Caracterización funcional y genética de una población de pacientes con diagnóstico de parálisis cerebral y resonancia magnética cerebral normal en una institución de Bogotá
Autor: Rodríguez Sierra, Mónica Alexandra
Asesor: Ruíz Ospina, Edicson
Fecha: 2022-06-01
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Medicina Física y Rehabilitación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Caracterización funcional y genética de una población de pacientes con diagnóstico de parálisis cerebral y resonancia magnética cerebral normal en una institución de Bogotá En parálisis cerebral (PC) usualmente hay anormalidades estructurales cerebrales, sin embargo, hasta en el 10% puede encontrarse resonancia cerebral normal. Este grupo de pacientes esta pobremente caracterizado. En PC se han descrito “banderas rojas” que indican la necesidad de una búsqueda de una etiología genética subyacente. Objetivo: Caracterizar a una población de Bogotá con diagnóstico de PC de tipo discinético, atáxico e hipotónico y resonancia normal. Realizar un panel genético para trastornos por neurotransmisores en este grupo de pacientes. Describir los hallazgos de resonancia cerebral utilizando el sistema MRICS. Resultados: Se incluyeron 195 pacientes con PC, 33 con resonancia cerebral normal. Los pacientes con resonancia normal presentaron una mejor función motora gruesa que el grupo con resonancia anormal GMFCS nivel IV y V (70.59%, vs 85.09%, p =0.04). No hubo diferencias estadísticamente significativas en otras variables. En 21 pacientes a los que se les realizo el estudio genético no se encontraron variantes patogénicas o probablemente patogénicas. Se aplico el Sistema MRICS para clasificar los hallazgos encontrados en resonancia siendo de fácil aplicación; el hallazgo más frecuente fueron las lesiones de sustancia blanca 77(41,2%). Conclusiones: Los pacientes con PC y RMN cerebral normal presentaron un compromiso motor menos severo. No se demostraron mutaciones patogénicas o probablemente patogénicas en el grupo de pacientes estudiados. El sistema MRICS pudo ser aplicado adecuadamente con resultados similares a los previamente descritos en la literatura. (Texto tomado de la fuente).

Caracterización funcional y genética de
una población de pacientes con
diagnóstico de parálisis cerebral y
resonancia magnética cerebral normal en
una institución de Bogotá
Mónica Alexandra Rodríguez Sierra
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Física y rehabilitación
Bogotá, Colombia
2022Caracterización funcional y genética de una
población de pacientes con diagnóstico de
parálisis cerebral y resonancia magnética cerebral
normal en una institución de Bogotá
Mónica Alexandra Rodríguez Sierra
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al
título de:
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación
Director:
Especialista Medicina física y Rehabilitación. Edicson Ruiz Ospina
Asesor:
Especialista Medicina Física y rehabilitación. Fernando Ortiz Corredor
Grupo de Investigación:
Rehabilitación en parálisis cerebral
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina. Departamento de Medicina Física y Rehabilitación
Ciudad, Colombia
2022Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada
al respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original,
excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de
citas y referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos
de autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones
de texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica,
definida por la universidad.
Mónica Alexandra Rodríguez Sierra
Nombre
01/06/2022
FechaResumen y Abstract 5
Resumen
Caracterización funcional y genética de una población de pacientes con
diagnóstico de parálisis cerebral y resonancia magnética cerebral normal en
una institución de Bogotá
En parálisis cerebral (PC) usualmente hay anormalidades estructurales cerebrales,
sin embargo, hasta en el 10% puede encontrarse resonancia cerebral normal. Este
grupo de pacientes esta pobremente caracterizado. En PC se han descrito
“banderas rojas” que indican la necesidad de una búsqueda de una etiología
genética subyacente.
Objetivo: Caracterizar a una población de Bogotá con diagnóstico de PC de tipo
discinético, atáxico e hipotónico y resonancia normal. Realizar un panel genético
para trastornos por neurotransmisores en este grupo de pacientes. Describir los
hallazgos de resonancia cerebral utilizando el sistema MRICS.
Resultados: Se incluyeron 195 pacientes con PC, 33 con resonancia cerebral
normal. Los pacientes con resonancia normal presentaron una mejor función motora
gruesa que el grupo con resonancia anormal GMFCS nivel IV y V (70.59%, vs
85.09%, p =0.04). No hubo diferencias estadísticamente significativas en otras
variables. En 21 pacientes a los que se les realizo el estudio genético no se
encontraron variantes patogénicas o probablemente patogénicas. Se aplico el
Sistema MRICS para clasificar los hallazgos encontrados en resonancia siendo de
fácil aplicación; el hallazgo más frecuente fueron las lesiones de sustancia blanca
77(41,2%).
Conclusiones: Los pacientes con PC y RMN cerebral normal presentaron un
compromiso motor menos severo. No se demostraron mutaciones patogénicas oprobablemente patogénicas en el grupo de pacientes estudiados. El sistema MRICS
pudo ser aplicado adecuadamente con resultados similares a los previamente
descritos en la literatura.
