Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVADy GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Autor: Valdés Céspedes, Jaime Fernando
Asesor: Franco Vega, Roberto (Thesis advisor)
Fecha: 2019
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Problema:Los esquemas de quimioterapia de inspiración en la población pediátrica han demostrado superioridad en tasas de respuesta frente a los esquemas de alta intensidad en la población adulta menor de 50 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y su uso en  la  práctica  clínica  ha  venido  en  aumento.  Hasta  donde  tenemos  conocimiento,  no existen  ensayos  clínicos  aleatorizados  que  comparen  efectividad  clínica  de  estas  dos intervenciones. El objetivo del estudio es comparar de forma retrospectiva los resultados de efectividad terapéutica de los esquemas de poliquimioterapia GRAALL 2003 e HCVAD.Métodos:Se revisaron registros de 177 pacientes con LLA de novo que recibieron HCVAD (n=137) o GRAALL 2003 (n=40) como esquema de primera línea en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E entre junio de 2009 y diciembre de 2017. Se realizó un análisis por puntaje  de  propensión  (PP)  con  el  método  de  emparejamiento  1:1  con  el  vecino  más cercano para evaluar la supervivencia global (SG) entre las cohortes. Resultados: El emparejamiento por PPidentificó 79 pacientes en la cohorte de HCVAD y 40 en la cohorte de GRAALL 2003, éste último indujo tasas de respuesta (TR) más altas (72,8%  Vs.  91,8%),  sin diferencias  estadísticamente  significativas  en  SG (14,5  Vs.  29,5 meses, p=0,18). En el análisis multivariado, no se logró demostrar que el GRAALL 2003 fuera un factor pronóstico independiente de supervivencia (p=0,289, HR: 0,71). Conclusiones: El esquema de inspiración pediátrica GRAALL 2003 es efectivo y seguro en  pacientes  adultos  con  LLA  logrando  altas  TR  a  la  inducción  sin  lograr  demostrar beneficios en SG.

Análisis de emparejamiento por puntaje de
propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003
como terapia frontal para pacientes mayores
de 16 años con leucemia linfoblástica aguda
de novo en el Instituto Nacional de
Cancerología E.S.E.
Jaime Fernando Valdés Céspedes
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina interna, Especialidad en Hematología
Bogotá, Colombia
2019Análisis de emparejamiento por puntaje
de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL
2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia
linfoblástica aguda de novo en el
Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Jaime Fernando Valdés Céspedes
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Hematología
Director (a):
Médico especialista magíster Leonardo José Enciso Olivera
Codirector:
Médico especialista magíster Roberto Franco Vega)
Línea de Investigación:
Leucemias Agudas - Hematología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina interna, Especialidad en Hematología
Bogotá, Colombia
2019A mi familia, lo más importante en la vida.Agradecimientos
Agradezco a la Universidad Nacional de Colombia por brindarme las herramientas para
completar el proceso de entrenamiento y profundización en la especialidad. A los docentes
de la Unidad Especializada de Apoyo de Hematología, los Doctores Octavio Martínez
Betancur, Leonardo Enciso Olivera y Marco Antonio Grajales por sus invaluables
enseñanzas y jornadas de dedicación desinteresada a la academia.
A las Doctoras Sandra Chichilla y Carmen Lucía Roa, patólogas y a las bacteriólogas del
área de morfología especial del Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. por su
colaboración en el desarrollo de éste trabajo.
A todos los hematólogos del Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. que me ofrecieron
su conocimiento para completar éste proceso formación como Especialista en
Hematología.Resumen y Abstract IX
Resumen
Problema: Los esquemas de quimioterapia de inspiración en la población pediátrica han
demostrado superioridad en tasas de respuesta frente a los esquemas de alta intensidad
en la población adulta menor de 50 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y su uso
en la práctica clínica ha venido en aumento. Hasta donde tenemos conocimiento, no
existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen efectividad clínica de estas dos
intervenciones. El objetivo del estudio es comparar de forma retrospectiva los resultados
de efectividad terapéutica de los esquemas de poliquimioterapia GRAALL 2003 e HCVAD.
Métodos: Se revisaron registros de 177 pacientes con LLA de novo que recibieron HCVAD
(n=137) o GRAALL 2003 (n=40) como esquema de primera línea en el Instituto Nacional
de Cancerología E.S.E entre junio de 2009 y diciembre de 2017. Se realizó un análisis por
puntaje de propensión (PP) con el método de emparejamiento 1:1 con el vecino más
cercano para evaluar la supervivencia global (SG) entre las cohortes.
Resultados: El emparejamiento por PP identificó 79 pacientes en la cohorte de HCVAD y
40 en la cohorte de GRAALL 2003, éste último indujo tasas de respuesta (TR) más altas
(72,8% Vs. 91,8%), sin diferencias estadísticamente significativas en SG (14,5 Vs. 29,5
meses, p=0,18). En el análisis multivariado, no se logró demostrar que el GRAALL 2003
fuera un factor pronóstico independiente de supervivencia (p=0,289, HR: 0,71).
Conclusiones: El esquema de inspiración pediátrica GRAALL 2003 es efectivo y seguro
en pacientes adultos con LLA logrando altas TR a la inducción sin lograr demostrar
beneficios en SG.
Palabras clave: Leucemia linfoblástica aguda, emparejamiento por puntaje de
propensión, quimioterapia, GRAALL 2003, HyperCVAD.X Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Abstract
Backgraound: The chemotherapy regimens inspired in pediatricsn have shown better
response rates to high intensity regimens in the adult population under 50 years of age
and their use in daily clinical practice has been increasing. To our knowledge, there are
no randomized clinical trials comparing the clinical effectiveness of these two
interventions. The objective of the study is to compare retrospectively the results of
therapeutic effectiveness of the multidrug therapy schemes GRAALL 2003 and HCVAD.
Methods: We reviewed the records of 177 patients with de novo acute lymphoblastic
leukemia who received HCVAD (n = 137) or GRAALL 2003 (n = 40) as a first-line
treatment at the National Institute of Cancer ESE between June 2009 and December.
2017. A propensity score (PS) analysis was performed with the 1:1 pairing method with
the nearest neighbor to assess overall survival (OS) among the cohorts.
Results: The pairing by PS identified 79 patients in the HCVAD cohort and 40 in the
GRAALL 2003 cohort, the latter induced higher response rates (RR) (72.8% vs. 91.8%),
without differences statistically significant in OS (14.5 Vs. 29.5 months, p = 0.18). In the
multivariate analysis, it was not possible to demonstrate that the GRAALL 2003 was an
independent prognostic factor of survival (p = 0.289, HR: 0.71).
Conclusions: The pediatric inspiration scheme GRAALL 2003 is effective and safe in
adult patients with ALL achieving high RR induction without demonstrating benefits in OS.
Keywords: Acute lymphoblastic leukemia, propensity score matching,
chemotherapy, GRAALL 2003, HyperCVAD.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras ............................................................................................................ XIII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIV
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................ XV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Justificación y planteamiento del problema .......................................................... 3
2. Estado del arte.......................................................................................................... 7
2.1 Clasificación de la OMS ................................................................................... 9
2.2 Inmunofenotipo .............................................................................................. 10
2.3 Citogenética ................................................................................................... 11
2.4 Consideraciones del abordaje ........................................................................ 11
2.5 Principios generales de tratamiento ............................................................... 12
2.6 Tratamiento de la recaída .............................................................................. 12
2.7 Trasplante de progenitores hematopoyéticos ................................................ 13
2.8 Tratamiento de la LLA recidivante ................................................................. 14
3. Objetivo general ..................................................................................................... 15
3.1 Objetivos específicos ..................................................................................... 15
4. Metodología ............................................................................................................ 17
4.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 17
4.2 Hipótesis ........................................................................................................ 17
4.3 Población de estudio ..................................................................................... 17
4.3.1 Criterios de Inclusión ........................................................................... 17
4.3.2 Criterios de exclusión .......................................................................... 18
4.4 Descripción de las intervenciones .................................................................. 18
4.5 Procedimientos .............................................................................................. 18
4.6 Plan de análisis.............................................................................................. 19
4.6.1 Desenlaces ......................................................................................... 19
4.7 Análisis estadístico ........................................................................................ 20
4.8 Variables del estudio y definición ................................................................... 21
4.9 Conducción de estudio .................................................................................. 35
4.9.1 Sitio de investigación........................................................................... 35
4.9.2 Archivo de datos y sistematización ...................................................... 35XII Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
4.9.3 Consideraciones éticas ....................................................................... 35
4.9.4 Confidencialidad ................................................................................. 35
4.9.5 Aseguramiento y control de calidad .................................................... 36
5. Resultados ............................................................................................................. 37
5.1 Recolección de la información ....................................................................... 37
5.2 Características clínicas y presentación inicial ................................................ 38
5.3 Características de la inducción ...................................................................... 41
5.3.1 Tasas de respuesta ............................................................................ 41
5.3.2 Toxicidades ........................................................................................ 41
5.4 Desenlaces de supervivencia ........................................................................ 44
5.5 Puntaje de propensión ................................................................................... 47
6. Discusión ................................................................................................................ 50
7. Conclusiones y recomendaciones ....................................................................... 53
7.1 Conclusiones ................................................................................................. 53
7.2 Recomendaciones ......................................................................................... 53
A. Anexo: Formato de recolección de datos ............................................................ 55
Bibliografía .................................................................................................................... 61Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 5.1-1: Diagrama de inclusión de pacientes ...................................................... 38
Figura 5.4-1: Supervivencia global por grupo de tratramiento .................................... 44
Figura 5.4-2: Supervivencia global según trasplante .................................................. 45
Figura 5.4-3: Supervivencia libre de recaída según grupo de tratamiento ................... 46
Figura 5.4-4: Supervivencia libre de recaída según trasplante .................................... 46Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2.2-1: Inmunofetipo de LLA de células B .......................................................... 10
Tabla 2.2-2: Inmunofenotipo de LLA de células T ...................................................... 10
Tabla 5.2-1: Características basales .......................................................................... 41
Tabla 5.5-1: Descripción del puntaje de propensión estimado ................................... 47
Tabla 5.5-2: Puntaje de propensión ........................................................................... 47
Tabla 5.5-3: Variables emparejadas .......................................................................... 48Contenido XV
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
AYA Adolescents and Young Adults
CD Clúster de diferenciación
CyIg Inmunoglobulina citoplasmática
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
ERM Enfermedad Residual Mínima
E.S.E. Empresa Social de Estado
EICH Enfermedad injerto contra huésped
FAB Franco-Americo-Británica
FISH Hibridación in situ por fluorescencia
GOELAMS Grupo Ouest-Est des Leucemies Airgues et Maladies du Sang
GRAALL Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia
GWAS Estudio de asociación de genoma completo
Hyper-CVAD Ciclofosfamida fraccionada, vincristina, doxorubicina y dexametasona
HR Hazard ratio
IARC International Agency for Research on Cancer
IC Intervalo de confianza
INC Instituto Nacional de Cancerología
IQR Interquartile range
ITK Inhibidor de tirocina kinasa
LLA Leucemia Linfoblástica Aguda
OMS Organización Mundial de la Salud
MPO Mieloperoxidasa
PS Propensity Score
SAP Sistemas, Aplicaciones y Productos
SG Supervivencia global
SIg Inmunoglobulina de superficie
SLE Supervivencia libre de evento
SLR Supervivencia libre de recaída
SNC Sistema nervioso central
SNP Single nucleotid polymorphism
SP Sangre periférica
TdT TdT desoxinucleotidil transferasa
TPH Trasplante de progenitores hematopoyéticosX Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología
VI
E.S.E.Introducción
La LLA es una neoplasia hematológica de gran importancia en nuestra sociedad, la
elección de esquemas de primera línea efectivos es la prioridad para lograr tasa de
respuesta hematológica adecuadas con el objetivo de lograr la posibilidad de llevar a
trasplante de progenitores hematopoyéticos como única opción curativa.
