Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores de 18 años: revisión sistemática
Autor: Calderón Castro, Andrea del Pilar
Asesor: Saavedra Estupiñán, Miriam
Fecha: 2021-01
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Neurología Clínica
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introduction: The development of cancer therapies offers a longer survival to the patients, but also exposes them to toxic effects that generate morbidity and even mortality. Chemotherapeutic agents have the potential to affect negatively the central and peripheral nervous systems, particularly when administered sequentially or in combination with other antineoplastic therapies.
Treatment for acute leukemia includes the use of regimens with two or more antineoplastic drugs, as well as, in the case of acute lymphoblastic leukemia, a greater intrathecal exposure due to the high risk of parenchymal or leptomeningeal infiltration.
Materials and methods: With  the objective of identifying and describing the studies of  toxicity in the central and peripheral nervous system in patients older than 18 years with a diagnosis of acute leukemia who receive chemotherapeutic treatment, a structured literature search was carried out in the MEDLINE and EMBASE databases, with the key words representative of acute leukemia, chemotherapeutic agents, and neurological outcome, the most important being: acute leukemia, vincristine, methotrexate, cytarabine, and neurological manifestations. Including articles from the date of introduction until November 1, 2020.  A selection is made in duplicate, initial by reading the title, later reading the title and abstract of the articles, followed by a full-text review of the articles included.
Results: 112 articles were included in the review, 98 with full text and 14 abstracts. From there, 199 cases of patients with neurological toxicity associated with the use of chemotherapy were obtained, 138 of those due to compromise in the central nervous system, the most representative were: cerebellar syndrome (32), encephalopathy (21), venous sinus thrombosis (19) , myelopathy (16) and seizures (15). The remaining 61 cases correspond to peripheral nervous system involvement, where motor sensory neuropathy occurred in 26 cases.
Discussion: The intrathecal administration of methotrexate and cytarabine is frequent in patients with acute lymphoblastic leukemia due to the great risk of infiltration to the central nervous system; whose neurotoxic effect is due to the depletion of folates, the formation of toxic metabolites and the damage of the blood-brain barrier, allowing the presentation of encephalopathy, encephalomyelitis and even reversible vasoconstriction syndrome. Peripheral neuropathy is associated with the use of vincristine, whose effect on microtubules not only interferes with neoplastic proliferative activity, but also with axonal transport.

Toxicidad en sistema nervioso central y
periférico del tratamiento quimioterapéutico
en pacientes mayores de 18 años con
leucemia aguda: revisión sistemática
Andrea del Pilar Calderón Castro
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna, Unidad de Neurología
Bogotá, Colombia
2021Toxicidad en sistema nervioso central y
periférico del tratamiento quimioterapéutico
en pacientes mayores de 18 años con
leucemia aguda: revisión sistemática
Andrea del Pilar Calderón Castro
Trabajo de investigación que se presentará como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Neurología Clínica
Directora:
MD, MSc., PhD. Doctora Miriam Saavedra Estupiñán
Línea de Investigación:
Neurooncología
Grupo de Investigación:
Grupo de Investigación en Neurología de la Universidad Nacional de Colombia -
NEUROUNAL
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna, Unidad de Neurología
Bogotá, Colombia
2021A mi madre, quien alienta mis proyectos con
su amor infinito. A mis tíos Marlén y Libardo,
ejemplos de tenacidad, constancia y lealtad.
A Fabián, Yury e Iván, los hermanos que el
universo me regaló como amigos y complices
en la construcción de sueños que parecen
imposibles.
“ …convirtiendo lo real en posible, luego en
probable, después en hecho incontrovertible,
como hace la gente al transformar sus
deseos en palabras”
William Faulkner. El ruido y la FuriaAgradecimientos
Agradezco a la doctora Miriam Saavedra, la confianza en el desarrollo de esta revisión
sistemática, así como la motivación para continuar el sendero de la neurooncología.
A los doctores Pablo Lorenzana, Rodrigo Pardo, William Fernandez y nuevamente a la
doctora Miriam Saavedra, gracias por fomentar en nosotros la pasión por la neurología, el
compromiso por los pacientes y el respeto por nuestros colegas.
Jaiver Macea merece un reconocimiento especial por el acompañamiento desde el inicio
de este proyecto, en la maduración de la idea, el apoyo en el diseño búsqueda, la
participación en la selección duplicada de los artículos y los aportes en el análisis
definitivo.
A mis compañeros de residencia, por convertirse en parte de mi familia. Particularmente a
Estefanía, Felipe y Steven, mis neurohermanos, por el apoyo incondicional en todos los
aspectos de la vida.
A los hospitales Universitario Nacionalde Colombia y La Samaritana por el aprendizaje
adquirido durante estos años.3
Contenido
Pag.
1. Resumen ………………….……………………………………………………………. .5
2. Marco teórico …………………………………………………………………………... .6
2.1. Introducción ……………………………………………………………………. .6
2.2. Toxicidad Neurológica por quimioterapia……………………………………..6
2.2.1 Toxicidad en sistema nervioso central………………………………..6
2.2.2 Toxicidad en sistema nervioso periférico……………………………..9
2.3. Leucemia aguda en el adulto ………………………………………..………. 10
2.4. Quimioterapéuticos en leucemia aguda que inducen neurotoxicidad……. 11
3. Planteamiento del problema ………………………………………………………….. 12
3.1. Problema de investigación …………………………………………………… 12
3.2. Justificación…………………………………………………………………….. 13
3.3. Estrategia PICOT ………………………….………………………………….. 13
3.4. Pregunta de investigación……………………………………………………. 13
3.5. Uso de los resultados …………………………………………………………. 13
4. Objetivos …………...…………………………………………………………………... 13
4.1. Objetivo general ……………………………………………………………….. 13
4.2. Objetivos específicos …………………………………………………………. 14
5. Metodología …………………………………………………………………………….. 14
5.1. Tipo de estudio ………………………………………………………………… 14
5.2. Estrategia de búsqueda …………………………………………..………….. 14
5.3. Criterios de inclusión ……………………….…………………………………. 15
5.3.1. Tipos de estudios….. …………………………………………………. 15
5.3.2. Población blanco…… ………………………………………………… 15
5.4. Tipos de intervenciones …………………….………………………………... 15
5.5. Tipos de desenlaces ………………………………………………………….. 15
5.6. Criterios de exclusión… ………………………………………………………. 16
5.7. Procesamiento de los datos…………………………………………………... 16
5.8. Evaluación de la calidad de los estudios …………………………………… 16
5.9. Tipo y control de sesgos……………………………………………………….17
6. Plan de análisis ………………………………………………………………………… 17
6.1. Síntesis de la información …………………………..................................... 17
7. Consideraciones éticas ……………………………………………………………….. 17
8. Resultados ……………………………………………………………………………… 17
8.1 Búsqueda de la literatura……………………………………………………... 17
8.2 Características de los estudios incluidos ………………………………....... 18
8.3 Toxicidad en el sistema nervioso central ……………………………………. 21
8.4 Toxicidad en el sistema nervioso periférico …………………………….….. 25
9. Discusión ……………………………………………………………………………….. 27
10. Conclusiones …………………………………………………………………………… 284
11. Limitaciones y propuestas de mejora ……………………………………………….. 28
12. Referencias bibliográficas …………………………………………………………….. 29
Lista de tablas
Tabla 8-1 Características de los estudios incluídos……………………………………. 20
Tabla 8-2 Descripción de toxicidad por quimioterapia en sistema nervioso central...22
Tabla 9-3 Descripción de toxicidad por quimioterapia en sistema nervioso
periférico……………………………………………………………………...….25
Lista de figuras
Figura 8-1 Diagrama de flujo PRISMA …………………………………………………...19
ANEXO A. Estrategia de búsqueda
ANEXO B. Artículos de texto completo excluidos
ANEXO C. Artículos no encontrados
ANEXO D. Artículos con texto completo incluidos
ANEXO E. Artículos con resumen incluidos5
1. Resumen
Introducción: El desarrollo de terapias contra el el cáncer ofrece a los pacientes una mayor
sobrevida, pero también los expone a efectos tóxicos que generan morbilidad e incluso
mortalidad. Los agentes quimioterapéuticos tienen el potencial de afectar negativamente
tanto el sistema nervioso central como periférico, particularmente cuando son
administrados en forma secuencial o combinada con otras terapias antineoplásicas.
El tratamiento para la leucemia aguda incluye el uso de esquemas con dos o más
antineoplásicos, así como, en el caso de la leucemia linfoblástica aguda, una mayor
exposición por vía intratecal debida al alto riesgo de infiltración parenquimatosa o
leptomeníngea.
Materiales y métodos: Se realiza una revisión estructurada de la literatura con el objetivo
Identificar y describir los estudios de toxicidad del tratamiento quimioterapéutico en sistema
nervioso central y periférico en los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico
de leucemia aguda, para lo cual se llevó a cabo una búsqueda de la literatura en las bases
de datos MEDLINE y EMBASE, con las palabras clave representativas de leucemia aguda,
los quimioterápicos y el desenlace neurológico, siendo los más importantes: acute
leukemia, vincristine, methotrexate , cytarabine y neurological manifestations. Incluyendo
artículos desde la fecha de introducción hasta el 1 de noviembre de 2020.
Resultados: Se incluyeron en la revisión 112 artículos, 98 con texto completo y 14
resúmenes. De allí se obtuvieron 199 casos de pacientes con toxicidad neurológica
asociada al uso de quimioterapia, 138 de los por compromiso en sistema nervioso central,
los más representativos fueron: síndrome cerebeloso (32), encefalopatía (21), Trombosis
de senos venosos (19), mielopatía (16) y Convulsiones (15). Los 61 casos restantes
corresponden al compromiso del sistema nervioso periférico, donde la neuropatía sensitivo
motora ocurrió en 26 casos.
