Niveles séricos de Galanina en hombres jóvenes obesos no diabéticos y no obesos sanos durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa
Autor: Sandoval Alzate, Héctor Fabio
Asesor: Arteaga Díaz, Juan Manuel (Thesis advisor)
Fecha: 2016-08-23
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Glanina (GAL) es un neuropéptido que participa en la homeostasis del metabolismo energético y en el control del peso corporal. El objetivo de este estudio fue investigar el  comportamiento de los niveles séricos de GAL durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) en hombres jóvenes obesos no diabéticos y no obesos sanos. Este estudio de corte transversal incluyó a 30 hombres jóvenes obesos no diabéticos (mediana 22 años; media IMC 37.8 kg/m2) y a 30 hombres no obesos sanos pareados por edad (mediana 23 años; media IMC 22.1 kg/m2). GAL sérica fue medida durante la PTOG (a los 0, 30, 60 y  120 minutos). En este estudio se demostró que los niveles séricos de GAL tuvieron una reducción durante la PTOG cuando se compararon con su nivel basal en el grupo de hombres sanos. Contrariamente, los niveles séricos de GAL tuvieron un incremento significativo en el grupo de obesos. Los niveles séricos de GAL también tuvieron un valor más alto en el grupo de obesos comparados con los sanos tanto en el valor basal como en cada uno de los  momentos de la PTOG (p0.001). Los niveles de GAL sérica tuvieron una correlación positiva con IMC, grasa corporal total, grasa visceral, HOMA-IR, colesterol total,  triglicéridos, Leptina y tuvieron una correlación negativa con Adiponectina. En conclusión, los niveles séricos de GAL fueron significativamente más altos en el grupo de obesos, comparados con el grupo de no obesos sanos durante una PTOG.

Niveles séricos de Galanina en hombres jóvenes
obesos no diabéticos y no obesos sanos durante una
prueba de tolerancia oral a la glucosa
Héctor Fabio Sandoval Alzate
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Endocrinología
Bogotá, Colombia
2016Niveles séricos de Galanina en hombres jóvenes obesos
no diabéticos y no obesos sanos durante una prueba de
tolerancia oral a la glucosa
Héctor Fabio Sandoval Alzate
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Endocrinología
Director:
Ph.D. Jorge Eduardo Caminos Pinzón
Codirector:
Dr. Juan Manuel Arteaga Díaz
Línea de Investigación:
Endocrinología y Nutrición
Grupo de Investigación:
Endocrinología y Nutrición Básica A1
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Endocrinología
Bogotá, Colombia
2016A Dios, por ser siempre ese sentimiento de alegría y tranquilidad en cada etapa de mi vida,
espero ser digno por tan valioso esfuerzo.
A mi hijo y a mi esposa, por ser los pilares fundamentales en todo lo que soy,
por su incondicional apoyo perfectamente mantenido a través del tiempo.
Todo este trabajo ha sido posible gracias a ellos.Agradecimientos
Al Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación –Colciencias- con el
cual se obtuvo la financiación del proyecto maestro “Identificación de Potenciales Blancos
Terapéuticos para la Obesidad Humana Mediante el Análisis del Transcriptoma de
Estómago e Íleon de Rata” en la convocatoria 657-2014 con el código 110165740394 y del
cual hace parte este trabajo.
Al profesor Jorge Eduardo Caminos Pinzón, Director del departamento de Bioquímica de la
Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, investigador principal del
proyecto maestro “Identificación de Potenciales Blancos Terapéuticos para la Obesidad
Humana Mediante el Análisis del Transcriptoma de Estómago e Íleon de Rata” del cual hace
parte este trabajo y por sus infinitas enseñanzas y participación en el desarrollo de este
documento.
Al Dr Juan Manuel Arteaga Díaz, Profesor titular del departamento de Medicina Interna,
Unidad de Endocrinología Universidad Nacional de Colombia y codirector de este trabajo,
por su confianza, apoyo y colaboración.
A mis profesores de especialidad en Endocrinología, Dr. Roberto Franco Vega y Dr. Luis
Miguel Maldonado Acosta, por sus constantes enseñanzas en el día a día con nuestros
pacientes.
A mis compañeros de especialidad y amigos, Yessica Agudelo Zapata y Camilo Andrés
Quintero Cadavid, por su apoyo y compañía en esta etapa de mi vida.
Por último y muy especialmente, a ellos, a nuestros pacientes, que son y serán siempre
nuestra razón de ser.Resumen y Abstract V
Resumen
Glanina (GAL) es un neuropéptido que participa en la homeostasis del metabolismo
energético y en el control del peso corporal. El objetivo de este estudio fue investigar el
comportamiento de los niveles séricos de GAL durante una prueba de tolerancia oral a la
glucosa (PTOG) en hombres jóvenes obesos no diabéticos y no obesos sanos. Este estudio
de corte transversal incluyó a 30 hombres jóvenes obesos no diabéticos (mediana 22 años;
media IMC 37.8 kg/m2) y a 30 hombres no obesos sanos pareados por edad (mediana 23
años; media IMC 22.1 kg/m2). GAL sérica fue medida durante la PTOG (a los 0, 30, 60 y
120 minutos). En este estudio se demostró que los niveles séricos de GAL tuvieron una
reducción durante la PTOG cuando se compararon con su nivel basal en el grupo de hombres
sanos. Contrariamente, los niveles séricos de GAL tuvieron un incremento significativo en
el grupo de obesos. Los niveles séricos de GAL también tuvieron un valor más alto en el
grupo de obesos comparados con los sanos tanto en el valor basal como en cada uno de los
momentos de la PTOG (p<0.001). Los niveles de GAL sérica tuvieron una correlación
positiva con IMC, grasa corporal total, grasa visceral, HOMA-IR, colesterol total,
triglicéridos, Leptina y tuvieron una correlación negativa con Adiponectina. En conclusión,
los niveles séricos de GAL fueron significativamente más altos en el grupo de obesos,
comparados con el grupo de no obesos sanos durante una PTOG.
Palabras clave: Galanina, obesidad, resistencia a la insulina, neuropéptidos.Resumen y Abstract VI
Abstract
Galanin (GAL) is a neuropeptide involved in the homeostasis of energy metabolism and body
weight control. The objective of this study was to investigate the serum levels of GAL during
an oral glucose tolerance test (OGTT) in healthy lean young men and obese non-diabetic
young men. This cross sectional study included 30 obese non-diabetic young men (median
22 years; mean BMI 37.8 kg/m2) and 30 age-matched healthy lean men (median 23 years;
mean BMI 22.1 kg/m2). Serum GAL was determined during OGTT (at 0, 30, 60 and 120
minutes). Within the results of this study include that serum GAL levels showed a reduction
during OGTT compared with basal levels in the lean subjects group. Conversely, serum GAL
levels increased significantly during OGTT in obese subjects. Serum GAL levels were also
higher in obese non diabetic men compared with lean subjects during fasting and in every
period of the OGTT (p<0.001). Serum GAL levels were positively correlated with BMI, total
fat, visceral fat, HOMA–IR, total cholesterol, triglycerides, Leptin and were negatively
correlated with Adiponectin. In conclusion, serum GAL levels are significantly higher in the
obese group compared with lean subjects during an OGTT.
Keywords: Galanin, obesity, insulin resistance, neuropeptides.Contenido VII
Contenido
Pág.
Resumen…………………….……………………………………………………………….……………V
Lista de figuras…………………………………………………………………………….……….VIII
Lista de tablas………………………………………………………………………………………...IX
Lista de símbolos y abreviaturas……………………………………………………………..X
Introducción ................................................................................. 1
1. Marco teórico ............................................................................ 3
1.1 Generalidades de Galanina ...................................................................................... 3
1.2 Galanina en sistema nervioso central .................................................................. 4
1.3 Participación de Galanina en la homeostasis de la Glucosa ........................... 4
1.4 Galanina y esteroides sexuales .............................................................................. 6
2. Objetivos .................................................................................. 7
2.1 Objetivo general ......................................................................................................... 7
2.2 Objetivos específicos ................................................................................................. 7
3. Materiales y métodos ................................................................. 8
3.1 Pacientes ...................................................................................................................... 8
3.2 Métodos ........................................................................................................................ 9
3.3 Análisis estadístico ................................................................................................... 10
4. Resultados .............................................................................. 11
4.1 Descripción de la población y reportes de los parámetros
antropométricos y bioquímicos .................................................................................... 11
4.2 Correlaciones entre Galanina y mediciones antropométricas, índice
HOMA-IR, perfil de lípidos y las adipocitoquinas Leptina y Adiponectina. ....... 18
5. Discusión ................................................................................ 26
6. Conclusiones ........................................................................... 30
7. Bibliografía ............................................................................. 31Contenido VIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1………………………………………………………………………………13
Figura 2…...………………………………………………………………………….14
Figura 3..……………………………………………………………………………..15
Figura 4..……………………………………………………………………………..16
Figura 5..……………………………………………………………………………..17
Figura 6..……………………………………………………………………………..18
Figura 7..……………………………………………………………………………..19
Figura 8..……………………………………………………………………………..20
Figura 9..……………………………………………………………………………..21
Figura 10..……………………………………………………………………………23
Figura 11..……………………………………………………..……………………..24Contenido IX
Lista de Tablas
Pág.
