Análisis de mutaciones en una familia afectada por ptosis palpebral congénita
Autor: Rincon Tovar, Nelson Andres
Asesor: Valencia Valencia, Doris (Thesis advisor)
Fecha: 2019-05-31
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Contexto: La blefaroptosis congenita (descenso del parpado superior desde el  nacimiento) es una patologia en la que no hay datos epidemiologicos en nuestra  poblacion. En una de las series mas numerosas de casos, de una poblacion china,  reportan una prevalencia del 0.18% (1.), sin embargo es frecuente en la consulta de  oftalmologia general y de oculoplastica. Las consecuencias para la salud del  paciente van desde la ambliopia y reduccion del campo visual, hasta la afectación  psicológica. Respecto al origen genético de la blefaroptosis congénita solo se han  logrado identificar 3 mutaciones como causantes. (2)  Objetivo: Analizar el material genético de los participantes con el fin de confirmar o  descartar la presencia de mutaciones ya descritas en la literatura.  Métodos: Estudio tipo descriptivo, realizado en una paciente índice de una familia  afectada por blefaroptosis congénita aislada en varias generaciones, a la que se le  tomará una muestra de sangre para análisis de su material genética, buscando  mutaciones ya descritas en la literatura como posibles causantes de la patología,  y en caso contrario realizar una búsqueda de una nueva mutación no descrita.  Resultados esperados: Identificar en la familia una de las mutaciones ya descritas  en la literatura.

ANÁLISIS DE MUTACIONES EN UNA FAMILIA AFECTADA POR PTOSIS
PALPEBRAL CONGÉNITA
NELSON ANDRES RINCON TOVAR
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA, ESPECIALIDAD EN OFTALMOLOGIA
BOGOTA D.C
2019ANALISIS DE MUTACIONES EN UNA FAMILIA AFECTADA POR PTOSIS
PALPEBRAL CONGÉNITA
NELSON ANDRES RINCON TOVAR
Residente III año Programa Oftalmología
TUTOR
Dra. Maria Amparo Mora Villate
Medico oftalmóloga, especialista en oculoplásticaTESIS DE GRADO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESPECIALIDAD EN OFTALMOLOGIA
BOGOTA D.C
2019TABLA DE CONTENIDO
Pág.
RESUMEN 4
CAPITULO 1: PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN
1.1. Planteamiento del problema 5
1.2. Formulación del problema 6
CAPITULO 2
Justificación 7
CAPITULO 3: OBJETIVOS
3.1. Objetivo General 9
3.2. Objetivos Específicos 9
CAPITULO 4: MARCO TEORICO 10
CAPITULO 5: METODOLOGÍA 15
5.1. Tipo de investigación
5.2. Universo
5.3. Muestra
5.4. Unidad de AnálisisCAPITULO 6: CONSIDERACIONES ETICAS
CAPITULO 7: RESULTADOS
CAPITULO 8: DISCUSIÓN
BIBLIOGRAFÍARESUMEN
Contexto: La blefaroptosis congenita (descenso del parpado superior desde el
nacimiento) es una patologia en la que no hay datos epidemiologicos en nuestra
poblacion. En una de las series mas numerosas de casos, de una poblacion china,
reportan una prevalencia del 0.18% (1.), sin embargo es frecuente en la consulta de
oftalmologia general y de oculoplastica. Las consecuencias para la salud del
paciente van desde la ambliopia y reduccion del campo visual, hasta la afectación
psicológica. Respecto al origen genético de la blefaroptosis congénita solo se han
logrado identificar 3 mutaciones como causantes. (2)
Objetivo: Analizar el material genético de los participantes con el fin de confirmar o
descartar la presencia de mutaciones ya descritas en la literatura.
Métodos: Estudio tipo descriptivo, realizado en una paciente índice de una familia
afectada por blefaroptosis congénita aislada en varias generaciones, a la que se le
tomará una muestra de sangre para análisis de su material genética, buscando
mutaciones ya descritas en la literatura como posibles causantes de la patología,
y en caso contrario realizar una búsqueda de una nueva mutación no descrita.
