Analisis de factores clínicos y biomarcadores en el  Desenlace de la neutropenia febril de los pacientes  Pediátricos con leucemia linfoblástica aguda
Autor: Rodríguez Riveros, Pamela Andrea
Asesor: Reyes Sánchez, Juan Manuel (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Los pacientes con diagnóstico de LLA tienen una sobrevida diferente en países en  vía de desarrollo (alrededor de 65-75%)(1) comparada con países con alta  capacidad económica (superior al 80% y hasta el 95%)(1); al estudiar las causas  de esta brecha se encuentra la neutropenia febril como el principal factor  condicionante de muerte tóxica (9.3% en países en vías de desarrollo Vs. 1-2% en  países con altos ingresos)(1).  En los análisis internacionales para la clasificación de los episodios de neutropenia  se han tenido en cuenta factores clínicos como la fiebre, la duración de la  neutropenia y el tiempo de nadir de quimioterapia, así como factores de laboratorio  clínico (conteo absoluto de neutrófilos, PCR, conteo plaquetario)(3)(16). En la  práctica actual se extrapolan estos factores determinantes de bacteriemia para  orientar el manejo de los pacientes(16); sin embargo, no se dispone de una  análisis interno del comportamiento de nuestros pacientes y de sus posibles  factores pronósticos tanto clínicos como paraclínicos.  El objetivo de este estudio fue diseñar un análisis de múltiples variables clínicas y  de laboratorio mediante el uso de un software intermedio diseñado en ACCESS  que permitiera el registro de las variables y la posterior descripción de cada una,  con subsecuente ejecución del análisis estadístico multivariable a través de una  regresión lineal generalizada de modelos mixtos, definiendo los principales  predictores de desenlace adverso de los pacientes con LLA diagnosticados en un  hospital pediátrico de tercer nivel en Bogotá, durante el año 2013, año en el que  se consolidó el inicio de un nuevo protocolo de quimioterapia denominado ALLIC  2009.  Las variables a analizar fueron Riesgo de LLA, ciclos de quimioterapia, edad,  desnutrición, máxima temperatura corporal al día cero, ubicación del paciente al  presentar el primer pico febril, tiempo sin antibiótico, IFI, CAN, CAL, CAM, Hb, Plt,  PCR, PCT y diagnóstico final, en relación a dos desenlaces: INGRESO A UCIP y  BACTERIEMIA.  El resultado respecto al primer desenlace no mostró relación estadísticamente  significativa y respecto al segundo, arrojó una asociación fuerte en el análisis  univariado para la temperatura, la estadificación del riesgo, el conteo de linfocitos  y la procalcitonina, pero dicha asociación sólo se mantuvo estadísticamente  significativa para la temperatura en el análisis multivariado

ANALISIS DE FACTORES CLÍNICOS Y BIOMARCADORES EN EL
DESENLACE DE LA NEUTROPENIA FEBRIL DE LOS PACIENTES
PEDIÁTRICOS CON LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
Autor Principal
PAMELA ANDREA RODRIGUEZ RIVEROS
Colaboradores Metodológicos:
Análisis Estadístico y epidemiológico:
Juan Manuel Reyes Sánchez.
Químico farmacéutico. Master Epidemiólogo Clínico Universidad Nacional de
Colombia.
Recolección de Datos:
Pamela Andrea Rodríguez Riveros
Médico Pediatra, Residente de Oncohematología Pediátrica Universidad Nacional
de Colombia
María Alejandra Rodríguez Riveros
Estudiante de Ingeniería Catastral y Geodesia. Universidad Distrital Francisco
José de Caldas.
Juanita María Medina Barragán
Médica cirujana, Residente de Pediatría Universidad Nacional de Colombia.
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRíA, PROGRAMA DE ONCOHEMATOLOGÍA
PEDIÁTRICA
BOGOTÁ
2015
3Nota de aceptación
_______________________________
_______________________________
_______________________________
Jurado
________________________________
Bogotá, 28 de Enero de 2015
4AGRADECIMIENTOS:
Agradezco a mi familia: A mi esposo, William Murcia, quien soportó con
amor y paciencia la ardua tarea de sacar adelante no solamente este
trabajo sino los dos años de residencia. A María Alejandra, mi hermanita
menor, de quien aprendí la constancia y el sacrificio sin queja, siempre
dispuesta a acompañarme en la recolección de los datos en las noches y
cada fin de semana. A mis padres, Luis Alejandro y Esther, y a Luisa
Fernanda, mi hermana mayor, a quienes debo disculpas por hacerlos a un
lado durante el desarrollo de este proyecto.
A Gloria Acevedo, por ser esa amiga de apoyo constante, incondicional.
A Nelly Silva y Juanita Medina por su colaboración y disposición continuas.
A las doctoras Gloria Uribe, Edna Quintero y Lina Jaramillo por creer en mí
y por el ánimo en los momentos difíciles.
A Nancy Ayala, porque siempre ha estado dispuesta a ayudarme, desde
que era interna de medicina. Es el mejor ejemplo de que aun con poco, se
puede ayudar mucho. Su respuesta siempre fue un sí se puede. Muchas
gracias por confiar en mí.
Por último y no menos importante, a mis pacientes, en especial a los 59
pacientes analizados en este estudio y a sus familias; a quienes aún están
con nosotros y nos han enseñado el verdadero valor de la vida, a vivir con
disposición, constancia y tenacidad; y a quienes ya partieron: Dietzen, Luisa
Fernanda, Laura Nicoll, Maria José, Sara, Justine, Deina, Johan David,
Maicon, Angela Mercedes e Ingrid, por dejar una huella indeleble en las
experiencias que vivimos juntos y en lo que nos permiten seguir
aprendiendo.
No serán olvidados.
5CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………….14
2. GLOSARIO…………………………………………………………………………...16
3. RESUMEN……………………………………………………………………………24
4. PALABRAS CLAVE………………………………………………………………….26
5. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN………………………………………………...27
6. OBJETIVOS…………………………………………………………………………..29
6.1. GENERAL………………………………………………………………………..29
6.2. ESPECIFICOS…………………………………………………………………..30
7. METODOLOGÍA……………………………………………………………………..33
7.1. Introducción……………………………………………………………………...33
7.2. Metodología Ampliada………………………………………………………….33
7.2.1. Tipo de estudio…………………………………………………………...33
7.2.2. Duración…………………………………………………………………..34
7.2.3. Cronograma y presupuesto……………………………………………..34
7.2.4. Definición de sujetos de estudio………………………………………..36
7.2.5. Recolección de datos……………………………………………………38
7.2.6. Definición de variables a estudiar………………………………………44
7.2.7. Definición de desenlaces………………………………………………..50
7.2.8. Clasificación del riesgo…………………………………………………..50
7.2.9. Consentimiento informado………………………………………………50
7.2.10. Consideraciones ambientales…………………………………..50
7.2.11. Impacto esperado………………………………………………...50
8. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA Y NEUTROPENIA FEBRIL COMO PRINCIPAL
COMPLICACIÓN TÓXICA………………………………………………………….51
8.1. INTRODUCCION………………………………………………………………..51
8.2. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA………………………………………………..52
8.2.1. Causas y factores de riesgo asociados………………………………..52
8.2.2. Síntomas y signos clínicos………………………………………………53
8.2.3. Compromiso extramedular………………………………………………54
68.2.4. Clasificación………………………………………………………………54
8.2.5. Diagnóstico………………………………………………………………..58
8.2.6. Tratamiento……………………………………………………………….61
8.2.7. Indicaciones de trasplante de progenitores hematopoyéticos………66
8.2.8. Resultados del estudio ALLIC 2002 Intercontinental…………………67
8.3. FIEBRE EN EL PACIENTE CON CANCER………………………………….71
8.3.1. Paciente neutropénico febril…………………………………………….71
8.3.1.1. Diagnóstico infeccioso del paciente neutropénico febril…….73
8.3.1.2. Etiología de las infecciones en pacientes neutropénicos
febriles………………………………………………………………….81
8.3.1.3. Tratamiento de los eventos de neutropenia febril…………….84
8.3.1.4. Estudios con evaluación de desenlaces adversos……………89
8.3.2. Fiebre en el paciente no neutropénico…………………………………93
8.3.2.1. Diagnóstico infeccioso en el paciente oncológico no
neutropénico…………………………………………………………..93
8.3.2.2. Etiología de las infecciones en pacientes oncológicos no
neutropénicos…………………………………………………………94
8.3.2.3. Tratamiento de los eventos infecciosos no neutropénicos de
los pacientes pediátricos con cáncer……………………………….94
9. RESULTADOS……………………………………………………………………….95
9.1. Problemas durante la recolección……………………………………………..95
9.1.1. Sub-registro inicial de pacientes………………………………………..95
9.1.2. datos faltantes en historias clínicas…………………………………….97
9.1.3. problemas relacionados con el diagnóstico de LLA………………….98
9.1.3.1. concordancia entre el mielograma y la CMF en los puntos de
evaluación……………………………………………………………..99
9.1.4. problemas durante el tratamiento de la enfermedad y de la NF…..101
9.2. Productos del trabajo………………………………………………………….103
9.2.1. Software intermedio para la recolección de datos………………….103
9.2.2. Análisis demográficos y características de la enfermedad………..103
9.2.3. Clasificación por grupos de riesgo……………………………………110
9.2.4. Características de los eventos infecciosos…………………………..112
9.2.4.1. Neutropenia febril al debut……………………………………..113
9.2.4.2. Neutropenia febril secundaria a quimioterapia………………115
9.2.4.3. Eventos infecciosos febriles no neutropénicos……………..119
9.2.5. Análisis de mortalidad………………………………………………….122
9.2.6. Análisis epidemiológicos……………………………………………….124
9.2.6.1. Análisis univariado y multivariado para el desenlace INGRESO
A UCIP………………………………………………………………..124
9.2.6.2. Análisis univariado y multivariado para el desenlace
BACTERIEMIA………………………………………………………135
710. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………146
11. CONCLUSIONES…………………………………………………………………..148
12. RECOMENDACIONES…………………………………………………………….150
13. ANEXOS…………………………………………………………………………….156
14. BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………..162
8LISTA DE TABLAS
Tabla 1: Cronograma y presupuesto general del proyecto…………………………34
Tabla 2. 001 Datos de Identificación…………………………………………………..42
Tabla 3: Diseño de consultas con columnas obtenidas de diferentes tablas…….44
Tabla 4: Síntomas Clínicos y análisis de laboratorio frecuentes en el momento del
diagnóstico de la LLA……………………………………………………………………53
Tabla 5: Descripción del protocolo de quimioterapia por ciclos y grupos de
riesgo……………………………………………………………………………………...64
Tabla 6. Características de los pacientes y resultados del tratamiento por grupos
de riesgo y para la población total……………………………………………………..67
Tabla 7. Características de los pacientes y resultados del tratamiento por grupos
de riesgo y para la población total……………………………………………………..68
Tabla 8: Resultados del tratamiento ALLIC2002……………………………………..70
Tabla 9: comportamiento de la prueba en términos de Sensibilidad y Especificidad
de acuerdo a diversas horas de la toma y puntos de corte…………………………76
Tabla 10: Sensibilidad, Especificidad, VPP, VPN de PCR y PCT a diferentes
puntos de corte para predicción de bacteriemia en los episodios febriles………..77
Tabla 11: Sensibilidad y Especificidad de la PCT para el diagnóstico de
bacteriemia en pacientes febriles con cáncer………………………………………...78
Tabla 12. Descripción de citológicos con reportes inusuales clasificados en SNC
Status 1…………………………………………………………………………………...98
Tabla 13. Reporte de Mielograma y CMF día 15. En verde aparecen los reportes
que concuerdan y en lila los discordantes…………………………………………..100
9Tabla 14. Análisis de concordancia entre mielograma y CMF en el dia 15……..100
Tabla 15. Reporte de mielograma y CMF en el día 33…………………………….101
Tabla 16. Análisis de concordancia entre mielograma y CMF en el dia 33……..101
Tabla 17. Características generales de los pacientes……………………………...104
Tabla 18. Síntomas y signos al debut………………………………………………..105
Tabla 19. Características de la enfermedad al dx: diagnóstico completo al inicio del
tratamiento………………………………………………………………………………107
Tabla 20. Características de la enfermedad: Evaluaciones al dia 8, 15 y 33…..109
Tabla 21: Clasificación de riesgo alto………………………………………………..110
Tabla 22. Clasificación de Riesgo Estándar…………………………………………110
Tabla 23: Clasificación de Riesgo Intermedio……………………………………….111
Tabla 24. Tabulación de los eventos infecciosos en general……………………...112
Tabla 25. Neutropenia febril al debut………………………………………………...114
Tabla 26. Neutropenia febril secundaria a quimioterapia………………………….115
Tabla 27. Eventos infecciosos febriles no neutropénicos (Fiebre No
neutropénica)…………………………………………………………………………..119
Tabla 28 características de la enfermedad de cada paciente y estado
nutricional………………………………………………………………………………..122
Tabla 29. Características de la neutropenia febril que los llevó al desenlace…..122
Tabla 30. Aislamientos en hemocultivos y diagnósticos…………………………...123
Tabla 31. Análisis de riesgo de la enfermedad al diagnóstico e Ingreso a UCIP.124
Tabla 32. Análisis de ciclos de quimioterapia e Ingreso a UCIP………………….124
Tabla 33. Análisis por grado de desnutrición………………………………………..126
10Tabla 34. Análisis por ubicación del paciente al momento de presentar el primer
pico febril………………………………………………………………………………...127
Tabla 35. Presencia de hongos Vs. Ingreso a UCIP……………………………….128
Tabla 36. Foco infeccioso Vs Ingreso a UCIP………………………………………128
Tabla 37. Ingreso a UCIP Vs grado de neutropenia………………………………..129
Tabla 38. Ingreso a UCIP vs. Grado de monocitopenia…………………………………..130
Tabla 39. Ingreso a UCIP vs grado de linfopenia………………………………………….131
Tabla 40. UCIP vs nivel de PCR……………………………………………………………...133
Tabla 41. UCIP vs procalcitonina……………………………………………………..134
Tabla 42. Análisis multivariado del ingreso a UCIP………………………………...134
Tabla 43. Bacteriemia Vs. Riesgo de LLA al diagnóstico………………………….136
Tabla 44. Bacteriemia Vs. Ciclo de quimioterapia………………………………….136
Tabla 45. Bacteriemia vs. Estado nutricional………………………………………..137
Tabla 46. Bacteriemia de acuerdo a la ubicación del paciente…………………………..138
Tabla 47. Bacteriemia vs grado de neutropenia…………………………………….140
Tabla 48. Bacteriemia Vs. Grado de monocitopenia……………………………….141
Tabla 49. Bacteriemia Vs grado de linfopenia………………………………………142
Tabla 50. Bacteriemia Vs. Nivel de PCR…………………………………………….143
Tabla 51. Bacteriemia Vs Nivel de PCT……………………………………………..144
Tabla 52. Análisis multivariado para bacteriemia…………………………………..145
11LISTA DE GRÁFICAS
Grafica 1. Formularios diseñados en Access………………………………………..39
Gráfica 2. Formularios diseñados en Access………………………………………..40
Grafica 3. Barra de tareas con patrón de diligenciamiento…………………………40
Gráfica 4. Subformulario con el hipervínculo diseñado para el almacenamiento de
las gráficas de crecimiento y desarrollo………………………………………………41
Gráfica 5. Formulario integrado de diligenciamiento de datos de cada paciente.41
Gráfica 6. Diseño de relaciones entre las tablas…………………………………….43
Gráfica 7: Clasificación por grupos de riesgo de los pacientes con LLA, Protocolo
ALLIC-2009………………………………………………………………………………57
Gráfica 8. Etiología por cronología de las infecciones en los pacientes
neutropénicos……………………………………………………………………………83
Gráfica 9: árbol de decisiones para la determinación de bacteriemia por clínica.92
Gráfica 10: Diseño general del estudio………………………………………………103
Gráfica 11. Comportamiento de edad según ingreso a UCI………………………125
Gráfica 12. Comportamiento de temperatura corporal según ingreso a UCIP…126
Gráfica 13. Análisis de tiempo sin antibiótico Vs. Ingreso a UCIP………………127
Gráfica 14. Conteo absoluto de neutrófilos Vs, Ingreso a UCIP…………………129
Gráfica 15. Ingreso a UCIP vs. Conteo absoluto de monocitos………………….130
Gráfica 16. Ingreso a UCIP vs conteo de linfocitos………………………………..131
Gráfica 17. Nivel de Hemoglobina Vs. Ingreso a UCIP……………………………132
Gráfica 18. Análisis de Ingreso a UCIP vs. PCR…………………………………...133
12Gráfica 19. Procalcitonina Vs. Ingreso a UCIP……………………………………..133
Gráfica 20. Comportamiento de edad según bacteriemia…………………………137
Gráfica 21. Análisis de temperatura corporal Vs. Bacteriemia……………………138
Gráfica 22. Tiempo sin antibiótico vs. Bacteriemia…………………………………139
Gráfica 23. Análisis conteo de neutrófilos vs bacteriemia…………………………139
Gráfica 24. Conteo de monocitos vs bacteriemia…………………………………..140
Gráfica 25. Conteo de linfocitos vs bacteriemia…………………………………….141
Gráfica 26. Nivel de la Hb vs. Bacteriemia…………………………………………..142
Gráfica 27. PCR vs. Bacteriemia…………………………………………………….143
Gráfica 28. Análisis de la PCT vs. Bacteriemia…………………………………….144
Gráfica 29. Algoritmo de manejo de pacientes neutropénicos febriles…………152
Gráfica 30. Algoritmo de manejo de pacientes No neutropénicos febriles……..155
LISTA DE ANEXOS
Anexo A. Carta de aprobación del proyecto por el comité de ética de la Fundación
Hospital de la Misericordia…………………………………………………………….156
Anexo B: Curvas Colombianas de 2013, de Peso y Talla de acuerdo a edad y
género y ejemplo de
diligenciamiento………………………………………………………………………...157
Anexo C. Curvas colombianas de IMC de acuerdo a edad y género 2013……..160
131. INTRODUCCIÓN:
La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es la principal causa de cáncer en la
población pediátrica(1). Su tratamiento dura dos años, durante los cuales se
administra una combinación de medicamentos citotóxicos, conocidos como
quimioterapia.
Una de las principales complicaciones de tal quimioterapia es la toxicidad
hematológica definida como el descenso en los conteos de hematíes, leucocitos y
plaquetas(1). El momento crítico de esta toxicidad es denominado nadir de
quimioterapia y es entonces cuando el conteo bajo de neutrófilos (neutropenia)
condiciona la aparición de enfermedades infecciosas graves.
La neutropenia febril es una de las principales causas de muerte tóxica por
infección en el paciente oncológico pediátrico(1). La mortalidad asociada a la
neutropenia Febril en los pacientes pediátricos con LLA es variable en la literatura,
con reportes entre el 1 y el 5% en pacientes con remisión completa de la
enfermedad(1); en nuestro medio, durante el año evaluado (2013), esta mortalidad
se eleva al 10% si se tienen en cuenta los pacientes fallecidos durante el
tratamiento, y al 13% si se incluyen las muertes de quienes abandonaron a causa
de la toxicidad.
Estudios previos han intentado establecer las causas y los factores que pueden
predecir el desarrollo de una infección bacteriana o fúngica grave que pueden
llevar a la muerte. Se conoce el crecimiento bacteriano exponencial en pocas
horas a partir de la aparición de la fiebre en un paciente neutropénico (Dr. Scott
Howard, Conferencia SLAOP 2013); y se han descrito variables de alto riesgo para
la infección bacteriana invasora: conteo bajo de neutrófilos, temperatura mayor a
39°C, nivel de PCR superior o igual a 90 mg/dl, bajos conteos plaquetarios
(<40.000 células/µl) y tiempo de inicio del nadir de la quimioterapia menor a 7
días(1).
Estos parámetros se han empleado para la evaluación de los pacientes,
clasificándolos en alto o bajo riesgo de Infección Bacteriana Invasiva, pero esta
clasificación en nuestro medio, no influye en la toma de decisiones sobre el
paciente(2), ya que las barreras de acceso al sistema de salud (desde el
reconocimiento de la fiebre por los padres y su desplazamiento al centro de salud,
hasta el tiempo que toma la evaluación del médico tratante para definir la
intervención terapéutica mediante el uso de antimicrobianos)(1) hacen que el
tiempo de intervención sea prolongado y la atención deba hacerse homogénea
para todos los pacientes, independiente de su clasificación de riesgo(3) (4).
14Podría suponerse que la brecha de sobrevida en pacientes con leucemia
linfoblástica aguda en países en vías de desarrollo se amplía con respecto a los
países desarrollados, en gran parte debido al retraso de la intervención médica en
el manejo inicial de esta entidad (inicio de antibiótico)(1)(4).
Sabiendo esto, es indispensable el desarrollo de estudios que ayuden a definir los
predictores de un desenlace adverso prevenible (ingreso a UCIP/Bacteriemia),
que deberán ser buscados al momento de la valoración inicial del paciente y de
estrategias de entrenamiento en el tema(1).
Este proyecto propone el diseño estadístico de un análisis multivariado de
asociación de las principales variables clínicas y bioquímicas con el pronóstico del
paciente en términos de ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos
y/o bacteriemia, con el fin de generar una estrategia de mejoramiento en el plan de
manejo de esta entidad clínica, generando así una reducción sustancial en la
morbimortailidad de estos pacientes.
Dentro de los análisis estadísticos univariados se encontró una tendencia
importante en la relación de variables como LLA-AR, Bloques de quimioterapia y
reinducciones, CAN, CAM, CAL, edad, temperatura y procalcitonina; sin embargo,
en el análisis multivariado, para el primer desenlace (ingreso a UCIP) no se
encontró una asociación estadísticamente significativa, mientras que para el
segundo desenlace (BACTERIEMIA) la variable estadísticamente significativa fue
únicamente la temperatura.
152. GLOSARIO
 ALLIC-2009(5): Protocolo basado en la estrategia BFM (Berlín –Frankfurt-
Münster) para el manejo de la LLA. Su sigla en inglés corresponde a Acute
Lymphoblastic Leukemia International Commitee.
 Bacteriemia: Por sus parte, la bacteriemia en el concepto más estricto, se
refiere al aislamiento de bacterias en los hemocultivos(2). Sin embargo, éstos a
pesar de seguir siendo el gold standard en la detección del crecimiento
bacteriano(2), tienen muchas limitaciones debido a que identifican un patógeno
en sólo 20-30% de los episodios de Neutropenia Febril y dicha detección cae a
10-15% en quienes ya han recibido la primera dosis de antibiótico(6); es por
esta razón que en algunos estudios se toma la sepsis como un indicador de
bacteriemia(7).
 BFM-REZ: Protocolo de quimioterapia empleado en los pacientes con recaída
de la enfermedad.
 CAL: Conteo Absoluto de Linfocitos. Se refiere al conteo de linfocitos por
debajo de 1500 células/µl(8).
 CAM: Conteo Absoluto de Monocitos. El conteo normal de monocitos en la
biometría hemática es de 420+/- 150 células/µl para niños a 2700 metros sobre
el nivel del mar (entre 150 y 700 células/µl en conteo absoluto)(9).
 CAN: Conteo Absoluto de Neutrófilos.
 Choque: insuficiencia cardiocirculatoria de diversa etiología(10) y que puede
estar compensado o descompensado. Se clasifica además en hipovolémico,
distributivo, cardiogénico u obstructivo(11).
o Choque compensado: cursa con taquicardia, ausencia de pulsos periféricos,
pulsos centrales débiles, región distal de las extremidades fría con llenado
capilar muy prolongado, reducción de la presión arterial diferencial,
alteración del estado de conciencia(11).
o Choque descompensado: Una vez el paciente progresa a hipotensión, la
perfusión de los órganos suele estar gravemente afectada y desencadenará
disfunción multiorgánica(11)
o Choque Hipovolémico: suele estar en la mayoría de los casos de choque
pediátrico. La pérdida del volumen intravascular es la primera causa a
corregir mediante la administración de cristaloides(11).
o Choque distributivo: ante la evidencia de baja resistencia vascular sistémica
(presión arterial diferencial amplia) y mala distribución del flujo
sanguíneo(11)
o Choque cardiogénico: con disfunción miocárdica para manejo del volumen
de eyección bien sea en cavidades derechas o izquierdas que condicionan
la aparición de edema pulmonar o congestión venosa sistémica(11).
16o Choque obstructivo: sospechado en el escenario de una presión venosa
central elevada y congestion venosa asociadas a mala perfusión(11)
 CMF: citometria de Flujo(12): Es el análisis de los eventos celulares contenidos
en cualquier líquido o secreción, principalmente en el aspirado o la biopsia de
médula ósea, que funciona bajo el principio de la adición de cromógenos
excitables a la luz que van a unidos a anticuerpos monoclonales dirigidos a los
antígenos de las células a analizar. Mediante este estudio se puede objetivar
mejor el fenotipo y la cantidad de células malignas en la muestra analizada. Es
fundamental para el análisis de la Enfermedad Mínima Residual (EMR).
 Clofarabina: Medicamento citotóxico que se emplea como quimioterapia en el
manejo de la LLA en recaída o refractaria al manejo de primera línea.
 Día 0 en la atención de NF: para efectos prácticos se habla de día 0 en la
atención de la NF para referirse al primer día de atención intrahospitalaria del
paciente, bien sea que ingrese por urgencias o que se encontrase previamente
hospitalizado. No se refiere al primer día de NF debido a que muchos
pacientes consultan incluso varios días después de haber presentado el primer
pico febril.
 DNT: Desnutrición. Es la interpretación del estado pondoestatural del paciente
de acuerdo a las tablas de la población colombianas que fueron lanzadas para
su aplicación a partir de 2013 y que están diseñadas de acuerdo a edad y
género(13). Definen 3 tipos de DNT, así:
o DNT Aguda: Relación de bajo peso para la talla. Medida también en Z
score, se interpreta de la siguiente manera:
 Z< -2: peso bajo para la talla o pérdida aguda de peso, sin
repercusión sobre la talla
 Z≥-2 a ≤-1: Riesgo de bajo peso
 Z≥ -1: Peso adecuado para la talla
o DNT Crónica: Relación de baja talla para la edad. Estos pacientes ya tienen
repercusión sobre la talla, y aunque luzcan armónicos les correspondería
una altura mayor a la registrada.
 Z< -2: Talla baja para la edad o repercusión en la talla
 Z≥-2 a ≤-1: Riesgo de talla baja
 Z≥ -1: Talla adecuada para la edad
o DNT global: Definida como la relación entre el peso y la edad, combina las
dos definiciones anteriores y resulta del producto entre ambas: P/A x
A/E=P/E, donde un Z score < -2 es considerado un peso bajo para la edad.
Para obtener un valor bajo debe haber una repercusión importante sobre la
talla o el peso del paciente, o sobre las dos variables; sin embargo el IMC se
considera más sensible en esta apreciación, por lo cual se emplean los IMC
durante el tratamiento.
17 EMR: Enfermedad Mínima Residual. Se refiere a la enfermedad persistente
evaluada por técnica de PCR (Reacción en cadena de la polimerasa) o por
CMF. Permite establecer porcentajes mínimos de linfoblastos en las
evaluaciones realizadas de la médula ósea dando información pronóstica muy
específica y mejorando la estratificación por riesgos de la enfermedad(5).
 Fenotipo To B para LLA: La leucemia linfoide aguda se puede clasificar
morfológicamente de acuerdo al tipo de linfoblastos involucrados en la
patogenia de la enfermedad.(14) De este modo pueden participar los linfocitos
T o los linfocitos B. Esto es preponderante en el sentido de la sobrevida libre
de evento menor para la T, debido al aumento en las recaídas bien sean
medulares, mixtas, en SNC y/o testicular(15).
 Fiebre: Puede ser definida como una toma única de la temperatura oral ≥
38.3°C, axilar de 38.5°C o una temperatura ≥ 38°C por al menos una hora. (16)
(3) (17)(18)
 Hb: Se refiere a la concentración de hemoglobina, expresada en g/l.
 IBI: Infección Bacteriana Invasiva
 IFI: Infección Fúngica Invasiva
 IMC: Índice de Masa Corporal. Define la relación entre el peso y la talla al
cuadrado de los pacientes y ayuda a establecer rápidamente el estado
nutricional, al interpretar sus valores en desviaciones Estandar (Z score), de la
siguiente manera:
o Delgadez Extrema (<-2)
o Riesgo de delgadez (≥-2 a ≤-1)
o Adecuado para la edad (≥-1 a ≤1)
o Sobrepeso (>1 a ≤2)
o Obesidad (>2)
 Infección No neutropénica: paciente con CAN > 1000, en manejo con
quimioterapia para su enfermedad de base que presenta fiebre, durante la
aplicación del tratamiento de quimioterapia para LLA.
 Infección No febril: se presenta en un paciente oncológico con evidencia de
síntomas clínicos de infección como taquicardia o foco claramente definido,
quien sin presentar pico febril, requiere manejo antibiótico.
 LLA: Leucemia Linfoide Aguda.
 LLA<1ª: Grupo de LLA en menores de un año. Los pacientes menores de un
año reciben un protocolo de quimioterapia diferente al empleado para los
pacientes entre 1-18 años denominado INTERFANT 2006.
 LLA RA: Riesgo Alto: Se refiere a la clasificación clínica de los pacientes con
LLA de acuerdo al protocolo ALLIC 2009, que tienen mayor probabilidad de
recaer y menor sobrevida libre de evento a 5 años(5)(19).
 LLA RI: Riesgo Intermedio: Nuevamente aparece dentro de la clasificación
clínica de la LLA, para aquellos pacientes con un riesgo menor al grupo AR y
menor que el grupo de RE, para presentar recaida de la enfermedad(19)(5).
18 LLA RE: pacientes que tienen menor probabilidad de recaida que los dos
grupos anteriores; su pronóstico a 5 años en mejor y la intensidad de la
quimioterapia que reciben puede ser reducida para evitar el sobre-tratamiento
de estos pacientes y disminuir la mortalidad tóxica(19)(5).
 M1: Conteo de blastos menor a 5% en la revisión de 200 -500 formas celulares
en la revisión del mielograma en campo de alto poder(5)
 M2: Conteo de blastos entre 5-25% en la revisión de 200 -500 formas
celulares en la revisión del mielograma en campo de alto poder(5)
 M3: Conteo de blastos mayor a 25% en la revisión de 200 -500 formas
celulares en la revisión del mielograma en campo de alto poder(5)
 M4: Designación arbitraria que se toma en este estudio para describir los
reportes de los mielogramas que aparecen diluidos.
 Neutropenia: Clásicamente se define como un conteo menor a 1500 células/ml
en niños blancos, mayores de un año(20). La severidad y duración de la
neutropenia se correlaciona con la susceptibilidad para el desarrollo de varios
tipos de infecciones bacterianas. De este modo, la severidad de la neutropenia
se clasifica en Leve (CAN 1000-1000 células/µl), moderada (CAN 500-1000
células/µl) y severa (CAN <500 células/µl)(20). En el paciente oncológico y
específicamente para definir la neutropenia febril, la neutropenia se entiende
como un conteo absoluto de Neutrófilos < 500 células/µl o un CAN < 1.000
células/µl con una predicción de su descenso a < 500 células/µl en las 24 a 48
horas siguientes (16) (3) (17).
 Neutropenia Profunda: CAN < 100 células/µl.
 Neutropenia Febril al debut: se refiere a aquellos pacientes que antes de ser
diagnosticados de la enfermedad, debutan con neutropenia febril. Se
considera un grupo aparte de la definición empleada para los pacientes que
reciben tratamiento ya que en el primer grupo no hay toxicidad derivada de la
quimioterapia sino un fenómeno de freno medular secundario a la enfermedad.
Se evalúa en dos grupos aparte en los análisis estadísticos.
 Plt: Conteo plaquetario. Igualmente, en múltiples estudios ha sido considerado
como un factor de riesgo para el desarrollo de bacteriemia el conteo igual o
inferior a 50.000 plt/nl (3)(16)(21)
 PCR: Proteína C Reactiva. Biomarcador de producción hepática en los
procesos de inflamación o sepsis.
 PCT: Procalcitonina. Biomarcador de producción generalizada tras la
exposición a endotoxinas bacterianas
 QMT: se emplea ocasionalmente para abreviar la palabra quimioterapia
 Remisión Completa: Se refiere a una adecuada respuesta a la quimioterapia,
en la que mediante una evaluación de biopsia y aspirado de médula ósea se
encuentran menos de 5% de blastos en el mielograma, con una médula ósea
19recuperada y en ausencia de enfermedad extramedular al momento de la
evaluación. (19)
 Respuesta a Esteroides: En los protocolos de quimioterapia para LLA, es uno
de los principales factores predictores de buen o mal pronóstico. Una buena
respuesta a esteroides (BRE) se define como un conteo de blastos menor de
1000 al día 8 de corticoide. Todo conteo por encima de esta cifra se
considerará una mala respuesta a esteroides (MRE)(5)(19)
 Sepsis: La sepsis está definida como Síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica sumada a manifestaciones sistémicas de infección(22). De acuerdo
a la “Campaña Sobreviviendo a la Sepsis: Guías Internacionales para el
Manejo de Sepsis Severa y Choque Séptico de 2012”, la sepsis se define
como: Infección documentada o sospechada, y alguno de los
siguientes(22)(18):
o Variables generales:
 Fiebre (>38.3°C)
 Hipotermia (Temperatura central <36°C)
 Taquicardia (FC> 2DE por encima del valor normal para la edad)
 Taquipnea (FR > 2DE por encima del valor normal para la edad)
 Alteración en el estado mental
 Cambios en el conteo leucocitario
 Balance hídrico positivo con edema (>20 ml/Kg/24h)
 Hiperglicemia (glucosa plasmática>140 mg/dl o 7.7 mmol/l) en
ausencia de diabetes
o Variables Inflamatorias:
 Leucocitosis (>12.000 células/µl en adultos, valores ajustados de
acuerdo a la edad en niños)
 Leucopenia (>4000 células/µl en adultos, valores ajustados de
acuerdo a la edad en niños)
 Conteo normal de lecuocitos con > 10% de formas inmaduras de
neutrófilos
 PCR > 2DE por encima del valor normal
 PCT > 2DE por encima del valor normal
o Variables Hemodinámicas:
 Hipotensión arterial (<2DE por debajo de lo normal para la edad
para la tensión arterial sistólica o para la Tensión Arterial Media)
o Variables de Perfusión:
 Aumento del gasto cardiaco con vasodilatación (baja resistencia
vascular periférica)
 Perfusión distal lenta o moteado.
