Revisión sistemática de la respuesta a tratamiento no activo en pacientes con pielonefritis aguda adquirida en la comunidad por microorganismos productores de betalactamasas de espectro extendido
Autor: González Castro, Elber
Asesor: Cortes Luna, Jorge Alberto
Fecha: 2021
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Medicina Interna
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La pielonefritis aguda adquirida en la comunidad es frecuente y es producida con alta frecuencia de microorganismos resistentes como productores de beta-lactamasas de espectro extendido (m-BLEE). El objetivo fue evaluar  diferencias en resultados clínicos para los antibióticos no activos vs activos, definidos por la susceptibilidad in vitro, en pacientes adultos con pielonefritis por m-BLEE.
Materiales y métodos: se realiza bajo recomendaciones de la colaboración Cochrane, con búsqueda en Medline vía OVID, Embase, LILACS y la Biblioteca de la Colaboración Cochrane (Bases Cochrane Library y CENTRAL).  Incluyó ensayos clínicos, estudios de cohorte, casos y controles en los cuales se haya evaluado la efectividad y seguridad del tratamiento antimicrobiano empírico no activo o activo para m-BLEE en pacientes adultos con pielonefritis adquirida en la comunidad. El desenlace primario fue la falla microbiológica y  la falla clínica. PROSPERO (CRD42021242852)
Resultados: Se incluyeron 4 estudios  de cohortes y no se identificaron ensayos clínicos controlados. No se encontró diferencia en la falla clínica entre los pacientes con pielonefritis aguda adquirida en la comunidad m-BLEE tratados con antibióticos no activos vs activos con un OR de 1.47 IC 95% 0.65-3.11. 3 estudios evaluaron mortalidad sin encontrar diferencias significativas, OR 0.59 IC 95% 0.23-1.56.
Discusión y conclusión: No se encontraron diferencias en  falla clínica o microbiológica, recurrencia, recidiva, estancia hospitalaria, ni mortalidad, entre el uso antibióticos no activos para pacientes adultos con pielonefritis aguda adquirida en la comunidad producida por m-BLEE vs  aquellos con tratamiento activo. Se requieren ensayos clínicos controlados que confirmen estos resultados.

Revisión sistemática de la respuesta a
tratamiento no activo en pacientes con
pielonefritis aguda adquirida en la comunidad
por microorganismos productores de
betalactamasas de espectro extendido
Elber González Castro
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2021Revisión sistemática de la respuesta a
tratamiento no activo en pacientes con
pielonefritis aguda adquirida en la
comunidad por microorganismos
productores de betalactamasas de
espectro extendido
Elber González Castro
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para
optar al título de:
Medico Especialista en Medicina Interna
Director:
Jorge A. Cortés, MD,DTMH
Medicina Interna, Infectología, Medicina Tropical
Universidad Nacional de Colombia
Colaboradores:
Laura Cristina Nocua Baez Especialista Medicina Interna
Carolina Valderrama Epidemióloga
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D. C, Colombia
2021A mi madre y mi hermano Aurelio , por
enseñarme de la mejor manera: con el ejemplo.
Y Laurita por su inefable amorDeclaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad
Nacional. «Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional
relacionada al respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi
trabajo original, excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales
de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación,
he realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas
de citas y referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con
derechos de autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o
grandes porciones de texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica,
definida por la universidad.
Elber González Castro
Fecha 28/08/2021Agradecimientos
A al sistema Nacional de Bibliotecas de la Universidad Nacional de Colombia
por su ayuda la obtención de algunas referencias necesarias para la
realización de esta revisión sistemáticaVI
Resumen
Introducción: La pielonefritis aguda adquirida en la comunidad es frecuente y es
producida con alta frecuencia de microorganismos resistentes como productores
de beta-lactamasas de espectro extendido (m-BLEE). El objetivo fue evaluar
diferencias en resultados clínicos para los antibióticos no activos vs activos,
definidos por la susceptibilidad in vitro, en pacientes adultos con pielonefritis por m-
BLEE.
