Efectividad de la profilaxis antifúngica primaria en pacientes sometidos a trasplante alogénico de medula ósea:  revisión sistemática
Autor: Guevara Pulido, Fredy Orlando
Asesor: Narváez Rincón, Paulo César
Fecha: 2011
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La infección fúngica invasora ha presentado un aumento en la incidencia en las ultimas  dos décadas en los pacientes con trasplante alogenico de medula ósea. La mortalidad  generada por este tipo de infección en estos pacientes está entre el 70-80%, por lo que  se han buscado nuevas herramientas diagnosticas y terapéuticas para disminuir el  impacto de este evento.  Se realizo un estudio para determinar si la profilaxis antifungica sistemica en pacientes  llevados a trasplante de células madre hematopoyéticas alogenico mejora la  supervivencia y/o disminuye la incidencia de enfermedad fúngica invasora en los  receptores, mediante una revisión sistemática de la literatura desde el 1 de enero de  1990 a 30 de noviembre de 2011.  Se encontró una disminución en los casos de enfermedad fúngica invasora probada en  los estudios que compararon fluconazol contra placebo con una diferencia entre el 11 y  el 13% a favor de fluconazol. Se encontró una disminución del 3% en mortalidad  atribuible y disminución del 5% en enfermedad fúngica invasora probada, en el grupo de  pacientes con enfermedad injerto contra hospedero a favor de posaconazol comparado  con fluconazol.  La profilaxis antifungica con fluconazol es eficaz para la prevención de EFI y para  disminuir la mortalidad en los pacientes sometidos a trasplante de células madre  hematopoyéticas alogenico. / Abstract. The invasive fungal infection has been an increase in incidence in the last two decades in  patients with allogeneic bone marrow transplantation, mortality caused by this type of  infection in these patients is between 70-80%, have sought new tools diagnostic and  therapeutic to reduce the impact of this event.  We performed a study to determine whether systemic antifungal prophylaxis in allogeneic  hematopoietic stem cell transplant patients undergoing improves survival and/or  decreases the incidence of invasive fungal diseases in recipients, this was carried out by  a systematic review to answer this based on the best evidence available. We conducted a  systematic literature search from 1 January 1990 to November 30, 2011.  We found a decrease in cases of proven invasive fungal diseases in studies that  comparing fluconazole to placebo with a difference between 11 and 13% for fluconazole.  There was a decrease of 3% in attributable mortality and decreased 5% in proven  invasive fungal diseases in the group of patients with graft versus host disease for  posaconazole.  Antifungal prophylaxis with fluconazole is effective for the prevention of invasive fungal  diseases and decrease mortality in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem  cell transplant.

Efectividad de la profilaxis antifúngica
primaria en pacientes sometidos a
trasplante alogénico de medula ósea:
revisión sistemática.
Fredy Orlando Guevara Pulido
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Programa de posgrado en Infectología
Santafé de Bogota D.C, Colombia
2011Efectividad de la profilaxis antifúngica
primaria en pacientes sometidos a
trasplante alogénico de medula ósea:
revisión sistemática.
Fredy Orlando Guevara Pulido
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Infectologia
Director:
Jorge Cortés MD
Codirector:
Carlos Álvarez MD, DTM&H
Codirector:
Felipe Zamora. MD
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Programa de posgrado en Infectología
Santafé de Bogota D.C, Colombia
2011Resumen y Abstract V
Resumen
La infección fúngica invasora ha presentado un aumento en la incidencia en las ultimas
dos décadas en los pacientes con trasplante alogenico de medula ósea. La mortalidad
generada por este tipo de infección en estos pacientes está entre el 70-80%, por lo que
se han buscado nuevas herramientas diagnosticas y terapéuticas para disminuir el
impacto de este evento.
Se realizo un estudio para determinar si la profilaxis antifungica sistemica en pacientes
llevados a trasplante de células madre hematopoyéticas alogenico mejora la
supervivencia y/o disminuye la incidencia de enfermedad fúngica invasora en los
receptores, mediante una revisión sistemática de la literatura desde el 1 de enero de
1990 a 30 de noviembre de 2011.
Se encontró una disminución en los casos de enfermedad fúngica invasora probada en
los estudios que compararon fluconazol contra placebo con una diferencia entre el 11 y
el 13% a favor de fluconazol. Se encontró una disminución del 3% en mortalidad
atribuible y disminución del 5% en enfermedad fúngica invasora probada, en el grupo de
pacientes con enfermedad injerto contra hospedero a favor de posaconazol comparado
con fluconazol.
La profilaxis antifungica con fluconazol es eficaz para la prevención de EFI y para
disminuir la mortalidad en los pacientes sometidos a trasplante de células madre
hematopoyéticas alogenico.
Palabras Clave: trasplante, alogénico, antifúngico, medula óseaContenido VI
Abstract
The invasive fungal infection has been an increase in incidence in the last two decades in
patients with allogeneic bone marrow transplantation, mortality caused by this type of
infection in these patients is between 70-80%, have sought new tools diagnostic and
therapeutic to reduce the impact of this event.
We performed a study to determine whether systemic antifungal prophylaxis in allogeneic
hematopoietic stem cell transplant patients undergoing improves survival and/or
decreases the incidence of invasive fungal diseases in recipients, this was carried out by
a systematic review to answer this based on the best evidence available. We conducted a
systematic literature search from 1 January 1990 to November 30, 2011.
We found a decrease in cases of proven invasive fungal diseases in studies that
comparing fluconazole to placebo with a difference between 11 and 13% for fluconazole.
There was a decrease of 3% in attributable mortality and decreased 5% in proven
invasive fungal diseases in the group of patients with graft versus host disease for
posaconazole.
Antifungal prophylaxis with fluconazole is effective for the prevention of invasive fungal
diseases and decrease mortality in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem
cell transplant.
Keywords: transplantation, allogeneic, antifungal, bone marrow.Contenido VII
Contenido
Pág.
