Estudio de las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes en un hospital de tercer nivel de Bogotá
Autor: Pinilla García, Ximena Alexandra
Asesor: Cortés Correa, Carolina (Thesis advisor)
Fecha: 2016-01-23
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Resumen  Introducción: Las enfermedades ampollosas autoinmunes (EAA) son desórdenes infrecuentes, que comprometen la piel y las mucosas con presencia de ampollas y erosiones, teniendo un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes.   Objetivo: Caracterizar los pacientes con EAA, sus características sociodemográficas, las variantes clínicas y tratamientos empleados, las complicaciones y la mortalidad intrahospitalaria; además de explorar asociaciones de variables con la aparición de complicaciones que permitan generar hipótesis.  Materiales y Métodos: Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en un hospital de tercer nivel de Bogotá, que incluyó los pacientes en todos los grupos de edad con diagnóstico clínico, histopatológico y por inmunofluorescencia de EAA, en un periodo comprendido entre el primero de Enero de 2012 y el 30 de Junio de 2016.   Resultados: La media de edad fue de 55 años y fueron más frecuentes en las mujeres representando el 67.7% de los casos de EAA intraepidérmicas y el 50% de los casos de EAA subepidérmicas. Las EAA más frecuentes fueron el pénfigo vulgar (48.8%), el pénfigo foliáceo (23.3%) y el penfigoide ampolloso (16.3%). El tratamiento tópico más frecuente fue el corticoide en el 82.7% de los pacientes y el tratamiento sistémico más usado fue el corticoide en el 90.2%, seguido por la azatioprina en el 78% y el rituximab en el 17%. El 46.3% de los pacientes con EAA presentaron complicaciones asociadas, siendo las más frecuentes las infecciosas (39%) y las metabólicas (12.2%). Se encontró una asociación estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron tratamiento biológico ( p0.01), al igual que en los pacientes con una superficie corporal total comprometida 50% (OR 8, IC 95% 1.44-44, p=0.017). La mortalidad intrahospitalaria fue del 13% y la causa común fue la sepsis de origen cutáneo y/o pulmonar.   Conclusiones: Las características sociodemográficas de los pacientes con EAA y las variantes clínicas más frecuentes en este estudio, son similares a lo encontrado en Latinoamérica. Las complicaciones asociadas más frecuentes son las infecciosas y de estas se deriva la mortalidad. Se deben realizar más estudios con diseños apropiados, para evaluar adecuadamente la relación entre los diferentes tratamientos, incluyendo el rituximab, y las complicaciones asociadas.

ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES
EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE
BOGOTÁ
Ximena Alexandra Pinilla García
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES
EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE
BOGOTÁ
Ximena Alexandra Pinilla García
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Dermatología
Director:
Dr. Héctor Castellanos Lorduy
Codirectores:
Dr. Elkin Peñaranda Contreras
Dra. Carolina Cortés Correa
Línea de Investigación:
Enfermedades autoinmunes de la piel
Grupo de Investigación:
Der+
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016A mis padres por ser mi ejemplo de vida, por
el amor y apoyo incondicional, por forjar mis
cimientos y dejarme volar sin ataduras.
A mis hermanos por ser mis compañeros de
vida, por sus valiosos consejos y su amor que alegra
mis días
A Rodrigo por hacerme cada día mejor en
todos los aspectos de mi vida, por su amor y por
enseñarme a perseverarGRUPO DE INVESTIGACIÓN
Investigador Principal
Ximena Alexandra Pinilla García
Médica Cirujana, Universidad Nacional de Colombia
Residente de la Especialidad de Dermatología, Universidad Nacional de Colombia.
Correo electrónico: xapinillag@unal.edu.co
Co-investigadores
Héctor Castellanos Lorduy
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Director programa Dermatología, Universidad Nacional de Colombia
Correo electrónico: hcastell79@hotmail.com
Elkin Omar Peñaranda Contreras
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Dermatólogo Oncólogo, Pontificia Universidad Javeriana
Coordinador Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de la Samaritana
Correo electrónico: elkinpc@hotmail.com
Carolina Correa Cortés
Médica Dermatóloga, Universidad Nacional de Colombia
Correo electrónico: kritocor@yahoo.com
Asesor Metodológico
Kristian Andrés Espinosa Garnica
Médico Cirujano, Universidad de La Sabana
Epidemiólogo, Universidad El Bosque
Candidato a Magister en Medicina Basada en la Evidencia , Universidad de Oxford,
Inglaterra.
Correo electrónico: kristianesga@yahoo.comVI ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Agradecimientos
Héctor José Castellanos Lorduy
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Director programa Dermatología, Universidad Nacional de Colombia
Elkin Omar Peñaranda Contreras
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Dermatólogo Oncólogo, Pontificia Universidad Javeriana
Carolina Correa Cortés
Médica Dermatóloga, Universidad Nacional de Colombia
Concepción y diseño del trabajo
Análisis e interpretación de información
Revisión crítica de contenido
Juan Raúl Castro Ayarza
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Especialista en Docencia Universitaria, Universidad Militar Nueva Granada
Docente Adjunto, Universidad Nacional de Colombia
Aspirante a Master en Dermatología Oncológica. Universidad de Valencia
Par evaluador
Aprobación final del documento
Kristian Andrés Espinosa Garnica
Médico Cirujano, Universidad de La Sabana
Epidemiólogo, Universidad El Bosque
Candidato a Magister en Medicina Basada en la Evidencia , Universidad de Oxford,
Inglaterra.
Revisión diseño del trabajo
Análisis e interpretación de la información
VIII ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON IX
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Resumen
Introducción: Las enfermedades ampollosas autoinmunes (EAA) son desórdenes
infrecuentes, que comprometen la piel y las mucosas con presencia de ampollas y
erosiones, teniendo un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes.
Objetivo: Caracterizar los pacientes con EAA, sus características
sociodemográficas, las variantes clínicas y tratamientos empleados, las
complicaciones y la mortalidad intrahospitalaria; además de explorar asociaciones
de variables con la aparición de complicaciones que permitan generar hipótesis.
Materiales y Métodos: Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en un hospital
de tercer nivel de Bogotá, que incluyó los pacientes en todos los grupos de edad con
diagnóstico clínico, histopatológico y por inmunofluorescencia de EAA, en un periodo
comprendido entre el primero de Enero de 2012 y el 30 de Junio de 2016.
Resultados: La media de edad fue de 55 años y fueron más frecuentes en las mujeres
representando el 67.7% de los casos de EAA intraepidérmicas y el 50% de los casos de
EAA subepidérmicas. Las EAA más frecuentes fueron el pénfigo vulgar (48.8%), el
pénfigo foliáceo (23.3%) y el penfigoide ampolloso (16.3%). El tratamiento tópico más
frecuente fue el corticoide en el 82.7% de los pacientes y el tratamiento sistémico más
usado fue el corticoide en el 90.2%, seguido por la azatioprina en el 78% y el rituximab
en el 17%. El 46.3% de los pacientes con EAA presentaron complicaciones asociadas,
siendo las más frecuentes las infecciosas (39%) y las metabólicas (12.2%). Se encontró
una asociación estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron tratamiento
biológico ( p>0.01), al igual que en los pacientes con una superficie corporal total
comprometida >50% (OR 8, IC 95% 1.44-44, p=0.017). La mortalidad intrahospitalaria
fue del 13% y la causa común fue la sepsis de origen cutáneo y/o pulmonar.Conclusiones: Las características sociodemográficas de los pacientes con EAA y
las variantes clínicas más frecuentes en este estudio, son similares a lo encontrado en
Latinoamérica. Las complicaciones asociadas más frecuentes son las infecciosas y de
estas se deriva la mortalidad. Se deben realizar más estudios con diseños apropiados,
para evaluar adecuadamente la relación entre los diferentes tratamientos, incluyendo el
rituximab, y las complicaciones asociadas.
Palabras clave: Enfermedades ampollosas autoinmunes, pénfigo, penfigoide,
enfermedades ampollosas intraepidérmicas, enfermedades ampollosas subepidérmicas
X ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON XI
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Abstract
Introduction: Autoimmune bullous diseases (ABD) are rare disorders that affect the skin
and mucous membranes presenting bullas and erosionas, with great impact on the
patient’s quality of life.
Objective: Characterize our patients with ABD, their sociodemographic characteristics,
clinical variants and treatments used, complications and inpatient mortality; and also
explore associations of variables with the appearance of complications that allow to
generate hypotheses.
Materials and Methods: A descriptive and retrospective study was carried out in a third
level hospital in Bogotá, which included patients in all age groups with clinical,
histopathological and immunofluorescence diagnosis of autoimmune bullous diseases in
a period between the first of January of 2012 and the 30th of June of 2016
.
Results: The mean age was 55 years, and the diseases were more frequent in women,
representing the 67.7$ of the intraepidermic diseases, and the 50% of the subepidermal
diseases. The most frequent ABD were pemphigus vulgaris (48.8%), pemphigus
foliaceus (23.3%) and bullous pemphigoid (16.3%). The most common topical treatment
was corticosteroid therapy in 82.7%, and the most commonly used systemic treatment
was corticoid in 90.2%, followed by azathioprine in 78% and rituximab in 17%. Fourtysix
percent of the patients with ABDs had associated complications, with the most frequent
being infectious (39%) and metabolic (12.2%). A statistically significant association was
found in patients treated with biological treatment (p> 0.01), as well as in patients with a
compromised total body surface area> 50% (OR 8, 95% CI 1.44-44, p = 0.017). In-
hospital mortality was 13%, and sepsis of cutaneous and / or pulmonary origin was the
common cause.Conclusions: The sociodemographic characteristics of the patients in this study are
similar to those found in Latin America. The most frequent clinical variants were in
agreement with the population of our continent. The most common associated
complications are infectious and from these, mortality is derived. Further studies with
appropriate design should be conducted to adequately assess the relationship between
different treatments, including rituximab, and associated complications.
Key words: Autoimmune bullous diseases, pemphigus, pemphigoid, intraepidermal
bullous diseases, subepidermal bullous diseases.
XII ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON XIII
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Contenido
Resumen y Abstract ……………………………………………………………………...... IX
Lista de figuras …………………………………………………………………………….. XV
Lista de tablas ……………………………………………………………………………… XVI
Lista de gráficas ………………….....…………………………………………………… XVII
Abreviaturas y Símbolos ……………………………………………………………,… XVIII
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 1
2. PLANTEAMIENTO DE LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ...................................................... 5
2.1 PLANTEAMIENTO DE LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN .................................................................... 5
3. OBJETIVOS .......................................................................................................................... 7
3.1 OBJETIVO GENERAL ................................................................................................................... 7
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................................................. 7
4. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE ................................................................................. 8
4.1 ENFERMEDADES AMPOLLOSAS EPIDÉRMICAS: PÉNFIGOS .................................................................. 9
4.1.1 Epidemiología ................................................................................................................ 9
4.1.2 Etiopatogenia .............................................................................................................. 10
4.1.3 Subtipos ....................................................................................................................... 12
4.1.4 Diagnóstico .................................................................................................................. 20
4.1.5 Tratamiento ................................................................................................................. 24
4.2 ENFERMEDADES AMPOLLOSAS SUBEPIDÉRMICAS .......................................................................... 32
4.2.1 Penfigoides .................................................................................................................. 32
4.2.2 Dermatitis herpetiforme .............................................................................................. 48
4.2.3 Epidermolisis ampollosa adquirida .............................................................................. 52
4.3 ANTECEDENTES ...................................................................................................................... 56
5. MATERIALES Y MÉTODOS .................................................................................................. 63
5.1 DISEÑO DEL ESTUDIO .............................................................................................................. 63
5.2 HIPÓTESIS OPERATIVAS ............................................................................................................ 63
5.3 POBLACIÓN ........................................................................................................................... 635.3.1 Criterios de inclusión ................................................................................................... 63
5.3.2 Criterios de exclusión ................................................................................................... 64
5.4 TAMAÑO DE LA MUESTRA ........................................................................................................ 64
5.5 PROCEDIMIENTO .................................................................................................................... 65
5.6 VARIABLES ............................................................................................................................ 66
5.7 MÉTODO DE RECOLECCIÓN DE DATOS ........................................................................................ 69
5.8 PLAN DE ANÁLISIS ................................................................................................................... 69
5.9 PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN ....................................................................................... 69
5.10 CONSIDERACIONES ÉTICAS ..................................................................................................... 70
5.10.1 Normativa ................................................................................................................. 70
5.10.2 Clasificación ............................................................................................................... 70
5.10.3 Conflictos de interés .................................................................................................. 70
6. RESULTADOS ..................................................................................................................... 71
7. DISCUSIÓN ........................................................................................................................ 81
8. LIMITACIONES Y FORTALEZAS ........................................................................................... 86
9. CONCLUSIONES ................................................................................................................. 87
10. ANEXOS .......................................................................................................................... 88
10.1 ANEXO 1. FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS ............................................................................ 88
10.2 ANEXO 2. CÓDIGOS CIE-10 ................................................................................................... 94
11. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................. 95
XIV ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON XV
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Lista de figuras
Figura 1. Teoría de compensación de las desmogleínas. ............................................... 13
Figura 2. Enfermedades autoinmunes, neurológicas y otras asociadas a Dermatitis
herpetiforme. ..................................................................................................................... 50
Figura 3. Complicaciones por malabsorción asociadas a Dermatitis herpetiforme. ........ 51
Figura 4. Tratamientos disponibles para Epidermolisis ampollosa adquirida ................. 56Lista de tablas
Tabla 1. Clasificación de las Enfermedades Ampollosas Autoinmunes ............................ 8
Tabla 2. Estudios epidemiológicos de las enfermedades ampollosas autoinmunes ....... 60
Tabla 3. Variables epidemiológicas del trabajo de investigación ..................................... 66
Tabla 4. Características sociodemográficas de la población. .......................................... 71
Tabla 5. Tratamientos tópicos más utilizados en los pacientes con enfermedades
ampollosas autoinmunes (n=41) ......................................... ¡Error! Marcador no definido.
Tabla 6. Tratamientos sistémicos más utilizados en pacientes con enfermedades
ampollosas autoinmunes (n=41) ...................................................................................... 77
Tabla 7. Complicaciones asociadas a las enfermedades ampollosas autoinmunes ....... 80
Tabla 8. Factores asociados a complicaciones en pacientes con EAA ........................... 81ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON XVII
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Lista de Gráficas
Gráfica 1. Oportunidad Diagnóstica ................................................................................. 73
Gráfica 2. Tipo de EAA .................................................................................................... 74
Gráfica 3. SCT comprometida en las EAA ...................................................................... 75
Gráfica 4. Evolución de la enfermedad ............................................................................ 78
Gráfica 5. Compliaciones asociadas (%) ......................................................................... 79Abreviaturas y Símbolos
Abreviatura Término
1. AAc Autoanticuerpos
2. Anti-EM Anticuerpos anti-endomisio IgA
3. Anti-tTG Anticuerpos anti-transglutaminasa tisular
4. EAA Enfermedades ampollosas autoinmunes
5. ELISA Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
6. EPAA Epidermólisis ampollosa adquirida
7. Dsg-1 Desmogleína 1
8. Dsg-3 Desmogleína 3
9. Dsc-1 Desmocolina 1
10. Dsc-3 Desmocolina 3
11. DH Dermatitis herpetiforme
12. DIgAL Dermatosis IgA lineal
13. EAIE Enfermedades ampollosas intraepidérmicas
14. EASE Enfermedades ampollosas subepidérmicas
15. H&E Hematoxilina y eosina
16. IEN-type Tipo dermatosis intraepidérmica neutrofílica
17. IFD Inmunofluorescencia directa
18. IFI Inmunofluorescencia indirecta
19. IVIg Inmunoglobulina intravenosa
20. HUS Hospital Universitario de La Samaritana
21. PA Penfigoide ampolloso
22. PC Penfigoide cicatricial
23. PE Pénfigo eritematoso
24. PEmb Penfigoide del embarazo
25. PF Pénfigo foliáceo
26. PH Pénfigo herpetiforme
27. PIgA Pénfigo IgA
28. PPN Pénfigo paraneoplásico
29. PV Pénfigo vulgar
30. Pveg Pénfigo vegetante
31. SCT Superficie corporal total
32. SPD-type Tipo dermatoses pustular subcórnea
33. SMAPN Síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico
Símbolo Término Definición
n Número número de casos
XVIII ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 1
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
1. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades ampollosas autoinmunes (EAA) representan un grupo heterogéneo
de desórdenes poco comunes, órgano específicas, potencialmente fatales, que
comprometen la piel y membranas mucosas [1,4]. Presentan manifestaciones clínicas
diferentes, pero comparten parcialmente mecanismos inmunopatológicos, estando
asociadas con depósitos de autoanticuerpos (AAc) y complemento contra diferentes
moléculas de la epidermis y la unión dermoepidérmica [1,2,4].
Actualmente se pueden clasificar de acuerdo al nivel en el que ocurre la ampolla, y
posteriormente por las proteínas estructurales a las cuales se dirigen los AAc. El grupo de
los pénfigos, donde se encuentran el pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF), se
caracteriza por AAc y formación de ampollas a nivel de la epidermis. Por su parte, el
grupo de los penfigoides, que incluye el penfigoide ampolloso (PA), además de la
dermatitis herpetiforme (DH), y la epidermólisis ampollosa adquirida (EPAA), presentan
depósitos de AAc y formación de ampollas en la unión dermoepidérmica [1, 2, 4].
La incidencia de las EAA es variable según la localización geográfica, siendo más
frecuente el grupo de los pénfigos en países como Irán, Kuwait y Latinoamérica en donde
representa del 50 al 80% de los casos [5,6,7,8,9], a diferencia de lo encontrado en países
europeos como Alemania y Suiza donde son más frecuentes los penfigoides,
representando más del 80% de los casos [10,11]. Las tasas de incidencia reportadas para
los pénfigos varían de 0.5 a 8 por millón/año en Europa, pasando por 1.6 a 16.1 por
millón/año en Asia, con las tasas más altas en Israel, hasta 2.9 a 8.62 por millón/año en el
continente africano. Hasta el momento no hay datos reportados sobre la incidencia de
estas enfermedades en países latinoamericanos [10,12,13].Los estudios sobre las enfermedades ampollosas subepidérmicas muestran una
incidencia que varía de 2.5 a 42.8 casos por millón/año en Europa, siendo la tasas de
incidencia más alta en el Reino Unido, 2.6 a 7.6 casos por millón/año en Asia y 3.84 casos
por millón/año en África [9,10,12,13,14]. En Latinoamérica no hay datos sobre la
incidencia, pero los pocos estudios disponibles han mostrado que el penfigoide ampolloso
es la segunda enfermedad en frecuencia representando del 19.13% al 43% de los casos
de EAA [5,15,16]. Para el resto de EAA los datos son aún más escasos por la menor
frecuencia de presentación, representando solo el 3 al 9% de los casos en los estudios
realizados en los diferentes países [5,7,8,9,14,15,16,17].
Las EEA tienen un gran impacto sobre la calidad de vida, asociándose también a otras
patologías y a mayor mortalidad. El pénfigo se ha relacionado con otras enfermedades
autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis y artritis reumatoide; el
penfigoide con enfermedades neurológicas (31%), cardiovasculares (57%) y malignidad
(11%) [12,13]. Además, secundario al tratamiento de estas entidades, se han reportado
pacientes con osteoporosis, diabetes mellitus, y cataratas [12]. En cuento a la mortalidad,
el pénfigo ha mostrado proporciones que oscilan entre el 5% y 15%, siendo la causa más
frecuente la sepsis de origen cutáneo y pulmonar en 60-100% de los casos, seguido de la
hemorragia de vías digestivas en un 15-20% de los casos [5,8,12,16,18]. Para el caso del
penfigoide ampolloso la mortalidad varía del 6 al 41%, relacionada con la edad avanzada,
condiciones médicas asociadas y tratamiento instaurado [12,18,19,20].
Particularmente en Colombia no existe información sobre las características clínicas y
epidemiológicas de las EAA, y existe la necesidad de generar datos que sean apropiados
y acordes a los hallazgos de nuestra población. La mayoría de los estudios son revisiones
de tema y reportes de casos, lo que evidencia la falta de información en nuestro país
[21,22,23,24,25]. Es importante caracterizar los pacientes con EAA para entender cuáles
son los tipos clínicos más frecuentes, sus características clínicas, qué tipo de población
está afectada, cuáles son los tratamientos más utilizados, entre otros, para poder
posteriormente generar a partir de estos datos programas de salud pública para manejar
estas enfermedades, generar guías de manejo aplicables en nuestros pacientes, y realizar
estudios clínicos sobre las alternativas terapéuticas emergentes que requieren de
estudios de calidad para su aprobación y uso en Colombia.
2 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 3
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Por estas razones, el objetivo de este estudio es caracterizar los pacientes con EAA
en nuestra población, específicamente sus características sociodemográficas, las
variantes clínicas y tratamientos empleados, las complicaciones y mortalidad
intrahospitalaria; además de explorar asociaciones de variables con la aparición de
complicaciones que permitan generar hipótesis para ser comprobadas o rechazadas en
estudios posteriores.ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 5
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
2. PLANTEAMIENTO DE LA PREGUNTA DE
INVESTIGACIÓN
2.1 Planteamiento de la pregunta de investigación
Este estudio busca dar respuesta al siguiente interrogante:
¿Cuál es el perfil clínico y epidemiológico de los pacientes con enfermedades ampollosas
autoinmunes valorados por el servicio de dermatología del Hospital Universitario de La
Samaritana, en el periodo de tiempo comprendido entre el primero de enero de 2012 al
30 de Junio del 2016?ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 7
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo general
Caracterizar el perfil clínico y epidemiológico de los pacientes con enfermedades
ampollosas autoinmunes que fueron valorados por el servicio de Dermatología del
Hospital Universitario de La Samaritana (HUS).
3.2 Objetivos específicos
1. Describir las características sociodemográficas de los pacientes con
enfermedades ampollosas autoinmunes.
2. Determinar las variantes clínicas y subtipos de enfermedades ampollosas
autoinmunes.
3. Caracterizar las complicaciones asociadas a las enfermedades ampollosas
autoinmunes y su tratamiento.
4. Describir los tratamientos utilizados para el manejo de cada una de las
enfermedades ampollosas autoinmunes
5. Determinar la proporción de mortalidad intrahospitalaria y la causa de muerte
de estos pacientes, para cada una de las enfermedades ampollosas
autoinmunes.
6. Evaluar la asociación de variables con la aparición de complicaciones.4. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE
Las EAA son un grupo heterogéneo de desórdenes raros, órgano específicos,
potencialmente fatales, que comprometen la piel y membranas mucosas [1,4]. En 1964
Beutner y Jordan descubrieron la naturaleza de estas enfermedades demostrando que
los pacientes con pénfigo y penfigoide presentaban autoanticuerpos contra proteínas
superficiales de los queratinocitos que llevaba a la activación del complemento [46].
Actualmente las EAA se clasifican de acuerdo al nivel en el que ocurre la ampolla,
y posteriormente por las proteínas estructurales a las cuales se dirigen los
autoanticuerpos (Tabla 1). El grupo de los pénfigos, en donde se encuentran el pénfigo
vulgar (PV), pénfigo foliáceo (PF), pénfigo IgA (PIgA), pénfigo paraneoplásico (PPN),
entre otros, se caracteriza por autoanticuerpos y formación de ampollas a nivel de la
epidermis. Por su parte, el grupo de los penfigoides, que incluye el penfigoide
ampolloso (PA), penfigoide cicatricial (PC), penfigoide del embarazo (PEmb),
dermatosis IgA lineal (DIgAL), además de la dermatitis herpetiforme (DH), y la
epidermolisis ampollosa adquirida (EPAA), presentan depósitos de autoanticuerpos y
formación de ampollas en la unión dermoepidérmica [1,2,4].
Tabla 1. Clasificación de las Enfermedades Ampollosas Autoinmunes
ENFERMEDADES ENFERMEDADES
INTRAEPIDÉRMICAS (EAIE) SUBEPIDÉRMICAS (EASE)
GRUPO DE LOS PÉNFIGOS GRUPO DE LOS PENFIGOIDES
• Pénfigo Vulgar • Penfigoide Ampolloso
- Pénfigo Vegetante • Penfigoide Cicatricial
• Penfigoide del Embarazo
• Pénfigo Foliáceo • Dermatosis IgA lineal
- Pénfigo Foliáceo
Endémico OTROS
- Pénfigo Eritematoso • Epidermolisis Ampollosa
Adquirida
• Pénfigo Paraneoplásico • Dermatitis Herpetiforme
• Pénfigo IgA
• Pénfigo Herpetiforme
8 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 9
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
4.1 Enfermedades ampollosas epidérmicas: Pénfigos
La palabra pénfigo es derivada del griego “pemphix” que significa burbuja [26].
Este es un grupo de enfermedades ampollosas intraepiteliales caracterizado por la
pérdida de adhesión intercelular (acantólisis), y por la presencia de autoanticuerpos
contra moléculas de adhesión de los desmosomas epidérmicos [1,2]. Los pénfigos
pueden dividirse en dos subgrupos grandes que son el PV y el PF, dependiendo de la
localización de la ampolla a nivel epidérmico, siendo suprabasal en el primero y
subcórnea en el segundo [1,2,26]. Sin embargo, se han descrito otras variantes que
incluyen el pénfigo vegetante (PVeg), PIgA, pénfigo eritematoso (PE), pénfigo
herpetiforme (PH) y el PPN entre otros.