 Hiperlactatemia (>1 mmol/l)
o Variables de Disfunción Orgánica: De acuerdo a lo expuesto por Galán y
Mulett, se sugiere determinar el síndrome de disfunción orgánica en las
escalas PELOD (Pediatric Logistic Organ Dysfunction), P-MODS (Pediatric
20Multiple Organ Dysfunction Score) y MOSF (Multi-Organ System
Failure)(10):
 Disfunción cardiovascular: A pesar de la administración de bolos
de líquidos isotónicos intravenosos ≥ 40ml/kg en una hora:
 Hipotensión por debajo del percentil 5 para la edad o
presión sistólica <2DE de lo normal para la edad
 Necesidad de medicamentos vasoactivos para mantener la
presión arterial en rango normal (dopamina >5µg/kg/min o
dobutamina, epinefrina o norepinefrina en cualquier dosis)
 Dos de los siguientes:
o Acidosis metabólica inexplicada: déficit de base
>5.0 mEq/l
o Incremento en lactato arterial >2 veces por encima
del límite normal
o Oliguria: gasto urinario <0.5 ml/kg/hora
o Retardo en el llenado capilar >5 segundos
o Diferencia en temperatura central y periférica >3°C
 Disfunción respiratoria:
 Hipoxemia Arterial (PaO2/FiO2 <300) en ausencia de
enfermedad cardiaca cianosante o enfermedad pulmonar
preexistente
 PaCO2>65 Torr 0 20 mmHg por encima de la línea de
base PaCO2
 Necesidad de oxígeno comprobada: requerimiento >50%
de FiO2 para mantener saturación ≥92%
 Necesidad de ventilación mecánica no electiva invasiva o
no invasiva
 Neurológico:
 Escala de coma de Glasgow ≤11
 Cambio agudo en el estado mental con una disminución en
la escala de Glasgow ≥3 puntos a partir de la línea de base
anormal
 Hematológico
 Plaquetas < 80.000 células/nl o una disminución del 50%
del valor más alto del conteo plaquetario de los últimos 3
días (para pacientes hematológicos crónicos y
oncológicos).
 Renal:
21 Creatinina sérica ≥2 veces por encima del límite normal
para la edad o aumento 2 veces por encima de la línea de
base
 Hepático:
 Bilirrubina Total ≥ 4 mg/dl (no aplica para neonato)
 Alanino transferasa (ALT) 2 veces por encima del límite
normal para la edad.
 Sepsis severa: se refiere a hipoperfusión tisular inducida por sepsis o
disfunción orgánica(10)
 Choque séptico: Se refiere a la sepsis con disfunción cardiovascular
 SIRS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. Se define como la
presencia de uno de los siguientes criterios(10):
o temperatura anormal (temperatura central mayor a 38.5°C o menor de
36°C), o,
o conteo anormal de leucocitos (elevado o disminuido para la edad siempre
que no sea secundario a quimioterapia) o >10% de neutrófilos inmaduros,
Más uno de los demás criterios numerados a continuación:
o Taquicardia: frecuencia cardiaca 2 desviaciones estandar por encima de la
media normal para la edad, ante la ausencia de estímulo doloroso, estímulos
externos, o uso crónico de medicamentos; o la elevación inexplicada de la
frecuencia cardiaca durante un período de 30 minutos a 4 horas
o Bradicardia: Frecuencia cardiaca menor al percentil 10 para la edad, en
ausencia de estímulo vagal externo, uso de β-bloqueadores o enfermedad
cardíaca; o depresión continua de la frecuencia cardiaca por un período de
media hora
o Frecuencia respiratoria: Mayor a 2 desviaciones estándar por encima de lo
normal para la edad o uso de ventilación mecánica para un proceso agudo
no relacionado con enfermedad neuromuscular subyacente o por haber
recibido anestesia general.
 SLE: Sobrevida Libre de Evento. Se refiere al cálculo del porcentaje de
sobrevida de los pacientes, que por lo general se calcula a 5 años. La palabra
“evento” se refiere a recaída de la enfermedad, muerte por la enfermedad o
muerte por toxicidad relacionada a la quimioterapia.
 SNC: Sistema Nervioso Central (Encéfalo y neuroeje). Es importante en el
contexto de la LLA porque es un lugar “santuario” para los linfoblastos y el
tratamiento a la enfermedad, debido a la barrera hematoencefálica que genera
un reto para el tratamiento por vía endovenosa, lo cual hace necesaria la
aplicación de la quimioterapia por vía intratecal y el uso de radioterapia para
aquellos pacientes en quienes se encuentran linfoblastos en el líquido
cefalorraquídeo. De esta forma, se define el estado del SNC, así(5)(23):
o Status 1: Negativo.
22 No hay evidencia clínica de la enfermedad en SNC, incluyendo
parálisis facial que pueda ser atribuida a la leucemia
 No hay imágenes (TAC o RNM) con evidencia de anormalidad en
SNC atribuible a leucemia
 Fondo de ojo normal
 LCR sin blastos y sin otra evidencia de Leucemia de SNC
o Status 2: Negativo
 < 5 Blastos/µl en un citocentrifugado de LCR no traumático
(relación Glóbulos Rojos/Leucocitos ≤100:1)
 Cualquier conteo de blastos en una muestra traumática (GR:
Leuco >100:1)
 Una PL traumática si el recuento de leucocitos en sangre
periférica es >50.000 células/µl.
o Status 3: Positivo
 Masa tumoral en cerebro y/o meninges detectada mediante TAC
o RNM
 Parálisis de nervio craneal, aunque no hayan blastos en LCR ni
imágenes que hablen de masa tumoral
 Compromiso retiniano aislado, aun sin LCR positivo y sin masa
en neuroimagen
 PL no traumática con >5 células/ µl y mayoría de blastos
 PL contaminada con sangre, si:
 Conteo celular >5/ µl en cámara de Neubauer y la mayoría
son blastos, con una PL no traumática
 Conteo celular >5/µl en cámara de Neubauer y un
porcentaje mayor de blastos en LCR que en sangre
periférica.
 UCIP: Unidad de Cuidados Intensivos Pediátrica.
3. RESUMEN:
23Los pacientes con diagnóstico de LLA tienen una sobrevida diferente en países en
vía de desarrollo (alrededor de 65-75%)(1) comparada con países con alta
capacidad económica (superior al 80% y hasta el 95%)(1); al estudiar las causas
de esta brecha se encuentra la neutropenia febril como el principal factor
condicionante de muerte tóxica (9.3% en países en vías de desarrollo Vs. 1-2% en
países con altos ingresos)(1).
En los análisis internacionales para la clasificación de los episodios de neutropenia
se han tenido en cuenta factores clínicos como la fiebre, la duración de la
neutropenia y el tiempo de nadir de quimioterapia, así como factores de laboratorio
clínico (conteo absoluto de neutrófilos, PCR, conteo plaquetario)(3)(16). En la
práctica actual se extrapolan estos factores determinantes de bacteriemia para
orientar el manejo de los pacientes(16); sin embargo, no se dispone de una
análisis interno del comportamiento de nuestros pacientes y de sus posibles
factores pronósticos tanto clínicos como paraclínicos.
El objetivo de este estudio fue diseñar un análisis de múltiples variables clínicas y
de laboratorio mediante el uso de un software intermedio diseñado en ACCESS
que permitiera el registro de las variables y la posterior descripción de cada una,
con subsecuente ejecución del análisis estadístico multivariable a través de una
regresión lineal generalizada de modelos mixtos, definiendo los principales
predictores de desenlace adverso de los pacientes con LLA diagnosticados en un
hospital pediátrico de tercer nivel en Bogotá, durante el año 2013, año en el que
se consolidó el inicio de un nuevo protocolo de quimioterapia denominado ALLIC
2009.
Las variables a analizar fueron Riesgo de LLA, ciclos de quimioterapia, edad,
desnutrición, máxima temperatura corporal al día cero, ubicación del paciente al
presentar el primer pico febril, tiempo sin antibiótico, IFI, CAN, CAL, CAM, Hb, Plt,
PCR, PCT y diagnóstico final, en relación a dos desenlaces: INGRESO A UCIP y
BACTERIEMIA.
El resultado respecto al primer desenlace no mostró relación estadísticamente
significativa y respecto al segundo, arrojó una asociación fuerte en el análisis
univariado para la temperatura, la estadificación del riesgo, el conteo de linfocitos
y la procalcitonina, pero dicha asociación sólo se mantuvo estadísticamente
significativa para la temperatura en el análisis multivariado
SUMARY:
24Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) have a different survival rate in
Low Income Countries (65-75%) compared with High Income Countries (up to
95%); in the study of this gap Febrile Neutropenia Is the principal cause of Dead
related to chemotherapy toxicity.
In the Febrile Neutropenia classification there are clinical factors like fever,
neutropenia length, time between chemotherapy use and fever presentation; and
laboratory factors (Absolute Neutrophil Count, C - reactive protein, platelet count)
to determinate bacteremia risk. Up to date all these factors are useful to direct
patient’s medical management; however, in Colombia there is not an internal
analysis about of behavior of the patients and their own prognostic factors in
Febrile Neutropenia.
This study objective was to design a Multiple Variable Analysis (clinical and
laboratory variables) by intermediate software in ACCESS, that allowed to record
the principal predictors of poor outcome in ALL patients with diagnosis at
Fundación Hospital de la Misericordia, between January and December of 2013,
time when Its oncology group start a new protocol of ALL management, named
ALLIC 2009.
Risk factors to analyze were ALL-Risk, chemotherapy type, age,
undernourishment, day 0- maximum temperature, patient location at first fever,
time without antibiotics, IFI, CAN, LAC, MAC, Hb, Plt, C-Reactive Protein,
procalcitonin and final diagnosis with two poor outcomes: ADMISSION TO PICU
and BACTEREMIA.
The results in relation to first outcome (ADMISSION TO PICU) are not significant
statistically; nevertheless in relation to second outcome (BACTEREMIA) in the
univariate analysis, day 0- maximum temperature, ALL-Risk stratification, LAC and
procalcitonina were significant but in the multivariate analysis only temperature
was significant statistically.
4. PALABRAS CLAVE:
25Se escogieron las siguientes palabras clave, que corresponden a términos MeSH
 Neutropenia febril
 Análisis de supervivencia
 Factores de riesgo
 Leucemia linfoblástica aguda
 Asociación de múltiples variables
 Proteínas de fase aguda
 Análisis microbiológico
 Pronóstico
 Mortalidad del niño
 Unidad de cuidados intensivos pediátricos
KEY WORDS:
 Febrile neutropenia
 Survival Analysis
 Risk factors
 Acute Lymphoblastic Leukemia
 Multiple-Variable Asociation Analyses
 Acute phase proteins
 Microbiological analysis
 Prognosis
 Child mortality
 Pediatric Intensive Care Unit
5. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN:
26Es posible establecer cuáles son los factores de riesgo clínicos y de
laboratorio tempranos, para ingresar a UCIP o PRESENTAR BACTERIEMIA,
en los pacientes con diagnóstico de LLA que presenten eventos de
Neutropenia Febril (NF)?
La pregunta se analizó mediante el uso de la estrategia FINER (acróstico que
corresponde a):
Factibilidad: Es un estudio que se puede hacer mediante la revisión de las
historias clínicas en el sistema informático hospitalario, HISIS, de la Fundación
Hospital de la Misericordia. Supone la ayuda de una herramienta de recolección
de datos diseñada para tal fin y el entrenamiento de las personas que participan
en la recolección de éstos. No requiere ningún tipo de intervención directa sobre
los pacientes.
Interés: El Hospital de la Misericordia es la institución pediátrica con más
pacientes oncológicos del país, ha ampliado la oferta de servicios en el último año
y debe contar con las herramientas para el manejo de esta población en particular.
Parte del manejo de estos pacientes incluye las complicaciones derivadas de la
quimioterapia y la Neutropenia febril es una de estas.
Es importante para los oncólogos pediatras definir cuáles son las características
poblacionales y las causas de mortalidad de los pacientes con el tipo de cáncer
más frecuente, la Leucemia Linfoide Aguda, ya que una vez determinados los
factores de riesgo y las fallas en el manejo, se puede diseñar un plan de mejora en
la atención para lograr minimizar la mortalidad de los pacientes(1).
Novedosa: La literatura habla de pacientes con alto riesgo de mortalidad y de
pacientes con riesgo bajo, y de acuerdo a esa clasificación sugiere un manejo
hospitalario o ambulatorio del paciente(16). En Colombia, las barreras de acceso
al servicio de salud pueden suponer una mayor dificultad para el manejo de los
pacientes de forma ambulatoria(1), de modo que todos los pacientes son
manejados como pacientes de alto riesgo aunque no se ha establecido si esta
última es la mejor estrategia de manejo(2), y adicionalmente es importante
determinar si hay otros factores, como el estado nutricional(1), que podrían
impactar en la morbimortalidad de los niños con LLA.
Esta es la novedad del estudio. Lograr determinar otros factores de riesgo en
nuestro medio, que llevan al paciente con Neutropenia Febril secundaria a
quimioterapia a un estado crítico e incluso a la muerte.
Ética: debido a que se trata de un estudio observacional, no hay impacto clínico
sobre el paciente. Adicionalmente cuenta con el aval del comité de ética Médica
27institucional (Fundación Hospital de la Misericordia) para acceder a las historias
clínicas. Ver Anexo A.
Relevante: Es un estudio que puede arrojar conclusiones que ayuden, con los
recursos actuales, a definir una estrategia de manejo que suponga una reducción
de la mortalidad en los pacientes con neutropenia Febril.
Aportes para el proceso de formación para la investigación, creación o
innovación de los estudiantes
El trabajo se elaboró como requisito para optar por el grado de Oncohematóloga
Pediatra de la Universidad Nacional pero se planea generar un artículo de
publicación científica.
Este tipo de proyectos clínicos representa una actividad motivada desde las
preguntas que se plantean de forma cotidiana, durante la atención del paciente.
Plantea la necesidad de establecer respuestas desde el histórico de los pacientes,
obteniendo datos purificados mediante el diseño de una base de datos que
permita ser actualizada y explorada en el análisis de múltiples variables.
Ayuda a la generación de conocimiento desde lo clínico y al entendimiento de
nuestra realidad, para generar cambios en actitudes y tratamientos. Así mismo,
motiva a los clínicos a explorar su campo desde un análisis estadístico y a estudiar
el impacto del uso depurado de los datos para obtener resultados fieles a la
verdad y formular políticas con base en estos resultados.
Este ejercicio tiene un valor agregado por ser trabajado en el diseño de la
herramienta de recolección de datos con un estadístico especialista en el diseño
de bases de datos, docente de la Universidad Nacional, lo que nos lleva a
establecer asociación entre los grupos de investigación al interior del campus
universitario. Nos plantea posibilidades enormes en términos de encontrar las
soluciones a los problemas clínicos mediante el uso de análisis matemáticos en
otras áreas.
6. OBJETIVOS:
286.1. Objetivo general:
Identificar las variables clínicas y de laboratorio que pueden considerarse
factores de riesgo para el ingreso a UCIP/Bacteriemia en los pacientes
pediátricos con LLA y Neutropenia Febril: Alguna de las siguientes
variables* o la combinación de 2 o más, presentan asociación con el
desenlace adverso (Ingreso a UCIP) en cada grupo de Riesgo**:
 Edad
 Ciclo de Quimioterapia
 Desnutrición de algún tipo
 Neutropenia Febril que aparece en < 7 días desde la última aplicación de
quimioterapia
 Temperatura máxima registrada al día 1 >39°C
 Ubicación del paciente al momento de presentación de la neutropenia febril
ambulatoria (vs hospitalaria)
 Tiempo de Inicio de antibiótico >3 horas
 Uso de CVC al momento de la neutropenia febril
 Diagnóstico final
 Aislamiento microbiológico
 Conteo Absoluto de Neutrófilos (CAN)
 Conteo Absoluto de Monocitos (CAM)
 Conteo Absoluto de Linfocitos (CAL)
 Nivel de Hemoglobina (Hb)
 Conteo plaquetario (Plt)
 Proteína C Reactiva (PCR)
 Procalcitonina (PCT)
*Las variables se establecieron de acuerdo a la búsqueda en la literatura de factores de riesgo
para Neutropenia Febril y se mencionan en el marco teórico
**De acuerdo al protocolo de quimioterapia ALLIC 2009, existen tres grupos de riesgo para los
pacientes con diagnóstico de LLA que son Alto, Intermedio y Estándar, y que dependen de
variables como la edad, la evaluación del día 15 y 33 por biopsia, citometria de flujo y aspirado de
médula ósea, el cariotipo y la presencia o no de traslocaciones específicas. Ver en marco teórico.
6.2 Objetivos específicos:
29Caracterizar de forma retrospectiva la población de niños con Leucemia
Linfoblástica Aguda de la Fundación Hospital de La Misericordia, que ha
presentado eventos infecciosos desde Enero de 2013 hasta Dic de 2013,
estableciendo mediante el uso de un software intermedio:
Datos demográficos:
 Distribución de pacientes según el riesgo asignado (Alto, Intermedio,
Estándar y Menores de un año)
 Edad media de los pacientes en cada grupo de riesgo
 Distribución de la procedencia por municipios y departamentos
 Régimen en el sistema de seguridad social en salud
 Estado nutricional al inicio del tratamiento (diagnóstico) y durante el
tratamiento. Número de pacientes eutróficos y de pacientes desnutridos
clasificados por tipo de desnutrición
 Distribución por género
 Número de eventos infecciosos durante el tratamiento y de éstos,
número de eventos de Neutropenia Febril, Neutropenia febril al debut,
Infecciones afebriles, Fiebre sin neutropenia e infecciones no
neutropénicas al debut
Características de la enfermedad:
 Distribución por edades de los pacientes con LLA: < 1 año, 1-5 años, 6-9
años, 10-17 años
 Presentación de la enfermedad con enfermedad extramedular y /o
neutropenia febril no asociada a la aplicación de quimioterapia
 Caracterización de los episodios de Neutropenia Febril al debut de la
enfermedad: tiempo medio de consulta, tiempo medio de aplicación de
antibiótico a partir de la valoración médica, Promedios de las variables
de laboratorio (CAN, CAL, CAM, Hb, Plt, PCR, PCT), diagnósticos,
bacteriemia e ingresos a UCIP.
 Caracterización con los mismos parámetros, de los pacientes que
debutan con fiebre pero sin neutropenia así como de los pacientes que
no ingresan con compromiso infeccioso ni con neutropenia
 Distribución del fenotipo de acuerdo a los grupos de riesgo
 Status de SNC
 Leucocitos al diagnóstico (<20.000 células/µl, entre 20 y 100 mil
células/µl, y >100.000 células/µl)
 Cariotipo (hipodiploide, normal o no evaluable de acuerdo al control
interno de la prueba)
 Presencia de traslocaciones: t(9;22), t(4;11), t(12;21)
30 Presencia de otras traslocaciones detectadas por FISH o detectadas en
el cariotipo
 Tipo de respuesta a esteroides de acuerdo al grupo de riesgo (Buena o
mala de acuerdo al conteo de blastos al día 8).
 Biopsia y citometria de Flujo de médula ósea la día 15: M1, M2, M3 de
acuerdo al conteo de células blásticas en 200 células del mielograma.
M4 si no se puede dar un concepto por dilución de la muestra
 Presencia de Remisión al día 33
 CMF y Enfermedad Mínima Residual positiva al finalizar la inducción.
Otras características a las que se espera llegar con la caracterización de la
enfermedad y las pruebas diagnósticas son:
 Concordancia entre el diagnóstico en la Biopsia de Médula ósea, el
mielograma y la Citometría de Flujo
 Concordancia entre el concepto morfológico de la médula ósea y el
porcentaje obtenido por CMF al día 15 y al día 33.
Datos generales de cada grupo de evento Infeccioso: NF/Infecciones No
neutropénicas
 Número medio de días de hospitalización por Neutropenia Febril
 Número de pacientes que ingresan desde casa y determinación de
tiempos de consulta, atención, inicio de antibiótico, y duración en horas
desde la aparición de la fiebre hasta el inicio del antibiótico (horas sin
antibióticoterapia).
 Número de pacientes que son atendidos por Neutropenia Febril mientras
se encontraban hospitalizados por alguna otra razón. y determinación
del tiempo de atención médica, así como del inicio de antibiótico.
 Días promedio de aparición de la Neutropenia Febril respecto a la última
aplicación de quimioterapia.
 Uso de CVC al momento de presentación de la Neutropenia Febril
 Hallazgos de laboratorio al día 0 de atención clínica por Neutropenia
Febril: CAN, CAL, CAM, Hb, Conteo plaquetario, Nivel de PCR y de
PCT.
 Caracterización de los desenlaces en cada grupo de pacientes: focos
infecciosos más frecuentes, porcentaje de pacientes con bacteriemia
documentada en hemocultivos, porcentaje de pacientes con ingreso a
UCIP, porcentaje de pacientes fallecidos.
31Adicionalmente, se realizará un análisis de las muertes registradas en el
grupo de pacientes estudiados:
 Causa de mortalidad
 Estado nutricional
 Grupo de riesgo
 Fenotipo
 conteo de neutrófilos en el episodio de NF
 NF al debut de la enfermedad
 Ingresos previos a la UCIP
 Tenían aislamiento microbiológico en los cultivos
 Tuvieron el mismo foco infeccioso en diferentes eventos
 Uso de CVC
 Se encontraban en ámbito ambulatorio u hospitalario al momento de la
NF
 Cuánto Tiempo tardaron en consultar
 Cuánto tiempo tardó la valoración y la aplicación de antibióticos
 Tipo de Manejo antibiótico recibido al ingreso
 Diagnóstico final
327. METODOLOGÍA:
7.1 Introducción:
El objetivo del estudio es establecer asociación entre variables clínicas y de
laboratorio (algunas previamente documentadas en la revisión de la literatura y
otras no exploradas que se podrían considerar de riesgo de acuerdo a otros
artículos,) y el ingreso a UCIP de los pacientes con Neutropenia Febril en el
contexto del tratamiento de LLA.
Esto se consigue mediante la recolección retrospectiva de datos clínicos y de
laboratorio, en las historias clínicas de los pacientes escogidos para tal fin. La
recolección de datos se hizo mediante el diseño y puesta en marcha de un
software intermedio que permite la organización de datos en tablas y consultas
simultáneamente durante el diligenciamiento de los formularios.
Se obtuvo el registro de 458 ciclos de quimioterapia, en los cuales se presentaron
292 eventos infecciosos de los que 195 corresponden a eventos de Neutropenia
Febril y 171 son Neutropenias febriles secundarias a quimioterapia (se excluyen
24 Neutropenias febriles que se presentan al diagnóstico de la enfermedad).
El análisis estadístico corresponde a un estudio longitudinal en el que se
comparan, distribuidos por grupos de riesgo y por variables, los pacientes con
Neutropenia febril que ingresan a la UCIP con aquellos que no ingresaron durante
el tratamiento de LLA, así como aquellos que hicieron bacteriemia con quienes no
la presentaron.
7.2 Metodología Ampliada:
7.2.1. Tipo de estudio:
El presente estudio es de tipo longitudinal, en el cual se siguió de forma
retrospectiva los pacientes con diagnóstico de LLA durante 2013, con un tiempo
mínimo de seguimiento mínimo de 11 meses y máximo de 2 años. Los desenlaces
de interés fueron: ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos pediátricos y
Bacteriemia.
Se realizó un análisis descriptivo de las variables continuas a través de la
estimación de medias, medianas e intervalos intercuartílicos. Para las variables
dicotómicas, se estimó la distribución de las variables a través de porcentaje.
33El análisis estadístico multivariable fue realizado a través de una regresión lineal
generalizada de modelos mixtos. Por las características dicotómicas del desenlace
se utilizó la transformación logit para calcular los OR de las diferentes variables
evaluadas. Siendo un estudio con medidas repetidas, se ajustó el análisis por
paciente con una covarianza independiente. Se consideró que una variable era
significativa cuando tuviera un valor p menor a 0.05.
Los análisis estadísticos fueron realizados a través del software STATA® Texas
versión 11.0.
7.2.2. Duración del estudio:
Diseñado para su desarrollo durante un año: Diciembre de 2012 a Diciembre de
2013
7.2.3. Cronograma y Presupuesto:
A continuación, se presentan los datos de cronograma y presupuesto resumidos
en la Tabla 1.
Tabla 1: Cronograma y presupuesto general del proyecto
CONCEPTO UNIDAD CANTIDAD VALOR VALOR FINANCIACIÓN
UNIDAD TOTAL PERSONAL
Gastos Operacionales
Asesoría Horas: 69.5
estadística Nov/13 10
Dic/13 2
Ene/13 Vacaciones
Febrero-Junio Sin asesoría
Jun/14 2
Jul/14 2
Ago/14 6
Sep/14 31.5
Oct/14 8
Nov/14 8
34Asesor Dic-Enero /14 60 1.500.000 1.500.000 1.500.000
Epidemiológico
Compra Pesos 300.000 300.000 300.000 300.000
programa
Access
Curso de Access Horas 20 - - -
20 sesiones
Digitalización de Datos / Horas dedicadas al trabajo
Investigador 1: Horas 685
Pamela
Rodríguez Junio- Planteamiento
Septiembre/13 pregunta de
investigación
Nov/13 20
Dic/13 2
Ene/14 Vacaciones
Feb-Abril/14 Marco teórico
20
Mayo/14 Curso Access
20
Junio-Julio Capítulos de
libro, marco
teórico 100
Ago/14 10
Sep/14 113
Oct/14 140
Nov/14 110
Dic/14 50
Enero/15 100
Auxiliar 1: Horas 50
Médico General: Digitalización
Juanita Medina
Auxiliar 2: Horas 190
Estudiante de digitalización
pregrado:
Alejandra
Rodríguez
35Redacción, búsqueda de literatura, marco teórico, diseño del proyecto
Investigador 1 Horas 200
Asesor Horas
metodológico 1
Asesor Horas
metodológico 2
Gastos Administrativos
Transporte Global 800.000
Papelería y Global 100.000
presentación en
físico
Pago asesoría 2.000.000
epidemiológica
Gastos 600.000
generales
Total 1054 horas 3.000.000 3.000.000
7.2.4. Definición de los sujetos de estudio:
El estudio se desarrolla en un centro de referencia oncológico pediátrico, que
cuenta con un volumen aproximado de diagnóstico en LLA de 56 pacientes por
año (cálculo de los últimos 3 años, dato no publicado), y es además el hospital con
el que la Universidad ha mantenido convenio para la formación en pediatría y en
las supra-especialidades pediátricas como Oncohematología.
Se evaluaron retrospectivamente 59 pacientes, que fueron diagnosticados durante
el año 2013 (1 de Enero a 31 de Diciembre de 2013), con un tiempo de
seguimiento entre 11 y 22 meses (para los pacientes no fallecidos y quienes no
abandonaron tratamiento), y que fueron tratados con el mismo protocolo de
quimioterapia (ALLIC 2009).
Si bien el tratamiento de quimioterapia para la LLA es de 2 años, se espera que el
seguimiento de cada paciente sea de mínimo 11 meses (para los pacientes
diagnosticados en Diciembre de 2013) y de máximo 22 (para los pacientes
36diagnosticados en Enero de 2013). Este tiempo de seguimiento se consideró
aceptable debido a que los eventos de neutropenia febril se esperan
principalmente durante la aplicación de los ciclos de quimioterapia de alta
intensidad, que para los pacientes de alto riesgo se espera sea administrada en 9
meses y para los de riesgo estandar e intermedio tardará 6 meses y medio,
siempre que no presenten atrasos y reciban la intensidad de tratamiento
programada. Once meses al diagnóstico, se considera el tiempo promedio en el
que los pacientes estarán ya en mantenimiento largo y epidemiológicamente, con
el número de eventos a analizar (165) es posible hacer un análisis por asociación
de 17 variables.
Criterios de Inclusión:
De acuerdo a la definición de Neutropenia Febril secundaria a
Quimioterapia(16)(3)(17): Paciente quien tras la aplicación de quimioterapia
presente una temperatura oral ≥ 38.3°C, axilar de 38.5°C o una temperatura ≥
38°C durante al menos una hora, con un conteo absoluto de neutrófilos (CAN) <
500 células/µl o un CAN < 1.000 células/µl con una predicción de su descenso a <
500 células/µl en las 24 a 48 horas siguientes, quedarán incluidos:
 Pacientes con LLA de cualquier riesgo (alto, intermedio, bajo, menores de
un año) diagnosticados entre Enero y Diciembre de 2013 en un centro de
atención de tercer nivel, de referencia en patología oncológica pediátrica.
 Pacientes con LLA menores de un año. Actualmente en la institución se
maneja el protocolo Interfant 2006 para este grupo de pacientes, en el que
la propuesta es administrar un ciclo de inducción similar al del protocolo
ALLIC y posteriormente consolidar con una quimioterapia similar a los
bloques de quimioterapia. Para el presente estudio, estos pacientes podrían
considerarse de Alto Riesgo por el tipo de quimioterapia que reciben y
porque debido a las muertes al inicio del tratamiento, no hay una diferencia
sustancial entre este protocolo y el protocolo ALLIC-2009. Se incluyen en el
estudio pero cabe aclarar que por ser pacientes con especial
susceptibilidad a la quimioterapia, se dejan en un grupo aparte para efectos
de los análisis estadísticos.
Criterios de Exclusión:
 Pacientes con diagnóstico de LLA por fuera de las fechas establecidas
 Pacientes con diagnóstico de LLA en recaída o progresión.
37 Pacientes con evento infeccioso no febril (temperatura < 38°C) con o sin
Neutropenia
 Pacientes con eventos febriles sin neutropenia (CAN >1000 células/µl)
 Pacientes con Neutropenia febril que se presenten al debut de la
enfermedad, sin haber recibido ningún ciclo de quimioterapia.
7.2.5. Recolección de Datos:
Para la recolección de datos se diseñó un software intermedio en el programa
ACCESS de Office, con la asesoría del Dr. William Usaquén Martínez, Doctor en
Estadística y docente de la Universidad Nacional.
En éste se consignaron los datos generales del paciente, las variables
antropométricas y las características generales de la enfermedad en formularios
independientes que se integraron bajo el diseño de un formulario unificado.
Adicionalmente se consignó cada ciclo de quimioterapia y cada evento infeccioso,
con fechas, horas y variables antropométricas, así como los eventos denominados
“desenlaces adversos” que se refieren al ingreso a UCI (pediátrica o intermedia) y
a la mortalidad. Ver Gráfica 1 y 2.
Por otra parte, la base de datos se diseñó para el registro de las variables clínicas
y de laboratorio al día 0 del evento de neutropenia febril o del ingreso a la
institución, ya que el registro diario de las variables clínicas y analíticas de cada
paciente escapa al alcance del estudio y requiere más tiempo (probablemente 3 a
4 veces el tiempo dedicado al presente estudio, teniendo en cuenta que se
registrarías los días de estancia en UCIP). Aunque el software intermedio
diseñado permite el registro de las variables día a día y podría emplearse para tal
fin si se amplía el estudio en años posteriores.
Cada casilla en blanco, se denomina “campo”; estos campos tienen una regla de
diligenciamiento que aparece en una barra inferior una vez el cursor se ubica en
dicho campo. Esto permite mejorar el desempeño en la labor y evitar confusiones
o errores al diligenciar. Ver Gráfica 3.
38Grafica 1. Formularios diseñados en Access
39Gráfica 2. Formularios diseñados en Access
Grafica 3. Barra de tareas con patrón de diligenciamiento. En el ejemplo, el cursor aparece
ubicado sobre el campo denominado D50 N eventos.
40Durante la recolección de datos se consignaron talla y peso en las gráficas de
crecimiento y desarrollo colombianas (13) de acuerdo a edad y género, y se
enlazaron mediante hipervínculos al software. Ver Gráfica 4 y Anexos B y C.
Gráfica 4. Subformulario con el hipervínculo diseñado para el almacenamiento de las
gráficas de crecimiento y desarrollo
El registro completo de cada paciente tardó entre 3 y 6 horas, razón adicional para
limitar el alcance del estudio únicamente a las variables del día 0 en la atención de
la neutropenia febril. Se entrenaron dos personas en la recolección de datos y el
uso de la herramienta diseñada; sus aportes en horas estás descritos en la tabla
de cronograma y presupuesto.
Al final, el diseño de los formularios permite visualizar una pantalla como aparece
en la Gráfica 5.
Gráfica 5. Formulario integrado de diligenciamiento de datos de cada paciente
El diseño de los formularios en este Software intermedio, permite el
diligenciamiento simultáneo de tablas y consultas mediante el diseño de una red
de relaciones entre las tablas. Ver Tabla 2.
41Tabla 2. 001 Datos de Identificación. Aparecen enlistados los 59 pacientes con los datos de
identificación y en cada campo existe la posibilidad de desplegar un menú de tablas anidadas que
corresponden a los ciclos de quimioterapia y en cada ciclo nuevamente se despliegan los eventos
de neutropenia febril con los datos principales del evento y los estudios de imágenes y de
laboratorio.
Cada tabla tiene una relación que puede ser uno a uno o uno a varios, para
generar la actualización simultánea de los datos entre las tablas y los formularios.
Ver Gráfica 6.
Gráfica 6. Diseño de relaciones entre las tablas
42Con las tablas relacionadas, el sistema permite diseñar nuevas tablas escogiendo
columnas de una tabla y asociándolas a otras, lo cual se denomina “consulta”, Ver
Tabla 3.
Tabla 3: Diseño de consultas con columnas obtenidas de diferentes tablas. Para el ejemplo,
se ha diseñado una nueva tabla que relaciona los diagnósticos más frecuentes a los eventos de
Neutropenia febril de cada paciente, la temperatura y el conteo de Neutrófilos.
437.2.6. Definición de las variables a estudiar:
Los pacientes con Neutropenia Febril se han clasificado de acuerdo al Riesgo de
hacer Infección Bacteriana Invasiva (IBI) en pacientes de alto y de bajo riesgo.
Esta evaluación es importante para definir la hospitalización o el egreso del
paciente y el tipo de tratamiento que van a recibir(16).
Se consideran factores de alto riesgo para desarrollo de IBI (con Sensibilidad:
92%, Especificidad:76% , Valor Predictivo Positivo:82%, Valor Predictivo Negativo:
90%)(3):
 PCR >90 mg/dl: Esta se escogió como variable para el análisis del estudio
ya que es uno de los estudios que se realiza en los pacientes con
44Neutropenia Febril al momento de la evaluación inicial. Si bien no se hace
en todos los pacientes, en la gran mayoría de éstos se puede encontrar.
 Hipotensión arterial: Es una variable considerada de alto peso; sin
embargo, no se consideró como variable para el análisis debido a que
puede haber múltiples registros durante la hospitalización. Por esta razón
se consideró difícil definir cuál sería la cifra que se registraría para el
estudio. Para evitar confusiones se obvió, pero es importante resaltar que
todos los pacientes que ingresan a urgencias con hipotensión arterial y
choque descompensado, fallecieron.
 Leucemia en Recaída: Se consideró uno de los criterios de exclusión ya
que estos pacientes no podrían ser evaluados de forma homogénea
respecto a los demás pacientes debido a que reciben un protocolo diferente
de quimioterapia: FRALLE o Clofarabina.
 Conteo de plaquetas < 50.000 células/nl: es una de las variables
seleccionadas.
 Neutropenia Febril < 7 días: se consignaron las fechas de última aplicación
de la quimioterapia así como la fecha y hora de aparición de la fiebre. Una
vez obtenidas estas columnas se aplicó una resta entre las fechas para
determinar el número de días entre la aplicación de la quimioterapia y la
Neutropenia Febril. Inicialmente se incluyó dentro de las variables; sin
embargo, el número de eventos de neutropenia febril que se presentaban
por encima de los 7 días desde la última aplicación de quimioterapia fue
muy bajo (13/165 u 8%) con lo cual el poder de la muestra se hace
pequeño para establecer asociación estadística, por lo cual se excluyó
como variable del estudio.
Por otra parte se consideran Factores de Bajo riesgo de IBI (< 10% de riesgo de
hacer una IBI) (3) (16):
 Temperatura <39°C: tomada dentro de las variables.
