Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su presentación en un centro oncológico de referencia nacional análisis de casos y controles fase I
Autor: Sarmiento Burbano, William Alexander
Asesor: Rey Serrano, Gustavo Enrique (Thesis advisor)
Fecha: 2019-07-31
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Antecedentes: La hipercalcemia maligna es la urgencia endocrinológica en cáncer más común y en nuestro país  no se ha caracterizado. Los factores relacionados a su presentación no han sido evaluados en la literatura internacional. Objetivo: Determinar los factores asociados a la presentación de Hipercalcemia maligna, en los pacientes que ingresaron al Instituto Nacional de Cancerología en el quinquenio 2014-2019. Materiales y métodos: Estudio analítico de casos y controles, retrospectivo. Población y muestra: Casos: Obtenidos mediante población censal. Para la Fase I, se incluyeron 100 casos de adultos con cáncer y medición de calcio sérico corregido por albúmina mayor o igual a 10.5 mg/dL.  Controles: Se incluyeron 100 controles, de pacientes con cáncer y calcio sérico corregido  normal (8.5 a 10.4 mg/dL), se usó una proporción similar de pacientes con Carcinoma escamocelular como variable emparejadora. Análisis: Se realizó análisis uni y bivariado. Las asociaciones entre las variables y la presentación de hipercalcemia maligna, se analizaron con el OR crudo que fue ajustado en un análisis multivariado. Aquellas con asociación estadísticamente significativa (p0.05), fueron incluidas en el análisis de regresión logística. Resultados: La mediana de Calcio para los casos y controles fue de 14.7 (13.3-15.9) vs 9.37 (8.93-9.75) (p  0.0001). La  mediana de edad fue de 56 y 57 años respectivamente. En los controles fue más frecuente el sexo femenino. En los casos se encontró mayor proporción de metástasis  con un 65% vs 42% (p: 0.001).  Las variables que demostraron asociación con la presentación de hipercalcemia maligna fueron el sexo femenino OR 0.37 (IC 95% 0.18-0.77), la albúmina OR 0.37(IC 95% 0.21-0.64), índice de karnofsky OR  0.96 (IC95% 0.95-0.98) y presencia de metástasis OR 2.48 (1.21-5.09). El 63% de los casos desarrollo síntomas  neurológicos. Los días de estancia hospitalaria tuvieron una mediana de 21 (9-26) para los casos vs  13 (7-17) para los controles  (p:  0.0001) y la muerte intrahospitalaria se presentó en el 49% vs 10% (p:  0.0001). Conclusiones: El sexo femenino, los valores de albumina normales y el índice de karnofsky de 70 o más se comportaron como factores protectores asociados a la presentación de hipercalcemia maligna mientras que la presencia de metástasis es un factor de riesgo.

HIPERCALCEMIA MALIGNA: CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS Y FACTORES ASOCIADOS A SU
PRESENTACIÓN EN UN CENTRO ONCOLÓGICO DE
REFERENCIA NACIONAL ANÁLISIS DE CASOS Y
CONTROLES FASE I
William Alexander Sarmiento Burbano
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2019HIPERCALCEMIA MALIGNA: CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS Y FACTORES ASOCIADOS A SU
PRESENTACIÓN EN UN CENTRO ONCOLÓGICO DE
REFERENCIA NACIONAL ANÁLISIS DE CASOS Y
CONTROLES FASE I
William Alexander Sarmiento Burbano
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Médico Especialista en Medicina Interna
Directora:
Ligia Rosa Olivera
Medica internista
Codirector:
Hugo Alberto Fajardo
Médico Internista
Profesor asociado Departamento de Medicina Interna
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2019(Dedicatoria)
A mis Padres.
Su valor, cariño y tenacidad, me permitieron
vivir el sueño de la Medicina.Agradecimientos
Este trabajo de investigación ha sido posible gracias a la contribución de varios
profesionales de la Medicina que forman parte de la Universidad Nacional de Colombia y
del Instituto Nacional de Cancerología.
Agradezco de manera especial a los docentes del Departamento de Medicina Interna de
la Universidad Nacional de Colombia, por enseñarme a encontrar, comprender y en esta
ocasión a construir el conocimiento que tanto buscamos como guía para tratar a
nuestros pacientes.
Agradezco en especial a la doctora Lilia Andrea Rojas y al doctor Rafael Andrés Barón
médicos Internistas y epidemiólogos, por su profesionalismo y dedicación en la
edificación, gestión y desarrollo del trabajo de investigación.
Agradezco a la doctora Ligia Olivera y el doctor Hugo Fajardo docentes e Internistas
encargados de dirigir el proyecto.Resumen y Abstract IX
Resumen
Antecedentes: La hipercalcemia maligna es la urgencia endocrinológica en cáncer más
común y en nuestro país no se ha caracterizado. Los factores relacionados a su
presentación no han sido evaluados en la literatura internacional. Objetivo: Determinar
los factores asociados a la presentación de Hipercalcemia maligna, en los pacientes que
ingresaron al Instituto Nacional de Cancerología en el quinquenio 2014-2019. Materiales
y métodos: Estudio analítico de casos y controles, retrospectivo. Población y muestra:
Casos: Obtenidos mediante población censal. Para la Fase I, se incluyeron 100 casos de
adultos con cáncer y medición de calcio sérico corregido por albúmina mayor o igual a
10.5 mg/dL. Controles: Se incluyeron 100 controles, de pacientes con cáncer y calcio
sérico corregido normal (8.5 a 10.4 mg/dL), se usó una proporción similar de pacientes
con Carcinoma escamocelular como variable emparejadora. Análisis: Se realizó análisis
uni y bivariado. Las asociaciones entre las variables y la presentación de hipercalcemia
maligna, se analizaron con el OR crudo que fue ajustado en un análisis multivariado.
Aquellas con asociación estadísticamente significativa (p<0.05), fueron incluidas en el
análisis de regresión logística. Resultados: La mediana de Calcio para los casos y
controles fue de 14.7 (13.3-15.9) vs 9.37 (8.93-9.75) (p < 0.0001). La mediana de edad
fue de 56 y 57 años respectivamente. En los controles fue más frecuente el sexo
femenino. En los casos se encontró mayor proporción de metástasis con un 65% vs
42% (p: 0.001). Las variables que demostraron asociación con la presentación de
hipercalcemia maligna fueron el sexo femenino OR 0.37 (IC 95% 0.18-0.77), la albúmina
OR 0.37(IC 95% 0.21-0.64), índice de karnofsky OR 0.96 (IC95% 0.95-0.98) y presencia
de metástasis OR 2.48 (1.21-5.09). El 63% de los casos desarrollo síntomas
neurológicos. Los días de estancia hospitalaria tuvieron una mediana de 21 (9-26) para
los casos vs 13 (7-17) para los controles (p: < 0.0001) y la muerte intrahospitalaria se
presentó en el 49% vs 10% (p: < 0.0001). Conclusiones: El sexo femenino, los valores
de albumina normales y el índice de karnofsky de 70 o más se comportaron como
factores protectores asociados a la presentación de hipercalcemia maligna mientras que
la presencia de metástasis es un factor de riesgo.X Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su presentación en un
centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y controles. Fase I.
Palabras clave: Hipercalcemia, Maligna, Malignidad, Neoplasias, Bifosfonatos, factores
de riesgo
Abstract
Background: Malignant hypercalcemia is the most common endocrinological emergency
in cancer and in our country it has not been noticed. The factors related to its
presentation have not been evaluated in the international literature. Objective: To
determine the factors associated with the presentation of malignant hypercalcemia in
patients admitted to the National Cancer Institute during the quinquennium 2014-2019.
Materials and methods: Retrospective case-control analytical study. Population and
sample: Cases: Obtained through census population. For phase I, it includes 100 cases
of adults with cancer and measurement of calcium corrected by albumin greater than or
equal to 10.5 mg / dL. Controls: 100 controls were included, from patients with cancer
and normal corrected serum calcium (8.5 to 10.4 mg / dL), a similar proportion of patients
with squamous cell carcinoma was used as a pairing variable. Analysis: A univariate and
bivariate analysis was performed. The associations between the variables and the
presentation of malignant hypercalcemia are analyzed with the OR that has been
adjusted in a multivariate analysis. Those with statistically significant association (p
<0.05), were included in the logistic regression analysis. Results: The median calcium for
cases and controls was 14.7 (13.3-15.9) vs. 9.37 (8.93-9.75) (p <0.0001). The median
age was 56 and 57 years respectively. In the controls the female sex was more frequent.
In the cases, a higher proportion of metastases was found with 65% vs 42% (p: 0.001).
The variables that demonstrated association with the presentation of malignant
hypercalcemia were female sex OR 0.37 (95% CI 0.18-0.77), albumin OR 0.37 (95% CI
0.21-0.64), karnofsky index OR 0.96 (95% CI 0.95-0.98) and presence of metastases OR
2.48 (1.21-5.09). 63% of cases developed neurological symptoms. The days of hospital
stay had a median of 21 (9-26) for cases vs 13 (7-17) for controls (p: <0.0001) and in-
hospital death occurred in 49% vs. 10% (p: <0.0001). Conclusions: Female sex, normal
albumin values and karnofsky index of 70 or more behaved as protective factors
associated with the presentation of malignant hypercalcemia while the presence of
metastases is a risk factor.Contenido XI
Key words: Hypercalcemia, Malignant, Malignancy, Neoplasms, Diphosphonates, risk
factorsContenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ......................................................................................................................... IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XV
Lista de tablas ............................................................................................................. XVI
Lista de abreviaturas .................................................................................................. XVII
Introducción .................................................................................................................... 1
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Capítulo 1. Justificación y objetivos .......................................................................... 3
1.1 Justificación ............................................................................................................ 3
1.2 Pregunta de investigación ....................................................................................... 4
1.3 Objetivos ................................................................................................................. 5
1.3.1 Objetivo general ................................................................................................ 5
1.3.2 Objetivos específicos ........................................................................................ 5
2.Capítulo 2. Marco teórico ............................................................................................. 7
2.1 Historia ................................................................................................................... 7
2.2 Tipos de hipercalcemia maligna .............................................................................. 7
2.3 Epidemiologia ......................................................................................................... 8
2.4 Factores de riesgo propuestos ................................................................................ 8
2.5 Diagnóstico ............................................................................................................. 9
2.6 Manifestaciones Clínicas. ....................................................................................... 9
2.7 Estancia hospitalaria y mortalidad ......................................................................... 11
2.8 Tratamiento ........................................................................................................... 11
3. Capítulo 3. Metodología. ........................................................................................... 15
3.1 Diseño del Estudio: Estudio analítico tipo Casos y Controles. ............................... 15
3.2 Hipótesis alternativa: ............................................................................................. 15
3.2.1 Hipótesis nula .................................................................................................. 15
3.3 Definición de los sujetos de estudio ...................................................................... 15
3.3.1 Población. ....................................................................................................... 15
3.3.2. Muestra: ......................................................................................................... 15
3.3.3 Criterios de Inclusión y Exclusión .................................................................... 16
Criterios de Inclusión Casos ..................................................................................... 16
Criterios de Inclusión Controles ................................................................................ 16XIV Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su presentación
en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y controles. Fase I.
