Protocolo del ensayo clínico: “dopamina comparada con fenilefrina para prevención y manejo de la hipotensión arterial asociada a anestesia subaracnoidea para cesárea segmentaria categoría nice 3-4: un ensayo clínico aleatorizado, ciego, de no inferioridad
Autor: González Maldonado, Julián Felipe
Asesor: Cabarcas Santoya, Martha Eugenia (Thesis advisor)
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Antecedentes: La anestesia subaracnoidea en cesárea se asocia hasta en un 90% a  hipotensión arterial, la cual puede generar morbilidad materna y fetal. Entre las  opciones de prevención y manejo están los vasopresores fenilefrina y efedrina. En  Colombia se tiene mayor disponibilidad de otros vasopresores como la dopamina, sin  embargo la evidencia sobre su efectividad y seguridad no es definitiva.  Objetivo: Establecer la no inferioridad de dopamina, comparada con fenilefrina, para  prevenir la hipotensión arterial en anestesia subaracnoidea para cesárea.  Métodos/diseño: Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad  en 64 pacientes mayores de 14 años sometidas a cesárea bajo anestesia  subaracnoidea. Se administrará dopamina o fenilefrina para mantener la Presión  Arterial Sistólica (PAS) entre 80 – 120% de la PAS basal, y se medirán la incidencia  de hipotensión materna y otros desenlaces secundarios en la paciente y su hijo(a).

PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO:
“DOPAMINA COMPARADA CON FENILEFRINA PARA
PREVENCIÓN Y MANEJO DE LA HIPOTENSIÓN
ARTERIAL ASOCIADA A ANESTESIA
SUBARACNOIDEA PARA CESÁREA SEGMENTARIA
CATEGORÍA NICE 3-4.
Un ensayo clínico aleatorizado, ciego, de no
inferioridad”
Julián Felipe González Maldonado
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Cirugía
Unidad de Anestesiología
Bogotá D.C, Colombia
20142
PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO:
“DOPAMINA COMPARADA CON FENILEFRINA PARA
PREVENCIÓN Y MANEJO DE LA HIPOTENSIÓN
ARTERIAL ASOCIADA A ANESTESIA
SUBARACNOIDEA PARA CESÁREA SEGMENTARIA
CATEGORÍA NICE 3-4.
Un ensayo clínico aleatorizado, ciego, de no
inferioridad”
Julián Felipe González Maldonado
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para
optar al título de:
Especialista en Anestesiología y Reanimación
Tutor:
MD. Pedro José Herrera Gómez
Profesor Asociado
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Cirugía
Unidad de Anestesiología
Bogotá D.C, Colombia
20143
Agradecimientos
En primer lugar deseo expresar mi agradecimiento al tutor de este Trabajo de
Investigación, Dr. Pedro José Herrera, por la dedicación y apoyo que ha brindado a
este trabajo, por el respeto a mis sugerencias e ideas y por la dirección y el rigor que
ha facilitado a las mismas. Gracias por la confianza ofrecida desde que llegué a esta
facultad.
Asimismo, agradezco a mis compañeros de la Unidad de Anestesiología su apoyo
personal y humano. Deseo extender mi agradecimiento al Hospital La Victoria – Sede
Instituto Materno Infantil por facilitar sus instalaciones e insumos para la
implementación del presente estudio.
Pero un trabajo de investigación es también fruto del reconocimiento y del apoyo vital
que me ofrecen las personas que me estiman, sin el cual no tendría la fuerza y
energía que me anima a crecer como persona y como profesional. Gracias a mi
familia, a mis padres y hermanos, que siempre me han prestado un gran apoyo moral
y humano, necesarios en los momentos difíciles de este trabajo y esta profesión.
A todos, muchas gracias.4
Información general
Título: Protocolo Del Ensayo Clínico: “Dopamina Comparada Con Fenilefrina Para
Prevención Y Manejo De La Hipotensión Arterial Asociada A Anestesia
Subaracnoidea Para Cesárea Segmentaria Categoría NICE 3-4. Un ensayo clínico
aleatorizado, ciego, de no inferioridad”
Registro del protocolo:
Id del proyecto en HERMES (Sistema de Información de la Investigación UNAL): 27108
Acta del Comité de Bioética del Hospital La Victoria: No 004/14 de noviembre 20/2014.
En proceso registro en ClinicalTrials.gov
Financiación: Recursos propios. Hospital La Victoria – Sede Instituto Materno Infantil
Valor total del proyecto: $ 70.298.000
Investigadores Principales:
Dr. Pedro José Herrera G. C.C 19.309.722, Bogotá. pedroherreragomez@hotmail.com
Dr. Julián Felipe González. C.C. 1.053.780.986, Manizales. pipegoma87@hotmail.com
Dr. Efraín Troncoso Prada. C.C. 80.154.912, Bogotá. eframed1@hotmail.com
Dirección para correspondencia: Universidad Nacional de Colombia. Av. Cra. 30 # 45
Facultad Medicina, primer piso. Unidad de Anestesiología
Teléfono: 3165000 Extensión 15031
Lugar de Ejecución: Hospital La Victoria - Sede Instituto Materno Infantil
Duración (en meses): 15 meses
Tipo de Estudio: Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, ciego, de no inferioridad
Intervención: Infusión profiláctica de vasopresor (fenilefrina o dopamina)
Tamaño de muestra: 64 pacientes
Desenlace primario: Frecuencia de hipotensión arterial materna
Tutores Académicos:
Dr. Pedro José Herrera Gómez
Palabras claves: profilaxis, hipotensión arterial, anestesia subaracnoidea, cesárea,
vasopresor, dopamina, fenilefrina.5
Resumen
Antecedentes: La anestesia subaracnoidea en cesárea se asocia hasta en un 90% a
hipotensión arterial, la cual puede generar morbilidad materna y fetal. Entre las
opciones de prevención y manejo están los vasopresores fenilefrina y efedrina. En
Colombia se tiene mayor disponibilidad de otros vasopresores como la dopamina, sin
embargo la evidencia sobre su efectividad y seguridad no es definitiva.
Objetivo: Establecer la no inferioridad de dopamina, comparada con fenilefrina, para
prevenir la hipotensión arterial en anestesia subaracnoidea para cesárea.
Métodos/diseño: Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad
en 64 pacientes mayores de 14 años sometidas a cesárea bajo anestesia
subaracnoidea. Se administrará dopamina o fenilefrina para mantener la Presión
Arterial Sistólica (PAS) entre 80 – 120% de la PAS basal, y se medirán la incidencia
de hipotensión materna y otros desenlaces secundarios en la paciente y su hijo(a).6
Tabla de contenido
AGRADECIMIENTOS 3
INFORMACIÓN GENERAL 4
RESUMEN 5
LISTA DE TABLAS 8
INTRODUCCIÓN 9
1. CONTEXTO 10
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 10
1.2 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 11
2. MARCO TEÓRICO 12
3. JUSTIFICACIÓN 23
4. OBJETIVOS 24
4.1 OBJETIVO GENERAL 24
4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 24
5. DISEÑO DEL ESTUDIO 26
5.1 HIPÓTESIS 26
5.2 POBLACIÓN 26
5.3 MUESTRA 27
5.4 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD 27
6. PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO 28
6.1 RECLUTAMIENTO, ASIGNACIÓN, ENMASCARAMIENTO 28
6.2 PREPARACIÓN DEL MEDICAMENTO VASOPRESOR 28
6.3 TÉCNICA DE ANESTESIA 28
6.4 PROTOCOLO PARA ADMINISTRACIÓN DEL VASOPRESOR 30
7. DESENLACES 31
7.1 DESENLACE PRIMARIO 31
7.2 DESENLACES SECUNDARIOS 31
8. MEDICIÓN Y MANEJO DE LA INFORMACIÓN 32
8.1 FUENTES DE INFORMACIÓN 32
8.2 VARIABLES 32
8.3 REGISTRO Y ALMACENAMIENTO DE DATOS 35
9. PLAN DE ANÁLISIS 36
10. MONITORIZACIÓN DEL ESTUDIO Y CONTROL DE CALIDAD 37
10.1 ENMIENDAS AL PROTOCOLO 37
10.2 MANEJO DE DATOS PERDIDOS 377
10.3 REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS 37
10.4 VIOLACIONES AL PROTOCOLO 38
10.5 CRITERIOS DE TERMINACIÓN DEL ESTUDIO 38
10.6 DIFUSIÓN 38
11. LOGÍSTICA DEL ESTUDIO 39
11.1 LUGAR DE EJECUCIÓN 39
11.2 CRONOGRAMA 39
11.3 PRESUPUESTO Y FINANCIACIÓN 39
12. PRODUCTOS ESPERADOS 42
13. CONSIDERACIONES ÉTICAS 43
13.1 APROBACIÓN COMITÉ DE ÉTICA EN INVESTIGACIÓN 43
13.2 NORMATIVIDAD 43
13.3 RIESGOS Y BENEFICIOS 44
13.4 CONFIDENCIALIDAD 44
13.5 COMPENSACIÓN 44
13.6 CONSENTIMIENTO INFORMADO 44
13.7 CONFLICTO DE INTERESES 44
ANEXO 1: FORMATO RECOLECCIÓN DE DATOS 45
ANEXO 2: FORMATO ENMIENDAS AL PROTOCOLO 46
ANEXO 3. FORMATO NOTIFICACIÓN EVENTOS ADVERSOS INESPERADOS RELACIONADOS 47
ANEXO 4: FORMATO CONSENTIMIENTO INFORMADO 49
ANEXO 5: FORMATO DECLARACIÓN CONFLICTO INTERESES 53
BIBLIOGRAFÍA 558
Lista de tablas
Pág
Tabla 1. CLASIFICACIÓN NICE – OPORTUNIDAD DE CESÁREA _ 12
Tabla 2. VENTAJAS DE ANESTESIA NEUROAXIAL SOBRE ANESTESIA
GENERAL EN CESÁREA _________________ _ 13
Tabla 3. FACTORES ASOCIADOS CON HIPOTENSIÓN _ 14
Tabla 4. REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS _ 20
Tabla 5. FACTORES DE RIESGO PARA LESIÓN POR EXTRAVASACÍON 21
Tabla 6. VARIABLES 32
Tabla 7. PRESUPUESTO INICIAL 399
Introducción
La cesárea es el procedimiento quirúrgico por el cual por vía abdominal se extrae un
feto, vivo o muerto(1). La cesárea es un procedimiento altamente usado(2), se calcula
que aproximadamente 18 millones de cesáreas son realizadas en el mundo cada
año(3). La recomendación de la OMS es una tasa entre el 10 y el 15% de nacimientos
por vía abdominal(3); Sin embargo el informe de estadísticas sanitarias mundiales
2013 evidencia un aumento progresivo del porcentaje de nacimientos por cesárea
siendo actualmente del 16% a nivel mundial y del 36 % para la región de las Américas
la más alta de todas las regiones(4). En Colombia la Encuesta Nacional de Demografía
y Salud (ENDS) de 2010 realizada por PROFAMILIA, muestra un incremento notable
de nacimientos por cesárea pasando de 17% en 1995, a 27% en 2005 y 34% en el
2010 presentando casi todos los departamentos porcentajes de cesárea superiores al
15%(5).