 Conteo absoluto de Monocitos >100 células/µl: En la regeneración de la
médula ósea tras el manejo con quimioterapia, se encuentra primero la
recuperación de la línea eritroide, seguida de la línea granulocítica y
finalmente de la línea megacariocítica(24). Los monocitos se pueden
recuperar incluso antes que los neutrófilos y las primeras formas de estos
últimos suelen ser dispoyéticas, inmaduras y con granulaciones tóxicas,
especialmente cuando se trata de un paciente que ha sido retado a factor
estimulante de colonias granulocito- Macrófago(24). En un estudio
pediátrico en el que se evaluaron 172 episodios febriles entre 31 pacientes
con LLA para identificar los factores de riesgo para bacteriemia en los
episodios infecciosos que ocurren durante la quimioterapia, se encontró que
el conteo de monocitos menor a 10 células/µl es un factor pronóstico con
una fuerza moderada y que confiere un valor de un punto en el score
45diseñado para la evaluación de estos pacientes(21). Por otra parte, en otros
estudios se acepta que uno de los determinantes de mortalidad en los
pacientes con neutropenia febril es el conteo absoluto de monocitos <100
células/µl. (25)(3)(16)
 Radiografía de Tórax normal: No se consideró relevante dentro de las
variables porque la mayoría de los estudios imagenológicos son normales
al ingreso y algunos de los pacientes progresan posteriormente con
síntomas, dando incluso lugar a un SDRA. Si bien no se evaluó como una
de las variables asociadas con el ingreso a UCIP, con los datos
recolectados se podría realizar un estudio de los reportes imagenológicos
en cada evento de Neutropenia Febril.
 Ausencia de comorbilidad al ingreso: Por la calidad de las historias clínicas
es difícil obtener este dato en cada uno de los ingresos del paciente a
Urgencias, razón por la cual se obvió esta variable.
 Predicción de duración de la neutropenia < 7 días: es una variable que
depende del tipo de quimioterapia y no siempre es constante. Por ejemplo,
se espera que la neutropenia tras la inducción/consolidación y tras los
bloques de quimioterapia duren más que las neutropenias de las
reinducciones; sin embargo esto dependerá de cada paciente, así como de
la aplicación de factor estimulante de colonias tras los bloques de
quimioterapia, haciendo difícil la predicción del tiempo de neutropenia en
cada ciclo. No se incluyó dentro de las variables.
 Ausencia de Catéter Venoso Central (CVC): Se consideró inicialmente
como una variable en estudio; sin embargo al revisar los datos
demográficos de los pacientes, se consideró que hubo sub-registro de los
datos porque todo paciente con diagnóstico de LLA-AR es llevado a
inserción de catéter implantable, y en estos pacientes, muchas veces no
aparecía registro de si tenían o no el dispositivo. Por esta razón se obvió
de las variables exploradas.
 Recuperación medular temprana: Se incluyó dentro del estudio de los
episodios febriles NO neutropénicos. La mayoría de estos pacientes
aparecen con rápida recuperación medular debido al uso de factor
estimulante de colonias (pegfilgrastim) tras la aplicación de un bloque de
quimioterapia.
 Enfermedad de base en remisión: todos los pacientes incluidos en el
estudio tienen como criterio de inclusión encontrarse en remisión de la
enfermedad. Los recaídos, como se mencionó anteriormente, fueron
excluidos por emplear otro tipo de protocolo de quimioterapia.
 Ausencia de compromiso en SNC: Sólo hay una paciente con SNC status 3,
esto no se consideró una muestra suficiente para ser establecida como una
variable de peor pronóstico comparada con los Status 1, que son casi la
totalidad de los pacientes. Aquí cabe anotar que no se diagnosticaron
status 2 en el grupo de pacientes. Lo cual hace pensar en que
46probablemente haya un sub-registro de estos pacientes al ser clasificados
como Status 1.
 Ausencia de dolor abdominal: depende del registro en la historia clínica y no
siempre es registrado. Al igual que la diarrea o el vómito, este síntoma se
puede considerar como sospecha de foco gastrointestinal; sin embargo por
ser dependiente de la calidad de la historia clínica, también se obvió del
análisis.
Otros estudios han determinado los factores asociados al desarrollo de sepsis tras
una IBI(3):
 Edad > 12 años: se incluye dentro de las variables en estudio
 PCR> 90 mg/dl: incluida
 IL-8 >300 pg/ml al ingreso: >200 pg/ml al ingreso y > 300 pg/ml a las 24
horas es un buen predictor de sepsis. (3); sin embargo, no se incluye dentro
de las variables en estudio debido a que en la institución no hay
disponibilidad de la prueba.
Y el riesgo de mortalidad, calculada en 2-3% de todos los episodios de
Neutropenia Febril, que radica en los siguientes factores determinados por
diferentes estudios(3)(16):
 Edad < 1 año y > 12 años: incluidas dentro de las variables de análisis.
 Tipo de cáncer (Leucemia Mieloide Aguda y segundos primarios): sólo se
incluyen las Leucemias Linfoblásticas Agudas. Cabe anotar que queda
abierto el estudio para todos los tipos de cáncer pediátricos.
 Bacteriemia o sepsis: La sepsis está definida como Síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica sumada a un foco que lo explique. La sepsis severa
se refiere a al menos dos de las siguientes variables clínicas: taquicardia,
taquipnea, anormalidades en la perfusión, alteración del estado mental del
paciente, hipotensión, acidosis metabólica, requerimiento de reanimación
hídrica con bolos de cristaloides hasta 40 ml/kg(26)(27). Esta es una
variable que, de modo interesante ha sido explorada en los estudios PRISM
para la predicción del desenlace de los pacientes oncológicos si presentan
sepsis severa. El alcance del presente estudio no va hasta el desenlace del
paciente tras su ingreso a la UCIP, y solo intenta explorar las variables del
primer día de la Neutropenia febril (día cero) para el ingreso a una Unidad
de mayor complejidad.
 Hipotensión arterial
 Neumonía: considerada dentro del análisis.
 Infección Fúngica Invasora (IFI): considerada dentro del análisis.
 Enfermedad de base avanzada/ Recaída de la leucemia: se consideró un
criterio de exclusión. No incluida como variable para el análisis.
47 Conteo Absoluto de Neutrófilos (CAN) < 100 células/µl: incluida. Ver
párrafos anteriores
 Conteo Absoluto de Monocitos (CAM) <100 células/µl: incluida. Ver párrafos
anteriores
 Nitrógeno Ureico en Sangre (BUN)>18 mg/dl: No incluida debido a que no
se realiza como un análisis de rutina a los pacientes al día 1 de la
Neutropenia Febril. Un seguimiento a más días de cada paciente escapa al
alcance del presente estudio.
 Cultivos positivos: Incluidos dentro del análisis.
De esta forma, quedan incluidas dentro del estudio las siguientes variables:
 Edad
 Ciclo de Quimioterapia
 Temperatura máxima registrada al día 1 >39°C
 Diagnóstico final
 Aislamiento microbiológico
 Conteo Absoluto de Neutrófilos (CAN)
 Conteo Absoluto de Monocitos (CAM)
 Conteo plaquetario (Plt)
 Proteína C Reactiva (PCR)
 Conteo Absoluto de Linfocitos (CAL)
 Concentración de Hb
 Procalcitonina (PCT)
 Desnutrición de algún tipo
 Ubicación del paciente al momento de presentación de la neutropenia febril
ambulatoria (vs hospitalaria)
 Tiempo sin antibiótico
Las últimas seis variables enlistadas, que aparecen en cursiva, corresponden a las
variables nuevas a explorar:
CAL: Se considera que un conteo por debajo de 1500 células/µl puede condicionar
un defecto adicional en la inmunidad celular y humoral, razón por la cual se
plantea como una de las variables de estudio.
Concentración de Hb: En el presente estudio se explora el nivel de Hb para
determinar si se encuentra alguna asociación ya que esta variable se ha
analizado(7) con resultados contradictorios: en Brasil (Rondinelli 2006) un nivel
inferior a 7g/dl ha demostrado ser una variable fuerte en predicción de infección
severa por ser un marcador del freno medular post-quimioterapia(28), mientras en
48Suiza (Amman 2003) se ha determinado la misma asociación para valores de Hb
>7 g/dl, estudio que fue reproducido nuevamente por el mismo grupo suizo
(Amman 2014) y en el que sustentan la asociación apoyados en la deshidratación
del paciente anémico por aplasia o recientemente transfundido, en proceso de
sepsis(28).
La procalcitonina es un excelente biomarcador para el estudio de la bacteriemia en
los pacientes pediátricos y específicamente en los pacientes neutropénicos. Su
interpretación depende del punto de corte empleado, que para el estudio es de 0.4
ng/ml, y del momento de la toma(2)(29)(30). En algunos estudios se habla de día
0 y día 1 con diferencia de 24 horas entre las tomas(2); sin embargo, los pacientes
evaluados no tienen siempre un estudio sistemático de la prueba y la hora del
reporte no corresponde a la hora de la toma; esto, sumado a que en algunas de
las historias clínicas no se registra la hora de la fiebre hizo que sólo se adoptara el
primer reporte de PCT durante el día 0 de atención clínica por neutropenia febril.
La desnutrición ha sido una variable relevante para la población infantil en
India(31) e Indonesia; sin embargo, en estudios realizados en Centroamérica el
estado nutricional no ha presentado impacto sobre la mortalidad relacionada a
toxicidad(1) y al contrario, sólo tiene impacto sobre el abandono del tratamiento y
las recaídas(32). Se establece como una variable novedosa en el estudio y se
explora de acuerdo al registro en las tablas de crecimiento y desarrollo diseñadas
en Colombia y lanzadas para su implementación a partir de 2013(13). Para efectos
del estudio, se considera desnutrición cualquier tipo de desnutrición mencionado o
un IMC por debajo de 2 desviaciones estándar del promedio para la edad y el
género(13).
La ubicación del paciente al momento de la presentación de la neutropenia febril,
supone un aumento en el tiempo sin antibiótico para los pacientes que consultan
desde casa, siendo cierta la premisa respecto a las barreras de acceso a los
servicios de salud(1). Se evalúa entonces el tiempo total del paciente sin manejo
antibiótico debido al retraso en los tiempos de consulta, valoración y
administración del medicamento, calculando cada uno de estos tiempos en
cualquiera de los escenarios (ambulatorio u hospitalario) al momento de aparición
del primer pico febril.
7.2.7 Definición de desenlaces:
Se evalúan fundamentalmente dos desenlaces: Ingreso a UCIP y bacteriemia
49El primero es el Ingreso a UCIP por causa del deterioro infeccioso; esto es por
sepsis, sepsis severa o por choque séptico (Ver definiciones de Sepsis y de
Choque séptico)(22), que lo llevan a un estado de enfermedad crítico, con
requerimiento de manejo y monitorización en una unidad de mayor complejidad.
Aparte, se determinó que, de acuerdo con la literatura, existen factores clínicos y
de laboratorio claramente asociados a bacteriemia(3)(16). Se desea definir si las
variables evaluadas para el primer desenlace, tienen fuerza en la predicción de
hemocultivos positivos, y si los resultados concuerdan con la revisión teórica.
7.2.8. Clasificación de riesgo
Sin riesgo
7.2.9. Consentimiento informado
No aplica
7.2.10. Consideraciones ambientales
Ninguna
7.2.11. Impacto Esperado
Desde el punto de vista clínico, se espera establecer recomendaciones
específicas en la atención de estos pacientes tanto para médicos generales como
para médicos especialistas en pediatría.
Busca disminuir la morbimortalidad asociada a neutropenia febril de los pacientes
con Leucemia Linfoblástica y mejorar de esta forma la sobrevida, acercando la
estadística nacional a la de los países con altos ingresos.
Se espera en adelante, generar el diseño de bases de datos para las demás
patologías oncohematológicas tratadas por el grupo de oncohematología
pediátrica, y establecer nuevas líneas de investigación, multidisciplinarias, con
base en los resultados de los análisis estadísticos.
8. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA Y NEUTROPENIA FEBRIL COMO
PRINCIPAL COMPLICACIÓN TÓXICA
50“…Hombres y mujeres fueron durante mucho tiempo consumidos por la tuberculosis, la hidropesía,
el cólera, la viruela, la lepra, a la peste o la neumonía. Si el cáncer existía, permanecía sumergido
bajo el mar de otras enfermedades” Siddhartha Mukherjee(33).
8.1. INTRODUCCIÓN:
El cáncer en pediatría es la primera causa de muerte después de los
accidentes(3); es por tanto una de las enfermedades que requiere un alto índice
de sospecha durante la atención clínica(34). La presente revisión tiene como
objetivo resaltar la importancia de los cuidados alrededor del paciente oncológico
para garantizar su sobrevida, ya que hoy en día con los adelantos en los
protocolos de quimioterapia, ha mejorado la tasa de remisión de la enfermedad, de
modo que la mortalidad por LLA no está relacionada directamente con la
enfermedad sino con la toxicidad de la quimioterapia, y específicamente con las
complicaciones infecciosas derivadas (3).
Así, las quimioterapias cada vez más agresivas, son junto al uso de dispositivos
invasivos (accesos venosos centrales), factores de riesgo condicionantes para el
desarrollo de Neutropenia Febril (NF) y bacteriemia, en los pacientes oncológicos
pediátricos(35).
Comparados con los adultos, los niños presentan una mayor incidencia de NF por
las condiciones de inmadurez inmunológica y por la incidencia de cáncer
hematolinfoide; sin embargo, la capacidad de reconstitución después de la
quimioterapia, el mayor compromiso por infecciones virales y la ausencia de
comorbilidades en su mayoría, hacen que la sobrevida sea más elevada en la
población pediátrica, con menor tiempo de defervescencia, menores efectos
adversos y menor mortalidad asociada a la infección(34).
De este modo, se hizo necesario desarrollar sistemas de estratificación del riesgo
diferentes a los diseñados para los adultos, con los que se ha intentado llegar a un
consenso para definir la mejor estrategia de tratamiento del paciente neutropénico
febril (34).
En esta revisión, se pretende no solamente abordar al paciente oncológico en el
escenario de la NF sino además, evaluar las recomendaciones respecto al
paciente oncológico febril con conteo de neutrófilos normal.
8.2. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA.
51El cáncer es la segunda causa de muerte en la edad pediátrica después de los
accidentes(36). Siendo en 2006 para Estados Unidos aproximadamente un 30%
de las muertes en menores de 14 años, en adolescentes corresponde a la tercera
causa de muerte después de los accidentes y de las muertes violentas (homicidios
y suicidios)(36).
La leucemia es el principal cáncer entre los pacientes de 0-19 años (36) , siendo el
más frecuente de la infancia, con una incidencia aproximada de 3-4/100.000. De
los casos registrados de Leucemia, el 80% corresponderá a Leucemias
Linfoblásticas, mientras el restante 20% corresponderá a leucemias Mieloides(37).
El pico de incidencia de la LLA se encuentra entre los 2 y los 4 años de edad y su
distribución por género es homogénea hasta la adolescencia, donde prima la
presentación en hombres y predomina la leucemia linfoblástica de fenotipo T.
8.2.1. Causas y factores de riesgo asociados:
Como en todos los tipos de cáncer, establecer una única causa a la génesis de la
enfermedad es prácticamente imposible; sin embargo existen una serie de
factores ambientales, citogenéticos e inmunológicos relacionados al aumento en la
incidencia, cuales son:
 Periodos de Industrialización: Se han definido picos de aumento durante la
posguerra en el Reino Unido hacia 1920, en los Estados Unidos hacia 1940
y en Japón hacia 1960(14).
 Exposición parental a pesticidas y fungicidas, historia de tabaquismo y
alcoholismo preconcepcional y macrosomía neonatal (14)
 Factores genéticos: gemelos con alteración genética desde la fecundación,
síndromes genéticos relacionados con alteración en la reparación de daños
del DNA (Anemia de Fanconi, Síndrome de Bloom, Ataxia telangiectasia,
Síndrome de Schwachman-Diamond), y otras enfermedades (Síndrome
Down, Wiskott-Aldrich, Neurofibromatosis, Klinefelter)(14)
8.2.2. Síntomas y signos clínicos
Los pacientes suelen manifestarse con síntomas constitucionales inespecíficos
que hacen la detección temprana difícil. El tiempo promedio desde el inicio de los
síntomas hasta el diagnóstico es de 21 a 72 días para la mayoría d e las entidades
oncológicas pediátricas, pero específicamente para la LLA el diagnóstico puede
tardar tanto como 109 días.(14)
52En un estudio acerca de los síntomas clínicos y resultados de los análisis clínicos
frecuentes en el momento del diagnóstico de leucemia infantil realizado por Miller
y Cols, y publicado en 1980 en las Clínicas Pediátricas de Norteamérica, se
encontraron los siguientes síntomas (37). Ver Tabla 4:
Tabla 4: Síntomas Clínicos y análisis de laboratorio frecuentes en el momento del
diagnóstico de la LLA. Tomada de(37)
Característica Clínica Porcentaje
al debut
Hepatoesplenomegalia 68%
Fiebre 61%
Palidez 55%
Linfadenopatías 50%
Petequias- Púrpura 48%
Dolores Articulares 38%
Pérdida de peso 30%
Fatiga y malestar 30%
Neurológicos 3%
Hallazgos en laboratorio clínico
Leucocitos
<10.000 53%
10-50.000 30%
>50.000 17%
Hb
<7 43%
7-11 45%
>11 12%
Plt
<20.000 28%
20-100.000 47%
>100.000 25%
Linfoblastos en hemograma 84%
8.2.3. Compromiso Extramedular
“El cáncer es una enfermedad expansionista; invade los tejidos, establece colonias en paisajes
hostiles, busca un “santuario” en un órgano y luego migra a otro. Vive desesperada, inventiva,
feroz, territorial, astuta y defensivamente; por momentos, como si nos enseñara a sobrevivir.
Confrontar al cáncer es ponerse frente a una especie paralela, quizá aún más adaptada que
nosotros a la supervivencia”. Siddhartha Mukherjee.(33)
53El compromiso extramedular de la enfermedad varía de acuerdo al fenotipo de la
enfermedad, estando más presente al debut de las LLA-T, con compromiso
mediastinal (hasta un 50% de los pacientes), infiltración del SNC (reportado hasta
en 20% de los pacientes, predominantemente en menores de 2 años, y con
síntomas claros solamente en el 5% de los pacientes) e infiltración testicular (<5%
de los pacientes varones, con mayor riesgo en quienes tienen > 20.000
leucocitos/µl al diagnóstico, quienes presentan esplenomegalia y/o conteos
plaquetarios <30.000 células/µl)(37).
Otras formas de presentación extramedular de la enfermedad pueden ser(37):
 Hepatoesplenomegalia y adenopatías
 Infiltración renal y nefromegalia
 Bandas radiolúcidas en las radiografías de huesos largos
 Osteopenia
 Infiltración de tejidos blandos e incluso ósea generando masa
 Infiltración ocular
 Nódulo tiroideo, muy poco frecuente(38)
8.2.4. Clasificación
La LLA tiene múltiples clasificaciones: Morfológica, inmunológica, citogenética,
bioquímica, molecular y clínica.
La clasificación morfológica se refiere a la diseñada por el sistema FAB
(Franco-Americano-Británico) que mediante coloraciones supravitales caracteriza
la morfología de los blastos, en 3 grupos, L1, L2 y L3, de acuerdo a las
características de la cromatina en el núcleo, la presencia de nucléolos, la escasez
del citoplasma y la presencia o no de vacuolas. Este método de clasificación es
de difícil reproducción y no se correlaciona con el inmunofentipo ni citogenética,
por lo cual han cobrado mayor relevancia las demás clasificaciones(14).
La clasificación de acuerdo al inmunofentipo en general, presenta dos tipos de
leucemias Linfoblásticas(37):LLA-B y LLA-T.
La determinación fenotípica depende de los estudios por CMF que definen la
presencia de antígenos específicos de cada tipo celular, así(14): A continuación,
algunos de los antígenos más relevantes de cada línea celular.
Linfoblastos B: CD19, CD20, CD21, CD24, CD10, CD34
Linfoblastos T: CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD34
Células mieloides: CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33
54Misceláneos: CD9, CD10, CD34, CD41a, CD45
En general, todos los linfoblastos poseen un “fenotipo aberrante” por la expresión
de antígenos maduros sobre células inmaduras y viceversa, lo cual favorece su
estudio mediante la citometria de flujo. Adicionalmente, las leucemias también
pueden considerarse biclonales y bifenotípicas, de acuerdo a si hay más de una
clona del miso fenotipo con diferente expresión de antígenos, o más de un
fenotipo involucrado en la enfermedad (en este último caso es más frecuente la
LLA-Pre B /Mieloide).
La LLA-B (80% de las LLA) aparece durante proceso de maduración del linfocito
B, en el que debe realizar cambios genéticos e hipermutaciones a nivel de los
genes que codifican para la síntesis posterior de inmunoglobulinas; esto los hace
susceptibles al desarrollo de mutaciones anormales que pueden dar lugar a una
clona de células malignas. Como el linfocito debe madurar en el interior de la
médula ósea (linfocito B proB, pre B, B inmaduro y B maduro) y posteriormente
viajar a los tejidos linfoides periféricos para nuevamente efectuar un nuevo
proceso de maduración, es común que en muchos artículos se mencionen la LLA-
B y los linfomas como dos espectros de la misma enfermedad. De este proceso se
derivan los subtipos de Leucemias B (pro-B, asociada a mayor incidencia de
reordenamientos del gen MLL, con evolución desfavorable; B común; y B maduro,
que debe ser tratada con protocolos de Linfoma No Hodgkin B)(39).
Por su parte, la LLA-T (20% de las LLA) tiene génesis en el proceso de
maduración de los linfocitos T, siendo una enfermedad diferente a la LLA-B porque
las células T provienen del timo y posteriormente infiltran la médula ósea, razón
por la cual es más frecuente la enfermedad extramedular en este tipo de leucemia.
Este tipo de linfoblastos acumula menos cantidad de poliglutamatos de
metotrextate y trifosfatos de citarabina por lo que supone un reto terapéutico(39).
Clasificación citogenética:
“…En algunos casos, las mutaciones aceleran la adquisición de otras mutaciones. La inestabilidad
genética, como una locura perfecta, no hace sino dar mayor impulso a la generación de clones
mutantes. De tal modo, el cáncer explota la lógica fundamental de la evolución como ninguna otra
enfermedad” Siddhartha Mukherjee(33)
55El mecanismo general que subyace a la génesis de la leucemia es similar al de los
otros tipos de cáncer. Estos son la expresión aberrante de proto-oncogenes,
traslocaciones cromosómicas que crean genes de fusión que sintetizan kinasas
activas y factores de transcripción alterados con subsecuente hiperdiploidía(40).
Todo esto altera la maquinaria celular normal manteniendo ilimitada la capacidad
de autorrenovación, bloqueando los procesos de diferenciación y promoviendo
resistencia a la apoptosis(40).
La clasificación citogenética se refiere a las alteraciones cromosómicas que
incluyen en general, ploidía y traslocaciones específicas (14)(40).
Ploidía: Se refiere al número de cromosomas detectados en un cariotipo de alta
resolución. La hiperdiploidía en general por encima de 50 cromosomas, es un
factor que confiere mayor sensibilidad a la quimioterapia debido a la mayor
tendencia apoptótica celular secundaria a la acumulación interna de metabolitos
de metotrexate, Mercaptopurina y L- asparaginasa(39), lo que juega a favor en el
pronóstico del paciente; por su parte la hipodiploidía (< 44 cromosomas) suele
tener una menor SLE, lo que clasifica a este grupo de pacientes en el Riesgo alto
con indicación de trasplante de progenitores hematopoyéticos en la primera
remisión completa(5).
Traslocaciones: Existe un grupo de traslocaciones que son blancos terapéuticos
o tienen implicaciones clínicas respecto a la susceptibilidad de la enfermedad a la
quimioterapia. Son algunas traslocaciones:
t(9;22), denominada cromosoma philadelphia positivo, cuyo producto proteico es
una tirosinkinasa que promueve la progresión del ciclo celular, característica que
la hace refractaria al manejo convencional con quimioterapia. Se maneja con
inhibidores de tirosinkinasa para alcanzar remisión de la enfermedad, con lo cual
se alcanzan remisiones similares a las de los pacientes con ausencia de la
traslocación(14).
t(4;11). Es la más frecuente de las traslocaciones en la infancia(40),con fusión de
los genes MLL/AF4; su producto proteico es un factor de transcripción que
promueve el ciclo celular de los linfoblastos y está fuertemente asociada a las
leucemias en niños menores de un año(14). Confiere mal pronóstico por la
resistencia celular al tratamiento con corticoides y L- Asparaginasa, a pesar de
que son altamente sensibles a Citarabina. Esto hace pensar en que el protocolo
de quimioterapia en inducción conseguirá remisión de la enfermedad con este
último medicamento(39)
56t(12;21), frecuencia de hasta el 22% por FISH, con fusión de genes TEL/AML,
confiere susceptibilidad a la acción de los corticoides, L-Asparaginasa,
antraciclinas y etopósido(14). Suele estar presente en menores de10 años.
Clasificación Clínica: Por grupos de riesgo, es la empleada por el grupo BFM,
para establecer mayor o menor intensidad de quimioterapia de acuerdo al grupo.
Divide a los pacientes en riesgo alto, intermedio y estándar, con diferentes
porcentajes de sobrevida. En la Gráfica 7, se presenta un esquema con la
clasificación por grupos de riesgo y las implicaciones que tiene esta clasificación
en relación a la SLE a 5 años.
Gráfica 7: Clasificación por grupos de riesgo de los pacientes con LLA, Protocolo ALLIC-
2009. Incluye Evaluación de la EMR y porcentaje de SLE de acuerdo a los resultados del protocolo
ALLIC-2002(41)(5)
8.2.5. Diagnóstico
Para lograr un adecuado diagnóstico de las patologías oncológicas se ha diseñado
la estrategia AIEPI para pacientes oncológicos, semaforizando los signos y
57síntomas de las enfermedades y generando recomendaciones de remisión
oportuna a un centro de mayor complejidad que cuente con servicio de oncología.
En la “Guía de Práctica Clínica para la detección oportuna, diagnóstico y
seguimiento de leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide aguda en niños, niñas
y adolescentes, Colciencias 2013”, se describen los requisitos para la realización
del diagnóstico completo(42):
 Exámenes de primera línea(5)(42): Hemograma, extendido de sangre
periférica, radiografía de tórax (para descartar masa mediastinal), ecografía
abdominal, radiografía de huesos largos en pacientes con síntomas
relacionados. Búsqueda de urgencia oncológica para este tipo de pacientes al
ingreso: Síndrome de vena cava superior, en caso de masa mediastinal;
síndrome de lisis tumoral, en caso de presentar blastos en sangre periférica,
masa o leucocitosis (se solicitará: LDH, BUN, Creatinina, Función hepática con
albúmina, electrolitos completos incluyendo fósforo y calcio, ácido úrico);
leucoestasis, en pacientes con conteos leucocitarios >100.000, con alto riesgo
de enfermedad trombótica. Se solicitan además estudios de tiempos de
coagulación, fibrinógeno y antitrombina III. Adicionalmente serologías pre-
transfusionales.
 Exámenes de segunda línea(5): En caso de alta sospecha de enfermedad
extramedular. Se debe realizar punción lumbar previa a la etapa de
citorreducción, TAC o RNM cerebral y de columna ante la presencia de
síntomas que sugieran la presencia de compromiso en SNC, ecocardiograma
testigo (para definir función miocárdica antes de iniciar el tratamiento ya que
éste incluye antraciclinas, quimioterapia altamente cardiotóxica), e
interconsulta odontológica y Nutricional.
Respecto al diagnóstico del compromiso en SNC es importante hacer una
serie de apreciaciones. La mayoría de los niños con este compromiso son
asintomáticos y sólo se harán evidentes los síntomas en los pacientes con
enfermedad avanzada: irritabilidad, cefalea, vómito, convulsiones, ganancia de
peso inusual, papiledema, compromiso retiniano y compromiso de pares
craneales (típicamente compromiso del VII, VI y III)(23). En estos casos existe
alguna correlación clínico-patológica con los hallazgos: la infiltración de la
duramadre y las meninges está asociada a parálisis de pares craneales, la
leucemia presente en la profundidad de los espacios perivasculares del
parénquima cerebral está asociada a enfermedad meníngea, y la leucemia
identificada en el parénquima cerebral está asociada con enfermedad en los
espacios perivasculares(23).
Para el estudio del compromiso a nivel del SNC (Ver clasificación de Status 1,
2 y 3 de acuerdo a síntomas de compromiso de par craneal y conteo de blastos
en el citospín, en definiciones), se recomienda citología convencional del LCR
58al diagnóstico y en cada quimioterapia intratecal; el uso de citometria de flujo
adicional se recomienda en pacientes que recibieron esteroides u otros
citotóxicos para tratar alguna comorbilidad diferente al cáncer en el momento
en que se requiere la estadificación diagnóstica(42).
En general, los porcentajes de pacientes en cada grupo de compromiso del
SNC son:
SNC Status 1:75-80%
SNC Status 2: 15-20%
SNC Status 3: 3%
La clasificación es importante porque aquellos pacientes con compromiso
en SNC tienen mayor mortalidad, de modo que algunos de los estudios
sugieren considerar este compromiso como un factor de alto riesgo(43).
Adicionalmente esta estratificación permite definir:
Pacientes con indicación de quimiorerapia intratecal triple
Aumento del número de quimioterapias intratecales
Requerimiento de radioterapia
Aquellos pacientes sub-tratados probablemente recaerán en SNC (es el
primer sitio de recaida extramedular , con 8% de incidencia(23)), razón por
la cual es indispensable hacer una estadificación precisa del paciente. La
citología convencional es altamente específica pero tiene muy baja
sensibilidad, siendo positiva en 49-94% de los especímenes positivos(43);
mientras los estudios neuro-radiológicos no siempre muestran una imagen
sugestiva de enfermedad; es así como la CMF puede ser una excelente
alternativa por la alta sensibilidad y especificidad al diagnóstico, pero aún la
literatura no es clara en definir cuál debe ser el gold standard para la
detección del SNC.
El concepto más unánime hasta el momento a cerca de estos métodos es
que la CMF permite la caracterización del linaje de las células problema lo
cual confiere una mayor precisión al diagnóstico, especialmente en
muestras paucicelulares, lo cual hace pensar en que puede ser una
excelente estrategia de estadificación, recomendada, si bien no en todos los
pacientes, en aquellos que presenten dudas diagnósticas(43).
 Exámenes de segunda línea enfocados al diagnóstico de la enfermedad.
Incluyen Biopsia de médula ósea, aspirado y mielograma (con lectura a 500
células), y citometría de flujo con marcadores de linaje para establecer
fenotipo. En caso de obtener un aspirado seco se realizará el diagnóstico
mediante inmunomarcación de la biopsia(42).
59Los demás estudios ayudan al establecimiento del riesgo de la enfermedad:
Cariotipo para estados leucémicos y traslocaciones específicas [t(9;22), t(4;11),
t(12;21), t(1:19) y del 1p](42).
 Estudios durante el tratamiento:
o LCR durante las quimioterapias intratecales. Se evalúa constantemente
para descartar la aparición de compromiso a este nivel.
o EMR: Como se mencionó en el apartado de las definiciones, se refiere a
la enfermedad residual que puede quedar tras los ciclos iniciales de
tratamiento en la inducción. Se puede detectar por técnica citométrica o
por biología molecular empleando Reacción en Cadena de la
Polimerasa (PCR). (5).
La PCR detecta rearreglos en los genes y traslocaciones específicas; es
la técnica más sensible (S:0.01%-0.001%)(12)(44) pero más costosa por
requerir laboratorios más especializados y entrenados que disminuyan
las desventajas de la técnica (Riesgo de contaminación e inestabilidad
del ARN tras el tratamiento o por pérdida debida a la evolución
clonal)(44).
La CMF por su parte, detecta el inmunofenotipo aberrante de los
linfoblastos, tiene menor sensibilidad (S: 0.01%, que puede elevarse a
0.001% sólo mediante métodos citométricos más poderosos)(12)(44) y
es más reproducible en los laboratorios al ser menos costosa que la
prueba por biología molecular(5)(12)(15). En nuestro medio, la CMF es
la técnica empleada.
El valor de EMR varía de acuerdo al momento de la evaluación; de esta
forma, por CMF al día 15, una EMR entre 0.1% y 10% clasifica a los
pacientes en Riesgo Intermedio(12)(5), con un riesgo de recaída de
17.5% a 5 años; una EMR al día 15 < 0.1% lo mantiene en riesgo
estándar, con un riesgo de recaída de 17.5% a 5 años; y una EMR al día
15 >10% lo clasifica en riesgo alto, con un riesgo de recaida a 5 años de
47.2%)(45)(12)(5). Por su parte, una EMR por CMF al día 33
(evaluación de la remisión de la enfermedad) es positiva si es ≥0.01%,
ya que se ha determinado que los pacientes con EMR < 0.01% tienen
una SLE de 92.3%(12)(44).
La EMR tiene un significado adicional en la evaluación de los pacientes
en recaida, estableciendo una SLE a 12 meses de 80% para aquellos
que tienen una EMR negativa y una SLE a 12 meses de 58% para
quienes presentan positividad (EMR≥0.01%)(12).
8.2.6. Tratamiento
60“…El secreto de la batalla contra el cáncer radica, entonces, en encontrar los medios de
impedir que esas mutaciones se produzcan en las células vulnerables, o en eliminar las células
mutadas sin poner en riesgo el crecimiento normal.” Siddhartha Mukherjee(33).
Principios generales:
La quimioterapia nace tras el uso del gas mostaza durante la primera guerra
mundial; posteriormente se generan derivados que se emplean en el manejo de
los linfomas de Hodgkin. Hacia 1948(46) empieza el desarrollo de nuevas
quimioterapias gracias al aporte de Sidney Farber, médico patólogo de Boston a
quien se debe parte del nombre del Instituto Dana-Farber, con el desarrollo de un
compuesto denominado entonces aminopterina y que hoy conocemos con el
nombre de Metotrexate, pilar del tratamiento de la leucemia linfoblástica(33).
A partir de entonces se han desarrollado múltiples avances en la concepción de
compuestos que han sido sometidos a estudios clínicos de fase I, II y III1 para
determinar la dosis y efectividad de cada uno en diferentes tipos de cáncer.(47)
Los tres principios básicos en la aplicación de la quimioterapia son (47):
o Uso combinado para evitar la resistencia atribuida a la monoterapia (hasta
de 50%). El uso de 3-4 drogas mejora la SLE y alcanza niveles de hasta
95%
o Administración antes del desarrollo de las metástasis: Implica el diagnóstico
oportuno de la enfermedad
o Intensidad de dosis: a mayor tamaño tumoral deberá darse más dosis, más
seguidas, porque habrá mayor probabilidad de clonas celulares resistentes.
El problema fundamental en la aplicación de la quimioterapia es la toxicidad para
el paciente, por lo cual se han desarrollado antieméticos, productos de rescate
para evitar la toxicidad a tejidos sanos y el filgrastim para evitar las neutropenias
profundas y prolongadas tras un ciclo de quimioterapia mieloblativo(47).
___________________________________________________
1
Los estudios de Fase I buscan la dosis óptima y la dosis máxima tolerada (DMT) del medicamento, los de
fase II evalúan las DMT en pequeñas cohortes de pacientes con diferentes tipos de cáncer para evaluar en
cuál tienen éxito (definido como la reducción ≥50% del tamaño tumoral en al menos 30% de los pacientes con
un mismo diagnóstico), finalmente los de fase III incluyen múltiples medicamentos con mecanismos de acción
y toxicidades diferentes para armar los ciclos de quimioterapia.
