Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa cutánea a fármacos antiepilépticos
Autor: Rueda Rodríguez, María Camila
Asesor: Uscátegui Daccarett, Angélica María
Fecha: 2021-01-25
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Neuropediatría
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: The use of antiepileptic drugs (AEDs) is one of the most frequent causes of adverse reactions secondary to drugs, with variable severity and even death in 35% of cases. Genetic variants are considered a possible causal actor of hypersensitivity reactions, therefore genotyping of the HLA-A and B alleles has proven to be a cost-effective tool in the choice of management in patients with epilepsy.
Objective: To determine the most frequent variant of HLA-A and B in patients with epilepsy who present an adverse skin reaction to antiepileptic drugs.
Materials and methods: Ambispective case-control study. Convenience sampling, considering the diagnosis of epilepsy for cases and controls, and the diagnosis of adverse reaction to antiepileptic drugs for cases. HLA-A and B haplotypes will be typed from venous blood samples at Yunis Turbay y Cia SAS Medical Services laboratory, in order to compare the results of patients with and without adverse reaction to antiepileptic drugs.
Expected results: Finding differences in the HLA-A and B typing of patients with epilepsy treated with AEDs who present cutaneous adverse reactions compared to those with the same diagnosis and treatment that do not present them.

Caracterización de una variante de
HLA en pacientes con reacción
adversa cutánea a fármacos
antiepilépticos.
María Camila Rueda Rodríguez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría
Bogotá, Colombia
2020Caracterización de una variante de
HLA en pacientes con reacción
adversa cutánea a fármacos
antiepilépticos.
María Camila Rueda Rodríguez
Protocolo de trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al
título de:
Neuropediatra
Directora:
Doctora Angélica María Uscátegui Daccarett
Neuropediatra - Epileptóloga
Profesora Asociada Departamento de Pediatría
Línea de Investigación:
Epilepsia
Grupo de Investigación:
NEUROPED-UNAL
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría
Bogotá, Colombia
2020La esencia de la vida consiste en ser fiel a lo
que uno cree su destino.
Ernesto SabatoAgradecimientos
A los Doctores Jorge Eduardo Caminos, Profesor Asociado División de Bioquímica,
Departamento de Ciencias Fisiológicas Facultad de Medicina, Universidad Nacional de
Colombia y Juan José Yunis Londoño, Genetista, Profesor titular Departamento de
Patología, Facultad de Medicina e instituto de Genética, Universidad Nacional de Colombia
por su asesoría metodológica del proyecto.
A María Clara Jácome Sandoval, Lina Marcela López Ardila y David Eduardo Malaver
Parra, estudiantes de medicina de la Universidad Nacional de Colombia, por su
colaboración en el desarrollo del marco teórico y en la presentación del proyecto a las
convocatorias de DIB.
Asesores metodológicos del proyecto.Resumen y Abstract IX
Resumen
El uso de fármacos antiepilépticos (FAE) es una de las causas más frecuentes de
reacciones adversas secundarias a medicamentos, con severidad variable e incluso
muerte en un 35% de los casos. Las variantes genéticas se consideran un posible actor
causal de las reacciones de hipersensibilidad, por lo que la genotipificación de los alelos
HLA-A y B ha resultado ser una herramienta costoefectiva en la elección de manejo en
pacientes con epilepsia.
Objetivo: Determinar la variante más frecuente del HLA-A y B en pacientes con epilepsia
que presenten reacción adversa cutánea a fármacos antiepilépticos.
Materiales y métodos: Estudio de casos y controles de corte ambispectivo. Muestreo por
conveniencia, considerando el diagnóstico de epilepsia para casos y controles, y el
diagnóstico de reacción adversa a medicamentos antiepilépticos para casos. A partir de
muestras de sangre venosa se realizará la tipificación de los haplotipos del HLA-A y B en
el laboratorio Servicios Médicos Yunis Turbay y Cia SAS, con el fin de comparar los
resultados de pacientes con y sin reacción adversa a fármacos antiepilépticos.
Resultados esperados: Encontrar diferencias en la tipificación de HLA-A y B de los
pacientes con epilepsia tratados con FAE que presentan reacciones adversas cutáneas
comparadas con aquellos con igual diagnóstico y tratamiento que no las presentan.
Palabras clave: Anticonvulsivantes; Niño; Efectos Secundarios y Reacciones
Adversas Relacionados con Medicamentos; Antígenos HLAX Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa cutánea
a fármacos antiepilépticos.
Abstract
The use of antiepileptic drugs (AEDs) is one of the most frequent causes of adverse
reactions secondary to drugs, with variable severity and even death in 35% of cases.
Genetic variants are considered a possible causal actor of hypersensitivity reactions,
therefore genotyping of the HLA-A and B alleles has proven to be a cost-effective tool in
the choice of management in patients with epilepsy.
Objective: To determine the most frequent variant of HLA-A and B in patients with epilepsy
who present an adverse skin reaction to antiepileptic drugs.
Materials and methods: Ambispective case-control study. Convenience sampling,
considering the diagnosis of epilepsy for cases and controls, and the diagnosis of adverse
reaction to antiepileptic drugs for cases. HLA-A and B haplotypes will be typed from venous
blood samples at Yunis Turbay y Cia SAS Medical Services laboratory, in order to compare
the results of patients with and without adverse reaction to antiepileptic drugs.