Materiales y métodos: se realiza bajo recomendaciones de la colaboración
Cochrane, con búsqueda en Medline vía OVID, Embase, LILACS y la Biblioteca de
la Colaboración Cochrane (Bases Cochrane Library y CENTRAL). Incluyó ensayos
clínicos, estudios de cohorte, casos y controles en los cuales se haya evaluado la
efectividad y seguridad del tratamiento antimicrobiano empírico no activo o activo
para m-BLEE en pacientes adultos con pielonefritis adquirida en la comunidad. El
desenlace primario fue la falla microbiológica y la falla clínica. PROSPERO
(CRD42021242852)
Resultados: Se incluyeron 4 estudios de cohortes y no se identificaron ensayos
clínicos controlados. No se encontró diferencia en la falla clínica entre los pacientes
con pielonefritis aguda adquirida en la comunidad m-BLEE tratados con antibióticos
no activos vs activos con un OR de 1.47 IC 95% 0.65-3.11. 3 estudios evaluaron
mortalidad sin encontrar diferencias significativas, OR 0.59 IC 95% 0.23-1.56.VII
Discusión y conclusión: No se encontraron diferencias en falla clínica o
microbiológica, recurrencia, recidiva, estancia hospitalaria, ni mortalidad, entre el
uso antibióticos no activos para pacientes adultos con pielonefritis aguda adquirida
en la comunidad producida por m-BLEE vs aquellos con tratamiento activo. Se
requieren ensayos clínicos controlados que confirmen estos resultados.
Palabras clave (DeCS)
Pielonefritis aguda; antibióticos; carbapenémicos; cefalosporinas; enterobacterias
productoras de betalactamasas de espectro extendido; farmacorresistencia
microbiana.VIII
Systematic review of the response to non-active
treatment in patients with acute pyelonephritis
acquired in the community by extended-spectrum
beta-lactamase-producing microorganisms
Abstract
Introduction: Acute community-acquired pyelonephritis is frequent and is
produced with high frequency by resistant microorganisms as producers of
extended spectrum beta-lactamases (m-ESBL). The objective was to evaluate
differences in clinical outcomes for non-active vs active antibiotics, defined by in
vitro susceptibility, in adult patients with m-ESBL pyelonephritis.
Materials and methods: it is carried out under the recommendations of the
Cochrane collaboration, with a search in Medline via OVID, Embase, LILACS and
the Library of the Cochrane Collaboration (Bases Cochrane Library and CENTRAL).
It included clinical trials, cohort studies, and case-control studies in which the
effectiveness and safety of non-active or active empirical antimicrobial treatment for
m-ESBL has been evaluated in adult patients with community-acquired
pyelonephritis. The primary outcome was microbiological failure and clinical failure.
PROSPERO (CRD42021242852)
Results: 4 cohort studies were included and no controlled clinical trials were
identified. No difference was found in clinical failure between patients with acute
community-acquired pyelonephritis m-ESBL treated with non-active vs activeIX
antibiotics with an OR of 1.47 95% CI 0.65-3.11. 3 studies evaluated mortality
without finding significant differences, OR 0.59 95% CI 0.23-1.56.
Discussion and conclusion: No differences were found in clinical or
microbiological failure, recurrence, relapse, hospital stay, or mortality, between the
use of non-active antibiotics for adult patients with acute community-acquired
pyelonephritis caused by m-ESBL vs those with active treatment. . Controlled
clinical trials are required to confirm these results.
MeSH terms
Acute pyelonephritis; antibiotics; carbapenem; cephalosporins; Enterobacteriaceae
extended-spectrum beta lactamases; Drug Resistance,Microbial.X
Tabla de contenido
Resumen ........................................................................................................................................ VI
Lista de figuras ........................................................................................................................... XII
Lista de tablas ........................................................................................................................... XIII
Lista de abreviaturas .............................................................................................................. XIV
Introducción .................................................................................................................................... 1
1.Métodos ........................................................................................................................................ 2
1.1 Diseño .............................................................................................................................................. 2
1.2 Tipos de estudios: ........................................................................................................................ 2
1.3 Tipos de participantes ............................................................................................................... 2
1.4 Tipos de intervenciones ............................................................................................................ 3
1.5 Tipos de desenlaces .................................................................................................................... 3
1. Procedimiento ....................................................................................................................... 5
2.1 Búsqueda de los estudios .......................................................................................................... 5
2.2 Extracción de los datos .............................................................................................................. 5
2.3 Evaluación del riesgo de sesgos .............................................................................................. 6
2.4 Medidas del efecto de la intervención .................................................................................. 6
2.5 Evaluación de la heterogeneidad ........................................................................................... 6
2.6 Análisis de subgrupos ......................................................................................................... 7
2.7 Análisis de sensibilidad ............................................................................................................. 7
2.7 Consideraciones éticas ........................................................................................................ 7
2. Resultados .............................................................................................................................. 8
3.1 Resultados de la búsqueda ....................................................................................................... 8
3.2 Estudios seleccionados .............................................................................................................. 9
3.3 Desenlaces primarios ............................................................................................................... 13
3.3.1 Falla clínica ............................................................................................................................................................... 13
3.3.2 Falla microbiológica .............................................................................................................................................. 13
3.4 Desenlaces secundarios ........................................................................................................... 14
3.4.1 Recurrencia .............................................................................................................................................................. 14
3.4.2 Recidiva ...................................................................................................................................................................... 14
3.4.3 Días de estancia hospitalaria ............................................................................................................................ 14
3.4.4 Mortalidad ................................................................................................................................................................. 15
3. Discusión ............................................................................................................................. 16
5.1 Conclusión .................................................................................................................................... 19
5.2 Recomendaciones ...................................................................................................................... 19XI
5. Bibliografía .......................................................................................................................... 20XII
Lista de figuras
Pag.