Resumen ............................................................................................................................... V
Abstract ................................................................................................................................ VI
Lista de figuras .................................................................................................................. IIX
Lista de tablas ...................................................................................................................... X
Lista de Símbolos y abreviaturas ...................................................................................... 1
Introducción ......................................................................................................................... 2
1. Metodos ......................................................................................................................... 7
1.1 Busqueda de la literatura .................................................................................... 7
1.1.1 Estrategia de busqueda: MedLine via PUBMED ..................................... 8
1.1.2 Estrategia de busqueda: EMBASE……………………………………….10
1.1.3 Estrategia de busqueda: Cochrane Central Register of Controlled Trials
(CENTRAL)…………………………………………………………….…...13
1.2 Selección de participantes………………………………………………………..14
1.3 Intervenciones …………...………………………………………………………..14
1.4 Exclusiones……………….………………………………………………………..15
1.5 Definiciones………………………………………………………………………...15
1.6 Desenlaces……………….………………………………………………………...15
1.7 Extracción de los datos….………………………………………………………..15
2. Resultados .................................................................................................................. 17Contenido VIII
2.1 Descripción de los estudios............................................................................... 17
2.2 Descripción de los desenlaces .......................................................................... 24
2.2.1 Comparación de antifungicos contra placebo o no intervención ............ 24
2.2.2 Comparación entre antifungicos…………………………………………..24
2.2.2.1 Comparación entre azoles………………………………………...24
2.2.2.2Comparación entre azoles contra anfotericina B……………….25
2.2.2.3Comparación entre azoles contra equinocandinas………….....26
2.2.3Evaluación de mortalidad global…………………………………………..26
2.2.4Evaluación de mortalidad atribuible………..……………………………..26
2.2.5Evaluación de enfermedad fungica invasora…..………………………...26
2.2.6Evaluación de los desenlaces en el subgrupo de pacientes con EICH.27
3. Discusión ..................................................................................................................... 29
4. Conclusiones .............................................................................................................. 34
A. Anexo: evaluación del riesgo de sesgo de los ensayos ....................................... 35
B. Anexo: Definiciones de EFI probada, probable o posible tomadas de los
criterios EORTC/MSG ........................................................................................................ 51
Bibliografía ......................................................................................................................... 53Contenido IX
Lista de figuras
Pág.
Figura 2-1: Resultados de la estrategia de búsqueda……………………………………17Contenido X
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2-1a: Ensayos clinicos aleatorizados cegados y placebo controlados….…. 19
Tabla 2-1b: Desenlace de los ensayos clinicos aleatorizados cegados y placebo
controlados …………………………………………………………………………….……. 20
Tabla 2-2a: Ensayos clinicos aleatorizados cegados y controlados con el comparador
seleccionados………………………………………………………………………………… 21
Tabla 2-2b: Desenlace de los ensayos clinicos aleatorizados cegados y controlados
con el comparador…………………………………………………………………….……. 22Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviatura Término
CAN Conteo absoluto de neutrofilos
DE Desviación estandar
Enfermedad fúngica invasora
EFI
Enfermedad injérto contra hospedero
EICH
Antigeno mayor de histocompatibilidad
HLA
Leucemia mieloide aguda
LMA
Odds ratio
OR
Trasplante de células madre
TCMH
hematopoyeticas2
Introducción
Introducción
El trasplantede células madrehematopoyéticas (TCMH) es uno de los
tratamientos con potencial curativo para pacientes con neoplasias hematológicas
resistentes a la quimioterapia, en la últimadécada, se ha utilizado paraotras
patologías no neoplasias con resultadosprometedores;lasindicaciones para el
TCMH dependen de la condición médica del paciente, el objetivo terapéutico y la
disponibilidad y fuente de las células madre. En el 2006 “the Center for
International Blood and Marrow Transplant Research”recolectó datos de 400
centros de trasplantealrededor del mundo y encontró que las neoplasias
hematológicas son la indicación más común para TCMH alogénico, la leucemia
mieloide aguda (LMA) 33%, leucemia linfoblástica aguda 16%, leucemia mieloide
crónica 6%, otras leucemias y preleucemias 18%, linfoma Hodgkin y linfoma no
Hodgkin 12% y mieloma múltiple 3% (1,2).
Las células madres se encuentran a lo largo del organismo y pueden ser
definidas como una población de células indiferenciadas capaces de una auto-
regeneración indefinida y generación de una progenie funcional de células
altamente especializadas, un ejemplo de esto es la habilidad para diferenciarse
en todos los linajes sanguíneos maduros. Cuando se realiza un trasplante de
células madre la selección y el origen de éstas depende de la capacidad del
donante y la indicación del trasplante, asi se han dividido en autólogo cuando la
fuente de las células madre es el mismo paciente, alogénico cuando el donante3
Introducción
de las células madre es un individuo distinto al paciente pero de la misma especie
(2).
El TCMH sea cual sea su origen cumple la función de soportar la recuperación
hematopoyética después de una radio-quimioterapiamieloablativa para neoplasias
hematológicas o no hematológicas u otras patologías específicas, el TCMH
permite el uso de dosis más altas de quimioterapia que en un escenario
convencional pudiera ser fatal, de esta forma el TCMH autólogo o alogénico sirve
como “rescate” luego de la inducción de una mielosupresión severa que amenaza
la vida (2,3).
En el TCMH el régimen condicionante de inducciónerradicalas células malignas,
células de hematopoyesis inefectiva y células del sistema inmune del hospedero,
de esta forma, genera en el receptor un estado de vulnerabilidad para
agentesinfecciosos que perdura por un periodo de tiempo no definido hasta
cuando se recupere la funcióncompleta de la médula ósea (2,3).
Se handefinidoperiodos de tiempo para agruparlascomplicaciones,de esta forma
se handividido en lascomplicacionestempranas (menos de 100 días luego del
trasplante) y lastardías (más de 100 días luego del trasplante). Alrededor del 4%
de los pacientes muerendentro de los primeros 100 días de un TCMH autólogo o
alogénico, la mortalidad es afectada por factores como la comorbilidad,
lascaracterísticas de la enfermedad, lasenfermedadesinfecciosas, el
emparejamiento HLA, la enfermedadinjerto contra hospedero (EICH), el
efectoinjerto contra tumor y lasrecurrencias post trasplante (1,2).4
Introducción
La mejoría en los desenlaces se ha logrado por la mejorselección de tejidos, el
uso de nuevosmedicamentosinmunosupresoreslasprofilaxis contra agentes
virales y fúngicos y el mejor cuidado de soporte, a pesar de estosavancesaun la
mortalidad es alta y se requierennuevas estrategias para optimizar los resultados
del TCMH sea autólogo o alogénico (2,3).
