Comparación de la prueba de tuberculina contra la prueba de liberación de interferón gamma (QuantiFERON®) en la detección de tuberculosis en pacientes oncológicos de la consulta de neumología de la Universidad Nacional de Colombia
Autor: Galindo Pedraza, Javier Leonardo
Asesor: Linares Ballesteros, Adriana (Thesis advisor)
Fecha: 2016-06
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Antecedentes: La tuberculosis es un importante problema de salud pública a nivel mundial, se puede desarrollar en 5% a 10% de las personas con infección latente, especialmente en poblaciones a riesgo como los pacientes con cáncer. La tamización oportuna de la tuberculosis latente podría ser crucial para el control de la enfermedad. Objetivo:  Determinar la concordancia entre la prueba cutánea de tuberculina y una prueba de liberación de interferón-gamma (QuantiFERON®) para el diagnóstico de tuberculosis latente en pacientes con cáncer. Materiales y métodos: Se realizó un estudio de corte transversal en adultos con diagnóstico de cáncer sin evidencia de tuberculosis activa. Evaluamos de forma simultánea ambas pruebas. Determinamos la prevalencia de positividad de las pruebas, la concordancia entre las mismas y realizamos una regresión logística para determinar los predictores de discordancia. Resultados: Se incluyeron 88 pacientes con diferentes tipos de cáncer, la mayoría fueron neoplasias de piel y tejidos blandos (23.86%) y del tiroides (19.32%). La prevalencia de tuberculosis latente fue de 26.14%. La concordancia entre las pruebas fue moderada (κ= 0.47, IC 95% 0.23 a 0.7). Tuvimos resultados discordantes en siete pacientes con tuberculina positiva/QuantiFERON® negativo y en siete pacientes con tuberculina negativa/QuantiFERON® positivo. En el análisis univariado ninguna variable se asoció con la posibilidad de tener un resultado discordante. Conclusión: Encontramos una concordancia moderada entre las pruebas para la detección de tuberculosis latente, por lo que sus resultados no son asimilables. Los datos actuales se deben tener presentes para realizar nuevos estudios que evalúen el desempeño de estas pruebas.

Comparación de la prueba de
tuberculina contra la prueba de
liberación de interferón gamma
(QuantiFERON®) en la detección de
tuberculosis en pacientes
oncológicos de la consulta de
neumología de la Universidad
Nacional de Colombia.
Javier Leonardo Galindo Pedraza
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Bogotá D.C., Colombia
2016Comparación de la prueba de
tuberculina contra la prueba de
liberación de interferón gamma
(QuantiFERON®) en la detección de
tuberculosis en pacientes
oncológicos de la consulta de
neumología de la Universidad
Nacional de Colombia.
Javier Leonardo Galindo Pedraza
Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de:
Especialista en Neumología clínica.
Director (a):
Dr., Edgar Alberto Sánchez Morales
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Bogotá D.C., Colombia
2016Agradecimientos
Deseo agradecer a Adriana Catalina Galeano Tapias, médica internista y epidemióloga
clínica, por toda la colaboración en el análisis estadístico y epidemiológico de este trabajo;
sin sus aportes es indudable que no hubiera podido ser posible completar esta labor. Mis
agradecimientos no sólo involucran su aporte académico sino su apoyo a mis proyectos
en los cuales para mi fortuna ha estado presente.
Agradezco el apoyo recibido de la doctora Ana Margarita Baldión Elorza, médica patóloga
del Departamento de Patología y Laboratorios de la Fundación Santa Fe de Bogotá, así
como a la Subdirección de Estudios Clínicos de esta institución. Su colaboración permitió
llevar a cabo el desarrollo del diseño del estudio, el procesamiento de las muestras y su
financiación global.
De igual forma extiendo mi gratitud a Ana Milena Calleja Gutiérrez y David Alfonso Suárez
Zamora por la ayuda en la recolección de los datos de los pacientes incluidos en la cohorte.Resumen
Antecedentes.
La tuberculosis es un importante problema de salud pública a nivel mundial, se puede
desarrollar en 5% a 10% de las personas con infección latente, especialmente en
poblaciones a riesgo como los pacientes con cáncer. La tamización oportuna de la
tuberculosis latente podría ser crucial para el control de la enfermedad.
Objetivo.
Determinar la concordancia entre la prueba cutánea de tuberculina y una prueba de
liberación de interferón-gamma (QuantiFERON®) para el diagnóstico de tuberculosis
latente en pacientes con cáncer.
Materiales y métodos.
Se realizó un estudio de corte transversal en adultos con diagnóstico de cáncer sin
evidencia de tuberculosis activa. Evaluamos de forma simultánea ambas pruebas.
Determinamos la prevalencia de positividad de las pruebas, la concordancia entre las
mismas y realizamos una regresión logística para determinar los predictores de
discordancia.
Resultados.
Se incluyeron 88 pacientes con diferentes tipos de cáncer, la mayoría fueron neoplasias
de piel y tejidos blandos (23.86%) y del tiroides (19.32%). La prevalencia de tuberculosis
latente fue de 26.14%. La concordancia entre las pruebas fue moderada (κ= 0.47, IC 95%VIII Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
0.23 a 0.7). Tuvimos resultados discordantes en siete pacientes con tuberculina
positiva/QuantiFERON® negativo y en siete pacientes con tuberculina
negativa/QuantiFERON® positivo. En el análisis univariado ninguna variable se asoció con
la posibilidad de tener un resultado discordante.
Conclusión.
Encontramos una concordancia moderada entre las pruebas para la detección de
tuberculosis latente, por lo que sus resultados no son asimilables. Los datos actuales se
deben tener presentes para realizar nuevos estudios que evalúen el desempeño de estas
pruebas.
Palabras clave: Tuberculosis Latente, Prueba de Tuberculina, Ensayos de Liberación de
Interferón gamma.Resumen y Abstract IX
Abstract
Background.
Tuberculosis is a major public health problem worldwide; it can develop in 5% to 10% of
persons with latent infection, especially in populations such as patients with cancer. Early
screening for latent tuberculosis could be crucial for the control of the disease.
Objective.
To determine the concordance between tuberculin skin test and an interferon-gamma
release assay (QuantiFERON®) for diagnosing latent tuberculosis in patients with cancer.
Materials and methods.
We conducted a cross-sectional study in adults diagnosed with cancer with no evidence of
active tuberculosis. We evaluate simultaneously both tests. We determined the prevalence
of positive tests, the correlation between them, and performed a logistic regression to
determine predictors of discordance.
Results.
We included 88 patients with different types of cancer, most were skin and soft tissue
(23.86%) and thyroid (19.32%) malignancies. Prevalence of latent tuberculosis was
26.14%. Agreement between tests was moderate (κ= 0.47, CI 95% 0.23 to 0.7). We had
discordant results in seven patients with positive tuberculin/negative QuantiFERON® and
in seven patients with negative tuberculin/positive QuantiFERON®. In univariate analysis,
no variable was associated with the possibility of having a discordant result.X Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Conclusion.
We found moderate agreement between tests for detection of latent tuberculosis infection,
so its results are not comparable. Current data must be present for further studies to
evaluate the performance of these tests.
Keywords: Latent Tuberculosis, Tuberculin Test, Interferon-gamma Release Tests.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ....................................................................................................................... VII
Antecedentes. ......................................................................................................... VII
Objetivo. .................................................................................................................. VII
Materiales y métodos. ............................................................................................. VII
Resultados. ............................................................................................................. VII
Conclusión. ............................................................................................................ VIII
Abstract.......................................................................................................................... IX
Background. ............................................................................................................. IX
Objective. ................................................................................................................. IX
Materials and methods. ............................................................................................ IX
Results. .................................................................................................................... IX
Conclusion. ............................................................................................................... X
Lista de figuras ............................................................................................................ XIII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Marco teórico ............................................................................................................ 3
1.1 Carga global y epidemiología de la tuberculosis .............................................. 3
1.2 Fisiopatología de la tuberculosis latente .......................................................... 5
1.3 Diagnóstico de la infección latente ................................................................... 6
1.4 Tuberculosis y cáncer ...................................................................................... 9
2. Pregunta de investigación ..................................................................................... 13
3. Objetivos ................................................................................................................. 15
3.1 Objetivo general............................................................................................. 15
3.2 Objetivo secundario ....................................................................................... 15
3.3 Objetivos específicos ..................................................................................... 15
4. Materiales y métodos ............................................................................................. 17
4.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 17
4.2 Criterios de inclusión y exclusión ................................................................... 19
4.3 Cálculo del tamaño de la muestra .................................................................. 20
4.4 Análisis estadístico de los datos .................................................................... 20
4.5 Control de los datos y sesgos ........................................................................ 21XII Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
5. Consideraciones éticas ......................................................................................... 23
6. Resultados ............................................................................................................. 25
7. Conclusiones y recomendaciones ....................................................................... 37
7.1 Conclusiones ................................................................................................. 37
7.2 Recomendaciones ......................................................................................... 41
A. Anexo: Tabla operacional de variables ................................................................ 43
B. Anexo: Formato de consentimiento informado ................................................... 47
C. Anexo: Formato del instrumento de recolección de datos ................................. 53
Bibliografía .................................................................................................................... 57Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 6-1: Curva ROC de la prueba tuberculina para predecir el resultado de la
prueba de QuantiFERON®. ............................................................................................ 35Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 6-1: Características demográficas, clínicas y paraclínicas de la cohorte. .......... 26
Tabla 6-2: Distribución de los resultados de las pruebas de tuberculina y
QuantiFERON® en la cohorte. ........................................................................................ 29
Tabla 6-3: Distribución de las características de la cohorte estratificadas por resultados
de las pruebas de tuberculina y QuantiFERON®. ........................................................... 30
Tabla 6-4: Factores de riesgo asociados en el análisis univariado con la obtención de
resultados discordantes entre las pruebas diagnósticas. ................................................ 33
Tabla 6-5: Exactitud de la prueba de tuberculina con diferentes puntos de corte para
predecir el resultado de la prueba de QuantiFERON®. ................................................... 36Introducción
La tuberculosis continúa siendo un problema de salud pública de importancia debido a la
morbilidad y mortalidad que acarrea en el contexto mundial. Cerca de una tercera parte de
la población es portadora del microrganismo y un 10% de ellos presentará en algún
momento de su vida la manifestación de la enfermedad. La disminución global de la
frecuencia de la infección se encuentra dentro de los Objetivos de Desarrollo del Milenio
dictados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el año 2050.
La transmisión se produce mediante contacto directo persona a persona por gotas
aerozolizadas. La infección tiene tres posibles desenlaces, el de una enfermedad aguda
denominada tuberculosis activa primaria, el de una respuesta inmune adquirida que logra
controlar la infección sin erradicarla denominada tuberculosis latente y el de una
reactivación tardía luego del control inicial denominada tuberculosis postprimaria.
Las formas latentes presuponen un grupo de riesgo para el control de la enfermedad ya
que su detección y, por ende, su tratamiento puede no definirse ante la ausencia de una
clínica manifiesta que permita su identificación.
En la tuberculosis latente algunos microrganismos sobreviven dentro del huésped en un
estado de baja tasa metabólica y replicación que les permite subsistir y evadir la respuesta
inmune. Ciertos factores de riesgo que alteran la inmunidad celular, dentro de los que se
encuentra al cáncer, pueden inducir a la reactivación de la infección. La identificación de
los casos de tuberculosis latente en las poblaciones a riesgo es primordial para disminuir
los casos incidentes de la enfermedad.
Debido a que el cáncer es una condición que ha aumentado su frecuencia la asociación
con la tuberculosis es cada vez más probable. El cáncer implica grados variables de
inmunosupresión secundarios a la propia neoplasia y al uso de tratamientos
inmunosupresores que pueden activar la infección, por lo que determinar el2 ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.
comportamiento de la tuberculosis latente en el cáncer resulta ser de gran relevancia.
Aunque existen datos sobre la asociación entre cáncer y tuberculosis la información es
escasa, particularmente en la detección y el manejo de las formas latentes.
