Niveles de procalcitonina y su relación con la  documentación de bacteriemia en pacientes  adultos con neoplasias hematológicas y  neutropenia febril de alto riesgo inducida por  quimioterapia en el Instituto Nacional de  Cancerología. Protocolo de investigación
Autor: Bonilla González, Diego Andrés
Asesor: Narváez Rincón, Paulo César
Fecha: 2012
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Los pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril posquimioterapia son  un grupo complejo y heterogéneo de pacientes que presentan con frecuencia infecciones  severas que aumentan su morbilidad y la mortalidad. De hecho las infecciones son la  primera causa de mortalidad en este grupo de pacientes, sobre todo cuando reciben  quimioterapia en la fase de inducción, por recaídas o se encuentran en postrasplante de  células hematopoyéticas. En estos pacientes es muy difícil predecir con suficiente grado  de certeza si cursan o no con infección bacteriana grave, especialmente en el torrente  sanguíneo, por lo que se han estudiado varias características clínicas y biomarcadores  como la procalcitonina (PCT) para tratar de correlacionarlos con procesos infecciosos  graves y con el desarrollo de complicaciones. En nuestro medio no existen estudios que  evalúen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematológicas y  neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia. El objetivo de este estudio es evaluar  la utilidad de la procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematológicas y  neutropenia febril de alto riesgo, describir su cinética en el momento de documentar  neutropenia y en las primeras 48 horas del episodio febril, y su relación con la  documentación de bacteriemia y con el curso complicado o no del episodio de  neutropenia febril. / Abstract. Patients with haematological malignancies with fever and chemotherapy-induced  neutropenia are a complex and heterogeneous group of patients frequently suffering  severe infections with relevant morbidity and mortality. Infections are the main cause of  death in those patients, specially when receiving aggressive chemotherapy in induction  phase, or those who have relapsing disease or hematopoietic stem-cell transplantation. Early diagnosis of severe bacterial infection is difficult, and bacteremia is often diagnosed  more than 24 hours after symptoms appear. This is why several clinical and biochemical  biomarkers, including procalcitonin (PCT) have been studied to evaluate its correlation  with severe infections and complicated course of the disease. In our country,  procalcitonin has not been studied in patients with haematological malignancies with  fever and high-risk chemotherapy-induced neutropenia. The aim of this study is to assess  the role of procalcitonina in patients with haematological malignancies with fever and  high-risk chemotherapy-induced neutropenia, to describe its kinetics in the first 48 hours  of the febrile episode, and its relationship with confirmed bacterial bloodstream infection  and complicated course of the disease.

Niveles de procalcitonina y su relación con la
documentación de bacteriemia en pacientes
adultos con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo inducida por
quimioterapia en el Instituto Nacional de
Cancerología. Protocolo de investigación.
Diego Andrés Bonilla González
Código: 598724
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Programa de posgrado en Infectología
Bogotá D.C, Colombia
2012Niveles de procalcitonina y su relación con la
documentación de bacteriemia en pacientes
adultos con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo inducida por
quimioterapia en el Instituto Nacional de
Cancerología. Protocolo de investigación.
Diego Andrés Bonilla González
Código: 598724
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Infectología
Directora:
Dra Sonia Isabel Cuervo Maldonado
Línea de investigación:
Diagnóstico y tratamiento del cáncer en Colombia, Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Programa de posgrado en Infectología
Bogotá D.C, Colombia
2012A mi familia, y especialmente a mi padre
(QEPD) por ser el artífice de todos mis
logros.Resumen y Abstract VII
Resumen
Los pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril posquimioterapia son
un grupo complejo y heterogéneo de pacientes que presentan con frecuencia infecciones
severas que aumentan su morbilidad y la mortalidad. De hecho las infecciones son la
primera causa de mortalidad en este grupo de pacientes, sobre todo cuando reciben
quimioterapia en la fase de inducción, por recaídas o se encuentran en postrasplante de
células hematopoyéticas. En estos pacientes es muy difícil predecir con suficiente grado
de certeza si cursan o no con infección bacteriana grave, especialmente en el torrente
sanguíneo, por lo que se han estudiado varias características clínicas y biomarcadores
como la procalcitonina (PCT) para tratar de correlacionarlos con procesos infecciosos
graves y con el desarrollo de complicaciones. En nuestro medio no existen estudios que
evalúen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia. El objetivo de este estudio es evaluar
la utilidad de la procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo, describir su cinética en el momento de documentar
neutropenia y en las primeras 48 horas del episodio febril, y su relación con la
documentación de bacteriemia y con el curso complicado o no del episodio de
neutropenia febril.
Palabras clave: procalcitonin, neutropenia, fever, haematological malignancies.
Abstract
Patients with haematological malignancies with fever and chemotherapy-induced
neutropenia are a complex and heterogeneous group of patients frequently suffering
severe infections with relevant morbidity and mortality. Infections are the main cause of
death in those patients, specially when receiving aggressive chemotherapy in induction
phase, or those who have relapsing disease or hematopoietic stem-cell transplantation.VIII Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo
inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología. Protocolo de
investigación
Early diagnosis of severe bacterial infection is difficult, and bacteremia is often diagnosed
more than 24 hours after symptoms appear. This is why several clinical and biochemical
biomarkers, including procalcitonin (PCT) have been studied to evaluate its correlation
with severe infections and complicated course of the disease. In our country,
procalcitonin has not been studied in patients with haematological malignancies with
fever and high-risk chemotherapy-induced neutropenia. The aim of this study is to assess
the role of procalcitonina in patients with haematological malignancies with fever and
high-risk chemotherapy-induced neutropenia, to describe its kinetics in the first 48 hours
of the febrile episode, and its relationship with confirmed bacterial bloodstream infection
and complicated course of the disease.
Keywords: procalcitonin, neutropenia, fever, haematological malignancies.Contenido IX
Contenido
Pág.
Resumen VII
1. Introducción 1
2. Planteamiento del problema y justificación 11
3. Objetivos 11
3.1 Objetivo general 11
3.2 Objetivos específicos 11
4. Marco teórico 13
5. Metodología 16
6. Conducción del estudio 23
7. Resultados esperados 28
8. Información adicional 28
9. Presupuesto y financiación 29
10. Conclusiones 37
A. Anexo. Formulario de recolección de datos. 39
B. Anexo. Formulario de registro del paciente. 41
C. Anexo. Formulario de consentimiento informado para pacientes a incluir
en el estudio. 42
D. Anexo. Formato de consolidación de pacientes y/o muestras.
E. Anexo. Escala ECOG. 43
F. Anexo. Descripción de la técnica de Roche para la cuantificación de
PCT en sangre. 44
Bibliografía 47
4 9Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. Variables a tener en cuenta para el estudio. 20
Tabla 2. Descripción de actividades del proyecto. 25
Tabla 3. Presupuesto global de la propuesta por fuentes de financiación. 31
Tabla 4. Descripción de los gastos de personal (en miles de pesos). 32
Tabla 5. Descripción y cuantificación de los equipos de uso propio (en miles
de pesos). 33
Tabla 6. Valoración de salidas de campo (en miles de pesos) - Universidad Nacional. 33
Tabla 7. Materiales y suministros (en miles de pesos) – Instituto Nacional
de Cancerología. 33
Tabla 8. Bibliografía (en miles de pesos). 33
Tabla 9. Servicios técnicos (en miles de pesos). 34
Tabla 10. Presupuesto para reactivos. 351. Introducción
1.1. Problema.
Los pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril posquimioterapia son un
grupo complejo y heterogéneo de pacientes que presentan con frecuencia infecciones
severas que aumentan su morbilidad y la mortalidad. De hecho las infecciones son la
primera causa de mortalidad en este grupo de pacientes, sobre todo cuando reciben
quimioterapia en la fase de inducción, por recaídas o se encuentran en postrasplante de
células hematopoyéticas. En estos pacientes es muy difícil predecir con suficiente grado
de certeza si cursan o no con infección bacteriana grave, especialmente en el torrente
sanguíneo, por lo que se han estudiado varias características clínicas y biomarcadores
como la procalcitonina (PCT) para tratar de correlacionarlos con procesos infecciosos
graves y con el desarrollo de complicaciones. En nuestro medio no existen estudios que
evalúen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia. El objetivo de este estudio es evaluar
la utilidad de la procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo, describir su cinética en el momento de documentar
neutropenia y en las primeras 48 horas del episodio febril, y su relación con la
documentación de bacteriemia y con el curso complicado o no del episodio de
neutropenia febril.
