Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la Clínica del Seno IPS LTDA entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Autor: Montoya Barrera, Julio Manuel
Asesor: Rodriguez Alvarez, Carolina (Thesis advisor)
Fecha: 2019
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo:   Establecer y describir en detalle las características epidemiológicas y la respuesta patológica de los diferentes subtipos biológicos del cáncer de mama, determinados por inmunohistoquímica, a los diferentes esquemas de quimioterapia neoadyuvante, con indicación de este tipo de manejo como abordaje inicial, además de la relación estadística existente entre estas, de los pacientes con esta patología manejados en la Clínica del Seno IPS LTDA en el período comprendido entre Enero de 2014 y Diciembre de 2017, a partir de una revisión retrospectiva contenida en la base de datos de la institución en mención. Pacientes y métodos:   Estudio de cohorte retrospectivo analítico. La variable que definió los grupos de exposición fue el subtipo biológico subrogado de cáncer de mama. Se incluyeron todas las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que fueron estudiadas peri-operatoriamente e intervenidas en la Clínica del Seno IPS LTDA en el período establecido, obteniendo una muestra definitiva de 166 pacientes. Se adoptó la clasificación de subtipos intrínsecos de cáncer de mama propuesta en el Consenso de St Gallen 2013, definiendo 5 grupos fenotípicos. A partir de esta distribución se determinaron y correlacionaron variables epidemiológicas, clínicas y patológicas. Resultados:   La muestra que cumplió los criterios de inclusión estuvo conformada por 166 mujeres con una edad media de 55.22 ± 10.9 años. El tipo histológico según la OMS de mayor frecuencia fue el carcinoma de tipo ductal invasivo con un 87.35% (n=145). El estadio clínico con mayor proporción según el AJCC 8 fue el IIB con un 34.84% (n=58). Según los índices de receptores de estrógenos, se encontró que fueron positivos para un 71.08% (n=118), en cuanto a los receptores de progesterona fueron positivos en un 61.21%                 -5-       (n=101) y para la expresión del receptor HER2, fueron negativos un 66.27% (n=110). El índice de proliferación celular Ki 67 fue  14% en un 79.52% (n=132). De acuerdo con el subtipo biológico subrogado, se encontró que en orden de importancia la mayor proporción fue para el subtipo Luminal B-Like con un 38.55% (n=64), en el segundo lugar se ubicó al subtipo Luminal B (HER2+) con un 17.47% (n=29), y en tercer lugar se encontró al subtipo HER2 positivo o sobrexpresado con un 16.27% (n=27). El esquema de quimioterapia neoadyuvante más utilizado fue Doxorrubicina + Ciclofosfamida + Paclitaxel en un 63.25% (n=105) y el procedimiento quirúrgico más realizado fue la Cuadrantectomía + Vaciamiento Axilar en un 50.60% (n=84). No se presentó respuesta patológica completa (c PR), determinada en el espécimen posterior al procedimiento quirúrgico, en un 74.7% (n=124), mientras que se dio en un 17.47% (n=29) para ypT0 ypN0 y en un 7.83% (n=13) para ypTis ypN0. Con respecto a la respuesta patológica completa posterior al procedimiento quirúrgico, se presentó una probabilidad 0,01 entre estos, encontrando ausencia de c PR en un 74.69% (n=124) y c PR en un 25.3% (n=42). La ausencia de c PR se obtuvo con mayor frecuencia en un 45.16% de casos Luminal B-Like intragrupo respectivamente (n=56). La c PR se encontró de forma más frecuente en los subtipos Luminal B (HER 2 +), HER2 positivo o sobre expresado y Basal-Like, representando el 33.33%, 26.19% y el 19.05% intragrupo, respectivamente. Conclusiones:   La distribución de los subtipos biológicos subrogados de cáncer de mama en la población estudiada difiere de la informada en los países desarrollados, con una mayor presentación de fenotipos de alto riesgo. Existe una relación con significancia estadística entre el subtipo biológico subrogado y la c PR posterior a la quimioterapia neoadyuvante, lo cual puede constituirse como un punto de partida para la determinación de algoritmos de manejo.

RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA [c PR]
SEGÚN EL SUBTIPO BIOLÓGICO DE CÁNCER DE
MAMA DETERMINADO POR
INMUNOHISTOQUÍMICA, EN PACIENTES
ATENDIDAS EN LA CLÍNICA DEL SENO IPS LTDA
ENTRE 2014 Y 2017: REVISIÓN RETROSPECTIVA
Julio Manuel Montoya Barrera
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía
Bogotá D.C Colombia
2019RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA [c PR]
SEGÚN EL SUBTIPO BIOLÓGICO DE CÁNCER DE
MAMA DETERMINADO POR
INMUNOHISTOQUÍMICA, EN PACIENTES
ATENDIDAS EN LA CLÍNICA DEL SENO IPS LTDA
ENTRE 2014 Y 2017: REVISIÓN RETROSPECTIVA
Julio Manuel Montoya Barrera
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Cirugía General
Director:
Dr. Ramiro Sánchez Ramírez
Especialista en Cirugía General. Sub especialista en Cirugía Oncológica. Sub
especialista en Mastología. Profesor Asociado al Departamento de Cirugía de la Facultad
de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía General
Bogotá D.C., Colombia
2019A mis padres, quienes con su esfuerzo y
constancia han permitido que este sueño de
niño se haga finalmente realidad; su empeño
y determinación, dignos de admiración, se
convirtieron en la base de este arduo
proceso.
A cada uno de mis maestros, quienes de la
manera más altruista contribuyeron
enormemente a mi formación como
profesional; cada enseñanza hace parte
fundamental del cirujano que soy hoy en día.
A mis compañeros y amigos, quienes en
momentos difíciles siempre tuvieron una voz
de aliento que me permitió llegar a la meta
propuesta.
“Hacen más por la medicina quienes buscan
que quienes concluyen”.
Ángeles Mastretta4 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Resumen
Tema: RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA [c PR] SEGÚN EL SUBTIPO
BIOLÓGICO DE CÁNCER DE MAMA DETERMINADO POR INMUNOHISTOQUÍMICA,
EN PACIENTES ATENDIDAS EN LA CLÍNICA DEL SENO IPS LTDA ENTRE 2014 Y
2017: REVISIÓN RETROSPECTIVA.
Objetivo:
Establecer y describir en detalle las características epidemiológicas y la respuesta
patológica de los diferentes subtipos biológicos del cáncer de mama, determinados por
inmunohistoquímica, a los diferentes esquemas de quimioterapia neoadyuvante, con
indicación de este tipo de manejo como abordaje inicial, además de la relación estadística
existente entre estas, de los pacientes con esta patología manejados en la Clínica del Seno
IPS LTDA en el período comprendido entre Enero de 2014 y Diciembre de 2017, a partir
de una revisión retrospectiva contenida en la base de datos de la institución en mención.
Pacientes y métodos:
Estudio de cohorte retrospectivo analítico. La variable que definió los grupos de exposición
fue el subtipo biológico subrogado de cáncer de mama. Se incluyeron todas las pacientes
con diagnóstico de cáncer de mama que fueron estudiadas peri-operatoriamente e
intervenidas en la Clínica del Seno IPS LTDA en el período establecido, obteniendo una
muestra definitiva de 166 pacientes. Se adoptó la clasificación de subtipos intrínsecos de
cáncer de mama propuesta en el Consenso de St Gallen 2013, definiendo 5 grupos
fenotípicos. A partir de esta distribución se determinaron y correlacionaron variables
epidemiológicas, clínicas y patológicas.
Resultados:
La muestra que cumplió los criterios de inclusión estuvo conformada por 166 mujeres con
una edad media de 55.22 ± 10.9 años. El tipo histológico según la OMS de mayor
frecuencia fue el carcinoma de tipo ductal invasivo con un 87.35% (n=145). El estadio
clínico con mayor proporción según el AJCC 8 fue el IIB con un 34.84% (n=58). Según los
índices de receptores de estrógenos, se encontró que fueron positivos para un 71.08%
(n=118), en cuanto a los receptores de progesterona fueron positivos en un 61.21%(n=101) y para la expresión del receptor HER2, fueron negativos un 66.27% (n=110). El
índice de proliferación celular Ki 67 fue > 14% en un 79.52% (n=132). De acuerdo con el
subtipo biológico subrogado, se encontró que en orden de importancia la mayor proporción
fue para el subtipo Luminal B-Like con un 38.55% (n=64), en el segundo lugar se ubicó al
subtipo Luminal B (HER2+) con un 17.47% (n=29), y en tercer lugar se encontró al subtipo
HER2 positivo o sobrexpresado con un 16.27% (n=27). El esquema de quimioterapia
neoadyuvante más utilizado fue Doxorrubicina + Ciclofosfamida + Paclitaxel en un 63.25%
(n=105) y el procedimiento quirúrgico más realizado fue la Cuadrantectomía + Vaciamiento
Axilar en un 50.60% (n=84). No se presentó respuesta patológica completa (c PR),
determinada en el espécimen posterior al procedimiento quirúrgico, en un 74.7% (n=124),
mientras que se dio en un 17.47% (n=29) para ypT0 ypN0 y en un 7.83% (n=13) para ypTis
ypN0. Con respecto a la respuesta patológica completa posterior al procedimiento
quirúrgico, se presentó una probabilidad <0,01 entre estos, encontrando ausencia de c PR
en un 74.69% (n=124) y c PR en un 25.3% (n=42). La ausencia de c PR se obtuvo con
mayor frecuencia en un 45.16% de casos Luminal B-Like intragrupo respectivamente
(n=56). La c PR se encontró de forma más frecuente en los subtipos Luminal B (HER 2 +),
HER2 positivo o sobre expresado y Basal-Like, representando el 33.33%, 26.19% y el
19.05% intragrupo, respectivamente.
Conclusiones:
La distribución de los subtipos biológicos subrogados de cáncer de mama en la población
estudiada difiere de la informada en los países desarrollados, con una mayor presentación
de fenotipos de alto riesgo. Existe una relación con significancia estadística entre el subtipo
biológico subrogado y la c PR posterior a la quimioterapia neoadyuvante, lo cual puede
constituirse como un punto de partida para la determinación de algoritmos de manejo.
Palabras clave: Cáncer de mama, Subtipos moleculares, Subtipos subrogados, Terapia
sistémica, Quimioterapia neoadyuvante, Cirugía conservadora de la mama
Términos MeSH: Breast Neoplasms, Molecular Subtypes, Neoadyuvant Chemotherapy
-5-6 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Contenido
Pág.
Resumen …………………………………………………………………………………………IV
Lista de figuras ………………………………………………………………………………..VIII
Lista de tablas …………………………………………………………………………………..IX
Lista de símbolos y abreviaturas ……………………………………………………………XI
1. Introducción …………………………………………………………………………………12
2. Planteamiento del problema y justificación …………………………………………...14
2.1 Plantemiento del problema: ..................................................................................... 14
2.2 Justificación: ............................................................................................................ 15
3. Objetivos ……………………………………………………………………………………..17
3.1 Objetivo general: ..................................................................................................... 17
3.2 Objetivos específicos: ............................................................................................. 17
4. Marco teórico ………………………………………………………………………………..19
4.1 Conceptos generales: ............................................................................................. 19
4.2 Epidemiología: ......................................................................................................... 20
4.3 Identificación de los subtipos de cáncer de mama: ................................................. 22
4.4 Ensayos fundamentados en la expresión genética: ................................................ 27
4.4.1 PAM 50: ................................................................................................................ 27
4.4.2 MAMAPRINT: ....................................................................................................... 27
4.4.3 ONCOTYPE DX: .................................................................................................. 28
4.4.4 Índice de grado genómico [G.G.I.]: ...................................................................... 28
4.4.5 Índice de cáncer de mama: .................................................................................. 28
4.4.6 Secuenciamento de nueva generación: ............................................................... 29
4.5 Relevancia de la respuesta patológica completa [c PR] posterior a la
neoadyuvancia: ............................................................................................................. 30
5. Materiales y Métodos ………………………………………………………………………34
5.1 Diseño de la investigación: ...................................................................................... 34
5.2 Población estudiada: ............................................................................................... 35
5.2.1 Definición de sujetos de estudio: .......................................................................... 355.2.1.1 Criterios de inclusión: ........................................................................................ 35
5.2.1.2 Criterios de exclusión: ....................................................................................... 35
5.3 Descripción de las intervenciones: .......................................................................... 36
5.4 Variables: ................................................................................................................. 37
5.4.1 Variables de desenlace: ....................................................................................... 37
5.4.2 Variables de control: ............................................................................................. 38
6. Conducción del estudio …………………………………………………………………...39
6.1 Sitio de investigación: .............................................................................................. 39
6.2 Manejo de sustancias o especímenes biológicos: .................................................. 39
6.3 Archivo de datos y sistematización: ........................................................................ 39
6.4 Consideraciones éticas: .......................................................................................... 39
6.5 Seguridad: ............................................................................................................... 40
6.6 Consideraciones ambientales: ................................................................................ 40
6.7 Confidencialidad: ..................................................................................................... 40
6.8 Aseguramiento y control de la calidad: .................................................................... 40
7. Resultados …………………………………………………………………………………...41
8. Discusión …………………………………………………………………………………….60
9. Conclusiones ………………………………………………………………………………..65
10. Recurso humano …………………………………………………………………………..68
10.1 Investigadores principales ..................................................................................... 68
10.2 Co-investigadores .................................................................................................. 68
11. Bibliografía …………………………………………………………………………………69
-7-8 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Lista de figuras
Pág.
