Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Autor: Estarita Guerrero, Javier Francisco
Asesor: Caminos, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2017-12-18
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) y el ácido acetil salicílico (ASA), son medicamentos ampliamente utilizados. El uso de AINEs y ASA se asocia con mayor riesgo de sangrado gastrointestinal alto. La combinación con inhibidores de bomba de protones (IBP) disminuye considerablemente el riesgo de sangrado digestivo alto asociado al uso de estos. Sin embargo, hay evidencia creciente de que la combinación de AINEs y ASA con IBP se asocia con un mayor riesgo de lesiones y sangrado en el tracto gastrointestinal medio y bajo. El objetivo de éste estudio es evaluar la evidencia disponible y determinar el riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en aquellos pacientes usuarios de la combinación AINEs y/o ASA e IBP.    Materiales y métodos: Metaanálisis. Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados en los últimos 20 años, que incluyeran pacientes mayores de 18 años, que fueran usuarios de ASA y/o AINEs durante un mínimo de 7 días y que tuvieran manejo concomitante con IBP, no hubo restricción de idiomas. Los desenlaces primarios fueron sangrado digestivo bajo, perforación intestinal y ulceración intestinal, sin embargo, se evaluaron todos los desenlaces de seguridad.    Resultados: Se incluyeron 17 estudios (13794 sujetos) en los que se evaluaron los desenlaces de interés (sangrado gastrointestinal bajo, úlcera intestinal, perforación intestinal). El 60% de los estudios fueron financiados por la industria farmacéutica. Hubo un seguimiento entre 1 y 60 semanas, las indicaciones para el uso de AINEs y/o ASA fueron patologías osteomusculares (43%), profilaxis cardiovascular (37%) y sujetos sanos de estudio (18%). La combinación de ASA y/o AINEs con IBP no mostró un riesgo mayor de sangrado gastrointestinal bajo, al compararse con placebo (OR=1.66 IC95%: 0,39-7,17 I2=0%), pero si para la presencia de ulceración intestinal (OR= 7.08 IC95%: 3.93-12.77, I2=0%) al comparar la combinación AINEs no selectivos + IBP con el uso de COX2 + placebo y  al comparar la combinación de COX2+IBP vs AINEs + placebo (OR=8.52 IC95%: 4.49-16.19). no se encontraron estudios que evaluaran la presencia de perforación intestinal.    Conclusiones: No hay asociación entre el uso de AINEs/ASA+IBP con sangrado digestivo bajo. La combinación de AINEs/ASA+IBP se asocia mayor riesgo de ulceración intestinal al compararlos con COX2. En los pacientes con indicación de analgesia con COX2, debe preferirse su uso individual sobre la combinación con IBP. Son necesarios más estudios que evalúen el perfil de seguridad de la combinación.         Palabras clave: AINEs, ASA, IBP, anti inflamatorios no esteroideos, ácido acetil salicílico, inhibidores de bomba de protones, sangrado digestivo bajo, ulceración intestinal, metaanálisis.

Revisión sistemática y metaanálisis:
inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino
delgado y colon en adultos usuarios
de ácido acetil salicílico y/o anti
inflamatorios no esteroideos
Javier Francisco Estarita Guerrero
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Programa de Gastroenterología
Bogotá, Colombia
2017Revisión sistemática y metaanálisis:
inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino
delgado y colon en adultos usuarios
de ácido acetil salicílico y/o anti
inflamatorios no esteroideos
Javier Francisco Estarita Guerrero
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Gastroenterología
Director:
MD. William Otero Regino
Línea de Investigación:
Gastroenterología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Programa de Gastroenterología
Bogotá, Colombia
2017A Mis padres, Heberto y Ana, que me
impulsaron a luchar por mis sueños.
A Carolina, compañera incansable, que en las
buenas y en las malas ha sido apoyo,
compañía, fuerza.
A Dios, que en cada paso del camino está.Agradecimientos
Al Dr. William Otero, que en todo este proceso ha sido un mentor esforzado, impulsándome
siempre a la excelencia.
A mis profesores, que contribuyeron y siguen contribuyendo con mi formación.
A James Yurgaky, Hernando Marulanda y Adán Lúquez, amigos, compañeros de
aprendizaje y hermanos de batalla.
A Liliana Oino, Alejandra Figueroa y Eliana Cárdenas, por su innegable colaboración.
Al Dr. Hernando Gaitán y la Dra. Kelly estrada, sin quienes este trabajo no habría sido
posible.Resumen y Abstract IX
Resumen
Introducción: Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) y el ácido acetil salicílico (ASA),
son medicamentos ampliamente utilizados. El uso de AINEs y ASA se asocia con mayor
riesgo de sangrado gastrointestinal alto. La combinación con inhibidores de bomba de
protones (IBP) disminuye considerablemente el riesgo de sangrado digestivo alto asociado
al uso de estos. Sin embargo, hay evidencia creciente de que la combinación de AINEs y
ASA con IBP se asocia con un mayor riesgo de lesiones y sangrado en el tracto
gastrointestinal medio y bajo. El objetivo de éste estudio es evaluar la evidencia disponible
y determinar el riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en aquellos pacientes
usuarios de la combinación AINEs y/o ASA e IBP.
Materiales y métodos: Metaanálisis. Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos
aleatorizados en los últimos 20 años, que incluyeran pacientes mayores de 18 años, que
fueran usuarios de ASA y/o AINEs durante un mínimo de 7 días y que tuvieran manejo
concomitante con IBP, no hubo restricción de idiomas. Los desenlaces primarios fueron
sangrado digestivo bajo, perforación intestinal y ulceración intestinal, sin embargo, se
evaluaron todos los desenlaces de seguridad.
Resultados: Se incluyeron 17 estudios (13794 sujetos) en los que se evaluaron los
desenlaces de interés (sangrado gastrointestinal bajo, úlcera intestinal, perforación
intestinal). El 60% de los estudios fueron financiados por la industria farmacéutica. Hubo
un seguimiento entre 1 y 60 semanas, las indicaciones para el uso de AINEs y/o ASA
fueron patologías osteomusculares (43%), profilaxis cardiovascular (37%) y sujetos sanos
de estudio (18%). La combinación de ASA y/o AINEs con IBP no mostró un riesgo mayor
de sangrado gastrointestinal bajo, al compararse con placebo (OR=1.66 IC95%: 0,39-7,17
I2=0%), pero si para la presencia de ulceración intestinal (OR= 7.08 IC95%: 3.93-12.77,
I2=0%) al comparar la combinación AINEs no selectivos + IBP con el uso de COX2 +
placebo y al comparar la combinación de COX2+IBP vs AINEs + placebo (OR=8.52X Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo de
lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil salicílico
y/o anti inflamatorios no esteroideos
IC95%: 4.49-16.19). no se encontraron estudios que evaluaran la presencia de perforación
intestinal.
Conclusiones: No hay asociación entre el uso de AINEs/ASA+IBP con sangrado digestivo
bajo. La combinación de AINEs/ASA+IBP se asocia mayor riesgo de ulceración intestinal
al compararlos con COX2. En los pacientes con indicación de analgesia con COX2, debe
preferirse su uso individual sobre la combinación con IBP. Son necesarios más estudios
que evalúen el perfil de seguridad de la combinación.
Palabras clave: AINEs, ASA, IBP, anti inflamatorios no esteroideos, ácido acetil
salicílico, inhibidores de bomba de protones, sangrado digestivo bajo, ulceración
intestinal, metaanálisis.Contenido XI
Abstract
Background: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and acetylsalicylic acid
(aspirin) are widely used drugs. The use of NSAIDs and aspirin is associated with an
increased risk of upper gastrointestinal bleeding. Combination with proton pump inhibitors
(PPI) considerably reduces the risk of upper gastrointestinal bleeding associated with the
use of these. However, there is increasing evidence that the combination of NSAIDs and
aspirin with PPIs is associated with an increased risk of injury and bleeding in the middle
and lower gastrointestinal tract. The objective of this study is to evaluate the available
evidence and determine the risk of lesions in the small intestine and colon in those patients
using the combination of NSAID and / or aspirin and PPI.
Materials and methods: Meta-analysis. We conducted a search of randomized clinical trials
in the last 20 years, which included patients older than 18 years, who were users of aspirin
and / or NSAIDs for a minimum of 7 days and had concomitant management with PPI,
there was no language restriction. The primary outcomes were lower gastrointestinal
bleeding, intestinal perforation and ulceration. However, all safety outcomes were
evaluated.
Results: We included 17 studies (13,794 subjects) in which the outcomes of interest were
evaluated (lower gastrointestinal bleeding, intestinal ulcer, intestinal perforation). 60% of
the studies were funded by the pharmaceutical industry. There was a follow-up between 1
and 60 weeks; the indications for the use of NSAIDs and / or ASA were musculoskeletal
disorders (43%), cardiovascular prophylaxis (37%), and healthy study subjects (18%). The
combination of ASA and / or NSAIDs with PPI did not show a higher risk of lower
gastrointestinal bleeding when compared to placebo (OR = 1.66 IC95%: 0.39-7.17 I2 =
0%), but it did for the presence of intestinal ulceration (OR = 7.08 IC95%: 3.93-12.77, I2 =
0%) when comparing the combination non-selective NSAID + PPI with the use of
cyclooxygenase 2 inhibitors (COX2) + placebo and the combination of COX2 + PPI vs
NSAID + placebo (OR = 8.52 IC95%: 4.49-16.19). no studies were found that evaluated
the presence of intestinal perforation.
Conclusions: There is no association between the use of NSAIDs / aspirin and PPIs with
low digestive bleeding. The combination of NSAIDs / aspirin and PPIs is associated with
an increased risk of intestinal ulceration when compared to COX2. In patients withXII Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo de
lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil salicílico
y/o anti inflamatorios no esteroideos
indication for analgesia with COX2, individual use over combination with PPIs should be
preferred. More studies are needed to evaluate the safety profile of the combination.