1.2. Objetivos.
Objetivo general.
Evaluar la posible asociación entre el cambio en los niveles de la PCT y la
documentación de bacteriemia en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo en el
Instituto Nacional de Cancerología en un año.
Objetivos específicos.
1. Describir los niveles de procalcitonina en pacientes adultos con neoplasias
hematológicas y neutropenia posquimioterapia al momento del diagnóstico de
neutropenia, cuando presente fiebre, a las 24 horas y 48 horas del inicio del episodio
febril.
2. Comparar los niveles de procalcitonina en pacientes con neutropenia febril de curso
complicado, definida como el desarrollo de sepsis severa, choque séptico, falla4 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
multiorgánica, fiebre por más de 7 días continuos o muerte por cualquier causa, con
los niveles de procalcitonina de los pacientes que no siguen un curso complicado.
3. Comparar los niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo en quienes se demuestra un foco
infeccioso ya sea por manifestaciones clínicas, estudios radiológicos o
microbiológicos, con los niveles de los pacientes en los que no se encuentra la causa
de la neutropenia febril con las manifestaciones clínicas, estudios radiológicos o
microbiológicos a las 72 horas.
1.3. Materiales y métodos.
1.3.1. Diseño del estudio.
Estudio de cohorte prospectivo, descriptivo, sujeto a las normas de buenas prácticas en
investigación clínica, en el que se medirán los niveles séricos de procalcitonina en
pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia de alto riesgo posquimioterapia
hospitalizados en el servicio de hematología del Instituto Nacional de Cancerología en
Bogotá, antes y durante un episodio de neutropenia febril, con el fin de evaluar la relación
entre las concentraciones de procalcitonina y la documentación de bacteriemia. En los
pacientes que acepten voluntariamente su participación en el estudio, se prevé tomar 4
muestras de sangre por venopunción periférica o a través de catéter central si lo tienen,
en el momento de diagnosticar neutropenia, al momento de presentar fiebre, y a las 24
horas y 48 horas del inicio del cuadro febril.
Con los resultados del estudio se pretende en primer lugar evaluar la posible asociación
entre la procalcitonina y la documentación de infección bacteriana del torrente sanguíneo,
y con estos datos definir si es útil medir los niveles de procalcitonina en el manejo de
estos pacientes.
1.3.2. Duración del estudio.
La duración total del estudio dependerá de que se alcance el tamaño de muestra
calculado para el componente analítico. Según estos cálculos, se necesitan mínimo 17
episodios de bacteriemia, y teniendo en cuenta que los hemocultivos son positivos en
aproximadamente el 30% de los casos, se estima que son necesarios aproximadamente
57 casos de neutropenia febril para alcanzar un tamaño de muestra adecuado, que
según las estadísticas del Instituto Nacional de Cancerología se lograrían en un año.
Considerando un máximo de pérdida de seguimiento del 20%, se incluirán 70 episodios
de neutropenia febril para el estudio.
1.3.3. Criterios de inclusión.
Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con leucemias agudas
hospitalizados para aplicación de poliquimioterapia y que desarrollen neutropenia febrilCapítulo 1 5
de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de Hematología del Instituto Nacional de
Cancerología. Los sujetos deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por
escrito para participar en el estudio y ser capaces de hacerlo. Podrá otorgar el
consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto el representante legal de todo
sujeto que no esté en capacidad de hacerlo por sí mismo.
1.3.4. Criterios de exclusión.
Se excluirán los siguientes grupos de pacientes:
 Pacientes que ingresan remitidos de otra institución con neutropenia febril en curso.
 Pacientes con infección por VIH/SIDA.
 Pacientes que se remitan a otra institución pues no se puede realizar el seguimiento
ni las tomas de muestras para PCT.
 Pacientes que no acepten participar en el estudio.
 Pacientes con neutropenia febril no relacionada a quimioterapia.
 Pacientes que por sus comorbilidades, recaídas o refractariedad al tratamiento, o por
otras razones, el servicio tratante contraindique tratamiento activo de su neoplasia.
 Pacientes con escala de ECOG 4 o 5.
 Pacientes gestantes.
 Pacientes con enfermedad renal avanzada con depuración calculada de creatinina
inferior a 30 mL/min según fórmula de Cockroft-Gault.
 Pacientes con procesos infecciosos diagnosticados por el médico tratante ya sea por
manifestaciones clínicas o de laboratorio clínico previos a la toma de la primera
muestra de suero.
1.3.5. Definición de caso.
Para el presente estudio se utilizarán las definiciones más aceptadas a nivel global.
 Neutropenia se define como un conteo absoluto de neutrófilos inferior a 500/uL o un
recuento inferior a 1000/uL con un descenso esperado a menos de 500/uL en las
próximas 48 horas.
 Neutropenia febril se definirá como aquel paciente con neutropenia que presenta una
temperatura aislada oral mayor o igual a 38.3ºC, ó de 38ºC que se mantiene por lo
menos durante una (1) hora, asociado a neutropenia tal y como fue definida arriba.6 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
 Neutropenia febril de alto riesgo se define como la neutropenia esperada por más de
7 días, conteo absoluto de neutrófilos en cualquier momento y de cualquier duración
inferior a 100/uL, comorbilidades significativas, dolor abdominal, neumonía,
hipotensión o cambios neurológicos.
 Resolución de la fiebre: temperatura inferior a 37,6ºC durante 48 horas o más.
 Los episodios febriles se clasificarán a las 72 horas así:
o Infección documentada radiológica o microbiológicamente, con o sin
bacteriemia.
o Infección clínicamente documentada, superficial (mucositis, flebitis, celulitis) o
profunda (sinusitis, infección del tracto respiratorio superior o inferior,
neumonía, enterocolitis, mucositis grado 4, artritis séptica, osteomielitis,
endocarditis, infección hepatoesplénica o intraabdominal, infección urinaria,
endocarditis, meningitis, etc).
o Fiebre de origen desconocido cuando con la historia clínica, examen físico y
pruebas de radiología y de laboratorio no se logra establecer un foco
infeccioso.
Teniendo en cuenta lo anterior, un paciente puede aportar más de un evento para el
análisis; al generarse por esto una situación de no independencia los métodos
estadísticos se ajustarán a esta condición.
1.3.6. Plan de análisis.
Para analizar los datos obtenidos se realizará una tabla de frecuencias con las
características clínicas y paraclínicas de los pacientes incluidos. Para el componente
descriptivo se utilizarán medias o medianas junto con sus correspondientes medidas de
dispersión (desviación estándar o rango intercuartílico dependiendo de las características
de las variables continuas). En el caso de variables discretas la descripción se efectuará
utilizando proporciones y porcentajes. Para el caso de los análisis de asociación, y
teniendo en cuenta la eventual no independencia, se utilizarán métodos de regresión
logística condicional. Para las pruebas de hipótesis de los coeficientes de regresión se
utilizarán valores de significación del 5%. Los análisis estadísticos se efectuarán con el
programa STATA 11.
1.3.7. Impacto esperado.
Con el presente estudio se busca evaluar el comportamiento de uno de los reactantes de
fase aguda más específicos de infección conocidos actualmente como es la
procalcitonina, en pacientes con leucemias agudas y neutropenia febril de alto riesgo
posquimioterapia hospitalizados en el Instituto Nacional de Cancerología, y evaluar suCapítulo 1 7
relación con la documentación de bacteriemia, y la posible asociación entre los niveles
elevados de procalcitonina y el curso complicado de la neutropenia febril, tal como
parecen sugerirlo algunos estudios realizados en otros países. Este estudio es novedoso
en el país y en la región por la población a la que está dirigido.
La información obtenida será relevante para evaluar la utilidad de la medición rutinaria de
procalcitonina en pacientes con leucemia aguda y neutropenia febril posquimioterapia de
alto riesgo, y definir si debe hacer parte del estándar de manejo de estos pacientes
altamente complejos.2. Planteamiento del problema y justificación
Los pacientes que reciben quimioterapia mielotóxica por neoplasias hematológicas tienen
un alto riesgo de presentar infecciones especialmente agresivas durante el período de
duración de la neutropenia (1). En más del 90% de los casos, la fiebre es el único
síntoma que puede sugerir un proceso infeccioso grave en curso, por este motivo en los
pacientes con neutropenia y fiebre se inicia empíricamente manejo antibiótico de amplio
espectro con cobertura para Pseudomonas aeruginosa previa realización de estudios
diagnósticos radiológicos y de laboratorio en búsqueda del foco infeccioso que explique
la fiebre. Esta conducta ha producido una disminución en la tasa de mortalidad, pero
también ha motivado la búsqueda de estrategias que permitan estratificar el riesgo
individual de cada paciente para evitar someterlo a exámenes costosos, molestos e
infructuosos y tratamientos innecesarios, o por el contrario, no ofrecer estas
intervenciones a los pacientes que realmente las necesitan y se beneficiarían de ellas.