Figura 1: Distribución según clasificación AJCC 8 …….……………………………………42
Figura 2: Distribución del procedimiento quirúrgico ………………………………………...45
Figura 3: Incidencia de c PR …………………………………………………………………..45Lista de tablas
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Subtipos intrínsecos de cáncer de mama (modificada del consenso de St.
Gallen 2013) ……………………………………………………………………………………..26
Tabla 2: Tipo histológico OMS ………………………………………………………………...41
Tabla 3: Distribución según la clasificación AJCC 8 – T …………………………………...41
Tabla 4: Distribución según la clasificación AJCC 8 – N …………………………………...42
Tabla 5: Distribución según el estadio de la clasificación AJCC 8 ………………………..43
Tabla 6: Distribución de los receptores hormonales ………………………………………..43
Tabla 7: Distribución según el subtipo biológico subrogado ……………………………....44
Tabla 8: Esquema de quimioterapia neoadyuvante ………………………………………...44
Tabla 9: Tipo histológico según la OMS vs. Subtipo biológico subrogado ……………….47
Tabla 10: Clasificación T del AJCC 8 vs. Subtipo biológico subrogado ………………….49
Tabla 11: Clasificación N del AJCC 8 vs. Subtipo biológico subrogado ………………….50
Tabla 12: Clasificación M del AJCC 8 vs. Subtipo biológico subrogado ………………….51
Tabla 13: Estadio según el AJCC 8 vs. Subtipo biológico subrogado ……………………51
Tabla 14: R.E. vs. Subtipo biológico subrogado …………………………………………….52
Tabla 15: R.P. vs. Subtipo biológico subrogado …………………………………………….52
Tabla 16: Expresión HER 2 vs. Subtipo biológico subrogado ……………………………..53
Tabla 17: Factor Ki67 vs. Subtipo biológico subrogado ……………………………………53
Tabla 18: Cirugía efectuada vs. Subtipo biológico subrogado …………………………….54
Tabla 19: Distribución de la c PR según el subtipo biológico subrogado ………………...55
Tabla 20: Subtipo biológico subrogado y c PR ……………………………………………...55
Tabla 21: Tipo histológico OMS vs Estadio según el AJJC 8 ……………………………...56
Tabla 22: Categoría T vs. Estadio según el AJCC 8 ………………………………………..56
Tabla 23: Categoría N vs. Estadio según el AJCC 8 ……………………………………….57
-9-10 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Tabla 24: Cirugía efectuada vs. Estadio según el AJCC 8 …………………………..57
Tabla 25: R.E. vs. c PR …………………………………………………………………..58
Tabla 26: R.P. vs. c PR …………………………………………………………………..58
Tabla 27: Expresión HER 2 vs c PR ……………………………………………………59Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviaturas Término
c PR Respuesta patológica completa
R.E. Receptores de estrógeno
R.P. Receptor de progesterona
HER 2 Recetores para el factor de crecimiento epidérmico
humano tipo 2
OMS Organización mundial de la salud
CK Citoqueratina
CKS Citoqueratinas
BRCA 1 Gen Breast Cancer 1
BRCA 2 Gen Breast Cancer 2
IP3 Inositol 3 fosfato
EGFR Factor de crecimiento epidérmicos humano
FDA Food and drugs administration
CTnEOBC Grupo de Ensayos Colaborativo con neoadyuvancia
de cáncer de mama
AJCC 8 American Joint Committee on Cancer 8va edición
CIE-10 Clasificación Internacional de Enfermedades 10ª
edición
QT Quimioterapia
-11-12 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
1. Introducción
El cáncer de mama es un complejo heterogéneo de enfermedades, es decir, la
representación de un espectro configurado por varios subtipos moleculares, con un perfil
de comportamiento biológico ampliamente diverso e inherente a cada uno de ellos, que
definen en última instancia las diferencias en los patrones de presentación clínica, de
respuesta a las modalidades de tratamiento y consecuentemente los resultados clínicos1,2.
Los sistemas de clasificación tradicionales con respecto a las características biológicas del
tumor tales como el tamaño tumoral, la afectación de los ganglios linfáticos, el grado
histológico, la edad del paciente, la expresión de receptores hormonales [receptores de
estrógeno (R.E.), receptores de progesterona (R.P.), receptores para el factor de
crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER 2)], tienen una profunda limitación en la
selección de las estrategias terapéuticas en los pacientes con cáncer de mama, debido a
que no prevén las diferencias de comportamiento entre los distintos subtipos e impiden la
individualización del tratamiento con respecto a estas características2,3.
La clasificación histológica de los tumores de mama, a pesar de la profunda especificidad
contenida en la última clasificación de la OMS, puede no ser suficiente en la determinación
del complejo de alteraciones genéticas subyacentes ni de los eventos involucrados en el
desarrollo del cáncer y su progresión. En otras palabras, tumores con presentaciones
clínicas y patológicas similares pueden tener comportamientos no congruentes entre sí4.
Uno de los objetivos fundamentales de los estudios clínicos actuales en cáncer de mama
es la identificación y definición de las características biológicas detalladas de este, o lo que
significa, de sus diferentes fenotipos de presentación, con el fin último de estratificar elriesgo, determinar su comportamiento a través del tiempo y definir la terapéutica con el
más alto nivel de beneficio y la menor toxicidad5.
Los estudios de perfiles de expresión genética han conducido a la clasificación del cáncer
de mama en distintos subtipos biológicos o moleculares, que se asocian a la morbilidad y
supervivencia del paciente, y prometen el desarrollo de técnicas de predicción de
recurrencia más precisas1,4.
Las firmas genéticas se han desarrollado como predictores de la respuesta a la terapia, y
las proteínas codificadas por estas, que son las que finalmente definen el comportamiento
biológico del tumor, como objetivos potenciales de tratamiento6.
-13-14 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
2. Planteamiento del problema y justificación
2.1 Planteamiento del problema:
El cáncer de mama constituye la patología neoplásica más frecuente entre las mujeres de
todo el mundo y, en esta misma línea, la segunda causa de mortalidad por entidades de
esta índole, con un comportamiento epidemiológico global en términos de su incidencia
con tendencia al aumento, predominantemente en los países en vía de desarrollo como el
nuestro. Para el año 2012 se estimó una prevalencia de 1´671.701 casos nuevos y más
de 500.000 decesos por esta causa7.
En los Estados Unidos y Canadá la tasa de supervivencia es superior al 80%, mientras
que en países como Mongolia y Sudáfrica es inferior al 58%, lo cual se debe
fundamentalmente a la detección tardía de esta patología, en estadios clínicos más
avanzados8.
En las Américas más de 462,000 mujeres son diagnosticadas con cáncer de mama, y cerca
de 100,000 mueren a causa de esta enfermedad anualmente. Es el cáncer más común
entre las mujeres y el segundo en términos de mortalidad, siendo el mayor porcentaje de
muertes en mujeres menores de 65 años (56%) en América Latina y el Caribe9, en
contraposición con la situación objetivada en los Estados Unidos y Canadá donde
representan el 37%. Se ha calculado un aumento en un 38% de la incidencia en las
Américas si no se genera impacto en esta patología10.
En nuestro país, en el año 2017 se registró una incidencia de cáncer de mama de 33.8 por
cada 100.000 personas/año, siendo Barranquilla la ciudad con mayor incidencia (65.7 porPlanteamiento del problema y justificación
cada 100.000 personas/año)11. Para el período 2000-2004 la supervivencia neta se
encontraba 20 puntos porcentuales por debajo de los Estados Unidos, aumentando para
el periodo 2005-2009; la supervivencia global se estimó en un 79.6%, siendo de un 32.2%
para el cáncer de mama en estadio IV12.
Dada la relevancia epidemiológica del cáncer de mama, constituyéndose como una
enfermedad de interés en salud pública a nivel mundial, se han realizado numerosos
estudios relacionados con las características, tratamientos y desenlaces clínicos. No
obstante, en la actualidad existe poca literatura respecto de las características
epidemiológicas de los pacientes con cáncer de mama en nuestro medio, en lo referente
a los subtipos biológicos y a su compartimiento clínico y de respuesta a los diferentes
esquemas de quimioterapia neoadyuvante que se emplean en el abordaje inicial de estos
pacientes, cuando sea la indicación, lo cual deriva en ausencia de consenso en el enfoque
terapéutico.
Por lo anterior se establece que es más que necesario revisar el abordaje diagnóstico y
terapéutico que se ha dado a estos pacientes, con el fin de poder determinar objetivamente
sus resultados, bajo el marco de la relevancia de la determinación de los subtipos
biológicos no solo como marcador pronóstico de su comportamiento clínico, sino de la
terapéutica, razón de ser del presente estudio.
2.2 Justificación:
El cáncer es considerado un problema de salud pública a nivel mundial, que en el año 2012
afectaba a más de 14 millones de personas con casos nuevos, siendo para Colombia
71.442 casos13. El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, representando 8,8
millones de defunciones en el año 201514.
Con respecto al cáncer de mama, en el año 2015 se registraron 571.000 decesos a nivel
mundial14. En el Reino Unido para el año 2009 se contaba con 48 417 casos y para el año
2010 era la segunda causa de mortalidad con 11.556 casos15. En Argentina, el cáncer de
mama es el de mayor magnitud en cuanto a ocurrencia, con más de 19.000 casos al año,
y representa el 17% de todos los tumores malignos y casi un tercio de los cánceres en la
población femenina16. En nuestro país entre los años 2007 y 2011, el cáncer de mama
-15-16 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
representó 7.627 casos por cada 100.000 habitantes, y la mortalidad fue del 12,9% del
total de los casos de cáncer13.
El cáncer de mama representa un grupo de tumores que muestra un comportamiento
biológico muy diverso y una gran variabilidad clínica. La clasificación histológica actual de
los carcinomas de mama no refleja la heterogeneidad de los tumores en lo referente a su
comportamiento biológico ni permite identificar los pacientes que presentarán mejores
respuestas y beneficios con las diferentes modalidades terapéuticas17.
El avance de las tecnologías de análisis genómico ha permitido clasificar los carcinomas
de mama en cinco subtipos biológicos: Luminal A, Luminal B, HER 2 positivo o sobre
expresado, Basal-like y Normal-like. Los carcinomas de mama de tipo luminal son los
subtipos con mejor pronóstico y se caracterizan por expresar el gen del receptor
estrogénico, genes asociados (LIV1 y ciclina D1) y queratinas de bajo peso molecular
(CK7, CK8, CK18, etc.), de forma semejante al epitelio luminal de los conductos
mamarios17, lo cual ha favorecido el comprender el comportamiento biológico del cáncer
de mama y, por otro lado, individualizar el pronóstico y el tratamiento de algunos
pacientes18,19.
De esta manera, la caracterización de los subtipos biológicos del cáncer de mama se
constituye como una herramienta en la orientación del manejo terapéutico, que permitirá
optimizar la respuesta al mismo y consecuentemente mejorar el pronóstico y la calidad de
vida de las pacientes con esta patología. Igualmente permitirá generar algoritmos de
manejo según el subtipo biológico identificado, derivando en el establecimiento de guías
de manejo clínico que permitan un abordaje individualizado, seguro y con evidencia
científica adecuada. Por último, permitirá ampliar el conocimiento sobre esta patología, la
cual reviste gran importancia a nivel mundial y aqueja a millones de mujeres en el mundo,
proporcionando un impacto en el bienestar de las pacientes y en su calidad de vida futura.3. Objetivos
3.1 Objetivo General:
Establecer y describir en detalle las características epidemiológicas y la respuesta
patológica de los diferentes subtipos biológicos del cáncer de mama, determinados por
inmunohistoquímica, a los diferentes esquemas de quimioterapia neoadyuvante, con
indicación de este tipo de manejo como abordaje inicial, además de la relación estadística
existente entre estas, de los pacientes con esta patología manejados en la Clínica del Seno
IPS LTDA en el período comprendido entre Enero de 2014 y Diciembre de 2017, a partir
de una revisión retrospectiva contenida en la base de datos de la institución en mención.
3.2 Objetivos Específicos:
▪ Definir las características epidemiológicas generales de los diferentes subtipos
biológicos del cáncer de mama, a partir de la revisión retrospectiva de las historias clínicas
de los casos vistos en la Clínica del Seno IPS LTDA entre 2014-2017.
▪ Describir los esquemas de quimioterapia neoadyuvante utilizados en los pacientes
con cáncer de mama en la serie especificada, evaluando subsecuentemente su definición
con base en los lineamientos propuestos en las guías internacionales aceptadas para el
manejo de estas patologías.
▪ Determinar el tipo de respuesta patológica del cáncer de mama dependiendo del
subtipo biológico, determinado por inmunohistoquímica según los lineamientos del
consenso de St. Gallen de 2013, y su relación estadística, interpretándose como un
-17-18 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
marcador subrogado de la supervivencia a corto y largo plazo, en el grupo poblacional
seleccionado.