La técnica anestésica es fundamental para garantizar una condición materna óptima y
un adecuado bienestar fetal y del recién nacido. Por lo tanto todas las medidas que se
tomen para disminuir las complicaciones de este procedimiento son de vital
importancia e impactan la salud pública de las pacientes obstétricas que requieren ser
llevadas a cesárea. Dentro de las complicaciones más frecuentes se encuentra la
hipotensión arterial posterior a la administración de anestesia subaracnoidea por lo
cual surge la duda sobre qué medidas puede el clínico adoptar para evitar que se
presente esta complicación.
En los últimos años en el mundo se han usado medicamentos vasopresores como
tratamiento y como estrategia para prevención de la hipotensión arterial secundaria a
anestesia subaracnoidea para cesáreas, entre ellos la fenilefrina con mayor número
de estudios y en segundo lugar la efedrina, teniendo en Colombia dificultades para la
disponibilidad de ambos, por lo cual surge la inmediata necesidad de evaluar otro
medicamento con características farmacológicas que pueden ser potencialmente
útiles para este fin y que además tiene estudios clínicos en el manejo de la
hipotensión arterial en esta situación clínica; en este contexto, la dopamina surge
como una alternativa razonable. Es por este motivo que se diseñó un estudio
prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad para tratar de evaluar este
fármaco de fácil disponibilidad.10
1. Contexto
1.1 Planteamiento del problema
Múltiples estudios primarios y meta-análisis han demostrado la efectividad y
seguridad del uso de vasopresores como tratamiento y profilaxis de hipotensión
arterial materna, y en general se recomienda el uso de efedrina y fenilefrina(6), sin
embargo existen problemas para la adecuada disponibilidad de estos medicamentos
en diferentes regiones. En Colombia la resolución 3962 de 2009(7) prohíbe la
producción y comercialización de medicamentos que contengan efedrina y pseudo
efedrina (excepto la efedrina sulfato para inyección humana) debido al uso ilegal de
estos medicamentos para la producción de metanfetaminas. A pesar de que la
efedrina en la presentación que usamos no está prohibida, su difícil adquisición ha
hecho que disminuya la disponibilidad en quirófanos. De igual forma en Colombia la
fenilefrina hace parte de un grupo de medicamentos denominados “medicamentos
vitales no disponibles” que corresponde a “aquellos medicamentos indispensables e
irremplazables para salvaguardar la vida o aliviar el sufrimiento de un paciente o un
grupo de pacientes y que, por condiciones de baja rentabilidad en su
comercialización, no se encuentran disponibles en el país, o las cantidades no son
suficientes”(8) y a pesar de que desde el año 2004 se estableció el marco regulatorio
para facilitar la disponibilidad de estos medicamentos(9), en las listas del Ministerio de
Salud publicadas por la OMS, la fenilefrina aparece aun como uno de estos
medicamentos(10).
Un estudio transversal realizado por la Sociedad Colombiana de Anestesiología y
Reanimación (SCARE), aún no publicado, desarrollado en Septiembre de 2014 en
Colombia sobre la profilaxis y manejo de hipotensión arterial materna inducida por
anestesia subaracnoidea que incluyó 608 anestesiólogos, encontró que para el
manejo de la hipotensión arterial secundaria a anestesia subaracnoidea el 80% usan
vasopresores, de los cuales el medicamento más usado es la etilefrina en el 54 % de
los casos, la dopamina no usada y siendo la fenilefrina usada solo en el 18 % a pesar
de ser la que mayor número de estudios clínicos tiene a favor, siendo la disponibilidad
de la etilefrina como único vasopresor, la justificación más frecuente para su elección.
Sin embargo ante la duda del uso de vasopresores profilácticos de hipotensión
arterial se encontró en este mismo estudio que es una práctica clínica relativamente
infrecuente, siendo usada únicamente por el 23 % de los anestesiólogos a pesar de
existir evidencia clínica suficiente para implementar su uso, siendo tal vez la falta de
disponibilidad de los medicamentos con mayor número de estudios clínicos que
avalan su utilización. Estos resultados muestran que se requiere evidencia sobre la
efectividad y seguridad de otros vasopresores con mayor disponibilidad y que son
usados a pesar de la falta de esta.1.2 Pregunta de investigación
En gestantes a quienes se administra anestesia subaracnoidea para cesárea
segmentaria categoría NICE 3 y 4, ¿Es la infusión profiláctica de dopamina no inferior
a la infusión profiláctica de fenilefrina en la prevención de hipotensión arterial
materna durante el procedimiento quirúrgico?12
2. Marco teórico
La asistencia durante el parto es una etapa vital para la salud de la madre y el recién
nacido. Una atención inadecuada durante este episodio puede resultar en morbi-
mortalidad materna y perinatal. Desde 1990 ha habido en Colombia un gran avance
en la atención prenatal, durante el parto y el postparto, considerando que ahora es
mayor la atención en establecimientos de salud por personal de salud calificado(5).
Los profesionales del área quirúrgica no son ajenos a esta situación, porque cada año
la población gestante que requiere cesárea para la atención del parto es mayor en
nuestro país(5).
El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), por sus siglas en
inglés, en el 2011 divulgó la clasificación de oportunidad para realización de cesárea
(Tabla 1), estableciendo la necesidad de la estandarización en la clasificación de la
urgencia de la cesárea para facilitar la comunicación entre los diferentes miembros
del equipo médico-quirúrgico a cargo de las gestantes, y para el seguimiento y
auditoria de la atención prestada en los servicios de salud(11).
Anestesia para Cesárea
La técnica anestésica “ideal” para la cesárea ha sido objeto de múltiples estudios; una
revisión Cochrane(12) que incluyó 29 estudios con 1.793 mujeres, concluye que
comparado con anestesia general, las mujeres que recibieron anestesia neuroaxial
tuvieron menor pérdida sanguínea, pero hubo mayor satisfacción entre las mujeres
que recibieron anestesia general, sin diferencias significativas en los puntajes APGAR
o en la necesidad de reanimación neonatal entre ambas técnicas; concluyen que no
hay evidencia de que la anestesia regional sea superior a la anestesia general en
términos de desenlaces maternos y neonatales mayores. También se ha demostrado
que la anestesia regional está asociada con menor estancia hospitalaria, y retorno
más temprano de la función gastrointestinal(13)13
No obstante, las técnicas neuroaxiales han ganado mayor difusión luego de que
Hawkins y colaboradores(14) reportaron una mortalidad asociada a anestesia general
16.7 veces mayor que con técnicas neuroaxiales, durante el periodo 1985-1990;
aunque para el periodo 1997-2002 los mismos autores reportaron un RR no
significativo de 1.7(15). En pacientes con preeclampsia severa la anestesia
subaracnoidea también se ha convertido en la técnica anestésica de elección cuando
no hay contraindicación para esta (coagulopatía o eclampsia con déficit neurológico
persistente), dado que se evitan riesgos como emergencia hipertensiva, eventos
cerebrovasculares y manejo de vía aérea difícil, situaciones que se observan en este
grupo de pacientes cuando es administrada anestesia general(16).
Las técnicas neuroaxiales representan alrededor del 70% de las anestesias para
cesárea debido a varias razones(17) (Tabla 2).
A pesar de estas ventajas, la anestesia neuroaxial no está exenta de eventos
adversos, entre estos encontramos complicaciones serias como el bloqueo alto que
requiere intubación orotraqueal, pero es de presentación rara(13); sin embargo existen
otras con mayor incidencia, una de la más estudiadas y que más controversia ha
generado en su manejo es la hipotensión arterial materna; con una incidencia de
hasta el 90%, según la definición utilizada, y cuando no se emplea ninguna medida
profiláctica(18).
Hipotensión Arterial Materna
Definición
No existe consenso para la definición de hipotensión arterial materna inducida por
anestesia subaracnoidea, Klohr y colaboradores en el año 2010 realizaron una
revisión sistemática de la literatura(19) que incluyó 63 estudios, donde se identificaron
12 definiciones de hipotensión arterial después de anestesia subaracnoidea para
cesárea segmentaria, dentro de las más comunes están: disminución de la Presión
Arterial Sistólica (PAS) por debajo del 80% del valor basal, o una PAS por debajo de
100 mmHg. Dado que no existe una definición estándar, su incidencia varía
considerablemente entre los diferentes estudios, siendo desde 7,4% con un punto de
corte de PAS menor de 80 mmHg, hasta 90% con una PAS por debajo del 80% del
valor basal(18).14
Fisiopatología
Se han sugerido varios mecanismos para explicar la alta frecuencia de hipotensión
arterial en cesárea, entre ellos: altura del bloqueo, aumento en la sensibilidad a
anestésicos locales y efectos del bloqueo simpático durante la gestación, compresión
aorto-cava por el útero grávido, disminución del tono arteriolar inducido por el bloqueo
simpático(20). Se han identificado varios factores de riesgo(21) (Tabla 3).
Consecuencias fisiopatológicas
La hipotensión arterial materna puede disminuir el flujo uteroplacentario y sin
tratamiento adecuado causar acidosis y bradicardia fetal(22), aún no está claro el
impacto a largo plazo de estas alteraciones. La hipotensión arterial materna es uno de
los factores más importantes para el desarrollo de náuseas y vómito durante y
después de la cesárea, se considera que provoca hipoperfusión e isquemia del
centro del vómito en la médula oblonga, además la isquemia intestinal liberaría
sustancias emetizantes como la serotonina(23). En mucho menor frecuencia si la
hipotensión arterial es severa puede generar alteración de la conciencia, aspiración
de contenido gástrico, y las secuelas derivadas(24).
Profilaxis y tratamiento
Se han estudiado diferentes opciones para la prevención y el tratamiento de la
hipotensión arterial en anestesia subaracnoidea para cesárea(25), entre ellas están:
desplazamiento uterino para descompresión aorto-cava, administración de líquidos
endovenosos, vasopresores, o dosis bajas de anestésico local(21, 26, 27).
Posición materna
Uno de los factores más importantes para el desarrollo de hipotensión arterial es la
compresión aorto-cava, se ha considerado que la posición materna puede tener una
implicación importante para su prevención. Una revisión Cochrane(28) actualizada a
2013, evaluó 22 estudios donde se comparan diferentes posiciones. Concluye que
hay evidencia limitada para soportar de manera clara el uso de inclinación lateral de
la mesa, cuñas o desplazamiento mecánico. No encontró diferencias al comparar el15
uso de cuñas lumbo-pélvicas con la posición horizontal, pero encontró menor
hipotensión arterial cuando se utiliza cuña pélvica derecha comparada con cuña
lumbar derecha. Sugieren que la inclinación lateral izquierda puede ser mejor que la
inclinación lateral derecha, y que el desplazamiento manual puede ser mejor que la
inclinación lateral izquierda, pero se requieren más estudios para confirmar estos
datos.
Líquidos endovenosos
Desde hace muchos años se ha propuesto la administración de líquidos endovenosos
como técnica de prevención de hipotensión arterial, con variación en el tipo
(cristaloides vs coloides), la velocidad y el tiempo de administración; se han usado
como terapia única o en conjunto con vasopresores(24, 26).
Con respecto al tiempo de administración existen dos regímenes, la precarga que
corresponde a la administración antes del inicio de la anestesia subaracnoidea con el
objetivo de administrar volumen antes de que la vasodilatación inducida genere una
hipovolemia relativa; y la co-carga que se refiere al inicio de la administración cuando
el liquido cefalorraquídeo es visto con el objetivo de administrar los líquidos en el
momento que se genera la vasodilatación, dada la distribución al espacio intersticial
que sucede con el tiempo(29).