Casi la cuarta parte de pacientes en quimioterapia presentarán al menos un episodio de
neutropenia febril, pero el porcentaje es mucho mayor en pacientes con leucemias
agudas o en recaída, con una mortalidad variable de entre 5 y 15% (2). Dado que se ha
demostrado que hasta un 40% de los casos de fiebre neutropénica no tienen un foco
infeccioso documentado, es probable que estos pacientes puedan resolver su episodio
de neutropenia febril sin recibir los antibióticos de amplio espectro que suelen formularse
en estos casos. Se han desarrollado algunas escalas de riesgo para decidir cuáles
pacientes tienen bajo riesgo de complicaciones y pueden manejarse ambulatoriamente, y
cuáles no. El primer intento en categorizar los pacientes con neutropenia febril lo hizo
Talcott en 1988, quien después de un análisis retrospectivo clasifica a los enfermos en 4
categorías, siendo la IV la de menor riesgo de complicaciones y mortalidad. Luego se
realiza un estudio mucho más grande, multicéntrico, del cual se deriva la escala
pronóstica MASCC ampliamente utilizada hoy en día, en este estudio se asigna un
puntaje determinado a ciertas características clínicas y epidemiológicas; a mayor puntaje
(de un máximo de 26) el riesgo de complicaciones es menor. Con estos dos trabajos,
queda claro que la neutropenia febril se comporta de manera diferente dependiendo de
factores relacionados con el huésped, con la neoplasia y con el tratamiento de
quimioterapia, por lo que se requiere de una evaluación y manejo individualizado, para
evitar asignar pacientes en categorías de alto riesgo con la consecuente hospitalización y
manejo antibiótico de amplio espectro, o peor aún, asignar pacientes a grupos de bajo
riesgo que a la postre presentan complicaciones graves o la muerte (3, 4). En un intento
por mejorar la predicción de infección grave y prever desenlaces clínicos, se ha
estudiado en los últimos años el papel de las citoquinas y los reactantes de fase aguda
como procalcitonina, interleucina 6, 8, proteína C reactiva, entre otros, con resultados10 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
discordantes, aunque con una tendencia de mostrar mayores niveles en pacientes con
bacteriemia por gram negativos comparado con los que tienen bacteriemia por gram
positivos o con los que no se documenta bacteriemia (5, 6, 7).
Se sabe que estos pacientes presentan elevación de los reactantes de fase aguda
mencionados. Sin embargo la mayoría biomarcadores carece de la especificidad
suficiente para predecir si los pacientes cursan verdaderamente con infecciones graves o
si tendrán un curso complicado durante su episodio de fiebre neutropénica o si por el
contrario no tienen una causa infecciosa y resolverán el episodio sin complicaciones.
Algunos estudios muestran una ventaja de la procalcitonina sobre los otros marcadores,
en el sentido que pueden predecir con certeza la presencia de bacteriemia y/o fungemia,
y una tendencia de que a mayor elevación mayor gravedad de la infección y posibilidad
de desarrollar complicaciones infecciosas y quizás mayor mortalidad (8). Una de las
desventajas de la procalcitonina es que aunque su cinética está bastante estudiada en
pacientes con fiebre sin neutropenia, no se sabe con certeza cuál es el comportamiento
en los pacientes neutropénicos, en quienes seguramente debe ser diferente pues al
menos en parte la fuente de esta prohormona en estados patológicos son las células del
sistema mononuclear fagocítico. Por otro lado no existen en nuestro medio estudios que
evalúen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo. El objetivo de realizar este estudio es
evaluar la utilidad de la procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo, describir la cinética de la
procalcitonina en pacientes con neutropenia sin fiebre y en las primeras 48 horas de la
fiebre, su posible relación con la documentación de bacteriemia y con el curso
complicado o no del episodio de neutropenia febril. Se realizará un estudio de cohorte
prospectivo, aplicando los criterios de inclusión y exclusión definidos para tal fin,
midiendo los niveles de procalcitonina al momento de documentar la neutropenia, luego
en el momento de presentar fiebre, a las 24 horas y a las 48 horas de iniciado el episodio
febril. Se calculará el tamaño de muestra según el componente analítico o descriptivo de
los objetivos. Con los resultados de este estudio se espera determinar si es útil en la
práctica clínica solicitar niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia.
¿En pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo hay
cambios en los niveles de procalcitonina? ¿Los niveles de procalcitonina se correlacionan
positivamente con la documentación de bacteriemia durante el episodio de neutropenia
febril? ¿Los niveles de procalcitonina se correlacionan positivamente con el curso
complicado de la neutropenia febril?3. Objetivos
3.1 Objetivo general.
Evaluar la posible asociación entre el cambio en los niveles de la PCT y la
documentación de bacteriemia en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo en el
Instituto Nacional de Cancerología en un año.
3.2 Objetivos específicos
.
1. Describir los niveles de procalcitonina en pacientes adultos con neoplasias
hematológicas y neutropenia inducida por quimioterapia, al momento del diagnóstico de
neutropenia, al momento de presentar fiebre, a las 24 horas y a las 48 horas de iniciado
el episodio febril.
2. Comparar los niveles de procalcitonina en pacientes con neutropenia febril de curso
complicado, definida como el desarrollo de sepsis severa, falla multiorgánica, fiebre por
más de 7 días continuos o muerte por cualquier causa con los niveles de procalcitonina
en los pacientes que no siguen un curso no complicado.
3. Comparar los niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo en quienes se demuestra un foco infeccioso ya sea por
manifestaciones clínicas, estudios radiológicos o microbiológicos, con los niveles de los
pacientes en los que no se encuentra la causa de la neutropenia febril por los medios
mencionados.4. Marco teórico
Entre los biomarcadores que se han descrito para intentar diferenciar entre infección e
inflamación, la procalcitonina es uno de los que más ha sido objeto de investigaciones
por su mayor especificidad que la proteína C reactiva o la velocidad de
ertitrosedimentación. Desde los estudios iniciales hace más o menos 20 años se conoce
su utilidad para descartar infección bacteriana grave en niños en presencia de valores
bajos o indetectables, pero en adultos no se han reproducido los mismos resultados. Hay
estudios que avalan un papel pronóstico en otras entidades tanto infecciosas como no
infecciosas (p. ej. SDRA primario o EPOC) (9, 10), y también se ha descrito la utilidad de
la procalcitonina para guiar el inicio y la duración de la terapia antibiótica en sepsis e
infecciones del tracto respiratorio inferior en distintos escenarios como atención primaria,
salas de urgencias y unidades de cuidados intensivos (11). Sin embargo, en pacientes
neutropénicos el comportamiento de la procalcitonina es diferente, encontrando que los
pacientes leucopénicos no elevan tanto los niveles de PCT como los no leucopénicos, y
que incluso en infecciones severas la procalcitonina puede estar en límites normales o
sólo ligeramente elevada. Varios estudios muestran que la variación en tomas seriadas
es más importante que un valor aislado, y sugieren que la ausencia de descenso de los
niveles a rangos normales aún después de la recuperación de la fiebre, se relaciona con
recurrencia y evolución clínica no favorable (6, 12). En la literatura se encuentran
estudios que muestran mayores niveles en pacientes con infección documentada en
comparación con los que no se les documenta infección, y mayor riesgo de
complicaciones, sin embargo no se ha encontrado uniformemente una relación directa
entre los niveles de procalcitonina y mortalidad (8).
La procalcitonina, un péptido de 116 aminoácidos, se produce naturalmente en las
células C de la tiroides, y se convierte rápidamente en calcitonina, por lo que los niveles
de procalcitonina en sangre en sujetos sanos son muy bajos o indetectables (figura 1).