▪ Describir el tipo de abordaje quirúrgico [Mastectomía – Cirugía conservadora]
elegido, posterior a la evaluación de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en la
serie especificada.4. Marco Teórico
4.1 Conceptos Generales
El cáncer de mama es un complejo heterogéneo de enfermedades, es decir, la
representación de un espectro configurado por varios subtipos moleculares, con un perfil
de comportamiento biológico ampliamente diverso e inherente a cada uno de ellos, que
definen en última instancia las diferencias en los patrones de presentación clínica, de
respuesta a las modalidades de tratamiento y consecuentemente los resultados clínicos1,2.
Los sistemas de clasificación tradicionales con respecto a las características biológicas del
tumor tales como el tamaño tumoral, la afectación de los ganglios linfáticos, el grado
histológico, la edad del paciente, la expresión de receptores hormonales [receptores de
estrógeno (R.E.), receptores de progesterona (R.P.), receptores para el factor de
crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER 2)], tienen una profunda limitación en la
selección de las estrategias terapéuticas en los pacientes con cáncer de mama, debido a
que no prevén las diferencias de comportamiento entre los distintos subtipos e impiden la
individualización del tratamiento con respecto a estas características2,3.
La clasificación histológica de los tumores de mama, a pesar de la profunda especificidad
contenida en la última clasificación de la OMS, puede no ser suficiente en la determinación
del complejo de alteraciones genéticas subyacentes ni de los eventos involucrados en el
desarrollo del cáncer y su progresión. En otras palabras, tumores con presentaciones
clínicas y patológicas similares pueden tener comportamientos no congruentes entre sí4.
-19-20 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Uno de los objetivos fundamentales de los estudios clínicos actuales en cáncer de mama
es la identificación y definición de las características biológicas detalladas de este, o lo que
significa, de sus diferentes fenotipos de presentación, con el fin último de estratificar el
riesgo, determinar su comportamiento a través del tiempo y definir la terapéutica con el
más alto nivel de beneficio y la menor toxicidad5.
Los estudios de perfiles de expresión genética han conducido a la clasificación del cáncer
de mama en distintos subtipos biológicos o moleculares, que se asocian a la morbilidad y
supervivencia del paciente, y prometen el desarrollo de técnicas de predicción de
recurrencia más precisas1,4.
Las firmas genéticas se han desarrollado como predictores de la respuesta a la terapia, y
las proteínas codificadas por estas, que son las que finalmente definen el comportamiento
biológico del tumor, como objetivos potenciales de tratamiento6.
4.2 Epidemiología
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente entre las mujeres en todo el mundo,
representando el 16% de todos los cánceres femeninos. Aunque se ha considerado que el
cáncer de mama es una patología del mundo desarrollado, el 69% de las muertes por esta
causa se registran en los países en vía de desarrollo18.
La incidencia mundial del cáncer de mama varía mucho en todo el mundo, pero la
tendencia general, inclusive en los países con la más baja incidencia como los son los de
África, es al aumento19.
Las tasas de supervivencia varían mucho en todo el mundo, desde el 80% o más en
América del Norte, Suecia y Japón, pasando por un 60% en los países de ingresos medios,
hasta cifras inferiores al 40% en los países de ingresos más bajos. Esto tiene fundamento
en el hecho de la falta de instauración de programas de detección precoz, además de la
falta de servicios adecuados de diagnóstico y tratamiento19,20.Marco Teórico
Según las estadísticas del SEER [Surveillance Epidemiology and End Results Program]
del Instituto Nacional del Cáncer, entre los años 2010 a 2014 se presentaron 124.9 casos
nuevos de cáncer de mama por 100.000 mujeres por año y 21.2 muertes por cáncer de
mama por 100.000 mujeres por año20.
Aproximadamente 12.4% de las mujeres van a tener cáncer de mama en algún punto de
su vida, o lo que es igual, 1 de cada 8 mujeres. De hecho, en 2014 hubo un estimado de
3.327.552 mujeres con cáncer de mama en Estados Unidos.
El porcentaje de supervivencia a 5 años, independientemente del estadio, es de 89.7%.
No obstante, teniendo en cuenta que el estadio del cáncer en el momento del diagnóstico
es el que determina las opciones de tratamiento y tiene una fuerte asociación con la
supervivencia, se realizó la individualización de acuerdo con este, englobándose como
tumorales localizados, regionales o localmente avanzados, metastásicos y no catalogados.
Así pues, la supervivencia a 5 años es de 98.9% para los tumores localizados, 85.2% para
los localmente avanzados, 26.9% para los metastásicos y de 53.2% para los no
catalogables o desconocidos -generalmente por ausencia de datos completos durante su
evaluación.
Al momento del diagnóstico 62% son tumores localizados, 31% localmente avanzados, 6%
metastásicos y 2% no catalogables o desconocidos.
Los casos nuevos estimados en 2017 de cáncer de mama fueron 252.710, con muertes
relacionadas de 40.610, lo cual representa el 15% de todos los casos de cáncer en Estados
Unidos.
El cáncer de mama es más común en las mujeres de edad media y mayores. Aunque raro,
los hombres también pueden desarrollar esta patología, representando menos del 1% de
los casos. Se diagnostica más frecuentemente en mujeres en el rango de los 55 a 64 años
(25.8%), con una mediana de edad de 62 años, representando también el grupo de edad
con la más alta mortalidad (22.0%), esta con una mediana de 68 años.
-21-22 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
En Colombia, al igual que lo que pasa en el mundo, el cáncer de seno representa el cáncer
más común en la población femenina y la primera causa de mortalidad por patologías
neoplásicas. Según las estadísticas vitales del DANE, el cáncer de mama es la séptima
causa de defunciones en mujeres por cualquier causa, con 2.702 casos en 2015,
representando el 18% de las muertes por cáncer. En Bogotá, con 557 casos, este tumor
fue la quinta causa de fallecimiento por cualquier causa y la primera por cáncer en la
población femenina21.
4.3 Identificación de los subtipos de cáncer de mama
Los estudios de microarreglos de expresión genética han identificado distintas clases
moleculares de tumores basados en el análisis de la expresión simultánea de miles de
genes en un solo experimento22.
En el primer análisis genético realizado por Perou et al., efectuado en 65 muestras de 42
pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, se seleccionaron 496 genes de una
representación de 8.102. Estos se denominaron el subconjunto de genes intrínsecos, con
la mayor variabilidad de expresión entre diferentes tumores y la mínima entre muestras del
mismo paciente. El análisis de este subconjunto reveló un dendrograma con 2 ramas
principales, descritas clínicamente como R.E. positivo y R.E. negativo23.
Los tumores en el grupo de R.E. positivo se caracterizaron por la relativamente alta
expresión de genes usualmente expresados por las células luminales del seno, por lo cual
se denominaron grupo luminal. Los tumores en el grupo de R.E. negativo se dividieron
además en las subclases basal-like, ErbB2 positivo y normal-like. Los tumores basal-like
expresaron muestras de las características de las células epiteliales basales de la mama,
no expresaron receptores de estrógeno y mostraron tinción con queratinas basales. Los
tumores ErbB2 positivos se caracterizaron por la alta expresión del oncogén HER2 y bajos
niveles de expresión de receptores de estrógeno1.
Así pues, los autores identificaron 4 grupos de muestras utilizando el subconjunto de genes
intrínsecos: Receptores de estrógeno positivos o luminal-like, basal-like, ErbB2 positivo y
normal-like1,2.Marco Teórico
Sorlie et al. investigaron la relevancia clínica de los perfiles de expresión genética,
mostrando una diferencia significativa en la supervivencia global entre los subtipos
moleculares, determinando además que los tumores de tipo basal-like y ErbB2 positivo se
asociaban con los menores tiempos de supervivencia. Subclasificaron además los tumores
luminal-like en 3 subclases: Luminal A, Luminal B y Luminal C, estableciendo que los
primeros son los que se asocian con mejores resultados en términos de esta variable23.
Aproximadamente el 75% de los cánceres de mama son positivos para receptores de
estrógeno y/o progesterona. A pesar de la diferencia en la caracterización de los tumores
luminal-like en los diferentes estudios a este respecto, se ha evaluado el conjunto de genes
intrínsecos en diferentes estudios independientes, destacando la revisión realizada por Hu
et al., que lo hace en 3 de estos, identificando 2 subclases principales: Luminal A y Luminal
B24.
El subtipo Luminal A es el más común, representando el 50 a 60% de todos los cánceres
de mama. Usualmente tienen un grado histológico bajo, y bajos pleomorfismo nuclear y
actividad metabólica. Incluye los tipos histológicos tubular, cribiforme invasivo, mucinoso y
lobular, caracterizados por tener altos niveles de receptores de estrógeno y bajos de genes
relacionados con la proliferación. Expresan citoqueratinas epiteliales luminales [CK8,
CK18], marcadores luminales [ER1] y genes asociados a la función de los receptores de
estrógeno [LIU1, FOXA1, XBP1, GATA3, BCL2, erbB3 y erbB4].
Inmunohistoquímicamente se define como tumores R.E. + y/o R.P. +, HER2 – y con un
Ki67 bajo [<14%]. Tienen un pronóstico bueno, con tasas significativamente más bajas de
recaída. Las metástasis se dan predominantemente al tejido óseo; la afectación del hígado,
pulmón y del S.N.C. ocurre en menos del 10% de los pacientes. Su tratamiento
fundamental es la hormonoterapia1,2,24.
El subtipo Luminal B representa el 15 a 20% de los cánceres de mama. Tienen un fenotipo
más agresivo, un grado histológico más alto, mayor índice de proliferación y peor
pronóstico con respecto al subtipo Luminal A. Tienen además una mayor tasa de
recurrencia y menores de sobrevida. La diferencia fundamental con el subtipo Luminal es
la expresión de genes relacionados con la proliferación [v-MYB, GGH, LAPTMB4, NSEP1,
-23-24 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
CCNE1]. Demuestran además una expresión aumentada de genes relacionados con las
vías de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Inmunohistoquímicamente se define como tumores R.E. + y/o R.P. +, HER2 -/+ y Ki67
>14%25.
Aunque la determinación de la expresión de genes de proliferación entre los 2 subtipos se
ha definido de manera arbitraria, se propuesto el Ki67 como el marcador de proliferación
potencial que permite su diferenciación. El punto de corte, según las revisiones realizadas
por Cheang et al. se ha definido en 14%, destacando como un problema para su
determinación inmunohistoquímica la baja reproducibilidad intra e inter laboratorio26.
La supervivencia general para los tumores del subtipo Luminal B sin tratamiento es similar
a la de los de tipo basal-like y HER 2+, reconociéndose como tumores de alto riesgo.
Tienen peores resultados con la hormonoterapia, pero mejor respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante que los del subtipo Luminal A2,3.
Los tumores del subtipo ErbB2 positivo [HER2 +] representan el 15 a 20% de los cánceres
de mama. Se caracterizan por la expresión del receptor tipo 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano, el cual es miembro de la familia tirosina quinasa., el cual es codificado
por el gen HER2, un protooncogén localizado en el cromosoma 17q21. La vía de
señalización relacionada con este receptor se encuentra involucrada en la regulación de
la expresión de genes referentes a la proliferación celular, diferenciación, angiogénesis,
capacidad de invasión y metástasis. La presencia de este tipo de receptores le confiere
mayor agresividad biológica y de comportamiento clínico. Morfológicamente son tumores
con altas tasas de proliferación y grado histológico alto. Alrededor del 40% se relacionan
con mutaciones en el p53. Inmunohistoquímicamente se definen como tumores R.E. – (o
con muy baja expresión), HER 2+ y Ki67 alto27.
Los tumores del tipo basal-like representan en 8 al 37% de los cánceres de mama. Se
asocian a un grado histológico y nuclear alto, pobre formación tubular y la presencia de
focos de necrosis central, infiltrado linfocítico y características medulares con índices deMarco Teórico
proliferación mitóticos altos. Expresan marcadores basales mioepiteliales [CK5, CK14,
CK17 y laminina]. No expresan receptores de estrógeno, de progesterona ni HER2, por lo
que se conocen generalmente cono triple negativos. Presentan con frecuencia mutaciones
de la p53, inestabilidad genómica e inactivación de la vía del gen del retinoblastoma. Una
de las características que condicionan su comportamiento agresivo es la desregulación de
la expresión de las integrinas28.
Cabe destacar que los términos basal-like y triple negativos no son completamente
sinónimos, existiendo una discordancia estimada del 20 a 30% en los diferentes estudios.
La clasificación en el subtipo basal-like implica necesariamente un análisis de expresión
génica; no obstante, la característica inmunohistoquímica de triple negativo se utiliza como
un marcador subrogado.
Otras características de este subtipo de tumores son la implicación de vías de señalización
celulares relacionadas con las MAPK, IP3, NFKB, además de alteraciones citoplasmáticas
y nucleares como la acumulación de B-catenina. Los análisis de microarreglos e
inmunohistoquímica demuestran que este tipo de tumores representa el 75% de los
cánceres de mama relacionados con el BRCA13,28.
El grupo de investigación de Herschkowitz et al. describió el subtipo “claudin-low”,
caracterizado por una baja expresión de genes involucrados en las uniones intercelulares,
lo cual representa un peor pronóstico, con mayor capacidad de metastatizar29.
