Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula
Autor: Padilla Pantoja, Fabio Daniel
Asesor: Quijano Nieto, Bernardo alfonso
Fecha: 2022-01-30
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Oftalmología
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo: Desarrollar un método computacional basado en la estrategia de aprendizaje profundo (‘Deep Learning’, DL) para realizar un diagnóstico etiológico automatizado de edema macular (EM) a partir la evaluación de imágenes adquiridas por tomografía de coherencia óptica (OCT), clasificándolas entre edema macular diabético (EMD), degeneración macular exudativa (DMRE(e)) y EM secundario a oclusiones vasculares (EM 2a OVR). Diseño: Desarrollo de algoritmo de inteligencia artificial (IA) para la clasificación automatizada de enfermedades retinianas utilizando datos retrospectivos. Participantes: Se incluyeron 1343 imágenes de OCT de mácula, obtenidas de la base de datos de pacientes atendidos en una Clínica de Oftalmología y de bases de datos de libre acceso, que se utilizaron para entrenar y probar un modelo de inteligencia artificial para detectar EM y su diagnóstico etiológico. Métodos: Las imágenes de OCT fueron marcadas y segmentadas manualmente por dos oftalmólogos expertos, etiquetando biomarcadores (BMs) y clasificándolas en función de la enfermedad correspondiente (EMD, DMRE(e), EM 2a OVR) o como imágenes normales. Se entrenó y validó un modelo de inteligencia artificial usando el 80% de las imágenes y se probó con el 20% de las imágenes restantes. Nuestro método se desarrolló siguiendo cuatro fases consecutivas: segmentación e identificación de BMs, combinación de BMs y predicción de las máscaras, extracción de características mediante aplicación de redes neuronales convolucionales (CNNs) para la clasificación binaria para cada enfermedad y, finalmente, método de clasificación multiclase de las tres enfermedades. Principales medidas de resultados: Exactitud, área bajo la curva (AUC), sensibilidad y especificidad. Resultados: La exactitud diagnóstica lograda por el modelo para clasificar DMRE(e) fue 0.965, y para EMD, EM 2a OVR y controles, los valores fueron 0.94, 0.93 y 0.925, respectivamente. Los valores de área bajo la curva para EMD, DMRE(e), EM 2a OVR e imágenes controles fueron 0.99, 0.98, 0.96 y 0.97, respectivamente. Los valores de sensibilidad y especificidad para la clasificación de las tres enfermedades exudativas retinianas y para imágenes normales fueron comparables con el desempeño de un oftalmólogo experto, de acuerdo con lo reportado en la literatura. Conclusión: El modelo automatizado propuesto con enfoque de DL puede identificar imágenes normales y con edema macular a partir de escaneos adquiridos por OCT de mácula, y permite clasificar su causa entre las tres principales enfermedades exudativas retinianas con alta precisión y confiabilidad. (Texto tomado de la fuente).

Clasificación etiológica automatizada
de edema macular mediante
estrategia de ‘Deep Learning’ aplicada
en imágenes adquiridas por OCT de
mácula.
Fabio Daniel Padilla Pantoja
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía, Unidad de Oftalmología
Bogotá, Colombia
2022Clasificación etiológica automatizada
de edema macular mediante
estrategia de ‘Deep Learning’ aplicada
en imágenes adquiridas por OCT de
mácula.
Fabio Daniel Padilla Pantoja
Trabajo de Grado Presentado como Requisito para Optar al Titulo de:
Especialista en Oftalmología.
Director:
Bernardo Alfonso Quijano Nieto, MD.
Médico Oftalmólogo – Supraespecialista en Retina y Vítreo.
Profesor Asociado.
Asesores Temáticos:
Oscar Julián Perdomo Charry, Ph.D., M.Sc.
Ingeniero Electrónico. Líder Ophthalmic Images. MindLab. Universidad Nacional de
Colombia.
Fabio Augusto González Osorio, Ph.D., M.Sc.
Ingeniero de Sistemas. Profesor Titular. Departamento de Ingeniería de Sistemas e
Industrial. Director MindLab. Universidad Nacional de Colombia.
Línea de Investigación: Inteligencia Artificial en Oftalmología.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía, Programa Oftalmología
Bogotá D.C, Colombia
2022“Ser más para servir mejor”.Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de
texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
Fabio Daniel Padilla Pantoja.
Fecha 05/01/2022Agradecimientos
A mis amados padres Adriana Pantoja y Fabio Padilla, y mi adorada hermana Diana
Padilla. Por ser los más perfectos y maravillosos cómplices de mi felicidad, razón de vivir
mi vida y la misma expresión de Dios. Por su amor incondicional e infinito, que me inspira
fervorosamente a celebrar la vida y sus hermosas oportunidades.
A mi tutor, el Doctor Bernardo Quijano Nieto, por su confianza, genialidad y magistral
acompañamiento en el desarrollo de este trabajo, así como sus valiosos aportes para mi
formación como oftalmólogo integral.
A mis asesores temáticos, los ingenieros Oscar Perdomo y Fabio González, líderes del
grupo de investigación MindLab de la Universidad Nacional de Colombia, por su admirable
conocimiento, experiencia y consejería, que permitieron lograr este fructífero trabajo
interdisciplinario.
Al estudiante de maestría de Ingeniería de Sistemas, Yeison David Sánchez Legarda, con
quien desarrollé este trabajo de forma conjunta, por su invaluable compromiso para la
construcción de este modelo de inteligencia artificial.
A la Doctora Amparo Mora Villate, por ser la aliada más especial en mi proceso formativo
y personal. Por sus consejos, inconmensurable cariño, generosidad y confianza, que me
motivaron de forma constante a ser más, para servir mejor.
A mis profesores, los Doctores Gabriel Ortiz, Juan Manuel Pardo, Crisanto Moreno, Marcel
Ávila, Juan Carlos Talero y Juan Carlos Céspedes, por su extraordinaria vocación y
selectas enseñanzas, de notable valor para cristalizar el sueño de ser oftalmólogo.Resumen y Abstract VII
Resumen
Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia de
‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
Objetivo: Desarrollar un método computacional basado en la estrategia de aprendizaje
profundo (‘Deep Learning’, DL) para realizar un diagnóstico etiológico automatizado de
edema macular (EM) a partir la evaluación de imágenes adquiridas por tomografía de
coherencia óptica (OCT), clasificándolas entre edema macular diabético (EMD),
degeneración macular exudativa (DMRE ) y EM secundario a oclusiones vasculares (EM
(e)
2ª OVR).
Diseño: Desarrollo de algoritmo de inteligencia artificial (IA) para la clasificación
automatizada de enfermedades retinianas utilizando datos retrospectivos.
Participantes: Se incluyeron 1343 imágenes de OCT de mácula, obtenidas de la base de
datos de pacientes atendidos en una Clínica de Oftalmología y de bases de datos de libre
acceso, que se utilizaron para entrenar y probar un modelo de inteligencia artificial para
detectar EM y su diagnóstico etiológico.
Métodos: Las imágenes de OCT fueron marcadas y segmentadas manualmente por dos
oftalmólogos expertos, etiquetando biomarcadores (BMs) y clasificándolas en función de
la enfermedad correspondiente (EMD, DMRE , EM 2ª OVR) o como imágenes normales.
(e)
Se entrenó y validó un modelo de inteligencia artificial usando el 80% de las imágenes y
se probó con el 20% de las imágenes restantes. Nuestro método se desarrolló siguiendo
cuatro fases consecutivas: segmentación e identificación de BMs, combinación de BMs y
predicción de las máscaras, extracción de características mediante aplicación de redes
neuronales convolucionales (CNNs) para la clasificación binaria para cada enfermedad y,
finalmente, método de clasificación multiclase de las tres enfermedades.
Principales medidas de resultados: Exactitud, área bajo la curva (AUC), sensibilidad y
especificidad.
Resultados: La exactitud diagnóstica lograda por el modelo para clasificar DMRE fue
(e)
0.965, y para EMD, EM 2ª OVR y controles, los valores fueron 0.94, 0.93 y 0.925,
respectivamente. Los valores de área bajo la curva para EMD, DMRE EM 2ª OVR e
(e),
imágenes controles fueron 0.99, 0.98, 0.96 y 0.97, respectivamente. Los valores de
sensibilidad y especificidad para la clasificación de las tres enfermedades exudativas
retinianas y para imágenes normales fueron comparables con el desempeño de un
oftalmólogo experto, de acuerdo con lo reportado en la literatura.
Conclusión: El modelo automatizado propuesto con enfoque de DL puede identificar
imágenes normales y con edema macular a partir de escaneos adquiridos por OCT de
mácula, y permite clasificar su causa entre las tres principales enfermedades exudativas
retinianas con alta precisión y confiabilidad.
Palabras Clave: Inteligencia Artificial, Machine Learning, Edema Macular, Tomografía de
Coherencia Óptica.VIII Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia de
‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
Abstract
Etiologic Classification of Macular Edema using a Deep Learning approach in OCT
scans.
Purpose: To develop a computational method based on Deep Learning (DL) to
automatically make an etiological diagnosis of macular edema (ME) from the evaluation of
optical coherence tomography (OCT) scans, by classifying the images between diabetic
macular edema (DME) and ME caused by neovascular age-related macular degeneration
(nAMD) and retinal vein occlusion (RVO).
Design: Algorithm development for retinal disease classification using retrospective data.
Participants: A total of 1343 OCT scans, obtained from data repositories of patients
attended in an Ophthalmology Clinic and open-access databases, were used to train and
test an artificial intelligence (AI) model to detect ME and its etiological diagnosis.
Methods: The OCT scans were manually annotated with biomarkers (BMs) and labeled
with disease (DME, nAMD, RVO) or control, by two expert ophthalmologists. A DL model
was trained and validated using 80% of the images and tested on the remaining 20% of
them. Our method was developed by following four consecutive phases: segmentation and
identification of BMs, combination of BMs and mask predictions, feature extraction with
convolutional neural networks (CNNs) to achieve binary classification for each disease and,
finally, multiclass classification of three diseases and control images.
Main Outcome Measures: Accuracy, area under the curve (AUC), sensitivity and
specificity.
Results: The classification accuracy of the model for nAMD was 0.97, and for DME, RVO
associated with ME and control, the values were 0.94, 0.93 and 0.93, respectively. AUC
values were 0.99, 0.98, 0.96 and 0.97 respectively. Sensitivity and specificity were
comparable with the performance of an expert ophthalmologist, according to the literature.
Conclusion: The proposed DL model may identify normal images and ME from OCT scans
and classify its cause between three major exudative retinal diseases with high accuracy
and reliability.
Key words: Artificial intelligence, machine learning, macular edema, optical coherence
tomography.Contenido IX
Contenido
Pág.
