Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Instituciones de Bogotá
Autor: Vargas Espíndola, Luz Alejandra
Asesor: Cuervo Maldonado, Sonia Isabel
Fecha: 2021
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Medicina Interna
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La incidencia de fungemias tiene alta morbimortalidad especialmente en pacientes con neoplasias hematológicas. El objetivo del estudio  es describir las características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas en pacientes adultos con fungemias con neoplasias.
Materiales y métodos: En esta cohorte retrospectiva las historias clinicas y los reportes microbiologicos de todos los pacientes con neoplasias hematológicas y fungemias entre el 2012 al 2019  fueron identificados en instituciones de Bogotá. 
Resultados: Se identificaron 105 fungemias, edad promedio 48 años (DE 19.03); la mayoría en contexto de leucemias agudas (45%) y linfomas (37%). En 42% la enfermedad hematológica estaba en recaída/refractaria, 82% ECOG &gt;3 y 35% recibían  profilaxis antifúngica; 57% presentaron RAN &lt;500 células/mm3, con una duración promedio de 21,78 días. Como factores de riesgo identificados 40% presentó infección relacionada con CVC, 17% mucositis  y 13% uso de corticoides; 98% de los aislamientos correspondieron a levaduras y  2% a hongos miceliales; la mortalidad global fue del 50%. El total de los hongos miceliales identificados correspondieron al género Fusarium spp mientras el total de las levaduras  82% (86 pacientes) fueron por  Candida spp y  18% por otras levaduras; 61% Candida no albicans de las cuales Candida tropicalis (28%) Candida parapsilosis 17% y Candida krusei  12% se identificaron. La probabilidad de supervivencia al día 30 para los pacientes con diagnóstico de leucemia fue del 59% (IC de 46-76) y en el grupo de linfoma/MM del 41% (IC 29-58), p=0.03. En el análisis univariado, la edad (HR 1,01 p=0.043), diagnóstico por grupo Linfoma/MM (HR 1,86 p=0,029), ingreso a UCI (HR 3,14 p=&lt;0.01)  y choque séptico (HR 1,38 p=&lt;0.01) estuvieron estadísticamente asociados con incremento de la mortalidad. En el análisis multivariado el grupo diagnóstico (HR 1,72 p=0.04) y el ingreso a UCI (HR 3.08 p=&lt;0.01) se relacionaron con mortalidad con significancia estadística.
Conclusiones: las fungemias son un problema relevante en pacientes con neoplasias hematológicas con una mortalidad global significativa. El perfil epidemiológico ha cambiado con mayor frecuencia de aislamientos de C. tropicalis. Conocer los factores de riesgo de mortalidad es fundamental para un abordaje apropiado de estos pacientes.
Palabras clave: Candida, fungemias, neoplasias hematológicas, candidemia (Texto tomado de la fuente)

Fungemias en pacientes con neoplasias
hematológicas en Instituciones de Bogotá
Luz Alejandra Vargas Espíndola
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Ciudad, Colombia
2021Fungemias en pacientes con neoplasias
hematológicas en Instituciones de Bogotá
Luz Alejandra Vargas Espíndola
Estudiante de posgrado de Medicina Interna
Universidad Nacional de Colombia
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina interna
Directora
Sonia Isabel Cuervo Maldonado, MD, MSc
Especialista en Infectología
Magíster en Educación
Profesora Titular
Departamento de Medicina Interna
Cogestores del proyecto
Ricardo Sánchez Pedraza, MD
José Leonardo Enciso, MD
Julio Cesar Gómez Rincón,MD
Katherine García Guzmán, MD
Leydy Jiménez Cetina,
María José López Mora, MD
Carlos Arturo Álvarez Moreno,MD
Jorge Alberto Cortes Luna, MD
Javier Ricardo Garzón Herazo
Línea de Investigación:
Infecciones fúngicas en pacientes con cáncer
Grupo de Investigación:GREICAH Grupo de Investigación en Enfermedades infecciosas en cáncer y alteraciones
hematológicas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2021A Leonardo, mi bello compañero y
el amor de mi vida.
A mi mamá y mi familia que son mis
incondicionales
A la Universidad Nacional de
Colombia que me ha dado tanto.Agradecimientos
A la Dra. Sonia Isabel Cuervo por su apoyo en la construcción de protocolo de investigación
y en la construcción de este documento
Al Dr. Leonardo Enciso por su colaboración en la construcción del análisis estadístico
A la Dra. Katherine Garcia Guzman por su ayuda en la recolección de las historias clínicas
y comunicación con instituciones.Resumen y Abstract 6
Resumen
Introducción: La incidencia de fungemias tiene alta morbimortalidad especialmente en
pacientes con neoplasias hematológicas. El objetivo del estudio es describir las
características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas en pacientes adultos con
fungemias con neoplasias.
Materiales y métodos: En esta cohorte retrospectiva las historias clinicas y los reportes
microbiologicos de todos los pacientes con neoplasias hematológicas y fungemias entre el
2012 al 2019 fueron identificados en instituciones de Bogotá.
Resultados: Se identificaron 105 fungemias, edad promedio 48 años (DE 19.03); la mayoría
en contexto de leucemias agudas (45%) y linfomas (37%). En 42% la enfermedad
hematológica estaba en recaída/refractaria, 82% ECOG >3 y 35% recibían profilaxis
antifúngica; 57% presentaron RAN <500 células/mm3, con una duración promedio de 21,78
días. Como factores de riesgo identificados 40% presentó infección relacionada con CVC,
17% mucositis y 13% uso de corticoides; 98% de los aislamientos correspondieron a
levaduras y 2% a hongos miceliales; la mortalidad global fue del 50%. El total de los hongos
miceliales identificados correspondieron al género Fusarium spp mientras el total de las
levaduras 82% (86 pacientes) fueron por Candida spp y 18% por otras levaduras; 61%
Candida no albicans de las cuales Candida tropicalis (28%) Candida parapsilosis 17% y
Candida krusei 12% se identificaron. La probabilidad de supervivencia al día 30 para los
pacientes con diagnóstico de leucemia fue del 59% (IC de 46-76) y en el grupo de
linfoma/MM del 41% (IC 29-58), p=0.03. En el análisis univariado, la edad (HR 1,01
p=0.043), diagnóstico por grupo Linfoma/MM (HR 1,86 p=0,029), ingreso a UCI (HR 3,14
p=<0.01) y choque séptico (HR 1,38 p=<0.01) estuvieron estadísticamente asociados con
incremento de la mortalidad. En el análisis multivariado el grupo diagnóstico (HR 1,72
p=0.04) y el ingreso a UCI (HR 3.08 p=<0.01) se relacionaron con mortalidad con
significancia estadística.
Conclusiones: las fungemias son un problema relevante en pacientes con neoplasias
hematológicas con una mortalidad global significativa. El perfil epidemiológico ha
cambiado con mayor frecuencia de aislamientos de C. tropicalis. Conocer los factores de
riesgo de mortalidad es fundamental para un abordaje apropiado de estos pacientes.
Palabras clave: Candida, fungemias, neoplasias hematológicas, candidemiaFungaemias in patients with hematological
malignancies in Bogotá
Abstract
Introduction: The incidence of fungaemia has high morbimortality especially in patients
with hematological malignancies. The goal of the study is to describe the epidemiological,
clinical and microbiological characteristics in adult with fungemia and cancer
Materials and methods: an observational retrospective cohort multicenter. We
retrospectively reviewed charts of hospitalized patients with in which a documented
fungaemia was diagnosed between 2012 and 2019 in hospitals in Bogota.
Results: we recorded 105 fungal bloodstream infections. Average age 48 years (SD 19.03);
most in the context of acute leukemias (45%) and lymphomas (37%). In 42% the
hematologic disease was relapsed/refractory, 82% ECOG >3 and 35% were receiving
antifungal prophylaxis; 57% presented RAN <500 cells/mm3, with an average duration of
21.78 days. The identified risk factors were, 40% had CVC-related infection, 17% had
mucositis and 13% had corticosteroid use; 98% of the isolates corresponded to yeasts and
2% to moulds; overall mortality was 50%. The total of moulds identified corresponded to
Fusarium spp while the total of yeasts 82% (86 patients) were Candida spp and 18% other
yeasts; 61% non-albicans Candida of which Candida tropicalis (28%) Candida
parapsilosis 17% and Candida krusei 12%. The probability of survival at day 30 for patients
with a diagnosis of leukemia was 59% (CI 46-76) and in the lymphoma/MM group 41% (CI
29-58), p=0.03. In the univariate analysis, age (HR 1.01 p=0. 043), diagnosis by
Lymphoma/MM group (HR 1.86 p=0.029), ICU admission (HR 3.14 p=<0.01) and septic
shock (HR 1.38 p=<0.01) were statistically associated with increased mortality. In the
multivariate analysis, the diagnostic group (HR 1.72 p=0.04) and admission to ICU (HR
3.08 p=<0.01) were statistically significantly associated with mortality.
Conclusions: Fungaemia are a relevant problem in patients with hematological
malignancies with significant overall mortality. The epidemiological profile has changed
with a higher frequency of C. tropicalis isolates. Knowing the risk factors for mortality is
essential for an appropriate approach to these patients.
Key words: Candida, fungaemia, hematologic malignancies, candidemia.8Contenido 9
Contenido
Pág.
Tabla de contenido
AGRADECIMIENTOS ...................................................................................................................... 5
RESUMEN ..................................................................................................................................... 6
ABSTRACT ..................................................................................................................................... 7
CONTENIDO .................................................................................................................................. 9
LISTA DE FIGURAS ....................................................................................................................... 11
LISTA DE TABLAS ......................................................................................................................... 12
LISTA DE SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS ....................................................................................... 13
INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 15
CAPÍTULO 1. FUNGEMIAS EN NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS .................................................... 18
CAPÍTULO 2. MÉTODOS .............................................................................................................. 22
2.1 DEFINICIONES........................................................................................................................ 22
2.2 OBJETIVOS............................................................................................................................ 23
2.2.1 OBJETIVO GENERAL .............................................................................................................. 23
2.2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................................................ 24
2.3 DEFINICIÓN DE SUJETOS DE ESTUDIO: ......................................................................................... 24
2.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN ......................................................................................................... 24
2.5 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: ........................................................................................................ 24
2.6 TAMAÑO DE MUESTRA ............................................................................................................ 24
2.7 CONSIDERACIONES ÉTICAS ....................................................................................................... 25Título de la tesis o trabajo de investigación
10
2.8 SITIO DE INVESTIGACIÓN:......................................................................................................... 25
2.9 DESCRIPCIÓN DE LAS INTERVENCIONES: ...................................................................................... 25
2.9.1 PROCEDIMIENTOS: ............................................................................................................... 25
2.10 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ........................................................................................................... 26
3 CAPÍTULO 3. RESULTADOS DESCRIPTIVOS ............................................................................ 28
3.1 CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN .......................................................................................... 28
3.2 OTRAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y FACTORES DE RIESGO PARA FUNGEMIAS .................................... 29
3.3 DIAGNÓSTICOS ONCOLÓGICOS Y TRATAMIENTO QUIMIOTERAPÉUTICO .............................................. 31
3.4 RECUENTO DE NEUTRÓFILOS..................................................................................................... 36
3.5 CATÉTER VENOSO CENTRAL E INFECCIÓN POR DISPOSITIVO ............................................................. 37
3.6 COMORBILIDAD ASOCIADA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA .................................................................... 37
3.7 DISEMINACIÓN ORGÁNICA ....................................................................................................... 38
3.8 MICROORGANISMO IDENTIFICADO ............................................................................................ 38
3.9 TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO ................................................................................................... 40
3.10 COMPLICACIONES ................................................................................................................ 40
4 CAPÍTULO 4. RESULTADOS ANALÍTICOS ................................................................................ 41
4.1.1 SOBREVIDA GLOBAL.............................................................................................................. 41
4.1.2 SOBREVIDA GLOBAL POR GRUPOS DE MH ................................................................................. 42
4.1.3 SOBREVIDA GLOBAL POR MICROORGANISMO ............................................................................. 43
4.2 ANÁLISIS DE MORTALIDAD GLOBAL ............................................................................................ 43
4.2.1 ANÁLISIS UNIVARIADO .......................................................................................................... 43
4.2.2 ANÁLISIS MULTIVARIADO ....................................................................................................... 44
5 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ................................................................................ 46
5.1 CONCLUSIONES ...................................................................................................................... 46
5.2 RECOMENDACIONES ............................................................................................................... 48
ANEXO: TABLA DE VARIABLES .................................................................................................... 49
BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................. 54Contenido 11
Lista de figuras
Pág.
