Expresión de cd34 en los blastos leucémicos como marcador pronóstico para muerte, recaída o falla de tratamiento en relación con la morfología monocítica de la leucemia mieloblástica aguda en pacientes tratados con quimioterapia “7x3” E HiDAC
Autor: Cárdenas Rodríguez, Yhonny Roberto
Asesor: Londoño Barrera, Mónica Patricia (Thesis advisor)
Fecha: 2010
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Diferentes estudios in vitro y algunos escasos estudios clínicos han demostrado asociación entre la expresión de CD34 y resistencia a la apoptosis y múltiples medicamentos de quimioterapia, por lo que se hace muy importante la exploración clínica de esta variable como factor pronóstico en pacientes con Leucemia Mieloblástica Aguda y su posible modificación de efecto por parte de la morfología monocítica de algunas variedades de la enfermedad que tienen baja expresión conocida de CD34 (M5a y M5b), en todos los casos tratados con los esquemas de quimioterapia convencional que no han cambiado en más de una década.  Se plantea como objetivo primario determinar la posible modificación del efecto pronóstico de la expresión del CD34 dada por el componente monocítico de algunas variedades de la enfermedad. En pacientes diagnosticados y tratados de forma estándar en el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá - Colombia como centro de referencia nacional y alta tecnología para esta patología.  Se concluye que la expresión de CD34 en los blastos de pacientes con Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica es pronóstica, únicamente en aquellas que no tienen morfología monocítica. Sin embargo, contrario a los escasos datos informados en la literatura internacional, en pacientes con Leucemia Mieloblástica Aguda sin morfología monocítica la expresión de CD34 superior al 20% del clon maligno, acarrea un buen pronóstico. Teniendo esta observación importantes implicaciones clínicas además de científicas, considerando lo novedoso del hallazgo respecto a la literatura internacional.

EXPRESIÓN DE CD34 EN LOS BLASTOS LEUCÉMICOS COMO MARCADOR
PRONÓSTICO PARA MUERTE, RECAÍDA O FALLA DE TRATAMIENTO EN
RELACIÓN CON LA MORFOLOGÍA MONOCÍTICA DE LA LEUCEMIA
MIELOBLÁSTICA AGUDA EN PACIENTES TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA
“7x3” E HiDAC
YHONNY ROBERTO CÁRDENAS RODRÍGUEZ
LEONARDO JOSÉ ENCISO OLIVERA
MONICA PATRICIA LONDOÑO BARRERA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
UNIDAD FUNCIONAL DE HEMATOLOGÍA
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
BOGOTÁ D.C.
2010EXPRESIÓN DE CD34 EN LOS BLASTOS LEUCÉMICOS COMO MARCADOR
PRONÓSTICO PARA MUERTE, RECAÍDA O FALLA DE TRATAMIENTO EN
RELACIÓN CON LA MORFOLOGÍA MONOCÍTICA DE LA LEUCEMIA
MIELOBLÁSTICA AGUDA EN PACIENTES TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA
“7x3” E HiDAC
Protocolo de Investigación
YHONNY ROBERTO CÁRDENAS RODRÍGUEZ
Especialista en Medicina Interna y Residente de Hematología Clínica
Universidad Nacional de Colombia
LEONARDO JOSÉ ENCISO OLIVERA
Especialista en Medicina Interna y Hematología Clínica
Profesor de la Unidad de Hematología y Tutor
Universidad Nacional de Colombia
MÓNICA PATRICIA LONDOÑO BARRERA
Bacterióloga – Microbióloga
Coordinadora Citometría de Flujo
Instituto Nacional de Cancerología
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
UNIDAD FUNCIONAL DE HEMATOLOGÍA
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
BOGOTÁ D.C.
2010A mi hijo EstebanTABLA DE CONTENIDO
1. RESUMEN ........................................................................................................ 7
1.1. ABSTRACT ................................................................................................. 8
2. JUSTIFICACIÓN CIENTÍFICA .......................................................................... 9
3. CONSIDERACIONES ÉTICAS Y USO DE LOS RESULTADOS .................... 10
4. MARCO TEÓRICO .......................................................................................... 11
5. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................................................................. 16
5.1. HIPÓTESIS ............................................................................................... 16
5.2. OBJETIVO GENERAL .............................................................................. 16
5.3. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ..................................................................... 16
6. MATERIALES Y MÉTODOS ........................................................................... 18
6.1. TIPO Y DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO ............................................ 18
6.2. DEFINICIONES OPERACIONALES ......................................................... 18
6.3. POBLACIÓN DE ESTUDIO ...................................................................... 21
6.4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN ........................................... 21
6.5. PROCEDIMIENTOS PARA LA RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN,
INSTRUMENTOS A UTILIZAR Y MÉTODOS PARA EL CONTROL DE
CALIDAD DE LOS DATOS Y REDUCCIÓN DE SESGOS ................................ 22
6.6. PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO......................................................... 23
7. RESULTADOS ................................................................................................ 25
8. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES ................................................................... 27
9. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 28
10. CRONOGRAMA ........................................................................................... 31
11. PRESUPUESTO .......................................................................................... 32
12. ANEXOS 12.1 INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN .................................. 33
12.2. TABLAS ................................................................................................. 34
12.2.1. Tabla 1. Características basales de la cohorte analizada de pacientes
con Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica, tratados en el Instituto
Nacional de Cancerología de Bogotá – Colombia. ............................................. 34
12.2.2. Tabla 2. Segmentación de la relación entre la expresión blástica de
CD34 y el desenlace de pacientes con LMA en quimioterapia “7x3” e HiDAC,
con base en la morfología monocítica en el INC de Bogotá – Colombia. ........... 351. RESUMEN
Diferentes estudios in vitro y algunos escasos estudios clínicos han demostrado
asociación entre la expresión de CD34 y resistencia a la apoptosis y múltiples
medicamentos de quimioterapia, por lo que se hace muy importante la exploración
clínica de esta variable como factor pronóstico en pacientes con Leucemia
Mieloblástica Aguda y su posible modificación de efecto por parte de la morfología
monocítica de algunas variedades de la enfermedad que tienen baja expresión
conocida de CD34 (M5a y M5b), en todos los casos tratados con los esquemas de
quimioterapia convencional que no han cambiado en más de una década.
