Caracterización clínica, inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población Colombiana
Autor: Gil Calderón, Diana Rocío
Asesor: Ramírez Suarez, Adriana Rocío (Thesis advisor)
Fecha: 2013
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica, multisistemica y muy heterogénea en su presentación y compromiso de órgano durante su evolución, tales como hipertensión pulmonar arterial, enfermedad pulmonar intersticial difusa, ulceras digitales, compromiso cardiaco, gastrointestinal y renal, dicha variación está enmarcada con la etnicidad. Nuevos criterios han sido propuestos con el objetivo de detectarla en estadios tempranos y mejorar el pronóstico. Objetivos: Describir la presentación clínica, frecuencia de compromiso de órgano, características inmunológicas y patrón capilaroscopio de pacientes colombianos con esclerosis sistémica y determinar las características asociados con el compromiso pulmonar e hipertensión pulmonar. Metodología: Estudio de corte transversal en una población de individuos Colombianos. Se analizaron pacientes y sus historias clínicas del servicio de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia, evaluados por presentar fenómeno de Raynoud y esclerosis sistémica probable entre el 2010 y el 2012, se clasificaron en tres grupos usando los criterios clasificatorios de LeRoy y Medsger y los criterios preliminares para diagnóstico de esclerosis sistémica muy temprana de EULAR Scleroderma Trials and Research Group así: pre-esclerodermia o esclerosis sistémica muy temprana (preSSc), esclerosis sistémica limitada (LcSSc) y esclerosis sistémica difusa (dcSSc). Los datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio fueron colectados en el cuestionario estándar. Nosotros utilizamos STATA 11 para el análisis estadístico, los datos categóricos fueron analizados por test exacto de Fisher cuando dos grupos fueron comparados y tablas de contingencia (chi-square) cuando tres grupos fueron comparados. Los datos continuos fueron comparados por análisis de variancia (ANOVA), p  0.05 fue considerada estadísticamente significativa y el riesgo medido por odds ratio.  Resultados: Se evaluaron 110 pacientes, con una edad promedio al diagnóstico de 56 años (23-79), LcSSc fue el más frecuente subtipo (61%), seguido por preSSc (25.5%) y dcSSc (13.5%), de sexo femenino predominantemente en el 92%. El anticuerpo especifico de la enfermedad más frecuente fue anti-centrómero en el 73.4% de los casos. Y la frecuencia de hipertensión pulmonar evaluada por ecocardiograma transtoracico fue 26.4% y siendo más frecuente en el grupo de pacientes con dcSSc que en el subgrupo lcSSc o preSSc (53.8%, 25.5% y 38.5%, respectivamente p0.05 para ambas comparaciones). Así mismo, el compromiso pulmonar fue más frecuente en dcSSc que en lcSSC (92.9% vs 28.6% p0.001). Considerando todos los pacientes, se encontró que la esclerodactilia (OR 10.24; 95% IC 2.17-94.8 p=0.0006), anti-scl70 positivo (OR 6.69; 95% IC 1.01-73.3 p=0.018) y patrón activo de capilaroscopia (OR 10.2; 95% CI 1.6 - 105 p = 0.003) están relacionados con una mayor probabilidad de presentar compromiso pulmonar, así mismo la presencia de anticuerpos anti-centrómero es un factor protector (OR 0.21; 95% IC 0.07-0.64 p=0.0015). Con respecto a la hipertensión pulmonar probable solo DLco 80% (OR 5.7; 95% CI 1.16 – 36 p= 0.01) estuvo relacionado. Conclusión: El presente estudio es el primero en investigar el compromiso de órgano en pacientes colombianos con preesclerosis o esclerosis sistémica muy temprana. Encontrando características clínicas que podrían predecir el compromiso pulmonar e hipertensión pulmonar, siendo estas dos condiciones más frecuentes en pacientes con la variedad difusa, similar a lo observado en estudios previos.

Caracterización Clínica, Inmunológica
y hallazgos Capilaroscopicos de
esclerosis sistémica, y asociación
con compromiso pulmonar en una
población Colombiana
Diana Rocío Gil Calderón
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2013Caracterización Clínica, Inmunológica
y hallazgos Capilaroscopicos de
esclerosis sistémica, y asociación
con compromiso pulmonar en una
población Colombiana
Diana Rocío Gil Calderón
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Reumatología
Director (a):
Dr. Federico Rondón Herrera M.D.
Línea de Investigación:
Esclerosis Sistémica
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2013A mis padres, hermanos y amado sobrino
O
Los grandes conocimientos engendran las
grandes dudas.
Aristóteles.Agradecimientos
Agradecimientos al Dr. Federico Rondón y Dr. Antonio Iglesias, por su supervisión y
consejos para la realización del presente estudio.
Agradecimientos a mis compañeros de Especialización de Reumatología por su interés y
colaboración en el reclutamiento de los pacientes.Resumen IX
Resumen
Introducción: La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica, multisistemica y muy
heterogénea en su presentación y compromiso de órgano durante su evolución, tales
como hipertensión pulmonar arterial, enfermedad pulmonar intersticial difusa, ulceras
digitales, compromiso cardiaco, gastrointestinal y renal, dicha variación está enmarcada
con la etnicidad. Nuevos criterios han sido propuestos con el objetivo de detectarla en
estadios tempranos y mejorar el pronóstico.
Objetivos: Describir la presentación clínica, frecuencia de compromiso de órgano,
características inmunológicas y patrón capilaroscopio de pacientes colombianos con
esclerosis sistémica y determinar las características asociados con el compromiso
pulmonar e hipertensión pulmonar.
Metodología: Estudio de corte transversal en una población de individuos Colombianos.
Se analizaron pacientes y sus historias clínicas del servicio de Reumatología de la
Universidad Nacional de Colombia, evaluados por presentar fenómeno de Raynoud y
esclerosis sistémica probable entre el 2010 y el 2012, se clasificaron en tres grupos
usando los criterios clasificatorios de LeRoy y Medsger y los criterios preliminares para
diagnóstico de esclerosis sistémica muy temprana de EULAR Scleroderma Trials and
Research Group así: pre-esclerodermia o esclerosis sistémica muy temprana (preSSc),
esclerosis sistémica limitada (LcSSc) y esclerosis sistémica difusa (dcSSc). Los datos
epidemiológicos, clínicos y de laboratorio fueron colectados en el cuestionario estándar.
Nosotros utilizamos STATA 11 para el análisis estadístico, los datos categóricos fueron
analizados por test exacto de Fisher cuando dos grupos fueron comparados y tablas de
contingencia (chi-square) cuando tres grupos fueron comparados. Los datos continuos
fueron comparados por análisis de variancia (ANOVA), p < 0.05 fue considerada
estadísticamente significativa y el riesgo medido por odds ratio.
Resultados: Se evaluaron 110 pacientes, con una edad promedio al diagnóstico de 56
años (23-79), LcSSc fue el más frecuente subtipo (61%), seguido por preSSc (25.5%) y
dcSSc (13.5%), de sexo femenino predominantemente en el 92%. El anticuerpo
especifico de la enfermedad más frecuente fue anti-centrómero en el 73.4% de losX Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población Colombiana.
casos. Y la frecuencia de hipertensión pulmonar evaluada por ecocardiograma
transtoracico fue 26.4% y siendo más frecuente en el grupo de pacientes con dcSSc que
en el subgrupo lcSSc o preSSc (53.8%, 25.5% y 38.5%, respectivamente p<0.05 para
ambas comparaciones). Así mismo, el compromiso pulmonar fue más frecuente en
dcSSc que en lcSSC (92.9% vs 28.6% p<0.001). Considerando todos los pacientes, se
encontró que la esclerodactilia (OR 10.24; 95% IC 2.17-94.8 p=0.0006), anti-scl70
positivo (OR 6.69; 95% IC 1.01-73.3 p=0.018) y patrón activo de capilaroscopia (OR
10.2; 95% CI 1.6 - 105 p = 0.003) están relacionados con una mayor probabilidad de
presentar compromiso pulmonar, así mismo la presencia de anticuerpos anti-centrómero
es un factor protector (OR 0.21; 95% IC 0.07-0.64 p=0.0015). Con respecto a la
hipertensión pulmonar probable solo DLco <80% (OR 5.7; 95% CI 1.16 – 36 p= 0.01)
estuvo relacionado.
Conclusión: El presente estudio es el primero en investigar el compromiso de órgano en
pacientes colombianos con preesclerosis o esclerosis sistémica muy temprana.
Encontrando características clínicas que podrían predecir el compromiso pulmonar e
hipertensión pulmonar, siendo estas dos condiciones más frecuentes en pacientes con la
variedad difusa, similar a lo observado en estudios previos.
Palabras clave: Esclerosis sistémica (ES), pre-esclerosis o esclerosis sistémica muy
temprana, hipertensión pulmonar en esclerosis sistémica, compromiso pulmonar de la
esclerosis sistémica
Abstract
Background/Purpose: Systemic Sclerosis (SSc) is a chronic, multisystem and clinically
heterogeneous disease characterized by microvascular involvement with either intense
vasoconstriction or smooth muscle proliferation, and with excessive extra-cellular
collagen deposition resulting in fibrosis. Patients may develop severe organ involvement,
such as pulmonary arterial hypertension (PAH), interstitial lung disease (ILD), digital
ulcers and cardiac, gastrointestinal and renal manifestations, being variable its clinicalResumen XI
expression among different ethnic groups. New classification criteria have been proposed
to detect scleroderma in the earliest stages for de purpose of performing an early
diagnosis and identify organ involvement and thus may improve prognosis.
Purpose: To investigate the clinical features, prevalence of organ involvement,
immunological characteristics and stereomicroscope nailfold capillaroscopy (SNFC)
pattern of a cohort of Colombian patients with SSc and factors associated with
pulmonary involvement and Pulmonary arterial hypertension assessed by cross-section
study.
Methods: Consecutive patients referred at the Rheumatology Unit, Universidad Nacional
de Colombia between 2010 to 2012, for evaluation of Raynaud´s phenomenon and
probable SSc were evaluated and classified in 3 subsets using a modification of LeRoy
and Medsger classification and Preliminary criteria for the very early diagnosis of SSc
from EULAR Scleroderma Trials and Research Group that included: pre-scleroderm or
very early-SSc (preSSc), limited cutaneous SSc (LcSSc) and diffuse SSc (dcSSc).
Epidemiological, clinical and laboratory data were collected according to a standard
protocol. We use STATA 11 for statistical analysis, categorical data were analyzed by
Fisher's exact test when two groups were compared and contingency tables (chi-square)
when three groups were compared. Continuous data were compared by analysis of
variance (ANOVA), p <0.05 was considered statistically significant and the risk odds ratio.
Results: One hundred and ten patients were evaluated, mean age at diagnosis was 56
(23-79) years and lcSSc was the most frequent subset (61%) followed by preSSc
(25.5%), dcSSc (13,5%), was female gender predominance (92%). Anticentromere
antibodies were more frequent (73.4%). The frequency of pulmonary arterial hypertension
assessed by echocardiography was 26.7%, and was more common in dcSSc than in
LcSSc or preSSc (53.8% , 25.5% and 38.5%, respectively; p <0.05 for both
comparisons). Concomitantly, pulmonary involvement were also more frequently detected
in patients with dcSSc than in LcSSc (92,9% vs 28.6%; respectively; p< 0.001).
Considering all the patients together, those with FVC% predicted <80% (OR 6.69; 95%
CI 2-68.54 p=0.0005), Dlco < 80% (OR 32.7; 95% CI 5.3-326 p< 0.0001), DLco/VA ratio
<70% (OR 32; 95% CI 4.8 - 330 p< 0.0001), capillaroscopic active pattern (OR 10.2;
95% CI 1.6 - 105 p = 0.003) had a higher risk of pulmonary involvement. With respect to
PAH only DLco <80% (OR 5.7; 95% CI 1.16 – 36 p= 0.01) is associated.
