Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
Autor: Salazar Heredia, Fredy Rolando
Asesor: Yunis Londoño, Juan José (Thesis advisor)
Fecha: 2019-11-30
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo: Presentar una serie de casos de sarcomas primarios de alto grado del Sistema Nervioso Central (SNC) de un hospital de referencia pediátrico colombiano. Materiales y métodos: Estudio descriptivo que incluyó 20 casos de sarcomas de patrón sarcomatoso de alto grado, primarios del SNC en el periodo 2008 – 2017 del Hospital Fundación la Misericordia. Se realizó una revisión de las características clínicas y patológicas de estos tumores. Se obtuvieron datos que incluían edad, género, síntomas iniciales, localización de la lesión, antecedentes, tratamiento recibido y desenlace. Se realizó la evaluación de la histopatología e inmunohistoquímica. Resultados: edad promedio de presentación 8 años (1 a 14 años). Distribución por género 1:1. Los síntomas más frecuentes fueron cefalea (95%), náuseas y vómito (70%) y déficit neurológico focal (40%). El 90% se localizaron supratentorial de predominio frontal. El diámetro mayor promedio fue de 5,4 cm (2 - 8,4 cm). El tratamiento multimodal (cirugía, quimioterapia y radioterapia) se realizó en 50% de los pacientes. 11 pacientes (55%) cursaron con desenlace fatal. La histopatología muestra tumores indiferenciados de alto grado, con células pleomórficas, con marcada atipia nuclear. La inmunohistoquímica mostró una reactividad focal para marcadores de diferenciación muscular en 3 casos y uno con diferenciación meningotelial Todos retuvieron la expresión de INI-1 y expresaron fuertemente el TLE-1. El marcador BCL-2 fue reactivo en 18 casos. Conclusiones: Los sarcomas indiferenciados del SNC son tumores raros en pediatría, generalmente supratentoriales y agresivos. Pueden ser reactivos para TLE-1 y BCL-2, siendo negativos para otros marcadores de diferenciación mesenquimal. El tratamiento es multimodal, debe buscarse la resección completa y complementar con quimioterapia y radioterapia adyuvante.

Caracterización inmunohistoquímica
de tumores de alto grado con patrón
sarcomatoso primarios del sistema
nervioso central, en una muestra de
pacientes pediátricos
Fredy Rolando Salazar Heredia
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Patología
Bogotá D.C, Colombia
2019II Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricosCaracterización inmunohistoquímica
de tumores de alto grado con patrón
sarcomatoso primarios del sistema
nervioso central, en una muestra de
pacientes pediátricos
Fredy Rolando Salazar Heredia
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Patología Anatómica y Clínica
Director:
Dra. Lina Eugenia Jaramillo Barberi
Profesora Titular, Universidad Nacional de Colombia
Codirector:
Dr. Juan José Yunis Londoño
Profesor Titular, Universidad Nacional de Colombia
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Patología
Bogotá D.C, Colombia
2019IV Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos(Dedicatoria)
A mis padres y hermanos, por darme
su apoyo incondicional durante mi
formación, por su confianza y su
ejemplo.
A Zuly, por su paciencia, y sus
palabras de aliento durante este
camino. GraciaResumen y Abstract IX
Resumen
Objetivo: Presentar una serie de casos de sarcomas primarios de alto grado del Sistema
Nervioso Central (SNC) de un hospital de referencia pediátrico colombiano. Materiales y
métodos: Estudio descriptivo que incluyó 20 casos de sarcomas de patrón sarcomatoso
de alto grado, primarios del SNC en el periodo 2008 – 2017 del Hospital Fundación la
Misericordia. Se realizó una revisión de las características clínicas y patológicas de estos
tumores. Se obtuvieron datos que incluían edad, género, síntomas iniciales, localización
de la lesión, antecedentes, tratamiento recibido y desenlace. Se realizó la evaluación de
la histopatología e inmunohistoquímica. Resultados: edad promedio de presentación 8
años (1 a 14 años). Distribución por género 1:1. Los síntomas más frecuentes fueron
cefalea (95%), náuseas y vómito (70%) y déficit neurológico focal (40%). El 90% se
localizaron supratentorial de predominio frontal. El diámetro mayor promedio fue de 5,4 cm
(2 - 8,4 cm). El tratamiento multimodal (cirugía, quimioterapia y radioterapia) se realizó en
50% de los pacientes. 11 pacientes (55%) cursaron con desenlace fatal. La histopatología
muestra tumores indiferenciados de alto grado, con células pleomórficas, con marcada
atipia nuclear. La inmunohistoquímica mostró una reactividad focal para marcadores de
diferenciación muscular en 3 casos y uno con diferenciación meningotelial Todos
retuvieron la expresión de INI-1 y expresaron fuertemente el TLE-1. El marcador BCL-2
fue reactivo en 18 casos. Conclusiones: Los sarcomas indiferenciados del SNC son
tumores raros en pediatría, generalmente supratentoriales y agresivos. Pueden ser
reactivos para TLE-1 y BCL-2, siendo negativos para otros marcadores de diferenciación
mesenquimal. El tratamiento es multimodal, debe buscarse la resección completa y
complementar con quimioterapia y radioterapia adyuvante.
Palabras clave: Sarcoma primario indiferenciado, Sistema Nervioso Central, Pediatría,
Inmunohistoquímica.X Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
Ca sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
Abstract
Objective: To present a series of cases of high-grade primary sarcomas of the Central
Nervous System (CNS) of a Colombian pediatric referral hospital. Materials and methods:
This was a descriptive study that included 20 cases of sarcomas of high-grade sarcoma,
primary of the CNS in the 2008 - 2017 period of the Hospital Fundación la Misericordia. A
review of the clinical and pathological characteristics of these tumors was performed. Data
were collected that included age, gender, initial symptoms, location of the lesion, medical
history, treatment received and outcome. The histopathology and immunohistochemical
evaluation were performed. Results: average age of presentation 8 years (1 to 14 years).
Distribution by gender 1: 1. The most frequent symptoms were headache (95%), nausea
and vomiting (70%) and focal neurological deficit (40%). 90% were located supratentorial
of frontal predominance. The average larger diameter was 5.4 cm (2 - 8.4 cm). Multiple
treatment (surgery, chemotherapy and radiotherapy) was performed in 50% of patients. 11
patients (55%) presented a fatal outcome. The histopathology shows high-grade
undifferentiated tumors, with pleomorphic cells and marked nuclear atypia.
Immunohistochemistry showed a focal reactivity for muscle differentiation markers in 3
cases and one with meningothelial differentiation. All retained the expression of INI-1 and
strongly expressed TLE-1. BCL-2 was reactive in 18 cases. Conclusions: The
undifferentiated sarcomas of the CNS are rare tumors in pediatrics, generally supratentorial
and aggressive. They can be reactive for TLE-1 and BCL-2, being negative for other
markers of mesenchymal differentiation. The treatment is multimodal, complete resection
should be sought and supplemented with adjuvant chemotherapy and radiotherapy.