Figura No. 1 Edad por diagnóstico 28
Figura No. 2 Diagnósticos oncológicos 30
Figura No. 3 Esquema de tratamiento 31
Figura No. 4 Recuento de neutrófilos por grupo diagnóstico 35
Figura No. 5 Microorganismo identificado 38
Figura No. 6 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global 40
Figura No. 7 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por grupos de MH 41
Figura No. 8 Curva log-log por terapia 44
Figura No. 9 Prueba de residuos de Schoenfeld 44Contenido 12
Lista de tablas
Pág.
Tabla No. 1 Características clínicas y factores de riesgo 29
Tabla No. 2 Características por neoplasia hematológica 33
Tabla No. 3 Comorbilidad asociada y presentación clínica 36
Tabla No. 4 Diseminación orgánica 37
Tabla No. 5 Microorganismo identificado 37
Tabla No. 6 Sobrevida por microorganismo 42
Tabla No. 7 Análisis univariado para mortalidad global 42
Tabla No. 8 Análisis multivariado para mortalidad global 43Contenido 13
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
5-AZA Azacitidina
7+3 Arabinósido de citosina (Ara-C), daunorrubicina
ABVD Doxorrubicina, sulfato de bleomicina, sulfato de vinblastina y dacarbazina
ANOVA Análisis de varianza
Blu Flu Busulfan Fludarabina
CHOEP Ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina, etoposido y
prednisona
CHOP Ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona
CVC Cateter venoso central
CYBORD Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona
DE Desviación estandar
DHAP Dexametasona, Citarabina y Platino
DLBCL Linfoma B difuso de célula grande
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
GRAALL Daunirubicina, Vincristina, L-Asparaginasa, Ciclofosfamina y prednisona
HCVAD Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Dexametasona
HR Hazard ratio
HYDAC Citarabina, daunorrubicina
IC Intervalo de confianza
IDA-FLAG Fludarabina, Citarabina, Idarubicina
IDSA Infectious Diseases Society of America
IGEV Ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina, prednisolona
IMI Infección micotica invasora
INC-ESE Instituto Nacional de Cancerología- Entidad Social del Estado
KRD Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona
LLA Leucemia linfoide aguda
LLC Leucemia linfoide crónica
LMA Leucemia mieloide agudaTítulo de la tesis o trabajo de investigación
14
LMC Leucemia mieloide crónica
LPA Leucemia promielocitica aguda
MF Mielofibrosis
MM Mieloma múltiple
NF Neutropenia febril
NFPQ Neutropenia febril postquimioterapia
PAD Bortezomib, doxorrubicina y dexametasona
PETHEMA Vincristina, Daunorubicina, L asparaginasa
PTCL Linfomas perifericos de células T
RAN Recuento absoluto de neutrofilos
RCHOP Rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y
prednisona
RESHAP Etopósido, metilprednisolona, citarabina y cisplatino
RGEMOX Rituximab, clorhidrato de gemcitabina y oxaliplatino
SNC Sistema de nervioso central
TAFA Terapia antifúngica anticipada
TAFE Terapia antifúngica empírica
TAMO Trasplante de médula ósea
TCH Trasplante de células hematopoyéticasIntroducción
En Latinoamérica y el mundo la incidencia de infecciones por hongos ha aumentado en los
últimos años como consecuencia del incremento de las condiciones de inmunosupresión,
por lo que hongos considerados como saprófitos se han identificado que pueden producir
enfermedades severas especialmente en pacientes debilitados como aquellos con cáncer,
trasplante de órgano sólido, de células hematopoyéticas (TCH) y pacientes en quimioterapia
especialmente aquellos con malignidad hematológica tipo leucemias y linfomas Hodgkin y
no Hodgkin(1–3). Estas infecciones se pueden presentar de diversas maneras desde
infecciones superficiales hasta sistémicas y diseminadas. Para el caso de las infecciones
micóticas invasoras (IMI), como las fungemias en el paciente inmunosuprimido, representan
alta morbimortalidad que puede ser superior al 50% pese a los avances en las últimas
décadas en cuanto diagnóstico y tratamiento(4). Por estas razones se han implementado
esfuerzos a nivel mundial para optimizar la prevención, diagnóstico temprano y tratamiento
dirigido.
Las fungemias son consideradas enfermedades oportunistas puesto que afectan a pacientes
que presentan fallas tanto en número como en la funcionalidad de las células que componen
el sistema inmune, como es el caso de los pacientes con cáncer, tanto por la enfermedad per
se, como por los procedimientos quirúrgicos, la quimioterapia, radioterapia y otras medidas
terapéuticas invasoras como es el caso del uso de dispositivos médicos que se utilizan para
su tratamiento y control. Estas infecciones no solo aumentan el riesgo de mortalidad,
también empeoran el pronóstico de la neoplasia hematológica. Por estas razones las IMI,
con una de sus manifiestas como las fungemias, se consideran un desafío diagnóstico y
terapéutico para los profesionales de la salud que atienden este tipo de pacientes en
diferentes centros oncológicos, al considerarse una causa importante de morbimortalidad
asociada y cuya incidencia ha aumentado en los últimos años como resultado del desarrollo
tecnológico en medicina dado por uso de agentes quimioterapéuticos, dispositivos invasivos
y de agentes antimicrobianos de amplio espectro(5).
Por estas observaciones se ha buscado estratificar a los pacientes de alto riesgo para
desarrollar IMI de tal manera que se puedan beneficiar del uso de profilaxis antifúngica y
en aquellos casos que presenten IMI a pesar de recibir la profilaxis antifúngica el inicio del
tratamiento antifúngico más temprano. (4).16 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Instituciones de Bogotá
Las infecciones Micóticas Invasoras (IMI) se definen como la afectación del sistema
nervioso central (SNC), senos paranasales, de otros órganos y sistemas corporales y del
torrente circulatorio (fungemias). Estas IMI han tenido mayor impacto en especial en
aquellos pacientes con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menores de 500, siendo más
graves si se prolonga por más de 7 días, situación que es frecuente posterior al uso de
quimioterapia denominada neutropenia febril postquimioterapia (NFPQ)(1) y que se define
como un RAN<500 asociada a fiebre con T >38.3 ºC en una única toma o 38 ºC sostenida
por una hora(5,6)
Dado el aumento de la prevalencia de IMI como la alta morbimortalidad asociada en
pacientes con NFPQ con sospecha de infección fúngica se recomienda la búsqueda temprana
y cuidadosa por el laboratorio de micología, para elaborar el diagnóstico definitivo, así como
el empleo temprano de la terapia antifúngica sistémica (5). En la neutropenia febril los
aislamientos por hongos se presentan en aproximadamente 6% de los aislamientos
microbiológicos(1). Si bien, este porcentaje es menor a los aislamientos virológicos y
bacterianos, su significado para la condición clínica del paciente así como los costos del
tratamiento hace que sean un desafío en la práctica médica (7). Las fungemias tienen un
mayor impacto durante la fase inducción para el tratamiento de la LMA (Leucemia mieloide
aguda)(2), lo mismo que para el caso del síndrome mielodisplásico llegando afectar al 61%
de los pacientes. La NF prolongada mayor de 10 días representó un mayor riesgo de
fungemia en un 69% vs. 31% con NF <10 días, así como cuando fue severa (RAN menores
de 100) presentándose en el 95% a diferencia del 5% en los pacientes con NF moderada(1)
Las fungemias en su mayoría son causadas por levaduras tipo especies de Candida spp con
incidencias de candidemia en 1.4-1.5% en pacientes con neoplasias hematológicas (25).
La epidemiología de fungemias por Candida spp ha cambiado en los últimos años como
consecuencia del uso de antifúngicos para profilaxis y para tratamiento, favoreciendo la
frecuencia de infecciones por Candida no albicans como C. glabrata, C. tropicalis, C.
parapsilosis, entre otras, las cuales son frecuentemente resistentes a los azoles y a algunas
equinocandinas lo que representa un desafío terapéutico por el cambio en el perfil de
susceptibilidad antifúngica (2–9)
Las fungemias por mohos son menos frecuentes y representan pobres resultados clínicos
con tasas de mortalidad reportadas superiores al 70% (6).
La mayoría de los estudios epidemiológicos de fungemias en pacientes con y sin cáncer se
han realizado en el hemisferio Norte, por lo que no se ha logrado comprender
extensivamente el patrón de presentación en Latinoamérica(10) .
En Estados Unidos y Europa la epidemiología de las candidemias ha cambiado en las últimas
décadas y su presentación se relaciona con factores como región geográfica, grupo etario,
morbilidad asociada y profilaxis antifúngica utilizada(2), con aumento de las fungemias porCapitulo 1 17
Candida no albicans y cambios en los perfiles de susceptibilidad antifúngica el cual puede
incidir en el cambio de la elección del antifúngico para tratamiento.
En Norteamérica y Europa Candida glabrata es un patógeno emergente mientras Candida
parapsilosis prevalece en el Sudeste europeo, Suramérica y Asía (3)
De acuerdo al estudio realizado en América Latina por Nucci y colaboradores que reporta
incidencias de candidemia de 2.49 – 3,9 casos por 1000 admisiones hospitalarias cifras que
contrastan con las bajas incidencias reportadas en el Hemisferio Norte con tasas que oscilan
entre 0.17-0.95 casos por 1000 admisiones(7). La incidencia de cada especie varía de
acuerdo al tipo de población y la región geográfica. En América Latina, las especies más
comunes de las candidemias y después de C. albicans son C. parapsilosis y C. tropicalis;
C. glabrata se aísla con mucha menos frecuencia de lo que se ha observado en América del
Norte (10–12)
En el estudio de Colombia de Cortés y col(8) que incluye 27 hospitales de 5 ciudades,
encontró que de las infecciones del torrente sanguíneo en pacientes hospitalizados 4.1%
correspondieron a fungemias, 99% producidas por C albicans seguido de C parapsilosis, C
tropicalis y Cryptococcus neoformans.