Discusión: Es frecuente la administración intratecal de metotrexato y citarabina en
pacientes con leucemia linfoblástica aguda debido al gran riesgo de infiltración al sistema
nervioso central;cuyo efecto neurotóxico se debe a la depleción de folatos, la formación
de metabolitos tóxicos y el daño de la barrera hematoencefálica, permitiendo la
presentación de encefalopatía, encefalomielitis e incluso síndrome de vasoconstricción
reversible.
La neuropatía periférica se vincula al uso de vincristina, cuyo efecto sobre los microtúbulos
no solo interfiere con la actividad proliferativa neoplásica, sino también, con el transporte
axonal.
Palabras clave: Leucemia aguda, Metotrexato, Vincristina, Citarabina, Manifestaciones
neurológicas6 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
2. Marco Teórico
2.1 Introducción
Las complicaciones neurológicas son importante causa de morbilidad y mortalidad en los
pacientes con cáncer.(1) En estos casos el diagnóstico diferencial es amplio, desde
infiltración o compresión por el tumor, síndromes paraneoplásicos, convulsiones,
infecciones, efectos de la radiación, compromiso metabólico, deficiencias nutricionales,
eventos cerebrovasculares, hasta neurotoxicidad por agentes quimioterapeuticos ,
contemplando además que los efectos de estos últimos no se presentan únicamente
durante el tiempo de su administración, sino también meses después de esta. Por lo que
llevar a cabo una adecuada diferenciación será útil para orientar las opciones
terapéuticas.(2,3)
La leucemia aguda representa aproximadamente el 3% de los casos de cáncer, con alta
mortalidad en adultos, condición que hace necesaria la instauración de un tratamiento
agresivo en el que se emplean emplean antimetabolitos, alcaloides vinca e
inmunosupresores cuyo potencial tóxico para sistema nervioso aumenta al
ser administrados en forma secuencial o combinada(4).
2.2 Toxicidad Neurológica por quimioterapia
Los agentes quimioterapéuticos tienen el potencial de afectar negativamente tanto el
sistema nervioso central como periférico, particularmente cuando son administrados en
forma secuencial o combinada con otras terapias antineoplásicas(3). La neurotoxicidad
puede aparecer tempranamente durante el tratamiento pero también semanas, meses o
años después de la exposición(5).
La lesión neurológica producto de la toxicidad farmacológica impacta en la calidad de vida
de los pacientes y contribuye al aumento en su mortalidad. Además, vale la pena recalcar
que la severidad de los síntomas percibidos por el paciente, los signos en el examen físico
y los hallazgos en neuroimágenes no siempre se correlacionan; el mejor ejemplo es la
leucoencefalopatía difusa, que puede observarse en imágenes de resonancia magnética
pero no siempre se expresa clínicamente(6).
2.2.1 Toxicidad en sistema nervioso central
Las complicaciones derivadas del uso de quimioterapia que afectan el encéfalo y la
médula espinal corresponden a:
 Encefalopatía aguda7
Se manifiesta como confusión, desorientación, alucinaciones e incluso
convulsiones que aparecen en el curso de horas a días posterior a la administración
de la quimioterapia, usualmente es transitoria(7). En las imágenes de resonancia
puede encontrarse hiperintensidades de la sustancia blanca en secuencias
potenciadas en T2, dichos hallazgos generalmente son reversibles(8,9).
La encefalopatía aparece como efecto adverso asociado al uso de antimetabolitos
(metotrexate(10), citarabina(11), 5-Fluorouracilo), alcaloides vinca ( vincristina),
inhibidores de topoisomerasa (etopósido) agentes intercalantes del ADN
(doxorrubicina), agentes alquilantes ( ifosfamida(12), ciclofosfamida, tiotepa,
procarbazina, nitrosoureas, platinos) e inmunomoduladores ( talidomida)(6).
La fisiopatología incluye diferentes mecanismos como:
- La alteración transitoria de la barrera hematoencefálica por efecto citotóxico
directo en las células encargadas de mantener la barrera hematoencefálica: las
células endoteliales, los pericitos, los astrocitos y la microglía.
- El daño neuroglial por citotoxicidad directa
- La formación de metabolitos tóxicos
- La depleción de folatos(1,2,6)
Si bien la encefalopatía aguda es una manifestación idiosincrática, la vía de
administración (intratecal, intravenosa), la dosis del medicamento, y la exposición
a radioterapia incrementa la probabilidad de desarrollar encefalopatía(3); así
mismo, los adultos tienen factores de riesgo específicos como el antecedente de
patologías neurológicas (enfermedad cerebrovascular), así como otras
comorbilidades dentro de las que se destacan la diabetes mellitus, la hipertensión,
la disfunción renal y hepática(6).
 Leucoencefalopatía
La leucoencefalopatia corresponde a la lesión de los tractos de sustancia blanca,
inicialmente cursa asintomática, pero luego de meses o años se manifiesta como
focalización motora, cambios en el comportamiento, incontinencia urinaria,
deterioro cognitivo e incluso demencia(6). En resonancia magnética se observan
hiperintensidades confluentes en las secuencias potenciadas en T2, puede
acompañarse de atrofia cerebral progresiva(9).
Los medicamentos asociados al desarrollo de leucoencefalopatia incluyen
metotrexato, citarabina, fludarabina, vincristina y carmustina(3).
El metotrexato es responsable de 10-40% de incidencia de leucoencefalopatía,
con mayor riesgo si la ruta de adminsitración es intratecal (13). Adicionalmente, el
metotrexato puede presentarse con síntomas fluctuantes que simulan un ataque
cerebrovascular ( ACV) ,sus sintomas son hemiparesia alternante, disfasia y
convulsiones; se presume que el edema citotoxico transitorio explica esta
condición(14).
Se han descrito casos severos de leucoencefalopatía necrotizante, con alta
mortalidad, donde las imágenes muestran realce con el medio de contraste en las
zonas de desmielinización(15,16).8 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
 Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
Se caracteriza por alteración del nivel y contenido de conciencia, cefalea,
convulsiones y alteración visual, que aparece horas a días posterior a la
administración de la quimioterapia y resuelve en días a semanas(17). Si bien se ha
descrito como un síndrome asociado a hipertensión arterial severa como la
eclampsia, emergencias hipertensivas, cuando se asocia a los agentes
quimioterapéuticos puede o no acompañarse de hipertensión(18).
Los medicamentos asociados a esta complicación incluyen: metotrexato(19),
citarabina(20), vincristina, ciclofosfamida, factor estimulante de colonias de
granulocitos, nelarabina, sorafenib, sunitinib, 5-fluorouracilo, capecitabina,
bevacizumab, cisplatino y tacrolimus(6).
En imágenes de resonancia magnética se observan hiperintensidades de la
sustancia blanca subcortical bihemisférica en FLAIR y T2 que comprometen
principalmente la zona parieto occipital(18).
 Meningitis Aséptica
La meningitis aséptica es una reacción idiosincrática que se caracteriza por
cefalea, cervicalgia, dorsalgia, náuseas ,vómito, somnolencia, meningismo e
incluso fiebre, en algunas oportunidades se asocia con encefalopatía aguda(21).
Típicamente desencadenada por la administración intratecalde quimioterapéuticos
( metotrexate, citarabina, tiotepa)(22), mejora en la primera semana. El estudio de
líquido cefalorraquídeo en estos pacientes puede revelar pleocitosis e
hiperproteinorraquia(6).
 Toxicidad cerebelosa
Las manifestaciones de este síndrome incluyen ataxia, dismetria, nistagmus e
inestabilidad de instauración subaguda, acompañada o no de encefalopatía(6). Las
imágenes usualmente son normales(9).
La citarabina es responsable de 10 – 20% de pacientes con esta manifestación
tóxica generalmente reversible luego de suspender el medicamento, aunque hay
casos de disfunción permanente(23,24). Otros medicamentos asociados a
disfunción cerebelosa son ciclosporina, citarabina, 5- fluorouracilo, procarbazina,
vincristina(5,6).
 Deterioro cognoscitivo
Conocido tambien como quimiocerebro, hace referencia a los cambios
cognoscitivos de los pacientes sometidos a quimioterapia, que pueden ir desde
quejas de memoria, dificultad para realizar tareas en simultáneo, e incluso9
imposibilidad para desempeñar sus actividades labores, lo que impacta de forma
negativa su calidad de vida(25).
En las pruebas neuropsicológicas se encuentran diversos grados de disfunción en
la atención y la concentración, así como reducción de la velocidad del
procesamiento, alteración del aprendizaje y de la memoria, sumado también a
deficiencias de la función ejecutiva(26).
El deterioro cognoscitivo asociado a quimioterapia tiene una incidencia de 40-
80%(27). Los síntomas pueden tener corta duración después del tratamiento y
usualmente mejoran al suspender la quimioterapia, sin embargo, en una buena
cantidad de pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia los síntomas
persisten(6).
El mecanismo fisiopatológico involucra el daño de los progenitores
neuronales, cambios oxidativos, inflamación y lesión neurovascular(28). Vale la
pena resaltar, que además de la exposición al tratamiento los pacientes tienen otros
factores de riesgo individuales que contribuyen al deterioro cognoscitivo, como:
alteraciones del sueño, trastornos del ánimo, deficiencias nutricionales/vitamínicas
o alteraciones endocrinas, así como también la exposición a radioterapia(29). Por
lo que es necesario realizar un abordaje integral de estos pacientes.
No hay estrategias terapéuticas establecidas, aunque se plantea el uso de neuro
estimulantes e inhibidores de acetilcolinesterasa; también se han usado
intervenciones no farmacológicas como la terapia cognitivo conductual, la
meditación y el ejercicio(30).
