Uso del valproato de sodio intravenoso en el tratamiento del estado epiléptico en niños: revisión sistemática de ensayos clínicos controlados aleatorizados
Autor: Penagos Vargas, Natalia Elena
Asesor: Vásquez Rojas, Rafael Antonio (Thesis advisor)
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El estado epiléptico es una condición clínica que amenaza la vida de forma aguda y es causa de importantes secuelas neurológicas a largo plazo. Además de las benzodiazepinas  de corta acción, solo la Fenitoina y el Fenobarbital se aceptan en todos los protocolos para uso intravenoso en el tratamiento del estatus epiléptico. Desafortunadamente, estos medicamentos tienen una ventana terapéutica estrecha con efectos adversos significativos que limitan de alguna manera su uso en la práctica clínica. Las experiencias reportadas en la literatura mundial con respecto al uso del Valproato de sodio intravenoso como tratamiento emergente en esta condición, han mostrado un adecuad o perfil de seguridad y de efectividad, sin embargo no se ha evaluado críticamente la evidencia disponible en torno al  uso de esta medicación en niños con estatus epiléptico.  Objetivo  Evaluar la efectividad y seguridad del Valproato de sodio  intravenoso en el tratamiento de estado epiléptico en pacientes pediátricos   Criterios para la consideración de los estudios  Se buscaron estudios en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library,  2012, número 9), MEDLINE (hasta Septiembre de 2013),  EMBASE (hasta Septiembre de 2013) y en Google académico.  Criterios de selección  Se incluyeron estudios clínicos controlados aleatorizados en los que se comparara el Valproato de sodio intravenoso con placebo o con otro tratamiento antiepiléptico en el  manejo de estatus epiléptico en niños.  Recolección de datos y análisis  Los datos fueron extraídos usando el formato del software Review Manager y se realizó una valoración del riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Para el análisis de variables dicotómicas se calculó riesgo relativo y para las variables continuas se usó la diferencia de medias. Un modelo de efecto aleatorizado fue utilizado para combinar los estudios.  Principales resultados  Se incluyeron 3 estudios (Banzali, Obligar, Panlilio,  and  Pasco, 2011; Malamiri et al., 2012; Mehta, Singhi,   and  Singhi, 2007)que cumplieron con los criterios de inclusión, con un total de 134 pacientes. No se encontró una diferencia significativa en cuanto a la efectividad de las medicaciones usadas en cuanto al control de crisis en los primeros 30 minutos (Riesgo 8 Relativo 1.01; IC 95% 0,92  -1.11) o en la recurrencia de crisis (Riesgo Relativo 1.09; IC 95% 0,79-1,51) al comparar el Valproato de sodio intravenoso con otras medicaciones. Se encontró una menor proporción de efectos adversos con el uso del Valproato   de sodio intravenoso, con una diferencia estadísticamente significativa (Riesgo Relativo 0.28; IC 95% 0.12-0.67).  Conclusión de los autores  La evidencia actual y los resultados de esta revisión permiten afirmar que el Valproato de sodio intravenoso es tan efectivo como el Fenobarbital y el Diazepam en el tratamiento de segunda y tercera línea del estatus epiléptico en la población pediátrica, respectivamente,  sin diferencia estadística en términos de efectividad. Sin embargo, el uso de l Valproato de sodio intravenoso  se asocia con un mejor perfil de seguridad dado por una tasa menor de efectos adversos en comparación con las otras medicaciones.

USO DEL VALPROATO DE SODIO INTRAVENOSO EN EL
TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILÉPTICO EN NIÑOS: REVISIÓN
SISTEMÁTICA DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
ALEATORIZADOS
NATALIA ELENA PENAGOS VARGAS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA
UNIDAD DE NEUROPEDIATRÍA
BOGOTÁ, D.C.
2014.USO DEL VALPROATO DE SODIO INTRAVENOSO EN EL
TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILÉPTICO EN NIÑOS: REVISIÓN
SISTEMÁTICA DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
ALEATORIZADOS
NATALIA ELENA PENAGOS VARGAS
Estudiante de Postgrado Cuarto Año
Neuropediatría
Revisión Sistemática
TRABAJO DE INVESTIGACIÓN PARA OPTAR AL TITULO DE
ESPECIALISTA EN NEUROPEDIATRÍA
Tutor
Dr. Álvaro Hernando Izquierdo Bello
Profesor Asociado
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA
UNIDAD DE NEUROPEDIATRÍA
BOGOTÁ, D.C.
2014.CONTENIDO
1. TITULO DE LA REVISIÓN ...................................................................................................6
2. INFORMACIÓN DE LA REVISIÓN ........................................................................................6
2.1. AUTORES .............................................................................................................................6
2.2. FECHAS .................................................................................................................................6
3. RESUMEN ....................................................................................................................................6
3.1 RESUMEN (ESPAÑOL) .........................................................................................................6
3.1. ABSTRACT (ENGLISH) .......................................................................................................8
3.3. PALABRAS CLAVE ..............................................................................................................9
4. ANTECEDENTES ....................................................................................................................... 10
4.1. DESCRIPCIÓN DE LA CONDICIÓN ................................................................................. 10
4.2. DESCRIPCIÓN DE LA INTERVENCIÓN .......................................................................... 11
4.3. ¿CÓMO FUNCIONA LA INTERVENCIÓN? ..................................................................... 13
4.4. ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE ESTA REVISIÓN? ............................................................ 13
5. OBJETIVO .................................................................................................................................. 13
6. MÉTODOS .................................................................................................................................. 14
6.1. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN....... 14
6.1.1 Tipos de estudios ............................................................................................................. 14
6.1.2 Tipos de participantes ...................................................................................................... 14
6.1.3. Tipos de intervenciones .................................................................................................. 14
6.1.4 Tipos de desenlaces ......................................................................................................... 14
6.2. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS ..... 14
6.3. RECOLECCIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO.............................................. 15
6.3.1. Evaluación del riesgo de sesgo ....................................................................................... 15
6.3.2. Extracción de los datos ................................................................................................... 15
6.3.3. Análisis de los datos ....................................................................................................... 16
7. RESULTADOS ............................................................................................................................ 16
7.1. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS .................................................................................. 16
7.1.1. Resultados de la búsqueda .............................................................................................. 16
37.1.2 Estudios incluidos............................................................................................................ 16
7.2. RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS .................................................... 18
7.2.1. Aleatorización y asignación ............................................................................................ 18
7.2.2. Cegamiento..................................................................................................................... 18
7.2.3. Datos de resultado incompletos (atrición) ...................................................................... 19
7.2.4. Reporte selectivo de los resultados ................................................................................. 19
7.2.5. Otras fuentes de sesgo .................................................................................................... 19
7.3. EFECTO DE LA INTERVENCIÓN ..................................................................................... 19
7.3.1. Desenlace primario ......................................................................................................... 19
7.3.1.1. Control de crisis a los 30 minutos de iniciada la medicación .............................. 19
7.3.1.2. No recurrencia de las crisis ................................................................................... 19
7.3.2. Desenlaces secundarios .................................................................................................. 20
7.3.2.1. Presencia de efectos adversos ................................................................................ 20
7.3.2.2. Hipotensión arterial ............................................................................................... 20
7.3.2.3. Depresión respiratoria........................................................................................... 20
8. DISCUSIÓN ................................................................................................................................ 21
8.1. RESUMEN DE LOS PRINCIPALES RESULTADOS ......................................................... 21
8.2. EXHAUSTIVIDAD Y APLICABILIDAD DE LA EVIDENCIA ........................................ 21
8.3. CALIDAD DE LA EVIDENCIA .......................................................................................... 22
8.4. SESGOS POTENCIALES EN EL PROCESO DE REVISIÓN ............................................ 22
8.5. ACUERDOS Y DESACUERDOS CON OTROS ESTUDIOS Y REVISIONES. ............... 23
9. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES ..................................................................................... 25
9.1. IMPLICACIONES PARA LA PRÁCTICA .......................................................................... 25
9.2. IMPLICACIONES PARA LA INVESTIGACIÓN ............................................................... 25
REFERENCIAS ............................................................................................................................... 26
FIGURAS ........................................................................................................................................ 30
FIGURA 1. FLUJOGRAMA DE LA BÚSQUEDA .................................................................... 30
FIGURA 2. CONTROL DE CRISIS A LOS 30 MINUTOS ........................................................ 31
FIGURA 3. NO RECURRENCIA DE LAS CRISIS (todos los estudios incluidos) ..................... 31
FIGURA 4. NO RECURRENCIA DE LAS CRISIS (excluido estudio causante de
heterogeneidad) ............................................................................................................................ 31
4FIGURA 5. PRESENCIA DE EFECTOS ADVERSOS .............................................................. 32
FIGURA 6. HIPOTENSIÓN ........................................................................................................ 32
FIGURA 7. DEPRESIÓN RESPIRATORIA ............................................................................... 32
FIGURA 8. VALORACIÓN DE LOS AUTORES DEL RIESGO DE SESGO DE LOS
ESTUDIOS INCLUIDOS EN LA REVISIÓN ............................................................................ 33
TABLAS .......................................................................................................................................... 34
TABLA 1. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS ....................................... 34
Mehta 2007 .............................................................................................................................. 34
Banzali 2011 ............................................................................................................................ 35
Malamiri 2012 .......................................................................................................................... 36
TABLA 2. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS EXCLUIDOS ...................................... 37
Agarwal 2007 ........................................................................................................................... 37
Gilad 2008 ................................................................................................................................ 37
Misra 2008 ............................................................................................................................... 37
Chen 2011 ................................................................................................................................ 37
Chitsaz 2013 ............................................................................................................................. 37
TABLA 3. RESUMEN DE LOS RESULTADOS ....................................................................... 38
Desenlaces Primarios. .............................................................................................................. 38
Desenlaces secundarios ............................................................................................................ 38
51. TITULO DE LA REVISIÓN
USO DEL VALPROATO DE SODIO INTRAVENOSO EN EL TRATAMIENTO
DEL ESTADO EPILÉPTICO EN NIÑOS: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE
ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS ALEATORIZADOS
2. INFORMACIÓN DE LA REVISIÓN
2.1. AUTORES
NATALIA ELENA PENAGOS VARGAS
Estudiante de Postgrado de Cuarto Año de Neuropediatría. Unidad de Neuropediatría.