Resumen ..................................................................................................................... VII
Abstract ..................................................................................................................... VIII
Lista de figuras ............................................................................................................. XI
Lista de tablas ............................................................................................................. XII
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................ XIII
1. Introducción ................................................................................................. 1
2. Marco Teórico .............................................................................................. 4
3. Justificación ................................................................................................. 9
4. Objetivos .................................................................................................... 11
4.1. Objetivo General ...................................................................................................... 11
4.2. Objetivos Específicos ................................................................................................ 11
5. Metodología ............................................................................................... 13
5.1 Diseño de Estudio ..................................................................................................... 13
5.2 Ubicación Espaciotemporal ....................................................................................... 13
5.3 Definición de la población ......................................................................................... 14
5.3.1 Población Diana. ........................................................................................................................ 14
5.3.2 Población de estudio. ................................................................................................................ 14
5.4 Manejo de las imágenes ........................................................................................... 14
5.4.1 Entrenamiento .......................................................................................................................... 15
5.4.2 Validación .................................................................................................................................. 16
5.4.3 Prueba ....................................................................................................................................... 16
5.5 Desarrollo del Algoritmo de Inteligencia Artificial ..................................................... 18
5.5.1 Segmentación e identificación de biomarcadores. ................................................................... 18
5.5.2 Combinación de biomarcadores y predicción de máscaras. ..................................................... 19X Contenido
5.5.3 Extracción de características mediante aplicación de CNNs para la clasificación binaria de cada
enfermedad. ........................................................................................................................................... 22
5.5.4 Clasificación multiclase de las enfermedades. .......................................................................... 23
5.6 Muestra para la validación del modelo ..................................................................... 23
5.7 Control de sesgos ...................................................................................................... 24
6. Consideraciones éticas ............................................................................... 25
6.1 Clasificación de la investigación ................................................................................ 25
6.1.1 Resolución 8340 de 1993 del Ministerio de Salud. ................................................................... 25
6.1.2 Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. ...................................................... 25
6.1.3 Ley Estatutaria 1581 de 2012 (Ley de protección de datos personales). .................................. 26
6.1.4 Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres
humanos ................................................................................................................................................ 26
6.2 Procedimiento para codificación, ocultamiento de los datos y profesionales
encargados de la custodia de las bases de datos ................................................................... 27
6.3 Confidencialidad y licencias de acceso a las bases de datos ....................................... 27
6.4 Divulgación de resultados con anonimización de datos sensibles .............................. 28
6.5 Consentimiento informado ....................................................................................... 28
6.6 Declaración de conflicto de intereses ........................................................................ 28
7. Resultados ................................................................................................. 29
7.1 Reconocimiento de biomarcadores ........................................................................... 29
7.2 Desempeño de la clasificación binaria para cada enfermedad ................................... 35
7.3 Desempeño de la clasificación multiclase .................................................................. 37
8. Discusión .................................................................................................... 40
9. Conclusiones y recomendaciones ................................................................ 44
9.1 Conclusiones ............................................................................................................. 44
9.2 Recomendaciones ..................................................................................................... 45
10. Bibliografía ............................................................................................. 46Contenido XI
Lista de figuras
Pág.
Figura 5-1: Procesamiento de imágenes para el reconocimiento automatizado de
biomarcadores……………………………………………………………………………………18
Figura 5-2: Ejemplo de combinación de biomarcadores para edema macular secundario
a degeneración macular exudativa…………………………………………………………….19
Figura 5-3: Arquitectura modificada para la segmentación y combinación de
biomarcadores……………………………………………………………………………………20
Figura 5-4: Clasificación binaria para cada enfermedad mediante la aplicación de
Inception-ResNet-v2……………………………………………………………………………..22
Figura 7-1: Segmentación de líquido (subretiniano e intrarretiniano). De izquierda a
derecha: imagen original, segmentación manual (realizada por lectores expertos),
predicciones por ResUNet++ y
SEDRIU……………………………………………………………………………….…………..31
Figura 7-2: Segmentación de macroquistes y quistes. De izquierda a derecha: imagen
original, segmentación manual (realizada por lectores expertos), predicciones por
ResUNet++ y SEDRIU…………………………………………………………………………..32
Figura 7-3: Segmentación de drusas. De izquierda a derecha: imagen original,
segmentación manual (realizada por lectores expertos), predicciones por ResUNet++ y
SEDRIU………………………………………………………………………………………..….33
Figura 7-4: Segmentación de tejido hiperreflectivo y focos hiperreflectivos. De izquierda a
derecha: imagen original, segmentación manual (realizada por lectores expertos),
predicciones por ResUNet++ y
SEDRIU…………………………………………………………………………………………...34
Figura 7-5: Matrices de confusión para la clasificación binaria de las tres enfermedades
exudativas maculares……………………………………………………………………………36
Figura 7-6: Curvas ROC y AUC para la clasificación binaria de las tres enfermedades
exudativas maculares……………………………………………………………………………36
Figura 7-7: Matriz de confusión global para la clasificación multiclase de las tres
enfermedades exudativas maculares e imágenes control…………………………………..37
Figura 7-8: Curvas ROC y AUC para la clasificación multiclase de las tres enfermedades
exudativas maculares e imágenes control…………………………………………………….38
Figura 7-9: Visualización de mapas de calor (Grad-CAM) de las regiones que se tienen en
cuenta para realizar la clasificación de enfermedades……………………………………….39Contenido XII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 5-1: Resumen de la distribución de imágenes de OCT asignadas por conjunto de
datos para la segmentación de biomarcadores y clasificación de enfermedades. ........... 17
Tabla 7-1: Coeficiente Dice para la segmentación de biomarcadores en las arquitecturas
probadas. ……………………………………………………………………………….………..30
Tabla 7-2: Métricas de exactitud, sensibilidad y especificidad para la clasificación binaria
de las enfermedades. ....................................................................................................... 35
Tabla 7-3: Métricas de exactitud, sensibilidad y especificidad para la clasificación
multiclase de las tres enfermedades exudativas maculares e imágenes control. ............ 37Contenido XIII
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
AUC Área bajo la curva.
BM Biomarcador.
CD Coeficiente Dice.
CNN Red neuronal convolucional.
DataSet Conjunto de datos tabulado.
DL Deep Learning (aprendizaje profundo).
DMRE Degeneración macular relacionada con la edad (exudativa).
(e)
DRIL Desorganización de las capas internas de la retina.
DRIU Comprensión profunda de la imagen retiniana (CNN).
EM Edema macular.
EMD Edema macular diabético.
Grad-CAM Mapa de activación de clase ponderado por gradiente.
HF Focos y tejido hiperreflectivo.
IA Inteligencia artificial.
LIR Líquido intrarretiniano.
LSR Líquido subretiniano.
ML Machine Learning.
OCT Tomografía de Coherencia Óptica.
OVR Oclusiones vasculares retinianas.
PED Desprendimiento drusenoide del epitelio pigmentario de la retina.
ResUNet Red residual profunda U-Net (CNN).
SE Compresión y excitación (squeeze-and- excitation)Introducción 1
1. Introducción
El edema macular (EM) representa una de las causas más importantes de déficit visual,
que se manifiesta como el resultado patológico final de diferentes enfermedades
exudativas retinianas.1 Las entidades etiológicas más frecuentes y representativas, debido
a la afección visual que producen con potenciales secuelas estructurales y funcionales,
son: el edema macular diabético (EMD), degeneración macular exudativa (DMRE ) y EM
(e)
secundario a oclusiones vasculares retinianas (OVR).1,2 La tomografía de coherencia
óptica (OCT) permite realizar un análisis cualitativo y cuantitativo de estas patologías, y
constituye la mejor herramienta para el diagnóstico y seguimiento del EM.3,4
La población general exhibe una dinámica progresiva y creciente de envejecimiento. Las
proyecciones para el año 2050 estiman que el 20% de la población será mayor de 60 años
a nivel global, y esta situación ya se evidencia en la actualidad en latitudes de países
europeos y en Norteamérica, donde por ejemplo se calcula que para el año 2030
aproximadamente 72 millones de personas serán mayores de 65 años.5 Actualmente se
estima que más de 250 millones de personas en todo el mundo viven con ceguera o
discapacidad visual grave y se prevé que esta cifra se duplique para el año 2040 debido al
comportamiento de crecimiento demográfico y envejecimiento poblacional.6 Esta situación
determina un incremento significativo de la carga por enfermedad que representan las
diferentes patologías crónicas, y entre las oculares, las tres principales enfermedades
exudativas retinianas (EMD, DMRE EM 2ª OVR) son especialmente prevalentes en
(e),
pacientes mayores, afectando la salud visual y calidad de vida de los pacientes afectados.
La prevalencia de la DMRE para el año 2020 fue de 196 millones de personas en todo el
mundo, y se estima que será de 288 millones de personas para el año 2040.7 En el caso
del EMD, se calcula una prevalencia global de 21 millones de personas en el año 2020,
con proyección de 43 millones de personas afectadas para el año 2040.8 Actualmente2 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia de
‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
28.06 millones de personas han sido diagnosticadas con OVR, la mayoría con oclusiones
de rama venosa (23.38 millones) y en menor proporción con oclusión de la vena central de
la retina (4.67 millones).9 El tratamiento tardío de estas condiciones puede derivar en
pérdida visual irreversible.1,2,6
La creciente incidencia de estas enfermedades representa además una carga ostensible
para los servicios de salud. Se estima que anualmente se realizan aproximadamente 30
millones de estudios de OCT en todo el mundo, incrementando significativamente el
número de consultas, controles médicos y sesiones de tratamiento, que se traducen en un
considerable aumento de los costos para los sistemas de salud.10 Todos estos servicios
crecen en una magnitud muy superior al número de especialistas disponibles para su
análisis e intervención, determinando un desequilibrio con una demanda
desproporcionadamente mayor que la oferta de personal para la atención en salud visual.