Los resultados mostrados en el estudio original del protocolo GRAALL 2003 sugerían
fuertemente que un protocolo intensificado podría arrojar resultados significativamente
mejores que los protocolos anteriores utilizados en adultos con LLA Ph-negativa(1).
Hasta donde se conoce, no se han realizado ensayos clínicos aleatorios que comparen
esquemas de poliquimioterapia de inspiración pediátrica que contengan L-asparaginasa
con poliquimioterapia convencional para la LLA, y por lo tanto se desconoce si el uso de
L-asparaginasa en primera línea es una estrategia farmacológica y terapéutica óptima para
la LLA. El objetivo de este estudio fue, por lo tanto, comparar los resultados clínicos de los
pacientes con LLA tratados con HCVAD en primera línea con los que recibieron GRAALL
2003 en el INC E.S.E. Se utilizó un análisis de la puntuación de la propensión para
equilibrar las características de los pacientes y reducir el sesgo al realizar una comparación
retrospectiva de los pacientes tratados con cada uno de estos regímenes.1. Justificación y planteamiento del problema
La LLA es un trastorno hematolinfoide grave y potencialmente mortal, representa la
segunda neoplasia hematológica en la población adulta colombiana. Los regímenes más
recientes de quimioterapia intensiva, los avances en el entendimiento de la biología
molecular, la inclusión de terapias adaptadas al riesgo, dosis más elevadas de
medicamentos no inmunosupresores, un mejor cuidado de soporte y la llegada de terapias
dirigidas han mejorado el pronóstico para los pacientes con LLA en adultos. Aunque la
incidencia más alta de LLA se encuentra entre niños menores de 5 años,(2) los resultados
del tratamiento en adolescentes y adultos jóvenes (AYA, edades 16-39 años) son más
pobres en comparación con los resultados infantiles debido a características citogenéticas
desfavorables asociadas con el aumento de la edad, una mayor incidencia de
inmunofenotipo de células T precursoras, mayores niveles de hemoglobina en el momento
del diagnóstico y una menor incidencia de características linfomatosas en AYA. (3)(4)(5)
Entre las características citogenéticas pronósticas de la LLA se encuentra la presencia del
cromosoma Filadelfia, que está fuertemente asociado con resultados más
desfavorables.(6)
El régimen de poliquimioterapia denominado HyperCVAD, ha demostrado eficacia en LLA
y en otras malignidades hematológicas, incluyendo la enfermedad de Burkitt, linfoma
linfoblástico, linfoma de células del manto, y en mieloma múltiple (7)(8) Por otro lado, los
regímenes pediátricos han mostrado mejores resultados en pacientes AYA tratados con
estrategias de remisión intensificadas en estudios de grupos cooperativos de adultos, sin
embargo, estos regímenes no se han comparado directamente con los regímenes de
HyperCVAD. (9)(10)(11) Los protocolos inspirados en pediatría utilizan dosis más altas de
agentes no mielosupresores, incluida la L-asparaginasa, la cual se ha venido utilizando en
la terapia de LLA pediátrica desde 1960 (9). No obstante, se cree que los protocolos4 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para Título de la tesis o trabajo de investigación
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
pediátricos son menos tolerables y conducen a un aumento de los eventos adversos en la
población adulta. (11)(12)
Teniendo en cuenta que los ensayos controlados aleatorios son el estándar de oro en la
investigación clínica, pero son difíciles de realizar debido a muchas consideraciones
prácticas. existen métodos como el análisis por puntaje de propensión de los estudios
observacionales el cual es un método alterno para estimar los efectos del tratamiento en
estudios observacionales y de esta manera pueden ayudar a mejorar y complementar los
hallazgos de estudios aleatorizados (13). Aunque los estudios observacionales no pueden
considerarse un reemplazo de los estudios aleatorizados, los datos generados a partir de
grandes cohortes de observación se han utilizado para evaluar preguntas clínicas
importantes donde los datos de ensayos aleatorios son limitados o no existen (14)(15) Los
estudios observacionales también tienden a tener barreras y costos más bajos para el
reclutamiento de sujetos, lo que puede acelerar la participación y el análisis.
El análisis de PS es una técnica de inferencia causal para la estimación del efecto del
tratamiento en estudios observacionales al explicar la probabilidad condicional de la
selección del tratamiento, permitiendo así la reducción del sesgo al comparar las
intervenciones entre los grupos de tratamiento (16,17). Este enfoque ofrece a los
investigadores la capacidad de comprender mejor el efecto potencial de las intervenciones
y tratamientos médicos. El uso del análisis PS ha venido creciendo significativamente
recientemente debido a una mayor disponibilidad de grandes bases de datos. A pesar de
su practicidad, el análisis PS también presenta desafíos analíticos e interpretativos (18–
20).
Se considera que una evaluación cuantitativa de los riesgos y beneficios de la terapia de
inspiración pediátrica comparada con el HyperCVAD puede llegar a proporcionar una
directriz útil en la toma de decisiones de tratamiento específicas del paciente y el desarrollo
de pautas acerca del mismo. Con base en este escenario clínico se plantea la pregunta
PICOT:
En pacientes adultos mayores de 16 años con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda
sin la presencia de la translocación 9;22 ¿Cuál es la efectividad terapéutica en términos de
supervivencia global del protocolo de quimioterapia inspirado en población pediátricaCapítulo 1 5
GRAALL 2003 comparado con el protocolo Hyper-CVAD en un plazo mínimo de doce
meses?2. Estado del arte
La LLA es una enfermedad clonal de la médula ósea en la que los precursores linfoides
tempranos proliferan y reemplazan las células hematopoyéticas normales de la médula. La
LLA es el tipo más común de cáncer y leucemia en niños en los Estados Unidos y el
segundo en Colombia.(21)
Para Colombia, según los datos de la cuenta de alto costo, se tiene una prevalencia país
1,8 casos por cada 100.000 habitantes con edad igual o mayor a 18 años, y una incidencia
país – 5,2-6,4 casos nuevos/ 100.000 de habitantes de 18 o más años, a partir de datos
de la Miranda-Filho, et al en Cancer Surveillance, IARC.(22)
Alrededor del 20-40% de los adultos con LLA logran alcanzar una curación con los
esquemas de tratamiento actuales. Históricamente, los pacientes con LLA se han dividido
en tres grupos de riesgo: riesgo favorable, riesgo intermedio y riesgo desfavorable.
Los criterios de riesgo favorable o estándar incluyen paciente sin citogenética adversa,
edad menor de 30 años, conteo de glóbulos blancos de menos de 30,000/μL, remisión
completa dentro de cuatro semanas.
El riesgo intermedio incluye aquellos cuya condición no cumplía con los criterios para un
riesgo favorable o un riesgo desfavorable.
Los criterios de riesgo desfavorable incluyen citogenética adversa - translocaciones t (9;
22), t (4; 11), edad mayor de 60 años, conteo de leucocitos mayor a 30000/uL en LLA B y
superior a 100.000 / μL en LLAT, así como el fracaso para lograr la remisión completa en
cuatro semanas.8 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para Título de la tesis o trabajo de investigación
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
En un estudio de 428 pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia negativo tratados en el
MD Anderson Cancer Center, el 43% tenía un cariotipo diploide. La tasa de supervivencia
general a 5 años fue del 47%. La supervivencia global de los pacientes con tres o cuatro
anomalías cromosómicas fue similar a la de los pacientes diploides (51%), mientras que la
supervivencia global para los pacientes con cinco o más anomalías fue del 28%. El
cariotipo complejo e hipodiploidía / casi triploidía conservaron su importancia pronóstica
independiente del estado de ERM del tratamiento.(23)
La presencia de ERM después del tratamiento es un fuerte predictor de recaída. El efecto
se ha observado a través de múltiples tratamientos, subtipos de enfermedades y métodos
de detección.
El análisis GWAS con matrices de SNP en 70 pacientes con LLAB-B, mostró que las
deleciones más prevalentes ocurrieron en CDKN2A, IKZF1 y PAX5. (24). Liu y cols.
Realizaron GWAS en 264 casos de LLA-T 72 en niños y adultos jóvenes. Las mutaciones
NRAS / FLT3 se asociaron con LLA-T inmadura, se observaron mutaciones JAK3 /
STAT5B en LLA desregulada HOXA1, se observaron mutaciones PTPN2 en TL-1
desregulada LLA-Ty PIK3R1 / PTEN mutaciones en TAL1 desregulada LLA. La LLA tipo
Filadelfia fue identificada por estudios genómicos.(25)
Un estudio en población Colombiana realizado en el INC sugiere que la alta expresión de
genes de la familia de ID y la firma de genes IGJ son predictores de baja respuesta al
tratamiento de inducción y peor supervivencia.(26)
La clasificación más antigua y tradicional de la LLA es la clasificación FAB. Esto ahora ha
sido reemplazado por la clasificación más reciente de la OMS, pero el sistema FAB se
enumera con fines históricos, de la siguiente manera:
L1 - células pequeñas con cromatina homogénea, forma nuclear regular, nucléolo pequeño
o ausente, y citoplasma escaso; subtipo representa el 25-30% de los casos de adultos.
L2: células grandes y heterogéneas, cromatina heterogénea, forma nuclear irregular y
nucléolo a menudo grandes; este subtipo representa el 70% de los casos.
L3: células grandes y homogéneas con nucleólos múltiples, citoplasma azul profundo
moderado y vacuolización citoplásmica que a menudo se superpone al núcleo ; representa
el 1-2% de los casos en adultos.Estado del arte 9
La OMS clasifica los subtipos L1 y L2 de LLA como leucemia linfoblástica B precursora /
linfoma linfoblástico o leucemia linfoblástica T precursora/linfoma linfoblástico según la
célula de origen. El subtipo L3 de LLA se incluye en el grupo de neoplasias de células B
maduras, como el subtipo de linfoma / leucemia de Burkitt.
En 2016, la OMS publicó una clasificación revisada de LLA (27). Esta clasificación incluye
dos nuevas entidades provisionales para LLA-B. El primero, la leucemia / linfoma B-
linfoblástico, de tipo BCR-ABL1, se describió originalmente como un subtipo de LLA infantil
de pronóstico adverso con un perfil de expresión génica similar a la LLA positiva para el
cromosoma Filadelfia(25,28). Algunos casos de este subtipo de LLA responden a la terapia
con ITK. El segundo, LLA-B con amplificación intracromosómica del cromosoma 21, se
detecta característicamente por FISH con una sonda para RUNX1 que revela 5 o más
copias del gen (29,30). Este último subtipo se produce en niños mayores con leucocitos
bajos y se asocia con un mal pronóstico. Actualmente no hay una subdivisión de LLA-T
con la excepción de dos nuevos subtipos provisionales. La leucemia linfoblástica
precursora de linfocitos T temprana que es un subtipo con diferenciación temprana de
linfocitos T con retención de algunas características mieloides y de células
madre (31,32). El pronóstico de este subtipo es variable de un informe a otro. La leucemia
/ linfoma linfoblástico de células asesinas naturales es otro subtipo.
2.1 Clasificación de la OMS
Leucemia / linfoma linfoblástico B
Leucemia / linfoma linfoblástico B, NOS
Leucemia / linfoma B-linfoblástico con anomalías genéticas recurrentes
Leucemia / linfoma B-linfoblástico con t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
Leucemia / linfoma B-linfoblástico con t (v; 11q23.3); KMT2A reorganizado
Leucemia / linfoma B-linfoblástico con t (12; 21) (p13.2; q22.1); ETV6-RUNX1
Leucemia linfoblástica B / linfoma con hiperdiploidia
Leucemia linfoblástica B / linfoma con hipodiploidía
Leucemia / linfoma B-linfoblástico con t (5; 14) (q31.1; q32.3); IL3-IGH
Leucemia / linfoma B-linfoblástico con t (1; 19) (q23; p13.3); TCF3-PBX1
Entidad provisional: B-linfoma / leucemia linfoblástica, BCR-ABL1 -como10 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para Título de la tesis o trabajo de investigación
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
Entidad provisional: leucemia / linfoma B-linfoblástico con iAMP21
Leucemia linfoblástica T / linfoma
Entidad provisional: leucemia linfoblástica precursora de linfocitos T precoz
Entidad provisional: Leucemia / linfoma linfoblástico de células asesinas naturales (NK)
2.2 Inmunofenotipo
Una tinción MPO negativa y TdT positiva son características distintivas del diagnóstico de
la mayoría de los casos de LLA. La confirmación del linaje linfoide debe realizarse
mediante la demostración CMF de antígenos linfoides B o T. La TdT ayuda a distinguir
la LLA de las neoplasias hematológicas linfoides maduras.