Los pénfigos fueron descritos por primera vez en 1760 por Sauvages, sin
embargo no fue sino hasta 1869 que Ferdinand von Hebra considera al pénfigo como
una enfermedad crónica ampollosa y la divide en PV y PF [27]. Por su parte, el PVeg
fue descrito por Neumann en 1886, y en 1975 Jablonska describió el PH. El primer
caso de PIgA fue descrito bajo el nombre de dermatosis pustulosa subcórnea IgA
monoclonal en 1982, y en 1990 se describe el PPN que engloba los casos descritos
previamente como pénfigos atípicos o enfermedad paraneoplásica ampollosa [21,27].
4.1.1 Epidemiología
La incidencia de los pénfigos es variable dependiendo de factores geográficos
y étnicos, se estima que es de 0.1-1/100.000 personas/año, con un pico de
presentación entre la cuarta y quinta décadas de la vida, y una relación mujer a
hombre de 1.5:1 [2]. Específicamente, la incidencia del PV es de 0.1-0.5/100.000
personas, y es mayor entre pacientes con ascendencia judía (Askenazí), en donde
puede ascender a 1,6-3,2/100.000 personas/año [26,27]. Afecta a hombres y mujeres
por igual, con un pico de presentación entre la cuarta y sexta décadas de la vida
[21,26,27].
Por otra parte, la incidencia del PF no endémico es de 0.5/100.000
personas/año y afecta de igual manera a mujeres y a hombres por lo general de edad
media [21,26,27,28]. El pénfigo foliáceo endémico (PFE) o fogo selvagem se hareportado en Suramérica (Brasil, Colombia, Perú) y países africanos como Túnez, con
hallazgos clínicos, histopatológicos e inmunológicos similares pero con características
epidemiológicas diferentes [22]. En Brasil afecta predominantemente niños,
adolescentes y adultos jóvenes, con un pico de incidencia en la segunda y tercera
décadas de la vida, y con múltiples casos familiares descritos [22,27,29,30]. Están
usualmente expuestos a condiciones de vivienda rural, con cercanía a ríos, y moscas
negras del género Simulium pruinosum [22,27,30,31]. En Túnez se presenta con
mayor frecuencia en mujeres de zona rural entre los 25-35 años, que trabajan en
actividades agropecuarias, y se ha asociado al uso de cosméticos tradicionales de la
zona [27,22,30,31].
En Colombia existen dos focos de PF endémico, el primero en El Bagre,
Antioquia, en donde el 95% de los pacientes son hombres entre 40 y 60 años, que se
dedican a la minería y la agricultura, y el segundo en indígenas de la Amazonía y
Orinoquía en el cual se presenta en niños y adultos jóvenes entre la primera y tercera
décadas de la vida [22,27,31].
4.1.2 Etiopatogenia
Se han encontrado factores genéticos y ambientales importantes asociados al
desarrollo de los pénfigos [27,30]. Se ha evidenciado una predisposición genética con
genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), siendo los HLA clase II los
más relacionados con la inmunopatogenia [43,47,53]. En el PV, los alelos HLA-DR4
(DRB1*0402, DRB1*0406), HLA-DR14 (DRB1*1401, DRB1*1405), y HLA-DQ1
(DQB1*0503) son los que mayor asociación han mostrado [26,27,32]. En el PF no
endémico los alelos del CMH más asociados son también clase II e incluyen el
DRB1*0102 y DRN1*0404, del mismo modo en el PFE se ha encontrado que los alelos
DRB1*0404, DRB1*1402 y DRB1 1406 son los más frecuentes, y tienen un riesgo
relativo de 14 [27,30,32].
Además, se han descrito varios factores ambientales que podrían
desencadenar o empeorar las EAA, entre ellos están los medicamentos que contienen
un grupo tiol (captopril, D-penicilamina), o grupo amida (penicilina, cefalosporinas,
enalapril) [27,33]. No se conoce completamente el mecanismo por el cual estos
fármacos inducen el pénfigo, pero se plantea la acantólisis bioquímica en la cual el
fármaco produce una alteración directa en la superficie de los queratinocitos, o
10 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 11
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
inmunológica formando un neoantígeno [27]. Otros factores desencadenantes
descritos incluyen comidas como el ajo, cebollas, y aspartame por contener también
grupo tiol o fenol, así como la exposición a pesticidas y vapores de metales, la
radiación ultravioleta y algunos virus como el herpes virus 8, CMV, EBV
[21,22,23,27,28,34].
La estructura afectada en los pénfigos son los desmosomas, que son
estructuras de unión intercelular compuestos por 3 tipos de moléculas: las cadherinas
(desmocolinas 1 a 3, y desmogleínas 1 a 4), las proteínas de armadillo (placoglobina y
placofilina) y las plaquinas (desmoplaquina, envoplaquina, periplaquina y plectina) [27].
En 1987 Stanley et al encontraron que los autoanticuerpos en el PV estaban dirigidos
contra la desmogleína 3 (Dsg-3) una glicoproteína transmembrana expresada
únicamente en epitelios escamosos estratificados, y en cerca del 50% de los casos
también contra la desmogleína 1 (Dsg-1), una glicoproteína dependiente de calcio
[26,27]. En el PF se han encontrado autoanticuerpos dirigidos principalmente contra la
Dsg-1. Se han descrito también otras proteínas que pueden actuar como
autoantígenos, como la desmoplaquina, los receptores alfa-9 de acetilcolina, la
penfaxina y la anexina en el PV, y las desmocolinas 1 y 3, la envoplaquina, la
periplaquina y la desmoplaquina en el PFE [22].
La distribución en la piel normal de las desmogleínas se relaciona con las
manifestaciones clínicas de esta enfermedad. La Dsg-1 se expresa en la totalidad del
espesor de la epidermis pero su expresión es mínima en las mucosas, y en ambas
localizaciones su expresión es mayor hacia las capas superficiales de la epidermis. La
Dsg-3 se expresa únicamente en las capas más profundas de la epidermis, mientras
que se expresa en todo el espesor de la mucosa. Se ha propuesto la teoría de la
compensación de las desmogleínas para explicar los hallazgos clínicos encontrados
en el PV y el PF [21,27]. Esta teoría plantea que en el PF los autoanticuerpos están
dirigidos contra la Dsg-1, lo que hace que la acantólisis y las ampollas ocurran a nivel
subcórneo en la piel, ya que la cantidad de Dsg-3 no es suficiente para compensar el
bloqueo de la Dsg-1. En las mucosas la cantidad de Dsg-3 es suficiente para mantener
la adhesión de la epidermis y por lo tanto no hay acantólisis ni formación de lesiones
en la mucosa [21,22,27].
Por su parte, los pacientes con PV pueden presentar autoanticuerpos contra
Dsg3, la cual predomina en las mucosas, y su bloqueo no puede ser compensado por
la Dsg-1, sin embargo, la cantidad de Dsg-1 en la piel puede compensar la pérdida deDsg-3, y de esta manera se manifiesta entonces inicialmente como acantólisis y
ampollas solo en mucosas. Más del 50% de estos pacientes presentan
autoanticuerpos contra Dsg-1 y 3, lo cual induce acantólisis, y ampollas tanto en piel
como en mucosas [21,22,27]. (Figura 1).
Los autoanticuerpos en el PV son policlonales y principalmente del tipo IgG4 e
IgG1. Estos anticuerpos reaccionan principalmente contra la Dsg-3, y en un 50% de
los pacientes también contra la Dsg-1. Ocasionalmente pueden verse autoanticuerpos
tipo IgA e IgE frente a las Dsg-3 [27]. En el PF, los autoanticuerpos corresponden
también a isotipos IgG1 e IgG4 contra la Dsg-1, con predominio de IgG4 [27,30]. En
zonas donde se presenta el PFE, se ha encontrado que estos anticuerpos también
están presentes hasta en el 55% de los individuos sanos [27,30], y se han observado
además autoanticuerpos de isotipo IgE contra la Dsg-1 [30].
En cuanto a los mecanismos de inducción de la acantólisis hay diversas teorías
que se encuentran en investigación. Las hipótesis plantean: 1) la neutralización, en
donde los autoanticuerpos bloquean directamente el sitio de adhesión de la molécula
causando la pérdida de la función (hipótesis más aceptada); 2) la activación del
complemento teniendo en cuenta que los anticuerpos IgG pueden activar el
complemento, sin embargo el isotipo IgG4, que predomina en los pénfigos, no es
activador del complemento; y 3) señalización dependiente de anticuerpos, los cuales
son capaces de activar diferentes vías de señalización que llevarían a la apoptosis de
los queratinocitos y a la acantólisis [27,35].
El PV y el PF no afectan órganos internos, sin embargo, presentan un curso
clínico severo que impacta significativamente la calidad de vida del paciente y es
potencialmente mortal, por lo que requieren un diagnóstico oportuno y un régimen
terapéutico más intensivo que otras EAA [2,4]. Al ser una enfermedad autoinmune es
probable que se asocie a otras patologías de naturaleza autoinmune y se ha visto que
éstas ocurren en aproximadamente 25% de los pacientes [36]. El PV se puede asociar
a enfermedades como la miastenia gravis y el timoma, y se ha reportado una
mortalidad del 5-10% [36].
4.1.3 Subtipos
§ Pénfigo Vulgar
12 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 13
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
El PV es el tipo de pénfigo más frecuente, y clínicamente se caracteriza por
brotes de ampollas flácidas en piel y mucosas [27]. En la mayoría de estos pacientes
(50 al 90%), el cuadro inicia con compromiso de las membranas mucosas,
especialmente la mucosa oral, y en algunos casos esta puede ser la única
manifestación de la enfermedad [26,27,37,38]. En la mucosa oral rara vez se pueden
visualizar las ampollas intactas, pero se ven con frecuencia erosiones irregulares
extensas, dolorosas, localizadas en mucosa yugal, paladar, lengua y encías
[43,47,55]. También puede afectar otras mucosas como las conjuntivas, mucosa
nasal, faringe, laringe, esófago, urogenital y anal [26,27,36,37,38].
PÉNFIGO VULGAR
1
1
3
3
PIEL MUCOSA
Anticuerpos anti Dsg-3
1
1
3
3
PIEL Anticuerpos anti Dsg-3 y anti Dsg-1 MUCOSA
PÉNFIGO FOLIÁCEO
1
1
3
3
PIEL Anticuerpos anti Dsg-1 MUCOSA
Figura 1. Teoría de compensación de las desmogleínas.
Tomado y adaptado de Valencia-Ocampo O.J et al. Iatreia 2011;24(3):272-286 [22].En el 10-15% de los casos la enfermedad inicia en la piel, pero lo más
frecuente es que las lesiones en piel aparezcan meses después del compromiso
mucoso, o simultáneamente [27,36]. La afección en piel puede ser localizada o
generalizada, y se localiza con mayor frecuencia en cara, cuero cabelludo, tronco y
zonas intertriginosas [26]. Se presenta como ampollas flácidas sobre piel normal, las
cuales son frágiles y con tendencia a coalescer para posteriormente romperse y dejar
erosiones extensas, irregulares, y dolorosas [26,27,36]. En la fase activa de la
enfermedad son positivos el signo de Nikolsky (despegamiento epidérmico con
formación de ampolla al hacer presión tangencial sobre la piel sana perilesional), y el
de Asboe-Hansen (aumento periférico del tamaño de la ampolla cuando ésta se
presiona verticalmente en su superficie) [26,27,36].
Otra manifestación menos frecuente es el compromiso ungueal que se
presenta en el 22 al 34.2% de los pacientes [27,39]. Hay mayor compromiso de las
manos, en los dedos pulgar, índice y medio. La manifestación clínica más común es la
paroniquia y sus características dependen de la localización de la acantólisis en los
pliegues ungueales [39]. Cuando el compromiso es en los pliegues dorsales, se
presenta como formación aguda de ampollas a nivel periungueal, mientras que si el
compromiso es en el pliegue ventral las ampollas no son visibles y las manifestaciones
clínicas son similares a una paroniquia crónica [39]. Otras alteraciones ungueales
incluyen la onicomadesis, líneas de Beau, onicosquicia y traquioniquia por inflamación
de la matriz ungueal, así como onicolisis y hemorragias subungueales por formación
de ampollas subungueales [39].
Pénfigo Vegetante
El PVeg es una variante clínica poco frecuente del PV, descrita inicialmente por
Neumann en 1876, que representa el 1-2% de todos los pénfigos [63,64,65]. Afecta
con mayor frecuencia pacientes entre 40 y 50 años, con predominio en mujeres y una
relación mujer a hombre de 14:3 [64,65]. Clínicamente se caracteriza por la presencia
de nódulos y placas húmedas, rojas oscuras, de bordes irregulares y policíclicos, con
apariencia verrucosa, y mal olientes [37,38,40,41].
Históricamente se han descrito dos subtipos de PVeg con características
clínicas, curso y respuesta al tratamiento diferentes, estos son el PVeg de Neumann y
el PVeg de Hallopeau [40,41,42]. El subtipo de Neumann es el más frecuente e inicia
con ampollas flácidas que se erosionan y posteriormente evolucionan a placas
14 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
hipertróficas de superficie verrucosa [40,41]. Por lo general requiere dosis altas de
corticoides sistémicos para su tratamiento y presenta recaídas frecuentes [64]. El
subtipo de Hallopeau no presenta hallazgos clásicos de pénfigo, ya que se presenta
con pústulas en patrón policíclico que se erosionan y gradualmente forman placas
verrucosas, dolorosas y con expansión centrífuga [40,41,42]. Tiene un curso clínico
relativamente benigno con posibilidad de remisión espontánea [40].
En ambos subtipos las lesiones se localizan típicamente en áreas
intertriginosas, cuero cabelludo y mucosa oral [40,41,42]. La afectación de la mucosa
oral está presente en el 60-80%de los casos, hasta en el 75% de los pacientes es el
primer sitio afectado, y se manifiesta como lengua cerebriforme, gingivitis proliferativa
además de placas verrucosa en bermellón de los labios [40,41]. Cuando hay
compromiso del aparato ungueal se manifiesta como paroniquia verrucosa,
onicorrexis, onicomadesis y pústulas subungueales [40].
La etiopatogenia del PVeg no es clara, se cree que el desarrollo de lesiones
verrucosas en áreas intertriginosas podría ser secundario a la relativa oclusión,
maceración y colonización bacteriana o fúngica, sin embargo, esto no explicaría las
lesiones que ocurren fuera de las zonas flexoras del cuerpo [40,41]. También se han
sugerido factores inmunopatológicos como una reacción inmune mediada por linfocitos
Th2 con producción de autoanticuerpos IgG4 e IgG2, así como citoquinas que juegan
un papel en proliferación epitelial y quemotaxis de eosinófilos [40,41]. Los
autoanticuerpos identificados en estos pacientes son contra Dsg-3, en pocos casos
Dsg-1, y se han sugerido otros contra desmocolinas 1 y 2 y periplaquina [41].
§ Pénfigo Foliáceo
El PF se considera una forma superficial de pénfigo, y clínicamente el PF no
endémico y el PFE se presentan con los mismos hallazgos [29]. Se caracteriza por
ampollas superficiales, flácidas, y frágiles por lo que rara vez se encuentran intactas, y
los signos de Nikolsky y Asboe-Hansen son positivos. Son reemplazadas por
erosiones exudativas, cubiertas por costras, que pueden ser pruriginosas o dolorosas
[27,29,36]. Por lo general los pacientes inician con lesiones en áreas seborréicas como
cara, cuero cabelludo y tronco, que en el transcurso de semanas a meses se
generalizan. Sin tratamiento, las lesiones son crónicas, que progresivamente se
convierten en placas hiperqueratósicas, en ocasiones semejando una eritrodermiaexfoliativa [27,29,36]. A diferencia del PV, no se presentan lesiones en las mucosas
[29].
Múltiples medicamentos se han asociado con el desarrollo de PF, por lo que se
debe preguntar siempre por los antecedentes farmacológicos del paciente [29]. Los
medicamentos, más comúnmente implicados son los que contienen un grupo tiol o
amida como la penicilamina, inhibidores ECA, bloqueadores del receptor de
angiotensina II y algunos antibióticos [21,22,28,29]. Además, varios estudios han
mostrado asociaciones con otras enfermedades autoinmunes como el penfigoide
ampolloso y miastenia gravis, así como con neoplasias como linfomas, cáncer de
próstata o carcinoma escamocelular de la piel [29].
Pénfigo Foliáceo Endémico (Fogo Selvagem)
El PFE y el PF no endémico son muy similares, diferenciándose en las
características epidemiológicas como la edad de presentación, siendo en niños,
adolescentes y adultos jóvenes para el PFE a comparación del PF no endémico que
es más frecuente en adultos mayores [27]. El cuadro clínico más frecuente consiste en
erosiones y placas eritematosas descamativas diseminadas sobre todo en áreas
seborreicas y zonas fotoexpuestas [27,36].
Pénfigo Eritematoso
El PEr, denominado también síndrome de Senear-Usher es una variante
localizada de buen pronóstico del PF. Comparte características clínicas, y serológicas
con el lupus eritematoso, sin embargo, la mayoría de los estudios sugieren que no
existe ninguna relación entre estas dos entidades [43]. Fue descrito inicialmente por
Ormsby y Mitchell en 1921, y posteriormente en 1926, Senear y Usher realizaron la
descripción de 11 casos [43]. Usualmente se presenta en pacientes en la sexta
década de la vida, pero se han reportado casos en niños, con una frecuencia similar
en ambos sexos [36,43].
Clínicamente se caracteriza por erosiones superficiales en ocasiones con
costras amarillentas o escamas untuosas, y placas eritematosas descamativas con
una distribución seborréica, que se localizan con mayor frecuencia en cara (región
malar y dorso nasal, similar a un eritema en alas de mariposa), cuero cabelludo, región
16 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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pre-esternal y dorso [36,43]. Puede haber signo de Nikolsky positivo y al ser una
variante de PF, tampoco presenta lesiones en membranas mucosas [43]. El
compromiso de áreas fotoexpuestas sugiere la inducción de las lesiones por el sol
[43].
Entre un 30 y 80% de los pacientes con PEr pueden tener anticuerpos
antinucleares positivos, sin la presencia de anticuerpos anti-dsDNA [36,43]. Además,
se ha descrito que estos pacientes pueden tener otros signos de compromiso
sistémico como linfopenia, trombocitopenia, anemia, proteinuria entre otros, así como
la concurrencia con otras enfermedades autoinmunes como la miastenia gravis y la
artritis reumatoide [43]. Así mismo, se ha reportado que esta es la forma más
frecuente de presentación del pénfigo inducido por medicamentos [43].
§ Pénfigo Paraneoplásico
El PPN es una enfermedad rara descrita en 1990 por Anhalt et al, y
posteriormente Nguyen et al sugirieron el nombre síndrome multiorgánico autoinmune
paraneoplásico (SMAPN) teniendo en cuenta que no solo es una enfermedad cutánea
sino un síndrome con patología mucocutanea y visceral asociada a neoplasias [44].
Tiene una distribución geográfica amplia, con igual proporción en hombres y mujeres,
y con una edad media de presentación de 50 años [45]. Los pacientes presentan
autoanticuerpos contra Dsg-1, Dsg-3, desmoplaquina I y II, envoplaquina, periplaquina,
plectina, y antígeno BP 230 [45]. De estos la periplaquina y envoplaquina son los más
específicos para PPN/SMAPN, con una sensibilidad del 82% y especificidad del 100%
[45].
Se caracteriza por mucositis severa resistente al tratamiento y una erupción
cutánea polimorfa, asociado a una neoplasia oculta o ya conocida [44,45]. Las
neoplasias asociadas son por lo general linfoproliferativas como la leucemia
monocítica crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Castleman,
macroglobulinemia de Waldeström y timoma, aunque se ha descrito con otras
neoplasias como sarcomas, carcinoma de páncreas, colon y próstata [36,44,45]. La
mortalidad secundaria a esta enfermedad se ha reportado tan alta como 90%, y la
respuesta a la terapia es variable [36,44,45].
La presentación clínica es variable, pero típicamente inicia con erosiones
hemorrágicas extensas y severas en las membranas mucosas, especialmente lamucosa oral con compromiso del bermellón, orofaringe, y lengua [36,44,45]. Puede
comprometer otras mucosas como la nariz, faringe, laringe, esófago, conjuntiva y
genitales [50]. El inicio de las lesiones cutáneas aparece días a meses después de las
lesiones en mucosas, y la heterogeneidad en la presentación ha llevado a la
estratificación del PPN/SMAPN en 5 variantes clínicas, basadas en su similitud con
otras condiciones dermatológicas que incluyen la similar al pénfigo, similar al
penfigoide ampolloso, similar al eritema multiforme, similar a la enfermedad injerto
contra huésped, y la similar al liquen plano [36,45]. También se ha documentado el
compromiso de órganos internos como pulmones, tiroides, riñones, musculo liso y
tracto gastrointestinal [45].
El PPN/SMAPN puede preceder la manifestación de la malignidad por lo que
siempre que se sospeche esta entidad se debe hacer un estudio exhaustivo en busca
de una neoplasia [36]. La mortalidad estimada es mayor al 90%, usualmente
secundaria a sepsis, bronquiolitis obliterante o progresión de la enfermedad de base
[36,44,45].
La etiopatogenia no es clara, pero se han planteado varias hipótesis:
1. Difusión del epítope: el tumor induce una dermatitis de interfase liquenoide
mediad por células que descubre antígenos previamente escondidos.
2. Mimetismo antigénico: las respuestas inmunes humorales contra el tumor
hacen reacción cruzada con proteínas epiteliales normales.
3. Citotoxicidad: citotoxicidad celular autoreactiva mediada por linfocitos T CD8+,
células natural killer CD56+ y macrófagos CD68+
4. Autoanticuerpos: producción por parte de las células tumorales de
autoanticuerpos que reaccionan contra proteínas epidérmicas
5. Interleucina 6: disregulación de la producción citoquinas por las células
tumorales, con secreción de cantidades masivas de interleucina 6 [45].
§ Pénfigo IgA
El PIgA es una enfermedad ampollosa intraepidérmica rara con menos de 100
casos reportados hasta el momento [36,44]. Fue descrita inicialmente por Wallach,
Foldes y Cottenot en 1982 bajo el nombre de dermatosis pustular subcórnea
monoclonal IgA [36,44]. Su incidencia y distribución racial no se conoce, en los casos
reportados la edad promedio son los 53 años y tiene una tendencia a predominar en
mujeres con una relación mujer a hombre de 1.33:1 [44]. Esta enfermedad se presenta
18 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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con una erupción vesiculopustular, infiltración neutrofílica, acantólisis, anticuerpos
circulantes y en tejidos tipo IgA contra componentes desmosomales y no
desmosomales de los queratinocitos [36,44].
El PIgA se divide en dos subtipos: 1. El tipo dermatosis intraepidérmica
neutrofílica IgA (IEN-type), cuyo antígeno blanco se ha sugerido que es una proteína
no desmosomal de la superficie celular, 2. El tipo dermatosis pustular subcórnea
(SPD-type) cuyo antígeno es la desmocolina 1 (Dsc-1) [46].
Clínicamente los dos subtipos tienen un curso subagudo, y se caracterizan por
vesículas y ampollas frágiles inicialmente de contenido seroso, que posteriormente se
transforman en pústulas asépticas por la acumulación de neutrófilos [36,44,46]. Las
pústulas tienden a coalescer para formar un patrón anular o circinado con costras en la
región central y cerca de un 50% de los pacientes reporta prurito asociado [36,44,46].
Se localizan con mayor frecuencia en la porción distal del tronco, la región proximal de
las extremidades y las áreas intertriginosas, pero puede haber compromiso de cuero
cabelludo y región retroauricular [36,44]. El compromiso de membranas mucosas es
raro [36,44].
En cuanto a la fisiopatología de esta enfermedad, actualmente se conoce que
los AAc de tipo IgA se unen a la Dsc-1 en el subtipo dermatosis pustular subcórnea,
así como a la Dsg-1 yDsg-3 en algunos casos de PF IgA y PV IgA respectivamente
[46]. No se conoce exactamente porque se producen AAc IgA, pero se ha sugerido
que hay un aumento en la expresión de interleuquina-5, que estimula a los linfocitos B
para que produzcan esta clase de anticuerpos, además se ha planteado un papel de
los linfocitos T γδ en la enfermedad [46].
El PIgA se ha relacionado con la presencia de neoplasias malignas como la
gammapatía IgA, el mieloma múltiple, algunos linfomas B y el cáncer de pulmón
[44,46]. Se cree que la inflamación crónica en esta enfermedad podría ser el resultado
del desarrollo de cánceres o secundaria a la inmunosupresión por medicamentos
[44,46]. También se han asociado enfermedades gastrointestinales como enfermedad
de Crohn y enfermedad celiaca [44].