Keywords: NSAIDs, aspirin, PPIs, non-steroidal anti-inflammatory drugs,
acetylsalicylic acid, proton pump inhibitors, lower gastrointestinal bleeding,
intestinal ulceration, meta-analysis.Contenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XV
Lista de tablas ............................................................................................................. XVI
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Capítulo 1: Marco teórico ........................................................................................ 3
1.1 Objetivo ............................................................................................................... 3
1.2 Descripción de la condición ................................................................................ 3
1.3 Descripción de la intervención ........................................................................... 5
1.4 Cómo funciona la intervención ........................................................................... 6
1.5 Por qué es importante hacer esta revisión ........................................................ 8
2. Capítulo 2: Métodos ............................................................................................... 11
2.1 Criterios para considerar los estudios de esta revisión ................................... 11
2.1.1 Tipos de estudio .................................................................................... 11
2.1.2 Tipos de participantes ........................................................................... 11
2.1.3 Tipo de intervenciones .......................................................................... 11
2.1.4 Tipo de resultados ................................................................................. 11
2.2 Métodos de búsqueda ...................................................................................... 12
2.2.1 Búsquedas electrónicas ........................................................................ 12
2.2.2 Otras fuentes de datos .......................................................................... 14
2.3 Selección y análisis .......................................................................................... 14
2.3.1 Selección de estudios............................................................................ 14
2.3.2 Medición de riesgo de sesgo en estudios incluidos ............................. 15
2.3.3 Medición de la heterogeneidad y medida del efecto ............................ 15
2.3.4 Unidad de análisis ................................................................................. 16
2.3.5 Medición de sesgo de publicación ........................................................ 17
2.3.6 Síntesis de datos ................................................................................... 17
2.3.7 Análisis por sub grupos ......................................................................... 17
2.3.8 Análisis de sensibilidad ......................................................................... 18
2.4 Consideraciones éticas .................................................................................... 18
3. Capítulo 3: Resultados ........................................................................................... 19
3.1 Resultados de la selección de ensayos clínicos controlados .......................... 20
3.1.1 Reportes de seguridad .......................................................................... 25
3.1.2 Estudios excluidos ................................................................................. 27
3.2 Riesgo de sesgo de los estudios incluidos ...................................................... 27XIV Título de la tesis o trabajo de investigación
3.2.1 Aleatorización (sesgo de selección)...................................................... 27
3.2.2 Cegamiento (sesgo de desempeño y de detección) ............................ 28
3.2.3 Datos de desenlace incompletos (sesgo de desgaste) ........................ 28
3.2.4 Reporte selectivo (sesgo de notificación) ............................................. 28
3.2.5 Otros sesgos potenciales ...................................................................... 29
3.3 Resultados primarios ........................................................................................ 30
3.4 Resultados secundarios ................................................................................... 32
4. Capítulo 4: Discusión ............................................................................................ 37
4.1 Fortalezas y limitaciones .................................................................................. 39
4.2 Acuerdos o desacuerdos con otros estudios o revisiones: ............................. 40
5. Conclusiones ......................................................................................................... 43
A. Anexo: Estudios excluidos ................................................................................... 45
B. Anexo: Resultados de metaanálisis ..................................................................... 46
C. Anexo: Resumen de los desenlaces con calificación de la evidencia ............... 48
Bibliografía .................................................................................................................... 53Contenido XV
Lista de figuras
Pág.
Figura 3-1: Diagrama PRISMA de resultados de la búsqueda y selección de estudios
................................................................................................................... 19
Figura 3-2: Diagrama PRISMA de la búsqueda y selección de reportes de seguridad .
................................................................................................................... 26
Figura 3-3: Riesgo de sesgo global ............................................................................. 29
Figura 3-4: Resumen de riesgos de sesgo ................................................................. 29
Figura 3-5: Funnel Plot estudios incluidos .................................................................. 30
Figura 3-6: Forest Plot Sangrado Gastrointestinal bajo .............................................. 31
Figura 3-7: Forest Plot para úlcera intestinal .............................................................. 32
Figura 3-8: Anemia ...................................................................................................... 32
Figura 3-9: Esomeprazol vs placebo ........................................................................... 33
Figura 3-10: Omeprazol vs placebo .............................................................................. 33
Figura 3-11: Esomeprazol vs Placebo: gastritis erosiva ............................................... 34
Figura 3-12: Duodenitis erosiva: esomeprazol vs placebo ........................................... 34
Figura 3-13: Esofagitis erosiva: esomeprazol cualquier dosis ...................................... 35Contenido XVI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1-1: Farmacocinética de varios IBP disponibles en el mercado ........................... 7
Tabla 3-1: Características de los estudios incluidos ..................................................... 21
Tabla 3-2: Características de los estudios incluidos II .................................................. 23Introducción
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y el ácido acetil salicílico (ASA), son
medicamentos ampliamente utilizados, tanto por su efectividad analgésica, como por su
utilidad en la profilaxis cardiovascular. Sin embargo éstos no son medicamentos inocuos,
asociándose frecuentemente con eventos adversos en el tracto digestivo superior, siendo
la complicación más relevante el sangrado gastrointestinal alto.
Tras la introducción de los inhibidores de bomba de protones en la década de 1980, éstos
se han convertido en la principal estrategia para evitar los eventos adversos en el tracto
gastrointestinal asociados al uso de ASA y AINEs, disminuyendo significativamente la
incidencia de los mismos. Sin embargo el efecto protector de la combinación de ASA y
AINEs no se extiende al intestino delgado y colon y recientemente ha aparecido en la
literatura, evidencia de que la combinación podría asociarse con un mayor número de
eventos adversos en el intestino delgado y colon.
El objetivo del presente metaanálisis, es evaluar la evidencia disponible sobre la asociación
de la combinación de ASA y/o AINEs con IBP y el riesgo de presentar eventos adversos
en intestino delgado y colon.1. Capítulo 1: Marco teórico
1.1 Objetivo
Determinar los principales resultados en seguridad para lesión del intestino delgado y
colon, del uso de inhibidores de bomba de protones en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos.
1.2 Descripción de la condición
Los inhibidores de la ciclooxigenasa, en particular los antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs) y ácido acetil salicílico (ASA), son un grupo de medicamentos ampliamente
utilizados por su versatilidad como analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios (1); Se
calcula que 17 millones de estadounidenses utilizan AINEs cada día y con el aumento en
la expectativa de vida, se espera que haya un incremento dramático en la prevalencia de
enfermedades crónicas dolorosas y degenerativas, la cual estará asociada a un aumento
similar en la prescripción de analgésicos (2) (3). A su vez, la mayor expectativa de vida, de
la mano con el aumento de morbilidad cardiovascular y la creciente prevalencia de
obesidad, con sus consecuencias en la mortalidad por causa cardiovascular, han generado
prácticas en salud, extendidas a todos los niveles de atención que indican el uso de terapia
antiagregante con ASA a dosis bajas como prevención primaria y secundaria de eventos
cardiovasculares.
La toxicidad gastrointestinal de los AINEs, se encuentra ampliamente descrita en la
literatura, con morbilidad y mortalidad significativa asociada a la enfermedad por úlcera
gástrica y duodenal (4). La mayoría de los eventos adversos asociados a los inhibidores
de la ciclooxigenasa son secundarios a su mecanismo de acción, la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas, dentro de la lista, se enumera los efectos renales, hepáticos,
cardiovasculares, pulmonares, hematológicos y gastrointestinales, siendo éstos últimos los4 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
más frecuentes. Aproximadamente 25% de los pacientes usuarios crónicos de AINEs
desarrollarán úlceras (5) (6) y de 2 a 4% sangrarán o se perforarán (7). A consecuencia de
estos eventos se estiman más de 100.000 admisiones hospitalarias al año en los EEUU y
entre 7.000 y 10.000 muertes en los grupos de alto riesgo (8). La toxicidad gastrointestinal
de los AINE es de origen multifactorial; Los AINEs son ácidos carboxílicos, con un pKa
entre 3.50 (ASA) y 4.85 (ibuprofeno) (9), una vez absorbidos en la mucosa gástrica de pH
neutral, son ionizados y quedan temporalmente atrapados en las células epiteliales, dónde
pueden dañarlas, sin embargo éste efecto tópico parece ser de poca importancia en la
patogénesis de la gastropatía inducida por AINEs, ya que se ha observado la aparición de
úlceras gástricas o duodenales en animales y humanos, aún con el uso de presentaciones
endovenosas o intramusculares (10).
Las mucosas gástrica y duodenal utilizan la ciclooxigenasa 1 (COX 1) para la producción
de prostaglandinas que protegen la mucosa (11) mediante la estimulación de la secreción
de mucina y bicarbonato por parte de las células epiteliales, lo que retarda la difusión de
la pepsina y el ácido del lumen a la mucosa (12), por lo cual, se considera que la inhibición
de la ciclooxigenasa 1 posterior a la absorción del medicamento, es un mecanismo causal
importante en la patogénesis del daño gastrointestinal causado por los AINEs.
Hay varios factores que se asocian con la aparición de complicaciones con el uso de AINEs
como son las dosis más elevadas, la mayor edad, historia de úlcera previa, toxicidad por
AINEs y el uso de glucocorticoides. Sin embargo, el determinante más importante en la
aparición de la toxicidad gastrointestinal, es la duración del tratamiento, tiempos menores
a una semana conllevan un riesgo bajo de complicaciones (13).
Aunque la evidencia referente a la toxicidad gastroduodenal de los AINEs está
ampliamente documentada con el advenimiento de la enteroscopia y la video cápsula, hay
datos crecientes sobre la susceptibilidad del intestino delgado y el colon a los efectos
deletéreos de los AINEs (14) (15) (16). La región íleocecal es particularmente vulnerable a
los efectos tóxicos de los AINEs. La enteropatía inducida por AINEs ha sido descrita en
varios estudios, documentándose inflamación, utilizando gamagrafía con leucocitos
marcados con Indium-11 (16), así como perforación y sangrado (17).Capítulo 1 5
La patogénesis de la enteropatía inducida por AINEs parece ser diferente a la observada
en la gastropatía inducida por AINEs; se requiere una concentración local alta del
metabolito activo tras la ingesta o la excreción biliar para aumentar la permeabilidad
intestinal, requisito indispensable para la enteropatía inducida por AINEs (18). Este efecto,
que al parecer está asociado con el sobre crecimiento bacteriano es mucho más probable
que ocurra con aquellos AINEs que tienen circulación entero hepática; la secreción de la
droga en las sales biliares lleva a exposición a repetición de la mucosa intestinal a la droga
tóxica (19). El otro mecanismo mediante el cual los AINEs podrían ejercer su efecto tóxico
es el de lesión mucosa localizada; apoyando esta teoría, están las observaciones de
cápsulas de AINEs halladas en los sitios donde hay úlceras perforadas, la presencia de
demarcaciones en las zonas de lesión mucosa y que generalmente el compromiso es más
marcado en el íleon distal y el colon proximal (20) (15).