3.4 Procedimientos ...................................................................................................... 17
3.4.1 Fuentes de Información....................................................................................17
3.4.1.1 Calcio corregido: ...........................................................................................17
3.4.2 Variables ..........................................................................................................17
3.4.3 Digitalización de la información ........................................................................20
Figura 1. Resumen de variables a digitalizar en el sistema RedCap. .......................... 21
3.4.4 Procesamiento de la Información. ....................................................................21
3.5 Control de errores y sesgos .................................................................................. 22
3.5.1 Sesgos de Selección. .......................................................................................22
3.5.2 Sesgo de Información. .....................................................................................22
3.5.3 Control de calidad ............................................................................................22
3.6 Plan de análisis: .................................................................................................... 22
3.7. Conducción del estudio ........................................................................................ 23
3.7.1 Sitio de investigación .......................................................................................23
3.7.2 Consideraciones éticas: ...................................................................................23
3.7.3 Seguridad ........................................................................................................24
3.7.4 Consideraciones ambientales ..........................................................................24
3.7.5 Confidencialidad ..............................................................................................24
3.7.6. Aseguramiento y control de la calidad: ............................................................24
4. Capítulo 4. Resultados...............................................................................................25
4.1 Análisis Univariado ................................................................................................ 25
4.2 Análisis Bivariado .................................................................................................. 30
4.3 Análisis Multivariado .............................................................................................. 31
5. Capítulo 5. Discusión .................................................................................................32
5.1 Caracterización...................................................................................................... 32
5.2 Tipo histológico y localización ................................................................................ 32
5.3 Fisiopatología ........................................................................................................ 34
5.4 Enfermedad metastásica ....................................................................................... 35
5.5 Tratamiento oncológico ......................................................................................... 35
5.6 Manifestaciones clínicas ........................................................................................ 35
5.7 Tratamiento de la hipercalcemia ............................................................................ 36
5.8 Factores de riesgo asociados a la presentación de hipercalcemia maligna ........... 36
5.9 Descripción de la mortalidad.................................................................................. 37
5.10 Tiempo de estancia hospitalaria .......................................................................... 38
6. Conclusiones y Recomendaciones ..........................................................................39
6.1 Conclusiones ......................................................................................................... 39
6.2 Recomendaciones ................................................................................................. 40
7. Limitaciones ...............................................................................................................41
Bibliografía .....................................................................................................................42Contenido XV
Lista de figuras
Pág.
Figura 1: Resumen de variables a digitalizar en el sistema RedCap……………..21
Figura 2-1: Casos: Tipo de tumor y localización………………..……………………...27
Figura 2-2: Controles: Tipo de tumor y localización………………..…………………..28Contenido XVI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Descripción de las variables de investigación………………………………..18
Tabla 2: Variables descriptivas de los casos y controles…………………………..….26
Tabla 3: Variables descriptivas del seguimiento de la hipercalcemia……………......29
Tabla 4: Analisis descriptivo de la mortalidad intrahospitalaria………………………..30
Tabla 5: Analisis Multivariado……………………….………………………………….…31Contenido XVII
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
INC I n stituto Nacional de Cancerología
CEC Carcinoma escamocelular
FRD Formato de recolección de datos
PTH Paratohormona
HTLV Human T lymphotropic virus
RANKL Ligando del receptor del activador del factor nuclear κ BIntroducción
La hipercalcemia maligna es el trastorno electrolítico más común en adultos con cáncer,
afectando entre un 5 a 30% de este grupo de pacientes. Incluso se constituye como la
causa más común de hipercalcemia en el paciente hospitalizado. (1)
La frecuencia de presentación de la hipercalcemia maligna varía según el tipo de cáncer,
el 35% de los casos se encuentra en pacientes con cáncer de pulmón, seguido con el
25% por cáncer de mama, las causas hematológicas aportan el 14% de los casos, las
neoplasias de cabeza y cuello el 6%, los tumores metastásicos con primario desconocido
el 7% y finalmente, el cáncer de riñón y de próstata contribuye cada uno con el 3%. (2,3)
Los principales tumores involucrados varían según los diversos estudios, en Europa
predomina el cáncer de pulmón, en estados unidos diverge entre el cáncer de pulmón y
el mieloma múltiple según las bases de datos analizadas; por tanto es necesario conocer
la distribución de su presentación en nuestro país. (4,5)
Aunque se ha demostrado mayor frecuencia de la presencia de hipercalcemia maligna en
pacientes con carcinomas escamocelulares de pulmón y adenocarcinoma de mama,
además de los pacientes con Mieloma múltiple; no existe información que demuestre la
magnitud de asociación de factores que pueden incidir en la presentación de esta entidad
tales como edad, género, enfermedad renal crónica y aguda, niveles de creatinina e
inmovilismo y se ha observado que si pueden tener impacto en la aparición de
hipercalcemia en la población general. (5,6,7,8)
Hasta tres cuartas partes de los pacientes tienen malignidad diseminada. De todos
modos la hipercalcemia se considera una urgencia oncológica debido al compromiso
neurológico, renal y cardiovascular que esta puede desencadenar. Se plantea que las2 Introducción
apariciones de las manifestaciones dependen de la velocidad de instauración de la
hipercalcemia más que del nivel de severidad, no obstante este comportamiento no se
ha estudiado en nuestra población.
La mortalidad asociada a la hipercalcemia maligna ha sido reportada por series
internacionales como de un 50% al mes del diagnóstico y hasta un 100% a los 3 meses.
(9) De igual manera la mortalidad intrahospitalaria se ha encontrado entre el 18% y 22%
de los casos con un tiempo medio de supervivencia entre 30 y 50 días. (1,17,29,30)
La hipercalcemia asociada a malignidad es un marcador de mal pronóstico porque se
relaciona generalmente a patologías en progresión y estadios avanzados de la
enfermedad. Sin embargo no es claro si las muertes son secundarias a las
manifestaciones propias de la hipercalcemia o si derivan de las etapas finales del cáncer.
En Colombia no se cuenta con información relacionada con factores de riesgo asociados
a la presentación de hipercalcemia en cáncer, características clínicas, frecuencia de
muertes y duración de la estancia hospitalaria. Solo información documentada como
reportes de caso. (10,11)1. Capítulo 1. Justificación y objetivos
1.1 Justificación
La hipercalcemia maligna es una urgencia oncológica que se presenta con mayor
frecuencia en la enfermedad tumoral avanzada, generalmente a través de la activación
de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea. Se debe iniciar un tratamiento
inmediato, siendo la hidratación intensiva y los bifosfonatos intravenosos las claves para
conseguir una restauración metabólica rápida.
El comportamiento clínico de la hipercalcemia maligna, los diagnósticos neoplásicos
vinculados a la misma, la estancia hospitalaria y los factores relacionados con su
presentación en la población oncológica local se desconocen.
Encontrar esta información es útil para conocer las condiciones clínicas y de abordaje
en los pacientes con cáncer que desarrollan hipercalcemia en Colombia y para generar
pautas institucionales que limiten los factores de riesgo asociados a su aparición. Esta
información se podrá difundir al personal médico y asistencial para el mejor
reconocimiento y diagnóstico del problema, en el contexto de las urgencias oncológicas
existentes, siendo esta una de las más frecuentes.
Por otro lado, se ha encontrado que los protocolos de actuación ante esta patología
están basados en información externa, proveniente de análisis retrospectivos, estudios
de corte transversal, series de casos y bases de datos de otros países. (12,13)
Conocer el comportamiento de este fenómeno oncológico, contribuye como sustento
para la creación de guías nacionales para el abordaje y tratamiento de la hipercalcemia
maligna y genera parte del conocimiento necesario para la atención de esta entidad,
ajustada a las necesidades de la población oncológica colombiana.4 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
Además ayuda a definir si la hipercalcemia se trata de un indicador adicional, útil para
evaluar las condiciones de la atención y seguimiento del cáncer, dada su probable
relación con el diagnóstico de malignidad avanzada.
Teniendo en cuenta lo anterior se precisó la utilidad del diseño de estudio epidemiológico
de casos y controles que permite analizar de forma retrospectiva los factores asociados
al desenlace de hipercalcemia maligna en la población de interés, con una ventaja sobre
otro tipos de estudios dada la posibilidad de estudiar múltiples variables relacionadas con
un solo desenlace de forma simultánea. También se tuvo en cuenta que este tipo de
estudio epidemiológico es conveniente al momento de abordar una patología desde la
selección del desenlace y no de una única exposición.
Para el desarrollo del estudio se analizaron las historias clínicas de los pacientes
diagnosticados con hipercalcemia maligna que ingresaron al servicio de Urgencias y/o
Hospitalización en un centro oncológico de referencia nacional, durante el periodo 2014-
2019; con el objeto de determinar los principales factores asociados a su presentación,
describir las características clínicas, frecuencia de muertes y establecer el tiempo de
estancia en los pacientes con esta enfermedad.
1.2 Pregunta de investigación
¿Cuáles son los principales factores asociados a la presentación de hipercalcemia
maligna en pacientes que consultan al servicio de Urgencias y/o son hospitalizados en el
Instituto Nacional de Cancerología (INC), durante el periodo 2014-2019?Capítulo 1 5
1.3 Objetivos
1.3.1 Objetivo general
Determinar los principales factores asociados a la presentación de hipercalcemia
maligna, en los pacientes que ingresan al servicio de Urgencias y/o Hospitalización; en el
Instituto Nacional de Cancerología (INC), durante el periodo 2014-2019.
1.3.2 Objetivos específicos
 Describir las características demográficas y clínicas de los pacientes
hospitalizados con hipercalcemia maligna.
 Describir la frecuencia acumulada de muerte en los pacientes hospitalizados con
hipercalcemia maligna
 Describir el tiempo de estancia hospitalaria en la población estudiada con
hipercalcemia maligna.