La infección es una causa importante de morbilidad y mortalidad luego de un
TCMH, el periodo de riesgo para un TCMH autólogo es solamente durante el
periodo de pre injerto y el periodo inmediato post injerto, sin embargo, el periodo
de riesgo para un TCMH alogénico es mucho más largo y esto ha determinado
que las complicaciones infecciosas son más evidentes y tienen una mayor
incidencia en este último que en el TCMH autólogo (1-4).
En este momentoaun no se ha definido cuál es la utilidad de los biomarcadores
para predecir el riesgo de infección o el momento de reconstitución inmune, por
esta razón no se tieneherramientas no invasivaseficaces para determinar y
diagnosticar de forma temprana los episodiosinfecciosos de los pacientes. Por
otra parte, la realización de procedimientosinvasivos está limitada por el
estadopropio del receptor y muchasveces por el riesgo de llevar a caboestos
procedimientos (1, 3,4).
Las infecciones por hongosespecialmentelas miceliales invasivas se
hanconvertido en lasúltimas dos décadas en unacausa importante de mortalidad
en los pacientes con TCMH. La aspergilosis invasivaocurre en el 5% y 30% de los
pacientes luego de un TCMH autólogo y alogénico, respectivamente. Los factores
de riesgo para esta infección incluyen la terapia con corticoesteroides, la edad del
receptor, la EICH, la falla del injerto y el estadoavanzado de la enfermedad al5
Introducción
momento del trasplante; los pacientes con aspergilosis invasivaluego de un
TCMH autólogo y alogénicotieneunamortalidad del 72% y del 34%,
respectivamente (5-10).
Por esta razón, toma importanciamejorar los desenlaces en los pacientes con
TCMH especialmente con respecto a la enfermedad fúngicainvasora (EFI); para
lograresto se hanideadouna serie de estrategias diagnósticas y terapéuticas como
el uso de profilaxisprimaria, el uso de terapiaanticipadautilizando biomarcadores e
imágenes diagnósticas, la terapia dirigida y últimamente, la
profilaxisprimariabasada en el riesgo de infección, la cual ha
sidopublicadarecientemente como propuestapero sin estudiosclínicos que la
evalúen o que determinen su utilidad (5,10).
Este estudio tiene como propósito mediante unarevisión sistemática, responder
con base en la mejor evidencia disponible, cuál es la efectividad de la profilaxis
antifúngica en términos de mortalidad global, mortalidad atribuible, enfermedad
fúngica invasora y además, establecer si existen diferencias en estos desenlaces
al utilizar distintos antifúngicos en este escenario clínico.
El objetivo general es determinar si la profilaxis antifungica sistémica en pacientes
llevados a TCMH alogénico mejora la supervivencia y/o disminuye la incidencia
de EFI en los receptores.
Los objetivos específicos consisten en:
1. Determinar si la profilaxis antifungica sistémica en paciente llevados a
TCMH alogénico disminuye la mortalidad global.6
Introducción
2. Determinar si la profilaxis antifúngica sistémica en paciente llevados a
TCMH alogénico disminuye la mortalidad atribuible.
3. Determinar si la profilaxis antifúngica sistémica en paciente llevados a
TCMH alogénico disminuye incidencia de enfermedad fúngica invasora.
4. Determinar si existen diferencias entre los diferentes antifúngicos en
términos de mortalidad global, mortalidad atribuible, incidencia de
enfermedad fúngica invasora en receptores de TCMH alogénico.
Para esta revisión sistematica como criterio de selección de los estudios se
escogerán ensayos clínicos controlados que incluyan pacientes adultos llevados a
TCMH alogénico donde uno de los brazos de evaluación hubiera incluido el uso
de un antifúngico sistémico de manera profiláctica y el otro brazo pudiera ser no
intervención o placebo u otro antifúngico sistémico.1. Métodos
1.1 Búsqueda de la literatura
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura desde el 1 de enero de 1990
a 30 de noviembre de 2011; se incluyóensayos clínicos controlados en idioma
español e Inglés que incluían pacientes adultos mayores de 18 años que fueron
llevados a TCMHalogénico en quienes se utilizó profilaxis antifúngica primaria y
se comparo contra no intervención, placebo u otro antifúngico sistémico.
Se buscó en las siguientes bases de datos: MEDLINE vía PUBMED, EMBASE,
LILACS víaSCIELO, COCHRANE central register of controlledtrials (Central) con
términos MeSH previamente consensuados y descritos abajo, para el español se
utilizaron los términos DeCs. Adicionalmente se revisaron también resúmenes en
congresos de las sociedades americanas (Infectious Diseases Society of America
IDSA, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
ICAAC, American Society of Hematology ASH, American Society of Clinical
Oncology ASCO) y europeas (European Society of Clinical Microbiology and
Infectious DiseasesECSMID, ), desde el año 2003 hasta el 2011 en literatura gris
correspondiente a resúmenes de congresos y bases de datos locales, se
consultó a expertos temáticos sobre su conocimiento de ensayos clínicos
relevantes para esta revisión sistemática.
Adicionalmente sobre los artículos encontrados en estas búsquedas previas, se
realizó una revisión de las referencias bibliográficas para tratar de encontrar otros
ensayos clínicos relevantes para esta revisión sistematica.Capítulo 1 8
Los artículos se seleccionaron por dos revisores, los desacuerdos en la elección
de los estudios fueron resueltos por consenso, si no se lograba un consenso se
exponían las diferencias a un tercer evaluador que definía la inclusión o no del
estudio.
Se excluyeron las publicaciones que se encontraron duplicadas dejando una sola
de las mismas en la selección final.
De acuerdo a la recomendaciones del manual Cochrane se utilizó la herramienta
basada en dominios, sobre la evaluación del riesgo de sesgo de un ensayo clinico
que tiene en cuenta los siguientes dominios: generacion de la secuencia,
ocultamiento de la asignación, cegamiento de los participantes, reporte
incompleto de los desenlaces, reporte selectivo de los desenlaces, otras fuentes
de riesgo (11). Esta evaluación fue realizada de manera pareada y las
discrepancias fueron resueltas por consenso entre los evaluadores, como se
presenta en el anexo A.