Tabla 2.2-1: Inmunofetipo de LLA de células B
LLA las celdas TdT CD19 CD10 CyIg SIg
LLA temprana del precursor B + + - - -
LLA células B + + + + -
B-cell ALL - + +/- +/- +
Las células de las LLA usualmente presentan un perfil de expresión de antígenos que no
se relaciona con la diferenciación de células B normal. Casi todos los casos de LLA B
expresan CD19, CD79 a citoplasmático, TdT y HLA-DR [ 14 , 39 , 40 ]:
Tabla 2.2-2: Inmunofenotipo de LLA de células T
LLA las celdas TdT Superficie CD3 CD4 / CD8
LLA temprana del precursor T + - + / + o - / -
T-cell ALL + + +/- o - / +
Los factores pronósticos para LLA incluyen la edad mayor de 30 años
Glóbulos blancos > 30000/mm 3 para LLA de células B; WBC> 100000/mm3 para LLA de
células T.
Para la LLA de células B precursoras, el pronóstico es peor para los casos CD10 negativos.
Para la LLA de células T precursoras, el pronóstico es peor para los subtipos pro, pre y T
maduros (CD1a, CD3- / CD3 +), en comparación con el fenotipo cortical / tímico CD1a +Estado del arte 11
2.3 Citogenética
Los pacientes con LLA pueden tener anomalías en el número de cromosomas y
translocaciones equilibradas. Los pacientes con un cariotipo normal y aquellos
con deleciones aisladas de 9p / CDKN2A-CDKN2B tienen un pronóstico relativamente
favorable (estándar)
Los pacientes con deleciones 6q, cariotipo diverso y cariotipo hiperdiploide han tenido un
pronóstico intermedio.
Los pacientes con t (9; 22) / BCR / ABL1, t (4;11) / MLL / AF4 y t(1;19) / TCF3 / PBX1 han
tenido un pronóstico desfavorable.
Anteriormente, t(9;22) (q34;q11) se consideraba de alto riesgo; sin embargo, los resultados
han mejorado considerablemente con la adición de TKI dirigidos a BCR-ABL a la
quimioterapia.
2.4 Consideraciones del abordaje
Los cuatro componentes del tratamiento de LLA son inducción, consolidación,
mantenimiento y profilaxis del SNC.
Los regímenes comúnmente utilizados incluyen los siguientes:
 Hyper-CVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina
[Adriamicina] y dexametasona) (33)
 Régimen CALGB 8811 (34)
 Régimen GRAALL-2003 (1)
 Rectificador 4-régimen de drogas [ 27 ]
 Régimen MRC UKLLAXII / ECOG2993 (35)
Solo el 20-30% de los adultos con LLA logran curación con los regímenes de quimioterapia
estándar. En consecuencia, todos los pacientes deben ser evaluados para ingresar en
ensayos clínicos bien diseñados. Si no se dispone de un ensayo clínico, el paciente puede
ser tratado con terapia estándar.12 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para Título de la tesis o trabajo de investigación
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
2.5 Principios generales de tratamiento
Las recomendaciones de tratamiento para los pacientes que son diagnosticados con LLA
incluyen inducción, consolidación y terapia de mantenimiento junto con profilaxis del SNC,
de la siguiente manera (33–36):
Los pacientes reciben terapia de inducción con combinaciones de medicamentos, que
incluyen vincristina, prednisona, ciclofosfamida, doxorrubicina y L-asparaginasa, que se
administran durante 4-6 semanas.
Los pacientes luego reciben consolidación (intensificación) con terapia multiagente
adicionalmente, que incluye citarabina y metotrexato; no existe indicación para la radiación
o el tratamiento quirúrgico en pacientes en fase de inducción.
La terapia de mantenimiento incluye 6-mercaptopurina, metotrexato, esteroides y
vincristina; el metotrexato intratecal.
Estudios más recientes con quimioterapia multifarmacológica intensiva (es decir, los
regímenes CALGB - 8811 e Hyper-CVAD y el régimen LLA-2) más la adición de ITK para
LLA positiva para cromosoma Filadelfia y el rituximab para la LLA positiva para CD20 han
resultado en supervivencias de 3 años del 50% o más en adultos.
2.6 Tratamiento de la recaída
El pronóstico para los pacientes que experimentan recaída después del tratamiento de
primera línea es pobre, con muy pocos pacientes que sobreviven a largo plazo; el mejor
resultado se obtiene si los pacientes logran una segunda remisión y luego proceden al
alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Los pacientes que están en remisión completa dentro de las cuatro semanas de comenzar
la terapia tienen un mejor pronóstico (37) [ 27 , 28 , 29 ].Estado del arte 13
La mayoría de los regímenes de quimioterapia utilizados para el tratamiento de primera
línea de la LLA se pueden utilizar en el entorno de rescate; sin embargo, las tasas de
respuesta son bajas y la duración de la remisión es corta.
2.7 Trasplante de progenitores hematopoyéticos
A medida que las terapias sin trasplante han mejorado, ha surgido una controversia sobre
si el trasplante siempre es necesario. Los ejemplos incluyen la adición de inhibidores de la
tirosina quinasa en la LLA Ph + y la adición de rituximab en la LLA de células B maduras.
Pocos estudios han comparado el trasplante con quimioterapia en adultos con LLA. En un
estudio realizado por el GOELAMS, los sujetos menores de 45 años que tenían un donante
hermano y cuya enfermedad estaba en remisión fueron asignados al TPH
alogénico.(38) El resto de los sujetos recibieron metilprednisolona, Ara-C, mitoxantrona y
quimioterapia con etopósido seguido de TPH MO autólogo.
Para los sujetos sometidos a TPH alogénico, la tasa de ausencia de recaída fue del 70%
a los cuatro años. Sin embargo, debido a las complicaciones relacionadas con el
trasplante, la tasa de supervivencia sin complicaciones fue solo del 33%. No se produjeron
muertes relacionadas con toxicidad en los sujetos que se sometieron a TPH autólogo. Sin
embargo, la tasa de supervivencia sin complicaciones fue solo del 17% a los 4 años debido
a una alta tasa de recaídas. (38)
La diferencia de supervivencia fue significativa en los pacientes de riesgo estándar, pero
no en los pacientes de alto riesgo con una alta tasa de mortalidad sin recaída en el grupo
de donantes de alto riesgo. Los pacientes asignados al azar a la quimioterapia tuvieron
una mayor SG a 5 años (46%) que los asignados al azar a un autotrasplante (37%). (35) Sin
embargo, la mortalidad relacionada con el trasplante en pacientes mayores de alto riesgo
fue inaceptablemente alta y derogó la reducción del riesgo de recaída.
El trasplante alogénico también puede ser una terapia eficaz para los pacientes que han
experimentado una recaída después de la quimioterapia.14 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para Título de la tesis o trabajo de investigación
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
Estos resultados son similares a los de los pacientes en etapas más tempranas, lo que
indica que las complicaciones relacionadas con el trasplante aumentan en el escenario
alogénico. Sin embargo, un número significativo de pacientes lograr la curación. De modo
contrario ocurre en el trasplante autólogo el cual es relativamente seguro pero se asocia
con una alta tasa de recaídas, lo que hace que esta modalidad de trasplante sea de poca
utilidad en pacientes con LLA.
Para los pacientes sin un hermano donante, una alternativa es un trasplante de donante
no emparentado. Aunque la sangre periférica se ha preferido a la médula ósea como fuente
de células madre de donantes no relacionados, un ensayo aleatorizado de fase III encontró
que las células madre de SP no produjeron una mejoría en la supervivencia en
comparación con las células madre de la médula y se asociaron significativamente con la
aparición de EICH (39).
2.8 Tratamiento de la LLA recidivante
Los pacientes con LLA recidivante tienen un pronóstico extremadamente sombrío. La
mayoría de los pacientes son referidos para trartamientos de investigación. Los pacientes
que no se han sometido previamente a un trasplante son referidos para dicha terapia,
preferiblemente después de obtener una respuesta completa a la terapia de rescate.
Los regímenes de reinducción incluyen regímenes quimioterapéuticos estándar (similares
a los de primera línea), nuevos agentes quimioterapéuticos o inmunoterapias
(blinatumomab, inotuzumab ozogamicina o tisagenlecleucel). Los pacientes con
enfermedad Ph + generalmente reciben un inhibidor de tirosina quinasa solo o en
combinación algunas de estas terapias.3. Objetivo general
Comparar retrospectivamente la efectividad terapéutica y los desenlaces clínicos de los
pacientes mayores de 16 años con LLA que fueron tratados con Hyper-CVAD en primera
línea frente a los pacientes que recibieron GRAALL 2003, a través, de un emparejamiento
por puntaje de propensión en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia en Bogotá́
D.C. en el periodo comprendido entre junio de 2009 y diciembre de 2017.
3.1 Objetivos específicos
 Describir las características clínicas de los pacientes con diagnóstico de LLA.
 Estimar las tasas de respuesta completa y supervivencia global y libre de eventos de
los pacientes con LLA en primera línea atendidos en esta institución.
 Describir las características citogenéticas e inmunofenotípicas de los pacientes con
diagnóstico de LLA, de los cuales se cuente con los datos disponibles.
 Describir las complicaciones por toxicidad hematológicas y no hematológicas igual o
mayor a 3 asociadas con el tratamiento de inducción de acuerdo a los Criterios de
terminología común del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0.4. Metodología
4.1 Diseño del estudio
Estudio observacional, analítico de cohorte retrospectiva de pacientes con diagnóstico de
LLA tratados en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia en Bogotá́ D.C. en el
periodo comprendido entre junio de 2009 y diciembre de 2017.
4.2 Hipótesis
Hipótesis nula: La efectividad terapéutica de los esquemas inspirados en población
pediátrica tipo GRAALL 2003 en los pacientes adultos con LLA comparado con los
pacientes tratados con HiperCVAD es igual.
Hipótesis alternativa: La efectividad terapéutica de los esquemas inspirados en población
pediátrica tipo GRAALL 2003 en los pacientes adultos con leucemia LLA comparado con
los pacientes tratados con HiperCVAD es diferente.
4.3 Población de estudio
Se incluyeron pacientes mayores de 16 años con LLA de reciente diagnóstico atendidos
en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E en el período comprendido entre junio de
2009 a diciembre de 2017.
4.3.1 Criterios de Inclusión
 Ser mayor de 16 años de edad.
 Tener diagnóstico de LLA confirmado por la realización de un aspirado de la médula
ósea que demostrara un porcentaje de blastos mayor al 20% de linaje linfoide
establecido mediante citometría de flujo, utilizando un panel de anticuerpos18 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
monoclonales estandarizado o la presencia de alguna de las alteración
citogenéticas definitorias de LLA.
 Haber sido atendidos y tratados en primera línea de tratamiento en el INC entre
junio de 2009 y diciembre de 2017.
4.3.2 Criterios de exclusión
 Haber recibido un esquema de tratamiento previo al ingreso al INC.
 Leucemia linfoblástica aguda asociada a enfermedad previa.
 Leucemia linfoblástica aguda asociada a terapia.
 Condición clínica severa que impida el inicio de la quimioterapia antes de la muerte
de los pacientes.