Conclusion: Our study is the first to aim investigate the extent of clinical organ
involvement in Colombian patients with a condition known as preSSc or early SSc. PAHXII Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población Colombiana.
and pulmonary involvement is not infrequent in our population, with discharge prevalencia
in patients with dcSSc and abnormalities in pulmonary function tests.
Keywords: Systemic Sclerosis (SSc), pre-scleroderm (preSSc) or very early-
Systemic Sclerosis, pulmonary arterial hypertension, pulmonary involvement.Contenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ......................................................................................................................... IX
Lista de tablas .............................................................................................................. XV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Marco Teórico ........................................................................................................... 3
1.1 Epidemiologia .................................................................................................. 3
1.2 Genética ....................................................................................................... 4
1.2 Clínica ............................................................................................................. 5
1.3 Diagnostico ...................................................................................................... 5
1.3.1 Autoanticuerpos .................................................................................... 7
1.3.2 Capilaroscopia .................................................................................... 10
1.4 Compromiso de órgano ................................................................................. 16
2. Planteamiento del Problema y Justificación Científica ....................................... 23
3. Objetivos del trabajo e impacto esperado ............................................................ 25
3.1 Objetivo general............................................................................................. 25
3.2 Objetivos específicos ..................................................................................... 25
3.3 Resultados esperados ................................................................................... 25
3.4 Impacto esperado .......................................................................................... 26
4. Metodología ............................................................................................................ 29
4.1 Diseño ........................................................................................................... 29
4.2 Población ....................................................................................................... 29
4.3 Criterios de inclusión ..................................................................................... 29
4.4 Criterios de exclusión..................................................................................... 30
4.5 Métodos ......................................................................................................... 30
4.6 Variables clínicas de medición ....................................................................... 32
4.7 Variables paraclínicas de medición ................................................................ 32
4.8 Instrumento de registro .................................................................................. 32
4.9 Análisis estadístico ........................................................................................ 33
4.10 Costos y financiación ..................................................................................... 33
4.11 Métodos ......................................................................................................... 33
5. Resultados .............................................................................................................. 35
6. Discusión ................................................................................................................ 41XIV Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de
esclerosis sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
A. Anexo: Formulario recolección de datos ..............................................................43
Bibliografía .....................................................................................................................47Contenido XV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Principales anticuerpos anti-nucleares asociados con esclerosis sistémica .
Tabla 2: Descripcion de las caracteristicas clinicas relacionadas con los
autoanticuerpos especificos y asociados en Esclerosis sistemica ......................................
Tabla 3: Caracteristicas demograficas, clinicas, inmunologicas, hallazgos de
capilaroscopia ....................................................................................................................
Tabla 4: Caracteristicas demograficas, clinicas, inmunologicas comparadas en los
tres subtipos .....................................................................................................................
Tabla 5: Hallazgos del lecho ungueal por capilaroscopia en los tres subtipos .............
Tabla 6: Compromiso pulmonar en los tres subtipos ...................................................
Tabla 7: Factores asociados con desarrollo de compromiso parenquimatoso
pulmonar ......................................................................................................................Introducción
La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica autoinmune, multiorgánica, poco
frecuente, con una incidencia en los Estados Unidos de 19 casos por 1.000.000 de
habitantes/año y su prevalencia es de alrededor de 242 casos por 1.000.000 de adultos.
Pero en nuestro medio no se tienen estadísticas claras de su frecuencia de presentación,
sin embargo en el servicio de reumatología de la Universidad Nacional es una de las
cinco primeras patologías de consulta. Y dado que se caracteriza por afectar de manera
significativa la calidad de vida de quienes la padecen y tener a su vez la más alta
mortalidad por caso específico entre las enfermedades reumatológicas autoinmunes, lo
cual es principalmente atribuible al compromiso pulmonar y/o vascular pulmonar
característico de la enfermedad.
Adicionalmente, los criterios actuales formulados por ACR establecen la necesidad de
realizar cada vez diagnósticos más tempranos, por lo que se planteó criterios
diagnósticos de pre-esclerosis o esclerosis sistémica muy temprana, sin embargo se
desconoce el impacto de inicio en dicho momento de la historia de la enfermedad en la
progresión cutánea y compromiso de órgano interno, también no se ha realizado
validación de los mismos, dentro de las necesidades iniciales para la implentacion de
nuevas definiciones de la enfermedad está la caracterización en nuestro medio. Dado la
heterogeneidad en su presentación clínica y que puede estar afectada por la etnicidad es
necesario determinar claramente los patrones clínicos, inmunológicos y capilaroscopicos
que son representativos de nuestra población y su posible asociación con el desarrollo de
compromiso de órgano interno. Teniendo en cuenta lo expuesto previamente, es
necesario describir las características de la población colombiana afectada por esclerosis
sistémica, poniendo en manifiesto las recomendaciones actuales de clasificación y los
posibles factores relacionados con el compromiso pulmonar y vascular pulmonar. Dado2 Introducción
que los resultados aportaran una aproximación más exacta de la enfermedad en nuestro
país.1. Marco Teórico
La Esclerosis sistémica (ES), también llamada escleroderma (skleros [duro] y derma
[piel]) es una enfermedad autoinmune multisistémica de etiología desconocida
caracterizada por tres procesos patológicos distintos: fibrosis, autoinmunidad celular /
humoral y cambios vasculares específicos que conllevan a microvasculopatía, activación
de fibroblastos y fibrosis de la piel y de los órganos internos (1). La ES es una
enfermedad compleja y heterogénea, comprende dos formas predominantes de acuerdo
a la extensión del compromiso cutáneo, forma cutánea limitada que se caracteriza por el
compromiso cutáneo de cara, cuello, proximal a rodillas y codos; y la forma cutánea
difusa con fibrosis extensa de la piel de la cara, tórax y afectación de la piel distal a codos
y rodillas. Además de los cambios en piel, el compromiso vasculopático es una de las
más importantes complicaciones de la enfermedad y principal causa de morbimortalidad
en estos pacientes.
Como proceso autoinmune, en ES se identifica presencia de autoanticuerpos en más del
95% de los pacientes (2). Se han encontrado varias asociaciones entre los diferentes
autoanticuerpos y las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
1.1 Epidemiologia
La epidemiologia de la ES no ha sido definida completamente en parte a la baja
frecuencia de la enfermedad en las diferentes poblaciones, la dificultad en el diagnóstico
y la heterogeneidad de la enfermedad. Sin embargo, en Estados Unidos se estima que
la incidencia de ES es cerca de 20 casos por millón de habitantes al año y la prevalencia
es más de 250 pacientes por millón de habitantes(3). Se presenta predominantemente
en mujeres en una proporción que va desde 3:1 a 8:1 respecto a los hombres, con un
pico de incidencia entre los 45 y 64 años. Afecta todo los grupos raciales con una mayor
frecuencia en población afro-descendiente y en los indios nativos americanos Choctaw
en el sureste de Oklahoma (4).4 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
Los mecanismos implicados en la fisiopatología de la enfermedad son el daño endotelial,
la respuesta inmune y la acumulación excesiva de componentes del tejido conectivo por
la activación de fibroblastos en casi todos los tejidos. La respuesta inmune innata y
adaptativa están activadas en áreas perivasculares, con liberación de mediadores
inmunológicos tales como citoquinas, factores de crecimiento siendo el más importante
hasta ahora estudiado el factor de crecimiento transformante – β, pero también se han
identificado factor derivado de las plaquetas y endotelina-1. (5)
La expresión de la enfermedad también varía de acuerdo al grupo racial, en caucásicos
se observa más frecuentemente la variedad limitada de la enfermedad mientras que en
afroamericanos se manifiesta en su variedad difusa con más severo compromiso
pulmonar. Por otra parte además del componente étnico también se ha observado una
mayor frecuencia de la enfermedad en ciertas regiones específicas sugiriendo una
distribución no aleatoria de la enfermedad en la población lo que plantea una posible
agrupación espacio-temporal de casos en regiones particulares probablemente
secundaria a factores genéticos y/o exposicionales (6).
En Colombia no se tienen datos acerca de la incidencia y prevalencia de la enfermedad,
sin embargo en la práctica clínica diaria cada vez son más frecuentes los casos de ES.
1.2 Genética
Varias asociaciones genéticas se han descrito para el desarrollo de ES. Los estudios
poblacionales han demostrado que el riesgo de desarrollar ES aumenta entre 15-19
veces si se tiene un hermano con la enfermedad, con un riesgo relativo de 1.6
comparado con 0 .026 en la población general para el desarrollo de la enfermedad (7).
También se ha demostrado que la tasa de concordancia de la presencia de anticuerpos
antinucleares en gemelos homocigotos es de 90% comparada con gemelos dicigotos
40%, estos hallazgos sugieren que existe un componente genético que puede contribuir
a la susceptibilidad para el desarrollo de ES. Se ha descrito la asociación entre algunos
haplotipos de HLA II y el perfil de anticuerpos, entre ellos HLA-DRB1*01–DQB1*0501 es
más frecuente en pacientes con anticuerpos anti centrómero mientras que HLA-Marco Teórico 5
DRB1*11–DQB1*0301es más frecuente en paciente con anti topoisomerasa I (7). En
población caucásica e hispana se han asociado los haplotipos DRB1*1104, DQA1*0501,
DQB1*0301 con el desarrollo de ES. Los estudios de genoma ampliado (GWAS) han
permitido identificar varios polimorfismos de nucleótido simple de genes candidatos en
pacientes con ES y se han propuesto como claves dentro de la patogénesis de la
enfermedad, entre ellos el PTPN22 R620W, STAT 4 rs7574865 e IRF5 rs2004640 G/T.
Estos genes participan en la cascada de señalización intracelular y el IRF como
elemento de respuestas al interferón e igualmente están implicados en otras
enfermedades de carácter autoinmune como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso
sistémico, esto propone que alteraciones en estos genes probablemente confiere
susceptibilidad hacia la autoinmunidad (8)
1.2 Clínica
La ES como enfermedad multisistémica compromete todos los órganos del cuerpo
humano. Las manifestaciones cutáneas de la ES comprenden el fenómeno de Raynaud
como la manifestación cardinal y más temprana de la enfermedad, adicionalmente el
edema de manos, aparición de telangiectasias en lengua, mucosas, cara, manos y región
periungueal, induración y esclerosis de la piel que generalmente inicia distal y progresa
en dirección proximal, puede existir microstomía debida a la fibrosis perioral, cambios de
pigmentación en la piel (lesiones en sal y pimienta) y calcinosis.
1.3 Diagnostico
El diagnostico de ES clásicamente se realiza a través de los criterios propuestos por
LeRoy (9):
Criterio mayor:
Esclerodermia proximal: engrosamiento, retracción e induración simétrica de la piel de los
dedos y de la piel proximal a las articulaciones metacarpofalángicas. Los cambios
pueden afectar a toda la extremidad, la cara, el cuello y el tronco (tórax y abdomen).
Criterios menores:
1. Esclerodactilia: los cambios indicados arriba pero limitados a los dedos de las
manos.6 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
2. Cicatrices digitales o pérdida de sustancia de los pulpejos de los dedos: áreas
deprimidas en las puntas de los dedos o pérdida de tejido en los pulpejos, como
resultado de isquemia.