Para el año 2020 se estimó la existencia de 232866 oftalmólogos en todo el mundo, y la
mayor parte de ellos concentrados en países desarrollados, por lo cual el impacto de la
escasez de profesionales es mucho mayor en países en desarrollo.11 Si bien en estos
países la tasa de personal en formación en oftalmología ha venido creciendo en los últimos
años a razón del 1.2%, la tasa de crecimiento de la población mayor de 60 años exhibe un
crecimiento de más del doble que esa proporción, aproximadamente a razón del 2.9%.11
En este escenario, se hace necesario el surgimiento de estrategias que permitan optimizar
el tiempo, los recursos y eficacia de los métodos diagnósticos, alivianando el déficit de
personal disponible y la carga de trabajo para agilizar los procesos de atención de los
pacientes.12,13 Entre estos esfuerzos se encuentra la inteligencia artificial (IA).14
La IA es una rama de la informática que busca imitar la inteligencia humana y sus
funciones, representando uno de los recursos con mayor crecimiento e impacto en diversas
áreas de la medicina, y de manera especial en oftalmología mediante la aplicación de
algoritmos automatizados para reconocer diferentes hallazgos en imágenes diagnósticas,
con la finalidad de conducir a la identificación y clasificación de enfermedades oculares.14,15
Entre las estrategias de la IA con mejor desempeño para el análisis de imágenes
diagnósticas figura la del aprendizaje profundo o Deep Learning (DL), que ofrece como
principal ventaja la capacidad de procesar grandes cantidades de imágenes mediante elIntroducción 3
uso de robustas unidades de procesamiento gráfico y tensorial, así como la capacidad de
aprendizaje automático a partir de los datos sin procesar, superando ampliamente el
rendimiento de los métodos tradicionales de programación para la identificación de
patrones y clasificación apropiada de la información.15–17
Se han diseñado redes neuronales artificiales para detectar la presencia de líquido en el
área macular en imágenes de OCT, así como para el reconocimiento de algunos
biomarcadores (BMs) característicos para cada enfermedad.16,18 Existen también
abordajes para la clasificación binaria de enfermedades y en menor medida para la
clasificación multiclase entre EMD y un espectro de hallazgos de DMRE (identificación de
drusas y neovascularización coroidea).19–24 El presente trabajo tiene por objetivo
desarrollar un algoritmo de IA, a través del uso de redes neuronales convolucionales
(CNNs) y estrategia de aprendizaje profundo (DL), que permita analizar imágenes de OCT
y realizar un diagnóstico diferencial etiológico automatizado del EM entre las tres
principales enfermedades exudativas maculares, con un rendimiento comparable al
alcanzado por un oftalmólogo experto.4 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia de
‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
2. Marco Teórico
La presencia de líquido y depósitos proteicos en el área macular, tradicionalmente definida
como edema macular, corresponde a la vía final común de múltiples y variadas
enfermedades maculares, conocidas por este motivo como enfermedades exudativas
maculares.3 Las más representativas, en función de la frecuencia de presentación e
impacto significativo subsecuente en la salud visual del paciente y la calidad de vida,
corresponden a: EMD, DMRE y OVR.1,3 Estas enfermedades son responsables de la
(e)
mayoría de casos de ceguera secundaria a enfermedades retinianas y afectan de forma
predominante a la mácula tanto con la generación de edema como con la instauración de
intensas respuestas inflamatorias que aceleran la progresión del daño.25 La acumulación
de líquido en el espacio extracelular retiniano deriva en engrosamiento anormal de la
mácula y representa una causa importante de disminución de la agudeza visual central,
así como alteración de la forma y color de los objetos. El tratamiento tardío de esta
condición puede resultar en secuelas deletéreas y subsecuente pérdida visual irreversible.
Por lo tanto, la detección temprana de esta condición es crítica para el diagnóstico y
manejo oportuno, que puedan derivar en mejores resultados visuales.1,3
La integridad estructural y funcional de la retina se mantiene por un estado de
deshidratación relativa que permite garantizar su transparencia y la transmisión óptima de
la luz hacia los fotorreceptores para el comienzo del procesamiento visual con la
fototransducción.1 La acumulación de líquido en las regiones intra y subretiniana, resulta
de la pérdida de equilibrio de los mecanismos activos y pasivos que gobiernan la entrada
y salida de líquido en la retina, como se representa por la ecuación de Starling, cuando se
genera una condición que interrumpa la integridad de las barreras hemato-retinianas
interna (constituida por el endotelio vascular, membrana basal y pericitos), y de la externa
conformada por el epitelio pigmentario de la retina, resultando en aumento de la
permeabilidad vascular.1,3
El EMD corresponde a la principal causa de pérdida visual entre pacientes diabéticos.26 La
patogénesis del EMD incluye los mecanismos de daño dependientes del estado de
hiperglucemia que conducen a estrés oxidativo, productos finales de la glucosilación
avanzada, alteración del flujo sanguíneo, hipoxia, pérdida de pericitos y célulasMarco teórico 5
endoteliales, inflamación y disminución de factores protectores nerviosos como el factor
neurotrófico derivado de las células gliales.26,27 En los casos de OVR, la formación de EM
resulta de la liberación de citoquinas, hipoxia y aumento de la presión hidrostática y estasis
vascular que conduce a la acumulación de líquido intersticial subsecuente de acuerdo a la
ecuación de Starling.28,29 La afección característica del epitelio pigmentario de la retina,
como soporte estructural y metabólico del neuroepitelio y componente fundamental de la
barrera hemato- retiniana externa explica como la generación de membranas
neovasculares, en la forma húmeda de DMRE, conduce a la acumulación de líquido en el
área macular, con la amplificación del daño endotelial y de aumento de la permeabilidad
vascular por citoquinas pro- inflamatorias, hipoxia, moléculas pro-angiogénicas y estrés
oxidativo.25,30
La OCT permite realizar un análisis cualitativo y cuantitativo de patologías retinianas, y es
la mejor herramienta para diagnóstico y seguimiento del EM, permitiendo el estudio de
detalles de notable importancia clínica, incluyendo: localización, extensión y patrón del
líquido en el área macular de forma estandarizada.4
Los patrones más representativos y evidenciados en las imágenes diagnósticas son
susceptibles de caracterizarse para cada enfermedad y se pueden identificar, procesar y
cuantificar. Estos hallazgos se conocen como biomarcadores (BMs), que son
características que pueden medirse y evaluarse objetivamente, comportándose como
indicadores de procesos biológicos normales o patológicos, con sus respectivos valores
diagnósticos, predictivos y pronósticos.31,32 Como estrategia para el reconocimiento de las
enfermedades subyacentes al EM mediante la evaluación de imágenes de OCT, resulta
de especial importancia la identificación y asociación combinada de los BMs característicos
para cada enfermedad. Así, por ejemplo, la DMRE exhibe drusas, focos y tejido
(e)
hiperreflectivo (HF), desprendimiento drusenoide del epitelio pigmentario de la retina (PED)
y líquido subretiniano (LSR).33–35 El EMD presenta desorganización de las capas internas
de la retina (DRIL), alteraciones en la interfaz vítreo-retiniana, líquido intrarretiniano (LIR)
y HF.36–38 El EM 2ª OVR revela BMs típicos como macroquistes retinianos, HF, LSR e
interrupción de la membrana limitante externa.39–41
Las tres enfermedades exudativas maculares más prevalentes exhiben un aumento
progresivo en la frecuencia de presentación en tanto se relacionan de forma directamente
proporcional con el fenómeno de envejecimiento poblacional.2 Este comportamiento
aumenta el número de visitas médicas, controles periódicos, exámenes de apoyo
diagnóstico y sesiones de tratamiento, aumentando los costos del sistema de salud de
forma considerable.14 Como estrategia alternativa para garantizar la oportunidad de
atención, seguimiento personalizado de los pacientes y optimización de recursos y gestión
en salud, surge el campo de salud digital, que consiste en la aplicación de tecnología
informativa y de comunicaciones en el ámbito sanitario para apoyar los procesos de
prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades, a través de un enfoque de
medicina personalizada que se apoya en herramientas tecnológicas, dispositivos
portátiles, telemedicina y el creciente auge de la IA.12,136 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
La IA es una rama de la informática que tiene como objetivo crear sistemas, incluyendo
dispositivos y software especializados, capaces de imitar la inteligencia humana y sus
funciones de forma autónoma y con capacidad de aprendizaje.16 Para conseguir estos
efectos, debe procesar y reconocer patrones obtenidos a partir del análisis de grandes
cantidades de datos.18 A su vez, la rama de la inteligencia artificial que busca dotar a los
sistemas de capacidad de aprendizaje para la ejecución de tareas específicas se conoce
como Machine Learning (ML), a través de la incorporación de técnicas estadísticas y
analíticas que permiten realizar diferentes actividades como reconocer voces, organizar
datos, identificar y clasificar imágenes mediante la asociación de los datos procesados.42
La estrategia del ML que permite desarrollar este entrenamiento se conoce como Deep
Learning (DL), valiéndose de conjuntos de algoritmos y redes neuronales artificiales
capaces de extraer características y patrones de la información sin programación
explícita.43 Estas redes artificiales se disponen a manera de capas consecutivas que
representan características diversas de la información, a las cuales se aplican funciones
matemáticas para el procesamiento de los datos y el aprendizaje autónomo con capacidad
de jerarquizar la información brindada, simulando las sinapsis en el sistema nervioso. Esta
modalidad de construcción de algoritmos para el aprendizaje profundo se conoce como
redes neuronales convolucionales o arquitectura CNN por su acrónimo en inglés
(Convolutional Neural Network).44
El campo de mayor crecimiento de la IA aplicada en medicina ha sido indudablemente el
de las imágenes diagnósticas, con especial impacto en especialidades como radiología,
patología y oftalmología, particularmente para enfermedades retinianas, inicialmente con
el análisis de imágenes fondo de ojo y más recientemente con adquiridas por OCT.45 Las
aplicaciones más representativas de la IA en el campo de las imágenes diagnósticas
incluyen: interpretación de imágenes, mediante la identificación de hallazgos clave de un
estudio diagnóstico y la comparación de hallazgos en diferentes estudios de un mismo
paciente o entre diferentes pacientes; fundamento diagnóstico, mediante la identificación
de las causas subyacentes de un hallazgo imaginológico y la capacidad de integrarlo con
información clínica, estableciendo un grupo de posibles diagnósticos diferenciales;
elaboración de informes, mejorando la velocidad, sintaxis y calidad del informe de forma
estructurada y contextualizada.46
En esencia, al sistema se le presenta información de entrada, de forma análoga a una
aferencia o estímulo visual codificado en una matriz numérica (por ejemplo una imagen de
OCT de mácula), que la máquina integra y procesa para producir una información de salida
de interés, de forma análoga a una eferencia (como por ejemplo, el diagnóstico que deriva
del análisis de la imagen revisada). Para el caso específico de imágenes adquiridas por
OCT de mácula se pueden aplicar redes neuronales que identifiquen la información de
entrada a través de píxeles y voxeles, a los que se les asigna una codificación numérica.42
Estos códigos le permiten a la red generar convoluciones, es decir, definir límites de las
estructuras adyacentes que hacen parte del área macular, y nuevamente darles
codificaciones numéricas. Este proceso se repite de forma tal que el algoritmo de la red
neuronal sea capaz de discriminar las capas retinianas y hallazgos, segmentarlos,Marco teórico 7
identificar texturas, tamaños, formas, contornos y que finalmente sea capaz de emitir
clasificaciones.42,46 Al hacer parte del aprendizaje de máquinas el algoritmo tiene la
capacidad de aprender sobre su ejecución a partir de las validaciones realizadas, dando
lugar a una curva de aprendizaje que puede ser tanto positiva como negativa.47 Este
aprendizaje puede ser: supervisado, cuando un experto extrae las características que
deban ser evaluadas por el sistema y las marca o segmenta para el caso de imágenes
