Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión  de la literatura y meta análisis
Autor: Rubio Rivera, Manuela
Asesor: Morantes Caballero, Jairo Alberto (Thesis advisor)
Fecha: 2017
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La sepsis es un problema de salud pública a nivel mundial, con alto impacto en morbilidad y mortalidad y explica aproximadamente 74% de los casos de fiebre en pacientes hospitalizados. Se han desarrollado estrategias para disminuir el impacto negativo de esta patología en los pacientes críticos, pero no hay claridad si el manejo de la temperatura tiene algún grado de impacto. Objetivo: Determinar si el control de la temperatura impacta en la mortalidad del paciente críticamente enfermo con sepsis, realizando una revisión sistemática de la literatura disponible y análisis cuantitativo de ésta. Metodología: Se realizó una revisión sistemática tipo meta análisis, se incluyeron ensayos clínicos que evaluaban el control de la temperatura en pacientes sépticos en cuidados intensivos (UCI) y que además incluían mortalidad como parte de los desenlaces. Se revisó literatura en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y SciELO. Resultados: La búsqueda arrojó 3527 resultados, de los cuales 9 artículos fueron incluidos para el análisis. No se encontró impacto del control de la temperatura en la mortalidad de los pacientes OR 0.89 (IC 95% [0.68-1.15]), sin embargo en el subgrupo donde se usó control físico el resultado con respecto a mortalidad fue estadísticamente significativo OR 0.47 (IC 95% [0.25-0.86]). Hubo diferencia estadísticamente significativa para el inicio de terapia de reemplazo renal por primera vez, favoreciendo a los pacientes tratados OR 0.43 (IC 95% [0.23-0.80]). No se encontró diferencia en los días de estancia en cuidados intensivos. Conclusión: El control de la temperatura en pacientes sépticos en UCI no disminuye la mortalidad, pero disminuye el requerimiento de terapia de reemplazo renal por primera vez.

Evaluación del efecto del control de la
temperatura en pacientes sépticos mayores
de edad en unidad de cuidados intensivos.
Revisión de la literatura y meta análisis
Manuela Rubio Rivera
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2017Evaluación del efecto del control de la
temperatura en pacientes sépticos mayores
de edad en unidad de cuidados intensivos.
Revisión de la literatura y meta análisis
Manuela Rubio Rivera
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Director:
Carlos Humberto Saavedra Trujillo MD MSc.
Co-investigador:
Jairo Alberto Morantes Caballero MD
Grupo de Investigación:
Enfermedades infecciosas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2017Agradecimientos
A Rodrigo, que siempre ha creído en mí, y ha sido mi mayor cómplice y apoyo durante
mi etapa de residente.
A mis padres, que con sus constantes palabras de ánimo y su cariño me han
acompañado en todo mi proceso de formación académica.
Al Doctor Carlos Saavedra, que más que un tutor ha sido un maestro y un ejemplo a
seguir. Y a cada profesor que con sus enseñanzas, consejos y dedicación han
contribuido en mi formación como médica internista.
Por último a mi compañero y amigo Jairo, por sus valiosos aportes a este trabajo.Resumen y Abstract VII
Resumen
Introducción: La sepsis es un problema de salud pública a nivel mundial, con alto
impacto en morbilidad y mortalidad y explica aproximadamente 74% de los casos de
fiebre en pacientes hospitalizados. Se han desarrollado estrategias para disminuir el
impacto negativo de esta patología en los pacientes críticos, pero no hay claridad si el
manejo de la temperatura tiene algún grado de impacto. Objetivo: Determinar si el
control de la temperatura impacta en la mortalidad del paciente críticamente enfermo con
sepsis, realizando una revisión sistemática de la literatura disponible y análisis
cuantitativo de ésta. Metodología: Se realizó una revisión sistemática tipo meta análisis,
se incluyeron ensayos clínicos que evaluaban el control de la temperatura en pacientes
sépticos en cuidados intensivos (UCI) y que además incluían mortalidad como parte de
los desenlaces. Se revisó literatura en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y SciELO.
Resultados: La búsqueda arrojó 3527 resultados, de los cuales 9 artículos fueron
incluidos para el análisis. No se encontró impacto del control de la temperatura en la
mortalidad de los pacientes OR 0.89 (IC 95% [0.68-1.15]), sin embargo en el subgrupo
donde se usó control físico el resultado con respecto a mortalidad fue estadísticamente
significativo OR 0.47 (IC 95% [0.25-0.86]). Hubo diferencia estadísticamente significativa
para el inicio de terapia de reemplazo renal por primera vez, favoreciendo a los pacientes
tratados OR 0.43 (IC 95% [0.23-0.80]). No se encontró diferencia en los días de estancia
en cuidados intensivos. Conclusión: El control de la temperatura en pacientes sépticos
en UCI no disminuye la mortalidad, pero disminuye el requerimiento de terapia de
reemplazo renal por primera vez.
Palabras clave (DeCS): temperatura, temperatura corporal, hipotermia, respuesta
inflamatoria sistémica, sepsis, choque sépticoVIII Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de edad
en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
Abstract
Introduction: Sepsis is a worldwide health issue with a high impact in morbidity and
mortality, it explains approximately 74% of fever cases in the inpatient setting. In order to
reduce the negative impact of this pathology several strategies have been developed for
critical patients, however there is no clarity regarding the impact of temperature control on
this population. Objective: Determine whether or not temperature control impacts
mortality for critically ill septic patients, via systematic review of available literature and
quantitative analysis of the results. Methodology: A meta analysis systematic review was
performed including randomized clinical trials which evaluated temperature control in
septic patients in the intensive care unit (ICU) which also included mortality as part of
their outcomes. Literature was reviewed from MEDLINE, EMBASE and SciELO
databases. Results: The search yielded 3257 results, out of which 9 articles where
included for analysis. No impact was found regarding the effect of temperature control on
patient mortality OR 0.89 (IC 95% [0.68-1.15]), however in the subgroup in which
physical control was performed the result compared with mortality was statistically
significant OR 0.47 (IC 95% [0.25-0.86]). There was an statisctical significance in
differences for requirement of replacement kidney therapy for the first time, favoring
treated patients OR 0.43 (IC 95% [0.23-0.80]). No difference was found regarding lenght
of stay in the ICU. Conclusion: Temperature control in critically ill septic patients does
not decrease mortality, but decreases the need for replacement kidney therapy for the
first time.
Key words (Mesh): Temperature, Body Temperature, Hypothermia, Systemic
Inflammatory Response Syndrome, Sepsis, Septic ShockContenido IX
Contenido
Pág.
Resumen y Abstract ........................................................................................................ VII
Lista de figuras ................................................................................................................. XI
Lista de tablas ................................................................................................................. XII
Introducción ....................................................................................................................... 1
1. Justificación……………………………………………………………………………………3
2. Planteamiento del problema ..................................................................................... 5
3. Pregunta de investigación......................................................................................... 7
4. Objetivos ..................................................................................................................... 9
4.1 Objetivo general ......................................................................................................... 9
4.2 Objetivos específicos ................................................................................................. 9
5. Marco teórico ............................................................................................................ 11
5.1 Definición de conceptos ........................................................................................... 11
5.1.1 Temperatura corporal, fiebre e hipotermia ........................................................ 11
5.1.2 Sepsis y la evolución de su definición ............................................................... 12
5.2. Intervenciones con impacto en la mortalidad ......................................................... 16
5.3 Sepsis y alteraciones de la temperatura .................................................................. 17
5.4 Acerca de las revisiones sistemáticas ..................................................................... 20
6. Materiales y métodos ............................................................................................... 23
6.1 Diseño del estudio ................................................................................................... 23
6.2 Criterios de inclusión y exclusión ............................................................................. 23
6.3 Metodología del estudio ........................................................................................... 23
6.4 Plan de extracción y análisis estadístico ................................................................. 24
6.5 Control de sesgos .................................................................................................... 27
7. Resultados ................................................................................................................ 29
7.1 Desenlaces .............................................................................................................. 32
7.1.1 Desenlace primario ........................................................................................... 33X Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
7.1.2 Desenlaces secundarios ................................................................................... 35
7.2 Sesgo de publicación ............................................................................................... 36
8. Discusión .................................................................................................................. 37
9. Conclusiones ............................................................................................................ 40
Bibliografía ....................................................................................................................... 41Contenido XI
Lista de figuras
Pág.
