Construcción y validación de un sistema de puntuación para el reconocimiento de pacientes oncológicos con riesgo de infección por enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido en el INC-ESE FASE II
Autor: Martinez Valencia, Alvaro José
Asesor: Rey Serrano, Gustavo Enrique (Thesis advisor)
Fecha: 2019-08-14
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: Las infecciones por Enterobacterias productoras de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) son frecuentes y tienen alto impacto en los pacientes con cáncer. Identificar pacientes con riesgo de infección por Enterobacterias BLEE es importante para el control de infecciones y la selección de tratamiento antibiótico empírico.    Objetivo: Se desarrolló y validó un sistema de puntuación para identificar pacientes oncológicos del Instituto Nacional de Cancerología (INC) portadores de Enterobacterias BLEE.  Métodos: Estudio de dos fases: 1) casos y controles de Derivación y 2) cohorte de Validación. Análisis retrospectivo de 1695 pacientes con cáncer. La población de Derivación incluyó 710 pacientes hospitalizados entre 2013 y 2015, Casos con aislamiento BLEE (n=265) y Controles pareados por mes y sala de hospitalización sin BLEE (n=445). Se desarrolló un puntaje crudo y ponderado mediante regresión logística condicional basado en variables independientemente asociadas con el desenlace. El modelo se evaluó en una cohorte de Validación (n=985) con pacientes seleccionados con los mismos criterios de elegibilidad.  Resultados: El puntaje se basó en ocho variables (reportadas con Odds Ratio e intervalo de confianza del 95%): Hospitalización ≥7 días (5,39 [2,46 – 11,80]), Hospitalización durante los 12 meses previos (4,87 [2,99 – 7,93]), Terapia inmunosupresora durante los 3 meses previos (2,97 [1,44– 6,08]), Neutropenia (1,90 [1,12 – 3,24]), Exposición a Betalactámicos durante el mes previo (1,61 [1,06 – 2,42]), Dispositivos invasivos al momento del cultivo (catéter venoso central, catéter de diálisis, drenes quirúrgicos, sonda vesical, nefrostomía, sonda nasogástrica)  (1,51 [1,012 – 2,25]), Neoplasia en remisión (2,78 [1,25 – 6,17]), No quimioterapia durante los 3 meses previos (1,90 [1,22 – 2,97]). El modelo demostró una aceptable capacidad discriminatoria en la población de Derivación pero pobre en la Cohorte de Validación (Curva de Característica Operativa del Receptor: 0.68 y 0.55 respectivamente).     Conclusiones: La población oncológica tiene alta prevalencia de factores de riesgo para infección por Enterobacterias BLEE. El sistema de puntuación no discriminó de manera satisfactoria a los pacientes portadores de Enterobacterias BLEE. En población de alto riesgo se debe buscar otra estrategia para la identificación de pacientes con riesgo de infección por gérmenes resistentes.

Construcción y validación de un sistema de
puntuación para el reconocimiento de
pacientes oncológicos con riesgo de
infección por enterobacterias productoras
de betalactamasas de espectro extendido en
el INC-ESE FASE II
Álvaro José Martínez Valencia
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2019Construcción y validación de un sistema de
puntuación para el reconocimiento de
pacientes oncológicos con riesgo de
infección por enterobacterias productoras
de betalactamasas de espectro extendido en
el INC-ESE FASE II
Álvaro José Martínez Valencia
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Directora:
Doctora, MSc. Sonia Isabel Cuervo Maldonado
Codirectores:
Doctor, MSc. Ricardo Sánchez Pedraza
Doctor, Julio César Gómez Rincón
Bacterióloga, Leydy Paola Jiménez Cetina
Línea de Investigación:
Resistencia bacteriana en pacientes con cáncer
Grupo de Investigación:
GREICAH Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas en Cáncer y
Alteraciones Hematológicas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2019A mis padres María Carmenza y Jorge Arturo."The more complex the world becomes, the
more difficult it is to complete something
without the cooperation with others."
"The thoughtless person playing with penicillin
treatment is morally responsible for the death
of the man who succumbs to infection with the
penicillin-resistant organism.”
Sir Alexander Fleming.Agradecimientos
A la doctora Sonia Isabel Cuervo Maldonado, directora del proyecto y mentora durante
todo el proceso de formación e investigación. Agradezco toda la confianza depositada
en mí, su paciencia, su motivación y entusiasmo constantes, su estimulo por el trabajo
colaborativo y por promover la continuidad de un Grupo de Investigación que vincula
estudiantes de pregrado y postgrado de Medicina y otras disciplinas afines que fortalecen
cada idea de investigación.
A los doctores Julio Cesar Gómez, Ricardo Sánchez y Brian Gómez co-investigadores,
por la colaboración y orientación con lúcidas ideas.
A Anita Montañez Ayala, Katherine García y Oscar Gómez, coordinadores operativos del
proyecto, por la participación, apoyo y largas horas de dedicación destinadas a la
culminación de esta idea.
A todo el equipo de investigación del INC y a todos los miembros del Grupo GREICAH,
Leonardo Gómez García, Sergio Alejandro Gómez, Lina María Quitian, Nicolás
Castellanos, Juan Diego Buriticá, Paola Nova, por cada aporte a este proyecto.
A todos los maestros que hicieron parte de este camino de formación.
A mi familia, por todo su amor y apoyo incondicional.Resumen y Abstract
Resumen
Introducción: Las infecciones por Enterobacterias productoras de betalactamasa de
espectro extendido (BLEE) son frecuentes y tienen alto impacto en los pacientes con
cáncer. Identificar pacientes con riesgo de infección por Enterobacterias BLEE es
importante para el control de infecciones y la selección de tratamiento antibiótico
empírico.
Objetivo: Se desarrolló y validó un sistema de puntuación para identificar pacientes
oncológicos del Instituto Nacional de Cancerología (INC) portadores de Enterobacterias
BLEE.
Métodos: Estudio de dos fases: 1) casos y controles de Derivación y 2) cohorte de
Validación. Análisis retrospectivo de 1695 pacientes con cáncer. La población de
Derivación incluyó 710 pacientes hospitalizados entre 2013 y 2015, Casos con
aislamiento BLEE (n=265) y Controles pareados por mes y sala de hospitalización sin
BLEE (n=445). Se desarrolló un puntaje crudo y ponderado mediante regresión logística
condicional basado en variables independientemente asociadas con el desenlace. El
modelo se evaluó en una cohorte de Validación (n=985) con pacientes seleccionados con
los mismos criterios de elegibilidad.
Resultados: El puntaje se basó en ocho variables (reportadas con Odds Ratio e intervalo
de confianza del 95%): Hospitalización ≥7 días (5,39 [2,46 – 11,80]), Hospitalización
durante los 12 meses previos (4,87 [2,99 – 7,93]), Terapia inmunosupresora durante los 3
meses previos (2,97 [1,44– 6,08]), Neutropenia (1,90 [1,12 – 3,24]), Exposición a
Betalactámicos durante el mes previo (1,61 [1,06 – 2,42]), Dispositivos invasivos al
momento del cultivo (catéter venoso central, catéter de diálisis, drenes quirúrgicos, sonda
vesical, nefrostomía, sonda nasogástrica) (1,51 [1,012 – 2,25]), Neoplasia en remisiónResumen y Abstract IX
(2,78 [1,25 – 6,17]), No quimioterapia durante los 3 meses previos (1,90 [1,22 – 2,97]). El
modelo demostró una aceptable capacidad discriminatoria en la población de Derivación
pero pobre en la Cohorte de Validación (Curva de Característica Operativa del Receptor:
0.68 y 0.55 respectivamente).
Conclusiones: La población oncológica tiene alta prevalencia de factores de riesgo para
infección por Enterobacterias BLEE. El sistema de puntuación no discriminó de manera
satisfactoria a los pacientes portadores de Enterobacterias BLEE. En población de alto
riesgo se debe buscar otra estrategia para la identificación de pacientes con riesgo de
infección por gérmenes resistentes.
Palabras clave: beta-lactamasas, Enterobacteriaceae productora de β-lactamasas de
espectro extendido, cáncer.Resumen y Abstract X
Abstract
Introduction: Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Enterobacteriaceae
infections are frequent and have a high impact in cancer patients. Identifying patients at
risk of ESBL Enterobacteriaceae infection is important for infections control and selection
of empirical antibiotic treatment.
Objective: A scoring system was developed and validated to identify cancer patients
harboring ESBL Enterobacteriaceae at the National Institute of Cancerology (INC).
Methods: Two phase study: 1) Derivation case and control study and 2) Validation
cohort study. Retrospective analysis of 1695 cancer patients. Derivation phase included
710 patients hospitalized between 2013 to 2015, Cases with ESBL-producing
Enterobacteriaceae (n = 265) and Controls paired by month and hospitalization room
without ESBL-producing Enterobacteriaceae (n = 445). A crude and weighted score was
developed by conditional logistic regression based on variables independently associated
with the outcome. The model was evaluated in a Validation cohort (n = 985) of patients
with the same eligibility criteria.
Results: The score was based on eight variables (reported with Odds Ratio and 95%
confidence interval): Hospitalization ≥7 days (5.39 [2.46 - 11.80]), Hospitalization during
the previous 12 months (4 , 87 [2.99 - 7.93]), immunosuppressive therapy during the
previous 3 months (2.97 [1.44-6.08]), Neutropenia (1.90 [1.12 - 3.24]), Exposure to
Betalactams during the previous month (1.61 [1.06 - 2.42]), Invasive devices at the time of
culture (central venous catheter, dialysis catheter, surgical drains, bladder catheter,
nephrostomy, nasogastric tube) ( 1.51 [1.012 - 2.25]), Neoplasia in remission (2.78 [1.25 -
1.17]), No chemotherapy during the previous 3 months (1.90 [1.22 - 2.97] ). The model
demonstrated an acceptable discriminatory capacity in the Derivation phase, but poor inResumen y Abstract XI
the Validation phase (Recipient Operating Characteristic Curve: 0.68 and 0.55
respectively).
Conclusions: The oncologic patients have a high prevalence of risk factors for ESBL-
producing Enterobacteriaceae infection. The scoring system did not adequately
discriminate patients with ESBL-producing Enterobacteriaceae. In a high-risk
population, other strategies should be sought to identify patients at risk of resistant germs
infection.
Keywords: beta-lactamases, extended-spectrum β-lactamase producing
Enterobacteriaceae, cancer.Contenido XII
Contenido
Pág.
Resumen ....................................................................................................................... VIII
Abstract............................................................................................................................ X
Lista de figuras ............................................................................................................. XIII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIV
Introducción .................................................................................................................... 3
1. Marco teórico ............................................................................................................ 5
2. Objetivo general ..................................................................................................... 11
2.1 Objetivos específicos ..................................................................................... 11
3. Materiales y métodos ............................................................................................. 12
3.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 12
3.2 Población de estudio ..................................................................................... 12
3.3 Fase 1 o fase de Derivación .......................................................................... 13
3.4 Fase 2 o fase de Validación ........................................................................... 16
3.5 Procedimientos .............................................................................................. 17
3.6 Conducción del estudio .................................................................................. 18
4. Resultados .............................................................................................................. 20
4.1 Resultados de la Fase 1 de Derivación .......................................................... 20
4.2 Resultados de la Fase 2 de Validación .......................................................... 28
5. Discusión ................................................................................................................ 37
A. Anexo: Formato de Recolección de datos - Fase 1. ............................................ 45
B. Anexo: Formato de Recolección de datos - Fase 2. ............................................ 49
Bibliografía .................................................................................................................... 51Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 4-1. Distribución del puntaje en Casos y Controles en el modelo de predicción con
puntaje crudo. Fase 1 - Derivación. ................................................................................ 23
Figura 4-2. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
crudo. Fase 1 - Derivación.............................................................................................. 24
Figura 4-3. Distribución del puntaje en Casos y Controles en el modelo de predicción con
puntaje ponderado. Fase 1 - Derivación. ........................................................................ 25
Figura 4-4. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
ponderado. Fase 1 - Derivación. .................................................................................... 26
Figura 4-5. Distribución del puntaje en aislamiento sensible y BLEE del modelo de
predicción con puntaje crudo. Fase 2 - Validación. ......................................................... 30
Figura 4-6. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
crudo. Fase 2 - Validación. ............................................................................................. 31
Figura 4-7. Distribución del puntaje en aislamiento sensible y BLEE del modelo de
predicción con puntaje ponderado. Fase 2 - Validación. ................................................. 32
Figura 4-8. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
ponderado. Fase 2 - Validación. ..................................................................................... 33Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 3-1. Variables de estudio. ..................................................................................... 14
Tabla 4-1. Características de pacientes oncológicos con aislamiento de Enterobacterias,
categorizado por Casos (BLEE) y Controles (no-BLEE). Fase 1 - Derivación. ............... 21
Tabla 4-2. Análisis de regresión logística condicional de factores de riesgo para
aislamiento de enterobacterias productora de BLEE. Fase 1 - Derivación...................... 22
Tabla 4-3. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje crudo. Fase 1 -
Derivación. ..................................................................................................................... 24
Tabla 4-4. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje ponderado. Fase
1 - Derivación. ................................................................................................................ 27
Tabla 4-5. Características de pacientes oncológicos con aislamiento de enterobacterias,
categorizado por Fase 1-Derivación y Fase 2-Validación. .............................................. 28
Tabla 4-6. Tabla 4-6. Características de pacientes oncológicos con aislamiento de
enterobacterias BLEE, categorizado Fase 1-Derivación y Fase 2-Validación. ................ 29
Tabla 4-7. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje crudo. Fase 2 -
Validación. ...................................................................................................................... 31
Tabla 4-8. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje ponderado. Fase
2 - Validación. ................................................................................................................ 34
Tabla 4-9. Número de pacientes según el puntaje crudo en la población de Fase 1 de
Derivación y de Fase 2 de Validación. ............................................................................ 35
Tabla 4-10. Número de pacientes según el puntaje ponderado en la población de Fase 1
de Derivación y de Fase 2 de Validación. ....................................................................... 36
Tabla 5-1. Tabla 5-1. Estudios identificados en la literatura que han evaluado sistemas
de puntuación para la identificación de pacientes con infección o colonización por
Enterobacterias BLEE. Al final se incluye el estudio desarrollado en este proyecto. ...... 43Contenido 2Introducción 3
Introducción
Las infecciones causadas por Enterobacterias (Escherichia coli, Klebsiella spp. y Proteus
mirabilis) productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) son un problema
clínico importante y representan una proporción cada vez mayor de las infecciones
adquiridas en la comunidad y asociadas al cuidado de la salud a nivel mundial(1–4).