Finalmente, los tumores del tipo normal-like representan alrededor del 5 a 10% de los
cánceres de mama. Son tumores mal caracterizados y se han agrupado en la clasificación
de subtipos intrínsecos. Expresan genes característicos del tejido adiposo, presentando
un pronóstico intermedio entre los cánceres de subtipo luminal y basal-like. Tienen una
pobre respuesta a los esquemas de quimioterapia neoadyuvante. No expresan receptores
de estrógeno, progesterona ni HER2, clasificándose también como triple negativo, pero no
basal-like debido a la ausencia de expresión de CKS y EGFR. Existen dudas sobre su
existencia, inclusive algunos autores proponen que se debe a una alta contaminación de
las muestras con tejido normal durante los microarreglos2.
-25-26 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Las implicaciones de la clasificación molecular, tanto en la determinación del
comportamiento biológico como de respuesta a la terapéutica, han sido ampliamente
aceptadas en los paneles internacionales de cáncer de mama.
En la conferencia de St. Gallen de 2013 se concluyó que los diferentes subtipos de cáncer
de mama solo pueden definirse con estudios genéticos, pero se puede lograr una
aproximación por su perfil inmunohistoquímico1 [Ver tabla 1].
Tabla 1: Subtipos intrínsecos de cáncer de mama (modificada del consenso de St. Gallen 2013)
Subtipos intrínsecos de cáncer de mama – St. Gallen 2013
Subtipo
Definición clínico-patológica subrogada
intrínseco
a. Un nivel de Ki67 < 14% se
“Luminal-A-like”: correlaciona mejor con la
• R.E. y/o R.P. positivos expresión genética de la
• HER negativo definición de Luminal A,
Luminal A
• Ki67 bajo basado en un solo laboratorio
• Riesgo de recurrencia bajo basado en ensayos de referencia.
de expresión multigénica (si está disponible) b. Punto de corte para R.P.
>20%.
“Luminal-B-like (HER2 negativo)”:
• R.E. positivo
• HER2 negativo
Por lo menos uno de los siguientes:
• Ki67 >14%
• R.P. negativo o <20%
• Riesgo de recurrencia alto basado en ensayos
Luminal B
de expresión multigénica (si está disponible)
“Luminal-B (HER2 positivo)”:
• R.E. positivo
• HER2 positivo o sobre-expresado
• Cualquier valor de Ki67
• Cualquier valor de R.P.Marco Teórico
ErbB2 HER2+
positivo o • HER2 sobre expresado o amplificado
sobre • R.E. negativo o con muy baja expresión
expresado • R.P. negativo o con muy baja expresión
Existe una correlación de
Triple negativo (ductal)
aproximadamente el 80%
• R.E. negativo
Basal-like entre los tumores triple
• R.P. negativo
negativos y los de subtipo
• HER2 negativo
basal
4.4 Ensayos fundamentados en la expresión genética
Se ha estimado que el 70% de los pacientes con cáncer de mama temprano reciben
quimioterapia neoadyuvante; sin embargo, solo un subgrupo de estos pacientes obtiene
beneficios significativos de este tratamiento30.
Guardando paralelismo con los avances continuos en lo referente a la clasificación
molecular del cáncer de mama se han desarrollado varios predictores multigénicos,
diferentes, con un potencial de predicción similar en términos de sus características
biológicas. Cinco diferentes formas pronósticas mostraron un alto nivel de correlación,
estableciéndose su más óptima y beneficiosa aplicación en los tumores con expresión de
receptores de estrógenos, dado que constituyen un grupo más heterogéneo en lo que
respecta a su pronóstico y probabilidad de respuesta a la quimioterapia1.
4.4.1 PAM5031
Basada en microarreglos y PCR en tiempo real. Puede proveer un puntaje de riesgo de
recaída que predice la supervivencia libre de recaída para tumores sin extensión linfática.
4.4.2 MAMAPRINT32
Basada igualmente en microarreglos, se seleccionaron 70 genes con la más fuerte
asociación con resultados y riesgo pronóstico. Los genes que lo componen son genes de
proliferación, asociados con invasión y angiogénesis. Fue aprobado por la FDA para los
-27-28 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
pacientes con cáncer de mama sin afectación linfática, menores de 61 años y con tumores
de >5cm. El desempeño de esta firma genética fue evaluado por el estudio RASTER.
4.4.3 ONCOTYPE DX33
Representa el ensayo pronóstico y predictivo más ampliamente utilizado en tumores con
receptores hormonales positivos, sin afectación linfática. Incluye 21 genes,
fundamentándose en la PCR en tiempo real. Mide de manera precisa la expresión
genética, inclusive a pesar de la fragmentación del m RNA durante la preparación de los
tejidos. Su validación deriva de 3 estudios independientes.
El patrón de expresión génica se tradujo en un puntaje cuantitativo de recurrencia, llevando
a la división de los pacientes en 3 grupos se riesgo: bajo, intermedio y alto. Un índice de
recurrencia alto predice un peor pronóstico de los tumores R.E.+ a pesar de la
hormonoterapia, además de su sensibilidad a una variedad de regímenes de
quimioterapias neoadyuvantes – adyuvantes.
4.4.4 Índice de grado genómico [G.G.I.]34
El MapquantDx es una prueba predictora que define el grado histológico por sus
características de expresión genética, permitiendo definir o asignar un índice de grado
genómico a los tumores R.E.+. Consiste en 97 genes relacionados con la regulación y
proliferación del ciclo celular. Este índice se asocia fuertemente con el riesgo de
recurrencia en pacientes con tumores grado 2.
4.4.5 Índice de cáncer de mama [B.C.I.]35
El B.C.I. es un ensayo pronóstico que proporciona una evaluación de la probabilidad de
recurrencias a distancia en pacientes con cáncer de mama R.E.+, sin afectación linfática.
Se configura a partir de la combinación de 2 índices: La tasa HOXB13/IL17BR, que mide
la tasa de recurrencia a distancia de los pacientes con tumores R.E.+ tratados conMarco Teórico
Tamoxifeno, y un índice molecular de 5 genes relacionados con la proliferación. Se basa
en la PCR transcriptasa reversa.
Estos perfiles pronósticos han sido más ampliamente examinados en los pacientes sin
afectación linfática, lo que se debe en esencia a la complejidad inherente de hacerlo en los
pacientes con compromiso ganglionar. La expresión de receptores hormonales y Ki67
cambian en las células tumorales de la lesión primaria con respecto a la de los ganglios.
A pesar de los resultados de los diferentes estudios que sugieren la posibilidad de
reclasificar el riesgo de los pacientes con cáncer de mama con estos ensayos pronósticos,
lo cual derivaría en una mejor selección de candidatos a quimioterapia, no se consideran
suficientes para no administrar quimioterapia a un paciente clasificados como de alto
riesgo según el sistema de clasificación clásico.
4.4.6 Secuenciamiento de nueva generación36,37
Es de mencionar que la investigación en cáncer de mama ha pasado del perfil de expresión
génica a una descripción más detallada del mecanismo biológico de la carcinogénesis y la
progresión tumoral mediante el perfil mutacional.
El secuenciamiento de nueva generación se fundamenta en la secuenciación masiva en
paralelo, es decir, millones de fragmentos de DNA al mismo tiempo. Es una técnica
cuantitativa que permite analizar todo el genoma en la resolución de reparación básica
(exones-intrones-regiones intergenéticas). Al poder analizar el exoma completo, y
consecuentemente los exones potencialmente direccionables, permite la evaluación de
variantes de nucleótido único, inserciones pequeñas, deleciones, alternancias y
variaciones estructurales. Se puede utilizar entonces para la determinación de mutaciones
somáticas del tejido tumoral, y por ende prever mutaciones de la línea germinal, respuesta
a los medicamentos y susceptibilidad familiar. No obstante, destaca la dificultad de su
aplicabilidad clínica, determinada por la heterogeneidad tumoral y la evaluación clonal.
-29-30 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
4.5 Relevancia de la respuesta patológica completa [c PR]
posterior a la neoadyuvancia
A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de mama en etapas tempranas en
términos de la quimioterapia citotóxica, utilizada con el fin de erradicar la enfermedad
metastásica oculta, algunos pacientes con características específicas siguen teniendo un
alto riesgo de recurrencia y/o desenlaces fatales38.
Los regímenes de quimioterapia adyuvantes son en esencia los mismos que los
neoadyuvantes, lo cual se basa en las observaciones clínicas de ausencia de diferencias
estadísticamente significativas en la supervivencia de los pacientes en los que la
quimioterapia se administre antes o después de la cirugía39.
En las estrategias iniciales de tratamiento, la quimioterapia neoadyuvante se utilizaba
exclusivamente en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Sin embargo, se
han establecido una serie de puntos favorables que han permitido su intervención en
escenarios más globales. Son los hechos de que pueda lograr que un tumor localmente
avanzado, inicialmente catalogado como irresecable, sea un tumor operable, la reducción
del estadio en tumores operables -que permite la adopción de un mayor número de casos
de cirugía conservadora-, el proporcionamiento de información pronóstica y de un entorno
óptimo de estudio de biomarcadores y puntos finales intermedios, los que han permitido
este fenómeno38,39.
Los estudios han demostrado que los pacientes que logran una respuesta patológica
completa después de la quimioterapia neoadyuvante tienen un mejor resultado a largo
plazo. Es por esta razón que la respuesta patológica completa [c PR] se ha instaurado
como un punto final principal y necesario en los regímenes quimioterapéuticos
neoadyuvantes, traduciéndose como directamente relacionada con una mejor
supervivencia. No obstante, una de las grandes dificultades es la heterogeneidad en las
definiciones y la variabilidad predictiva según el inmunofenotipo40.Marco Teórico
Los ensayos clínicos aleatorizados de los regímenes de quimioterapia neoadyuvante
tienen una serie de ventajas con respecto a los de quimioterapia adyuvante: requieren
muestras más pequeñas, son más baratos y proveen una evaluación rápida de la eficacia
a corto plazo.
La respuesta tumoral a la quimioterapia neoadyuvante se ha considerado como un punto
final subrogado de la supervivencia. La consecución de una respuesta patológica completa
se relaciona fuertemente con tasas de supervivencia favorables a largo plazo. En esta
línea, la FDA recomendó la utilización de la c PR como el punto final primario de estos
ensayos, con la expectativa de que se relacione directamente con una mejor
supervivencia40.
A pesar de su uso global, no existe aún una definición uniforme de respuesta patológica
completa. En una revisión extensa de la literatura existente a este respecto destacan 3
definiciones:
▪ ypT0ypN0: Ausencia de cáncer invasivo e in situ en la mama y en los ganglios
axilares.
▪ ypY0/isypN0: Ausencia de cáncer invasivo en la mama y en los ganglios axilares,
independientemente de la presencia de carcinoma in situ.
▪ ypT0/is: Ausencia de cáncer invasivo en la mama, independientemente del
carcinoma in situ y de la afectación ganglionar.
Para la investigación de la c PR como un marcador subrogado de supervivencia, la FDA
estableció la configuración del Grupo de Ensayos Colaborativo en Neoadyuvancia en
Cáncer de Mama [CTneoBC]. Este grupo analizó alrededor de 13.000 pacientes incluidos
en 12 ensayos clínicos aleatorizados de neoadyuvancia en cáncer de mama con datos
disponibles para c PR. En su análisis, los pacientes con c PR tuvieron una disminución
estadísticamente significativa en el riesgo de recurrencia y muerte. Concluyó además que
la respuesta patológica completa como ypT0ypN0 y ypT0/isypN0 tuvieron una asociación
más fuerte con la supervivencia general y la supervivencia sin complicaciones, con
respecto a la ypT0/is41.
-31-32 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Basada en estos datos, la FDA reconoce las siguientes definiciones de c PR:
▪ Ausencia de cáncer invasivo residual en la evaluación de hematoxilina-eosina de
la pieza de mama resecada completa y todos los ganglios linfáticos regionales
muestreados, después de completar la quimioterapia neoadyuvante [ypT0/isypN0].
▪ Ausencia de cáncer invasivo e in situ residual en la evaluación de hematoxilina-
eosina de la pieza de mama resecada completa y todos los ganglios linfáticos regionales
muestreados, después de completar la quimioterapia neoadyuvante [ypT0ypN0].
El beneficio principal en los resultados a largo plazo de una c PR se dio en los pacientes
con subtipos más agresivos de cáncer de mama [Basal-like y ErbB2 +]. Los tumores
catalogados como Luminal A son menos sensibles a la quimioterapia, en comparación con
los subtipos de alto riesgo42.
Sin embargo, destaca la heterogeneidad de los resultados de los diferentes estudios que
evalúan la c PR con regímenes neoadyuvantes dependiendo del subtipo biológico, lo que
sugiere que cada uno de estos subtipos requieran de un punto final diferente adicional a la
c PR para indicar fidedignamente un beneficio en términos de supervivencia. Es por esta
razón que la FDA propone una integración de estos estudios con un ensayo adyuvante
confirmatorio, logrando en última instancia la demostración de un beneficio de
supervivencia significativo.
Se concluye entonces que la c PR es un pobre predictor de supervivencia en los subtipos
tumorales de bajo riesgo, no correlacionándose con la supervivencia, en contraste con los
de alto riesgo. Como punto adicional de controversia sobre el papel de la c PR, no hay
evidencia de beneficio de la terapia secuencial ajustada a la respuesta, lo cual se
demuestra en los estudios GeparTrio14 y GSS43.