En presencia de un proceso infeccioso especialmente bacteriano por endotoxina, el gen
de la procalcitonina se ve altamente expresado en los monocitos y los hepatocitos desde
las 2 horas posteriores al estímulo infeccioso y alcanza sus valores máximos entre las 6 y
12 horas, con una meseta a las 24 horas (11, 12) (figura 2). Este comportamiento cinético
se ha documentado en pacientes no neutropénicos, pero los estudios que han tratado de
evaluar su comportamiento durante la neutropenia muestran resultados variables aunque
en general se elevan las concentraciones entre las 6 y 12 horas de iniciada la fiebre (6, 7,
13). Comparando niveles basales en pacientes neutropénicos y no neutropénicos, se
encontró que no había diferencias significativas, sugiriendo que el número de leucocitos14 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
no afecta la producción de procalcitonina y resaltando la importancia de otros tejidos
como fuente de la misma (14). De hecho en un estudio español que incluyó pacientes
con neoplasias sólidas y hematológicas, con y sin neutropenia, y que evaluó la utilidad de
la procalcitonina y otros biomarcadores inflamatorios, no se encontraron diferencias
estadísticamente significativas según el número de leucocitos o el microorganismo
aislado en sangre, y otra vez la procalcitonina fue superior en predecir infección del
torrente sanguíneo (15).
En varios trabajos realizados en pacientes con neutropenia febril y bacteriemia por
estafilococos coagulasa negativos se ha observado que los niveles de procalcitonina
están sólo ligeramente elevados o pueden ser normales, sugiriendo una mejor
correlación con bacteriemia por gramnegativos (7, 14), incluso desde el inicio del cuadro
febril, con un rendimiento muy superior en relación a otros biomarcadores en la
predicción de bacteriemia por gérmenes diferentes a estafilococos coagulasa negativos
(16), pero en términos generales los niveles aumentan significativamente en presencia de
infección. Otros estudios no han encontrado diferencias significativas entre la elevación
de los niveles de procalcitonina y bacteriemia por grampositivos o gramnegativos y
permanecen bajos en pacientes con neutropenia febril de origen desconocido o no
infeccioso, sugiriendo que un nivel normal en un paciente sin evidencia clínica o
paraclínica de foco infeccioso indica fiebre de otra causa (17). Estas observaciones
indican que la procalcitonina es más específica que la proteína C reactiva, la cual
aumenta tanto en pacientes con o sin evidencia de infección, aunque menos sensible (4,
7, 8), y también ha mostrado una mejor correlación con la escala MASCC, que a su vez
es el predictor independiente más sensible de complicaciones y de mortalidad,
comparada con otros biomarcadores inflamatorios como proteína C reactiva, interleucina-
6, -8, entre otros (4, 13).
A pesar de los resultados obtenidos en pacientes neutropénicos, no hay muchos estudios
que evalúen los niveles de procalcitonina “basales” en estos pacientes, por tanto se
desconoce la cinética que sigue esta prohormona en pacientes que desarrollan fiebre en
el curso de neutropenia. En la revisión de la literatura no se encontró ningún estudio que
evalúe directamente la relación entre los niveles de PCT y la mortalidad, aunque los
datos disponibles sugieren una relación directamente proporcional con complicaciones,
sepsis severa y mortalidad (18). En los últimos años se han realizado varios estudios
tratando de demostrar la utilidad de la procalcitonina en la predicción de bacteriemia o
fungemia, de sepsis severa o de muerte en casos de neutropenia febril, mostrando que
niveles elevados desde el mismo día de aparición de la fiebre se correlacionan con
infección severa sistémica, a diferencia de la proteína C reactiva cuyos niveles no
permiten diferenciar entre infección sistémica o localizada (19). En pacientes con
trasplante de médula ósea, el valor de procalcitonina en el primer día de fiebre no fue útil
para predecir infección del torrente sanguíneo o complicaciones, pero en los pacientes
que persistieron con fiebre por más de 5 días, el aumento en los niveles sí fue predictor
de documentación microbiológica de infección, especialmente útil en casos de infecciónCapítulo 15
por Aspergillus, pues alcanzó una especificidad de 100% con valores mayores a 3 ng/mL
(20). Otros datos sugieren que los niveles de procalcitonina no son útiles en la predicción
de infección localizada en neutropenia febril pero sí en infección sistémica (21)
resaltando la importancia del aumento de los niveles seriados de procalcitonina como
predictores de infección sistémica severa o progresión del cuadro infeccioso dado por
refractariedad al manejo antibiótico, desarrollo de sepsis severa o choque séptico, como
también el descenso en sus niveles que se asocia a mejoría clínica y resolución de la
fiebre (5, 22).
Porque los resultados de los estudios en paciente con cáncer son heterogéneos,
mostrando correlación variable con la documentación de bacteriemia y con desenlaces
adversos, es que las guías más recientes de fiebre y neutropenia de la sociedad
americana de enfermedades infecciosas (IDSA) no recomiendan la medición rutinaria de
procalcitonina en el manejo de los pacientes con neutropenia febril posquimioterapia (23).5. Metodología
5. Metodología.
5.1. Diseño.
Estudio descriptivo de cohorte prospectiva.
5.2. Hipótesis alterna.
En los pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo
las variaciones en los niveles de procalcitonina se relacionan con la documentación de
infecciones bacterianas del torrente sanguíneo.
5.3. Hipótesis nula.
En los pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo
las variaciones en los niveles de procalcitonina no se relacionan con la documentación de
infecciones bacterianas del torrente sanguíneo.
5.4. Definiciones de los sujetos de estudio.
Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de
Hematología del Instituto Nacional de Cancerología en un período de 12 meses, o hasta
que se complete la muestra de 70 eventos de neutropenia febril posquimioterapia.
5.4.1. Criterios de inclusión.
Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con leucemias agudas
hospitalizados para aplicación de poliquimioterapia y que desarrollen neutropenia febril
de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de Hematología del Instituto Nacional de
Cancerología. Los sujetos deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por
escrito para participar en el estudio y ser capaces de hacerlo. Podrá otorgar el
consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto el representante legal de todo
sujeto que no esté en capacidad de hacerlo por sí mismo.
5.4.2. Criterios de exclusión.
Se excluirán los siguientes grupos de pacientes:Capítulo 17
 Pacientes que ingresan remitidos de otra institución con neutropenia febril en
curso.
 Pacientes con infección por VIH/SIDA.
 Pacientes que se remitan a otra institución pues no se puede realizar el
seguimiento ni las tomas de muestras para PCT.
 Pacientes que no acepten participar en el estudio.
 Pacientes con neutropenia febril no relacionada a quimioterapia.
 Pacientes que por sus comorbilidades, recaídas o refractariedad al tratamiento, o
por otras razones, el servicio tratante contraindique tratamiento activo de su
neoplasia.
 Pacientes con escala de ECOG 4 o 5.
 Pacientes gestantes.
 Pacientes con enfermedad renal avanzada con depuración calculada de
creatinina inferior a 30 mL/min según fórmula de Cockroft-Gault.
 Pacientes con procesos infecciosos diagnosticados por el médico tratante ya sea
por manifestaciones clínicas o de laboratorio clínico previos a la toma de la
primera muestra de suero.
5.5. Definición de caso.
Para el presente estudio se utilizarán las definiciones más aceptadas a nivel global.
 Neutropenia se define como un conteo absoluto de neutrófilos inferior a 500/uL o un
recuento inferior a 1000/uL con un descenso esperado a menos de 500/uL en las
próximas 48 horas.
 Neutropenia febril se definirá como aquel paciente con neutropenia que presenta una
temperatura aislada oral mayor o igual a 38.3ºC, ó de 38ºC que se mantiene por lo
menos durante una (1) hora, asociado a neutropenia tal y como fue definida arriba.
 Neutropenia febril de alto riesgo se define como la neutropenia esperada por más de
7 días, conteo absoluto de neutrófilos en cualquier momento y de cualquier duración
inferior a 100/uL, comorbilidades significativas, dolor abdominal, neumonía,
hipotensión o cambios neurológicos.
 Resolución de la fiebre: temperatura inferior a 37,6ºC durante 48 horas o más.
 Los episodios febriles se clasificarán a las 72 horas así:18 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
o Infección documentada radiológica o microbiológicamente, con o sin
bacteriemia.
o Infección clínicamente documentada, superficial (mucositis, flebitis, celulitis) o
profunda (sinusitis, infección del tracto respiratorio superior o inferior,
neumonía, enterocolitis, mucositis grado 4, artritis séptica, osteomielitis,
endocarditis, infección hepatoesplénica o intraabdominal, infección urinaria,
endocarditis, meningitis, etc).
o Fiebre de origen desconocido cuando con la historia clínica, examen físico y
pruebas de radiología y de laboratorio no se logra establecer un foco
infeccioso.