Tabla 1……………………………………………………………………………….11
Tabla 2……………………………………………………………………………….22
Tabla 3……………………………………………………………………………….25Contenido X
Lista de símbolos y abreviaturas
AMPc Adenosín monofosfato cíclico
AMPK Proteína quinasa activada por AMP
AKT Proteína quinasa B
ARNm Acido Ribonucleico mensajero
c-HDL Colesterol de alta densidad
c-LDL Colesterol de baja densidad
GAL Galanina
GALP Péptido similar a Galanina
GALR Receptor de Galanina
GIP Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa
GLP-1 Péptido similar a glucagón tipo 1
GLUT4 Transportador de glucosa tipo 4
IL-6 Interleucina 6
IMC Índice de masa corporal
IRS Substrato del receptor de Insulina
NPV Núcleo paraventricular del Hipotálamo
PKC Proteína quinasa C
PTOG Prueba de tolerancia oral a la glucosa
TNF alfa Factor de necrosis tumoral alfaIntroducción
El sobrepeso y la obesidad se definen como una acumulación anormal o excesiva de grasa
que puede ser perjudicial para la salud y es considerado actualmente como un problema
mundial que ha ido creciendo con el paso del tiempo. En el boletín No 311 de enero de 2015,
la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que en el año 2014, en el mundo habían
más de 1900 millones de personas adultas mayores de 18 años con exceso de peso, y de
estás, 600 millones presentaban obesidad, correspondiente al 39% y 13% de la población en
este grupo etario. Además, en el mismo reporte, se describe que 42 millones de niños
menores de 5 años presentaban sobrepeso u obesidad (1). La Encuesta Nacional de la
Situación Nutricional en Colombia (ENSIN) en el año 2010, reportó un aumento de la
población en estado de exceso de peso en 5,3 puntos porcentuales en comparación al año
2005, encontrándose que 1 de cada 2 colombianos están en exceso de peso, con un 51,2%
de la población y de estos, un 16,5% en rango de obesidad (2).
La obesidad es el resultado de la pérdida de equilibrio en la balanza entre la ingesta calórica
y la energía consumida en los diferentes procesos fisiológicos. Las principales causas del
sobrepeso y la obesidad son atribuibles a la dieta, a la respuesta fisiológica a los nutrientes
ingeridos, a la microbiota del individuo y al estilo de vida sedentario. Entre las principales
consecuencias del sobrepeso y la obesidad, se encuentran las enfermedades crónicas no
transmisibles tales como la diabetes mellitus tipo 2, la hipertensión arterial, las enfermedades
cardiovasculares y la asociación con diferentes tipos de cáncer como el cáncer de colón y el
cáncer de endometrio (1).
En cuanto a la respuesta fisiológica a los nutrientes ingeridos, el tracto gastrointestinal juega
un papal fundamental. Considerado como uno de los órganos endocrinos más extensos del
organismo, al haberse identificado múltiples moléculas con actividad hormonal, tiene una
enorme participación en la aproximación al estudio de la obesidad, dado que es el
responsable de producir hormonas involucradas en la captación de agua, en la captación de
nutrientes, en el control del peso corporal y el balance energético mediante la regulación de
circuitos metabólicos y neuronales donde se incluye la influencia de estas moléculas sobre
los núcleos centrales del apetito/saciedad. El estudio de las interacciones neuroendocrinas
de los diferentes ejes que involucran el tracto gastrointestinal, ha permitido la identificación
de diferentes hormonas que regulan el peso corporal y que son blanco terapéutico para la
obesidad. Las señales periféricas producidas en el tracto gastrointestinal y tejidos como el
tejido adiposo, son integradas a nivel del sistema nervioso central, principalmente en el
hipotálamo, para mediar las señales de corta y larga duración relacionadas con el balance2
energético. Esta comunicación periférica–central y viceversa, es la que permite en parte el
control de la homeóstasis energética corporal. Sin embargo, la obesidad es un claro ejemplo
donde este equilibrio se encuentra alterado.
Con el objetivo de mejorar la comprensión del comportamiento de los péptidos liberados por
las células intestinales en los procesos fisiopatológicos de la obesidad, se construyó el
proyecto maestro de investigación “Identificación de Potenciales Blancos Terapéuticos
para la Obesidad Humana Mediante el Análisis del Transcriptoma de Estómago e Íleon de
Rata” presentado a la convocatoria 657-2014 del Departamento Administrativo de Ciencia,
Tecnología e Innovación –Colciencias- con el código 110165740394 con el cual se obtuvo
su financiación. En el proyecto “Identificación de Potenciales Blancos Terapéuticos para
la Obesidad Humana Mediante el Análisis del Transcriptoma de Estómago e Íleon de Rata”
se determinó la expresión diferencial de cientos de genes en mucosa gástrica y de íleon, bajo
diferentes condiciones fisiológicas en ratas Zucker “lean” y obesas.
De esta manera, uno de los genes identificados con expresión génica diferencial fue el gen
de Galanina, con lo que en el presente trabajo, se pretende evaluar el comportamiento de
esta molécula en humanos, en la población de hombres jóvenes sanos y hombres jóvenes
obesos no diabéticos e intentar aclarar la función de este péptido en obesidad.3
1. Marco teórico
1.1 Generalidades de Galanina
Galanina (GAL) es un péptido de 29/30 aminoácidos según la especie, descubierto por
Tatemoto K. y cols., en el año de 1.983 a partir de intestino de porcino, cuyo nombre se
deriva del hecho de que contiene en su extremo N-terminal el aminoácido glicina y en su
extremo C-terminal el aminoácido alanina (3). Se ha relacionado con una variedad de
funciones fisiológicas como la alimentación, el metabolismo energético, el comportamiento
sexual, el aprendizaje, la memoria, la inflamación y la nocicepción (4). GAL se encuentra
ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y periférico, en el tejido adiposo,
músculo esquelético y en el tracto gastrointestinal de diferentes mamíferos (4). GAL hace
parte de la familia de péptidos de GAL y comprenden los miembros: GAL, péptido similar
a GAL (GAL-like peptide, GALP) y Alarin (5). Se sintetiza inicialmente como parte de una
proteína precursora mayor, la preprogalanina, cuyo gen es una región de 35-kb localizado
en el cromosoma 11, posición 11q13.3-q13.5. En las especies en donde se ha encontrado
GAL, la porción N-terminal tiende a conservarse completamente, mientras la región C-
terminal se modifica ligeramente (3).
GAL ejerce su efectos biológicos por medio de tres receptores (GALR) acoplados a
proteínas G: GALR1, GALR2 y GALR3, aplicando sus efectos por múltiples vías de
señalización (4). GALR1 está distribuido principalmente en hipotálamo, amígdala,
hipocampo, tálamo, tallo cerebral, ganglios de la raíz dorsal y medula espinal; también se ha
localizado en corazón, hígado, pulmón, riñón, intestino, músculo, adipocitos y testículos de
ratas (4). Por su parte GALR2 se distribuye en corteza cerebral, hipotálamo, hipocampo,
amígdala, cerebelo, ganglios de la raíz dorsal, corazón, hígado, pulmón, riñón, intestino,
útero, ovario, estómago páncreas y testículo. (4). Con respecto a GALR3, se expresa en
hipotálamo, ganglio de la raíz dorsal, locus coeruleus y amígdala (4). GALR1 y GALR3 se
acoplan selectivamente a la proteína G/G inhibitoria (6,7), mientras que GALR2 tiene una
i
cascada de señalización más compleja, debido a la interacción con varias proteínas G,
incluyendo G y G produciendo una respuesta celular tanto inhibitoria como excitatoria
i q/11
(8). Si bien, su presencia a diferentes niveles y en diferentes órganos, se ha demostrado que
la GAL circulante medida, proviene principalmente de su producción intestinal (9).4
1.2 Galanina en sistema nervioso central
Estudios iniciales se enfocaron en entender la función de GAL en el sistema nervioso central,
evidenciado una estrecha relación entre la alimentación y el peso corporal (5). Kyrkouli et
al, demostraron que la inyección de GAL en la región del núcleo paraventricular (NPV) del
hipotálamo, estimulaba la ingesta de alimento en modelo animal hasta en un 200% a 300%
(10). Corwin, también demostró que la inyección de GAL en el NPV del hipotálamo
aumentó la ingesta de alimentos, y que este efecto, pudo ser bloqueado por la administración
central de los antagonistas de GAL, el C7 y el M40 (11). Adicionalmente, se ha demostrado
que los efectos de GAL, relacionados con la regulación ingesta de alimento y el control del
peso corporal, son mediados a través de GalR1, mediante el empleo del agonista selectivo
M617 (12). De esta manera, diferentes estudios han demostrado la relación de GAL con la
homeostasis energética y el control del peso corporal.
