Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1 de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
Autor: Osorio Lombana, Juan Pablo
Asesor: Sánchez Pedraza, Ricardo (Thesis advisor)
Fecha: 2017
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La Aspergilosis Invasora (AI) es una infección oportunista que afecta a personas severamente inmunocomprometidas, su incidencia de las AI se ha incrementado significativamente en los últimos años por el incremento de pacientes en riesgo de padecerla, por estado de inmunosupresión (receptores de trasplante, síndromes linfoproliferativos, mieloma, leucemia, tratamiento prolongado con esteroides sistémicos, infección avanzada o no diagnosticada por VIH), pacientes en estado crítico, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en tratamiento con esteroides. Además se ha relacionado el aumento en la incidencia de AI con la disminución en la incidencia de candidiasis invasora por el uso profiláctico o terapéutico de azoles en pacientes de alto riesgo.(1-3)     La neutropenia (500 cél/μl por más de 10 días), la función fagocítica deficitaria y las alteraciones en la inmunidad celular son los principales factores predisponentes. En el escenario de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH), el tipo de donante, la edad del paciente y el desarrollo de enfermedad injerto contra hospedero, constituyen factores de riesgo para AI.(2, 4)     En el INC los aislamientos de Aspergillus, corresponden al 5% de todos los aislamientos microbiológicos(5). En Latinoamérica se reportan incidencias de AI entre 5 y 6,5% en pacientes hematológicos(6).     El compromiso pulmonar es el más frecuente relacionado con AI(7). Se caracteriza por invasión y destrucción parenquimatosa con múltiples focos de consolidación, que usualmente se complican con la formación de abscesos y cavitaciones. Tiene un curso rápidamente progresivo en inmunocomprometidos y lento en inmunocompetentes(8). Clínicamente se presenta con disnea, tos, hemoptisis, dolor pleurítico y en algunos pacientes fiebre ya que la respuesta inflamatoria sistémica puede estar modulada por el estado de inmunosupresión. Tanto el dolor pleurítico como la hemoptisis pueden ser manifestación de angioinvasión (9). La AI se debe sospechar en caso de mala respuesta al manejo antibacteriano de amplio espectro en pacientes con neutropenia febril (10).    El voriconazol es el primer triazol de segunda generación desarrollado y aprobado para uso clínico, ofrece una actividad antifúngica amplia que incluye especies de Candida, Aspergillus, Scedosporium, Fusarium, hongos dematiáceos y dimórficos. Actualmente constituye el tratamiento de elección en AI (11). Sin embargo el voriconazol tiene riesgo de interacciones medicamentosas, efectos adversos potencialmente graves y una farmacocinética compleja, lo que limita el uso en algunos escenarios y obliga a revisar su prescripción de forma apropiada (12). En algunos estudios monocéntricos que incluyen pacientes con neoplasia hematológica, se han descrito formulaciones inapropiadas de antifúngicos en aproximadamente una tercera parte de las prescripciones, incluyendo el uso de voriconazol para el tratamiento de la AI y su uso como medicamento profiláctico (12-14). De otro lado, algunos estudios demuestran que la mayoría de pacientes con neoplasias hematológicas y sospecha de AI que reciben tratamiento antifúngico, quedan clasificados como AI posible según criterios de la European Organization for Research and Treatment of Cancer y el National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) (15, 16), en nuestro medio se desconoce la frecuencia de este fenómeno. El uso racional de antifúngicos es importante no solo porque se relaciona con la disminución de los efectos adversos a estos medicamentos, sino por el costo que implica su formulación, sin embargo y a pesar de la importancia clínica, micológica y de costos, el uso racional de los antifúngico ha recibido menor atención comparado con el uso racional de antibacterianos (17).     En el Instituto Nacional de Cancerología – Empresa Social del Estado (INC-ESE) se atiende un número importante de pacientes con neoplasias hematológicas con factores de riesgo para el desarrollo de AI. Conocer las características de los pacientes que reciben voriconazol en el INC ESE, permitirá clasificar el uso de este fármaco en AI, aplicando los criterios EORTC/MSG y hacer una aproximación al conocimiento de la epidemiología local de la AI. Con los resultados de este estudio se espera sugerir estrategias para la profilaxis o el tratamiento de la infección fúngica invasora en nuestro medio.

Frecuencia de Aspergilosis Invasora en
pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el
Instituto Nacional de Cancerología ESE
del 1 de enero de 2013 al 31 de
diciembre de 2015
Juan Pablo Osorio Lombana
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, Especialidad en Infectología
Bogotá D.C., Colombia
2016Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con
neoplasia hematológica formulados con voriconazol en
el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1 de
enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
Juan Pablo Osorio Lombana
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Infectología
Directora:
Doctora Sonia Isabel Cuervo Maldonado
Profesora Titular
Universidad Nacional de Colombia
Línea de Investigación:
Infecciones en el paciente con cáncer y alteraciones hematológicas
Grupo de Investigación:
Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas en Cáncer y Alteraciones
Hematológicas - GREICAH
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina
Bogotá D.C., Colombia
2016Agradecimientos
Al grupo de Infectología del Instituto Nacional de Cancerología E.S.E, al Doctor Julio
Cesar Gómez Rincón, Doctor Ricardo Sánchez, Ángela del Pilar Reyes Guerrero y
Angélica María Arango Gutierez, coinvestigadores del presente trabajo.Resumen y Abstract VII
Resumen
La Aspergilosis Invasora (AI) es una infección oportunista que afecta a personas
severamente inmunocomprometidas, su incidencia de las AI se ha incrementado
significativamente en los últimos años por el incremento de pacientes en riesgo de
padecerla, por estado de inmunosupresión (receptores de trasplante, síndromes
linfoproliferativos, mieloma, leucemia, tratamiento prolongado con esteroides sistémicos,
infección avanzada o no diagnosticada por VIH), pacientes en estado crítico, pacientes
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en tratamiento con esteroides. Además se
ha relacionado el aumento en la incidencia de AI con la disminución en la incidencia de
candidiasis invasora por el uso profiláctico o terapéutico de azoles en pacientes de alto
riesgo.(1-3)
La neutropenia (<500 cél/μl por más de 10 días), la función fagocítica deficitaria y las
alteraciones en la inmunidad celular son los principales factores predisponentes. En el
escenario de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH), el tipo de donante, la
edad del paciente y el desarrollo de enfermedad injerto contra hospedero, constituyen
factores de riesgo para AI.(2, 4)
En el INC los aislamientos de Aspergillus, corresponden al 5% de todos los aislamientos
microbiológicos(5). En Latinoamérica se reportan incidencias de AI entre 5 y 6,5% en
pacientes hematológicos(6).