.2.Capítulo 2. Marco teórico
2.1 Historia
La hipercalcemia asociada a malignidad fue postulada por primera vez en 1855 por
Virchow quien encontró calcificación de tejido ectópico en 3 pacientes con metástasis
óseas. Más adelante, en 1923 se describió la hipercalcemia en una paciente con
metástasis óseas, que padecía de cáncer de mama. Posteriormente en 1936 se describió
la asociación de mieloma con hipercalcemia. Fue hasta 1941, que Albright planteó la
posibilidad de hipercalcemia humoral en un paciente con cáncer renal, quien presentaba
el trastorno electrolítico pero no tenía evidencia de metástasis óseas. (14)
2.2 Tipos de hipercalcemia maligna
Desde entonces se han descrito 4 tipos de hipercalcemia maligna, que están definidos
por el tipo de mecanismo fisiopatológico que conduce a su establecimiento. La
hipercalcemia maligna humoral es la causa más frecuente y corresponde al 80% de los
casos. Tradicionalmente se origina por cánceres escamocelulares, cáncer renal, de
ovario, de endometrio, linfoma asociado a infección por HTLV y cáncer de mama. (9)
Este tipo de hipercalcemia está causada por la secreción tumoral sistémica de proteína
relacionada con paratohormona, favoreciendo la resorción ósea y aumentando la
retención renal de calcio. El segundo tipo más frecuente de hipercalcemia asociada a
cáncer es secundaria a lesiones líticas tumorales, ocasiona el 20% de los casos, siendo
característico de cánceres de mama, linfomas y mieloma. En el tercer grupo se
encuentra el tipo de hipercalcemia secundario a secreción de 1.25 dihidroxivitamina D,
responsable de menos del 1% de los casos y característico de los linfomas. Finalmente el
hiperparatiroidismo ectópico también representa menos del 1% de los pacientes y la
asociación con el tipo de cáncer es variable. Por lo general los tumores que se asocian
con hipercalcemia relacionada con cáncer, son grandes y rápidamente aparentes, con la
excepción de tumores neuroendocrinos pequeños como feocromocitomas o tumores de
células de islotes pancreáticos. (1,15)8 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
2.3 Epidemiologia
La hipercalcemia maligna es la alteración electrolítica más común en adultos con cáncer,
afectando entre un 5 a 30% de este grupo de pacientes (5). La frecuencia de
presentación varía según el tipo de cáncer, distintas series en su mayoría reportan al
carcinoma escamocelular como el más frecuente entre el 30 al 62% de los casos y en los
registros poblacionales el cáncer de pulmón aparece como el principal con el 35% de los
casos, seguido con el 25% por cáncer de mama, las neoplasias hematológicas aportan el
14% de los casos donde se destaca el mieloma múltiple. Los cánceres de cabeza y
cuello ocupan el 6%, las malignidades con primario desconocido el 7% y finalmente el
cáncer de riñón y de próstata contribuye cada uno con el 3% (2, 3,16)
Los tipos de cáncer relacionados con hipercalcemia hoy en día varían según los estudios
publicados internacionalmente y en Colombia no se cuenta con esta información. En un
análisis de base de datos en Estados Unidos de 4872 pacientes con hipercalcemia
maligna se identificó al cáncer de pulmón en un 27% seguido del mieloma múltiple con
23% y luego cáncer de mama con 15%. (17) En otro registro estadounidense la
prevalencia fue más alta para el mieloma múltiple (5). En el Reino Unido cáncer de
pulmón, mieloma y cáncer renal fueron los tumores más frecuentes relacionados a
hipercalcemia (3). Por el contrario, en un análisis retrospectivo en Brasil en 306 pacientes
con hipercalcemia maligna predominaron los tumores de cabeza y cuello con un 28% de
los casos de hipercalcemia maligna, seguido de pulmón, mama y esófago. (18)
2.4 Factores de riesgo propuestos
Como factores de riesgo se encuentra la malignidad no metastásica que incluye cáncer
de origen renal, ovárico, glándula mamaria, endometrial y carcinoma escamocelular
independiente de su sitio de localización primaria. También el compromiso metastásico
esquelético secundario a cáncer de glándula mamaria y mieloma múltiple; finalmente
linfomas. En la literatura no se documenta el grado de asociación con el tipo de
malignidad. (6,19)
Aunque se ha demostrado mayor frecuencia de la presencia de hipercalcemia maligna en
pacientes con carcinomas escamocelulares de pulmón y mama, además de los pacientes
con Mieloma múltiple, no existe información que demuestre el grado de asociación de
factores adicionales que pueden incidir en la presentación de esta entidad; tales como
edad, género y niveles de creatinina. Sin embargo, se ha observado que si pueden tener
impacto en la aparición de hipercalcemia en la población general.
Probablemente el género masculino sea un factor de riesgo para hipercalcemia maligna,
sin embargo, tampoco ha sido evaluado. (7)Capítulo 2 9
En cuanto a la enfermedad renal, en un estudio de prevalencia de hipercalcemia maligna
estadounidense se encontró que el 19% de los pacientes con hipercalcemia tuvieron una
tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1.73m2 versus un 6.1% de los pacientes con
cáncer normocalcémicos. Además los pacientes hipercalcémicos tuvieron una tasa de
filtración glomerular > 90 ml/min/1.73m2 solo en un 9% en contraste con los pacientes
con calcio normal en un 14.2% (5). Como se menciona, no se ha estudiado el grado de
asociación de la enfermedad renal crónica, aguda, ni los valores de creatinina en la
aparición de la hipercalcemia maligna. (20).
En cuanto a la población general con enfermedad renal crónica se ha evidenciado que
los pacientes en fase predialítica (Estadios 4 y 5) demuestran hipercalcemia en un 13%.
En ellos el antecedente de Hipercalcemia previa genera un OR 11.11 ( IC 95%: 3.36–
36.75) y la inmovilidad un OR 3.34( 95% IC: 1.34–8.40) para el desarrollo de niveles de
calcio elevados (21,22).
2.5 Diagnóstico
El diagnóstico de la hipercalcemia maligna se basa sobre el valor superior normal
establecido en cada laboratorio, el valor de referencia usual oscila entre 10.5 y 10.8.
Aunque los laboratorios clínicos generalmente miden el calcio sérico total,
ocasionalmente es importante medir los niveles de calcio sérico ionizado, porque los
incrementos o disminuciones en el nivel de la albúmina alteran los niveles del calcio
sérico total. Se han desarrollado fórmulas para corregir el nivel de calcio sérico total de
acuerdo a los niveles de albúmina (4.0 - Albúmina sérica [g/dl] x 0.8) + Ca total [mg/dL]
pero no son precisas o siempre fiables; por tanto, los niveles de calcio sérico ionizado
deben ser considerados cuando hay duda acerca de la validez del calcio sérico total.
(23,24)
2.6 Manifestaciones Clínicas.
La hipercalcemia puede poner en riesgo la vida del paciente, y su severidad no se debe
establecer exclusivamente con base a los niveles séricos de calcio, sino que también se
debe tener en cuenta el compromiso clínico del paciente. Por esto el manejo médico no
se debe retrasar y sus ejes principales se concentran en la hidratación con solución
salina y la administración de bifosfonatos.(1)
Las manifestaciones clínicas están relacionadas con la concentración óptima de calcio
sérico ionizado que es esencial para el funcionamiento celular normal. Los pacientes con
niveles de calcio sérico total entre 10.5 y 12 mg/dl pueden ser asintomáticos. Cuando las10 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
concentraciones séricas se elevan por encima de estos rangos las manifestaciones
multisistémicas se hacen aparentes. (23,25)
Los síntomas de la hipercalcemia varían entre cada paciente y se relacionan con la
concentración absoluta de calcio y su velocidad de incremento. La hipercalcemia
asociada a malignidad es más probable que sea más severa y rápida en su inicio, por
tanto estos pacientes frecuentemente presentan síntomas. Los síntomas
gastrointestinales son comunes e incluyen náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal y
estreñimiento. La pancreatitis es una manifestación menos frecuente pero severa. Las
manifestaciones neurológicas varían desde fatiga hasta el coma. Incluyen adicionalmente
alteraciones en la concentración, confusión y debilidad muscular. Pueden ocurrir
síntomas psiquiátricos como depresión, ansiedad y déficits cognitivos. Los efectos
cardiovasculares incluyen hipertensión, calcificaciones vasculares, acortamiento del
intervalo QT y las arritmias cardíacas que se relacionan con elevaciones agudas y
marcadas del calcio sérico. La diabetes insípida nefrogénica es una complicación de la
hipercalcemia, probablemente relacionada con la reducción en la expresión de los
canales de acuaporina 2 en los túbulos colectores que producen un defecto en la
capacidad de concentración renal y deshidratación secundaria. La deshidratación y
contracción del volumen intravascular es exacerbada por la anorexia, náusea y vómito,
conduciendo a un incremento de la hipercalcemia. (15,26,27)
Si el nivel del calcio está elevado, es necesaria una evaluación más completa para
determinar no solo el mecanismo relacionado con el cáncer, también es importante
descartar causas no relacionadas con el cáncer (hiperparatiroidismo primario, uso de
tiazidas, enfermedad granulomatosa, entre otras) (28)
Para establecer el diagnóstico diferencial de hipercalcemia asociada a cáncer o descartar
la coexistencia de hiperparatiroidismo primario, el primer paso es medir los niveles
séricos de PTH. En pacientes sin hiperparatiroidismo, la defensa fisiológica contra la
hipercalcemia es la supresión de la secreción de PTH; por tanto, sus niveles están
reducidos, asociados a una reducción subsecuente de la resorción ósea, la producción
de 1,25(OH)2 D3 e incremento en la excreción de calcio. En pacientes con
hiperparatiroidismo primario secundario a cáncer de paratiroides, los niveles de PTH se
encuentran elevados; sin embargo, este tumor representa una causa poco frecuente de
hiperparatiroidismo primario, significando solo el 1-5% de los casos. Los niveles de
1,25(OH)2 D3 deben ser medidos cuando la sarcoidosis u otros tipos de desórdenes
granulomatosos se consideran dentro de los diagnósticos diferenciales. (2,28)
La determinación de los niveles circulantes de la proteína relacionada con la PTH
(PTHrP) no es usualmente necesario, con excepción de los pacientes en los que la causa
de la hipercalcemia es desconocida. (9,26)Capítulo 2 11
El rastreo óseo mediante radiografías, gammagrafía ósea y resonancia nuclear
magnética es importante para evaluar la carga tumoral esquelética en pacientes con
cáncer e hipercalcemia, si éste no ha sido previamente solicitado para la estatificación
del tumor.
2.7 Estancia hospitalaria y mortalidad
La hipercalcemia asociada al cáncer generalmente es un marcador de mal pronóstico,
no por el trastorno electrolítico en sí, sino porque refleja progresión de la enfermedad,
hasta tres cuartas partes de estos pacientes tienen malignidad diseminada. Se ha
encontrado que la mortalidad en estos pacientes a 30 días es del 50%, y hacia los tres
meses el 100% de los pacientes ha fallecido. El tiempo medio de supervivencia está
entre los 30 a 50 días. (17,18,29,30,31)
La duración de la estancia hospitalaria se estima en 4 días (rango intercuartil 2-8 días)
en los pacientes con hipercalcemia maligna, en la población general se estipula que los
pacientes hospitalizados por hipercalcemia pueden alcanzar hasta los 14 días. (17,32)
Los factores de riesgo de mayor peso relacionados con mayor mortalidad que han sido
reportados son malignidad de órgano sólido HR 5.26 (IC 95% 2.24-12), género masculino
HR 2.1 (IC 95% 1-4.1) compromiso neurológico HR 3 (IC95% 1.5-6), hallazgo de la
hipercalcemia >140 días tras el diagnóstico del cáncer HR 2.4 (IC95% 1.4-4)
(17,18,29,30,31,32)
Hasta el momento no se ha podido asociar el uso de bifosfonatos a menor mortalidad
intrahospitalaria de manera definitiva. (33)
2.8 Tratamiento
Finalmente para el manejo de la hipercalcemia maligna es imperativo que se logre el
tratamiento antineoplásico tras el control electrolítico. La corrección de la hipercalcemia
limita las complicaciones que amenazan la vida en esta situación y permite continuar el
plan de intervenciones ofrecidas al paciente respecto al tumor primario.
Las principales metas del tratamiento de la hipercalcemia son tres: 1) restaurar y
promover la calciuresis con hidratación endovenosa 2) inhibir la resorción ósea
osteoclástica con bifosfonatos o Denosumab 3) Disminuir la absorción de calcio con
disminución del aporte nutricional o farmacológico. (14,34)12 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
La determinación de la urgencia y agresividad del tratamiento y la guía de respuesta al
mismo está basada en los niveles séricos de calcio y lo más importante los síntomas
manifestados. En la hipercalcemia con síntomas leves, se requiere seguimiento y manejo
de soporte, el tratamiento específico puede ser diferido hasta establecer el diagnóstico
exacto de la etiología de la hipercalcemia. En paciente con síntomas severos,
frecuentemente relacionados con calcio mayor de 14 mg/dl (3.5 mol/L). El tratamiento
específico con bifosfonatos debe ser precoz. En los valores intermedios 12 and 14 mg/dL
(3–3.5 mol/L) la terapia debe ser basada en los síntomas y el juicio clínico.