 Diagnóstico de leucemia bifenotípica de acuerdo con los paneles de diagnóstico de
Euroflow
4.4 Descripción de las intervenciones
Debido a a la naturaleza del estudio no se realizaron intervenciones directas a los
pacientes incluidos. Dentro del análisis propuesto en el estudio se efectuó una descripción
de los diferentes protocolos de quimioterapia que recibieron estos pacientes.
4.5 Procedimientos
Recolección de información:
 La identificación de los pacientes con diagnóstico de Leucemia Linfoblástica aguda,
se hizo en el registro de la base de datos de citopatología del INC registrados en el
sistema MED con los códigos M9835/3.2, en el periodo comprendido entre el 01
de junio de 2009 y el 31 de diciembre de 2017.
 Una vez identificados, se revisaron los registros digitales de muestras recibidas y
analizadas en el laboratorio de patología (morfología, citogenética y citometría de
flujo) y los registros internos de historias clínicas de los servicios de hospitalización
y consulta externa de hematología del INC.
La recolección de datos se hizo por medio del instrumento de recolección de información
(ver anexo A).[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
4.6 Plan de análisis
Se realizaron el análisis de las siguientes categorías:
 Respuesta a inducción: Remisión morfológica, remisión completa (RC),
recuperación medular incompleta, enfermedad mínima residual (EMR) y falla al
tratamiento.
 Se definirá como evento a: falla al tratamiento de inducción, a la refractariedad al
tratamiento o a la muerte por cualquier causa.
 Recaída tras RC: tasa de recaída y tiempo a la recaída.
 Supervivencia: Global y libre de enfermedad.
 Muerte.
 Toxicidad hematológica y no hematológica (mayor a grado 3)
4.6.1 Desenlaces
Para el estudio se consideraron desenlaces clínicos relevantes:
 Respuestas:
 Remisión completa (RC):
 Remisión morfológica completa: paciente independiente de transfusiones con recuento
absoluto de neutrófilos > 1000/uL, plaquetas > 100000/uL, un recuento de blástos en
médula ósea menor a 5% y no haber evidencia de enfermedad extramedular residual.
 Debe ser sostenida por al menos 4 semanas después de terminada la inducción.
 RCi: Recuperación hematológica incompleta: se define como blastos medulares <5%
con independencia de transfusión pero con persistencia de recuento de plaquetas
menor a 100.000 o conteo absoluto de neutrófilos menor de 1.000 o nivel de
hemoglobina menor a 7,0 con dependencia de transfusión de CGR.
 Remisión parcial (RP): Disminución de al menos 50% en el porcentaje de blastos a 5%
-25% en el aspirado de médula ósea y la normalización de los recuentos en sangre
periférica.
 Falla al tratamiento: No alcanzar respuesta completa después de 1 ciclo de
quimioterapia de inducción. Se incluye quienes pierden la respuesta en las primeras
cuatro semanas posterior a inducción.
 Refractariedad al tratamiento: No alcanzar respuesta completa después de al menos
dos ciclos de quimioterapia.20 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
 Recaída tras respuesta completa: Reaparición de blastos leucémicos en sangre
periférica o el hallazgo de >5% de blastos en médula ósea no atribuible a otra causa
(por ejemplo, la regeneración de la médula ósea después de la terapia de
consolidación) que ocurre después de al menos 4 semanas de haberse documentado
la respuesta completa a la inducción o la presencia de recaída extramedular.
 Supervivencia:
 Supervivencia global: Periodo de tiempo transcurrido en días entre el primer día de
inicio del tratamiento de primera línea hasta la muerte por cualquier causa.
 Supervivencia libre de evento: Periodo de tiempo transcurrido en días después del día
de confirmación de la RC, hasta el primer día en que se documenta recaída o la muerte.
 Mortalidad.
 Toxicidad hematológica (definida en marco teórico) y toxicidad no hematológica
(hepática, mucositis, pancreatitis, hiperglicemia, cardíaca y renal) en grado mayor o
igual a 3
4.7 Análisis estadístico
Se realizaron imputaciones múltiples debido a la exclusión de pacientes con al menos
una variable faltante que pueda causar sesgo.
Se describieron las variables nominales y ordinales mediante frecuencias absolutas y
relativas, resumidas en tablas. Las variables continuas según tuvieran o no distribución
normal, se describen mediante media y desviación estándar o mediante mediana y
rango intercuartílico. La comparación de proporciones de las variables categóricas se
realizó mediante el estadístico exacto de Fisher y el Chi-cuadrado. Los datos de
supervivencia global, libre de evento y la duración de la remisión completa fueron
determinados por el método de Kaplan-Meir, y las comparaciones entre funciones de
supervivencia por estratos se analizaron mediante la prueba de los rangos logarítmicos
(log-Rank). Se estimó la frecuencia de eventos y desenlaces de interés calculando
tasas de densidades de incidencias con un intervalo de confianza (IC) del 95%.
El PS se calculó para cada paciente mediante análisis de regresión logística múltiple
contra la categoría de tratamiento (Hyper-CVAD vs GRAALL 2003) ingresando las
siguientes variables: edad, género, nivel sérico de lactato deshidrogenasa, estado[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
funcional por ECOG, conteo absoluto de leucocitos al diagnóstico, grupo de riesgo
citogenético, administración de rituximab, porcentaje de blastos CD20 positivos al
diagnóstico, presencia de compromiso en sistema nervioso central.
Para minimizar el sesgo cuando se compararon los resultados de los dos grupos, se
realizó un ajuste de regresión lineal múltiple en el conjunto de pares más similares
seleccionados previamente por un emparejamiento con el vecino óptimo global en base
a los puntajes de propensión estimados utilizando calibres de ancho igual a 0.2 de la
desviación estándar del logit del puntaje de propensión.
Luego se calculó el rango común o solapamiento entre los grupos, y se procedió a
realizar el emparejamiento en relación 1: 1, verificándose a través de un diagnóstico
del mismo, y posteriormente, se estimó el efecto en la variable de interés.
La significación estadística para las diferencias de medias ajustadas en los resultados
entre odos los pacientes con LLA y los controles correspondientes correspondientes
se corrigió por el test de Bonferroni para tener en cuenta las pruebas múltiples.
Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y la significación estadística se
estableció como α = 0.05, excepto cuando se corrigió para pruebas múltiples como se
especifica arriba. Todos los análisis se realizaron con STATA.
4.8 Variables del estudio y definición
Nombre Descripción Escala de Naturaleza Codificación
Medición
Número de Número de documento de Continua Cuantitativa Números enteros
Identificación identidad registrada en historia
clínica del sistema SAP.
Registro de Número de asignación individual Continua Cuantitativa Números enteros
Archivo para cada paciente en la historia
clínica del Instituto Nacional de22 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Cancerología (número de historia
clínica)
Fecha de Fecha en que ocurrió el Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
nacimiento nacimiento registrada en historia
clínica SAP.
Fecha de ingreso Fecha correspondiente al día de Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
consulta al servicio de urgencias
GAICA.
Fecha de Fecha del reporte de estudio de Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
diagnóstico médula ósea, sangre periférica o
estudio citogenética en el que se
confirma el diagnóstico.
Diagnóstico Tipo de leucemia linfoblástica Nominal Cualitativa
aguda según el reporte de biopsia,
aspirado o citometría de flujo en
médula ósea.
Sexo Condición orgánica que distingue Nominal Cualitativa 1. Hombre 0. Mujer
a los hombres de las mujeres.
ECOG al Clasificación de la funcionalidad Nominal Cualitativa ECOG 0
diagnóstico del paciente de acuerdo ECOG 1
a la escala ECOG Escala del ECOG 2
Eastern Cooperative Oncology ECOG 3
Group. ECOG 4
ECOG 5
Peso Medida antropométrica del peso Continua Cuantitativa Kg o 999: sin dato
corporal medido en kilogramos al
ingreso del paciente al servicio de
urgencias.
TLLAa Medida antropométrica de la Continua Cuantitativa M o 999: sin dato
altura medida en metros al
ingreso del paciente al servicio de
urgencias.[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
Conteo de Conteo leucocitos en células por Continua Cuantitativa 10^3/µL
leucocitos al microlitro en sangre periférica de
ingreso. forma manual o automatizada al
ingreso del paciente
Hemoglobina al Se consigna la concentración de Continua Cuantitativa g/dL
ingreso hemoglobina sérica medida de
forma manual o automatizada en
gramos por decilitro medida en
sangre periférica medida al
ingreso del paciente reportado en
el cuadro hemático al ingreso del
paciente.
Plaquetas al Se consigna el conteo de Continua Cuantitativa 10^3/µL
ingreso plaquetas medida de forma
manual o automatizada en celulas
por microlitro reportado en el
cuadro hemático al ingreso del
paciente.
LDH al ingreso Concentración sérica de Continua Cuantitativa U/L
deshidrogenasa láctica medida de
forma manual o automatizada en
unidades por litro medida en
sangre periférica de forma
automatizada al ingreso del
paciente.
Neutropenia Temperatura corporal mayor a Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
febril al ingreso 38,3ºC o mayor a 38ºC sostenida dato
por una hora en presencia de un
valor absoluto de neutrófilos
menor a 500 (Cels/μl) al ingreso
del paciente.
Coagulación Presencia de diagnóstico Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
intravascular al coagulación intravasvular dato
ingreso diseminada por criterios clínicos o
paraclínicos al ingreso del24 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
paciente de acuerdo a la
International Society of
Thrombosis and Hemostasy
Síndrome de lisis Presencia de diagnóstico de Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
tumoral al síndrome de lisis tumoral por dato
ingreso criterios clínicos o paraclínicos al
ingreso del paciente.
Cariotipo al Cariotipo en médula ósea al Nominal Cualitativa 0: normal
ingreso ingreso 1: anormal
999: Sin dato
Caracterización Anormalidades citogenéticas por Nominal Cualitativa 0: Ninguna
molecular FISH o PCR en médula ósea al 1: BCR/ABL p190
ingreso. 2: BCR/ABL p210
3: t(1;19
4: t(4;11)
5: t(12;21)')
6: Sin dato
Compromiso en Presencia de compromiso por Nominal Cualitativa
sistema nervioso leucemia linfoblástica aguda
central al ingreso diferente en sistema nervioso
central definida por un conteo de
leucocitos ≥ 5 cels/uL en líquido
cefalorraquídeo con la presencia
de linfoblastos o parálisis de los
nervios craneales.
Compromiso de Presencia de compromiso por Nominal Cualitativa Piel
otro órgano enfermedad extramedular Digestivo
linfomatosa definida por criterios Esplénico
clínicos o paraclínicos. Testículo
Óseo
Pulmón
Hígado
Riñón
Suprarrenal[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
Otro
Nombre Descripción Escala de Naturaleza Codificación
Medición
Esquema Protocolo de quimioterapia Nominal Cualitativa 1: HyperCVAD
elegida para el rescate. 2: GRAALL 2003
3: GRAALL 2005
4: R-GRAALL 2005
5. HyperCVAD -
Imatinib
6. HyperCVAD-
Dasatinib
Corticosensibilidad Criterio de respuesta inicial a Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
la terapia de inducción que dato
se define por la persistencia
de conteos de blastos en
sangre periférica > 1x103/L
día 7
Quimiosensibilidad Criterio de respuesta inicial a Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
la terapia de inducción que dato
se define por la persistencia
blastos circulantes en sangre
periférica o un porcentaje de
blastos >5% en aspirado de
médula ósea al día 8.26 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Fecha de respuesta Fecha del primer día que Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
completa logra respuesta completa.
Enfermedad Presencia de células Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
mínima residual leucémicas por debajo del dato
umbral de detección por
métodos morfológicos
convencionales a la
evaluación de la respuesta.
Por citometría de flujo es
positiva si es >0,01% en
5000000 de eventos.
Fecha de Fecha del primer día con Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
neutrófilos bajos. recuento absoluto de
neutrófilos < a 500 cels/μl
desde el inicio de la
quimioterapia de inducción.
Si el paciente presenta
neutropenia < 500 cels/ul
antes de la inducción,
consigne esa fecha.
