Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos a altas dosis de esteroides
Autor: Peña Quemba, Oscar Enrique
Asesor: Coll Barrios, Mauricio (Thesis advisor)
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo. Evaluar frecuencia, duración y factores asociados de la supresión del eje HHA en niños con diagnóstico de cáncer manejados con dosis altas y prolongadas de esteroides, en diferentes etapas del tratamiento. Métodos: Estudio observacional analítico de casos y controles anidado en una cohorte. Pacientes de la Fundación HOMI con diagnóstico nuevo cáncer desde Noviembre de 2012 hasta Septiembre de 2013. Medición al ingreso de cortisol y ACTH, realización de microestimulación con 1 μg de ACTH del 3° al 7° día de finalizar esteroides. Caso: Cortisol pos estimulación 18 μg/dL. En los casos se obtuvieron nuevas pruebas de microestimulación entre los días 8 - 14, 30 - 33 y cada mes hasta obtener un valor normal. Resultados: 23 pacientes, edad media 9,5 años (rango de 1- 17). 20 con LLA, 1 Linfoma Linfoblástico, 2 Histiocitosis. Definidos 12 Casos (todos LLA). Al día 14, 3/12 persistían con bloqueo. Todos se recuperaron al día 30. En reinducción se bloquearon 2 que no estaban suprimidos en inducción. Todos recuperados al día 15. Se encontró disminución de riesgo en menores de 5 años con un OR de 0.136 (p0.05). En inducción el ser hombre o una estadificación de alto riesgo aumentan la probabilidad con OR de 14(p0.05). Conclusión. En estos pacientes existe un riesgo entre 52 y 72% de supresión, con duración menor a 30 días. De 8 niños que presentan bloqueo del eje HHA, 7 son mayores de 5 años. Los pacientes con LLA, deben ser vigilados estrechamente en reinducción por tener riesgo igual o mayor de bloqueo.

Evaluación de la supresión de la función
adrenal en niños con cáncer expuestos a
altas dosis de esteroides
Oscar Enrique Peña Quemba
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Pediatría
Bogotá, Colombia
2014Evaluación de la supresión de la función
adrenal en niños con cáncer expuestos a
altas dosis de esteroides
Oscar Enrique Peña Quemba
Código: 05599217
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Pediatría
Directora:
Dra. Adriana Linares Ballesteros
Oncohematóloga Pediatra – Profesora asociada
Codirector:
Dr. Mauricio Coll Barrios
Endocrinólogo Pediatra
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Pediatría
Bogotá, Colombia
2014Resumen y Abstract V
Resumen
Objetivo: Evaluar frecuencia, duración y factores asociados de la supresión del eje HHA
en niños con diagnóstico de cáncer manejados con dosis altas y prolongadas de
esteroides, en diferentes etapas del tratamiento.
Métodos: Estudio observacional analítico de casos y controles anidado en una cohorte.
Pacientes de la Fundación HOMI con diagnóstico nuevo cáncer desde Noviembre de
2012 hasta Septiembre de 2013. Medición al ingreso de cortisol y ACTH, realización de
microestimulación con 1 µg de ACTH del 3° al 7° día de finalizar esteroides. Caso:
Cortisol pos estimulación <18 µg/dL. En los casos se obtuvieron nuevas pruebas de
microestimulación entre los días 8-14, 30-33 y cada mes hasta obtener un valor normal.
Resultados: 23 pacientes, edad media 9,5 años (rango de 1 -17). 20 con LLA, 1 Linfoma
Linfoblástico, 2 Histiocitosis. Definidos 12 Casos (todos LLA). Al día 14, 3/12 persistían
con bloqueo. Todos se recuperaron al día 30. En reinducción se bloquearon 2 que no
estaban suprimidos en inducción. Todos recuperados al día 15. Se encontró disminución
de riesgo en menores de 5 años con un OR de 0.136 (p<0.05). En inducción el ser
hombre o una estadificación de alto riesgo aumentan la probabilidad con OR de 14
(p<0.05).
Conclusión: En estos pacientes existe un riesgo entre 52 y 72% de supresión, con
duración menor a 30 días. De 8 niños que presentan bloqueo del eje HHA, 7 son
mayores de 5 años. Los pacientes con LLA, deben ser vigilados estrechamente en
reinducción por tener riesgo igual o mayor de bloqueo.
Palabras clave: Insuficiencia Adrenal, Niños, Quimioterapia de Inducción, esteroides,
Neoplasias hematológicas.VI Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos a
altas dosis de esteroides
Abstract
Objective: To assess the frequency, duration and associated factors with the HPA axis in
children with diagnostic of cancer treated with high doses of steroids, in different stages
of treatment.
Methods: Analytic, observational case and control study nested in a cohort. Children
diagnosed with cancer since november 2012 through september 2013 at Fundación
HOMI. Basal cortisol and ACTH levels;stimulation with 1 µg of ACTH on days 3 to 7 after
finishing steroids. Case definition: Post-stimulation cortisol levels <18 µg/dL. In those
patients whit HPA suppression, a new stimulation was done on day 8-14, 30-33 and
every month until a normal value was found.
Results: 23 patients, median age 9,5 years (range 1-17 years). Twenty with ALL, 1
lymphoblastic lymphoma, 2 Langerhans histiocytosis. Twelve patients had HPA
supression (all of them ALL). Between 8 to 14 day, 3/12 persisted with adrenal
suppression. At day 30 all were recovered. During reinduction, 2 new patients (who
weren´t suppressed during induction, showed suppression. All recovered on day 15.
Decreased risk was found in children below 5 years old with an OR 0.136(p<0.05).
Factors associated with increased risk of suppression were male or high risk disease
stratification OR 14 (p<0.05).
Conclusion: Patients with ALL have a risk between 52% and 72% of suppression, with
duration less than 30 days. Most patients with HPA supression were older than 5 years.
Patients with ALL, must be strictly monitored during steroid therapy, induction and
reinduction, since during the last they have great risk of suppression.
Key Words: Adrenal Insufficiency, Children, Induction Chemotherapy, Steroids,
Hematologic Neoplasm.Contenido VII
Contenido
Pág.
Resumen y Abstract ........................................................................................................ V
Lista de abreviaturas .................................................................................................... VIII
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Pregunta de investigación 3
2. Objetivos ................................................................................................................... 5
2.1 Objetivo general ...................................................................................................... 5
2.2 Objetivos específicos .............................................................................................. 5
2.3 Objetivos secundarios ............................................................................................. 6
3. Marco teórico ............................................................................................................ 7
4. Metodología ............................................................................................................ 17
4.1 Diseño del estudio ................................................................................................ 17
4.2 Hipótesis operativas .............................................................................................. 17
4.2.1 Hipótesis Nula ................................................................................................. 17
4.2.2 Hipótesis alternas ............................................................................................ 18
4.3 Definición de los sujetos de estudio ..................................................................... 18
4.3.1. Criterios de inclusión ...................................................................................... 19
4.3.2 Criterios de exclusión ...................................................................................... 19
4.3.3. Definición de caso .......................................................................................... 20
4.4 Descripción de las intervenciones ......................................................................... 20
5. Definición de variables .......................................................................................... 23
6. Resultados .............................................................................................................. 25
7. Consideraciones éticas ......................................................................................... 36
8. Discusión ................................................................................................................ 37
9. Conclusiones .......................................................................................................... 41
Bibliografía .................................................................................................................... 43Contenido VIII
Lista de abreviaturas
Abreviatura Término
Asociación Colombiana de Hematología y
ACHOP
Oncología Pediátrica
“Acute Lymphoblastic Leukemia
ALLIC
Intercontinental”
CRH Hormona liberadora de Corticotropina
HHA Hipotálamo – Hipófisis – Adrenal
HOMI Hospital de la Misericordia
LDL Lipoproteína de baja densidad
LLA Leucemia Linfoblástica AgudaIntroducción
La enfermedad oncológica en pediatría como se expuso previamente constituye un grupo
heterogéneo de entidades, de origen multifactorial, que aunque presentan una relativa
baja incidencia y prevalencia respecto a otras enfermedades, si representan un
importante problema de salud dada la alta morbimortalidad y la carga social que
acarrean. A pesar de los avances en cuanto al diagnóstico, valoración del pronóstico y
tratamiento, que ha permitido cifras altas de curación y disminución de las
complicaciones en varios tipos de cáncer, la mortalidad sigue siendo alta, aún en las
patologías más investigadas y con los mayores avances, como es el caso de la Leucemia
Linfoblástica Aguda (LLA).