En el adulto el tratamiento inicial consiste en un régimen de líquidos isotónicos de 1-2 L
en bolo seguido de infusión entre 100-150 cc/hora para obtener un gastro urinario de 100
cc hora. La administración de líquidos será ajustada acorde a la edad y presencia de
comorbilidades como falla cardiaca congestiva, enfermedad renal crónica. La
administración de líquidos aumentan la filtración glomerular de calcio, además la solución
salina tiene un efecto anti reabsortivo a nivel del lumen tubular proximal.
La calcitonina actúa entre 2 a 4 horas frenando el osteoclasto inhibe la reabsorción renal
del calcio, se puede administrar de forma concomitante con otras terapias como
bifosfonatos, denosumab e hidratación, dado su efecto transitorio entre 3 a 4 días de
aproximadamente 2 mg/dL. Su mecanismo de acción consiste en frenar la resorción
ósea por el osteoclasto, inhibir la reabsorción renal de calcio y tiene como ventaja
farmacocinética un inicio de acción rápido, de 2 a 4horas. Se usa a dosis de 4-8 UI Kg
cada 6-12 horas, intramuscular o subcutánea. (35,36)
Los bifosfonatos análogos de pirofosfato, tras la hidratación endovenosa son en la
actualidad la piedra angular del tratamiento de la hipercalcemia maligna, tienen alta
afinidad por la hidroxiapatita y se depositan rápidamente en el hueso tras su
administración, inhiben la actividad osteoclástica de manera dosis dependiente y
estabilizan la matriz extracelular ósea fijando el calcio y el fósforo, inducen la apoptosis
de los osteoclastos a través de la prenilación o lipidación de proteínas ligadoras de GTP
– guanosin trifosfato, importante para la integridad estructural de estos y disminuyen la
de los oteoblastos.
Los bifosfonatos de segunda generación o que contienen nitrógeno incluyen el
alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato, ácido zoledrónico, ácido
ibandrómico, siendo estos más potentes que los bifosfonatos de primera generación. Se
prefieren endovenosos para el tratamiento de la hipercalcemia maligna dado que
administrados oralmente tienen una absorción del 2% y en esta situación se requiere un
efecto rápido.Capítulo 2 13
El ácido zoledrónico es el más potente de los bifosfonatos comparado con pamidronato,
la dosis típicamente usada es de 4 mg endovenosos administrados sobre 15-30 minutos,
el calcio empieza a declinar tras 48 horas, el nadir de su efecto puede ocurrir entre el día
4 a 7 de su administración.
El pamidronato se administra a dosis de 60 a 80 mg sobre 2 a 24 horas, el ácido
ibandrómico se administra a dosis de 2 a 6 mg endovenosos, estos dos últimos
medicamentos tienen potencia similar.
La duración de la normocalcemia ronda entre los 32 a 43 días para el ácido zoledrónico
a dosis de 4 y 8 mg, para el pamidronato corresponden 18 días a dosis de 90 mg. Este
tiempo permite de ser posible el tratamiento primario del tumor para evitar la recurrencia.
(14)
Como efectos adversos se ha reportado fiebre y dolor óseo durante la infusión en
aproximadamente 15% de los pacientes. La osteonecrosis maxilar y mandibular ocurre
en el 1% de los pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama.
La administración de bifosfonatos en especial de pamidronato ha sido asociada a
nefrotoxicidad significativa con aparición de glomeruloesclerosis focal y segmentaria y en
el caso del ácido zoledrónico la aparición de necrosis tubular aguda, estos efectos son
dosis dependientes y el deterioro renal puede culminar en diálisis permanente.
Se prefiere no usar el ácido zoledrónico si la tasa de filtración glomerular es inferior a 30
cc/min/1.72 m2, en caso tal se prefiere el uso de ácido ibandrómico. Actualmente dada
su menor potencia el pamidronato está en desuso. (37,38)
Los cortico esteroides tienen cabida en el tratamiento de la hipercalcemia maligna
cuando esta se induce por 1,25-Dihidrox vitamina D (Calcitriol). Estos inhiben la 1 alfa
hidroxilasa que convierte el 25 dihidroxi vitamina D (Calcidiol) en calcitriol reduciendo la
absorción intestinal de calcio. Se prefiere el uso de hidrocortisona 200-400 mg día por 3-
5 días seguido de prednisona oral 10 -20 mg día por 7 días (39)
En patologías como el mieloma múltiple, las células estromales liberan IL6, IL10, VEGF,
TGFB, que inducen la expresión de RANKL en los osteoblastos y tras la unión a su
receptor en los osteoclastos, se activa la resorción ósea. Las metástasis óseas tienen un
mecanismo similar y por otro lado la PrPTH puede inducir a distancia este efecto sobre
los osteoblastos.
El uso de denosumab en esta población, se basa en la actividad como anticuerpo que
bloquea el RANKL y estabiliza la homeostasis entre osteoblastos y osteoclastos.
La vida media del medicamento es de 28 días, se debe vigilar de forma periódica la
aparición de hipocalcemia, es útil incluso en el contexto de enfermedad renal crónica o
aguda, vigilando el posible descenso extremo en el calcio. (40)14 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
Dentro de la casuística descrita de los primeros casos de pacientes tratados con
denosumab en el Reino Unido, se menciona un caso de una paciente con un carcinoma
renal con metástasis óseas, tratamiento oncológico activo e hipercalcemia refractaria
severa con PTH reducida, tratada con el anticuerpo y una respuesta eficaz dentro de 10
días, y también el caso de una paciente con cáncer papilar mixto de ovario y cáncer de
células claras, con hipercalcemia y adecuada respuesta al denosumab.
Este medicamento se ha aprobado para la prevención de SER (eventos relacionados con
el hueso) en malignidad, entre ellos: fractura, niveles de radioterapia, compresión
espinal, cirugía ósea, también está aprobado en osteoporosis postmenopáusica y
ablación hormonal que induce pérdida ósea. (41, 42, 43, 44,45)
El 60% de los pacientes con hipercalcemia maligna tratados con denosumab demuestran
disminución en los valores del calcio y el 30% incluso por debajo de 10.8 mg/dL , con
una duración en el efecto que se puede extender a los 100 días. (46)
Se ha probado el valor de la hemodiálisis intermitente como medida de rescate en los
pacientes con hipercalcemia refractaria por hiperparatiroidismo primario en tumores
productores de PTH, con deterioro neurológico o arritmias ventriculares, llevando los
niveles de calcio a la normalidad permitiendo las intervenciones del tumor causante. (47)
También se ha demostrado el uso de esta técnica en pacientes con neoplasias que
desarrollan lesión renal aguda e hipercalcemia severa refractaria al manejo convencional
usando diálisis intermitente con dializado de bajas concentraciones en calcio con
disminución efectiva de los niveles de calcio incluso ante el detrimento de la tasa de
filtración glomerular persistente, Es de anotar que se puede asociar bifosfonatos tras la
sesión de diálisis, para evitar su eliminación y potenciar su efecto hipocalcemiante, con la
diálisis también monitorizarse los niveles de fósforo para evitar su pérdida excesiva. (48).3. Capítulo 3. Metodología.
3.1 Diseño del Estudio: Estudio analítico tipo Casos y
Controles.
3.2 Hipótesis alternativa:
Si hay asociación entre la presentación de hipercalcemia maligna y las siguientes
variables, en la población de estudio: sexo masculino, edad > 50 años, índice de
karnofsky, albumina menor de 3 g/dL ,creatinina sérica >1.2 mg/dL, neoplasia de órgano
sólido, neoplasias hematológicas y presencia de metástasis óseas y extraóseas.
3.2.1 Hipótesis nula:
No hay asociación entre la presentación de hipercalcemia maligna y las diferentes
variables, en la población de estudio.
3.3 Definición de los sujetos de estudio
3.3.1 Población.
Población Blanco: Pacientes con cualquier neoplasia y que cursan con hipercalcemia
maligna.
Población Referencia: Pacientes que consultaron al servicio de urgencias y/o fueron
hospitalizados en el INC durante el periodo 2014-2019.
3.3.2. Muestra:
Casos: Población censal. Se recogieron y analizaron todos los datos de los sujetos de
investigación, que cumplieron los criterios de inclusión y no los de exclusión, en el
periodo de tiempo predefinido. Para la fase I de la investigación se incluyeron 100 casos.16 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
Controles: Se recogieron y analizaron datos de sujetos, a los cuales se les realizó
medición de calcio sérico, durante el mismo periodo establecido para los casos, en
quienes el calcio corregido fue menor a 10,5 mg/dl y estaba dentro de límites normales.
Entre los sujetos elegibles, se realizó un muestreo aleatorio simple, incluyendo a quienes
cumplieron los criterios de inclusión y no los de exclusión, siendo registrados
consecutivamente hasta obtener la misma cantidad correspondiente a los casos. Para la
fase I se registraron 100 controles. La variable para emparejamiento de los controles fue
la proporción de sujetos con carcinoma escamocelular (CEC), para ello se determinó un
porcentaje < o igual al 5% de diferencia con la proporción de CEC encontrada en los
casos. Se eligió esta variable como emparejadora, debido a que es la principal y más
consistente variable determinante del desarrollo de hipercalcemia maligna y sus
desenlaces; entonces su emparejamiento, permitió evaluar el impacto de las otras
variables sobre la presentación de hipercalcemia maligna.
3.3.3 Criterios de Inclusión y Exclusión
Criterios de Inclusión Casos
● Pacientes mayores de 18 años
● Pacientes que consultaron al servicio de urgencias y/o fueron hospitalizados en el
INC, en la ciudad de Bogotá, durante el periodo 2014-2019
● Pacientes a quienes se confirmó el diagnóstico de hipercalcemia maligna (calcio
sérico corregido por albumina ≥10.5mg/dL, excluyendo causas no oncológicas de
hipercalcemia)
Criterios de Exclusión Casos
● Pacientes en condición de gestación
● Pacientes con datos faltantes en más del 20% de las variables.
● Pacientes con un periodo de observación <48 horas en urgencias y/o
hospitalización en el INC
Criterios de Inclusión Controles
● Pacientes mayores de 18 años
● Pacientes que consultaron al servicio de urgencias y/o fueron hospitalizados en el
INC, en la ciudad de Bogotá, durante el periodo 2014-2019
● Pacientes con algún tipo confirmado histológicamente de neoplasia con medición
de calcio sérico corregido por albúmina normal (8.5-10.4 mg/dL)
Criterios de Exclusión Controles
● Pacientes en condición de gestación
● Pacientes con datos faltantes en más del 20% de las variables.
● Pacientes con un periodo de observación <48 horas en urgencias y/o
hospitalización en el INCCapítulo 3 17
3.4 Procedimientos
3.4.1 Fuentes de Información
Se recolectaron los datos de manera retrolectiva. Se tomaron los datos de calcio sérico
medido del sistema de registro del laboratorio clínico del INC como fuente primaria y las
variables clínicas de los registros de las historias clínicas electrónicas, consignadas en el
sistema SAP institucional como fuente secundaria
3.4.1.1 Calcio corregido:
● La fórmula de corrección de calcio según albúmina es: (4.0 - albúmina sérica [g/dl]
x 0.8) + Ca total [mg/dL]. Todo calcio corregido igual o mayor a 10.5 mg/dL se
considera hipercalcemia.
● Se aplicó la fórmula de corrección de calcio según albúmina a todos los pacientes
que presentaron calcio sérico medido mayor o igual a 8.5 mg/dL para definir los
casos y también se aplicó para determinar los niveles de calcio de los controles.