Fecha de plaquetas Fecha del primer día con Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
bajas. recuento de plaquetas
menor a 50.000 Cels/μl
durante la quimioterapia de
inducción. Si el paciente
presenta trombocitopenia <
50000 cel/uL antes de la
inducción, consigne esa
fecha.
Recuperación de Logra recuento de Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
neutropenia neutrófilos mayor a 500 dato
cels/μL luego del inicio de la
quimioterapia de inducción.[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
Recuperación de Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
trombocitopenia dato
Recuperación de Logra recuento de plaquetas Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
trombocitopenia mayor a 50.000 Cels/μl Ordinal Cuantitativa dato
Fecha de durante la quimioterapia de DD/MM/AA
recuperación de inducción.
neutropenia
Recuperación de Fecha del primer día que Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
trombocitopenia logra conteo de neutrófilos Ordinal Cuantitativa dato
Fecha de mayor o igual a 500 cel/uL Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
recuperación de DD/MM/AA
neutropenia
Fecha de
recuperación de la
trombocitopenia
Recuperación de Fecha del primer día en que Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
trombocitopenia logra conteos de plaquetas Ordinal Cuantitativa dato
Fecha de mayores a 100000 cel/uL Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
recuperación de Presencia de temperatura Nominal Cualitativa DD/MM/AA
neutropenia corporal mayor a 38,3ºC o 0:No 1: Sí 999: Sin
Fecha de mayor a 38ºC sostenida por dato
recuperación de la una hora en presencia de un
trombocitopenia valor absoluto de neutrófilos
Presencia de menor a 500 (Cels/μl)
neutropenia febril
al ingreso
Tratamiento Uso de antibióticos Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
antifúngico antifúngicos durante la dato
inducción.
Infección fúngica Diagnóstico clínico o Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
invasora en la paraclínico probable o dato
inducción28 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
definitiva de infección
fúngica invasora.
Colonización por Colonización por cualquier Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
Gram negativos medio de cultivo de dato
microorganismos negativos
en la coloración Gram
durante la inducción.
Colonización por Colonización por cualquier Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
Gram positivos medio de cultivo de dato
microorganismos Gram
positivos durante la
inducción.
Coagulación Diagnóstico clínico o Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
intravascular paraclínico de coagulación dato
diseminada en la intravascular diseminada
inducción grado ≥ 3 durante la
inducción.
UCI en la inducción Necesidad de ingreso a Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
unidad de cuidado intensivo dato
durante la inducción.
Vasopresor en la Necesidad de vasopresor Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
inducción durante la inducción dato
Ventilación Necesidad de ventilación Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
mecánica en la mecánica durante la dato
inducción inducción
Diálisis en la Necesidad de terapia de Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
inducción reemplazo renal con diálisis dato
durante la inducción.
Nutrición Necesidad de nutrición Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
parenteral en la parenteral durante la dato
inducción inducción.
Pancreatitis en la Diagnóstico paraclínico de Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
inducción pancreatitis grado ≥ 3 dato
durante la inducción[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
Enfermedad Diagnóstico clínico o Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
Tromboembólica paraclínico de embolismo dato
venosa en la pulmonar o trombosis
inducción venosa profunda durante la
inducción.
Sangrado en la Presentó o no sangrado con Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
inducción necesidad de transfusión de dato
más de 2 unidades de
glóbulos rojos, sangrado
intracranea o
retroperitoneal, paro
cardiorrespiratorio,
necesidad de intervención
quirúrgica inmediata o que
produce secuelas
irreversibles en la
trombocitopenia durante la
quimioterapia de inducción.
Pancreatitis en la Diagnóstico clínico o Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
inducción paraclínico de pancreatitis dato
aguda grado 3 o mayor
durante la inducción.
Hipertrigliceridemia Elevación de la concentración Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
en la inducción de triglicéridos séricos dato
medidos de forma manual o
automatizada en sangre
periférica en miligramos por
decilitro grado 3 o mayor
durante la inducción.30 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Colitis Diagnóstico de clínico o Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
neutropénica en la paraclínico de colitis grado 3 dato
inducción o mayor en presencia de un
conteo de neutrófilos <500
cel/uL durante la inducción.
Diabetes en la Diagnóstico clínico o Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
inducción paraclínico de diabetes dato
mellitus grado 3 o mayor
durante la inducción.
Falla en la Falla en lograr criterios de Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
inducción respuesta al final de la dato
quimioterapia de inducción,
enfermedad refractaria o
muerte antes de que la
misma fuera evaluable.
Fecha de la falla en Fecha en que se documenta Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
la inducción falla a la quimioterapia de
inducción.
Respuesta a la Disponibilidad de datos para Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999: Sin
evaluación documentar evaluación de la dato
respuesta.
Respuesta Remisión completa (RC): Cualitativa Nominal 0:No 1: Sí 999: Sin
completa debe cumplir con todo lo dato
siguiente: Si alcanzó o no
remisión morfológica
completa (recuperación en
las tres líneas celulares
sanguíneas), además de
tener menos de 5% de
blastos en aspirado de
médula ósea y ausencia de
leucemia extramedular.[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
Nombre Descripción Escala de Naturaleza Codificación
Medición
Consolidación Se consigna si el paciente recibió Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999:
o no realizó quimioterapia de Sin dato
consolidación.
Numero de ciclos de Se consigna el número de ciclos Razón Cuantifica Números
consolidación de consolidación recibidos. enteros32 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Esquema de protocolo de quimioterapia de Nominal Cualitativa G03 Bloque 1.
quimioterapia usado consolidación recibido G03 Bloque 2.
en la consolidación G03 Bloque 3.
G03 Bloque 4.
G03 Bloque 5.
G03 Bloque 6.
G03 Bloque 7.
G03 Bloque 8.
G03 Bloque 9.
G03 Bloque IT.
G03 Bloque RT.
G05 Ciclo 2.
G05 Ciclo 3.
G05 Ciclo 4.
G05 Ciclo 5.
G05 Ciclo 6.
G05 Ciclo 7.
G05 Ciclo 8.
RG05 Bloque 1.
RG05 Bloque 2.
RG05 Bloque 3.
RG05 Bloque 4.
RG05 Bloque 5.
RG05 Bloque 6.
RG05 Bloque 7.
RG05 Bloque 8.
RG05 Bloque 9.
RG05 IT.
RG05 RT.
HC Par.
HC Impar.[Escriba aquí] [Escriba aquí] [Escriba aquí]
Fecha de Fecha en que el paciente inicia Ordinal Cuantitati DD/MM/AA
consolidación esquema de quimioterapia de va
consolidación.
Neutropenia febril en Presencia de neutropenia febril Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí 999:
la consolidación grado ≥ 3 previamente definida, Sin dato
durante la fase de consolidación.
Datos de la fase de seguimiento
Nombre Descripción Escala de Naturaleza Codificación
Medición
Seguimiento Se consigna si el paciente recibió o Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí
no realizó Seguimiento. 999: Sin dato
Recaída Reaparición de blastos en sangre Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí
periférica o en médula ósea >5% o 999: Sin dato
en cualquier sitio extramedular
después de alcanzar respuesta
completa.
Fecha de recaída Fecha en que se documenta la Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
recaída o último contacto con el
paciente en estado de remisión.
Rescate Recibió esquema de quimioterapia Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí
de rescate. 999: Sin dato
Fecha de rescate Fecha del primer día que recibe el Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
último esquema de quimioterapia
de rescate.
Trasplante Fue llevado a trasplante de Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí
progenitores hematopoyéticos 999: Sin dato
Fallecimiento Paciente fallece. Nominal Cualitativa 0:No 1: Sí
999: Sin dato
Fecha de muerte Fecha de muerte o último contacto Ordinal Cuantitativa DD/MM/AA
vivo.4.9 Conducción de estudio
4.9.1 Sitio de investigación
El estudio se realizó en el Instituto Nacional de Cancerología, se revisaron los archivos de
la base de datos del en el sistema MED de citopatología, los resultados de los estudios y
los registros de historias clínicas disponibles en el sistema de historia clínica electrónica
SAP.
4.9.2 Archivo de datos y sistematización
Los datos fueron extraídos de las historias clínicas en el instrumento diseñado para ese
objetivo. Esta información fue almacenada en una base de datos diseñada por el grupo
de unidad de análisis de la subdirección de investigaciones (REDCap) que estuvo
disponible para todo el equipo de investigación cuando lo requirió. Los instrumentos en
físico se almacenaron en un archivador físico y la base de datos también se almacenó en
el disco duro del computador del investigador principal.
4.9.3 Consideraciones éticas
De acuerdo a la normatividad establecida en el artículo 11, resolución 8430 de 1993, este
estudio es considerado una investigación sin riesgo.
El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Investigaciones y Ética en
Investigaciones del Instituto Nacional de cancerología (INC) y de la Facultad de Medicina
de la Universidad Nacional de Colombia, para obtener el aval respectivo para el acceso a
la información (historia clínica, laboratorio, morfología, patología, genética, citometría de
flujo, etc).
4.9.4 Confidencialidad
La revisión de las historias clínicas se realizó manteniendo la confidencialidad de la
información obtenida y finalmente de los resultados del estudio entre los investigadores
involucrados en la investigación.36 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
4.9.5 Aseguramiento y control de calidad
Los investigadores fueron quienes directamente obtuvieron la información al revisar las
historias clínicas. El grupo de investigación estuvo conformado por profesionales del área
de la salud familiarizada con las patologías y comprometidos con el proyecto de
investigación. Minuciosamente se construyó un instrumento para la recolección de los
dato, instrumento que quedó archivado para cualquier revisión. Además, el estudio estuvo
abierto al sistema de monitoria a la investigación establecido por el Instituto Nacional de
Cancerología durante todas sus fases de desarrollo.
Se deben incluir tantos capítulos como se requieran; sin embargo, se recomienda que la
tesis o trabajo de investigación tenga un mínimo 3 capítulos y máximo de 6 capítulos
(incluyendo las conclusiones).5. Resultados
5.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional MED versión
6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica aguda asignados a los
códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados por el
servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de las historias
clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro esquema en primera
línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera línea con GRAALL 2003 o
Hyper-CVAD fuera de la institución, nueve recibieron otro esquema de quimioterapia en
primera línea fuera de la institución, 10 eran casos con leucemia linfoblástica aguda en
recaída/refractaria que procedían de otras instituciones, seis nunca recibieron tratamiento
con quimioterapia en primera línea en la institución por alguna condición clínica, en cinco
casos no se obtuvo disponibilidad de la historia clínica en el sistema SAP, en otros cinco
no se tenía un diagnóstico claro de leucemia linfoblástica aguda, tres casos tenían
diagnóstico de linfoma linfoblástico B/T, un caso tenía diagnóstico de leucemia aguda
bifenotípica, y uno no recibió el tratamiento de quimioterapia propuesto de forma completa
por la condición clínica.
Al final, luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión, ingresaron al análisis del
estudio un total de 177 casos como se ilustra en la figura 5.1-1.38 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Figura 5.1-1: Diagrama de inclusión de pacientes
275 pacientes identificados por en la
busqueda inicial en sistema MED
98 pacientes excluidos así:
-44 recibieron otro esquema en primera línea en la institución
-14 recibieron tratamiento de primera línea fuera de la
institución
-9 tenían LLA en recaída/refractaria extrainstitucional
-9 recibieron otro esquema de quimioterapia en primera línea
-6 nunca recibieron tratamiento de quimioterapia
-5 no tenían diagnóstico claro LLA
-5 no tenían disponibilidad de historia clínica en el sistema SAP
-4 eran linfoma linfoblástico B/T y leucemia aguda bifenotípica
-1 recibió tratamiento de primera línea incompleto por
condición clínica.
177 pacientes incluidos para el análisis
estadístico
5.2 Características clínicas y presentación inicial
Dentro del período de junio de 2017 a diciembre de 2017, 177 casos con diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda recibieron como terapia en primera línea con los protocolos
HyperCVAD o GRAALL 2003, 94,9% era de linaje B, y 5,08% de linaje T, el 57,06% de la
cohorte eran hombres, tenían una mediana de edad de 33,66 años +/- 14,22 con un rango
entre 16,16 y 76,79 años.
