Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante manejados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 1 de Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012
Autor: Agudelo López, Claudia del Pilar
Asesor: Rondón Herrera, Federico (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica, que presenta proliferación clonal de los plasmocitos. De aparición en edades avanzadas, con manifestaciones clínicas discapacitantes y una mortalidad alta. Objetivo: Caracterizar población con mieloma múltiple sintomático no llevada a trasplante, tratada en el Instituto Nacional de Cancerología entre Enero de 2008 y diciembre de 2012. Se realiza una serie de casos retrospectiva con datos extraídos de la historia clínica. Resultados. Se incluyeron 38 pacientes, 65.7% fueron hombres. La media de edad al diagnostico fue 61.23 anos (DS11.46). El 71.1% de los pacientes debuto con eventos relacionados al esqueleto. Existió una gran heterogeneidad en el tratamiento de primera línea, 57.9% con esquemas no basados en bortezomib. Entre los pacientes con evaluación de la respuesta, un 57.14% tuvo respuesta global en primera línea. Se requieren estudios prospectivos que permitan no solo caracterizar la población, sino evaluar respuestas a diferentes protocolos y confirmar el impacto en la población colombiana de la introducción de nuevos medicamentos para el tratamiento de esta entidad.

Caracterización de la respuesta al
tratamiento en pacientes con mieloma
múltiple sintomático no candidatos a
trasplante manejados en el Instituto
Nacional de Cancerología entre 1 de
Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012
Claudia del Pilar Agudelo López
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá DC, Colombia
2015II Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Caracterización de la respuesta al
tratamiento en pacientes con mieloma
múltiple sintomático no candidatos a
trasplante manejados en el Instituto
Nacional de Cancerología entre 1 de
Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012
Claudia del Pilar Agudelo López
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Hematología
Director:
Doctor Leonardo José Enciso Olivera
Línea de Investigación:
Mieloma Múltiple – Hematología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá DC, Colombia
2015A mi esposo y mi hijo, fuente de mi
inspiración. Por compartirme estos dos años
para verme realizar un sueño
A mis padres y hermanos que son el
soporte sobre el cual estructuro mi vidaResumen y Abstract V
Agradecimientos
A la Universidad Nacional que es mi alma mater y me ha dado profesionalmente más de
lo que jamás imagine.
A los docentes del programa de Hematología por creer en mí y darme la oportunidad de
estar aquí.
A mis compañeros de Especialización, Germán, Alejandro, Humberto, Vladimir, Mauricio,
porque siempre fueron -más que colegas- amigos y compañeros de este viaje.
Al personal del Instituto Nacional de Cancerología, quienes durante estos dos años
fueron nuestra segunda familia.
Por último y muy especialmente, a ellos, nuestros pacientes, que son y serán siempre
nuestra razón de ser.VI Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Contenido
Pág.
Resumen ....................................................................................................................... VIII
Lista de figuras ................................................................................................................X
Lista de tablas.................................................................................................................XI
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................. XII
Planteamiento del problema y justificación ................................................................ 15
1. Objetivo General ..................................................................................................... 18
1.1 Objetivos Específicos ..................................................................................... 18
2. Marco Teórico ......................................................................................................... 19
2.1 Definición ....................................................................................................... 19
2.2 Epidemiología ................................................................................................ 19
2.3 Factores etiológicos ....................................................................................... 20
2.4 Alteraciones en el ADN de la célula maligna .................................................. 20
2.4.1 Alteraciones cromosómicas ................................................................. 20
2.4.2 Mutaciones .......................................................................................... 21
2.5 Manifestaciones Clínicas ............................................................................... 21
2.5.1 Anemia ................................................................................................ 22
2.5.2 Proteínas monoclonales ...................................................................... 22
2.5.3 Enfermedad ósea ................................................................................ 23
2.5.4 Hipercalcemia ..................................................................................... 23
2.5.5 Enfermedad Renal .............................................................................. 23
2.5.6 Alteraciones en la hemostasia ............................................................. 24
2.5.7 Infecciones .......................................................................................... 24
2.6 Histopatología ................................................................................................ 24
2.7 Test diagnósticos ........................................................................................... 25
2.7.1 Pruebas diagnósticas complementarias4 ............................................. 26
2.8 Criterios Diagnósticos Clásicos4 ..................................................................... 26
2.9 Criterios Diagnósticos Modificados ................................................................ 28
2.9.1 Mieloma múltiple ................................................................................. 28Contenido VII
2.9.2 Mieloma múltiple smouldering ............................................................. 29
2.9.3 Plasmocitoma ..................................................................................... 29
2.10 Clasificación pronóstica ................................................................................. 29
2.11 Tratamiento ................................................................................................... 30
2.12 Criterios de respuesta al Tratamiento ............................................................ 34
3. Metodología ............................................................................................................ 36
3.1 Diseño del Estudio ......................................................................................... 36
3.2 Hipótesis Operativas ...................................................................................... 36
3.3 Definición de sujetos del Estudio ................................................................... 36
3.3.1 Criterios de Inclusión ........................................................................... 36
3.3.2 Criterios de Exclusión.......................................................................... 37
3.4 Descripción de las intervenciones .................................................................. 37
3.5 Procedimientos .............................................................................................. 37
3.6 Conducción del estudio .................................................................................. 37
3.6.1 Sitio de Investigación .......................................................................... 37
3.6.2 Archivo de datos y sistematización ...................................................... 38
3.6.3 Consideraciones Éticas ....................................................................... 38
3.7 Plan de análisis.............................................................................................. 38
3.7.1 Recolección de los datos .................................................................... 38
3.7.2 Clasificación de las variables .............................................................. 38
3.8 Desenlaces .................................................................................................... 41
3.9 Plan de análisis.............................................................................................. 42
4. Resultados .............................................................................................................. 43
4.1 Recolección de la información ....................................................................... 43
4.2 Descripción de la población ........................................................................... 44
4.3 Presentación Clínica ...................................................................................... 45
4.4 Hallazgos de laboratorio ................................................................................ 45
4.5 Estatificación y Estratificación de Riesgo ....................................................... 48
4.6 Tratamiento de Primera línea ......................................................................... 49
4.6.1 Esquemas NO basados en Bortezomib (22 pacientes) ....................... 50
4.6.2 Esquemas basados en Bortezomib (16 pacientes) .............................. 51
4.6.3 Respuesta a primera línea de tratamiento ........................................... 51
4.7 Tratamiento de Segunda línea ....................................................................... 53
4.7.1 Respuesta a segunda línea de tratamiento ......................................... 54
4.8 Otros esquemas terapéuticos ........................................................................ 54
4.9 Análisis de Supervivencia .............................................................................. 55
5. Discusión ................................................................................................................ 59
6. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................ 64
6.1 Conclusiones ................................................................................................. 64
6.2 Recomendaciones ......................................................................................... 65
A. Anexo: Formato de Recolección de Datos ........................................................... 66
Bibliografía .................................................................................................................... 70VIII Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Resumen
El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica, que presenta proliferación clonal
de los plasmocitos. De aparición en edades avanzadas, con manifestaciones clínicas
discapacitantes y una mortalidad alta. Objetivo: Caracterizar población con mieloma
múltiple sintomático no llevada a trasplante, tratada en el Instituto Nacional de
Cancerología entre Enero de 2008 y diciembre de 2012. Se realiza una serie de casos
retrospectiva con datos extraídos de la historia clínica. Resultados. Se incluyeron 38
pacientes, 65.7% fueron hombres. La media de edad al diagnostico fue 61.23 anos
(DS11.46). El 71.1% de los pacientes debuto con eventos relacionados al esqueleto.
Existió una gran heterogeneidad en el tratamiento de primera línea, 57.9% con
esquemas no basados en bortezomib. Entre los pacientes con evaluación de la
respuesta, un 57.14% tuvo respuesta global en primera línea. Se requieren estudios
prospectivos que permitan no solo caracterizar la población, sino evaluar respuestas a
diferentes protocolos y confirmar el impacto en la población colombiana de la
introducción de nuevos medicamentos para el tratamiento de esta entidad.
Palabras Clave: Mieloma Múltiple, Trasplante de Médula Ósea, QuimioterapiaContenido IX
Abstract
Multiple myeloma is an hematologic disease which presents as clonal proliferation of
plasma cells. The typical appearance is in old age, presenting with disabling clinical
manifestations and high mortality. The objective of this study was to characterize
the population with symptomatic multiple myeloma not submitted to bone marrow
transplant, treated at the National Cancer Institute between January 2008 and December
2012. A retrospective case series with data from the clinical history was made. In total 38
patients were included of which 65.7% were men, with mean age at diagnosis of 61.23
years (DS11.46). 71.1% of patients had their first clinical manifestation related to the
bones. There was considerable heterogeneity in the first-line treatment, 57.9%
with non bortezomib-based schemes. Among patients with an evaluation response, a
57.14% had an overall response with the first line treatment. More prospective studies are
required to characterize not only the population, but to evaluate responses to different
protocols and confirm the impact produced on the Colombian population on the
introduction of new medication for the treatment of this disease.
Keywords: Multiple myeloma, bone marrow transplantation, bortezomib.Contenido X
Lista de figuras
Pág.
Figura 2-1. Signos y síntomas al momento de diagnostico 22
Figura 4-1. Diagrama de inclusión de pacientes 44
Figura 4-2. Plasmocitos en médula ósea al diagnóstico 47
Figura 4-3. Valoración Funcional según Karnofsky 49
Figura 4-4. Supervivencia libre progresión de la población incluida en el estudio 56
Figura 4-5. Supervivencia Global de la población incluida en el estudio 57
Figura 4-6. Supervivencia Global según esquema de quimioterapia inicial
Basada o NO basada en Bortezomib. 58Contenido XI
Lista de tablas
Página
Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working group 27
Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple 30
Tabla 3-1. Clasificación de las Variables 39
Tabla 4-1. Edad de los pacientes al diagnóstico 45
Tabla 4-2. Características Clínicas al momento de presentación 45
Tabla 4-3. Valores de hemoglobina al diagnóstico 46
Tabla 4-4. Tipo de Componente Monoclonal 47
Tabla 4-5. Riesgo definido por ISS al diagnóstico 48
Tabla 4-6. Cariotipo y/o citogenética al diagnóstico 48
Tabla 4-7. Esquema de Quimioterapia de primera línea 50
Tabla 4-8. Tipo de respuesta a tratamiento de primera línea 52
Tabla 4-9. Respuesta obtenida disponible de acuerdo a tipo de quimioterapia
de primera línea empleado 52
Tabla 4-10. Quimioterapia de segunda línea 53
Tabla 4-11. Otros esquemas de tratamiento 55XII Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma
múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional
de Cancerología entre 2008 y 2012
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviatura Término
AP Anteroposterior
cc Centímetros cúbicos
CD Esquema Quimioterapia Ciclofosfamida,
Dexametasona
CIE 10 Clasificación Internacional de
Enfermedades
cP Centipoises
CR Respuesta completa
CRAB Alteraciones Calcio, Enfermedad Renal,
Anemia, Lesiones óseas (bone)
CyBordD Esquema Ciclofosfamida, Bortezomib,
Dexametasona
ECOG Grupo Cooperativo en Càncer Eastern
(Eastern Cooperative Oncology Group)
EF Electroforesis
FISH Hibridación fluorescente in situ
FGFR3 Receptor Factor 3 de Crecimiento
Fibroblastos
G Gramos
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche
GIMEMA dell'Adulto
Hg Hemoglobina
IF Inmunofijación
IgA Inmunoglobulina A
IgE Inmunoglobulina E
IgG Inmunoglobulina G
IgM Inmunoglobulina M
IGH Gen Cadena pesada Inmunoglobulina
IMWG International Myeloma Working Group
INC Instituto Nacional de Cancerología
ISS Índice pronóstico Internacional
LDH Lactato Deshidrogenasa
Mg miligramos
mm milímetros
MM Mieloma múltiple
MMSET Dominio SET del mieloma múltiple
MO Médula ósea
MP Esquema Melfalán Prednisona
MPT Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Talidomida
MPV Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Bortezomib
PAD Esquema Quimioterapia Bortezomib, Antraciclico, DexametasonaContenido XIII
PD Enfermedad en Progresión
PET/TAC Tomografía con emisión de positrones
PCR Proteína C Reactiva
POEMS Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, Proteina M, Skin (piel)
RC Respuesta Completa
R-ISS Índice pronóstico Internacional Revisado
RMN Resonancia Magnética Nuclear
RP Respuesta Parcial
RX Radiografía
sCR Respuesta completa Estricta
SD Enfermedad Estable
SG Supervivencia Global
SLP Supervivencia Libre de Progresión
T Esquema Quimioterapia Talidomida
TAC Tomografía Axial Computarizada
TD Esquema Talidomida Dexametasona
VD Esquema Bortezomib, Dexametasona
V-DCEP Cisplatino, etoposido, ifosfamida, dexametasona, Bortezomib
VGPR Muy buena respuesta Parcial
VIH Virus Inmunodeficiencia Humana
VTD Esquema Bortezomib, Talidomina, DexametasonaContenido 15
Planteamiento del problema y justificación
De acuerdo con los datos de GLOBOCAN 20121 a nivel mundial en el año 2012 se
presentaron 14.1 millones de casos nuevos y 8.2 millones de muertes por cáncer. El 65%
de las muertes se presentaron en las regiones menos desarrolladas del mundo. Para el
caso específico de Colombia, entre los años 2005 y el 2011 las neoplasias y las causas
externas constituyeron la segunda y tercera causa de muerte aportando un 17,42%
(237.930) y un 17,33% (236.679) del total de la mortalidad del periodo2.