Los términos de la búsqueda utilizados fueron:
1.1.1 Estrategia de busqueda: MedLine via PUBMED. Fecha de
busqueda: 29 de noviembre de 2011
# Terminos utilizados Resultados
1. Trasplante de medula bone marrow transplantation OR bone marrow grafting 687993
OR bone marrow cell transplantation OR stem cellCapítulo 1 9
ósea transplantation OR stem cell transplantations OR
hematopoietic stem cell transplantation OR peripheral
blood stem cell transplantation OR peripheral stem cell
transplantation OR ABMT OR PBSCT OR transplant*
OR allogen* OR BMT OR myeloablative therapy OR
myeloablative agonist OR myeloablative agonists OR
myeloablativ* OR mega therapy OR OR bone marrow
rescue OR high-dose therapy OR high dose therapy
OR allogeneic transplantation OR allogeneic
transplantations OR transplantations allogeneic OR
transplantation allogeneic OR allograft OR allografts
2. Ensayos clínicos (randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical 3435496
trial [pt] OR randomized controlled trials [mh] OR
random allocation [mh] OR double-blind method [mh]
OR single-blind method [mh] OR clinical trial [pt] OR
clinical trials [mh] OR (“clinical trial” [tw]) OR ((singl*
[tw] OR doubl* [tw] OR trebl* [tw] OR tripl* [tw]) AND
(mask* [tw] OR blind* [tw])) OR (random* [tw] OR
research design [mh:NoExp]OR comparative study
[mh]OR evaluation studies [mh]OR follow-up studies
[mh] OR prospective studies [mh] OR control* [tw] OR
prospectiv* [tw] OR volunteer* [tw]) NOT (animals
[mh]))
3. Antifúngicos diflucan OR sporanox OR nizoral OR voriconazole OR 155113
amphotericin OR ambisome OR amphoteric OR
abelcet OR flucytosine OR (echinocandin$ OR
caspofungin OR anidulafungin OR micafungin) OR
(select$ adj5 deacon am)OR fluconazole OR
flucytosine OR itraconazole OR ketoconazole OR
antifungal OR amphotericin b OR posaconazole OR
voriconazole OR anidulafungin OR micafungin OR
antifungal agents
4. Profilaxis antifungica "primary prevention"[MeSH Terms] OR ("primary"[All 178589
Fields] AND "prevention"[All Fields]) OR "primary
prevention"[All Fields])) OR("antibiotic
prophylaxis"[MeSH Terms] OR ("antibiotic"[All Fields]
AND "prophylaxis"[All Fields]) OR "antibiotic
prophylaxis"[All Fields])) OR (prophyl[All Fields] AND
$.tw[All Fields])Capítulo 1 10
5. 3 y 4 (AND): Profilaxis 1538
AND antifungicos
6. 1 AND 2 AND 5 512
7. Filtros a 6: humanos, 318
inglés y español, >18
años (Limits Activated:
Humans, English,
Spanish, All Adult: 19+
years)
1.1.2 Estrategia de busqueda: EMBASE. Fecha de busqueda: 29
de noviembre de 2011
# Terminos utilizados Resultados
1. Trasplante alogénico #5: #1 OR #3 OR #4 104150
59,120
#4
bmt OR abmt OR pbsct OR transplant$ OR autolog$
OR 'bone'/exp AND 'marrow'/exp AND transplant OR
'bone'/exp AND 'marrow'/exp AND 'transfusion'/exp OR
'bone'/exp AND 'marrow'/exp AND graft OR
myeloablative AND 'therapy'/exp OR myeloablative
AND 'agonist'/exp OR myeloablative AND agonists OR
myeloablativ$ OR mega AND 'therapy'/exp OR 'high
dose'/exp AND 'therapy'/exp OR high AND dose AND
'therapy'/exp OR 'homograft'/exp OR homografts OR
homologous AND 'transplantation'/exp OR homologous
AND transplantations OR allogeneic AND
'transplantation'/exp OR allogeneic AND
transplantations OR 'allograft'/exp OR allografts ORCapítulo 1 11
homolog$ OR allogen$ AND ([embase]/lim OR
[embase classic]/lim)
45,159
#3
mesenchymal AND stem AND 'cell'/exp AND
'transplantation'/exp OR autologous AND 'bone'/exp
AND 'marrow'/exp AND 'transplantation'/exp OR
allogenic AND 'bone'/exp AND 'marrow'/exp AND
'transplantation'/exp OR 'bone'/exp AND 'marrow'/exp
AND 'transplantation'/exp OR allogen$ OR 'bone'/exp
AND 'marrow'/exp AND 'rescue'/exp OR myeloablative
AND agent OR stem AND 'cell'/exp AND
'transplantation'/exp OR allogenic AND 'bone'/exp AND
'marrow'/exp AND 'transplantation'/exp OR allogeneic
AND stem AND 'cell'/exp AND 'transplantation'/exp OR
autologous AND stem AND 'cell'/exp AND
'transplantation'/exp OR peripheral AND 'blood'/exp
AND stem AND 'cell'/exp AND 'transplantation'/exp OR
cord AND 'blood'/exp AND stem AND 'cell'/exp AND
'transplantation'/exp OR hematopoietic AND stem AND
'cell'/exp AND 'transplantation'/exp OR 'autograft'/exp
OR 'allograft'/exp OR 'autotransplantation'/exp OR
'allotransplantation'/exp AND ([embase]/lim OR
[embase classic]/lim)
41,952
#1
stem AND 'cell'/exp AND 'rescue'/exp OR 'bone'/exp
AND 'marrow'/exp AND 'rescue'/exp OR 'bone'/exp
AND 'marrow'/exp AND 'transplantation'/exp OR
'bone'/exp AND 'marrow'/exp AND grafting OR
'bone'/exp AND 'marrow'/exp AND 'cell'/exp AND
'transplantation'/exp OR stem AND 'cell'/exp AND
'transplantation'/exp OR stem AND 'cell'/exp AND
transplantations OR hematopoietic AND stem AND
'cell'/exp AND 'transplantation'/exp OR peripheral AND
'blood'/exp AND stem AND 'cell'/exp AND
'transplantation'/exp OR peripheral AND stem AND
'cell'/exp AND 'transplantation'/exp OR mesenchymal
AND stem AND 'cell'/exp AND 'transplantation'/exp ORCapítulo 1 12
'autograft'/exp OR autografts OR autologous AND
'transplantation'/exp OR 'autotransplant'/exp OR
autotransplants AND ([embase]/lim OR [embase