Un estudio comparó una carga de 15 mL/kg de solución de Hartmann como precarga
o como co-carga en 60 pacientes, encontrando una menor incidencia de hipotensión
arterial en el grupo de la co-carga (53% vs. 83%, P = 0.026), menor caída de la
presión arterial, menor necesidad de tratamiento con efedrina, y menor incidencia de
náuseas y vómito(30).
Con respecto al tipo de líquido, existe la misma controversia que en otros escenarios
clínicos, cristaloides o coloides, teniendo como beneficio de los coloides el uso de
menores dosis por su menor difusión a espacio intersticial evitando el edema. Una
revisión Cochrane publicada por Cyna y colaboradores(31) en 2010 que incluyó 75
estudios con un total de 4.624 mujeres, evaluó diversas técnicas; este estudio
encontró que los cristaloides son más efectivos que no administrar líquidos (RR 0.78),
que los coloides son más efectivos que los cristaloides (RR 0.68), sin detectar
diferencias entre diferentes dosis, tasas o métodos de infusión.
Mercier y colaboradores en el 2014 publicaron un estudio (CAESAR trial)
aleatorizado, multicéntrico, doble ciego(32) que evaluó el uso de hidroxi-etil almidón 6%
(130/0.4) 500 mL + 500 mL de Lactato de Ringer (LR), comparado con 1.000 mL de
LR + bolos para la prevención de hipotensión arterial (definida como 80% por debajo
de la basal), encontrando una incidencia de hipotensión arterial de 36.6% versus
55.3% a favor de la mezcla coloide + cristaloide (OR ajustado 0.45); y 3.5 veces más
hipotensión arterial sintomática en el grupo con sólo cristaloide. Sin embargo, dada la
alta incidencia de la hipotensión arterial, y sus consecuencias fisiopatológicas
asociadas, una frecuencia del 36.6% aún se considera un problema clínico
importante. Sin olvidar que los coloides tienen efectos secundarios importantes,
siendo en este momento una preocupación importante el aumento de la lesión renal
aguda y de la necesidad de terapia de reemplazo renal(33), razón por la cual la FDA
publicó una advertencia en el uso de coloides(34).16
Vasopresores
Los cambios hemodinámicos de la anestesia subaracnoidea son secundarios al
bloqueo simpático preganglionar que genera vasodilatación, y como la terapia con
líquidos endovenosos no tiene la efectividad requerida, el uso de vasopresores para
mantener la actividad β y α adrenérgica en los niveles basales es una aproximación
lógica, y ha sido la más utilizada en los últimos años(35, 36).
El uso de vasopresores en cesárea no es reciente; hace casi cinco décadas Labartino
y colaboradores(37) publicaron una serie de 262 cesáreas bajo anestesia
subaracnoidea en las que el 62% requirieron fenilefrina en infusión para el manejo de
hipotensión arterial refractaria al manejo con desplazamiento uterino y líquidos
endovenosos, la extensión de su uso se retardó por resultados de estudios animales
que informaban alteraciones de la perfusión placentaria; pero estudios posteriores en
animales y humanos demostraron la efectividad y seguridad de los vasopresores,
haciéndolos hoy en día una terapia estándar en la profilaxis y tratamiento de la
hipotensión arterial materna inducida por anestesia subaracnoidea, siendo
recomendados por instituciones como el NICE(6).
El vasopresor ideal debe compensar los efectos progresivos de la parálisis simpática
ascendente, pero esto es difícil de lograr porque la actividad α y β adrenérgica puede
cambiar independientemente con el tiempo a medida que el bloqueo evoluciona(36).
Efedrina y Fenilefrina
Los 2 vasopresores usados e investigados más ampliamente son efedrina y
fenilefrina. La efedrina tiene efecto dual α y β, con predominio de la actividad β
agonista, parte de su actividad es indirecta generada por la secreción de
noradrenalina desde terminales nerviosas, el aumento en la tensión arterial se debe
principalmente a un aumento del volumen sistólico y en mucho menor grado a su
efecto α agonista, por lo que en principio el aumento de las resistencias vasculares
uterinas es menor y por tanto no genera compromiso del flujo placentario(26).
La fenilefrina, por su efecto predominante sobre receptores α, incrementa la tensión
arterial por aumento de resistencias vasculares sistémicas, generando dos posibles
efectos, el primero es vasoconstricción venosa con aumento de la volemia efectiva
por paso de volumen ‘no estresado’ a ‘estresado’ aumentando el volumen de llenado
ventricular(38). El segundo mecanismo es el aumento de la resistencia vascular arterial
en diferentes territorios entre ellos el uterino, pudiendo comprometer, al menos en
teoría, la perfusión feto-placentaria.
Estas consideraciones llevaron a considerar durante muchos años la efedrina como
el vasopresor “gold standard” para el manejo de la hipotensión arterial inducida por la
anestesia subaracnoidea en cesárea(39, 40). Sin embargo, los estudios de las dos
últimas décadas han sugerido un mejor estado ácido-base fetal con el uso de
fenilefrina comparado con efedrina(41, 42), la razón de este efecto no es clara pero se
cree que es secundaria al paso placentario de efedrina, que aumentaría el
metabolismo fetal; esto ha hecho que la fenilefrina sea en la actualidad el
medicamento más estudiado y usado para el tratamiento de hipotensión arterial
materna(20).
De acuerdo con la evidencia disponible, tanto efedrina como fenilefrina son efectivas.
El meta-análisis realizado por Cyna y colaboradores(31) encontró que la efedrina fue17
significativamente más efectiva que el grupo control (RR 0.51) o que los cristaloides
(RR 0.70). No demostró diferencias entre efedrina y fenilefrina, siendo la fenilefrina
más efectiva que el grupo control (RR 0.27). De igual forma halló que dosis altas de
efedrina pueden aumentar la incidencia de hipertensión arterial y taquicardia.
Ngan Kee y colaboradores en el 2008(43) administraron combinaciones de efedrina y
fenilefrina a diferentes infusiones, encontrando que al aumentar la proporción de
efedrina: aumentaba la incidencia de náuseas y vómito, disminuía la presión arterial
sistólica, el pH y la base exceso.
Un meta-análisis realizado por Heesen y colaboradores en el 2014(44) que incluyó 21
estudios, evaluó la efectividad de la fenilefrina en 1.504 pacientes, comparada con
placebo la fenilefrina disminuyó la hipotensión arterial antes del nacimiento (RR 0.36)
y después del nacimiento (RR 0.37); comparada con efedrina redujo la incidencia de
hipotensión arterial antes del nacimiento (RR 0.58), y la incidencia de náuseas (RR
0.37), y vómito (RR 0.39) después del nacimiento.
La incidencia de náuseas y vómito es menor al 10% cuando la presión basal se
mantiene con efedrina. El sostenimiento de la presión arterial en el 100% de la basal
con fenilefrina, se asocia con una incidencia de náuseas y vómito del 4%, en
contraste con el 16% si la presión se mantiene en el 90%, y una incidencia del 40% si
se mantiene en el 80% de la basal(23). La fenilefrina está asociada con una menor
incidencia de náuseas y vómito intraoperatorios, y un pH y base exceso en arteria
umbilical mayores comparada con efedrina. Sin embargo, la diferencia en pH es
pequeña y de poca relevancia tratándose de partos de bajo riesgo(45).
Se ha sugerido que la infusión profiláctica de fenilefrina, comparada con bolos, es
más efectiva para reducir la incidencia de hipotensión arterial, náuseas y vómito
intraoperatorios(18). La dosis varía ampliamente entre los estudios, entre 25 - 120
mcg/min(44). A dosis de 25 y 50 mcg/min, aunque se presentó mayor incidencia de
hipotensión arterial, se observó mayor estabilidad hemodinámica comparados con
dosis de 75 y 100 mcg/min, que presentaron mayor incidencia de hipertensión arterial
(68% a 100 mcg/min, comparado con 15% a 50 mcg/min). No existieron diferencias
en los desenlaces fetales (APGAR, gases arteriales)(46).
Siddik-Sayyid y colaboradores publicaron un estudio en 2014(18) donde evaluaron la
efectividad de infusiones variables de fenilefrina (infusión inicial de 0.75 mcg/kg/min
con cambios de 0.25 mcg/kg/min y bolos de rescate) comparadas contra sólo bolos
de rescate de fenilefrina, encontrando un NNT de 1.4 para la prevención de
hipotensión arterial y de 3 para prevención de náuseas y vómito, y un NND para
hipertensión arterial de 6.7
Stewart y colaboradores en 2010(47) reportan disminución del gasto cardiaco a los 20
minutos de administrar infusiones de fenilefrina a 25, 50 y 100 mcg/min, con
disminución del 22% del GC en el grupo de 100 mcg/min. Si bien el uso de fenilefrina
se asocia con un descenso del gasto cardiaco materno secundario a bradicardia, la
significancia clínica de esta reducción en gestantes sanas de bajo riesgo es
incierta(21); hasta el momento parece que la bradicardia no tiene un efecto deletéreo
en los desenlaces perinatales en madres sanas(48). Se requieren estudios que evalúen
el uso de fenilefrina en gestaciones de alto riesgo, como aquellos complicados por
insuficiencia placentaria, preeclampsia y RCIU(42).18
Dopamina
Una revisión realizada por Cooper DW. en 2012(36) muestra que además de efedrina y
fenilefrina, se han usado otros vasopresores como dopamina, angiotensina-II,
metaraminol, mefentermina, cafedrina/teoadrenalina. Entre las diferentes alternativas,
la dopamina parecería una opción razonable y fácilmente disponible en nuestro
medio.
Por sus propiedades farmacocinéticas es fácilmente titulable en infusión intravenosa,
tiene un inicio de acción a los 5 minutos, un tiempo de vida media de eliminación de 2
minutos y una duración de acción menor 10 minutos; se utiliza desde 0.5-20
mcg/kg/min titulada según la respuesta deseada, dosis mayores no tienen efecto
benéfico en PA y aumentan el riesgo de taquiarritmias(49). A concentraciones
plasmáticas bajas actúa principalmente sobre el receptor D en vasculatura renal,
1
mesentérica y coronaria produciendo vasodilatación, aumentando la tasa de filtración
glomerular, flujo sanguíneo renal, excreción de Na+ y el gasto urinario(50). A
concentraciones plasmáticas mayores estimula directamente los receptores β y
1
mejora la liberación de noradrenalina desde terminales nerviosas simpáticas para
aumentar contractilidad miocárdica, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y
presión de pulso; la presión arterial diastólica es mínimamente afectada, pero la
resistencia vascular pulmonar puede aumentar(51). En concentraciones plasmáticas
altas, predomina la estimulación de los receptores α , resultando en vasoconstricción
1
periférica generalizada(52). Aunque se ha dicho que sus efectos hemodinámicos son
dosis-dependiente, esto es relativo y hay superposición de efectos clínicos entre
rangos de dosis; clínicamente los efectos hemodinámicos de la dopamina son difíciles
de predecir en base a pautas de dosificación empíricos(49, 53). En voluntarios sanos, la
administración de dopamina según el peso mostró una variabilidad interindividual de
hasta 75 veces en sus concentraciones plasmáticas(54). Dado que ningún estudio a la
fecha ha relacionado las concentraciones plasmáticas de dopamina con sus efectos,
lo más racional sería titular la dosis al efecto deseado, en lugar de basarse en
conceptos rígidos de actividad relativa sobre un receptor para una dosis
determinada(52).