Palabras clave: Parálisis cerebral, imagen por resonancia magnética, genética.Resumen y Abstract 7
Abstract
Functional and genetic characterization of a population of patients diagnosed
with cerebral palsy and normal brain MRI in an institution in Bogota
In cerebral palsy (CP) there are usually structural brain abnormalities, however, up
to 10% may have normal brain MRI. This group of patients is poorly characterized.
In PC, "red flags" have been described that indicate the need to search for an
underlying genetic etiology.
Objective: To characterize a population of Bogotá diagnosed with dyskinetic, ataxic
and hypotonic type CP and normal MRI. Perform a genetic panel for neurotransmitter
disorders in this group of patients. Describe brain MRI findings using the MRICS
system.
Results: 195 patients with CP were included, 33 with normal brain MRI. Patients with
normal MRI had better gross motor function than the group with abnormal GMFCS
level IV and V MRI (70.59%, vs 85.09%, p =0.04). There were no statistically
significant differences in other variables. In 21 patients who underwent the genetic
study, no pathogenic or probably pathogenic variants were found. The MRICS
System was applied to classify the findings found in resonance, being easy to apply;
the most frequent finding was white matter lesions 77 (41.2%).
Conclusions: Patients with CP and normal brain MRI presented less severe motor
involvement. No pathogenic or probably pathogenic mutations were demonstrated in
the group of patients studied. The MRICS system could be properly applied with
results like those previously described in the literature.
Keywords: Cerebral Palsy, Magnetic Resonance Imaging, GeneticsContenido 9
Contenido
Pág.
Resumen ................................................................................................................ 5
Abstract.................................................................................................................. 7
Lista de figuras .................................................................................................... 10
Lista de tablas ..................................................................................................... 11
Lista de Abreviaturas .......................................................................................... 12
1.Introducción...................................................................................................... 13
2.Objetivos ........................................................................................................... 17
3. Materiales y métodos ...................................................................................... 18
4. Resultados ....................................................................................................... 22
5.Discusion .......................................................................................................... 28
6.Conclusiones .................................................................................................... 33
7.Financiación y conflicto de intereses ............................................................. 34
8.Referencias ....................................................................................................... 35Lista de figuras 10
Lista de figuras
Pág.
Figura 4-1 Diagrama de flujo de participantes..……………………………………. 22
Figura 4-2. Distribución de pacientes de acuerdo con la resonancia, al nivel funcional
GMFCS y al puntaje de la escala GMFM-66 (Mediana, IC 95%)………………… 26
Figura 4-3 Frecuencia de comorbilidades por grupos de RMN cerebral: Epilepsia,
Hipoacusia, Neumonías, Déficit visual, Escoliosis Luxación de caderas………… 26Lista de tablas 11
Lista de tablas
Pág.
Tabla 3-1. Genes incluidos en el panel genético por NSG…………… …………... 20
Tabla 4-1. Distribución según tipo de compromiso motor y resultado de RMN
cerebral……………………………………….…………………………………………... 23
Tabla 4-2. Características funcionales en los grupos de RMN cerebral normal y
anormal……………………………………………………………………….…………... 24
Tabla 4-3. Antecedentes en los grupos de RMN cerebral normal y anormal……... 25
Tabla 4-4. Comorbilidades en los grupos de RMN cerebral normal y anormal…... 25
Tabla 4-5. Prevalencia de hallazgos con el sistema de clasificación MRICS…….. 27Lista de abreviaturas 12
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
PC Parálisis cerebral
GMFCS Gross Motor Functional Classification System
HINE Hammersmith Infant Neurological Examination
RMN Resonancia magnética nuclear
NGS Secuenciación de nueva generación
MRICS MRI classification system
CFCS Communication Function Classification System
MACS Manual Ability Classification System
GMFM 66 Gross Motor Function Measure 66
CNV Variantes en número de copia
EPS Entidad promotora de salud
VUS Variante de significado inciertoIntroducción 13
1.Introducción
La parálisis cerebral (PC) según la definición propuesta por Bax 2005 se define como
un grupo de trastornos permanentes del desarrollo del movimiento y la postura que
causan limitación de la actividad, que se atribuyen a alteraciones no progresivas que
ocurren en el cerebro fetal o infantil en desarrollo(1). Los trastornos motores suelen
ir acompañados de alteraciones de la sensación, la percepción, la cognición, la
comunicación, la conducta, la presencia de epilepsia y de problemas
musculoesqueléticos secundarios(1). La prevalencia de la parálisis cerebral es de
2·0–3·5 por 1000 nacidos vivos en países desarrollados. La prevalencia de PC esta
inversamente asociada con la edad gestacional y el peso al nacer (2). A nivel
nacional no se cuentan con datos exactos de la prevalencia de esta entidad, sin
embargo para el boletín de discapacidad del año 2020 se reportaron 1.319.049
personas con discapacidad identificadas y localizadas en el registro del Ministerio
de Salud y Protección Social, esta cifra equivale al 2,6% de la población total
