D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
Autor: Domínguez Gómez, Carolina
Asesor: Cuervo Maldonado, Sonia Isabel
Fecha: 2022-01-19
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Medicina Interna
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Los pacientes con neoplasias hematológicas son huéspedes susceptibles para el desarrollo de infección fúngica invasora. Actualmente, se dispone de estrategias de profilaxis antifúngica, esquemas de tratamiento antimicótico y, se reconoce como uno de los principales factores de riesgo, la neutropenia profunda y prolongada. El D-index acumulado es un parámetro cuantitativo diseñado en 2009, que determina la severidad de la neutropenia, evaluando el déficit acumulativo de neutrófilos &lt;500 células/μL, desde el inicio del episodio hasta la aparición de la primera manifestación clínica de infección. Objetivo general: El presente estudio propone estimar la fuerza de asociación del D-index acumulado, para el desarrollo de infección fúngica invasora, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Materiales y métodos: Estudio de casos y controles, en mayores de 18 años, con leucemia linfoblástica aguda, admitidos entre 2009 y 2019 en el Instituto Nacional de Cancerología, para quimioterapia de inducción y consolidación. Resultados: Se incluyeron 156 pacientes, quienes aportaron 264 ciclos de quimioterapia, como unidad de análisis. Se construyó un modelo GEE para analizar datos longitudinales correlacionados. En este modelo se incluyeron 3 variables cuantitativas continuas: edad (años), el D-index y la neutropenia profunda (días). Sólo el D-index demostró ser la variable significativa, con un OR= 1,000304 (IC 95% 1.0002 – 1.0004); p &gt; 0,001. Conclusiones: El D-index acumulado se asocia con el desarrollo de IFI en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, con aumento del OR conforme aumenta el D-index, siendo mayor cuando el valor de D-index supera el valor de 4.208. (Texto tomado de la fuente).

D-index como factor de riesgo para
infección fúngica invasora, en
pacientes con leucemia linfoblástica
aguda de un centro hematológico de
referencia de Bogotá.
Carolina Domínguez Gómez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2022D-index como factor de riesgo para infección
fúngica invasora, en pacientes con leucemia
linfoblástica aguda de un centro
hematológico de referencia de Bogotá.
Carolina Domínguez Gómez
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Directora:
Dra. Sonia Isabel Cuervo Maldonado, MD, MSc
Especialista en Infectología
Magíster en Educación
Profesora Titular Departamento de Medicina Interna
Codirector:
Dr. Leonardo José Enciso Olivera, MD, Esp, MSc
Especialista en Hematología
Colaboradores:
Martín Alonso Rondón, MSc
Katherine García Guzmán, MD
Línea de Investigación:
Infecciones fúngicas en pacientes con cáncer
Grupo de Investigación:
GREICAH – Grupo en Enfermedad Infecciosas en Cáncer y Alteraciones Hematológicas.Contenido 3
Dedicatoria
La culminación de esta etapa en mi vida, se
llama felicidad, pero no podría sentirme plena,
sin consagrar este logro a Dios; a mi papito (mi
ángel), a mi mamá, mi hermano (la mitad de mi
vida), Sanín (mi gran apoyo) y Simón, ellos son
mi luz en el camino; con su paciencia,
devoción y mucho amor, me llenan de
fortaleza y ahínco, para continuar persiguiendo
sueños.Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de
texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad
Nombre: Carolina Domínguez Gómez
Fecha: 19/01/2022.Agradecimientos
Al Dr. Leonardo Enciso Olivera, su generosidad, pedagogía y conocimiento, permitió la
materialización y desarrollo del trabajo de investigación.
A la Dra. Sonia Isabel Cuervo Maldonado, por su disposición, orientación y constante
motivación en la elaboración de este proyecto.
A la Dra. Katherine García Guzmán, por la gestión operativa en el Instituto Nacional de
Cancerología.Resumen y Abstract 6
Resumen
Los pacientes con neoplasias hematológicas son huéspedes susceptibles para el
desarrollo de infección fúngica invasora. Actualmente, se dispone de estrategias de
profilaxis antifúngica, esquemas de tratamiento antimicótico y, se reconoce como uno de
los principales factores de riesgo, la neutropenia profunda y prolongada. El D-index
acumulado es un parámetro cuantitativo diseñado en 2009, que determina la severidad de
la neutropenia, evaluando el déficit acumulativo de neutrófilos <500 células/μL, desde el
inicio del episodio hasta la aparición de la primera manifestación clínica de infección.
Objetivo general: El presente estudio propone estimar la fuerza de asociación del D-index
acumulado, para el desarrollo de infección fúngica invasora, en pacientes con leucemia
linfoblástica aguda.
Materiales y métodos: Estudio de casos y controles, en mayores de 18 años, con
leucemia linfoblástica aguda, admitidos entre 2009 y 2019 en el Instituto Nacional de
Cancerología, para quimioterapia de inducción y consolidación.
Resultados: Se incluyeron 156 pacientes, quienes aportaron 264 ciclos de quimioterapia,
como unidad de análisis. Se construyó un modelo GEE para analizar datos longitudinales
correlacionados. En este modelo se incluyeron 3 variables cuantitativas continuas: edad
(años), el D-index y la neutropenia profunda (días). Sólo el D-index demostró ser la
variable significativa, con un OR= 1,000304 (IC 95% 1.0002 – 1.0004); p > 0,001.
Conclusiones: El D-index acumulado se asocia con el desarrollo de IFI en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda, con aumento del OR conforme aumenta el D-index, siendo
mayor cuando el valor de D-index supera el valor de 4.208.
Palabras clave: infección fúngica invasora, factores de riesgo, D-index, neutropenia,
leucemia linfoblástica aguda.Contenido 7
Abstract
D-index as a risk factor for invasive fungal infection in patients with acute
lymphoblastic leukemia from a reference hematology center in Bogotá.
Patients with hematologic malignancies are susceptible hosts for the development of
invasive fungal infection. Currently, there are antifungal prophylaxis strategies, antifungal
treatment schemes, and profound and prolonged neutropenia is recognized as one of the
main risk factors. The cumulative D-index is a calculated parameter designed in 2009,
which determines the severity of neutropenia, evaluating the cumulative deficit of
neutrophils <500 cells/μL, from the start of the episode until the appearance of the first
clinical manifestation of infection.
Objective: The present study proposes to estimate the strength of association of the
accumulated D-index, for the development of invasive fungal infection, in patients with
acute lymphoblastic leukemia.
Methods: Case-control study, in patients over 18 years of age, with acute lymphoblastic
leukemia, admitted between 2009 and 2019 at the National Cancer Institute, for induction
and consolidation chemotherapy.
Results: 156 patients were included, who provided 264 cycles of chemotherapy, as the
unit of analysis. A GEE model was built to analyze correlated longitudinal data. This model
includes 3 continuous quantitative variables: age (years), the D-index and profound
neutropenia (days). Only the D-index stood out as the significant variable, with an OR=
1.000304 (95% CI 1.0002 – 1.0004); p > 0.001.
Conclusions: The accumulated D-index is associated with the development of IIF in
patients with acute lymphoblastic leukemia, with an increase in the OR as the D-index
increases, being higher when the value of D-index exceeds the value of 4.208.
Keywords: invasive fungal infection, risk factors, D-index, neutropenia, acute
lymphoblastic leukemia.8 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá.Contenido 9
Contenido
Pág.
