones desmielinizantes evidenciadas en resonancia magnética y la progresión a
discapacidad según la escala EDSS.11
De forma corta, se podría resumir que cada una de estas moléculas actúa en uno o en dos
puntos diferentes de la respuesta inmune descrita previamente, conllevando a los
pacientes a un estado de inmunosupresión con unos fármacos más que con otros. El modo
en el que actúa cada uno se resumirá concretamente a continuación:
El interferón beta que es un polipéptido endógeno producido de forma recombinante en
tipo 1a y 1b (44) modula la función de linfocitos T y B, disminuye la producción de
metaloproteinasas de matriz extracelular y altera la expresión de citoquinas. El acetato de
glatiramer en un complejo de polipéptidos sintéticos que simulan al epítope generado por
la proteína básica de mielina y que interactúa con el complejo mayor de histocompatibilidad
tipo II, estimulando así la producción de linfocitos T reguladores y monocitos tipo M2
(controlan la respuesta inmune). La teriflunomida es un antimetabolito que interfiere con la
síntesis de pirimidinas al inhibir la enzima mitocondrial dihidro-orotato deshidrogenasa
(fumarato). El fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato de los
linfocitos T impidiendo su salida de los ganglios linfáticos hacia la circulación. El dimetil
fumarato es un ester de ácido fumárico (prodroga) cuya función exacta como modulador
de respuesta inmune se desconoce, pero se cree que actúa sobre el factor de transcripción
Nrf-2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) el cual promueve vías antioxidantes como
el aumento en la síntesis de glutatión. El natalizumab en un anticuerpo monoclonal contra
la integrina a4 de los leucocitos impidiendo que se unan con las moléculas de adhesión en
el endotelio vascular y por ende no se lleve a cabo la diapédesis. El alemtuzumab es otro
anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD52 de los linfocitos y monocitos lo que provoca
una rápida depleción de la población celular con una recuperación en su número de forma
variable siendo los últimos en reestablecerse los linfocitos T CD4+ (45). El rituximab es un
anticuerpo monoclobal quimérico murino/humano dirigido contra el CD20 de los linfocitos
pre-B y B maduros el cual permitirá la lisis de dichas células a través de mecanismos como
citotoxicidad dependiente de complemento y la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo.
Teniendo en cuenta lo complejo que puede llegar a ser seleccionar una terapia para cada
paciente, la asociación de neurólogos británicos (Association of British Neurologists - ABN)
en su guía de tratamiento plantea una serie de premisas (5):
§ Todas las terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas reducen la tasa de
recaídas y la carga lesional detectada por resonancia magnética (46), pero se debe12
tener en cuenta que los desenlaces medidos son diferentes entre cada estudio fase III
llevado a cabo para que cada fármaco se aprobara por las entidades reguladoras.
§ Ninguna de las terapias modificadoras de la enfermedad tiene efecto sobre el aumento
de la discapacidad que conllevan las variantes progresivas, y que no se correlaciona
con las recaídas (47–49); por ende, ningún tratamiento se indica en dichos contextos
clínicos.
§ No se tiene determinado, si el objetivo del tratamiento debe ser la ausencia de actividad
clínica y/o radiológica de la enfermedad.
§ La detección de carga lesional por resonancia magnética permite estimar la actividad
inflamatoria de mejor manera que la manifestación clínica de recaídas (50).
§ Se ha optado por dos tipos de estrategia de tratamiento, una “escalonada” y otra de
“inducción”. En la estrategia de escalonamiento, se inicia con un fármaco menos tóxico
pero que controlará la enfermedad, y se pasa a una terapia más potente en la medida
en que la actividad de la enfermedad continúe. En la estrategia de inducción, se
administra inicialmente un fármaco más potente con más efectos adversos o tóxicos
con el propósito de disminuir la inflamación en un paciente con alta carga lesional y por
ende con enfermedad más agresiva, haciendo la salvedad de que la definición de este
estado clínico varía entre autores y estudios. En dichos casos, el alemtuzumab tiene
un uso menos restringido comparado con el natalizumab y puede ser el medicamento
de elección
§ No hay autorización para el uso de dichos fármacos en etapa de gestación.
Una vez se inicia el tratamiento, el paciente debe continuar en estricta vigilancia de efectos
adversos conocidos, así como monitorizar la toma o aplicación del mismo. Los efectos
adversos son múltiples y varían según la molécula, como es el caso de los inyectados que
generan dolor en el sitio de aplicación o los anticuerpos que pueden favorecer reacciones
anafilácticas.
La expectativa de vida de los pacientes con esclerosis múltiple es de 5-7 años menos en
comparación con un individuo sano de la misma población (8), para efectos de Colombia,
según la información publicada por el Departamento Administrativo Nacional de
Estadísticas (DANE) para el año 2015, la expectativa de vida al nacer para hombres es de
70,95 años y para mujeres 77,10 años (9). Dicha expectativa en los pacientes con
esclerosis múltiple tiene relación directa con su calidad, la cual depende de la discapacidad13
del paciente, esta afectación funcional se acumula a lo largo del tiempo y se observa con
mayor severidad en los pacientes que cursaron con múltiples recaídas en los 2 primeros
años de enfermedad. Se ha podido establecer que 50% de los pacientes son dependientes
luego de 15 años y solo un 10% no tiene discapacidad importante luego de 25 años (38).
Según la Organización Mundial de la Salud las enfermedades neurológicas constituyen el
6,3% de la carga global de enfermedad lo cual se mide a través de años de vida justados
a discapacidad DALY (Disability-Adjusted Life-Years) y dentro de este grupo la esclerosis
múltiple ocupa el octavo puesto aportando el 1,6% del total de DALY’s, con proyecciones
de que este valor aumente para el año 2030. El peso de la enfermedad es superada en
orden por la enfermedad cerebrovascular (55%), demencias (12%), migraña (8,3%),
epilepsia (7,9%), tétanos (7%), meningitis (5,8%) y la enfermedad de Parkinson (1,8%) lo
cual indica que dentro de la población adulta joven es una de las causas más importante
de discapacidad no traumática y genera además años de vida productiva perdidos (51,52).
Actualmente se considera para Colombia que ésta es una enfermedad de alto costo a
pesar de su baja incidencia, el valor del gasto oscila dependiendo del fármaco usado, las
complicaciones secundarias a la terapia, el número de recaídas, la discapacidad
acumulada y la necesidad de realizar estudios adicionales o de hospitalizar al paciente. En
un estudio que abarcó el periodo 2003-2008 para 3 instituciones hospitalarias de referencia
en Colombia (53), se determinó que las terapias modificadoras de la enfermedad
corresponden al 91,5% de los costos cuando los pacientes están en fase de recaída-
remisión y cuando se encuentran en la variante secundaria progresiva aumentan los costos
indirectos los cuales abarcan incapacidades y pensiones de invalidez con un 39,1%; pero
por otro lado, en los episodios de recaídas el gasto mayor corresponde a los estudios de
imágenes diagnósticas con un 32,4%. Si se compara el dinero gastado entre los periodos
de recaída y remisión, se puede evidenciar una diferencia significativa, ya que para el año
2008 por paciente se dispuso de hasta $50’581.204 pesos durante la etapa de recaída-
remisión y de hasta $2’433.182 pesos durante una recaída. Para el año 2014 se determinó
que Colombia en total para esta población con esclerosis múltiple gastó $85.990’322.849
pesos colombianos, equivalentes a US$42’952.209 dólares estadounidenses (tasa de
cambio media para 2014 de US$1 = $2.002) (3). Estos datos y estimados se generan a
través de estudios económicos en salud, el objetivo de dichos estudios es priorizar las
intervenciones que ofrecen mayor valor y/o beneficios respecto a sus costos para lograr
eficiencia en la distribución presupuestal (54). La evaluación económica se define como14
una técnica cuantitativa, que permite evaluar programas de financiamiento, con el
propósito de usar de forma eficiente los recursos en un ambiente de escasez lo cual se
logra a través de un análisis comparativo de cursos alternativos de acción en términos de
sus costos y consecuencias para determinar su efectividad e impacto (21).
1.2. Conceptos básicos acerca de las evaluaciones
económicas en salud
Las evaluaciones económicas en salud permiten la toma de decisiones para generar
servicios sanitarios de calidad en un contexto donde se limitan los recursos económicos
(54–56), por ende los análisis económicos son una valiosa herramienta para llevar a cabo
una distribución presupuestaria con mayor eficiencia. Países como Canadá y el Reino
Unido desde hace años crearon entes gubernamentales que se encargan de apoyar la
implementación de nuevos tratamientos o tecnologías en salud basados en criterios de
costo-efectividad. Una evaluación económica se define como una técnica cuantitativa
desarrollada por economistas que permite evaluar servicios y programas de financiamiento
estatal (54), pero en términos prácticos se puede ver como un análisis comparativo de
cursos alternativos de acción respecto a sus costos y consecuencias.
Existen diferentes tipos de evaluaciones económicas, las parciales y los estudios de costo-
efectividad:
§ Evaluaciones económicas parciales: Son aquellas evaluaciones económicas que no
comparan los costos o el impacto de dos intervenciones o más en la salud. Algunos de
estos estudios son:
- Descripción de costos: reporte de costos sin evaluación de desenlace.
- Descripción de costo-consecuencia: reporte de costos y desenlace sin evaluación
de la eficacia de una intervención terapéutica.
- Análisis de costos: evalúa distintas alternativas terapéuticas considerando
únicamente los costos.
§ Evaluaciones económicas costo-efectividad (22): Comparan los costos y el desenlace,
se dividen en:
- Análisis costo-minimización: compara los costos de dos alternativas de intervención
bajo el supuesto que ambas proveen un nivel de beneficio equivalente.15
- Análisis costo-efectividad: compara los costos y beneficios de las estrategias a
evaluar, en el escenario donde los desenlaces no son equivalentes y deben
compararse. Estos beneficios son medidos en unidades naturales de morbilidad,
mortalidad o calidad de vida. Permiten determinar si una intervención en particular
tiene el suficiente valor para adoptarse en los planes de salud o solicitar incluso el
reembolso del dinero gastado en la administración o implementación de la
estrategia.
- Análisis costo-utilidad: compara los costos y beneficios de dos o más estrategias a
evaluar, utilizando como desenlace una medida multidimensional que refleja
calidad de vida y años de vida ganados gracias a la intervención. Algunos autores
consideran este análisis como un subtipo de estudio de costo-efectividad con la
salvedad que este evalúa los años de vida ajustados a calidad.
- Análisis de costo-beneficio: es una metodología de comparación directa donde se
establece un equivalente de los beneficios en términos monetarios y así permite
evaluar un balance neto o razón de costo-beneficio entre las intervenciones.
Los resultados de estas evaluaciones se pueden representar por medio de un “plano de
costo-efectividad”, el cual ubica en el eje X el efecto sobre la salud y en el eje Y el costo;
se asume que en el centro está la terapia de comparación y la nueva terapia se ubica en
un punto del plano (figura 1-1), y así se pueden tener 4 posibles situaciones:
§ Terapia nueva es más efectiva y menos costosa
§ Terapia nueva es más efectiva y más costosa
§ Terapia nueva es menos efectiva y menos costosa
§ Terapia nueva es menos efectiva y más costosa16
Figura 1-1: Plano de costo-efectividad (54,57)
4000
Poco costo efectivo
3000
2000
Umbral
1000 )sosep
0 $(
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 otsoC
-1000
-2000
-3000
Muy costo efectivo
-4000
Efectividad (QALY)
En el caso en el que la terapia nueva sea más efectiva y más costosa, habrá dificultad para
la toma de decisión de implementar dicho tratamiento, por ende, se debe plantear un
“umbral” debajo del cual se asume que el aumento del costo es aceptable para el aumento
del beneficio que genera la terapia nueva. El umbral se cuantifica por medio de una razón
cuyo numerador es el costo y el denominador es la unidad de ganancia en salud como los
Años de vida ajustados por calidad-QALY (Quality-Adjusted Life-Years). Dada la dificultad
para estimar un umbral con precisión, para Colombia según recomendaciones (55) se
propone que este sea equivalente a 1 PIB (Producto Interno Bruto) per cápita el cual variará
anualmente según lo reporte del Banco de la República.
La costo-efectividad se expresa a través de la razón de incremento de costo-efectividad-
ICER (Incremental Cost-Effectiveness Ratio) la cual compara los costos y desenlaces de
la tecnología nueva con la otra no novedosa, y si dicho valor es menor a 1 PIB per cápita
se considera costo-efectiva y si es menor a 3 PIB per cápita será potencialmente costo-
efectiva (55,57). Para el caso puntual de los estudios de costo-utilidad, el ICER se expresa
como unidades de costo por QALY, lo cual permite una fácil comparación entre estudios
al tener un denominador común (58,59).17
Los estudios de costo-efectividad tienen como medición principal este ICER y su abordaje
es seguir un modelamiento analítico de decisión, donde la evidencia disponible se usa para
conocer la historia natural de la enfermedad y determinar la efectividad y costos de las
intervenciones, las cuales se sintetizan para informar acerca del valor relativo de las
terapias en comparación (60). Existen 2 métodos para llevar a cabo el modelamiento
analítico de decisión y son: los modelos de simulación y los ensayos con pacientes. El
modelo de simulación más común en esclerosis múltiple es el de Markov, donde las
cohortes transitan entre múltiples estados de discapacidad según la escala EDSS teniendo
en cuenta probabilidades calculadas para períodos de tiempo o ciclos; en cada estado de
discapacidad se asignan costos y desenlaces, este modelo permite obtener desenlaces
estimados que se asemejan a la realidad cuando no se puede implementar un ensayo para
un horizonte muy distante (61). Los ensayos con pacientes son llevados a cabo en estudios
clínicos aleatorizados u observacionales donde se realizan análisis clínicos y económicos
con la misma información, dando como ventaja una mayor viabilidad en la obtención de
comparaciones (62).
Las evaluaciones deben tener algunos elementos: justificación de la tecnología a evaluar,
perspectiva establecida del modelo o punto de vista, considerar un horizonte temporal,
determinar los costos de la tecnología y de los desenlaces asociados y plantear un modelo
matemático (55). Estas metodologías han adquirido una gran importancia en los sistemas
de salud actuales dado el alto costo de las intervenciones, la creciente necesidad de
cubrimiento en salud de la población, el alto impacto social de la enfermedad y a que los
recursos económicos destinados a tratarla son limitados y no siempre se administran
adecuadamente.
1.3. Planteamiento del problema
En la actualidad para el mundo y para nuestro medio en Colombia, la decisión de empezar
un determinado fármaco para un paciente con esclerosis múltiple en recaída-remisión no
es una tarea fácil, se debe tener en cuenta la efectividad demostrada por cada molécula
en los ensayos clínicos fase 3 y fase 4, el perfil de seguridad de cada uno y adicionalmente
las preferencias del paciente, puesto que hay medicamentos inyectables cada 48 horas o
cada semana o hay otros de toma oral o de infusión durante varias horas e incluso días18
que tiene implicaciones sociales, familiares y laborales, causando además
desplazamientos a instituciones de salud en población que de una u otra forma tendrá
cierto grado de discapacidad motora. Lo del perfil de seguridad es algo llamativo, dado que
todos tienen reacciones adversas, unos más que otros y esto se debe conversar con el
paciente para que tenga claro qué síntomas post-administración son esperados y
temporales, y cuales síntomas no lo son y ameritan intervención o estudios en un hospital.