classic]/lim)
2. Antimicóticos #9: #6 OR #7 OR #8 25765
75
#8
'amphotec'/exp AND tw OR 'abelcet'/exp AND tw OR
'flucytosine'/exp AND tw OR echinocandin$ OR
'caspofungin'/exp AND tw OR (select$ AND adj5 AND
decontam$) AND tw
282
#7
'diflucan'/exp AND tw OR 'itraconazole'/exp AND tw OR
'sporanox'/exp AND tw OR 'voriconazole'/exp AND tw
OR 'amphotericin'/exp AND tw OR 'ambisome'/exp
AND tw
25,691
#6
'antifungal'/exp AND agents OR exp AND
'fluconazole'/exp OR exp AND 'itraconazole'/exp OR
'antibiotics'/exp AND 'antifungal'/exp OR exp AND
'amphotericin'/exp AND b OR 'fluconazole'/exp AND
([embase]/lim OR [embase classic]/lim)
3. Ensayos clinicos #12: #10 OR #11 8.195.593
8,184,355
#11
alocat$ AND mp OR blind$ AND mp OR control$ AND
mp OR prospectiv$ AND mp OR random$ AND mp OR
(singl$ OR doubl$ OR trebl$ OR tripl$ AND (blind$ OR
mask$)) AND mp OR versus OR vs AND (randomized
AND controlled AND trial$ OR randomised) AND
controlled AND trial$ AND mp OR controlled AND
clinical AND trial$ AND mp OR clinical AND trial$.mp
OR 'human'/exp AND ([embase]/lim OR [embase
classic]/lim)Capítulo 1 13
94,634
#10
clinical AND trial OR controlled AND 'study'/exp OR
randomized AND controlled AND trial OR double AND
'blind'/exp AND procedure OR single AND 'blind'/exp
AND procedure OR comparative AND 'study'/exp OR
'randomization'/exp OR prospective AND 'study'/exp
OR phase AND 2 AND clinical AND trial OR phase
AND 3 AND clinical AND 'study'/exp OR phase AND 3
AND clinical AND trial AND ([embase]/lim OR [embase
classic]/lim)
4. Busqueda final: 1 AND #13: #5 AND #9 AND #12 695
2 AND 3
1.1.3 Estrategia de busqueda: Cochrane Central Register of
Controlled Trials (CENTRAL). Fecha de busqueda: 29 de
noviembre de 2011
http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html):
# Terminos utilizados Resultados
#1. 41915
(bone marrow transplantation OR bone marrow
grafting OR bone marrow cell transplantation OR stem
cell transplantation OR stem cell transplantations OR
hematopoietic stem cell transplantation OR peripheral
blood stem cell transplantation OR peripheral stem
cell transplantation OR cord blood stem cell
transplantation OR placental blood stem cell
transplantation OR umbilical cord stem cell
transplantation OR mesenchymal stem cell
transplantation OR ABMT OR PBSCT OR transplant*
OR allogen* OR BMT OR myeloablative therapy OR
myeloablative agonist OR myeloablative agonists OR
myeloablativ* OR mega therapy OR stem cell rescue
OR bone marrow rescue OR high-dose therapy OR
high dose therapy OR Allogeneic Transplantation OR
Allogeneic Transplantations OR Allograft OR
Allografts) in Clinical Trials
#2. ( diflucan OR sporanox OR nizoral OR voriconazole OR 2879
amphotericin OR ambisome OR amphoteric OR abelcet
OR flucytosine OR (echinocandin$ OR caspofungin ORCapítulo 1 14
anidulafungin OR micafungin) OR (select$ adj5 deacon
am)OR fluconazole OR flucytosine OR itraconazole OR
ketoconazole OR antifungal OR amphotericin b OR
posaconazole OR voriconazole OR anidulafungin OR
micafungin OR antifungal agents) in Clinical Trials
#3. (primary prevention OR ("primary" AND "prevention") 12943
OR ("antibiotic prophylaxis") OR ("antibiotic" AND
"prophylaxis") OR ("antibiotic prophylaxis") OR (prophy
AND $.tw)) in Clinical Trials
#4. (#2 AND #3) 128
#5. (#1 AND #4) 41
1.2 Selección de participantes
Pacientes adultos mayores de 18 años que fueron llevados a TCMHalogénico en
quienes se utilizó profilaxis antifúngica primaria y se comparo contra no
intervención, placebo u otro antifúngico sistémico.
1.3 Intervenciones:
Se definieron las siguientes comparaciones:
1.3.1 Profilaxis antifúngica contra placebo o no tratamiento.
1.3.2 Profilaxis antifúngica entre diferentes medicamentos.
1.3.2.1 Comparación entre azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol,
voriconazol, posaconazol).
1.3.2.2 Comparación entre azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol,
voriconazol, posaconazol) vs polienos (anfotericina B).
1.3.2.3 Comparación entre azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol,
voriconazol, posaconazol) vs equinocandinas (anidulafungina,
micafungina y caspofungina).Capítulo 1 15
1.3.2.4 Comparación entre equinocandinas (anidulafungina, micafungina y
caspofungina) vs polienos (anfotericina B).
1.4 Exclusiones:
Se excluyeron estudios no aleatorizados, retrospectivos o que utilizan
antifúngicos locales, tópicos o no absorbibles, puesto que no han demostrado
eficacia en cuanto a este desenlace. Así mismo, se excluyeron los estudios que
evaluaron el manejo antifúngico en otros escenarios como terapia anticipada,
empírica o de rescate.
1.5 Definiciones:
Las definiciones de EFI probada, probable o posible fueron tomadas de los
criterios EORTC/MSG (del ingles, European Organization for Research and
Treatment of Cancer/MycosesStudyGroup) (12) anexo B.
1.6 Desenlaces
El desenlace primario fue mortalidad por todas las causas al final del seguimiento
en el estudio, los desenlaces secundarios fueron: la documentación de infección
fúngica invasora probada, probable o posible y la mortalidad atribuible a EFI.