1.3 Participación de Galanina en la homeostasis de la
Glucosa
Se ha demostrado que GAL participa en la regulación del metabolismo y la homeostasis de
la glucosa a través de mecanismos de regulación de la liberación de insulina y de
sensibilidad a esta hormona (13–15). Inicialmente, se describió en modelo animal que GAL
inhibía la secreción de insulina en perros (16), cerdos y ratones (17), pero este efecto no
parece ser tan eficaz en humanos (18,19). Recientemente se ha demostrado en cultivo de
células L y K del intestino delgado de murinos, que GAL y el agonista selectivo del receptor
GAL1R, M617, inhiben la secreción del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa
(GIP) y del péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) (20) por lo que, por lo menos en
animal, GAL parece tener un efecto anti-incretínico en experimentos de administración de
GAL sintética, así como otros efectos de reducción de liberación de insulina por
hiperpolarización de la célula B pancreática (21). Poritsanos et al., en un modelo de ratón
obeso GAL-Tg, demostró que los niveles incrementados de GAL pueden contribuir al
desarrollo de síndrome metabólico (22).
De manera contraria, en animales y humanos con alteraciones metabólicas, GAL parece
tener un efecto fisiológico muy diferente a lo descrito previamente con experimentos de
infusión de GAL sintética. En modelo animal con cambios metabólicos en GAL, se demostró
que fácilmente desarrollaron diabetes mellitus 2 (13) y en ratones knock out del gen GAL
hicieron compromiso en el metabolismo de los carbohidratos (23), mientras que en ratones5
transgenicos homocigotos de GAL mostraron una reducción en la resistencia a la insulina y
un incremento en el metabolismo de lípidos y carbohidratos (22). Bu et al, también
demostraron que con la coadministración de GAL e insulina, mejoraron la translocación de
GLUT4 a la membrana celular con la consecuente mejoría de la sensibilidad a la insulina en
ratas con diabetes tipo 2 (24).
Asi mismo en humanos, en individuos obesos, los niveles séricos de GAL se han encontrado
en valores mucho más elevados al ser comparados con controles sanos (25,26). De la misma
manera, se ha demostrado también que los niveles de GAL están significativamente más
elevados en mujeres embarazadas con diabetes gestacional (27). Las concentraciones
plasmáticas de GAL parecen ser reguladas entonces, por los niveles circulantes de glucosa
e insulina (28). La hiperglicemia y el hiperinsulinismo inducen a la elevación de los niveles
circulantes de GAL, por lo que se postula que la GAL endógena en estos contextos
metabólicos favorece la translocación de los transportadores GLUT4, tratando de mejorar la
sensibilidad a la insulina como mecanismo compensatorio, e incluso se ha demostrado una
reducción de la actividad del GALR1 en estos mismos escenarios, por lo que se ha planteado
a este fenómeno como “resistencia a la actividad de GAL” en sujetos con diabetes mellitus
tipo 2 (27,29), similar a su fenómeno homólogo de resistencia a la insulina.
Otro estudio sobre el beneficio de GAL en el metabolismo de la glucosa ha sido publicado
por Liang Y. y cols, quienes encontraron en modelo animal un aumento de la translocación
de los transportadores GLUT4 en los adipocitos de ratas diabéticas, al inducir la liberación
de GAL con el ejercicio y al ser comparados con ratas sedentarias. En este mismo estudio,
se encontró un efecto inhibitorio sobre la expresión de ARNm de los GLUT4 al utilizar un
antagonista de GALR, el M3 (15). He B. y cols, también demostraron un efecto similar a
Liang Y. pero esta vez sobre las células musculares de ratas con diabetes tipo 2 (14).
De acuerdo a los estudios realizados en cuanto al control glucémico, GAL tiene un
comportamiento diferente en seres vivos sin patología metabólica, dando como resultado
que tras su administración exógena, tiene un efecto predominantemente inhibitorio sobre la
secreción de insulina en la célula B pancreática por diferentes mecanismos. Por otro lado, al
realizar la medición de GAL endógena y tratar de entender sus efectos en seres vivos con
obesidad y diabetes mellitus 2, parece tener un efecto benéfico al mejorar la sensibilidad a
la insulina en estos escenarios, por mecanismos dentro de los cuales se encuentran el
aumento de la translocación de los transportadores GLUT4 a la membrana de los adipocitos
y de las células musculares.6
1.4 Galanina y esteroides sexuales
Otro aspecto a destacar del comportamiento de GAL en el ser humano, es que según estudios
previos tiene un comportamiento con dimorfismo sexual. Entre mujeres con índice de masa
corporal normal (IMC) y mujeres en sobrepeso, GAL fue significativamente más baja si
estas mujeres estaban en edad post-menopaúsicas comparadas con mujeres jóvenes, sin
embargo, esta diferencia se perdía si las mujeres se encontraban con un IMC en rango de
obesidad (25). Este comportamiento en mujeres, se encontró previamente en modelo animal,
donde la expresión de GAL se incrementó significativamente con terapia estrogénica en ratas
femeninas ooforectomizadas (30). Ahora, en cuento a las diferencias con el género
masculino, Grenback y cols, demostraron unos niveles mayores en hombres cuando se
compararon con los obtenidos en mujeres, indicando un probable efecto más acentuado ante
la presencia de andrógenos (31) .7
2. Objetivos
2.1 Objetivo general
• Determinar el comportamiento de los niveles séricos de GAL durante una PTOG en
un grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos y compararlos con un grupo de
hombres jóvenes sanos no obesos.
2.2 Objetivos específicos
• Determinar los niveles séricos de GAL en tiempo basal (previo a la carga oral de
glucosa) y durante una PTOG a los 30, 60 y 120 minutos en un grupo de hombres
jóvenes obesos no diabéticos.
• Determinar los niveles séricos de GAL en tiempo basal (previo a la carga oral de
glucosa) y durante una PTOG a los 30, 60 y 120 minutos en un grupo de hombres
jóvenes sanos no obesos.
• Establecer la magnitud de las diferencias de los niveles séricos de GAL entre los dos
grupos de estudio en tiempo basal y durante la PTOG.
• Hacer mediciones de parámetros antropométricos, bioquímicos metabólicos y de
composición corporal por Absorciometría de Energía Dual de Rayos X en el grupo
de hombres jóvenes obesos no diabéticos y en el grupo de hombres jóvenes sanos no
obesos y establecer la magnitud de sus diferencias.
• Establecer las correlaciones entre los niveles séricos de GAL y mediciones
antropométricas, bioquímica metabólica incluyendo las adipocitoquinas Leptina y
Adiponectina, y mediciones de composición corporal entre los dos grupos.8
3. Materiales y métodos
3.1 Pacientes
El protocolo de este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina
de la Universidad Nacional de Colombia como parte del proyecto matriz “Identificación de
potenciales blancos terapéuticos para la obesidad humana mediante el análisis del
transcriptoma de estómago e íleon de rata”. Los procedimientos fueron claramente
explicados y todos los participantes firmaron el consentimiento informado escrito antes de
su participación en el estudio.
Los criterios de inclusión fueron ser hombre con edad ≥18 años y ≤30 años, en el grupo de
obesos tener un IMC ≥30 kg/m2 y en el grupo de no obesos un IMC entre 20 y 25 kg/m2; los
criterios de exclusión fueron tener un diagnóstico previo o durante el estudio de diabetes
mellitus, tener un diagnóstico de cualquier enfermedad crónica (enfermedad renal,
enfermedad coronaria, enfermedad tiroidea, entre otras), o pacientes que hubiesen sido
llevados a cualquier tipo de cirugía bariátrica. También se excluyeron pacientes que venían
recibiendo cualquier medicación en los últimos doce meses tales como levotiroxina,
metformina u hormonas esteroides.
El reclutamiento de pacientes se llevó a cabo durante el año 2.015 en dos grupos de estudio.
El primer grupo incluyó a 30 hombres jóvenes obesos no diabéticos con una mediana de
edad de 23 (21-26) años y una media de IMC (índice de masa corporal) 37.83 (± 4.92) kg/m2;
el segundo grupo fue pareado por edad y lo conformaron 30 hombres jóvenes sanos no
obesos con una mediana de edad de 22 (21-26) años y una media de IMC 22.18 (± 1.75)
kg/m2.
Todos los participantes fueron sometidos a evaluación en consulta médica donde se les
elaboró su historia clínica donde se consignaron sus antecedentes, se verificaron los criterios
de inclusión y la ausencia de criterios de exclusión, así como la realización de un examen
físico dirigido; de la misma manera se les realizó una historia clínica nutricional y la toma
de medidas antropométricas por parte de una nutricionista. La composición corporal fue
evaluada por medio Absorciometría de Energía Dual de Rayos X (DXA, Dual- Energy X-
ray absorptiometry) Lunar Radiation, Madison, WI.9
Obesidad fue definida como un IMC >30 kg/m2, de acuerdo a la definición y clasificación
de la Organización Mundial de la Salud y a los criterios de clasificación del International
Obesity Task Force (32).
