Evaluación de la asociación entre la exposición a anestesia general en niños menores de cinco años y alteraciones del neurodesarrollo. Revisión sistemática
Autor: Ospina Serrano, Alejandro
Asesor: Vallejo Ortega, María Teresa (Thesis advisor)
Fecha: 2017
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: En la última década, a través de estudios observacionales, se ha intentado establecer una asociación entre exposición a la anestesia general a temprana edad con alteraciones del neurodesarrollo en edades posteriores. Métodos: Hemos realizado una revisión sistemática para establecer la asociación entre la exposición a AG en niños menores de cinco años y alteraciones del neurodesarrollo, la búsqueda la realizamos a partir de bases de datos como Medline y EMBASE. Los desenlaces a evaluar fueron trastorno de hiperactividad y déficit de atención, desórdenes del espectro autista, retraso global del desarrollo y discapacidad del aprendizaje. Se incluyeron tanto estudios prospectivos controlados y aleatorizados, como estudios observacionales. Resultados: Los resultados fueron expuestos a través de síntesis narrativa, la mayoría de estudios evaluaron la exposición a la AG antes de los 3 años, se observó un mayor impacto de dicha exposición, sobre algunos dominios específicos del neurodesarrollo; no se encontró asociación entre exposición a AG con menor desempeño académico. Al parecer las exposiciones múltiples a la AG puede aumentar el riesgo de desarrollar déficit en algunos campos del aprendizaje, como también el desarrollo de desórden de hiperactividad y déficit de atención. Conclusiones: Existe posible asociación entre exposición a AG antes de los cinco años, con algunos dominios del neurodesarrollo, como lo es la cognición y el lenguaje; y la exposición múltiple puede aumentar el riesgo de desarrollar alteraciones del neurodesarrollo. Se necesitan estudios prospectivos que nos permitan establecer la relación causal entre exposición a AG y alteraciones del neurodesarrollo.

EVALUACIÓN DE LA ASOCIACIÓN ENTRE LA EXPOSICIÓN A ANESTESIA
GENERAL EN NIÑOS MENORES DE CINCO AÑOS Y ALTERACIONES DEL
NEURODESARROLLO
REVISIÓN SISTEMÁTICA
Alejandro Ospina Serrano
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía
Bogotá, Colombia
2017EVALUACIÓN DE LA ASOCIACIÓN ENTRE LA EXPOSICIÓN A ANESTESIA
GENERAL EN NIÑOS MENORES DE CINCO AÑOS Y ALTERACIONES DEL
NEURODESARROLLO
REVISIÓN SISTEMÁTICA
Alejandro Ospina Serrano
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Anestesiología y Reanimación
Tutor académico:
Dr. José Francisco Valero
Asesora Metodológica:
Dra. María Teresa Vallejo
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía
Bogotá, Colombia
2017Dedicatoria
A mi esposa, por su constante apoyo durante
el desarrollo de mis proyectos y a mi hija Salomé, que
es la motivación permanente de todos mis planes.Agradecimientos
Un agradecimiento especial a la Dra María Teresa Vallejo, Docente Auxiliar de la Carrera
de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, por su invaluable
aporte en la asesoría metodológica del trabajo.Resumen y Abstract V
Resumen
Introducción: En la última década, a través de estudios observacionales, se ha intentado
establecer una asociación entre exposición a la anestesia general a temprana edad con
alteraciones del neurodesarrollo en edades posteriores.
Métodos: Hemos realizado una revisión sistemática para establecer la asociación entre la
exposición a AG en niños menores de cinco años y alteraciones del neurodesarrollo, la
búsqueda la realizamos a partir de bases de datos como Medline y EMBASE. Los
desenlaces a evaluar fueron trastorno de hiperactividad y déficit de atención, desórdenes
del espectro autista, retraso global del desarrollo y discapacidad del aprendizaje. Se
incluyeron tanto estudios prospectivos controlados y aleatorizados, como estudios
observacionales.
Resultados: Los resultados fueron expuestos a través de síntesis narrativa, la mayoría de
estudios evaluaron la exposición a la AG antes de los 3 años, se observó un mayor impacto
de dicha exposición, sobre algunos dominios específicos del neurodesarrollo; no se
encontró asociación entre exposición a AG con menor desempeño académico.
Al parecer las exposiciones múltiples a la AG puede aumentar el riesgo de desarrollar
déficit en algunos campos del aprendizaje, como también el desarrollo de desórden de
hiperactividad y déficit de atención.
Conclusiones: Existe posible asociación entre exposición a AG antes de los cinco años,
con algunos dominios del neurodesarrollo, como lo es la cognición y el lenguaje; y la
exposición múltiple puede aumentar el riesgo de desarrollar alteraciones del
neurodesarrollo. Se necesitan estudios prospectivos que nos permitan establecer la
relación causal entre exposición a AG y alteraciones del neurodesarrollo.
Palabras clave: Anestesia general, neurodesarrollo, estudios observacionales, niños,
dominiosVI
Abstract
Introduction: In the last decade, through observational studies, an attempt has been made
to establish an association between exposure to general anesthesia at an early age with
neurodevelopmental alterations at later ages.
Methods: We performed a systematic review to establish the association between
exposure to GA in children under five years and neurodevelopmental disorders, the search
was done from databases such as Medline and EMBASE. The outcomes to be assessed
were attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorders, overall
developmental delay and learning disability. We included both prospective controlled and
randomized studies, as well as observational cohort studies.
Results: The results were exposed through narrative synthesis, most studies evaluated
the exposure to GA before age 3, a greater impact of such exposure was observed, on
some specific domains of neurodevelopment; No association was found between AG
exposure and poor academic performance.
It appears that multiple exposures to GA may increase the risk of developing deficits in
some fields of learning, as well as the development of hyperactivity disorder and attention
deficit disorder.
Conclusions: There is a possible association between AG exposure before the age of five,
with some domains of neurodevelopment, such as cognition and language; and multiple
exposure may increase the risk of developing neurodevelopmental disorders. We need
prospective studies that allow us to establish the causal relationship between exposure to
GA and alterations of neurodevelopment.
Key words: General anesthesia, neurodevelopment, observational studies, children,
domainsContenido
Contenido
Pág.
Resumen………………………………………………………………………………………….V
Abstract …………………………………………………………………………………………VI
Lista de figuras ............................................................................................................ VIII
Lista de tablas ............................................................................................................... IX
Lista de abreviaturas ...................................................................................................... X
Introducción .................................................................................................................... 1
Descripción de la condición
Descripción de la exposición
Cómo la exposición podría actuar
Por qué es importante realizar esta revisión
Objetivos
1. Capítulo 1 .................................................................................................................. 6
1.1 Métodos ……………………………………………………...……………………… 6
1.1.1 Criterios de elegibilidad de los estudios para esta revisión. …………… … . ….6
1.1.2 Metodología de búsqueda para la identificación de estudios …………………7
1.1.3 Recolección de datos y análisis……….……………………………………………..8
2. Capítulo 2 ................................................................................................................ 11
2.1 Resultados ........................................................................................................ 11
2.1.1 Descripción de los estudios ........................................................................... 11
2.1.2 Riesgo de sesgos de los estudios incluidos ................................................... 18
2.1.3 Efecto de las intervenciones .......................................................................... 21
3. Capítulo 3 ................................................................................................................ 26
3.1 Discusión
4. Conclusiones ......................................................................................................... 28
A. Anexo 1: Estrategia de búsqueda ......................................................................... 29
B. Anexo 2: Estudios excluidos ................................................................................. 34
Bibliografía .................................................................................................................... 35VIII
Lista de figuras
Pág.
Figure 1. Diagrama PRISMA para la selección de artículos…………………. 11Contenido
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. Características de los estudios incluidos ………………………………… 14
Tabla 2. Resumen de la calificación del riesgo de sesgos del estudio prospectivo,
controlado y aleatorizado ………………………………………………………………. 19
Tabla 3. Resumen de la calificación del riesgo de sesgos de los estudios
observacionales ………………………………………………………………………….. 20Contenido
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
AG Anestésicos generales
DSM-5 Manual Diagnóstico y Estadístico de Desórdenes mentales
DHDA Desorden de hiperactividad y déficit de atención DHDA
CDC Centro para el Control y Prevención de la Enfermedad
CELF Clinical Evaluation of Language Fundamentals
NMDA N-metil-D-aspartato
GABA Ácido γ-aminobutírico GABA
SIGN The Scottish Intercollegiate Guidelines Network
AR Anestesia regional
IEP-BD Individualized education program for disorders of emotion/behavior
IEP-SL Individualized education program for disorders of speech-language
CAT California Achievement Test
SDMT Symbol Digit Modality Test
CPM Raven’s Colored Progressive Matrices
MAND McCarron Assessment of Neuromuscular Development
PPVT Peabody Picture Vocabulary Test
CBCL
Child Behavior Checklist
ICD9-B Desórdenes del comportamiento
ICD9-L/C Desórdenes del lenguaje y cognitivos
OWLS Escalas de Lenguaje Escrito y Oral
DA Discapacidad del aprendizaje
Primary School Leaving Examination
PSLEContenido XI
Abreviatura Término
EDI Early Development Instrument
CIE-9 Clasificación Internacional de Enfermedades, 9° Revisión
TCS Test of Cognitive Skills
ITT Intención a tratar
FDR False discovery rate error correction for multiple comparisonsINTRODUCCIÓN
Descripción de la condición
Anualmente millones de niños en el mundo requieren ser expuestos a anestésicos
generales (AG), ya sea para procedimientos quirúrgicos, intervencionistas, diagnósticos o
toma de imágenes; con el fin de brindar las condiciones más adecuadas para su
realización, proporcionando analgesia, amnesia, inmovilidad y controlando la respuesta
neurovegetativa; dichos beneficios han favorecido la expansión del uso de la anestesia
general en los diferentes ámbitos y su aplicación a edades cada vez menores; sin embargo
en la actualidad se está tratando de investigar si existe un fenotipo neurológico seguido de
la exposición temprana a los anestésicos generales, preocupación derivada inicialmente
por los resultados obtenidos de estudios de modelos animales, del potencial efecto
neurotóxico de los anestésicos generales sobre el cerebro en desarrollo, relacionado
principalmente a neuroapoptosis en diferentes regiones cerebrales (Zhou & Ma, 2014), y
posteriormente por resultados de estudios epidemiológicos realizados en Estados Unidos
y Europa que han demostrado asociación entre la exposición a anestésicos generales en
los primeros años de vida en niños y alteraciones neurocognitivas y conductuales,
evaluadas en años posteriores (Zhou & Ma, 2014). Como el estudio realizado por Wilder y
colegas donde analizaron la asociación entre exposición de anestésicos en niños menores
de 4 años, en una cohorte de niños nacidos en Rochester, Minessota, y el desarrollo de
deficiencias en lectura, lenguaje escrito y aprendizaje en matemáticas, encontrando que la
exposición a anestésicos generales es un significativo factor de riesgo de alteraciones en
el aprendizaje en niños expuestos en múltiples ocasiones a dichos anestésicos, pero no a
una sola exposición (Wilder et al., 2009). De igual forma Di Maggio y colegas estudiaron
una cohorte de niños menores de 3 años en New York que fueron sometidos a herniorrafia
y la asociación con alteraciones del desarrollo y del comportamiento, encontrándose que
niños sometidos a herniorrafia tenían un riesgo incrementado de presentar desordenes de
tipo comportamentales y del desarrollo (DiMaggio, Sun, Kakavouli, Byrne, & Li, 2009).