En el INC-ESE (Instituto Nacional de Cancerología- Empresa Social del Estado) se
desarrolló una cohorte retrospectiva entre 1999 y 2009 en la que se encontró que del total
de las fungemias 79,1% fueron por especies de Candida spp; 42% C tropicalis; 38% C.
albicans; 8% C. parapsilosis y 20,9% por fungemias no Candida siendo C. neoformans el
agente más frecuentemente aislado. La mortalidad asociada a candidemia fue de 52% y de
fungemias no Candida de 59,5%(1)
Debido a la amplia variabilidad de la epidemiología descrita, la escasez de estudios de
fungemias en pacientes con cáncer en nuestro medio, los cambios en el perfil
epidemiológico, en el patrón de susceptibilidad antifúngica y la alta morbimortalidad que
representan las fungemias en los pacientes con neoplasias hematológicas es de interés
preponderante ampliar el escenario investigativo desarrollando estudios en Colombia.
Para lograr el mejor conocimiento epidemiológico en este grupo de pacientes, así como la
necesidad de llevar a cabo la vigilancia epidemiológica activa sobre recolección prospectiva
y permanente de información que permita conocer las características epidemiológicas,
clínicas y microbiológicas y los factores de riesgo asociados a mortalidad en pacientes con
neoplasias hematológicas que desarrollan fungemias.
El objetivo de este estudio tipo cohorte retrospectiva es determinar las características
epidemiológicas, clínicas, microbiológicas, análisis de la mortalidad y perfil de
susceptibilidad antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas con fungemias en el
periodo comprendido entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019 en centros de
referencia a nivel local.18 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Instituciones de Bogotá
Capítulo 1. Fungemias en neoplasias
hematológicas
La fungemia es la presencia de un agente micotico en el torrente sanguíneo. Esta no debe
ser visto como un contaminante y requiere la búsqueda de la fuente de infección, ya sea por
diseminación o infección relacionada con dispositivo(9)
La mayoría de las fungemias son causadas por especies de Candida (12). La candidemia es
la presencia de especies de Candida en la sangre y candidiasis invasiva es la infección por
Candida sistémica, con o sin presencia de candidemia. Algunos expertos han propuesto
dividir la Candidiasis invasiva en tres subgrupos: candidemia sin afectación profunda o
visceral, candidemia con infección profunda o visceral y candidiasis profunda (visceral) sin
candidemia (10)
Los pacientes con candidemia deben someterse a una evaluación de la infección metastásica;
las manifestaciones de la enfermedad incluyen endoftalmitis, endocarditis, afectación
osteoarticular, hepatoesplenica entre otras(11)
Los agentes infecciosos más frecuentemente relacionados con las IMI son C. albicans y A.
fumigatus; sin embargo ha habido un cambio en la epidemiologia en Latinoamérica y el
mundo(12–16) aumentando el aislamiento de especies de Candida no albicans en las
últimas décadas(2,17–23)
En el 2015 Cornely et al. informaron en 27.195 pacientes con neoplasias hematológicas y
solidas que la incidencia de fungemias fue 0,23% (333 pacientes) y en trasplante de
progenitores hematopoyéticos de 1,55%(13).
En la encuesta SEIFEM 2015(6) se encontraron 215 fungemias; de las cuales 92% (198
aislamientos) eran causadas por levaduras; se identificó Candida spp en 81% de los
pacientes. En orden de frecuencia y según la especie fue Candida albicans, C. tropicalis, C.
glabrata, C. parapsilosis, C. krusei y otras Candida; 8% (17) de los aislamientos eran
causadas por mohos; 65% por Fusarium spp y 15% por Aspergillus fumigatus.
En otros estudios realizados como la cohorte prospectiva multicéntrica que incluyó 13
centros de 8 países, así como un estudio realizado en Norteamérica encontraron un aumento
en las especies no Candida albicans siendo responsables del 54%-76% de las candidemias
(13,15).
En un estudio de vigilancia multicéntrico realizado en Norteamerica entre 2004 y 2008, el
54% de los aislamientos del torrente sanguíneo de 2019 representaban Candida spp no
albicans y el 46% representaban C. albicans. C. glabrata fue responsable del 26% de todos
los casos de candidemia, seguido de C. parapsilosis (16%), C. tropicalis (8%) y C. krusei
(3%)(22).Capitulo 1 19
Por otro lado en Latinoamerica los aislamientos varian respecto a norteramerica y Europa;
las especies más comunes relacionadas con candidemia después de C. albicans son C.
parapsilosis y C. tropicalis, y C. glabrata que se aísla con mucha menos frecuencia(2,7,24).
Con relación a las neoplasias hematológicas en un estudio retropectivo realizado de 635
pacientes con candidemia en un centro oncológico entre 1993 y 2003, C. glabrata y C. krusei
fueron las causas más comunes de candidemia, representando el 31 y el 24 por ciento de los
episodios en pacientes(25). Por otro lado se encontro que C. krusei y C. tropicalis fueron las
especies más comunes aisladas en los pacientes con neoplasias hematológicas o que habían
recibido un trasplante de células hematopoyéticas a diferencia de tumores solidos donde C.
glabrata fue más frecuente(13).
Es imprescindible conocer la prevalencia de las especies de Candida no albicans porque la
susceptibilidad a los antifúngicos varía entre las especies. Por ejemplo, todos los aislados de
C. krusei son resistentes al fluconazol, y una proporción cada vez mayor de C. glabrata es
resistente al fluconazol. Además, se ha encontrado resistencia al fluconazol en una baja
proporción de los aislamientos de C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis(26).
La tasa de mortalidad global asociadas a fungemias es cercana al 50% ya sea por la infección
o por la progresión de neoplasia hematológica u otras complicaciones asociadas. La
mortalidad es mayor por mohos (70%) que por levaduras (39%)(4,13,22,27–33).
Entre los factores asociados a mortalidad se han descrito el uso previo de esteroides, la
sintomatología respiratoria y gastrointestinal, deterioro renal, choque séptico, aislamiento
de mohos vs. levaduras y un puntaje en la escala ECOG >2. Como factores protectores se
describen la recuperación de la neutropenia durante el tratamiento, profilaxis antifúngica,
remoción del CVC, tratamiento antifungico precoz y remisión de neoplasia de base
(6,13,15). Las fungemias se pueden presentar tanto en los pacientes con o sin neutropenia
febril, sin embargo, la neutropenia es factor de riesgo clave en el desarrollo de las mismas
(14) en pacientes con neoplasias hematologicas.
Los cultivos para hongos son un método diagnóstico esencial que permite probar
etiológicamente la IMI. El aislamiento microbiano, su identificación y perfil de
susceptibilidad permiten la implementación de una terapia dirigida que puede repercutir en
la recuperación del paciente(16). Debido a la importancia de la identificación
microbiológica de la fungemia para precisar el diagnóstico y definir el tratamiento adecuado,
se han desarrollado en las últimas décadas métodos automatizados como Microscan
WalkAway RYID®, Vitek YBC® , Vitek 2 ID-YST® and BD Phoenix™ y Yeast ID que
permiten un mejor rendimiento en la identificación del patógeno responsable(17). Los
cultivos tienen limitaciones significativas: en hongos filamentosos pueden requerir tiempos
prolongados de incubación y en candidiasis diseminada se puede perder >50% de los
pacientes con infección documentada (18) o ser positivos tardíamente, además su
identificación se realiza entre 24-72 horas. En aspergilosis diseminada los cultivos de sangre20 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Instituciones de Bogotá
frecuentemente son negativos y con otros hongos menos comunes su identificación
dependerá de la experticia del personal del laboratorio(19).
El tratamiento de las fungemias consiste la instauración de terapia antifúngica y en la
decisión individualizada sobre la retiro del CVC si esta presente(34). Si bien se considera
que el retiro unicamente del dispositivo central no es suficiente para el tratamiento de la
candidemia(11). Se han descrito tasas de mortalidad sin tratamiento de más del 60%(35).
Con tratamiento esta mortalidad disminuye a un 25-40%(10,13,34).
Este intervención terapeutica debe instaurarse de manera precoz(11,36–38) porque su
demora se relaciona con aumento en la mortalidad y mayor tiempo en la depuración de la
candidemia(36–38). En un estudio retrospectivo se incluyeron 230 pacientes con
candidemia, el número de días entre la identificación de la candidemia y el inicio del
fluconazol se correlacionó con un aumento de la mortalidad: cero días (15%), un día (24%),
dos días (37%) y tres días (41%)(37).
En general en el tratamiento de las fungemias se podria utilizar antifungicos tipo azoles,
equinocandinas y anfotericina B.
No hay ensayos aleatorios con la potencia adecuada para evaluar la eficacia del tratamiento
antifúngico entre los pacientes neutropénicos con candidemia(11); se considera que en
pacientes neutropenicos debe optarse por el uso de equinocandinas, dado el uso generalizado
de profilaxis antifungica en pacientes neutropénicos y el consiguiente aumento de la
prevalencia de especies de Candida no albicans con reducida susceptibilidad al
fluconazol(11).
El tratamiento antifungico combinado no ha mostrado beneficio respecto a la monoterapia.
En un ensayo que incluyo 219 pacientes con candidemia asignados aleatoriamente en
tratamiento con Fluconazol como monoterapia comparado con fluconazol con anfotericina
las tasas globales de éxito del tratamiento fueron similares(39).
El control se realiza con hemocultivos los cuales deben realizarse diariamente o cada dos
días posterior al inicio de la terapia antifungica, si estos continuan siguen siendo positivos
debe buscarse la presencia de focos infecciosos persistentes, y se considera tratamiento por
14 días después del primer hemocutlivo negativo (11).
En pacientes con MH y neutropenia febril postquimioterapia existen tres estrategias
terapéuticas para disminuir la presentación de fungemias, la terapia antifúngica empírica
(TAFE) en casos de fiebre persistente o recurrente después de cuatro a siete días del uso de
antibióticos de amplio espectro (11,20), la terapia antifúngica anticipada (TAFA) y la
profilaxis primaria en pacientes de alto riesgo.
No existe consenso mundial sobre el uso TAFE; de acuerdo a las guías IDSA se deben
considerar en pacientes con fiebre persistente o recurrente después de cuatro a siete días del
uso de antibióticos de amplio espectro (11,21) así como en pacientes en quienes se espera
que la neutropenia dure más de siete días.
Por otro lado, se encuentra que la TAFA evita el tratamiento innecesario en pacientes conCapitulo 1 21
fiebre de causa no micótica y que se basa en la combinación de los hallazgos clínicos,
serológicos e imagenológicos para el inicio de un antifúngico. Con el uso de esta estrategia
Maertens logró disminuir del 35% al 8% el uso de antifúngico en pacientes neutropénicos,
quienes habían recibido TAFE sobre el criterio de fiebre persistente (1,22). Se define la
eficacia de la terapia antifúngica como la resolución completa de la clínica compatible con
fungemia así como se considera remisión de la NFPQ con RAN sostenidos por encima de
1.000 (6).