Figura 1. Resultados de la búsqueda, selección e inclusión de los estudios 30
Figura 2. Puntaje de Jadad para cada estudio como valoración de la calidad
metodológica 31
Figura 3. Forest plot para mortalidad de los estudios incluidos. 34
Figura 4. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de terapia 34
antipirética usada (física o farmacológica).
Figura 5. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de fármaco
utilizado para el control de la temperatura. 35
Figura 6. Forest plot para necesidad de terapia de reemplazo renal por primera
vez. 35
Figura 7. Forest plot para días de estancia en UCI. 36
Figura 8. Gráfico Funnel Plot para análisis de sesgo de publicación método 36
visual.Contenido XII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. Primera definición de sepsis (sepsis 1) 14
Tabla 2. Segunda definición de sepsis (sepsis 2) 15
Tabla 3. Tercera definición de sepsis (sepsis 3) 16
Tabla 4. Variables con la información de interés en los artículos seleccionados 25
Tabla 5. Escala de Jadad. 27
Tabla 6. Características de los estudios incluidos 31
Tabla 7. Características de la población incluida 32
Tabla 8. Descripción de los desenlaces 33Introducción
La fiebre es una respuesta fisiológica comúnmente observada en procesos infecciosos, y
en otros procesos inflamatorios (1). La sepsis explica aproximadamente 74% de los
casos de fiebre en pacientes hospitalizados (2). A su vez la sepsis es un problema de
salud pública a nivel mundial, con alto impacto en morbilidad y mortalidad, esta última
está estimada aproximadamente en un 29%(3). Se han desarrollado estrategias de
intervención para disminuir el impacto negativo de esta patología, sin embargo no hay
claridad si el manejo de la temperatura en el paciente séptico en estado crítico tiene
algún grado de impacto en la sobrevida de los pacientes(4).1. Justificación
En la literatura disponible hasta el momento, se encuentran ensayos clínicos con
resultados discordantes. Si bien, un meta análisis publicado en el año 2014 reportó que
el control temperatura no tenía impacto en la mortalidad de los pacientes críticos con
fiebre, no se incluyó análisis del sub grupo de los pacientes sépticos (5), por lo cual la
incertidumbre continúa en este escenario clínico específicamente. Teniendo en cuenta la
alta mortalidad y morbilidad de la sepsis, y el impacto económico que esta produce en el
sistema de salud y para la sociedad, consideramos que es pertinente dilucidar
intervenciones que impacten en el pronóstico de esta patología. En este caso específico
el control de la temperatura.2. Planteamiento del problema
La sepsis es conocida como una causa de alta mortalidad a nivel mundial, en las
unidades de cuidado intensivo la mortalidad puede alcanzar 29% (3). En las últimas
décadas los esfuerzos se han encaminado a desarrollar intervenciones que impacten en
la morbilidad y mortalidad de los pacientes sépticos. Dentro de este contexto, se ha
planteado que el control de la temperatura podría tener un impacto, sin embargo los
datos obtenidos en la literatura disponible, son contradictorios. Algunos autores plantean
que mantener la temperatura elevada en el paciente séptico puede ser beneficioso, pues
evita la replicación bacteriana y estimula la producción de citoquinas y anticuerpos
(2)(6)(7)(8)(9). Por otro lado, hay estudios que sugieren que lograr la normotermia en
estos casos es más benéfico, pues la fiebre aumenta la tasa metabólica y el consumo de
oxígeno, lo que podría empeorar la condición del paciente (10)(11). Con respecto a la
hipotermia en el paciente séptico, los datos disponibles parecen más homogéneos,
coincidiendo varios autores en su efecto nocivo(4)(12)(13).
Frente a esta situación, no hay consenso claro, y por lo tanto ninguna recomendación
contundente aceptada nacional ni internacionalmente. En muchos casos, la temperatura
de los pacientes sépticos en las unidades de cuidado intensivo es manejada de acuerdo
a la experiencia del tratante, o siguiendo las recomendaciones de guías institucionales.
Determinar si realmente el control de la temperatura en el paciente séptico en estado
crítico tiene algún grado de asociación con la mortalidad de esta población, sería de gran
impacto en las decisiones y conductas a tomar por parte de los médicos tratantes y
permitiría homogeneización en el manejo de este tipo de pacientes, en este aspecto en
particular.3. Pregunta de investigación
¿Hay asociación entre el control de la temperatura y la incidencia de mortalidad en el
paciente críticamente enfermo con sepsis?4. Objetivos
4.1 Objetivo general
Determinar cuál es el resultado del control de la temperatura en la mortalidad del
paciente críticamente enfermo con sepsis, a través de una revisión sistemática de la
literatura disponible y análisis cuantitativo de ésta.
4.2 Objetivos específicos
• Realizar una búsqueda sistemática de la literatura.
• Determinar la calidad metodológica de distintos estudios realizados por escala de
Jadad.
• Describir las variables demográficas de la población incluida en los distintos estudios.
• Describir mortalidad y sus características poblacionales.
• Identificar si existe asociación entre control de temperatura y otros desenlaces como
falla renal aguda, enfermedad cardiaca.
• Determinar los desenlaces de importancia clínica como: mortalidad, estancia en uci y
lesión renal aguda en pacientes con control de temperatura y los que no.5. Marco teórico
5.1 Definición de conceptos
5.1.1 Temperatura corporal, fiebre e hipotermia
Mantener la temperatura fisiológica es clave para evitar daños en la función celular (14).
El colegio Americano de Cuidado Crítico y la sociedad de enfermedades infecciosas de
América definen la fiebre como la temperatura corporal igual o mayor a 38.3 grados
centígrados, independientemente de su causa (1).
El control de la temperatura corporal se realiza en el hipotálamo, en las neuronas de la
región pre óptica y posterior, donde se reciben dos tipos de señales: de los nervios
periféricos, que transmiten información de los receptores de temperatura en la piel, y
directamente de la temperatura de la sangre que nutre estas neuronas. Estas dos
señales son integradas por el centro termorregulatorio del hipotálamo para mantener la
temperatura corporal en límites normales.
En condiciones fisiológicas, la tasa metabólica de los humanos produce más calor del
necesario para mantener una temperatura de 37 grados; el centro termorregulador del
hipotálamo balancea el exceso de producción de calor derivado de la actividad
metabólica en el hígado y los músculos, con disipación del calor a través de la piel y los
pulmones (14).
La fiebre ha sido reconocida como un marcador de enfermedad desde hace
aproximadamente 5000 años. Tiene sus bases etimológicas en el latín, significa calor.
Pirexia viene del griego “pyr" que significa fuego (5). Según el Colegio Americano de
cuidado crítico y la Sociedad de enfermedades infecciosas de América, la fiebre se define
como temperatura corporal de 38.3 C o mayor, independientemente de la causa (15).12 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
En otras referencias literarias, se define como elevación de la temperatura corporal
que excede la variación normal diaria y ocurre en conjunto con un aumento del punto
de corte hipotalámico (2)(12). En este mecanismo juegan un papel clave las
citoquinas pirógenas. Estas son pequeñas proteínas que regulan los procesos
inmunes, hematológicos e inflamatorios, entre estas se incluyen IL1, IL6( la más
pirogénica a menor concentración), FNT (factor de necrosis tumoral) , CNTF (factor
neurotrófico ciliar), e interferón alfa (14).
Un amplio espectro de productos bacterianos y fúngicos inducen la síntesis y
liberación de citoquinas pirogénicas, sin embargo, debe tenerse en cuenta, que la
fiebre puede ser una manifestación de enfermedad, en ausencia de infección
microbiana. Tal es el ejemplo de procesos inflamatorios como el trauma, necrosis
tisular o complejos de anticuerpos que induzcan la producción de IL1, TNF, e IL6 (2).