Por lo anterior y dada la importancia que ha adquirido la anestesia general en la población
pediátrica, es mandatorio la realización de investigaciones que nos permitan aclarar sus
posibles efectos sobre el neurodesarrollo, convirtiendo dicho asunto en un interés de salud
pública.
El neurodesarrollo se puede definir como una interrelación entre procesos genéticos,
cerebrales, cognitivos, emocionales y conductuales a lo largo del desarrollo de la vida. Una
disrupción significativa y persistente sobre este proceso dinámico a través de un factor
genético o ambiental puede llevar a alteraciones del neurodesarrollo y a discapacidad
(Boivin, Kakooza, Warf, Davidson, & Grigorenko, 2015). Dichas alteraciones estarían
caracterizadas por un retraso o trastorno en la adquisición de habilidades en una variedadde dominios del desarrollo, entre los cuales están el motor, el social, el lenguaje y el
cognitivo (Jeste, 2015).
Las alteraciones del neurodesarrollo más comúnmente diagnosticadas, definidas por el
Manual Diagnóstico y Estadístico de Desórdenes mentales (DSM-5), son el trastorno de
déficit de atención e hiperactividad, desórdenes del espectro del autismo, el retraso del
desarrollo global y la discapacidad intelectual (Jeste, 2015).
Se estima que el 5.3% de niños entre 6 a 17 años son diagnosticados de desorden de
hiperactividad y déficit de atención (DHDA); el más reciente reporte del Centro para el
Control y Prevención de la Enfermedad (CDC) estima la prevalencia del desorden del
espectro autista de 1 en 68 niños en Estados Unidos y la prevalencia mundial del retraso
global del desarrollo y de la discapacidad intelectual, conocido anteriormente como retraso
mental, es del 2 al 3%. Existe actualmente desconocimiento de la fracción atribuible de la
exposición a la anestesia general antes de los cinco años con relación a las alteraciones
del neurodesarrollo.
Existen múltiples escalas neuropsicológicas que se utilizan para la detección temprana de
las diferentes trastornos del neurodesarrollo, como aquellas que valoran el desempeño
cognitivo global como la Weshcler Intelligence Scale for Children y Raven's Colored
Progresive Matrices, escalas para detectar alteraciones del desarrollo de forma global
como las Escalas de Desarrollo Infantil Bayley-III, pruebas para valorar desórdenes del
lenguaje como la Clinical Evaluation of Language Fundamentals (CELF) o el Inventario del
Desarrollo Comunicativo Mac Arthur Bates, o pruebas para identificar problemas de
atención y concentración como el Conners Continuous Performance Test, como es el caso
del DHDA, donde se utilizan ciertas escalas validadas destinadas a padres y profesores
para identificar los posibles casos y valorar la intensidad de los síntomas (Feldman & Reiff,
2014); de igual forma para el diagnóstico clínico de los trastornos del neurodesarrollo se
utilizan los criterios plasmados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos
Mentales, o criterios basados sobre la Clasificación Internacional de Enfermedades
Descripción de la exposición
La anestesia general comprende la administración de agentes que inducen efectos
analgésicos, sedantes y de relajación muscular. De acuerdo a conceptos modernos, se
afirma que existen múltiples blancos moleculares y celulares en diferentes regiones del
cerebro, que estarían involucrados en las distintas acciones de los anestésicos generales.
La mayoría de anestésicos inhalados, incluyendo todos los volátiles tipo éter (isofluorano,
sevofluorano, desfluorano y enfluorano) y alguno de los alkanos (halotano), aumentan la
función del receptor GABAA. Éstos incrementan la apertura del canal para aumentar la
inhibición tanto de los receptores sinápticos y extrasinápticos, facilitando el ingreso de cloro
hacia la célula y provocando hiperpolarización de la membrana celular (Hemmings et al.,
2005). En relación a los anestésicos intravenosos, la acción hipnótica del propofol , se
ejerce principalmente al favorecer la corriente de cloro inducida por el GABA, mediante la
unión a la subunidad β del receptor GABAA, igualmente causa una inhibición generalizada
del receptor del glutamato del subtipo NMDA, el cual tiene un papel excitatorio,3
suprimiendo la transmisión sináptica mediada por el glutamato, los barbitúricos también
tiene un efecto potenciador sobre los receptores GABAA y ha surgido evidencia de un
posible efecto inhibidor sobre los receptores NMDA; en cuanto a la ketamina uno de los
blancos de acción que explicarían algunos de sus efectos sobre el sistema nervioso central
es su efecto antagónico sobre los receptores NMDA (Miller, 2010). Éstos son dos de los
de los mecanismos de acción más estudiados, sin embargo se ha demostrado otros
blancos de acción de los anestésicos generales, como son los canales de potasio de doble
poro, canales de sodio voltaje-dependientes o sobre la familia de canales tipo HCN
(hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated) (Hemmings et al., 2005).
Cómo la exposición podría actuar
Se puede decir que la preocupación sobre la exposición de anestesia general en niños se
origina sobre los resultados obtenidos en un estudio pionero realizado hace dieciséis años
por Ikonomidou y colegas, donde se demostró que el bloqueo transitorio con diferentes
antagonistas de receptores tipo N-metil-D-aspartato (NMDA), inducía degeneración
neuronal en ciertas áreas vulnerables del cerebro en ratas infantes (Ikonomidou et al.,
1999) ; y posteriormente Jevtovic – Todorovic y colegas por medio de un estudio en ratas
de 7 días de vida, que fueron expuestas a un coctel de medicamentos (midazolam,
isofluorano y óxido nitroso), que bloquean receptores NMDA y activan receptores para el
ácido γ-aminobutírico (GABA), inducían apoptosis en varias áreas cerebrales, asociado a
déficits persistentes de memoria de referencia espacial en ratas jóvenes y daño
significativo en la memoria de trabajo y referencia espacial en ratas adultas (Jevtovic-
Todorovic et al., 2003).
En las diferentes etapas del neurodesarrollo, tanto en útero, como en la etapa postnatal,
se presentan una serie de complejos procesos de interacciones interneuronales, uno de
ellos es el control de la sobrepoblación neuronal y de conexiones neuronales, que se da
por medio de muerte celular programada o apoptosis, mecanismo necesario para la
adecuada estructura y funcionamiento del sistema nervioso central, es un proceso que se
da de diferente forma, de acuerdo a la región cerebral y del estado de madurez neuronal
(Lin, Soriano, & Loepke, 2014). Debido a que el glutamato y el GABA regulan elementos
de importancia en la sinaptogénesis, es necesario conocer como los anestésicos generales
pueden alterar este balance de neurotransmisión GABAérgica y glutaminérgica en esta
etapa crucial del neurodesarrollo, con probables repercusiones posteriores, en cuanto a
funcionalidad neuronal. Existe evidencia que la neuroapoptosis es desencadenada por una
alteración en la integralidad y funcionalidad de las diferentes organelas celulares; los
anestésicos generales pueden activar la cascada de apoptosis dependiente de la
mitocondria, por medio de regulación a la baja de proteínas antiapoptósicas de la familia
bcl-2, aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y liberación de caspasas
c al citoplasma, activando las caspasas 9 y 3, donde el resultado final es la apoptosis; los
anestésicos generales inducen también aumento de las especies reactivas de oxígeno a
través de la vía dependiente de la mitocondria, provocando un aumento de la peroxidación
de las membranas lipídicas, llevando a un daño de las organelas neuronales (Jevtovic-
Todorovic et al., 2013) (Sinner, Becke, & Engelhard, 2014); también se ha visto en modelosmurinos, que los anestésicos generales inducen liberación de calcio del retículo
endoplásmico por medio de los receptores de inositol 1,4,5 trifosfato, provocando una
elevación de la concentración de calcio citosólico y promoviendo la modulación de
proteínas pro-apoptósicas y aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, lo
que resulta en la liberación de factores pro-apoptósicos (Jevtovic-Todorovic, Boscolo,
Sanchez, & Lunardi, 2012).
Existen tres factores que van a determinar la neurotoxicidad de los anestésicos generales:
el primero es el momento de la exposición; ya que el impacto de la neurotoxicidad es
dependiente del estadio de desarrollo neuronal, debido a que el pico de sinaptogénesis no
ocurre al mismo tiempo en las diferentes regiones cerebrales, el segundo factor es la
frecuencia y duración de la exposición al anestésico, ya que se ha visto un correlación
directa entre el número de exposiciones y la duración de las mismas con alteraciones
cognitivas, tanto en modelos animales, como en estudios epidemiológicos en seres
humanos; y por último se ha demostrado que la neurotoxicidad es dosis dependiente
(Jevtovic-Todorovic et al., 2013) (Sinner et al., 2014), como se ha observado con la
administración de ketamina, propofol o isofluorano (Yu & Liu, 2013).