Dentro de los inyectados son obvias las quejas del dolor por la aplicación y adicionalmente
aparecen síntomas pseudogripales que se presentarán inicialmente cada 2 días cuando el
paciente se administre el medicamento, lo cual a largo plazo se configura en un motivo
para abandonar el tratamiento así exista buen control clínico o incluso para solicitar el
cambio por otra terapia que tendrá un perfil de efectividad y seguridad diferente y por ende
se expondrá a otros riesgos con la incertidumbre de que esta vez no se logre el control
satisfactorio de la inflamación en el sistema nervioso central. Todos estos aspectos hacen
a la larga, que cada paciente tenga su tratamiento personalizado, una opción que se puede
brindar al existir múltiples fármacos, pero es frecuente que haya detalles de un individuo
que permitan encasillarlo a un esquema rápidamente mientras que habrá otro sinnúmero
de personas en quienes la propuesta terapéutica no será tan sencilla porque se podrían
beneficiar de cualquiera de los medicamentos, y es aquí donde se vuelve un reto mayor la
práctica clínica y la toma de decisiones. Algunas sociedades científicas en Reino Unido,
en Oeste Medio y Latinoamérica (5,40,63,64) concuerdan en que la labor es difícil y por
ende no se ha podido generar una guía de paso a paso en cuanto a tratamiento se trata,
por esto, la regulación en la toma de decisiones y en el gasto público que estos
tratamientos acarrean no se ha podido llevar a cabo; es conocimiento del público que los
servicios de salud asumen costos elevados en enfermedades de este tipo que son
crónicas, que generan discapacidad severa y que conllevan a múltiples hospitalizaciones
con consumo de fármacos e insumos, esto sumado a que cada una de las terapias
modificadoras de enfermedad son innovadoras y existe cierta influencia de la industria
farmacéutica para que las nuevas moléculas sean usadas y no las antiguas y más baratas,
a este detalle se le debe sumar que entre más tiempo pasa y se conoce un fármaco salen
a la luz hallazgos que lo hacen más o menos seguros en ciertos contextos clínicos y por
ende puede haber más tranquilidad en cuanto a su uso o su contraindicación en cada caso
en particular.19
Dado que no hay guías ni pautas claras acerca de qué fármacos escoger por encima de
otro cuando no existe una contraindicación puntual para un paciente, la decisión queda a
la experticia del clínico y de las necesidades del paciente, por ende se hace necesario
explorar otros factores que impacten dramáticamente en esta toma de decisiones como
puede ser el enfoque del uso racional de los recursos en salud, con la premisa de que: “si
dos fármacos son igual de efectivos para un paciente en particular con un perfil de
seguridad similar, se podría escoger el que sea más barato y sea más fácilmente
garantizable por el sistema de salud en cualquier lugar del mundo”; y con base en esto, se
pueden tomar conductas con impacto en la salud de la población y en la economía del país
favoreciendo romper barreras de acceso por falta de recursos económicos o limitaciones
burocráticas por no disponibilidad del medicamento en todo el territorio de la nación. Como
se expuso anteriormente, los estudios fármaco-económicos nos permiten aclarar estas
dudas por la metodología que usan y los objetivos que valoran; teniendo en cuenta esto,
se plantea realizar una revisión sistemática de la literatura internacional y nacional que
permita responder a la pregunta clínica sobre el problema planteado, dicha revisión
pretende explorar el conocimiento publicado a través de modelos sobre la costo-efectividad
de dichas terapias, teniendo en cuenta que cada fármaco se valorará comparándolo con
otro que pertenezca a su misma línea terapéutica (39) puesto que cada eslabón se
compone según el perfil de efectividad y seguridad de cada medicamento y de su
comportamiento frente a variables como la alta carga lesional, la modulación de la
inflamación de la enfermedad a pesar de no respuesta con otro fármaco previamente
usado, el grado de discapacidad del individuo y la frecuencia de recaídas.
1.4 Justificación
El intentar responder la pregunta de investigación a través de la revisión sistemática de
costo-efectividad nos permitirá dilucidar el peso que conlleva esta enfermedad al sistema
de salud en Colombia, basándose en modelos que se aproximan a la realidad para
objetivar que cada decisión que se toma en un consultorio tiene un gran impacto en la
salud pública. Adicionalmente se busca concretar un factor adicional que permita regular
la toma de conductas en este contexto clínico, y llevarlas a la práctica clínica de forma más
responsable con el gasto público. Los recursos ahorrados se pueden redirigir hacia la
rehabilitación de cada paciente, como la intervención con terapia física, el uso de20
medicinas para el dolor, aditamentos para desplazarse. Ver la implicación económica de
una enfermedad para el paciente, su familia y la nación tiene una relevancia social y hace
un llamado a que se dispongan los recursos de la mejor manera sin cerrarle las puertas a
nuevos medicamentos que son más costosos pero que en un futuro pueden demostrar que
son más efectivos y controlan mejor la enfermedad, evitando la progresión rápida de la
discapacidad, la cual a la larga es lo que conlleva a disminuir la calidad de vida y recortar
el periodo productivo de cada persona.
Según los resultados que se obtengan, se determinará si son generalizables a nuestra
población dependiendo de los estudios nacionales existentes. Lo interesante es que se
puede intentar abrir un camino a explorar desde el punto de vista de la salud pública en el
país, buscando tomar decisiones terapéuticas costo-efectivas con nuestros enfermos. En
cuento a la viabilidad del estudio se debe contemplar que para su ejecución no requiere
de recursos económicos ni financiación externa que puedan afectar los resultados al no
hallar conveniencia económica, solo se necesita de recurso humano con disposición,
tiempo y entrenamiento en evaluación de la información y su análisis, lo que no es una
barrera existente en el momento.
1.5. Pregunta de investigación
Para el planteamiento de la pregunta de investigación se seleccionó el modelo PICO (por
sus siglas en inglés Population, Intervention, Comparison, Outcome) con lo cual se obtuvo
el siguiente resultado:
¿Cuál terapia modificadora de la enfermedad en esclerosis múltiple variante recaída-
remisión disponible en Colombia, es más costo-efectiva en pacientes que no tienen
contraindicación para el uso de un fármaco en particular, de manera que permita un gasto
racional de los recursos públicos en salud destinados al cubrimiento de dichos
medicamentos?21
1.6. Objetivos
1.6.1. Objetivo primario
Identificar qué fármaco es costo-efectivo respecto a las demás terapias modificadoras de
la enfermedad disponibles en Colombia, permitiendo un gasto racional del recurso público
invertido en los mismos, en individuos que se beneficiarían de iniciar cualquier tratamiento.
1.6.2. Objetivos secundarios
§ Determinar cuál terapia considerada de primera línea es más costo-efectiva para el
entorno de la salud en Colombia.
§ Determinar cuál terapia considerada de segunda línea es más costo-efectiva para el
entorno de la salud en Colombia.
§ Determinar cuál terapia considerada de tercera línea es más costo-efectiva para el
entorno de la salud en Colombia.22
2. METODOLOGIA
2.1. Racionalidad y tipo de estudio de investigación
Tipo de estudio: Revisión sistemática de la literatura de costo-efectividad.
La presente investigación utiliza dicha metodología para analizar estudios fármaco-
económicos de costo-efectividad que evaluan cada una de las terapias modificadoras de
la enfermedad en esclerosis múltiple variante recaída-remisión, o que valoran
simultáneamente más de una y las comparan entre sí. Dichas terapias a evaluar están
disponibles en Colombia.
2.2. Estrategia de búsqueda
Para realizar la búsqueda utilizamos una combinación de lenguaje controlado (MeSH,
Emtree, DeCS, incluyendo términos explotados) y términos de texto libre (considerando
variantes en la escritura, sinónimos, acrónimos y truncaciones) con etiquetas de campo
(título y abstract), operadores de proximidad (adj) y operadores boleanos (OR, AND). La
sensibilidad de la estrategia de búsqueda fue mejorada al incluir palabras claves relevantes
para los tipos de estudios a incluir.
Se realizaron las búsquedas en: MEDLINE a través de Ovid, Embase a través de Ovid,
Cochrane Library, Bireme-LILACS, Tufts Medical Center cost-effectiveness analysis
registry y National Health Service economic evaluation database.
Para la búsqueda de la llamada “literatura gris”, se utilizó Open Grey.
Los términos MeSH (Medical Subject Headings) usados fueron: Multiple Sclerosis
Relapsing-Remitting, Cost Effectiveness Analysis, Interferon beta-1a, Interferon beta-1b,23
Glatiramer acetate, Teriflunomide, Fingolimod Hydrochloride, Dimethyl Fumarate,
Natalizumab, Alemtuzumab, Rituximab.
Los términos DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud) usados fueron: Esclerosis
Múltiple Recurrente-Remitente, Análisis Costo Efectividad, Interferón beta-1a, Interferón
beta-1b, Acetato de Glatiramer, Teriflunomida, Clorhidrato de Fingolimod, Dimetilfumarato,
Natalizumab, Alemtuzumab, Rituximab.
La estrategia de búsqueda detallada por cada base de datos puede encontrarse en los
anexos B al H.
2.3. Criterios de inclusión
2.3.1. Tipos de estudios
Se seleccionaron los estudios originales de evaluación económica que tenían modelos de
costo-efectividad y costo-utilidad (como subtipo de costo-efectividad que evalúa
únicamente QALY) independientemente de si el modelo era teórico o basado en ensayos
clínicos, estas publicaciones debían tener la información de los desenlaces y los costos.
Teniendo en cuenta que los costos varían a lo largo del tiempo según la economía de las
naciones, se limitó la búsqueda en el tiempo y se seleccionaron los estudios publicados
desde enero del año 2010 hasta el mes de diciembre del año 2017. Las publicaciones
debían estar escritas en idioma español e inglés. Los modelos de los estudios debían
plantearse desde la perspectiva del pagador (55).
2.3.2. Tipo de población objeto
§ Pacientes adultos mayores de 18 años y menores de 50 años con diagnóstico de
esclerosis múltiple variante recaída-remisión según los criterios McDonald 2010 (15).
§ No es relevante el tiempo desde el cual el paciente presenta la enfermedad. Tampoco
el número ni el tipo de terapia modificadora de la enfermedad previa que haya recibido.
§ Período mínimo de 1 año con igual esquema terapéutico para determinar la tasa
anualizada de recaídas.24
§ Paciente femenina no puede estar en gestación.
§ El paciente no puede cursar o tener sospecha de neuromielitis óptica ni encefalomielitis
aguda diseminada.
§ Tener discapacidad medida por escala EDSS < 6, puesto que presentan recaídas con
mayor probabilidad que los pacientes con EDSS ³ 6 (65,66) (tabla 2-1).
§ Ausencia de contraindicación para recibir una terapia modificadora de la enfermedad,
como el caso de los pacientes con infección por virus JC (John Cunningham) en
quienes se recomienda no dar terapia de tercera línea con natalizumab (tabla 2-2).
§ Tener expectativa de vida mayor a 1 año.
Tabla 2-1: Relación entre la tasa anualizada de recaídas y el puntaje EDSS (66)
Puntaje de escala EDSS (Expanded
Tasa anualizada de recaídas
Disability Status Scale)
0 1,26
1 1,32
2 1,32
3 1,35
4 1,36
5 1,43
6 1,18
7 1,23
8 1,23
9 1,23
Fuente: Su W et al. J Med Econ. 2016; 6998: 1–10
Tabla 2-2: Contraindicaciones para el uso de terapia modificadora de la enfermedad
Contraindicación adicional a la hipersensibilidad al
Fármaco
fármaco
Hipersensibilidad a la albúmina humana
Interferón beta-1a
Depresión severa
Hipersensibilidad a la albúmina humana
Interferón beta-1b Depresión severa
Hepatopatía descompensada
Acetato de glatiramer Hipersensibilidad al manitol25
Contraindicación adicional a la hipersensibilidad al
Fármaco
fármaco
Insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C)
Estado de inmunosupresión
Disfunción de la médula ósea
Teriflunomida
Infección grave y activa
Enfermedad renal crónica en diálisis
Hipoproteinemia severa
Estado de inmunosupresión
Uso de otros fármacos inmunosupresores
Infección grave y activa
Fingolimod
Infección crónica (hepatitis y tuberculosis)
Neoplasias malignas activas
Insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C)
Dimetil fumarato Ninguna adicional
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Uso de otros fármacos inmunosupresores
Natalizumab
Uso de otra terapia modificadora de la enfermedad
Neoplasias malignas activas
Alemtuzumab Infección por virus de inmunodeficiencia humana
Infección grave y activa
Rituximab Estado de inmunosupresión
Insuficiencia cardiaca severa
Fuente: European Medicines Agency (EMA) 2017
2.3.3. Tipos de intervenciones
Se tuvieron en cuenta todas las terapias modificadoras de la enfermedad disponibles en
Colombia para el año 2017 con todas las dosis y vías de administración disponibles. Dada
la información publicada (39), se dividieron para efectos de análsis y comparación en 3
líneas terapéuticas (tabla 2-3):26
Tabla 2-3: Terapias modificadoras de la enfermedad disponibles en Colombia
Línea Vía de Frecuencia de
Fármaco Presentación
terapéutica administración administración
Interferón beta- inyección de
Subcutánea Interdiaria
1a 22 µg
Interferón beta- inyección de
Subcutánea Interdiaria
1a 44 µg
Interferón beta- inyección de
Intramuscular Semanal
1a 30 µg
Interferón beta- inyección de
Primera línea Subcutánea Interdiaria
1b 250 µg
Acetato de inyección de
Subcutánea Diaria
glatiramer 20 mg
Acetato de inyección de
Subcutánea Interdiaria
glatiramer 40 mg
comprimido de
Teriflunomida Oral Diaria
14 mg
cápsulas de
Fingolimod Oral Diaria
0.5 mg
Segunda línea
Dimetil cápsula de 240
Oral Cada 12 horas
fumarato mg
infusión de 300 Cada 4
Natalizumab Intravenosa
mg semanas
Diaria por 5
infusión de 12 días.
Alemtuzumab Intravenosa
Tercera línea mg Ciclo anual por
2 años
Cada 15 días
Rituximab infusión de 1 g Intravenosa por 1 mes.
Ciclo semestral
µg = microgramo; mg = miligramo; g = gramo
2.3.4. Tipos de medidas de resultados (tabla 2-4)
§ Recaída: disfunción clínica aguda o subaguda característica de una enfermedad
inflamatoria desmielinizante en ausencia de fiebre o infección, logrando un pico de
severidad en días o semanas y con duración mínima es de 24 horas.
§ Remisión: mejora total o parcial del cuadro clínico que puede ser secundaria a
intervención farmacológica o no (15).27
§ Tasa anualizada recaídas: número de eventos clínicos de disfunción neurológica que
se presentan por cada individuo participante del estudio en un periodo de 12 meses.
§ Acumulación sostenida de discapacidad: aumento de 1 punto en la escala EDSS
respecto al valor de base en un período de 6 meses.
§ Lesiones de resonancia magnética: lesiones con características típicas de origen
inflamatorio desmielinizante en médula espinal y/o encéfalo con comportamiento
hiperintenso en secuencias T2 y FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) y que
pueden presentar realce luego de la administración de gadolinio en secuencia T1 lo
cual indicaría inflamación activa. Para considerar que hay aumento del número de las
lesiones en comparación con estudio previo se debe documentar en una nueva imagen
de resonancia una o más hiperintensidades con ubicación esperada como a nivel
periventricular, cortical/yuxtacortical, infratentorial, en el nervio óptico y medular; dicho
estudio se puede tomar con intervalos anuales o cada vez que el paciente presenta
recaída. Es marcador de carga de enfermedad.
§ Costos directos:
- Costo asociado a la enfermedad y su progresión: depende del puntaje de la escala
EDSS. Incluye dinero gastado en visitas al hospital e internación, consulta médica,
exámenes de laboratorio, estudios de resonancia magnética cerebral y medular,
recursos usados en el cuidado en casa, rehabilitación.
- Costo atribuido a recaídas: diferencia entre el costo anual promedio (excluyendo el
costo de la terapia modificadora de la enfermedad) de pacientes con EDSS < 6 con
recaídas y los que no las tienen (66).
- Costo promedio por recaída: relación entre el costo atribuido y el número de
recaídas.
- Costo relacionado a tratamiento: incluye gasto en la adquisición y administración
del fármaco, los costos relacionados con la monitorización de la incidencia de
reacciones adversas y en el manejo de las mismas.
§ Año de vida ganado: período de tiempo que corresponde a la superación en la
expectativa de vida de un individuo que posee una condición nosológica; dicha
ganancia se puede deber a una intervención.
§ Años de vida ajustados por calidad QALY (Quality Adjusted Life-Years): unidad de
medida de los años ganados por los individuos con calidad de vida que se han
generado por una intervención sanitaria, combinada con los años ganados respecto de
un determinado estado de salud (67,68). La unidad QALY corresponde a un año de28
vida con plenas condiciones de salud y ajustaría todas las intervenciones para lograrlo,
si el estado de salud es menor, el valor es < 1.
§ Año libre de recaída: periodo de tiempo en el cual un paciente que está en tratamiento
con una terapia modificadora de la enfermedad no cursa con el evento clínico definido
como recaída.
§ Razón de incremento de costo-efectividad ICER (Incremental Cost-Effectiveness
Ratio): compara los costos promedio de dos intervenciones alternativas y sus efectos
como lo expresa la siguiente ecuación (ecuación 2-1) (60).
Ecuación 2-1: Razón de incremento de costo-efectividad; donde C1 es el costo promedio
de la intervención 1, C2 es el costo promedio de la intervención 2, E1 es el efecto
provocado por la intervención 1, E2 es el efecto provocado por la intervención 2.
(𝐶1−𝐶2)
𝐼𝐶𝐸𝑅 =
(𝐸1−𝐸2)
§ Perspectiva de los costos: fuente que financia los tratamientos de la esclerosis múltiple,
para efectos de Colombia son las Empresas Promotoras de Salud (EPS) a través del
Plan de Beneficios en Salud que reglamenta el Gobierno e incluye algunas terapias, y
para otras es el Estado a través de otro sistema de recobro. Teniendo en cuenta esta
perspectiva, solo se incluirán los costos directos.