Se plantea como objetivo primario determinar la posible modificación del efecto
pronóstico de la expresión del CD34 dada por el componente monocítico de
algunas variedades de la enfermedad. En pacientes diagnosticados y tratados de
forma estándar en el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá - Colombia
como centro de referencia nacional y alta tecnología para esta patología.
Se concluye que la expresión de CD34 en los blastos de pacientes con Leucemia
Mieloblástica Aguda no promielocítica es pronóstica, únicamente en aquellas que
no tienen morfología monocítica. Sin embargo, contrario a los escasos datos
informados en la literatura internacional, en pacientes con Leucemia Mieloblástica
Aguda sin morfología monocítica la expresión de CD34 superior al 20% del clon
maligno, acarrea un buen pronóstico. Teniendo esta observación importantes
implicaciones clínicas además de científicas, considerando lo novedoso del
hallazgo respecto a la literatura internacional.
Palabras clave: Leucemia mieloblástica aguda, CD34, pronóstico.
71.1. ABSTRACT
Several studies in vitro and some clinical studies have shown association between
CD34 expression and resistance to apoptosis and multiple drug chemotherapy,
which is very important to the clinical examination of this variable as a prognostic
factor in patients with acute myelogenous leukemia and its possible effect
modification by the monocytic morphology of some varieties of the disease that
have known low expression of CD34 (M5a and M5b), in all cases treated with
conventional chemotherapy regimens that have not changed in over a decade.
The aim of the study is to determine the possible modification of the prognostic
effect of CD34 expression given by the monocytic morphology of some varieties of
the disease. In patients diagnosed and treated as standard in the National Cancer
Institute of Bogota – Colombia, national referral center and high technology for the
disease.
We conclude that the expression of CD34 on the blasts of patients with acute
myelogenous leukemia non promyelocytic, is prognostic only in those without
monocytic morphology. However, against to the limited data reported in the
international literature in patients with acute myelogenous leukemia without
monocytic morphology, CD34 expression more than 20% of the malignant clone,
carries a good prognosis. This observation has important clinical implications in
addition to scientific implications, considering the novelty of the finding regarding
the international literature.
Key words: Acute myeloid leukemia, CD34, prognosis
82. JUSTIFICACIÓN CIENTÍFICA
Durante los últimos años, se ha presentado un progreso dramático en
descubrimientos respecto a la biología de la Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA).
Vienen descifrándose numerosas condiciones biológicas implicadas en la
fisiopatología y múltiples factores pronósticos en busca de opciones terapéuticas
dirigidas a blancos, ya que la terapia estándar permanece sin cambios por más de
una década sin mayores modificaciones en el pronóstico.
Se ha asociado la resistencia a la apoptosis y a múltiples drogas de quimioterapia,
con malos desenlaces en pacientes con la enfermedad. A su vez, se ha
determinado en diferentes estudios, que la expresión en los blastos leucémicos del
marcador de inmadurez celular CD34 al diagnóstico por citometría de flujo, implica
la presencia de los factores mencionados en el clon celular maligno.
Prácticamente todos estos estudios en la literatura a nivel internacional, han sido
realizados en modelos in vitro, haciendo importante demostrar este marcador de
riesgo como asociado a desenlaces clínicos en pacientes tratados de forma
estándar para la enfermedad. Muy útil en medios como el colombiano, donde los
recursos para estudios en biología molecular y genética son limitados, y donde las
técnicas de citometría de flujo se encuentran disponibles. De otra parte, se conoce
que las variedades de Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica con
morfología monocítica tienen per se una baja expresión de CD34 y no se conoce
como puede esto modificar su valor pronóstico en estas variedades de
enfermedad.
La identificación de factores pronósticos adicionales a los genéticos es importante
en el desarrollo de terapias adaptadas al riesgo en pacientes con Leucemia
Mieloblástica Aguda no promielocítica. Además, en medios como el colombiano se
hace importante la identificación de factores pronósticos al alcance del clínico en
el ejercicio común, que le permitan tomar decisiones terapéuticas en el cuidado de
los pacientes.
93. CONSIDERACIONES ÉTICAS Y USO DE LOS RESULTADOS
Los pacientes incluidos en el análisis, ya han recibido un tratamiento estándar en
humanos para su enfermedad. No recibieron terapia experimental y tampoco
fueron sometidos a riesgos mayores a los que inherentemente tienen como parte
de su padecimiento de salud. De acuerdo a la resolución del entonces Ministerio
de Salud: 8430 del 4 Octubre de 1993 en su artículo 11, esta investigación se
clasifica como SIN RIESGO para el paciente. El grupo investigador está
compuesto por personas éticas en el manejo de los datos. Los miembros del
grupo investigador declaran igualmente que no hay conflictos de interés de ningún
tipo para la realización del presente estudio.
Los resultados obtenidos del análisis serán socializados en revistas científicas con
reserva en la identidad de los pacientes.
104. MARCO TEÓRICO
La Leucemia Mieloblástica Aguda se caracteriza por una proliferación anormal de
células mieloides a nivel de la médula ósea con detención en su proceso de
maduración en las etapas primarias, lo que conduce a insuficiencia medular y
fallecimiento del paciente secundario a este proceso (1, 2, 3).
En los Estados Unidos, se ha considerado una incidencia anual de 2.4 casos por
100.000 habitantes con un importante aumento en la población mayor de 60 años
de hasta 12.6 casos por 100.000 habitantes. En ambas situaciones con
supervivencias muy cortas en el tiempo, definidas a 5 años como del 15% con un
máximo de 40%. La terapia estándar no se ha modificado en más de una década y
66% de los pacientes jóvenes junto con el 90% de los pacientes ancianos,
continúan muriendo a causa de la enfermedad (3, 4).
