Tratamiento de la enfermedad de Hansen resistente a poliquimioterapia, revisión sistemática de la literatura
Autor: Fajardo Ramírez, Giancarlo Alberto
Asesor: Alzate Granados, Juan Pablo (Thesis advisor)
Fecha: 2017-02-06
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La enfermedad de Hansen es una enfermedad granulomatosa crónica de etiología infecciosa causada por Mycobacterium leprae y lepromatosis.  Resulta de la interacción del bacilo y el sistema inmune en un paciente genéticamente susceptible.  El periodo de incubación es prolongado y su presentación clínica como un espectro de enfermedad aumenta el riesgo de transmisión y retrasa el diagnóstico.  No es exclusiva de la piel, ya que afecta diversos órganos y sistemas y preocupa la discapacidad que ocasiona.  Aunque la enfermedad se encuentra eliminada en el país (Menos de 1 caso/10.000 habitantes) no está erradicada (354 casos nuevos en 2015).  La resistencia del bacilo a la poliquimioterapia es un problema en emergencia.  El objetivo de este trabajo es buscar la mejor evidencia disponible de un esquema de segunda línea propuesto por el grupo de trabajo de la OMS para recomendar su uso en los pacientes con resistencia probada.    Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Cochrane de estudios completos en inglés o español con los términos: Leprosy, Hansen´s disease, drug resistance, rifampicin, clofazimine, ofloxacin, minocycline y clarithromycin. Se obtuvieron 136 referencias iniciales de los cuales se incluyeron para el análisis 10 y se realizó una síntesis narrativa dada la carencia de ensayos clínicos.  Se concluye, que no hay evidencia que permita hacer recomendaciones fuertes que respondan los objetivos específicos propuestos, pero se encontraron 2 esquemas sugeridos, un triconjugado y un tetraconjugado para administrar en 2 años, con 2 fases de tratamiento con Ofloxacina y Moxifloxacina respectivamente, acompañados de Clofazimina, claritromicina y minociclina.  Se creó un algoritmo terapéutico para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Hansen resistentes a poliquimioterapia y se sugiere la realización de un ensayo clínico que evalúe la efectividad de los esquemas propuestos.

Tratamiento de la enfermedad de Hansen resistente a poliquimioterapia,
revisión sistemática de la literatura
Giancarlo Alberto Fajardo Ramírez
Michel Faizal Geagea
Juan Pablo Alzate Granados
Universidad Nacional de Colombia
Departamento de medicina interna
Especialidad Dermatología
Bogotá D.C
2017
1Tratamiento de la enfermedad de Hansen resistente a poliquimioterapia,
revisión sistemática de la literatura
Giancarlo Alberto Fajardo Ramírez
Trabajo de grado para optar al título de médico Dermatólogo en la especialidad de
Dermatología
Tutor
Dr Michel Faizal Geagea
Profesor titular
Universidad Nacional de Colombia
Departamento de medicina interna
Especialidad Dermatología
Bogotá D.C
2017
2Título del proyecto
Tratamiento de la enfermedad de Hansen resistente a la
poliquimioterapia, Revisión sistemática de la literatura.
Resumen
La enfermedad de Hansen es una enfermedad granulomatosa crónica de etiología
infecciosa causada por Mycobacterium leprae y lepromatosis. Resulta de la
interacción del bacilo y el sistema inmune en un paciente genéticamente
susceptible. El periodo de incubación es prolongado y su presentación clínica como
un espectro de enfermedad aumenta el riesgo de transmisión y retrasa el
diagnóstico. No es exclusiva de la piel, ya que afecta diversos órganos y sistemas
y preocupa la discapacidad que ocasiona. Aunque la enfermedad se encuentra
eliminada en el país (Menos de 1 caso/10.000 habitantes) no está erradicada (354
casos nuevos en 2015). La resistencia del bacilo a la poliquimioterapia es un
problema en emergencia. El objetivo de este trabajo es buscar la mejor evidencia
disponible de un esquema de segunda línea propuesto por el grupo de trabajo de la
OMS para recomendar su uso en los pacientes con resistencia probada.
Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos MEDLINE,
EMBASE y Cochrane de estudios completos en inglés o español con los términos:
Leprosy, Hansen´s disease, drug resistance, rifampicin, clofazimine, ofloxacin,
minocycline y clarithromycin. Se obtuvieron 136 referencias iniciales de los cuales
se incluyeron para el análisis 10 y se realizó una síntesis narrativa dada la carencia
de ensayos clínicos. Se concluye, que no hay evidencia que permita hacer
recomendaciones fuertes que respondan los objetivos específicos propuestos, pero
se encontraron 2 esquemas sugeridos, un triconjugado y un tetraconjugado para
administrar en 2 años, con 2 fases de tratamiento con Ofloxacina y Moxifloxacina
respectivamente, acompañados de Clofazimina, claritromicina y minociclina. Se
creó un algoritmo terapéutico para el tratamiento de pacientes con enfermedad de
Hansen resistentes a poliquimioterapia y se sugiere la realización de un ensayo
clínico que evalúe la efectividad de los esquemas propuestos.
Palabras claves: Lepra, Mycobacterium leprae, farmacorresistencia bacteriana,
recurrencia, rifampin.
3Treatment of multidrug resistant Hansen disease, Systematic
review.
Abstract
The Hansen disease is a chronic granulomatous illness of infectious etiology caused
by the Mycobacterium leprae and lepromatosis. It is a consequence of the interaction
between a bacillus and the immune system of a genetically susceptible patient. The
period of incubation is prolonged and its clinical presentation in the spectrum of
disease increases the risk of transmission and delays any diagnosis. This disease
is not exclusive to the skin as it affects several other organs while the infirmity it
generates is worrisome to say the least. Even though the disease has been
eliminated from the country (less than 1 case in every 10,000 inhabitants) it has not
yet been successfully eradicated (354 new cases of infection in 2015) furthermore,
the resistance this bacillus offers to polychemotherapy is a real emergency. The
objective of this work is to find the best available evidence of a second-line scheme
proposed by the working group of the World Health Organization to recommend its
use on patients with verified resistance.
A systematic review of the literature of the subject was done in the MEDLINE,
EMABSE and COCHRANE databases, searching for complete studies in English
and in Spanish, with the following terms: Leprosy, Hansen’s disease, drug
resistance, rifampicin, clofazimine, ofloxacin, minocycline and clarithromycin. One
hundred and thirty six initial references were obtained, of which 10 were included for
the analyses, it’s also worth noting that a narrative synthesis was also carried out,
due to the lack of randomized clinical trials. We conclude, that there is no evidence
that allows to make strong recommendations that respond well to the specific
objectives that were proposed, however, two suggested schemes were found; one
was a triconjugate and the other a tetraconjugate to be administered in 2 years, with
a two-phased treatment with ofloxacin, moxifloxacin respectively, together with
clofazimine, clarithromycin and minocycline. A therapeutic algorithm was created for
the treatment of patients with Hansen’s disease resistant to polychemotherapy and
it is suggested that a clinical essay be done to evaluate the effectiveness of the
proposed schemes.
Key words: Leprosy, Mycobacterium leprae, drug resistance - microbial,
recurrence, rifampin.
41. Planteamiento del problema
La Lepra, es una enfermedad granulomatosa crónica, de etiología infecciosa
ocasionada por el Mycobacterium leprae o bacilo de Hansen, el cual tiene un
lento crecimiento y un periodo de incubación prolongado, lo cual, comparado
con otros agentes infecciosos le confiere una capacidad patogénica notable
ya que en este periodo el paciente multibacilar asintomático puede transmitir
la infección. Sus manifestaciones clínicas son variables, de ahí que sea
llamada una de las grandes simuladoras en dermatología; así mismo, cuenta
con la capacidad potencial de ocasionar secuelas neurológicas, oculares,
osteomusculares y cutáneas entre otras, que afectan no solo la calidad de
vida de quien la padece y su familia, sino que genera grandes costos al
sistema de salud.
A pesar que en la actualidad se cumplió en nuestro país la meta de eliminar
la enfermedad, (incidencia menor de 1 caso /10.000), no quiere decir que se
haya erradicado la misma, pues se siguen presentando nuevos casos; en
promedio 450/año, de los cuales 10% ocurren en niños lo que indica,
transmisión activa del microorganismo, es decir la ausencia de erradicación
de la enfermedad. (1)
Colombia por sus características especiales de país tropical, en vía de
desarrollo, con cerca de 27.8 % de la población pobre y 7.9 % en calidad de
pobreza extrema,(2) con factores sociales como hacinamiento, desnutrición
y limitación en el acceso a los servicios de salud posee un factor de riesgo
social que hace a sus habitantes susceptibles a la infección.
La enfermedad de Hansen como enfermedad infecciosa es una entidad
diferente a las demás; su agente etiológico, el bacilo de Hansen no puede
cultivarse in vitro, lo que hace que el estudio de la susceptibilidad sea una
tarea casi imposible, es por eso que se han desarrollado métodos
moleculares que tienen como objetivo facilitar el diagnóstico de casos
resistentes, aunque su baja disponibilidad y su costo limita su uso.
Actualmente la resistencia a la poliquimioterapia no constituye un problema
de salud pública. Sin embargo, los recientes hallazgos de recaídas (un factor
de riesgo para resistencia del bacilo) en nuestro país, y una mayor tasa de
resistencia comparada con otros países endémicos, pone a Colombia en una
posición especial de vigilancia y control de la enfermedad.
Tener un esquema de tratamiento alternativo eficiente y seguro, con
suficiente soporte bibliográfico provee herramientas al personal de salud para
manejar de forma uniforme al paciente con resistencia a la poliquimioterapia
5y evitar la toxicidad de un tratamiento prolongado como se lleva a cabo en la
actualidad.
2. Justificación
La enfermedad de Hansen, es una enfermedad infecciosa granulomatosa
crónica, ocasionada por un bacilo ácido alcohol resistente: Mycobacterium
leprae o bacilo de Hansen que lleva el nombre del patólogo que lo descubrió
en 1873. (3,4) Es un bacilo intracelular obligado, de crecimiento lento, con
un tiempo promedio de duplicación de 12 días. (3,5–9)
Posee un cromosoma circular descubierto en el año 2000 por Cole y cols en
el instituto Pasteur de París. (4) Se sabe que este cromosoma ha sufrido
evolución reductiva a través de su desarrollo lo que lo hace un organismo
específico y a la vez complejo con pocas regiones codificantes. Quizá una
de sus características más importantes es que no ha sido posible cultivarlo
in vitro, aunque se replica en la almohadilla plantar del ratón y en el armadillo
de nueve bandas, lo que hace difícil su estudio y conocer la susceptibilidad
a los agentes farmacológicos usados en su tratamiento. (3,6,10,11)
El periodo de incubación es largo (hasta 20 años) lo que hace que una
persona infectada incluso sin manifestaciones clínicas transmita la
enfermedad. (1, 4,3) Se transmite por vía respiratoria, transplacentaria, por
leche materna, y en Texas (Estados Unidos) se describió la infección
zoonótica a través de armadillos. (3,4,7,10)
Para adquirir la infección se requiere contacto prolongado con pacientes
multibacilares, tener una predisposición genética que se ha identificado en el
locus 6q25-q26, un perfil inmunológico celular o humoral, predominio de
respuesta T Helper 1 o 2, condiciones de hacinamiento, mala higiene,
desnutrición, pobreza y acceso limitado a los servicios de Salud. (3,10)
El bacilo, tiene tropismo por el sistema tegumentario donde compromete la
piel y anexos al igual que el sistema nervioso periférico, respiratorio,
reticuloendotelial, ocular, hepático, renal y osteomuscular entre otros. La
enfermedad de Hansen se manifiesta de forma variable dependiendo del tipo
de respuesta celular predominante. (7,10)
Inicia como una lesión única, llamada lepra indeterminada, la cual es vista
raramente, y luego la enfermedad migra a uno de los polos, tuberculoide de
pocas lesiones, con una marcada respuesta inmunológica, destrucción
temprana de anexos y neuropatía periférica; y un polo lepromatoso de poca
respuesta inmunológica, de lesiones abundantes, mal definidas y sin
neuropatía. Entre los dos polos pueden encontrarse estadios intermedios:
Borderline tuberculoide, borderline lepromatosa y Borderline borderline, que
pueden migrar a uno de ellos o permanecer sin cambios. (3)
6Adicionalmente, los pacientes con la enfermedad de Hansen, pueden
presentar estados reaccionales. Existen 3 tipos de reacciones lepróticas, las
cuales afectan hasta el 30-50% de los pacientes: reacción tipo I, celular o
reacción de reversa, reacción tipo II, humoral o eritema nodoso leproso y la
tipo III o fenómeno de Lucio, una vasculitis leucocitoclástica y necrotizante
por depósito de inmunocomplejos que agravan la situación clínica del
paciente.