Capítulo 1: Infección fúngica invasora en malignidades hematológicas. 3
1.1 Factores de riesgo 4
1.2 Neutropenia, como factor clave 5
1.2.1 D-index: estado del arte 6
2. Capítulo 2. Objetivos 10
2.1 Objetivo general 10
2.2 Objetivos específicos 10
3. Capítulo 3. Metodología 11
3.1 Diseño del estudio 11
3.2 Definición sujetos del estudio. 11
3.3 Criterios de inclusión 11
3.4 Criterios de exclusión 11
3.5 Descripción de las intervenciones 12
3.6 Sitio de investigación 12
3.7 Procedimientos del estudio 12
3.8 Análisis estadístico 13
3.9 Consideraciones éticas 14
4. Capítulo 4. Análisis descriptivo de los datos 16
4.1 Características generales de la población 16
4.2 Características de la población estratificada por IFI 18
4.3 Características de los ciclos de quimioterapia 20
4.4 Características de la neutropenia 21
4.5 Características de las infecciones fúngicas invasoras 22
5. Capítulo 5. Construcción del modelo de asociación 2410 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
6. Conclusiones y recomendaciones 28
6.1 Fortalezas y limitaciones del estudio 29
6.2 Recomendaciones 29
6.3 Conflicto de intereses y financiación. 29Contenido 11
Lista de figuras
Pág.
Figura 1-1: Cálculo de (A) D-index y (B) c-D-index, adaptado de referencia (32). 7
Figura 4-1: Selección y distribución de los casos y controles.. 16
Figura 4-2. Diagrama de caja con D-index (panel A), duración de la neutropenia (panel
B), duración de la neutropenia profunda (panel C)…………………………………………..22
Figura 5-1. Boxplot del D-index por tiempos…………………………………………………26
Figura 5-2: Odds Ratio para desarrollo de IFI, de acuerdo a los valores de D-index…...2712 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
Lista de tablas
Pág.
Tabla 4-1. Características generales de la población incluida 17
Tabla 4-2. Características de la población estratificada por IFI…………………………….18
Tabla 4-3. Características las infecciones fungicas invasoras……………………………..20
Tabla 4-4. Características de las infecciones fúngicas invasoras………………………….23
Tabla 5-1. Modelo GEE presentando los Odds Ratio...……………………………………..25
Tabla 5-2. Modelo GEE para el D-index………………………………………………………25Contenido 13
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras griegas
Símbolo Término
µL Microlitro
Abreviaturas
Abreviatura Término
Ae Área esperada
Ao Área observada
c-D-index D-index acumulado
CALGB 8811 Ciclofosfamida, Daunorrubicina, Vincristina, Prednisona,
Asparaginasa.
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
EORTC/MSG European Organization for Research and Treatment of Cancer and
the Mycoses Study Group Education and Research Consortium.
DE Desviación estándar
FRALLE-93 Prednisolona, Daunorrubicina, Vincristina, L-asparaginasa.
G-CSF Factor estimulante de colonias granulocíticas
GEE Ecuaciones de estimación generalizada.
GMN Galactomanano
GRAALL 2003 Daunorubicina, Vincristina, L-Asparaginasa, Ciclofosfamina y
prednisona.
GRAAPH 2005 Vincristina, Dexametasona, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Imatinib.
HyperCVAD Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Dexametasona
IC Intervalo de confianza
IDSA Infectious Diseases Society of America
IFI Infección fúngica invasora
LLA Leucemia Mieloide Aguda
LMA Leucemia Linfoblástica Aguda
NCCN National Comprehensive Cancer Network
ODI Índice de densidad óptica
OR Odds Ratio
PETHEMA Vincristina, Daunorubicina, L asparaginasa
R - GRAALL 2005 Rituximab, Daunirubicina, Vincristina, L-Asparaginasa,
Ciclofosfamina y prednisona.
TAD Tratamiento antifúngico guíado por D-index
TAE Tratamiento antifúngico empírico
TPCH Trasplante de progenitores células hematopoyéticos14 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
VPN Valor Predictivo Negativo
VPP Valor Predictivo PositivoIntroducción
El abordaje de los pacientes con neoplasias hematológicas representa un desafío,
principalmente por las complicaciones infecciosas a las que están expuestos, precipitadas
por su condición de inmunocompromiso. En este grupo poblacional, las infecciones
fúngicas invasoras (IFI) tienen tasas de incidencia que oscilan entre 5 - 20% (1-2),
confiriendo alto riesgo de morbilidad, tasas de mortalidad que superan el 30% (3), y se
presenta con mayor frecuencia en aquellos que reciben quimioterapia o trasplante de
progenitores células hematopoyéticos (TPCH); incluso con la introducción de nuevas
modalidades terapéuticas, además del uso extendido de antibióticos de amplio espectro,
su frecuencia ha incrementado; conllevando una significativa carga de enfermedad para
quienes padecen neoplasias hematológicas, exponiéndolos a tiempos de estancia
hospitalaria prolongados, cambios en el pronóstico, menores posibilidades de tratamiento
curativo de la enfermedad y costos para el sistema sanitario, con el correspondiente
impacto en la calidad de vida del individuo (4).
En un esfuerzo por estandarizar las definiciones de infección fúngica invasora, con fines
clínicos y epidemiológicos, EORTC/MSGERC-2019 ha establecido los criterios para
categorizar a los pacientes en tres grupos: IFI definitiva, probable y posible, teniendo en
cuenta factores del huésped, manifestaciones clínicas y la identificación de formas
micóticas en diferentes especímenes y muestras (5), sin embargo, pese a los distintos
biomarcadores, técnicas por imagen y pruebas basadas en biología molecular, que se
disponen para establecer la presencia de levaduras e hifas, el rendimiento diagnóstico de
estas pruebas es limitado (6), requiriendo incluso, tomas seriadas de las mismas pruebas
para optimizar los resultados, retrasando el diagnóstico y la conducta terapéutica (7). Es
por esto, que el tratamiento está basado en administrar de forma empírica antifúngicos
ante la presencia de neutropenia febril persistente, tras cuatro días de tratamiento
antibiótico de amplio espectro (6), de forma simultánea, se realiza búsqueda activa de[Escriba aquí]
infección micótica, estándar de cuidado que ha conllevando al sobreuso de antifúngicos,
interacciones farmacológicas y selección de resistencia antimicrobiana, acarreando carga
de enfermedad y costos adicionales al sistema de salud (4,8).
En la literatura se han descrito factores de riesgo, que históricamente se han relacionado
con la aparición de infección fúngica, entre ellos, el tipo de neoplasia (leucemia mieloide
aguda, síndrome mielodisplásico), TPCH alogénico y la neutropenia profunda mayor a
siete días (9,10). Con respecto a esta última variable, desde 2009 se desarrolló un índice
que permite cuantificar la severidad de la neutropenia, partiendo del conteo absoluto de
neutrófilos desde el inicio de la neutropenia y el tiempo de duración del episodio, cuyo
punto de corte >5800 ha demostrado mayor correlación con la aparición de IFI, con valor
predictivo negativo de 97%, bajo el supuesto de una prevalencia de IFI del 15% (11,12),
esta alternativa de tratamiento guiado por D-index, desafía el modelo estándar empírico.
Un ensayo clínico aleatorizado posterior validó la utilidad de este índice, enfrentando
terapia antifúngica guiada por D-index con la estrategia clásica empírica, en pacientes con
leucemia mieloide aguda, estudio en el que la población de leucemia linfoblástica aguda
estuvo escasamente representada (13). De acuerdo al anuario estadístico del INC,
publicado en 2017 (14), en Colombia la prevalencia de leucemia linfoblástica aguda ocupa
el primer lugar entre las neoplasias hematológicas.