Expected results: Finding differences in the HLA-A and B typing of patients with epilepsy
treated with AEDs who present cutaneous adverse reactions compared to those with the
same diagnosis and treatment that do not present them
Keywords: Anticonvulsivants; Child; Drug-Related Side Effects and Adverse
Reactions; HLA AntigensContenido XIV
Contenido
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de tablas .............................................................................................................. XII
Lista de Símbolos y abreviaturas ............................................................................... XIII
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Marco Teórico .............................................................................................................. 3
1.1 Generalidades FAE ......................................................................................... 3
1.2 Manifestaciones clínicas .................................................................................. 5
1.2.1 Reacciones mediadas por IgE ............................................................... 5
1.2.2 Erupción máculo-papular inespecífica ................................................... 5
1.2.3 Síndrome de Stevens-Johnson ............................................................. 5
1.2.4 DRESS ................................................................................................. 6
1.2.5 Necrólisis epidérmica tóxica .................................................................. 6
1.3 Tratamiento ..................................................................................................... 7
1.4 Estudio genético y caracterización de HLA .................................................... 10
1.5 Costoefectividad
2. Hipótesis, objetivos y justificación ....................................................................... 11
2.1 Hipótesis ........................................................................................................ 11
2.2 Objetivos........................................................................................................ 11
2.3.1 Objetivo general .................................................................................. 11
2.3.1 Objetivos específicos .......................................................................... 11
2.3 Justificación ................................................................................................... 11
3. Materiales y métodos ............................................................................................. 13
3.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 13
3.2 Selección de sujetos de estudio ..................................................................... 13
3.2.1 Criterios de inclusión casos ................................................................. 13
3.2.2 Criterios de exclusión casos ................................................................ 13
3.2.3 Criterios de inclusión controles ............................................................ 13
3.2.4 Criterios de exclusión controles ........................................................... 14
3.3 Muestra ......................................................................................................... 14
3.4 Aspectos operativos ...................................................................................... 14
3.4.1 Identificación de pacientes .................................................................. 14
3.4.2 Historia clínica, datos sociodemográficos ............................................ 14
3.4.3 Contacto de pacientes ......................................................................... 15
3.4.4 Manejo de muestra ............................................................................. 15
3.4.5 Aislamiento de ADN ............................................................................ 15XVI Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos.
3.4.6 Amplificación de alelos HLA ................................................................ 16
3.4.7 Hibridadción en fase líquida ................................................................ 16
3.4.8 Nomenclatura ..................................................................................... 16
3.4.9 Variables ............................................................................................. 16
3.4.10 Manejo de datos y análisis estadístico ................................................ 20
3.4.11 Consideraciones éticas ....................................................................... 21
3.4.4 Presupuesto ....................................................................................... 21
4. Resultados esperados ........................................................................................... 24
5. Estado actual de la investigación ......................................................................... 25
6. Conclusiones y recomendaciones ....................................................................... 26
6.1 Conclusiones ................................................................................................. 26
A. Anexo: Consentimiento informado para la participación de niños .................... 27
B. Anexo: Consentimiento informado para la participación de adultos ................. 30
Bibliografía .................................................................................................................... 33Contenido XIV
Lista de tablas
Tabla 1: Variantes de HLA asociadas con reacción adversa y población ..................... 8
Tabla 2: Variables de estudio .................................................................................. 17
Tabla 3: Presupuesto .............................................................................................. 23
Tabla 4: Cronograma de actividades realizadas y planeación a futuro .................... 25Contenido XIV
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
ADN Ácido desoxirribonucléico
CBZ Carbamazepina
CMH Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Reacción cutánea con eosinofilia y síntomas
DRESS
sistémicos
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
FAE Fármacos Antiepilépticos
Human leukocyte antigen, Antígeno
HLA
leucocitario humano
LMT Lamotrigina
OMS Organización Mundial de la Salud
OXC Oxcarbazepina
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
PHT Fenitoína
Quality Adjusted Life Year, Año de vida
QALY
ajustado por calidad
RAM Reacción adversa a medicamentosIntroducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define reacción adversa a medicamentos
(RAM) como “cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se
produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento” (1). Esta respuesta
puede estar relacionada directamente con las características del medicamento, o por
eventos que no se encuentran relacionados con el mecanismo de acción del mismo, como
es el caso de las reacciones de hipersensibilidad (1).
La predisposición a presentar RAM involucra las características del fármaco, vía de
administración del mismo y factores del paciente (2). Dentro de las características de
medicamentos se debe tener en cuenta el peso molecular, estructura química,
metabolismo, metabolitos secundarios e interacciones medicamentosas; los factores
dependientes del paciente incluyen edad, perfil genético, enfermedad orgánica que afecte
el metabolismo o excreción del medicamento, o inmunosupresión primaria o secundaria
(2).
La epilepsia es una condición que compromete aproximadamente el 2% de la población
mundial (3). Todos los pacientes con diagnóstico de epilepsia requieren el inicio de manejo
farmacológico; en condiciones ideales se busca control de crisis en monoterapia, sin
embargo, hasta el 30% de los pacientes va a necesitar más de un medicamento (2). El
uso de fármacos antiepilépticos (FAE) es una de las causas más frecuentes de reacciones
adversas secundarias a medicamentos; la presentación y severidad de estas reacciones
es variable y de no ser identificadas a tiempo podrían incluso poner en riesgo la vida del
paciente (4–6).2 Introducción
De manera general se estima una incidencia de RAM hasta de 1 de cada 1000 en pacientes
tratados con FAE, con presencia de lesiones cutáneas inespecíficas en 15 de cada 100
pacientes y hepatotoxicidad severa hasta en 16 de cada 100.000 pacientes (2,4). En
Colombia entre el año 2008 y 2012 se notificaron 173 casos de eventos adversos
asociados a FAE, además se encontró que en general el órgano más frecuentemente
comprometido por RAM es la piel, con aparición de erupciones cutáneas inespecíficas
hasta en el 39% de los pacientes; dentro de los factores de riesgo para presentación de
RAM se encontró la edad de 0 a 9 años y sexo masculino en este grupo etario (7).
El sistema HLA es un complejo de genes localizados en el cromosoma 6, que codifican las
proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en la superficie de las células
humanas (8); se encargan de la regulación de la respuesta inmune a través de la
presentación de antígenos a los linfocitos T (9,10). Los antígenos presentados por el CMH
I y CMH II se derivan de proteínas expresadas endógenamente y proteínas exógenas
internalizadas, y son presentadas a los linfocitos T CD8+ y CD4+ respectivamente, con
inducción de citoquinas pro-inflamatorias que se asocian a respuesta inmune cutánea, lo
que determina la severidad de la lesión (9,11).
A continuación, se presenta un protocolo de investigación, de acuerdo con conocimiento
actual de la presencia de HLA específico que predice la aparición de estas reacciones
adversas cutáneas a FAE, que busca evaluar la presencia del mismo en población
colombiana. Este hallazgo puede servir en el futuro en la práctica diaria, dentro de los
estudios previos al inicio del manejo farmacológico, como un predictor de este tipo de
complicaciones.1. Marco Teórico
Las RAM idiosincráticas se refieren a aquellas que no ocurren en la mayoría de los
pacientes a cualquier dosis del medicamento, los órganos principalmente implicados en
este escenario son la piel y el hígado, causando reacciones adversas cutáneas severas y
falla hepática inducida por medicamentos, que a su vez es la causa más frecuente de la
salida de medicamentos del mercado (9).