Figura 1. Diagrama de flujo del PRISMA ............................................................................ 9
Figura 2 Falla clínica del uso de tratamiento no activo vs activo para pielonefritis .......... 13
Figura 3 Mortalidad del uso de tratamiento no activo vs activo para pielonefritis ............. 15XIII
Lista de tablas
Pag.
Tabla 1 Características de los estudios ................................................................ 11XIV
Lista de abreviaturas
BLEE: betalactamasas de expectro extendido
m-BLEE: microorganismos productores de BLEE
PA: pielonefritis aguda
TA: tratamiento apropiado
TnA: tratamiento no apropiado
ITU: infección del tracto urinarios
OR: Odds Ratio
IC: Intervalo de Confianzas
PROSPERO: Registro prospectivo internacional de revisiones sistemática1
Introducción
La infección del tracto urinario (ITU) (1) es una de las infecciones más frecuentes, siendo
la incidencia anual global de pielonefritis aguda (PA) de 10.5 - 25.9 millones de casos (2).
Los microorganismos más frecuentes causantes de ITU son las Enterobacterias, de estas
la Escherichia coli y la Klebsiella pneumoniae son las de mayor incidencia. Su tratamiento
se basa en el uso de antibióticos por un periodo corto, el cual se ha visto afectado por la
creciente resistencia bacteriana. Entre las resistencias más frecuentes en el ámbito
comunitario se encuentra las betalactamasas de espectro extendido (BLEE) (3). Se ha
documentado una prevalencia de Escherichia coli con BLEE en ITU adquirida en la
comunidad de 33.5% hasta 37.2% y de Klebsiella pneumonia del 15.25% (4, 5).
Se han descrito factores de riesgo para Enterobacterias productoras de BLEE en ITU
como el uso de catéteres urinarios, el consumo previo de cefalosporinas de tercera
generación, la vejiga neurogénica y un puntaje ≥ 6 en la escala de Tumbarello (6, 7). Si
bien estas variables puede conllevar a identificar pacientes infectados por Enterobacterias
productoras de BLEE, no sirven para definir el mejor manejo antimicrobiano, siendo
considerado previamente, los carbapenemicos como el manejo optimo. Pero, en los
últimos años, evidencia creciente señala que antibióticos considerados no activos (con
resistencia en antibiograma) ante estos microorganismos podrían obtener los mismos
resultados clínicos favorables que los tratamientos activos (sensibles en antibiograma). Por
lo cual se hace necesario una revisión sistemática que reúna la evidencia de estos
estudios.
El objetivo de éste estudio fue describir la efectividad del tratamiento antimicrobiano
empírico no activo vs el tratamiento antimicrobiano empírico activo para microorganismo
productores de BLEE en pacientes con pielonefritis adquirida en la comunidad a través de
una revisión sistemática de la literatura.2
1. Métodos
1.1 Diseño
Se realizó una revisión sistemática de la literatura siguiendo las recomendaciones de la
colaboración Cochrane. El protocolo fue registrado en el Registro Prospectivo Internacional
de Revisiones Sistemáticas de PROSPERO (CRD42021242852). Disponible en:
https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42021242852.
1.2 Tipos de estudios:
La búsqueda incluyo Incluimos ensayos clínicos controlados, cuasi – experimentales,
estudios de cohorte retrospectivos o prospectivos y estudios de casos y controles que
tuvieron como objetivo estimar la efectividad del tratamiento antimicrobiano empírico activo
y no activo (de acuerdo a la susceptibilidad antimicrobiana in vitro) para pacientes adultos
con infección de vías urinarias por microorganismos productores de BLEE adquirida en la
comunidad. No se limitó la búsqueda por fecha o estado de la publicación. Sólo se
incluyeron estudios en idioma inglés y en español.