En vista de lo anterior, este estudio plantea estimar la fuerza de asociación del D-index
acumulado para el desarrollo de infección fúngica invasora en pacientes con leucemia
linfoblástica aguda, además describir las características clínicas, sociodemográficas e
identificar otros factores que tengan asociación con la aparición de IFI en la población
analizada. Se revisaron los registros clínicos de todos los pacientes mayores de 18 años,
con diagnóstico histopatológico de leucemia linfoblástica aguda, diagnosticados entre
enero de 2009 y diciembre de 2019, seleccionando como unidad de análisis los ciclos de
quimioterapia, siendo elegibles aquellos que comprendían las fases de inducción de la
remisión o consolidación1. Capítulo 1: Infección fúngica invasora en
malignidades hematológicas.
Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) son enfermedades oportunistas que emergen
cuando factores predisponentes y facilitadores concurren en un huésped susceptible
(10,15). De los pacientes inmunocomprometidos, aquellos que padecen leucemia aguda
y/o reciben trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, se ubican en la
categoría de alto riesgo para IFI (6,16). El consenso EORTC/MSGERC en 2019 revisó las
definiciones para infección fúngica invasora, estableciendo como IFI probable aquella que
cumple al menos un factor del huésped, una característica clínica y evidencia micológica.
Para el caso de IFI probada, se requiere la detección de un hongo (levadura o filamentoso)
por análisis histológico o cultivo de una muestra de tejido obtenida por un procedimiento
estéril, de un sitio normalmente estéril y que, clínica o radiológicamente es consistente con
un proceso infeccioso (5).
La incidencia de IFI en pacientes con leucemia aguda y otras malignidades hematológicas
se reporta entre 7 - 12% (1,2), con prevalencia calculada entre 9-15% (17,18), y tasas de
mortalidad que alcanzan hasta el 60%. La variabilidad en las tasas de incidencia puede
ser atribuida, entre otros aspectos, a la población de pacientes seleccionados, regímenes
de quimioterapia y diversos esquemas de profilaxis antifúngica sistémica. Los principales
patógenos aislados, corresponden a Aspergillus, Candida spp y con incidencia creciente,
Fusarium y Mucorales (2,19). Esta inclinación en la balanza, con tendencia al aumento en
la proporción de hongos filamentosos, está relacionada con el uso de azoles dentro de las
modalidades de profilaxis antifúngica, con limitaciones para el uso de profilaxis anti-
Aspergillus por interacciones farmacológicas y/o anormalidades en la función hepática,
siendo necesario recurrir a las equinocandinas, como alternativa de profilaxis; como es el
caso de la micafungina, aprobada por la FDA como profiláctico en pacientes con TPCH.4 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
No obstante, la evidencia que respalda esta práctica en pacientes con neoplasias
hematológicas que reciben quimioterapia para inducción es reducida, teniendo un menor
grado de recomendación tanto en National Comprehensive Cancer Network (NCCN) como
en Infectious Diseases Society of America (IDSA) (6,20).
1.1 Factores de riesgo
Es diversa y creciente la lista de factores de riesgo identificados para infección fúngica
invasora; entre ellos, se han destacado, grupo etario, tipo y estado de la enfermedad
hematológica, duración y profundidad de la neutropenia, exposición a hongos patógenos,
colonización por Candida spp. u otros hongos y presencia de dispositivos vasculares
(10,21). Inherentes al tratamiento, se han descrito, regímenes citotóxicos, profilaxis
antifúngica, receptores de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos y uso de
corticoides sistémicos para manejo de complicaciones asociadas al binomio
injerto/huésped (9,10).
La leucemia mieloide aguda, es la enfermedad hematológica con mayores tasas de IFI,
con incidencias que oscilan entre 10-25%, particularmente durante la inducción, con
mortalidad alrededor del 20-30%, por consiguiente, esta entidad ha promovido la búsqueda
e identificación de los factores de riesgo asociados a este tipo específico de leucemia (10).
En la literatura, los factores de riesgo implicados en el desarrollo de IFI, se han organizado
en cuatro grupos: aquellos relacionados con la enfermedad subyacente (edad avanzada
al diagnóstico, falla para alcanzar la respuesta completa), relacionados con el huésped
(reserva funcional, comorbilidades, mayores de 65 años de edad, disfunción orgánica,
patrón genético desfavorable), relacionados con el tratamiento (neutropenia profunda y
prolongada, mucositis severa asociada a quimioterapia) y entre los factores relacionados
a exposición fúngica, se han reseñado, habitaciones sin filtro HEPA e infección micóticaCapítulo 1 5
previa (6).
1.2 Neutropenia, como factor clave
La neutropenia prolongada está bien reconocida, como un factor de riesgo importante para
el desarrollo de IFI entre pacientes leucémicos y receptores de progenitores
hematopoyéticos. Meyers y Atkinson informaron que la infección micótica ocurrió en el 57%
de los receptores de TPCH que, estuvieron neutropénicos durante seis semanas o más,
en comparación con el 21% de los que permanecieron neutropénicos durante menos de
tres semanas (22,23). Desde la década de los 60´s, han publicado la relación del recuento
bajo de granulocitos con la emergencia de IFI, Bodey y colaboradores, documentaron en
un estudio de cohorte retrospectiva, que la presencia de infección en pacientes con
leucemia aguda se relaciona con el nivel de granulocitos y linfocitos circulantes; no solo es
más probable que la infección esté presente con niveles bajos de granulocitos, sino que
estos recuentos influyen en la gravedad de la infección. Además, un tercio de todos los
episodios infecciosos en este estudio se acompañaron de una caída en el recuento de
granulocitos (23). Otros observadores han advertido una mayor incidencia de infección, en
presencia de granulocitopenia que ocurre en pacientes con leucemia aguda, característica
que aún 50 años después continúa destacándose como el factor de riesgo decisivo para
el desarrollo de IFI (24,25). En un estudio retrospectivo llevado a cabo en un hospital de
Rio de Janeiro, Nicolato describe que el riesgo de IFI se duplica en presencia de
neutropenia inferior a 500 cel/ul, con un OR de 2,06 para la duración de la neutropenia
(17).
En la descripción de la relación inversa entre el riesgo de infección y el grado de
neutropenia, Bodey y Sipsas, en cada uno de sus trabajos, subrayaron el papel de la
neutropenia profunda (recuento absoluto de neutrófilos menor a 100 células) en los
pacientes con leucemia, aumentando el riesgo de infección (24,26). La incidencia y el
pronóstico de IFI es inversamente proporcional al grado o profundidad de la neutropenia6 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
(19). El riesgo de infección aumenta significativamente cuando el recuento absoluto de
neutrófilos se reduce a <100 cel/µl (24).
La duración de la neutropenia tiene una relación directa con el riesgo de infección,
respuesta al tratamiento y complicaciones. La neutropenia de siete días o menos conduce
a tasas de respuesta del 95%, en comparación con el 32% en pacientes con neutropenia
que dura más de 15 días (2,27). Los factores que influyen en la frecuencia de la
neutropenia incluyen, el tipo e intensidad de la quimioterapia, la naturaleza y extensión de
la enfermedad subyacente, el uso de radioterapia concomitante, la etapa del tratamiento
(mayor riesgo en los primeros ciclos, especialmente con la quimioterapia de inducción) y
factores específicos del paciente como la edad, el estado funcional y comorbilidades (2).
Otros factores que aumentan el potencial de complicaciones circunscriben mucositis,
diátesis hemorrágica, presencia de dispositivos invasivos, alteración de la microbiota del
paciente por terapia antimicrobiana previa, disfunción de órgano y agentes que afectan
otros mecanismos del sistema inmunológico (28,29).