Dentro del grupo de neoplasias hematológicas las dos más frecuentes son el Linfoma No
Hodgkin y las leucemias agudas, en la posición siete y ocho de incidencia entre todos los
tumores, estando el Mieloma múltiple dentro de los primeros veinticinco1. Aún con esta
menor incidencia, las características clínicas y del tratamiento lo hacen una entidad que
genera importantes costos al sistema de salud, dados por la introducción de nuevos
medicamentos con mecanismos de acción novedosos y con elevados costos; el
desarrollo de complicaciones esqueléticas frecuentes que requieren procedimientos
quirúrgicos y ortesis; el desarrollo de daño renal que deriva en enfermedad renal crónica
terminal y requerimiento de diálisis en algunos pacientes y la discapacidad, incapacidad
laboral y disminución de la expectativa de vida que producen en conjunto estas
alteraciones.
El aumento de la expectativa de vida de la población y el hecho que esta condición sea
más frecuente en personas de edad avanzada, sumado a la proyección de que para el
año 2020 se va a producir un mayor estrechamiento de la pirámide poblacional con un
aumento de la población mayor en los países sub-desarrollados de forma similar a lo que
se presenta actualmente en los países del primer mundo, hace del Mieloma múltiple una
entidad de gran interés en la cual es fundamental conocer de manera precisa los
resultados del tratamiento y el impacto de las nuevas terapias y tecnologías2.
Existen múltiples esquemas de tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple
que han demostrado beneficio comparados con el tratamiento con el agente16 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
alquilante melfalán combinado con prednisona el cual por un largo periodo de tiempo
fue considerado el tratamiento estándar. En los pacientes menores de 65 años, la
introducción del trasplante autólogo simple o en tándem y los esquemas de
tratamiento inicial con agentes como talidomida, bortezomib y de forma más reciente
lenalidomide han derivado en una mejoría en la supervivencia3
En el grupo de pacientes mayores de 65 años, el efecto de la adición de nuevos
agentes al esquema de tratamiento convencional con melfalán más prednisona ha
derivado en una mejoría del pronóstico, con una mayor supervivencia global y libre de
evento, pero con el costo de una mayor toxicidad asociada. Sin embargo, se
considera actualmente que dado el beneficio en la supervivencia global, la adición de
alguno de estos agentes es necesaria en todos los casos4,5.
Dentro de los nuevos agentes, el bortezomib el cual es el primer medicamento del
grupo de los inhibidores del proteasoma ha demostrado ser útil clínicamente para
mieloma múltiple y otras entidades hematológicas6, tanto en pacientes candidatos a
trasplante como en aquellos que no, demostrándose en este último grupo que la
combinación de este agente con melfalán mas prednisona mejora las tasas de
respuesta parcial y completa y prolonga el tiempo hasta la progresión y la
supervivencia global3.
En nuestro país no existen estudios sobre las características de la población de
pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante ni tampoco se conocen los
resultados del tratamiento de acuerdo a los protocolos de quimioterapia utilizados. Se
considera importante poder conocer las características locales de la población; la
respuesta al tratamiento inicial y la supervivencia más aun teniendo en cuenta que
recientemente han aparecido nuevos medicamentos siendo desconocido a este
momento su efecto en nuestra población. Es importante definir si los resultados
encontrados en los ensayos clínicos son similares en la población atendida en la
práctica rutinaria en nuestro centro para validar los tratamientos y en caso de
encontrar grandes diferencias, analizar las posibles causas y realizar los ajustes que
permitan tratamientos exitosos como los descritos en los estudios originales.Contenido 17
El objetivo de este estudio retrospectivo será describir las características de la
población de los pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante atendidos
en nuestro centro y evaluar las diferencias existentes entre los pacientes que
recibieron un tratamiento basado en bortezomib u otros esquemas en términos de
respuesta y supervivencia global y libre de evento, tomando como fuente de
información las bases de datos del servicio de patología del Instituto nacional de
cancerología (INC); los datos registrados en el sistema digital de información
institucional a través de los diagnósticos de la clasificación internacional de
enfermedades (CIE10) incluidos y las historias clínicas de los pacientes que cumplan
unos criterios determinados de inclusión, aportando entonces al conocimiento de la
enfermedad y permitiendo el planteamiento de hipótesis y nuevos proyectos de
investigación.18 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
1. Objetivo General
Describir la supervivencia libre de evento de los pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología
entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012.
1.1 Objetivos Específicos
 Describir las características clínicas, demográficas y de laboratorio, de la
población con mieloma múltiple sintomático, no llevada a trasplante, tratada en el
Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012.
 Cuantificar la supervivencia global de los pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012.
 Cuantificar el tiempo a nuevo tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante de medula ósea que fueron manejados en
el Instituto Nacional de Cancerología durante el tiempo de estudio.
 Describir el tipo de respuesta a tratamiento que presento el grupo de pacientes
del estudio.Contenido 19
2. Marco Teórico
2.1 Definición
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia que presenta proliferación clonal de los
linfocitos B con diferenciación terminal a plasmocito. Se caracteriza por la alteración de la
hematopoyesis normal en la médula ósea, activación de la resorción ósea y secreción de
una paraproteína monoclonal en sangre y orina. De ahí sus manifestaciones clínicas
anemia, proteína monoclonal en sangre y orina, lesiones líticas, hipercalcemia,
enfermedad renal, infecciones bacterianas recurrentes y plasmocitomas extramedulares7.
2.2 Epidemiología
El MM representa cerca del 1% de todas las neoplasias y es la segunda malignidad
hematológica más frecuente1. En el año 2012 se presentaron 114251 nuevos casos y
murieron cerca de 80015 personas a causa de esta enfermedad a nivel mundial2.
Anualmente se presentan 6,1 nuevos casos por 100.000 habitantes y 3,4 muertes por
100.000 habitantes en Estados Unidos3. En Colombia durante el 2012 se presentaron
607 nuevos casos y 467 muertes siendo la décimo quinta causa de muerte por cáncer2.
Esta enfermedad se presenta más comúnmente en personas de edad avanzada con una
mediana de edad al diagnóstico de 69 años y siendo menos del 5% de los pacientes
diagnosticados antes de los 40 años4. Se estima que en los próximos años la prevalencia
del MM aumente debido al cambio en las pirámides poblacionales asociado la transición
demográfica que experimentan la mayoría de países industrializados5.20 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Adicionalmente, los hombres y los afroamericanos conforman la población más
frecuentemente afectada. En la última década, la posibilidad de llevar a los pacientes a
trasplante de médula ósea junto con la introducción de nuevos medicamentos tales como
los inhibidores de proteasoma y los inmunomoduladores la sobrevida a 5 años paso de
ser 26.3% en 1975 a 44,9% en el 20102.
2.3 Factores etiológicos
Se han descrito algunas asociaciones de impacto etiológico, que no se han logrado
confirmar en los estudios de seguimiento posteriores. Entre ellas se describen, la
exposición a radiación8-10, la raza negra11, estatus socioeconómico bajo11, tabaquismo12,
exposición a bencenos13 y consumo de alcohol o cierto tipo de dieta14,15.
La edad avanzada y los antecedentes familiares de primer grado se describen como
factores de riesgo. Se plantea también que el estímulo crónico de antígenos por el
sistema inmune puede favorecer la aparición de esta enfermedad (infecciones,
condiciones inflamatorias, enfermedades de tejido conectivo, enfermedad autoinmune o
enfermedades alérgicas, infección por virus de inmunodeficiencia humana VIH o hepatitis
C)16. El consumo de ciertos alimentos y la obesidad pueden tener una asociación con el
desarrollo de esta patología13, al contrario de vegetales, pescado y vitamina C que
podrían tener un efecto protector15.
2.4 Alteraciones en el ADN de la célula maligna
Se pueden clasificar en alteraciones cromosómicas recurrentes y mutaciones.
2.4.1 Alteraciones cromosómicas
Las alteraciones cromosómicas que define el mieloma múltiple son las ganancias -
pérdidas de cromosomas y las translocaciones del gen de la cadena pesada de lasContenido 21
inmunoglobulinas IGH17, presentes hasta en el 60% de los pacientes. Las más
frecuentes son las t(11:14) en el 15-20% de los casos, la t(4:14) en el 15% y la t(14:16)
solo en el 5% de los pacientes18. Estas alteraciones producen aumento de la expresión
de la ciclina D1, desregulación del gen FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento
fibroblástico) y del gen del MMSET (Myeloma SET domain) promoviendo la supervivencia
de las células malignas18. También se han descrito reordenamientos del oncogen MYC
hasta en el 15% 19,20.
Habitualmente la célula maligna gana o pierde cromosomas o regiones cromosómicas
completas. El más afectado por ganancias es el cromosoma 1, con ganancia del brazo q
en el 60% y perdida de la región 1p en el 30-40%, ambas alteraciones relacionadas con
menor supervivencia21. Aun así, la perdida más importante para el pronóstico es la
deleción de 17p13 (p53) presente hasta en un 8 a 10% de los casos22.
Cuando coexisten anomalías genéticas de alto riesgo se describe una disminución
significativa de la supervivencia frente a los que las presentan de manera aislada22.
2.4.2 Mutaciones
Se han descrito alrededor de 35 mutaciones no silentes en esta patología dentro de las
que se destacan las mutaciones activadores de oncogenes RAS (KRAS, NRAS),
mutaciones FAM46C,DIS3, TP53 hasta en el 8-10%23,24.
2.5 Manifestaciones Clínicas
La sintomatología del mieloma múltiple puede ser inespecífica, incluyendo fatiga, dolor
óseo, sangrado, infecciones a repetición, hipogammaglobulinemia entre otros.22 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Figura2- 1 Signos y síntomas al momento de diagnóstico
Signos y síntomas al diagnóstico
90 79
80 73
66
) 70
%
( 60
e7
ja2 50
0
t n e1 40 32
=
cn 30 19
r
o P 20 13 12
10
0
Adaptado de Greer (2014)7,25
2.5.1 Anemia
Definida como una concentración de Hemoglobina menor de 10 g/dL o de 2 gramos por
debajo del límite inferior para el paciente4. Usualmente es normocrómica y normocítica y
puede encontrarse fenómeno de rouleaux cuando hay presencia de altas
concentraciones de inmunoglobulinas séricas26. Esta anemia se relaciona con infiltración
medular inicialmente pero posteriormente se cronifica por el déficit relativo de
eritropoyetina relacionado con la insuficiencia renal que genera la enfermedad27.