Teniendo en cuenta lo anterior, un paciente puede aportar más de un evento para el
análisis; al generarse por esto una situación de no independencia los métodos
estadísticos se ajustarán a esta condición.
5.6. Justificación del tamaño de muestra.
Para el cálculo del tamaño de muestra requerido para el componente analítico se
tomaron dos escenarios:
1. Una diferencia de proporciones entre 80% de pacientes con bacteriemia con PCT
elevada y 20% de pacientes con bacteriemia con PCT no elevada (inferior a 0.5
ng/mL), un poder del 80% y un nivel de significación del 5%.
2. Una diferencia de proporciones entre 92% de pacientes con PCT inferior a 0.5
ng/mL y curso no complicado y 8% de pacientes con PCT inferior a 0.5 ng/mL y
curso complicado, un poder del 80% y un nivel de significación del 5%.
Dados estos escenarios el tamaño de muestra requerido más exigente es de 17 eventos
por grupo (para este caso se consideran eventos presencia de bacteriemia en el primer
escenario y neutropenia de curso complicado en el segundo). Estos cálculos se
efectuaron con el programa Epidat 3.1. Según estos cálculos, se necesitan mínimo 17
episodios de bacteriemia, y teniendo en cuenta que los hemocultivos son positivos en
aproximadamente el 30% de los casos, se estima que son necesarios aproximadamente
57 casos de neutropenia febril para alcanzar un tamaño de muestra adecuado.
Considerando un máximo de pérdida de seguimiento del 20% se deciden recoger 70
episodios de neutropenia febril para el estudio, que según las estadísticas del Instituto
Nacional de Cancerología se lograrían entre 12 a 18 meses.
5.7. Descripción de las intervenciones.
5.7.1. Toma de muestra.Capítulo 19
Se tomarán muestras de sangre en los pacientes que cumplan con los criterios de
inclusión mediante venopunción periférica o a través de catéter central en caso de
tenerlo, al momento de documentar neutropenia (muestra basal), al momento de
presentar fiebre con la toma de los primeros hemocultivos (2º), a las 24 horas (3º) y a las
48 horas (4º) de iniciado el cuadro febril. Las muestras 3 y 4 se tomarán entre las 7 de la
mañana y la 1 de la tarde del día siguiente a la muestra precedente.
5.7.2. Explicación sobre el estudio y obtención del consentimiento informado por
escrito.
El auxiliar de investigación que se vincule al proyecto y que esté debidamente
cualificado(a), debe explicar el estudio al sujeto, responder todas sus preguntas y obtener
el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento
relacionado con el estudio.
5.7.3. Recolección de datos.
Para recolectar los datos se utilizará el instrumento diseñado para tal fin, que estará
disponible permanentemente en físico en la oficina de Infectología del INC, para que sea
aplicado por el auxiliar de investigación encargado de tomar la muestra del paciente que
cumpla con los criterios de inclusión. Todo formato diligenciado será revisado a más
tardar el día siguiente por algún miembro del grupo de investigación.
5.7.4. Evaluación del estado funcional según la escala de ECOG.
El investigador y el auxiliar de investigación que esté debidamente cualificado(a),
evaluará el estado funcional del sujeto seleccionado para participar en el estudio
mediante la escala de ECOG que se encuentra anotado en la historia de ingreso del
paciente.
5.7.5. Evaluación de los criterios de inclusión y de exclusión.
El investigador y el auxiliar de investigación que esté debidamente cualificado(a), debe
evaluar los criterios de inclusión y de exclusión a fin de confirmar si el sujeto es apto para
participar en el estudio.
5.7.6. Comprobación de la enfermedad neoplásica de base y de la neutropenia
febril.
El investigador o el auxiliar de investigación que esté debidamente cualificado(a) y uno
de los co-investigadores, debe obtener la información acerca de la enfermedad
hematológica de base y de la condición de la neutropenia febril. Esta información se
buscará de la historia clínica del sujeto seleccionado a través del sistema SAP (Software
de Sistema, Aplicaciones y Productos a nivel empresarial utilizado actualmente en el
Instituto Nacional de Cancerología como apoyo en el manejo de la información).
5.7.7. Repaso de los antecedentes.20 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
Repaso de los medicamentos previos que haya tomado el sujeto y del período de reposo
terapéutico de cada uno. Se revisará la historia farmacológica del paciente tanto
ambulatoria como hospitalaria y se tomarán los datos de historia clínica consignados en
el sistema SAP (Software de Sistema, Aplicaciones y Productos a nivel empresarial
utilizado actualmente en el Instituto Nacional de Cancerología como apoyo en el manejo
de la información).
5.7.8. Registro de los medicamentos concomitantes.
Se revisará en el sistema SAP la formulación de los medicamentos concomitantes, se
interrogará a los pacientes adicionalmente acerca de otros medicamentos que no se
encuentren consignados en la historia, y los datos se registrarán en el formulario de cada
sujeto que ingrese al estudio.
5.7.9. Registro de talla, peso corporal, conteo absoluto de neutrófilos, creatinina,
ECOG.
Estos datos se tomarán del sistema SAP y se registrarán en el formulario.
5.7.10. Variables.
Para el estudio se han definido las siguientes variables recopiladas en la tabla 1.
Tabla 1. Variables a tener en cuenta para el estudio.
VARIABLE DEFINICIÓN OPERATIVA NATURALEZA MEDICIÓN
Edad Años cumplidos al ingreso Cuantitativa Número
continua entero, de dos
cifras.
Sexo Género al que pertenece Cualitativa 1. Masculino
nominal 2. Femenino
Compromiso Somnolencia, estupor, coma, Cualitativa 1. Sí
neurológico convulsiones relacionada al nominal 2. No
episodio actual.
Compromiso Compromiso ventilatorio durante Cualitativa 1. Sí
ventilatorio la evolución del cuadro febril nominal 2. No
definido por cualquiera de estas:
hipoxemia, desaturación, dificultad
respiratoria, SDRA; requerimiento
de soporte ventilatorio.
Choque Presión arterial media menor a 60 Cualitativa 1. Sí
mmHg que no responde a manejo nominal 2. NoCapítulo 21
con cristaloides.
Choque séptico Infección sospechada o Cualitativa 1. Sí
documentada asociada a nominal 2. No
hipotensión arterial (presión
arterial media inferior a 60 mmHg)
que no responde al manejo con
cristaloides o que requiere soporte
inotrópico
Sepsis severa Sepsis con disfunción de al menos Cualitativa 1. Sí
un órgano, hipoperfusión o nominal 2. No
hipotensión.
Duración de la Días en los cuales el recuento Cuantitativa Número
neutropenia en absoluto de neutrófilos es inferior continua entero,
días a 500/uL de dos cifras
Bacteriemia Aislamiento de bacterias en Cualitativa 1. Sí
cultivos de sangre según los nominal GP___
protocolos establecidos y que el GN___
servicio tratante no considere 2. No
contaminante
Procalcitonina Nivel de PCT según Cuantitativa Número
en sangre estandarización del laboratorio continua entero, de tres
cifras.
Recuento Número total de neutrófilos por Cuantitativa Número
absoluto de microlitro en sangre periférica continua entero, de tres
neutrófilos reportado por el área de cifras.
hematología del laboratorio clínico
5.7.11. Muestras de sangre para determinar la concentración plasmática de
procalcitonina.
Deben extraerse muestras de sangre venosa (aproximadamente 2 mL) para determinar
la concentración plasmática de procalcitonina. Se pueden tomar a través de la luz de un
catéter venoso central si lo tiene, o por venopunción periférica.
Una vez se hayan tomado las muestras estas serán llevadas al Laboratorio Clínico del
INC. Los resultados serán consignados en el formulario de cada paciente por el auxiliar
de investigación contratado para tal fin y revisado por uno o más de los investigadores.
Uno de los investigadores del área clínica que no conozca al sujeto seleccionado como
tampoco su evolución será quien interprete y califique el evento de neutropenia febril
según los criterios descritos arriba.