En un ensayo clínico aleatorizado de pacientes que recibieron tratamiento para la leucemia
aguda, Gerson y su grupo de colaboradores, demostraron que el riesgo de aspergilosis
invasiva está directamente relacionado con la duración de la neutropenia en pacientes con
leucemia aguda. Después de 14 días de neutropenia, el riesgo de aspergilosis aumentó
en relación directa con la duración de la neutropenia (25,27). La neutropenia también es
un marcador sustituto de otros factores de riesgo para el desarrollo de IFI; por ejemplo, la
mucositis asociada con quimioterapia intensiva, aumenta el riesgo de translocación de
Candida spp. a través del tracto digestivo. La neutropenia inducida por quimioterapia
también se asocia con linfopenia y disregulación inmunitaria (29).
1.2.1 D-index: estado del arte
Para lograr una mejor comprensión del rol de la neutropenia, como principal factor de
riesgo, se ha diseñado el D-index, como una herramienta matemática que evalúa laCapítulo 1 7
severidad de la neutropenia, al determinar el déficit acumulado del recuento absoluto de
neutrófilos < 500 células/μL durante el curso del episodio de neutropenia (12,13), aunado
a esto permite discriminar entre pacientes con la misma duración de la neutropenia pero
con diferentes intensidades de la misma (30). El D-index se calcula mediante la diferencia
entre el área bajo la curva observada (Ao) y el área de neutrófilos esperada (Ae) si el
paciente no desarrolla neutropenia (D-index = Ae - Ao). Ao es calculada mediante el
método trapezoidal, desarrollado por Usansky y colaboradores; mientras que Ae equivale
al producto de 500 y el número de días con neutropenia (Ae = 500/µL x días con
neutropenia) (12,13,31). La figura 1-1, ilustra el cálculo de D-index y D-index acumulado
(c-D-index) (32).
Figura 1-1: Cálculo de (A) D-index y (B) c-D-index, adaptado de referencia (32).
Nombre de la fuente: adaptada de D-Index–Guided Early Antifungal Therapy Versus
Empiric Antifungal Therapy for Persistent Febrile Neutropenia: A Randomized Controlled
Noninferiority Trial.
El rendimiento de este índice como predictor de IFI fue evaluado en 2009 por Portugal y
sus colegas, mediante un estudio retrospectivo de casos y controles, con un grupo de 44
pacientes con leucemia mieloide aguda; de los resultados obtenidos, para un punto de
corte de D-index acumulado de 5800, la sensibilidad y especificidad fue de 91% y 58%,
respectivamente, y para una prevalencia de 10% y 15%, los valores predictivos negativos
fueron 98% y 97%, respectivamente; concluyendo que el alto valor predictivo negativo es
útil para definir categorías de riesgo para IFI (12). En un estudio retrospectivo publicado
en 2016, observaron 15 casos de IFI y 28 controles. Para un punto de corte de c-D-index
de 4225 para predicción de IFI, la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN fueron de 93.3%,8 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
71.4%, 36.6% y 98.4%, respectivamente; concluyendo que el alto valor predcitivo negativo
del c-D-index permite descartar IFI en pacientes neutropénicos (16).
Posteriormente, Kanda y un grupo de investigadores en un ensayo clínico aleatorizado de
no inferioridad, se validó la utilidad de este índice, con una novedosa propuesta de
tratamiento antifúngico guiado por D-index (TAD) comparado con la estrategia terapéutica
estándar (TE), para ello, se aleatorizaron 212 pacientes al brazo de (TAD) y 201 individuos
al grupo (TE); en un análisis con intención de tratar, la tasa de supervivencia fue de 98%
versus 98.6% al día 42 de seguimiento y 96.4% versus 96.2% al día 84, concluyendo que
el (TAD) disminuye el uso de antifúngicos, sin incrementar las tasas de IFI, no siendo
inferior a la estrategia estándar (32).
Un modelo similar, desarrolló un grupo de investigadores, liderados por Kimura y en un
ensayo aleatorizado, se comparó nuevamente la TAD vs TAE, en este caso, ambas
estrategias incluían como antifúngico, micafungina; para el brazo (TAD), adicionaron la
equinocandina cuando el c-D-index fue superior a 5.500, en escenario de neutropenia febril
y para el otro grupo (TAE), la iniciaron empíricamente ante neutropenia febril persistente o
recurrente. La eficacia de micafungina fue del 68.7% (IC 95%: 56.2–79.4) y del 79.6% (71–
86.6) en los grupos TAD y TAE, respectivamente. Cuando se centraron en los tratamientos
de alto riesgo, la eficacia fue del 69.1% (55.2–80.9%) y 78.0% (65.3–87.7%),
respectivamente (P = 0.30); no hubo diferencias significativas entre los dos grupos. El uso
de micafungina en la estrategia guíada por D-index no se vio afectada en eficacia, con
respecto a la estrategia empírica, implicando uso apropiado de antimicrobianos y
disminución en costos. No fue contemplado en el estudio, la posibilidad de tratamiento
dirigido para aspergillosis (33).
Se han descrito otras cohortes retrospectivas y estudios observacionales, con población
de leucemia mieloide aguda y receptores de trasplante alogénico de precursores de célulasCapítulo 1 9
hematopoyéticas (5,30,34). Desafortunadamente, la representación de leucemia linfoide
aguda, es inferior al 10% de la población analizada en los estudios existentes a la fecha.2. Capítulo 2. Objetivos
2.1 Objetivo general
Estimar la fuerza de asociación del D-index acumulado para el desarrollo de infección
fúngica invasora en pacientes con leucemia linfoblástica aguda.
2.2 Objetivos específicos
▪ Medir el déficit acumulado de neutrófilos inferior a 500 cel/µl durante el periodo de
neutropenia.
▪ Determinar la duración y profundidad de la neutropenia, mediante la aplicación de
la herramienta D-index en pacientes con leucemia linfoblástica aguda que
desarrollaron o no, IFI probable o definitiva.
▪ Describir las características clínicas y demográficas de la población de estudio, con
referencia al tipo de tratamiento específico para la neoplasia hematológica,
profilaxis antimicótica y fase de la enfermedad.
▪ Identificar la asociación de otros factores clínicos con la aparición de infección
fúngica invasora en la población estudiada.3. Capítulo 3. Metodología
3.1 Diseño del estudio
Estudio de casos y controles no pareado, observacional, analítico.
3.2 Definición sujetos del estudio.
Adultos mayores de 18 años, con leucemia linfoide aguda, hospitalizados por neutropenia
febril durante el periodo comprendido entre enero de 2009 y diciembre de 2019, en el
Instituto Nacional de Cancerología, de la ciudad de Bogotá.
3.3 Criterios de inclusión
▪ Pacientes mayores de 18 años.
▪ Leucemia linfoblástica de precursores B o T.
▪ Hospitalización para un ciclo de inducción de la remisión o consolidación con
quimioterapia combinada.
▪ Neutropenia febril durante la hospitalización.
▪ Registros de hemograma para cálculo de D-index.
3.4 Criterios de exclusión
▪ Hospitalización para quimioterapia de rescate.
▪ Tratamiento con Blinatumumab.
▪ No haber recibido tratamiento de inducción y consolidación.
▪ Infección fúngica invasora activa al ingreso a hospitalización o antecedentes de IFI
en el ciclo previo.
▪ Profilaxis con azol de tercera generación activo contra micelios, al ingreso al ciclo
de tratamiento.12 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con Título de la tesis o trabajo de investigación
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
▪ Crisis blástica linfoide de leucemia mieloide crónica.
▪ Linfoma linfoblástico B o T, sin afectación de médula ósea.
3.5 Descripción de las intervenciones
El diseño del estudio no involucra intervención alguna para los sujetos seleccionados,
siendo considerado un estudio sin riesgo para la población objeto.