 Toxicidad neurovascular
Se han descrito complicaciones vasculares como infarto cerebral, trombosis de
senos venosos(31), hemorragias parenquimatosas relacionadas con el uso de
diferentes agentes quimioterapéuticos principalmente la L-asparaginasa, los
inhibidores de tirosin quinasa y los agentes antiangiogénicos como el
bevacizumab(6).
2.2.2 Toxicidad en el sistema nervioso periférico
La forma más frecuente de presentación de la toxicidad por quimioterapia en el sistema
nervioso periférico es la neuropatía periférica simétrica, dependiente de longitud,
predominantemente sensitiva, que se acompaña de alodinia, parestesias y dolor(6). En el
examen clínico se encuentra alteración de la propiocepción, reducción de la percepción
vibratoria, hipo o arreflexia(32).
Los estudios de neuroconducción evidencian disminución de los potenciales de acción
sensitivo y si esta comprometida la función motora, habrá prolongación de la velocidad de
conducción y reducción de la amplitud de los potenciales motores compuestos(6).10 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
La incidencia de neuropatía periférica asociada con quimioterapia es del 30 al 70% , con
amplia variabilidad interindividuo en sus manifestaciones clínicas y su severidad(33).
Los agentes quimioterapéuticos frecuentemente asociados a neuropatía periférica incluyen
vinca alcaloides (vincristina, cindesina, vinblastina), los componentes del platino (
cisplatino, oxaliplatino, carboplatino), taxanes ( paclitaxel, docetaxel), inhibidores del
proteosoma (bortezomib), antiangiogéicos e inmunomoduladores (talidomida,
lenalidomida)(34). El compromiso motor y autonómico se relaciona principalmente con el
uso de alcaloides vinca(34). Los síntomas que involucran disfunción del sistema nervioso
autónomo son: dolro abdominal, constipación, retención urinaria,hipotensión ortostática,
síncope(6,33).
La severidad de los síntomas se relaciona con la dosis acumulada del medicamento, así
como la duración de la exposición, usualmente los síntomasresuelven o mejoran tras el
retiro del quimioterapéutico(34).
Otros factores asociados a la severidad de los síntomas son la edad avanzada, la
preexistencia de neuropatia, comorbilidades ( ej. Diabetes), deficiencias de vitamina y
disfunción endocrina, así como el uso de otros fármacos que potencian la actividad tóxica
sobre el nervio periférico, como ocurre en el caso de los antifungicos azoles en
admisnitración conjunta con vincristina(33).
2.3 Leucemia aguda en el adulto
Las leucemias corresponden a un grupo extenso de enfermedades malignas de las células
hematopoyéticas que se caracterizan por : una proliferación clonal no controlada, pérdida
progresiva de la capacidad de diferenciación y la consecuente disrupción de la
hematopoyesis normal. La diferenciación de la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) y la
Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA), no se basa en sus manifestaciones clínicas, ya que
ambas pueden presentarse con: astenia, adinamia, pérdida de peso, palidez
cutánea, diaforesis nocturna, compromiso del estado general, sangrado de mucosas,
hematomas o equimosis por trombocitopenia e incluso fiebre debido a alteración de la línea
blanca. Para distinguir estas entidades se requiere estudio con biopsia de médula ósea,
en la que se emplean técnicas de citogenética e inmunoensayo, lo que además permite
la adecuada clasificación de acuerdo a los tipos celulares comprometidos y a diferentes
alteraciones génicas que se relacionarán con el pronóstico y la respuesta al
tratamiento(35,36). La principal diferencia entre la LMA y la LLA , es que esta última tiene
el potencial de invadir con mayor frecuencia el sistema nervioso central, por lo que es
frecuente la necesidad de administrar quimioterapia intratecal profiláctica(4).
De acuerdo con lo anterior, la OMS propone la siguiente clasificación:(37,38)
Leucemia Linfoblástica aguda(38):
 Leucemia/linfoma linfoblástica B, no especificada de otra forma: neoplasia de
células precursoras (linfoblastos) de linaje B.11
 Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores B con anormalidades genéticas
recurrentes: neoplasias de células precursoras (linfoblastos) de linaje B
caracterizadas por anormalidades genéticas recurrentes, que incluyen
translocaciones balanceadas y anormalidades que comprometen los cromosomas.
Leucemia Mieloide aguda(37):
 Leucemia mieloide aguda con anormalidades genéticas recurrentes.
1. FLT3 (ITD o TKD), NPM1, CEBPA y MLL
 Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia.
 Leucemia mieloide aguda relacionada con tratamiento previo.
 Leucemia mieloide aguda relacionada con síndrome de Down.
 Leucemia mieloide aguda sin otra especificación
Dado que en conjunto la leucemia representa aproximadamente el 3% de los casos de
cáncer, representando además cerca del 3% de mortalidad por malignidad en general,
resulta necesario su tratamiento, para lo cual se emplean antimetabolitos, alcaloides vinca
e inmunosupresores que se asocian a neurotoxicidad variable en sistema nervioso central
y periférico(3).
2.4 Quimioterapéuticos en leucemia aguda que inducen
neurotoxicidad
El tratamiento para la leucemia aguda incluye el uso combinado de fármacos obteniendo
control de la enfermedad, pero manifestado un grado variable de toxicidad neurológica que
limita su uso, a continuacion se exponen los principales medicamentos usados para el
manejo de la leucemia aguda y las complicaciones asociadas.
 El Metotrexate (MTX) es un antimetabolito con efecto sobre el metabolismo de los
folatos, es uno de los quimioterapeuticos más empleados en leucemia, asociado a
su vez con un amplio rango de complicaciones neurológicas agudas, subagudas y
crónicas(5) como:
- Meningitis aséptica(8,10,21,22).
- Encefalopatía, se ha observado en pacientes que reciben altas
dosis endovenosas del medicamento(7,8,10).
- Mielopatía transversa, por administración intratecal, con una incidencia
acumulada de 3%(39–41).
- Leucoencefalopatía, se presume su relación con el daño de la sustancia blanca
que se potencia con el acumulo de dosis de MTX y la radiación. (13,15) Se han
descritos casos muy raros de leucoencefalopatía necrosante diseminada, en la
que el deterioro neurológico progresivo es irreversible y lleva a la muerte(16).
- Encefalopatía Posterior Reversible (PRES) ocurre tanto por adminsitración de
MTX como citarabina(19,20).12 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
 La Citarabina, también conocida como Citosina Arabinosido o Ara-C, es otro
agente antimetabolito, que se administra tanto intratecal como endovenoso, con el
que se describen complicaciones en sistema nervioso entre 12 a 29% de los
pacientes. Siendo el síndrome cerebeloso el más frecuentemente asociado a su
uso.(23,42) También se han presentado convulsiones, encefalopatía,
leucoencefalopatía, neuropatía periférica, oftalmoparesia(43) y síndromes
extrapiramidales.(44)
 La Vincristina es un medicamento antimicrotúbulos que frena la división celular en
estadio de metafase, su uso se asocia indefectiblemente a algún grado de
neuropatía en todos los pacientes que la reciben, este compromiso periférico , es
tanto sensitivo como motor, con una predilección sobre las fibras sensitivas
pequeñas, por lo que se manifiesta con parestesias en los pulpejos o en los
pies.(45,46) Se han reportado casos de neuropatía craneal y autonómica(47)
 Los agentes alquilantes (Iofosfamida): se asocian en un 15 a 30 % de los casos
a encefalopatía aguda, cuya hipótesis fisiopatológica está relacionada con
la elevación del cloro acetaldehido, metabolito neurotóxico que cruza la barrera
hematoencefálica.(12,48) Para acelerar el proceso de recuperación se han
empleado el azul de metileno, la tiamina y la albúmina, sin que se hayan asociado
a un efecto protector.(49)
 Blinatomumab, anticuerpo monoclonal biespecífico Anti CD19-CD3, se ha
asociado a manifestaciones neurológicas como cefalea, temblor, mareo, confusión
y en una proporción mucho menor, pero no despreciable a convulsiones y
afasia.(50,51)
3. Planteamiento del problema
3.1 Problema de investigación
La quimioterapia en leucemia aguda se asocia indiscutiblemente a toxicidad neurológica,
estos son efectos secundarios serios que obligan a realizar cambios en el tratamiento,
llevando a tratamientos incompletos e incluso recaídas de la condición primaria. Luego el
vertiginoso avance en el desarrollo de moléculas para modificar la historia natural de esta
malignidad hematológica supone para los profesionales involucrados en su atención la
necesidad de conocer profundamente los efectos secundarios neurológicos a fin de
intervenirlos a tiempo.
Dado que la prevalencia de leucemia aguda es comparativamente mayor en niños que en
adultos, se dispone de datos importantes relacionados con neurotoxicidad en la
población menor de 18 años. Además, los adultos tienen factores de riesgo diferentes
relacionados con la edad, sus condiciones de vida e incluso otras condiciones comórbidas
que pueden afectar la frecuencia de efectos secundarios de la quimioterapia en el sistema
nervioso, por esta razón se propuso un estudio observacional en mayores de 18 años con13
quimioterapia para leucemia aguda que permitiera determinar la frecuencia, severidad y
factores de riesgo relacionadas con neurotoxicidad. Sin embargo, la propuesta se
desestimó por la dificultad para diferenciar la aparición de signos y síntomas neurológicos
por efecto farmacológico de causas infecciosas, hereditarias o metabólicas.
Luego el reconocimiento de los posibles síndromes por toxicidad neurológica en esta
población mediante la revisión estructurada de la literatura, será el punto de partida para
estudios con solidez metodológica.
3.2 Justificación
La información relacionada con neurotoxicidad de los diversos medicamentos usados en
quimioterapia provienen de estudios en niños, considerando que existen diferencias
importantes en el metabolismo de los fármacos, así como factores de riesgo diferentes en
la población adulta, resulta necesario compilar el conocimiento en torno a la toxicidad del
tratamiento quimioterapéutico en leucemia aguda en sistema nervioso central y periférico
en mayores. De 18 años, para lo cual se ha planteado el desarrollo de una revisión
sistemática.