La importancia de un adecuado manejo de la enfermedad, radica en prevenir
las complicaciones derivadas de la infección, de la respuesta inmunológica
del huésped afectado y prevenir la discapacidad, que genera destrucción del
septo y punta nasal con la consecuente nariz en silla de montar, estenosis
laríngea, iridociclitis, episcleritis, úlceras corneales, ectropión, lagoftalmos y
ceguera. A nivel osteomuscular ocasiona deformidad de manos y pies,
alteración de la marcha, mono o poliartritis, sacroileítis, osteítis, telescopaje
de las falanges, autoamputaciones, úlceras crónicas y mal perforante plantar,
neuropatía sensitivo motora, sobreinfección y dependencia del paciente para
sus actividades diarias. (3,6)
El diagnóstico es clínico y se confirma con criterios paraclínicos como
baciloscopia y la biopsia de piel o nervio periférico que constituye el Gold
estándar. (3,11) Dado que el bacilo no es cultivable en vitro, en 1962
Shepard ideó el método de susceptibilidad en almohadilla plantar del ratón,
técnica demandante, que requiere en promedio 20-40 ratones, con una
duración promedio de 12 meses y que a pesar de su realización puede
terminar en un resultado no satisfactorio. (9,12)
Con el advenimiento de estudios moleculares como la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) que es coadyuvante en el diagnóstico de la
enfermedad y la resistencia del bacilo, y que obtiene el material genético de
bloques de parafina, frotis nasal, piel, nervios y lesiones oculares se ha
logrado determinar las regiones modificadores de drogas en los genes folP1,
rpoB y gyrA que se relacionan con resistencia a dapsona, rifampicina y
ofloxacina respectivamente. (3,6,10) A diferencia del cultivo en la almohadilla
plantar del ratón es un procedimiento sencillo, rápido, disponible y de alta
concordancia con el método de sensibilidad in vivo; (5,13) inclusive ha
demostrado ser más eficaz. (9)
Referente al tratamiento farmacológico, en 1950 se inició la monoterapia con
dapsona, y en 1981 la OMS instituyó el esquema que sigue vigente hasta
hoy, con rifampicina, dapsona y clofazimina en casos multibacilares, y
rifampicina y dapsona en casos paucibacilares, para completar en 12,
máximo 18 meses o 6, máximo 9 meses respectivamente. (1, 4, 10,12) Esto
llevó al cumplimiento de la OMS de eliminar (menos de 1 caso/10.000
7habitantes) más no erradicar la enfermedad en varios países del mundo
incluido Colombia. (1,3,15)
Cabe destacar que estos datos indican políticas estatales (5) y de salud
pública, mas no la realidad del día a día, ya que se siguen diagnosticando
nuevos casos, para ser más exactos, 215 656 en 2013, 96% de los cuales
se diagnosticaron en 14 países.(16)
En nuestro país el 7% de los casos nuevos se presentan en menores de 15
años, lo que es un indicador de prevalencia en la población general como
signo de transmisión activa. (1)
Desde hace varios años, se han venido describiendo casos de recaídas que
son indicadores directos de resistencia del bacilo. (12,14) Una recaída se
define como la reaparición de la enfermedad en cualquier momento después
de completar el ciclo de tratamiento de la OMS: aparición o empeoramiento
de nuevas lesiones, nuevos síntomas neurológicos, o aumento del índice
bacilar. (17)
La tasa de resistencia varía de país a país. Por ejemplo el sistema nacional
Chino identificó una tasa de recaída global de 0.73/1000 personas año,
mayor para Paucibacilares 1.04/1000 comparado con los multibacilares de
0.61 / 1000 personas año, mientras que en la India se han reportado casos
de recaídas de hasta 20/1000 personas año en lepra multibacilar con
tratamiento completo de 24 meses. (3) Williams y Gillis en 2012 y Gupta en
el 2015 reportaron tasas de recaídas de 0,1% y 0,06% para casos pauci y
multibacilares respectivamente y asociaron a las recaídas como indicadores
de resistencia. (12,14)
La resistencia farmacológica del bacilo de Hansen no es precisamente un
problema nuevo; en 1964 se confirmó el primer caso de resistencia a
Dapsona en almohadilla plantar del ratón y en 1976 el primer caso de
resistencia a rifampicina; (18) siendo esta la más grave dado que es el único
agente bactericida en el esquema actual de la OMS. (15)
La resistencia a la poliquimioterapia no representa un problema de salud
pública serio en la actualidad, pero se considera como un problema en
emergencia, más aún, cuando el tratamiento farmacológico es la estrategia
de control de la misma. (10,13) El que no sea una amenaza presente no
indica que no debamos estar preparados para enfrentarla años más tarde.
(5)
El indicador más importante de la efectividad de un régimen terapéutico es la
tasa de recaídas al completar el tratamiento. (12) Los estudios de resistencia
muestran cifras variables a nivel mundial, es por esto que la OMS incluyó la
vigilancia centinela en 9 países entre ellos Colombia en el año 2008. (18)
8En el 2010 se reportaron 109 recaídas, de los cuales fueron examinados para
resistencia 88 casos, encontrando 9 resistentes a dapsona y 1 a rifampicina.
(19)
En Brasil Rocha y cols reportaron 145 pacientes con recaídas donde se
encontraron en 4.3% de los casos genes de resistencia, uno para
rifampicina, otro para rifampicina y dapsona y 2 casos con resistencia a
Rifampicina, dapsona y ofloxacina. (20)
En México Matsuoka y cols encontraron en 72 biopsias de 38 pacientes 5.3%
de mutaciones en el gen rpoB (resistencia a rifampicina) y 2.6% de
mutaciones en gyrA (resistencia a quinolonas) y algo interesante en dicha
investigación es que no todas las muestras del mismo paciente fueron
resistentes, lo que los llevó a plantear la hipótesis que la resistencia bacilar
inicia en un lugar y posteriormente se disemina. (21)
En Colombia Guerrero y cols llevaron a cabo un estudio retrospectivo con
299 pacientes durante los años 1994 y 2004 en el cual se reportó una tasa
de recaídas global de 6.7/1000 pacientes año la cual llegaba a ser hasta de
9.8/1000 pacientes año si el índice bacilar era mayor de 2. Otro dato
relevante de esta investigación era la probabilidad de recaer en los primeros
5 años, descrita en el 31% de los casos y que solo el 68% de los pacientes
completaron el tratamiento de 24 dosis. (17)
En este mismo centro en el año 2014 Guerrero y cols reportaron los hallazgos
de un estudio retrospectivo entre 1985 y 2004 con 941 muestras de pacientes
multibacilares, 560 con tratamiento completo y 381 nuevos casos a los cuales
le realizaron PCR encontrando una resistencia de 4.14% global y 3.1% de
resistencia a rifampicina. Al discriminar los datos en pacientes nuevos vs
tratados se encontró que el 5.7% de los primeros vs 3% de los pacientes
tratados tenían un genotipo resistente. (22) Dado que la rifampicina
constituye el único medicamento bactericida en el esquema OMS, este dato
genera preocupación ante la posibilidad de contagio con gérmenes
resistentes y de la falla al tratamiento.
Recopilar la evidencia disponible que apoye un tratamiento de segunda línea
al esquema de poliquimioterapia de la OMS en pacientes con resistencia e
intolerancia al tratamiento es una necesidad. (5) Las guías de atención de la
lepra en nuestro país tienen criterios claros para confirmar resistencia a la
poliquimioterapia, clínicos, bacteriológicos, cultivo o por PCR. (23) Esto
confiere a los profesionales de la salud herramientas de peso que les
permitan sospechar, confirmar y tratar de forma oportuna y eficiente una
enfermedad que lejos de ser erradicada sigue siendo un problema frecuente
en nuestra población, y que pese a que aparece en las guías de 2006 en la
práctica diaria esto no se lleva a cabo, y por el contrario la conducta que se
9toma es el de tratar con poliquimioterapia de forma indefinida al enfermo de
Hansen.
3. Marco Teórico
Introducción
La enfermedad de Hansen es una enfermedad granulomatosa crónica, de etiología
infecciosa causada por un bacilo ácido alcohol resistente, el Mycobacterium leprae
(3,6,10,11,24–26) y en menor proporción por Mycobacterium lepromatosis,
recientemente descubierto (11) el cual ha sido reportado en México y el caribe. La
infección se desarrolla en un individuo genéticamente susceptible con un perfil
inmunológico favorable al bacilo, afectando la piel, el sistema nervioso central,
periférico, reticuloendotelial, respiratorio, hepático, osteomuscular, articular,
genitourinario, ocular y glándulas suprarrenales entre otros. (3,11,24,26)
El bacilo fue identificado por primera vez en 1873 por Gerhard Armauer Hansen y
en honor a él, lleva su nombre, siendo la primera entidad con etiología bacteriana
confirmada. (3,11)
Pese a que estadísticamente la enfermedad, está eliminada en Colombia (menos
de 1 caso por 10.000 habitantes), (3,10) el objetivo de erradicarla no se ha cumplido.
El rótulo de eliminación obedece a una política estatal, más que a la realidad, (5,27)
ya que se mantiene activa la transmisión, con cerca de 250.000 nuevos casos por
año; (10,28) y se estima por modelos matemáticos que la enfermedad persistirá por
muchas décadas más. (3)
Actualmente, se considera la segunda micobacteriosis a nivel mundial. (6) Es más
frecuente en hombres, con una relación hombre mujer de 1.5-2:1(25) y aunque
afecta a individuos de todas las razas y poblaciones, el 93 % de los casos reportados
se encuentra en 16 países, (10) el mayor número de ellos en climas cálidos,
tropicales y de bajos ingresos económicos, (3,7,25) características
sociodemográficas similares a las de nuestra población.
En Colombia, la enfermedad de Hansen se consideró eliminada a inicios de este
milenio, con menos de 1 caso/10.000 habitantes, y se estima según el informe del
XIII período epidemiológico del SIVIGILA una tasa de prevalencia de 0,73 por
10.000 habitantes, lo que ha disminuido en el personal médico la búsqueda de
sintomáticos de piel. (29)
En el año 2015 se presentaron en total 391 casos de lepra, 75% confirmados por
laboratorio y 24% por clínica, siendo más común en hombres con un 63%. De los
391 casos, 354 fueron casos nuevos, 25 casos de recidivas y 12 de reingreso al
programa. De estos, el 61% fue MB y el 39% PB. Del total de pacientes, 92
10presentaron una discapacidad grado I y 46 casos grado II. Las reacciones fueron
frecuentes, con un total de 73 episodios, siendo más común la tipo I con 43 casos.
(29)
Actualmente, en Colombia el 7% de los nuevos casos ocurren en menores de 15
años, (1) lo que es un indicador global de la prevalencia en la población general e
indica así mismo la transmisión activa de la enfermedad; (28) considerando que los
niños son más susceptibles a adquirirla, pues después del contacto con pacientes
no tratados el riesgo de infectarse en un niño es del 60%, (1) mientras que la
probabilidad de adquirirla de un adulto es 8-10 veces mayor después del contacto
prolongado con un paciente lepromatoso comparado con 2-4 veces con uno
Tuberculoide. (25)
Mycobacterium leprae
Es un bacilo intracelular obligado, Gram positivo, semicurvo, de 1-8 micrómetros
de longitud, ácido alcohol resistente y de crecimiento lento. Se divide por fisión
binaria cada 12 – 14 días (3,6,10,11,25–27) y tiene tropismo por los macrófagos y
las células de Schwann. (3,7,25,26,30) El período de incubación es largo, y se ha
descrito incluso hasta de 30 años, (25) lo que facilita la transmisión de la
enfermedad en pacientes multibacilares asintomáticos, sumado a que su
diagnóstico tarda hasta 2 años después del inicio de los síntomas. (5)
Su pared está compuesta por peptidoglicanos, arabinogalactanos y ácido
micólico. Los peptidoglicanos están compuestos por cadenas alternantes de N
acetilglucosamina y N glicolilmurato, unidos por puentes cruzados, los cuales están
adheridos a la capa galactano por arabinogalactano. El lípido dominante en la pared
celular y que confiere al M leprae la especificidad inmunológica es el glicolípido
fenólico 1, (PGL 1) el cual interactúa con la membrana celular de la célula de
Schwann uniéndose a la laminina 2 y ocasionando la desmielinización de la misma
a través de una fuerte respuesta inmunológica de inmunoglobulina M. (3,25,26) El
lipoarabinomanano por su parte, modula la actividad bactericida del macrófago y la
síntesis de proteínas de su pared celular. (25)
El bacilo de Hansen ha sufrido lo que se denomina evolución reductiva, con cerca
de 1500 genes perdidos (el 50% de sus genes ancestrales (27)), lo cual lo hace un
microorganismo sumamente específico y complejo en lo referente a sus vías
metabólicas y procesos de supervivencia. (3,11) El genoma bacilar fue descubierto
en el año 2000 por Cole y cols, en el instituto Pasteur; (31) posee un cromosoma
circular corto y su material genético es muy similar al de Mycobacterium
tuberculosis, con una afinidad del 90%, aunque con una menor cantidad de genes
codificantes. (6) En la tabla 1, se muestra una comparación genética entre el bacilo
de Hansen y el bacilo de Koch, lo cual ilustra lo anteriormente dicho.