El retraso en el inicio de un tratamiento antibiótico adecuado contra las infecciones
causadas por bacterias Gram-negativas productoras de BLEE se ha asociado con un
aumento de la morbilidad, duración de las hospitalizaciones, mortalidad y costos
relacionados con el tratamiento (5).
Los carbapenemicos se consideran los antibióticos de elección para el tratamiento de las
infecciones que producen ESBL, dada su estabilidad ante la actividad hidrolítica de las
BLEE. Sin embargo, el uso excesivo de carbapenemicos promueve la selección de
microorganismos resistentes a estos antibióticos, lo que deja pocas opciones
terapéuticas para tratar infecciones por microorganismos resistentes(6–8).
La identificación de pacientes con riesgo de infecciones por enterobacterias productoras
de BLEE podría permitir la selección adecuada del tratamiento antibiótico empírico
apropiado de manera oportuna, disminuir el fracaso del tratamiento, las complicaciones
infecciosas, los costos de los antibióticos, el uso inadecuado del tratamiento empírico con
carbapenemicos y el riesgo de seleccionar microorganismos resistentes a estos
antibióticos (9,10).
La aparición de infecciones por enterobacterias productoras de BLEE se relaciona con
factores de riesgo individuales y antecedentes epidemiológicos del entorno, incluyendo la
prevalencia de gérmenes resistentes en la comunidad, instituciones de cuidado crónico yIntroducción 4
el entorno hospitalario (9). La postración en cama, la presencia de dispositivos
permanentes, la hospitalización reciente, el contacto con los centros de salud y la terapia
reciente con antibióticos se han identificado como factores de riesgo importantes para las
infecciones por enterobacterias que producen BLEE (11–14).
Los pacientes con neoplasias malignas constituyen una población intrínsecamente
vulnerable a las infecciones, en particular a las enterobacterias productoras de BLEE.
Esta vulnerabilidad está relacionada con el sistema inmunitario deprimido y las lesiones
frecuentes de la mucosa gastrointestinal y las barreras cutáneas, relacionadas con
intervenciones quirúrgicas, dispositivos invasivos y quimioterapia citotóxica que permite
la translocación o invasión por enterobacterias productoras de BLEE a los tejidos o al
torrente sanguíneo (15–18). Además, el uso frecuente de antibióticos como profilaxis o
tratamiento de infecciones también se ha relacionado con un mayor aislamiento de
patógenos productores de BLEE en pacientes con cáncer (19–21).
Se han realizado esfuerzos para identificar sistemáticamente a los pacientes con factores
de riesgo para infecciones por gérmenes productores de BLEE, incluyendo varias
herramientas de puntuación clínica, con diferentes poblaciones y hallazgos heterogéneos
(22), aunque ninguno de ellos específicamente en pacientes con neoplasias malignas
sólidas o hematológicas.
El objetivo principal de este estudio fue desarrollar y validar un sistema de puntuación
clínica confiable y de uso fácil para identificar pacientes con neoplasias malignas sólidas
o hematológicas con alto riesgo de infecciones por enterobacterias productoras de
BLEEL en el Instituto Nacional de Cancerología (INC).
El diseño metodológico propuesto para el estudio de creación de escala de predicción fue
observacional, retrospectivo y analítico. Se realizó en dos fases: la fase 1 o fase de
derivación, consistió en un estudio de casos y controles; la fase 2 o fase de validación fue
un estudio de cohorte de prueba diagnóstica.Marco teórico 5
1. Marco teórico
La familia Enterobacteriaceae hace referencia a un grupo de bacterias que se encuentran
entre los principales integrantes de la microbiota intestinal normal de los seres humanos
y además son responsables de una proporción importante de infecciones comunitarias y
nosocomiales. Se describe que pueden representar hasta el 80% del total de
aislamientos clínicos por bacilos Gramnegativos y hasta el 50% de las bacterias de
importancia clínica en diferentes tipos de infecciones. Algunas especies de esta familia
son patógenas independientemente del inóculo (Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia
pestis), otras dependen de su translocación a sitios estériles para generar enfermedad
infecciosa. Representan aproximadamente el 50% de los casos de sepsis, más del 70%
de las infecciones del tracto urinario (ITU) y un porcentaje significativo de las infecciones
intestinales(23–25).
Dentro de esta familia se reconocen más de 100 especies, entre ellas las más
importantes desde el punto de vista clínico incluyen: Escherichia spp., Klebsiella spp.,
Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp.,
Morganella spp., Salmonella spp., Shigella spp.,. Tienen en común ser bacilos Gram-
negativos, con capacidad de fermentar glucosa u otros azúcares, son catalasa positiva,
oxidasa negativa, reducen los nitratos a nitritos y pueden crecer bien bajo condiciones
aerobias y anaerobias en los medios de cultivo estándar de los laboratorios de
microbiología. La identificación de la especie es fundamental para asociarla con
diferentes factores de virulencia y perfiles de susceptibilidad a antibióticos. Así mismo el
antibiograma es una ayuda importante para guiar el tratamiento dada la variabilidad en
los perfiles de susceptibilidad antimicrobiana, así como con fines de vigilancia
epidemiológica(23–26).
Las bacterias en general tienen la capacidad de adaptarse rápidamente a diferentes
medios y entre estas circunstancias está la exposición a antimicrobianos. Desde 1940, unMarco teórico 6
año antes del uso comercial y diseminado de la penicilina, ya se describía la existencia
de cepas de E.coli resistentes a la penicilina en el laboratorio de producción de este
antibiótico, esto refleja que existen mecanismos naturales de resistencia a antibióticos
que poseen las bacterias por el propio proceso evolutivo(27). Por otro lado en el contexto
clínico, se describe la selección de poblaciones bacterianas resistentes a antimicrobianos
secundario a la exposición a antibióticos(28,29).
La resistencia antimicrobiana se considera un proceso biológico normal y adaptativo.
Además del incremento de la misma secundario al uso extensivo de agentes
antimicrobianos; se describen otros factores que favorecen la expresión y diseminación
de resistencia como son el uso sub-óptimo de los antibióticos (como tratamiento o
profilaxis), la falta de adherencia a las guías de control de infecciones, la hospitalización
prolongada, el uso de dispositivos invasivos, la transferencia de pacientes colonizados
entre hospitales y la estancia en unidades de cuidado crónico(30–33).
Las bacterias poseen en general tres mecanismos básicos de resistencia a los
antimicrobianos: modificación del sitio diana, disminución de la permeabilidad bacteriana
y alteración enzimática del antibiótico, siendo este último el más frecuente(34). Para el
caso de los microorganismos Gram-negativos, la producción de enzimas de tipo
betalactamasas es el mecanismo más importante desde el punto de vista clínico(35).
Se han descrito dos clasificaciones principales de las betalactamasas, la primera es la
clasificación de Ambler, según la estructura molecular de las enzimas asignando letras
de la A a la D; la segunda es la propuesta por Bush y Jacoby, basada en la función de
las enzimas encontrando tres grupos de betalactamasas(36–38):
1. Cefalosporinasas: tienen gran afinidad por las cefalosporinas, con posibilidad de
resistencia a carbapenémicos si hay alta producción. Estas generan resistencia a los
inhibidores de beta lactamasas y exhiben resistencia a las cefamicinas, ubicando a estas
últimas en el grupo AmpC.
2. Betalactamasas de serina: tiene múltiples subgrupos de acuerdo a la afinidad a
distintos antibióticos y la capacidad de los inhibidores de betalactamasas de bloquear su
actividad. Dentro de este grupo se encuentran las betalactamasas de espectro extendidoMarco teórico 7
(BLEE), pueden ser inhibidas por inhibidores de betalactamasas y permanecen
susceptibles a carbapenemicos.
3. Metalobetalactamasas: estructuralmente diferentes dado que requieren zinc para su
actividad; pueden tener actividad contra carbapenémicos
En el grupo funcional 2be y molecular A, se encuentran las BLEE. Su importancia clínica
radica en que su presencia se ha descrito en un gran número de Enterobacterias y
asociada a un gran espectro de infecciones clínicas nosocomiales y adquiridas en la
comunidad, además porque confieren resistencia a aminopenicilinas, carboxipenicilianas,
ureidopenicilinas, cefalosporinas hasta de cuarta generación (excepto cefamicinas) y
monobactámicos pero no carbapenémicos; son neutralizadas generalmente por
inhibidores de betalactamasas aunque in vivo esta acción puede perderse con la
sobreproducción de la enzima y por tanto su presencia deja pocas opciones terapéuticas
para su tratamiento(39,40).
La Enterobacterias productoras de BLEE se consideran gérmenes prioritarios para el
desarrollo de antibióticos de acuerdo a las iniciativas del CDC y de la OMS(41–43). Esta
clasificación que ubica a los gérmenes BLEE en la categoría 1 o "crítica" está dada por
que se relacionan con aumento en la mortalidad, mayor carga de atención, alta
transmisibilidad, alta prevalencia, pocas opciones terapéuticas y baja probabilidad de que
se desarrollen nuevos antibióticos dirigidos para su tratamiento.
La infección y colonización por Enterobacterias BLEE viene en aumento y se ha descrito
tanto en población sana a nivel global hasta en 14% con variaciones según región entre
el 2% hasta 46%(2). Así mismo se describe en pacientes con malignidades solidas o
hematológicas donde es más alta, con prevalencia promedio de 19% pero tan alta como
57% en algunas regiones(44). La colonización es muy importante pues a pesar de
tratarse de un fenómeno transitorio, puede durar hasta más de un año en el tracto
gastrointestinal y por tanto relacionarse con reinfección por estos gérmenes o
diseminación a otros individuaos(45,46).
En Colombia no hay información de tamización de población sana sobre la prevalencia
de resistencia bacteriana por microorganismos BLEE. La información más aproximadaMarco teórico 8
proviene del estudio de infecciones urinarias de origen comunitario donde dependiendo
del microorganismo la resistencia varía desde 3.4 a 6.3% en E.coli y 3.4 a 17.2% en K.
pneumoniae(4). Para el caso de infecciones hospitalarias la prevalencia de resistencia
aumenta, con datos que varían entre 5 a 20% en E. coli y 20 a 35% en K. pneumoniae
(3). En el caso del INC, los datos del registro del laboratorio de microbiología de los
últimos 4 años muestran resistencia alrededor del 20% para ambos microorganismos
(datos del laboratorio de microbiología del INC no publicados).
Los pacientes con cáncer, tanto sólido como hematológico presentan múltiples factores
de riesgo para infecciones, especialmente asociadas al cuidado de salud, entre ellos se
describen: la inmunosupresión por la enfermedad y farmacológica, uso de quimioterapia,
uso de antibióticos, disbiosis, mucositis, translocación bacteriana, radioterapia, lesiones
frecuentes en mucosa gastrointestinal y piel, cirugías y uso de dispositivos
invasivos(17,18,47).
La bacteriemia por gérmenes BLEE en los pacientes con cáncer está en aumento y
puede representar hasta el 21% de las bacteriemias por bacilos Gram-negativos(16). Se
reconoce además que la colonización aumenta el riesgo de infección del sitio operatorio,
neumonía, ITU y bacteriemia por el mismo germen (20,48). Se sabe además que la
infección por gérmenes BLEE aumenta la mortalidad, prolonga el tiempo de
hospitalización y genera mayor costo de intención en salud(5,48).
La identificación temprana de los pacientes con infecciones por gérmenes resistentes es
fundamental para definir las estrategias de aislamiento y evitar diseminación, así como
para definir los esquemas de manejo antibiótico empíricos y limitar el uso de antibióticos
de amplio espectro(10). Para el caso de los pacientes con cáncer la decisión de definir un
tratamiento antibiótico empírico es esencial dado que si no se inicia una terapia
adecuada aumenta el riesgo de mortalidad, pero por otro lado el uso indiscriminado de
antibióticos de amplio espectro en pacientes con infecciones frecuentes y alta tasa de
colonización se asocia con la selección de gérmenes resistentes, especialmente a
carbapenemicos(16,18,49–53).