Respecto a la retirada del cateter central en contexto de candidemia, la IDSA proporciona
que la orientación en pacientes neutropenicos debe ser una decisión individualizada en un
contexto de riesgo-beneficio considerando la fuente probable de la candidemia (por ejemplo
relacionada con CVC versus gastrointestinal por presencia de mucositis) y el riesgo de
retirada del cateter (hemorragia asociada a trombocitopenia y perdida de dispositivo
central)(7,11,40,41)
Con relación a la profilaxis se debe tener en cuenta que la aparición de IMI en el paciente
con neutropenia febril de alto riesgo es directamente proporcional al tiempo de duración de
la neutropenia y a la profundidad del RAN. Por tal motivo se puede recomendar la profilaxis
antifúngica primaria en pacientes de alto riesgo postquimioterapia, en trasplante alogénico
de progenitores de células hematopoyéticas y en la fase de inducción en la leucemia aguda
(1).
Por último, se debe mencionar que la prescripción inadecuada de antifúngicos constituye
un problema que ha venido en aumento. Dicha prescripción se ha informado entre 26,9 a
74% de las formulaciones y expone a los pacientes a efectos adversos, interacciones
medicamentosas y al aumento de la resistencia antifúngica, con el consecuente aumento de
los costos en la atención de salud; por lo que se recomienda que se cuente con programas
dirigidos al uso adecuado de medicamentos antifúngicos en los centros oncológicos y en los
hospitales en los cuales se usen. (23,24)Capítulo 2. Métodos
2.1 Definiciones
Infección micotica invasora (IMI): se define con el compromiso pulmonar, sistema
nervioso central, senos paranasales y fungemias. De acuerdo con EORTC (European
Organization for Research and Treatment of Cancer) se clasifican en infecciones
confirmadas, probables o posibles (12)
Fungemia: cultivo positivo de levaduras o mohos asociado a manifestaciones clínicas
causadas por patógenos fúngicos como fiebre, hipotensión, dificultad respiratoria y síntomas
gastrointestinales, entre otros.(6)
Fungemia de intervalo: cualquier fungemia que se presenta durante la exposición de un
antifúngico, incluidos por hongos fuera del espectro antimicótico, el momento se define
como el primer signo/síntoma clínico, hallazgo micológico o característica radiológica(42).
Fungemia asociada a catéter: se considera si el crecimiento del aislamiento del catéter
venoso central (CVC) fue más rápido que el periférico (con una diferencia en la positividad
de 2 horas) o un aislamiento positivo de la punta del dispositivo (26).
Neutropenia febril postquimioterapia: La fiebre en pacientes neutropénicos se define
como una temperatura oral única de ≥38,3°C (101°F) o una temperatura de ≥38,0°C
(100,4°F) sostenida durante un período de una hora y la neutropenia grave como un RAN
<500 células/µL. o un RAN que se espera que disminuya a <500 células/µL en las próximas
48 horas (27,28)
Neutropenia profunda: RAN <100 células/ µL. El riesgo de infección aumenta a medida
que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 500 células/microL y es mayor en aquellos
con una duración prolongada de la neutropenia (>7 días) (27,28).
Recuperación de la neutropenia: RAN sostenido por 48h superior a 1.000 células/ µL
(6)
Perfil de susceptibilidad: proporciona una medida in vitro de la susceptibilidad y la
resistencia al determinar la concentración de fármaco necesaria para inhibir un organismo
hasta un grado específico, denominando una concentración minima inhibitoria (MIC)(13)
ECOG: escala de funcionalidad que fue desarrollada por el Eastern Cooperative Oncology
Group publicada en 1982. Describe el nivel de funcionamiento de un paciente en términos
de su capacidad para cuidar de sí mismo, su actividad diaria y su capacidad física(14)Capítulo 2 23
La escala ECOG valora la evolución de las capacidades del paciente en su vida diaria
manteniendo al máximo su autonomía. Este dato es muy importante cuando se plantea un
tratamiento, ya que de esta escala dependerá el protocolo terapéutico y el pronóstico de la
enfermedad. La escala ECOG se puntúa de 0 a 5 y sus valores son:
El paciente se encuentra totalmente asintomático y es capaz de realizar un trabajo y
ECOG 0
actividades normales de la vida diaria.
El paciente presenta síntomas que le impiden realizar trabajos arduos, aunque se
ECOG 1 desempeña normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos ligeros. El paciente
sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno.
El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con síntomas que le
obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día, además de las de la noche,
ECOG 2
pero que no superan el 50% del día. El individuo satisface la mayoría de sus necesidades
personales solo.
El paciente necesita estar encamado más de la mitad del día por la presencia de síntomas.
ECOG 3 Necesita ayuda para la mayoría de las actividades de la vida diaria como por ejemplo el
vestirse.
El paciente permanece encamado el 100% del día y necesita ayuda para todas las
ECOG 4 actividades de la vida diaria, como por ejemplo la higiene corporal, la movilización en la
cama e incluso la alimentación.
ECOG 5 Fallecido.
2.2 Objetivos
2.2.1 Objetivo general
Describir las características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas de pacientes con
neoplasias hematológicas que desarrollan fungemias en instituciones de referencia
oncológica en Bogotá entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019.24 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
2.2.2 Objetivos específicos
● Describir las características epidemiológicas de los pacientes que desarrollan
fungemias en instituciones de referencia oncológica en Bogotá.
● Describir la presentación clínica de los pacientes con neoplasia hematológica y
diagnóstico de fungemias.
● Describir factores de riesgo asociados al desarrollo de fungemias de los pacientes
con neoplasia hematológica y diagnóstico de fungemias.
● Describir el tratamiento antifúngico así como los perfiles de resistencia de los
pacientes que desarrollan fungemias.
● Calcular la mortalidad a 30 días de los pacientes con neutropenia febril y sin
neutropenia febril que desarrollan fungemias.
2.3 Definición de sujetos de estudio:
Hombres y mujeres mayores de 18 años con neoplasias hematológicas que desarrollan
fungemias entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019, en diferentes centros
oncológicos de la ciudad de Bogotá
2.4 Criterios de inclusión
● Hombres y mujeres mayores de 18 años.
● Diagnóstico confirmado de neoplasia hematológica de novo, en tratamiento activo
del cáncer, en recaída o refractarios que hayan recibido o se encuentren recibiendo
tratamiento de quimioterapia
● Diagnóstico de fungemia reflejado en cultivo de sangre positivo para hongos.
2.5 Criterios de exclusión:
● Diagnóstico de SIDA.
● Cáncer de órgano sólido.
2.6 Tamaño de muestra
No hay cálculo de muestra porque el tipo de muestra se realiza por conveniencia: es decir,
se tomaron los resultados del laboratorio de microbiología de las diferentes instituciones
participantes entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019.Capítulo 2 25
2.7 Consideraciones éticas
El presente estudio, de naturaleza retrospectiva, en el cual se utilizan métodos de
investigación documental de carácter retrospectivo, es considerado una investigación sin
riesgo de acuerdo a las pautas expuestas en el artículo 11 de la resolución 8430 de 1993
expedida por el Ministerio de Salud(43), igualmente y en consonancia con dicha resolución
en su artículo 8, y en el artículo 23 de la declaración de Helsinki(44) se garantizará la
privacidad de cada individuo no revelando ningún detalle personal de estos, siendo la
investigadora principal quien asegure la custodia de los datos.
En cuanto a la necesidad o no de consentimiento informado se considera el presente estudio
cumple con los criterios para solicitud de exención del mismo por parte del comité de ética,
de acuerdo a lo expresado en las pautas número 4 y 10 del CIOMS, esto debido a que se
trata de una investigación de carácter retrospectivo, no tener riesgo para los sujetos incluidos
en el estudio, y la necesidad de incluir un consentimiento informado limitaría la cantidad y
calidad de datos que se pueden obtener.
2.8 Sitio de investigación:
El presente estudio se realizó en centros de referencia oncológica de la ciudad de Bogotá,
con el Instituto Nacional de Cancerología como fuente de principal datos; se incluyeron
pacientes de los siguientes instituciones de salud: Clínica de Marly, Hospital Universitario
San Ignacio, Clínica Universitaria Colombia y Clínica Reina Sofía.
2.9 Descripción de las intervenciones:
Se trató de un estudio observacional retrospectivo en el cual no se realizó ninguna clase de
intervención en los pacientes, se recogió información documental anotada en las historias
clínicas electrónicas, asegurando su confidencialidad
2.9.1 Procedimientos:
Para la realización del presente estudio se obtuvo registro individual de los pacientes con
fungemias atendido en instituciones de Bogotá en los años 2012-2019. Partiendo de los datos
consignados por el grupo de microbiología del Laboratorio Clínico de cada institución, de
los pacientes con resultados positivos para hongos, posteriormente en cada una de las
plataformas con el número de historia clínica el investigador consultó los datos de interés
para diligenciar el formato de recolección de datos en la plataforma RedCAP en el cual se26 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
digitaron las variables del estudio por parte de dos investigadores de forma independiente,
cruzando dichas bases de datos al finalizar el estudio y se buscaron discrepancias las cuales
se resolvieron consultando la historia clínica electrónica.
El servicio de Monitoria del INC E.S.E corroboró la calidad de dato y avaló los datos
recogidos.
● De la lista de los aislamientos de microbiología que brindó el laboratorio de cada
institución se depuraron los números de historia clínica de los pacientes que
reunieran los criterios de inclusión.
● Una vez identificados los pacientes se buscaron en los sistemas de información
correspondiente.
● La información incluida fueron datos demográficos, factores de riesgo, clasificación
de patología oncológica (de novo, recaída o remisión), agente quimioterapéutico
utilizado, tratamiento antifúngico utilizado y desenlace de mortalidad.
● Se describió qué tipo de terapia antifúngica recibió el paciente y se define si la terapia
fue iniciada de manera precoz (<48h)
● Se determinó el tipo de aislamiento y el perfil de susceptibilidad del mismo.
● Se determinó la supervivencia a los 30 días después del evento de fungemia y se hizo
un análisis de los factores relacionados al desenlace.
2.10 Análisis estadístico
El objetivo del estudio es describir las características clínicas de los pacientes así como el
tratamiento instaurado y la prevalencia de factores de riesgo relacionados con fungemia en
el contexto de neoplasias hematológicas. Los resultados se expresan como medias,
desviaciones estándar (DE) o medianas (IQR) (variables continuas) o como porcentajes del
grupo (variables categóricas)
Para encontrar diferencias en el promedio de edad por diagnóstico se realizó un ANOVA de
una vía(45), así como para identificar las diferencias significativas entre grupos de
diagnostico se realizó una prueba de Tukey(46).
Teniendo en cuenta los resultados del análisis descriptivo sobre el conjunto de datos se
decidió optar por una prueba de hipótesis no paramétrica(47) para contrastar las diferencias
entre las dos poblaciones de interés (linfomas/MM y leucemias), puntualmente, se
implementó la prueba de rangos con signo de Wilcoxon(48), la cual tuvo como hipótesis
nula que las dos poblaciones son iguales en contraste con la alterna que hay diferencias en
los procesos generadores de las dos muestras.Capítulo 2 27
En línea con lo anterior se implementó el estimador de Kaplan Meier (no paramétrico)(49)
para determinar la probabilidad de sobrevida tomando como variable de interés: la sobrevida
global, sobrevida discriminada por los dos grupos de interés diagnóstico (linfomas/MM y
leucemias) y por microorganismo aislado.