nacional y de este porcentaje el 15% y el 8% corresponden a jóvenes y niños
respectivamente(3). La PC es la primera causa de discapacidad física en la
infancia(4). Una de las principales causas de PC es la lesión isquémica hipóxica,
que es el resultado de una disminución en el suministro de sangre y oxígeno al
cerebro (5). La alteración del cerebro en desarrollo puede aparecer prenatal cuando
ocurre en el útero, perinatal cuando se origina alrededor del parto o en el periodo
postnatales o incluso en la primera infancia siendo comúnmente aceptado hasta la
edad de 2 años(6)(7). En una revisión sistemática se encontró que los 10 factores
de riesgo con mayor significancia para el desarrollo de PC fueron las anomalías
placentarias, defectos congénitos mayores y menores, bajo peso al nacer, aspiración
de meconio, parto por cesárea instrumentada/de emergencia, asfixia al nacer,
convulsiones neonatales, síndrome de dificultad respiratoria, hipoglucemia e14 Introducción
infecciones neonatales(8). La PC se puede clasificar según el tipo de alteración
motora y la distribución de dicha anormalidad: espástica (hemipléjica, diplejica
cuadriplejica), disquinetica (coreatetoide distonica),hipotónica y mixta, esta se ha
complementado con un sistema de clasificación funcional, el Gross Motor Functional
Classification System (GMFCS) (6). Se recomiendan complementar la clasificación
de las alteraciones motoras con otros componentes adicionales: la asociación de
otras alteraciones no motoras (ej. Epilepsia, alteración visual o auditiva) la
distribución anatómica, los hallazgos radiológicos en resonancia o tomografía
cerebral y la causa y tiempo de presentación de la PC (ej PC postnatal por
meningitis)(1).
El diagnostico de PC inicia con la sospecha clínica por los hallazgos al examen físico,
los antecedentes y factores de riesgo presentes y se han desarrollado herramientas
para detectar tempranamente la PC, las 3 con la mejor validez predictiva en niños
menores de 6 meses son: el análisis cualitativo de los movimientos generales de
Prechtl (Sensibilidad: 98%), el Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE)
(Sensibilidad: 90%) y la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral (Sensibilidad
86-89%)(9); en esta ultima los hallazgos que son particularmente sugestivos de alto
riesgo de PC incluyen la lesión de la sustancia blanca, la lesión de las estructuras
profundas de la sustancia gris como los ganglios basales, la hemorragia y las
malformaciones del desarrollo cerebral(10), se encuentran hallazgos anormales en
estas imágenes en aproximadamente un 90% de los casos(11), es decir que
aproximadamente un 10% de paciente con PC tiene una RMN normal(12). En la
literatura se han descrito diferencias clínicas de los pacientes con PC y resonancia
normal, sin embargo, los datos son limitados y aún se requiere investigación en el
área.
Con el advenimiento de nuevas técnicas de diagnóstico genético se ha abierto una
puerta para un diagnóstico más específico a pacientes con un diagnóstico de PC.
Los estudios publicados son heterogéneos con respecto a los pacientes a los cuales
se les hacen estudios genéticos (niños con PC, PC con neuroimágenes normal, PC
con características clínicas atípicas) y las pruebas genéticas realizadas. En términos
generales se ha encontrado que aproximadamente el 30% de los casos de PC se
establece una etiología genética de base (13–17). Existe controversia en la literatura
con respecto al papel que juega el estudio genético en los pacientes con PC y debeIntroducción 15
establecerse el beneficio clínico o de predicción del pronóstico que se pudiera
obtener de estos estudios(18). Por lo anterior, algunos autores han propuesto
“banderas rojas” para considerar la realización de estudios genéticos, buscando
escenarios clínicos donde estos estudios tengan más utilidad. Dentro de las
“banderas rojas” se encuentran: El hallazgo de resonancia magnética cerebral
normal, ausencia de historia de lesión perinatal, hipotonía o ataxia, regresión de hitos
del desarrollo, historia familiar positiva de PC entre otras, en este grupo de pacientes
con PC se debe sospechar una etiología genética de la entidad y estaría indicada la
búsqueda de dicha etiología (19)(20)(21). La estrategia apropiada de estudios
genéticos dependerá de la edad del paciente, la presentación clínica y los hallazgos
en las neuroimágenes. Cuando la clínica o los hallazgos radiológicos no son
específicos se pueden utilizar estrategias diagnosticas como la hibridación genómica
comparativa, test basados en secuenciación de nueva generación (NGS) con
paneles multigenes o la secuenciación completa del exoma o genoma(22). Un
ejemplo de panel multigenes es el que estudia genes asociados a trastornos por
neurotransmisores; estas son condiciones clínicas que pueden imitar la
sintomatología de parálisis cerebral y la gran mayoría de pacientes que padecen de
estas fueron previamente diagnosticados con parálisis cerebral, adicional a esto, en
la actualidad se ofrecen nuevos manejos modificadores de la enfermedad para
algunas de estas enfermedades que han ampliado el entendimiento de la misma y
han modificado la calidad de vida de los pacientes.(22)
En la literatura del país, se encuentran estudios previos caracterizando las variables
clínicas en pacientes con PC encontrando características similares a lo reportado en
estudios de otros países (23)(24). Vargas 2015 describe los hallazgos de resonancia
magnética cerebral de 67 pacientes con PC, sin embargo en este estudio no se
describen pacientes con RMN normal(25). Páez 2015 describe la prevalencia de
enfermedad genética en una población discapacitada del área rural de Anapoima
Colombia, donde se incluyeron pacientes con diagnóstico de PC, se detectaron 5
casos de enfermedad monogénica, 9 casos de enfermedad cromosómica (Trisomía
21), sin embargo no se pudo realizar estudios genéticos especializados en los
pacientes de este estudio(26).