El uso de FAE es un factor de riesgo para desarrollar efectos adversos de diferentes grados
de severidad, se ha asociado el uso de estos medicamentos a reacciones como síndrome
de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, con una mortalidad estimada hasta en
un 35% (4–6).
1.1 Generalidades de FAE
Los FAE se clasifican por generaciones, los de primera generación disponibles desde
1912, con metabolismo primordialmente hepático a través del citocromo P-450 y mayor
frecuencia de efectos adversos, los de segunda y tercera generación con uso de más de
20 y menos de 10 años respectivamente y menores efectos adversos reportados (2).
Dentro de los tres grupos, aquellos fármacos metabolizados por hidroxilación aromática
(FAE aromáticos) son los más asociados con aparición de reacciones de hipersensibilidad
(2,12). En el grupo de FAE aromáticos se encuentran fenitoína, fenobarbital,
carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, felbamato, zonisamida y primidona (2,4,11).
La mayor incidencia a reacciones de hipersensibilidad en este grupo es secundaria a la6 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
presencia de metabolitos tóxicos llamados óxidos de areno, asociados con procesos de
apoptosis y necrosis celular, que desencadenan respuestas inmunológicas secundarias
(2,4).
Uno de los FAE relacionado frecuentemente con reacciones de hipersensibilidad es la
carbamazepina, los metabolitos de este fármaco se adhieren directamente a las moléculas
HLA-B en la presentación de antígenos de los linfocitos T, lo que contribuye al proceso de
muerte celular, por este mecanismo es uno de los fármacos más comúnmente asociados
al desarrollo de síndrome de Stevens Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (13,14)
El promedio de aparición de alteraciones cutáneas en usuarios de carbamazepina es del
10%, sin embargo, existen cambios poblacionales, encontrando reacciones adversas
cutáneas severas hasta en un 26% de los casos en población asiática (15,16). La aparición
de efectos adversos es tardía, presentándose varios días después del inicio del
medicamento, y en el caso de reacciones severas incluso después de 8 semanas (15).
Con respecto a la oxcarbazepina, se ha encontrado menor proporción de efectos adversos
cutáneos al comparar con carbamazepina a pesar de ser su análogo, sin embargo, se ha
asociado a erupciones cutáneas inespecíficas en un 5-9% de los casos y a aparición de
reacciones adversas cutáneas severas. principalmente en población asiática (8,17,18). Es
importante aclarar que existe un riesgo de reacción adversa cruzada en pacientes en
manejo previo con carbamazepina hasta de un 40% (8)
Otro de los medicamentos de este grupo con alta incidencia de efectos adversos es la
lamotrigina, siendo esta una de las principales causas para su suspensión (4). Dentro de
los factores de riesgo para presentar efectos adversos con el uso de este fármaco se
encuentra la edad del paciente (menores de 13 años), ser de sexo femenino, dosis inicial
alta, ascenso rápido y uso concomitante con ácido valproico (4).Capítulo 1 7
1.2 Manifestaciones clínicas
El inicio de la reacción de sensibilidad generalmente se da en el transcurso de 1 a 8
semanas de tratamiento (5). Las características del compromiso cutáneo son variables y
es usual tener erupciones cutáneas inespecíficas, además es frecuente la presencia
concomitante de alteraciones sistémicas, con trombocitopenia, eosinofilia y elevación de
transaminasas; dentro de las manifestaciones más graves encontramos el Síndrome de
Stevens Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción cutánea con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés) (4,5,13,19)
1.2.1 Reacciones mediadas por IgE
Se desarrollan en pocos minutos u horas, son fácilmente reconocidas y presentan variación
en severidad (2). Dentro de estas reacciones se encuentra la urticaria o angioedema,
broncoespasmo y anafilaxis (2).
1.2.2 Erupción máculo-papular inespecífica 3
Reacción alérgica benigna, usualmente asociada a esinofilia, que resuelve pocos días
después de la descontinuación del medicamento, sin implicaciones sistémicas (2).
1.2.3 Síndrome de Stevens Johnson
Inicialmente puede encontrarse síntomas inespecíficos como ardor ocular y odinofagia
(20).
Su evolución se caracteriza por presencia de fiebre alta, malestar general, ampollas o
lesiones maculares en diana en región esternal, cara, palmas y plantas, con
desprendimiento cutáneo menor del 10%, y compromiso de mucosas (13,15). Se puede
encontrar compromiso ocular severo, con aparición de úlcera corneal y posible
compromiso visual a largo plazo (10).
La mortalidad de esta entidad es de alrededor del 5% (13,15).6 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
1.2.4 DRESS
Se asocia con erupción cutánea generalizada, usualmente morbiliforme, con dermatitis
exfoliativa, ampollas tensas y ocasionalmente lesiones en diana (2,11). Además, presenta
fiebre, linfocitosis atípica, eosinofilia, compromiso multisistémico generalmente asociado
con disfunción hepática, linfadenopatías y artralgias (2,10,11).
Mayor correlación de la aparición de este efecto con el uso carbamazepina y fenitoína, los
casos severos también se han reportado con el uso de lamotrigina (2).
La mortalidad estimada se encuentra en un 10%, principalmente secundaria a compromiso
hepático y renal (2,10,11)
1.2.5 Necrólisis epidérmica tóxica
Sus manifestaciones son similares a las del síndrome de Steven Johnson, sin embargo se
considera de mayor gravedad por asociarse a desprendimiento cutáneo del alrededor del
30% (20).
Se estima que la mortalidad en esta entidad es del 35% (13).
1.3 Tratamiento
En todos los casos la primera conducta a tomar es la suspensión del fármaco, además se
recomienda al paciente evitar otros FAE aromáticos y antidepresivos tricíclicos por
posibilidad de reacción cruzada hasta del 75% (4).Capítulo 1 7
En el síndrome de DRESS se debe dar manejo con prednisolona a dosis de 1-1,5
mg/kg/día hasta mejoría, con descenso progresivo de 3 a 6 meses (2).
En Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica los corticoesteriodes podrían agravar
el cuadro, en estos casos se requiere ingreso a unidad de quemados para cuidado
especializado de la piel y las mucosas, además de la prevención de infección (2). Se
recomienda terapia con inmunoglobulina IV a dosis de 1-2 mg/kg/día, por 3 a 4 días (2).