11Comparación del Genoma del Bacilo de Hansen y Bacilo de Koch
respectivamente
Mb 3.3 4.4
Genes codificantes 1.614 3.933
Genes inactivos 1.133 6
Genes codificantes de proteínas funcionales 50% 90%
Relación G+C 58% 66%
Tabla 1. Diferencias genéticas entre el bacilo de Hansen y el de Koch. (3,6,10)
El hombre, es el principal reservorio de la infección, (3,6,10) aunque también se ha
reportado la misma en animales salvajes como primates y armadillos de 9 bandas,
(10,11,25) siendo este último, el único capaz de ocasionar el contagio de forma
natural, (3) y uno de los modelos animales junto al ratón desnudo, (26,27) con
reportes de infección en Texas (USA). (31) La infección se transmite de persona a
persona por el contacto respiratorio prolongado con el bacilo, el cual se excreta por
secreciones respiratorias en pacientes enfermos, (10,11,25,26) e incluso se ha
descrito la transmisión transplacentaria y por leche materna; (6) aunque el
mecanismo exacto no está establecido.
Esta micobacteria nunca ha podido cultivarse in vitro, (3,6,11) de ahí la incapacidad
de realizar pruebas de sensibilidad a nuevos antibióticos y el estudio de la misma.
El conocimiento que hasta hoy se tiene, deriva de 2 modelos animales en las cuales
el bacilo se replica: el armadillo de 9 bandas y la almohadilla plantar del ratón
desnudo. (3,11,26)
Patogenia
Para desarrollar la enfermedad, se requiere la interacción de factores genéticos,
medioambientales, sociales e inmunológicos. La susceptibilidad a presentarla, esta
mediada por células de la línea monocítica y se explica por los genes PARK2 y
PACRG localizados en el gen 6 q25 - q27 (3,10,26) y en 10p13 y 6, (25,26) al igual
que por polimorfismos en genes de TNF e IL10, locus de HLA DR2 y DR3 LT, HLA
DQ1 LL, (25) mientras que la resistencia a la infección natural se debe al Factor de
Necrosis Tumoral (TNF a) y el Receptor Toll Like 2 (TLR2). (3,26)
El bacilo se transmite por vía respiratoria después del contacto prolongado con un
paciente bacilífero en un individuo genéticamente susceptible. El primer sistema de
defensa son los neutrófilos que pueden eliminar al patógeno; si esto no sucede, es
fagocitado por los macrófagos y posteriormente son llevados al ganglio linfático en
un intento por controlar la infección hasta llegar a la piel y mucosas. (26)
Una vez el bacilo alcanza la piel, se localiza en la dermis, donde afecta a todas las
estructuras que la misma contiene (folículos pilosos, glándulas sebáceas,
12sudoríparas, musculo piloerector, vasos y nervios) e invade los histiocitos, mientras
que a nivel nervioso su blanco son las células de Schwann. (3,7,25,26)
Existe una relación entre las manifestaciones clínicas y el perfil de citocinas en las
lesiones, así el perfil Th1 o celular (IL1-2, INF g) es el mediador de la lepra
Paucibacilar mientras que el TH2 (IL4, IL5 e IL 10) media la inmunidad humoral y
predomina en la lepra multibacilar. (11,26) Luego de la infección, se monta la
respuesta inmune en la cual participan: la respuesta innata en la cual el bacilo es
fagocitado por los macrófagos, proceso facilitado por el TLR 1 – 2, sin embargo el
bacilo tiene la habilidad de escapar gracias a la proteína CORO1A que inhibe la
fusión fagosoma / lisosoma, convirtiendo a la micobacteria en un auténtico caballo
de Troya parasitando el fagosoma del macrófago y alimentándose de los lípidos y
ácidos grasos que este contiene. Otra vía de escape efectiva del bacilo, es
conferida por el Fosfolípido glicólico 1 (PGL1) que ejerce un efecto de
inmunosupresor que impide la interacción correcta entre la célula dendrítica y los
linfocitos T. (3,25)
Si bien el mecanismo fisiopatológico relacionado con la neuropatía no está
completamente establecido se han definido 4 aspectos fundamentales en la lesión
nerviosa a saber: la localización de la micobacteria en el nervio periférico,
la infección de las células de Schwann, la respuesta inmunológica del huésped y la
inflamación secundaria, (3) que ocasiona edema del perineuro que dada su rigidez
genera isquemia, lesión y fibrosis que ocasiona la muerte axonal. (25)
La interacción micobacteria - célula de Schwann se da por la unión al dominio G de
la cadena alfa 2 de la Laminina 2 que está restringida a nervios periféricos y el
PGL1, dando como resultado la endocitosis del microrganismo al interior de la célula
nerviosa la cual provee un medio óptimo para su preservación y proliferación. (3,26)
El bacilo de Hansen, infecta el nervio de distal a proximal, por invasión directa a la
célula de Schwann, con la posterior migración del bacilo hacia el tronco
nervioso. Sin embargo, experimentos en armadillos sugieren que la infección se da
de afuera hacia adentro, al entrar el bacilo en los linfáticos y vasos sanguíneos
epineurales que lo conducen al endoneuro, donde dependiendo de la respuesta del
huésped se produce la lesión nerviosa. (3)
Una vez allí, la respuesta inmunitaria se dirige contra las células de Schwann
infectadas por el bacilo de Hansen, lo cual esta mediado por Linfocitos T CD4 y el
complejo mayor de Histocompatibilidad clase II (CMH II), con la resultante
neuropatía desmielinizante y atrofia axonal. Algo que llama la atención es que el
VIH o la inmunosupresión no aumentan la susceptibilidad a la infección a pesar de
la importante acción de los linfocitos T en la patogenia. (3,25)
La neuropatía se produce no solo por la infección per se, sino por los mecanismos
inflamatorios que produce el huésped en el intento por eliminar la infección
ocasionado una neuropatía mixta sensitivo motora causante de las complicaciones
13clínicas como hipoanestesia, mal perforante plantar, infección, parálisis, atrofia,
contracturas, deformidades, ceguera y dolor neuropático; las cuales pueden ocurrir
aun curando la enfermedad e independiente de las reacciones por la persistencia
de restos bacilares en su interior. (3,26)
La siguiente gráfica resume de manera sencilla la fisiopatogenia de la infección
antes descrita.
Figura 1. Tomada de Britton y Lockwood. (25)
Manifestaciones clínicas
La enfermedad de Hansen es una enfermedad sistémica que se manifiesta como
un espectro clínico de enfermedad, el cual depende del sistema inmune del huésped
y está relacionado con la intensidad de la respuesta inmune y la carga bacilar como
se muestra en la figura 2; (3,11) este aspecto es clave para comprender la
presentación clínica. Ridley y Jopling en 1962,(24) clasifican la enfermedad en 2
polos con variedades intermedias. Los polos o formas estables a saber son: Lepra
Tuberculoide (LT) o hiperérgica y lepra lepromatosa (LL) o anérgica mientras que
las formas intermedias o inestables son la lepra borderline tuberculoide (BT),
borderline lepromatosa (BL), borderline (BB) y la forma inicial pocas veces vista, la
lepra indeterminada (LI) como se muestra en la Figura 3. (3,11,26)
14Para simplificar el abordaje terapéutico, la OMS en 1982 definió como Paucibacilar
a todo paciente con menos de 5 lesiones y multibacilar al paciente con 6 o más
lesiones. (3,7,24,25) La tabla 2, contiene las diferentes formas de manifestación
clínica.
Carga Bacilar Respuesta inmune
LL LT
Figura 2. Relación entre la carga bacilar y la respuesta inmune con la presentación
polar de la lepra. (26)
LI: forma inicial
LL BL BB BT LT
Figura 3. Espectro clínico de la enfermedad de Hansen de acuerdo a la
clasificación de Ridley y Jhopling. (10,24–26)
Tipo de Lepra Características Clínicas
Lepra Tuberculoide Máculas, pápulas y placas de bordes regulares bien
definidos, con o sin eritema, en ocasiones anulares con
disminución de la sudoración, ausencia de pelo,
hipoestesia o anestesia (térmica, táctil y dolor), nervios
engrosados. Pueden encontrarse nódulos en niños.
Menos de 5 lesiones.
Lepra Lepromatosa Pápulas, placas o nódulos eritematosas-cobrizo,
generalizadas, infiltradas, de bordes regulares bien
definidos, congestión nasal o rinorrea, epistaxis,
perforación septal – paladar, deformidad nasal o
destrucción de la línea media, fascies leoninas,
madarosis, grados variables de afectación ocular
15(lagoftalmos, iritis, uveítis, glaucoma, úlcera corneal,
queratitis, ceguera)
Más de 6 lesiones
Borderline Entre 10-20 lesiones, con las características de la Lepra
Tuberculoide Tuberculoide, puede haber lesiones satélites.
Borderline Máculas hipopigmentadas diseminadas, simétricas,
Lepromatosa luego se vuelve eritematosa e infiltrada
Borderline Placas infiltradas de tamaño variable, con centro de
apariencia sano, hipopigmentado, de halo externo mal
definido e interno bien definido, que dan la apariencia de
queso suizo. Forma clínica más inestable, con
reacciones reversas y neuropatía.
Lepra Máculas hipopigmentadas, eritematosas o
indeterminada hipercrómicas, asintomáticas, anestésicas con pérdida
de la temperatura, sudoración normal y sin pérdida de
pelo
Tabla 2. Tipos clínicos de Lepra. (3,24–27)
La lepra neural pura debuta con la aparición de debilidad o parestesias, anestesia,
pérdida de la sudoración o neuritis como resultado de lesión nerviosa periférica sin
lesiones cutáneas. (24–26) También pueden encontrarse lesiones secundarias al
compromiso sensitivo, como el mal perforante plantar, úlceras crónicas o
quemaduras, de ahí que en nuestro país la primera causa de neuropatía periférica
en la cual se debe pensar es en la enfermedad de Hansen. (26)
Los troncos nerviosos que con mayor frecuencia se ven comprometidos son el
nervio auricular mayor, cubital, mediano, radial, tibial posterior, poplíteo lateral,
ciático poplíteo externo y el nervio facial, (10,11) siendo los más comunes: tibial
posterior, seguido de cubital, mediano, poplíteo lateral y facial; (25) en los que se
encuentra engrosamiento, dolor y pérdida de su función motora o sensitiva. (10,11)
Los nervios dérmicos también se encuentran afectados y son los responsables de
los hallazgos de anhidrosis, hipoestesia y neuropatía en guantes y medias. (25)
Reacciones
Es una respuesta inmunológica de hipersensibilidad que ocasiona un estado
inflamatorio agudo, no predecible y de instauración súbita en los órganos y tejidos
que contienen bacilos en un intento del sistema inmune de destruir los mismos.
(3,32,33) Puede ser recurrente o persistente y ocurren en pacientes con o sin
tratamiento, (3,10,11) siendo resultado de la naturaleza dinámica de la infección.
(25) Se cree que afectan hasta el 30 – 50 % de los pacientes con enfermedad de
Hansen y representan una verdadera emergencia dermatológica, ya que pueden
16derivar en complicaciones graves de tipo neurológico como parálisis, pérdida de la
sensibilidad y deformidad. (3,10,11)
El estudio de Dogra en el norte de la India, que evaluó retrospectivamente a 730
pacientes multibacilares, encontró reacciones en el 55% de los pacientes. (34)
A continuación se presentara una tabla con las principales características de cada
una, teniendo en mente que la comparación permite fijar mejor sus diferencias.
El fenómeno de Lucio, es una vasculitis necrotizante de pequeño vaso, (11) aguda
y severa que ocurre con mayor frecuencia en mexicanos, país donde fue descrita
por Lucio y Alvarado,(33) y se asocia a altas tasas de morbimortalidad. Clínicamente
se aprecian úlceras intensamente dolorosas de predominio en miembros inferiores
y se asocia a crioglobulinas, cuadros severos de anemia y a pérdida de la barrera
cutánea. (33)
Reacciones lepróticas
Tipo I – Reversa Tipo II – Eritema Nodoso
leproso
Mecanismo Hipersensibilidad tipo IV, Hipersensibilidad tipo III,
respuesta inmune celular. complejos inmunes
Aumento de la reactividad del extravasculares, con infiltración
linfocito T a antígenos de la de neutrófilos y activación de
micobacteria, INF g, TNFa, complemento, Inmunidad
Ly T CD4 humoral
Tipos clínicos BL, BB, BT (Espectro LL, BL (multibacilares)
en riesgo borderline)
Inicio Gradual, a los 2 meses de Súbito
tratamiento
Curso Crónico Agudo
Clínica Induración, edema, eritema Nódulos eritematosos
de las lesiones, edema de calientes, dolorosos en
miembros inferiores, neuritis cualquier parte del cuerpo,
y neuropatía sensitivo motora fiebre, malestar general,
osteomialgias, compromiso
renal (proteinuria), ocular
(iridociclitis, episcleritis)
neuritis, orquitis, linfadenitis,
dactilitis, artritis y Miositis.