Para el análisis de factores de riesgo asociados a mortalidad, en una primera instancia se
utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox(50) con las siguientes variables
seleccionadas siguiendo recomendaciones encontradas en la literatura:
● Género (categoría de referencia hombre)
● Edad
● Grupo diagnóstico: originalmente se contaba con tantas categorías las cuales fueron
agrupadas en dos grupos diagnósticos leucemias y linfomas/MM (categoría de
referencia leucemias)
● ECOG
● Ingreso a UCI (categoría de referencia no)
● RAN <500 (categoría de referencia no)
● Choque séptico (categoría de referencia no)
● CVC (categoría de referencia no)
Una vez ajustado el modelo de riesgos proporcionales de Cox al conjunto de datos
anteriormente descrito, se encontró que eran estadísticamente significativas 4 de las 8
categorías consideradas, esto motivó a considerar un modelo reducido. Para llegar a este
modelo se utilizó el algoritmo de selección de variables Backward Elimination(51).
Posteriormente con el modelo reducido se utilizó el criterio de información de Akaike (AIC)
para elegir el modelo que mejor ajusta el conjunto de datos. En este caso se tiene el modelo
saturado (modelo con 8 variables) y el modelo reducido (modelo resultante después de
aplicar el algoritmo de selección de variables), el criterio de información de Akaike se debe
comprender como indicador (entre más bajo sea su valor, el modelo ajusta mejor los datos),
en este caso el AIC indica que el modelo más apropiado es el modelo reducido. Una vez
seleccionado el modelo que ajustaba mejor los datos se procedió a estudiar la calidad de
ajuste del modelo para esto se implementó la prueba de residuos de Schoenfeld con bandas
de confianza y la representación log-log por terapia. En ambos casos los resultados
mostraron un ajuste adecuado a los datos.Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
3 Capítulo 3. Resultados descriptivos
3.1 Características de la población
En las cinco instituciones de salud de referencia oncológica en Bogotá entre el 1° de enero
2012 al 31 de diciembre de 2019, se obtuvieron un total de 105 aislamientos de hemocultivos
positivos para hongos; 50 (47.6%) eran hombres.
El promedio de edad para toda la población fue de 48 años (DE 19.03), sin diferencias entre
hombres y mujeres (50.7 y 42.25 años, respectivamente). En consideración de que fueron
incluidos pacientes con diferentes diagnósticos hematológicos, cuya edad promedio de
presentación es distinta, se exploró el comportamiento de la edad por diagnóstico. Se realizó
un ANOVA de una vía para el promedio de edad por diagnóstico, encontrando un valor
significativo (P-Valor < 0.0001), indicativo de que al menos un grupo tenía un promedio de
edad diferente. Para identificar las diferencias significativas entre grupos se realizó una
prueba de Tukey, encontrando que el promedio de edad fue diferente con significancia
estadística entre LLA - DLBCL (p = 0.0011965), MM-LLA (p=0.0008493) y otro linfoma
- LLA (p=0.0005635). Se muestra la distribución por edades y diagnósticos en la Figura No.
1.Capítulo 3 29
Figura No. 1 Edad por diagnóstico
DLBCL Linfoma B difuso de célula grande, LLA: leucemia linfoide aguda, LLC: leucemia linfoide crónica, LMA: leucemia mieloide aguda, LMC:
leucemia mieloide crónica, LPA: leucemia promielocitica aguda, MF: mielofibrosis, MM: mieloma múltiple, PTCL: linfomas perifericos de células
T.
3.2 Otras características clínicas y factores de riesgo para
fungemias
Otras características de los pacientes, así como la distribución de los factores de riesgo para
fungemias, se presentan en la tabla 1.30 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
Tabla No. 1 Características clínicas y factores de riesgo
Total
n 105
Género = Mujer (%) 55 (52.4)
Edad (mean (SD)) 48.38 (19.03)
Estadio diagnóstico de la neoplasiahematológica (%)
Activo 47 (44.8)
Consolidación 3 (2.9)
Inducción 7 (6.7)
Recaida / Refractario 42 (40.0)
Remisión 6 (5.7)
Radioterapia = Si (%)
3 (2.9)
ECOG* (%)
0 4 (3.8)
1 2 (1.9)
2 4 (3.8)
3 43 (41.0)
4 39 (37.1)
Sin dato 13 (12.4)
Profilaxis antifúngica = Si (%) 35 (33.3)
RAN (mean (SD))
260 (11019.97)
NF = Si (%) 64 (61.0)
Duración de la neutropenia días (mean (SD)) 21.78 (16.13)
Episodios previos de NF = Si (%) 29 (27.6)
Factor de riesgo = Si (%) 37 (35.2)
RAN<500 = Si (%)
57 (54.3
TMO = Si (%) 9 (8.6)
Corticoides = Si (%) 13 (12.4)
Ciclosporina = Si (%) 10 (9.5)
1 (1.0)
Inmunodeficiencia grave congénita = Si (%)
CVC = Si (%) 70 (66.7)
Nutrición parenteral = Si (%) 5 (4.8)
Mucositis = Si (%) 17 (16.2)
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, RAN: recuento absoluto de neutrófilos, TMO: Trasplante de médula ósea, CVC: catéter venoso
central
Con relación al estadio del diagnóstico 45% (47/105) estaban en manejo activo, 40% eran
casos de enfermedad en recaída/refractaria al tratamiento y 7% estaban en tratamiento de
inducción.
Respecto al estado funcional de los pacientes, el 78% (82/105) tuvieron ECOG 3-4. Un 97%
y 91% no recibieron radioterapia, ni tuvieron procedimientos quirúrgicos previos,
respectivamente. La mayoría de los pacientes (67%) no recibieron profilaxis antifúngica y
los que la recibieron fue con Fluconazol.
Los pacientes que tuvieron neutropenia febril postquimioterapia corresponden a 61% de los
pacientes. La duración de la misma fue en promedio de 21,8 días con un intervalo de 0 hasta
90 días. Se identificó la presencia de algún factor de riesgo en 35% de los pacientes. Los
cuales fueron en orden de frecuencia, RAN <500 por más de diez días en 57 pacientes (54%),Capítulo 3 31
uso de corticoides a dosis de ≥ 0,3 mg/kg/día durante > de 3 semanas en un 12% (13
pacientes), uso de inmunosupresores anti-linfocitos T como ciclosporina, anti-TNF,
alemtuzumab o análogos nucleósidos durante los 3 meses previos en un 10% y trasplante
alogénico de progenitores hematopoyéticos que correspondió a una población de 9
pacientes.
Dentro de otros factores de riesgo reportados 16% de los pacientes tuvieron mucositis y 67%
tenían presencia de catéter venoso central (CVC). Solamente 5% de los pacientes recibieron
nutrición parenteral.
3.3 Diagnósticos oncológicos y tratamiento quimioterapéutico
Los diagnósticos de los pacientes se presentan en la Figura No. 2
Figura No.2 Diagnósticos oncológicos
30
25
20
ejatnecroP
15
10
5
0
ALL LCBLD AML amofnil MM NIKGDOH LCTP RALUCILOF CLL CML APL ttikruB sisoticoitsiH OCITSALBOFNIL FM aimecuel
ortO artO32 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
Los diagnósticos oncológicos fueron en orden de frecuencia: leucemia linfoide aguda 30%
(32/105); Linfoma B difuso de célula grande 14% (15/105), leucemia mieloide aguda en un
13%, otros linfomas 10% y mieloma múltiple 8%. Las leucemias agudas tanto linfoide como
mieloide fueron el diagnóstico más frecuente, representaron un 45% de la población
observada mientras que los linfomas un 37% de la población.
Con relación al tratamiento quimioterápico administrado el esquema más utilizado después
de la categoría de otro esquema, fue R-CHOP y GRAALL en 9 pacientes (10%)
respectivamente, HCVAD en 7 pacientes (8%) e IDAFLAG en 5% de los pacientes. Un 5%
(5 pacientes) recibieron TAMO como se puede apreciar en la Figura No. 3
Figura No. 3 Esquema de tratamiento
RCHOP: rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona, GRAALL: Daunirubicina, Vincristina, L-Asparaginasa,
Ciclofosfamina y prednisona, HCVAD: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Dexametasona, TAMO: transplante de medula osea, IDA-FLAG: Fludarabina,
Citarabina, Idarubicina, DHAP: Dexametasona, Citarabina y Platino, 5-AZA: Azacitidina, 7+3: arabinósido de citosina (Ara-C), daunorrubicina, Blu Flu: Busulfan
Fludarabina, PETHEMA:Vincristina, Daunorubicina, L asparaginasa, CYBORD: Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona, HYDAC: Citarabina, daunorrubicina
ABVD: doxorrubicina, sulfato de bleomicina, sulfato de vinblastina y dacarbazina, RESHAP: etopósido, metilprednisolona, citarabina y cisplatino, IGEV: Ifosfamida,
gemcitabina, vinorelbina, prednisolona, KRD: carfilzomib, lenalidomida y dexametasona, RGEMOX: rituximab, clorhidrato de gemcitabina y oxaliplatino, PAD:Capítulo 3 33
bortezomib, doxorrubicina y dexametasona, CHOP: ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona, CHOEP: ciclofosfamida,
clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina, etoposido y prednisona
La tabla No. 2 muestra las características de los pacientes con relación al tipo de neoplasia
hematológica; 62.5% de los pacientes con LMA tuvieron un tratamiento para enfermedad
en recaída/refractaria mientras un 75% de los MM estaban en tratamiento activo. Más de la
mitad de los pacientes con leucemias tanto LLA como LMA tenían ECOG de 3-4; 30% de
los pacientes aproximadamente con LMA recibieron profilaxis antifúngica vs, 44% de
los pacientes con LLA Todos recibieron profilaxis con Fluconazol. Dentro de los factores
de riesgo identificados casi el 90% de los pacientes con MM tenían al menos un factor de
riesgo. La NF fue más prolongada en los pacientes con LMA con 32.7 días de duración a
diferencia de linfoma folicular y DLBCL donde la duración fue de 7 y 9 días
respectivamente.Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
Tabla No. 2 Características por neoplasia hematológica
Burkitt DLBCL FOLICULAR Histiocitosis HODGKIN Linfoblástic LLA LLC LMA LMC LPA MF MM Otra Otro PTCL
o leucemia linfoma
n 1 15 3 1 6 1 32 2 14 2 2 1 8 1 11 5
Género = 0 (0.0) 8 (53.3) 2 (66.7) 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 19 2 8 (57.1) 0 (0.0) 1 0 4 (50.0) 1 (100.0) 6 (54.5) 2 (40.0)
mujer (%) (59.4) (100.0) (50.0) (0.0)
edad 32.00 (NA) 57.47 49.33 (18.88) 27.00 (NA) 53.00 21.00 (NA) 34.34 75.50 48.64 55.00 49.50 53.00 64.12 26.00 (NA) 61.27 53.20
(mean (14.92) (19.36) (14.6 (4.95) (20.27) (8.49) (12.0 (NA) (9.39) (15.61) (19.58)
(SD)) 4) 2)
est_dia
(%)
Activo 0 (0.0) 8 (53.3) 1 (33.3) 1 (100.0) 4 (66.7) 0 (0.0) 8 1 (50.0) 5 (35.7) 2 1 1 6 (75.0) 0 (0.0) 6 (54.5) 3 (60.0)
(25.0) (100.0) (50.0) (100.