1.3 Tipos de participantes
Se incluyeron los estudios con pacientes adultos de ambos sexos con diagnóstico de ITU
por microorganismos productores de BLEE adquirida en la comunidad. Se excluyeron los
estudios con pacientes con enfermedad renal crónica estadio 4 o 5, con bacteriemia
secundaria a la ITU o absceso asociado documentado, antecedente de uso de catéteres
permanentes y quienes tuvieron como criterio de ingreso al estudio un diagnóstico de ITU
recurrente o recidivante. Se aceptó la recidiva o recurrencia como un desenlace de los
estudios incluidos.3
1.4 Tipos de intervenciones
Elegimos los estudios con regímenes de terapia antibiótica empírica para pacientes adultos
con infección de vías urinarias adquirida en la comunidad, de acuerdo con las
recomendaciones de las guías de práctica clínica de Colombia 2015 (8), la Asociación
Europea de Urologia 2015 (9), las UK Guidelines NICE 2019 (10), la Asociación Canadiese
de Urologia 2011 (11) y de la IDSA 2010 (12). Se considero tratamiento antibiótico no
activo: tratamiento farmacológico vigente para manejo de un cuadro infeccioso en un
paciente con ITU, sin tener en cuenta el perfil de susceptibilidad del microorganismo
responsable. Tratamiento antibiótico activo fue considerado tratamiento farmacológico
administrado para manejo de una ITU, siguiendo el perfil de susceptibilidad del
microorganismo responsable. Para el metaanálisis, incluimos solo los estudios con
comparaciones directas.
1.5 Tipos de desenlaces
Los resultados primarios fueron:
• Falla clínica: persistencia de los síntomas urinarios o no modulación de los
marcadores de respuesta inflamatoria sistémica después de 72 horas de instaurado
el tratamiento antimicrobiano
• Falla microbiológica: urocultivo con aislamiento microbiológico persistente, tomado
de una a dos semanas después de finalizado el tratamiento antimicrobiano.
Los resultados secundarios fueron:
• Recurrencia: aparición de 2 episodios de ITU en los últimos 6 meses o 3 episodios en
los últimos 12 meses. Esta puede ser recidiva o reinfección.
• Recidiva: reaparición de síntomas en las primeras 2 semanas desde la aparente
curación, con persistencia del mismo microorganismo.
• Reinfección: reaparición de síntomas desde la aparente curación, con aislamiento de4
diferente microorganismo.
• Días de estancia hospitalaria: total de días que el paciente permanece en el hospital
para tratamiento de la ITU o de sus complicaciones.
• Mortalidad: número de pacientes que fallecieron debido al evento de pielonefritis
aguda de forma directa o por sus complicaciones.5
2. Procedimiento
2.1 Búsqueda de los estudios
Se realizó la búsqueda en Bases de Datos electrónicas especializadas: Medline vía OVID,
EMBASE , LILACS y la Biblioteca de la Colaboración Cochrane (Bases Cochrane Library
y CENTRAL). Se emplearon términos MESH, EMTREE, DeCS, términos de texto libre y
operadores booleanos. En las referencias que no se lograron obtener se indico contacto
de autor mediante ResearchGate y mediante la ayuda del personal de Sistema Nacional
de Bibliotecas de la Universidad Nacional. La última búsqueda se realizo en enero 2021.
Selección de los estudios: Dos autores (EGC y LCNB) realizaron la selección de los
artículos elegibles a través de la revisión de títulos y resúmenes forma independiente. Se
consideró un artículo elegible si al menos uno de los investigadores tomó la decisión de
incluirlo. A continuación se realizó la revisión del texto completo por parte de dos
investigadores de forma independiente (EGC y LCNB), en los casos en los que hubo
discrepancia, se resolvió mediante discusión o se solicitó la revisión por un tercer
investigador (MCV).
2.2 Extracción de los datos
Para cada uno de los estudios incluidos, dos investigadores de forma independiente (EGC
y LCNB) realizaron la extracción de datos empleando un formato electrónico en Microsoft
Excel diseñado para tal fin con la siguiente información: referencia bibliográfica, título de
la publicación, nombre del primer autor, país donde se desarrolló el estudio, año de
publicación del estudio, fecha de realización del estudio/recolección de datos, diseño del
estudio, objetivo del estudio, tamaño de muestra del estudio, descripción de la población,6
criterios de inclusión – exclusión, descripción de la intervención, descripción del
comparador, resultados, número de eventos y total, métodos estadísticos utilizados y
evaluación del riesgo de sesgos.
2.3 Evaluación del riesgo de sesgos
Para cada uno de los estudios incluidos, dos revisores de forma independiente (EGC y
LCNB) evaluaron el riesgo de sesgo con herramienta con escala de Newscastle Ottawa
modificada de cohortes.