La edad no tuvo una distribución normal en las cohortes. La mediana de edad en las
cohortes fue de 30,2 +/- 14,22, en la cohorte de individuos hombres la mediana de edad
fue de 28,67 años +/- 13,35, y en mujeres 33,84 +/- 15,03 con una tendencia de mayor
edad en la cohorte de mujeres, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas de
acuerdo al género, p = 0,0558. De acuerdo al esquema de tratamiento, la mediana deResultados 39
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
edad en la cohorte de HyperCVAD fue de 31,53 +/- 15,28 y en la cohorte de GRAALL 200340 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
de 27,41 +/- 7,95, sin diferencias estadísticamente significativas, p=0,0850.
Dentro de la evaluación del estado funcional, 11,8% de la cohorte se encontraba con un
ECOG: 0; 36,15% en ECOG: 1, 37,85% en ECOG: 2, 5,64% en ECOG: 3 y un paciente
con ECOG 4, no se encontraron datos registrados de esta variable en el 7,09% de los
pacientes.
En la evaluación de estado de la enfermedad en sistema nervioso central, el 24,07%
tenían documentado compromiso lentomeníngeo por citometría de flujo o en un estudio
citológico en líquido cefalorraquídeo; no hubo diferencias estadísticamente significativas
entre los grupos, 76,92% de los casos pertenecían al grupo HyperCVAD y 23,08% al grupo
GRAALL 2003, p= 0,486.
El 23,73% de la población presentaba compromiso extramedular, 25 presentaban
compromiso esplénico, de estos, 14 tenía, compromiso hepatoesplénico y cinco
compromiso unicamente hepático. Un paciente tenía compromiso testicular, uno
compromiso óseo, dos otros compromisos, y dos pacientes presentaban leucemia cutis,
ambos recibieron HyperCVAD.
De acuerdo al género, la mediana del conteo de leucocitos fue de 18390 cel./uL, +/-
113698,2 IQR 61020 para las mujeres, y 17370 cel/uL +/- 113245,6 IQR 70620, para los
hombres, p= 0,8857. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el
conteo de leucocitos de acuerdo al grupo de tratamiento, en el grupo Hyper-CVAD la
mediana fue de 21550 cel/uL +/- 121125,8 IQR 70460, y para el GRAALL 6600 cel/uL
+/- 77892,88 IQR 35240, p = 0,0795.
En la cohorte la mediana del recuento de plaquetas fue de 37700 +/- 90776.49 IQR 55000.
De acuerdo al género, la mediana de conteo plaquetario fue de 36000 cel./uL, +/- 68217,11,
IQR 49500 para las mujeres, y 38000 cel/uL +/- 104551 IQR 58900 para los hombres, p=
0,7121. Por grupo de tratamiento, en el grupo Hyper-CVAD la mediana fue de 37000 cel/uL
+/- 93640,18, IQR 54100, y para el GRAALL 2003 40500 cel/uL +/- 81263,77 IQR 54000,
p = 0,8704.Resultados 41
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
La mediana de los niveles de hemoglobina fue de 8,8 g/dl +/- 2,265 IRQ 2,6, sin diferencias42 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
estadísticamente significativas por género. En mujeres con una mediana de 8,6 g/dl +/-
1,863 IQR 2,7 y en hombres de 8,9 g/dl +/- 2.51 IQR 2.7, p= 0,3143. En el grupo de
HyperCVAD una mediana de 8,8 g/dl +/- 2,29 IQR 2.7, y de 8,8 g/dl +/- 2,189292 IQR
2,5 en el grupo GRAALL 2003, p=0,5710.
Al ingreso, lo niveles de deshidrogenasa láctica se encontraban elevados por encima del
límite superior de referencia, sin diferencias por el género. La mediana en la cohorte fue
de 1050,5 +/- 3329,55 IQR 1580,5. En las mujeres la mediana fue de 1095 U/L +/- 1907,7
IQR 1515, y en hombres de 965 U/L +/- 4091,8 IQR 1412, p= 0,5124, pero si, por grupo
de tratamiento, en Hyper-CVAD una mediana de 1262 U/L +/- 2685,26 IQR 1611
comparada con 536,5 U/L +/- 4768,6 U/L IQR 859,5, en la cohorte de tratamiento con el
esquema GRAALL 2003, p= 0,0005.
Al ingreso, el 16,95% de los individuos debutaron con neutropenia febril con una mediana
de 0,1692 +/- 0,3762, 18,25% pertenecían a la cohorte de HyperCVAD y 12,5% de la
cohorte de GRAALL 2003, p 0,277. El 1,69% con coagulación intravascular diseminada,
mediana 0.1694 +/- 0.12944, todos pertenecían a la cohorte de HyperCVAD. El 2,82% se
presentaron con síndrome de lisis tumoral, media10na de 0,2824 +/- 0,166, correspondían
a 2,19% de la cohorte de HyperCVAD, y 5% de la cohorte de GRAALL 2003, p 0,316.
En la evaluación citogenética, el 58, 19% (103/177) de los cariotipos eran normales,
21,46% (38/177) tenían cariotipos anormales, en el 12,99% (23/177) de los cariotipos no
se obtuvo crecimiento.
Dentro de las alteraciones citogenéticas, se encontró que un 7,9% (14/177) de los sujetos
tenía la alteración t(9;22) p190, seguida por seis con t(1;19), tres con t (4;11), dos con
t(9;22) p210. No logró identificar ninguna alteración citogenética en el 62,71% (117/177)
de los pacientes.
Tabla 5.2-1: Características basalesResultados 43
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera44 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Mediana de edad, años 31,53 27,41 0,0085
Estado funcional 0-1/≥ 2, % 48,9/45,9 45/37,5 -
WBC (x 109/L), mediana 21,550 6,600 0,07
Deshidrogenasa Láctica 1262 536,5 0,51
Compromiso en SNC 76,92 23,08 0,48
5.3 Características de la inducción
5.3.1 Tasas de respuesta
En el período de seguimiento, el 22,5% de los individuos recibieron el esquema GRAALL
2003 solo tres de ellos en combinación con rituximab comparado con el 77,4% que
recibieron HyperCVAD, 70,62% como esquema único, nueve en combinación con
rituximab, dos con imatinib y uno con dasatinib.
En el 90% de los casos se obtuvo una evaluación de la respuesta a la terapia de inducción,
124 en el grupo de Hyper-CVAD y 37 en el grupo que recibió protocolo GRAALL 2003. El
77,16% de la cohorte logró respuesta completa luego de recibir un esquema de inducción,
72,80% con Hyper-CVAD y 91,89% con GRAALL 2003, p= 0,014, de éstos, el 52,5%
demostró corticosensibilidad y el 5% quimiosensibilidad al día 8 de la inducción. El 93,4%
de los pacientes que recibieron Hyper-CVAD lograron la respuesta tras recibir un ciclo de
quimioterapia, y el 5,4% tras completar dos ciclos.
La evaluación de la ERM por citometría de flujo de ocho colores al final de la inducción
mostró una positividad de 75,82% en los pacientes que recibieron Hyper-CVAD y 64,70%
en los que recibieron GRAALL 2003.
5.3.2 Toxicidades
Se documentó neutropenia febril durante la inducción en el 76, 84% de la cohorte, 75,18%
en la cohorte de HyperCVAD comparado con 82,5% en la cohorte de GRAALL 2003, sin
diferencias estadísticamente significativas, p= 0,229. La mediana de recuperación de laResultados 45
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
neutropenia fue de 18 días +/- 1,41 (IC 95% 16-21), en el grupo HyperCVAD 16 días +/-46 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
1,12 (IC95% 14-18), y para GRAALL 2003 24 días +/- 2,12 (IC 95% 19-33), p= 0,0002.
La mediana de recuperación de la trombocitopenia fue de 24 días +/- 1,75 (IC 95% 21-29),
en el grupo HyperCVAD 22 días +/-1,74 (IC95% 17-26), y para GRAALL 2003 32 días +/-
2,87 (IC 95% 24-36), p= 0,0267.
La terapia antifúngica fue utilizada en el 31,64% de los individuos durante la inducción con
una mayor frecuencia en los que recibieron el protocolo GRAALL 2003, 50% de los casos
comparado con 26,28% de HyperCVAD, p=0,005. La infección fúngica invasora posible o
confirmada se presentó en 21,47% de los casos, y fue similar en ambas cohortes con un
18,98% de los casos en el grupo Hyper-CVAD, y 30% en el grupo GRAALL 2003, p=0,188.
Se identificó foco microbiológico en 33 pacientes por bacilos Gram negativos, es decir, en
un 18,64% de la cohorte, 15,33% pertenecían a la cohorte de HyperCVAD, y 30% a la
cohorte de GRAALL 2003, p 0.062; y 20 pacientes con aislamiento de cocos Gram
positivos correspondiente al 11,3% de las cohortes, el 11,68% pertenecían a la cohorte de
HyperCVAD y 10% de la cohorte de GRAALL 2003 p 0,512.
Dos pacientes en inducción en la cohorte que recibieron Hyper-CVAD cursaron con
coagulación intravascular diseminada manifiesta durante la inducción, ambos requirieron
manejo en unidad de cuidado intensivo con necesidad de soporte ventilatorio y vasopresor,
presentando una mortalidad del 100%.
La tasa de ingreso a unidad de cuidado intensivo en la cohorte fue del 10,17%, la tasa fue
similar en ambos grupos, 10,22% en el grupo de HyperCVAD y 10% en el grupo de
GRAALL 2003, p=0,617. La mortalidad de los pacientes que ingresaron a la unidad de
cuidado intensivo fue del 90,9%. Se requirió uso de soporte vasopresor en 10,73% de los
casos, 10,22% de los individuos en el grupo HyperCVAD y 12,5% en el grupo de GRAALL
2003, p=0,435. El 9,6% de los sujetos requirieron soporte ventilatorio mecánico invasivo,
9,49% en los pacientes que ingresaron a unidad de cuidado intensivo en el grupo de
HyperCVAD y 10% en los del grupo de GRAALL 2003, p=0,564.
Solamente, dos individuos de la cohorte de HyperCVAD requirieron soporte con terapia de
reemplazo renal con hemodiálisis, p=0.598. Un sujeto requirió soporte nutricional
parenteral y pertenecía a la cohorte de GRAALL 2003, p=0,226.Resultados 47
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera48 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Durante la inducción, 5,08% de los individuos presentaron complicaciones relacionadas
con enfermedad tromboembólica venosa, 4,38% en la cohorte de Hyper-CVAD y 7,35% en
la cohorte de GRAALL 2003, p=0,331.
Las manifestaciones de sangrado se documentaron en 7,34% de los individuos de la
cohorte, 8,76% en los que recibieron el protocolo Hyper-CVAD comparado contra 2,5% de
los que recibieron GRAALL 2003 p=0,161.
En ninguno de los pacientes que recibieron el protocolo de quimioterapia Hyper-CVAD se
documentó como complicaciones como pancreatitis, ni hipertrigliceridemia durante la
inducción, en cambio en la cohorte de GRAALL 2003 éstas complicación se presentó en
el 5%, p=0,05. La colitis neutropénica se documentó en el 5,08% de la cohorte, con tasas
similares en ambas cohortes, 5,11% en la cohorte de HyperCVAD y 5,0% en la de GRAALL
2003, p=0,669. Durante la inducción se presentó hiperglicemia en 1,69% de la cohorte,
1,46% en los que recibieron HyperCVAD y 2,5% en la cohorte de GRAALL 2003, p= 0,539.
La falla en la inducción se documentó en 26,7% de la cohorte, 30,15% de los casos de que
recibieron el protocolo Hyper-CVAD comparado con 15% de los casos en la cohorte de
GRAALL 2003 con diferencias estadísticasmente significativas p= 0,041.