El compromiso pulmonar es el más frecuente relacionado con AI(7). Se caracteriza por
invasión y destrucción parenquimatosa con múltiples focos de consolidación, que
usualmente se complican con la formación de abscesos y cavitaciones. Tiene un curso
rápidamente progresivo en inmunocomprometidos y lento en inmunocompetentes(8).
Clínicamente se presenta con disnea, tos, hemoptisis, dolor pleurítico y en algunos
pacientes fiebre ya que la respuesta inflamatoria sistémica puede estar modulada por el
estado de inmunosupresión. Tanto el dolor pleurítico como la hemoptisis pueden ser
manifestación de angioinvasión (9). La AI se debe sospechar en caso de mala respuesta
al manejo antibacteriano de amplio espectro en pacientes con neutropenia febril (10).
El voriconazol es el primer triazol de segunda generación desarrollado y aprobado para
uso clínico, ofrece una actividad antifúngica amplia que incluye especies de Candida,
Aspergillus, Scedosporium, Fusarium, hongos dematiáceos y dimórficos. Actualmente
constituye el tratamiento de elección en AI (11). Sin embargo el voriconazol tiene riesgo
de interacciones medicamentosas, efectos adversos potencialmente graves y una
farmacocinética compleja, lo que limita el uso en algunos escenarios y obliga a revisar su
prescripción de forma apropiada (12). En algunos estudios monocéntricos que incluyen
pacientes con neoplasia hematológica, se han descrito formulaciones inapropiadas de
antifúngicos en aproximadamente una tercera parte de las prescripciones, incluyendo el
uso de voriconazol para el tratamiento de la AI y su uso como medicamento profilácticoVIII Título de la tesis o trabajo de investigación
(12-14). De otro lado, algunos estudios demuestran que la mayoría de pacientes con
neoplasias hematológicas y sospecha de AI que reciben tratamiento antifúngico, quedan
clasificados como AI posible según criterios de la European Organization for Research
and Treatment of Cancer y el National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Mycoses Study Group (EORTC/MSG) (15, 16), en nuestro medio se desconoce la
frecuencia de este fenómeno. El uso racional de antifúngicos es importante no solo
porque se relaciona con la disminución de los efectos adversos a estos medicamentos,
sino por el costo que implica su formulación, sin embargo y a pesar de la importancia
clínica, micológica y de costos, el uso racional de los antifúngico ha recibido menor
atención comparado con el uso racional de antibacterianos (17).
En el Instituto Nacional de Cancerología – Empresa Social del Estado (INC-ESE) se
atiende un número importante de pacientes con neoplasias hematológicas con factores
de riesgo para el desarrollo de AI. Conocer las características de los pacientes que
reciben voriconazol en el INC ESE, permitirá clasificar el uso de este fármaco en AI,
aplicando los criterios EORTC/MSG y hacer una aproximación al conocimiento de la
epidemiología local de la AI. Con los resultados de este estudio se espera sugerir
estrategias para la profilaxis o el tratamiento de la infección fúngica invasora en nuestro
medio.
Palabras clave: voriconazol, neoplasias hematológicas, aspergilosis.Contenido IX
Abstract
Invasive aspergillosis (IA) is an opportunistic infection affecting immunocompromised
patients. Its incidence has increased in the last years because of the rising amount of
patients at risk (immunocompromised, critically ill, or with chronic obstructive pulmonary
disease). Neutropenia is the main risk factor for IA. Pulmonary IA is the most frequent
clinical presentation in patients with hematologic malignancies. Voriconazole is a second
generation azole which offers antifungal activity against Candida, Aspergillus,
Scedosporium, Fusarium, dematiaceous and dimorphic fungi. It is considered the first line
agent for the treatment of aspergillosis. Due to its complex pharmacokinetics, the use of
voriconazole confers a risk of drug-drug interactions and potentially severe adverse
effects. Some studies have shown that one third of antifungal prescriptions may be
inappropriate, including the therapeutic or prophylactic use of voriconazole. Also the
patients with suspected IA, are classified as possible (according to EORTC/MSG criteria)
when they receive an antifungal agent, lacking microbiological criteria. The frequency of
these phenomena is unknown in our institution. Knowing the characteristics of patients
receiving voriconazole in the INC ESE, may allow us to evaluate the use of this drug in
the IA, categorize the diagnosis of IA according to EORTC/MSG criteria, and make an
initial approach to the local epidemiology of IA.
