Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia.
Autor: Pérez Mesa, Jefferson Alejandro
Asesor: Cortés Luna, Jorge Alberto (Thesis advisor)
Fecha: 2017-01-31
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La infecciones por cocos Gram positivos en pacientes con neoplasias hematológicas son frecuente. El uso de vancomicina en esta sub población es común. La farmacocinética de los antibióticos cambia en las subpoblaciones y es poco el conocimiento de lo que pasa con la farmacocinética en este grupo de pacientes. El objetivo del estudio es evaluar la farmacocinética de vancomicina en esta población de pacientes con dos métodos de cuantificación y comparar con lo reportado en la literatura.  Métodos: Se determinaron las concentraciones de vancomicina en 8 pacientes con neutropenia febril postquimioterapia luego de la cuarta dosis. Se cuantificaron utilizando ensayo microbiólogo e inmunoensayo quimioluminiscente de micropartículas. Los datos fueron analizados acorde al modelo monocompartimental.  Resultados: La mediana (±DE) para el VD  fue de 0.52 L/kg (± 0.14), Cl 5.15 L/h (± 1.72), T ½ 4.01 h (± 1.16), para una dosis de 15.25 mg/kg (±2.23); con diferencias entre los dos métodos de 12.2% en la concentración pico y 7.23% en la concentración valle. Los niveles valle no superaron los 10.5 μg/ml en ningún paciente. No se encontró las diferencias en VD y Cl reportados en pacientes con neoplasia en otras investigaciones.  Conclusión: La dosis recomendada de vancomicina de 1 gramo IV cada 12 horas no alcanza las concentraciones terapéuticas séricas en este grupo de pacientes. Hay una diferencia en los niveles encontrados dependiente de método de cuantificación, más notable en las concentraciones mayores. Es necesario monitorizar e individualizar la dosis de Vancomicina en esta población.

Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes
con neoplasias hematológicas y neutropenia febril post-
quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia.
Jefferson Alejandro Pérez Mesa
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016II Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes
con neoplasias hematológicas y neutropenia febril post-
quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia.
Jefferson Alejandro Pérez Mesa
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Directora:
Doctora, MSc Sonia Isabel Cuervo Maldonado
Codirectores:
Doctor, Jorge Alberto Cortés Luna
Doctor, MSc Ricardo Sánchez Pedraza
Químico farmacéutico, MSc Edelberto Silva Gómez
Químico farmacéutico, MSc Jorge Augusto Díaz
Doctor, Julio César Gómez Rincón
Doctor, Leonardo Enciso
Bacterióloga, Elizabeth Rodríguez
Línea de Investigación:
Farmacocinética de antibióticos
Grupo de Investigación:
GREICAH Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas en Cáncer y
Alteraciones Hematológicas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016Ciencia es aquello sobre lo cual cabe siempre
discusión.
José Ortega y Gasset.Agradecimientos
Agradezco a todo el equipo de investigación que con sus aportes y trabajo permitieron que
una pequeña idea se pudiera convertir en un verdadero proyecto.
A la doctora, MSc Sonia Isabel Cuervo Maldonado por estar a la cabeza del proyecto desde
su concepción como idea, en cada uno de los pasos de su elaboración y ejecución,
dirigiendo y guiando, con su experiencia, para que las cosas fluyeran de la mejor manera.
A los químicos farmacéuticos Msc Jorge Augusto Díaz y Msc Edelberto Silva Gómez, que
desde el laboratorio de microbiología colaboraron con el procesamiento de las muestras y
el análisis de los datos obtenidos.
Al doctor MSc Ricardo Sánchez Pedraza por su aporte en el análisis estadístico y
comprensión de los datos obtenidos.
Al doctor MSc Jorge Alberto Cortés Luna quien estuvo presente en la construcción del
proyecto, seguimiento de la ejecución y análisis final de los resultados.
A los doctores Julio Cesar Gómez y Leonardo Enciso, como parte del grupo de
investigación y con su trabajo asistencial en el Instituto Nacional de Cancerología
permitieron la captación de pacientes y seguimiento para el estudio.
A Angélica María Arango, coordinadora operativa del proyecto por su trabajo durante las
fases de ejecución y análisis.
A mi familia por el apoyo emocional y por ser la voz de aliento durante estos años lejos del
hogar.
A la Universidad Nacional de Colombia, los profesores del departamento de medicina
interna por permitirme y guiarme en esta fase de crecimiento intelectual.
Al Instituto Nacional de Cancerología por permitirme y brindarme las herramientas para la
realización del proyecto con una calidad intachable como institución y porque financió la
ejecución del mismo con recursos de la nación.Resumen y Abstract VII
Resumen
Introducción: La infecciones por cocos Gram positivos en pacientes con neoplasias
hematológicas son frecuente. El uso de vancomicina en esta sub población es común. La
farmacocinética de los antibióticos cambia en las subpoblaciones y es poco el
conocimiento de lo que pasa con la farmacocinética en este grupo de pacientes. El objetivo
del estudio es evaluar la farmacocinética de vancomicina en esta población de pacientes
con dos métodos de cuantificación y comparar con lo reportado en la literatura.
Métodos: Se determinaron las concentraciones de vancomicina en 8 pacientes con
neutropenia febril postquimioterapia luego de la cuarta dosis. Se cuantificaron utilizando
ensayo microbiólogo e inmunoensayo quimioluminiscente de micropartículas. Los datos
fueron analizados acorde al modelo monocompartimental.
Resultados: La mediana (±DE) para el VD fue de 0.52 L/kg (± 0.14), Cl 5.15 L/h (± 1.72),
T ½ 4.01 h (± 1.16), para una dosis de 15.25 mg/kg (±2.23); con diferencias entre los dos
métodos de 12.2% en la concentración pico y 7.23% en la concentración valle. Los niveles
valle no superaron los 10.5 μg/ml en ningún paciente. No se encontró las diferencias en
VD y Cl reportados en pacientes con neoplasia en otras investigaciones.
Conclusión: La dosis recomendada de vancomicina de 1 gramo IV cada 12 horas no
alcanza las concentraciones terapéuticas séricas en este grupo de pacientes. Hay una
diferencia en los niveles encontrados dependiente de método de cuantificación, más
notable en las concentraciones mayores. Es necesario monitorizar e individualizar la dosis
de Vancomicina en esta población.
Palabras clave: Vancomicina, farmacocinética, neutropenia febril, malignidad
hematológica.VIII Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
Abstract
Background: Gram-positive cocci infections in patients with haematological malignancies
are prevalent. The use of vancomycin in this sub population is common. The
pharmacokinetics of antibiotics change in subpopulations and there is little knowledge of
what happens with pharmacokinetics in this group of patients. The aim of the study was to
evaluate the pharmacokinetics of vancomycin in this population of patients with two
methods of quantification and to compare with that reported in the literature.
Methods: After the 4th dose vancomycin concentrations were determined in 8 patients with
post-chemotherapy neutropenic fever. Using microbial assay and microparticulate
chemiluminescent immunoassay to determine the concentration. The data were analyzed
according to a one-compartment model.
Results: The median (± SD) for Vd was 0.52 L / kg (± 0.14), Cl 5.15 L / h (± 1.72) and T ½
4.01 h (± 1.16), for a dose of 15.25 mg / kg (± 2.23). With differences between the two
methods of 12.2% in the peak concentration and Trough concentration of 7.23%. Trough
levels did not exceed 10.5 μg / ml in any patient. We did not find the differences in Vd and
CI reported in patients with neoplasia in other investigations.
Conclusion: The recommended dose of vancomycin of 1 gram IV every 12 hours does
not reach serum therapeutic concentrations in this group of patients. There is a difference
in levels found dependent on quantification method, most notable at higher concentrations.
It is necessary to monitor and individualize the dose of Vancomycin in this population.
Keywords: Vancomycin, pharmacokinetic, neutropenic fever, hematologic
malignancies.Contenido IX
Contenido
Pág.