2.5.2 Proteínas monoclonales
La proteína M es el marcador de la enfermedad. Hasta el 97% de los mielomas tienen
algún tipo de componente monoclonal que puede ser detectado por las distintas técnicas
diagnósticas25,26. El mieloma múltiple lo clasificamos según el tipo de inmunoglobulina
monoclonal: IgG (50-60%), IgA (30%), IgM (2%), IgD (0.5%) y excepcionalmente IgE.
El 15% de los casos está formado por cadenas ligeras que pasan a través del riñón y se
detectan solo en orina (Mieloma de Bence-Jones)27.Contenido 23
Aquellos en los cuales no se detecta ninguna proteína monoclonal son considerados
como mieloma no secretores, sin embargo hay que tener en cuenta que con la aparición
de las cadenas livianas libres en el algoritmo diagnóstico, hasta 2/3 de los que se
consideraron no secretores, podrían tener algún tipo de marcador clonal 4,28.
La detección puede hacerse por electroforesis de proteínas, cadenas livianas libres,
inmunoelectroforesis o inmunofijación en sangre o en orina4.
2.5.3 Enfermedad ósea
El dolor óseo puede presentarse entre el 30 y 60% de los pacientes como consecuencia
de un desbalance entre la actividad osteoclástica y osteoblástica. El tipo y la localización
del dolor no tienen unas características específicas. Este puede ser precipitado con el
movimiento y usualmente el dolor persistente localizado se relaciona con una fractura
patológica25.
Puede encontrarse en la mayoría de los casos lesiones líticas, osteoporosis o fracturas
en estudios de radiografía convencional, cuya principal localización son las vértebras, el
esternón, humero y fémur proximal26,29. Hasta en el 2% de los pacientes la lesión puede
causar compresión de cordón espinal o de la raíz nerviosa con síntomas neurológicos
asociados según la localización25.
2.5.4 Hipercalcemia
La hipercalcemia definida como una concentración de calcio corregido mayor a 11 mg4
se presenta entre el 18 y el 30% de los pacientes. Sin embargo su aparición viene en
disminución debido al diagnóstico temprano de la enfermedad. Sus manifestaciones
pueden ser fatiga, náuseas, confusión y constipación26,29. La precipitación del calcio
puede agravar la enfermedad renal30.
2.5.5 Enfermedad Renal
La enfermedad renal es el resultado de la excreción aumentada de proteínas
monoclonales31, que es favorecida por otros factores como deshidratación, hiperuricemia
y uso de medicamentos neurotóxicos. Hasta el 25% de los pacientes se presentan con24 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
valores netos de creatinina mayores a 2 mg/dL al diagnóstico25,26,29. La lesión patológica
consiste en depósito de cadenas livianas en los túbulos proximales puesto que debido al
exceso de excreción, se sobrecarga el sistema que normalmente realizaría filtración por
el glomérulo y reabsorción /catabolismo en los túbulos proximales. Es por esto que
inicialmente la función glomerular esta preservada31.
2.5.6 Alteraciones en la hemostasia
Se han descrito algunas manifestaciones como sangrados relacionados con
trombocitopenia, hiperviscosidad, uremia y otras alteraciones de los factores de la
coagulación32. En algunos casos se ha asociado a las proteínas monoclonales como
responsables por la aparición de anticoagulante lúpico, deficiencia de proteína S y C
adquiridas33.
Hasta un 7% de los pacientes presentan hiperviscosidad en algún momento de la
evolución de la enfermedad, definida como una viscosidad sérica mayor a 6 centipoises
(cP), con presencia de sangrado, purpura, alteraciones visuales, síntomas neurológicos,
falla cardiaca congestiva25.
2.5.7 Infecciones
Los pacientes con mieloma múltiple con o sin tratamiento se encuentran en mayor riesgo
de desarrollar infecciones. Los patógenos más frecuentemente relacionados son el
pneumococco, Haemophilus influenzae y el s. aureus25,26.
2.6 Histopatología
Las células plasmáticas son células de 2 a 3 veces el tamaño de los linfocitos,
usualmente ovoides y con un núcleo excéntrico. El núcleo contiene cromatina laxa o
condensada y es desplazado por la presencia de abundante retículo endoplásmico
rugoso, lugar donde se realiza la síntesis de proteínas. En localización perinuclear se
encuentra el aparato de Golgi, sitio de empaque y glicosilación de las
inmunoglobulinas34,356).Contenido 25
En el mieloma múltiple hay una discordancia entre el núcleo y el citoplasma, el primero
de apariencia inmadura y el último con una apariencia altamente diferenciada. El
inmunofenotipo es complejo, en general con CD45 negativo y CD38 y CD138 positivos36.
CD19 y CD20 que son marcadores tempranos de células B pueden expresarse al igual
que marcadores de superficie de las inmunoglobulinas. CD56 se encuentra expresado en
la mayoría de los mielomas y su no expresión se ha relacionado con peor pronóstico36.
Otros marcadores que pueden encontrarse son CD10, CD28, CD117, Cd13, CD33,
CD40.
No hay un perfil patognomónico de malignidad en células plasmáticas, más el diagnostico
se acepta con un 10% de células clonales en médula ósea4,37.
2.7 Test diagnósticos
Además de realizar una adecuada historia clínica, se deben solicitar algunos test iniciales
que podrán complementarse de acuerdo a criterio médico4.
 Hemograma y extensión de sangre periférica, pudiendo objetivarse con
frecuencia el fenómeno de rouleaux.
 Bioquímica básica con electrolitos que incluya Calcio
 Perfil hepático, renal y metabolismo férrico
 Beta 2-microglobulina, LDH y PCR
 Electroforesis de proteínas en suero y orina (EF), cuantificación de
inmunoglobulinas e inmunofijación.
 Para la caracterización del pico monoclonal se usa inmunofijación (IF).
 Determinación sérica de cociente de cadenas ligeras libres
 Aspirado y/o Biopsia de medula ósea con estudio inmunofenotípico e
inmunohistoquímico
 FISH del 13, del 17, t(4;14), t(11;14), t(14;16). Se recomienda la realización de
FISH sobre el cariotipo convencional.
 Serie ósea de huesos largos. Incluye cráneo, reja costal, pelvis AP y huesos
largos (fémures y húmeros). Se observan lesiones líticas radiolucidas,
redondeadas y de bordes bien definidos, sin esclerosis del hueso adyacente
(imagen en sacabocados). Puede encontrarse afectación ósea generalizada
(osteopenia difusa).26 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
2.7.1 Pruebas diagnósticas complementarias
 Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en casos de sospecha de compresión
medular o como parte del estudio de un mieloma smouldering. Es superior a la
radiografía convencional sobre todo para la detección de lesiones a nivel pélvico o
espinal38.
 Tomografía axial computarizada (TAC) para la valoración de plasmocitomas. Se
recomienda el estudio multicorte por su mayor rapidez y menos tasa de
irradiación. El patrón de afectación ósea es similar al descrito en la radiología
convencional.
 Tomografía con emisión de positrones (PET/TAC) que es importante en el
contexto de un mieloma smouldering y es útil también en el seguimiento de los
enfermos para valorar la respuesta al tratamiento. Tiene una sensibilidad y
especificidad al diagnóstico que van de 84% a 92% y de 83% a 100%
respectivamente39.
 Biopsia en casos de presencia de plasmocitoma
 Estudios de funcionalidad pulmonar, cardiaca, escala de funcionalidad y
serologías virales previo a inicio de Quimioterapia4.
2.8 Criterios Diagnósticos Clásicos
Se considera que el mieloma múltiple es una enfermedad crónica de las células
plasmáticas. Se plantea que se desarrolla en las fases iniciales como una gammapatía
monoclonal cuya progresión por diversos factores evoluciona hacia un mieloma que
puede ser sintomático o asintomático. Algunos pacientes pueden ser diagnosticados en
las fases tempranas mientras que otros solo se descubren cuando hay una manifestación
orgánica específica, sea ósea, hematológica o renal.Contenido 27
Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working Group4
Tipo Enfermedad Criterios
Los tres criterios deben cumplirse:
Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml
MGUS Células plasmáticas de la médula ósea clonales 10%
Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir
a trastorno proliferativo de células plasmáticas
Ambos criterios deben cumplirse:
Mieloma multiple Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml y / o las células plasmáticas
Smoldering de la médula ósea clonales 10%
(asintomatico) Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir
a trastorno proliferativo de células plasmáticas
Tres criterios deben cumplirse:
Células plasmáticas de la médula ósea Clonal 10%
Presencia de suero y / o proteína monoclonal urinaria (excepto en pacientes con
MM no secretor verdadero)
Evidencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede
Mieloma multiple
atribuir a las células plasmáticas:
sintomatico
Hipercalcemia: calcio sérico 11,5 mg / 100 ml
Insuficiencia renal: creatinina sérica 1,73 mmol / L (depuracion <40mg/ml)
Anemia: normocítica, normocrómica con valor de hemoglobina 2 g / 100 ml por
debajo del límite inferior de la normalidad o valor de hemoglobina de 10 g / 100 ml
Lesiones óseas: lesiones líticas, osteopenia severa, o fracturas patológicas
Cuatro criterios deben cumplirse:
Lesión solitaria de hueso demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia
de células plasmáticas clonales
Médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales
Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis
(excepto por lesión solitaria primaria)
Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir
Plasmocitoma a trastorno proliferativo de células plasmáticas
solitario Demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia de células plasmáticas
clonales
La médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales
Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis
(excepto por lesión solitaria primaria)
Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (cangrejo) que se puede
atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Otras Amiloidosis Sistémica AL
enfermedades de Enfermedad por depósito monoclonal Ig
células plasmáticas Síndrome POEMS
Adaptada de Palumbo S. 2014
Aunque durante mucho tiempo el diagnóstico de mieloma múltiple requería de daño "de
órganos blanco" antes del inicio de tratamiento, se demostró que muchos de estos
pacientes iniciaban terapia solo después de tener alguna lesión en ocasiones irreversible
o con secuelas importantes para la calidad de vida. Por ello recientemente se consideró28 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
que se debían identificar aquellos pacientes con mieloma múltiple “smouldering” con un
alto riesgo de progresión y por tanto plantear como opción el inicio de terapia
farmacológica de inmediato. Se plantea además la posibilidad de que el tratamiento
precoz puede prolongar la vida, por lo cual se modifican estos criterios con el uso de
indicadores tempranos de progresión a mieloma antes del desarrollo de los síntomas
CRAB (por sus siglas en ingles: Calcium, Renal insufficiency, Anemia and Bone lesions),
permitiendo el uso de modernos métodos de imagen para hacer un diagnóstico precoz.
2.9 Criterios Diagnósticos Modificados
Los cambios más importantes que se reportan frente a los criterios clásicos son los
siguientes:
2.9.1 Mieloma múltiple
Además de los criterios enunciados anteriormente, se considera que La presencia de al
menos uno de estos marcadores será suficiente para un diagnóstico de mieloma múltiple,
independientemente de la presencia o ausencia de síntomas o características de
CRAB37:
 El sesenta por ciento o más células plasmáticas clonales en el examen de la
médula ósea37
 Relación Cadenas livianas libres mayor o igual a 100 (cadenas ligeras libres del
paciente - kappa o lambda - es la que se encuentre por encima del rango normal
de referencia; la cadena ligera no afectada es el que normalmente se encuentra
en o por debajo del valor normal)37
 Más de una lesión focal en los estudios de imagen de al menos 5 mm o mayor de
tamaño. Estos estudios pueden hacerse por Resonancia Magnética Corporal oContenido 29
Tomografía con emisión de positrones, teniendo en cuenta que lesiones de 5mm
pueden no ser detectadas por este último método diagnóstico37.