§ Pénfigo HerpetiformeEl PH fue descrito por Jablonska y colaboradores en 1975, en pacientes con
características clínicas similares a la dermatitis herpetiforme, pero con hallazgos
inmunológicos e histológicos consistentes con pénfigo [44,47]. Es un subtipo
infrecuente de pénfigo que representa solo el 6-7.3% de todos los casos, afecta por
igual ambos géneros, y se presenta con mayor frecuencia entre la 6º y 7º décadas de
la vida [44,47].
Clínicamente tiene una presentación atípica caracterizada por pápulas y placas
eritematosas, edematosas, con patrón anular o circinado, asociado a agrupaciones de
vesículas y/o pústulas pequeñas [44,47]. Las lesiones típicamente son pruriginosas, en
ocasiones pueden tener un patrón herpetiforme, y por lo general no hay compromiso
de mucosas [44]. Se han reportado alteraciones del hemograma como eosinofilia
hasta en el 40% de los pacientes y se ha descrito que los pacientes con PH pueden
ocasionalmente evolucionar hacia las formas clásicas del pénfigo [44,47].
El primer antígeno reconocido en el PH fue la Dsg-1, posteriormente se
encontraron también AAc contra Dsg-3, Dsc-1, Dsc-3, y una proteína no conocida de
178 kDa [44]. Se cree que las consecuencias de la unión de los AAC en el PH son
diferentes al reconocer epítopes funcionalmente menos importantes que no llevan
directamente a acantólisis [44]. Actualmente hay una discusión sobre si es una
enfermedad aparte, o si es un subtipo de PV o PF. Algunos autores consideran al PH
como una enfermedad aparte por su peculiaridad clínica y curso benigno, mientras
otros creen que es un subtipo de PV o PF teniendo en cuenta que muchos pacientes
pueden evolucionar hacia las variantes clásicas del pénfigo, además de presentar los
mismos antígenos blanco de estas entidades [44].
Algunas enfermedades se han relacionado con el PH como la psoriasis,
enfermedades tiroideas, lupus eritematoso, infección por VIH y la presencia de
malignidades como cáncer de pulmón, de esófago, angiosarcoma cutáneo entre otros
[44].
4.1.4 Diagnóstico
El diagnóstico de los pénfigos se debe realizar principalmente con la historia
clínica, un examen físico completo, hallazgos histopatológicos, apoyándose también
en la inmunofluorescencia directa e indirecta. Recientemente se han desarrollado
20 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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nuevas técnicas como el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), o
inmunoblot que pueden ayudar en el diagnóstico de estas enfermedades [26,27,29].
Los hallazgos histopatológicos pueden variar de acuerdo al momento de
evolución de la enfermedad en el cual se realice la biopsia. Inicialmente se puede
observar edema intercelular con posterior alteración de los puentes intercelulares y
formación de acantolisis. Esta acantolisis lleva a la formación de ampollas
intraepidérmicas suprabasales en el PV y subcórneas en el PF. En el PV el piso de las
ampollas está compuesto por una hilera de células basales que se disponen en forma
de “hilera de lápidas”, y se pueden encontrar números variables de queratinocitos
acantolíticos, neutrófilos y fibrina dentro de las ampollas [26,27,29]. Con frecuencia se
puede encontrar espongiosis eosinofílica y/o neutrofílica y un infiltrado inflamatorio
perivascular superficial mixto de predominio linfocítico acompañado de edema dérmico
[27]. En el PF, las lesiones más antiguas pueden presentar inflamación crónica con
papilomatosis, acantosis, hiperqueratosis con paraqueratosis y taponamiento folicular.
Los queratinocitos de la capa granular con frecuencia muestran cambios
disqueratósicos [29].
La IFD se utiliza para detectar el depósito de anticuerpos y complemento en
una muestra de tejido. En los pénfigos, a la IFD se evidencian depósitos intercelulares
de IgG y C3 en un patrón característico en red, que para el PV es más intenso en la
región suprabasal de la epidermis, aunque puede comprometer toda la epidermis, y
para el PF es más intenso en el estrato granuloso (subcórneo) [27,29]. Para el
diagnóstico de cualquier tipo de pénfigo la sensibilidad varía del 80 al 95% [29].
La IFI es una técnica que usa el suero del paciente para identificar anticuerpos
dirigidos contra un antígeno específico en un sustrato de tejido. Usualmente se utiliza
piel humana como sustrato para las tinciones de IFI en los pénfigos aunque también
se puede utilizar esófago de mono o vejiga de rata especialmente para el diagnóstico
de PPN [26,27,29]. En la IFI de los pénfigos se evidencia una tinción en un patrón en
red intercelular en el tejido sustrato, y se ha encontrado una sensibilidad que varia del
79 al 90% para el diagnóstico [29]. El título de anticuerpos IgG circulantes está en
relación con la extensión y con la actividad de la enfermedad, y es un marcador
evolutivo que junto con la remisión clínica se utiliza para valorar la eficacia del
tratamiento [27]. La IFD se vuelve positiva en etapas tempranas de la enfermedad en
comparación con la IFI, y por lo tanto es un poco más confiable para detectar
presentaciones tempranas de pénfigo.En las últimas dos décadas se han implementado nuevas pruebas diagnósticas
como el inmunoblot, la inmunoprecipitacion. Estas son técnicas que detectan
antígenos epidérmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de los pacientes
con pénfigo [27]. La síntesis de desmogleínas 1 y 3 recombinantes purificadas permitió
el desarrollo de una técnica de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)
para la detección de anticuerpos anti-desmogleína en el suero de los pacientes
[27,29]. Este examen proporciona una medida cuantitativa de la cantidad de AAc
circulantes, lo cual puede utilizarse para monitorear la respuesta al tratamiento, siendo
además más sencilla y objetiva que la IFI [27]. El ELISA ha demostrado tener una
mejor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de los subtipos de pénfigo, con una
sensibilidad del 98-100% en casos no tratados y del 92% en casos tratados, y una
especificidad del 98-99% [26,27,29]. En regiones endémicas de PF tipo fogo
Selvagem, la especificidad del ELISA es menor porque hay mas individuos normales
con tests positivos, lo que aumentaría el numero de falsos positivos. Sin embargo se
ha visto que la positividad del ELISA para autoanticuerpos IgG4 anti Dsg-1 en
individuos sanos de zonas endémicas, podría predecir el desarrollo de la enfermedad
en un futuro [29].
§ Pénfigo Vegetante
Los dos subtipos de pénfigo vegetante tienen hallazgos histopatológicos
similares [40]. En las lesiones iniciales, el PVeg se caracteriza por la presencia de
acantólisis suprabasal, sin embargo, en las lesiones tardías, presenta grados variables
de hiperplasia epidérmica, acantosis, papilomatosis y abscesos intraepidérmicos
[40,41]. Con frecuencia, la acantólisis suprabasal puede estar enmascarada por la
proliferación epitelial exuberante y cambios inflamatorios marcados asociados [40,41].
La dermis presenta edema y un infiltrado inflamatorio mixto compuesto por neutrófilos,
eosinófilos, linfocitos y plasmocitos [41]. Los hallazgos a la inmunofluorescencia del
PVeg son indistinguibles de las del PV, con depósito de IgG y C3 en la superficie de
los queratinocitos con un patrón en red a la IFD [40,41,42].
22 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
§ Pénfigo Paraneoplásico
El diagnóstico del PPN/PAMS también es clínico asociado a los hallazgos
histopatológicos y de inmunofluorescencia. Los hallazgos histopatológicos son
diferentes en cada subtipo clínico, encontrándose ampollas intra o subepidérmicas en
la variante similar al pénfigo, disqueratosis, e infiltrado mononuclear sobre la unión
dermoepidérmica en la variante similar al penfigoide ampolloso, disqueratosis con
áreas de separación epidérmica por alteración de la capa basal en el subtipo similar a
eritema multiforme, hiperqueratosis con para u ortoqueratosis, disqueratosis y
dermatitis de interfase en el subtipo similar a enfermedad injerto contra huésped, e
hiperqueratosis, disqueratosis e infiltrado liquenoide en la variante similar al liquen
plano [45].
La inmunofluorescencia se considera uno de los criterios diagnósticos
principales, con una IFD que muestra depósitos de IgG y C3 en un patrón intercelular
y/o lineal. Se ha documentado que tiene una sensibilidad de solo el 41% pero una
especificidad por encima del 87% [45]. La IFI muestra depósitos de IgG y C3 en un
patrón intercelular y/o lineal, y se han utilizado como tejidos sustrato esófago de mono
y vejiga de rata en donde se ha demostrado que tiene una mayor sensibilidad (86%), y
especificidad (98%) [45].
§ Pénfigo IgA
En la histopatología del PIgA hay acantosis leve, acantólisis (no siempre presente, y
usualmente más leve), y un infiltrado inflamatorio neutrofílico en la epidermis [36,39].
Las hendiduras y pústulas características del PIgA se localizan en la región subcórnea
en el SPD-type, y en toda la epidermis, o suprabasal en el IEN-type [44,46]. A la IFD
se encuentran depósitos de IgA en las uniones intercelulares, con ocasional
positividad para IgG o C3 pero en menor cantidad, al igual que en la IFI [44,46].
§ Pénfigo Herpetiforme
El diagnóstico del PH es difícil, debe hacerse con un cuadro clínico sugestivo
asociado a hallazgos histopatológicos e inmunofluorescencia compatibles [47]. Loshallazgos histopatológicos varían de acuerdo al paciente, y se pueden encontrar
pústulas subcórneas y/o vesículas intraepidérmicas llenas de neutrófilos o eosinófilos,
asociado a espongiosis eosinofílica en la mayoría de los casos, o neutrofílica hasta en
el 50% de los pacientes, [44,47]. En estos casos la acantólisis puede ser mínima o
estar ausente [60,62]. La IFD muestra depósitos intercelulares de IgG en el 100% de
los casos, complemento C3 en el 65% de los casos y hasta un 17% de pacientes
pueden presentar además depósitos de IgA [44,47]. La IFI, el ELISA o inmunoblot
pueden evidenciar autoanticuerpos circulantes contra componente epidérmicos,
usualmente Dsg-1, y con menos frecuencia Dsg-3, Dsc-1, Dsc-3 y una proteína
desconocida de 178 kDa [44].
4.1.5 Tratamiento
En general el tratamiento de los pénfigos está centrado en regular la respuesta
inflamatoria e inmune de estos pacientes [48]. Actualmente, la piedra angular del
tratamiento de este grupo de enfermedades siguen siendo los corticoides sistémicos,
los cuales son muy efectivos, pero tienen documentados efectos secundarios
importantes derivados de su uso crónico [49,50]. Las terapias adyuvantes se utilizan
con el propósito de disminuir la dosis necesaria de corticoides para controlar la
enfermedad, la azatioprina, el mofetil micofenolato, la ciclofosfamida, la ciclosporina, el
metotrexate, y la dapsona se han utilizado [48]. La inmunoglobulina intravenosa, la
plasmaféresis, la inmunoabsorción y el rituximab son otras opciones terapéuticas
disponibles en la actualidad. Sin embargo, a pesar de la variada gama de tratamientos
disponibles, el número y la calidad de los estudios disponibles que comparen los
diferentes tratamientos son limitados [48,51]. La remisión completa en estos pacientes
se consigue en el 30%, 50% y 75% de los pacientes a lo 3, 5 y 10 años
respectivamente [51]. Otros aspectos que deben tenerse en cuenta en el manejo de
estos pacientes son la eliminación de factores desencadenantes, la ingesta de una
dieta hipercalórica rica en proteínas y el abordaje de las complicaciones clínicas que
aparezcan en la evolución de cada paciente [51].
Los corticoides sistémicos se han utilizado como el pilar del tratamiento del
pénfigo desde la década de los 50s, y aunque su eficacia no se discute, el régimen
terapéutico y la dosis óptima en estos pacientes no está bien definido [48,51].
Actualmente se sugiere iniciar los corticoides orales a 1 mg/kg/día ya que no se ha
demostrado que dosis más altas sean mejores para controlar la enfermedad y sus
24 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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recaídas [48,51]. Así mismo se ha intentado evaluar la efectividad y seguridad del uso
de corticoides sistémicos en pulsos endovenosos asociados a corticoterapia oral y
ahorradores de esteroides para el control de los pénfigos graves o recalcitrantes [51].
Se ha utilizado metilprednisolona a dosis de 1 gramo diario o dexametasona 300
md/día durante 3 a 5 días, con lo cual no se han encontrado diferencias
estadísticamente significativas en cuanto a la tasa, el tiempo y la duración de la
remisión [50,51]. Por otra parte, se ha descrito que la morbilidad asociada al uso de
corticoides es secundaria a la dosis acumulada mas que a la dosis inicial lo que
enfatiza el rol de la reducción de la dosis cuando la enfermedad esta controlada [51].
Las terapias inmunosupresoras sistémicas no esteroideas, son tratamientos
adyuvantes y de mantenimiento en los pénfigos. Cuando se combinan con los
esteroides sistémicos promueven el control de la enfermedad y permite a algunos
pacientes disminuir la dosis de los corticoides y entrar a un periodo de remisión libre
de esteroides [48,51]. Se han realizado numerosas series y reportes de casos sobre el
uso de estos medicamentos, siendo mas utilizados son la azatioprina y el mofetil
micofenolato, seguidos de la ciclofosfamida en pulso y otros como la ciclosporina y el
metotrexate [48,51].
La azatioprina presenta una tasa de remisión que oscila entre el 20 y el 45%.
Las dosis utilizadas son entre 1-3 mg/kg/día y deben individualizarse de acuerdo a los
niveles de tiopurina metil-transferasa para evitar efectos adversos como la
pancitopenia [27]. Su utilidad se ha evaluado en 3 estudios clínicos aleatorizados de
comparación con corticoides solos, ciclofosfamida y micofenolato, encontrando un
efecto ahorrador de esteroides mayor para la azatioprina al compararlo con mofetil
micofenolato y con ciclofosfamida. En contraste, al parecer el mofetil micofenolato ha
demostrado un control más rápido de la enfermedad [51].
La ciclofosfamida es uno de los inmunosupresores más efectivos, sin embargo
sus efectos secundarios limitan su uso. Las complicaciones agudas más frecuentes
incluyen pancitopenia, hepatotoxicidad, cistitis hemorrágica, o infecciones por
Pneumocystis jiroveci, y las complicaciones a largo plazo se presentan como
enfermedades linfoproliferativas, cáncer de vejiga y esterilidad [51]. Se puede utilizar
por vía oral a dosis 2-2.5 mg/kg/día , o en pulsos endovenosos. La administración
endovenosa puede generar malestar general, palpitaciones y reacciones locales
[50,51]. En la literatura existen tres estudios que incluyen la comparación de
ciclofosfamida con corticoides, azatioprina, ciclosporina y mofetil micofenolato. Estoshan evidenciado un efecto ahorrador de esteroides significativo como adyuvante de los
corticoides versus los corticoides solos, y al parecer este efecto es mayor al del mofetil
micofenolato pero menor al de la azatioprina [51]. La opinión de los expertos es evitar
el uso de la ciclofosfamida por razones de seguridad [51].
El mofetil micofenolato tiene efectos rápidos en disminuir el titulo de
anticuerpos y la actividad de la enfermedad, con dosis entre 35-45 mg/kg/día (750
mg/día - 3.5 gramos/día) [48]. Los efectos secundarios son dosis dependientes e
incluyen alteraciones gastrointestinales, hepatotoxicidad y mielosupresión [48,51]. El
mofetil micofenolato se ha evaluado en 3 estudios clínicos aleatorizados incluyendo
comparaciones con corticoides, azatioprina y ciclofosfamida, en donde se ha
evidenciado que no hay una diferencia significativa entre las tasas de respuesta, sin
embargo, la adición del mofetil micofenolato podría disminuir el tiempo promedio hasta
el control de la enfermedad y en retrasar el tiempo promedio a la recaída [51]. Su
efecto ahorrador de esteroides no ha sido tan claro, siendo menor al compararlo con la
azatioprina [51]. Una de las desventajas de este tratamiento es el costo, el cual puede
ser hasta 4 veces mayor al de la azatioprina [51].
La ciclosporina se utiliza en dosis de 3-5 mg(kg/día [27]. Se ha evaluado en 2
estudios clínicos aleatorizados incluyendo la comparación con glucocorticoides solos y
ciclofosfamida. No se ha encontrado una diferencia significativa en la eficacia de la
ciclosporina al compararlo con la ciclofosfamida en variables como remisión, control de
la enfermedad o tasas de recaída. Así mismo, no se ha encontrado una diferencia en
la dosis acumulada de corticoides cuando se compara con placebo y no hay
diferencias en ningún resultado clínico incluyendo remisión, control de la enfermedad o
recaída cuando al compararlo con corticoides solos [51]. El resumen de otros
medicamentos inmunosupresores estudiados como metotrexate y dapsona se
describen brevemente en la Tabla 2.
Existen otros medicamentos inmunomoduladores que han sido descritos en la
literatura para el tratamiento de los pénfigos. La plasmaferesis e inmunoabsorción han
sido evaluadas como opciones terapéuticas con resultados controversiales por lo que
en la actualidad su uso es discutido [27,48,51]. La inmunoglobulina intravenosa (IVIg)
ha sido utilizado en combinación con corticoides y/o inmunosupresores en pacientes
con enfermedades sistémicas inflamatorias y autoinmunes como los pénfigos [48,51].
Tiene un perfil de seguridad bueno, con pocos efectos adversos, pero se destaca el
potencial de generar hipercoagulabilidad, eventos tromboembólicos, meningitis
26 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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aséptica y anafilaxia, que aunque son raros, incitan a una monitorización estricta
durante su aplicación [48].
Estudios controlados aleatorizados del IVIg en el manejo de los pénfigos son
limitados. Un estudio aleatorizado controlado del uso de IVIg en pacientes con PV, a
dosis de 400, 200 o 0 mg/kg/día, evidenció que un ciclo único de IVIg adyuvante a
dosis de 400 mg/kg/día por 5 días consecutivos disminuye el score de actividad del
pénfigo, la actividad de la enfermedad y el título de AAc por ELISA, y no hubo
diferencias significativas entre los 3 tratamientos con respecto a seguridad [48,51]. Sin
embargo, debido a la falta de estudios clínicos aleatorizados, la eficacia verdadera de
la IVIg en los pénfigos no está completamente definida, por lo cual en 2003 un grupo
de expertos en EAA crearon un consenso con respecto al uso de IVIg y recomendaron
una dosis de 2 gr/kg/ciclo, aplicadas mensualmente hasta control clínico, con un
aumento en el tiempo entre ciclos de 6,8,10,12 y 14 semanas [48].
Una de las opciones terapéuticas descritas en los últimos años es la depleción
de los linfocitos B utilizando un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, el
rituximab. Actualmente se utiliza en pacientes con enfermedad refractaria o muy
severa que ponga en riesgo la vida del paciente, con estudios que reportan tasas de
remisión clínica que oscilan entre el 82-95% de los pacientes en un periodo de 6 a 12
semanas [50]. Sin embargo, la incidencia de recaídas sigue siendo de cerca del 50%,
y se ha postulado que podrían ser secundarias a la persistencia de linfocitos B
memoria y germinales en el bazo y ganglios linfáticos, a la aparición de nuevos linajes
de linfocitos B autorreactivos, a generación de AAC contra el rituximab entre otros [50].
Es un medicamento generalmente bien tolerado, puede aumentar el riesgo de
infección, y se han descrito reacciones a la infusión (anafilaxia, hipotensión, fiebre,
escalofríos, cefalea, nauseas, prurito y rash), las cuales se previenen con tasas de
infusión bajas, además de premedicación con analgésicos, antihistamínicos y
glucocorticoides [48,50].
Aunque hay varios estudios que demuestran la eficacia y perfil de seguridad del
rituximab en estos pacientes, hay pocos que evalúen el protocolo de dosificación
óptimo. En la practica clínica se han extrapolado los protocolos de artritis reumatoide
(1000 mg x 2, 15 días de diferencia), y el de linfomas (375mg/m2 de SCT semanas por
4 semanas) [48]. Al parecer el protocolo de linfomas genera una tasa mayor de
remisión completa, un tiempo de control de la enfermedad más corto y un tiempo de
remisión más prolongado, pero se requieren más estudios para definir el protocoloóptimo en pacientes con pénfigo [52]. La eficacia a corto plazo del rituximab en
pacientes con PV esta descrita en varios estudios, pero el curso clínico a largo plazo
está por definirse.
Actualmente se están realizando estudios clínicos en pacientes con PV
refractario y recalcitrante con anticuerpos monoclonales anti-CD20 de nueva
generación como Veltuzumab y Ofatumumab [50]. El Veltuzumab es un anti-CD20
humanizado con regiones determinantes de complementariedad idénticas al rituximab,
pero con administración subcutánea a dosis bajas que minimiza el tiempo y el costo
[60]. Se ha demostrado una buena eficacia, buena tolerabilidad y adecuada potencia
de la aplicación subcutánea del medicamento. Se ha estudiado a dosis de 320 mg
cada 3 semanas por 2 dosis en total con lo cual se logró remisión continua tras el
segundo ciclo en un paciente con PV refractario a rituximab y otros inmunosupresores
[50]. Ofatunumab es un anti-CD20 que se une a un epítope al sitio de unión del
rituximab. Estudios preclínicos han demostrado que tiene mayores efectos citotóxicos
y más duraderos que rituximab en células de leucemia linfoide crónica.. Actualmente
hay un estudio en curso fase II de este medicamento para el tratamiento de PV [50].
Otros medicamentos como Obinutuzumab y Ocaratuzumab han demostrado ser
efectivos y superiores al rituximab en leucemia linfocítica crónica, pero requieren
estudios e PV para evaluar su eficacia y seguridad [50].
En cuanto a la terapia tópica en pacientes con pénfigos, se sugiere su
utilización en pacientes con escasas lesiones o con lesiones localizadas en una misma
zona por tiempos prolongados. Los corticoides tópicos pueden ser suficientes en estos
casos como monoterapia, o podrían ser utilizados también como terapia adyuvante en
lesiones individuales refractarias o para ayudar a reducir la dosis de esteroides
sistémicos [27]. Otros medicamentos tópicos estudiados incluyen el factor de
crecimiento epidérmico que ha demostrado disminuir el tiempo de curación de las
lesiones en PV y PF comparado con placebo [51]. También se han realizado estudios
con pimecrolimus 1% tópico como terapia adyuvante y se ha evidenciado disminución
en el diámetro de las lesiones en un 19% tras 30 días de tratamiento, con una
diferencia estadísticamente significativa al compararlo con placebo (p<0.001) [51]. A
continuación en la Tabla 2 se muestra un resumen de la evidencia y datos más
relevantes de las diferentes terapias disponibles para el pénfigo.
28 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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Tabla 2. Diferentes tratamientos utilizados en pénfigo vulgar y foliáceo.
Medicamento Evidencia Efectos Ventajas Desventajas
secundarios
Corticoides Piedra angular del Diabetes, Administración Perfil efectos
Orales tratamiento. osteoporosis, oral, efectivo, adversos agudos
Régimen óptimo inmunosupresión, inicio de y crónicos
desconocido miopatía acción rápido
proximal,
aumento peso
Corticoides No beneficio Efectos
parenterales en estadísticamente secundarios,
pulsos significativo sobre aplicación
corticoides orales. intravenosa
Recomendación de
expertos en
enfermedad
recalcitrante a altas
dosis de corticoides
orales
Azatioprina No hay beneficio Mielosupresión, Administración Inicio de acción
estadísticamente nauseas, oral lento, perfil de
significativo sobre hepatotoxicidad efectos
corticoides orales en secundarios
tasa de remisión.
Reducción de la
dosis acumulada de
esteroides como
adyuvante
Mofetil No hay beneficio Neutropenia, Administración Perfil de efectos
micofenolato estadísticamente linfopenia, oral secundarios
significativo sobre trombocitopenia,
corticoides orales en anemia, nauseas
la tasa de remisión.
Reducción de la
dosis acumulada de
esteroides como
adyuvante
Ciclofosfamida No hay beneficio Neutropenia, Administración Administración
estadísticamente nauseas, oral, excepto Intravenosa en
significativo sobre hepatotoxicidad, si se usa en terapia pulsos,
corticoides orales en potencial riesgo pulsos perfil de efectos
la tasa de remisión. de cáncer a largo adversos
Reducción dosis plazo,
acumulada de alteraciones
esteroides como fertilidad
adyuvante
Ciclosporina No hay beneficio Hipertensión, Administración Perfil de efectos
estadísticamente alteraciones oral adversos
significativo sobre renales, nauseas
corticoides orales en
la tasa de remisión.
Reducción de la
dosis acumulada de
esteroides como
adyuvante
Metotrexate No hay beneficio Mielosupresión, Administración Perfil de efectos
estadísticamente hepatotoxicidad, oral adversos
sobre los corticoides fibrosis pulmonarorales en la tasa de
remisión
Dapsona No hay beneficio Hemolisis, Administración Perfil efectos
estadísticamente metahemoglobine oral adversos
significativo sobre los mia
corticoides en la tasa
de remisión. Estudio
disponible bajo en
poder.
Inmunoglobuli Reducción Reacciones de Respuesta Administración
na intravenosa significativa en el infusión rápida intravenosa,
tiempo a remisión (escalofríos, monitorización a
con dosis de 400 fiebre, la aplicación
mg/día IVIg taquicardia).
