Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la anticoagulación con  warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Autor: Sandoval Riveros, Carmenza Liliana
Asesor: Hernández Flechas, Martha Rocío (Thesis advisor)
Fecha: 2017-06-27
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La fibrilación auricular es la arritmia cardíaca más frecuente. La eficacia y seguridad de la warfarina en prevención del ictus depende del tiempo en  rango terapéutico (TTR). Se han diseñado escalas para predecir el comportamiento  del TTR al inicio de la terapia. El objetivo de este trabajo fue evaluar la capacidad  predictiva y discriminativa del SAMeTTR2 score en una población no caucásica.  Materiales y métodos: Estudio analítico de cohorte retrospectiva en pacientes con  FA no valvular tratados con warfarina entre 2013 a 2016 que asistían a una clínica  de anticoagulación. A cada paciente se le calculó el TTR/PINNR a partir de 8 INRs  con caracterización sociodemográfica y clínica. Se definió control adecuado de la  anticoagulación (TTR/PINNR65%). Se comparó la frecuencia de pacientes con  TTR/PINNR 65% y SAMeTTR2 =2 versus 2 con la prueba U de Mann-Whitney  y Chi Cuadrado. Se construyeron curvas ROC para determinar discriminación de  la escala. Se evaluó cada uno de sus elementos a través de regresión logística. Se  siguieron las responsabilidades éticas.  Resultados: Se incluyeron 646 pacientes (edad media 77 años ± 8,8 años, 51,4%  hombres). El TTR promedio fue 67,7% y el PINNR 63,6%. Al comparar la frecuencia  de pobre control entre SAMeTTR2 score ≤2 versus 2 con una prueba Chi  Cuadrado, el PINNR fue significativo (p=0,004). La capacidad discriminativa de la  escala para el TTR/PINNR fue baja (AUC: 0.52 y 0.54 respectivamente). No se  encontró relación entre cada una de las variables que integran el SAMeTTR2 score  y el TTR/PINNR.  Conclusiones: La puntuación SAMeTTR2 no mostró buena capacidad predictiva  y ni discriminativa en la población estudiada. La calidad de la anticoagulación es el resultado de un proceso dinámico en relación con el cumplimiento, estado de salud  o enfermedad intercurrente.

Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un
mal control de la anticoagulación con warfarina en
pacientes con fibrilación auricular no valvular
Carmenza Liliana Sandoval Riveros
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina
Departamento de Medicina interna
Especialidad en Medicina interna
Bogotá D.C. Colombia
2017Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un
mal control de la anticoagulación con warfarina en
pacientes con fibrilación auricular no valvular
Carmenza Liliana Sandoval Riveros
Trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Director: Dr. Guillermo Mora Pabón Médico
Cardiólogo y Electrofisiólogo, Docente de la Universidad Nacional
Codirector (a): Dra. Martha Rocío Hernández Flechas
Médico Internista, Directora de la Clínica de Anticoagulación Colsanitas Bogotá
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina
Departamento de Medicina interna
Especialidad en Medicina interna
Bogotá D.C. Colombia
2017Agradecimientos
A la Fundación Universitaria Sanitas quien me permitió realizar este trabajo de
investigación en la Clínica Universitaria Sanitas. A la Dra. Martha Rocío Hernández
Flechas, Directora de la Clínica de Anticoagulación Sanitas Bogotá y a la Jefe de
Enfermería del Programa de Anticoagulación Sanitas Bogotá, Doris Segura; quienes me
abrieron sus puertas y me colaboraron para hacer realidad este proyecto.
Al Dr. Fabio Alexander Sierra Matamoros, M.S.c en Epidemiologia Clínica de la
Universidad Nacional, quien me asesoró en el aspecto metodológico del trabajo de
investigación, aportando a su construcción.
Al Dr. Guillermo Mora, porque decidió apoyarme con la pregunta de investigación que le
presenté, luego de haber tocado muchas puertas de manera infructuosa.Contenido VII
Resumen
Introducción: La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente. La
eficacia y seguridad de la warfarina en prevención del ictus depende del tiempo en
rango terapéutico (TTR). Se han diseñado escalas para predecir el comportamiento
del TTR al inicio de la terapia. El objetivo de este trabajo fue evaluar la capacidad
predictiva y discriminativa del SAMeTTR2 score en una población no caucásica.
Materiales y métodos: Estudio analítico de cohorte retrospectiva en pacientes con
FA no valvular tratados con warfarina entre 2013 a 2016 que asistían a una clínica
de anticoagulación. A cada paciente se le calculó el TTR/PINNR a partir de 8 INRs
con caracterización sociodemográfica y clínica. Se definió control adecuado de la
anticoagulación (TTR/PINNR>65%). Se comparó la frecuencia de pacientes con
TTR/PINNR <65% y SAMeTTR2 <=2 versus >2 con la prueba U de Mann-Whitney
y Chi Cuadrado. Se construyeron curvas ROC para determinar discriminación de
la escala. Se evaluó cada uno de sus elementos a través de regresión logística. Se
siguieron las responsabilidades éticas.
Resultados: Se incluyeron 646 pacientes (edad media 77 años ± 8,8 años, 51,4%
hombres). El TTR promedio fue 67,7% y el PINNR 63,6%. Al comparar la frecuencia
de pobre control entre SAMeTTR2 score ≤2 versus >2 con una prueba Chi
Cuadrado, el PINNR fue significativo (p=0,004). La capacidad discriminativa de la
escala para el TTR/PINNR fue baja (AUC: 0.52 y 0.54 respectivamente). No se
encontró relación entre cada una de las variables que integran el SAMeTTR2 score
y el TTR/PINNR.
Conclusiones: La puntuación SAMeTTR2 no mostró buena capacidad predictiva
y ni discriminativa en la población estudiada. La calidad de la anticoagulación es elVIII Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
resultado de un proceso dinámico en relación con el cumplimiento, estado de salud
o enfermedad intercurrente.
Palabras claves: SAMe-TTR2 score, fibrilación auricular, anticoagulación,
warfarina, tiempo en rango terapéutico.Contenido IX
Abstract
Introduction: Atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia. The efficacy and
safety of warfarin in stroke prevention depends on the time in therapeutic range (TTR).
Scales have been designed to predict the behavior of TTR at the start of therapy. The aim
of this study was to evaluate the predictive and discriminative capacity of the SAMeTTR2
score in a non-Caucasian population.
Materials and methods: A retrospective cohort study of patients with non-valvular AF
treated with warfarin between 2013 to 2016 who were attending an anticoagulation clinic.
Each patient was calculated the TTR / PINNR from 8 INRs with sociodemographic and
clinical characterization. Adequate control of anticoagulation (TTR / PINNR> 65%) was
defined. The frequency of patients with TTR / PINNR <65% and SAMeTTR2 <= 2 versus>
2 was compared with the Mann-Whitney U and Square Chi test. ROC curves were
constructed to determine scale discrimination. Each of its elements was evaluated through
logistic regression. Ethical responsibilities were followed.
Results: 646 patients were included (mean age 77 years ± 8.8 years, 51.4% men). The
mean TTR was 67.7% and the PINNR was 63.6%. When comparing the frequency of poor
control between SAMeTTR2 score ≤2 versus> 2 with a Chi Square test, the PINNR was
significant (p = 0.004). The discriminative capacity of the scale for the TTR / PINNR was
low (AUC: 0.52 and 0.54 respectively). No relationship was found between each of the
variables that make up the SAMeTTR2 score and the TTR / PINNR.
Conclusions: The SAMeTTR2 score did not show good predictive and non-discriminative
capacity in the studied population. The quality of anticoagulation is the result of a dynamic
process in relation to compliance, health status or intercurrent illness.
Key words: SAMe-TTR2 score, atrial fibrillation, anticoagulation, warfarin, time in
therapeutic range.X Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Contenido
Pág.
Resumen .................................................................................................................... VIVII
Lista de figuras .................................................................... Error! Bookmark not defined.
Lista de gráficas……………………………………………………………………………….XIII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIV
Lista de abreviaturas ................................................................................................. XVV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Antecedentes del problema ................................................................................. 27
2. Planteamiento del problema ................................................................................... 9
3. Justificación ........................................................................................................... 11
4. Marco teórico .............................................................. Error! Bookmark not defined.3
4.1 Epidemiología .................................................. Error! Bookmark not defined.
4.2 Características clínicas ................................... Error! Bookmark not defined.4
4.3 Factores de riesgo y enfermedades asociadas............... Error! Bookmark not
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4.4 Clasificación ................................................... Error! Bookmark not defined.4
4.5 Riesgo tromboembólico ................................................................................. 15
4.6 Anticoagulantes: Warfarina ............................ Error! Bookmark not defined.7
4.7 Alternativas en anticoagulación oral .............................................................. 20
4.8 Elección de la terapia anticoagulante ............................................................ 21
5. Objetivos ................................................................................................................ 23
5.1 Objetivo general ............................................................................................ 23
5.2 Objetivos específicos..................................................................................... 23
6. Hipótesis de la investigación ................................................................................ 25
7. Metodología ............................................................................................................ 27
7.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 27
7.2 Población ...................................................................................................... 27
7.3 Tamaño de la muestra ................................................................................... 27
7.4 Criterios de inclusión ..................................................................................... 28
7.5 Criterios de exclusión .................................................................................... 28Contenido XI
7.6 Variables y definición de las variables ........................................................... 28
7.7 Análisis estadístico ........................................................................................ 29
7.8 Procedimientos y recolección de la información............................................. 30
7.9 Control de errores y sesgos ........................................................................... 31
7.10 Consideraciones éticas .................................................................................. 31
7.11 Resultados e impacto esperados ................................................................... 32
7.12 Cronograma de actividades ........................................................................... 32
7.13 Presupuesto .................................................................................................. 32
8. Resultados .............................................................................................................. 33
8.1 Caracterización de la muestra ....................................................................... 34
8.1.1 Características socioeconómicas ........................................................ 34
8.1.2 Características clínicas ....................................................................... 35
8.2 Cálculo del SAMeTTR2 score ........................................................................ 37
8.3 Cálculo del TTR y el PINNR........................................................................... 38
8.4 Relación entre el SAMe-TTR2 score y el TTR/PINNR ................................... 39
8.5 Descripción de la capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score ................. 41
8.6 Análisis de las variables que integran el SAMeTTR2 score ... Error! Bookmark
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9. Discusión ................................................................................................................ 44
10. Conclusiones .......................................................................................................... 52
A. Anexo: Operacionalización de las variables ........................................................ 53
B. Anexo: Formato de recolección de datos ............................................................. 63
C. Anexo: Cronograma de actividades .............................Error! Bookmark not defined.
D. Anexo: Presupuesto......................................................Error! Bookmark not defined.
E. Anexo: Tablas complementarias de los resultados ............................................. 71
Bibliografía .................................................................................................................... 73XII Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Lista de figuras
Pág.
Figura 4-1: Sitios de acción de los anticoagulantes orales en la
cascada de la coagulación [1]. ............................................................... 21
Figura 8-2: Diagrama de flujo del proceso de selección de la muestra. .................... 33Contenido XIII
Lista de gráficas
Pág.
Gráfica 8-1: Distribución gráfica del SAMe-TTR2 score. ........................................... 37
Gráfica 8-2: Distribución gráfica del TTR/PINNR. ...................................................... 38
Gráfica 8-3: Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la
calidad de la anticoagulación. ................................................................ 41Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 4-1: Estratificación del riesgo tromboembólico para los sujetos con FA no
valvular: CHA2DS2-VASc score [1]. ........................................................... 15
Tabla 4-2: Estratificación del riesgo hemorrágico en pacientes con FA:HAS-
BLED score [6]. ......................................................................................... 16
Tabla 4-3: SAMe-TTR2 score [6]. ............................................................................. 22
Tabla 8-4: Distribución porcentual de las características socioeconómicas. ...... 34
Tabla 8-5: Distribución porcentual de las características clínicas. ....................... 35
Tabla 8-6: Mediana en el TTR por puntuación del SAMe-TTR2 score. ............... 39
Tabla 8-7: Mediana del TTR de acuerdo con el SAMe-TTR2 score agrupado
por punto de corte mayor a 2 puntos. ................................................... 40
Tabla 8-8: Frecuencia de pacientes con pobre control de la anticoagulación
según el SAMe-TTR2 score agrupado por punto de corte mayor
a 2 puntos. ............................................................................................... 40
Tabla 8-9: Relación entre cada una de las variables que integran el SAMeTTR2
score y el TTR y PINNR. ......................................................................... 43Contenido XV
Lista de abreviaturas
Abreviatura Término
ACOD Anticoagulantes orales directos
ACV accidente cerebrovascular
AINES Antiinflamatorios
AIT accidente isquémico transitorio
AVK Antagonistas de la vitamin K
EAOC Enfermedad arterial oclusiva crónica
EMM Examen Mini Mental
EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
ERC Enfermedad renal crónica
FA Fibrilación auricular
FEVI Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
HTA Hipertensión arterial
ICC Insuficiencia cardiaca congestiva
IMC Indice de masa corporal
RIC Rango intercuartílico
SAHOS Síndrome de apnea/hipopnea del sueño
TEP tromboemboliso pulmonar
TFG Tasa de filtración glomerular
TTR Tiempo en rango terapeútico
PINRR Porcentaje de INRs en rango terapéuticoIntroducción
La Fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente, su prevalencia aumenta
con la edad avanzada. Se estima que aproximadamente el 1% de los pacientes con FA
son menores de 60 años de edad, mientras que hasta un 12% tienen 75 y 84 años de edad
(1). En 2010 la prevalencia de esta arritmia en el servicio de salud de los Estados Unidos
fue del 2% en menores de 65 años, 9% en mayores de 65 años y su proyección para el
año 2050 es más de 10 millones de personas afectadas (2). La población de ascendencia
europea tiene 26% de riesgo de desarrollar FA después de los 40 años de edad en
hombres y 23% en mujeres, mientras que en los afroamericanos la incidencia parece ser
menor (1).