3.6 Sitio de investigación
El presente estudio fue realizado a partir de la revisión de historias clínicas del programa
SAP dentro de las instalaciones del Instituto Nacional de Cancerología: servicios de
infectología, patología, laboratorio clínico y servicios clínicos hospitalarios. A través de la
plataforma del instituto, se captaron la totalidad de los ciclos de quimioterapia que cumplían
los criterios de inclusión, con la adecuada recolección de las variables del estudio para
cada uno de los casos y controles, y la custodia de los datos. Dado que no involucra la
toma ni el procesamiento de muestras la presente investigación no requiere una
infraestructura especial para su desarrollo.
3.7 Procedimientos del estudio
Este estudio de cohorte retrospectivo fue conducido en el Instituto Nacional de
Cancerología, de la ciudad de Bogotá, siguiendo los siguientes procesos:
▪ Selección en los registros del laboratorio de patología, todos aquellos pacientes
mayores de 18 años, con diagnóstico histopatológico de leucemia linfoblástica
aguda, diagnosticados entre enero de 2009 y diciembre de 2019.
▪ Búsqueda de los pacientes seleccionados, mediante el uso de SAP, corroborando
datos de identificación y pareando con los criterios de inclusión y exclusión.
▪ Revisión de cada uno de los ciclos de quimioterapia recibidos durante las fases de
inducción de la remisión y consolidación, para asignar los ciclos que correspondan
al grupo de casos y aquellos pertenecientes al grupo de los controles. Durante esteCapítulo 3 13
proceso, una vez se identificó un ciclo, en cuyo curso se presentó infección fúngica
invasora, se excluyeron los ciclos posteriores como potenciales casos o controles.
▪ Fueron considerados casos, los ciclos en los que diagnosticó IFI probable o
definitiva, tanto por micelios como por levaduras, de acuerdo con los criterios
EORTC. Los ciclos en los que no se hizo diagnóstico de IFI, se asignaron como
controles.
▪ De la información registrada en SAP, se diligenció el formato de recolección de
datos, filtrando las variables sociodemográficas y clínicas de interés para nuestro
estudio; esta información se sistematizó en la plataforma RedCAP.
▪ El grupo de monitoria clínica del Instituto, realizó la revisión y validación de la
información registrada.
3.8 Análisis estadístico
Como unidad de análisis se tuvieron en cuenta los ciclos de quimioterapia. El punto de
partida fue el primer ciclo de quimioterapia y a partir de ahí, se revisaron los ciclos
consecuentes, teniendo en cuenta para cualquier ciclo, desde la fecha de ingreso al ciclo
hasta uno de los siguientes eventos: (A) infección fúngica invasora probable o definitiva,
estableciendo IFI probable como aquella que cumple al menos un factor del huésped, una
característica clínica y evidencia micológica. Para el caso de IFI definitiva, sólo se requiere
la detección de un hongo (levadura o filamentoso) por análisis histológico o cultivo de una
muestra de tejido del sitio de la enfermedad (6); (B) fin del ciclo, definido como la fecha de
terminación del respectivo ciclo de quimioterapia. Si los pacientes solo experimentaron (B)
dentro de un ciclo, volvieron a entrar en el estudio en la primera fecha del siguiente ciclo
mientras que los ciclos censurados debido a que se presentaron posterior a (A), fueron
excluidos.
Los ciclos en los que no se realizó diagnóstico de IFI, fueron considerados controles y el
ciclo en el que se presentó IFI probable o definitiva, se consideró caso. Teniendo en cuenta
que la infección fúngica invasora se puede presentar en cualquier de los ciclos, puesto que
el factor de riesgo es la neutropenia y en deferencia, que durante los períodos interciclos
los pacientes tiene recuentos de neutrófilos superiores a 500 cel/µl, todos los ciclos de14 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con Título de la tesis o trabajo de investigación
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
quimioterapia eran potenciales controles o casos, independientemente si se trataba del
primer ciclo o los siguientes.
En consideración de que cada paciente aportó observaciones repetitivas, se propuso un
modelo GEE logístico, el cual toma en cuenta que existe interdependencia entre las
observaciones; este modelo de estimación generalizada fue desarrollado por Liang y
Zeger, como una extensión de los modelos de cuasi-verosimilitud, para modelar
respuestas correlacionadas entre sí; más específicamente para estudios en los cuales se
toma más de una medición para un mismo individuo, como en este caso, que se obtuvieron
medidas repetidas. De esta forma, tienen dos utilidades básicas, en primer lugar, permite
la estimación de los parámetros de la regresión y, en segundo lugar, proporciona la
estimación simultánea de dichos parámetros y de la estructura de covarianza de la
información (35).
Para evaluar la asociación entre el D-Index acumulativo y el desarrollo de IFI, se utilizó
como medida de asociación el Odds Ratio (OR). Para evaluar la significancia y el efecto
de las variables, se realizó una regresión logística binaria de datos correlacionados,
sustentada en un modelo GEE, teniendo como variable de desenlace la IFI, como
exposición el D-Index acumulativo y como covariables la duración de la neutropenia y la
edad, mediante una matriz de correlación intercambiable con una función de enlace logit.
se exponenciaron los coeficientes en bootstrap con 1000 repeticiones para la adecuada
estimación de los parámetros. Las variables categóricas fueron resumidas mediante tablas
de frecuencias absolutas y relativas. Las variables cuantitativas se describieron por la
media y la desviación estándar y, por la mediana y el rango intercuartílico, de acuerdo al
criterio de normalidad. Todos los análisis se realizarán en R Versión 4.0 y Stata 16.
3.9 Consideraciones éticas
El diseño del presente estudio fue creado con base en los principios bioéticos de
autonomía, beneficencia y justicia, pautados por organismos nacionales e internacionales,Capítulo 3 15
encaminados a salvaguardar la investigación biomédica, respetando la confidencialidad de
los participantes.
Este trabajo adoptó la normatividad vigente internacional (particularmente a la declaración
de Helsinki y a las pautas éticas para la investigación biomédica preparadas por el Consejo
de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas –CIOMS-) y a los parámetros
establecidos en el ámbito nacional por la “Resolución 8430 de 1993”.
De acuerdo a las disposiciones de la Resolución 8430 de 1993, según el artículo 11 este
trabajo es considerado una investigación sin riesgo; por tratarse de una revisión
documental retrospectiva, que no realizó intervención o modificación alguna, en los
individuos que participaron en el estudio, motivo por el cual no requirió de consentimiento
informado. La información de los sujetos fue empleada con absoluta reserva y se mantuvo
contacto escrito con el comité de ética del Instituto Nacional de Cancerología.4. Capítulo 4. Análisis descriptivo
de los datos
4.1 Características generales de la población
Entre enero de 2009 y diciembre de 2019, se diagnosticaron por histopatología, 224
pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores linfoides B o T, en el instituto
Nacional de Cancerología. Fueron excluidos 63 pacientes, por las siguientes razones: 14
pacientes no desarrollaron neutropenia febril, 13 pacientes fallecieron previo al inicio del
tratamiento quimioterapéutico o durante fase de inducción, sin desarrollar IFI; 20 pacientes
recibieron quimioterapia paliativa o de rescate; 5 debutaron con IFI al diagnóstico de la
leucemia aguda; 5 recibieron el tratamiento quimioterapéutico fuera del INC. En la figura
4-1, se ilustra la selección de los pacientes.
Figura 4-1: Selección y distribución de los casos y controles.