Resumen ....................................................................................................................... VII
Lista de figuras .............................................................................................................. XI
Lista de tablas .............................................................................................................. XII
Lista de Símbolos y abreviaturas ............................................................................... XIII
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Capítulo Marco teórico ............................................................................................. 5
1.1 Neutropenia febril postquimioterapia ................................................................ 5
1.2 Enfoque del paciente con neutropenia febril .................................................... 6
1.3 Uso de Vancomicina en pacientes con neutropenia febril postquimioterapia. .. 7
1.4 Farmacocinética de Vancomicina .................................................................... 7
1.5 Farmacocinética de los antibióticos en pacientes con neutropenia febril.......... 9
1.6 Cuantificación de Vancomicina. ..................................................................... 10
2. Capítulo 2. Materiales y Métodos .......................................................................... 11
2.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 11
2.2 Definición de los sujetos del estudio .............................................................. 11
2.2.1 Criterios de Inclusión ........................................................................... 11
2.2.2 Criterios de exclusión .......................................................................... 12
2.2.3 Diagnostico ......................................................................................... 13
2.3 Tamaño de la muestra ................................................................................... 13
2.4 Descripción de las intervenciones .................................................................. 14
2.4.1 Consentimiento informado .................................................................. 14
2.4.2 Administración del medicamento ......................................................... 14
2.4.3 Recolección de muestras .................................................................... 14
2.4.4 Recepción y almacenamiento de las muestras.................................... 15
2.4.5 Transporte de las muestras ................................................................. 15
2.4.6 Procesamiento de las muestras fase de calibración ............................ 16
2.4.7 Procesamiento de las muestras por inmunoensayo quimioluminiscente
de micropartículas ............................................................................................. 16
2.4.8 Procesamiento de las muestras por ensayo microbiológico ................ 16
2.5 Análisis estadístico y farmacocinético ............................................................ 18
2.6 Proceso de auditoría ...................................................................................... 18
3. Capítulo 3 Resultados ............................................................................................ 19X Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
4. Capítulo Discusión ................................................................................................ 25
5. Conclusiones y recomendaciones ....................................................................... 29
5.1 Conclusiones ................................................................................................. 29
5.2 Recomendaciones ......................................................................................... 30
A. Anexo A: Fórmulas ................................................................................................ 31
B. Anexo B: Consentimiento informado ................................................................... 34
C. Anexo C: Formulario de recolección de datos .................................................... 39
D. Anexo D: Formulario recolección de muestras ................................................... 45
Bibliografía .................................................................................................................... 49Contenido XI
Lista de figuras
Pág.
Figura 3-1. Curva de calibración de vancomicina USP en el inmunoensayo
quimioluminiscente de micropartículas.………………………………………………………21
Figura 3-2. Curva concentración vs tiempo pacientes individuales inmunoensayo
quimioluminiscente de micropartículas……………………………………………………… 22
Figura 3-3. Curva concentración Vs tiempo paciente individuales ensayo microbiológico,
…………………………………………………………………………………………………….23
Figura 3-4 Curva concentración Vs tiempo. Comparación datos consolidados con dos
métodos de cuantificación……………………………………………………………………...24Contenido XII
Lista de tablas
Pág.
.
Tabla 3-1. Características demográficas por paciente.……………………………………20
Tabla 3-2. Calibración método inmunoensayo quimioluminiscente de micropartículas con
muestras diluidas en agua y suero…………………………………………………………. 20
Tabla 3-3: Resumen de los parámetros farmacocinéticos calculados por inmunoensayo
quimioluminiscente de micropartículas……………………………………………………....22
Tabla 3-4: Resumen de los parámetros farmacocinéticos calculados por ensayo
microbiológico…………………………………………………………………………………..23
Tabla 3-5. Parámetros farmacocinéticos de vancomicina en diferentes poblaciones….24Contenido XIII
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras latinas
Símbolo Término Unidad SI Definición
Mg/h/L Área total bajo la curva de
AUC Área bajo la curva tiempo por concentración
plasmática del medicamento
mg/ml Concentración máxima
Cmax Concentración máxima
alcanzada
mg/ml Concentración mínima
Cmin Concentración mínima
alcanzada
hˉ¹ Constante a la que se elimina un
Ke Constante de eliminación
medicamento
mg/ml Concentración de un
Css Concentración estado estable medicamento después de cuatro
vidas medias
L/kg Volumen aparente en el que se
Vd Volumen de distribución distribuye un medicamento en el
cuerpo
L/h Depuración total de un
Cl Clearance o depuración
medicamento en un sistema
Tiempo de concentración Horas Tiempo donde se alcanza una
Tmax
máxima concentración máxima
Relación entre los índices
Relación
PK/PD farmacocinéticos y
farmacocinética/farmacodinámica
farmacodinámicos
T 1/2 Vida media Horas
Abreviaturas
Abreviatura Término
INC Instituto Nacional de Cancerología
PK Farmacocinética
PD Farmacodinamia
LCR Liquido cefalorraquídeo
ATCC American type culture collection
USP United States PharmacopeiaIntroducción
La neutropenia febril post quimioterapia es una complicación frecuente y con alta
mortalidad(1). El uso de vancomicina en esta población no se recomienda ampliamente en
diferentes guías, sin embargo, hace parte del tratamiento empírico de los pacientes
neutropénicos febriles con sospecha clínica o con diagnóstico de infección por cocos Gram
positivos, como Staphylococcus aureus meticilino resistente o por Entreococcus sensibles
a vancomicina. Los microorganismos Gram positivos son una causa común de bacteriemia
en pacientes con malignidad hematológica y dentro de los más frecuentes se encuentran
los Staphylococcus coagulasa negativos, seguidos por los Streptococci y S. aureus, con
un porcentaje alto de dichos microorganismos que expresan resistencia a la meticilina(2).
El estudio de la farmacocinética de los antibióticos ha tenido una importancia mayor en las
últimas décadas. Las repercusiones en la fisiología normal que tienen estados críticos
como la sepsis, las quemaduras, los procedimientos quirúrgicos entre otros, modifican la
forma en que los antibióticos se absorben, distribuyen y eliminan(3), lo cual obliga a
estudiar cada subpoblación y así conocer sus particularidades para optimizar la forma en
que se utilizan los antibióticos en esta clase de pacientes, pues la farmacocinética dista de
lo que clásicamente se describe en la población sana, siendo en algunos casos tan
dramática la diferencia que los pacientes se exponen a extremos como dosis tóxicas del
medicamento o concentraciones subterapéuticas, que exponen al paciente a mayor riesgo
de efectos secundarios y eventos adversos, teniendo como consecuencias fallas
terapéuticas y aumento en la mortalidad (4, 5).
Los pacientes con neoplasias son una población especial, puesto que en ellos confluyen
muchas características, tales como el efecto directo de la neoplasia sobre el órgano
comprometido, el uso de quimioterapia, la hipoalbuminemia, el estado hipercatabólico y la
susceptibilidad para el desarrollo de infecciones que pueden rápidamente progresar y
terminar con la vida, por lo que es claro que estas condiciones modifican directamente la
farmacocinética de los medicamentos y en especial de los antibióticos. Se han estudiado2 Introducción
los cambios farmacocinéticos de múltiples antibióticos en pacientes con cáncer, en el caso
de neutropenia febril post-quimioterapia es poco el conocimiento que se tiene hasta la
fecha pues es una población en un estado especial de vulnerabilidad (6). En el caso de
Vancomicina los datos obtenidos varían de una población a otra a pesar que la
metodología con la que se hace la investigación sea similar, lo cual sugiere que existen
otros factores autóctonos que influyen sobre los procesos farmacocinéticos.
También se ha demostrado que dependiente del método de cuantificación utilizado en los
diferentes estudios, se encuentran diferencias al comparar con un estándar de referencia,
siendo los métodos que utilizan ensayo de quimioluminiscencia lo más utilizados, con
descripción de sobre estimación de las concentraciones medidas y con una variabilidad
del método importante.
En 2011 se realizó la determinación de los parámetros farmacocinéticos de
piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasia hematológica y neutropenia febril
postquimioterapia encontrando los cambios previamente expuestos, con aumento de la
vida media y disminución de la tasa de eliminación(7).
Es necesario que cada población conozca en lo posible, con detalle su epidemiologia,
variaciones y particularidades que puedan hacerla diferente a los demás y así con base en
ese conocimiento plantear posibles estudios y estrategias de farmacovigilancia que
permitan obtener información, en este caso particular de los pacientes con cáncer en
Colombia desconocemos muchos de los aspectos de sus particularidades, entre las que
se cuentan las posibles variaciones farmacocinéticas de los antibióticos.
El objetivo general del estudio es determinar los parámetros farmacocinéticos de
Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril asociada
postquimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología – Empresa Social del Estado-
Bogotá.
Como objetivos secundarios comparar el comportamiento de los parámetros utilizando dos
métodos de cuantificación diferentes y su concordancia. Se compararon además los
valores obtenidos con los reportados en la literatura de pacientes con y sin cáncer.
La hipótesis alternativa del estudio es: Los pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril postquimioterapia presentan variaciones en el volumen de distribución y
la tasa de depuración, con impacto sobre los niveles estado estable y el AUC afectando el
efecto bactericida del antibiótico. Y la hipótesis nula: Los pacientes con neoplasiasIntroducción 3
hematológicas y neutropenia febril postquimioterapia presentan variaciones en el volumen
de distribución y la tasa de eliminación que no afectan significativamente las
concentraciones estado estable y el efecto bactericida del antibiótico.