La mayoría de estas patologías, en especial las de origen hematopoyético conforman un
estado de inmunosupresión, trastornos metabólicos e hidroelectrolíticos, sea por la
fisiopatología propia de la enfermedad o los efectos secundarios del tratamiento(1). Estos
déficits son la principal causa de descompensación y complicaciones en estos pacientes
que pueden en últimas llevarlos al fallecimiento(1); por lo tanto la respuesta del
organismo ante estas adversidades, juega un papel fundamental en el pronóstico de
estos pacientes sometidos a las noxas descritas. Es allí donde el cortisol tiene uno de
sus más importantes roles comandando la respuesta al estrés en pacientes con estos
trastornos, es por esto que el eje HHA debe encontrarse indemne para lograr una
adecuada respuesta. Sin embargo en patologías neoplásicas como la LLA, el Linfoma
Linfoblástico, Histiocitosis y en algunos esquemas para el tratamiento del Linfoma Burkitt
se utilizan dosis altas de esteroides durante un tiempo prolongado y que a pesar de
realizarse el descenso progresivo, provocan una inhibición del eje mencionado. Esta
terapia se lleva a cabo durante varias fases o estadios de la enfermedad, clásicamente
durante la inducción y reinducción, como también en las recaídas en donde a pesar de
ser por un tiempo menor, se presenta una inhibición del eje.(2)(3)2 Introducción
Los tratamientos con altas dosis de glucocorticoides pueden suprimir transitoriamente el
eje HHA, e inducir disfunción prolongada y atrofia cortical adrenal. El tiempo requerido
para que esto ocurra, así como la recuperación después de la suspensión está ligado a la
dosis, duración del esteroide y al tipo del mismo, es decir al protocolo de manejo para
cada enfermedad y estadio de la misma, el cual presenta variaciones considerables en
cada individuo. En ocasiones dicha supresión iatrogénica requiere tratamiento con dosis
de mantenimiento de glucocorticoides, sin embargo es más frecuente que se requiera de
dosis de estrés durante una enfermedad aguda(4). Aproximadamente del 2 al 3% de los
niños con LLA fallecen durante la primera fase de la quimioterapia, (5)(6)(7) la mayoría
de ellos debido a infecciones, riesgo aumentado por su estado de inmunosupresión y una
probable disminución de la respuesta fisiológica al estrés. Por tanto se considera
necesario establecer este riesgo y dado que una medición matutina el cortisol refleja la
función adrenal basal más no la capacidad de respuesta al estrés, es necesario estudiar
la presencia de insuficiencia suprarrenal secundaria a glucocorticoides con estimulo
adrenal exógeno para establecer si hay inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal a
las dosis administradas según los protocolos de la ACHOP 2006, ALLIC 2009 e
institucionales para casos especiales como pacientes menores de un año, en un centro
de referencia de pacientes oncológicos como lo es la Fundación Hospital de la
Misericordia (HOMI).1. Pregunta de investigación
¿Cuál es la frecuencia de aparición de insuficiencia suprarrenal y los factores asociados
a su instauración, en los pacientes pediátricos con neoplasias que requieran dosis altas
de glucocorticoides en las diferentes etapas de su tratamiento, que asisten a la
Fundación Hospital de la Misericordia?2. Objetivos
2.1 Objetivo general
Evaluar la frecuencia y la duración de la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en
pacientes menores de 18 años con diagnóstico de algún tipo de neoplasia que requiera
manejo con dosis altas y prolongadas de esteroides, en las diferentes etapas de
tratamiento.
2.2 Objetivos específicos
Evaluar la frecuencia de la supresión del eje Hipotálamo – Hipófisis – Adrenal en
pacientes que recibieron altas y prolongadas dosis de esteroides como quimioterapia,
durante la inducción, reinducción o esquema COMP, después de terminado el
tratamiento y descenso progresivo.
Determinar el tipo de cáncer, riesgo y etapa que presenta mayor asociación con
inhibición del eje Hipotálamo - Hipófisis - Adrenal.
Calcular la duración aproximada de la inhibición del eje Hipotálamo - Hipófisis - Adrenal
en los pacientes que recibieron terapia prolongada con glucocorticoides, para cada tipo
de cáncer y etapa del tratamiento.
Estimar la asociación entre la edad y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
posterior a la fase de inducción, reinducción o esquema COMP con corticoides como
parte del tratamiento quimioterapéutico.
Estimar la asociación entre el estado nutricional y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-
adrenal, posterior a la fase de inducción, reinducción o esquema COMP con corticoides
como parte del tratamiento quimioterapéutico.6 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
Estimar la asociación entre el tipo de esteroide utilizado y supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal, posterior a la fase de inducción, reinducción o esquema COMP como
parte del tratamiento quimioterapéutico.
2.3 Objetivos secundarios
Estimar si otros factores como género, estado de choque al diagnóstico y lisis tumoral,
tienen asociación causal con la supresión del eje Hipotálamo - Hipófisis - Adrenal.
Determinar si los pacientes que presentan supresión del eje Hipotálamo – Hipófisis –
Adrenal, presentan un mayor riesgo de estancia en Unidad de Cuidado Intensivo o
Mortalidad.3. Marco teórico
Las enfermedades neoplásicas en la edad pediátrica son entidades infrecuentes, si se
considera que corresponden a cerca del 1% de todos los casos nuevos de cáncer en
todos los grupos de edad en países como Estados Unidos, con una incidencia de
aproximadamente 16.6 /100.000 (8). En niños ocupan un lugar importante dentro de las
causas de morbilidad y mortalidad según la edad, siendo especialmente importante las
neoplasias de precursores hematopoyéticos que corresponden a la segunda causa de
mortalidad en niños entre los 5 y 14 años y la tercera en niños entre 1 y 4 años, de las
cuales 30% corresponden a Leucemias Linfoides Agudas (LLA) (9) con un promedio
anual de muertes totales de 1500 a 1600 menores de 15 años en Estados Unidos;
Colombia no es ajena a este hecho, estimándose anualmente en este grupo de edad
2.081 casos nuevos, con tasas de incidencia ajustadas por edad de 6 casos nuevos por
100.000 en niños y 5,6 casos nuevos por 100.000 en niñas(10). En la Figura 1 se puede
evidenciar la proporción e incidencia por edad de los principales tipos de cáncer. (11)8 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
Figura 1. Incidencia por edad de los principales tipos de cáncer
Diversos factores marcan la diferencia entre las enfermedades malignas en la edad
pediátrica y la edad adulta, tanto en la distribución por localización e histología, como el
pronóstico; en niños las neoplasias linfohematopoyéticas acarrean cerca del 40% del
total, seguido por tumores de sistema nervioso central (SNC) con 30% y neoplasias de
origen embrionario y sarcomas 10%, siendo raros los tumores epiteliales de órganos
como pulmón, colon entre otros órganos que son más frecuentes en adultos. En cuanto
al pronóstico se han realizado avances en las últimas décadas encaminados a mejorar
tanto la curación expresada en supervivencia con una mejoría del 61% al 81,6% para
todos los grupos de edad, así como la reducción de las complicaciones y la mortalidad de
estas enfermedades, como también la calidad de vida y bienestar de los pacientes.
Dentro de los avances para lograr un aumento en la supervivencia o curación de las
neoplasias, está el abordaje multidisciplinario de los pacientes, con grupos o centros
especializados en el tratamiento de los niños con cáncer, implementación de medidas
preventivas como la vacunación contra hepatitis B, así como avances en el tratamiento
con la introducción de nuevos agentes quimioterapéuticos sin resistencia cruzada, su
implementación en reinducciones, Re intensificaciones y quimioterapia preventiva
intratecal; la identificación de marcadores pronósticos para reconocer la resistencia oMarco teórico 9
refractariedad al tratamiento como la respuesta temprana a esteroides, el uso de la
inmunotipificación, citogenética, técnicas de biología molecular de las células linfoides
afectadas y trasplante de progenitores hematopoyéticos. (12)(13)
Las leucemias en la edad pediátrica, constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias
malignas del sistema hematopoyético que involucra la transformación de células
progenitoras principalmente de la línea linfoide y en menor medida mieloide, monocítica,
eritroide y megacariocítica.(14). Su etiología no se encuentra bien esclarecida, sin
embargo constituyen un conjunto de alteraciones multifactoriales que contribuyen a la
transformación leucémica de las células hematopoyéticas madres, en individuos
genéticamente predispuestos con un estímulo o exposición ambiental de diversa índole
antenatal o posnatal, lo cual altera los procesos regulatorios de proliferación como
alteraciones en la transcripción y traducción de señales, aumentando de forma ilimitada
dicha capacidad hasta la pérdida de control del ciclo celular, deficiente reparación del
DNA, generando un bloqueo en la diferenciación y resistencia a la apoptosis.(15)i(16)
Existen diversos esquemas de tratamiento con quimioterapia, tanto para la inducción,
como consolidación, reinducciones y mantenimiento, dentro de diferentes etapas de la
enfermedad y en las cuales la utilización de altas dosis de esteroides y agentes como
Vincristina, L-Asparaginasa y Daunorrubicina es imperativa. Dentro de esta terapéutica,
los esteroides, en especial los glucocorticoides constituyen el primer paso para reducir el
(17) número de células blásticas al unirse a receptores específicos de estas células de
rápido crecimiento, constituyéndose esta respuesta como factor pronóstico para el
tratamiento (18)(17), ejemplo de ello lo vemos en la inducción de la LLA en donde
durante 28 días se utiliza simultáneamente con quimioterapia intratecal, prednisolona a
dosis de 40 a 60mg por m2 o dexametasona a dosis de 10 mg por m2, realizando siempre
descenso progresivo a razón de 1/3 de la dosis cada tercer día (19) (20)(21). La
importancia clínica de estos medicamentos radica en su analogía con el cortisol,
glucocorticoide endógeno importante en múltiples reacciones del organismo y en
respuesta al estrés de cualquier tipo, de manera que el cuerpo pueda adaptarse a este.