0)
Consolid 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 0 0 (0.0) 2 (14.3) 0 (0.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
ación (0.0) (0.0) (0.0)
Induccio 1 (100.0) 1 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 0 (0.0) 3 (21.4) 0 (0.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
n (6.2) (0.0) (0.0)
Recaída 0 (0.0) 6 (40.0) 2 (66.7) 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 20 0 (0.0) 4 (28.6) 0 (0.0) 0 0 2 (25.0) 1 (100.0) 4 (36.4) 1 (20.0)
/ (62.5) (0.0) (0.0)
Refractario
Remision 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 1 (50.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 0 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 1 (20.0)
(6.2) (50.0) (0.0)
Radioterap 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0)
ia = Si (%) (0.0) (0.0) (0.0)
ECOG (%)
0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 0 (0.0) 1 (7.1) 1 (50.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0)
(3.1) (0.0) (0.0)
1 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
(3.1) (0.0) (0.0)
2 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0)
(3.1) (0.0) (0.0)
3 1 (100.0) 6 (40.0) 1 (33.3) 1 (100.0) 1 (16.7) 1 (100.0) 15 0 (0.0) 8 (57.1) 0 (0.0) 2 0 2 (25.0) 0 (0.0) 4 (36.4) 1 (20.0)
(46.9) (100. (0.0)
0)
4 0 (0.0) 7 (46.7) 1 (33.3) 0 (0.0) 5 (83.3) 0 (0.0) 9 1 (50.0) 2 (14.3) 1 (50.0) 0 1 4 (50.0) 1 (100.0) 3 (27.3) 4 (80.0)
(28.1) (0.0) (100.
0)
Sin dato 0 (0.0) 2 (13.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 1 (50.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 0 2 (25.0) 0 (0.0) 2 (18.2) 0 (0.0)
(15.6) (0.0) (0.0)
Profilaxis = 0 (0.0) 4 (26.7) 1 (33.3) 1 (100.0) 3 (50.0) 1 (100.0) 14 0 (0.0) 4 (28.6) 1 (50.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (54.5) 0 (0.0)
Si (%) (43.8) (0.0) (0.0)Capítulo 3 35
RAN 10.00 (NA) 11324. 625.33 10.00 (NA) 4383.33 2.00 (NA) 614.7 15.00 2041.29 18965.0 1223 8290. 4079.75 200.00 5213.45 17084.0
(mean 00 (551.02) (6919.93) 5 (7.07) (6325.9 0 0.00 00 (2556.8 (NA) (7587.8 0
(SD)) (19844. (1193 7) (26707. (1148 (NA) 7) 2) (22734.
71) .57) 42) 3.41) 38)
NF = Si 1 (100.0) 6 (40.0) 2 (66.7) 1 (100.0) 2 (33.3) 1 (100.0) 28 2 12 1 (50.0) 0 0 2 (25.0) 1 (100.0) 4 (36.4) 1 (20.0)
(%) (87.5) (100.0) (85.7) (0.0) (0.0)
Duración 21.00 (NA) 8.67 7.50 (10.61) 31.00 (NA) 14.00 13.00 (NA) 24.75 20.50 32.75 10.00 NaN NaN 4.00 22.00 (NA) 12.50 17.00
NF (mean (6.15) (8.49) (14.5 (2.12) (22.50) (NA) (NA) (NA) (0.00) (6.86) (NA)
(SD)) 8)
Episodio 0 (0.0) 2 (13.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (50.0) 1 (100.0) 10 0 (0.0) 8 (57.1) 1 (50.0) 0 0 0 (0.0) 1 (100.0) 2 (18.2) 1 (20.0)
de NF (31.2) (0.0) (0.0)
previos =
Si (%)
Factor de 0 (0.0) 10 1 (33.3) 0 (0.0) 4 (66.7) 0 (0.0) 5 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 1 1 7 (87.5) 0 (0.0) 5 (45.5) 2 (40.0)
riesgo = Si (66.7) (15.6) (50.0) (100.
(%) 0)
RAN<500 0 (0.0) 3 (20.0) 1 (33.3) 1 (100.0) 2 (33.3) 1 (100.0) 26 2 14 1 (50.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (36.4) 2 (40.0)
= Si (%) (81.2) (100.0) (100.0) (0.0) (0.0)
TMO= Si 0 (0.0) 1 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 2 0 (0.0) 1 (7.1) 1 (50.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (27.3) 0 (0.0)
(%) (6.2) (0.0) (0.0)
Corticoides 1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 0 0 (0.0) 1 (100.0) 1 (9.1) 1 (20.0)
= Si (%) (21.9) (50.0) (0.0)
Ciclosporin 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (33.3) 1 (100.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 2 0 (0.0) 1 (7.1) 1 (50.0) 0 0 1 (12.5) 1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
a_eq = Si (6.2) (0.0) (0.0)
(%)
Inmunodefi 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
ciencia = (0.0) (0.0) (0.0)
Si (%)
CVC = Si 1 (100.0) 12 3 (100.0) 1 (100.0) 5 (83.3) 1 (100.0) 16 2 8 (57.1) 2 2 1 5 (62.5) 0 (0.0) 8 (72.7) 3 (60.0)
(%) (80.0) (50.0) (100.0) (100.0) (100. (100.
0) 0)
NP = Si 0 (0.0) 1 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 0 (0.0) 2 (14.3) 1 (50.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0)
(%) (0.0) (0.0) (0.0)
Mucositis 0 (0.0) 3 (20.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 8 0 (0.0) 4 (28.6) 0 (0.0) 0 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
= Si (%) (25.0) (0.0) (0.0)
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, RAN: recuento absoluto de neutrófilos, NF: neutropenia febril, TMO: Trasplante de médula ósea, CVC: catéter venoso central, NP nutrición parenteral.Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
3.4 Recuento de neutrófilos
El recuento de neutrófilos para todo el grupo de pacientes tuvo una mediana de 260
células/mm3, con un IQR de 4540 y una DE de 11019,97.
Se tuvieron en cuenta dos grupos de interés dada la heterogeneidad de las MH. Un grupo
conformado por pacientes con leucemias (LLA, LMA, LPA y otras leucemias) y otro grupo
denominado Linfoma o MM (DLBCL, Folicular, Hodgkin, otros linfomas y MM).
La mediana del RAN del grupo de leucemias fue de 80 células/mm3, mientras que la mediana
en el grupo de linfoma o MM fue de 2580 células/mm3. Se realizó una prueba de rangos con
signo de Wilcoxon con el fin de probar la hipótesis nula de que las dos poblaciones tenían
un mismo comportamiento versus la alternativa que el RAN es diferente. El P-valor fue
inferior a <0.01 lo cual indica que hay suficiente evidencia estadística para rechazar la
hipótesis nula a favor de la alterna, es decir se puede concluir que el RAN en la población
de leucemias es diferente en la población de linfoma o MM.
En la Figura No. 4 se puede apreciar la diferencia en el RAN de acuerdo al grupo
diagnóstico, se observan en ambos grupos algunos valores dispersos.
Figura No. 4 Recuento de neutrófilos por grupo diagnósticoCapítulo 3 37
3.5 Catéter venoso central e infección por dispositivo
El 67% de los pacientes tuvieron dispositivos intravenosos centrales. En su mayoría (90%)
fueron dispositivos de acceso central únicamente 7/70 pacientes tuvieron dispositivo
central de acceso periférico. Se documentó presencia de infección en casi la mitad de los
pacientes representados por 40% (28/70). En promedio la infección se presentó a los 14,7
días de inserción del mismo y el dispositivo fue retirado en la mitad de los pacientes con un
tiempo promedio de 7,3 días.
3.6 Comorbilidad asociada y presentación clínica
En general 44% (46 pacientes) no presentaron ninguna comorbilidad; en 56% se encontró
alguna comorbilidad, HTA 20%, ICC 9% y diabetes mellitus 6%. Respecto a los dos grupos
de interés en el grupo de linfoma/MM se identificó más morbilidades en relación con el
grupo de leucemia, 65% vs 47% respectivamente, siendo la HTA, ICC y la IRC casi dos
veces más frecuente en la población de linfoma/MM, mientras que la DM fue más frecuente
en el grupo de leucemias 7.5% vs 3.8% que en el grupo de linfoma/mieloma.
Con relación a las manifestaciones clínicas la fiebre fue la presentación clínica más frecuente
en la mayoría de los pacientes del grupo leucemia y del grupo linfoma/MM con un 98% y
81.5% respectivamente. Seguida por manifestaciones respiratorias, en piel y la presencia de
choque séptico que se desarrolló en 11/51 pacientes del grupo leucemia y 20/54 pacientes
del grupo linfoma/MM.