3.3 Estrategia PICOT
P: Personas mayores de 18 años con diagnóstico de leucemia aguda
I: Quimioterapia para leucemia aguda
C: Ninguno
O: Manifestaciones de toxicidad en sistema nervioso central y periférico
T: Desde la fecha de introducción
3.4. Pregunta de investigación
¿Cuáles son los efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central y periférico de las
quimioterapia utilizada para el tratamiento de las leucemias agudas en mayores de 18
años?
3.5 Uso de los resultados
Los resultados obtenidos a partir del desarrollo de esta revisión sistemática se compartirán
con los grupos de neurología, oncología y hematología de la universidad, para profundizar
en el conocimiento de la neurotoxicidad con las terapias para leucemia aguda.
Se redactará un artículo que será enviado a una revista nacional o internacional de
neurología, oncología o hematología.
4. Objetivos
4.1 Objetivo general:
Identificar y describir los estudios de toxicidad del tratamiento quimioterapéutico en sistema
nervioso central y periférico en los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico
de leucemia aguda.14 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
4.2 Objetivos específicos:
Determinar las características demográficas de los pacientes mayores de 18 años con
diagnóstico de leucemia aguda que presentaron toxicidad con el tratamiento
quimioterapéutico en sistema nervioso central y periférico.
Documentar las complicaciones en el sistema nervioso central derivados del uso de
quimioterapia en pacientes mayores de 18 años con leucemia aguda.
Enumerar los efectos tóxicos en el sistema nervioso periférico producto del tratamiento
quimioterapéutico para leucemia aguda en pacientes mayores de 18 años.
Describir los factores de riesgo asociados a la toxicidad por quimioterapia en sistema
nervioso tanto central como periférico en los pacientes mayores de 18 años con
diagnóstico de leucemia aguda.
5. Metodología
5.1 Tipo de estudio de investigación
Se trata de un estudio secundario tipo revisión sistemática de la literatura.
La metodología empleada evalúa el total de la información relacionada con toxicidad en el
sistema nervioso central y periférico en adultos con leucemia aguda que recibieron
quimioterapia.
5.2 Estrategia de búsqueda
Se empleó una combinación de lenguaje controlado (MeSH, Emtree) y términos de texto
libre, teniendo en consideración sinónimos, acrónimos, truncaciones y variantes en la
escritura, con uso de etiquetas de campo ( título y abstract), operadores booleanos ( AND,
OR) y operadores de proximidad (adj).
Se llevó a cabo una búsqueda en las bases de datos MEDLINE y EMBASE a través de
Ovid, así como una búsqueda manual a partir de las referencias de los artículos
seleccionados. No se realizó restricción de idioma.
Los términos MeSH ( Medical Subject Headings) empleados fueron:
 Leucemia aguda: Lymphoid leukemia, Mast-Cell leukemia, Myeloid leukemia,
Plasma Cell Leukemia, acute lymphoblastic leukemia.
 Tratamiento: vincristine, Cytarabine, cytosine arabinoside, Methotrexate, Steroids,
Hydrocortisone, dexamethasone, prednisone, Imatinib Mesylate, Dasatinib,
Sorafenib, Cyclophosphamide , Ifosfamide , Anthracyclines, Daunorubicin ,
Doxorubicin, Idarubicin, Asparaginase, lkanesulfonates, Mesna, Purines,
allopurinol, Thioguanine, Mercaptopurine , Granulocyte Colony-stimulating Factor,
lenogastrim , Filgastrim, Glucosides, Etoposide , Teniposide, leucovorin , Rituximab
, Gemtuzumab , mitoxantrone, Clofarabine, Cladribine, decitabine.
 Manifestaciones de sistema nervioso: neurologic manifestations
 Manifestaciones en sistema nervioso central: Central Nervous System Diseases,
Spinal Cord diseases, myelitis.
 Manifestaciones en sistema nervioso periférico: peripheral nervous
system disease, Muscular diseases, Myotoxicity, Neuromuscular junction disease.15
Los términos Emtree (Embase Subject Headings) usados fueron:
 Leucemia aguda: acute leukemia.
 Tratamiento: vincristine, vinca alkaloid, cytarabine, methotrexate, corticosteroid,
hydrocortisone, dexamethasone, prednisone, protein tyrosine kinase inhibitor,
Imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib, enasidenib, sorafenib,
cyclophosphamide, ifosfamide, anthracyclines, daunorubicin, doxorubicin,
idarubicin, asparaginase, mesna, purine antagonist, tioguanine, mercaptopurine,
cladribine, fludarabine, nelarabine, clofarabine, allopurinol, asparaginase macrogol,
recombinant granulocyte colony stimulating factor, pegfilgrastim, filgrastim,
lenograstim, etoposide, teniposide, gyrase inhibitor, leucovorin, folinic acid,
rituximab, blinatumomab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin,
tisagenlecleucel T, mitoxantrone, midostaurin, DNA methyltransferase inhibitor,
azacytidine, decitabine.
 Manifestaciones en sistema nervioso: neurological complication, neurologic
disease.
 Manifestaciones en sistema nervioso central: central nervous system disease, brain
disease, spinal cord disease.
 Manifestaciones en sistema nervioso periférico: peripheral nervous system,
neuromuscular diseases, neuromuscular junction disorders, myastenia like
syndrome.
La estrategia de búsqueda se detalla en el anexo A.
5.3 Criterios Inclusión
5.3.1 Tipos de estudios:
Se incluyen estudios observacionales descriptivos (reportes de caso, series de
caso, transversales), observacionales analíticos (casos y controles, cohortes) y
experimentales (ensayos clínicos no controlados), en los que se reporte la toxicidad
en sistema nervioso y periférico por los diferentes quimioterapéuticos
administrados en el tratamiento de la leucemia aguda en pacientes mayores de 18
años.
5.3.1 Población blanco
 Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de leucemia aguda en
tratamiento con quimioterapia que presenten cualquier manifestación de
toxicidad en sistema nervioso central y periférico.
 Pacientes que no hayan sido sometidos a trasplante de médula ósea,
puesto que estos pacientes tienen complicaciones neurológicas específicas
que añaden confusión para la interpretación de la toxicidad por
quimioterapia.
5.4 Tipos de intervenciones
Tratamiento con agentes quimioterapéuticos o inmunoterapia independiente de la línea de
tratamiento que reciba.
5.5 Tipos de desenlaces
Desenlace primario
 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico dado por:16 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
 Miopatía
 Neuropatía periférica
 Enfermedad de la unión neuromuscular
 Neuronopatía
 Mielopatía
 Encefalitis/encefalopatía
 Meningitis/aracnoiditis
 Enfermedad cerebro vascular
 Convulsiones.
Desenlace secundario
 Mortalidad
5.6 Criterios de exclusión
Se excluyeron de la revisión sistemática revisiones narrativas, cartas al editor, estudios
experimentales in vitro y estudios en animales; también se excluyeron los estudios que no
cumplian con los criterios de inclusión, de población, intervención o desenlace o en los que
no se identifique claramente la asociación entre el uso de quimioterapia y la toxicidad en
sistema nervioso.
5.7 Procesamiento de los datos
Se realizará una búsqueda en la literatura con las estrategias previamente
mencionadas, utilizando como base el planteamiento del problema generado
mediante la metodología PICO. Se llevó a cabo una selección de los artículos
encontrados por dos evaluadores así:
 Inicialmente mediante el título y el resumen de la publicación, retirando
duplicados, a los que se les aplicó inicialmente los criterios de inclusión
y exclusión.
 Los artículos seleccionados para lectura en texto también se analizaron
en duplicado, evaluando las características de cada caso, la toxicidad
presentada, eliminando reportes en los que la toxicidad ocurrió posterior
a trasplante de médula, así como los casos en los que la complicación
está relacionada con infección oportunista.
 No se presentaron discordancias entre los evaluadores.
5.8 Evaluación de la calidad de los estudios
Teniendo en cuenta que se trata de una revisión cualitativa, que no pretende cuantificar el
efecto de la intervención, sino describir las distintas complicaciones derivadas del uso de
diferentes medicamentos, incluyendo estudios no aleatorizados y esperando que la
mayoría de estos correspondan a series y reportes de caso, la heterogeneidad se evaluará17
a través de la comparación de los diseños de los estudios (metodológica), características
de los pacientes, tratamientos y complicaciones (clínica).
5.9 Tipo y control de sesgos
 Sesgo de selección: la búsqueda y selección de artículos se llevó a cabo por dos
evaluadores para evitar este sesgo.
 Sesgo de publicación: Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en MEDLINE y
EMBASE, empleando diferentes sinonimos, variantes, tanto de la patologia, como
del medicamento y las diferentes manifestaciones neurológicas.
 Sesgo de información: Se realizó un análisis detallado de los casos obtenidos en
los estudios que hacen parte del análisis para lograr la mayor objetividad.
6. Plan de análisis
6.1 Síntesis de la información
Dado que se espera encontrar que la mayoría de la información proviene de estudios no
aleatorizados, probablemente no se realizará este tipo de análisis estadístico y la
presentación de resultados se realizará mediante análisis cualitativo. En caso de encontrar
información que permita la síntesis mediante meta análisis, se planteará realizarlo con un
modelo de efectos aleatorios dado que se espera una importante heterogeneidad de las
poblaciones.
7. Consideraciones éticas
El estudio fue aprobado por el comité de ética de la facultad de medicina de la Universidad
Nacional de Colombia, mediante acta N. 015-154 del 29 de septiembre del 2020, teniendo
en cuenta que la investigación que se plantea es de tipo secundaria y las observaciones
se realizarán sobre estudios y no sobre pacientes, catalogada como una investigación sin
riesgo, según la resolución 8430 de 193 del Ministerio de Salud de la República de
Colombia.