§ Horizonte: tiempo en el que se proyectan los desenlaces del modelo fármaco-
económico para evaluar la costo-efectividad de la terapia y contabilizar las unidades
de QALY ganadas o perdidas.29
Tabla 2-4: Operacionalización de las variables
Tipo de
Nombre de la
Definición operativa Variable Nivel operativo
variable
Escala
Disfunción clínica aguda o
subaguda característica de una
enfermedad inflamatoria
Cualitativa
desmielinizante en ausencia de Si
Recaída nominal
fiebre o infección, logrando un No
Nominal
pico de severidad en días o
semanas con duración mínima
es de 24 horas
Mejora total o parcial del cuadro
Cualitativa
clínico que puede ser Si
Remisión nominal
secundaria a intervención No
Nominal
farmacológica o no
Número de eventos clínicos de
Tasa disfunción neurológica que se Cuantitativa
Recaídas/año
anualizada presentan por cada individuo contínua
Normal: 0
recaídas participante del estudio en un De razón
periodo de 12 meses
Aumento de 1 punto en la
Acumulación Cuantitativa
escala EDSS respecto al valor Unidades EDSS
sostenida de discreta
de base en un período de 6 Normal: EDSS 0
discapacidad De razón
meses
Aumento del número de las
lesiones hiperintensas en T2 o
Lesiones de Cuantitativa
T1+contraste en encéfalo o
resonancia discreta Normal: 0
médula espinal con ubicación
magnética De razón
esperada, en comparación con
estudio previo
Dinero gastado en
Costo asociado
hospitalización, consulta Cuantitativa
a la
médica, paraclínicos, recursos continua Dólares
enfermedad y
usados en el cuidado en casa, De razón
su progresión
rehabilitación
Diferencia entre el costo anual
promedio (excluyendo el costo
Cuantitativa
Costo atribuido de la terapia modificadora de la
continua Dólares
a recaídas enfermedad) de pacientes con
De razón
EDSS < 6 con recaídas y los
que no las tienen30
Tipo de
Nombre de la
Definición operativa Variable Nivel operativo
variable
Escala
Relación entre el costo Cuantitativa
Costo promedio
atribuido y el número de continua Dólares
por recaída
recaídas De razón
Gasto en la adquisición y
administración del fármaco, los
Costo Cuantitativa
costos relacionados con la
relacionado a continua Dólares
monitorización de la incidencia
tratamiento De razón
de reacciones adversas y en el
manejo de las mismas
Período de tiempo que
corresponde a una superación Cuantitativa
Año de vida
en la expectativa de vida de un continua Número de años
ganado
individuo que posee una De razón
condición nosológica
Unidad de medida de los años
Años de vida Cuantitativa Unidades QALY
ganados con calidad de vida
ajustados por continua Normal: 1 QALY
que se han generado por una
calidad De intervalo Muerte: 0 QALY
intervención sanitaria
Periodo de tiempo en el cual un
paciente que está en Cuantitativa
Año libre de
tratamiento no cursa con el continua Número de años
recaída
evento clínico definido como De razón
recaída
Razón de Método comparativo de los
Cuantitativa
incremento de costos promedio de dos
continua Unidades ICER
costo- intervenciones alternativas y
De razón
efectividad sus efectos
Empresas
Fuente que financia los Cualitativa
Perspectiva de Promotoras de
tratamientos de la esclerosis nominal
los costos Salud
múltiple Nominal
Estado
Tiempo en el que se proyectan Cuantitativa
Horizonte los desenlaces del modelo continua Número de años
fármaco-económico De razón
2.4. Criterios de exclusión
De la revisión sistemática se excluyeron los estudios publicados en otros idiomas
diferentes al español e inglés, así como también aquellos que no correspondía a ensayos31
originales con modelos de costo-efectividad y costo-utilidad. No se evaluarón los que no
tenían publicada la información de los desenlaces y de los costos, ni los que incluyeron
modelos que no tuvieron en cuenta la perspectiva del pagador. Adicionalmente aquellos
que no cumplieron con los criterios de inclusión de la población y que no valoraron las
medidas de resultados expuestan anteriormente, como por ejemplo los estudios que
determinaron solo efectos adversos de las terapias modificadoras de la enfermedad mas
no sus costos.
2.5. Procesamiento de los datos
Los autores, un residente de medicina interna (EO) y un residente de neurología clínica
(CN) de forma independiente realizaron una búsqueda de la literatura con términos
definidos y en bases de datos establecidas, utilizando la metodología PICO. Cada autor
por separado seleccionó los estudios fármaco-económicos de costo-efectividad y costo-
utilidad para cada una de las terapias modificadoras de la enfermedad, teniendo en cuenta
el título y resumen de publicación. También de manera aislada, se realizó una evaluación
de la metodología y diseño de los estudios, de su calidad y el riesgo de sesgo. En los casos
donde se presentó discordancia entre los hallazgos de los evaluadores, se recurrió a la
revisión de un tercer evaluador experto en metodología (epidemiólogo clínico). La
extracción de los datos de desenlaces y resultados se llevó a cabo también de forma
independiente, cada autor leyó el 100% de los manuscritos detectados dado que el número
no fue importante.
Los resultados principales de los estudios de costo-efectividad son presentados a través
de la razón incremental de costo-efectividad (ICER), la cual describe el aumento de los
costos de una intervención por cada unidad de beneficio adicional; así, un ICER negativo,
indica que una alternativa de terapia modificadora de la enfermedad es más efectiva y
menos costosa que otra, y es considerada dominante. Se considera que una terapia es
costo-efectiva cuando domina a su comparador o es más costosa y efectiva según la
perspectiva del pagador y el umbral que se tenga. Dado lo anterior, se extrajeron los datos
de costos directos (que interesan al pagador), de QALY, de otros beneficios evaluados y
de los valores de ICER; adicionalmente los datos metodológicos relevantes también se
extrajeron. Previendo que pudiera existir mucha heterogeneidad entre los estudios y que32
sus resultados no se pudieran agrupar, no se planteó realizar meta-análisis en primera
instancia (69,70).
Se esperó que entre los estudios hubiese diferencia en cuanto a la moneda con la que se
hicieron los análisis, por ende, se utilizó la herramienta virtual y gratuita CCEMG - EPPI-
Centre Cost Converter (versión1,5 última actualización: 29 de abril de 2016) para hacer la
conversión y el ajuste estimado de los costos a una misma moneda con el precio más
actual posible. Como se expuso en la operacionalización de las variables, se tuvo en
cuenta el valor del dólar. Esta herramienta se actualiza de forma bianual y la última versión
incluye el factor de inflación y de conversión para las monedas de 184 países hasta el año
2016, por ende, los costos de los estudios incluidos en el análisis se convertieron a precio
de dólar del 2016, permitiendo así una homogenización de las variables. La herramienta
es desarrollada en conjunto por The Campbell and Cochrane Economics Methods Group
y The Evidence for Policy and Practice Information and Coordinating Centre; se encuentra
en el siguiente link http://eppi.ioe.ac.uk/costconversion/default.aspx.
Independientemente de los valores de ICER publicados, se recalcularon cada uno de ellos
con base en los datos primarios que arrojó cada modelo. Por medio del programa Microsoft
Excel – Office 365Ò (Microsoft Corporation) se guardó toda la información obtenida en
varias hojas de cálculo.
2.6. Evaluación de la calidad de los estudios de costo-
efectividad
Organizaciones expertas en evaluaciones económicas en salud han generado pautas para
que la publicación de la información sea más homogénea y se puedan generar decisiones
basadas en datos completos a la disposición de todo el interesado (71). Pero así como la
publicación debe ser de calidad, su contenido también requiere de ciertos elementos
mínimos para considerar que el estudio tiene el peso metodológico suficiente para ser
tenido en cuenta y evitar que contribuya a producir conclusiones erradas, y de esta manera,
se han desarrollado diferentes herramientas como listas de chequeo para evaluar la
calidad de los estudios fármaco-económicos según el diseño que tengan, ya sea
basándose en un modelo teórico (61,72,73) o en un modelo de ensayo clínico (74). La33
desventaja que ocurre al existir tantas pautas de evaluación, es que estas se plantean para
evaluaciones económicas en general y ninguna se ha comparado una frente a otra para
determinar cuál es mejor; adicionalmente gran parte de la calificación que se da a cada
ítem es subjetiva dependiendo del conocimiento que tenga el evaluador sobre métodos
fármaco-económicos. Teniendo en cuenta lo anterior, se escogió el instrumento QHES
(Quality of Health Economic Studies) para evaluar la calidad de los estudios que se
incluyeron en la revisión sistemática teniendo en cuenta que es la única herramienta que
se desarrolló para estudios de costo-efectividad y provee una escala cuantitativa que
permite al evaluador graduar la calidad de la publicación y poder realizar comparaciones
más objetivas entre estudio y estudio que la utilice (75). El instrumento está validado y
consta de 16 items, generando un puntaje entre 0 y 100, donde 100 representa un puntaje
perfecto (anexo A).
Cada autor de forma independiente aplicó el instrumento QHES a cada uno de los artículos
a incluidos en el análisis y posteriormente se llevó a cabo un consenso entre los dos
autores y el epidemiólogo clínico en los casos con desacuerdo. Para estratificar los
estudios, la herramienta provee de 4 categorías desde la de más baja calidad hasta la de
más alta calidad metodológica (tabla 2-5).
Tabla 2-5: Calidad de los estudios según el puntaje QHES (75)
Calidad Categoría Puntos
Más baja 1 0-25
2 26-50
3 51-75
Más alta 4 76-100
2.7. Tipo y control de sesgos
Un sesgo es un error sistemático que ocurre cuando hay una diferencia significativa entre
el resultado real que ocurre en la población y la observada en el estudio y puede ser de
múltiples causas; por ende, priva al resultado de representatividad y su impacto puede
variar. Los estudios de costo-efectividad no están exentos de sesgos, puesto que esto
depende de ciertas escogencias que haga el diseñador del estudio, como lo relacionado34
con el tipo de perspectiva, la selección del comparador, la medición de los costos y del
desenlace de la intervención, el horizonte, el umbral tomado y la validación de los métodos
usados (62). Se puede decir que los sesgos ocurren en 3 momentos del estudio fármaco-
económico: en la fase pre-ensayo (planeación y diseño), en la fase ensayo propiamente
(recolección de datos y análisis) y en la fase post-ensayo (publicación). Los sesgo a valorar
en cada etapa son (62):
§ Etapa pre-estudio:
- Sesgo de perspectiva angosta: selección de perspectiva que no abarque todos los
desenlaces y conlleve a omisión de costos y resultados relevantes.
- Sesgo de comparador ineficiente: no se dispone de la mejor terapia costo-efectiva,
y se compara lo novedoso con el “mejor cuidado habitual”, produciendo
sobreestimación de costos y desenlaces.
- Sesgo de omisión de medición de costo: no se tiene en cuenta gastos que podrían
generar efecto negativo sobre la costo-efectividad de la terapia novedosa y se
provoca una sobreestimación del costo incremental.
- Sesgo de recolección de datos intermitente: no se conoce en qué periodos de
tiempo se debe tomar la información dada la variabilidad de los costos, esto
conlleva a infra o sobreestimación de costos.
§ Etapa del estudio:
- Sesgo de valoración inválida: el valor monetario que se da a cada medición es
incorrecta y provoca una infra o sobreestimación de costos.
- Sesgo de razón de incremento de costo-efectividad ordinal: ocurre cuando el valor
de ICER se calcula con escalas ordinales y no de intervalo o de razón de manera
que no se puede incluir dicho valor en operaciones matemáticas y la razón
expuesta es no informativa ni interpretable.
- Sesgo de doble conteo: el valor de algún costo o beneficio se tiene en cuenta más
de 1 vez para arrojar los resultados, esto genera infra o sobreestimación de costos
y efectos.
- Sesgo de descuento inapropiado: de acuerdo con el valor de descuento que se
haga a lo largo del horizonte y los ciclos propuestos, el ICER puede variar entre si
es costo-efectivo o no es costo-efectivo.
- Sesgo de análisis de sensibilidad limitado: dicho análisis permite poner a prueba el
ICER en otros contextos en los que se cambian variables importantes en un rango35
establecido; al no realizarse adecuadamente, el nivel de certeza asociado al ICER
se puede considerar erróneamente como bajo.
§ Etapa post-estudio:
- Sesgo de patrocinador: los estudios del patrocinador de la evaluación económica
generan ICER favorables dada su baja calidad metodológica o la intervención
hecha en el análisis de los resultados.
- Sesgo de diseminación y reporte: tendencia a no reportar los hallazgos no
significativos en revistas especializadas en comparación con reportes de
monografías por la tendencia a que se difunda y se conozca más rápido la
información.
Desafortunadamente, así como los modelos de diseño de evaluaciones fármaco-
económicas y las herramientas que evalúan su calidad no están homogenizados, hasta
ahora no se ha identificado un instrumento diseñado específicamente para el escrutinio de
sesgos en estos estudios, por lo que la valoración del riesgo se llevó a cabo por cada autor
independientemente sin una herramienta estandarizada y la búsqueda e identificación de
cada sesgo explicado anteriormente se hizo analizando la información publicada. Las
discordancias documentadas, se llevaron a reunión de consenso con el asesor
metodológico.
Para el actual estudio basado en el modelo de una revisión sistemática, se debe tener en
cuenta el sesgo de selección de los estudios, el sesgo de información dado el contenido
de cada artículo hallado y el sesgo de publicación ante la posibilidad de que no todos los
estudios estan disponibles para su análisis puesto que no se publicaron en revistas o hacen
parte de la llamada “literatura gris” que consiste en manuscritos de divulgación no
comercial por lo que no se ubican en las bases de datos y por ende los buscadores no los
detectan. Adicionalmente se debe hacer énfasis en que algunos análisis de la literatura
han demostrado que los ensayos con resultados positivos y significativos tienen más
tendencia de publicarse (76,77). La mitigación de los sesgos se realizó de la siguiente
forma:
§ Sesgo de selección: la estrategia de búsqueda planteada, la cual es reproducible, se
llevó a cabo por dos autores de manera independiente (CN y EO), los resultados se
compararon y las discordancias se resolvieron en discusión con el asesor
metodológico.36
§ Sesgo de información: al igual que en el punto anterior, y como se explicó previamente,
cada autor individualmente hizo la evaluación de la calidad de cada artículo usando la
herramienta QHES y concomitantemente se llevó a cabo la búsqueda e identificación
de sesgos sin el uso de un instrumento especializado para tal fin ante su no
disponibilidad. Los resultados discordantes entre cada autor se llevaron a discusión
con el asesor metodológico.
§ Sesgo de publicación: se realizó búsqueda de “literatura gris” a través de la base de
datos Open Grey la cual se especializa en este tipo de información, los artículos
obtenidos se evaluaron de la misma forma mencionada anteriormente.
2.8. Plan de análisis
El análisis de los datos y la discusión se hizo en conjunto entre los autores (CN y EO) y la
revisión final se hizo con el asesor metodológico y la directora de tesis. Los estudios no
fueron combinados en meta-análisis dado que las comparaciones y desenlaces no fueron
similares, por ende, se realizó una síntesis cualitativa de la evidencia.
2.9. Consideraciones éticas
El presente estudio no presenta conflictos de interés y los hallazgos presentados
corresponden a las afirmaciones de los investigadores. En la ejecución del proyecto no se
contó con financiación externa y los autores expresamos no tener conflicto de interés.
El estudio cumple con los parámetros establecidos por la resolución 8430 de 1993
expedida por el ministerio de salud de Colombia que reglamenta las normas científicas,
técnicas y administrativas para investigación en salud (78). Es una investigación que no
implicó riesgos para los seres humanos puesto que no se realizaron intervenciones en los
mismos y se basó en la revisión de los resultados de publicaciones científicas. Teniendo
en cuenta lo anterior y según lo establecido en la resolución, el presente estudio no ameritó
el uso de consentimiento informado.