En Colombia entre 1985 y 2005 se presentó un aumento constante de la esperanza de
vida al nacer, lo cual representó un incremento de 4.3 años en los hombres y 4.8 años en
las mujeres (3), por lo que el comportamiento de la enfermedad en el país puede ser similar
al reportado en la literatura internacional. Roselli y cols (4) tomaron 2.308
electrocardiogramas de pacientes mayores de 60 años de edad, encontrando que el 4,8%
tenían fibrilación auricular distribuidos así: 60-69 años de edad: 1,8%, 70-79 años: 4,6%,
80-89 años: 8,9% y mayores de 90 años: 11%. La prevalencia ajustada para la población
colombiana mayor de 60 años fue 3,6%.
Adicionalmente a su alta prevalencia, esta arritmia supraventricular se asocia a otras
patologías que aumentan la morbimortalidad de la población. Es así como genera 5 veces
mayor riesgo de accidente cerebrovascular, 3 veces mayor riesgo de insuficiencia cardiaca
y 2 veces aumento en el riesgo de demencia, mortalidad, alteraciones hemodinámicas,
hospitalizaciones frecuentes y otros eventos tromboembólicos (1,5).
Múltiples estrategias se han implementado para reducir el elevado riesgo de eventos
tromboembólicos, entre ellas la anticoagulación para aquellos pacientes cuyas
características los hacen más susceptibles (CHADS2-VASc>=2). Los antagonistas de la
vitamina K (AVK) han demostrado durante mucho tiempo ser eficaces para reducir el riesgo2 Introducción
de accidente cerebrovascular en un 64% y la mortalidad por cualquier causa hasta un 26%,
en comparación con placebo. Su uso está limitado por sus potenciales interacciones con
alimentos, medicamentos, necesidad de un control estricto por su estrecho rango
terapéutico, así como el riesgo de sangrado mayor (6).
Actualmente se han desarrollado nuevos fármacos inhibidores directos de la trombina y los
inhibidores del factor Xa (anticoagulantes orales directos-ACOD) como alternativas, dado
a que no requieren monitoreo estrecho, su efecto terapéutico es predecible y son
equiparables a la eficacia de la warfarina con menores tasas de sangrado (7). Se han
diseñado puntuaciones para predecir el riesgo de eventos tromboembólicos sin
anticoagulación (CHA2DS2-VASc) (8) y el riesgo de hemorragia con el tratamiento
anticoagulante en pacientes con FA (HAS-BLED) (9). Una escala para predecir la
respuesta al tratamiento con AVK que identifique a aquellos pacientes que de entrada se
beneficiarían con ACOD o que requieren un seguimiento más estricto y educación intensiva
para optimizar los beneficios de la terapia y disminuir sus efectos adversos fue diseñada
por Apostolakis (10) (SAMe-TTR2), esta se correlaciona de manera inversamente
proporcional con el tiempo en rango terapeútico (TTR), si es menor al 60% se asocia con
un aumento en los desenlaces adversos y en la mortalidad (7, 11, 12,).
El SAMe-TTR2 score presentado por Apostolakis y col en 2013 (10) requiere validaciones
externas dado a que aún en la literatura hay hallazgos contradictorios en diferentes
poblaciones. Es así como se evaluará su utilidad en una muestra de la población
colombiana que asiste a un programa de anticoagulación. Esta puede ser una herramienta
útil a la hora de seleccionar el fármaco anticoagulante o la clase de seguimiento requerida
en los pacientes con FA no valvular.Antecedentes del problema
Desde hace más de 50 años la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K ha sido
una terapia que marcó el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas, incluida la
fibrilación auricular al disminuir de manera efectiva la morbilidad y mortalidad por estas
patologías (7). En los últimos 7 años se han aprobado anticoagulantes orales directos:
fármacos inhibidores directos de la trombina y del factor Xa que han demostrado no
inferioridad frente a warfarina y con menores tasas de hemorragia intracraneal. Ahora el
clínico tiene una alternativa de tratamiento que ha llevado a crear herramientas para apoyar
la toma de decisiones sobre el fármaco anticoagulante a emplear, sopesando riesgos,
beneficios y costos (7, 12, 13).
La anticoagulación con warfarina tiene un rango terapéutico muy estrecho y en la práctica
diaria el porcentaje que tienen estos pacientes con niveles óptimos de anticoagulación
tiende a ser menor al ideal, algunos estudios han reportado que hasta un 40% de los
pacientes con FA no valvular tienen mal control terapéutico (14). Varios investigadores
(15,16) han tratado de encontrar factores relacionados con el mal cumplimiento en los
objetivos de anticoagulación a fin de identificar tempranamente cuales son los pacientes
que requerirán controles más estrechos u otras alternativas terapéuticas. Sin embargo
algunos autores (17) consideran que la calidad del control anticoagulante es el resultado
de un proceso dinámico con variación individual en relación a la adherencia, estado de
salud o enfermedad intercurrente.
En el estudio VARIA (18), con 124.619 pacientes, el TTR durante los primeros 6 meses de
tratamiento fue 48%, encontrando que las variables asociadas a un mal control fueron:
edad menor de 55 años, sexo femenino (TTR-2,9%), raza negra (TTR -2,6%), pobreza
(TTR -2,7%), uso crónico de un número elevado de medicamentos diferentes a la
warfarina (TTR 4,3% más bajo) y mayor número de hospitalizaciones (TTR 7,3% inferior).
Entre las comorbilidades asociadas con efectos adversos más severos fueron el cáncer (-4 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
3,1%), diabetes (-1,3%) y enfermedad renal crónica (-0,9%). También las enfermedades
mentales como trastorno bipolar (-2,9%), demencia (-1,6%), abuso de alcohol (-4,6%) y
abuso de otras sustancias (-2,4%).
Alteraciones mentales como la demencia ha sido evaluada. Gorzelak y cols (19)
determinaron que la mayoría de los pacientes con buenas habilidades cognitivas
evaluadas por el Examen Mini Mental (EMM) tenían un TTR >60% que en quienes la
puntuación del EMM fue menor de 27 (61% ± 27% frente a 38% ± 25%, p <0,0001) y hubo
correlación entre TTR <60% y bajas puntuaciones del EMM (r = 0,40; p<0,0001). También
encontraron que los pacientes con una puntuación SAMe-TTR2 de 0 a 1 tenían un valor
medio de TTR de 64% ± 26% (r = -0,24; p <0,05) y aquellos con una puntuación de SAMe-
TTR2 de 2 o superior, fue del 50% ± 28% (menos de 27 (r = –0,32; p <0,05)). Así mismo
el estudio ACTIVE-W (20) mostró que personas con deterioro cognitivo importante tenían
valores menores de TTR y mayores complicaciones hemorrágicas e isquémicas.
Otras variables reportadas han sido (21-24): nivel educativo más bajo, ama de casa (17,4%
vs 13,5% p = 0,032), residente en instituciones geriátricas (1,6% vs 0,4%, p= 0,048), ictus
previo (16,6% vs 12%, p= 0,033), falla cardiaca avanzada, índice de masa corporal
elevado, mala adherencia, enfermedad hepática crónica, enfermedad pulmonar crónica,
hipertiroidismo, hipotiroidismo, epilepsia, depresión mayor, puntuación elevada del
CHA2DS2-VASc y depuración de creatinina <60 mg/dl (OR 1,08 IC 95%: 1,05 a 1,11;
p<0,001), uso rutinario de antiinflamatorios no esteroideos (14,4% vs 8,1%, p=0,001), uso
de drogas, diuréticos, antagonistas de la aldosterona y antiplaquetarios. Los pacientes
seguidos en clínicas de anticoagulación tuvieron mayor promedio de TTR (69%) que
quienes no tenían este tipo de control (66%, p<0,001).
En 2013 Apostolakis y col (10) con 1.061 pacientes del estudio AFFIRM, diseñaron el
SAMe-TTR2 score para predecir de manera práctica el éxito o fracaso de la
anticoagulación con AVK en pacientes con FA no valvular. Esta herramienta se
correlacionó inversamente con el TTR calculado por el método de Rosendaal. Ellos
recopilaron las variables relacionadas como predictores independientes de TTR bajo: sexo
femenino (coeficiente no estandarizado beta= -0,04, p<0,001), edad <50 años (beta= -0,14,
p<0,001), 50 años a 60 años (beta= -0,04; p=0,2), minoría étnica (Beta= -0,09, P<0,001),
tabaquismo (beta= -0,04; p= 0,03), más de 2 comorbilidades (Beta= -0,04, p<0,001) y
tratamiento con amiodarona (beta= - 0,03, p=0,05).Antecedentes del problema 5
Estas variables fueron validadas en una cohorte interna y externa presentando finalmente
el acrónimo SAMe-TTR2: sexo femenino, edad menor de 60 años, antecedentes médicos
(más de 2 comorbilidades como hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad
coronaria o previo infarto del miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad
cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular, enfermedad pulmonar y enfermedad
hepática o renal), tratamiento (interacción con drogas como amiodarona para el control del
ritmo), consumo de tabaco (2 puntos) y raza no caucásica (2 puntos). Esta puntuación se
categorizó de la siguiente manera: 0-1 punto probabilidad de tener un buen control con
TTR >70%; 2 puntos "limítrofe" y más de 2 puntos probabilidad de tener un mal control con
TTR (<70%) (10).
Pacientes con puntajes SAMe-TTR2 de 0 a 1 pueden ser tratados inicialmente con
antagonistas de la vitamina K pues tienen casi un 50% menor riesgo de presentar TTR
inferior al percentil 25 de la media y un 75% de bajo riesgo en presentar TTR menor que
el percentil 10 de la media. Además puede ser útil en determinar qué pacientes pueden
requerir intervenciones clínicas más agresivas para lograr un aceptable control (revisiones
periódicas e intervenciones educativas) o emplear otras alternativas (10).
Este score fue avalado por el The National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
del Reino Unido, quienes publicaron la guía para el uso de los nuevos anticoagulantes
orales; allí recomiendan la aplicación del SAMe-TTR2 para facilitar la toma de decisiones
a la hora de elegir entre warfarina o ACOD como terapia inicial (25) e identificar el grupo
de pacientes cuyo seguimiento debe ser especial (más de 2 puntos). Actualmente se han
realizado estudios en población europea que han demostrado la habilidad
estadísticamente significativa que tiene esta puntuación para predecir la calidad del control
de la anticoagulación con antagonistas de vitamina K (26-29).
Sin embargo diferentes publicaciones (30-32) han dado críticas sobre la aplicación de este
score considerando que dentro de sus limitaciones están: los datos fueron tomados de la
base de datos de pacientes que participaron en el ensayo clínico AFFIRM diseñado para
evaluar la estrategia de control de frecuencia cardiaca vs control del ritmo en FA, no
diseñado para evaluar anticoagulación con AVK y que no refleja “el mundo real". Además
no incluyeron todas las medidas de INR consecutivas lo que puede afectar el cálculo del6 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
TTR y la validación externa se realizó en un solo centro con una muestra pequeña, sumado
al hecho que la anticoagulación es dinámica y también influye en su calidad la experiencia
que pueda tener el personal que atiente a estos pacientes en relación a la gestión que se
debe adelantar con AVK (17,33).
Otra crítica presentada fue la no inclusión de otras variables que pueden influir en el TTR,
como la asistencia a una clínica de anticoagulación, el nivel educativo, abuso de alcohol y
presencia de polimorfismos en el alelo CYP2C9 y VKORC1. La puntuación en la cohorte
de validación externa demostró un buen rendimiento para los pacientes en el percentil 5
(TTR 0,36 y c-index= 0,7), pero pobre desempeño en percentil 10 (TTR 0,45 y c-
index=0,62) y 25 (TTR 0,55 y c-index=0,58). Park y cols (34) en su estudio manifestaron
que los datos de la puntuación SAMe-TTR2, los farmacogenéticos y los clínicos no se
correlacionaron bien. Solo el polimorfismo en el alelo VKORC1 se asoció significativamente
con INR lábil.
En Francia Lip y col (35) realizaron un estudio con 4.637 pacientes para probar la utilidad
clínica del SAMe-TTR2 y su correlación con el desarrollo de eventos adversos con los AVK
(tromboembolismo y sangrado). Tras el seguimiento de +- 1.108 días, el aumento en la
puntuación del SAMe-TTR2, se asoció con un aumento en accidente cerebrovascular/AIT
(p<0,007), hemorragia severa (p<0,001), sangrado mayor (p<0,001) y muerte (p<0,002).
Encontraron una baja capacidad de predicción del SAMe-TTR2 score en cuanto a INR lábil
(pero definido según criterio del médico tratante más no por cálculo del TTR), utilizaron la
herramienta c statistics cuyo resultado fue 0,541 para un punto de corte >=2. Similares
resultados fueron presentados en otros estudios, e incluso en uno de ellos suprimieron la
variable tabaquismo activo del cálculo del score sin afectar la capacidad de predicción.
Agregaron una hemoglobina >13,5 g/dl y una clase funcional NYHA I como variables para
predecir un buen control (36-40).
En otro trabajo (29) se identificaron nuevos factores que pueden mejorar el valor clínico
del SAMe-TTR2 al ser incluidos individualmente: abuso de alcohol OR 3,08 IC95%: 1,73–
5,48, p:<0,0001; tasa de filtración glomerular < 30mL/min/1,73m2 OR: 1,49 IC95%: 1,11–
2,01, p: 0,008; diabetes mellitus OR 1,56 IC 95% 1,13–2,16, p=0,007, insuficiencia
cardíaca FEVI <40% OR 1,66, IC95% 1,27–2,20, p=<0,0001 e historia de malignidad OR
1,93 IC95%: 1,29–2,91, p=0,002; pero puede perder la simplicidad, facilidad de uso yAntecedentes del problema 7
practicidad. En cuanto a la capacidad discriminativa del modelo logístico obtenido con la
puntuación del SAMe-TTR2 sigue siendo relativamente baja, c-statistic 0,60, IC 95%: 0,56–
0,64 como variable continua para predecir un PINRR <=70% (41).