Keywords: Undifferentiated primary sarcoma, Central Nervous System, Pediatrics,
Immunohistochemistry.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen .......................................................................................................................... IX
Lista de figuras .............................................................................................................. XIII
Lista de tablas ............................................................................................................... XIV
Lista de abreviaturas ..................................................................................................... XV
Introducción ....................................................................................................................... 1
1. Justificación ............................................................................................................... 3
2. Objetivos ..................................................................................................................... 5
2.1 Objetivo general ................................................................................................ 5
2.2 Objetivos específicos ........................................................................................ 5
3. Marco conceptual ....................................................................................................... 7
3.1 Generalidades de los sarcomas del sistema nervioso central .......................... 7
3.2 Tipos frecuentes de sarcomas primarios en SNC ............................................. 8
3.2.1 Liposarcomas ......................................................................................... 8
3.2.2 Fibrosarcomas ........................................................................................ 9
3.2.3 Histiocitoma Fibroso Maligno ................................................................. 9
3.2.4 Leiomiosarcoma ................................................................................... 10
3.2.5 Rabdomiosarcoma ............................................................................... 10
3.2.6 Condrosarcoma .................................................................................... 11
3.2.7 Osteosarcomas ..................................................................................... 11
3.2.8 Angiosarcomas ..................................................................................... 12
3.3 SARCOMAS INDIFERENCIADOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ... 12
3.3.1 Epidemiología ....................................................................................... 13
3.3.2 Características histopatológicas ........................................................... 13
3.3.3 Características clínicas ......................................................................... 14
3.3.4 Tratamiento y pronóstico ...................................................................... 15
3.4 ALTERACIONES GENÉTICAS DE LOS SARCOMAS ................................... 15
3.4.1 Factores predisponentes ...................................................................... 16
3.4.2 Mecanismos moleculares de la sarcomatogénesis .............................. 16
4. Materiales y métodos ............................................................................................... 19
4.1 Tipo de estudio ................................................................................................ 19
4.2 Diseño ............................................................................................................. 19
4.3 Población a estudio ......................................................................................... 19XII Título de la tesis o trabajo de investigación
4.4 Metodología ..................................................................................................... 19
5. Cronograma .............................................................................................................. 23
6. Consideraciones éticas ........................................................................................... 24
7. Resultados ................................................................................................................ 25
7.1 Características clínicas.................................................................................... 25
7.2 Características radiológicas ............................................................................ 27
7.3 Características patológicas ............................................................................. 28
7.4 Tratamiento y desenlace ................................................................................. 32
8. DISCUSIÓN ............................................................................................................... 35
9. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ............................................................. 39
Anexo A: Carta de aprobación del Comité de Ética HOMI .......................................... 41
Anexo B: Carta de aprobación del Comité de Ética, Facultad de Medicina .............. 42
10. Bibliografía ................................................................................................................ 45Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1. Histopatología de un sarcoma indiferenciado de alto grado .............................. 13
Figura 2. Distribución de los pacientes por grupo etáreo .................................................. 24
Figura 3. Manifestaciones clínicas observadas con mayor frecuencia ............................. 24
Figura 4. Representación de la localización de los sarcomas en el SNC ......................... 25
Figura 5. Sarcoma indiferenciado del SNC ....................................................................... 26
Figura 6. Hallazgos radiológicos ....................................................................................... 27
Figura 7. Sarcoma indiferenciado de alto grado ............................................................... 28
Figura 8. Sarcoma indiferenciado de alto grado ............................................................... 29
Figura 9. Sarcoma indiferenciado de alto grado ............................................................... 29
Figura 10. Inmunohistoquímica de los sarcomas indiferenciados del SNC ...................... 30
Figura 11. Sarcoma indiferenciado de alto grado ............................................................. 30
Figura 12. Sarcoma pleomórfico con diferenciación rabdomioblástica ............................. 31
Figura 13. Inmunohistoquímica para TLE1 y BCL2 .......................................................... 31
Figura 14. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier ...................................................... 32Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. Resumen de los hallazgos de inmunohistoquímica………..………………........28Contenido XV
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
AME Actina Muscular Específica
EMA Antígeno Epitelial de Membrana
HOMI Fundación Hospital de la Misericordia
PAFG Proteína Ácida Fibrilar Glial
RP Receptores de Progesterona
SNC Sistema Nervioso CentralIntroducción
Las neoplasias del Sistema Nervioso Central (SNC) en la población pediátrica son,
después de las de origen hematolinfoide, el segundo tumor más frecuente en ellos. Las
neoplasias mesenquimales o sarcomas del cerebro son raros y dentro de estos hay un
sarcoma indiferenciado caracterizado porque en los estudios convencionales de patología
y con métodos de inmunohistoquímica no se puede determinar su histogénesis; se trata
de un tumor altamente agresivo, que tiene alta morbimortalidad.
En algunas series, en su mayoría de adultos, se describen los sarcomas como el tercer
tumor más frecuente en el Sistema Nervioso Central y se ha planteado como factor de
riesgo para su aparición, la exposición previa a radioterapia intracraneal para el manejo de
otras neoplasias allí ubicadas. Los sarcomas cerebrales eran una neoplasia de muy rara
ocurrencia en pediatría y desde hace aproximadamente una década hemos observado un
aumento en la aparición de estos tumores en niños sin factores de riesgo conocidos.
Los estudios de sarcomas primarios del SNC en niños se basan principalmente en reportes
de caso o series de casos. En Colombia no contamos con estadísticas ni estudios de
pacientes afectados con esta patología.2 Introducción1. Justificación
Los sarcomas del sistema nervioso central son tumores raros. Sin embargo cuando se
presentan suponen una entidad con elevada morbimortalidad. En la literatura, la
información obtenida acerca de estos tumores se debe principalmente a la publicación de
series y reportes de casos, donde se evalúan características clínicas, anatomo-
patológicas, de respuesta a tratamiento, entre otros.
Los sarcomas indiferenciados en el sistema nervioso central se encuentran dentro de los
sarcomas primarios que con alguna frecuencia afectan a la población general, siendo más
frecuente en adultos. Se ha descrito como factor de riesgo la exposición previa a
radioterapia, sin embargo, en la actualidad no se disponen de análisis genéticos que
identifiquen alteraciones que puedan estar involucradas en el origen de estas lesiones y
así, dirigir la evaluación y manejo de los pacientes.
En los últimos años hemos observado un aumento importante en la aparición de sarcomas
indiferenciados en niños en los que no se han detectado factores de riesgo. Este es un
tumor de comportamiento agresivo que, a pesar del tratamiento quirúrgico y adyuvancia
con quimioterapia y radioterapia, tiene mal pronóstico.
La Fundación Hospital de la Misericordia (HOMI) es un hospital pediátrico con un amplio
servicio de Oncología que recibe pacientes referidos de varias regiones del país y tenemos,
pese a la incidencia baja de esta entidad, varios casos de sarcomas indiferenciados del
sistema nervioso central para realizar la caracterización de los pacientes y evaluar el
inmunoperfil de estas lesiones con un panel amplio de inmunohistoquímica42. Objetivos
2.1 Objetivo general
Caracterizar una serie de casos de sarcomas indiferenciados del sistema nervioso central
en pacientes pediátricos y realizar estudios de inmunohistoquímica complementarios para
determinar posible histogénesis.
2.2 Objetivos específicos
- Determinar las características clínicas de una serie de niños con diagnóstico de
sarcoma indiferenciado del sistema nervioso central.