61En el caso de la leucemia linfoblástica la remisión de la enfermedad pasó de ser
transitoria (1948, uso de aminopterina), a alcanzar tasas de remisión a 5 años del
50% (1971, quimioterapia combinada), lo cual mejoró gracias al uso de una
reinducción dentro del tratamiento y a dosis altas de L- asparaginasa tras obtener
la remisión inicial; las recaídas se redujeron gracias a las dosis intermedias de
metotrexate con rescates adicionales de Leucovorina. Por su parte, para el
manejo del SNC, se ha cambiado paulatinamente el uso de la radioterapia por la
quimioterapia intratecal, el uso de la Dexametasona (evitando gran parte de las
recaídas a este nivel) y las dosis altas de metotrexate sistémico(46).
El desafío del tratamiento ha venido de la mano con los avances moleculares en
el diagnóstico. El descubrimiento de blancos terapéuticos como la traslocación
BCR-ABL [t(9;22)] ha permitido alcanzar la remisión en leucemias que antes se
consideraban incurables(46).
Tratamiento específico de la LLA:
Diversos grupos internacionales han diseñado protocolos para el tratamiento de la
enfermedad. Los resultados en general son similares El grupo internacional BFM
(Berlín-Frankfurt-Münster) ha desarrollado y mejorado varios protocolos en los
últimos 25 años, mejorando la sobrevida de los pacientes gracias a las
clasificaciones por grupos de riesgo. Los primeros protocolos determinaron la
clasificación por respuesta a la prednisolona y al día 15 de tratamiento;
posteriormente otros estudios fueron incluyendo la evaluación de la EMR como
valor pronóstico para los pacientes así como las edades y los estudios
citogenéticos, de lo cual se deriva la clasificación actual para los pacientes. Todos
los grupos han obtenido resultados similares (sobrevida global a 5 años de 87-
91% y SLE de 79-85% )(46), y basan sus regímenes en el siguiente esquema:
 Inducción (4-6 semanas)(23)
o Objetivo: remisión morfológica y restauración de la hematopoyesis
normal.
o Medicamentos: Glucocorticoide (suele ser Prednisolona para evitar
toxicidad, buenos niveles en SNC), Vincristina, L-Asparaginasa,
Antraciclina (Beneficio en >10 años, alta mielosupresión),
Quimioterapia Intratecal (39)
 Consolidación y terapia dirigida a SNC (4 semanas):(39) (23)
o Objetivo: reducción de la EMR sistémica
o Medicamentos: Mercaptopurina, Ciclofosfamida, citarabina,
Quimioterapia Intratecal semanal
62 Mantenimiento Intermedio(39):
o Objetivo: Evitar recaídas sistémicas y mejorar tratamiento a nivel de
SNC
o Medicamentos: Bloques combinados de quimioterapia o Metotrexate
 Reinducción (2 meses)(39)(23):
o Objetivo: Disminución de EMR y del riesgo de recaída
o Medicamentos: combinación de los usados en la Inducción y
consolidación. Sustituye la Prednisolona por Dexametasona
 Mantenimiento Largo (39):
o Objetivo: Evitar recaídas en las leucemias de desarrollo lento
completando2 años con Quimioterapia Vía oral
o Medicamentos: Mercaptopurina +Metotrexate, Quimioterapia
Intratecal. Algunos incluyen Glucocorticoide y Vincristina, que
disminuyen las recaídas pero aumentan la mortalidad relacionada a
toxicidad
 Quimioterapia Intratecal (23): Pinkel fue el primero en encontrar control de
la leucemia meníngea por medio de la Radioterapia combinada con la
quimioterapia sistémica, que fue el estandar de manejo durante varios
años; sin embargo la toxicidad hematológica de la radioterapia, sumada a
las secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas, llevaron al desarrollo de
manejos alternativos que redujeran la radioterapia (quimioterapias
intratecales periódicas durante la mayor parte del tiempo de tratamiento ), y
hoy en día la radioterapia se reserva únicamente para aquellos niños con
pobre pronóstico o enfermedad en recaída(23). La primera quimioterapia
intratecal se administra al diagnóstico con un medicamento que tenga
buena difusión en SNC (Citarabina, Metotrexate o una Mezcla de los
anteriores asociada a corticoide) y mínima difusión a nivel sistémico; la
citarabina tiene baja difusión en sangre desde LCR, pero MTX puede tener
un aclaramiento lento por compromiso renal inicial generando toxicidad
sistémica (23).
Tratamiento ajustado al riesgo
El tratamiento de acuerdo al grupo de riesgo, ver Tabla 5, varía sustancialmente
entre los pacientes de Alto Riesgo y los pacientes de Riesgo Intermedio y
Estandar. (5)
Para los tres grupos, la Inducción y consolidación (Fases IA y IB del tratamiento)
sólo presentan diferencia en el número de dosis de antraciclina que reciben
durante el primer ciclo de quimioterapia. Recibirán 8 dosis de L- asparaginasa, 4
dosis de Vincristina y 2 daunorrubicinas (4 para riesgo Intermedio y Alto), más 3
quimioterapias intratecales. Posteriormente recibirán de forma ambulatoria 2
63ciclofosfamidas (una al principio y una al final) y 16 dosis de citarabina, sumadas a
2 quimioterapias intratecales.(19)
Una vez finalizados estos ciclos el riesgo alto recibirá 6 bloques de quimioterapia
intensivos cada 21 días, que son básicamente la combinación de múltiples
agentes (algunos en altas dosis como Metotrexate y Citarabina), y la aplicación de
quimioterapia intratecal y factor estimulante de colonias granulocito-macrófago
(pegfilgrastim) al finalizar cada bloque.
Por su parte, los pacientes de los riesgos estandar e intermedio recibirán 4 ciclos
de Metotrexate a dosis de 2 g/m2 durante un día, cada 15 días, asociado a la
aplicación de la quimioterapia intratecal. Aquellos pacientes con fenotipo T
recibirán dosis altas de metotrexate (5 g/m2). (5)
Una vez finalizados estos ciclos, los tres grupos convergen nuevamente en la
misma quimioterapia recibiendo una reinducción que consta de dos fases:
Reinducción fase A: 4 dosis de L-Asparaginasa y cuatro dosis de Vincristina +
Antraciclina
Reinducción fase B: Una dosis de ciclofosfamida y 8 de citarabina(5).
Tabla 5: Descripción del protocolo de quimioterapia por ciclos y grupos de riesgo. En verde
los ciclos comunes a los grupos de riesgo, en amarillo las fases M para grupos de riesgo
intermedio y estandar, y en rojo, los bloques de quimioterapia para pacientes de alto riesgo.
Tomada y traducida de (19)
Ciclo Vía Dosis Días
Inducción
Prednisolona Oral 60 mg/m2/día en 3 dosis 1-28 y descenso en 9 días
Vincrisitna IV 1.5 mg/m2 (máx. 2 mg) 8, 15, 22, 29
Daunorrubicina IV 30mg/m2/día 8, 15, 22, 29
L- asparaginasa IV 5000U/m2/día Desde el día 12 por 8 dosis
Metotrexate o combinación IT De acuerdo al peso Prefase, 15, 33
de MTX, Ara-C, Si status 2 o 3: 15, 18, 27 y
Dexametasona 33
Consolidación
Requisitos: Leuco>2000 CAN>500, Plt>50.000
Creat: normal
para CPM: Leuco>1000, CAN>300 Plt>50.000
Ciclofosfamida IV 1g/m2/día 36 y 64
Mesna IV 400 mg/m2/dosis horas 0,+4, 36 y 64
+8
Citarabina IV 75 mg/m2/día Días 38-41, 45-48, 52-55,
59-62
6-Mercaptopurina VO 60 mg/m2/día 36-63
Metotrexate o combinación IT 45-59
de MTX, Ara-C,
Dexametasona
Fases M
64Leuco>1500 CAN>500 Plt>50.000
Mercaptopurina VO 25mg/m2/día 1-56
Metotrexate: en 24 horas. IV 2-5g/m2/día 8,22,36,50
10% en 30 min y 90% en
23.5 h
Folinato de calcio IV 15 mg/m2/dosis x 3 dosis o H42, 48, 54
ajustes de acuerdo a
nomograma para dosis altas
Metotrexate o combinación IT 8,22,36,50
de MTX, Ara-C,
Dexametasona
Bloques de Quimioterapia
Se repiten secuencialmente
2 veces (Total 6 bloques)
HR1
CAN>200
Plt>50.000
Dexametasona VO-IV 20mg/m2/día 1-5
Vincristina IV 1.5mg/m2/día 1 y 6
Metotrexate IV 5g/m2/día 1
Folinato de calcio IV 15 mg/m2/dosis cada 6 horas 2
de acuerdo a nomograma
Ciclofosfamida IV 200mg/m2/dosis cada 12 2,3,4
horas por 5 dosis
Mesna Equivalencia 1:1 con IV 400 ,g/m2/dosis cada 4 horas, 2,3,4
ciclofosfamida antes de ciclofosfamida
Citarabina IV 2g/m2/dosis cada 12 horas por 5
2 dosis
Metotrexate o combinación IT 1
de MTX, Ara-C, SNC +: 1 y 5
Dexametasona
Filgrastim pegfilgrastim SC 5 mcg/kg o 7
0.1 mg/kg
HR2
CAN>200 Plt>50.000 Aminotransferasas <5 (VN)
Dexametasona VO-IV 20mg/m2/día 1-5
Vincristina IV 1.5mg/m2/día 1 y 6
Metotrexate IV 5g/m2/día 1
Folinato de calcio IV 15 mg/m2/dosis cada 6 horas 2
de acuerdo a nomograma
Ifosfamida IV 800 mg/m2/dosis cada 12 2,3,4
horas x 5 dosis
Mesna IV 300 mg/m2/dosis cada 4 horas 2,3,4
antes de ifosfamida
Daunorrubicina: Infusión de IV 30 mg/m2/día 5
24 horas
L- asparaginasa IV 2500 UI/m2/día en infusión de 7
2 h
Metotrexate o combinación IT 1
de MTX, Ara-C,
Dexametasona
Filgrastim pegfilgrastim SC 5 mcg/kg o 8
0.1 mg/kg
HR3:
Can>200 Plt>50.000
Aminotransferasas <5(VN) y bilirrubinas normales
65Dexametasona VO-IV 20mg/m2/día 1-5
Citarabina IV 2g/m2/dosis cada 12 horas x 4 1 y 2
dosis
Etoposido IV 100mg/m2/dosis cada 12 h x 6 3,4,5
dosis
Metotrexate o combinación IT 1
de MTX, Ara-C,
Dexametasona
Filgrastim pegfilgrastim SC 5 mcg/kg o 8
0.1 mg/kg
Reinducción Fase A. Leuco>2500 CAN>1000 Plt>100.000
Dexametasona VO 10mg/m2/día 1-21 posterior descenso en
9 días
Vincristina IV 1.5mg/m2/día 8,15,22,29
Doxorrubicina IV 30mg/m2/día 8,15,22,29
L-Asparaginasa IV 10000U/m2/día 9,11,13,16
Reinducción Fase B
Leuco>2000 CAN>500 Plt>50.000
Para inicio de citarabina CAN>500 Plt>30.000
Ciclofosfamida IV 1g/m2/día 36
Mesna
Citarabina IV 75mg/m2/día 38-41, 45-48
Tioguanina VO 60mg/m2/día 36-49
Metotrexate o combinación IT 1
de MTX, Ara-C,
Dexametasona
Mantenimiento largo:
Hasta completar 2 años o 104 semanas
Leuco>1000 CAN>200 Plt>50.000
Metotrexate VO 20 mg/m2/semana
Mercaptopurina VO 50mg/m2/día
Metotrexate o combinación COMPLETA 4 dosis más
de MTX, Ara-C, para cada grupo de
Dexametasona pacientes
Radioterapia Holo 1-2 años 12 Gy
encefálica y >2 años 18 Gy
neuroeje
LLA T con >100.000 leuco al
Profiláctica diagnóstico
en >5 años LLA-AR excepto los que se
clasificaron únicamente por
mala respuesta a esteroides
8.2.7. Indicaciones de trasplante de progenitores hematopoyéticos
El protocolo ALLIC 2009 da las indicaciones de trasplante de progenitores
hematopoyéticos para consolidar el tratamiento una vez se alcance la remisión de
la enfermedad, en ciertos pacientes, así:
Trasplante alogénico con donante familiar idéntico(5)(48):
 Hipodiploidía
66 Phi (+) o t(4;11)
 Día 15 M3
 No remisión al día 33
 Mala respuesta a esteroides con cualquiera de los 3 siguientes:
o Phi (+), t(4;11)
o Fenotipo T o ProB
o >100.000 leucocitos al diagnóstico
8.2.8. Resultados del protocolo ALLIC 2002 Intercontinental
A continuación se presentan los resultados del protocolo ALLIC 2002, ya que parte
de este análisis se contrastará con los resultado del estudio(19). Ver Tabla 6 y 7.
En Enero de 2014 se publicaron los resultados del estudio del protocolo, de la
siguiente manera:
 7 Años de estudio: de 2002-2009
 15 países: Argentina, Chile Croacia, Cuba Republica Checa, Hong Kong,
Hungría, Israel, Polonia, Serbia, Eslovaquia, Eslovenia, Ucrania, Uruguay,
Moscú
 5060 pacientes clasificados en tres grupos de riesgo RA, RI, RE.
 Objetivo: explorar el impacto de la intensificación diferencial de la
quimioterapia por grupos de riesgo
 Resultados: SG a 5 años: 82% con SLE a 5 años de 74%
Por grupos: RS (90% Y 81%)., RI (93% Y 75%), RE(90% Y 81%)
Tabla 6. Características de los pacientes y resultados del tratamiento por grupos de riesgo y
para la población total. Tomada de (19). En rojo se resaltan los datos que se consideraron
relevantes.
Variable Número Total SLE a RE n(%) RI n(%) AR n(%)
(%) 5 a (%)
Total de pacientes 5060 (100) 74 1564 2650 846
Genero
Hombres 2891 (57.1) 72 879 (56.2) 1500 (56.6) 512 (60.5)
Mujeres 2169 (42.9) 76 685 (43.8) 1150 (43.4) 334 (39.5)
Edad en años
<1 18 (0.4) 58 - 12 (0.5) 6 (0.7)
1 a <6 2627 (51.9) 78 1564 (100%) 740 (27.9) 323 (38.2)
6 a <10 1076 (21.2) 73 - 886 (33.4) 190 (22.5)
10 a <15 985 (19.5) 65 - 754 (28.5) 231 (27.3)
≥15 354 (7) 64 - 258 (9.7) 96 (11.3)
Conteo de leucocitos en miles
<10 2521(49.8) 77 1213 (77.6) 1096 (41.4) 212 (25.1)
10 a <20 685 (13.5) 74 351 (22.4) 246 (9.3) 88 (10.4)
6720 a <50 825 (16.3) 75 - 654 (24.7) 171 (20.2)
50 a <100 462 (9.1) 68 - 330 (12.5) 132 (15.6)
100 a <200 290 (5.7) 62 - 191 (7.2) 99 (11.7)
≥200 277 (5.5) 55 - 133 (5) 144 (17)
Status SNC
1 4483 (88.6) 75 1444 (92.3) 2340 (88.3) 699 (82.6)
2 259 (5.1) 71 59 (3.8) 139 (5.2) 61 (7.2)
3 182 (3.6) 59 24 (1.5) 99 (3.7) 59 (7)
Desconocido 136 (2.7) 37 - 72 (2.7) 27 (3.2)
Inmunofenotipo
B 4218 (83.3) 75 1465 (93.7) 2185 (82.5) 568 (67.1)
T 645 (12.7) 69 32 (2) 377 (14.2) 236 (27.9)
Desconocido 197 (3.9) 67 - 88 (3.3) 42 (5)
Tabla 7. Características de los pacientes y resultados del tratamiento por grupos de riesgo y
para la población total. (19) En rojo se resaltan los datos que se consideraron relevantes.
Variable Número Total SLE a RE n(%) RI n(%) AR n(%)
(%) 5 a (%)
Philadelphia +
Negativo 4073 (80.5) 75 1317 (84.2) 2189 567 (67)
Positivo 140 (2.8) 47 - - 140 (16.5)
Desconocido 847 (16.7) - 247 (15.8) 461 139 (16.4)
T (4;11)
Negativo 3986 (78.8) 74 1262 (80.7) 2105 (79.4) 619 (73.2)
Positivo 52 (1) 59 - - 52 (6.1)
Desconocido 1022 (20.2) - 302 545 (20.6) 175 (20.7)
Respuesta a Prednisona
Buena 4478 (90.2) 75 1535 (98.1) 2595 (97.9) 348 (41.1)
Mala 487 (9.8) 59 - - 487 (57.6)
MO al día 15
M1 3303 (66.5) 78 1159 (74.1) 1917 (72.3) 227 (26.8)
M2 1187 (23.9) 72 374 (23.9) 613 (23.1) 200 (23.6)
M3 479 (9.6) 50 - 70 (2.6) 2.6 (48.3)
No remisión al día 33
No 4758 (96.9) 76 1527 (97.6) 2561 (96.6) 670 (79.2)
Sí 150 (3.1) 39 - - 150 (17.7)
Interpretaciones Generales:
Del total de pacientes, la distribución por grupos de riesgo es mayor en el Riesgo
Intermedio (52%), seguida por pacientes de riesgo estandar (30%) y por último
riesgo alto (18%). La distribución por género, es homogénea y sólo es mayor la
incidencia de LLA-AR en hombres.
La mayor parte de la población debuta entre el 1 y 15 años, siendo más frecuente
el diagnóstico en la población de pacientes entre 6 y 10 años.
68El conteo leucocitario suele ser menor de 50.000 células/µl en el 80% de los
pacientes siendo menor de 10.000 células/µl en el 50% (esto es importante por el
riesgo de recaer o de presentar compromiso en SNC que es mayor en quienes
presentan debut con > 50.000 leucocitos/µl).
El compromiso en SNC se presenta en 9% de los pacientes; sin embargo la
distribución de estos se presenta uniforme en todos los grupos de riesgo.
El inmunofenotipo es predominantemente B (83%) comparado con T (13%);
aunque llama la atención un 4% de pacientes sin diferenciación del fenotipo.
La presencia de traslocaciones de alto riesgo es de hasta 3% siendo más
frecuente la presencia de cromosoma philadelphia (3%) que de t(4;11) (1%).
En general, la respuesta a esteroide es buena para el 90% de los pacientes y mala
para el 10% restante, que se clasificarán como riesgo alto.
La enfermedad persistente al dia 33 se presenta en sólo 3% de los pacientes.
Interpretaciones de cada grupo de riesgo
Riesgo Estandar: Tiene una distribución de género homogénea, con la totalidad de
pacientes entre 1 y 6 años. El conteo leucocitario es menor de 10.000 células/µl
hasta en un 78% y el restante 22% debuta con conteos entre 10 y 20.000
leucocitos/µl. En estos pacientes, llama la atención la presencia de Status 2 del
SNC en un 4% de los pacientes, y de Status 3 en 1.5%, así como de fenotipo T
para el 2% de estos niños. El día 15 para estos pacientes es M2 (5-25% de
blastos en el mielograma) en un 24% de los pacientes, de modo que se infiere que
si se aplicara una reclasificación de acuerdo a la EMR, probablemente estos
pacientes estarían estadificados en un grupo de riesgo superior.
Riesgo Intermedio: La distribución por géneros sigue siendo homogénea mientras
que la distribución por edades se amplia para los diferentes rangos, siendo de casi
un tercio para los menores de 6 años, un tercio entre 6 y 10 años y un tercio
adicional entre 10 y 15 años. Un 10% son adolescentes mayores de 15 años. El
conteo leucocitario puede ser incluso ≥200.000 células/µl, siendo en un 50%
menor de 20.000 células/µl y en el otro 50% superior a 20.000 células/µl (50%). El
compromiso del SNC es el doble que para el grupo de riesgo estandar. 5% para
Status 2 y 4% para status 3.
14% de los pacientes presentan inmunofenotipo T. Finalmente en cuanto a la
evaluación al día 15, 23% de los pacientes tienen mielogramas M2, pero llama la
69atención que hay 3% de pacientes M3 que no fueron reclasificados como riesgo
alto
Alto Riesgo: En este grupo de pacientes la distribución por género suele ser
superior para los hombres (60%); la distribución por edades es de 60% para
mayores de 6 años, con distribuciones similares en los diferentes grupos de edad
a las del grupo de riesgo intermedio.
El conteo leucocitario al diagnóstico suele ser mayor a 20.000 células/µl (75%),
siendo mayor a 50.000 células/µl en un 55% de pacientes. Nuevamente la
incidencia de SNC positivo dobla la del riesgo inmediatamente inferior
(intermedio), siendo de 7% para Status 3 y de 7.2% para status 2.
El inmunofenotipo T se hace más evidente y ocupa el 28% de la población. Todos
las traslocaciones se asocian a este grupo, presentando phi+ en 16% de los
pacientes y t(4;11) en 6%.
La mitad de los pacientes tiene mala respuesta a prednisona y, a pesar de que la
mitad de pacientes aun presenta compromiso importante al día 15 (M3), sólo 17%
de los pacientes no alcanzan remisión al día 33.
Análisis de los Desenlaces: Ver Tabla 8(19).
Tabla 8: Resultados del tratamiento ALLIC2002. Tomado de (19).
Desenlace Número Total de RE n(%) 1564 RI n(%) 2650 AR n(%) 846
pacientes 5060
n(%)
Muerte previa a 109 (2.1) 15 (0.95) 63 (2.3) 31 (4)
Remisión completa
Enfermedad 31 (0.61) 2 (0.13) 8 (0.3) 21 (2.5)
Resistente
Muerte en primera RC 255 (5) 42 (2.7) 104 (4) 109 (13)
Durante/después de 234 (4.6) 42 (2.7) 104 (4) 88 (10.4)
QMT
Después de TPH 21 (0.41) 0 0 21 (2.48)
Recaídas 830 (16.4) 202 (13) 433 (13.6) 195 (23)
MO aislada 541 (10.7) 121 (7.7) 285 (10.7) 135 (16)
SNC aislado 90 (1.7) 22 (1.4) 47 (1.77) 21 (2.5)
Testícular aislada 59 (1.16) 24 (1.53) 30 (1.13) 5 (0.6)
Combinada MO/SNC 70 (1.4) 13 (0.83) 37 (1.4) 20 (2.4)
Combinada MO/No 32 (0.63) 14 (0.9) 13 (0.5) 5 (0.6)
SNC
Otras recaídas 38 (0.75) 8 (0.5) 21 (0.8) 9 (1)
70Interpretación de resultados:
El 2% de los pacientes fallece antes de la primera remisión completa (muerte
relacionada a toxicidad o a la misma enfermedad), estas muertes se dan con
mayor frecuencia en el riesgo alto; sin embargo, en todos los grupos de pacientes
hay mortalidad.
Las muertes posteriores a remisión completa (muertes por probable neutropenia
febril) son del 5% a nivel global, siendo más frecuentes en Riesgo alto, seguidas
por Intermedio y estandar.
16% de los pacientes recaen, siendo el porcentaje mayor para el riesgo alto (23%)
y más bajo entre el riesgo estandar e intermedio (13% en cada grupo); estas
recaídas se presentan por orden de frecuencia, en médula ósea aislada, SNC
aislado, los dos anteriores combinados y testículos aislados.
8.3. FIEBRE EN EL PACIENTE CON CANCER
Se habla de fiebre en el paciente con cáncer con el objeto de abordar dos grandes
grupos de pacientes: Los pacientes Neutropénicos febriles y los pacientes que sin
tener eventos de neutropenia febril presentan algún tipo de compromiso infeccioso
durante el tratamiento con quimioterapia.
8.3.1. Paciente Neutropénico Febril
El manejo estandar para el paciente con neutropenia febril se basa en la rápida
administración de antibióticos de amplio espectro para evitar infecciones que
puedan ocasionar la muerte (3). Los esfuerzos hoy en día se basan además en
determinar cuáles son los factores de riesgo que hacen que el paciente desarrolle
sepsis grave y desenlaces adversos(49).
Los pacientes con NF se han clasificado de acuerdo al Riesgo de hacer Infección
Bacteriana Invasiva (IBI) en pacientes de alto y de bajo riesgo. Esta evaluación es
importante para definir la hospitalización o el egreso del paciente y el tipo de
tratamiento que van a recibir(16).
Se consideran factores de alto riesgo para desarrollo de IBI (con Sensibilidad:
92%, Especificidad:76% , Valor Predictivo Positivo:82%, Valor Predictivo Negativo:
90%):(3)(50)
o PCR >90 mg/dl
o Hipotensión arterial
71o Leucemia en Recaída, Conteo de plaquetas < 50.000
o Neutropenia Febril < 7 días
Y factores de Bajo riesgo de IBI (< 10%)(3)(25):
o Temperatura <39°C
o Conteo absoluto de Monocitos >100 células/µl
o Radiografía de Tórax normal
o Ausencia de comorbilidad al ingreso
o Predicción de duración de la neutropenia < 7 días
o Ausencia de CVC
o Recuperación medular temprana
o Enfermedad de Base en remisión
o Ausencia de compromiso en SNC
o Temperatura < 39°C
o Ausencia de dolor abdominal
Otros estudios han determinado los factores asociados al desarrollo de sepsis tras
una IBI(3):
o EDAD > 12 AÑOS
o PCR >90 mg/dl
o IL-8 >300 pg/ml al ingreso
Por su parte, estudios enfocados en el riesgo de mortalidad, la calculan en 2-3%
de todos los episodios de Neutropenia Febril, con los siguientes factores de riesgo
determinados por diferentes estudios (16) (3)(50):
o Edad < 1 año y > 12 años
o Tipo de cáncer (Leucemia Mieloide Aguda y segundos primarios)
o Bacteriemia o sepsis (50)
o Hipotensión arterial (50)
o Neumonía
o Infección Fúngica Invasora
o Enfermedad de base avanzada
o Presencia de comorbilidades
o Recaida de la leucemia
o CAN < 100 células/µl (50)
o CAM <100 células/µl (50)
o BUN>18 mg/dl (50)
o PCR>90 mg/dl (50)
o Cultivos positivos (50)
72De esta forma, se pretende clasificar al paciente durante la evaluación del
episodio de neutropenia febril con el fin de definir el manejo empírico, los estudios
y el tipo de atención hospitalaria o ambulatoria.
Normalmente en las guías de práctica clínica, se recomienda dar manejo
ambulatorio a los pacientes de bajo riesgo al momento de la primera evaluación, o
tras iniciar manejo intrahospitalario y obtener criterios de rápida recuperación, con
hemocultivos negativos, dando un alta precoz(3). Incluso algunos estudios han
aleatorizado la estrategia de manejo antibiótico administrando un régimen vía oral
vs. Ceftazidima endovenosa para determinar la efectividad y seguridad de la
estrategia, con resultados positivos(51). Sin embrago, en nuestro medio, al igual
que en muchos de los países con recursos limitados, en los que la mayor parte de
la población tiene barreras de acceso al servicio de salud por el tipo de modelo de
atención en salud, en el que las familias tienen un bajo nivel educativo, bajos
recursos, y deben recorrer grandes distancias para acceder al servicio médico(4),
se prefiere considerar a TODOS los pacientes con NF como de alto riesgo, para
evitar mortalidad prevenible.
A este respecto El consenso de la Sociedad Latinoamericana de Infectología
Pediátrica anota: “la implementación de manejo ambulatorio en los niños con NF
de bajo riesgo es posible si el hospital a cargo cuenta con capacidad de respuesta
los siete días a la semana, 24 horas al día, personal entrenado y población
educada en estar alerta frente a signos clínicos que impliquen la necesidad de
reconsultar”(3).
8.3.1.1. Diagnóstico infeccioso en el paciente Neutropénico Febril
Por ser pacientes con compromiso del sistema inmune, estos pacientes no
presentan el cuadro florido de los pacientes inmunocompetentes. Los signos y
síntomas suelen ser sutiles, de modo que gran parte de las decisiones deben ser
tomadas sobre la sutileza de los síntomas, cuando la etiología de la fiebre no es
clara y ANTES de los exámenes de laboratorio (16)(3).
De esta forma, una celulitis se podrá detectar con dolor a la palpación, una
neumonía probablemente tendrá que ser diagnosticada sin la imagen clásica de
consolidación, en las infecciones urinarias difícilmente se encontrará piuria (sólo
en 10% de los pacientes con CAN < 100 células/µl (3)) y la meningitis debe ser
sospechada aun en ausencia de pleocitosis en el Líquido Cefalorraquídeo
(LCR)(16).
La historia clínica es la parte más importante de la evaluación. Debe incluir(16) (3):
 Tipo de diagnóstico
73 Régimen de quimioterapia
 Uso de profilaxis antibiótica
 Uso de medicamentos inmunosupresores adicionales, como esteroides
 Colonización o infección reciente
 Procedimientos quirúrgicos recientes
 Alergias a medicamentos
 Un examen físico completo y detallado, recordando que los signos clínicos
suelen ser muy leves. Boca, faringe, esófago, pulmones, piel, ano,
genitales, dedos de pies y manos, y sitios de inserción de catéteres, deben
ser examinados con cautela.
Los laboratorios incluyen todos aquellos que ayuden a definir si el paciente
presenta sepsis, sepsis severa o choque séptico, con el fin de determinar la
unidad de atención idónea para el paciente (16)(3)(18):
 Hemograma
 Química sanguínea:
o BUN, creatinina
o Electrolitos
o Aminotransferasas, sobre todo en pacientes con compromiso
sistémico o de alto riesgo (3)
 Biomarcadores de sepsis: Múltiples estudios han buscado la ayuda de
biomarcadores tales como la PCR, PCT, IL-6, IL-8, IL-10, neopterina(52)
(53)y TNFα, para mejorar la detección de bacteriemia que ofrecen los
hemocultivos, los cuales continúan siendo la herramienta estándar(2).
Dentro de estos estudios, ha cobrado gran relevancia el uso de la
procalcitonina por ser una prueba factible y de uso ordinario en la mayoría
de instituciones.
Secmer y col, comparan PCR, PCT y VSG para determinar la presencia de
bacteriemia, encontrando que sólo las dos primeras pruebas ofrecen una
validez estadísticamente significativa, prediciendo la bacteriemia con
Sensibilidad y Especificidad de 66.9 y 46% para una PCR de 50 mg/dl, y de
33.3% Y 77.4-96% para un valor de PCT(30) de 0.5 ng/ml.
En octubre de 2013 se publicó una revisión sistemática acerca del valor
predictivo de cuatro biomarcadores séricos en NF (PCR, PCT, IL6 e IL-8).
Las principales conclusiones del estudio se refieren al aumento de la
capacidad predictiva aumentada a las 24-48 horas de admisión del
paciente. Entre todos los biomarcadores el de mejor poder discriminatorio
para bacteriemia es la PCT, y los mejores puntos de corte para cada
biomarcador son 90 mg/dl para la PCR, 0.5 ng/ml para la PCT, 235-1000
pg/ml para IL-6 y >500 pg/ml para IL-8. (54).
74A continuación se amplía la información respecto a los 3 biomarcadores
más utilizados en Latinoamérica:
o PCR (proteína C reactiva cuantitativa): Un nivel ≥50 mg/dl da una
sensibilidad y especificidad aproximadas de 50%, con aumento de la
especificidad en la medida que el punto de corte se eleva(30). De
esta forma, un valor ≥90 mg/dl se correlaciona fuertemente con la
presencia de infección bacteriana invasora(3) (54), pero un valor en
la hora cero, de 50 mg/dl ofrece una sensibilidad de 66.9% y una
especificidad de 46% como predictor de bacteriemia(30).
La PCR aumenta a partir de las 8 horas de infección bacteriana y
alcanza su nivel máximo entre las 24 y 48 horas (3)(30), por lo cual el
principal problema de este biomarcador será el tiempo que puede
llevar una elevación significativa antes de tener un diagnóstico para
el paciente(30). Adicionalmente puede elevarse falsamente durante
la actividad de la actividad de la enfermedad primaria por lo cual
genera dificultades en su interpretación sobre todo en tumores
sólidos(30).
 Procalcitonina: La procalcitonina es una hormoquina, precursora de
la calcitonina, compuesta por 116 aminoácidos y codificada por el
gen CALC-11, ubicado en el cromosoma 11. Su transcripción se
induce universalmente en todos los tejidos por las endotoxinas
liberadas durante las infecciones bacterianas, razón por la cual ha
sido considerada como un marcador de infección(29) .
Su comportamiento es homogéneo al inicio para todos los pacientes
(neutropénicos y no neutropénicos)(29) ya que su producción es
inmediata, pero los valores sanguíneos son detectables sólo a partir
de la hora cuatro, con elevación rápida y exponencial hasta alcanzar
su pico máximo hacia las 6 horas y posterior plateau entre las 8 y 24
horas.(29) En adelante el comportamiento varía de acuerdo a si se
trata de una infección documentada por aislamiento microbiológico o
si es una infección no documentada; para el primer grupo de
pacientes el descenso es lento hasta desaparecer en 48 horas,
mientras que para el segundo grupo, el descenso es rápido, hacia las
8 horas(29)(30).
El principal problema de la PCT es el punto de corte que difiere entre
los diferentes análisis de laboratorio(30). En este punto, cabe resaltar
el trabajo de Reitman y cols, quienes publican en 2012 un estudio
encaminado a comparar el valor de la PCT inicial o del ingreso (t0)
con la toma seriada de PCT a la hora cero (t0) y a la hora 24 (t1), con
75el objeto de definir cuál de los valores puede funcionar como mejor
predictor de bacteriemia(2). Ellos encuentran que los niveles de
PCT por encima de 0.5 ng/ml fueron significativamente mayores en
niños con hemocultivos positivos que en los pacientes con cultivos
negativos, pero las mediciones séricas seriadas aumentan en un
24% la sensibilidad en la detección de bacteriemia, sin alterar la
especificidad, con lo que concluyen que una única toma al momento
del ingreso (t0) superior a 0.5 ng/ml ofrece una Sensibilidad de 50% y
una especificidad del 79%, y una toma subsecuente a las 24 horas
(t1) aumenta la sensibilidad a 78%, manteniendo la especificidad en
76%(2).
Adicionalmente refieren que una PCT menor o igual a 0.4 ng/ml en
dos tomas con diferencia de 1 día ofrecen un Valor Predictivo
Negativo de 96% para bacteriemia y de 100% si el punto de corte es
menor o igual a 0.2 ng/ml(2).
Todo lo anterior nos lleva a concluir que la procalcitonina es un
excelente biomarcador para la predicción de bacteriemia pero
debemos conocer su comportamiento en el tiempo y en los diferentes
tipos de infección, así como la interpretación exacta de la prueba de
acuerdo al punto de corte. Ver Tabla 9 y 10.
Tabla 9: comportamiento de la prueba en términos de Sensibilidad y Especificidad de
acuerdo a diversas horas de la toma y puntos de corte. Tomado de Reitman y cols(2).
Toma Valor Sensibilidad Especificidad VPN VPP LR+ LR-
de PCT (%) (%) (%) (%) (ponderado) (ponderado)
Toma 1 0.2 78 49 90 28 0.39 0.11
(t0)
0.3 72 65 90 34 0.52 0.11
0.4 72 70 91 38 0.62 0.10
0.5 50 79 86 38 0.60 0.16
1 44 89 86 50 1.0 0.16
2 22 94 83 48 1.0 0.21
5 22 99 83 85 4.0 0.20
Toma 2 0.2 100 45 100 31 0.46 <0.00
(t1)
0.3 89 56 95 34 0.52 0.05
0.4 89 68 96 41 0.70 0.04
0.5 78 76 93 45 0.82 0.07
1 67 86 91 55 1.2 0.10
2 61 92 90 66 1.8 0.11
5 44 97 87 79 4.0 0.14
Abreviaturas: PCT: procalcitonina; t0: Toma de PCT al momento de la admisión; t1: segunda toma de
PCT; VPN: Valor Predictivo Negativo; VPP: Valor Predictivo Positivo; LR: Likelihood Ratio (Razón de
Probabilidades) P (positiva), N (negativa).