Los ensayos diagnósticos para identificar la tuberculosis latente no son óptimos y varían
notoriamente en sus costos. En la población oncológica estos ensayos no se han evaluado
a plenitud, los estudios son escasos y han involucrado casi exclusivamente a pacientes
con neoplasias hematológicas, por lo que se desconoce cuál estrategia diagnóstica debe
ser la de elección, más aún en países en vía de desarrollo.
No existe un estándar de oro para el diagnóstico del estado de latencia de la infección
tuberculosa por lo que la evaluación directa de las pruebas diagnósticas mediante estudios
de concordancia es una de las aproximaciones más usadas para evaluar su desempeño.
Debido a sus altos costos la OMS ha recomendado el uso de los ensayos de liberación de
interferón-gamma sólo para países de altos ingresos económicos, por tal razón la
tuberculina mantiene un papel preponderante dentro del diagnóstico de esta condición en
países con bajos ingresos a pesar de ser una prueba con mayores posibilidades de tener
falsos positivos.
En consideración a la prevalencia de ambas patologías, al uso extensivo de la vacunación
con BCG (bacilo de Calmette-Guérin) en nuestro medio y al costo que acarrea cada una
de las intervenciones se debe ampliar el estudio sobre el rendimiento de estas pruebas
para definir protocolos de tamización aplicables a nuestra realidad en este grupo específico
de pacientes.
Este proyecto busca determinar a través de un estudio de concordancia, en ausencia de
un patrón diagnóstico de referencia, si existen diferencias en el rendimiento diagnóstico de
estos ensayos para la detección de tuberculosis latente en pacientes con diferentes tipos
de neoplasias, sólidas o hematológicas, en distintos estadios clínico-patológicos de la
enfermedad.1. Marco teórico
1.1 Carga global y epidemiología de la tuberculosis
La tuberculosis es la mayor causa de mortalidad relacionada a enfermedades infecciosas
en el mundo. De acuerdo a la organización mundial de la salud (OMS), en el año 2014 se
estima que 9.6 millones de personas desarrollaron tuberculosis y que 1.5 millones murieron
a causa de la enfermedad [1]. Aunque la mortalidad ha disminuido un estimado de 45%
entre los años de 1990 y de 2014 su frecuencia actual sigue siendo inaceptablemente alta
dado que la mayoría de las muertes por tuberculosis son prevenibles. Es un objetivo para
la OMS lograr el control definitivo de esta enfermedad, por lo que se encuentra incluido
dentro de los Objetivos de Desarrollo del Milenio para el año 2050 [1].
Las restricciones en el acceso al servicio médico, el debilitamiento de los programas de
salud, el desarrollo de multidrogorresistencia, la infección por el VIH y las limitaciones de
las pruebas diagnósticas son obstáculos en el control de la infección [2, 3].
América tiene un 3% de los casos reportados en el mundo, en el año 2011 se produjeron
268.400 casos nuevos de tuberculosis (28 casos/100.000 habitantes) la mayoría de ellos
en Sudamérica [4]. En general la frecuencia de la enfermedad ha disminuido en el mundo
y la región de las Américas ha mantenido esta tendencia en los últimos años, a pesar de
ello las metas de control no son óptimas [1, 4].
De las personas expuestas al bacilo de la tuberculosis un 30% adquirirá la infección, no
obstante la mayoría de ellos no presentaran la enfermedad, algunos eliminaran del todo al
germen y otros lo mantendrán en un estado de latencia [3]. La reactivación de la
tuberculosis que se establece como latente se presenta en un 10% de los casos a lo largo
de la vida, la mitad de ellos se manifiestan en los primeros 5 años posteriores al contacto4 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
inicial; la tasa de reactivación es mucho mayor en pacientes con VIH, alcanzando un 10%
por año [3, 5].
Se han encontrado múltiples factores de riesgo que benefician la reactivación de la
enfermedad, todos ellos involucrados en la disrupción de la actividad inmune contra el
microrganismo. Dentro de ellos se destaca a la infección por VIH, la desnutrición, el
tabaquismo, la polución del aire, el alcoholismo, la silicosis, la diabetes, la falla renal, el
cáncer y el uso terapéutico de inmunosupresores, de todos ellos la infección por VIH es la
que acarrea el mayor riesgo y, por lo tanto, es el grupo que presupone mayor atención y
necesidad de tratamiento [5, 6].
La OMS en su plan global para el control de la tuberculosis ha propendido por la detección
temprana de los casos mediante la implementación de ensayos diagnósticos,
especialmente en países con alta prevalencia de tuberculosis [1]. La infección latente es
un peligro para el control global de la tuberculosis ya que al no manifestarse clínicamente
dificulta la detección y el tratamiento de los casos, por lo tanto, una estrategia de
erradicación de la tuberculosis requiere de mejores herramientas para la identificación y el
tratamiento oportuno de individuos con la infección latente a riesgo de desarrollar la
enfermedad activa [7].
En Colombia la incidencia de la tuberculosis ha disminuido progresivamente, pero aún
representa una carga epidemiológica relevante en mortalidad y morbilidad. Colombia
ocupa el quinto lugar en casos incidentes de toda las Américas, siendo el segundo de la
región andina luego de Perú [4]. En el año 2015 se reportaron 12.912 casos nuevos de
tuberculosis, con una tasa de 25 casos/100.000 habitantes, un 81.4% de los casos
correspondieron a una presentación pulmonar [2]. La mortalidad atribuida a la enfermedad
en el año 2015 fue de 2.5 muertes/100.000 habitantes, correspondiendo a la cuarta causa
de mortalidad por enfermedades transmisibles en Colombia, lo que equivale al 10% de las
muertes por este tipo de patologías [2, 8].Marco teórico 5
1.2 Fisiopatología de la tuberculosis latente
El contagio con el Mycobacterium tuberculosis ocurre una vez el bacilo entra al alvéolo
pulmonar, allí es fagocitado por los macrófagos alveolares y las células dendríticas que
inician la respuesta inmune contra el germen invasor [3]. La interacción inicial del germen
es mediada por receptores que reconocen principalmente moléculas de su pared lipídica,
dentro de ellos se encuentran los receptores de la familia C-tipo lectina (DC-SIGN), de
manosa y los Toll-like (TLR 2, TLR 4 y TLR 9), en otros; el reconocimiento del M.
tuberculosis da inicio a la acción efectora de la inmunidad celular innata [3, 9].
Algunas de las células presentadoras de antígenos migran por el sistema linfático al
sistema retículoendotelial, principalmente a los ganglios linfáticos de las estaciones
mediastinales, donde se inicia la respuesta celular de tipo adaptativo estimulando a los
linfocitos T [3, 10]. La respuesta inmune que se desencadena por los linfocitos es
predominantemente de tipo TH1, la cual usa como mediadores bioquímicos al interferón
(IFN) γ, el factor de necrosis tumoral (TNF) α, la IL-2, la IL-12 y la IL-15 que promueven la
proliferación e invasión de células mononucleares al parénquima pulmonar para eliminar
la infección; el proceso concluye con la conformación de un granuloma que actúa como
barrera inmunológica contra la propagación de la infección [5, 10]. En el granuloma el M.
tuberculosis es sometido a condiciones de hipoxia, a un pH ácido y a especies reactivas
de oxígeno, ante esta clase de retos el germen puede expresar una variada cantidad de
genes que condicionan un estado de dormancia que le permiten minimizar su actividad
metabólica para subsistir [5, 10]. Si bien el granuloma es el medio para evitar la
propagación de la infección, puede ser insuficiente para erradicar al microrganismo.
Los linfocitos T CD4 dirigen la acción contra el M. tuberculosis induciendo a la apoptosis
de los macrófagos infectados por interacción de la vía Fas/FasL y estimulan la función
citotóxica de los linfocitos CD8 para destruir directamente el microrganismo dentro de las
células por granulisinas [7, 10]. El microrganismo puede evitar la apoptosis celular e inducir
la muerte por necrosis que facilita la liberación de bacilos a nuevos macrófagos
susceptibles de ser infectados [9].
La producción de IFN γ por los linfocitos T CD4 tiene un papel necesario en la activación
del macrófago y en la formación del granuloma, sin embargo, no es suficiente para lograr6 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
el control de la infección, se ha demostrado que en personas con VIH independiente de su
conteo de las células CD4 se aumenta la posibilidad de reactivar la tuberculosis latente y
de presentar formas de tuberculosis extrapulmonar [3, 9]. En general cualquier proceso
que altere la inmunidad celular puede favorecer la desintegración del granuloma y la
reactivación de la infección [7].
El estado de latencia de la tuberculosis refleja una adaptación del M. tuberculosis a
condiciones extremas y una incapacidad del sistema inmune para erradicar definitivamente
a la infección [7, 10].
1.3 Diagnóstico de la infección latente
Para el diagnóstico de la tuberculosis latente se dispone de dos tipos de pruebas
diagnósticas, la prueba cutánea de tuberculina y los ensayos de liberación de IFN γ
(Interferon Gamma Release Assay - IGRA), además, para la condición de latencia se
requiere de la ausencia de síntomas y de signos radiológicos que impliquen enfermedad
activa [7]. Las pruebas diagnósticas deben tener idealmente la suficiente certeza para
identificar a quienes verdaderamente hospedan al microrganismo, evitando así un
tratamiento innecesario en los casos de falsos positivos o la ausencia de un tratamiento
oportuno en los casos de falsos negativos en pacientes con factores de riesgo para la
progresión a la enfermedad [11].
La prueba cutánea de tuberculina se basa en una respuesta de hipersensibilidad retardada
tipo IV a antígenos del microrganismo, fue desarrollada inicialmente como una posible
opción terapéutica por Robert Koch pero ante su incapacidad para controlar la infección
tomó una nueva utilidad como prueba diagnóstica al desarrollarse el derivado purificado
de proteínas (PPD) del M. tuberculosis hace cerca de 70 años, convirtiéndose así en el
estándar para la evaluación de tuberculosis latente [7, 12]. En esta prueba se inyecta
intradérmicamente la PPD, una mezcla de cientos de antígenos extraídos de cepas de M.
tuberculosis en cultivo, valorando el desarrollo de inflamación local que pudiera indicar
memoria inmunológica por una exposición previa del huésped a la tuberculosis [12]. El
método de aplicación más comúnmente usado es el de Mantoux, en el que se inyecta enMarco teórico 7
el antebrazo 5 U de tuberculina en un solo tiempo, inspeccionando el sitio 48 a 72 horas
después para medir el desarrollo de induración [5, 12].
El resultado de la prueba se interpreta a la luz de la prevalencia de la enfermedad en la
población evaluada, a los antecedentes clínicos del huésped en estudio y a su estado
inmune, se usan de forma arbitraria los puntos de corte ≥5 mm, ≥10 mm y ≥15 mm para
definir positividad en cada una de las poblaciones conforme a su riesgo de reactivación [5,
12, 13].
La prueba tiene limitaciones técnicas a nombrar, por ejemplo debe ser aplicada por
personal con experiencia, el paciente debe retornar al laboratorio para la lectura de la
prueba y la lectura de la induración debe ser correcta [12].
Una causa común de falsos positivos de la tuberculina se debe a la vacunación previa con
BCG (bacilo de Calmette-Guérin, un extracto atenuado de Mycobacterium bovis) y en
menor medida a la exposición a micobacterias no tuberculosas [12]. El M. bovis comparte
varios antígenos con el M. tuberculosis, así pues la vacunación con BCG al ser de uso
frecuente (en el año 2008 en Colombia la cobertura de vacunación con BCG en niños y
niñas menores de un año en Colombia fue de 92.6%) aumenta el riesgo de falsos positivos
de 3.8 a 24.7 veces, siendo más probable en aquellos que han recibido la vacunación en
los 10 años previos a la medición [8, 14]. La prueba también puede hacerse positiva si se
hacen aplicaciones frecuentes de la PPD por un fenómeno de amplificación,
principalmente en ancianos [12].
Los falsos negativos de la prueba se presentan en los pacientes con algún grado de
inmunocompromiso, debido a que no se produce respuesta inmune contra la PPD [3, 12].