Departamento de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia.
ÁLVARO HERNANDO IZQUIERDO BELLO
Profesor Asociado. Unidad de Neuropediatría. Departamento de Pediatría. Facultad de
Medicina. Universidad Nacional de Colombia.
2.2. FECHAS
Fecha de la Búsqueda: Hasta el 30 de Septiembre 2013
Considerar actualizado: Hasta el 30 de Septiembre 2013
3. RESUMEN
3.1 RESUMEN (ESPAÑOL)
Antecedentes
6El estado epiléptico es una condición clínica que amenaza la vida de forma aguda y es
causa de importantes secuelas neurológicas a largo plazo. Además de las benzodiazepinas
de corta acción, solo la Fenitoina y el Fenobarbital se aceptan en todos los protocolos para
uso intravenoso en el tratamiento del estatus epiléptico. Desafortunadamente, estos
medicamentos tienen una ventana terapéutica estrecha con efectos adversos significativos
que limitan de alguna manera su uso en la práctica clínica. Las experiencias reportadas en
la literatura mundial con respecto al uso del Valproato de sodio intravenoso como
tratamiento emergente en esta condición, han mostrado un adecuado perfil de seguridad y
de efectividad, sin embargo no se ha evaluado críticamente la evidencia disponible en torno
al uso de esta medicación en niños con estatus epiléptico.
Objetivo
Evaluar la efectividad y seguridad del Valproato de sodio intravenoso en el tratamiento de
estado epiléptico en pacientes pediátricos
Criterios para la consideración de los estudios
Se buscaron estudios en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane
Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library, 2012, número
9), MEDLINE (hasta Septiembre de 2013), EMBASE (hasta Septiembre de 2013) y en
Google académico.
Criterios de selección
Se incluyeron estudios clínicos controlados aleatorizados en los que se comparara el
Valproato de sodio intravenoso con placebo o con otro tratamiento antiepiléptico en el
manejo de estatus epiléptico en niños.
Recolección de datos y análisis
Los datos fueron extraídos usando el formato del software Review Manager y se realizó
una valoración del riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Para el análisis de variables
dicotómicas se calculó riesgo relativo y para las variables continuas se usó la diferencia de
medias. Un modelo de efecto aleatorizado fue utilizado para combinar los estudios.
Principales resultados
Se incluyeron 3 estudios (Banzali, Obligar, Panlilio, & Pasco, 2011; Malamiri et al., 2012;
Mehta, Singhi, & Singhi, 2007) que cumplieron con los criterios de inclusión, con un total
de 134 pacientes. No se encontró una diferencia significativa en cuanto a la efectividad de
las medicaciones usadas en cuanto al control de crisis en los primeros 30 minutos (Riesgo
7Relativo 1.01; IC 95% 0,92-1.11) o en la recurrencia de crisis (Riesgo Relativo 1.09; IC
95% 0,79-1,51) al comparar el Valproato de sodio intravenoso con otras medicaciones. Se
encontró una menor proporción de efectos adversos con el uso del Valproato de sodio
intravenoso, con una diferencia estadísticamente significativa (Riesgo Relativo 0.28; IC
95% 0.12-0.67).
Conclusión de los autores
La evidencia actual y los resultados de esta revisión permiten afirmar que el Valproato de
sodio intravenoso es tan efectivo como el Fenobarbital y el Diazepam en el tratamiento de
segunda y tercera línea del estatus epiléptico en la población pediátrica, respectivamente,
sin diferencia estadística en términos de efectividad. Sin embargo, el uso del Valproato de
sodio intravenoso se asocia con un mejor perfil de seguridad dado por una tasa menor de
efectos adversos en comparación con las otras medicaciones.
3.1. ABSTRACT (ENGLISH)
Background
Status epilepticus is a clinical condition that acutely threatens life and causes significant
long-term neurologic sequelae. In addition to the short-acting benzodiazepines, only
phenytoin and phenobarbital are accepted in all protocols for intravenous use in the
treatment of status epilepticus. Unfortunately, these drugs have a narrow therapeutic
window with significant adverse effects that limit somehow use in clinical practice. The
experiences reported in the literature regarding the use of intravenous sodium valproate as
an emerging treatment for this condition, have shown an adequate safety and efficacy
profiles, but the available evidence regarding the use of this medication in children with
status epilepticus has not yet been critically evaluated.
Objective
To evaluate the efficacy and safety of intravenous sodium valproate in the treatment of
status epilepticus in pediatric patients.
Criteria for considering studies for this review
Studies were searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane
Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, Issue 9),
MEDLINE (until September 2013), EMBASE (until September 2013) and Google
Academics.
8Selection criteria
Randomized controlled trials in which intravenous sodium valproate was compared with
placebo or with other antiepileptic treatment in the management of status epilepticus in
children were included.
Data collection and analysis
Data were extracted using the format of the Review Manager software and an assessment of
risk of bias of included studies was performed. For the analysis of dichotomous variables
relative risk was calculated for continuous variables and the mean difference was used. A
randomized effect model was used to combine studies.
Main results
Three studies that met the inclusion criteria, with a total of 134 patients (Banzali et al.,
2011; Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007) were included. No significant difference
was found in terms of the effectiveness of the medications used in controlling crisis in the
first 30 minutes (RR 1.01; 95% CI 0,92- 1.11) or seizure recurrence (RR 1.09; 95% CI 0.79
to 1.51) when comparing intravenous sodium valproate with other medications. A lower
rate of adverse effects was found with the use of intravenous sodium valproate, with a
statistically significant difference (RR 0.28; 95% CI 0.12 to 0.67).
Authors's conclusions
Current evidence and the results of this review support the conclusion that intravenous
sodium valproate is as effective as Phenobarbital and Diazepam in the treatment of second
and third line of status epilepticus in the pediatric population, respectively, with no
statistical difference in terms of efficacy. However, the use of intravenous sodium valproate
is associated with a better safety profile given by a lower rate of adverse effects compared
with other medications.
3.3. PALABRAS CLAVE
Español: Ácido Valproico, Valproato de Sodio, Estado Epiléptico
Ingles: Valproic Acid, Sodium Valproate, Status Epilepticus
94. ANTECEDENTES
El estado epiléptico es una condición clínica que amenaza la vida de forma aguda y es
causa de importantes secuelas neurológicas a largo plazo. Esta patología es común en la
edad pediátrica y es una causa común de consulta en los servicios de urgencias pediátricos
con alto costo para el sistema de salud (Raspall-Chaure, Chin, Neville, Bedford, & Scott,
2007). No se conocen datos estadísticos exactos de esta condición en nuestro país, pero se
considera que en Estados Unidos afecta unas 40 – 60 personas por cada 100.000 habitantes,
siendo considerado en este país como un problema de salud pública (Marik & Varon, 2004;
Rosenow, Hamer, & Knake, 2007; Shorvon, 2011). Es esencial por lo tanto, hacer un
tratamiento efectivo y eficiente del estado epiléptico, más aún en la población pediátrica.