Se define hipotermia como un caída de la temperatura corporal por debajo de 35
grados, de manera primaria si ocurre como resultado de exposición directa al frío, o
secundaria si resulta como complicación de desórdenes sistémicos (14). Dentro de
las causas de hipotermia secundaria se encuentran las alteraciones endocrinas,
principalmente hipotiroidismo e hipoglucemia, neurológicas, e inflamatorias como la
sepsis, el trauma y cualquier estado de choque, también el uso de tóxicos como el
etanol y medicamentos, principalmente anestésicos e hipnóticos (14)(16). A esta
temperatura, el cuerpo pierde su mecanismo de compensación fisiológica para
conservar calor. La defensa usual del cuerpo para conservar la termo neutralidad es a
través del sistema autónomo, de forma inmediata (principalmente liberando
catecolaminas y con aumento del tono muscular), y de manera tardía se activa el
sistema endocrino con activación del eje tiroideo, aumentando así la tasa metabólica
(14).
5.1.2 Sepsis y la evolución de su definición
Los términos de sepsis y choque séptico han evolucionado constantemente desde la
década de los noventa. En el año 1991, se realizó la primera conferencia para
estandarizar los criterios de respuesta inflamatoria sistémica y de sepsis (publicada
en el año 1993) (ver tabla 1), se definió sepsis como un foco infeccioso probable oCapítulo 5. Marco teórico 13
documentado que generaba respuesta inflamatoria sistémica en el huésped, sepsis
severa cuando se asociaba a hipo perfusión tisular, hipotensión o disfunción orgánica,
esta última definida (pero no limitada) por la presencia de oliguria, alteración en el
estado mental y acidosis metabólica hiperlactatémica, y finalmente choque séptico
cuando no hay respuesta a la reanimación adecuada con líquidos intravenosos(sepsis
1) (17).
Esta propuesta presentaba importantes limitaciones , pues basar la definición en la
presencia o no de respuesta inflamatoria sistémica puede llevar a errores
diagnósticos, ya que no es causada siempre por infección (18). Es por esto, que en
el año 2001 se realizó una nueva conferencia de expertos, donde se establecen
nuevas definiciones para sepsis, sepsis severa y choque séptico (ver tabla 2) y
aparece la importancia clave de otras variables clínicas y paraclínicas sugestivas de
disfunción orgánica e hipo perfusión tisular (18). Es según esta “segunda definición”
(sepsis 2) donde surge el concepto de que para documentar sepsis no tiene que estar
siempre presente la respuesta inflamatoria sistémica, sino más bien evidencia de
disfunción orgánica con ampliación de las variables determinantes de esta. Para
documentar sepsis severa se requería la presencia de hipotensión asociada a sepsis
o empeoramiento en los valores de algunas variables cínicas y paraclínicas. En esta
segunda definición se mantuvo el mismo concepto de choque séptico. Esta definición
fue aceptada por varios años y usada durante la publicación de varias guías del
consenso “sobreviviendo a la sepsis”, hasta su última actualización en el año 2012
(19).
En febrero de 2016 se publicó la reunión de expertos de la sociedad de cuidado
intensivo (SCC) y la sociedad europea de cuidado intensivo (ESICM) (tercera
definición-sepsis 3), en la que se re definió la sepsis como una condición de
disfunción orgánica causada por una respuesta desregulada del huésped a la
infección. El criterio clínico para este nuevo diagnóstico incluía la presencia de un
foco infeccioso sospechoso o documentado y la aparición aguda de un puntaje igual o
mayor a dos en la escala de SOFA (sugestivo de disfunción orgánica). También se re
definió choque séptico como un sub conjunto de la sepsis, en el que las
anormalidades metabólicas, celulares y circulatorias subyacentes son los
suficientemente profundas para aumentar sustancialmente la mortalidad, clínicamente14 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
determinado por la presencia de sepsis y la necesidad de soporte vasopresor para
mantener la presión arterial media igual o mayor a 65 mmHg, y niveles de lactato
mayores a 2mmol/L, a pesar de adecuada reanimación con fluidos (20) (ver tabla 3).
En esta nueva definición, el concepto de sepsis severa sobra o es redundante, por lo
cual desaparece, y muchos cuadros antes definidos como sepsis, al cumplir los
criterios de SIRS pero que no presentan fallo orgánico, se entienden ahora como
cuadros infecciosos no complicados.
Estas definiciones actualizadas, aparecieron con la intención de facilitar el
reconocimiento temprano de la sepsis y realizar así una gestión más oportuna, con el
objetivo de impactar en la mortalidad (20).
Tabla 1. Primera definición de sepsis (sepsis 1)
Definición
2 o más de los siguientes:
*Temperatura corporal mayor de 38 grados centígrados o menor
Síndrome de de 36 grados centígrados.
respuesta *Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto.
inflamatoria sistémica *Frecuencia respiratoria mayor de 20 respiraciones por minuto o
(SIRS) PaCO2 menor de 32 mmHg.
*Conteo de célula blancas mayor de 12.000 cel/ µL o menor de
4.000 cel/ µL, o más de 10% células inmaduras (bandas).
Respuesta sistémica del huésped frente a un proceso infeccioso
probable o documentado, manifestado como presencia dos o
Sepsis más criterios de respuesta inflamatoria sistémica.
Sepsis asociada a disfunción de órgano, hipo perfusión tisular o
Sepsis severa hipotensión.
*Hipo perfusión tisular incluye (pero no se limita a) acidosis
láctica, oliguria y/o alteración aguda del estado mental.
Hipotensión inducida por sepsis (presión arterial sistólica menor
de 90 mmHg o reducción de más de 40 mmHg de la presión
Choque séptico sistólica de base, en ausencia de otras causas de hipotensión) a
pesar de adecuada reanimación con líquidos intravenosos.
*Puede incluir (pero no se limita a) acidosis láctica, oliguria y/o
alteración del estado mental.Capítulo 5. Marco teórico 15
Tabla 2. Segunda definición de sepsis (sepsis 2)
A.
Sepsis: infección sospechada o documentada y alguno de los siguientes:
Variables generales:
*Fiebre (temperatura mayor a 38.3 grados centígrados)
*Hipotermia(Temperatura menor a 36 grados centígrados)
*Taquipnea
*Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto
*Alteración aguda del estado mental
*Edema significativo o balance hídrico positivo (mayor de 20ml/kg en 24 horas)
*Hiperglucemia (Glucosa plasmática mayor de 140 mg/dL) en ausencia de diabetes
Variables inflamatorias
*Leucocitosis (células blancas mayores de 12.000 cel/ µL)
*Leucopenia (células blancas menor de 4.000 cel/ µL)
*Conteo de células blancas inmaduras mayor del 10%
*Proteína C reactiva mayor de dos desviaciones estándar por encima del valor normal
*Procalcitonina sérica mayor de dos desviaciones estándar por encima del valor normal.
Variables hemodinámicas
*Hipotensión arterial (presión arterial sistólica menor de 90 mmHg, presión arterial media
menor de 70 mmHg, o disminución del 40% de la presión arterial sistólica por debajo del
rango normal.
Variables de disfunción orgánica
*Hipoxemia (índice PAFI menor de 300)
*Oliguria (gasto urinario menor de 0.5 ml/kg/hora por al menos 2 horas posterior a
resucitación hídrica adecuada)
*Aumento en la creatinina mayor de 0.5 mg/dL
*Anormalidades de la coagulación (INR mayor a 1.5 o TPT mayor de 60 segundos)
*Ileo
*Trombocitopenia (conteo de plaquetas menor a 100.000)
*Hiperbilirrubinemia (bilirrubina plasmática total mayor a 4 mg/dL
Variables de perfusión tisular
*Hiperlactatemia (mayor de 1 mm/L)
*Disminución del llenado capilar o piel moteada
B.
Sepsis severa: sepsis que induce hipo perfusión tisular o disfunción orgánica (cualquiera
de las siguientes):
*Hipotensión inducida por sepsis
*Lactato por encima de los límites superiores de referencia
*Gasto urinario menor de 0.5 ml/kg/hora después de dos horas de resucitación hídrica
adecuada
*Lesión pulmonar aguda con índica PAFI menor de 250 en ausencia de neumonía como
foco infeccioso o menor de 200 en presencia de neumonía como foco infeccioso.