Como mecanismos fisiopatológicos, se plantea la inhibición de las prostaglandinas
protectoras, las alteraciones en el flujo sanguíneo y el aumento en la permeabilidad del
intestino delgado con la invasión de factores luminales (14). Finalmente el daño en la
mucosa lleva a inflamación y ulceración, con la posterior fibrosis reparativa y formación de
estenosis.
Debido a su amplio uso en la práctica clínica y el equivalente riesgo de complicaciones, se
han intentado diversas estrategias para disminuir las complicaciones asociadas al uso de
AINEs, siendo la más importante la supresión de la secreción de ácido gástrico mediante
el uso de inhibidores de bomba de protones. (21) (22).
1.3 Descripción de la intervención
Los inhibidores de bomba de protones (IBP) fueron introducidos en la década de los 80
como parte del manejo de las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico (23), El
omeprazol, primer IBP producido, demostró rápidamente ser clínicamente superior a los
antagonistas del receptor H2 de histamina. Con el paso del tiempo aparecieron nuevas
moléculas en las que se realizaron modificaciones a la estructura básica del medicamento,
con cambios en su farmacocinética, pero con eficacia similar al omeprazol: lansoprazol,
pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol y dexlansoprazol. (24).6 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
En la actualidad las indicaciones de los inhibidores de bomba de protones son varias,
incluye el manejo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (25), la dispepsia (26), la
prevención del sangrado gastrointestinal en el paciente hospitalizado con factores de alto
riesgo (27) (28) y la prevención del sangrado en el paciente usuarios de AINEs (29).
1.4 Cómo funciona la intervención
Todos los inhibidores de bomba de protones actúan al inhibir la H-K-ATPasa; comparten
una estructura similar, con cambios a nivel de sus sustituciones. Al ser piridinas
protonables, con pKa entre 3.9 y 5.0, se acumulan específica y selectivamente en el
canalículo secretor, un espacio marcadamente ácido en la célula parietal (30), para
convertirse en cationes permanentes, que interactúan con la superficie externa de la H-K-
ATPasa que está de cara al lumen del espacio secretor de la célula parietal, lo que resulta
en la formación de un enlace disulfuro con la cisteína 813 lo que conlleva a una inhibición
duradera de la secreción gástrica ácida.
Los IBP son los inhibidores más potentes de la secreción gástrica (30), son más efectivos
cuando la célula parietal es estimulada a secretar ácido en el período postprandial, relación
que tiene múltiples implicaciones clínicas al momento de administrarlos. Ya que la cantidad
de H-K-ATPasa presente en la célula parietal es más elevada tras un ayuno prolongado,
los IBP deberían administrase antes de la primera comida del día, en aquellos pacientes
en los que sea necesario, podría administrarse una segunda dosis antes de la cena.
Para evitar disminuir sus efectos inhibitorios en la secreción ácida, no deberían darse en
conjunto con Anti H2, prostaglandinas, análogos de la somatostatina u otros anti secretores
(30). En la Tabla 1-1 se puede observar la farmacocinética de varios IBP disponibles en el
mercado.Capítulo 1 7
Tabla 1-1: Farmacocinética de varios IBP disponibles en el mercado
Vida Unión a Tiempo
IBP Biodisponibilidad media proteínas concentración Presentación
(%)
(h) (%) pico
20 mg capsula
Omeprazol 30-40 0.5- 1.0 95 0.5-3.5
40 mg ampolla
Lansoprazol 80 1.5 97 1.7 30 mg cápsula
Cápsulas de 20 y
Pantoprazol 77 1.9 98 2-4 40 mg
Ampollas de 40 mg
Comprimido 10 mg
Rabeprazol 52 0.7-1.5 96.3 1.6-5
Comprimido 20 mg
Comprimido 20 mg
Esomeprazol 64-89 1.5 97 1.6
Comprimido 40 mg
Pico 1: 1 Comprimido 30 mg
Deslansoprazol 80 1-2 96.1
Pico 2: 4 Comprimido 60 mg
Modificado de Barone JA and Horn JR.Comparative pharmacology of Proton Pump
Inhibitors. Managed Care 2001; 10 (10) 11-16
Se ha encontrado evidencia variable con respecto a los efectos adversos de los IBP;
algunos estudios han manifestado un incremento en la frecuencia de infecciones entéricas,
en particular de la diarrea por clostridum difficile en los pacientes ambulatorios y
hospitalizados, así como la incidencia de neumonía adquirida en la comunidad, fracturas
de huesos largos, déficit de hierro y vitamina B12 e interacciones con clopidogrel, sin
embargo, la evidencia con respecto a todos estos desenlaces no es concluyente, (31). Por
lo cual no hay en este momento evidencia que contraindique el uso de los IBP, sin
embargo, se recomienda el uso racional de los mismos, reservándolos sólo para los
pacientes que tengan una indicación clara. En las mujeres embarazadas, el omeprazol ha
demostrado un adecuado perfil de seguridad, por lo cual no hay contraindicaciones para
su uso, no obstante, no se han realizado estudios evaluando la seguridad de las otras
moléculas, por lo cual se recomienda sólo el uso de omeprazol (31). No hay limitaciones
para su uso en pacientes mayores de 65 años, o en aquellos con deterioro de la función
renal o hepática.8 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
1.5 Por qué es importante hacer esta revisión
El tratamiento con AINEs y ASA a dosis bajas, se asocia con mayor riesgo de lesiones en
el tracto gastrointestinal (32) y de sangrado (hazard ratio, 2.02 [95% IC, 1.81-2.26) (33). La
asociación del IBP al manejo de los pacientes consumidores de AINEs y ASA contribuye
en la disminución del riesgo de sangrado gastrointestinal alto, pero no hay claridad sobre
el efecto protector sobre el sangrado del intestino delgado o del colon y éste no se espera
que ocurra, ya que el mecanismo fisiopatológico que explica la gastropatía asociada a los
AINES que es un fenómeno pH dependiente, es distinta a la de la enteropatía por AINE y
el efecto protector de los IBP en la primera condición se debe a su efecto anti secretor.
(34). Recientemente un estudio de caso – cohorte encontró una asociación entre el
tratamiento con AINEs y aspirina y el mayor número de episodios de sangrado
gastrointestinal bajo y alto (ASA RR, 2.1; (95% IC, 1.4–3.3) AINES RR, 2.6; (95% IC, 2.0–
3.5)), así como el hallazgo de que el uso de inhibidores de protones protege contra el
sagrado gastrointestinal alto, más no contra el sangrado bajo y similar a otros estudios,
proporciona información que permite plantear la hipótesis de que el uso de IBP podría
asociarse con mayor riesgo de sangrado gastrointestinal bajo (sangrado alto: (RR, 0.4;
95% IC, 0.3–0.5), vs (RR, 1.5; 95% CI, 1.1–1.9). (35).
Estos hallazgos han sido reportados en otros estudios (36), (37), (38) (39) (40) Se han
propuesto varias hipótesis que expliquen este resultado, entre ellas el mayor efecto
protector de los IBP en la mucosa gástrica, con un descenso en los eventos en el tracto
digestivo alto, pero con un incremento relativo en la proporción de eventos en el tracto
digestivo bajo: la ausencia del efecto protector de los IBP en la mucosa más allá del
duodeno, la toxicidad directa sobre la mucosa, la estimulación del sangrado de lesiones
preexistentes o la potencialización de la toxicidad de la enteropatía inducida por AINEs y
ASA por los IBP (41) (42) (43) (44) (45).
Una teoría reciente propone que los IBP potencian el efecto tóxico sobre la mucosa de los
AINEs y ASA a dosis bajas, al inducir cambios en la microbiota intestinal (46) (47) (48).
Esta teoría está sustentada en el conocimiento de que las sales biliares (49) y la inhibición
de la actividad de la ciclooxigenasa (50), junto a la translocación bacteriana, con laCapítulo 1 9
activación de la cascada inflamatoria innata, son factores importantes en la patogénesis
de la enteropatía por AINES (51) (52). Todo lo anterior sugiere que la terapia con IBP
podría no solo no proteger el tracto gastrointestinal bajo del efecto lesivo de la terapia con
AINEs y ASA, si no que podría potenciar dicho efecto tóxico y por lo tanto el riesgo de
sangrado gastrointestinal bajo, con mayores costos en los cuidados en salud. Además de
esto, un porcentaje considerable de los pacientes que presenta eventos adversos, no
reanuda la terapia antiagregante con ASA (53), lo cual se asocia a un menor riesgo de
recurrencia de sangrado gastrointestinal bajo (6.9% vs 18.9%;P = 0.007), pero también
con mayor frecuencia de mortalidad por eventos cardiovasculares(26.7% vs 8.2%, P =
0.001) (54).
Se hace necesario entonces, la búsqueda y presentación de evidencia de alta calidad que
permita establecer la seguridad del uso combinado de los inhibidores de bomba de
protones en los pacientes usuarios de AINEs y ASA a dosis bajas, principalmente en
cuanto a resultados en el tracto gastrointestinal se refiere, que le permita al clínico y
tomador de decisiones en general contar con información suficiente y de buena calidad
para considerar el uso o no de IBP en esta población, a su vez, si existen consideraciones
especiales para su uso.2. Capítulo 2: Métodos
2.1 Criterios para considerar los estudios de esta
revisión
2.1.1 Tipos de estudio
Para evaluación de la seguridad en el uso de IBP, se incluyeron en primera medida
ensayos clínicos aleatorizados publicados en los últimos 20 años. Considerando los
resultados objeto de esta revisión, se hizo la búsqueda de ECAS, estudios no
aleatorizados, estudios clínicos fase IV, estudios de cohorte, casos y controles, series de
casos y reportes de eventos adversos en bases de datos especializadas. No hubo
restricción de idioma.