Al tener tan variadas funciones vitales para el organismo, la secreción de cortisol está
regulada por un preciso y sensible eje Hipotálamo-Hipofisiario-Adrenal (HHA), que entre
otros cuenta como parte fundamental la retroalimentación negativa (feedback) generada
por el exceso de cortisol.10 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
El cortisol, es el principal glucocorticoide, sintetizado en la porción fascicular de la corteza
de la glándula suprarrenal. Es derivado del colesterol como las demás hormonas
esteroideas humanas, este es trasportado hasta estas células por medio de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para que se produzcan cantidades adecuadas de
cortisol, acordes con la demanda metabólica ejercida por los diferentes estímulos, se
realiza una regulación de manera precisa por el eje HHA antes mencionado.
La regulación comienza en el hipotálamo, más específicamente en el núcleo
paraventricular en donde se libera la Hormona liberadora de corticotropina (CRH) hacia el
plexo capilar primario de la circulación portal hipofisiaria, secundario a diversos estímulos
dentro de los que se encuentran el estrés fisiológico generado por infecciones, trauma,
ejercicio, como también señales sensoriales y emocionales provenientes del sistema
límbico y la parte inferior del tronco encefálico. (22) La CRH viaja a la hipófisis anterior y
por medio de AMPc como segundo mensajero, favorece la transcripción de genes para la
traducción de pro-melanocortina que es una prohormona que entre otras al clivarse
produce ACTH.
La ACTH entonces por vía hematógena estimula las células de la corteza suprarrenal, en
donde a través de 2 formas estimula la producción de glucocorticoides, inicialmente
favorece la síntesis de receptores para LDL, favoreciendo la entrada de colesterol a la
célula y posteriormente una vez el colesterol ingresa a la célula la ACTH a través de la
adenil ciclasa A, favorece la conversión del colesterol en pregnenolona que es el sustrato
para la formación de cualquier hormona cortico-suprarrenal, a través de un amplio
sistema enzimático se generan las reacciones bioquímicas que conllevan al a síntesis del
cortisol, con estructura muy similar a las demás hormonas corticosuprarrenales pero con
funciones diferenciadas.
El Cortisol es responsable de cerca del 95% de la actividad glucocorticoide, dentro de
esta la respuesta al estrés fisiológico(23), lo cual realiza a través de diversas maneras. A
nivel de los hidratos de carbono, estimula la gluconeogénesis entre 6 y 10 veces por
medio de la utilización principalmente de aminoácidos a nivel de los hepatocitos, así
mismo disminuye la utilización de la glucosa a través probablemente de la disminución de
la oxidación de NADH+, estas acciones llevan a una mayor disponibilidad de glucosa para
ser utilizada por hormonas como adrenalina y glucagón en situaciones de estrés(24). EnMarco teórico 11
las proteínas el cortisol genera un descenso de los niveles en el organismo excepto en el
hígado, favoreciendo la movilización de estas hacia este órgano, beneficiando la síntesis
de proteínas hepáticas, la utilización de aminoácidos como sustrato energético y para la
síntesis de proteínas vitales para la célula. En cuanto a los lípidos, de la misma manera
que con los aminoácidos el cortisol favorece la lipólisis, aumenta los niveles de ácidos
grasos en sangre para su aprovechamiento con fines energéticos en respuesta al estrés.
Además de las acciones energéticas descritas, el cortisol actúa mediando directamente
los procesos fisiológicos del estrés y la inflamación, interactuando con secuencias
reguladoras específicas del ADN celular favoreciendo o limitando su transcripción y
llevando a la síntesis o inhibición de proteínas que estabilizan la membrana lisosomal,
previniendo la liberación de enzimas proteolíticas que favorecen la inflamación tisular,
como efecto secundario a ello reduce la permeabilidad vascular, a su vez reduce la
producción y liberación de prostaglandinas y leucotrienos, disminuyendo la quimiotaxis
leucocitaria y subsecuentemente la proliferación y diferenciación de linfocitos T, por
último gracias a que limita la producción de interleuquina 1, tiene efecto en la regulación
de la temperatura y vasodilatación(25).
Estos efectos a nivel molecular y celular se traducen de manera orgánica en el sistema
cardiovascular con efecto inotrópico positivo, aumento de la reactividad vascular y
aumento del volumen plasmático por activación del sistema renina-angiotensina, gracias
a su actividad mineralocorticoide que aunque es 3000 veces menor que la de la
Aldosterona, es compensada por la mayor concentración plasmática que esta (cerca de
2000 veces más).(26)(27) es de estrés descritas favorecen la activación del eje HHA,
cabe resaltar que el ritmo circadiano ejerce un efecto importante en la secreción de
cortisol. Este ritmo comienza a presentarse desde los 3 años de vida aproximadamente,
con un patrón predominantemente diurno y regulado por factores como el ciclo sueño -
vigilia, luz - oscuridad, sueño - ayuno, es liberado a manera de pulsos dada la secreción
similar de ACTH, presentando varios picos durante el día (Figura 2), característicamente
bajos durante la noche y elevados en la madrugada, variando concentraciones normales
entre 20 g/dL a las 6 - 8 am hasta 5 g/dL a la media noche(28).12 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
Figura 2. Ritmo circadiano y secreción de cortisol.
Se ha expuesto previamente las reacciones y condiciones que generan un aumento en la
producción de cortisol, pero así mismo existen mecanismos de igual importancia que
regulan su secreción. A diferencia de los mineralocorticoides los cuales se encuentran
regulados por varios estímulos metabólicos y endocrinológicos, la secreción de cortisol
se regula exclusivamente por el eje HHA. La regulación negativa del eje es realizada por
el mismo cortisol, determinada por sus niveles plasmáticos excesivos respecto a la
necesidad para ese momento específico, así pues el cortisol actúa directamente sobre el
hipotálamo y la hipófisis modificando su tasa de producción. Este efecto lo ejerce
mediante la anulación directa de la secreción de CRH en el hipotálamo o suprimiendo el
estímulo de las neuronas hipocámpicas, o bien sea inhibiendo directamente la acción de
la CRH sobre la adenohipófisis. Cualquiera de estos efectos conllevara
irremediablemente a la disminución de la producción de ACTH y por ende de cortisol(24).
En condiciones normales existe una retroalimentación del eje de manera constante
durante las diferentes horas del día, que va de acuerdo a las necesidades del organismo.
Como se expuso previamente en varios tipos y estadios de las neoplasias especialmente
hematológicas se utiliza dosis altas de esteroides, que representarían una
retroalimentación negativa constante hacia el hipotálamo y la hipófisis, con la
subsecuente atrofia cortical y supresión natural del eje secundaria. El primer caso
documentado de insuficiencia adrenal, posterior a la administración exógena de
glucocorticoides, se reportó en 1961, cerca de 10 años después de que los
glucocorticoides exógeno, comenzaran a tener una distribución comercial amplia(29).Marco teórico 13
Este grado de supresión varía de acuerdo al tiempo, dosis y a la potencia del
glucocorticoide, que teóricamente correspondería el mayor riesgo a la dexametasona con
una potencia 30 veces mayor que el cortisol comparado con la prednisolona que es 4
veces más; sin embargo al instaurar los tratamientos se hace equivalencia de las dosis
según el corticoide empleado. Son necesarios tan solo 5 días de tratamiento para
generar supresión del eje, observándose en patologías que no requieren altas dosis
como el asma e inclusive en terapias recibidas en la etapa neonatal(30)(31)
El grado o la instauración de la supresión del eje hipotálamo-hipófisis adrenal, está
determinado así mismo por condiciones propias del paciente, y no únicamente por la las
características de la administración. Dentro de estas variables encontramos la edad del
paciente. En estudios realizados para evaluar la supresión del eje HHA, en pacientes
oncológicos que recibieron dosis altas y prolongadas de esteroides, se ha encontrado
una disminución en la incidencia de dicha supresión en los pacientes menores de 5
años(2). Esto puede deberse a la relación inversa que existe entre la edad de los
pacientes y la capacidad de depuración de la prednisolona(32)(33), ya que los efectos
secundarios están directamente relacionados con la capacidad de depuración(34). Otros
factores que pueden estar asociados, son el estado nutricional dado el mecanismo de
transporte proteico de estos medicamentos, las enfermedades o alteraciones hepáticas,
el estado hemodinámico del paciente, la raza, entre otros.(27)
Existen otras entidades diferentes a la administración exógena de glucocorticoides que
pueden afectar la integridad del eje HHA, entre ellos medicamentos como Etomidato,
Ketoconazol, Fenobarbital, Fenitoína, Rifampicina, Megestrol y Estrógenos sintéticos,
puesto que pueden incrementar el metabolismo de los glucocorticoides al aumentar la
actividad de la 6-B-Hidroxilasa del CYP3A4(35). También puede verse afectado por
enfermedades crónicas como Diabetes Mellitus e infección por VIH(35).