Se han descrito múltiples factores de riesgo relacionados con la infección o colonización
por Enterobacterias BLEE. Se reconocen características propias de los pacientes como
la edad avanzada, presencia de diabetes mellitus, índice de comorbilidad de Charlson,Marco teórico 9
uso de esteroides, las infecciones recurrentes, la neutropenia o las cirugías recientes; los
antecedentes epidemiológicos como la hospitalización previa o prolongada, la
transferencia desde otro sitio de cuidado y la estancia en UCI; la exposición previa a
antimicrobianos, principalmente los Betalactámicos, pero se ha descrito también para
quinolonas y aminoglucósidos; la colonización previa y la presencia de dispositivos
invasivos como catéter urinario, ostomias, catéteres vasculares centrales y ventilación
mecánica(9,15).
La identificación de los pacientes con riesgo de infección por Enterobacterias BLEE es
difícil y se requiere de varios elementos clínicos para discriminar a los pacientes
infectados por gérmenes resistentes de los infectados por gérmenes sensibles. Se han
realizado múltiples herramientas clínicas que tienen en cuenta varios factores de riesgo
que sumados facilitan la identificación de los pacientes con mayor riesgo(12,14,54–57),
sin embargo estos resultados son variables y no se han validado en Colombia ni en
población con cáncer.Marco teórico 10Objetivos 11
2. Objetivo general
Desarrollar un sistema de puntuación para la identificación de pacientes del Instituto
Nacional de Cancerología en Bogotá, con factores de riesgo para infección por
enterobacterias productoras de BLEE.
2.1 Objetivos específicos
 Describir variables demográficas, clínicas y microbiológicas que se asocian a la
presencia de infecciones por enterobacterias BLEE en paciente con cáncer.
 Estimar el grado de asociación de los factores de riesgo para infecciones por
enterobacterias BLEE mediante medidas de asociación.
 Construir un sistema de puntuación con los factores de riesgo para infecciones
por enterobacterias BLEE.
 Validar el sistema de puntuación en una cohorte de pacientes con cáncer en un
momento histórico diferente.Materiales y métodos 12
3. Materiales y métodos
3.1 Diseño del estudio
El diseño metodológico es de tipo observacional, retrospectivo y analítico, consta dos
fases: la Fase 1 o fase de Derivación, consiste en un estudio de casos y controles; la
Fase 2 o fase de Validación es un estudio de prueba diagnóstica en una cohorte, de
acuerdo con la clasificación propuesta por Sullivan Pepe (58).
3.2 Población de estudio
La población de estudio de la fase de Derivación y fase de Validación incluyó pacientes
con los siguientes criterios de elegibilidad:
3.2.1 Criterios de Inclusión:
 Hombres y mujeres de cualquier edad.
 Diagnóstico oncológico confirmado (independiente del estado de clasificación y
actividad del cáncer).
 Ingreso por urgencias o que se encuentren hospitalizados en el Instituto Nacional de
Cancerología con toma de cultivos realizada durante la hospitalización en la
institución.
3.2.2 Criterios de Exclusión:
 Diagnóstico previo de infección por bacterias productoras de BLEE al momento de la
toma del cultivo de cualquier muestra clínica para el ingreso al estudio.
 Información incompleta de las variables en estudio.Materiales y métodos 13
3.3 Fase 1 o fase de Derivación
Estudio de Casos y Controles pareado de los pacientes admitidos al INC entre el 1 de
Enero de 2013 y el 31 de Diciembre 2015 con aislamiento de enterobacterias en cultivo
de cualquier muestra clínica. Se tuvieron en cuenta las siguientes definiciones:
Caso: paciente admitido al INC entre el 1 de Enero de 2013 al 31 de Diciembre de 2015
con aislamiento de Enterobacterias BLEE en cultivo de cualquier muestra clínica.
Control: paciente admitido al INC entre 1 de Enero de 2013 y el 31 de diciembre de
2015 con aislamiento de Enterobacterias no BLEE en cultivo de cualquier muestra
clínica, pareado del mismo mes y sala de hospitalización que su respectivo control, esto
con el fin de evitar sesgos por episodios de brotes hospitalarios.
3.3.1 Tamaño de muestra
Se tuvo en cuenta un número de 8 a 10 eventos por variable incluida en el modelo que es
adecuado para obtener estimadores confiables en un modelo de regresión logística(58).
Con base en esto y teniendo en cuenta la incorporación de 28 variables de estudio, se
estimó un número de 280 casos (evento BLEE) y 560 controles, teniendo en cuenta una
razón de controles a casos de 1:2.
3.3.2 Variables de estudio
Las variables de estudio evaluadas fueron variables demográficas (sexo, sitio de
admisión, sala de hospitalización), relacionadas con la enfermedad oncológica
(malignidad hematológica o sólida, malignidad activa o en remisión), presencia de
comorbilidades (enfermedad hepática, enfermedad renal, diabetes mellitus, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, falla cardiaca, enfermedad cerebrovascular, demencia,
enfermedad del tejido conectivo, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, Índice de
comorbilidad de Charlson(59)), relacionadas con los cuidados de salud (hospitalización
reciente, tiempo de estancia, inmunosupresión, radioterapia, quimioterapia, neutropenia,
uso de dispositivos invasivos, cirugías, uso antimicrobianos) y microbiológicas
(microorganismo aislado, susceptibilidad antimicrobiana). Ver Tabla 1.Materiales y métodos 14
Tabla 3-1. Variables de estudio.
Variable Naturaleza Unidad de medida Abreviatura
Identificación – historia No aplica No aplica
clínica
Fecha y servicio de No aplica dd/mm/aaaa
recolección
Sexo Cualitativa nominal Femenino – masculino F o M
Edad Cuantitativa continua Años
Fuente de admisión Cualitativa nominal Hospitalización, H, A, U
ambulatorio, UCI
Tiempo de Cuantitativa continua Días
hospitalización al
momento de la toma del
cultivo
Índice de comorbilidad Cuantitativa discreta <4, >o= 4 <4, >4
de Charlson
Hospitalización en el Cualitativa nominal Si - no S o N
año previo
Cateterización vesical Cualitativa nominal Si - no S o N
en 30 días previos
Terapia Cualitativa nominal Si - no S o N
inmunosupresora en 3
meses previos***
Terapia antibiótica Cualitativa nominal Nombre del grupo
previa antibiótico
Quimioterapia* Cualitativa nominal Si – no S o N
Radioterapia* Cualitativa nominal Si – no S o N
Uso de dispositivos Cualitativa nominal Si – no S o N
invasivos**
Ubicación tumor Cualitativa nominal Sólido o hematológico S o H
primario
Estado de actividad del Cualitativa nominal Activo o remisión A o R
tumor
Presencia de Cualitativa nominal Si - no S o N
neutropenia al momento
del diagnóstico
Microorganismo aislado Cualitativa nominal Nombre de la bacteria
Procedimientos Cualitativa nominal Si – no S o N
quirúrgicos en el último
año
Patrón de sensibilidad Cualitativa nominal BLEE, sensible B, C, S
del microorganismo
* tres meses previos
** Catéter venoso central, sonda vesical, drenes quirúrgicos o sonda nasogástrica al
momento de la toma del cultivo
*** Prednisona 7,5 mg por día, tacrolimus, sirolimus, ciclosporina, micofenolato, durante
las 2 semanas previas.Materiales y métodos 15
3.3.3 Intervenciones del estudio
El laboratorio de microbiología del INC proporcionó la lista de los pacientes con cultivos
de cualquier muestra positivos para Enterobacterias registradas por el laboratorio de
microbiología entre 2013 y 2015. Se realizó la selección de pacientes por muestreo no
probabilístico por conveniencia, se seleccionaron los pacientes según el listado
mencionado en orden cronológico, iniciando desde la fecha de inicio del periodo descrito
de manera consecutiva hasta completar el tamaño de muestra (en pacientes con varios
cultivos positivos se tomó solamente el primer cultivo).
A los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad se les recolectaron los datos
de la historia clínica electrónica del sistema SAP, de acuerdo a lo descrito en la Tabla 1.
Se registraron los Casos con aislamiento de enterobacterias productora de BLEE y los
Controles de pacientes con cultivo de enterobacterias negativos para patrón BLEE. Los
Controles se seleccionaron de la base de datos del laboratorio clínico pareados con su
respectivo Caso por el mismo mes y servicio al momento de la toma del cultivo. Se
seleccionaron los Controles más cercanos a la fecha de cultivo del Caso
correspondiente.
3.3.4 Plan de análisis
Se desarrolló un modelo de predicción, se incluyeron las variables descritas en la Taba 1.
Se realizó un análisis descriptivo de datos, para variables cualitativas se calcularon
frecuencias absolutas y relativas, se aplicó la prueba Chi2 o test exacto de Fisher para
estimar diferencias entre grupos. Para variables cuantitativas continuas se validaron los
supuestos de normalidad a partir de la prueba Shapiro-Wilk. En variables con distribución
normal se calcularon promedios y desviaciones estándar, de lo contrario, se estimaron
medianas y rangos. Para establecer comparaciones entre grupos se aplicó la prueba T –
Student o U-Mann-Whitney según la distribución. En el análisis bivariado, aquellas
variables con valores de significación menores de 0.15 se incorporaron en el análisis
multivariable de regresión logística condicional. Las variables que se incorporaron en el
modelo final se seleccionaron mediante una estrategia “stepwise”, manteniendo valores
de probabilidad de entrada de 0.15. El modelo final se transformó en una puntaje crudo:
asignando un puntaje igual para cada variable, y también en un puntaje ponderado: cada
variable con puntaje calculado mediante la división de cada coeficiente de regresión por
la mitad del coeficiente más pequeño redondeado al entero más cercano(60). El poderMateriales y métodos 16
predictivo del modelo se determinó mediante el cálculo sensibilidad, especificidad y Área
Bajo la Curva de Característica Operativa del Receptor (AUC-ROC). Dada la naturaleza
ordinal de las puntuaciones, la estimación de las curvas ROC tuvo en cuenta
aproximaciones libres de distribución paramétrica(58). Los puntos óptimos de corte se
establecieron mediante el método propuesto por Liu(61). Adicionalmente se estimaron
valores de sensibilidad y especificidad con diferentes puntos de corte. Todos los
procedimientos de análisis estadístico se realizaron con el programa Stata 13®. Excepto
para los procedimientos “stepwise” se utilizaron valores de significación del 5% y se
probaron hipótesis a dos colas.
3.4 Fase 2 o fase de Validación
Estudio de prueba diagnóstica sobre una Cohorte de pacientes admitidos al INC entre el
1 de enero de 2016 al el 31 de diciembre de 2017 con aislamiento de enterobacterias en
cultivo de cualquier muestra clínica. No se incluyeron pacientes que participaron en la
Fase 1 o de Derivación.
3.4.1 Tamaño de muestra
Se incluyeron 985 pacientes oncológicos admitidos al INC, el tamaño de la muestra se
basó en una sensibilidad y especificad estimadas del sistema de puntación de 80%, una
prevalencia aproximada de infecciones por Enterobacterias BLEE del 25%(3,62) y una
precisión del 5% alrededor del estimador.
3.4.2 Variables de estudio
Se incluyeron las variables de estudio evaluadas en la fase 1 o de Derivación que
estuvieron asociadas independientemente al aislamiento de Enterobacterias BLEE en el
análisis multivariable.
3.4.3 Intervenciones del estudio
Se tomaron los datos proporcionados por el laboratorio de microbiología del INC de los
pacientes con aislamiento microbiológico de Enterobacterias en cultivos de cualquier
muestra clínica entre el 1 de enero de 2016 al el 31 de diciembre de 2017. A los
pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad, incluido no haber participado en laMateriales y métodos 17
fase 1, se les recolectaron los datos de la historia clínica electrónica del sistema SAP
relacionado con las variables definidas por el estudio. Se aplicó la escala de puntuación
con puntaje crudo y ponderado desarrollada en la Fase 1 o de Derivación y se comparó
con el resultado del aislamiento del microbiológico. El resultado de susceptibilidad de los
cultivos se registró después de la recolección de las variables clínicas de interés. Con
los datos obtenidos se realizarán los cálculos estadísticos descritos en el apartado de
plan de análisis.
3.4.4 Plan de análisis
Se aplicó el sistema de puntuación crudo y ponderado derivado con los datos obtenidos
en la primera fase, el resultado se comparó con resultado de susceptibilidad del
aislamiento microbiológico. Los mismos procedimientos descritos en la fase 1 de
Derivación se utilizaron para establecer la capacidad de discriminación del modelo y el
rendimiento operativo en la Cohorte de Validación. Todos los procedimientos de análisis
estadístico se realizaron con el programa Stata 13®, se utilizaron valores de significación
del 5% y se probarán hipótesis a dos colas.
3.5 Procedimientos
No se realizó ningún procedimiento invasivo a los pacientes. Se tomaron los datos
suministrados por el laboratorio de microbiología de pacientes que cumplieron con los
criterios de elegibilidad. Se realizó revisión de historia clínica electrónica en el sistema
SAP para obtener datos clínicos requeridos. No se obtuvo ninguna muestra clínica, solo
se analizaron los reportes del laboratorio de microbiología del INC. Las muestras
incluidas en este registro corresponden a cultivos que se llevaron a cabo de acuerdo con
los protocolos institucionales y según el criterio del médico tratante de cada paciente
considerando la posibilidad de enfermedad infecciosa.