3.2 Métodos
Este es un estudio de corte transversal y hace parte del proyecto matriz “Identificación de
potenciales blancos terapéuticos para la obesidad humana mediante el análisis del
transcriptoma de estómago e íleon de rata”, el cual fue avalado y financiado por el
Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación - Colciencias - en la
convocatoria 657-2014 bajo el código número 110165740394. En el proyecto
“Identificación de Potenciales Blancos Terapéuticos para la Obesidad Humana Mediante
el Análisis del Transcriptoma de Estómago e Íleon de Rata” se determinó la expresión
diferencial de cientos de genes en mucosa gástrica y de íleon mediante metodologías de
mRNA–Seq y micro RNA–Seq, bajo diferentes condiciones fisiológicas en ratas Zucker
“lean” y obesas. De esta manera, uno de los genes identificados con expresión diferencial
fue el gen de GAL, con lo que se pretende evaluar el comportamiento de esta molécula en
hombres jóvenes sanos y hombres jóvenes obesos no diabéticos.
Todos los sujetos fueron citados para la realización de la PTOG a las 07:00 horas, luego de
un ayuno nocturno mayor a 8 horas, con una obtención de muestra de sangre venosa
periférica al tiempo 0 de la prueba (basal); posteriormente se les administró a cada uno
75g/300ml de glucosa en solución por vía oral, con nuevas tomas de muestra de sangre
venosa periférica a los 30, 60 y 120 minutos completando así la PTOG.
Las muestras fueron llevadas a centrifugación a 1000g por 15 minutos, separadas y
almacenadas a -80°C hasta la realización de los ensayos.
GAL sérica humana fue medida usando un kit de ELISA comercialmente disponible
(catálogo número CEB084Hu - Wuhan USCN Business Co., Ltd). Los coeficientes de
variación (CVs) intra e inter ensayo fueron <10% y <12% respectivamente.
Se midieron igualmente niveles séricos de glucosa, insulina, triglicéridos, colesterol total,
colesterol HDL (c-HDL), colesterol LDL (c-LDL), colesterol VLDL (c-VLDL) (33). Se
calculó a partir de estos datos el índice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment –
Insulin Resistance) en todos los sujetos, como lo describió Matthews et al. (34).10
Las concentraciones de Leptina sérica humana fueron medidas por un kit comercial de
ELISA (catálogo número KAC2281 – Thermo Fisher Scientific Inc.) con unos CVs intra e
inter ensayo <3,9% y <5,3% respectivamente. Adiponectina sérica humana fue medida con
un kit comercial de ELISA (catálogo número KHP0041 – Thermo Fisher Scientific Inc.) con
unos CVs intra e interensayo <3,8% y <5,5% respectivamente.
Todas las muestras fueron analizadas en duplicado y el valor reportado corresponde a la
media de las dos mediciones.
3.3 Análisis estadístico
Para el análisis estadístico fue usado el software estadístico R (versión 3.2.1). Para
determinar la distribución normal de los datos se usó la prueba de Shapiro. Los resultados
con distribución normal son mostrados como medias y desviaciones estándar (DS); los datos
con distribución no-normal son mostrados como medianas y rangos intercuartiles (IQR). La
significancia estadística entre los dos grupos fue determinada con una prueba T de Student
si las variables en ambos grupos tenían una distribución normal. Si una o ambas variables
tenían una distribución no-normal, se realizó un análisis no paramétrico usando una prueba
signo-rango de Wilcoxon.
Se realizó un análisis univariado para evaluar la correlación entre los niveles de GAL sérica
y las variables antropométricas y bioquímicas, usando el coeficiente de correlación de
Pearson para los datos de distribución normal o el coeficiente de correlación de Spearman
para los datos con distribución no-normal.
Un análisis de regresión múltiple fue realizado para evaluar la relación independiente entre
los niveles séricos de GAL basal con respecto a las otras variables. En los tiempos de la
PTOG (30, 60 y 120 minutos) se realizó un análisis de regresión múltiple evaluando los
niveles de insulina y glucosa en comparación con los niveles séricos de GAL en esos mismos
momentos.
Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos en todos los análisis con
un valor de p<0.05.11
4. Resultados
4.1 Descripción de la población y reportes de los
parámetros antropométricos y bioquímicos
En la tabla 1 se hace una descripción de los parámetros antropométricos, clínicos,
bioquímicos y hormonales de los sujetos involucrados en el estudio.
Tabla 1. Parámetros antropométricos, clínicos y bioquímicos del grupo de hombres
jóvenes no obesos y del grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos.
Hombres jóvenes Hombres jóvenes Valor
Variable
no obesos n=30 Obesos n=30 de p
Edad, años (mediana, IQR) 23 (21-26) 22 (21-26) 0.49
IMC, Kg/m2 (media ±DS) 22.18 (± 1.75) 37.83 (± 4.92) <0.001
Circunferencia de cintura, cm 78.20 (± 4.45) 110.92 (± 8.54) <0.001
(media ±DS)
Grasa corporal total, % (media ±DS) 21.14 (± 4.46) 45.07 (±3.70) <0.001
Grasa visceral, % (media ±DS) 29.93 (± 6.68) 55.66 (± 3.16) <0.001
PA sistólica, mmHg (media ±DS) 111.90 (± 10.73) 129.43 (± 12.12) <0.001
PA diastólica, mmHg (media ±DS) 70.27 (± 7.90) 85.03 (± 10.45) <0.001
PA media, mmHg (media ±DS) 82.24 (± 6.98) 100.07 (± 9.70) <0.001
Glucemia basal, mg/dL (mediana, 82.50 (78.0-86.25) 87.5 (79.25-94.75) 0.058
IQR)
Glucemia 30 min, mg/dL (mediana, 116 (102.20-128.80) 125 (108.80-142.80) 0.101
IQR)
Glucemia 60 min, mg/dL (media 86.87 (± 19.36) 112.40 (± 31.28) <0.001
±DS)
Glucemia 120 min, mg/dL (media 75.17 (± 13.75) 90.77 (± 27.63) 0.008
±DS)
Insulina basal, µUI/mL (media ±DS) 7.93 (± 3.08) 28.06 (± 12.77) <0.001
Insulina 30 min, µUI/mL (mediana, 74.10 (41.58-109.40) 213.70 (128.7-262.2) <0.001
IQR)
Insulina 60 min, µUI/mL (mediana, 50.50 (32.55-73.43) 134.60 (95.25-184.40) <0.001
IQR)
Insulina 120 min, µUI/mL 23.30 (12.88-35.92) 74.30 (34.22-119.80) <0.001
(mediana, IQR)
HOMA-IR (mediana, IQR) 1.56 (1.01-2.03) 5.77 (3.99-7.70) <0.00112
Continuación Tabla 1.
Hombres jóvenes Hombres jóvenes Valor
Variable
no obesos n=30 obesos n=30 de p
Colesterol total, mg/dL (media 165.73 (± 25.28) 189.30 (± 27.65) 0.001
±DS)
Colesterol de HDL, mg/dL 47.0 (40.0-52.75) 39.0 (35.0-43.0) <0.001
(mediana, IQR)
Colesterol de LDL, mg/dL (media 100.77 (± 22.70) 113.43 (± 27.0) 0.054
±DS)
Colesterol de VLDL, mg/dL 16.60 (13.70-21.60) 30.90 (21.70-44.05) <0.001
(mediana, IQR)
Triglicéridos, mg/dL (mediana, IQR) 83.0 (68.50-109.80) 158.50 (116.80-220.20) <0.001
Galanina basal, pg/mL (mediana, 47.47 (42.13-54.70) 64.46 (57.75-70.32) <0.001
IQR)
Galanina 30 min, pg/mL (media 46.18 (±9.79) 73.48 (±13.97) <0.001
±DS)
Galanina 60 min, pg/mL (media 43.57 (±13.34) 75.25 (±14.35) <0.001
±DS)
Galanina 120 min, pg/mL 42.68 (36.95-50.41) 77.18 (68.62-83.25) <0.001
(mediana, IQR)
Leptina, pg/mL (mediana, IQR) 7389 (6722-7882) 21640 (17090-32110) <0.001
Adiponectina, µg/mL (media ±DS) 15.09 (± 1.92) 13.29 (± 1.96) 0.001
Los datos con distribución normal están representados como medias y desviaciones estándar (DS). Los datos
con distribución no-normal están representados como mediana y rango intercuartil (IQR). Si las variables en
ambos grupos tienen una distribución normal, se realizó una prueba-T. Si una o ambas variables tenían una
distribución no-normal, se realizó un análisis no paramétrico usando una prueba signo-rango de Wilcoxon. Un
valor de p<0.05 fue considerada estadísticamente significativa.