76Esta tabla nos permite prever que un buen punto de corte es 0.4 ng/ml para
aumentar la sensibilidad, manteniendo una buena especificidad y un excelente
Valor Predictivo Negativo (VPN). Este punto de corte es bien aceptado en otros
estudios como el señalado por Secmeer y cols (30), que además nos muestra los
Valor Predictivo Positivo (VPP) y Valor Predictivo Negativo (VPN), y lo
correspondiente a la PCR. Ver Tabla 10.
Tabla 10: Sensibilidad, Especificidad, VPP, VPN de PCR y PCT a diferentes puntos de corte
para predicción de bacteriemia en los episodios febriles (30)
Valor de Sensibilidad Especificidad VPN VPP
PCT (%) (%) (%) (%)
Prediciendo bacteriemia y fungemia
PCT (µg/L) (hora 0)
0.1 3.3 77 14 91
0.2 33.3 90 28 92
0.3 33.3 94 40 92
0.4 33.3 92 50 92
PCR 50 66.7 46.6 12 92
mg/L
PCT (µg/L) (hora 8)
0.1 33.3 79 15 91
0.2 33.3 87 22 92
0.3 33.3 90 28 90
0.4 0 92 0 92
PCR 50 50 10 90
50mg/L
PCT (µg/L) (hora 24)
0.1 33.3 84 20 91
0.2 33.3 90 28 92
0.3 33.3 94 40 92
0.4 33.3 98 66.6 92
PCR 50 66.7 62 16 94
mg/L
PCT (µg/L) (hora 48)
0.1 33.3 81 40 92
0.2 33.3 92 40 92
0.3 33.3 96 50 91
0.4 33.3 98.7 66.6 98
PCR 50 33.3 60 8 88
mg/L
En la Tabla 11 se pude ver además el registro de diferentes estudios para los
pacientes Neutropénicos y No neutropénicos en el que la mayoría adopta como
punto de corte 0.5 ng/ml.
77Tabla 11: Sensibilidad y Especificidad de la PCT para el diagnóstico de bacteriemia en
pacientes febriles con cáncer
Autor Neutropénicos/No Punto N. de Bacteriemia Sensibilidad Especificidad
Neutropénicos de pacientes (n)
corte o
PCT episodios
ng/ml
Jimeno y col Neutropénicos 0.5 104 15 66.7 86.5
Engel y col Neutropénicos 0.51 44 15 73 86
Giamarellou y Neutropénicos 1 158 52 44.2 64.3
col
Von Neutropénicos 0.62 53 18 72 77
Lilienfeld-
Toal y col
Giamarellos- Neutropénicos 0.5 115 28 92.9 45.5
Bourboulis y
col
Person y col Neutropénicos 0.5 94 21 58 83
Secmer y col Neutropénicos 0.4 60 6 33.3 92
Kim y col Neutropénicos 0.5 286 38 60.5 82.3
Koivula y col Neutropénicos 0.5 90 21 57 81
Prat y col Neutropénicos 0.5 57 19 21 75.6
Gac y col Neutropénicos 0.5 39 10 60 65
Fleischhack y Principalmente 0.5 122 13b 60 85
col Neutropénicos
Shomali y col No neutropénicos 0.5 248 30 67 62
a Conteo absoluto de neutrófilos promedio de 400 cel/µL
b Únicamente bacteriemia por gram negativos
IL-8: Corresponde a uno de los biomarcadores estudiados con mejor impacto.
Carrye y col, lo encuentran como la variable más fuerte relacionada a bacteriemia,
siendo superior en términos de sensibilidad a las clasificaciones clínicas de
Amman, Rackoff y Santolaya, con un valor >200 pg/ml al ingreso y > 300 pg/ml a
las 24 horas, como predictor de sepsis(3); y para determinar la población con bajo
riesgo de desarrollar bacteriemia (<200 pg/mL) ya que no incurre en falsos
negativos(55).
 Cultivos:
Hemocultivos (de un acceso venoso periférico y de cada lúmen del catéter
central, si lo tiene). Los hemocultivos identifican un patógeno en sólo 20-
30% de los episodios de neutropenia febril aunque este porcentaje cae a
10-15% en quienes ya se ha iniciado manejo antibiótico(6); no obstante, es
el gold standard para la detección de bacteriemia(2). Estos pueden verse
afectados por:
o Preparación de la piel
o Número y tiempo de las muestras sanguíneas
o Volumen de sangre para el cultivo
o Medio de cultivo y aditivos
78o Longitud y atmósfera de incubación
o Interpretación de resultados de cultivo positivo.
Los biomarcadores (PCR, PCT, IL-6, IL-8, IL-10, neopterina y TNF ) se
han diseñado como técnicas de ayuda en la detección de bacteriemia(6) y
de este modo deben ser interpretados; sin embargo la detección aun no
alcanza el 100% de los pacientes, por esta razón se han diseñado métodos
de biología molecular (Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real,
LightCyder Septi Fast Test) para la detección de las principales bacterias de
amplio espectro y hongos(6)(56). Estudios dirigidos a determinar su
sensibilidad recomiendan su uso de manera conjunta con los hemocultivos
para tener la mayor documentación microbiológica posible, lo que la hace
una herramienta valiosa en fiebre persistente(6)(56).
 Urocultivo por micción espontánea (no se recomienda el uso de sondas) (3)
 Coprocultivo en pacientes con diarrea o signos de enteritis. Se recomienda
además la realización de búsqueda de toxina A y B de Clostridium
difficile(3)
 Punción Lumbar y cultivo de LCR en paciente con sospecha de
neuroinfección; se realizará sólo con conteos superiores a 50.000
plaquetas. Al LCR se realizarán estudios de gram, cultivo, detección de
antígenos, PCR para VHS o enterovirus(3)
 Imágenes:
o Ecografía de abdomen: en pacientes con síntomas gastrointestinales
y/ o dolor abdominal. Un engrosamiento de la pared del colon de >5
mm es considerado anormal y uno > 10 mm se relaciona con
aumento en la mortalidad.
o Ecocardiograma: para paciente con sospecha de endocarditis y en
quienes tienen infección relacionada a CVC, con bacteriemia o
fungemia.
o Rx de tórax si hay síntomas respiratorios: se evaluará el tipo de
infiltrado para ayudar a definir la etiología (3):
 Infiltrados localizados:
 Infiltrados precoces: aparecen con la fiebre, son de
etiología bacteriana (por lo general secundarios a
neumococo, Haemophilus, Klebsiella y Pseudomonas)
por lo cual se solicitará gram y cultivo de secreción
respiratoria. (3)
 Refractarios: No mejoran después de 72 horas de
manejo: requieren Lavado Broncoalveolar (BAL) o
Biopsia y son causados por bacterias y otros
microorganismos como Mycoplasma, Mycobacterium,
79Stenotrophomonas, Aspergillus y P. jiroveci. En este
caso se recomienda una vez se hagan los estudios
correspondientes, iniciar manejo para Infección Fúngica
Invasora (IFI).
 Infiltrados Tardíos: aparecen después del 7° dia.
Requieren BAL o biopsia. Los hongos son los agentes
más frecuentemente involucrados (Aspergillus, p.
jiroveci). En este caso también se recomienda iniciar
manejo para IFI.
 Infiltrados Difusos:
 Requieren técnicas invasivas para su orientación
diagnóstica. Con mucha frecuencia ocasionados por
virus (VSR, adenovirus, influenza, parainfuenza,
Metapneumovirus, varicela zoster, CMV, y por otros
agentes como P. jiroveci, Mycobacterium y bacterias
como M. pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae).
De la muestra obtenida en el BAL se recomida exámen
directo, cultivo, gram, tinción de blanco calcoflúor,
antígeno de galactomanano (punto de corte >0.5),
tinciones para p. jiroveci (metionamina argéntica,
papanicolau, azul de toluidina), la detección de CMV
con demostración virológica e histopatológica de la
infección, lo que define enfermedad(3); la infección por
CMV puede determinarse por aumento de las copias de
CMV mediante prueba de reacción en cadena de la
polimerasa cuantitativa. Por la alta incidencia de
etiología viral, se recomienda el uso de macrólidos y de
trimetoprim sulfametoxazol para cubrimiento de P.
jiroveci.
Si se trata de fiebre persistente (>72 horas de fiebre) en un paciente neutropénico;
debe pensarse la posibilidad de Infección Fúngica Invasora; posibilidad que
aumenta con el tiempo que permanezca neutropénico el paciente. De este modo
se sugiere la realización de los siguientes análisis(3):
o Cultivos para IFI: hemocultivos, cultivo de BAL, cultivo de
secreciones, urocultivo.
o Fondo de ojo
o Hifas y pseudohifas en orina
o Toma de Antígeno de galactomanano en sangre es útil para el
diagnóstico temprano de aspergillosis con una sensibilidad y
especificidad del 93% y 95% respectivamente. (3) se debe tener
80especial cuidado con los falsos positivos que podría presentarse con
la administración de piperacilina tazobactam y otros hongos como
Penicillium chrysogenum, P. digitatum, Rhodotorula rubra,
Paecilomyces variotii.
o TAC de tórax: es la prueba con mayor sensibilidad para el
diagnóstico de infecciones pulmonares bajas. Se adelanta en 5 días
a la aparición de lesiones en radiografías. Fundamental en el
diagnóstico de Aspergillosis pulmonar
o TAC de senos paranasales: útil en sospecha de sinusitis fúngica:
ocupación de los senos, pólipos al interior, compromiso de tejidos
blandos adyacentes
o TAC de abdomen si hay sospecha de tiflitis y la candidiasis
hepatoesplénica que se manifiesta con distensión abdominal e
ictericia
o RNM para el seguimiento de candidiasis diseminada crónica. Detecta
nódulos subcentimétricos
8.3.1.2. Etiología de las infecciones en pacientes neutropénicos febriles
Las bacteriemias se logran detectar por hemocultivos sólo en un 25-30% de los
pacientes (35) (3) con neutropenia febril, al igual que las infecciones bacterianas
localizadas .
La eficiencia de la detección por hemocultivos dependerá del volumen de la
muestra (la recomendación es mantener una proporción de sangre con el medio
de cultivo de 1/5 a 1/10 o entre 2-5 ml para niños pequeños y 10 ml para
adolescentes) y del número de cultivos (un solo hemocultivo puede detectar como
mucho el 10% de los verdaderos episodios de bacteriemia)(34).
Los principales sitios anatómicos de las infecciones son el tracto gastrointestinal,
las disrupciones de la barrera natural de la piel por catéteres, tejidos blandos,
tracto respiratorio(16).
Durante la década de los 80´s predominaban las infecciones por gramnegativos;
posteriormente se ha reportado un ascenso en los cocos grampositivos, que hoy
por hoy tienen una frecuencia de 45-70%, y de igual forma, se ha documentado
aumento en las infecciones y bacteriemias polimicrobianas, esto probablemente
debido al aumento del uso de CVC en la población pediátrica (35).
81Se ha reportado, en orden, una mayor frecuencia de Streptococcus Coagulasa
Negativos, Streptococcus del grupo viridans, S. aureus (con 61% de cepas
meticilino resistentes), E. coli, Klebsiella sp y Enterobacter sp, dando cuenta en
conjunto del 84% de los aislamientos en los pacientes con NF (35). Con base en
estos hallazgos, los expertos han decidido recomendar como terapia empírica un
antibiótico con cobertura para Staphylococcus sp meticilino sensible o resistente
(de acuerdo al perfil de resistencia de este microorganismo en el medio
hospitalario donde se maneje al paciente) , asociado a un aminoglucósido y a una
cefalosporina de tercera generación (35). No se utilizan de entrada antifúngicos
dado que no se presentan usualmente al inicio del cuadro febril (35) (Sólo 5% de
las infecciones al inicio de la NF son fúngicas) (3).
La infección asociada al CVC puede oscilar entre 0.6 y 27%. Ésta puede estar en
el sitio de salida (signos de inflamación local en un área de 2 cm a la redonda del
punto de inserción, en ausencia de infección sistémica), infección del túnel (con
compromiso del tejido celular subcutáneo en un área superior a 2 cm y en
ausencia de infección sistémica), infección del reservorio (con compromiso del
tejido celular subcutáneo sobre el sitio de implantación del mismo, en ausencia de
infección sistémica), o bacteriemia asociada a CVC ( en casos de infección
sistémica).
La forma de diferenciar una infección sistémica originada en el catéter de una
infección de otro origen se basa en la técnica de tiempos diferenciales o en la de
cultivo cuantitativo. La primera considera infección asociada al catéter a aquella en
la que los hemocultivos obtenidos de éste marcan positividad con dos horas o más
de anticipación respecto a los cultivos periféricos; la segunda indica infección del
dispositivo endovascular cuando el recuento del patógeno de las muestras
obtenidas del catéter es 5 a 10 veces mayor que el conteo obtenido en la sangre
periférica. (3)
De acuerdo al tipo de compromiso de la infección asociada a CVC, se decidirá el
retiro del dispositivo, si:
o Hay infección del túnel o del reservorio del catéter.
o Hay infección sistémica y:
 Sepsis o choque séptico sin otro foco aislado
 Falla de respuesta al tratamiento instaurado (hemocultivos del
CVC positivos a las 72 horas de inicio del antibiótico
apropiado)
 Complicación asociada: osteomielitis, endocarditis, embolismo
séptico o formación de abscesos
 Infección fúngica
82En casos en los que se retire el catéter, se cultivará la punta, considerando el
cultivo positivo con un conteo >1.000 ufc/ml (esto posee una sensibilidad de
97.5% y una especificidad del 88%)(3)
Las infecciones fúngicas suelen presentarse en la 2ª- 3ª semana de NF y son con
mayor frecuencia causadas por cándida, seguidas de Aspergillus. Por su parte,
las infecciones por Pneumocystits jiroveci se observan con mayor frecuencia en
niños con leucemia que no reciben profilaxis rutinariamente y en pacientes que
reciben medicamentos anti-linfocitos.
25% de las infecciones respiratorias suelen ser virales y estacionales (rinovirus,
VSR e Influenza)(57), con menor frecuencia se encuentra compromiso por el virus
del herpes (suele afectar la boca y el tracto digestivo, en forma secundaria a la
quimioterapia) y las reactivaciones de infección por citomegalovirus. Ver Gráfica
8.
Gráfica 8. Etiología por cronología de las infecciones en los pacientes neutropénicos.
Adaptado de Tomblyn et al, Guidelines for Preventing Infectious Complications among
Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: A Global Perspective(58).
838.3.1.3. Tratamiento de los eventos de neutropenia febril:
El inicio precoz de un tratamiento antimicrobiano empírico y de amplio espectro ha demostrado ser
una medida fundamental para disminuir la mortalidad en este grupo de pacientes (35).
Los pacientes pediátricos plantean desafíos adicionales a la hora del tratamiento
en cuanto a la administración de ciertos antibióticos desde cierta edad, las
presentaciones de los medicamentos (tabletas sin ranura y cápsulas) y la vía de
administración, así como por las características propias de los accesos venosos
de acuerdo a la edad y el estado nutricional.(34)
La recomendación general acerca de cuál antibiótico iniciar es emplear el
esquema adaptado a las características epidemiológicas en cada institución y a la
categorización del riesgo de cada paciente.(3)
Terapia antibiótica Inicial: La primera semana de neutropenia febril el paciente
tendrá probablemente una Infección de origen bacteriano(3). La terapia debe ser
iniciada RÁPIDAMENTE dado que las infecciones en el paciente neutropénico
progresan de un modo logarítmico (16). La terapia empírica debe ser iniciada en:
(16)
 Pacientes neutropénicos afebriles con signos y síntomas de infección
 Todo paciente neutropénico febril
En general, la literatura habla de la clasificación inicial del paciente en alto o bajo
riesgo de Infección Bacteriana Invasiva(59).
Pacientes de Bajo riesgo:
Los pacientes de bajo riesgo recibirán manejo inicial intrahospitalario para el inicio
de la terapia con cefalosporinas de tercera generación, con o sin aminoglucósidos.
La Dra. Santolaya y col, sugieren, una vez confirmada la condición de bajo riesgo,
considerar el alta hospitalaria tras 24-48 horas para continuar manejo secuencial
con Ceftriaxona IV cada 24 horas o terapia oral (quinolonas, amoxicilina/ácido
clavulánico, cefixima o cefuroxima). De presentar una evolución favorable, sin
nuevos picos febriles y con un muy buen estado general, se dará por finalizado el
tratamiento; por otra parte, si la evolución es desfavorable será reclasificado como
un paciente de alto riesgo y recibirá en adelante el tratamiento
intrahospitalario(60)(3).
84Pacientes de alto riesgo(3):
Todos serán admitidos intrahospitalariamente para su manejo. La terapia
comprende el cubrimiento de bacterias como grampositivos: staphylococcal
species, Streptococcal species, Enterococcal species, y gram negativos:
Escherichia coli, Klebsiella sp, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter y
Acinetobacter(16), con múltiples alternativas postuladas:
 Monoterapia antipseudomonas con cefalosporinas de tercera generación,
cefalosporina de cuarta generación (cefepime) o carbapenémico, de
acuerdo al perfil de resistencia institucional, el uso de antibióticos previo y
la condición clínica del paciente (16). En un meta-analisis publicado en
2012 entre penicilinas antipseudomonas (piperacilina tazobactam y
ticarcilina) y cefalosporinas antipseudomonas (ceftazidime, cefepime y
cefopran) se determinó que no hay diferencias estadísticamente
significativas en mortalidad, eventos adversos y falla de tratamiento,
incluso en los casos asociados a aminoglucósido. Por lo tanto el cwefepime
puede ser apropiado para el tratamiento inicial del paciente Neutropenico
febril tanto como la Piperacilina tazobactam ya que las dudas respecto al
aumento en la mortalidad del primero fueron desvirtuadas por la FDA. De
modo que el uso de uno u otro dependerá del entendimiento de os
patrones de resistencia local(61).
Por su parte, el uso de carbapenémico como monoterapia se recomienda
sólo en enteritis neutropénica, sepsis de origen abdominal, infección por
Bacillus cereus y administración de alguna cefalosporina de tercera
generación en los 7 días previos. (3)
 Terapia combinada con piperacilina-tazobactam + Aminoglucósido,
ticarcilina-clavulanato + Aminoglucósido, cefalosporina antipseudomona +
aminoglucosido o carbapenem + Aminoglucósido. La Dra Santolaya y cols
en el Consenso de manejo racional del paciente oncológico pediátrico con
NF, anota que la asociación de aminoglucósidos no parece ser necesaria
en la mayoría de los casos, pero es una estrategia válida a evaluar según
los patrones de resistencia de los bacilos gramnegativos de cada
institución(60).
 Vancomicina: en paciente con sospecha de infección asociada al catéter,
colonización conocida con organismos resistentes a penicilina o
cefalosporinas o con S. aureus meticilinorresistente, áreas con tasa de S.
aureus meticilino resistente de la comunidad > 15%, identificación de
gram positivos incluso antes de ser tipificado, y la presencia de hipotensión
al momento de la valoración del paciente. (3) Sin embargo, es necesario
tener en cuenta estudios como el de Van Houten, que para pacientes
pediátricos sin patología oncológica en particular, determina que la
85vancomicina ejerce presión sobre organismos gram negativos generando
bacteriemia por éstos(62).
No hay diferencias en el desenlace entre la monoterapia y la terapia combinada.
La única ventaja que ofrece la última es el sinergismo contra algunos gérmenes
gramnegativos, reducción del riesgo de emergencia de bacterias resistentes, y un
mayor espectro bacteriano. Las desventajas incluyen altos costos, aumento de la
toxicidad y necesidad de monitorización de los niveles de aminoglucósidos (16).
Duración del tratamiento:
Generalmente es de mínimo 3-5 días para determinar la eficacia del régimen
empírico. La continuación del tratamiento antibiótico empírico o su posterior
cambio dependen del aislamiento del microorganismo y su perfil de resistencia, la
resolución de los síntomas o por el contrario, su deterioro clínico. (16)
El factor más importante para decidir la finalización del tratamiento es la
recuperación de la neutropenia. (16)
Paciente afebril desde el día 3:
 Infección documentada: continuar manejo al menos por 7 días hasta que
los cultivos negativicen y el paciente permanezca afebril desde el día 3 en
adelante. Idealmente, el paciente debería alcanzar un CAN ≥ 500
células/µl, CAM ≥ 100 células/µl y conteo plaquetario ≥50.000 células/µl (3),
pero si está bien clínica y paraclínicamente se puede suspender.
 Infección no documentada en paciente de bajo riesgo: con mejoría clínica,
se pude considerar cambio a antibiótico vía oral con amoxicilina +
clavulanato o ciprofloxacina
 Infección no documentada en paciente de alto riesgo: continuar manejo
antibiótico IV y suspender una vez el paciente tenga un CAN ≥500
células/µl por 48 horas.
Paciente con persistencia de picos febriles al día 3:
 Toda fiebre que persiste más allá del día 3 (algunos consideran 48-72
horas) a pesar del manejo antibiótico empírico, sin sitio de infección
documentada y hemocultivos negativos, debe ser reevaluado como en la
evaluación inicial. Aquí las posibilidades incluyen infección no bacteriana,
organismo resistente a la antibióticoterapia inicial, respuesta lenta a los
antibióticos empíricos, emergencia de una infección secundaria en las que
prevalecen las infecciones fúngicas, niveles subterapéuticos de los
medicamentos, o fiebre medicamentosa (3). De todas estas posibilidades
86una de las más temidas y tratables es la infección bacteriana no tratada con
el antibiótico apropiado. En este escenario se debe adicionar los
antibióticos no iniciados y/o cambiar por la siguiente línea con un antibiótico
de mayor espectro de microorganismos.
Parece ser que la procalcitonina juega un papel importante en la evaluación
de este tipo de pacientes, permaneciendo elevada por más de 24-48 horas,
a diferencia del comportamiento habitual de descenso en 8-24 horas que se
espera para los pacientes sin sepsis. (30)
Paciente con persistencia de picos febriles al día 5 a pesar de manejo
antibiótico de amplio espectro y sin foco aparente:(16) (Algunos consideran
inicio de la pesquisa para infección Fúngica Invasora a partir de la hora 72) (3)
 Debe continuar el manejo antibiótico hasta tener un CAN >500 cel/mm3 y
deberá reevaluarse pensando en micosis, micobacterias o virus. La
segunda semana de neutropenia febril, suelen estar infectados por
Hongos(3)(16). Las especies Cándida son las más frecuentes, mientras el
Aspergillus es menos común y ocurre con frecuencia entre la segunda y
tercera semana. Aquí la recomendación es iniciar con Anfotericina B
liposomal si existe el recurso, Anfo B Deoxicolato si no hay limitación por
nefrotoxicidad, fluconazol si no ha recibido manejo profiláctico previo, y
emplear como segunda línea Voriconazol y equinocandinas (caspofungina,
anidulafungina y micafungina)(16).
En este punto la recomendación de las guías IDSA(63), cuando se
sospecha candidemia en un paciente neutropénico febril, es administrar
caspofungina (dosis de carga al día 1, seguida de dosis ajustada al peso) o
micafungina (3-5 mg/kg/dia) en pacientes que hayan recibido azoles
previamente; en quienes no haya exposición previa a azoles, el fluconazol
es una alternativa razonable y se puede usar con voriconazol cuando se
desee cobertura adicional para hongos filamentosos. Infecciones
documentadas por C. glabrata deberán ser tratadas con equinocandinas o
anfo B liposoluble (aunque esta opción es menos atractiva), e infecciones
por C. parapsilosis deberán tratarse con Anfo B liposomal o fluconazol. C
krusei puede recibir equinocandina, anfo B lipososmal o voriconazol(63).
Debe tenerse en cuenta que el riesgo de IFI es mayor en (16):
o Pacientes con diagnóstico de LMA
o Pacientes con neutropenia prolongada y profunda que reciben
terapia antibacteriana de amplio espectro
87o Pacientes con daño en la mucosa oral y presencia de lesiones en
piel
o Residentes de regiones endémicas de ciertas especies de hongos
o Portadores de CVC
o Proceso febril nuevo durante la recuperación de la neutropenia, con
imágenes sospechosas de IFI en cualquier órgano.
La duración del tratamiento de la IFI es de 4-6 semanas si fue probada la
infección (una vez el paciente presente mejoría clínica, con resolución de la
fiebre, negativización de imágenes y cultivos) y de 14 días si no se logró
determinar. Por su parte, la duración de la terapia para la candidemia sin
fungemia persistente (con eliminación documentada del torrente sanguíneo)
es de 2 semanas tras la documentación de eliminación, la resolución de
síntomas y la recuperación hematológica (ausencia de neutropenia). Si se
aísla por cultivo de CVC deberá hacerse remoción del catéter (63), y en
adelante, en todos los casos probados de fungemia, se debe indicar
profilaxis secundaria durante los episodios subsecuentes de neutropenia en
el paciente, por la alta posibilidad de reactivación fúngica en este
escenario(3).
 Si el paciente persiste con CAN <500 por más de 2 semanas y ya no hay
evidencia de infección se podría suspender el manejo antibiótico si se
encuentra estable hemodinámicamente, teniendo en cuenta que debe ser
reevaluado de forma estrecha de modo que si reinicia con picos febriles,
debe iniciarse nuevamente el manejo antibiótico que traía(16).
Profilaxis antibiótica: continúa siendo controversial. Los estudios han mostrado
que disminuyen los episodios febriles y las infecciones, pero la disminución de la
mortalidad es menos consistente. La inquietud acerca de su uso radica en la
presión bacteriana para generar cepas resistentes(16).
Por otra parte está bien recomendado el uso profiláctico de trimetoprim
sulfametoxazol en casos de P.jiroveci durante el uso de quimioterapia o manejo
prolongado con esteroides, en una dosis diaria, 3 veces por semana, hasta 6
meses después de finalizada la quimioterapia
Así mismo, se recomienda el uso de profilaxis secundaria antifúngica con
fluconazol, teniendo en cuenta que ante nueva sospecha de IFI deberán asumirse
como primera opción el voriconazol y las equinocandinas para especies
resistentes de Cándida(3).
88En cuanto a la profilaxis antiviral no hay consenso excepto para exposición a
varicela zoster. En estos pacientes deberá iniciarse Aciclovir 80 mg/kg/día durante
7 días después del octavo día de exposición(3).
Uso de Factor Estimulante de colonias(16):
El uso de este tipo de factores en su forma original o pegilada, ha demostrado una
disminución en el tiempo de duración de la neutropenia y de la neutropenia febril
pero no ha marcado diferencia en la mortalidad asociada a la infección. Así
mismo, otras medidas de morbilidad como la duración de la fiebre, el uso de
antimicrobianos y los costos, no disminuyen con el uso de estos agentes. Por
tales razones, las guías internacionales de manejo de la neutropenia febril no
recomiendan su uso de forma rutinaria salvo en protocolos particulares de alto
riesgo, en forma profiláctica.
En dichos protocolos, la recomendación general es administrar el factor
estimulante de colonias granulocito-macrófago en los ciclos que presenten ≥20%
de riesgo de presentar neutropenia febril(64), de modo que podrían estar
indicados en (16):
 Recuperación prolongada de la médula ósea
 Infecciones severas o sepsis
 Infecciones documentadas que no responden al manejo antibiótico
en pacientes que persisten neutropénicos.
Sin embargo, en los pacientes con LLA no se ha documentado cuál es el
comportamiento de los pacientes que reciben el tratamiento con pegfilgrastim, y
está claro que aun en pacientes que reciben el medicamento, se puede desarrollar
neutropenia febril, pero no hay estudios detallados al respecto(64).
8.3.1.4. Estudios con evaluación de desenlaces adversos
Predictores de Mortalidad:
 En el estudio de Paganini y cols(25), entre Marzo de 2000 y Julio de 2004,
se recolectaron 1520 episodios de neutropenia febril en varios centros. El
objetivo fue identificar los factores de riesgo de mortalidad al inicio de la NF
y diseñar un score. Con una mortalidad de 2.5% encontraron factores de
riesgo significativos en el estado avanzado de la enfermedad subyacente,
las comorbilidades asociadas y la bacteriemia; factores a los que se asignó
un puntaje de 3, 2 y 1 respectivamente en el diseño del score.
89El score tiene una Sensibilidad de 100%, Especificidad del 83.2% y Valor
Predictivo Negativo de 99.5% para mortalidad con los siguientes puntajes:
4 puntos: 5.8% de mortalidad
5 puntos: 15.4% de mortalidad
6 puntos: 40% de mortalidad
 El estudio de María Elena Santolaya y cols publicado en 2007(50) recoge
561 eventos de neutropenia febril de los cuales 393 son episodios de NF de
alto riesgo para el desarrollo de Infección Bacteriana Invasiva. Presentan
un 6% de mortalidad entre los días 2-27 de admisión del paciente y los
factores estadísticamente significativos determinados en el estudio son:
o Recaida de la enfermedad
o Hipotensión arterial
o Sepsis
o CAN< 100 células/µl
o CAM <100 células/µl
o BUN>18 mg/dl
o PCR>90 mg/dl
o Cultivos positivos.
Este grupo llama la atención en el tipo de aislamientos microbiológicos y el perfil
de resistencia de éstos, con un manejo antibiótico inicial sin cobertura para los
aislamientos.
 En los estudios de mortalidad por sepsis severa (diagnóstico basado en la
presencia de fiebre, infección por sospecha clínica o confirmada
microbiológicamente, al menos 2 de los siguientes signos: taquicardia,
taquipnea, anormalidades en la perfusión distal, alteración del estado mental,
hipotensión, acidosis metabólica; y el requerimiento de bolos de cristaloides
>/= a 30 ml/kg para hipoperfusión o recibir dopamina a infusión ≥ 5 µg/kg/min
para soporte inotrópico)(65), al ser ingresados a UCIP, los pacientes con
enfermedad oncológica presentan una mortalidad global de 17%, 30% en los
pacientes receptores de transplante de médula ósea y 12% en los no
trasplantados. (65)
Ahora bien, si se evalúa la mortalidad de los pacientes que han avanzado a
requerimientos de soporte ventilatorio e inotrópico, la mortalidad se eleva a
72%, siendo de 57% para los pacientes oncológicos no trasplantados y de 74%
90para los pacientes post transplante de médula ósea. Tal mortalidad en UCIP
varía además de acuerdo al patógeno aislado, siendo del 63% para sepsis por
hongos y del 9% para sepsis por gram negativos.(65)
Cuatro variables han sido identificadas como factores pronóstico de mortalidad
en aquellos pacientes con soporte ventilatorio y/o inotrópico: Transplante de
médula ósea, sepsis por hongos, uso de múltiples inotrópicos y score PRISM
III (Pediatric Risk of Mortality) de las primeras 24 horas de admisión a UCIP
(65). Por el contrario, la neutropenia severa en el momento de admisión a
UCIP no está asociada al desenlace de sepsis severa, tal como se ha
demostrado en pacientes adultos. (65)
 Badiei y col(66), publicaron en 2011 un estudio de factores de riesgo para
infecciones que amenazan la vida. Durante un año registraron 120
episodios de NF en 68 pacientes, la mitad con LLA. La mortalidad por
infección fue de 7.5%y se documentaron 29.1% infecciones que
amenazaban la vida. Fueron establecidos como factores de riesgo:
Temperatura ≥39°C, presencia de mucositis, rayos X de tórax anormal al
ingreso, plaquetas <20.000 y CAN <100. El riesgo de infecciones severas
aumenta con el número de factores de riesgo asociados
Predictores clínicos de sepsis:
 Santolaya y col publican en 2008(67) un estudio multicéntrico realizado
entre junio y Octubre de 2006 en el que se recogen 601 eventos de
neutropenia febril de alto riesgo, dentro de los cuales 151 desarrollan sepsis
severa; dicha sepsis no fue aparente clínicamente en 116 pacientes (77%).
Se obtuvieron como factores de riesgo estadísticamente significativos la
edad >12 años, PCR≥90 al ingreso y ≥a la hora 24, IL-8≥200 al ingreso y
≥300 a la hora 24, lo que permitió el diseño de un score.
En 2013, el mismo grupo en cabeza de la Dra. Santolaya reprodujo el score
diseñado en un nuevo grupo de pacientes. Reportan 447 episodios de NF
de alto riesgo, en los cuales encontraron un 17% de episodios de sepsis
severa, con la validez de la herramienta, con lo que concluyen que estas
variables deberían ser examinadas al ingreso y a la hora 24 de admisión
para establecer el tipo de atención hospitalaria que recibirá el paciente: piso
o UCIP, con el fin de reducir la mortalidad.
Predictores de bacteriemia:
 Amman en 2004(68) diseñó un árbol de decisiones para establecer el
riesgo de bacteriemia, así: Gráfica 9
91Gráfica 9: árbol de decisiones para la determinación de bacteriemia por clínica
NF
Tmax >/= 39.7°C,
Tmax </= 39.7°C,
Bacteriemia 48%:
Bacteriemia 22%
ALTO RIESGO
ausencia de Comorbilidad,
comorbilidad, bacteremia 38%:
Bacteriemia 16% ALTO RIESGO
Leuco<500,
Leuco >500
bacteriemia 26%:
Bacteriemia 10%
ALTO RIESGO
remisión parcial o
completa,
bacteriemia 4%
sin remisión,
bacteriemia 31%:
ALTO RIESGO
 Hazan y col(69), realizan la recolección de 95 episodios de NF en 73
pacientes, entre 2007 y 2010. Encuentra el 19% de bacteriemia (47% gram
negativos y 43% gram positivos), con factores de riesgo asociados
estadísticamente:
o Fiebre prolongada
o Media de monocitos alta a la admisión
o PCR elevada en los días 5 y 8
o Disminución de la PCR y aumento del conteo plaquetario
 El grupo de Agyeman(70) en 2011 publica un nuevo score en un estudio
realizado en 423 episodios de NF donde se documentó un 16% de
bacteriemias. Refieren que en la mitad de las bacteriemias se debe hacer
una reevaluación del score a la hora 8 y 24 para tener una mayor validez de
la herramienta, prediciendo el desenlace con sensibilidad de 100% si se
toma un umbral de positividad ≥3 puntos:
o Hb≥9 g/dl: 3 puntos
o Plt <50.000 células/µl: 3 puntos
o Temblores y escalofríos: 5 puntos
o Otra razón médica para establecer la hospitalización: 3 puntos
928.3.2. Fiebre en el paciente no neutropénico
El paciente no neutropénico ha sido poco evaluado en las recomendaciones y
guías de manejo. Es el paciente con diagnóstico de cáncer, quien no cumple con
criterios de neutropenia, probablemente porque la quimioterapia que recibe no es
lo suficientemente mieloablativa o bien porque presenta recuperación
hematológica, pero cuya condición inmunológica sigue siendo igualmente
susceptible a complicaciones por enfermedades infecciosas que pueden llevarlo a
la muerte.
8.3.2.1. Diagnostico infeccioso en el paciente oncológico no neutropénico
La procalcitonina se ha definido como un reactante de fase aguda que se produce
casi exclusivamente bajo el estímulo de las endotoxinas bacterianas (29).
Se han determinado estudios en pacientes Neutropénicos febriles con umbrales
por encima de 0.5 ng/mL como punto de corte para el diagnóstico de bacteriemia.