*Creatinina mayor de 2 mg/dL
*Bilirrubina mayor de 2mg/dL
*Conteo plaquetas menor de 100.000
*Coagulopatía (INR mayor de 1.5)16 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
Tabla 3. Tercera definición de sepsis (sepsis 3)
Sepsis
• Condición médica que compromete potencialmente la vida por disfunción orgánica
asociada causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección
• Disfunción orgánica: cambio agudo en el valor de la escala SOFA mayor o igual a 2
puntos, secundario a un proceso infeccioso.
Choque séptico
*Estado de la sepsis en el que las anormalidades metabólicas/celulares y circulatorias
son los suficientemente profundas para aumentar sustancialmente la mortalidad.
*Clínicamente se refleja como: sepsis con hipotensión persistente que requiere uso de
vasopresores para mantener presión arterial media mayor o igual a 65 mmHg y lactato
sérico mayor de 2 mml/L, a pesar de resucitación hídrica adecuada.
5.2. Intervenciones con impacto en la mortalidad
La sepsis es conocida como un problema mayor de salud pública, y aunque su incidencia
no es del todo conocida, se estima que es una causa importante de morbimortalidad a
nivel mundial, además de los costos millonarios que implica para los sistemas de salud
(21). Existe además preocupación por las alteraciones físicas, cognitivas, y psicológicas
de los pacientes que sobreviven a este síndrome (20).
Se estima que la mortalidad aproximada por sepsis en Estados Unidos es del 28%, en
varias series la mortalidad a 30 días por sepsis en la unidad de cuidados intensivos varía
entre el 20 al 50%, dependiendo de la edad y comorbilidades del paciente (22). Estos
datos son alarmantes, y son incluso mayores que la mortalidad por enfermedad
cardiovascular (3) (enfermedad cerebrovascular e infarto agudo de miocardio).
Existe evidencia, en ensayos controlados aleatorizados, de intervenciones, que al ser
aplicadas han demostrado impacto en la mortalidad de los pacientes con sepsis, estas
incluyen: uso temprano de antibióticos (en la primera hora), control adecuado de la
glucosa, aplicación del protocolo de terapia dirigida por metas, y control adecuado de
la temperatura corporal (3)(19)(23)(24)(25)(26)(27). Sin embargo, no existenCapítulo 5. Marco teórico 17
recomendaciones claras acerca de esta última intervención, con una meta de
temperatura a alcanzar inexistente y aportes de datos contradictorios en la literatura
disponible, lo que representa un escenario de confusión y debate para el clínico que se
enfrenta a este tipo de pacientes.
5.3 Sepsis y alteraciones de la temperatura
Las variaciones de temperatura son comunes en los pacientes críticamente enfermos.
Aproximadamente 50% de los pacientes admitidos a UCI presentan fiebre (4). Se conoce
que dentro de las alteraciones de la temperatura, una de las causas más comunes es la
presencia de infección. Algunos autores plantean que en pacientes hospitalizados con
fiebre, la sepsis es la causa hasta en el 74% y dentro de los pacientes con sepsis severa,
aproximadamente dos tercios presentan fiebre (2). La hipotermia es un signo común de
infección en la población geriátrica, en algunas series se ha descrito la infección como
precipitante de hipotermia hasta en el 80% de los casos (16). En general, en pacientes
que presentan hipotermia sin causa aparente, la presencia de infección debe hacer parte
de los diagnósticos diferenciales, además de descartar causas neurológicas, endocrinas
e intoxicaciones (16). El papel de la hipotermia en la fisiopatología y pronóstico de los
pacientes críticamente enfermos, particularmente los pacientes con sepsis severa, no es
entendida del todo (4)(28).
A pesar de que el consenso de “Sobreviviendo a la sepsis” refiere que el control de
temperatura es una de las estrategias que ha impactado en mortalidad, si se realiza una
búsqueda juiciosa de la literatura, se encuentran datos contradictorios.
Algunos autores sugieren que mantener al paciente infectado con fiebre es una conducta
nociva, especialmente en pacientes con patologías que comprometen la vida, porque la
respuesta febril aumenta la tasa metabólica y el consumo de oxígeno, llevando a
desenlaces neurológicos adversos (29).
Al mismo tiempo existen planteamientos acerca del efecto benéfico de la fiebre, ya que
puede reducir la tasa de replicación bacteriana, y además mantener una alta temperatura
puede promover la síntesis de anticuerpos y citoquinas, activando entonces el sistema
inmune del huésped y mejorando secundariamente la sobrevida (8)(9); incluso, en la era18 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
pre antibiótica se usaba la inducción de la fiebre como tratamiento de la meningitis, sífilis
y gonorrea (6). Hay entonces un argumento con plausibilidad biológica que sugiere que la
fiebre puede mejorar el pronóstico en los pacientes infectados. Lee et al soporta esta
hipótesis, demostrando que la mortalidad es mayor en los pacientes sépticos que no son
capaces de desarrollar fiebre, soportando el argumento de que la fiebre puede ser
naturalmente protectora (30). Basados en esta teoría, estudios han sugerido que la
supresión de la respuesta febril con medicamentos antipiréticos podría empeorar el
pronóstico de los pacientes (4)(31)(32). La anterior afirmación ha sido planteada para los
pacientes críticos con fiebre de origen infeccioso, pues hay evidencia que demuestra que
mantener la fiebre en patología de etiología no infecciosa se asocia más a efectos
nocivos propios de la fiebre, sin los beneficios previamente expuestos que mostraban los
pacientes infectados (30).
Young et al realizarón un estudio de cohorte retrospectivo, con bases de datos unidades
de cuidado crítico en Nueva Zelanda, Australia y Reino Unido, que reunía
aproximadamente cuatrocientos cinco mil pacientes, donde buscaba la asociación de
presencia de pico febril en las primeras veinticuatro horas de admisión a la unidad de
cuidado intensivo, con la mortalidad intra hospitalaria. Encontró, que los pacientes que
presentaban un pico febril temprano (primeras 24 horas), y que cursaban con patología
infecciosa, tenían mejor pronóstico y menor mortalidad, comparados con pacientes
también infectados que no presentaban este aumento de temperatura. Dentro de los
pacientes que presentaban fiebre, los que menor mortalidad presentaron fueron quienes
presentaban temperaturas elevadas en el subgrupo de 39-39.4 grados centígrados. Al
mismo tiempo, los pacientes que presentaban elevación de temperatura, con patología
de origen no infeccioso, tenían peores desenlaces y mayor mortalidad que quienes no
presentaban fiebre de su mismo grupo (6). Estos hallazgos sustentan la hipótesis
planteada, que la fiebre tiene efectos benéficos en los pacientes infectados, pero no se
observa lo mismo en pacientes con etiologías no infecciosas.
Laupland et al realizarón un estudio de cohorte retrospectivo, cuyo objetivo era describir
la ocurrencia de fiebre en los pacientes críticos y su efecto en el pronóstico dentro de la
unidad de cuidados intensivos. Encontró que la presencia de fiebre era común, con
incidencia aproximada de 44%. También se concluyó que la presencia de fiebre per se
no se podía asociar a mayor mortalidad, pero sin embargo la presencia de temperaturaCapítulo 5. Marco teórico 19
mayor de 39.5 grados centígrados, se asoció a aumento significativo de la mortalidad,
principalmente por las complicaciones a las que estaba asociada como arritmias cardíacas,
taquicardia, aumento en la demanda de oxígeno, convulsiones y daño cerebral (33).