- Hacer una descripción de las características histopatológicas de estas neoplasias.
- Realizar un panel de inmunohistoquímica homogéneo para determinar histogénesis
- Comparar los hallazgos de inmunohistoquímica con las variables clínicas de la serie
de casos.6 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios
del sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
.3. Marco conceptual
3.1 Generalidades de los sarcomas del sistema nervioso
central
Los sarcomas se definen como un grupo de tumores sólidos que tienen un origen
mesenquimal o de tejido conectivo. Son tumores raros, representando aproximadamente
el 1% de todas las neoplasias, lo que supone un reto para el patólogo que se enfrenta a
ellos (1; 2). Los tejidos blandos son los sitios donde suelen surgir con mayor frecuencia
estos tumores (más de la mitad de los casos), seguido por la piel y órganos sólidos (3). Así
mismo, los sarcomas ubicados en el sistema nervioso central, presentan una baja
frecuencia, encontrándose en la literatura principalmente reporte de casos o pequeñas
series de casos (4; 5). La incidencia de los sarcomas del sistema nervioso central es
variable, con rangos que oscilan entre el 0.7% al 4.3% (6). En Colombia, no se disponen
de estadísticas específicas para sarcomas de sistema nervioso central. Los datos incluyen
los tumores del sistema nervioso central de manera global. El Instituto Nacional de
Cancerología reporta una tasa de incidencia anual entre el periodo 2002 - 2006 de 4.2 y 5
por 100.000 habitantes para mujeres y hombres respectivamente, con una tasa de
mortalidad del 2.2 por 100.000 habitantes (7).
Éstos tumores pueden originarsen de células mesenquimales que están ubicadas en la
duramadre, leptomeninges, en la adventicia de los vasos sanguíneos y en el tallo del plexo
coroideo (8; 9).
Los fibrosarcomas y el histiocitoma fibroso maligno son las variantes primarias que con
mayor frecuencia se encuentran, seguido por los sarcomas indiferenciados. En algunas
series, los hemangiopericitomas no son incluidos dentro de los sarcomas del sistema
nervioso central, en parte a que inicialmente éstos tumores fueron reconocidos como8 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
meningiomas angioblásticos, además del estatus único que recibe este tumor dentro de
las neoplasias del sistema nervioso central (3; 10).
El principal factor de riesgo para la aparición de tumores del sistema nervioso central,
incluyendo los sarcomas, está la exposición previa a radiación ionizante con fines
terapéuticos de lesiones previas. Se ha encontrado relación directa con la dosis empleada
y el tiempo de exposición al tratamiento, con un periodo de latencia hasta de 7.5 años
(Pettorini BL, 2008).
Clínicamente, estos tumores pueden tener un amplio rango de presentación. Los síntomas
varían teniendo en cuenta la edad de presentación del paciente y la localización de la
neoplasia. Los síntomas asociados incluyen cefalea, náuseas y vómito por incremento de
la presión intracraneana, así como los causados por el efecto local del tumor como las
convulsiones, hemiparesia y paraparesia, parálisis de nervios craneanos, síntomas
cereberales, entre otros (4).
3.2 Tipos frecuentes de sarcomas primarios en SNC
3.2.1 Liposarcomas
Los liposarcomas han sido descritos como lesiones tanto durales como leptomeníngeas.
Como en la mayoría de las neoplasias sarcomatosas, es importante excluir un proceso
metastásico antes de considerarlo primario. Histopatológicamente estos tumores
manifiestan un espectro amplio que varía desde tumores bien diferenciados (los más
frecuentes), hasta tumores dediferenciados con componente mixoide, o liposarcomas
pleomórficos. Estos tumores están compuestos por células fusiformes que pueden estar
organizados en un patrón mixoide o fibroso y dependiendo del grado de diferenciación,
mostrar mitosis variables. Inmunohistoquímicamente, estos tumores pueden ser positivos
para CDK4 y MDM2 (11; 12)Marco conceptual 9
3.2.2 Fibrosarcomas
Los fibrosarcomas intracraneanos son raros y surgen aparentemente de las
leptomeninges; son en frecuencia, el segundo sarcoma primario del SNC (10) con
distribución similar a la de los meningiomas. Estas neoplasias pueden ocurrir en la infancia,
pero la mayoría se han reportado en pacientes adultos (11). Tienen tendencia a la
recurrencia local y a realizar siembras meníngeas, son consideradas altamente agresivas
y de pobre pronóstico.
En la histología típicamente muestran un patrón en “espina de pescado”, conformado por
células fusiformes organizadas en bandas largas (fascículos) con marcada celularidad y
actividad mitótica e incluso con áreas de necrosis intersticial. El diagnóstico diferencial es
el tumor fibroso solitario maligno, o fibrosarcoma de origen metastásico. Algunas variantes
histológicas reconocidas, como el fibrosarcoma epitelioide esclerosante pueden
confundirse con un carcinoma infiltrante. La Inmunohistoquímica evidencia positividad para
vimentina y para actina de músculo liso de manera focal lo cual nos sugiere diferenciación
fibroblástica. Pueden ser positivos también para CD34 de manera focal (11; 13).
3.2.3 Histiocitoma Fibroso Maligno
Es un tumor extracraneal común, pero a nivel del sistema nervioso central es raro, aunque
se observa con mayor frecuencia que otros tumores sarcomatosos (10). Este tumor es
reconocido como una neoplasia que surge posterior a tratamiento, en el contexto del
manejo de otros tumores cerebrales de la infancia. Se considera que pueda originarse de
las meninges y de localización extraaxial (11).
Se reconocen 2 variantes del histiocitoma fibroso maligno, el mixoide y el pleomórfico, este
último también considerado como sarcoma pleomórfico no diferenciado. Suelen ser
tumores muy heterogéneos en apariencia y celularidad, tienen marcado pleomorfismo
nuclear con células gigantes, fusiformes y algunas células similares a histiocitos con
citoplasma espumoso, que se organizan en fascículos cortos y en ocasiones con patrón1 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
0
estoriforme. Pueden observarse focos de necrosis. La Inmunohistoquímica en estos
tumores muestra positividad solo para vimentina, siendo negativos para otros marcadores
utilizados. En un caso de histiocitoma fibroso cerebelar, se evidenció también positividad
para CD68 (11; 14; 15).
Generalmente el histiocitoma fibroso maligno tiene alta recurrencia local, por lo que para
su manejo es indispensable una adecuada escisión quirúrgica para lograr buenas tasas de
supervivencia. Requiere adicionalmente manejo adyuvante con quimioterapia y
radioterapia con respuesta variable.
3.2.4 Leiomiosarcoma
Son tumores raros, que ocurren usualmente en adultos. La duramadre y las leptomeninges
parecen ser el origen de esta neoplasia y en ocasiones pueden confundirse con un
meningioma. Se ha documentado una asociación importante entre el virus Epstein-Barr y
estos tumores, así como en pacientes con SIDA y pacientes que han recibido radioterapia
(11; 16).
Histopatológicamente son tumores de células fusiformes eosinofílicas que se organizan en
fascículos entrelazados densamente celulares y con actividad mitótica variable. La
Inmunohistoquímica evidencia positividad para actina de músculo liso. Su pronóstico es
pobre, siendo 32 meses el tiempo de mayor supervivencia reportado (11; 16).