La presentación clínica de la enfermedad es variable, pero en general los
pacientes se encuentran con síntomas y signos del fallo medular como sangrados,
fiebre por infecciones, disnea de esfuerzo y manifestaciones de los órganos
eventualmente infiltrados como leucemia cutis, gingivoestomatitis, hepatomegalia
con ictericia, esplenomegalia, dolor óseo y/o linfadenopatías. Cuando se presenta
con hiperleucocitosis (superior a 100.000), los pacientes pueden tener síntomas
de leucoestasis como encefalopatía, visión borrosa y sangrados (2, 3, 4, 5).
Recientemente, la Organización Mundial de la Salud en su última clasificación ha
definido diferentes subgrupos para la Leucemia Mieloblástica Aguda con
“anormalidades citogenéticas recurrentes”, que reflejan el creciente interés y los
recientes y abundantes hallazgos de anormalidades citogenéticas que permiten
definir entidades diferentes de acuerdo a éstas. El interés radica básicamente en
la posibilidad y necesidad de desarrollo de terapias “dirigidas al blanco”, cuyo
modelo como patología ha sido liderado por la Leucemia Mielógena Crónica y los
inhibidores de tirosina quinasa, seguido de cerca por la Leucemia Promielocítica
Aguda y su terapia de diferenciación con retinoides; llegando a reducir las
consecuencias no deseables de la terapia citotóxica estándar y clásica (1, 5).
11Lamentablemente, estas terapias al blanco se encuentran en desarrollo para la
Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica y los pacientes continúan siendo
tratados con los protocolos estándar de terapia citotóxica (1, 5).
El diagnóstico de la enfermedad en la actualidad se basa en el estudio
morfológico, la inmunotipificación de las células tumorales mediante análisis por
citometría de flujo y el análisis citogenético convencional y por técnicas de biología
molecular ampliamente difundidas en la actualidad aunque de difícil disponibilidad
en países como Colombia (1, 4, 5).
El pronóstico de la enfermedad se considera dependiente de variables
relacionadas con el paciente y variables de la presentación de la enfermedad.
Dentro de las relacionadas con el paciente se consideran la edad de presentación,
el estado funcional, las comorbilidades y la preexistecia en el tiempo de
enfermedades hematológicas como la mielodisplasia o enfermedades malignas
diversas que hayan requerido tratamiento con quimioterapia. Dentro de las
variables asociadas a la enfermedad se consideran la leucocitosis superior a
30.000 al momento de la presentación, los subtipos morfológicos de acuerdo a la
antigua clasificación FAB (Franco-Americo-Británica) teniendo cada grupo
pronósticos diferentes y, los hallazgos citogenéticos que permiten definir grupos
de pacientes con alto, intermedio y bajo riesgo (1, 2, 3, 4, 5).
Dentro de la clasificación FAB, el grupo de leucemias con morfología monocítica,
conocidas en esta como M5a (monoblástica) y M5b (monocítica); tienen como
característica particular en su inmunofenotipo una tendencia a baja expresión de
CD34, encontrándose habitualmente este marcador positivo sólo hasta en el 30%
o menos de los casos. Esto ha sido ratificado en la clasificación OMS actual dentro
del grupo de Leucemias Mieloblásticas Agudas no clasificadas en otra parte. Cabe
anotar que por las conocidas propiedades biológicas del monocito con su
expresión variable de factor tisular, este grupo de enfermedad tiene una
importante tendencia a presentar complicaciones hemorrágicas por coagulopatía
de consumo en su estado agudo y durante la inducción de remisión, con
implicación pronóstica adversa ya conocida (1, 2).
El tratamiento de la enfermedad se divide en la actualidad en terapia de inducción
y terapia pos remisión y se utilizan los diferentes esquemas de acuerdo al grupo
de edad y de riesgo en que se encuentre el paciente, considerando la falta de
respuesta a la inducción con implicación pronóstica adversa (4, 5).
12La terapia de inducción estándar en la actualidad, como desde hace más de una
década, continúa siendo el esquema de quimioterapia conocido como “7x3” ó
“7+3”; en donde se utilizan dosis de Citarabina (AraC) de 100 a 200 mg/m2/día de
superficie corporal en infusión continua de 24 horas por 7 días y una antraciclina
por 3 días (Idarrubicina 10 a 12 mg/m2/día, Daunorrubicina 60 a 90 mg/m2/día o
Mitoxantrona 10 a 12 mg/m2/día); con la capacidad de inducir remisión de la
enfermedad oscilante entre el 60 y el 80% en los pacientes tratados. El esquema
debe ser iniciado tan pronto como se haga el diagnóstico, ya que los retrasos se
han relacionado a deterioro general en el pronóstico. Han fallado en demostrar
aumento en las tasas de remisión diferentes protocolos con otros medicamentos
como Fludarabina, Etopósido, Tiotepa, Topotecan y Tioguanina. Se encuentra en
estudio el uso de Gentuzumab ozogamicina y la “iniciación” (del inglés “priming”)
con factores de crecimiento durante la inducción (4, 5). El logro de la primera
remisión completa se ha constituido en un importante objetivo dentro del
tratamiento de estos pacientes como punto fundamental de partida para las
terapias posremisión, con implicaciones pronósticas (12).
En cuanto a las terapias pos remisión, los estudios de CALGB demostraron que la
terapia con protocolo de altas dosis de Citarabina (HiDAC) fue superior al uso de
dosis intermedias o bajas como terapia de consolidación en pacientes con
remisión de la enfermedad, utilizando Citarabina 3g/m2 de superficie corporal cada
12 horas los días 1, 3 y 5, mensual por 3 ó 4 meses; permitiendo ajuste a 1g/m2 en
la dosis de acuerdo a edad, comorbilidades y toxicidad no hematológica grado 3 ó
4 en protocolos previos (3, 4). Este protocolo también puede ser usado a manera de
reinducción, cuando se presentan fallas con el uso del “7x3”.
En ambos casos, no se han definido los resultados diferenciales de acuerdo a los
diversos grupos de anormalidades citogenéticas (3, 4).
Es importante resaltar, que algunos pacientes por edad y condiciones de base,
reciben únicamente inducción con esquema “7x3”, pero no se consideran aptos
para recibir consolidaciones intensivas con quimioterapia HiDAC como terapia
posremisión (5).