En cuanto al seguimiento de estos pacientes, debido a encontrar mayor predisposición a
efectos adversos se considera pertinente contar con datos acerca de conteo celular
sanguíneo y función hepática previo al inicio de estos fármacos, además de la realización
de un seguimiento riguroso trimestral (2).
1.4 Estudio genético y caracterización de HLA
Las variantes genéticas en el metabolismo de los medicamentos se consideran un posible
actor causal de las reacciones de hipersensibilidad (4). Dentro de las reacciones adversas
secundarias al uso de fenitoína se ha encontrado diferentes variantes del citocromo P-450,
la variación CYPC2C9*3 reduce el aclaramiento de este medicamento y se ha asociado
con reacciones cutáneas severas en pacientes asiáticos (11).
Se han reportado ciertos alelos de HLA altamente asociados a reacciones adversas de
FAE, por lo que se ha recomendado análisis de HLA antes del inicio de la terapia
farmacológica, principalmente en poblaciones de alto riesgo (2). El estudio genético se
encuentra indicado en pacientes que lleven menos de 3 meses en manejo con el
medicamento y pacientes con reacción adversa previa, posiblemente atribuida al
medicamento (15).6 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
En países como Taiwan o Japón en los que se aplica la prueba previo al inicio del
tratamiento se ha reportado reducción de 40 a 80% en la frecuencia de aparición de
reacciones adversas, llevando en el primer caso al cubrimiento del estudio por el sistema
de salud (21,22)
Se ha estudiado algunas variantes de HLA-A y B asociadas a reacciones adversas con
FAE en poblaciones específicas, con diferencias significativas con respecto al grupo
étnico. Algunas de estas variables se encuentran descritas en la Tabla 1 basada en las
referencias (2,4–6,9–14) (17,18) (8) (22)
Tabla 1: Variantes de HLA asociadas con reacción adversa y población
Tabla 1. Variantes de HLA asociadas con reacción adversa
Variante FAE R. Adversa Población
HLA-A
HLA- OXC Erupción maculopapular Variable
A*3101 inespecífica
CBZ DRESS Españoles
África del norte
Japoneses
Nativos Americanos
Descendientes
europeos
HLA- CBZ DRESS Indios
A*3101 S. Johnson Españoles
Necrólisis epidérmica
HLA- tóxica
A*1101Capítulo 1 7
HLA-
A*3303
HLA- LMT DRESS Españoles
A*2404 LMT/PH
T
HLA- LMT No especificada Mexicanos
A*6801
HLA-
A*0201
HLA- PHT
A*5602
HLA-B
HLA- CBZ Reacciones cutáneas Españoles
B*1502 LMT severas Mexicanos
PHT Severas Asiáticos
OXC Chinos
Japoneses
*** No encontrado en
caucásicos***
HLA- CBZ Japoneses
B*1511
HLA- CBZ Turcos
B*3502
HLA- LMT Españoles
B*3801 LMT/PH
T
HLA B- PHY Indios
*5101
El complejo mayor de histocompatibilidad en la población mestiza colombiana que abarca
el 85% de la población general se caracteriza por presentar alta variabilidad, sin embargo,
esta no es una limitante para determinar una variante de HLA-A y B relacionada con
reacciones adversas a FAE, lo cual sería una herramienta costo-efectiva en la elección de
manejo para pacientes con epilepsia (23,24).6 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
1.5 Costo-efectividad
Se ha demostrado que el estudio de una variante de HLA conocida en la población previo
al inicio de FAE es una herramienta costo-efectiva, a largo plazo, lo anterior teniendo en
cuenta los costos del manejo de este tipo de patologías, que implican hospitalizaciones
prolongadas y manejos especializados y el impacto de las reacciones adversas severas
en la calidad de vida medida en QALYs (calidad de vida ajustada por año, por sus siglas
en inglés) (14).
Dentro de las dificultades en este aspecto se encuentra la falta de adherencia al
procedimiento por parte de los prestadores o el sistema de salud y el posible alto costo de
la prueba en la fase inicial (25).
En un trabajo realizado en 2018 con población de ascendencia asiática en Estados Unidos
la diferencia en costos entre la presencia y ausencia de estudio previo fue de $22 942, lo
cual apoyaría la conducta (14)2. Hipótesis, objetivos y justificación
2.1 Hipótesis
Existen diferencias en la tipificación de HLA de los pacientes con epilepsia tratados con
FAE que presentan reacciones adversas cutáneas comparadas con aquellos con igual
diagnóstico y tratamiento que no las presentan).
2.2 Objetivos
2.2.1 Objetivo general
Determinar la variante más frecuente del HLA A y B en pacientes con epilepsia que
presenten reacción adversa cutánea a fármacos antiepilépticos
2.2.2 Objetivos específicos
• Comparar las variantes de HLA A y B de pacientes con reacción adversa cutáneas
a FAE y pacientes tratados con FAE sin desarrollo de efectos adversos.
• Describir las reacciones adversas cutáneas más frecuentes asociadas al uso de
FAE en pacientes con diagnóstico de epilepsia.
2.3 Justificación
Las reacciones adversas cutáneas secundarias al uso de FAE tienen un amplio espectro
clínico, llegando a comprometer la vida del paciente hasta en un 35% en sus
manifestaciones más severas, principalmente debido a compromiso multiorgánico
secundario, que incrementa la morbilidad y se asocia a mayores estancias hospitalarias
(13). La prevención de reacciones adversas además podría asociarse con disminución de10 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
lesiones secuelares, como es el caso del compromiso visual severo en el Síndrome de
Stevens Johnson (10).
Existen múltiples variantes del HLA de clase I que determinan la unión de medicamentos
a péptidos específicos, lo que se relaciona con la respuesta inmune y posible reacción de
hipersensibilidad presentada ante determinados metabolitos de los FAE (9). Teniendo en
cuenta lo anterior se deduce que la caracterización de las variantes de HLA es de utilidad
para predecir el riesgo de un individuo a presentar RAM asociada al uso de FAE, lo que
llevaría a una replantación de esquemas farmacológicos de primera línea en algunos
pacientes (23).