8. Resultados
8.1 Búsqueda de la literatura
Se realizó una búsqueda inicial obteniendo 3702 artículos en las bases de datos. Se
descartaron los duplicados quedando así 1803 artículos. A partir de allí, dos revisores
realizaron una verificación de los títulos y resúmenes de los artículos, excluyendo 1512
artículos que no corresponden a la población objeto o por criterios de exclusión.
Se obtuvo un total de 291 articulos sujetos a evaluación por dos autores así:18 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
 203 artículos con texto completo, de los cuales se excluyeron 105 por no cumplir a
cabalidad los criterios de inclusión.
 88 artículos sin texto completo, excluyendo 74 de ellos puesto que no tenian
resumen y no fue posible encontrar el texto a esar de su busqueda en diferentes
plataformas.
Finalmente se incluyeron 112 artículos así
 97 con texto completo en PDF
 1 con texto completo en línea
 14 con resumen cuyo contenido permite la valoración del tipo de toxicidad, el
medicamento empleado y el diangostico de leucemia aguda.
En la figura 8-1 se resume la búsqueda de literatura en el diagrama Preferred Reported
Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)
En el anexo B se incluyen las razones por las cuales se descartaron los 105 artículos con
texto completo.
En el anexo C se detallan los datos de los 74 artículos cuyo texto no fue encontrado para
revisión.
En los anexos D y E se especifican los datos de los artículos incluidos en texto completo y
resúmenes respectivamente.
8.2 Características de los estudios incluídos
En el análisis cualitativo se incluyen 112 estudios que cumplieron los criterios de inclusión,
los cuales fueron publicados entre 1967 hasta 2020, con una población total de 199 casos
aportados, siendo que cada caso es tomado como una unidad de análisis.
Como se detalla en la tabla 8-1 la mayor parte de los casos provienen de estudios
observacionales descriptivos como: reportes de caso, series de caso y corte transversal,
la participación de estudios analíticos se reduce a 14 pacientes.
De los 199 pacientes documentados, solo 188 tenían dato de sexo, siendo que 42,5% de
ellos eran mujeres. En cuanto a la frecuencia del diagnóstico de leucemia aguda en el
grupo de estudio, se encontró que más de la mitad tenían leucemia linfocítica o
linfoblástica. Los medicamentos que con mayor frecuencia se asociaron a toxicidad
neurológica fueron la citarabina (29%), el metotrexate (20,1%), la vincristina (37%), la
asparaginasa (22%) y el busulfan ( 11%).
En cuanto a la neurotoxicidad, el 69,3% de los pacientes documentados tenían
compromiso del sistema nervioso central, con mayor representación del compromiso
encefálico en el que se incluyen síndromes cerebelosos, encefalopatías,
leucoencefalopatías, convulsiones, meningitis. El tercio restante de los pacientes presentó
complicaciones en el sistema nervioso periférico, siendo las neuropatías tanto
sensitivo/motor como autonómicas las más frecuentes ( 28,1%), sin una representación
significativa del compromiso radicular o muscular.19
Figura 8-1: Diagrama de flujo PRISMA (Preferred Reported Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses)
Artículos encontrados en la literatura
n
ó (n = 3702 )
i
c
a
c
i
f
it
n
e
d
I Registros después de eliminar los
duplicados
(n = 1803 )
Estudios Excluidos
o
d (n : 1512)
a
b
i Registros cribados
r
C
(n = 291)
Artículos de texto completo Articulos sin resumen, texto
d
evaluados completo no disponible (n= 74)
a
d
i (n = 203 )
l
i
b
i
g
e
l
E
Estudios incluidos en la síntesis Artículos de texto completo
cualitativa excluidos
( n= 112 ) (n = 105 )
Resumen =14
n
ó
i
s
u
l
c Estudios incluidos en la síntesis
n
I cuantitativa (meta-analisis)
(n = 0 )20 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
Tabla 8-1 Características de los estudios incluidos
Estudios análizados y casos
Estudios Casos
Tipo de Estudio
N % N %
Reportes de caso 92 82,1 104 52,3
Series de caso 6 5,4 14 7,0
Observacional prospectivo 2 1,8 10 5,0
Observacional retrospectivo 9 8,0 57 28,6
Casos y Controles 1 0,9 3 1,5
Ensayos clínicos 2 1,8 11 5,5
Total 112 199
Variables Demograficas
Sexo N=188 N %
Mujeres 79 42,5
Hombres 107 57,5
Mediana 36
Edad N = 192
Rango 18-78
Diagnóstico de leucemia aguda
Tipode leucemia aguda N % Mujeres (%) Hombres(%)
Linfoblástica/linfocítica 100 50,3 35,0 47,0
Mieloide 49 24,6 30,6 53,1
Promielocítica 13 6,5 53,8 46,2
Filadelfia positivo 15 7,5 40,0 20,0
No infocítica 6 3,0 33,3 66,7
Indiferenciada 3 1,5 33,3 66,7
Células B 5 2,5 60,0 40,0
Mielomonocítica 4 2,0 50,0 50,0
Bifenotípica 2 1,0 100,0
Células T 2 1,0 100,0
Principal medicamento asociado a toxicidad neurológica
Medicamento N %
Citarabina 59 29,65
Metotrexate 40 20,10
Vincristina 37 18,59
Asparaginasa 22 11,06
Busulfan 11 5,53
ATRA 7 3,52
Cladribrine 6 3,02
Citarabina liposomal 5 2,5121
Imatinib 3 1,51
Nelarabina 3 1,51
ATO 1 0,50
Blinatomumab 1 0,50
Ciclofosfamida 1 0,50
Etoposido 1 0,50
Fludarabina 1 0,50
Pegaspargase 1 0,50
Toxicidad Neurológica
Localización Tipo N %
Encefálica 90 45,2
Vascular 32 16,1
Sistema Nervioso Central Cordón
16 8,0
espinal
Total 138 69,3
Neuropatía 56 28,1
Sistema nervioso Periférico Radiculopatía 4 2,0
Miopatía 1 0,5
Total 61 30,7
Tabla 8-1: (Continuación)
8.3 Toxicidad en el sistema nervioso central
Se documentaron 138 casos de toxicidad neurológica en el sistema nervioso central, los
cuales se clasificaron como compromiso encefálico si corresponde a procesos cerebrales
difusos como la encefalopatía o a síndromes específicos como el síndrome
cerebeloso. Así mismo se agruparon las causas de toxicidad en el sistema nervioso central
de origen vascular, dejando en una sola categoría la afectación del cordón espinal. Se
describen en orden de frecuencia los efectos tóxicos del sistema nervioso central, cuyos
datos se condensan en la Tabla 8-2.
8.2.1 Toxicidad cerebelosa : en el 23,3% de los pacientes con compromiso de SNC se
documentó toxicidad cerebelosa, en pacientes con edades entre los 19 a 78 años, 21 de
los casos tenian diagnóstico de LMA.
La citarabina intravenosa se asoció a toxicidad cerebelosa en los 32 casos, con dosis
acumulada que varia entre 3 a 54 g/m2; 25 de los pacientes registrados provienen de 4
estudios observacionales retrospectivos(11,52–54) en los que se evaluan específicamente
los efectos tóxicos de altas dosis de citarabina sistémica.
Del total de pacientes solo dos recibieron metotrexate intratecal concomitante(53,55);el
reporte de Ferhanoglu 2003(55), atribuyen la toxicidad cerebelosa a la administración de
metotrexato intratecal, recibiendo además una dosis acumulada de 120mg de citarabina.
El inicio de los síntomas ocurre en un periodo de menos de 24 horas o hasta 8 días
después de la última dosis de citarabina.22 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
Un total de seis pacientes pacientes fallecieron, de los cuales solo dos muertes ocurrieron
directamente por la manifestación tóxica(56,57). Los otros cuatro casos fallecieron luego
de semanas o meses debido a complicaciones infecciosas o en recaídas
leucémicas(11,58,59).
Tabla 8-2. Descripción de la toxicidad por quimioterapia en sistema nervioso central
8.2.2 Encefalopatía: De los 138 casos de compromiso de SNC , el 15,4% correspondió a
cuadros de encefalopatía, encontrando edades entre los 19 a 64 años; 13 de los pacientes
afectados tenian diagnóstico de LLA.
El metotrexate intratecal fue el medicamento asociado a toxicidad en 12 pacientes, con
dosis acumulada entre 12 a 120mg/m2; 6 de estos pacientes recibieron
concomitantemente citarabina intratecal. Además cuatro pacientes recibieron la
radioterapia antes o durante la adminsitración de la quimioterapia intratecal. Uno de los
pacientes recibió además vincristina como parte de la terapia(60).
Los síntomas iniciaron en menos de 24 horas, pero bien pueden presentarse hasta 42 días
después de la aplicación del medicamento.
Once pacientes fallecieron, solo en 5 de ellos se documentó la muerte asociada
directamente a la toxicidad neurológica(61–63), los 6 restantes por hemorragia pulmonar
masiva(60) o complicaciones infecciosas(64–67).
8.2.3 Leucoencefalopatia necrotizante : se documentaron tres casos de leucoencefalopatía
necrotizante, en pacientes con edades entre los 19 y los 46 años; dos de ellos con
diagnóstico de LLA.
La administración de metotrexate intratecal se describió como causa de
leucoencefalopatía necrotizante en dos de los casos(68,69). En un paciente se asoció la
toxicidad principalmente al uso de altas dosis de citarabina (3g/m2) endovenosa, este
paciente recibió también metotrexate intratecal(70); En dos casos se documentó la
exposición a radioterapia(69,70).
Los síntomas iniciaron dos días después de la aplicación del medicamento.