224 pacientes con diagnóstico de
LLA
63 pacientes excluídos
-14No presentaron NF
-13QTP rescate
-12QTP paliativa
-10Fallecidos previo al tratamiento
-5IFI al diagnóstico de LLA
-5Tratamiento extraINC
-3Fallecidos sin desarrollar NF
-3Diagnóstico diferente a LLA
-1IFI previa
-1Rechazó QTP
-1Sin registro en SAP
156 pacientes incluidos
264 ciclos de quimioterapia
Casos (23) Controles (241)
Fuente: elaboración propiaCapítulo 4 17
Las características generales de la población incluida se presentan en la tabla 4-1, de los
156 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, de los cuales 74 (47,44%) fueron
hombres, con un promedio de edad de 35.4 años de todo el grupo y de 31 años, para el
sexo masculino. La unidad de análisis de las demás variables fueron los ciclos de
quimioterapia, con N = 264.
Tabla 4-1. Características generales de la población
Variables Número Porcentaje
N 264
Edad (media)* 35.4
Femenino 38
Masculino 31
Sexo*
Femenino 82 52.6
Masculino 74 47.4
ECOG
0 86 32.6
1 112 42.4
2 57 21.6
3 7 2.7
4 2 0.8
Diabetes = Si 16 6.1
Esquema quimioterapia
CALGB-8811 10 3.8
FRALLE-93 3 1.1
GRAALL 2003 59 22.3
GRAALL 2005 17 6.4
GRAAPH-2005 1 0.4
Hyper-CVAD 166 62.9
RGRAALL 2005 8 3.0
Fase quimioterapia
Consolidación 101 38.3
Inducción 161 61.0
Sin Dato 2 0.8
Profilaxis antifúngica = Si 96 36.4
CSF-G = Si 248 93.9
D-index (media (DE)) 5417.63 (3778.46)18 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
Duración neutropenia (días) (media (DE)) 13.24 (9.17)
Duración neutropenia profunda (días) (media
(DE)) 7.84 (6.21)
Desarrollo de IFI = Si 23 (8.7)
Clasificación IFI
Probable 10 (43.5)
Definitiva 13 (56.5)
Catéter venoso central = Si 97 (36.7)
*La edad y el sexo se distribuyeron de acuerdo al número de pacientes (n=156). Para las demás
variables se tuvo en cuenta el número de ciclos (N=264).
Sin dato: en los registros clínicos no se detalló la fase de quimioterapia.
Esquemas de quimioterapia: CALGB: Ciclofosfamida, Daunorrubicina, Vincristina, Prednisona;
GRAALL 2003: Asparaginasa. Daunorubicina, Vincristina, L-Asparaginasa, Ciclofosfamina y
prednisona; GRAAPH 2005: Vincristina, Dexametasona, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Imatinib.
HyperCVAD: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Dexametasona; FRALLE-93
Prednisolona, Daunorrubicina, Vincristina, L-asparaginasa; R - GRAALL 2005 Rituximab,
Daunirubicina, Vincristina, L-Asparaginasa, Ciclofosfamina y prednisona.
El estado funcional predominante medido por ECOG, se ubicó entre 0 y 1, con frecuencias
de 32.6% y 42.4%, respectivamente. En términos de las profilaxis farmacológicas, en el
36,4% de los ciclos, se utilizó antifúngico (Fluconazol) y en 93,9% se prescribió estimulante
de colonias de granulocitos (Filgrastim).
4.2 Características de la población estratificada
por IFI
Las características de la población estratificada por IFI, expuestas en la tabla 4-2,
distribuyen la población en dos grupos: IFI y no IFI; el promedio de edad fue de 38 años
(DE 14,3) y 35 años (DE 18,8) años, respectivamente, sin diferencia entre ambos grupos.
El estado funcional (ECOG) fue de 2 para la mayor parte de los ciclos que desarrollaron
IFI (39,1); en el brazo no IFI, la mayor proporción de ciclos tuvieron ECOG 0 (34%) o 1
(44%). La presencia de diabetes mellitus tipo 2 como comorbilidad, fue mayor en aquellos
que no desarrollaron IFI (6,2%).Capítulo 4 19
Tabla 4-2. Características de la población estratificada por IFI
Variable No IFI (%) Si IFI (%) P
N 241 23
Edad (media [DE])* 35 [13.86] 38 [14.34] 0.311
Sexo*
Masculino 115 (47.7) 12 (52.2) 0.849
ECOG <0.001
0 82 (34.0) 4 (17.4)
1 106 (44.0) 6 (26.1)
2 48 (19.9) 9 (39.1)
3 4 (1.7) 3 (13.0)
4 1 (0.4) 1 (4.3)
Diabetes = Sí 15 (6.2) 1 (4.3) 1.000
Esquema quimioterapia 0.288
CALGB-8811 10 (4.1) 0 (0.0)
FRALLE-93 2 (0.8) 1 (4.3)
GRAALL 2003 52 (21.6) 7 (30.4)
GRAALL 2005 16 (6.6) 1 (4.3)
GRAAPH-2005 1 (0.4) 0 (0.0)
Hyper-CVAD 154 (63.9) 12 (52.2)
RGRAALL 2005 6 (2.5) 2 (8.7)
Fase quimioterapia 0.002
Consolidación 99 (41.1) 2 (8.7)
Inducción 141 (58.5) 20 (87.0)
Sin Dato 1 (0.4) 1 (4.3)
Profilaxis antifúngica
Si 90 (37.3) 6 (26.1) 0.398
CSF-G
Si 228 (94.6) 20 (87.0) 0.312
D-index (media (DE)) 4934 [3323.24] 10484 [4559.51] <0.001
Duración neutropenia (media (DE)) 12.15 [8.24] 24.74 [10.67] <0.001
Duración neu profunda (media (DE)) 7.03 [5.24] 16.26 [8.97] <0.001
Catéter venoso central = Sí 79 (32.8) 18 (78.3) <0.001
Sin dato: en los registros clínicos no se detalló la fase de quimioterapia.
*La edad y el sexo se distribuyeron de acuerdo al número de pacientes (n=156). Para las demás
variables se tuvo en cuenta el número de ciclos (N=264).20 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
4.3 Características de los ciclos de quimioterapia
En total fueron administrados 264 ciclos de quimioterapia a los 156 pacientes incluidos. En
la distribución de los pacientes por el número de ciclos, de acuerdo a la información
presentada en la tabla 4-3, 53,85% de los pacientes recibieron sólo un ciclo de
quimioterapia, 29,49% dos ciclos, 12,18% recibieron tres ciclos, 2,56% cuatro ciclos y
1,92% cinco ciclos de quimioterapia.
Tabla 4-3. Distribución en porcentaje de pacientes por número de ciclos de quimioterapia
recibidos.
Número de ciclos Número de pacientes Porcentaje
1 84 53,85%
2 46 29,49%
3 19 12,18%
4 4 2,56%
5 3 1,92%
Total 156 100%
Al estratificar la población por IFI VS no IFI, como lo ilustra la tabla 4-2, Hyper-CVAD y
GRAALL-2003 fueron los esquemas de quimioterapia, que se prescribieron en mayor
frecuencia en ambos grupos, (63,9% vs 21,6%, respectivamente y en, los ciclos que
desarrollaron IFI 52,5% y 30,4%, respectivamente; en 87% de los casos IFI se presentó
durante la fase de inducción.
No hubo diferencia en la profilaxis antifúngica entre el grupo IFI y el grupo control, (90
ciclos (37,3%) vs 6 ciclos (26,1%), respectivamente, (p= 0.398). El uso de CSF-G fue
similar en ambos brazos, en 228 de los ciclos No IFI (94,6%) y en 20 de los que
desarrollaron IFI (87%) (p= 0,312).Capítulo 4 21
4.4 Características de la neutropenia
Fueron 156 pacientes incluidos, con 264 ciclos de quimioterapia administrados en los que
se presentó neutropenia febril. El D-index en el grupo no IFI tuvo un promedio de 4934 (DE
3323,2) y en el grupo IFI fue de 10484 (DE 4559,5), con diferencia estadísticamente
significativa. La neutropenia duró 12,15 días (DE 8,24) en el grupo no IFI versus 24,74 días
(10,67) en el grupo IFI, (p= <0,001). Con respecto a la neutropenia profunda, los grupos
IFI y No IFI tuvieron diferencia, con 7,03 días (DE 5,24) y 16,26 días (8,97),
respectivamente. El uso de catéter central fue significativamente mayor en el grupo IFI,
con 78,3% (p=0,001).