Tratamiento AINES o Corticoides Talidomida, Clofazimina,
corticoides, pentoxifilina
Tabla 3. Reacciones lepróticas. (3,11,25,26)
17Diagnóstico
El diagnóstico de la Enfermedad de Hansen es clínico y paraclínico, requiere un alto
grado de sospecha ante un paciente que presente máculas o placas
hipopigmentadas o rojizas con trastorno de la sensibilidad, pérdida de anexos
cutáneos, lesiones persistentes, neuropatía periférica o engrosamiento de nervios
periféricos. (11) Es por esta razón, que se estableció el sintomático de piel, haciendo
analogía con el sintomático respiratorio de la tuberculosis, definiéndolo como “Todo
paciente con una mácula o placa con pérdida de anexos y trastorno de la
sensibilidad.”
La baciloscopia es útil como método cuantitativo, para clasificación diagnóstica y
permite guiar el tratamiento. (3) Su sensibilidad es del 50% y su especificidad es de
100%. (11) A nivel mundial se ha adoptado la medición del índice bacilar con la
escala logarítmica de Ridley que va de 0 a 6+ y se basa en el promedio de número
de bacilos por campo, usando un objetivo de inmersión al examinar un frotis de un
paciente con lepra. (35) Ver tabla 4.
Escala logarítmica de Ridley
Negativo Ausencia de bacilos
+ 1-10 bacilos/100 campos
observados
++ 1-10 bacilos/10 campos
observados
+++ 1-10 bacilos/campo observado
++++ 10-100 bacilos/campo
observado
+++++ 100-1000 bacilo/campo
observado
++++++ +1000 bacilos/campo observado
Tabla 4. Escala logarítmica de Ridley para cuantificación del índice bacilar.
(6,24,35)
En Colombia no se utiliza rutinariamente la escala logarítmica de Ridley para
cuantificar el índice bacilar, sino una escala semicuantitativa como se muestra en la
tabla 5.
Escala semicuantitativa usada en Colombia para establecer el índice
bacilar
Valor Descripción
Negativa 0 bacilos en 100 campos observados
1+ Menos 1 bacilo / campo en 100 campos observados
2+ 1-10 bacilos / campo en 50 campos observados
3+ Más de 10 bacilos / campo en 20 campos observados
Tabla 5. Escala Semicuantitativa usada en Colombia. (17)
18El Gold estándar para diagnóstico es el estudio histopatológico. Para su adecuada
interpretación y rendimiento, requiere que el patólogo tenga conocimiento de los
datos clínicos relevantes. La muestra debe tomarse del borde de una lesión típica
si la hubiere, ser amplia y profunda, con una dimensión recomendada de 10 mm de
longitud x 5 mm de ancho y 7 mm de profundidad (hasta hipodermis) lo que permite
una adecuada valoración de los nervios. (36) Se buscará un patrón nodular
inflamatorio, con presencia de granulomas no caseificantes, lesión nerviosa y
bacilos ácido alcohol resistentes, recordando que pueden estar ausentes en la lepra
Paucibacilar. (3)
El test de Lepromina no hace diagnóstico de la enfermedad ni mide la previa
exposición a la mycobacteria. Su utilidad radica como factor pronóstico, al medir la
capacidad del individuo de generar un granuloma. Después de la aplicación
intradérmica en el antebrazo, la lectura se realiza en 4 semanas, tiempo en el cual
se mide la induración en el área de aplicación. Si el test es negativo indica la
incapacidad de la respuesta inmune del hospedero de luchar contra la
mycobacteria, y si es positivo muestra lo opuesto. (3) En la actualidad su realización
ha entrado en desuso.
La PCR (Reacción en cadena de la polimerasa) es un método altamente sensible
para el diagnóstico y para confirmar la resistencia por medio de las mutaciones en
los blancos terapéuticos del esquema multidroga; (6) es utilizado principalmente en
países desarrollados aunque no diferencia de infección activa ya que el material
genético de la mycobacteria puede permanecer aun después del tratamiento. (11)
Tratamiento
La enfermedad de Hansen es una enfermedad curable si se trata adecuadamente.
(14) Su tratamiento debe ser integral, multidisciplinario, empleando medidas no
farmacológicas y farmacológicas que tienen como objetivo la curación del paciente
y la prevención de discapacidades o deformidades al igual que el diagnóstico y
tratamiento de casos subclínicos o asintomáticos.
El tratamiento no farmacológico incluye en primera instancia y como medida de
control en salud pública el estudio de convivientes; un conviviente es aquel adulto
que convive con el enfermo de Hansen durante 6 meses en los últimos 10 años
desde el momento del diagnóstico, mientras que abarca a cualquier niño sin
importar el tiempo de convivencia. Comprende historia clínica y examen físico
completo 2 veces al año con baciloscopia y biopsia de piel si hay lesiones al examen
clínico, durante 5 años para los paucibacilares y 10 años para los multibacilares.
(23,26). De la misma manera, el tratamiento comprende la prevención de la
discapacidad, por lo que el paciente debe ser valorado y tratado de forma oportuna
por los servicios de terapia física y rehabilitación, terapia ocupacional y oftalmología,
19de forma que fortalezcan el autocuidado de manos, pies y el ojo, que faciliten la
integración funcional del paciente en su entorno. (26)
El tratamiento farmacológico merece unas consideraciones especiales por las
características de la micobacteria y la necesidad de terapia multidroga para
disminuir rápidamente el contagio, la tasa de recaídas, reacciones y resistencia
ocasionada por el uso de un único agente. De la misma forma es necesario un
seguimiento a largo plazo para establecer recaídas, que constituye el principal
método para determinar la eficacia de este régimen terapéutico. (26,35)
La terapia farmacológica para combatir el bacilo se inició con dapsona, administrada
en esquema de monoterapia en los años 50. Posteriormente se añadió rifampicina
y clofazimina en 1981 por recomendación del grupo de expertos de la OMS
conformando así el esquema hasta hoy vigente; la terapia es de distribución gratuita
por los entes territoriales en salud, viene en un blíster para 28 días de tratamiento
identificado por colores, verde y azul esquema paucibacilar en adultos y niños, rojo
y café para pacientes multibacilares, adultos y niños respectivamente. (3,10)
Este esquema es altamente efectivo por el uso de agentes con distintos
mecanismos de acción, (14) constituye el gold standard de tratamiento (37) y
continua vigente a las mismas dosis pero con un esquema acortado de 12 meses,
el cual tiene una recomendación fuerte, (34) Ver tabla 7.
Para asegurar la adherencia, el grupo de expertos de la OMS ha recomendado el
esquema ROM para pacientes con lesión única así: Rifampicina 600 mg, ofloxacina
400 mg y minociclina 100 mg. (5,6)
A pesar de lo anteriormente dicho, diferentes autores sugieren la necesidad de
buscar agentes alternativos y seguros para el tratamiento de esta infección debido
a que el actual es un esquema largo, 2 de sus componentes (clofazimina y dapsona)
tienen escasa acción bactericida y no puede supervisarse. (5,6,14,32,38)
Tratamiento de la enfermedad de Hansen, recomendación OMS
Tipo Paucibacilar Multibacilar
Dosis mensual Rifampicina 600 mg Rifampicina 600 mg +
Clofazimina 300 mg
Dosis Diaria Dapsona 100 mg Dapsona 100 mg día,
clofazimina 50 mg día
Ciclos 6 12
Tiempo máximo para 9 meses 18 meses
completar el tratamiento
Tabla 7. Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Hansen.
(3,6,12,14,15,25)
20Medicamentos usados en el tratamiento
Dapsona
Es una sulfona sintética que inhibe la síntesis de folato bacteriano al bloquear la
enzima dihidropteroato sintetasa la cual es codificada por el gen folP1.
Bacteriostática con escasa acción bactericida. (18) La resistencia se da por una
mutación en el codón 55 del gen folP1, específicamente por un cambio de leucina
por Prolina y tiene una frecuencia 1:250-1000. (14)
Rifampicina
Es la piedra angular de ambos esquemas terapéuticos por su acción bactericida; es
activa aún en casos de resistencia a la dapsona. (14,15,25) En pacientes
multibacilares después de una dosis única, se inactivan hasta el 99% de los bacilos
cortando así el ciclo de transmisión. Su blanco terapéutico es la subunidad B de la
RNA polimerasa codificada por el gen rpoB. (18) La resistencia es secundaria a la
mutación en el codón 531 por cambio de TCG a TTC. (14)
Clofazimina
Su mecanismo de acción es desconocido, se cree se une al DNA bacteriano en las
secuencias de bases de Guanina + citosina e inhibe su crecimiento, ejerciendo una
acción bactericida lenta y un importante efecto antinflamatorio. (18,25) La
explicación para que no haya resistencia es los múltiples mecanismos de acción
que se cree tiene, su lenta excreción (6-12 meses) y a que es activa contra bacilos
resistentes a dapsona. (14,15)
Ofloxacina
Impide la replicación del DNA al unirse a la Subunidad A de la DNA girasa
ocasionando un efecto bactericida, destruyendo el 99% de los bacilos a los 22 días
de tratamiento, (5,18,25) incluso se ha descrito una disminución de 1000 UFC de
bacilos viables en 3 horas. (14) Se prefiere su uso por la menor dosis requerida
comparada con las otras quinolonas. (5)
Minociclina
Inhibe la síntesis de proteínas por unión a la subunidad ribosomal 30S, bloqueando
la unión de RNA de transferencia al RNA mensajero del complejo ribosómico.
(5,12,18) Es altamente lipofílica lo que le confiere una ventaja, su acción es
bactericida y ocasiona la muerte bacilar completa en 4 semanas. (14,25) Es la única
tetraciclina con acción antileprosa, aunque con menor potencial que la rifampicina.
(5,12,18)
21Claritromicina
Excelente acción bactericida intracelular, mata el 99% de los bacilos a los 28 días
de tratamiento y el 99.9% a los 56 días. (5,12,25) Debe evitarse la administración
concomitante con rifampicina ya que se disminuye su concentración sérica al 80%.
Recaídas
Son consideradas el indicador más importante de la efectividad del tratamiento
multidroga y deben indicar al clínico que se encuentra ante un posible caso de
resistencia bacteriana. (12,35,39)
La OMS definió como recaída: “todo paciente que satisfactoriamente completa la
poliquimioterapia y que posteriormente desarrolla nuevos signos y síntomas de la
enfermedad (nuevas lesiones, aumento del índice bacilar de 2+ en un único sitio
comparado con el previo) durante el periodo de vigilancia (2 años para
Paucibacilares y 5 años para Multibacilares) o posteriormente”. (13,35)
Kaimal en su revisión, establece los siguientes factores de riesgo de recaídas:(35)
1. Bacilos persistentes que sobreviven al tratamiento, presentes en 10% de los
MB en nervios dérmicos, músculo liso, linfáticos, iris, médula ósea e hígado
2. Terapia inadecuada (clasificación errada), monoterapia o tratamiento
irregular
3. IB inicial alto
4. Múltiples lesiones
5. Más de 5 engrosamientos nerviosos en 3 áreas corporales
6. Lepromina negativa
7. Hombres
8. Edad avanzada
Becx y Bleunmink establecen los criterios para hablar de recaídas: (34,35,39,40)
1. Aparición de nuevas lesiones
2. Nueva actividad en lesiones previas
3. Nueva pérdida nerviosa
4. Actividad lepromatosa ocular
5. Aumento del índice bacilar +2, en uno o más sitios, en 2 sets de baciloscopias
diferentes o positivización del IB en paciente negativo
6. Evidencia histológica de recaída en piel o nervio
Sin embargo, reconocen la dificultad de diferenciar clínica o histológicamente la
recaída en pacientes paucibacilares de la reacción tipo I o reacción de reversa. Para
los autores, el inicio temprano de las manifestaciones clínicas y la respuesta a
esteroides sistémicos son sugestivos de reacción tipo I, mientras que los síntomas
22que inician un año después de terminar la terapia son más sugestivos de recaída.
También reconocen que la presencia de un granuloma con o sin bacilos en biopsia
de piel o nervio no es conclusiva de infección en este grupo de pacientes ya que los
mismos desaparecen lentamente, estando presentes hasta en el 10% de los casos
a los 48 meses después de completar el tratamiento. (39)
Beorrigter define solamente dos criterios, clínico e histológico, para hablar de
recaídas en lepra paucibacilar, el clínico requiere la aparición de una nueva lesión
o aumento en tamaño de lesiones prexistentes y el histológico en el que se recoja
evidencia en la patología de lepra en esa lesión. (35,41)
Pandian utiliza criterios similares: la extensión de la lesión, infiltración, eritema,
aparición de nuevas lesiones, dolor y sensibilidad del nervio, nueva parálisis
muscular y positividad bacteriológica. (35)
Las guías colombianas de atención al paciente con enfermedad de Hansen, recogen
la información de los autores arriba mencionados y establecen el diagnóstico de
recaída con criterios clínicos, bacteriológicos, terapéuticos e histológicos como se
muestra en la tabla 8:
Diagnóstico de recaída
Criterio Descripción
Clínico 1. Aumento en tamaño y extensión de lesiones existentes
2. Aparición de nuevas lesiones
3. Infiltración y eritema en lesiones que han resuelto
4. Engrosamiento o dolor de nervio
Bacteriológico 1. Índice bacilar persistentemente alto
2. Aumento del índice bacilar +2 en un sitio comparado con
el previo
3. Positivización del índice bacilar en un paciente negativo
en 2 muestras).