5.8. Plan de análisis.22 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
Para analizar los datos obtenidos se realizará una tabla de frecuencias con las
características clínicas y paraclínicas de los pacientes incluidos. Para el componente
descriptivo se utilizarán medias o medianas junto con sus correspondientes medidas de
dispersión (desviación estándar o rango intercuartílico dependiendo de las características
de las variables continuas). En el caso de variables discretas la descripción se efectuará
utilizando proporciones y porcentajes. Para el caso de los análisis de asociación, y
teniendo en cuenta la eventual no independencia, se utilizarán métodos de regresión
logística condicional. Para las pruebas de hipótesis de los coeficientes de regresión se
utilizarán valores de significación del 5%. Los análisis estadísticos se efectuarán con el
programa STATA 11.6. Conducción del estudio
6.1. Sitio de investigación.
Servicio de Hematología, del Instituto Nacional de Cancerología. Empresa social del
Estado.
Laboratorio Clínico del Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado.
Oficina de Infectología del Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del
Estado.
Oficina de Epidemiología Clínica del Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social
del Estado.
6.2. Manejo de sustancias o especímenes biológicos.
La toma de la muestra se hará cumpliendo los protocolos institucionales de lavado de
manos, uso de implementos de bioseguridad para el trabajador de la salud y aplicación
del protocolo de asepsia en el sitio anatómico de la toma de la muestra de sangre.
Una vez tomada la muestra de sangre se llevará al laboratorio clínico del INC, para
centrifugarla y procesarla por el personal calificado del laboratorio. No se prevé que las
muestran deban salir de las instalaciones del Instituto Nacional de Cancerología, por lo
que el remante de suero será desechado aplicando el protocolo institucional para tal fin.
6.3. Archivo de datos y sistematización.
Se creará una base de datos en Excel que quedará en el computador de la oficina de
Infectología del Instituto Nacional de Cancerología con los datos de los pacientes que
ingresen al estudio e igualmente quedarán archivados en físico en carpeta AZ tanto los
formatos de consentimiento informado como los de seguimiento diligenciados por el
investigador el auxiliar de investigación.
6.4. Seguridad.
La información clínica que se registre de los pacientes que acepten participar en el
estudio, será confidencial y sólo será utilizada para interpretar los resultados de las
pruebas realizadas; por lo que se asignará un número consecutivo
6.5. Consideraciones éticas.24 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
El estudio debe realizarse de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas Clínicas
(BPC). Se trata de un estudio descriptivo tipo cohorte prospectiva, en el que se toman en
cuenta las consideraciones éticas universales del código de Nuremberg, el informe
Belmont y la declaración de Helsinki para la investigación con seres humanos, y de la
resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud para la investigación clínica en
Colombia. De acuerdo al artículo 11 de esta resolución, vigente en Colombia para
investigaciones en seres humanos, este estudio conlleva un riesgo mínimo, por lo cual se
solicitará autorización escrita para participar en el estudio y se firmará consentimiento
informado que incluirá la justificación y objetivos de la investigación, los procedimientos a
realizar, las molestias y posibles riesgos y los beneficios que pueden obtenerse con los
resultados de la investigación. Se aclara explícitamente que la participación en el estudio
no involucra cambios en el cuidado y tratamiento integral estándar de estos pacientes. Se
guardará la debida confidencialidad, y se velará porque los principios de respeto,
beneficencia y justicia no se vean comprometidos. En cualquier momento el sujeto del
estudio puede retirar su consentimiento para participar en el estudio sin que se creen
perjuicios en su cuidado y tratamiento. Además es un estudio donde no hay conflicto de
intereses y se va a conservar el buen nombre de la institución.
Antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, es preciso entregar
una descripción del estudio por escrito a cada posible sujeto, explicarle detalladamente el
protocolo y si el sujeto concede su autorización, se le solicitará firmar el consentimiento
informado.
El documento que debe firmar el sujeto para otorgar su consentimiento informado debe
estar redactado en español y en los términos que el sujeto pueda comprender.
El formulario de consentimiento firmado y fechado por el sujeto debe quedar en poder del
investigador principal como parte de los registros del estudio.
El presente proyecto debe ser revisado y aprobado por un comité de ética de evaluación
independiente. También se pone a consideración del comité el formato de consentimiento
informado (Anexo 3). La aprobación del comité de ética e investigaciones debe obtenerse
por escrito y es absolutamente indispensable antes de iniciar la ejecución del protocolo.
6.6. Consideraciones ambientales.
Los residuos biosanitarios generados de la toma y análisis de las muestras, serán
segregados y tratados de acuerdo a la normatividad vigente y en el sitio correspondiente,
es decir, en el Laboratorio Clínico del Instituto Nacional de Cancerología.
6.7. Confidencialidad.
La confidencialidad del protocolo de investigación se hará de acuerdo a las
recomendaciones y normas que el Comité de ética de las instituciones participantes tiene
diseñadas para tal fin.Capítulo 25
La información recolectada, el análisis de los datos y los resultados del estudio estarán
bajo la custodia de la investigadora principal en el computador y en físico bajo llave en la
Oficina de Infectología del Instituto Nacional de Cancerología. Igualmente el manejo que
se le dará a la información será única y exclusivamente con fines de publicación en una
revista de interés científico y en congresos médicos.
6.8. Aseguramiento y control de calidad.
Teniendo en cuenta que este proyecto de investigación será realizado por un grupo de
investigadores pertenecientes unos al INC, otros a la Universidad Nacional de Colombia,
sede Bogotá y otros con vinculación con las dos instituciones, el aseguramiento y control
de calidad del proyecto de investigación estarán cubiertos por el sistema de monitoría de
investigación institucional del INC.
6.9. Descripción de actividades del proyecto de investigación (tabla 2).
Tabla 2. Descripción de actividades del proyecto.
ACTIVIDAD TIPO DE
ACTIVIDAD
Actividades preparatorias
1. Preparación 1.1 Evaluación de factibilidad financiera. Indispensable
del sitio de
1.2 Elaboración del plan de necesidades. Indispensable
investigación
1.3 Contratación y compra de equipamiento
básico. Indispensable
1.4 Capacitación en BPC (Buenas prácticas
clínicas) y monitoría. Indispensable
1.5 Preparación de manuales del proyecto. Indispensable
1.6 Preparación del archivo del investigador. Indispensable
1.7 Ajuste y aprobación de formatos e
instrumentos. Indispensable
1.8 Autorización de centros colaboradores. Indispensable
1.9 Acta de inicio. Indispensable
Gestión de Solicitud de certificados de disponibilidad
contratación y presupuestal (CDP). Indispensable26 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
compras Contratación de RRHH. Indispensable
Compras y contratación de servicios. Indispensable
Seguimiento administrativo y financiero. Indispensable
Desarrollo de procedimientos del proyecto
Conducción del Presentación periódica de informes (de
estudio avance, seguridad, financieros, a
patrocinadores, etc). Indispensable
Supervisión del trabajo operativo (reuniones de
equipo de investigación u otras actividades). Indispensable
Entrenamiento y Entrenamiento del equipo operativo. Indispensable
pruebas piloto
Ajustes a instrumentos o metodología. Indispensable
Recolección de Aplicación de consentimiento informado. Indispensable
información
Programa clínico. Indispensable
Bases de datos. Indispensable
Toma e identificación de muestras biológicas. Indispensable
Transporte de muestras biológicas. Indispensable
Preparación de muestras biológicas. Indispensable
Almacenamiento y custodia de muestras
biológicas. Indispensable
Procesamiento y análisis de muestras
biológicas. Indispensable
Observación directa. Indispensable
Control de calidad de la información. Indispensable
Reporte de eventos adversos. Indispensable
Sistematización de la Diseño de herramienta de sistematización de
información los datos. Indispensable
Carga de datos (alimentar las bases de datos o IndispensableCapítulo 27
el registro de la información).
Control de calidad del dato. Indispensable
Custodia y seguridad del dato. Indispensable
Análisis de datos Organización de datos para los análisis. Indispensable
Análisis de datos. Indispensable
Elaboración de las salidas del análisis (tablas,
gráficos, esquemas, etc.). Indispensable
Productos de la investigación
Informe final Informe final técnico. Indispensable
Informe final administrativo y financiero. Indispensable
Acta de cierre del proyecto. Indispensable
Publicaciones en el Publicación Revista Colombiana de
proyecto Cancerología. Indispensable
Publicaciones en otros medios extra-
institucionales. Opcional7. Resultados esperados
7.1. Relacionados con la generación de conocimiento.
Publicación de los resultados de la investigación en un artículo científico en la Revista
Colombiana de Cancerología. Presentación de los resultados en congresos médicos
nacionales o internacionales.