Keywords: voriconazole, hematologic neoplasms, aspergillosis.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ VII
Lista de tablas ............................................................................................................... XII
1. Planteamiento del problema y justificación ......................................................... 13
2. Objetivos generales y específicos ........................................................................ 15
3. Marco teórico .......................................................................................................... 16
4. Metodología ............................................................................................................ 21
5. Conducción del estudio ......................................................................................... 26
6. Resultados/Productos esperados ......................................................................... 30
7. Impacto esperado a partir del uso de los resultados .......................................... 32
8. Presupuesto ........................................................................................................... 34
A. Anexo 1.Tabla 1. Criterios para definición de AI probada, probable y posible (6)37
B. Anexo 2. Formato de Recolección de Datos ........................................................ 41
Bibliografía .................................................................................................................... 43Contenido XII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Descripción de variables. ............................................................................... 231. Planteamiento del problema y
justificación
La AI es una infección oportunista que afecta principalmente a pacientes con
neoplasia hematológica y a receptores de trasplante, siendo la neutropenia el
principal factor de riesgo asociado a su presentación (1, 2, 4). El voriconazol, es
un azol de segunda generación, es el medicamento de elección en el tratamiento
de primera línea de la AI, sin embargo, su uso tiene riesgo de reacciones
adversas e interacciones medicamentosas (11).
La aproximación al diagnóstico de AI en la práctica clínica es compleja, teniendo
en cuenta que no siempre se puede llevar al paciente a procedimientos invasivos
para tener evidencia histológica o microbiológica de la infección fúngica invasora.
El grupo de la EORTC/MSG propuso unos criterios diagnósticos clínicos,
micológicos e de imagenología que permiten clasificar la AI como posible,
probable o probada, haciendo un constructo diagnóstico de acuerdo a los criterios
encontrados en el paciente. El escenario clínico más frecuente para la
prescripción de los antifúngicos es el de la AI posible, pues en la mayoría de los
casos no se logran identificar criterios microbiológicos que mejoren la certeza
diagnóstica (15, 16, 18). Es por esto que la mayoría de prescripciones de
voriconazol para el tratamiento de AI en algunos centros, se realiza con
diagnóstico posible de AI según criterios EORTC. El uso indiscriminado de
antifúngicos expone a los pacientes a efectos adversos e interacciones
medicamentosas, se estima en algunos estudios que la prescripción inapropiada
de antifúngicos constituye entre el 26,9 y el 74% de las formulaciones (19).
El INC ESE es una institución de orden Nacional que atiende pacientes con
tumores sólidos y neoplasias hematológicas. La neutropenia febril14 Título de la tesis o trabajo de investigación
postquimioterapia es un escenario clínico frecuentemente encontrado en la
institución, lo cual se relaciona con la prescripción de terapia antimicrobiana de
forma empírica, incluyendo el inicio de tratamiento antifúngico. Con el presente
estudio se pretende conocer la frecuencia de pacientes que cumplen criterios
EORTC/MSG de AI entre todos los pacientes con neoplasia hematológica que
reciben voriconazol durante su estancia en el INC, lo cual permitirá describir el
patrón de uso de éste antifúngico y analizar la forma en la que se está
construyendo el diagnóstico de AI; además realizar una primera aproximación a
describir las características clínicas, paraclínicas y epidemiológicas de pacientes
con AI en el INC.2. Objetivos generales y
específicos
2.1 Objetivo general:
Establecer la frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia
hematológica que reciben Voriconazol en el INC ESE entre 1 de enero de 2013 y el 31 de
diciembre de 2015.
2.2 Objetivos específicos:
- Describir variables demográficas de los pacientes que reciben voriconazol por
sospecha de AI en el INC entre el 1° de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2015.
- Describir la presentación clínica de los pacientes con neoplasia hematológica y
diagnóstico de AI según los criterios EORTC/MSG tratados con voriconazol en el
INC entre el 1° de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2015.
- Describir los hallazgos paraclínicos (de imagenología, de laboratorio clínico e
histológicos) en los pacientes con neoplasia hematológica con diagnóstico de AI
según criterios EORTC/MSG.16 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
3. Marco teórico
La Aspergilosis Invasora (AI) es una infección oportunista que afecta a personas
severamente inmunocomprometidas, principalmente a pacientes con neoplasias
hematológicas o pacientes con trasplante (1). La incidencia de las AI se ha
incrementado significativamente en los últimos años por el incremento de
pacientes en riesgo de padecerla, por estado de inmunosupresión (receptores de
trasplante, síndromes linfoproliferativos, mieloma, leucemia, tratamiento
prolongado con esteroides sistémicos, infección avanzada o no diagnosticada por
VIH), pacientes en estado crítico, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica en tratamiento con esteroides(2). Además se ha relacionado el aumento
en la incidencia de AI a la disminución en la incidencia de candidiasis invasora
por el uso profiláctico o terapéutico de azoles en pacientes de alto riesgo (3).
La neutropenia (<500 cél/mm3 por más de 10 días), la función fagocítica
deficitaria y las alteraciones en la inmunidad celular son los principales factores
predisponentes. En el escenario de trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH), el tipo de donante, la edad del paciente y el desarrollo de enfermedad
injerto contra hospedero, constituyen factores de riesgo para AI (2, 4).