PA: presión arterial. HOMA-IR Homeostasis model assessment – Insuline resistance
Se puede observar que no existen diferencias estadísticamente significativas en la edad al
comparar los hombres jóvenes no obesos con el grupo de obesos con una mediana de 23 y
22 años respectivamente (p=0.49) ya que se hizo pareamiento por edad. Con excepción de
la glucemia basal, glucemia a los 30 minutos y los valores de c-LDL, todos los demás
parámetros antropométricos, bioquímicos y hormonales son significativamente diferentes al
comparar los dos grupos estudiados (tabla 1).
Al comparar los dos grupos dentro de las variables clínicas y antropométricas, hay diferencia
estadísticamente significativa entre el IMC (p<0.001), el porcentaje de grasa total (p<0.001),
el porcentaje de grasa visceral (p<0.001) y la circunferencia de cintura en cm (p<0.001).
En cuanto a la glucemia, los valores comparativos en el grupo de hombres no obesos Vs el
grupo de hombres obesos no diabéticos fueron en tiempo basal 82 vs 87 mg/dL (p=0.058),
a los 30 minutos de la PTOG 116 Vs 125 mg/dL (p=0.101), con estos dos valores iniciales13
sin diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos; a los 60 minutos de la
PTOG los valores fueron de 86 Vs 112 mg/dL (p<0.001) y a los 120 minutos de 75 Vs 90
mg/dL (p=0.008) de la PTOG, siendo significativamente diferente en los dos últimos
tiempos de esta (Tabla 1, Figura 1).
Figura 1. Niveles de glucosa e insulina sérica en el grupo de hombres no obesos y
hombres obesos no diabéticos durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa
(PTOG).
SaLneaons OObbeessoes
002
*** * 041
**** **** **** ** *** * *** ** *** * ** ****** ** * *** * * **** ** ** ** **** *** * * **** ** **** ** * *** *** ** ** * *** * * ** *** ** *** **** * **** ***** **** *** * ** * ***** * *** * * ***** ** *** * * *** * *** **** * *** ** * *** * * ***** *** *** ** **** ** * *** )Ld/ )Lg dm /gm( a ( i em soe cuc lu GlG 021 001 08 )Ld/)Lgdm/gm( a( iemsoecucluGlG 051 001
* 06
* * * * 05
B0a.s0al 300 .m5in 601. m0in 1.5 1202 .0min B0a.s0al 300 m.5in 60 1m.0in 1.5 1202 m.0in
TTimieem (hpoours) TTimieem (hpoours)
SaLneaons OObbeessoes
* *
* * * 004
* * )lm)L/mIUIuU(µ 051 )lm)L/mIUIuU(µ
** * **** ** * 003
************************** * *** *** * ** **** ** * ** ** ** *** ** * *** ****** ** * **** * * *** *** ** ** *** ** * **** ** *** **** **** **** **** ********* ** **** ** ** ** ** *** ** * * ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** * **** ***** ** **** ** ** ** (a nniilulussnnII 001 05 (a nniilulussnnII 002 001
* 0 0
B0a.s0al 300 .m5in 601. m0in 1.5 1220. 0min Ba0s.a0l 300 m.5in 60 1m.0in 1.5 1202 m.0in
TimTiee (mhopuors) TTimiee m(hopuors)
Adicionalmente, también se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los
niveles de Insulina basal 7.93 Vs 28.06 µUI/mL (p<0.001), a los 30 minutos 74.10 Vs 213.70
µUI/mL (p<0.001), a la hora 50.50 Vs 134.60 µUI/mL (p <0.001) y a las dos horas 23.30
Vs 74.30 µUI/mL (p<0.001) de la PTOG, entre los grupos de hombres no obesos Vs hombres
obesos no diabéticos respectivamente (Tabla 1, Figura 1).
El índice HOMA-IR es significativamente diferente entre los dos grupos 1.56 Vs 5.77
(p<0.001) (Tabla 1, Figura 2).14
Figura 2. Comparación del índice HOMA-IR entre el grupo de hombres jóvenes no
obesos y el grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos. Gráfico de cajas y bigotes
con valores de la mediana, del rango interquartil y de los valores superior e inferior. Los
valores muestran diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. *** p<0.001
02
***
51
RI
−
AMOH
01
5
0
Lean Obese
Sanos Obesos
En el perfil de lípidos, el reporte del colesterol total fue de 165 Vs 189 mg/dL (p<0.001), el
c-HDL fue de 47 Vs 39 mg/dL (p<0.001), el c-LDL fue de 100 Vs 113mg/dL (p=0.054), c-
VLDL de 16 Vs 30 mg/dL (p<0.001) y el valor de triglicéridos fue de 83 Vs 158 mg/dL
(p<0.001), siendo significativamente diferente entre los dos grupos en todos los parámetros
del perfil de lípidos, con excepción del c-LDL (Tabla 1, Figura 3).15
Figura 3. Valores del perfil de lípidos entre el grupo de hombres jóvenes no obesos y el
grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos. Gráfico de cajas y bigotes con valores de
la mediana, del rango interquartil y de los valores superior e inferior. Los valores del perfil
de lípidos medidos son Colesterol total, Colesterol HDL, Colesterol LDL, Colesterol VLDL
y Triglicéridos. El valor de p esta entre paréntesis.
SaLneosan
ObOebsoesse
003
Ld/gm 002
001
0
ChoCleoslteesrotelrol (t<o0t.a0l01) CHoDleLsterol d(e< 0H.0D0L1) CLoDlLesterol d(e0 .L0D02L) CVoLlDeLsterol d(e< 0V.0LD01L) TriglycTerriidgeliscéri(d<o0s.001)
(p<0,001) (p<0,001) (p=0,054) (p<0,001) (p<0,001)
Respecto a los niveles hormonales, los niveles basales de Leptina fueron significativamente
más bajos en el grupo de hombres no obesos con un valor de 7389 Vs 21640 pg/mL
(p<0.001) (Tabla 1). Adicionalmente, las concentraciones basales séricas de Adiponectina
estuvieron elevados en el grupo de los hombres no obesos 15.09 Vs 13.29 µg/mL (p<0.001)
(Tabla 1).
Por otro lado, se encontró una diferencia estadísticamente significativa en los niveles séricos
basales de GAL con un valor de 47 Vs 64 pg/mL (p<0.001) en el grupo de hombres no
obesos Vs hombres obesos no diabéticos respectivamente, a los 30 minutos 46 Vs 73 pg/mL
(p<0.001), a los 60 minutos 43 Vs 75 pg/mL (p<0.001) y a los 120 minutos 42 Vs 77 pg/mL
(p<0.001) (Tabla 1, Figura 4).16
Figura 4. Comparación de los niveles séricos de Galanina entre el grupo de hombres
jóvenes no obesos y el grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos. Gráfico de cajas
y bigotes representando los niveles séricos de GAL durante la PTOG (basal, 30, 60 y 120
minutos) en los dos grupos. *** p<0.001.
041
SLaneoasn
OObebseosse
021
***
***
***
001
***
)lm/gp(
)Lm/gp(
08
ninalaG
aninalaG
06
04
02
0
Fasting 30 min 1 hour 2 hour
Basal 30 min 60 min 120 min
Finalmente, se puede observar que en el grupo de hombres obesos no diabéticos durante la
PTOG, los niveles séricos de GAL fueron significativamente más bajos al inicio de la prueba
(basal) que cuando se compararon con los resultados de este mismo grupo a los 30, 60 y 120
minutos, es decir que tuvo un comportamiento con una curva ascendente (Figura 5).
Por su parte, en el grupo de hombres sanos no obesos, los niveles séricos de GAL tuvieron
una reducción durante la PTOG, siendo estadísticamente significativo el cambio de su valor
a los 60 minutos cuando se compararon con su valor de inicio de la prueba (basal) (p<0.05);
así mismo, tiende a volver a sus valores basales hacia el minuto 120 de la PTOG (p>0.05)
(Figura 5).17
Figura 5. Niveles séricos de Galanina en el grupo de hombres jóvenes no obesos y en el
grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos. Se muestra el comportamiento de los
niveles séricos de GAL en los dos grupos en basal y a los 30, 60 y 120 minutos de la PTOG.
SLaenaons OObbeessoes
* 001 001
*
* *
** *
* 09 09
* * *
* *** * **** * **
*** * *** ***
** ** * ** ** 08 08
*
*** )lm)/Lgmp/g(pa(n
* * * * * **** )lm)Lm/g/gpp((
****** *
** ** * * *** *** *** * * ** * *** ** * * *** 07 07
* * * * * anninianlaaGlaG niinnaallaaGG
* * * **
* 06 06
* ** ** ** ** ** *** * * *** * ** ** * *** ** **** ** ** ** ** * * ***
** * 05 05
* *** **** ** **** ** ** **** * **
* ** ****
** *
***
*** *** *** **** ** ** **** *** *** ** 04 04
* * *
***
* 03 03
*
*
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Basal 30 min 60 min 120 min Basal 30 min 60 min 120 min
Time (hours) Time (hours)
Tiempo Tiempo18
4.2 Correlaciones entre Galanina y mediciones
antropométricas, índice HOMA-IR, perfil de lípidos y
las adipocitoquinas Leptina y Adiponectina.