7.2. Conducentes al fortalecimiento de la capacidad científica nacional.
Contribuir a la formación del personal médico de posgrado en el manejo de los pacientes
con neutropenia febril. Consolidar los convenios científicos y asistenciales entre la
Universidad Nacional de Colombia y el Instituto Nacional de Cancerología.
7.3. Apropiación social del conocimiento.
Los resultados de este proyecto de investigación aportarán datos importantes para el
manejo de los pacientes con neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia,
aclarando la utilidad de la procalcitonina como predictor de bacteriemia y de
complicaciones infecciosas. Así mismo se espera aportar datos novedosos en relación al
comportamiento de la procalcitonina en pacientes neutropénicos sin fiebre y febriles.8. Información adicional
Los autores declaran no tener conflicto de intereses, y agradecen la asesoría brindada
por los profesionales del Grupo de Epidemiología Clínica y de Administración del INC
pues gracias a su colaboración se pudo construir este proyecto de investigación.9. Presupuesto y financiación
Se calculó el presupuesto con base en el personal dedicado al estudio, al auxiliar de
investigación que debe tomar las muestras y diligenciar los formatos de registro, y al
costo de la prueba de procalcitonina. No se tiene planeado la compra de equipos para
realizar la prueba pues ya está en el laboratorio del Instituto Nacional de Cancerología, y
tampoco se planean viajes o desplazamientos durante la conducción o realización del
estudio.
Tabla 3. Presupuesto global de la propuesta por fuentes de financiación.
Rubros Fuentes Total
INC Contrapartida UN/Colciencias
Personal 16’401,000. 22’260,000. 38’661,000.
Equipos 0. 0. 0.
Software 0. 0. 0.
Materiales 8’400,000. 982,000. 9’382,000.
Salidas de campo 0. 900,000. 900,000.
Material bibliográfico 0. 1’500,000. 1’500,000.
Publicaciones y patentes 0. 3’000,000. 3’000,000.
Servicios técnicos 0. 11’200,000. 11’200,000.
Viajes 0. 0. 0.
Construcciones No financiable 0. 0.
Mantenimiento No financiable 0. 0.
Administración No financiable 0. 0.
TOTAL 24’801,000. 39’842,000. 64’643,000.32 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
Tabla 4. Descripción de los gastos de personal (en miles de pesos).
9.1.1 Recursos
Dedicació
Investigador/ Función Contrapartida
Formación n (horas
Experto/ dentro del
Auxiliar académica proyecto por INC U. 9.1.2 Total
semana) Nacion Otras
al fuente
s*
Sonia Isabel MD Directora 2 5.100 12.510 17.610
Cuervo especialista
Ricardo MD Coinvestigado 0,5 1.250 3.750 5.000
Sánchez especialista r
Julio César MD Coinvestigado 1 2.551 2.551
Gómez especialista r
Carlos MD Coinvestigado 0,5 3.750 3.750
Bermúdez especialista r
Diego Bonilla Estudiante Coinvestigado 2 0 3.000 3.000
postgrado r
Infectología
Jaime Valdés Estudiante Coinvestigado 2 0 3.000 3.000
Céspedes de r
postgrado
de Medicina
Interna
Elizabeth Profesional Coinvestigado 1 3.750 3.750
Rodríguez Universitaria r
16.401 22.260 38.661
9.2 TOTALCapítulo 33
Tabla 5. Descripción y cuantificación de los equipos de uso propio (en miles de pesos).
Equipo Valor (contrapartida)
TOTAL 0.
Tabla 6. Valoración de salidas de campo (en miles de pesos) - Universidad Nacional.
Item Costo unitario Cantidad Total
Presentación en Congreso 900. 1 900.
Académico Nivel Nacional
900. 1 900.
9.3 TOTAL
10. Tabla 7. Materiales y suministros (en miles de pesos) – Instituto Nacional de
Cancerología.
Materiales Justificación Valor
Reactivos de laboratorio Realización de pruebas 8.400.
diagnósticas
8.400.
10.1 TOTAL34 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
Tabla 8. Bibliografía (en miles de pesos).
Ítem Justificación Valor
Acceso a referencias Compra de artículos no 3.000.
bibliográficas no disponibles en disponibles de manera
la base de datos de la gratuita y de interés para la
Universidad Nacional ni del INC. discusión de los resultados
Traducción al inglés de los Publicación de los resultados 1.500.
resultados para la publicación del estudio en revista
internacional. internacional
4.500.
10.2 TOTAL
Tabla 9. Servicios técnicos (en miles de pesos).
Tipo de servicio Justificación Valor
Auxiliar de investigación Reclutamiento de pacientes, 11.200.
(Bacterióloga) toma recolección y transporte
de las muestras de suero de
los pacientes desde el INC
hasta el Laboratorio de
Farmacia de la Universidad
Nacional de Colombia, sede
Bogotá, diligenciamento del
formulario de recolección de
datos y población de la base
de datos
11.200.
10.3 TOTALCapítulo 35
Tabla 10. Presupuesto para reactivos.
Reactivo Cantidad Valor unitario Valor total
Prueba de Cuatro pruebas por 30,000 8’400,000
procalcitonina (incluye evento, en total 280
el costo de prueba pruebas.
realizada en el
laboratorio y el tubo
para su transporte)
Venojet 280. 2,300. 644,000.
Pañito con alcohol 280. 13.000/Paquetex100. 39,000.
Guantes desechables 280 pares. 11.000/Cajax100. 33,000.
Bata desechable 70. 3,600. 252,000.
Tapabocas 70. 200. 14,000.
TOTAL 9’382,000.10. Conclusiones
1. Los pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril son un grupo de
alto riesgo para presentar complicaciones infecciosas que derivan en morbilidad y
mortalidad importantes.
2. Las características clínicas y de laboratorio en este grupo de pacientes son poco
confiables para confirmar o descartar procesos infecciosos bacterianos severos.
3. La utilidad de los niveles séricos de procalcitonina en este grupo de pacientes
para definir conductas terapéuticas es incierta.
4. La procalcitonina muestra alguna utilidad en la predicción de infección del torrente
sanguíneo por Gram negativos en pacientes con neoplasias y neutropenia febril
inducida por quimioterapia.
5. No se ha establecido un punto de corte único para interpretar los resultados de los
niveles de procalcitonina.
6. Niveles séricos elevados de procalcitonina se correlacionan con complicaciones y
peor pronóstico cuando se compara con pacientes que no presentan
procalcitonina elevada.
7. La mayoría de estudios tienen poblaciones heterogéneas que incluyen pacientes
con neoplasias sólidas y hematológicas, lo que dificulta la interpretación de los
resultados.
8. No hay estudios en nuestro medio que evalúen la utilidad de la medición de
procalcitonina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
inducida por quimioterapia.A. Anexo: Nombrar el anexo A de
acuerdo con su contenido
Universidad Nacional de Colombia.
Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en pacientes
adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por
quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
I. DATOS DE IDENTIFICACIÓN
Número de Historia Clínica: ____________Edad: ___años Sexo: M____ F_____
Fecha de ingreso: DD___ MM____ AA__________
Fecha de neutropenia: DD___ MM____ AA___________
Fecha de diagnóstico de neutropenia febril: DD___ MM___ AA ________
Fecha de resolución de la fiebre (más de 48 horas con temperatura inferior a 37.5º
C): DD___ MM____ AA ________
Fecha de resolución de neutropenia (conteo absoluto de neutrófilos superior a
500/uL): DD____ MM____ AA ________
Fecha egreso: DD___ MM____ AA ______
II. VARIABLES CLÍNICAS Y PARACLÍNICAS AL MOMENTO DE PRESENTAR
FIEBRE.