Dadas las complicaciones que pueden generarse en un paciente oncológico por
inhibición del eje secundario a administración de glucocorticoides, que implican una
respuesta disminuida al estrés y una vulnerabilidad relativa a las condiciones que
demanden un incremento de la respuesta metabólica, se han implementado diferentes
maneras de evaluación del eje HHA. La principal y considerada "estándar de oro" es la
hipoglucemia insulínica, sin embargo dados los efectos adversos de esta se han
desarrollado otras técnicas con una sensibilidad y especificidad cercanas, como lo es la14 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
administración de microdosis de ACTH (1 µg)(36)(37) con lo cual se evalúa la respuesta
adrenal de síntesis de cortisol, a los 30 y 60 minutos considerándose niveles por debajo
de 18 g/dL o 500nmol/L como positivos para supresión del eje sin encontrar una
diferencia significativa entre estas dos mediciones(38)(39)(40).
En la literatura mundial se encuentran varias publicaciones encaminadas a describir este
hecho, la mayoría enfocadas hacia la inhibición posterior a la inducción y todas con
pacientes con LLA, en la Tabla 1 se resumen estos estudios. Rix M. et al. en 2005
investigaron la frecuencia de la supresión adrenal posterior al tratamiento de inducción
con esteroides en pacientes con diagnostico nuevo de LLA, así mismo exploraron el
impacto clínico de esta supresión en pacientes sin posterior suplencia. Tomaron 24
pacientes que fueron categorizados según el riesgo de la LLA y tratados según el
protocolo NOPHO, realizando medición basal previa a la iniciación y test de reto con
microdosis de ACTH (1 g) durante el descenso y en los días 1,3 y 7 posterior a la
suspensión. Encontraron una supresión del eje en un 42% de los pacientes que
recibieron inducción durante 5 semanas con prednisolona y en un 20% de los pacientes
que por su riesgo recibieron fase de intensificación con dexametasona durante 3
semanas posteriormente. Así mismo en un 12% de los niños se encontró una supresión
del eje al consultar por urgencias por episodios febriles, documentándose en la mayoría
de ellos infecciones sistémicas por gram negativos principalmente. El estudio concluyó
que existe una supresión del eje en casi un 100% de los pacientes al inicio (día 1) del
descenso de la terapia con glucocorticoides, con una recuperación casi en la totalidad a
la semana de la suspensión, es decir que ocurre independientemente del descenso
progresivo (38).
Einaudi et al. en 2008, estudiaron 64 pacientes también con diagnóstico de novo de LLA
todos ellos con valores de cortisol basal normales. Realizaron prueba basal y de
estimulación con microdosis de ACTH, durante el tratamiento según el protocolo AIEOP.
Como en el estudio previo se evidenció un cortisol basal bajo en 62.5% de los pacientes
tomada en el primer día, sin embargo al realizar el reto con microdosis, la cifra
aumentaba a un 81.5%. El porcentaje de supresión disminuía en el tiempo con cifras de
cortisol bajo a la semana de 15,4% y post-estimulación de 23%. Así mismo en este
trabajo se evidencio la relación entre la supresión del eje y el riesgo de infección severa.Marco teórico 15
Del total de pacientes con alteración post estimulación en el primer día, el 8% desarrolló
infección severa de los cuales el 75% presentaban niveles de cortisol basal por debajo de
3 g/dL con un valor normal >6 g/dL.(39)
Estudios más recientes validan o demuestran similares resultados, Vestergaard et al.
encontraron en una cohorte retrospectiva de siete años con 96 niños con diagnóstico de
novo de LLA, insuficiencia adrenal luego de ciclos prolongados con glucocorticoides de
67%, así mismo en este estudio mediante un análisis multivariado se estimó al tiempo de
duración de esta supresión, encontrando una media de 8 meses aproximadamente
cuando se realizaba desde el inicio suplencia con hidrocortisona (2). En nuestro medio
existe un estudio en pacientes con diagnóstico de novo de LLA(41), en donde se realizó
también prueba basal y de microestimulación a los 40 pacientes del estudio, en 29 de
ellos se evidencio bloqueo del eje (72,5%) de los cuales 12 (41,4%) tenían un valor
normal de cortisol pero la prueba de microestimulación alterada, con un Riesgo Relativo
de 4.7 en niños mayores de 5 años de presentar la supresión. El 100% se recuperó al
mes de suspendida la terapia.
Tabla 1. Estudios que evalúan la exposición a esteroides en cáncer
y la insuficiencia adrenal. Modificado de Vestergaard et al.
Como se ha descrito, varios estudios se han enfocado en estudiar la insuficiencia adrenal
posterior a los ciclos de inducción con glucocorticoides encontrando diferentes rangos
con supresión entre el 20 al 100%, con una duración de nueve días a más de 20
semanas. (Tabla 1). Algunos trabajos muestran una recuperación rápida e incluso se
infiere la no necesidad del descenso progresivo de los esteroides(42)(43) sin embargo
muchos otros si muestran una supresión importante, requiriendo inclusive terapia de
reemplazo por un periodo de tiempo(44). Estas diferencias pueden deberse en parte a la
heterogeneidad de los estudios, basados principalmente en los diferentes protocolos, que
cambian el tipo de esteroide utilizado, el descenso progresivo, la etapa de tratamiento y
el tipo de estimulación utilizada.4. Metodología
4.1 Diseño del estudio
Se realizó un estudio observacional analítico de casos y controles anidado en una
cohorte.
La cohorte está constituida por los pacientes de la Fundación HOMI con diagnóstico
nuevo de LLA, Histiocitosis, Linfoma Linfoblástico y Linfoma Burkitt, este último si tratado
con esquema COMP, a partir de Noviembre de 2012 hasta Septiembre de 2013. En esta
cohorte se estudiará los factores potencialmente asociados con la frecuencia y duración
de supresión.
CASOS: Pacientes que cumplieron los criterios de inclusión y que durante el estudio
presentaron criterios de diagnóstico de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
especificado más adelante.
CONTROLES: Pacientes de la misma cohorte anidada, que no cumplieron con los
criterios de diagnóstico de supresión hipotálamo-hipófisis-adrenal durante el estudio. Por
tratarse de una cohorte se podrá estimar la frecuencia de ocurrencia de supresión
adrenal en esa población de pacientes. Mediante el diseño de casos y controles anidado.
4.2 Hipótesis operativas
4.2.1 Hipótesis Nula
o No existe asociación alguna entre edad, estado nutricional, tipo de Cáncer,
riesgo, fase y tipo de esteroide utilizado, con la aparición de insuficiencia suprarrenal en
niños con diagnóstico nuevo de LLA, Histiocitosis, Linfoma Linfoblástico y Linfoma18 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
Burkitt, este último tratado con esquema COMP en las diferentes etapas de tratamiento
que asisten a la Fundación Hospital de la Misericordia.
4.2.2 Hipótesis alternas
o La edad se asocia como factor de riesgo para presentar supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal en los niños con diagnóstico nuevo de estos tipos de neoplasias, en
las diferentes etapas de tratamiento que asisten a la Fundación Hospital de la
Misericordia.
o El estado nutricional al inicio del tratamiento de quimioterapia, se asocia como factor
de riesgo para supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en los niños con
diagnóstico nuevo de estos tipos de neoplasias, en las diferentes etapas de
tratamiento.
o El tipo de cáncer, fase de manejo y esteroide utilizado durante la quimioterapia, se
asocia como factor de riesgo para presentar supresión deleje hipotálamo-hipófisis-
adrenal en los niños con diagnóstico nuevo de estos tipos de neoplasias, en las
diferentes etapas de tratamiento.
o La presencia de insuficiencia suprarrenal es factor de riesgo para estancia en Unidad
de Cuidado intensivo y mortalidad en los niños con diagnóstico nuevo de estos tipos
de neoplasias, en las diferentes etapas de tratamiento.
4.3 Definición de los sujetos de estudio
Pacientes con diagnóstico de novo o previo de LLA, Histiocitosis Linfoma Linfoblástico y
Linfoma Burkitt, que asistieron a la Fundación Hospital de la Misericordia por el servicio
de urgencias o consulta externa y que reciban tratamiento prolongado con esteroides
(mayor a 5 días y superior a 40 mg por m2 de prednisolona o dexametasona a dosis de
10 mg por m2) como parte del manejo para inducción, reinducción o esquema COMP,
este último para el linfoma Burkitt.
Dado que no hay suficientes trabajos con metodología adecuada que estudien los
factores asociados a la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en pacientes conMetodología 19
LLA, no se dispone de datos para realizar un cálculo de tamaño de muestra. Por tratarse
de un centro de referencia a nivel nacional, se tomará como población de estudio la
totalidad de pacientes que asista a la institución y que cumpla con los criterios de
inclusión durante los 10 meses del trabajo de Noviembre de 2012 a Septiembre 2012. Se
calculó un tamaño de muestra aproximado de 40- 50 pacientes, dado que la proporción
anual de este grupo de neoplasias es de aproximadamente 80 pacientes al año, teniendo
en cuenta las perdidas por no cumplimiento de criterios o por pérdidas durante el
seguimiento.