En el INC los aislamientos de Aspergillus, corresponden al 5% de todos los
aislamientos microbiológicos (5). En Latinoamérica se reportan incidencias de AI
entre 5 y 6.5% en pacientes hematológicos (6).Algunos estudios de vigilancia han
mostrado una incidencia acumulada a 12 meses de AI en receptores de
trasplante de progenitores hematopoyéticos entre 1.6 y 3%(20).Marco teórico 17
La mortalidad de la AI en pacientes con neoplasia hematológica varía de acuerdo
a la enfermedad de base, entre el 86,7 y 90% en receptores de trasplante de
progenitores hematopoyéticos, y del 49,3 hasta el 77% en pacientes con linfoma
o leucemia (15).
Para la aproximación al diagnóstico, la European Organization for Research and
Treatment of Cancer y el National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Mycoses Study Group (EORTC/MSG) establecieron los criterios para el
diagnóstico de infección fúngica invasora (Ver anexo 1) que incluyen factores del
hospedero, criterios clínicos y micológicos. El diagnóstico de infección fúngica
probable se hace al encontrar un criterio positivo de cada grupo; si no hay criterio
micológico, se consideran como infección fúngica invasora posible(7). La
definición por criterios EORTC de AI, si bien se considera una definición operativa
para fines epidemiológicos, ha sido utilizada por algunos grupos para la
evaluación de la prescripción apropiada de antifúngicos (21).
Dentro de las presentaciones clínicas de AI, el compromiso pulmonar es el más
frecuente. Además se describen las formas traqueobronquial (colonización,
obstructiva, pseudomembranosa y ulcerativa), cerebral, de senos paranasales,
osteoarticular, cutánea, cardíaca, gastrointestinal, ocular y peritoneal, entre otras
(7).
La AI pulmonar se caracteriza por invasión y destrucción parenquimatosa con
múltiples focos de consolidación, que usualmente se complican con la formación
de abscesos y cavitaciones (8). Tiene un curso rápidamente progresivo en
inmunocomprometidos y lento en inmunocompetentes. Clínicamente se presenta
con disnea, tos, hemoptisis, dolor pleurítico y en algunos pacientes fiebre ya que
la respuesta inflamatoria sistémica puede estar modulada por el estado de
inmunosupresión. Tanto el dolor pleurítico como la hemoptisis pueden ser18 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
manifestación de angioinvasión (9). La AI se debe sospechar en caso de mala
respuesta al manejo antibacteriano de amplio espectro en pacientes con
neutropenia febril (10).
Imaginológicamente la tomografía de tórax con cortes de alta resolución tiene
mejor rendimiento que la radiografía simple para el diagnóstico, y se pueden
observar opacidades nodulares múltiples o lesiones de base pleural, rodeadas de
una atenuación menor (signo de halo) debido a la hemorragia perilesional.
Posteriormente las lesiones nodulares se cavitan de forma circunferencial o
formando signo de aire creciente secundario a necrosis, signo que se presenta
usualmente en el momento en que se está recuperando de la neutropenia (22). El
diagnóstico es complejo y requiere como prueba de oro la evidencia
histopatológica de Aspergillus sp, además de la confirmación con cultivo, pues la
evidencia de hifas es inespecífica para cualquier infección por hialohifomicetos
(7).
El diagnóstico micológico no invasivo de la aspergilosis pulmonar tiene en cuenta
la detección de 2 componentes de la pared celular: el antígeno galactomanano y
el beta-D-glucano. La detección sérica de galactomanano en pacientes con
leucemia o receptores de trasplante de médula ósea ha demostrado una
sensibilidad del 71% y especificidad del 89%, sin embargo el rendimiento de la
prueba varía entre los diferentes grupos de pacientes. En pacientes con terapia
antifúngica previa, la sensibilidad puede disminuir hasta el 30% (23). Se pueden
encontrar falsos positivos para galactomanano en suero con el uso de algunos
betalactámicos (principalmente piperacilina-tazobactam) y soluciones
endovenosas que contengan gluconato. Además puede haber reacción cruzada
con infecciones por otros hongos incluyendo hongos dimórficos. Algunos estudios
han demostrado que la detección de galactomanano en LBA tiene mejorMarco teórico 19
rendimiento que la detección en suero, alcanzando sensibilidad y especificidad
mayores al 90%, que varían dependiendo del punto de corte para definir
positividad de la prueba. Algunos grupos han propuesto la medición seriada de
galactomanano como evaluación de la respuesta al tratamiento y factor
pronóstico (1, 15, 24).
El voriconazol es el primer triazol de segunda generación desarrollado y aprobado
para uso clínico, ofrece una actividad antifúngica amplia que incluye especies de
Candida, Aspergillus, Scedosporium, Fusarium, hongos dematiáceos y
dimórficos. Actualmente constituye el tratamiento de elección en AI (11). Sin
embargo el voriconazol tiene riesgo de interacciones medicamentosas, efectos
adversos potencialmente graves y una farmacocinética compleja, lo que limita el
uso en algunos escenarios y obliga a revisar su prescripción de forma apropiada
(12). En algunos estudios monocéntricos que incluyen pacientes con neoplasia
hematológica, se han descrito formulaciones inapropiadas de antifúngicos en
aproximadamente una tercera parte de las prescripciones, incluyendo el uso de
voriconazol para el tratamiento de la AI y su uso como medicamento profiláctico
(12-14) . De otro lado, algunos estudios demuestran que la mayoría de pacientes
con neoplasias hematológicas y sospecha de AI que reciben tratamiento
antifúngico, quedan clasificados como AI posible según criterios EORTC/MSG.