Se desconoce si atraviesa la placenta y si se excreta en leche materna; se considera
un medicamento categoría C del embarazo igual que fenilefrina, a la fecha no hay
estudios adecuados controlados en gestantes humanas(49). Se contraindica en
hipersensibilidad, feocromocitoma, fibrilación ventricular, taquiarritmias no corregidas.
Se debe tener precaución en enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio
reciente, consumo de IMAO. Requiere monitoría estrecha de PA, EKG, FC y ajuste de
velocidad de infusión(49).
Se ha investigado la administración de dopamina en hipotensión arterial durante
anestesia subaracnoidea para cesárea. Hay varios estudios en animales publicados
entre los años 70’s y 80’s(55, 56), de pobre diseño, muestras pequeñas y resultados
contradictorios. Cabalum y colaboradores en 1979(55) observaron que la circulación
periférica de ovejas con embarazo a término era tan sensible como la de las mujeres
gestantes al bloqueo autonómico de la anestesia subaracnoidea; este bloqueo causó
disminución de la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y el flujo sanguíneo uterino,
al tiempo que aumentó la resistencia vascular uterina. La infusión de dopamina
corrigió estas alteraciones, pudiendo ser útil en el manejo de hipotensión arterial por
anestesia subaracnoidea.
La principal preocupación para la administración de dopamina en este escenario es
su impacto sobre la circulación útero-placentaria. Rolbin y colaboradores en 1979(56)
administraron 20-40 mcg/kg/min de dopamina luego de 3-5 minutos de hipotensión19
arterial en 7 ovejas gestantes para restaurar la presión arterial al nivel basal,
observando una disminución del 56% en el flujo sanguíneo uterino (FSU) y un
aumento del 50% en la resistencia vascular uterina (RVU), en comparación con el
grupo control. Una infusión entre 5-20 mcg/kg/min de dopamina luego de 30 minutos
de hipotensión arterial, disminuyó el FSU un 29% y aumentó la RVU un 35%. Esta
preocupación ha limitado la investigación de la dopamina en este escenario, por el
temor a comprometer la perfusión útero-placentaria y el bienestar fetal. Esta misma
preocupación está vigente incluso para la fenilefrina, con la cual se ha demostrado
que ocurre disminución del gasto cardiaco de forma dosis-dependiente(47), aunque la
significancia clínica de esta disminución en el gasto cardiaco es incierta en gestantes
sanas sin compromiso de la perfusión útero-placentaria(21).
Estudios en mamíferos muestran que en condiciones fisiológicas el FSU excede el
mínimo requerido para satisfacer la demanda fetal de oxígeno, y que la relación flujo
sanguíneo placentario y transferencia placentaria de oxígeno no es lineal, lo que
proporciona un alto margen de seguridad; por periodos limitados de tiempo el flujo
sanguíneo útero-placentario podría disminuir hasta un 50%, antes de que la
captación fetal de oxígeno disminuya y ocurra acidosis metabólica(58); y que aunque el
FSU varíe de manera amplia la captación fetal de oxígeno permanece relativamente
constante al aumentar la extracción de oxígeno cuando la perfusión disminuye(59).
Clark y Brunner en 1980(57), considerando las ventajas farmacocinéticas de la
dopamina para administración en infusión, y los datos inconsistentes de estudios
animales con respecto al FSU, encontraron indicado un estudio clínico en humanos,
con la hipótesis que dosis bajas de dopamina en la gestante tendrían poca
probabilidad de reducir el FSU de forma significativa y su uso podría beneficiar a la
madre y el feto. Administraron efedrina a 27 pacientes y dopamina a 26 pacientes que
presentaron PAS menor de 100 mmHg luego de la anestesia subaracnoidea. 15
pacientes no presentaron hipotensión arterial por lo que no recibieron vasopresor. Se
encontraron frecuencias cardiacas más elevadas en el grupo de efedrina (99.8 vs
85.4 latidos/min), PO en arteria umbilical significativamente más bajo en los grupos
2
de efedrina y dopamina, y menor PO en vena umbilical en el grupo de dopamina. No
2
hubo correlación entre la dosis total y los efectos anotados, pero de manera llamativa
no se encontró diferencia clínicamente significativa en puntuación APGAR del
neonato y no se documentaron eventos adversos relacionados con la dopamina en
las madres ni en sus hijos. Ambos grupos de intervención, efedrina y dopamina,
presentaron menores valores de pH en arteria umbilical, probablemente porque las
gestantes ya habían presentado un episodio de hipotensión arterial.
Luego, en 1997 Yokoyama y colaboradores(60) en un estudio con 30 mujeres
demostraron que la infusión profiláctica de dopamina 5 mcg/kg/min asociada a
cristaloides era significativamente más efectivo que sólo cristaloides para prevenir
hipotensión arterial (RR 0.05), y ningún neonato tuvo una puntuación de APGAR
menor a 8 a los 5 minutos.
Hasta el momento, no se encontró en la literatura un estudio en gestantes a quienes
se administra anestesia subaracnoidea para cesárea que compare dopamina y
fenilefrina como infusiones profilácticas a velocidad variable en términos de incidencia
de hipotensión arterial materna, estabilidad hemodinámica, efectos adversos
medicamentosos y acidosis metabólica fetal.20
Reacciones adversas a medicamentos
La incidencia de las reacciones adversas de dopamina(49-52) y fenilefrina(60,61) no está
establecido claramente (Tabla 4).
Lesión tisular por extravasación
Muchos medicamentos pueden generar lesión tisular por extravasacion por vía
periférica, entre ellos todos los medicamentos vasopresores. Este evento se ha
reportado incluso con fenilefrina(61), por lo cual la Food and Drug Administration (FDA)
en el año 2012 hace oficial la advertencia sobre la posibilidad de lesión tisular por
extravasacion al administrar fenilefrina(62). Su incidencia está alrededor del 0.1% en
adultos y está directamente asociada con varios factores(63) (Tabla 5).21
Se recomiendan las siguientes medidas para prevenir la lesión tisular por
extravasación(63):
1. Reconocimiento de pacientes en alto riesgo.
2. Técnica de canalización venosa periférica adecuada.
3. Monitorizar las infusiones y equipos de alto riesgo.
Bienestar fetal
Si se presenta hipotensión arterial secundaria a la anestesia subaracnoidea durante
la cesárea, puede comprometerse el flujo sanguíneo uterino y el bienestar del binomio
materno-fetal. Adicionalmente, al administrar medicamentos vasopresores en este
contexto también se modifica la circulación útero-placentaria, por un lado podría
aumentar la presión de perfusión utero-placentaria al aumentar la presion arterial;
pero también podría disminuirla al inducir vasoconstricción en los espacios
intervellosos.
Existen diversos métodos para evaluar el estado fetal. Uno de ellos es la puntuación
APGAR que permite evaluar de forma objetiva y subjetiva el proceso de adaptación
neonatal(64, 65). Otro método consiste en el análisis de los gases de sangre arterial del
cordón umbilical al momento de nacer, este último se considera uno de los
parámetros más fiables del estado ácido-base y la oxigenación al nacer(66, 67, 68), por lo
cual se considera un marcador indirecto sensible de la función útero-placentaria. El
análisis de gases venosos refleja la función placentaria, el estado fetal y
adicionalmente el estado ácido-base materno; por otro lado el análisis en sangre
arterial refleja de manera más específica la homeostasis fetal(69).22
Los valores sanguíneos promedio de una gasometría arterial umbilical normal son los
siguientes(70):
1. pH 7.27 – 7.28(70).
2. pCO 49.2 – 50.3 mmHg(70).
2
3. HCO - 22 – 23.1 mEq/L(70).
3
4. Base déficit 2.7 – 3.6 mEq/L(70).
5. pO2 18 mmHg(70).
El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) considera acidosis
metabólica valores de pH < 7.0 y base déficit ≥ 12 mmol/L en arteria umbilical en el
contexto de asfixia perinatal(71).23
3. Justificación
El parto es uno de los eventos más determinantes en el ciclo vital del ser humano, en
donde la presentación de cualquier proceso patológico puede generar efectos
deletéreos e incluso provocar secuelas permanentes en la materna y su
descendencia. Muchos de estos partos requieren una vía quirúrgica para su término,
la cual no está exenta de riesgos y complicaciones. La cesárea es uno de los
procedimientos quirúrgicos que se realiza con mayor frecuencia a nivel mundial(2), los
datos publicados estiman que se alcanzan a realizar alrededor de 18 millones de
cesáreas al año alrededor de todo el mundo(3). Durante el procedimiento las pacientes
pueden presentar hipotensión arterial con una frecuencia de hasta el 90%(18), es por
esta razón que durante varias décadas se han investigado múltiples estrategias para
prevenir su presentación; muchas de las medidas estudiadas han tenido resultados
poco constantes y eficaces, como son cambiar la posición de la paciente(22) y
administrar líquidos intravenosos previos a la anestesia(31). Por otro lado, la
administración de medicamentos vasopresores (entre ellos los más estudiados son
fenilefrina y efedrina) ha demostrado eficacia estadística y clínicamente significativa al
compararlos con placebo y otras estrategias(25, 26, 36, 44). En Colombia la disponibilidad
de efedrina y fenilefrina está limitada por varias razones(7, 8, 9), es por este motivo que
el anestesiólogo debe recurrir a otras opciones farmacológicas de mayor
disponibilidad en el medio y que, al menos en teoría, posean propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas para la profilaxis y manejo de la hipotensión
arterial con un perfil de eficacia y seguridad adecuados; teniendo estas
consideraciones, la dopamina se presenta como una alternativa razonable para este
propósito. Sin embargo, los datos publicados en la literatura sobre la eficacia y la
seguridad de la dopamina en esta población y en este contexto son escasos y no
concluyentes.
Entre los estudios publicados sobre dopamina en este contexto, no se encontró un
ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad en gestantes llevadas a cesárea
segmentaria bajo anestesia subaracnoidea, en el cual se compare la administración
de dopamina y fenilefrina a velocidades de infusión variables, en el cual se evalúen
todos los siguientes desenlaces: eficacia profiláctica (frecuencia de hipotensión
arterial materna), estabilidad hemodinámica (número de ajustes de la infusión),
reacciones adversas a medicamentos y bienestar fetal. Es por esta razón, que al
determinar si la dopamina es o no inferior a la fenilefrina comparando los desenlaces
previamente citados, siendo la fenilefrina el medicamento de mayor evidencia clínica
en la actualidad, se considera un importante aporte clínico que impactaría la salud de
las gestantes en quienes está indicada la cesárea.24
4. Objetivos
4.1 Objetivo general
El presente ensayo clínico tiene como objetivo principal determinar que la
administración de dopamina para prevenir la hipotensión arterial en gestantes
llevadas a cesárea segmentaria categoría NICE 3 - 4 bajo anestesia subaracnoidea,
no es inferior cuando se compara con la administración de fenilefrina.
4.2 Objetivos específicos
1. Comparar la frecuencia de hipotensión arterial materna (lo cual se consideraría
falla profiláctica) que se presenta cuando se administra dopamina o cuando se
administra fenilefrina en gestantes llevadas a cesárea segmentaria categoría NICE 3 -
4 bajo anestesia subaracnoidea.
2. Establecer si existen diferencias en el estado ácido-base del recién nacido cuando
a una gestante llevada a cesárea segmentaria categoría NICE 3 - 4 bajo anestesia
subaracnoidea se le administra dopamina o fenilefrina.