1. FC: <60___ 61-99:____ >100:_____
2. FR: <20____ >20_____
3. TAM: <65____ >65____
4. T (ºC): 38-39____ >39_____
5. Saturación por oximetría (FiO2 21%): <88%____ >89%_____
6. Glasgow <8____ 9-12_____ >13_____
7. Diagnóstico topográfico infeccioso presuntivo (por anamnesis y examen
físico):
a. Respiratorio____
b. Digestivo_____
c. Urinario_____
d. Asociado a catéter central o periférico_____
e. SNC_____
f. Tejidos blandos_____38 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
g. Bacteriemia primaria_____
h. Otra infección______ Cuál?____________
i. Desconocida______
8. Mucositis: Sí____ No_____
9. Catéter central: Sí____ No_____
10. ECOG: 0-1____ 2-3_____ 4_____
11. Días de neutropenia previo a la aparición de fiebre______
12. Días de neutropenia posterior a la aparición de la fiebre______
13. Días hasta resolución de la fiebre______
14. Comorbilidades:
a. Diabetes: Sí___ No____
b. Enfermedad de injerto contra huésped: Sí_____ No_____
c. Cirrosis hepática: Sí_____ No_____
d. Falla cardíaca: Sí_____ No_____
e. ERC: Sí____ No_____
15. Vivo a los 30 días de diagnosticado con neutropenia febril?: Sí_____ No_____
(fecha de fallecimiento):__________________________________
16. Necesidad de ingreso a UCI: Sí_____ No_____
17. Diagnóstico infeccioso confirmado por cuadro clínico, radiológico, serológico o
microbiológico? Sí____ Cuál?______ No______
18. Neutropenia febril de curso complicado?
Sí:_______ Sepsis severa______ Falla multiorgánica_____ Fiebre por más de
7 días_____ Muerte en los 30 días siguientes al diagnóstico de neutropenia
febril______ No:______
19. Factores paraclínicos:
a. Rx de tórax: Normal_____ Anormal_____ Cuál?_______
b. Hemocultivos positivos? Sí_____ Fecha DD__MM AA ) No______
c. PCT basal (día 0 de neutropenia) ______ Día 0 de fiebre______ 24
horas _____ 48 horas _____
20. Clasificación del episodio febril a las 72 horas según información en la historia
clínica:
a. Infección microbiológicamente documentada: ____
b. Infección clínicamente documentada: ____
c. Fiebre de origen desconocido: ____
Nombre de quien diligencia: _____________________________________
Firma de quien diligencia: __________________________
Fecha en la que se diligencia la información DD____ MM____ AA________Anexos 39
B. Anexo: Formulario de registro del
paciente
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo
inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Formulario Nº Iniciales (NNAA)
Nombre completo
RA CC
Dirección y ciudad domicilio Teléfono
Nombre contacto familiar Teléfono contacto familiar
Fecha de nacimiento (dd-mmm-aaaa) Lugar de nacimiento
Observaciones:
_______________________________________________________________________
_______________________________________________________________________
_______________________________________________________________________
____________________________________________________________
Firma de quien diligencia: __________________________________________
Fecha: ___________________________________________________________C. Formulario de consentimiento informado
para pacientes a incluir en el estudio.
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo
inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Mediante este formato se desea pedir su colaboración para participar en una
investigación sobre el comportamiento de la procalcitonina (una sustancia presente en la
sangre y que puede ayudar a diagnosticar infecciones bacterianas) en pacientes con
fiebre y neutropenia posquimioterapia, con el propósito de evaluar su utilidad en el
diagnóstico y pronóstico de las infecciones en este tipo de pacientes.
Para la realización del presente estudio autorizo al personal médico y paramédico de la
Universidad Nacional del Colombia y al Instituto Nacional de Cancerología para la toma
de 4 muestras de sangre en los momentos sugeridos por los investigadores que serán
informados al momento de firmar el consentimiento. Las muestras se tomarán al
momento de documentar neutropenia, al momento de presentar fiebre, a las 24 horas y a
las 48 horas de iniciado el cuadro febril. Para cada muestra se necesitan 2 mL de sangre.
El volumen total de sangre que se extraerá no tendrá repercusiones sobre su actual
estado de salud.
Los riesgos esperados con la toma de muestra son los mismos que se pueden presentar
con la toma de exámenes de sangre de otra índole, es decir dolor en el sitio de la
venopunción, equimosis o hematomas, que se presentan en un porcentaje muy pequeño
de los pacientes y que en todo caso resuelven espontáneamente y no acarrean riesgos o
consecuencias futuras para la salud.
Estas muestras serán trasladadas al laboratorio clínico del Instituto Nacional de
Cancerología E.S.E donde se realizarán los estudios pertinentes.
Los resultados de este estudio nos ayudarán a conocer el comportamiento de la
procalcitonina en pacientes con neutropenia y neutropenia febril, así como la relación
entre sus niveles y el diagnóstico de infección del torrente sanguíneo. De esta manera
pretendemos mejorar nuestro conocimiento sobre el manejo de pacientes complejos con
fiebre y neutropenia post quimioterapia para neoplasias hematológicas.
Se garantiza la absoluta confidencialidad de estos resultados y en ningún momento se
revelará la identidad de los pacientes que acepten participar. Los datos del estudio
podrán divulgarse en reuniones o publicaciones científicas o académicas respetando la
privacidad de los pacientes participantes.
Se me informa que el ingreso a este estudio no implica costo alguno y quedo en plena
libertad de retirarme de éste en cualquier momento. También tengo derecho a conocer
los resultados parciales o definitivos obtenidos durante el estudio.Anexos 41
Es importante aclarar que el tratamiento de la enfermedad de base o las complicaciones
no se verá afectado de ninguna manera por la aceptación o rechazo a participar en el
estudio.
En caso de dudas podré consultar a los doctores Diego Bonilla al teléfono 300 307 3708
que estará disponible las 24 horas del día, o a los doctores Sonia Isabel Cuervo
Maldonado y Julio César Gómez Rincón del Grupo de Infectología del Instituto Nacional
de Cancerología y/o en la facultad de medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
Autorizo informar los resultados clínicos de este estudio a las instituciones científicas
designadas por los investigadores principales y las entidades que participan en esta
investigación.
Después de haber leído y explicado suficientemente lo anterior, acepto voluntariamente
participar en este estudio firmando este formulario de consentimiento.
Nombre completo: ______________________________________________________
Documento de identidad: ________________________________________________
Firma: _______________________________________________________________
(Impresión digital si no sabe escribir)
Fecha: Día ______ Mes _______ Año __________. Hora: __________
Información Oficina de Infectología, Instituto Nacional de Cancerología, Tel: 3341111,
Extensión 5558D. Formato de consolidación de
pacientes y/o muestras
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en pacientes
adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por
quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Número Iniciales Fecha firma Visita Visita Visita Visita
de del consentimiento 1 2 3 4
formulario paciente informado
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20E. Escala ECOG
La escala ECOG es una forma práctica de medir la calidad de vida de un paciente
exclusivamente con cáncer u oncológico, cuyas expectativas de vida cambian en el
transcurso de meses, semanas e incluso días.
La principal función de esta escala es la de objetivar la calidad de vida del paciente y su
capacidad de desempeñar actividades cotidianas o "estatus perfomance".
La escala ECOG valora la evolución de las capacidades del paciente en su vida diaria
manteniendo al máximo su autonomía. Es ampliamente utilizado por todos los grupos de
oncohematología en estudios clínicos en todo el mundo. Este dato es muy importante
cuando se plantea un tratamiento, ya de esta escala dependerá el protocolo terapéutico y
el pronóstico de la enfermedad. La escala ECOG se puntúa de 0 a 5 y sus valores son:
 ECOG 0: El paciente se encuentra totalmente asintomático y es capaz de realizar un
trabajo y actividades normales de la vida diaria
 ECOG 1: El paciente presenta síntomas que le impiden realizar trabajos árduos,
aunque se desempeña normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos
ligeros. El paciente sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno.
 ECOG 2: El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con
síntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día,
además de las de la noche, pero que no superan el 50% del día. El individuo
satisface la mayoría de sus necesidades personales sólo.
 ECOG 3: El paciente necesita estar encamado más de la mitad del día por la
presencia de síntomas. Necesita ayuda para la mayoría de las actividades de la vida
diaria como por ejemplo el vestirse.44 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Protocolo de investigación
 ECOG 4: El paciente permanece encamado el 100% del día y necesita ayuda para
todas las actividades de la vida diaria, como por ejemplo la higiene corporal, la
movilización en la cama e incluso la alimentación.
 ECOG 5: El paciente está moribundo o ha fallecido.F. Descripción de la técnica de Roche para la
cuantificación de PCT en sangre.
Para la medición de procalcitonina en sangre se utilizará el analizador Cobas de Roche
diagnostics® que utiliza la técnica de inmunoelectroquimioluminiscencia tipo sándwich, y
requiere un volumen de suero o plasma mínimo de 30 μL. Esta prueba tiene un rango de
medición de 0.02-100 ng/mL, y una sensibilidad funcional de 0.06 ng/mL. Se consideran
valores normales los inferiores a 0.4 ng/mL.
Figura 1. Síntesis de la procalcitonina en condiciones fisiológicas.
a. Figura 2. Síntesis de la procalcitonina en condiciones patológica46 Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
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