Como se ha anotado, a pesar de la remisión inicial en un alto porcentaje de los
casos, la historia de resistencia primaria y de recaída de la enfermedad es una
13constante frecuentemente observada. Diferentes estudios han demostrado la
asociación entre la expresión de CD34 en los blastos mieloides y la
sobreexpresión de BCL-2 y Glicoproteína P (Pgp) como indicadores de resistencia
a la apoptosis y a múltiples drogas de quimioterapia. Además se ha identificado a
la Pgp como inhibidor de la apoptosis mediada por caspasas (6).
La quimioterapia actual, produce la muerte celular principalmente induciendo
apoptosis por daño en el ADN. Por lo tanto, se considera que la expresión de
marcadores de resistencia a la apoptosis o de resistencia a drogas de
quimioterapia implica un peor pronóstico en los enfermos, de acuerdo a los
diferentes fenotipos expresados. La expresión de CD34 en los blastos leucémicos
se ha asociado a fenotipos agresivos de la enfermedad con subtipos más
inmaduros en la antigua clasificación FAB (M0 y M1), cariotipos con
anormalidades desfavorables y bajas tasas de remisión completa y supervivencia
total. Mientras que la no expresión o expresión baja de CD34 se da principalmente
en las Leucemias Mieloblásticas Agudas con morfología monocítica (M5a y M5b)
sin que se haya valorado previamente el efecto de la expresión de CD34 en estas
variedades. De la misma forma, se ha dicho en los estudios in vitro que las células
de LMA sin expresión de CD34 son más susceptibles a la apoptosis espontánea e
inducida por medicamentos, pero sin especificar si se tratan o no de leucemias
con morfología monocítica (3, 7).
En otras latitudes, se ha logrado demostrar la expresión de CD34 por encima del
20% del clon celular maligno como factor pronóstico desfavorable (8) y la
asociación de esta expresión y la resistencia a la apoptosis y la quimioterapia
parece acentuarse en los pacientes mayores de 60 años de edad con la
enfermedad (9).
Todos estos experimentos han conducido a la búsqueda de nuevas terapias en
LMA que sean capaces de inducir mayor muerte celular por mecanismos distintos
y además potenciar los efectos de la quimioterapia citotóxica utilizada
actualmente, siendo este el caso del inhibidor del proteosoma, Bortezomib (10).
Finalmente, se ha logrado establecer relación entre la ausencia de expresión de
CD34 y anormalidades citogenéticas de buen pronóstico como la mutación del
nucleofosmin, NPM1 (11).
14Considerando todo lo anteriormente expuesto, se hace relevante valorar si hay
modificación del efecto pronóstico conocido de la expresión de CD34 por parte de
la morfología monocítica de algunas variedades de la enfermedad.
155. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
5.1. HIPÓTESIS
La frecuencia de eventos (falla de inducción, recaída o muerte el que ocurra
primero) luego de recibir quimioterapia de inducción en pacientes adultos con
Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica, está determinada por la
expresión o no de CD34 en los blastos leucémicos, con efecto mediado por la
morfología monocítica de la enfermedad.
5.2. OBJETIVO GENERAL
Establecer el efecto pronóstico de la expresión de CD34 en blastos leucémicos
sobre la tasa de incidencia de eventos (muerte, recaída o falla), en relación con la
morfología monocítica de la Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica.
5.3. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Describir la edad de los pacientes adultos al momento del diagnóstico de
Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica (LMA) en el Instituto Nacional
de Cancerología de Bogotá – Colombia (INC).
• Describir la frecuencia de presentación por sexo de la LMA en pacientes
adultos en el INC.
• Describir la distribución de presentación del componente monocítico (M5a y
M5b) morfológico de las LMA diagnosticadas en el INC y llevadas a tratamiento
en pacientes adultos en el INC. E igualmente la distribución en todas las
categorías FAB.
• Describir la distribución de pacientes en los diferentes grupos citogenéticos de
riesgo conocidos para LMA en los pacientes diagnosticados y llevados a
tratamiento de pacientes adultos en el INC.
• Describir la distribución de la expresión blástica de CD34 en las LMA
diagnosticadas y tratadas en el INC.
• Describir con base en la presentación de componente monocítico de LMA de
los pacientes adultos diagnosticados y tratados en el INC, la distribución de la
expresión de CD34 por los blastos leucémicos.
• Determinar la tasa de incidencia de eventos (número de eventos/personas-
mes) de pacientes adultos con diagnóstico y tratamiento de LMA en el INC, con
base en la expresión de CD34 por los blastos leucémicos.
16• Establecer la razón de tasas de incidencia de eventos entre pacientes adultos
con diagnóstico y tratamiento de LMA en el INC con base en la expresión
blástica de CD34 y categorizados con base en la expresión morfológica
monocítica de los blastos leucémicos.
176. MATERIALES Y MÉTODOS
6.1. TIPO Y DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO
Cohorte histórica abierta, compuesta por pacientes diagnosticados con Leucemia
Mieloblástica Aguda no promielocítica y que fueron llevados a tratamiento activo
con quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo
comprendido entre el 1 de mayo de 2007 y el 30 de junio de 2010.
6.2. DEFINICIONES OPERACIONALES
 Diagnóstico de Leucemia Mieloblástica Aguda: Se diagnosticó Leucemia
Mieloblástica Aguda de acuerdo a los criterios morfológicos estándar con
presencia de 20% o más mieloblastos en médula ósea o sangre periférica
incluidos promonocitos como equivalentes a blastos en las variedades
pertinentes, diferencial contado en 500 células de médula ósea o al menos
200 leucocitos en sangre periférica, por técnicas de estudio patológico en
mielograma y biopsia. Para distinguir los blastos fue permitido considerar
hallazgos morfológicos (v.g. bastones de Auer) compatibles con las diferentes
variedades y el estudio de inmunofenotipo por citometría de flujo compatible
con blastos mieloides (1, 5). Además, por criterios clínicos, morfológicos y de
inmunofenotipo por citometría de flujo, se pudo diagnosticar y diferenciar las
diferentes variedades morfológicas con subtipos FAB y las leucemias
mieloblásticas agudas relacionadas con cambios displásicos, las asociadas a
terapia y las promielocíticas que se consideraron enfermedades diferentes.