Anafilaxia es rara
Plasmaferesis No beneficio Septicemia, Respuesta Administración
estadísticamente alteraciones rápida intravenosa, perfil
significativo sobre el hidroelectrolíticas de seguridad
control
Rituximab Mejoría significativa Reacciones de Respuesta Costos,
en la tasas de infusión, rápida, tiempo administración IV
respuesta completa, infecciones de remisión
y tiempo de remisión
Factor de Mejoría significativa Administración
crecimiento en el tiempo de tópica
epidérmico curación de las
tópico lesiones cutáneas al
usarlo como terapia
adyuvante
Pimecrolimus Mejoría significativa Administración
tópico en el tiempo de tópica
curación de las
lesiones cutáneas al
usarlo como terapia
adyuvante
Tomado y modificado de Frew J.W et al. Evidence-Based treatments in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus.
Dermatol Clin 2011;29:599-606 [48].
§ Pénfigo Vegetante
El tratamiento del PVeg es similar al del PV, siendo los corticoides sistémicos a
1mg/kg/día el pilar de tratamiento, sin embargo estos no siempre inducen la remisión
de la enfermedad [40,41]. Se han utilizado otros inmunosupresores como azatioprina,
ciclosporina, ciclofosfamida, mofetil micofenolato, metotrexate, los cuales pueden
mejorar las tasas de remisión y actuar como ahorradores de esteroides [64,65].
Tratamiento con corticoides tópicos o la infiltración con corticoides intralesionales se
ha sugerido para el tratamiento de formas localizadas de pénfigo vegetante con
buenas respuestas [40].
Se han reportado un número grande de recaídas en estos pacientes, las cuales
ocurren en más del 80% de los pacientes durante los primeros 30 meses de
30 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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tratamiento [40]. Como regla, se debe considerar que el tipo Hallopeau es
relativamente benigno y por lo general requiere menores dosis de corticoides
sistémicos y tienen remisiones mas prolongadas, mientras que los pacientes con el
tipo Neumann tienen un curso clínico mas severo que requiere mayores dosis de
corticoides y tienen frecuentes recaídas [41].
§ Pénfigo Paraneoplásico
El tratamiento del PPN/PAMS se hace al realizar el tratamiento de la neoplasia
de base, cuando se logra controlar esta, las lesiones mucocutáneas resuelven en la
mayoría de los casos. El pronóstico suele ser malo, con una tasa de mortalidad >90%
[36,40,44]
§ Pénfigo IgA
El tratamiento del PIgA está basado en la fisiopatología de la enfermedad y en
reportes anecdóticos dados los pocos casos reportados. El pilar del tratamiento son
los corticoides sistémicos a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día y corticoides tópicos. Se ha
reportado también la utilidad de la dapsona a 100 mg/día por su efecto supresor de
neutrófilos. Así mismo, se ha evidenciado utilidad con retinoides como la isotretinoína
y el acitretin, y con otros inmunosupresores como mofetil micofenolato y anti-TNF
como adalimumab [44,46]
§ Pénfigo Herpetiforme
Los corticoides sistémicos son efectivos aunque se requieren dosis altas para el
tratamiento del PH [47]. También se han descrito casos tratados con sulfonamidas,
dapsona, azatioprina, leflunomida e inmunoglobulina intravenosa, con respuestas
parciales. La evidencia para el tratamiento de esta enfermedad es limitada por el bajo
número de pacientes reportados [44,47]. El PH generalmente tiene un curso indolente
y tiene buenas tasas de respuesta al tratamiento, con tendencia a la resolución
completa incluso con dosis bajas de esteroides [44].4.2 Enfermedades ampollosas subepidérmicas
4.2.1 Penfigoides
Los penfigoides son enfermedades ampollosas autoinmunes de la piel y las
membranas mucosas que se caracterizan por una respuesta inmune de
autoanticuerpos contra diferentes componentes de los hemidesmosomas, que son los
encargados de la adherencia entre la dermis y la epidermis, y que finalmente llevan a
la formación de ampollas subepidérmicas [53,54].
La enfermedad prototipo de este grupo de enfermedades es el penfigoide
ampolloso (PA), el cual es la primer EAA en frecuencia en la mayoría de países
europeos, y la segunda enfermedad después de los pénfigos en Latinoamérica. Dentro
de este grupo también se encuentran el penfigoide cicatricial (PC), en penfigoide del
embarazo (PEmb), y la dermatosis IgA lineal, así como el liquen plano penfigoides, y el
penfigoide anti-p200 [54]. A continuación se describirán las características de algunas
de las enfermedades mencionadas previamente.
32 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
§ Penfigoide Ampolloso
El penfigoide ampolloso (PA) es una EAA subepidérmica caracterizada por una
respuesta de AAc dirigidos contra diferentes componentes de la membrana basal de la
piel y las membranas mucosas [55]. Su incidencia varía de 4.5-14 casos por millón de
personas/año, y se ha reportado en la literatura que en países europeos su incidencia
ha aumentado considerablemente en los últimos 10 años, probablemente secundario
al aumento en la expectativa de vida de la población o a un mayor reconocimiento
diagnóstico [55]. Típicamente se presenta en el adulto mayor, diagnosticándose entre
los 75 y 81 años de edad, y sin predilección por género [55]. Se ha descrito diversos
desencadenantes de la enfermedad como el trauma, quemaduras, radioterapia, y
radiación ultravioleta [54].
La patogénesis de esta enfermedad no esta completamente esclarecida, pero
se sabe que al igual que en otras EAA, hay una producción aberrante de AAc en
contra de algunos componentes de la unión dermoepidérmica [54]. Los antígenos
blanco son dos proteínas hemidesmosomales, la BP230, y la BP180/colágeno tipo
XVII. La BP230 es una proteína intracelular de la familia de las plaquinas y su dominio
globular C-terminal media el anclaje de los filamentos de queratina a la membrana
celular [54,55]. Por su parte la BP180 es una glicoproteína transmembrana cuyo
dominio yuxta-membranoso no colagenoso NC16A, se considera la región
inmunodominante en el PA y es reconocida por los autoanticuerpos (AAc) en el 80-
90% de los pacientes [54,55]. Se describe que los AAc en esta enfermedad son de la
clase IgG e IgE, y la presencia de AAc tipo IgE se ha correlacionado con mayor
severidad de la enfermedad [54].El PA es una erupción intensamente pruriginosa con la formación de ampollas
diseminadas. Inicia con una etapa prodrómica no ampollosa caracterizada por pápulas
y placas eccematosas o urticariformes, muy pruriginosas, que pueden persistir por
semanas o meses [55]. Posteriormente, inicia la etapa ampollosa con vesículas y
ampollas tensas pruriginosas sobre piel eritematosa o normal, con signo de Nikolsky
negativo, asociadas a placas urticariformes con un patrón anular o figurado [55]. Las
lesiones se distribuyen simétricamente con predomino en la cara anterior de las
extremidades y en el abdomen, que pueden persistir por varios días dejando erosiones
y costras [54,55]. En las áreas intertriginosas pueden aparecer placas vegetantes, con
compromiso mucoso oral en el 10 al 20% de los casos. Existen diferentes variantes del
PA como la similar a prurigo nodular, similar a eritrodermia, similar a ectima
gangrenoso, similar a intertrigo, similar a epidermolisis necrótica tóxica, además de
formas localizadas confinadas a áreas de radioterapia, cirugía, trauma y quemaduras,
área pretibial, umbilical, palmoplantar o genital [55].
El diagnóstico del PA se basa en la combinación de hallazgos clínicos e
inmunopatológicos [54,55]. En las variantes atípicas no ampollosas, el diagnóstico se
basa en los hallazgos de la IFD asociado a la caracterización de la especificidad de los
AAc circulantes y/o los hallazgos en otros métodos diagnósticos [55]. A la
histopatología, se evidencia formación de ampollas subepidérmicas con un infiltrado
inflamatorio rico en eosinófilos y/o neutrófilos en la dermis papilar y a lo largo de la
membrana basal [54,55]. En las lesiones iniciales no ampollosas se pueden ver
hendiduras subepidérmicas, y espongiosis eosinofílica [55]. El estándar de oro para el
diagnóstico del PA es la IFD, la cual muestra depósitos de IgG y/o C3 a lo largo de la
membrana basal, aunque en ocasiones se puede encontrar también IgM, IgE y
fibrinógeno [54,55]. En cerca del 80-85% de los pacientes, la IFI con test de NaCl (salt
split skin) muestra que los AAc IgG reaccionan con el lado epidérmico de la prueba
[54]. Otros estudios desarrollados para el diagnóstico del PA incluyen el ELISA de
proteínas recombinantes de varias porciones de BP180 incluyendo la región NC16A
con buena sensibilidad y especificidad [55].
El PA puede ser un gran imitador tanto en su fase no ampollosa o en su fase
ampollosa, por lo que se debe hacer diagnóstico diferencial con otras EAA como los
pénfigos el PC; la DIgAL, la EPAA y la DH. También se deben descartar otras
enfermedades como dermatitis de contacto alérgica, prurigo, urticaria fija, vasculitis
urticariana, toxidermias entre otras [55].
34 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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El PA se ha asociado con varias enfermedades neurológicas como eventos
cerebrovasculares, demencia, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, epilepsia,
esclerosis lateral amiotrófica, y miastenia gravis, así como con enfermedades
psiquiátricas (trastorno afectivo bipolar, esquizofrenia), dermatológicas (psoriasis,
liquen plano, DH, dermatomiositis, vitiligo, pénfigos), hematológicas (anemia
perniciosa, trombocitopenia autoinmune, neutropenia autoinmune, hemofilia adquirida),
y otras enfermedades autoinmunes (enfermedad de graves, tiroiditis de Hashimoto,
cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, colitis ulcerativa) entre otras [55,56]. Es
controversial la relación entre el PA y las neoplasias, con reportes de asociación
directa particularmente en pacientes de edad media con casos refractarios, asociación
fortuita, o como asociación no estadísticamente significativa [56].
Es importante anotar que el PA es una enfermedad por lo general autolimitada
y que tiende a remitir en meses, sin embargo, la tasa de mortalidad en los primeros
años de la enfermedad (11 al 40%), la morbilidad derivada de sus manifestaciones
clínicas, hacen que con frecuencia sea necesario el tratamiento [54]. Existen múltiples
tratamientos para el manejo del PA aunque la evidencia es deficiente por la ausencia
de estudios clínicos de calidad [55]. Cada régimen terapéutico debe individualizarse de
acuerdo a la severidad de la enfermedad, las comorbilidades y edad del paciente, y las
expectativas en cuento al tratamiento de la enfermedad. Los objetivos del tratamiento
son detener la progresión de la enfermedad, reducir el prurito y estimular la rápida
curación de las lesiones cutáneas [57].
Los corticoides tópicos y sistémicos siguen siendo el tratamiento de primera
línea en el PA. El uso de corticoides tópicos solos se ha reportado efectiva en el
manejo de enfermedad limitada o localizada, e incluso estudios recientes han sugerido
que el uso de corticoides tópicos de alta potencia también puede ser útil en el
tratamiento de enfermedad severa [56]. Un estudio multicéntrico en Francia que
comparó la terapia tópica con 40 gramos diarios de clobetasol 0.05% versus
corticoides sistémicos a 1 mg/kg/día demostró superioridad de los corticoides tópicos
con respecto al control de la enfermedad y la tasa de supervivencia en PA de alta
actividad [56].Los corticoides sistémicos a dosis de 0.5-0.75 mg/kg/día logra el control de la
enfermedad en pocas semanas, y en varios estudios se ha demostrado que dosis
iniciales mayores de 0.75 mg/kg/día no tienen beneficio adicional en el control de la
enfermedad [55,56,57]. Aunque los corticoides sistémicos se han utilizado como la
primera línea de tratamiento, su uso a largo plazo incrementa el riesgo de los efectos
secundarios, y por lo tanto deben ser disminuidos gradualmente una vez se logre la
mejoría clínica [55].
El uso de otros inmunosupresores como adyuvantes se han propuesto con el
fin de disminuir la dosis acumulada de corticoides y los efectos adversos [57]. La
azatioprina a dosis de 1-3 mg/kg/día ha sido demostrado un efecto ahorrador de
esteroides, pero no se ha encontrado una diferencia estadísticamente significativa en
el control de la enfermedad y en la mortalidad cuando se utiliza como adyuvante
[56,57]. Cuando se utiliza, se deben tener en cuenta los efectos adversos severos
como leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, infecciones y
hepatotoxicidad [56]. El uso del mofetil micofenolato en PA se limita a escasos
reportes y series de caso en donde se ha demostrado un control efectivo de la
enfermedad tanto en monoterapia como en combinación con corticoides orales [56,57].
Se utiliza a dosis de 1-1.5 gramos, y debido a su efectividad y perfil de seguridad, este
medicamento ha ido gradualmente reemplazando la azatioprina como el tratamiento
adyuvante de elección en muchas enfermedades autoinmunes e inflamatorias [56].
El metotrexate no tiene estudios clínicos aleatorizados en pacientes con PA,
pero hay varios reportes con dosis bajas que han evidenciado efectividad en
combinación con corticoides orales o tópicos [56,57]. Su uso se recomienda en
pacientes con contraindicación relativa o absoluta a los corticoides sistémicos, para
pacientes ancianos con múltiples comorbilidades, y para pacientes con enfermedad
leve o limitada [56,57]. La dapsona también se ha descrito como tratamiento en PA
con una tasa de eficacia cercana al 85% en monoterapia o combinado con corticoides
u otros inmunosupresores, a dosis de 10 mg/día [56]. Otro tratamiento descrito es el
uso de tetraciclinas a dosis de 1.5-2 gr/día de tetraciclina, y en caso de intolerancia
gastrointestinal se puede usar doxiciclina o eritromicina con buenos resultados, sin
embargo no hay datos suficientes para soportar su uso [56].
36 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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El tratamiento con IVIg es una adición importante al arsenal terapéutico del PA,
y se debe utilizar en pacientes refractarios a la terapia convencional, aquellos con
efectos adversos significativos, contraindicaciones al uso a largo plazo de corticoides
sistémicos, enfermedad progresiva que no sea controlada, rápida evolución, y
embarazo [56]. La experiencia en la literatura sugiere dosis de 2 gr/kg/ciclo aunque en
ocasiones pueden responder a dosis menores de 1-1.5 gr/kg/ciclo [56]. El rituximab
adyuvante es efectivo y bien tolerado no solo en pacientes con pénfigo sino también
en pacientes con PA. Este tratamiento solo se ha reportado en 10 pacientes con PA,
con protocolos de dosis de 375 mg/m2 a intervalos semanales por 4 semanas [56,57].
Debido al bajo numero de pacientes estudiados hasta el momento, la efectividad y
seguridad en pacientes con PA debe ser estudiada adecuadamente [56].
§ Penfigoide Cicatricial o Penfigoide de Membranas Mucosas
El penfigoide cicatricial (PC) o de membranas mucosas es una EAA
subepidérmica crónica, que afecta predominantemente las membranas mucosas, en
ocasiones la piel, y se caracteriza por el depósito lineal de IgG, IgA o C3 a lo largo de
la membrana basal [54,58,59]. La incidencia anual estimada es de 0.8 a 2 por millón
de personas/año, con una edad media de presentación entre los 60 y 65 años, y una
relación mujer a hombre de 2:1 [58,59]. El 70% de los pacientes tienen como antígeno
blanco el dominio C-terminal del BP180, pero se han descrito otros antígenos
potenciales como la laminina 332, laminina 311, colágeno tipo VII, y las subunidades
alfa 6 y beta 4 de la integrina [54]. La causa es desconocida, pero se ha relacionado
con medicamentos como metildopa, clonidina y D-penicilamina [59]. Así mismo, se han
descrito asociaciones con moléculas de clase II del complejo mayor de
histocompatibilidad, especialmente el HLA-DQB1*0301 [58].Típicamente el PC se caracteriza por el compromiso de la mucosa oral (85% de
pacientes) y ocular (65% de pacientes), aunque puede comprometer otras mucosas
como la nasal (20-40%), anogenital (20%), faríngea y laríngea (15-20%), esofágica (5-
15%) y anogenital [54,58,59]. El compromiso cutáneo ocurre en el 25-30 % de los
pacientes, presentándose como ampollas aisladas que curan dejando cicatrices,
aunque se han reportado casos raros con erupciones ampollosas generalizadas
similares al PA [58,59]. Además, se ha evidenciado una gran variabilidad en la
presentación clínica y la severidad de la enfermedad tanto en los pacientes con
enfermedad localizada como en los pacientes con enfermedad generalizada [59].
El compromiso de la mucosa oral puede afectar cualquier estructura, pero la
localización más frecuente de las lesiones son las encías, la mucosa bucal y el
paladar, con poco compromiso de los labios y la lengua [58]. La gingivitis descamativa,
visto en otras entidades como enfermedad periodontal, liquen plano y PV, es común
en pacientes con PC, y se caracteriza por eritema, edema, erosiones,
pseudomembranas y en ocasiones ampollas, que al resolver suelen dejar cicatriz,
fibrosis y potencial formación de sinequias [54,58,59]. Cuando las lesiones se
localizan en la orofaringe y tráquea pueden llevar a alteraciones severas de la vía
aérea con destrucción total o parcial de las cuerdas vocales, y estenosis que pongan
el peligro la vida del paciente [54,57].
Por otra parte, los pacientes con compromiso ocular presentan conjuntivitis
crónica cicatricial que puede llevar a simblefaron, entropión cicatricial, y triquiasis.
Además, la enfermedad activa se asocia con disfunción de las glándulas de meibomio
y obstrucción del conducto lacrimal que lleva a ojo seco severo y complicaciones a
como ulceración, cicatrización y neovascularización de la córnea [58,59]. La
inflamación ocular severa y no tratada lleva a ceguera, lo que resalta la importancia del
diagnóstico temprano y el tratamiento agresivo de la enfermedad ocular [54,58]. Las
lesiones en esófago, y mucosa anogenital también pueden llevar a secuelas
importantes como sinequias y estenosis que afectan significativamente la calidad de
vida de los pacientes.
38 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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El penfigoide de Brunsting-Perry es una variante rara de PC descrita
inicialmente en 1957. Se caracteriza por vesículas y ampollas tensas, asociadas a
erosiones, costras hemorrágicas y cicatrices atróficas, las cuales se localizan
exclusivamente en la cabeza y cuello, sin presentar compromiso mucoso [54,58]. Se
ha sugerido que esta representa un desorden heterogéneo con múltiples antígenos
blanco, y se ha demostrado que la mayoría de los pacientes tienen AAc contra el
dominio C-terminal del BP180, la laminina 332, y también contra el colágeno tipo VII,
por lo que también podría representar una forma localizada en EPAA [54].
La patogénesis de esta enfermedad es compleja pero se ha encontrado que
hay múltiples antígenos involucrados, siendo los más importantes el dominio C-
terminal de BP180, y la laminina 332. 97. Así mismo, se han descrito anticuerpos
contra la BP230, laminina 311, la α6β4 integrina, el colágeno tipo VII y el colágeno
tipo I [54,58,59]. Se ha sugerido que hay una pérdida de la tolerancia inmunológica a
las proteínas estructurales mencionadas previamente, con el desarrollo de AAc [54].
Los anticuerpos clase IgG son los más frecuentemente encontrados, pero se han
reportado anticuerpos clase IgA, y recientemente IgE circulantes [58,59]. La unión de
los AAc a la membrana basal desencadena un proceso mediado por complemento que
conlleva al desprendimiento epitelial por citotoxicidad directa o por efecto de enzimas
proteolíticas [59].
El primer consenso internacional sobre el PC recomendó que los criterios
diagnósticos estuvieran basados en la presentación clínica (EAA crónica que
comprometa predominantemente las mucosas con o sin compromiso cutáneo, y con o
sin cicatrización identificable), y algunas características histológicas e
inmunopatológicas [59]. Así mismo, este consenso estratificó los pacientes con PC en
pacientes de bajo riesgo (lesiones limitadas a mucosa oral y/o cutáneo), y pacientes
de alto riesgo (compromiso conjuntival, nasofaríngeo, esofágico, laríngeo y genital),
con el fin de facilitar el abordaje terapéutico.Los hallazgos histopatológicos son prácticamente indistinguibles de los
encontrados en el PA, y se caracterizan por la formación de ampollas subepidérmicas
asociado a un infiltrado inflamatorio crómico en la lamina propia linfohistiocitario y con
escasos neutrófilos y eosinófilos [54,58,59]. Las lesiones tardías pueden evidenciar un
proceso fibrótico y cicatricial. A la IFD típicamente se encuentran depósitos lineales
delgados y homogéneos de IgG y/o C3, y en ocasiones IgA a lo largo de la membrana
basal [59]. Por su parte, la IFI usada para detectar los AAc circulantes en el suero del
paciente, es positiva solo en el 50% de los casos y cuando son positivos los títulos son
bajos [54,58]. La IFI realizada con el test de NaCl (salt split skin) que separa la piel a
nivel de la lámina lucida de la membrana basal puede mejorar la sensibilidad,
detectando AAc de BP180 e integrinas en el lado epidérmico, mientras que en el lado
dérmico se identifica el colágeno tipo VII y la laminina 332 [54,59]. Otra alternativa
diagnóstica es el ELISA y el inmunoblot usando antígenos blanco relevantes [54].
El diagnostico diferencial del PC incluye otras EAA, eritema multiforme, lupus
eritematoso, liquen plano, y erupciones medicamentosas liquenoides. Las alteraciones
oculares deben diferenciarse de las ocasionadas por el Síndrome de Stevens
Johnson, la conjuntivitis inflamatoria o cicatrizante asociada a medicamentos
(glaucoma, antivirales o biológicos como inhibidores del receptor de factor de
crecimiento epidérmico) [59].
El tratamiento del PC es complejo y su objetivo principal es lograr el control de
los síntomas y prevenir la progresión de las complicaciones. Se debe realizar de
acuerdo a la severidad, los sitios comprometidos, la edad del paciente, la condición
general, y las comorbilidades de los pacientes [58,59]. Hasta el momento no hay
estudios clínicos controlados aleatorizados para el manejo del PC, y dada la
complejidad de estos pacientes, debe haber un manejo multidisciplinario entre los
dermatólogos, oftalmólogos, otorrinolaringólogos, gastroenterólogos, y odontólogos
[59].
40 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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Los pacientes de bajo riesgo se pueden tratar efectivamente con medidas de
higiene, corticoides tópicos o inhibidores de calcineurina tópicos [54,59]. Los
corticoides intralesionales son útiles para lesiones recalcitrantes, y usualmente llevan a
una curación más rápida [59]. Si este tratamiento no es suficiente, se puede utilizar la
dapsona a dosis de 1-1.5 mg/kg/día, los corticoides sistémicos a 0.5-1 mg/kg/día, o
incluso la combinación de tetraciclinas + nicotinamida, todas con reportes de buena
respuesta [54,59].
Los pacientes de alto riesgo siempre deben ser tratados con agentes
sistémicos por el riesgo de cicatrización irreversible. Los corticoides sistémicos se han
utilizado con tasas variables de efectividad, tienen un inicio de acción rápida, y suelen
asociarse a otros medicamentos inmunosupresores [54,58,59]. Dentro de los
inmunosupresores, uno de los medicamentos más utilizados es la ciclofosfamida oral a
1-2 mg/kg/día o IV a 500-1000mg en intervalos de 2-4 semanas, la cual ha
demostrado que asociada o no a corticoides tiene una eficacia rápida en pacientes con
PC severo y refractario [59]. El consenso internacional recomienda el uso de la
ciclofosfamida con corticoides como primera línea de tratamiento en pacientes de alto
riesgo. [59].
En pacientes que no toleren la ciclofosfamida se han reportado otros
inmunosupresores como azatioprina, mofetil micofenolato, ciclosporina y metotrexate
[54]. El mofetil micofenolato ha demostrado generar una mejoría marcada en el PC
cuando se combina con corticoides sistémicos, y logran el control de la inflamación en
la mayoría de pacientes con efectos secundarios mínimos [59]. El metotrexate oral es
moderadamente efectivo y se recomienda como monoterapia a dosis bajas en
pacientes con PC ocular leve a moderada [59]. La ciclosporina tiene solo reportes
esporádicos y su efectividad reportada es controversial. Otras alternativas terapéuticas
incluyen la IVIg a dosis de 400 mg/kg/día por 5 días consecutivos cada 4 semanas,
con evidencia de parada en la progresión de la enfermedad y con mayor efectividad
que la terapia inmunosupresora convencional [54].Los agentes biológicos también han mostrado ser efectivos para el manejo del
PC, incluyendo los inhibidores del TNFa y anticuerpos monoclonales anti-CD20.
Etanercept ha demostrado ser efectivo en controlar casos severos de PC y la
combinación de rituximab e IVIg ha evidenciado que detiene la progresión de la
enfermedad y evita la ceguera completa en pacientes con PC ocular recalcitrantes
[58,59]. Se ha visto que el rituximab tiene una eficacia dramática en pacientes con PC
refractario y severo y es una terapia prometedora, sin embargo no hay estudios con
seguimiento a largo plazo [58,59].