4.3.1. Criterios de inclusión
Pacientes menores de 18 años.
Diagnóstico confirmado de Leucemia Linfocítica Aguda (LLA), Histiocitosis, Linfoma
Linfoblástico y Linfoma Burkitt
Actividad normal del eje Hipotálamo – Hipófisis – Adrenal con nivel de cortisol basal 6 -
30 µg/dL (165 - 828 mmol/L) y ACTH 4,4 – 22 ρmol/L tomados entre las 6- 8 am dentro
de las 24 horas previas al inicio del tratamiento con glucocorticoides.
Consentimiento informado por parte de los padres o representantes legales y del menor
de edad cuando es mayor de 10 años para ingresar al estudio.
4.3.2 Criterios de exclusión
Paciente con cuadro de endocrinopatías o cromosomopatías que puedan alterar el eje
hipotálamo – hipófisis adrenal (hiperplasia adrenal congénita, enfermedad de Addison,
panhipopitiruitarismo, craneofaringioma, acromegalia, síndrome de Down, Turner)
Pacientes quienes tengan diagnóstico de otra enfermedad que afecte el eje HHA,
Infección por VIH, Diabetes Mellitus.
Paciente se encuentren recibiendo corticoide por cualquier vía de administración por lo
menos 2 meses previos al momento de confirmar diagnóstico oncológico.20 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
Pacientes que requieran recibir corticoide por cualquier vía de administración pero con
una indicación diferente a la establecida por el protocolo del estudio.
Pacientes que hayan recibido en el último mes medicamentos que interfieran con el
funcionamiento del eje en cualquiera de sus niveles, como Etomidato, Ketoconazol,
Rifampicina, Megestrol, Fenobarbital, Fenitoína y Estrógenos sintéticos.
4.3.3. Definición de caso
Paciente con niveles de cortisol post estimulación con 1 µg de ACTH a los 30 y 60
minutos con valores ≤ de 18 µg/dL.
Paciente en estado hemodinámico de choque séptico, con cortisol menor de 18 µg/dL
tomado en cualquier momento del día, al momento de la evaluación.
4.4 Descripción de las intervenciones
A todos los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, les fue tomada una
muestra de cortisol basal dentro de las 24 horas previo al inicio de la terapia con
esteroides. En los pacientes con un valor normal de cortisol y ACTH, al terminar el
tratamiento de Inducción o reinducción o COMP, se realiza un descenso programado
durante 9 días, durante los cuales cada 3 días se realiza un descenso del 25% de la
dosis, el día siguiente a la última dosis se tomara como día 1. Posteriormente se realizó
prueba de estimulación con microdosis de 1 µg/dL de ACTH luego de terminado el
descenso. La estimulación se realizó durante los intervalos de días 3-7, 8-14, y día 30 -
33 y posteriormente cada mes hasta completar 6 meses o hasta obtener un resultado de
cortisol ≥18µg/dL a los 30 o 60 minutos que indique adecuado funcionamiento del eje.
Los intervalos establecidos se hicieron para que la estimulación coincidiera con los
laboratorios de protocolo de los pacientes y así disminuir el número de punciones. Si el
paciente se encuentra en la unidad de cuidado intensivo o en estado de choque, el valor
de corte será el mismo pero a cualquier momento del día, durante los mismos intervalos
de tiempo.
Los pacientes con resultado post estimulación que los definió como casos, se siguieron y
se citaron a una segunda estimulación durante el intervalo de día 8-14 libre deMetodología 21
corticoides. Se midió nuevamente el cortisol basal y post-estimulación, los pacientes que
continuaron con valores post estimulación ≤18 µg/dL, se citaron nuevamente entre los
días 30-33 para una nueva evaluación. En caso de persistir con insuficiencia suprarrenal,
se continúa el seguimiento mensual hasta obtener un valor ≥18 µg/dL.
Para esta medición se utilizara un inmunoensayo con fluorescencia polarizada (ELISA
de última generación) proporcionada por la batería de Abbot Axsym System.
Las estimulaciones con microdosis de ACTH (1 µg) se realizara a través de la dilución
de ampollas de ACTH (Synacthen x 250 µg/dL) con solución salina estéril 250 cc y
almacenada en unidosis de 1 cc estériles. La conservación de esta dilución se hará a una
temperatura de 4 °C en el departamento de farmacia de la Fundación Hospital de la
Misericordia, durante un periodo de máximo 3 meses para garantizar la estabilidad del
fármaco.
La estimulación se realizó con la inyección intravenosa de una unidosis de 1 cc a
temperatura ambiente, previa toma de la muestra de cortisol basal. Luego 30 y 60
minutos después de la estimulación con la ACTH (1 µg) se tomó una nueva muestra de
sangre, para procesar el nivel de cortisol según la técnica anteriormente descrita con una
punción única, mediante la colocación de un catéter de donde se toma la 2° muestra,
evitando así una nueva punción. Las muestras se llevan inmediatamente al laboratorio
para su procesamiento.5. Definición de variables
Se tomarán las siguientes variables como parte principal del estudio:
Tabla 2. Descripción de las variables evaluadas en los pacientes
CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN
VARIABLE DEFINICIÓN SEGÚN SEGÚN FORMA DE
NATURALEZA MEDICION
Edad Edad cumplida en años Continua Cuantitativa de razón
Género Masculino o Femenino Discreta Cualitativa nominal
Estado De acuerdo a la DE, talla Discreta Cualitativa nominal
nutricional para la edad y peso para
la talla o IMC en:
Sin desnutrición
Desnutrición aguda
Desnutrición crónica
Sobrepeso
Obesidad
Lugar de Bogotá o Fuera de Discreta Cualitativa Nominal
Residencia Bogotá
Tipo de Precursores B, Discreta Cualitativa Nominal
Neoplasia Precursores T, Linfoma,
Histiocitosis.
Glucocorticoide Dexametasona, Discreta Cualitativa Nominal
utilizado Prednisolona
Dosis de Dosis recibida de Continua Cuantitativa de razón
corticoides esteroide expresada en
mg/m2/día
Estado Presencia o no de Discreta Cualitativa nominal
hemodinámico Choque
en la inducción
Estado Presencia o no de Discreta Cualitativa nominal24 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
hemodinámico Choque
en la
reinducción.
Estancia en UCI Sí o No Discreta Cualitativa nominal
Etapa de Inducción o Discreta Cualitativa nominal
Estancia en UCI Reinducción.
Muerte Si , No Discreta Cualitativa Nominal
Etapa de Inducción o Discreta Cualitativa nominal
ocurrencia de Reinducción.
muerte
Protocolo de ACHOP 2006 Discreta Cualitativa Nominal
Quimioterapia ALLIC
HISTIOCITOSIS
Menor de 1 año
La estimación de la frecuencia de supresión del eje HHA en los pacientes se realizó
mediante el cálculo de incidencia puntual. Se estimó además la frecuencia de
recuperación de dicha supresión durante los intervalos de días 3-7, 8-14 y 30-33. Dado
que se trata de un estudio de casos y controles anidado en una cohorte, la estimación de
la asociación entre insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con las neoplasias
descritas y cada uno de los factores mencionados, así como las distintas etapas del
tratamiento, se hizo mediante la estimación de Odds Ratio (OR) para los distintos
factores. Se analizaron si las diferencias de las variables cualitativas están
estadísticamente significativas mediante la prueba de Ji Cuadrado, el valor significativo
está definido por una p< 0.05. Posteriormente para calcular los OR ajustados a las
posibles variables de confusión como sexo y edad, se realizó un análisis estadístico
estratificado con la prueba de Cochran–Mante25 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
6. Resultados
Durante el periodo comprendido entre Noviembre de 2012 y Septiembre de 2013, 44
pacientes ingresaron al hospital con diagnóstico de novo de las neoplasias que podrían
ingresar al estudio, de los cuales 5 pacientes se negaron a participar de manera inicial y
3 fueron excluidos por haber recibido corticoide previamente, dado que fueron
diagnosticados extrainstitucionalmente. Se recolectaron un total de 36 pacientes que
cumplían con los criterios de inclusión a los cuales se les tomo ACTH y cortisol basales
dentro de las 24 horas previas al inicio del manejo. De estos 36 pacientes que
inicialmente aceptaron ingresar al estudio, 13 desistieron de seguir en el mismo al
momento de realizar la primera intervención, el 100% de ellos por decisión familiar.
De los 23 pacientes, actualmente 17 (74%) recibieron reinducción, 2 (8,7%) de ellos no
recibieron porque no se encuentra dentro del protocolo de Histiocitosis, 1 paciente (4,4%)
no recibió porque se cambiaron objetivos terapéuticos a cuidado paliativo, 1 paciente
(4,4%) no regreso más a la institución a continuar con el manejo, 1 paciente (4,4%)
falleció en la inducción y 1 paciente (4,4%) se encuentra aun recibiendo los bloques de
consolidación. (Figura. 3). De los estos 23 que continuaron en el estudio, se hará a
continuación una descripción.