A pesar de las anteriores limitaciones, la tuberculina sigue siendo la prueba más usada en
el diagnóstico de la tuberculosis latente principalmente por su costo [7]. Se ha identificado
que su sensibilidad para la detección de infección latente es del 77% y su especificidad es
del 88.7% a 97%, con resultados ampliamente heterogéneos en la especificidad
particularmente en las poblaciones previamente vacunadas con BCG [14, 15]. En
pacientes con cáncer algunas observaciones no han documentado diferencias en el
desempeño diagnóstico de la tuberculina en comparación a pacientes sin cáncer [16].8 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
El segundo tipo de pruebas corresponden a los IGRA, en la actualidad están avalados para
uso el QuantiFERON® (QFT) y el T-SPOT®.TB [17]. Estas pruebas usan antígenos
expresados por el M. tuberculosis buscando estimular la producción de IFN γ por células
mononucleares aisladas en sangre periférica, para ello se obtiene una muestra de sangre
por flebotomía que es centrifugada hasta que las células mononucleares periféricas
puedan ser aisladas para incubación [3, 17]. El QuantiFERON-TB® Gold In-Tube (tercera
generación de la prueba) mide por técnica de ELISA en UI/mL el IFN γ liberado por las
células mononucleares al exponerse a los antígenos ESAT-6, CFP-10 y TB7.7; por su parte
el T-SPOT®.TB usa una técnica de enzima ligada a inmunospot (ELISPOT) que contabiliza
el número de células mononucleares capaces de producir IFN γ en respuesta a los
antígenos ESAT-6 y CFP-10 [17]. Los resultados de ambas pruebas se comparan contra
controles negativos y positivos para su interpretación, están disponibles en 12 a 18 horas
después de ser tomada la muestra y se reportan como positivas, negativas o
indeterminadas [7, 17].
Los IGRA ofrecen algunas ventajas sobre a tuberculina, ya que el resultado es numérico,
los antígenos usados no son expresados por M. bovis y no requieren de una segunda visita
al laboratorio por el paciente para su lectura [17]. Sin embargo, los IGRA pueden tener
falsos positivos con otras micobacterias (M. kansasii, M. marinum y M. szulgai), falsos
negativos en personas inmunocomprometidas y como mayor limitante su costo [17].
En estudios de costo-efectividad realizados en países desarrollados se ha encontrado un
mejor desempeño de los IGRA solos o de forma conjunta a la tuberculina comparado con
la medición aislada de la tuberculina en la población general [18, 19]. A pesar de ello, en
consideración a los costos habituales de los IGRA y a que la mayoría de sus estudios se
han realizado en países de altos ingresos, la OMS no recomienda su uso extensivo en
países de ingresos intermedios o bajos [11].
El QFT® Gold In-Tube tiene una sensibilidad de 70% y una especificidad de 99% a 100%
para determinar el estado de tuberculosis latente, mientras que el T-SPOT®.TB tiene una
sensibilidad de 90% y una especificidad de 93% a 98% [14, 15]. Los IGRA tienen en
general un valor predictivo positivo de 95% y un valor predictivo negativo de 97.8%, estos
ensayos parecen tener una mejor capacidad de predicción para el desarrollo deMarco teórico 9
tuberculosis activa comparado con la tuberculina, particularmente en pacientes de alto
riesgo, sin embargo, resultan ser similares en la predicción de no desarrollo de la
enfermedad en quienes tienen resultados negativos [7, 14, 20].
Una limitante de la tuberculina y de los IGRA es que no pueden definir verdaderamente la
existencia de tuberculosis latente, ya que en realidad son un reflejo de la memoria
inmunológica de quienes hacen la respuesta y no es posible establecer con certeza con
sus resultados si persisten bacilos vivos o no en el huésped [7, 21]. Además, ya que no
existe un estándar de oro para el diagnóstico de la infección latente, la estimación del
desempeño de estos exámenes diagnósticos se ha hecho por medio de la comparación
directa entre ellas, usando pacientes con factores de riesgo para tuberculosis latente como
población objetivo, realizando un seguimiento de las poblaciones hasta el desarrollo de
tuberculosis activa o evaluándolas en pacientes con enfermedad tuberculosa activa [17,
21].
1.4 Tuberculosis y cáncer
El cáncer ha aumentado su carga epidemiológica de forma progresiva en el tiempo,
principalmente en países en vía de desarrollo en la medida que ha incrementado su
expectativa de vida. En Colombia en el período 2000 a 2006 se presentaron cerca de
70.887 casos anuales de cáncer, teniendo como principales localizaciones próstata,
estómago, pulmón, recto y linfomas no Hodking en hombres, y seno, cuello uterino,
tiroides, estómago, colon y recto en mujeres [22].
En la medida que la sobrevida de los pacientes con cáncer ha aumentado también lo ha
hecho el número de pacientes en riesgo de tener tuberculosis activa primaria o de
presentar reactivación de una tuberculosis latente [23].
El cáncer y la tuberculosis tienen tres posibles interacciones, la primera, el incremento del
riesgo de cáncer pulmonar en pacientes con tuberculosis, la segunda, la promoción de la
reactivación de la infección latente por el cáncer, y la tercera, la promoción de la
reactivación secundaria al uso de terapias inmunosupresoras usadas para el control de las
neoplasias [23, 24].10 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
La tuberculosis latente en pacientes con cáncer pulmonar tiene una prevalencia de 28.2%
a 29.6% en estudios realizados en Taiwan e Italia respectivamente, la infección se presenta
más en neoplasias de tipo no adenocarcinoma, más frecuentemente en hombres ancianos,
con antecedente de tratamiento contra la tuberculosis, de tabaquismo, de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y con ausencia de vacunación con BCG [24, 25].
La tasa de cánceres de pulmón es 11 veces más frecuente en pacientes con tuberculosis
que en quienes no la tienen (26.3 vs. 2.41 por 10,000 personas/año), la infección implica
un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer independiente de otras variables (HR= 3.32,
IC 95% 2.7 a 4.09; RR= 1.31, IC 95% 1.03 a 1.56) posiblemente por la inflamación crónica
desencadenada en el parénquima [26, 27].
Respecto a otros tipos de neoplasias, quienes tienen la infección presentan una mayor
incidencia de cánceres de cabeza y cuello, esófago, hígado, melanomas, linfomas
Hodgkin, leucemias y cáncer de esófago, estas neoplasias se detectan en mayor
proporción luego del primer año de diagnóstico de la infección [28]. No hay una claridad
fisiopatológica para el desarrollo de las neoplasias por la tuberculosis fuera del pulmón,
por lo que se cree que estos casos podrían corresponder a diagnósticos de la infección en
quienes ya tienen una neoplasia no manifiesta.
En lo concerniente al desarrollo de tuberculosis activa en cáncer, un estudio realizado
sobre registros históricos en Nueva York encontró que la incidencia de tuberculosis en
pacientes con cáncer es mayor que en el resto de la población, siendo más frecuente en
pacientes con malignidades hematológicas (240 casos/100.000 habitantes, cerca de 40
veces mayor a la incidencia general), particularmente en quienes se les realizaba
trasplante de células hematopoyéticas, seguido por los pacientes con linfoma no Hodgkin,
y menos frecuente en neoplasias sólidas (39 casos/100.000 habitantes) [29].
El desempeño de los ensayos usados para el diagnóstico de tuberculosis latente también
se ha puesto a prueba en unos pocos estudios desarrollados en esta población, la mayoría
en pacientes con neoplasias hematológicas. En uno de ellos se comparó la tuberculina
contra el QFT® Gold In-Tube en pacientes con neoplasias hematológicas previo a la
realización de trasplante de médula ósea, encontrando que 15% de los pacientes tuvieronMarco teórico 11
una reacción a la tuberculina ≥5 mm, un 10% una reacción ≥10 mm y 16% un test de QFT®
positivo; a pesar de la frecuencia de detección similar, la concordancia entre las pruebas
fue baja (entre una induración ≥5 mm y un QFT® positivo un κ= 0.08, IC 0.06 a 0.24, y
entre ≥10 mm y un QFT® positivo un κ= 0.15, IC -0.004 a 0.31) [30]. En ese estudio 2
pacientes desarrollaron infección activa, uno de ellos tuvo QFT® positivo y ninguno
tuberculina positiva, sin que el estudio hubiera podido definir la capacidad de predicción
de infección activa de las pruebas por el escaso número de casos.
Otro estudio realizado en pacientes con neoplasias hematológicas con T-SPOT®.TB
encontró un resultado positivo con esta prueba en un 44.2% de los casos, mientras la
tuberculina sólo en un 17.4% de ellos, con una concordancia baja entre las pruebas (κ=
0.34, p <0.0001) y un menor desempeño en la medida que los casos tenían mayor
leucopenia [31].
Finalmente, otra observación comparó los tres métodos en pacientes
inmunocomprometidos, algunos de ellos con neoplasias hematológicas, encontrando un
10.5% de resultados positivos con tuberculina, un 26.3% con T-SPOT®.TB y un 17.9% con
QFT®, con una concordancia moderada entre tuberculina con los IGRA (entre tuberculina
y QFT® un κ= 0.65, y entre tuberculina y T-SPOT®.TB un κ= 0.4) [32].
Detectar acertadamente la tuberculosis latente en pacientes con inmunocompromiso por
cáncer es relevante dado el riesgo elevado de reactivación de la enfermedad que tiene
esta población, particularmente en pacientes con neoplasias hematológicas, de pulmón,
de cabeza y de cuello, y en consideración a que el tratamiento ha demostrado ser efectivo
en la prevención de la reactivación [13].12 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos2. Pregunta de investigación
¿Cuál es la concordancia entre la prueba de tuberculina y la prueba de liberación de
interferón γ (QuantiFERON-TB® Gold In-Tube) para el diagnóstico de tuberculosis latente
en pacientes con cáncer sólido o hematológico que asisten a la consulta de neumología
oncológica de la Universidad Nacional de Colombia?.14 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos3. Objetivos
3.1 Objetivo general
 Determinar la concordancia entre la prueba de tuberculina y la prueba de liberación de
interferón γ (QuantiFERON-TB® Gold In-Tube) para el diagnóstico de tuberculosis
latente en pacientes con cáncer sólido o hematológico que asisten a la consulta de
neumología oncológica de la Universidad Nacional de Colombia.
3.2 Objetivo secundario
 Evaluar la relación entre los resultados de las pruebas diagnósticas, las variables
asociadas con el contacto con tuberculosis y aquellas que posiblemente alteran el
rendimiento de los pruebas, como la edad, el estado actual de la neoplasia, el estado
nutricional, el tabaquismo, el diagnóstico de diabetes, de artritis reumatoidea o de
silicosis, el conteo celular de linfocitos y el uso de tratamientos inmunosupresores.
3.3 Objetivos específicos
 Describir el perfil sociodemográfico y de comorbilidad de la población objetivo.
 Describir el tipo de neoplasia y su estadio clínico en la población estudiada.
 Medir las pruebas de tuberculina y QuantiFERON-TB® Gold In-Tube en la población
objetivo.
 Identificar el punto de corte en el cual la prueba de tuberculina obtiene la mayor
concordancia con la de QuantiFERON-TB® Gold In-Tube en esta población.16 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos4. Materiales y métodos
4.1 Diseño del estudio
Se realizó un estudio de corte transversal de concordancia de pruebas diagnósticas en una
única cohorte, teniendo como unidad de análisis los pacientes que asisten a la consulta
externa de neumología de la Universidad Nacional de Colombia con diagnóstico
confirmado de cáncer sólido o hematológico. Se buscó evaluar el desempeño diagnóstico
comparativo de dos pruebas para identificar la existencia de tuberculosis latente a través
de los siguientes métodos:
 Inicialmente se realizó la identificación de los sujetos que cumplían los criterios de
inclusión y exclusión. Se revisó la historia clínica referida y las imágenes de tórax
disponibles de cada paciente para descartar signos de tuberculosis activa que
indicaran exclusión del caso para el estudio.
 Se le explicó el objetivo del estudio a través del consentimiento informado a cada uno
de los pacientes susceptibles de ser incluidos (Anexo B). Se tuvo acceso a los datos
clínicos y a la toma de las muestras luego de obtener su aprobación.