3. Fibrosis pulmonar basal bilateral. Patrón reticular de densidades lineales o
retículo-nodulares bilaterales, más pronunciado en las porciones basales de
ambos pulmones en un estudio radiológico de rutina, puede tener la apariencia de
moteado difuso o pulmón "en panal de abeja". Estos cambios no deben ser
atribuibles a enfermedad pulmonar primaria.
Se clasifica a una persona como ES si cumple el criterio mayor y dos o más criterios
menores, sin embargo estos criterios clasifican la enfermedad ya establecida.
Para 1988, ES fue clasificada dentro subtipos por LeRoy y col. según la afección
cutánea, e introdujo hallazgos capilaroscópicos, inmunológicos y clínicos para diferenciar
los subtipos: la forma limitada con afección cutánea distal a codos, rodillas y compromiso
de cara, presencia de asas capilares dilatadas sin pérdida capilar y con anticuerpos
anticentrómero (ACA) positivos, y la forma difusa con afección cutánea, tanto distal como
proximal a codos y rodillas incluyendo el tronco, capilares dilatados con pérdida capilar,
anticuerpos antitopoisomerasa I positivos. El fenómeno de Raynoud sería el único criterio
mayor para el diagnóstico de la forma cutánea limitada. (10) En varios estudios se
demostró que la introducción del análisis por capilaroscopia de las alteraciones
microvasculares incrementa la sensibilidad de los criterios a un 92%.
Posteriormente, en el año 2001 LeRoy y Medsger, introduce el concepto de pre-
esclerodermia, que incluye pacientes que sin tener signos cutáneos de esclerodermia,
presentan positividad en anticuerpos específicos y anormalidades microangiopaticas
propias de la enfermedad. Proponiendo que si el fenómeno de Raynoud es objetivado
por el clínico solo requiere la presencia de hallazgos anormales en la capilaroscopia
(megacapilares y/o áreas avasculares) y/o anticuerpos específicos de esclerosis
sistémica (anti-centrómero, anti-topoisomerasa I, anti-fibrilarina, anti-fibrilina, anti-PM-scl,
anti-RNA polimerasa I o III en títulos mayores de 1:100). Si el fenómeno es subjetivo es
necesario que estén presentes los dos criterios. En esta nueva clasificación de ES seMarco Teórico 7
distinguen cuatro subtipos: ES limitada, ES difusa, ES sin esclerodermia y PreES o
esclerodermia temprana. (11)
El establecimiento de criterios diagnósticos para los estadios tempranos de la
enfermedad y su validación es un tema de estudio en el grupo EULAR Scleroderma Trial
and Research (EUSTAR). Por lo que propusieron una definición de ES precoz o “early
scleroderma” tratando de definir un estadio previo a que se produzca la afectación
cutánea y que se caracteriza por la presencia de fenómeno de Raynoud, tumefacción
edematosa de dedos, autoanticuerpos específicos de la enfermedad (anticentrómero,
anti-ARN polimerasa y anti-topoisomerasa I) y alteraciones capilaroscópicas con patrón
típico de esclerodermia, debiendo estar presentes al menos dos de ellos.(12) Estos
criterios, que son preliminares, no han sido validados y difieren de los criterios
propuestos por LeRoy y Medsger en el grado de compromiso cutáneo.
Con el objeto de conseguir un diagnóstico precoz antes de que se produzca una lesión
irreversible, el grupo EUSTAR desarrollo recientemente un consenso basado en el
método Delphi para identificar a una serie de ítems preliminares para el diagnóstico de
ES muy precoz. Se han identificado tres dominios que contienen 7 ítems: dominio
cutáneo (dedos edematosos/dedos con tumefacción edematosa evolucionando a
esclerodactilia); dominio vascular (fenómeno de Raynaud y alteraciones capilaroscópicas
con patrón de esclerodermia) y dominio de laboratorio (anticuerpos anticentrómero y
antitopoisomerasa I) que permitan una posterior validación en una cohorte de pacientes.
Tres de estos ítems se han considerado de alarma ante el médico de atención primaria
que plantearían la sospecha de ES muy precoz y la derivación del paciente al
especialista para confirmación diagnóstica. (13)
El amplio uso de la capilaroscopia y la precisa identificación de auto anticuerpos han
permitido la identificación de muchas personas con características de ES que no cumplen
los criterios previamente propuestos por ACR.
1.3.1 Autoanticuerpos
Los anticuerpos circulantes no solo son fundamentales para realizar el diagnostico, sino
son biomarcadores atractivos dado su alta especificidad, su persistencia durante toda la8 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
evolución de la enfermedad y la asociación de características clínicas con grupos de
anticuerpos individuales.
Los anticuerpos anticentrómero, anti-topoisomerasa I y anti-RNA polimerasa III
constituyen los tres grupos principales de anticuerpos que ocurren separadamente e
identifican distintos subtipos clínicos de la enfermedad. (14) Existen otros
autoanticuerpos de menor frecuencia, dirigidos principalmente contra constituyentes
nucleolares son anti-Th/To y anti-U3RNP, también permiten identificar subtipos
adicionales de pacientes. El tipo de ANA, los autoantígenos blancos, la frecuencia y
principal asociación clínica son resumidos en la tabla 1.
Es llamativa la amplia variación de las características clínicas de la enfermedad en
grupos provenientes de diferentes regiones geográficas, explicadas por la variación en la
prevalencia de los anticuerpos.
La etnicidad es un factor que influye en el anticuerpo prevalente, anti-centrómero es el
más frecuentemente encontrado en pacientes caucásicos (30%), en un porcentaje mayor
anti-topoisomerasa I, U3RNP, U1RNP, anti-Ro y anti-Sm son identificado en afro-
americanos (15, 16). También, existe evidencia que las características clínicas de
distintos subtipos de autoanticuerpos pueden variar dependiendo de la localización
geográfica y la etnicidad. Por ejemplo, la proporción de pacientes con compromiso
cutáneo difuso es mucho más alta entre pacientes negros positivos para anti-U3RNP
cuando se compara con pacientes caucásicos en la misma población. Así mismo, la
clínica asociada a antitopoisomerasa I difiere entre Europa del Oeste y Norteamérica (16,
17)
La mayoría de los pacientes con esclerosis sistémica son mujeres, sin embargo se han
encontrado diferencias relacionados con el género en la especificidad de anticuerpos.
Los anticuerpos anti-centrómero son particularmente predominantes en mujeres con
esclerosis sistémica (92-95%) y los anti-U3RNP son encontrados en una mayor
proporción en los hombres.(16, 18)Marco Teórico 9
Las principales manifestaciones órgano-específicas de los autoanticuerpos en esclerosis
sistémica son resumidas en la tabla 2.
Los pacientes con esclerosis sistémica mueren típicamente por el compromiso de órgano
(53%), cáncer (15%) o ateroesclerosis. Pero también se ha encontrado asociación entre
los anticuerpos específicos y mortalidad, por ejemplo la presencia de anti-topo I positivo
es un factor de riesgo de muerte con RR 2.0, por otro lado los anticuerpos anti-
centrómero se asocia con una menor mortalidad.(19, 20)
Tabla 1. Principales anticuerpos anti-nucleares asociados con esclerosis sistémica
Autoanticuerpos Auto-antígeno Frecuencia (%) Principal asociación clínica
Anticentrómero Proteínas CENP 30 ES limitada, isquemia digital (CENP-
(A;B Y C) C)
Anti-Scl-70 Topoisomerasa I 20 Enfermedad pulmonar intersticial
Anti-RNP pol III RNA pol III 10 Compromiso cutáneo difuso, crisis
renal
Anti-U3RNP 34-kDa proteína 5 Hipertensión pulmonar, compromiso
fibrilarina básica musculo-esquelética, afro-americanos
Anti-Th/To RNAsa 5 Compromiso cutáneo limitado,
MRP/RNasa P enfermedad pulmonar intersticial
Anti-PM-Scl PM-scl 100 y 70 5 Sobreposicion con miositis
componentes del
exosoma
Anti-Ro (SSA) y 5 Síndrome de Sjogren secundario
anti-La (SSB)
Anti-U1RNP Proteínas del 5 Dedos en salchicha, sobreposicion
espliceosoma con enfermedad mixta del tejido
(70K, A y C) conectivo
Anti-Ku Subunidades 70 <5 Sobreposición con LES, miositis
kDA(p70) y 80
kDA (p80)
Anti-Jo-1 y otras Histidil y otras <5 Sobreposición con miositis
antisintetasas tRNA sintetasas
Anti-mitocondrial Piruvato <5 Sobreposición con cirrosis biliar
dehidrogenasa primaria
Modificado Ref. (14)
En la cohorte de Steen, se encontró que anti-Th/To predice una menor sobrevida a 10
años de seguimiento entre los pacientes con esclerosis sistémica variedad limitada (65%
vs 88% vs 75% con U1-RNP y anti-centrómero, respectivamente). En los pacientes con10 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
variedad difusa la presencia de anti-RNA pol III tenían una mayor sobrevida a 10 años
(75%) y la menor sobrevida la presencia de anti-U3RNP (61%).(16)
En conclusión, la caracterización del perfil inmunológico es una herramienta esencial en
la evaluación de pacientes con fenómeno de Raynoud y esclerosis sistémica, esto le
permite al clínico interpretar la presencia de nuevos síntomas en el contexto del
compromiso potencial órgano-especifico asociado con los diferentes subgrupos de
anticuerpos, de gran utilidad para establecer pronóstico y definir intervenciones
tempranas.
Tabla 2. Descripción de las características clínicas relacionadas con los
autoanticuerpos específicos y asociados en Esclerosis sistémica.
ACA Topo I RNA pol III U3RNP Th/To PM-Scl U1RNP
Piel difuso - +++ ++++ ++ + + +
Piel ++++ ++ - ++ +++ ++ +++
limitada
Articular - +++ +++ +++ - + ++++
Miositis - + - +++ - ++++ +++
EPID - ++++ - +++ - ++++ +++
HAP ++ - + +++ +++ - ++
Crisis renal - ++ ++++ + - - +
GI superior +++ ++ ++ ++ ++ + ++
GI inferior - + + ++ +++ - +
Cardiaco - ++ ++ ++ - - -
Modificado Referencia (21)
1.3.2 Capilaroscopia
La Capilaroscopía es un procedimiento usado en reumatología para el estudio de las
diferentes enfermedades del tejido conectivo, en especial, para diferenciar las
características del fenómeno de Raynaud primario y secundario.(22)Marco Teórico 11
El fenómeno de Raynaud, descrito por Maurice Raynaud en 1862, se observa en algunas
personas una reacción exagerada al frío, desarrollando una serie de cambios en las
regiones distales como, pies, dedos, nariz y lengua, que podían llegar hasta lesiones
isquémicas e inclusive necrosis de la zona afectada. Raynaud considero que este
fenómeno correspondía al compromiso de la microvasculatura y alteración de la
inervación.(23) En este momento aún no se consideraba su etiología como primario o
secundario, fue hasta que Hutchinson en 1901 publico su artículo, en el cual clasifico el
origen del fenómeno como primario o secundario basado en observaciones. (24)
El fenómeno de Raynaud, gano gran interés y se realizaron estudios donde se determinó
la prevalencia de esta condición, alrededor del 12 % en una encuesta a 7000 personas
de una población, realizado por Maricq et al, publicado en 1989.(25) Otros estudios han
encontrado prevalencias de esta condición entre un 3% al 5% y otros hasta un 20% en
general, pero estas prevalencias varían según la etnicidad y la región geográfica
asociado con el clima. (26, 27) En España se encontró una prevalencia del 3,2% en
varones y 4,7% en mujeres (28). En Colombia no se reportan datos de prevalencia del
fenómeno.