3. Establecer si existen diferencias en la puntuación APGAR de los recién nacidos de
gestantes sometidas a anestesia subaracnoidea para realización de cesárea
segmentaria categoría NICE 3 - 4 cuando se administra dopamina comparado con
fenilefrina.
4. Determinar si la frecuencia de hipertensión arterial materna es mayor en las
gestantes llevadas a cesárea segmentaria categoría NICE 3 - 4 bajo anestesia
subaracnoidea que reciben dopamina o en las gestantes que reciben fenilefrina.
5. Analizar en las gestantes llevadas a cesárea segmentaria categoría NICE 3 - 4 bajo
anestesia subaracnoidea si la necesidad de suspender la infusión de dopamina es
mayor comparado con la infusión de fenilefrina.
6. Comparar la frecuencia con la cual la administración de dopamina no es efectiva
para el tratamiento de la hipotensión arterial establecida cuando se presenta falla
profiláctica (lo cual se consideraría falla terapéutica), con la frecuencia de este evento
cuando se administra fenilefrina.
7. Determinar si la frecuencia de náuseas y vómito intraoperatorios y durante las
primeras 24 horas posoperatorias es mayor en las gestantes llevadas a cesárea
segmentaria categoría NICE 3 - 4 bajo anestesia subaracnoidea que reciben
dopamina, o es mayor en las que reciben fenilefrina.25
8. Establecer si se presentan diferencias en la frecuencia de reacciones adversas a
medicamentos (hemodinámicas, respiratorias, gastrointestinales, metabólicas,
urinarias, neurológicas, otras) cuando se administra dopamina comparado con
fenilefrina en gestantes llevadas a cesárea segmentaria categoría NICE 3 - 4 bajo
anestesia subaracnoidea.26
5. Diseño del estudio
En el presente protocolo se presenta un ensayo clínico controlado, aleatorizado,
ciego, de no inferioridad, que compara dos grupos paralelos con una razón de
asignación 1:1, a un grupo se administrará dopamina y al otro grupo fenilefrina de
manera profiláctica con el objetivo principal de determinar la eficacia para prevenir la
presentación de hipotensión arterial. La población a estudio está compuesta por las
gestantes a quienes se administra anestesia subaracnoidea para cesárea
segmentaria categoría NICE 3 y 4 en el Hospital La Victoria - Sede Instituto Materno
Infantil de la ciudad de Bogotá.
5.1 Hipótesis
El presente ensayo clínico se plantea como hipótesis nula y como hipótesis alterna
las siguientes:
Hipótesis nula (H : π ≥ π + d)
0 s e
El porcentaje de prevención de hipotensión arterial en el grupo que recibe fenilefrina
(grupo estándar) es mejor que el porcentaje de prevención de hipotensión arterial del
grupo que recibe dopamina (grupo experimental) en una cantidad “d”
Donde “d” corresponde al limite de no inferioridad (ver cálculo de tamaño de muestra)
Hipótesis alterna (H : π − d < π )
1 s e
El porcentaje de prevención de hipotensión arterial en el grupo que recibe dopamina
(grupo experimental) es igual o mejor que el porcentaje de prevención de hipotensión
arterial del grupo que recibe fenilefrina (grupo estándar) – “d”
5.2 Población
Universo
Pacientes gestantes a las que se realiza cesárea segmentaria.
Población blanco
Pacientes gestantes a las que se realiza cesárea segmentaria que ingresan al
Hospital La Victoria – Sede Instituto Materno Infantil.
Población a estudio
Pacientes gestantes que ingresan al Hospital La Victoria – Sede Instituto Materno
Infantil a quienes se administrará anestesia subaracnoidea para cesárea segmentaria
categorías NICE 3 y 4, que cumplan los criterios de elegibilidad.27
5.3 Muestra
Para calcular el tamaño de la muestra del presente ensayo clínico controlado se tomó
como base la hipótesis primaria(72), tomando los datos encontrados en la literatura se
observa una frecuencia de hipotensión arterial materna del 30% en gestantes en
quienes se administra fenilefrina de manera profiláctica a las dosis empleadas en el
presente ensayo(46). Con respecto a la administración de dopamina de manera
profiláctica en esta población la literatura es escasa y no concluyente, pero se ha
reportado una frecuencia de hipotensión arterial materna de hasta un 0% en
gestantes que la reciben(60); Tomando como referencia estos resultados se puede
asumir un porcentaje de prevención de hipotensión arterial materna del 90% en las
pacientes a quienes se administra dopamina de manera profiláctica. Se utilizó el
software STATA versión 12.0, el cual arrojó un tamaño de muestra de 54 pacientes,
con una significancia de 5% y un poder de 80 % para excluir una diferencia a favor
del grupo control de más de 6.5% (límite de no inferioridad). Al realizar el ajuste por
20% de pérdidas el tamaño de muestra total corresponde a 64 pacientes.
5.4 Criterios de elegibilidad
La paciente elegible debe cumplir los siguientes criterios en su totalidad:
Criterios de inclusión:
1. Embarazada con clasificación del estado funcional ASA 1 y 2.
2. Edad de 14 años o más.
3. Gestación de 37 semanas o más determinado por obstetra.
4. Gestantes en quienes se indica cesárea segmentaria categoría NICE 3 y 4.
5. Ausencia de contraindicaciones para anestesia subaracnoidea.
6. Gestante que cumpla con el consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
1. Gestantes con estado fetal no satisfactorio (monitoría fetal ACOG 2-3) o
condiciones que se asocien con insuficiencia placentaria (placenta previa, abruptio de
placenta, RCIU, preeclampsia/eclampsia, HELLP, embarazo gemelar).
2. Trastorno hipertensivo asociado con el embarazo.
3. Antecedente de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.28
6. Protocolo del ensayo clínico
6.1 Reclutamiento, asignación, enmascaramiento
Una vez inicie la fase de reclutamiento, se invitará a hacer parte del presente estudio
a toda paciente elegible y quienes consientan serán incluidas, esto se realizará hasta
completar el tamaño de muestra total calculado. Una vez incluida, cada paciente se
asignará de forma aleatoria a recibir dopamina o fenilefrina con una asignación 1:1 de
acuerdo a una tabla de números aleatorios del 01 al 64 dispuestos en columnas 2x32
generada por el software OpenEpi versión 2.3.1, cada una de las 2 columnas
corresponderá a uno de los 2 grupos (dopamina, fenilefrina). El número de
aleatorización se ocultará en un sobre sellado oscuro y será abierto al momento de la
paciente firmar el consentimiento informado. El proceso de generación de la
secuencia de números aleatorios y su ocultamiento serán realizados previo al
reclutamiento y estará a cargo del químico farmacéutico de la institución; quien
también preparará las mezclas de medicamentos en presentaciones físicamente
idénticas, con las concentraciones definidas en el presente protocolo, etiquetadas con
el número de identificación de la tabla de números aleatorios. Esta persona también
será responsable de entregar las mezclas preparadas, manteniendo confidencialidad
y enmascaramiento “cegamiento” de la asignación para la gestante y para el
anestesiólogo a cargo del caso.
6.2 Preparación del medicamento vasopresor
El químico farmacéutico de la institución será capacitado para preparar la mezcla de
los medicamentos vasopresores asi:
-Dopamina (concentración 200 mcg/mL): Dopamina HCl 20 mg en 100 mL de
Solución Salina 0.9%
-Fenilefrina (concentración 20 mcg/mL): Fenilefrina HCl 2 mg en 100 mL de Solución
Salina 0.9%
6.3 Técnica de anestesia
En el primer contacto con la paciente el día de la cesárea, se obtendrá un acceso
venoso con un catéter venoso periférico de calibre #18 por personal capacitado; en lo
posible, la punción será lo más proximal posible en el miembro superior y evitando
áreas de pliegues cutáneos; se hará monitoreo permanente del sitio de canulación
venosa asegurando su correcta permeabilidad y funcionamiento antes y durante la
administración de todo medicamento intravenoso en la paciente. Una vez ingresa la
paciente a la sala de cirugía, se colocará en posición supino sobre una cuña pélvica
derecha de 30 grados para desplazar el útero hacia la izquierda. No se utilizará29
premedicación con benzodiacepinas. La monitoría ASA básica constará de
electrocardiograma (EKG) continuo DII de 3 derivaciones, Presión Arterial No Invasiva
(PANI) y oximetría de pulso registradas con un monitor DataScope Trio serial
mc09683-L5; se administrará oxígeno suplementario mediante cánula nasal a 2
L/min. A continuación, se realizarán 3 tomas de PANI en reposo con intervalos de 1
minuto y se calculará el promedio aritmético de la Presión Arterial Sistólica (PAS)
considerando este dato como la PAS basal, también se calculará el límite para
hipotensión e hipertensión arterial restando y sumando respectivamente el 20% a
este valor basal, y se registrarán en la hoja de recolección de datos. La PANI se
seguirá registrando cada 5 minutos durante la permanencia de la paciente en sala de
cirugía.
Con la mesa quirúrgica en posición neutra, se colocará la paciente en decúbito lateral
izquierdo. Previa asepsia y antisepsia según protocolo institucional, se realizará una
punción lumbar por abordaje mediano con aguja espinal tipo Quincke No 27 con el
bisel paralelo a las fibras longitudinales de la duramadre a nivel del espacio L3-L4; la
correcta ubicación de la punta de la aguja se confirmará por el libre flujo de líquido
cefalorraquídeo (en caso de dificultad técnica para la ejecución que requiera un
cambio de posición, abordaje, tipo de aguja, nivel de punción, éste se hará constar en
la sección de observaciones de la hoja de recolección de datos). En este momento se
iniciará la administración del medicamento por bomba de infusión Baxter a una
velocidad de 0.9 mL/kg/hora y concomitantemente 10 mL/kg de Lactato de Ringer por
bomba de infusión Baxter a una velocidad de 999 mL/hora. Por vía subaracnoidea, se
administrarán 4 mL de solución anestésica conteniendo 8 mg de bupivacaína
hiperbárica al 0.5%, fentanil 10 mcg y morfina 100 mcg, a una velocidad de inyección
de 0.2 mL/segundo (20 segundos) con el bisel de la aguja en dirección cefálica. De
inmediato se retornará la paciente a la posición supina con la cuña pélvica descrita
para desplazamiento del útero hacia la izquierda. Se determinará el nivel de bloqueo
sensitivo por el método de discriminación térmica a los 5, 10 y 15 minutos de la
administración de la anestesia; se podrá colocar la mesa quirúrgica en posición
Fowler o Trendelemburg para lograr un nivel sensitivo T6; estos datos se registrarán
en la hoja de recolección de datos.