Los desafíos en el entorno neoadyuvante incluyen la evaluación inexacta de la respuesta
temprana a la terapia y la falta de medios no invasivos para predecir la c PR a la misma.
Las imágenes mamarias no han podido evaluar confiablemente la c PR a la
neoadyuvancia44.Por otro lado, la base molecular de la c PR en los tumores de subtipo luminal refleja la
resistencia inherente a los agentes quimioterapéuticos provocada por los patrones de
expresión Bcl-2, mayor en los Luminal A, considerándose como un factor pronóstico
potente de este subtipo molecular. Para los tumores R.E.+/R.P.+ el campo de la
neoadyuvancia se ha movido hacia estrategias para evitarla en aquellos pacientes con
poca probabilidad de obtener algún beneficio como, por ejemplo, el desarrollo del índice
pronóstico endocrino preoperatorio y el ensayo de Reino Unido POETIC45.
-33-34 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
5. Materiales y Métodos
5.1 Diseño de la Investigación
Estudio de cohorte retrospectivo analítico. La variable que definió los grupos de exposición
fue el subtipo biológico subrogado.
El análisis se estableció inicialmente mediante la aplicación del instrumento de recolección
de datos en un formato de Excel, previo tamizaje de cada caso a través de la aplicación
de los criterios de inclusión. Posteriormente los datos incluidos en el archivo de Excel se
ingresaron en el programa STATA 15 para la emisión y análisis de los resultados.
Las variables cuantitativas se expresan a través de los valores de la media y desviación
estándar posterior a la definición de su normalidad en la distribución estadística mediante
la prueba de Shapiro-Wilk y Kolmogorov-Smirnov. Para la estadística descriptiva se
expresan mediante frecuencias absolutas y relativas.
Para el análisis estadístico, se comparó la frecuencia de las diferentes variables en un
análisis de subgrupo del subtipo biológico subrogado, respuesta patológica completa y
estadio mediante la prueba de Chi-cuadrado.
Para las pruebas relacionadas se definió un intervalo de confianza del 95% y un error alfa
de 0.05.Materiales y Métodos
Dadas las características de la patología y la necesidad de establecer la evidencia
necesaria, se determinó no efectuar cálculo muestral, por lo que se definió muestreo no
probabilístico por conveniencia.
5.2 Población estudiada
5.2.1 Definición de sujetos de estudio
5.2.1.1 Criterios de inclusión
Pacientes femeninas de cualquier edad que hayan sido atendidas en la Clínica del Seno
IPS LTDA y operadas dentro de las fechas establecidas para la revisión de las bases de
datos especificada, con diagnóstico de cáncer de mama, independientemente de su tipo
histológico, unilateral o bilateral, sin importar donde se haya efectuado el mismo, con
disponibilidad del perfil de inmunohistoquímica de la biopsia que contenga información
clara en lo referente al estado de receptores hormonales [R.E., R.P., HER2] y el Ki67, con
indicación de manejo inicial con quimioterapia neoadyuvante por el servicio de Oncología
Clínica, sin importar el esquema respectivo, con posibilidad de seguimiento estrecho hasta
la realización del procedimiento quirúrgico y análisis histopatológico subsecuente de la
pieza quirúrgica.
5.2.1.2 Criterios de exclusión
▪ Pacientes intervenidos por fuera del lapso establecido.
▪ Pacientes con imposibilidad para la recolección de toda la información requerida,
cualquiera sea la causa.
▪ Pacientes con diagnóstico de cáncer de mama estadio IV, según la clasificación del
AJCC 8.
▪ Pacientes con adherencia inadecuada a los esquemas de quimioterapia
neoadyuvante indicados, según los lineamientos propuestos por el servicio de Oncología
Clínica.
-35-36 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
▪ Pacientes que, a pesar de indicación quirúrgica, se consideraron inoperables por
decisión médica (comorbilidades).
▪ Pacientes que, a pesar de indicación quirúrgica, no aceptaron la intervención
sugerida.
▪ Género masculino.
5.3 Descripción de las intervenciones
Se incluyeron todas las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que fueron
estudiadas peri-operatoriamente e intervenidas en la Clínica del Seno IPS LTDA en el
período establecido. Para el acceso autorizado a las bases de datos se redactó y envió
una carta de solicitud formal a la Dra. María Fernanda Jiménez González, representante
legal de la Clínica.
Se encontró registro de 31,826 consultas atendidas en la Clínica del Seno IPS LTDA en el
período establecido, independientemente del diagnóstico instaurado en cada una de ellas.
Se realizó un primer tamizaje utilizando como criterio de filtro el diagnóstico de la
Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª edición (CIE-10): C509, correspondiente
con TUMOR MALIGNO DE LA MAMA, PARTE NO ESPECIFICADA, y que por protocolo
institucional es el utilizado en todos los casos de cáncer de mama, independientemente de
su localización, reduciéndose la muestra a 11,039 consultas. Posteriormente, se aplicó un
segundo filtro que descartó las consultas repetidas de los pacientes en este lapso,
obteniendo una muestra de 1,649 pacientes, los cuales corresponden a los pacientes con
diagnóstico de cáncer de seno que asistieron a consulta en el período de revisión
establecido. Se realizó revisión cuidadosa de las historias clínicas respectivas, definiendo
en última instancia una muestra de 166 pacientes que cumplían con los criterios de
inclusión determinados.
Los criterios de exclusión encontrados fueron la intervención por fuera del período
establecido, la pérdida del seguimiento, la no disponibilidad de la información completa
requerida, la mala adherencia al tratamiento prescrito, Estadio IV de la clasificación AJCC
8, la inoperabilidad por decisión médica (comorbilidades de la paciente), la inoperabilidad
por decisión de la paciente y el género masculino.Materiales y Métodos
Se describió la edad, el tipo histológico según la clasificación de la OMS, la clasificación o
estadificación según el AJCC 8 al momento de diagnóstico, el estado de los receptores
hormonales (estrógeno – progesterona), el estado del receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2), el índice de proliferación mitótica Ki67, el subtipo biológico
subrogado, el esquema de quimioterapia neoadyuvante indicado, el tipo de respuesta
patológica obtenido y el tipo de cirugía a la que finalmente fue llevada la paciente, en el
período de seguimiento determinado.
Los sistemas de clasificación - estadificación que se emplearon en el presente estudio son
el AJCC en su 8va edición, la división de los subtipos intrínsecos de cáncer de mama
propuesta por el Consenso de St. Gallen de 2013 y la definición de respuesta patológica
completa establecida por la FDA.
Se compararon los desenlaces de los pacientes en términos de la respuesta patológica
como marcador subrogado de supervivencia, además del subtipo biológico subrogado y el
estadio del AJCC 8.
5.4 Variables
5.4.1 Variables de desenlace
▪ Respuesta Patológica Completa:
Para el desarrollo del presente estudio se adoptará la definición de respuesta patológica
completa establecido por el Grupo de Ensayos Colaborativo en Neoadyuvancia en Cáncer
de Mama [CTneoBC], configurado por la FDA:
i. Ausencia de cáncer invasivo residual en la evaluación de hematoxilina-eosina de la pieza
de mama resecada completa y todos los ganglios linfáticos regionales muestreados,
después de completar la quimioterapia neoadyuvante [ypT0/isypN0].
ii. Ausencia de cáncer invasivo e in situ residual en la evaluación de hematoxilina-eosina de
la pieza de mama resecada completa y todos los ganglios linfáticos regionales
muestreados, después de completar la quimioterapia neoadyuvante [ypT0ypN0].
-37-38 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
5.4.2 Variables de control
Se identificarán algunas variables de control a partir de la información obtenida de la
revisión de las bases de datos especificadas. Las variables control definidas para el
presente estudios son las siguientes:
i. Edad.
ii. Tipo histológico, según la clasificación de la OMS.
iii. Estadio tumoral, según el AJCC en su 8va edición.
iv. Estado del receptor de estrógeno.
v. Estado del receptor de progesterona.
vi. Estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
vii. Índice de proliferación mitótica Ki67.
viii. Subtipo subrogado, según el análisis de inmunohistoquímica y los parámetros
determinados por el consenso de St. Gallen 2013.
ix. Esquema de quimioterapia neoadyuvante indicado.
x. Tipo de cirugía a la que finalmente fue llevada la paciente [Cirugía conservadora vs.
Mastectomía].6. Conducción del estudio
6.1 Sitio de investigación
La investigación se realizó en las instalaciones de la Clínica del Seno IPS LTDA, la cual
garantizó un ámbito académico apropiado para la adecuada revisión y recolección de los
datos de interés y el análisis estadístico establecido.
6.2 Manejo de sustancias o especímenes biológicos
No aplica. Se realizó revisión de historias clínicas bajo formato digital.
6.3 Archivo de datos y sistematización
La información de interés obtenida durante la revisión retrospectiva planteada se organizó
sistemáticamente en un formato de Excel configurado para tal fin, el cual se encontró
orientado para facilitar el análisis estadístico respectivo. El acceso a esta nueva base de
datos es de derecho exclusivo de los participantes del proyecto, y de las autoridades de
control destinadas para tal fin por la Clínica del Seno IPS LTDA.
6.4 Consideraciones éticas
Según la resolución 8430 de 1993, en su artículo 11, el presente estudio se clasifica como
una investigación sin riesgo, ya que no se realiza ninguna intervención o modificación
intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, psicológicas o sociales de los
individuos que participan en ella. Se realizó recolección de la información de las bases de
-39-40 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
datos de Cirugía Oncológica del Seno, protocolos quirúrgicos y de anatomía patológica de
la Clínica del Seno IPS LTDA durante el período especificado, previa autorización por las
dependencias institucionales creadas para tal fin, y según los lineamientos propuestos por
estas.
Las personas encargadas de la recolección de datos y el análisis estadístico respectivo
para el cumplimiento de los objetivos propuestos pertenecieron al Grupo de Cirugía
Oncológica y de Seno y Tejidos Blandos de la Clínica del Seno IPS LTDA, y no podrán
revelar ni utilizar esta información con otros fines fuera de esta investigación.
6.5 Seguridad
No aplica.
6.6 Consideraciones ambientales
No aplica.
6.7 Confidencialidad
Las personas encargadas de la recolección de datos y el análisis estadístico respectivo
para el cumplimiento de los objetivos propuestos pertenecieron al Grupo de Cirugía
Oncológica y de Seno y Tejidos Blandos de la Clínica del Seno IPS LTDA, y no podrán
revelar ni utilizar esta información con otros fines fuera de esta investigación.
6.8 Aseguramiento y control de la calidad
Una vez aprobado la realización del presente estudio por el Comité de Ética e
Investigaciones de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia y las
dependencias respectivas de la Clínica del Seno IPS LTDA, se incluyó en el sistema de
monitoría a la investigación institucional en sus fases de pre-estudio, ejecución y cierre.Resultados
7. Resultados
La muestra que cumplió los criterios de inclusión estuvo conformada por 166 mujeres con
una edad media de 55.22 ± 10.9 años.
Con respecto al tipo histológico según la OMS, se encontró una mayor frecuencia para el
carcinoma de tipo ductal invasivo con un 87.35% (n=145), seguido del carcinoma lobular
invasivo con un 8.43% (n=14) y el carcinoma mucinoso con un 1.81% (n=3) (Tabla 2).
Tabla 2: Tipo Histólógico OMS
Tipo Histológico OMS Frecuencia Porcentaje
Carcinoma cribiforme invasivo 1 0,60
Carcinoma ductal invasivo 145 87,35
Carcinoma lobular invasivo 14 8,43
Carcinoma medular 1 0,60
Carcinoma mucinoso 3 1,81
Otro – Infrecuentes 2 1,20
Total 166 100,00
Según la T de la clasificación del AJCC 8, la mayor proporción la presentó el grupo T2 con
un 56.63% (n=94), seguido del T4b con un 20.48% (n=34) y en tercer lugar el T3 con un
18.67% (n=31) (Tabla 3).
Tabla 3: Distribución según clasificación AJCC 8-T
Clasificación AJCC 8-T Frecuencia Porcentaje
T1a 1 0,60
T1b 1 0,60
T1c 1 0,60
-41-42 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
T2 94 56,63
T3 31 18,67
T4a 4 2,41
T4b 34 20,48
Total 166 100,00
A partir de los criterios de N de la clasificación del AJCC 8, la mayor proporción la tuvo el
grupo N1 con un 53.61% (n=89), seguido del N0 con un 36.75% y el N2a con un 8.43%
(n=14) (Tabla 4).
Tabla 4: Distribución según clasificación AJCC 8-N
Clasificación AJCC 8-N Frecuencia Porcentaje
N0 61 36,75
N1 89 53,61
N2a 14 8,43
N3a 2 1,20
Total 166 100,00
Dentro de los criterios M de la clasificación del AJCC 8, la mayor proporción la tuvo el
grupo M0 con un 98.8% (n=164), solo evidenciándose micro metástasis en el tejido
regional no ganglionar (M0 (i+)) en un 1.2% (n=2) (Figura 1).
Figura 1 Distribución según clasificación AJCC 8-M
2
1,2%
M0
164
M0 (i+)
98,8%Resultados
El estadio clínico con mayor proporción según el AJCC 8 fue el IIB con un 34.84% (n=58),
seguido del estadio IIA con un 24.7% (n=41), encontrándose en tercer lugar en orden de
relevancia el estadio IIIB con un 21.69% (n=36) (Tabla 5).