2.9.2 Mieloma múltiple smouldering
Aunque los criterios revisados no plantean una modificación adicional, está implícito que
con los cambios en los criterios definitorios de mieloma, el mieloma smouldering incluye
un porcentaje de plasmocitos clonales en medula ósea entre 10% y 60%37.
2.9.3 Plasmocitoma
En ocasiones la primera manifestación de un mieloma en sus estadios iniciales es un
único tumor de células plasmáticas que puede ser óseo o extramedular, usualmente
conocido como plasmocitoma solitario. Se considera que es un verdadero “plasmocitoma
solitario con una mínima participación ósea" si las células clonales de médula ósea
están presentes en menos del 10%. Los pacientes con una única lesión ósea o
plasmacitoma extramedular que tienen 10% de células plasmáticas clonales en la médula
ósea serán considerados como mieloma múltiple37.
2.10 Clasificación pronóstica
Los principales factores pronósticos vienen recogidos en los métodos de estadiaje más
reconocidos a nivel internacional: la clasificación de Durie-Salmon, el International
Staging System (ISS), y el International Staging System Revisado (R-ISS) resumidos en
la Tabla 1. Sin embargo, esta última fue realizada en pacientes en su mayoría menores
de 65 años lo cual limitaría su uso en la práctica clínica a futuro.
Entre los factores pronósticos más destacados debemos reseñar la edad, ECOG, B2
microglobulina (mantiene su valor pronóstico incluso en los pacientes con afectación de
la función renal), albúmina, cifra plaquetas, LDH, hemoglobina, porcentaje de plasmocitos
en médula, morfología plasmocitaria, porcentaje de células plasmáticas circulantes,
creatinina sérica, PCR y la presencia de alteraciones citogenéticas.30 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple
Estadio Durie-Salmon40 ISS41 R-ISS42
Todos los siguientes: Todos los siguientes:
Hb>10g/dL ISS de I
Ca ≤ 12mg/dL DHL normal
c
No tener citogenética de alto
I Serie ósea sin lesiones o sólo Β-2 M< 3.5mg/dL
riesgo por FISH: del(17p) y/o
plasmocitoma solitario y
t(4,14) y/o t(14,16)
Pequeño componente-M :
Albúmina
IgG<5g/dL/ IgA<3g/dL
≥3.5mg/dL
B-Jones<4g/24h
II Sin criterios I / III Sin criterios I / III Sin criterios I / III
Uno de los siguientes: ISS de III y:
DHL por encima Del limite
Hb<8.5g/dL
superior de normalidad y/o
Citogenética de alto riesgo por
Ca >12mg/dL Β-2 M > 5.5mg/dL FISH: del(17p) y/o t(4,14) y/o
III c
t(14,16)
Lesiones líticas avanzadas
Elevado componente-M:
IgG>7g/dL/ IGA>5g/dL /B-
J>12g/24h
40 Durie BGM (1975)/ 41 Greipp P (2005)/ 42. Palumbo (2015).
2.11 Tratamiento
En pacientes asintomáticos con elevación de proteínas monoclonales se ha demostrado
el beneficio del seguimiento clínico en comparación al inicio temprano de tratamiento
farmacológico6. Los pacientes que requieren inicio de terapia sistémica son aquellos que
se presentan con síntomas asociados a anemia, lesiones osteolíticas, hipercalcemia o
insuficiencia renal (componentes CRAB) junto con ≥10% de plasmocitos clonales en
médula ósea. Adicionalmente se ha considerado el inicio de tratamiento en aquellos
pacientes con ≥60% del compromiso de médula ósea o elevación acelerada de los
niveles de paraproteína en ausencia de componentes CRAB43. Los con MM sintomático
se han clasificado en dos grupos según su elegibilidad para recibir trasplante de
progenitores hematopoyéticos. Los criterios que definen aquellos pacientes candidatos aContenido 31
trasplante contemplan la edad, el estado funcional y comorbilidades44,45. Anteriormente,
se tuvo como edad limitante para trasplante los 65 años, pero estudios recientes
demuestran seguridad del trasplante en adultos mayores de 70 años, haciendo necesario
que se evalúen y se implementen escalas tales como el índice de Charlson, índice de
Barthel y actividades instrumentales de la vida diaria para evaluar comorbilidades,
fragilidad y discapacidad respectivamente46.
El MM presenta altas tasas de recaída debido en gran parte a la inestabilidad genómica y
la heterogeneidad clonal que generan selección de clonas resistentes a los
medicamentos47. Por este motivo la terapéutica se ha basado en alcanzar altas tasas de
respuesta completa en fases iniciales de la enfermedad para lograr remisiones duraderas
y disminuir la tasa de recaídas. Desde el uso sarcolisina en 1958 hasta el uso de
inmunomoduladores en la actualidad, el tratamiento del MM ha avanzado de manera
importante teniendo al menos 5 grupos de medicamentos con gran actividad en esta
enfermedad: alquilantes (melfalan y ciclofosfamida), inhibidores de proteasoma
(bortezomib y carfilzomib), antraciclinas (doxorubicina y doxorubicina liposomal),
inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) y corticoesteroides (prednisona y
dexametasona)48. Esta variedad de agentes farmacológicos ha permitido la creación de
esquemas combinados de quimioterapia con dos, tres y cuatro agentes haciendo que el
estudio y comparación de resultados a través de los años sea un desafío importante para
el personal médico a la hora de escoger el mejor esquema de tratamiento inicial.
Desde la década de 1960 la terapia de elección para pacientes con MM consistió en
melfalan y prednisona (MP)49. Sin embargo con la introducción del trasplante como
opción terapeútica se comparó la ciclofosfamida vs melfalan, encontrando una efectividad
similar en mieloma pero alta toxicidad en células progenitoras hematopoyéticas para este
último medicamento lo que condicionó el uso del MP para pacientes candidatos a
trasplante50. Posteriormente se utilizó ampliamente la combinación de vincristina,
doxorubicina y dexametasona (VAD) logrando tasas de respuesta de 45-55%, respuestas
completas (RC) menores al 5%, supervivencia libre de progresión (SLP) de 18 meses y
superviencia global (SG) de 3 años51,52.
Con la inclusión los inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores se encontraron
tasas de respuestas superiores al esquema VAD demostradas en varios ensayos clínicos
aleatorizados que evaluaban Talidomida Dexamentasona (TD) (tasa de respuesta global32 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
76% vs 52%) y bortezomib dexametasona vincristina (VDT) (tasa de respuesta global
78.5% vs 62.8%, SG a 3 años de 81.4% vs 77.4% y SLP 36.0 vs 29.7 meses)53,54. En
pacientes con características citogenéticas de alto riesgo tales como t(4;14) y del(17p) el
esquema constituido por bortezomib dexametasona talidomida (VTD) demostró
superioridad frente a TD seguidos de trasplante autólogo en el estudio encabezado por el
grupo italiano GIMEMA55.
A principios del año 2000, la quimioterapia a altas dosis con trasplante hematopoyético
de células madre se convirtió en el tratamiento de elección para los pacientes menores
de 65 años, pero es un procedimiento no tolerado por los pacientes más viejos pacientes
y los pacientes con enfermedades coexistentes clínicamente significativas. Para estos
pacientes, se necesita un mejor tratamiento56. El bortezomib inhibidor del proteasoma, en
estudios preclínicos, bortezomib sensibiliza líneas celulares de mieloma sensibles y
resistente a melfalán y regula las respuestas celulares a stress57.
En el estudio Bortezomib más Melfalán y prednisona para el tratamiento inicial de
mieloma múltiple (VISTA Trial), publicado en NEJM, se encontró que el tiempo hasta la
progresión entre los pacientes que recibieron bortezomib más Melfalán prednisona
(grupo bortezomib) fue 24,0 meses, en comparación con 16,6 meses entre los que
recibieron Melfalán prednisona sola (grupo de control) (razón de riesgo para el grupo
bortezomib, 0,48, P <0,001)3. Las proporciones de pacientes con una respuesta parcial
eran 71% en el grupo bortezomib y 35% en el grupo control; tasas completa-respuesta
fueron del 30% y 4%, respectivamente (P <0,001). La duración mediana de la respuesta
fue de 19,9 meses en el grupo de bortezomib y 13,1 meses en el grupo de control. La
razón de riesgo de supervivencia global fue de 0,61 para el grupo de bortezomib (P =
0,008). Con este estudio se demostró que la adición de bortezomib a melfalán-
prednisona se asoció con una mejoría significativa en los resultados en pacientes con
diagnóstico reciente de mieloma que no eran candidatos a altas dosis de quimioterapia
para trasplante3,58.
Estudios con bortezomib dexametasona en combinación con lenalidomida (R) o
ciclofosfamida han demostrado buenos resultados. En pacientes con diagnóstico de MM
de novo, la combinación bortezomib lenalidomida y dexametasona (VRD) demostró SLPContenido 33
de 18 meses y SG de 75% y 97% con y sin trasplante respectivamente59. En el ensayo
clínico aleatorizado fase II EVOLUTION60 se comparó el bortezomib ciclofosfamida
dexametazona (CyBorD) con el esquema VRD y se demostraron RC de 22% y 47% con
dos esquemas de administración diferentes de CyBorD en comparación con 24% con en
el esquema VRD. Este estudio demostró buena eficacia, tolerabilidad y bajo costo del
esquema CyBorD. El estudio fase III HOVON en conjunto con el Grupo Alemán para
estudio de MM (GMMG) ha incorporado la combinación de bortezomib doxorubicina y
dexametasona (PAD) en comparación con el esquema VAD seguido de mantenimiento
con bortezomib o talidomida posterior a trasplante encontrando superioridad del esquema
PAD en cuanto a RC en inducción (15% vs 31%; p< 0.001) y mantenimiento con
bortezomib (34% vs 49%; p <0.001) junto con SLP mayor (28 vs 35 meses)61.
A pesar de que el bortezomib ha demostrado ser un agente con gran actividad en MM
ofreciendo beneficio en pacientes con enfermedad renal sin incrementar la tasa de
eventos trombóticos, las toxicidades limitantes son la neuropatía periférica y la
trombocitopenia. Se ha demostrado beneficios del bortezomib subcutáneo en
comparación con su administración endovenosa y que se reporta diminución eventos
adversos grado 3 (57% vs 70%) y neuropatía periférica (38% vs 39 53%; p=0.044)62.
Otras combinaciones de 4 agentes quimioterapéuticos también se han publicado en la
literatura. Es el caso del estudio EVOLUTION que evaluó la combinación de bortezomib
ciclofsfoamida lenalidomida y dexametasona (VCRD) encontrando altas tasas de
respuesta pero sin ningún beneficio adicional en comparación con esquemas como VDR
y VCD60. También se ha evaluado el esquema combinado de bortezomib melfalan
prednisona y talidomida (VMPT) en comparación de VMP sin encontrar diferencias
estadísticamente significativas en cuanto a SG a 3 años ni beneficios adicionales63.
En la actualidad, cada vez se tienen disponibles, nuevos fármacos de diferentes
subclases, inhibidores de proteasoma de carácter no reversible, derivados de la
talidomida y algunos anticuerpos monoclonales que si bien se encuentran aun en
estudios clínicos y están siendo aprobados para su uso después de otros agentes
terapéuticos, demuestran que el avance progresivo en el conocimiento de la enfermedad
hará que los anos que vienen se puedan cambiar las opciones terapéuticas planteadas
actualmente como de elección.34 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
2.12 Criterios de respuesta al Tratamiento
En la actualidad, los criterios de respuesta se basan en los definidos por el International
Myeloma Working Group, los cuales se muestran a continuación4
 Respuesta completa estricta (sCR)
Respuesta completa y Cociente de cadenas ligeras libres normal (FLC) en
ausencia de células clonales en médula ósea por inmunohistoquímica o
inmunofluorescencia. Requiere dos medidas diferentes.