Del total de la cohorte, 10 pacientes (43,5%) correspondían al género masculino y 13
pacientes (56,5%) correspondían al género femenino, con una media de edad de 9,5
años, con edad mínima de 1 año y máxima de 17 años, La mayoría de los niños (15) son
naturales y procedentes de Bogotá (65,3%) y 8 pacientes (34,7%) provenían de las
diferentes regiones del país. De estos 23 pacientes, 5 (21,7%) corresponden a Leucemia
Linfoide aguda de precursores T, 15 pacientes (65,2%) a Leucemia Linfoide Aguda de
precursores B, 2 pacientes (8,7%) con Histiocitosis de Células de Langerhans y 1
paciente (4,3%) con Linfoma Linfoblástico T. ninguno de los pacientes durante el tiempo26 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
de la recolección recibió esquema COMP para linfoma Burkitt. La distribución del riesgo
de cáncer según su subtipo fue para el grupo de 20 pacientes con LLA, 1 (5%)
corresponden a riesgo estándar, 12 (57%) a riesgo intermedio y 8 (38%) a alto riesgo.
Los 2 (100%) pacientes con Histiocitosis fueron categorizados como riesgo bajo y la
paciente con Linfoma Linfoblástico como riesgo intermedio.
Figura 3. Esquema del comportamiento de la muestra inicial
En cuanto al tratamiento, 22 pacientes (95,6%) recibieron prednisolona como parte del
tratamiento de inducción, solo 1 paciente (4,4%) recibió dexametasona durante esta fase.
La dosis en inducción fue de 45 mg m2 día de prednisolona para los pacientes con
Histiocitosis, 60 mg m2 día para los pacientes con LLA que recibieron prednisolona y de
10 mg m2 día para la paciente que recibió dexametasona.Resultados 27
El estado nutricional al momento del diagnóstico de los pacientes, mostro que en su
mayoría era adecuado, 15 pacientes (65%), con un 35% restante (8 pacientes) en
desnutrición aguda. Para la fase de reinducción, de los 17 pacientes, 9 (53%) se
encontraban en adecuado estado nutricional, mientras que 8 (47%) presentaban
desnutrición aguda. Ningún paciente presento obesidad o sobrepeso en ninguna de las
fases. En cuanto al compromiso del Sistema nervioso central, solo 1 paciente (4,4%) lo
presentó. 4 pacientes (17,3%) tuvieron síndrome de lisis tumoral al momento del
diagnóstico, todos ellos con hiperuricemia y cumpliendo los criterios de Cairo Bishop. Los
valores de LDH en estos pacientes tuvieron un comportamiento diferente, tomando como
referencia 2 veces el valor superior (400 UI/L), 11 pacientes (47,8%) tuvo un valor
elevado al momento del diagnóstico. El conteo de Leucocitos se distribuyó de acuerdo a
los valores de riesgo para síndrome de Lisis Tumoral. 8 pacientes (34,7%) con
leucopenia al diagnóstico, 7 (30,4%) con conteo Leucocitario Normal, 5 pacientes
(21,7%) con Leucocitos entre 25.000 y 100.000 y 3 pacientes (13%) con Leucocitos
mayores a 100.000.
En cuanto a la presencia de choque al momento del diagnóstico, 6 pacientes (26%)
presentaron signos de choque séptico, mientras que en la reinducción 4 (23.5%), de
estos 4 pacientes, 2 (11,7%) presentaron choque séptico tanto en la inducción como la
reinducción. La estancia en UCI de cualquier origen tuvo una frecuencia más amplia, 12
pacientes (52,1%) se encontraron en UCI en algún momento de su tratamiento, 9 de ellos
(39,1%) lo requirieron durante la Inducción, 5 durante la reinducción (21,7%) y 2 de los
anteriores (8,7%) en ambas etapas de tratamiento. En la tabla 3 y Figura 4, se muestran
las características antes descritas de la población.
Tabla 3. Características generales de la muestra
Variables Categorías N Porcentaje
Sexo Masculino 8 34.8
Femenino 15 65.2
Procedencia Bogotá 8 34.8
Fuera de Bogotá 15 65.2
Diagnostico Linfoma Linfoblástico 1 4,3
Leucemia Linfoide B 15 65,228 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
Leucemia Linfoide T 5 21,7
Riesgo Alto 8 34,7
Intermedio 12 52,1
Estándar 1 4,3
Bajo (Histiocitosis) 2 8,7
Protocolo ACHOP 2006 1 4,3
ALLIC 2009 19 82,6
Institucional 1 4,3
Histiocitosis 2 8,7
Tipo de Corticoide Inducción Prednisolona 22 95,7
Dexametasona 1 4,3
Tipo de Corticoide Reinducción Prednisolona 0 0
Dexametasona 17 100
Estado Nutricional Inducción Sin Desnutrición 15 65,2
Desnutrición Aguda 8 34,8
Estado Nutricional Reinducción Sin Desnutrición 9 53
Desnutrición Aguda 8 47
Compromiso de SNC Si 1 4,3
No 22 95,7
Lisis Tumoral Si 4 17,4
No 19 82,6
Muerte Si 3 13
No 20 87
Fase de Ocurrencia muerte Inducción 1 4,3
Reinducción 2 8,7
Estancia en UCIP solo en Inducción Si 6 26.1
No 17 73.9
Estancia en UCIP solo en Reinducción Si 4 23.5
No 15 76.5Resultados 29
De los 23 pacientes que recibieron la estimulación con 1 µg de ACTH durante la
inducción, se definieron como casos 12 (52,1%) pacientes y controles 11 (47,9%) (Figura
5.). Del grupo de 23 pacientes, 17 completaron la reinducción, dentro de estos pacientes
al momento de la inducción, 9 pacientes (53%) fueron definidos como casos y 8 (47%)
como controles. Al momento de realizar la 2 estimulación posterior a la reinducción, 11
pacientes de estos 17 (64,7%) tenían bloqueo del eje HHA, por el contrario 6 pacientes
(35,3%) presentaron una adecuada respuesta a la estimulación con ACTH,
encontrándose un aumento del 12,6%.
Figura 4. Distribución de Variables en inducción o Reinducción
12,5
Choque al Ingreso 18,7
26
8,7
Estancia en UCI 21,7
39,1
Compromiso SNC
4,4
Lisis Tumoral
17,3
LDH Elevada
47,8
Hiperuricemia
17,3
Leucopenia
34,7
Leucocitos normales
30,4
Leucocitosis Moderada
21,7
Leucocitosis Severa
13
Desnutrición Aguda 38
35
Sin desnutrición 62
65
0 10 20 30 40 50 60 70
% Inducción % Reinducción % Induccion y Reinducción30 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
.
Figura 5. Porcentaje de distribución total de pacientes en inducción
con bloqueo del eje HHA
47,90%
Bloqueados
Sin Bloqueo
52,10%
Los valores de cortisol en los pacientes definidos como casos, 5 de ellos (41,6%)
presentaron valores basales normales tanto de Cortisol, como de ACTH. Durante la
reinducción, 4 pacientes presentaban también valores normales basales, siendo
clasificados como insuficientes suprarrenales tras la estimulación
De acuerdo al subtipo de cáncer, durante la inducción para el grupo de las Leucemias
Linfoblásticas agudas de Precursores T que corresponde a 5 pacientes, 4 pacientes
tuvieron bloqueo del eje y 1 fue categorizado como control. Para las Leucemias
Linfoblásticas de Precursores B que incluyen 15 pacientes, 9 (60%) tuvieron supresión
del eje, los restantes 6 (40%) se clasificaron como controles. Ninguno de los 2 pacientes
con diagnóstico de Histiocitosis de células de Langerhans tuvo compromiso del HHA al
momento de la evaluación entre los días 3-7. La única paciente con diagnóstico de
Linfoma Linfoblástico del estudio presentó integridad del eje durante la inducción.
Durante la reinducción para cada subtipo de cáncer, para el grupo de las Leucemias
Linfoblásticas agudas de Precursores T que corresponde a 4 pacientes dado que uno no
ha alcanzado esa fase del tratamiento, 2 (50%) pacientes tuvieron bloqueo del eje y 2
(50%) fueron categorizados como controles. Para las Leucemias Linfoblásticas de
Precursores B que incluyen 12 pacientes, puesto que 2 pacientes fallecieron y 1 tuvo
cambio de objetivos terapéuticos a cuidado paliativo, 9 (75%) tuvieron supresión del eje,Resultados 31
los restantes 3 (25%) se clasificaron como controles. El paciente con Linfoma
Linfoblástico T no presento tampoco supresión del eje durante esta fase. En la figura 6 se
muestra en comportamiento por subtipo de cáncer.
La recuperación del bloqueo del eje HHA durante la inducción en los pacientes
estimulados ocurrió durante la estimulación entre 8 -14 días para 9 pacientes (39.1%) y
para los restantes 3 pacientes (13%) durante la estimulación entre los días 30-33. Ningún
paciente persistió con bloque del eje HHA más allá del día 33 de suspendido el esteroide.