Con respecto a los efectos de la hipotermia en los pacientes sépticos, hay datos más
homogéneos que confirman sus características nocivas. Kushimoto et al condujerón un
estudio prospectivo con seiscientos veinticuatro pacientes con sepsis severa, los cuales
dividió en seis grupos según su temperatura corporal, y comparó mortalidad
intrahospitalaria entre ellos; demostrando que los pacientes con temperatura menor de
36.5 grados centígrados tenían mayor mortalidad independientemente de la presencia o
no de choque séptico (4). A su vez el grupo de investigación “Sepsiscool” sugiere que la
estrategia de enfriamiento con métodos externos para llevar a los pacientes febriles con
choque séptico a normotermia disminuye significativamente la mortalidad a 14 días (10).
Esto último ratifica el efecto deletéreo de la hipotermia, pero contradice lo previamente
expuesto acerca de las características benéficas de la fiebre en el paciente séptico.
En el año 2014 se publicó una revisión sistemática de la literatura para responder a la
pregunta si debía o no tratarse la fiebre en los pacientes críticos. Después de un filtro
juicioso de las 351 referencias obtenidas, solo 3 estudios cumplieron las características
para ser analizados. Concluyeron que el uso de antipiréticos para el control de la fiebre
en el paciente critico no se asociaba a mejores desenlaces cuando se comparaba con
pacientes que no eran tratados. Sin embargo es importante anotar que no se valoró el
sub grupo de pacientes sépticos (5).
Finalmente, la evidencia disponible, con datos heterogéneos y controvertidos, genera
entonces incertidumbre para el médico que se enfrenta a este tipo de pacientes y abre el
espacio para nuevas investigaciones, con mayor solidez, que permitan esclarecer cuál es
la intervención más adecuada con respecto al manejo de la temperatura en este tipo de
pacientes. A parte de la revisión sistemática expuesta anteriormente, no encontramos
evidencia disponible en la literatura que soporte la práctica de tratar o no la fiebre en el
paciente séptico manejado en la unidad de cuidados intensivos. Es en este contexto, de
resultados divergentes, en donde la realización de un meta análisis se convierte en una
opción clave para compilar la evidencia disponible hasta ahora y analizar los datos de
estos estudios.20 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
5.4 Acerca de las revisiones sistemáticas
Una revisión sistemática se trata de una revisión estructurada de la literatura que aborda
una pregunta de investigación, con la intención de responderla mediante un análisis de la
evidencia; tiene un contenido explícito de objetivos, materiales y métodos y ha sido
conducida de acuerdo a una metodología reproducible. Dentro de las revisiones
sistemáticas se encuentra el meta análisis, el cual es un análisis matemático de los
resultados de dos o más estudios primarios que estudian la misma hipótesis , aunque
este tipo de estudio puede aumentar la precisión de un resultado , es importante
asegurase que la metodología usada sea válida y confiable (34).
Dentro de las ventajas de las revisiones sistemáticas se encuentra la reducción de
sesgos y la confiabilidad de las conclusiones dada la metodología utilizada. Además
sintetiza la información y permite que esta pueda ser analizada de una forma más rápida
y confiable por el personal de la salud y los investigadores. Los meta análisis aumentan
la precisión de los resultados (34)(35).
Para realizar una revisión sistemática lo primero es determinar los objetivos de la revisión,
esto usualmente a partir de una pregunta clínica, que además plantea los criterios de
elegibilidad de los estudios. Posteriormente debe iniciarse la búsqueda de los estudios y
definir si estos cumplen los criterios de inclusión. Esta búsqueda debe ser sistemática con
el fin de identificar todos los posibles estudios a incluir, teniendo en cuenta aquellos
escritos en idiomas extranjeros, para esto debe recurrirse a las bases de datos reconocidas
como Medline, Cochrane, Pubmed, entre otras, pero además es importante también hacer
una búsqueda de la “literatura gris”, es decir “aquella que es producida en todos los niveles
académicos, gubernamentales, comerciales e industriales en formatos electrónicos o
impresos no controlados por publicadores comerciales” y la identificación de literatura no
publicada, por ejemplo datos recogidos por expertos en el campo (36).
Una vez se recolecte toda la información, deben incluirse en la revisión aquellos estudios
que cumplan los criterios de elegibilidad, las exclusiones deben ser justificadas.
Posteriormente deben tabularse la características de cada ensayo clínico y evaluar el “
peso” de cada uno, es decir el valor que tendrán dentro del análisis matemático, para
esto se revisa:Capítulo 5. Marco teórico 21
1. La calidad metodológica, que incluye el diseño del estudio y como se condujo este,
tratando de encontrar posibles fallas que produjeran sesgos. Esta evaluación se
realiza mediante diversas escalas, que serán expuestas posteriormente en la sección
de metodología.
2. La precisión, midiendo la probabilidad de errores al azar, usualmente se representa
como el ancho del intervalo de confianza de un resultado.
3. La validez externa, que refleja la aplicabilidad de los resultados en determinada
población (36).
Posteriormente se realizan los análisis de sesgos, para lo cual existen 2 métodos, visual
y estadístico. El primero mediante el gráfico “forest plot” en el cual se pueden observar la
dispersión de los datos. El segundo, mediante técnicas matemáticas para determinar la
significancia de si existe o no sesgo. A menor heterogeneidad y ausencia de sesgos de
publicación la validez de los datos es mejor, por lo tanto podría entonces realizarse el
meta análisis (36).6. Materiales y métodos
6.1 Diseño del estudio
Se realizó un estudio analítico de tipo secundario, basado en una revisión sistemática de
la literatura con posterior evaluación cualitativa y cuantitativa de la información obtenida
en las distintas bases de datos así como de literatura gris.
6.2 Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron todos aquellos ensayos aleatorizados publicados a partir del año 1993,
donde se comparará el control farmacológico de la temperatura en pacientes que
cumplieran alguna de las definiciones de sepsis ya mencionadas, mayores de 18 años de
edad que se encontraran en la unidad de cuidados intensivos. Se excluyeron aquellos
estudios que no cumplieran con las anteriores características o que en cuyo desenlace
(primario o secundario) no se midiera mortalidad.
6.3 Metodología del estudio
Con los criterios de inclusión previamente definidos se realizó una búsqueda sistemática
de la literatura por dos observadores independientes en diferentes bases de datos
(MEDLINE, EMBASE) así como de la literatura gris con el meta-buscador Google, para
lograr identificar la mayor cantidad de ensayos clínicos que aportaran información acerca
del desenlace de mortalidad relacionada con el control farmacológico de la temperatura
en pacientes sépticos en la unidad de cuidado intensivo.
Para la búsqueda sistemática de la temperatura se emplearon los siguientes términos
MeSh:
• Temperature
• Body Temperature24 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
• Hypothermia
• Systemic Inflammatory Response Syndrome
• Sepsis
• Septic Shock
Se utilizaron los operadores de la siguiente manera:
((((Body Temperature) OR Hypothermia) OR Temperature) AND ((Systemic Inflammatory
Response Syndrome) OR Sepsis) OR Septic Shock)).
La búsqueda se limitó a ensayos clínicos en población humana mayor de 18 años, en
idioma inglés o español publicados después del año 1993.
Se consultaron también bases de datos en español (SciELO ) usando términos DeCS
(Descriptores en Ciencias de la Salud) como “temperatura” y “sepsis”.
Simultáneamente se realizó una búsqueda de literatura gris, es decir, “aquella que es
producida en todos los niveles académicos, gubernamentales, comerciales e industriales
en formatos electrónicos o impresos no controlados por publicadores comerciales” (Auger
1998), a través de la biblioteca institucional de la Universidad Nacional de Colombia y
motores de búsqueda en red (google, altavista, yahoo), sin embargó esta búsqueda no
arrojó resultados.
6.4 Plan de extracción y análisis estadístico
Una vez establecidas las bases de datos y las palabras clave, se inició la búsqueda de
estudios por los revisores de manera independiente, usando los operadores, palabras
MESH y DECS, los cuales se revisaron en repetidas ocasiones con el fin de evaluar la
reproducibilidad de la búsqueda. Dos evaluadores realizaron de forma independiente la
revisión de los resultados de la búsqueda, para definir los artículos que son de interés
para el estudio teniendo en cuenta los objetivos y especificaciones previas, esto basado
en la revisión del título y el resumen de la publicación, además los artículos fueron
analizados por un tercer evaluador cuando se encontraron discrepancias o dudas para la
inclusión. Los artículos seleccionados fueron evaluados completamente para laCapítulo 6. Materiales y métodos 25
extracción de la información requerida, apoyados de un formato que permitió diligenciar
la información relevante para el estudio (tabla 4), seleccionando finalmente aquellos que
brindaban los datos necesarios para el estudio. Adicionalmente, se analizó la calidad de
cada estudio bajo la escala de Jadad (tabla 5).