Tabla No. 3 Comorbilidad y presentación clínica
Leucemia Linfoma o MM
N 53 52
Fiebre = Si (%) 52 (98.1) 42 (81.5)
Gastrointestinal = Si (%) 9 (17) 6 (11.5)
Respiratorio = Si (%) 18 (34) 26 (50.0)
Choque = Si (%) 11 (20.8) 20 (38.5)
Neurológico = Si (%) 3 (5.7) 7 (13.5)
Piel = Si (%) 18 (34) 19 (36.5)
Comorbilidad (%)
DM 4 (7.5) 2 (3.8)
HTA 6 (11.3) 15 (28.8)
ICC 3 (5.7) 6 (11.5)
IRC 1 (1.9) 3 (5.8)
Neumopatía 3 (5.7) 1 (1.9)
Ninguna 27 (52.8) 19 (34.6)
Otra 7 (15.1) 8 (13.5)
DM: Diabetes mellitus, HTA: hipertensión arterial, ICC: insuficiencia cardíaca crónica, IRC: insuficiencia renal crónica.38 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
3.7 Diseminación orgánica
La diseminación orgánica se presentó en 61% de los pacientes, siendo más frecuente la
diseminación pulmonar en la mitad de los pacientes. Un tercio de los pacientes tuvieron
diseminación en piel, seguida en orden de frecuencia de diseminación hepática y a sistema
nervioso central donde se incluyó afectación retiniana. Ver tabla No. 5
Tabla No. 4 Diseminación orgánica
Diseminación orgánica Total n (%)
No 41 (39)
Si 64 (61)
Pulmonar= Si (%) 51 (49)
Piel = Si (%) 30 (29)
Hepática = Si (%) 7 (7)
SNC = Si (%) 5 (5)
Bazo= Si (%) 3 (3)
SPN= Si (%) 3 (3)
Otra 5 (5)
SNC: sistema nervioso central, SPN: senos paranasales, Otra: incluyo diseminación vascular y renal
3.8 Microorganismo identificado
Respecto al microorganismo identificado 98% correspondieron a levaduras y 2% a hongos
miceliales. El total de los hongos miceliales identificados correspondieron al género
Fusarium spp mientras el total de las levaduras 82% (86 pacientes) fueron por Candida
spp y 18% por otras levaduras tales como Cryptococcus neoformans (9%) y Trichosporum
asahii (3%). Con relación a la especie de Candida spp, 21% correspondió a Candida
albicans en contraste con un 61% que fueron Candida no albicans, cuya especie más
frecuente fue Candida tropicalis (28%) seguida de Candida parapsilosis 17% y Candida
krusei 12% como se puede apreciar en la Tabla No. 6 y Figura No. 5
Tabla No. 5 Microorganismo identificado
Microorganismo Número Porcentaje
1 Candida tropicalis 29 27%
2 Candida albicans 22 21%
3 Candida parapsilosis 18 17%
4 Candida kruzei 13 12%
5 Cryiptococcus neoformans 9 8.5%
6 Candida glabrata 3 2.8%
7 Trichosporum asahii 3 2.8%
8 Fusarium spp 2 1.9%
9 Candida guillermondii 1 1%
10 Cryptococcus laurentii 1 1%
11 Geotrichum 1 1%
12 Malassezia pachydermatis 1 1%
13 Rhodotorula mucilaginosa 1 1%
14 Otro 1 1%Capítulo 3 39
Figura No. 5 Microorganismo identificado
25
20
ejatnecroP
15
10
5
0
snacibla atarbalg idnomrelliug iesurk sisolisparap silaciport snamrofoen iitnerual snamrofoen PPS muhcirtoeG sitamredyhcap ortO asonigalicum iihasa
muirasuF
adidnaC muropsohcirT
adidnaC adidnaC adidnaC sucocotpirC
adidnaC adidnaC ococotpirC succocotpyrC aizessalaM alurotodohR40 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
3.9 Tratamiento antifúngico
La mayoría de los pacientes, 85%, recibieron tratamiento antifúngico, el cual fue
administrado de manera precoz, es decir, en un tiempo <48 horas de inicio en 77% de los
pacientes. El antifúngico más utilizado fue una equinocandina, Caspofungina, en dos tercios
de los pacientes (61%), seguido de orden de frecuencia de Anfotericina B en un 19%,
Voriconazol 17% y fluconazol 16%. Con relación a las combinaciones de antifúngicos, la
combinación más utilizada fue Caspofungina+Voriconazol en 10/105 pacientes; en 8
pacientes se utilizó Anfotericina+Fluconazol y Caspofungina+Anfotericina en 5 pacientes.
En cuanto al perfil de susceptibilidad, se presentaron aislamientos resistentes a fluconazol
en un 9.52% de los pacientes y resistencia a Voriconazol en un 1%. La mayoría de los
aislamientos fueron sensibles a la terapia indicada de acuerdo al antifungigrama.
3.10 Complicaciones
Con relación a las complicaciones presentadas, casi la mitad de los pacientes, 50 individuos
(48%) ingresaron a UCI durante la fungemia, con una estancia en promedio de 12,9 días,
con requerimiento de soporte vasopresor en 84% de los pacientes y con soporte ventilatorio
en 78%.
Para finalizar, la estancia hospitalaria fue prolongada con un promedio de 43 días (en un
rango de 5 a 146 días). La mortalidad en general se presentó en el 50% de los pacientes.Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
4 Capítulo 4. Resultados analíticos
4.2 Curvas de supervivencia
4.1.1 Sobrevida global
Figura No. 6 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global
De acuerdo a la Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global en pacientes con neoplasias
hematológicas que presentaron fungemias, la mitad de la población después del día 20 se
murió con una mediana de supervivencia global de 37 días.42 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
4.1.2 Sobrevida global por grupos de MH
Figura No. 7 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por grupos de MH
Como se aprecia en la figura No. 7 la probabilidad de supervivencia al día 30 para los
pacientes con diagnóstico de leucemias fue del 59% con un IC de 46-76 y la probabilidad
de sobrevida en el grupo de linfoma/MM fue del 41% con un IC 29-58, con valor de p=0.03
estadísticamente significativo.43
4.1.3 Sobrevida global por microorganismo
Tabla No. 6 Sobrevida por microorganismo
Microorganismo Mediana de sobrevida Sobrevida al día
30
Candida glabrata 2 33% (IC 0.06-1)
Candida tropicalis 14 37% (IC 0.22-
0.63)
Cryptococcus neoformans 17 ND
Fusarium spp 21 ND
Candida albicans 22 46% IC 0.27-
0.79)
Candida krusei 37 69% IC 0.48-
0.99)
Candida parapsilosis 48 67% IC 0.46-
0.96)
Con relación a la sobrevida por microorganismo como se aprecia en la tabla No. 7 la mediana
de sobrevida global fue menor para C. glabrata y C. tropicalis con medianas de sobrevida
de 2 y 14 días respectivamente; en contraste con C. kruzei y C. parapsilosis que tuvieron
medianas de sobrevida de 37 y 48 días. Cuando se exploró la sobrevida al día 30 se encontró
que 33% y 37% de los pacientes con C. glabrata y C. tropicalis presentaron el desenlace de
mortalidad, a diferencia del 67% y 69% de los pacientes con aislamientos de C. parapsilosis
y C. kruzei respectivamente
4.2 Análisis de mortalidad global
4.2.1 Análisis univariado
Tabla No. 7 Análisis univariado para mortalidad global
Variable coeficiente HR z P-Valor
Edad 0,015 1,015 2,022 0,043**
Género -0,389 0,67 -1,39 0,162
Diagnóstico por grupos: 0,622 1,8629 2,175 0,029**
linfoma/MM
ECOG -0,0009134 1 -0,2 0,83
Ingreso a UCI 1,1465 3,1472 3,8 0,00014***44 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
RAN < 500 -0,593 0,55 -2,12 0,03
Choque séptico 0,9582 2,6 3,4 0,0006***
CVC 0,3279 1,388 1,083 0,279
MM: mieloma múltiple, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, UCI: Unidad de Cuidado Intensivo, RAN: recuento absoluto de
neutrófilos, CVC: catéter venoso central
***significancia estadística mayor, **significancia estadística menor
El modelo de regresión de Cox de riesgos proporcionales para mortalidad global se describe
en la Tabla No. 7. En el análisis univariado se incluyeron 8 variables de interés para el
análisis de la mortalidad global, resultando como factores de riesgo para el desenlace con
significancia estadística: edad (HR 1,01 p=0.043), diagnóstico por grupo Linfoma/MM (HR
1,86 p=0,029), ingreso a UCI (HR 3,14 p=<0.01) y choque séptico (HR 1,38 p=<0.01).
4.2.2 Análisis multivariado
Cuando se utilizó el criterio de información de Akaike se encontró que el modelo más
parsimonioso fue el modelo reducido descrito en la Tabla No. 8. Se encontró que el
diagnóstico por grupo linfoma/MM y el ingreso a UCI fueron las variables que se
relacionaron como factores de riesgo de mortalidad en fungemias con significancia
estadística. Para el grupo diagnóstico un HR de 1.72 con un valor de p= 0.04 y para ingreso
a UCI HR 3.08 con una p=<0.01.
Tabla No. 8 Análisis multivariado para mortalidad global
Variable coeficiente HR z P-Valor
Diagnóstico por grupos: 0,583 1,792 2,039 0,04147***
linfoma/MM
Ingreso a UCI 1,128 3,089 3,749 0,00018***
MM: mieloma múltiple, UCI: Unidad de Cuidado Intensivo
***significancia estadística mayor
En el estudio de la calidad de ajuste del modelo se utilizó la prueba de residuos de
Schoenfeld con intervalos de confianza y la representación log-log por terapia
descritas en la figuras No. 8 y 9 respectivamente. En ambos casos los resultados mostraron
un ajuste adecuado a los datos.45
Figura No. 8 Curva log-log por terapia
Figura No. 9 Prueba de residuos de Schoenfeld46 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
5 Conclusiones y recomendaciones
5.1 Conclusiones
La infecciones fúngicas son un problema emergente. En las últimas dos décadas han
aumentado, con un cambio de paradigma, cuando fue evidente que hongos saprófitos
podrían generar infecciones en huéspedes debilitados como es el caso de pacientes con
neoplasias hematológicas(15–17). Se han publicado diferentes cohortes de pacientes con
fungemias y/o candidemias en Latinoamérica y en el mundo observándose un cambio en la
epidemiología y la etiología de las mismas(16–20).
Dentro de las características de nuestra población la mayoría fue menor de 50 años; sin
embargo, con pobres estados funcionales, teniendo ECOG >3 sin otras comorbilidades
adicionales. Este hallazgo es similar al encontrado en otros estudios realizados en neoplasias
hematológicas (21–23) con poblaciones jóvenes con pobres estados funcionales. En la
literatura las fungemias se presentan con mayor frecuencia en neoplasias hematológicas con
manejos activos (inducción, recaída/refractario)(23), en concordancia con lo encontrado en
esta serie los pacientes estaban en tratamiento activo principalmente con RCHOP y HCVAD
esquemas de quimioterapia que se han relacionado con riesgo para desarollar infecciones
fúngicas invasoras(24).
La incidencia de cada especie varía en diferentes poblaciones de pacientes y regiones
geográficas (10–12). En los diferentes estudios realizados en Norteamérica se han
encontrado fungemias por C. no albicans con una prevalencia del 59-76% (13,15,30) siendo
más frecuentes los aislamientos por C. glabrata (6,25). A diferencia, en Latinoamérica en
los estudios publicados, Candida albicans es el principal agente infeccioso, seguido de
Candida parapsilosis y Candida tropicalis(10–12). En nuestro estudio tipo cohorte
retrospectiva se identificaron 105 aislamientos de fungemias en 5 centros de referencia
oncológica en Bogotá entre 2012-2019, la mayoría de los aislamientos correspondieron a
levaduras, de las cuales la más frecuente fue Candida no albicans 61%, con un cambio de
la epidemiología descrita en Latinoamérica y Norteamérica, siendo la especie más frecuente
aislada Candida tropicalis, seguida de Candida parapsilosis y Candida krusei, la
representación de C. glabrata fue baja (2.8%) a diferencia de América del Norte.
Con relación a los estudios realizados en Colombia estos hallazgos son similares a los
descritos en la cohorte realizada en el INC entre los años 1999-2009(1) con predominio de
candidemia por Candida tropicalis y contrastan con los resultados de candidemias en
pacientes hospitalizados en Bogotá donde se incluyeron 26% de pacientes con neoplasias
hematológicas y cuyo principal aislamiento microbiológico fue de C. albicans en un
66.4%(52). Lo que sugiere una relación de los pacientes con candidemia por C. tropicalis
en contexto de neoplasia hematológica. En línea con la descripción de factores de riesgo47
para candidemia por C. tropicalis como lo son: leucemia agudas, neutropenia y estancias
prolongadas en UCI(53), características encontradas en la población de nuestro estudio.