Metodológicamente es un estudio abierto, prospectivo, descriptivo, no aleatorizado,
secuencial, de conformidad con las normas de buenas prácticas y aceptado por los comités
de ética del Instituto Nacional de Cancerología y de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional de Colombia y con la aprobación para su ejecución por parte del
comité asesor del departamento de medicina interna.
El alcance del estudio es de carácter local, por las características de la población
estudiada, se espera que se pueda generar información y conocimiento de pacientes con
características epidemiológicas propias del uso de productos locales, frecuentes en la
práctica clínica en los hospitales locales. Además de utilizar dicha información para
optimizar el uso de antibióticos en una población susceptible donde se debe ser muy
acertado en los tratamientos anti infecciosos.1. Capítulo Marco teórico
1.1 Neutropenia febril postquimioterapia
La presencia de fiebre, definida como una temperatura oral ≥ 38.3°C en una toma única
oral o una temperatura ≥ 38°C sostenida por una hora, en el contexto de neutropenia
inducida por quimioterapia es frecuente, se conoce que entre el 10-50% de los pacientes
con neoplasias de órgano sólido y aproximadamente el 80% de los pacientes con neoplasia
hematológica presentan neutropenia febril en más de un ciclo de quimioterapia(8), de
estos la mitad tienen una infección establecida u oculta (6, 9), de las que solo se logra
determinar clínicamente el foco infeccioso en el 20-30%(1). Los sitios más frecuentemente
comprometidos son el tracto gastrointestinal, tracto respiratorio y piel, existe también una
relación directa entre la profundidad de la neutropenia y el desarrollo de bacteriemia,
siendo más frecuente en pacientes con conteos de neutrófilos ˂100 mm³.
La etiología de las infecciones en el paciente neutropénico ha variado considerablemente
con el paso de los años, influenciado principalmente por el uso de antibióticos, el uso de
dispositivos médicos, la implementación de protocolos de cuidado y manejo en este tipo
de pacientes, la estancia hospitalaria y la intensidad de la terapia antimicrobiana(10). En
la década del 1950 el principal agente etiológico en las infecciones del paciente
neutropénico era Staphylococcus aureus, pero en las siguientes décadas tomaron mayor
importancia los bacilos Gram negativos entéricos y Pseudomonas aeruginosa,
representando gran impacto en la mortalidad de los pacientes neutropénicos(11, 12).
Cercano a la década de 1980 los cocos Gram positivos retoman el primer renglón en
cuanto a la frecuencia de las infecciones, teniendo como consideración que
microorganismos como los del grupo viridans y los coagulasa negativos frecuentemente
se asociaron a infecciones graves. Siendo más frecuentemente encontrados en
hemocultivos los cocos Gram positivos(2), no se puede desconocer que los bacilos Gram
negativos seguían siendo más frecuentes en las infecciones de otros órganos,
encontrando infecciones mixtas en el 20-30% de los pacientes(13). En el año de 2011,6 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
Garzon J.R et al, en una revisión de la epidemiología latinoamericana de las infecciones
en pacientes neutropénicos que incluyó estudios epidemiológicos de Colombia y del
Instituto Nacional de Cancerología, describe a los bacilos Gram negativos como la causa
más importante con una frecuencia del 48-59% seguidos por los cocos Gram positivos en
32-52%, pero teniendo en cuenta que los estudios epidemiológicos previos en el Instituto
Nacional de Cancerología se reportó en el 52% de los pacientes infección por cocos Gram
positivos como la etiología más frecuente(14).
1.2 Enfoque del paciente con neutropenia febril
En la mayoría de los pacientes que desarrollan fiebre durante el episodio de neutropenia,
no se logra identificación del sitio de infección y no se aísla un microorganismo, sin
embargo, se propone iniciar tratamiento de forma empírica de forma urgente, debido al alto
riesgo de progresión de la infección que tienen estos pacientes inmunosuprimidos(15), con
una mortalidad descrita del 60%(9).
Es importante objetivar el riesgo de cada paciente, pues es una población heterogénea a
la que no se puede abordar de igual forma en todos los casos, se propone la utilización del
índice de riesgo MASCC (the multinational association for suportive care in cancer), que
clasifica los pacientes en dos grupos: alto y bajo, haciendo referencia al riesgo de
complicaciones y muerte, planteada también como aproximación a cuales pacientes
pueden ser tratados de forma ambulatoria con medicamentos vía oral o IV en dosis única
y cuales requieren de atención hospitalaria prolongada(16-18).
Una vez se clasifica el paciente en el grupo de riesgo, se debe orientar el esfuerzo
terapéutico para identificar la etiología de la infección. Se propone la realización de
paraclínicos como el hemograma, pruebas de función renal y hepáticas en todos los
pacientes que servirán como seguimiento para tratamiento de soporte y vigilancia de
toxicidad medicamentosa. La realización de hemocultivos debe ser una práctica rutinaria(1,
19) y estudios microbiológicos adicionales en materia fecal, líquido cefalorraquídeo, orina,
tejidos blandos y tracto respiratorio deberán ser orientados según los hallazgos de la
anamnesis y el examen físico(1).
El inicio de la terapia empírica en el grupo de alto riesgo debe considerar el uso de
monoterapia con B-lactámicos o carbapenémico con efecto contra Pseudomonas
aeruginosa, esto con el fin de disminuir la mortalidad asociada a este microorganismo yCapítulo 1 7
teniendo el espectro antibiótico necesario con el fin de incluir los microorganismos más
frecuentemente aislados(20, 21). Las modificaciones al tratamiento planteado con el fin de
incluir microorganismos como MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina), VRE
(enterococcus resistente a Vancomicina), ESBL (betalactamasas de espectro extendido),
y KPC (carbapenemasas), deberán realizarse en pacientes con historia previa de
colonización o en instituciones con altas tasas de endemicidad(1)
1.3 Uso de Vancomicina en pacientes con neutropenia
febril postquimioterapia.
En el tratamiento del paciente con neutropenia febril postquimioterapia no está
contemplado el uso empírico de Vancomicina de forma rutinaria, las recomendaciones para
su uso son claras y guardan estrecha relación con las características individuales e historia
exposicional del paciente(1), a pesar de que las infecciones por cocos Gram positivos
ocupan un renglón importante en la epidemiología de las infecciones en este grupo
poblacional(14, 22-24), no existe evidencia contundente que esta política de tratamiento
tenga algún impacto sobre la mortalidad (25-27), por el contrario un uso indiscriminado del
antibiótico si está asociado a la selección de resistencia(28). Existen escenarios
específicos para el inicio o adición de Vancomicina al esquema de tratamiento empírico de
neutropenia febril y son: Inestabilidad hemodinámica o presencia de sepsis severa(22),
presencia radiológica de neumonía, aislamiento de bacterias Gram positivas en
hemocultivos previo a conocer su susceptibilidad, sospecha de infección asociada a
catéter, infección de piel o tejidos blandos, mucositis severa en quienes han recibido
profilaxis con Ceftazidime o Fluoroquinolonas y en colonización o historia previa con MRSA
(Staphylococcus aureus meticilino resistente), VRE (enterococcus resistente a
vancomicina) o PRSP(Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina)(29, 30)
1.4 Farmacocinética y farmacodinamia de Vancomicina
Vancomicina es quizás el antibiótico más estudiado, del que se conoce perfectamente sus
propiedades farmacocinéticas, derivado de Amycolatopsis orientalis descrita desde 1950
y posteriormente se introdujo a la práctica clínica como tratamiento para infecciones por
Staphylococcus aureus resistente a penicilina, desde entonces el uso de vancomicina se
popularizó y en la actualidad conserva su importancia en el tratamiento de las infecciones8 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
por Gram positivos a pesar de las múltiples discusiones acerca de su efectividad y su perfil
de seguridad(31).
Es una molécula de alto peso molecular de aproximadamente 1485 Da(32), tiene una muy
baja absorción cuando se administra por vía oral y con un mecanismo de excreción
principalmente renal(33). El perfil farmacocinético se caracteriza por tener 2 o 3
compartimientos(32-36). Luego de la administración del antibiótico se describe una fase
de distribución y eliminación rápida conocida como fase α que ocupa aproximadamente 30
min a 1 hora, luego de lo cual predomina el fenómeno de eliminación describiendo la fase
β con una vida media de 4 a 12 horas. Los parámetros descritos para este medicamento
incluyen volumen de distribución (Vd) 0.4-1 L/Kg (32, 34, 36, 37), vida media (T1/2) variable
entre 6-12 horas, concentración máxima (Cmax) de 30-40 μg/ml luego de la administración
de 1gr de medicamento, alcanzada al paso de una hora de la infusión.