El protocolo de investigación fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética de la Facultad
de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.37
3. Resultados
3.1. Búsqueda
Se obtuvieron un total de 401 registros que estaban relacionados con terapias
modificadoras de la enfermedad en esclerosis múltiple y evaluaciones económicas en
salud. Los resultados se dividieron así según cada una de las bases de datos usadas:
MEDLINE con 108 registros, Embase con 161 registros, Cochrane library con 55 registros,
BIREME-Lilacs con 0 registros, Tufts Medical Center cost-effectiveness analysis registry
con 26 registros, National Health Service economic evaluation database con 50 registros y
Open Grey con 1 registro. Luego de eliminar los registros duplicados, los registros
publicados antes de enero del 2010, los que tenían idiomas diferentes a español e inglés,
los que por su título y resumen no tenían relación con las intervenciones a evaluar o no
correspondían a estudios de costo-efectividad y los que no estaban disponibles para
descargar al ser resúmenes de congresos, se obtuvieron 22 registros a evaluar en su texto
completo. Después de revisar los artículos completos, 12 referencias completaron los
criterios de inclusión (66,79–87) (88,89) (figura 3-1).38
Figura 3-1: Diagrama de flujo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews
and Meta-Analyses) (90)
3.2. Características de los estudios incluidos
De los 12 estudios incluidos en el análisis, 10 se realizaron con patrocinio de algún
laboratorio farmacéutico cuyo medicamento publicitado se incluyó dentro del modelo
desarrollado (66,79,81–86,88,89). No todos usaron el mismo modelo, 8 estudios tuvieron39
el modelo teórico de Markov (66,79,80,82,84,87–89), 2 estudios realizaron una simulación
de eventos discretos (81,83) y los otros 2 ejecutaron un modelo analítico de decisión
(85,86). En cuanto a los medicamentos evaluados, 5 estudios evaluaron fármacos de
primera línea únicamente (79,80,86,88,89), 2 analizaron fármacos de según línea (82,84),
1 trabajo comparó medicamento de segunda línea con los de primera (66), 3 estudiaron
medicamentos de tercera línea con uno de segunda línea (81,83,85) y otro comparó
intervenciones secuenciales desde primera hasta tercera línea terapéutica (87). Dentro de
la medición de los costos hubo variabilidad de la moneda usada, algunos usaron dólares,
otros euros, otros libras esterlinas y uno coronas suecas. Dentro de los efectos medidos,
la calidad de vida se determinó a través del instrumento EuroQol-5D en la mitad de los
estudios (66,81,83,84,88,89) y en los demás no se especificó la herramienta usada para
calcular los QALY; este instrumento consta de 5 dimensiones del estado de salud y 3
niveles de severidad para cada una, cada dimensión tiene asignada una constante que se
va restando al mejor estado de salud posible representado por el número 1 y así se
determina una utilidad a la calidad de vida, por otro lado utiliza un puntaje de 0 a 100 según
una escala visual análoga en dónde la persona refleja el estado de salud en el momento
en el que se aplica el instrumento (91,92). El horizonte establecido también fue variable,
siendo en algunos estudios corto entre 2-4 años (85,86) y en otros tan prolongado como
de 100 años (81,83). Las tasas de descuento fueron muy similares entre 3% y 5% en la
mayoría. Respecto a los desenlaces, 9 estudios calcularon ICER de costo de la
enfermedad por QALY (66,80–84,87–89) y 6 estudios determinaron ICER respecto a costo
de la enfermedad usando otros denominadores (79,80,85,86,88,89).
Las características por cada estudio se exponen en las tablas 3-1 a 3-12.
Tabla 3-1: Características del estudio de Darbà et al (79)
País y año España, 2014
Modelo Teórico de Markov
Ciclos anuales
No recaída
Ciclos y estadios de salud Sospecha de recaída
Recaída no definida por protocolo
Recaída definida por protocolo
Sin información
Origen de los datos Estudio CombiRx40
Moneda Euro 2013
Horizonte 10 años
Costos: 3%
Tasa de descuento
Efectos: 3%
300.000 pacientes entre 18-60 años
Población
100.000 para cada brazo de tratamiento
3 brazos
Intervenciones Interferón beta 1a IM
Acetato de glatiramer 20 mg (referencia)
Interfer´0n beta 1a IM + acetato de glatiramer 20 mg
Costo directo del tratamiento anual
Costo de manejo de esfermedad sin y con recaída
Desenlaces
Número de recaídas evitadas
ICER por recaída evitada
Patrocinador Teva Pharmaceutical (acetato de glatiramer)
Tabla 3-2: Características del estudio de Imani et al (80)
País y año Irán, 2012
Modelo Teórico de Markov
Ciclos mensuales
EDSS 0.0-2.5
EDSS 3.0-5.5
Ciclos y estadios de salud EDSS 6.0-7.5
EDSS 8.0-9.5
Recaída EDSS 0.0-2.5
Recaída EDSS 3.0-5.5
Muerte
Origen de los datos Estudios similares de costo-efectividad
Moneda Dólar 2011
Horizonte Tiempo de vida (no especificado)
Costos: 7,2%
Tasa de descuento
Efectos: 7,2%
Población No especificadas las características
4 brazos
Interferón beta 1a IM
Intervenciones
Interferón beta 1a SC
Interferón beta 1b
Tratamiento sintomático-placebo (referencia)41
ICER/QALY
Desenlaces
Costo de productividad perdida
Patrocinador Ninguno
Tabla 3-3: Características del estudio de Montgomery et al (81)
País y año Reino Unido, 2016
Modelo Simulación de eventos discretos
Los eventos planteados no son estados
Cambio EDSS
Progresión a secundaria
Ciclos y estadios de salud Cambio EDSS en secundaria
Recaída
Retiro fármaco
Evento adverso
Muerte
Cohorte teórica basada en FREEDOMS y
Origen de los datos TRANSFORMS
Para EDSS > 8 se usó London Ontario Registry
Moneda Libra esterlina 2015
Horizonte Tiempo de vida (máximo 100 años)
Costos: 3.5%
Tasa de descuento
Efectos: 3.5%
Pacientes de los estudios fase III de fingolimod del
Población subgrupo de enfermedad rápidamente progresiva
severa
2 brazos
Intervenciones
Fingolimod (referencia)
Natalizumab
Beneficio monetario neto
QALY
Costo de administración DMT
Desenlaces Costo de enfermedad
Costo por recaída
Costo de tratamiento
Costo de efecto adverso
Patrocinador Novartis pharmaceuticals (fingolimod)42
Tabla 3-4: Características del estudio de Maruszczak et al (82)
País y año Reino Unido, 2014
Modelo Teórico de Markov
Ciclos anuales
EDSS RRMS 0
EDSS RRMS 1
EDSS RRMS 2
EDSS RRMS 3
EDSS RRMS 4
EDSS RRMS 5
EDSS RRMS 6
EDSS RRMS 7
EDSS RRMS 8
Ciclos y estadios de salud EDSS RRMS 9
EDSS SPMS 0
EDSS SPMS 1
EDSS SPMS 2
EDSS SPMS 3
EDSS SPMS 4
EDSS SPMS 5
EDSS SPMS 6
EDSS SPMS 7
EDSS SPMS 8
EDSS SPMS 9
Muerte
2 cohortes teóricas comparativas con esclerosis
Origen de los datos múltiple altamente activa basada en los estudios
FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS
Moneda Libra esterlina 2013-2014
Horizonte 50 años
Costos: 3,5%
Tasa de descuento
Efectos: 75% a 2 años, 50% a 5 años
Población No especificadas las características
2 brazos
Intervenciones
Fingolimod
Dimetil fumarato (referencia)
QALY
Desenlaces
Costos
Patrocinador Novartis pharmaceuticals (fingolimod)43
Tabla 3-5: Características del estudio de Montgomery et al (83)
País y año Reino Unido, 2017
Modelo Simulación de eventos discretos
Los eventos planteados no son estados
Cambio EDSS
Progresión a secundaria
Ciclos y estadios de salud Cambio EDSS en secundaria
Recaída
Retiro fármaco
Evento adverso
Muerte
Cohorte acumulada con esclerosis múltiple altamente
Origen de los datos activa basada en los estudios FREEDOMS,
FREEDOMS II, TRANSFORMS
Moneda Libra esterlina 2015
Horizonte 100 años
Costos: 3,5%
Tasa de descuento
Efectos: 3,5%
1381 pacientes, edad promedio 38,2 años, 2,8 más
Población
mujeres que hombres, 6,42 años desde el diagnóstico
2 brazos
Intervenciones
Fingolimod (referencia)
Alentuzumab
Costo total
QALY
Desenlaces
ICER
Beneficio monetario neto
Patrocinador Novartis pharmaceuticals (fingolimod)
Tabla 3-6: Características del estudio de Mauskopf et al (84)
País y año EE.UU, 2015
Modelo Teórico de Markov
Ciclos anuales
EDSS 0
Ciclos y estadios de salud EDSS 1.0-1.5
EDSS 2.0-2.5
EDSS 3.0-3.544
EDSS 4.0-4.5
EDSS 5.0-5.5
EDSS 6.0-6.5
Ciclos y estadios de salud EDSS 7.0-7.5
EDSS 8.0-8.5
EDSS 9.0-9.5
Muerte
Cohorte teórica basada en estudios DEFINE,
Origen de los datos CONFIRM hasta EDSS 6
Para EDSS > 7 se usó London Ontario Registry
Moneda Dólar 2015
Horizonte 20 años
Costos: 3%
Tasa de descuento
Efectos: 3%
Cohorte de pacientes edad promedio 38 años, EDSS
Población
0-6
3 brazos
Intervenciones Dimetil fumarato 240 mg (referencia)
Acetato de glatiramer 20 mg
Fingolimod 0,5 mg
Costo total
QALY
Desenlaces
ICER
Años de vida ganados
Patrocinador Biogen Idec (dimetil fumarato)
Tabla 3-7: Características del estudio de Su et al (66)
País y año Canadá, 2016
Modelo Teórico de Markov
Ciclos anuales
EDSS RRMS 0
EDSS RRMS 1
EDSS RRMS 2
Ciclos y estadios de salud EDSS RRMS 3
EDSS RRMS 4
EDSS RRMS 5
EDSS RRMS 6
EDSS RRMS 7
EDSS RRMS 8
EDSS RRMS 945
EDSS SPMS 0
EDSS SPMS 1
EDSS SPMS 2
EDSS SPMS 3
EDSS SPMS 4
Ciclos y estadios de salud EDSS SPMS 5
EDSS SPMS 6
EDSS SPMS 7
EDSS SPMS 8
EDSS SPMS 9
Muerte
Cohorte teórica basada en estudios DEFINE,
Origen de los datos CONFIRM hasta EDSS 6
Para EDSS > 7 se usó London Ontario Registry
Moneda Dólar canadiense 2013
Horizonte 20 años
Costos: 5%
Tasa de descuento
Efectos: 5%
Cohorte con edad promedio 37,8 años, 2,5 más
Población
mujeres que hombres, EDSS 0-6
3 brazos
Intervenciones Dimetil fumarato (referencia)
Interferón beta 1a 44 mcg SC
Acetato de glatiramer
Costo por progresión de discapacidad
Costo promedio por recaída
Costo de tratamiento (administración, adqusición)
Costos de evento adverso
Desenlaces
Costo por EDSS
Costos totales
QALY
ICER
Patrocinador Biogen Idec (dimetil fumarato)
Tabla 3-8: Características del estudio de O`Day et al (85)
País y año Suecia, 2014
Modelo Modelo analítico de decisión
Ciclos y estadios de salud No aplica
Origen de los datos Cohorte basada en estudios AFFIRM, FREEDOMS
Moneda Corona sueca 2011
Horizonte 2 años46
Costos: no especificado
Tasa de descuento
Efectos: no especificado
Cohorte con enfermedad rápidamente progresiva
Población
severa
2 brazos
Intervenciones
Natalizumab 300 mg
Fingolimod 0.5 mg (referencia)
Desenlaces ICER por recaída evitada
Patrocinador Biogen Idec (natalizumab)
Tabla 3-9: Características del estudio de Nuijten et al (86)
País y año Alemania, 2010
Modelo Modelo analítico de decisión
Ciclos y estadios de salud No aplica
Estudios fase III
Origen de los datos
Estadísticas de población nacional
Moneda Euro 2008
Horizonte 4 años
Costos: 5%
Tasa de descuento
Efectos: 5%
Población No especificadas las características
5 brazos
Interferón beta 1a 44 mcg SC
Intervenciones Interferón beta 1a 30 mcg IM
Interferón beta 1b 8000 UI SC
Acetato de glatiramer 20 mg SC
Placebo (referencia)
Desenlaces Costo por recaida evitada
Patrocinador Merck pharma (rebif)
Tabla 3-10: Características del estudio de Bin Sawad et al (87)
País y año EE.UU, 2017
Modelo Teórico de Markov
Ciclos anuales
Ciclos y estadios de salud
EDSS 0.0-2.5
EDSS 3.0-5.547
EDSS 6.0-7.5
EDSS 8.0-9.5
Ciclos y estadios de salud Recaída EDSS 0.0-2.5
Recaída EDSS 3.0-5.5
Muerte
Origen de los datos No especidicado
Moneda Dólar 2014
Horizonte 20 años
Costos: 3%
Tasa de descuento
Efectos: 3%
Población No especificadas las características
4 brazos
Manejo sintomático
Intervenciones
Interferón beta 1a IM como primera línea
Natalizumab como segunda línea
Alemtuzumab como tercera línea
ICER
Desenlaces
QALY
Patrocinador Ninguno
Tabla 3-11: Características del estudio de Noyes et al (88)
País y año EE.UU, 2011
Modelo Teórico de Markov
Ciclos anuales
Ciclos y estadios de salud
No especifica estados
Origen de los datos Estudio Sonya Slifka
Moneda Dólar 2005
Horizonte 10 años
Costos: 3%
Tasa de descuento
Efectos: no especificado
Población 1121 participantes a quienes se aplicó la encuesta
5 brazos
Interferón beta 1a IM
Intervenciones Interferón beta 1a SC
Interferón beta 1b
Acetato de glatiramer
Tratamiento de soporte básico (referencia)
Desenlaces QALY de cada fármaco en 10 años48
Desenlaces ICER/QALY
Patrocinador Biogen Idec (avonex), NIH/NMSS y otros
Tabla 3-12: Características del estudio de Soini et al (89)
País y año Finlandia, 2017
Modelo Teórico de Markov
Ciclos anuales
EDSS RRMS 0
EDSS RRMS 1
EDSS RRMS 2
EDSS RRMS 3
EDSS RRMS 4
EDSS RRMS 5
EDSS RRMS 6
EDSS RRMS 7
EDSS RRMS 8
Ciclos y estadios de salud EDSS RRMS 9
EDSS SPMS 0
EDSS SPMS 1
EDSS SPMS 2
EDSS SPMS 3
EDSS SPMS 4
EDSS SPMS 5
EDSS SPMS 6
EDSS SPMS 7
EDSS SPMS 8
EDSS SPMS 9
Muerte
Registro finlandes 1991-2010
Origen de los datos London, Ontario Registry para etapa progresiva
Costos del DEFENSE survey
Moneda Euro 2013-2014
Horizonte 15 años
Costos: 3%
Tasa de descuento
Efectos: 3%
Cohorte 713 pacientes, edad promedio 35,6 años, 2,57
Población
más mujeres que hombres, EDSS 0-6.5
7 brazos
Intervenciones
Interferón beta 1a 30 mcg IM
Interferón beta 1a 44 mcg SC49
Interferón beta 1b 250 mcg
Acetato de glatiramer 20 mg
Intervenciones Teriflunomida 14 mg
Dimetil fumarato 240 mg
Placebo (referencia)
Desenlaces ICER/QALY
Patrocinador Sanofi Genzyme (teriflunomida)
3.3. Sesgo de los estudios
§ Etapa pre-estudio:
Los 12 estudios incluidos tienen el sesgo de perspectiva angosta ya que uno de los
criterios de inclusión fue que los modelos tuvieran la perspectiva del pagador teniendo
en cuenta la recomendación del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud para
Colombia (55), ya que reconocen las dificultades de generar modelos con perspectiva
de sociedad incluyan todos los costos y beneficios posibles, aumentando más la
heterogeneidad de los resultados al intentar comparar diferentes publicaciones. Dado
lo anterior, no se tuvo en cuenta la presencia de este sesgo para el análisis de los
datos. En relación con lo anterior, únicamente un estudio contó con una perspectiva de
pagador y sociedad a la vez (86). Se identificaron 5 estudios con sesgos por
comparador inadecuado; 4 estudios donde el diseño incluye la terapia con placebo
(control de síntomas) como referente del tratamiento a evaluar (80,86,88,89) y 1
estudio que comparó fármacos de diferentes líneas de tratamiento en el escenario de
enfermedad altamente activa pero en donde el referente no tiene estudios diseñados
para demostrar su efectividad en este contexto (83). Hay sesgo por omisión de costos
en 5 estudios (80,85–88) por la no inclusión del costo del tratamiento de los efectos
adversos asociados a las intervenciones. Por último, se identificaron 2 estudios con
sesgo por recolección intermitente de datos; en uno de ellos la metodología de
recolección de datos no se informa claramente (80) y en el otro se tomó la información
a partir de encuestas de autoreporte y no de las cohortes de los estudios fase III del
tratamiento (88).
§ Etapa del estudio:
Ninguno de las 12 publicaciones presenta sesgos por valoración invalida, uso de ICER
ordinales o doble conteo de costos. Sin embargo, se identificaron sesgos por
descuento inapropiado y análisis de sensibilidad limitado. Respecto al uso de50
descuento inapropiado en los costos, se identificaron 3 estudios donde se plantea un
descuento arbitrario (80) o no se especifica el uso de descuentos (85,88). En cuanto a
los análisis de sensibilidad que buscan evaluar la consistencia de los resultados del
modelo, fue limitado en 1 trabajo (79) y no se realizó en otro (80).