Se ha querido determinar la capacidad de predicción y discriminación del acrónimo en
grupos específicos de pacientes. Este es el caso de un estudio español (42) con 108
pacientes a quienes se les calculó el SAMe-TTR2 al egresar de una hospitalización por
falla cardiaca descompensada, ellos iniciaban anticoagulación con warfarina y tenían FA
no valvular. Encontraron que 70% de los pacientes tenían una puntuación SAMe-TTR2
>=2 y 73% tenían un TTR <65%. La puntuación de SAMe-TTR2 fue similar en los pacientes
con TTR > 65% y en aquellos con TTR <65% (1,9 +/- 0,8 vs 2,1 +/- 1 respectivamente p=
0,415). El OR del score fue 1,36; IC del 95%: 1,55 - 3,39; p=0,504. Sin embargo sus
limitaciones están dadas por el tamaño de la muestra, el carácter retrospectivo y porque
después de cualquier evento agudo, es más difícil lograr un control adecuado del INR
durante los primeros meses por los ajustes en la medicación.
Un estudio (43) en pacientes con síndrome de apnea-hipoapnea del sueño (SAHOS), halló
que la media del SAMe-TTR2 en los pacientes con SAHOS leve fue de 1,5 ± 0,9, en
moderado 1,9 ± 1,1 y en severo 2,8 ± 0,6 comparado con personas sin SAHOS 1,4 ± 0,9.
El TTR en SAHOS moderada a severa fue 48,6 (RIC = 28,8-63,3) y en pacientes sin
SAHOS, fue de 53,4 (RIC = 25,0-72,4) (p =1,00). La proporción con TTR >=70% fue menor
en aquellos con SAMe-TTR2 ≥ 2, pero la mediana del TTR no fue significativa. Faltan más
estudios que indaguen sobre la relación de esta variable, ya que algunos han establecido
que el SAHOS está presente en el 47,6% de los pacientes con FA (44).
En la población no caucásica se han realizado validaciones de este score. En China Pak
Hei Chan y col encontraron en población asiática TTR más bajos en comparación con los
caucásicos. Concluyeron que el score se correlaciona con el tiempo en rango terapéutico.
Una puntuación >= 2 tiene una alta sensibilidad y valor predictivo negativo para TTR
>=70% (sensibilidad 85,7%, especificidad 18,2%, VPP: 11,2%; VPN: 91,3% y el índice de
Youden de 0,039). El riesgo de ACV isquémico se incrementó progresivamente con el
aumento de la puntuación (45). Bernaitis et, al realizaron otro estudio en Singapur con
población China, India y Malaya. La puntuación promedio del SAMe-TTR2 fue de 3. El TTR
medio fue 58 ± 34,3%. En las puntuaciones medias del score (2 versus > 2) el TTR medio8 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
para toda la población fue 63,2% versus 55,8%, p=0,0004). Concluyeron que el SAMe-
TTR2 fue capaz de predecir la probabilidad de tener un TTR < 60% y que el riesgo en esta
población puede ser dado por polimorfismos o por mala adherencia al tratamiento, factores
que se deben estudiar (46).
En la población suramericana Gómez y cols (47) estudiaron 115 pacientes con FA no
valvular anticoagulados con warfarina con una media de edad de 71,0±9,8 años con un
porcentaje de sexo masculino vs femenino de 52,2% vs 47,8% respectivamente. HTA
82,6%, cardiopatía isquémica 24,3% y diabetes mellitus 18,3% fueron las comorbilidades
más frecuentes. El CHA2DS2-VASc score fue 3,6±1,2 puntos y el HAS-BLED score fue
1,8±0,9 puntos. La media del TTR fue 54,9±21,6%. Un 32,2% de los pacientes tenía un
TTR >=65%. La media del SAMe-TTR2 score fue 1,8±1 puntos, de los cuales 39,1% con
0-1 punto (33,3% de ellos con TTR >65% p=0,831) y 60,9% con >=2 puntos. No hubo
diferencia significativa en la media del TTR según la categoría del SAMe-TTR2 score
(53,0±23,7% vs 56,2±20,2%, p=0,447). La puntuación del score SAMe-TTR2 fue similar
en los pacientes con TTR >65% y <65% (1,81±0,96 vs 1,81±1,1; p=0,496). Tampoco se
encontró diferencia entre la calidad de anticoagulación y un puntaje creciente en el score
SAMe-TTR2 (p=0,359).
Los estudios publicados de clínicas de anticoagulación en Colombia (48-50) han
caracterizado las poblaciones atendidas y en uno de ellos calcularon que los pacientes con
fibrilación auricular estuvieron 41% del tiempo con INR en rango terapéutico a diferencia
de Laverde y cols (51) quienes reportaron TTR del 53,5% e INR lábil como primera razón
para que el médico formulara nuevos anticoagulantes (7%). Hasta el momento no hay
estudios sobre los factores predictores del control en la anticoagulación, ni evaluación del
SAMe-TTR2 para las características propias de la población colombiana.Planteamiento del problema
La fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardiaca que se asocia con un alto riesgo de
morbilidad y mortalidad por accidente cerebrovascular y tromboembolismo sistémico. Para
su prevención se requiere la terapia de anticoagulación o antiagregación de acuerdo al
riesgo de cada individuo. Los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (AVK) han
demostrado ser efectivos para este fin, pero sus beneficios y riesgos dependen de la
proporción de tiempo en que los valores del INR se encuentran en rango terapéutico, es
decir entre 2 y 3 para FA no valvular (13).
Dado el margen terapéutico estrecho de los AVK, se debe realizar seguimiento estricto del
INR a fin de garantizar niveles óptimos de tratamiento. Se recomienda calcular el tiempo
en rango terapéutico como medida para evaluar la calidad de la anticoagulación, esta
herramienta ha mostrado una fuerte correlación con las tasas de sangrado y eventos
tromboembólicos (52). Se acepta un TTR >65% (53,54) como objetivo en la terapia
anticoagulante. Sin embargo en la vida real esta meta es poco cumplida, exponiendo a los
pacientes a riesgos tromboembólicos y efectos adversos hemorrágicos.
Por lo anterior y dado a la creación de nuevos anticoagulantes equiparables con warfarina
y con menores tasas de sangrado, se vió la necesidad de diseñar un método que permita
predecir el éxito o fracaso en el control de la anticoagulación con AVK. Desde el 2013 se
propuso la aplicación del SAMeTTR2 (10), un score práctico, sencillo a fin de apoyar al10 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
clínico para que tome tempranamente y de manera individualizada la mejor decisión sobre
la terapia de anticoagulación.
En la literatura esta puntuación tiene algunos reportes de mala correlación con el TTR
durante el tratamiento. Se han realizado varias críticas (30) a la metodología empleada
para su desarrollo, pues no incluye todas las variables que pueden tener mayor peso en el
modelo de predicción (abuso de alcohol, índice de masa corporal elevado, genotipo con
polimorfismos en el alelo CYP2C9 y VKORC1 y nivel educativo bajo), y no se ha aplicado
a diferentes poblaciones como la colombiana para establecer su uso en la práctica clínica
diaria. Por lo anterior este estudio pretende responder a la pregunta: ¿Existe correlación
entre el SAMeTTR2 y el tiempo en rango terapéutico (un puntaje mayor de 2 puntos se
correlaciona con TTR menor al 65%), en los pacientes colombianos con diagnóstico de
fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina, que asistieron a un programa
de anticoagulación durante enero de 2013 a junio de 2016?Justificación
La anticoagulación es una herramienta terapéutica que ha demostrado disminuir la
morbimortalidad en patologías tan prevalentes con alto riesgo tromboembólico como es el
caso de la fibrilación auricular. No obstante los antagonistas de la vitamina K como la
warfarina implican un dilema clínico, pues su estrecho rango terapéutico puede exponer al
paciente a sangrado mayor (7, 9, 13).
Las tasas anuales de hemorragia intracraneal en pacientes con FA que toman AVK oscilan
entre 0,33% a 0,85%, con una tasa acumulada de 0,61% por año, incluso algunos autores
reportan hasta 2,5% por año en pacientes con edad avanzada (55). No obstante el uso de
AVK bien controlado (TTR >= 65%) ofrece una buena prevención del ictus con menores
efectos adversos.
El uso del SAMeTTR2 se ha planteado en Europa (9,25) para predecir el control de la
anticoagulación con warfarina y según lo planteado por Apostolakis (10) para apoyar al
clínico en la toma de decisión sobre qué tipo de anticoagulante oral emplear en pacientes
con FA no valvular y el cuidado que debe seguir en los controles. Sin embargo en la
literatura hay opiniones encontradas sobre su aplicación por la metodología utilizada para
su creación y poca correlación con el TTR y con eventos adversos asociados a AVK
(28,30).
Dada la utilidad potencial de esta puntuación en la práctica clínica; se hace necesario
evaluar su aplicación y comportamiento en diferentes grupos poblacionales, teniendo en
cuenta que los países Latinoamericanos son raza no caucásica y esta característica está
incluida en el score. En Colombia hasta el momento hay un estudio pequeño de 60
pacientes de la Fundación Santa Fé en Bogotá (56) que está en curso y cuyo resultado
preliminar mostró correlación con el TTR calculado por el método del promedio con
limitaciones en el tamaño de la muestra y otras limitaciones metodológicas. Este trabajo
aún no ha sido publicado. Se espera con el presente trabajo ampliar el número de12 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
pacientes y evaluar el score calculando el TTR por el método original que es el de
Rosendaal, a fin de determinar si es aplicable en la toma de decisiones para anticoagular
a un paciente colombiano con FA no valvular.Marco teórico
La fibrilación auricular es una arritmia supraventricular con actividad auricular
desorganizada y con contracción auricular inefectiva generando un ritmo cardiaco irregular.
Puede aparecer en pacientes sin alteraciones estructurales cardiacas o enmarcada en
cardiopatía dilatada. Las características electrocardiográficas que definen FA incluyen: 1.
Intervalos RR irregulares cuando la conducción auriculoventricular está presente. 2.
Ausencia de ondas P que se repiten. 3. Actividad auricular irregular (1).
1.1 Epidemiología
La fibrilación auricular afecta entre 2,7 millones y 6,1 millones de adultos estadounidenses.
Se espera que ese número se duplique en los próximos 25 años (57,58).
Aproximadamente el 1% de los pacientes son menores de 60 años de edad, mientras que
hasta un 12% tienen entre 75 y 84 años de edad (59).
En las personas de ascendencia europea, el riesgo de desarrollar FA después de 40 años
de edad es del 26% para los hombres y del 23% para las mujeres (60). En los
afroamericanos, aunque los factores de riesgo son más prevalentes, la incidencia de esta
arritmia parece ser menor (61). En cuanto al número de hospitalizaciones por esta entidad,
en USA fueron más de 467.000 por año y se estima que contribuye a más de 99.000
muertes por año (60).
En Colombia no hay estadística formal de la enfermedad. En los estudios publicados de
las clínicas de anticoagulación de Bogotá y Medellín (48, 49, 51) la prevalencia de
pacientes anticoagulados por fibrilación auricular no valvular oscila entre 3,7% a 40%. El
anticoagulante más utilizado en más del 65% de los casos fue warfarina, con reacciones
adversas como sangrado menor entre 8,5-11,5% y retrombosis 3,27 a 31,8% y sangrado
mayor 0,5%. El 7,1% de los usuarios de AVK, cambiaron a otro anticoagulante por labilidad
del INR y por alto riesgo de sangrado según la escala HAS-BLED.14 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
1.2 Características clínicas
La presentación clínica puede ser variable entre individuos, algunos cursan asintomáticos,
otros con fatiga (el más común), palpitaciones, disnea, hipotensión, síncope, falla cardiaca
y exacerbación de la cardiopatía de base. También pueden debutar con eventos
tromboembólicos por la formación de trombos intramurales en la auriculilla izquierda. Esta
arritmia puede generar disfunción ventricular por la taquicardia y terminar en falla cardiaca
(taquimiocardiopatía) cuando la frecuencia ventricular no está adecuadamente controlada
(62-63).
1.3 Factores de riesgo y enfermedades asociadas
Los trastornos subyacentes más comunes en los pacientes con fibrilación auricular son:
enfermedad cardíaca hipertensiva (64), enfermedad reumática (estenosis mitral) y
enfermedad coronaria (predictor independiente de mayor mortalidad en pacientes con
enfermedad coronaria estable). Los pacientes con FA pueden o no tener enfermedad
cardíaca valvular (especialmente prótesis de válvula mitral) y su presencia define la
elección de la terapia antitrombótica.
También se ha descrito fibrilación auricular en pacientes con miocardiopatía hipertrófica
10-28% (65-67); en el 20% de los adultos con defecto septal auricular (68), en enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (69,70), obesidad (índice de masa corporal IMC> 30 kg/m2),
cardiomiopatía periparto (61), miocarditis por lupus (63), pericarditis urémica o idiopática
(71,72), apnea obstructiva del sueño (73-76), diabetes, enfermedad renal crónica (ERC)
(77) e hipertiroidismo (78). El factor más relacionado ha sido la edad con una prevalencia
del 15% entre 40 a 60 años de edad y 60% para los mayores de 60 años (79).
1.4 Clasificación
La fibrilación auricular se clasifica de acuerdo a la duración de los episodios en (1):
▪ Paroxística: termina de forma espontánea o con la intervención dentro de los 7 días
de la aparición. Los episodios pueden repetirse con frecuencia variable.
▪ Persistente: continuos, sostenidos por más de 7 días.
▪ Persistente de larga data: continua, de más de 12 meses de duración.4. Marco teórico 15
▪ Permanente: producto de la decisión conjunta por el paciente y el médico de cesar
nuevos intentos para restaurar y/o mantener el ritmo sinusal e implica una actitud
terapéutica.