2.4 Medidas del efecto de la intervención
Los resultados dicotómicos se presentaron utilizando odds ratios (OR) con intervalos de
confianza (IC) del 95%. Los resultados continuos se presentaron utilizando la diferencia de
medias (DM) o la diferencia de medias estandarizada (DME), según los resultados medidos
y los métodos empleados para su medición en cada estudio incluido. Se evaluó la
pertinencia de combinar los resultados en un meta análisis o de presentar los resultados
en una síntesis narrativa.
2.5 Evaluación de la heterogeneidad
Se evaluó la heterogeneidad clínica analizando la variabilidad de los estudios entres los
participantes, intervenciones, comparadores y forma de medición de los desenlaces. La
heterogeneidad estadística se evaluó mediante la inspección visual del Forest Plot y las
pruebas estadísticas Chi2, I2 y TAU2.7
2.6 Análisis de subgrupos
Se propuso realizar un análisis de subgrupos teniendo la duración del tratamiento, edad,
sexo y morbilidades de paciente (diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad
autoinmune, neoplasia, inmunosupresión, VIH (+)). Sin embargo, por las características de
los estudios incluidos e información aportada por autores no fue posible realizar dicho
análisis.
2.7 Análisis de sensibilidad
Se propuso realizar un análisis de sensibilidad restringido a los estudios sin alto riesgo de
sesgos para evaluar la estabilidad de los hallazgos. No fue necesario realizar dado bajo
riesgo de sesgos.
2.7 Consideraciones éticas
El estudio, el protocolo, y todos los documentos relacionados con el estudio fueron
aprobados por el “Comité de ética de la facultad de Medicina de la Universidad Nacional”
el dia 10 de julio de 2020 en el acta 011-093. El estudio se consideró una investigación sin
riesgo, de acuerdo con el artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993 expedida por el
Ministerio de Salud de Colombia.8
3. Resultados
3.1 Resultados de la búsqueda
Se identificaron un total de 3129 artículos: 3110 referencias mediante la búsqueda
electrónica en las bases de datos mencionadas y 19 referencias en Clinical Trials. Se
realizó una tamización inicial guiada por titulo y resumen, obteniendo 161 artículos
elegibles para ser evaluados por texto completo. Hubo 14 artículos de los cuales no se
pudo obtener texto completo, a pesar de intentar contactar a autores de dos formas
diferentes, por lo que también fueron excluidos. Se eliminaron 2 referencias más por
tratarse de un duplicado. De las 145 referencias restantes sometidas a tamización por texto
completo fueron eliminadas: 16 por estar en idioma diferente al español o ingles, 6 por no
ser pielonefritis aguda, 5 por no ser pielonefritis adquiridas en la comunidad, 15 por no
tratarse de Enterobacterias BLEE, 37 por no discriminar gérmenes BLEE y sus resultados,
25 por no incluir tratamiento no activo, 32 por no ser un estudio comparativo y 5 por no ser
un estudio primario. Finalmente se obtuvieron 4 estudios de cohortes que fueron incluidos
en esta revisión sistemática (Asakura 2014 (13), Greenhouse 2017 (14), Kim 2019 (15),
Kitano 2020 (16)), como se representa en diagrama PRISMA (Figura 1).9
Figura 1. Diagrama de flujo del PRISMA
3.2 Estudios seleccionados
Todos los estudios incluidos fueron de cohortes retrospectivos para un total de 438
participantes. Dos de los estudios se realizaron en Japón (Asakura 2014 y Kitano 2019),
mientras que uno se realizó en Israel (Greenhouse 2017) y uno en Corea del Sur (Kim
2019). Ver características de los estudios tabla 1. Los cuatro estudios incluyeron población
predominantemente femenina, siendo los hombres el 43% de la población total.10
La enfermedad crónica mas frecuentemente asociada fue la diabetes mellitus (reportada
en 104 pacientes), seguida de la neoplasia (en 88 pacientes) y en tercer lugar la
enfermedad cerebrovascular (81 pacientes).