Terapéutico Útil si se sospecha reacción reversa. Ausencia de mejoría (no
mejoría de síntomas, persistencia o aumento de las lesiones)
con tratamiento antirreaccional por 2 meses con prednisona a 1
mg/kg/d
Histológico Reaparición de granuloma en un paciente Paucibacilar,
Aumento de infiltración de macrófagos con bacilos sólidos y
aumento del Índice bacilar en multibacilar
Tabla 8. Criterios diagnósticos de recaída, Guía colombiana para la atención del
paciente con enfermedad de Hansen. (23)
23A pesar de los criterios arriba mencionados, en ocasiones diferenciar una recaída y
una reacción leprótica puede ser difícil, Kaimal (35) en su revisión de este tema
ilustra las diferencias como se muestran a continuación:
Diferencias entre Reacción tipo 1 y recaída
Característica Reacción tipo 1 Recaída
Curso Dentro de los 6 meses de 1 año o más después de
tratamiento, en recurrentes completar el tratamiento
hasta 2 años
Tipo de BT, BB, BL Todos los tipos
enfermedad
Lesiones en piel Aumento de eritema, Aumento en extensión y
edema, dolor con la presión, número de lesiones,
induración, edema de indoloras, de consistencia
manos y pies cobriza, raro edema
Ulceración En reacciones severas No
Nuevas lesiones Pocas, misma morfología Muchas
Nervios Neuritis, dolor intenso, Nuevos nervios afectados,
absceso de nervio, parálisis no dolor espontáneo, dolor
súbita, pérdida sensitiva con la presión, déficit
nervioso lento
Baciloscopia Disminución de IB, bacilos Positiva en algunos
granulares pacientes
Lepromina Positiva Corresponde al tipo de lepra
en recaída
Respuesta a Desaparición de lesiones en No respuesta o respuesta
esteroides 2-4 semanas parcial
Tabla 9. Diferencias entre reacción tipo 1 y recaída.
Diferencias entre Reacción tipo 2 y recaída
Característica Eritema Nodoso leproso Recaídas
Historia de terapia Episodios durante la Después de completar la
terapia en LL, BL terapia, durante la vigilancia,
BB, BL, LL, BT
Inicio Súbito Insidioso
Síntomas Presentes Ausentes
constitucionales
Signos físicos Nódulos dolorosos, No doloroso, ni calientes, de
calientes, eritematosos color rosado, no blanquean
que blanquean con la con la presión,
presión, localizados comprometen todo el
superficialmente espesor de la piel
24Baciloscopia BAAR fragmentados, IB +2, BAAR sólidos, globias
polimorfos
Curso Cambian de rojo a Rosados a eucrómicas,
azulado, oscuro, cambio en la consistencia,
evanescente, 48-72 meses
horas
Tabla 10. Diferencias entre reacción tipo 2 y recaída.
El estudio más largo de seguimiento que fue llevado a 6 años en el programa
nacional Chino con 42,276 pacientes, reveló una tasa de recaída global de 0.73 /
1000 personas año, mayor para paucibacilares 1.04/1000 persona año comparado
con los multibacilares de 0.61 / 1000 personas año. (3) En el sur de la India se han
reportado casos de recaídas de 20 / 1000 personas año en pacientes con Lepra
multibacilar con una terapia de 2 años la cual se redujo a 10 / 1000 personas año si
el tratamiento se administró hasta tener frotis negativos.
En el año 2012 se reportó un estudio retrospectivo en el Centro Dermatológico
Federico Lleras Acosta realizado entre 1994 y 2004, con 299 casos de pacientes
con enfermedad de Hansen, en la cual 249 recibieron tratamiento con
poliquimioterapia y 53 monoterapia con Dapsona. La tasa global de recaídas
encontrada fue de 6.7 / 100 pacientes año, lo cual llama la atención ya que es
mayor a la reportada en la literatura, y se relaciona directamente con el índice bacilar
inicial; si este es mayor de 2, la tasa aumenta a 9.8/100 personas año, mientras que
si es menor de 2, la misma disminuye a 5.6/100 personas año. (17)
En el estudio se encontró una probabilidad de recaída de 31.6 % en los 5 años post
tratamiento. De 165 pacientes que recibieron tratamiento regular de al menos 24
dosis 33 recayeron (20%) y los factores relacionados con las recaídas fueron:
1. Índice Bacilar mayor de 2 (38 % de los pacientes)
2. Tratamiento antireaccional
3. Lepra lepromatosa
Como hallazgos adicionales Guerrero y Muvdi encontraron que las recaídas
no se relacionan con la duración de tratamiento, ya que estas se presentaron
aún con períodos de tratamiento mayores a 2 años; así mismo llama la
atención la alta tasa de reacciones lepróticas encontradas en esa cohorte,
presentándose estas en 70%, siendo el eritema nodoso leproso el más
frecuente encontrado en 73 % de los casos. La baja adherencia al tratamiento
de nuestra población es otro factor importante en el desenlace, pues solo el
68% de los pacientes completó la terapia, 24% la descontinuó y en el 7% el
tratamiento fue irregular. (17)
25Resistencia
Se basa en criterios clínicos y paraclínicos. Los criterios clínicos son suficientes
para iniciar el estudio del paciente, mientras que los paraclínicos son confirmatorios.
La resistencia del bacilo de Hansen no es novedad. Los primeros casos
sospechosos se describieron hace más de 50 años, en 1953. En 1964 Pettit y Rees
confirmaron la resistencia a dapsona por el método de almohadilla plantar del ratón
y 12 años después en 1976 el primero de resistencia a rifampicina por Jacobson y
Hastings. (18,38,42)
En 1962 Shepard describió el método de susceptibilidad en la almohadilla plantar
del ratón y se convertiría por mucho tiempo en el gold standard para el diagnóstico
de resistencia. Su método incluye la recuperación de bacilos viables y la posterior
inoculación en la almohadilla plantar del ratón, de 5x10 3 bacilos, en 20-40 ratones.
Una vez inoculados alcanzan una concentración de 10 a la 6 bacilos en 30 semanas;
posteriormente se dividen en grupos de tratamiento y control y se procede a tratar
a los ratones con el medicamento por vía oral para luego sacrificarlos y comparar el
número de bacilos en los tratados y los no tratados. (12,18) En la práctica, el método
es demorado (12 meses en promedio), de alto costo, técnicamente demandante y
a pesar de su buena realización puede terminar en un resultado no satisfactorio.
(9,42)
La imposibilidad de cultivar al bacilo de Hansen in vitro ha estimulado el desarrollo
de técnicas moleculares como el secuenciamiento y la PCR (Reacción en cadena
de la polimerasa) que amplifica el DNA de la micobacteria, permitiendo una mejora
en el diagnóstico no solo de la infección sino de la susceptibilidad, al evaluar los
genes de resistencia que permiten confirmar mutaciones en las DRD Regiones
determinantes de drogas que se asocian con resistencia a dapsona, rifampicina y
ofloxacina, (3,5,18) como se muestra en la tabla 6.
Regiones modificadoras de drogas asociadas con resistencia
a tratamiento
Medicamento Gen Enzima que codifica
Rifampicina rpoB RNA polimerasa subunidad
B
Dapsona folP1 Dihidropteroato sintasa
Quinolonas gyrA DNA girasa
Tabla 6. Medicamentos con sus respectivos genes de resistencia. (10,12–
14,18,25,28,42)
La especificidad de la prueba se ha establecido en 100 % mientras que la
sensibilidad oscila entre 34 – 80 % para la forma paucibacilar y 90 % para
multibacilar, (3) encontrando una alta concordancia con el estudio en la almohadilla
plantar del ratón, (5,13,42) e incluso considerada superior. (9)
26El material genético puede obtenerse de diferentes fuentes: biopsia de parafina o
piel, frotis nasal, de piel, sangre, nervios y lesiones oculares. (3) Sin embargo,
pese a que la identificación se puede llevar a cabo con diferentes especímenes,
no se debe intuir que cualquier muestra o tejido es adecuado para la detección de
M leprae por PCR. (3)
Otro método auxiliar en el diagnóstico de resistencia son los test de viabilidad
bacilar entre los que figuran el índice morfológico, la tinción fluorescente con
bromuro de etidio diacetato, el análisis láser micropobo en masa (LAMMA), la
medición de adenosín trifosfato y los ensayos basados en macrófagos. Su
importancia aunque no aceptados por todos los autores, radica en que ayudan en
la diferenciación de bacilos vivos o viables de los muertos o no viables, ya que un
paciente tratado, puede permanecer con bacilos en piel o nervio hasta por 48 meses
y haber presentado remisión de la enfermedad hasta en el 10% de los casos. (39)
Aunque el tratamiento de la enfermedad de Hansen es altamente efectivo si se
siguen las pautas de administración y adherencia, la resistencia genera
preocupación dado que es la estrategia de control de la enfermedad. (13,15)
En nuestro tiempo, si bien la resistencia no es un problema agudo, debe
considerarse en emergencia, (10,13,42) lo que exige un plan alternativo para
hacerle frente; (5) más aun cuando existe un reporte de multiresistencia a los
agentes de poliquimioterapia en Estados Unidos, un país de baja prevalencia de la
enfermedad. (43)
La resistencia a rifampicina es la que genera mayor preocupación, ya que es el
único medicamento bactericida del esquema de tratamiento vigente. (12,13) Un
factor clave en la generación de dicha resistencia es la monoterapia con rifampicina,
que aunque nunca se hace en el ámbito clínico de forma intencional, los pacientes
PB con resistencia a dapsona y que reciban poliquimioterapia estándar serían un
claro ejemplo de ella. (42)
Con esto en mente la OMS creó en 2008, un grupo de países encargados de llevar
a cabo un programa de vigilancia centinela entre los que se encuentra nuestro país
al igual que Brasil, China, India, Myanmar, Pakistán, Filipinas, Vietnam y Yemen;
los cuales tienen como objetivo detectar la resistencia secundaria a Rifampicina en
un paciente que ha completado el tratamiento. (13,15,18,19,28,44) Los laboratorios
de origen se encargan de recoger los pacientes con sospecha de resistencia y
enviar sin costo a laboratorios de referencia las muestras biológicas para confirmar
dicha resistencia, estos laboratorios se encuentran en Japón, Corea, Suiza, Brasil,
Estados Unidos, Francia e India. (44)
Para hablar de resistencia se deben establecer las diferencias entre resistencia
primaria y secundaria. La Resistencia primaria es la adquisición de la infección
27primaria con un bacilo resistente, mientras que la resistencia secundaria es la
generación de resistencia como resultado de mutaciones en bacilos que sobreviven
a un tratamiento inadecuado (falta de adherencia, (42) monoterapia, tratamiento
incompleto) y la multiresistencia se define como la resistencia a rifampicina y a otro
medicamento del esquema. (12,35)
Fisiopatológicamente se atribuye la resistencia a mutaciones cromosómicas en
genes que codifican los blancos terapéuticos o mutaciones espontaneas como
resultado de errores en la replicación del DNA. (12)
La tabla 11 es una herramienta que unifica los diferentes criterios para confirmar la
resistencia del bacilo de Hansen siendo la clínica el más importante ya que permite
iniciar el estudio del paciente, mientras que los criterios paraclínicos son
confirmatorios, sin que para su diagnóstico deban cumplirse necesariamente todos.
Criterios para confirmación de resistencia a poliquimioterapia
Criterio Explicación
Clínico Respuesta inadecuada al tratamiento o nuevas lesiones en
pacientes que culminaron el esquema
1. Persistencia o aumento de las lesiones
2. Recaída clínica
3. Reacciones lepróticas recurrentes o de difícil control
Bacteriológico 1. Bacilos viables
2. Baciloscopia persistentemente positiva
3. Índice bacilar persistentemente alto, que no disminuya o
que aumente +2
4. Cultivo en almohadilla plantar del ratón positivo
5. Frotis negativo que se positiviza
Test de 1. Índice morfológico
viabilidad 2. Tinción fluorescente con bromuro de etidio diacetato
3. Análisis laser microprobo en masa (LAMMA)
4. Medición de adenosín trifosfato
5. Ensayos basado en macrófagos
Molecular Amplificación de genes por PCR y pruebas que usan DNA y
RNA para confirmación de resistencia
Tabla 11. Criterios para confirmación de resistencia. (23,35)
Una vez se confirme la recaída y se tenga el preliminar de resistencia, se debe
iniciar el tratamiento sugerido por el VIII comité de expertos en enfermedad de
Hansen de la OMS en 2012 mientras se obtiene el resultado confirmatorio como se
describe a continuación: (28)
28 Si es sensible a rifampicina y resistente a dapsona continuar
poliquimioterapia estándar.