1.5 Riesgo tromboembólico
La fibrilación auricular no valvular en cualquiera de sus denominaciones (paroxística,
persistente, permanente), aumenta 5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular
isquémico tromboembólico (80-83), con discapacidad severa, mayor riesgo de recurrencia
y mortalidad (84). Lo anterior se puede reducir al controlar otras situaciones críticas como
hipertensión arterial e hipercolesterolemia, sumado al uso de la terapia antitrombótica.
Dentro de los fármacos incluidos en la terapia antitrombótica están los anticoagulantes
(heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, warfarina, inhibidores directos
de la trombina y del factor Xa) y antiplaquetarios (aspirina y clopidogrel). Los
anticoagulantes especialmente la warfarina ha demostrado disminuir sustancialmente las
complicaciones tromboembólicas de la FA. Sin embargo tiene varias limitaciones dado a
su estrecho rango terapéutico y al aumento en los eventos hemorrágicos. En FA no valvular
la selección de la terapia antitrombótica debe basarse en el riesgo tromboembólico
independientemente del patrón de FA. Para ello se aplica la puntuación CHA2DS2-VASc
(tabla 1), que identifica los pacientes a los cuales el beneficio de anticoagular supera los
riesgos dado su alto potencial tromboembólico. (CHA2DS2-VASc >=1 en hombres y >=2
en mujeres) (7,8).
Tabla 4-1: Estratificación del riesgo tromboembólico para los sujetos con FA no valvular:
CHA2DS2-VASc score [1].
Estratificación del riesgo del ACV
en los próximos 12 meses.
Criterios de CHA2DS2-VASc Puntos Tasa de ictus ajustada
(% por año)
0 puntos: 0%
Historia de falla cardiaca 1 1 punto: 1,3
Hipertensión arterial 1 2: 2,2%
Mayor de >=75 años 2 3: 3,2%16 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Diabetes mellitus 1 4: 4%
ACV1, AIT1 o TEP1 previos 2 5: 6,7%
Historia de enfermedad vascular: 1 6: 9,8%
infarto de miocardio, enfermedad
arterial periférica, placas
ateromatosas en aorta
Edad entre 65-74 años 1 7: 9,6%
Sexo femenino 1 8: 6,7%
Máximo 9 puntos 9 puntos: 15,2%
1ACV: accidente cerebrovascular, AIT: accidente isquémico transitorio o TEP: tromboembolismo
pulmonar.
Se han diseñado herramientas para predecir el riesgo de sangrado entre ellos el HAS-
BLED (85,86) que incluye hipertensión, función renal y hepática alterada, antecedentes de
accidente cerebrovascular o sangrado, INR lábil, edad avanzada, uso de antiagregantes y
alcoholismo (87). Una puntuación mayor de 3 indica alto riesgo de sangrado y puede
requerir una observación más cercana o selección de antiagregación (tabla 2). Hay otras
escalas como HEMORR2HAGES o ATRIA, sin embargo el HAS-BLED es práctico para la
discriminación del riesgo (1).
Tabla 4-2: Estratificación del riesgo hemorrágico en pacientes con FA: HAS-BLED score
[6].
Ítem a evaluar Puntaje
Hipertensión (presión arterial sistólica> 160 mmHg) 1
1 punto para cada
Anormalidad en la función hepática o renal una
Ictus 1
Historia o predisposición al sangrado 1
INR lábil (menos del 60% del tiempo en rango 1
terapéutico)
Mayor de 65 años 14. Marco teórico 17
Uso de fármacos que promueven el sangrado 1
(antiagregantes, AINES)
Abuso de alcohol 1
Puntuación máxima 9
1.6 Anticoagulantes: Warfarina
Una de las estrategias terapéuticas en FA es la anticoagulación, su calidad es el resultado
de un proceso dinámico que puede tener variaciones en el tiempo de acuerdo a cada una
de las situaciones que enfrente el individuo. La warfarina es un antagonista de la vitamina
K, derivado del cumarin, usado desde 1950 como anticoagulante oral para la prevención
del ictus en pacientes con FA. Inhibe las vías dependientes de la vitamina K dentro de la
cascada de la coagulación, específicamente la producción del factor II, VII, IX y X en el
sistema hepático. Es altamente hidrofílica y tiene alta biodisponibilidad a través de la
absorción gastrointestinal (6). Tiene un pico de concentración a las 4 horas, máxima acción
anticoagulante a las 36-40 horas hasta el aclaramiento de factores biológicos
procoagulantes como la protrombina cuya vida media es de 72 horas (88).
Principalmente su aclaramiento es a través del metabolismo oxidativo por las enzimas
hepáticas del citocromo P450, que en los mayores de 70 años de edad muestra un 32%
de menor actividad. Existen polimorfismos genéticos en la expresión del CYP2C9 y
VKORC1, responsables del metabolismo y la actividad de la warfarina respectivamente.
Su expresión confiere una mayor sensibilidad a la warfarina (88,89). Hasta el momento la
warfarina tiene indicaciones precisas como fibrilación auricular de origen valvular,
aclaramiento de creatinina <15 ml/min o en hemodiálisis (6).
Un ajuste según el conocimiento de las variantes polimórficas en el gen que codifica el
citocromo 2C9 (CYP2C9) y de las variantes genéticas en el gen que codifica la epóxido
reductasa de vitamina K (VKORC 1) puede ayudar a predecir la variabilidad interindividual
en la farmacocinética y la farmacodinámica de la warfarina. Sin embargo los estudios sobre
el tema no han demostrado costo-beneficio (91,92).18 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
La medición de la actividad de la warfarina se realiza con el INR (rango internacional
normalizado), calculado a partir del tiempo de protrombina. Las guías internacionales
aceptan INR terapéutico para fibrilación auricular no valvular entre 2 a 3 y para valvulopatía
mitral 2,5 a 3,5 (1). En los ensayos clínicos la dosis ajustada de warfarina tuvo una
reducción del riesgo relativo del 64% (IC del 95%: 49-74) para accidente cerebrovascular
isquémico en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto fue del 2,7%
por año, con un número necesario a tratar de 37 pacientes durante 1 año para prevenir 1
primer ACV y 12 para los pacientes con ACV o AIT previos (93).
Se ha comparado la eficacia y seguridad de la warfarina y los antiplaquetarios en FA no
valvular, encontrando menos eventos primarios (fatal o no fatal ACV (isquémico o
hemorrágico), otras hemorragias intracraneales o embolia arterial) en pacientes con
warfarina que con aspirina (1,8% anual vs 3,8% por año, RR 0,48, IC 95% 0,28-0,8,
p=0,003; con reducción del riesgo absoluto anual del 2%). El riesgo anual de hemorragia
extracraneal fue 1,4% (warfarina) frente a 1,6% (aspirina) con una reducción absoluta del
riesgo 0,2% (94).
La prevalencia de la fibrilación auricular aumenta con la edad. En el estudio BAFTA
(Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) (95) evaluaron la eficacia de la
warfarina entre sujetos de alto riesgo con edad avanzada, mayores de 75 años de edad vs
aspirina. La warfarina fue superior en prevención de accidentes cerebrovasculares sin
aumento significativo del riesgo de sangrado. El riesgo anual de hemorragia extracraneal
fue de 1,4% con warfarina vs 1,6% en el grupo de aspirina.
La falta de adherencia en pacientes mayores de 65 años con enfermedades crónicas como
la FA se estima en un rango de 40% a 75%. En el primer año de anticoagulación el 16%
al 21% de los pacientes interrumpen la warfarina y después el 8-9% lo hacen anualmente
durante los años siguientes (96). La eficacia y seguridad de los AVK depende fuertemente
del tiempo en el rango terapéutico (TTR) con INR entre 2 y 3. Los AVK logran su máximo
beneficio cuando el TTR está entre 70% y 80%, pero cuando es menor a 40% implica un
mal control e incrementa los riesgos tanto para eventos tromboembólicos como
hemorrágicos (97, 98). Algunas guías han definido pobre control de la anticoagulación con
2 valores de INR superior a 5 o un INR > 8 dentro de los últimos 6 meses, 2 valores de INR
< a 1,5 en los últimos 6 meses o TTR inferior al 65% (9).4. Marco teórico 19
Dentro de las estrategias para medir la calidad de la anticoagulación con warfarina están
el TTR, que es el porcentaje de días con INRs de 2-3, se calcula por el método de
Rosendaal (99), es una interpolación lineal para asignar un valor de INR a cada día entre
dos valores sucesivos de INR. Brechas de 56 días o más entre los valores de INR no son
interpoladas. Después de la interpolación, el porcentaje de tiempo durante el cual los
valores de INR interpolados se encuentran entre 2 y 3 es calculado. La interpolación de
los valores no medidos puede ser un problema dado a que puede haber variabilidad
durante el tiempo no medido en la práctica y ser diferente al estimado.
El segundo utiliza el porcentaje de visitas con INR en rango terapéutico para una fecha
dada (un método transversal). Todos los pacientes son evaluados en su última lectura de
INR para ver si estaban dentro del rango, aquí el número de pacientes dentro del rango en
su última lectura se toma como un porcentaje del total de pacientes en esa fecha particular
y es utilizado para evaluar grandes poblaciones en un registro. Otra técnica es el
Porcentaje de INRs en rango terapéutico (PINRR) que no es ampliamente aceptado,
aunque es el más práctico. Representa el porcentaje de visitas en rango terapéutico y se
correlaciona bien con el TTR calculado por el método de Rosendaal (r = 0,99, p <0,001)
sin embargo estos no son absolutamente intercambiables (17, 100-103). La fórmula para
calcular el PINNR es la siguiente:
Número de INR medidos que están en rango terapéutico
PINRR (%)= 100 (%) X
Número total de INR medidos
Los factores de riesgo que se asocian con el aumento del INR en pacientes
anticoagulados con warfarina son (104): cáncer avanzado, comienzo de utilización
simultánea de medicamentos con potencial para interferir con el metabolismo de la
warfarina (inhibidores), tomar más warfarina de la prescrita, disminución del
consumo de alimentos ricos en vitamina K, diarrea aguda, acetaminofén (4,5gr
semanales), consumo de alcohol moderado (una bebida cada 2 días a 2 bebidas
diarias).20 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
1.7 Alternativas en anticoagulación oral
Hasta hace poco, los antagonistas de la vitamina K eran la única opción viable de
anticoagulación oral. Su uso se ha limitado por la ventana terapéutica estrecha, mayor
riesgo de sangrado mayor, necesidad de un estrecho seguimiento con exámenes de
sangre frecuentes e interacciones con medicamentos y con la dieta. Incluso en los ensayos
clínicos bien realizados, el tiempo en rango terapéutico de los que tomaban warfarina era
reportado como 55% a 66% (53, 105, 106), mientras que algunas poblaciones han
reportado TTR de 50% aproximadamente (15,16).
Los anticoagulantes orales directos (ACOD), han surgido como una alternativa frente a las
limitaciones de la warfarina, dado a que en los estudios resultaron ser no inferiores en
eficacia y con menor riesgo de sangrado mayor. Sin embargo estos tienen sus indicaciones
precisas y limitantes que se deben evaluar minuciosamente de acuerdo a las
características del paciente. Los ACOD actúan en un punto específico de la cascada de la
coagulación tal como la trombina (factor II) por dabigatrán o Factor Xa por rivaroxaban,
apixaban o edoxaban (7, 9, 25) (Fig. 1).4. Marco teórico 21
Figura 4-1: Sitios de acción de los anticoagulantes orales en la cascada de la coagulación
[1].
Vía intrínseca
XII
Vía extrínseca (factor tisular)
XI
Factor
IX
VIII XII
AVKs
Inhibidores del factor Xa:
X
Apixabán, edoxabán y
Rivaroxabán
V
Inhibidor directo de la
II
trombina: Davigatrán
Fibrinógeno Coágulo de fibrina
1.8 Elección de la terapia anticoagulante
Para facilitar la toma de decisión sobre la terapia anticoagulante, una vez identificada la
indicación de hacerlo, se ha utilizado el SAMe-TTR2 score, recomendado en el Task Force
on Anticoagulants in Heart Disease (98). Esta puntuación ayuda a identificar de entrada a
los pacientes que puedan tener un buen control con AVK (TTR 0-1) o pobre control (TTR
> 2). En el último caso deben realizarse intervenciones adicionales para mejorar el TTR o
considerar un ACOD.
La puntuación incluye las siguientes características: sexo femenino, edad menor de 60
años, historia clínica (más de dos comorbilidades), tratamiento (interacción
medicamentosas como con la amiodarona), consumo de tabaco y la raza no-caucásica
(tabla 3). Este sistema de puntuación tiene buen desempeño, la discriminación tiene un c-22 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
índice de 0.72 (IC del 95% 0.64 hasta 0.795) y se correlaciona con sangrado mayor y
tromboembolismo (36).
Tabla 4-3: SAMe-TTR2 score [6].
Ítem a evaluar Puntaje
Sexo femenino 1
Edad menor de 60 años de edad 1
Antecedentes médicos: más de 2 comorbilidades1 1
Interacción medicamentosa (amiodarona) 1
Uso de tabaco en los 2 últimos años 2
Raza no caucásica 2
1Hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad coronaria o infarto del miocardio
previo, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiaca congestiva, accidente
cerebrovascular, enfermedad pulmonar y enfermedad hepática o renal.
Una vez definida la terapia con warfarina, el INR se debe determinar al menos
semanalmente durante el inicio de la terapia antitrombótica y al menos mensualmente
cuando la anticoagulación este estable (INR 2-3). Si no pueden mantener un nivel de INR
terapéutico con warfarina, la guía americana y europea de cardiología recomienda el uso
de un inhibidor directo de la trombina o factor Xa (dabigatrán, rivaroxaban o apixaban)
evaluando función renal antes de iniciar y al menos anualmente si no hay comorbilidad
renal (13).Objetivos
1.9 Objetivo General
Evaluar la capacidad predictiva y discriminativa del SAMeTTR2 score en la calidad de la
anticoagulación con warfarina (medida por el TTR/PINNR) en los pacientes con fibrilación
auricular no valvular quienes asistieron al programa de anticoagulación de la EPS
Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.