En esta condición clínica se requieren medicaciones de administración intravenosa, con
amplio espectro anticonvulsivante, con alta potencia y rapidez de acción, con efecto
terapéutico prolongado y que tenga pocos efectos adversos; sin embargo, de las
medicaciones actualmente aceptadas como parte del tratamiento del estado epiléptico,
ninguna cumple con este perfil (Abend, Gutierrez-Colina, & Dlugos, 2010; Shorvon, 2011).
Además de las benzodiazepinas de corta acción, solo la Fenitoina y el Fenobarbital se
aceptan en todos los protocolos disponibles para uso intravenoso en el tratamiento de
estado epiléptico. Desafortunadamente, estos medicamentos tienen una ventana terapéutica
estrecha con efectos adversos significativos que limitan de alguna manera su uso en la
práctica clínica (Abend et al., 2010; Marik & Varon, 2004; Shorvon, Baulac, Cross, Trinka,
& Walker, 2008; Shorvon, 2011; Trinka, 2009). Más recientemente, desde 1980
mundialmente y desde noviembre de 2006 en nuestro país, está disponible el Valproato de
sodio intravenoso, permitiendo su uso en el estado epiléptico. Las experiencias reportadas
en la literatura mundial y en nuestra práctica misma con respecto al uso de este
medicamento en esta situación, han mostrado un adecuado perfil de seguridad y de
efectividad, sin embargo no se ha evaluado críticamente la evidencia disponible en torno al
uso de esta medicación en niños con estado epiléptico (Campistol, Fernández, & Ortega,
1999; Gilad et al., 2008; Kwan, 2010; Olsen, Taubøll, & Gjerstad, 2007; Peters &
Pohlmann-Eden, 2005; Trinka, 2007; Yu, Mills, Thompson, & Cunanan, 2003).
4.1. DESCRIPCIÓN DE LA CONDICIÓN
La definición inicial de estado epiléptico implicaba una crisis con duración de más de 30
minutos con o sin compromiso de la conciencia (Epilepsy Foundation of America, 1993).
Esta definición tiene poca utilidad en el contexto clínico, ya que una crisis de tal duración
10implica invariablemente complicaciones sistémicas graves y pobre pronostico funcional y
vital. Es por eso que ahora se manejan definiciones que permiten una actuación más rápida
en esta condición clínica, y se considera estado epiléptico a cualquier crisis con duración
mayor a 5 minutos o la presencia de dos o más crisis sin recuperación del estado de
conciencia entre ellas(Abend et al., 2010; DeLorenzo et al., 1999; Lowenstein, Bleck, &
Macdonald, 1999; Shorvon, 2011).
La incidencia mundial del estado epiléptico varía entre 40 – 60 por 100.000 personas año, y
da cuenta del 8% de las consultas de urgencias en Estados Unidos cada año. La distribución
de la incidencia muestra una distribución bimodal, con picos de ocurrencia en la infancia y
en la vejez. En los pacientes con epilepsia la causa más común de estado es la suspensión o
la falta de adherencia al tratamiento antiepiléptico, mientras que en los pacientes sin
antecedente previo de epilepsia, que dan cuenta de cerca de 50% de los pacientes con
estado epiléptico, la causa más común son las lesiones agudas o remotas del SNC (R. Chin,
Neville, & Scott, 2004; Raspall-Chaure et al., 2007).
La mortalidad a 30 días asociada al estado epiléptico varía entre 7,6% a 39% de acuerdo
con los estudios epidemiológicos disponibles. La incidencia de mortalidad a corto plazo en
niños encontrada en los diferentes estudios varía entre 2,7 – 9%, siendo mayor en menores
de un año (18%). La mortalidad a corto plazo es mayor en los adultos, variando entre 22 –
38%. La mortalidad está influenciada por la etiología del estado epiléptico, siendo mayor
en las causas sintomáticas agudas; relacionada con la edad del paciente, con aumento de
39% en el OR para mortalidad por cada década adicional; y por la duración de las crisis,
con mayor mortalidad en crisis de más de una hora de duración (32% vs 2,7%) (Richard F
M Chin et al., 2006; R. Chin et al., 2004; DeLorenzo et al., 1996; Ostrowsky &
Arzimanoglou, 2010; Raspall-Chaure et al., 2007; Vignatelli, Tonon, & D’Alessandro,
2003; Wu, Shek, Garcia, Zhao, & Johnston, 2002)
Las tasas de lesión neurológica permanente y epilepsia son variables, con incidencias entre
4 y 40%. Estas se asocian también a la causa del estado epiléptico y a la duración de las
crisis, como sucede con la mortalidad (R. Chin et al., 2004; Raspall-Chaure et al., 2007;
Raspall-Chaure, Chin, Neville, & Scott, 2006).
4.2. DESCRIPCIÓN DE LA INTERVENCIÓN
El tratamiento del estado epiléptico debe ser oportuno. Un estudio prospectivo
observacional en niños encontró que por cada minuto de retraso entre el inicio del estado
epiléptico y el inicio del tratamiento, hay un incremento acumulativo de 5% de riesgo de
que este dure más de 60 minutos, con aumento en la tasa de mortalidad y secuelas
11neurológicas (Abend et al., 2010; J. W. Y. Chen, Naylor, & Wasterlain, 2007; R F M Chin,
Verhulst, Neville, Peters, & Scott, 2004; Richard F M Chin et al., 2006; DeLorenzo et al.,
1999; Hunter & Young, 2012; Raspall-Chaure et al., 2007; Shorvon et al., 2008).
La primera línea de manejo son las benzodiazepinas, potentes agonistas GABAa. Hasta
65% de los pacientes responden a esta línea de manejo, pero cerca de un tercio de los
pacientes requieren un medicamento de segunda línea (Abend et al., 2010; Marik & Varon,
2004; Shorvon, 2011; Walker & Shorvon, 2009).
En la segunda línea de manejo se encuentra la Fenitoina, y de forma alternativa, el
Valproato de sodio intravenoso y el fenobarbital (Abend et al., 2010; Hunter & Young,
2012; Marik & Varon, 2004; Owens, 2010; Shorvon, 2011; Talati, White, & Coleman,
2009; Trinka, 2009). La Fenitoina es uno de los medicamentos más estudiados en estatus
epiléptico, ya que está disponible en su forma intravenosa desde 1956. Su efectividad varía
desde 44% en estudios controlados y 90% en estudios no controlados. Sus efectos adversos
incluyen flebitis química, necrosis tisular, hipotensión y arritmias cardiacas, entre otros
(Abend et al., 2010; Marik & Varon, 2004; Shorvon et al., 2008; Shorvon, 2011; Talati et
al., 2009; Treiman et al., 1998; Trinka, 2009).
Una alternativa al uso de la Fenitoina es el Valproato de sodio intravenoso, el cual está
disponible en su forma intravenosa desde 1980, y es de especial utilidad en los pacientes
con inestabilidad hemodinámica y con antecedente de enfermedades cardiovasculares. La
dosis de impregnación es de 20 – 45 mg/kg a una velocidad de impregnación de máximo 6
mg/kg/min. Tiene la ventaja de que puede administrarse a una velocidad de infusión más
alta que la Fenitoina con un riesgo menor de efectos adversos; sin embargo, si bien los
efectos adversos son poco frecuentes, son serios, incluyendo la falla hepática y la
pancreatitis, por lo que el medicamento está contraindicado en pacientes con historia de
enfermedad hepática, error del metabolismo y relativamente en polifarmacia antiepiléptica.
En la literatura se ha visto una mayor frecuencia de estos efectos adversos en menores de 2
años, por lo que por debajo de esta edad debe ser usado con mucha precaución (Abend et
al., 2010; Marik & Varon, 2004; Shorvon et al., 2008; Shorvon, 2011; Trinka, 2009). Los
estudios disponibles sugieren que el Valproato de sodio intravenoso es tan efectivo como la
Fenitoina intravenosa en el tratamiento de estatus como medicamento de segunda línea, con
una tasa de efectividad de cerca de 60%. Incluso en pacientes pediátricos se ha demostrado
una tasa alta de éxito con el uso del Valproato de sodio intravenoso en la resolución del
estatus epiléptico sin que se hayan evidenciado efectos adversos severos, pero la mayoría
de estos datos se derivan de estudios de series de casos y experiencias aisladas con el uso
de esta medicación (Alvarez, Januel, Burnand, & Rossetti, 2011; Kwan, 2010; Misra,
Kalita, & Patel, 2006; Peters & Pohlmann-Eden, 2005; Trinka, 2007; Yu et al., 2003).