Al evaluarse la correlación entre los niveles séricos basales de GAL y las mediciones
antropométricas, se encontró una correlación positiva con el IMC (r=0.605; p<0.05), con el
porcentaje de grasa total (r=0.640; p<0.05) y con el porcentaje de grasa visceral (r=0.663;
p<0.05) pero sin encontrarse una correlación significativa con la circunferencia de cintura
(r=0.199; p=0.128) (Figura 6); así mismo, hubo una correlación positiva con el índice
HOMA–IR (r=0.648; p<0.05) (Figura 7). En cuanto a los valores del perfil de lípidos, hubo
una correlación positiva con los valores de colesterol total (r=0.577; p<0.05) y con los
valores de triglicéridos (r=0.466; p<0.001) (Figura 8); y por último también hubo correlación
positiva con los niveles de la adipocitoquina Leptina (r=0.35; p<0.05) (Figura 9). Los valores
de correlación (r) se presentan en la tabla 2.
Figura 6. Gráficos de dispersión mostrando la correlación entre los niveles séricos
basales de Galanina y el IMC, la grasa corporal total, la grasa visceral y la
circunferencia de cintura en el grupo de hombres jóvenes no obesos y el grupo de los
hombres jóvenes obesos no diabéticos. La gráfica muestra una correlación positiva y
estadísticamente significativa entre las variables descritas entre los dos grupos, con
excepción de la circunferencia de cintura.
021
r: 0.605 r: 0.199 * * )lm)L/mgpg(p 001 )lm)L/mgpg(p
p: <0.05 p: 0.128 *
*
* * * * ** ***** *** ** *** ** ** *** **** * ** * **** ** * * ** **** *** * * *** * * * *** * ** **** * * **** ** ** *** ** *** * * * *** ** ** ** ** ** ** *** ** * * * * * (la nsinaablaaGn ginniatslaaFG 08 06 04 ( la nsinaablaaGn ginniatslaaFG 001 09 08 07
*
06
20 25 30 35 40 45 70 80 90 100 110 120 130
BMI I(MkgCm2) CWiraciustn Cfeirrceunncfiear ecnincetu (rcam ()cm)
r: 0.64 r: 0.663 r: 0.663 * * )lm)Lm/gpgp( 001 )lm)Lm/gpgp( 001
p: <0.05 p: <0.05 p: <0.05
* *
* *
** * * * * (l ansinaablaaGn 08 (l ansinaablaaGn 08
* *
* ** ** ** * ** ** ** *** ** *** ** * ** * * * * *** * ** *** * ** ** ** * * ** * * **** ** * * ***** * *** * ** ***** * * * * * ****** **** ** *** ** ** * * ginniatslaaFG 06 04 ginniatslaaFG 06 04
* *
20 30 40 50 20 30 40 50 60
GraTsoat aclo Brpodoyra Fl atto (t%al) (%) VisGcerarasla B voisdcye Fraatl ((%%))19
Figura 7. Gráfico de dispersión mostrando la correlación entre los niveles séricos
basales de Galanina y el índice de HOMA-IR en los hombres jóvenes no obesos y los
hombres jóvenes obesos no diabéticos. La gráfica muestra una correlación positiva y
estadísticamente significativa entre los dos grupos.
)lm/gp(
lasabaninalaG20
Figura 8. Gráficos de dispersión mostrando la correlación entre los niveles séricos
basales de Galanina y los valores del perfil de lípidos en el grupo de hombres jóvenes
no obesos y el grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos. Hay una correlación
positiva y estadísticamente significativa entre GAL basal y los niveles de colesterol total y
triglicéridos.
r: 0.337 r: −0.23 * * )L)mlmg/pg(p 001 )L)mlmg/pg(p 001
p: <0.05 p: 0.077
* *
* * * * * * * * * * ** *** ** ** ** ** ** * * *** *** * ** * **** *** ** ** ** ** *** ** * ** * * * * * *** **** ** * ** * ** ** * ***** ***** ****** *** ** ** * *** ** * * ** n(i nlaalsaaGb gannitsinaFalaG 08 06 04 n(i nlaalsaaGb gannitsinaFalaG 08 06 04
120 140 160 180 200 220 240 40 50 60 70
CoTloetsatl eCrohol lteosttaelr o(ml (gm/dgL)dL) ColesteroHlD dLe ( HmDgL d(mL)g/dL)
r: 0.231 r: 0.466 * * )lm)/Lgmp(g 001 )lm)/Lgmp(g 001
p: 0.076 p: <0.05
* *
* * * * * * * * * * pla(s nainbaalanGin 08 pla(s nainbaalanGin 08
* ** * ** * **** ** * *** * ** *** * **** * **** * *** *** * *** *** * ** * * * * *** ** ** * * *** * ******* **** ** ** *** *** ** *** * ** * *** ** * * * * ganlitasGaF 06 04 ganlitasGaF 06 04
40 60 80 100 120 140 160 100 200 300 400 500
ColesteroLlD dLe ( LmDgL (dmL)g/dL) TrTigrilgiclyécreidriodses( m(mg/gdLd)L)21
Figura 9. Gráficos de dispersión mostrando la correlación entre los niveles séricos
basales de Galanina y los niveles séricos de las adipocitoquinas Leptina y Adiponectina.
Hay una correlación positiva con los niveles de Leptina y una correlación negativa con los
niveles de Adiponectina, ambas estadísticamente significativas.
r: 0.577 r: −0.364
* * 001 001
p: <0.05 p: <0.05
* *
* * )Lm)lmg/pg(p )Lm)lmg/pg(p
* * * * 08 08
* *
* * n( n(
* * ilnaasalabGa ilnaasalabGa
** ** * ** ** ** * * * * * * * * * ** ** * * * * nginniatslaaGF 06 nginniatslaaGF 06
* ** * * * * ** * * *
**** *** * *** * * * * * * ** * * ** * ** ** **
**** * * * *
****** * * * * **
04 04
** ** ** * ** * * *
* *
20000 40000 60000 80000 10 12 14 16 18
FaLsetpintgin Laebpatisna (lp (gpgm/mL)l) AdFiapsotinnegc Atidniapobnaescatinl ((mµcggm/mL)l)22
Tabla 2. Valores de correlación entre los niveles séricos de Galanina y valores
antropométricos y bioquímicos.
Variable r Valor p
GAL basal
IMC, Kg/m2 0.605 <0.05
Grasa corporal total, % 0.640 <0.05
Circunferencia de cintura, cm 0.199 0.128
Grasa visceral, % 0.663 <0.05
Glucemia basal, mg/dL 0.210 0.107
Insulina basal, µUI/mL 0.649 <0.05
HOMA-IR 0.648 <0.05
Colesterol total, mg/dL 0.337 <0.05
Colesterol de HDL, mg/dL -0.230 0.077
Colesterol de LDL, mg/dL 0.231 0.076
Triglicéridos, mg/dL 0.466 <0.05
Leptina, pg/mL 0.577 <0.05
Adiponectina, µg/mL -0.364 <0.05
GAL 30 min
Glucosa 30 min, mg/dL 0.201 0.123
Insulina 30 min, µUI/mL 0.605 <0.05
GAL 60 min
Glucose 60 min, mg/dL 0.394 <0.05
Insulin 60 min, µUI/mL 0.694 <0.05
GAL 120 min
Glucose 120 min, mg/dL 0.336 <0.05
Insulin 120 min, µUI/mL 0.561 <0.05
Análisis univariado usando el coeficiente de correlación de Pearson. Se consideró estadísticamente
significativo un valor de p<0.05.
Hubo correlación negativa y estadísticamente significativa entre los valores séricos basales
de GAL y la adipocitoquina Adiponectina (r=-0.364; p<0.05) (Figura 9, Tabla 2).
No hubo correlación estadísticamente significativa entre los niveles séricos basales de GAL
y los valores de circunferencia de cintura (Figura 6), tampoco con los niveles de c-HDL (r=-
0.165; p=0.221) ni con los niveles de c-LDL (r=0.21; p=0.116) (Figura 8) así como tampoco
con los valores de glucemia basal (Figura 10, Tabla 2).23
Adicionalmente, durante la PTOG, la correlación entre los niveles séricos de GAL y los
valores séricos de glucosa se comportaron así: una correlación no significativa con los
niveles de glucosa a los 30 min (r=0.201; p=0.123); una correlación positiva y
estadísticamente significativa con los niveles de glucosa a los 60 min (r=0.394; p<0.05) y
con los niveles de glucosa a los 120 min (r=0.336; p<0.05) (Figura 10, Tabla 2). En cuanto
a los niveles de insulina, los valores de correlación fueron así: con insulina basal (r=0.649;
p<0.05), con insulina a los 30 min (r=0.605; p<0.05), con insulina a los 60 min (r=0.694;
p<0.05) y con los niveles de insulina a los 120 min (r=0.561; p<0.05) (Figura 10, Tabla 2),
siendo todos los valores con insulina estadísticamente significativos.