 Respuesta completa (CR)
Inmunofijación negativa en suero y orina con desaparición de todos los
plasmocitomas y ≤ 5% de células plasmáticas en médula ósea. Si solo tiene
enfermedad medible por cadenas livianas, requiere normalización de la FLC.
 Muy buena respuesta parcial (VGPR)
Componente M detectable en suero u orina por inmunofijación pero no por
electroforesis o disminución del C-M sérico ≥90% y urinario < 100mg/24h. Si solo
tiene enfermedad medible por cadenas livianas, requiere >90% de disminución de
la diferencia entre las cadenas livianas
 Respuesta parcial (RP)
Disminución del Componente-M sérico ≥ 50% y del Componente-M urinario ≥
90% o < 200mg/24h.
o Si Componente-M sérico y urinario no es medible, se requiere un
descenso ≥ 50% de cadenas ligeras libres FLC
o Si Componente-M sérico y urinario no es medible y tampoco FLC, se
requiere una reducción > 50% de las células plasmáticas (considerando
CP al diagnóstico ≥ 30%)
o En los casos con plasmocitomas se requiere una reducción ≥ 50% del
tamaño del plasmocitoma.
 Enfermedad estable (SD)
o No cumple criterios de CR, VGPR, PR o PDContenido 35
 Enfermedad en progresión (PD)
Requiere al menos uno de los siguientes:
o Incremento ≥25% del componente-M sérico (incremento absoluto
≥0.5gr/dL)
o Incremento ≥25% del componente-M urinario (incremento absoluto
≥200mg/24h)
o Pacientes con enfermedad no medible: incremento cociente FLC >
10mg/dL
o Células plasmáticas en MO >10%
o Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas o aumento del
tamaño de los preexistente >50%
o Hipercalcemia atribuible al mieloma
o Requiere dos medidas consecutivas antes del inicio de nueva terapia
 Respuesta Mínima (solo en mieloma refractario)
o ≥ 25% pero ≤49% de reducción del componente M serico y reducción
entre 50%-89% de componente M urinario. 25%-49% de reducción en
plasmocitomas sin aumento del número de lesiones líticas.
 Respuesta inmunofenotípica completa
o sCR con ausencia de plasmocitos aberrantes en citometría de flujo
(mínimo 1 millón de eventos)36 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
3. Metodología
3.1 Diseño del Estudio
Este es un estudio observacional, descriptivo de serie de casos que incluirá a los
pacientes con mieloma múltiple sintomático no llevados a trasplante que fueron atendidos
en el instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero del 2008 y el 31 de diciembre
de 2012.
3.2 Hipótesis Operativas
Debido a la naturaleza del Estudio (Observacional, descriptivo, Serie de casos) este tipo
de hipótesis no aplica.
3.3 Definición de sujetos del Estudio
Se incluirán los pacientes cuyos reportes de biopsia de médula ósea revisada en el
instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de
2012 hayan sido compatibles con el diagnóstico nuevo de mieloma múltiple. A estos
pacientes se les aplicarán los siguientes criterios de elegibilidad:
3.3.1 Criterios de Inclusión
 Pacientes Mayores de 18 años
 Haber sido atendidos en el instituto nacional de cancerología por el servicio de
hematologíaContenido 37
 Disponibilidad de historia clínica en el sistema de historias clínicas del Instituto
Nacional de Cancerología.
 Que haya cumplido por lo menos un ciclo del esquema de tratamiento inicial.
 Que tenga al menos una valoración ambulatoria posterior a quimioterapia.
3.3.2 Criterios de Exclusión
 Pacientes con mieloma múltiple llevados a trasplante de médula ósea
 Pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido quimioterapia previa al
ingreso al instituto nacional de cancerología
 Enfermedad neoplásica maligna previa a diagnóstico de mieloma múltiple.
3.4 Descripción de las intervenciones
Teniendo en cuenta la naturaleza de este estudio no se realizarán intervenciones sobre
los pacientes incluidos en la muestra. Dentro del análisis propuesto en el estudio se
efectuará una descripción de los diferentes protocolos de quimioterapia que hayan sido
recibidos por estos pacientes.
3.5 Procedimientos
Los investigadores revisaran bases de datos de servicio de patología del Instituto
Nacional de Cancerología y se identificarán los pacientes con diagnóstico confirmado de
mieloma múltiple o plasmocitoma.
Con esta información inicial se procederá a revisar las historias clínicas de los pacientes
correspondientes en el sistema de historias clínicas SAF para definir cuáles de ellos
cumplen con los criterios de elegibilidad.
3.6 Conducción del estudio
3.6.1 Sitio de Investigación
El estudio será realizado en el Instituto Nacional de Cancerología, se revisarán historias
clínicas disponibles en el sistema de historias clínicas SAP en el Instituto Nacional de
Cancerología.38 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
3.6.2 Archivo de datos y sistematización
Los datos serán tomados de las historias clínicas en el instrumento diseñado para tal fin.
Esta información de almacenará en una base de datos de Excel que permanecerá online
(el Google Drive), disponible para todo el equipo de investigación (no para público en
general).
Los instrumentos en físico se almacenarán en un archivador físico y la base de datos
también se almacenará en el disco duro del computador del investigador principal.
3.6.3 Consideraciones Éticas
El presente es un estudio descriptivo retrospectivo sin ningún tipo de intervención. El
estudio se llevó a cabo teniendo en cuenta la normatividad internacional (Declaración de
Helsinki) y los parámetros establecidos en la resolución N° 8430 de 1993 expedida por el
Ministerio de Salud de Colombia, que establece las normas científicas, técnicas y
administrativas para la investigación en humanos. Por ser un estudio donde no se
realizaron intervenciones o procedimientos adicionales a los pacientes, se consideró
desde la perspectiva ética de riesgo mínimo.
3.7 Plan de análisis
3.7.1 Recolección de los datos
La información correspondiente a las variables del estudio será consignada en un
instrumento diseñado para tal fin (Ver instrumento de recolección en Anexo 1) y ésta será
posteriormente grabada en una base de datos en formato Excel para permitir el
alistamiento de las variables para su posterior análisis estadístico en el programa
estadístico.
3.7.2 Clasificación de las variables
Las variables se clasificarán en cuantitativas y cuantitativas.Contenido 39
Tabla 3-1. Clasificación de las Variables
Nivel de Unidad de
Nombre de la variable Definición Naturaleza
medición medida
Años cumplidos desde la fecha
Años
Edad de nacimiento hasta la fecha de Cuantitativa Razón
cumplidos
inicio de tratamiento
Femenino o
Género Sexo del paciente Cualitativa Nominal
Masculino
Peso en Kilogramos
documentado en la historia Kilogramos
Peso Cuantitativa Razón
clínica, medido al inicio de (k)
tratamiento
Talla en centímetros
Centímetros
Talla documentada en la historia Cuantitativa Razón
(cm)
clínica
Área de superficie corporal
documentada en la historia Metros
Superficie Corporal clínica o calculada cuando no Cuantitativa Razón cuadrados
esté disponible según la (m2)
fórmula de Dubois y Dubois
Correspondiente al valor de
hemoglobina registrado en el
cuadro hemático reportado en
Hemoglobina Cuantitativa Razón Gramos/dL
la historia clínica al momento
del inicio del primer ciclo de
tratamiento
Valor de hemoglobina por
debajo del esperado para cada
Anemia género, es decir menor a 10 Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
g/dL en mujeres y a 11 g/dL en
hombres
Valor de creatinina reportado
en historia clínica antes de
Creatinina Cuantitativa Razón mg/dL
inicio de primer ciclo de
tratamiento
Definida como tener creatinina
Insuficiencia Renal mayor a 1.73 mmol/l o Más de Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
2.0 mg/dL
Valor de calcio reportado en
Calcio historia clínica al momento del Cuantitativa Razón mg/dL
inicio del tratamiento
Presentar Calcio corregido
Hipercalcemia Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
mayor a 11.5mg/dL
Valor de albúmina reportado en
Albúmina historia clínica antes de inicio Cuantitativa Razón g/dL
de tratamiento
Valor de plasmocitos en biopsia
Plasmocitos en de médula ósea reportados en Porcentaje
Cuantitativa Razón
médula ósea historia clínica al momento de %
inicio de tratamiento
Continúa en la página siguiente40 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Viene de la página anterior
Fractura patológica ,
Evento relacionado
Compresión de la Médula
al esqueleto al Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
Espinal , Radiación o Cirugía
diagnóstico
Ósea
Volumen de plasmocitoma Unidad de volumen
Plasmocitoma Cuantitativa Razón
descrito en historia clínica cc3 o mL
Valor de B2 microglobulina
sérica cuando esté
Beta 2
disponible en historia Cuantitativa Razón mg/L
microglobulina
clínica antes de inicio de
tratamiento
Valor reportado en la
Deshidrogenasa historia clínica al momento
Cuantitativa Razón mg/dL
Láctica de diagnóstico (cuando
esté disponible)
Normal
t(4;14)(P16.3;Q32)
t(11;14)(q13;q32)
Se revisará si se dispone de t(6;14)(p21.1;q32.3)
Citogenética Cualitativa Nominal
la misma
t(14,16)(q32.3;q23)
t(8;14)(q24;q32)
Del17q
Se calculará a aquellos I
Clasificación de pacientes con II
Cualitativa Ordinal
Riesgo ISS disponibilidad de albúmina
III
y B2 microglobulina
Tipo y valor de proteína Se definirá tipo
monoclonal sérica IgM, IgG, IgA,
Proteína M disponible en historia Cuantitativa Razón Cadenas ligeras y
clínica antes de inicio de será expresada en
tratamiento mg/L
Valor asignado en historia
clínica para la clasificación
funcional de paciente al Valor de 0 a 100 en
Karnofsky Cuantitativa Razón
momento del inicio del unidades de decena
tratamiento cuando esté
disponible
Esquema de tratamiento al
que ha sido asignado el
Tipo tratamiento Tipo de protocolo
paciente según el Cualitativa Nominal
Inicial utilizado.
medicamento base del mismo
reportado en historia clínica
Continúa en la página siguienteContenido 41
Viene de la página anterior
Dosis de bortezomib recibida en
Dosis Bortezomib cada protocolo de Cuantitativa Razón Mg/m2
quimioterapia
Definida en historia clínica por
Remisión Completa médico encargado de Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
seguimiento*
Definida en historia clínica por
Respuesta Parcial médico encargado de Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
seguimiento*
Definida en historia clínica por
Enfermedad estable médico encargado de Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
seguimiento*
Definida en historia clínica por
Enfermedad en
médico encargado de Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
progresión
seguimiento*
Días transcurridos entre el
Tiempo de
inicio del tratamiento hasta la Cuantitativa Razón En días
Supervivencia Global
muerte por cualquier causa
Días transcurridos entre el
inicio de tratamiento y la falla
Tiempo de
en lograr remisión completa,
Supervivencia libre de Cuantitativa Razón En días
recaída, necesidad de nuevo
evento
tratamiento o muerte por
cualquier causa.
Días transcurridos entre el
inicio del primer tratamiento
Tiempo a nuevo
indicado y el primer día de la Cuantitativa Razón En días
tratamiento
segunda línea de tratamiento
considerada
3.8 Desenlaces
Para fines del análisis descriptivo se consideran como desenlaces clínicos relevantes:
Respuesta completa: Inmunofijación de suero-orina negativa, desaparición de cualquier
plasmocitoma de tejidos blandos, hasta 5% de células plasmáticas en la médula ósea. En
pacientes en los que sólo la enfermedad medible es por nivel de FLC en suero, Relación
FLC normal de 0,26 a 1,65 en dos evaluaciones consecutivas. Definida en historia clínica
por médico encargado de seguimiento
Respuesta parcial. Reducción del 50% de proteína M en suero y la reducción en
proteína urinaria M 24-horas por 90% o al 200 mg/24 h. Si la proteína M en suero y orina
no son medibles, disminución del 50% en cadenas livianas. Si ninguna de las anteriores42 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
son medibles, disminución del 50% en las células plasmáticas de la médula ósea.