diagnósticas; no supervisado, cuando la extracción de características se realiza de forma
automática; o bien semi-supervisado, cuando se combinan las anteriores estrategias.42
En los últimos años ha crecido considerablemente el interés en desarrollar modelos para
la detección automatizada de signos clínicos y la clasificación de enfermedades oculares,
motivando a que grupos de investigadores de todo el mundo publiquen de forma constante
sus métodos y las bases de datos, incluyendo conjuntos de datos tabulados (DataSets),
relacionados con diferentes enfermedades oculares, grupos poblacionales, dispositivos de
adquisición y resolución de imágenes. Estos DataSets son susceptibles de ser obtenidos
y resultan útiles para entrenar modelos que desarrollen diferentes tareas específicas de
interés.48
La primera red neuronal diseñada y probada en retina se conoce como “Deep Retinal
Image Understanding” (DRIU), originalmente creada para reconocer el disco óptico y la
excavación.49 Como fruto de este trabajo se creó un algoritmo que ha sido utilizado por
otros investigadores, aprovechando la arquitectura analítica de las redes neuronales
artificiales del trabajo original, alimentando los nuevos proyectos con otros datos de interés
y en consecuencia, permitiendo la producción de resultados diferentes.17,43
Abràmoff y colaboradores lograron realizar el primer modelo pivotal y representativo para
la aplicación extendida de estos esfuerzos, con la idea original de desarrollar un algoritmo
para la detección de retinopatía diabética mediante la evaluación de fondo de ojo en
pacientes diabéticos atendidos en un nivel de atención primaria, alcanzando un
rendimiento de reconocimiento superior al desempeñado por oftalmólogos expertos, con
una sensibilidad del 87.2% y especificidad del 90.7% (IC 95%).50 Con base en estos
resultados, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)
aprobó este algoritmo en 2018 como primera herramienta de diagnóstico oftalmológico
basado en IA.17,50
El enfoque de DL ha demostrado una evolución sobresaliente para la detección
automatizada de enfermedades oculares, permitiendo aliviar y acelerar el proceso
diagnóstico del oftalmólogo, especialmente con el reconocimiento de enfermedades
retinianas.51 Entre los enfoques de arquitectura de redes neuronales más útiles para el
procesamiento de imágenes de retina figuran sistemas de segmentación de características
como DRIU y modificado para imágenes adquiridas por OCT como SEUnet, de
decodificación y clasificación de pixeles en capas y fluidos como UNet y RelayUnet, de
discriminación de datos segmentados de forma manual y automatizada como Pix2Pix, y
de optimización de resultados de algoritmos mediante aplicación de filtros para el
mejoramiento y procesamiento de imágenes como GoogLeNet, ResUNet y BM3D.52–558 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
Se han diseñado redes neuronales artificiales para detectar la presencia o ausencia de
líquido en área macular en imágenes de OCT de forma automatizada con estrategias de
aprendizaje profundo.51,56 Se han realizado estudios que describen características del OCT
relacionadas con EM en varios estadios clínicos. No obstante, la mayoría de ellos se limita
al reconocimiento de una sola enfermedad mediante clasificación binaria (determinar
presencia o ausencia de la enfermedad de interés).57,58
Munk y colaboradores desarrollaron un estudio transversal pionero para el diagnóstico
diferencial de enfermedades exudativas maculares, que permitió desarrollar un enfoque de
clasificación basado únicamente en características evidenciadas mediante análisis de
OCT, para la diferenciación de entidades patológicas con presentación común de EM y
consecuente determinación de la patología subyacente.59 Se ha estimado que el
desempeño de un retinólogo experto para la identificación de hallazgos anormales en
imágenes diagnósticas retinianas exhibe una exactitud diagnóstica del 95%, sensibilidad
del 80% y especificidad del 94% (IC 95%).17
La identificación de patrones diferenciales de EM observados mediante OCT de mácula,
características morfológicas, BMs y grosor central de la retina, permiten hacer un
diagnóstico diferencial con significativa aproximación a la etiología, que aún no se ha
desarrollado bajo un enfoque automatizado. Hasta la fecha, se han desarrollado pocos
modelos de clasificación multiclase para el reconocimiento de enfermedades como
retinopatía diabética y DMRE, sin discriminar la presencia del EM como hallazgo patológico
clave.20–24,60–62Justificación 9
3. Justificación
Existe una tendencia global y progresiva de aumento de la edad en la población general y
en consecuencia, un incremento significativo de la carga por enfermedad que representan
diferentes patologías crónicas, incluyendo entre las oculares la DMRE, retinopatía
diabética y OVR.14 Este fenómeno de envejecimiento poblacional aumenta el número de
visitas médicas, controles periódicos y sesiones de tratamiento, representando importantes
costos para el sistema de salud. Adicionalmente aumenta la realización de exámenes
diagnósticos en cantidad muy superior al número de lectores expertos que puedan
analizarlos de forma oportuna para la atención integral de los pacientes.2 Como estrategia
integral para superar estas necesidades, surge la salud digital, como conjunto de
herramientas de aplicación de la tecnología informativa y de comunicaciones en el entorno
sanitario que permitan apoyar los procesos de prevención, diagnóstico y tratamiento de
enfermedades, así como el acceso y lectura oportuna de exámenes diagnósticos.12
Las tres enfermedades oculares crónicas mencionadas pueden confluir en la presentación
de EM como la causa más importante de disminución de agudeza visual y generación de
secuelas estructurales y funcionales, y la OCT es el examen de elección para el estudio
de esta condición exudativa macular.4
La diferenciación del EM en función de la causa resulta de vital importancia para la
orientación terapéutica y reconocimiento del pronóstico visual, en asociación con hallazgos
representativos en imágenes diagnosticas y relacionados con compromiso estructural
retiniano, siendo una evaluación exigente aún bajo la revisión de retinólogos expertos.1 La
proporción limitada de lectores idóneos con respecto al número considerablemente alto y
exponencial de exámenes de OCT de mácula y las implicaciones que representa un
dictamen tardío en cuanto a pobres resultados visuales y afección de la calidad de vida del
paciente, hacen necesario el desarrollo de herramientas capaces de optimizar el tiempo y
acceso a un diagnóstico oportuno.10–13 Hasta la fecha no se dispone de un algoritmo
automatizado para el diagnóstico diferencial de edema macular que facilite el
reconocimiento rápido y oportuno de una condición susceptible de ser tratada y exhibir
mejores desenlaces conforme las intervenciones sean más tempranas.1
El suscrito autor, tutor y asesores temáticos de este proyecto han unido esfuerzos,
experiencia y conocimiento especializado de lectura de imágenes adquiridas por OCT y
diseño de redes neuronales artificiales mediante estrategia de DL aplicado a imágenes10 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
diagnósticas, a través de una alianza académica entre la Sección de Retina y Vítreo de la
Unidad de Oftalmología de la Universidad Nacional de Colombia y la plataforma de
investigación en IA de MindLab del Departamento de Ingeniería de Sistemas e Industrial
de la Universidad Nacional de Colombia. Como fruto de esta alianza se obtuvo un modelo
basado en IA para la detección de BMs en EM, que alcanzó un rendimiento sobresaliente
y comparable con el estado del arte.63
Con la finalidad de continuar esta línea de investigación y generar conocimiento aplicable
para las tres principales enfermedades exudativas maculares, surge el presente trabajo
interdisciplinario que pretende desarrollar un algoritmo de diagnóstico diferencial etiológico
automatizado de EM mediante el uso de IA y CNNs, a través de un método final de
clasificación multiclase automatizada comparable con el desempeño de un especialista.
Esta estrategia de soporte diagnóstico busca ser una herramienta de apoyo para optimizar
la eficiencia y oportunidad de atención de los pacientes, con especial utilidad en lugares
con baja disponibilidad de expertos.Objetivos 11
4. Objetivos
4.1. Objetivo General
§ Crear un algoritmo automatizado de clasificación etiológica de edema macular
entre las tres principales enfermedades exudativas maculares, mediante la
aplicación de la estrategia de DL en imágenes adquiridas por OCT de mácula, con
exactitud diagnóstica, sensibilidad y especificidad comparables a la lectura de un
oftalmólogo experto.
4.2. Objetivos Específicos
§ Diseñar un modelo de IA para la detección de EM secundario a retinopatía diabética
(EMD), DMRE exudativa y OVR, a partir del reconocimiento de biomarcadores en
imágenes adquiridas por OCT de mácula, disponibles en las bases de datos un
centro oftalmológico y en DataSets de libre acceso.
§ Determinar la validez como rendimiento operativo de un modelo de IA frente a la
lectura de un oftalmólogo experto para la detección y clasificación de EM en función
de su etiología.
§ Impactar en la oportunidad de diagnóstico etiológico rápido y oportuno del EM a
través de una estrategia automatizada que alivie el proceso realizado manualmente
por un oftalmólogo, facilitando la consecución de información útil para la orientación
terapéutica temprana y mejoría en el pronóstico visual de los pacientes afectados
con esta condición.12 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
§ Generar conocimiento académico en las áreas de imagen diagnóstica multimodal
para patologías retinianas prevalentes y en el campo de la informática médica.
§ Construir un algoritmo con arquitectura susceptible de ser alimentada y modificada
para la generación de nuevos resultados que perfeccionen el rendimiento
diagnóstico en edema macular, así como en otras áreas de interés para diferentes
patologías retinianas.Metodología 13
5. Metodología
5.1 Diseño de Estudio
Estudio de diseño y validación de un algoritmo de IA para la detección y
clasificación etiológica de tres enfermedades exudativas maculares mediante el
análisis retrospectivo y procesamiento de imágenes de OCT de mácula obtenidas
a partir de la base de datos de un centro oftalmológico (Oftalmocenter Ltda.) y en
DataSets de libre acceso (ZhangLab DataSet,64 DUKE DataSet65).
5.2 Ubicación Espaciotemporal
Las imágenes diagnósticas incluidas en el estudio hacen parte de la base de datos
del equipo OCT Zeiss Cirrus HD-OCT 5000 del centro oftalmológico Oftalmocenter
Ltda., especializado en la atención de patologías retinianas. Estas imágenes
corresponden a información disponible en el repositorio de la clínica, obtenido de
pacientes atendidos durante el periodo comprendido entre los años 2015 y 2020.
Se utilizaron también imágenes extraídas de DataSets validados y de libre acceso
de la Universidad de Duke65 y el DataSet ZhangLab64, en especial para la fase de
calibración del algoritmo basado en ML.14 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
5.3 Definición de la población
5.3.1 Población Diana.
Población adulta, mayor de 18 años, con y sin edema macular secundario a las tres
enfermedades exudativas maculares: retinopatía diabética (EMD), DMRE y OVR.
(e)
5.3.2 Población de estudio.
Población adulta con y sin presencia de EM secundario a las tres enfermedades
exudativas maculares (EMD, DMRE y OVR) que cuente con imágenes
(e)
diagnósticas adquiridas por OCT de mácula, disponibles en los repositorios de
información de Oftalmocenter Ltda., durante el periodo comprendido entre los años
2015 y 2020, así como en los DataSets validados y de libre acceso de ZhangLab64
y de la Universidad de Duke.65
5.4 Manejo de las imágenes
Un total de 1343 imágenes adquiridas por OCT fueron marcadas manualmente, a
través de la plataforma digital Labelbox. En ellas se segmentaron los BMs y se
etiquetaron de forma independiente como imágenes con enfermedad o control
(ausencia de EM) por dos oftalmólogos expertos, cuya lectura se consideró el
patrón de referencia (‘gold standard’). Para proteger la seguridad y privacidad de
los pacientes, todas las imágenes fueron desidentificadas antes de ser analizadas
por los lectores expertos. La aprobación de este estudio fue otorgada por el Comité
de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia (Acta
de Evaluación No. 018-182).Metodología 15
Los biomarcadores segmentados incluyeron presencia de líquido (LIR y/o LSR),
HF, quistes, PED y drusas. El reconocimiento de EM se basó en el hallazgo de
engrosamiento macular debido a la presencia de IRF y/o LSR, y se realizó una
clasificación adicional en función de la enfermedad causante, entre EMD, DMRE
(e)
y OVR.