La penetración a los tejidos es variable dependiendo del estado inflamatorio, en general la
penetración a la barrera hemato-encefálica es muy baja en meninges sanas, alcanzando
concentraciones de 0 a 3.45 mg/L, con una relación LCR:suero de 0-0.18, pero cuando
existe un proceso inflamatorio el paso del medicamento aumenta considerablemente, con
una relación LCR:suero 0.36-0.48 y alcanzando concentraciones de 6.4-11.1 mg/L(38),
diferente a la observado en el pulmón donde difunde fácilmente, encontrando tasas de
penetración del 52% en el paciente sano y concentrándose 6:1 en pacientes críticamente
enfermos(39).
En modelos in vitro con S.aureus se ha evidenciado que el efecto bactericida no aumenta
con dosis crecientes entre 2 – 64 veces la MIC a pesar de tener descrito efecto post-
antibiótico importante, adicionalmente en los modelos animales tampoco se ha encontrado
correlación con el tiempo sobre la MIC y el efecto bactericida, encontrando posteriormente
relación entre el AUC/MIC, siendo >400 para lograr efecto bacteriostático y >850 para
efecto bactericida. Se ha propuesto entonces concentraciones valle de 15-20 mg/L como
objetivo terapéutico. Se ha encontrado además que en aislamientos microbiológicos con
MIC >1 mg/L disminuye la probabilidad de alcanzar AUC/MIC > 400. Debido a que no hay
una correlación entre el T>MIC tampoco hay un claro beneficio en administrar el antibiótico
en infusión continua con respecto a las dosis intermitentes(33).Capítulo 1 9
1.5 Farmacocinética de los antibióticos en pacientes con
neutropenia febril.
Es bien conocido que la farmacocinética de los antibióticos cambia con diferentes estados
de enfermedad, en los cuales la fisiología normal cambia, teniendo impacto sobre todo en
antibióticos hidrofílicos en los que su volumen de distribución es circunscrito, y existe una
alta concentración en el espacio extracelular. Estados como la sepsis, trauma, insuficiencia
cardiaca, hipoalbuminemia entre otros, comparten una característica y es la formación de
un tercer espacio, ocurren además variaciones en la depuración del medicamento, debido
al estado hiperdinámico hay un estado de hiperfiltración disminuyendo la vida media del
medicamento o en el otro escenario, debido a la afección renal secundario a la enfermedad
de base, hay una disminución en la tasa de depuración del medicamento, teniendo como
repercusión la prolongación de la vida media del medicamento(4).
Los pacientes con neutropenia febril postquimioterapia son un grupo heterogéneo, la
neoplasia de base, la historia de comorbilidades y el tratamiento recibido le confieren una
serie de riesgos a cada paciente y por lo mismo, cada paciente se comporta de forma
diferente al exponerse a los antibióticos. Se han encontrado variaciones importantes en los
B-lactámicos, en el caso de ceftazidima comparativamente tenía un aumento del volumen
de distribución, disminución en el área bajo la curva y acortamiento en la vida media(40),
en imipenem por el contrario se encontró aumento de la vida media, con disminución de la
tasa de depuración y aumento del volumen de distribución(41). En cuanto a la variación
farmacocinética en los aminoglucósidos, se encontró que factores independientes como la
leucemia mieloide aguda y la hipoalbuminemia tienen impacto importante sobre la
farmacocinética de la amikacina(42), pero su depuración solo se relaciona directamente
con la depuración de creatinina y con las variables que la determinan.
En cuanto a la farmacocinética de vancomicina, se ha encontrado consistentemente
aumento del volumen de distribución en los pacientes con cualquier tipo de neoplasia(43-
45), con excepción de paciente con leucemia mieloide aguda en donde no se encontró
variación importante en el volumen de distribución(46). Los datos encontrados hasta el
momento en cuanto a la depuración no son consistentes, pues en poblaciones similares
se ha encontrado resultados contradictorios(43, 44, 46, 47).10 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
1.6 Cuantificación de Vancomicina.
Existen múltiples métodos analíticos que permiten determinar la concentración del
compuesto activo de los antibióticos, estos métodos se utilizan en investigación en
farmacología en el desarrollo de medicamentos tanto innovadores como genéricos puesto
necesarios para la determinación de los parámetros farmacocinéticos del primero y de la
equivalencia farmacéutica del otro(48).
Los métodos de cuantificación que son
se pueden dividir en ensayos microbiológicos(49-51), métodos físico-químicos
automatizados y métodos inmunológicos. En el grupo de los métodos automatizados se
encuentra la cromatografía liquida(52), y los inmunológicos se trata básicamente de los
ensayos de polarización y fluorescencia(53-55).
Cada vez se acepta más el uso de los métodos automatizados en la cuantificación de
antibióticos en muestras de fluidos en la monitorización clínica, puesto que son métodos
rápidos y precisos al comparar con los clásicos bioensayos(49, 52, 56), sin tener en cuenta
que en la manufactura de los antibióticos, en especial de los genéricos, se incluyen
diferentes excipientes, impurezas y vehículos que van a afectar la estabilidad de principio
activo y su metabolismo, generando metabolitos que pueden ser medidos por los métodos
automatizados, sin tener ningún efecto biológico y sobrevalorar las concentraciones del
medicamento(57, 58).
El uso de ensayo microbiológico permite determinar las concentraciones de principio
activo, que en teoría es microbiológicamente activo, a partir de extrapolación de datos y
valores obtenidos en las mismas condiciones para concentraciones conocidas a partir de
una regresión lineal. Este método ha sido validado previamente para el estudio de
medicamentos genéricos en modelos animales, diferente a los demás métodos que no
tienen este tipo de estudios(51).2. Capítulo 2. Materiales y Métodos
2.1 Diseño del estudio
Se realizó un estudio abierto, prospectivo, observacional, descriptivo, no aleatorizado,
secuencial, de conformidad con las normas de buenas prácticas. El protocolo fue aprobado
por los Comités de Ética Institucionales (Facultad de Medicina e INC) acorde a las normas
de buena práctica clínica según la Resolución 2378 de 2008 del Ministerio de Protección
Social y para la realización del estudio se contó con financiación del INC (presupuesto de
inversión de la nación, código INC- C19010300-111), con el fin de determinar los
parámetros farmacocinéticos de un producto de Vancomicina utilizado en el Instituto
Nacional de Cancerología como tratamiento en pacientes con neoplasia hematológica y
neutropenia febril postquimioterapia.
2.2 Definición de los sujetos del estudio
Se incluyeron pacientes hospitalizados, mayores de 18 años, con neoplasia hematológica
conocida, en quimioterapia de (inducción, mantenimiento o rescate), que presenten
neutropenia febril postquimioterapia y que reciban tratamiento con Vancomicina para el
evento de Neutropenia febril.
2.2.1 Criterios de Inclusión
Serán seleccionados los pacientes que cumplan los siguientes criterios:
1. Diagnóstico de neoplasia hematológica confirmada de novo o conocida
previamente.
2. En tratamiento con quimioterapia de inducción, mantenimiento o en recaída que
presenten neutropenia febril postquimioterapia.
3. Inicio de tratamiento con Vancomicina de forma empírica o dirigido basado en un
aislamiento microbiológico.12 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
4. Sujetos mayores de 18 años.
5. Los sujetos deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito
para participar en el estudio y ser capaces de hacerlo. Podrá otorgar el
consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto el representante legal
de todo sujeto que no esté en capacidad de hacerlo por sí mismo.
6. Tratamiento para el evento de neutropenia febril posquimioterapia con un beta-
lactámico antipseudomonas (cefepime, cefoperazona/sulbactam,
piperacilina/tazobactam, meropenem, amikacina, gentamicina, colistina o
polimixina) en combinación con vancomicina.
7. Temperatura oral ≥ 38.3°C en una toma única oral o una temperatura ≥ 38°C
sostenida por una hora
8. Recuento absoluto de neutrófilos menor de 1.000 o que se prevea será menor de
1.000 en los próximos 3 a 5 días por efecto de la quimioterapia.
2.2.2 Criterios de exclusión
1. Insuficiencia renal aguda
 Creatinina al ingreso, superior a 1,3 mg/dl.
 Elevación de la creatinina igual o superior a 0,3 mg/dl con respecto a la basal.
 Elevación de 1,5 veces la creatinina basal (incremento de 50 %).
 Disminución del gasto urinario a menos de 0,5 mg/kg por hora por más de horas.