El D-index, la duración de la neutropenia y la duración de la neutropenia profunda se
analizaron entre los casos y los controles, mediante el diagrama de caja presentado en la
figura 4-2, encontrando la mediana para el del D-index (panel A) en los ciclos que no
desarrollaron IFI, la mediana se ubicó en 3.852, con rango intercuartílico de 4.315; para la
población que presentó IFI, la mediana es de 10.805, con rango intercuartílico de 5.308;
cabe resaltar que el rango intercuartílico no se sobrepone entre los grupos. Esta diferencia
fue estadísticamente significativa (prueba U Mann-Whitney, p valor <0.0001).
La duración de la neutropenia (panel B), para los ciclos no IFI describe una mediana de 10
días, con rango intercuartílico de 11 días. Para el grupo IFI, la mediana fue 25 días, con
rango intercuartílico de 12,5 días. La prueba de hipótesis, mediante U Mann-Whitney, tuvo
diferencia con significancia estadística (p valor <0.0001). En la neutropenia profunda (panel
C), la mediana de duración en días en el grupo de la población que no presentó IFI fue de
6 días, con rango intercuartílico de 5 días. En el grupo de los que desarrollaron IFI, la
mediana fue 16 días, con rango intercuartílico de 11 días; para esta variable, la prueba de22 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
hipótesis también tuvo diferencia estadísticamente significativa (U Mann-Whitney, p valor
<0.0001).
Figura 4-2. Diagrama de caja con D-index (panel A), duración de la neutropenia (panel
B), duración de la neutropenia profunda (panel C).
4.5 Características de las infecciones fúngicas
invasoras
De los 264 ciclos de quimioterapia observados, en 23 de ellos se diagnosticó IFI,
denominados casos y, 241 ciclos correspondieron a los controles. La tabla 4-4 expone las
características de las infecciones fúngicas documentadas, 13 casos fueron clasificados
como IFI definitiva (56,5%) y 10 casos (43,5%) correspondieron a IFI probable. Los
microorganismos identificados correspondieron a Aspergillus sp (7,7%); Geotrichum sp
(7,7%); Candida albicans (30,8%) y Candida no albicans, como C. tropicalis, C,Capítulo 4 23
parapsilosis, C. krusei (53,8%). El torrente sanguíneo y el sistema respiratorio, fueron los
órganos profundos más frecuentemente afectados, con 11 casos (47,8%) cada uno.
En 15 casos se determinaron niveles de galactomanano, con un valor promedio de 1,24
(DE 1,77). Se tomó biopsia de tejidos a 9 casos (39,1%) y en 4 casos (17,4%) se les realizó
lavado broncoalveolar.
Tabla 4-4. Características de las infecciones fúngicas invasoras
Variable Número Porcentaje
N 23
Tipo de IFI
Probable 10 (43.5)
Definitiva 13 (56.5)
Catéter venoso central
Si 18 (78.3)
Tipificación microbiológica
Si 13 (56.5)
Germen aislado
Aspergillus sp 1 (7.7)
Candida albicans 4 (30.8)
Candida no albicans 7 (53.8)
Geotrichum sp 1 (7.7)
Compromiso órganos profundos 23 (100.0)
Respiratorio 11 (47.8)
Piel 1 (4.3)
Torrente sanguíneo 11 (47.8)
Otro 1 (4.3)
Galactomanano
Si 15 (65.2)
Valor GMN (media (DE)) 1.24 (1.77)
Biopsia tejidos
Si 9 (39.1)
Lavado broncoalveolar
Si 4 (17.4)
Otro: hepatoesplénica; Candida no albicans: Candida tropicalis, Candida parapsilosis,
Candida krusei, Candida auris; GMN: galactomanano.24 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
5. Capítulo 5. Construcción del
modelo de asociación
Para evaluar la asociación entre diferentes variables de interés y el desarrollo de IFI, fueron
incluidos los 156 pacientes, que recibieron 264 ciclos de quimioterapia. Teniendo en cuenta
que un mismo paciente aportó más de una observación (ciclos de quimioterapia) y que las
observaciones no se puede considerar independientes, se construyó un modelo de
ecuaciones de estimación generalizada (GEE). Considerando que se presentaron 23
episodios de IFI (desenlace), se construyó un modelo incluyendo las variables edad (años),
el D-index y neutropenia profunda (días), información expuesta en la tabla 5-1.
A cada ciclo se le asignó un número de tiempo (hasta 5 ciclos), la mayoría de ellos entre 1
y 3 tiempos. Para la formulación del modelo, el desenlace fue el desarrollo de IFI como
variable dicótoma codificada como 0 no IFI y 1 IFI. Se utilizó una matriz de correlación
intercambiable, con una función de enlace logit, se utilizaron mil repeticiones de bootstrap
para realizar y verificar la estimación de los parámetros. Los resultados de los Odds Ratio
de cada variable, se presentan en la tabla 5-1. Se rechazó la hipótesis nula de que todos
los coeficientes son cero y el OR observado para la variable c-D-Index fue de 1,000215,
siendo la única variable significativa, lo que motivó construir el modelo con sólo esta
variable.
Por consiguiente, por tratarse de una variable continua, para obtener el OR se obtuvo el
coeficiente del c-D-index generado por el modelo que fue de 0.0003039; posteriormente
se multiplicó este coeficiente por el valor del D-índex de cada caso; y una vez obtenido
este valor, se realizó su exponenciación. El resultado de exponenciar el coeficiente es el
OR para ese valor específico, resultando el valor del OR para cada valor de c-D-index. El
OR para la variable D-index en este modelo fue de 1.000304 (IC 95% 1.000178 a 1.00043)
(p-Valor < 0.0001), como lo demuestra la tabla 5-2.Capítulo 4 25
Tabla 5-1. Modelo GEE inicial.
Variable de grupo: Parámetro de escala: 1
id
Enlace: logit Número de observaciones = 264
Familia: binomial Número de grupos = 156
Correlación: intercambiable Observaciones por grupo:
Min = 1
Med = 1,7
Max = 5
Wald chi2 (3) = 20,99
Prob > chi2 = 0,0001
Replicaciones basadas en 156 clústeres en id)
IFI Odds Ratio (OR) Bootstrap z P > |z| Basado en la normalidad
Error estándar (IC 95%)
Edad 1.021692 .0179336 1.26 0.206 .9882437 1.056273
D-index 1.000215 .0001017 2.11 0.035 1.000015 1.000414
Duración 1.069285 .0623845 1.15 0.251 0.9537454 1.198821
neutropenia
profunda
Consolidado .0044029 .0042842 -5.58 0.000 .0006539 .029648
Nota: _cons estima los OR basales (condicional sobre cero efectos aleatorios).
Nota: uno o más parámetros podrían no están estimados en 2 replicaciones de bootstrap; el error estándar
estimado incluye sólo replicaciones completas.