3.5.1. Análisis microbiológico
En el Instituto Nacional de Cancerología y para este estudio se empleó el sistema Vitek 2
(bioMerieux, Inc., Hazelwood, MO) o Phoenix (Becton Dickinson Microbiology Systems)
(fluorimetría y colorimetría para identificación y colorimetría y turbidimetría para
susceptibilidad). Se realizó la detección fenotípica según recomendaciones y puntos deMateriales y métodos 18
corte para cefotaxime y ceftazidima y la combinación de ambas con ácido clavulánico
según el panel Phoenix 100 y Vitek 2 acorde con recomendaciones y puntos de corte
vigentes del CLSI para Colombia sin ser necesaria confirmación por biología
molecular(63).
3.6 Conducción del estudio
3.6.1. Sitio de investigación
El presente estudio se realizó a partir de la revisión de datos dentro de las instalaciones
del Instituto Nacional de Cancerología, se revisaron las bases de datos del microbiología
proporcionadas por el laboratorio clínico del INC y las historias clínicas electrónicas del
programa SAP. Se utilizaron los computadores del servicio de Infectología con el fin de
garantizar la captación de la totalidad de los pacientes requeridos, la adecuada
recolección de las variables del estudio para cada uno de los individuos y la custodia de
los datos. Dado que no se requirió toma ni procesamiento de muestras, el estudio no
requirió de una infraestructura especial para su desarrollo.
3.6.2 Archivo de datos y sistematización
Para cada uno de los pacientes identificados se diligenció un formato de recolección de
información con las variables de interés (Anexo A y B), las cuales posteriormente se
registraron electrónicamente en el programa RedCap. Solo tuvo acceso a la información
el grupo de investigadores mientras se realizó la recolección de datos.
3.6.3 Aseguramiento y control de la calidad
El estudio contó con el sistema de monitoria de datos de investigación del INC. En cada
fase del estudio un monitor asignado por el INC seleccionó de manera aleatoria un
número correspondiente al 20% de los pacientes registrados. Los datos registrados en el
sistema RedCap de los pacientes seleccionados fueron revisados en conjunto con el
monitor, se verificó en la base de datos de microbiología y en sistema de historia clínica
electrónico la validez de los datos. Una vez verificados los datos se dio cierre a la base
de datos en el sistema RedCap.Materiales y métodos 19
3.6.4 Confidencialidad
El grupo investigador en conjunto se comprometió a garantizar la confidencialidad de los
datos durante todo el proceso del estudio. Se tomaron las medidas necesarias para
mantener el anonimato de los participantes en el estudio. Cada participante fue
identificado con un código numérico que se utilizó en los formatos de recolección de
información y en las bases de datos. No se incluyó información identificable de los
participantes. El nombre de los participantes no aparecerá en ningún informe publicado ni
en presentaciones de los resultados. El manejo de la información estará limitado a los
investigadores en las diferentes etapas definidas dentro del proceso de investigación.
3.6.3 Consideraciones éticas
Según el artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993 expedida por el Ministerio de Salud
de Colombia(64) la presente investigación se considera un estudio sin riesgo dado que
es un estudio retrospectivo, sin ninguna intervención sobre variables fisiológicas,
biológicas, sicológicas o sociales de los pacientes y la fuente de consecución de datos es
la revisión de historias clínicas, la cual, no afecta aspectos sensitivos de la conducta de
los individuos participantes en el estudio. Dado lo anterior y en consenso con la Pauta
No. 4 del CIOMS(65) podría omitirse la realización de consentimiento informado ya que la
misma es difícil de garantizar por el carácter retrospectivo y podría limitar la obtención de
los datos requeridos para el estudio. El estudio fue aprobado por el comité de ética e
investigaciones del INC y se dio aprobación para excluir la aplicación de consentimiento
informado.
3.6.4 Financiación
Este trabajo fue financiado por HERMES en la convocatoria nacional de proyectos para
el fortalecimiento de la investigación, creación e innovación de la Universidad Nacional
de Colombia 2016-2018, código HERMES: 35435, código QUIPU: 202010026772. El
contenido es responsabilidad de los autores y no representa necesariamente la postura
oficial de la Universidad Nacional de Colombia.Resultados 20
4. Resultados
4.1 Resultados de la Fase 1 de Derivación
Un total de 280 pacientes con cultivo positivo para Enterobacterias BLEE cumplieron los
criterios de elegibilidad para la fase de Derivación del estudio. Se excluyó en la fase de
análisis a 15 pacientes que tenían perfil de susceptibilidad con resistencia para BLEE y
además para carbapenemicos, resultando un total de 265 Casos. Se buscaron 2
Controles para cada Caso pareados por mes y sala de hospitalización. Para 180 Casos
se encontraron sus respectivos 2 controles, en los 85 Casos restantes solo se encontró 1
Control que cumplió todos los criterios de elegibilidad. En total se incluyeron 710
pacientes en la fase de Derivación.
La edad promedio (+/- DS) para los Casos fue de 51 +/- 21 años, más de la mitad fue
mayor de 56 años. Los hombres representaron el 56%, la mayoría (87%) de los Casos
fue admitido desde el servicio de urgencias, presentaban un tumor solido (70%) y la
malignidad se encontraba activa (92%). La infección por E.coli y Klebsiella spp. fueron las
más frecuentes y representaron 98% de los aislamientos microbiológicos de los Casos.
La tabla 4-1. resume las principales características demográficas, clínicas y
microbiológicas de los Casos y los Controles.
En el análisis bivariado, el aislamiento de Enterobacterias BLEE estuvo asociado
significativamente a las Mujeres (p=0.00), Admisión como paciente remitido (p=0.000),
Neoplasia en remisión (p=0.031), Hospitalización durante el último año (p=0.000),
Hospitalización prolongada (p=0.000), Terapia inmunosupresora durante los 3 meses
previos (p=0.002), No recibir Quimioterapia durante los 3 meses previos (p=0.046),
Neutropenia (p=0.019), Procedimientos quirúrgicos en el último año (p=0.003), Uso de
dispositivos invasivos (p=0.000), Exposición a cualquier antibiótico (p=0.000), Exposición
a Betalactámicos (p=0.000).Resultados 21
Tabla 4-1. Características de pacientes oncológicos con aislamiento de
Enterobacterias, categorizado por Casos (BLEE) y Controles (no-BLEE). Fase 1 -
Derivación.
Casos Controles
Variable (BLEE) (no-BLEE)
Total, No. (%) 265 (37) 445 (63) p
Demográficos
Edad, mediana (IQR), años 56 (39 - 67) 60 (47 – 70) 0.009
Edad ≥70 años 49 (18) 114 (25) 0,029
Hombres 148 (56) 286 (64) 0.026
Admisión como paciente ambulatorio 231 (87) 425 (96) 0.000
Tumor solido 186 (70) 336 (76)
Malignidad hematológica 79 (30) 109 (34) 0.120
Neoplasia activa al momento del cultivo 245 (92) 428 (96)
Neoplasia en remisión al momento del cultivo 20 (8) 17 (4) 0.031
Comorbilidades
Infarto agudo de miocardio 6 (1,5) 7 (2,2) 0,05
Falla cardiaca sintomática 5 (1,8) 9 (2) 0,9
Enfermedad arterial periférica 1 (0,38) 1 (0,22) 0,711
Enfermedad cerebrovascular 2 (0,7)) 3 (0,6)) 0,901
Demencia 2 (0,7) 4 (0,9) 0,839
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 14 (5,2) 18 (4,0) 0,442
Enfermedad del tejido conectivo 2 (0,7) 8 (1,8) 0,254
Enfermedad acido-péptica 2 (0,7) 3 (0,6) 0,901
Enfermedad hepática crónica 5 (1,8) 6 (1,3) 0,574
Diabetes mellitus 18 (6,7) 44 (9,8) 0,158
Hemiplejia 9 (3,4) 12 (2,7) 0,595
Enfermedad renal 20 (7,5) 28 (6,2) 0,519
Metástasis 85 (32) 135 (30) 0,628
SIDA 4 (1,5) 3 (0,6) 0,276
Índice de comorbilidad de Charlson ≥4 104 (39) 167 (36) 0,649
Intervenciones médicas
Hospitalización durante los 12 meses previos 223 (84) 264 (59) 0
Hospitalización prologada (≥7 días) 119 (45) 141 (32) 0.000
Terapia inmunosupresora durante los 3 meses previos 27 (10) 19 (4) 0,002
Radioterapia durante los 3 meses previos 23 (9) 43 (10) 0.662
Quimioterapia durante los 3 meses previos 89 (34) 183 (41) 0.046
Neutropenia al momento del cultivo 59 (22) 68 (15) 0.019
Procedimientos quirúrgicos durante los 12 meses previos 130 (49) 168 (38) 0.003
Dispositivos invasivos al momento del cultivo (catéter venoso
central, catéter de diálisis, drenes quirúrgicos, sonda vesical,
nefrostomía, sonda nasogástrica) 146 (55) 177 (40) 0.000
Sonda vesical durante los últimos 30 días 93 (35) 127 (29) 0,068
Antibiótico recibido durante el mes previo al cultivo índice
Cualquier antibiótico 102 (38) 108 (24) 0,000
Betalactámicos 80 (31) 82 (18) 0,000
Aminoglucósidos 5 (2) 2 (0,4) 0,108
Quinolonas 10 (3,8) 8 (1,8) 0,136
Carbapenemicos 26 (10) 16 (3,6) 0,001
Sulfas 11 (4) 7 (1,5) 0,045
Otros 21 (8) 23 (5) 0,125
Microorganismo aislado
E. coli. 166 (63) 299 (67)
Klebsiella spp. 92 (35) 80 (18)
Proteus spp. 3 (1) 55 (12)
Otros 4 (2) 11 (2) 0.000Resultados 22
En el análisis multivariable de regresión logística condicional, ocho variables estuvieron
asociadas de manera independiente con la presencia de aislamiento microbiológico de
Enterobacterias BLEE: Hospitalización durante el último año (p=0.000), Hospitalización
prolongada (p=0.000), Terapia inmunosupresora durante los 3 meses previos (p=0.003),
Neutropenia (p=0.017), Exposición a Betalactámicos en el mes previo (p=0.022), Uso de
dispositivos invasivos (p=0.038), Neoplasia en remisión (p=0.012) y No uso de
quimioterapia en los últimos 3 meses (p=0.004) (Tabla 4-2).
Tabla 4-2. Análisis de regresión logística condicional de factores de riesgo para
aislamiento de enterobacterias productora de BLEE. Fase 1 - Derivación.
Coeficiente
Odds ratio Puntaje Puntaje
Variable p de
ajustado (IC 95%) ponderado crudo
regresión
Hospitalización prologada
5,39 (2,46 – 11,80) 0.000 1,68 8 1
(≥7 días)
Hospitalización durante
4,87 (2,99 – 7,93) 0.000 1,58 7 1
los 12 meses previos
Terapia inmunosupresora
durante los 3 meses 2,97 (1,44 – 6,08) 0,003 1,08 5 1
previos
Neutropenia 1,90 (1,12 – 3,24) 0,017 0,64 3 1
Betalactámicos durante
1,61 (1,06 – 2,42) 0,022 0,47 2 1
el mes previo
Dispositivos invasivos al
momento del cultivo
(catéter venoso central,
catéter de diálisis, drenes 1,51 (1,01 – 2,25) 0,038 0,41 2 1
quirúrgicos, sonda
vesical, nefrostomía,
sonda nasogástrica)
Neoplasia en remisión 2,78 (1,25 – 6,17) 0,012 1,02 5 1
No quimioterapia durante
1,90 (1,22 – 2,97) 0,004 0,64 3 1
los 3 meses previosResultados 23
4.1.1 Resultados de la Fase 1 de Derivación - Puntaje crudo
El sistema de puntuación crudo puede tomar valores de 0 a 8 puntos. Con este sistema
de puntuación los Casos tuvieron en promedio 4.05 +/- 1.11 puntos y los controles 3.23
+/- 1.23 puntos (p=0.000). La figura 4-1. muestra la distribución del puntaje crudo entre
Casos y Controles.
Figura 4-1. Distribución del puntaje en Casos y Controles en el modelo de
predicción con puntaje crudo. Fase 1 - Derivación.
El puntaje crudo logró una capacidad aceptable para discriminar los pacientes con
aislamiento BLEE de pacientes sin aislamiento BLEE (AUC-ROC: 0.684 IC 95% 0.646 -
0.722).Resultados 24
Figura 4-2. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
crudo. Fase 1 - Derivación.
El puntaje con mejor rendimiento operativo fue ≥ 4 puntos, con una sensibilidad de 68%,
especificidad de 61% y exactitud de 63%. La Tabla 4-3 describe el rendimiento operativo
del puntaje crudo con diferentes puntos de corte.
Tabla 4-3. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje crudo.
Fase 1 - Derivación.