Son pocos los estudios que han evaluado las diferencias en la presentación de los
pacientes con RMN cerebral normal y teniendo en cuenta las banderas rojas16 Introducción
descritas en PC se considera que podría ser de utilidad la realización de estudios
genéticos en pacientes que cumplan con 1 o más de estas características para
aumentar la probabilidad de hallar una alteración genética, por lo cual se plantea la
caracterización de un grupo de pacientes que tengan PC de tipo disquinetico,
hipotónico y atáxico y que tengan resonancia magnética cerebral normal y la
realización un panel genético de genes relacionados a trastornos por
neurotransmisores a este grupo de pacientes.Objetivos 17
2.Objetivos
2.1. Primario
Caracterizar la presentación clínica, funcional y antecedentes perinatales en una
población de pacientes con diagnóstico de PC discinética, atáxica o hipotónica con
RMN cerebral normal y compararlo con pacientes con PC y RMN cerebral anormal,
atendidos en una institución hospitalaria de referencia de Bogotá, Colombia.
Describir los hallazgos de la realización de un panel genético de genes relacionados
a trastornos por neurotransmisores en una población de pacientes con diagnóstico
de PC discinética, atáxica o hipotónica con RMN cerebral normal.
2.2. Secundarios
Describir los hallazgos imagenológicos de los hallazgos de la RMN cerebral en los
pacientes estudiados utilizando el sistema MRI classification system (MRICS).Materiales y métodos 18
3. Materiales y métodos
3.1 Tipo de estudio
Estudio observacional analítico de corte transversal.
3.2 Criterios de Inclusión:
Pacientes menores de 18 años, que tengan diagnóstico de PC de tipo discinética,
atáxica o hipotónica por especialistas en el área (neurólogo pediatra o fisiatra de la
institución) que cuenten en la historia clínica con el reporte del resultado de RMN,
atendidos entre enero del 2009 y marzo del 2021 en el instituto Roosevelt de Bogotá,
Colombia.
Para la realización del panel genético se incluyeron los pacientes que cumplan los
criterios de inclusión anteriores, que tengan resultado de resonancia magnética
definida como normal y que tengan 16 años o menos al momento del estudio.
Además para la inclusión se requirió la correspondiente firma de consentimiento
informado para la realización del estudio genético por parte de padres o tutor legal.
3.3. Criterios de exclusión:
En caso de que el padre o tutor legal del paciente no firme el consentimiento
informado para la realización del estudio genético, el paciente será incluido
solamente en el componente descriptivo clínico y no se le realizará estudio genético.Materiales y métodos 19
Para el estudio genético se excluyeron aquellos pacientes que no pudieron ser
contactados por cualquier causa, pacientes fallecidos o que no fuese posible tomar
la muestra sanguínea para el estudio genético.
3.3. Extracción de datos
Se reviso las bases de datos del instituto Roosevelt el cual es un centro de experticia
y referencia nacional. Se extrajeron de las bases de datos e historia clínica las
variables de interés y el resultado de la RMN. Se definió como RMN cerebral anormal
de acuerdo con lo descrito por Himmelmann 2017(sistema MRICS) los siguientes
hallazgos(27)
A. Malformaciones
B. Lesión de sustancia blanca predominante
C. Lesión de sustancia gris predominante
D. Varios (ejemplos: atrofia cerebelosa, atrofia cerebral, mielinización retardada,
ventriculomegalia)
Se definió como RMN normal aquellas que no presentaron los hallazgos anteriores
o que hayan sido clasificada como normal por el médico especialista tratante en los
casos que no se contaba con la descripción completa del informe. En los casos
donde se encontró un hallazgo fuera de los criterios de anormalidad previamente
descritos se realizó por el grupo investigador de manera individual su clasificación.