En los últimos años se han diseñado grandes estudios de cohortes dirigidos sobre los
efectos de los anestésicos generales en el neurodesarrollo, evaluadas en diferentes
campos del aprendizaje (Davidson, 2011). Algunos de estos estudios han proporcionado
alguna evidencia que tanto la anestesia como la cirugía podrían tener efecto negativo sobre
las diferentes capacidades neurocognitivas y conductuales (Sanders, Hassell, Davidson,
Robertson, & Ma, 2013). Sin embargo dada la naturaleza observacional de estos estudios
es difícil separar el efecto de la anestesia del efecto de otras variables como el tipo de
cirugía realizada, la patología concomitante o la evolución postoperatoria; o factores de
riesgo del niño predominantemente orgánicos, como factores prenatales (complicaciones
durante el embarazo), perinatales (prematuridad, bajo peso al nacer) o posnatales
(patologías infecciosas, crisis convulsivas), los cuales podrían tener un impacto importante
sobre los diferentes desenlaces (Mulas & Morant, 1999).
Por qué es importante realizar esta revisión
Considerando las alteraciones del neurodesarrollo como un grupo heterogéneo de
condiciones que pueden alterar la normal adquisición de diferentes habilidades en una
variedad de dominios como el motor, social, lenguaje y cognición, dichas alteraciones
tendrán impacto, de acuerdo al dominio afectado, sobre el normal desarrollo social,
intelectual y afectivo de la persona. Existen factores exposicionales o ambientales que
pueden tener un efecto negativo sobre el neurodesarrollo, y específicamente, en el caso
de los anestésicos generales, se ha demostrado en modelos animales su asociación con
modificaciones en la integración neuronal debido al efecto que pueden tener sobre los
receptores GABA y NMDA en las diferentes etapas de la sinaptogénesis .
Para evaluar el impacto que tiene el uso de anestésicos generales en el neurodesarrollo
infantil, se han desarrollado múltiples estudios, que reportan información diversa sobre
esta asociación. Teniendo en cuenta que cada día más los anéstésicos generales se usan5
más en esta población, se hace importante determinar qué efectos podrían tener en los
niños a largo plazo.
Teniendo en cuenta lo anterior, se propuso realizar la presente revisión cuyo objetivo es
evaluar la asociación de la exposición a anestésicos generales antes de los 5 años y la
aparición de alteraciones del neurodesarrollo. Una vez esclarecida dicha incógnita, se
podrán definir nuevas estrategias anestésicas y establecer si es necesario condicionar el
uso de los anestésicos generales en la población infantil.
Pregunta de investigación
P: Niños
I: Exposición a anestésicos generales antes de los 5 años
C: Niños menores de cinco años no expuestos a anestesia general
O: Alteraciones permanentes del neurodesarrollo
OBJETIVOS
Determinar la asociación de la exposición a anestésicos generales en menores de cinco
años, y la presencia de alteraciones permanentes del neurodesarrollo.
Objetivos específicos:
1. Determinar la asociación de la exposición a anestésicos generales en menores de
cinco años, y presencia de alteraciones permanentes del neurodesarrollo, de
acuerdo al número de exposiciones.
2. Determinar la asociación de la exposición a anestésicos generales en menores de
cinco años, y presencia de alteraciones permanentes del neurodesarrollo, de
acuerdo a la primera clasificación ASA.
3. Determinar la asociación de la exposición a anestésicos generales en menores de
cinco años, y presencia de alteraciones permanentes del neurodesarrollo, de
acuerdo a la edad de la primera exposición.Capítulo 1
1.1 MÉTODOS
1.1.1 Diseño: Revisión Sistemática de la Literatura
 Criterios de elegibilidad de los estudios para esta revisión
Tipo de estudios.
Se incluyeron estudios tipo ensayos clínicos controlados y aleatorizados, y estudios no
aleatorizados con grupo control; que analizaron la presencia de alteraciones permanentes
del neurodesarrollo en niños expuestos a anestésicos generales antes de los 5 años.
Tipo de participantes.
Se incluyeron estudios que involucraron niños de cualquier raza y sexo, en quienes se
confirmó la ausencia de alteraciones del neurodesarrollo, previo a la exposición a los
anestésicos generales. Igualmente se incluyeron independientemente del tipo de
comorbilidad no neurológica asociada y del tipo de procedimiento quirúrgico al que fueron
sometidos.
Tipo de exposición.
Se incluyeron estudios que evaluaron la primera exposición a AG antes de los 5 años de
edad. La exposición a la anestesia general, incluyó anestésicos intravenosos (ketamina,
tiopental, propofol,) y anestésicos inhalados (halotano, sevofluarno, isofluorano y
desfluorano).
Tipos de comparador:
Se incluyeron estudios que consideraron como comparador, menores de 5 años sin
exposición a AG.
Criterios de exclusión
No se incluyeron estudios, que comprendieron como grupo de exposición niños que hayan
recibido AG después de los 5 años, o que hayan incluido pacientes con complicaciones
perinatales (hipoxia perinatal, sufrimiento fetal, fase expulsiva prolongada) o con7
patologías neuroquirúrgicas o neurológicas que pudieran afectar el neurodesarrollo, como
la hidrocefalia o encefalopatías epilépticas como las displasias o el Sturge Weber
Tipos de desenlaces
Desenlace primarios:
Diagnóstico de alteración del neurodesarrollo. Esta puede estar descrita de manera global
o parcial en cada uno de los siguientes componentes:
- Trastorno de hiperactividad y déficit de atención
- Desórdenes del espectro autista
- Retraso global del desarrollo (motor, habla/lenguaje, cognición, personal/ social,
adaptativo)
- Discapacidad del aprendizaje
Y como desenlaces secundarios:
- Desempeño académico.
- Discapacidad.
- Costos asociados al cuidado.
1.1.2 Metodología de búsqueda para la identificación de estudios
 Búsqueda electrónica
Se realizó una búsqueda sistemática de literatura en bases de datos electrónicas:
 MEDLINE
 EMBASE
La estrategia de búsqueda incluyó vocabulario controlado (MeSH, DeCS, emtree),
términos de lenguaje libre, sinónimos y abreviaturas. La sintaxis de búsqueda fue
completada con operadores booleanos y de proximidad.
La búsqueda no tuvo restricciones de idioma, fecha o tipo de publicación.
La búsqueda fue realizada por el Grupo Cochrane de Infecciones de Transmisión Sexual
de la Universidad Nacional de Colombia. Búsqueda de otras fuentes
Se realizó consulta de profesionales expertos en el tema, con el fin de identificar estudios
adicionales publicados o no publicados, memorias de congresos o resúmenes.
Se realizó búsqueda manual a partir de listados de bibliografía de aquellos estudios que
cumplieron criterios de elegibilidad (búsqueda “en bola de nieve”), para identificar alguna
referencia relevante, que fue sujeta al mismo proceso de selección.
Adicionalmente, se revisó de manera manual las publicaciones realizadas en las revistas
Anesthesiology y Pediatrics.
1.1.3 Recolección de datos y análisis
 Selección de estudios.
Una vez obtenidos los resultados de las búsquedas, se procedió a la revisión de títulos y
resúmenes por dos investigadores de forma independiente. En caso de discrepancias,
éstas se solucionaron por discusión entre dos investigadores.
Luego de la revisión de títulos y resúmenes, se realizó la verificación de los criterios de
inclusión-exclusión en las referencias seleccionadas para revisión en texto completo. Este
proceso fue realizado de manera independiente por dos investigadores. En caso de
discrepancias, estás fueron solucionadas mediante discusión entre los dos investigadores.
 Extracción de datos.
Una vez definidos los estudios a incluir en la revisión, se realizó la extracción de la
información. Ésta fue compilada en un formato Excel diseñado específicamente para la
revisión. La información fue extraída por uno de los investigadores y verificada por un
segundo investigador.
El formato de extracción de datos incluyó la siguiente información:
 Tipo de estudio,
 Año de publicación,
 País de origen
 Fuente de financiación del estudio.
 Tipo de los participantes: características demográficas, las edades, número de
pacientes, la presencia de comorbilidades.
 Tipo de procedimiento quirúrgico: Detalles sobre el tipo y el tiempo requerido para
la intervención quirúrgica.
 Detalles sobre la exposición al anestésico general (clase de anestésico, dosis,
ruta).
 Tiempo de seguimiento
 Medición de los desenlaces9
 Detalles de los diferentes desenlaces, incluyendo el la herramienta de medición y
el momento de la valoración.
 Riesgo de sesgos
 Análisis de subgrupos a valorar
 Evaluación del riesgo de sesgos de los estudios incluidos.
Para determinar el riesgo de sesgos de los estudios incluidos, se realizó la evaluación de
acuerdo al tipo de diseño. Para estudios experimentales se usaron los criterios de
evaluación de riesgo de sesgos de la Colaboración Cochrane (Higgins, Green, & Cochrane
Collaboration., 2008). Dichos criterios comprenden como fuentes de sesgo:
Sesgo de selección: hace referencia a las diferencias sistemáticas entre las características
iniciales de los grupos que se comparan.
Sesgo de desempeño: hace referencia a las diferencias sistemáticas entre grupos en la
asistencia que se brinda o en la exposición a otros factores diferentes de las intervenciones
de interés.
Sesgo de detección: Hace referencia a las diferencias sistemáticas entre grupos en la
forma en que los resultados fueron obtenidos
Sesgo de desgaste: hace referencia a las diferencias sistemáticas entre grupos en los
abandonos del estudio, o a situaciones en las que los datos sobre los resultados no están
disponibles
Sesgo de reporte: hace referencia a las diferencias sistemáticas entre los resultados
presentados y no presentados.
Para los estudios no aleatorizados con grupo control, se usaron los criterios de evaluación
metodológica propuestos en las listas de chequeo de SIGN (The Scottish Intercollegiate
Guidelines Network) (Scottish Intercollegiate Guidelines, 1999), la cual evalúa los
siguientes dominios:
1. Validez interna: la cual comprende la manera de selección de los participantes, la
forma de valorar los resultados, la identificación de potenciales confusores y el
análisis estadístico.
2. Valoración general del estudio: la cual tiene en cuenta las consideraciones clínicas,
la metodología utilizada, el poder estadístico y la aplicabilidad al grupo objetivo del
estudio
La evaluación fue realizada por uno de los investigadores y revisada por un segundo
investigador.
 Análisis de subgruposSe realizó análisis de subgrupos para valorar potenciales fuentes de heterogeneidad
debido a:
1. Número de exposiciones a la anestesia general
2. Edad de la primera exposición
3. Primera clasificación ASACapítulo 2
2.1 RESULTADOS
2.1.1 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
 Resultados de la búsqueda
Un total de 6428 títulos y resúmenes fueron seleccionados, de los cuales se revisaron el
texto completo de 47 artículos, ya que tenían el potencial de cumplir los criterios de
búsqueda. De los 47 artículos revisados, se excluyeron 38, ya que no cumplían los criterios
de selección establecidos. Un artículo fue excluido, porque no fue posible conseguir el
texto completo. El número final de artículos seleccionados para la revisión fue de 9 (fig 1).