 Una vez obtenido el consentimiento de los pacientes o sus familiares para su inclusión,
se procedió a implementar el formato de recolección de datos para caracterizar cada
una de las variables de interés en la muestra de pacientes (Anexo C). Los datos
demográficos y clínicos se obtuvieron directamente de los pacientes y/o sus familiares
así como de la historia clínica consignada, la información de los paraclínicos fue
recolectada de la historia clínica.
 Se direccionó a cada sujeto del estudio a la Fundación Santa Fe de Bogotá a las áreas
de Laboratorio clínico, para la realización de la prueba de QFT® Gold In-Tube, y de18 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Terapia respiratoria, para la realización de la prueba de tuberculina. El personal
encargado de realizar cada uno de los exámenes correspondía a distintas
dependencias de la Fundación Santa Fe de Bogotá, en ningún momento existió
conocimiento de su parte de los datos aportados por los pacientes en el formato de
recolección de datos ni tampoco de los resultados de las pruebas.
 Se llevó a cabo la medición de ambas pruebas en los pacientes objeto, primero la
medición del QFT® Gold In-Tube y posteriormente la de tuberculina para evitar un
posible efecto de amplificación de la tuberculina sobre el IGRA.
 Se estableció una codificación para cada variable al integrar la información en la base
de datos en Excel. Se almacenó la información de los resultados y de la base de datos
en una cuenta de correo electrónico a la cual sólo tuvo acceso el grupo investigador
con el fin de mantener la confidencialidad de la información de los pacientes.
 Por consideraciones éticas el resultado de cada prueba fue informado al médico
tratante. Los pacientes fueron direccionados a la consulta para definir la necesidad de
tratamiento profiláctico.
La prueba de tuberculina se realizó utilizando la técnica de Mantoux, con una inyección de
5 U de tuberculina de la PPD (0.1 mL) por vía intradérmica en cara anteroexterna del
antebrazo izquierdo. El criterio para definir una tuberculina positiva fue el de un diámetro
de induración detectado por palpación mayor o igual a 10 mm en su eje transverso a las
72 horas de haberse aplicado la PPD, acorde con las recomendaciones de la ATS/CDC
para la población oncológica [13]. Además, se realizó la anotación de los milímetros
medidos en la reacción cutánea y no sólo la identificación de positividad para el análisis de
esta medición como una variable continua.
El procesamiento y análisis de la muestra usada para la medición del QFT® Gold In-Tube
se realizó cumpliendo los estándares de calidad establecidos en el Laboratorio clínico de
la Fundación Santa Fe de Bogotá para esta prueba diagnóstica. La interpretación de la
prueba fue definida por las recomendaciones señaladas por el fabricante. Se aceptaron
como positivos resultados de IFN γ ≥0.35 UI/mL y ≥25% del tubo del antígeno respecto al
nulo con valores del nulo ≤8.0 IU/mL, se aceptaron como resultados negativos resultadosMateriales y métodos 19
de IFN γ <0.35 UI/mL o ≥0.35 IU/mL con <25% del tubo del antígeno respecto al nulo
teniendo valores del nulo ≤8.0 IU/mL, cualquier respuesta del tubo del mitógeno 0.5 IU/mL
o del nulo >8.0 IU/mL se definió como indeterminada.
Los resultados se clasificaron como discordantes si existía una prueba de tuberculina
positiva con un ensayo de QFT® negativo o una prueba de tuberculina negativa con un
ensayo de QFT® positivo.
Se incluyeron posibles variables de confusión demográficas, clínicas y paraclínicas
respaldadas en la literatura para el análisis posterior.
4.2 Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión:
 Adultos mayores de 18 años.
 Diagnóstico de cáncer por histopatología.
 Pacientes con disponibilidad de imágenes del tórax en los últimos 3 meses.
Criterios de exclusión:
 Sintomáticos respiratorios (Tosedores recurrentes en los últimos quince días) al
momento de la evaluación, sin estudios pertinentes que excluyan tuberculosis
pulmonar activa (baciloscopias y/o cultivos de esputo o BAL negativos).
 Pérdida involuntaria de peso o fiebre reciente no atribuible a la neoplasia.
 Radiografía o tomografía de tórax con hallazgos sugestivos de tuberculosis pulmonar
activa (cavitaciones o micronódulos de distribución aleatoria).
 Antecedente de tuberculosis diagnosticada y/o tratada.
 Infección por VIH o inmunodeficiencias hereditarias.
 Tener alguna clase de terapia de reemplazo renal.
 Neoplasias urológicas en manejo actual o previo con BCG.
 Estado de gestación.
 No desear participar en el estudio.20 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
4.3 Cálculo del tamaño de la muestra
Se realizó el cálculo de la muestra conociendo a partir de los estudios científicos publicados
en la literatura la prevalencia de tuberculosis latente en los pacientes con cáncer pulmonar,
el desempeño diagnóstico de las pruebas de tuberculina (sensibilidad de 77% y
especificidad de 88.7% a 97%) y de QFT® Gold In-Tube (sensibilidad de 70% y
especificidad de 99% a 100%) para definir la infección tuberculosa latente, así como el
grado de concordancia reportado entre estas pruebas en pacientes con cáncer (κ= 0.15,
IC -0.004 a 0.31 y κ= 0.65, DE 0.10).
Suponiendo en nuestra población una prevalencia de tuberculosis latente de alrededor del
30% y en ausencia de estudios de calidad que hayan detectado un valor aceptable del
índice Kappa de Cohen (κ) entre estas pruebas diagnósticas, se estableció un κ estimado
para nuestro estudio de 0.5 para de esta forma intentar identificar una concordancia al
menos moderada entre las pruebas. Se estableció una precisión de 0.12 con un intervalo
de confianza de 90% obteniendo un tamaño de muestra de 171 sujetos, con el que se logra
un 80% de poder y un nivel de significancia estadística de 0.05.
El cálculo del tamaño muestral se obtuvo por medio del programa para análisis
epidemiológico de datos Epidat versión 4.1 de octubre de 2014 [33].
4.4 Análisis estadístico de los datos
El análisis de la información se inició con la obtención de estadísticas descriptivas de las
variables de interés. Para los datos categóricos la descripción se realizó por medio de la
distribución de frecuencias, frecuencias relativas y proporciones. En el caso de las
variables continuas, según su forma de distribución, se reportaron por su mediana y el
rango intercuartil o por su media y la desviación estándar.
Para la comparación de las pruebas se hizo el cálculo del índice de concordancia Kappa
de Cohen entre sus resultados. Los resultados indeterminados del QTF® se excluyeron
para el análisis de concordancia, para de esta forma cotejar resultados positivos y
negativos entre ambas pruebas. Acorde a la clasificación propuesta por Landis y Koch [34],Materiales y métodos 21
se aceptó una interpretación de la concordancia como leve o pobre si el κ es menor que
0.2, escasa si está entre 0.21 y 0.4, moderada si está entre 0.41 y 0.6, buena o sustancial
si está entre 0.61 y 0.8, y casi perfecta si está entre 0.81 y 1.
Se realizó el análisis univariado para evaluar la relación entre los diferentes resultados de
las pruebas diagnósticas y las variables que posiblemente alteran su rendimiento,
incluyendo la edad, el estado actual de la neoplasia, el estado nutricional, el tabaquismo,
el diagnóstico de diabetes, de artritis reumatoidea o de silicosis, el conteo celular de
linfocitos y el uso de tratamientos inmunosupresores; también se incluyeron variables
asociadas con el contacto con tuberculosis, como el contacto cercano con casos de
tuberculosis activa y ser trabajador del área de la salud. Se seleccionaron las variables que
se relacionaron de forma estadísticamente significativa con el desenlace (en el análisis
univariado un valor de p <0.2) para realizar un análisis multivariado por el método de
regresión logística.
Para el caso de la tuberculina se buscó el punto de corte de mejor desempeño diagnóstico
en correspondencia a los resultados de QFT® Gold In-Tube con el área bajo la curva (AUC)
en esta población.
Todos los análisis estadísticos se realizaron en Stata versión 12.0 (StataCorp LP, TX).
4.5 Control de los datos y sesgos
El principal sesgo a considerar estuvo relacionado con la selección de los sujetos de
investigación. Se buscó plantear adecuadamente los criterios de inclusión y exclusión de
nuestra investigación con el fin de evitar errores en la selección de los participantes.
Ya que los pacientes incluidos pertenecen a la consulta de neumología de la Universidad
Nacional de Colombia y presentan en mayor frecuencia patologías respiratorias
infecciosas y/o no infecciosas, puede producirse un sesgo de selección al tener esta
población una mayor prevalencia de enfermedades respiratorias asociadas con
tuberculosis así como de tuberculosis pulmonar no diagnosticada. Para mitigar este sesgo
se planteó como criterio de exclusión a los pacientes sintomáticos respiratorios, de acuerdo22 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
a la definición de la OMS, sin estudios microbiológicos suficientes para descartar
tuberculosis activa o con imágenes de tórax sugestivas de tuberculosis pulmonar.
Otro sesgo en la selección de los sujetos podría corresponder a la inclusión de pacientes
con hallazgos clínicos e imagenológicos sugestivos de cáncer que en realidad presentaran
alguna patología benigna, para ello se estableció como criterio de inclusión que todos los
sujetos del estudio debían tener confirmación histológica de algún tipo de patología
neoplásica.
Un posible sesgo de información podría presentarse en la medición de las pruebas
diagnósticas al inducir un falso valor positivo de QFT® por fenómeno de amplificación
inmune secundario al uso previo de la prueba cutánea de tuberculina, para evitarlo se
garantizó la realización secuencial de las pruebas, tomando primero la de QFT® y
aplicando posteriormente la tuberculina. Para evitar un cambio en el estadio clínico de la
neoplasia que pudiese modificar los resultados de los ensayos ambos se realizaron el
mismo día.
Las pruebas diagnósticas fueron realizadas por personal capacitado, respetando los
protocolos de la Fundación Santa Fe de Bogotá para cada una de las intervenciones. La
interpretación del QFT® se realizó en el Laboratorio clínico y la tuberculina en el área de
Terapia respiratoria de la Fundación Santa Fe de Bogotá, el personal no conocía el
resultado de la otra prueba ni los datos clínicos de los pacientes de tal forma que existió
independencia y cegamiento en cada una de las lecturas.
Debe tenerse presente que la población con cáncer tiene una condición de
inmunosupresión que puede favorecer una alta tasa de falsos negativos en los ensayos
diagnósticos. Se intentó evitar otras posibles causas de inmunosupresión como la infección
por VIH y la terapia de reemplazo renal, por lo que se excluyeron a estos pacientes. Se
tuvo presente el estadio de manejo de la enfermedad neoplásica así como el conteo celular
de linfocitos para realizar ajuste de los resultados por estas variables.
Para evitar errores de medición secundarios al procesamiento de los datos se realizó un
proceso de doble digitalización con posterior verificación por dos investigadores distintos,
garantizando así información precisa sin ausencia de datos.5. Consideraciones éticas
Este estudio se encuentra destinado a ampliar el conocimiento de la tuberculosis latente
en una población de alto riesgo como son los pacientes con cáncer, se determinó la
realización de un estudio de concordancia como mejor medida para evaluar el desempeño
comparativo de las pruebas diagnósticas en ausencia de un estándar de oro para el
diagnóstico.
Dada la naturaleza del estudio se consideró a esta una investigación con riesgo mínimo
(registro de datos a través de procedimientos comunes: examen físico, extracción de
sangre por punción venosa única en adultos y prueba intradérmica) que respeta
íntegramente las disposiciones éticas para las investigaciones médicas en seres humanos
de la Declaración de la Asociación Médica Mundial de Helsinki y la Resolución 8430 de
1993 del Ministerio de Salud de Colombia.
En cumplimiento con los aspectos mencionados en el Artículo 6 de la Resolución 8430,
este estudio se desarrollará ajustado a los principios éticos que lo justifican.