 Si es resistente a rifampicina iniciar: (13–15,19,23,28)
o 50 mg clofazimina más 2 de: 400 mg ofloxacina, 100 mg minociclina
o claritromicina 500 mg día x 6 meses seguidos de
o 50 mg clofazimina, 100 mg de minociclina o 400 mg ofloxacina día x
18 mes
 En 2009 la OMS emitió un reporte del programa global de resistencia, en la
estrategia para el control de la Lepra sugiriendo este esquema
alternativo:(15,45)
o Clofazimina 50 mg, Moxifloxacina 400 mg, claritromicina 500 mg y
minociclina 100 mg día supervisado diario x 6 meses seguido de
o Moxifloxacina 400 mg, claritromicina 1000 mg, minociclina 200 mg una
vez al mes supervisado x 18 meses
En el año 2010 se reportaron 109 casos de recaídas de los cuales 88 fueron
examinados para resistencia, confirmando 9 casos de resistencia a dapsona, 1 a
rifampicina y ninguno a ofloxacina. En nuestro país se confirmó un caso de
resistencia a rifampicina de 2 casos evaluados. (44)
El reporte de vigilancia en 2011 recogió 648 muestras de las cuales 516
correspondían a Brasil, en este año se encontraron 16 casos de resistencia a
dapsona, 16 a rifampicina y 8 a ofloxacina, generando preocupación por un foco de
resistencia a rifampicina en dicho país. (28)
Dogra y cols, llevaron a cabo un estudio retrospectivo en 730 pacientes MB tratados
con poliquimioterapia OMS en el norte de la India, con un tiempo de seguimiento de
hasta 10 años, encontrando una tasa de recaída de 1.7%, con resolución clínica en
el 96% de los casos y con adecuada tolerancia, lo que demuestra la eficacia del
tratamiento. (34)
Gupta y cols, llevaron a cabo un interesante estudio de resistencia a rifampicina y
dapsona comparando la era pre y post poliquimioterapia, usando la almohadilla
plantar del ratón. Encontraron 84 pacientes recogidos entre 1985-1990 con
monoterapia con dapsona en la que encontraron un 27% de resistencia global a
este medicamento. Por otra parte, recolectaron 777 pacientes de 1990-2002 de la
era post poliquimioterapia, encontrando una tasa más baja de resistencia a dapsona
5.2% comparado con 9.1% de resistencia a rifampicina, lo que debe encender las
alarmas de la resistencia del bacilo de Hansen. (38)
Rocha y cols, realizaron un estudio prospectivo en 145 pacientes con recaída
confirmada por clínica, baciloscopia o patología, a las cuales les aplicaron PCR
encontrando 4.3% (4/92 casos) de resistencia de forma global confirmada en el
laboratorio japonés de Matsuka, y distribuidos así: 1 para rifampicina, 2 a dapsona
29y 1 multidrogoresistente (rifampicina, dapsona y ofloxacina) lo que genera
preocupación ante la posibilidad de que no se controle adecuadamente la
enfermedad. (20)
Singh y cols aplicaron un test de susceptibilidad molecular en 233 cepas sur
americanas en Venezuela, Bolivia, Brasil y Uruguay, encontrando solo 3 casos de
resistencia, 2 a dapsona y 1 a rifampicina lo que demuestra la efectividad del primer
tratamiento, sin embargo estas muestras no provienen de pacientes con recaída
clínica o sospecha de resistencia lo que le quita validez; los autores concluyen que
estas tasas de resistencia aunque bajas no deben ignorarse por el riesgo de
transmisión de cepas resistentes. (46)
Matsuoka y cols, evaluaron 38 pacientes para resistencia en México, encontrando
ausencia de genes de resistencia a la dapsona en 72 muestras de 38 pacientes, 2
casos (5.3%) a rifampicina y 1 caso (2.8%) a las quinolonas. Un hallazgo de dicho
estudio que llama poderosamente la atención, es la presencia de resistencia en un
lóbulo auricular únicamente, lo que llevo a los autores a sugerir que la resistencia
inicia en bacilos confinados a ciertas zonas y posteriormente se disemina, por lo
cual sugieren la toma de múltiples muestras; (21) lo que haría pensar un
subdiagnóstico y a llevar a interrogantes, como por ejemplo donde inicia la misma.
Matsuoka y cols evaluaron la frecuencia de las mutaciones de resistencia en M
leprae aislados de pacientes tratados y con recaída en Myanmar, Indonesia y
Filipinas encontrando en Indonesia una tasa de resistencia a dapsona de 1% en
casos nuevos y 10% de pacientes con recaídas. En Myanmar 7% de nuevos casos
y 8% recaídas mientras que en Filipinas 3% en nuevos casos y 26% recaídas. La
tasa de resistencia a rifampicina fue: Indonesia 3% nuevos casos y 20% recaídas;
Myanmar 2% nuevos casos 8% recaídas; Filipinas 0 nuevos casos y recaídas
mientras que no encontraron resistencia a quinolonas. (47)
El informe global de la OMS en vigilancia centinela para resistencia en Lepra,
reportó entre el año 2010-2011 69 recaídas y en nuestro país la Dra Nora Cardona
Castro, reporta un tercio de los casos con 20-25 recaídas. (19)
Cambau et al, comparó el estudio molecular vs la almohadilla plantar del ratón y
encontró concordancia en pacientes multibacilares en recaída o de Novo en 46
aislamientos de Rifampicina y 5 de ofloxacina, y sugiere como indicaciones del test
de susceptibilidad los pacientes en recaída o que no respondan al tratamiento. (9)
Colombia no ha sido la excepción en casos de resistencia a poliquimioterapia. Día
tras día vemos en nuestra práctica diaria, pacientes que no responden al
tratamiento, con lesiones persistentes, altos índices bacilares que no descienden y
en recaídas tratados por tiempo indefinido o incluso de por vida con el esquema
multidroga de la OMS, existiendo un desconocimiento completo de este tema.
30En el año 2014, Guerrero y cols, reportaron un estudio retrospectivo que incluyó
941 muestras, 560 pacientes previamente tratados y 381 nuevos entre los años
1985-2004 realizado con las biopsias de pacientes multibacilares, a las cuales se
les realizó PCR por hibridación reversa en búsqueda de resistencia, encontrando el
4.14% de resistencia a una o más drogas discriminadas así: 0,4% a Dapsona,
3.19% a rifampicina y 1.1% a ofloxacina. De la misma manera, llama la atención
que en los pacientes nuevos se encontró un 5.7% de genotipo resistente mientras
que en los tratados este índice es más bajo con 3%. (22) Esto confirma que en
nuestro país, la resistencia a la poliquimioterapia si bien es baja, es una realidad,
de ahí que deba buscarse con urgencia un esquema que nos permita ofrecer una
alternativa a estos pacientes.
Complicaciones
Entendiendo la enfermedad de Hansen como una entidad sistémica es más factible
que se lleven a cabo estrategias que disminuyan el riesgo de pérdida de la función
y deformidad. Estas acciones se logran por el abordaje multidisciplinario que
incluye la evaluación de la discapacidad, el cuidado de la piel (humectación, revisión
de manos y pies, corte adecuado de uñas, diagnóstico y tratamiento oportuno de
las comorbilidades asociadas, el uso de zapatos apropiados), la educación del
paciente en reacciones adversas y lepróticas, valoración oportuna y manejo
multidisciplinario con terapia física, ocupacional, oftalmología y psicología de forma
tal que se pueda disminuir el impacto en la calidad de vida y disminuir la probabilidad
de complicaciones, las cuales se describen a continuación. (25)
Complicaciones por sistemas de la enfermedad de Hansen
Ocular Úlcera corneal, queratitis, iridociclitis, episcleritis,
lagoftalmos, ectropión, xeroftalmia y ceguera.
Nariz y garganta Perforación septal, nariz en silla de montar, estenosis
laríngea
Osteoarticulares Mono o poliartritis, sacroileítis, osteoartritis, osteítis,
osteolisis, erosiones, desviaciones axiales, deformidad,
resorción ósea con autoamputaciones y telescopaje
Tejidos blandos Úlceras crónicas, infección, trauma, discapacidad
Tabla 12. Complicaciones (3,6,25,26)
4. Objetivos
5.1. Objetivo general
 Evaluar la eficiencia por medio de la mejor evidencia disponible del
esquema de tratamiento de segunda línea propuesto por el grupo de
31trabajo de la OMS para pacientes con enfermedad de Hansen resistentes
a poliquimioterapia.
4.2 . Objetivos específicos
 Medir la eficiencia del tratamiento alternativo en pacientes con
enfermedad de Hansen multibacilar resistentes a rifampicina.
 Determinar las tasas de recaídas reportadas con el esquema de segunda
línea, Clofazimina, ofloxamicina, minociclina y claritromicina
 Establecer la tasa de negativización del índice bacilar con el tratamiento
de segunda línea.
 Revisar las tasas de resistencia reportadas al segundo esquema
Clofazimina, ofloxamicina, minociclina y claritromicina
 Describir los eventos adversos al esquema de Clofazimina, ofloxamicina,
minociclina y claritromicina reportados en los estudios revisados.
5. Hipótesis
Problema: tratamiento de pacientes con resistencia.
¿Es el tratamiento de segunda línea propuesto por la OMS efectivo en el control de
la enfermedad de Hansen multibacilar resistente a rifampicina medido en razón de
la mejoría clínica, tasa de recaídas, resistencia, negativización del índice bacilar y
adecuadamente tolerado por los pacientes?
6. Metodología
Se realizará una revisión sistemática de la literatura con la mejor evidencia
disponible hasta el momento, de pacientes con enfermedad de Hansen, resistentes
a rifampicina demostrados por método de almohadilla plantar del ratón o por
métodos moleculares y que evalué el esquema de segunda línea propuesto por el
grupo de trabajo de la OMS que incluya clofazimina + 2 de ofloxacina, claritromicina
o minociclina por 6 meses con una segunda fase de clofacimina + 1 de ofloxacina
o minociclina por 18 meses, midiendo la eficacia y seguridad según las criterios de
inclusión y exclusión descritos.
6.1 Estudios
 Ensayos clínicos aleatorizados, estudios quasiexperimentales, series de
caso y reportes de caso
 Estudios completos disponibles. No se incluirán resúmenes.
 Publicaciones en inglés o español.
 Literatura gris.
32 En caso de no tener revisiones sistemáticas se incluirán en orden de
prioridad a ensayos clínicos, revisiones sistemáticas de estudios
observacionales y estudios de cohortes analíticas u otros estudios
observacionales.
6.2 Búsqueda de evidencia
 MEDLINE, incluyendo los repositorios In-Process & Other Non-Indexed
Citations y Daily Update (plataforma Ovid)
 EMBASE (plataforma Ovid)
 Cochrane Database of Systematic Reviews - CDSR (plataforma Wiley)
 Database of Abstracts of Reviews of Effects - DARE (plataforma Wiley)
 LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS, interfaz iAHx)
Para la búsqueda de ensayos clínicos además de las anteriores fuentes se
consultaran las siguientes:
 Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL (plataforma
Wiley)
 WHO International Clinical Trials Registry Platform ICTRP portal
Se diseñará una estrategia de búsqueda basada en los términos incluidos en la
pregunta PICO sin restricción de idioma.
Se realizará una búsqueda manual “en bola de nieve” mediante la revisión del
listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados.
La estrategia de búsqueda se describirá en el anexo 1
6.3 Tamización y selección de estudios
Luego de eliminar los duplicados en las referencias identificadas, éstas serán
tamizadas por dos revisores independientes, seleccionando por título y resumen
las referencias de acuerdo a los criterios de elegibilidad. En caso de duda se
resolverá por consenso entre los revisores y si no se llega a un acuerdo un tercer
revisor decidirá la inclusión de cada artículo.
Los resultados de la búsqueda se resumirán en un diagrama de flujo PRISMA.
6.4 Evaluación de la calidad de los estudios
Primero, un autor de forma independiente medirá el riesgo de sesgo para cada
estudio incluido siguiendo los criterios del “Cochrane Handbook for Systematic
Reviews of Interventions”.
33Posteriormente, los desacuerdos se resolverán por discusión donde evaluamos el
riesgo de sesgo según el tipo de estudio incluido y se recolectara la Información en
el software RevMan 5.
En tercer lugar y en solo en el caso de que se trate de un ensayo clínico se evaluarán
los siguientes dominios:
- Generación de la secuencia aleatoria
- Ocultamiento de la intervención /exposición
- Cegamiento de la intervención /exposición
- cegamiento de los desenlaces
- Datos incompletos
- Sesgo de reporte selectivo
- Otros
Si se trata de otro tipo de estudio utilizaremos los criterios de la lista de chequeo
STROBE para analizar sesgos potenciales en el diseño y presentación de los
resultados.
 Revisiones panorámicas y revisiones sistemáticas: AMSTAR.