3.2.5 Rabdomiosarcoma
Estos tumores ocurren principalmente en pacientes jóvenes y de ubicación preferencial
entre hemisferios cerebrales y en la fosa posterior (11).
Tienen un comportamiento agresivo con baja tasa de curación y ya que son más frecuentes
los tumores metastásicos, siempre debe descartarse un tumor extracraneal antes deMarco conceptual 11
asumirlo como primario del SNC. No se ha identificado su contraparte benigna
(rabdomiomas) de ubicación intracraneana
El subtipo más común es el rabdiomiosarcoma embrionario, con histología idéntica al
originado en el músculo esquelético, compuesto de células primitivas, de forma estrellada,
núcleo central y cantidad variable de colas citoplasmáticas y rabdommioblastos. La
inmunohistoquímica con positividad para los marcadores musculares como desmina,
actina y miosina es característica pero debe haber reactividad para marcadores específicos
como MYOD1 nuclear y miogenina (11).
3.2.6 Condrosarcoma
Estos tumores se encuentran tanto en la base del cráneo como en las meninges.
Generalmente son tumores de la edad adulta e histológicamente son tumores
hipercelulares comparados con su contraparte benigna, mostrando condrocitos con
marcada atipia dada por forma y tamaño variable de las células, con núcleos
hipercromáticos grandes, binucleación y mitosis. Los tumores de mayor tamaño muestran
frecuentemente necrosis y hemorragia con degeneración quística.
La inmunohistoquímica es inespecífica, mostrando positividad para S-100. El
reconocimiento de estos tumores se basa en el estudio de hematoxilina eosina (11).
3.2.7 Osteosarcomas
Generalmente los Osteosarcomas que afectan el sistema nervioso central se originan en
los huesos del cráneo o en vertebras; rara vez surgen de las meninges o del parénquima
cerebral. Estos tumores también son considerados como una complicación tardía de la
enfermedad de Paget.1 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
2
Histopatológicamente se reconocen por producir osteoide maligno; sin embargo algunos
presentan mínima formación de osteoide y predomina un patrón de células fusiformes con
anaplasia, pleomorfismo que hace difícil su diferenciación con otras neoplasias
sarcomatosas (11).
3.2.8 Angiosarcomas
Estos tumores por lo general, son metastásicos en el sistema nervioso central, surgiendo
principalmente del cuero cabelludo e infiltrando el encéfalo. Se ha descrito un
angiosarcoma epitelioide como tumor primario del SNC.
Histológicamente estos tumores muestran proliferación de canales vasculares que se
anastomosan, delineados por células endoteliales mitóticamente activas y con atipia
citológica que muestran reactividad para CD34, CD31 y factor VIII (11; 17).
3.3 SARCOMAS INDIFERENCIADOS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Los sarcomas indiferenciados del sistema nervioso central son lesiones tumorales que se
caracterizan por presentar dificultad para clasificar su origen desde el punto de vista
histopatológico y por medio de inmunohistoquímica, pues estos tumores generalmente
muestran positividad para vimentina, siendo otros marcadores de diferenciación
mesenquimal negativos (3). Se ha discutido el origen de estos tumores. Es posible que
surjan de células madre pluripotenciales mesenquimales ubicadas en meninges, vasos
sanguíneos, tela coroidea y tejido estromal de los plexos coroides (4).Marco conceptual 13
3.3.1 Epidemiología
Debido a la baja frecuencia de los sarcomas indiferenciados del sistema nervioso central
no hay datos de su incidencia; los valores varían de acuerdo a las series de casos
reportados en la literatura. En el estudio de Oliveira y colaboradores, encuentran que el
27% de los sarcomas primarios del SNC eran indiferenciados; este estudio incluyó
población tanto pediátrica como adulta (10). Otra serie de casos realizada en el Hospital
de Sick Children en Toronto Canadá por Mubarak y colaboradores en población pediátrica
hallaron que la mitad de los pacientes estudiados (50%) correspondieron a sarcomas
indiferenciados (4). En Colombia no se cuenta con estadísticas para esta patología en
particular.
3.3.2 Características histopatológicas
Histológicamente estos tumores generalmente presentan alta celularidad, dispuestos en
fascículos y están conformados por células fusiformes, pleomórficas con mitosis frecuentes
e índices de proliferación elevados; pueden presentar necrosis variable. La
Inmunohistoquímica revela positividad para vimentina, con positividad variable y no
concluyente para otros marcadores de diferenciación mesenquimal (Figura 1) (9; 10; 18).1 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
4
Figura 1. Histopatología de un sarcoma indiferenciado de alto grado. Se observa una
lesión tumoral compuesta por células redondas pequeñas pleomórficas. Tomado de
(Oliveira AM, 2002).
3.3.3 Características clínicas
Los sarcomas indiferenciados del SNC son muy variables en su presentación clínica,
mostrando sintomatología similar a la de otros sarcomas. Los síntomas y signos varían de
acuerdo a la edad del paciente y la localización del tumor (19). Estas lesiones pueden
localizarse en diferentes áreas, comprometiendo incluso ventrículos y tálamo (3). Podemos
encontrar cefalea, nauseas, convulsiones, déficit neurológico focal, somnolencia, vértigo y
disartria. Al ser neoplasias ricamente vascularizadas, se puede manifestar con hemorragia
intracraneana (9; 10).Marco conceptual 15
3.3.4 Tratamiento y pronóstico
El tratamiento se considera multimodal. La cirugía busca remover la mayor cantidad de
tejido tumoral que sea posible. Se recomienda el uso de terapia adyuvante que incluye
quimioterapia y radioterapia. Los fármacos antineoplásicos mas utilizados incluyen
combinaciones de vincristina, isofosfamida, cisplatino y carboplatino (3; 6; 4). El pronóstico
es pobre y está dado principalmente por su bajo grado de diferenciación y alta tasa de
proliferación. La supervivencia es variable posterior al tratamiento, con tiempo que oscila
entre meses a varios años. Al- Gahtany y colaboradores, en su serie encontraron una
supervivencia media de 3.3 años (4).
3.4 ALTERACIONES GENÉTICAS DE LOS SARCOMAS
Los sarcomas en general, son mucho más frecuentes en niños que en adultos (hasta un
11% de todos los tumores infantiles), sin embargo la gran mayoría de estas lesiones son
extracraneales o periféricas. Las características moleculares de los sarcomas
extracraneales y los factores de iniciación de estos tumores se encuentran bien definidas
en la actualidad, desconociendo si estas características son compartidas con los sarcomas
primarios intracraneales.