Cabe resaltar que existen diferencias poblacionales significativas en la variante de HLA
expresada, como ejemplo, una de las variantes más frecuentemente encontradas en
población europea es el HLA-A*3101, mientras en población asiática es el HLA-B*1502 y
en México el HLA-A*5602 (2,5,9,10,13). En Colombia, hasta el momento no se ha realizado
estudios que permitan diferenciar una variante de HLA asociada con eventos adversos a
FAE, lo cual permitiría identificar pacientes con riesgo a desarrollo de eventos adversos
previo al inicio del tratamiento, lo que resulta en mayor seguridad para el paciente y
reducción de costos para el sistema de salud.
Este estudio pretende caracterizar los alelos de HLA en pacientes pediátricos usuarios de
FAE con reacciones adversas cutáneas, para evaluar la utilidad de esta herramienta en la
clínica diaria, dentro de los estudios previos al inicio del manejo farmacológico, como un
predictor de este tipo de reacciones adversas.
.3. Materiales y métodos
3.1 Diseño de estudio
Estudio de casos y controles de corte ambispectivo
3.2 Selección de sujetos de estudio
3.2.1 Criterios de inclusión casos
• Diagnóstico de epilepsia
• Tratamiento con FAE al menos 1 semana
• Evidencia clínica y/o paraclínica de reacción adversa
3.2.2 Criterios de exclusión casos
• Antecedente de enfermedad hepática
• Antecedente de eosinofilia
• Reacción adversa no confirmada en historia clínica
3.2.3 Criterios de inclusión controles
• Diagnóstico de epilepsia
• Tratamiento con FAE al menos 1 semana14 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
3.2.4 Criterios de exclusión controles
• Evidencia clínica y/o paraclínica de reacción adversa a FAE
3.3 Muestra
Muestreo por conveniencia de pacientes y sus historias clínicas, teniendo en cuenta el
diagnóstico de epilepsia para casos y controles, y el diagnóstico de reacción adversa a
medicamentos antiepilépticos para casos
3.4 Aspectos operativos
3.4.1 Identificación de pacientes
Se incluirán pacientes con diagnóstico de epilepsia tratados con fármacos antiepilépticos
que desarrollen reacción adversa cutánea (casos) y aquellos con igual diagnóstico y
tratamiento sin reacción adversa cutánea (controles) en una relación 1:1.
3.4.2 Historia clínica, datos sociodemográficos
Los datos demográficos y clínicos de los pacientes serán obtenidos a partir de la historia
clínica institucional. Adicionalmente se tendrá en cuenta el tipo y severidad de la reacción
adversa, los FAE asociados con la misma y la presencia o no de politerapia.
Esta información será registrada en una base de datos en el programa Excel (variables
descritas a continuación).Capítulo 3 15
3.4.3 Contacto de pacientes
Se contactará a los padres o acudientes legales de los pacientes vía telefónica empleando
los registros de historia clínica. Se procederá a explicar el objetivo y metodología del
estudio y en caso de aceptar ser parte de este, se citará para firma de consentimiento
informado y toma de muestra.
En caso de tratarse de un paciente hospitalizado se procederá a realizar toma de muestra
durante hospitalización, posterior a firma de consentimiento informado.
Se llevará a cabo la firma de consentimiento informado de los pacientes ya que a pesar de
que el presente estudio no implicará cambios terapéuticos ni en el curso de la enfermedad,
se realizará un procedimiento diagnóstico. Los pacientes mayores de 14 años con
capacidad cognitiva para comprender las condiciones del estudio firmarán asentimiento
informado.
3.4.4 Manejo de muestra
Se recolectarán muestras de sangre venosa periférica en tubos de ensayo con
anticoagulante EDTA, obtenidos por los investigadores, previamente rotulados con número
de identificación de paciente, dichos tubos se refrigerarán a 4 grados y serán transportadas
en un periodo máximo de 48 horas, bajo normas de bioseguridad y conservación al
laboratorio de Servicios Médicos Yunis Turbay y Cia SAS para su procesamiento.
3.4.5 Aislamiento de ADN
El ADN será aislado a partir de la muestra de sangre periférica mediante protocolos
estandarizados (Protocolo Aislamiento de ADN método Qiagen, PT-HLA-004, V.7.0).14 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
3.4.6 Amplificación de alelos HLA
La amplificación por PCR de los alelos HLA-A y B se llevará a cabo mediante métodos
estandarizados (Protocolo amplificación HLA-A y B, Sistema Immucor-Lifecodes.PT-HLA-
006, V.7.0, 2018/02/28), utilizando los kits de tipificación de HLA-A y B de LIFECODES ®.
3.4.7 Hibridación en fase líquida
La hibridación de los productos de PCR se llevará a cabo mediante hibridización con
sondas de secuencia específica (PCR-SSOP) en Fase líquida las cuales reconocen el
polimorfismo del segundo y tercer exón en las moléculas de clase I (Sistema Immucor-
Lifecodes, Inc Stanford, CT) en un Equipo Luminex IS200, mediante protocolos
estandarizados (Protocolo Manejo software xPonent 3.1. PT-HLA-007, V.3.0, 2018/02/28);
y serán analizados con el software Match IT DNA (Protocolo Análisis de Resultados HLA
software Match IT! DNA, PT-HLA-008, V.7.0, 2018/02/28).
3.4.8 Nomenclatura
La nomenclatura HLA a utilizar corresponderá a la descrita por el comité de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) en “Nomenclature for factors of the HLA System, 2010” para
los factores HLA. El locus tipificado va seguido por un asterisco (*). Los dos primeros
números identifican al grupo de alelos al cual pertenece y los siguientes dos dígitos a la
variante alélica seguida por dos puntos (:). Por ejemplo, HLA-B*08:01 indica que el locus
tipificado es HLA-B, el alelo identificado es HLA-B8, subtipo B*08:01. Cuando los dos
dígitos que siguen al alelo mayor identificado son 00, indica que no se tipificó para variantes
alélicas dentro del grupo.Capítulo 3 15
3.4.9 Variables
Tabla 2: Variables de estudio.
Tabla 2 Variables de estudio
Variable Definición Resultados Tipo de Medida Fuente
variable estadística
ID Número de NA NA NA Historia
identificación del Clínica
paciente
Sexo De acuerdo con 1=Masculino Categórica Porcentajes Historia
lo registrado en 2=Femenino Clínica
historia clínica
Edad En años NA Numérica Medidas de Historia
tendencia Clínica
central y
dispersión
(promedio –
DS)
(Mediana-
RI)
Caso/Control De acuerdo con 1=Caso Categórica Porcentajes Historia
presencia de 2=Control Clínica
reacción adversa
Reacción Clasificación de 0=No Categórica Porcentajes Historia
adversa evento adverso 1=Erupción Clínica
asociado a FAE máculo-papular
inespecífica
2= Síndrome de
Stevens
Johnson
3= DRESS
4=Necrólisis
epidérmica
tóxica
Severidad de la Entendiendo leve 0=No Categórica Porcentajes Historia
reacción como reacción especificada Clínica
limitada a piel, 1=Leve14 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
moderada como 2= Moderada
compromiso 3= Severa
multisistémico y NA
severo como
requerimiento de
medidas
avanzadas o
muerte.