Tabla 5 Distribución según el estadio de la
clasificación AJCC 8
Estadio AJCC 8 Frecuencia Porcentaje
IA 2 1,20
IIA 41 24,70
IIB 58 34,94
IIIA 27 16,27
IIIB 36 21,69
IIIC 2 1,20
Total 166 100,00
Según los índices de receptores de estrógenos, se encontró que fueron positivos para un
71.08% (n=118). En cuanto a los receptores de progesterona fueron positivos en un
61.21% (n=101). Para la expresión del receptor HER2, fueron negativos un 66.27%
(n=110). En cuanto al índice de proliferación celular Ki 67, un 79.52% (n=132) fue >14%
(Tabla 6).
Tabla 6: Distribución de los receptores hormonales
Positivo Negativo
Marcador
N % N %
Receptor de estrógenos 118 71,08 48 28,92
Receptor de progesterona 101 61,21 64 38,79
Expresión HER2 56 33,73 110 66,27
>14% <14%
Factor Ki67 132 79,52 34 20,48
De acuerdo con el subtipo biológico subrogado, se encontró que en orden de importancia
la mayor proporción fue para el subtipo Luminal B-Like con un 38.55% (n=64). En el
segundo lugar se ubicó al subtipo Luminal B (HER2+) con un 17.47% (n=29), y en tercer
-43-44 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
lugar se encontró al subtipo HER2 positivo o sobrexpresado con un 16.27% (n=27) (Tabla
7).
Tabla 7: Distribución según el subtipo biológico subrogado
Subtipo biológico subrogado Frecuencia Porcentaje
Basal – Like 21 12,65
HER 2+ o sobre expresado 27 16,27
Luminal A 25 15,26
Luminal B (HER2 +) 29 17,47
Luminal B – Like 64 38,55
Total 166 100,00
En cuanto al esquema de quimioterapia neoadyuvante, el más utilizado fue Doxorrubicina
+ Ciclofosfamida + Paclitaxel en un 63.25% (n=105), seguido de Doxorrubicina +
Ciclofosfamida + Paclitaxel + Trastuzumab en un 33.13 (n=55), y de Doxorrubicina +
Ciclofosfamida + Docetaxel en un 1.81% (n=3) en orden de frecuencia (Tabla 8).
Tabla 8: Esquema de quimioterapia neoadyuvante
Esquema de QT neoadyuvante Frecuencia Porcentaje
Carboplatino + Docetaxel 1 0,60
Carboplatino + Gemcitabina 1 0,60
Doxorrubicina + Ciclofosfamida + Paclitaxel 105 63,25
Doxorrubicina + Ciclofosfamida + Paclitaxel +
55 33,13
Trastuzumab
Doxorrubicina + Ciclofosfamida + Docetaxel 3 1,81
Trastuzumab 1 0,60
Total 166 100,00
El procedimiento quirúrgico más efectuado fue la Cuadrantectomía + Vaciamiento Axilar
en un 50.60% (n=84), seguido de la Mastectomía Radical Modificada en un 45.78% (n=76)
(Figura 2).Resultados
Figura 2 Distribución del procedimiento quirúrgico
3,6%
Cuadrantectomía +
45,8% ganglio centinela
50,6% Cuadrantectomía +
vaciamiento axilar
Mastectomía radical
modificada
No se presentó respuesta patológica completa (c PR), determinada en el espécimen
posterior al procedimiento quirúrgico, en un 74.7% (n=124), mientras que se presentó en
un 17.47% (n=29) para ypT0 ypN0 y en un 7.83% (n=13) para ypTis ypN0 (Figura 3).
Figura 3 Incidencia de c PR
13
7,8%
29
17,5%
No
ypT0 ypN0
124
74,7% ypT0/is ypN0
Al relacionar el tipo histológico según la OMS y el subtipo biológico subrogado, se presentó
una probabilidad <0,05 entre estos, encontrado que para el carcinoma cribiforme se
presentó un solo caso Luminal B-Like. Para el carcinoma ductal invasivo, se encontró en
mayor proporción de casos Luminal B-Like intragrupo con un 39.31% (n=57). Para el
carcinoma lobular invasivo, se encontró en mayor proporción un 64.29% de casos Luminal
A intragrupo (n=9). En cuanto al carcinoma medular, se encontró un solo caso de HER2+
o sobre expresado intragrupo. Para el carcinoma mucinoso, se encontraron 3 casos
correspondientes a Luminal A, Luminal B (HER2 +) y Luminal B-Like intragrupo
-45-46 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
respectivamente. Y en casos infrecuentes, se encontraron dos pacientes con Luminal B-
Like respectivamente (Tabla 9).Tabla 9 Tipo histológico según la OMS vs subtipo biológico subrogado
Otro -
Carcinoma Carcinoma Carcinoma
Carcinoma Carcinoma Infrecuentes
Tipo Histólogico OMS cribiforme ductal lobular Total
medular mucinoso (Carcinoma
invasivo invasivo invasivo
rico e..)
Subtipo N % N % N % N % N % N % N %
Basal – Like 0 0 20 13,79 1 7,14 0 0 0 0 0 0 21 12,65
HER 2+ 0 0 26 17,93 0 0 1 100 0 0 0 0 27 16,27
Subtipo Luminal A 0 0 15 10,34 9 64,29 0 0 1 33,33 0 0 25 15,06
biológico Luminal B
0 0 27 18,62 1 7,14 0 0 1 33,33 0 0 29 17,47
subrogado (HER2 +)
Luminal B –
1 100 57 39,31 3 21,43 0 0 1 33,33 2 100 64 38,55
like
Total 1 100 145 100 14 100 1 100 3 100 2 100 166 100Al relacionar la T de la clasificación del AJJC 8 y el subtipo biológico subrogado, se
presentó una probabilidad >0,05 entre estos, encontrando para T1a, T1b y T1c un caso
Luminal B (HER2+), Basal-Like y Luminal A respectivamente dentro de cada grupo. Para
T2 se encontró en mayor proporción con un 38.3% de casos el subtipo Luminal B-Like
intragrupo (n=36). Para T3 se encontró en mayor proporción con un 35.48% de casos el
subtipo Luminal B-Like intragrupo (n=11). En cuanto a T4a, se encontraron dos casos
Basal-Like con un 50% intragrupo, y para T4b, se encontraron en mayor proporción casos
de Luminal B-Like en un 44.12% (n=15) dentro de este grupo (Tabla 10).Tabla 10: Clasificación T del AJJC 8 vs subtipo biológico subrogado
Clasificación T T1a T1b T1c T2 T3 T4a T4b Total
Subtipo N % N % N % N % N % N % N % N %
Basal – Like 0 0 1 100 0 0 13 13,83 2 6,45 1 25 4 11,76 21 12,65
Subtipo HER 2+ 0 0 0 0 0 0 15 15,96 7 22,58 1 25 4 11,73 27 16,27
biológico Luminal A 0 0 0 0 1 100 12 12,77 5 16,13 0 0 7 20,59 25 15,06
subrogado Luminal B (HER2 +) 1 100 0 0 0 0 18 19,15 6 19,35 0 0 4 11,76 29 17,47
Luminal B – Like 0 0 0 0 0 0 36 38,3 11 35,48 2 50 15 44,12 64 38,55
Total 1 100 1 100 1 100 94 100 31 100 4 100 34 100 166 100Al relacionar la N de la clasificación del AJJC 8 y el subtipo biológico subrogado, se
presentó una probabilidad >0,05 entre estos, encontrando que para N0 la mayor frecuencia
fue para el subtipo Luminal B-Like con un 36.07% (n=22) intragrupo. Para N1, se encontró
en mayor proporción un 40.45% de casos Luminal B-Like intragrupo (n=45). Para N2a, se
encontró en mayor proporción un 35.71% de casos Luminal B-Like intragrupo (n=5). En
cuanto a N3a, se encontró un caso Basal-Like y un caso Luminal B-Like intragrupo
respectivamente (Tabla 11).
Tabla 11: Clasificación N del AJJC 8 vs subtipo biológico subrogado
Clasificación N N0 N1 N2a N3a Total
Subtipo N % N % N % N % N %
Basal – Like 5 8,2 12 13,48 3 21,43 4 50 24 12,65
HER 2+ 14 22,95 9 10,11 4 28,57 0 0 27 16,27
Subtipo Luminal A 8 13,11 17 19,1 0 0 0 0 25 15,06
biológico Luminal B
12 19,67 15 16,85 2 14,29 0 0 29 17,47
subrogado (HER2 +)
Luminal B –
22 36,07 36 40,45 5 35,71 1 50 64 38,55
Like
Total 61 100 89 100 14 100 2 100 166 100
Al relacionar la M de la clasificación del AJJC 8 y el subtipo biológico subrogado, se
presentó una probabilidad >0,05 entre estos, encontrando que para la categoría M0 la
mayor frecuencia fue para el subtipo Luminal B-Like con un 39.02% (n=64) intragrupo
(Tabla 12).Resultados
Tabla 12: Clasificación M del AJJC 8 vs subtipo biológico subrogado
Clasificación M M0 M0 (i+) Total
Subtipo N % N % N %
Basal – Like 20 12,2 1 50 21 12,65
Subtipo HER 2+ 27 16,46 0 0 27 16,27
biológico Luminal A 25 15,24 0 0 25 15,06
subrogado Luminal B (HER2 +) 28 17,07 1 50 29 17,47
Luminal B – Like 64 39,02 0 0 64 38,55
Total 164 100 2 100 166 100
Al relacionar el estadio según la clasificación del AJJC 8 y el subtipo biológico subrogado,
se presentó una probabilidad >0,05 entre estos, encontrando para el estadio IA dos casos
correspondientes con los subtipos Basal-Like y Luminal A intragrupo. Para el estadio IIA,
se encontró en mayor proporción un 31.71% de casos Luminal B-Like intragrupo (n=13).
Para el estadio IIB, se encontró en mayor proporción un 41.38% de casos Luminal B-Like
intragrupo (n=24). En cuanto al estadio IIIA, se encontró un 33.33% de casos Luminal B-
Like intragrupo (n=9). Para el estadio IIIB, se encontró en mayor proporción un 47.22% de
casos Luminal B-Like intragrupo (n=17). Y finalmente para IIIC, se encontraron dos casos
correspondientes con los subtipos Basal-Like y Luminal B-Like intragrupo (Tabla 13).
Tabla 13: Estadio según el AJJC 8 vs subtipo biológico subrogado
Estadio IA IIA IIB IIIA IIIB IIIC Total
Subtipo N % N % N % N % N % N % N %
Basal – Like 1 50 4 9,76 8 13,79 3 11,11 4 11,11 1 50 21 12,65
HER 2+ 0 0 9 21,95 7 12,07 7 25,93 4 11,11 0 0 27 16,27
Subtipo Luminal A 1 50 5 12,2 8 13,79 4 14,81 7 19,44 0 0 25 15,06
biológico Luminal B
0 0 10 24,39 11 18,97 4 14,81 4 11,11 0 0 29 17,47
subrogado (HER2 +)
Luminal B –
0 0 13 31,71 24 41,38 9 33,33 17 47,22 1 50 64 38,55
Like
Total 2 100 41 100,01 58 100 27 99,99 36 100 2 100 166 100
-51-52 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Al relacionar los receptores de estrógenos y el subtipo biológico subrogado, se presentó
una probabilidad <0,01 entre estos, encontrando para los receptores positivos un 54.24%
de casos Luminal B-Like intragrupo (n=64) (Tabla 14).
Tabla 14: R.E. vs subtipo biológico subrogado
R.E. Negativo Positivo Total
Subtipo N % N % N %
Basal – Like 21 43,75 0 0 21 12,65
Subtipo HER 2+ 26 54,17 1 0,85 27 16,27
biológico Luminal A 0 0 25 21,19 25 15,06
subrogado Luminal B (HER2 +) 1 2,08 28 23,73 29 17,47
Luminal B - Like 0 0 64 54,24 64 38,55
Total 48 100 2 100 166 100
Al relacionar los receptores de progesterona y el subtipo biológico subrogado, se presentó
una probabilidad <0,01 entre estos, encontrando para los receptores positivos un 57.43%
de casos Luminal B-Like intragrupo (n=58) (Tabla 15).
Tabla 15: R.P. vs subtipo biológico subrogado
R.P. Negativo Positivo Total
Subtipo N % n % N %
Basal – Like 21 32,81 0 0 21 12,73
HER 2+ 26 40,63 0 0 26 15,76
Subtipo Luminal A 0 0 25 24,75 25 15,15
biológico Luminal B
11 17,19 18 17,82 29 17,58
subrogado (HER2 +)
Luminal B –
6 9,38 58 57,43 64 38,79
Like
Total 64 100 101 100 165 100
Al establecer la misma relación entre la expresión de HER2 y el subtipo biológico
subrogado, se presentó una probabilidad <0,01 entre estos, encontrando para la expresiónResultados
negativa un 58.18% de casos Luminal B-Like intragrupo respectivamente (n=64) (Tabla
16).