 Revisiones sistemáticas con comparaciones indirectas o meta-análisis en
red: herramienta ISPOR.
 Ensayos clínicos: herramienta riesgo de sesgo de la Colaboración
Cochrane.
 Estudios de cohortes: herramienta SIGN.
6.5. Extracción de datos y síntesis de la evidencia
Se diseñará un formato de extracción de datos, y un autor de forma independiente
recolectará las siguientes características:
 Información general:
- Nombre de la persona que extrae la información
- Citación de la referencia
- Detalles del contacto del autor del estudio
- Tipo de publicación
 Elegibilidad del estudio:
- Tipo de estudio
- Participantes
34- Criterios de exclusión
- Tipos de intervención
- Tipos de comparadores
- Decisión de exclusión
I. Características de los Estudios Incluidos:
 Métodos:
- País
- Diseño
- Financiación
- Duración del estudio
- Duración de la participación
- Aprobación ética
 Participantes:
- Descripción de la población
- Escenario
- Criterios de inclusión
- Criterios de exclusión
- Métodos para reclutar participantes
- Total de personas incluidas
- Perdidas en el seguimiento
- Edad
- Sexo
- Raza/Etnia
- Método diagnostico
 Desenlaces:
- Nombre del desenlace
- Tiempos en el que se miden los desenlaces
- Tiempos que se reportan
- Persona que mide el desenlace
- Como se evaluaron los decenales
- Imputación de datos perdidos
 Análisis de los datos:
- Comparador
- Desenlace
- Tiempo
35- Resultado (número de eventos en cada grupo)
- Cualquier otro resultado reportado
- Número de participantes perdidos
- Unidad de análisis
- Métodos estadísticos
6.6. Análisis estadístico
Se intentará combinar los estudios mediante una meta-análisis si esto es posible,
de otra forma se realizara una síntesis narrativa. Si el meta-análisis es posible, para
datos dicotómicos se presentarán los datos en forma de riesgo relativo con
intervalos de confianza del 95%.
Para datos continuos, se utilizará la diferencia de promedio si los desenlaces son
medidos de la misma forma en los estudios. Utilizaremos diferencia de promedios
estandarizada para combinar los ensayos con medidas del mismo desenlace con
métodos diferentes.
Cuando se sospeche un sesgo de reporte, se intentará contactar a los autores
originales de cada estudio para evaluar los datos perdidos. Cuando esto no es
posible, consideramos un alto riesgo de sesgo para este ítem. Adicionalmente,
evaluaremos el riesgo de reporte mediante un Funnel Plot.
6.7 Criterios de elegibilidad
6.3 Meta-análisis
6.4 Revisiones sistemáticas
6.5 Ensayos clínicos aleatorizados
6.6 Estudios observacionales
6.7 Revisiones narrativas
6.8 Criterios de inclusión
6.8.1 Pacientes con Lepra
6.8.2 Resistencia a rifampicina demostrada en almohadilla plantar del ratón o
por técnicas moleculares (PCR, Hibridización in situ, SNPS entre otros)
6.8.3 Tratamiento de segunda línea, clofacimina combinado con ofloxacina,
minociclina o claritromicina.
6.9 Criterios de exclusión
6.9.1 Criterios de exclusión
6.9.2 Resistencia a dapsona
6.9.3 Resistencia a ofloxacina
6.9.4 Tratamiento alternativo que no sea el tratamiento en mención
6.10 Población
Pacientes con lepra con resistencia demostrada a rifampicina por método in
vivo en almohadilla plantar del ratón – técnicas moleculares
6.11 Subgrupo
366.12 Intervención: Tratamiento con clofacimina + 2 de ofloxacina,
claritromicina o minociclina por 6 meses con una segunda fase de
clofacimina + 1 de ofloxacina o minociclina por 18 meses
6.13 Comparadores: Esquema convencional OMS
6.14 Variables del estudio y definición de variables
6.15 Desenlaces
a. Tasas de recaída
b. Tasas de resistencia reportada
c. Tasa de mejoría clínica evaluada como resolución clínica de las
lesiones.
d. Negativización del índice bacilar
e. Reacciones lepróticas
f. Eventos adversos
g. Tiempo 10 meses
7. Resultados esperados
Con el desarrollo de este trabajo se espera dotar al clínico que atiende
pacientes enfermos de Hansen con las herramientas necesarias que le
permitan estudiar con técnicas bacteriológicas, histopatológicas y
moleculares (en nuestro medio PCR) la probabilidad de resistencia a la
rifampicina, al paciente que no tenga respuesta clínica adecuada con la
poliquimioterapia, presente recaídas en el seguimiento o que tenga aumento
del índice bacilar y si la hay, iniciar el esquema de segunda línea estudiado
y no prolongar indefinidamente la poliquimioterapia.
8. Resultados
Resultado de la búsqueda:
En total se encontraron 136 referencias a través de la búsqueda de la literatura, al
revisar los resúmenes de estos artículos se decide incluir inicialmente 27 artículos,
sin embargo al revisarlo en texto completo se incluyen 10 referencias en la síntesis
cualitativa de la evidencia (Ver figura 44)
Figura 44. Diagrama de flujo prisma de los estudios incluidos
37Estudios incluidos:
La necesidad de buscar un tratamiento alternativo a la poliquimioterapia bien sea
por resistencia, intolerancia o recaída ha estado presente siempre en el escenario
del tratamiento de la enfermedad de Hansen. Ya en 1992, durante el consenso de
desarrollo de quimioterapia en lepra, April y colaboradores concluyeron que a la
fecha los datos eran insuficientes para justificar el cambio de un fármaco en
particular o agregar un nuevo esquema, y concluyen que el esquema ideal debe ser
corto, administrado por vía oral, con tolerancia por el paciente, eficaz en el control
de la enfermedad y la prevención de discapacidad. (48)
En el estudio de Baohong 1996, se comparó en ratones la actividad bactericida de
12 regímenes con diversas combinaciones de algunos fármacos (claritromicina
[CLARI], minociclina [MINO] y ofloxacina [OFLO]) y los fármacos antileprosos
estándar de esa fecha, especialmente rifampicina (RMP), en ratones desnudos con
infección por Mycobacterium leprae. La duración más larga del tratamiento fue de
24 semanas para la terapia intermitente (una vez cada 4 semanas) y de 8 semanas
para la terapia diaria. Se controlaron los efectos bactericidas titulando la proporción
de aislamientos viables de M. leprae subinoculando los organismos en las
almohadillas de los ratones inmunocompetentes y desnudos. Los resultados indican
38que el RMP fue más bactericida que cualquier combinación de los distintos
fármacos. Una dosis única de CLARI-MINO, con o sin OFLO, mostró una actividad
bactericida tan grande como la de 4 semanas de tratamiento diario con dapsona
(DDS) más clofazimina (CLO); Los autores concluyen que por lo tanto, el CLARI-
MINO intermitente, con o sin OFLO, puede reemplazar DDS y CLO. Por último, 12
semanas de tratamiento diario con DDS-CLO fue más bactericida de lo que se
esperaba, lo que sugiere que puede no ser necesario administrar el régimen
estándar para la lepra multibacilar esto con el fin de minimizar el riesgo de
desarrollar resistencia a RMP(49).
En 1994 Gelber en su revisión de la quimioterapia de lepra lepromatosa, resalta el
poder bactericida superior de Minociclina, claritromicina y las fluoroquinolonas
comparado con dapsona y clofazimina del esquema convencional, con evidencia
derivada de estudios de sensibilidad en la almohadilla plantar del ratón. (50)
Otro estudio de Baohong y col en 1996 que tenía como objetivo determinar la
actividad bactericida de una dosis única de Claritromicina y minociclina con o sin
ofloxacina, en 50 pacientes distribuidos en 5 brazos de tratamiento
(Poliquimioterapia, Rifampicina dosis única, Dapsona y clofacimina, claritromicina
2000 mg + Minociclina 200 mg con o sin la adición de 800 mg de ofloxacina en dosis
única x 1 mes) encontraron que había mejoría clínica por lo menos en el 50% de
los pacientes sin que la diferencia fuera significativa entre los grupos. Concluyen
que la rifampicina es el agente con mayor acción bactericida, y que la combinación
de claritromicina y minociclina con o sin ofloxacina demostró actividad similar a
dapsona y clofacimina, siendo este grupo en el que los efectos adversos fueron más
frecuentes. (51)
En 1999 Drabik en su revisión de Lepra en la India, insiste en que persiste la
necesidad de buscar medicamentos alternativos para infecciones resistentes con
capacidad de eliminar bacilos persistentes. El autor, toma la recomendación del
grupo de estudio de la OMS ante sospecha de recaída, Resistencia o toxicidad a
rifampicina y sugiere el uso de Clofacimina 50 mg acompañado de 2 de los
siguientes 3: ofloxacina 400 mg, Minociclina 100 mg o Claritromicina 250 mg al día
por 6 meses, seguidos de Clofazimina + Ofloxacina o minociclina en las mismas
dosis diarias por 18 meses para un total de 24 meses de tratamiento a administrar
en un lapso no mayor a 36 meses con periodos de suspensión menores a 3
semanas. (52)
Grosset en 2001 en su revisión de nuevos medicamentos en lepra, resalta el poder
bactericida de las fluoroquinolonas con una erradicación del 99.99% de los bacilos
después de 4 semanas de tratamiento, siendo las de mayor actividad ofloxacina y
pefloxacina. Por lo que el autor concluye, que la combinación de un ciclo de
rifampicina 600 mg, ofloxacina 400 mg y minociclina 100 mg en dosis única destruye
más del 99% de los bacilos viables con la ventaja añadida de una potencial
eliminación de cepas mutantes resistentes a rifampicina. (53)
39En 2002, Bhattacharya y Sehgal, sugieren como alternativa bactericida en caso de
resistencia a rifampicina a las fluroquinolonas dada su capacidad de actuar de forma
sinérgica al combinarse con otros agentes farmacológicos con actividad probada
antileprosa entre las que se encuentran la minociclina, claritromicina y telitromicina.
(54)
En 2008, el reporte de la octava reunión del grupo de la OMS para el control de la
Lepra afirma que se requieren nuevos regímenes multidrogas para un mejor control
de la enfermedad dado que el esquema existente es complicado por usar 2
medicamentos, uno mensual y otro de administración diaria que puede asociarse a
baja adherencia, su larga duración y la mayor probabilidad de resistencia ante el
uso de un esquema largo, por lo que recomienda un nuevo esquema para
enfermedad de Hansen resistente a rifampicina con 2 fases de tratamiento como se
muestra a continuación:
-Fase intensiva de 6 meses: Moxifloxacina 400 mg, clofacimina 50 mg, claritromicina
500 mg y minociclina 100 mg día
-Fase de mantenimiento por 18 meses: administración mensual de moxifloxacina
400 mg, claritromicina 1000 mg y minociclina 200 mg . (45)
Ilarramendi y cols en 2013 consideran que la búsqueda de nuevos agentes
antileprosos debe mantenerse en investigación, y reportan el uso de ofloxacina,
claritromicina y minociclina como agentes de segunda línea en casos de eventos
adversos o resistencia al esquema de la OMS aunque no definen esquemas o
tiempos de tratamiento. Llama la atención que describe como la combinación de
mayor acción bactericida el uso de Rifampicina, Moxifloxacina y Minociclina. (55)
Para el año 2008 el estudio de Sehgal, menciona que la terapia multidrogas (MDT)
para la lepra ha demostrado ser altamente efectiva, con tasas de descenso que
resultan en una prevalencia global de menos de un caso por 10 000 personas a
finales del año 2000. (56)
La evaluación del riesgo de sesgo de cada estudio se presenta en la tabla 12:
Tabla 12. Riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Estudio Riesgo de sesgo
April y colaboradores 1992 (48) Riesgo de sesgo alto
Baohong 1996 (51) Riesgo de sesgo alto
Gelber 1994 (50) Riesgo de sesgo intermedio
Drabik 1994 (52) Riesgo de sesgo intermedio
Grosset 2001 (53) Riesgo de sesgo alto
Bhattacharya y Sehgal 2002 (54) Riesgo de sesgo intermedio
40OMS 2008 (45) Riesgo de sesgo intermedio
Ilarramendi y cols 2013 (55) Riesgo de sesgo intermedio
Sehgal 2008 (56) Riesgo de sesgo intermedio
Baohong 1996 (49) Riesgo de sesgo alto
Estudios excluidos:
Al revisar el texto completo de los estudios encontrados en la búsqueda se
excluyeron 17 artículos, los cuales se presentan en la tabla 13:
Tabla 13. Listado de estudios excluidos
Estudio Causa de exclusión
Chemotherapy in leprosy (1994) Sin texto completo disponible
Chemotherapy in leprosy (1995) Sin texto completo disponible
Current Aspects of Leprosy Therapy Idioma alemán
(2004)
Leprosy treatment: Up-to-date (2002) Reporte de prensa
Treatment of relapsed leprosy (1995) Sin texto completo disponible
ALM (American Leprosy Missions) Texto completo no disponible
consensus development conference on
the chemotherapy of Hansen's disease
(HD) (19929
WHO Chemotherapy Study Group Comentarios de expertos
1993 (1995)
Current Aspects of Leprosy Therapy No contempla los regímenes
(2004) planteados
Leprosy treatment: Up-to-date (2002) No contempla los regímenes
planteados
Newer drugs in leprosy (2001) No contempla los regímenes
planteados
Treatment of relapsed leprosy (1995) No contempla los regímenes
planteados
Prospects for chemotherapy of leprosy Texto completo no disponible
(2000)
Leprosy: A review of laboratory and Estudio de laboratorio
therapeutic aspects - Part 2 (2014)
Multidrug therapy in leprosy (2006) Texto completo no disponible
41Leprosy therapy, past and present: Estudio que habla sobre las
Can we hope to eliminate it? (2010) consecuencias en salud pública, sin
embargo no recomienda regímenes
History and current treatment of Estudio de revisión narrativa
leprosy (2015)
Leprosy 1962-1993. 1. Chemotherapy No se contemplan los regímenes
of leprosy - Current status and future planteados
prospects (1993)
Discusión:
La enfermedad de Hansen es una enfermedad granulomatosa crónica de etiología
infecciosa causada por Mycobacterium leprae y lepromatosis, una micobacteria de
crecimiento lento con un período de incubación prolongado que afecta
principalmente la piel y el sistema nervioso periférico pero que puede generar
compromiso de diversos órganos y tejidos. Su presentación clínica depende de la
respuesta inmunológica del hospedero por lo que comprende un espectro de
enfermedad y esto a su vez retrasa el diagnóstico.