(15, 16), en nuestro medio se desconoce la frecuencia de este fenómeno. El uso
racional de antifúngicos es importante no solo porque se relaciona con la
disminución de los efectos adversos a estos medicamentos, sino por el costo que
implica su formulación, sin embargo y a pesar de la importancia clínica,
micológica y de costos, el uso racional de los antifúngicos ha recibido menor
atención comparado con el uso racional de antibacterianos (17).4. Metodología
4.1 Diseño del estudio:
Descriptivo observacional de corte transversal.
4.2 Hipótesis operativas:
El presente estudio es observacional descriptivo, no se plantean hipótesis.
4.3 Definición de sujetos de estudio:
Hombres y mujeres mayores de 18 años con neoplasia hematológica que reciben
voriconazol entre el 1° de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2015 en el INC
ESE.
Para el cálculo de tamaño de muestra se tuvo en cuenta los siguientes supuestos:
La proporción estimada (teórica) de AI (cumpliendo criterios EORTC/MSG) en
pacientes formulados con antifúngicos con neoplasias hematológicas, según el
estudio de des Champs-Bro y colaboradores, es del 15,6%. (15), con un IC del
95% y una precisión del 6% alrededor del estimador el tamaño de muestra
calculado es de 137 pacientes con neoplasia hematológica y reciban voriconazol.
El cálculo de tamaño de muestra se realizó con el programa EPIDAT versión 3.1.
4.3.1 Criterios de Inclusión:
Pacientes mayores de 18 años, hospitalizados en el servicio de Hematología del
INC ESE en el período comprendido entre el 1° de enero de 2013 y el 31 de
diciembre de 2015, quienes hayan sido formulados durante su estancia con
voriconazol y hayan recibido al menos una dosis.
4.3.2 Criterios de Exclusión:22 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
Se excluirán aquellos pacientes que después de aplicar los criterios EORTC/MSG
para clasificar la AI en posible, probada o confirmada no puedan ser incluidos en
ninguna de estas categorías debido a que no cumplan con los criterios.
Pacientes tratados con voriconazol por indicación diferente a AI, ausencia de
datos epidemiológicos del paciente, pacientes remitidos a otra institución antes de
establecer el diagnóstico de AI.
4.4. Descripción de las intervenciones:
El presente es un estudio observacional, no se van a realizar intervenciones.
4.5. Procedimientos:
Del registro de las formulaciones de voriconazol que informe el grupo de farmacia
del INC ESE, se identificarán los números de registro da archivo de los pacientes.
Con el número del registro de archivo de los pacientes que hayan recibido
voriconazol en el tiempo de observación, un investigador hará la búsqueda de la
historia clínica correspondiente en el sistema SAP del INC ESE. Se elaborará el
formato de recolección de caso en la plataforma RedCAP en el que se registrarán
las variables clínicas, demográficas y de laboratorio que describan las
características de los pacientes, habrá dos versiones electrónicas de cada
formato que serán alimentadas independientemente por dos investigadores, al
final de la recolección de los datos se confrontarán las dos bases y se
determinarán errores o discrepancias. La determinación de la clasificación de los
casos de AI será realizada por dos evaluadores que hacen parte del equipo
investigador con experiencia clínica en infectología y AI. En caso de presentarse
discrepancia entre los dos evaluadores se hará consenso y de no tener acuerdo
se acudirá a un tercer experto.
4.6. Plan de análisis:
Dada la naturaleza del estudio se utilizarán los métodos de análisis estadísticos y
se considerarán las siguientes herramientas estadísticas descriptivas: para elCapítulo 23
caso de variables categóricas se utilizará porcentaje como medidas de resumen,
para las variables continuas se utilizarán medias o medianas junto con sus
correspondientes medidas de dispersión (desviación estándar o rangos
intercuartílicos) dependiendo de la simetría de las variables. Los estimadores
serán reportados junto con sus intervalos de confianza del 95%. Los análisis
estadísticos se realizarán con el programa R.
Tabla 1. Descripción de Variables
Variable Naturaleza Unidad de medida
Iniciales Nominal Primera letra de nombres
y apellidos
Identificación Nominal Número de RA registrado
en historia clínica
Sexo Nominal Hombre/Mujer
Edad Cuantitativa discreta Años cumplidos
Fecha de Ingreso Cuantitativa contínua Días transcurridos desde
Enero 1 de 1960 hasta el
ingreso
Fecha de Egreso Cuantitativa contínua Días transcurridos desde
Enero 1 de 1960 hasta el
egreso
Estado al Egreso Nominal Vivo/Muerto
Fecha de Muerte Cuantitativa contínua Días transcurridos desde
Enero 1 de 1960 hasta la
muerte
Causa de Muerte Nominal Diagnóstico de muerte
registrado en la historia
clínica.
Diagnóstico Oncológico Nominal Diagnóstico registrado en
historia clínica o en último
control ambulatorio
Clasificación Nominal De novo / Recaída /
Remisión / Cuidado
Paliativo. Según
respuesta de neoplasia al
manejo
Esquema de Nominal Acrónimo o descripción
Quimioterapia del último esquema de
quimioterapia recibido.
Se registrará "No" de no
haber recibido
quimioterapia reciente o
durante hospitalización.