§ Penfigoide del Embarazo
El penfigoide del embarazo (PEmb) o herpes gestationis es una EAA rara del
embarazo, con una incidencia de 1:20.000-60.000 embarazos [53,60]. Su etiología es
desconocida y contrario a lo que indicaba su denominación inicial, no se relaciona con
el grupo de los herpes virus [60]. Casi la mitad de los casos se desarrollan durante el
primer embarazo, pero se debe recordar que puede ser una manifestación
paraneoplásica de tumores trofoblásticos, mola hidatidiforme o coriocarcinoma [53,60].
Se ha evidenciado que las pacientes con PEmb tienen una asociación con los
antígenos leucocitarios humanos HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4, o la combinación
HLA-DR3/HLA-DR4.
La enfermedad inicia usualmente en el segundo trimestre del embarazo, pero
se han reportado casos en las primeras semanas de gestación, en el tercer trimestre e
incluso en el periodo postparto [53,60]. Tiende a tener un curso cíclico durante la
gestación con periodos de aparente remisión seguido de exacerbación de las lesiones
en las últimas 6 semanas del embarazo o en el postparto inmediato, además de
posibles recurrencias antes del periodo menstrual, tras el uso de anticonceptivos
orales, y en embarazos posteriores [53,60,61]. Se ha visto que las mujeres con
antecedente de PEmb presentan con mayor frecuencia enfermedades autoinmunes
como la enfermedad de Graves (10%), y con menor frecuencia con tiroiditis de
Hashimoto, vitiligo, trombocitopenia autoinmune y anemia perniciosa [60].
42 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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Clínicamente las pacientes se presentan con prurito intenso, dolor, y aparición
de múltiples lesiones inflamatorias en piel. El prurito usualmente ocurre antes de la
aparición de las lesiones y en ocasiones puede ser el único síntoma de la enfermedad
[53]. La lesiones cutáneas son polimorfas e incluyen pápulas y placas eritematosas
urticariformes, lesiones similares a eritema multiforme, lesiones eccematosas,
papulovesículas y ampollas, las cuales con frecuencia inician en la región periumbilical
para después extenderse al abdomen, porción distal de las extremidades, pecho y
espalda [53,60]. Las ampollas son tensas ocurriendo sobre las lesiones urticariformes
o sobre piel sana, al romperse dejan erosiones cubiertas por costras hemorrágicas, y
resuelven dejando hiperpigmentación postinflamatoria [53,60,61]. Respeta las
membranas mucosas y la cara, pero hasta el 20% de las pacientes pueden presentar
su compromiso en el curso de la enfermedad [53]. Ocasionalmente puede haber
síntomas sistémicos asociados como fatiga, febrículas, escalofríos y estrés [53,60]. Es
importante tener en cuenta que el PEmb puede afectar el feto generando un aumento
en el riesgo de prematuridad, bajo peso al nacer, mortinatos y abortos, y el 10% de los
neonatos presentan lesiones cutáneas causadas por la transmisión pasiva de
anticuerpos IgG a través de la placenta [53,60,61].
La patogénesis del PEmb no esta completamente establecida, pero la mayoría
de pacientes desarrollan AAc contra dos proteínas de los hemidesmosomas, la
BP180/colágeno tipo XVII, y con menor frecuencia la BP230 [53,60,61]. Se ha visto
que se asocia de manera importante con HLA maternos de tipo HLA-DR3, encontrado
en el 61-80% de las pacientes, HLA-DR4, presente en el 52% de las pacientes, o la
combinación de estos dos haplotipos hasta en el 45% de las pacientes [53,60]. Se
cree que la expresión aberrante de éstas moléculas HLA en las células estromales
amniocoriónicas y en el trofoblasto llevaría a la pérdida del inmunoprivilegio de la
unidad fetoplacentaria, y a la exposición de la BP180 del epitelio amniótico. Este
“antígeno” se presentaría a las moléculas clase II del complejo mayor de
histocompatibilidad y se reconocería como foráneo detonando una respuesta inmune
[53]. El curso de la enfermedad se relaciona con los cambios de los niveles de las
hormonas sexuales femeninas, lo que sugiere que la progesterona deprime la
producción de anticuerpos, mientras que los estrógenos aumentan la producción de
los mismos [61].El diagnóstico del PEmb es clínico y se apoya en la histopatología y la
inmunofluorescencia. También pueden realizarse otros estudios como el ELISA, el
inmunoblot e incluso un perfil de HLA para detectar la presencia de HLA-DR3 y DR4
[91]. A la histopatología en las lesiones tempranas se encuentra espongiosis
eosinofílica, edema papilar y un infiltrado inflamatorio perivascular superficial y
profundo de linfocitos, histiocitos y eosinófilos [53,60,61]. A medida que la lesión
evoluciona se encuentra necrosis de células basales en las puntas de las papilas
dérmicas, formación de hendidura subepidérmica que progresa a ampollas
subepidérmicas con eosinófilos en su interior [53,61].
El patrón típico de IFD es el depósito lineal de complemento C3 con o sin la
presencia de anticuerpos IgG, a lo largo de la membrana basal. La fracción C3 del
complemento se reporta positiva en el 100% de los casos, mientras IgG se reporta en
el 25-50% de los pacientes [61]. la IFD puede persistir positiva incluso 6 meses a 4
años después de la remisión de la enfermedad [53]. A la IFI los autoanticuerpos
circulantes IgG tendrían como blanco la membrana basal [61]. El ELISA típicamente
revelaría anticuerpos IgG circulantes contra BP180/colágeno XVII. En un estudio
reciente se comparo ELISA con IFI en un grupo grande de pacientes con PA y PEmb y
se encontró que la sensibilidad es del 93%, la especificidad del 96% para ELISA
versus una sensibilidad del 74% y especificidad del 96% para IFI [61].
Los diagnósticos diferenciales del PEmb incluyen el PA, el PC, la DIgAL, las
pápulas y placas pruriginosas urticarianas del embarazo, la urticaria aguda, el eritema
multiforme, la dermatitis de contacto alérgica, la DH, el síndrome de Sweet ampolloso,
la dermatitis papular del embarazo, la foliculitis pruriginosa del embarazo entre otras
[53,60].
El tratamiento del PEmb es difícil y se basa en la experiencia clínica. Uno de
los principales objetivos de la terapia es aliviar los síntomas como el prurito y la
ansiedad. Se debe tener en cuenta que esta dermatosis siempre desaparece tras el
parto, por lo que el tratamiento sistémico debe iniciarse cuando la severidad de los
síntomas sobrepasa los riesgos a los que se expone al feto [53,60,62]. En los casos en
los que las lesiones sean escasas o con compromiso localizado se puede manejar con
compresas frías, antihistamínicos orales como clorfeniramina e incluso corticoides
tópicos como betametasona [53,60,62].
44 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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Los corticoides orales son la piedra angular del tratamiento en el embarazo y el
postparto. Se utilizan en casos con dosis de prednisolona 0.5-1 mg/kg/día [60,62]. La
dosis gradualmente se disminuye a una dosis de mantenimiento, la cual se puede
subir nuevamente en el periparto en donde la enfermedad usualmente se exacerba
[60,62]. No hay evidencia de posibles efectos de los corticoides sistémicos en el
resultado del embarazo, sin embargo, la madre y el bebe deben ser examinados para
descartar insuficiencia adrenal como una de las complicaciones raras de los
corticoides a largo plazo [60].
El tratamiento con inmunosupresores sistémicos ha reducido la morbilidad y la
mortalidad en pacientes con PEmb. Alternativas para los corticoides son la azatioprina,
la dapsona, la IVIg, ciclosporina, plasmaferesis, minociclina/nicotinamida, y
ciclofosfamida [60]. La minociclina/doxiciclina y nicotinamida tiene dos series de casos
pequeñas con resultados variables, pero no se utilizan por el potencial de alteraciones
en la formación ósea y de los dientes [62]. Por su parte la ciclofosfamida se ha
reportado en un caso de PEmb postparto con excelente respuesta clínica, con
remisión completa tras suspensión del tratamiento e 18 meses de seguimiento [62]. La
azatioprina se ha utilizado como adyuvante a los corticoides sistémicos en casos
severos y persistentes de la enfermedad, durante el periodo postparto. Las dosis
utilizadas son de 50-150 mg/día con resultados variables, y se debe recordar evitar
lactancia materna durante el tratamiento [62].
También se ha reportado el uso de la dapsona como adyuvante a los
corticoides sistémicos, a dosis de 50-150 mg/día, y con varios grados de respuesta.
Así mismo la IVIg ha demostrado ser segura durante el embarazo y hay varios
reportes de su uso en embarazo y postparto. Usualmente se utiliza asociado a
corticoides y otros inmunosupresores a dosis de 0.4-0.5 g/kg/día por 2-5 días en ciclos
mensuales [62]. El rituximab y la plasmaferesis tiene escasos reportes de casos con
remisiones completas y sin efectos secundarios significativos [62]. Estos
medicamentos han reportado beneficios, tiene efectos secundarios potenciales por lo
que solo deben considerarse en casos muy severos que no respondan a los
corticoides sistémicos [60].§ Dermatosis IgA lineal
La DIgAL es una EAA adquirida, poco frecuente, que compromete la piel y las
membranas mucosas, con un curso crónico de 3 a 6 años antes de remitir. Su
incidencia es de 0.2 a 2.3 casos/1.000.000 habitantes/año que se caracteriza por la
formación de ampollas subepidérmicas y depósitos de anticuerpos IgA lineales en la
membrana basal [49,63,64]. Puede aparecer a cualquier edad pero tiene dos picos de
presentación característicos, el primero en la infancia temprana en donde se denomina
enfermedad ampollosa crónica de la infancia, y el segundo pico es en pacientes
mayores de 60 años, presentándose con igual frecuencia en hombres y mujeres
[63,64]. Se ha encontrado una asociación entre esta entidad y la presencia de
haplotipos HLA B-8, HLA-CW7, y HLA-DR3 [63].
Clínicamente también se puede dividir de acuerdo a la edad de presentación,
ya que de acuerdo a estos se presentan características clínicas diferentes. La DIgAL
de la infancia se caracteriza por episodios agudos de aparición de placas urticarianas
anulares o policíclicas, con ampollas tensas en el borde externo de las mismas, lo que
produce la apariencia típica de “collar de perlas” [49,63]. Pueden asociarse a prurito o
dolor tipo ardor, y tiende a comprometer predominantemente la cara (periorbitaria,
peribucal), la región perineal, vulva, glúteos y muslos, extendiéndose hasta el
abdomen y la región distal de las extremidades [43,63,64]. El compromiso de las
mucosas es frecuente con ulceras y erosiones orales, epistaxis y conjuntivitis [63].
Por su parte, la DIgAL del adulto tiene un inicio súbito, se caracteriza por
pápulas eritematosas, placas eritematoedematosas urticariformes, y aparición de
vesículas y ampollas que pueden aparecer en piel sana o sobre las placas
previamente mencionadas [49,63]. A diferencia de la enfermedad infantil, es más
frecuente el compromiso del tronco, pero puede haber lesiones en la cara, cuero
cabelludo y extremidades [49,63,64]. Las lesiones características en “collar de perlas”
son menos frecuentes que en los niños, y el compromiso de las mucosas es común
con úlceras y erosiones en mucosa oral, costras en mucosa nasal, compromiso de las
conjuntivas, y en ocasiones de la mucosa genital [49,63].
46 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 47
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
En cuanto a la patogénesis, se ha visto que la respuesta de AAc IgA en adultos
y niños es heterogénea, estando dirigidos a varios antígenos diferentes en los
hemidesmosomas y la membrana basal [63]. El antígeno más importante es el
BP180/colágeno XVII, un componente estructural importante de los hemidesmosomas.
Así mismo, se ha encontrado AAc contra el BP230, sobretodo en pacientes adultos
con DIgAL, y a la inmunofluorescencia se ha detectado positividad tanto en epidermis
como dermis para un antígeno especifico de esta enfermedad, el LAD285 [63]. La
mayoría de los casos de DIgAL inician espontáneamente, pero puede haber casos
asociados a medicamentos como la vancomicina, antiinflamatorios no esteroideos,
captopril, cefalosporinas entre otras [63,64]. También se ha asociado a trauma
cutáneo, y desórdenes linfoproliferativos u otras neoplasias (cáncer de vejiga y renal),
sobretodo en pacientes adultos con la enfermedad. Del mismo modo, se han reportado
asociaciones con enfermedades inflamatorias como la colitis ulcerativa, enfermedad
de Crohn, artritis reumatoide, psoriasis, y lupus eritematoso sistémico [49,63].
El diagnóstico de la DIgAL es clínico y se apoya en los hallazgos de
histopatología e inmunofluorescencia. La histopatología no es diagnóstica,
encontrándose ampollas subepidérmicas asociado a infiltrado inflamatorio donde
predominan los neutrófilos a nivel de la unión dermoepidérmica. característicamente
dispuesto en un patrón lineal [49,63]. En algunos casos se puede ver predominio de
eosinófilos, sugestivo de PA, mientras en otros se puede encontrar predominio de
neutrófilos incluso con formación de micro abscesos en las papilas, similar a la DH
[63,64]. A la IFD se encuentra depósito lineal de IgA a lo largo de la membrada basal,
y en algunos casos es posible también encontrar IgG y C3 con el mismo patrón de
distribución. A la IFI en el 70% de los niños, y 30% de los adultos se detectan AAc IgA
contra componentes de la membrana basal [63]. El inmunoblot es otra herramienta útil
que puede detectar varios antígenos, especialmente BP180, LABD-97 y Ladinina-1,
se encuentra positivo en el 83% de los pacientes adultos y el 64% de los niños [49,63].
El diagnóstico diferencial de la enfermedad infantil incluye el impétigo ampolloso, la
epidermólisis ampollosa adquirida, la urticaria papular ampollosa y el PA crónico. El
diagnóstico diferencial de los adultos con DIgAL incluye el PA, el eritema multiforme
atípico, el prurigo nodular y la DH [63].El tratamiento de la DIgAL se basa en la extensión y la severidad de la
enfermedad, tendiendo en cuenta comorbilidades que podrían influenciar la elección
terapéutica. Tras el episodio agudo, la enfermedad desaparece progresivamente, y
posteriormente los pacientes pueden presentar brotes de lesiones usualmente menos
severas [63]. Usualmente la enfermedad remite en un curso de 3 a 6 años, y el
tratamiento puede descontinuarse [64]. Los corticoides tópicos potentes como el
clobetasol pueden ser efectivos como monoterapia en pacientes con enfermedad leve
o localizada [64]. En casos más severos que requiere tratamiento sistémico, se ha
descrito el manejo con dapsona y otras sulfonas, antiinflamatorios y antibióticos.
La dapsona se utiliza como medicación de primera línea a dosis de 50-200
mg/día, con una respuesta rápida en los primeros días de tratamiento. Antes de iniciar
este medicamento se deben solicitar niveles de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, ya
que su deficiencia puede inducir una hemólisis severa [64]. La respuesta a la dapsona
usualmente es rápida, y se ha visto que los pacientes que presentan compromiso
mucoso por lo general son más resistentes al tratamiento con dapsona como
monoterapia [63,64]. Los efectos secundarios de la dapsona incluyen hemólisis,
metahemoglobinemia dosis dependiente, mielosupresión, agranulocitosis y neuropatía
motora periférica. Es posible ver una reducción de 1.2 g/dL de hemoglobina en
pacientes con niveles normales de G6PD, y usualmente es bien tolerada si la
reducción es gradual [64].
Otras sulfonamidas como sulfapiridna o sulfametoxipiridazina en dosis de 250
mg a 2 gr/día son alternativas a la dapsona y pueden usarse también en combinación
con la misma [49,64]. Actualmente la formulación de sulfapiridina se ha reemplazado
por sulfasalazina, una forma inactiva que se degrada por las bacterias colonicas a
sulfapiridina [49]. Por su parte, los pacientes con respuestas parciales o resistentes a
la dapsona pueden utilizar otros medicamentos como corticoides sistémicos,
azatioprina o ciclosporina. Hay reportes aislados de tratamiento con mofetil
micofenolato, nicotinamida, colchicina, e IVIg [49,64].
4.2.2 Dermatitis herpetiforme
La DH o enfermedad de Durhing-Broq fue descrita inicialmente por Louis
Durhing en 1884 como una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, recurrente, muy
48 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 49
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
pruriginosa, secundaria a la hipersensibilidad al gluten [65,66]. Se manifiesta
típicamente hacia la tercera década de la vida, pero puede presentarse a cualquier
edad y se ha descrito una incidencia de 11.5/100.000 en Escocia, y 19.6-39.2/100.000
en Suecia [65,67]. Las manifestaciones cutáneas se presentan como un exantema
polimorfo en glúteos y áreas extensoras de las extremidades. Se sugiere que la DH es
una enfermedad inducida por inmunocomplejos de transglutaminasa 2 y 3, e
inmunoglobulina IgA, la cual se desarrolla en algunos pacientes genéticamente
susceptibles, con haplotipos HLA-DQ2 (80-90% de los pacientes) o DQ8, y con
enteropatía sensible al gluten [65]. Estos inmunocomplejos se depositan en la dermis
papilar, y en la unión dermoepidérmica se han encontrado depósitos granulares de IgA
[66].
Se considera que la enfermedad celiaca es la manifestación gastrointestinal de
la misma etiología y se caracteriza por atrofia de la mucosa intestinal secundaria a una
dieta rica en gluten. Los pacientes con DH rara vez tienen síntomas gastrointestinales,
pero pueden presentar algún grado de atrofia de las vellosidades intestinales [66].
Clínicamente se caracteriza por eritema, pápulas, placas urticarianas, vesículas
o ampollas agrupadas, de 1-3 mm de diámetro, que posteriormente se convierten en
erosiones con excoriaciones superficiales e hiper o hipopigmentación residual
[65,66,67,68]. Se localiza típicamente en la región extensora de las extremidades
(codos 90%, rodillas 30%), hombros, glúteos, región sacra y ocasionalmente en la
cara. Las lesiones cutáneas pueden con frecuencia precederse por prurito y dolor tipo
ardor de intensidad variable [65,67]. La enfermedad se caracteriza por periodos
sintomáticos y asintomáticos alternos. El prurito puede preceder la aparición de las
lesiones cutáneas, y en casos severos, la enfermedad es casi continua, pero con
fluctuación en la severidad del prurito. [65].
Su diagnóstico es clínico y se apoya en la histopatología, la inmunopatología
(IFD) y la serología (anticuerpos anti-transglutaminasa tisular {anti-tTG}, anticuerpos
anti-endomisio IgA {anti-EM}), siendo el estándar de oro la IFD de piel perilesional [67].
Histopatológicamente se encuentran ampollas subepidérmicas con acumulación de
neutrófilos y algunos eosinófilos agrupados en las puntas de las papilas dérmicas. En
muchos casos estos hallazgos son sugestivos pero no diagnósticos por lo que siempre
deben realizarse los estudios de inmunofluorescencia [67]. La IFD puede encontrar
dos patrones característicos solos o en combinación: 1. Depósitos granulares de IgAen la dermis papilar, 2. Depósitos granulares de IgA a lo largo de la membrana basal
[67].
Con respecto a los laboratorios serológicos, la detección de AAc anti-tTG y
anti-EM, son estudios sensibles y específicos en el diagnóstico de DH y enfermedad
celiaca. Los anticuerpos anti-tTG están dirigidos contra la transglutaminasa epidérmica
y la transglutaminasa tisular, las cuales son homólogas en un 64% [67]. Estos
anticuerpos se miden por medio del ELISA y son un marcador útil para daño intestinal
y adherencia a la dieta libre de gluten. En DH, se ha demostrado un AAc IgA anti-tTG
tiene especificidad >90% y sensibilidad del 47-95% [67]. Por su parte, los anticuerpos
anti-EM están dirigidos contra el tejido conectivo reticular y músculo liso de primates, y
su detección se basa en la IFI en esófago de mono, lo que lo hace más difícil de
realizar y es operador dependiente. Este examen tiene una especificidad del 100% y
una sensibilidad que varía del 52 al100% para el diagnóstico de DH [67].
Se han utilizado otros estudios diagnósticos como la biopsia de intestino
delgado, el examen de haplotipos HLA, búsqueda de otras enfermedades
autoinmunes y condiciones asociadas, y evaluación de malabsorción como estudio
integral de los pacientes con DH [67,78]. El pronóstico de la enfermedad esta siempre
determinada por las enfermedades asociadas [65]. En las figuras 2 y 3 se muestran las
enfermedades autoinmunes, neurológicas, además de las complicaciones por
malabsorción asociadas.
Figura 2. Enfermedades autoinmunes, neurológicas y otras asociadas a
Dermatitis herpetiforme [65].
Enfermedades Enfermedades
Otras enfermedades Neoplasias
autoinmunes neurologicas
asociadas a DH asociadas a la DH
asociadas a DH asociadas a DH
TiroidiVs Ataxia por gluten Linfoma T asociado a
Sensibilidad al yodo enteropaVa
NeuropaVa axonal y
Diabetes mellitus Vpo 1
desmielinizante
Linfomas no Hodgkin, con
pobre pronósVco
Lupus eritematoso Miopaaas Deficiencia selecVva de IgA
Síndrome de Sjögren Epilepsia Linfomas B
ViVligo Mioclonus Síndrome de Down
Linfomas cutáneos primarios
Cirrosis biliar primaria Demencia
Síndrome de Turner Adenocarcinoma de
Aopecia areata. LeucoencefalopaVa intesVno delgado
mulVfocal
50 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 51
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Figura 3. Complicaciones por malabsorción asociadas a Dermatitis herpetiforme
[65].
Complicaciones derivadas de la
Condiciones gastrointesVnales
malabsorción
Anemia microcíVca o macrocíVca por
deficiencia de hierro, folatos o vit B12
Diarrea
Caries, defectos esmalte dental ,
alteración mineralizacion de los
dientes
Alopecia por deficiencia de zinc ConsVpación
Osteoporosis
Dolor abdominal
Estatura baja y pubertad retardada
Los principales diagnósticos diferenciales en adultos son el eczema, la
dermatosis IgA lineal, el penfigoide ampolloso, el prurigo nodular, y la urticaria,
mientras en los niños se debe descartar la escabiosis, la dermatitis atópica, la urticaria
papular y el impétigo [67].
En cuanto al tratamiento, la piedra angular es la dieta estricta libre de gluten, la
cual mejora los síntomas gastrointestinales más rápidamente que las lesiones
cutáneas, siendo estas últimas eliminadas completamente en aproximadamente 2
años [65,67]. Se ha evidenciado que la dieta libre de gluten mejora la malabsorción de
nutrientes esenciales, y parece prevenir el desarrollo de linfomas asociados a esta
entidad [67]. Por otra parte, se ha demostrado que la dapsona tiene una buena en
estos pacientes, especialmente en los primeros dos años, tiempo que se demora en
actuar la dieta libre de gluten [65,66,67,68]. La dosis efectiva para controlar el prurito y
la formación de lesiones inflamatorias en la piel, es de 1 mg/kg/día, con monitorización
estricta hematológica, renal y hepática especialmente. Otros medicamentos descritos
en el tratamiento de esta enfermedad incluyen la sulfasalazina y sulfametoxipiridazina,a dosis de 1-2 gr/día y 0.25-1.5 gr/día respectivamente, las cuales pueden usarse en
casos refractarios o contraindicaciones a la dapsona [67,68]. Los corticoides
sistémicos tiene resultados pobres, pero los corticoides tópicos como clobetasol y los
antihistamínicos orales de tercera generación podrían disminuir el prurito
[65,66,67,68].
4.2.3 Epidermolisis ampollosa adquirida
La epidermolisis ampollosa adquirida (EPAA) es una EAA subepidérmica poco
frecuente que compromete la piel y las membranas mucosas, y tiene una incidencia
que varía de 0.2-0.5 casos 1.000.000 habitantes/año [69]. La mayoría de los casos se
presentan en la sexta década de la vida, pero se han reportado casos en ancianos,
niños y neonatos. Así mismo, se han reportado casos en todas las razas pero se cree
que su incidencia está aumentada en pacientes con ascendencia africana [69]. Se han
estudiado posibles asociaciones con los antígenos humanos leucocitarios,
encontrando una relación de la EPAA con el HLA-DRB1+1503, el cual se ha
demostrado en estos pacientes. La EPAA se caracteriza por la formación de AAc
dirigidos contra las fibrillas de anclaje de la membrana basal y se ha reportado que el
antígeno clave en esta patología es el colágeno tipo VII [70].
El colágeno tipo VII es una proteína compuesta por 3 cadenas alfa que se
agregan para formar las fibrillas de anclaje de los desmosomas. Están compuestas por
una región helicoidal, un dominio no colagenoso amino terminal (NC1), y un dominio
no colagenoso carboxiterminal (NC2) [69,70]. Se ha reportado en la literatura que los
anticuerpos en pacientes con EPAA reconocen epítopes localizados en el dominio
NC1. Se cree que la unión de los anticuerpos al colágeno tipo VII inducen la reducción
en el numero de fibrillas de anclaje que lleva a fragilidad cutánea y formación de
hendiduras subepidérmicas [69,70].