Los análisis genéticos y moleculares han identificado un numero de cambios
característicos asociado con varios tipos y subtipos de sarcomas. Esto ha permitido el
entendimiento de la biología molecular de la gran mayoría de los sarcomas ha
proporcionado una herramienta valiosa para complementar el diagnostico morfológico e
inmunohistoquímico. Algunas de estas anormalidades no solo tienen valor diagnóstico,
también valor pronóstico (19; 20).1 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
6
3.4.1 Factores predisponentes
Dentro de los factores que predisponen a la aparición de sarcomas podemos incluir la
presencia de anormalidades genéticas en línea germinal. Se ha demostrado que las
mutaciones en línea germinal de p53, la cual se encuentra asociada con síndrome de Li-
Fraumani, incrementa el riesgo de cáncer incluidos los sarcomas. Los rabdomiosarcomas
en los niños están asociados en un 10% con mutaciones en p53. Así mismo, las
mutaciones en línea germinal e inactivación subsecuente de una segunda copia del gen
supresor RB1, predispone a osteosarcomas y rabdomiosarcomas (19; 21)
Algunos osteosarcomas en niños se han relacionado con el síndrome de Rothmund-
Thomson y Wernes, el cual está asociado a mutaciones en RECQL4 y RECQL2,
involucrados en inestabilidad genómica. El Sindrome de Costello, causado por mutaciones
en HRAS en 11p15.5, predispone la aparición de rabdomiosarcoma embrionario
esporádico en niños principalmente mediante un mecanismo de disomía uniparental en
dicho locus (19).
3.4.2 Mecanismos moleculares de la sarcomatogénesis
Los mecanismos que conducen al desarrollo de los sarcomas en humanos se han
dispuesto en 3 categorías: a) disbalances transcripcionales debido a proteínas de fusión
aberrantes, b) mutaciones somáticas en genes claves de las vías de señalización celular
y c) alteraciones en el número de copias del ADN.
Los genes de fusión aberrantes son un mecanismo frecuente que conlleva a la
sarcomatogénesis. Aproximadamente 1 tercio de los sarcomas tienen como mecanismo la
presencia de translocaciones. Estos eventos producen tumores de novo, debido a la
presencia de genes de fusion que codifican factores de transcripcion quiméricos y
reprogramación nuclear aberrante de la célula madre mesenquimal, lo que provocan
disregulación de genes blanco, además de proteinas tirosina kinasas o factores de
crecimiento autocrino. Se han identificado una gran variedad de genes de fusión que sonMarco conceptual 17
característicos de varios sarcomas y tienen un valor diagnóstico y pronóstico. El
rabdomiosarcoma alveolar presenta hasta en el 70% de los casos la translocación
t(2;13)(q35:q14), generando una proteína de fusión PAX3-FOXO1 cuyo blanco directo son
genes miogénicos (MYOD1, MYOD5) entre otros. El sarcoma alveolar de partes blandas
presenta en aproximadamente el 100% de los casos la translocación t(X;17)(p11;q25)
genera una proteína quimérica ASPL-TFE3. Tumores de la familia del sarcoma de Ewing
presentan en el 85% de los casos la translocación t(11;22)(q24:q12) que produce una
proteína EWS-FLI1 (19; 20).
El aporte de las mutaciones de genes específicos que son importantes en el desarrollo de
sarcomas es mucho menor. Es bien conocido que las mutaciones del gen KIT y del receptor
alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRa) son frecuentes en el
desarrollo de tumores del estroma gastrointestinal con gran impacto en cuanto a terapia
dirigida (imatinib). Mutaciones en genes de receptores tirosina quinasa como el VEGFR2
están asociados con alteraciones en la vía de señalización que promueve la angiogénesis
y se ha asociado a la aparición de angiosarcomas. Hasta un 18 % de los liposarcomas
mixoides presentan mutaciones en PIK3CA en dominios ya identificados en tumores
epiteliales (E542K and E545K) (19; 20).
Las alteraciones en el número de copias de ADN generalmente se acompañan de los dos
mecanismos anteriores y tienen un amplio rango de complejidad. Podemos encontrar
sarcomas genómicamente simples, principalmente en los estados iniciales de la
tumorogénesis donde el mecanismo de iniciación es secundario a translocaciones
específicas a mutaciones puntuales. Un rango de complejidad intermedio cuyo ejemplo
representativo es el liposarcoma dediferenciado y caracterizado por la presencia de una
ganancia en 12q de alta frecuencia, que amplifica los genes CDK4 y MDM2 los cuales son
marcadores diagnósticos. Por último, los sarcomas altamente complejos que comparten
aberraciones cromosómicas múltiples tanto numéricas como estructurales, con presencia
de amplificaciones y deleciones combinadas que afectan múltiples genes supresores
tumorales y oncogenes (PTEN, RB1, TP53, NF1, entre otros), y que pueden ser
encontrados en sarcomas de alto grado (20).4. Materiales y métodos
4.1 Tipo de estudio
Descriptivo
4.2 Diseño
Serie de casos
4.3 Población a estudio
Pacientes menores de 18 años con diagnóstico de sarcoma pleomórfico o
indiferenciado del sistema nervioso central, que por medio de los estudios de
inmunohistoquímica realizados no se haya podido establecer el origen de la lesión,
diagnosticados entre el 1 de enero 2008 y el 31 de diciembre de 2017 en el
departamento de Patología de la Fundación Hospital de la Misericordia (HOMI).
Los pacientes deben contar con historia clínica completa.
Criterios de exclusión: se excluyeron del estudio pacientes que tuvieran
diagnóstico histopatológico de gliosarcoma, pacientes con registro clínico
incompleto y los casos en los cuales no se disponía de bloques de parafina.
4.4 Metodología
Se realizó una búsqueda en la base de datos del departamento de patología del HOMI de
los pacientes menores de 18 años que tuvieran un diagnóstico de tumor maligno pleomorfo
o indiferenciado de patrón sarcomatoso primario del SNC que fueron diagnosticados entre20 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
el 1 de enero de 2008 a 31 de diciembre de 2017. Aplicando los criterios de inclusión y
exclusión, encontramos 20 casos para evaluar.
Se realizó la revisión de las historias electrónicas, se identificaron las variables clínicas
(edad al diagnóstico, género, antecedentes médicos, síntomas iniciales) y evaluamos los
reportes de las imágenes diagnósticas en busca de datos de localización de la lesión,
tamaño tumoral y hallazgos relevantes. Las láminas de hematoxilina-eosina y la
inmunohistoquímica disponibles fueron revisadas por dos patólogos de manera
independiente y se describieron las características morfológicas. Escogimos un panel de
inmunohistoquímica homogéneo para todos los casos, que incluía Proteína Ácida Fibrilar
Glial (PAFG), CD34, Antígeno Epitelial de Membrana (EMA), Miogenina, Receptores de
Progesterona (RP), TLE-1, OLIG2, Actina Muscular Específica (AME), INI-1, S100, BCL-2
y KI67 que fueron seleccionados con el fin de evaluar la expresión de marcadores
mesenquimales (neural, muscular, vascular, epitelial, meningotelial, sinovial) y excluir
tumores pediátricos frecuentes como los gliales y el tumor rabdoide-teratoide atípico. En
los casos en que encontramos con la inmunohistoquímica incompleta o de mala calidad,
escogimos el bloque de parafina con mejor representación de tejido y se realizó la
marcación correspondiente usando anticuerpos comerciales disponibles, de acuerdo con
las instrucciones de manufactura.
Interpretación de la inmunohistoquímica: se consideró positiva la reactividad nuclear para
miogenina, RP, TLE-1, OLIG2, INI-1, y KI67, positiva la reactividad de membrana para
EMA y CD34 y positiva la reactividad citoplasmática en el resto de los marcadores. La
inmunorreactividad fue graduada cualitativamente como 3+ (fuerte) si más del 50% de las
células tumorales eran reactivas a un objetivo de 4x; 2+ (moderada) si había reactividad
entre el 26 al 49% de las células tumorales a un objetivo de 4x, o si más del 50% de las
células eran positivas en un objetivo de 10x; 1+ (débil o focal) si la reactividad era menor
a los parámetros antes mencionados y 0 (negativa) si no había reactividad (22).