La tasa de pacientes que recibieron la fase de quimioterapia de consolidación fue similar
en ambas cohortes, en la cohorte de Hyper-CVAD fue del 62,04% comparado con el 65%
de los que recibieron GRAALL 2003, en ésta última cohorte, 27,5% completaron todos
bloques de quimioterapia, incluyendo los bloques de intensificación tardía, y 17,5%
lograron completar todos los esquemas de quimioterapia hasta la fase de radioterapia. El
37,5% (15/40) de los pacientes presentó neutropenia febril durante la fase de
consolidación.
El 77,01% de la cohorte tuvo seguimiento en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.,
74,63% pertenecían al grupo de HyperCVAD y 85% a los del grupo GRAALL 2003, p
=0,122. Durante el seguimiento el 53,11% de los pacientes presentaron al menos una
recaída de su enfermedad, una tasa similar entre las dos cohortes, 54,01% en el grupo de
HyperCVAD comparado con 50% en el grupo de GRAALL 2003, p=0,394; el 52% recibió
esquemas de rescate, incluyendo por enfermedad refractaria a esquemas de primera línea.Resultados 49
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
Solo el 12,5% de los sujetos de la cohorte lograron someterse a un trasplante de50 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
progenitores hematopoyéticos.
Durante el período de seguimiento de la cohorte, el 49,72% de los casos fallecieron;
51,82% en la cohorte de Hyper-CVAD y 42,5% en la cohorte de GRAALL 2003, sin
diferencias estadísticamente significativas, p=0,196.
5.4 Desenlaces de supervivencia
La mediana de supervivencia global para toda la cohorte fue de 15,63 meses +/- 1,29 (IC
95% 12,6 – 22,9), para el grupo del Hyper-CVAD 14 meses +/- 1,38 (IC 95% 11,13 – 16,96)
y de 29,53 meses +/- 7,2139 para el grupo de GRAALL 2003 IC 95% (11,8 – NA) log Rank
p = 0,18, y un HR 0,69 +/- 0,18 (IC 95% 0,40-1,18) como se ilustra en la ¡Error! No se
encuentra el origen de la referencia.. La supervivencia global a un año para la cohorte
de HyperCVAD fue de 94,16% (IC 95% 88,66% - 97,04%) comparada con 97,5% (IC95%
83,55%- 99,64%), p > 0,5.
Se observó un beneficio en la supervivencia global en los pacientes que fueron
sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos como se observa en a
figura 5.4-2. En este subgrupo, la mediana de supervivencia global fue de 50, 83 meses
+/- 5,58 IC 95% (27,8-NA) comparado con 13,83 meses +/- 1,509 IC 95% (11,13- 16,63)
con los que no lo lograron, p log Rank= 0,0013.
El estado de EMR al final de la inducción mostró diferencias absolutas sin lograr
significancia estadística; para los paciente con ERM negativa la supervivencia fue del
50% +/- 13,82 (11,3.NA) comparado con 16,1% +/- 1,46% (IC 11,8%-25,53%) en los que
no la tuvieron, p= 0,1091.
Figura 5.4-1: Supervivencia global por grupo de tratramientoResultados 51
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera52 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Figura 5.4-2: Supervivencia global según trasplante
La mediana de supervivencia libre de recaída en la cohorte fue de 7,13 meses +/- 0,767
(IC95% 5,53 – 9,76) con diferencias estadísticamente significativas entre los grupos a favor
del GRAALL 2003 con una mediana de 10,63 meses +/- 2,49 (IC 95% 7,133 – 30,06) y en
el Hyper-CVAD 5,7 meses +/- 0,94 (IC 95% 4,53 – 7,6) p= 0,0465, figura 5.4-3.
Figura 5.4-3: Supervivencia libre de recaída según grupo de tratamientoResultados 53
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera54 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
En el grupo de pacientes llevados a trasplante de progenitores hematopoyéticos el efecto
fue aún mayo como se ilustra en la figura 5.4-4, con una mediana de SLR de 32,73 meses
+/- 5,45 (IC95% 5,16- NA) para los que lo lograron y de 6,33 meses +/- 0,767 (IC95% 5,1-
7,9) para los que no fueron sometidos a trasplante, p= 0,014, .
Figura 5.4-4: Supervivencia libre de recaída según trasplante
5.5 Puntaje de propensión
Al ajustar los grupos por las covariables confusoras – edad, conteo de leucocitos, niveles
de deshidrogenasa láctica, compromiso en sistema nervioso central, y riesgo molecular,
se realizó un modelo de regresión logística, se una estimación del puntaje de propensión.
Se obtuvieron 29 casos en la cohorte de GRAAL 2003 y 79 casos pareados en la cohorte
de HyperCVAD.
Tabla 5.5-1: Descripción del puntaje de propensión estimado
Percentiles Smallest
1% .0396364
5% .0910437 .0910437
10% .1147439 .1077623 Obs 105
25% .140211 .1092585 Sum of Wgt. 105
.1898267Resultados 55
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera56 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Largest Std. Dev. 0.1012
75% .3670474 .4276202
90% .3943691 .4317281 Variance 0.0102414
95% .4232392 .438906 Skewness -.1622163
99% .438906 .463058 Kurtosis 1.860519
Posteriormente, se identificó el número de bloques óptimo, tres, para asegurar de que no
existieran un numero diferente para los controles y los tratados en cada bloque. También
se evaluó el balance en los puntajes de propensión.
Tabla 5.5-2: Puntaje de propensión
Límite inferior del HyperCVAD GRAALL2003 Total
bloque del puntaje
de propensión
0 88 14 102
0.2 40 25 65
0.4 9 1 10
Total 137 40 177Resultados 57
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
Tabla 5.5-3: Variables emparejadas58 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Variable Unmatched % error %reducción t-test V(T)/
Matched Tratados Control error t p>|t| V(C)
Edad U 28.324 33.859 -49.4 -2.01 0.047 0.30*
M 28.324 26.363 17.4 64.6 0.82 0.414 0.56
Leucocitos U 41437 59799 -22.6 -1.00 0.319 0.73
M 41437 62254 -25.7 -13.4 -0.98 0.333 0.73
LDH U 2013.1 1821.7 4.6 0.26 0.792 8.49*
M 2013.1 1879.4 3.2 30.2 0.12 0.901 11.81*
SNC U .24138 .26316 -5.0 -0.23 0.822 -
M .24138 .2069 7.8 -58.3 0.31 0.758 -
Riesgo Molecular U .13793 .19737 -15.8 -0.70 0.484 -
M .13793 .13793 0.0 100.0 -0.00 1.000 -
Funcionalidad U .06897 .07895 -3.8 -0.17 0.865 -
M .06897 .03448 13.0 -245.5 0.58 0.561 -
Luego se evaluó el tamaño del efecto del tratamiento de protocolo GRAALL 2003 por el
método de emparejamiento del vecino más cercano.
n. treat. n. contr. ATT Std. Err. t
40 79 -0.323 0.142 -2.275
También se realizó una estimación por el método de radio o distancia más cercana
n. treat. n. contr. ATT Std. Err. t
29 76 0.111 -1.318 .
Se realizó una estimación por el método de Kernel de densidad
n. treat. n. contr. ATT Std. Err. t
40 137 -0.151 . .
Se realizó una estimación por el método de estratificación
n. treat. n. contr. ATT Std. Err. t
29 76 -0.150 . .Resultados 59
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
Se estimó el efecto del tratamiento por puntaje de propensión sobre la variable de60 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
desenlace de mortalidad.
AI Robust
Fallece Coeficiente z P>|z| [95% IC]
Std. Err.
ATET GRAALL 2003 -.3448276 .1188134 -2.90 0.004 -.5776976 - .1119576
Usando método emparejamiento en las cohortes por el vecino más cercano con el modelo
de riesgos proporcionales de Cox, en el análisis multivariado el efecto del tratamiento en
los pacientes que recibieron el protocolo GRAALL 2003 no demostró ser un factor
pronóstico de supervivencia al compararse con el esquema Hyper-CVAD (HR 0,701 [ IC
95% 0,36 – 1,3], p=0,289).Resultados 61
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera62 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
6. Discusión
La LLA se ha considerado durante mucho tiempo como una enfermedad difícil de tratar en
la población adulta con tasas de curación históricas de solo 20% a 40%. Sin embargo,
además de las mejoras significativas en la supervivencia de los adultos con LLA
cromosoma Filadelfia positivo, en la última década se han visto varios avances importantes
en el campo que se han traducido en mejores desenlaces de supervivencia para los
pacientes adultos. Actualmente vienen introduciéndose una serie de terapias novedosas
en la población recidivante/refractaria con resultados muy alentadores, particularmente en
el ámbito de la inmunoterapia. Además, los nuevos conocimientos sobre la patogenia de
la enfermedad, incluida la reciente identificación de un nuevo subconjunto de LLA
precursora B, LLA tipo Filadelfia (tipo Ph), ofrecen nuevas oportunidades para personalizar
los enfoques de tratamiento con agentes específicos.
El tratamiento de la LLA en adultos continúa siendo un reto debido a que la administración
de esquemas de quimioterapia de alta intensidad en ésta población es menos factible en
comparación con la población pediátrica.
Hasta donde se conoce este es el primer informe sobre los resultados clínicos del protocolo
de poliquimioterapia de alta intensidad Hyper-CVAD en comparación con un protocolo de
inspiración en población pediátrica, GRAALL 2003 mediante la metodología de
emparejamiento por puntaje de propensión para equilibrar las características iniciales de
los pacientes, y se demostró unas mejores tasas de respuesta en la cohorte de GRAALL
2003, similares a las del estudio multicéntrico original en Europa, cosa contraria ha ocurrido
con el esquema de poliquimioterapia intensiva HyperCVAD en donde las tasas de
respuesta en tres cohortes históricas en diferentes momentos en éste centro no han
logrado alcanzar los resultados obtenidos en el estudio original del MD Anderson Cancer
Center, a pesar de las mejoras en el cuidado de soporte y la experiencia acumulada del
centro.
En las cohortes iniciales, el protocolo de quimioterapia de inspiración pediátrica GRAALL
2003 se asoció con SRE y SG prolongadas en comparación con el Hyper-CVAD, sin
diferencias estadísticamente significativas. Las tasas más altas de respuesta profundaResultados 63
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
observadas en pacientes que recibieron GRAALL 2003 probablemente contribuyeron a64 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
mejorar los desenlaces mencionados. Este efecto también se observó en la población que
fue sometida a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, aunque pudo haber
un sesgo en el seguimiento de los pacientes de acuerdo al centro donde fueron atendidos.
Se observaron toxicidades tolerables en ambas cohortes con diferencias importantes entre
los grupos en relación a los efectos adversos del uso de la asparaginasa, tales como
pancreatitis, hipertrigliceridemia, aunque con una frecuencia mayor comparada con el
estudio del GRAALL(1), esto que obliga a mantener la adherencia a los protocolos
institucionales en la vigilancia estrecha de los paraclínicos de química sanguínea de forma
rutinaria al utilizar este tipo de protocolos.
Una limitación potencial para el análisis de puntaje de propensión es que este tipo de
análisis solo equilibra las variables conocidas y seleccionadas. Por lo tanto, es posible que
factores de riesgo no reconocidos puedan afectar estos hallazgos. Sin embargo, los
pacientes incluidos en análisis tenían características iniciales similares. El diseño
retrospectivo se llevó acabo debido a que actualmente la práctica clínica de la institución
abandonó el uso del protocolo de quimioterapia multiagente HyperCVAD, impidiendo
realizar comparaciones prospectivas; ésta limitación ha promovido el interés de éste centro
en conformar registros de cohortes prospectivas para mantener la calidad del dato y
disminuir el riesgo de sesgos en futuras investigaciones.