124.3. ¿CÓMO FUNCIONA LA INTERVENCIÓN?
El Valproato de sodio intravenoso es un antiepiléptico de amplio espectro, útil en el manejo
de crisis generalizadas y focales y no está contraindicado para ningún tipo de crisis. Tras
más de tres décadas de su uso, aún no están completamente aclarados todos los mecanismos
de acción de esta medicación. Entre los mecanismos descritos se encuentran la potenciación
de la actividad Gabaérgica por aumento de la concentración de GABA, la disminución de la
excitación neuronal mediante la modulación de las corrientes de sodio y calcio y la
reducción de aminoácidos excitatorios como el Aspartato, pero se desconoce cuál de estos
mecanismos es el predominante en la actividad antiepiléptica (Abend et al., 2010; Marik &
Varon, 2004; McLauchlan & Robertson, 2012; Perucca, 2002; Shorvon, 2011; Trinka,
2009)
4.4. ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE ESTA REVISIÓN?
El estatus epiléptico es una condición clínica que amenaza la vida y requiere manejo y
tratamiento efectivos y oportunos. Una de las limitantes para el manejo del estatus
epiléptico en niños y para la generación de protocolos de tratamiento adecuados para esta
población, es la falta de consenso en el uso de algunos medicamentos, que aunque han sido
reportados como efectivos y seguros en el manejo de estatus de forma aislada, no cuentan
con evidencia de suficiente calidad por la dificultad en la realización de estudios en este
contexto, como sucede con el Valproato de sodio intravenoso. Se requiere evaluar la
evidencia disponible para establecer la efectividad y seguridad de medicamentos como este.
5. OBJETIVO
El objetivo de esta revisión es evaluar la efectividad del Valproato de sodio intravenoso en
el tratamiento del estado epiléptico, entendida esta como el control de crisis en los
siguientes 30 minutos tras la aplicación del medicamento y la no recurrencia de crisis en las
siguientes horas tras el tratamiento, y establecer la tolerabilidad y seguridad del Valproato
de sodio intravenoso en el tratamiento de estado epiléptico determinando la incidencia de
efectos adversos en pacientes pediátricos
136. MÉTODOS
6.1. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE
ESTA REVISIÓN
6.1.1 Tipos de estudios
Se incluyeron estudios clínicos controlados aleatorizados en los que se comparó el
Valproato de sodio intravenoso con placebo o con otro tratamiento antiepiléptico en el
manejo de estatus epiléptico en niños.
6.1.2 Tipos de participantes
Se incluyeron estudios con pacientes menores de 18 años con criterios clínicos de estado
epiléptico en cualquier estadio clínico.
6.1.3. Tipos de intervenciones
Se incluyeron estudios con al menos dos brazos, en los que se administrara a uno de los
grupos Valproato de sodio intravenoso y al otro grupo cualquier otra medicación
anticonvulsivante o placebo.
6.1.4 Tipos de desenlaces
El desenlace primario fue la efectividad de la intervención para el control del estatus
epiléptico, entendida esta como el cese completo de la actividad convulsiva dentro de los
siguientes 30 minutos tras el inicio de la medicación o si no hay evidencia
electroencefalográfica de descargas anormales en caso de que la crisis motora cese pero la
conciencia no se recupere en los siguientes 30 minutos o si no hay recurrencia de crisis en
las siguientes horas. Este fue manejado como una variable dicotómica.
El desenlace secundario fue la presencia de efectos adversos, entendidos estos como todo
efecto perjudicial y no deseado secundario al uso del medicamento, que ocurre a dosis usadas
con fines terapéuticos. Este se manejó como una variable dicotómica.
6.2. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE
LOS ESTUDIOS
Se realizaron búsquedas de los ensayos relevantes en las siguientes fuentes:
14Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of
Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library, 2012, número 9), MEDLINE (hasta
Septiembre de 2013) y EMBASE (hasta Septiembre de 2013). Adicionalmente se realizó
una búsqueda en Google académico para localizar estudios publicados en fuentes no
indexadas.
Se realizó la búsqueda con los términos “Valproic Acid”, “Status Epilepticus” y “Valproate”.
Estos se usaron como términos MeSH y como términos simples de búsqueda. No se usaron
términos referentes a los desenlaces para hacer más sensible la búsqueda y localizar el
mayor número de estudios. No se aplicaron límites de fecha ni de idioma. En los
buscadores se utilizó un filtro de tipo de publicación para encontrar ensayos clínicos y
ensayos clínicos aleatorizados.
6.3. RECOLECCIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se examinaron los títulos y resúmenes de los informes identificados a través de las
búsquedas electrónicas, para obtener una lista de posibles estudios relevantes. Dos autores
evaluaron de forma independiente todos los estudios a ser incluidos. Los desacuerdos se
resolvieron mediante una reunión de consenso.
Para la recolección de los datos y su posterior análisis se utilizó el formato que trae el
software Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.1. Copenhagen: The
Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2011.
6.3.1. Evaluación del riesgo de sesgo
Para evaluar la calidad de los estudios incluidos en la revisión, se utilizaron los criterios
descritos en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Higgins
& Green, 2011), los cuales están incluidos en la tabla de riesgo de sesgo del software
Review Manager 5.1 y que evalúan los sesgos de selección, de realización, de atrición y de
reporte. Cada tipo de sesgo se valora en tres categorías: alto riesgo de sesgo, bajo riesgo de
sesgo y riesgo incierto.
6.3.2. Extracción de los datos
Se ingresó toda la información relevante de los estudios incluidos en el formulario de
características de los estudios incluidos del software Review Manager 5.1. Esta
información incluye los detalles sobre el diseño de estudio, número de pacientes,
características demográficas, estadio clínico del estatus. También incluye los datos
referentes al método de aleatorización y asignación, detalles las intervenciones realizadas,
15forma de uso de las intervenciones y desenlaces evaluados en cada estudio. Se extrapolaron
los datos de los gráficos y tablas según fue necesario.
6.3.3. Análisis de los datos
Los datos fueron introducidos en Review Manager versión 5.1 por un revisor. Se analizó la
heterogeneidad metodológica y clínica de los estudios incluidos.
Para cada ensayo se calculó el riesgo relativo (RR) para control del estatus epiléptico en el
grupo de intervención (grupo con Valproato de sodio) en comparación con el grupo control
y los intervalos de confianza del 95% correspondientes (IC del 95%). Se evaluó la
heterogeneidad estadística en cada metanálisis calculando el T², I² y Chi². Se consideró
heterogeneidad significativa sí T² fue mayor a cero y el I² fue mayor a 30%, o si habia un
valor de p bajo (menos de 0,1) en la prueba de heterogeneidad del Chi².
Se realizaron análisis de sensibilidad para determinar el efecto de la calidad metodológica
sobre los resultados. Se determinó el nivel de significancia de todas las pruebas establecidas
con un valor de p de 0,05. No se realizó un análisis de sensibilidad para los abandonos
porque no se reportaron abandonos en los estudios.
7. RESULTADOS
7.1. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
7.1.1. Resultados de la búsqueda
Se identificaron 712 estudios potenciales a partir de la estrategia de búsqueda inicial. De
estos estudios, se identificaron 8 referencias potencialmente relevantes y se obtuvieron los
textos completos para su evaluación (ver FIGURA 1). Se excluyeron 5 referencias
(Agarwal et al., 2007; W. B. Chen et al., 2011; Chitsaz, Mehvari, Salari, Gholami, &
Najafi, 2013; Gilad et al., 2008; Misra et al., 2006) por los motivos que se describen en la
tabla CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS EXCLUIDOS (TABLA 2).
7.1.2 Estudios incluidos
Se incluyeron 3 estudios ((Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007)
que cumplieron con los criterios de inclusión para la comparación del uso de Valproato de
sodio intravenoso con otras intervenciones para el manejo de estatus epiléptico en
población pediátrica con un total de 134 pacientes (ver TABLA 1. CARACTERÍSTICAS
DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS).
16El estudio de Mehta incluyo niños con estatus refractario a Diazepam y Fenitoina (Mehta et
al., 2007). Los otros dos estudios incluyeron pacientes con estatus sin respuesta a Diazepam
(Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012).