Figura 10. Gráficos de dispersión mostrando la correlación entre los niveles séricos de
Galanina y los valores de glucemia durante la PTOG, en el grupo de hombres jóvenes
no obesos y el grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos. Correlación positiva y
estadísticamente significativa a los 60 y 120 minutos de la PTOG.
r: 0.21 r: 0.201 021 021
p: 0.107 p: 0.123 ))Llmm/ggpp(( ))lmLm/gpg(p
* * 001 001
* * ** * *** ** *** ***** ** **** * ** ** ** ** **** **** * **** * ** *** * * * * * * *** *** * ** *** ** * *** *** * ** ** * ** ** * ** ** *** *** ** ** ** * * * * * lnaisnaablaaGn ignnaitlsaaGF 08 06 n( inmim 0 033a nniinnaalalaGG 08 06
** * 04 04
*
* * *
70 80 90 100 110 80 100 120 140 160 180 200
FGasluticnegm Gialu cboassea l( m(mgg/ddLL)) GGlulucceomseia 3 300 m minin ( m(mggd/Ld)L)
r: 0.394 r: 0.336 * 021 021
p: <0.05 p: <0.05 ))lLmm/ggpp(( ))lLmm/ggpp((
* * * 001 001
** * **** * ** *** * ** ** ** ** ** * ** ** **** * *** * ***** * *** *** * * * * * * * * **** * ** ** ** * ** ** *** ** ** ** * **** *** ****** *** * **** *** * * * * ** n nimim 0 066 annininalaalGaG 08 06 04 n nimim 002211 annininalaalGaG 08 06 04
*
*
50 100 150 200 60 80 100 120 140
GGlluucceomsei a6 06 0m min i(nm (gmgd/Ld)L) GGlulucceomsiea 112200 m minin ( m(mggd/dL)L)24
Figura 11. Gráficos de dispersión mostrando la correlación entre los niveles séricos de
Galanina y los niveles de insulina durante la PTOG, en el grupo de hombres jóvenes
no obesos y el grupo de hombres jóvenes obesos no diabéticos. Correlación positiva y
estadísticamente significativa al tiempo basal y a los 30, 60 y 120 minutos de la PTOG.
r: 0.649 r: 0.605 021 021
p: <0.05 p: <0.05 ))Llmm/ggpp(( )l)mLm/gpg(p
* * 001 001
** ** ** ***** *** * *** * ***** ** ** **** ** ** ** *** * ** * * ** ** ** * * * * * * * * * * ** *** ****** * *** * * *** * **** ** ** * ** ** *** ** * * ***** * ** ** * * l ansinaablaaGn ingnailtasGaF 08 06 04 n( imnim 0 303a nniinnaallaaGG 08 06 04
** *
10 20 30 40 50 60 100 200 300 400
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r: 0.694 r: 0.561 * 021 021
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*** ** * *** *** ** ** ** **** ** ** 1** 0*0* *** 0* * ****** **** ***** *** * **** ** * ** nniinnaallaaGG 06 04 nniinnaallaaGG 06 04
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200 300 400 100 200 300
IInnssuulilinna 6 600 m mini n( µ(UuUIIm/mL)l) InInssuulilnina 112200 m minin ( µ(uUUII/mmLl))
En el análisis de regresión múltiple, se encontró que los niveles séricos de insulina a los 30,
60 y 120 min de la PTOG, fueron las variables más predictivas de los niveles séricos de GAL
cuando se ajustó por las demás variables (Tabla 3).25
Tabla 3. Análisis de regresión múltiple entre los niveles séricos de Galanina y
valores antropométricos y bioquímicos.
Variable β Valor p
GAL basal
IMC, Kg/m2 0.234 0.795
Grasa corporal total, % -0.291 0.737
Circunference de cintura, cm -0.339 0.478
Grasa visceral, % 0.996 0.128
Glucemia basal, mg/dL 0.148 0.621
Insulina basal, µUI/mL 1.935 0.072
HOMA-IR -6.553 0.155
Colesterol total, mg/dL -0.253 0.422
Colesterol de HDL, mg/dL 0.499 0.198
Colesterol de LDL, mg/dL 0.275 0.373
Triglicéridos, mg/dL 0.065 0.330
Leptina, pg/mL -0.000 0.138
Adiponectina, µg/mL -0.215 0.793
GAL 30 min
Glucemia 30 min, mg/dL 0.052 0.544
Insulina 30 min, µUI/mL 0.098 <0.001
GAL 60 min
Glucemia 60 min, mg/dL -0.088 0.411
Insulina 60 min, µUI/mL 0.178 <0.001
GAL 120 min
Glucemia 120 min, mg/dL -0.061 0.656
Insulina 120 min, µUI/mL 0.189 <0.00126
5. Discusión
En el presente estudio se demuestra que los niveles de GAL están significativamente
elevados en hombres jóvenes obesos no diabéticos al ser comparados con sujetos sanos no
obesos en todos los momentos de la PTOG (basal, a los 30, 60 y 120 min). Además, se
demuestra una correlación positiva y estadísticamente significativa entre los niveles séricos
de GAL y el índice HOMA – IR, c-total y triglicéridos, e igualmente con los niveles séricos
de insulina en cada uno de los tiempos de la PTOG. Así mismo, se encuentra una correlación
positiva y estadísticamente significativa entre los niveles séricos de GAL y los niveles
séricos de glucosa a los 60 y 120 minutos de la PTOG, pero no al tiempo basal (previo al
inicio de la PTOG) ni a los 30 minutos. En cuanto a la antropometría y a la composición
corporal medida por DXA, se demuestra una correlación positiva entre los niveles séricos
de GAL y el IMC, el porcentaje de grasa corporal total y el porcentaje de grasa. También se
puede observar, que los niveles séricos de GAL se correlacionan positiva y
significativamente con los niveles séricos de Leptina, mientras que por el contrario, se
observa una correlación negativa y estadísticamente significativa con los niveles séricos de
Adiponectina. En el análisis de regresión múltiple, se demostró que los niveles séricos de
insulina, fue la variable más predictiva de los niveles séricos de GAL. Adicionalmente, se
demuestra en el presente estudio, que en los sujetos sanos los niveles séricos de GAL
disminuyeron a los 60 min de la PTOG con respecto a su nivel basal y retornaron este nivel
a los 120 min. Por el contrario, en el grupo de hombres obesos no diabéticos, los niveles
séricos de GAL se elevaron durante todos los tiempos de la PTOG (30, 60 y 120 min)
respecto a sus niveles séricos basales.
Estudios recientes han evidenciado que GAL está estrechamente relacionado con la
sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético y tejido adiposo de ratas (35). Además,
se ha demostrado que GAL contribuye a la regulación de la homeostasis de la glucosa y el
metabolismo de los carbohidratos en los tejidos periféricos (14,15,24,35–38). Estudios
previos también han demostrado una correlación positiva entre GAL y glucosa, con lo que
se podría pensar en la hipótesis de que los niveles elevados de GAL son una consecuencia
de los niveles elevados de glucosa (13,28). Zhang y colaboradores también demostraron una
correlación significativamente positiva entre los niveles de GAL y el HOMA – IR, pero sin
correlación significativa con los niveles de insulina (27). Fang y cols, proponen que los
niveles elevados de GAL en pacientes diabéticos, podrían estar relacionados con un proceso
de compensación en la señal del receptor de GAL (35,39). De esta manera, también se ha
considerado la hipótesis de que los niveles séricos elevados de GAL en pacientes con
diabetes, podrían estar contribuyendo a reducir la resistencia a la insulina y a mejorar el27
transporte de la glucosa. Otros estudios demostraron que los niveles plasmáticos de GAL
están significativamente elevados en mujeres gestantes con diabetes gestacional, al ser
comparados con los niveles plasmáticos de GAL en mujeres gestantes con tolerancia normal
a la glucosa (27). Adicionalmente, en el mismo estudio de Zhang, se demuestra que GAL se
correlaciona positivamente con el IMC y la glucemia en ayunas, en el grupo de las mujeres
que desarrollaron diabetes gestacional (27).
Contrario a los resultados del presente estudio, Legakis et al., demostraron en individuos
sanos durante una PTOG, que los niveles de GAL se elevaron significativamente después de
30 minutos del inicio de la prueba y estos niveles retornaron a las concentraciones basales a
los 180 minutos de este inicio (40). Sin embargo, en este estudio de Legakis solo se
incluyeron 4 hombres y 7 mujeres sanos con una edad promedio de 48 ± 3.56 años y un IMC
de 27 ± 0.5 kg/m2, concluyendo que dado el tamaño de la muestra, no se podrían establecer
correlaciones con significancia estadística.