Reducción de 50% en el tamaño de los plasmocitoma de tejidos blandos. Definida en
historia clínica por médico encargado de seguimiento.
Enfermedad estable. Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento.
Enfermedad en progresión. Definida en historia clínica por médico encargado de
seguimiento.
Supervivencia global (SG): Tiempo transcurrido en días entre el inicio del tratamiento
hasta la muerte por cualquier causa
Supervivencia libre de evento: Tiempo transcurrido en días entre el inicio de
tratamiento y la falla en lograr remisión completa, recaída, necesidad de nuevo
tratamiento o muerte por cualquier causa
Tiempo a nuevo tratamiento: Tiempo transcurrido en días entre el inicio del primer
tratamiento indicado y el primer día de la segunda línea de tratamiento considerada
3.9 Plan de análisis
Se realizó un análisis estadístico tipo descriptivo. Para las variables cuantitativas se
calcularon medidas de tendencia central y dispersión de acuerdo a si estas se distribuyen
normalmente; dicha evaluación se realizó mediante la prueba de Shapiro Wilk.
Una vez determinada su distribución se reportaron medias y desviaciones estándar para
las variables cuantitativas que presentaron una distribución normal y medianas y rangos
intercuantílicos para variables cuantitativas que no se distribuyeron normalmente.
El reporte de las variables cuantitativas se realizó mediante la descripción de frecuencias
absolutas y relativas. Se calcularon las funciones de supervivencia dentro de los
diferentes grupos de tratamiento utilizando método de Kaplan-Meier. Se consideraron
como censuras la pérdida de seguimiento en cualquier momento durante el tiempo de
observación del estudio. El análisis se realizara con el programa R versión 3.2.2Contenido 43
4. Resultados
4.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional MED
versión 6.11.22 para identificar los pacientes con mieloma múltiple y plasmocitoma
asignados a los códigos M9732/3.1 y M9731/3.1 respectivamente.
Se logró la identificación de un total de 207 pacientes cuyas muestras fueron analizadas
por el servicio de hematopatología del Instituto Nacional de Cancerología hasta diciembre
de 2014, fecha final de seguimiento de los pacientes.
Posterior a la identificación de los casos, se realizó la revisión de las historias clínicas en
el sistema institucional (SAP).
De los 207 pacientes, fueron excluidos 169, de los cuales 65 pacientes que fueron
diagnosticados o tenían su primera patología después de la fecha final de inclusión (2013
o 2014); cuatro pacientes tuvieron diagnóstico de plasmocitoma sin progresión a mieloma
múltiple; 18 pacientes solo tenían diagnóstico sin tratamiento institucional; 31 Pacientes
fueron llevados a trasplante de medula ósea; 18 pacientes recibieron quimioterapia inicial
extrainstitucional; en 7 pacientes se descartó mieloma múltiple (diagnostico
histopatológico osteoporosis o mieloptisis); 8 pacientes recibieron únicamente un ciclo de
quimioterapia durante la hospitalización sin ninguna valoración posterior; 4 pacientes
tenían antecedente de otra neoplasia previa (cáncer de cérvix, de tiroides, sarcoma): 9
pacientes no tenían historia clínica en el sistema de información y 5 pacientes nunca
fueron valorados por el servicio de hematología o no recibieron tratamiento.
Finalmente, después aplicar los criterios de inclusión y exclusión, ingresaron al análisis
del estudio un total de 38 pacientes.44 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Figura 4-1. Diagrama de inclusión de pacientes
207 pacientes identificados
en búsqueda inicial MED
Depuración de historias clínicas sistema SAP. 169
exclusiones:
-65: Diagnóstico por fuera de tiempo de
estudio
-31: Llevados a trasplante de médula ósea
-18: Se realizo únicamente diagnóstico
institucional con tratamiento extra INC
-18: Tuvieron el primer ciclo de
quimioterapia extrainstitucional
-9: No se tuvo disponibilidad de historia
clínica en el sistema SAP
-8: Tuvieron solo una quimioterapia en
hospitalización sin ninguna visita posterior.
-7: Diagnóstico presuntivo de mieloma, no
confirmado por Patología
-5: Nunca fueron valorados por el servicio de
hematología o nunca tuvieron tratamiento de
quimioterapia.
-4: Diagnóstico exclusivo de plasmocitoma
sin progresión a mieloma
-4: Tuvieron diagnóstico de otra malignidad
previo a mieloma múltiple
38 pacientes incluidos en el
análisis estadístico
4.2 Descripción de la población
Se incluyeron un total de 38 pacientes. Del total de pacientes 25 (65.7%) fueron
hombres.Contenido 45
Tabla 4-1. Edad de los pacientes al diagnóstico
Frecuencia
Edad en años (n=38) Marca de Clase Frecuencia absoluta
Relativa
[40 - 64) 52 23 0,61
[64 - 72) 68 8 0,21
[72 - 88) 80 7 0,18
La edad de presentación tuvo una distribución normal, con una media de 61.23 años (Desviación estándar
11.46). Más de la mitad de los pacientes tenían menos de 64 años al diagnóstico.
4.3 Presentación Clínica
Al momento del diagnóstico, 27 pacientes presentaron eventos relacionados al esqueleto
(71.1%), distribuidos de la siguiente manera: 17 pacientes (62.9%) presentaron fractura
patológica, 16 pacientes (59,2%) Requerimiento de Radioterapia, 9 pacientes (34.6%)
presentaron compresión medular y 7 pacientes (26.9%) requirieron Cirugía ortopédica.
Tabla 4-2. Características Clínicas al momento de presentación
Evento relacionado al esqueleto Frecuencia Frecuencia
n = 27 Absoluta Relativa Porcentaje (%)
Cirugía sea 7 0,26 25,93
Compresión medular 9 0,33 33,33
Fractura Patológica 17 0,63 62,96
Radioterapia 16 0,59 59,26
El total es mayor al 100% porque los pacientes podían tener más de un evento al momento de la
presentación. De los 27 pacientes, 11 (40.7%) presentaron un evento único, 10 (37%) presentaron 2 eventos
concomitantes y 6 (22.2%) presentaron 3 eventos al mismo tiempo.
De los 32 pacientes con información sobre presencia de plasmocitoma, 14 pacientes
(43.75%) lo tuvieron al momento del diagnóstico. Solo un paciente tenía reporte de
volumen del mismo, con un valor de 368 cc3.
4.4 Hallazgos de laboratorio
Se pudo tener información respecto a los valores de hemoglobina al diagnóstico en 33
pacientes (86.8%). Se consideró que cumplían el criterio diagnóstico de anemia según la
definición de IMWG un total de 20 pacientes (54.05%).46 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Tabla 4-3. Valores de hemoglobina al diagnóstico
Frecuencia Frecuencia
Hemoglobina (n=33) Marca de Clase
absoluta relativa
[4.8 - 8.8) 6.8 9 0,27
[8.8 - 12.8) 10.8 18 0,55
[12.8 - 16.7) 14.8 6 0,18
La variable tuvo una distribución normal, con una media de 10.45 (Desviación estándar 11.46).
Nueve pacientes (23.68%) tenían enfermedad renal crónica (Depuración de creatinina
menor a 40mg/mL), sin embargo solo 6 pacientes (15%) tenían creatinina mayor a 2
mg/mL. La creatinina resulto tener una distribución no normal, W: 0.49 (p<0.001), con
una mediana de 1.01 (rango intercuartilico 0.7 – 2.7).
Se tuvo información de calcio al diagnóstico en 32 pacientes (84.2%), 8 pacientes (25%)
cumplían diagnóstico de hipercalcemia. La media de calcio entre los pacientes fue de
10.06 mg/dL (Desviación estándar 1.5).
De los 34 pacientes (89.5%) que tenían información reportada en la historia clínica sobre
sobre presencia o no de lesiones líticas, 26 pacientes (76.4%) presentaba algún tipo de
lesión por diagnóstico imagenológico.
De acuerdo al diagnóstico histopatológico del mieloma, el porcentaje de plasmocitos en
médula ósea estuvo definido en 33 pacientes (86.84%). La distribución se encuentra
representada en la Figura 4-2.Contenido 47
Figura 4-2. Plasmocitos en médula ósea al diagnóstico
Esta variable tuvo una distribución no normal W:0.93 (p=0.03), con una mediana de 60% (Rango
intercuartílico 14 – 85.3). En un paciente ser reportó 3% de plasmocitos en aspirado de médula ósea, pero se
consideró diagnóstico por tener infiltración difusa en la biopsia de médula ósea.
Ventinueve pacientes (76.3%) tenían información respecto a la proteína M. Entre estos
pacientes con disponibilidad de reportes, 23 (79.3%) si presentaron expresión de una
paraproteína, distribuidos en los diferentes subtipos.
Tabla 4-4. Tipo de Componente Monoclonal
Frecuencia Frecuencia Porcentaje
Tipo Proteína M Absoluta Relativa (%)
IgG 13 0,45 44,83
IgA 8 0,28 27,59
Cadenas livianas 2 0,07 6,90
Sin producción 6 0,21 20,69
Se tuvo claridad sobre el tipo de componente M en 29 pacientes. Cerca de la mitad de los pacientes
expresaba Inmunoglobulina G. No todos los pacientes tuvieron información de la cantidad de componente M
expresado.
En total 22 (57.9%) de los 38 pacientes tenían reporte de DHL al diagnóstico o antes de
la primera quimioterapia. La variable tuvo una distribución normal con una media de48 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
477.4 (Desviación estándar 225). Solo 5 pacientes tenían esta enzima elevada, frente al
punto de corte del laboratorio respectivo.
4.5 Estatificación y Estratificación de Riesgo
La estratificación de riesgo se hizo basada según el Índice Pronostico Internacional (ISS),
el cual utiliza la albúmina y la Beta2 microglobulina. Solo 23 pacientes (60.5%) pudieron
clasificarse por ISS. Los otros 15 no disponían de datos para realizar esta evaluación.
Tabla 4-5. Riesgo definido por ISS al diagnóstico
Frecuencia Frecuencia
Estadificación de Riesgo Absoluta Relativa Porcentaje (%)
Riesgo definido por ISS (n=38)
ISS – I 1 0,03 2,63
ISS – II 16 0,42 42,11
ISS – III 6 0,16 15,79
No disponible 15 0,39 39,47
De los pacientes que pudieron clasificarse por ISS, su gran mayoría pertenecían al grupo ISS de II.
Frente a la clasificación de riesgo citogenético, 16 pacientes tenían estudios de cariotipo
y 8 estudios de FISH al diagnóstico. Entre estos solo se reportó 1 cariotipo anormal
siendo de tipo hiperdiploide con positividad para t(14:16). Los test de FISH realizados
fueron: del13, del17, t(4:14) y t(14:16).
Tabla 4-6. Cariotipo y/o citogenética al diagnóstico
Cariotipo al Diagnóstico (n=38) Número Casos Porcentaje (%)
Cariotipo Normal 14 36,84%
No crecimiento 1 2,63%
Hiperdiploide 1 2,63%
t (14:16) 1 2,63%
No disponible 22 57,89%
16 pacientes tuvieron estudios disponibles al diagnóstico. La sumatoria es más del 100% porque el paciente
con cariotipo hiperdiploide presentó también un FISH positivo para t(14:16). Algunos pacientes tuvieron
reportes de Cariotipo/citogenética realizados después de iniciado el tratamiento, por lo cual no se incluyeron.Contenido 49
Con estos datos se realizó cálculo del R-ISS. Cinco pacientes tenían información tanto
del ISS como de la LDH y la citogenética al diagnóstico, siendo todos clasificados como
R-ISS de II.