1.7 Extracción de los datos
En la extracción de los datos se evaluaron las siguientes variables: autor
principal, fecha de publicación, tamaño de muestra, porcentaje de la muestra que
corresponde a trasplante alogénico de médula ósea, medicamento y dosis en
estudio, duración de la profilaxis, duración del seguimiento, edad promedio de los
participantes, condición hematológica subyacente, desarrollo de EFI (probada,
probable o posible), mortalidad global y atribuible.2. Resultados.
2.1 Descripción de los estudios
Se realizó la búsqueda en PUBMED encontrando 318 artículos, en EMBASE 695
artículos, en (CENTRAL) 41 artículos; en LILACS y en BIREME no se
encontraron artículos adicionales, se revisaron las conferencias internacionales
europeas y norte americanas descritas previamente. Figura 2-1.
De los 1054 artículos, se seleccionaron 50 estudios al analizar el título y el
resumen; de estos 50 artículos se excluyeron 34 estudios por las siguientes
razones: estudio abierto no comparativo, 22; editorial 2; subestudio 2; revisiones
sistemáticas 4; revisión de tema, 4; población distinta como objetivo, 24. En este
último grupo 7 estudios evaluaron pacientes con neutropenia febril, 12 estudios
evaluaron pacientes sometidos a trasplante autólogo, 5 estudios evaluaron niños.
Se incluyeron 16 artículos que corresponde a 16 estudios originales (13-28).
De los 16 artículos originales, 4 estudios comparan antifúngico contra placebo o
no intervención (13-16). De esos, 2 estudios incluyeron fluconazol (13,14), 1
estudio incluyó anfotericina B lipídica (16) y en 1 estudio se utilizó anfotericina b
desoxicolato comparado contra placebo (15). 12 estudios incluyeron comparación
directa entre antifúngicos de los cuales todos incluyeron en algún brazo a
fluconazol, 5 estudios incluyeron itraconazol (1 de ellos en cápsulas y 4 en
solución oral o presentación parenteral); 2 estudios incluyeron anfotericinaCapitulo 2 18
Bdesoxicolato, 1 estudio incluyo voriconazol, 1 posaconazol y 1 micafungina (17-
28).
Figura 2-1.Resultados de la estrategia de búsqueda.
Estudios identificados
como potencialmente
relevantes (n=50)
Estudiosexcluidos (n=32)
 Estudio abierto no comparativo = 22
Estudiosseleccionados  Editorial = 2
 Revisiones sistemáticas = 4
para una evaluación mas
 Revisión de tema = 4
detallada (n=18)
Estudiosexcluidos de la revisión (n=2)
 Motivos = subestudios (n=2)
Estudiosincluidos en la
revisión (n=18)
En las tablas 2-1a, 2-1b, 2-2a y 2-2b, se muestra la extracción de la evidencia de
cada uno de los artículos evaluados
Con respecto a los estudios comparativos entre antifúngicos, se encontró que:
- La comparación entre azoles publicada consiste en: 5 estudios que
compararon fluconazol contra itraconazol (17-21), las demás
comparaciones cuentan con 1 estudio publicado para cada una de ellas y
se dividen así: fluconazol/clotrimazol (22), fluconazol altas dosis/fluconazol
bajas dosis (23), fluconazol/voriconazol (24), fluconazol/posaconazol (25).
- La comparación de azoles con polienos cuenta con 2 estudios que
compararon fluconazol contra anfotericina B (26,27).Capitulo 2 20Capitulo 2 21- La comparación de azoles con equinocandinas cuenta con 1 estudio
publicado que incluye fluconazol/micafungina (28).
- No se encontraron estudios publicados que comparen equinocandinas
contra anfotericina B.
La dosis de fluconazol varía desde 100 hasta 400 mg al dia (qd) (13-28), la dosis
de itraconazol varia desde 200 mg al dia (19)(21) hasta 2.5 mg/kg cada 8 horas
(20). Por otra parte, de los 4 estudios que utilizaron itraconazol oral (17-19,21), 1
de ellos utilizo cápsulas en uno de los brazos del estudio comparado contra
fluconazol en presentación oral (17). La dosis de anfotericina B que se utilizó en
los estudios comparativos es de 0.2 mg/kg (26,27), en el estudio que compara
anfotericina B contra placebo la dosis es de 1 mg/kg (15).
En los artículos evaluados se encontró que hay diferencias en el rango de tiempo
que se mantiene la profilaxis dado que los criterios para el inicio y finalización de
ésta, son distintos de acuerdo a cada estudio; estas diferencias estan dadas por
el inicio de la profilaxis el cual se ha determinado o al inicio de la quimioterapia de
inducción o desde el día -1/+1 del trasplante alogénico; asi mismo, los estudios
varíaron en el momento hasta el cual llevo a cabo la profilaxis, de esta forma
pueden tener en cuenta alguno de dos criterios de acuerdo a cada estudio en
particular, uno de ellos depende del conteo absoluto de neutrófilos (CAN) hasta
500 o 1000 células/mL y en algunos casos sostenidos por un periodo de tiempo
determinado; otro criterio que se tiene en cuenta es el tiempo independiente del
CAN; de esta forma, la profilaxis se extiende desde 100 hasta 180 días (13-28).
La duración del seguimiento de los estudios varió desde 14 días luego del final de
la profilaxis, hasta 1 año del inicio del estudio. En promedio la duración del
seguimiento fue de 140 días (DE 89.1), con una mediana de 110 días (rango 14-
365 días) (13-28).
La edad promedio de los participantes en los estudios fue de 38.7 años (DS 7.2)
(13-28).Capitulo 2 24
2.2 Descripción de los desenlaces
2.2.1 Comparación de antifúngicos contra placebo o no
intervención
De los 2 estudios que evaluaron fluconazol comparado contra placebo (13,14), los
resultados evidencian que fluconazol disminuye la incidencia de los tres
desenlaces que se evaluaron, estos son, mortalidad global, mortalidad atribuible a
EFIy disminuyen la incidencia de EFI probada.
Con respecto a la comparación de polienos contra placebo, los 2 estudios
publicados demuestran que no hay diferencia estadísticamente significativa en
cuanto a mortalidad global, ni en cuanto a mortalidad atribuible ni incidencia de
EFI (15,16).
2.2.2 Comparación entre antifúngicos
2.2.2.1 Comparación entre azoles
El estudio que comparó fluconazol contra clotrimazol oral + nistatina, encontró
que fluconazol disminuye de forma estadísticamente significativa la mortalidad
atribuible a EFI (Odds ratio, OR 0.21, IC95% 0.07-0.61, p<0.04) y los casos de
EFI probada (OR 0.19, IC 95% 0.06 – 0.53 p<0.05) (22).