Punto de Clasificados
Sensibilidad Especificidad LR+ LR-
corte correctamente
( >= 1 ) 100.00% 0.00% 37.32% 1.000
( >= 2 ) 98.87% 7.19% 41.41% 1.065 0.1 57
( >= 3 ) 93.96% 28.09% 52.68% 1.306 0.2149
( >= 4 ) 68.30% 61.12% 63.80% 1.756 0.5186
( >= 5 ) 33.21% 83.37% 64.65% 1.996 0.8011
( >= 6 ) 10.19% 96.63% 64.37% 3.022 0.9294
( >= 7 ) 1.13% 99.78% 62.96% 5.037 0.9909
( 8 ) 0.00% 100.00% 62.68% 1.000
4.1.2 Resultados de la Fase 1 de Derivación - Puntaje ponderado
El sistema de puntuación ponderado puede tomar valores de 0 a 35 puntos. Con este
sistema de puntuación los Casos tuvieron en promedio 15.3 +/- 3.66 puntos y losResultados 25
controles 12.5 +/- 4.3 puntos (p=0.000). La figura 4-3. muestra la distribución del puntaje
ponderado entre Casos y Controles.
Figura 4-3. Distribución del puntaje en Casos y Controles en el modelo de
predicción con puntaje ponderado. Fase 1 - Derivación.
El puntaje ponderado logró una capacidad aceptable para discriminar los pacientes con
aislamiento BLEE de pacientes sin aislamiento BLEE (AUC-ROC: 0.687 IC 95% 0.648 -
0.726).Resultados 26
Figura 4-4. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
ponderado. Fase 1 - Derivación.
El puntaje con mejor rendimiento operativo fue ≥ 14 puntos, con una sensibilidad de 78%,
especificidad de 52% y exactitud de 61%. La Tabla 4-4 describe el rendimiento operativo
del puntaje ponderado con diferentes puntos de corte.Resultados 27
Tabla 4-4. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje ponderado.
Fase 1 - Derivación.
Punto de Clasificados
Sensibilidad Especificidad LR+ LR-
corte correctamente
( >= 3 ) 100.00% 0.00% 37.32% 1.000
( >= 5 ) 98.87% 1.57% 37.89% 1.004 0.7197
( >= 7 ) 98.49% 9.21% 42.54% 1.084 0.1638
( >= 8 ) 97.74% 11.01% 43.38% 1.098 0.2056
( >= 9 ) 95.09% 23.60% 50.28% 1.244 0.2079
( >= 10 ) 94.34% 23.82% 50.14% 1.238 0.2376
( >= 11 ) 86.79% 36.18% 55.07% 1.360 0.3651
( >= 12 ) 85.66% 36.85% 55.07% 1.356 0.3891
( >= 13 ) 78.49% 51.46% 61.55% 1.617 0.4180
( >= 14 ) 78.11% 52.13% 61.83% 1.631 0.4198
( >= 15 ) 67.92% 58.20% 61.83% 1.625 0.5511
( >= 16 ) 49.81% 73.93% 64.93% 1.910 0.6788
( >= 17 ) 47.92% 75.73% 65.35% 1.974 0.6876
( >= 18 ) 22.64% 92.13% 66.20% 2.878 0.8396
( >= 19 ) 20.38% 92.58% 65.63% 2.747 0.8600
( >= 20 ) 8.30% 97.08% 63.94% 2.841 0.9446
( >= 21 ) 4.53% 98.88% 63.66% 4.030 0.9656
( >= 22 ) 3.77% 99.10% 63.52% 4.198 0.9710
( >= 23 ) 1.51% 99.55% 62.96% 3.358 0.9894
( >= 24 ) 1.13% 99.78% 62.96% 5.037 0.9909
( > 24 ) 0.00% 100.00% 62.68% 1.000Resultados 28
4.2 Resultados de la Fase 2 de Validación
De manera consecutiva, desde el 1 Enero de 2016 al 26 de Diciembre de 2017, se
incluyeron todos los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad y que no se
hubieran incluido en la Fase 1 del estudio. Se completó el tamaño de muestra de 985
pacientes oncológicos con cultivo positivo para Enterobacterias para conformar la cohorte
de la fase de Validación del estudio. Se registraron para la cohorte de Validación los
datos de las variables encontradas como significativas en la Fase 1 del estudio.
La edad promedio (+/- DS) de la cohorte fue de 58 +/-20 años, más de la mitad fue mayor
de 58 años. Los hombres representaron el 39%, la mayoría (51%) fue admitido desde el
servicio de urgencias. La infección por E.coli y Klebsiella spp. fueron las más frecuentes
y representaron 83% de los aislamientos microbiológicos. La prevalencia de aislamientos
BLEE fue del 19%. La tabla 4-5. resume las principales características demográficas,
clínicas y microbiológicas de la población de la Fase 1 - Derivación y la Fase 2 -
Validación.
Tabla 4-5. Características de pacientes oncológicos con aislamiento de
enterobacterias, categorizado por Fase 1-Derivación y Fase 2-Validación.
Fase 1 -
Fase 2 - Validación
Variable Derivación
Total Total p
Total, No. (%) 710 985
BLEE 265 (37) 188 (19) NA
Edad, mediana (IQR), años 59 (44 - 68) 58 (44 – 70) 0.575
Hombres 434 (61) 389 (39) 0.000
Sala de hospitalización (urgencias) al momento del cultivo 346 (49) 498 (51) 0.579
Hospitalización prologada (≥7 días) 260 (37) 316 (32) 0.052
Hospitalización durante los 12 meses previos 487 (69) 671 (68) 0.838
Terapia inmunosupresora durante los 3 meses previos 46 (6) 14 (1) 0.000
Quimioterapia durante los 3 meses previos 272 (38) 409 (42) 0.183
Dispositivos invasivos al momento del cultivo (catéter
venoso central, catéter de diálisis, drenes quirúrgicos, 323 (45) 446 (45) 0.930
sonda vesical, nefrostomía, sonda nasogástrica)
Neoplasia en remisión al momento del cultivo 37 (5) 41 (4) 0.309
Neutropenia al momento del cultivo 127 (18) 125 (13) 0.003
Betalactámicos 162 (23) 148 (15) 0.000
Microorganismo aislado
E. coli. 465 (65) 639 (65)
Klebsiella spp. 172 (24) 181 (18)
0.000
Proteus spp. 58 (8) 99 (10)
Otros 15 (2) 66 (7)Resultados 29
En la cohorte de Validación en el grupo de pacientes con aislamiento de Enterobacterias
BLEE en comparación con la población de Casos (BLEE positivo de la Fase 1) hubo una
proporción más grande de mujeres (p=004), menor frecuencia de hospitalización durante
el último año (p=0.000), menor frecuencia de uso de terapia inmunosupresora (p=0.001)
y menor frecuencia de aislamiento de Klebsiella spp. (p=0.000). La tabla 4-6. compara las
principales características demográficas, clínicas y microbiológicas de la población de
Casos (BLEE) de la Fase 1 - Derivación y pacientes con aislamiento BLEE de la Fase 2 -
Validación.
Tabla 4-6. Características de pacientes oncológicos con aislamiento de
enterobacterias BLEE, categorizado Fase 1-Derivación y Fase 2-Validación.
Fase 1 - Fase 2 -
Derivación Validación
Variable
Casos Cohorte
p
(BLEE) (BLEE)
Total, No. (%) 265 (37) 188 (19)
55 (38 –
Edad, mediana (IQR), años 56 (39 - 67) 0.850
67)
Hombres 148 (56) 80 (43) 0.004
Sala de hospitalización (urgencias) al momento
122 (46) 93 (49) 0.460
del cultivo
Hospitalización prologada (≥7 días) 119 (45) 72 (38) 0.182
Hospitalización durante los 12 meses previos 223 (84) 129 (69) 0.000
Terapia inmunosupresora durante los 3 meses
27 (10) 4 (2) 0.001
previos
Quimioterapia durante los 3 meses previos 89 (34) 79 (42) 0.052
Dispositivos invasivos al momento del cultivo
(catéter venoso central, catéter de diálisis, drenes
146 (55) 98 (52) 0.486
quirúrgicos, sonda vesical, nefrostomía, sonda
nasogástrica)
Neoplasia en remisión al momento del cultivo 20 (8) 11 (6) 0.494
Neutropenia al momento del cultivo 59 (22) 28 (15) 0.054
Betalactámicos 80 (31) 49 (26) 0.320
Microorganismo aislado
E. coli. 166 (63) 134 (71)
Klebsiella spp. 92 (35) 33 (18)
0.000
Proteus spp. 3 (1) 5 (3)
Otros 4 (2) 16 (9)Resultados 30
4.2.1 Resultados de la Fase 2 de Validación - Puntaje crudo
El sistema de puntuación crudo puede tomar valores de 0 a 8 puntos. Con este sistema
de puntuación los pacientes con aislamiento de Enterobacterias BLEE tuvieron en
promedio 2.9 +/- 1.3 puntos y los pacientes con aislamiento de Enterobacterias sensibles
2.4 +/- 1.2 puntos (p=0.000). La figura 4-5. muestra la distribución del puntaje crudo entre
pacientes con aislamiento BLEE y sensibles.
Figura 4-5. Distribución del puntaje en aislamiento sensible y BLEE del modelo de
predicción con puntaje crudo. Fase 2 - Validación.
El puntaje crudo logró una capacidad baja-aceptable para discriminar los pacientes con
aislamiento BLEE de pacientes sin aislamiento BLEE (AUC-ROC: 0.6042 IC 95% 0.560 -
0.647).Resultados 31
Figura 4-6. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
crudo. Fase 2 - Validación.
Utilizando el puntaje con mejor rendimiento operativo determinado en la Fase 1 (≥ 4
puntos), se obtuvo una sensibilidad de 32%, especificidad de 83% y exactitud de 73%. La
Tabla 4-7 describe el rendimiento operativo del puntaje crudo con diferentes puntos de
corte.
Tabla 4-7. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje crudo.
Fase 2 - Validación.
Punto de Clasificados
Sensibilidad Especificidad LR+ LR-
corte correctamente
( >= 0 ) 100.00% 0.00% 19.09% 1.000
( >= 1 ) 98.94% 3.64% 21.83% 1.026 0.2924
( >= 2 ) 87.23% 24.59% 36.55% 1.156 0.5191
( >= 3 ) 57.45% 54.83% 55.33% 1.271 0.7761
( >= 4 ) 32.45% 83.44% 73.71% 1.959 0.8096
( >= 5 ) 13.83% 92.35% 77.36% 1.806 0.9331
( >= 6 ) 2.13% 98.49% 80.10% 1.413 0.9937
( 8 ) 0.00% 99.75% 80.71% 0.000 1.000Resultados 32
4.2.2 Resultados de la Fase 2 de Validación - Puntaje ponderado
El sistema de puntuación ponderado puede tomar valores de 0 a 35 puntos. Con este
sistema de puntuación los pacientes con aislamiento de Enterobacterias BLEE tuvieron
en promedio 8.9 +/- 3.9 puntos y los pacientes con aislamiento de Enterobacterias
sensibles 8.2 +/- 3.8 puntos (p=0.026). La figura 4-7. muestra la distribución del puntaje
ponderado entre pacientes con aislamiento sensible y BLEE.
Figura 4-7. Distribución del puntaje en aislamiento sensible y BLEE del modelo de
predicción con puntaje ponderado. Fase 2 - Validación.
El puntaje ponderado logró una capacidad baja para discriminar los pacientes con
aislamiento BLEE de pacientes sin aislamiento BLEE (AUC-ROC: 0.5513 IC 95% 0.505 -
0.597).Resultados 33
Figura 4-8. Análisis de Curva de Característica Operativa del Receptor con puntaje
ponderado. Fase 2 - Validación.
Utilizando el puntaje con mejor rendimiento operativo determinado en la Fase 1 (≥ 14
puntos), se obtuvo una sensibilidad de 11%, especificidad de 93% y exactitud de 77%. La
Tabla 4-8 describe el rendimiento operativo del puntaje ponderado con diferentes puntos
de corte.Resultados 34
Tabla 4-8. Rendimiento operativo del modelo de predicción con puntaje ponderado.
Fase 2 - Validación.
Punto de Clasificados
Sensibilidad Especificidad LR+ LR-
corte correctamente
( >= 0 ) 100.00% 0.00% 19.09% 1.000
( >= 2 ) 96.81% 4.27% 21.93% 1.011 0.7481
( >= 3 ) 94.68% 6.40% 23.25% 1.011 0.8312
( >= 4 ) 89.36% 17.57% 31.27% 1.084 0.6056
( >= 5 ) 88.30% 17.94% 31.37% 1.076 0.6522
( >= 6 ) 73.94% 27.73% 36.55% 1.023 0.9399
( >= 7 ) 73.40% 28.36% 36.95% 1.024 0.9379
( >= 8 ) 62.23% 43.04% 46.70% 1.092 0.8775
( >= 9 ) 60.64% 44.04% 47.21% 1.083 0.8938
( >= 10 ) 52.66% 53.83% 53.60% 1.140 0.8795
( >= 11 ) 37.77% 73.53% 66.70% 1.426 0.8464
( >= 12 ) 34.04% 74.40% 66.70% 1.330 0.8865
( >= 13 ) 11.17% 92.35% 76.85% 1.459 0.9619
( >= 14 ) 11.17% 93.10% 77.46% 1.618 0.9541
( >= 15 ) 4.79% 97.11% 79.49% 1.658 0.9804
( >= 17 ) 2.66% 98.62% 80.30% 1.927 0.9870
( >= 19 ) 1.06% 99.62% 80.81% 2.826 0.9931
( > 19 ) 0.00% 100.00% 80.91% 1.000Resultados 35
4.2.2 Distribución del puntaje crudo y ponderado en población de
Fase 1 de Derivación y Fase 2 de Validación.