 Exclusión de Leucemia Promielocítica Aguda: No se incluyeron pacientes con
leucemias mieloblásticas agudas cuya morfología fuera compatible con
presencia aumentada de promielocitos tumorales, presentaran la t(15;17)
positiva, al diagnóstico o con posterioridad y/o hubieran recibido tratamiento
de diferenciación conocido con ácido todo transretinóico (1).
 Porcentaje de CD34 en el clon leucémico: Para el diagnóstico de la
enfermedad y la determinación del porcentaje de expresión de CD34 en el
clon tumoral, se utilizó técnica de citometría de flujo estandarizada y validada
en el Instituto Nacional de Cancerología especificada en las guías de manejo
con las que se viene trabajado en la Institución desde la habilitación del
servicio en años anteriores a la atención de los pacientes del estudio, como
18exigencia de las autoridades de salud pertinentes. Los análisis se practicaron
utilizando el citómetro de 4 colores marca BECTON DICKINSONTM FACS CANTO
II®; junto con el anticuerpo monoclonal antiCD34 PHICOERITRINA (PE) de la
casa comercial BECTON DICKINSONTM Clon 8612® utilizado en todos los
pacientes incluidos en el estudio durante el periodo analizado.
 Grupos de CD34: Para efectos de este estudio se consideraron CD34
positivos los pacientes cuyo clon leucémico tuvo una expresión entre el 21 y el
100%, mientras que se consideraron negativos aquellos con expresión entre 0
y 20%.
 Leucemias Mieloblásticas Agudas con morfología monocítica: Para efectos de
este estudio se consideraron leucemias con morfología monocítica, aquellas
con criterios morfológicos correspondientes a los grupos M5a y M5b de la
clasificación FAB.
 Grupos citogenéticos de riesgo: Para efectos de este estudio, se clasificaron
los grupos de riesgo citogenético mediante técnica de cariotipo convencional
con bandeo G ó Q, FISH y técnicas de PCR disponibles, de acuerdo con las
guías de manejo del servicio de genética del Instituto Nacional de
Cancerología y en consideración a lo descrito en la literatura, así (1, 5):
• Favorable: t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1, inv(16)(p13.1q22) ó
t(16;16)(p13.1;q22) CBFB-MYH11.
• Intermedio: Cariotipo normal, t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL, o
anormalidades no descritas como favorables ni desfavorables.
• Adverso: inv(3)(q21q26.2) ó t(3;3)(q21;q26.2) RPN1-EVI1, t(6;9)(p23;q34);
DEK-NUP214, t(v;11)(v;q23);-5 ó del(5q); -7; (17p) anormal y cariotipo
complejo definido como 5 o más anormalidades.
 Quimioterapia de inducción con protocolo “7x3”: Los pacientes recibieron el
protocolo dentro de las siguientes dosis de medicamentos; Citarabina (AraC)
de 100 a 200 mg/m2/día de superficie corporal en infusión continua de 24
horas por 7 días y una antraciclina por 3 días (Idarrubicina 10 a 12 mg/m2/día,
Daunorrubicina 60 a 90 mg/m2/día o Mitoxantrona 10 a 12 mg/m2/día) (2, 5).
Durante la administración de la misma, los pacientes recibieron el soporte
necesario para atención de neutropenia febril, micosis invasivas y demás
condiciones críticas posibles de acuerdo con las guías de tratamiento
utilizadas en el Instituto Nacional de Cancerología desde la habilitación del
servicio.
19 Reinducción con protocolo HiDAC: Consistió en altas dosis de Citarabina
utilizando 3g/m2 de superficie corporal cada 12 horas los días 1, 3 y 5;
permitiéndose ajuste a 1g/m2 en igual forma de administración, de acuerdo a
edad, comorbilidades y toxicidad no hematológica grado 3 ó 4 en los ciclos de
quimioterapia previos (2, 5). Indicado como reinducción en los casos en que no
se logró obtener remisión morfológica con el “7x3”. Los pacientes también
pudieron recibir este protocolo mensual por tres o cuatro oportunidades a
manera de consolidación luego de alcanzar el estado de remisión morfológica.
Durante la administración de la misma, los pacientes recibieron el soporte
necesario para atención de neutropenia febril, micosis invasivas y demás
condiciones críticas posibles de acuerdo con las guías de tratamiento
utilizadas en el Instituto Nacional de Cancerología desde la habilitación del
servicio.
 Definición de remisión morfológica completa: Se consideró remisión
morfológica completa estricta de la enfermedad de acuerdo a los siguientes
criterios (1, 5, 12):
Recuento de blastos en médula ósea inferior al 5%.
o
Ausencia de bastones de Auer.
o
Ausencia de enfermedad extramedular (sarcoma mieloide).
o
Recuento de neutrófilos superior a 1 x 109/L.
o
Recuento de plaquetas superior a 100 x 109/L.
o
Independencia de transfusión.
o
Se definió como remisión morfológica completa con recuperación
o
hematológica incompleta a todos los pacientes con los criterios
anteriores excepto los recuentos celulares de recuperación inferiores a
lo anotado.
Los pacientes que cumplieron cualquiera de las dos categorías de
o
remisión completa previamente definidas, se consideraron como en
“remisión morfológica completa” para efectos de este estudio.
 Recaída morfológica: Recuento de 5% o más de blastos en médula ósea,
luego de haberse documentado previamente un estado de remisión
morfológica completa (12).
 Falla del tratamiento: Se consideró falla del tratamiento la imposibilidad de
lograr el estado de remisión morfológica completa luego de la apropiada
administración de un protocolo “7x3” como inducción y un protocolo HiDAC
como reinducción.
20• Desenlace: Para efectos de este estudio, se construyó un desenlace
combinado, dado por los siguientes eventos: muerte por cualquier causa,
recaída morfológica y falla del tratamiento (12). Se consideró evento el que
ocurrió primero.