Si bien hubo una gran variedad de antibióticos en el grupo empírico no activo, la mayoría
de antibióticos utilizados se trató de las cefalosporinas como ceftriaxona y cefuroxima,
seguidos de quinolonas, especialmente ciprofloxacina. En cuanto al tratamiento activo la
mayoría de antibióticos utilizados fueron la piperacilina+tazobactam y carbapenémicos. No
se reportó la proporción o valor absoluto de pacientes que recibieron cada uno de los
medicamentos.11
Tabla 1 Características de los estudios
Estudio País Tipo de Criterios Criterios de Total No. Definición
Estudio de exclusión pacientes pacientes desenlaces
inclusión por grupo primarios
de
interes
Asakura 2014 Japón Cohorte ≥18 ITU 90 TA:30 Cura clínica:
retrospectivo años. complicada con estar vivo con
Primer otra infección resolución de
episodio todos los
de ITU síntomas
basales 4
semanas
TnA: 60
después de la
finalización de la
terapia
Greenhouse Israel Cohorte ≥18 Bacteriuria 93 TA:43 Cura clínica al
2017 retrospectivo años ITU asintomática, alta
alta sin ITU baja, otra
otra infección,
opción catéteres
de urinarios
infección. avanzados,
malignidad
activa del tracto
urinario.
Embarazadas,
hospitalizados
TnA: 50
< 2 días y
cultivo de
Enterobacterias
BLEE previo12
Kim 2019 Corea del Cohorte ≥18 años ITU que no 148 TA:101 Cura clínica:
Sur retrospectivo con PA sean PA o PA resolución de
combinados signos y
con otras síntomas de los
infecciones pacientes en 7
días o no
reaparición de
signos y
síntomas
durante la
duración del
tratamiento
antimicrobiano.
TnA: 47 Cura
microbiológica:
como urocultivo
negativo a los 7
dias.
Kitano 2019 Japón Cohorte Todos ITU recurrente, 107 TA:44 Mejoría clínica:
retrospectivo casos de aislamiento Se cumplieron
ITU con hongos, dos criterios: (i)
urocutlivo bacteriuria la fiebre y otros
con ≥105 asintomatica, signos vitales
UFC/ml infección mejoraron, (ii) la
diferente ITU, documentación
pacientes en fin TnA: 63 de mejoria del
de vida, casos cuadro por parte
con datos del equipo
faltantes primario.
ITU: Infección del tracto urinario
PA: Pielonefritis aguda
TA: tratamiento apropiado
TnA: tratamiento no apropiado13
3.3 Desenlaces primarios
3.3.1 Falla clínica
Los 4 estudios (Asakura 2014, Greenhouse 2017, Kim 2019, Kitano 2019) describieron
resultados sobre falla clínica del tratamiento no activo vs el activo, sin embargo la definición
de éste desenlace fue diferente en cada uno de ellos, Asakura 2014, indicó que este
correspondia a la no desaparición de los sintomas basales a las 4 semanas de finalizado
el tratamiento; Greenhouse 2017, habló de cura clínica al egreso sin una definición
específica; Kim 2019, se refirió a este desenlace como la no resolución de signos y
síntomas a los 7 días de haber iniciado el tratamiento y Kitano 2019, se refirieron a mejoría
clínica cuando la fiebre y otros signos vitales mejoraron y hubo documentación de la
mejoria del cuadro por parte del equipo primario. Al comparar los resultados de los 4
estudios no hubo diferencia entre el uso de tratamiento no activo vs activo, con un OR de
1.47 [IC 95%, 0.69, 3.11]. Ver figura 2.
Figura 2 Falla clínica del uso de tratamiento no activo vs activo para pielonefritis aguda por
m-BLEE
3.3.2 Falla microbiológica
Sólo uno de los estudios evaluó el desenlace de falla microbiológica, el realizado
por Kim 2019, ésta fue definida como la presencia de urocultivo positivo a los 7 días14
de iniciado el tratamiento. Se encontró que no hubo diferencia en éste desenlace
entre los grupos, con un OR 1.25 [IC 95%, 0.35, 4.49].
3.4 Desenlaces secundarios
3.4.1 Recurrencia
El único estudio que mencionó el resultado de recurrencia fue el de Greenhouse 2017, en
el que éste desenlace se definió como la aparición de una rehospitalización por ITU por
microorganismo BLEE a los 30 y 60 días de haber finalizado el tratamiento, para éste
desenlace no hubo diferencia entre los grupos con un OR de 1.35 [IC 95%, 0.44, 4.17].
3.4.2 Recidiva
El estudio de Greenhouse 2017, incluyó el desenlace de recidiva, que correspondió a la
presencia del mismo microorganismo en el urocultivo como en la primera hospitalización,
pero no específicó las características de temporalidad del evento, para éste hallazgo
tampoco hubo diferencia entre los grupos de estudio, con un OR de 1.67 [IC 95%, 0.51,
5.42].