Figure 1. Diagrama PRISMA para la selección de artículos
Art ículos identificados a través de Artículos identificados a través de otras
la búsqueda electrónica fuentes
n= 6428 (búsqueda manual)
n = 5
Artículos revisados Artículos excluidos
n = 6433 n = 6410
No disponibilidad del texto
completo
Artículos con texto completo
Artículos con texto completo excluidos
examinados para elegibilidad n = 14
n= 23 No cumplimiento de criterios de
exposición =6
No cumplimiento con los
criterios de exclusión =3
Medición de desenlaces
diferentes = 3
Diseño de un estudio = 1
Estudios incluidos
No hubo grupo control = 1
n = 9Estudios incluidos
Sólo un artículo fue prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado (Davidson et al.,
2016), en centros hospitalarios ubicados en Australia, Estados Unidos, Reino Unido, Italia,
Países Bajos, Canadá y Nueva Zelanda, el cual comparó exposición a anestesia general
(AG) con anestesia regional en menores de 2 años sometidos a herinorrafia inguinal; los
otros 8 artículos fueron estudios observacionales no aleatorizados con grupo control, de
éstos estudios, tres (C. Ing et al., 2012) (C. H. Ing et al., 2014) (C. Ing et al., 2016) fueron
estudios de cohortes derivados del estudio Western Australian Pregnancy Cohort (Raine)
(Newnham, Evans, Michael, Stanley, & Landau, 1993), dos (Sprung et al., 2012) (Flick et
al., 2011) fueron estudios de cohortes tomados de la cohorte descrita de niños nacidos en
Rochester, Minnesota (Katusic, Colligan, Barbaresi, Schaid, & Jacobsen, 1998). Seis de
los estudios observacionales fueron realizados en Estados Unidos (C. Ing et al., 2012), (C.
H. Ing et al., 2014), (C. Ing et al., 2016), (Backeljauw, Holland, Altaye, & Loepke, 2015),
(Flick et al., 2011), (Sprung et al., 2012), uno en Canadá (Graham et al., 2016) y uno en
Singapur (Bong, Allen, & Kim, 2013).
La mayoría de estudios, analizaron la exposición a AG en menores de 3 años (Davidson
et al., 2016; C. Ing et al., 2012), (C. H. Ing et al., 2014), (C. Ing et al., 2016), (Bong et al.,
2013), (Flick et al., 2011), (Sprung et al., 2012); sólo 2 lo hicieron en menores de 4 años
(Graham et al., 2016) (Backeljauw et al., 2015); de los nueve estudios, siete analizaron
déficits en diferentes dominios del desarrollo global, entre los que se encuentran cognición
(Davidson et al., 2016), (Backeljauw et al., 2015), (C. H. Ing et al., 2014), (Flick et al., 2011),
(Graham et al., 2016), (C. Ing et al., 2012), (C. Ing et al., 2016), lenguaje (Davidson et al.,
2016), (Backeljauw et al., 2015), (C. H. Ing et al., 2014), (Graham et al., 2016), (C. Ing et
al., 2012), (C. Ing et al., 2016), funciones motoras (Davidson et al., 2016), (C. Ing et al.,
2012)y (C. Ing et al., 2016), componente social/emocional (Davidson et al., 2016), (Graham
et al., 2016) y del comportamiento (Davidson et al., 2016), (C. Ing et al., 2016), tres estudios
evaluaron el desempeño académico (C. H. Ing et al., 2014), (Bong et al., 2013), (Flick et
al., 2011), un solo estudio valoró el riesgo de trastorno hiperactividad y déficit de atención
(DHDA) (Sprung et al., 2012) y dos estudios realizaron el análisis de alteraciones o
discapacidad del aprendizaje (Bong et al., 2013) (Flick et al., 2011); en la tabla 1, se
muestra las características principales de los diferentes estudios.
Davidson et al (Davidson et al., 2016), comparó la exposición a AG, 358 niños, versus
anestesia regional (AR), 361 niños, en lactantes menores hasta las 60 semanas
postmenstrual, sometidos a herniorrafia inguinal, valorando puntajes en cognición,
lenguaje, motor, social – emocional y comportamiento adaptativo, a partir de la escala
Bayley – III, como también Puntaje de Producción de Vocabulario ajustado a la edad, a
partir del MacArthur-Bates.
De los análisis realizados a partir de la cohorte descrita de niños nacidos en Rochester,
Minnesota; Sprung et al(Sprung et al., 2012), incluyó 5357 niños menores de 2 años, 348
con antecedente de exposición a AG y 5007 sin antecedente de exposición, valorando el
riesgo de desarrollar desorden de hiperactividad y déficit de atención (DHDA), través de13
un diagnóstico clínico y al menos una forma de soportar su evidencia, incluyendo
documentación de síntomas del DSM-IV con criterio para DHDA y resultados positivos para
DHDA de profesores o padres; comparando igualmente en número de exposiciones con el
riesgo de desarrollar el trastorno. Flick et al (Flick et al., 2011), a partir de la misma cohorte
analizó tres desenlaces, discapacidad del aprendizaje, incluyendo subtipos (lectura,
lenguaje escrito, matemáticas), valorados por medio de test de desempeño individuales,
el segundo desenlace fue la necesidad para Programa de educación Individualizada para
niños con desórdenes de comportamiento/emoción (IEP-BD individualized education
program for disorders of emotion/behavior), como también para alteraciones de
lenguaje/discurso (IEP-SL individualized education program for disorders of speech-
language), el tercer desenlace fueron los puntajes de test de desempeño administrado en
grupo, como el CAT (California Achievement Test), que incluye subescalas de lenguaje
escrito, matemáticas, fonemas y ortografía; incluyó niños menores de 2 años expuestos a
AG, 350 niños, y 700 niños no expuestos a AG, comparando exposiciones únicas, múltiples
exposiciones y no exposición con los diferentes desenlaces.
Ing et al, realizó múltiples análisis a partir de los reportes de la cohorte de niños que
hicieron parte del Estudio Western Australian Pregnancy Cohort, (Raine), en el 2012 (C.
Ing et al., 2012), estudió la asociación de desenlaces en discapacidad en lenguaje, función
cognitiva, capacidades motoras y comportamiento a la edad de 10 años, utilizando
herramientas como Symbol Digit Modality Test (SDMT), Raven’s Colored Progressive
Matrices (CPM), McCarron Assessment of Neuromuscular Development (MAND), Clinical
Evaluation of Language Fundamentals (CELF), Peabody Picture Vocabulary Test (PPVT),
Child Behavior Checklist (CBCL), comparando niños menores de 3 años expuestos a AG,
321 niños, con niños no expuestos a AG, 2287 niños. En el 2014 (C. H. Ing et al., 2014)
realizó un análisis comparativo de 781 niños menores de 3 años, de los cuáles 112 tuvieron
antecedente de exposición a AG, examinó la asociación entre la exposición a AG en este
grupo de pacientes con tres desenlaces medidos a los 10 años, el primero el desempeño
de test neuropiscológicos, los cuales fueron el Raven’s Colored Progressive Matrices, que
evalúa el desempeño cognitivo global, la inteligencia no verbal y funciones visuoespaciales
y el CELF (Clinical Evaluation of Language Fundamentals), que valora semántica de alto
orden, gramática y habilidades de memoria no verbal, el segundo desenlace fue la
presencia de desórdenes clínicos diagnosticados a través de la Clasificación Internacional
de Enfermedades, 9° Revisión, divididos en desórdenes del comportamiento (ICD9-B),
desórdenes del lenguaje y cognitivos (ICD9-L/C), o ya sea del comportamiento o lenguaje
y desórdenes cognitivos (ICD9-B/L/C), y el último desenlace estudiado fue el desempeño
académico valorado por medio del Western Australian Literacy and Numeracy
Assessment. En el 2016, (C. Ing et al., 2016) a partir de la misma cohorte australiana
analiza un grupo de 1444 niños, de los cuáles 188 fueron expuestos a AG antes de los 3
años, y 1256 no tuvieron antecedente de exposición, definiendo los desenlaces por medio
de análisis de clase latente en cuatro grupos: Clase normal, Clase de déficit del
comportamiento, Clase de déficit cognitivo y del lenguaje y Clase de déficit severo.Backeljauw et al (Backeljauw et al., 2015), a partir de un estudio de desarrollo del lenguaje,
comparó pacientes con antecedentes de exposición a AG antes de los 4 años,
emparejados con pacientes no expuestos a AG, se incluyeron 53 pacientes en el grupo de
exposición y 53 pacientes en el gurpo de no exposición, se valoró los dominios de
cognición y lenguaje a través de escalas, como las Escalas de Lenguaje Escrito y Oral
(OWLS) y la Escala de Inteligencia para Niños, Tercera Edición o la Escala de Inteligencia
para Adultos Wechsler – Tercera Edición.
Bong et al(Bong et al., 2013) investigó la relación entre niños que fueron expuestos a AG
antes del primer año de edad y la discapacidad de aprendizaje, y el desempeño
académico, valorada a los 12 años de edad; comparó el grupo de exposición a AG, que
fueron de 100 niños, con el de no exposición, 106 niños, la discapacidad de aprendizaje
fue determinada a través de criterios del DSM IV, donde se incluyeron diagnósticos
formales de discapacidad del aprendizaje (DA): desórdenes del lenguaje y del desarrollo
del habla, desórdenes de capacidades académicas, desórdenes del desarrollo de la
escritura, desórdenes del desarrollo aritmético y desórdenes de capacidades motoras; y el
desempeño académico por medio de los puntajes agregados del PSLE (Primary School
Leaving Examination) estandarizado.