La valoración funcional usada en la institución es la escala de karnofsky. Los datos se
tomaron en base a la primera valoración por hematología en el sistema de historias
clínicas de la institución. La distribución se muestra en la Figura 4-3.
Figura 4-3. Valoración Funcional según Karnofsky
Funcionalidad según Karnofsky al diagnóstico
60,00%
52,78%
50,00%
40,00% 36,11%
30,00%
20,00%
11,11%
10,00%
0,00%
Karnofsky ≤ 50 Karnofsky 60 - 70 Karnofsky ≥ 80
Se dispuso de evaluación de funcionalidad según la historia clínica en 36 pacientes (94.74%). Casi el 90% de
los pacientes con una funcionalidad aceptable. Solo 1 paciente tenía una puntuación del 100%.
4.6 Tratamiento de Primera línea
Entre los 38 pacientes que se incluyeron en el protocolo de investigación se encontró una
gran variedad de esquemas terapéuticos que incluyen diferentes medicamentos y
combinaciones de los mismos.
Del total de pacientes llevados a quimioterapia, se indicó esquemas basados en
bortezomib a 16 pacientes (42.1%) y esquemas basados en otros tipos de
medicamentos a 22 pacientes (57.8%). El tiempo a inicio de quimioterapia posterior a50 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
diagnóstico, expresado en días tuvo una distribución no normal W: 0.51; (p<0.0000001),
con una mediana de 11 y un rango intercuartilico de (2-28).
Tabla 4-7. Esquema de Quimioterapia de primera línea
Tipo Quimioterapia Primera Frecuencia Frecuencia
Linea (n=38) Absoluta Relativa Porcentaje (%)
Esquemas Basados
16 Pacientes
Bortezomib
PAD 9 0,24 23,68
MPV 4 0,11 10,53
VD 1 0,03 2,63
CyBorD 1 0,03 2,63
VTD 1 0,03 2,63
Esquemas NO basados en 22 Pacientes
Bortezomib
TD 11 0,29 28,95
MPT 6 0,16 15,79
MP 3 0,08 7,89
CTD 1 0,03 2,63
RCVP 1 0,03 2,63
Se describen cada uno de los protocolos utilizados frente a toda la población, pero separados según si el
esquema de quimioterapia fue o no basada en bortezomib.
4.6.1 Esquemas NO basados en Bortezomib (22 pacientes)
MPT: 6 Pacientes (15.79%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 5.5 (5-
12). Se tuvo valoración de la respuesta en 3 pacientes, con Enfermedad en progresión 2
pacientes y Respuesta completa 1 paciente. Los otros 3 no tuvieron valoración de la
respuesta.
TD: 11 pacientes (28.95%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 3.6 (1-
6). Se tuvo valoración de la respuesta en 5 pacientes, con Enfermedad en progresión 2
pacientes, Respuesta completa 1 paciente, enfermedad estable 1 paciente, respuesta
parcial 1 paciente. Los otros 6 no tuvieron valoración de la respuesta.Contenido 51
CTD: 1 pacientes (2.65%). Solo un paciente uso este esquema, realizando un total de 6
ciclos, sin valoración de la respuesta final.
R-CVP: 1 pacientes (2.65%). Solo un paciente usó este esquema, realizando 6 ciclos de
tratamiento, sin tener valoración registrada del tipo de respuesta.
MP: 3 pacientes (7.89%). La mediana de ciclos usados de este esquema fue de 8 ciclos
(6-10), encontrando una respuesta completa en un paciente, enfermedad en progresión
en un paciente y no disponibilidad de información en un paciente.
4.6.2 Esquemas basados en Bortezomib (16 pacientes)
PAD: 9 pacientes (23.6%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 5 (1-6).
Se tuvo valoración de la respuesta en 6 pacientes, con Enfermedad en progresión 1
paciente, Respuesta completa 3 pacientes, Muy buena respuesta parcial 1 paciente y
respuesta parcial 1 paciente. Los otros 3 no tuvieron valoración de la respuesta.
VD: 1 paciente (2.65%). En este paciente se usaron un total de 8 ciclos, encontrando el
paciente en respuesta completa.
MPV: 4 pacientes (10.53%). Estos 4 pacientes usaron una mediana de ciclos de 7 ciclos
(1-8). La respuesta obtenida estuvo disponible en dos pacientes, de los cuales uno se
encontraba en respuesta parcial y otro con enfermedad en progresión. Para los otros dos
no tenemos valoración de la respuesta.
CyBorD: 1 paciente (2.65%). Este paciente recibió 6 ciclos de tratamiento obteniendo una
respuesta parcial.
VTD: 1 paciente (2.65%). Este paciente recibió 7 ciclos de tratamiento con una
enfermedad en progresión al momento de la valoración de la respuesta.
El número de ciclos fue variado en relación a los diferentes esquemas utilizados.
4.6.3 Respuesta a primera línea de tratamiento
Posterior a la exposición a primera línea de tratamiento, se tuvo valoración de la
respuesta en el 55.2% de los pacientes (21 pacientes). En estos pacientes con
disponibilidad de información, la respuesta se distribuyó como se muestra en la Tabla 4-
8. Seis pacientes tenían los reportes clínicos y de laboratorio disponibles en la historia
clínica para poder clasificar la respuesta según criterios actuales: 5 de ellos en
progresión y un paciente en respuesta completa.52 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Tabla 4-8. Tipo de respuesta a tratamiento de primera línea
Frecuencia Frecuencia
Tipo Respuesta Primera Línea (n=21) Absoluta Relativa Porcentaje (%)
Respuesta Completa 7 0,33 33,33
Muy Buena Respuesta Parcial 1 0,05 4,76
Respuesta Parcial 4 0,19 19,05
Enfermedad Estable 1 0,05 4,76
Enfermedad en Progresión 8 0,38 38,10
Se dispuso de valoración de respuesta en el 55.26% de los pacientes. La respuesta global de la población
evaluada fue del 54.14%.
Se analizó cómo se distribuyen las respuestas según los esquemas de quimioterapia utilizados.
En el grupo de quimioterapia con bortezomib 11 pacientes tenían respuesta disponible en la
historia clínica frente a 10 del grupo de no bortezomib. Se distribuyen como lo muestra Tabla 4-9.
Tabla 4-9. Respuesta obtenida disponible de acuerdo a tipo de quimioterapia de primera
línea empleado
Quimioterapia Muy
Enfermedad
Primera Linea/ Respuesta buena Respuesta Enfermedad
en
Respuesta obtenida completa Respuesta parcial Estable
Progresion
disponible parcial
Esquemas Basados
Bortezomib n=11
PAD 3 (42.85%) 1 (100%) 1 (25%) 1 (12.5%)
MPV 1 (25%) 1 (12.5%)
VD 1 (14.29%)
CyBorD 1 (25%)
VTD 1 (12.5%)
Esquemas NO basados
en Bortezomib n=10
TD 1 (14.29%) 1 (25%) 1 (100%) 2 (25%)
MPT 1 (14.29%) 2 (25%)
MP 1 (14.29%) 1 (12.5%)
Total 7 (100%) 1 (100%) 1 (100%) 1 (100%) 8 (100%)
Del total de los pacientes con respuesta completa, el 57% fue en el grupo de bortezomib. Se realizó cálculo
de la respuesta global siendo de 72.7% para pacientes en el grupo de quimioterapia con bortezomib y de 40%
de los pacientes en el grupo de no bortezomib, con una p no significativa por test de Fisher. (p=1.0)Contenido 53
De los pacientes con disponibilidad de ISS al inicio, se obtuvo valoración de respuesta en
8 pacientes: 5 pacientes clasificados con ISS-II (1 en respuesta parcial, 3 en enfermedad
en progresión y 1 con muy buena respuesta parcial). Los otros 3 correspondían a
pacientes con ISS-III (2 con enfermedad en progresión y 1 con respuesta parcial).
4.7 Tratamiento de Segunda línea
De los 38 pacientes incluidos en el análisis inicial, 27 pacientes (71%) continuaron
tratamiento en el INC. De éstos, se documentó recaída en 24 pacientes y recibieron
quimioterapia de segunda línea 22 pacientes. Dos de los pacientes murieron en recaída
antes de poder recibir una segunda línea de Quimioterapia.
Tabla 4-10. Quimioterapia de segunda línea
Tipo Quimioterapia 2a Línea Frecuencia Frecuencia
(n=22) Absoluta Relativa Porcentaje (%)
10 Pacientes
Esquemas Basados Bortezomib
PAD 4 0,18 18,18
CyBorD 2 0,09 9,09
VD 1 0,05 4,55
V-DCEP 1 0,05 4,55
VTD + DOXORRUBICINA 1 0,05 4,55
VTD 1 0,05 4,55
Esquemas NO basados en
12 Pacientes
Bortezomib
RD 4 0,18 18,18
MPT 4 0,18 18,18
MP 2 0,09 9,09
CD 1 0,05 4,55
CTD 1 0,05 4,55
De los 22 pacientes que recibieron segunda línea de tratamiento institucional, más de la mitad recibieron
como parte del tratamiento esquemas basados en bortezomib. Diez pacientes recibieron bortezomib a pesar
de haberlo tenido como parte de su esquema de quimioterapia inicial. La media de tiempo a nuevo
tratamiento fue de 363 días (220-814).54 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
4.7.1 Respuesta a segunda línea de tratamiento
De los pacientes tratados en segunda línea, se documenta respuesta en 14 de ellos. Las
respuestas globales se distribuyeron asi: Enfermedad en progresión 8 pacientes (57,1%),
Muy buena respuesta parcial en 3 pacientes (21.12%), Enfermedad estable 2 pacientes
(14.28%) y respuesta parcial 1 pacientes (7,14%). De estos 14 pacientes con
disponibilidad de respuesta 7 correspondían al grupo tratado con bortezomib.
4.8 Otros esquemas terapéuticos
Del total de los pacientes que continuaron tratamiento en el INC, 9 pacientes debieron
ser llevados a otras líneas de tratamiento.
Los esquemas empleados en tercera línea fueron: 6 pacientes (66.7%) quimioterapia con
RD, 1 paciente (11.1%) tanto para protocolo PAD, como para quimioterapia con VD y
DCEP.
Siete pacientes recibieron cuarta línea de tratamiento. Los esquemas que se emplearon
fueron: 2 pacientes (28.6%) con MP, y un paciente (14.3%) para cada uno de los
siguientes esquemas: DCEP, Talidomida, CD, PAD y CyBordD.
Requirieron 5 líneas de tratamiento un total de 4 pacientes. Los esquemas empleados
fueron CP, RD, CyBorD y CD.
Del total de los pacientes en seguimiento 2 pacientes requirieron 6 líneas de tratamiento,
ambos con MP.Contenido 55
Tabla 4-11. Otros esquemas de tratamiento
Frecuencia Frecuencia
Otras Lineas Quimioterapia Absoluta Relativa Porcentaje (%)
Tercera (n=9)
RD 6 0,67 66,67
PAD 1 0,11 11,11
DCEP 1 0,11 11,11
BD 1 0,11 11,11
Cuarta (n=7)
MP 2 0,29 28,57
CYBORD 1 0,14 14,29
DCEP 1 0,14 14,29
T 1 0,14 14,29
CD 1 0,14 14,29
PAD 1 0,14 14,29
Quinta (n=4)
CP 1 0,25 25,00
RD 1 0,25 25,00
CYBORD 1 0,25 25,00
CD 1 0,25 25,00
Sexta (n=9)
MP 2 1,00 100,00
Se distribuyen los protocolos de acuerdo a la línea de quimioterapia correspondiente. Los porcentajes están
calculados con base en la línea de quimioterapia correspondiente.