1.10 Objetivos Específicos
▪ Describir las características socioeconómicas y clínicas como sexo, edad, estado
civil, ocupación, nivel de escolaridad, CHA2DS2VASc, HAS-BLED, HTA, diabetes,
enfermedad coronaria o cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular
isquémica/AIT, enfermedad arterial periférica oclusiva crónica, enfermedad renal
crónica, enfermedad hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, falla
cardiaca, dislipidemia, IMC, tabaquismo, uso de amiodarona, enfermedad mental,
SAHOS, antecedente de cáncer tratado de los pacientes con fibrilación auricular no
valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de anticoagulación
de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.
▪ Calcular y describir el SAMeTTR2 score de los pacientes con fibrilación auricular no
valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de anticoagulación
de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.24 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
▪ Calcular y describir el TTR y el PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no
valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de
anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a agosto de 2016.
▪ Describir la relación entre el SAMeTTR2 score y el TTR/PINNR de los pacientes
con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al
programa de anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio
de 2016.
▪ Describir la capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score en la predicción de un
pobre control de la anticoagulación con warfarina (TTR/PINNR <65%) de los
pacientes con fibrilación auricular no valvular que asistieron al programa de
anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.
▪ Describir la capacidad de predicción de un pobre control de la anticoagulación con
warfarina (TTR/PINNR <65%) de cada una de las variables que integran el
SAMeTTR2 score en los pacientes con fibrilación auricular no valvular que
asistieron al programa de anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de
2013 a junio de 2016.Hipótesis de investigación
La hipótesis de investigación que guió el presente estudio fue el puntaje obtenido en el
SAMeTTR2 de los pacientes con FA que inician terapia con warfarina, permite predecir un
mal control de la coagulación (TTR/PINNR>65).
Considerando el C-statistic para para determinar la capacidad del SAMeTTR2 para
predecir el control o no de la coagulación (o discriminar entre pacientes con y sin control),
y teniendo en cuenta que un valor de 0,5 implica que el modelo no discrimina más allá del
azar, el siguiente es el juego de hipótesis estadísticas del estudio:
Hipótesis nula: El SAMeTTR2 no discrimina entre pacientes con control y sin control de la
anticoagulación (C-statistic=0,5).
Hipótesis alterna: El SAMeTTR2 discrimina entre pacientes con control y sin control de la
anticoagulación (C-statistic>0,5).Metodología
1.11 Diseño del estudio
La presente investigación es un estudio analítico de cohorte retrospectiva. Todos los
participantes estaban expuestos a unas variables puntuadas en el SAMe-TTR2 score
cuyos desenlaces evaluados fueron el TTR y el PINNR (calidad de la anticoagulación)
medido a partir de 8 INRs durante su seguimiento en una Clínica de anticoagulación. Los
datos se obtuvieron de manera retrospectiva. Se evaluó la capacidad predictiva y
discriminativa del SAMe-TTR2 score con el TTR/PINNR<65% de pacientes con fibrilación
auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de
anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.
1.12 Población
Pacientes con diagnóstico de fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina
que asistieron al programa de anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de
2013 a junio de 2016.
1.13 Tamaño de muestra
Para calcular el tamaño de la muestra se tuvieron en cuenta los siguientes criterios:
▪ Error tipo I de 0,05.
▪ Poder del 80%.
▪ C-statistic o área bajo la curva entre 0,7 y 0,57 que corresponden al valor obtenido
en el estudio de validación externa de Apostokalis y a su intervalo de confianza
inferior (c-statistic: 0,7; IC95%: 0,57-0,82). Se consideraron estos dos escenarios y
se escogió el que requirió un mayor tamaño de la muestra.28 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
▪ Se empleó la librería pROC del paquete estadístico R el cual tiene implementadas
por Obuchowski (107) y McClish (108).
Considerando un área bajo la curva de 0,57 se calculó un tamaño de muestra de 578
pacientes. Teniendo en cuenta las estadísticas de la EPS Colsanitas, se seleccionó a los
pacientes que asistieron a control en junio de 2016 pero que venían siendo seguidos
entre el periodo comprendido desde enero de 2013 a junio de 2016.
1.14 Criterios de inclusión
Se incluyó en la muestra todos los pacientes ≥ de 18 años de edad, de nacionalidad
colombiana, con diagnóstico confirmado de fibrilación auricular no valvular anticoagulados
con warfarina que asistieron a controles del programa de anticoagulación de la EPS
Colsanitas en el país durante durante enero de 2013 a junio de 2016 y presentaban al
menos de 8 valores consecutivos de INR durante su seguimiento (con una diferencia entre
cada INR no mayor a 7 semanas).
1.15 Criterios de exclusión
Se excluyó del estudio todos los pacientes con prótesis valvular, cardiopatía
reumática, cáncer activo, extranjeros y aquellos en quienes no fue posible obtener
de manera completa todas las variables definidas en el estudio.
1.16 Variables del estudio y definición de variables
Las variables que se analizaron fueron las siguientes:
▪ Independientes: Edad, estado civil, sexo, ocupación, nivel de escolaridad,
tabaquismo en los últimos 2 años, índice de masa corporal, HTA crónica, diabetes,
dislipidemia, cardiopatía isquémica/enfermedad coronaria, enfermedad
cerebrovascular/AIT, falla cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad hepática o insuficiencia
renal crónica con TFG <30ml/min o diálisis, enfermedad mental, uso de
amiodarona, historia de malignidad tratada, SAHOS, CHA2DS2VASc, HAS-BLED,
SAMe-TTR2 score. Se recolectó variables como uso de antiagregantes y/o AINES,7. Metodología 29
abuso de alcohol (>= 8 unidades de alcohol semanales), sangrado mayor previo
para el cálculo de las escalas más no para su evaluación independiente.
▪ Dependientes o desenlaces: TTR y PINNR.
▪ Operacionalización: Ver anexo A.
1.17 Análisis estadístico
La caracterización de la muestra de participantes se realizó por medio de frecuencias
absolutas y relativas cuando las variables eran cualitativas. Para las variables cuantitativas
se emplearon medidas de tendencia central y dispersión: medias y desviaciones cuando
la distribución fue normal; en caso contrario se emplearon medianas y rangos
intercuartílicos.
La descripción de puntajes en el SAMeTTR2 se realizó por medio de frecuencias absolutas
y relativas; se presentaron para cada punto y agrupando a los participantes por un puntaje
superior a 2 y un puntaje igual o inferior a 2. La descripción del control de la anticoagulación
de acuerdo con el TTR se realizó por medio de medidas de tendencia central y dispersión.
También se calculó la frecuencia de pacientes con adecuado control de la anticoagulación
(TTR/PINNR>65%).
La relación entre el SAMeTTR2 y el TTR/PINNR se describió calculando la mediana del
TTR/PINNR por cada punto del SAMeTTR2; también se comparó la frecuencia de
pacientes con TTR/PINNR <65% entre el grupo de pacientes con SAMeTTR2 igual a dos
versus mayor a dos por medio de una prueba U de Mann-Whitney y de asociación chi
cuadrado.
Para evaluar la utilidad del SAMeTTR2 en predecir el control de la anticoagulación se
construyeron curvas de características del receptor (curvas ROC) a partir de los puntajes
SAMeTTR2 y del desenlace no control o control de la anticoagulación (1: si el TTR/PINNR
fue inferior a 65% y 0: si el TTR/PINNR fue igual o mayor a 65%); se calculó el C-statistic
(área bajo la curva) y la sensibilidad y especificidad de los puntajes obtenidos en el
SAMeTTR2.30 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Una vez determinada la capacidad del SAMeTTR2 para predecir o no el control de la
anticoagulación, se evaluó de manera individual cada uno de sus elementos; para esto se
llevó a cabo una regresión logística usando como desenlace el TTR/PINNR <65%. Los
análisis se realizaron en el programa estadístico Stata 14® y R, asumiendo un error tipo I
de 0,05.
1.18 Procedimientos y recolección de la información
Una vez se obtuvo el permiso por parte del comité de ética institucional, los datos de la
presente investigación fueron obtenidos a partir de una fuente secundaria (base de datos),
proporcionada por el programa de anticoagulación y se complementó con revisión
documental de las historias clínicas dos veces a la semana por el equipo investigador.
Se realizó una prueba piloto para probar el formato de recolección de la información del
estudio (ver anexo B), con el objetivo de identificar que la inclusión de las variables de
interés. De esta prueba se concluyó excluir la variable estrato socioeconómico porque no
estaba incluida en los registros; además se retiraron las variables raza dado a que todos
los participantes son no caucásicos y la variable régimen de salud porque este estudio fue
realizado en una EPS contributiva. La escala CHA2DS2VASc no estaba reportada en todos
los registros por lo cual fue calculado a partir de las variables que son calificadas. Para el
cálculo del score HAS-BLED, se incluyeron variables como alcoholismo, uso de
antiagregantes y/o AINES, hemorragia importante previa e hipertensión arterial no
controlada.
La información se tomó de la base de datos y se verificó con la historia clínica. Si los datos
estaban incompletos se excluyó al paciente del estudio. Se recolectaron las variables
definidas, se calculó el SAMe-TTR2 score a cada paciente. Se buscó los resultados del
INR después del primer mes de anticoagulación para evitar las fluctuaciones durante este
periodo. Se tomaron 8 valores de INR con una diferencia entre cada uno no mayor de 7
semanas; con estos valores se calculó el TTR/PINNR de cada paciente. Se calculó el
CHA2DS2VASc y el HAS-BLED. Finalmente todas las variables fueron incluidas en el
análisis estadístico.7. Metodología 31
Los pacientes con puntuación de la SAM-TTR2 entre 0 a 2 se clasificaron como bajo riesgo
de mala calidad en la anticoagulación con warfarina y >2 como alto riesgo de mala calidad
en la anticoagulación con warfarina. Definiendo mala calidad de la anticoagulación como
TTR/PINNR <65% y buena calidad TTR/ PINNR >= 65%.
1.19 Control de errores y sesgos
Este es un estudio retrospectivo cuya información se obtuvo de una fuente secundaria la
base de datos. Esta es susceptible de errores, por lo tanto para asegurar la calidad de la
información y disminuir los sesgos a este nivel, se confrontaron los datos con la historia
clínica del paciente (incluido ingresos previos) y los reportes digitales del laboratorio.
1.20 Consideraciones éticas
Esta investigación se norma bajo los principios de la resolución 8430 de 1993 y de acuerdo
a la clasificación del riesgo (artículo 11), este estudio corresponde a una investigación sin
riesgo: “Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental
retrospectivos y aquellas en los que no se realiza ninguna intervención o modificación
intencionada de las variables biológicas, fisiológicas psicológicas o sociales de los
individuos que participen en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias
clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten
aspectos sensitivos de su conducta” (109). Se solicitó la aprobación por parte del Comité
de Ética de la institución de salud participante.
Todas las actividades relacionadas al proyecto estuvieron regidas por todas las normas de
buenas prácticas de investigación clínica vigentes a nivel nacional e internacional según la
declaración de Helsinki (110).
Toda la información que fue recolectada a partir del desarrollo de las actividades de este
estudio, se mantuvo bajo todos los estándares y controles de confidencialidad. Los datos
de identificación del paciente fueron codificados de tal manera que se aseguró la privacidad
de esta información. La base de datos y los aislamientos quedaron custodiados por la
investigadora principal en la Universidad Nacional de Colombia y solo fueron utilizados
para cumplir el objetivo del estudio.32 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
A la institución participante se le reconoció su participación en el artículo y las
publicaciones relacionadas con el estudio, teniendo en cuenta las normas y
recomendaciones internacionales (111). De Igual manera se le dio a conocer los
resultados generales del estudio.
1.21 Resultados esperados e impacto esperado
Se esperó documentar como resultado del presente estudio la correlación del SAMe-TTR2
score con el TTR y el PINNR como indicador de la calidad en la anticoagulación con
warfarina. Se analizó el comportamiento del score con respecto a la variable raza, en una
población no caucásica como la colombiana. De estos resultados se esperó determinar la
aplicación de esta puntuación como herramienta a la hora de iniciar la terapia de
anticoagulación en los pacientes con fibrilación auricular no valvular a fin de establecer si
requieren controles más estrictos o una alternativa como los anticoagulantes orales
directos, como lo planteó Apostolakis en su estudio (10).
1.22 Cronograma de Actividades
Ver anexo C.
1.23 Presupuesto
Ver anexo D.Resultados
El proceso de recolección de la información partió de la base de datos que incluyó 3.867
consultas realizadas durante el mes de junio de 2016 en las clínicas de anticoagulación de
la EPS Sanitas y Colsanitas S.A. en diferentes regiones del país como Bogotá, Cali,
Medellín, Bucaramanga, Villavicencio, Chía, Barranquilla, Popayán, Cartagena, Armenia e
Ibagué. De estas consultas, 906 correspondían a pacientes con diagnóstico principal o
secundario de fibrilación auricular. A estas personas se les aplicaron los criterios de
inclusión y exclusión y finalmente se obtuvo un número de 646 participantes (Figura 8-2).
Figura 8-2: Diagrama de flujo del proceso de selección de la muestra.34 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
1.24 Caracterización de la muestra
1.24.1 Características socioeconómicas
Los resultados del estudio en cuanto a la caracterización socioeconómica se presentan a
continuación en la tabla 8-4.
Tabla 8-4: Distribución porcentual de las características socioeconómicas de los pacientes
con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control
durante enero de 2013 a junio de 2016.