En su estudio, Mehta uso Valproato de sodio intravenoso en dosis de 30 mg/kg, con usa
dosis adicional de 10 mg/kg si no había control con la dosis inicial, seguido de una infusión
de 5 mg/kg/hora por 6 horas. Esta intervención se comparó con Diazepam a dosis de 10
mcg/kg/min, aumentando la dosis cada 10 minutos hasta un máximo de 100 mcg/kg/min
por 6 horas. Si había fallo en la intervención con Valproato de sodio intravenoso, se usaba
Diazepam en infusión seguida de Tiopental. Si fallaba la intervención con Diazepam, se
seguía al tratamiento con Tiopental (Mehta et al., 2007). Malamiri uso en el primer grupo
de pacientes Valproato de sodio intravenoso a dosis de 20 mg/kg seguido de una infusión
de 1 mg/kg/hora, y comparo esta intervención con el uso de Fenobarbital en dosis de 20
mg/kg con dosis de mantenimiento de 5 mg/kg/día dividido en 2 dosis (Malamiri et al.,
2012). Banzali comparó las mismas intervenciones usadas en el estudio de Malamiri a las
mismas dosis, pero no se menciona la dosis de mantenimiento de los medicamentos
(Banzali et al., 2011).
Mehta determinó la efectividad del tratamiento con el número de pacientes en quienes el
estatus se controló en los primeros 30 minutos de tras la administración de la medicación, el
tiempo requerido para el control de las crisis y el control de las crisis en las siguientes 6
horas de seguimiento(Mehta et al., 2007). En el estudio de Malamiri, este desenlace se
determinó con el número de pacientes en quienes el estatus se controló en los siguientes 20
minutos tras el tratamiento sin recurrencia de crisis en la siguiente hora después de la
infusión y con el control de las crisis en las siguientes 24 horas. Además, comparó en
ambos grupos cuantos pacientes tenían control tanto en la primera hora como en las
siguientes 24 horas para determinar la tasa global de éxito con cada intervención (Malamiri
et al., 2012). En el estudio de Banzali, la efectividad se determinó con el número de
pacientes en quienes se logró control del estatus en los siguientes 20 minutos tras concluida
la infusión y con la no recurrencia de crisis en las siguientes 6 horas(Banzali et al., 2011).
Los efectos adversos se determinaron en todos los estudios. Los 3 estudios consideraron la
proporción de pacientes que desarrollaron depresión respiratoria e hipotensión arterial con
las intervenciones (Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007). Malamiri
reportó letargia y vomito como otros efectos adversos. Se encontró letargia en 3 de 30
pacientes en el grupo de Valproato y en 17 de 30 pacientes en el grupo de fenobarbital. Se
encontró vomito en 3 pacientes del grupo de Valproato y 4 pacientes del grupo de
Fenobarbital (Malamiri et al., 2012). Mehta reportó la necesidad de admisión a unidad de
cuidado intensivo como otro efecto adverso, encontrando diferencia significativa entre los
17grupos (95% en el grupo de Diazepam vs 55% en el grupo de Valproato de Sodio; p =
0,008) (Mehta et al., 2007). Banzali reporto como otros efectos adversos el aumento de
transaminasas, documentado en 3 pacientes (18%) en el grupo de Fenobarbital y 1 paciente
(6%) en el grupo de Valproato de sodio (Banzali et al., 2011).
Solo el estudio de Mehta consideró dentro de sus desenlaces la sobrevida y el estado
neurológico de los pacientes, sin encontrar diferencia estadística entre los grupos (p =
0,93). Se encontró buen pronóstico neurológico en 27% (11/40) de todos los pacientes,
25% (5/20) en el grupo de Valproato de sodio y 30% (6/20) en el grupo de Diazepam. 21
pacientes en total tuvieron un pronóstico neurológico aceptable (52,5%), 11 en el grupo de
Valproato de sodio y 10 en el grupo de Diazepam (55% vs 50%). Un pronóstico
neurológico malo se encontró en 20% de todos los pacientes con igual proporción en ambos
grupos. 7 pacientes fallecieron, 3 en el grupo de Diazepam y 4 en el grupo de Valproato de
sodio, por razones directamente relacionadas con la etiología del estatus epiléptico (Mehta
et al., 2007).
7.2. RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
Todos los estudios incluidos fueron ensayos clínicos aleatorizados. El estudio de Banzali no
aporta toda la información necesaria para establecer el riesgo de sesgo de realización. Por
lo demás, los estudios aportaron información suficiente para la evaluación de los riesgos de
sesgos.
7.2.1. Aleatorización y asignación
Dos de los estudios usaron para la generación de la secuencia de aleatorización una tabla de
números aleatorios (Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012). El estudio adicional uso el
método de bloques para la aleatorización de los pacientes (Mehta et al., 2007).
En cuanto a la asignación, en el estudio de Malamiri se encubrió la asignación usando
empaques de medicamentos iguales (Malamiri et al., 2012). En el estudio de Metha se
usaron sobres sellados (Mehta et al., 2007). En el estudio de Banzali no se especifica el
modo de encubrimiento de la asignación (Banzali et al., 2011).
7.2.2. Cegamiento
En cuanto al cegamiento, en el estudio de Banzali solo se menciona que los pacientes
estaban cegados a la intervención, pero no se especifica el cegamiento del evaluador
(Banzali et al., 2011). En el estudio de Mehta no se especifica cómo se realizó el
cegamiento de los participantes, el personal participante o los evaluadores (Mehta et al.,
182007). Solo el estudio de Malamiri reporto el cegamiento a la intervención de todo el
personal participante y del evaluador de los desenlaces (Malamiri et al., 2012).
7.2.3. Datos de resultado incompletos (atrición)
Ninguno de los estudios incluidos en la presente revisión sistemática reporto pérdidas
durante la realización del estudio(Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012; Mehta et al.,
2007).
7.2.4. Reporte selectivo de los resultados
Todos los estudios reportaron resultados en relación con todos los enlaces propuestos en los
métodos (Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007).
7.2.5. Otras fuentes de sesgo
No se identificaron fuentes adicionales de sesgo en ninguno de los estudios incluidos.
7.3. EFECTO DE LA INTERVENCIÓN
7.3.1. Desenlace primario
7.3.1.1. Control de crisis a los 30 minutos de iniciada la medicación
Todos los estudios incluidos evaluaron este desenlace (Banzali et al., 2011; Malamiri et al.,
2012; Mehta et al., 2007) con un total de 67 pacientes en cada grupo.
No se encontró una diferencia significativa en cuanto a la efectividad de las medicaciones
usadas en cuanto al control de crisis en los primeros 30 minutos (Riesgo Relativo 1.01; IC
95% 0,92-1.11) (Tau² = 0.00; Chi² = 1.30, [P = 0.52]; I² = 0%) (FIGURA 2). El único
estudio que evaluó el tiempo total requerido para el control de las crisis, fue el estudio de
Mehta, con un tiempo medio de control de crisis de 8,8+/- 7,4 minutos con el Valproato de
sodio intravenoso, frente a 26,6 +/-26,7 minutos con el Diazepam (p<0,001).
7.3.1.2. No recurrencia de las crisis
En cuanto a la recurrencia de las crisis, todos los estudios expusieron resultados en torno a
este desenlace, con un total de 60 pacientes en el grupo de tratamiento con Valproato de
sodio intravenoso y 56 pacientes en el grupo de tratamiento con otros medicamentos. Mehta
reportó este desenlace en las siguientes 6 horas tras iniciado el tratamiento (Mehta et al.,
2007). En el estudio de Banzali, se reportó la recurrencia de crisis en 12 horas (Banzali et
al., 2011). Malamiri reportó las tasas de recurrencia en 24 horas (Malamiri et al., 2012).
19Se encontró una tendencia a favor del uso de Valproato de sodio intravenoso, sin
significancia estadística (Riesgo Relativo 1.27; IC 95% 0.89-1.83). Sin embargo, existía
heterogeneidad importante entre los estudio incluidos (Análisis de Heterogeneidad: Tau² =
0.04; Chi² = 3.47, [P = 0.18]; I² = 42%) (FIGURA 3). Al retirar el estudio causante de la
heterogeneidad (Malamiri et al., 2012) y realizar de nuevo el meta análisis (Banzali et al.,
2011; Mehta et al., 2007) (33 pacientes en total), se encontró una tendencia menor a favor
del Valproato de sodio intravenoso sin diferencia estadísticamente significativa (Riesgo
Relativo 1.09; IC 95% 0,79-1,51) (Análisis de Heterogeneidad: Tau² = 0.00; Chi² = 0.56, [P
0.46]; I² = 0%) (FIGURA 4).