3.4.2 Variables
Las variables de interés en la investigación se identificaron como: variables de
exposición, que representan las variables a analizar para comprobar su asociación con la
presentación de hipercalcemia maligna, variables de evento relacionadas con las
mediciones del calcio corregido y variables descriptivas, útiles en la caracterización
clínica del problema de investigación. Las unidades, definición, naturaleza y nivel de
medición de las variables, se explican en la tabla 1.18 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
Tabla1. Descripción de las variables de investigación.
Nombre Definición Naturaleza/ Unidad de medición
nivel de
medición
Sexo Sexo del paciente Cualitativa/ Masculino o Femenino
Variable de Exposición Nominal
Dicotómica
Fuente: Historia clínica
Edad Número de años Cuantitativa Número de Años
Variable de Exposición vividos Discreta/Razón
Fuente: Historia Clínica
Tipo histopatológico Tipo histológico Cualitativa/ Tipo histológico del tumor
Variable de Exposición del tumor Nominal
Fuente: Historia Clínica
Metástasis Presencia de Cualitativa/ Sí o No, en caso de sí:
Variable de Exposición enfermedad Nominal metástasis óseas o extraóseas
metastásica Dicotómica
Fuente: Historia Clínica
Índice de Karnofsky Clase funcional Cuantitativa Puntaje de escala de 0 a 100
Variable de Exposición del paciente Discreta/razón
según la escala 100 Normal, sin quejas ni evidencia de
Fuente: Historia Clínica de Karnofsky enfermedad.
90 Capaz de llevar a cabo actividad normal
pero con signos o síntomas leves.
80 Actividad normal con esfuerzo, algunos
signos y síntomas de enfermedad.
70 Capaz de cuidarse, pero incapaz de
llevar a cabo actividad normal o trabajo
activo.
60 Requiere atención ocasional, pero es
capaz de satisfacer la mayoría de sus
necesidades.
50 Necesita ayuda importante y asistencia
médica frecuente.
40 Incapaz, necesita ayuda y asistencia
especiales.
30 Totalmente incapaz, necesita
hospitalización y tratamiento de soporte
activo.
20 Muy gravemente enfermo, necesita
tratamiento activo.
10 Moribundo irreversible.
0 Muerto.
Tratamiento Tratamiento Cualitativa/ Sí o No, en caso de sí, cuáles:
oncológico activo antineoplásico Nominal Quimioterapia, Radioterapia, Cirugía
Variable de Exposición activo Dicotómica
Fuente: Historia Clínica
Creatinina Nivel sérico de Cuantitativa Nivel sérico de Creatinina medido en mg/dl
Variable de Exposición creatinina al Continua/razón
momento de
diagnóstico de la
Fuente: Historia Clínica hipercalcemiaCapítulo 3 19
Calcio corregido Medida de calcio Cuantitativa Calcio corregido calculado en mg/dl
Variable de Evento corregido al Continua/razón
momento del
diagnóstico, la
Fuente: Base de datos corrección se
de laboratorio clínico realiza con la
INC fórmula Ca= (4-
albúmina)*0.8+
calcio sérico
medido
Calcio primeras 72 Medida de calcio Cuantitativa Calcio corregido calculado en mg/dl
horas corregido en las Continua/razón
primeras 72 horas
Fuente: Base de datos de manejo del
de laboratorio clínico paciente
INC
Calcio entre las 72 Medida de calcio Cuantitativa Calcio corregido calculado en mg/dl
horas y 7 días corregido entre Continua/razón
Variable de seguimiento las 72 horas y los
del evento 7 días de
tratamiento
Fuente: Base de datos
de laboratorio clínico
INC
Albúmina Nivel sérico de la Cuantitativa Niveles de albúmina sérica en g/dl
Variable descriptiva albúmina al continua/razón
momento del
Fuente: Base de datos diagnóstico de la
de laboratorio clínico hipercalcemia
INC
Paratohormona Nivel sérico de Cuantitativa Niveles de Paratohormona sérica en pg/dL
Variable descriptiva paratohormina al continua/razón
momento del
Fuente: Base de datos diagnóstico de la
de laboratorio clínico de hipercalcemia
INC
Manifestaciones El paciente Cualitativa/ Sí o No
Cardiovasculares presenta Nominal
Variable descriptiva cualquier Dicotómica
manifestación
cardiovascular
Fuente Historia clínica seria, secundaria
a la hipercalcemia
(Acortamiento del
QT,
Taquiarritmias
ventriculares,
elevación del
segmento ST)
Manifestaciones El paciente Cualitativa/ Sí o No
Neurológicos presenta Nominal
Variable descriptiva cualquier Dicotómica
manifestación
neurológica seria,
Fuente Historia clínica secundaria a la
hipercalcemia
(Encefalopatía,
obnubilación,
somnolencia,
coma,
convulsiones,)20 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
Manifestaciones El paciente Cualitativa/ Sí o No
Gastrointestinales presenta Nominal
Variable descriptiva cualquier Dicotómica
Manifestación
gastrointestinal
Fuente Historia clínica grave, secundaria
a la hipercalcemia
(Náuseas, vómito,
estreñimiento,
pancreatitis)
Tratamiento con Manejo de la Cualitativa/ Sí o No
hidratación hipercalcemia con Nominal
Variable descriptiva aporte hídrico con Dicotómica
un mínimo de
Fuente Historia clínica infusión
Intravenosa de
cristaloide a 2
cc/kg/h
Tratamiento con Manejo de la Cualitativa/ Sí o No, en caso de sí, cual
Bifosfonato hipercalcemia con Nominal
Variable descriptiva bifosfonato Dicotómica
Fuente: Historia clínica
Resolución de las Desaparición de Cualitativa/ Sí o No, en caso de sí, cuales
manifestaciones las Nominal
clínicas manifestaciones dicotómica
Variable descriptiva clínicas con el
tratamiento
Fuente: Historia clínica instaurado
Días de estancia Número de días Cuantitativa Número de días de hospitalización
Hospitalaria de hospitalización Discreta/ razón
Variable descriptiva para el manejo de
la hipercalcemia
Fuente: Historia clínica
Muerte Fallecimiento del Cualitativa/ Sí o No
Variable Descriptiva paciente durante Nominal
el tiempo de Dicotómica
Fuente: Historia clínica tratamiento activo
de la
hipercalcemia
3.4.3 Digitalización de la información
Los datos tomados del registro que figura en la historia clínica del SAP fueron
diligenciados en el Formato de recolección de datos (FRD) de la plataforma REDCap, a
la que se ingresó a través del link http://redcap.cancer.gov.co , con usuario y contraseña
del investigador que digitó la información. Los investigadores ingresaron a “My projects”,
luego con click en el hipervínculo “Hipercalcemia maligna: Características clínicas y
factores de riesgo asociados a mortalidad intrahospitalaria en un centro oncológico de
referencia Nacional. Estudio de casos y controles”, posterior a ello, selección “Add/edit
records” y luego “Add new record”, para diligenciar el formato de seguimiento.
Para completar la información de algún registro, se accedió a “select record” y la
identificación correspondiente al caso de interés, con click en el círculo que indica laCapítulo 3 21
casilla “Formato de recolección de datos + reclutamiento”, al finalizar se guardó los datos
en “save record” para finalizar la sesión o “save and continue” para diligenciar un nuevo
formulario.
Las variables obtenidas y digitalizadas corresponden a las mostradas en la figura 1.
Figura 1. Resumen de variables a digitalizar en el sistema RedCap.
3.4.4 Procesamiento de la Información.
Las variables de interés recolectadas e ingresadas digitalmente en el formato de
recolección de datos (FRD) de la plataforma RedCap institucional, fueron exportadas en
formato de base de datos al programa estadístico de análisis. Los datos fueron de-
identificados y analizados de manera grupal. Los datos recogidos e ingresados a los
diferentes medios electrónicos por los investigadores fueron monitorizados en su formato
digital según el comité metodológico y ético lo indicó.22 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
3.5 Control de errores y sesgos
3.5.1 Sesgos de Selección.
Se realizó selección de manera censal de la población de los Casos, con definición
estricta de los criterios de inclusión y exclusión. Para la selección de los Controles se
realizó muestreo aleatorio simple, lo cual disminuyó el riesgo de sesgo de selección.
Además de ello se eligió una variable de emparejamiento, que equipara el riesgo de
presentación de Hipercalcemia Maligna, tanto para los casos como los controles,
permitiendo evaluar de manera independiente el impacto de las otras variables como
factores de riesgo.
3.5.2 Sesgo de Información.
Se excluyeron historias clínicas de los sujetos de investigación con datos perdidos o
equívocos de más del 20% de las variables a recolectar. Se recolectaron las variables en
los FRD digitales con los cuales se realizó seguimiento y evaluación de la veracidad de
datos, según comité ético y metodológico lo indicó. Por otro lado, al instrumento de
recolección de información, se le aplicó una prueba piloto con el fin detectar los sesgos
adicionales y de esta manera se realizó los ajustes correspondientes.
3.5.3 Control de calidad.
Un monitor del INC, tuvo acceso a los datos registrados en RedCap, ingresando al
sistema y a la base de datos de los pacientes incluidos en el análisis con el fin de
verificar y corroborar la información, estableciendo su correspondencia con los datos
utilizados en el estudio y comprobando así su validez.
3.6 Plan de análisis:
La base de datos fue exportada del sistema RedCap al software estadístico, como datos
de-identificados y se analizaron de manera grupal. (Ver tabla de Variables y Formato de
recolección de datos)
Se realizó el análisis univariado inicialmente de la siguiente manera: Las variables
categóricas fueron descritas en frecuencias relativas y absolutas. Las variables
numéricas fueron descritas según su naturaleza, en promedios y desviación estándar
para aquellas que se distribuyeron de manera normal; así como en mediana y rango
intercuartil para aquellas que se distribuyeron de manera no normal.Capítulo 3 23
Posteriormente se realizó un análisis bivariado para explorar posibles asociaciones entre
las variables evaluadas y la presentación de hipercalcemia maligna. Para las variables
categóricas se realizó la prueba de Fischer o Jí cuadrado según correspondió. Para las
variables numéricas se realizó la prueba de t de Student o U de Mann Whitney según su
distribución (normal o no normal, respectivamente). Las variables cuya asociación fue
estadísticamente significativa (p<0.05), se incluyeron en el modelo de regresión logística.
Se realizó un modelo de regresión logística explicativa no predictiva, donde las variables
explicativas incluidas pueden ser continuas o discretas (categóricas, ordinales) y no
necesitan ser independientes. La variable dependiente en este caso es la presentación
de hipercalcemia maligna, donde 0 es la ausencia del evento (controles)y la presencia
de este (casos). Se incluyó todas las variables significativas para obtener un modelo que
ajuste bien los datos, para ello a priori se definió ingresar aquellas variables con una
p<0.05 en su análisis bivariado. Además de ello se definió a priori, un mínimo de 10
observaciones por variable incluida en el modelo, para evitar sesgos por falta de muestra,
en caso de no poder incluir todas las variables por falta de observaciones, se escogió
las de mayor asociación estadística mostrada en el análisis bivariado.
3.7. Conducción del estudio
3.7.1 Sitio de investigación
Instituto Nacional de Cancerología.
3.7.2 Consideraciones éticas:
El desarrollo del estudio se guió de acuerdo a las consideraciones éticas de Colombia,
según la Resolución No. 008430 de 1993, en la cual se establecen las normas científicas,
técnicas y administrativas para la investigación en salud, permitiendo garantizar el
cumplimiento de los principios de beneficencia y no maleficencia, autonomía y justicia.