§ Etapa post-estudio:
Ninguno de los 12 estudios presenta sesgos con relación a la fase de diseminación y
reporte de los análisis, ya que las publicaciones se hicieron en revistas especializadas
con la exposición de hallazgos significativos. Por el contrario 10 de los 12 estudios
presentan sesgos probables con relación al patrocinador del estudio y los resultados
de costo-efectividad presentados (66,79,81–86,88,89). Se identifica relación entre el
patrocinador y los resultados que favorecen el medicamento producido como se
presenta a continuación: 1 estudio cuyo patrocinador es Teva Pharmaceutical
productor de acetato de glatiramer (79), 3 estudios de Novartis Pharmaceuticals
productor de fingolimod (81–83), 3 estudios de Biogen Idec casa farmacéutica de
dimetil fumarato y natalizumab (66,84,85), 1 estudio de Merck Pharma productor de
interferón beta-1a subcutáneo (86) y 1 estudio de Sanofi/Genzyme productor de
teriflunomida. Un estudio patrocinado por Biogen Idec no mostró resultados que
favorecieran la terapia con interferón beta-1a intramuscular (88). Los 2 estudios
restantes no cuentan con patrocinio de la industria farmacéutica y los resultados del
análisis fármaco-económico resultante fueron de costo-efectividad a favor del uso de
interferón beta-1a intramuscular (80) y de ausencia de costo-efectividad para el uso de
terapias modificadoras de la enfermedad por estar el valor sobre el umbral de precio
dispuesto a pagar establecido en el análisis (87).
Los sesgos particulares a cada estudio se presentan en las tablas 3-13 a 3-24.
Tabla 3-13: Sesgos del estudio de Darbà et al (79)
Etapa pre-estudio Perspectiva angosta: pagador
Análisis de sensibilidad restringido únicamente al variar el
Etapa estudio
costo de los fármacos.
Patrocinado por Teva Pharmaceutical, fabricante de acetato
Etapa post-estudio
de glatiramer, con resultados del análisis que lo favorecen.51
Tabla 3-14: Sesgos del estudio de Imani et al (80)
Perspectiva angosta: pagador
Comparador ineficiente: interferón beta-1a intramuscular, beta-
1a subcutáneo, beta-1b vs. placebo como referente
Omisión en medición de cotos: no incluye costo de manejo de
Etapa pre-estudio
efectos adversos asociados a tratamiento.
Recolección de datos intermitente: no se describe con claridad
método de recolección de datos.
Análisis de sensibilidad: no fue realizado
Descuento inapropiado: se elige de forma arbitraria sin
Etapa estudio
justificación un descuento de 7.2%
Etapa post-estudio No
Tabla 3-15: Sesgos del estudio de Montgomery et al (81)
Etapa pre-estudio Perspectiva angosta: pagador
Etapa estudio No
Patrocinado por Novartis Pharmaceuticals, fabricante de
Etapa post-estudio
fingolimod, con resultados del análisis que lo favorecen.
Tabla 3-16: Sesgos del estudio de Maruszczak et al (82)
Etapa pre-estudio Perspectiva angosta: pagador
Etapa estudio No
Patrocinado por Novartis Pharmaceuticals, fabricante de
Etapa post-estudio
fingolimod, con resultados del análisis que lo favorecen.
Tabla 3-17: Sesgos del estudio de Montgomery et al (83)
Perspectiva angosta: pagador
Etapa pre-estudio Comparador ineficiente: alemtuzumab vs. fingolimod como
referente en enfermedad altamente activa
Etapa estudio No
Patrocinado por Novartis Pharmaceuticals, fabricante de
Etapa post-estudio
fingolimod, con resultados del análisis que lo favorecen.52
Tabla 3-18: Sesgos del estudio de Mauskopf et al (84)
Etapa pre-estudio Perspectiva angosta: pagador
Etapa estudio No
Patrocinado por Biogen Idec, fabricante de dimetil fumarato,
Etapa post-estudio
con resultados del análisis que lo favorecen.
Tabla 3-19: Sesgos del estudio de Su et al (66)
Etapa pre-estudio Perspectiva angosta: pagador
Etapa estudio No
Patrocinado por Biogen Idec, fabricante de dimetil fumarato,
Etapa post-estudio
con resultados del análisis que lo favorecen.
Tabla 3-20: Sesgos del estudio de O`Day et al (85)
Perspectiva angosta: pagador
Etapa pre-estudio Omisión de medición de costos: no incluye costo de manejo
de efectos adversos asociados a tratamiento.
Etapa estudio Descuento inapropiado: no se especifico descuento
Patrocinado por Biogen Idec, fabricante de natalizumab, con
Etapa post-estudio
resultados del análisis que lo favorecen.
Tabla 3-21: Sesgos del estudio de Nuijten et al (86)
Omisión de medición de costos: no incluye costo de manejo
Etapa pre-estudio
de efectos adversos asociados a tratamiento.
Etapa estudio No
Patrocinado por Merck Pharma, fabricante de Interferón beta-
Etapa post-estudio
1a subcutáneo, con resultados del análisis que lo favorecen.
Tabla 3-22: Sesgos del estudio de Bin Sawad et al (87)
Perspectiva angosta: pagador
Etapa pre-estudio Omisión de medición de costos: no incluye costo de manejo
de efectos adversos asociados a tratamiento.
Etapa estudio No
Etapa post-estudio No53
Tabla 3-23: Sesgos del estudio de Noyes et al (88)
Perspectiva angosta: pagador
Comparador ineficiente: interferón beta-1a intramuscular, beta-
1a subcutáneo, beta-1b, acetato de glatiramer vs control de
síntomas (placebo) como referente
Etapa pre-estudio
Omisión en medición de cotos: no incluye costo de manejo de
efectos adversos asociados a tratamiento.
Recolección de datos intermitente: información tomada de
encuestas.
Etapa estudio Descuento inapropiado: no se especificó descuento
Patrocinado por Biogen Idec, fabricante de interferón beta-1a
Etapa post-estudio
intramuscular, pero los resultados no lo favorecen.
Tabla 3-24: Sesgos del estudio de Soini et al (89)
Etapa pre-estudio Perspectiva angosta: pagador
Etapa estudio No
Patrocinado por Sanofi/Gezyme, fabricante de teriflunomida,
Etapa post-estudio
con resultados del análisis que lo favorecen.
3.4. Análisis de los costos
Se identificaron 12 estudios a incluir en el análisis de costos, sin embargo, la
heterogeneidad en los protocolos y sus resultados no permite realizar un análisis
estadístico agrupado, por lo cual se presentan los resultados con un análisis descriptivo.
Se clasificaron los estudios en dos grupos de acuerdo con los desenlaces reportados en
cada uno, donde se identificaron 9 estudios (66,80–84,87–89) con medición de ICER
costo/QALY y 8 estudios (66,79,80,84–86,88,89) con reporte de ICER costo/otras medidas
de costo-efectividad. La información se presenta a continuación en las tablas 3-25 y 3-26,
donde a su vez se clasificaron los estudios en líneas de tratamiento como se planteó en el
marco teórico. Se designó la línea terapéutica a la que pertenece el estudio de acuerdo
con el medicamento empleado como referente para el análisis fármaco-económico o, en
el caso que el referente empleado fuese placebo, se clasificaron de acuerdo con la línea
de tratamiento a la cual corresponden la mayoría de los fármacos analizados.54
§ Estudios con medición de ICER costo/QALY:
Se identificaron 9 estudios, agrupados así: primera línea de tratamiento 3 estudios
(80,88,89), segunda línea 5 estudios (66,81–84) y tercera línea un estudio (87). Los
estudios que analizaron medicamentos de primera línea incluyeron interferón beta-1a
SC e IM e interferón beta-1b en 3 estudios (80,88,89) comparados con placebo,
tratamiento sintomático y/o tratamiento de soporte. Se evaluó acetato de glatiramer en
dos estudios (88,89) y teriflunomida y dimetil fumarato en un estudio (89). Se
identificaron dos estudios donde no se define el umbral de costo-efectividad cuyo valor
se está dispuesto a pagar (88,89) y el umbral en el otro estudio fue elegido de forma
arbitraria (80). Los resultados reportan en dos estudios (80,88) que ninguna de las
terapias modificadoras de la enfermedad es costo-efectiva o no se encuentra debajo
del umbral a pagar con los siguientes ICER: interferón beta-1a SC vs placebo
$1.251.651,37; interferón beta-1b vs placebo $1.474.660,26; interferón beta-1a IM vs
placebo $1.255.296,26; interferón beta-1a SC vs placebo $2.086.133,34; interferón
beta-1b vs placebo $1.564.504,36; y acetato de glatiramer vs placebo $3.064.381,64.
El interferón beta-1a IM es costo-efectivo frente a placebo en 1 estudio con ICER
$651.726,97 (80), interferón beta-1b es dominante frente a placebo en un estudio con
ICER $-315.109,45 (89) y teriflunomida es dominante frente a acetato de glatiramer y
los interferones, pero no frente a placebo y dimetil fumarato con los ICER respectivos:
interferón beta 1a IM vs teriflunomida $-89.727,55; interferón beta-1a SC vs
teriflunomida $-53.046,92; interferón beta-1b vs teriflunomida $-112.768,85; acetato de
glatiramer vs teriflunomida $-121.840,37; dimetil fumarato vs teriflunomida $84.748,76
y placebo vs teriflunomida $26.992,16 (89).
En cuanto a los estudios que analizaron medicamentos con referentes de segunda
línea, se evaluaron dimetil fumarato en 3 estudios (66,82,84), fingolimod en 4 estudios
(81–84), acetato de glatiramer en 2 estudios (66,84) e interferón beta-1a SC,
natalizumab y alemtuzumab en un estudio cada uno (66,81,82). El umbral de costo-
efectividad a pagar elegido en los estudios está entre 20,000 y 50,000 dólares en
moneda del año 2016 en 4 estudios (66,81–83) y no fue definido en uno de los estudios
(84). Los resultados presentados son bastante heterogéneos, hallándose dimetil
fumarato como una opción costo-efectiva en dos estudios comparado con acetato de
glatiramer, interferón beta-1a SC y fingolimod con los siguientes ICER: dimetil fumarato
vs interferón beta-1a SC $8.968,15; dimetil fumarato vs acetato de glatiramer55
$37.074,31 y acetato de glatiramer vs dimetil fumarato $-158.897,93; fingolimod vs
dimetil fumarato $-92.988,97 (66,84). Fingolimod es costo-efectivo en 73% de los casos
en un estudio realizado en Reino Unido donde el descuento en salud aplicado a ciertos
medicamentos es variable y confidencial, el ICER obtenido fue fingolimod vs dimetil
fumarato $18.611.53 (82). Finalmente, natalizumab y alemtuzumab fueron dominantes
sobre fingolimod en dos estudios con los ICER respectivos $22.298,21 y $-49.221
(81,83).
Por último, en la tercera línea de tratamiento se encontró un único estudio que comparó
las alternativas de terapias modificadoras de la enfermedad organizadas en estrategias
escalonadas con manejo sintomático, ubicando interferón beta-1a SC, natalizumab y
alemtuzumab de forma sucesiva (87). Se plantea un umbral de costo-efectividad de
50,000 a 100,000 dólares de 2016; sin embargo, ninguna de las terapias modificadoras
de enfermedad resultó costo-efectiva frente al manejo sintomático obteniéndose los
siguientes ICER: interferón beta-1a IM vs manejo sintomático $2.342.900,06 y
natalizumab vs interferón beta-1a IM $5.161.233,95; pero alemtuzumab fue dominante
frente a natalizumab con ICER -1.656.266,07 (87).
Tabla 3-25: Resultados de los estudios que evaluaron ICER costo/QALY
ICER =
Estudio Costo+ QALY Umbral**
Costo/QALY
Estudios con terapias de primera línea
Total de por vida por
Interferón beta
paciente Interferón beta
1a IM vs placebo:
Interferón beta 1a IM: 1a IM: 9,285
$651.726,97
$154.717,79 Interferón beta
Interferón beta
Interferón beta 1a 1a SC: 9,279 Arbitrario
1a SC vs
(80) SC: $269.592,47 Interferón beta $53.649,18
placebo:
Interferón beta 1b: 1b: 9,285 ($50.000)
$1.251.651,37
$321.121,43 Tratamiento
Interferón beta
Tratamiento sintomático:
1b vs placebo:
sintomático: 9,081
$1.474.660,26
$21.765,4756
ICER =
Estudio Costo+ QALY Umbral**
Costo/QALY
Estudios con terapias de primera línea
Interferón beta 1a
IM vs Placebo:
$272.570,47
Interferón beta 1a
SC vs Placebo:
$64.586,29
Interferón beta 1b
vs Placebo: $-
315.109,45
Acetato de
glatiramer vs
Placebo:
$279.180,66
Total por paciente
Interferón beta Teriflunomida vs
Interferón beta 1a IM:
1a IM: 7,456 Placebo:
$402.073,95
Interferón beta $26.992,16
Interferón beta 1a
1a SC: 7,595 Dimetil fumarato
SC: $385.053,42
Interferón beta vs Placebo:
Interferón beta 1b:
1b: 7,063 $37.768,56
$452.451,97
Acetato de
Acetato de No
(89) glatiramer: Interferón beta 1a
glatiramer: especificado
7,475 IM vs
$408.204,65
Teriflunomida: Teriflunomida: $-
Teriflunomida:
7,719 89.727,55
$378.475,60
Dimetil Interferón beta 1a
Dimetil fumarato:
fumarato: SC vs
$386.018,24
7,808 Teriflunomida: $-
Placebo:
Placebo: 7,331 53.046,92
$368.002,64
Interferón beta 1b
vs Teriflunomida:
$-112.768,85
Acetato de
glatiramer vs
Teriflunomida: $-
121.840,37
Dimetil fumarato
vs Teriflunomida:
$84.748,76
Placebo vs
Teriflunomida:
$26.992,1657
ICER =
Estudio Costo+ QALY Umbral**
Costo/QALY
Estudios con terapias de primera línea
Total por 10 años por
Interferón beta 1a
paciente Interferón beta
IM vs placebo:
Interferón beta 1a IM: 1a IM: 6,692
$1.255.296,26
$563.626,85 Interferón beta
Interferón beta 1a
Interferón beta 1a 1a SC: 6,626
SC vs placebo:
SC: $585,462.76 Interferón beta
$2.086.133,34
Interferón beta 1b: 1b: 6,673 No
(88) Interferón beta 1b
$593.269,22 Acetato de especificado
vs placebo:
Acetato de glatiramer:
$1.564.504,36
glatiramer: 6,582
Acetato de
$573.889,25 Tratamiento de
glatiramer vs
Tratamiento de soporte básico:
placebo:
soporte básico: 6,5
$3.064.381,64
$322.609,95
Estudios con terapias de segunda línea
Total
Fingolimod: $29.123,13-
Fingolimod: Natalizumab vs
6,18 $43.684,69
(81) $487.663,79 Fingolimod:
Natalizumab: (£20.000-
Natalizumab: $22.298,21
6,35 30.000)
$491.454,49
Total
Fingolimod: fingolimod 4,7 Fingolimod vs
$44.487,41
(82) $528.396,27 Dimetil Dimetil fumarato:
(£30.000)
Dimetil fumarato: fumarato: 3,93 $18.611.53
$514.065,39
Total
Alemtuzumab: $29.030,89 -
Alemtuzumab: Alemtuzumab vs
4.64 $43.546,33
(83) $290.189,57 Fingolimod: $-
Fingolimod: (£20.000-
Fingolimod: 49.221
4.44 30.000)
$300.033,77
Total por 20 años por Dimetil
Acetato de
paciente fumarato:
glatiramer vs
Dimetil fumarato 6.856
Dimetil fumarato:
$858.666,84 Acetato de No
(84) $-158.897,93
Acetato de glatiramer glatiramer: especificado
Fingolimod vs
$930.170,91 6.406
Dimetil fumarato:
Fingolimod Fingolimod:
$-92.988,97
$892.049,88 6.49758
ICER =
Estudio Costo+ QALY Umbral**
Costo/QALY
Estudios con terapias de segunda línea
Total por DMT Dimetil
Dimetil fumarato
Dimetil fumarato: fumarato:
vs Interferón beta
$204.270,04 5,885
1a SC: $8.968,15
Acetato de Acetato de $42.017,21
(66) Dimetil fumarato
glatiramer: glatiramer: ($50.000)
vs Acetato de
$184.658,08 5,357
glatiramer:
interferón beta 1a interferón beta
$37.074,31
SC: $201.795,22 1a SC: 5,610
Estudios con terapias de tercera línea
Total por 20 años por Interferón beta 1a
Manejo
paciente IM vs Manejo
sintomático:
Manejo sintomático: sintomático:
10,49
$164.346,40 $50.995,99- $2.342.900,06
Interferón beta
Interferón beta 1a: $101.991,98 Natalizumab vs
(87) 1a: 10,66
$562.639,41 ($50.000- Interferón beta 1a
Natalizumab:
Natalizumab: 100.000) IM: $5.161.233,95
10,69
$717.476,43 Alemtuzumab vs
Alemtuzumab:
Alemtuzumab: Natalizumab: $-
10,71
$684.351,11 1.656.266,07
Total por 20 años por Dimetil
Acetato de
paciente fumarato:
glatiramer vs
Dimetil fumarato 6.856
Dimetil fumarato:
$858.666,84 Acetato de No
(84) $-158.897,93
Acetato de glatiramer glatiramer: especificado
Fingolimod vs
$930.170,91 6.406
Dimetil fumarato:
Fingolimod Fingolimod:
$-92.988,97
$892.049,88 6.497
Total por DMT Dimetil
Dimetil fumarato
Dimetil fumarato: fumarato:
vs Interferón beta
$204.270,04 5,885
1a SC: $8.968,15
Acetato de Acetato de $42.017,21
(66) Dimetil fumarato
glatiramer: glatiramer: ($50.000)
vs Acetato de
$184.658,08 5,357
glatiramer:
interferón beta 1a interferón beta
$37.074,31
SC: $201.795,22 1a SC: 5,61059
ICER =
Estudio Costo+ QALY Umbral**
Costo/QALY
Estudios con terapias de tercera línea
Total por 20 años por Interferón beta 1a
Manejo
paciente IM vs Manejo
sintomático:
Manejo sintomático: sintomático:
10,49
$164.346,40 $50.995,99- $2.342.900,06
Interferón beta
Interferón beta 1a: $101.991,98 Natalizumab vs
(87) 1a: 10,66
$562.639,41 ($50.000- Interferón beta 1a
Natalizumab:
Natalizumab: 100.000) IM: $5.161.233,95
10,69
$717.476,43 Alemtuzumab vs
Alemtuzumab:
Alemtuzumab: Natalizumab: $-
10,71
$684.351,11 1.656.266,07
+ precio del dólar para el año 2016
** Umbral expresado como costo/QALY, (umbral sin conversión a precio dólar 2016 del estudio)
§ Estudios con medición de ICER costo/otro desenlace:
Se identificaron 8 estudios de los cuales son: primera línea de tratamiento 5 estudios
(79,80,86,88,89); segunda línea 3 estudios (66,84,85) y tercera línea ningún estudio.