Se elaboró un formato de consentimiento informado para autorizar la recolección de datos
por medio de la entrevista inicial, el acceso a la historia clínica y el procesamiento de la
información obtenida (Anexo B). En el consentimiento informado se hizo notar los riesgos
y beneficios virtuales del estudio, así como la capacidad que tiene el paciente de conocer
la información obtenida y su libertad de retirar el consentimiento en cualquier momento que
lo desee.
No existió ninguna influencia directa en las decisiones clínicas de los médicos tratantes
para los propósitos de este estudio. No obstante, dado el potencial valor preventivo que
puede tener el resultado de las pruebas al identificar un riesgo de desarrollar tuberculosis24 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
activa, se hizo efectiva la consignación de los resultados en la historia clínica de los
pacientes, de tal forma que los médicos a cargo de cada caso individual tuvieron la
posibilidad de decidir la pertinencia de establecer un tratamiento contra la tuberculosis
latente ajustado al riesgo.
La información aportada por el paciente y/o familiares fue totalmente confidencial a los
investigadores, por lo que se protegió en todo momento la privacidad del paciente. Se
obtuvieron sólo los datos relevantes para el estudio respecto a los antecedentes y la
atención en la institución.
Las pruebas diagnósticas se encuentran aprobadas por el Instituto Nacional de
Medicamentos y Alimentos (INVIMA) para la indicación a usar en nuestro estudio.
No existe ninguna relación de los investigadores con las casas farmacéuticas que
distribuyen las pruebas, por lo que no existe ningún conflicto de interés al respecto.
La investigación se llevó a cabo una vez fue aprobada por parte del Comité de Ética y
autorizada tácitamente por los participantes a través del consentimiento informado.
Los resultados obtenidos serán publicados en revistas de índole académica, preservando
la exactitud de los mismos, haciendo referencia a datos globales y no a pacientes
particulares. El propósito con el que está diseñado este estudio no es de carácter
comercial, es meramente investigativo y busca el beneficio colectivo tanto de la comunidad
científica y la población general a largo plazo.6. Resultados
Durante los meses de marzo de 2015 a marzo de 2016 se recolectaron 89 pacientes,
fueron incluidos 88 de ellos para este análisis ya que se diagnosticó tuberculosis activa en
uno de los pacientes por estudios broncoscópicos luego de haberse recolectado para el
estudio. Los 88 pacientes corresponden a un 51% del total la muestra calculada. La
recolección de pacientes presentó retrasos por limitaciones en la consecución de la prueba
de tuberculina en el mercado colombiano durante los meses referidos, ya que la tuberculina
es un producto de importación.
La cohorte está conformada por sujetos con una edad mínima de 18 años y una máxima
de 91 años, para una mediana de 62 años y un rango intercuartil de 54.5 a los 70 años
(Tabla 6-1). Un 40.9% de los pacientes fueron mayores de 65 años. El 61.4% de la muestra
fueron mujeres.
Las neoplasias más comunes fueron de tejidos blandos y/o piel, correspondientes al 23.9%
de la cohorte, seguido de los diagnósticos de neoplasia de tiroides con 19.3% y neoplasias
hematológicas con 14.8%; existieron cinco casos de pacientes con diagnósticos de dos
neoplasias concurrentes o con el antecedente de una neoplasia primaria previa a la actual.
La mayoría de los pacientes se encontraban en un estado de remisión parcial o completa
de su enfermedad (47.7%), cerca de una tercera parte se encontraban en tratamiento bien
sea con quimioterapia paliativa (19.3%), quimioterapia curativa (3.4%) u otros tratamientos
diferentes a quimioterapia (11.4%), que correspondían principalmente al uso de terapia
supresora con levotiroxina para los cánceres del tiroides.
Dentro de la cohorte, se documentó como factor de exposición a la tuberculosis el
antecedente de un contacto cercano con casos de tuberculosis activa en 11.4% de los
pacientes y ser trabajador del área de la salud en 5.7% de la población.26 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Unos 30 pacientes (34.1%) presentaban condiciones asociadas a inmunosupresión dentro
de las que se identificaron el tratamiento con otros inmunosupresores (principalmente
inhibidores selectivos de receptores tirosin quinasa y hormonoterapia), uso crónico de
corticoides, diabetes y antecedente de trasplante de médula ósea.
La media del conteo de linfocitos fue de 1728.87/mm3. La linfopenia (definida como un
recuento linfocitario total menor a 1000/mm3) estuvo presente en 12 casos (14.6%), con
un valor mínimo de 210/mm3. En seis pacientes no se tuvo dato del recuento de linfocitos
de los tres meses previos a la realización de los ensayos.
Tabla 6-1: Características demográficas, clínicas y paraclínicas de la cohorte.
Edad (años). 62 (54.5-70) *
Sexo - n (%).
 Mujer. 54 (61.4)
 Hombre. 34 (38.6)
Estado nutricional según IMC - n (%).
 Bajo peso: < 18.5 kg/m2. 4 (4.5)
 Normal: 18.5-24.9 kg/m2. 36 (40.9)
 Sobrepeso u obesidad: ≥ 25 kg/m2. 48 (54.6)
Clase de diagnóstico oncológico por localización - n (%).
 Piel y tejidos blandos. 21 (24)
 Tiroides. 17 (19.3)
 Hematológico. 13 (14.8)
 Gastrointestinal. 12 (13.6)
 Renal y de vías urinarias. 6 (6.8)
 Pulmón. 4 (4.5)
 Ginecológicos. 3 (3.4)
 Otros. 7 (7.9)Resultados 27
Tabla 6-1: (Continuación)
Clase de diagnóstico oncológico por localización - n (%).
Casos con dos neoplasias:
 Piel y tejidos blandos/Hematológico.
 Piel y tejidos blandos/Renal y de vías urinarias.
5 (5.7)
 Renal y de vías urinarias/Hematológico.
 Ginecológicos/Hematológico.
 Ginecológicos/Pulmón.
Estado actual de la neoplasia - n (%).
 En remisión parcial o completa. 42 (47.7)
 En manejo actual con quimioterapia paliativa. 17 (19.3)
 En manejo actual con otros tratamientos diferentes a quimioterapia. 10 (11.4)
 En progresión, con plan de seguimiento clínico. 9 (10.2)
 En estudio, previo al inicio de tratamiento. 7 (7.9)
 En manejo actual con quimioterapia curativa. 3 (3.4)
Contacto con caso de tuberculosis - n (%).
 No. 78 (88.6)
 Si. 10 (11.4)
Ocupación relacionada con el área de la salud - n (%).
 No. 83 (94.3)
 Si. 5 (5.7)
Tabaquismo (>10 paquetes/año) - n (%).
 No. 68 (77.3)
 Si. 20 (22.7)
Cicatriz de BCG - n (%).
 Si. 58 (65.9)
 No. 29 (33)
 Sin información. 1 (1.1)
Condiciones asociadas a inmunosupresión - n (%).
 Tratamiento con otros inmunosupresores (últimos tres meses). 18 (20.4)
 Uso de corticoides por más de 90 días (> 15mg). 2 (2.3)28 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Tabla 6-1: (Continuación)
Condiciones asociadas a inmunosupresión - n (%).
 Diabetes insulinorequiriente. 2 (2.3)
 Antecedente de trasplante de células madre. 2 (2.3)
 Enfermedad renal crónica. 2 (2.3)
Casos con dos condiciones:
 Tratamiento con otros inmunosupresores (últimos tres
meses)/Diabetes insulinorequiriente.
 Antecedente de trasplante de células madre/Diabetes
4 (4.5)
insulinorequiriente.
 Uso de corticoides por más de 90 días (> 15mg)/Tratamiento con
otros inmunosupresores (últimos tres meses).
 Diabetes insulinorequiriente/Enfermedad renal crónica.
 Ninguna. 58 (65.9)
Patologías respiratorias asociadas - n (%).
 Ninguna. 64 (72.7)
 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 9 (10.2)
 Asma. 5 (5.7)
 Enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID). 4 (4.5)
 Silicosis. 3 (3.4)
 Otras neumoconiosis. 3 (3.4)
1728.87
Conteo de linfocitos (/mm3).
(756.94) +
Tuberculina - n (%).
 Negativo. 72 (81.8)
 Positivo. 16 (18.2)
QuantiFERON® - n (%).
 Negativo. 72 (81.8)
 Positivo. 16 (18.2)
* Mediana (Rango intercuartil).
+ Media (Desviación estándar).Resultados 29
Los prueba cutánea de tuberculina fue positiva en 16 pacientes (18.2%) y negativa en 72
(81.8%), lo cual fue proporcional a los resultados positivos (n=16, 18.2%) y negativos (n=
72, 81.8%) de la prueba de QTF®. Unos ocho pacientes presentaron reacción cutánea a
la tuberculina sin alcanzar a cumplir el criterio de positividad establecido (≥10 mm). No se
presentó ningún resultado de QTF® indeterminado en esta cohorte.
La prevalencia de tuberculosis latente de la cohorte fue de 26.14%, se estimó con los
resultados positivos de cualquiera de las dos pruebas independiente de su concordancia
en el total de la población.
Del total de 16 pacientes con resultados de tuberculina positiva y 16 con QTF® positivo se
encontraron 14 resultados discordantes entre las pruebas, distribuidas en siete casos de
tuberculina positiva con QTF® negativo y siete casos de QTF® positivo con tuberculina
negativa (Tabla 6-2). La concordancia simple de los resultados fue de 84%, la
concordancia entre las pruebas diagnósticas ajustada al azar fue moderada con un κ= 0.47
(IC 95% 0.23 a 0.7).
De los ocho pacientes con reacción cutánea a la tuberculina sin criterio de positividad dos
presentaron un resultado de QTF® positivo.
Es de anotar que el paciente excluido del análisis por documentarse tuberculosis activa
había presentado un resultado negativo de QTF® y de tuberculina en 0 mm.
Tabla 6-2: Distribución de los resultados de las pruebas de tuberculina y
QuantiFERON® en la cohorte.
QuantiFERON®.
Tuberculina. Negativo. Positivo. Total.
Negativa. 65 (73.8%) 7 (8%) 72 (81.8%)
Positiva. 7 (8%) 9 (10.2%) 16 (18.2%)
Total. 72 (81.8%) 16 (18.2%) 88 (100%)30 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
No existió una diferencia en la distribución de los casos de pacientes con ensayos positivos
de tuberculina o QTF® por el tipo de neoplasia o por el estado actual de la misma en
análisis de regresión logística (Tabla 6-3). Tampoco se encontraron diferencias en la
distribución respecto a factores que podrían alterar el rendimiento de estos ensayos, como
la edad, el estado nutricional, la presencia de condiciones asociadas a inmunosupresión,
el uso de tratamientos inmunosupresores o la linfopenia. Aunque fue frecuente la
documentación de cicatriz de BGC, no se presentó una diferencia en la frecuencia de los
resultados de las pruebas diagnósticas según esta variable, a pesar de que este factor
podría teóricamente producir falsos positivos de la prueba de tuberculina.
No hubo variación en la frecuencia de resultados positivos de las pruebas respecto a
variables asociadas con el contacto con tuberculosis, como el contacto cercano con casos
de tuberculosis activa y ser trabajador del área de la salud.
Tabla 6-3: Distribución de las características de la cohorte estratificadas por resultados
de las pruebas de tuberculina y QuantiFERON®.
Tuberculina. QuantiFERON®.
Positiva Negativa p Positivo Negativo p
Edad - n (%).
Menores 65 años. 10 (11.4) 42 (47.7) 7 (8) 45 (51.1)
0.76 0.42
65 años o más. 6 (6.8) 30 (34.1) 9 (10.2) 27 (30.7)
Sexo - n (%).
Mujer. 8 (9.1) 46 (52.3) 7 (8) 47 (53.4)
0.3 0.11
Hombre. 8 (9.1) 26 (29.5) 9 (10.2) 25 (28.4)
Estado nutricional según IMC - n (%).
Bajo peso. 1 (1.1) 3 (3.4) 0 (0) 4 (4.5)
Normal. 5 (5.7) 31 (35.2) 0.67 6 (6.8) 30 (34.1) 0.63
Sobrepeso u obesidad. 10 (11.4) 38 (43.2) 10 (11.4) 38 (43.2)
Tabaquismo (>10 paquetes/año) - n (%).