Todos los datos fueron recogidos mediante el formato estandarizado de recolección de la
información, el cual fue diseñado en dos fases, una primera fase en donde se incluyeron
las variables que se creían pertinentes para el estudio, con el cual se realizó la obtención
de los datos de la muestra inicial, y una segunda fase en donde se corrigió el instrumento
según las observaciones planteadas por los revisores durante la primera fase, se
rediseñó el formato y se inició la recolección de la información de los artículos del
conglomerado final. Para el control de sesgos de publicación se diseñó una estrategia de
búsqueda rigurosa en canales de información formal y no formal, además se consultaron
múltiples bases de datos de revistas indexadas, y de bases de datos latinoamericanas.
Tabla 4. Variables con la información de interés en los artículos seleccionados
Variable Tipo Nivel de Valores Definición
medición
Autor Cualitativa Nominal Apellido autor principal
Referencia Cualitativa Nominal Número de referencia
del estudio
Año de Cuantitativa Discreta Año en el que se
publicación publicó el estudio
Jadad 1 Cualitativa Dicotómica 0=No ¿El estudio se describe
1=Si como aleatorizado?
Jadad 2 Cualitativa Dicotómica 0=No ¿Se describe el
1=Si método utilizado para
generar la secuencia
de aleatorización y es
éste adecuado?
Jadad 3 Cualitativa Dicotómica 0=No ¿El estudio se describe
1=Si como doble ciego?
Jadad 4 Cualitativa Dicotómica 0=No ¿Se describe el
1=Si método de cegamiento
y es éste adecuado?
Jadad 5 Cualitativa Dicotómica 0=No ¿Hay una descripción
1=Si de las pérdidas de
seguimiento y los
abandonos?
Jadad total Cualitativa Discreta Puntaje total de la
escala de Jadad26 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
Definición Cualitativa Categórica 1=primera Tipo de definición de
sepsis definición sepsis usada en el
2=segunda estudio
definición
3=tercera
definición
Control de Cualitativa Dicotómica 0=físico ¿Se usó control físico o
temperatura 1=farmacol farmacológico de la
ógico temperatura?
Medicamento Cualitativa Categórica 0=ninguno ¿Qué tipo de fármaco
usado 1=acetamin se usó para control de la
ofén temperatura?
2=AINES
Edad Cuantitativa Discreta Promedio de edad de
pacientes incluidos en el
estudio
Hombres Cuantitativa Continua Proporción de hombres
incluidos en el estudio
Infección Cuantitativa Continua Proporción de pacientes
documentada a los que se les
documentó aislamiento
microbiológico
Uso de Cuantitativa Continua Proporción de pacientes
antibióticos en los que se usó el
antibiótico correcto
Puntaje Cuantitativa Discreta Puntaje total en escala
APACHE de APACHE
Diabetes Cuantitativa Continua Proporción de pacientes
incluidos con diabetes
Disfunción Cuantitativa Continua Proporción de pacientes
cardiovascular incluidos con disfunción
cardiovascular por
sepsis
Terapia Cuantitativa Continua Proporción de pacientes
reemplazo que requirieron inicio de
renal terapia de reemplazo
renal por primera vez
Lesión Cuantitativa Continua Proporción de pacientes
pulmonar con lesión pulmonar
aguda aguda por sepsis
Estancia en UCI Cuantitativa Continua Días de estancia en UCI
Ventilación Cuantitativa Continua Días de requerimiento
mecánica de ventilación mecánica
Incluidos Cuantitativa Discreta Número de pacientes
incluidos
Mortalidad Cuantitativa Discreta Número de pacientes
fallecidos
Tiempo de Cuantitativa Categórica 0=14 días Días a los que se midió
mortalidad 1=30 días mortalidad en los
2=28 días estudiosCapítulo 6. Materiales y métodos 27
Tabla 5. Escala de Jadad. Puntajes iguales o mayores de 3 se interpretan como estudios
de adecuada calidad metodológica.
Pregunta Puntaje
¿El estudio se describe como aleatorizado? No = 0 puntos
Si= 1 punto
¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia No = 0 puntos
de aleatorización y es éste adecuado? Si= 1 punto
¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia No = 0 puntos
de aleatorización y es éste adecuado? Si= 1 punto
¿El estudio se describe como doble ciego? No = 0 puntos
Si= 1 punto
¿Se describe el método de cegamiento y es éste adecuado? No = 0 puntos
Si= 1 punto
¿Hay una descripción de las pérdidas de seguimiento y los No = 0 puntos
abandonos? Si= 1 punto
Los datos se registraron y fueron sometidos a análisis estadísticos en el software Review
Manager (RevMan) [Computer program] version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane
Centre, The Cochrane Collaboration, 2014). El análisis de datos se realizó en tres fases,
una inicial en donde se hizo un análisis univariado sobre los hallazgos de calidad de los
distintos estudios, posteriormente una segunda fase en la que se caracterizó
demográficamente los distintos estudios incluidos y una tercera y última fase, en donde
para el obtener el resultado global o general, primero se evaluó la homogeneidad con el
estadístico de Mantel-Haenszel y se calculó el efecto combinado mediante OR.
Posteriormente se realizó análisis de sensibilidad por estudio y por grupos, así como
evaluación del sesgo de publicación mediante técnica visual con el gráfico de Funnel
Plot. Posteriormente se estratificó según el concepto usado para definición de sepsis de
cada artículo (sepsis 1,2 y 3), según tipo de control farmacológico y tipo de fármaco
usado; y según desenlaces secundarios, el requerimiento de terapia de reemplazo renal
por primera vez.
6.5 Control de sesgos
Para evitar los sesgos de publicación se diseñó una estrategia de búsqueda rigurosa en
canales de información formal y no formal, esto incluyó búsquedas en múltiples bases de
datos de revistas indexadas, bases de datos latinoamericanas, uso de motores de
búsqueda en línea, bibliotecas y repositorios institucionales de diferentes universidades.28 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
También se realizó búsqueda de literatura gris acerca del tema, y se consultó la base de
datos en línea de estudios en curso tipo ensayo clínico (clinicaltrials.gov, Controlled-
trials.com).
Para el control de sesgos de confirmación se realizó una evaluación en conjunto de los
estudios con el fin de asegurar homogeneidad en las valoraciones. Finalmente, para
evitar sesgos de exclusión se hizo un análisis estadístico del conglomerado total de
estudios y del análisis estratificado según su calidad metodológica, para ello se definió
como adecuada metodología una puntuación en la escala Jadad mayor o igual a 3 y
como pobre metodología, una puntuación inferior.7. Resultados
Se realizó una búsqueda independiente por dos investigadores en las diferentes bases
de datos con un total de 3.527 artículos como resultado, en la figura 1 se describe el
proceso de búsqueda, la cantidad de artículos encontrados en cada base de datos, y las
causas de exclusión inicial. Además se obtuvieron ocho artículos por medio de
búsqueda manual o a través de referencias bibliográficas que también fueron tomados en
cuenta para la revisión completa. Finalmente se incluyeron 32 estudios, a los cuales se
les realizó una revisión completa. Después de esta, se excluyeron 23, ya fuera por
tratarse de estudios retrospectivos, estudios prospectivos observacionales, por no
medición de mortalidad como desenlace, por realizarse en población sin sepsis o porque
no fue posible conseguir el acceso para su revisión al no estar disponible el texto
completo en ninguna base de datos, se escribió a los autores sin obtener respuesta.
(Figura 1).