Los hallazgos reportados son bastante heterogéneos con medición de diferentes
desenlaces lo cual dificulta aún más su comparación directa, por lo cual se realizó el
análisis agrupando desenlaces similares.
- ICER costo/recaída evitada:
Tres estudios evaluaron este desenlace, dos de ellos incluyeron medicamentos de
primera línea (79,86) y uno analizó medicamentos de segunda línea para pacientes
con esclerosis múltiple en general y pacientes con alta actividad de la enfermedad
(85). El primer estudio compara acetato de glatiramer, interferón beta-1a IM y la
combinación de ambos, sin definir un umbral; el resultado considera que el acetato
de glatiramer podría ser costo-efectivo con un ICER $2.655,20 (79). El segundo
estudio utiliza como referente placebo comparado con interferón beta-1a IM,
interferón beta-1a SC, interferón beta-1b y acetato de glatiramer con los siguientes
ICER respectivamente: interferón beta-1a SC vs placebo $-77.526,66; interferón
beta-1a IM vs placebo $-201.131,40; interferón beta-1b vs placebo $-81.514,18;
acetato de glatiramer vs placebo $-104.883,37 (86). El resultado negativo es debido
a que el tratamiento de placebo no disminuye ninguna recaída, mientras las
terapias modificadoras de enfermedad, si bien son más costosas, si disminuyen las
recaídas. Se considera interferón beta 1a IM como el tratamiento más dominante
dado su menor costo (tabla 3-26). Respecto a los estudios de segunda línea de60
tratamiento que evaluaron costo/recaída evitada se compara natalizumab vs
fingolimod para paciente con esclerosis múltiple en general y el subgrupo de
pacientes con alta actividad, con un umbral definido de $60,800 aproximadamente
(85). Los ICER resultantes son natalizumab vs fingolimod $3.131,47 para
enfermedad general y natalizumab vs fingolimod: $-687,55 para población con alta
actividad; por lo cual se considera natalizumab costo-efectivo en población con
esclerosis múltiple en general y es dominante en alta actividad (tabla 3-26).
- ICER costo/años libres de recaída:
Se identificaron 2 estudios con medicamentos de primera línea (80,88), pero ningún
estudio con medicamentos de segunda línea; no se especifica un umbral de costo
a pagar. El primer estudio favorece el uso de interferón beta-1a IM sobre los otros
interferones al compararlos con placebo, con los siguientes ICER interferón beta-
1a IM vs placebo $47.145,82; interferón beta-1a SC vs placebo $96.807,79 e
interferón beta 1b vs placebo $109.654,62 (86). Por el contrario, en el otro estudio
se identifica que ninguna de las terapias modificadoras de enfermedad es costo-
efectiva frente al tratamiento de soporte de referencia, con los siguientes ICER:
interferón beta-1a IM vs placebo $423.579,79; interferón beta 1a SC vs placebo
$303.175,09; interferón beta-1b vs placebo $264.574,07 y acetato de glatiramer vs
placebo $303.477,41 (88). Sin embargo, no se especifica en este estudio un umbral
a pagar por año de vida libre de recaída.
- ICER costo/años de vida ganados:
Se identificaron 2 estudios con medicamentos de primera línea (80,89) y 2 estudios
con medicamentos de segunda línea (66,84) que evaluaron este desenlace. No se
especifica un umbral de costo-efectividad a pagar en ninguno de los estudios.
Respecto a los estudios con medicamentos de primera línea los resultados son
discordantes. El primer estudio compara interferón beta-1a IM, interferón beta-1a
SC, interferón beta-1b IM contra manejo sintomático/placebo con el resultado de
los siguientes ICER respectivamente: $4.924.159,56; $10.326.125 y
$11.513.690,39; donde la opción más costo-efectiva sería el interferón beta-1a IM
(80). El segundo estudio compara interferón beta-1a IM, interferón beta-1a SC,
interferón beta-1b, acetato de glatiramer, teriflunomida, dimetil fumarato y placebo,
utilizando como referencia a placebo y a teriflunomida (89). Como se observa en la
tabla 3-26 la diferencia en años ganados entre las distintas terapias es muy poca y
por tanto los diferentes ICER resultan muy costosos; sin embargo, la opción61
probablemente más costo-efectiva sería teriflunomida con ICER $872.746,66 el
cual es significativamente menos costoso que las demás opciones (89). Respecto
al análisis empleando como referente teriflunomida, el resultado no es interpretable
dado que se presenta un resultado negativo (denominador negativo), sin significado
en dominancia, dado que el comparador (teriflunomida) tuvo mejor rendimiento en
el desenlace de años de vida ganados (tabla 3-26). En cuanto a los estudios con
medicamentos de segunda línea que evaluaron años de vida ganados, estos
presentan también resultados discordantes. El primer estudio compara dimetil
fumarato, interferón beta-1a SC y acetato de glatiramer, empleando como
referencia a dimetil fumarato con los siguientes ICER $309.352,48 y $1.032.208,4
respectivamente (66). Se considera que probablemente el uso de interferón beta-
1a SC es costo-efectivo. El segundo estudio compara acetato de glatiramer,
fingolimod y dimetiil fumarato (referencia), con los siguientes ICER: acetato de
glatiramer vs dimetil fumarato $-2.553.716,7 y fingolimod vs. dimetil fumarato
$59.612,571 (84). En la tabla 3-26 se evidencia que el mejor rendimiento en cuanto
a años de vida ganados lo tiene dimetil fumarato, por lo cual el ICER con signo
negativo no puede interpretarse como dominancia; por el contrario, se concluye
que dimetil fumarato es probablemente costo-efectivo, mientras acetato de
glatiramer y fingolimod no lo son.
- ICER costo/años en EDSS bajo (0.0-5.0):
Sólo un estudio con medicamentos de primera línea empleó el desenlace de EDSS
bajo definido como puntaje entre 0.0 y 5.0; en este se comparan interferón-beta 1a
IM, interferón beta-1a SC, interferón beta-1b y placebo (referente) (80). El resultado
favorece el uso de interferón beta-1a IM con un ICER $54.712,50; el cual es
significativamente menor a los otros ICER con interferón beta-1a SC vs placebo
$123.296,54 e interferón beta-1b vs placebo $132.458,74 (tabla 3-26).62
Tabla 3-26: Resultados de los estudios que evaluaron ICER costo/otro desenlace
Estudio Costo+ Otro desenlace ICER = costo/otro desenlace
Estudios con terapias de primera línea
Total por estado de
salud
No recaída: AG
$15.949,35 IFN
$18.337,82 AG+IFN
$32.582,07
Sospecha de recaída:
AG $16.255,44 Total de recaídas Costo/recaída evitada
IFN $18588.27 Acetato de Acetato de glatiramer vs
AG+IFN $32.832,51 glatiramer: 3,81 Interferón beta 1a IM:
(79)
Recaída no definida Interferón beta 1a $2.655,20
por protocolo: AG IM: 4,18 Acetato de glatiramer vs
$21.710,80 IFN Terapia dual: 4,08 Terapia dual: $11.650,52
$24.043,63 AG+IFN
$38.287,87
Recaída definida por
protocolo: AG
$55.322,15 IFN
$57.654,99 AG+IFN
$71.899,2463
Estudio Costo+ Otro desenlace ICER = costo/otro desenlace
Estudios con terapias de primera línea
Años de vida
ganados por
paciente
Interferón beta 1a
IM: 14,818
Interferón beta 1a
SC: 14,815
Costo/año de vida ganado
Interferón beta 1b:
Interferón beta 1a IM vs
14,817
placebo: $4.924.159,56
Tratamiento
Interferón beta 1a SC vs
sintomático:
placebo: $10.326.125
14,791
Interferón beta 1b vs placebo:
Total de por vida por $11.513.690,39
Años en EDSS
paciente
0.0-5.0 por
Interferón beta 1a IM: Costo/año en EDSS 0.0-5.0
paciente
$154.717,79 Interferón beta 1a IM vs
Interferón beta 1a
Interferón beta 1a SC: placebo: $54.712,50
IM: 14,71
(80) $269.592,47 Interferón beta 1a SC vs
Interferón beta 1a
Interferón beta 1b: placebo: $123.296,54
SC: 14,29
$321.121,43 Interferón beta 1b vs placebo:
Interferón beta 1b:
Tratamiento $132.458,74
14,54
sintomático:
Tratamiento
$21.765,47 Costo/año libre de recaída
sintomático: 12,28
Interferón beta 1a IM vs
placebo: $47.145,82
Años libres de
Interferón beta 1a SC vs
recaída por
placebo: $96.807,79
paciente
Interferón beta 1b vs placebo:
Interferón beta 1a
$109.654,62
IM: 14,24
Interferón beta 1a
SC: 13,98
Interferón beta 1b:
14,15
Tratamiento
sintomático: 11,4264
Estudio Costo+ Otro desenlace ICER = costo/otro desenlace
Estudios con terapias de primera línea
Total Recaídas
Costo/recaída evitada
Interferón beta 1a SC: Interferón beta 1a
Interferón beta 1a SC vs
$139.230,41 SC: 2,8
Placebo: $-77.526,66
Interferón beta 1a IM: Interferón beta 1a
Interferón beta 1a IM vs
$132.618,83 IM: 3,65
(86) Placebo: $-201.131,40
Interferón beta 1b: Interferón beta 1b:
Interferón beta 1b vs Placebo:
$133.199,10 2,94
$-81.514,18
Acetato de glatiramer: Acetato de
Acetato de glatiramer vs
$118.172,27 glatiramer: 3,35
Placebo: $-104.883,37
Placebo: $35.007,34 Placebo: 4,14
Total por 10 años por Años libres de
paciente recaída
Interferón beta 1a IM: Interferón beta 1a Costo/año libre de recaída
$563.626,85 IM: 5,620 Interferón beta 1a IM vs
Interferón beta 1a SC: Interferón beta 1a placebo: $423.579,79
$585,462.76 SC: 5,918 Interferón beta 1a SC vs
(88) Interferón beta 1b: Interferón beta 1b: placebo: $303.175,09
$593.269,22 6,074 Interferón beta 1b vs placebo:
Acetato de glatiramer: Acetato de $264.574,07
$573.889,25 glatiramer: 5,879 Acetato de glatiramer vs
Tratamiento de Tratamiento de placebo: $303.477,41
soporte básico: soporte básico:
$322.609,95 5,05165
Estudio Costo+ Otro desenlace ICER = costo/otro desenlace
Estudios con terapias de primera línea
Costo/años de vida ganados
Interferón beta 1a IM vs
Placebo: $ 8.517.827,5
Interferón beta 1a SC vs
Placebo: $2.131.347,5
Interferón beta 1b vs Placebo:
Años de vida
Total por paciente $ -8.444.933 #
ganados
Interferón beta 1a IM: Acetato de glatiramer vs
Interferón beta 1a
$402.073,95 Placebo: $13.400.670
IM: 12,088
Interferón beta 1a SC: Teriflunomida vs Placebo:
Interferón beta 1a
$385.053,42 $872.746,66
SC: 12,092
Interferón beta 1b: Dimetil fumarato vs Placebo:
Interferón beta 1b:
$452.451,97 $1.286.828,5
(89) 12,074
Acetato de glatiramer:
Acetato de
$408.204,65 Interferón beta 1a IM vs
glatiramer: 12,087
Teriflunomida: Teriflunomida: $-2.949.793,7 #
Teriflunomida:
$378.475,60 Interferón beta 1a SC vs
12,096
Dimetil fumarato: Teriflunomida: $-1.644.455 #
Dimetil fumarato:
$386.018,24 Interferón beta 1b vs
12,098
Placebo: $368.002,64 Teriflunomida: $-3.362.562,2 #
Placebo: 12,084
Acetato de glatiramer vs
Teriflunomida: $-3.303.227,7 #
Dimetil fumarato vs
Teriflunomida: $3.771.320
Placebo vs Teriflunomida:
$872.746,66
Estudios con terapias de segunda línea
Total por 20 años por Total años de vida
paciente ganados Total años de vida ganados
Dimetil fumarato Dimetil fumarato: Acetato de glatiramer vs
$858.666,84 14.2 Dimetil fumarato: $-
(84)
Acetato de glatiramer Acetato de 2.553.716,7
$930.170,91 glatiramer: 14.172 Fingolimod vs. Dimetil
Fingolimod Fingolimod: fumarato: $59.612,571
$892.049,88 14.17666
Estudio Costo+ Otro desenlace ICER = costo/otro desenlace
Estudios con terapias de segunda línea
Años de vida
Total por DMT
ganados Años de vida ganados
Dimetil fumarato:
Dimetil fumarato: Acetato de glatiramer vs
$204.270,04
12,124 Dimetil fumarato: $
(66) Acetato de glatiramer:
Acetato de 1.032.208,4
$184.658,08
glatiramer: 12,105 Interferón beta 1a SC vs
Interferón beta 1a SC:
interferón beta 1a Dimetil fumarato: $309.352,48
$201.795,22
SC: 12,116
Total por 2 años por
DMT por paciente en
general Recaída evitada Umbral**
Natalizumab: por paciente en $60.828.79 (Kr500.000)/por
$54.055,38 general recaída evitada
Fingolimod: Natalizumab: 0,74
$53.585,66 Fingolimod: 0,59 En general
(85) Natalizumab vs Fingolimod:
Total por 2 años por Recaída evitada $3.131,47
DMT por paciente por paciente
RESMS RESMS Paciente con RESMS
Natalizumab: Natalizumab: 1,92 Natalizumab vs Fingolimod: $-
$54.458,43 Fingolimod: 1,59 687,55
Fingolimod:
$54.685,32
+ precio del dólar para el año 2016
# ICER con denominador negativo
** (umbral sin conversión a precio dólar 2016 del estudio)
3.5. Calidad de los estudios incluidos
Cada uno de los estudios leídos en su totalidad y que cumplieron los criterios de inclusión
fueron evaluados con la herramienta Quality of Health Economic Studies para determinar
la calidad global de cada uno y la transparencia con la expusieron detalles metodológicos
y resultados, así como el rigor que tuveron para plantear un método de análisis que
estuviera adecuadamente justificado (tabla 3-27).67
Tabla 3-27: Calificación de la calidad de los estudios según la herramienta Quality of
Health Economic Studies (QHES)
QHES Estudio (referencia)
Criterio
(No = 0 (79) (80) (81) (82) (83) (84) (66) (85) (86) (87) (88) (89)
puntos)
P1 (7) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
P2 (4) 0 0 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
P3 (8) 8 0 8 8 8 8 8 8 8 8 0 8
P4 (1) 0 0 1 0 0 1 1 0 1 1 0 1
P5 (9) 9 0 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
P6 (6) 0 6 6 6 0 6 6 6 6 6 6 6
P7 (5) 5 0 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
P8 (7) 0 0 7 7 7 7 7 0 7 7 0 7
P9 (8) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
P10 (6) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
P11 (7) 7 0 0 0 7 7 7 0 0 0 7 7
P12 (8) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
P13 (7) 0 0 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
P14 (6) 0 0 0 6 0 0 0 0 0 0 6 0
P15 (8) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
P16 (3) 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
Total 69 46 87 92 87 94 94 79 87 87 84 94
En general el puntaje obtenido por lo estudios fue bueno, ningún tuvo calificación perfecta
de 100 así como tampoco hubo alguno dentro de la categoría de más baja calidad, solo un
estudio quedó dentro de la categoría 2, uno dentro de la categoría 3 y las demás 10
publicaciónes quedaron en la categoría 4 de más alta calidad metodológica (tabla 3-28).