Al momento del nacimiento del hombro anterior, se administrarán 10 UI de oxitocina
en 500 mL de Solución Salina 0.9% a libre goteo; se administrará dosis adicional de
oxitocina o metilergonovina en caso de requerirse según concepto del obstetra
encargado. El clampeo del cordón umbilical se realizará en dos puntos, se extraerá
muestra de sangre arterial del cordón umbilical y se analizará gasometría evaluando
pH, base déficit y pCO . En este momento se administrará 1 mg de haloperidol IV y
2
30 mg/kg de dipirona diluidos en el Lactato de Ringer que se está infundiendo,
posterior al clampeo del cordón umbilical. Se registrará la duración del procedimiento
quirúrgico y la puntuación APGAR al minuto y a los 5 minutos referidos por el pediatra
a cargo de la adaptación neonatal. En la Unidad de Cuidados Post-Anestésicos
(UCPA) se hará el registro de presencia o ausencia de náuseas y vómito. Durante la
hospitalización se continuarán registrando estos datos durante las primeras 24 horas
postoperatorias. Se interrogará a la madre si elegiría la misma técnica anestésica
para una posterior cesárea, y se registrará su respuesta afirmativa o negativa en la
hoja de recolección de datos.6.4 Protocolo para administración del vasopresor
Una vez haya retorno de LCR en la punción lumbar, comenzará la infusión del
vasopresor a 0.9 mL/kg/hora (equivalente a 0.3 mcg/kg/min de fenilefrina y 3
mcg/kg/min de dopamina), esta se mantendrá hasta concluir el procedimiento (cierre
de herida quirúrgica). El objetivo será mantener la PAS entre 80 – 120% con respecto
a la PAS basal, y la PAS menor 140 mmHg, para lo cual se ajustará la velocidad de
infusión del vasopresor así:
- Si PAS menor 80% de la PAS basal en dos tomas aisladas, se aumentará la
velocidad de infusión progresivamente a 1.2, 1.5, 1.8, 2.1, 2.4 y 2.7 mL/kg/hora
(equivalente a 0.9 mcg/kg/min de fenilefrina y 9 mcg/kg/min de dopamina). Si persiste
la hipotensión arterial con una velocidad de infusión máxima (2.7 mL/kg/hora), el
anestesiólogo a cargo podrá tener conocimiento de la asignación de la paciente y
manejar la hipotensión arterial según su situación clínica. La elección de este límite
superior en la velocidad de infusión se debe a que dosis mayores a 10 mcg/kg/min de
dopamina por vía periférica tienen mayor riesgo de lesión tisular por extravasación.
- Si PAS entre 80 – 120% de la PAS basal se mantendrá igual velocidad de infusión.
- Si PAS mayor a 140 mmHg o mayor 120% de la PAS basal en dos tomas aisladas,
se disminuirá progresivamente la velocidad de infusión a 0.6 y 0.3 mL/kg/hora. Si
persiste elevada se suspenderá la infusión del medicamento.
- Si durante la titulación de la velocidad de infusión se presenta hipertensión o
hipotensión arterial según los limites definidos, se retornará a la velocidad de infusión
previa.
- Si se presenta bradicardia (frecuencia cardiaca menor de 50 latidos por minuto), se
administrará 0.5 mg de atropina, la cual se podrá repetir a los 3 minutos si no hay
respuesta; se registrará este evento en la sección de observaciones de la hoja de
recolección de datos.
- Si se presenta alguna arritmia que comprometa el bienestar materno-fetal, se
suspenderá la infusión y se manejará por el anestesiólogo a cargo del caso según la
situación clínica de la paciente; se registrará este evento en la sección de
observaciones de la hoja de recolección de datos.31
7. Desenlaces
7.1 Desenlace primario
1. Frecuencia de hipotensión arterial materna (falla en la profilaxis) desde la
administración de la anestesia subaracnoidea hasta la finalización del procedimiento
quirúrgico. Se define hipotensión arterial materna como una Presión Arterial Sistólica
(PAS) menor al 80% de la PAS basal.
7.2 Desenlaces secundarios
1. Frecuencia de acidosis neonatal definida como un pH en arteria umbilical menor a
7.0 y/o base déficit mayor de 12 mmol/L.
2. Puntuación APGAR del neonato al minuto y a los 5 minutos, considerando APGAR
bajo una puntuación menor de 7.
3. Frecuencia de hipertensión arterial materna desde el inicio de la infusión del
vasopresor hasta su suspensión. Se define hipertensión arterial materna como una
PAS mayor al 120% de la PAS basal, o una PAS mayor 140 mmHg.
4. Frecuencia de necesidad de suspensión del medicamento vasopresor.
5. Frecuencia de falla terapéutica, definida como la persistencia de hipotensión
arterial materna con una velocidad de infusión del vasopresor de 2.7 mL/kg/hora.
6. Frecuencia de náuseas y vómito intra y postoperatorios hasta 24 horas.
7. Frecuencia de efectos adversos medicamentosos (bradicardia, taquicardia,
arritmias, palpitaciones, angina, ensanchamiento QRS, cefalea, lesión tisular por
extravasación) durante la infusión del vasopresor.
8. Aceptación de la materna a recibir la misma técnica anestésica en un futuro32
8. Medición y manejo de la información
8.1 Fuentes de información
La recolección de los datos se hará de manera prospectiva. El anestesiólogo /
residente de anestesiología a cargo del caso durante la cesárea hará una recolección
prospectiva de la información obtenida de los dispositivos de monitoría y de la
paciente. Los datos que corresponden a las primeras 24 horas postoperatorias se
obtendrán por interrogatorio de la paciente o consulta de su historia clínica en la
Unidad de Cuidados Post-Anestésicos y el área de hospitalización por el residente de
anestesiología; asi como los datos del reporte de gases arteriales de cordón umbilical
y de la evaluación clínica de APGAR y Capurro del recién nacido obtenida por el
pediatra a cargo de la adaptación neonatal.
8.2 Variables
Tabla 6. VARIABLES
VARIABLE NATURALEZA DEFINICIÓN MEDICIÓN ESCALA
OPERACIONAL DE MEDIDA
Edad Cuantitativa- Años cumplidos al Razón Años
discreta momento de la
intervención
Peso Cuantitativa- Peso en kilogramos al Razón Kilogramos
continua momento de la
intervención
Talla Cuantitativa - Talla en centímetros Razón Centímetros
continua al momento de la
intervención
Edad Cuantitativa- Edad gestacional en Razón Semanas
gestacional continua semanas determinada
estimada por el obstetra al
momento de la
intervención
Indicación de Cualitativa Diagnóstico que Nominal Diagnóstico
cesárea motiva el parto por médico
cesárea según el
concepto del obstetra
Fórmula Cuantitativa Antecedente de # de Razón Número de
obstétrica discreta gestaciones (G), eventos
partos (P), cesáreas
(C) o abortos (A)
previos33
Posición Cualitativa Posición en que se Nominal Decúbito
realiza la punción lateral/
lumbar sentada
Sitio de Cualitativa Espacio intervertebral Nominal L1-L2/
punción en el que se realiza la L2-L3/
punción lumbar L3-L4
Nivel Cualitativa Nivel sensitivo por Nominal Dermatoma
sensitivo discriminación térmica
alcanzado a los 15
min de administrar la
anestesia
subaracnoidea
Duración Cuantitativa- Tiempo transcurrido Razón Minutos
cirugía continua desde la incisión
cutánea hasta el
cierre de piel
Presión Cuantitativa- Promedio de 3 tomas Razón mmHg
Arterial discreta de PAS en intervalos
Sistólica de 2 minutos al
(PAS) basal momento de ingreso a
sala de cirugía
Presión Cuantitativa- PAS registrada en Razón mmHg
Arterial discreta intervalos de 5
Sistólica minutos durante el
(PAS) procedimiento
quirúrgico
Presión Cuantitativa- PAD registrada en Razón mmHg
Arterial discreta intervalos de 5
Diastólica minutos durante el
(PAD) procedimiento
quirúrgico
Presión Cuantitativa- PAM registrada en Razón mmHg
Arterial discreta intervalos de 5
Media (PAM) minutos durante el
procedimiento
quirúrgico
Frecuencia Cuantitativa- FC registrada en Razón Latidos por
cardiaca (FC) discreta intervalos de 5 minuto
minutos durante el
procedimiento
quirúrgico
pH de arteria Cuantitativa- Valor de pH arteria Razón pH
umbilical continua umbilical tomado al
momento del clampeo
del cordón umbilical
Base déficit Cuantitativa- Valor de BD de arteria Razón mmol/L
de arteria continua umbilical tomado al
umbilical momento del clampeo
(BD) del cordón umbilical
pCO de Cuantitativa- Valor de pCO de Razón mmHg
2 2
arteria continua arteria umbilical
umbilical tomado al momento
del clampeo del
cordón umbilical34
Edad Cuantitativa- Edad gestacional en Razón Semanas
gestacional continua semanas calculada
calculada por por el pediatra por el
Capurro método de Capurro al
momento del
nacimiento
APGAR 1 min Cuantitativa- Puntuación APGAR al Razón 0 a 10
discreta minuto de nacido
APGAR 5 min Cuantitativa- Puntuación APGAR a Razón 0 a 10
discreta los 5 minutos de
nacido
Número de Cuantitativa- Número de veces que Razón Número de
ajustes discreta se cambió la ajustes
velocidad de infusión
del medicamento
vasopresor
Náuseas Cualitativa Presencia o no de Nominal Si / No
intra- náuseas
operatorias intraoperatorias
Náuseas Cualitativa Presencia o no de Nominal Si / No
post- náuseas 24 horas
operatorias postoperatorias
Vómito intra- Cualitativa Presencia o no de Nominal Si / No
operatorio vómito intraoperatorio
Vómito post- Cualitativa Presencia o no de Nominal Si / No
operatorio vómito 24 horas
postoperatorias
Efectos Cualitativa Presencia de Nominal Si / No
Adversos a bradicardia,
medicamento taquicardia, arritmias,
palpitaciones, angina,
ensanchamiento de
QRS, cefalea, lesión
por extravasación
Falla Cualitativa Presencia de PAS < Nominal Si / No
profiláctica 20% de la PAS basal
con la velocidad de
infusión inicial del
medicamento
vasopresor
Suspensión Cualitativa Necesidad de Nominal Si / No
del suspender infusión
medicamento del medicamento
vasopresor vasopresor por
persistencia de
criterios de HTA
Falla Cualitativa Persistencia de Nominal Si / No
Terapéutica hipotensión arterial
materna con una
velocidad de infusión
de 2.7 mL/kg/hora
Líquidos Cuantitativa- Cantidad de Razón Mililitros
endovenosos continua cristaloides infundidos
en intraoperatorio35
Sangrado Cuantitativa- Sangrado estimado Razón Mililitros
intra- continua por el anestesiólogo
operatorio durante el
procedimiento
quirúrgico
Satisfacción Cualitativa Aceptación de la Nominal Si / No
materna a recibir la
misma técnica
anestésica en un
futuro
8.3 Registro y almacenamiento de datos
Para la recolección de los datos, estos se tomarán del registro prenatal, la historia
clínica materna, la hoja de anestesia, los dispositivos de monitoría, el reporte de
gases arteriales y la historia clínica neonatal. Inicialmente, el residente de
anestesiología a cargo del caso registrará todos los datos en un formato previamente
diseñado (Anexo 1) para cada caso. Posteriormente, los datos de todos los casos se
ingresarán en una base de datos electrónica en formato EXCEL previamente
diseñada; este registro electrónico se realizará en un sólo ingreso al sistema en
presencia del médico anestesiólogo y el médico residente de anestesiología
encargados del caso; y tendrá lugar antes del desenmascaramiento de la asignación.36
9. Plan de análisis
El estadístico a cargo del análisis, los investigadores principales y los Comités de
Ética en Investigación de la Universidad Nacional de Colombia y del Hospital La
Victoria – Sede instituto Materno Infantil, tendrán acceso a la base de datos final.
Ninguno de los otros participantes en el presente estudio podrá tener acceso a esta
información. El estadístico y los investigadores permanecerán ciegos hasta que
concluya el análisis de los datos.