6.3. POBLACIÓN DE ESTUDIO
La población de estudio, se definió mediante censo hospitalario comprometiendo
todos los pacientes diagnosticados como casos nuevos de Leucemia Mieloblástica
Aguda, en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 1 de mayo de 2007 y el
30 de Junio de 2010 (38 meses). Siendo esta la población de referencia, se define
la población blanco, luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión.
6.4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
6.4.1. Criterios de inclusión
• Pacientes mayores de 18 años sin límite superior de edad.
• Diagnóstico confirmado y tratamiento completo Leucemia Mieloblástica
Aguda no promielocítica en el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá
– Colombia. El diagnóstico debió incluir el porcentaje de expresión del
CD34 en el clon maligno, medido por citometría de flujo.
• Haber recibido quimioterapia de inducción “7x3” de acuerdo a criterio del
clínico tratante. Si se alcanzó remisión morfológica completa, el paciente
pudo continuar en consolidaciones u observación. Para alcanzar la
remisión, también pudo haber recibido un ciclo de quimioterapia HiDAC
como reinducción de remisión luego del “7x3”, de acuerdo al protocolo y a
criterio del clínico tratante considerando la edad, el estado funcional y las
comorbilidades del paciente para recibirlo. En seguida, también pudieron
continuar en consolidaciones u observación.
6.4.2. Criterios de exclusión
• Leucemia promielocítica aguda. Se excluyeron pacientes con leucemias
mieloblásticas agudas cuya morfología fuera compatible con presencia
aumentada de promielocíticos, presentaran la t(15;17) positiva, al
21diagnóstico o con posterioridad o hubieran recibido tratamiento de
diferenciación conocido con ácido todo transretinóico.
• Tener diagnóstico de Leucemia Mieloblástica Aguda que perteneciera a las
categorías de leucemia asociada a terapia previa, tampoco a la relacionada
con cambios displásicos ni sarcoma mieloide. El paciente no debió haber
recibido quimioterapia y/o radioterapia previa por ninguna otra condición
benigna o maligna ni tener enfermedad hematológica previa de tipo
síndrome mielodisplásico, aplasia medular adquirida o constitucional,
hemoglobinuria paroxística nocturna, síndromes mieloproliferativos crónicos
(mielofibrosis primaria, policitemia vera, trombocitemia esencial…), ni
trasplante de médula ósea previo.
6.5. PROCEDIMIENTOS PARA LA RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN,
INSTRUMENTOS A UTILIZAR Y MÉTODOS PARA EL CONTROL DE
CALIDAD DE LOS DATOS Y REDUCCIÓN DE SESGOS
6.5.1. Toma y procesamiento de muestras: En todos los estudios de laboratorio
requeridos para la realización de este estudio, se tomaron las muestras y se
procesaron de acuerdo a los protocolos establecidos en las guías de tratamiento
de cada servicio, exigidas por las autoridades competentes para la habilitación los
mismos, que se usan como estándar en el Instituto Nacional de Cancerología.
Esto incluyó el servicio de hematología en cuanto a la toma de muestras de
médula ósea, su transporte, el procesamiento morfológico, genético y de
citometría de flujo.
Se asumió que los análisis de laboratorio en cuanto a sus técnicas, han sido
validados y son reproducibles con adecuada correlación intraobservador e
interobservador (en citometría de flujo, siempre el mismo), superior al 80%. Todo
esto dentro de los procesos de calidad de cada laboratorio exigidos por las
autoridades competentes.
6.5.2. Recolección de datos: Mediante revisión directa de los libros de registro de
los servicios de Morfología y Citometría de Flujo adscritos al departamento de
Patología del Instituto Nacional de Cancerología, se obtuvieron los números de
historia clínica de todos los pacientes con diagnóstico nuevo de Leucemia
Mieloblástica Aguda, para ser digitados en hoja de MicrosoftTM Excel® y proceder
con la recolección de datos en físico en el Instrumento de Recolección (ver Anexo
1) consultando directamente el sistema informático de registro INC-SAP® donde se
22encuentran disponibles las historias clínicas de los pacientes atendidos en el
Instituto Nacional de Cancerología.
6.5.3. Control de sesgos: Se consideraron posibilidades de sesgo, la valoración de
datos de grupos y eventos por el mismo observador al no haber enmascaramiento.
Adicionalmente, existía la posibilidad de ausencia de datos, sin embargo en
ningún caso se aplicaron inferencias clínicas para completarlos y se trataron como
“datos faltantes o ausentes”. La base de datos fue manipulada por duplicado con
restricción de acceso a los datos, en todos los casos guardando copias de la base
original obtenida de acuerdo a lo previsto.
6.5.4. Causas de censura durante el seguimiento: Se censuraron los pacientes
que no habían presentado evento al momento de finalizar el tiempo de estudio y
los que tuvieron pérdida de seguimiento, en todos los casos se informa cuál
censura fue aplicada. En ningún caso se tomaron censuras de tipo informativo.
6.6. PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los datos obtenidos en los instrumentos de recolección en físico, fueron tabulados
para permitir obtener y calcular mediante el análisis de variables los resultados
objetivo del estudio así:
• Se describió el censo hospitalario realizado con número y porcentaje de
pacientes incluidos y excluidos y su causa.
• Las descripciones de las variables cuantitativas (edad y recuento de
leucocitos al diagnóstico) se realizaron mediante medias y desviación
estándar, siempre que se cumplieran con los supuestos de aleatoridad y
normalidad, evaluados mediante pruebas de rachas y de Shapiro-Wilk
respectivamente; en caso contrario se describieron mediante medianas y
los límites superior e inferior de los rangos intercuartílicos de las
distribuciones de las variables.
• La descripción de las variables nominales (sexo, grupo citogenético,
morfología monocítica, morfología FAB) y ordinales (expresión de CD34 por
los blastos leucémicos), se realizaron mediante frecuencias absolutas y
porcentajes.
• Se describió la densidad de incidencia de eventos de desenlace (número de
eventos/pacientes-mes) en relación con la expresión de CD34 en los
blastos leucémicos. Se estimó la Razón de Tasas de Incidencia (RTI) entre
23grupos de pacientes, en relación con la expresión de CD34 en los blastos
leucémicos.