Todos los estudios expusieron el objetivo de forma clara y específica (pregunta 1); también
midieron los costos de forma apropiada y describieron claramente la metodología para la
estimación de los mismos (pregunta 9); adicionalmente expusieron el modelo económico
junto con los componentes del numerador y denominador de los ICER (pregunta 12); por
último todos justificaron sus conclusiones basados en los resultados (pregunta 15) y
declararon el origen de financiación (pregunta 16). El trabajo de Imani et al (80) que fue el
de menor calidad respecto a los otros, fue el único que no manejó la incertidumbre68
(pregunta 5) ni expuso la metología para la extracción de los datos (pregunta 7). La
mayoría de las publicaciones (10 de 12) (66,79–81,83–87,89) fallaron en responder la
pregunta correspondiente a la discusión de los sesgos potenciales y su implicación en los
resultados (pregunta 14). Hubo 3 estudios que empataron en tener el puntaje más alto de
94, estos fueron los de Mauskopf et al (84), Su et al (66) y Soini et al (89).
Tabla 3-28: Distribución de la calidad de los estudios según su puntaje QHES
Estudios
Calidad Categoría Puntos
(referencia)
Más baja 1 0-25 Ninguno
2 26-50 (80)
3 51-75 (79)
Más alta 4 76-100 (66,81–89)
3.6. Estudios excluídos
De los estudios leídos en su totalidad, se excluyeron 10 al tener una perspectiva diferente
a la del pagador y al no exponer con claridad los costos y desenlaces medidos para calcular
los ICER respectivos (tabla 3-29).
Tabla 3-29: Razones de exclusión de estudios
Estudio Razón de exclusión
Sanchez de la Rosa et al
Modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad
(93)
Nikfar et al (94) Modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad
Dembek et al (95) Modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad
Pan et al (96) Modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad
Zhang et al (97) Modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad
Lee et al (98) Modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad
Chevalier et al (99) Modelo planteado desde la perspectiva de la sociedad
No exposición de los costos totales de cada fármaco ni
Agashivala et al (100)
el valor de QALY generado
Palace et al (101) No evaluación de costos
No exposición de los costos totales de cada fármaco ni
Bozkaya et al (102)
del valor de las recaídas evitadas por cada uno69
4. Discusión
El análisis planteado en el presente estudio mediante el empleo de los ICER costo/QALY
dió como resultado que para primera línea de tratamiento, 2 estudios favorecen en costo-
efectividad (según el umbral) el uso de terapia placebo frente a la terapia modificadora de
la enfermedad, mientras que el estudio de Soini et al favorece el uso de interferón beta-1b
sobre placebo y el uso de teriflunomida sobre todas las terapias excepto placebo y dimetil
fumarato (89). Para segunda línea de tratamiento, 2 estudios favorecen el uso de dimetil
fumarato y 3 estudios benefician a fingolimod, alemtuzumab y natalizumab (1 estudio para
cada fármaco). Para tercera línea de tratamiento, un único estudio plantea que las terapias
modificadoras de enfermedad no son costo-efectivas según los parámetros planteados, sin
embargo alemtuzumab es dominante frente a natalizumab haciendo el análisis de los datos
originales (87).
Es necesario señalar que la aplicación e interpretabilidad de los resultados debe hacerse
con cuidado. Primero se aprecia una gran variabilidad en los resultados de ICER
costo/QALY y costo/otro desenlace incluso tratándose de la misma terapia y el mismo
comparador (tabla 3-25 y 3-26); dicha variabilidad de los resultados depende de cada
contexto de salud y los parámetros elegidos para desarrollar el modelo fármaco-
económico, así como la elección de la terapia comparadora y el umbral de costo dispuesto
a pagar. Por lo tanto, con los resultados actuales no es posible realizar una recomendación
respecto a qué terapia modificadora de la enfermedad según cada línea terapéutica es
claramente costo-efectiva, así como tampoco se puede generar una indicación que sea
aplicable al contexto de salud de Colombia. Por otro lado, se debe aclarar un detalle
respecto a los ICER negativos; se plantea desde la teoría que un medicamento es
dominante frente a otro cuando el resultado del ICER es negativo; sin embargo, en el
contexto de medicamentos más costosos y menos efectivos que el referente, el70
denominador de la operación (división) para el cálculo del ICER resulta negativo, por ende,
el resultado dicho ICER con signo negativo no representa dominancia, sino que es
simplemente el resultado de una operación matemática, cuya aplicabilidad a la vida real
no es posible; lo anterior es muy notorio en la tabla 3-26 con los resultados del estudio de
Soini et al respecto al ICER costo/años ganado de vida de la teriflunomida (89).
Se hallaron dos revisiones sistemáticas previas que evaluaron desenlaces fármaco-
económicos en el tratamiento de esclerosis múltiple (60,103). En la revisión de Clegg et al,
se evalúo la efectividad de diversas terapias utilizadas para esclerosis múltiple en todas
las variedades de la enfermedad, incluyendo medicamentos no modificadores de la
enfermedad como metotrexate, ciclofosfamida y azatioprina (103). Sin embargo sólo se
encontraron estudios fármaco-económicos de costo-efectividad y costo-utilidad para
interferón beta-1a, interferón beta-1b y acetato de glatiramer, con una significativa
variabilidad que tampoco permite el análisis agrupado de los datos. De igual manera, a
pesar de la adecuada metodología elegida, la veracidad y validez de los datos extraídos
para elaborar los modelos, los desenlaces son altamente heterogéneos y por tanto difíciles
de interpretar fuera de su contexto. Si bien en la presente revisión se documentaron
similares dificultades con la heterogeneidad de los estudios incluidos, se identificó un rango
más completo de alternativas terapéuticas, así como más estudios con comparadores
adecuados, mejor valoración del riesgo de recaída y progresión de la enfermedad y otros
medicamentos modificadores de la enfermedad que se utilizan en la práctica clínica. En
cuanto a la revisión sistemática de Yamamoto et al (60), los hallazgos son similares a los
del presente estudio. Los artículos incluidos en esta revisión, como la mayoría de estudios
de la revisión de Yamamoto et al son modelos teóricos basados en cohortes, una parte
significativa de los modelos evaluaron costo-efectividad para Estados Unidos y el Reino
Unido, y se identificó que los fármacos con más evaluaciones son los interferones y el
acetato de glatiramer. Igualmente los desenlaces reportados son con mayor frecuencia
QALY y recaídas evitadas. Sin embargo, una diferencia fundamental con dicho trabajo, fue
la inclusión de estudios con perspectiva de pagador y de sociedad, mientras que en la
presente revisión sistemática, sólo se incluyeron los estudios con perspectiva de pagador
siguiendo la recomendación para el país (55).
Desde la caracterización de los estudios, es notoria la heterogeneidad de ellos, siendo más
evidente en el modelo planteado, la moneda usada, el horizonte y los costos medidos.71
Algunas características tienden a ser similares como el uso de la misma herramienta para
determinar calidad de vida en la mayoría de ellos y las tasas de descuento. Los fármacos
de primera línea terapéutica fueron los más analizados como es de esperarse ya que son
los que más tiempo llevan en el mercado y se tiene más experiencia de su uso, así como
pueden tener un menor valor comercial comparándolos con las terapias más recientes;
esto les provee de una relativa ventaja ya que en la práctica se tienen horizontes de uso
de 20 años aproximadamente lo cual genera más datos reales de seguridad y efectividad
que podrían aplicarse para generar modelos de evaluación fármaco-económica que se
acerquen a la realidad. En cuanto a las intervenciones evaluadas, 4 publicaciones
(80,86,88,89) tienen como comparador al placebo (terapia de soporte o control de
síntomas) lo cual en la actualidad se reconoce como una referencia éticamente incorrecta.
De igual forma, como es esperado, el costo de la intervención con placebo es más bajo
que el costo de una terapia modificadora de la enfermedad, falseando el análisis fármaco-
económico, el cual muy posiblemente supere el umbral si éste es bajo y por ende se
considere inadecuadamente como no costo-efectiva la intervención. Por el contrario, los
demás estudios cuentan con un comparador activo el cual hace que el análisis generado
sea similar al ejercicio clínico en el día a día de la consulta neurológica, en donde se elige
una terapia para un paciente seleccionándola dentro de un repertorio de múltiples fármacos
al comparar entre si pros y contras de cada una de ellas entre si. Otro detalle a resaltar,
consiste en que aquellos modelos que evalúan los mismos fármacos toman diferentes
fuentes para el origen de los datos, lo cual inmediatamente afecta su comparablidad;
adicionalmente se emplearon distintos modelos para el análisis económico, entre ellos:
teórico de Markov, analíticos de decisión y de simulación de eventos discretos, cada uno
escogido por sus autores como el mejor modelo con adecuada justificación según su
contexto. También hay diferencia en la moneda usada en cada escenario, el valor de los
costos, el horizonte del modelo y los desenlaces evaluados. Todo lo anterior implica un
reto para el presente estudio a la hora de extraer los datos, seleccionar los más relevantes
y que sean estos comparables, al menos desde el punto de vista descriptivo. No es factible
realizar un meta-análisis de los datos para obtener información veráz y robusta que, con
su peso, genere unas conclusiones que favorezcan la toma de decisiones certeras en el
ámbito clínico.
Respecto a los desenlaces medidos, como es conocido, los estudios de costo-efectividad
pueden expresar sus razones incrementales de costo-efectividad (ICER) evaluando costos72
respecto a cualquier dato que el modelo considere importante, lo que contribuye a la amplia
variabilidad de resultados entre estudios incluso con modelos similares; esto no aplica a
los estudios de costo-utilidad cuyo desenlace son los años de vida ajustados a calidad, y
en este orden de ideas, más de la mitad de los estudios evalúan ICER costo/QALY, lo que
permitiría inicialmente tener estimadores comparables en la medida que el modelo lo
favorezca (66,80–84,87–89). En cuanto a los sesgos, no hubo estudio que careciera de
ellos, presentándolos principalmente en elementos intrínsecos al modelo pero
especialmente se detecta un marcado sesgo de patrocinador, obligando a hacer un análisis
más riguroso del método y de los resultados. Lo anterior se demostró en dos estudios
(81,83), en los cuales las conclusiones de la publicación favorecen a un fármaco pero
haciendo los cálculos con los datos originales y obteniendo los ICER, el balance se gira
hacia una terapia no relacionada con el patrocinador. La evaluación hecha con la
herramienta QHES arrojó que como publicación la mayoría de los estudios incluidos son
de la más alta calidad intentando exponer la información de los estudios de la manera más
clara posible. Lo anterior contribuye a que la extracción de datos hubiera sido factible para
la realización del presente estudio, así como para intentar su comparación y análisis. Sin
embargo, es de anotar, que 10 de los 12 artículos (66,79–81,83–87,89) no generaron una
discusión acerca de los posibles sesgos y como se anotó previamente, ninguno estuvo
exento de ellos, por ende es necesario al leer este tipo de publicaciones hacer un análisis
crítico a la información expuesta tanto de metodología como de resultados.
Desde el punto de vista del paciente con esclerosis multiple, uno de los aspectos que más
interesa acerca de la efectividad de las terapias modificadoras de la enfermedad, es su
potencial a mediano y largo plazo de disminuir la discapacidad, mejorar la calidad de vida
y prolongar los años de vida productivos. Además, una terapia que impacta en estos
aspectos, independientemente del costo a corto plazo, con el tiempo se vuelve costo-
efectiva si se compara con el gasto que acarrea para un servicio de seguridad social la
pensión por invalidez de un adulto jóven así como todas las intervenciones que se
requieren para su rehabilitación y cuidado. En consecuencia con lo anterior, en una
evaluación farmaco-económica se debería incluir siempre los desenlaces que son de suma
importancia para el paciente y a largo plazo para el pagador, pero desafortunadamente la
medición de estos costos indirectos no es fácil ante la escasez de datos y la imprecisión
de los valores y utilidades; adicionalmente, los estudios que incluyen estos aspectos, como
lo son los que tienen perspectiva de sociedad, no siempre evalúan los mismos desenlaces73
ya que son múltiples los que se pueden incluir. Lo anterior conlleva a que realizar una
revisión sistemática de dichos estudios sea complicado ante la heterogeneidad marcada
de los datos extraídos que se hacen imposibles de agrupar para obtener conclusiones
fuertes. Por lo tanto, la presente revisión intenta obtener datos más puntuales y agrupables
a través de la determinación de los costos directos evaluados con la perspectiva de
pagador como lo recomienda el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud para
Colombia (55). Desafortunadamente, la perspectiva de pagador es más angosta, y muchas
veces los desenlaces reportados únicamente son de interés al sistema de salud más no al
paciente que padece de la enfermedad y por ende se reduce el impacto social que con las
conclusiones los autores pretendemos generar para encaminar un modelo de decisión
basado en un gasto racional del dinero público enfocado en el paciente y su bienestar. En
línea con lo anterior, una de las limitaciones más importantes del presente estudio, es la
dificultad de no poder determinar en el momento el impacto social y económico real de las
terapias ya que son muchas las variables a medir y ninguno de los estudios logra tal
alcance; esto es especialmente cierto para Latinoamérica ya que no se obtuvo ninguna
evaluación de costo-efectividad planteada desde el contexto de la región o diseñada para
nuestra población. Otra limitante del proyecto, es el sesgo de selección al excluir estudios
en otro idioma diferente al español e inglés; lo anterior no debería afectar el desarrollo de
una revisión sistemática y los potenciales resultados a obtener, pero es afortunado resaltar
que solo fue un manuscrito en idioma ruso (repetido 3 veces) el que no entró dentro del
análisis y este por su modelo (expuesto en el resumen o abstract) probablemente no
afectaría los resultados.
Los modelos fármaco-económicos son formas de análisis emergente para la toma de
decisiones en salud; se pueden considerar herramientas útiles en la evaluación de las
consecuencias clínicas y financieras de las intervenciones en salud, y son usadas por
entidades gubernamentales para determinar estrategias de uso eficiente de los recursos
económicos. Si bien no siempre se ajustan de forma exacta a las realidades de los
fenómenos de salud-enfermedad y a las intervenciones terapéuticas disponibles, éstos
ofrecen una guía para la inversión racional de los recursos destinados a patologías de alto
costo. La esclerosis múltiple en Colombia es un excelente ejemplo, dado que es una
entidad costosa, que requiere atención de alta complejidad y tiene desenlaces que
impactan de forma importante en calidad de vida y morbi-mortalidad. Dado lo anterior, es
claro que se requieren estudios fármaco-económicos tanto con perspectiva de pagador74
como de sociedad que en su modelo incluyan población latinoamericana e idealmente
colombiana, para generar en un futuro decisiones más fáciles de aplicar, especialmente
porque los costos de las terapias modificadoras de la enfermedad y de los desenlaces en
nuestro medio varían respecto a los países de otros continentes. Con dichos estudios se
puede plantear una nueva revisión sistemática que permita organizar la información y
generar conceptos que provoquen la toma de decisiones bien documentadas acerca de
qué intervención se debe adoptar y que ésta aporte el mayor beneficio al paciente sin
sacrificar muchos recursos del sistema de salud.75
5. Conclusiones
El presente estudio demuestra que dada la gran variabilidad metodológica de los estudios
de costo-efectividad y a pesar del intento de homogenizarlos con la perspectiva de
pagador, no es posible determinar qué terapia modificadora de la enfermedad en esclerosis
múltiple variante recaída-remisión de las disponibles en Colombia es más costo-efectiva
frente a las otras. No se encontraron estudios de costo-efectividad que incluyan los
desenlaces importantes para el paciente como el potencial de la terapia en disminuir la
discapacidad, mejorar la calidad de vida y prolongar los años de vida productivos. Dado
que no hay suficiente evidencia para responder la pregunta de investigación, se requieren
más estudios, especialmente para el contexto latinoamericano y de Colombia, con mayor
uniformidad en la metodología del modelo para más adelante reproducir una nueva
búsqueda sistemática e intentar obtener una recomendación de prescripción razonable y
efectiva para el paciente, pero también responsable y racional frente al gasto del dinero
del sistema de seguridad social en salud.76
6. Implicaciones para la práctica clínica
El resultado del presente trabajo de investigación conlleva a continuar con el análisis crítico
del contexto de cada paciente en el momento de escoger una adecuada terapia
modificadora de la enfermedad, puesto que no se pudo obtener un dato concluyente de
costo-efectividad que contribuya a realizar la toma de decisiones de forma más acertada y
responsable con el gasto de recurso económico en salud.77
A. Anexo: Herramienta Quality of Health
Economic Studies
Criterio Puntaje
¿El objetivo del estudio fue presentado de manera clara y
P1 7
específica?
¿La perspectiva del análisis (sociedad, tercer pagador) y los motivos
P2 4
de su selección fueron expuestos?
¿Los estimadores de variables usados en el análisis provienen de la
P3 mejor fuente disponible (ensayos clínicos controlados, opinión de 8
expertos)?
Si los estimadores provienen de un análisis de subgrupo, ¿fueron los
P4 1
grupos pre-especificados desde el inicio del estudio?