Sin embargo, para los pacientes No neutropénicos los niveles fluctúan de acuerdo
al estadío de la enfermedad tumoral, siendo mayor para aquellos tumores
metastásicos (pacientes sin metástasis describen un valor basal de 0.2 ng/mL,
mientras que en los pacientes con estadios IV de la enfermedad se han
establecido niveles basales de 0.47 ng/mL). En estos pacientes es importante
diferenciar si la fiebre es resultado de la multiplicación celular tumoral o es un
indicador de sepsis. En el estudio de Shomali y colaboradores (29), se ha
establecido la procalcitonina como un marcador de diferenciación, siendo el
umbral para fiebre por infección localizada de 0.30 ng/mL, el de fiebre por tumor
de 0.47 ng/mL y el de Bacteriemia de 1.06 ng/mL en pacientes oncológicos no
neutropénicos.
La duda se plantea entonces entre los pacientes con Bacteriemia y aquellos con
fiebre tumoral, y parece ser resuelta por el seguimiento del descenso de la
procalcitonina, siendo superior al 50% en 24 horas para aquellos pacientes con
compromiso infeccioso severo, a quienes se les ha iniciado manejo antibiótico
(29).
No se encuentran recomendaciones específicas para pacientes febriles no
neutropénicos con LLA. El planteamiento que queda entonces es si a todos los
pacientes se les debería considerar como pacientes con compromiso infeccioso e
iniciar el esquema de tratamiento empírico para descalar en la terapia de acuerdo
al seguimiento de reactantes de fase aguda como la procalcitonina. Debido a que
aún no hay recomendaciones al respecto se considera un campo de investigación.
938.3.2.2. Etiología de las infecciones en pacientes No neutropénicos:
La Dra Carol Portwine y col en 2013 publica un artículo en LMA en el que concluye
que los pacientes con LMA antes del inicio de la QMT suelen tener infecciones no
documentadas y pocos tienen bacteriemia. De 328 niños evaluados, sólo 4 tenían
bacteriemia y de estos sólo 1 por gram negativos. Ningún niño muere por este
tipo de infección antes de la quimioterapia. Pero en los paciente con
quimioterapia, febriles sin neutropenia, no existen datos acerca de los agentes
etiológicos.
No se encontró en la literatura ningún artículo relacionado con neutropenia febril o
infecciones al debut de la LLA. Nuevamente el presente trabajo cubre estos
tópicos poco desarrollados de acuerdo a lo explorado en la literatura.
8.3.2.3. Tratamiento de los eventos infecciosos no neutropénicos de los
pacientes con cáncer.
Los pacientes no neutropénicos no tienen consensos bien definidos a cerca de su
manejo. Las recomendaciones de expertos (ASPHO 2003, 300 encuestas
realizadas a cerca del manejo de este tipo de pacientes) concuerdan en cultivar
(hemocultivos centrales y periféricos y urocultivo), tomar laboratorios de extensión
(Uroanálisis, radiografía de tórax, química sanguínea) y dar manejo antibiótico de
forma precoz y empírica a aquellos pacientes que tengan catéter venoso central,
ya que los estudios previos demuestran bien sea una mayor incidencia de
bacteriemia asociada a CVC en los paciente no neutropénicos (23.6%) comparada
con los pacientes neutropénicos (9.4%), con una p< 0.05, lo cual parece
explicarse por a una alta incidencia de infecciones del sitio de inserción del
catéter(71)(49) o bien por una distribución muy similar en la incidencia de
bacteriemia asociada a CVC en ambos grupos (48% vs 52%)(72); por el contrario,
para los pacientes que no posean el dispositivo (CVC) las recomendaciones no
suelen ser homogéneas; 80% de los clínicos en este escenario deciden tomar
hemocultivos periféricos si los pacientes no tienen foco aparente y 60% realizan
este estudio si tienen síntomas de infección viral. Las conductas más drásticas
suelen ser tomadas por el personal con mayor experiencia. Quién tiene la razón?
Es una pregunta que debería ser esclarecida mediante estudios clínicos que
definan cuál es el panorama para estos pacientes. (49)
La recomendación en este punto para el médico general, hasta tanto no contemos
con estudios fuertes que nos lleven a recomendaciones basadas en la evidencia,
es tratar al paciente oncológico desde cualquier escenario, como un paciente
especial que requiere atención inmediata y cubrimiento antibiótico de amplio
94espectro por cuanto en nuestro sistema de salud, el paciente no es cautivo y el
manejo agresivo puede hacer la diferencia entre la vida y la muerte.
9. RESULTADOS:
9.1. PROBLEMAS DURANTE LA RECOLECCIÓN DE DATOS
9.1.1. Sub-registro inicial de pacientes
Uno de los problemas durante la recolección de los datos es la ausencia de
estadística interna en el servicio de Oncohematología Pediátrica. Los registros de
las leucemias nuevas se ubican mediante la revisión de mielogramas revisados
durante el año. En la primera consulta se detectaron 59 pacientes que fueron los
analizados. Sin embargo en una nueva revisión de la estadística de diagnósticos
durante el año 2013 (realizada en Diciembre 2014), aparecen dos nuevos
pacientes quienes al parecer eran los dos únicos registros faltantes en el análisis
de datos; sin embargo hay 2 pacientes adicionales diagnosticados el 23 de
Diciembre de 2013, determinados por recordación y descritos a continuación.
Ninguno de los últimos 4 pacientes mencionados fue incluido en el estudio porque
al momento de determinar su ausencia en la lista de pacientes a analizar, se había
cerrado ya la recolección de datos; sin embargo, se anotan en este apartado con
el fin de conservar una información veraz.
Se anotan algunos datos de los pacientes obtenidos por recordación:
La primera paciente, de 12 años de edad, procedente de Aguazul
Casanare, quien consultó por aproximadamente 15 días de dolor torácico
asociado a hemograma con hiperleucocitosis, sin neutropenia febril, es
hospitalizada en UCIP por riesgo de síndrome de lisis tumoral y se
diagnostica LLA fenotipo B común, con traslocación 9;22 positiva. Tuvo
mala respuesta a esteroides, pero alcanzó remisión al día 33 gracias al
manejo con Imatinib.
Al continuar la terapia con el protocolo ALLIC 2009 para pacientes de Alto
Riesgo, presenta Neutropenia Febril durante la consolidación (en la tercera
semana), con una complicación importante por SDRA e ingreso a UCIP con
requerimiento de ventilación mecánica por 15 días. Se administraron
antibióticos de amplio espectro y desde entonces recibió profilaxis
95secundaria con voriconazol por una probable aspergillosis (que fue
documentada imagenológicamente más no microbiológicamente).
Tras esta complicación, recibió 3 bloques de quimioterapia de alto riesgo
(HR1N.1, HR2N.1 y HR3N.1), y en cada uno de estos la paciente presentó
episodios de neutropenia febril, siendo el último de los episodios el más
crítico, con reingreso a UCIP y manejo antibiótico/antifúngico de amplio
espectro. Tuvo entonces compromiso severo de su estado nutricional y
anímico.
Se decidió continuar el plan de trasplante de progenitores hematopoyéticos
por tener un hermano donante HLA compatible y fue llevada a este tras el
último bloque de quimioterapia (HR3N.1). La paciente presenta múltiples
complicaciones infecciosas y a pesar de lograr el injerto fallece en
Noviembre de 2014.
La segunda paciente, de 2 años de edad, procedente de Neiva, con
antecedente de Síndrome Down. Consulta por neutropenia febril asociada a
pancitopenia, hepato y esplenomegalia, sin adenopatías, con ingreso a
UCIP por elevación de azoados y síndrome de lisis tumoral. Se aísla en un
urocultivo tomado por sonda una E. coli BLEE+, que se consideró
contaminación por lo cual sólo recibió un dia de manejo con cefepime.
Se diagnostica LLA fenotipo B común y se corrobora la trisomía 21 en el
cariotipo para estados leucémicos. La paciente presenta buena respuesta
a esteroides y remisión al día 33. Continuó tratamiento con protocolo
ALLIC2009 para pacientes de riesgo intermedio, con ajuste de las dosis
para evitar cardiotoxicidad (se administraron sólo 2 dosis de antraciclinas).
Durante la consolidación la paciente presenta deterioro infeccioso, con
bacteriemia por gram negativos requiriendo reingreso a la UCIP. Al superar
el episodio de neutropenia febril la paciente continuó manejo
intrahospitalario y en la primera fase M es contra-remitida a Neiva para
continuar su manejo.
Finalmente, se sugiere llevar una estadística de los pacientes en tiempo real para
evitar sub-registro, y se anota que todos los análisis estadísticos se hicieron
únicamente con los 59 pacientes incluidos en el estudio. Se sugiere incluir los
pacientes aquí mencionados en caso de darle continuidad al estudio.
969.1.2. Datos faltantes en las historias clínicas.
A continuación se enumeran y caracterizan los datos faltantes en las historias
clínicas de acuerdo a las variables registradas. Esto habla de la calidad de la
historia clínica al momento de ser utilizada para estudios como el presente.
 Peso: 10/455 pesos no fueron registrados. Todos los pesos registrados en
los formularios se buscaron en las historias clínicas al momento del inicio
de la quimioterapia y no en cada evento de neutropenia febril, para
minimizar la pérdida de datos, pensando en que cada quimioterapia se
formula de acuerdo al área de superficie corporal que se calcula con el
peso; sin embargo 10/455 ciclos de quimioterapia aparecen sin peso, esto
es el 2.1% de los registros.
 Talla: 178/455 registros faltantes. En este punto se esperaba que el registro
no fuera tan fiel debido a que la talla no siempre es empleada en el cálculo
del área de superficie corporal; sin embargo, era necesaria para determinar
el IMC y los tipos de desnutrición. Durante el registro hubo 178 datos
faltantes en 455 ciclos de quimioterapia, lo que corresponde a un 39.1%. Es
relevante esta información en el sentido de la pobre observación que
permite del estado nutricional de los pacientes. Por otra parte, los registros
de las tallas no suelen ser confiables debido a que en muchas ocasiones
los pacientes aparecen con uno o dos centímetros menos que en la talla
previa. Para evaluar la tendencia nutricional se realizaron los cálculos de
los registros presentes, y se realizó una tabla del comportamiento del IMC
tomando como talla el valor promedio de las tallas que tuvo el paciente
durante los ciclos de quimioterapia, esperando que la ganancia de talla en
los 6 meses aproximados en que se reciben los ciclos de mayor intensidad
fuese mínima.
 Temperatura: 20/257 temperaturas no registradas. El registro en las
historias clínicas al ingreso de la temperatura máxima del paciente no se
encontró en 20 de los 257 eventos infecciosos febriles (8%); de estos
eventos, 7 fueron pacientes que consultaron por urgencias con neutropenia
febril al debut de la enfermedad, 6 venían desde otra hospitalización y 7
fueron pérdidas de registro de enfermería durante la hospitalización del
paciente.
 Hora de la Fiebre: 37/257 registros faltantes. Así mismo, el registro de la
hora en que el paciente presenta el primer pico febril no aparece en 37
eventos infecciosos febriles (14% de los 257 eventos febriles), lo cual
dificulta la realización de los cálculos del tiempo de indicación y
administración del antibiótico. De estos 37 registros faltantes, la mitad son
de pacientes neutropénicos febriles al debut y la otra mitad se distribuye
entre los demás eventos infecciosos. Aquí es de gran importancia tener en
cuenta que los tiempos de toma de decisiones pueden sumarse a un tiempo
97de consulta prolongado que al final tiene consecuencias graves en el
pronóstico del paciente por el crecimiento exponencial bacteriano.
9.1.3. Problemas relacionados con el diagnóstico de LLA
 Cariotipos: Teniendo en cuenta que un cariotipo confiable tiene su propia
regla de validación de acuerdo al número mínimo de 20 metafases
contadas, el número de cariotipos no evaluables corresponde a 30 de 50
cariotipos realizados lo cual es el 60% de los estudios. Esto llama la
atención sobre todo porque es una herramienta poderosa para la
clasificación del paciente por grupos de riesgo y para determinar la
indicación de trasplante de progenitores hematopoyéticos (pacientes
hipodiploides son de riesgo alto y van a trasplante). Por otra parte tenemos
9 cariotipos no realizados en los pacientes al momento de la evaluación
diagnóstica, lo que corresponde al 15% de los pacientes.
 Traslocaciones no realizadas: En la Tabla 16 se presenta la distribución
de los resultados de las traslocaciones y el número de éstas no procesadas
a los pacientes. No se realizó la t(9;22) en 17 de los pacientes (29%), y en
21 (35%) y 22 pacientes (37%) no se procesaron las traslocaciones t(4;11)
y t(12;21), respectivamente. Esto es relevante, nuevamente porque las dos
primeras confieren alto riesgo al paciente.
 Status del SNC: Todos los pacientes fueron evaluados mediante citológico
del LCR. 53 son negativos, con Status 1 del SNC; sin embargo, teniendo
en cuenta el porcentaje de pacientes con status 2 en otros estudios (15-
20%), vale la pena resaltar la ausencia de este grupo entre los pacientes y
las características de algunos reportes que llaman la atención. Tabla 12
Tabla 12. Descripción de citológicos con reportes inusuales clasificados en SNC Status 1.
98 Calidad de la biopsia al diagnóstico: De los 59 pacientes, 2 tienen
muestras de pobre calidad (3%) (predominantemente cartílago) y 2 (3%)
tienen una celularidad muy baja que no permite apreciar infiltración por
células blásticas. De este modo, el 96% de las muestras tienen
concordancia con el diagnóstico por CMF. En uno de los pacientes (1.7%)
la CMF del diagnóstico reportó 4.1% de infiltración por linfoblastos B, de
modo que el diagnóstico se realizó por mielograma y biopsia con
inmunohistoquímica. Este paciente presentaba 5200 leucocitos al
diagnóstico, neutropenia febril, adenopatías cervicales, compromiso óseo
en huesos largos y hepatoesplenomegalia.
 Calidad de los mielogramas durante las evaluaciones: Al día 15 se
realizaron en total 56 evaluaciones al día 15. Los cuatro faltantes fueron
una paciente con diagnóstico de LLA y síndrome Down (trasladada al
Instituto Nacional de Cancerología), las dos pacientes menores de un año,
y un paciente de alto riesgo quien ingresó con neutropenia febril y recibió
citorreducción VAC por sospecha de sarcoma; los tres últimos encontraban
en UCIP y su estado crítico durante la inducción no permitió continuar la
quimioterapia ni evaluar su respuesta al día 15.
De los 56 mielogramas realizados hay en total 46 diluidos (6 de éstos no
permitieron el reporte de un porcentaje de blastos). Esto significa que el
82% de los mielogramas ofrecen dificultades en la evaluación. Durante las
evaluaciones al día 33 por su parte, la calidad de la muestra mejora
sustancialmente, de modo que 21 de los 52 mielogramas realizados (40%)
estaban diluidos, pero aun así permitieron el reporte en un 29%. Es
importante entonces establecer un nivel de concordancia entre los
mielogramas y las CMF, lo cual aparece el siguiente punto.
9.1.3.1. Concordancia entre el mielograma y las citometrías de flujo en los
puntos de evaluación (Validez de las pruebas comparadas con
CMF).
En el día 15, la principal dificultad es el estado de dilución de la muestra con
sangre periférica. En la Tabla 13 se muestran los datos del mielograma y la CMF,
siendo M4 el término que denota dilución de la muestra. En la Tabal 13 se analiza
la concordancia por métodos estadísticos buscando el índice Kappa, que para el
caso en particular es bajo.
99Tabla 13. Reporte de Mielograma y CMF día 15. En verde aparecen los reportes que
concuerdan y en lila los discordantes
CMF M1 M1, M2 M2, M3 M3, M4 NA Total
M4 M4 M4
0-5% 9 11 3 13 0 0 4 4 44
5-25% 1 2 1 2 0 0 2 0 8
>25% 0 1 0 2 1 3 0 0 7
Total 10 14 4 17 1 3 6 4 59
Tabla 14. Análisis de concordancia entre mielograma y CMF en el dia 15:
Expected
Agreement Agreement Kappa Std. Err. Z Prob>Z
50.85% 33.90% 0.2564 0.0703 3.65 0.0001
La concordancia es del 50.8%, cercana a la concordancia esperada por azar
(33.9%), con índice Kappa de 0.25, el cual de acuerdo a los análisis estadísticos
es un mal índice de concordancia (>0.8 excelente concordancia, >0.6 buena
concordancia, >0.4 aceptable y < 0.4 pobre).
Ahora, para el día 33, la concordancia entre el mielograma y la CMF aparece
graficada en las Tablas 15 Y 16, en las que se demuestra claramente que el
porcentaje de muestras diluidas baja a 40%, permitiendo un análisis para el 29%
de las muestras diluidas, de la siguiente manera:
100Tabla 15. Reporte de mielograma y CMF en el día 33:
CMF M1 M1, M2 M2, M3 M3, M4 NA Total
M4 M4 M4
0-5% 30 12 0 3 0 0 6 7 58
5-25% 0 0 0 0 0 1 0 0 1
>25% 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Total 30 12 0 3 0 1 6 7 59
Tabla 16. Análisis de concordancia entre mielograma y CMF en el dia 33:
Expected
Agreement Agreement Kappa Std. Err. Z Prob>Z
79.31% 68.04% 0.3526 0.0926 3.81 0.0001
Los mielogramas concuerdan en un 79.31% con un índice Kappa de 0.35, cercano
a lo aceptable.
La conclusión a la que podemos llegar con estos análisis es que la calidad de las
muestras afecta notablemente la concordancia entre el mielograma y la CMF,
siendo mayor este problema al día 15 donde el porcentaje de muestras diluidas
excede el 80%. Al día 33 si bien baja el porcentaje de muestras diluidas, aún
sigue siendo alto (40%) con afectación de los resultados del estudio.
9.1.4. Problemas durante el tratamiento de la enfermedad y de la NF
 Aplicación adicional de quimioterapia. Dos pacientes clasificados en
alto riesgo recibieron la fase M1, la primera paciente inicialmente clasificada
como riesgo intermedio, fue evaluada nuevamente en el ciclo M1 en donde
se encontró una alta EMR y pasó al grupo de alto riesgo; y el segundo
paciente por error en la percepción de la clasificación.
 Durante el diagnóstico y manejo de los episodios de NF:
101o Hemograma: dos pacientes febriles no fueron evaluados con
hemograma al momento del ingreso por lo cual no se pudo
determinar si eran neutropénicos febriles o no. Se asumió con
hemogramas de 3 días previos, que el conteo de neutrófilos era
normal. Llama la atención que los dos pacientes estaban en
mantenimiento largo. Uno de estos pacientes consultó en 8
ocasiones durante el mantenimiento largo por síntomas respiratorios
y fiebre. 3 de estos episodios ocurren durante el mes de febrero y
otros 3 ocurren entre septiembre y octubre. Durante sus
evaluaciones la conducta médica fue en repetidas ocasiones
administrar antibiótico oral (amoxicilina y amoxicilina/clavulanato). El
último evento de hospitalización registra la aplicación de antibiótico
endovenoso con realización de TACAR y BAL por aparición de vidrio
esmerilado. Se menciona este caso en particular porque los
pacientes durante el mantenimiento largo reciben también dosis de
quimioterapia que los pueden llevar a neutropenia febril y en un
paciente inmunocomprometido debería pensarse en gérmenes
oportunistas más allá de las infecciones virales.
o Reactantes de fase aguda: La toma de PCR al momento del inicio
de la fiebre documentando neutropenia, se hace en el 87% de los
pacientes con neutropenia febril (20 pacientes de 165 no tienen
reporte registrado en el sistema). Por su parte la PCT sólo se realiza
en 93 de los 165 pacientes neutropénicos febriles (esto es en el 56%
de los pacientes), lo que nos habla de un punto por mejorar e la
evaluación del paciente neutropénico febril para definir si es un
paciente de alto o bajo riesgo de bacteriemia.
o Hemocultivos y Antibiótico: 5 de los pacientes con diagnóstico de
NF (3%) no fueron evaluados con hemocultivos; de estos 5 pacientes
3 (2%), no recibieron ningún manejo antibiótico y se les dio egreso.
Estos pacientes fueron diagnosticados con infecciones virales
respiratorias y se presentaron durante el mantenimiento largo.
Por otra parte, cuando se revisa el número de pacientes total sin
manejo antibiótico a pesar de neutropenia febril, se encuentra que
fueron 6 (3.6%), de los cuales 3 fueron hemocultivados pero con
reportes negativos. Estos tres pacientes se encontraban uno en
consolidación y dos en Reinducción 1 fase A, y en ninguno se
documentó foco.
Aquí vale la pena hacer hincapié en el concepto de neutropenia febril
que manejan los médicos en la atención del servicio de urgencias,
porque a pesar de la ausencia de síntomas el paciente puede
presentar riesgo de bacteriemia, lo cual debe ser evaluado con
detalle.
1029.2. PRODUCTOS DEL TRABAJO:
9.2.1 Software Intermedio para recolección de datos.
La recolección de datos supone un reto difícil cuando se trata de armar en tablas
la historia de un paciente con 2 años de seguimiento durante los cuales recibe
quimioterapias ambulatorias, intrahospitalarias y presenta complicaciones
infecciosas que pueden llevarlo a tiempos prolongados de hospitalización. Saber
en dónde se encuentran los datos y cuáles escoger, supone entrenamiento en el
sistema intrahospitalario y en el tratamiento de la LLA.
El diseño exclusivo de esta herramienta y su puesta a prueba llevó un tercio del
tiempo destinado al proyecto. Es una herramienta que permitirá la continuidad del
trabajo y se diseñó con el fin de homogenizar y darle fidelidad a los datos
consignados para el posterior análisis.
El tiempo de entrenamiento para aprender a emplear la herramienta es de
aproximadamente 4 horas, con curva de aprendizaje de 10 pacientes, inicialmente
cada uno en 6 horas; con cada paciente consignado, la herramienta se hace más
amigable y permite hacer los ingresos con mayor facilidad.
9.2.2. Análisis Demográficos y características de la enfermedad
Se estudiaron 59 pacientes diagnosticados entre Enero 1 de 2013 y Diciembre 31
de 2013. En la gráfica 10 se muestra el diseño general del estudio.
Gráfica 10: Diseño general del estudio
103En la Tabla 17 se enumeran las características pondoestaturales, de edad,
régimen de afiliación y procedencia, de los pacientes al ingreso.
Tabla 17. Características generales de los pacientes
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Alto Riesgo Riesgo < 1 año Total
Intermedio Estándar
Número de pacientes: n(%) 14 (23.7%) 38 (64.4%) 5(8.47%) 2 (3.4%) 59 (100%)
Edad media de los pacientes +/- DS 7.1 +/- 3.7 6.6 +/-4.6 2.8 +/-1.5 0.83 +/- 6.38 +/- 4.4
0.11
Distribución por Género: n(%)
Hombres 9 21 3 0 33(55.93%)
Mujeres 5 17 2 2 26(44.07%)
Régimen en el sistema de salud
C 8 27 4 2 41(69.49%)
S 6 11 1 0 18(30.59%)
Procedencia por Departamentos n(%)
Bogotá 9 19 4 1 33(55.93%)
Meta 1 4 1 1 7(1.86%)
Tolima 1 5 0 0 6(10.17%)
Cundinamarca 0 5 0 0 5(8.47%)
Boyacá 1 3 0 0 4(6.78%)
Casanare 1 3 0 0 4(6.78%)
Estado Nutricional
IMC al inicio del tratamiento (Evaluación Z
score)………………………………………………..DNT 7 13 1 1
Delgadez Extrema (<-2) 3 3 0 0 6(10.1%)
Riesgo de delgadez (≥-2 a ≤-1) 4 10 1 1 16(27.1%)
Adecuado para la edad (≥-1 a ≤1) 4 25 4 1 34(57.6%)
Sobrepeso (>1 a ≤2) 2 0 0 0 2(3.3%)
Obesidad (>2) 1 0 0 0 1(1.69%)
Desnutrición (de cualquier tipo) al iniciar 5 3 0 0 8(13.5%)
tratamiento
DNT Aguda 1 2 0 0 3(5%)
DNT Crónica 2 0 0 0 2(3.3%)
DNT Global 2 1 0 0 3(5%)
Se distribuyen los 59 pacientes por riesgo, predominando los pacientes de riesgo
Intermedio (64.4%), seguidos del riesgo alto (23.7%) y por último los pacientes del
riesgo estandar (8.4%).; esta distribución difiere un tanto de la encontrada en el
104estudio ALLIC 2002 (RI: 52%, RE:31% y RA:17%) La distribución por género es
homogénea al igual que en la serie ALLIC 2002 Intercontinental. Predomina el
régimen de salud contributivo entre los pacientes atendidos (69.5%). Los
pacientes de régimen subsidiado si bien se distribuyen más en el grupo
Intermedio, es mayor en proporción dentro del grupo de riesgo alto, superando el
40%; esto puede suponer aún mayores dificultades en la atención del paciente
que tiene mayores probabilidades de presentar eventos de neutropenia febril por
la intensidad de la quimioterapia.
Proceden fundamentalmente de Bogotá y los llanos orientales. En el riesgo
intermedio se encuentra la mayor parte de los pacientes procedentes de fuera de
Bogotá.
En cuanto al estado nutricional, el 37% de los pacientes presenta delgadez
cuando consultan por los síntomas. Los demás, a pesar de presentar síntomas de
la enfermedad, si bien pudieron presentar síntomas constitucionales, no tuvieron
gran repercusión sobre el IMC al ingreso. Si se revisan los pacientes de acuerdo
a las definiciones establecidas de desnutrición, encontramos sólo 13% de los
pacientes con algún estado de desnutrición. Llama la atención que quienes
presentan mayor compromiso en esta variable son los pacientes de Alto Riesgo,
con 50% de delgadez y 36% de desnutrición de algún tipo, lo cual nuevamente los
pone en desventaja en términos de déficit energético para el inicio de un
tratamiento de alta intensidad.
Tabla 18. Síntomas y signos al debut
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Alto Riesgo Riesgo < 1 año Total
Intermedio Estándar
Edad (distribución por grupos)
1-5 años 6 18 5 2 31(52.54%)
6-9 años 4 11 0 0 15(25.42%)
10-17 años 4 9 0 0 13(22.03%)
Debut de la enfermedad: n(%)
Compromiso Extramedular 13 32 5 1 51(86.4%)
Sin compromiso 1 6 0 1 8 (13.5%)
Compromiso por adenopatías (axilares, 9 18 3 1 31(52.5%)
epitrocleares, cervicales)
Compromiso óseo 3 9 2 0 14(23.7%)
Hepatoesplenomegalia 8 20 2 1 31(52.5%)
Compromiso por Nefromegalia 1 5 1 0 7(11.8%)
Debuta con NF
SI 6 15 2 1 24(40.67%)
NO 8 23 3 1 35(59.63%)
105En la tabla 18 se evalúan los signos y síntomas de la enfermedad al debut. La
mayor parte de los pacientes son menores de 6 años (52.5%) lo que concuerda
con la distribución en el grupo ALLIC 2002 (51.9%). En los grupos Intermedio y
Alto, la mitad de los pacientes son mayores de 6 años y de esta mitad, el 50%
(para ambos grupos) son adolescentes. De manera que están uniformemente
distribuidos entre estos dos grupos.
Al debut de la enfermedad el 86% de los pacientes presentan compromiso
extramedular evidenciado por hepatoesplenomegalia, adenopatías patológicas y
compromiso óseo. No hay diferencias en la incidencia del compromiso
extramedular de acuerdo al grupo de riesgo. Acá se llama la atención en cuatro
pacientes con debut especial de la enfermedad: M.I.T. debutó con una masa en
tibia derecha y hepato esplenomegalia masivas, N.G. debutó con una masa renal
y en húmero izquierdo, B.S.C debutó con un síndrome vaso-oclusivo que lo llevó a
establecer el diagnóstico inicial de anemia de células falciformes y 15 días
después se diagnosticó LLA, y por último, A.C.R. venía con diagnóstico de Artritis
Reumatoide, en manejo con esteroides y metotrexate. Debutó con pancitopenia,
sin otros signos ni síntomas importantes.
Por otra parte, es importante el debut de los pacientes con algún tipo de infección,
en este caso Neutropenia febril. 40.67% de todos los pacientes la presentan, en
los diferentes grupos de riesgo.
En cuanto a las características de la leucemia al diagnóstico, Tabla 19, sólo hay
7% de leucemias de fenotipo T comparadas con 93% de Leucemias de fenotipo B
común, lo que dista en alguna medida de los hallazgos del grupo ALLIC 2002
Intercontinental (LLA-T:13%, LLA-B:83%); sin embargo, cuando se evalúa el
número de pacientes con fenotipo T en el riesgo alto, vemos como el 28% de los
pacientes está en el fenotipo T, lo cual concuerda exactamente con la distribución
del fenotipo en el Alto riesgo al interior del estudio ALLIC 2002 (LLAT-AR:27.9% y
LLAB-AR:67.1%)
El status del SNC llama la atención en nuestro grupo de pacientes porque no
tenemos pacientes con Status 2, y tan sólo hay un paciente con compromiso. Si
comparamos estos análisis con el estudio ALLIC 2002, encontramos un déficit
importante en el diagnóstico del status 2, que parece ser más frecuente incluso
que el 3; sus análisis informan SNC 1: 88.6%, SNC 2:5.1% y SNC3:3.6%. En la
tabla se examina aparte un grupo en particular, que son pacientes con Status 1
pero con alguna duda por encontrar una neuroimagen dudosa o por encontrar una
nota de patología al examinar los citológicos en la que se sugiere el estudio por
CMF del LCR. Aquí debemos señalar que en algunos pacientes se realizó la CMF
106con reportes negativos, pero es fundamental diseñar un protocolo de estudio del
líquido mediante el uso de esta técnica.
En el conteo de leucocitos, los superiores a 100.000 células/µl, están todos en el
grupo de alto riesgo, pero en general, el 94% de los pacientes tienen menos de
100.000 leucocitos/µl y el 73% tiene menos de 20.000 células/µl, con lo que
seguramente tienen menor probabilidad de recaida.
Sobre el cariotipo y la invalidación de la mayor parte de los resultados, ya se habló
en el ítem “problemas relacionados con el diagnóstico de LLA” ; se llama la
atención sobre un único paciente con hipodiploidía en el riesgo alto, una paciente
con trisomía 21, el 10% de pacientes con traslocación 12;21 incluso en un
paciente de alto riesgo y de fenotipo T (Santiago Orozco), y la ausencia de las
otras traslocaciones de alto riesgo (4;11 y 9;22), aclarando que la primera de estas
es muy frecuente en la población pediátrica (hasta 50% en los pacientes de alto
riesgo de acuerdo a lo publicado por el Dr. Pui (40)). También vale la pena
resaltar el caso de uno de los pacientes de alto riesgo con traslocación (15;17)
detectada por cariotipo en 3 de 5 metafases. No se detectó por FISH. Queda
entonces la duda respecto al reporte del cariotipo.
Tabla 19. Características de la enfermedad al dx: diagnóstico completo al inicio del
tratamiento
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Alto Riesgo Riesgo < 1 año Total
Intermedio Estándar
Fenotipo de LLA
T 4 0 0 0 4(6.78%)
B 10 38 5 2 55(93.22%)
Status de SNC
1 10 34 5 0 49(83.05%)
2 0 0 0 0 0
3 1 0 0 0 1(1.69%)
1* (Dudoso, clasificado como 1) 3 4 0 2 9(15.25%)
Leucocitos al diagnóstico (cell/mm3)
<20.000 6 32 4 1 43(72.88%)
20.000-100.000 4 7 1 1 13(22.03%)
≥100.000 3 0 0 0 3(5.08%)
Cariotipo
Hipodiploide 1 0 0 0 1(1.69%)
Normal 2 11 2 0 15(25.42%)
No evaluable 7 20 1 2 30(50.85%)
107No realizado 2 5 2 0 9(15.25%)
Hiperdiploide 2 2 0 0 4(6.78%)
Traslocación 9;22 0 0 0 0 0
Positiva
Negativa 10 27 4 1 42(71.4%)
No realizada 4 11 1 1 17(28.8%)
Traslocación 4;11
Positiva 0 0 0 0 0
Negativa 9 24 3 1 37(62.7%9
No realizada 5 14 2 1 22(37.2%)
Traslocación 12;21
Positiva 1 4 1 0 6(10.1%)
Negativa 9 19 3 1 32(54.2%)
No realizada 4 15 1 1 21(35.5%)
Otras traslocaciones/cariotipos complejos 1 t(15,17) 1 (47xx,+21) 3 (cariotipo 1 (cariotipo 9 complejos
3 (cariotipo complejo) complejo)
complejo)
La tabla 20 evalúa las características de las evaluaciones de la enfermedad (días
8, 15 y 33). Todos los pacientes con mala respuesta a esteroides (10%) son
menores de un año y de alto riesgo. Al comparar estos resultados con el estudio
ALLIC 2002, encontramos que para ellos, la mitad de los pacientes de alto riesgo
tienen mala respuesta a esteroides, mientras para nuestra población sólo el 35%
presentan esta evaluación de mal pronóstico.
Al día 15 el 40% de los pacientes tienen remisión morfológica determinada por
mielograma, lo que concuerda con CMF <0.1%, teniendo en cuenta el apartado de
concordancia entre estas dos pruebas. Al día 33, sólo hay una paciente sin
remisión (esta paciente es A.C.R., quien venía en manejo con Metotrexate y
esteroides para Artritis Reumatoide y quien seguramente tenía una enfermedad
resistente, más no refractaria ya que alcanzó remisión de la enfermedad al día 48).
Se evaluaron los reportes de la EMR al día 33, y de allí llama la atención que sólo
el 50% de los pacientes tienen EMR negativa. El comportamiento de estos
pacientes comparados con quienes tenían EMR +, sólo se sabrá con el
seguimiento de los niños para definir si hay mayores recaídas en este último
grupo.
108Tabla 20. Características de la enfermedad: Evaluaciones al dia 8, 15 y 33
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Riesgo Riesgo < 1 año Total
Alto Intermedi Estándar
o
Respuesta a esteroides
Buena (< 1000 blastos al día 8) 9 38 5 1 53(89.8%)
Mala (>1000 blastos al día 8) 5 0 0 1 6(10.1%)
Biopsia de Médula ósea día 15
M1 3 17 3 1 24(40.6%)
M2 6 16 0 0 22(37.2%)
M3 4 0 0 0 4(6.7%)
M4 (diluidas con reporte) 9 26 5 0
M4diluidasbque no permiten reporte 0 4 2 0 6(10.1%)
No realizadas (fallece, abandono, 1 1 0 1 3(5%)
traslado)
CMF día 15
≥10% 11 2 1 1 15(25.4%)
≥0.1-10% 2 17 0 0 19(32.2%)
<0.1% 1 19 4 1 25(42.3%)
Remisión día 33
M1 9 31 4 0 44(74.5%)
M2 2 1 0 0 3(5%)
M3 1 0 0 0 1(1.6%)
M4 (diluidas) 1 4 1 0 6(10.1%)
Indeterminado (fallece, abandono, 1 2 0 2 5(8.4%)
traslado)
CMF día 33
>5% 1 0 0 0 1(1.8%)
≥0.01-5% 7 13 2 0 22(41.5%)
<0.01% 4 23 3 0 30(56.6%)
1099.2.3. Clasificación por grupos de riesgo en los pacientes estudiados:
A continuación se muestran las variables que hacen a cada paciente perteneciente
a un grupo de riesgo determinado. Tablas 21, 22 y 23
Tabla 21: Clasificación de riesgo alto. En rojo aparecen las casillas que clasifican a los pacientes
en alto riesgo
Tabla 22. Clasificación de Riesgo Estándar
110Tabla 23: Clasificación de Riesgo Intermedio. En amarillo aparecen las razones resaltadas para
configurar el riesgo intermedio de cada uno de los pacientes
1119.2.4. Características de los eventos infecciosos.
La recolección de los episodios de neutropenia febril específicamente se hace
difícil debido a la definición de ésta, motivo por el cual se decidió ingresar todos
los eventos infecciosos de los pacientes y luego filtrar de acuerdo a los criterios
diagnósticos aquellos con neutropenia febril.