Tabla 16: Expresión HER 2 vs subtipo biológico subrogado
Expresión HER 2 Negativo Positivo Total
Subtipo n % n % N %
Basal – Like 21 19,09 0 0 21 12,65
HER 2+ 0 0 27 48,21 27 16,27
Subtipo
Luminal A 25 22,73 0 0 25 15,06
biológico
Luminal B (HER2
subrogado 0 0 29 51,79 29 17,47
+)
Luminal B - Like 64 58,18 0 0 64 38,55
Total 48 100 2 100 165 100
Relacionando el índice de proliferación celular Ki67 y el subtipo biológico subrogado, se
presentó una probabilidad <0,01 entre estos, encontrando para la expresión < 14% un
73.53% de los casos correspondientes con el subtipo Luminal A intragrupo (n=25), y para
la expresión > 14% un 46.97% correspondientes con el subtipo Luminal B-Like intragrupo
(n=62) (Tabla 17).
Tabla 17: Factor Ki67 vs subtipo biológico subrogado
Índice Ki67 <14% >14% Total
Subtipo N % N % N %
Basal - Like 0 0 21 15,91 21 12,65
HER 2+ 1 2,94 26 19,7 27 16,27
Subtipo
Luminal A 25 73,53 0 0 25 15,06
biológico
Luminal B
subrogado 6 17,65 23 17,42 29 17,47
(HER2 +)
Luminal B - Like 2 5,88 62 46,97 64 38,55
Total 34 100 132 100 166 100
-53-54 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
En cuanto a la relación entre la cirugía efectuada y el subtipo biológico subrogado, se
presentó una probabilidad >0,05 entre estos, encontrando para la cuadrantectomía +
ganglio centinela tres casos para los subtipos biológicos subrogados Luminal B (HER2 +)
y Luminal B-Like, respectivamente. Para la cuadrantectomía + vaciamiento axilar, se
encontró en mayor proporción un 35.71% de casos para el subtipo Luminal B-Like
intragrupo (n=30), y para la mastectomía radical modificada, se encontró en mayor
proporción un 40.79% de casos para el Luminal B-Like intragrupo (n=31) (Tabla 18).
Tabla 18: Cirugía efectuada vs subtipo biológico subrogado
Cuadrantectomía Mastectomía
Cuadrantectomía +
Cirugía efectuada + vaciamiento radical Total
ganglio centinela
axilar modificada
Subtipo N % N % N % N %
Basal – Like 0 0 10 11,9 11 14,47 21 12,65
HER 2+ 0 0 17 20,24 10 13,16 27 16,27
Subtipo
Luminal A 0 0 12 14,29 13 17,11 25 15,06
biológico
Luminal B
3 50 15 17,86 11 14,47 29 17,47
subrogado
(HER2 +)
Luminal B –
3 50 30 35,71 31 40,79 64 38,55
Like
Total 6 100 84 100 76 100 166 100
Con respecto a la respuesta patológica completa posterior al procedimiento quirúrgico, se
presentó una probabilidad <0,01 entre estos, encontrando ausencia de c PR en un 74.69%
(n=124) y c PR en un 25.3% (n=42). La ausencia de c PR se obtuvo con mayor frecuencia
en un 45.16% de casos Luminal B-Like intragrupo respectivamente (n=56). La c PR se
encontró de forma más frecuente en los subtipos Luminal B (HER 2 +), HER2 positivo o
sobre expresado y Basal-Like, representando el 33.33%, 26.19% y el 19.05% intragrupo,
respectivamente (Tabla 19).Resultados
Tabla 19: Distribución de la c PR según el subtipo biológico subrogado
c PR No Si Total
Subtipo N % N % N %
Basal – Like 13 10,48 8 19,05 21 12,65
HER 2+ 16 12,9 11 26,19 27 16,27
Luminal A 24 19,35 1 2,38 25 15,06
Subtipo biológico
Luminal B
subrogado 15 12,1 14 33,33 29 17,47
(HER2 +)
Luminal B –
56 45,16 8 19,05 64 38,55
Like
Total 124 100 42 100 166 100
De esta manera, la c PR se presentó en mayor proporción en el subtipo biológico Luminal
B (HER2 +) con un 48.28%, seguido de los subtipos HER positivo o sobre expresado en
un 40.74%, Basal-Like en un 38.10%, Luminal B-Like en un 12.5% y en último lugar en los
Luminal A con tan solo un 4% (Tabla 20).
Tabla 20: Subtipo biológico subrogado y c PR
Luminal
Subtipo biológico Basal HER 2 Luminal Luminal
B (HER Total
subrogado – Like + A B – Like
2 +)
N 13 16 24 15 56 124
No
% 61,90 59,26 96,00 51,72 87,50 74,70
ypT0 N 8 11 1 14 8 42
ypN0 % 38,10 29,63 4,00 27,59 6,25 17,47
ypTis N 0 3 0 6 4 13
ypN0 % 0,00 11,11 0,00 20,69 6,25 7,83
c PR
N 21 27 25 29 64 166
Total
% 100 100 100 100 100 100
Adicionalmente al relacionar las diferentes variables con la clasificación por estadios según
el AJCC 8, se encontró que únicamente se presente diferencia estadísticamente
significativa, con respecto al tipo histológico de la OMS y los estadios AJCC 8, con una
-55-56 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
probabilidad p=0.002, siendo más frecuente el carcinoma ductal invasivo para el estadio
IIB (Tabla 21).
Tabla 21: Tipo Histólogico OMS vs Estadio AJCC 8
Otro -
Carcinoma Carcinoma Carcinoma
Tipo Histológico Carcinoma Carcinoma Infrecuentes
cribiforme ductal lobular Total
OMS medular mucinoso (Carcinoma
invasivo invasivo invasivo
rico e..)
Estadio N % N % N % N % N % N % N %
IA 0 0 2 1,38 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1,2
IIA 0 0 36 24,83 3 21,43 1 100 1 33,33 0 0 41 24,7
Estadio IIB 1 100 48 33,1 7 50 0 0 1 33,33 1 50 58 34,94
AJCC 8 IIIA 0 0 25 17,24 1 7,14 0 0 1 33,33 0 0 27 16,27
IIIB 0 0 33 22,79 3 21,43 0 0 0 0 0 0 36 21,69
IIIC 0 0 1 0,69 0 0 0 0 0 0 1 50 2 1,2
Total 1 100 145 100 14 100 1 100 3 100 2 100 166 100
De igual forma se presenta relación estadísticamente significativa entre la categoría T de
la clasificación del AJJC 8 y los estadios establecidos por la misma, con una probabilidad
p=0.000, siendo más frecuente la categoría T2 y el estadio IIB (Tabla 22).
Tabla 22: Categoría T vs Estadio según el AJCC 8
AJCC8 – T T1a T1b T1c T2 T3 T4a T4b Total
Subtipo N % N % N % N % N % N % n % N %
IA 0 0 1 100 1 100 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1,2
IIA 1 100 0 0 0 0 40 42,55 0 0 0 0 0 0 41 24,7
Estadio IIB 0 0 0 0 0 0 51 54,26 6 19,35 0 0 1 2,94 58 34,94
AJCC 8 IIIA 0 0 0 0 0 0 3 3,19 24 77,42 0 0 0 0 27 16,27
IIIB 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 100 32 94,12 36 21,69
IIIC 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3,23 0 0 1 2,94 2 1,2
Total 1 100 1 100 1 100 94 100 31 100 4 100 34 100 166 100
En términos de la relación entre la categoría N de la clasificación del AJCC 8 y los estadios
establecidos por la misma, se encontró diferencia estadística significativa con una
probabilidad p=0.000, siendo más frecuente la categoría N1 y el estadio IIB (Tabla 23).Resultados
Tabla 23: Categoría N vs Estadio según el AJCC 8
AJCC8 – N N0 N1 N2a N3a Total
Subtipo N % N % N % N % N %
IA 2 3,28 0 0 0 0 0 0 2 1,2
IIA 40 65,57 1 1,12 0 0 0 0 41 24,7
Estadio IIB 6 9,84 51 57,3 1 7,14 0 0 58 34,94
AJCC 8 IIIA 0 0 18 20,22 9 64,29 0 0 27 16,27
IIIB 13 21,31 19 21,35 4 28,57 0 0 36 21,69
IIIC 0 0 0 0 0 0 2 100 2 1,2
Total 61 100 89 100 14 100 2 100 166 100
También se presentó una relación estadística significativa, con una probabilidad p=0.003,
entre los procedimientos quirúrgicos y el estadio según la clasificación del AJCC 8, siendo
más frecuente la cuadrantectomía + vaciamiento ganglionar y el estadio IIB (Tabla 24).
Tabla 24: Cirugía efectuada vs Estadio según el AJCC 8
Mastectomía
Cuadrantectomía + Cuadrantectomía +
Cirugía efectuada radical Total
ganglio centinela vaciamiento axilar
modificada
Subtipo N % N % N % N %
IA 0 0 1 1,19 1 1,32 2 1,2
IIA 3 50 24 28,57 14 18,42 41 24,7
Estadio IIB 3 50 39 46,43 16 21,05 58 34,94
AJCC 8 IIIA 0 0 8 9,52 19 25 27 16,27
IIIB 0 0 11 13,1 25 32,89 36 21,69
IIIC 0 0 1 1,19 1 1,32 2 1,2
Total 6 100 84 100 76 100 166 100
Con respecto al estadio según la clasificación del AJCC 8 y los receptores de estrógeno,
receptores de progesterona, expresión de HER2, índice de proliferación celular Ki67 y c
PR en el postoperatorio, no se presentaron diferencias estadísticamente significativas.
Al relacionar los receptores de estrógenos y la c PR en el postoperatorio, se encontró
diferencia estadística significativa con una probabilidad p=0.001, siendo más frecuente el
receptor positivo y la no respuesta (Tabla 25).
-57-58 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
Tabla 25: R.E. vs c PR
R.E. Negativo Positivo Total
Tipo N % N % N %
No 28 58,33 96 81,36 124 74,7
ypT0 ypN0 17 35,42 12 10,17 29 17,47
c PR
ypT0/is
3 6,25 10 8,47 13 7,83
ypN0
Total 48 100 118 100 166 100
Con respecto a los receptores de progesterona y la c PR en el postoperatorio, se encontró
diferencia estadística significativa entre estos con una probabilidad p=0.005, siendo más
frecuente el receptor positivo y la no respuesta (Tabla 26).
Tabla 26 R.P. vs c PR
R.P. Negativo Positivo Total
Subtipo N % n % n %
No 39 60,94 84 83,17 123 74,7
ypT0 ypN0 18 28,13 11 10,89 29 17,47
c PR
ypT0/is
7 10,94 6 5,94 13 7,83
ypN0
Total 64 100 101 100 165 100
De la expresión HER2 y la respuesta patológica en el postoperatorio, entre los dos se
encontró diferencia estadística significativa con una probabilidad p=0.000, siendo más
frecuente el receptor negativo y la no respuesta (Tabla 27).Tabla 27 Expresión HER 2 vs c PR
Expresión HER 2 Negativo Positivo Total
Subtipo N % N % N %
No 93 84,55 31 55,36 124 74,7
ypT0 ypN0 13 11,82 16 28,57 29 17,47
c PR
ypT0/is
4 3,64 9 16,07 13 7,83
ypN0
Total 110 100 56 100 166 100
Con respecto a la respuesta patológica en el postoperatorio y el tipo histológico de la OMS,
el estadio según la clasificación del AJJC 8, las categorías T, N y M del AJCC 8, el índice
de proliferación celular Ki67% y la cirugía realizada, no se encontraron diferencias
estadísticamente significativas entre estas.
-59-60 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
8. Discusión
La edad de las participantes en el estudio presentó una media de 55.22 años, similar a lo
encontrado por Medina en su estudio, quien en una revisión de similares características
determinó una edad media de 56 años46, cercana a lo encontrado en un estudio en España,
en donde la edad fue de 54.2747 y en otro estudio en México, en donde fue cercana a los
50 años48. No obstante, difiere de la objetivada en el estudio de Hung et al, quienes
refirieron en su estudio, de realización reciente en Estados Unidos, una edad media de
59.43 años49, cifra semejante al estudio de Arrechea et al, quienes encontraron una edad
media de 59.8 años50. También fue superior al estudio de Ryu et al. realizado en Corea del
Sur, quienes presentaron una media de 48.13 años52, y a la del estudio de Joo et al,
quienes en otra investigación efectuada en la misma región encontraron una edad media
de 45.1 años53, mientras que en un estudio en Alemania se registró una media de 48
años54.
En el presente estudio se documenta también que el carcinoma ductal invasivo es el tipo
histológico, según la clasificación de la OMS, de presentación más frecuente,
representando un 87.35%, lo cual se asemeja a lo reportado en el estudio de Holmes et al,
en donde este mismo subtipo constituyó el 81.9%55, sin diferir grandemente del estudio
español dirigido por Hernández, donde se reportó una incidencia del 74.25%47, ni del
estudio de Guzmán et al. realizado en México, que concluyó una representación porcentual
del 73.9% de este tipo histológico entre los años 2006 y 201148. De manera similar, ronda
la cifra presentada en otro estudio latinoamericano, con énfasis en el tamizaje
mamográfico, el cual reportó un 80% para carcinoma ductal invasivo51, pero difiere de las
estadísticas determinadas en un estudio efectuado entre los años 2015 y 2016 en Italia,
en donde este tipo histológico representó el 50.9%56. Ya desde inicio del siglo XXI seDiscusión
indicaba al carcinoma ductal invasivo como el subtipo más frecuente en mujeres jóvenes
y adultas50.