Los datos fueron tabulados y se realizaron las gráficas en Microsoft Excel versión 15.27,
año 2016. Se realizaron curvas de supervivencia con el metodo de Kaplan – Meier. (Desde
el diagnóstico hasta la muerte o último seguimiento). El análisis estadístico se realizó
mediante el programa STATA/SE versión 12.0.Materiales y Métodos 21
Este trabajo contó con el aval del Comité de Ética de la Universidad Nacional de
Colombia y el Comité de Ética del HOMI.
Se deben incluir tantos capítulos como se requieran; sin embargo, se recomienda que la
tesis o trabajo de investigación tenga un mínimo 3 capítulos y máximo de 6 capítulos
(incluyendo las conclusiones).5. Cronograma
NUMERO DURACION
DESCRIPCION DE LA ACTIVIDAD DE MES EN MESES
Búsqueda de las historias clínicas, análisis y recolección
de los datos 0 2
Búsqueda de los bloques de parafina
2 2
Homogenización de las muestras con el panel de
inmunohistoquímica. 4 3
Evaluación de los resultados y correlación con las
características clínicas. 7 3
Envío del texto para someterlo a revisión y aprobación con
miras a publicación de artículo, realización de poster y 10 2
presentación en congreso de Patología.24 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
6. Consideraciones éticas
En conformidad con la Resolución Nº 008430 del 4 de octubre de 1993 del Ministerio de
Salud de la República de Colombia, este estudio se desarrollará de acuerdo a los
siguientes criterios:
Esta investigación está considerada como “Investigación sin riesgo” de acuerdo al Artículo
10 de la Resolución 008430 de 1993, ya que emplea técnicas y métodos de investigación
documental retrospectivos como las historias clínicas y no se realiza ninguna intervención
o modificación intencionada de las variables mencionadas en dicho artículo: biológicas,
fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio.
Esta investigación se desarrollará únicamente con el aval del comité de ética médica de la
institución donde se realizará la investigación y de la institución investigadora a través de
la aprobación del proyecto.
Se protegerá la confidencialidad de la información relacionada con la privacidad de las
personas involucradas en el estudio, revisando las historias clínicas dentro de la institución
donde se lleva a cabo el proyecto.
La investigación se realizará de manera que reduzca al mínimo el posible daño al medio
ambiente.
Este trabajo no presenta conflicto de intereses.7. Resultados
7.1 Características clínicas
Durante el periodo establecido, se diagnosticaron en el HOMI 345 tumores primarios del
SNC, de los cuales 28 correspondían a tumores indiferenciados de patrón sarcomatoso
primarios del SNC (8,1%). Veinte de estos casos cumplieron con los criterios de inclusión
para el estudio. La media de edad al diagnóstico fue de 8 años (rango 1 - 14 años). La
distribución por grupos etáreos se muestra más adelante (Figura 2). No se presentaron
diferencias por género (50% niños y 50% niñas). Los síntomas dependían de la
localización, siendo más frecuentes los asociados con aumento de la presión
intracraneana (Figura 3). Otros síntomas incluían alteraciones del estado de conciencia y
convulsiones. Todos menos dos eran tumores supratentoriales, el 60% estaban en
localización frontal y no hubo diferencias en cuanto a lateralidad (Figura 4). El promedio
de tamaño tumoral fue de 5,4 cm (2 - 8,4 cm). Un paciente tenía como antecedente médico
una neurofibromatosis tipo I.
Grupos de edades
10 45%
8
30%
6 25%
4
2
0
Prescolar (1-4) Escolar (5 a 9) Adolescentes
Figura 2. Distribución de los pacientes por grupo etáreo.26 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
20 95%
18
16 70%
14
12
10 40%
8
6 20%
4 10% 10%
5% 5%
2
0
1
Cefalea Emesis Focalización
Somnolencia Convulsión Parestesias
Pérdida de conocimiento Pérdida de memoria
Figura 3. Manifestaciones clínicas observadas con mayor frecuencia.
Figura 4. Representación de la localización de los sarcomas en el SNC.Resultados 27
7.2 Características radiológicas
En 17 pacientes el estudio inicial se realizó con tomografía simple o contrastada y en 3
pacientes con resonancia magnética nuclear (RMN). Los hallazgos en tomografía fueron
variables siendo más frecuentemente masas heterogéneas generalmente hiperdensas,
con zonas hipodensas (cuando se asocian a necrosis) y que realzan tras la administración
del medio de contraste (Figura 5). Algunas tenían además edema vasogénico y
calcificaciones (Figura 6). En la RMN se observaron lesiones isointensas en secuencias
T1 e hiperintensas en secuencias T2 y que realzaban con el contraste. Tres pacientes
debutaron con hemorragia intraparenquimatosa, con sospecha de malformación
arteriovenosa, en 2 de ellos se realizó angiografía cerebral reportadas como normales.
Figura 5. Sarcoma indiferenciado del SNC. Tomografía simple de cráneo donde se
identifica una lesión hiperdensa frontal derecha, por sangrado en fase aguda con halo
hipodenso en relación a edema adyacente (Cortesía departamento de Radiología HOMI).28 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
Figura 6. Hallazgos radiológicos. Se observan los hallazgos más frecuentes en los
estudios por imagen de las lesiones.
7.3 Características patológicas
Histológicamente todos los casos correspondían a tumores de alto grado, muy celulares,
con patrones de arquitectura variables, la mayoría (17 casos) predominantemente
fusocelulares y 3 casos con componente de célula redonda; todos tenían en proporción
variable, pleomorfismo, alto conteo mitótico y necrosis tumoral (Figuras 7, 8 y 9). Los
estudios de inmunohistoquímica realizados (Tabla 1) mostraron ausencia de reactividad
de manera consistente en los 20 casos para PAFG, CD34, EMA y S100 (figura 10), uno
de ellos tenía expresión focal en células tumorales para RP (Figura 11). 3 casos
expresaron focalmente AME y 2 de ellos además fueron reactivos para miogenina,
indicando diferenciación muscular (Figura 12). Todos los tumores retenían la expresión de
INI-1 y había expresión de manera fuerte y difusa para TLE-1. El BCL-2 fue reactivo en 18
casos, incluyendo aquellos con diferenciación muscular (figura 13), en 15 de ellos la
marcación moderada a fuerte. El índice de proliferación celular medido con KI67 fue
consistentemente elevado. En 9 fue del 70% o más y sólo en 2 casos fue inferior al 30%.Resultados 29
N. BCL2 GFAP CD34 EMA MYF4 RP TLE1 OLIG2 AMS INI 1 S100 KI67 Diagnóstico
CASO
1 1+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 70% SPI
2 3+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 20% SPI
3 2+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 50% SPI
4 3+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 80% SPI
5 1+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 80% SPI
6 2+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 80% SPI
7 3+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 50% SPI
8 2+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 30% SPI
9 2+ 0 0 0 0 1+ 3+ 0 0 3+ 0 90% SPDMe
10 3+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 60% SPI
11 1+ 0 0 0 1+ 0 3+ 0 1+ 3+ 0 90% SPDMu
12 2+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 60% SPI
13 2+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 90% SPI
14 3+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 40% SPI
15 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 15% SPI
16 2+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 80% SPI
17 3+ 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 100% SPI
18 2+ 0 0 0 1+ 0 3+ 0 1+ 3+ 0 30% SPDMu
19 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 3+ 0 35% SPI
20 2+ 0 0 0 0 0 3+ 0 1+ 3+ 0 50% SPDMu
Tabla 1. Resumen de los hallazgos de inmunohistoquímica. 0= marcación ausente; 1+:
marcación débil o focal; 2+: reactividad moderada; 3+: reactividad fuerte.