Las imágenes se dividieron de forma aleatoria en once conjuntos de datos
diferentes, cuatro de los cuales pertenecían a la segmentación de los BMs, cuatro
para la clasificación binaria de cada enfermedad y el resto para la clasificación
multiclase de las tres enfermedades exudativas maculares e imágenes de control.
Los conjuntos de datos se balancearon por sobre-muestreo aleatorio para obtener
la misma proporción de imágenes en casos de segmentación entre imágenes con
hallazgos y sin ellos, y se realizó el mismo enfoque para la detección de imágenes
de control (sin EM) y con EM y su enfermedad etiológica (EMD, DMRE y OVR),
(e)
con el objetivo de no favorecer la predicción de las clases mayoritarias en grupos
desequilibrados. Después de tener los conjuntos de datos balanceados, las
imágenes fueron asignadas de la siguiente manera en las tres etapas generales
del desarrollo del modelo:
5.4.1 Entrenamiento
Mediante alimentación del sistema con el 70% de las imágenes recolectadas,
debidamente segmentadas y clasificadas por lectores expertos de acuerdo con la
etiología correspondiente. Los BMs fueron codificados como etiquetas, y mediante
el programa de segmentación digital de Labelbox, los hallazgos fueron marcados
de forma manual, con diferentes colores para cada uno de ellos en cada imagen
adquirida y destinada para esta fase, que al final fue clasificada como control (sin
detección de EM), o como EM discriminado por la patología subyacente: retinopatía
diabética (EMD), DMRE y OVR.
(e)16 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
5.4.2 Validación
Se realizó con el 10% de las imágenes recolectadas y analizadas, mediante el
procesamiento de la información a través del uso de CNNs que se perfeccionaron
para la creación del algoritmo final. A su vez esta segunda etapa general tuvo dos
periodos, que fueron conducidos por los ingenieros expertos de MindLab:
§ Pre-procesamiento: consiste en la extracción de la región de interés de los
escaneos adquiridos por OCT de mácula, ajustando el tamaño de la imagen
a una resolución de 256x256 pixeles, manteniendo el aspecto original y
realizando transformaciones de aumento de la imagen para la identificación
subsecuente de los diferentes filtros o etiquetas, correspondientes a los
BMs a evaluar.
§ Procesamiento: integración del modelo ensamblado con las CNNs
modificadas de UNet, SEUNet y ResUNet++ para crear el algoritmo
definitivo de reconocimiento de BMs. La selección de estas redes
neuronales obedece a que corresponden a las de mejor rendimiento para la
identificación de diferentes BMs evaluados en estudios previos, de acuerdo
con la revisión de la literatura detallada en el marco teórico.
5.4.3 Prueba
Test del modelo con el 20% de las imágenes, estimando el rendimiento del algoritmo
mediante el cálculo de sensibilidad y especificidad evaluados en los resultados, AUC y
exactitud diagnóstica.
La distribución general del total de imágenes asignadas por cada conjunto se
relaciona en la Tabla 5-1.Metodología 17
Tabla 5-1: Resumen de la distribución de imágenes de OCT asignadas por conjunto de
datos para la segmentación de biomarcadores y clasificación de enfermedades.
SEGMENTACIÓN DE BIOMARCADORES
Biomarcador Entrenamiento Prueba Validación Total
Drusas 498 146 70 714
HF 486 141 68 695
Líquido 242 70 34 346
Quistes 250 74 34 360
CLASIFICACIÓN BINARIA
Enfermedad Entrenamiento Prueba Validación Total
DMRE 292 79 39 410
(e)
OVR 140 41 20 201
EMD 107 32 15 154
CLASIFICACIÓN MULTICLASE
Enfermedad Entrenamiento Prueba Validación Total
DMRE 296 75 39 410
(e)
OVR 140 41 20 201
EMD 107 32 15 154
Control 238 68 36 342
HF = Focos y tejido hiperreflectivo.
DMRE = Degeneración macular relacionada con la edad (exudativa).
(e)
OVR = Oclusión vascular retiniana.
EMD = Edema macular diabético.18 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
5.5 Desarrollo del Algoritmo de Inteligencia Artificial
El algoritmo se desarrolló mediante la realización de cuatro fases consecutivas:
5.5.1 Segmentación e identificación de biomarcadores.
La primera fase tuvo por objetivo desarrollar un modelo capaz de reconocer los
cuatro BMs claves para el diagnóstico de las enfermedades exudativas maculares.
En este sentido, se incluyó: la segmentación manual de los BMs a través de la
plataforma digital Labelbox, el pre-procesamiento con optimización del tamaño de
las imágenes, y el procesamiento de las imágenes con la aplicación de la
arquitectura de las tres CNNs ResUNet++, SeUNet y DRIU, para entrenar el
sistema en la identificación adecuada de los BMs de interés, como se ilustra en la
Figura 5-1.
Figura 5-1: Procesamiento de imágenes para el reconocimiento automatizado de
biomarcadores.
La medida utilizada en esta primera fase para evaluar el rendimiento del modelo
para detectar biomarcadores se conoce como Coeficiente Dice (CD), que
corresponde a una matriz matemática que identifica el perfil de similitud o
coincidencia entre lo segmentado por el oftalmólogo experto y lo marcado por el
sistema. El rango de este coeficiente va de 0 a 1 y los valores más cercanos a 1
representan un modelo con el mejor perfil de similitud entre la predicción de la
imagen analizada por el sistema y la imagen real segmentada. Para efectos de
desarrollar un modelo de clasificación, se busca que el modelo reconozca los
hallazgos, por lo que se desea obtener valores de CD mayores a 0.5.66 El CD es
útil para comparar el desempeño de diferentes CNNs y se tiene en especial
consideración en publicaciones científicas de ciencias informáticas.Metodología 19
5.5.2 Combinación de biomarcadores y predicción de máscaras.
En esta segunda fase se entrena el modelo para combinar los BMs y relacionarlos
de acuerdo con unas reglas (parámetros) útiles para la aproximación diagnóstica
de la etiología del EM a partir de la asociación de los hallazgos, como se describe
a continuación:
§ DMRE : identificación de drusas, PED, LSR y HF en las capas externas
(e)
retinianas (Figura 5-2).
§ RVO: Macroquistes, LSR, HF perilesionales.
§ EMD: Quistes, múltiples HF (>30), DRIL (pérdida de paralelidad de las capas
retinianas, sin capacidad de distinguirlas)
§ Control: ausencia de líquido (LSR y/o ILR) y BMs.
Figura 5-2: Ejemplo de combinación de biomarcadores para edema macular
secundario a degeneración macular exudativa.
(a) Imagen sin segmentar. (b) Segmentación de biomarcadores clave: líquido
subretiniano (rojo), líquido intrarretiniano (verde), tejido hiperreflectivo (azul),
drusas (morado), desprendimiento drusenoide del epitelio pigmentario de la
retina (no segmentado).
La Figura 5-3 resume la arquitectura modificada para la segmentación y
combinación de los BMs diana, a través de la aplicación de CNNs, alimentadas por
los parámetros e hiperparámetros (hallazgos descubiertos por el sistema de forma20 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
automatizada). El reconocimiento de BMs se traduce en un fondo matemático
complejo (secuencia de bloques con cálculos de compresión y excitación), cuya
aplicación de funciones resulta en la detección y asociación de los hallazgos para
cada imagen de OCT de mácula procesada.
Figura 5-3: Arquitectura modificada para la segmentación y combinación de
biomarcadores.Metodología 21
Para la primera etapa de segmentación de imágenes se utilizaron dos
arquitecturas: ResUNet++ y DRIU. En la CNN ResUNet++, se realizaron funciones
de compresión y excitación de los bloques (SE por las siglas en inglés squeeze-
and- excitation). Para la arquitectura de la CNN DRIU, se realizaron algunos
cambios: el primero fue agregar capas de normalización para mejorar la velocidad
y convergencia del entrenamiento; el segundo fue agregar bloques de compresión
y excitación (SE) en las últimas capas de la red, optimizando el comportamiento de
la CNN original. A esta arquitectura propuesta mejorada la llamamos SEDRIU.
A continuación, se detallan las operaciones matemáticas realizadas. La ecuación
(5.1) representa la operación de compresión de los bloques basada en la función
de agrupación de los datos:67
𝑍 = " ∑# ∑% 𝑈 (𝑖,𝑗) (5.1)
! #×% (’" &’" !
donde H es la altura y W es el peso del tensor de entrada, y U representa el mapa
c
de características de la imagen de entrada.
Después de la operación de compresión, viene una operación de excitación67,
hecha para obtener dependencias por canal. Esto se logró empleando la activación
sigmoidea (ver Ecuación (5.2)).:
𝑠 = 𝜎(𝑊 𝛿(𝑊 𝑧)) (5.2)
) "
donde W1 y W2 denotan la operación completamente conectada, δ se refiere a la
operación RELU y σ a la operación sigmoidea.67
Por último, se realiza un ajuste en escala del mapa de características con función
de activación. La ecuación (5.3) muestra la operación global,67 que resulta de una
multiplicación por cada canal de procesamiento:
𝑋0 = 𝑆 𝑈 (5.3)
* *
donde 𝑋0 se corresponde a la información de salida de la operación, y S y U son
c c
la función de escala y el mapa de características, respectivamente.22 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
5.5.3 Extracción de características mediante aplicación de CNNs
para la clasificación binaria de cada enfermedad.
La tercera fase consiste en la aplicación de CNNs para enriquecer la arquitectura
de la segmentación de BMs, creando un sistema de extracción de características
para la creación de tres arquitecturas, una por cada enfermedad, para la
clasificación binaria de cada enfermedad exudativa macular. La Figura 5-4 resume
la ruta general y los canales del modelo para esta fase, capaz de discriminar con
cada arquitectura un valor binario: la presencia o ausencia de cada una de las tres
enfermedades a evaluar. Para esta fase se usó la CNN Inception-ResNet-v2,
correspondiente a una arquitectura neuronal convolucional que incorpora
conexiones nuevas a la arquitectura original.68
Figura 5-4: Clasificación binaria para cada enfermedad mediante la aplicación de
Inception-ResNet-v2.