La poliquimioterapia propuesta por la OMS continúa siendo el estándar de oro en el
tratamiento farmacológico de la enfermedad. Sin embargo a pesar de ello existe un
grupo de pacientes en los cuales a pesar de recibir poliquimioterapia persiste la
actividad clínica, hay recaída, presentan baciloscopia positiva o reacciones
frecuentes o de difícil control que no explica su situación, lo que obliga a sospechar
y confirmar la resistencia bacilar y ofrecer de primera mano un tratamiento integral.
Aunque la calidad de la evidencia encontrada es baja y muy baja, se deja claro que
no hay a la fecha ensayos clínicos que prueben los esquemas de segunda línea que
aquí se proponen ya que los mismos han surgido como recomendaciones de
expertos, por lo que a la fecha, persiste la necesidad de establecer un esquema de
segunda línea seguro y efectivo con una acción bactericida igual o superior a la
poliquimioterapia y con la capacidad de eliminar bacilos persistentes. (48,52,55)
En este camino se ha demostrado por estudios individuales que 3 grupos
farmacológicos poseen acción bactericida igual (49,51) o superior (50) a Dapsona y
Clofazimina y que pueden usarse de manera conjunta: las fluoroquinolonas
(ofloxacina y moxifloxacina), macrólidos (claritromicina) y tetraciclinas (minociclina)
como lo demostró Baohong en 1996. (49,51) De ellos, los que poseen mayor acción
bactericida son las fluoroquinolonas, (53,54) de ahí que los expertos de la OMS
establecieran el esquema ROM para enfermedad de Hansen paucibacilar con lesión
única. (5,6,53)
42Basado en estos hallazgos Drabik en 1999 toma la recomendación del grupo de
estudio de la OMS ante sospecha de recaída, resistencia o toxicidad a rifampicina
y sugiere el uso de Clofazimina 50 mg acompañado de 2 de los siguientes 3:
ofloxacina 400 mg, Minociclina 100 mg o Claritromicina 250 mg al día por 6 meses,
seguidos de Clofazimina + Ofloxacina o minociclina en las mismas dosis diarias por
18 meses para un total de 24 meses de tratamiento a administrar en un lapso no
mayor a 36 meses con periodos de suspensión menores a 3 semanas siendo este
el primer esquema de segunda línea propuesto y el que se adoptó en las guías
colombianas para la atención de la lepra. (23,52)
Las fluoroquinolonas especialmente la moxifloxacina ha demostrado actividad
bactericida equiparable a rifampicina con una acción bactericida capaz de eliminar
el 99.9% de los bacilos después de una dosis, por lo que se sitúa como una
alternativa viable a rifampicina. (54,55) Esto llevó al grupo de expertos OMS para el
control de la enfermedad de Hansen a recomendar el segundo esquema alternativo
a poliquimioterapia en casos de resistencia a rifampicina que consta de 2 fases, una
primera fase llamada intensiva con administración diaria por 6 meses de
moxifloxacina 400 mg, clofazimina 50 mg, claritromicina 500 mg y minociclina 100
mg y un segundo periodo de 18 meses de administración mensual de moxifloxacina
400 mg, claritromicina 1000 mg y minociclina 200 mg por 18 meses. (45)
Las limitaciones de esta revisión radican en que la evidencia encontrada es baja y
muy baja; los estudios tienen riesgo de sesgo intermedio y hay revisiones narrativas
con riesgo de sesgo alto; por lo que las recomendaciones aquí realizadas deben
individualizarse según el paciente y la experiencia clínica del médico tratante.
Aunque no es el objeto de esta revisión, ponemos a disposición del personal médico
que revise este trabajo, los criterios clínicos y paraclínicos para sospechar y
confirmar la resistencia terapéutica, los cuales consideramos de vital importancia en
el manejo de estos pacientes haciendo la salvedad que para el diagnóstico se
requiere actividad clínica y que los criterios paraclínicos son confirmatorios, aunque
no es preciso reunirlos todos. (Ver algoritmo terapéutico)
Criterios para confirmación de resistencia a poliquimioterapia
Criterio Explicación
Clínico Respuesta inadecuada al tratamiento o nuevas lesiones en
(siempre debe pacientes que culminaron el esquema
estar presente) 1. Persistencia o aumento de las lesiones
2. Recaída clínica
3. Reacciones lepróticas recurrentes o de difícil control
Bacteriológico Baciloscopia persistentemente positiva durante el seguimiento
1. Índice bacilar persistentemente alto, que no disminuya o
que aumente +2 confirmado en 2 sets de baciloscopia
2. Cultivo en almohadilla plantar del ratón positivo
433. Frotis negativo que se positiviza
4. Biopsia de piel o nervio con bacilos viables o evidencia
histológica de enfermedad persistente
Test de 1. Índice morfológico
viabilidad 2. Tinción fluorescente con bromuro de etidio diacetato
3. Análisis laser microprobo en masa (LAMMA)
4. Medición de adenosín trifosfato
5. Ensayos basado en macrófagos
Molecular Amplificación de genes por PCR y pruebas que usan DNA y
RNA para confirmación de resistencia
Tabla 11. Criterios para confirmación de resistencia. (23,35)
Algoritmo terapéutico propuesto para el tratamiento de pacientes con
enfermedad de Hansen resistentes a poliquimioterapia.
1 fase: Clofazimina + 2
de: Ofloxacina,
Minociclina o
Claritromicina diario x
6 meses
No mejoria clinica, 2 fase: Clofazimina +
recaídas o reacciones ofloxacina o
lepróticas de dificil minociclina diario x 18
control
meses
Baciloscopia +, aumento
o positivizacion del IB, Tratamiento
Biopsia sugestiva farmacológico e
Paciente con
integral: Elegir uno
enfermedad de Resistencia de los siguientes
Hansen esquemas (Junta
Bacilos viables en
interdisciplinaria)
seguimiento
1 fase: Moxifloxacina
+ Clofazimina +
Minociclina +
claritromicina diario
Estudio molecular de
x 6 meses
resistencia positivo
2 fase: Moxifloxacina
+ minociclina +
claritromicina
mensual x 18 meses
44Conclusiones
La resistencia a la poliquimioterapia es un problema en emergencia dado que la
rifampicina es el único agente bactericida del esquema de tratamiento y constituye
la única herramienta de control de la enfermedad.
Los criterios clínicos sugieren la posibilidad de resistencia bacilar, y son los
paraclínicos (bacteriológicos, histopatológicos y moleculares) los métodos
confirmatorios de la misma.
Consideramos, que esta revisión aporta 2 esquemas de tratamiento que pueden
usarse en pacientes que no mejoren clínicamente a pesar de completar el
esquema de poliquimioterapia OMS, que presenten nuevas lesiones, recaída
clínica o que persistan con índice bacilar positivo o un aumento del mismo. De la
misma manera, esta evidencia baja o casi insuficiente es la justificación para
realizar un ensayo clínico que compare la administración ininterrumpida de la
poliquimioterapia OMS vs el esquema de ofloxacina o el de moxifloxacina en el
ámbito clínico, lo cual se constituiría en el primer ensayo clínico aleatorizado en
esta población.
1. Consideraciones éticas
Este estudio será realizado cumpliendo los principios éticos de la Declaración
de Helsinki (59° Asamblea General de WMA, Seúl, Octubre de 2008), ISO
14155:2011, las Directrices de ICH-GCP, el protocolo de estudio y todos los
requerimientos éticos y de protección de la información normativa aplicable,
además de las regulaciones locales para Colombia que apliquen a la
ejecución de Estudios Clínicos.
Teniendo en cuenta las normas técnicas establecidas en la Resolución N°
008430 de 1993 del Ministerio de Salud según el artículo 4 esta investigación
conlleva el desarrollo de acciones que contribuyen al control de los
problemas de salud.
De acuerdo al artículo 11 de la norma en mención, se establece que esta es
una investigación sin riesgo al tratarse de una revisión documental de la
literatura disponible sin realizar ninguna intervención o modificación
intencionada en las variables del individuo, por la misma razón no se requiere
la elaboración de un consentimiento informado al no llevar implícito el estudio
ninguna intervención.
452. Cronograma de actividades
Actividad 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
Búsqueda inicial de información X
Elaboración de Marco teórico x
Elaboración de protocolo de
investigación x
Sometimiento a comité x
Búsqueda sistemática de la literatura X
Revisión de resúmenes x
Elección de artículos X
Extracción de información x
Tabulación y análisis estadístico x
Resultados x
Elaboración del articulo x X
3. Presupuesto
Presupuesto General
Personal 20 horas docente, 300 horas
estudiante postgrado, 30 horas
epidemiólogo
Servicios profesionales 2.000.0000
Papelería 150.000
Equipos 1.500.000
Presupuesto especifico
Hora docente 120.000
Hora residente 60.000
Hora epidemiólogo 80.000
464. Referencias
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515. Anexos Formato de recolección de información, consentimiento
informado
Citación
Derechos de autor
Correspondencia
Dr. Giancarlo Alberto Fajardo Ramírez. Médico, Residente de 3 año de
dermatología, Universidad Nacional de Colombia. Calle 146 A 97 – 16, Torre M,
apartamento 636, Bogotá Colombia. Correo electrónico: mdgianf@gmail.com.
Teléfono 3157553646
Tabla de contenido
Autores
1. Giancarlo Alberto Fajardo Ramírez. Médico, Residente de III año de
dermatología, Universidad Nacional de Colombia.
2. Juan Pablo Alzate Granados, Médico, Epidemiólogo Clínico, Universidad
Nacional de Colombia
3. Michel Faizal Geagea, Profesor titular dermatología, Cirugía dermatológica –
oncología. Universidad Nacional de Colombia.
Agradecimientos
Agradezco a Dios por su infinita gracia, a mi novia por su paciencia y su entereza al
soportar el sacrificio que exige una especialización de tiempo completo, a mi madre
y mi familia por su apoyo incondicional. Al Dr. Michel Faizal por llevarme de la mano
en la ejecución de este trabajo y pulir mis habilidades quirúrgicas, al Dr Juan Pablo
Alzate, ya que bajo su apoyo desde la epidemiologia hizo posible este proyecto. A
la dra Anita Montañez por su colaboración y a todas esas personas no visibles que
lo hicieron realidad.
Por último y no menos importante, dedico este trabajo a todos los pacientes que
padecen la enfermedad de Hansen, su entereza, sus ganas de salir adelante y su
paciencia para permitirnos aprender de ellos motivaron la ejecución del mismo.
Espero que lo aquí consignado sea una herramienta que permita aliviar o curar esta
difícil y olvidada pero no ausente enfermedad. Nada de esto hubiera sido posible
sin el apoyo de todos ellos. A todos! Gracias¡
52Fuentes de financiación
Recursos propios.
Conflictos de interés
Ninguno.
Pregunta de evaluación
Componente PICOT
Población: Pacientes con Lepra/ enfermedad de Hansen resistente a rifampicina.
Intervención: clofazimina 50 mg día y 2 de: ofloxacina 400 mg día, minociclina 100
mg día o claritromicina 500 mg día x 6 meses y clofazimina 50 mg día + 1 de:
Ofloxacina 400 mg día, minociclina 100 mg día por 18 meses
Comparación: Esquema de poliquimioterapia convencional OMS.
Desenlaces: Eficacia de la intervención medida en tasas de recaída, resistencia,
mejoría clínica, negativización del índice bacilar, eventos adversos y toxicidad
secundaria al manejo.
53