Para la caracterización se tomó de los pacientes las siguientes variables:
antecedente de ventilación mecánica, edad gestacional, exanguinotransfusión,
ictericia neonatal, cesárea, GMFCS, Communication Function Classification System
(CFCS), Manual Ability Classification System (MACS), puntaje Gross Motor Function
Measure 66 (GMFM 66), presencia de epilepsia, alteración auditiva, alteración
visual, déficit cognitivo, gastrostomía, alteración de caderas, escoliosis, ortesis y
ayudas para la marcha.20 Materiales y métodos
Se incluyeron a los pacientes que tengan RMN normal y edad de 16 años o menos
al momento del estudio para la realización del panel genético “secuenciación + CNV
(variantes en numero de copia) mediante NGS en genes relacionados con trastornos
de neurotransmisores”, el cual evalúa 27 genes (Tabla 3-1); el laboratorio Gencell
Pharma, fue el encargado de la toma de las muestras y la realización del estudio
genético. Los pacientes fueron contactados vía telefónica y a través de plataformas
digitales y se realizó la firma por parte de los padres o tutor legal del consentimiento
informado.
Se utilizará el sistema MRICS para clasificar los hallazgos de las resonancias
cerebrales de los pacientes del estudio.
Tabla3-1. Genes incluidos en el panel genético por NSG
ABAT DBH GLDC PCBD1 PTS SPR
ALDH5A1 DDC GLRA1 PHGDH QDPR TH
ALDH7A1 GAD1 GLRB PNPO SLC25A22
AMT GCH1 GPHN PSAT1 SLC6A3
ARHGEF9 GCSH1 MAOA PSPH SLCA5
3.4 Análisis de resultados
Se determinaron las prevalencias de pacientes con las características de interés y
se realizó el cálculo de intervalos de confianza del 95%. Para determinar la
normalidad de las distribuciones de datos se aplicó la prueba D'Agostino & Pearson.
En los casos en que los datos no siguieron una distribución normal se calcularon
mínimos, máximos, medianas y rangos intercuartiles y se llevaron a cabo pruebas
no paramétricas: Mann-Whitney U. Para la comparación de proporciones en las
diferentes comorbilidades se utilizó el chi-cuadrado.Materiales y métodos 21
3.5 Consideraciones éticas:
Según la resolución Nº 008430 de 1993 del ministerio de salud la caracterización de
la población de este estudio cumple los requisitos para considerarse una
investigación sin riesgo, mientras que los pacientes a quienes se les realizara el
panel genético cumplen con los requisitos de una investigación con riesgo mínimo
ya que requiere la toma de una muestra de sangre venosa para la realización del
panel genético por lo que para estos sujetos se contó con toma de consentimiento
informado cumpliendo los requisitos establecidos en la resolución Nº 008430 de
1993 del ministerio de salud que incluye un consentimiento para la participación en
el proyecto de investigación y consentimiento informado para la toma de la muestra
de sangre venosa. Este estudio cumplió con los postulados de declaración de
Helsinki. Este trabajo fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina
de la Universidad Nacional de Colombia y por el comité de ética en investigación del
Instituto Roosevelt.
Además, una vez recibido los resultados del panel genético se contactó a todos los
acudientes de pacientes para informar y realizar asesoría de los resultados del
examen, se determinó que los pacientes con resultado anormal del panel genético
tendrían una cita por especialista en genética (parte del grupo investigador), los
pacientes que tuvieran un resultado negativo del panel genético se realizaría entrega
y asesoría del resultado por parte de un médico general (parte del grupo
investigador) por modalidad de telemedicina y adicional a esta valoración a los
pacientes que tuvieran dentro de los hallazgos una variante de significado incierto
se indicaría continuar seguimiento por parte de especialista en genética a través de
su entidad promotora de salud (EPS).Resultados 22
4. Resultados
En total 195 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión para el estudio. En
esta población se hizo la descripción clínica planteada. Para el estudio genético, 27
pacientes cumplieron con los criterios de inclusión. Tuvieron que ser excluidos 6
pacientes debido a la imposibilidad de ser contactados. Ver Figura 4-1.
Figura 4-1 Diagrama de flujo de participantes.Resultados 23
4.1. Caracterización de la población de pacientes con RMN
normal
Del total de 195 pacientes, 33 (16.9%) fueron clasificados en el grupo de resonancia
magnética normal, siendo principalmente pacientes con parálisis cerebral discinética
(81,8%), 162 pacientes fueron clasificados en el grupo de resonancia magnética
anormal, siendo principalmente pacientes con parálisis cerebral discinética (85,8%)
Tablas 4-1.
Tabla 4-1. Distribución según tipo de compromiso motor y resultado de RMN
cerebral
Las Tabla 4-2, 4-3 y 4-4 resumen las características funcionales, antecedentes y
comorbilidades de ambos grupos de pacientes. Al realizar el análisis de las variables
clínicas de interés, con relación al perfil de funcionalidad entre ambos grupos se
encontró una diferencia estadísticamente significativa en la función motora gruesa,
la Figura 4-2 (A) muestra que en los pacientes con resonancia cerebral anormal es
mayor la proporción de pacientes con escala GMFCS nivel IV y V comparado con
pacientes con resonancia cerebral normal (85.09% vs 70.59%, p =0.04). De igual
manera, en los pacientes con resonancia cerebral normal es mayor la proporción de
pacientes con escala GMFCS nivel I, II y III comparado con pacientes con resonancia
cerebral anormal (29.41% vs 14.38%, p =0.04).