Tabla 1. Características de los estudios incluidos:
Estudio, Características de la Característica Desenlaces midieron y cómo lo
país y año población s del midieron
comparador
- Lactantes menores con Lactantes Puntaje cognitivo, lenguaje, motor,
Davidson, edad hasta 60 semanas menores con social – emocional y
Australia, postmenstrual, edad hasta comportamiento adaptativo del
USA, UK, sometidos a anestesia 60 semanas Bayley – III, y el Puntaje de
Italia, general, programados postmenstrua Producción de Vocabulario
Países para herniorrafia inguinal l, sometidos ajustado a la edad, a partir del
Bajos, uni o bilateral a anestesia MacArthur-Bates (Davidson et al.,
Canadá y regional, 2016)
Nueva programados
Zelanda, para
2015 herniorrafia
inguinal uni o
bilateralTabla 1. Continuación
Tabla 1. Continuación
15
Tabla 1. Continuación
- Niños menores de 4 Niños Lenguaje, cognición y estructura
Backeljau años sometidos a cirugía menores de cerebral; valorados por medio de
w, bajo anestesia general 4 años sin una batería de tests
Estados (AG), sin enfermedad antecdentes neurocognitivos, que incluyeron las
Unidos, neurológica previa, de Escalas de Lenguaje Escrito y Oral
2015 alteraciones del exposición a (OWLS) como también la Escala
aprendizaje, trauma anestesia de Inteligencia Wechsler para
craneano con pérdida de general, sin Niños – Tercera Edición o la
la consciencia, enfermedad Escala de Inteligencia para Adultos
nacimiento a las 37 neurológica Wechsler – Tercera Edición
semanas o antes, o previa, (Backeljauw et al., 2015)
hallazgos anormales al alteraciones
examen neurológico del
aprendizaje,
trauma
craneano con
pérdida de la
consciencia,
nacimiento a
las 37
semanas o
antes, o
hallazgos
anormales al
examen
neurológico
-Bong, Niños nacidos entre 1998 Niños El desempeño académico fue
registrado prospectivamente
Singapur, y 1999 a término, ASA 1 nacidos entre
basados sobre los puntajes
2013 o 2, quienes hayan sido 1998 y 1999 agregados del PSLE (Primary
School Leaving Examination)
expuestos a anestesia a término,
estandarizado y dicapacidad del
general (sevofluorano), ASA 1 o 2, no
aprendizaje diagnosticado a través
sometidos a cirugía expuestos a
de criterios del DSM IV (Bong et al.,
menor anestesia
2013)Tabla 1. Continuación
general,
sedación o
cirugía
-Graham, Niños con cobertura de Niños con Impacto sobre dominios
específicos del neurodesarrollo,
Canadá, seguro de salud cobertura de
cuantificado por el Instrumento de
2016 provincial desde el seguro de desarrollo temprano (EDI- Early
Development
nacimiento hasta los 5 salud
Instrument)(Graham et al., 2016)
años en la Provincia de provincial
Minetoba; los niños que desde el
recibieron AG hasta los 4 nacimiento
años fueron incluidos en hasta los 5
el grupo de exposición años en la
Provincia de
Minetoba; los
niños que no
fueron
expuestos a
AG fueron
incluidos en
el grupo
control
- Ing 2012 - Niños que hicieron parte - Niños que - Desenlaces en lenguaje, función
cognitiva, capacidades motoras y
- Ing 2014 del Estudio Western hacían parte
conducta, a la edad de 10 años,
- Ing 2016 Australian Pregnancy del Estudio utilizando herramientas como
Symbol Digit Modality Test
Estados Cohort, (Raine) que Western
(SDMT), Raven’s Colored
Unidos hayan tenido Australian Progressive Matrices
(CPM), McCarron Assessment of
procedimiento Pregnancy
Neuromuscular
quirúrgicos bajo AG Cohort, Development (MAND), Clinical
Evaluation of Language
antes de los 3 años (Raine), sin
Fundamentals (CELF), Peabody
antecedente
Picture Vocabulary Test (PPVT),
de exposición
Child Behavior Checklist (CBCL)
a la AG
(C. Ing et al., 2012)17
Tabla 1. Continuación
-Evaluación neuropsicológica por
medio de herramientas como
Raven’s Colored Progressive
Matrices, Clinical Evaluation
of Language Fundamentals
(CELF), Desórdenes clínicos
diagnosticados a través de la
Clasificación Internacional de
Enfermedades, 9° Revisión (CIE-9)
y el desempeño académico por
medio del Western Australian
Literacy and Numeracy
Assessment (C. H. Ing et al., 2014)
-Asociación entre exposición a AG
antes de los 3 años y la asignación
de grupo de déficit de clase
latente, clasificado en 4 grupos:
Clase normal, Clase de déficit del
comportamiento, Clase de déficit
cognitivo y del lenguaje y Clase de
déficit severo (C. Ing et al., 2016)
- Flick, Pacientes tomados de Pacientes -Discapacidad para el aprendizaje,
2011, una cohorte de niños tomados de evaluado por medio de resultados
Estados nacidos en Rochester, una cohorte de tests administrados
Unidos Minnesota, nacidos entre de niños individualmente.
- Sprung, 1979 y 1982, sometidos nacidos en -La necesidad para un programa
2012, a procedimientos que Rochester, de educación individualizado para
Estados requirieron AG antes de Minnesota, alteraciones de comportamiento y
Unidos su segundo cumpleaños nacidos entre emocionales o lenguaje –
1979 y 1982, discurso.
no expuestos -Tests de desempeño administrado
a AG en grupo, el desempeño mediante
la aplicación del California
Achievement Test (CAT) y laTabla 1. Continuación
cognición a través de la aplicación
del Test of Cognitive Skills (TCS)
(Flick et al., 2011).
-Desarrollo de desorden de
hiperactividad y déficit de atención
(DHDA) a través de un diagnóstico
clínico y al menos una forma de
soportar su evidencia, incluyendo
documentación de síntomas del
DSM-IV con criterio para DHDA y
resultados positivos para DHDA de
profesores o padres (Sprung et al.,
2012)
2.1.2 RIESGO DE SESGO DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
 Evaluación de riesgo de sesgos de la Colaboración Cochrane
Al único estudio prospectivo, controlado y aleatorizado, se le realizó la evaluación de riesgo
de sesgos a partir de los seis dominios recomendados por el manual de Cochrane (Higgins
et al., 2008); con respecto a la generación de la secuencia de asignación, fue de forma
aleatoria, descrita de manera clara en el estudio, hubo igualmente ocultamiento de la
asignación, pero no se describe, se considera un riesgo de sesgo de selección bajo; por
las características de la intervención, no fue posible realizar un enmascaramiento de quien
administra la anestesia, ni de quien la recibe, sin embargo sí se realizó el debido
enmascaramiento de quienes hicieron los análisis, por lo que el riesgo de sesgo de
detección es bajo; hubo un completo manejo y análisis de los datos ausentes; por el
contrario el riesgo de sesgo de reporte del desenlace del Puntaje de Producción de
Vocabulario ajustado a la edad, a partir del MacArthur-Bates, ya que el puntaje fue
dependiente del reporte de los padres, igualmente el sesgo por pérdidas es alto, ya que el
porcentaje de pérdidas fue mayor al 10%; en la tabla 2 se resumen los diferentes dominios
a evaluar.19
Tabla 2. Resumen de la calificación del riesgo de sesgos del estudio prospectivo,
controlado y aleatorizado
Estudio, Sesgo de Sesgo de Sesgo de Sesgo de Sesgo de Otras
país, año selección realización detección desgaste notificación fuentes
de sesgo
Davidson, Riesgo Riesgo de Riesgo Bajo Alto riesgo Riesgo
Australia, bajo sesgo poco bajo riesgo en uno de de sesgo
USA, UK, claro los alto por
Italia, desenlaces pérdidas
Países evaluados
Bajos, Vocabulario
Canadá y ajustado a
Nueva la edad, a
Zelanda, partir del
2015 MacArthur-
Bates
 Evaluación metodológica de la lista de chequeo SIGN: estudios de cohortes.
Los ocho estudios restantes, fueron estudios observacionales de tipo cohortes, por lo que
la metodología fue evaluada por medio de la lista de chequeo SIGN (Scottish Intercollegiate
Guidelines, 1999) para estudios de cohortes; en términos generales todos ellos
presentaban adecuada validez interna, ya que los diferentes grupos estudiados eran
seleccionados de población de origen comparable, en los diferentes estudios la
probabilidad de que los sujetos elegibles pudieran tener el desenlace en el momento de la
inscripción fue muy baja, los desenlaces fueron claramente definidos, los métodos de
evaluación de los mismos fueron válidos y fiables; en cuanto al riesgo de confusión, en la
mayoría de estudios se identificaron los diferentes factores de confusión, como el sexo,
factores perinatales, comorbilidades asociadas y variables demográficas, y fueron
ajustados para el análisis, en el trabajo realizado por Ing et al (C. H. Ing et al., 2014) no
hay descripción de comorbilidades, sin embargo realizan ajustes agrupando los pacientes
en bandas de utilización de recursos (Resource Utilization Bands - RUBs), que hace parte
del sistema mixto de casos Grupos Clínicos Ajustados John Hopkins; en el otro estudio
realizado por Ing (C. Ing et al., 2012) no realiza descripción de las comorbilidades
asociadas; el ajuste que realiza es sobre variables demográficas y perinatales; y en el
último estudio del mismo investigador (C. Ing et al., 2016) se describen las comorbilidades
y se hace un ajuste estadístico de las mismas, Graham et al (Graham et al., 2016) no
menciona las patologías médicas relacionadas, pero hace un ajuste de las mismas con el
uso del RUB; igualmente Sprung et al (Sprung et al., 2012) no describe las comorbilidades,
pero realiza un ajuste con el uso del sistema mixto de caso John Hopkins; Backeljauw et
al (Backeljauw et al., 2015) incluyó solamente niños clasificados como ASA 1 y 2, y no
utilizó medidas de riesgo para establecer la asociación entre exposición y desenlaces ;
Bong et al (Bong et al., 2013) incluyó en el estudio solamente niños sanos y tomó en cuentapotenciales factores de confusión, y finalmente Flick et al (Flick et al., 2011) describe las
comorbilidades presentes y realiza ajuste estadístico para el análisis de los resultados; y
en el análisis estadístico de todos los estudios, se proporcionaban los intervalos de
confianza; en la tabla 3 se resume la calificación de la evaluación de la metodología.