Característica socioeconómicas Frecuencia (%)
Sexo Femenino 314 (48,61)
Masculino 332 (51,39 )
Menos de 50 años 6 (0,93)
50-60 años 14 (2,17)
Edad 61 años a 70 años 104 (16,12)
Más de 70 años 521 (80,78)
Casado 310 (47,99)
Soltero 49 (7,59 )
Estado civil Viudo 149 (23,07)
Separado 137 (21,21)
Unión libre 1 (0,15)
Hogar 64 (9,91)
Pensionado 315 (48,76)
Ocupación Cesante 203 (31,42)8. Resultados 35
Actividad laboral 64 (9,91)
Analfabeta 1 (0,15)
Sabe leer y escribir 2 (0,31)
Nivel de escolaridad Primaria 166 (25,7)
Secundaria 321 (49,69)
Técnico 22 (3,41)
Universidad 134 0,74)
La relación hombre: mujer fue de 1,05: 1. La edad promedio de la muestra fue 77,07 años
con una desviación estándar de 8.80 la edad mínima fue 37 años y la máxima 98 años.
Su distribución por sexo fue una media de 78,1 años en mujeres y 76,11 años en los
hombres.
1.24.2 Características clínicas
En la tabla 8-5 se muestra la distribución porcentual de las características clínicas de los
participantes del estudio. El promedio del índice de masa corporal fue 28,5. Dentro de las
enfermedades mentales el diagnóstico más frecuente fue demencia tanto vascular como
Alzheimer, seguido por depresión y ansiedad.
Tabla 8-5: Distribución porcentual de las características clínicas de los pacientes con
fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control
durante enero de 2013 a junio de 2016.
Características clínicas Frecuencia (%)
Hipertensión arterial 561 (86,84)36 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Diabetes 168 (26,05)
IMC > =30 kg/m2 148 (22,95)
Enfermedad hepática 4 (0,62)
Dislipidemia 500 (77,40)
Cardiopatía isquémica o enfermedad coronaria 151 (23,37)
ECV/AIT 114 (17,65)
Insuficiencia cardiaca 111 (17,18)
Enfermedad arterial periférica 29 (4,49)
EPOC 139 (21,52)
TFG <30ml/min 39 (6,04)
Diálisis 1 (0,15)
Tabaquismo 10 (1,55)
Tratamiento con amiodarona 156 (24,15)
Enfermedad mental 42 (6,50)
SAHOS 91 (14,09)
Cáncer tratado-en remisión 46 (7,12)
0 puntos 2 (0,31)
1 punto 16 (2,48)
2 puntos 83 (12,85)
CHA2DS2VASc score 3 puntos 146 (22,60)
4 puntos 205 (31,73)8. Resultados 37
5 puntos 97 (15,02)
6 puntos 71 (10,99)
7 puntos 22 (3,41)
8 puntos 3 (0,46)
9 puntos 1 (0,15)
0 puntos 17 (2,63)
1 punto 325 (50,31)
HAS-BLED score 2 puntos 230 (35,60)
3 puntos 64 (9,91)
4 puntos 10 (1,55)
Las puntuaciones CHA2DS2VASc y HAS-BLED al iniciar anticoagulación como variables
clínicas de riesgo tromboembólico y de sangrado en los pacientes con fibrilación auricular
no valvular anticoagulados con warfarina se detalla en la figura 5 y 6 respectivamente. Del
CHA2DS2VASc el 70% de la muestra tenía una puntuación >= a cuatro puntos y el 0,31%
de los pacientes estaban anticoagulados con un score de 0. El 88,54% de los participantes
tuvieron un puntaje menor o igual a 2 del HAS-BLED score, lo cual representa un riesgo
Intermedio (probabilidad de sangrado en un año entre 1,88 y 3,2 %).
1.25 Cálculo del SAMeTTR2 score
Todos los pacientes por ser no caucásicos tienen una puntuación mínima de 2 puntos que
son los otorgados por tener esta característica. El 75,23% de la muestra tuvo riesgo de
pobre control de la anticoagulación con warfarina ya que su puntuación fue mayor de 2
puntos. Los puntajes se representan en la gráfica 8-1.38 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Gráfica 8-1: Distribución gráfica del SAMe-TTR2 score de los pacientes con fibrilación
auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero
de 2013 a junio de 2016.
6 puntos 0.77
e
r
o
c
s
5 puntos 5.73
2
R
T
T
-
e
M
A
4 puntos 24.46
S
le
d
n
ó
ic
a 3 puntos 44.27
u
t
n
u
P
2 puntos 24.77
0 10 20 30 40 50
Porcentaje
No se realizó un análisis estratificado por la variable raza, ya que todos los pacientes tenían
una puntuación mayor o igual a 2. Por lo tanto se dejó como punto de corte entre
correlación con mala calidad de la anticoagulación, una puntuación mayor de 2.
1.26 Cálculo del TTR y el PINNR
El TTR promedio calculado por el método de Rosendaal fue 67,7% con valores que
oscilaron entre 0 y 100%. El PINNR promedio fue 63,6%. El percentil 5 para el TTR fue
30,66% y para el PINNR fue 25%. En la gráfica 8-2 se representa la distribución del
TTR/PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con
warfarina; más del 50% de los participantes tenían un control adecuado de anticoagulación
(TTR/PINNR >65%).8. Resultados 39
Gráfica 8-2: Distribución gráfica del TTR/PINNR de los pacientes con fibrilación auricular
no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a
junio de 2016.
100%
90%
44.51
80%
e 60.06
j
a 70%
t
n
e 60%
c
r 50%
o
P
40%
55.33
30%
39.94
20%
10%
0%
TTR PINNR
Control no adecuado (< 65%) Control adecuado >=65%
1.27 Relación entre el SAMe-TTR2 score y el TTR/PINNR
Para establecer la relación entre la escala y el control de la anticoagulación medido por
TTR/PINNR se realizó un análisis descriptivo, inicialmente calculando la mediana (ya que
la distribución no fue normal) del TTR/PINNR por cada una de las puntuaciones del SAMe-
TTR2, esto se muestra en la tabla 8-6, pero no se encontró que a mayor puntuación del
score, la mediana del TTR/PINNR disminuyera.
Tabla 8-6: Mediana del TTR/PINNR por puntuación del SAMe-TTR2 score en los pacientes
con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control
durante enero de 2013 a junio de 2016.
SAMe-TTR2 score TTR PINNR
N Mediana (RIQ) Mediana (RIQ)
2 160 73,7 (57,25 a 84,85) 75 (50 a 75)40 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
3 286 68,9 (55,2 a 80,9) 62.5 (50 a 75)
4 158 69,65 (50,6 a 82,2) 62.5 (50 a 75)
5 37 67,7 (48,9 a 84,3) 62.5 (37,5 a 75)
6 5 76,6 (75,3 a 81,3) 75 75 a 75)
En la tabla 8-7, se muestran las medianas del TTR/PINNR comparando el grupo con un
puntaje ≤2 versus un puntaje >2 en el SAMe-TTR2; se encontraron diferencias
significativas entre el grupo de pacientes con puntaje igual o menor a 2 y el grupo de
pacientes con puntaje mayor a 2 (U de Mann-Whitney=2,22, p=0,02) cuando se empleó el
método PINNR.
Tabla 8-7: Mediana del TTR/PINNR de acuerdo al puntaje <= a 2 ó > del SAMe-TTR2
score en pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que
asistieron a control durante enero de 2013 a junio de 2016.
TTR PINNR
SAMe-TTR2 score N Mediana (RIQ) Mediana (RIQ)
<=2 puntos 160 73,7 (57,25 a 84,85) 75 (50 a 75)
>2 puntos 486 69,35 (53,4 a 81,9) 62,5 (50 a 75)
Para comparar la frecuencia de pacientes que tuvieron pobre control de la anticoagulación
entre el grupo con un SAMeTTR2 score ≤2 versus >2 se realizó una prueba de chi
cuadrado; esta fue diferente entre el grupo con un score menor o igual a 2, solamente
cuando se empleó el método PINNR (ver tabla 8-8).
Tabla 8-8: Frecuencia de pacientes con pobre control de la anticoagulación de acuerdo
con el SAMe-TTR2 score agrupado por el punto de corte mayor a 2 en los pacientes con
fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control
durante enero de 2013 a agosto de 2016.8. Resultados 41
Pobre control SAMeTTR2<=2 SAMeTTR2>2 Valor p
anticoagulación
N (%) N (%)
TTR<65 53 (33,12) 203 (41,77) 0,052
PINNR>=65 73 (45,62) 285 (58,64) 0,004
1.28 Descripción de la capacidad discriminativa del
SAMeTTR2 score.
La capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la calidad de la anticoagulación
se representa en la gráfica 8-3. Se observaron áreas bajo la curva cercanas a 0,5 indicando
falta de discriminación del SAMeTTR2 para predecir mal control de la anticoagulación.
Gráfica 8-3: Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la calidad de la
anticoagulación de los pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con
warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de 2016.42 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
A. De acuerdo con el TTR B. Según el PINNR
Considerando como punto de corte TTR/PINNR < 36% que fue el percentil 5 del estudio
original, el área bajo la curva fue respectivamente 0,508 (IC95% 0,428 a 0,588) y AUC
0,542 (IC95% 0,458 a 0,625).8. Resultados 43
1.29 Análisis de cada una de las variables que integran el
SAMeTTR2 score
Teniendo en cuenta que el SAMeTTR2 score no mostró una buena discriminación, se
analizó cada una de las variables que lo conforman para determinar si estas predecían un
pobre control de la anticoagulación y si esta capacidad se perdía al integrarlas al score.
Los datos se presentan en la tabla 8-9.
Tabla 8-9: Relación de las variables que integran el SAMeTTR2 score y el control de la
anticoagulación según TTR y PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no valvular
anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de
2016.
Variable TTR PINNR
OR IC 95% OR IC 95%
Edad menor a 60 años 1,01 0,4 – 2,54 1,55 0,6 – 3,95
Sexo femenino 0,89 0,64 – 1,22 1,12 0,82 – 1,54
Interacción medicamentosa 0,93 0,64 – 1,35 1 0,7 – 1,45
Tabaquismo 1,52 0,43 – 5,35 1,20 0,33 – 4,33
Antecedentes médicos: más de 1,01 0,3 – 1,39 1,06 0,77 – 1,45
2 comorbilidades1
1HTA, diabetes mellitus, enfermedad coronaria o infarto del miocardio previo, EAOC, ICC
ACV, EPOC y enfermedad hepática o renal.
Ninguna de las variables se relacionó con el riesgo para una mala calidad de la
anticoagulación con warfarina, lo cual explica la pobre capacidad de discriminación del
score.Discusión
En este estudio, se aplicó la puntuación SAMe-TTR2 a una población no caucásica de
pacientes con FA no valvular seguidos en Clínicas de anticoagulación de diferentes
regiones de Colombia. En general, en el análisis de las características socioeconómicas
no hubo diferencia significativa entre la frecuencia del sexo y la edad según el sexo similar
a lo encontrado en la literatura (27, 47,114), pero no en el estudio de Apostolakis (10), en
donde las mujeres fueron el 67,1% en la cohorte de validación externa. La FA es una
patología que prima en el adulto mayor; aquí el 80% fueron mayores de 60 años de edad,
esta tendencia también se observa en otros estudios (29, 35, 45, 47, 114). En las próximas
décadas la frecuencia de FA va a ser mayor por el envejecimiento de la población y el
aumento en la expectativa de vida. En la muestra estudiada solo un 3,1% eran menores
de 60 años de edad mucho menor que en el trabajo original (10) en donde la cohorte de
derivación, la de validación interna y externa tuvieron porcentajes de 14,3%, 14,4% y
10,4% respectivamente.
En las otras características socioeconómicas, el 48% eran casados y 44% viudos o
separados; solo un 9,91% ejercía una actividad laboral específica, el porcentaje restante
eran pensionados, cesantes o dedicados al hogar. En cuanto al nivel educativo, este fue
bueno en la población estudiada ya que un 73,84% habían alcanzado el bachillerato, una
técnica o la universidad. Estas variables no fueron evaluadas por Apostolakis (10), ni en
los estudios de validación del SAMe-TTR2. Sin embargo pueden influir en la adherencia al
tratamiento, un paciente con bajo nivel educativo puede presentar bajo nivel de
interiorización sobre su enfermedad y tratamiento; así mismo por ser ancianos si no tienen
una buena red de apoyo y viven solos, esta condición puede impactar.
En esta investigación, 87% de los participantes tenían HTA y 77,4% dislipidemia. La
obesidad fue poco frecuente 23%, así como enfermedad hepática 0,62%, tabaquismo
activo concomitante 1,55%, ACV/AIT 17,65% y menos del 25% tenían diabetes,46 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
cardiopatía isquémica, ICC, EAOC, EPOC y ERC estadio 4 y 5. El uso de amiodarona fue
bajo con tan solo 24,15%, similar a lo reportado por otros autores (27, 45, 47). El 30,03%
tuvieron un riesgo anual de ACV mayor al 5% por CHA2DS2-VASc y el 53% un bajo riesgo
de sangrado según el HASBLED similar a lo hallado por otros autores (45, 47). En el
estudio de Apostolakis (10) las comorbilidades evaluadas tuvieron una frecuencia de
distribución similar a la de este estudio. Sin embargo en la muestra de validación externa
se aumentó la obesidad a 43,2%, el tabaquismo activo a 49% y 19,3% fueron no
caucásicos.
La puntuación SAMeTTR2 se propuso como una puntuación simple para su uso en la
práctica clínica diaria a fin de ayudar en la toma de decisiones sobre la elección del mejor
tratamiento anticoagulante. Fue desarrollada en Canadá, USA y validada en pacientes del
Reino Unido. Apostolakis (10) reportó una puntuación del SAMeTTR2 < 2 puntos entre su
cohorte derivativa, de validación interna y externa de 51,95%, 51,27% y 38,81%
respectivamente. Bernaitis et al en Singapur (46) obtuvo una puntuación promedio del
SAMe-TTR2 de 3 puntos y con una puntuación mayor de 2 puntos en el 70,2% de los
participantes. Gómez et, al (47) en Uruguay, reportó una media de 1,8±1,0 puntos en el
SAMe-TTR2 con 39,1% entre 0-1 punto y 60,9% con un puntaje >2 puntos. En este estudio,
todos los pacientes por ser no caucásicos tenían una puntuación mínima de 2 puntos que
son los otorgados por tener esta característica, no se realizó un análisis estratificado por
la variable raza pero de acuerdo al estudio de Chan (45) en China, se tomó como punto
de corte para alto riesgo de mal control un puntaje mayor a 2 puntos; es así como el 75,23%
de la muestra tuvo riesgo de pobre control de la anticoagulación con warfarina y solo el
6,4% tenían puntuaciones de 5 y 6 puntos.