No. 13 (14.8) 55 (62.5) 11 (12.5) 57 (64.8)
0.67 0.38
Si. 3 (3.4) 17 (19.3) 5 (5.7) 15 (17)Resultados 31
Tabla 6-3: (Continuación)
Tuberculina. QuantiFERON®.
Positiva Negativa p Positivo Negativo p
Clase de diagnóstico oncológico por localización - n (%).
Piel y tejidos blandos. 3 (3.4) 18 (22.5) 3 (3.4) 18 (22.5)
Tiroides. 3 (3.4) 14 (15.9) 3 (3.4) 14 (15.9)
Hematológico. 2 (2.3) 11 (12.5) 3 (3.4) 10 (11.4)
Gastrointestinal. 2 (2.3) 10 (11.4) 2 (2.3) 10 (11.4)
Renal y de vías urinarias. 1 (1.1) 5 (5.7) 0.99 2 (2.3) 4 (4.5) 0.96
Pulmón. 1 (1.1) 3 (3.4) 1 (1.1) 3 (3.4)
Ginecológicos. 1 (1.1) 2 (2.3) 1 (1.1) 2 (2.3)
Otros. 1 (1.1) 6 (6.8) 0 (0) 7 (8)
Casos con dos neoplasias. 2 (2.3) 3 (3.4) 1 (1.1) 4 (4.5)
Estado actual de la neoplasia - n (%).
En remisión parcial o
7 (8) 35 (39.8) 9 (10.2) 33 (37.5)
completa.
Tratamiento con
4 (4.5) 13 (14.8) 3 (3.4) 14 (15.9)
quimioterapia paliativa.
Otros tratamientos
2 (2.3) 8 (9.1) 1 (1.1) 9 (10.2)
diferentes a quimioterapia.
0.97 0.81
En progresión, con plan de
2 (2.3) 7 (8) 1 (1.1) 8 (9.09)
seguimiento clínico.
En estudio, previo al inicio
1 (1.1) 6 (6.8) 2 (2.3) 5 (5.7)
de tratamiento.
Tratamiento con
0 (0) 3 (3.4) 0 (0) 3 (3.4)
quimioterapia curativa.
Contacto con caso de tuberculosis - n (%).
No. 16 (18.2) 62 (70.5) 15 (17) 63 (71.6)
Δ 0.45
Si. 0 (0) 10 (11.4) 1 (1.1) 9 (10.2)32 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Tabla 6-3: (Continuación)
Tuberculina. QuantiFERON®.
Positiva Negativa p Positivo Negativo p
Ocupación relacionada con el área de la salud - n (%).
No. 16 (18.2) 67 (76.1) 16 (18.2) 67 (76.1)
Δ Δ
Si. 0 (0) 5 (5.7) 0 (0) 5 (5.7)
Cicatriz de BCG - n (%).
Si. 11 (12.5) 47 (53.4) 8 (9.1) 50 (56.8)
No. 4 (4.5) 25 (28.4) 0.54 7 (8) 22 (25) 0.24
Sin información. 0 (0) 1 (1.1) 0 (0) 1 (1.1)
Condiciones asociadas a inmunosupresión - n (%).
Tratamiento con otros
3 (3.4) 15 (17) 1 (1.1) 17 (19.3)
inmunosupresores.
Uso de corticoides por más
0 (0) 2 (2.3) 0 (0) 2 (2.3)
de 90 días (>15mg).
Diabetes
0 (0) 2 (2.3) 0 (0) 2 (2.3)
insulinorequiriente.
0.84 0.67
Antecedente de trasplante
1 (1.1) 1 (1.1) 0 (0) 2 (2.3)
de células madre.
Enfermedad renal crónica. 0 (0) 2 (2.3) 0 (0) 2 (2.3)
Casos con dos
1 (1.1) 3 (3.4) 3 (3.4) 1 (1.1)
condiciones.
Ninguna. 11 (12.5) 47 (53.4) 12 (13.6) 46 (52.3)
Patologías respiratorias asociadas - n (%).
Ninguna. 10 (11.4) 54 (61.4) 9 (10.2) 55 (62.5)
EPOC. 3 (3.4) 6 (6.8) 4 (4.5) 5 (5.7)
Asma. 1 (1.1) 4 (4.5) 0 (0) 5 (5.7)
0.33 0.1
EPID. 2 (2.3) 2 (2.3) 2 (2.3) 2 (2.3)
Silicosis. 0 (0) 3 (3.4) 1 (1.1) 2 (2.3)
Otras neumoconiosis. 0 (0) 3 (3.4) 0 (0) 3 (3.4)Resultados 33
Tabla 6-3: (Continuación)
Tuberculina. QuantiFERON®.
Positiva Negativa p Positivo Negativo p
Linfopenia (recuento linfocitario total <1000/mm3) - n (%).
No. 12 (13.6) 58 (65.9) 10 (11.4) 60 (68.2)
0.97 0.13
Si. 2 (2.3) 10 (11.4) 4 (4.5) 8 (9.1)
Δ p no estimada por ausencia de casos con resultados positivos de la prueba.
Ninguna de las variables tuvo una asociación estadísticamente significativa con obtener un
resultado discordante entre los ensayos en el análisis univariado (Tabla 6-4). De igual
forma se evaluó la relación entre las variables evaluadas y el tipo de discordancia obtenida,
bien sea de tuberculina positiva/QTF® negativo o de QTF® positivo/tuberculina negativa,
sin encontrar alguna asociación significativa. Dado que ninguna de las variables tuvo una
asociación significativa no se llevó a cabo el análisis multivariado.
Tabla 6-4: Factores de riesgo asociados en el análisis univariado con la obtención de
resultados discordantes entre las pruebas diagnósticas.
Variables OR (IC 95%) p
Edad (años).
Menores de 65 años. 1∞
0.87
65 años o más. 1.1 (0.35-3.49)
Hombres. 0.86 (0.26-2.83) 0.81
Estado nutricional según IMC.
Bajo peso. 2.07 (0.18-24)
Normal. 1∞ 0.84
Sobrepeso u obesidad. 1.24 (0.37-4.17)
Clase de diagnóstico oncológico por localización.
Hematológico. 1∞
0.34
No hematológico.  0.4 (0.47-3.33)34 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Tabla 6-4: (Continuación)
Variables OR (IC 95%) p
Estado actual de la neoplasia.
En remisión parcial o completa. 1∞
En estudio, previo al inicio de tratamiento. 1 (0.1-9.84)
Tratamiento con quimioterapia curativa. Δ
0.82
Tratamiento con quimioterapia paliativa. 1.29 (0.28-5.86)
Otros tratamientos diferentes a quimioterapia. 2.57 (0.52-12.8)
En progresión, con plan de seguimiento clínico. 0.75 (0.07-7.13)
Contacto con caso de tuberculosis. 0.56 (0.06-4.77) 0.57
Ocupación relacionada con el área de la salud. Δ
Tabaquismo (>10 paquetes/año). 1.45 (0.4-5.24) 0.58
Cicatriz de BCG. 0.88 (0.27-2.92) 0.84
Condiciones asociadas a inmunosupresión.
Antecedente de trasplante de células madre. 7.28 (0.41-130.07)
Uso de corticoides por más de 90 días (> 15mg). 3.64 (0.29-45.6)
Tratamiento con otros inmunosupresores. 1.94 (0.5-7.54) 0.55
Diabetes insulinorequiriente. 2.49 (0.22-26.69)
Enfermedad renal crónica. Δ
Patologías respiratorias asociadas.
Enfermedad pulmonar intersticial difusa. 6.11 (0.76-49.05)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 0.76 (0.09-6.86)
0.57
Asma. 1.53 (0.15-15.27)
Silicosis y otras neumoconiosis. 1.22 (0.13-11.71)
Linfopenia (recuento linfocitario total <1000/mm3). 1.2 (0.23-6.31) 0.83
∞ Variable de referencia.
Δ Sin datos de discordancia.
 Por contar con pocos casos de discordancia se agruparon las neoplasias no
hematológicas para el análisis.Resultados 35
Realizamos una comparación entre las pruebas diagnósticas usando el QTF® como
estándar diagnóstico, en la curva ROC (Receiver Operating Characteristic) el AUC de la
tuberculina fue de 0.79 para predecir los resultados del QTF® (Figura 6-1). La tuberculina
logra una mejor capacidad de clasificación de los resultados de QTF® cuando se usa un
punto de corte igual o mayor a 8 mm, con una sensibilidad de 68.75% y una especificidad
de 87.5% (Tabla 6-5). La concordancia entre las pruebas diagnósticas ajustada al azar
usando el punto de corte ≥8 mm mejora discretamente respecto a la calculada con el punto
de corte ≥10 mm, sin embargo, continua siendo moderada con un κ= 0.51 (IC 95% 0.29 a
0.73).
Figura 6-1: Curva ROC de la prueba tuberculina para predecir el resultado de la prueba
de QuantiFERON®.
AUC= 0.793 (IC 95% 0.66 - 0.93).36 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Tabla 6-5: Exactitud de la prueba de tuberculina con diferentes puntos de corte para
predecir el resultado de la prueba de QuantiFERON®.
Tuberculina Sensibilidad Especificidad Correctamente
LR + LR -
(mm). (%). (%). clasificados (%).
≥ 0 100 0 18.18 1 -
≥ 3 68.75 81.94 79.55 3.8 0.38
≥ 5 68.75 83.33 80.68 4.13 0.38
≥ 7 68.75 86.11 82.95 4.95 0.36
≥ 8 68.75 87.5 84.09 5.5 0.36
≥ 9 62.5 88.89 84.09 5.63 0.42
≥ 10 56.25 90.28 84.09 5.79 0.48
≥ 11 50 93.06 85.23 7.2 0.54
≥ 12 50 95.83 87.5 12 0.52
≥ 13 43.75 97.22 87.5 15.75 0.58
≥ 14 37.5 98.61 87.5 26.99 0.63
≥ 15 37.5 100 88.64 - 0.63
≥ 16 31.25 100 87.5 - 0.69
≥ 20 25 100 86.36 - 0.75
≥ 23 6.25 100 82.95 - 0.93
> 23 0 100 81.82 - 1
LR (likelihood ratio).
La significancia de estos resultados y su interpretación deben hacerse bajo el hecho de
que estos corresponden a información parcial del estudio. En la actualidad se mantiene el
reclutamiento de los pacientes con el objetivo de completar la muestra calculada y
establecer los resultados definitivos.7. Conclusiones y recomendaciones
7.1 Conclusiones
Este estudio es uno de los pocos a nivel mundial que ha buscado identificar la
concordancia entre dos pruebas diagnósticas usadas en la aproximación de la tuberculosis
latente en pacientes con diagnóstico de cáncer. La información disponible a la fecha en la
literatura médica acerca de la concordancia entre estas pruebas proviene de estudios
hechos principalmente en pacientes con neoplasias hematológicas y con baja calidad
metodológica, ya que en ninguno de ellos existe un cálculo definido de la muestra. Para
esta investigación se incluyeron pacientes con tumores sólidos para aportar así una
información más amplia para este tipo de neoplasias. Considerando las indicaciones
indistintas de uso de la tuberculina y de los IGRA en distintas poblaciones y la diferencia
de costos que tienen los ensayos decidimos aportar mayor conocimiento sobre las mismas,
en este caso sobre esta población en particular.
Los resultados actuales son parciales ya que la recolección de la muestra se encuentra
actualmente en proceso, el análisis aquí presentado se deriva de estos datos pero al no
tenerse la totalidad de la muestra calculada existen limitaciones en la precisión estadística
de los mismos.