Los tres pacientes fallecieron, uno como causa directa de la leucoencefalopatía
necrotizante(68), los otros dos fallecieron meses despues por complicación leucémica(69)
y complicación infecciosa(70).23
8.2.4 Leucoencefalopatia: dos de los casos de compromiso de SNC corresponden a
leucoencefalopatía, todos ellos en pacientes con LLA, con edades de 27 y 56 años.
En los dos casos se registró la administración de metotrexate intratecal(71,72), uno de
ellos concomitante con citarabina(72); el paciente que describió Paul en 2018 recibió
estuvo espuesto además a radioterapia(71).
Estos casos corresponden a hallazgos en imágenes por la leucoencefalopatía, sin
manifestación clínica, por lo que no hay datos de inicio de síntomas ni mortalidad.
8.2.5 Convulsiones: las convulsiones ocurrieron en el 11% de los pacientes con
manifestación tóxica en sistema nervioso central, con edades entre 19 y 66 años; 9 de
ellos con diagnóstico de LLA.
En 10 de los casos se identificó la administración de busulfan, en dosis de 6mg/Kg, como
desencadenante de las crisis; 9 pacientes provienen del estudio prospectivo de Meloni en
1992(73) que buscaba identificar los cambios electroencefalográficos en pacientes
pretrasplante que recibián busulfan combinado con ciclofosfamida; el paciente restante
corresponde a un reporte de caso(74).
Se presentaron dos casos de crisis epilepticas posterior a la administración directa en
sistema nervioso central ( intratecal e intraventricular)(75,76); Se describe un caso
asociado al uso de citarabina endovenosa(77) y otro por uso concomitante de trióxido de
arsénico (ATO) y Ácido Transretinóico (ATRA) (78).
Todos los casos se revirtieron sin complicaciones.
8.2.6 Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES): se registraron 5 casos de
PRES en edades entre los 21 y 69 años. Cuatro pacientes tenian diagnóstico de LLA.
En dos pacientes se describe la administración de metrotexate intratecal como
desencadenante de PRES, uno de ellos recibió citarabina intratecal simultáneamente(79)
y a otro se le admisnitró ciclofosfamida concomitante(80); la citarabina fue responsable de
PRES en dos casos(81,82); en uno de los pacientes el medicamento que causa la toxicidad
es la ciclofosfamida(83).
El cuadro clínico se presenta entre 3 a 29 días luego de la administración de la terapia.
Un paciente falleció debido a tromboembolismo pulmonar(80).
8.2.7 Hipertensión endocraneana Idiopática: este síndrome se manifestó en 3 pacientes,
con edades entre los 19 y 21 años, dos de ellos con LLA.
En un paciente la citarabina endovenosa con dosis acumulada de 200mg fue la
responsable(77); el segundo caso corresponde responde a la administración de citarabina
y metrotexate intratecal(84); uno de los casos se atribuyó al uso de ATRA (85).
El cuadro clínico puede iniciar de 14 a 26 días luego de recibir el tratamiento.
No se registró mortalidad.
8.2.8 Síndrome Balint: Se describe un paciente de 40 años, con diagnóstico de LLA que
presentó este que presentó ataxia óptica, apraxia ocular y simultagnosia luego de tres días
de haber recibido una dosis acumulada de 30 mg de metotrexate intratecal, el
medicamento se administró junto con citarabina e hidrocortisona; no hubo desenlace
fatal(86).
8.2.9 Meningitis aséptica: se documentó en 3 pacientes entre los 20 y 40 años, todos ellos
con LMA.24 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
En dos pacientes se adminsitración de citarabina intratecal(87); en uno de los casos la
citarabina se administró por vía intravenosa sumada a metotrexate intratecal(88).
El inicio de síntomas se da hasta dos días después de su administración. No se
documentaron muertes.
8.2.10 Parkinsonismo: ocurrió en dos pacientes de 64 años, uno de ellos con diagnóstico
de LMA.
La asparaginasa intramuscular con dosis hasta 2000 UI/Kg/díaen uno de los caso(89); el
otro paciente presentó parkinsonismo tras la administración de una dosis acumulada de
72g/m2 de citarabina intravenosa, en este caso se administró previamente
clorpromazina(90).
Los síntomas iniciaron entre 7 y 21 días tras la administración de la quimioterapia.
No se registró mortalidad.
8.2.11 Encefalomielitis: se evidenciaron tres casos de encefalomielitis, en pacientes con
edades entre los 19 y 40 años, dos de ellos con LLA.
Dos pacientes recibieron metotrexato intratecal, con dosis acumuladas que oscilan entre
12 y 123 mg(91,92); se registró un caso asociado a la administración de citarabina y
daunarubicina intravenosa(93).
Los síntomas iniciaron tras 24 horas desde la aplicación de la quimioterapia.
Los tres pacientes fallecieron.
8.2.12 Trombosis de senos venosos: se registraron 19 casos de trombosis de senos
venosos en pacientes entre los 19 y los 50 años, 16 de los casos con diagnóstico de LLA.
La asparaginasa fue el medicamento asociado a esta toxicidad vascular en 14
pacientes(94–101), en tres de estos pacientes se administró metotrexate
intratecal(102,103) ; Se documentaron dos casos asociados a la administración de
ATRA(102,104); hubo un caso posterior a la administración de metotrexate(105), uno por
vincristina(106) y uno por pegaspargase(107).
Los síntomas ocurren antes de las 24 horas o hasta 42 días después de haberse
administrado el medicamento.
Cuatro pacientes recibieron radioterapia concomitante(96,98,99) y seis pacientes
recibieron quimioterapia intratecal profiláctica(96–99).
Un paciente falleció por esta complicación(95).
8.2.13 Infarto Cerebral: ocurrió en 7 pacientes, de los cuales cinco tenían antecedente de
LLA, se presentó entre los 18 a 62 años.
La asparaginasa se documentó como desencadenante en dos casos(101); dos casos se
asociaron al uso de vincristina(108,109); dos casos se vincularon a la administración de
ATRA(110), uno de los cuales recibió citarabina intravenosa concomitante(111); un caso
ocurrió posterior a la administración de metotrexate y citarabina intratecal(112).
Esta complicación cerebrovascular puede ocurrir luego de uno u ocho días de haber
recibido el medicamento.
No se registró mortalidad
8.2.14 Hemorragia parenquimatosa: ourrió en 3 pacientes, dos de los cuales tenían LLA
filadelfia positivo. Con edades entre los 20 y 77 años.
El metotrexate fue administrado por via intratecal en los tres casos, pero en uno de ellos
se usó concomitante con asparaginasa IM(113) y los otros dos casos recibieron además
dasatinib(114).25
La hemorragia parenquimatosa ocurre entre 7 a 122 días desde la última dosis del
medicamento.
El paciente que recibió asparaginasa IM y metrotexate intratecal estuvo expuesto a
radioterapia(113).
No hubo muertes.
88.2.15 Hematoma subdural: ocurrió en 3 pacientes, todos ellos con LLA Filadelfia
positivo, con edades entre los 36-47 años.
Los tres pacientes recibieron tratamiento con Imatinib oral, uno con administración
concomitante de citarabina y mitoxantrone intravenosa(115).
Los síntomas iniciaron hasta después de 13 días, uno de los pacientes falleció a causa de
esta complicación.
9.2.16 Mielopatía: Se presentaron 16 casos de mielopatía, 13 de los pacientes tenian
antecedente de LLA, ocurrió entre los 21 y 70 años.
En 10 de los casos estuvo asociado a adminsitración de metotrexate intratecal
concomitante con citarabina(116–120). Tres casos ocurrieron luego de la administración
de citarabina directa en sistema nervioso central (Intratecal/ intraventricular)(121,122), uno
de ellos con uso simultáneo de vincristina(123); Tres casos ocurrieron tras la
administración de nelarabina(124–126).
Los síntomas pueden ocurrir antes de las primeras 24 horas o hasta 196 días.
Dos pacientes fallecieron por esta complicación(117,122).
8.3 Toxicidad por quimioterapia aguda en el sistema nervioso periférico
Se recopilaron 61 casos de toxicidad en sistema nervioso periférico, dicha toxicidad se
clasificó de acuerdo al componente ocmprometido, en neuropatia si afectaba nervios
sensitivos o motores de las extremidades, así como de la cara, en este apartado se
vincula también el síndrome de guillaín barré , además, el íleo y la retención urinaria
como manifestación de neuropatía autonómica. Se contemplan además el compromiso
radicular y miopatíco. Los hallazgos se condensan en la Tabla 8-3.
Tabla 8-3: Descripción de la toxicidad por quimioterapia en sistema nervioso periférico26 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
8.3.1 Neuropatía sensitivo – motora: se registró en 26 pacientes, 12 de ellos con
diagnóstico de LMA, en edades entre los 23 y 51 años.
La citarabina intravenosa se asoció a 11 casos de neuropatía periférica, cinco de los cuales
tuvieron adminsitración concomitante con daunarubicina intravenosa(127–129). Se
registraron 7 casos de neuropatía secundaria al uso de vincristina intravenosa, con dosis
acumulada desde 14 a 18,3mg, tres casos se asociaron al uso de vinblastina concomitante
con itraconazol 400mg/día(130); en un caso se administró además asparaginasa
intravenosa(131). En otros seis casos se documentó el uso de cladribrine 21mg/m2 como
desencadenante de neuropatía(132); los pacientes restantes corresponden a un caso por
fludarabina intravenosa y ATRA oral(133); el último caso se registró posterior a la
administración intratecal de 12 mg de metotrexato(134).
Los síntomas se manifestaron entre 1 a 46 días tras la administración del medicamento.
Cinco pacientes fallecieron como consecuencia de esta complicación(128,133,135).
8.3.2 Neuropatía craneal: se registraron dos casos de neuropatía craneal, en pacientes de
28 y 34 años, uno de los pacientes tenía diagnóstico de LLA, el otro de LMA. Uno de los
casos recibió vincristina intravenosa 15 mg/m2, desarrolló los síntomas 16 días después
de la administración de la quimioterapia(47); mientras que el otro recibió citarabina y
mitoxantrone, con inicio de síntomas 5días después de su aplicación(43). No hay registro
de mortalidad.