Los bloques de entrada para esta arquitectura fueron tres enfoques: la imagen sola,
que corresponde al desempeño del modelo enriquecido con hiperparámetros
(características que el modelo detecta automáticamente para la clasificación);
enfoque de mascara, es decir, la segmentación (desempeño con parámetros, las
reglas de segmentación de los biomarcadores diana); y la combinación de la
imagen y la máscara, que representa la propuesta original de unión de parámetros
e hiperparámetros.Metodología 23
5.5.4 Clasificación multiclase de las enfermedades.
Para poder clasificar una imagen entre las tres enfermedades exudativas
maculares, debemos pasar de una clasificación binaria (entre dos valores:
presencia o ausencia de enfermedad, basada en un modelo de regresión logística),
para desarrollar un modelo de clasificación multiclase, que permite diferenciar entre
las tres entidades, o ausencia de clase (imagen normal). Este enfoque permite unir
las arquitecturas previamente diseñadas para cada enfermedad, a través de una
operación de regresión logística múltiple, que permite analizar la información a
manera de un circuito en paralelo de las tres arquitecturas, analizando la imagen
de entrada y activando finalmente el patrón de clasificación correcto.
La función de activación utilizada para estos efectos fue la operación matemática
Softmax69, que permitió integrar las arquitecturas separadas de las redes
neuronales convolucionales previamente logradas mediante la función Inception-
ResNet-v2. La fórmula de la función de activación Softmax se detalla en la ecuación
(5.4).
+!"
𝑆𝑜𝑓𝑡𝑚𝑎𝑥 (𝑎) = (5.4)
∑$ -!#
#%&
donde todos los valores z son los elementos del vector de entrada que pueden
i
tomar cualquier valor real. En el denominador de la ecuación se representa el
término de normalización, que garantiza que todos los valores de salida de la
función resulten en una sumatoria final de 1, configurando de esta manera una
distribución válida de probabilidad.
5.6 Muestra para la validación del modelo
Para el tamaño de muestra de validación, se realizó un análisis de sensibilidad para
tamaño para exactitud del algoritmo, siguiendo los siguientes parámetros y
supuestos:
§ Sensibilidad y especificidad del modelo mayor de 80%24 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
§ Error marginal 5,7 y 10%
§ Nivel de confianza del 95%
§ Proporción prevalencia: 20-52%
§ Tamaño de muestra: Min 118- 819
Se calculó un tamaño de muestra de mínimo 118 hasta 819 imágenes para la fase
de validación. Para la validación del algoritmo de IA con las CNNs UNet, SEUNet,
ResUNet y nuestro método propuesto SEDRIU, se comparó la detección de los
hallazgos entre el algoritmo y un oftalmólogo con experiencia en retina e imágenes
de OCT de mácula, manteniendo el umbral de entrenamiento de 80% de hallazgos
normales.
5.7 Control de sesgos
§ Independencia entre la prueba y el patrón de referencia
Se consideró como patrón de oro la lectura de los oftalmólogos expertos en
imágenes de OCT de mácula. Para evitar sobreestimar el desempeño del algoritmo,
al oftalmólogo se le entregó una proporción igual de estudios (80% anormales -
20% normales) y las mismas áreas de interés que las que fueron evaluadas por el
algoritmo. Se realizó cegamiento al oftalmólogo de la información clínica y
paraclínica existente, para no subestimar el desempeño del algoritmo.
§ Enmascaramiento en la interpretación de las pruebas
Considerando que la falta de enmascaramiento sobreestima el rendimiento de la
prueba diagnóstica, tomó mayor relevancia la necesidad de cegar al oftalmólogo
de la información clínica y paraclínica, como se enunció en el numeral anterior.Consideraciones éticas 25
6. Consideraciones éticas
6.1 Clasificación de la investigación
6.1.1 Resolución 8340 de 1993 del Ministerio de Salud.
Según lo establecido en el Título 2, Capítulo 1, Artículo 11, numeral ‘a’ se debe
clasificar este proyecto de investigación como una investigación sin riesgo, pues
las fases del proyecto implican un estudio que “emplea técnicas y métodos de
investigación retrospectiva y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención
o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, psicológicas o
sociales” de los sujetos de estudio.70
6.1.2 Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial.
Este proyecto se ajusta a los lineamientos planteados en la Declaración de Helsinki
de la 64a Asamblea General de la Asociación Médica Mundial realizada en
Fortaleza, Brasil en octubre de 2013.71 Conforme al mandato de la Declaración se
realizan las siguientes aclaraciones:
§ Artículo 14. Los sesgos que implica la investigación fueron monitoreados y
evaluados conforme a lo descrito en las propuestas para prevención del sesgo.
§ Artículo 23. El protocolo de investigación fue presentado al Comité de Ética en
Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
Tuvo concepto aprobatorio a través del Acta de Evaluación No. 018-182 del 12 de
noviembre de 2020.26 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
§ Artículo 24. Se preservó la privacidad y confidencialidad de la información de los
pacientes a través de la anonimización de los datos en los sistemas de imágenes
y en las bases de datos.
§ Artículo 36. Los investigadores y los asesores temáticos aceptaron las normas
éticas de entrega de la información, incluyendo publicar o dejar a la disposición del
público los resultados negativos e inconclusos.
6.1.3 Ley Estatutaria 1581 de 2012 (Ley de protección de datos
personales).
Según lo establecido en el Artículo 5 de la Ley Estatutaria de protección de datos
personales, se consideran datos sensibles los datos biométricos y relativos a la
salud. Por lo tanto, según las disposiciones del Artículo 6, parágrafo ‘e’, al tener
una finalidad histórica, estadística o científica, se adoptaron las medidas
conducentes a la supresión de identidad de los titulares, manteniendo los principios
de acceso y circulación restringida, seguridad y confidencialidad.72
6.1.4 Pautas éticas internacionales para la investigación
relacionada con la salud con seres humanos
Según el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas
(CIOMS), no se involucró a población vulnerable, y no se entrañaron riesgos para
los participantes. Además, no se recolectó ningún tipo de muestra, no se incluyeron
niños, adolescentes o personas con otra situación vulnerable y se realizó
anonimización a los datos para evitar que se puedan identificar a las personas
involucradas (Pauta 10).73
El proyecto respetó las pautas relacionadas con la recolección, almacenamiento y
uso de datos (Pauta 12) y con el uso de herramientas digitales en la investigación
en salud (Pauta 22), en especial las indicaciones para la autorización a
investigaciones con datos archivados, la extracción de datos (data mining), y la
confidencialidad.73Consideraciones éticas 27
6.2 Procedimiento para codificación, ocultamiento de los
datos y profesionales encargados de la custodia de
las bases de datos
En ningún momento se registró el nombre propio u otra información que permitiera
identificar a las personas involucradas en el estudio diagnóstico. A este instrumento
solo tuvieron acceso los investigadores y para términos de validación, los asesores
metodológicos.
Para el ocultamiento de los datos en las imágenes diagnósticas obtenidas de la
clínica oftalmológica, se usó la opción de anonimización de los escaneos de la base
de datos y se exportaron las imágenes en formato JPEG, denominadas con el
código único asignado. Los formatos de imagen obtenidos tuvieron un respaldo en
medio magnético (disco duro externo Toshiba cifrado en formato MacOS con clave)
al que solo tuvieron acceso los investigadores.
De tal forma, en ningún momento para la recolección y el análisis de los datos los
participantes tuvieron acceso a datos de las personas involucradas. Y a partir de
las etapas de análisis, ningún participante necesitó acceder a los datos personales
o las imágenes.
6.3 Confidencialidad y licencias de acceso a las bases de
datos
Para el acceso a las bases de datos de historia clínica y los repositorios de las
bases de datos de la Clínica Oftalmológica (Oftalmocenter Ltda.), se usaron las
claves institucionales asignadas con perfil del residente de oftalmología u
oftalmólogo de la clínica. Una vez exportada y anonimizada la información no se
requirió el acceso a estos repositorios para fines de esta investigación.
Los Datasets de calibración del algoritmo de inteligencia artificial igualmente se
realizaron con información de los repositorios de oftalmología hasta alcanzar el
umbral de entrenamiento. Todas las áreas de interés de las imágenes fueron
anonimizadas y una vez exportada y anonimizada la información no se requirió el
acceso a estos repositorios para fines de esta investigación.28 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
6.4 Divulgación de resultados con anonimización de
datos sensibles
Acorde con los numerales anteriores, la publicación de los resultados del proyecto
de investigación se realizó con anonimización de los datos personales de los
pacientes, y en ningún momento se mencionó información que permitiera la
identificación de alguna persona involucrada.
6.5 Consentimiento informado
Para la recolección de datos del protocolo de investigación, la información de todas
las variables se obtuvo de una fuente secundaria, por lo tanto, no se requirió de la
realización de consentimiento informado.
6.6 Declaración de conflicto de intereses
El autor, tutor y asesores temáticos de este proyecto declaran no tener conflicto de
intereses:
• Financiero, no hay vínculos o intereses de tipo financiero con la industria del sector
de la salud o con los sujetos de investigación.
• Intelectuales o de pertenencia.
• Familiares, sin vinculación hasta el cuarto grado de consanguinidad, el segundo
grado de afinidad y el primer grado civil.
• Misceláneos, no existen otras circunstancias que puedan afectar la independencia
u objetividad para la participación en el proyecto.
El presente estudio no está relacionado con la industria farmacéutica, de imágenes
diagnósticas o de desarrollo informático. El desarrollo del algoritmo de inteligencia
artificial se realizó sin necesidad de cobros adicionales a los pacientes, y se ejecutó
como un desarrollo posterior con base en los repositorios disponibles en la clínica
oftalmológica y en DataSets de libre acceso.Resultados 29
7. Resultados
7.1 Reconocimiento de biomarcadores
En esta primera fase, el modelo fue capaz de reconocer los cuatro BMs principales con un
rendimiento comparable al estado del arte, como se puede apreciar en la Tabla 7-1,
discriminando los valores del CD obtenidos para cada BM con las diferentes CNNs
analizadas.
El CD se fundamenta en el reconocimiento de la similitud de lo predicho por el modelo y la
segmentación manual “real”, y se puede correlacionar matemáticamente con valores de
falsos positivos y falsos negativos como se describe en la ecuación (7.1).66
)./
DICE = (7.1)
)01 3 41 3 45
donde, los valores de verdaderos positivos (VP) y falsos positivos (FP) representan los
píxeles de concordancia entre la imagen predicha y la imagen original; y los valores de
falso negativos (FN) representan la falta de correspondencia entre la imagen predicha y la
imagen original.
En la Tabla 7-1 se muestran los resultados de CD para la segmentación de BMs en
imágenes de OCT de mácula, donde comparamos la arquitectura propuesta con las CNNs
más modernas. Nuestro método SEDRIU logró mejores resultados para la segmentación
de líquido (LSR, ILR) y resultados comparables con el modelo ResUNet ++, que obtiene
los mejores resultados para los otros BMs segmentados. Sin embargo, para el
entrenamiento y la predicción, SEDRIU obtuvo un mejor rendimiento porque toma 40
minutos y un segundo para entrenar y predecir un escaneo respectivamente, mientras que
ResUNet++ toma 1 hora y 2 segundos.74 El entrenamiento para ambos métodos se realizó
durante 200 épocas.30 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
Tabla 7-1: Coeficiente Dice para la segmentación de biomarcadores en las arquitecturas
probadas.