Se encontraron en total 293 eventos infecciosos de los cuales 165 son
neutropenias febriles secundarias a quimioterapia (durante el tiempo del
tratamiento), 24 son neutropenias febriles al debut (esto significa que los pacientes
no habían recibido ningún tipo de quimioterapia al momento de presentar el primer
picos febril), 36 son eventos infecciosos no febriles (de pacientes con alguna
sintomatología localizada que no presentan fiebre pero que son tratados en el
contexto de su inmunosupresión) y 64 son fiebre sin neutropenia, de pacientes
que probablemente recibieron bloques de quimioterapia y pegfilgrastim, razón por
la cual su conteo de neutrófilos es normal o alto. Las infecciones no
neutropénicas al debut se refieren a los pacientes que presentaron pico febril pero
no tenían un CAN inferior a 1000. Tabla 24.
Se consideró pertinente generar esta clasificación debido a que probablemente las
neutropenias febriles al debut no exhiben el mismo comportamiento que las
neutropenias febriles generadas por la toxicidad de la quimioterapia, y esto no está
establecido claramente en la literatura.
En la tabla 24 también se define si hubo algún tipo de desnutrición desarrollada
durante el tratamiento de la enfermedad. Esto es cierto para el 22% de los
pacientes y en especial para los pacientes de alto riesgo de los que el 50%
presentan desnutrición de cualquier tipo y principalmente global, de modo que
para este grupo de riesgo, los pacientes suelen mantenerse en el estado
nutricional con el que empezaron (siendo 50% desnutridos de base).
Tabla 24. Tabulación de los eventos infecciosos en general:
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Alto Riesgo Riesgo < 1 año Total
Intermedio Estándar
Número de pacientes: n(%) 14 (23.7%) 38 (64.4%) 5 (8.47%) 2 (3.4%) 59 (100%)
Número de eventos infecciosos durante el 95 168 27 3 293 (100%)
tratamiento: n(%)
Número de eventos de NF durante el 64 80 18 2 165(56.3%)
tratamiento
112Número de Infecciones No neutropénicas
(Fiebre sin neutropenia) 12 47 5 0 64(21.8%)
Número de Infecciones No febriles 13 22 1 0 36 (12.2%)
Neutropenia febril al debut 5 16 2 1 24(8.1%)
Infecciones no neutropénicas al debut 1 3 0 0 4(1.37%)
DNT Desarrollada durante el tratamiento 7 5 1 0 13(22%)
DNT Aguda 1 1 0 0 2(3%)
DNT crónica 1 2 0 0 3(5%)
DNT Global 5 2 1 8(13%)
9.2.4.1. Neutropenia Febril al debut. Tabla 25.
Los pacientes con este tipo de neutropenia tienen un tiempo promedio de consulta
por primera vez de 59.8 +/ 66 días en general, lo que habla del tiempo de atraso al
diagnóstico.
El tiempo de orden de antibiótico se refiere al tiempo que toma el médico en
evaluar al paciente y tomar la decisión de iniciar el manejo. En este caso es de
alrededor de 4 horas, lo cual no es un tiempo muy largo, pero sigue siendo una
medida que se puede optimizar. Por su parte, el personal de enfermería en
urgencias tiene una velocidad de operación aceptable, de 2 horas desde la
indicación del antibiótico hasta el inicio de la administración del medicamento. Si
bien no son tiempos largos, en un paciente neutropénico febril es importante que
los tiempos se minimicen. La temperatura máxima de los pacientes para todos los
grupos de riesgo no supera los 39°C lo cual habla de eventos de bajo riesgo de
bacteriemia. El conteo de neutrófilos en promedio es de 243+/- 220 células/µl,
siendo más bajos los conteos para los pacientes de riesgo alto y mayores para los
estandar. La Hb en general es de 8+/-2.5 g/l, con muy pocos pacientes con niveles
inferiores a 7g/l y superiores a 9 g/l. El conteo plaquetario se mantiene entre 50 y
100.000 células/µl. La PCR oscila entre 48 y 100 mg/dl, siendo positiva en la
mayoría de los casos, al igual que la PCT que tiene valores positivos, siendo
superior en los pacientes de riesgo intermedio.
En cuanto a los desenlaces, la mayoría de los pacientes con NF al debut de la
enfermedad no tienen foco determinado (46%), pero en quienes hay un foco, el
más frecuente suele ser respiratorio (33%), seguido de tejido celular subcutáneo,
genitourinario y neurológico. El 20% de estos pacientes tiene bacteriemia y el
11345.8% ingresan a la UCIP, lo que nos habla de unos desenlaces bastante
similares al de las neutropenias febriles secundarias a quimioterapia.
Tabla 25. Neutropenia febril al debut
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Alto Riesgo Riesgo < 1 año Total
Intermedio Estándar
Tiempo promedio de consulta: media+/- DS 46.4 +/-64 14 74.01 +/- 72.2 - 59.8 +/- 65.9
Tiempo de orden de AB: media+/- DS 5 +/- 6.1 3 +/-3.6 8.8 0.5 3.6+/ 4.6
Tiempo de administración AB: media+/- DS 0.92 +/-0.5 2.2 +/ -2.2 3.1 +/-.14 3.7 2.1 +/- 2
Máxima °T: media +/- DS 38.9 +/- 1 38.8 +/- 0.5 39 38.5 38.8 +/- 0.6
Hallazgos de Laboratorio al día 0: media+/-
DS
CAN (Cell/mm3) 173 +/- 161 230 +/- 197 640 +/- 183 20 243 + /- 220
CAL (Cell/mm3) 8116 +/- 7660 3425 +/- 2221 32900+/-1074 3350 4388 +/- 4158
643 +/- 591 198 +/- 240 185 +/- 176 90 269 +/- 345
CAM (Cell/mm3)
Hb (g/dL) 7.4 +/- 1.8 7.9 +/- 2.5 7.75 +/- 2.4 13.4 8.01 +/- 2.51
Plt (x103/mm3) 72400 +/- 60250 +/- 81500 +/- 36000 63541 +/- 61381
101000 42215 81550
PCR (mg/dL) 55.5 +/- 47 88.7 +/- 111 48 - 79.6 +/-98
PCT (ng/mL) 2.1 +/- 2.6 4.7 +/- 9.3 - - 4.1 +/- 8.01
Desenlaces: n(%)
Focos infecciosos más frecuentes
1: Sin foco documentado 2 7 1 1 11 (46)
2: mucosas y gastrointestinal 0 1 0 0 1 (4%)
3: Respiratorio (Incluye foco ótico y sinusal) 2 5 1 0 8 (33%)
4: Piel y faneras 0 1 0 0 1 (4%)
5: Viral 0 1 0 0 1 (4%)
6: Asociado a CVC 0 0 0 0 0
7: Genitourinario 1 0 0 0 1 (4%)
8: Neurológico 0 1 0 0 1 (4%)
9: Bacteriemia sin otro foco 0 0 0 0 0
Porcentaje de pacientes con Bacteriemia 1(4.1%) 4(16.1%) 0(%) 0(%) 5(20.8%)
documentada (Hemocultivos positivos)
Porcentaje de pacientes con ingreso a 5(20.8%) 7(29.7%) 0 0 11(45.8%)
UCIP
Días de hospitalización por NF 36.4 +/- 35 14.7 +/- 10 10.5 +/- 3.5 11 18.75 +/- 19
1149.2.4.2. Neutropenia Febril secundaria a quimioterapia. Tabla 26
Tabla 26. Neutropenia febril secundaria a quimioterapia
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Alto Riesgo Riesgo < 1 año Total
Intermedio Estándar
Eventos de NF 64 80 19 2 165 (100%)
Ciclos de QMT registrados 149 QMT 342 QMT 54QMT 1 QMT
% de NF en los ciclos recibidos 42% 23% 35% 200%
N. de pacientes que ingresan desde casa: n(%) 38 47 12 0 97(58.7%)
Tiempo promedio que tardan en 11.1 +/- 19.8 26 +/- 48 10.7 +/- 17.3 0 12.7 +/- 24
consultar: media +/- DS
Tiempo en horas para el inicio de AB: 1.6 +/- 1.3 1.5 +/- 4 3.1 +/- 4 0 1.7 +/- 3.2
media+/- DS
Tiempo promedio sin antibiótico desde el
inicio de la fiebre: media +/- DS 13.5 +/- 16.5 14.8+/- 20.7 32.7 +/- 46.6 0 16.6 +/- 24.6
N. de pacientes que ya están hospitalizados
cuando presentan fiebre: n(%) 26 33 7 2 68(41.2%)
Tiempo en horas para el inicio de AB 3.8+/- 9.3 1.7 +/- 2.7 1.1 +/- 0.3 1.95 2.5 +/- 6.1
(desde la fiebre hasta que lo valora el MD)
Tiempo promedio sin antibiótico desde el
inicio de la fiebre (hasta la 5 +/- 13.2 4.6 +/- 8.7 4 +/- 5.4 7.5 +/- 6.3 4.8 +/- 10.3
administración):
Días de aparición de la fiebre desde la última 3.6 +/- 3.5 2.7 +/- 3.8 1.8 +/- 2.5 0.5 +/- 0.7 2.9 +/- 3.6
aplicación de QMT: media+/- DS
Para eventos dentro de los primeros 7 60 73 18 2 153(92.7%)
días
Para eventos más allá de los primeros 7 4 7 1 0 12(7.2%)
días
Uso de CVC: n(%) 34 7 0 2 43(26.06%)
[Estimado de 46]
Máx. temp 38.9 +/-1 38.8 +/-0.5 39 38.5 38.8 +/- 0.63
Hallazgos de Laboratorio al día 0: media+/- DS
CAN (Cell/mm3) 137.7 +/- 203 159.2 +/-213 204.3 +/-264 15 +/- 7 154.3 +/-215
CAL (Cell/mm3) 424.5 +/- 685.3 741.9 +/- 1057 830.2+/- 1225 295 +/- 162 622.1 +/-
953.6
CAM (Cell/mm3) 96.3 +/-227 209.6 +/- 1024 260.7 +/- 584 5 +/- 7 168.6 +/-
748.9
Hb (g/dL) 9.0 +/- 1.9 9.3 +/- 2.6 9.5 +/- 2 10.4 +/- 2.4 9.3 +/- 2.3
Plt (x103/mm3) 49593 +/- 57046 88308 +/- 165105 +/- 74000 +/- 81883.7 +/-
99132 129330 16970 95087
PCR (mg/dL) 72.7 +/- 91.2 56.4 +/- 63.7 98.9 +/- 100.1 48 67.7 +/- 80.5
PCT (ng/mL) 10.3 +/- 30 1.5 +/- 2.8 8.9 +/- 14 0.2 5.8 +/- 20
Desenlaces: n(%)
115Focos infecciosos más frecuentes
1: Sin foco documentado 11 9 3 0 23(14%)
2: mucosas y gastrointestinal 23 21 2 2 48(29.2%)
3: Respiratorio (Incluye foco ótico y 10 23 9 0 42(25.6%)
sinusal)
4: Piel y faneras 6 4 2 0 12(7.3%)
5: Viral 7 8 2 0 17(10.3%)
6: Asociado a CVC 3 1 0 0 4(2.4%)
7: Genitourinario 2 5 1 0 8(4.8%)
8: Neurológico 0 1 0 0 1(0.6%)
9: Bacteriemia sin otro foco 1 8 0 0 9(5.4%)
Porcentaje de pacientes con Bacteriemia 12 23 0 2 37(23.1%)
documentada (Hemocultivos positivos)
Porcentaje de pacientes con ingreso a UCIP 30 30 3 2 66(22.6%)
Número de días de Hospitalización por NF:
media +/- DS 12.5 +/-6.7 13.4 +/- 8.6 11.5 +/- 5.3 27 +/- 1.4 13 +/- 7.7
Porcentaje de pacientes que fallecieron 1 3 0 2 6(3.6%)
Uno de los hallazgos más importantes es el porcentaje de neutropenias febriles
durante el tratamiento de los pacientes en los diferentes grupos de riesgo. Para
los menores de un año es del 200%, para los de riesgo alto del 43%, para el
riesgo estándar de 35% y para el intermedio de 23%.
De acuerdo al ciclo de quimioterapia, la incidencia de neutropenia febril es:
 Inducción: 28 NF/96 ciclos registrados: 29%
 Consolidación: 55NF/81 ciclos:68%
 Bloques HR1:12 NF/26 ciclos: 46%
 Bloques HR2: 5 NF/24 ciclos: 21%
 Bloques HR3: 17NF/25 ciclos: 68%
 Reinducción 1 fase A: 23 NF/50 ciclos: 46%
 Reinducción 1 fase B: 18 NF/45 ciclos:40%
 Mantenimiento Largo: 6 NF/57 ciclos:10.5%
De los 165 eventos de neutropenia febril, 97 pacientes (56%) se encontraban en
un escenario ambulatorio; el restante 41% presenta neutropenia febril estando ya
en una hospitalización previa por alguna otra razón que suele ser la administración
de una quimioterapia. Se clasifican de este modo para analizar los tiempos de
consulta y administración de medicamentos que será diferente para cada uno de
los grupos. Así, los pacientes ambulatorios, tardan en consultar 12.7 horas en
promedio a partir del primer pico febril, siendo mayor el tiempo para los pacientes
de riesgo intermedio (hasta 2 días). Por su parte, el personal de enfermería tarda
entre 1 y 3 horas para la administración de los antibióticos, al igual que el personal
médico para tomar la decisión de la prescripción. De este modo, los pacientes
116duran aproximadamente 16 horas sin antibiótico desde el inicio de la fiebre, siendo
mayor este tiempo para los de riesgo estándar, en quienes todos los tiempos
(consulta, decisión administración) son más prolongados.
Para los pacientes previamente hospitalizados (41.2%) se esperaría una
reducción sustancial en todos los tiempos. En este grupo, el tiempo para la
valoración médica es de 2.5 horas aproximadamente, siendo mayor para los
pacientes de alto riesgo (3.8+/-9.3), con un tiempo promedio de 5 horas sin el
inicio de ningún antibiótico, lo que nos lleva a concluir que el tiempo tomado por el
personal de enfermería para el inicio del tratamiento es igual al de la valoración
médica (2.5 horas), tiempo sustancialmente menor al de los pacientes
ambulatorios, pero aún muy prolongado para el manejo de la NF.
En general el tiempo desde la valoración médica hasta la indicación del antibiótico
es de 5 horas en un paciente hospitalizado y de 5-10 horas en el paciente que
ingresa por urgencias.
El 92.7% de las neutropenias febriles se dan tras los primeros 7 días a partir de la
última dosis de quimioterapia, siendo menor el tiempo para los pacientes de riesgo
estándar que para los otros dos grupos.
En cuanto al uso de CVC, los 14 pacientes del riesgo alto y una pacientes del
riesgo intermedio, tuvieron CVC implantable. Los demás pacientes en los grupos
de riesgo Intermedio y estándar si tuvieron catéter fue una medida transitoria, con
un CVC convencional. El registro de los datos de CVC es difícil porque en la
historia clínica no siempre se registra si el paciente es portador o no del CVC y
tampoco aparece la fecha de inserción por lo cual se considera que hay un sub-
registro marcado de los eventos de NF que se presentaron en el contexto de un
paciente de alto riesgo con NF. Esto se confirma porque entre los pacientes de
alto riesgo con NF en cualquier momento a partir del primer bloque de
quimioterapia (momento en el que suele realizarse la inserción del CVC), hay 46
eventos, lo que habla del número de neutropenias febriles probablemente
asociadas a CVC implantable, lo que sumado con los eventos registrados en los
pacientes estandar e intermedios, hablaría de un tercio de los eventos de
neutropenia febril asociados a CVC. Y cundo se revisa la aplicación de
vancomicina en relación a este tipo de NF, se encuentra que en 15% de los
pacientes no se administra este manejo.
En las variables hematológicas del evento neutropénico febril, el conteo de
neutrófilos suele estar alrededor de 150 (+/-415) células/µl, los linfocitos entre 622
y 1500 células/µl, los monocitos en 168.6 células/µl, la Hb en 9 g/l, las plaquetas
entre 50 y 80.000 células/µl, la, siendo todos los valores más bajos en el riesgo
alto; los reactantes de fase aguda son en todos los casos positivos con una PCR
117alrededor de 70 mg/dl y la PCT hacia 5.8 ng/ml, con los mayores valores para los
pacientes de Riesgo Estándar seguidos por los de alto riesgo.
En los diagnósticos infecciosos se encontró que las infecciones se distribuyen
principalmente en mucosas y gastrointestinal (mucositis y colitis), seguidas por
infecciones respiratorias (complicadas o no con derrame pleural) y la ausencia de
foco determinado ocupa el tercer lugar. 7.3% de los pacientes presentan
compromiso de piel y faneras, con abscesos perineales en 3 de estos pacientes
que requirieron colostomía en 2 de ellos por gangrena perineal y reconstrucción
con injertos del escroto por fascitis.
El porcentaje de bacteriemia es de 23%, siendo superior en el grupo de riesgo
Intermedio (28.75%), y es concordante con la literatura que reporte porcentajes de
bacteriemia entre el 15 y 30%.
Los ingresos a UCIP fueron mayores en el grupo de pacientes de alto riesgo,
siendo de casi la mitad (46.8%) con sólo una mortalidad documentada durante el
seguimiento de este grupo (paciente quien ingresa con neutropenia febril a UCIP
se administra citorreducción y no sale del evento de neutropenia febril prolongado
de manera que no se administra ningún ciclo adicional de quimioterapia); las
demás muertes fueron registradas en el grupo de riesgo intermedio y en el grupo
de menores de 1 año. Con una mortalidad global de 10% y para mayores de un
año de 6.7%, esto sin contar la mortalidad de J.D.B, paciente de riesgo alto a
quien se declaró en cuidado paliativo inicialmente por secuelas neurológicas
derivadas de un paro cardiorrespiratorio por sepsis, y posteriormente por mala
tolerancia al primer bloque de quimioterapia.
Los días de duración de la neutropenia febril fueron entre 13 y 20 días, siendo
similar para todos los grupos.
Cuando se comparan los eventos neutropénicos febriles al debut con los
secundarios a quimioterapia, es difícil establecer diferencias claras, y se considera
que pueden ser comparables. En general tienen el mismo conteo de neutrófilos,
plaquetas y PCR, mientras el conteo de monocitos y linfocitos suele ser menor en
las neutropenias febriles a lo largo del tratamiento y la PCT, así como la Hb suelen
ser mayores.
En ambos grupos los eventos con mayor severidad en términos de pancitopenia y
mayor elevación de reactantes de fase aguda suelen ser los pacientes de riesgo
alto y las bacteriemias en los neutropénicos febriles por QMT suelen presentarse
en los pacientes con LLA-AR, en tanto que las bacteriemias al debut aparecen en
los pacientes de riesgo intermedio.
118Los días de hospitalización por neutropenia febril en general son similares si del
grupo de neutropénicos febriles al debut se saca el evento de M.I.T. quien
permaneció desde el ingreso hospitalizado por neutropenia febril, durante 65 días
en la UCIP hasta su muerte.
9.2.4.3. Eventos Infecciosos febriles No neutropénicos. Tabla 27
Tabla 27. Eventos infecciosos febriles no neutropénicos (Fiebre No neutropénica)
Protocolo de Quimioterapia ALLIC 2009
Variables a Analizar Riesgo Alto Riesgo Riesgo < 1 año Total
Intermedio Estándar
Eventos Febriles No neutropénicos 12 47 5 - 64 (100%)
N. de pacientes que ingresan desde casa: n(%) 10 34 4 0 48(75%)
Tiempo promedio que tardan en consultar: 8.6 +/- 18 15.6 +/- 21.4 18.4 +/- 21 - 14.4 +/- 20.6
media +/- DS
Tiempo en horas para el inicio de AB: 2.8 +/- 4 2.4 +/- 1.3 0.6 +/- 0.4 - 2.3 +/- 2.3
media+/- DS
Tiempo promedio sin antibiótico desde el 7.7 +/- 16.6 22.9 +/- 29 22.3 +/- 28.4 - 16.9+/- 21.8
inicio de la fiebre: media +/- DS
N. de pacientes que ya están hospitalizados 2 13 1 0 16(25%)
cuando presentan fiebre: n(%)
Tiempo en horas para el inicio de AB 0.2+/- 0.14 5.4 +/-10.5 2.5 - 4.6+/- 9.1
Tiempo promedio sin antibiótico desde el 11 +/- 4.2 14.4+/-12 6.5 - 13.5 +/- 11.6
inicio de la fiebre (hasta la administración):
media +/- DS
Días de aparición de la fiebre desde la última 4.9 +/- 8.4 5.4 +/- 8.7 1.9 +/- 5.2 - 2.7 +/- 6.2
aplicación de QMT: media+/- DS
Para eventos dentro de los primeros 7 días 9 44 4 - 53(89.06%)
Para eventos más allá de los primeros 7 días 3 3 1 - 7(10.9%)
Uso de CVC: n(%) 7 6 0 - 13(20.3%)
[estimado de
10]
Temperatura máxima 38.4 +/- 0.4 38.48 +/-0.39 39.06 +/- 0.75 - 38.5 +/- 0.45
Hallazgos de Laboratorio al día 0: media+/- DS
CAN (Cell/mm3)
7790+/- 10317 4832+/- 4166 5584+/- 6462 - 5445+/-5936
119CAL (Cell/mm3) 1628+/-2316 1132+/-1141 406+/-247 - 1168+/-1406
CAM (Cell/mm3) 1312+/-1328 726+/-631 584+/-216 - 824+/-812
Hb (g/dL) 11.2 +/-2.2 11.6+/- 2.3 11.4+/-1.7 - 11.5+/-2.2
Plt (x103/mm3) 194750+/- 310115+/- 429000+/0191 - 297772+/-
156480 157023 299 167642
PCR (mg/dL) 54.5+/-69.3 33.2+/-43.1 121.5+/-89.2 - 44.3+/-57.2
PCT (ng/mL) 2.1+/-2.6 0.4+/-0.9 4.5 - 0.9+/-1.6
Desenlaces: n(%)
Focos infecciosos más frecuentes:
1: Sin foco documentado 1 10 1 0 12(18.7%)
2: mucosas y gastrointestinal 0 2 1 0 3(4.6%)
3: Respiratorio 5 11 1 0 17(26.5%)
4: piel y faneras 2 6 0 0 8(12.5%)
5 Viral 3 16 1 0 20(31.2%)
6: asociado a CVC 0 0 0 0 0
7: genitourinario 1 0 1 0 2(3.1%)
8: neurológico 0 0 0 0 0
9.Bacteriemia sin otro foco 0 2 0 0 2(3.1%)
Porcentaje de pacientes con Bacteriemia 1 3 0 0 4(9.76%)
documentada (Hemocultivos positivos)
Porcentaje de pacientes con ingreso a UCIP 6 1 0 0 7(10.94%)
Días de hospitalización por NF 10.3 +/- 9 5.2 +/-6 8.2 +/- 4.2 6.3 +/- 6.7
Porcentaje de pacientes que fallecieron 0 0 0 0 0
Número de días de Hospitalización por FNN: - 6.3 +/- 6.7
media +/- DS 10.2 +/- 9 5.2 +/- 6 8.2 +/- 4.2
Los pacientes con eventos febriles no Neutropénicos suelen ser aquellos que ya
están en mantenimiento largo, aun no tienen caída del conteo de neutrófilos o por
el contrario ya están en recuperación, y los de riesgo alto que han recibido factor
estimulante de colonias. El número de pacientes que se encuentran en casa es
de 48 con un porcentaje de 75%, mientras que el restante 25% se encontraba en
una hospitalización previa. De los ambulatorios el tiempo medio de consulta es de
14.4 horas, el tiempo promedio de valoración médica entre 1 y 2 horas y el tiempo
de ejecución por enfermería sigue siendo de 3 horas.
Para los pacientes hospitalizados, el tiempo de administración de antibiótico revela
una demora importante en la valoración médica, ya que por enfermería siguen
120siendo vigentes las 3 horas de inicio del medicamento, pero los pacientes
presentan un promedio de 13.5 horas sin manejo antibiótico.
El 90% de los pacientes presenta el pico febril alrededor de 3 días después de la
última aplicación de quimioterapia, por lo cual en su mayoría serán pacientes que
aún no han entrado en el nadir de quimioterapia.
Las variables hematológicas difieren por mucho de las de los primeros dos grupos
de pacientes con neutropenia febril. En este caso el CAN es de 5500 +/- 5000
células/µl, el CAL de 1200 células/µl, el CAM de 824 células/µl, la Hb de 11.5 g/l y
las plaquetas presentan conteos normales, siendo muy superiores todos los
valores para los pacientes de riesgo alto que estarán bajo la influencia del
pegfilgrastim.
Los indicadores de bacteriemia por tanto serán los reactantes de fase aguda y la
temperatura. En la temperatura, el valor no suele ser mayor a 39°C excepto en
los pacientes de riesgo estandar; la PCR sólo se presenta positiva en los
pacientes de riesgo estándar, mientras que la PCT es positiva en los de riesgo alto
y estándar siendo mayor para los pacientes de éste último.
En los desenlaces encontramos paradójicamente que los pacientes con mayor
número de aislamientos bacterianos se encontraban en el riesgo intermedio y alto,
pero ninguno en el riesgo estándar. Ninguno de los pacientes falleció por causa de
esta neutropenia febril, los días de hospitalización se reducen a la mitad de los
otros eventos infecciosos y los ingresos a UCIP se dan en los pacientes de alto
riesgo.
Todo esto nos hace pensar que el paciente de alto riesgo con fiebre tras la
aplicación de pegfilgrastim si bien, sí se comporta mejor que los pacientes con
neutropenia febril, están aun a riesgo de presentar bacteriemia y complicaciones
como el ingreso a UCIP, a pesar de no tener más que la procalcitonina como
factor indicador de la agresividad de la infección. Por otra parte, los pacientes de
riesgo estándar no han recibido la administración de este medicamento y van a
presentar e los próximos días la neutropenia,; estos pacientes exhiben un
comportamiento de bacteriemia con altos niveles de PCR y PCT, temperaturas
alrededor de 39°C y neutropenia desarrollada los primeros 3 días a partir de la
aplicación de quimioterapia. Si bien no hubo aislamientos positivos en los
hemocultivos de estos pacientes, se considera deberán ser guiados bajo la norma
del paciente neutropénico febril.
1219.2.5. Análisis de mortalidad
En las tablas 28, 29y 30 se presentan las principales características de los
pacientes que fallecieron durante el tratamiento. Cabe anotar nuevamente que
hay una muerte adicional por progresión de la enfermedad tras ser declarada
paliativa por secuelas neurológicas de un choque séptico y una segunda muerte
secundaria igualmente a progresión de la enfermedad tras abandono del
tratamiento por secuelas neurológicas derivadas de choque séptico y SDRA.
Tabla 28 características de la enfermedad de cada paciente y estado nutricional
Variable Muertes Registradas durante el tratamiento
Paciente 1: M.I.T.O. 2: L.N.M. 3: L.F.T. 4: D.A.C.M. 5: M.J.Q.P. 6: D.Y.G.
Edad 3 9 7 2 9 meses 11 meses
Procedencia Chaparral Bogotá Bogotá Bogotá Bogotá Acacías
Fenotipo LLA B B B B B B
Riesgo Alto Intermedio Intermedio Intermedio <1 año <1 año
Estado Riesgo de Eutrófica Eutrófica Eutrófico Riesgo de Eutrófica
nutricional al delgadez delgadez
debut
DNT durante la Global Global No No No No
QMT
Ciclo de Inducción ReIA ReIA Consolidación Inducción Inducción
fallecimiento
Dos de los pacientes presentaron desnutrición de algún tipo, todos de fenotipo B,
3 intermedios y uno de alto riesgo.
Tabla 29. Características de la neutropenia febril que los llevó al desenlace
Variable Muertes Registradas durante el tratamiento
Paciente 1 2 3 4 5 6
Dias de aplicada -4: Presenta 1 0 0 0 1
la QMT al neutropenia
momento de NF febril desde 4
dias antes de la
primera
aplicación de la
QMT y no sale
de la
neutropenia
Dias de 65 16 2 10 28 26
hospitalización
Dias en UCIP 65 15 2 5 23 22
CAN 240 0 250 50 20 10
CAL 1280 32 200 390 410 180
CAM 40 0 20 20 10 0
122Hb 7.7 13.7 11.3 6.1 8.7 12.1
Plt 13000 24000 44000 1000 62000 86000
PCR 24 6 384 12 . 48
PCT 3.9 - - - 0.2
Todos los eventos corresponden a neutropenias severas, 4 absolutas, 4 con
linfopenia, todos con CAM por debajo de 100. Tres de las Hb están por encima de
10, lo que puede estar a favor de la teoría del Dr. Amman, quien demostró por una
serie de análisis estadísticos la relación ente un nivel alto de Hb y la sepsis.
Los reactantes de fase aguda sólo evidencian un nivel alto para la PCR en una
paciente (es importante tener en cuenta que la PCR sólo elevará tras las primeras
24 a 48 horas) y la PCT no ha sido tomada en la mayor parte de los pacientes.
La mayoría de los pacientes presentaron crecimiento en hemocultivos, siendo
positivos los 2 tomados al ingreso. El tratamiento antibiótico incluyó antibióticos
de amplio espectro y antifúngicos, 4/5 con diagnóstico final de colitis neutropénica
Tabla 30. Aislamientos en hemocultivos y diagnósticos
Variable Muertes Registradas durante el tratamiento
Paciente 1 2 3 4 5 6
Bacteriemia A. E. coli P.aeruginosa negativos S epidermidis/E. S.
baumanii/K.p BLEE- aerogenes/S. aureus/Trichospo
neumoniae maltophilia rum asahi
Manejo AB V/Cef/Fluco/ V V/M V/Pipz/Fluco V/Cef/Fluco/Casp Vanco/Pipz/Fluco
vori/TMP- /Pipz/Vori o /Caspo
SMX
Comp. SI No No No No No
Fúngico
Dx Final Bacteriemia, Colitis Colitis Colitis Colitis Colitis
fungemia, neutropé neutropénica neutropénica neutropénica neutropénica
IVU nica
BLEE-: Betalactamasa de espectro extendido, V: Vancomicina, M: meropenem, Cef: cefepime, Piz:
Piperacilina tazobactam, Vorico: Voriconazol, Fluco: fluconazol, Caspo: caspofungina
1239.2.6 ANALISIS EPIDEMIOLÓGICOS Y ESTADÍSTICOS DE LOS DESENLACES
9.2.6.1 análisis epidemiológico univariado y multivariado para el desenlace
INGRESO A UCIP.
De los 165 pacientes con neutropenia febril del estudio, se encontraron 41
ingresos a UCIP. A continuación se enlistan las tablas para cada variable en el
análisis univariado. Se analizaron como variables:
 Tipo de riesgo
 Ciclos de quimioterapia
 Edad
 Desnutrición
 Máxima temperatura corporal
 Ubicación del paciente
 Tiempo sin antibiótico desde el primer pico febril
 Presencia de hongos
 CAN
 CAL
 CAM
 Hb
 PCR
 PCT
1. Análisis riesgo e Ingreso a UCIP. Tabla 31
Tabla 31. Análisis de riesgo de la enfermedad al diagnóstico e Ingreso a UCIP
UCIP
Riesgo Ingreso No ingreso
Alto 17 (26.98) 46 (73.02)
Intermedio 18 (23.38) 59 (76.62)
Estándar 3 (16.67) 15 (83.33)
< 1 año 2 (100.0) 0 (0.00)
Ingresan más los pacientes de alto riesgo y los menores de un año; sin embargo,
entre los 3 grupos de riesgo del protocolo ALLIC 2009, no hay diferencias
estadísticamente significativas.
De los pacientes que ingresan a UCIP, la mayoría son riesgo intermedio (esto
porque es donde se concentra la mayor densidad de población).
1242. Análisis ciclos. Tabla 32
Tabla 32. Análisis de ciclos de quimioterapia e Ingreso a UCIP
UCIP
Ciclos No ngreso (%) Ingreso (%)
Inducción 21 (75.00) 7 (25.00)
Consolidación 41 (77.36) 12 (22.64)
HR1 N1 7 (87.50) 1 (12.50)
HR1 N2 3 (75.00) 1 (25.00)
HR2 N1 1 (100.00) 0 (0.00)
HR2 N2 2 (50.00) 2 (50.00)
HR3 N1 7 (77. 78) 2 (22.22)
HR3 N2 3 (37.50) 5 (62.50)
M3 1 (100.00) 0 (0.00)
Mtto largo 4 (100.00) 0 (0.00)
ReI 1A 15 (65.22) 8 (34.78)
ReI 1B 15 (88.24) 2 (11.76)
Quienes ingresan a la UCIP están cursando o cursaron los bloques de
quimioterapia (sobre todos los dos últimos), seguidos por la Reinducción 1 fase A,
la inducción y la consolidación.
3. Análisis por edad. Gráfica 11
Gráfica 11. Comportamiento de edad según ingreso a UCI
125Entre los pacientes que ingresaron a UCI, las edades presentaron una mediana
de 6 con un rango intercuartílico de 3-8.5. En el grupo de los pacientes que no
ingresaron, las edades presentaron una mediana de 4 con un rango intercuartílico
de 2.5-9. Esto nos dice que los pacientes mayores de 6 años son quienes
ingresan a la UCIP con más frecuencia
4. Análisis por grado de desnutrición. Tabla 33
Tabla 33. Análisis por grado de desnutrición.
UCI
Ingreso No Ingreso
Algún grado de 6 (28.57) 15 (75.43)
desnutrición
No presenta 34 (24.46) 105 (75.54)
desnutrición
No hay mayor desnutrición entre los pacientes que ingresan a UCIP
5. Análisis máxima temperatura corporal. Gráfica 12
Gráfica 12. Comportamiento de temperatura corporal según ingreso a UCI
1
4
0
4
T
°
x
á
M
9
3
8
3
No ingreso Ingreso
La temperatura corporal máxima en los diferentes episodios de neutropenia febril
indica que los pacientes que ingresaron a UCI presentaron una mediana 38.9°C
126con un rango intercuartílico de 38.5°C – 39.3°C mientras que los pacientes que no
ingresaron a UCI tuvieron una mediana de 38.6°C con un rango intercuartílico
38.3°C – 39°C
6. Análisis de ubicación del paciente. Tabla 34.
Tabla 34. Análisis por ubicación del paciente al momento de presentar el primer
pico febril
UCI
Ingreso No ingreso
Ambulatoria 24 (25.81) 69 (74.19%)
Hospitalaria 16 (23.88) 51 (76.12%)
Entre los pacientes que ingresan a UCIP, es mayor la cantidad de eventos
atendidos en consulta de urgencias y que venían de forma ambulatoria, esto
podría estar relacionado con un mayor tiempo en la administración de antibióticos.