7.3.2. Desenlaces secundarios
7.3.2.1. Presencia de efectos adversos
Todos los estudios expusieron resultados sobre la presencia de efectos adversos durante el
tratamiento (Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007), con un total de
67 pacientes en cada grupo.
Se encontró una menor proporción de efectos adversos con el uso de Valproato de sodio
intravenoso, con una diferencia estadísticamente significativa (Riesgo Relativo 0.28; IC
95% 0.12-0.67) (Análisis de Heterogeneidad: Tau² = 0.19; Chi² = 2.71, [P = 0.26]; I² =
26%) (FIGURA 5).
7.3.2.2. Hipotensión arterial
Dos estudios (Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007) reportaron tasas de hipotensión en
los grupos de tratamiento.
Hubo una tendencia a menores tasas de hipotensión con el uso del Valproato de sodio
intravenoso, aunque sin diferencia estadística (Riesgo Relativo 0.32; IC 95% 0.00-25.15).
Se encontró una heterogeneidad importante entre los estudio incluidos (Análisis de
Heterogeneidad: Tau² = 7,58; Chi² = 4.31, [P = 0.04]; I² = 77%), no susceptible de ajuste
(FIGURA 6).
7.3.2.3. Depresión respiratoria
Todos los estudios expusieron resultados sobre la presencia de depresión respiratoria
durante el tratamiento (Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007).
Se encontró una menor proporción de depresión respiratoria con el uso del Valproato de
sodio intravenoso sin diferencia estadísticamente significativa (Riesgo Relativo 0.22; IC
95% 0.05-1.03) (Análisis de Heterogeneidad: Tau² = 0.01; Chi² = 2.01, [P = 0.37]; I² = 1%)
(FIGURA 7).
208. DISCUSIÓN
8.1. RESUMEN DE LOS PRINCIPALES RESULTADOS
Los resultados de esta revisión muestran que, en el manejo de estatus epiléptico, el
Valproato de sodio intravenoso es tan efectivo como el Fenobarbital como medicamento de
segunda línea (Banzali et al., 2011; Malamiri et al., 2012) y tan efectivo como el Diazepam
como medicamento de tercera línea (Mehta et al., 2007), asociándose su uso a tasas
menores de efectos adversos.
8.2. EXHAUSTIVIDAD Y APLICABILIDAD DE LA EVIDENCIA
Se identificaron y revisaron todos los estudios controlados aleatorizados que comparan la
efectividad y seguridad Valproato de sodio intravenoso frente a otras medicaciones o
intervenciones para el manejo de estatus epiléptico en población pediátrica en las fechas de
búsqueda establecida, los cuales permitieron cumplir con el objetivo de esta revisión y
contestar la pregunta de investigación. Aun cuando el número de estudios que cumplían los
criterios de inclusión era bajo, reunía toda la evidencia disponible en torno al tema.
Las poblaciones incluidas en los estudios fueron homogéneas en términos demográficos,
incluyendo niños entre 5 meses y 16 años con estatus epiléptico, lo que permite aplicar las
conclusiones de esta revisión a la población pediátrica. Del mismo modo, los estudios
evaluaron todos los desenlaces y, excepto por el tiempo considerado para la evaluación de
recurrencia de crisis, la forma de evaluación de dichos resultados no vario
significativamente entre los estudios.
Ahora bien, las dosis de medicamentos usadas se encuentran dentro de las dosis
terapéuticas descritas en la literatura (Abend et al., 2010; McLauchlan & Robertson, 2012;
Shorvon, 2011). Sin embargo, en dos de los estudios se usó Valproato de sodio intravenoso
en infusión (Malamiri et al., 2012; Mehta et al., 2007), modo de uso que no es frecuente en
nuestro servicio de urgencias. Por otra parte, La comparación de efectividad y seguridad del
Valproato de sodio intravenoso se hace frente a medicamentos como Fenobarbital y
Diazepam, que no son de uso rutinario en nuestros pacientes en el manejo de estatus. Estas
dos condiciones podrían limitar la extrapolación de resultados a nuestra práctica diaria.
218.3. CALIDAD DE LA EVIDENCIA
Esta revisión incluyo 3 estudios controlados aleatorizados con 134 pacientes pediátricos
comparando el uso de Valproato de sodio intravenoso con otras intervenciones
farmacológicas en estatus epiléptico.
De los 3 estudios incluidos, dos tienen un alto riesgo de sesgo de detección por no
cegamiento del evaluador del desenlace (Banzali et al., 2011; Mehta et al., 2007). El
estudio de Banzali además tiene un riesgo alto de selección por no encubrimiento de la
asignación (Banzali et al., 2011), y el estudio de Mehta, tiene alto riesgo de sesgo de
realización por no cegamiento de los participantes y el personal implicado en la realización
del estudio (Mehta et al., 2007).
8.4. SESGOS POTENCIALES EN EL PROCESO DE REVISIÓN
En la presente revisión se utilizó una estrategia exhaustiva de búsqueda y la selección de
los estudios se basó en la propuesta por la última versión del manual Cochrane (Higgins &
Green, 2011), que incluyó la búsqueda en bases de datos y en publicaciones no indexadas
(literatura gris). Esto hace improbable que algún estudio relevante de alta calidad sobre el
uso de Valproato de sodio intravenoso en estatus epiléptico en niños haya quedado
excluido.
Es importante considerar, sin embargo, que en dos de los estudios se incluyeron niños con
estatus refractario a benzodiazepinas, es decir evaluando la efectividad y seguridad del
Valproato de sodio intravenoso como segunda línea de tratamiento (Banzali et al., 2011;
Malamiri et al., 2012), mientras que, el tercer estudio, incluyo pacientes pediátricos con
estatus epiléptico refractario al uso de benzodiazepinas y Fenitoina, es decir, evaluando la
efectividad y seguridad del Valproato de sodio intravenoso como medicamento de tercera
línea (Mehta et al., 2007), sin embargo el análisis se realiza de forma global, sin considerar
el momento de inclusión del medicamento, lo cual puede convertirse en una causa de sesgo.
Una segunda fuente de sesgo posible es que, si bien las dosis de Valproato de sodio
intravenoso no difieren significativamente entre los estudios y se encuentran dentro de las
recomendadas por la literatura (Abend et al., 2010; McLauchlan & Robertson, 2012;
Shorvon, 2011), las formas de administración de la medicación difieren en los tres estudios,
sin embargo no se analizó de forma independiente, por el número tan reducido de estudios,
el efecto de cada protocolo de administración.
228.5. ACUERDOS Y DESACUERDOS CON OTROS ESTUDIOS Y
REVISIONES.
Hasta la fecha no ha sido publicado ningún protocolo ni ninguna revisión que evalué la
efectividad y seguridad del Valproato de sodio intravenoso en población pediátrica. Se han
publicado dos revisiones sistemáticas en torno al uso de Valproato de sodio intravenoso
para estatus epiléptico incluyendo pacientes de todas las edades. La revisión sistemática de
Liu et al (Liu, Wu, Chen, Ma, & Su, 2012) concluyó, con base en el análisis de la evidencia
de 5 estudios incluidos, que no hay diferencia significativa en el control de estatus
epiléptico cuando se compra el Valproato de sodio intravenoso con Fenitoina, Diazepam o
Levetiracetam. Brigo et al, en su revisión sistemática, que incluyó 4 de los estudios
analizados por Liu et al y un estudio adicional de publicación posterior a la publicación de
la primera revisión, concluyó además que el Valproato de sodio intravenoso tiene mejor
tolerabilidad que Fenitoina en el tratamiento de estatus epiléptico generalizado sin
diferencias estadísticamente significativas en términos de efectividad (Brigo, Storti, Del
Felice, Fiaschi, & Bongiovanni, 2012).