Hay menos información respecto a hongos miceliales. Se ha descrito el aislamiento de
miceliales principalmente en pacientes con neoplasias hematológicas, siendo el principal
responsable Fusarium spp(32,33) . En nuestro estudio se encontraron miceliales en un 2%
de los aislamientos todos por Fusarium spp.
En las diferentes publicaciones en pacientes con cáncer que desarrollan fungemias la
neutropenia ha sido ampliamente reconocida como factor de riesgo, siendo de mayor riesgo
el RAN así como duración de la misma(6,10,27–29). En nuestra cohorte estuvo presente en
61% de los pacientes, siendo esta prolongada de 22 días y con RAN <500; en más de la
mitad de los pacientes se encontró RAN menor de 500 en el grupo de leucemias vs.
linfomas/MM similar a lo encontrado en la literatura.
En este estudio más de la mitad de los pacientes tuvieron CVC, 40% de estos fueron
infecciones relacionadas con dispositivo y se retiró en la mitad de los pacientes. El retiro del
CVC se considera una decisión individualizada teniendo en cuenta que sea la fuente de
infección, así como riesgos del procedimiento y que debe ir concomitante al uso de terapia
antifúngica. No hay ensayos clínicos que hayan evaluado el retiro del CVC(54), sin
embargo, se ha descrito aumento de mortalidad cuando no se retira y persistencia de
fungemia(31–35)
La instauración de tratamiento antifúngico de manera precoz se ha relacionado con
disminución de la mortalidad en los diferentes estudios(36,37). Se ha descrito mortalidades
superiores al 60% sin tratamiento antifúngico(38). En nuestro estudio el 85% de los
pacientes recibió tratamiento antifúngico y se instauró de manera precoz en el 77% de los
pacientes.
El perfil de resistencia global fue al fluconazol en 9% de los pacientes comparada con la
cohorte realizada en el INC en la que se encontró que fue 11.59%. Lo anterior teniendo en
cuenta estudios previos que reportan baja proporción de resistencia en los aislados de C.
albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis, a diferencia de la resistencia global en C. krusei y
en aumento en C. glabrata(29,29)
En los diferentes estudios publicados se ha descrito mortalidad global por fungemias en
neoplasias hematológicas a los 30 días en un 32%-68%(6,16,21–23,39–42). Nuestro estudio
tuvo resultados similares con una mortalidad global del 50%, en concordancia a la descrita
en la cohorte realizada del INC cuya mortalidad reportada fue del 52.4%(1). La probabilidad
de supervivencia al día 30 para los pacientes con diagnóstico de leucemia fue del 59% (IC
de 46-76) y la probabilidad de sobrevida en el grupo de linfoma/MM del 41% (IC 29-58),
p=0.03.48 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
En el análisis univariado la edad (HR 1,01 p=0.043), diagnóstico por grupo Linfoma/MM
(HR 1,86 p=0,029), ingreso a UCI (HR 3,14 p=<0.01) y choque séptico (HR 1,38 p=<0.01)
estuvieron estadísticamente asociados con incremento de la mortalidad. En el análisis
multivariado el grupo diagnóstico (HR 1,72 p=0.04) y el ingreso a UCI (HR 3.08 p=<0.01)
fueron las variables que se relacionaron como factores de riesgo de mortalidad en fungemias
con significancia estadística. Llamativamente el recuento de neutrófilos, el tratamiento
precoz, la profilaxis antifúngica y el retiro del CVC no se relacionaron con mortalidad como
si se ha descrito en diferentes estudios(10,12,21,23,43)
Dentro de las fortalezas del estudio se encuentran, en primer lugar se trata del primer estudio
multicéntrico de fungemias en neoplasias hematológicas realizado en nuestro medio, a pesar
de ser un estudio retrospectivo las variables propuestas en el estudio se encontraron en la
mayoría de los pacientes y se presentaron fungemias de brecha lo que se relaciona con el
grado de inmunosupresión por la enfermedad de base y los tratamientos administrados.
Este estudio tiene diversas limitaciones: en primer lugar tiene un carácter retrospectivo por
sesgo de información porque los datos se recolectaron de la historia clínica, en segundo lugar
la presencia de datos faltantes principalmente en las variables ECOG y presencia de
antifungigrama y tercero existe la presencia de efectos no controlables como comorbilidades
y estado de la neoplasia hematológica que puede afectar el desenlace.
En conclusión, las fungemias son un problema relevante en pacientes con neoplasias
hematológicas, por su alta morbimortalidad se debe conocer el perfil epidemiológico en
estos pacientes y conocer los factores relacionados con mortalidad para implementar
estrategias de diagnóstico y tratamiento temprano.
5.2 Recomendaciones
Es necesario conocer la epidemiología de las fungemias en pacientes con neoplasias
hematológicas en Bogotá que permita proponer acciones de mejora en cuanto a disponer de
las herramientas en el laboratorio para el diagnóstico y para fortalecer los programas del
uso apropiado de los antifúngicos utilizados para profilaxis y tratamiento. Por otra parte, se
necesitan estudios de tipo analítico que logren una aproximación con mayor precisión a los
factores de riesgo y factores protectores relacionados con mortalidad. A largo plazo aunar
esfuerzos para
esfuerzos para construir la red a nivel nacional para el diagnóstico, seguimiento y prevención
de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes con cáncer.Anexo: Tabla de variables
NOMBRE DEFINICIÓN TIPO MEDIDA
Edad Edad en años cumplidos Cuantitativa Discreta Tiempo en años cumplidos
Cualitativa Hombre=0
Sexo Sexo biológico de paciente dicotómica Mujer=1
Municipio de Lugar donde ejerce su
Procedencia actividad principal Nominal Sitio de Procedencia
Día/mes y año en que ingreso
Fecha de ingreso a la institución de salud Nominal Fecha en día, mes y año
Día/mes y año en que egreso
Fecha de egreso a la institución de salud Nominal Fecha en día, mes y año
Tipo de neoplasia
Diagnóstico oncológico diagnosticada Nominal Diagnóstico Patológico
Inducción =1
Consolidación=2
Recaída=3
Estadio de neoplasia al Refractario=4
momento del diagnóstico de Activo=5
Estadio al diagnostico IMI Cualitativa ordinal Remisión=6
Necesidad de Quimioterapia
desde diagnóstico de Cualitativa No =0
Quimioterapia patología oncológica dicotómica Si=1
Necesidad de Radioterapia
desde diagnóstico de Cualitativa No =0
Radioterapia patología oncológica dicotómica Si=1
0=ECOG 0
1=ECOG 1
2=ECOG 2
3=ECOG 3
Escala de funcionalidad 4=ECOG 4
ECOG desarrollada por grupo ECOG Cualitativa ordinal 5=ECOG 5Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
50
Comorbilidades Presencia de otras patologías Nominal Nombre de otras patologías
Haber recibido profilaxis Cualitativa No=0
Profilaxis anti fúngica antifúngica dicotómica Si=1
Recuento absoluto de Recuento de neutrófilos Cuantitativa discreta Número absoluto de neutrófilos
neutrófilos (celulas/mm3)
Neutropenia febril Recuento de <500
celulas/mm3 con fiebre
documentada mayor a 38.3ºC o
38ºC sostenida por más de una
hora Cualitativa No=0
dicotómica Si=1
Episodios de neutropenia Antecedente de otros episodios
febril previos de neutropenia febril Cualitativa No=0
dicotómica Si=1
Tiene información de Información de tipo de
procesos infecciosos en infección en episodios de NF
episodios de NF previos previos
Cualitativa No=0
dicotómica Si=1
Duración de neutropenia Tiempo trascurrido de Cuantitativa discreta Duración de la NF en dias
febril neutropenia febril. completos.
Factores del huesped Presencia de factores de riesgo Cualitativa ordinal Neutropenia de <500 durante más
para IMI de 10 dias=1
Trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos=2
Corticoides a dosis de ≥ 0,3
mg/kg/día durante > de 3
semanas= 3
Inmunosupresores anti-linfocitos T
como ciclosporina, anti-TNF,
alemtuzumab o análogos
nucleósidos durante los 3 meses
previos=4 Inmunodeficiencia
grave congénita (IDSC,Anexo A. Tabla de variables
51
enfermedad granulomatosa
crónica)=5
Manifestaciones clínicas Cualitativa ordinal Fiebre=1
presentadas Síntomas gastrointestinales=2
Sintomas respiratorios= 3
Choque séptico=4
Síntomas neurológicos=5
Lesiones en piel=6
Manifestaciones clínicas
Si había presencia de CVC
Cualitativa No=0
Presencia de CVC dicotómica Si=1
Tipo de CVC Cualitativa ordinal Central=1
Acceso periferico=2
Tipo de CVC
Días transcurridos entre la Cuantitativa ordinal
Tiempo de colocación y colocación del catéter y la
fungemia fungemia Días transcurridos
Retiro de CVC después Si se retiro el CVC después de Cualitativa No=0
del aislamiento aislamiento dicotómica Si=1
Infección por dispositivo Cumple definición de infección Cualitativa No=0
venoso por dispositivo venoso dicotómica Si=1
Dias transcurridos entre el Cuantitativa ordinal
Tiempo de retiro de CVC aislamiento y el retiro del CVC Días transcurridos
Presencia de nutrición Si habia recibido nutrición Cualitativa No=0
parenteral parenteral dicotómica Si=1
Presencia de mucositis Cualitativa No=0
Presencia de mucositis dicotómica Si=1
Tipo de microorganismo Genero y especie de
Microorganismo aislado aislado Nominal microorganismoFungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá
52
Día/mes y año en que se tomo
Fecha de la toma hemocultivo Nominal Fecha en día, mes y año
Procedimiento quirúrgico Si se habia realizado cirugia Cualitativa No=0
previo dicotómica Si=1
Piel=1
Pulmón=2
SNP=3
Hígado=4
Bazo=5
Si hubo diseminación Cerebro=6
Diseminación orgánica orgánica, en que lugar fue Cualitativa ordinal Otro=7
Tratamiento antifúngico
utilizado Antimicótico utilizado Nominal Nombre del antimicótico utilizado
Resistencia/sensibilidad
disminuida/sensibilidad
anti fúngico Perfil de antifungigrama Nominal Presencia o no resistencia
Ingreso a UCI Requirió manejo en UCI Nominal dicotomica SI/NO
(incluyendo unidad de cuidado
intermedio o UCI)
Días de estancia en UCI Duración de estancia en unidad Cuantitativa discreta Duración estancia en UCI días
de cuidados criticos completos
Soporte vasoactivo Uso de vasoactivo Nominal dicotomica Si/no
Soporte ventilatorio Uso de VMNI o VMI Nominal dicotomica Si/no
Días de estancia Número de días hospitalizado cuantitativa Discreta Número de días
hospitalaria durante episodio de fungemia
Cualitativa Vivo=1
Estado al egreso Condición final de paciente dicotómica Muerto=0Anexo A. Tabla de variables
53
Día/mes y año en que se tomo
Fecha de fallecimiento hemocultivo Nominal Fecha en día, mes y año
Fungemia=1
Causa de mortalidad de Progresión de la MH=2
Causa de la mortalidad acuerdo a la historia clínica Cualitativa ordinal Otra=3Bibliografía
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