Clínicamente, existen 4 variantes de EPAA que incluyen la clásica, la
inflamatoria, la similar a penfigoide cicatricial (PC), y la similar al penfigoide Brunsting-
Perry [69]. La variante clásica presenta fragilidad cutánea y ampollas tensas sobre piel
normal, usualmente localizadas sobre superficies extensoras de las extremidades ya
que estas zonas son más expuestas al trauma. Al resolver suelen dejar cicatriz y/o
quistes de milium, dependiendo de la localización de las lesiones puede llevar a
alopecia cicatricial, y distrofia ungueal [69]. El compromiso de las membranas
52 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 53
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
mucosas en esta variante es raro y si ocurre, la mucosa mas comprometida es la oral.
La variante inflamatoria es clínicamente similar al PA, con la presencia de múltiples
ampollas tensas rodeadas por placas eritematoedematosas, que con se localizan con
mayor frecuencia en el tronco, los pliegues y la región distal de las extremidades
[69,70].
Por su parte, la variante similar al PC tiene compromiso de las mucosas oral,
conjuntival, nasal, laringe, esófago, genital y anal. Las lesiones orales son erosiones
de fondo fibrinoide que aparecen sobre mucosa no inflamatoria, y suelen localizarse
típicamente sobre los labios y la lengua lo que lo permite diferenciarlo del PC [69]. El
compromiso ocular puede ser muy severo, y se caracteriza por inflamación conjuntival
y fibrosis con contracción conjuntival que lleva a la formación de sinequias entre la
conjuntiva palpebral y bulbar, anquiloblefaron y ceguera [69]. En la vía respiratoria
superior se manifiesta como rinitis costrosa, sinequias nasales, eritema faríngeo, y
erosiones o estenosis de la laringe [69].
Los pacientes que desarrollan la variante similar al penfigoide de Brunsting-
Perry presentan vesículas y ampollas localizadas únicamente sobre la cabeza, el
cuello y la porción superior del tronco, las cuales al resolver dejan cicatrices atróficas.
A diferencia del penfigoide de Brunsting–Perry, esta variante de EPAA no tiene
compromiso mucoso [69]. Se han reportado en la literatura pacientes con EPAA que
presentan AAc tipo IgA los cuales suelen presentar la enfermedad en promedio hacia
los 40 años, con purito intenso antes o durante la erupción cutánea y compromiso
mucoso en el 30% de los casos. Estos pacientes no suelen presentar cicatrices
atróficas ni quistes de milium a diferencia de las variantes mediadas por ACC de tipo
IgG [69].
El diagnóstico de esta enfermedad es difícil pues los estudios de rutina como la
histopatología y la inmunofluorescencia no generan un diagnóstico certero, por lo que
se requiere de estudios más específicos como ELISA y la microscopia directa de
inmunoelectrónicos para su diagnóstico definitivo [69,70]. A la histopatología se
evidencia una epidermis sin alteraciones, la formación de hendiduras y ampollas
subepidérmicas, y la presencia de un infiltrado inflamatorio mixto en la dermis que
difiere de acuerdo a la variante clínica [69,70]. La forma clásica usualmente presenta
un infiltrado de neutrófilos escaso, mientras la variante inflamatoria se asocia con un
infiltrado rico en linfocitos, neutrófilos y eosinófilos [69].A la IFD característicamente se evidencian depósitos de IgG a lo largo de la
membrana basal, pero se pueden encontrar también depósitos de IgA, C3 o incluso
IgM [69,70]. La IFI se realiza sobre piel humana o esófago de mono como sustrato, y
evidencia anticuerpos sobre la membrana basal. Es positiva solo en el 37% de los
casos, usualmente con títulos bajos [69]. También se pude realizar inmunoblot en
donde los AAc de la EPAA reconocen el antígeno colágeno tipo VII, usando extractos
de tejido, extractos celulares, o proteínas recombinantes que codifican para un
segmento del colágeno tipo VII. La sensibilidad de este examen es del 60% con
extracto dérmico pero aumenta al 80% si se utilizan varias proteínas recombinantes
[69]. El ELISA es un método alternativo y más fácil de realizar, utilizando el dominio
NC1 que tiene una sensibilidad cercana al 100% pero no es altamente específico
porque puede estar positivo en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales.
El estándar de oro para el diagnóstico de la EPAA es la microscopía directa de
inmunoelectrones, la cual permite la localización de la estructura precisa de la
membrana basal a la cual se unen los AAc in vivo [69].
El diagnóstico diferencial de la variante clásica de EPAA incluye la porfiria
cutánea tarda, la forma distrófica de la epidermolisis ampollosa, la pseudoporfiria y la
amiloidosis ampollosa. Los diagnósticos diferenciales de la variante similar al
penfigoide cicatricial y la variante inflamatoria son el penfigoide cicatricial y el
penfigoide ampolloso respectivamente, y su diferenciación requiere estudios
especializados como ELISA y microscopia directa de inmunoelectrones [69,70]. Por
otra parte, se ha reportado que la EPAA se asocia con otras patologías como las
enfermedades inflamatorias intestinales, con series americanas y francesas
reportando una asociación en el 25% de los pacientes con EPAA [69]. Otra
enfermedad asociada pero con mucho menos frecuencia es el lupus eritematoso
sistémico el cual puede ocurrir antes, durante o después del inicio de la EPAA y se
relaciona con el desarrollo de autoinmunidad dirigida contra el colágeno tipo VII [69].
En cuanto al tratamiento, es primordial tener en cuenta las medidas generales y
de cuidado de la piel en estos pacientes. Se recomienda el uso de dispositivos
protectores en áreas expuestas al trauma para evitar el mismo y disminuir el riesgo de
ampollamiento [71]. También se ha descrito la ruptura estéril de las ampollas tensas
para disminuir la presión, tratando de evitar el destechamiento de las mismas y
prevenir sobreinfecciones [71]. Para el manejo de las erosiones se ha descrito el uso
de apósitos o compresas no adhesivas como la silicona o las gasas vaselinadas. El
compromiso de mucosas, especialmente mucosa oral, ocular, nasofaríngea, esofágica
y genital es una de las principales causas de morbilidad, por lo que su tratamiento
54 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 55
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
oportuno y adecuado es indispensable. Generalmente los pacientes con compromiso
mucoso requieren terapia sistémica, pero también un adecuado manejo local [71]. El
compromiso ocular en EPAA puede llevar a ceguera por lo que siempre deben ser
derivados al oftalmólogo para definir el mejor tratamiento. Cuando hay compromiso de
la mucosa oral puede ocurrir anquiloglosia y microstomía, el compromiso genital puede
llevar a sinequias y el esofágico a estenosis con disfagia severa por lo que los
pacientes con EPAA requieren un manejo multidisciplinario [71].
Hasta el momento no se han realizado estudios clínicos controlados
aleatorizados para evaluar el manejo de la EPAA. De lo descrito hasta el momento, el
pilar del tratamiento han sido los corticoides sistémicos. Sin embargo, el uso de los
corticoides como monoterapia parece no tener una eficacia significativa, por lo que
diferentes inmunomoduladores han sido utilizados con resultados variables [71]. Se
han descrito tratamientos combinados con corticoides y antiinflamatorios como
colchicina o dapsona, y en casos mas severos se han asociado al uso de ciclosporina,
azatioprina, mofetil micofenolato, plasmaféresis, IVIg o rituximab [71]. Una revisión de
Cochrane de intervenciones para EPAA encontró solo 11 estudios no aleatorizados de
tratamientos de esta entidad, en donde se utilizaron los medicamentos mencionados
previamente pero dado el bajo poder y calidad de los estudios, no es posible sacar
conclusiones [71]. En la figura 4 se muestran las diferentes alternativas terapéuticas
para el manejo de la EPAA según su severidad.Figura 4. Tratamientos disponibles para Epidermolisis ampollosa adquirida
(EPAA).
EPAA leve EPAA moderada EPAA severa
• Prednisolona oral 0.5-1 • Prednisolona oral 1-1.5 • Tratamiento EPAA
mg/kg/día o equivalente mg/kg/día o equivalente moderada
• Otros adyuvantes:
• Adyuvancia con: • Adyuvancia con: • Pulsos esteroides
sistémicos
• Colchicina 0.5-1 mg/día • Colchicina 1-3 mg/día • Ciclosporina 3-6 mg/kg/
día
• MofeVl micofenolato
• Dapsona 1-2 mg/kg/día • Dapsona 1-2 mg/kg/día
1-2 mg/kg/día
• IVIg 1-2 g/kg por 3-5
dias
• Rituximab 375 mg/m2/
semana por 4 semanas
Tomado y modificado de Intong L.R.A, Murrell D.F. Management of epidermolysis bullosa acquisita. Dermatol
Clin 2011;29:643-647
4.3 Antecedentes
En general, los estudios realizados sobre la epidemiologia de las EAA a nivel
mundial son limitados, la mayoría de estos se han enfocado en una sola enfermedad,
siendo muy pocos los estudios que han descrito toda la gama de EAA en una región.
Además, el resultado de estos estudios ha evidenciado que existen diferencias
significativas en cuanto a la incidencia, prevalencia y presentación de las mismas de
acuerdo a la localización geográfica [8,12]. Sin embargo, en las últimos décadas se ha
hecho un esfuerzo por recolectar datos epidemiológicos sobre estas enfermedades a
nivel mundial [8,9,10,12,13,14] (Tabla 2). En Latinoamérica, la mayoría de los estudios
sobre este tipo de enfermedades provienen de Brasil [31,72,73,74,75,76], pero
también se han realizado trabajos en Argentina [6], Perú [5], Paraguay [15] y Costa
Rica [16] (Tabla 2).
En Colombia no existe ningún trabajo sobre las características epidemiológicas
de las EAA, existe solo un trabajo escrito por Abréu y colaboradores en 1996 [31], que
habla sobre el pénfigo foliáceo endémico en nuestro país, y pocos reportes de casos.
Esto recalca la importancia y necesidad de la realización de un trabajo que abarque
56 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 57
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
todo el espectro de las diferentes EAA, teniendo en cuenta que estos estudios son la
plataforma de la cual se derivan otras investigaciones que tendrán impacto en
terapéutica y morbimortalidad.
Los estudios epidemiológicos disponibles hasta el momento evidencian que la
incidencia de cada una de ellas varía de acuerdo a la localización geográfica [8,12].
Estudios de Irán y países latinoamericanos como Paraguay, Costa Rica y Argentina
reportan que la enfermedad autoinmune ampollosa más frecuente es el pénfigo,
representando entre el 57% y el 83.67% [5,6,7,8,17], lo que contrasta con lo
encontrado en estudios europeos en donde la enfermedad autoinmune más frecuente
es el PA representado el 83.3% de los casos, seguidos por el pénfigo con un 4.16% de
los casos [5,6,15]. El PA es la segunda enfermedad en frecuencia en nuestro
continente, representando del 18.3% al 43% [5,6,15,16], así como en países del medio
oriente como Irán y Kuwait en donde representan del 8.61 al 22% de los pacientes con
EAA [7,8,9]. El resto de EAA son muy poco frecuentes, y los estudios que las incluyen
reportan incidencias muy variables del 0.5 al 7% de los casos [5,7,9,15,16].
La incidencia de pénfigo en Europa varía de 0.5 a 8 por millón/año, siendo de 0.5
a 1.7 por millón/año en Europa del norte y occidental (Finlandia, Alemania, Suiza y
Francia), hasta 4 a 8 por millón/año en Europa del sur y oriental (Grecia, Italia,
Macedonia, Serbia, Bulgaria y Rumania) [10,12,13]. En Asia la incidencia varía de 1.6
a 16.1 por millón, con las tasas mas altas reportadas en Israel, lo cual se relaciona con
la alta incidencia del pénfigo en los judíos Askenazis [12]. Lo anterior también se
refleja en las tasas de pénfigo reportadas en Estados Unidos, en donde la incidencia
es de 32 por millón/año para personas de ascendencia judía versus 4.2 por millón/año
para personas de otras razas. Estudios de Malí y Túnez han evidenciado tasas de
pénfigo de 2.9 por millón/año y 6.7 a 8.62 por millón respectivamente [12]. Hasta el
momento no hay datos reportados sobre la incidencia de esta enfermedad en los
países latinoamericanos.
Dentro de los pénfigos, el PV es el más frecuente con el 58.5% al 83.1% de los
casos en Latinoamérica y el medio oriente, seguido del PF que varía del 4.76% al
50.7% dependiendo de la región [5,7,12,15]. Aunque el PF se ve esporádicamente en
el mundo, su forma endémica se presenta con mayor frecuencia en países
latinoamericanos tropicales como Brasil, Perú, Colombia, y Paraguay, además de
países africanos como Malí y Túnez [12,15,72,73,74,75,76]. En estas regiones el PF
es 20 veces mas frecuente que el PV [9].Se ha reportado que el pénfigo ocurre en todos los grupos etarios, pero la
enfermedad es más frecuente entre los 40 y 60 años de edad. La edad media de
presentación en Europa y el medio oriente varía de 45.8 a 62.2 años, mientras en los
países latinoamericanos varía de 36 a 60 años [5,6,17,37,38]. Es importante resaltar
que el PF endémico es la excepción, al ser más frecuente en pacientes adolescentes o
adultos jóvenes [5,8,72,73,74,75,76]. En cuanto a la distribución por género, se ha
reportado con mayor frecuencia en mujeres con una proporción que varía de 0.45-5:1
[6,12,13,16,77], aunque en países asiáticos y del medio oriente, tiende a ser más
frecuente en hombres [7,8,12].
El pénfigo tiene un curso crónico y se asocia con morbilidad severa y mortalidad
considerable, sin embargo, hay relativamente poca información con respecto a la tasa
de mortalidad y la causa de la misma en pacientes con pénfigo. La mayoría de los
datos disponibles son basados en trabajos de hospitales y muestran una mortalidad
que varía del 2.3 a 15% en países latinoamericanos, europeos y asiáticos [5,8,12,16,
,18]. En general se ha reportado que la sepsis de origen cutáneo y pulmonar son las
causas más frecuentes de mortalidad representando del 60 al 100% de los casos,
seguidos de la enfermedad cardiovascular [5,12]. Se ha reportado su asociación con
enfermedades autoinmunes especialmente de la tiroides (enfermedad de Graves y
tiroiditis de Hashimoto), y otras como miastenia gravis, síndrome de Sjogren y artritis
reumatoide [12].
Por otra parte, en cuanto a las EAA subepidérmicas, se calcula que la incidencia
es de 19.9 casos por millón/año, siendo el PA el más frecuente con 2/3 de los casos y
con incidencias de 2.5 a 42.8 millones de casos/año en países europeos [12,18]. La
incidencia de PA en países asiáticos es de 2.6 a 7.6 por millón/año, y en países
africanos es de 3.84 por millón/año [9,14]. En países latinoamericanos el PA es la
segunda enfermedad en frecuencia después del pénfigo, representando del 18.1 al
43% de los casos [5,6,7,15,16]. Las otras enfermedades de este grupo como el PC, el
PEmb, la DIgAL, la DH y la EPAA son menos frecuentes. El PC se reporto
únicamente en 2 estudios (Kuwait y Perú), representando el 3-9% de los casos [5,9],
la DH fue reportada en estudios latinoamericanos en el 3-8.46% de los pacientes
[5,15,16], la EPAA estuvo presente en estudios de Irán, Kuwait, Singapur y Perú, en
donde represento del 2.3 al 6% de los casos [12,14,16,17], y la DIgAL representó del
1.45 al 7% de los casos en estudios de Asia y América Latina [7,8,15,17].
En los estudios de Irán la edad media de presentación del PA fue de 65 a 72
años [7,8], un poco más temprano que lo encontrado en Europa en donde varía de
58 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 59
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
77.2 a Francia con 82.6 años [7,8,13,14]. En los estudios latinoamericanos, se
encontró que el 77.8% de los pacientes con PA eran mayores de 70 años en Perú, y
mas del 50% de los pacientes con esta enfermedad fueron mayores de 60 años en
Argentina [5,6]. Hay pocos datos con respecto a la edad de aparición de las otras EAA
subepidérmicas. El PA se ha reportado con mayor frecuencia en mujeres, con una
relación de 1.3:1 en Suiza, y representando el 60% de loas pacientes en un estudio
argentino [7,8,13]. Esto contraste con lo encontrado en un estudio peruano, en donde
se evidencia un predominio en el sexo masculino representado un 69.6% de los
pacientes [5].
En cuanto a la mortalidad, se ha encontrado una mortalidad que varía del 6 al
41% en estudios americanos y franceses respectivamente [19,20]. En los estudios
latinoamericanos se encontró una mortalidad de PA en el 1.7%. Se ha descrito que el
pobre pronostico en esta enfermedad es secundario a la edad avanzada, efectos
secundarios del tratamiento y condiciones medicas asociadas [12]. No hay reportes
con respecto a las otras EAA en los estudios disponibles. Las EAA subepidérmicas se
han asociado con enfermedades neurológicas, cardiovasculares y malignidad. Un
estudio en Suiza reportó a la enfermedad cardiovascular como la más frecuentemente
asociada, encontrándose en el 57% de los pacientes, seguidas de enfermedades
neurológicas, malignidad, atopía y diabetes en el 31%, 11%, 7% y 6% respectivamente
[13]. En cuanto a la asociación con malignidad hay datos controversiales, con un
estudio de PA en 2014 sin evidencia de aumento del riesgo de cáncer [78].
Con relación al tratamiento inicial, tanto para las EAA epidérmicas como para las
subepidérmicas, la mayoría de pacientes recibieron corticoides y corticoides asociado
a inmunosupresores ahorradores de esteroides. En estudios latinoamericanos de Perú
y Argentina, se encontró que los pacientes con pénfigos recibieron corticoides
sistémicos en un 45.9% a 53.8%, seguido de corticoides e inmunosupresores en el
33.3% al 42.9% de los casos [5,6]. Así mismo, en estudios de Latino América se
encontró que los medicamentos más frecuentemente utilizados para el manejo del PA
fueron los corticoides sistémicos (46.2-56.6%) y los inmunosupresores (hasta en el
66.7%) [5,6]. Con respecto a los pacientes con PC recibieron prednisona y
ciclofosfamida oral en un 66.6% y ciclosporina oral en 33.3%[5]. El único trabajo que
reporta el tratamiento de las otras enfermedades ampollosas fue el de la serie de Perú,
que reporta que se utilizó clobetasol tópico en la única paciente con PEmb (100%), en
los 3 casos de DH (100%), y de DIgAL (100%), y en cuanto a la EPAA el tratamiento
de elección fue la dapsona oral en 50%, y prednisona + azatioprina oral en 50% [5].Tabla 2. Estudios epidemiológicos de las enfermedades ampollosas
autoinmunes
NOMBRE DEL PAÍS Y NUMERO TIPO DE ENF TIPO DE ENF
ESTUDIO Y FECHA DE DE AMPOLLOSA AMPOLLOSA
AUTORES DESARROLLO PACIENTES ESTUDIADA ENCONTRADA
Lezcano L, Di Paraguay, 71 Enfermedades Pénfigo foliáceo
Martino B, 2002 a 2007 pacientes ampollosas (36 casos),
Rodríguez- autoinmunes pénfigo vulgar (15
Masi M, casis), penfigoide
Knopfelmacher ampolloso (13
O y cols. casos), dermatitis
herpetiforme (6
casos), dermatosis
IgA lineal (1 caso).
Chinchilla- Costa Rica, No Enfermedades Pénfigo,
González A. Enero de 1988 describen ampollosas penfigoide
a Diciembre de autoinmunes ampolloso,
1996 dermatitis
herpetiforme.
Ñahui- Conza Perú, Junio 98 Enfermedades Pénfigo vulgar (38
M. 1999 a Mayo pacientes ampollosas casos), pénfigo
2009 autoinmunes foliáceo (24
casos), penfigoide
ampolloso (23
casos), penfigoide
cicatricial (3
casos), pénfigo
herpetiforme 3
casos,
epidermolisis
ampollosa
adquirida (2
casos), lupus
ampolloso (2
casos), penfigoide
del embarazo (1
caso), dermatitis
herpetiforme (1
caso), dermatosis
IgA lineal (1 caso)
Rosti, G.B Argentina, 23 Enfermedades Pénfigos (13
Enero 2000 a pacientes ampollosas casos),
Diciembre autoinmunes penfigoides (10
2006 casos)
60 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 61
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Sobhan M, Irán, Octubre 168 Enfermedades Pénfigo (78
Farshchian M, 1999 a pacientes ampollosas casos), penfigoide
Tamimi M Octubre 2012 autoinmunes ampolloso (21
casos), dermatitis
herpetiforme (11
casos),
epidermolisis
ampollosa
adquirida (5
casos).
Jawkar F, Irán 2014 441 Enfermedades Pénfigo vulgar
Sadati M.S, pacientes ampollosas (349 casos),
Tavana S, autoinmunes pénfigo foliáceo
Agah M.A (21 casos),
penfigoide
ampolloso (38
casos),
epidermolisis
ampollosa
adquirida (7
casos), penfigoide
del embarazo (6
casos).
Nanda A, Kuwait, Julio 128 Enfermedades Pénfigo vulgar (48
Dvorak R, Al- de 1991 a pacientes ampollosas casos), penfigoide
saeed K, Al- diciembre de autoinmunes ampolloso (27
Sabah H, 2002. casos), penfigoide
Alsaleh Q.A. del embarazo (24
casos), pénfigo
foliaceo (11
casos), dermatosis
IgA lineal (9
casos),
epidermolisis
ampollosa
adquirida (3 casos,
liquen plano
penfigoides (4
casos), pénfigo
IgA (1 caso),
penfigoide
cicatricial (1 caso)
Wong S.N, Singapur, 67 Enfermedades Penfigoide
Chua S.H. Enero de 1998 pacientes ampollosas ampolloso (59
a diciembre de autoinmunes casos),
1999 subepidérmicas epidermolisisampollosa
adquirida (4
casos), dermatosis
IgA lineal (2
casos), lupus
ampolloso (2
casos)
Bertram F, Alemania, 40 Enfermedades Penfigoide
Bröker E.B, Enero de 2001 pacientes ampollosas ampolloso (27
Zillikens D, a Junio de autoinmunes casos), penfigoide
Schmidt E 2002. del embarazo (4
casos), penfigoide
cicatricial (4
casos), dermatosis
IgA lineal (2
casos), dermatitis
herpetiforme (2
casos),
epidermolisis
ampollosa
adquirida (1 caso),
pénfigo vulgar (1
caso)
Marazza G, Suiza, 1 Enero 168 Pénfigos y Penfigoide
Pham H.C, de 2001 a 31 pacientes penfigoide ampolloso (140
Schärer L, y de Diciembre ampolloso casos), pénfigo
cols de 2002 vulgar (4 casos),
pénfigo foliáceo (3
casos)
Adam B.A et al Malasia 1992, 148 Enfermedades Pénfigos (84
estudio pacientes ampollosas casos),
retrospectivo autoinmunes penfigoides (51
por 15 años casos), dermatitis
herpetiforme (13
casos).
Bernard P, Francia de 100 Enfermedades Penfigoide
Vaillant L, enero 1984 a pacientes ampollosas ampolloso (69
Labeille B, diciembre autoinmunes casos), penfigoide
Bedane C, y 1992 subepidermicas cicatricial (12
cols casos), dermatosis
IgA lineal (5
casos), Penfigoide
del embarazo (4
casos),
epidermolisis
ampollosa
adquirida (2
62 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 63
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
casos), lupus
ampolloso (2
casos).
Langhan S.M, Reino Unido, 1004 Pénfigo vulgar Pénfigo vulgar
Smeeth L, 1996 a 2006 pacientes y penfigoide (138), penfigoide
Hubbard R, ampolloso ampolloso (869)
Fleming K.M, y
cols
Solís-Arias México, Enero 42 Penfigoide Penfigoide
M.P, 1979 a julio pacientes ampolloso ampolloso
Rodríguez- 2011
Gutiérrez G,
Rodríguez-
Carreón A.A y
cols
5. MATERIALES Y MÉTODOS
5.1 Diseño del estudio
Corresponde a un estudio descriptivo
5.2 Hipótesis operativas
Por ser un estudio descriptivo no se cuenta con hipótesis.
5.3 Población
5.3.1 Criterios de inclusión
Pacientes en todos los grupos de edad con diagnóstico clínico de enfermedad
ampollosa autoinmune, valorados por el médico dermatólogo entre en primero de
enero de 2012 y el 31 de mayo de 2016.5.3.2 Criterios de exclusión
Pacientes cuyo resultado de histopatología e inmunofluorescencia directa o
indirecta, no es conclusivo de enfermedad ampollosa autoinmune
5.4 Tamaño de la muestra
Se determinó la muestra por conveniencia que cumpliera los criterios de
inclusión descritos
64 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 65
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
5.5 Procedimiento
Para alcanzar los objetivos específicos propuestos, el grupo de investigación,
conformado por el médico dermatólogo docente en compañía del epidemiólogo y el
estudiante de posgrado de dermatología, se realizó una búsqueda de los pacientes
con diagnóstico de pénfigo (vulgar, foliáceo, paraneoplásico, inducido por
medicamentos, IgA, vegetante, herpetiforme), penfigoides (ampolloso, cicatricial, del
embarazo, dermatosis IgA lineal), dermatitis herpetiforme, y epidermólisis ampollosa
adquirida, durante el periodo entre el primero de enero de 2012 y 30 de Junio de 2016,
utilizando los códigos de diagnóstico CIE10: L100, L101, L102, L103, L104, L105,
L108, L109, L118, L119, L120, L121, L122, L123, L128, L129, L130, L138, L139, O264
(Anexo 2).