Tratamiento de Además de 0= Ninguna Categórica Porcentajes Historia
reacción suspensión de 1= Corticoide Clínica
adversa fármaco 2=
Inmunoglobulina
3= Adrenalina
4= Otro
Fármaco Fármaco 0= Sin dato Categórica Porcentajes Historia
antiepiléptico asociado al inicio 1= Lamotrigina Clínica
de la reacción 2= Fenitoína
3=
Carbamazepina
4=
Oxcarbazepina
5= Fenobarbital
6= Clobazam
7= Topiramato
8=
Levetiracetam
9= Clonazepam
10= Lacosamida
11= Ácido
Valpróico
NA
Tiempo de En semanas NA Numérica Medidas de Historia
manejo con el tendencia Clínica
fármaco central y
dispersión
(promedio –
DS)
(Mediana-
RI)Capítulo 3 15
Dosis inicial de Por kilogramo NA Numérica Medidas de Historia
medicamento tendencia Clínica
central y
dispersión
(promedio –
DS)
(Mediana-
RI)
Número de Entendiendo 0=No Categorica Porcentajes Historia
FAE del politerapia como especificado Clínica
paciente más de 2 1= 1
fármacos 2= 2
3= Más de 2
Uso de otros Medicamentos 0= No Categorica Porcentajes Historia
medicamentos diferentes a FAE 1= Sí Clínica
De usar otro Medicamentos NA Nominal Porcentajes Historia
medicamento diferentes a FAE Clínica
especificar
cuál
Antecedente Reacción 0= No Categórica Porcentajes Historia
personal de adversa a 1= Sí Clínica
reacción medicamentos SD
adversa
Severidad de Reacción 0=No Categórica Porcentajes Historia
reacción adversa a especificada Clínica
adversa previa medicamentos 1=Leve
anterior a actual 2= Moderada
3= Severa
SD
NA
Medicamento Reacción NA Nominal Porcentajes Historia
asociado con adversa a Clínica
reacción medicamentos
adversa previa anterior a actual
Tratamiento de Además de 0= Ninguna Categórica Porcentajes Historia
reacción suspensión de 1= Corticoide Clínica
adversa previa fármaco 2=
Inmunoglobulina
3= Adrenalina14 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
SD
NA
Antecedente Reacción 0= No Categórica Porcentajes Historia
familiar de adversa a 1= Sí Clínica
reacción medicamentos SD
adversa
Tipificación de Resultado de Por determinar, Categórica Porcentajes Análisis
HLA-A laboratorio de acuerdo con de
resultados muestra
Tipificación de Resultado de Por determinar, Categórica Porcentajes Análisis
HLA-B laboratorio de acuerdo con de
resultados muestra
3.4.10 Manejo de datos y análisis estadístico
La descripción de las variables numéricas se realizará mediante medianas o promedios
dependiendo de la distribución normal o no. Igualmente, las medidas de dispersión serán
la desviación estándar o los rangos según corresponda. Las variables se presentan
mediante frecuencias.
En cuanto a la tipificación de HLA, los resultados obtenidos entre pacientes y controles se
analizarán mediante una tabla de contingencia de filas y columnas mediante test de Fisher
para identificar la existencia de diferencias significativas entre pacientes y controles. Los
valores de p ≤ 0.05 se consideraron significativos después de la corrección para el número
de alelos con una frecuencia ≥ 5% (alelo no raro). Igualmente se calculará el OR con un
intervalo de confianza del 95% para las diferencias significativas encontradas según los
estratos evaluados.
Los datos se analizarán en el programa Statistical Package for the Social Sciences versión
22.0 (SPSS 22.0).Capítulo 3 15
3.4.11 Consideraciones éticas
Este estudio se acoge a los acuerdos internacionales de investigación en humanos como
la declaración de Helsinki y el código de Nüremberg, y la normativa nacional del artículo
11 de la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia, en lo concerniente
a “la investigación en órganos, tejidos y sus derivados, productos y cadáveres humanos”
(Título II, Capítulo VI), “las investigaciones de nuevos recursos profilácticos, de
diagnóstico, terapéuticos y de rehabilitación” (Título III) y de “la bioseguridad de las
investigaciones en lo referente a la investigación con microorganismos patógenos o
material biológico” (Título IV, Capítulo I) y se identificó categoría de riesgo menor al
mínimo.
Se diligenciará consentimiento y asentimiento informado para la toma de muestra
sanguínea periférica, procedimiento considerado común y no invasivo. Para asegurar la
confidencialidad de los datos las variables de identificación de cada paciente se codificarán
para impedir trazabilidad de identificación; nadie ajeno al grupo de investigación o al comité
de ética tendrá acceso a la base de datos, y no se publicará ningún dato que permita la
identificación de los participantes.
El presente estudio no pretende evaluar recursos terapéuticos en el tratamiento de la
epilepsia, los pacientes continuarán con el esquema de tratamiento validado actualmente
en las guías de manejo.
3.4.12 Presupuesto
La proyección de presupuesto para la ejecución del trabajo se describe en la tabla 3.14 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos
Tabla 3: Proyección de presupuesto [14].
Presupuesto general del proyecto
Valor para solicitar Valor Total
en convocatorias Contrapartida
Gastos de personal $ - $ 41.500.000 $ 41.500.000
Salidas de campo y $ 3.000.000 $ $ 3.000.000
publicaciones -
Materiales e insumos $ 18.000.000 $ $ 18.000.000
-
Citometría de flujo HLA y
tubos de ensayo
Total $ 21.000.000 $ 41.500.000 $ 62.500.0004. Resultados esperados
Encontrar diferencias en la tipificación de HLA-A y B de los pacientes con epilepsia tratados
con FAE que presentan reacciones adversas cutáneas comparadas con aquellos con igual
diagnóstico y tratamiento que no las presentan.5. Estado actual de la investigación
A la fecha el trabajo se encuentra aprobado por el comité de ética de la Universidad
Nacional de Colombia y las instituciones en las que se dará a cabo la recolección de
pacientes. Además, se ha presentado a múltiples convocatorias para consecución de
financiación, incluyendo convocatorias internas y externas a la Universidad Nacional de
Colombia. Sin embargo, a la fecha, no se ha logrado encontrar un financiador del estudio.