El diagnóstico del fenómeno de Raynaud es clínico, los pacientes deben tener un
antecedente de hipersensibilidad al frio, documentándose al menos un episodio de
palidez o cianosis, en la región distal de los dedos principalmente. Las características
del fenómeno de Raynaud nos ayudan para hacer la distinción entre una fenómeno
primario y secundario. El Fenómeno de Raynaud Primario, se caracteriza por su mayor
prevalencia en mujeres, inicia en una edad temprana, alrededor de los 14 años; los
episodios son frecuentes y simétricos, no hay lesiones isquémicas o necróticas, se
asocia con anticuerpos negativos, sedimentación normal, los hallazgos en la
Capilaroscopía son de patrón normal y se descartan causas secundarias por la historia
clínica y los hallazgos al examen físico. Los hallazgos en el fenómeno de Raynaud (FR)
secundario, la edad de presentación es mayor de 30 años, los episodios son intensos,
severos, dolorosos, presentación asimétrica inicial y puede generalizar, se pueden
asociar a lesiones isquémicas, presenta anticuerpos positivos, velocidad de
sedimentación alterada, se observa un patrón anormal en la Capilaroscopía de daño
microvascular (29) (22). Si los pacientes que cumplen los criterios para FR Primario, en 2
años de seguimiento, no desarrollan anticuerpos, el riesgo de desarrollar una
enfermedad secundaria es muy poco probable. En el meta-análisis publicado por12 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
Spencer-Gren, encontró que los pacientes con fenómeno de Raynaud primario, hasta en
un 12,6% pueden desarrollar una enfermedad secundaria (30). A su vez los pacientes
con FR que presentan anticuerpos, anormalidades en la capilaroscopía, o las dos, y que
inicialmente no cumplen los criterios para una enfermedad del tejido conectivo, en un
15% a 20 %, la desarrollaran en un término de 2 años. (31) (32)
La técnica de la Capilaroscopía, se remonta alrededor de 200 años, El médico Italiano
Giovanni Rasori, describió a nivel de la conjuntiva al estar esta inflamada, observo una
maraña de asas capilares a través de una lupa, también refirió que en los sitios donde
esto ocurre tiende a verse rojizo. Luego en 1921, Lombard es capaz de visualizar los
capilares en la región ungueal de los humanos, usando un microscopio y aceite de
inmersión; para 1916 Weiss, estandarizo la técnica y tomo las primeras fotografías. Ya en
1925, Brown y O’Leary; usaron la Capilaroscopía para describir los hallazgos que
caracterizan el compromiso microvascular, en los pacientes con Esclerosis sistémica. En
1932 y 1936, Allen, Brown y Hunt respectivamente, critican la teoría microvascular
presentada por Raynaud, sugiriendo que para tal compromiso del tejido era necesario el
compromiso macrovascular. Debido a esto comentarios, se olvidó el uso de la
Capilaroscopía, hasta que a mitad del siglo XX, Hildegard Maricq y Carwile Leroy,
retomaron el uso de la Capilaroscopía y demostraron su importancia en el estudio de las
enfermedades del tejido conectivo, 30 años más tarde, publicaron su primer artículo
describiendo el patrón capilaroscopico en los pacientes con ES (33). En el año 2000,
Cutolo et al. (34), describe el uso de la videocapilaroscopia, definiendo 3 patrones en los
pacientes con ES, los cuales se consideran son útiles para evaluar la apariencia y
progresión de la microangiopatía, estos patrones son: temprana, activa y tardía. Se
puede concluir que la visualización directa de la microvasculatura, puede servirnos para
un diagnóstico más temprano de las enfermedades del tejido conectivo asociadas al
fenómeno de Raynaud, para la realización de estudios funcionales y la correlación de los
hallazgos con las manifestaciones, el compromiso y la severidad de la enfermedad.
La Capilaroscopía se realiza en el borde ungueal del lecho capilar, se usa un
estereomicroscopio, lo que permite un campo más amplio de observación y una mejor
percepción de la profundidad, conservando una correcta magnificación de la imagen. LaMarco Teórico 13
luz es un factor primordial, se utilizan fuentes de luz fría con diversas intensidades, para
adaptar a las diferentes necesidades, se debe dirigir el haz de luz en un ángulo de 45 º,
para así evitar reflejos. (35)
El examen puede realizarse en los bordes ungueales de todos los dedos, en ambas
manos, algunos sugieren que se debe excluir de la exploración el primer dedo y que la
mejor información se puede obtener al evaluar el cuarto y quinto dedo debido a sus
características de mayor transparencia y claridad, se debe aplicar aceite de inmersión
sobre el borde ungueal para impedir que se refleje la luz. (35, 36)
A pesar de la meticulosidad y de la paciencia que requiere la técnica, en ocasiones es
casi imposible la visualización correcta del lecho ungueal capilar. Ello suele estar
motivado por un aumento en el grosor de la piel o a la presencia de microtraumatismos
repetidos en la zona estudiada, los dedos donde se han presentado lesiones deben ser
excluidos en la evaluación. Los parámetros que se debe evaluar son: el tamaño de los
capilares y la presencia de megacapilares, microhemorragias, disminución o pérdida de
los capilares, alteración de la orientación y microarquitectura; la ramificación de los
capilares. (34, 37)
En los últimos años la videocapilaroscopia con sonda óptica (VIDEOCAP®) ha aparecido
como una alternativa a la utilización del estereomicroscopio. Consiste en una sonda con
fibra óptica conectada a una unidad central con terminal de vídeo que contiene una
fuente luminosa de luz alógena fría. Esta unidad permite una salida a una pantalla de
color y a un ordenador, con la posibilidad de digitalizar la Capilaroscopía y guardar la
información. Posee una excelente calidad de imagen y permite la realización del estudio
de la microcirculación en toda la superficie cutánea (37) (38). Sin embargo en nuestro
medio, es poco la experiencia con esta última técnica y por el contrario existe una
experiencia mayor a 10 años en el uso de la capilaroscopia estereoscópica, la
accesibilidad y costo hacen que siga siendo una técnica vigente.
La Capilaroscopía, mediante las características observadas, permiten establecer una
seria de patrones, según los criterios establecidos por Maricq et al y recientemente
modificados por Cutolo et al. La observación de las alteraciones capilaroscópicas debe
incluir la morfología y distribución de los capilares, los plexos venosos subpapilares, la
presencia de hemorragias subungueales y la densidad capilar. En la región periungueal,14 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
los capilares se disponen paralelamente a la superficie cutánea, lo que permite
visualizarlos, la configuración normal, está constituido por la presencia de una rama
aferente arterial más delgada y una rama eferente venosa más gruesa, con una ancho
inferior a 25 μ, dispuestas en forma de horquilla o en forma de U. (38)
Los capilares engrosados son uno de los signos más tempranos, en el fenómeno de
Raynaud secundario; al parecer está relacionado con la respuesta local a la hipoxia, se
presenta de manera constante por no decir que en todos los casos de esclerodermia y es
frecuente en la dermatomiositis y en la enfermedad mixta del tejido conectivo. (39)
En la clasificación de Maricq et al, la dilatación se valora como: grado 1, sin dilataciones;
grado 2, dilatación moderada (hasta 4-10 veces lo normal), y grado 3, dilatación extensa
o megacapilares (tamaño superior a 10 veces lo normal). (33)
Las tortuosidades leves no están relacionadas con un fenómeno de Raynaud
secundario, pero una marcada modificación en la morfología normal del capilar es
también un signo precoz de evolución hacia esclerodermia. La angiogénesis, está
relacionada con la presencia de capilares denominados arborescentes o en candelabro,
además se acompaña de irregularidades y de un aumento del tamaño de los capilares,
lo que sugiere la presencia de un fenómeno de Raynaud secundario, también
observado en pacientes con dermatomiositis y enfermedad mixta del tejido conectivo.
(40)
El plexo subpapilar ubicado en la zona papilar de la dermis paralelo a la epidermis, de
donde ascienden las asas capilares, se gradúa de acuerdo a la capacidad de
visualización desde 0 a 4, el grado 0 corresponde a la no visualización del plexo y el
grado 4 a la visualización óptima.(38)
Las microhemorragias si se observan en un solo dedo se consideran que son de origen
traumático, deben aparecer en diferentes dedos y de forma difusa para tener
significancia al proceso de daño vascular incipiente; su presencia se clasifica de
acuerdo a su frecuencia: grado 1 presencia de escasas hemorragias puntiformes (< 2
hemorragias por dedo); grado 2 presencia de mayor número de hemorragias puntiformesMarco Teórico 15
(> 2 hemorragias por dedo), y grado 3 áreas hemorrágicas extensas y confluentes. Los
capilares tienen una densidad normal, alrededor de entre 10-17/mm en adultos y
disminuye en niños (de 5 a 9/mm). Al evaluar la pérdida de capilares se debe observar
un número menor de 30 en 5 mm, este hallazgo se relacionan muy bien con los casos de
ES; algunos autores han asociado este hallazgo con estados más avanzados,
compromiso más grave y peor pronóstico. La clasificación de las zonas avasculares, va
de 0 a 3, grado 0, sin áreas avasculares; grado 1, leve, con una o 2 áreas avasculares;
grado 2, moderado, con más de 2 áreas avasculares, y grado 3, severo, con grandes
áreas avasculares confluentes. (40, 41)
Los capilares se disponen normalmente en forma de U o de horquilla de cabello, el
diámetro es regular alrededor de 25 μ, la densidad es normal, no hay alteraciones
morfológicas. En la ES, se encuentran alteraciones morfológicas o estructurales,
aumento en el tamaño y disminución en la densidad de los capilares. La presencia de
estos datos se ha denominado patrón de esclerodermia. Es el patrón mejor definido y
alrededor del 80% de los pacientes con la enfermedad muestran estas características
capilaroscópicas (22, 38). Sin embargo el presentar estas alteraciones, no es
patognomónica de la enfermedad. El patrón de esclerodermia tiene una sensibilidad del
85% y una especificidad del 95% para el diagnóstico de esclerodermia, con un valor
predictivo positivo del 69% y un valor predictivo negativo del 98%. (42)
En el añó 2000 Cuttolo y col., definieron 3 diferentes patrones capilaroscópicos de tipo
evolutivos: precoz, activo y tardío. (34)
• Patrón precoz: con pocos (menos de cuatro capilares por milímetro)
megacapilares, pocas hemorragias, no evidencia de perdida capilar y preservada
distribución de los capilares.