Posteriormente se realizó la revisión de historias clínicas de estos pacientes con
el fin de recolectar la información requerida para cumplir con los objetivos del proyecto
de investigación, la elaboración de un informe científico y la ejecución del trabajo de
grado de la estudiante en formación.
Se sometió a valoración metodológica por parte del Centro de Investigación del
Hospital Universitario de La Samaritana (CIHUS), y posteriormente se pasó el proyecto
a evaluación tanto metodológica como ética por parte del Comité de Ética en
Investigación del Hospital Universitario de La Samaritana (CEIHUS). Se hizo la
solicitud de historias clínicas de los pacientes con enfermedades ampollosas
autoinmunes atendidos durante este periodo, teniendo como apoyo la base de datos
del departamento de sistemas, y se hizo la solicitud de informes de biopsias que
tengan diagnóstico histopatológico de enfermedades ampollosas autoinmunes al
departamento de patología del HUS para incluirlas en la base de datos.
Una vez recolectados estos datos, se realizó la tabulación en sistema para
correlación de variables usando el programa Excel®. Las variables que se tuvieron en
cuenta se encuentran con su respectiva codificación, definición y clasificación (Tabla
6).
La forma como se organiza la metodología es así:5.6 Variables
Tabla 3. Variables epidemiológicas del trabajo de investigación
NOMBRE ETIQUET CLASIFICACIÓN DEFINICIÓN VALOR CARACTERÍSTI
A CA
Año Año Cualitativa Año en el que se 1 2012
nominal realizó atención 2 2013
3 2014
4 2015
5 2016
Atención Att Cualitativa Tipo de atención 1 Hospitalizado
nominal 2 Consulta externa
Edad Age Cuantitativa Cantidad de años 1 0 a 10 años
continua cumplidos desde el
2 11 a 20 años
día de nacimiento
3 21 a 30 años
4 31 a 40 años
5 41 a 50 años
6 51 a 60 años
7 61 a 70 años
8 71 a 80 años
9 >80 años
Sexo Sex Cualitativa Masculino o 1 Masculino
nominal femenino
2 Femenino
dicotómica
Ocupación Occu Cualitativa Actividad laboral 1 Estudiante
nominal realizada por el 2 Técnico
paciente 3 Profesional
4 Jubilado
5 Hogar
6 Agricultura
7 Comerciante
8 Construcción
9 Otros
Procedencia Proced Cualitativa Departamento de 1 Amazonas
nominal procedencia 2 Antioquia
3 Arauca
4 Atlántico
5 Bogotá
6 Bolívar
7 Boyacá
8 Caldas
9 Caquetá
10 Casanare
11 Cauca
12 Cesar
13 Chocó
14 Córdoba
15 Cundinamarca
16 Guainía
66 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 67
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
17 Guaviare
18 Huila
19 La Guajira
20 Magdalena
21 Meta
22 Nariño
23 Norte de
Santander
24 Putumayo
25 Quindío
26 Risaralda
27 San Andrés y
Providencia
28 Santander
29 Sucre
30 Tolima
31 Valle del Cauca
32 Vaupés
33 Vichada
Tiempo de la T-enf Cuantitativa Tiempo transcurrido 1 0 a 1
enfermedad ordinal en años desde el 2 2 a 5
inicio de los 3 6 a 10
síntomas hasta 4 ≥ 11
Oportunidad en OpDx Cuantitativa Tiempo transcurrido 1 0 a 6
el diagnóstico ordinal en meses desde el 2 7 a 12
inicio de síntomas 3 13 a 24
hasta el diagnóstico 4 ≥ 24
Tipo enfermedad Type Cualitativa Forma clínica 1 Pénfigo vulgar
ampollosa nominal presente en la 2 Pénfigo foliáceo
autoinmune primera consulta 3 Pénfigo
paraneoplásico
4 Pénfigo IgA
5 Pénfigo vegetante
6 Pénfigo
herpetiforme
7 Pénfigo inducido
por
medicamentos
8 Penfigoide
Ampolloso
9 Penfigoide
cicatricial
10 Penfigoide del
embarazo
11 Dermatosis IgA
lineal
12 Dermatitis
herpetiforme
13 Epidermólisis
ampollosa
adquirida
Localización de Loc Cualitativa Ubicación anatómica 1 Mucosas
las lesiones nominal de las ampollas,
erosiones y/o costras 2 Piel
en el paciente al
inicio de la 3 Piel y mucosas
enfermedadSuperficie BSA Cualitativa ordinal Porcentaje de 1 < 10%
corporal superficie corporal 2 10-30%
comprometida comprometida al 3 31-50%
momento del 4 > 50%
diagnóstico
Biopsia Bx Cualitativa Presencia de estudio 1 Si
nominal histopatológico con
diagnóstico de 2 No
enfermedad
ampollosa
autoinmune
Inmunofluoresce IF Cualitativa Utilización de 1 Directa
ncia directa o nominal inmunoflurescencia
2 Indirecta
indirecta directa o indirecta
para el diagnóstico 3 Ninguna
Tratamiento Typ-tto Cualitativa Utilización de 1 Tópico
tópico vs nominal tratamiento tópico,
2 Sistémico
sistémico sistémico o
combinado 3 Combinado
Tratamiento Tto-S Cualitativa Agente 1 Corticoides
sistémico nominal farmacológico sistémicos
sistémico utilizado 2 Azatioprina
3 Mofetil
micofenolato
4 Inmunoglobulina
IVIg
5 Rituximab
6 Metotrexate
7 Ciclofosfamida
8 Dapsona
9 Colchicina
Número de # Tto-S Cuantitativa Número de agentes 1 1
agentes continua sistémicos utilizados
2 2
sistémicos
utilizados 3 3
4 ≥4
Tratamiento Tto-T Cualitativa Agente 1 Corticoide tópico
tópico nominal farmacológico tópico 2 Inhibidor de
utilizado calcineurina
tópico
3 Antibióticos
tópicos
4 Emolientes
5 Otros
Evolución inicial Evol Cualitativa Curso de la 1 Remisión
de la nominal enfermedad posterior
2 Recidiva
enfermedad al inicio del
tratamiento
Complicaciones Comp Cualitativa Tipo de complicación 1 Infecciosa
asociadas nominal asociada a la 2 Cardiovascular
enfermedad o al 3 Metabólica
tratamiento 4 Hematológica
5 Neurológica
6 Renal
7 Hepática
8 Ninguna
9 Ósea
68 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 69
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
10 Neoplasia
11 Otras
Mortalidad intra- Mort Cualitativa Desenlace muerte 1 Si
hospitalaria nominal secundario a una o
más complicaciones 2 No
propias de la
enfermedad o de su
tratamiento
5.7 Método de recolección de datos
La recolección de datos se hizo mediante una ficha de recolección de datos
elaborada por el investigador, en el cual se registró la información necesaria para la
recolección de las variables y cumplimiento de los objetivos del proyecto de
investigación (Anexo 1).
5.8 Plan de análisis
Para el análisis de las variables nominales y ordinales se calcularon
proporciones. Para el análisis de variables cuantitativas se calcularon las medidas de
tendencia central (media y mediana) y medias de dispersión (desviación estándar). La
mayoría de datos se presentaron por medio de tablas y gráficas.
Además, para evaluar la asociación entre variables categóricas y la aparición de
complicaciones, se empleó la prueba de Chi-cuadrado y/o el Test exacto de Fisher,
junta con la generación de Odds ratios e intervalos de confianza del 95%. Se tomó un
valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo.
5.9 Procesamiento de la información
La información se extrajo de historias clínicas a partir del listado de diagnósticos
CIE 10 proporcionado por el área de sistemas. La información se consolidó en una
base de datos diseñada en Excel 2010® y el procesamiento estadístico de datos se
realizó en el software Stata 13®.5.10 Consideraciones éticas
5.10.1 Normativa
Este proyecto de investigación está guiado por las normas científicas, técnicas
y administrativas para la investigación en salud, del Ministerio de Salud de Colombia
Resolución No. 8430 del 4 de Octubre de 1993 y se sometió a la aprobación por parte
del Comité de investigación y de ética Institucional.
5.10.2 Clasificación
Este proyecto de investigación se considera una investigación sin riesgo ya que
no se realizará ninguna intervención o modificación intencionada de las variables
biológicas, fisiológicas, psicológicas o sociales de los individuos que participan en el
estudio. Es un estudio descriptivo retrospectivo el cual estará basado en la recolección
de datos manteniendo en confidencialidad la identidad del paciente y de su historia
clínica.
5.10.3 Conflictos de interés
Se declaran las siguientes circunstancias que pudieran afectar la objetividad o
independencia en el proceso de la propuesta:
• Interés económico personal: ninguno.
• Interés económico personal de un familiar: ninguno.
• Interés económico no personal: ninguno.
• Interés no económico personal: ninguno
70 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 71
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
6. RESULTADOS
Se encontraron 76 pacientes con diagnóstico de EAA en las bases de datos del
HUS, en el periodo comprendido entre el primero de enero de 2012 y el 30 de junio de
2016. De estos 76 pacientes solamente 43 pacientes cumplieron los criterios de
inclusión e hicieron parte de este estudio. De los 33 pacientes restantes, 17 (22.3%)
fueron excluidos por confirmación diagnóstica con histopatología de otras entidades
diferentes a EAA, y otros 16 (21%) pacientes por falta de confirmación diagnóstica con
biopsia de piel e inmunofluorescencia directa.
Con respecto a las características sociodemográficas de los pacientes con EAA, se
encontró que la edad media de presentación fue de 55 años con una desviación
estándar (DE) de 22.29, siendo la media para las mujeres de 55.1 años ± 23 y para los
hombres de 54.4 años ± 21.7. El grupo de edad en el cuál se presentaron más casos
de EAA fue el de los 51 a 60 años de edad con el 20.9%, seguido del grupo entre 61 y
70 (18.6%), y el de 71 a 80 años (14%). Se evidenció una menor proporción de casos
en los grupos entre 0-10 años (2.3%), y 11 a 20 años, 21-30 años y 41-50 años cada
uno representando el 7% de los casos. La mayoría de los casos provenían de Bogotá
y otros municipios de Cundinamarca 34.9% (n=30), seguido por otros departamentos
como Boyacá, Casanare, y Vaupés que representaron el 18.6% (n=8) y los casos de
los departamentos de Amazonas, Caquetá, Guainía, Tolima y Nariño con el 11.6%
(n=5). En cuanto a la ocupación de los pacientes, los oficios más frecuentes fueron el
hogar con el 44.2%, agricultura con el 14%, estudiante 9.3% y jubilado 9.3%. Las
características sociodemográficas de los pacientes divididos por diagnóstico de
enfermedades ampollosas intraepidérmicas (EAIE) y enfermedades ampollosas
subepidérmicas (EASE) de muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Características sociodemográficas de la población.
Enfermedades ampollosas Enfermedades ampollosas
Variable intraepidérmicas s u b e p i d é r micas
n = 31 (%) n = 12 (%)
Sexo
Masculino 10 (32.3) 6 (50)
Femenino 21 (67.7) 6 (50)
Edad promedio [Rango],
años55 [7-90] 55.3 [11-94]
Grupo de edad, años
0 - 10 1 (3.2) 0 (0)
11 a 20 1 (3.2) 2 (16.6)
21 - 30 2 (6.4) 1 (8.3)
31 - 40 3 (9.7) 2 (16.6)
41 - 50 3 (9.7) 0 (0)
51 - 60 9 (29) 0 (0)
61 - 70 6(19.3) 2 (16.6)
71 - 80 3 (9.7) 3 (25)
> 80 3 (9.7) 2 (16.6)
Lugar de Procedencia
Amazonas 1 (3.2) 0 (0)
Bogotá 10 (32.3) 5 (41.7)
Boyacá 2 (6.5) 1 (8.3)
Caquetá 0 (0) 1 (8.3)
Casanare 3 (9.7) 0 (0)
Cundinamarca 10 (32.3) 5 (41.7)
Guainía 1 (3.2) 0 (0)
Nariño 1 (3.2) 0 (0)
Tolima 1 (3.2) 0 (0)
Vaupés 2 (6.5) 0 (0)
Ocupación
Hogar 16 (51.6) 3 (25)
Agricultura 4 (12.9) 2 (16.7)
Estudiante 2 (6.5) 2 (16.7)
Jubilado 2 (6.5) 2 (16.7)
Otro 5 (16.1) 2 (16.7)
Los pacientes con EAA presentaban el inicio de los síntomas de la enfermedad
en una media de16 meses (1-84 meses, DE±19.8) previos a la realización del
diagnóstico. La mayoría de los pacientes con PV fueron diagnosticados en los
primeros 6 meses representando un 42.8% (n=9) de los casos, mientras que en el PF,
el 60% (n=6) de los pacientes se diagnosticaron posterior a los 12 meses del inicio de
los síntomas. Por otra parte, en el grupo de las EASE se encontró que la totalidad de
los pacientes con DH fueron diagnosticados 2 años o más después del inicio de la
enfermedad, mientras que el PA se diagnosticó en el 85% (n=6) de los casos en los
primeros 6 meses (Ver Gráfica 1).
72 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 73
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Gráfica 1. Oportunidad Diagnóstica
PV (21) PF (10) PA (7) DIgAL (1) DH (2) EPAA (2)
100% 100% 100%
85,70%
42,80%
33,30%
30% 30%
20% 20% 19%
14,30%
4,70%
0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%
0-6 meses 7-12 meses 12-24 meses >24 meses
PV, Pénfigo vulgar; PF, Pénfigo foliáceo; PA, Penfigoide ampolloso; DIgAL, Dermatosis IgA lineal; DH,
Dermatitis herpetiforme; EPAA, Epidermólisis ampollosa autoinmune
La EAA más frecuente fue el PV con el 48.8% (n=21) de los casos, de los
cuales 3 casos presentaron en su evolución lesiones del subtipo Pveg; seguido por el
PF con 23.3% (n=10) y el PA con 16.3% (n=7). El resto de las EAA se presentaron en
<5% de los pacientes, con 2 casos para DH y EPAA y un caso para DIgAL. No se
presentaron de PPN, PC o PEmb (Ver Gráfica 2). Por otra parte, el compromiso
cutáneo exclusivo fue la ubicación de las lesiones más frecuente (55.8%), y no se
evidenció ningún caso con compromiso mucoso exclusivo. Cuando se desglosa por
enfermedad, se encontró que para el PV, 19 de 21 casos (90.4%) presentaron
compromiso de piel y mucosas, y sólo 2 pacientes (9.5%) tuvieron compromiso único
en piel. De los pacientes con PF y PA, el 100% tuvieron compromiso exclusivo en la
piel, al igual que lo encontrado para DIgAL, DH y EPAA.Gráfica 2. Tipo de EAA
5%
5%
2%
16% PV (21)
49%
PF (10)
PA (7)
23%
DIgAL (1)
DH (2)
EPAA (2)
EAA, Enfermedades ampollosas autoinmunes; PV, Pénfigo vulgar; PF, Pénfigo foliáceo; PA, Penfigoide
ampolloso; DIgAL, Dermatosis IgA lineal; DH, Dermatitis herpetiforme; EPAA, Epidermólisis ampollosa
autoinmune
Se encontraron 3 pacientes con PV que durante su evolución presentaron el
subtipo PVeg. El primer caso fue una paciente de 51 años con PV recalcitrante, quien
desarrolló placas papilomatosas húmedas fisuradas en labio inferior para lo cual se dio
manejo con corticoides intralesionales con mejoría parcial. El segundo caso era un
paciente de 25 años con PV de 6 años de evolución, quien durante el transcurso de su
enfermedad presentó placas verrucosas en plantas de los pies para lo cual se dio
tratamiento con corticoesteroide tópico con mejoría parcial. El último caso de PVeg era
una paciente de 62 años con PV de 12 años de evolución, quien tras 7 años de
enfermedad presentó una placa hiperqueratósica en región retroauricular derecha, se
inició manejo con corticoides intralesionales y corticoides tópicos con recurrencia de la
lesión y mejoría leve. Todos los pacientes con PVeg provinieron del departamento de
Cundinamarca.
Con respecto a la superficie corporal (SCT) comprometida, que nos habla de la
severidad de la enfermedad, se encontró que el 23.3% (n=10) de los pacientes
presentó un compromiso >50%, seguido del 10-30% de la SCT que se presentó en el
14% (n=6) pacientes. Al evaluarlo por enfermedad, encontramos que de los pacientes
con PF el 50% (n=5), y de los pacientes con PV el 19% (n=4) presentaron un
compromiso de la SCT >50%, mientras que para el PA sólo un paciente presentó
74 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 75
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
compromiso severo con >50% de la SCT comprometida. Los datos de las otras EAA
se pueden ver en la Gráfica 3.
Gráfica 3. SCT comprometida en las EAA
Gráfica 3. SCT Compromedda en las EAA
100
90
80
EAA
70
PV
setneicaP
60
PF
50
PA %
40
30 DIgAL
20 DH
10
EPAA
0
<10% 10-30% 31-50% >50% Sin datos
% SCT compromedda
SCT, Superficie corporal total; EAA, Enfermedades ampollosas autoinmunes; PV, Pénfigo vulgar; PF,
Pénfigo foliáceo; PA, Penfigoide ampolloso; DIgAL, Dermatosis IgA lineal; DH, Dermatitis herpetiforme;
EPAA, Epidermólisis ampollosa autoinmune
Con respecto al tratamiento se encontraron registros del tratamiento recibido en
41 de los 43 pacientes ingresados al estudio. El tipo de tratamiento más utilizado para
el manejo de las EAA fue la combinación de tratamiento tópico y sistémico, que se
utilizó en el 70.7% (n=29) de los pacientes, seguido del tratamiento sistémico exclusivo
en 22% (n=9) de los casos, y el manejo tópico exclusivo en el 7.3% (n=3).
El tratamiento tópico más utilizado, ya sea sólo o en combinación con
medicamentos sistémicos, fueron los corticoides tópicos (betametasona 0.1% y
clobetasol 0.05%). Se usaron como monoterapia en los 3 pacientes que recibieron
tratamiento tópico exclusivo. Así mismo, fueron los agentes tópicos más usados en elgrupo de tratamiento combinado (sistémico + tópico), representando el 82.7% de los
casos. Los emolientes fueron también usados con frecuencia en combinación con el
tratamiento sistémico en 15 pacientes (51.72%). (Ver Tabla 5).
Tabla 5. Tratamientos tópicos más utilizados en los pacientes con enfermedades
ampollosas autoinmunes (n=41)
Tratamiento Tópico - n = (%)
Variables
CORT
EMO (n=16) AB (n=3) ICN (n=1)
(n=27)
Pénfigo vulgar 11 (40.7) 7 (43.8) 2 (66.7) 1 (100)
Pénfigo foliáceo 7 (25.9) 6 (37.5) 0 (0) 0 (0)
Penfigoide ampolloso 6 (22.2) 2 (12.5) 0 (0) 0 (0)
Dermatosis IgA lineal 1 (3.7) 0 (0) 1 (33.3) 0 (0)
Dermatitis herpetiforme 1 (3.7) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Epidermólisis ampollosa adquirida 1 (3.7) 1 (6.3) 0 (0) 0 (0)
EAA, Enfermedades ampollosas autoinmunes; CORT, Corticoide; ICN, inhibidores de la calcineurina; EMO,
emolientes; AB, antibiótico
En cuanto al tratamiento sistémico, se utilizó en el 95.2% (n=20) de los
pacientes con PV, 90% con PF, 85.6% con PA y en todos los pacientes con DIgAL, DH
y EPAA, sólo o en combinación con agentes tópicos. El 90% de los pacientes con EAA
requirieron tratamiento con 2 o más agentes sistémicos para lograr el control de la
enfermedad, siendo más frecuente el uso de 2 medicamentos en el 66% de los casos
(n=27). De los pacientes con PV, 16 (76%) requirieron manejo con 2 agentes
sistémicos, 1 (4.7%) con 3 agentes sistémicos y 3 (14.2%) con 4 medicamentos. Por
su parte de los pacientes con PF, 5 pacientes (50%) usaron 2 agentes sistémicos, 2
pacientes (20%) requirieron 3 agentes sistémicos, un paciente (10%) utilizó 4 o más
medicamentos, y un paciente (10%) utilizó solo un medicamento.
Los agentes sistémicos más utilizados fueron los corticoesteroides en el 90.2%
(n=37) de los pacientes, seguido por la azatioprina en el 78% (n=32) y el rituximab en
el 17% (n=7) de los casos. No se encontraron casos tratados con ciclofosfamida, ni
con metotrexate. La combinación de agentes más frecuente fue corticoides sistémicos
+ azatioprina que se observó en 20 de 21 pacientes con PV, en 8 de 10 pacientes con
PF, y en 4 de 7 pacientes con PA. Todos los pacientes tratados con rituximab e
inmunoglobulina intravenosa pertenecieron al grupo de las EAA intraepidérmicas, con
76 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 77
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
el 57% de los casos siendo de PV y el 43% de PF para el rituximab, y el 66.7% de los
pacientes siendo de PV y 33.3% de PF para la inmunoglobulina. La dapsona fue
utilizada en pacientes con EAA subepidérmicas como la DIgAL y DH, aunque se
reportó un caso de PV que recibió tratamiento con este medicamento (Ver Tabla 6).
Tabla 6. Tratamientos sistémicos más utilizados en pacientes con enfermedades
ampollosas autoinmunes (n=41)
Tratamiento Sistémico - n= (%)
Variables
CORT AZT MF IG RTX DAP COL
(n=37) (n=32) (n=1) (n=3) (n=7) (n=3) (n=1)
2
Pénfigo vulgar 20 (54) 20 (62.5) 1 (100) 4 (57.1) 1 (33.3) 0 (0)
(66.7)
1
Pénfigo foliáceo 9 (24.3) 8 (25) 0 (0) 3 (42.9) 0 (0) 0 (0)
(33.3)
Penfigoide ampolloso 6 (16.2) 4 (12.5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Dermatosis IgA lineal 1 (2.7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (33.3) 0 (0)
Dermatitis herpetiforme 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (33.3) 0 (0)
Epidermólisis ampollosa
1 (2.7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (100)
adquirida
CORT, Corticoide; AZT, azatioprina; MF, micofenolato; ICN, inhibidores de la calcineurina; IG, inmunoglobulina; RTX,
rituximab; DAP, dapsona; COL, colchicina; EMO, emolientes; AB, antibiótico
El 41.8% de los pacientes con EAA presentaron recidivas tempranas. De estos
pacientes, el 66.6% eran mayores de 40 años, y se presentaron con mayor frecuencia
en las mujeres (61%). Los pacientes que presentaron recidivas tempranas provenían de
Bogotá y Cundinamarca en el 55% de los casos (n=10), seguidos de Casanare con el
16.6% (n=3), Vaupés con el 11% (n=2), y por ultimo Caquetá, Boyacá y Guainía cada
uno con el 5.5% (n=1). Al desglosar por tipo de EAA, se encontró que el 70% de los
pacientes con PF, y el 43% de los pacientes con PV presentaron recidivas tempranas
de la enfermedad, mientras que en el PA sólo el 14% de los pacientes las presentaron
(Ver Gráfico 4). Todos los pacientes que presentaron recidivas recibieron en su
tratamiento corticoides sistémicos, así mismo el 88.8% (n=16) de estos casos utilizaron
azatioprina en su tratamiento, seguido de rituximab en el 38.8% (n=7).Gráfica 4. Evolución de la enfermedad
DH DIgAL PA PF PV
100
0
Recidiva 14,2
70
42,8
0
100
Remisión 28,5
20
28,5
DH, Dermatitis herpetiforme; DIgAL, Dermatosis IgA lineal; PA, Penfigoide ampolloso; PF, Pénfigo
foliáceo; PV, Pénfigo vulgar.
Con respecto a las complicaciones asociadas a las EAA, se encontró que
estuvieron presentes en el 46.3% de los pacientes con EAA, demostrándose en el
43.8% de los hombres, y en el 48% de las mujeres. El grupo etario en donde se
evidenció mayor frecuencia de complicaciones, fue en los pacientes entre los 51 y 60
años de edad, en donde el 77.8% presentaron alguna complicación. Específicamente,
el PV, PF y PA fueron las enfermedades con mayor proporción de complicaciones, en
donde cerca de la mitad de los pacientes las presentaron. (Ver Gráfica 5). Así mismo,
se evidenció que de los 19 pacientes que presentaron complicaciones el 100% estaba
recibiendo tratamiento sistémico, ya fuera solo o combinado con agentes tópicos.
78 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 79
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Gráfica 5. Complicaciones asociadas (%)
70
60
50
setneicaP
40
30
%
20
10
0
Si No
EAA 44,1 55,8
EAIE 48,4 51,6
EASE 40 60
EAA, Enfermedades ampollosas autoinmunes; EAIE, Enfermedades ampollosas intraepidérmicas; EASE,
Enfermedades ampollosas subepidérmicas.