Tabla 3. Resumen de la calificación del riesgo de sesgos de los estudios
observacionales
Estudio, país y año Validez Interna Evaluación
general del
estudio
Selección Evaluación Confusión Análisis
de temas estadístico
Backeljauw, Adecuado Adecuado Factores Adecuado Aceptable
Estados Unidos, de (+)
2015 confusión
tomados
en cuenta
Bong, Singapur, Adecuado Adecuado Factores Adecuado Alta calidad
2013 de (++)
confusión
tomados
en cuenta
Graham, Canadá, Adecuado Adecuado Factores Adecuado Aceptable
2016 de (+)
confusión
tomados
en cuenta
- Ing 2012 Adecuado Adecuado Factores Adecuado -Aceptable
- Ing 2014 Adecuado Adecuado de Adecuado (+)
- Ing 2016 Adecuado Adecuado confusión Adecuado -Alta calidad
Estados Unidos tomados (++)
en cuenta -Alta calidad
(++)21
Tabla 3. Continuación
- Flick, 2011, Adecuado Adecuado Factores Adecuado Alta calidad
Estados Unidos de (++)
confusión
tomados
en cuenta
-Sprung, 2012, Adecuado Adecuado Factores Adecuado Aceptable
Estados Unidos de (+)
confusión
tomados
en cuenta
2.1.3 EFECTO DE LAS INTERVENCIONES
 Desenlaces primarios
Alteraciones del neurodesarrollo.
Las alteraciones del neurodesarrollo fueron evaluadas por todos los estudios. Davidson et
al (Davidson et al., 2016) evaluó diferentes dominios del desarrollo, como el cognitivo, el
lenguaje, el motor, el social/emocional, el conductual; en la escala de Bayley III, se
evidenció equivalencia en los promedios entre el grupo expuesto a AG y el grupo expuesto
a AR, en los diferentes campos evaluados, tanto en el análisis según el protocolo como en
el de intención a tratar (ITT), utilizando imputación múltiple de datos, en el puntaje cognitivo
compuesto (anestesia regional menos anestesia general 0. 256, 95% CI –2. 06 a 2. 57,
para el análisis por intención a tratar), en el puntaje de lenguaje compuesto (anestesia
regional menos anestesia general 1.454, 95% CI –1. 14 a 4.05, para el análisis por
intención a tratar), en el puntaje motor compuesto (anestesia regional menos anestesia
general 0.143, 95% CI –1. 08 a 3.37, para el análisis por intención a tratar), en el puntaje
social - emocional compuesto (anestesia regional menos anestesia general 1.183, 95% CI
–2.82 a 5.19, para el análisis por intención a tratar), en el puntaje de conducta adaptativa
(anestesia regional menos anestesia general -0.502, 95% CI –3.03 a 2.02, para el análisis
por intención a tratar); tampoco se evidenció diferencias entre los grupos en los puntajes
de MacArthur-Bates (anestesia regional menos anestesia general -0.544, 95% CI –6.20 a
5.11, para el análisis por intención a tratar).Backeljauw et al (Backeljauw et al., 2015) evaluó el componente cognitivo y del lenguaje,
el promedio de los puntajes del test cognitivo, independiente de la exposición a la AG,
estuvo dentro del rango de la población, sin embargo en el grupo de niños que tuvieron
exposición previa a la AG, tuvieron menores puntajes que el grupo control, con
significativamente menores puntajes observados para el desempeño IQ (desempeño
WISC/WAIS diferencia expuestos menos control -6.4 ± 17.7 P 0.11, P 0.039 ajustada por
FDR false discovery rate error correction for multiple comparisons) y para comprensión
auditiva (OWLS) (diferencia expuestos menos control -6 ± 16.9, P 0.13, P 0.039 ajustada
por FDR).
Déficit en áreas como cognición global, inteligencia no verbal, funciones visuoespaciales,
varios dominios del lenguaje, alteraciones del lenguaje, cognitivas y del comportamiento,
y su asociación con la AG, fue analizada por Ing et al (C. H. Ing et al., 2014); el análisis
primario fue restringido a niños con información para todos los desenlaces y covariables a
partir de la cohorte total, después del ajuste de variables, los niños expuestos a AG tuvieron
un incremento de riesgo de déficit de lenguaje comparado con sus pares no expuestos en
todo el test de Clinical Evaluation of Language Fundamentals (CELF), lenguaje total,
receptivo y expresivo (CELF-T: aRR, 2.47; 95% CI, 1.41 to 4.33, CELF-R: aRR, 2.23; 95%
CI, 1.19 to 4.18, and CELF-E: aRR, 2.00; 95% CI, 1.08 to 3.68), como también se demostró
un riesgo aumentado en desórdenes cognitivos, del lenguaje y del comportamiento, de
acuerdo al CIE-9 (ICD9-L/C: aRR, 1.57; 95% CI, 1.18 to 2.10), los resultados sobre el
desempeño académico se comentarán más adelante, de igual modo se realizó un análisis
con la cohorte completa, y teniendo en cuenta todas las covariables y los puntajes RUB
(Resource Utilization Band), todavía se encontraba una asociación significativa para déficit
en el lenguaje (CELF-T: aRR, 1.86; 95% CI, 1.19 to 2.91 and CELF-R: aRR, 1.69; 95% CI,
1.01 to 2.83), razonamiento (Colored Progressive Matrices: aRR, 1.79; 95% CI, 1.17 to
2.73), y desórdenes codificados en el CIE-9, conductuales, del lenguaje y cognición (ICD9-
B/L/C: aRR, 1.25; 95% CI, 1.07 to 1.47 y ICD9-L/C: aRR, 1.41; 95% CI, 1.17 to 1.70). De
igual forma Ing et al en el 2016, (C. Ing et al., 2016) utilizando un método estadístico, para
una estimación de probabilidad máxima, definió 4 subgrupos de pacientes, posterior al
ajuste para sexo, raza, ingresos, bajo peso al nacer, presencia paterna, educación
materna, tabaquismo perinatal, consumo de alcohol perinatal y comorbilidades, el subrupo
de niños en la clase de Déficit cognitivo, y de Lenguaje (aOR, 2.11; 95% CI, 1.17-3.81),
tuvieron un odds significativamente mayor de previa exposición a cirugía y anestesia
comparado con el subgrupo de clase Normal, mientras aquellos que pertenecía a los
subgrupos de déficits Severos o del Comportamiento, (aOR, 1.00; 95%CI, 0.58-1.73, y
aOR, 0.85; 95% CI, 0.34-2.15, respectivamente) no tuvieron más probabilidad de haber
sido expuestos que los niños Normales
Entre los 3 desenlaces que evaluó Flick et al (Flick et al., 2011), de la cohorte de Rochester,
Minessota, en el momento hablaremos del desenlace de necesidad para un programa de
educación individualizado para alteraciones de comportamiento y emocionales (IEP-EBD)
o lenguaje – discurso (IEP-SL) y de los puntajes del Test of Cognitive Skills (TCS), ya que
el desempeño y la incapacidad de aprendizaje será detallada en el punto de desenlaces
secundarios; el análisis posterior al ajuste para comorbilidades por medio del ADG clusters23
(Sistema Mixto de Casos de grupos clínicos ajustados del John Hopkins), una sola
exposición no estuvo asociada con la necesidad para un IEP-EBD y tampoco se vio
asociación entre exposición y necesidad para IEP-SL (HR, 0.54; 95% CI (0.25–1.16), HR,
0.92; 95% CI (0.50–1.69); al contrario, sí se evidenció mayor riesgo de IEP-SL, asociado
a múltiples exposiciones, que será nombrado en el ítem de subgrupos.
Graham et al (Graham et al., 2016), a través de una herramienta (EDI, Early Development
instrument ) para evaluar 5 dominios del neurodesarrollo, encontró que una sola
exposición, entre los 2 y 4 años, estuvo asociado a déficits, de manera más significativa
para los dominios de conocimiento general/comunicación (estimado, -0.7; 95% Ci, -0.93 to
-0.47; P < 0.01) y para lenguaje/cognición (estimado, -0.34; 95% Ci, -0.52 to -0.16; P <
0.0001), paradójicamente no hubo asociación con déficit con una exposición en menores
de 2 años.
Otro de los desenlaces primarios evaluados fue el desorden de hiperactividad y déficit de
atención (DHDA), Sprung et al (Sprung et al., 2012), en el análisis no ajustado de variables,
la exposición a AG, incrementa el riesgo de DHDA de manera significativa, en el análisis
ajustado para la variables de sexo, peso al nacimiento, y edad gestacional, una sola
exposición no se asoció a mayor riesgo de DHDA (HR, 1.35; 95% CI, 0.90-2.02, P .148),
pero si se encontró asociación con múltiples exposiciones y riesgo de DHDA, lo cual lo
describiremos en el análisis de subgrupos, resultados similares se encontraron, utilizando
regresión de riesgos proporcionales estratificados con estratos definidos en función de la
propensión, única exposición (HR, 1.18; 95% CI, 0.79-1.77, P .414).
 Desenlaces secundarios
Discapacidad del aprendizaje
La discapacidad del aprendizaje (DA) fue evaluada por tres estudios (C. Ing et al., 2012),
(Flick et al., 2011), (Bong et al., 2013); en el análisis realizado por Ing et al en el 2012 (C.
Ing et al., 2012), evaluó el riesgo de discapacidad en algunos dominios del neurodesarrollo,
como el lenguaje, la cognición, capacidades motoras y comportamiento, asociado a
exposición a AG, utilizando diferentes test neuropsicológicos; encontrando de forma
significativa peores puntajes en los test de lenguaje; después del ajuste de variables de
confusión, se encontró un aumento de riesgo en niños expuestos a la AG para
discapacidad en lenguaje receptivo (CELF-R) (adjusted risk ratio [aRR], 1.87 [CI, 1.20–
2.93)], en lenguaje expresivo (CELF-E) [aRR, 1.72 (95% CI, 1.12–2.64]), en lenguaje total
(CELF-T) (aRR, 2.11 [95% CI, 1.42–3.14]) y en razonamiento abstracto (CPM) (aRR, 1.69
[95% CI, 1.13–2.53]). De igual forma se realizó un análisis por número de exposiciones,
posterior al ajuste de variables de confusión, el aRR para discapacidad fue significativo
para lenguaje total, tanto en exposición única como múltiple, única exposición (aRR, 2.36;
95% CI, 1.47–3.79), lenguaje receptivo para única y múltiples exposiciones, única
exposición (aRR, 2.41; 95% CI, 1.40–4.17) y razonamiento abstracto para exposición única(aRR,1.73; 95% CI, 1.04–2.88), más adelante se reportarán los resultados de las
exposiciones múltiples en los análisis de subgrupos.