Una vez realizado este proceso se identificaron 9 artículos para ser incluidos en el meta
análisis, con un total de 1562 pacientes de los cuales 791 pacientes con control de
temperatura por medios físicos o farmacológicos y 771 sin control térmico. Todos los
estudios incluidos contaban con puntaje de Jadad igual o mayor a 3 puntos, asegurando
la aceptable calidad metodológica de estos. Los estudios de Janz y Young fueron los de
mayor puntaje de calidad metodológica, con el máximo puntaje asignado por la escala (5
puntos), y los de menor puntaje aceptado (3 puntos) fueron los estudios de Gozzoli,
Schortgen y Honarmand. (Figura 2).30 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
Figura 1. Resultados de la búsqueda, selección e inclusión de los estudios
Resultados de búsqueda: 3527
(MEDLINE: 2505, EMBASE:987, SCIELO: 35)
No elegibles después de leer título y resumen:
• No relevantes para sepsis: 876
• No asociados con uso de antipirético: 2138
• Reporte de casos: 1
• Artículos de revisión: 22
• Estudios en animales: 13
• Cartas o editoriales: 6
• Población pediátrica: 12
Artículos
• Estudios en voluntarios sanos: 14
potencialmente
• Publicaciones duplicadas: 421
relevantes: 24
Artículos incluidos a través de búsqueda
manual o referencia bibliográfica: 8
Artículos descartados después de revisión
Artículos para completa :
revisión
completa: 32 • No medición de mortalidad: 3
• Series de casos: 2
• Estudios retrospectivos: 2
• Estudios prospectivos
observacionales: 13
• Pacientes sin sepsis: 1
• No disponibilidad de texto completo:
2
Artículos
incluidos: 9Capítulo 7. Resultados 31
Figura 2. Puntaje de Jadad para cada estudio como valoración de la calidad metodológica
Los años de publicación fueron 1993 a 2015, de los cuales en el 22% (n=2) se realizó
con control físico y en el restante farmacológico, de estos últimos el 57% (n=4) se realizó
con acetaminofén, el restante con AINEs, principalmente ibuprofeno. Dentro de los
aspectos demográficos, todos los estudios incluyeron información acerca de la edad y el
género de los pacientes, con el menor promedio de edad de 37 años en el estudio de
Morris y la mayor edad promedio de 62 años en el estudio de Schortgen. Con respecto al
género, la proporción de hombres varió entre el 34 y el 80%. (tabla 6).
Tabla 6. Características de los estudios incluidos
Proporción
Promedio Promedio Proporción
Estudio Defini-ción Tipo de n con- n hombres
Año Edad Edad hombres Ref
de sepsis control trol Expuestos controles
controles expuestos expuestos (%)
(%)
Bernard 1997 1 Ibuprofeno 231 224 56 54 34 42 (37)
53
Gozzoli 2001 1 Físico 20 28 54 80 78 (38)
Memis 2004 1 Lornoxicam 20 20 51 49 45 65 (39)
Schortgen 2012 2 Físico 99 101 62 61 67 74 (10)
Morris 2012 1 Ibuprofeno 13 40 37 37.9 75 72.7 (40)
Honarmand 2012 1 Acetaminofén 10 10 45.5 49.5 60 80 (41)
Niven 2013 2 Acetaminofén 12 14 58 53 67 57 (42)
Janz 2015 1 Acetaminofén 22 18 58 50 54 50 (43)
Young 2015 2 Acetaminofén 344 347 57 59 65 64 (44)
Acerca de las características de la población incluida, el 77% de los estudios (n=7)
mencionan la proporción de pacientes a los cuales se les documentó infección por medio
de aislamiento microbiológico, y 57% (n=4) aportan datos acerca del manejo antibiótico
instaurado. Dentro de los estudios que reportan puntaje de APACHE II, la menor
puntuación se observó en el estudio de Honarmand con 12.2 puntos (mortalidad32 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
estimada de 15%) y la mayor en el estudio de Niven con 19.4 puntos (mortalidad
estimada del 25%). Con respecto a la proporción de pacientes con diabetes incluidos,
solo el estudio de Young hace mención. (Tabla 7).
Tabla 7. Características de la población incluida
Estudio Infección Infección Uso de Uso de Puntaje Puntaje % % diabetes
documentada documentada antibiótico antibiótico APACHE APACHE II diabetes expuestos
controles (%) expuestos (%) controles expuestos II contro- expuestos controles
(%) (%) les
Bernard 76 75 96 96 15 16 ND ND
Gozzoli 50 50 35 39 ND ND ND ND
Memis ND ND ND ND 18 17 ND ND
Schortgen 72.2 77.2 83.1 83.8 ND ND ND ND
Morris 5 4 ND ND 14.9 14.9 ND ND
Honarmand 46 41.3 ND ND 12.5 12.2 ND ND
Niven 33.3 21.4 92 93 19.4 18.1 ND ND
Janz 16 18.1 ND ND 22 21 ND ND
Young 62.2 62.5 ND ND 18.7 19,1 25 26.2
7.1 Desenlaces
En la tabla 8 se describen las características de los desenlaces para cada estudio
incluido.Capítulo 7. Resultados 33
Tabla 8. Descripción de los desenlaces
Estudio Tipo de Terapia Terapia Estancia Estancia
Mortali- Mortali-
intervención reemplaz reemplaz UCI UCI
dad dad
o renal o renal controles expuesto
controles expuesto
controles expuesto (Días) s (Días)
(n) s (n)
(%) s (%)
Bernard Farmaco- 6 3 ND* ND
40 37
lógico
Gozzoli Físico 3 2 ND ND 9 11
Memis Farmaco- ND ND 9.2 10
8 7
lógico
Schortgen Físico 34 19 21.2 9.9 16 17
Morris Farmaco- ND ND 18 13.6
1 5
lógico
Honarman Farmaco- ND ND 22.1 22.3
3 2
d lógico
Niven Farmaco- ND ND ND ND
2 3
lógico
Janz Farmaco- ND ND ND ND
4 1
lógico
Young Farmaco- ND ND ND ND
47 48
lógico
7.1.1 Desenlace primario
Con respecto al desenlace principal, todos los artículos incluyeron mortalidad dentro de
sus resultados, medida a 14, 28 o 30 días. No se encontró diferencia estadísticamente
significativa entre el riesgo de muerte y el control de temperatura en pacientes
críticamente enfermos ingresados a UCI por sepsis, OR combinado M-H de 0.89 (IC 95%
[0.68-1.15]), sin heterogeneidad entre los distintos estudios. (Figura 3). Al estratificar los
estudios según el tipo de control temperatura, se encontró que el control térmico por
medios físicos se asocia a reducción en la mortalidad de 53%, OR combinado de M-H de
0.47 (IC 95% [0.25-0.86]), heterogeneidad de 0%. (Figura 4).
Dentro de los estudios que utilizaron manejo farmacológico de la fiebre, no hubo
diferencia significativa entre un medicamento u otro con respecto a mortalidad
(acetaminofén, AINES) (Figura 5).
Figura 3. Forest plot para mortalidad de los estudios incluidos. se muestran las tasas de34 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
Figura 3. Forest plot para mortalidad de los estudios incluidos. Se muestran las tasas de
mortalidad y los intervalos de confianza para cada uno de los estudios
de confianza para cada uno de los estudios
Figura 4. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de terapia antipirética
usada (física o farmacológica). Se muestran las tasas de mortalidad y los intervalos de
confianza para cada uno de los estudiosCapítulo 7. Resultados 35
Figura 5. Forest plot para mortalidad de los estudios según tipo de fármaco utilizado para
el control de la temperatura. Se muestran las tasas de mortalidad y los intervalos de
confianza para cada uno de los estudios.
7.1.2 Desenlaces secundarios
En el análisis de los desenlaces secundarios se encontró que el control de temperatura
se asocia a menor riesgo significativo de inicio de terapia de reemplazo renal OR 0.43 (IC
95% [0.23-0.80]). (Figura 6)
Figura 6. Forest plot para necesidad de terapia de reemplazo renal por primera vez. Se
muestran los intervalos de confianza para cada uno de los estudios
Acerca de los días de estancia en UCI, los estudios incluidos (Gozzoli, Honarmand,
Shortgen y Memis) no reportaron diferencias en los pacientes intervenidos con respecto a
los pacientes control, Diferencia de medias combinada de 0.75 (IC 95% [-1.48 - 2.97])36 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
(Figura 7).