2. Enfermedad Renal crónica estadios III, IV y V es decir TFG menores a
60ml/min/1.73m2 de superficie corporal, estimada según la formula Modification of
Diet in Renal Disease (MDRD) simplificada de 4 variables(59).
3. Insuficiencia hepática aguda o crónica documentada definida como elevación de
transaminasas 2 veces sobre el límite superior de la normalidad, elevación de
bilirrubinas totales 2 veces por encima del valor normal, alteración en la morfología
hepática documentado en imágenes diagnósticas, alteración de la arquitectura
hepática, fibrosis o necroinflamación documentada por biopsia hepática.
4. Comorbilidades mayores además de su neoplasia de base.
5. Diabetes Mellitus descompensada(60).
6. Insuficiencia cardíaca congestiva estadios B, C y D.
7. Hipotiroidismo mal controlado y/o mixedema.
8. Mujeres embarazadas.Capítulo 2 13
9. Infección por VIH/SIDA.
2.2.3 Diagnostico
• Neutropenia febril definida como el recuento absoluto de neutrófilos menor de 1.000
o que se prevea será menor de 1.000 en los próximos 3 a 5 días por efecto de la
quimioterapia en quien se compruebe fiebre de 38°C por una hora o única toma de
temperatura mayor de 38,3°C, secundaria a:
• Quimioterapia antineoplásica intensiva o convencional de inducción, de
mantenimiento o de rescate como tratamiento de neoplasia hematológica de diagnóstico
confirmada.
• Quimioterapia de reinducción, consolidación o rescate como tratamiento de
neoplasia hematológica en recaída.
2.3 Tamaño de la muestra
La determinación del tamaño de la muestra se basó en los cálculos realizados para
estudios como este y en la experiencia previa con Piperacilina/tazobactam. Los resultados
de estudios ya finalizados con poblaciones similares demuestran que el cálculo de los
parámetros farmacocinéticos se pueden realizar con al menos 10 sujetos evaluables, con
un porcentaje de perdida estimado del 30%, por esta razón se prevé incorporar un mínimo
de 15 sujetos en la fase experimental(7, 61).
Para el control de la técnica se utilizaron los sueros de pacientes recolectados previamente
para la realización de la fase 1 del estudio de farmacocinética de Meropenem,
Cefoperazona/Sulbactam y Cefepime del proyecto identificado con el código INC 410-
30610-709, almacenados en el revco®, en el Departamento de Farmacia de la Facultad
de Ciencias de la Universidad Nacional de Colombia, con concentraciones conocidas de
Vancomicina y cuantificados por dos métodos diferentes para obtener el factor de
corrección de la prueba.14 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
2.4 Descripción de las intervenciones
2.4.1 Consentimiento informado
De acuerdo con las normas de buenas prácticas clínicas, antes de dar inicio al estudio, el
comité de ética e investigaciones INC, aprobó el consentimiento informado.
De acuerdo al artículo 11 de la resolución 8430 de 1993 expedida por el Ministerio de Salud
la investigación propuesta pertenece a la categoría de investigación con riesgo mínimo, y
respeta los derechos del paciente participante en la misma. Un integrante del grupo
Investigador informó al paciente de los objetivos del estudio, los riesgos y los beneficios de
su participación en el mismo y solicitó su consentimiento para la inclusión. Si el paciente
concedía su consentimiento se le solicitó firmar el formato (Anexo A).
2.4.2 Administración del medicamento
El producto de Vancomicina administrado fue preparado previamente en la central de
mezclas según protocolo institucional, al momento del estudio se encontraba en circulación
un producto fabricado por el laboratorio Vitalis. Al personal de enfermería encargado de la
administración del medicamento solo llegaba la mezcla con su respectiva etiqueta con
número de lote interno para la trazabilidad del producto del cual se llevaba registro de la
fecha, lote externo, personal que manipuló y características de almacenamiento y
distribución.
Los viales con polvo estéril se reconstituyeron con agua estéril 20 ml y posteriormente se
diluyeron en una solución compatible cloruro de sodio al 0.9%.
La dosis utilizada fue de 15mg/K (1000 mg) en infusión de 2 horas.
2.4.3 Recolección de muestras
Se tomaron muestras de sangre para determinar la concentración plasmática de
vancomicina, en las fases de absorción, distribución y eliminación. Las muestras (6 ml cada
una) se tomaron cuando el medicamento se encontraba en estado estacionario esto es, a
las 48 horas después de la primera dosis. En total se tomaron 7 muestras por paciente con
el siguiente esquema:
o Muestra N° 1: A la primera hora (durante la infusión).
o Muestra N° 2: A las 2 horas.Capítulo 2 15
o Muestra N° 3: A las 4 horas
o Muestra N° 4: A las 6h
o Muestra N° 5: A las 8h
o Muestra N° 6: A las10h
o Muestra N° 7: 30 minutos antes de la siguiente dosis
Previo a la toma de la primera muestra se procedió a canalizar una vena en la mano
contralateral de donde se administraba el medicamento con un catéter Jelco ® Plus, de
uso exclusivo para la toma de muestras, el cual se heparinizó luego de cada procedimiento
y se lavó con solución salina previo a cada toma de muestra. Una vez se termina la
recolección de la muestra se retiró el catéter.
Las muestras se tomaron en tubos para química sanguínea Becton Dickinson Vacutainer
Ref 367986, los cuales se marcaron con el número del paciente (1, 2, 3,..), seguido de un
guion “-“y el número correspondiente a cada muestra según el tiempo en que se tomó (ej.
1-1, 1-2, 1-3,…).
2.4.4 Recepción y almacenamiento de las muestras
Una vez las muestras se tomaban se llevaban al laboratorio del Instituto Nacional de
Cancerología donde se diligenció el formato de recepción de la muestra, se procedió a
centrifugar cada tubo a 35000 rpm por 10 minutos.
Posteriormente se tomaba el suero sobrenadante y se disponía en viales marcados con la
misma etiqueta del tubo, los cuales eran almacenados en el ultracongelador Thermo
Scientic Revco® hasta el momento de procesarlas.
2.4.5 Transporte de las muestras
Los viales con los sueros se transportaron desde el laboratorio del INC hasta el laboratorio
de microbiología del departamento de farmacia de la Universidad Nacional de Colombia,
siempre conservado la cadena de frio y con depósito nuevamente en el ultracongelador
dispuesto para tal fin, en el cual reposan como parte de una seroteca que se encuentra a
disposición para ser utilizada en futuros proyectos de investigación.16 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
2.4.6 Procesamiento de las muestras fase de calibración
Se utilizó vancomicina USP para la realización de los controles de ambos métodos de
cuantificación. Se utilizaron los sueros almacenados en el ultracongelador del
departamento de farmacia de la Universidad Nacional de Colombia recolectados
previamente para el estudio de farmacocinética de Meropenem, Cefoperazona/Sulbactam
y Cefepime del proyecto con el código INC 410-30610-079, de pacientes con neoplasias
hematológicas sin neutropenia febril y que no se encontraban recibiendo tratamiento
antibiótico.
Se realizaron diluciones con agua y suero a concentraciones conocidas del medicamento,
en total 5 concentraciones para cada diluyente, las cuales se procesaron por quintuplicado
en el equipo ARCHITECT i1000R utilizando el kit iVancomycin. La concentración de las
muestras se mantuvo oculta al personal encargado del procesamiento de las muestras y
no se reveló hasta el momento del análisis de los datos al grupo de investigación completo.
Se utilizaron las diluciones de vancomicina USP en suero para la creación de la curva
control en el ensayo microbiológico y para las concentraciones control conocidas en cada
uno de los platos utilizados.
2.4.7 Procesamiento de las muestras por inmunoensayo
quimioluminiscente de micropartículas
Se utilizó el equipo ARCHITECT i1000R utilizando el kit iVancomycin (Abbott diagnostics),
técnica basada en inmunoensayo quimioluminiscente de micropartículas. Previo al
procesamiento de un grupo de muestras se realizó la calibración recomendada por el
fabricante con los reactivos que provee el equipo.
Se realizó la disposición de cada muestra en el equipo y se procesó por quintuplicado, se
informaron los resultados utilizando la misma nomenclatura de identificación y se
entregaron a la monitora del proyecto para ser almacenados en la carpeta del estudio.
2.4.8 Procesamiento de las muestras por ensayo microbiológico
 Preparación del inóculo
A partir de una suspensión de esporas de Bacillus subtilis ATCC 6633 almacenado en el
ultracongelador, se realizan la siembra en agar antibiótico N° 1, incubando por 24 horas a
37°C. A partir del cultivo obtenido se toma una colonia y se realiza nueva siembra porCapítulo 2 17
agotamiento en condiciones idénticas y con adición al agar de sulfato de magnesio 0.003%
para favorecer su esporulación. A partir de las colonias obtenidas se realiza una
suspensión de microorganismos en buffer fosfato PH 7.0 0,1M, la cual se incuba hasta
obtener una tramitancia del 25% a longitud de onda de 600 nm para garantizar una
concentración de 107 a 108 UFC/ml.