8.3.4 Síndrome de Guillain Barré: fueron documentados 3 casos de SGB entre los 19 y 48
años, dos de los pacientes tenían diagnóstico de LLA.
Dos pacientes recibieron vincristina intravenosa a dosis de 1-6mg/m2, uno de ellos
concomitante con asparaginasa(136) y el otro asociada a daunarubicina(137); el otro caso
ocurrió debido a la administración de citarabina acompañado de daunarubicina y
etoposido(138).
El tiempo de inicio de presentación es de 3 a 18 días.
Uno de los pacientes falleció por esta complicación(136).
8.3.5. Ileo: Se documentaron 33 casos de Íleo paralítico de pacientes entre los 10 a 73
años.
La vincristina se asoció al desarrollo de esta complicación en 22 casos(139–141), siendo
que 19 casos corresponden al estudio observacional de Yasu en 2016(139); un paciente
recibió etoposido previo al desarrollo de los síntomas, este paciente falleció(142).
Los síntomas se dan de 3 a 38 días desde la administración de la quimioterapia.
8.3.6. Retención urinaria: ocurrieron dos casos de retención urinaria atribuidos a atonía
vesical, ocurrieron en pacientes de 68 y 70 años ,asociados al uso de vincristina
intravenosa , apareciendo 3 a 7 días tras su última aplicación(143).
8.3.6. Plexopatía braquial: se documentó un caso, asociado a diagnóstico de LLA que
recibió una dosis acumulada de citarabina endovenosa de 45 g/m2(144).27
8.3.7 Radiculopatía: se presentaron tres casos de radiculopatías en pacientes entre los
60 a 65 años, dos de ellos con LLA.
Dos de ellos posterior al uso de citarabina con dosis acumuladas entre 100 – 200 mg(77);
un caso se asoció a administración de metotrexate intratecal(145).
Los síntomas aparecen al día 1 y al día 4.
8.3.8 Rabdomiolisis: ocurrió un caso de rabdomiolisis en un paciente de 47 años con LMA
que recibió 100 mg de citarabina intravenosa, terapia concomitante con idarubicina, los
síntomas se presentaron antes de las 24 horas(146).
9. Discusión
Se documentó una mayor frecuencia de reportes de casos de pacientes con compromiso
secundario a toxicidad por quimioterapia en leucemia aguda en el sistema nervioso central,
138 de 199.
En el sistema nervioso central la complicación más frecuente fue la toxicidad cerebelosa
secundaria a dosis altas de citarabina, lo que coincide con la asociación documentada en
la literatura claramente en el 10 a 20% de los pacientes a los que se les administra esta
terapia(6). La encefalopatía comprende un espectro variable que va desde casos fatales
por leucoencefalopatías necrotizantes, hasta pasar completamente asintomáticas,
detectadas únicamente por imágenes(3); a esta manifestación de toxicidad se ha
documentado el uso de antimetabolitos como el metotrexate particularmente por vía
intratecal, aumentando el riesgo de padecerla si se adicionan otras terapias
farmacológicas (ej. Citarabina) o radioterapia(77).
La administración de busulfan, previo a trasplante, requiere la administración de profilaxis
anticonvulsiva dado su potencial para generar crisis epilépticas(147), 10 de los 11
pacientes registrados en la revisión provienen del estudio prospectivo de Meloni en el que
se evaluaron los cambios electroencefalográficos en pacientes que recibían el
medicamento y su persistencia en el tiempo(73).
Los 5 casos de PRES reportados fueron secundarios al uso de metotrexate intratecal, solo
en combinación con citarabina, así como al uso de ciclofosfamida, complicación que se
ha descrito en otras condiciones que reciben tratamiento con los
medicamentos mencionados(17). En población general, independiente de la causa, la
mortalidad es del 3 al 6%(17), no se encuentran datos de mortalidad específica por PRES
en paciente con las características específicas de nuestra población, pero vale la pena
recalcar que uno de los pacientes que presentó este síndrome falleció.
Si bien se encontraron dos casos de parkinsonismo posterior a la quimioterapia, el caso
de luque 1987 asocia a la administración de citarabina, sin embargo, el paciente había
recibido proclorperazina durante el ciclo de quimioterapia(148), este medicamento tiene
efecto antagonista dopaminérgico que puede facilitar la presentación de
parkinsonismo(149), considerándose como un factor confusor importante para generar la
asociación entre el síndrome hiperquinético rigido y el arabinosido.
El uso de asparaginasa se vincula a complicaciones vasculares en sistema
nervioso(96,150), lo cual está en consonancia con los hallazgos en los reportes
registrados siendo que durante su uso 14 pacientes presentaron trombosis de senos
venosos y dos se asociaron a infarto cerebral.28 Toxicidad en sistema nervioso central y periférico del tratamiento quimioterapéutico en pacientes mayores
de 18 años con leucemia aguda: revisión sistemática.
La encefalomielitis como complicación de sistema nervioso central tuvo un curso fatal en
todos los casos presentados, situación que es esperable debido al compromiso difuso, de
rápida evolución, cuya mortalidad en población general es mayor en adultos (12%) que en
niños(1%).(151)
En la literatura existe una fuerte asociación entre el compromiso del sistema nervioso
periférico y el uso de vincristina(6), lo cual fue consistente en los hallazgos de esta
revisión, en la que más de la mitad de los casos de compromiso de nervio periférico y las
radiculopatías se asociaron a la administración de este medicamento. Llama
particularmente la atención la presentación de casos de neuropatía autonómica con
retención urinaria e íleo, siendo que de este último la mayoría de casos aportados
provienen del estudio de Yasu (139), poniendo de manifiesto la necesidad de interrogar a
nuestros pacientes sobre síntomas vesicales e incluso constipación como parte de su
valoración integral. Adicionalmente, se documentó una mayor frecuencia de neuropatía
periférica sensitivo/ motora derivada del uso de citarabina.
Es común observar que las dosis acumuladas de los medicamentos y su relación con
toxicidad es variable, es decir no siempre mayores dosis son las más tóxicas, lo que
plantea una variación interindividual al medicamento, con alguna susceptibilidad a
presentar complicaciones severas(6).
Existe una relación temporal variable entre la última administración del medicamento
considerado como agente causal y el desarrollo de la toxicidad, lo cual implica la necesidad
de un seguimiento periódico y mantener la alerta sobre las posibles complicaciones aún
luego de 6 semanas de administración de los medicamentos(6).
10. Conclusiones
La toxicidad de la quimioterapia para leucemia aguda puede manifestarse en sistema
nervioso como compromiso tanto a nivel central como periférico.
La administración intratecal de metotrexato solo o en combinación con citarabina fue
frecuente en los casos de encefalitis, leucoencefalopatía, PRES y mielopatía; siendo que
la radioterapia también se asoció a estos síndromes.
La asparaginasa presenta una relación con el desarrollo de eventos cerebrovasculares
particularmente trombosis de senos venosos e infarto cerebral.
La vincristina y la citarabina producen toxicidad en el sistema nervioso periférico.
La politerapia aumenta el riesgo de complicaciones neurológicas
El vertiginoso avance en la terapia farmacológica para leucemia aguda debe mantenernos
alerta ante sus efectos secundarios.
Se requieren más estudios analíticos que tengan en consideración la neurotoxicidad en
adultos.
11. Limitaciones y propuestas de
mejora
La principal limitación de este estudio se relaciona con la escases de estudios analíticos y
ensayos clínicos controlados para evaluar la toxicidad por quimioterapia en el sistema
nervioso.29
Así mismo la imposibilidad para acceder a una cantidad importante de artículos, hizo
necesaria la inclusión de los datos del resumen, que usualmente estaban incompletos ( no
contenian infirmación sobre dosis o tiempo de inicio de los síntomas).
De igual forma, una proporción importante de artículos no se pudieron obtener en texto
completo a pesar de su búsqueda en diferentes bases de datos, esto debido en gran
medida a que muchas de las revistas antes de los años 90 no se encuentran digitalizadas
o están fuera de circulación.
Durante la revisión se identificaron algunos casos, reportados como cartas al editor, que
no fueron tenidos en cuenta en el análisis primario debido a los criterios de exclusión; se
plantea entonces fortalecer el poder descriptivo incluyendo en el futuro este tipo de
estudios.