Está registrado en el Sistema HERMES con el código 51283.
La emergencia sanitaria por SARS COV-2 ha dificultado el avance del proyecto en el
tiempo estipulado por el requerimiento de contacto directo con los pacientes y toma de
muestras, sin embargo, los autores continúan trabajando para que su ejecución sea
posible.
De momento y de manera paralela se está desarrollando una revisión sistemática de la
literatura acerca del tema, la cual será el primer material de publicación del proyecto y
facilitará el análisis de los resultados posteriores. Este trabajo se está realizando con la
colaboración de estudiantes de medicina de la Universidad Nacional de Colombia,
pertenecientes al semillero de investigación de Neuropediatría.
En la tabla 4 se describe el cronograma ejecutado hasta el momento y la proyección para
el desarrollo futuro del proyecto.18 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos.
Tabla 4. Cronograma de actividades realizadas y planeación a futuro.
2021
2017 2018 2019 2020
Primer Segundo Tercer
trimestre trimestre trimestre
Creación de pregunta de
investigación y objetivos
Escritura y ajustes del protocolo*
Presentación del proyecto a comité
de ética de instituciones para
recolección de pacientes
Presentación a convocatorias para
financiación
• Convocatorias internas
de la Universidad
Nacional de Colombia
para apoyo de
investigación y
semilleros
• Banco de la República
• Fundación Hospital de la
Misericordia
Escritura Revisión Sistemática de
la Literatura
Publicación de Revisión
Sistemática de la Literatura
Reclutamiento de pacientes
Análisis base de datos
Escritura del producto
Cierre del estudio
Realizado
En ejecución
Por realizarConclusiones 19
6. Conclusiones y recomendaciones
6.1 Conclusiones
La epilepsia es una de las condiciones de salud mental más frecuentes a nivel mundial,
comprometiendo aproximadamente a un 2% de la población (3), y en todos los casos
requiere el inicio de manejo farmacológico-En la práctica se hace la elección del
medicamento de una manera individualizada, poniendo en consideración posibles efectos
adversos, que no siempre son prevenibles.
Dentro de las potenciales complicaciones del uso de fármacos antiepilépticos se
encuentran las reacciones adversas cutáneas, con una gravedad variable que puede
implicar secuelas o incluso llevar a la muerte. Entre los predictores de la aparición de
dichas reacciones se encuentran algunas variantes del HLA, las cuales cambian
dependiendo de la región y hasta el momento no se han caracterizado en nuestro contexto
local.
De encontrarse una variante específica en nuestra población se podría diseñar una
herramienta diagnóstica para seleccionar el manejo farmacológico inicial en pacientes con
diagnóstico de epilepsia, reduciendo sustancialmente la morbimortalidad asociada al
tratamiento con fármacos antiepilépticos.A. Anexo: Consentimiento
informado para participación de
niños
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN DE PACIENTES EN
TRABAJOS DE INVESTIGACION.
1. IDENTIFICACION DEL PACIENTE:
Nombres y apellidos:
_______________________________________________________________________
Sexo: _____Edad: ______________Identificación:______________________________
Fecha: ___________________Hora: ____________
2. IDENTIFICACIÓN DEL ACUDIENTE O REPRESENTANTE LEGAL:
Nombres y apellidos:
_______________________________________________________________________
Identificación: CC __ CE__ Número: _____________________ expedida en: _________
Parentesco con el paciente:
_______________________________________________________________________
3. CONTENIDO DEL CONSENTIMIENTO:
El propósito de este consentimiento es solicitar de forma voluntaria y consciente, su
autorización para la toma de datos de historia clínica y muestra de sangre venosa de su
hijo(a), como parte de su participación en un proyecto de investigación. Antes de decidir si
su hijo/a participe o no, se le recomienda que lea detenidamente este documento que
incluye la información sobre este estudio. Queremos asegurarnos de que está21 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos.
perfectamente informado sobre el propósito y sus implicaciones. Es probable que no se
reciba ningún beneficio personal por la participación de su hijo/a en este estudio.
4. IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIO:
La presente investigación es liderada por la Dra. Angélica Uscátegui Daccarett, en su
calidad de Profesora asociada Departamento de Pediatría, Universidad Nacional de
Colombia. La justificación de realizar el estudio es identificar una variante genética que
permita predecir el riesgo de los pacientes a generar reacciones adversas a los
medicamentos anticonvulsivantes (empleados en entidades como la epilepsia), para de
esta manera ofrecer el tratamiento con mayor rango de seguridad posible.
El objetivo principal de este estudio es: Determinar la variante más frecuente del HLA en
pacientes con reacción adversa cutánea a fármacos antiepilépticos, comparados con
pacientes sin reacción adversa.
5. CONDICIONES:
La participación en este estudio es completamente voluntaria. Si usted decide que su
hijo(a) no participe, recibirá todos los cuidados médicos que pudiera necesitar y su relación
con el talento humano asistencial que le atiendan no se verá afectada.
Para la participación en el estudio se requiere toma de muestra de sangre venosa (1 tubo
estéril) y recolección de datos de la historia clínica.
6. TRATAMIENTO DE LOS DATOS Y CONFIDENCIALIDAD:
Los datos personales como los de salud, mantendrán la confidencialidad requerida
relacionada con su privacidad y su uso será exclusivo para el desarrollo de este proyecto
de investigación. Sólo EL INVESTIGADOR Y/O MEDICO RESPONSABLE podrá
relacionar esta información con su hijo(a) siendo responsable de custodiar el documento
de consentimiento. Así mismo, los resultados de esta investigación podrán publicarse en
revistas científicas o presentarse en sesiones clínicas, pero siempre garantizando el
completo anonimato.
7. PREGUNTAS:
Si tiene alguna duda sobre este proyecto, puede hacer preguntas en cualquier momento.