2.1.2 Tipos de participantes
Pacientes adultos, con uso crónico o mayor a 7 días de ASA y/o AINEs; se incluyeron todos
los sujetos con este criterio, la población con condiciones especiales como enfermedad
renal crónica, hepatopatía y cáncer fue objeto de un análisis especial por subgrupos.
2.1.3 Tipo de intervenciones
Inhibidores de bomba de protones (IBP) (cualquier dosis, vía de administración, frecuencia
o tiempo de tratamiento), en comparación con placebo o ningún comparador.
2.1.4 Tipo de resultados
Resultados primarios
 Sangrado digestivo bajo (crítico): definido como todo sangrado que se presenta distal
al ángulo de treitz, documentado mediante métodos radiológicos o endoscópicos:12 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido
acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
enteroscopia de doble balón, video cápsula, o cuando en la endoscopia digestiva alta
realizada en las primeras 24 horas tras su ingreso a urgencias no se evidencian
estigmas de sangrado y no se reportó o evidenció hematemesis (35).
 Perforación intestinal (crítico): lesión de todas las capas del intestino delgado
documentada por estudios de imágenes. (55) (56).
 Ulceración intestinal (crítico): defecto en la mucosa gastrointestinal que se extiende a
través de la muscularis mucosae, evidenciada por enteroscopia, video cápsula o
colonoscopia (40) (35).
Resultados secundarios
 Sangrado digestivo alto (crítico): definido como todo sangrado en el que se haya
evidenciado hematemesis por el personal hospitalario y/o había sangrado en el
estómago o una lesión con estigmas de sangrado estaba presente al momento de
realizar la endoscopia digestiva alta (35).
 Lesión diverticular (crítico): perforación o sangrado diverticular documentado por
endoscopia o estudios de imágenes (55) (56) (57).
 Anemia (importante): valores por debajo de dos desviaciones estándar de la media,
hombres: menor 13.0 a 14.2 g/dL, mujeres menor de 11.6 to 12.3 g/dL (58).
2.2 Métodos de búsqueda
2.2.1 Búsquedas electrónicas
Se dispuso de una estrategia de búsqueda diseñada específicamente para los resultados
de seguridad. Se recurrió inicialmente a la búsqueda de ECAs, sin embargo para asegurar
una búsqueda exhaustiva de la literatura, se incluyeron además estudios clínicos fase IV,
cuasi experimentos, estudios longitudinales de seguimiento a largo plazo, casos y
controles, cohortes, series de casos y reportes de caso. Se hizo la búsqueda de
desenlaces indeseables identificados como críticos o importantes, así como reportes de
eventos adversos en las principales bases de datos médicas, además de ampliar laCapítulo 2 13
consulta a bases de datos especializadas y de organismos reguladores internacionales
como: Food and Drug Administration - FDA, o la European Medicine Agency – (EMA). (59).
Se diseñó una estrategia de búsqueda genérica, compuesta por vocabulario controlado
(términos Medical SubHeadings - MeSH en MEDLINE, EMTREE en EMBASE y
Descriptores de Ciencias de la Salud - DeCS en LILACS) y lenguaje libre (variaciones
ortográficas, plurales, sinónimos, acrónimos y abreviaturas), de acuerdo a los términos
definidos en la pregunta PICOT de la siguiente manera: "proton pump inhibitors"[MeSH
Terms], ppi[All Fields], "anti-inflammatory agents"[MeSH Terms], "anti-inflammatory
agents, non-steroidal"[MeSH Terms], "nsaids"[All Fields]), "platelet aggregation
inhibitors"[MeSH Terms], "antiplatelet agents"[All Fields], "stomach"[MeSH Terms],
“gastrointestinal“[All Fields], "intestines"[MeSH Terms] OR "intestines"[All Fields] OR
"intestinal"[All Fields], Se usarán los encabezamientos asociados a términos MeSH
´therapeutic use’ (tu) y ‘adverse effects’ (ae) para MEDLINE, y los encabezamientos
asociados a términos Emtree ‘adverse drug reaction’ (ae) y ‘drug toxicity’ (to) para
EMBASE en todas las combinaciones posibles.
Se consultaron las siguientes bases de datos:
 MEDLINE (Vía Pubmed)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
 Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)
http://onlinelibrary.wiley.com/cochranelibrary/search
 EMBASE
https://www.elsevier.com/solutions/embase-biomedical-research
 LILACS
http://lilacs.bvsalud.org/es/
Bases de datos especializadas para búsquedas de resultados en seguridad (59):
 MedWatch: El programa de información y reporte se eventos adversos de la Food and
Drug Administration, de Estados Unidos
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/14 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido
acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
 Base de datos europea de informes de presuntas reacciones adversas de la European
Medicines Agency (EMA)
http://www.adrreports.eu/es/search.html
 Advertencias de seguridad, alertas y retiros de fármacos (o dispositivos médicos) de la
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) del Reino Unido
https://www.gov.uk/drug-device-alerts
 Base de Datos de notificaciones de eventos adversos del Departamento de Salud del
Gobierno de Australia
https://www.tga.gov.au
2.2.2 Otras fuentes de datos
Se incluyó una búsqueda de la literatura gris de distintas fuentes tales como: reportes de
conferencias globales y regionales, tesis académicas e informes científicos no publicados
sin restricción de idioma. Se realizó una lista de referencias de todos los artículos y
revisiones pertinentes. Se hicieron búsquedas especificas en SIGLE (Sistema de
Información de Literatura Gris en Europa - System for Information on Grey Literature in
Europe), Science Citation Index y Social Sciences Citation Index para identificar estudios
incluidos en otras publicaciones.
2.3 Selección y análisis
2.3.1 Selección de estudios
La selección se hizo por dos revisores de forma independiente, las diferencias en la
selección se resolvieron por un tercer revisor. Primero se revisaron los títulos y resúmenes
(“abstracts”) en aquellos que contenían la población objetivo y la intervención a evaluar y
el tipo de diseño a incluir. Si era pertinente y cumplía con los criterios de selección, se
revisaron los textos completos.Capítulo 2 15
El proceso de selección se registró en el diagrama PRISMA, donde se incluyó el número
de títulos y resúmenes revisados, número de estudios con texto completo revisados,
número de artículos finalmente incluidos y número de artículos excluidos.
2.3.2 Medición de riesgo de sesgo en estudios incluidos
La calidad de los estudios seleccionados fue evaluada por dos expertos metodológicos,
empleando las herramientas adecuadas según correspondía.
Se hizo primero la búsqueda de ECAs con resultados de interés, estos fueron evaluados
con el instrumento de riesgo de sesgos del manual metodológico de la Colaboración
Cochrane (60). Se evaluaron 6 dominios para el riesgo de sesgos que pueden afectar un
ECA. Estos fueron:
 Sesgo de selección (generación de la secuencia y ocultamiento de la asignación).
 Sesgo de realización (cegamiento de los participantes y del personal).
 Sesgo de detección (cegamiento de los evaluadores del resultado).
 Sesgo de desgaste (datos de resultado incompletos).
 Sesgo de notificación (notificación selectiva de los resultados).
 Otros Sesgos.
En los estudios observacionales se utilizó la escala de NCO.
Los resultados de los estudios seleccionados fueron evaluados por medio de la
metodología GRADE (61), utilizando la plataforma de GRADEpro GDT
(http://gradepro.org).
2.3.3 Medición de la heterogeneidad y medida del efecto
De manera inicial, se evaluó para cada uno de los desenlaces de interés la heterogeneidad
entre los estudios a combinar en términos de población, intervenciones/comparadores y
desenlaces.16 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido
acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Si al agrupar los estudios se obtenía un índice de baja heterogeneidad (I2 < 50%), se
procedería a la estimación de una nueva medida combinada del efecto como riesgo relativo
(RR) u Odds ratio (OR) para variables dicotómicas, hazard ratio (HR) para tiempo al evento
o diferencia estandarizada de medias para variables de tipo continuo y estas medidas
serían presentadas con su respectivo intervalo de confianza (IC 95%) y de manera
agrupada por tipo de estudio.
Si existía alta heterogeneidad (I2 ≥ 50%), que fuera explicada o posible remover
presentando la evidencia por subgrupos, se presentaría el rango de efectos por desenlace,
de acuerdo con el estimador reportado por los estudios.
2.3.4 Unidad de análisis
Cuando se identificara un ensayo clínico que asignara al azar a los participantes a varios
grupos de intervención, se determinaría cuales grupos de intervención eran relevantes.
Para evitar la confusión para el lector, se incluyeron todos los grupos de intervención del
estudio en la tabla 3-1: “características de estudios incluidos” en la celda de notas,
proporcionando una descripción detallada de los grupos de intervención pertinentes para
la revisión y sólo estos grupos se utilizaron en los análisis.
A demás, con el fin de superar un error de unidad de análisis para un estudio que podría
contribuir a múltiples comparaciones correlacionadas, se combinaron todos los grupos
intervención relevantes de los estudios en un solo grupo y también combinamos todos los
grupos de control relevantes en un solo grupo de control, con el fin de crear un par único
comparación (59)
Por último, el análisis de los estudios se hizo por separado, se agruparon de acuerdo al
diseño metodológico y los resultados se presentaron de acuerdo al estimador de frecuencia
que correspondiera a cada diseño.Capítulo 2 17
2.3.5 Medición de sesgo de publicación
Si había 10 o más estudios en el metaanálisis, se investigaría el sesgo de publicación
utilizando el diagrama de embudo.
Se evaluó la asimetría del diagrama visualmente y mediante pruebas formales para la
asimetría del mismo. Para resultados continuos, se utilizó la prueba propuesta por Egger,
M (62).
Si se detectaba asimetría en cualquiera de estas pruebas o se sugería mediante una
evaluación visual, se realizarían análisis exploratorios para investigarlo.
2.3.6 Síntesis de datos
Los resultados obtenidos para cada desenlace de interés, están presentados en tablas de
resumen de evidencia elaboradas con el programa GRADE pro GDT.
La escala utilizada según sugiere (61), para calificar la priorización de los desenlaces es
la siguiente:
1 – 3: No importante (no incluido en la evaluación con GRADE)
4 – 6: Importante, más no fundamental para toma de decisiones.
7 – 9: Critico, Fundamental para toma de decisiones.