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444-52001-2.00026-1A.Anexo
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Amadori 1984(1) No reporta neurotoxicidad
Armitage 1977(2) Incluye niños
Attar 2013(3) No reporta neurotoxicidad
Au 2011 (4) No reporta neurotoxicidad
Blaes 2008(5) Otra neoplasia hematológica
Bleck 1991(6) Error en la vía de adminstración
Bleyer 1973(7) Incluye niños
Carella 1989(8) No reporta neurotoxicidad
Case 1982(9) Otra neoplasia hematológica
Casey 1973(10) Otra neoplasia hematológica
Cassileth 1984(11) No reporta neurotoxicidad
Castaigne 1993(12) No reporta neurotoxicidad
Chang 2008(13) No reporta neurotoxicidad
Charafeddine 2009(14) No reporta neurotoxicidad
Coleman 1981(15) No reporta neurotoxicidad
Dickerhoff 1985(16) Idioma
Einhorn 1977(17) Neurotoxicidad no clara
Escudier 1996(18) No reporta neurotoxicidad
Esterhay 1982(19) Neurotoxicidad no clara
Ferrá 2000(20) No reporta neurotoxicidad
Fogliatto 2002(21) No reporta neurotoxicidad
Freund 1969(22) Idioma
Gagliano 1976(23) Error en la vía de adminstración
Gee 1976(24) No reporta neurotoxicidad
Gluckman 1973(25) Infiltración leucémica
Gottlieb 1984(26) No reporta neurotoxicidad
Graves 1989(27) Incluye niños
Gurgey 2001 (28) No reporta neurotoxicidad
Hamdam 2000(29) Otra neoplasia hematológica
Haskell 1969(30) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológicaHassan 1996(31) Neurotoxicidad no clara Incluye niños
Herzig 1983(32) Analiza un caso ya publicado
Herzig 1987(33) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Holowiecki 2008(34) Neurotoxicidad no clara
Huhmann 1996(35) No reporta neurotoxicidad
Jackson 1981(36) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Jacquillat 1973(37) No reporta neurotoxicidad
Jehn 1999(38) No reporta neurotoxicidad
Jolson 1992(39) Neurotoxicidad no clara Incluye niños
Kadia 2015(40) Neurotoxicidad no clara
Kantarjian 1986(41) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Khodadoust 2016(42) No reporta neurotoxicidad
Kishimoto 1999(43) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Kloke 1985(44) No reporta neurotoxicidad
Lazo 2003(45) Neurotoxicidad no clara
Le 2018(46) Causada por infección
Lee 2001(47) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Leger 2009(48) Neurotoxicidad no clara
Lister 1978(49) Neurotoxicidad no clara
López 1985 (50) No reporta neurotoxicidad
Macdougall 1964(51) Infiltración leucémica
Malkan 2018(52) Trasplantados
Margileth 1977(53) Infiltración leucémica Incluye niños
Mathé 1975(54) No reporta neurotoxicidad
Mathé 1985(55) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Morra 1993(56) Neurotoxicidad no clara
Muriel 1976(57) Neurotoxicidad no clara
Muriel 1983(58) Neurotoxicidad no clara Incluye niños
Nand 1986(59) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Nikanjam 2018(60) Otra neoplasia hematológica Incluye niños
Oettgen 1970(61) No reporta neurotoxicidad
Ohmoto 1996(62) Trasplantados
Przybylyski 2016(63) Neurotoxicidad no clara
Raj 2013(64) No reporta neurotoxicidad
Ramos 2011(65) No reporta neurotoxicidad
Rea 2006 (66) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Redner 2018(67) No reporta neurotoxicidad
Rees 1986 (68) No reporta neurotoxicidad
Rodríguez 1973(69) Neurotoxicidad no clara Incluye niñosRuggero 1979(70) No reporta neurotoxicidad
Sackman Muriel 1974(71) Neurotoxicidad no clara Incluye niños
Sackman Muriel1978(72) No reporta neurotoxicidad
Sasaki 2020(73) Neurotoxicidad no clara Trasplantados
Scavino 1976(74) No reporta neurotoxicidad
Schiller 2018(75) No reporta neurotoxicidad
Schimmer 2009(76) No reporta neurotoxicidad
Seidler 2008(77) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Selleri 1996(78) Trasplantados
Shapiro 1973(79) Infiltración leucémica
Shima 2002(80) Otra neoplasia hematológica
Shuper 2000(81) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Sideri 1981(82) Neurotoxicidad no clara
Silberstein 2008(83) Infiltración leucémica
Spriggs 1986(84) Neurotoxicidad no clara
Stein 2000(85) No reporta neurotoxicidad
Stein 2019(86) Neurotoxicidad no clara Trasplantados
Sternberg 2000(87) No reporta neurotoxicidad
Stewart 1985(88) No reporta neurotoxicidad
Storring 2009(89) Neurotoxicidad no clara
Sudour 2011(90) Otras alteraciones metabólicas
Sung 2005 (91) No reporta neurotoxicidad
Suzuky 1984(92) Otra neoplasia hematológica Incluye niños
Teh 2007(93) Incluye niños Trasplantados
Thomas 2006(94) Neurotoxicidad no clara
Thomas 2009(95) Neurotoxicidad no clara
Thyagu 2012(96) Neurotoxicidad no clara
Tobita 1997(97) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Tucker 1989(98) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Vidarsson 2001(99) No reporta neurotoxicidad
Van der Gaast 1992(100) neurotoxicidad no clara
Wadhwa 2018(101) No reporta neurotoxicidad
Watterson 1994(102) Analiza un caso ya publicado
Wongpraparut 2000(103) Infiltración leucémica
Zuckerman 2017(104) Neurotoxicidad no clara Otra neoplasia hematológica
Zuurbier 2015(105) Error en la vía de adminstraciónReferecias de los artículos de texto completo excluidos
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Primer Autor Año Referencia Primer autor Año Referencia
Gan To Kagaku
Franco 1968 (1) R 1983 (2)
Sandler 1969 (3) Lazarus 1984 (4)
Freund 1969 (5) O'Dwyer 1984 (6)
Loeb 1970 (7) Meininger 1985 (8)
Bhan 1970 (9) Benger 1985 (10)
Hartwich 1971 (11) Young 1985 (12)
Oberling 1971 (13) Kawamura 1985 (14)
Onuma 1971 (15) Barnett 1985 (16)
Wulfhekel 1972 (17) Scherokman 1985 (18)
Goudemand 1972 (19) Proctor 1985 (20)
Hasegawa 1973 (21) Garewal 1985 (22)
Robertson 1973 (23) Morant 1986 (24)
Pozzi 1974 (25) González 1986 (26)
Sackmann Muriel 1974 (27) Chun 1986 (28)
Abbrederis 1974 (29) Kawamura 1987 (30)
Schoppe 1975 (31) Sylvester 1987 (32)
Grant 1975 (33) Aoki 1987 (34)
Wiernik 1976 (35) Herzig 1987 (36)
Klimek 1976 (37) Asfour 1988 (38)
Weil 1976 (39) Werner 1988 (40)
Shapiro 1977 (41) Kawamura 1989 (42)
Cassileth 1977 (43) Erdmann 1990 (44)
Bleyer 1977 (45) Tiberghien 1992 (46)
Koeffler 1978 (47) Nowacki 1992 (48)
Gingold 1978 (49) Kornblau 1993 (50)
Gingrich 1978 (51) Vaughn 1993 (52)
Yoshikawa 1978 (53) Sakamaki 1993 (54)
Masson 1979 (55) Patel 1996 (56)
DiBella 1980 (57) Bishop 1996 (58)
Swencz-
Szczepanik 1981 (59) Morales-Polanco 1997 (60)
Janka 1981 (61) Castagnola 1997 (62)Valdivieso 1981 (63) Sumikuma 1999 (64)
Svarch 1982 (65) Takemoto 1999 (66)
Warrell Jr 1982 (67) Shionoiri 2000 (68)
Pavlovsky 1983 (69) Stiefelhagen 2005 (70)
Pommier 1983 (71) Marshall 2008 (72)
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24492028/C.ANEXO
Artículos incluidos con texto
completo
Artículos incluidos con texto completo
Primer Autor Año Referencia Primer Autor Año Referencia
Moress 1967 (1) Moore 2002 (2)
Gottlieb 1971 (3) Rao 2002 (4)
Kay 1972 (5) Sherman 2002 (6)
Band 1973 (7) Truica 2002 (8)
Whittaker 1973 (9) Ferhanoglu 2003 (10)
Holland 1974 (11) Henderson 2003 (12)
Smith 1975 (13) Vembu 2003 (14)
Breuer 1977 (15) Brock 2004 (16)
Storti 1979 (17) Jaksic 2004 (18)
Wolff 1979 (19) La Morgia 2004 (20)
Lazarus 1981 (21) Osborne 2004 (22)
Early 1982 (23) Naing 2005 (24)
Salinsky 1983 (25) Szawarski 2005 (26)
Winkelman 1983 (27) Robb 2006 (28)
Andersson 1984 (29) Saito 2006 (30)
Hwang 1985 (31) Counsel 2007 (32)
Kucuk 1985 (33) González-Pérez 2007 (34)
Borgeat 1986 (35) Jabbour 2007 (36)
Cold 1986 (37) Saito 2007 (38)
Hwang 1986 (39) Balin 2008 (40)
Powell 1986 (41) Ciccone 2008 (42)
Thordarson 1986 (43) Lee 2008 (44)
Ventura 1986 (45) Pascual 2008 (46)
Gottlieb 1987 (47) Papayannidis 2010 (48)
Luque 1987 (49) Patel 2011 (50)
Boesen 1988 (51) Dixit 2012 (52)
Glass 1989 (53) Iwatani 2012 (54)
Nevill 1989 (55) Ogbodo 2012 (56)
Schick 1989 (57) Tsukamoto 2012 (58)
Shore 1990 (59) Gollard 2013 (60)Tsukada 1990 (61) Gosavi 2013 (62)
Paul 1991 (63) Kar 2013 (64)
Meloni 1992 (65) Rigolin 2013 (66)
Murphy 1992 (67) Joseph 2014 (68)
Estey 1993 (69) Lee 2014 (70)
Hoffman 1993 (71) Cachia 2015 (72)
Vogel 1993 (73) Eden 2015 (74)
Vahdat 1994 (75) Dua 2016 (76)
Böhme 1995 (77) Nurgat 2016 (78)
Openshaw 1996 (79) Tzachanis 2016 (80)
Corso 1997 (81) Ureshino 2016 (82)
Gillies 1998 (83) Masoumi 2017 (84)
Lim 1998 (85) Mescher 2017 (86)
Alberts 1999 (87) Sui 2017 (88)
Ho 2000 (89) Chen 2018 (90)
Lee 2000 (91) Paul 2018 (92)
Moudgil 2000 (93) Rhee 2019 (94)
Friedman 2001 (95) Yasu 2019 (96)
Hollinger 2001 (97) Castillo-Torres 2020 (98)
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Artículos incluidos con resumen
Resúmenes incluídos
Primer autor año Referencia
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Scherokman 1985 (2)
Kubota 1990 (3)
Watanabe 1992 (4)
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