¿La incertidumbre fue manejada con: 1) análisis estadístico para
P5 eventos aleatorios; 2) análisis de sensibilidad para cubrir un rango de 9
suposiciones?
¿El análisis incremental fue desarrollado entre alternativas para
P6 6
recursos y costos?
¿La metodología para la extracción de datos fue expuesta (valor de
P7 5
estados de salud, otros beneficios)?
¿El horizonte analítico permitió que se dieran todos los desenlaces
relevantes? ¿Los beneficios y costos más allá de 1 año tuvieron
P8 7
descuento (3-5%), y se dio una justificación para la tasa de
descuento?
¿La medición de costos fue apropiada, y la metodología para la
P9 estimación de cantidades y unidades de costo fue claramente 8
descrita?
¿El desenlace primario medido para la evaluación económica fue
P10 claramente expuesto y fueron los desenlaces a corto plazo, largo 6
plazo y negativos incluidos?
¿Los medidores y escalas de desenlace en salud fueron válidas y
P11 confiables? Si los medidores válidos y confiables no están 7
disponibles, ¿hubo justificación para las escalas usadas?78
Criterio Puntaje
¿El modelo económico (estructura), los métodos, el análisis del
P12 estudio y los componentes del numerador y denominador fueron 8
expuestos en una forma transparente?
¿La escogencia del modelo económico, las suposiciones principales
P13 7
y las limitaciones del estudio fueron expuestas y justificadas?
¿Los autores discutieron explícitamente la dirección y magnitud de
P14 6
los sesgos potenciales?
¿Las conclusiones y recomendaciones del estudio fueron justificadas
P15 8
y basadas en los resultados?
¿Hubo una declaración manifestando el origen de la financiación del
P16 3
estudio?
Total 10079
B. Anexo: Estrategia de búsqueda en
MEDLINE a través de Ovid
Número Término
1 (Multiple Sclerosis).tw
2 Multiple Sclerosis/exp
3 (Multiple adj2 Sclerosis).tw
4 Relapsing-Remitting/exp
5 Relapsing-Remitting.tw
6 1 OR 2 OR 3
7 4 OR 5
8 6 AND 7
9 Interferon ß/exp
10 Interferon beta/exp
11 Interferon beta-1a/exp
12 Interferon ß-1a/exp
13 Interferon beta-1b/exp
14 Interferon ß-1b/exp
15 Glatiramer acetate/exp
16 Teriflunomide/exp
17 Fingolimod/exp
18 Fingolimod Hydrochloride/exp
19 Dimethyl Fumarate/exp
20 Natalizumab/exp
21 Alemtuzumab/exp
22 Rituximab/exp
23 Interferon ß.tw
24 Interferon beta.tw
25 Interferon beta-1a.tw
26 Interferon ß-1a.tw80
Número Término
27 Interferon beta-1b.tw
28 Interferon ß-1b.tw
29 Glatiramer acetate.tw
30 Teriflunomide.tw
31 Fingolimod.tw
32 Fingolimod Hydrochloride.tw
33 Dimethyl Fumarate.tw
34 Natalizumab.tw
35 Alemtuzumab.tw
36 Rituximab.tw
37 (Interferon adj2 ß).tw
38 (Interferon ad2 beta).tw
39 (Interferon adj2 beta-1a).tw
40 (Interferon adj2 ß-1a).tw
41 (Interferon adj2 beta-1b).tw
42 (Interferon adj2 ß-1b).tw
43 (Glatiramer adj2 acetate).tw
44 (Fingolimod qdj2 Hydrochloride).tw
45 (Dimethyl adj2 Fumarate).tw
46 OR/9-45
47 (every-other-day interferon).tw
48 (once-weekly interferon).tw
49 (interferon three-times weekly).tw
50 (glatiramer acetate daily).tw
51 (glatiramer acetate three-time weekly).tw
52 (every-other-day glatiramer acetate).tw
53 (every-other-day adj3 interferon).tw
54 (once-weekly adj3 interferon).tw
55 (interferon adj2 three-times adj2 weekly).tw
56 (glatiramer adj2 acet* adj2 daily).tw
57 (glatiramer adj2 aceta* adj2 three-time weekly).tw
58 (every-other-day adj2 glatiramer adj2 aceta*).tw
59 OR/47-58
60 Cost Effectiveness Analysis/exp
61 Cost Effectiveness Study/exp
62 Cost Utility Analysis/exp
63 Cost Utility Study/exp81
Número Término
64 Quality Adjusted Life-Years/exp
65 Incremental Cost-Effectiveness Ratio/exp
66 (Cost Effectiveness Analysis).tw
67 (Cost Effectiveness Study).tw
68 (Cost Utility Analysis).tw
69 (Cost Utility Study).tw
70 (Quality Adjusted Life-Years).tw
71 (Incremental Cost-Effectiveness Ratio).tw
72 (Cost Effectiveness adj2 Analysis).tw
73 (Cost Effectiveness adj2 Study).tw
74 (Cost Utility adj2 Analysis).tw
75 (Cost Utility adj2 Study).tw
76 (Incremental Cost-Effectiveness adj2 Ratio).tw
77 OR/60-76
78 8 AND 46 AND 59 AND 7782
C. Anexo: Estrategia de búsqueda en Embase
a través de Ovid
Número Término
1 (Multiple Sclerosis):ab,ti
2 Multiple Sclerosis/exp
3 (Multiple NEAR/2 Sclerosis):ab,ti
4 Relapsing-Remitting/exp
5 Relapsing-Remitting:ab,ti
6 1 OR 2 OR 3
7 4 OR 5
8 6 AND 7
9 Interferon ß/exp
10 Interferon beta/exp
11 Interferon beta-1a/exp
12 Interferon ß-1a/exp
13 Interferon beta-1b/exp
14 Interferon ß-1b/exp
15 Glatiramer acetate/exp
16 Teriflunomide/exp
17 Fingolimod/exp
18 Fingolimod Hydrochloride/exp
19 Dimethyl Fumarate/exp
20 Natalizumab/exp
21 Alemtuzumab/exp
22 Rituximab/exp
23 Interferon ß:ab,ti
24 Interferon beta:ab,ti
25 Interferon beta-1a:ab,ti
26 Interferon ß-1a:ab,ti83
Número Término
27 Interferon beta-1b:ab,ti
28 Interferon ß-1b:ab,ti
29 Glatiramer acetate:ab,ti
30 Teriflunomide:ab,ti
31 Fingolimod:ab,ti
32 Fingolimod Hydrochloride:ab,ti
33 Dimethyl Fumarate:ab,ti
34 Natalizumab:ab,ti
35 Alemtuzumab:ab,ti
36 Rituximab:ab,ti
37 (Interferon NEAR/2 ß):ab,ti
38 (Interferon NEAR/2 beta):ab,ti
39 (Interferon NEAR/2 beta-1a):ab,ti
40 (Interferon NEAR/2 ß-1a):ab,ti
41 (Interferon NEAR/2 beta-1b):ab,ti
42 (Interferon NEAR/2 ß-1b):ab,ti
43 (Glatiramer NEAR/2 acetate):ab,ti
44 (Fingolimod NEAR/2 Hydrochloride):ab,ti
45 (Dimethyl NEAR/2 Fumarate):ab,ti
46 OR/9-45
47 (every-other-day interferon):ab,ti
48 (once-weekly interferon):ab,ti
49 (interferon three-times weekly):ab,ti
50 (glatiramer acetate daily):ab,ti
51 (glatiramer acetate three-time weekly):ab,ti
52 (every-other-day glatiramer acetate):ab,ti
53 (every-other-day NEAR/3 interferon):ab,ti
54 (once-weekly NEAR/3 interferon):ab,ti
55 (interferon NEAR/2 three-times NEAR/2 weekly):ab,ti
56 (glatiramer NEAR/2 acet* NEAR/2 daily):ab,ti
57 (glatiramer NEAR/2 aceta* NEAR/2 three-time weekly):ab,ti
58 (every-other-day NEAR/2 glatiramer NEAR/2 aceta*):ab,ti
59 OR/47-58
60 Cost Effectiveness Analysis/exp
61 Cost Effectiveness Study/exp
62 Cost Utility Analysis/exp
63 Cost Utility Study/exp84
Número Término
64 Quality Adjusted Life-Years/exp
65 Incremental Cost-Effectiveness Ratio/exp
66 (Cost Effectiveness Analysis):ab,ti
67 (Cost Effectiveness Study):ab,ti
68 (Cost Utility Analysis):ab,ti
69 (Cost Utility Study):ab,ti
70 (Quality Adjusted Life-Years):ab,ti
71 (Incremental Cost-Effectiveness Ratio):ab,ti
72 (Cost Effectiveness NEAR/2 Analysis):ab,ti
73 (Cost Effectiveness NEAR/2 Study):ab,ti
74 (Cost Utility NEAR/2 Analysis):ab,ti
75 (Cost Utility NEAR/2 Study):ab,ti
76 (Incremental Cost-Effectiveness NEAR/2 Ratio):ab,ti
77 OR/60-76
78 8 AND 46 AND 59 AND 7785
D. Anexo: Estrategia de búsqueda en
Cochrane Library
Número Término
1 (Multiple Sclerosis).tw
2 Multiple Sclerosis/exp
3 (Multiple adj2 Sclerosis).tw
4 Relapsing-Remitting/exp
5 Relapsing-Remitting.tw
6 1 OR 2 OR 3
7 4 OR 5
8 6 AND 7
9 Interferon ß/exp
10 Interferon beta/exp
11 Interferon beta-1a/exp
12 Interferon ß-1a/exp
13 Interferon beta-1b/exp
14 Interferon ß-1b/exp
15 Glatiramer acetate/exp
16 Teriflunomide/exp
17 Fingolimod/exp
18 Fingolimod Hydrochloride/exp
19 Dimethyl Fumarate/exp
20 Natalizumab/exp
21 Alemtuzumab/exp
22 Rituximab/exp
23 Interferon ß.tw
24 Interferon beta.tw
25 Interferon beta-1a.tw
26 Interferon ß-1a.tw86
Número Término
27 Interferon beta-1b.tw
28 Interferon ß-1b.tw
29 Glatiramer acetate.tw
30 Teriflunomide.tw
31 Fingolimod.tw
32 Fingolimod Hydrochloride.tw
33 Dimethyl Fumarate.tw
34 Natalizumab.tw
35 Alemtuzumab.tw
36 Rituximab.tw
37 (Interferon adj2 ß).tw
38 (Interferon ad2 beta).tw
39 (Interferon adj2 beta-1a).tw
40 (Interferon adj2 ß-1a).tw
41 (Interferon adj2 beta-1b).tw
42 (Interferon adj2 ß-1b).tw
43 (Glatiramer adj2 acetate).tw
44 (Fingolimod qdj2 Hydrochloride).tw
45 (Dimethyl adj2 Fumarate).tw
46 OR/9-45
47 (every-other-day interferon).tw
48 (once-weekly interferon).tw
49 (interferon three-times weekly).tw
50 (glatiramer acetate daily).tw
51 (glatiramer acetate three-time weekly).tw
52 (every-other-day glatiramer acetate).tw
53 (every-other-day adj3 interferon).tw
54 (once-weekly adj3 interferon).tw
55 (interferon adj2 three-times adj2 weekly).tw
56 (glatiramer adj2 acet* adj2 daily).tw
57 (glatiramer adj2 aceta* adj2 three-time weekly).tw
58 (every-other-day adj2 glatiramer adj2 aceta*).tw
59 OR/47-58
60 Cost Effectiveness Analysis/exp
61 Cost Effectiveness Study/exp
62 Cost Utility Analysis/exp
63 Cost Utility Study/exp87
Número Término
64 Quality Adjusted Life-Years/exp
65 Incremental Cost-Effectiveness Ratio/exp
66 (Cost Effectiveness Analysis).tw
67 (Cost Effectiveness Study).tw
68 (Cost Utility Analysis).tw
69 (Cost Utility Study).tw
70 (Quality Adjusted Life-Years).tw
71 (Incremental Cost-Effectiveness Ratio).tw
72 (Cost Effectiveness adj2 Analysis).tw
73 (Cost Effectiveness adj2 Study).tw
74 (Cost Utility adj2 Analysis).tw
75 (Cost Utility adj2 Study).tw
76 (Incremental Cost-Effectiveness adj2 Ratio).tw
77 OR/60-76
78 8 AND 46 AND 59 AND 7788
E. Anexo: Estrategia de búsqueda en Bireme-
LILACS
(Multiple Sclerosis AND Relapsing-Remitting) AND (Interferon ß OR Interferon beta OR
Interferon beta-1a OR Interferon ß-1a OR Interferon beta-1b OR Interferon ß-1b OR
Glatiramer acetate OR Teriflunomide OR Fingolimod OR Fingolimod Hydrochloride OR
Dimethyl Fumarate OR Natalizumab OR Alemtuzumab OR Rituximab) AND (every-other-
day interferon OR once-weekly interferon OR Interferon three-times weekly OR glatiramer
acetate daily OR glatiramer acetate three-time weekly OR every-other-day glatiramer
acetate) AND (Cost Effectiveness Analysis OR Cost Effectiveness Study OR Cost Utility
Analysis OR Cost Utility Study OR Quality Adjusted Life-Years OR Incremental Cost-
Effectiveness Ratio)89
F. Anexo: Estrategia de búsqueda en Tufts
Medical Center cost-effectiveness analysis
registry
(Multiple Sclerosis AND Relapsing-Remitting) AND (Interferon ß OR Interferon beta OR
Interferon beta-1a OR Interferon ß-1a OR Interferon beta-1b OR Interferon ß-1b OR
Glatiramer acetate OR Teriflunomide OR Fingolimod OR Fingolimod Hydrochloride OR
Dimethyl Fumarate OR Natalizumab OR Alemtuzumab OR Rituximab) AND (every-other-
day interferon OR once-weekly interferon OR Interferon three-times weekly OR glatiramer
acetate daily OR glatiramer acetate three-time weekly OR every-other-day glatiramer
acetate) AND (Cost Effectiveness Analysis OR Cost Effectiveness Study OR Cost Utility
Analysis OR Cost Utility Study OR Quality Adjusted Life-Years OR Incremental Cost-
Effectiveness Ratio)90
G. Anexo: Estrategia de búsqueda en National
Health Service economic evaluation database
(Multiple Sclerosis AND Relapsing-Remitting) AND (Interferon ß OR Interferon beta OR
Interferon beta-1a OR Interferon ß-1a OR Interferon beta-1b OR Interferon ß-1b OR
Glatiramer acetate OR Teriflunomide OR Fingolimod OR Fingolimod Hydrochloride OR
Dimethyl Fumarate OR Natalizumab OR Alemtuzumab OR Rituximab) AND (every-other-
day interferon OR once-weekly interferon OR Interferon three-times weekly OR glatiramer
acetate daily OR glatiramer acetate three-time weekly OR every-other-day glatiramer
acetate) AND (Cost Effectiveness Analysis OR Cost Effectiveness Study OR Cost Utility
Analysis OR Cost Utility Study OR Quality Adjusted Life-Years OR Incremental Cost-
Effectiveness Ratio)91
H. Anexo: Estrategia de búsqueda en Open
Grey
(Multiple Sclerosis AND Relapsing-Remitting) AND (Interferon ß OR Interferon beta OR
Interferon beta-1a OR Interferon ß-1a OR Interferon beta-1b OR Interferon ß-1b OR
Glatiramer acetate OR Teriflunomide OR Fingolimod OR Fingolimod Hydrochloride OR
Dimethyl Fumarate OR Natalizumab OR Alemtuzumab OR Rituximab) AND (every-other-
day interferon OR once-weekly interferon OR Interferon three-times weekly OR glatiramer
acetate daily OR glatiramer acetate three-time weekly OR every-other-day glatiramer
acetate) AND (Cost Effectiveness Analysis OR Cost Effectiveness Study OR Cost Utility
Analysis OR Cost Utility Study OR Quality Adjusted Life-Years OR Incremental Cost-
Effectiveness Ratio)92
I. Anexo: Estudios incluidos
Darbà J, Kaskens L, Sánchez-de la Rosa R. Cost-effectiveness of glatiramer acetate and
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multiple sclerosis in Iran. Iran J Neurol. 2012;11(3):87–90.
Montgomery SM, Maruszczak MJ, Slater D et al. A discrete event simulation to model the
cost-utility of fingolimod and natalizumab in rapidly evolving severe relapsing-remitting
multiple sclerosis in the UK. J Med Econ. 2017;20(5):474–82.
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with dimethyl fumarate in highly active relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) in
England. J Med Econ. 2015;18(11):874–85.
Montgomery SM, Kusel J, Nicholas R et al. Costs and effectiveness of fingolimod versus
alemtuzumab in the treatment of highly active relapsing-remitting multiple sclerosis in the
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J. Anexo: Estudios excluídos
Sánchez-de la Rosa R, Sabater E, Casado MA et al. Cost-effectiveness analysis of disease
modifiying drugs (interferons and glatiramer acetate) as first line treatments in remitting-
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