2.3.7 Análisis por sub grupos
Se propuso realizar un análisis por sub grupos, haciendo la diferenciación por sexo, por
condición de base que justifica el uso de AINEs y ASA, comorbilidades y sujetos con
condiciones especiales como enfermedad renal crónica, hepatopatía y cáncer en los casos
en los que fuera posible.18 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido
acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
2.3.8 Análisis de sensibilidad
Se hizo el análisis de sensibilidad, comparando los resultados obtenidos en el análisis
general con los resultados obtenidos excluyendo los artículos con alto riesgo de sesgo y
se presentaron las conclusiones de los hallazgos.
2.4 Consideraciones éticas
Este protocolo es considerado, de acuerdo a la clasificación del artículo 11 de la resolución
008430 de 1993 del Ministerio de Salud como una investigación sin riesgo, se plantea la
búsqueda de información sobre seguridad. El estudio se basa en revisión de la literatura
publicada y análisis de datos.3. Capítulo 3: Resultados
La búsqueda se realizó durante el mes de junio de 2017 y se dividió en dos fuentes, las
bases de datos de literatura médica y las bases de datos de alertas y reportes
internacionales de seguridad (eventos adversos).
En la primera búsqueda (bases de datos de literatura médica), fueron encontrados 5531
estudios, de los cuales 5014 fueron excluidos por no cumplir los criterios de selección. De
los estudios incluidos se obtuvo un total de 17 ensayos clínicos controlados aleatorizados
(ECA), 3 ensayos controlados no aleatorizados, 10 estudios de cohorte y 6 estudios de
casos y controles ver Figura 3-1. Por consenso del grupo investigador, se decidió reportar
los resultados del metaanálisis de ECAS como resultados principales por considerarse el
mayor nivel de evidencia.
Figura 3-1: Diagrama PRISMA de resultados de la búsqueda y selección de estudios
Fuente: Propia20 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
3.1 Resultados de la selección de ensayos clínicos
controlados
Todos los estudios incluidos (17) fueron publicados en idioma inglés, incluyeron un total de
13794 sujetos. El 65% de los ECA incluidos para esta revisión fueron financiados por la
industria farmacéutica (Chan 2001, Yeomans 2008, Whellan 2014, Sugano 2012, Sugano
2014, Scheiman 2006, Scheiman 2006, Hawkey 2008, Goldstein 2010, Goldstein 2007,
Fujimori 2016). 30% del total fueron multicéntricos (Hawkey 2008, Scheiman 2006,
Scheiman 2011, Sugano 2014, Yeomans 2008). Los 17 ECA incluyeron un total de 13794
sujetos, los cuales tuvieron un rango de edad de 18 a 80 años.
Con respecto a la población, todos eran usuarios de AINEs, algunos por comorbilidades y
en 4 ensayos (Dorta 2000, Fujimori 2016, Hawkey 2008, Washio 2016), fueron adultos
sanos y se registró su uso durante el tiempo del estudio), las principales morbilidades que
justificaban el uso de AINEs fueron la artritis reumatoidea, osteoartritis y espondilitis
anquilosante, (Bianchi Porro 2000, Chan 2007, Goldstein 2007, Chan 2010, Goldstein
2010, Scheiman 2006, Scheiman 2006), sin embargo, se identificó una población con un
riesgo diferente explicado por la comorbilidades cardiovasculares, estos pacientes tenían
indicado el uso de ácido acetil salicílico (ASA) a dosis bajas (<350 mg) como profilaxis para
eventos trombóticos cardiovasculares o cerebrales (Chan 2001, Goldstein 2007, Yeomans
2008, Lai 2002, Scheiman 2011, Sugano 2014, Whellan 2014).
Finalmente hubo un grupo de pacientes sanos que recibieron AINEs como parte de
protocolos de investigación que buscaban evaluar el efecto de estos en la mucosa
gastroduodenal (Dorta 2000, Fujimori 2016, Hawkey 2008, Washio 2016). Los
medicamentos utilizados fueron ASA a dosis bajas (Chan 2001, Goldstein 2007, Lai 2002,
Scheiman 2011, Sugano 2014, Whellan 2014, Yeomans 2008), inhibidores selectivos de
la COX2 (celecoxib) (Washio 2016, Chan 2007), combinaciones o comparaciones de
COX2 con AINEs no selectivos (Hawkey 2008, Fujimori 2016, Bianchi Porro 2000,
Scheiman 2006, Scheiman 2006) o de AINEs no selectivos con ASA (Chan 2001). Tabla
3-1 y tabla 3-2.Capítulo 3 21
Tabla 3-1: Características de los estudios incluidos
alización de alización de dicamento ervención macéutica utilizado mparador
Estudio País de mbito ologías base Nombre de Forma Dosis Otro Otro
e
re Á re Pat me int far Ain o
C
mbulatorio antoprazol
B 2ia 0n 0rc 0h i tA emr ot ar atit roi ts mg seA leI nN tE vs Placebo
Italy
P o r o , r oe su i rd te is, Oral co no no
40
i i o s
a P
Multicéntrico ambulatorio Omeprazol
O res uyte ao ara trr oit tr do es ais Placebo
C 20h 0a 1n A seIN leE cS n oo
t ii s Oral no No
tiv s
m
mbulatorio meprazol
C 20h 1a 0n China O res uyte ao ara trr oit tr do es ais mg Placebo
t ii s Oral Diclofenac no no
20
m
O
a
ol
o
hospitalari aP nr gi tm tie sr Esomepraz Placebo
C 2h 0a 0n 7, China e sp i as ro rd o od ,e mg A (2S 2A A (2S 1A
Oral Celecoxib
r ia id 20 ) )
witzerland mbulatorio meprazol
Placebo
mg
D 2o 0r 0ta 0, Pa sc aie nn ot e
Oral Diclofenac no no
40
S a O
o ol
mbulatori nsopraz Placebo
Japón mg
Fu 2j 0im 1o 6r i, Pa sc ai ne on te
Oral Loxoprofen no no
15
a
a L
o ol
G 2o 0il nd 0,s t e USA mbulatori CE an rdfe ior vm ae sd ca ud nsopraz 30mg N +a ap sro px ire inn ao Placebo
Oral no no
la r
7
a
a L22 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Tabla 3-1: (Continuación)
alización de alización de dicamento ervención macéutica utilizado mparador
Estudio País de mbito ologías base Nombre de Forma Dosis Otro Otro
e
re Á re Pat me int far Ain Co
o Artritis ol
G 2o 0il nd 1,s 0t e USA mbulatori or ee su pem ooa nat dro li id ie s, omepraz 20mg Placebo
s t t ir i t ti s , Oral Naproxeno no no
a anquilosante. s E
Multicéntrico ambulatorio Omeprazol Lumeracoxib
Placebo
mg
H 2a 0w 0k 8e y Pa sc ai ne on te
Oral Naproxeno no
20
o ol
mbulatori nsopraz Placebo
2L 0a 0i, China úlS cea rn ag r ga ád so io 30mg
Oral Aspirin no no
2 tr c a
a
a L
o o ol ol
S c 2ah 0ne 0,i 6m ulticéntric mbulatori tA emr ot ar atit roi ts omepraz mg sA YeI N CE Ots n 2o omepraz Placebo
r oe su i rd te is, Oral le c i Xv o s 40 no
20
i
M a s E s E
o o ol ol
S 2c 0h 1e 1im ulticéntric mbulatori omepraz mg omepraz mg Placebo
hE eR paC t, V paIH tí,
a n Oral Aspirin no
o a 20 40
M a s E Es
Úlcera duodenal
y/o gástrica,
o o presencia de ol
ulticéntric mbulatori etc mo cn od ci (óc aintió dn omepraz Placebo
mg
S 2u 0g 1a 4n o r o im b ric aa
Oral Aspirin no no
c dró n ia f r t ,o 20
i o
M a enfermedad s E
cerebrovascular,
etc.)Capítulo 3 23
Tabla 3-1: (Continuación)
alización de alización de dicamento ervención macéutica utilizado mparador
Estudio País de mbito ologías base Nombre de Forma Dosis Otro Otro
e
re Á re Pat me int far Ain Co
Presencia de
o úlcera ol
mbulatori redg uuá maos at tr tei oc ia eo omepraz O sA lI oN E Placebo
Japón mg
S 2ug 0a 1n 2o , d tn da l, ar n o
no no
r r i i s 20 e e c t i v
a , l
a osteoartrosis, Es
dolor lumbar
mbulatorio meprazol
Placebo
mg
W 2h 0e 1lla 4n , USA cE arn df ie or vm ae sd cua ld
Oral Aspirin no no
a r 40
A O
o o ol
Y 2e 0o 0m a ulticéntric mbulatori cE arn df ie or vm ae sd cua ld omepraz 20mg Placebo
n s , Oral Aspirin no No
a r
8
M A s E
mbulatorio abeprazol
Placebo
Japón mg
W 2a 0s 1h 6io S su aj ne oto
Oral Celecoxib no No
20
A R
Tabla 3-2: Características de los estudios incluidos II
Mujeres en
Población Mujeres en
Población Rango de grupo
Estudio grupo grupo control
grupo control edad intervención
intervención (%)
(%)
Bianchi
74 34 22 - 80 82 82
Porro, 2000
Chan 2001 125 75 - - -
Chan 2010 2238 2246 25 - 93 - -
Chan, 2007 137 136 - 72 69
Dorta, 2000 23 – 45
Fujimori, 39 36
76 74 40 – 70
2016 (51) (48.6)
Goldstein,
428 426 - 63,7 67,2
2007
Goldstein, 218 (1) 216 (1) 68,8 (1) 69 (1)
30 – 90
2010 210 (2) 210 (2) 62,9 (2) 67,6 (2)24 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Tabla 3-3: (Continuación)
Mujeres en
Población Mujeres en
Población Rango de grupo
Estudio grupo grupo control
grupo control edad intervención
intervención (%)
(%)
Hawkey,
50 50 - 28 26
2008
Lai, 2002 62 61 - 16 19
Scheiman,
2006 a 192 21-89 79.7
185 77.3
Omeprazol (20mg) (20mg) (20mg)
20 mg
Scheiman,
2006 b 196 24 – 84 75
185 77.3
Omeprazol (40mg) (40mg) (40mg)
40 mg
Scheiman
2011 a 818 46,5 304
805 -
Omeprazol (2omg) (20mg) (49,9)
20 mg
S cheiman
2011 b 8o4 304
805 - 46,59
Omeprazol (40mg) (49,9)
40 mg
Sugano, 38
182 182 - 19,2
2014 (20,9)
Sugano, 107
185 181 - 60.5
2012 (59,1)
Whellan, 151
524 525 39 – 88 28,4
2014 (10)
Yeomans, 212
493 498 - 43,2
2008 (42.6)
Washio 2016 30 27 - 22.8 17.5
Con respecto a la intervención, se encontraron estudios con rabeprazol, omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol y esomeprazol. No se encontraron estudios que utilizaran
dexlansoprazol.