El análisis estadístico de los datos se realizará con el software STATA 12.0.
Las variables cualitativas se presentarán en forma de proporciones y números
absolutos y las variables cuantitativas se presentarán en forma de promedios y
desviación estándar en caso de distribuirse normalmente, en caso contrario se
presentarán en forma de medianas y rangos intercuartílicos. La normalidad de las
variables se medirá con la prueba estadística Shapiro-Wilks. Se plantea inicialmente
un análisis descriptivo de las variables en los dos grupos. Se compararán los datos
del grupo de dopamina contra el grupo de fenilefrina. Se compararán las medidas de
resumen de las variables continuas con distribución normal mediante t de Student,
aquellas que no se distribuyan normalmente se analizarán con pruebas no
paramétricas (Kruskal-Wallis y Mann-Whitney) para evaluar diferencias entre los
grupos. Las diferencias entre grupos para las variables cualitativas se evaluarán
mediante una Chi2 de Pearson y una prueba Exacta de Fisher. Como medida de la
fuerza de asociación calcularemos el Riesgo Relativo (RR), la Reducción del Riesgo
Absoluto (RRA) y el Número Necesario a Tratar (NNT) con un intervalo de confianza
del 95% para comparar la proporción de prevención de hipotensión arterial en cada
grupo de intervención. Los resultados serán considerados estadísticamente
significativos cuando se obtenga un valor de p < 0,05.
No se plantea estratificación o un análisis multivariado por el tamaño de la muestra
requerida. Para los desenlaces de seguridad, dada su baja incidencia, se plantea
únicamente realizar un análisis descriptivo.10. Monitorización del estudio y control de
calidad
10.1 Enmiendas al protocolo
Cualquier modificación del protocolo que pueda impactar la realización del estudio, el
bienestar o la seguridad de la paciente y/o el producto de su gestación, incluyendo
cambios en los objetivos, diseño, población, tamaño de muestra, intervenciones o
aspectos administrativos significativos requerirán una enmienda formal del protocolo;
se diligenciará el formato de enmiendas al protocolo (Anexo 2) y se presentará al
Comité de Ética en Investigación de la Universidad Nacional de Colombia y al Comité
de Ética en Investigación del Hospital La Victoria – Sede Instituto Materno Infantil
para su aprobación previo a su registro e implementación.
10.2 Manejo de datos perdidos
Se espera una pérdida baja de pacientes por condiciones inherentes al diseño del
estudio, el seguimiento y la recolección de los datos se extenderá solo por 24 horas
en pacientes hospitalizadas. En caso de perderse menos del 5% de las pacientes no
se realizará ningún análisis adicional por considerar que no afecta el resultado de
manera significativa. En caso de perderse entre el 5-20% de las pacientes se hará un
“análisis por intención a tratar” trazando un escenario del peor caso. En caso de
perderse mas del 20% de las pacientes, no se podrán sacar conclusiones
significativas del presente estudio.
Se considerarán pérdidas del estudio aquellas pacientes en las que haya:
1. Recolección de volumen insuficiente de sangre del cordón umbilical para la
dosificación de la gasometría.
2. Fallo del bloqueo anestésico.
3. Edad gestacional menor de 35 semanas por el método de Capurro
10.3 Reporte de eventos adversos
En nuestro estudio un evento adverso será definido como cualquier suceso médico
inesperado en la paciente. Se registrarán todos los eventos adversos que ocurran
desde la entrada en el estudio hasta el alta hospitalaria en la sección de
observaciones de la hoja de registro de datos. Si la paciente experimenta un evento
adverso después de firmar el consentimiento informado pero aún no ha comenzado a
recibir intervención del estudio, se considerará como un Evento Adverso Inesperado
no Relacionado con los fármacos del estudio. Si se considera relacionado con la38
intervención, se registrará y se notificará como un Evento Adverso Inesperado
Relacionado con los fármacos del estudio (Anexo 3). Si la ocurrencia del evento
relacionado con los fármacos del estudio es esperada, se considerará como una
complicación, lo cual esta definido en el presente protocolo como efecto adverso
medicamentoso y se registrará como desenlace secundario. Se garantizará el manejo
integral e interdisciplinario de la gestante y su recién nacido durante su participación
en el presente estudio y su estancia hospitalaria; así como el manejo de los efectos
adversos medicamentosos y de los eventos adversos ocurridos derivados de su
participación en el presente estudio y su atención médica.
10.4 Violaciones al protocolo
El Comité de Ética en Investigación de la Universidad Nacional de Colombia y el
Comité de Ética en Investigación del Hospital La Victoria – Sede Instituto Materno
Infantil revisarán los procesos de reclutamiento, aleatorización, ocultamiento,
enmascaramiento, intervención, recolección y manejo de datos, análisis y difusión a
necesidad, para determinar su validez y transparencia. En caso de considerar
incumplimiento o violación al protocolo en algún proceso, que pueda influir en la
transparencia o validez de los resultados, podrán interrumpir la continuidad del
presente estudio.
10.5 Criterios de terminación del estudio
Se terminará la investigación en la paciente en los siguientes casos según el artículo
12 de la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud(73) “ARTÍCULO 12: El
investigador principal suspenderá la investigación de inmediato, al advertir algún
riesgo o daño para la salud del sujeto en quien se realice la investigación. Así mismo,
será suspendida de inmediato para aquellos sujetos de investigación que así lo
manifiesten”.
Se suspenderá el estudio en caso de que se cumplan cualquiera de los siguientes
criterios:
1. Los Comités de Ética en Investigación consideren violación al protocolo aprobado.
2. Se observe durante la realización del estudio que la intervención perjudica la salud
de la población a estudio.
10.6 Difusión
Los resultados del presente estudio clínico estarán publicados en el Repositorio
Institucional de La Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá; adicionalmente
se presentará al Comité Editor de la Revista Colombiana de Anestesiología para su
publicación a la comunidad científica.11. Logística del estudio
11.1 Lugar de ejecución
Salas de cirugía del Hospital La Victoria – Sede Instituto Materno Infantil
11.2 Cronograma
INICIO: MARZO DE 2014 TERMINACIÓN: ABRIL 2015
2014 2015
ERBUTCO ORERBEF
OTSOGA
ACTIVIDAD / MES OZRAM LIRBA OYAM OINUJ OILUJ TPES ORENE OZRAM LIRBA OYAM
VON
CID
Preparación y
aprobación trabajo
de investigación
Aprobación por
Comités de Ética y
registro.
Implementación e
intervención.
Recolección y
registro de datos.
Análisis estadístico.
Preparación del
informe final y
difusión
11.3 Presupuesto y financiación
La Institución partícipe aportará la población a estudio, los equipos e insumos
necesarios para la realización de la cesárea y la administración de la anestesia
subaracnoidea, el manejo del dolor post-operatorio y los efectos adversos, así como
el tiempo de las personas involucradas, con excepción de los médicos residentes de
anestesiología, los cuales no tienen vínculo laboral, y a quienes se les solicitará
intervenir como parte de su formación como especialistas.40
Los demás costos, y los insumos necesarios para la intervención del presente estudio
que no disponibles en la institución, estarán a cargo de recursos propios de los
investigadores.
Tabla 7. PRESUPUESTO INICIAL
Rubros Financiado Recursos propios Total
1. EQUIPOS Y - $ 1.750.000 $ 1.750.000
SOFTWARE
2. MATERIALES - $ 880.000 $ 880.000
3. BIBLIOGRAFÍA - $ 1.500.000 $ 1.500.000
4. PERSONAL - $ 13.000.000 $ 13.000.000
5. INSUMOS $ 49.920.000 $ 3.248.000 $ 53.168.000
TOTALES $ 49.920.000 $ 20.378.000 $ 70.298.000
1. Equipos y software
N Nombre Justificación según Cantidad Valor Valor Recursos TOTAL
metodología unitario financiado propios
1 Comunicaciones Servidor internet, 2 75.000 150.000 150.000
minutos teléfono -
móvil
2 Computadores Realización del 1 1.500.000 1.500.000 1.500.000
escritorio trabajo escrito, -
análisis de datos
3 Software Análisis de datos 2 50.000 100.000 100.000
(STATA 12.0), -
referenciación
(EndNote)
1.750.000 1.750.000
2. Materiales
N Nombre Justificación según Valor Recursos TOTAL
metodología financiado propios
1 Papelería Esferos, carpetas, - 80.000 80.000
2 Reproducción de Fotocopias, - 300.000 300.000
documentos impresiones
3 Publicación Presentación y pago de 500.000 500.000
derechos a revistas -
indexadas
880.000 880.000
3. Bibliografía
N Nombre Justificación según Valor Recursos TOTAL
metodología financiado propios
1 Acceso a artículos Se requiere realizar 1.000.000 1.000.000
por medio de bases revisiones actualizadas -
de datos de la literatura
2 Textos académicos - 500.000 500.000
actualizados
1.500.000 1.500.00041
4. Personal
N Nombre Justificación según Valor Recursos TOTAL
metodología financiado propios
1 Capacitación Capacitar personal 1.000.000 1.000.000
implicado en la ejecución -
del estudio
2 Estadístico Asesoría, análisis de - 1.000.000 1.000.000
datos
3 Químico Profesional encargado de 1.000.000 1.000.000
farmacéutico la asignación de las
pacientes y preparación -
de mezclas de
medicamentos
vasopresores
4 Residente de Profesional encargado de 10.000.000 10.000.000
Anestesiología la recolección de los -
datos y ejecución del
estudio
13.000.000 13.000.000
5. Insumos
N Nombre Justificación según Cantidad Valor Valor Recursos TOTAL
metodología unitario financiado propios
1 Operación Intervención 64 780.000 49.920.000 49.920.000
cesárea quirúrgica realizada -
a la paciente
2 Ampollas Intervención del 32 41.600 - 1.331.200 1.331.200
fenilefrina estudio
3 Ampollas de Intervención del 32 7.100 - 227.200 227.200
dopamina estudio
4 Equipo de Intervención del 64 26.400 - 1.689.600 1.689.600
bomba estudio
49.920.000 3.248.000 53.168.00012. Productos esperados
Luego de culminada la investigación se contará con un protocolo de intervención
efectivo para su implementación en las instituciones de salud.
Se espera que la investigación contribuya a generar argumentos para sugerir un
nuevo manejo preventivo de la hipotensión arterial en gestantes a quienes se
administra anestesia subaracnoidea para cesárea segmentaria categorías NICE 3 y 4,
con el fin de mejorar desenlaces maternos y neonatales.
El proyecto aportará en el desarrollo del grupo y líneas de investigación de la Unidad
Especializada de Anestesiología de la Universidad Nacional de Colombia.13. Consideraciones éticas
13.1 Aprobación Comité de Ética en Investigación
Por tratarse de un ensayo clínico en humanos catalogado como de riesgo mayor que
el mínimo, debido a que emplea métodos aleatorios de asignación a esquemas
terapéuticos, se presentó este protocolo al Comité de Bioética del Hospital La Victoria
E.S.E. – Sede Instituto Materno Infantil, para su revisión y aprobación con respecto al
contenido científico y adherencia a regulaciones vigentes de investigación en seres
humanos.
La realización del presente ensayo clínico en la Institución en mención fue aprobada
por el Comité de Bioética de la misma, como consta en el Acta de Comité No 004/14
de noviembre 20/14.