• Patrón activo: frecuentes (mas de seis capilares alterados por milímetro)
megacapilares, hemorragias frecuentes, moderada perdida de capilares (20-30%), leve
(entre 4 o 6 capilares alterados por milímetro) alteración en la arquitectura de los
capilares, ausencia de capilares ramificados
• Patrón tardío: pocos o ausentes megacapilares y hemorragias, severa perdida de
capilares (50-70%) con grandes áreas avasculares, desorganización de la red capilar y
capilares ramificados.16 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
Estos diferentes patrones se han correlacionados con la duración de la enfermedad en
grupos poblaciones de diferentes latitudes. Existen pocos estudios que evalúen el tiempo
en la progresión, Sulli y col. en un estudio prospectivo identifico que el tiempo de
transición de “temprano” a “activo” y “temprano” a “tardío” es de 28± 20 meses y 36±29
meses respectivamente, pero existe un grupo de pacientes que presentaban una
progresión acelerada. Y los síntomas clínicos progresan de acuerdo a los cambios
morfológicos de la red capilar en un 60% de los casos. (43) La utilidad de la
videocapilaroscopia en el seguimiento de pacientes con esclerosis sistémica permanece
no del todo claro, principalmente en la correlación con la actividad/severidad de la
enfermedad, al igual que predecir las complicaciones propias de la enfermedad. La
posibilidad de usar la VCP para evaluar la actividad de la enfermedad y respuesta al
tratamiento ha sido investigada en varios estudios, pero aun sin datos de peso
epidemiológico. Crece la preocupación dado los resultados recientemente obtenidos por
Valentini y col. quienes identificaron que los pacientes con esclerosis sistémica temprana
según los criterios propuesto por EUSTAR (que estarían en fase pre-clínica) pueden
tener compromiso visceral a la presentación clínica (principalmente compromiso
cardiaco, alveolitis). (44)
1.4 Compromiso de órgano
Desde el punto de vista fisiopatológico, la SSc se origina a partir de alteraciones en el
sistema inmunológico, sistema vascular y algunos componentes del tejido conectivo, los
cuales interactúan conjuntamente en las diferentes fases de la enfermedad,
independientemente del subtipo de SSc (limitada o difusa)(45)
La fibrosis cutánea es un componente universal en la SSc, siendo la razón principal de
los rasgos y manifestaciones en la piel de estos pacientes. La fibrosis de las estructuras
vasculares, del sistema musculoesquelético y de los órganos internos es un mecanismo
unificado para casi todas las manifestaciones severas de la SSc. El reemplazo del
músculo liso especializado de los vasos sanguíneos y estructuras epiteliales por una
matriz extracelular colágena con esclerosis del tejido afectado, es el sello patológico de la
SSc. Las principales células responsables de la fibrosis en la SSc son los fibroblastos y
los miofibroblastos, estos últimos con un fenotipo intermedio entre las células muscularesMarco Teórico 17
lisas y el fibroblasto intersticial típico(46) Los fibroblastos residentes en el tejido pueden
ser activados y diferenciarse en miofibroblastos (47). Otra fuente de miofibroblastos se
rorigina a partir de la transdiferenciación de células epiteliales (48) y pericitos micro
vasculares(49).
La fibrogénesis de la SSc juega un papel principal en la enfermedad. Esta etapa se
caracteriza por una excesiva producción de colágeno a nivel tisular (piel y órganos
internos) con fenómenos de reparación y remodelación del tejido conectivo. Sin embargo,
esta etapa fibrótica es consecuencia de una lesión en el endotelio vascular producto de
un proceso inflamatorio sistémico que conduce a la activación, reclutamiento y expansión
de células mesenquimales como los fibroblastos y pericitos mencionados con
anterioridad. El daño endotelial induce la liberación de citoquinas proinflamatorias y
profibróticas, endotelina 1, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de
crecimiento endotelial vascular, los cuales alteran la permeabilidad endotelial y
promueven el reclutamiento y proliferación de leucocitos. Bajo condiciones normales los
fibroblastos y los factores solubles antes mencionados dirigen el proceso de cicatrización,
estimulando la reparación del tejido. Sin embargo, en la SSc hay una injuria vascular
repetida con alteración en los mecanismos de reparación del endotelio lesionado, que
induce una respuesta proinflamatoria en la cual participan células tanto del sistema
inmune innato como adaptativo. De esta forma, los macrófagos y neutrófilos activados en
el tejido afectado facilitan el reclutamiento de linfocitos T helper-2 con perfil un
profibrótico, los cuales liberan citoquinas como el factor de crecimiento transformante
beta (FCT-β) y las interleuquinas (IL) IL-4, IL-5 y IL13 (50-54) Algunos de estos
mediadores parecen tener una actividad sinérgica profibrotica y están potencialmente
involucrados en la regulación autocrina y paracrina de las propiedades celulares
alteradas en la SSc. Existe suficiente evidencia que soporta el papel de una señal
alterada del (FCT-β) en el mantenimiento de las propiedades fibroticas de los fibroblastos
en la SSc(55). Otros subgrupos de células T y B, también presentes en el sitio de la
lesión endotelial, exhiben anormalidades intrínsecas en su fenotipo y función. De igual
forma, las células plasmáticas inducen a la producción permanente de anticuerpos
específicos contra diferentes poblaciones celulares como el endotelio vascular
perpetuando la lesión tisular. Las quimioquinas derivadas del endotelio y los factores de
crecimiento reclutan y activan células progenitoras mesenquimales y fibroblastos. De
esta forma, las citoquinas profibróticas secretados por los linfocitos T promueven la18 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
activación de los fibroblastos y la síntesis y secreción de una matriz extracelular.
Posteriormente la diferenciación de los fibroblastos hacia miofibroblastos amplifica
patológicamente el proceso de reparación tisular con la generación de una matriz
extracelular constituida por colágeno fibrilar tipo I y III, trayendo como consecuencia
fibrosis y contracción tisular con una cicatrización permanente (55, 56)
Las manifestaciones vasculares de la SSc son más frecuentes en la forma limitada de la
enfermedad que en la DcSSc. Algunas de las complicaciones más severas observadas
en la SSc como la HTP y la crisis renal se deben en gran parte a los cambios vasculares
que ocurren el pulmón y riñón.
Por su parte, el fenómeno de Raynaud (FR) es una de las principales manifestaciones
vasculares de la SSc con una presentación universal. EL FR se debe a cambios
vasculares estructurales que se producen como consecuencia de la hiperplasia de la
intima y fibrosis de la adventicia y media de los vasos sanguíneos, conjuntamente con
proliferación de las células musculares de la pared vascular(57). Además hay apoptosis
de las células endoteliales, la cual parece ser inducida por anticuerpos anticélula
endotelial, siendo en conjunto un fenómeno disparador de la fase fibrótica de la
enfermedad. La injuria sobre la célula endotelial puede ser la razón del desarrollo del
daño vascular, hecho que explica las manifestaciones clínicas significativas como el FR,
los cambios tróficos en los pulpejos de los dedos, la disfunción eréctil en hombres,
contribuyendo además a las complicaciones pulmonares, renales, cardiacas y
gastrointestinales de la SSc.
Respecto al compromiso pulmonar intersticial que ocurre en la SSc, se han desarrollado
avances sustanciales en el entendimiento de la patología de este fenómeno, en donde es
importante entender que toda la cascada de eventos inicia como un proceso inflamatorio
en el alvéolo pulmonar que confluye en una alteración vascular y de fibrosis a nivel del
intersticio pulmonar. Este intersticio pulmonar se ha definido como las paredes alveolares
(incluyendo células epiteliales y capilares), paredes septales, estructuras perivasculares y
tejido conectivo peri bronquial y perilinfático. La prevalencia de EPI en la SSc varía de un
25 a un 90% dependiendo del grupo poblacional estudiado(21). La HTP y la fibrosis
pulmonar en la SSc pueden tener un mismo origen patológico, en donde los factoresMarco Teórico 19
solubles (FCT-β, IL-4, IL-5 y IL13) conllevan a una compleja interacción entre células
endoteliales, músculo liso, matriz extracelular y factores de la coagulación, pero con
expresión clínicamente diferente que culmina con la fibrosis como sello característico. La
fibrosis pulmonar en la SSc tiene una alta morbilidad y mortalidad con un índice de
supervivencia del 50% a los 12 meses del realizado el diagnóstico(58). Esta se
manifiesta hasta en un 75% de los casos en las regiones basales del parénquima
pulmonar, como lo demuestran estudios de autopsia. Las descripciones más tempranas
de la EPI en la SSc proviene de estudios postmortem, en donde se sugiere que el cambio
histopatológico primario es la fibrosis intersticial con patrón en panal de abeja. De
acuerdo a los consensos de la American Thoracic Society/European Respiratory Society,
las neumonías intersticiales idiopáticas se clasifican en entidades clínico-patológicas
basadas en histopatología, pero dependen de la cercana interacción clínica y
radiológica(59). En este sentido se reconocen 6 subgrupos: neumonía intersticial usual,
neumonía intersticial no específica, neumonía intersticial descamativa, neumonía
intersticial aguda, neumonía intersticial criptogénica y neumonía intersticial linfoide. De
los anteriores patrones histopatológicos, la neumonía intersticial no específica (NINE) es
el patrón histopatológico más común (76%) en la EPI en la SSc, seguido del patrón de
neumonía intersticial usual (NIU) que representa un 37% de los casos (60).
Las manifestaciones clínicas más comunes de la EPID en la SSc son la disnea de
esfuerzo y la tos no productiva, inclusive en pacientes sin evidencia radiológica de
compromiso pulmonar. Otros hallazgos son estertores finos en las bases pulmonares
(estertores tipo velcro a la auscultación pulmonar), incremento del segundo ruido
cardiaco, galope ventricular, soplo de insuficiencia pulmonar y tricúspide, distensión
yugular, reflujo hepato yugular y edema de miembros inferiores, hecho que refleja signos
de HTP y falla ventricular derecha (61)
A parte del compromiso pulmonar intersticial, los pacientes en la SSc también pueden
desarrollar HTP. La prevalencia de HTP varía dependiendo del método diagnóstico
utilizado para tal fin entre un 10-15%, el cateterismo cardiaco derecho es la prueba de
oro para el diagnóstico de HTP. Sin embargo, ésta es una prueba invasiva asociada a
una alta morbilidad y complicaciones que van desde infecciones y trombosis vascular,
limitando su uso y optando por medios no invasivos como el ecocardiograma
transtorácico para realizar tamización, como es conocido la esclerodermia es un factor de
riesgo para el desarrollo de hipertensión pulmonar, lo que configura una única20 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
oportunidad para detectar la condición en forma temprana e iniciar tratamiento especifico.
(62)
La actual clasificación de hipertensión pulmonar, la divide en cinco grupos (63):
Grupo 1: hipertensión pulmonar arterial
Grupo 2: Hipertensión pulmonar asociada con falla cardiaca izquierda
Grupo 3: Hipertensión pulmonar asociado con hipoxia crónica
Grupo 4: Hipertensión pulmonar asociado a tromboembolismo crónico
Grupo 5: Misceláneos.
Es importante mencionar, que no toda la hipertensión pulmonar detectada en los
pacientes con esclerosis sistémica es hipertensión pulmonar arterial (grupo 1), con
alguna frecuencia se encuentra otros tipos, particularmente del grupo 2 y 3.
El diagnóstico definitivo según las recomendaciones internacionales requiere la
realización de cateterismo cardiaco derecho y se define como una presión arterial
pulmonar media (PAPm) ≥ 25 mmHg y presión en cuña ≤ 15 mmHg (62-64). Sin embargo
es un método invasivo, costoso y en nuestro medio solo disponibles en pocos sitios con
infraestructura de tercer y cuarto nivel, haciendo difícil su realización, por ello la
combinación de estudios no invasivos permite realizar una adecuada categorización de
pacientes con alta probabilidad de tener hipertensión pulmonar.
La TACAR de tórax es la técnica imagenológica no invasiva de elección para el
diagnóstico del compromiso pulmonar intersticial en la ES. Esta permite identificar
detalles del parénquima pulmonar que tienen peso en el diagnóstico de la neumonitis
intersticial, permitiendo una alternativa diagnóstica frente a métodos invasivos como la
fibrobroncoscopia y la biopsia pulmonar a cielo abierto. Además, está establecido en
diferentes estudios radiológicos-histopatológicos de EPID en esclerodermia, que las
imágenes de vidrio esmerilado y panal de abejas se correlacionan en gran medida con la
presencia histopatológica de Neumonía intersticial no especifica y Neumonía intersticial
usual, respectivamente(61)Marco Teórico 21
Las pruebas de función pulmonar son fundamentales para el diagnóstico de las
alteraciones ventilatorias restrictivas de la EPID(65). Para tal fin se cuenta con la
espirometría, la cual a partir de la medición de la CVF permite establecer y graduar la
severidad de la alteración restrictiva pulmonar. También se utilizan los volúmenes
pulmonares. Sin embargo, al momento del diagnóstico de la EPI en la SSc por medio de
la espirometría, la enfermedad pulmonar puede que ya se encuentre en un estado
avanzado con fibrosis pulmonar (66)
Otra prueba de función pulmonar útil para el diagnóstico de la EPID en estos pacientes
es la DLco. La DLco es una de las primeras pruebas que se alteran en la EPID en
esclerosis sistémica, encontrándose disminuida junto con la CVF. Actualmente es
considerada un signo temprano de compromiso pulmonar intersticial en ES siendo
además, un importante predictor de mortalidad. Un alto porcentaje de pacientes con ES y
DMC alterada pueden o no presentar alteración de la CVF. Es importante especificar que
la sola reducción de la DMC puede sugerir también la presencia de hipertensión
pulmonar (67).22 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.2. Planteamiento del Problema y Justificación
Científica
La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica autoinmune, multiorgánica, poco
frecuente, con una incidencia en los Estados Unidos de 19 casos por 1.000.000 de
habitantes/año y su prevalencia es de alrededor de 242 casos por 1.000.000 de adultos.