Cinco de los estudios utilizaron omeprazol como intervención (Dorta 2000, Whellan 2014,
Hawkey 2008, Chan 2001, Chan 2010), tres de los cuales compararon omeprazol conCapítulo 3 25
placebo (Dorta 2000, Whellan 2014, Chan 2001, chan 2010), mientras que uno no tuvo
ningún comparador (Hawkey 2008,).
En siete estudios, esomeprazol fue la intervención utilizada (Chan 2007, Goldstein 2010,
Scheiman 2006, Scheiman 2011, Sugano 2012, Sugano 2014, Yeomans 2008), todos
compararon esomeprazol con placebo. Dos estudios (Scheiman 2006 y Scheiman 2011),
utilizaron dosis de esomeprazol 20 y 40 mg en dos grupos diferentes. Lansoprazol, fue la
intervención en tres estudios (Lai 2002, Goldstein 2007, Fujimori 2016), todos utilizaron
placebo comparador.
Finalmente un estudio utilizó pantoprazol como intervención (Bianchi 2002) y otro
rabeprazol (Washio 2016), ambos comparados con placebo.
Con respecto al tiempo de seguimiento, la intervención presentó un rango de
administración de 1 a 60 semanas, siendo 26 semanas la mediana.
Los resultados fueron planeados por protocolo, el reporte de: sangrado digestivo bajo,
perforación intestinal y ulceración intestinal, sin embargo por tratarse de un revisión
sistemática sobre eventos en seguridad, fue considerado ético reportar todos aquellos
eventos en seguridad, que no fueron previstos en el protocolo, ya que éstos pueden
orientar la toma de decisiones en la práctica clínica. Los desenlaces encontrados en los
estudios fueron: ulcera gástrica y/o duodenal, úlcera intestinal, sangrado intestinal bajo y
alto, anemia, gastritis erosiva, duodenitis erosiva, esofagitis erosiva, evento cardiovascular
mayor y diarrea.
3.1.1 Reportes de seguridad
La búsqueda se realizó en mayo de 2017, durante la búsqueda se encontraron 2242
reportes de seguridad relacionados con el uso de IBP.
Solo cinco reportes presentaron recomendaciones relacionadas con la población e
intervención de interés. Los detalles de la búsqueda y selección se encuentran en el
PRISMA. Figura 3-2.26 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
El 50% de las bases de datos para seguridad consultadas, no presentaban información
discriminada por medicamentos.
Muchos resultados se presentaron por grupos de medicamentos, lo que dificultó el análisis
estadístico al buscar asociaciones para tipos específicos de medicamentos. Solo dos
bases de datos de eventos de seguridad (UK GOV y FDA), permitieron obtener información
discriminada por población e intervención. Se encontraron en su mayoría
recomendaciones y alertas de seguridad para los clínicos; sin embargo, ya que se obtuvo
información suficiente proveniente de los ECAS, éstas no se incluyeron en los resultados
del presente estudio.
Figura 3-2: Diagrama PRISMA de la búsqueda y selección de reportes de seguridad
Fuente: PropiaCapítulo 3 27
3.1.2 Estudios excluidos
Las razones principales de exclusión en ECA fueron: uso de un comparador diferente al
placebo, análisis post hoc de los ensayos clínicos y tiempo de intervención menor a 7 días.
No se excluyó ningún estudio por resultados, ya que el grupo consideró importante que se
reportaran todos los eventos adversos relacionados con el uso combinado de AINEs e IBP,
con el fin de informar acerca de estos a la comunidad clínica y a tomadores de decisiones
en salud. Las referencias y razones de exclusión se presentan en el anexo A: Estudios
excluidos.
3.2 Riesgo de sesgo de los estudios incluidos
Los hallazgos de riesgo de sesgo para los ECA incluidos en la revisión de muestran a
continuación:
3.2.1 Aleatorización (sesgo de selección)
Todos los ensayos se describieron como aleatorios, sin embargo, sólo 9 estudios (Washio
2016, Bianchi 2000, Chan 2001, Chan 2007, Fujimori 2016, Goldstein 2007, Lai 2002,
Scheiman 2011) de 17 (52.94%) informaron generación de secuencia de asignación
adecuada y se evaluaron como de bajo riesgo. 8 estudios (Dorta 2000, Goldstein 2010,
Hawkey 2008, Scheiman 2006, Sugano 2012, Sugano 2014, Whellan 2014, Yeomans
2008), no describieron el método utilizado y se evaluaron como riesgo poco claro, ya que
se mencionaba en el titulo o en resumen que eran estudios aleatorizados.
El ocultamiento de la asignación se evaluó como de bajo riesgo en 7 (41.17%) ensayos
(Chan 2001, Chan 2010, Dorta 2000, Fujimori 2016, Goldstein 2010, Scheiman 2006,
Scheiman 2011); riesgo no claro en 8 (47.05%) ensayos y en 2 (Sugano 2014, Whellan
2014) (14.28%), se encontraron fallas que se categorizaron de alto riesgo.28 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
3.2.2 Cegamiento (sesgo de desempeño y de detección)
Se juzgó un total de 10 ensayos (58.82%), con bajo riesgo de sesgo de desempeño
(Washio 2016, Bianchi 2000, Chan 2007, Fujimori 2016, Goldstein 2007, Goldstein 2010,
Scheiman 2006, Scheiman 2011, Sugano 2012, Yeomans 2008) y 7 (41.17%) con un
riesgo de sesgo no claro.
Se evaluó como bajo riesgo de sesgo de detección a 9 estudios (Yeomans 2008, Washio
2016, Goldstein 2010, Goldstein 2017, Fujimori 2016, Dorta 2000, Chan 2010, Chan 2007,
Bianchi 2000) (52.94%), alto riesgo de sesgo de detección 1 estudio (Lai 2002) (5.88%) y
riesgo incierto a 7 estudios (41.17%).
3.2.3 Datos de desenlace incompletos (sesgo de desgaste)
Seis ECA (Chan 2010, Goldstein 2007, Goldstein 2010, Scheiman 2006, Sugano 2012,
Sugano 2014), se clasificaron con alto riesgo de sesgo de desgaste debido a que el 20%
o más de los participantes abandonaron el estudio; no se conocieron las razones de las
pérdidas en el seguimiento o las pérdidas fueron asimétricas entre los grupos. Seis ECA
(35.29%), se clasificaron como de bajo riesgo de sesgo de desgaste (Washio 2016, Dorta
2000, Fujimori 2016, Hawkey 2008, Lai 2002, Yeomans 2008) y otros 5 ECA fueron
clasificados con sesgo de desgaste poco claro por contener insuficiente información en
cuanto al seguimiento a los sujetos de investigación.
3.2.4 Reporte selectivo (sesgo de notificación)
13 ECA (76.47%), tenían un protocolo adecuado y se clasificaron como bajo riesgo de
sesgo de notificación (Washio 2016, Bianchi 2000, Chan 2010, Dorta 2000, Fujimori 2016,
Goldstein 2007, Goldstein 2010, Lai 2002, Scheiman 2011, Sugano 2012, Sugano 2014,
Whellan 2014, Yeomans 2008). 4 ECA (23.52%), se clasificaron con riesgo poco claro ya
que no se tenía suficiente información sobre los resultados a medir y los reportados.Capítulo 3 29
3.2.5 Otros sesgos potenciales
Se evaluaron las fuentes de financiación como fuentes potenciales de sesgo, así como
estudios idénticos, reportados como dos ensayos clínicos en un mismo estudio sin
encontrar una razón clara para este reporte.
Recibieron financiación por parte de la industria farmacéutica 11 ECA (Washio, 2016,
Fujimori 2016, Goldstein 2007, Goldstein 2010, Hawkey 2008, Scheiman 2006, Scheiman
2011, Sugano 2012, Sugano 2014, Whellan 2014, Yeomans 2008), por lo que se
clasificaron como alto riesgo de sesgo. Figura 3-3, figura 3-4 y figura 3-5.
Figura 3-3: Riesgo de sesgo global
Fuente: Propia
Figura 3-4: Resumen de riesgos de sesgo
Fuente: Propia30 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Figura 3-5: Funnel Plot estudios incluidos
Fuente: Propia
3.3 Resultados primarios
Los resultados fueron analizados de acuerdo al comparador, por considerarlo de
importancia, adicionalmente, los resultados también fueron analizados de acuerdo a
características especiales de la población, por lo que los usuarios de AINES y ASA fueron
objeto de análisis por separado.
 Sangrado gastrointestinal bajo: se valoró como desenlace, el sangrado gastrointestinal
bajo en dos estudios: Chan 2007 y Chan 2010 con un total de 2383 pacientes en el
grupo de intervención y 2374 en el grupo control, con una heterogeneidad del 0%
(I2=0%) y una evaluación del riesgo global seria (selección y medición). La
comparación muestra un aumento en el riesgo de sangrado gastrointestinal bajo en elCapítulo 3 31
grupo de AINEs con inhibidor de bomba de protones con un OR=1,66, sin embargo,
esto no fue estadísticamente significativo (IC95%: 0,39-7,17). Figura 3-6. No se
encontraron estudios que permitieran hacer un análisis separado entre los usuarios de
ASA y AINEs.
Figura 3-6: Forest Plot Sangrado Gastrointestinal bajo
Fuente: Propia
 Úlcera intestinal: cuatro estudios evaluaron el uso de IBP y la relación con úlcera
intestinal (Fujimori 2016, Chan 2010 y Hawkey 2008, Washio 2016), con un total de
2390 pacientes en el grupo de la intervención (AINE+IBP) y 2384 en el grupo de
comparación (COX2), encontrándose una heterogeneidad del 0% (I2=0%) y una
evaluación del riesgo de sesgo global considerada no seria (selección, medición y
riesgos de otros sesgos).