Según esta la investigación se clasifica como investigación sin riesgo, debido a que no se
realizó ninguna intervención en los participantes y los resultados del estudio no generan
ningún perjuicio o daño personal.
Además, se tuvo en cuenta en el estudio las reglamentaciones éticas estipuladas por las
convenciones de Helsinki y las pautas éticas para la investigación biomédica preparadas
por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas –CIOMS-),
para el desarrollo de investigaciones en humanos. El estudio contó con la aprobación del
Comité Ética de la Universidad Nacional y el comité de ética del Instituto Nacional de
Cancerología para su desarrollo y ejecución.24 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
3.7.3 Seguridad
No se trata de un estudio de Intervención por tanto no aplica este ítem. Los datos
personales de los pacientes incluidos en el estudio son confidenciales y no serán
divulgados en las publicaciones científicas derivadas del estudio.
3.7.4 Consideraciones ambientales
Los datos recolectados fueron sistematizados y procesados en medios digitales por tanto
no representan algún riesgo ecológico o ambiental
3.7.5 Confidencialidad
La información de cada paciente fue registrada de manera digital con un número
consecutivo para su identificación, sin anexar nombres o datos personales.
Los datos personales de los pacientes incluidos en el estudio serán confidenciales y no
serán divulgados en las publicaciones científicas derivadas del estudio.
3.7.6. Aseguramiento y control de la calidad:
El control de calidad fue cubierto por el sistema de monitoreo a la investigación
institucional del Instituto Nacional de Cancerología en sus fases pre-estudio, ejecución y
cierre.
Por otra parte, el estudio también fue evaluado por el comité asesor de investigación del
programa de Medicina Interna y comité de ética de la Universidad Nacional de Colombia
en todas sus fases y el desarrollo de la investigación estuvo sujeto a la valoración de un
lector evaluador especialista en Oncología docente de la Universidad Nacional de
Colombia durante su elaboración, ejecución, análisis, evaluación y publicación.4. Capítulo 4. Resultados
Se realizó un estudio de casos y controles, para lo cual se revisó una población de base
de seis mil quinientos veintinueve (6529) pacientes con cáncer que consultaron a los
servicios de urgencias y/o hospitalización en el Instituto Nacional de Cancerología
durante el periodo 2014 – 2019 y que contaban con reportes de calcio colorimétrico y
albúmina.
Para establecer los casos y controles se aplicó la fórmula de corrección de calcio con
albúmina. Se obtuvo quinientos cincuenta y siete (557) reportes de pacientes con
valores de calcio mayor o igual a 10.5 mg/dL.
La población de casos se obtuvo tras eliminar los registros repetidos correspondientes al
seguimiento del calcio de los pacientes. Siendo para la fase I de la investigación de
cuatrocientos setenta y uno (471) registros y continua en proceso de depuración para la
fase II.
Para la fase I se seleccionaron cien (100) casos con hipercalcemia maligna moderada y
severa, luego de haber excluido veinte (20) historias clínicas tras aplicación de criterios
de inclusión y exclusión.
Para los controles desde la población de base se obtuvo cien (100) registros con valores
de calcio corregido entre 8.5 -10.4 mg/dL emparejados con los casos por la proporción de
carcinoma escamocelular de estos últimos. Durante la obtención de los controles, se
revisó y excluyó setenta y seis (76) registros adicionales que no cumplieron los criterios
de inclusión o tenían alguno de exclusión.
4.1 Análisis Univariado
La proporción de carcinoma escamocelular (CEC) en los casos y controles fue del 53% y
54% respectivamente.
Los casos de hipercalcemia maligna tuvieron un promedio de calcio de 14.7 mg/dL y los
controles de 9.34 mg/dL. Se documentó una edad media de cincuenta y seis (56) y
cincuenta y cinco (57) años para los casos y controles.26 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
El 51% y el 34% de los casos y controles fueron hombres. Se describieron las variables
demográficas y clínico oncológicas del estudio, entre ellas la presencia de metástasis
ósea o extra ósea, el tratamiento oncológico activo, los días de estancia hospitalaria y los
episodios de muerte intrahospitalaria registrados (Ver tabla 2)
Se determinó la normalidad de la distribución de las variables numéricas descritas en el
análisis univariado por medio del test de Shapiro Wilk, los datos con distribución normal
tuvieron un valor de p>0,05. Las variables con una distribución normal fueron: la
albúmina y el índice de Karnofsky. Las variables que no tuvieron una distribución normal
fueron: sexo, la edad, calcio corregido, creatinina y días de estancia hospitalaria
Tabla 2. Variables descriptivas de los casos y controles
Variable Casos n (100) Controles n (100)
Media (DE), Mediana (RIC), n(%)
Edad (años)b 56 (50-65) 57(47-68)
Sexo masculinoc (51) (34)
Carcinoma escamocelularc (53) (54)
Indice de Karnofsky a 60 (20.28) 70(17.84)
Albúmina (g/dL)a 2.83 (0.73) 3.44 (0.64)
Calcio corregido inicial (mg/dL)b 14.7(13.3-15.9) 9.37(8.93-9.75)
Creatinina (mg/dL)b 1.47 (0.86-3.3) 1.32 (0.66-3)
Presencia de Metástasisc (65) (42)
Metástasis óseac (29) (10)
Tratamiento oncológico activoc (43) (47)
Quimioterapiac (28) (33)
Cirugíac (12) (13)
Radioterapiac (10) (9)
Días de estancia hospitalaria b 21(9-26) 13(7-17)
Muerte intrahospitalariac (49) (10)
a media (DE), b mediana(RIC), c (%). DE: Desviación estándar, RIC: Rango intercuartil, n:
Frecuencia
Los días de estancia hospitalaria tuvieron una mediana de veintiuno (21) días para los
casos y trece (13) días para los controles y la muerte se presentó en el 49% y 10% de
los casos y controles respectivamente.
Los tipos de tumor y localizaciones más frecuentes en los casos fueron: El CEC de cérvix
con el 17%, el adenocarcinoma de mama y los tumores escamocelulares de cabeza y
cuello con un 11% cada uno, finalmente los tumores escamocelulares de tronco y
extremidades y el mieloma múltiple ocupando el tercer lugar con el 9% cada uno. La
proporción de los distintos tipos de cáncer y su localización para los casos y controles se
muestran en la figura 2-1 y 2-2. Por otro lado el 65% y 42% de los casos y controles
tuvieron metástasis.Capítulo 4 27
En los casos se registraron treinta (30) reportes de PTH, estos mostraron valores dentro
de la normalidad acorde a la naturaleza humoral de la hipercalcemia por PrPTH. Hubo un
caso de un adenocarcinoma de paratiroides con PTH de 1474 pg/ml relacionado con la
producción tumoral de la hormona y correspondiendo a un hiperpartiroidismo primario,
este caso fue excluido, sin embargo se menciona por el interés académico que suscita la
definición de hipercalcemia maligna.28 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase ICapítulo 4 29
El seguimiento de los casos con hipercalcemia maligna se describe en la Tabla 3, el 88%
tuvieron manifestaciones clínicas registradas en la historia clínica, los síntomas
neurológicos fueron los más frecuentes con el 63%. Todos recibieron hidratación
endovenosa y el 73% de los pacientes recibieron bifosfonatos. Tras siete días, se
registraron setenta y nueve (77) pacientes que alcanzaron valores de hipercalcemia leve
luego de las intervenciones realizadas. El 50% de los casos con manifestaciones clínicas
lograron su resolución.
Tabla 3. Variables descriptivas de seguimiento de la hipercalcemia maligna
Variable Casos n (100)
Mediana (RIC), n(%)
Calcio corregido inicial (mg/dL)b 14.70(13.3-15.9)
Calcio corregido <72 horas (mg/dL)b , n= 93 13.27(12.42-14.1)
Calcio corregido 72 horas-7 días (mg/dL)b , n=77 11.11(9.96-12.79)
Manifestaciones Neurológicasb (63)
Manifestaciones Cardiovascularesb (6)
Manifestaciones Gastrointestinalesb (21)
Tratamiento con hidrataciónb (100)
Tratamiento con Bifosfonatob (73)
Ácido zoledrónicob, n=73 59(80.82)
Ácido Ibandrómicob , n=73 14(19.18)
Resolución de las manifestaciones clínicas b, n=88 44(50)
a mediana RIC), b n(%). RIC: Rango intercuartil, n: Frecuencia30 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
Finalmente en el análisis univariado, se realizó un análisis descriptivo de la mortalidad como
se muestra en la tabla 4.
Tabla 4. Análisis descriptivo de la mortalidad intrahospitalaria
Variable Muerte intrahospitalaria
Media (DE), Mediana (RIC), n(%)
Si No
Casosc (49) (51)
Controlesc (10) (90)
Edad (años)b 59.08 (51-68) 55.97(47-66)
Sexo masculinoc 28(32.94) 57(67.06)
Sexo femeninoc 31 (26.96) 84(73.04)
Carcinoma escamocelularc 28(26.17) 31(33.33)
Indice de Karnofsky a 60 (21) 70(18)
Albúmina (g/dL)a 2.86 (0.78) 3.25 (0.71)
Calcio corregido inicial (mg/dL)b 14.9(13.3-15.9) 9.37(8.93-9.75)
Creatinina (mg/dL)b 1.41 (0.80-1.81) 1.39 (0.69-1.4)
Presencia de Metástasisc 39(36.45) 68(63.55)
Metástasis óseac 15(38.46) 24(61.54)
Tratamiento oncológico activoc 27(30) 63(70)
Quimioterapiac 19(31.15) 42(68.85)
Cirugíac 8(32) 17(68)
Radioterapiac 5(26.32) 14(73.68)
a media (DE), b mediana(RIC), c (%). DE: Desviación estándar, RIC: Rango intercuartil, n:
Frecuencia
4.2 Análisis Bivariado
Para comprobar las diferencias de las variables descriptivas encontradas entre los casos
y los controles se realizó un análisis bivariado.
Las variables que tuvieron una distribución normal en el análisis univariado se
compararon mediante la prueba T de Student y las variables no normales se
contrastaron mediante el test de Wilcoxon con valores de p<0,05 para establecer
diferencias estadísticamente significativas. Además, para las variables categóricas las
diferencias estadísticas se determinaron a través de la prueba de Chi cuadrado de
Pearson.
El nivel de calcio de los casos y controles tuvo una diferencia significativa con un valor
de p < 0.0001 acorde al diseño del estudio planteado. Además la proporción de
carcinomas escamocelulares fue estadísticamente similar con un valor de p de 0.88 lo
que permitió el emparejamiento a través de esta variable como se había propuesto.
Las variables que demostraron diferencias estadísticas entre los casos y los controles
fueron: El sexo, los valores de albúmina, el índice de Karnofsky, la presencia deCapítulo 4 31
metástasis y el tipo de metástasis. Se obtuvo los OR crudos de dichas variables. Ver
tabla 5.
Los días de estancia hospitalaria mostraron una diferencia significativa con un valor de
p= menor a 0.0001, la muerte intrahospitalaria entre los casos y los controles también
mostró una diferencia significativa con un valor de p= menor a 0.0001.
4.3 Análisis Multivariado
Para el análisis multivariado con el fin de determinar los factores asociados a la
presentación de hipercalcemia maligna, se realizó pruebas de regresión logística. Se
incluyó las variables con una diferencia estadísticamente significativa dada por un valor
de p menor a 0.05 en el análisis bivariado, estas fueron: sexo, albúmina, índice de
Karnofsky, presencia de metástasis y tipo de metástasis. El tipo de metástasis se
excluyó del análisis de regresión logística dado que es una variable subrogada de la
presencia de metástasis y el número de observaciones fue menor al grupo total de casos
y controles.