SPI: sarcoma pleomorfo indiferenciado; SPDMu: sarcoma pleomorfo con diferenciación
muscular, SPDMe: sarcoma pleomorfo con diferenciación meningotelial.
Figura 7. Sarcoma indiferenciado de alto grado. Se observa un patrón de arquitectura
fusocelular con pleomorfismo y frecuentes figuras mitóticas. Hematoxilina-eosina (400x).30 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
Figura 8. Sarcoma indiferenciado de alto grado. Se observa un patrón de célula
pequeña. Igualmente hay marcado pleomorfismo. Hematoxilina-eosina (400x).
Figura 9. Sarcoma indiferenciado de alto grado. Se trata de tumores hipercelulares
fusiformes con áreas de necrosis y hemorragia. Hematoxilina-eosina (100x).Resultados 31
Figura 10. Inmunohistoquímica de los sarcomas indiferenciados del SNC. No hay
reactividad en las células tumorales para PGFA, CD34 (que marca sólo los vasos
sanguíneos del tumor), EMA ni S100.
Figura 11. Sarcoma indiferenciado de alto grado. Uno de nuestros casos mostraba una
reactividad focal (1+) para RP.32 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
Figura 12. Sarcoma pleomórfico con diferenciación rabdomioblástica. (A). Se observa
reactividad focal para Actina Muscular Específica (B) y miogenina (C).
Figura 13. Inmunohistoquímica para TLE1 y BCL2. A) La marcación nuclear 3+ para
TLE1 fue reactiva en el 100% de los tumores, incluyendo aquellos con diferenciación
muscular. B). Marcación citoplasmática 3+ para BCL2 en uno de los casos de sarcoma
indiferenciado.
7.4 Tratamiento y desenlace
19 pacientes fueron manejados con cirugía, en 14 se logró hacer resección total.
La radioterapia adyuvante se administró a 14 pacientes y 11 recibieron terapia
multimodal con cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los agentes
quimioterapéuticos usados fueron vincristina, ifosfamida, etopósido y carboplatino.
El único paciente que no recibió tratamiento (caso 20) era un niño de un año deResultados 33
edad, con cefalea de 1 mes de evolución que ingresó en malas condiciones
generales y falleció dos días más tarde, por lo que el material de estudio fue
obtenido de la autopsia.
La supervivencia se calculó basándose en la fecha del diagnóstico en la institución.
No se tuvo en cuenta el paciente del caso 20. De los 19 pacientes la supervivencia
mayor fue de 8,7 años y la menor de 25 días. Los niños mayores de 5 años tuvieron
una supervivencia promedio de 1,98 años, mientras que los menores de 5 años
presentaron supervivencia promedio de 3,6 meses (0-2 años), la cual fue
estadísticamente significativa (p<0.0254) (Figura 14). Los pacientes que recibieron
terapia multimodal tuvieron una supervivencia promedio de 2,4 años (rango entre
10,2 meses y 8,7 años), mientras que aquellos sometidos a terapia unimodal
(cirugía, radioterapia o quimioterapia sola) tuvieron una sobrevida promedio de 8,8
meses (rango entre 25 días y 3,4 años).
Figura 14. Curvas de supervivencia de Kaplan – Meier. Los pacientes menores de 5
años tuvieron menor supervivencia comparado con los pacientes mayores de 5 años.
(p<0.0254).34 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricosBibliografía 35
8. DISCUSIÓN
Los sarcomas en general, son tumores más frecuentes en niños que en adultos;
corresponden hasta el 10% de todos los tumores infantiles y la gran mayoría son
extracraneales y de tejidos blandos (4). La clasificación de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) de tumores del sistema nervioso central de 2016 hace una breve descripción
acerca de los sarcomas indiferenciados y los define de manera similar a su contraparte en
los tejidos blandos, como tumores malignos de alto grado que pueden tener morfología
fusiforme, de células grandes y/o de célula redonda, con alta actividad mitótica y áreas de
necrosis, con inmuno-reactividad para vimentina y ausencia de expresión de otros
marcadores específicos de línea mesenquimal (23; 24) y los considera sinónimos del
antiguamente denominado Histiocitoma Fibroso Maligno (25).
No existen datos de la frecuencia de los sarcomas indiferenciados del sistema nervioso
central en niños ya que sólo se cuenta con algunas series de casos reportados en la
literatura. En el estudio de Oliveira y colaboradores que incluyó población tanto pediátrica
como adulta encontró que, de 66 tumores, el 27% de los sarcomas primarios del SNC eran
indiferenciados (10). La serie de casos de Al-Gahtany y colaboradores realizada en 16
pacientes pediátricos del Hospital de Sick Children en Toronto Canadá clasificó la mitad
de los tumores estudiados (50%) como sarcomas indiferenciados (4). En una serie de
sarcomas primarios del sistema nervioso central de la Universidad de California, San
Francisco (26) de los 43 casos estudiados solo dos (el 5%) fueron clasificados como
sarcomas indiferenciados, ambos en adultos. Son entonces tumores poco frecuentes que
pueden afectar a pacientes de cualquier edad.
Se asume que los sarcomas en el Sistema Nervioso Central pueden surgir de células36 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso
primarios del sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
mesenquimales que están ubicadas en la duramadre, la leptomeninges, la adventicia de
los vasos sanguíneos y en el tallo del plexo coroideo (22; 27). El principal factor de riesgo
para la aparición de tumores del sistema nervioso central, incluyendo los sarcomas, es la
exposición previa a radiación ionizante con fines terapéuticos de lesiones tumorales (28;
18). Ninguno de nuestros pacientes tenía dicho factor de riesgo, lo que sugeriría que en
ellos podría haber factores genéticos implicados, aunque no se descarta que la exposición
temprana a agentes aún no conocidos puedan ser la causa de dichas alteraciones.
Uno de nuestros pacientes tenía antecedente de neurofibromatosis. La neurofibromatosis
tipo 1 se ha asociado al desarrollo de neoplasias malignas, cerebrales y extracraneanas
en pacientes jóvenes, principalmente tumores gliales y meduloblastomas (23; 29), pero se
desconoce si es un factor de riesgo para el desarrollo de sarcomas de alto grado
indiferenciados en SNC.
Respecto a la presentación clínica, observamos que los síntomas dependen
principalmente de la localización de la neoplasia. Las diferentes series no evidencian
diferencias en cuanto a género y como en la nuestra, son de lejos más frecuentes en la
región supratentorial (26). Las neoplasias ricamente vascularizadas pueden debutar con
cuadro de hemorragia intracraneana, lo que lleva al clínico a pensar en una malformación
vascular.