La Figura 4-2(B) muestra que el puntaje GMFM-66 es significativamente más alto
en los pacientes con resonancia normal (p=0,0359). Al hacer la comparación de24 Resultados
antecedentes médicos y comorbilidades en los dos grupos de pacientes, la Figura
4-3 muestra la frecuencia de comorbilidades según la presencia de una resonancia
cerebral normal o anormal. Solo el déficit visual, más frecuente en los pacientes con
RNM anormal, estuvo cercano a la significancia estadística (p=0,05).
Tabla 4-2. Características funcionales en los grupos de RMN cerebral normal y
anormalResultados 25
Tabla 4-3. Antecedentes en los grupos de RMN cerebral normal y anormal
Tabla 4-4. Comorbilidades en los grupos de RMN cerebral normal y anormal26 Resultados
Figura 4-2. Distribución de pacientes de acuerdo con la resonancia, al nivel funcional
GMFCS y al puntaje de la escala GMFM-66 (Mediana, IC 95%)
A B
1 5 0 5 0
I,II,III
IV ,V 4 0
aicneucerF 1 0 0 66-MFMG
3 0
2 0
5 0
1 0
0 0
R N M n o r m a l R N M a n o r m a l R N M n o r m a l R N M a n o r m a l
Figura 4-3 Frecuencia de comorbilidades por grupos de RMN cerebral: Epilepsia,
Hipoacusia, Neumonías, Déficit visual, Escoliosis Luxación de caderas
100 150 100
No No No
80 Sí Sí 80 Sí
a ci neucerF 6 40 a ci neucerF10 50 a ci neucerF 6 40
0 0
0
20 20
0 0 0
RNM normal RNM anormal RNM normal RNM anormal RNM normal RNM anormal
Epilepsia Hipoacusia Neumonías
150
No
Sí 150 No 200 No
a ci neucerF10 50 Sí neucerF1 15 00 Sí
a ci neucerF1 50 00 a ci
0 0
50
0
RNM normal RNM anormal 0 0
Déficit visual RNM normal RNM anormal RNM normal RNM anormal
Escoliosis Luxación de caderasResultados 27
4.2 Estudios genéticos en pacientes con PC y RMN
cerebral normal
De los 21 pacientes que hicieron parte de este grupo, se encontraron los siguientes
hallazgos: 18 pacientes tuvieron un resultado negativo de los 27 genes analizados,
en 3 pacientes se encontraron variantes de significado incierto (VUS). En ninguno
de los 21 pacientes se detectaron variantes patogénicas o probablemente
patogénicas.
4.3. Características imagenológicas de pacientes con
PC y RMN cerebral anormal
Se aplicó el sistema de clasificación MRICS propuesto por Himmelmann 2017 (27)
a 154 pacientes con reporte anormal de RMN cerebral y se incluyeron los 33
pacientes del grupo de RMN cerebral normal , los restantes 8 pacientes no contaban
con una descripción suficiente de los hallazgos imagenológicos para ser clasificados
en alguna de las categorías del MRICS por lo que fueron excluidos del análisis. El
principal hallazgo imagenológico anormal encontrado en el grupo analizado de
pacientes fueron las lesiones predominantes en sustancia blanca MRICS B (41,2%),
seguido por las lesiones predominantes en sustancia gris MRICS C (19,8%) Tabla
4-5.
Tabla 4-5. Prevalencia de hallazgos con el sistema de clasificación MRICS
Total n(%) MRICS A MRICS B MRICS C MRICS D MRICS E
187 (100%) 14(7,5%) 77(41,2%) 37(19,8%) 26 (13,9%) 33(17,6%)Discusión 28
5.Discusión
En esta investigación se incluyeron un total de 195 pacientes, de estos
principalmente correspondieron a pacientes con parálisis cerebral discinética. De los
pacientes incluidos 33 (16.9%) presentaron una RMN cerebral normal, este
porcentaje es similar a lo reportado previamente en la literatura, por ejemplo en una
revisión sistemática donde se incluyeron 42 estudios se encontró un 17% de
neuroimágenes normales(28).
Respecto a las características clínicas de la población estudiada, se encontró una
mayor severidad del compromiso motor en comparación con estudios realizados en
otros países, por ejemplo en dos trabajos de Himmelmann realizados en Europa se
encontró una menor severidad del compromiso motor (Nivel GMFCS I 32 y 51%,
GMFCS II 29 y 14%, en el 2006 y 2011 respectivamente)(29,30). Sin embargo en
los estudios realizados en población colombiana se ha encontrado una distribución
similar de la severidad del compromiso motor, siendo más frecuentes los niveles
GMFCS IV (12,5-16,7%) y V (38,3-62,5%)(25)(23).