 Preparación del agar inoculado
Se preparó agar antibiótico N°1 mezclando el polvo deshidratado con agua en relación
30.5 gr por litro de agua, homogenizando la muestra con agitación magnética en el punto
de ebullición, posteriormente se esteriliza el medio en la autoclave a 121°C y 15 psi por 15
minutos. Se mantiene el medio en termostato a temperatura 50 -55°C hasta conseguir el
equilibrio térmico. Se inocula una parte del medio preparado, guardando la proporción 1
ml de suspensión por 100 ml de medio para lograr una concentración de microorganismos
de 105 a 106 UFC/ml
Se disponen alícuotas de 5 ml de agar no inoculado en las cajas de Petri de 90mm x 25
mm y se dejan a temperatura ambiente hasta lograr la solidificación, se dispone de una
segunda placa de 5ml con agar inoculado. Una vez se solidifica el agar se adhiere una
plantilla de pozuelos para la disposición de las muestras
 Preparación del stock de antibiótico y curva estándar
A partir de una solución de vancomicina USP de 9930 μg/ml en agua estéril se realizan
diluciones seriadas en buffer fosfatos 0.1 M pH 4.5 para obtener concentraciones de 100,
50, 25, 12.5 y 6.25 μg/ml.
Se crea la curva de calibración utilizando 100 μl de cada muestra en los pozos del agar,
se espera un tiempo de difusión de 30 minutos y posteriormente se incuba a 37°C por 12
horas para posteriormente cuantificar el halo de inhibición a partir del cual se genera la
relación del logaritmo de la concentración vs el diámetro de inhibición. Este proceso se
realizó por triplicado.
 Cuantificación de las muestras
Se utiliza una sola caja de Petri por paciente y se realiza el procedimiento por quintuplicado
por cada paciente.
Previo a la cuantificación de las muestras clínicas, se utilizó un sobrenadante de cultivo de
P.aeruginosa o K.pneumoniae con el fin de degradar el antibiótico β lactámico que se utilizó
concomitantemente en los pacientes. Estos sobrenadantes se probaron previamente y se
determinó el efecto de las betalactamasas o carbapenemasas de cada bacteria.18 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
Se distribuyen 100 μl de cada muestra en los pozos y se reserva uno de los pozos como
control para una concentración conocida en cada una de las cajas (25 μg/ml).
Se incuban las muestras a 37°C por 12 horas y se procede a la lectura de los halos de
inhibición y se determina la concentración a partir de la ecuación lineal obtenida con la
curva estándar.
2.5 Análisis estadístico y farmacocinético
El análisis farmacocinético fue llevado a cabo utilizando un modelo no lineal utilizando una
matriz de datos en Microsoft Excel® 2013 y el programa STATA® versión 13.
Para identificar el modelo básico compartimental más apropiado, se ajustaron los datos a
un modelo de uno y dos compartimientos.
Una vez se determinó cual era el modelo que mejor definía el comportamiento de
vancomicina en esta población, se calcularon los parámetros farmacocinéticos
individuales, volumen de distribución, depuración, vida media, constante de eliminación de
forma independiente con los datos obtenidos por cada método.
Las gráficas de concentración Vs tiempo se realizaron utilizando el programa GraphPad
Prism 7®
2.6 Proceso de auditoría
El presente estudio fue auditado y monitorizado en cada una de sus fases desde el
momento de aprobación por un monitor del grupo de investigación del INC para garantizar
el cumplimiento de buenas prácticas de investigación y la verificación del cumplimiento del
protocolo.3. Capítulo 3 Resultados
A la fecha del análisis se incluyeron ocho pacientes de los 15 propuestos, siendo cinco
hombres y tres mujeres, con edades entre los 20 y 79 años, con una mediana de 46.5
años, ninguno de los pacientes presentó IMC por debajo de lo normal y todos presentaron
una tasa de filtración glomerular calculada por encima de 90 ml/min. En tres de los
pacientes se identificó bacteriemia como la fuente de la infección, seguido por tres
pacientes infección intra abdominal y uno con infección del lecho ungueal como único foco
infeccioso identificado.
En todos los pacientes se identificó el uso de antibioticoterapia combinada, asociación con
meropenem en cinco y los restantes tres con cefepime, dos de los pacientes tenían
asociado además trimetoprim/sulfametoxazol.
Los esquemas utilizados fueron GRAALL2003 en tres pacientes, se utilizó en un paciente
CALBG, HIDAC, R-CHOP, 7+3 y un paciente se encontraba recibiendo azacitidina al
momento de la neutropenia. Los niveles de albúmina sérica fueron de 3.03 g/dL (±:0.439),
En tres de los pacientes se identificó neoplasia de la línea mieloide y en los restantes cinco
neoplasias linfoides, de los cuales solo 1 fue linfoma. La tabla 3-1 resume las
características demográficas de los pacientes incluidos. La media del conteo de leucocitos
y neutrófilos fue de 1080.22 (± 2014.95) y 247.94 (± 137.52).
Los lotes utilizados del medicamento fueron el M160020 para 5 pacientes, M16007 para 2
pacientes y M160057 para 1 paciente.
Los aislamientos obtenidos fueron S. agalactiae para el paciente 5-,01, S. capitis para el
paciente 5-02, Bacilus cereus para el paciente 5-03 y E.coli para el 5-04 y 5-05, de los
demás no se obtuvo aislamiento microbiológico.
En la evaluación de los modelos farmacocinéticos de uno y dos compartimentos, se
encontró que el modelo que mejor se ajusta al comportamiento farmacocinético para esta
población fue el de un solo compartimento.20 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
Tabla 3-1. Características demográficas por paciente.
Paciente Edad Género Peso Talla Filtración Tipo de infección Otros Neoplasia
(a) (kg) (m) glomerular antibióticos
(mg/ml)
5 - 01 79 M 57 1.55 97.5 Intra abdominal MER Leucemia
mieloide aguda
5 - 02 43 M 82 1.75 125.1 Bacteriemia MER - TMP Leucemia
mieloide aguda
5 - 03 50 F 60 1.52 184.9 Bacteriemia CEF - TMP Leucemia
asociada a catéter linfoide aguda
5 - 04 33 M 62 1.64 134.3 Intra abdominal MER Leucemia
linfoide aguda
5 - 05 53 F 67 1.62 100.7 Bacteriemia CEF Leucemia
asociada a catéter mieloide aguda
5 - 06 66 M 61 1.65 140.2 Intra abdominal CEF Linfoma células
del manto
5 - 07 24 F 57 1.57 185.4 Sinusitis MER Leucemia
linfoide aguda
5 - 08 20 M 84 1.81 198.2 Onicriptosis MER Leucemia
linfoide aguda
M: masculino, F: femenino, MER: meropenem, CEF: cefepime, TMP: trimetoprim/sulfametoxazol
En la fase de calibración, cuando se procesaron las muestras con concentraciones
conocidas de vancomicina USP en el inmunoensayo quimioluniscente de micropartículas
se encontró que tanto en las diluciones realizadas en agua como en suero, la técnica
sobreestimó las concentraciones en 14.1% en agua y 16.1% en suero de forma consistente
tanto para las concentraciones bajas como altas (tabla 2).
Tabla 3-2. Calibración método inmunoensayo quimioluminiscente de micropartículas con
muestras diluidas en agua y suero.
Concentración Agua % error Suero % error
(mg/l) (mg/l) (mg/l)
0 0.2 --- ---
20 23.0 15.050 23.0 14.88
40 43.6 9.025 48.9 22.30
60 69.0 14.993 68.2 13.68
80 94.0 17.525 90.7 13.38
100 100.0 --- 100.0 ---Capítulo 3 21
Figura 3-1. Curva de calibración de vancomicina USP en el inmunoensayo
quimioluminiscente de microparticulas
Se graficaron de forma individual la curva de concentración (μg/ml) contra el tiempo de los
datos obtenidos por los dos métodos de cuantificación (figura 3-2, 3-3) a partir de los cuales
se calcularon los parámetros farmacocinéticos individuales.
Al observar la curva del paciente 5-07, se observa que la concentración máxima no se
alcanzó a la hora 2, justo cuando debió terminarse la infusión, encontrando
concentraciones mayores a la hora 4. Este hallazgo se correlacionó con el reporte de una
infusión más prolongada de lo recomendado para este paciente. No se presentaron otras
variaciones en el tiempo de infusión en los demás paciente.