Pero en nuestro medio no se tienen estadísticas claras de su frecuencia de presentación,
sin embargo en el servicio de reumatología de la Universidad Nacional es una de las
cinco primeras patologías de consulta. Y dado que se caracteriza por afectar de manera
significativa la calidad de vida de quienes la padecen y tener a su vez la más alta
mortalidad por caso específico entre las enfermedades reumatológicas autoinmunes, lo
cual es principalmente atribuible al compromiso pulmonar y/o vascular pulmonar
característico de la enfermedad.
Adicionalmente, los criterios actuales formulados por ACR para el diagnóstico de la
enfermedad no van acordes con las directrices de intervención temprana, por ello a pesar
de que existe un consenso preliminar para ES muy temprana, se desconoce su impacto
por ausencia de validación, y no se ha realizado en nuestro medio una caracterización de
este nuevo subtipo de la enfermedad. Dado la heterogeneidad en su presentación clínica
y que puede estar afectada por la etnicidad es necesario determinar claramente los
patrones clínicos, inmunológicos y capilaroscopicos que son representativos de nuestra
población y su posible asociación con el desarrollo de compromiso de órgano interno.
Teniendo en cuenta lo expuesto previamente, es necesario describir las características
de la población colombiana afectada por esclerosis sistémica, poniendo en manifiesto las
recomendaciones actuales de clasificación y los posibles factores relacionados con el
compromiso pulmonar y vascular pulmonar. Dado que los resultados aportaran una
aproximación más exacta de la enfermedad en nuestro país.24 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.3. Objetivos del trabajo e impacto esperado
Se deben incluir tantos capítulos como se requieran; sin embargo, se recomienda que la
tesis o trabajo de investigación tenga un mínimo 3 capítulos y máximo de 6 capítulos
(incluyendo las conclusiones).
3.1 Objetivo general
Describir las características clínicas, inmunológicas y hallazgos capilaroscopicos de un
grupo de pacientes colombianos con esclerosis sistémica, atendidos en el servicio de
reumatología de la Universidad Nacional de Colombia.
3.2 Objetivos específicos
 Determinar los factores clínicos, inmunológicos y hallazgos capilaroscopicos
relacionados con el compromiso parenquimatoso pulmonar e hipertensión
pulmonar muy probable por ecocardiograma en los pacientes con esclerosis
sistémica atendidos por el servicio de reumatología de la Universidad Nacional.
 Determinar la frecuencia de presentación de pre-esclerosis o esclerosis sistémica
muy temprana y sus características clínicas, inmunológicas y hallazgos por
capilaroscopia.
3.3 Resultados esperados
Describir las características demográficas de un grupo de pacientes colombianos con
esclerosis sistémica; las cuales posiblemente evidenciarán un predominio en mujeres.
Describir los hallazgos clínicos, inmunológicos y alteraciones en la vascularización del
lecho ungueal evaluado por capilaroscopia de un grupo de pacientes con diagnóstico de
esclerosis sistémica, describiendo por primera vez en nuestro medio pacientes quienes26 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
no cumple con criterios diagnósticos vigentes propuestos por ACR, pero si los ítems
propuestos por EULAR para ser clasificados como pre-esclerosis o esclerosis sistémica
muy temprana.
Determinar las características clínicas, inmunológicas o alteraciones en la capilaroscopia
que se puedan asociar con el compromiso de órgano interno, principalmente la presencia
de hipertensión pulmonar determinado por ecocardiograma transtoracico y compromiso
parenquimatoso establecido por tomografía axial computarizada de alta resolución y
pruebas de función pulmonar, incluyendo la difusión de monóxido de carbono. Por lo
tanto los resultados obtenidos aportaron una aproximación del comportamiento de esta
patología en nuestro medio y permitirá establecer características a tener en cuenta que
condicionen una mayor probabilidad de tener compromiso de órgano.
3.4 Impacto esperado
Fortalecimiento del conocimiento nacional en el área de la Esclerosis Sistémica, a través
de los resultados generados por este proyecto, que permita al gremio médico
Colombiano, la oportuna y correcta identificación de los pacientes con esclerosis
sistémica muy temprana de acuerdo a las directrices actuales de las sociedades
científicas internacionales, que sería de gran utilidad dado la ausencia de información al
respecto nacional y la falta de consenso a nivel internacional. Ampliar el conocimiento
sobre los probables factores que se asocian con el compromiso parenquimatoso
pulmonar e hipertensión pulmonar.
Incentivar futuras investigaciones sobre factores predictivos en estudios de seguimiento
de acuerdo a los resultados que se obtengan en este estudio inicial, y evaluar el impacto
del diagnóstico temprano de la enfermedad, planeando intervenciones iniciales que
probablemente impacta la evolución histórica de la enfermedad.
Consolidación del grupo de investigación de la Unidad de Apoyo Especializado de
Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia, a través de la línea de
investigación de Esclerosis Sistémica.Objetivos del trabajo e impacto esperado 27
Formación de recurso humano a nivel de la especialidad en Reumatología: Tesis de
grado de un estudiante de postgrado, participante como investigador del proyecto.
Publicación de los resultados en una revista científica indexada en pubmed, con un buen
factor de impacto.
Divulgación del Trabajo en el congreso colombiano de reumatología del presente año y
envió de resumen al Congreso Anual Europeo de Reumatología (EULAR).28 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.Metodología 29
4. Metodología
4.1 Diseño
Estudio de corte transversal
4.2 Población
La selección de la población del presente estudio, se realizó por medio de muestreo por
conveniencia de pacientes y sus historias clínicas con diagnóstico de Esclerosis
sistémica, asistentes al servicio de Reumatología de la Universidad Nacional en 2
hospitales de la ciudad de Bogotá (Fundación Universitaria Carlos Lleras Restrepo y
Hospital el Tunal) durante el período comprendido entre febrero 2010 a Agosto 2012. Si
el paciente elegido no cumplía los criterios de elegibilidad se tomó el siguiente y así
sucesivamente.
4.3 Criterios de inclusión
Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de esclerosis sistémica según los criterios
clasificatorios del American College of Rheumatology/criterios de LeRoy y col. (10) (11) o
los criterios preliminares para diagnóstico muy temprano de esclerosis sistémica
propuestos por la European League Against Rheumatism (EULAR) y la European
Scleroderma Trial Research (EUSTAR) (13). Se define como el momento de inicio de la
enfermedad cuando aparece el primer síntoma de esclerosis sistémica no Raynaud o
cuando reúnan los criterios propuestos por LeRoy y Medsger para esclerosis sistémica
temprana30 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
4.4 Criterios de exclusión
 Pacientes con enfermedades debilitantes severas de alta mortalidad tales como
falla hepática no controlada, falla renal crónica no controlada, insuficiencia
cardiaca congestiva no compensada.
 Pacientes embarazadas
4.5 Métodos
En la consulta del servicio de reumatología de la Universidad Nacional, se identificaran los
pacientes candidatos por cumplir con los criterios de inclusión.
Por lo tanto se procede a:
 Realizar interrogatorio, examen físico en busca de claves diagnosticas de
esclerosis sistémica o pre-esclerosis
 Los test inmunológicos que no hayan sido evaluados hasta el momento tales
como: anti-cuerpos antinucleares totales (ANAS) por técnica Hep2, y patrón
(anticuerpos anticentrómero ACA y nucleolar) y anti-topo isomerasa-I (Scl70) por
las técnicas de Elisa, que son los anticuerpos que se pueden identificar de
acuerdo a las técnicas disponibles en nuestro medio.
 Capilaroscopia de no tenerla al momento de la evaluación. En busca de los
hallazgos específicos de la enfermedad e identificación de los patrones
capilaroscopicos una vez establecido el diagnóstico.
 Pruebas de función pulmonar (DLCO, espirometria con curva flujo volumen pre y
post-broncodilatador),
 Tomografía axial computarizada de tórax de alta resolución (TACAR), el cual es
leído por radiólogo experimentado.
 Ecocardiograma transtoracico doppler color, con cuantificación de PSAP
 Paraclínicos para evaluar el compromiso en otros órganos como hemograma,
BUN, creatinina, transaminasas, fosfatasa alcalina
 Endoscopia de vías digestivas altas si tiene sintomatología gastrointestinal.Metodología 31
Todos los paraclínicos solicitados hasta este momento son considerados de rutina de
acuerdo a las recomendaciones actuales EULAR/EUSTAR.
En la segunda consulta, se evalúa los paraclínicos solicitados, se verifico los criterios de
inclusión y la ausencia de los criterios de exclusión. Se procede a consignar la
información en el formulario de recolección de datos diseñado para tal fin (Anexo 1), que
incluye datos de identificación, demográficos, características clínicas, serológicas,
hallazgos a la capilaroscopia, perfil inmunológico, resultados de las pruebas de función
pulmonar, TACAR, ecocardiograma y el Score Skin Rodnan modificado (el cual será
realizado por dos investigadores de forma independiente) y finalmente se consignan en la
base de datos en Excel.
Se definió compromiso pulmonar intersticial por esclerosis sistémica definido como:
 Relación VEF1/CVF ≥ 70% con CVF <80% y DLCO ajustada a volumen pulmonar
<80%
 TACAR con presencia de vidrio esmerilado, panal de abeja difuso o subpleural,
infiltrado nodular, bronquiectasias cilíndricas, opacidades lineales intersticiales y
bandas parenquimatosas.
Y la presencia de hipertensión pulmonar por ecocardiograma transtoracico doppler color
realizado por cardiólogo experto, se definió de la siguiente manera:
 Hipertensión pulmonar arterial probable si en dos mediciones independientes el
cálculo obtenido de la suma del gradiente tricuspideo y presión en la aurícula
derecha, que corresponde a la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) es
mayor a 35 mmHg (para población que vive alturas mayores de 2600 m a nivel del
mar) o una velocidad de regurgitación tricuspidea > 2.8 m/s. Se considera
altamente probable si adicionalmente el valor de PSAP es mayor de 50 mmHg o
una velocidad de regurgitación tricuspidea > 3.4 m/s, en una sola ocasión.
 Adicionalmente con Imágenes en TACAR sin las condiciones definidas
previamente como compromiso parenquimatoso pulmonar.32 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
No se tendrá en cuenta la confirmación por cateterismo cardiaco derecho, dado que
es un procedimiento invasivo y de difícil acceso, no disponible en todos los casos.
4.6 Variables clínicas de medición
Género, edad actual, edad de inicio de la sintomatología, edad al momento del
diagnóstico, antecedentes personales y familiares, primer síntoma no raynaud, frecuencia
cardiaca, presión arterial, examen físico con énfasis en: esclerodactilia, Fenómeno de
Raynaud, edema de dedos, telangiectasias, poiquilodermia, microstomia, artralgias,
sinovitis, calcinosis cutis, estertores.(33).