Al analizar las comorbilidades, se encontró una prevalencia total de 47,8% de
epilepsia y 78,9% de pacientes con déficit cognitivo, 32,5% de déficit visual, 23,2%
de hipoacusia, 39,9% de escoliosis, en comparación a las prevalencias reportadas
en la literatura de 15-55% para epilepsia, 30-50% para déficit cognitivo, 10-100%
para déficit visual, 30-40% de alteración auditiva, 20% de escoliosis(31)(32).Discusión 29
La prevalencia incrementada de mayor severidad de compromiso motor, de la
presencia de déficit cognitivo y de escoliosis podría estar relacionada con las
características propias de la población tratada en la institución ya que, al ser un
centro de referencia a nivel nacional, se direccionan de diferentes zonas del país los
pacientes con una mayor complejidad.
En relación a los antecedentes la prevalencia de meningitis 5,6%, ventilación
mecánica 48,9%, edad gestacional menor de 37 semanas 44%, ictericia 58%, fueron
similares a las reportadas en otra cohorte de pacientes de Colombia: meningitis
3,3%, ventilación mecánica 41,7%, nacimiento pretérmino 55,3%, excepto para la
ictericia 33%(25), esta última probablemente en relación a que se incluyeron
principalmente pacientes con PC de tipo discinético.
Al comparar las características de los pacientes con RMN cerebral normal vs
anormal, solamente se encontró una diferencia estadísticamente significativa para
la severidad del compromiso motor grueso, siendo menor en los pacientes con RMN
cerebral normal.
Los estudios en este aspecto han mostrado resultados heterogéneos, por ejemplo
Himmelmann en el 2011 encontró que un 88% de los pacientes con neuroimagen
normal fueron GMFCS nivel I o II, siendo más leve el compromiso motor que en los
pacientes con RMNN anormal(30). En otro estudio, Benini 2013 reporto en su
cohorte de pacientes que 42% de los niños con RMN cerebral normal presentaron
un mayor grado de discapacidad funcional (GMFCS IV-V) en comparación con 33%
(GMFCS IV-V) de pacientes con RMN cerebral anormal(33) y en otros estudios no
se han encontrado diferencias estadísticamente significativas, Numata 2013
encontró una mayor prevalencia de epilepsia en el grupo de pacientes con RMN
cerebral anormal (8% vs 42%) (11)(34).
En 21 pacientes se realizó un panel genético para trastornos por neurotransmisores,
no se encontraron pacientes con variantes patogénicas o probablemente
patogénicas en este grupo de pacientes, sin embargo, teniendo en cuenta las
características de la población incluida en este estudio (pacientes con PC
discinética, atáxica o hipotónica con RMN cerebral normal) no se puede descartar
una condición genética solamente con el estudio genético realizado como parte de
esta investigación. Se podrían realizar a futuro estudios en esta población, utilizando30 Discusión
técnicas más amplias como por ejemplo la secuenciación completa del exoma, dado
que con estos métodos de laboratorio en otras poblaciones se han variantes
patogénicas o probablemente patogénicas en hasta un 62% de los pacientes(16)
Debe tenerse en cuenta que los 3 pacientes con hallazgo de variantes de significado
incierto requieren seguimiento ya que con el aumento del uso de técnicas de estudio
genético avanzadas en un futuro algunas de estas variantes podrían llegar a cambiar
su clasificación.
Desde su descripción en el año 2017 son varios los autores que han utilizado el
sistema MRICS para clasificar los hallazgos de resonancia magnética en pacientes
con PC; este presenta unas ventajas importantes, es de fácil aplicación, no requiere
ser realizado por un experto en imágenes diagnósticas, se puede aplicar de manera
retrospectiva utilizando los registros clínicos del paciente y tiene una buena
confiabilidad Inter observador llegando hasta 0.8 cuando se evaluaban los reportes
de las imágenes, en estos estudios la prevalencia de hallazgos varía de 8,1-18,7%
para MRICS A, 35,4-57,3% para MRICS B 14,1-32,6% para MRICS C, 7,9-12,5%
para MRICS D y 7-13,6% para MRICS E, siendo en todos los estudios el mas
frecuente MRICS B seguido de MRICS C (27,35–38). En el trabajo actual también
se encontró una mayor prevalencia de hallazgos clasificados como MRICS B
seguido de MRICS C y los porcentajes de prevalencia fueron similares a los
reportados por otros autores, excepto por la prevalencia de hallazgos normales en
nuestro grupo 17,6%, esto puede deberse a la inclusión principalmente de pacientes
con PC discinética en los cuales ya se ha descrito en estudios anteriores una mayor
prevalencia de hallazgos normales en RMN cerebral (11,33).