Las variables que demostraron asociación con la presentación de hipercalcemia maligna
fueron el sexo femenino OR 0.37 (IC 95% 0.18-0.77), la albúmina OR 0.37(IC 95% 0.21-
0.64), índice de Karnofsky OR 0.96 (IC95% 0.95-0.98) y presencia de metástasis OR
2.48 (1.21-5.09). Ver tabla 5.
Tabla 5. Análisis bivariado y multivariado
Variable OR Crudo OR Ajustado
OR (IC 95%) p OR (IC 95%) p
Edad (años 0.99 (0.99-1) 0.78
Sexo Femenino 0.49 (0.26-0.90) 0.01 0.37(0.18-0.77) 0.008
Creatinina (mg/dL) 1.01 (0.97-1.05) 0.53
Albúmina (g/dL) 0.76 (0.69-0.82) <0.0001 0.37 (0.21-0.64) <0.0001
Karnofsky 0.99 (0.98-0.99) <0.0001 0.96 (0.95-0.98) <0.0001
Presencia de
2.56 (1.39-4.73) 0.001 2.48 (1.21-5.09) 0.013
Metástasis
Metástasis extra ósea* 0.38(0.14-0.98) 0.02
Tratamiento oncológico
0.85(0.46-1.54) 0.56
activo
Quimioterapia 0.78(0.41-1.50) 0.44
Cirugía 0.91(0.35-2.30) 0.83
Radioterapia 1.12(0.38-3.28) 0.80
OR: Odds Ratio, IC: Intervalo de confianza *Variable subrogada de la presencia de metástasis.5. Capítulo 5. Discusión
5.1 Caracterización
La prevalencia de hipercalcemia en el paciente hospitalizado es baja, cercana al 4-5%.
Sin embargo, aunque existen múltiples causas de hipercalcemia, en el caso de la
población oncológica esta es maligna en el 90%, con una incidencia que va del 5 al 30%
(5). La hipercalcemia maligna afecta principalmente a pacientes en edades que van de
los 50 a 60 años tal y como se describe en nuestros resultados, además en este estudio
se encontró predominio en el sexo masculino. (49, 50, 51)
El reconocimiento de la hipercalcemia maligna es fundamental dentro de la atención de
la población oncológica dado que su actuación eficiente incide en su calidad de vida y
mortalidad a corto plazo. (52)
5.2 Tipo histológico y localización
En los pacientes con hipercalcemia maligna estudiados, el tipo histológico más frecuente
fue el escamocelular, con un 53% de los casos, consistente con lo descrito en la
literatura, sin embargo se encuentran grandes diferencias entre la localización del cáncer
descrita en el mundo y nuestro país.
En la primera fase de este estudio realizado en Colombia, predomino el cáncer
escamocelular de cérvix, luego el adenocarcinoma de mama y los tumores
escamocelulares de cabeza y cuello que comparten el segundo lugar, finalmente están
los tumores escamocelulares de tronco y extremidades y el mieloma múltiple que
ocuparon el tercer lugar.
En los controles el cáncer escamocelular de cérvix, los tumores escamocelulares de
cabeza y cuello y el adenocarcinoma de mama fueron los tipos de localización más
frecuentes.
En nuestro estudio de hipercalcemia maligna se destaca la presencia mínima del cáncer
escamocelular de pulmón, siendo este el más frecuente en el mundo. Por otra parte, se
preserva la frecuencia del cáncer de mama y también la relación registrada en
Latinoamérica con el cáncer de cabeza y cuello recientemente reportada en Brasil.Capítulo 5 33
Además se evidencia la aparición del cáncer escamocelular de tronco y extremidades
como una localización importante relacionada con la aparición de hipercalcemia.
Los tres tipos de cáncer más frecuentes en hipercalcemia maligna en Estados Unidos
son el de pulmón, mieloma múltiple y de mama (5), en el Reino Unido el de pulmón,
mieloma múltiple y cáncer renal (17, 3), y en Brasil tumores de cabeza y cuello, pulmón y
mama (18). Los datos registrados en la segunda fase del estudio determinaran si persiste
la distribución de tumores primarios mencionada.
Respecto a este hallazgo, en general se reconoce la malignidad ginecológica como
causa poco habitual de hipercalcemia maligna humoral, cuando se produce se asocia a
carcinomas escamocelulares de vulva y cérvix principalmente. (53)
En un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con neoplasias ginecológicas e
hipercalcemia maligna que recibieron bifosfonatos, se identificó pacientes con un
promedio de edad de 59 años con tumores escamocelulares en un 29%,
adenocarcinomas en un 21% y serosos en el 16.9%. Localizados en útero 35%, ovarios
29% y cérvix 24%, con presentación de metástasis en el 89%, de predominio óseo (54).
En nuestro estudio predomino el cáncer escamocelular de cérvix lo que fundamenta una
revisión exhaustiva de las medidas de prevención del cáncer en la mujer y de la
oportunidad de atención temprana del cáncer de cérvix como parte de las políticas
públicas de salud a nivel local y nacional.
Respecto al cáncer de pulmón, solo hay dos casos de hipercalcemia maligna reportados
en la primera fase. En el anuario estadístico del INC para el año 2016, los tumores más
frecuentes fueron de piel, gastrointestinales y de mama. El cáncer de pulmón tuvo una
incidencia del 3%, el cáncer de piel 21.6%, los tumores gastrointestinales el 19.2%, el
cáncer de mama el 10% el cáncer de cuello uterino el 7%, el cáncer de tiroides el 5,7%,
los tumores hematológicos el 4%, el de origen otorrinolaringológico el 1.7% y el de origen
en tejidos blandos del 2.5%.
En cuanto a los pacientes con carcinomas escamocelulares de cabeza y cuello, un
estudio de supervivencia realizado en un centro de atención de esta población, reporto
un 36% de casos con hipercalcemia moderada a severa. Nuestro hallazgo como
segunda localización más frecuente, suscita una revisión de la oportunidad de
diagnóstico y tratamiento temprano de estas neoplasias, dada su relación con
hipercalcemia maligna en rango de severidad. (55, 56)
En lo concerniente a los tumores escamocelulares de tronco y extremidades no se había
realizado una descripción relacionada con la aparición de hipercalcemia maligna. Su
presentación expresa la agresividad de este tipo tumores. (57)
En cuanto a los pacientes con mieloma múltiple, que en nuestro estudio comparte el
tercer lugar, se ha encontrado que en este tipo de tumores el 30% desarrolla
hipercalcemia, el 80% tiene enfermedad ósea y entre el 20-30% desarrolla enfermedad34 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
renal. La supervivencia de estos pacientes con lesión renal aguda AKIN 3 es menor del
30%. (40)
En la literatura internacional el cáncer escamocelular de pene productor de PrPTH con
hipercalcemia maligna se reporta en casos anecdóticos, lo que indica de manera
indirecta en Colombia una mayor proporción de pacientes con tumores genitales
avanzados, incluso por encima de otros tumores clásicamente relacionadas con
hipercalcemia, para las cuales el control terapéutico oncológico ha progresado
considerablemente a través de los años. (58)
Durante el registro de los datos se documentó un caso de hipercalcemia refractaria
secundaria a un adenocarcinoma de paratiroides con niveles de PTH elevados, tratada
con denosumab. Cabe destacar que en la hipercalcemia maligna refractaria se debe
considerar la presencia de causas distintas a la malignidad, entre ellas el
hiperparatiroidismo primario. (59)
5.3 Fisiopatología
El 80% de los casos de hipercalcemia maligna se desarrolla por liberación de PrPTH con
PTH normal. En nuestra investigación solo se reportó 30 registros de PTH, lo que
suscita la necesidad de adherencia a los protocolos y aunque con los criterios de
exclusión se descartó causas no malignas de hipercalcemia, se debe conocer la
naturaleza oncológica del problema, dada la necesidad de recurrir a medidas de
tratamiento guiadas acorde a la fisiopatología en el caso de hipercalcemia refractaria.
En términos generales la hipercalcemia maligna deriva de la liberación de PrPTH, sin
embargo factores liberados por las células tumorales como el TGF B, IL 1, IL 6 y TNF
alfa también pueden estimular los osteoblastos para expresar RANK ligando, el cual
activa los osteoclastos, induciendo su maduración y la resorción ósea, liberando
finalmente calcio a la circulación. (60, 61)
En el mieloma múltiple la hipercalcemia se produce por lesiones osteoclasticas, pero en
el 65% de las metástasis óseas de tumores sólidos, también se ha encontrado niveles
elevados de PrPTH, como en el caso del cáncer de pulmón, renal y mama. En las
neoplasias hematológicas sólidas hay hipercalcemia por metástasis óseas, PrPTH y
1,25(OH) 2D3 y en los seminomas PrPTH y 1,25(OH) 2D3. (62, 63)
La hipercalcemia por 1,25(OH) 2D3 de los linfomas es más frecuente en los linfomas no
Hodgkin de células B grandes difuso subtipo no germinal. Siendo un marcador de alto
grado con peores desenlaces, como resistencia al tratamiento y muerte. (64)Capítulo 5 35
5.4 Enfermedad metastásica
El 65% de los pacientes demostraron metástasis distinto a los controles con un 42% con
una diferencia significativa arrojada en el análisis bivariado p= 0.001, siendo esta una
proporción mayor a la referida en la literatura. En Estados Unidos el 45% de los
pacientes con hipercalcemia maligna tiene metástasis, en nuestra región la mayor
proporción de metástasis puede estar explicada por un diagnóstico tardío en estado
avanzado de la enfermedad que contribuye al desarrollo de la hipercalcemia. (5)
El 29% de las metástasis fue de tipo óseo con una mayor proporción significativa
respecto a los controles (p=0.02), acorde a lo descrito internacionalmente donde el
reporte de metástasis ósea varía desde el 26% en algunas series, hasta el 46%. (17, 18,
29,55)
5.5 Tratamiento oncológico
En un estudio de supervivencia y en otro de prevalencia se encontró que el 66% al 70%
de los pacientes con tumores sólidos e hipercalcemia se encontraban recibiendo
quimioterapia, en el nuestro el 43% tenían tratamiento oncológico activo. El 28% tenían
quimioterapia, el 33% de los controles recibieron quimioterapia activa, sin diferencias
significativas entre los casos y los controles (p= 0.44) y sin que se relacionen como
factores asociados a la aparición de hipercalcemia.
Esta situación se puede explicar por la presencia de un diagnóstico tardío y/o neoplasias
refractarias que han alcanzado las líneas finales del tratamiento oncológico con intención
paliativa. (5,30)
5.6 Manifestaciones clínicas
La mediana de calcio en la primera fase de nuestro estudio fue de 14.9 mg/dL y
concomitante con ello, las principales manifestaciones clínicas descritas fueron las
neurológicas con un 63% superando lo descrito en otras investigaciones. En un estudio
de supervivencia de pacientes con hipercalcemia maligna el valor de calcio inicial
promedio fue mayor a 12 mg/dL. En este mismo estudio el 55% de los pacientes con
hipercalcemia maligna presentó un estado mental alterado (18,65)
En otro análisis de supervivencia, el 25% de los pacientes del estudio tuvieron
manifestaciones neurológicas tales como disforia, hipersomnia y alucinaciones
intermitentes, el 92% recobro sus niveles de calcio normal con el uso de hidratación,
bifosfonatos y diuréticos y el 8% falleció. (29)36 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
5.7 Tratamiento de la hipercalcemia
En cuanto al tratamiento todos los pacientes recibieron hidratación endovenosa, esta es
la primera línea de tratamiento usada para recuperar el volumen intravascular circulante
y estimular la calciuresis. Aunque la hidratación puede mejorar los síntomas, con poca
frecuencia mejora la hipercalcemia. (66)
El 73% de los casos registrados en nuestro estudio tuvieron tratamiento con bisfosfonato.