En los Estados Unidos la prevalencia de tuberculosis latente, estimada en la población del
National Health and Nutrition Examination Survey, es de 0.6% a 2.8% para los nativos y
de 9.1% a 20.3% para los nacidos en el extranjero [35]. En Colombia, siendo un país de
prevalencia intermedia para la infección tuberculosa, no existen datos globales acerca de
la frecuencia de la infección en estado de latencia. Un estudio realizado en dos prisiones
masculinas de Antioquia encontró una prevalencia alta de la infección latente de 66%,
estimada por la prueba cutánea de tuberculina; en esta población no se describió dentro
de las comorbilidades la existencia de casos con diagnóstico de cáncer [36]. Nosotros38 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
estimamos una prevalencia de 26.14% en esta cohorte de pacientes con cáncer,
definiendo a la tuberculosis latente como la positividad de cualquiera de las dos pruebas
diagnósticas evaluadas.
Tal como se ha observado en otros estudios, la concordancia entre las pruebas fue
moderada (κ= 0.47), sin embargo, con la precisión obtenida no se puede aún establecer
estadísticamente la magnitud verdadera de la misma. No obstante la tendencia del
resultado sugiere que al finalizar la recolección de la muestra el resultado se mantendrá
dentro de la calificación de moderada, necesariamente con un intervalo de confianza más
estrecho.
Estos resultados reafirman las limitaciones de las pruebas, ya que cada una de ellas
detecta a diferentes pacientes como positivos y como negativos a pesar de evaluar el
mismo fenómeno de memoria inmunológica. Al no existir una adecuada concordancia sólo
podemos concluir que estos ensayos no son equivalentes, más no que alguno de ellos es
superior al otro.
La razón por la cual estas pruebas son discordantes no se conoce, suponiendo que la
discordancia se produce por falsos positivos o falsos negativos de cada prueba frente a la
otra sería esperable aún encontrar una mejor concordancia considerando que
fisiopatológicamente determinan un efecto similar del huésped contra la micobacteria. No
obstante, es probable que ambos ensayos evalúen diferentes componentes de la
respuesta inmune del huésped; se sugiere que los IGRA detectan una respuesta efectora
a una exposición reciente a los antígenos mientras que la tuberculina evalúa una memoria
más remota de la exposición [21].
Por otra parte, se ha demostrado que los resultados de QTF® son variables en mediciones
repetidas en condiciones idénticas, particularmente cuando el resultado se encuentra
alrededor del punto de corte recomendado por el fabricante para definir positividad o
negatividad [37]. Esta variabilidad propia del ensayo podría deberse a que pueden existir
reversiones debido a la depuración de la infección tuberculosa o a propias variaciones
biológicas en la producción de IFN γ por el huésped. La falta de reproducibilidad tiene en
consecuencia repercusiones al momento de definir el diagnóstico y de seguro al intentar
establecer la concordancia con la tuberculina.Materiales y métodos 39
El uso de un único punto de corte para definir la positividad de los IGRA y de la tuberculina
puede llevar a un error en el diagnóstico de la infección tuberculosa, en especial para los
valores limítrofes, lo cual puede afectar la concordancia entre pruebas e intra-pruebas. En
el estudio intentamos valorar el mejor punto de corte en el cual se pudiera definir una mejor
concordancia entre la prueba de tuberculina y la de QFT®, esta aproximación por supuesto
no es ideal siendo que se hace una colación entre las pruebas más no entre cada una de
ellas contra un estándar de oro, por las limitaciones ya planteadas. Un punto de corte
mayor o igual a 8 mm de tuberculina parece acercarse mejor a los resultados del QTF®,
no obstante, el resultado obtenido no logra modificar la interpretación global de la
concordancia entre los ensayos que continua siendo moderada.
Parece ser posible que la modificación de los puntos de corte de la prueba cutánea de
tuberculina y de QTF® cambie la concordancia en la pruebas [35]. De ser constante esta
observación sería necesario que los puntos de corte actualmente usados en estos ensayos
para definir positividad sean replanteados, ya en el caso de la tuberculina fueron
establecidos de forma arbitraria y en el de QTF® parecen favorecer su falta de
reproducibilidad.
En el análisis univariado, ninguna de las variables potencialmente asociadas con
alteraciones en el desempeño de las pruebas diagnósticas se asoció con la posibilidad de
tener un resultado discordante, esto sugeriría que no parece existir ninguna variación en
la capacidad diagnóstica de cada uno de los ensayos respecto a estas variables. Sin
embargo, por el número bajo de casos detectados de infección tuberculosa latente esta
afirmación no podría generalizarse por ejemplo a los diferentes esquemas de quimioterapia
o a los distintos subtipos de neoplasias. Otros estudios han identificado variables
asociadas con discordancia en los resultados en poblaciones de baja prevalencia que
deben mantenerse en consideración [35].
Nosotros excluimos pacientes con diagnóstico de infección por VIH y otras posibles
inmunosupresiones de relevancia para homegeinizar la muestra y hacer extrapolables los
datos a la población con cáncer.40 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
La presencia de linfopenia no se relacionó con el resultado de las pruebas, a pesar de que
podría implicar una mayor posibilidad de falsos negativos o de resultados indeterminados
en el QTF®.
Mientras se estaba llevando a cabo esta investigación encontramos un estudio similar
realizado en Egipto en pacientes oncológicos en manejo con quimioterapia [38]. En dicho
estudio evaluaron la concordancia entre los ensayos de QFT® y de tuberculina; aquellos
pacientes con tuberculina menor a 10 mm se les realizó una prueba de amplificación con
una segunda aplicación de tuberculina una a tres semanas después de la primera. En ese
estudio la prevalencia de tuberculosis latente fue de 20% y las concordancias entre las
pruebas fue pobre (κ= 0.25, p 0.007), aumentando a fuerte cuando se comparaba al QFT®
con la prueba de amplificación con tuberculina (κ=0.72, p 0.001). No se presentaron los
datos de los intervalos de confianza para el valor κ, ni se presentó el cálculo de la muestra.
Sin embargo, el estudio sugiere que la prueba de amplificación podría llegar a ser
equiparable al QFT® en pacientes con esta clase de inmunocompromiso.
Una de las limitaciones de nuestro estudio es que la evaluación de las pruebas
diagnósticas en tuberculosis latente no consta de un estándar de oro para el diagnóstico,
de tal forma que las pruebas disponibles son tan sólo subrogados de la memoria
inmunológica del huésped contra antígenos del bacilo de la tuberculosis, no permiten
distinguir entre la curación y la persistencia del germen ni entre un estado de latencia y
uno de actividad. Nosotros optamos por realizar un estudio de concordancia para
determinar si existía consistencia en el rendimiento diagnóstico de estas pruebas ya que
la opción alternativa correspondía a la realización de las pruebas y la evaluación a largo
plazo de quienes desarrollaban tuberculosis activa, ese tipo diseño implica un seguimiento
de muchos pacientes por varios años hasta el desenlace con la consecuencia de unos
elevados costos.
Este es un estudio hecho en una población de un país en vía de desarrollo con prevalencia
intermedia de tuberculosis, en donde es casi universal el uso de la vacunación con BCG,
por lo que su resultado es único frente a otras observaciones realizadas al respecto y, por
lo tanto, su extrapolación debe darse a contextos similares ya que la concordancia de las
pruebas, al igual que los valores predictivos, es dependiente de la prevalencia.Materiales y métodos 41
En resumen, en esta cohorte de pacientes con cáncer la concordancia entre estas dos
pruebas fue moderada, no identificamos factores predictivos para la discordancia de los
resultados. Los resultados limítrofes de las pruebas deberían interpretarse con cautela
debido a las salvedades que existen sobre el criterio que define la positividad. De acuerdo
a nuestros datos la prevalencia de tuberculosis latente en nuestro medio es considerable
en los pacientes con cáncer, por lo que las implicaciones potenciales de esta enfermedad
sobre la historia natural de la neoplasia seguramente no resultan ser irrelevantes aunque
no se hayan estudiado a plenitud.
Para interpretar adecuadamente el resultado de cualquiera de los dos ensayos debe
tenerse presente la prevalencia de la enfermedad y el riesgo del paciente para tener
contacto con la tuberculosis. Ante la persistencia de dudas sobre la implementación de
estos ensayos en algoritmos de tamización para esta población y otras similares se
justifican la realización de nuevos estudios que los evalúen a plenitud.
7.2 Recomendaciones
Las conclusiones del actual reporte deberán validarse con la totalidad de la muestra para
mejorar su significancia.
Se precisa de mejores herramientas diagnósticas en la tuberculosis, particularmente en el
apartado de la tuberculosis latente, con la investigación de ensayos moleculares y el
entendimiento de la genómica y metabolómica de la micobacteria es esperable el
desarrollo de nuevos biomarcadores diagnósticos.
Por el momento ante la disponibilidad de los IGRA y la tuberculina se hace necesario más
estudios que evalúen el desempeño de estas pruebas en otros tipos de poblaciones a
riesgo de presentar tuberculosis activa. La reevaluación de los puntos de corte para definir
positividad de las pruebas debe reconsiderarse. Así mismo es necesario determinar el
desempeño de estrategias diagnósticas como el uso combinado de las pruebas, que han
sugerido los árboles de decisiones en estudios de costo-efectividad, o el de la prueba de
amplificación con dosis repetida de tuberculina que parece tener una buena concordancia
con respecto a los IGRA.42 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Por otra parte el costo y la variabilidad propia del QTF® amerita una cuidadosa
consideración antes de definir su uso extensivo.
Esta clase de estudios deben reproducirse en áreas con una prevalencia media y alta de
tuberculosis así como en países con bajos ingresos económicos para poder establecer
algoritmos diagnósticos acordes a las necesidades de cada población.A. Anexo: Tabla operacional de
variables
Variables Definición Escala Posibilidades
Variables demográficas.
Edad. Años de vida del paciente. Cuantitativa Mayor a 18 años.
continua.
Sexo. Sexo biológico del Cualitativa Femenino.
paciente. dicotómica. Masculino.
Trabajador de la Ocupación en el cuidado y Cualitativa Si.
salud. manejo de pacientes. dicotómica. No.
Variables clínicas.
Índice de masa Índice determinado por la Cualitativa Desnutrición.
corporal. relación entre el peso y la ordinal. Normal
talla medida en la Sobrepeso u
evaluación. obesidad.
Clase de diagnóstico Clase de neoplasia Cualitativa Hematológico.
oncológico por determinada por histología nominal. Piel y tejidos
localización. agrupada por órgano. blandos.
Cabeza y cuello (No
tiroides).
Tiroides.
Gastrointestinal.
Renal/Vías urinarias.
Ginecológicos.
Pulmón.
Otros.44 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Anexo A: (Continuación)
Variables Definición Escala Posibilidades
Estado actual del Definida por médico Cualitativa En estudio, previo al
cáncer. tratante en última visita nominal. inicio de tratamiento.
por consulta externa. En manejo actual
con quimioterapia
curativa.
En manejo actual
con quimioterapia
paliativa.
En progresión, con
plan de seguimiento
clínico.
En remisión parcial o
completa.
Antecedente de En caso de neoplasias Cualitativa Si.
trasplante de médula hematológicas, haber sido dicotómica. No.
ósea. tratado con trasplante de
medula ósea.
Tratamiento con Uso continuo en últimos 3 Cualitativa Si.
esteroide sistémico. meses de esteroide (>15 dicotómica. No.
mg/día de prednisolona o
equivalente).
Tratamiento con Uso continuo en últimos 3 Cualitativa Si.
otras drogas meses de dicotómica. No.
inmunosupresoras inmunosupresores
diferentes a distintos a la quimioterapia
quimioterapia o o esteroides (p. ej,
esteroides. inhibidores de
calcineurina, etc).Anexo A. Tabla operacional de variables 45
Anexo A: (Continuación)
Variables Definición Escala Posibilidades
Tipo de neumopatía Etiología de la neumopatía Cualitativa Enfermedad
crónica (En caso que crónica. nominal. pulmonar obstructiva
tenga antecedente de crónica.
la misma). Enfermedad
pulmonar intersticial
idiopática.
Silicosis.
Asma.
Otros.
No tiene.
No sabe/No
información.
Antecedente de Diagnostico por historia Cualitativa Si.
diabetes mellitus tipo clínica de diabetes dicotómica. No.
2. mellitus tipo 2.
Antecedente de Diagnostico por historia Cualitativa Si.
artritis reumatoidea. clínica de artritis dicotómica. No.
reumatoidea.