Flick et al (Flick et al., 2011) encontró que múltiples exposiciones a AG, posterior al ajuste
de comorbilidades (ADG clusters), es un factor de riesgo de discapacidad del aprendizaje
(HR, 2.12; 95% CI 1.26–3.54), y dicha asociación persistió cuando se analizaron los
dominios de manera individual, DA para matemáticas (HR, 1.97; ; 95% CI, 1.11–3.50), DA
para lectura (HR, 2.14; 95% CI, 1.15–4.01) y DA para lenguaje escrito ( HR, 1.84; 95% CI,
1.03–3.31); sin embargo no hubo asociación con déficits con una sola exposición.
Bong et al (Bong et al., 2013), también evaluó discapacidad del aprendizaje, diagnosticado
a través de criterios del DSM IV, evaluada a los 12 años de edad; en el análisis univariado,
la OR de tener un diagnóstico formal de DA fue de 4.50 (95% CI, 1.44–14.1). Para los
niños que tuvieron sólo una exposición, la OR de tener una DA fue de 4.38 (95% CI, 1.39–
13.9); la significancia estadística es atribuida a la presencia de DA relacionada a
matemáticas, dispraxia, ADHD/síndrome de Asperger, y la necesidad de educación
especial entre el grupo expuesto.
Desempeño académico
El desempeño académico como desenlace fue evaluado por 3 estudios (C. H. Ing et al.,
2014), (Bong et al., 2013) (Flick et al., 2011), Ing et al (C. H. Ing et al., 2014), en el estudio
del 2014, posterior a ajustes de variables demográficas y perinatales, no encontró
diferencias significativas en desempeño académico en ninguno de los test WAMSE
Western Australian Literacy and Numeracy Assessment (aRR, 1.27; 95% CI, 0.93 to 1.73),
entre el grupo expuesto a AG con el grupo control de no exposición.
Bong et al (Bong et al., 2013), analizó el desempeño académico como desenlace primario,
por medio de los puntajes agregados del PSLE (Primary School Leaving Examination)
estandarizado, después del ajuste para potenciales factores de confusión (género,
educación materna, categoría del alojamiento y diagnóstico formal para DA), la diferencia
en el promedio de puntaje del PSLE entre el grupo expuesto (197.0; 95% CI, 185.6–208.4)
y el grupo control (194.0; 95% CI, 182.9–205.1), no fue estadísticamente significativa (P =
0.603). La diferencia ajustada con CI 95% fue 3.0 (-8.3 - 14.3).
Flick et al (Flick et al., 2011), también valoró el desempeño en varios campos, a través del
CAT (group-administered test of achievement), únicamente la exposición múltiple estuvo
asociado a puntajes significativamente menores, solamente para matemáticas, ajustado
por ADG -0.34 (-0.62 a -0.06), P .023.
Costos asociados al cuidado
Ningún de los estudios evaluó los costos asociados al cuidado dentro de los desenlaces.25
 Análisis de subgrupos - subgrupo por edad de la primera exposición
Podemos empezar hablando del grupo evaluado por Davidson (Davidson et al., 2016), que
fue un grupo con edad límite de 60 semanas postmenstrual, como criterio de inclusión, que
en términos generales serían niños menores de 6 meses, en este grupo de edad no se
evidenció diferencias entre los puntajes analizados a los 2 años, al comparar niños
expuestos a AG con niños expuestos a AR, en los diferentes campos analizados, como el
cognitivo, el lenguaje, el motor, el social/emocional, la conducta adaptativa y en la
producción de vocabulario, resultados descritos en desenlaces primarios.
Bong et al (Bong et al., 2013), en su estudio, sólo incluyó niños menores de un año, quien
no encontró diferencias entre el grupo expuesto y no expuesto, en los puntajes del test
para valorar el desempeño académico a los 12 años, sin embargo evidenció un aumento
de la OR para tener un diagnóstico formal de DA, valores especificados en desenlaces
primarios.
Graham et al (Graham et al., 2016) a través de una herramienta (EDI, Early Development
instrument ) para evaluar 5 dominios del neurodesarrollo, realizó un análisis por subgrupos
de edad y encontró que una sola exposición, entre los 2 y 4 años para una sola exposición,
tuvo una asociación negativa, pero significativa en cada dominio de los puntajes del
EDI,excepto para la madurez emocional, paradójicamente no hubo asociación con déficit
con una exposición en menores de 2 años; de igual forma, la exposición múltiple en el
grupo de edad de 2 a 4 años estuvo negativamente asociado, de manera significativa, para
el puntaje total EDI estimado, -2; 95% CI, -3.1 a -0.87, P 0.0005 y dos dominios
(conocimiento general y comunicación, estimado, -0.84; 95% CI, -1.22 a -0.45, P < 0.0001,
bienestar físico estimado, -0.36; 95% CI, -0.57 -0.15, P 0.0009) con los puntajes EDI, y
múltiples exposiciones en niños menores de 2 años no estuvo asociado de manera
significativa con los puntajes EDI.
 Análisis de subgrupos – subgrupo por número de exposiciones
Sprung et al (Sprung et al., 2012), al realizar el análisis ajustado por las variables de sexo,
peso al nacer, y edad gestacional, encontró que múltiples exposiciones (≥ 2 exposiciones)
a la AG en menores de 2 años, incrementaba el riesgo para ADHD, (HR, 2.49; CI, 1.32-
4.71).
Como se mencionó en detalle anteriormente, en el estudio realizado por Flick (Flick et al.,
2011), la exposición múltiple a la AG, posterior al ajuste de comorbilidades, fue un factor
de riesgo para discapacidad del aprendizaje en diferentes campos, como la matemáticas,
la lectura y el lenguaje escrito, como también se asoció a puntajes significativamente
menores en las pruebas de desempeño, en el área de matemáticas.
En el estudio de Ing et al (C. Ing et al., 2012) el RR ajustado entre exposición única y
múltiple fue similar, para discapacidad fue significativo en lenguaje total, (aRR, 2.68 95%
CI, 1.07–6.72), y en lenguaje receptivo (aRR, 3.52 95% CI, 1.38–9.00).Capítulo 3
3.1 DISCUSIÓN
En la siguiente revisión sistemática, se busca evaluar la mejor evidencia actual de la
relación entre exposición a AG en niños menores de 5 años, con alteraciones permanentes
del neurodesarrollo, hasta el momento han sido pocas las revisiones sistemáticas que han
analizado dicho aspecto.
La revisión sistemática se basó principalmente en estudios observacionales, sólo un
ensayo clínico aleatorizado fue incluido. La mayoría de hallazgos demostrados en la
revisión concuerdan con los resultados publicados en la literatura en la última década,
donde se propone la asociación de la exposición a AG a edad temprana con alteraciones
del aprendizaje y el comportamiento a la edad adulta (Sinner et al., 2014).
De los resultados de nuestra revisión, podemos considerar que el impacto de la exposición
a la AG, parece no tener el mismo impacto negativo sobre los diferentes dominios que
hacen parte del neurodesarrollo normal, se demuestra con los resultados, que parece
haber una mayor asociación de riesgo de déficits con dominios relacionados con el
lenguaje y la cognición; evaluados directamente por medio de diferentes escalas;
igualmente los estudios que evaluaron alteraciones del aprendizaje, las áreas más
afectadas estaban relacionadas con el lenguaje y matemáticas; dichos desenlaces
podrían ser explicados por la diferencia de los picos de sinaptogénesis que se presentan
entre las diferentes regiones cerebrales, los cuales se dan en diferentes momentos, en los
primeros años de vida (Sun, 2010).
En cuanto a la relación de la exposición a AG y el desempeño académico, los estudios no
pudieron establecer una diferencia significativa con dicho desenlace.
La mayoría de estudios evaluados, realizaron el análisis de la exposición en niños menores
de 3 años, esto sería explicado por los hallazgos relacionados con el período de mayor
vulnerabilidad, el cual la sinaptogénesis ocurre a mayor velocidad, y al parecer los
anestésicos generales durante este período tienen un efecto más deletéreo (Brambrink,
Orfanakis, & Kirsch, 2012); no ha sido clara la evidencia qué grupos de edades están en
mayor riesgo de presentar desórdenes del neurodesarrollo; la mayoría de resultados se
limitan para el grupo menor de 3 años; riesgo que tampoco pudo ser establecido por el
único estudio prospectivo, aleatorizado y controlado, en niños menores de 6 meses
expuestos a AG y valorados a los 2 años, sin embargo debemos esperar el objetivo
principal del estudio, que es la evaluación de ciertos dominios del neurodesarrollo a los 5
años (Davidson, 2011).
De igual forma, de acuerdo a los resultados de algunos estudios, el número de
exposiciones podría estar relacionado a déficit del neurodesarrollo, como es el DHDA y la27
discapacidad del aprendizaje, en diferentes áreas, como lo menciona la revisión
sistemática realizada por Wang et al (Wang, Xu, & Miao, 2014), quienes consideran que la
asociación con desórdenes del neurodesarrollo puede estar influenciada por el número de
exposiciones.
Teniendo en cuenta lo anterior, y considerando la importancia del neurodesarrollo en la
vida del paciente, y el probable impacto de la exposición a la AG en el neurodesarrollo,
desde la investigación se deben continuar los esfuerzos para desarrollar los estudios
pertinentes que puedan esclarecer la asociación causal entre exposición a AG y
alteraciones del neurodesarrollo; como también el desarrollo de estrategias que puedan
llevar a cabo la protección del sistema nervioso central del probable efecto neurotóxico de
la AG.
Debemos mencionar algunas limitaciones de la revisión; primero, la mayoría de estudios
analizados fueron observacionales, donde los sesgos de confusión son inminentes,
algunos de los artículos no describían las comorbilidades neurológicas asociadas, las
cuales podrían afectar la presencia del desenlace a evaluar, igualmente pueden existir
factores de confusión asociados con la cirugía que pueden tener impacto sobre los
desenlaces, el tipo de cirugía, complicaciones perioperatorias, la administración de
medicamentos coadyuvantes, la cual no fue descrita en la mayoría de estudios, que
también podría aumentar el riesgo de co-intervención; segundo, al realizar la búsqueda a
partir de dos bases de datos, esto podría aumentar el riesgo de sesgo de publicación,
tercero, la existencia de otros factores de confusión, que podrían afectar los resultados,
relacionados a los estudios observacionales, como demográficos, gestacionales o
perinatales; cuarto, los desenlaces de los estudios incluidos, fueron evaluados por medio
de diferentes escalas, lo que limita la extrapolación de conclusiones sobre los desenlaces.