Utilizando el puntaje con mejor rendimiento operativo para el puntaje crudo (≥ 4 puntos),
se observa que los verdaderos positivos (VP) en la Fase 1 fueron el 68% pero los falsos
positivos (FP) fueron 38%; en la Fase 2 fueron 31% y 16% respectivamente.
Para la fase de Derivación el punto de corte de ≥1 muestra VP: 100%, FP: 100%, FN:0%
y VN:0%. El punto de corte ≥7 muestra VP:1%, FP:0%, FN:99% y VN: 100%. La Tabla 4-
9 describe el número de casos y controles de acuerdo a cada punto de corte del puntaje
crudo.
Tabla 4-9. Número de pacientes según el puntaje crudo en la población de Fase 1
de Derivación y de Fase 2 de Validación.
Fase 1 - Derivación Fase 2 - Validación
Puntaje
Número de pacientes (%) Número de pacientes (%)
crudo
Casos Controles Total BLEE Sensible Total
0 0 (0) 0 (0) 0 2 (1) 29 (3) 31
1 3 (1) 32 (7) 35 22 (11) 167 (20) 189
2 13 (5) 93 (20) 106 56 (29) 241 (30) 297
3 68 (25) 147(33) 215 47 (25) 228 (28) 275
4 93 (35) 99 (22) 192 35 (18) 71 (9) 106
5 61 (23) 59 (13) 120 22 (11) 49 (6) 71
6 24 (9) 14 (3) 38 4 (2) 10 (1) 14
7 3 (1) 1 (0) 4 0 (0) 2 (0) 2
Total 265 445 710 188 797 985
Utilizando el puntaje con mejor rendimiento operativo para el puntaje ponderado (≥ 14
puntos), se observa que los verdaderos positivos en la Fase 1 fueron el 77% pero los
falsos positivos fueron 46%; en la Fase 2 fueron 12% y 7% respectivamente.
Para la fase de Derivación el punto de corte de ≥3 muestra VP: 100%, FP: 100%, FN:0%
y VN:0%. El punto de corte ≥24 muestra VP:1%, FP:0%, FN:99% y VN: 100%. La Tabla
4-10 describe el número de casos y controles de acuerdo a cada punto de corte del
puntaje ponderado.Resultados 36
Tabla 4-10. Número de pacientes según el puntaje ponderado en la población de
Fase 1 de Derivación y de Fase 2 de Validación.
Fase 1 - Derivación Fase 2 - Validación
Puntaje
Número de pacientes (%) Número de pacientes (%)
ponderado
Casos Controles Total BLEE Sensible Total
0 0 (0) 0 (0) 0 6 (3 34 (4) 40
2 0 (0) 0 (0) 0 4 (2) 17 (2) 21
3 3 (1) 7 (2) 10 10 (5) 89 (11) 99
4 0 (0) 0 (0) 0 2 (1) 3 (0) 5
5 1 (0) 34 (8) 35 27 (4) 78 (10) 105
6 0 (0) 0 (0) 0 1 (1) 5 (1) 6
7 2 (1) 8 (2) 10 21 (11) 117 (15) 138
8 7 (3) 56 (13) 63 3 (2) 8 (1) 11
9 2 (1) 1 (0) 3 15 (8) 78 (10) 93
10 20 (8) 55 (12( 75 28 (15) 157 (20) 185
11 3 (1) 3 (1) 6 7 (4) 7 (1) 14
12 19 (7) 65 (15) 84 43 (23) 143 (18) 186
13 1 (0) 3 (1) 4 0 (0) 6 (1) 6
14 27 (10) 27 (6) 54 12 (6) 32 (4) 44
15 48 (18) 70 (16) 118 4 (2) 12 (2) 16
16 5 (2) 8 (2) 13 0(0) 0 (0) 0
17 67 (25) 73 (16) 140 3 (2) 8 (1) 11
18 6 (2) 2 (0) 8 0 (0) 0 (0) 0
19 32 (12) 20 (4) 52 2 (2) 3 (0) 5
20 10 (4) 8 (2) 18 0 (0) 0 (0) 0
21 2 (1) 1 (0) 3 0 (0) 0 (0) 0
22 6 (2) 2 (0) 8 0 (0) 0 (0) 0
23 1 (0) 1 (0) 2 0 (0) 0 (0) 0
24 3 (1) 1 (0) 4 0 (0) 0 (0) 0
Total 265 445 710 188 797 985Discusión 37
5. Discusión
Las infecciones por Enterobacterias BLEE han venido en aumento en los últimos años y
son causa importante de infecciones hospitalarias y también adquiridas en la
comunidad(1,3,4,16,44,66). El estado de portador en población sana a nivel mundial se
estima en 14%, pero en algunas regiones puede ser tan alto como 46% (2), lo cual
implica un alto riesgo de infecciones por gérmenes resistentes en pacientes que ingresan
desde la comunidad a los centros de atención. En poblaciones de mayor riesgo para
colonización como la población con malignidades solidas o hematológicas la colonización
es mayor, con una prevalencia de 19%(44). Para Colombia no existen datos de
tamización en población general sobre la colonización por Enterobacterias BLEE, sin
embargo se pueden aproximar los datos reportados en el estudio de pacientes con
infección del tracto urinario de inicio comunitario que consultaron a hospitales de
Colombia, donde la resistencia a cefalosporinas de tercera generación osciló entre 3,4
hasta 17,2% dependiendo de los gérmenes(4).
Tanto en población general como en población con cáncer se reconoce a la colonización
por Enterobacterias BLEE como un factor de riesgo muy importante para el posterior
desarrollo de infecciones o bacteriemia por estos gérmenes (16,21,48), así mismo se
reconocen otros factores relacionados con las características clínicas de los pacientes,
los riesgos del entorno epidemiológico y los diferentes procedimientos relacionados con
la atención en salud como factores de riesgo para infección por Enterobacterias BLEE(9).
Las infecciones por Enterobacterias BLEE se relacionan con peores desenlaces clínicos
y económicos, además de mayor riesgo de que los pacientes no reciban de manera
empírica cubrimiento antibiótico adecuado (5). Los antibióticos carbapenémicos se han
recomendado tradicionalmente como el tratamiento de elección para pacientes con
infección o a riesgo de infección por gérmenes BLEE(67,68), sin embargo el aumento en
el uso empírico de carbapenémicos conlleva como efecto colateral a la selección deDiscusión 38
microorganismos resistentes a estos antibióticos limitando así las opciones terapéuticas
(7,8,69,70).
Ante este escenario, la identificación rápida de los pacientes con infección por
Enterobacterias BLEE se hace fundamental con el fin de seleccionar los pacientes que
realmente necesitan tratamiento con carbapenémicos y en cuales se podría considerar
un tratamiento con espectro más selectivo. Desde el año 2011 se han desarrollado
múltiples sistemas de puntuación para identificar paciente con infección o portadores de
gérmenes BLEE (22) sin embargo sin información validada para Latinoamérica ni
específicamente en el escenario de pacientes oncológicos.
El presente estudio, a nuestro conocimiento, es el primero en Latinoamérica en evaluar
factores de riesgo para aislamiento de Enterobacterias BLEE, derivar y validar un puntaje
con el fin de identificar de manera rápida los pacientes con infección por gérmenes
BLEE. Es además el primer estudio que evaluó específicamente solo pacientes con
malignidad solida o hematológica. La tabla 5-1. muestra los estudios identificados en la
literatura que han evaluado sistemas de puntuación para identificar pacientes con
infección o colonización por Enterobacterias BLEE. El presente estudio se destaca
además por incluir la población con mayor número de pacientes (n=1695).
Este estudio parte de factores de riesgo ya reconocidos en investigaciones previas pero
buscó identificar variables adicionales relacionadas con población oncológica. El análisis
multivariable identificó ocho variables asociadas con la presencia de aislamiento
microbiológico de Enterobacterias BLEE. Estas incluyeron la hospitalización en el último
año, hospitalización prolongada mayor a 7 días, terapia inmunosupresora por esteroides
o inhibidores de calcineurina, presencia de neutropenia, uso de dispositivos invasivos,
exposición a Betalactámicos en el último mes, neoplasia en remisión y no uso de
quimioterapia en los último 3 meses. Los factores identificados en general se enmarcan
en factores del entorno epidemiológico y relacionados con los cuidados de salud. Estos
factores confirman algunos ya identificados en estudios previos (9). El puntaje
desarrollado incluyó variables simples de evaluar de manera clínica una vez se tenga
contacto con el paciente y su historia clínica previa.
Es llamativo que las variables neoplasia en remisión y no uso de quimioterapia en los
último 3 meses estuvieran asociadas a mayor riesgo de infección por BLEE, dado que la
literatura reporta que por el contrario el cáncer activo(71) y la exposición reciente aDiscusión 39
quimioterapia(55) son factores de riesgo para infección. Este estudio se realizó en el INC,
institución de referencia nacional para el manejo del cáncer en Colombia, por tanto el
grupo de pacientes incluidos con cáncer en remisión fue bajo (entre 4 a 8%) y solo hubo
una diferencia estadística al comparar el grupo BLEE y No-BLEE en la fase de derivación
pero no en la de validación (p=0.031 y p=0.197 respectivamente). Se considera que los
pacientes en remisión del cáncer pueden estar expuestos a otros factores de riesgo no
medidos dado que en general son atendidos inicialmente fuera del INC y luego son
remitidos al INC por el antecedente de cáncer. La quimioterapia durante los últimos 3
meses fue recibida aproximadamente por un tercio de los pacientes en ambas fases del
estudio (entre 34 a 42%) y también solo hubo diferencia estadística al comparar el grupo
BLEE y No-BLEE en la fase de derivación pero no en la de validación (p=0.046 y p=0.877
respectivamente). Los pacientes en quimioterapia en general tienen mejores medidas de
aislamiento y protección, por tanto los pacientes que no se encuentran en fase de
quimioterapia podrían estar expuestos a transmisión cruzada por gérmenes resistentes
una vez ingresen al hospital. Así mismo, se debe resaltar que la quimioterapia que induce
neutropenia profunda es la más reportada en literatura como factor de riesgo para
infecciones por gérmenes resistentes(72), así como también lo encontró el presente
estudio.
El sistema de puntaje tanto en la versión cruda como ponderada solo logró una
capacidad de aceptable a baja para discriminar pacientes con o sin aislamiento de
Enterobacterias BLEE. El rendimiento operativo fue mejor para la Fase 1 - Derivación sin
embargo bajó en la Fase 2 - Validación (ROC-AUC 0.68 a 0.55). Los puntos de corte
seleccionados por el método de Liu(61) que maximizan la sensibilidad y la especificidad
mostraron valores en general bajos tanto para la fase de Derivación y Validación
(Sensibilidad 68% y 32%, Especificidad 61% y 83% respectivamente), además la
Exactitud fue baja y se generó una proporción entre 30 a 40% de mala clasificación de
pacientes.
Los sistemas de puntuación no solo pueden medirse con la capacidad de máxima
discriminación con la ROC-AUC, también debe tenerse en cuenta el objetivo de su
implementación. Si el objetivo es tamizar pacientes hospitalizados para determinar su
riesgo de infección por Enterobacterias BLEE, se debe buscar un punto de corte con la
máxima sensibilidad con el fin de captar a la mayoría de pacientes a riesgo al precio de
bajar la especificidad, de esta manera no se escaparían pacientes con necesidad deDiscusión 40
tratamiento con carbapenémicos y necesidad de aislamiento de contacto; la limitante de
este abordaje es que muchos pacientes sin riesgo terminarían recibiendo antibiótico de
amplio espectro sin necesidad. De otro lado, si el objetivo es guiar la terapia antibiótica,
específicamente para evitar el uso indiscriminado de carbapenémicos, se debe buscar un
punto de corte con baja sensibilidad y alta especificidad(73,74).
En el modelo de Tumbarello et al (60), el punto de corte de al menos 3 puntos tuvo alta
sensibilidad (93%) y VPN (97%), pero baja especificidad (62%) y VPP (45%); al subir el
punto de corte a 6 puntos la sensibilidad y el VPN disminuyeron a 63% y 88%, pero la
especificidad y VPP aumentaron a 95% y 80%. En el modelo de Duke (55), con un punto
de corte de 8 puntos se obtuvo buena especificad y VPP (95% y 79%, respectivamente)
pero baja sensibilidad (58%). En el estudio de Kengkla (14) el punto de corte de 9 puntos
obtuvo una moderada sensibilidad (74%) y VPN (68%) con inadecuada especificidad
(66%). El modelo más reciente propuesto por Lee (12) al usar un punto de corte mayor a
2 puntos se obtuvo alta sensibilidad (84%) especificidad (92%).