El uso de Inhibidores de bomba de protones se asoció con un mayor número de casos
de úlcera intestinal (OR= 7.08 IC95%: 3.93-12.77, I2=0%). Los estudios que evaluaron
AINEs vs IBP+COX2 (Fujimori 2016, Chan 2010 y Hawkey 2008), encontraron un
mayor número de casos de úlcera intestinal al compararse con placebo (OR=8.52
IC95%: 4.49-16.19).
El uso de rabeprazol combinado con COX2, comparado con COX 2 + placebo, se
asoció también con mayor aparición de úlceras intestinales (OR=2.57 IC95%: 0.57-
11.51). Figura 3-7. No se encontraron estudios que permitieran hacer un análisis
separado entre los usuarios de ASA y AINEs.32 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Figura 3-7: Forest Plot para úlcera intestinal
Fuente: Propia
 Perforación Intestinal: no se encontraron estudios que reportaran este desenlace.
3.4 Resultados secundarios
 Anemia: la anemia fue valorada en cuatro estudios: Washio 2016, Chan 2010, Whellan
2014 y Lai 2002. El manejo con inhibidores de bomba de protones no mostró diferencia
en relación al placebo en la aparición de anemia (OR=1.18 IC95%: 0.21-6.56, I2=81%).
Se encontró una alta heterogeneidad entre los estudios evaluados, la cual fue
secundaria al estudio de Chan 2010. Esta Heterogeneidad no pudo ser explicada; la
única diferencia observable entre los estudios fue el tamaño de la muestra, siendo ésta
considerablemente mayor en Chan, lo cual agrega poder estadístico. No hubo otras
características que explicaran la heterogeneidad. Figura 3-8.
Figura 3-8: Anemia
Fuente: PropiaCapítulo 3 33
 Úlcera gástrica y/o duodenal: diez estudios evaluaron como desenlace la presencia de
úlcera gástrica y/o duodenal (Bianchi 2000, Scheiman 2006, Scheiman 2011, Yeomans
2008, Sugano 2012, Sugano 2014, Goldstein 2010, Dorta 2000, Whellan 2014 y Lai
2002). Los IBP evaluados fueron esomeprazol, omeprazol, lanzoprasol y pantoprazol.
Esomeprazol mostró mayor efecto protector en el desarrollo de úlcera gástrica y/o
duodenal con relación a los demás IBP. La dosis de esomeprazol 20mg fue a su vez
más efectiva que la dosis de 40 mg (OR=0.19 IC95%:0.11-0.34. I2=69% y OR=0,2
IC95%:0,14-0,29. I2=54%, respectivamente), figura 3-9. Omeprazol mostró también un
efecto protector, con OR=0.51 IC95%: 0.11-2.47. I2=72%, figura 10. Por otro lado,
lansoprazol y pantoprazol no mostraron efectividad estadísticamente significativa
(OR=0.37 IC95%: 0.04-3.25. I2=0% y RR=0,67 IC95%: 0,32-1,39, respectivamente).
Figura 3-9: Esomeprazol vs placebo
Fuente: Propia
Figura 3-10: Omeprazol vs placebo
Fuente: Propia34 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
 Gastritis erosiva: tres estudios evaluaron el desenlace gastritis erosiva. En dos de ellos
(Goldstein 2010, Sugano 2014), esomeprazol mostró efecto protector (OR=0.4
IC95%:0.3-0.54. I2=0%), figura 3-11. De igual forma, el uso de omeprazol mostró
reducción en el desarrollo de este evento (OR=0.36 IC95%: 0.26-0.51; un solo estudio,
Whellan 2014).
Figura 3-11: Esomeprazol vs Placebo: gastritis erosiva
Fuente: Propia
 Duodenitis erosiva: los estudios que evaluaron como desenlace gastritis erosiva,
también valoraron el desenlace duodenitis erosiva. Tanto esomeprazol (Goldstein
2010, Sugano 2014), como omeprazol (Whellan 2014), mostraron efecto protector del
IBP comparado con placebo (OR=0.17 IC95%: 0.08-0.34. I2=0% y OR=0,18 IC95%:
0,08-0,4, respectivamente), figura 3-12.
Figura 3-12: Duodenitis erosiva: esomeprazol vs placebo
Fuente: Propia
 Esofagitis erosiva: solo dos estudios evaluaron esofagitis erosiva como desenlace.
Tanto Goldstein 2010 para el caso de esomeprazol y Whellan 2014 para omeprazol,Capítulo 3 35
mostraron efecto protector y estadísticamente significativo con el uso de IBP (OR=0.12
IC95%: 0.03-0.44. I2=0% y OR=0,06 IC95%: 0,01-0,24, respectivamente), figura 3-13.
Figura 3-13: Esofagitis erosiva: esomeprazol cualquier dosis
Fuente: Propia
 Otros resultados: Otros resultados reportados en los estudios fueron la presencia de
evento cardiovascular mayor y diarrea. Whellan 2014 reporta que no hay relación entre
el uso de IBP y desenlaces cardiovasculares mayores (OR=0.69 IC95%: 0.29-1.62).
De igual forma, el estudio de Bianchi 2000 no mostró diferencias significativas entre el
uso de IBP con la presencia de diarrea (RR=0,46 IC95%: 0,03-7,13).4. Capítulo 4: Discusión
Nuestros resultados primarios fueron la presencia de sangrado intestinal bajo, la úlcera
intestinal y la perforación intestinal.
En lo que refiere a sangrado gastrointestinal bajo, los resultados de la revisión,
evidenciaron dos estudios clínicos aleatorizados que evaluaron este primer desenlace. Los
estudios que valoraron el uso de omeprazol y esomeprazol (Chan 2010 y Chan 2007,
respectivamente), mostraron mayor asociación entre el sangrado y el uso del IBP
combinado con ASA. Sin embargo, ésta asociación no es estadísticamente significativa,
ya que se encuentra un intervalo de confianza amplio que además incluye la unidad.
Adicionalmente, la evaluación bajo la metodología de GRADE para la evaluación de la
calidad de la evidencia para este resultado fue muy baja; esta calificación baja se debe a
imprecisión explicada por un amplio intervalo de confianza, que incluye la unidad, y
adicionalmente un serio riesgo de sesgo (sesgo de selección, de medición y de otros
sesgos). En conclusión, se trata de una evidencia de muy baja calidad, que no es
estadísticamente significativa y aunque el desenlace es crítico, se observa que el número
necesario a dañar de esta combinación es de 1 por cada 1000 pacientes tratados, lo que
no se considera de importancia clínica. Tomando en cuenta lo anterior, se considera que
no hay un mayor riesgo con el uso combinado de AINEs con IBP y por lo tanto no se hacen
recomendaciones en contra al uso de la terapia combinada de inhibidores de bomba de
protones y AINES.
El segundo desenlace primario fue la presencia de ulceración intestinal. Se encontraron
cuatro estudios que evaluaron este desenlace (Fujimori 2016, Washio 2016, Hawkey 2008
Y Chan 2010). En tres de los estudios encontrados no se hizo una comparación cabeza a
cabeza de IBP vs Placebo, si no de AINEs no selectivos + IPB con COX2 (Fujimori 2016,38 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Hawkey 2008 Y Chan 2010). Por otra parte, en el estudio de Washio 2016, se hace una
comparación cabeza a cabeza de COX2 +Inhibidor de bomba de protones vs COX 2 +
placebo, el cual resulta clínicamente significativo. A partir de este análisis se encontró que
existe un mayor riesgo de ulceración intestinal con en el grupo de AINEs + IBP frente a los
inhibidores selectivos de la COX2 (OR= 7.08), el cual resultó estadísticamente significativo
(IC95%: 3.93-12.77), tanto en comparación con placebo como en comparación cabeza a
cabeza.
En su conjunto, la evaluación de la calidad de la evidencia de este resultado de acuerdo a
la metodología de GRADE, es de moderada calidad; esto se explica por la imprecisión
dada por un amplio intervalo de confianza y por el muy serio riesgo de sesgo a nivel
medición y por riesgo de otros sesgos. Teniendo en cuenta la moderada calidad de la
evidencia y que éste resultado fue determinado como de importancia crítica, por el impacto
que tiene sobre el paciente y considerando que el número necesario a dañar de la
combinación de AINES + IBP de 1 por cada 18 pacientes tratados para este desenlace
(IC95%:1/9-1/37), lo que se considera de muy alta significancia clínica, obliga a hacer una
recomendación a favor del comparador, que en este caso es COX2; tomando en cuenta lo
anterior, en aquellos pacientes que tengan indicación de analgesia con AINEs se
recomienda el uso de los COX2, en los escenarios en los que el uso de estos
medicamentos se considere seguro por encima del uso de AINEs + IBP.
Es importante destacar que uno de los estudios que aporta el mayor número de los eventos
(Hawkey 2008), se considera de muy baja calidad, ya que reporta un riesgo no claro de
sesgos en todos los procesos del desarrollo del ensayo clínico. Además de esto, llama la
atención la gran cantidad de eventos observados en la población objeto (>50%, 35/45
sujetos), así como el uso de sujetos sanos, lo cual plantea múltiples consideraciones éticas
y plantea la duda sobre si el uso de AINES + IBP se asocia a un mayor riesgo de ulceración
intestinal en sujetos sanos.
No se encontraron estudios que reportaran la perforación intestinal como desenlace, sin
embargo, teniendo en cuenta que éste es un desenlace importante, consideramos queCapítulo 4 39
ésta es una pregunta que debe ser abordada y contestada mediante ensayos clínicos
controlados.
Los resultados secundarios muestran que, para los desenlaces del tracto gastrointestinal
superior, el uso de IBP en combinación con AINE es más seguro que el uso de AINE de
forma aislada, hallazgo que es consistente con la literatura existente.
Otro desenlace secundario que se consideró importante, fue el de la aparición de anemia.
En los estudios evaluados no se encontró un aumento o disminución estadísticamente
significativos al comparar el uso de inhibidor de bomba de protones combinado con AINEs
con placebo. Hubo una gran heterogeneidad entre los estudios, sin embargo, la única
diferencia observable fue el considerablemente mayor tamaño de la muestra en uno de los
estudios evaluados (Chan 2010), sin embargo ésta diferencia no explicó la heterogeneidad
observada.