Tabla 5-2. Modelo GEE para el D-index
Variable de grupo: Parámetro de escala: 1
id
Enlace: logit Número de observaciones = 264
Familia: binomial Número de grupos = 156
Correlación: intercambiable Observaciones por grupo:
Min = 1
Med = 1,7
Max = 5
Wald chi2 (1) = 22,44
Prob > chi2 = 0,0000
Replicaciones basadas en 156 clústeres en id)
IFI Odds Ratio (OR) Bootstrap Z P > |z| Basado en la normalidad
Error estándar (IC 95%)
D-index 1.000304 .0000642 4.74 0.000 1.000178 1.00043
_cons .0102394 .0064934 -7.22 0.000 .0029545 .035487
Nota: _cons estima los OR basales (condicional sobre cero efectos aleatorios).26 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
Figura 5-1. Boxplot del D-index por tiempos.
Fuente: elaboración propia.
En el diagrama de caja presentado en la figura 5-1, se graficó el D-index correspondiente
para cada uno de los tiempos asignados, de acuerdo a los ciclos administrados. Con esta
información se puede documentar que el D-index fue superior en el ciclo 1, correspondiente
con la inducción de la remisión, siendo menor en las consolidaciones con distribución
similar en cada uno de los ciclos que representan la fase de consolidación (tiempos 2, 3, 4
y 5).
A partir de los resultados obtenidos y al demostrar que, de las variables incluidas, sólo el
D-index fue significativo, se determinó el OR para el desarrollo de IFI de acuerdo a valor
de D-index, los resultados se presentan en la figura 5-2, con una mediana de 4.208 y rango
intercuartílico de 4.840; documentando que la relación entre desarrollo de IFI y valor de D-
índex no es lineal, con un ascenso más rápido por encima de la mediana.27
Figura 5-2: Odds Ratio para desarrollo de IFI, de acuerdo a los valores de D-index.28 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
6. Conclusiones y
recomendaciones
La infección fúngica invasora continúa siendo una de las principales causas de morbilidad
y mortalidad en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda y la neutropenia, es el factor
de riesgo clave en el desarrollo de esta complicación. En la actualidad, el tratamiento se
basa en la estrategia antifúngica empírica, guiada por diagnóstico presuntivo (6),
requiriendo en muchas ocasiones toma seriadas de pruebas séricas y radiológicas para
confirmar el diagnóstico, conllevando a retrasos en el manejo, además del sobreuso de
antifúngicos, interacciones farmacológicas y selección de resistencia antimicrobiana,
acarreando carga de enfermedad y costos adicionales al sistema de salud (4,8).
Este trabajo de investigación, propone un modelo alternativo basado en la herramienta D-
index, índice que representa el impacto de la neutropenia, siendo un instrumento disponible
a la cabecera del paciente, que implica bajo costo y oportunidad en la toma de decisiones.
Los resultados aquí presentados confirman la asociación del D-index con la aparición de
infección fúngica invasora, puesto que el Odds Ratio para el D-index en la población es
OR= 1.000304 (IC 95% 1.000178 - 1.00043, p < 0.0001), lo que representa el cambio en
el logaritmo del desenlace por la unidad de cambio en la covariable, que para este caso es
D-index.
Ni otras covariables como la duración de la neutropenia, la duración de la neutropenia
profunda, ni el uso de catéter central demostraron asociación en nuestra población.29
6.1 Fortalezas y limitaciones del estudio
En nuestro conocimiento, este es el primer estudio que se plantea esta pregunta de
investigación en Colombia, evaluando la asociación del D-index para infección fúngica
invasora y, teniendo en cuenta que la leucemia linfoblástica aguda es la leucemia aguda
con mayor prevalencia en nuestro país, este estudio permite extrapolar los resultados a los
pacientes de nuestra práctica diaria.
Las limitaciones del estudio se enmarcan en su carácter retrospectivo, con el sesgo de
información que esto conlleva, puesto que la información referente a la definición de casos,
con respecto a aquellas IFI probables, están sujetas al criterio médico que las considera
como tal.
6.2 Recomendaciones
Este trabajo representa el punto de partida de futuros estudios, de preferencia con corte
prospectivo, que permitan plantear un modelo de predicción de IFI a partir de los resultados
obtenidos en el modelo de asociación aquí planteado y, posteriormente en una cohorte de
validación, demostrar el rendimiento de D-index como factor predictor para el desarrollo de
IFI en pacientes con las leucemias agudas prevalentes en nuestro país.
6.3 Conflicto de intereses y financiación.
Los investigadores declaran no tener conflicto de intereses. Con respecto a la financiación
para este proyecto, se contó con apoyo presupuestal por parte del Instituto Nacional de
Cancerología, para el personal que aportó en la recolección de datos y la ejecución del
trabajo.30 D-index como factor de riesgo para infección fúngica invasora, en pacientes con
leucemia linfoblástica aguda de un centro hematológico de referencia de Bogotá
A. Anexo 1: Formato de recolección de
datos
I: IDENTIFICACIÓN
1. Numero de consecutivo: 2. RA:___________ 3. Edad: ___ 4. Sexo
______ Masculino ☐ Femenino ☐
5. Fecha de Ingreso 6. Fecha de Egreso: 7. ECOG 8. No de Ciclo: ______
DD/MM/AAAA. DD/MM/AAAA. 0 ☐ 1 ☐
2 ☐ 3 ☐
4 ☐ 5 ☐
9. Diabetes
Sí ☐ No ☐
II. PATOLÓGICAS
10. Fecha de diagnóstico DD/MM/AAAA.
No dato ☐
11. Esquema de quimioterapia:
7 + 3 (I-LMA) ☐
HiDAC (C-LMA) ☐
IDA-FLAG (R-LMA) ☐
CLAG-M (R-LMA) ☐
HYPER-CVAD (I/C-LLA) ☐
GRAALL-2003 (I/C-LLA) ☐
GRAAPH-2005 (I/C-LLA) ☐
ECOG-2993 (I/C-LLA) ☐
RGRAALL-2005 (I/C-LLA) ☐
PETHEMA-LLAHR (I/C-LLA) ☐
PINDA-2009 (I/C-LLA) ☐
UKALL-2003 (I/C-LLA) ☐
BLINATUMOMAB (I/C-LLA) ☐
Otro: ☐ Cual_____________
12. Fase de quimioterapia 13. Profilaxis antimicótica 14. Profilaxis con G- CSF
Inducción ☐ Sí ☐ No ☐ Sí ☐ No ☐
Consolidación ☐
No Dato ☐
15. D índex acumulado 16. Fecha de inicio de neutropenia 18. Duración de la neutropenia
_____________________ DD/MM/AAAA.
17. Fecha fin de neutropenia 19. Fecha inicio de neutropenia profunda
DD/MM/AAAA. DD/MM/AAAA.
20. Fecha fin de la neutropenia profunda
DD/MM/AAAA.
21. Duración de neutropenia profunda.
_______________________
III. RELACIONADAS CON INFECCIÓN FÚNGICA INVASORA
22. Desarrollo de infección fúngica invasoras 23.1 Clasificación infección fúngica 24. Catéter venoso central
23. Sí ☐ No ☐ invasora Sí ☐ No ☐
Probable ☐ Definitiva ☐
25. Tipificación microbiológica 26. Sistema orgánico afectado
Candida albicans ☐ Sí ☐ No ☐
Candida no albicans ☐ Tracto gastrointestinal ☐
Sistema Respiratorio ☐
Histoplasma. ☐ Piel ☐
Torrente sanguíneo ☐
Cavidad oral ☐
Otro ☐ Cual: _________ Otro: ☐ Cual: _____________
RELACIONADAS CON EL CICLO DE QUIMIOTERAPIA
27. Galactomanano Sí ☐ No ☐ 24.1 Valor_____ 28. Biopsia de tejidos Sí ☐ No ☐
29. Lavado broncoalveolar: Sí ☐ No ☐
IV. DATOS DEL RECOLECTOR DE DATOS
30. Iniciales de quien diligencia el formulario: _____________________
31. Fecha del diligenciamiento: DD/MM/AAAA.31
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