En cuanto a la morfología, sarcomas indiferenciados primarios del SNC son tumores que
se pueden organizar en gran variedad de patrones. Pueden ser fusocelulares (más
frecuente), de célula pequeña con gran pleomorfismo y abundantes mitosis atípicas con
índice de proliferación alto o muy alto. Es frecuente observar necrosis y hemorragia. La
inmunohistoquímica revela positividad para vimentina, con reactividad variable y no
concluyente para otros marcadores de diferenciación mesenquimal (6; 16; 27; 30; 31).
El TLE1 es un marcador de inmunohistoquímica usado para el diagnóstico de sarcoma
sinovial. En nuestro trabajo encontramos que todos los tumores fueron reactivos de
manera fuerte y difusa. El TLE1 es una proteína codificada por el gen TLE1 que hace parte
de una familia de cuatro genes, los cuales tienen funciones de represión transcripcional.
Esta proteína está implicada en procesos del desarrollo como diferenciación neuronal,
desarrollo ocular y determinación del sexo a través de la vía de señalización de
wnt/ßcatenina. Se ha descrito reactividad hasta en el 97% de los sarcomas sinoviales conDiscusión 37
diversos grados de diferenciación (22; 32). Sin embargo, también se ha reportado
reactividad hasta en el 37% de sarcomas no sinoviales, con una especificidad variable del
64 al 90% (33) y sensibilidad del 8 al 100% (34). Adicionalmente se ha encontrado
reactividad para este marcador en células de tejidos normales como queratinocitos,
adipocitos, endotelio y células mesoteliales (35). Un estudio reciente (36) documentó la
expresión en 6 de 10 sarcomas indiferenciados de tejidos blandos extracraneales que
presentaban un gen de fusión BCOR-CCNB3.
Observamos también reactividad en el 90% de nuestros tumores para BCL-2, una proteína
codificada por un proto-oncogen que lleva su nombre (bcl2), que tiene funciones
antiapoptóticas y se expresa hasta en el 79% de los sarcomas sinoviales (37), sin ser
específico de esta entidad. Un estudio de inmunohistoquímica (38) realizado en 380
tumores mesenquimales fusocelulares benignos y malignos de diferentes localizaciones,
encontró reactividad para esta proteína de manera variable en este tipo de lesiones, por lo
que los autores sugieren que tiene una expresión de distribución amplia entre tumores
mesenquimales.
La coexpresión de TLE1 y BCL-2 sin embargo ha sido considerada por diversos autores
como muy característica del sarcoma sinovial (33; 39). Este tumor corresponde al 5-10%
de los tumores de tejidos blandos extracraneales y su localización primaria del SNC es
extremadamente rara, encontrando sólo algunos reportes de casos (40; 41; 42). Si
analizamos nuestros sarcomas del Sistema Nervioso central que coexpresaron los dos
marcadores debemos decir que la morfología que tenemos no es para nada consistente
con la de este tumor. Podríamos plantear dos hipótesis: o bien se trata de sarcomas
sinoviales que por ser primarios del Sistema Nervioso Central tienen una morfología
diferente y más pleomorfa, o definitivamente no son sarcomas sinoviales y la coexpresión
de TLE1 y BCL-2 simplemente está en relación con una diferenciación mesenquimal. Es
conocido que el método de elección para confirmar el diagnóstico de sarcoma sinovial se
basa en estudios moleculares para detectar la translocación SS18-SSX, con técnicas de
hibridación in situ (FISH) o reacción en cadena de la polimerasa – transcripción reversa
(RT-PCR) (43; 44). Aunque nuestros casos no tienen morfología de sarcoma sinovial, dada
la coexpresión fuerte y difusa para TLE1 y BCL2 que observamos, consideramos que los
tejidos deben ser sometidos a estudios de biología molecular como una segunda fase de
este trabajo para determinar si tienen la translocación y son sarcomas sinoviales o si en
estos sarcomas de alto grado primarios del sistema nervioso, la coexpresión de los38 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso
primarios del sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
marcadores está simplemente confirmando una diferenciación mesenquimal que sólo
permitiría clasificarlos como sarcomas indiferenciados.
Estos tumores requieren tratamiento multimodal. La cirugía busca remover la mayor
cantidad de tejido tumoral que sea posible y es ideal intentar una resección completa.
Aunque debido a su baja frecuencia no existen protocolos bien establecidos en general se
recomienda el uso de terapia adyuvante que incluye quimioterapia y radioterapia, pues se
ha observado que mejora la supervivencia. Los fármacos antineoplásicos más utilizados
incluyen combinaciones de vincristina, ifosfamida, cisplatino y carboplatino (3; 4). La
sobrevida reportada es variable y oscila entre meses a varios años. Depende de diversos
factores, siendo la edad menor a 5 años uno de los más importantes.Bibliografía 39
9. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
• Los tumores de alto grado de patrón sarcomatoso en SNC son raros. Pueden
comprometer a pacientes de cualquier edad y no hay predilección por género. Estos
tumores predominan en la región supratentorial, principalmente en la región frontal.
• Como la mayoría de las lesiones tumorales intracraneales, los síntomas más
frecuentes son cefalea, náusea y vómito y alteraciones del estado de conciencia.
• Son tumores con alta mortalidad, principalmente en menores de 5 años.
• Los hallazgos radiológicos son inespecíficos siendo principalmente lesiones
hiperdensas heterogéneas en la tomografía, que realzan con el medio de contraste.
• Microscópicamente se disponen en patrón fusocelular y de célula redonda con
pleomorfismo marcado, necrosis, hemorragia e índice de proliferación elevado
• Es un diagnóstico de exclusión: los estudios de inmunohistoquímica se deben
realizar para evaluar posible línea de diferenciación.
• Pueden ser reactivos para BCL-2 y TLE-1, incluso en aquellos con diferenciación
miógena.
• Debido a la reactividad para estos dos marcadores, se propone realizar estudios
moleculares (FISH) en busca de la translocación específica, para excluir el
diagnóstico de sarcoma sinovial (X;18;p11;q11).
• Debido a su baja incidencia, no hay protocolos de manejo establecidos. Por ser
tumores muy agresivos se recomienda intentar una resección amplia y
complementar con radioterapia y quimioterapia.40 Caracterización inmunohistoquímica de tumores de alto grado con patrón sarcomatoso primarios del
sistema nervioso central, en una muestra de pacientes pediátricos
APOYO FINANCIERO
Este proyecto fue financiado por el Hospital de la Misericordia a través de la convocatoria
Maria Josefa Cualla – 2017.Bibliografía 41
Anexo A: Carta de aprobación del
Comité de Ética HOMIBibliografía 42
Anexo B: Carta de aprobación del
Comité de Ética, Facultad de MedicinaBibliografía 45
10. Bibliografía
1. Soft tissue sarcoma: from molecular diagnosis to selection of treatment. Pathological
diagnosis of soft tissue sarcoma amid molecular biology and targeted therapies.
Wardelmann E, Schildhaus HU, Merkelbach-Bruse S, Hartmann W, Reichardt P,
Hohenberger P, et al. 2010, Ann Oncol, Vol. 21, págs. 265-9.
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