7. Análisis tiempo sin antibiótico. Gráfica 13.
Gráfica 13. Análisis de tiempo sin antibiótico Vs. Ingreso a UCIP
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0
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0
5
-
No ingreso Ingreso
Los pacientes que ingresaron a UCI presentaron una mediana de tiempo sin
antibiótico de 5.25 horas con un rango intercuartílico de 2 -12.75 horas. Por otro
127lado, los pacientes sin ingreso al uso tuvieron una mediana de 6 horas con un
rango intercuartílico de 2.8 – 14.8 horas. Esto quiere decir que no hay diferencias
de las horas de administración de antibiótico entre los pacientes que ingresan o no
a UCIP
8. Análisis presencia de hongos. Tabla 35
Tabla 35. Presencia de hongos Vs. Ingreso a UCIP
UCI
Ingreso No ingreso
No se documento 27 (21.95) 96 (78.05)
Hongos pulmonares 9 (32.14) 19 (67.86)
Hongos abdominales 1 (100.0) 0 (0.00)
Mucosas 0 (0.00) 5 (100.0)
Tejidos blandos 2 (100.0) 0 (0.00)
De los pacientes que ingresaron a UCI, el 23, 08% correspondió a pacientes con
hongos pulmonares, pero en el 69.83% no se registró ningún tipo de infección por
hongos. No se muestra como una variable de riesgo para el ingreso a UCIP
9. Análisis de diagnóstico final. Tabla 36.
Tabla 36. Foco infeccioso Vs Ingreso a UCIP
UCI
Ingreso No ingreso
Sin foco 0 (0.00) 22 (100.00)
Mucosas/GI 15 (31.25) 33 (68.75)
Respiratorio 15 (36.59) 26 (63.41)
Piel y faneras 6 (54.45) 5 (45.45)
Viral 0 (0.00) 15 (100.00)
CVC 1 (25.00) 3 (75.00)
Genitourinario 2 (25.00) 6 (75.00)
Neurológico 0 (0.00) 1 (100.00)
Bacteriemia sin 0 (0.00) 9 (100.00)
otro foco
El 79.92 % de los pacientes que ingresaron a UCI presentaban infecciones
respiratorias o en mucosas seguido por con un 15.38% de infecciones en piel y
faneras, eso, más que un riesgo para el ingreso a UCIP, se debe a que la mayoría
de Las infecciones en todos los grupos de pacientes oncológicos se presentan a
estos niveles.
12810. Análisis conteo de neutrófilos. Gráfica 14.
Gráfica 14. Conteo absoluto de neutrófilos Vs, Ingreso a UCIP
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No ingreso Ingreso
Los pacientes que ingresaron a UCI presentaron una mediana de neutrófilos de 15
células/μL con un rango intercuartílico de 1-130 células/μL, mientras que los
pacientes que no ingresaron a UCI tuvieron una mediana de 78.5 células/ μL con
un rango intercuartílico de 10 – 250 células/ μL.
Si se categoriza este conteo de neutrófilos por tipo de neutrófilos se puede
observar: Tabla 37.
Tabla 37. Ingreso a UCIP Vs grado de neutropenia
UCI
Ingreso No ingreso
Neutropenia moderada 2 (12.50) 16 (14)
Neutropenia severa 9 (18.75) 41 (33)
Neutropenia absoluta 30 (73.1) 67 (54)
El 95% de los pacientes que ingresaron a UCI presentaba neutropenia severa o
absoluta.
12911. Análisis de monocitos. Gráfica 15
Gráfica 15. Ingreso a UCIP vs. Conteo absoluto de monocitos
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o
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No ingreso Ingreso
En este caso, los pacientes que ingresaron a UCI presentaron menor número de
monocitos los cuales tuvieron una mediana de 10 células/ μL (Rango intercuartílico
0-30 células/ μL). 64,86% de estos pacientes presentaron monocitopenia absoluta.
En el grupo de los pacientes que no ingresaron a UCI presentaron una mediana
de monocitos de 30 células/ μL (rango intercuartílico 10 – 80 células/ μL). Tabla
38.
Tabla 38. Ingreso a UCIP vs. Grado de monocitopenia
UCI
Ingresaron No ingresaron
Monocitopenia 24 (25.81) 69 (74.19)
severa
Monocitopenia 13 (34.21) 25 (65.79)
absoluta
13012. Análisis conteo de Linfocitos. Gráfica 16.
Gráfica 16. Ingreso a la UCIP vs conteo de linfocitos
En esta variable, los pacientes que fueron ingresados a UCI presentaron menor
número de linfocitos con una mediana de 195 células/ μL (Rango intercuartílico
105-370 células/ μL) mientras que los pacientes que no ingresaron tenían una
mediana de 370 células/ μL (rango intercuartílico 180 – 810 células/ μL).
Tabla 39. Ingreso a UCIP vs grado de linfopenia
UCI
Ingreso No ingreso
No linfopenia 1 (9.09) 10 (90.91)
Linfopenia leve 1 (5.88) 16 (94.12)
Linfopenia 2 (8.70) 21 (91.30)
moderada
Linfopenia 26 (30.59) 59 (69.41)
severa
Linfopenia 10 (41.67) 14 (11.67)
absoluta
EL 90% de los pacientes que ingresaron a UCI presentaban linfopenia absoluta o
severa.
13113. Análisis por Hemoglobina. Gráfica 17.
Gráfica 17. Nivel de Hemoglobina Vs. Ingreso a UCIP
Hb
Los pacientes que ingresaron a UCI y los que no entraron presentaron el mismo
comportamiento de hemoglobina. La mediana de Hb para los pacientes que
ingresaron a UCI fue de 8.7 g/dL (Rango intercuartílico 7.55 – 10.85 g/dL) mientras
los que no ingresaron tuvieron una mediana de 8.95 g/dL (Rango intercuartílico
7.65 – 10.85 g/dL).
14. Análisis por PCR. Gráfica 18
Los pacientes que ingresaron a UCI tuvieron una mediana en la concentración de
PCR de 48 mg/dL con un rango intercuartílico de 24 – 103.8 mg/dL. Para los
pacientes que no ingresaron a UCI presentaron una PCR inferior con una mediana
de 34.2 mg/dL con un rango intercuartílico de 12 -92 m/dL. Al analizar los
pacientes con PCR positiva que han ingresado a la UCIP, corresponden a sólo el
35%.
132Gráfica 18. Análisis de Ingreso a UCIP vs PCR
0
0
4
0
0
3
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m 0 0
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P
0
0
1
0
No ingreso Ingreso
Tabla 40. UCIP vs nivel de PCR
UCI
PCR Ingreso No ingreso
PCR positiva 14 (20.00) 56 (80.00)
(>50)
PCR negativa 26 (28.89) 64 (71.11)
15. Análisis de procalcitonina. Gráfica 19.
Gráfica 19. Procalcitonina Vs. Ingreso a UCIP
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1
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0
No ingreso Ingreso
133En este caso, los pacientes que ingresan a UCI presentan un nivel más alto de
procalcitonina comparados con los que no ingresan. En los pacientes que
ingresaron presentaron una mediana de 0.638 ng/mL (Rango intercuartílico 0.34 –
5.61 ng/ml), mientras que en los pacientes que no ingresaron fue de 0.342 mg/dL
(rango intercuartílico 0.18 – 1.58 ng/dL). Sin embargo, nuevamente dentro de los
pacientes que están en UCIP, la positividad de la PCR corresponde sólo a 22.5%
Tabla.41 UCIP vs procalcitonina
UCI
PCT Ingreso No ingreso
Positiva 9 (20.00) 36 (80.00)
(>0.5)
Negativa 31 (26.96) 84 (73.04)
Al finalizar el análisis univariado sólo se puede concluir que a pesar de que no hay
una fuerza estadísticamente significativa entre cada una de las variables y el
ingreso a UCIP, hay una tendencia estadística de quienes ingresan a presentar
mayores temperaturas y niveles de procalcitonina, con conteos de neutrófilos,
linfocitos y monocitos más bajos que quienes no ingresaron.
Resultado análisis multivariado. Tabla 42.
Tabla 42. Análisis multivariado del ingreso a UCIP
IC 95 %
Variables OR Inferior Superior
Edad 1.057 0.811 1.378
Riesgo Alto 0.172 0.02 11.514
Riesgo intermedio 0.345 0.09 12.67
Temperatura 0.837 0.215 3.231
máxima
Tiempo sin 0.969 0.898 1.046
antibiótico
Neutrófilos 0.999 0.994 1.00
Monocitos 1.000 0.995 1.00
134Leucocitos 0.998 0.996 1.000
Hemoglobina 1.00 0.667 1.508
PCR 0.997 0.985 1.01
Procalcitonina 1.036 0.961 1.118
En este análisis se puede observar que ninguno de los Intervalos de confianza y
los OR están muy cercanos a la unidad (1) con lo que se concluye que ninguna de
las variables en el análisis multivariado es estadísticamente significativa para
considerarla factor de riesgo para el ingreso a UCIP; esto puede deberse al
tamaño de la muestra, con pérdida de poder.
Esta fue una de las razones fundamentales correr el estudio con un desenlace ya
evaluado en otros artículos, bacteriemia, buscando determinar la concordancia de
nuestra población para el escenario del paciente neutropénico febril.
9.2.6.2. Análisis univariado y multivariado para el desenlace BACTERIEMIA
En los 165 eventos de neutropenia febril se detectaron 37 aislamientos
bacterianos en los hemocultivos realizados.
Se evaluaron entonces cada una de las variables enlistadas a continuación con el
desenlace bacteriemia para determinar la fuerza de predicción de cada una en un
análisis univariado y posteriormente se tomaron todas las variables para el análisis
simultáneo, lo que permite que las variables se ajusten entre ellas y que su
relación sea verdaderamente por la variable analizada y no por otra que la afecte.
 Tipo de riesgo
 Ciclos de quimioterapia
 Edad
 Desnutrición
 Máxima temperatura corporal
 Ubicación del paciente
 Tiempo sin antibiótico desde el primer pico febril
 Presencia de hongos
 CAN
 CAL
 CAM
135 Hb
 PCR
 PCT
1. Análisis por grupos de riesgo. Tabla 43.
Tabla 43. Bacteriemia Vs. Riesgo de LLA al diagnóstico
Bacteriemia
Riesgo No Si
Alto 51 (80.95) 12 (19.05)
Intermedio 54 (70.13) 23 (29.87)
Bajo 18 (100) 0
< 1 año 0 2 (100)
Los eventos de bacteriemia se presentan con mayor frecuencia entre los
pacientes de riesgo intermedio seguidos de los de riego alto
2. Análisis ciclos. Tabla 44.
Tabla 44. Bacteriemia Vs. Ciclo de quimioterapia
Bacteriemia
Ciclos No Si
Inducción 17 (60.71) 11 (39.29)
Consolidación 44 (83.02) 9 (16.98)
HR1 N1 7 (87.50) 1 (12.50)
HR1 N2 4 (100) 0 (0)
HR2 N1 1 (100) 0 (0)
HR2 N2 4 (100) 0 (0)
HR3 N1 5 (55.56) 4 (44.44)
HR3 N2 7 (87.50) 1 (12.50)
M3 1 (100) 0 (0.00)
Mtto largo 4 (100) 0 (0.00)
ReI 1A 17 (73.91) 6 (26.9)
ReI 1B 12 (70.59) 5 (29.41)
Los ciclos con mayor porcentaje de bacteriemia son los bloques HR3, la Inducción,
las reinducciones y la consolidación en orden de frecuencia.
3. Análisis por edad. Gráfica 20.
Los pacientes con bacteriemia, las edades presentaron una mediana de 6 años
con un rango intercuartílico de 2-8 años. En el grupo de pacientes sin bacteriemia,
las edades presentaron una mediana de 4 con un rango intercuartílico de 3-9
años.
136Gráfica 20. Comportamiento de edad según bacteriemia
Comportamiento de edad según Bacteremia
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1
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No Si
4. Análisis por grado de desnutrición. Tabla 45
Tabla 45. Bacteriemia vs. Estado nutricional
Bacteriemia
Si No
Algún grado 3 (14.29) 18 (85.71)
desnutrición
No presenta 34 (24.46) 105 (75.54)
desnutrición
1375. Análisis máxima temperatura corporal. Gráfica 21.
Gráfica 21. Análisis de temperatura corporal Vs Bacteriemia
1
4
0
4
T
°
x
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M
9
3
8
3
No Si
La temperatura corporal máxima de los diferentes episodios de neutropenia febril
presentó diferente comportamiento en los pacientes con bacteriemia y sin ésta. En
los pacientes con bacteriemia la mediana de la temperatura máxima fue 39°C
(Rango intercuartílico 38.3 – 39.6°C), en los pacientes sin bacteriemia la
temperatura máxima mediana fue 38.6 °C (Rango intercuartílico 38.4-39°C). Esta
es una variable que presenta una relación evidente y fuerte con la bacteriemia.
6. Análisis de ubicación del paciente. Tabla 46.
Tabla 46. Bacteriemia de acuerdo a la ubicación del paciente
Bacteriemia
Si No
Ambulatoria 22 (23.66) 71 (76.34)
Hospitalaria 15 (22.39) 52 (77.61)
No hay diferencias fuertes, al contrario, la proporción de pacientes que presentan
bacteriemia es igual para quienes están en el ámbito hospitalario y en el ámbito
ambulatorio.
1387. Análisis tiempo sin antibiótico. Gráfica 22.
Gráfica 22. Tiempo sin antibiótico vs bacteriemia
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No Si
Los pacientes que presentaron bacteriemia tuvieron una mediana de tiempo sin
antibiótico de 4.5 horas con un rango intercuartílico de 2.35 -12.75 horas. En
cambio, los pacientes sin bacteriemia presentaron una mediana de 6 horas con un
rango intercuartílico de 2.5 – 14.3 horas.
8. Análisis conteo de neutrófilos. Gráfica 23.
Gráfica 23. Análisis conteo de neutrófilos Vs. bacteriemia
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No Si
139Los pacientes con bacteriemia presentaron mayor disminución de neutrófilos en
comparación de los episodios de no bacteriemia. Dentro del grupo de episodios
con bacteriemia la mediana de neutrófilos fue de 10 células/μL con un rango
intercuartílico de 1-80 células/μL, mientras que los episodios sin bacteriemia fue
de 77 células/ μL con un rango intercuartílico de 10 – 250 células/ μL.
Categorizando por neutrófilos se observa el siguiente comportamiento
Tabla 47. Bacteriemia vs grado de neutropenia
Bacteriemia
Si No
Neutropenia 3 15
moderada
Neutropenia 6 42
severa
Neutropenia 28 (75%) 67
absoluta
El 75% de los pacientes con bacteriemia presentaron neutropenia severa o
absoluta, y el 91.9% de las bacteriemias presentaron conteos de neutrófilos
inferiores a 500.
9. Análisis de monocitos. Gráfica 24.
Gráfica 24. Conteo de monocitos Vs. Bacteriemia
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0
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0
No Si
140En el caso de monocitos, los pacientes que tuvieron bacteriemia presentaron
menor número de monocitos en comparación de los pacientes sin bacteriemia. Los
pacientes con bacteriemia tuvieron una mediana de 10 células/ μL (Rango
intercuartílico 0-30 células/ μL), mientras tanto, en el grupo de los pacientes sin
episodios de bacteriemia presentaron una mediana de monocitos de 30 células/ μL
(rango intercuartílico 10 – 80 células/ μL).
Tabla 48. Bacteriemia Vs. Grado de monocitopenia
Bacteriemia
Si No
Monocitopenia 15 (39.47) 23 (60.53)
severa
Monocitopenia 17 (18.28) 76 (81.72)
absoluta
10. Análisis conteo de Linfocitos
Para linfocitos, los episodios de bacteriemia presentaron menor número de estos
con una mediana de 250 células/ μL (Rango intercuartílico 110-490 células/ μL)
mientras que los episodios sin bacteriemia tenían una mediana de 350 células/ μL
(Rango intercuartílico 160 – 690 células/ μL).
Gráfica 25. Conteo de Linfocitos Vs. Bacteriemia
141Tabla 49. Bacteriemia Vs grado de linfopenia
Bacteriemia
SI No
No linfopenia 2 (18.18) 9 (81.82)
Linfopenia leve 4 (23.53) 13 (76.47)
Linfopenia 3 (13.04) 20 (86.96)
moderada
Linfopenia 19(22.35) 66 (77.65)
severa
Linfopenia 9 (37.50) 15 (62.50)
absoluta
EL 75.67% de los episodios de bacteriemia presentaban linfopenia absoluta o
severa.
11. Análisis por hemoglobina. Gráfica 26
Gráfica 26. Nivel de Hb Vs. Bacteriemia
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No Si
Los pacientes con episodios de bacteriemia presentaron una mediana de
hemoglobina de 8.8 g/dL (Rango intercuartílico 7.6 – 11.3 g/dL) mientras los
142episodios de neutropenia febril son bacteriemia tuvieron una mediana de 9.1 g/dL
(Rango intercuartílico 7.7 – 10.80 g/dL).
12. Análisis por PCR. Tabla 50.
Tabla 50. Bacteriemia Vs. Nivel de PCR
Bacteriemia
PCR Si No
PCR 16 (23.33) 54 (77.14)
positiva
PCR 21 (22.86) 69 (76.67)
negativa
Gráfica 27. PCR Vs. bacteriemia
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No Si
Los episodios de bacteriemia presentaron una PCR con mediana de 48 mg/dL con
un rango intercuartílico de 12 – 96 mg/dL. Para los episodios sin bacteriemia
presentaron un PCR de similar comportamiento con una mediana de 48 mg/dL con
un rango intercuartílico de 13.6 -92 m/dL.
14313. Análisis de procalcitonina. Gráfica 28.
Gráfica 28. Análisis de PCT vs Bacteriemia
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No Si
Finalmente para procalcitonina, los pacientes con episodios con bacteriemia
presentaron niveles más altos de procalcitonina comparado con los episodios sin
bacteriemia. En los episodios de bacteriemia la mediana de procalcitonina fue de
1.01 ng/mL (Rango intercuartílico 0.26 – 6.88 ng/mL), mientras que los episodios
sin bacteriemia mostraron un nivel de procalcitonina de 0.395 ng/mL (rango
intercuartílico 0.19 – 1.27 ng/mL). Cuando se asume el punto de corte en 0.5,
ambos tipos de pacientes (con y sin bacteriemia) presentan entre el 70 y el 75%
de positividad del biomarcador.
Tabla 51. Bacteriemia Vs Nivel de PCT
Bacteriemia
PCT Si No
Positiva 28 (75%) 87 (70)
Negativa 9 (20.00) 36 (29)
En los análisis univariados, nuevamente tenemos tendencias marcadas en la
relación de algunas de las variables con bacteriemia, las cuales son de mayor a
menor fuerza estadística:
 Temperatura máxima
 Conteo absoluto de monocitos bajo (monocitopenia severa y absoluta)
 Conteo absoluto de Neutrófilos bajo (Neutropenia severa y absoluta)
144 Procalcitonina alta
 Conteo absoluto de linfocitos bajo
 Edad
 Riesgo
Resultado análisis multivariado. Tabla 52.
Tabla 52. Análisis multivariado para bacteriemia
IC 95 %
Variables OR Inferior Superior
Temperatura 2.26 1.04 4.92
máxima
Edad 0.95 0.85 1.07
Riesgo Alto 1.30 0.20 8.27
Riesgo 2.02 0.35 11.61
intermedio
Neutrófilos 0.89 0.61 1.30
Monocitos 0.44 0.16 1.22
Linfocitos 1.16 0.67 2.01
Hemoglobina 0.86 0.51 1.45
PCR 0.90 0.32 2.56
Procalcitonina 2.81 0.71 11.1
En el análisis multivariado se puede apreciar cómo dentro de las variables
analizadas las únicas consistentes y estadísticamente significativas son la
temperatura máxima y la procalcitonina, aunque esta última presenta un intervalo
de confianza muy amplio. La variable neutropenia pierde el peso estadístico al ser
ajustada por las otras variables. Aparecen el riesgo alto, riesgo intermedio, la
linfopenia y procalcitonina como variables con fuerza en el OR pero con intervalos
de confianza muy amplios que no permiten establecerlas como variables
estadísticamente significativas y que probablemente podrán dar un resultado
positivo con intervalos más estrechos en la medida en que se aumente el tamaño
de la muestra y con esto la precisión.
1459. DISCUSIÓN
En cuanto a los resultados directos del estudio, en términos de las características
de los pacientes, son similares al estudio ALLIC 2002 (19); sin embargo, en
términos de mortalidad, la nuestra es del 10% para todos los pacientes, sin contar
aquellos que fueron declarados paliativos y fallecieron por la enfermedad (2
pacientes más), y sin contar con 2 de los pacientes que abandonaron el
tratamiento en la consolidación y reingresaron 2 o 3 meses más tarde a reiniciar el
protocolo, esta vez clasificados como alto riesgo y quienes también fallecieron tras
la segunda consolidación. De este modo, se cree que hay una elevación de la
mortalidad en nuestros pacientes que debe ser intervenida cuanto antes, y se
considera que una de las estrategias más factibles es la mejora de los procesos
de atención del paciente neutropénico febril.
Se clasificaron los eventos infecciosos en 4 grupos diferentes: neutropénicos
febriles al debut, neutropénicos febriles durante el tratamiento, Infecciones febriles
no neutropénicas e infecciones afebriles. De estos, se analizó el comportamiento
de los 3 primeros grupos, estableciendo que las dos neutropenias son muy
similares en términos de desenlaces y variables hematológicas, por lo cual pueden
considerarse eventos neutropénicos febriles en conjunto. Esto quiere decir que
para nuestro caso, se podría barrer un nuevo análisis con una muestra no de 165
pacientes sino de 189. Para el último grupo resulta interesante saber que el
comportamiento en los pacientes de riesgo estandar y alto puede ser similar a las
neutropenias febriles en términos de bacteriemias, ya que aunque no presentan el
cuadro de pancitopenia, elevan significativamente la temperatura y los reactantes
de fase aguda. La diferencia fundamental de estos eventos respecto a los de
neutropenia está en los desenlaces que suelen ser buenos, con algunos ingresos
a UCIP pero sin mortalidad y con menos tiempo de estancia hospitalaria.
En el presente estudio se observaron resultados similares a los relacionados en la
literatura. Las bacteriemias alcanzan el 20% de los eventos; similar a lo reportado
(34)(35)(6)(3); sin embargo cabe anotar que para efectos del estudio, se consideró
bacteriemia como cualquier crecimiento en los hemocultivos, con lo cual si un
infectólogo revisa los crecimientos podría decir que hay menos bacteriemias de las
reportadas debido a contaminación. Es necesario entonces buscar métodos de
detección que mejoren la sensibilidad y la documentación microbiológica de la
enfermedad; aquí es donde los métodos de detección por PCR (Reacción en
Cadena de la Polimerasa) empiezan a ganar espacio en las instituciones (6)(56).
146En cuanto a los resultados de los análisis de los eventos adversos: ingreso a
UCIP y documentación de bacteriemia; para el primer desenlace no se encontró
una asociación estadísticamente significativa en el análisis multivariado; entre
tanto, para el desenlace Bacteriemia, el resultado fue nuevamente una tendencia
fuerte en los análisis univariados, con dos variables reconocidas como fuertes en
el multivariado: la temperatura superior a 39°C y la procalcitonina. Otras variables
como el riesgo Alto e intermedio, las citopenias y las horas sin antibiótico, podrían
ser igualmente fuertes en un estudio con mayor poder en la muestra.
El número de pacientes evaluados y de eventos neutropénicos febriles es similar
al de algunos estudios reportados (66)(67)(69); sin embargo, si bien el presente
estudio alcanza tendencias similares, no concuerda con la significancia estadística
en todas las variables. La razón de esta diferencia podría ser que en varios
estudios se incluyen como eventos únicamente las neutropenias febriles de alto
riesgo que serían los eventos con mayor probabilidad de presentar bacteriemia; y
si bien tenemos 143 eventos de neutropenia febril severa (CAN <100 células/µl),
se debe hacer el filtro por otras variables para llegar a la definición de NF de alto
riesgo, lo que reduce el tamaño de la muestra y nuevamente nos llevaría a la
misma conclusión: falta de poder en la muestra.
Finalmente es importante destacar que se pueden ejecutar estudios de múltiples
variables, a nivel institucional que permitan conocer nuestros resultados,
autoevaluarnos y generar planes de mejora en la atención de los pacientes,
especialmente en un hospital pediátrico que se especializa cada vez más en la
patología oncológica pediátrica. Contar con la herramienta de recolección de datos
permitirá a futuro diseñar estudios que no solamente sean retrospectivos sino
además prospectivos.
14710. CONCLUSIONES
Para el desenlace INGRESO A UCIP, se establece que se presenta con mayor
frecuencia entre los pacientes de alto riesgo; durante los bloques de quimioterapia
(sobre todo HR2N.2 Y HR3 N.2), las reinducciones y las inducciones; con algún
grado de desnutrición; consultando desde la casa por la NF; presentación con
temperaturas mayores a 39°C durante el primer día; con neutropenia severa y
absoluta (<100 cell/mL); con linfopenia igualmente severa y absoluta.
En los pacientes con ingreso a UCIP predominan los diagnósticos de IFI, las colitis
neutropénicas, mucositis severas y neumonías complicadas.
No se encontró relación entre el ingreso a UCIP y los niveles de monocitos, PCR,
ni procalcitonina, ni entre el desenlace y el número de horas sin antibiótico; y al
registrar el análisis multivariado, se ajustan las relevantes entre ellas, de modo
que no hay ninguna estadísticamente significativa, lo cual puede explicarse por el
tamaño de la muestra.
Para el desenlace BACTERIEMIA, se establece que se presenta con mayor
frecuencia en niños de riesgo intermedio; pacientes durante los ciclos de
quimioterapia HR3 (especialmente durante el HR3 n.1), inducción, reinducciones y
consolidación; niños mayores de 6 años; temperaturas >39°C; tiempo sin
antibiótico mayor a 4.5 horas; CAN <100 células/µl, monocitopenia severa (<100
células/µl); linfopenia absoluta (<100 células/µl); y procalcitonina positiva.
No se encontró relación con desnutrición, ubicación del paciente antes de
consultar por NF, nivel de Hb ni PCR.
Una vez se realiza el análisis multivariado, las variables fuertes estadísticamente
son la temperatura >39°C, la PCT >0.5ng/ml, la linfopenia, y ser de riesgo alto o
intermedio; sin embargo, sólo la temperatura es estadísticamente significativa con
un buen Intervalo de Confianza (OR: 2.26, IC: 1.04-7.92). Esto se podría superar
probablemente dándole más poder estadístico al estudio, con una muestra mayor.
De esta forma, se podría concluir que las variables temperatura máxima al día 0
≥39°C, PCT>0.5 ng/ml, riesgo alto en bloques o reinducción, la neutropenia y la
linfopenia severas son factores que se repiten en el análisis univariado para los
desenlaces adversos y deberían ser considerados por el personal de salud que
atiende al paciente con neutropenia febril para darle prisa al tratamiento y
optimizar la observación. Por su parte, las variables desnutrición, consulta desde
la casa, monocitopenia severa y el tiempo sin antibiótico ≥4.5 horas (desde el
148primer pico febril) exhiben menos fuerza, pero también podrían ser considerados
como variables a tener en cuenta para mejorar la predicción de complicación en
este tipo de pacientes.
14911. RECOMENDACIONES
En relación con los diagnósticos de las leucemias, es importante definir si hay
algún problema con las muestras enviadas para el procesamiento de cariotipos y
traslocaciones, para optimizar de alguna forma las pruebas y tener validez interna
en cada una de ellas, ya que llama la atención que la mayoría de los cariotipos no
sean evaluables y que en nuestra población, a diferencia del estudio ALLIC 2002
intercontinental, ninguno de los pacientes presente t(4;11).
Por otra parte, los mielogramas del dia 15 y 33 pueden ganar concordancia con el
estudio por citometria de flujo si se toman medidas que conduzcan al
mejoramiento de la muestra y a evitar los estudios diluidos.
En relación con las evaluaciones de las historias clínicas, es importante mejorar la
calidad de las mismas, consignando para cada paciente el peso de una forma
periódica y llevando un registro acucioso del estado nutricional del mismo para
establecer en algún estudio futuro las características nutricionales y las tendencias
de los pacientes con esta patología específica.
Sabiendo que la mortalidad asociada a toxicidad de los pacientes con LLA es de
5% en Centroamérica(1) y del 3% en países con altos ingresos, una mortalidad de
10% es bastante alta, lo que nos lleva a plantear estrategias de mejoramiento en
los procesos de atención de este tipo de pacientes.
Es importante anotar que los pacientes neutropénicos febriles deben ser tratados
bajo la misma óptica independientemente de la causa de la neutropenia febril
(debut, quimioterapia o recaida), y que los pacientes no neutropénicos febriles
también ameritan un tratamiento precoz porque también elevan biomarcadores
para bacteriemia.
En concordancia con lo reportado en el estudio de Meisenberg 2015(73), como
estrategias para mejorar la atención hospitalaria de pacientes adultos con NF, se
podrían adoptar las siguientes recomendaciones (que se adaptan a nuestra
población):
 Mejorar la educación al paciente y al cuidador durante la fase pre-
quimioterapia para responder apropiadamente a la fiebre.
 Carnetizar al paciente informando al personal del triage el proceso a seguir
en caso de fiebre.
 Crear un área rápida de infusión de antibióticos en el servicio de urgencias
antes de asignar cama al paciente
150 Capacitar a los médicos y enfermeras del servicio de urgencias acerca de la
urgencia que implica la atención del paciente neutropénico febril e instruir
acerca de los medicamentos que pueden utilizar en primera línea. En este
punto cabe anotar que durante la redacción de un capítulo de libro, “Fiebre
en el paciente con cáncer” (Linares, Ortiz, Rodríguez; referencia no
publicada), se generaron algoritmos de manejo del paciente oncológico con
fiebre, que pueden ser aplicados y difundidos al personal médico y de
enfermería. Gráficas 29 Y 30.
 Priorizar en el sistema informático, o simplemente en los tubos de colección
de las muestras mediante semaforización, el procesamiento de los análisis
de laboratorio de estos pacientes.
 Revisar mensualmente los resultados de los tiempos de atención con los
médicos de urgencias
Para terminar, es necesario definir en conjunto con Infectología pediátrica si se
instaura la profilaxis antibiótica en los ciclos de quimioterapia con neutropenias
febriles mayores al 20% [Bloques de quimioterapia HR1 (46%) y HR3 (68%),
Consolidación (68%), Reinducciones (40-46%)], se dejan en observación del nadir
los pacientes de mayor riesgo, o si se indica la aplicación de factor estimulante de
colonias, estrategia menos factible debido a que ya es empleada durante los
bloques de quimioterapia, en los cuales se siguen presentando eventos de NF casi
en la mitad de las veces. Aquí queda abierto un nuevo punto de investigación con
los datos obtenidos del presente trabajo: cuáles son los factores que determinan la
presencia de NF tras la aplicación de dicho factor.
151Gráfica 29. Algoritmo de manejo de pacientes neutropénicos febriles
Hora 0
*La toma de laboratorios no debe retrasar la
decisión de inicio de antibióticos si el paciente
Paciente s con cuadro clínico
está inestable, si las condiciones logísticas no
sospechoso de NF. Tomar evaluaciones
de laboratorio URGENTE* permiten una toma rápida de laboratorios, o si
cumple con el criterio de probable inicio del nadir
en los próximos días por el tipo de tumor (mayor
riesgo para los tumores hematopoyéticos) o bien,
por la intensidad de la quimioterapia: Inducción,
Hemograma, PCR y PCT en hora cero y 24, hemocultivos (uno por Reinducción, REZ, R-ICE, Bloque de Alto Riesgo.
cada lumen del catéter y periféricos: 2 si no retorna el CVC),
uroanálisis, urocultivo, coproscópico, coprocultivo, Rx de tórax,
El tipo de antibiótico depende de la clínica del
panel viral (si existen síntomas respiratorios)
paciente y el perfil epidemiológico de cada
institución. Evalúe Vancomicina / Piperacilina
Tazobactam o Cefepime. Si se encuentra en un
primer o segundo nivel de atención y no dispone
de tal esquema inicie Ceftriaxona + Amikacina o
En 30 minutos reevaluar el hemograma y si
Clindamicina + Amikacina ; si dispone de
hay criterios de Neutropenia Febril INICIAR
ANTIBIOTICOTERAPIA URGENTE Ciprofloxacina adicione al esquema y remita de
forma urgente.
Hora 48
FIEBRE PERSISTENTE
SI NO
Cultivos negativos cultivos positivos cultivos negativos, afebril >48 h
revisar uso de vancomicina, mantener antibióticos hasta recuperación
mantener si hay infeccion revisar sensibilidad y enfocar hematológica: RAN ≥ 500 células/mm3,
asociada a CVC, Y hacer el manejo de acuerdo al CAM ≥ 100 y conteo plaquetario ≥50.000
Cambio de esquema AB aislamiento o hasta completar 14 dias, con buen
(mayor espectro) estado clínico, a pesar de RAN
152Hora 96
Neutropenia Febril Persistente
Realice las dos siguientes:
Tamizaje para Infección Fúngica
Nueva toma de cultivos
Invasiva (IFI)
Hemocultivos, Urocultivo, TAC de SPN, TAC de tórax
revisar sensibilidad en
de alta Resolución, ecografía de abdomen, Ag de
los positivos, adición de
galactomanano, KOH en orina y de lesiones
antifúngico*
cutáneas o mucosas con cultivo, BAL, fondo de ojo.
IFI
*Piense en candidiasis y aspergilosis:
Cándida: Anfo B, fluconazol (si no venía en
profilaxis con azoles)
Demostrada No demostrada
Aspergillus: Voriconazol, Anfo B liposomal,
equinocandinas.
manejo máximo por 14
manejo por 4-6
días
semanas mínimo (con
lesiones resueltas y
RAN >500). Continúa
con profilaxis
secundaria
153Día 7
Fiebre
Persistente
SI NO
suspenda manejo hasta recuperación
Recuperación
Neutropenia hematológica: RAN ≥ 500
Hematológica
células/mm3, CAM ≥ 100 y conteo
plaquetario ≥50.000
Toma de nuevos
cultivos, evalúe
IFI nuevamente
positivos negativos
ajuste antibiotico Fiebre por
y de acuerdo a antibióticos?
sensibilidad,
piense en Hongos
resistentes
154Gráfica 30. Algoritmo de manejo de pacientes No neutropénicos febriles
Paciente con Cáncer y fiebre sin neutropenia
Evalúe tipo de
Cáncer y
quimioterapia
Ca: Leucemias, linfomas, pacientes en
Tumores sólidos, QMT no
recaída, trasplantados. QMT: Inducción,
mieloablativa
reinducción, REZ, bloques.
Probable Neutropenia
CVC No CVC
Febril los próximos días?
foco claro o Inicie protocolo
Hemograma, PCR, PCT, Síntomas virales o sin
síntomas de Neutropenia
hemocultivos foco claro
sistémicos Febril
Hemocultive y
Hemocultive e
Inicie antibiótico vigile por 48-72
inicie antibiótico
horas
Manejo
ambulatorio
expectante*
15512. ANEXOS
Anexo A. Carta de aprobación del proyecto por el comité de ética de la
Fundación Hospital de la Misericordia
156Anexo B: Curvas Colombianas de 2013, de Peso y Talla de acuerdo a edad y
género y ejemplo de diligenciamiento
157158159Anexo C. Curvas colombianas de IMC de acuerdo a edad y género 2013.
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