Igualmente puede solicitar retirarse de éste, en cualquier instante sin que eso perjudique
a su hijo(a) en ninguna forma.Consentimiento informado F
8 CONTACTO DIRECTO CON EL GRUPO INVESTIGADOR:
De tener preguntas sobre la participación de mi hijo(a) en este estudio, la entrega de una
copia de este consentimiento y la solicitud de información sobre los resultados de la
investigación cuando éste haya concluido, puedo contactar a la Dra María Camila Rueda
al teléfono 2892607.
9.ACEPTACIÓN DE PARTICIPACIÓN EN EL TRABAJO DE INVESTIGACIÓN
En consecuencia, en uso de mis facultades mentales y sin limitaciones ni impedimentos
de carácter médico o legal, en forma libre y sin presiones de ningún tipo, otorgo mi
autorización al grupo investigador referenciado, para que mi hijo(a) participe del trabajo de
investigación titulado Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción
adversa cutánea a fármacos antiepilépticos, a cargo de la Doctora Angélica Uscátegui
Daccarett. Lo anterior implica toma de datos de su historia clínica y una muestra
sanguínea. He sido informado de manera clara y completa acerca de todo lo relacionado
con el trabajo de investigación, he podido hacer preguntas y me las han resuelto
favorablemente. Entiendo que el manejo de la información que se derive de esta
participación será estrictamente confidencial. Se me ha informado que puedo desistir de la
participación de mi hijo(a) en cualquier momento.
_____________________ _____________________ _____________________
Padre Madre Paciente (mayor de 14 años)
CC CC TI
Certifico que he explicado el propósito y ventajas del trabajo de investigación, y que he
contestado las preguntas del responsable del paciente respecto al contenido de este
consentimiento y no se han dejado espacios en blanco.
_________________________________ __________________________________
Firma M.D. y R.M. Testigo (opcional)21 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos.
B. Anexo: Consentimiento
informado para participación de
adultos
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN DE PACIENTES EN
TRABAJOS DE INVESTIGACION.
1. IDENTIFICACION DEL PACIENTE:
Nombres y apellidos:
_______________________________________________________________________
Sexo:_______Edad:______________Identificación:______________________________
Fecha: ___________________Hora:____________
2. IDENTIFICACIÓN DEL ACUDIENTE O REPRESENTANTE LEGAL:
Nombres y apellidos:
_______________________________________________________________________
Identificación: CC __ CE__ Número: _____________________ expedida en: _________
Parentesco con el paciente:
_______________________________________________________________________
3. CONTENIDO DEL CONSENTIMIENTO:
El propósito de este consentimiento es solicitar de forma voluntaria y consciente, su
autorización para la toma de datos de historia clínica y muestra de sangre venosa como
parte de su participación en un proyecto de investigación. Antes de decidir si participa oConsentimiento informado F
no, se le recomienda que lea detenidamente este documento que incluye la información
sobre este estudio. Queremos asegurarnos de que está perfectamente informado sobre el
propósito y sus implicaciones. Es probable que no se reciba ningún beneficio personal por
su participación en este estudio.
4. IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIO:
La presente investigación es liderada por la Dra. Angélica Uscátegui Daccarett, en su
calidad de Profesora asociada Departamento de Pediatría, Universidad Nacional de
Colombia. La justificación de realizar el estudio es identificar una variante genética que
permita predecir el riesgo de los pacientes a generar reacciones adversas a los
medicamentos anticonvulsivantes (empleados en entidades como la epilepsia), para de
esta manera ofrecer el tratamiento con mayor rango de seguridad posible.
El objetivo principal de este estudio es: Determinar la variante más frecuente del HLA en
pacientes con reacción adversa cutánea a fármacos antiepilépticos, comparados con
pacientes sin reacción adversa.
5. CONDICIONES:
La participación en este estudio es completamente voluntaria. Si usted decide no participar,
recibirá todos los cuidados médicos que pudiera necesitar y su relación con el talento
humano asistencial que le atienda no se verá afectada.
Para la participación en el estudio se requiere toma de muestra de sangre venosa (1 tubo
estéril) y recolección de datos de la historia clínica.
6. TRATAMIENTO DE LOS DATOS Y CONFIDENCIALIDAD:
Los datos personales como los de salud, mantendrán la confidencialidad requerida
relacionada con su privacidad y su uso será exclusivo para el desarrollo de este proyecto
de investigación. Sólo EL INVESTIGADOR Y/O MEDICO RESPONSABLE podrá
relacionar esta información con usted siendo responsable de custodiar el documento de
consentimiento. Así mismo, los resultados de esta investigación podrán publicarse en
revistas científicas o presentarse en sesiones clínicas, pero siempre garantizando el
completo anonimato.21 Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos.
7. PREGUNTAS:
Si tiene alguna duda sobre este proyecto, puede hacer preguntas en cualquier momento.
Igualmente puede solicitar retirarse de éste, en cualquier instante sin que eso lo
perjudique en ninguna forma.
8 CONTACTO DIRECTO CON EL GRUPO INVESTIGADOR:
De tener preguntas sobre mi participación en este estudio, la entrega de una copia de este
consentimiento y la solicitud de información sobre los resultados de la investigación cuando
éste haya concluido, puedo contactar a la Dra María Camila Rueda al teléfono 2892607.
9.ACEPTACIÓN DE PARTICIPACIÓN EN EL TRABAJO DE INVESTIGACIÓN
En consecuencia, en uso de mis facultades mentales y sin limitaciones ni impedimentos
de carácter médico o legal, en forma libre y sin presiones de ningún tipo, otorgo mi
autorización al grupo investigador referenciado, para participar del trabajo de investigación
titulado Caracterización de una variante de HLA en pacientes con reacción adversa
cutánea a fármacos antiepilépticos, a cargo de la Doctora Angélica Uscátegui Daccarett.
Lo anterior implica toma de datos de su historia clínica y una muestra sanguínea. He sido
informado de manera clara y completa acerca de todo lo relacionado con el trabajo de
investigación, he podido hacer preguntas y me las han resuelto favorablemente. Entiendo
que el manejo de la información que se derive de esta participación será estrictamente
confidencial. Se me ha informado que puedo desistir de mi participación en cualquier
momento.
________________________________ _________________________________
Paciente Acudiente
CC CC
Certifico que he explicado el propósito y ventajas del trabajo de investigación, y que he
contestado las preguntas del responsable del paciente respecto al contenido de este
consentimiento y no se han dejado espacios en blanco.
_________________________________ __________________________________
Firma M.D. y R.M. Testigo (opcional)Bibliografía
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