Los resultados del presente estudio muestran que el índice HOMA –IR tuvo una correlación
positiva y estadísticamente significativa con los niveles séricos de GAL, similar al estudio
de Legakis (40). Sin embargo, en este estudio no encontramos diferencias significativas en
la muestra en tiempo basal entre los niveles de glucemia en el grupo de hombres jóvenes
obesos y el grupo de hombres no obesos, así como tampoco se presentó una diferencia
estadísticamente significativa entre los niveles de GAL basal y glucosa basal. En cambio, si
hubo una correlación positiva y estadísticamente significativa entre los niveles de GAL y la
glucemia a los 60 y 120 min de la PTOG, con unos niveles de glucemia significativamente
diferentes entre los dos grupos durante la misma PTOG. En cuanto a la insulina, hubo una
diferencia estadísticamente significativa en los niveles séricos de ambos grupos (sujetos
obesos y no obesos), tanto en el tiempo basal, como en los diferentes tiempos de la PTOG.
En la correlación entre insulina y GAL se obtuvo un valor positivo y con significancia
estadística en los niveles séricos de estas dos tanto en tiempo basal como durante la PTOG,
así como en el análisis de regresión múltiple, donde la insulina a los 30, 60 y 120 minutos
fue la variable más predictiva de los niveles séricos de GAL . Por lo anterior, es razonable
considerar que los niveles elevados de insulina tengan un impacto significativo sobre los
niveles circulantes e igualmente elevados de GAL en el escenario de pacientes con obesidad,
como se demuestra en el presente estudio.
En estudios desarrollados en humanos, se ha demostrado que la infusión de GAL
intravenosa, inhibe de manera significativa la elevación de los niveles de glucosa e insulina
postprandiales (41). En otro estudio de Legakis et al., demostraron una correlación positiva
y significativa entre los niveles de GAL y la glucemia en ayunas en paciente con diabetes
mellitus tipo 2 (13), situación que no podemos evaluar en este estudio ya que en nuestra
muestra, no incluimos pacientes diabéticos.28
Es suficientemente conocido el modelo fisiopatológico de la diabetes mellitus tipo 2,
caracterizado por obesidad, resistencia a la insulina, hiperinsulinismo y finalmente
hiperglicemia, sumado ahora, de acuerdo a experimentos en modelo animal y en humanos,
a la elevación de los niveles circulantes de GAL con disminución de la actividad de su
receptor GAL-R (42). Se ha planteado que GAL desempeña un papel importante en la
obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, llegando a ser considerada incluso, como un
biomarcador para la predicción de estas patologías (42). Otros autores han demostrado que
GAL incrementa el almacenamiento de la grasa, contribuyendo con el aumento de la
obesidad, mediante el favorecimiento de la utilización de la glucosa frente al de los lípidos
(5). Estudios en rata han demostrado que la expresión del ARN mensajero (ARNm) de GAL
fue estimulada por el ayuno en el tejido adiposo de estos animales (43). Además, en
experimentos en ratones transgénicos para GAL, se ha demostrado un incremento en el peso
corporal, colesterol total, triglicéridos, adiposidad visceral e hiperinsulinemia (22). También
se ha demostrado que los niveles circulantes de GAL están elevados en pacientes obesos al
ser comparados con los controles sanos no obesos (26), similar a los resultados del presente
estudio. En cuanto a la posibilidad de dimorfismo sexual, se ha demostrado igualmente en
mujeres jóvenes obesas una elevación en los niveles circulantes de GAL al ser comparados
con mujeres control eumenorreicas de peso normal, lo que continúa reforzando que GAL se
encuentra relacionada con la obesidad y la sobre alimentación (25). Todos estos estudios
permiten concluir que el aumento del peso corporal, se asocia con la elevación de los niveles
circulantes de GAL. De esta manera, estudios previos coinciden con los resultados de esta
investigación, donde GAL tuvo una correlación positiva y estadísticamente significativa con
el IMC, los niveles de colesterol y los niveles de triglicéridos.
Desde otra perspectiva, existe el concepto emergente de resistencia a GAL, similar al
conocido fenómeno de resistencia a la insulina. Este concepto se consolida al tener un perfil
bioquímico con niveles circulantes séricos elevados de GAL, con un comportamiento que
podría hacer inferir, es un intento para mantener los niveles séricos de glucosa en rangos de
normalidad (39). Como decíamos, este concepto es similar al de resistencia a insulina, donde
ocurre un aumento compensatorio de los niveles séricos circulantes de insulina para intentar
aumentar la translocación de los transportadores de glucosa GLUT 4 (dependientes de
insulina) a la membrana plasmática en las células del músculo y del tejido adiposo, con la
participación corriente a bajo de la proteína quinasa C (PKC) y la activación de la proteína
AS160 que es sustrato de la Proteína-quinasa B (AKT), lo que finalmente se traduce en
mantener la normoglicemia (39). De forma similar, GAL induce la translocación de los
GLUT 4 por medio de dos vías. La primera vía, a través de GALR1 y GALR3 disminuyendo
la actividad de Adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y los elementos de respuesta de
AMPc, por la activación de las proteínas Gi/0, lo que resulta igualmente en la activación
corriente abajo de AS160 (39). La segunda vía, activa GALR2 a través de Gq/11, generando
la hidrólisis de inositolfosfato y la activación de PKC y de AS160 (39). La intersección entre
ambas vías de señalización, dan como resultado la amplificación de la señal de la insulina,29
vía que es el punto de encuentro con otras adipocitoquinas como Leptina y Adiponectina
(44). El grupo de Baranoskowa et al., describió hiperleptinemia y hipergalaninemia en
pacientes obesas (26). Estudios previos describen que Leptina ejerce efectos positivos y
similares a la insulina sobre el metabolismo de la glucosa a través de la Proteína quinasa
activada por AMP (AMPK), particularmente en el músculo (45). Adicionalmente, la
hipoadiponectinemia encontrada en pacientes obesos, se considera en parte como el
resultado del aumento de las citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-alfa) y la interleucina (IL-6) que conllevan a la metilación de las islas CpG del
gen de la Adiponectina y que se traduce en la hipoadiponectinemia descrita (46). Esta
condición proinflamatoria aumenta la ubiquitinización y degradación del substrato del
receptor de la insulina tipo 1 (IRS-1), que se requiere para la función adecuada de la vía de
señalización de insulina (47). Dentro del papel anti-inflamatorio de la Adiponectina, se
conoce que tiene un efecto estimulante sobre la actividad de la AMPK y la oxidación de
ácidos grasos, resultando en mejoría de la sensibilidad a la insulina y aumento de la
translocación de los transportadores GLUT4 (45). Así, en el presente trabajo se encontró que
los niveles séricos de GAL tuvieron una correlación positiva y estadísticamente significativa
con con los niveles séricos de Leptina y una correlación negativa con los niveles séricos de
Adiponectina, lo que contribuiría a explicar la participación de estas hormonas en la
patología de la obesidad. Un posible punto de encuentro entre insulina, GAL, Leptina y
Adiponectina, es el papel que ejercen sobre la balanza, para favorecer la translocación de
los transportadores GLUT 4 en la membrana celular.30
6. Conclusiones
En el presente estudio se demuestra: 1) los niveles séricos de GAL disminuyen durante la
PTOG en hombres jóvenes no obesos, 2) los niveles séricos de GAL aumentan
significativamente durante la PTOG en hombres jóvenes obesos no diabéticos, 3) los niveles
séricos de GAL están significativamente elevados en ayuno y durante toda la PTOG en los
hombres obesos al ser comparados con los hombres no obesos, 4) los niveles séricos de GAL
se correlacionan de manera positiva y estadísticamente significativa con parámetros
antropométricos como el IMC, el porcentaje de grasa corporal y el porcentaje de grasa
visceral 5) los niveles séricos de GAL se correlacionan de forma positiva y estadísticamente
significativa con parámetros como HOMA-IR, niveles de insulina, glucosa, colesterol total
y triglicéridos, 6) los niveles séricos de GAL se correlacionan de manera estadísticamente
significativa y positiva con los niveles séricos de Leptina y negativamente con los niveles
séricos de Adiponectina y, por último, 7) los niveles séricos de insulina a los 30, 60 y 120
minutos de la PTOG, fueron los más fuertes predictores de los niveles séricos de GAL tras
el análisis de regresión múltiple.
De esta manera, es posible que el aumento en los niveles séricos de GAL relacionados con
la resistencia a la insulina y el aumento de peso en hombres obesos no diabéticos, al ser
comparados con los hombres jóvenes no obesos, estén también relacionados con un
fenómeno de resistencia a GAL.31
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