A su vez durante la reinducción, de los 11 pacientes (68,7%) que tuvieron supresión del
eje HHA, 10 (90%) recuperaron la integridad del eje durante la estimulación entre los días
8-14. Dentro de este grupo 2 pacientes fallecieron durante la reinducción por un choque
séptico, presentando supresión del eje. En la Figura 7 se esquematiza la duración de la
supresión dividida por cada fase de manejo.
Fig. 6 Porcentaje de frecuencia de bloqueo de eje HHA en los diferentes
tipos de cáncer, en Inducción y reinducción
0%
Linfoma Linfoblastico T 0%
Histicocitosis
0%
80%
LLA precursores T 50%
60%
LLA precursores B
75%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%
% Reinduccion % Inducción32 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
Figura 7. Porcentaje de pacientes bloqueados en las diferentes etapas del
manejo durante los intervalos de las estimulaciones.
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
n:12 n:11 n:3
Dia 3-7 Dia 8-14 Dia 30-33
%Inducción %Reinducción
Al realizar el análisis estadístico de cada una de las variables como factores de
asociación, para evaluar si constituían un riesgo aumentado o disminuido de presentar
bloqueo del HHA, se evidenció que la gran mayoría no presentó un valor significativo de
riesgo o protección de supresión. Dentro de las variables destacadas como el género
masculino, para todos los momentos de supresión tuvo OR de 8, pero con un valor de p
de 0.56, el estado de desnutrición aguda, con un OR de 2.63 en inducción y 2.67 en
reinducción, con valores de p estadísticamente no significativos de 0.31 y 0.32
respectivamente. Otras variables que teóricamente podrían comprometer la integridad
del eje como compromiso de Sistema nervioso central (p 0,4), estado de choque durante
la evaluación OR: 1,89 (p 0.49), lisis tumoral con OR 2.18 (p 0,52), estancia en unidad de
cuidado intensivo y estratificación del riesgo de la neoplasia, con valores de p no
significativos tanto para la inducción como para la reinducción.
A diferencia de las variables antes mencionadas, la edad de los pacientes si mostró una
asociación de protección importante o significativa con la presentación de insuficiencia
suprarrenal aguda posterior a recibir tratamiento con esteroides. Esta disminución del
riesgo se vio más en menores de 5 años, con un OR de 0.136, con un valor de p de 0.03
estadísticamente significativo.Resultados 33
En la tabla 4, se esquematiza las diferentes variables anteriormente descritas.
Tabla 4. Análisis de factores asociados a la supresión del eje HHA
Variables de exposición Bloqueo del Sin Bloqueo del OR IC95% Valor
Eje Eje p
n % n % L. L. inf.
sup
Sexo Masculino 7 50,00% 1 11,10% 8 0,78 82,05 0,056
Femenino 7 50,00% 8 88,90% - - - -
Edad Menores de 5 3 21,40% 6 66,70% 0,13 0,021 0,089 0,03
años 6 7
Mayores de 5 1 78,60% 3 33,30% - - - -
años 1
Procedenci Bogotá 9 64,30% 6 66,70% 0,9 0,15 5,26 0,907
a
Fuera de 5 35,70% 3 33,30% - - - -
Bogotá
Diagnostico Histiocitosis 0 0% 2 22% - - - -
Células de
Langerhans
Linfoma 0 0% 1 11% - - - -
Linfoblástico T
LLA 4 18% 1 11% 1,33 0,1 17,28 0,825
precursores T
LLA 1 71% 5 56% 2 0,35 11,54 0,435
precursores B 0
Riesgo Alto 7 50% 1 11% 8 0,78 82,05 0,056
Bajo 0 0% 2 22% - - - -
Intermedio 6 43% 6 67% 0,38 0,07 2,14 0,265
Estándar 1 7% 0 0% - - - -
Protocolo ACHOP 2006 0 0% 1 11% - - - -
ALLIC 1 93% 6 67% 6,5 0,55 76,18 0,106
3
Institucional 1 7% 0 0% - - - -
LCH III 0 0% 2 22% - - - -
Estado Desnutrición 6 42,90% 2 22,20% 2,63 0,39 17,46 0,311
nutricional Aguda
en
Sin 8 57,10% 7 77,80% - - - -
Inducción
desnutrición
Estado Desnutrición 8 57,10% 2 33,30% 2,67 0,36 19,71 0,329
nutricional Aguda
en
Eutrófico 6 42,90% 4 66,70% - - - -
Reinducció
n
Tipo de Histiocitosis 0 0% 2 22% - - - -34 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
neoplasia Precursores B 1 86% 6 67% 3 0,39 23,07 0,28
2
Precursores T 2 14% 1 11% 1,33 0,1 17,28 0,825
Tipo de Prednisolona 1 92,90% 9 100,00% - - - 0,412
Corticoide 3
en
Dexametason 1 7,10% 0 0,00% - - -
Inducción
a
Tipo de Dexametason 1 100,00% 6 75,00% 3,67 0,27 49,29 0,306
Corticoide a 1
en
Prednisolona 0 0,00% 2 25,00%
Reinducció
n
Estancia en Si 8 57,10% 4 44,40% 1,67 0,31 9,01 0,552
UCIP
No 6 42,90% 5 55,60% - - - -
Fase de Inducción 4 50% 3 75% 0,8 0,13 4,87 0,809
Estancia en
Reinducción 2 25% 1 25% 1,33 0,1 17,28 0,825
UCIP
Inducción y 2 25% 0 0% - - - -
Reinducción
Shock al Si 5 35,70% 2 22,20% 1,94 0,29 13,19 0,493
ingreso a
No 9 64,30% 7 77,80% - - - -
UCIP
Compromis Si 1 7,10% 0 0,00% - - - 0,412
o del SNC
No 1 92,90% 9 100,00% - - - -
3
Lisis Si 3 21,40% 1 11,10% 2,18 0,19 25,02 0,524
Tumoral
No 1 78,60% 8 88,90% - - - -
1
Muerte Si 2 14,30% 1 11,10% 1,33 0,1 17,28 0,825
No 1 85,70% 8 88,90% - - - -
2
Fase en el Inducción 1 50,00% 0 0,00% - - - 0,386
momento
Reinducción 1 50,00% 1 100,00% - - - -
de la Muerte
Al realizar el análisis estratificado de las posibles variables de confusión, se hizo el
cálculo por edad, dado que esta era la única con factor protector encontrada
inicialmente, sin embargo no logró encontrarse una diferencia estadísticamente
significativa para factor de riesgo aumentado o protección entre las demás variables
asociadas a la edad (Tabla 6 en Anexo 1).
Los resultados del análisis de las posibles variables asociadas al bloqueo tanto en
inducción como en reinducción, mostraron que en ambos momentos del tratamiento, la
edad sigue constituyendo un factor protector, teniendo un OR de 0.114 (p 0,021) en
inducción y un OR de 0,05 (p 0,013) en reinducción. Durante la reinducción, ninguna deResultados 35
las variables represento un factor de riesgo o protector para desarrollar supresión del eje;
sin embargo durante la inducción el ser de género masculino y el estar clasificado como
de alto riesgo, constituyeron un factor de asociado al bloqueo, con un OR de 14 y un
valor de p de 0,013 en ambas variables. (Tabla 7 en Anexo 1).
A pesar de la diferencia en la incidencia puntual, los valores para determinar el riesgo de
presentar insuficiencia suprarrenal, dado que se reciba prednisolona o dexametasona
durante cualquiera de las etapas del tratamiento, no mostraron una magnitud de
asociación significativa. (Tabla 5).
Tabla 5. Análisis según esteroide recibido
Variables de exposición Bloqueo del Sin Bloqueo OR IC95% Valor
Eje del Eje p
n % n % L. sup L. inf.
Corticoide Prednisolona 11 47,8% 11 64,7% ,500 ,138 1,813 ,289
Dexametasona 12 52,2% 6 35,3% - - - -36 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
7. Consideraciones éticas
El estudio cumple con la ley colombiana que comprende el desarrollo de acciones que
contribuyen al conocimiento de los procesos biológicos, de los vínculos entre la causa de
la enfermedad y la práctica clínica.
En el presente estudio se preservaron los derechos de los pacientes y bienestar, dado
que se protegió la identidad del paciente y el valor de los resultados. Además se
utilizaron pruebas y sustancias seguras, con estudios que incluyeron el análisis de sus
características fisicoquímicas, toxicidad, farmacocinética, absorción, dosis segura de
administración en el paciente pediátrico y efectos adversos, siempre bajo el
consentimiento del mayor de edad que tenga la patria potestad del paciente(45) y del
paciente en si cuando su edad era de 10 años o más. En caso de infección los resultados
del estudio fueron de conocimiento del personal tratante para considerar la mejor
terapéutica enfocada a la supresión del eje o no y al tipo de complicación; atención
guiada por un equipo interdisciplinario que incluye las Pediatría y las subespecialidades
pediátricas de oncohematología, endocrinología y cuidado intensivo.