La complicación más frecuente fue la infecciosa, la cual se presenta en el 39%
(n=16) de los pacientes, seguida de la metabólica en 12.2% (n=5) de los casos, y la
renal y hematológica, cada una con el 7.3% (n=3) de los casos. Las otras
complicaciones encontradas fueron neurológicas, óseas, neoplasias y oculares. Las
complicaciones infecciosas fueron más frecuentes en los pacientes con PV debido a
que presentaron en el 50% de esos casos, seguido del PF con 31.3% y el PA con
18.8%. Del mismo modo, las complicaciones metabólicas fueron más frecuentes en
PV y PF cada uno con 40% de los casos, seguido por el PA con 20% de los casos.
Todos los casos con complicaciones hematológicas fueron del grupo del PV, y las
complicaciones renales se presentaron en un 66.7% en el PV y el 33.3% restante en
PA. No se presentaron complicaciones cardiovasculares o hepáticas asociadas a las
EAA. (Ver Tabla 7).Tabla 7. Complicaciones asociadas a las enfermedades ampollosas autoinmunes
Complicación asociada (%)
Variable
s
INFEC METAB HEMATO REN OSEO NEURO NEO OCU
n=16 n=5 n=3 n=3 n=2 n=1 n=1 n=1
PV 8 (50) 2 (40) 3 (100) 2 (67) 2 (100) 0 (0) 0 (0) 1 (100)
PF 5 (31) 2 (40) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
PA 3 (19) 1 (20) 0 (0) 1 (33) 0 (0) 1 (100) 1 (100) 0 (0)
DIgAL 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
DH 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
EPAA 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
INFEC, Infecciosa; METAB, Metabólica; HEMATO, Hematológica; REN, Renal; OSEO, Ósea; NEURO, Neurológica;
NEO, Neoplásica; OCU, Ocular; PV, Pénfigo vulgar; PF, Pénfigo foliáceo; PA, Penfigoide ampolloso; DIgAL,
Dermatosis IgA lineal; DH, Dermatitis herpetiforme; EPAA, Epidermólisis ampollosa adquirida
Se evaluaron las posibles asociaciones de las diferentes variables con la
presencia de complicaciones en los pacientes con EAA. Se encontró una asociación
estadísticamente significativa en los pacientes tratados con tratamiento biológico, al
igual que en los pacientes con una superficie corporal total comprometida (SCT) >30%
y SCT >50%. Aunque no se encontró una asociación estadísticamente significativa en
los pacientes manejados con corticoides sistémicos (p= 0.05), su valor fue muy
cercano a la significancia estadística. No se encontró asociación para las variables
edad ≥ 50 años, vivienda rural, sexo femenino, EAIE, ocupación agricultura. (Tabla 8).
Para evaluar la mortalidad intrahospitalaria, solo se tuvieron en cuenta los 23
pacientes que estuvieron hospitalizados y que recibieron tratamiento por parte del
servicio de dermatología. Se encontró que 3 pacientes (13%) fallecieron durante la
hospitalización. De estos 3 casos, 2 (66.7%) eran pacientes con PA y un paciente
(33.3%) con PV. El primer caso de mortalidad fue un paciente de 69 años con
antecedente de insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, hipertensión arterial y
diabetes mellitus, en quien se diagnosticó PA con compromiso de la SCT >90% y se
inició manejo con corticoides sistémicos con mejoría de las lesiones cutáneas; durante
la hospitalización presentó estatus convulsivo parcial complejo asociado a lesión de
encefalomalacia, y posteriormente cursó con sepsis de origen cutáneo y pulmonar por
lo cual falleció. El segundo caso fue un paciente de 51 años de edad quien se
hospitalizó por un cuadro severo de PV con compromiso >50% de la SCT. Se le inició
manejo con corticoide sistémico y azatioprina sin presentar mejoría, por lo que
80 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
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ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
posteriormente requirió tratamiento con Rituximab el cual se suspendió antes de la
segunda dosis (4 programadas), por presentar sepsis severa de origen cutáneo por
germen multirresistente Acynetobacter baumanii. Esta infección llevó al paciente a
choque séptico y disfunción orgánica múltiple, se trató con antibioticoterapia de amplio
espectro sin respuesta, y el paciente fallece. El tercer caso es una paciente de 94 años
con antecedente de demencia senil y diagnóstico de PA quien se hospitalizó por
insuficiencia cutánea con compromiso de la SCT >70% para dar manejo con
inmunoglobulina endovenosa por 3 días y posteriormente corticoide sistémico. Durante
la hospitalización presentó neumonía y bacteremia por Staphylococcus aureus
meticilino sensible, que la llevó a sepsis severa y finalmente la muerte.
Tabla 8. Factores asociados a complicaciones en pacientes con EAA
Variables OR IC 95% p
Edad, ≥ 50 años
1,08 0.29 - 3.9 0,9
Vivienda Rural
2 0.54 - 7.37 0,29
Sexo, femenino 1,02 0.29 - 3.57 0,96
EAIE (pénfigos) 1,8 0.46 - 7.54 0,37
Agricultor 2,9 0.47 - 18 0,24
SCT, ≥ 50 % 8 1.44 - 44 0,017
Tratamiento CCE inf inf 0,05
Tratamiento biológico inf inf < 0.01
OR, Odds ratio; IC 95%, Intervalo de confianza del 95%; EAIE, Enfermedades ampollosas intraepidérmicas; SCT, superficie corporal total
7. DISCUSIÓN
En este estudio se encontró que las EAA más frecuentes fueron el PV (48.8%) y el
PF (23.3%), seguidos del PA (16.3%). Esto es similar a lo encontrado en estudios de
países latinoamericanos como Paraguay, Perú, Costa Rica y Argentina, donde fueronmás frecuentes los pénfigos representando del 57 al 78% de los casos [5,6,9,17]; pero
diferente a los datos reportados en países europeos como Suiza y Alemania, en donde
la EAA más frecuente es el PA representando el 83.3% de los casos [10,13]. En
general el PF se ve esporádicamente en el mundo, pero su forma endémica es más
frecuente en países latinoamericanos como Brasil, Perú, Paraguay y Colombia, y
puede tener una prevalencia de hasta el 3% en algunas regiones de Brasil [79]. A
diferencia de lo reportado en otros países suramericanos como Brasil y algunas zonas
de Perú, en donde el PF es más frecuente que el vulgar, 75.8% y 72.9%
respectivamente, en el estudio actual fue más frecuente el pénfigo vulgar que el
foliáceo [72,73]. Esta diferencia puede ser debida a que el hospital donde se realizó el
estudio se encuentra geográficamente distante a los focos reportados en Colombia - El
Bagre, Antioquia y poblaciones indígenas de la Amazonía y la Orinoquía [31], por lo
que la mayoría de esos pacientes son probablemente remitidos a hospitales del
suroriente del país para diagnóstico y tratamiento, y no a nuestra institución.
La edad promedio de presentación de las EAA fue de 55 años, tanto para las EAIE
como para las EASE. Esto concuerda con la literatura latinoamericana para las EAIE
en donde la edad más frecuente de presentación para los pénfigos es entre los 30 y 50
años de edad, mientras que en los países europeos es entre los 50 y 60 años. Por su
parte, a diferencia de lo encontrado en nuestro estudio, las EASE se presentan en
edades más avanzadas con una edad media reportada de 72 a 80 años en países
como Francia, Reino Unido, Portugal y Suiza [7,8,13,14], con una proporción de
pacientes entre el 50-78% por encima de los 60 años en países latinoamericanos
como Perú y Argentina [5,6]. Además, en este estudio el género femenino fue el más
afectado, en especial en las EAIE, mientras que en las EASE tuvo una distribución por
género equiparable, siendo levemente más frecuente el compromiso en hombres para
el PA; esto está de acuerdo con lo encontrado en la literatura mundial [5,6,7,8,12,13].
De las otras EASE se encontró que todos los casos de DH y DIgAL fueron hombres, y
el único caso de EPAA fue una mujer, pero dado el bajo número de pacientes para
estas enfermedades, no es posible evaluar las proporciones de las variables
sociodemográficas.
La oportunidad diagnóstica en este estudio estuvo en promedio a los 16 meses (±
19.8), y se encontró que el 60% de los casos con PF se diagnosticaron después de un
año de padecer la enfermedad, y el 100% de los casos de DH fueron diagnosticados
dos años o más después del inicio de los síntomas. Esto podría deberse a la falta de
formación de los médicos generales en el campo de la dermatología, el pobre acceso
a las redes de salud y a la centralización de las especialidades médicas en las
82 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 83
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
grandes ciudades lo que dificulta el acceso al dermatólogo. Por lo tanto, es importante
asegurar una adecuada formación académica en los estudiantes de medicina, lograr
una cobertura adecuada y atención oportuna en todo el territorio nacional,
especialmente en regiones vulnerables del país.
De los datos recolectados, la mayor proporción de pacientes con EAA estuvieron
en los grupos de compromiso >30% de la superficie corporal, dentro de lo cual se
destaca el 70% de los pacientes con PF, el 30% de los pacientes con PV y el 28.4%
de los pacientes con PA. Además, se encontró que la mayoría de los pacientes
(70.7%) recibieron tratamiento tópico y sistémico combinado, 22% recibieron
tratamiento sistémico exclusivo, y solo el 7.3% tratamiento tópico exclusivo. Estos
datos son un reflejo del pobre reconocimiento de estas entidades en estadios
tempranos, y resalta la severidad del compromiso en la que llegan los pacientes a los
hospitales que cuentan con servicio de Dermatología, lo que se traduce en un riesgo
incrementado de morbilidad asociada, deterioro de la calidad de vida, e incluso
mortalidad.
En cuanto al tratamiento, en este estudio encontramos que el 90.2% de los
pacientes con EAA recibieron corticoides sistémicos, seguidos por la azatioprina con
78% y rituximab con el 17%. Además, el 90% de nuestros pacientes requirieron
tratamiento con 2 o más agentes sistémicos para controlar la enfermedad. Esto
concuerda con lo encontrado en estudios latinoamericanos (Perú y Argentina), en
donde el entre el 46 y el 54% de los pacientes recibieron tratamiento con corticoides
sistémicos solos, y entre el 33 y el 43% recibieron corticoides asociados a otros
inmunosupresores o solo ahorradores de esteroides [5,6]. Al igual que lo reportando
en Perú y Argentina, la combinación de agentes sistémicos más frecuente fue
corticoide + azatioprina. No se utilizaron otros esquemas reportados en los estudios
latinoamericanos como la asociación de corticoide sistémico + ciclofosfamida por el
mayor perfil de seguridad y mayor efectividad de la azatioprina en los pacientes con
EAA.
Este es el primer estudio observacional latinoamericano que incluye pacientes
tratados con rituximab, según la extensa búsqueda y revisión de la literatura realizada
por los autores, en el cual el 17% de los pacientes con pénfigos recibieron tratamiento
con rituximab. Todos los pacientes de este grupo fueron casos con enfermedad severa
(compromiso SCT >30%), resistentes a la terapia convencional. Ninguno de los
pacientes tratados con rituximab tuvieron recaídas tempranas de la enfermedad, perotodos presentaron complicaciones asociadas; este último evidenciando una asociación
estadísticamente significativa (p=0.002). Esta asociación puede ser explicada por
varias razones. En primer lugar, el rituximab es un anticuerpo monoclonal que se une
a los linfocitos B a través de la molécula de superficie CD20, generando una depleción
profunda y transitoria de linfocitos B, en algunos casos puede llevar a
hipogammaglobuinemia y citopenias, lo que podría hacer a estos pacientes sean más
susceptibles a algunas complicaciones infecciosas como reactivación de hepatitis B,
meningoencefalitis por enterovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci entre otras
con su uso prolongado [80]. Además, se han reportado casos de otras complicaciones
como reacciones de infusión, arritmias cardiacas, alteraciones pulmonares y
gastrointestinales entre otras. Sin embargo, los escasos reportes de las
complicaciones en pacientes con EAA son difíciles de interpretar, por la intensa
inmunosupresión administrada con otros agentes sistémicos a estos pacientes en el
momento en el que el rituximab es adicionado al tratamiento [80]. En segundo lugar,
no existen estudios comparativos adecuados para el uso de rituximab en las EAA y por
lo tanto no esta aprobado para esta indicación. Actualmente se utiliza con los
protocolos de linfoma (4 dosis de 375 mg/m2, aplicación semanal) y artritis reumatoide
(1000 mg en los días 1 y 15) [52,81], y esto no ha permitido estandarizar una dosis y
un protocolo propio. Por estas razones, se requieren ensayos clínicos aleatorizados
para determinar los protocolos de utilización del rituximab en pacientes con
diagnóstico de EAA, y para comprobar o descartar que el rituximab lleve a un mayor
riesgo de presentar complicaciones. Además esos estudios tienen que tener en cuenta
múltiples variables de confusión y otras variables que también pueden llevar a estos
pacientes a desarrollar complicaciones como lo son las comorbilidades o el uso de
otros tratamientos sistémicos.
En cuanto a las complicaciones, en nuestro trabajo se encontró que las
desarrollaron el 44.1% de todos los pacientes con EAA. Además, el 48.4% de los
pacientes con EAISE y el 40% de los pacientes con EASE las presentaron, estando
presentes en una proporción similar en hombres y mujeres, 43.8% y 48%
respectivamente. La complicación más frecuente fue la infecciosa, la cual representó
el 39% de los casos e incluye infecciones de origen cutáneo y pulmonar, seguido de
las metabólicas (diabetes mellitus y trastornos hidroelectrolíticos) en el 12.2%, y las
hematológicas (anemia, leucopenia, trombocitopenia) y renales (falla renal aguda o
agudización de falla renal crónica) cada una en el 7.3%. Sin embargo, en este estudio
no se discriminó si las complicaciones presentadas eran derivadas de la enfermedad o
de su tratamiento. En Latinoamérica se encontraron 2 estudios que hacen referencia a
84 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 85
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
las complicaciones, los cuales describen las complicaciones derivadas del tratamiento
de las EAA. El primer estudio reporta que el 83.7% de los pacientes presentaron
complicaciones asociadas al tratamiento, siendo la complicación más frecuente el
síndrome de Cushing en el 28.6% de los casos, seguido de las infecciosas en el
18.3%, la osteoporosis en el 7.1% y la diabetes mellitus en el 6.1% [5]. En el segundo
estudio se encontró que las complicaciones asociadas al tratamiento más frecuentes
se relacionaron con el uso de corticoides, e incluían trastornos gastrointestinales en el
24.2%, ganancia de peso en 18.2%, síndrome de Cushing en 12.1%, y las infecciones
cutáneas y pulmonares, aunque de estas últimas no describen la proporción [73].
Vale la pena resaltar también que en este estudio se encontró una alta tasa de
recidivas tempranas, con el 70% de los pénfigos foliáceos y el 43% de los pénfigos
vulgares presentándolas en los primeros 4 a 6 meses de tratamiento. Consideramos
que estas tasa altas de recidivas tempranas en nuestro medio podrían estar
relacionadas con la suspensión temprana de los medicamentos, teniendo en cuenta
que muchos de nuestros pacientes no reciben de manera oportuna los tratamientos
formulados, sin embargo, hay que hacer otros estudios para evaluar apropiadamente
esta hipótesis.
En este trabajo se estudió la mortalidad intrahospitalaria, encontrando que 3
pacientes fallecieron de los 23 que requirieron ser hospitalizados, lo que corresponde
a una mortalidad del 13%. De esos pacientes, 2 tenían PA y un paciente PV, y todos
fallecieron por complicaciones infecciosas. Los estudios epidemiológicos disponibles
sobre de las EAA reportan la mortalidad general de estos pacientes, incluyendo
pacientes extra e intrahospitalarios, por lo que no es posible realizar una comparación
directa con nuestros resultados. Sin embargo, esos estudios han mostrado que las
causas más frecuentes de mortalidad encontrada fueron la sepsis de origen cutáneo
y/o pulmonar que representa del 60 al 100% de los casos, seguida de la hemorragia
de vías digestivas en el 20% de los casos, y otras menos frecuentes como la
enfermedad cardiovascular [8,12,16]. Estos datos son similares a lo encontrado en
nuestro estudio en donde todos los casos que fallecieron fueron secundarios a sepsis
de origen cutáneo y pulmonar.8. LIMITACIONES Y FORTALEZAS
Al ser un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo, tiene el riesgo
inherente de presentar sesgos de selección o información, lo que podría resultar en
una interpretación inadecuada de los resultados. Además este diseño epidemiológico
no permite llegar a conclusiones definitivas más allá de la descripción y la formulación
de hipótesis. Otra limitación de este trabajo fue el bajo número de pacientes incluidos y
algunos datos faltantes en ciertas variables, junto a que variables como la SCT
comprometida y el tratamiento no estuvieron disponibles en todos los pacientes
incluidos en el estudio.
Por otra parte, como fortalezas de este estudio debemos destacar que es el primer
estudio en Colombia que caracteriza los pacientes con EAA, lo que nos permite
empezar a conocer las características de estos pacientes y las enfermedades más
frecuentes de este grupo en nuestra población. De esta forma podremos empezar a
trabajar para lograr un diagnóstico y tratamiento oportuno que mejore la calidad de
vida y el pronóstico de estos pacientes. Del mismo modo, hasta el momento no hay
estudios que hayan evaluado la asociación entre el tratamiento con rituximab y una
mayor proporción de complicaciones asociadas en estos pacientes; si bien al ser un
estudio observacional no se puede hablar de causalidad entre estas dos variables,
este aspecto es importante ya que el manejo con biológicos es hacia donde se está
direccionando actualmente el tratamiento de los pacientes con EAA.
86 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 87
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
9. CONCLUSIONES
• Las características sociodemográficas de los pacientes con EAA son similares
a lo encontrado en estudios realizados en nuestro continente.
• Las variantes clínicas más frecuentes estuvieron acordes a la población
latinoamericana, pero a diferencia de países de la región como Perú y Brasil,
en donde la EAA más frecuente es el PF, en este estudio fue más frecuente el
PV.
• La oportunidad diagnóstica encontrada evidencia una atención tardía, lo que
nos debe llevar a plantear planes de mejora con el fin de poder proporcionar un
diagnóstico oportuno, que se traducirá en una mejoría en la calidad de vida y el
pronóstico de los pacientes.
• Las complicaciones más frecuentes son las infecciosas y de estas se deriva la
mortalidad de los pacientes con EAA, por lo que es de gran importancia
enfatizar en la prevención de las mismas, con un adecuado manejo
intrahospitalario, un tratamiento precoz, educación al paciente y su familia, y
reforzando la importancia de la adherencia al tratamiento
• Se deben realizar más estudios con diseños apropiados para evaluar
adecuadamente la relación entre los diferentes tratamientos, incluyendo el
rituximab, y las complicaciones asociadas.10. ANEXOS
10.1
Anexo 1. Ficha de recolección de datos
Ficha de recolección de datos No….
Fecha:
No. de historia clínica
Edad: ________________________
88 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 89
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
1- 0 a 10años ( ) 6- 51 a 60 años ( )
2- 11 a 20 años ( ) 7- 61 a 70 años ( )
3- 21 a 30 años ( ) 8- 71 a 80 años ( )
4- 31 a 40 años ( ) 9- > 81 años. ( )
5- 41 a 50 años ( )
Sexo:
1- Masculino ( )
2- Femenino ( )
Ocupación:
1- Estudiante ( ) 5- Hogar ( )
2- Profesional ( ) 6- Agricultura ( )
3- Técnico ( ) 7- Comerciante ( )
4- Jubilado ( ) 8- Construcción ( )
9- Otros. ( )
Procedencia:
1- Amazonas ( )
2- Antioquia ( )
3- Arauca ( )
4- Atlántico ( )
5- Bogotá ( )
6- Bolívar ( )
7- Boyacá ( )
8- Caldas ( )
9- Caquetá ( )
10- Casanare ( )
11- Cauca ( )
12- Cesar ( )
13- Chocó ( )
14- Córdoba ( )
15- Cundinamarca ( )
16- Guainía ( )
17- Guaviare ( )
18- Huila ( )
19- La Guajira ( )
20- Magdalena ( )
21- Meta ( )
22- Nariño ( )
23- Norte de Santander ( )
24- Putumayo ( )
25- Quindío ( )
26- Risaralda ( )
27- San Andrés Providencia ( )
28- Santander ( )
29- Sucre ( )
30- Tolima ( )
31- Valle del Cauca ( )
32- Vaupés ( )
33- Vichada ( )ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON 9
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ 1
Tiempo de la enfermedad en años: ______________
1- De 0 a 1 año ( )
2- De 2 a 5 años ( )
3- De 6 a 10 años ( )
4- ≥ 11 años ( )
Oportunidad en el diagnóstico en meses: ____________
1- De 0 a 6 meses ( )
2- De 6 a 12 meses ( )
3- De 12 a 24 meses ( )
4- ≥ 24 meses ( )
Clasificación de las enfermedades ampollosas autoinmunes:
1- Pénfigo
a. Vulgar ( )
b. Foliáceo ( )
c. Paraneoplásico ( )
d. Inducido por medicamentos ( )
e. IgA ( )
f. Vegetante ( )
g. Herpetiforme ( )
2- Penfigoide
a. Ampolloso ( )
b. Cicatricial ( )
c. Gestationis ( )
d. Dermatosis IgA lineal ( )
3- Dermatitis herpetiforme ( )
4- Epidermolisis ampollosa adquirida ( )
5- Lupus eritematoso ampolloso ( )
Localización de las lesiones al inicio de la enfermedad:
1- Mucosas ( ) Dónde?______________________________
2- Piel ( ) Dónde?______________________________92 Título de la tesis o trabajo de investigación
3- Piel y mucosas ( ) Dónde?______________________________
Superficie corporal comprometida
1- >10% ( )
2- 10-30% ( )
3- 31-50% ( )
4- >50% ( )
Biopsia de piel o mucosas
1- Si ( )
2- No ( )
Inmunofluorescencia directa o indirecta
1- Directa ( ): Positiva ( ): IgM ( ), IgG ( ), IgA ( ), C3 ( ), Negativa ( )
2- Indirecta ( ): Positiva ( ), Negativa ( )
3- Ninguna ( )
Tratamiento tópico vs sistémico:
1- Tópico ( )
2- Sistémico ( )
3- Combinado ( )
Tratamiento sistémico:
1- Corticoides sistémicos ( )
2- Azatioprina ( )
3- Mofetil micofenolato ( )
4- Inmunoglobulina IVIg ( )
5- Rituximab ( )
6- Metotrexate ( )
7- Ciclofosfamida ( )
8- Otros ( )
92 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁBibliografía 93
Numero de agentes sistémicos utilizados:
1- 0 a 1 ( )
2- 1 a 2 ( )
3- 2 a 3 ( )
4- Mas de 3 ( )
Tratamiento tópico
1- Corticoides tópicos ( )
2- Inhibidores de calcineurina ( )
3- Antibióticos tópicos ( )
4- Emolientes ( )
Evolución de la enfermedad
1- Remisión ( )
2- Recidiva ( )
Complicaciones asociadas:
1- Infecciosa ( ) Cual?________________________________
2- Cardiovascular ( ) Cual?____________________________
3- Metabólica ( ) Cual?_______________________________
4- Hematológica ( ) Cual?____________________________
5- Neurológica ( ) Cual?______________________________
6- Renal ( ) Cual?__________________________________
7- Hepática ( ) Cual?_______________________________
8- Ninguna ( ) Cual?_______________________________
9- Ósea ( ) Cual? __________________________________
10- Neoplasia ( ) Cual? ______________________________
11- Otras ( ) Cual? _________________________________
Mortalidad Intrahospitalaria:
1- Si ( ) Causa?
_______________________________________________
2- No ( )94 Título de la tesis o trabajo de investigación
10.2 Anexo 2. Códigos CIE-10
L100 PÉNFIGO VULGAR
L101 PÉNFIGO VEGETANTE
L102 PÉNFIGO FOLIÁCEO
L103 PÉNFIGO BRASILEÑO (FOGO SELVAGEM)
L104 PÉNFIGO ERITEMATOSO
L105 PÉNFIGO INDUCIDO POR DROGAS
L108 OTROS PÉNFIGOS
L109 PÉNFIGO, NO ESPECIFICADO
L118 OTROS TRASTORNOS ACANTOLÍTICOS ESPECIFICADOS
L119 TRASTORNO ACANTOLÍTICO, NO ESPECIFICADO
L120 PENFIGOIDE AMPOLLOSO
L121 PENFIGOIDE CICATRICIAL
L122 DERMATOSIS AMPOLLOSA IGA LINEAL
L123 EPIDERMOLISIS AMPOLLOSA ADQUIRIDA
L128 OTROS PENFIGOIDES
L129 PENFIGOIDE, NO ESPECIFICADO
L130 DERMATITIS HERPETIFORME
L138 OTROS TRASTORNOS AMPOLLOSOS NO ESPECIFICADOS
L139 TRASTORNO AMPOLLOSO, NO ESPECIFICADO
O264 HERPES GESTACIONAL
94 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON
ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁBibliografía 95
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