Según la estadificación del tumor mediante la clasificación del AJCC 8, se obtuvo que las
categorías T2, N1 y M0 abarcaron el 56.63%, 53.61% y 98.8%, respectivamente. El estadio
IIB fue el más frecuente al momento del diagnóstico, utilizando la clasificación TNM clínica
del AJCC 8, con un 34.94%. Lo anterior es congruente con el hecho de el estadio IIB se
encuentra más ampliamente representado por las categorías de T, N y M mencionadas
(T2N1M0).
Con respecto a la categoría T2, la incidencia fue semejante a la del estudio de Joo et al.
(54%)54, pero superior a las determinadas en los estudios de Ryu et al. (37.56%)52 y de
Arrechea et al. (31.61%)50. En lo referente a la incidencia de la categoría N1 (53.61%), fue
inferior a la referida por los estudios de Ryu et al. (26.23%)52, de Arrechea et al. (22.05)50,
y de Liu et al (21.13%)57, lo cual puede explicarse en la no instauración y aplicación juiciosa
de los métodos de tamizaje del cáncer de mama ya establecidos, conllevando en última
instancia a un diagnóstico más tardío, en este caso definido por el compromiso nodal. De
la categoría M0, que constituyó en 98.8% en nuestro estudio, se puede mencionar que es
semejante a la reportada en el estudio de Liu et al. (98.61%)57, pero superior al de Ryu et
al. (79.46%)52, lo cual se puede deber fundamentalmente a que en nuestro estudio no se
incluyeron las pacientes con evidencia de metástasis.
La definición del estadio IIB como el de mayor predominancia en nuestro estudio (34.94%),
se aleja un poco de los datos obtenidos en el estudio de Hernández et al, quienes
encontraron un 24.75%47, pero siendo muy cercano a lo documentado en el estudio de Liu
et al, quienes en el año 2018 presentaron un estudio realizado en 535.941 mujeres
sobrevivientes de cáncer de seno entre los años 1973 y 2014, concluyendo que este
estadio correspondió con un 35.78%57, así como también al de Arrechea et al (30.51%)50,
pero inferior a lo encontrado por Medina (46.4%)46 y Ryu et al (46.6%)52.
Los R.E. fueron positivos en un 71.08%, cifra inferior a la referida en un estudio reciente,
en el que se reportó un 80.04%57, y superior con respecto a la de los estudios de Ryu et al
-61-62 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
(66.2%)52 y de Joo et al. (45%)53. No obstante, fue similar a la concluida por Wilkerson et
al. (73.5%)58.
En cuanto a los R.P. se encontró un 61.21% de positividad, inferior a lo reportado en el
estudio de Liu et al, en el cual fue de 69.82%56, y a la de Ryu et al (79.6%)52, pero muy
superior al estudio de Joo et al (30%)53.
La expresión del HER2 presentó negatividad en un 66.27%, difiriendo del estudio de Liu et
al (84.1%)57, pero siendo semejante a la encontrada en los estudios de Hung et al. de
68.4%49 y de Joo et al (68%)53, pero alejada ligeramente del estudio de Ryu et al (59.2%)52.
El índice Ki67 fue >14% en un 79.52%, cifra cercana a la reportada por Ryu et al, quienes
la encontraron superior al 20% en un 85%52.
En lo referente a los subtipos biológicos subrogados fue el Luminal B – Like el más común
en nuestro estudio con un 38.55%, semejante a lo encontrado por Medina, quien afirma
que fue el segundo en orden con un 31.4%46, pero difiriendo ampliamente de los datos
reportados en los estudios de Habashy et al. (15%)14 y Arrechea et al. (18%)50, donde el
subtipo más frecuente fue el Luminal A, al igual que para el estudio de Liu et al. (75.29%)57.
Para Hung et al. el subtipo biológico subrogado más representativo fue el Luminal B (HER2
+) con un 68.4%49. En nuestro estudio el subtipo biológico subrogado Luminal A fue el
cuarto (15.26%), mientras que el Luminal B (HER2 +) el segundo (17.47%).
El esquema de quimioterapia neoadyuvante más utilizado fue el constituido por
Doxorrubicina + Ciclofosfamida + Paclitaxel en un 63.25%. Al respecto se encontró un
estudio semejante que comparó los efectos de diferentes tratamientos de neoadyuvancia,
documentándose el empleo de este esquema en un 51% de los casos59. De igual forma,
otro estudio efectuado en Holanda en el año 2013, en el que las mujeres incluidas debían
contar con puntaje de Karnofsky de al menos 70%, tumores de al menos 3 cm o ganglios
regionales positivos, o ambos, estudios hematológicos, renales y hepáticos normales, y no
tener antecedentes de neoplasias o de tratamientos antitumorales previos, reportó un 50%
de este esquema60. Otro estudio en el que solo se compararon diversos tipos de esquemas
neoadyuvantes refiere un porcentaje inferior (36.43%)61. En este sentido, no seDiscusión
encontraron en la búsqueda literaria estudios que relacionen de forma específica el tipo de
quimioterapia utilizada en pacientes que hayan sido intervenidas posteriormente. Sin
embargo, actualmente el uso de la combinación de antraciclinas, ciclofosfamida y taxanos
es el más ampliamente utilizado mundialmente.
El procedimiento quirúrgico que se realizó más ampliamente en las pacientes de nuestro
estudio fue la Cuadrantectomía + Vaciamiento Axilar en un 50.60%, lo cual coincide con lo
reportado en el estudio de Joo et al (56%)53, y es ligeramente superior a lo referido por
Arrechea et al, quienes identificaron su práctica en un 40.8%50, mientras que en los
estudios de Wilkerson et al y Ryu et al, fue superior la cuadrantectomía + ganglio centinela
con un 73.7%58 y un 72%52 respectivamente, lo cual es entendible sabiendo con
anterioridad que en nuestro estudio se determinó un mayor compromiso nodal en el
diagnóstico inicial.
No se presentó respuesta patológica completa (c PR) posterior al tratamiento en un 74.7%.
En este sentido, un metanálisis realizado en el año 2013 en el que se abordó el
seguimiento posterior a la neoadyuvancia con resonancia nuclear magnética en pacientes
con cáncer de mama, determinó niveles de c PR en un rango entre 2.6% y 54.9% con una
mediana de 16% en 2050 pacientes en 44 estudios60.
Se estableció además que la c PR se relacionó de manera estadísticamente significativa
(p < 0.01) con el subtipo biológico subrogado, documentando la mayor proporción para el
subtipo Luminal B (HER2 +) con un 48.28% y la menor para el subtipo Luminal A con un
4%, lo cual es similar a las distribuciones de c PR descritas en la literatura. El subtipo
Luminal A representa en términos generales el de peor respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante, lo cual se encontró similarmente en el estudio de Alvarado et al,
desarrollado en Argentina, con un 7.14%62. Alvarado también demostró que el subtipo
biológico HER2 + fue el que presentó la tasa más alta de c PR con un 53.84%,
constituyendo el segundo en nuestro estudio con un 40.74%, por detrás del Luminal B
(HER2 +). Los estudios de Ramírez et al. y Guindo et al., desarrollados en México y
España, respectivamente, también documentaron que el subtipo que presentó más c PR
fue el HER2 + con un porcentaje de 41.71%63 en el primero y 70.5%64 en el segundo.
-63-64 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
También se encontró una relación estadísticamente significativa entre la c PR y el estado
de los R.E. (p=0.001), R.P. (p=0.005) y expresión de HER2+ (p=0.0000), siendo más
frecuente la positividad de los receptores hormonales y la no respuesta, así como la no
expresión de HER2, relación no evaluada en ninguno de los estudios anteriormente
referidos.
En contraposición a la relación entre el subtipo biológico subrogado y la c PR, la
establecida entre está última y el estadio según la clasificación del AJCC 8 no presentó
significancia estadística, lo que sugiere un mayor valor clínico del subtipo biológico
subrogado en la predicción de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y
subsecuentemente del pronóstico, con respecto al del estadio TNM.
No se encuentran en la literatura estudios que relacionen la c PR con las demás variables
de desenlace establecidas en nuestro estudio tales como el tipo histológico de la OMS, el
estadio según la clasificación del AJJC 8, las categorías T, N y M del AJCC 8, el índice de
proliferación celular Ki67% y la cirugía realizada, destacando ausencia de relación con
significancia estadística en esta revisión.Conclusiones
9. Conclusiones
Las características epidemiológicas del cáncer de mama documentadas en nuestro estudio
no difieren drásticamente de lo reportado en la literatura médica internacional,
asemejándose más ampliamente a los desarrollados en áreas geográficas similares, lo
cual resalta además el papel de la epigenética en la etiología multifactorial de esta
patología.
El tipo histológico según la clasificación de la OMS de cáncer de mama más
frecuentemente diagnosticado es el carcinoma ductal invasivo, lo cual es congruente con
la literatura médica internacional.
El estadio IIB de la clasificación del AJCC 8 fue el más prevalente al momento del
diagnóstico, lo cual difiere significativamente de los estudios efectuados en países
desarrollados, donde suele hacerse en estadios más tempranos de la enfermedad, lo que
induce a pensar en que las estrategias de tamizaje de cáncer de mama, conocidas
ampliamente en el ámbito médico internacional, no se han instaurado de la mejor manera
en nuestro medio.
Es el compromiso nodal (N) y no el tamaño tumoral (T) lo que define mayoritariamente en
nuestro estudio el estadio IIB de la clasificación del AJCC8 al momento del diagnóstico,
condicionando así un mayor requerimiento de linfadenectomía axilar en las estrategias
quirúrgicas respectivas de manejo de esta patología.
La distribución de los subtipos biológicos subrogados de cáncer de mama determinada en
nuestro estudio evidenció una mayor proporción de subtipos de alto riesgo que lo
informado en las revisiones más extensas e importantes a este respecto, destacando el
posicionamiento del subtipo Luminal A en la cuarta posición (15.26%), mientras que es el
subtipo más ampliamente identificado en los países desarrollados (50 – 60%), razón por
la cual debemos individualizar las recomendaciones de las guías internacionales con
respecto a las terapias neoadyuvantes.
-65-66 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
El presente estudio sugiere que la quimioterapia neoadyuvante pudiera obviarse en las
pacientes con cáncer de mama subtipo biológico Luminal A, cuando la cirugía
conservadora es una estrategia quirúrgica viable al momento del diagnóstico.
Los subtipos biológicos de cáncer de mama de comportamiento más agresivo [Luminal B
(HER2 +) / HER2 + o sobre expresado / Basal – Like], considerados así como de alto
riesgo, son más sensibles a la quimioterapia neoadyuvante, lo cual se evidenció en nuestro
estudio con una relación estadística significativa (p < 0.01).
La positividad de los receptores hormonales (R.E./R.P.) se constituye como una
herramienta predictiva de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, fundamentándonos
en la demostración de una relación estadística significativa entre estos y la c PR en nuestro
estudio (p=0.001 – p=0.005, respectivamente).
Paradójicamente, son los subtipos biológicos no respondedores o menos sensibles a la
quimioterapia neoadyuvante [Luminal A] los que se han relacionado con una mejor
supervivencia a largo plazo, por lo que la c PR en este grupo específico es un pobre
predictor de la misma.
Se sugiere que la quimioterapia neoadyuvante debe ser la estrategia terapéutica de
elección inicial en las pacientes con subtipos biológicos de alto riesgo de cáncer de mama
[Luminal B (HER2 +) / HER2 + o sobre expresado / Basal – Like], independientemente de
si puede ser llevada en primera instancia a una cirugía conservadora, pues la c PR sí es
un marcador predictivo de supervivencia en este grupo.
El subtipo biológico subrogado debería ser la herramienta inicial para el establecimiento
de los algoritmos - regímenes terapéuticos en las pacientes con cáncer de mama, por
encima del estadio según la clasificación del AJCC 8, el cual no demostró diferencias
estadísticamente significativas en términos de la respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante.Conclusiones
No se encuentran en la literatura estudios semejantes que aborden el tratamiento conjunto
entre neoadyuvancia, tratamiento quirúrgico y clasificación por subtipos biológicos que
enfoquen los resultados según la c PR.
-67-68 Respuesta patológica completa [C PR] según el subtipo biológico de cáncer de
mama determinado por inmunohistoquímica, en pacientes atendidas en la
Clínica del Seno IPS Ltda. entre 2014 y 2017: revisión retrospectiva
10. Recurso Humano
10.1 Investigadores principales
Ramiro Sánchez Ramírez. Especialista en Cirugía General. Sub especialista en Cirugía
Oncológica. Subespecialista en Mastología. Profesor Asociado al Departamento de
Cirugía de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
Efrén Bolívar Abreu. Especialista en Cirugía General. Sub especialista en Cirugía
Oncológica. Maestría en Mastología clínica. Subespecialista en Cirugía de Seno y
Tejidos Blandos.
10.2 Co-investigadores
Julio Manuel Montoya Barrera. Médico Cirujano. Residente de IV año de Cirugía General.
Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia.11. Bibliografía
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