Resultados esperados: Identificar en la familia una de las mutaciones ya descritas
en la literatura.
Palabras clave: Blefaroptosis congénita, mutación, ptosis1. PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN
1.1. INTRODUCCION
La blefaroptosis congénita hereditaria es una patología que consiste en un mal
posicionamiento del parpado superior, en la que este se encuentra por debajo de
su nivel normal, lo que puede interferir con la visión y el campo visual en uno o en
ambos ojos. En esta patología sólo hay compromiso del párpado superior sin otras
alteraciones sistémicas ni a nivel oftalmológico, y por definición debe presentarse
durante el primer año de vida. La función de elevación del párpado está dada por el
músculo elevador del párpado que a su vez está inervado por el III par craneal.
Durante la consulta externa de oculoplástica se identificó una paciente con historia
de blefaroptosis congénita hereditaria, y en su grupo familiar que involucra 3
generaciones, abuela, una hija y un hijo, un nieto.
1.2. FORMULACION DEL PROBLEMA
¿El grupo familiar identificado con blefaroptosis congénita hereditaria presenta
alguna de las mutaciones descritas en la literatura, o alguna nueva mutación?2. JUSTIFICACIÓN
A nivel mundial existen pocos estudios genéticos en familias afectadas por esta
entidad, y en Colombia no hay datos sobre casos reportados, por lo que
consideramos, se haría un aporte al conocimiento y al esclarecimiento de las
causas de esta patología. A la paciente en cuestión, se le proporcionaría
explicación sobre el origen de la patología en mención y se le suministraría ayuda
en la consejería genética.3. MARCO TEORICO
3.1. INTRODUCCION
El termino ptosis viene del griego, πτῶσις, que significa "caída", este término se
utiliza para describir una estructura anatómica que se encuentra ubicada por
debajo de su posición normal, por ejemplo, en la ptosis renal, ptosis de cejas, y en
nuestro caso la ptosis de párpado o blefaroptosis.
La blefaroptosis se define entonces como una posición del parpado superior por
debajo de lo normal y se puede hablar según su severidad de leve, moderada o
severa, dependiendo de la magnitud del descenso; puede ser congénita o
adquirida; en caso de ser adquirida puede clasificarse en: aponeurótica,
miogénica, neurogénica, traumática, mecánica. La blefaroptosis congénita, se
presenta por definición en el primer año de vida, en caso de presentarse con otras
alteraciones oftalmológicas puede asociarse a diferentes sindromes, como por
ejemplo el sindrome de blefarofimosis (fisura palpebral reducida, epicanto inverso,
telecanto), parálisis del 3er par craneal (con afectacion de musculos
extraoculares), sindrome de Horner congenito (miosis, heterocromia, ptosis leve).
Los musculos responsables de mantener el parpado superior elevado son, el
musculo elevador del parpado superior, inervado por la rama superior el 3er par
craneal, y en menor medida el musculo de Mueller, con inervacion simpatica, la
disfunción en cualquiera de estos 2 músculos da lugar a la blefaroptosis.
El motivo de consulta se relaciona con la caída del párpado y es fácilmente
observable en la clínica
3.2. TRATAMIENTO
El tratamiento para la blefaroptosis depende de la etiología, por ejemplo si es
secundario a una miastenia gravis se debe tratar la enfermedad de base. En las
blefaroptosis congénitas la corrección quirúrgica es el método indicado, y se puede
llevar a cabo por medio de distintas técnicas, las cuales dependerán de la medición
de la función del musculo elevador del parpado superior.
En caso de la blefaroptosis congénita el tratamiento temprano puede evitar
complicaciones posteriores como la ambliopía.4. OBJETIVOS
4.1. GENERAL
Realizar un análisis genético en la paciente índice de una familia afectada por
blefaroptosis congénita aislada.
4.2. ESPECÍFICOS
Identificar si presenta alguna de las cuatro mutaciones descritas en la literatura, o
una nueva
Brindar a la familia afectada la explicación de la patología con bases genéticas.