Comorbilidades Nominal Se describen todas las
enfermedades24 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
registradas en historia
clínica, descritas en los
diagnósticos o en los
antecedentes
Fecha Inicio Voriconazol Cuantitativa contínua Días transcurridos desde
Enero 1 de 1960 hasta el
momento de la
formulación inicial de
Voriconazol
Fecha Suspensión Cuantitativa contínua Días transcurridos desde
Voriconazol Enero 1 de 1960 hasta el
último día de formulación
de Voriconazol
Recuento Absoluto de Cuantitativa contínua Recuento de neutrófilos
Neutrófilos (células/mm3) el día de
inicio de voriconazol
Ingreso a UCI Nominal dicotómica Sí/No, si se registra
ingreso a UCI durante
hospitalización
Días de Estancia en UCI Cuantitativa Discreta Duración de la estancia
en UCI en días completos
Soporte Vasoactivo Nominal dicotómica Sí/No, según haya
requerido soporte
vasoactivo
Soporte Ventilatorio Nominal dicotómica Sí/No, según haya
requerido soporte
ventilatorio
Días de Ventilación Cuantitativa Discreta Duración de soporte
Mecánica ventilatorio en días
completos
Trasplante de Médula Nominal dicotómica Sí/No, ha sido receptor
Ósea de progenitores
hematopoyéticos
Uso prolongado de Nominal dicotómica Sí/No, si recibe dosis de
esteroide 0,3 mg/kg/día de
prednisolona por 3
semanas o más
Inmunosupresión no Nominal dicotómica Sí/No, si recibe
Quimioterapia inmunosupresores como
Ciclosporina, tratamiento
anti-TNF alfa,
alemtuzumab
Diagnóstico por Tinción Cualitativa Nominal Positivo/Negativo/No se
realizó
Diagnóstico por Cultivo Cualitativa Nominal Positivo/Negativo/No se
realizó
Diagnóstico por Biopsia Cualitativa Nominal Positivo/Negativo/No seCapítulo 25
realizó
Microorganismo aislado Nominal Género y especie de
microorganismo
Origen Muestra Nominal Pulmón, seno paranasal,
cerebro, esputo, lavado
broncoalveolar
Galactomanano Cuantitativa contínua Índice de galactomanano
resportado por laboratorio
Fecha de GM Cuantitativa contínua Días transcurridos desde
Enero 1 de 1960 hasta el
momento de la
determinación de
galactomanano
Muestra de Cualitativa Nominal Suero, Lavado
determinación GM broncoalveolar
Hallazgos de Cualitativa Nominal Descripción de hallazgos
imagenología de imagenología del
parénquima pulmonar
descritos en lectura de
radiología
Sinusitis Nominal dicotómica Sí/No, hallazgos de
sinusitis en TAC.
Compromiso SNC Nominal dicotómica Sí/No, según registro en
historia clínica o
neuroimágen
Otra forma de Nominal dicotómica Sí/No, según diagnóstico
Aspergilosis registrado en historia
clínica
Descripción Otra forma Nominal Describir diagnóstico de
de Aspergilosis aspergilosis según
localización topográfica.26 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
5. Conducción del estudio
5.1. Sitio de investigación
El presente estudio será realizado a partir de la revisión de historias clínicas del
programa SAP dentro de las instalaciones del Instituto Nacional de Cancerología:
servicios de infectología, laboratorio clínico, servicio de hematología y grupo de
farmacia institucional. Se usará el computador del servicio de Infectología con el
fin de garantizar la captación de la totalidad de los pacientes requeridos, la
adecuada recolección de las variables del estudio para cada uno de los individuos
y la custodia de los datos. Dado que no involucra la toma ni el procesamiento de
muestras la presente investigación no requiere una infraestructura especial para
su desarrollo.Capítulo 27
5.2. Manejo de sustancias o especímenes biológicos
No aplica.
5.3. Archivo de datos y sistematización
La revisión de historias clínicas y la consecución de los pacientes del estudio se
realizarán a partir de las bases de datos confidenciales de los servicios de
hematología, infectología, sistemas y laboratorio clínico. Se revisarán las historias
clínicas de los pacientes consignadas en el sistema SAP, con base en la
información de los datos de formulaciones de voriconazol obtenida del grupo de
farmacia del INC. Por cada uno de los pacientes identificados se diligenciará un
formulario con las variables de interés (Anexo 2), en RED CAP y habrá dos
versiones que serán alimentadas independientemente por dos investigadores, al
final de la recolección de los datos se confrontarán las dos bases y se
determinarán errores o discrepancias. Solo tendrán acceso a la información el
grupo de investigadores mientras se realiza la recolección de datos.
5.4. Consideraciones éticas
El proyecto de investigación propuesto es un estudio descriptivo -observacional
de corte transversal, dirigido a evaluar la utilización de voriconazol en pacientes
con diagnóstico de AI en el servicio de hematología del Instituto Nacional de
Cancerología. Teniendo en cuenta el diseño metodológico y en consenso con la
declaración de Helsinki (25) y la pauta No. 1 del Consejo de Organizaciones
Internacionales de las Ciencias médicas (CIOMS) (26) el estudio es viable desde
el punto de vista ético dado que permite llenar un vacío de conocimiento usando
un diseño aceptado y con la participación de diferentes profesionales de la salud
idóneos para la recolección, análisis e interpretación de los datos obtenidos.
Adicionalmente permite el Fortalecimiento de la capacidad de investigación a
través del entrenamiento del personal de salud lo que constituye un elemento
importante de mejoramiento para las instituciones involucradas.
Según el artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993 expedida por el Ministerio de
Salud de Colombia la presente investigación se considera sin riesgo dado que es
un estudio retrospectivo, sin ninguna intervención sobre variables fisiológicas,28 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
biológicas, sicológicas o sociales de los pacientes y la fuente de consecución de
datos es la revisión de historias clínicas, la cual, no afecta aspectos sensitivos de
la conducta de los individuos participantes en el estudio. Dado lo anterior y en
consenso con la Pauta No. 4 del CIOMS podría omitirse la realización de
consentimiento informado ya que la misma es difícil de garantizar por el carácter
retrospectivo y podría limitar la obtención de los datos requeridos para el estudio;
teniendo en cuenta la reglamentación internacional y nacional y considerando que
el estudio aquí propuesto se clasifica como investigación con riesgo mínimo se
someterá a valoración por el comité de ética e investigaciones institucional para
excluir la aplicación de consentimiento informado.