Una fortaleza que debemos mencionar de la revisión, que en las otras revisiones
sistemáticas no aparece, es la inclusión de un ensayo clínico aleatorizado y controlado, lo
cual da mayor peso a la calidad de la evidencia; otra de las fortalezas de la revisión, es
que casi todos los estudios observacionales cumplían con una metodología de alta calidad.4. CONCLUSIONES
De acuerdo con los resultados de los estudios, es posible la asociación entre exposición a
anestesia general antes de los cinco años con déficits en algunos dominios del
neurodesarrollo.
Podemos decir que el impacto de la anestesia general sobre las diferentes áreas del
neurodearrollo, no se da por igual, siendo los dominios que probablemente se vean más
afectados, el cognitivo y el de lenguaje.
Al parecer con los datos presentados en los diferentes estudios, no es aparente la relación
de la exposición a anestésicos generales en menores de cinco años con peor desempeño
académico.
La exposición única y de corta duración a la anestesia general, en menores de cinco años,
posiblemente no tenga un impacto negativo sobre el neurodesarrollo.
Es probable el aumento del riesgo de desarrollar alteraciones del neurodesarrollo con la
exposición múltiple a la anestesia general
Con la evidencia evaluada en esta revisión sistemática, no es posible realizar una
recomendación, sustentada con un nivel de evidencia alto, que pueda ser aplicada sobre
el escenario clínico; se necesitan estudios prospectivos que nos permitan establecer la
relación causal entre exposición a anestesia general y alteraciones del neurodesarrollo.29
______________________________________________________________________
A. Anexo 1: Estrategia de búsqueda
'anesthetic agent'/exp 260241
#1
#2 'anesthetic agent'/exp 260241
#3 'general anesthesia'/exp 71908
'intravenous
#4 9515
anesthesia'/exp
#5 an?esthe* 254628
#6 'ketamine'/exp 30420
#7 ketamine:ab,ti 19422
#8 'propofol'/exp 42222
#9 propofol:ab,ti 23734
#10 disoprofol:ab,ti 19
#11 'thiopental'/exp 24022
#12 thiopent*:ab,ti 8427
#13 penthiobarbital:ab,ti 35
#14 pent?ot?al 5
#15 sodipental:ab,ti 0
#16 thiobarbital:ab,ti 42
#17 thiomebumal:ab,ti 14
#18 thionembutal:ab,ti 10
#19 'isoflurane'/exp 21920
#20 isofluran*:ab,ti 14543
#21 'desflurane'/exp 4811
#22 desflurane:ab,ti 2391
#23 'halothane'/exp 28352
#24 hal?than* 32187
#25 'sevoflurane'/exp 16470
#26 sevoflurane:ab,ti 9482
#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR
#5 OR #6 OR #7 OR #8 OR
#9 OR #10 OR #11 OR #12
#27 OR #13 OR #14 OR #15 OR 490167
#16 OR #17 OR #18 OR #19
OR #20 OR #21 OR #22 OR
#23 OR #24 OR #25 OR #26
#28 'mental disease'/exp 1809767
'developmental
#29 31300
disorder'/exp
#30 'learning disorder'/exp 29940
#31 'autism'/exp 49127
'developmental language
#32 1931
disorder'/expAnexo A. Estrategia de búsqueda
'intellectual
#33 411066
impairment'/exp
#34 'motor dysfunction'/exp 618122
'psychomotor
#35 63326
disorder'/exp
#36 'speech disorder'/exp 72889
#37 'cognitive defect'/exp 120197
'disorders of higher
#38 627124
cerebral function'/exp
'communication
#39 58048
disorder'/exp
#40 'memory disorder'/exp 60607
disorder*:ab,ti AND
(neurodevelopmental:ab,ti
OR development*:ab,ti OR
learning:ab,ti OR
autis*:ab,ti OR
semantic*:ab,ti OR
auditory:ab,ti OR
motor:ab,ti OR
#41 movement:ab,ti OR 339909
psychomotor*:ab,ti OR
speech:ab,ti OR
verbal:ab,ti OR
cogniti*:ab,ti OR
neurocognitive:ab,ti OR
reading:ab,ti OR
communicati*:ab,ti OR
memory:ab,ti)
(disorder NEAR/5
child*):ab,ti AND
#42 (mental:ab,ti OR 6054
development:ab,ti OR
learning:ab,ti)
disability*:ab,ti AND
(developmental:ab,ti OR
learning:ab,ti OR
intellectual:ab,ti OR
#43 40056
motor:ab,ti OR
cogniti*:ab,ti OR
reading:ab,ti OR
communicati*:ab,ti)
(deviation* NEAR/5
#44 child*):ab,ti AND 223
development*:ab,ti
disturbance*:ab,ti AND
#45 15802
(learning:ab,ti ORAnexo A. Estrategia de búsqueda
motor:ab,ti OR
psychomotor:ab,ti)
impair*:ab,ti AND
(learning:ab,ti OR
intellectual:ab,ti OR
#46 motor:ab,ti OR 169386
psychomotor:ab,ti OR
speech:ab,ti OR
cogniti*:ab,ti)
deficit:ab,ti AND
(learning:ab,ti OR
#47 26504
cogniti*:ab,ti OR
memory:ab,ti)
difficulty:ab,ti AND
#48 4968
learning:ab,ti
#49 autism:ab,ti 35446
(kanner NEAR/5
#50 46
syndrome):ab,ti
delay*:ab,ti AND
#51 (speech:ab,ti OR 10325
language:ab,ti)
dysfunction:ab,ti AND
#52 (intelectual:ab,ti OR 19746
motor:ab,ti)
mental:ab,ti AND
#53 (retardation*:ab,ti OR 38185
deficienc*:ab,ti)
#54 idiocy:ab,ti 478
#55 cluttering*:ab,ti 148
#56 dyslalia*:ab,ti 88
#57 rhinolalia*:ab,ti 175
#58 aprosodia*:ab,ti 71
#59 dysglossia*:ab,ti 7
#60 logopathy:ab,ti 6
#61 overinclusion:ab,ti 56
'attention deficit
#62 45238
disorder'/exp
(attention NEAR/5
deficit):ab,ti AND
#63 23315
(hyperactivity NEAR/5
disorder*):ab,ti
#64 addh:ab,ti 135
#65 adhd:ab,ti 24504
(syndrome* NEAR/5
#66 653
hyperkinetic):ab,tiAnexo A. Estrategia de búsqueda
(brain NEAR/5
#67 dysfunction):ab,ti AND 820
minimal:ab,ti
#68 'cognition'/exp 1618537
#69 cogniti*:ab,ti 367249
#70 'dyslexia'/exp 9282
#71 dyslexia*:ab,ti 5025
(word NEAR/5
#72 0
blindess):ab,ti
#73 alexia*:ab,ti 977
'psychomotor
#74 163463
performance'/exp
psychomotor:ab,ti AND
#75 (performance*:ab,ti OR 6527
skill:ab,ti OR task:ab,ti)
(visual NEAR/5
#76 motor):ab,ti AND 1401
coordination
(motor NEAR/5
#77 perceptual):ab,ti AND 1383
performance:ab,ti
(motor NEAR/5
#78 sensory):ab,ti AND 2079
performance:ab,ti
#79 'behavior'/exp 3171016
#80 behavior*:ab,ti 803048
#28 OR #29 OR #30 OR #31
OR #32 OR #33 OR #34 OR
#35 OR #36 OR #37 OR #38
OR #39 OR #40 OR #41 OR
#42 OR #43 OR #44 OR #45
OR #46 OR #47 OR #48 OR
#49 OR #50 OR #51 OR #52
#81 OR #53 OR #54 OR #55 OR 5694446
#56 OR #57 OR #58 OR #59
OR #60 OR #61 OR #62 OR
#63 OR #64 OR #65 OR #66
OR #67 OR #68 OR #69 OR
#70 OR #71 OR #72 OR #73
OR #74 OR #75 OR #76 OR
#77 OR #78 OR #79 OR #80
#82 #27 AND #81 98085
#82 AND ([adolescent]/lim
OR [child]/lim OR
#83 11820
[infant]/lim OR
[preschool]/lim ORAnexo A. Estrategia de búsqueda
[school]/lim OR [young
adult]/lim)
#28 OR #29 OR #30 OR #31
OR #32 OR #33 OR #34 OR
#35 OR #36 OR #37 OR #38
OR #39 OR #40 OR #41 OR
#42 OR #43 OR #44 OR #45
OR #46 OR #47 OR #48 OR
#84 #49 OR #50 OR #51 OR #52 2494794
OR #53 OR #54 OR #55 OR
#56 OR #57 OR #58 OR #59
OR #60 OR #61 OR #62 OR
#63 OR #64 OR #65 OR #66
OR #67 OR #70 OR #71 OR
#72 OR #73
#85 #27 AND #84 51926
#85 AND ([adolescent]/lim
OR [child]/lim OR
#86 6464
[preschool]/lim OR
[school]/lim)34
_______________________________________________________________________
B. Anexo 2: Estudios excluidos
Apellido y año Razón de exclusión
Aguilera, 2003 Evaluaron alteraciones del comportamiento en el postoperatorio
como desenlaces
Bakri, 2015 La edad de los niños analizados no cumplían con los criterios de
inclusión
Block, 2012 No hubo grupo control para la comparación de desenlaces
Creagh, 2015 Exposición a la anestesia general in útero
Davenport, Las edades de los grupos no cumplían con los criterios de selección
1970
DiMaggio, Inclusión de pacientes con hipoxia neonatal y alteraciones del
2009 sistema nerviosos central (SNC), condiciones que pueden afectar el
neurodesarrollo
Ing, 2014 Inclusión de pacientes mayores de 5 años con exposición en el grupo
de casos
Kalkman, 2009 Inclusión de pacientes mayores de 5 años con exposición en el grupo
de casos
Ko, 2015 Inclusión de pacientes con trastornos neurológicos que pueden
afectar el neurodesarrollo.
Ko, 2014 Inclusión de pacientes mayores de 3 años con exposición en el grupo
control.
Sun, 2016 Inclusión de pacientes mayores de 3 años con exposición en el grupo
control.
Wilder, 2009 Incluyeron enfermedades neurológicos y complicaciones perinatales
que pueden afectar el neurodesarrollo
Gleich, 2015 El artículo describe el diseño de un estudioBibliografía
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