Aunque no se ha demostrado disminución de la mortalidad con su uso, la mejoría de los
síntomas tiene un impacto significativo en la calidad de vida del paciente con cáncer. En
un estudio de la prevalencia de hipercalcemia maligna en Estados unidos, el 31% de los
pacientes recibieron bifosfonatos o denosumab (5), la decisión de las intervenciones
están sujetas al pronóstico oncológico, la expectativa de vida a corto y mediano plazo, el
estado de las comorbilidades del paciente y en última instancia a la adherencia a los
protocolos institucionales.
Como agente bifosfonato principal se usó ácido zoledrónico en el 80% de los pacientes.
Se ha demostrado con ácido zoledrónico una mayor reducción en los niveles de calcio a
10 días y un efecto más duradero en comparación al pamidronato. En pacientes con tasa
de filtración menor de 30 cc/min/1.72 m2 se debe considerar el uso de ácido ibandrómico
por su menor riesgo de nefrotoxicidad. (65)
La resolución clínica solo se logró en el 50% de los pacientes, esto se debe a que no
todos los pacientes con hipercalcemia maligna moderada y severa recibieron bifosfonato
y además en ningún caso fuera del carcinoma de paratiroides reportado se usó
denosumab. Se debe insistir en el denosumab como alternativa terapéutica de segunda
línea y se debe investigar que otros factores inciden en la ausencia de respuesta al
tratamiento.
5.8 Factores de riesgo asociados a la presentación de
hipercalcemia maligna
Este es el primer estudio que intenta establecer factores asociados a la presentación de
hipercalcemia maligna, previamente se ha descrito mayor prevalencia de la enfermedad
en pacientes con malignidad no metastásica de origen escamocelular, tumores renales,
ováricos, mieloma múltiple y linfomas; tumores de glándula mamaria y también en su
compromiso metastásico esquelético. (6,19)Capítulo 5 37
No existía información que demuestre el grado de asociación de factores demográficos o
clínicos que pueden incidir en la presentación de esta entidad; tales como edad, sexo,
niveles de creatinina y otras. (7)
En cuanto a la enfermedad renal, se ha encontrado mayor compromiso con
hipercalcemia maligna en tasas de filtración glomerular menores a 30 ml/min/1.73m2.
(5,20). En nuestro estudio en el análisis bivariado no se encontró diferencias en los
niveles de creatinina.
Las variables que demostraron asociación con la presentación de hipercalcemia maligna
fueron el sexo femenino OR 0.37 (IC 95% 0.18-0.77), la albúmina OR 0.37(IC 95% 0.21-
0.64), índice de Karnofsky OR 0.96 (IC95% 0.95-0.98) y presencia de metástasis OR
2.48 (1.21-5.09).
El sexo femenino, los valores de albumina normales, el índice de karnofsky de 70 o más
se comportaron como factores protectores asociados a la presentación de hipercalcemia
maligna y la presencia de metástasis como factor de riesgo para su desarrollo.
5.9 Descripción de la mortalidad
Los trastornos del calcio están relacionados con mayor mortalidad, en el caso de la
hipercalcemia en la población general que consulta al servicio de urgencias y
hospitalización, la mortalidad es del 6%, con un HR de 1,88 (1.184; 2.989, P=0.007), en
el paciente con hipercalcemia maligna la mortalidad a 30 días supera el 50%. (18, 29, 30,
31,66)
En nuestro estudio la muerte intrahospitalaria en los casos fue del 49% y en los controles
del 10% con una clara diferencia estadísticamente significativa. p=<0.0001, superando lo
referido en la literatura que esta entre el 6% y 29%. Esto se explica en nuestra población
por mayor compromiso neurológico, mayor proporción de cáncer con metástasis en los
casos, debe investigarse la relación con el menor uso de bifosfonatos, menor índice de
Karnosfsky y la hipoalbuminemia que ha sido descrita en otros estudios como un factor
asociado a mayor mortalidad. (17, 54)
En casos específicos se ha encontrado que el cáncer de pulmón ocupa un lugar
importante en la estadística y literatura mundial. Con una mediana de supervivencia de
14 días para la hipercalcemia moderada y 10 días para la hipercalcemia severa en
pacientes con metástasis óseas, los factores que modifican dicha supervivencia son los
niveles de calcio y fosfatasa alcalina con un HR de 6.828 respectivamente (P = <0.001 y
HR = 1.957 (P = 0.026) (66)
En un estudio de supervivencia de pacientes con cáncer de cabeza y cuello e
hipercalcemia, la mediana de supervivencia fue de 64 días y los factores de pobre
pronóstico fueron la presencia de hipercalcemia moderada a severa, la hipoalbuminemia
y las metástasis en sistema nervioso central (55)38 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
En cuanto a los carcinomas escamocelulares de cavidad oral, se ha documentado que la
recurrencia temprana de la hipercalcemia (menor a 9 días) y la albúmina por debajo de
2.8 g/dL, están asociadas de manera significativa a muerte antes de los 30 días.(56)
5.10 Tiempo de estancia hospitalaria
La mediana de tiempo de estancia hospitalaria descrito en nuestro estudio es de 21 días
para los casos y 13 días para los controles, con una diferencia significativa, p= <0.0001
mucho mayor al visto en otras publicaciones que han reportado una mediana de tiempo
de estancia de 4 días (rango intercuartil de 2-8 días). (17) Siendo mayor de 7 días en el
44% de los casos descritos en otros reportes. (54)6. Conclusiones y Recomendaciones
6.1 Conclusiones
Las variables con asociación en la presentación de hipercalcemia maligna son el sexo
femenino OR 0.37 (IC 95% 0.18-0.77), la albúmina OR 0.37(IC 95% 0.21-0.64), índice de
Karnofsky OR 0.96 (IC95% 0.95-0.98) y presencia de metástasis OR 2.48 (1.21-5.09).
El sexo femenino, los valores de albúmina normales, el índice de Karnofsky de 70 o más
se comportaron como factores protectores asociados al desarrollo de hipercalcemia
maligna y la presencia de metástasis como factor de riesgo para la misma.
El tipo de neoplasia más frecuente en los pacientes con hipercalcemia maligna moderada
a severa en el Instituto Nacional de Cancerología centro oncológico de referencia
nacional es el carcinoma escamocelular de cérvix.
Los carcinomas escamocelulares de cabeza y cuello y los carcinomas escamocelulares
de tronco y extremidades, además del cáncer de mama y el mieloma múltiple, también
son neoplasias frecuentes relacionadas con hipercalcemia maligna.
Las principales manifestaciones clínicas detectadas por el médico que atiende al
paciente con hipercalcemia moderada a severa son las neurológicas.
No se solicita electrocardiograma y PTH de forma sistemática durante el abordaje del
paciente con hipercalcemia maligna.
El uso de bifosfonatos durante la atención de hipercalcemia maligna moderada y severa,
forma parte de la primera línea de tratamiento, sin embargo se debe recurrir al uso de
denosumab en las manifestaciones refractarias.
Los pacientes con hipercalcemia maligna tienen mayor proporción de malignidad
metastásica de manera significativa respecto a los pacientes con calcio normal,
reflejando diagnósticos tardíos del cáncer, la necesidad de mejorar estrategias de
tamizaje e iniciar tratamiento de manera temprana.
Los pacientes con hipercalcemia maligna tienen mayor estancia y mortalidad
intrahospitalaria respecto a la población oncológica sin hipercalcemia.40 Hipercalcemia maligna: características clínicas y factores asociados a su
presentación en un centro oncológico de referencia Nacional. Análisis de casos y
controles. Fase I
6.2 Recomendaciones
El manejo oncológico integral de los pacientes con carcinomas escamocelulares, el
cáncer de mama y el mieloma múltiple, debe incluir como metas adicionales al control
primario de la enfermedad; el lograr un adecuado estado nutricional y conservar la
máxima funcionalidad posible.
El tratamiento de la hipercalcemia maligna debe efectuarse acorde a protocolos
institucionales para mejorar la calidad de la atención al paciente oncológico, disminuir los
días de estancia hospitalaria y mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer
avanzado.
En pacientes con carcinomas escamocelulares, adenocarcinomas de mama, mieloma
múltiple, linfomas con manifestaciones neurológicas, taquiarritmias, íleo y lesión renal
aguda; se debe solicitar calcio sérico y albúmina para confirmar el diagnóstico de
hipercalcemia maligna, excluyendo diagnósticos diferenciales.
Realizar electrocardiograma a todos los pacientes con hipercalcemia maligna y solicitar
PTH.
Según el pronóstico del paciente y la expectativa del tratamiento oncológico primario,
todos los pacientes con hipercalcemia moderada a severa sintomáticos y sin
contraindicaciones deben recibir administración de líquidos endovenosos y bifosfonatos.
Los pacientes con hipercalcemia moderada a severa refractarios a bifosfonatos deben
recibir denosumab.
El seguimiento clínico y de laboratorio de la hipercalcemia maligna debe realizarse a las
72 horas y durante los 7 a 10 días tras las intervenciones realizadas para asegurar un
adecuado control del calcio elevado y sus manifestaciones.
Deben mejorarse las estrategias de tamizaje, diagnóstico y tratamiento temprano de los
tumores escamocelulares, tumores de mama y mieloma multiple.7. Limitaciones
Está pendiente consolidar la información obtenida con los datos de la fase 2 de la
investigación para establecer con veracidad los resultados del análisis estadístico
desarrollados hasta el momento.
Se trata de un estudio retrospectivo que tomo información registrada en las historias
clínicas correspondientes a los pacientes hospitalizados con cáncer e hipercalcemia
maligna, por tanto la disponibilidad de los datos estuvieron supeditados a la calidad del
registro del personal médico que presto atención a cada uno de los pacientes y no fueron
los investigadores los que obtuvieron la información de forma directa.
No se obtuvo en todos los casos de hipercalcemia los valores de PTH que pudieran
orientar la fisiopatología hacia la producción de PrPTH para una mejor caracterización de
la enfermedad.
Tras la revisión de las historias clínicas no se pudo definir con precisión la proporción de
las manifestaciones cardiovasculares de la hipercalcemia maligna dado que el porcentaje
de registro de los hallazgos electrocardiográficos fue mínimo.
El origen de las manifestaciones neurológicas derivadas de la hipercalcemia maligna
estuvo supeditado al criterio y seguimiento clínico de los médicos que atendieron a los
pacientes con cáncer.
No se pudo establecer si los valores de creatinina obtenidos, en especial los que se
encuentran fuera de la normalidad fueron previos al episodio de hipercalcemia o fueron
una manifestación de la misma
El análisis descriptivo de mortalidad se limita dado que mezcla la población de casos y
controles sin hipercalcemia y variables como la presencia de metástasis y otras no se
puede interpretar adecuadamente, por lo que se requiere una investigación adicional de
la muerte por hipercalcemia maligna en Colombia.Bibliografía
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