4.7 Variables paraclínicas de medición
Hemograma, Velocidad de Sedimentación Globular (VSG) por método de Westergren,
Parcial de Orina, Proteína C Reactiva (PCR) por método de turbidimetría, Aspartato
Transaminasa (AST), Alanino Transaminasa (ALT), Creatinina, Nitrógeno Ureico
Sanguíneo (BUN), Glucemia en ayunas mg/dL, Anticuerpos Antinucleares (ANAS) por IFI
con sustrato de células HEp-2, evaluando patron anti-centromero y nucleolar, Anticuerpos
Anti-DNAds por IFI con sustrato de Crithidia luciliae, Anti-Ro/SS-A, Anti-La/SS-B, Factor
Reumatoideo por turbidimetría, TAC de tórax de alta resolución, PSAP, jet de
regurgitación de la válvula tricúspide por ecocardiograma transtoracico dopler color,
capilaroscopia por estereoscopio, CVF% predicho, VEF1/CVF% predicho, patrón por
espirometria, DLCO, DLCO/VA, Score Rodnan modificado.
4.8 Instrumento de registro
Se elaborarán instrumentos de registro, para consignar los datos al momento de ser
considerado candidato para ingresar al estudio y se completó la información en la
segunda visita con los resultados serológicos, inmunológicos, capilaroscopia, pruebas de
función pulmonar, ecocardiograma y tomografía axial computarizada. Ver anexo A.Metodología 33
4.9 Análisis estadístico
La descripción de las variables continuas se realizó, según el resultado del test de
normalidad de Shapiro Wilk, como media y desviación estándar o mediana y rango
intercuartil para variables normales y no-normales respectivamente. Las variables
categóricas fueron descritas como números absolutos y porcentajes.
Se compararon las características clínicas entre los grupos de estudio definidos por la
variedad de la enfermedad (difusa, limitada o preesclerosis). Las variables continuas se
compararon con ANOVA de una vía o el test de Kruskal-Wallis según si tiene o no una
distribución normal respectivamente. Las variables categóricas se compararon usando el
test de Chi cuadrado o el test exacto de Fisher según la frecuencia esperada en cada
casilla.
Se determinó la asociación entre características clínicas y desenlaces principales como
compromiso pulmonar e hipertensión pulmonar mediante el cálculo de riesgos relativos
crudos con sus respectivos intervalos de confianza.
El nivel de confianza para todos los análisis será de 95%. El análisis se realizó en el
software STATA 11.2 de la Universidad Nacional de Colombia.
4.10 Costos y financiación
El presente trabajo de investigación hace parte de un estudio de cohorte que participó y
resultó favorecido para su financiación por medio de la Convocatoria para el Estímulo a la
Investigación a través de Proyectos y Trabajos de Investigación en los Posgrados de la
Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Apoyo a la Investigación
en Salud. Facultad de Medicina y Dirección de Investigación Sede Bogotá 2011.
4.11 Métodos
El estudio se realizará dentro de los principios éticos para las investigaciones médicas en
seres humanos según la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. El34 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
presente estudio cumplió con los requisitos para la investigación en humanos según la
resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia, en lo concerniente a “la
investigación en órganos, tejidos y sus derivados, productos y cadáveres de seres
humanos” (Título II, Capítulo VI), “las investigaciones de nuevos recursos profilácticos, de
diagnóstico, terapéuticos y de rehabilitación” (título III) y de “la bioseguridad de las
investigaciones en lo referente a la investigación con microorganismos patógenos o
material biológico” (Título IV Capítulo I) y se identificó categoría de riesgo inferior al
mínimo.
Los paraclínicos evaluados son consideras de rutina al diagnóstico y seguimiento de
pacientes con la enfermedad. El presente estudio no pretende evaluar recursos
terapéuticos en el tratamiento de la esclerosis sistémica. Los pacientes continuarán con el
esquema de tratamiento validado actualmente en las guías de manejo.5. Resultados
Para el análisis se incluyeron 110 pacientes con esclerosis sistémica. 101 mujeres
(91.8%) y 9 hombres con mediana de edad de 56 años (rango 23-79) (tabla 1). La
mediana de tiempo transcurrido entre el inicio del fenómeno de raynaud y el momento del
establecimiento del diagnóstico fue 36 meses (rango 0-360) y el índice Rodnan
modificado fue 5. El subtipo de enfermedad más frecuente fue limitado, seguido por pre-
esclerosis y difusa; con un porcentaje de 60.9%, 25.5% y 13.6% respectivamente. El
patrón de ANAS más prevalente fue anti centrómero con un 73.3%, anticuerpos anti-
topoisomerasa I se evaluaron en 60 pacientes siendo positivo en 8. Se analizó los
hallazgos en el lecho ungueal por capilaroscopia en 44 pacientes, el patrón más
frecuente fue activo en 23 (53.5%). El compromiso pulmonar fue documentado en el
32% de los pacientes con información completa para su adecuado diagnostico (87
pacientes) y la presencia de hipertensión pulmonar posible en el 26.7% de los casos y
altamente probable en 7 pacientes. Tabla 3.
En la tabla 4, se muestran las principales características epidemiológicas y clínicas de los
tres subtipos de la enfermedad. Se encontró un porcentaje estadísticamente significativo
de compromiso en hombres en el subtipo de esclerosis sistémica difusa (p=0.001), no
existen diferencias en la mediana de edad en los tres grupos. El tiempo de presentación
de fenómeno de Raynoud al diagnóstico fue mayor en los pacientes con esclerosis
sistémica limitada comparado con pre-esclerosis y difuso (p=0,001). El compromiso
cutáneo cuantificado por Score Rodnan fue mayor en los pacientes con esclerosis
sistémica difusa comparado con esclerosis sistémica limitada (12 vs 4 p= <0.001). Es
también más frecuente la presencia de disnea, esclerodactilia y ulceras digitales en los
pacientes con la variedad difusa. Los pacientes con pre-esclerosis tienen como
principales características clínicas las telangiectasias (47%), edema de dedos (75%) y
artralgias (43%).36 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
Tabla 3. Características, demográficas, clínicas, inmunológicas, hallazgos de capilaroscopia
n =110
Femenino (%) 101 (91.8)
Edad, mediana (rango) año 56 (23-79)
Edad al diagnóstico, mediana (rango) año 53 (11-78)
Raza (%)
Mestizo 73 (66.4)
Blanco 37 (33.6)
Subtipos (%)
Limitado 67 (60.9)
Pre-Esclerodermia 28 (25.5)
Difusa 15 (13.6)
Hipotiroidismo (%) 33 (30)
Compromiso hepático (%)
Cirrosis biliar primaria 4 (3.6)
Hepatitis autoinmune 3 (2.7)
Tabaquismo (%) 24 (21.8)
Antecedentes familiares (%) 17 (15.5)
Artritis reumatoidea 11 (10)
LES 6 (5,5)
Fenómeno de raynaud (%) 106 (94)
Duración del fenómeno de Raynoud al diagnóstico, mediana (rango) meses 36 (0-360)
Rodnan score modificado 5
Disnea (%) 32 (29.1)
Esclerodactilia (%) 77 (70)
Edema de dedos (%) 95 (86.4)
Telangiectasias (%) 72 (65.5)
Compromiso articular (%)
Artralgias 38 (34.5)
Artritis 15 (13.6)
Calcinosis cutis % (n) 22 (20)
Ulceras digitales % (n) 16 (14.5)
ANAS patrón (%) N=109
Centrómero 80 (73.4)
Nucleolar 14 (12.8)
Moteado 10 (9.2)
Homogéneo 3 (2.8)
Negativo 2 (1.8)
Anti-scl70 (%) n=60 8 (13.3)
Factor reumatoide RF % (n) 9 (18,7)
CVF % predicho, mediana (rango) 91 (38-145)
VEF 1 % predicho, mediana (rango) 95.1 (35-149)
DLCO % predicho, media (DS) 82 (30.2)
DLCO/VA, media (DS) 84 (25.1)
PSAP, mediana (rango) mmHg 30 (0-108)
Capilaroscopia n=43 ( %)
Patrón temprano 4 (9.3)
Patrón activo 23 (53.5)
Patrón tardío 11 (25.6)
Patrón no especifico 5 (11.6)
Hipertensión pulmonar arterial posible n= 90 % (n) 24 (26.7)
Compromiso pulmonar n= 87 (%) 28 (32.2)
Fibrosis pulmonar 8 (28.6)
Neumonía intersticial 16 (57.1)
DLco disminuido aislado 4 (14.3)37
Tabla 4. Características demográficas, clínicas, inmunológicas comparadas en los
tres subtipos
Difuso Limitada Pre-esclerodermia p
n=15 n=67 n=28
Masculino 5 (33.3) 3 (4.5) 1 (3.6) 0.001
Edad 58.3 (11.1) 56.8 (12.1) 52.8 (12.2) 0.243
Edad al diagnostico, mediana (IQR) 54.4 (10.3) 51 (14.1) 50.9 (11.6) 0.637
año 9 (18) 48 (102) 21 (26) 0.0002
Tiempo al diagnostico, meses (IQR)
Raza % 0.007
Mestizo 7 (46.7) 15 (22.4) 15 (53.6)
Blanco 8 (53.3) 52 (77.6) 13 (46.4)
Hipotiroidismo % 3 (20) 22 (32.8) 8 (28.6) 0.607
Compromiso hepático % (n)
Cirrosis Biliar primaria 0 (0) 4 (6) 0 (0) 0.264
Hepatitis autoimmune 1 (6.7) 1 (1.5) 1 (3.6) 0.512
Tabaquismo % (n) 4 (26.7) 16 (23.9) 4 (14.3) 0.521
Fenómeno raynaud (%) positivo 14 (93.3) 65 (97) 27 (96.4) 0.789
Duración FP al diagnostico, mediana 21 (36) 60 (156) 24 (48) 0.001
(IQR) meses
Rodnan score, promedio (IQR) 12 (15) 4(4) 0 (2) <0.001
Disnea (%) 10 (66.7) 17 (25.4) 5 (17.9) 0.002
Esclerodactilia ( %) 14 (93.3) 57 (85.1) 6 (21.4) <0.001
Edema de dedos(%) 13 (86.7) 61 (91) 21 (75) 0.115
Telangiectasias (%) 11 (73.3) 48 (71.6) 13 (46.4) 0.049
Artralgias ( %) 7 (46.7) 19 (28.4) 12 (42.9) 0.227
Arthritis (%) 2 (13.3) 6 (9) 7 (25) 0.115
Ulceras digitales (%) 4 (26.7) 12 (17.9) 0 (0) 0.028
ANAS patrón (%) <0.001
Centrómero 3(20) 56 (84.8) 21 (75)
Nucleolar 4 (26.7) 6 (9.1) 4 (14.3)
Moteado 6 (40) 2 (3) 2 (7.1)
Homogéneo 2 (13.3) 0 (0) 1 (3.6)
Negativo 0 (0) 2 (3) 0 (0)
Anti-scl70 % positive 6 (46.2) 0 (0) 2 (11.1) <0.001
Factor reumatoideo FR % positivo 3 (42.9) 4 (42.8) 2 (14.3) 0.209
*Variables categóricas se expresan número (porcentaje)
** Variables continuas se expresan como media (DS)
En cuanto al patrón de anticuerpos, los pacientes con pre-esclerosis tienen
predominantemente patrón anti-centrómero (75%), aunque dos pacientes presentaron
anti-scl70 positivo. En la variedad limitada es también el anti-centrómero el más frecuente
y en el subtipo difuso se encontró en el 46% de los casos anti-scl70 positivo.