Los valores obtenidos para los métodos fueron Cmax: 33.8 μg/ml (± 10.33) vs 29.65 μg/ml
(± 3.18), Cmin: 6.46 μg/ml (± 3.21) vs 6.93 (± 4.03), las cuales al comparar fueron inferiores
en la cuantificación por ensayo microbiológico como era de esperarse luego de observar
la diferencia en la estandarización de los métodos, en este caso obteniendo diferencias de
12.27% para la concentración máxima y de 7.23% para las concentraciones mínimas. El22 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
volumen de distribución obtenido por ambos métodos fue muy similar 0.52 L/kg (± 0.14) vs
0.6 L/kg (± 0.10), al igual que la vida media 4.01 h (± 1.16) vs 4.03 h (± 1.26) y la constante
de eliminación 0.15 hˉ¹ para ambos modelos.
C u r v a C o n c e n t r a c i ó n V s T i e m p o
P a c i e n t e s I n d i v u d u a l e s
I n m u n o e n s a y o
6 0
5 - 0 1
5 - 0 2
)lm/g(
5 0
5 - 0 3
5 - 0 4
4 0 5 - 0 5
nóicartnecnoC
5 - 0 6
3 0 5 - 0 7
5 - 0 8
2 0
1 0
0
0 5 1 0
T i e m p o ( h o r a s )
Figura 3-2. Curva concentración vs tiempo pacientes individuales inmunoensayo
quimioluminiscente de micropartículas
Tabla 3-3: Resumen de los parámetros farmacocinéticos calculados por inmunoensayo
quimioluminiscente de micropartículas
Paciente Cmáx(μg/ml) Cmin(μg/ml) Vd(L/kg) Ke(h¯¹) Cl(L/h) T1/2 (h) Dosis
(mg/kg)
5 - 01 58.90 … 0.34 0.12 2.40 4.86 17.50
5 - 02 32.68 4.91 0.48 0.18 7.05 3.34 12.19
5 - 03 30.25 7.06 0.70 0.15 6.40 3.95 16.60
5 - 04 33.01 7.08 0.52 0.16 5.20 3.73 16.12
5 - 05 35.42 10.59 0.50 0.12 3.91 5.20 14.92
5 - 06 23.67 8.72 0.77 0.10 4.63 6.14 16.39
5 - 07 31.21 4.18 0.52 0.23 6.73 2.66 17.54
5 - 08 33.87 4.97 0.47 0.18 7.24 3.26 11.90
Mediana 33.80 6.46 0.52 0.15 5.15 4.01 15.24
DE 10.33 3.21 0.14 0.04 1.72 1.16 2.23Capítulo 3 23
C u r v a C o n c e n t r a c ió n V s T ie m p o
P a c ie n t e s In d iv u d u a le s
E n s a y o M ic r o b io ló g ic o
6 0
5 -0 1
5 -0 2
)lm/g(
5 0
5 -0 3
5 -0 4
4 0 5 -0 5
nóicartnecnoC
5 -0 6
3 0 5 -0 7
5 -0 8
2 0
1 0
0
0 5 1 0
T i e m p o ( h o r a s )
Figura 3-3. Curva concentración Vs tiempo paciente individuales ensayo microbiológico
Tabla 3-4: Resumen de los parámetros farmacocinéticos calculados por ensayo
microbiológico
Paciente Cmáx(μg/ml) Cmin(μg/ml) Vd(L/kg) Ke(h¯¹) Cl(L/h) T1/2 (h)
5 - 01 30.87 … 0.60 0.18 6.29 3.29
5 - 02 29.50 6.93 0.53 0.14 6.09 4.30
5 - 03 29.81 5.87 0.71 0.16 6.83 3.76
5 - 04 34.84 12.12 0.54 0.11 3.53 5.74
5 - 05 31.08 8.60 0.60 0.13 5.04 4.78
5 - 06 24.55 7.18 0.70 0.12 5.55 5.12
5 - 07 26.52 1.28 0.43 0.31 8.86 1.96
5 - 08 27.36 2.77 0.69 0.22 10.03 2.79
Mediana 29.65 6.93 0.60 0.15 6.19 4.03
DE 3.18 4.03 0.10 0.07 2.08 1.2624 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
La figura 3-4 muestra como hay mayor variabilidad a concentraciones mayores y valores
más homogéneos al final de la curva. Se observa que en ninguno de los pacientes incluidos
del estudio se logró concentraciones valle que superaran los 10 μg/ml.
Al realizar la comparación con los datos obtenidos de la literatura de pacientes con cáncer
y pacientes sanos, se encontró que los valores de los parámetros obtenidos en el presente
estudio son muy similares a lo reportado en la población sana, con diferencias importantes
en el volumen de distribución y la vida media a lo reportado en población con cáncer y en
el grupo de neoplasias hematológicas (tabla 3-5).
C u r v a C o n c e n t r a c ió n V s T ie m p o
C o m p a r a c ió n a m b o s m é t o d o s
6 0
In m u n o e n s a y o
E n s a y o m ic ro b io lo g ic o
)lm/g(
5 0
4 0
nóicartnecnoC
3 0
2 0
1 0
0
2 4 6 8 1 0 1 2
T i e m p o ( h o r a s )
Figura 3-4 Curva concentración Vs tiempo. Comparación datos consolidados con dos
métodos de cuantificación
Tabla 3-5. Parámetros farmacocinéticos de vancomicina en diferentes poblaciones
Parámetro Inmunoensayo Ensayo Cáncer(43) Neoplasia
microbiológico hematológica(47)
K eliminación (hˉ¹) 0.15 ± 0.04 0.15 ± 0.07 0.14 ± 0.1 0.16 ± 0.03
Vida media (h) 4.01 ±1.16 4.03 ±1.26 8.6 ±7.1 4.9 ± 1.1
Volumen de distribución (L) 34.26 ± 8.57 39.01 ± 6.63 70 ± 45 42 ± 11.2
Clearance (L/h) 5.15 ± 1.72 6.19 ± 2.08 6.06 ± 2.52 6.3 ± 0.564. Capítulo Discusión
El presente estudio se diseñó con el fin de conocer los cambios en los parámetros
farmacocinéticos en pacientes con neutropenia febril postquimioterapia con neoplasias
hematológicas del Instituto Nacional de Cancerología y determinar si los cambios descritos
por otros grupos de investigación en otros países, también aplicaban para nuestra
población, encontrando una diferencia importante a lo previamente descrito, pues en
dichos estudios (43, 46, 47) consistentemente se evidenció que en los pacientes con
neoplasias hematológicas había un aumento significativo del volumen de distribución y el
clearance con una consiguiente disminución en el tiempo de la vida media. Los resultados
obtenidos se asemejan más a lo observado en el paciente sano y en el paciente sin
neoplasia. Buscando posibles explicaciones al hallazgo mencionado, las características de
los pacientes incluidos reflejan que eran paciente con un estado nutricional sin tanto
deterioro como lo esperado, con peso e indicie de masa corporal en el rango de la
normalidad, incluso con uno de los pacientes en sobrepeso, con niveles de albumina y
proteínas levemente por debajo de lo normal, pero muy similar a lo que se observa en
pacientes con otras enfermedades no neoplásicas en la práctica clínica.
Los niveles de creatinina y la tasa de filtración glomerular calculada dieron cuenta de un
estado relativo de hiperfiltración, aunque la estimación matemática a partir de la creatinina
no es el mejor método para determinar el grado de compromiso renal por el estado de
inestabilidad dado por la enfermedad aguda. Esta puede ser la hipótesis de por qué a pesar
de utilizar una dosis de vancomicina adecuada de 15 mg/kg aproximado, no se alcanzó en
ninguno de los pacientes concentraciones valle en estado estable en el rango terapéutico
recomendado (15 – 20 μg/ml), puesto que la filtración glomerular es el principal mecanismo
de eliminación y que también puede existir la secreción tubular y que se puede explicar el
aumento en la clearance observado también en nuestros resultados. La presencia de otras
vías de metabolismo como la conjugación hepática también puede estar inducido en los
pacientes con cáncer principalmente por el uso de múltiples medicamentos. El uso de26 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
líquidos endovenosos que favorece la diuresis e impide la reabsorción de la vancomicina
filtrada en el glomérulo también tiene efecto final sobre los niveles séricos(62).