Antecedente de Diagnostico por historia Cualitativa Si.
enfermedad renal clínica de enfermedad dicotómica. No.
crónica. renal crónica.
Antecedente de Diagnostico por historia Cualitativa Si.
enfermedad hepática clínica de enfermedad dicotómica. No.
crónica. hepática crónica.
Antecedente de Tabaquismo mayor a 10 Cualitativa Si.
tabaquismo. paquetes/año. dicotómica. No.
Antecedente de Presencia de lesión Cualitativa Si.
vacunación con cicatricial atribuible a la dicotómica. No.
BCG. vacuna de BCG.46 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Anexo A: (Continuación)
Variables Definición Escala Posibilidades
Variables paraclínicas.
Medición de la Medición en milímetros de Cuantitativa
tuberculina. la induración en el continua.
diámetro trasverso en la
piel del lugar de la
aplicación a las 72 horas.
Resultado de prueba Resultado de la prueba de Cualitativa Negativo.
de QuantiFERON®. acuerdo a laboratorio de nominal. Positivo.
referencia. Indeterminado.
Conteo de linfocitos. Registro en el Cuantitativa
hemograma. continua.Anexo B. Formato de consentimiento informado 47
B. Anexo: Formato de consentimiento
informado
Nombre del proyecto: Comparación de la prueba de tuberculina contra la prueba de liberación
de interferón gamma (QuantiFERON®) en la detección de tuberculosis en pacientes oncológicos
de la consulta de neumología de la Universidad Nacional de Colombia.
Investigadores: Dr. Javier Galindo Pedraza, Dra. Ana Milena Callejas Gutiérrez, Dra. Ana
Margarita Baldión Elorza, Dr. Edgar Sánchez Morales, Dr. Alfredo Saavedra Rodríguez.
Coordinador: Dra. Ana Margarita Baldión Elorza
El Departamento de Patología y Laboratorios del Hospital Universitario Fundación Santa Fe de
Bogotá y la Universidad Nacional de Colombia, lo invita a participar como voluntario en un estudio
de investigación. Este documento de consentimiento informado le proporcionará la información
necesaria para ayudarle a decidir sobre su participación en el estudio. Si este documento no le
resulta claro o desea información adicional, solicítela.
Naturaleza y propósito del estudio: La tuberculosis latente es una enfermedad frecuente en los
países en vía de desarrollo. Se estima que aproximadamente un tercio de la población mundial
tiene tuberculosis latente, de los cuales el 5 a 10% de los casos tienen riesgo de desarrollar la
infección activa, debido a un número limitado de bacilos que son incapaces de producir la
enfermedad, hasta que se origina un cambio en la respuesta inmunológica del paciente
(mecanismos de defensa), permitiendo que estas bacterias aumenten su capacidad de
replicación y se originen manifestaciones clínicas.48 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
Nuestro estudio pretende determinar la presencia de tuberculosis latente en pacientes con cáncer
y el desempeño de dos pruebas usadas para su diagnóstico en una muestra de pacientes con
cáncer que asisten a la consulta de neumología oncológica de la Universidad Nacional de
Colombia y la Fundación Santa Fe de Bogotá. Con ello se busca determinar la frecuencia de la
enfermedad y cual prueba es mejor para este fin.
Duración esperada del estudio: El estudio iniciará una vez sea aprobado por el Comité
Coorporativo de Ética en Investigación de la Fundación Santa Fe de Bogotá y concluirá en un
periodo de 10 meses.
Para hacer parte del estudio debe cumplir los siguientes requisitos, sin excepción:
 Paciente que acepte hacer parte del estudio y firme el consentimiento informado.
 Paciente mayor de 18 años con diagnóstico de cáncer por histopatología.
 Paciente con disponibilidad de radiografía de tórax previa en los últimos 3 meses.
Si presenta alguna de estas condiciones no podrá hacer parte del estudio:
 Pacientes sintomáticos respiratorios (Tosedores recurrentes en los últimos quince días) al
momento de la evaluación, sin estudios pertinentes que excluyan tuberculosis activa
(baciloscopias y/o cultivos de esputo o BAL negativos).
 Ausencia de pérdida de peso involuntaria o fiebre reciente no atribuible a la neoplasia.
 Radiografía o tomografía de tórax con hallazgos sugestivos de tuberculosis pulmonar activa
(cavitaciones o micronódulos de distribución aleatoria).
 Antecedente de tuberculosis diagnosticada y/o tratada.
 Infección por VIH o inmunodeficiencias hereditarias.
 Estar en algún tipo de terapia de reemplazo renal.
 Neoplasias urológicas en manejo actual o previo con BCG.
 Estado de gestación.
 No desear participar en el estudio.
Procedimientos: Se me ha explicado que haré parte de un estudio donde será necesario la
extracción de sangre por punción venosa para la realización de la prueba de QuantiFERON y la
aplicación intradérmica de la prueba de tuberculina, con el fin de identificar pacientes con posible
diagnóstico de tuberculosis latente.Anexo B. Formato de consentimiento informado 49
Las muestras de sangre serán procesadas en el Departamento de Patología y Laboratorios del
Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá. La lectura de la prueba de tuberculina se
realizará a las 72 horas.
Posibles riesgos y beneficios: Las complicaciones derivadas de la canalización venosa
periférica son en términos generales bien toleradas por el paciente aunque algunas de ellas
pueden considerarse como graves (infección, embolismo del catéter). Otras complicaciones de
menor gravedad son el hematoma por rotura venosa (técnica incorrecta, punciones repetidas),
flebitis, trombosis y la punción arterial.
Como beneficiario teórico de la realización de la prueba de tuberculina y de QuantiFERON, se
determinará si usted tiene posible diagnóstico de infección por tuberculosis latente. Secundario a
este beneficio, los sujetos bajo investigación con este posible diagnóstico, serán redireccionados
a la consulta de sus servicios tratantes para definir la necesidad de tratamiento profiláctico.
Usted recibirá una copia de este formado de consentimiento informado, consérvela en un lugar
seguro y utilícela como información y referencia durante el desarrollo del estudio. Esta
investigación se llevará a cabo de acuerdo con la resolución No. 008430 de 1993, por la cual se
establecen las “normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud” del
Ministerio de Salud. Esta investigación se considera de riesgo mínimo según el artículo 11 de
dicha resolución.
Compensación:
 No habrá ninguna compensación por su participación en este estudio.
 Los investigadores no recibirán compensación económica por la investigación.
Quienes pueden contestar sus preguntas: En caso de información adicional, se puede
comunicar con la Dra. Ana Margarita Baldión Elorza (investigadora principal). Número de teléfono:
(571) 6030303 Ext. 5521. Dirección donde puedo ubicarla: Hospital Universitario Fundación Santa
Fe de Bogotá, Carrera 7 No. 117-15, Departamento de Patología y Laboratorios. Correo
electrónico: ana.baldion@fsfb.org.co.50 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
En caso de que el paciente crea que sus derechos han sido vulnerados: puede ponerse en
contacto con el Comité Corporativo de Ética en Investigación, Dr. Gustavo Triana Roduíguez
(Presidente). Calle 119 A No. 7-75, Teléfono 6030303 Ext. 5402, comiteinvestigativo@fsfb.org.co.
Que más necesita saber antes de decidir participar en el estudio:
 Tiene completa libertad de retirar su consentimiento en cualquier momento y dejar de
participar en este estudio sin que por ello se creen perjuicios para continuar su cuidado, sin
compromisos, cobros o pérdida de beneficios.
 Tiene garantía de recibir respuesta a cualquier pregunta, aclaración o duda acerca de los
asuntos y procedimientos relacionados con la investigación.
 Ni usted ni su familiar recibirán compensación económica por participar en el estudio.
 Todos los instrumentos que se usarán estarán estériles.
 En caso de que existan gastos adicionales, éstos serán cubiertos por el presupuesto del
estudio.
Confidencialidad: El investigador me ha asegurado que no seré identificado en las publicaciones
que se deriven de esta propuesta de investigación y se mantendrá la confidencialidad de la
información que esté relacionada con mi privacidad. Además, se comprometió a proporcionarme
información actualizada que se obtenga durante el estudio, aunque ésta pudiera afectar mi
voluntad para continuar participando.
El presente documento se firma en Bogotá D.C. a los ____ días del mes de __________ de 2015.
Paciente Testigo y/o acompañante 2
Nombre: ____________________________ Nombre: ____________________________
Documento de identidad: _______________ Documento de identidad: _______________
Firma: ______________________________ Firma: ______________________________
Teléfono: ___________________________
Investigador principal
Testigo y/o acompañante 1 Nombre: ____________________________
Nombre: ____________________________ Documento de identidad: _______________
Documento de identidad: _______________ Firma: ______________________________
Firma: ______________________________ Registro médico: _____________________Anexo B. Formato de consentimiento informado 51
Nombre completo de la persona que realiza el procedimiento de consentimiento informado
(en letra de imprenta).
_____________________________________________
Firma
______________________________________________
Fecha52 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicosC. Anexo: Formato del instrumento
de recolección de datos
Fecha de diligenciamiento: ___ / ___ / ___ (dd/mm/aa)
Nombre: __________________________________________________
Número de identificación: __________________
Teléfonos de contacto: _______________________________________
Paciente mayor de 18 años?: ____
Tiene radiografía de tórax (últimos 3 meses)?: _____
Criterios de exclusión:
 Pérdida de peso involuntaria o fiebre reciente no atribuible a la neoplasia ___
 Embarazo ___
 Tuberculosis activa ___
 Antecedente de tuberculosis diagnosticada y tratada ___
 Sintomático respiratorio (sin otra causa clara confirmada que explique los síntomas
diferente a TBC) ___
 Imágenes sugestivas de tuberculosis activa:
o Cavitaciones ___
o Micronódulo centrolobulillar o de distribución aleatoria sin otro diagnóstico
confirmado clínica o histopatológicamente ___
o Consolidación ___
 Baciloscopias positivas ___
 Neoplasias urológicas en manejo con BCG ___
 Infección por VIH ___54 Comparación de la tuberculina contra el QuantiFERON® en pacientes oncológicos
 Definición sintomático respiratorio (Tosedores recurrentes en los últimos quince días)
al momento de la evaluación, sin estudios pertinentes que excluyan tuberculosis activa
(baciloscopias y/o cultivos de esputo o BAL negativos).
(Si tiene algún criterio de exclusión suspenda la encuesta)
Edad: ______ años. Género: 0. F 1. M
Índice Masa Corporal: ________ Linfocitos (últimos 3 meses): _______________/ mm3
QuantiFERON: 0. Negativo 1. Positivo 2. Indeterminado PPD: ______ mm
Diagnóstico oncológico: 1. Hematológico 2. Piel y tejidos blandos
3. Cabeza/ cuello (No tiroides) 4. Tiroides 5.Gastrointestinal
6. Renal/Vías urinarias 7. Ginecológicos 8. Pulmón 0. Otros
Variable Variable
0. No 1. Si 0. No 1. Si
Tabaquismo (>10
Estado actual de la neoplasia:
paquetes/año)
Contacto con caso de 1. En remisión parcial o
tuberculosis confirmado completa
2. En estudio, previo al
Cicatriz de BCG
inicio de tratamiento
Trabajador en áreas de la 3. En manejo actual con
salud quimioterapia curativa
4. En manejo actual con
Condiciones asociadas a inmunosupresión:
quimioterapia paliativa
5. En manejo actual con
1. Antecedente de trasplante
otros tratamientos distintos
de médula ósea
a quimioterapia
2. Tratamiento en últimos 3
6. En progresión, con plan
meses con esteroide (>15
de seguimiento clínico
mg/día prednisolona)Anexo C. Formato del instrumento de recolección de datos 55
3. Uso de otros
inmunosupresores en últimos Comorbilidades respiratorias:
3 meses
4. Diabetes mellitus tipo 2
1. EPID
insulinorrequiriente
5. Enfermedad renal crónica 2. EPOC
6. Enfermedad hepática
3. Asma
crónica
0. Ninguna 4. Silicosis
5. Asbestosis
6. Otras neumoconiosisBibliografía
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