Los 5 estudios incluidos que compararon itraconazol contra fluconazol,
demuestran que no hay una diferencia significativa en mortalidad global, ni en
mortalidad atribuible al utilizar uno u otro medicamento; en el estudio de Winston
et al (19), se encontró una disminución en la incidencia de casos de EFI probada
(OR 0.297, IC95% 0.13 – 0.67, p<0.004), pero esta diferencia no se haCapitulo 2 25
demostrado en ninguno de los otros 4 estudios que se incluyeron en esta revisión
(17,18,20,21). Por otra parte, no hubo diferencia en la incidencia de casos de EFI
probable/posible entre los comparadores(17-21).
El estudio de MacMillan et al. (23), mostró una tendencia a tener una menor
incidencia de EFI en el grupo en el cual se utilizó una dosis superior de
fluconazol; sin embargo, no se logró demostrar significancia estadística en los
resultados.
Se encontró2 estudios recientes que han utilizado los nuevos triazoles como
comparador contra fluconazol, el primero de ellos corresponde al estudio
deUllman et al. (25), quien comparó fluconazol contra posaconazol en 600
pacientes con trasplante alogénico en fase de enfermedad injerto contra
hospedero (EICH), encontrando disminución en los casos de EFI probada (OR
0.30, IC95% 0,12-0,71, p=0.004) y en los casos de mortalidad atribuida a EFI (OR
0.17, IC95% 0.03- 0.79; p= 0.02), a favor del grupo que utilizó posaconazol. Esta
diferencia fue aún más marcada en el subgrupo en quien se evaluó la incidencia
de aspergilosis invasiva.
El segundo estudio fue realizado por Wingard et al (24), publicado recientemente,
encontró no inferioridad de voriconazol contra fluconazol, en fase de neutropenia
y de EICH, al evaluar los desenlaces primarios y secundarios.
2.2.2.2 Comparación azoles contra anfotericina B
Los estudios que compararon azoles (fluconazol) contra anfotericina B, no
encontraron diferencias en cuanto a mortalidad global, atribuible o la incidencia de
EFI (26,27).Capitulo 2 26
2.2.2.3 Comparación azoles contra equinocandinas
Con respecto a los antifúngicos nuevos, el estudio de Van Burik et al. (28), que
incluyó uno de los grupos más grandes de pacientes con trasplante alogénico
(498 pacientes), comparó fluconazol contra micafungina, encontrando que no hay
diferencias en mortalidad global, atribuible o la incidencia de EFI al utilizar uno u
otro medicamento.
2.2.3 Evaluación de mortalidad global
El estudio de Slavin et al (14) encontró una diferencia en mortalidad global del
27% a favor de fluconazol comparado contra placebo, con datos que evidencian
significancia estadística.
2.2.4 Evaluación de mortalidad atribuible
Los 2 estudios que compararon fluconazol contra placebo (13,14) encontraron
diferencias significativas en este desenlace con una reducción del 5 al 8% a favor
del grupo con fluconazol. El estudio que evaluó fluconazol contra clotrimazol
encontró una disminución del 14% en los casos de mortalidad atribuible a favor
de fluconazol(22).
2.2.5 Evaluación de enfermedad fúngica invasora
Se encontró una disminución en los casos de EFI probada en 3 estudios; los 2
estudios que evaluaron fluconazol contra placebo, con una diferencia entre el 11 y
el 13% a favor de fluconazol (13,14) y en el estudio que comparó fluconazol
contra clotrimazol con una diferencia del 16% a favor de fluconazol (22).Capitulo 2 27
En el estudio de Winston et al (19) se reportó una diferencia en los casos de EFI
del 16% a favor de itraconazol, sin embargo en los demás estudios que evaluaron
este desenlace y que compararon estos antifúngicos no se corroboro esta
resultado.
2.2.6 Evaluación de los desenlaces en el subgrupo de pacientes con EICH
El estudio de Ullman et al (25), evaluando pacientes específicamente con EICH
grave encontró disminución del 3% en mortalidad atribuible y disminución del 5%
en EFI probada, en el grupo que se utilizó posaconazol contra el grupo que utilizó
fluconazol.3. Discusión
Este estudio se ha realizado para evaluar la utilidad de la profilaxis antifúngica en
pacientes que fueron sometidos a trasplante alogénico de medula ósea.
Al realizar la búsqueda sistemática y evaluar los artículos seleccionados, se
encontró que los estudios incluyeron una población heterogénea, en la cual se
incluye pacientes con neutropenia febril post quimioterapia, pacientes con
trasplante alogénico y autólogo en porcentajes diferentes. Esta heterogeneidad
esta dada por el conocimiento en el momento de la realización del estudio, en la
cual se han agrupado los pacientes y en la medida que se conoce mas del
procedimiento se ha definido como algunos subgrupos de pacientes tienen
diferentes niveles de riesgo para infección, por esta razón los estudios no son
facilmente comparables y la heterogeneidad en la población incluida se hace
evidente.
En la medida que los artículos son más recientes se evidencia no solo una mejor
definición de la población incluida, sino también una agrupación más homogénea
hasta lo que se considera actualmente.
Al evaluar los subgrupos de los estudios se encontró que muy pocos realizan este
sub-análisis (25) y no entregan resultados específicos para el subgrupo de
pacientes con trasplante alogénico de médula ósea, por esta razón la validez
externa no se puede generalizar a todos los pacientes con trasplante alogénico
de medula ósea (29).
Existe otra debilidad al realizar este análisis y consiste en la variabilidad de los
estudios en cuanto a las dosis utilizadas (13-28), las vías de administraciónCapítulo 3 30
(17,19,20) y la presentación de los medicamentos (17). Esta situación en casos
como itraconazol específicamente, pueden llegar a tener importancia en los
resultados dado que se conoce las diferencias en el perfil fármacocinetico en las
presentaciones de este medicamento cuando se administra en solución oral o en
capsulas, esto también se ha confirmado en el estudio de Glasmacher et al (5),
quienes han encontrado que la efectividad de la profilaxis con itraconazol
depende de la dosis y la presentación del medicamento.