Figura 7. Forest plot para días de estancia en UCI. Se muestran los intervalos de
confianza para cada uno de los estudios
Con respecto a los otros tipos de lesión orgánica (cardiovascular y pulmonar), y el
requerimiento de ventilación mecánica, las variables utilizadas en los distintos estudios
no eran comparables, dado que se realizaron diferentes tipos de medición, por lo cual no
pudo establecerse análisis de estos desenlaces.
7.2 Sesgo de publicación
Se reporta el análisis de sesgos mediante método visual. Se puede evidenciar que no
existe sesgo de publicación (figura 8).
Figura 8. Gráfico Funnel Plot para análisis de sesgo de publicación método visual,
evidenciando la distribución bilateral de los errores estándar de cada tasa de mortalidad
indicando que no hay sesgo de publicación.8. Discusión
El tratamiento de la fiebre en los pacientes sépticos críticamente enfermos ha sido motivo
de discusión y estudio, con resultados contradictorios reportados en la literatura. Los
resultados de este meta análisis reportan que el tratamiento de la fiebre en UCI no tiene
impacto en la mortalidad de los pacientes. Con respecto a los desenlaces secundarios
hay evidencia estadísticamente significativa que favorece el control físico de la
temperatura sobre el farmacológico y que además demuestra menor necesidad de inicio
de terapia de reemplazo renal por primera vez en los pacientes tratados.
Al caracterizar la población incluida, algunos estudios tuvieron baja proporción de
infección documentada por aislamiento microbiológico, pero todos usaron la primera o
segunda definición de sepsis, garantizando la homogeneidad en este aspecto. Si bien
podría asumirse que los pacientes debieron recibir manejo antibiótico dentro del
protocolo de manejo de la sepsis, no todos los estudios especifican este dato.
Al analizar el desenlace de mortalidad no se encuentran diferencias estadísticamente
significativas que favorezcan el tratamiento de la fiebre, pero al revisar el subgrupo de
pacientes tratados con medios físicos se encuentra que si hay disminución del riesgo de
muerte con respecto al grupo control, aunque es importante anotar que solo dos estudios
realizaron manejo de la fiebre con medios físicos, siendo el estudio de Schortgen el que
más aportó al desenlace. Al comparar el uso de acetaminofén con AINEs, no se
encontró asociación significativa entre su uso y reducción en la mortalidad.
Al valorar los desenlaces de falla orgánica asociada a sepsis (cardiovascular, renal y
pulmonar), encontramos que los pacientes tratados para la fiebre tuvieron menor inicio de
terapia de reemplazo renal por primera vez con diferencia estadísticamente significativa
al compararse con el grupo control, esto podría traducirse en menos casos de lesión38 Evaluación del efecto del control de la temperatura en pacientes sépticos mayores de
edad en unidad de cuidados intensivos. Revisión de la literatura y meta análisis
renal aguda AKIN 3 asociada a sepsis que requirió soporte dialítico; este desenlace es
prácticamente aportado por el estudio de Schortgen en donde el manejo de la
temperatura fue por medios físicos (pues el estudio de Bernard arrojó resultados que no
eran estadísticamente significativos), por lo que se podría atribuir este desenlace
específicamente al control de la temperatura por medios físicos. Con respecto a los días
de estancia en UCI, estos no se reducen con el control físico ni farmacológico de la
fiebre.
En los otros tipos de lesión orgánica las variables utilizadas en los distintos estudios no
eran comparables, y no fue posible realizar análisis de los desenlaces, de la misma
manera ocurrió con el requerimiento de ventilación mecánica. Sin embargo es importante
destacar ciertos resultados en algunos estudios: Schortgen reporta que la cantidad de
pacientes que pudo disminuir al 50% la dosis de vasopresor en las primeras 24 horas en
el grupo de tratamiento fue mayor con significancia estadística, OR ajustado 3.28 (IC
1.72-3.28), al igual que los pacientes que revirtieron su estado de choque en la unidad de
cuidados intensivos, OR ajustado 2.68 (IC 1.17-6.16); en el estudio de Bernard se
reportó una tendencia a mayor número de días libres de disfunción pulmonar y SDRA, y
además más días libres de falla orgánica en general, pero sin significancia estadística;
Young no reportó diferencias significativas para días libres de ventilación mecánica,
requerimiento de vasopresores o terapia de reemplazo renal entre grupo experimental y
control; entre las variables medidas Memis no encontró diferencia en el seguimiento de la
relación PaO /FiO en los pacientes tratados con los del grupo control. En conclusión,
2 2
con respecto al efecto del manejo de la fiebre en el desenlace de falla cardiovascular y
pulmonar asociada a sepsis, los estudios usaron diferentes variables pero no encontraron
diferencias significativas.
Nuestros resultados son compatibles con revisiones sistemáticas previamente publicadas
(45)(46)(47)(48), aunque a diferencia de estas, nuestro estudio limitó la selección solo a
ensayos clínicos, dado que por ser una pregunta de intervención, estos serían los
estudios con mejor diseño para resolver la pregunta, además se limitaron definiciones y
medidas para homogeneizar los distintos estudios incluidos. Por ejemplo mientras este
meta análisis se encontraba en proceso de realización, fue publicado un estudio similar
(48), con resultados parecidos con respecto al desenlace de mortalidad, además dentro
de los desenlaces secundarios se incluyó la reversión del choque, que no mostróCapítulo 8. Discusión 39
diferencias entre pacientes expuestos y no tratados, pero no se especificó cada daño de
órgano, por lo que el hallazgo de nuestro estudio de menor requerimiento de terapia de
reemplazo renal por primera vez es un dato valioso.
Dentro de las fortalezas de este meta análisis encontramos la homogeneidad de los
estudios incluidos, y la ausencia de sesgo de publicación, lo que aumenta la validez de
los resultados obtenidos. Si bien la sepsis es un síndrome de características
heterogéneas y esto hace difícil su definición, intentamos acatar estrictamente las
definiciones internacionales de sepsis para la inclusión de los pacientes, en un intento de
garantizar la homogeneidad de la población evaluada.
La principal debilidad de este meta análisis se trata del poder de la serie de estudios,
pues para el total de 1562 pacientes incluidos, el poder de la muestra solo representa el
16.5%; se necesitaría entonces una muestra mayor para soportar la validez de los
resultados y no atribuirlos a efectos de plausibilidad biológica, como por ejemplo en el
caso de menor requerimiento de terapia de reemplazo renal , donde la toxicidad por
AINEs o el aumento del estado oxidativo del acetaminofén son factores más plausibles
para el desarrollo de falla renal aguda y no necesariamente hay relación con el uso de
medios físicos para disminuir el riesgo. La probabilidad de que se realice un estudio con
la cantidad de pacientes requeridos para alcanzar un poder mayor del 80% no es factible.
Otra debilidad importante es que muchos de los estudios incluidos no fueron diseñados
para evaluar el impacto del control de la fiebre en la mortalidad, sino para determinar el
efecto del manejo antipirético en otros desenlaces, usualmente la mortalidad hacía parte
de los desenlaces secundarios.9. Conclusiones
En los pacientes mayores de edad sépticos críticamente enfermos, el manejo de la fiebre
no tiene efecto en la mortalidad, sin embargo, el control de temperatura con medios
físicos se asoció a reducción absoluta del 53% en el riesgo de muerte, y a reducción
absoluta del riesgo de entre el 20 al 77% para el requerimiento de terapia de reemplazo
renal en UCI.
El control de la temperatura en esta población de pacientes, tiene un efecto
estadísticamente significativo en reducir los requerimientos de terapia de reemplazo renal
por primera vez.
El poder de la serie de estudios analizado es bajo, ninguno de estos alcanzó un poder de
al menos 80%, por lo que se requieren estudios con mayor tamaño poblacional para
evaluar si realmente asociación estadística entre la intervención y los desenlaces
evaluados.Bibliografía
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