Biomarcador Líquido HF Quistes Drusas
CNNs Validación Prueba Validación Prueba Validación Prueba Validación Prueba
ResUNet++ 0.6650 0.6213 0.5728 0.5686 0.8269 0.8211 0.6346 0.6037
SEDRIU 06968 0.6657 0.5834 0.5432 0.8183 0.8000 0.6806 0.5973
SEUNET 0.6639 0.6594 0.5344 0.4537 0.8321 0.7200 0.5967 0.5269
DRIU 0.6508 0.6213 0.5369 0.5209 0.8151 0.7877 0.6646 0.5291
En negrita se resaltan los mejores valores en el conjunto de prueba.
CNNs = Redes neuronales convoucionales
HF = Focos y tejido hiperreflectivo
Las Figuras 7-1, 7-2, 7-3 y 7-4 muestran el proceso de segmentación para las imágenes
de OCT, que incluyen el resultado de la segmentación manual realizada por los lectores
expertos, la segmentación automática realizada por la CNN ResUNet++ y por nuestro
método propuesto SEDRIU.Resultados 31
Figura 7-1: Segmentación de líquido (subretiniano e intrarretiniano). De izquierda a
derecha: imagen original, segmentación manual (realizada por lectores expertos),
predicciones por ResUNet++ y SEDRIU.32 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
Figura 7-2: Segmentación de macroquistes y quistes. De izquierda a derecha: imagen
original, segmentación manual (realizada por lectores expertos), predicciones por
ResUNet++ y SEDRIU.Resultados 33
Figura 7-3: Segmentación de drusas. De izquierda a derecha: imagen original,
segmentación manual (realizada por lectores expertos), predicciones por ResUNet++ y
SEDRIU.34 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
Figura 7-4: Segmentación de tejido hiperreflectivo y focos hiperreflectivos. De izquierda a
derecha: imagen original, segmentación manual (realizada por lectores expertos),
predicciones por ResUNet++ y SEDRIU.Resultados 35
7.2 Desempeño de la clasificación binaria para cada
enfermedad
La clasificación binaria de las imágenes de OCT de mácula para cada enfermedad permitió
crear tres arquitecturas que se realizaron con la CNN Inception-ResNet-v2 con diferentes
enfoques en el procesamiento de las imágenes, como se explicó previamente. Se realizó
una comparación del rendimiento obtenido con la imagen sola, la imagen que incluye la
segmentación ResUNet++ y la imagen que incluyó nuestro método propuesto SEDRIU.
Los mejores resultados se obtuvieron mediante el procesamiento de las imágenes con
segmentación y utilizando nuestro método propuesto en los casos de EMD y DMRE , y
(e)
para la OVR los resultados fueron mejores para las imágenes segmentadas,
independientemente del método utilizado (ResUNet++ y/o SEDRIU).
Para la clasificación de las exploraciones se utilizaron las siguientes métricas de
rendimiento: exactitud diagnóstica, sensibilidad y especificidad, calculadas a partir de las
matrices de confusión resultantes (ver ecuaciones (7.2), (7.3) y (7.4))19,75
./ 3 .6
𝐸𝑥𝑎𝑐𝑡𝑖𝑡𝑢𝑑 = (7.2)
./3.637/376
./
𝑆𝑒𝑛𝑠𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = (7.3)
./376
.6
𝐸𝑠𝑝𝑒𝑐𝑖𝑓𝑖𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑 = (7.4)
.637/
Donde VP: verdaderos positivos, VN: verdaderos negativos, FP: falsos positivos, FN:
falsos negativos.
La Tabla 7-2 muestra los resultados de exactitud diagnóstica, sensibilidad y especificidad
para la clasificación binaria para cada enfermedad, realizada por nuestro modelo.
Tabla 7-2: Métricas de exactitud, sensibilidad y especificidad para la clasificación binaria
de las enfermedades.
Validación Prueba
Enfermedad Exactitud Sensibilidad Especificidad Exactitud Sensibilidad Especificidad
DMRE 0.98 1 0.97 0.94 0.82 0.98
(e)
OVR 0.85 1 0.7 0.96 1 0.92
EMD 1 1 1 1 1 1
DMRE = Degeneración macular relacionada con la edad (exudativa).
(e)
OVR = Oclusión vascular retiniana
EMD = Edema macular diabético.36 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
Las Figuras 7-5 y 7-6 muestran las matrices de confusión y las curvas ROC y para las
tareas de clasificación binaria de las tres enfermedades exudativas maculares,
proporcionadas por el modelo entrenado (a través de la CNN Inception-ResNet-v2). Los
valores de AUC obtenidos para la clasificación binaria de EMD, DMRE y OVR fueron
(e)
1.00, 0.95 y 0.98, respectivamente.
Figura 7-5: Matrices de confusión para la clasificación binaria de las tres enfermedades
exudativas maculares.
(a) Degeneración macular exudativa (DMRE). (b) Edema macular diabético (EMD). (c)
Oclusión vascular retiniana (OVR).
Figura 7-6: Curvas ROC y AUC para la clasificación binaria de las tres enfermedades
exudativas maculares.
(a) Degeneración macular exudativa (DMRE). (b) Edema macular diabético (EMD). (c)
Oclusión vascular retiniana (OVR).Resultados 37
7.3 Desempeño de la clasificación multiclase
A través de la función de activación Softmax se integraron las tres arquitecturas para el
desarrollo del modelo final de clasificación multiclase, obteniendo la matriz de confusión
global que se detalla en la Figura 7-7. Los valores de exactitud diagnóstica, sensibilidad y
especificidad del modelo se especifican en la Tabla 7-3.
Figura 7-7: Matriz de confusión global para la clasificación multiclase de las tres
enfermedades exudativas maculares e imágenes control.
Tabla 7-3: Métricas de exactitud, sensibilidad y especificidad para la clasificación
multiclase de las tres enfermedades exudativas maculares e imágenes control.
Clasificación multiclase
Exactitud Sensibilidad Especificidad
Control 0.93 0.96 0.85
DMRE 0.97 0.98 0.93
(e)
OVR 0.93 0.97 0.73
EMD 0.94 0.94 0.93
DMRE = Degeneración macular relacionada con la edad (exudativa).
(e)
OVR = Oclusión vascular retiniana.
EMD = Edema macular diabético.38 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
La Figura 7-8 presenta las curvas ROC integradas y el área bajo la curva para la
identificación de las tres enfermedades exudativas maculares y las imágenes control. Los
valores obtenidos de AUC para EMD, DMRE , OVR e imágenes control fueron 0.99, 0.98,
(e)
0.96 y 0.97, respectivamente.
Figura 7-8: Curvas ROC y AUC para la clasificación multiclase de las tres enfermedades
exudativas maculares e imágenes control.
Con el objetivo de dar una explicación visual del comportamiento de la CNN global del
modelo para la clasificación etiológica de las enfermedades exudativas maculares, se
realizó la exploración de ‘mapa de activación de clase ponderado por gradiente’ (Grad-
CAM, por sus siglas en inglés: ‘Gradient weighted Class Activation Map’).76 Esta
exploración utiliza una función denominada ReLU, utilizando los gradientes de una clase
específica con relación al mapa de características de las diferentes capas, y se aplica sobre
la combinación lineal de los pesos calculados y los mapas de atributos por cada capa,
mostrando finalmente las áreas donde se activa el modelo según el reconocimiento de
BMs, patrones y hallazgos del EM. Esta función se traduce en el comportamiento global
de cómo el algoritmo identifica los hallazgos para los que fue entrenado en reconocer.
La Figura 7-9 muestra la interpretabilidad del modelo con mapas de características a
manera de mapas de calor, mediante la exploración Grad-CAM, donde las zonas rojas
significan las partes activadas por nuestro método propuesto, con la finalidad de poder
analizar las principales características que el modelo tiene en cuenta cuando diferencia las
enfermedades. En esta visualización de los mapas de calor, se puede evidenciar el
reconocimiento diferencial de biomarcadores por cada patrón de EM. En la imagen por
OVR el modelo se activa con la identificación de macroquistes, focos hiperreflectivos (HF)Resultados 39
y LSR. El EMD presenta quistes, HF y DRIL. La DMRE se activa con el reconocimiento
(e)
de drusas, HF y LSR. Las imágenes de control cursan sin hallazgos de líquido ni de BMs.
Figura 7-9: Visualización de mapas de calor (Grad-CAM) de las regiones que se tienen en
cuenta para realizar la clasificación de enfermedades.
DMRE
EMD
OVR
Control40 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
8. Discusión
La IA representa una valiosa herramienta de soporte clínico, que fortalece el proceso
diagnóstico de forma precisa y oportuna para el abordaje de diferentes enfermedades que
hasta la fecha se evalúan mediante el análisis manual de imágenes diagnósticas, como es
el caso del EM a través de la OCT de mácula, que por lo general exhibe diferentes patrones
y características que pueden ser particularmente difíciles de reconocer, incluso por
evaluadores expertos.64 El enfoque de DL confiere la ventaja inherente del procesamiento
optimizado de una gran cantidad de datos en muy poco tiempo.18 Estas propiedades
facilitan que los pacientes tengan un diagnóstico oportuno con un alto grado de precisión,
permitiendo de esta forma orientar y establecer una terapia temprana, mejorando el perfil
de resultados clínicos, así como la promoción de la atención médica más rápida y
adecuada para los pacientes afectados.64
El EM es el resultado convergente de un amplio espectro de enfermedades exudativas que
comprometen el área de mejor visión de la retina. Su reconocimiento precoz es
fundamental para obtener una mejoría pronta y significativa de la agudeza visual, así como
para resolver el acúmulo de líquido en las capas retinianas y así evitar posteriores secuelas
anatómicas, estructurales y funcionales que afectan severamente la función visual a largo
plazo y en consecuencia la calidad de vida.1 La DMRE , OVR y el EMD corresponden a
(e)
las tres principales enfermedades exudativas maculares, que a su vez son las entidades
más prevalentes en pacientes con edad avanzada.18,30
La OCT es el patrón de oro para la evaluación, diagnóstico y seguimiento adecuado del
EM.4 Mediante la identificación apropiada de BMs específicos en estas imágenes, es
posible realizar el diagnóstico del EM y aproximarse a la causa subyacente.33,59 Sin
embargo, no se ha realizado un abordaje automatizado integrado para la clasificación
etiológica las tres principales enfermedades exudativas maculares. Hasta la fecha, se han
desarrollado pocos modelos multiclase para el reconocimiento de enfermedades como la
retinopatía diabética y la DMRE, sin discriminar la presencia del EM como hallazgo
patológico clave.20–24,60–62Discusión 41
Este trabajo propone un método de extremo a extremo, aplicado a imágenes de OCT, para
la segmentación automática de BMs y la clasificación de enfermedades maculares. Para
la tarea de segmentación de BMs, se exploraron dos arquitecturas de CNNs: la primera
basada en la integración de bloques y capas a una arquitectura DRIU, y la segunda
haciendo uso de la arquitectura ResUNet++. El método ResUNet++ alcanzó muy buenos
resultados en la identificación de HF, quistes y drusas con CD de 0.5686, 0.8211 y 0.6037,
respectivamente, comparables con el estado del arte. Para el reconocimiento de líquido,
nuestro método SEDRIU demostró el mejor rendimiento con un CD de 0,6657,
configurando una mejoría significativa sobre la arquitectura original (DRIU) para la
segmentación de escaneos de OCT. Adicionalmente, nuestro método SEDRIU obtuvo un
mejor rendimiento porque redujo la cantidad de parámetros entrenables (14,9 millones) en
comparación con ResUNet ++ (55,5 milliones), lo que significa menos tiempo para realizar
las tareas de entrenamiento y predección.74
Para la clasificación de enfermedades maculares se exploraron dos enfoques a través de
la aplicación de la CNN Inception-ResNet-v2: mediante el uso de imágenes sin
segmentación y con la segmentación generada por el método propuesto y ResUNet++
para el segundo enfoque. Los mejores resultados se obtuvieron mediante la aplicación del
segundo enfoque. El ajuste de hiperparámetros presentó un desafío importante para
optimizar la calidad de los resultados. Para estos efectos se probaron dos formas de ajuste,
con búsqueda aleatoria y una búsqueda de cuadrícula, y el mejor rendimiento presentado
se relacionó con la búsqueda aleatoria, tanto para la clasificación como para los resultados
de segmentación de BMs.