• Con base en la morfología monocítica de la LMA, se estratificó la
asociación entre expresión de CD34 por los blastos leucémicos y la tasa de
eventos de desenlace. Para determinar la homogeneidad de las RTI
específicas de los estratos, se empleó la prueba de homogeneidad de
Breslow-Day. Puesto que se determinó heterogeneidad de las RTI entre los
estratos dados por la morfología monocítica de la LMA (modificación de la
medida del efecto), solamente se informan los valores de RTI cruda y
específicas de los estratos, y no se estimó la independencia condicional de
la relación entre expresión de CD34 por los blastos leucémicos y el
desenlace. A pesar de ser un censo de todos los casos de LMA en el INC,
se estimaron intervalos de confianza al 95% (IC 95%) de las RTI cruda y
específicas por estratos, al considerar los pacientes estudiados como
constitutivos de otras poblaciones de estudio de LMA aún mayores.
Todas las pruebas estadísticas empleadas fueron de dos colas, con valor alpha de
0.05. Se emplearon los programas estadísticos SPSS 18.0.0 y Epidat 3.1.
247. RESULTADOS
Durante el periodo comprendido entre el 1 de mayo de 2007 y el 31 de junio de
2010, se diagnosticaron 128 casos nuevos de Leucemia Mieloblástica Aguda en el
Instituto Nacional de Cancerología.
Del total de 128 pacientes se excluyeron 79 del análisis así: 21 pacientes (16,4%)
que fueron dejados en cuidado paliativo por los especialistas tratantes, 19
pacientes (14,4%) con diagnóstico de Leucemia Promielocítica Aguda, 13
pacientes (10,1%) correspondientes a la categoría de Leucemia Mieloblástica
Aguda relacionada con cambios displásicos, 12 pacientes (9,3%) que iniciaron
tratamiento y seguimiento en el INC pero tuvieron que continuarlos en instituciones
diferentes por asuntos de orden administrativo, 11 pacientes (8,6%) con
imposibilidad de acceso a la historia clínica como unidad de análisis, 2 pacientes
(1,5%) correspondientes a la categoría de Leucemia Mieloblástica Aguda
secundaria a terapia previa y, un paciente (0,7%) con sarcoma mieloide sin
manifestación leucémica.
Los restantes 49 pacientes del total (38,2%) fueron llevados a tratamiento activo
de la enfermedad con quimioterapia y se incluyeron en el análisis. Por no tener
disponibilidad del dato de variedad morfológica en 3 pacientes, estos se
exceptuaron de los análisis en los que participó la clasificación morfológica.
Dentro de los 49 pacientes analizados se presentaron los siguientes eventos de
desenlace: 16 pacientes (32,6%) fallecieron durante la inducción, 3 pacientes
(6,1%) presentaron falla del tratamiento, mientras que los restantes 30 pacientes
(61,2%) lograron el estado de remisión morfológica completa. Requirieron
reinducción con HiDAC para lograr el estado de remisión morfológica completa 11
pacientes (22,4% sin respuesta a “7x3”), dentro de los que 8 (72,7% de respuesta
a reinducción HiDAC) lograron remisión completa y los restantes 3 fueron los
considerados con falla de tratamiento.
De los 30 pacientes con remisión morfológica completa, uno murió sin recaer, 10
pacientes (20,4% de los 49 pacientes) presentaron recaída durante el seguimiento
y en total se dieron 19 censuras de los tiempos de seguimiento, de las que 14
25fueron administrativas por cierre del estudio y 5 fueron por pérdida de seguimiento
de los pacientes.
En resumen, los eventos de desenlace se presentaron así: 17 pacientes con
muerte por cualquier causa, 10 pacientes con recaída y 3 pacientes por falla del
tratamiento de inducción de remisión.
Para apreciar los descriptivos de las variables cuantitativas, nominales y ordinales
de base de los pacientes componentes a la cohorte, puede consultarse la Tabla 1.
La mediana de tiempo de seguimiento de toda lo cohorte fue 4,53 meses. La
mediana del tiempo de seguimiento para los pacientes que presentaron eventos
del desenlace fue 1,16 meses y la de los pacientes censurados fue 7,59 meses.
La tasa cruda de incidencia de eventos de los pacientes con expresión blástica de
CD34 ≤20% fue 19,1 eventos/100 pacientes-mes en comparación con la tasa
cruda de incidencia de eventos de los pacientes con expresión blástica de CD34
>20%, de 6 eventos/100 pacientes-mes, lo que corresponde a una Razón de
Tasas de Incidencia (RTI) de 3,18.
La Tabla 2, muestra la segmentación de la relación entre la expresión blástica de
CD34 y el desenlace de pacientes adultos con LMA en quimioterapia “7x3” e
HiDAC, con base en la morfología monocítica. Se rechazó la hipótesis nula de
homogeneidad de las RTI específicas de estrato, lo que implica que la presencia
de la morfología monocítica en la LMA del adulto modifica la fuerza de la medida
del efecto de la expresión de CD34 por los blastos leucémicos sobre el desenlace
combinado de los pacientes y no es un factor de confusión.
268. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
El objetivo planteado del estudio fue establecer la existencia de modificación del
efecto pronóstico con significancia estadística, de la expresión de CD34 positiva y
negativa en relación con la presencia o no de morfología monocítica en la
Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica. Esto considerando la información
científica disponible indicativa de buen pronóstico asociado a la expresión negativa
de CD34 y la tendencia de las LMA con morfología monocítica a presentar
inmunofenotipo con CD34 negativo, sin que se haya observado un general un
buen pronóstico en estas variedades de enfermedad, posiblemente debido a su
tendencia a presentar complicaciones hemorrágicas graves.
El objetivo fue logrado luego de rechazar la hipótesis nula de homogeneidad de
las Razones de Tasa de Incidencia específicas de estrato. Indicando que la
presencia de morfología monocítica es capaz de modificar la fuerza de la medida
del efecto de la expresión de CD34 sobre el desenlace combinado.