Con respecto a la diarrea, sólo se encontró un estudio que reportara este desenlace
(Bianchi 2000), el cual no encontró una diferencia significativa entre el uso de la
combinación de AINEs e IBP con placebo.
4.1 Fortalezas y limitaciones
La principal fortaleza de este estudio es el número de ensayos clínicos aleatorizados
encontrados, 17 estudios en total, los cuales se consideran el nivel más alto de evidencia.
Otra fortaleza, es el reporte de los desenlaces de interés y que desde el punto de vista
metodológico se cumplieron los objetivos, con una búsqueda exhaustiva, revisión por
pares expertos y la intervención de un equipo clínico y metodológico.
Este estudio tuvo varias limitaciones, dentro de las que se encuentran la ausencia de
algunos resultados de interés planteados en el protocolo, la ausencia de estudios para un
inhibidor de bomba de protones importantes, el dexlansoprazol.40 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y riesgo
de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de ácido acetil
salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
Otra de las limitaciones está dada por la baja calidad de los estudios primarios ya que
todos mostraron una baja calidad metodológica, determinada por un riesgo de sesgo
incierto en muchos de los procesos del desarrollo de los mismos, ya que un estricto rigor
metodológico en la realización del metaanálisis, no resuelve el problema de la baja calidad
de los estudios.
El principal sesgo determinado en los estudios, fue la incompleta recolección de los datos
de desenlace y las pérdidas en el seguimiento a sujetos de investigación. Los estudios
tampoco reportaron la forma de enmascarar la intervención ni de cegar la intervención para
los adjudicadores de los eventos. Estos sesgos no solo afectan la calidad de los resultados,
disminuyendo el nivel de evidencia, sino que limitan la replicabilidad de los métodos. La
realización de nuevos estudios, que evalúen como desenlace el sangrado intestinal bajo y
la úlcera intestinal, deberá controlar mejor estas variables con el fin de mejorar la calidad
de la evidencia.
Por otra parte, la inferencia indirecta es el factor que afectó más la validez externa de los
estudios que valoraron como desenlace el desarrollo de úlcera intestinal, nuestro
desenlace primario. Por ejemplo, los estudios de Fujimori 2016 y Hawkey 2008 no fueron
diseñados para evaluar el efecto directo de la combinación de IBP+AINE en comparación
con COX 2, si no evaluar el efecto los COX2 y su relación con úlcera intestinal en
comparación a aquellos pacientes que no utilizaban COX2.
4.2 Acuerdos o desacuerdos con otros estudios o
revisiones:
A nuestro conocimiento, éste es el primer metaanálisis que evalúa el perfil de seguridad
de la combinación de AINEs o ASA con inhibidores de bomba de protones en la mucosa
del intestino delgado.
Yang M y colaboradores realizan una revisión sistemática para evaluar la efectividad de
los IBP en usuarios de AINE. Como desenlaces evaluaron el desarrollo de úlcerasCapítulo 4 41
gastrointestinales y analizaron por medio de metaanálisis en red, las diferencias entre uno
u otro tipo de IBP. Como conclusión y similar a nuestros hallazgos, el efecto del IBP en
asociación con AINE es más seguro que el AINE de forma aislada para el desarrollo de
úlceras gastrointestinales superiores. Reportan a su vez, que las diferencias entre los tipos
de IBP no son significativas (63).
Yuan JQ y colaboradores evaluaron en una revisión sistemática diferentes alternativas en
cuanto al uso de IBP y AINE. Así, por ejemplo, incluyen estudios que combinan AINE
(COX-2 selectivos y no selectivos), con IBP. Como resultados encuentran que la
combinación más segura es aquella que combina AINE COX-2 selectivo + IBP, seguido de
COX-2 selectivo y finalmente de AINE no selectivo + IBP. Si bien en nuestro estudio
incluimos estudios que evaluaron el uso de AINE COX-2 selectivo, no fue nuestra finalidad
evaluar la eficacia de este subgrupo de medicamentos (64).
El estudio de Hooper L y colaboradores llega a conclusiones similares que Yuan JQ y
colaboradores. La estrategia más segura en usuarios de AINE es aquella que incluye los
AINE COX-2 selectivos y el uso de IBP (65). No se encontraron revisiones sistemáticas
que evaluaran desenlaces de seguridad relacionados con sangrado gastrointestinal bajo
ni úlcera intestinal. Nuestra revisión, tiene la fortaleza de enfocarse en lesiones de intestino
delgado.
Como principal resultado, encontramos que hay mayor lesión y ulceraciones en este
segmento intestinal con el uso de la combinación IBP+AINE, con un nivel de evidencia
moderado. La necesidad de hacer estudios clínicos que evalúen en específico estos
desenlaces, permitirá generar nuevas recomendaciones. Por lo tanto, las decisiones deben
estar individualizada por paciente y teniendo en cuanto todo, el espectro de medicamentos
disponibles para el manejo antiinflamatorio y analgésico, como son los COX-2 selectivos.5. Conclusiones
Nuestro estudio muestra que la combinación de AINEs con inhibidor de bomba de protones
se asocia con un mayor riesgo de lesiones en intestino delgado, en particular úlceras, por
lo cual nuestra recomendación es que en los pacientes que se requiera el uso de analgesia
con antiinflamatorios no esteroideos y se encuentre indicado, debe preferirse el uso de
COX2 solos y nunca en combinación con inhibidor de bomba de protones. Es importante
sin embargo tener en cuenta que si bien la combinación de AINEs selectivos y no
selectivos, con inhibidores de bomba de protones, comparados con el uso de COX2 se
asocia con mayor riesgo de lesiones en el tracto gastrointestinal, el uso de los COX 2 no
es 100% seguro y por lo tanto debe utilizarse con precaución.A. Anexo: Estudios excluidos
CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS EXCLUIDOS
Desai,
Completan sólo 6.5 días de tratamiento con AINEs
2008
Fort, No cumple por ser un artículo presentado en conferencia, no hay
2015 informe del estudio completo
Lanas,
Análisis post hoc Scheiman 2013
2012
Scheiman,
Post hoc del OBERON 2006
2013
Scheiman,
Post hoc del estudio 2103
2015
Sugano,
Lanzoprazol Vs gefarnate (no comparison)
2012
Posthoc Proton-Pump Inhibitors Reduce Gastrointestinal Events
Vaduganathan,
Regardless of AspirinDoseinPatientsRequiring Dual Antiplatelet
2016
Therapy
Wu, No cumple por comparacion ya que tiene AINEs y
2011 tromboprofilaxis con heparinas Vs pantoprazol46 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de
ácido acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
B. Anexo: Resultados de
metaanálisis
ÚLCERA GÁSTRICA O DUODENAL
Esomeprazol 20 mg una vez al día Vs Placebo
Esomeprazol cualquier dosisAnexo C. Resultados de metaanálisis 47
Lansoprazol vs Placebo48 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de
ácido acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
C. Anexo: Resumen de los
desenlaces con calificación de la
evidencia
CI: Intervalo de confianza; OR: Razón de momios; RR: Razón de riesgo
Explicaciones
a. Alto riesgo de selección 50% de los ECAs, riesgo no claro de sesgo en el 50% de ECAs en medición de los resultados y pérdidas en el
seguimiento. 5/6 estudio riesgo no claro de otros sesgos
b. Riesgo no claro de selección y alto riesgo de sesgo de medición por estudios que no guardaron el enmascaramiento claramente, riesgo
no claro en resultados incompletos, riesgo no claro por presencia de otros sesgos.
c. Bajo número de eventos con no significancia estadística, amplios IC
d. Alto riesgo de sesgos de selección, por riesgo en asignación de la intervención, riesgo no claro en medición y otros sesgos.Anexo C. Resultados de metaanálisis 49
CI: Intervalo de confianza; OR: Razón de momios; RR: Razón de riesgo
Explicaciones
a. Alto riesgo de sesgo de desgaste, resultados incompletos
b. No es posible determinar la fuente de heterogeneidad
c. Amplio IC, no significancia estadística
d. Alta heterogeneidad fuente probable tiempo de seguimiento, en un estudio es dos semanas en otro 24 semanas
e. Alto riesgo de sesgo de medición, por inadecuado enmascaramiento de los pacientes (riesgo no claro) y por alto riesgo en sesgo de
desgaste.
f. Amplio IC, por número bajo de eventos
CI: Intervalo de confianza; OR: Razón de momios; RR: Razón de riesgo
Explicaciones
a. Amplio IC, no significancia estadística
b. Amplio IC, bajo número de eventos50 Revisión sistemática y metaanálisis: inhibidores de bomba de protones y
riesgo de lesiones en el intestino delgado y colon en adultos usuarios de
ácido acetil salicílico y/o anti inflamatorios no esteroideos
CI: Intervalo de confianza; OR: Razón de momios; RR: Razón de riesgo
Explicaciones
a. Riesgo de sesgo no claro en 4 de 6 estudios en generación de la secuencia aleatoria, 50% de estudios con riesgo no claro de otros
sesgos y medición de los resultados, alto riesgo de sesgo en 50% de estudios por resultados incompletos
b. Alto riesgo de sesgo en otros sesgos y sesgo de desgaste. Riesgo no claro en generación de la secuencia aleatoria
c. Amplio intervalo de confianza por bajo número de eventos
d. No significancia estadística
CI: Intervalo de confianza; OR: Razón de momios; RR: Razón de riesgo
Explicaciones
a. Riesgo de sesgo de selección, riesgo de medición y riesgo por sospecha de otros sesgos
b. Amplio IC
c. Amplio IC y resultados que incluyen la unidadAnexo C. Resultados de metaanálisis 51
d. Alto riesgo de sesgo en ¼ para asignación de la intervención, ¼ para medición de los resultados y ¼ para sesgo de desgaste, riesgo no
claro de sesgo asignación de la secuencia aleatoria ¼, asignación de la intervención 2/4 , enmascaramiento de los pacientes ¾, medición
de resultados ¼, desgaste ¼, otros sesgos 2/4.
e. Heterogeneidad 81%, resultados no consistentes
f. Intervalo de confianza, incluye la unidad, valores de estimables del estimadorBibliografía
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