Al evaluar el rendimiento operativo maximizando la sensibilidad (punto de corte ≥1 con el
puntaje crudo) en la población de Derivación como de Validación, se encuentra que la
mayoría de pacientes tiene al menos 1 factor de riesgo de los identificados en el estudio
(sensibilidad del 100% y 99% en cada fase), pero con un alto porcentaje de falsos
positivos (100% y 97% en cada fase), por lo cual se hace poco práctica la escala para
excluir pacientes sin riesgo de infección por gérmenes BLEE, se sobrestimaría el uso
emperico de carbapenémicos y la necesidad de aislamiento. Al usar alta especificidad
(punto de corte ≥7 con puntaje crudo) en ambas poblaciones de Derivación y Validación,
se encuentra que la mayoría de pacientes sin BLEE queda bien seleccionado (100% de
especificidad), pero solo se captura 1% de pacientes con BLEE y por tanto la capacidad
seleccionar pacientes con alto riesgo de BLEE es muy baja, de esta manera se dejarían
de tratar con carbapenémicos una gran cantidad de pacientes que posiblemente lo
requieran y por tanto aumentaría el riesgo de mortalidad (Tabla 4-9). Por estas razones,
no hay un buen punto de corte para predecir alto riesgo de infección por Enterobacterias
BLEE ni para tomar decisiones sobre la prescripción de antibióticoterapia empírica.
Los estudios de derivación de sistemas de puntuación previos posiblemente tengan
mejor rendimiento operativo por tratarse de población más seleccionada, por ejemplo laDiscusión 41
inclusión de pacientes solo con infección en las primeras 48 horas, solo con infección por
E.coli o pacientes con bacteriemia(22). Los pacientes incluidos en este estudio difieren
de las poblaciones usualmente incluidas en los estudios de derivación de puntajes de
riesgo para Enterobacterias BLEE. Se incluyeron todos los rangos de edad, la infección o
colonización, todas las especies de Enterobacterias, las infecciones de la comunidad y
las hospitalarias, así como la infección de cualquier órgano. Estas características reflejan
mejor el comportamiento de las infecciones en la vida real de una institución con el fin de
hacer más generalizable los resultados.
Se considera que la población incluida en el presente estudio tiene una prevalencia más
alta de circulación de gérmenes BLEE que población ambulatoria de Bogotá,
especialmente de E.coli (20% vs 6.4%)(4). Así mismo, con los datos que proporciona la
cohorte de Validación, se puede considerar que la población del INC tiene alta morbilidad
debido a que aproximadamente 70% ha tenido una hospitalización en el último año, 40%
recibió quimioterapia en los últimos 3 meses, 45% tenía presente un dispositivo invasivo
al momento de la toma del cultivo y 25% estuvo expuesto a antibióticos en el último mes.
Esto representa una alta prevalencia de factores de riesgo en toda la población
oncológica y por tanto la capacidad de estas variables para discriminar pacientes con
infección por Enterobacterias BLEE probablemente disminuya al ser factores compartidos
por toda la población.
En el contexto de pacientes con cáncer e inmunosupresión, probablemente la conducta
terapéutica actual se encamine a establecer el grupo de riesgo del paciente y en general
a comenzar tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro hasta tener el
aislamiento microbiológico. Esta conducta está en relación con la recomendación
reciente basada en estudios observacionales de clasificar a los pacientes de acuerdo al
estado inmune, la fuente de infección y la severidad de presentación de la
enfermedad(7,8). En esta recomendación los pacientes inmunosuprimidos (neutropenia,
leucemia, linfoma, VIH, trasplante de órgano solido o células hematopoyéticas,
quimioterapia citotóxica o uso de esteroides) y los pacientes gravemente enfermos (Pitt
score o APACHE II elevados, necesidad de UCI o presencia de choque séptico) se
clasifican dentro del "Grupo 1" y se recomienda el inicio de tratamiento empírico con
carbapenémicos(8).Discusión 42
Los resultados del presente estudio permiten concluir que en pacientes de alto riesgo
para infecciones por Enterobacterias BLEE como los pacientes con cáncer, el puntaje de
riesgo no logra discriminar adecuadamente a los pacientes y por tanto se deben buscar
otros métodos como las pruebas de detección rápida para identificar tempranamente
pacientes con este tipo de infecciones y dirigir la terapia antibiótica(75,76).
Las limitaciones del estudio incluyen su carácter retrospectivo, donde la fuente de
información fueron historias clínicas y por tanto la calidad y precisión de los datos puede
ser baja; la no inclusión de algunas variables específicas de los pacientes oncológicos
(tipo de neoplasia, tipo de quimioterapia, puntaje de ECOG, puntaje de Karnofsky) lo cual
pudo haber brindado mayor información o permitir hacer una mejor clasificación de los
pacientes; la no distinción entre infección vs colonización, variables que de manera
retrospectiva son difíciles de discriminar y se propone sean validadas de manera
prospectiva; la no discriminación entre infección de la comunidad o asociada al cuidado
de la salud, ni la discriminación entre bacteriemia o infecciones específicas de un órgano,
lo cual podría relacionarse con mejor especificidad de los factores de riesgo. Por último,
se trata de un estudio realizado en una sola institución especializada en cáncer de
Colombia y por tanto los resultados no son generalizables a otras instituciones con
características distintas.Discusión 43
Tabla 5-1. Estudios identificados en la literatura que han evaluado sistemas de puntuación para la identificación de pacientes con infección o
colonización por Enterobacterias BLEE. Al final se incluye el estudio desarrollado en este proyecto.
Estudio Año País Diseño Validación Pacientes Inclusión Exclusión Variables identificadas Rendimiento
(n) operativo
Tumbarello 2008- Italia Derivación: Externa y Derivación Cultivos positivos para Infección previa Antibiótico: OR 3.6 Sen:94%
(2011) 2009 casos y temporal 339 (1:2). BLEE, cualquier por BLEE; falta de Hospitalización previa: OR 5.6 Esp:41%
controles; Validación muestra, primeras 48 datos. Remisión: OR 5.6 ROC-AUC:0.83
Validación 510 (1:4). h. Apareado por sala y Catéter urinario: OR 3.5
prospectiva. mes de admisión. Charlson: OR 3.8
Edad >70: OR 3.2
Johnson 2008- USA Casos y No 448 (1:3) Cultivos positivos para Falta de datos. Antibiótico: OR 3.4 Sen:87%
(2013) 2010 controles BLEE, cualquier Hospitalización previa: OR 2.6 Esp:69%
retrospectivo. muestra, primeras 48 Remisión: OR 5.3 ROC-AUC:0.89
horas, signos y Catéter urinario: 6.89
síntomas de infección. Inmunosupresión: 2.6
Apareado por sala y
mes de admisión, no
infección previa por
BLEE.
Kengkla 2011- Tailandia Cohorte, No 810 Cultivos positivos para Datos faltantes, Antibiótico: OR 12.9 Sen:74%
(2016) 2014 retrospectivo. E.coli desde la remisión de otro Hospitalización prolongada: OR 1.8 Esp:66%
admisión, signos y hospital último Infección previa BLEE: OR 7.8 ROC-AUC:0.77
síntomas de infección. mes. Edad >55 años: OR 1.5
Sexo hombre: OR 1.5
Infección nosocomial: OR 3.2
Sepsis: OR 1.79
Lee (2017) 2008- Taiwán Cohorte, No 1141 Hemocultivos positivos Inicio de Antibiótico: OR 15.2 Sen:84%
2013 retrospectivo. enterobacterias, signos bacteriemia en el Hospitalización previa: OR 3.7 Esp:92%
y síntomas de hospital, Unidad cuidado crónico: OR 27.7 ROC-AUC:0.92
infección. polimicrobiana. Procedimientos invasivos: OR 12.3
Visita frecuente (3) a urgencia: OR
9.9
Enfermedad urológica: OR 3.38
DM: OR 2.0
INC (2019) 2013- Colombia Derivación: Interna y Derivación Pacientes con cáncer, Infección previa Antibiótico: OR 1.6 Sen:68%
2017 casos y temporal 710 (1:2). Cultivos positivos para por BLEE; falta de Hospitalización previa: OR 4.8 Esp:61%
controles; Validación BLEE, cualquier datos. Hospitalización prolongada: OR 5.3 ROC-AUC:0.68
Validación 985 (1:4) muestra durante Dispositivos invasivos: OR 1.5
prospectiva. hospitalización Inmunosupresión: OR 2.9
Apareado por sala y Neutropenia: OR 1.9
mes de admisión. Neoplasia inactiva: OR 2.7
No quimioterapia: OR 1.9Anexo A 45
A. Anexo: Formato de Recolección de
datos - Fase 1.Anexo A 46Anexo A 47Anexo B 49
B. Anexo: Formato de Recolección
de datos - Fase 2.Anexo B 50Bibliografía 51
Bibliografía
1. De Freitas LC. Políticas de responsabilização: Entre a falta de evidência e a ética.
Vol. 43, Cadernos de Pesquisa. 2013.
2. Karanika S, Karantanos T, Arvanitis M, Grigoras C, Mylonakis E. Fecal
Colonization with Extended-spectrum Beta-lactamase-Producing
Enterobacteriaceae and Risk Factors among Healthy Individuals: A Systematic
Review and Metaanalysis. Clin Infect Dis. 2016;63(3):310–8.
3. González L, Cortés JA. Revisión sistemática de la farmacorresistencia en
enterobacterias de aislamientos hospitalarios en Colombia. Biomédica.
2014;3434:180–97180.
4. Leal AL, Cortés JA, Arias G, Ovalle MV, Saavedra SY, Buitrago G, et al.
Emergencia de fenotipos resistentes a cefalosporinas de tercera generación en
Enterobacteriaceae causantes de infección del tracto urinario de inicio comunitario
en hospitales de Colombia. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(5):298–303.
5. Schwaber MJ, Navon-venezia S, Kaye KS, Ben-ami R, Schwartz D, Carmeli Y.
Clinical and Economic Impact of Bacteremia with Extended-. 2006;50(4):1257–62.
6. Tamma PD, Rodriguez-Baňo J. The use of noncarbapenem β-lactams for the
treatment of extended-spectrum β-lactamase infections. Clin Infect Dis. 2017;
7. Rodriguez-Baño J, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, Pascual A. Treatment of
Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-. Clin Microbiol Rev. 2018;31(2):1–
42.
8. Gutiérrez-Gutiérrez B, Rodríguez-Baño J. Current options for the treatment of
infections due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae
in different groups of patients. Clin Microbiol Infect. 2019 Apr 12;0(xxxx).
9. Bassetti M, Carnelutti A, Peghin M. Patient specific risk stratification for
antimicrobial resistance and possible treatment strategies in gram-negative
bacterial infections. Jan 2, 2017 p. 55–65.
10. Sheu CC, Lin SY, Chang YT, Lee CY, Chen YH, Hsueh PR. Management of
infections caused by extended-spectrum β–lactamase-producing
Enterobacteriaceae: current evidence and future prospects. Expert Rev Anti Infect
Ther. 2018 Mar 4;16(3):205–18.
11. Trecarichi EM, Cauda R, Tumbarello M. Detecting risk and predicting patient
mortality in patients with extended-spectrum -lactamase-producing
Enterobacteriaceae bloodstream infections. Future Microbiol. 2012;7(10):1173–89.
12. Lee C-HC-C, Chu F-Y, Hsieh C-C, Hong M-Y, Chi C-H, Ko W-C, et al. A simple
scoring algorithm predicting extended-spectrum beta-lactamase producers in
adults with community-onset monomicrobial Enterobacteriaceae bacteremia:
Matters of frequent emergency department users. Medicine (Baltimore). 2017
Apr;96(16):e6648.
13. Chopra T, Marchaim D, Johnson PC, Chalana IK, Tamam Z, Mohammed M, et al.Bibliografía 52
Risk factors for bloodstream infection caused by extended-spectrum β-lactamase-
producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: A focus on antimicrobials
including cefepime. Am J Infect Control. 2015;43(7):719–23.
14. Kengkla K, Charoensuk N, Chaichana M, Puangjan S, Rattanapornsompong T,
Choorassamee J, et al. Clinical risk scoring system for predicting extended-
spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli infection in hospitalized patients.
J Hosp Infect. 2016;
15. Biehl LM, Schmidt-Hieber M, Liss B, Cornely OA, Vehreschild MJGT. Colonization
and infection with extended spectrum beta-lactamase producing
Enterobacteriaceae in high-risk patients - Review of the literature from a clinical
perspective. Crit Rev Microbiol. 2016;42(1):1–16.
16. Alevizakos M, Gaitanidis A, Andreatos N, Arunachalam K, Flokas E, Mylonakis E,
et al. Bloodstream infections due to extended-spectrum β-lactamase-producing
Enterobacteriaceae among patients with malignancy: a systematic review and
meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2017 Nov;50(5):657–63.
17. Van der Velden WJFM, Herbers AHE, Netea MG, Blijlevens NMA. Mucosal barrier
injury, fever and infection in neutropenic patients with cancer: Introducing the
paradigm febrile mucositis. Br J Haematol. 2014;167(4):441–52.
18. Montassier E, Batard E, Gastinne T, Potel G, de La Cochetiere MF. Recent
changes in bacteremia in patients with cancer: a systematic review of epidemiology
and antibiotic resistance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013/01/29.
2013;32(7):841–50.
19. Cornejo-Juárez P, Pérez-Jiménez C, Silva-Sánchez J, Velázquez-Acosta C,
González-Lara F, Reyna-Flores F, et al. Molecular Analysis and Risk Factors for
Escherichia coli Producing Extended-Spectrum β-Lactamase Bloodstream Infection
in Hematological Malignancies. Sola C, editor. PLoS One. 2012 Apr
23;7(4):e35780.