En los subgrupos sin morfología monocítica se presentó una menor cantidad de
eventos en los pacientes con expresión de CD34 positiva, en un periodo de tiempo
mayor en riesgo de presentar evento; permitiendo concluir la anotada modificación
del efecto pronóstico del CD34. Por su parte, en los subgrupos con morfología
monocítica, aunque pareciera haber una asociación protectora de la baja
expresión de CD34 para presentar evento, no pudo determinarse significancia
estadística, por lo que a partir de los datos analizados no puede demostrarse
participación pronóstica del CD34 en este subgrupo.
Se concluye que en pacientes con leucemia mieloblástica aguda no promielocítica,
la expresión de CD34 en los blastos leucémicos es pronóstica únicamente en
aquéllos sin morfología monocítica, es decir, que la combinación de tener CD34
positivo en LMA sin morfología monocítica es lo que tiene impacto pronóstico
favorable. Paradójicamente a lo informado en la literatura, en pacientes con LMA
sin morfología monocítica, la expresión de CD34 acarrea buen pronóstico.
279. BIBLIOGRAFÍA
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the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response
Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic
29Trials in Acute Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 4642 –
4649.
3010. CRONOGRAMA
Descripción gráfica del cronograma seguido para realización del estudio:
Proceso / Mes
Sep Oct Nov Dic Ene Feb
de 2010 - 2011
Redacción del
protocolo de
investigación
Diseño del
instrumento de
recolección
Recolección
retrospectiva de
datos
Seguimiento de la
cohorte
retrospectiva
Tabulación de los
datos en las bases
Análisis estadístico
de los resultados y
actualización
Redacción de
publicaciones y
presentaciones
Presentación y
publicación de los
resultados
3111. PRESUPUESTO
La realización del estudio, en ningún caso, incrementó los costos asumidos por las
Entidades Promotoras de Salud (EPS) en cuanto a la atención de los pacientes.
3212. ANEXOS 12.1 INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN
EXPRESIÓN DE CD34 EN LOS BLASTOS LEUCÉMICOS COMO MARCADOR
PRONÓSTICO INDEPENDIENTE PARA SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO,
EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA TRATADOS CON
QUIMIOTERAPIA 7x3 E HiDAC
NOMBRE: ______________________________________ C.C.: ___________
DIRECCIÓN ____________________________ CIUDAD: ________________
TELÉFONO: _____________________ MÓVIL: ________________________
FECHA DE DIAGNÓSTICO POR CITOMETRÍA DE FLUJO:D: _ M: __ A: ____
EDAD: _____ Años. SEXO: 0: _____ Femenino; 1: _____ Masculino.
Leucocitos al diagnóstico: ___________ en miles por microlitro.
Cariotipo: _____________________________________________________
Grupo citogenético: 0 ___ Favorable, 1 ___ Normal, 2 ___ Desfavorable, 9 ___
Faltante o no crecimiento.
EXPRESIÓN DE CD34 AL DIAGNÓSTICO:
0: _____ 0 a 20% y 1: _____ 21 a 100%.
RESPUESTA AL TRATAMIENTO:
0 ___ Remisión con 7x3; 1 ___ Remisión con 1°HiDAC; 2 ___ Resistencia; 3 ___
Muerto inducción
SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO:
Fecha de recaída, muerte, falla o última valoración clínica:
D: ___ M: ___ A: ________.
Censura: _____ 0; Evento: _____ 1.
Evento presentado: 0 ____ Recaída, 1 ____ Muerte, 2 ___ Falla
Causa de censura: 0 ____ Fin de estudio; 1 ____ Pérdida de seguimiento.
3312.2. TABLAS
12.2.1. Tabla 1. Características basales de la cohorte analizada de pacientes
con Leucemia Mieloblástica Aguda no promielocítica, tratados en el
Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá – Colombia.
CARACTERÍSTICA VALORES
EDAD (n=49)
Central Dispersión
Media 44,2 años DS 15,6 años
SE XO (n=49)
Frecuencia Porcentaje
Hombre 25 51%
Mujer 24 49%
Relación 1,04:1
RECUENTO DE LEUCOCITOS AL DIAG NÓSTICO (n=49)
Central Dispersión
Mediana 12,9 x 109/L
RIQ inferior 2,40 x 109/L
RIQ superior 89,60 x 109/L
COMPONENTE MONOCÍTICO (n= 4 9)
Frecuencia Porcentaje
Con (M5a, M5b) 13 26,50%
Sin (Otras) 33 67,30%
No determinado 3 6,10%
CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA FAB (n=49)
Frecuencia Porcentaje
M0 5 10,20%
M1 8 16,30%
M2 17 34,70%
M4 2 4,10%
M5a 7 14,30%
M5b 6 12,20%
M6 0 0%
M7 1 2,00%
No determinado 3 6,10%
EXPRESIÓN DE CD34 (n=49)
Frecuencia Porcentaje
≤ al 20% 18 36,70%
> al 20% 31 63,30%
EXPRESIÓN DE CD34 EN LAS LMA MONOCÍTICAS (n=13)
Frecuencia Porcentaje
CD34 ≤ al 20% 10 77,00%
CD34 > al 20% 3 23,00%
HALLAZGOS EN EL CARIOTIPO (n=49)
Frecuencia Porcentaje
Favorable 2 4,08%
Intermedio 41 83,67%
Desfavorable 0 0%
No crecimiento 6 12,24%
3412.2.2. Tabla 2. Segmentación de la relación entre la expresión blástica de
CD34 y el desenlace de pacientes adultos con LMA en quimioterapia
“7x3” e HiDAC, con base en la morfología monocítica en el INC de
Bogotá – Colombia.
Componente Desenlace
Expresión CD34
monocito Eventos Pacientes-mes
> 20% 10 240
Sin
≤ 20% 7 13
RTI* 0,07 (IC 95% 0,02 a 0,23)
> 20% 3 6
Con
≤ 20% 8 58
RTI* 3,62 (IC 95% 0,61 a 15,10)
RTI* Cruda 0,25 (IC 95% 0,10 a 0,56)
Prueba de Homogeneidad: X2 1gl = 22,11; valor p = 0,000
*RTI: Razón de Tasas de Incidencia.
35