La anticoagulación con warfarina tiene un rango terapéutico muy estrecho y en la práctica
diaria el porcentaje que tienen estos pacientes con niveles óptimos de anticoagulación
tiende a ser menor al ideal, algunos estudios han reportado que hasta un 40% de los
pacientes con FA no valvular tienen mal control terapéutico (14). En el estudio original (10)
el TTR >70 fue alcanzado en el 38% de la cohorte de derivación con un TTR promedio de
64% y en la cohorte de validación externa solo en el 44,1% se alcanzó un buen control con
TTR promedio de 66%. En las puntuaciones 4, 5 y 6 el promedio del TTR no siguió el
comportamiento de relación inversamente proporcional en las dos cohortes mencionadas.
Abumuaileq (29) tuvo un PINRR promedio de 58%+18% y Ruiz-Ortiz y col (115) en España9. Discusión 47
tuvo una media del TTR de 64 ± 26%. En la población asiática, la calidad de la
anticoagulación ha sido generalmente pobre, con una media de TTR tan baja como 38,8%
(45). Bernaitis y cols (46) tuvo un TTR medio de 58% ± 34,3% y Chan (106) obtuvo un
PINRR promedio de 34,3±17,1% y mediana 34,2%, con TTR promedio y mediana de
38,2±24,4% y 38,8% respectivamente.
En Uruguay (47), la calidad de la anticoagulación no fue óptima, siendo la media de TTR
calculada 54,9±21,6% y solamente 37 pacientes (32,2%) tuvieron un TTR >65%. En
Colombia (48-50), los pacientes con fibrilación auricular en promedio estuvieron 41% del
tiempo con INR en rango terapéutico y Laverde y cols (51) reportaron TTR del 53,5%. En
esta investigación, el TTR promedio calculado por el método de Rosendaal fue 67,7% y el
PINNR promedio fue 63,6%, es decir mayor a lo reportado en trabajos previos de Colombia
e incluso en otras poblaciones no caucásicas como China y Uruguay.
En el estudio original (10) no midieron la relación del SAMeTTR2 con los desenlaces
adversos de la anticoagulación. En la actualidad no hay una prueba estándar que mida la
calidad de la anticoagulación con warfarina, tenemos el TTR y el PINNR que han sido
asumidos porque en algunos estudios el mantenimiento de altos niveles de TTR se asoció
con buenos resultados en relación con el pronóstico sin accidente cerebrovascular y
sangrado (27), pero no hay consenso en cuál de las dos técnicas aplicar en la práctica
diaria. El método de Rosendaal es dispendioso para ser usado en el consultorio. En la
validación del SAMeTTR2 y en general en la validación de una puntuación para establecer
la calidad de anticoagulación con AVK, la característica de validez de criterio es difícil
cumplir.
Chan (106) en su estudio comparó la correlación del TTR con el PINRR y los eventos
isquémicos y hemorrágicos. Encontró que un valor de corte de PINRR ≤56,1% parece ser
un buen discriminador de TTR <65%, con una alta sensibilidad de 98,3%, especificidad del
50%, un valor predictivo positivo de 91,9% y valor predictivo negativo del 83,5%. En el
presente trabajo se halló diferencias entre el TTR/PINNR, su valor no es equivalente si
tomamos el punto de corte de 65%, es así como con el TTR, el 60,06% tuvieron un buen
control y con el PINNR solo un 44,51% de los pacientes, es probable que el hallazgo de
Chan se aplique en nuestro caso, pero no fue el objetivo de este estudio, ni se midió la
aparición de sangrados, trombosis ni mortalidad.48 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
El estudio de Lip (35) que analizó 8120 pacientes de los cuales 57% tomaban AVK;
demostró una puntuación media significativamente más alta de SAMe-TTR2 en pacientes
con INR lábil y esto se asoció con un mayor riesgo de accidente
cerebrovascular/tromboembolismo, sangrado severo, sangrado mayor y muerte. Sin
embargo este estudio presentó muchas limitaciones entre ellas que se basó en una cohorte
hospitalizada, la definición de INR lábil no fue por cálculo de TTR/PINRR y la inclusión de
un porcentaje de pacientes con FA valvular.
Al evaluar la relación entre el SAMeTTR2 y el TTR/PINRR, en esta investigación no
reportamos que a mayor puntuación del score, la mediana del TTR/PINNR disminuyera.
Se encontraron diferencias significativas al categorizarla, cuando se empleó el método
PINNR entre el grupo de pacientes con puntaje igual o menor a 2 puntos y el grupo de
pacientes con puntaje mayor a 2 puntos (U de Mann-Whitney = 2,22, p=0,02). La
Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score tuvo áreas bajo la curva cercanas a 0,5
indicando falta de discriminación del SAMeTTR2 para predecir mal control de la
anticoagulación, incluso considerando como punto de corte TTR/PINNR < 36% que fue el
percentil 5 del estudio original, AUC 0,508 (IC95% 0,428 a 0,588) y AUC 0,542 (IC95%
0,458 a 0,625) respectivamente.
En el estudio original de Apostolakis (10) se observó una relación inversamente
proporcional entre el SAMeTTR2 y el TTR y esta fue significativa, pero la discriminación
fue moderada para el percentil 5 del TTR (31% y 36%) en cada una de las cohortes de
validación interna y externa (c-Index 0,72 (IC 95% 0,64-0,79) y 0,7 (IC 95% 0,57-0,82)
respectivamente), más no así con los otros percentiles en los cuales fue baja. En Singapur
Bernaitis y cols (46) obtuvieron TTR medio de 63,2% versus 55,8%, p=0,0004 para
puntuaciones medias del score 2 puntos vs > 2 puntos respectivamente, observando que
no fue un TTR >65%, en la población india la correlación no fue tan inversamente
proporcional a lo esperado y no describen otros análisis realizados a la puntuación como
la capacidad discriminativa.
Al comparar estos resultados con lo reportado por otros autores encontramos que en el
estudio de Gómez (47) en Uruguay, no hubo diferencias en la calidad de la anticoagulación
oral con warfarina entre las categorías (favorable y desfavorable) del score SAMe-TTR2.9. Discusión 49
No hubo diferencia significativa en la media del TTR según la categoría del SAMe-TTR2
score (53,0±23,7% vs 56,2±20,2%, p=0,447). La puntuación del score SAMe-TTR2 fue
similar en los pacientes con TTR >65% y <65% (1,81±0,96 vs 1,81±1,1; p=0,496).
Tampoco se encontró diferencia entre la calidad de anticoagulación y un puntaje creciente
en el score SAMe-TTR2 (p=0,359). En el estudio PAULA (114) en España si hubo relación
inversamente proporcional entre el puntaje del SAME y el TTR p: <0,001, sin embargo la
capacidad de discriminar un buen control de anticoagulación (TTR≥65%) fue baja (AUC:
0,562 p: <0,001), incluso con varias puntuaciones de corte en la escala. Chan (45) en una
población de China, encontró correlación entre el SAMe-TTR2 y el TTR; cuando la
puntuación fue 2 el TTR fue 41 ± 23,3% y disminuyó a 39,0 ± 25,0% y 36,0 ± 24,0% entre
los pacientes con una puntuación de 3 y 4 respectivamente, sin embargo no se relacionó
con TTR >=65%.
En España Abumuaileq (29) evaluó el desempeño del SAMeTTR2 como variable continua
para predecir un PINRR ≤ 65%, encontró un c-statistic 0,56 (IC 95% 0,53–0,60) y como
variable categórica bajo riesgo: 0-1 punto y alto riesgo: ≥2 puntos tuvo un c-statistic 0,54
(IC 95% 0,50–0,57), baja capacidad de discriminación. Similar resultado al reportado por
Ruiz-Ortiz y cols (115) en donde la sensibilidad, especificidad, positivos y negativos valores
predictivos para una puntuación del SAMe-TTR2 con un TTR> = 65% fueron 64%, 48%,
58% y 54%, respectivamente.
Cuando un paciente inicia la terapia con warfarina, es difícil predecir en la práctica diaria
si será capaz de lograr y mantener un buen control INR. Los determinantes del TTR pueden
ser multifactoriales y pueden incluir el método, la intensidad del monitoreo, la
automonitorización o el hospital y la clínica (especializada frente no especializada) (27). La
calidad del control anticoagulante es el resultado de un proceso dinámico con variación
individual con relación a la adherencia, estado de salud o enfermedad intercurrente (17).
En este estudio se realizó el análisis de cada una de las variables incluidas en el
SAMeTTR2 y ninguna de las variables se relacionó con el riesgo para una mala calidad de
la anticoagulación con warfarina, lo cual puede explicar la pobre capacidad de
discriminación del score y plantea que hay otras variables que influyen en esta población
diferentes a la caucásica.
Chan (45) aplicó un análisis univariado y multivariado a cada una de las variables del
SAMe-TTR2. La edad < 60 años HR 0,39 (0,18–0,84) p=0,016 y el ACV/AIT HR 0,64 (0,45–50 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
0,90) p=0,01 tuvieron una relación contraria a la reportada por Apostolakis, solo diabetes
mellitus fue asociada, las variables restantes no presentaron relación. La edad más
temprana puede estar asociada con una mejor comprensión de la restricción de la dieta y
la importancia del TTR. En Uruguay Gómez (47), no encontró asociación entre un TTR
<65% y las variables estudiadas.
Las razones subyacentes de un pobre TTR pueden ser muy específicas de cada población,
pueden ir desde la genética, la dieta, el comportamiento hasta el sistema de atención de
salud. Los factores individuales que constituyen la puntuación SAMe-TTR2 pueden afectar
al TTR de diversas maneras en distintos grupos étnicos con estilo de vida y creencias
variadas, esto en relación con las diferencias encontradas entre las variables que integran
el score y la población no caucásica (China, Uruguay, Colombia). También se ha propuesto
medir las variantes polimórficas complejas en el gen que codifica el citocromo 2C9
(CYP2C9) y de las variantes genéticas en el gen que codifica el complejo de vitamina K-
epóxido reductasa 1 (VKORC1) para predecir la variabilidad interindividual de la
farmacocinética y farmacodinámica de la warfarina (116). Sin embargo, todavía los
estudios no han demostrado su diferencia y no se ha probado que la administración de la
dosificación de warfarina guiada por la farmacogenética pueda mejorar los resultados del
paciente (117).
Un problema inherente de la puntuación SAMe-TTR2 es la suposición de que un conjunto
fijo de características del paciente predice un curso de por vida de la calidad del tratamiento
VKA. Esto afecta la validez de constructo y de contenido de la puntuación para su
generalización. Algunos factores que contribuyen (el uso del tabaco y la raza no blanca)
pueden estar sub o sobre representados dependiendo de un escenario particular que
pueda limitar la generalización de la puntuación. Se sabe que un determinante de la calidad
de la anticoagulación es la experiencia en el manejo de VKA (17).
La anticoagulación es una terapia que ha marcado el pronóstico de la fibrilación auricular,
actualmente hay disponibles diferentes fármacos anticoagulantes. La warfarina a pesar de
llevar mucho tiempo en el mercado, sigue teniendo vigencia no solo por su efectividad
demostrada sino también por su bajo costo. Consideramos que no hay un método estándar
para evaluar su desempeño. La escala SAMe-TTR2 se diseñó para predecir la calidad de
la anticoagulación teniendo como punto de validación el TTR, no se consideró en el estudio9. Discusión 51
original el PINNR y puede haber variación entre uno y otro método. En la población de este
estudio el promedio de TTR fue bueno con respecto a otras poblaciones no caucásicas,
todos estaban siendo seguidos en una clínica de anticoagulación.
Al ser la anticoagulación un tratamiento complejo queremos resaltar la necesidad e
importancia de que los pacientes asistan a controles estrictos con personal que tenga
experiencia en el manejo de VKA, este puede ser un determinante clave y desde ellas se
pueden identificar a los pacientes de mayor riesgo de acuerdo a las características propias
de cada población y se pueden correlacionar con los desenlaces de sangrado, trombosis
y demás complicaciones derivadas de este tratamiento (118). Hay estudios que se han
enfocado en mostrar la mejoría de la calidad del control en pacientes manejados en las
clínicas de anticoagulación, incluidos metaanálisis (119-121); Van Walraven y col (122)
con 67 estudios mostró que los pacientes estuvieron en rango terapéutico el 63,6% del
tiempo, con un TTR para la clínica del 65,6% y fuera de ellas del 56,7%, una diferencia
estimada de 8,3%. En Colombia, los pacientes de Taboada y cols (50) estuvieron el 67,2%
del tiempo dentro de un INR rango de 1,8-3,2; con tasa de sangrado mayor del 1,1% y de
eventos trombóticos 2,2%.
Una de las limitaciones de este estudio fue su diseño retrospectivo, que genera dificultad
para establecer causalidad, ya que los factores predictores en general y el SAMe-TTR2 en
particular deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento. También la falta de una cohorte
paralela de caucásicos en Colombia para realizar la comparación del comportamiento de
un caucásico en un ambiente latinoamericano. Así mismo faltó el registro de la información
sobre la frecuencia y magnitud de los cambios en la dosis de warfarina durante el
seguimiento, el número de hospitalizaciones que presentaron los pacientes y evaluar las
complicaciones del tratamiento para hacer su correlación con la puntuación. Tampoco se
analizaron otras variables que pueden influir en la calidad de la anticoagulación ni se
recopiló datos sobre otras posibles variables de confusión como la distancia de las clínicas
de anticoagulación. La aplicabilidad de nuestros resultados a otras poblaciones, con
variaciones étnicas, culturales o de tratamiento, es a priori limitada y debe ser abordada
en otros estudios.Conclusiones
▪ La calidad de la anticoagulación es el resultado de un proceso dinámico con
potencial rápido y de largo plazo dentro del paciente en relación con el
cumplimiento, estado de salud o enfermedad intercurrente.