Aunque en las guías de tratamiento del paciente con neutropenia febril postquimioterapia,
tanto en la publicada por la IDSA como en la del Instituto Nacional de Cancerología, no se
encuentra consignada la recomendación de medir niveles de vancomicina, ni se define un
nivel terapéutico a alcanzar, hay evidencia en múltiples modelos de infección como
neumonía, bacteriemia y osteomielitis donde se ha demostrado que niveles séricos
inferiores a 10 μg/dl pueden presionar la aparición de resistencia heterogénea en cepas
de S aureus, lo cual es un factor de riesgo para falla terapéutica, en una población
vulnerable puesto que el efecto inmunológico en el control del inóculo es deficiente.
Es llamativa la diferencia encontrada entre los dos métodos de cuantificación utilizados en
nuestro estudio. Un método automatizado, de fácil utilización y más asequible para su uso
en la práctica clínica, con una precisión aceptable, frente a un método de laboratorio que
aunque bien estandarizado, con la limitante de ser dependiente del operador, con
requerimientos técnicos mayores, a costo más elevado. El método automatizado mostró
que sobreestimaba los niveles hasta en 15% en todos los rangos de la prueba, lo cual
también se evidenció en las muestras clínicas, pero con la diferencia que en las
concentraciones menores se disminuía el porcentaje de variación con respecto al
comparador. En una evaluación previa de las técnicas automatizadas con inmunoensayo
ya se había observado dicha variabilidad(58). En el caso de la prueba utilizada en nuestro
estudio, el fabricante incluye en el manual una lista con las moléculas compuestos con los
que se ha descrito reacción cruzada, de importancia para el análisis de la diferencia
encontrada. Productos como el CDP-1, uno de los principales productos de degradación
de la vancomicina, algunas quinolonas, cefalosporinas, trimetoprim y las sulfas se incluyen
en el grupo de estos compuestos y que además se utilizaron concomitantemente en los
pacientes del estudio, así como los corticoides y el paracetamol.
La magnitud de la sobreestimación de los niveles por debajo de 20 μg/ml era más baja, lo
cual no limitaría el uso de la técnica de inmunoensayo para la práctica clínica en esta
población, puesto que otros métodos más precisos tienen costos más elevados y su
disponibilidad por fuera el campo de la investigación es bajo.
Nosotros consideramos entonces que dada la variabilidad farmacocinética de esta
población, no se deben utilizar dosis fijas como la de 1000 mg cada 12 horas, y que la
prescripción del medicamente debe estar en el rango de 15 a 20 mg/kg cada 8 a 12 horas,Capítulo 4 27
con ajuste de la dosis basado en los niveles obtenidos una vez el fármaco se encuentre
en estado estable.
El estudio tiene varias limitaciones a tener en consideración, el bajo volumen de pacientes
que cumplen los criterios de inclusión hizo difícil completar el 100% del tamaño de la
muestra, además de la poca prescripción de vancomicina en esta población para el
tratamiento del paciente con neutropenia febril. El factor humano en el momento de seguir
el protocolo juega un papel importante en la variabilidad de los datos, como se pudo
observar en uno de los pacientes, las diferencias en el tiempo de infusión hace que el
tiempo en el que se alcanza la concentración máxima va a ser diferente, lo cual es
frecuente en la práctica clínica donde la administración de los medicamentos se sale de lo
protocolizado por factores como la carga asistencial al personal de enfermería, la
realización de otros procedimientos diagnósticos y terapéuticos que interrumpen el horario
normal de la medicación.5. Conclusiones y recomendaciones
5.1 Conclusiones
A pesar de que en la literatura se describen cambios en la farmacocinética de los
medicamentos en los diferentes grupos según la condición clínica del paciente y las
diferentes enfermedades, los resultados obtenidos en una población en particular no se
pueden tomar como base para la generación de políticas de uso de antibióticos en las
instituciones que tengan una población a tratar con características idiosincráticas
diferentes. En el presente estudio se determinaron los parámetros farmacocinéticos para
la población con neutropenia febril postquimioterapia en pacientes con neoplasias
hematológicas, encontrando que no hay correlación con lo reportado en otras poblaciones
con las mismas características, y con mayor similitud a lo conocido en la población sana.
Aunque en la literatura se describe la cinética de vancomicina en un modelo de dos o más
comportamientos, los datos conocidos de los diferentes grupos poblacionales muestran
que este comportamiento no es aplicable a todos los sujetos, un ejemplo es el presente
estudio donde a partir de la fase de eliminación se determinó que el comportamiento fue
de un modelo de un solo compartimiento.
A partir de la cuantificación de niveles valle en estado estable se puede concluir que, con
la dosis de 1000 mg administrados como protocolo en la institución, no se logró obtener
niveles séricos en el rango recomendado de 15 – 20 μg/ml.
El método automatizado utilizado en este estudio sobreestima de forma importante los
niveles de vancomicina, siendo mucho más evidente en las concentraciones altas, pero en
las concentraciones bajas que usualmente son las que se utilizan para la monitorización y
el ajuste de la dosis, es muy similar lo que se obtuvo por ambos métodos, entonces no
consideramos que exista una clara contraindicación para continuar utilizándolo en la
práctica clínica, pero con la salvedad que se deben tener en cuenta los posibles factores
de confusión al momento de interpretar los resultados que se obtengan con esta técnica.30 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
Este es un avance en el conocimiento de la farmacocinética de la población del Instituto
Nacional de Cancerología y un paso adicional para generar los respectivos cambios en la
forma de utilización de los antibióticos al integrarse con el conocimiento de los aislamientos
microbiológicos en la institución.
5.2 Recomendaciones
La recomendación principal es continuar con la realización de nuevos estudios de
investigación que permitan conocer las particularidades de la farmacocinética de los demás
antibióticos en la subpoblación estudiada, además de tomar estos trabajos como la base
para generar un robusto programa de farmacovigilancia que aporte datos completos de la
población de la institución, necesarios para darle solución a vacíos en el conocimiento y
poder redefinir las políticas de uso de medicamentos en la institución.
Teniendo en cuenta la variabilidad de la población, se recomienda que en lo posible, se
deben monitorizar los niveles de vancomicina en este grupo de pacientes y hacer ajustes
individualizados de la dosis, para optimizar la forma de administración.A. Anexo A: Fórmulas
Volumen de distribución y clearance
𝑑𝑜𝑠𝑒
𝑉𝑑 ∶ ⁄
𝐶𝑝
𝐶𝑙: 𝑉𝑑 𝑥 𝐾𝑒
A partir del valor de dos concentraciones (inicial y final) en relación al tiempo se podrá
obtener el valor de la Ke del modelo de un compartimiento a partir de la formula
𝐶𝑡:𝐶𝑜.𝑒−𝐾𝑒.𝑡
y la vida media a partir de
𝑙𝑛2
1
𝑇 ⁄ :
2 𝐾
𝑒
El tiempo en el que se alcanzan las concentraciones máximas dependerá del tiempo de
infusión.
Para obtener los parámetros del modelo bicompartimental y posteriormente ajustado al
modelo bicompartimental donde la concentración máxima depende del volumen del
compartimiento central
𝑑𝑜𝑠𝑒
𝐶 :
𝑚𝑎𝑥 𝑉
𝑐
Y la caída de la concentración plasmática dependerá de 2 procesos exponenciales de
disposición α y β (constantes de distribución y eliminación) y sus curvas A y B (interceptos
de las rectas extrapoladas de los dos procesos)
𝐶 :𝐴 .𝑒−𝛼 .𝑡 +𝐵 .𝑒−𝛽 .𝑡
𝑝
Los interceptos A y B dependerán de otros dos procesos
𝑄 (𝛼−𝐾 )
0 21
𝐴:
𝑉(𝛼−𝛽)
𝑐
𝑄 (𝐾 −𝛽)
0 21
𝐵:
𝑉(𝛼−𝛽)
𝑐32 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –Colombia
Y las constantes 𝐾 ,𝐾 𝑦 𝐾 definidas por las relaciones
10 12 21
𝛼+𝛽 ∶ 𝐾 +𝐾 +𝐾
12 21 10
𝛼𝛽:𝐾 𝐾
21 10
Para el cálculo del área bajo la curva por la regla de los trapezoides
𝐶
𝐴𝑈𝐶 0𝑡 = 𝐾0 (1−𝑒−𝑘 𝑒𝑙−1)
𝑒𝑙
𝐶
𝐴𝑈𝐶∞ = 0
0 𝐾
𝑒𝑙B. Anexo B: Consentimiento
informadoAnexo B. Consentimiento informado 3536 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –ColombiaAnexo B. Consentimiento informado 3738 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –ColombiaC. Anexo C: Formulario de
recolección de datos40 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –ColombiaAnexo C. Recolección de datos 4142 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –ColombiaAnexo C. Recolección de datos 43D. Anexo D: Formulario recolección
de muestras46 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá –ColombiaAnexo D. Recolección de muestras 4748 Farmacocinética de un producto de Vancomicina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
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