Los estudios clínicos controlados incluidos en estas revisiones incluyen predominantemente
adultos. Solo dos de ellos incluyen pacientes pediátricos, sin embargo, la no discriminación
de la información de este grupo etario impide la evaluación de los resultados en esta
población de forma aislada. Misra et al, mostraron en un estudio aleatorizado en el que
comparaban Valproato de sodio intravenoso y Fenitoina vía intravenosa usados en el
manejo de estatus, que el Valproato de sodio intravenoso fue más efectivo tanto como
medicamento de primera línea (66% vs 42%) como de segunda línea (79% vs 25%); sin
embargo tiene algunas limitaciones metodológicas que limitan su extrapolación a la
práctica clínica habitual (Misra et al., 2006). Otro estudio aleatorizado que comparaba
Valproato de sodio intravenoso y Fenitoina como tratamiento de segunda línea en el
manejo de estatus, realizado por Agarwal y colaboradores, mostro que aunque no había
diferencia significativa en la efectividad de los dos medicamentos para el control del estatus
(88% vs 84%), se evidencio una tendencia hacia una menor proporción de efectos adversos
en el grupo asignado al uso de Valproato de sodio intravenoso sin diferencia significativa
en este aspecto (Agarwal et al., 2007).
En general, los datos que apoyan el uso de Valproato de sodio intravenoso en el manejo de
estatus epiléptico se derivan de estudios con diferentes diseños realizados en adultos, con
resultados coincidentes en las diferentes investigaciones: El Valproato de sodio intravenoso
es tan efectivo como otros tratamientos en estatus epiléptico, en general con tasas menores
de efectos adversos y un perfil de seguridad adecuado (Alvarez et al., 2011; L. Chen et al.,
232010; W. B. Chen et al., 2011; Gilad et al., 2008; Peters & Pohlmann-Eden, 2005; Trinka,
2007). Recientemente Yasiry y Shorvon realizaron un meta análisis de los estudios
disponibles, tanto prospectivos como retrospectivos, para evaluar la efectividad relativa de
cinco medicamentos antiepilépticos en el tratamiento del estatus epiléptico refractario a
benzodiazepinas. Con base en el análisis de 8 estudios que incluían 251 pacientes con
estatus epiléptico sin respuesta a benzodiazepinas, se encontró una efectividad del
Valproato de sodio intravenoso de 75,7% (IC95% 63,7% - 84,8%) para control de crisis,
siendo superior al Levetiracetam, Fenobarbital y Fenitoina, que tenían efectividades de
68.5%, 73.6% y 50,2%, respectivamente (Yasiry & Shorvon, 2013).
No existen muchos estudios en cuanto al uso de Valproato de sodio intravenoso en el
manejo de estatus en población pediátrica, especialmente dadas las complicaciones éticas
que implica la realización de estudios clínicos controlados en esta condición. Sin embargo,
existen descripciones en la literatura que dan indicios de la utilidad del Valproato de sodio
intravenoso en estatus epiléptico en este grupo de edad. Un estudio retrospectivo realizado
por Yu et al, que incluyó información de 40 pacientes pediátricos con estatus epiléptico o
crisis epilépticas repetitivas manejados con Valproato de sodio intravenoso, reportó control
de crisis en los primeros 20 minutos en 95,5%, sin efectos adversos reportados en esta
población(Yu et al., 2003). En el estudio de Rai et al, se aleatorizaron 100 pacientes
pediátricos con un segundo episodio de crisis focal o generalizada que requirieran
tratamiento intravenoso para recibir Fenitoina o Valproato de sodio intravenoso, bien como
primera o segunda línea de tratamiento. No se encontraron diferencias significativas en la
efectividad en el control del estatus (97% de efectividad en el grupo con Fenitoina vs 93%
de efectividad en el grupo con Valproato de sodio intravenoso, p= 0,345) o en la
presentación de efectos secundarios, aunque si hubo diferencia significativa en el tiempo de
recuperación de la conciencia en los dos grupos de pacientes (media de 135 minutos en el
grupo con Fenitoina vs 52,33 minutos en el grupo con Valproato de sodio intravenoso,
p=0,01). En este estudio, sin embargo, no se discriminan los datos correspondientes a
pacientes con criterios de estatus epiléptico y los resultados incluyen crisis de cualquier
duración(Rai, Aggarwal, Mittal, & Sharma, 2011). En Taiwan, Chang et al reportaron su
experiencia en el uso de Valproato de sodio intravenoso en 137 niños, concluyendo que
esta medicación es efectiva y segura en el control de crisis, sin reportes de efectos adversos
de importancia y tasas de control de crisis de 71% (Chang et al., 2010).
Actualmente se encuentra en proceso de realización un estudio clínico de comparación de
efectividad, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para comparar la eficacia y
tolerabilidad de Fosfenitoina, Valproato de sodio y Levetiracetam, en tres grupos de edad
(2 a 18 años, 19 a 65 años y mayores de 65 años), en el manejo de estatus epiléptico
refractario a benzodiazepinas (Bleck et al., 2013), mejorando la evidencia disponible en
24torno al manejo farmacológico del estatus epiléptico, y específicamente, en torno al papel
del Valproato de sodio intravenoso en esta condicion.
9. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
9.1. IMPLICACIONES PARA LA PRÁCTICA
La evidencia actual y los resultados de esta revisión permiten afirmar que el Valproato de
sodio intravenoso es tan efectivo como el Fenobarbital y el Diazepam en el tratamiento de
segunda y tercera línea del estatus epiléptico en la población pediátrica, respectivamente,
sin diferencia estadística en términos de efectividad. Sin embargo, el uso de Valproato de
sodio intravenoso se asocia con un mejor perfil de seguridad dado por una tasa menor de
efectos adversos en comparación con las otras medicaciones. Estas afirmaciones son
aplicables a niños mayores de 2 años en el caso de estatus epiléptico refractario a
benzodiazepinas, y a niños mayores de 5 meses hasta los 12 años en caso del estatus
epiléptico refractario a benzodiazepinas y Fenitoina, respectivamente.
9.2. IMPLICACIONES PARA LA INVESTIGACIÓN
Son pocos los estudios controlados que evalúen, en general, la efectividad y seguridad de
medicaciones usadas en condiciones agudas y urgentes como es el caso del estatus
epiléptico, dadas las implicaciones éticas de este tipo de estudios. Este hecho se ve
reflejado en los resultados de la presente revisión, con un numero bajo de estudios
disponibles que permitan establecer resultados definitivos en torno a la efectividad y
seguridad del Valproato de sodio intravenoso para el manejo del estatus epiléptico en niños.
Este es entonces un campo de investigación importante aún no explotado, susceptible de ser
fuente de nuevos conocimientos en cuanto al manejo del estatus epiléptico y que permita la
generación de protocolos más seguros y efectivos para la población pediátrica.
25REFERENCIAS
Abend, N. S., Gutierrez-Colina, A. M., & Dlugos, D. J. (2010). Medical treatment of
pediatric status epilepticus. Seminars in pediatric neurology, 17(3), 169–75.
Agarwal, P., Kumar, N., Chandra, R., Gupta, G., Antony, A. R., & Garg, N. (2007).