Por las características de las actividades planteadas en este estudio, este se clasifica
según el artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud como una
investigación con riesgo mínimo, por tanto requiere su autorización a través de un
consentimiento informado (Anexo 2), como requisito indispensable para ingresar en el
estudio, el cual debe ser otorgado por el mayor de edad que ejerza la patria potestad o la
representación legal del menor51 y por el paciente mismo cuando este tenga una edad
mayor a 10 años, edad establecida de acuerdo a la normatividad del Hospital de la
Misericordia.37 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
8. Discusión
necesaria y bien establecida en buena parte de los protocolos de quimioterapia, en
distintas fases del tratamiento de diversos tipos de neoplasias, por tanto el riesgo de
presentar disfunción suprarrenal es alto en pacientes que reciben estos medicamentos.
Aunque hay gran diversidad y protocolos para el diagnóstico de la insuficiencia
suprarrenal, actualmente la recomendación para su evaluación, es la estimulación con
microdosis de ACTH a 1µg, dado que produce una respuesta más fisiológica, con menor
riesgo de efectos adversos que las demás pruebas (23).
El estudio actual incluyó 23 pacientes con diagnósticos de Leucemia Linfoblástica aguda,
Histiocitosis de Células de Langerhans y Linfoma Linfoblástico, de los cuales 8 (34,7%)
fueron menores de 5 años, de este subgrupo, solo una paciente presento insuficiencia
suprarrenal posterior a terminar inducción, con desenlace fatal en esta misma etapa de
tratamiento. Teniendo en cuenta esta variable, se corroboraron los hallazgos encontrados
en un estudio por Acevedo y cols, en la misma institución, quienes encontraron en 40
pacientes con LLA un una probabilidad estadísticamente significativa de presentar el
evento de supresión del eje 4.69 veces por cada año arriba de 5 años(41).
En cuanto a la duración de la insuficiencia suprarrenal durante la inducción en los
pacientes, 3 (13%) continuaban bloqueados más allá de la estimulación realizada entre 8
-14 y la totalidad ya tenían integridad del eje en la estimulación de las los 30-33 días..
Ningún paciente persistió con bloqueo del eje HHA más allá del día 33 de suspendido el
esteroide. A su vez durante la reinducción, ningún paciente presentaba bloqueo del eje
más allá de los días 8-14.38 Evaluación de la supresión de la función adrenal en niños con cáncer expuestos
a altas dosis de esteroides
En este estudio se realizó una estimación de las variables de riesgo mediante el cálculo
de OR, encontrándose de igual manera como única variable estadísticamente
significativa para el total de los pacientes bloqueados, una asociación de disminución de
riesgo entre tener menos de 5 años con un OR de 0.136, con un valor de p de 0.03. Es
decir que de 8 niños que durante su tratamiento para los diferentes tipos de cáncer
presentan bloqueo del eje HHA, 7 son mayores de 5 años y 1 es menor de 5 años. Para
cada una de las etapas, la edad continua siendo un factor protector, siendo de mayor
dimensión durante la reinducción. A diferencia de otros estudios, en este el género
masculino y la estadificación en alto riesgo, constituyeron factores de aumento de la
probabilidad de presentar insuficiencia suprarrenal durante la inducción, pero no en la
reinducción, sin embargo el tamaño de la muestra puede ser una limitante para esta
conclusión.
La asociación de protección con la edad, puede explicarse porque estos glucocorticoides
se dan a dosis supra fisiológicas, además debido a su carácter sintético tienen una vida
media mayor comparada con el cortisol, que a su vez varia con el tipo de esteroide, por
tanto su depuración es más lenta y puede determinar el riesgo de presentar los efectos
adversos, dentro delos cuales se encuentra el bloqueo(34). Existe evidencia que muestra
que a edad esta inversamente relacionada con la depuración de los esteroides(33), en un
estudio realizado por Hill y Cols(32), en donde evaluaron la farmacocinética de la
prednisolona en niños de 1 año y 8 meses a 18 años, encontrando dicha relación
estadísticamente significativa (r = 0.88; p < 0.001), lo cual puede explicar la expresión de
efectos adversos, dentro de ellos el bloqueo del eje HHA. Dado que esta depuración
depende entre otros factores como la potencia del glucocorticoide, se evaluó la
asociación entre la fase de tratamiento y riesgo de supresión, encontrándose un aumento
del 12.5% de los pacientes bloqueados en reinducción, con 2 pacientes bloqueados en
reinducción que no presentaban insuficiencia en la inducción. Esto podría explicarse por
la potencia del glucocorticoide utilizado (dexametasona), lo cual hace más lenta su
depuración, que si bien se administra por una menor cantidad de tiempo en la
reinducción puede estar en relación con este aumento de la frecuencia de supresión. Sin
embargo el análisis estadístico de estimación de riesgo arrojo un valor de p no
significativo, tanto para ambas etapas, como al realizarlo por tipo de esteroide utilizado,
puesto que un paciente recibió dexametasona durante la inducción.Discusión
Resultados 39
De la misma manera, condiciones clínicas al diagnóstico como el estado nutricional, tipo
de neoplasia, estatificación de riesgo de la enfermedad, Lisis tumoral, compromiso de
Sistema nervioso central, estado hemodinámico y estancia en Unidad de cuidado
intensivo, no se asociaron a un riesgo mayor de desarrollar bloqueo del eje HHA,
hallazgo similar al de Acevedo y cols(41), pero diferente del estudio Vestergaard y cols(2)
en el que si se encontraron una mayor asociación entre el subtipo de leucemia y la
duración de la disfunción suprarrenal. Esta falta de significancia estadística, puede
explicarse por el tamaño pequeño de la muestra, lo cual puede generar sesgo de
selección y riesgo de cometer error tipo A, dado que puede inducir falsos negativos por el
tamaño de la muestra si no se realizan los valores de OR ajustados.
Podemos decir que la insuficiencia suprarrenal aguda presenta una incidencia puntual
elevada en los pacientes de con estas patologías que reciben esteroides y que su
diagnóstico debe basarse en la realización de pruebas de estimulación con microdosis de
ACTH, dado que los valores basales no tienen un adecuado rendimiento en estos
pacientes, lo cual ha sido demostrado en estudios previos, así como en el actual. La
importancia clínica de la supresión, aunque no quedó demostrada como factor de riesgo
para ingreso a UCI, presencia de choque u otra comorbilidad, si puede acarrear una seria
comorbilidad en los casos de septicemia, complicación frecuente de estos pacientes, y
aunque el descenso programado es utilizado rutinariamente en estos pacientes, quedo
demostrado en nuestro estudio, como también en el de Rix y cols(38) y Petersen y
cols(44) que falla en asegurar una recuperación rápida de la supresión del eje HHA; por
lo tanto es de gran importancia hacer énfasis en el esquema de descenso de los
esteroides al final de la inducción y reinducción. En otras patologías con dosis similares
de glucocorticoides se busca un balance para el descenso entre el control de los
síntomas de la enfermedad de base y la aparición de sintomatología por déficit de
cortisol, sin embargo las recomendaciones varían entre descenso de la dosis entre el 10-
20% de manera semanal(46), diferente a las dadas por los protocolos de quimioterapia
que se realiza generalmente en 9 días, excepto en Histiocitosis en donde el descenso se
realiza más acorde a las otras recomendaciones y que llamativamente los pacientes de
este estudio con este diagnóstico, no presentaron bloqueo del eje al momento de la
evaluación. Por tanto se considera un planteamiento para una nueva pregunta de
investigación.9. Conclusiones
Tomando los resultados del trabajo realizado previamente por Acevedo y Cols, podemos
indicar que los pacientes con cáncer de nuestra institución que reciben dosis altas y
prolongadas de esteroides tienen un riesgo entre 52 y 72% de tener bloqueo del eje HHA,
con una duración de este menor a 30 días.
Existe una asociación significativa de disminución de riesgo en menores de 5 años con un
OR de 0.136. Es decir que de 8 niños que durante su tratamiento presentan bloqueo del eje
HHA, 7 son mayores de 5 años y 1 es menor de 5 años.
La asociación de protección con la edad, puede explicarse por la relación inversamente
proporcional existente entre la edad y la depuración del medicamento, lo cual puede
determinar el riesgo de presentar los efectos adversos, dentro de los cuales se encuentra el
bloqueo.
Factores como el tipo de esteroide utilizado, etapa, estado nutricional, tipo de neoplasia, lisis
tumoral, compromiso de SNC, estado hemodinámico y estancia en UCI no se asociaron a un
riesgo mayor de desarrollar bloqueo del eje HHA.
A diferencia de otros estudios, el género masculino y el alto riesgo constituyeron factores de
aumento de la probabilidad de presentar insuficiencia al final de la inducción, pero no en la
reinducción. Sin embargo el tamaño de la muestra puede ser una limitante para esta conclusión.
Los pacientes con LLA, deben ser vigilados estrechamente durante la reinducción dado que
pueden presentar un riesgo igual o inclusive mayor de insuficiencia respecto a la inducción,
especialmente lo que tuvieron bloqueo inicialmente.Bibliografía
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