Al evaluar los tiempos de profilaxis definidos en los estudios, se encontró un
amplio rango de tiempo, con definiciones variables que generan que el tiempo
que los pacientes están expuestos a la profilaxis antimicótica no sea un consenso
y no existan protocolos universales para abordar este punto (13-28).
Con los datos que se han logrado obtener, se evidencia que el antimicótico más
estudiado en este escenario es fluconazol (13-28); se evidencia que la profilaxis
antimicótica con fluconazol es útil comparado con el placebo, generando no solo
una disminución significativa de los casos de EFI probada, sino también de la
mortalidad tanto global como mortalidad atribuible (13,14). El meta análisis
publicado por Ziakas et al (30), evidenció una disminución en los casos de
mortalidad atribuible y EFI al utilizar profilaxis con fluconazol comparado contra
placebo. Por el contrario, en este estudio no se evidenció una disminución en los
casos de mortalidad global; es de anotar que en este estudio se incluyeron
pacientes con neutropenia en general, sin realizar análisis de subgrupos para
aquellos pacientes con TCMH alogenico.
Los resultados demuestran que utilizar fluconazol en profilaxis antimicótica es
superior significativamente a utilizar antifúngicos no absorbibles como
clotrimazol(22).
No existe un impacto en mortalidad, ni en EFI probada/probable/posible con la
utilización de polienos sistémicos contra azoles para profilaxis anti micótica en
trasplante alogénico de medula ósea (26,27).Capítulo 3 31
No se encontró un beneficio en los desenlaces evaluados con la utilización de
itraconazol como profilaxis comparado con fluconazol, a diferencia de lo publicado
en la revisión basada en la evidencia por Glasmacher et al. (5), quienes afirman
que itraconazol demuestra superioridad contra fluconazol en cuanto a disminución
en la incidencia de EFI, en este estudio para sustentar esta afirmación se
considera un único articuloen el cual se encontró esta diferencia, no se hace
mención a los demás artículos que no han demostrado este mismo resultado.
Con respecto a los azoles nuevos (voriconazol y posaconazol); se ha encontrado
que en la fase de EICH es superior el uso de posaconazol contra el uso de
fluconazol al evaluar EFI probada/probable y mortalidad atribuible, diferencia que
se hace más importante cuando se evalúa el subgrupo de pacientes con
aspergilosis invasora. Este hallazgo y los datos de estudios que demuestran una
mayor incidencia de infección micelial invasiva en este subgrupo de pacientes
puede explicar los resultados en mortalidad atribuible (25).
En Colombia, se recomienda en la Guía de práctica clínica para el diagnóstico y
manejo de pacientes oncológicos posquimioterapia mayores de 15 años con
neutropenia febril de alto riesgo que cada institución realice un estudio del
comportamiento local, teniendo en cuenta, incidencia de infección, tipo y
microorganismo causal, para decidir cual es el medicamento antifúngico que se
debe utilizar (31).
Dentro del juicio clinico que se ha de realizar, se debe tener en cuenta la cantidad
de información que tiene fluconazol, el costo, el perfil famacocinético,asi mismo
se debe evaluar el perfil de seguridad y los efectos adversos (32). Itraconazol por
su parte tiene una alta tasa de incidencia de efectos adversos gastrointestinales e
interacción medicamentosa (33). Posaconazol ha demostrado mejoría en los
desenlaces evaluados (25)y se debe evaluar variables como el espectro
antimicótico, el costo, la vía de administración, las interacciones farmacológicas,
el perfil farmacocinético y el tiempo que tarda para alcanzar concentraciones
estables. Por último, Voriconazol es un medicamento que ha demostrado noCapítulo 3 32
inferioridad comparado con fluconazol (24). Se debe evaluar en cada institución,
cúal es la incidencia de aspergilosis invasiva y de esta forma, evaluar si es una
prioridad y cual es el escenario al cual nos enfrentamos en cada caso en
particular.
Se debe considerar la individualización de la terapia y se espera que con el
avance del conocimiento se pueden definir mejor los grupos de riesgo de
infección y de esta forma las recomendaciones sean mas precisas a cada grupo.Conclusiones y recomendaciones
4. Conclusiones
En el escenario de los pacientes con TCMH alogénico la profilaxis antimicótica es
eficaz y logra disminuir la incidencia de mortalidad global, atribuible y de
enfermedad fúngica invasora; el fármaco más estudiado es fluconazol y es el que
ha demostrado un impacto favorable en los desenlaces que se evaluaron; en el
escenario de EICH aún no se han definido las recomendaciones y se ha
encontrado que dado el mayor riesgo de infección micelial invasiva es probable
que el uso de antifúngicos con un mayor espectro antifúngico como por ejemplo
posaconazol genere un impacto favorable en los desenlaces evaluados.A. Anexo: Según AnexoB. Anexo: Definiciones de EFI
probada, probable o posible tomadas
de los criterios EORTC/MSG (del
ingles, European Organization for
Research and Treatment of Cancer /
MycosesStudyGroup)(12)(34)
Factores del hospedero
 Neutropenia
 Receptor de TCMH
 Uso de corticosteroides por más de tres semanas
 Uso de inmunosupresores
 Inmunodeficiencia primaria
Criterios clínicos
 Enfermedad respiratoria baja (al menos uno): Nódulos con o sin halo, creciente
aéreo o cavidad.
 Traqueobronquitis.
 Rinosinusitis.
 Sinusitis en estudio de imágenes con (al menos uno): Dolor agudo, escara nasal,
compromiso de paredes óseas cavidad paranasal.
 Infección del sistema nervioso central (al menos uno): Lesiones focales o
reforzamiento meníngeo.
 Candidiasis diseminada (al menos uno post-candidemia): Lesión en "ojo de buey"
en hígado/bazo o exudados en la retina.
Criterios micológicos
 Directos: tinciones o cultivos positivos.
 Indirectos: galactomanano o 1(cid:0)3-βd-glucano.Anexo B. Definiciones de EFI probada, probable o posible tomadas de los criterios 52
EORTC/MSG
Infección probada
 Tinción y/o cultivo que demuestre levaduras u hongo filamentoso en sangre o
muestra clínica de cavidad estéril o estudio histológico con evidencia de invasión
fúngica.
Infección probable
 Factores de hospedero más criterios clínicos y criterios micológicos.
Infección posible
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