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29FIGURAS
FIGURA 1. FLUJOGRAMA DE LA BÚSQUEDA
30FIGURA 2. CONTROL DE CRISIS A LOS 30 MINUTOS
FIGURA 3. NO RECURRENCIA DE LAS CRISIS (todos los estudios
incluidos)
FIGURA 4. NO RECURRENCIA DE LAS CRISIS (excluido estudio
causante de heterogeneidad)
31FIGURA 5. PRESENCIA DE EFECTOS ADVERSOS
FIGURA 6. HIPOTENSIÓN
FIGURA 7. DEPRESIÓN RESPIRATORIA
32FIGURA 8. VALORACIÓN DE LOS AUTORES DEL RIESGO DE
SESGO DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS EN LA REVISIÓN
33TABLAS
TABLA 1. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
Mehta 2007
Métodos Estudio clínico controlado Aleatorización por bloques en sobres sellados. Sin cegamiento
Participantes 40 Niños entre 5 meses y 12 años con estatus epiléptico (> 30 minutos, 2 o más crisis) refractario a
DZP + PHT
Excluidos enfermedad metabólica y menores de 3 meses
Intervenciones Grupo 1 N=20 Valproato de sodio 30 mg/Kg + 10 mg/Kg a los 10 min si no había control. Infusión 5
mg/Kg/hora por 6 horas, destete progresivo. Mantenimiento 30 mg/Kg día. Si fallo = Diazepam
infusión y luego Tiopental
Grupo 2 N=20 Diazepam 10 mcg/Kg/min aumento cada 10 min máximo 100 mcg/Kg/min por 6
horas, destete progresivo. Mantenimiento 30 mg/Kg día. Si fallo = Tiopental
Resultados Pacientes en quienes el estatus se controló en los primeros 30 minutos de administración de la
medicación
VPA 16/20 (80%) vs DZP 17/20 (85%)
Tiempo requerido para controlar estatus
VPA 8,8+/- 7,4 min vs DZP 26,6 +/-26,7 min (p<0,001)
Control de crisis en las siguientes 6 horas. Crisis durante la evolución
VPA 8/16 (50%) vs DZP 8/17 (40%)
Hipotensión que requirió Vasopresores
VPA 0/20 vs DZP 12/20 (40%)
Depresión respiratoria que requirió IOT
VPA 0/20 vs DZP 10/20 (60%)
Ingreso a UCI
VPA 11/20 (55%) vs DZP 19/20 (95%)
Resultado neurológico
Bueno VPA 5/20 (25%) vs DZP 6/20 (30%); Regular VPA 11/20 (55%) vs DZP 10/20 (50%); Malo
VPA 4/20 (20%) vs DZP 4/20 (20%)
Notas Grupos comparables
Causa más frecuente neuroinfección
20% dx previo de epilepsia
Riesgo de sesgo
Evaluación de
Sesgo Soporte de la evaluación
los autores
Generación de la secuencia de aleatorización Bajo Riesgo
(Sesgo de Selección) Aleatorizados usando método de bloques
Encubrimiento de la Asignación (Sesgo de Incierto Se usaron sobres sellados, los cuales se abrieron luego
Selección) de que el paciente fue incluido
Cegamiento de los participantes y el personal Alto Riesgo
(Sesgo de Realización) No se especifica en el texto
Cegamiento del evaluador del desenlace Alto Riesgo No se especifica en el texto
34(Sesgo de Detección)
Datos de desenlaces incompletos (sesgo de Bajo Riesgo
No se reportaron perdidas
atrición )
Reporte de Resultados Selectivo (Sesgo de Bajo Riesgo Se reportan todos los descerases planteados en los
Reporte) métodos
Banzali 2011
Métodos Estudio clínico controlado, aleatorización mediante tabla de números aleatorios. Pacientes cegados a
la intervención pero no los tratantes.
Participantes 34 Niños de 2 a 18 años con estatus epiléptico (> 5 minutos, 2 crisis sin recuperación de conciencia)
sin respuesta a DZP
Se excluyeron gestantes, enfermedad hepática, encefalopatía metabólica, pacientes inestables
hemodinámicamente, estatus epiléptico mioclónico, historia de sangrado, trombocitopenia,
requerimiento de intervención quirúrgica inmediata, contraindicación de tratamiento
Intervenciones Grupo 1 N=17 Valproato 20 mg/Kg Max 6 mg/Kg/min
Grupo 2 N=17 Fenobarbital 20 mg/Kg Max 1 mg/Kg/min
Resultados Control de crisis en los siguientes 30 minutos tras concluida la infusión
Todos los pacientes en ambos grupos
No recurrencia de crisis en 12 horas
VPA 14/17 (82%) vs PB 12/17 (70%)
Eventos adversos
Aumento transaminasas VPA 1/17 (6%) vs PB 3/17 (18%)
Depresión respiratoria VPA 1/17 (6%) vs PB 2/17 (12%)
hipotensión ninguno
Notas Grupo 1 vs grupo 2 = mayor edad 8,06+/-5,41 años vs 5,53+/-3,79 años
Causa más frecuente neuroinfección
Poca claridad en la medición de los desenlaces
Riesgo de sesgo
Evaluación de los
Sesgo Soporte de la evaluación
autores
Generación de la secuencia de aleatorización Bajo Riesgo Se generó secuencia con tabla de números
(Sesgo de Selección) aleatorios
Encubrimiento de la Asignación (Sesgo de Alto Riesgo
No se especifica en el texto
Selección)
Cegamiento de los participantes y el personal Incierto
Solo especifica que los pacientes eran cegados
(Sesgo de Realización)
Cegamiento del evaluador del desenlace Alto Riesgo
No se especifica en el texto
(Sesgo de Detección)
Datos de desenlaces incompletos (sesgo de Bajo Riesgo
No se reportan perdidas de pacientes
atrición )
Reporte de Resultados Selectivo (Sesgo de Bajo Riesgo
Se reportan todos los desenlaces evaluados
Reporte)
35Malamiri 2012
Métodos Estudio clínico controlado, aleatorización con tabla de números aleatorios, Intervención ciega por re
empaque de la medicación
Participantes 60 niños mayores de 2 años con estatus epiléptico (>5 min) sin respuesta a DZP
Excluidos historia de reacción adversa a VPA, historia de sangrados, trombocitopenia, Enf hepática,
hipotensión, sincope, alteraciones ritmo cardiaco, uso a dosis alta de Lamotrigina
Intervenciones Grupo 1 N=30 Valproato de sodio 20 mg/Kg infusión Max 5 – 6 mg/Kg/min. Mantenimiento 1
mg/Kg/hora.
Grupo 2 N=30 Fenobarbital 20 mg/Kg infusión Max 100 mg/min. Mantenimiento 5 mg/kg/día en 2
dosis
Resultados Control de crisis en los siguientes 20 minutos tras tratamiento, sin nuevas crisis en la siguiente
hora
VPA 27/30 (90%) vs PB 23/30 (77%)
Control de crisis en las siguientes 24 horas en los controlados en la primera hora
VPA 23/27 (85%) PB 11/23 (48%) p<0,001
Tasa global de éxito (1 + 2)
VPA 23 (77%) vs PB 11 (37%) p<0,001
Efectos adversos
VPA 7/30 (24%) vs PB 22/30 (74%) p<0,001
-Letargia VPA 3/30 vs PB 17/30
-Vomito VPA 3/30 vs PB 4/30
-Hipotensión VPA 1/30 vs PB 0/30
-Depresión respiratoria VPA 0/30 vs PB 1/30
Notas Grupos comparables
Ningún evento adverso fue grave
Riesgo de sesgo
Evaluación de
Sesgo Soporte de la evaluación
los autores
Generación de la secuencia de Bajo Riesgo
aleatorización (Sesgo de Selección) Secuencia con tabla de números aleatorios
Encubrimiento de la Asignación (Sesgo de Bajo Riesgo
Selección) Medicamentos empacados iguales
Cegamiento de los participantes y el Bajo Riesgo
Todo el personal fue ciego a la intervención
personal (Sesgo de Realización)
Cegamiento del evaluador del desenlace Bajo Riesgo El médico que evaluó los desenlaces está ciego a la
(Sesgo de Detección) intervención
Datos de desenlaces incompletos (sesgo de Bajo Riesgo
No se reportaron perdidas
atrición )
Reporte de Resultados Selectivo (Sesgo de Bajo Riesgo
Se reportaron todos los desenlaces evaluados
Reporte)
36TABLA 2. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS EXCLUIDOS
Agarwal 2007
Razón de la Exclusión Estudio realizado en adultos y niños. No se pudo acceder a los
datos independientes de la población pediátrica incluida.
Gilad 2008
Razón de la Exclusión Estudio realizado exclusivamente en población adulta.
Misra 2008
Razón de la Exclusión Estudio realizado en adultos y niños. No se pudo acceder a los
datos independientes de la población pediátrica incluida.
Chen 2011
Razón de la Exclusión Estudio realizado exclusivamente en población adulta
Chitsaz 2013
Razón de la Exclusión Estudio realizado en adultos y niños. Población mínima de niños
y solo por encima de los 14 años. No se pudo acceder a los datos
independientes de la población pediátrica incluida.
37TABLA 3. RESUMEN DE LOS RESULTADOS
Desenlaces Primarios.
Desenlace Estudios Pacientes Método estadístico Efecto Estimado
Control de crisis a los 30 Risk Ratio (M-H,
3 134 1.01 [0.92, 1.11]
minutos Random, 95% CI)
No recurrencia de la Crisis Risk Ratio (M-H,
3 116 1.27 [0.89, 1.83]
(Todos los estudios) Random, 95% CI)
No recurrencia de la Crisis
Risk Ratio (M-H,
(excluido estudio causante 2 66 1.09 [0.79, 1.51]
Random, 95% CI)
de heterogeneidad)
Desenlaces secundarios
Desenlace Estudios Pacientes Método estadístico Efecto Estimado
Presencia de Eventos
Risk Ratio (M-H,
Adversos 3 134 0.28 [0.12, 0.67]
Random, 95% CI)
Hipotensión Risk Ratio (M-H,
3 134 0.32 [0.00, 25.15]
Random, 95% CI)
Depresión respiratoria Risk Ratio (M-H,
3 134 0.22 [0.05, 1.03]
Random, 95% CI)
38