El patrón de capilaroscopia más frecuente en los tres subtipos fue activo, en el grupo de
pre-esclerosis se encontró en casi el mismo número de pacientes patrón activo y tardío.
Tabla 5.38 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
Tabla 5. Hallazgos del lecho ungueal por capilaroscopia en los tres subtipos
Difuso Limitada Pre-esclerodermia P
n=7 n=23 n=13
Capilaroscopia (%) 0.745
Temprano 0 2 (8.7) 2 (15.4)
Activo 5 (71.4) 13 (56.5) 5 (38.5)
Tardío 2 (28.6) 5 (21.7) 4 (30.8)
No especifico 0 3 (13) 2 (15.4)
Hallazgos por capilaroscopia (%)
positivo 5 (71.4) 20 (87) 12 (92.3) 0.43
Capilares dilatados 5 (71.4) 15 (65.2) 5 (38.5) 0.218
Microhemorragias 7 (100) 18 (78.3) 10 (76.9) 0.383
Capilares disminuidos en numero 4 (57.1) 13 (56.5) 7 (53.8) 0.985
Megacapilares 3 (42.9) 19 (82.6) 9 (69.2) 0.117
Capilares tortuosos 5 (71.4) 11 (47.8) 7 (53.8) 0.548
Capilares ramificados 1 (14.3) 5 (21.7) 2 (15.4) 0.85
Áreas avasculares
El compromiso pulmonar dado principalmente por la presencia de neumonía intersticial
fue mas frecuente en la variedad difusa comparado con limitada y pre-esclerosis (92.9%
vs 28.6% vs 4.2% p=<0.001). En cuanto a la evaluación por ecocardiograma
transtoracico de hipertensión pulmonar fue más altamente probable en los pacientes con
esclerosis sistémica difusa y limitada (53.8% vs 25.5%), llama la atención que en pre-
esclerodermia se obtuvieron mediciones que hacen probable la presencia de hipertensión
pulmonar en cinco pacientes. Tabla 6.
Tabla 6. Compromiso pulmonar en los tres subtipos
Difuso Limitada Pre-esclerodermia P
n=15 n=67 n=28
Compromiso pulmonar (%) 13 (92.9) 14 (28.6) 1 (4.2) <0.001
Fibrosis pulmonar 4 (30.8) 4 (28.6) 0 0.065
Neumonía intersticial 9 (69.2) 7 (50) 0
DLco reducido aislado 0 3 (21.4) 1 (100)
Hipertensión pulmonar arterial 7 (53.8) 12 (25.5) 5 (38.5) 0.036
probable (%)
En los pacientes quienes tenían toda la información disponible para diagnosticar
compromiso pulmonar por esclerosis sistémica (n=87), se encontraron como factores39
asociados la presencia de disnea, esclerodactilia, positividad para anti-scl70 y patrón de
capilaroscopia activo y como factor probablemente protector el anticuerpo anticentrómero
con un OR crudo 0.21 IC 95% 0.07-0.64 p=0.0015. Tabla 7. En cuanto a la presencia de
hipertensión pulmonar probable solo se identificó como factor asociado DLCO <80% con
un OR crudo 5.7 IC 95% 1.16-36.4 p=0.0124.
Tabla 7. Factores asociados con desarrollo de compromiso parenquimatoso
pulmonar
IC95%
Variable OR L inf L sup p
crudo
Disnea 6.74 2.22 20.74 0.0001
Esclerodactilia 10.24 2.17 94.87 0.0006
ANAS patrón centrómero 0.21 0.07 0.64 0.0015
Anti SCL70 positivo 6.69 1.01 73.31 0.0187
Patrón capilaroscopia activa 10.20 1.64 105.72 0.00340 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.41
6. Discusión
Las características epidemiológicas de nuestros pacientes con esclerosis sistémica son
similares a las cohortes y series de pacientes publicados previamente en Norteamérica,
Europa y Colombia, en cuanto a su predominio en el género femenino y edad de
presentación (68-70).
Los patrones de inmunofluorescencia de los anticuerpos antinucleares presentes en los
pacientes con Esclerosis Sistémica, al igual que lo reportado en otras series, dependen
del tipo de ES, es así que en la variedad limitada el patrón centromérico es el
predominante y en difusa es el moteado (70, 71). En cuanto a las directrices actuales de
diagnostico de esclerosis sistémica muy temprana (13), en el estudio de Valentini y col.
donde se informa las características clínicas de pacientes con pre-esclerosis se encontró
que presentaban ya alteraciones en las pruebas de función pulmonar dados FCV< 80%
y DLco < 70% y bajas presiones en el esfínter esofágico inferior(44). En nuestros
pacientes se encontró solo un caso de DLco disminuido aislado (DLCO< 70%) y en cinco
se encontraron hallazgos probables de presencia de hipertensión pulmonar, poniendo en
manifiesto que estos pacientes requieren una evaluación y tamización igual a la
propuesta en limitada y sistémica y probable inicio de terapia inmunosupresora.
También investigamos en 110 pacientes de nuestra cohorte que características se
relacionan con el compromiso parenquimatoso pulmonar y vascular pulmonar,
encontrando como factores relacionados la presencia de disnea, esclerodactilia, patrón
activo por capilaroscopia, anti-Scl70 para enfermedad intersticial pulmonar y en el caso
de probable hipertensión pulmonar DLCO < 80%. Con relación al estudio descriptivo de
un grupo de pacientes colombianos con compromiso pulmonar, también se encontró una
mayor frecuencia de anti-scl70 y como principalmente síntoma la disnea. (70). Los42 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
hallazgos en cuanto al perfil inmunológico se encuentran en correlación por lo publicados
por el grupo EULAR(69)
Nuestro estudio es el primero en Colombia, en informar las características clínicas y
compromiso de órgano en pacientes con la condición denominada pre-esclerosis,
comparando la frecuencia de los ítems clínicos y hallazgos en pruebas de función
pulmonar, ecocardiograma, TACAR , capilaroscopia con los subtipos limitado y difuso.
La actual investigación presenta como debilidades, tener un diseño de corte transversal
que no permite establecer causalidad, los pacientes y la evaluación realizada se
encuentran inmersas en la situación actual de nuestro sistema, que no permitieron en
todos los casos obtener los datos completos, adicionalmente el estudio muestra las
dificultades reales a las cuales los especialistas en el área de la reumatología y
neumología se ven enfrentados para precisar el diagnostico de hipertensión pulmonar,
dado que el Gold estándar requiere la realización de cateterismo derecho no disponible
en la mayoría de los casos, lo cual no solo crea incertidumbre que se verán reflejadas en
el tratamiento oportuno y en diferenciar claramente el tipo de hipertensión pulmonar que
sufren nuestros pacientes43
A. Anexo: Formulario recolección de
datos
Nombres y Apellidos: Doc. Identidad: Fecha nacimiento: / /
Dirección: Ciudad: Natural:
Teléfonos: Ocupación:
Edad:____años Sexo: M F Raza: B N M A I
1.Historia Actual de la enfer m ed a d
Años cumplidos al diagnóstico: Año del diagnóstico: Tiempo de evolución de la enfermedad desde 1 síntoma:
2. Compromiso Sistémico: Limitada: pre-esclerosis:
3. Antecedentes personales
Médicos: HTA DM ICC IAM IRC OST OA DIS TEP TVP HIPOT OTRO: NO
Hospitalarios: NO
Alérgicos: NO
Tóxicos: Paquete/año Exposición a humos: ¿Cuál? NO
CIGARRILLO:
Infecciosos: VHB VHC VIH NEU IV CEL MEN OTRO: NO
VHA U
4.Presenta alguna de estas enfermedades al momento del ingreso
EPOC ASMA FIBROSIS HTP TBC ENFISEMA CA/METASTASIS NO
PULMONAR PULMONAR PULMONAR
Enfermedad ocupacional de cualquier tipo: NO
5.Antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes (Padres, hermanos, abuelos, Tíos)
AR LES SSc SS EMTC DM/PM SAF ESP VASC CBP NO
Familiar:
6. Signos o síntomas Tiempo de Tratamiento
evolución Medicamento Dosis (mg) Tiempo total (meses)
(meses)
Raynaud: SI
NO
Xerostomía: SI
NO
Xeroftalmia: SI
NO
Alopecia: SI
NO
Esclerosis piel: SI
NO
Debilidad muscular: SI
NO
Disnea:SI I II III I44 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
sistémica, y asociación con compromiso pulmonar en una población
Colombiana.
NO V
Ortopnea: SI
NO
Edema M. Inf: SI
NO
Compromiso renal: SI
NO
7. Examen físico
TA: / FC: PESO (Kg): TALLA (Mts): IMC:
Raynaud: SI Esclerodactilia: SI Edema dedos/manos: SI Telangiectasias: SI NO
NO N O N O
Poiquiloderma: SI M ic rost o m ía : SI A rtr algia s : SI S i no vitis : SI NO
NO N O N O
Calcinosis cutánea: SI E st erto re s: SI D er ram e p leura l: SI A r rit mia s : SI NO
NO N O N O
8. Resultado de examene s
ANAS: / Patrón: Factor Reumatoide: SCL- 70: AST: ALT:
Hb: Hct: VCM: Plaquetas:
Leucocitos: N % L% E % M% Albúmina:
VSG (mm/h): PCR (mg/dl): Creatinina: BUN:
Capilaroscopia #1:
Patron:
9. Candidato de ingreso base de datos esclerosis sistémica: SI NO
10. Comentarios:
11. VISITA No 2. Fecha:
Evaluación general de síntomas por el paciente
1
E Mv ea dlu ica aci món ng te on eral Dd oe s ií sn t (o mm ga s por el médic o
e s ) T i e m p o t o t a l ( m e s e s )
Comentarios:
PARACLÍNICOS
TACAR Tórax: Nódulos Lineal Reticular Vidrio esmerilado Panal abejas Consolidación Quiste Bronq/tasia Normal
L %o cc oa mliz pa roci món is:
o
E Ds Lp Ci Oro :m etría: C VF (L): % predicho: VEF1 (L): % predicho: VEF1/CVF: P a trón: N No or rm ma al
l
Ecocardiograma Jet regurgitación tricuspídea: PSAP: Auricula derecha: Ventrículo derecho: FE: Normal
Doppler:
Hb: Hct: VCM: Plaquetas: Leucocitos: N% L% E% M%
VSG (mm/h): PCR (mg/dl): Creatinina: BUN: AST: ALT:
ANAS: / Patrón: Scl 70:
VISITA No: 2 Fecha:
TACAR Tórax: Nódulos Lineal Reticular Vidrio esmerilado Panal abejas Consolidació Quiste Bronq/tasia Normal
L %o cc oa mliz pa roci món is: n
o
E Ds Lp Ci Oro :m etría: C VF (L): % predicho: V EF1 (L): % predicho: VEF1/CVF: P a trón: N No or rm ma al
l
Ecocardiograma Jet regurgitación tricuspídea: PSAP: Auricula derecha: Ventrículo derecho: FE: Normal
Doppler:45
Compromiso pulmonar: Si:
No:
Hipertensión pulmonar: Si: Leve
No: Moderado
Severa
CIERRE DE PROTOCOLO FIRMA
RODNAN SKIN SCORE
Visita No: 1 Fecha: / / Mes 0 Visita No: 2 Fecha: / / Mes
3
Puntaje total: _________ Puntaje total: _________
Fibrosis limitada: ____ Fibrosis difusa: ____ Fibrosis limitada: ____ Fibrosis difusa: ____46 Caracterización Clínica, Inmunológica y hallazgos capilaroscopicos de esclerosis
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