3.4.3 Días de estancia hospitalaria
Dos de los estudios seleccionados en ésta revisión sistemática, el de Greenhouse 2017 y
Kim 2019, mencionaron el desenlace de días de estancia hospitalaria contados desde el
ingreso de los pacientes, respecto a éste resultado no hubo diferencia entre los grupos de
estudio, en Greenhouse 2017, se encontró una duración de 5.24 días en el grupo de
tratamiento no activo vs 8.7 días en el de tratamiento activo; en Kim 2019 se encontró una15
duración de estancia hospitalaria de 11 días para los pacientes con tratamiento inapropiado
y de 11 dias en quienes tuvieron tratamiento apropiado.
3.4.4 Mortalidad
En 3 de los estudios incluidos en nuestra revisión sistemática se encontraron resultados
sobre mortalidad (Asakura 2014, Greenhouse 2017, Kitano 2019), Asakura 2014 hizo la
medición de éste desenlace a los 14 días del inicio del tratamiento, Greenhouse 2017 a
los 30 días y Kitano 2019 no menciona la definición de éste desenlace; en éstos estudios
tampoco hubo diferencia en la mortalidad entre el uso de tratamiento no activo vs activo
con un OR de 0.59 [IC 95%, 0.23, 1.56].
Figura 3 Mortalidad del uso de tratamiento no activo vs activo para pielonefritis aguda por
m-BLEE16
4. Discusión
En esta revisión sistemática de la literatura, se identificaron 4 estudios observacionales, en
los que se encontró que no hay diferencia en la falla clínica y microbiológica, recurrencia,
recidiva, días de estancia hospitalaria o mortalidad entre pacientes expuestos al uso de
antibióticos empíricos no activos vs aquellos con tratamiento activo para el manejo de la
pielonefritis aguda adquirida en la comunidad causada por microorganismos productores
de BLEE. Las razones que explicarían nuestros resultados incluirían, entre otros, la baja
mortalidad en general de la ITU adquirida en la comunidad en pacientes que requieren
hospitalización, descrita usualmente por debajo del 10% (1), y la buena concentración en
orina de la mayoría de antimicrobianos, especialmente aquellos empleados en este tipo de
infecciones, para los cuales el efecto en ITU depende de la relación las concentraciones
en los tejidos renales, en la orina y las concentraciones inhibitorias mínimas (17). Dadas
las altas concentraciones alcanzadas en orina usualmente, el parámetro farmacocinético
a lograr (área bajo la curva o tiempo de exposición por encima de la concentración
inhibitoria mínima (CIM)) pueden estar muy por encima de lo esperado en otros tipos de
infección, especialmente aquellas del torrente sanguíneo. Adicionalmente, existe
relativamente poca información sobre el ajuste necesario para la CIM en orina, debido a
que la mayoría de los datos farmacodinámicos se han extrapolado a las concentraciones
sanguíneas, por lo que los valores reales de las CIM necesarias para lograr el efecto en la
orina pueden ser mayores, por lo que incluso con las dosis estándar utilizadas
actualmente por medicamentos identificados in vitro como no activos se pueda lograr la
eliminación bacteriana y los desenlaces apropiados (18, 19).
Un estudio de cohorte español publicado por Peña et al, mostró que la resistencia mediada
por BLEE podría estar asociada a la mortalidad en el análisis multivariado, pero en aquellos
pacientes que no tenían infección urinaria (16% vs 6%, p= 0,02) (20). Otros autores han
sugerido que pueden considerarse otras alternativas en pacientes con fuentes de bajo
riesgo (21). Con éstos hallazgos y los de nuestra revisión sistemática, es válido
preguntarse si realmente solo los carbapenémicos son la única opción para el tratamiento
de betalactamasas, o si otros medicamentos como cefalosporinas de segunda o tercera
generación, cefamicinas, belactámicos con inhibidores, aminoglucósidos o fluroquinolonas17
son alternativas razonables, dado que su uso, incluso frente a la resistencia, parece no
afectar los desenlaces clínicos de efectividad, estancia hospitalaria, mortalidad y
recurrencia. Es evidente que se requiere el desarrollo de ensayos clínicos controlados que
evalúen la efectividad de antimicrobianos alternativos en estos escenarios.
Se ha descrito que en pacientes con infecciones invasivas por bacterias productoras de
BLEE, con presentación grave de la enfermedad como choque séptico, bacteriemia,
meningitis o neumonía asociado al ventilador, es necesario el uso de antibióticos
completamente activos. En el estudio MERINO, se evaluó el uso de
piperacilina/tazobactam (TZP) vs meropenem en pacientes con bacteriemia por
Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae resistente a ceftriaxona, con resultados
inconclusos para el desenlace de mortalidad a 30 días(22). Teniendo en cuenta que es
uno de los pocos ensayos aleatorizados y que la información presentada sigue siendo
controversial por los grupos de pacientes, las dosis de medicamentos y el resultado final,
hace falta mayor información para establecer cual es la mejor estrategia de tratamiento.