Adicionalmente y en consenso con las declaraciones previamente mencionadas
tanto el protocolo como el proceso y el resultado final del estudio serán sometidos
a verificación y aprobación por parte del Comité de Ética e Investigación del
Instituto Nacional de Cancerología y el Comité de Ética de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia para su implementación y
control de calidad.
5.5. Seguridad
No aplica.
5.6. Consideraciones ambientales
El presente estudio en virtud de su diseño metodológico no implica riesgos
ambientales que requieran estrategias de mitigación por parte del grupo de
investigadores.
5.7. Confidencialidad
El grupo investigador en conjunto se compromete a garantizar la confidencialidad
de los datos durante todo el proceso del estudio. En primer lugar se mantendrá
oculta la identidad de los individuos en las publicaciones científicas derivadas del
mismo y dado que no se requerirá consentimiento informado en virtud del diseñoCapítulo 29
metodológico escogido se omite las limitaciones de confidencialidad derivadas de
la misma. Adicionalmente, el manejo de la información estará limitado a los
investigadores en las diferentes etapas definidas dentro del proceso de
investigación.
5.8. Aseguramiento y control de la calidad
Siendo un estudio de realización en el Instituto Nacional de Cancerología en
conjunto con la Universidad Nacional de Colombia se encuentra cubierto por el
sistema de monitoria de investigación del INC. Además, los investigadores se
comprometen a la verificación mensual en cabeza del Investigador principal de la
calidad de los datos recolectados y su procesamiento.30 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
6. Resultados/Productos esperados
6.1 Relacionados con la generación de conocimiento
y/o nuevos desarrollos tecnológicos:
Resultado/Producto
Indicador Beneficiario
esperado
 Comunidad científico-
académica relacionada con
el tema en el ámbito
Artículo publicado en
1 artículo nacional
revistas indexadas (ISI)
 Instituciones de Salud
 Entes gubernamentales /
Estado
 Comunidad general
6.2 Conducentes al fortalecimiento de la capacidad
científica nacional:
Resultado/Producto esperado Indicador Beneficiario
 Universidad Nacional
Título en la especialidad de
de Colombia.
Infectología en un estudiante de
1  Equipo investigador
la Universidad Nacional de
 Sociedad en general
Colombia
6.3 Dirigidos a la apropiación social del conocimiento:Capítulo 31
Resultado/Producto
Indicador Beneficiario
esperado
 Investigadores en la temática
 Agremiaciones de
profesionales
Presentación en  Sociedades científicas
congresos de 1  Instituciones de Salud
Investigación  Universidades / Entes
académicos
 Entes gubernamentales /
Estado
 Comunidad general32 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
7. Impacto esperado a partir del uso de los
resultados
Se espera con el estudio describir las características demográficas y clínicas de
los pacientes con Aspergilosis Invasora y neoplasias hematológicas en el INC, lo
que permitirá aproximarse a la epidemiología local, conocer sus complicaciones y
revisar la forma en la que se construye el diagnóstico de AI probada, posible o
probable (según criterios EORTC/MSG).
Plazo (años) después
Indicador
Impacto esperado de finalizado el Supuestos
verificable
proyecto
Uso racional del 1 año Número de Clasificar los
voriconazol en pacientes con pacientes con
pacientes diagnóstico de diagnóstico de AI
hematológicos con AI (probada, según los criterios
sospecha de AI en el probable o EORTC
INC. posible formulados con
)/Número de voriconazol en el
Proponer estrategias
pacientes servicio de
para mejorar el
formulados con hematología del
consumo de voriconazol
voriconazol INC
en el grupo de
hematologíaCapítulo 33
Fortalecimiento del lazo 1 año Número de Que se continúe y
de cooperación entre el estudios fortalezca el
INC y la Universidad publicados en trabajo inter
Nacional de Colombia. convenio por institucional y
INC – entre grupos de
universidad investigación.
Nacional de
Colombia.34 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia hematológica
formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de Cancerología ESE del 1
de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
8. Presupuesto
FUENTES DE FINANCIACIÓN
CONCEPTOS UNIVERSIDAD
OTRAS FUENTES FUNCIONAMIENTO TOTAL
PRESUPUESTALES NACIONAL
2016 2017 2016 2017 2016 2017
$
$ $ $ $ $ $
Talento Humano 59.739.54
3.395.360 39.963.387 552.252 6.111.057 760.962 8.956.523
1
$ $ $ $ $ $ $
Servicios Técnicos
- - - - - - -
$ $ $ $ $ $ $
Compra de equipos
- - - - - - -
$ $ $ $ $ $ $
Materiales y Suministros
- - - - - - -
$ $ $ $ $ $ $
Equipos de uso propio
- - 2.459.000 2.631.130 - - 5.090.130
$ $ $ $ $ $ $
Gastos Operacionales
- - - - - - -
Arrendamiento Bienes $ $ $ $ $ $ $
muebles e inmuebles - - - - - - -
Reordenamiento y $ $ $ $ $ $ $
Reforzamiento Estructural - - - - - - -
$ $ $ $ $ $ $
Gastos administrativos
- - 121.792 1.433.491 - - 1.555.283
$ $
$ $ $ $ $
TOTAL 10.175.67 66.384.95
3.395.360 39.963.387 3.133.044 760.962 8.956.523
8 4Capítulo 35A. Anexo 1.Tabla 1. Criterios para
definición de AI probada, probable y
posible (6)
Factores del Recuento de neutrófilos absoluto < 500 neutrófilos/mm3 por > 10
Hospedero días relacionada con el inicio de la enfermedad fúngica.