Por lo tanto, en ausencia de un ensayo aleatorizado y controlado de fase III, el presente
estudio ofrece pruebas convincentes de la efectividad terapéutica en cuanto tasas de
respuesta a la inducción y seguridad, sin diferencias en términos de supervivencia global
del protocolo GRAALL 2003 en el escenario de primera línea comparado con el esquema
de poliquimioterapia de alta intensidad HyperCVAD en un centro de referencia de
hematología oncológica en el país.Resultados 65
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera66 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
7. Conclusiones y recomendaciones
7.1 Conclusiones
La LLA es una neoplasia hematolinfoide que sin tratamiento conlleva a desenlaces fatales,
actualmente, la poliquimioterapia intensiva es el estándar de tratamiento, pero se
desconoce si los protocolos de inspiración pediátrica ofrecen mejores beneficios en
términos de supervivencia, a pesar de que las tasas de respuesta observadas con el
esquema de inspiración pediátrica son más altas, no existen estudios de comparaciones
directas que logren confirmar este hallazgo.
En este estudio el análisis descriptivo de la cohorte de pacientes tratados en el INC entre
junio de 2009 y diciembre de 2017 con el esquema de quimioterapia GRAALL 2003 en
primera línea parece haber mejorado la SLE y la SG al comparar los resultados con la
cohorte histórica de los pacientes tratados con el protocolo Hyper-CVAD.
Al realizar en análisis a través de la metodología de emparejamiento por puntaje de
propensión, no se logró demostrar diferencias estadísticamente significativas en términos
de efectividad terapéutica en supervivencia global entre las cohortes históricas de
pacientes que recibieron los protocolos de poliquimioterapia Hyper-CVAD y GRAALL 2003,
y en el análisis multivariado tampoco se logró demostrar que el tratamiento con el protocolo
GRAALL 2003 fuera un factor pronóstico independiente de supervivencia
7.2 Recomendaciones
Los investigadores sugieren a la comunidad médica que utilizar esquemas de
poliquimioterapia ya sea intensiva o de inspiración pediátrica en primera línea para los
pacientes mayores de 16 años con LLA Ph negativo de acuerdo a la experiencia lograda
en cada centro. Así como también a estimular la investigación clínica con este tipo de
metodologías para documentar la efectividad terapéutica de dichos esquemas en el mundo
real en un escenario de recurso limitados como nuestro país.Resultados 67
1.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional
MED versión 6.11.22 para identificar los pacientes con leucemia linfoblástica
aguda asignados a los códigos M9835/3.2 para linaje B y M9837/3.1 para linaje
T, respectivamente.
Se obtuvieron un total de 275 casos con estudios histopatológicos analizados
por el servicio de hematopatología del INC E.S.E desde junio de 2009 hasta
diciembre de 2017.
Luego de la identificación de los casos, se realizó una revisión exhaustiva de
las historias clínicas en el sistema institucional SAP.
De los 275 casos, fueron excluidos 98, de los cuales 44 recibieron otro
esquema en primera línea en la institución, 14 recibieron tratamiento de primera
Se requieres estudios prospectivos para establecer la efectividad y la tolerabilidad de los68 Análisis de emparejamiento por puntaje de propensión de Hyper-CVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para pacientes
mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda de novo en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
diferentes esquemas usados en la fase de inducción de pacientes adultos con LLA
Es imperativa la necesidad de conformar registros prospectivos de cohortes de pacientes
en centros de referencia de manejo de los pacientes con cáncer, esto conlleva a una
mejora en la calidad del dato y disminuye el riesgo de sesgos para la realización de futuros
trabajos de investigaciónA. Anexo: Formato de recolección
de datos
“Análisis de propensión por emparejamiento de HyperCVAD y GRAALL 2003 como terapia
frontal para pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda en el Instituto
Nacional de Cancerología E.S.E.”
Paciente Nº: 
Fecha de diligenciamiento:  / /  DD/MM/AAAA
Módulos Datos Generales
1. Número de Identificación 
2. Registro de Archivo 
3. Fecha de nacimiento  / /  DD/MM/AAAA
 / /  DD/MM/AAAA
4. Fecha de ingreso
 / /  DD/MM/AAAA
5. Fecha de diagnóstico
6.1 Leucemia Linfoblástica Aguda B 
6. Diagnóstico (marque con una X)
6. 2 Leucemia Linfoblástica Aguda T 
7.1 Hombre 
7. Sexo (marque con una X)
7.2 Mujer 
8.1 ECOG 0 
8.2 ECOG 1 
8.3 ECOG 2 
8. ECOG al diagnóstico (marque con una X)
8.4 ECOG 3 
8.5 ECOG 4 
8.6 ECOG 5 
9. Peso al ingreso  Kg
10. Talla al ingreso  m
11. Conteo de leucocitos al ingreso.  10^3/µL
12. Hemoglobina al ingreso  g/dL
13. Plaquetas al ingreso  10^3/µL
14. LDH al ingreso  U/L
15. Ácido úrico al ingreso  mg/dL
16. Creatinina al ingreso  mg/dL
17. Potasio al ingreso  mEq/L
18. Fósforo al ingeso  mg/dL Sin dato 
19. Calcio al ingreso  mg/dL Sin dato 
20. Albúmina al ingreso  g/dL Sin dato 
21.Neutropenia febril al ingreso No  Sí 70 Análisis de propensión por emparejamiento de HyperCVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
22. Coagulación intravascular al ingreso No  Sí 
23. Síndrome de lisis tumoral al ingreso No  Sí 
24.1 Normal 
24. Cariotipo al ingreso (marque con una X) 24.2 Anormal 
24.3 Otro 
25. Caracterización molecular (marque con una X sólo 25.1 p190 
la anormalidad presente) 25.2 p210 
25.3 t(1;19) 
25.4 t(4;11) 
25.5 t(12;21) 
26. Compromiso en sistema nervioso central al
No  Sí 
ingreso
27.1 Piel 
27.2 Digestivo 
27.3 Esplénico 
27.4 Testículo 
27.5 Óseo 
27. Compromiso de otro órgano. (marque con una X)
27.6 Pulmón 
27. 7 Hígado 
27. 8 Riñon 
27. 9 Suprarrenal 
27. 10 Otro 
Iniciales de la persona que diligenció ___ ___ ___Anexo A. Nombrar el anexo A de acuerdo con su contenido 71
Módulo de variables de la inducción
28.1 HyperCVAD 
28.2 GRAALL 2003 
28.3 GRAALL 2005 
28. ¿Cuál fue el esquema de quimioterapia de inducción que recibió?
28.4 RGRAALL 2005 
28.5 FRALLE 93 
28.6 POMP 
29. ¿Tuvo corticosensibilidad? No  Sí 
30. ¿Tuvo quimiosensibilidad? No  Sí 
31. ¿Cuál fue el recuento de blastos al día 15?  (%)
32. ¿Tuvo respuesta a la evaluación? No  Sí 
33. ¿Logró respuesta completa? No  Sí 
34. Fecha en que logró la respuesta completa  / /  DD/MM/AAAA
35. Fecha de conteo absoluto de neutrófilos < 0.5 10^3 c/µL  / /  DD/MM/AAAA
36. Fecha de conteo de plaquetas < 50 10^3 c/µL  / /  DD/MM/AAAA
37. ¿Tuvo recuperación de neutropenia > 1.0 10^3 c/µL? No  Sí 
38. ¿Tuvo recuperación de trombocitopenia > 100 10^3 c/µL? No  Sí 
39. Fecha de la recuperación de neutropenia  / /  DD/MM/AAAA
40. Fecha de la recuperación de la trombocitopenia  / /  DD/MM/AAAA
41. ¿Presentó neutropenia febril a No  Sí 
42. ¿recibió tratamiento antifúngico en la inducción? No  Sí 
No  Sí 
43. ¿Tuvo infección fúngica invasora en la inducción?
No  Sí 
44. ¿Tuvo colonización por Gram negativos en la inducción?
No  Sí 
45. ¿Tuvo colonización por Gram positivos en la inducción?
No  Sí 
46. ¿Tuvo infección por gérmenes multiresistentes en la inducción?
No  Sí 
47. ¿Presentó coagulación intravascular diseminada en la inducción?
No  Sí 
48 ¿Requirió ingreso a unidad de cuidado intensivo en la inducción?
No  Sí 
49. ¿Requirió soporte vasopresor en la inducción?
No  Sí 
50. ¿Requirió soporte con ventilación mecánica en la inducción?
No  Sí 
51. ¿Requirió soporte con diálisis en la inducción?
No  Sí 
52. ¿Requirió soporte con nutrición parenteral en la inducción?
No  Sí 
53. ¿Presentó pancitopenia en la inducción?
No  Sí 
54. ¿Presentó enfermedad tromboembólica venosa en la inducción?
No  Sí 
55. ¿Presentó manifestaciones de sangrado en la inducción?
No  Sí 
56. ¿Presentó pancreatitis aguda en la inducción?
No  Sí 
57. ¿Presentó Hipertrigliceridemia > 400 mg/dL en la inducción?72 Análisis de propensión por emparejamiento de HyperCVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
No  Sí 
58. ¿Presentó colitis neutropénica en la inducción?
No  Sí 
59. ¿Presentó diabetes o glucosa > 180 mg/dl en la inducción?
No  Sí 
60. ¿Tuvo falla a la inducción?
61. Fecha de la falla en la inducción  / /  DD/MM/AAAA
Iniciales de la persona que diligenció ___ ___ ___Anexo A. Nombrar el anexo A de acuerdo con su contenido 73
Modulo variables durante la consolidación
66. ¿recibió esquema de quimioterapia
No  Sí 
consolidación?
GRAALL 2003 Bloque 1  GRAALL 2003
Bloque 2 
GRAALL 2003 Bloque 3  GRAALL 2003
Bloque 4 
GRAALL 2003 Bloque 5  GRAALL 2003
Bloque 6 
GRAALL 2003 Bloque 7  GRAALL 2003
Bloque 8 
GRAALL 2003 Bloque 9  GRAALL 2003
Bloque IT 
GRAALL 2003 Bloque RT 
GRAALL 2005 Ciclo 2  GRAALL 2005
Ciclo 3 
GRAALL 2005 Ciclo 4  GRAALL 2005
Ciclo 5 
GRAALL 2005 Ciclo 6  GRAALL 2005
67. Esquema de quimioterapia usado en la Ciclo 7 
consolidación ¿Cuál fue el protocolo de GRAALL 2005 Ciclo 8 
quimioterapia consolidación recibido? RGRAALL 2005 Bloque  RGRAALL 2005
Marque con una X en frente. Bloque 2 
RGRAALL 2005 Bloque 3  RGRAALL 2005
Bloque 4 
RGRAALL 2005 Bloque 5  RGRAALL 2005
Bloque 6 
RGRAALL 2005 Bloque 7  RGRAALL 2005
Bloque 8 
RGRAALL 2005 Bloque 9  RGRAALL 2005
IT 
RGRAALL 2005 RT 
HyperCVAD Par  HyperCVAD
Impar 
FR Consolidación 
FR IT1  FR MI 
FR IT2 
68. Fecha de inicio de la consolidación  / /  DD/MM/AAAA
69. ¿Presentó neutropenia febril en la
No  Sí 
consolidación?74 Análisis de propensión por emparejamiento de HyperCVAD y GRAALL 2003 como terapia frontal para
pacientes mayores de 16 años con leucemia linfoblástica aguda en el Instituto Nacional de Cancerología
E.S.E.
Modulo variables del seguimiento:
70. ¿Tuvo seguimiento clínico en la institución? No  Sí 
71. ¿Presentó recaída? No  Sí 
72. Fecha en que ocurrió la recaída  / /  DD/MM/AAAA
73. ¿Recibió esquema de quimioterapia de rescate? No  Sí 
74. Fecha en que se inició el esquema de quimioterapia de rescate  / /  DD/MM/AAAA
75. ¿Fue llevado a trasplante de progenitores hematopoyéticos? No  Sí 
76. ¿Falleció? No  Sí 
78. Fecha en que ocurrió la muerte o último contacto vivo.  / /  DD/MM/AAAA
Iniciales de la persona que diligenció ___ ___ ___Bibliografía
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