Aportar conocimiento a la literatura mundial con material de calidad sobre la
patología mencionada.
.5. METODOLOGÍA
5.1. TIPO DE ESTUDIO
Estudio tipo serie de casos.
5.2. UNIVERSO
Paciente índice miembro de una familia residente en la ciudad de Bogotá, afectados
por blefaroptosis congenita aislada.
5.3. MUESTRA
Una paciente.
5.4. UNIDAD DE ANÁLISIS
Se realizó la secuenciación del exoma parcial de la paciente probando mediante la
maquina MiSeq de Illumina, por medio del kit TrueSightONE, con el que se pueden
evaluar 4211 genes. El análisis de los datos obtenidos se llevo a cabo con el
software BaseSpace (Illumina).6. CONSIDERACIONES ÉTICAS
Según la Resolución 8430 de 1993, se considera que la investigación representa un
riesgo mínimo para los sujetos a estudiar ya que no se realizara ninguna
intervencion. La toma de muestras de sangre, bajo las normas de asepsia y
antisepsia, para el analisis genetico posterior se realizara con previo consentimiento
informado, para lo cual previamente se le habra explicado de forma detallada los
objetivos del estudio, los resultados esperados, los procedimientos a realizar y el
acompañamiento constante por parte de los investigadores.
Se hará énfasis en la protección de la privacidad de los sujetos y confidencialidad
de la información ya que solo los investigadores responsables tendrán acceso a
los datos adquiridos, se explicara a los pacientes su derecho a la confidencialidad,
a ser redireccionado al servicio pertinente en caso de que se descubran
alteraciones durante la aplicación del protocolo de investigación, y a retirarse si lo
desea. Todo ello consta por escrito en el formato de Consentimiento Informado
(anexo), del cual se entregará copia a cada paciente o su acudiente.7. RESULTADOS
Tras la secuenciación en la maquina MiSeq de la muestra de sangre de la
paciente, se realizó el análisis bioinformático de los datos obtenidos por medio del
software BaseSpace (Illumina), dando como resultado un total de 8421 variantes
respecto al genoma de referencia, de las cuales, posterior a la aplicación del filtro
para las mutaciones ya descritas en la literatura, los locus descritos para PTOS1,
PTOS2, ZFHX4 y COL25A1, arrojo un total de 9 variantes, 6 para el ZFHX4 y 3
para COL25A1, todas de naturaleza benigna según el modelo de predicción,
excepto una variación tipo missense para el ZFHX4 ubicado en el exón 10/11, en
la posición 7553C>A, con un cambio en la proteína de Ala2518Asp, con una
predicción de patogenicidad. El gen ZFHX4 se ha descrito como posible candidato
para ptosis congenita aislada en varios artículos y que se ha postulado que su
función ayuda en la diferenciación del tejido neuronal.8. DISCUSION
El haber encontrado una posible mutación en el gen ZFHX4 como la causante de
la ptosis congenita en esta familia hace necesario que se lleve a cabo un análisis
genético en otros miembros, tanto a afectados como no afectados, con tal de dar
un mayor peso a los resultados.BIBLIOGRAFÍA
1. Soohoo JR, et al, congenital ptosis, survey of ophthalmology (2014), 1-10
2. McMullan, et al, Towards an Understanding of Congenital Ptosis, Orbit, Orbit, 25:179–
184, 2006.
3. Nakashima M., et al, Genome-wide linkage analysis and mutation analysis of hereditary
congenital blepharoptosis in a Japanese family, J Hum Genet (2008) 53:34–41
4. Marla J. F. O'Neill, (2008), PTOSIS, HEREDITARY CONGENITAL 1; PTOS1,
recuperado de: https://www.omim.org/entry/178300
5. Victor A. McKusick, (2000), PTOSIS, HEREDITARY CONGENITAL 2; recuperado
de: https://www.omim.org/entry/300245
6. Cassandra L. Kniffin (2011), ZINC FINGER HOMEOBOX 4; ZFHX4, recuperado
de: https://www.omim.org/entry/606940