20. César-Arce A, Volkow-Fernández P, Valero-Saldaña LM, Acosta-Maldonado B,
Vilar-Compte D, Cornejo-Juárez P. Infectious Complications and Multidrug-
Resistant Bacteria in Patients With Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the
First 12 Months After Transplant. Transplant Proc. 2017;49(6):1444–8.
21. Golzarri MF, Silva-Sánchez J, Cornejo-Juárez P, Barrios-Camacho H, Chora-
Hernández LD, Velázquez-Acosta C, et al. Colonization by fecal extended-
spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae and surgical site infections in
patients with cancer undergoing gastrointestinal and gynecologic surgery. Am J
Infect Control. 2019;000:1–6.
22. Mohd Sazlly Lim S, Wong PL, Sulaiman H, Atiya N, Hisham Shunmugam R, Liew
SM. Clinical prediction models for ESBL-Enterobacteriaceae colonization or
infection: a systematic review. J Hosp Infect. 2019;102(1):8–16.
23. Mandell GL, Bennett JE DR. Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed.
Philadelphia: Elsevier; 2015.
24. Versalovick J, Carroll K, Funke G, Jorgense J, Landry M, Warnock D. Manual of
Clinical Microbiology (Manual of Clinical Microbiology). 9th editio. Vol. 9781555810,
Washington (DC): American Society for Microbiology. Washington: ASM Press;
2007.; 2015. 2113 p.
25. W EL, M ÁR. Enfermedades Infecciosas de homo sapiens. 1ra ed. CIB; 2014.
26. Navarro F, Miró E, Mirelis B. Lectura interpretada del antibiograma de
enterobacterias. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(9):638–45.
27. Alós J-I. Resistencia bacteriana a los antibióticos: una crisis global. Enferm InfeccBibliografía 53
Microbiol Clin. 2015;33(10):692–9.
28. Daza Pérez R.M. Resistencia bacteriana a antimicrobianos: su importancia en la
toma de decisiones en la práctica diaria. Inf Ter del Sist Nac Salud. 1998;Vol.
22:57–67.
29. Vila J, Rodríguez-Baño J, Gargallo-Viola D. Editorial: Prudent use of antibacterial
agents: Are we entering in an era of infections with no effective antibacterial
agents? What can we do? Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(9):577–9.
30. Téllez Guerrero EM, Torres Saavedra FA. Puntaje de Tumbarello en la predicción
de infección de vías urinarias por enterobaterias BLEE adquirida en la comunidad:
Estudio de prueba diagnóstica. Repos Univ Nac Colombai. 2017;54.
31. Viale P, Giannella M, Lewis R, Trecarichi EM, Petrosillo N, Tumbarello M.
Predictors of mortality in multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream
infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013/10/01. 2013;11(10):1053–63.
32. Jiménez A, Alvarado A, Gómez F, Carrero G, Fajardo C. Factores de riesgo
asociados al aislamiento de Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae productoras
de betalactamasas de espectro extendido en un hospital de cuarto nivel en
Colombia. Biomédica. 2013 Aug 9;34(0):16.
33. Ben‐ Ami R, Rodríguez‐ Baño J, Arslan H, Pitout JDD, Quentin C, Calbo ES, et al.
A Multinational Survey of Risk Factors for Infection with Extended‐ Spectrum
β‐ Lactamase–Producing Enterobacteriaceae in Nonhospitalized Patients. Clin
Infect Dis. 2009 Jul 21;49(5):682–90.
34. Briceño DF, Correa A, Valencia C, Torres JA, Pacheco R, Montealegre MC, et al.
Actualización de la resistencia a antimicrobianos de bacilos Gram negativos
aislados en hospitales de nivel III de Colombia: años 2006, 2007 y 2008.
Biomédica. 2014;30(3):371.
35. Salles MJC, Zurita J, Mejía C, Villegas M V., Alvarez C, Bavestrello L, et al.
Resistant Gram-negative infections in the outpatient setting in Latin America. Vol.
141, Epidemiology and Infection. 2013. p. 2459–72.
36. Ambler RP. The structure of B-lactamases. Philos Trans R Soc B Biol Sci.
1980;289:321–31.
37. Bush K, Jacoby GA. Updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob
Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):969–76.
38. Bush K. Past and Present Perspectives on β-Lactamases. Antimicrob Agents
Chemother. 2018;62(10).
39. Gutiérrez-Gutiérrez B, Salamanca E, de Cueto M, Hsueh P-R, Viale P, Paño-Pardo
JR, et al. A Predictive Model of Mortality in Patients With Bloodstream Infections
due to Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae. Mayo Clin Proc.
2016;91(10):1362–71.
40. Cantón R, Novais A, Valverde A, Machado E, Peixe L, Baquero F, et al.
Prevalence and spread of extended-spectrum beta-lactamase-producing
Enterobacteriaceae in Europe. Clin Microbiol Infect. 2008 Jan 1;14 Suppl 1:144–
53.
41. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic Resistance Threats. Centers
Dis Control Prev. 2013;22–50.
42. WHO | Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research,
discovery, and development of new antibiotics. WHO. 2017;
43. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, et al.
Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of
antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018Bibliografía 54
Mar;18(3):318–27.
44. Alevizakos M, Karanika S, Detsis M, Mylonakis E. Colonisation with extended-
spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae and risk for infection among
patients with solid or haematological malignancy: a systematic review and meta-
analysis. Int J Antimicrob Agents. 2016 Dec 1;48(6):647–54.
45. O’Fallon E, Gautam S, D’Agata EMC. Colonization with Multidrug‐ Resistant
Gram‐ Negative Bacteria: Prolonged Duration and Frequent Cocolonization. Clin
Infect Dis. 2009;48(10):1375–81.
46. García-hernández AM, García-vázquez E, Hernández-torres A, Ruiz J, Yagüe G.
Bacteriemias por E. coli BLEA: significación clínica y perspectivas actuales. Rev
Esp Quim. 2011;24(2):57–66.
47. Aguirre-Quinonero A, Martinez-Martinez L, Aitken SL, Tarrand JJ, Deshpande LM,
Tverdek FP, et al. Global dissemination of extensively drug-resistant
carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection,
treatment and infection control. Clin Infect Dis. 2014/12/30. 2014;58(3):501–12.
48. Cornejo-Juárez P, Suárez-Cuenca JA, Volkow-Fernández P, Silva-Sánchez J,
Barrios-Camacho H, Nájera-León E, et al. Fecal ESBL Escherichia coli carriage as
a risk factor for bacteremia in patients with hematological malignancies. Support
Care Cancer. 2016;24(1):253–9.
49. Trecarichi EM, Pagano L, Candoni A, Pastore D, Cattaneo C, Fanci R, et al.
Current epidemiology and antimicrobial resistance data for bacterial bloodstream
infections in patients with hematologic malignancies: An Italian multicentre
prospective survey. Clin Microbiol Infect. 2015;21(4):337–43.
50. Perez F, Adachi J, Bonomo RA. Antibiotic-Resistant Gram-Negative Bacterial
Infections in Patients With Cancer. In: Clin Infect Dis. Medical and Research
Services, Louis Stokes Cleveland Veterans Affairs Medical CenterDepartment of
Infectious Diseases, Infection Control and Employee Health, The University of
Texas MD Anderson Cancer Center, Houston; 2014. p. S335-9.
51. Marin M, Gudiol C, Ardanuy C, Garcia-Vidal C, Calvo M, Arnan M, et al.
Bloodstream infections in neutropenic patients with cancer: differences between
patients with haematological malignancies and solid tumours. J Infect. 2014/06/25.
2014;69(5):417–23.
52. Klastersky J, Georgala A. Strategies for the empirical management of infection in
cancer patients with emphasis on the emergence of resistant gram-negative
bacteria. Crit Rev Oncol Hematol. 2014/08/26. 2014;92(3):268–78.
53. Cuervo-Maldonado SI, Bermúdez CD, Enciso L, Gómez-Rincón JC, Castillo JS,
Sánchez R, et al. Guía de práctica clínica para el diagnóstico y el tratamiento de
las infecciones bacterianas y micóticas en pacientes oncológicos mayores de 15
años con neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo. Rev Colomb Cancerol.
2014;18(4):186–96.
54. Tumbarello M, Trecarichi EM, Tumietto F, Bono V Del, De Rosa FG, Bassetti M, et
al. Predictive models for identification of hospitalized patients harboring KPC-
producing klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2014;
55. Johnson SW, Anderson DJ, May DB, Drew RH. Utility of a Clinical Risk Factor
Scoring Model in Predicting Infection with Extended-Spectrum β-Lactamase-
Producing Enterobacteriaceae on Hospital Admission. Infect Control Hosp
Epidemiol. 2013/03/08. 2013;34(4):385–92.
56. Kang CI, Chung DR, Ko KS, Peck KR, Song JH, Korean Network for Study of
Infectious Diseases. Risk factors for infection and treatment outcome of extended-Bibliografía 55
spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae
bacteremia in patients with hematologic malignancy. Ann Hematol. 2012 Jan
10;91(1):115–21.
57. Mohd Sazlly Lim S, Wong PL, Sulaiman H, Atiya N, Shunmugam RH, Liew SMSM,
et al. Clinical prediction models for ESBL-Enterobacteriaceae colonization or
infection: A systematic review. J Hosp Infect. 2019 Jan 14;102(1):8–16.
58. Pepe MS. The Statistical Evaluation of Medical Tests for Classification and
Prediction. OXFORD UNIVERSITY PRESS; 2003. 302 p.
59. Charlson M, Szatrowski TP, Peterson ’ J, Ggld~ J. @=-435w4w VALIDATION OF
A COMBINED COMORBIDITY INDEX. Vol. 47, J Clin Epidemiol. 1251.
60. Tumbarello M, Trecarichi EM, Bassetti M, De Rosa FG, Spanu T, Di Meco E, et al.
Identifying Patients Harboring Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing
Enterobacteriaceae on Hospital Admission: Derivation and Validation of a Scoring
System ▿. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jul;55(7):3485–90.
61. Liu X. Classification accuracy and cut point selection. Stat Med. 2012;31(23):2676–
86.
62. INS IN de salud. Resultados de la Vigilancia por Laboratorio de Resistencia
antimicrobiana en Infecciones Asociadas a la Atención en Salud (IAAS) 2017.
2017.
63. Esparza G, Ariza B, Bedoya AM, Bustos I, Castañeda-Ramirez CR, De la Cadena
E, et al. Estrategias para la implementación y reporte de los puntos de corte CLSI
vigentes y pruebas fenotípicas confirmatorias para BLEE y carbapenemasas en
bacilos Gram negativos en laboratorios clínicos de Colombia. Infectio. 2014 Jan
3;17(2):80–9.
64. De Salud M. Resolucion 8430 de 1993. 1993.
65. Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS),
OMS. Pautas CIOMS 2017. Pautas éticas internacionales para la investigación
biomédica en seres humanos. 2017. 5–8 p.
66. Nocua-Báez LC, Cortes-Luna JA, Leal-Castro AL, Arias-León GF, Ovalle-Guerro
MV, Saavedra-Rojas SY, et al. Susceptibilidad antimicrobiana de enterobacterias
identificadas en infección urinaria adquirida en la comunidad, en gestantes en
nueve hospitales de Colombia. Rev Colomb Obstet Ginecol. 2017;68(4):275.
67. Paterson DL. Recommendation for treatment of severe infections caused by
Enterobacteriaceae producing extended-spectrum β-lactamases (ESBLs). Clin
Microbiol Infect. 2000;6(9):460–3.
68. Lee NY, Huang WH, Tsui KC, Hsueh PR, Ko WC. Carbapenem therapy for
bacteremia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli or
Klebsiella pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011;
69. Guh AY, Limbago BM, Kallen AJ. Epidemiology and prevention of carbapenem-
resistant Enterobacteriaceae in the United States. Expert Rev Anti Infect Ther.
2014;12(5):565–80.
70. Potter RF, D’Souza AW, Dantas G. The rapid spread of carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae. Drug Resist Updat. 2016/12/04. 2016;29:30–46.
71. Baker TM, Satlin MJ. The growing threat of multidrug-resistant Gram-negative
infections in patients with hematologic malignancies. Leuk Lymphoma. 2016/06/25.
2016;57(10):2245–58.
72. Kim YJ, Jung SM, Kang J, Ryoo SM, Sohn CH, Seo DW, et al. Risk factors for
extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae infection
causing septic shock in cancer patients with chemotherapy-induced febrileBibliografía 56
neutropenia. Intern Emerg Med. 2019;(0123456789).
73. Van Griensven J, Florence E, Van Den Ende J. Validation of clinical scores for risk
assessment. Clin Infect Dis. 2012;54(10):1520–1.
74. Zweig’ MH, Campbell2 G. Receiver-Operating Characteristic (ROC) Plots: A
Fundamental Evaluation Tool in Clinical Medicine. Vol. 39, CUNICAL CHEMISTRY.
1993.
75. Dortet L, Poirel L, Nordmann P. Rapid Detection of Extended-Spectrum-
Lactamase-Producing Enterobacteriaceae from Urine Samples by Use of the ESBL
NDP Test. 2014;
76. Nordmann P, Dortet L, Poirel L. Rapid detection of extended-spectrum-β-
lactamase-producing Enterobacteriaceae. J Clin Microbiol. 2012;50(9):3016–22.