Este estudio es el primer acercamiento para describir las diferencias entre los
pacientes con diagnóstico de PC con resonancia magnética cerebral normal en el
país. Se encontró como hallazgo de importancia menor severidad en el compromiso
motor en los pacientes con RMN cerebral normal, aunque no se encontraron otras
variables con diferencias estadísticamente significativas. Llama la atención una
tendencia a una mayor prevalencia de déficit visual y de niveles MACS IV y V en el
grupo de pacientes con RMN cerebral anormal, sin embargo, probablemente por
falta de tamaño muestral, no se logró demostrar significancia estadística.Discusión 31
Los beneficios de la realización de estudios genéticos en pacientes con PC aún
están por establecerse. Debe tenerse en cuenta que para buscar una medicina de
precisión se debe investigar en los aspectos genéticos y moleculares de la
enfermedad.
Dentro los posibles beneficios de los estudios genéticos se encuentra el impacto de
poder diagnosticar condiciones que ahora o en el futuro podrían tener tratamiento y
mejoría del pronóstico. Tampoco hay que desconocer la importancia para el paciente
y su grupo familiar de conocer el diagnóstico y pronóstico de una enfermedad
genética, para poder establecer planes terapéuticos a largo plazo, además la familia
del paciente se puede beneficiar de consejería genética. Sin embargo, los estudios
genéticos tienen unas limitantes importantes, como su alto costo, poca disponibilidad
y que aún se está estableciendo que subgrupos de pacientes con PC se benefician
de este tipo de estudios.
No se conoce otros trabajos donde el sistema de clasificación MRICS se haya
aplicado en el país; el MRICS aplicado en los pacientes con RMN cerebral anormal
arrojo resultados similares a los descritos en trabajos anteriores, fue de fácil
aplicación utilizando los registros de las historias clínicas lo que soporta que puede
ser aplicado en población colombiana lo que a futuro podría facilitar los estudios de
correlación con los hallazgos clínicos y el perfil de funcionalidad en nuestra
población.
Dentro de las fortalezas de este trabajo, está el importante número de pacientes
incluidos. Además, se pudieron analizar múltiples variables clínicas e
imagenológicas dado que el Instituto Roosevelt cuenta con bases de datos de alta
calidad. A conocimiento de los autores, este es el primer estudio de pacientes con
PC a quienes se les explora mutaciones genéticas en nuestro país. Como se ha
descrito por algunos autores, la selección correcta de los pacientes a los que se les
realiza estudio genético permite encontrar con mayor frecuencia mutaciones de
mayor relevancia clínica. En este estudio se seleccionó un subgrupo de pacientes
en los cuales puede tener mayor impacto hacer estudio genético (pacientes con
RMN normal y variables de PC discinética, hipotónica y atáxica). Dentro de las
limitaciones de este trabajo, está que se limitó a pacientes con PC de tipo discinético,
hipotónico y atáxico y no incluyó pacientes con PC espástica, lo cual limita la validez32 Discusión
externa de los datos obtenidos. Es un estudio retrospectivo que se limita a los datos
consignados en las historias clínicas y bases de datos. No se contó con las
neuroimágenes completas por lo que el análisis se realizó con los reportes de los
estudios. El tamaño muestral de pacientes con PC y RMN cerebral normal y
candidatos a estudio genético fue limitado, sin embargo, esto es esperable debido a
la menor prevalencia de este subgrupo de pacientes. En este trabajo se aplicó un
panel genético que evaluaban únicamente genes asociados a trastornos por
neurotransmisores por lo cual no se pudieron excluir otras alteraciones genéticas
imitadoras de la PC; para la realización del estudio genético otra limitante fue la
imposibilidad de contactar algunos pacientes principalmente por el tiempo
transcurrido entre la atención inicial y la realización de este estudio y en quienes no
se contó con datos de contacto actualizados. Debe tenerse en cuenta que la
población estudiada puede estar seleccionada debido a una mayor severidad de PC,
dado que el Instituto Roosevelt donde se realizó el estudio es un centro de referencia
de pacientes de alta complejidad de todas las áreas del país.Conclusiones 33
6.Conclusiones
Se caracterizó la población de pacientes con PC y RMN cerebral normal encontrando
como único hallazgo estadísticamente significativo que tenían un compromiso motor
menos severo que los pacientes con RMN anormal.
No se demostraron mutaciones patogénicas o probablemente patogénicas para
genes relacionados a trastornos de los neurotransmisores en los pacientes con PC
y RMN normal en esta muestra de pacientes
El sistema MRICS de clasificación de resonancia cerebral en pacientes con PC pudo
ser aplicado con facilidad, encontrando que lo más frecuente fueron lesiones de
sustancia blanca (MRICS B).34 Financiación y conflicto de intereses
7.Financiación y conflicto de intereses
Para la toma de las muestras y el panel genético se contó con la financiación del
laboratorio PTC Therepeutics.
El Dr. Édison Ruiz ha sido speaker para BIIB Colombia, PTC Laborathories, Sanofi
Genzyme y ha sido consultor como representante para la ACMFR en el IETS para
evaluación y seguimiento de nuevas moléculas en enfermedades huérfanas de la
infancia.Referencias 35
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