▪ Las enfermedades muestran diferencias individuales con respecto a su aparición y
curso. Las personas muestran diferentes respuestas a los fármacos y las
intervenciones, lo que sugiere la justificación de un enfoque individualizado para
los tratamientos de la enfermedad, capaz de predecir las respuestas individuales,
de ahí la dificultad en generalizar la aplicación de una puntuación para predecir la
respuesta al tratamiento con warfarina que cumpla con las características de
validez de contenido, criterio y constructo.
▪ La puntuación SAMeTTR2 en la población estudiada no mostró un buen
rendimiento ya que sus variables no se relacionaron con el desenlace TTR <=65%
y su capacidad de discriminación es baja comparada con el azar, por lo tanto en
esta población no se puede aplicar para guiar las decisiones en torno a la terapia
anticoagulante.
▪ Se recomienda que los pacientes con FA en anticoagulación asistan a controles en
una clínica de anticoagulación con personal entrenado para su seguimiento. Dentro
de las clínicas de anticoagulación se deben realizar estudios sobre la población que
manejan a fin de determinar qué características pueden afectar la calidad de la
anticoagulación y así determinar las medidas a realizar sobre este grupo de
pacientes.A. Anexo: Operacionalización de las
variables
INDICADOR NIVEL DE ÍNDICE
CATEGORIA MEDICIÓN
VARIABLE DEFINICIÓN
Tiempo en años
desde el nacimiento
Edad Número de Numérico Media y
hasta el momento
años continua Porcentaje
de ser incluido en el
cumplidos
estudio
Sexo Es un proceso de Hombre
combinación y
Razón de
mezcla de rasgos
masculinidad
genéticos a menudo Cualitativa
dando por resultado Porcentaje
Nominal
la especialización
de organismos en
variedades Mujer
femenina y
masculina
Características socioeconómicas: Son variables sociales y
Económicas derivadas de la población estudiada
Escolaridad Analfabeta Porcentaje56 Título de la tesis o trabajo de investigación
Nivel de estudios Sabe leer y Cualitativa
académicos que escribir ordinal
alcanzó a cursar
Primaria
Secundaria
Técnico
Universitario
Ocupación Condición respecto Desempleado Cualitativa Porcentaje
a su situación nominal
Pensionado
laboral
Hogar
Actividad
laboral
Estado civil Situación de las Soltero Cualitativa Porcentaje
personas físicas nominal
Casado
determinada por
sus relaciones de Divorciado
familia
Unión libre
Viudo
Índice de masa Es una medida de Número de Numérico Media y
corporal asociación entre el índice de continua Porcentaje
peso y la talla de un masa corporal
individuo
Comorbilidades: Presencia de una o más enfermedades además de la fibrilación
auricular no valvular, diagnosticadas antes de iniciar la anticoagulación.
Hipertensión Paciente que recibe Si Cualitativa Porcentaje
arterial crónica medicamentos nominal
No Controlada
antihipertensivos.Anexo B. Nombrar el anexo B de acuerdo con su contenido 57
No controlada si No
presión arterial
sistólica >160mmhg
Diabetes Definida según Si Cualitativa Porcentaje
criterios de la nominal
No
Asociación
American de
Diabetes 2016
(110).
Dislipidemia Paciente que Si Cualitativa Porcentaje
recibe fármacos nominal
No
hipolipemiantes
Cardiopatía Antecedentes de Si Cualitativa Porcentaje
isquémica o infarto de nominal
enfermedad miocardio, angina
coronaria estable o inestable
No
o por cateterismo
cardiaco con
obstrucción
coronaria >70% de
la luz.
Antecedente Caracterizado por Si Cualitativa Porcentaje
en la historia déficit motor o nominal
clínica de hallazgos en TAC o
No
enfermedad RM cerebral
cerebrovascula
r/AIT.58 Título de la tesis o trabajo de investigación
Falla cardiaca Presencia de signos Si Cualitativa Porcentaje
congestiva y síntomas de nominal
insuficiencia
ventricular derecha
o izquierda o ambas
No
confirmada por
método no invasiva
o invasivo
Enfermedad Oclusión de los Si Cualitativa Porcentaje
vascular vasos arteriales nominal
periférica periféricos
confirmada por
doppler arterial o
arteriografía según
concepto de
No
Guidelines on
Peripheral Artery
Diseases ESC 2011
(111).
Enfermedad Enfermedad Si Cualitativa Porcentaje
pulmonar obstructiva de la nominal
No
obstructiva función pulmonar ya
crónica sea tipo enfisema o
bronquitis
confirmada por
espirometría
Enfermedad Presencia de Si Cualitativa Porcentaje
hepática cirrosis o elevación nominal
No
de las
transaminasas >3
veces el límite
superior de loAnexo B. Nombrar el anexo B de acuerdo con su contenido 59
normal y elevación
de la bilirrubina total
>2 veces el límite
superior de lo
normal.
Enfermedad Tasa de filtración TFG <30 Cualitativa Porcentaje
renal crónica glomerular <30 ml/min/1,73m2 nominal
avanzada ml/min/1,73m2
Terapia de
reemplazo
renal
Trasplante
renal
No
Consumo de Uso de amiodarona Si Cualitativa Porcentaje
amiodarona para la fibrilación nominal
auricular con
intención indefinida
No
como estrategia de
control del ritmo
Tabaquismo Consumo de Si Cualitativa Porcentaje
en los últimos cigarrillo o tabaco nominal
2 años en los últimos 2 No
años previo al inicio
de la
anticoagulación60 Título de la tesis o trabajo de investigación
Enfermedad Diagnóstico de Si Cualitativa Porcentaje
mental enfermedad mental nominal
No
(demencia,
depresión,
ansiedad) por
psiquiatría y que
asista a control con
esta especialidad
Historia de Antecedente de Si Cualitativa Porcentaje
malignidad neoplasia maligna nominal
No
tratada tratada y no activa
al momento del
seguimiento.
Síndrome de Diagnóstico Si Cualitativa Porcentaje
apnea- establecido por nominal
hipoapnea del neumólogo a través
sueño del resultado de la
No
(SAHOS) polisomnografia y
definido según los
criterios de la guía
clínica de la
American Academy
of Sleep Medicine
2009 (112).
CHA2DS2VAS Puntuación para la 0 puntos Cualitativa Porcentaje
c al iniciar estratificación del ordinal
1 puntos
anticoagula- riesgo
ción tromboembólico en 2 puntos
pacientes con
3 puntosAnexo B. Nombrar el anexo B de acuerdo con su contenido 61
fibrilación auricular 4 puntos
no valvular
5 puntos
6 puntos
7 puntos
8 puntos
9 puntos
HAS-BLED al Puntuación para la 0 puntos Cualitativa Porcentaje
iniciar estratificación del ordinal
1 puntos
anticoagula- riesgo hemorrágico
ción en pacientes con 2 puntos
fibrilación auricular
3 puntos
4 puntos
5 puntos
6 puntos
7 puntos
8 puntos
9 puntos
SAMe-TT 2 R Puntuación para 0 puntos Cualitativa Porcentaje
2 score al predecir pobre ordinal
1 puntos
iniciar control del INR en
anticoagula- pacientes 2 puntos
ción anticoagulados con
3 puntos
warfarina y
4 puntos62 Título de la tesis o trabajo de investigación
fibrilación auricular 5 puntos
no valvular
6 puntos
7 puntos
8 puntos
TTR Tiempo durante el Porcentaje de Cuantitati- Media,
cual los valores de tiempo con va continua percentil y
INR están entre 2 y INR en rango Porcentaje
3, calculado por el terapéutico (2-
método de 3)
Rosendaal.
PINNR Es el número de Porcentaje de Cuantitati- Media,
INR medidos que tiempo con va continua percentil y
están en rango INR en rango Porcentaje
terapéutico sobre el terapéutico (2-
número total de INR 3)
medidosAnexo B. Nombrar el anexo B de acuerdo con su contenido 63B. Anexo: Formato de recolección
de datos
Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la
anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Nombre del paciente: _____________________
Clínica de anticoagulación: _________________
Fecha de inicio de anticoagulación: ______________
1. Edad al inicio de la anticoagulación (años cumplidos): _________
Marque con una X la opción correcta:
2. Sexo: Hombre___ Mujer____
A. Características socioeconómicas
3. Escolaridad:
Analfabeta____
Sabe leer y escribir_______
Primaria ____
Secundaria _________
Técnico___
Universitario_____
4. Ocupación:
Desempleado____
Pensionado____
Hogar____66 Título de la tesis o trabajo de investigación
Actividad laboral___
Cesante_______
5. Estado civil:
Soltero___ Casado____ Divorciado____ Unión libre____ Viudo____
6. Índice de masa corporal: ________
B. Comorbilidades
7. Hipertensión arterial crónica: si ____ no ____
Si es hipertenso: no controlado ________
8. Diabetes: si ____ no ____
9. Dislipidemia: si ____ no ____
10. Cardiopatía isquémica o enfermedad coronaria: si ____ no ____
11. Antecedente de enfermedad cerebrovascular/AIT: si ____ no ____
12. Falla cardiaca congestiva: si ____ no ____
13. Enfermedad vascular periférica: si ____ no ____
14. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: si ____ no ____
15. Enfermedad hepática: si ____ no ____
16. Enfermedad renal crónica avanzada: TFG <30 ml/min/1,73m2 _____
17. Terapia de reemplazo renal ______ Trasplante renal _____
18. No tiene ERC avanzada ________
19. Consumo de amiodarona: si ____ no ____
20. Tabaquismo en los últimos 2 años: si ____ no ____
21. Enfermedad mental: si ____ no ____ cuál ?____
22. Nivel de hemoglobina al inicio de la anticoagulación: ____
23. Historia de malignidad tratada: si ____ no ____ cuál ?____
24. Diagnóstico de SAHOS: si ____ no ____ cuál ?____
C. Puntuaciones
25. CHA2DS2VASc al iniciar anticoagulación: ______puntos
26. HAS-BLED al iniciar anticoagulación: ______puntos
27. Abuso de alcohol (>= 8 unidades de alcohol semanales): si ____ no ____
28. Uso de antiagregantes y/o AINES: si ____ no ____
29. Sangrado mayor previo y/o anemia: si ____ no ____
30. SAMe-TTR2 score: ______puntosError! Reference source not found.apítulo 3 67
D. Controles del INR
INR 1 INR 2 INR 3 INR 4 INR 5 INR 6 INR 7 INR 8
31. TTR calculado: ______
32. PINNR calculado: ______C. Anexo: Cronograma de actividades
Actividad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Elaboración propuesta de
x x
investigación
Presentación ante el comité de
x x x
ética institucional
Recolección de datos x x x x x x x x
Verificación de la información de los
formatos de recolección de x x x x x
investigación
Análisis de datos x x x
Elaboración de informes finales x
Elaboración productos finales x70 Título de la tesis o trabajo de investigación
D. Anexo: Presupuesto
Tabla D-10: Presupuesto global de la propuesta por fuentes de financiación (en miles de
$)
RUBROS TOTAL
Personal 10.153.336
Equipos 3.400.000
Materiales 800.000
Material bibliográfico 300.000
Total 12´740.000
Tabla D-11: Descripción de los gastos de personal (en miles de $)
INVESTIGADO FORMACIÓN FUNCIÓN DEDICACIÓN RECURSOS
R/ EXPERTO / ACADEMICA DENTRO
(horas
AUXILIAR DEL
durante todo
PROYECTO
el proyecto)
Guillermo Mora Médico Asesor clínico 96 horas 5.353.336
cardiólogo,
electrofisiólogo
Fabio Sierra Médico Asesor 30 horas 1.500.000
Epidemiólogo MetodológicoError! Reference source not found.apítulo 3 71
Carmenza Médico Investigador 192 horas 4.800.000
Sandoval residente en
medicina
interna
TOTAL 11.653.336
Tabla D-12: Descripción y cuantificación de los equipos de uso propios (en miles de $)
EQUIPO VALOR
Computador Portátil # 1 1.200.000
Modem internet 200.000
Software SPSS versión 23.0 (IBM) 2.000.000
Total 3.400.000
Tabla D-13: Materiales, suministros (en miles de $)
MATERIALES JUSTIFICACIÓN VALOR
Papelería Impresión de la 800.000
información, reportes,
solicitudes, permisos…etc
Total 800.000
Tabla D-14. Bibliografía (en miles de $)
ITEM JUSTIFICACIÓN Valor72 Título de la tesis o trabajo de investigación
Como sustentación de 300.000
publicaciones científicas
Material Bibliográfico
existentes.
Total 300.000E. Anexo: Tablas complementarias de los
resultados
Tabla E-15: SAMe-TTR2 score en los pacientes con fibrilación auricular no valvular
anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de
2016.
Puntuación del SAMe N %
TTR2 score
2 puntos 160 24.77
3 puntos 287 44.27
4 puntos 157 24.46
5 puntos 37 5.73
6 puntos 5 0.77
Tabla E-16: TTR/PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no valvular
anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de
2016.
Método para calcular la Control no adecuado < 65% Control adecuado >=65%
calidad de la
anticoagulación74 Título de la tesis o trabajo de investigación
N % N %
TTR 258 39.94 388 60.06
PINNR 358 55.33 288 44.51
Tabla E-17: Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la calidad de la
anticoagulación en los pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con
warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de 2016.
Punto de TTR PINNR
corte
Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad
2 100% 0.00% 100% 0.00%
3 79.30% 27.44% 79.61% 30.21%
4 32.03% 69.74% 32.96% 71.53%
5 6.25% 93.33% 6.42% 93.40%
6 0.39% 98.97% 0.28% 98.61%
6 0.00% 100% 0.00% 100%Bibliografía
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