Receptor de trasplante alogénico de células progenitoras.
Uso prolongado de esteroides a una dosis mínima de 0.3
mg/kg/dia de prednisona o su equivalente por > 3 semanas.
Tratamiento con inmunosupresores como ciclosporina,
bloqueadores de FNT-alfa, anticuerpos monoclonales específicos
(alemtuzumab) o análogos de nucleósido por los últimos 90 días.
Inmunodeficiencia hereditaria severa (enfermedad granulomatosa
crónica, inmunodeficiencia combinada severa)
Criterios Micelios en esputo, LBA, cepillado bronquial, o aspirado sinusal
micológicos indicado por lo menos con uno de los siguientes: presencia de
elementos fúngicos indicativos de un moho, aislamiento en cultivo
(Citología, directo
de un moho.
por microscopía o
cultivo) Pruebas indirectas (detección de antígenos o elementos de
pared celular)
Antígeno Galactomanano en plasma, suero, LBA o líquido
cefalorraquídeo.
Detección de beta-D-glucano en suero.
Criterios clínicos Enfermedad de tracto respiratorio inferior
Presencia de 1 de 3 signos en TAC: densidades bien circunscritas38 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia
hematológica formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de
Cancerología ESE del 1 de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
con o sin signo de halo, signo de aire creciente, cavitación.
Traqueobronquitis
Ulceración traqueobronquial, nódulos, membranas, placas o
escaras evidenciadas en broncoscopia.
Infección sinonasal
Imagen sugestiva de sinusitis + al menos 1 de los siguientes: dolor
localizado agudo (incluyendo el irradiado al ojo), úlceras nasales
con escara negra, extensión desde los senos paranasales a través
de barreras óseas incluyendo órbita.
Infección del sistema nervioso central
1 de los siguientes: lesiones focales en imaginología, realce
meníngeo en IRM o TAC.
Infección Fúngica Presencia por histopatología o citología de hifas septadas,
Invasora Probada procedentes de biopsia o aspiración con aguja, con evidencia
(microscópica o por imagen) de daño tisular asociado.
Cultivo Positivo para Aspergillus, procedente de una muestra
obtenida por procedimiento estéril de localización anatómica
habitualmente estéril en donde existen datos clínicos o
radiológicos compatibles (se excluye lavado broncoalveolar, orina
y mucosas).
Hemocultivos positivos para Aspergillus se interpretan como
contaminación.
No se requiere factores del huésped o signos clínicos.
Infección Fúngica 1 criterio de factor de riesgo del hospedero, más
Invasora Probable
1 criterio micológico, más
1 criterio clínico; en relación temporal con el episodio y compatible
con los hallazgos micológicos, excluyendo etiologías alternativas.
Infección Fúngica 1 criterio de factor de riesgo del hospedero, más
Invasora Posible
1 criterio clínico, másAnexo 1. Criterios para definición de AI probada, probable o posible 39
Criterio micológico ausente.B. Anexo 2. Formato de Recolección
de Datos
Instituto Nacional de Cancerología
Grupo de Área Medicina Interna
Grupo de Investigaciones en Enfermedades Infecciosas en Cáncer y alteraciones Hematológicas
– GREICAH
Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes formulados con voriconazol en el INC ESE
Fecha de Recolección (DD/MM/AAAA): ___/___/____
Código del Paciente: ___________
Nombre (iniciales): ____________
RA: ______________
Edad (años cumplidos): ________
Fecha de Ingreso (DD/MM/AAAA): ___/___/______
Fecha de Egreso (DD/MM/AAAA): ___/___/_______
Estado al egreso (vivo/muerto): _________Fecha de muerte:___/___/______
Causa de Muerte:________________________________________________________________
Diagnóstico Oncológico:
___________________________________________________________
Estadío (I-IV): _________
Esquema de quimioterapia (protocolo): _____________________
Comorbilidades: _________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Voriconazol: Fecha de Inicio: ___/___/______
Fecha de Suspensión: ___/___/______
Recuento Absoluto de Neutrófilos (día inicio Voriconazol): ________
Ingreso a UCI: ____ Días de estancia en UCI: _____ Soporte Vasoactivo: _____
Soporte Ventilatorio: _____ Días de Ventilación: _____
Trasplante de Médula Ósea: _____
Uso prolongado de esteroides (0.3 mg/kg/día x 3 semanas): _______
Inmunosupresión (no quimioterapia): ________
Diagnóstico
Tinción:____ Cultivo:_____ Biopsia:_____ Microorganismo aislado:_____________42 Frecuencia de Aspergilosis Invasora en pacientes con neoplasia
hematológica formulados con voriconazol en el Instituto Nacional de
Cancerología ESE del 1 de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2015
Muestra:___________________________________
Galactomanano: _____ Fecha determinación: ___/___/______ Muestra (suero, LBA):_________
Hallazgos de imagenología (halo, aire creciente, nódulo, vidrio esmerilado, consolidación):
______________________________________________________________________________
Sinusitis: ______ Compromiso SNC:______ Otra forma: _______________________Bibliografía
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