4.9 Análisis de Supervivencia
Con los datos obtenidos, después de determinar el tiempo de seguimiento se realizó
análisis de supervivencia para supervivencia global y supervivencia libre de progresión. A
continuación se muestran los resultados.56 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Figura 4-4. Supervivencia libre progresión de la población incluida en el estudio.
La mediana de supervivencia libre de progresión para los pacientes con respuesta a tratamiento de
primera línea que continuaron tratamiento en el INC fue de 472 días (236-NA). La línea verde y roja
señalan el límite superior e inferior (respectivamente) del intervalo de confianzaContenido 57
Figura 4-5. Supervivencia Global de la población incluida en el estudio.
La mediana de supervivencia global de los pacientes que continuaron tratamiento y/o seguimiento en
el INC fue de 33.4 meses. La línea verde y roja señalan el límite superior e inferior (respectivamente)
del intervalo de confianza58 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Figura 4-6. Supervivencia Global según esquema de quimioterapia inicial basada o NO
basada en Bortezomib.
La mediana de supervivencia global de los pacientes que continuaron tratamiento y/o seguimiento en
el INC fue de 27.8 meses para los pacientes con esquemas de primera línea sin Bortezomib y de 35.7
meses para pacientes con esquemas de primera línea basados en bortezomib. Diferencia de 8 meses
que no alcanza significancia estadística.Contenido 59
5. Discusión
Se presenta un estudio descriptivo con el objetivo de caracterizar la población con
diagnóstico de mieloma múltiple sintomático no candidata a trasplante, diagnosticada y
tratada en el INC durante un periodo de 5 años, e identificar algunos cambios
relacionados con la introducción de los nuevos medicamentos en el tratamiento de la
enfermedad.
Las características clínicas de pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple han sido
descritas en la literatura internacional y nacional, tanto en estudios descriptivos como de
intervención3,25,61,63. En Colombia hay publicados dos estudios realizados en la Fundación
Santafé de Bogotá64 y en el Hospital San José de Bogotá65.
.
La media de edad de presentación de la enfermedad fue de 61.23 años, más baja que la
reportada por otras series de pacientes no candidatos a trasplante3,25,61,63, pero similar a
la que se reportó en algunos estudios de intervención65 y en la serie de casos de la
Fundación Santafé de Bogotá64. En cuanto a la distribución por género, hubo un mayor
porcentaje de hombres en la población del estudio, que coincide con los datos publicados
por diferentes grupos3,25,64,65.
Dentro de las características clínicas al momento del diagnóstico, el principal hallazgo fue
la presencia de eventos relacionados al esqueleto y de lesiones líticas documentadas en
el 71% y 76% de los pacientes respectivamente, similar a los reportes nacionales e
internacionales25,64,65.60 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Respecto a las características clínicas definitorias de mieloma sintomático, la presencia
de anemia fue reportada en la mitad de los pacientes, menor que la descrita en otras
series internacionales25, pero similar a la reportada en el estudio del Hospital San Jose65.
Sin embargo la media para valor de hemoglobina, fue similar a otros grupos25,61,63. La
razón que puede explicar esta diferencia, es que para describir anemia se tomó la
definición planteada por el IMWG (Hemoglobina <10g/dL o 2 puntos por debajo del límite
inferior del laboratorio), mientras que para muchos de los estudios previos, el punto de
corte planteado fue Hg < 12 g/dL. Las medianas para calcio y creatinina se comportaron
como se describe en otros estudios en la literatura. El 23% de los pacientes tenía
enfermedad renal crónica al momento del diagnóstico, sin embargo no es posible
comparar esa prevalencia con otros estudios debido a diferencias en los criterios de
definición de esa condición; para este estudio se definió según criterios del IMWG
(depuración de creatinina calculada <40mg/ml), mientras que estudios previos usaron
creatinina >2 mg/dL o Estadio de enfermedad renal crónica25,64,66. El porcentaje de
infiltración en medula ósea estuvo acorde con lo reportado por otros autores, siendo
alrededor del 50%25,64.
Con respecto al tipo proteína monoclonal expresada, la distribución entre secretores de
IgG, IgA y cadenas livianas fue similar a la descrita en la literatura64,65, sin embargo, el
porcentaje de pacientes con mieloma no secretor fue más alto en esta población25,61,63.
Esto puede deberse a que para el tiempo de análisis de esta población, no se disponía
de cadenas livianas libres, que permitieran diferenciar la presencia de un verdadero
mieloma no secretor4.
La clasificación de riesgo se hizo mediante el Índice Pronostico Internacional descrito
desde el año 200541. El porcentaje de pacientes con ISS de II y III fue similar a otros
reportes65, sin embargo, un gran número de pacientes no pudo ser clasificado por no
contar con las variables paraclínicas requeridas61,63 y solo una minoría de los pacientes
contaron con estratificación de riesgo citogenético; esto debido la no disponibilidad
dichas pruebas a nivel institucional o por limitaciones administrativas para tener esos
reportes antes del inicio del tratamiento de quimioterapia.Contenido 61
Durante la última década han ocurrido importantes cambios en el tratamiento del
mieloma múltiple que han derivado una mejoría en pronóstico incluyendo a los pacientes
no candidatos a trasplante. La inclusión de Bortezomib en combinación con melfalán y
prednisona, logró aumentar la supervivencia libre de progresión en población anciana3 y
nuevos medicamentos como lenalidomide, carfilzomib, bendamustine, pomalidomida y
algunos anticuerpos monoclonales aun no disponibles en el país, tienen un perfil que
puede ser de utilidad a futuro en estos pacientes.
Esta población, a pesar de tratarse de pacientes no llevados a trasplante de medula
ósea, tuvo gran heterogeneidad en los esquemas de tratamiento de primera línea. Menos
de la mitad de los pacientes tuvo esquemas basados en bortezomib, lo cual se explica
porque el estudio que mostró beneficio en la población no trasplantable fue publicado en
el 2008, año en el cual se inicia esta serie de casos3; además de las limitaciones
administrativas que se presentan para el uso de nuevos medicamento en la institución y
en el país. Se alcanzó la dosis acumulada recomendada de bortezomib por metro de
superficie corporal solo en un paciente tratado con esquema de quimioterapia según
protocolo VISTA, sin tener disponibilidad de valoración de la respuesta; situación que
deberá tenerse en cuenta al realizar estudios posteriores, para lograr la disponibilidad de
todos los datos durante el seguimiento de los pacientes.
De anotar que en algunos pacientes se usaron esquemas más intensivos (CyBordD,
PAD, VTD)67, en relación a los descritos para pacientes no candidatos a trasplante, sin
lograr identificar beneficios en las respuestas encontradas. Se obtuvo evaluación de la
respuesta en la mitad de los pacientes, lo cual puede explicarse por la falta de
continuidad del tratamiento en un mismo centro. De los pacientes en los que se pudo
evaluar la respuesta, solo se logró clasificar la respuesta de acuerdo criterios actuales en
un 28.6%, pues recientemente se han introducido cambios en la clasificación del tipo de
respuesta al tratamiento y no se contaba con todos los datos necesarios en el resto de
los pacientes4. Debido a la variedad de tratamientos empleados y el número reducido de
pacientes con disponibilidad de valoración de la respuesta, no es posible realizar una
comparación con la literatura actual. Sin embargo, hubo una tendencia a una mayor
respuesta global en el grupo de pacientes tratados con bortezomib.62 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
La heterogeneidad de los esquemas tratamiento utilizados en esta población obedece a
la falta de un estándar de tratamiento o unas guías para el manejo de los pacientes con
mieloma múltiple tanto en el INC como en el país. Esto permite plantear la necesidad de
protocolizar el tratamiento del mieloma múltiple a nivel institucional y nacional,
favoreciendo el tratamiento, el seguimiento y la evaluación de los pacientes. Además se
considera sería de utilidad el facilitar el diseño de historias clínicas ajustadas para cada
patología, que favorezcan el registro de datos relevantes para una adecuada evaluación
y seguimiento de las diferentes poblaciones implicadas.
La mediana de supervivencia global en los 15 pacientes que se tuvo seguimiento durante
el tiempo del estudio fue 33.4 meses, menor a la reportada en otras series66. Cuando se
comparó la mediana de supervivencia para los pacientes tratados o no con bortezomib
como quimioterapia inicial se encuentra una mediana de 35.7 meses y 27.8 meses, con
una diferencia de 8 meses a favor del grupo de esquemas basados en bortezomib, sin
que este dato fuera estadísticamente significativo.
Los datos fueron recolectados directamente por el investigador desde las historias
clínicas digitales del INC y se encuentran disponibles en los formatos de recolección.
Las debilidades del estudio incluyen su diseño, descriptivo y retrospectivo, el número de
pacientes incluidos, la no estandarización de los estudios iniciales, el no registro de los
datos en las historias clínicas, la imposibilidad para evaluar el riesgo citogenético en la
gran mayoría de los pacientes y los múltiples tratamientos utilizados.
Debido a que la búsqueda de los pacientes se realizo a través del sistema MED del
servicio de patología, existe un sesgo de selección intrínseco. Muchos pacientes
tuvieron un tiempo corto de seguimiento por diferentes factores, principalmente sociales y
administrativos; en relación al sistema de salud del país que ofrece poca continuidad de
los pacientes en las instituciones de atención.
Con base en este estudio se puede plantear la prioridad que existe de estandarizar los
protocolos a nivel Institucional y ojala a nivel país, para el tratamiento de los pacientesContenido 63
con diagnóstico de mieloma múltiple sintomático; basados en los resultados de los
estudios clínicos actuales. Solo así se podrán plantear estudios prospectivos para
evaluar desenlaces clínicos en la población y definir si los beneficios en la supervivencia
libre de progresión encontrados en la literatura con la introducción de nuevos
medicamentos, se aplican a la población colombiana.64 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
6. Conclusiones y recomendaciones
6.1 Conclusiones
Las características clínicas y paraclínicas de los pacientes con mieloma múltiple
diagnosticados y tratados en el instituto nacional de cancerología son comparables con lo
reportado previamente en la literatura. Llama la atención que hasta donde se pudo
realizar el seguimiento, ninguno de estos pacientes fue llevado a trasplante de medula
ósea a pesar de que cerca de la mitad tenían menos de 65 años al momento del
diagnóstico. Además, la heterogeneidad en los tratamientos aplicados a esta población y
la limitación encontrada para el seguimiento de los pacientes hace difícil que se pueda
hacer una comparación con los reportes de los estudios disponibles actualmente.
Se concluye que este estudio sirve como descripción inicial de la población con mieloma
múltiple sintomático tratada en el INC durante 5 años, mostrando similitudes con la
población mundial, pero demuestra que se requiere claridad en la recolección de la
información, seguimiento de los pacientes institucionalmente (lo cual depende del
sistema de seguridad social del país) y unificación de los protocolos de tratamiento a
aplicar a los pacientes de acuerdo a las características clínicas, de laboratorio, escalas
de riesgo y funcionalidad que permitan una evaluación objetiva posterior de los
resultados obtenidos.Contenido 65
6.2 Recomendaciones
Para estudios futuros en la línea de investigación de mieloma múltiple, se recomienda el
seguimiento prospectivo de los pacientes diagnosticados y tratados en la institución,
previa concertación de protocolos de manejo.
Se debe intentar garantizar el seguimiento de los pacientes con herramientas que
faciliten el adecuado registro de los datos requeridos en cada uno de los controles.
Esto requiere no solo de la voluntad institucional, sino también de las directrices del
sistema de salud nacional que permitan la continuidad institucional de los tratamientos
para cada uno de los pacientes66 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
A. Anexo: Formato de Recolección
de Datos
Continúa en la página siguiente Anexo AContenido 67
Viene de la página anterior Anexo A
Continúa en la página siguiente Anexo A68 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
Viene de la página anterior Anexo A
Continúa en la página siguiente Anexo AContenido 69
Viene de la página anterior Anexo A70 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple
sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología entre 2008 y 2012
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