Justamente una de las razones para la controversia generada en este estudio, es que la
proporción de pacientes con foco urinario era inferior en el grupo de TZP, en comparación
al grupo de carbapenémico, lo que podría haber favorecido los desenlaces de este último
grupo.
Se han propuesto opciones frente al uso de carbapenémicos en estudios incluidos en la
revisión sistemática de Ten Doesschate et al, que incluyen antibióticos de amplio espectro
como ceftazidima-avibactam, plazomicina, cefiderocol y ceftriaxona-sulbactam, con lo
cuales se observa una seguridad y eficacia comparables con meropenem o ertapenem
para el tratamiento de pielonefritis aguda(23). Sin embargo, sigue generando preocupación
que las alternativas propuestas sean antimicrobianos con muy amplio espectro, con lo cual
se puede seguir favoreciendo la generación de resistencia antimicrobiana y la presentación
de efectos adversos como la colitis por Clostridium difficile. En estudios identificados por
esta revisión, los antimicrobianos considerados no apropiados fueron moléculas más
conocidas, como la ciprofloxacina o la combinación de beta-lactámicos con inhibidores.
Kim SH et al y Greenhouse I et al compararon estos medicamentos contra el tratamiento18
activo (14) (15), con los resultados mencionados, por lo que planteamos como alternativa
a carbapenémicos en pacientes con pielonefritis aguda adquirida en la comunidad por
bacterias productoras de BLEE, la formulación de antibióticos como los mencionados, con
el beneficio de ser usualmente de menor espectro y mucho más conocidos para la
comunidad médica en general, que las alternativas más novedosas que suelen ser
costosas, de menor disponibilidad en muchas partes del mundo y que pueden facilitar su
uso por disponer de presentaciones orales en muchos casos. Lo apuntado por los estudios
identificados coincide con las recomendaciones de otros autores, como Tamma et al. (24),
quienes sugieren otras opciones diferentes a carbapenémicos para enterobacterias BLEE,
en infecciones como ITU que no sean invasivas, con el fin de disminuir el auge de la
resistencia bacteriana a nivel mundial y aprovechar la buena concentración de algunos
antimicrobianos en orina. Existe una controversia importante en la literatura científica sobre
la mejor aproximación terapéutica a las infecciones por estos microorganismos(21, 25), lo
cual refleja que se necesitan más estudios que definan la recomendación más adecuada.
Las limitaciones de nuestra revisión sistemática incluyen el limitado número de estudios,
con muestras pequeñas, todos de tipo observacional. Esto a pesar de una estrategia de
búsqueda sistemática de la literatura adecuada. Una de las razones para descartar algunos
estudios, es que no se limitaron a los pacientes con pielonefritis sino que incluían pacientes
con otras patologías y no era posible identificar los resultados para cada grupo. Otra
limitación es que, lamentablemente no fue posible contactar a cuatro autores para acceder
al texto completo de estudios escritos en idioma japonés.19
5.Conclusiones y recomendaciones
5.1 Conclusión
No encontramos diferencias en la falla clínica, falla microbiológica, mortalidad, recurrencia,
recidiva y días de estancia hospitalaria entre el uso de antibióticos empíricos no activos vs
activos para el tratamiento de la pielonefritis aguda adquirida en adultos en la comunidad,
ocasionada por microorganismos productores de BLEE; esto abre la posibilidad de la
formulación empírica de antibióticos no carbapenémicos como alternativa ante la sospecha
de éstas infecciones, incluyendo antimicrobianos más conocidos y de menor espectro
como cefalosporinas de segunda o tercera generación y quinolonas, lo que podría ayudar
a reducir el incremento en las tasas de resistencia bacteriana y preservar las nuevas
alternativas para infecciones más graves.
5.2 Recomendaciones
Se recomienda la realización de estudios clínicos controlados para confirmar los
hallazgos de la actual revisión sistemática de la literatura. De momento, se puede
sugerir que en las pielonefritis aguda adquirida en la comunidad por m-BLEE se
podría utilizar manejo empírico con tratamiento no activos. Estas conductas podrían
favorecer el uso adecuado de antibióticos y podría significar un nuevo parámetro a
tener en cuenta en los protocolos de uso adecuado de antibióticos regionales y
nacional.20
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