La amplia variedad de proveedores de imágenes de OCT sigue siendo un problema que
debe abordarse para futuros diseños. Para este trabajo, se utilizó un conjunto de datos
existente marcado con cada enfermedad para preparar al modelo en la tarea de
clasificación, utilizando la red previamente entrenada con nuestro conjunto de datos; sin
embargo, se debe aplicar un algoritmo de pre-procesamiento para lograr buenos
resultados. Para futuros trabajos, se puede explorar un método de extremo a extremo para
evitar tales discrepancias entre proveedores.
Nuestro algoritmo de clasificación ofrece la ventaja de procesar imágenes OCT de mácula
y reconocer si existe EM (con base en el hallazgo de engrosamiento central por presencia
de LSR y/o LIR), así como la clasificación etiológica por alguna de las tres enfermedades
descritas, o bien como imagen control en ausencia de hallazgos. El adecuado
reconocimiento de los BMs claves y su combinación específica, permitió determinar
patrones de EM que a su vez fueron útiles para la correcta identificación de la enfermedad
de base, con gran precisión (Figura 13). Así, por ejemplo, el EM 2ª OVR presenta con
frecuencia macroquistes, HF perilesionales y LSR.39,40,61 El EMD presenta quistes,
múltiples HF perilesionales y DRIL.37,61 Y la DMRE exhibe predominantemente drusas,
(e)
PED y LSR.33,34,61
Abràmoff y colaboradores realizaron un estudio pivotal para el diagnóstico automatizado
de retinopatía diabética en centros de atención primaria, teniendo como metas de42 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
rendimiento diagnóstico la consecución de un modelo automatizado con sensibilidad
superior al 85 % y especificidad superior al 82,5 %, convirtiéndose en el primer algoritmo
de diagnóstico médico basado en IA aprobado por la FDA.50 Estos valores resultan útiles
como referencia de la literatura para comparar las métricas de nuestro modelo con el
desempeño de un oftalmólogo experto.
Las métricas de exactitud, sensibilidad y especificidad obtenidas por el modelo en la tarea
final de clasificación multiclase fueron comparables con el desempeño de un retinólogo
experto para la clasificación de las tres enfermedades. Los mejores resultados se
obtuvieron para la clasificación de EMD. La sensibilidad para OVR fue menor, no obstante,
comparable con la lectura manual de un especialista. Este comportamiento se explica por
la gran similitud de patrones que se presentan entre el EMD y el asociado a OVR, que
pueden ser confundido incluso por lectores con gran experiencia.
La exploración de Grad-CAM permite abrir la caja negra de los modelos matemáticos
desarrollados para la creación de este modelo basado en IA, confiriendo interpretabilidad
al método automatizado y una correspondiente explicación visual del desempeño de las
CNNs, revelando la importancia de la identificación de los BMs y sus combinaciones y
asociaciones específicas, a manera de patrones diferenciadores del EM, como estrategia
sobresaliente para la clasificación de las enfermedades causantes del EM. El
comportamiento obtenido por este modelo exhibe su activación de forma muy similar a los
hallazgos que marcaría un lector experto de forma manual en las imágenes de OCT, en
tanto los mapas de calor se presentan muy localizados en las áreas de engrosamiento
macular por presencia de líquido, y prácticamente se circunscriben únicamente a estas
regiones y a la distribución de los BMs para los que el sistema fue entrenado en reconocer.
Li y colaboradores desarrollaron un algoritmo de clasificación automatizada para la
detección de neovascularización coroidea (NVC), drusas, EMD e imágenes normales en
escaneos de OCT mediante el uso de la red neuronal ResNet50.77 Compararon sus
resultados con el estado del arte en técnicas de DL para la detección de enfermedades
retinianas, logrando un desempeño sobresaliente de clasificación con exactitud de 0.973,
sensibilidad de 0.963 y especificidad de 0.985.77 Tsujii y colaboradores propusieron un
método para mejorar la exactitud de la clasificación al reemplazar las CNNs por una
arquitectura de red de cápsulas, logrando un valor de 0,996.61 Tomando como base estos
modelos para comparar los resultados de este trabajo, se logra proponer un método con
excelente exactitud, sensibilidad y especificidad para la clasificación de imágenes
normales y con EM causado por las tres principales enfermedades exudativas maculares,
comparable con la lectura de un especialista en retina. La ventaja del presente algoritmo
sobre los métodos existentes corresponde a la implementación de un nuevo enfoque
basado en IA para el reconocimiento del EM secundario a OVR, que hasta la fecha no se
había explorado de forma específica con DL. Este aporte puede ser especialmente útil para
el diagnóstico automatizado de esta condición, dada su frecuencia y las graves secuelas
que representa sobre la salud visual. De esta forma, el presente trabajo ofrece un método
de clasificación automatizado con excelente desempeño, especialmente útil para optimizarDiscusión 43
la eficiencia y oportunidad diagnóstica, así como para orientar la toma de decisiones
clínicas tempranas, mejorando el acceso y la atención adecuada de los pacientes,
particularmente favorable en lugares donde la disponibilidad de lectores expertos es
escasa.
La aplicación de este modelo para la clasificación automatizada de las tres principales
enfermedades exudativas maculares, puede ser de especial utilidad en el soporte
diagnóstico en diferentes momentos del proceso global de atención de los pacientes. Así,
por ejemplo, puede ser de apoyo en el nivel de atención primaria para optómetras y
médicos generales como herramienta de tamización. Puede también ser muy útil para los
oftalmólogos generales en el proceso diagnóstico y de referencia, así como para los
retinólogos en la toma de decisiones clínicas, la recolección de información para la
evaluación de la epidemiología local y el estudio predictivo de estas condiciones.15,17 Esta
herramienta puede además incorporarse a las estrategias de salud digital como la
telemedicina, a propósito de los desafíos adicionales que plantean contingencias de salud
pública, como la reciente pandemia por SARS-CoV-2, para tratar de superar estas barreras
agregadas a la atención oportuna y adecuada de los pacientes.78
Gallardo y colaboradores diseñaron un modelo automatizado con DL para predecir la
demanda de inyecciones intravítreas de agentes anti-factor de crecimiento endotelial
vascular (anti-VEGF) en el tratamiento de DMRE , EMD y EM asociado a OVR.79 Este
(e)
trabajo podría ser un complemento conveniente para estos esfuerzos, ya que, al reconocer
la causa del EM, se puede personalizar la terapia con la elección de la mejor molécula en
función de la enfermedad subyacente, con la oportunidad de evaluar las necesidades de
cada paciente de conformidad con la enfermedad que está siendo tratada, así como el
adecuado reconocimiento de valiosos BMs con potencial diagnóstico y pronóstico, que
permitan establecer estrategias automatizadas de evaluación terapéutica aplicable a los
pacientes de forma generalizada. La integración de estos modelos complementarios para
el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de las tres enfermedades podría proporcionar una
fructífera estrategia para el análisis clínico integral de los pacientes. En trabajos futuros,
esta herramienta también podría aplicarse para cada paciente adicionando información
clínica de interés, facilitando la oportunidad de atención y toma de decisiones clínicas de
manera rápida, eficiente, personalizada y confiable.44 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
9. Conclusiones y recomendaciones
9.1 Conclusiones
§ El modelo automatizado para la clasificación etiológica del EM en imágenes de
OCT, desarrollado mediante estrategia de DL, se obtuvo mediante la realización de
cuatro fases consecutivas con enfoques específicos, de acuerdo a las tareas
deseadas: reconocimiento de BMs (aplicando la CNN ResUNet++ y nuestro
método propuesto SEDRIU), combinación de BMs para la clasificación binaria de
cada enfermedad (aproximación con la CNN Inception-ResNet-v2), clasificación
multiclase de las tres enfermedades (EMD, DMRE y OVR) mediante la integración
(e)
de todas las arquitecturas (función de activación Softmax).
§ El desempeño del algoritmo, en función de las métricas de exactitud, sensibilidad y
especificidad, es comparable con la lectura de un retinólogo experto para la
evaluación de imágenes obtenidas por OCT de mácula, con reconocimiento de la
presencia del EM y adecuada clasificación de la enfermedad subyacente.
§ Los resultados obtenidos en este trabajo son comparables al estado del arte en las
técnicas basadas en ML para la clasificación binaria y multiclase de enfermedades
retinianas. La ventaja de este modelo sobre los métodos desarrollados hasta la
fecha es la incorporación de una arquitectura para el reconocimiento del EM
asociado a OVR, haciéndolo pionero para el desarrollo de una nueva estrategia
para la evaluación de esta entidad mediante la aplicación de IA.
§ Mediante la exploración de Grad-CAM se revela la importancia de la identificación
de los BMs y sus asociaciones características, así como de los patrones de EM
para la aproximación diagnóstica del esta condición y su etiología, generando
explicación visual de las CNNs aplicadas e interpretabilidad del modelo de IA.Conclusiones y recomendaciones 45
9.2 Recomendaciones
§ La arquitectura global del modelo es susceptible de ser complementada con
información clínica de interés, así como de integrarse con otros métodos de
diagnóstico y pronóstico, facilitando el desarrollo de estrategias de atención
oportuna y la toma de decisiones clínicas de forma personalizada y confiable.
§ El presente trabajo ofrece una arquitectura de base que puede enriquecerse
mediante la representación de múltiples centros oftalmológicos y de diferentes
latitudes, alimentándose con mayor número de imágenes y lectores expertos, de
forma que pueda tener un mejor comportamiento diagnóstico y ser mas fácilmente
extrapolable a diferentes grupos poblacionales.
§ El modelo desarrollado puede ser una herramienta de enseñanza para la lectura e
interpretación de imágenes de OCT, mediante la comparación del desempeño de
estudiantes con diferentes niveles de formación y la lectura del algoritmo de IA, que
sería teóricamente equiparable al dictamen de un profesor de retina.46 Clasificación etiológica automatizada de edema macular mediante estrategia
de ‘Deep Learning’ aplicada en imágenes adquiridas por OCT de mácula.
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