13.2 Normatividad
El presente estudio se acoge a las normas científicas, técnicas y administrativas para
la investigación en salud contenidas en el Código de Nuremberg 1949(74), la
Declaración de Helsinky(75), el Documento “Revisión de Estudios Clínicos: Una Guía
para los Comités de Ética” de la Asociación para la Acreditación de Programas de
Protección de Investigación en Humanos(76), y en la Resolución 8430 de 1993 del
Ministerio de Salud de Colombia(73).
Se incluirán pacientes de edad igual o mayor a 14 años, por lo cual en cumplimiento
de la mencionada resolución, en las pacientes menores de 18 años de edad, se
obtendrá el Consentimiento Informado de quien ejerza patria potestad sobre la menor
o representante legal de la misma, Consentimiento Informado de la paciente, y
certificación del sicólogo de la Institución sobre la capacidad de entendimiento,
razonamiento y lógica del sujeto; según lo estipulado en los artículos 25 y 26, capítulo
III de la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia(73).
“ARTICULO 25. Para la realización de investigaciones en menores o en
discapacitados físicos y mentales deberá, en todo caso, obtenerse, además del
Consentimiento Informado de quienes ejerzan la patria potestad o la representación
legal del menor o del discapacitado de que se trate, certificación de un neurólogo,
siquiatra o sicólogo, sobre la capacidad de entendimiento, razonamiento y lógica del
sujeto.
ARTICULO 26. Cuando la capacidad mental y el estado sicológico del menor o del
discapacitado lo permitan, deberá obtenerse, además, su aceptación para ser sujeto
de investigación después de explicarle lo que se pretende hacer. El Comité de Ética
en Investigación de la respectiva entidad de salud deberá velar por el cumplimiento
de éstos requisitos.”44
13.3 Riesgos y beneficios
A las pacientes intervenidas se les administrará medicamentos vasopresores, los
cuales no están exentos de efectos adversos medicamentosos en diversos sistemas.
El riesgo de estos efectos es mitigado ya que se capacitará a todo el personal en el
manejo de estos medicamentos, se cumplirán y se suministrarán todos los estándares
de vigilancia y cuidados peri-operatorios, y no se modificarán otros aspectos de la
técnica anestésica estándar de ninguna de los pacientes que ingresa al estudio. Las
pacientes intervenidas se beneficiarán al recibir manejo adecuado de una de las
complicaciones más frecuentes durante la anestesia subaracnoidea en cesárea,
evitando todas las consecuencias fisiopatológicas de la hipotensión arterial materna
durante el procedimiento en ella y en su hijo (a); con los resultados del presente
estudio se espera beneficiar a toda la población de gestantes que requiere este
procedimiento quirúrgico.
13.4 Confidencialidad
Los datos obtenidos durante la realización del estudio estarán codificados, solo serán
usados con un carácter científico, y solo tendrán acceso a estos el grupo de
investigadores. La publicación de los resultados se hará de forma grupal y en ningún
momento se publicarán datos individuales, por lo que la confidencialidad de los datos
obtenidos en el desarrollo de este estudio estarán garantizados independientemente
de su participación en el estudio.
13.5 Compensación
Las pacientes que acepten participar del presente estudio no recibirán compensación
económica ni material por parte de las personas relacionadas con el mismo.
13.6 Consentimiento informado
Las pacientes elegibles para el estudio recibirán información de personal sanitario
capacitado y discutirán con este las dudas al respecto. Esta persona obtendrá la firma
del Consentimiento Informado (Anexo 4) de las gestantes que decidan participar en el
estudio, para recibir una de las dos intervenciones explicando de forma amplia, clara,
transparente y verídica el objetivo del presente estudio, los beneficios y los riesgos
asociados y su posibilidad de disentir; adicionalmente consienten la toma de muestra
de sangre del cordón umbilical y su posterior análisis, asi como el uso del análisis de
los datos surgidos del presente estudio para los objetivos planteados, sin revelar en
ningún momento la identidad del paciente ni de su hijo(a).
13.7 Conflicto de intereses
Ninguno de los investigadores ni participantes en el presente estudio declaró tener
consultas pagas con compañías farmacéuticas y no es miembro de ninguna
compañía que se pueda beneficiar de los resultados del presente estudio, como se
hace constar en el formato de conflicto de intereses(77) (Anexo 5).Anexo 1: Formato Recolección de Datos
# ASIGNACIÓN PACIENTE:______ FECHA:____________________
“DOPAMINA COMPARADA CON FENILEFRINA PARA PREVENCIÓN Y MANEJO DE LA HIPOTENSIÓN ARTERIAL ASOCIADA A
ANESTESIA SUBARACNOIDEA PARA CESÁREA SEGMENTARIA CATEGORÍA NICE 3-4.
Un ensayo clínico aleatorizado, ciego, de no inferioridad”
I.IDENTIFICACIÓN
1.NOMBRE:________________________________________________ 2.HC:__________________________
3.EDAD:_____________________ 4.PESO:__________Kg 5.TALLA:__________cm
6.TELÉFONO: ______________________
II.PREOPERATORIO
7.INDICACIÓN DE CESÁREA:_____________________ 8.FÓRMULA OBSTÉTRICA G___ P___ C___ A___
9. EDAD GESTACIONAL ESTIMADA: _______ semanas
III.INTERVENCIÓN
10.SITIO PUNCION:________________ 11.POSICION: DL_____ SENTADO_____
12. NIVEL SENSITIVO:_______
TIEMPO INFUSIÓN
13. PAS 14. PAD 15. PAM 16. FC
Minutos (mL/h)
- 20% =
(Basal) 0 + 20% =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
17. FALLA PROFILÁCTICA: SI____ NO____ 18. SUSPENSIÓN DEL MEDICAMENTO: SI____ NO____
19. NÚMERO DE AJUSTES:__________ 20. VELOCIDAD DE INFUSIÓN ÓPTIMA:_____ mL/h
21. FALLA TERAPÉUTICA: SI____ NO____
22. LÍQUIDOS _____ mL 23. SANGRADO _____ mL 24. DURACIÓN CIRUGÍA _____ min
Efectos adversos medicamentosos
25. BRADICARDIA SI:_____ NO:_____ 25. TAQUICARDIA SI:_____ NO:_____ 26. CEFALEA: SI_____ NO:_____
27. ARRITMIAS: SI_____ NO:_____ 28. PALPITACIONES: SI_____ NO:_____ 29. ANGINA: SI_____ NO:_____
30. ENSANCHAMIENTO QRS: SI_____ NO:_____ 31. LESIÓN TISULAR POR EXTRAVASACIÓN: SI_____ NO:_____
32. NÁUSEAS INTRAOPERATORIAS SI:____ NO:____ 33. NÁUSEAS POSTOPERATORIAS SI:____ NO:____
34.VÓMITO INTRAOPERATORIO SI:_____ NO:_____ 35.VÓMITO POSTOPERATORIO SI:_____ NO:_____
IV.DATOS RECIÉN NACIDO
36.APGAR 1 min_____ 37.APGAR 5 min_____ 38.APGAR 10 min_____
39. pH ARTERIA UMBILICAL _____ 40. BASE DÉFICIT A. UMBILICAL _____ mmol/l 41. pCO2 A. UMBILICAL _____ mmHg
42. Si usted necesitará otra anestesia para una cirugía similar, escogería este método? SI:_____ NO:_____
OBSERVACIONES46
Anexo 2: Formato Enmiendas al Protocolo
A) Información del protocolo previamente autorizado.
Título del protocolo:
Número de protocolo:
Patrocinador: (Si aplica)
B) Información de la enmienda.
Enmienda a protocolo: Aquellas modificaciones al protocolo que supongan un cambio de diseño del estudio, con aumento del riesgo,
o no, para los sujetos participantes.
La enmienda incluye:
Cambios en la interpretación de documentos científicos que afecta la validez del estudio;
Cambios en la calidad del producto en investigación (contaminación, potencia, caducidad u otro);
Cambios en la metodología para la conducción del ensayo clínico;
Modificación al tamaño de muestra;
Modificación a los criterios de elegibilidad;
Adición de pruebas bioquímicas y/o estudios de laboratorio adicionales;
Adición de tratamientos;
Análisis interinos;
Cambios en los criterios de evaluación primarios (seguridad y eficacia).
Otra
Especifique:
C) Requisitos documentales (específicos).
Incluye
Documento Observaciones
SI NO
1.1) Incluye descripción detallada de documentos aprobados en español, versión y fecha.
1.2) Características que debe contener la carta de dictamen:
1.2.1) Papel membretado.
1.2.2) Especifica dirección del comité.
1.2.3) Especifica fecha de expedición del dictamen (día, mes y año).
1.2.4) Especifica nombre completo del investigador principal.
1.2.5) Especifica la razón social del centro de investigación.
1.2.6) Especifica la dirección del centro de investigación.
1.2.7) Especifica el título completo del protocolo de investigación.
1.2.8) Especifica el número de protocolo de investigación.
1) Dictamen favorable del
Comité de Ética en 1.2.9) Especifica el dictamen de la evaluación (aprobado, condicionado, rechazado).
Investigación (CEI) 1.2.10) Especifica documentos aprobados.
1.2.10.1) Protocolo enmendado o nueva versión.
1.2.10.2) Carta de Consentimiento Informado.
1.2.10.3) Información clínica y preclínica (manual del investigador o información
para prescribir), si la enmienda lo involucra.
1.2.10.4) Otros.
1.2.11) Especifica nombre, cargo y firma de quien avala el dictamen:
1.2.11.1) Presidente.
1.2.11.2) Vice-Presidente.
1.2.11.3) Coordinador.
1.2.11.4) Secretario técnico
2) Documentos enmendados 2.1) Incluyen descripción de los cambios realizados previa aprobación del CEI.
Resumen de la enmienda: En lo posible máximo 10 renglones RESOLUCIÓN
Favorable
No idóneo
Rechazado
Observaciones:Anexo 3. Formato Notificación Eventos Adversos
Inesperados Relacionados
I. Información del estudio
N° de Referencia Estudio Clínico:
N° de Resolución:
Solicitante:
Patrocinador:
Fecha de Resolución:
Nombre de protocolo:
N° de protocolo:
Investigador Principal:
Nombre del centro:
Fecha del reporte:
Tipo de reporte: Inicio Seguimiento N°:
II. Descripción del Evento Adverso Relacionado e Inesperado
Evento adverso serio:
Fecha de inicio del evento:
Evento resuelto: SI NO
Criterio de gravedad:
Muerte
Hospitalización inicial o prolongada
Involucre persistencia, discapacidad o invalidez significativa
Riesgo vital
Anomalía congénita
Otra condición médicamente importante
Descripción detallada del evento:
III. Información del Sujeto
Iniciales: N° de sujeto:
Fecha de Nacimiento:
Sexo: Femenino Masculino48
IV. Información del Producto en investigación
Nombre del producto en investigación/comparador (1):
Dosis: Unidad: Vía de administración:
Fecha de inicio de la terapia:
Fecha de término de la terapia:
Duración de la terapia : día(s) mes(es)
Indicaciones para el uso:
¿Disminuyó la reacción después de suspender el producto en investigación?: SI: No: No Aplica:
¿Reapareció el evento al re-administrar el producto en investigación?: SI: No: No Aplica:
Nombre del producto en investigación/comparador (2):
Dosis: Unidad: Vía de administración:
Fecha de inicio de la terapia:
Fecha de término de la terapia:
Duración de la terapia : día(s) mes(es)
Indicaciones para el uso:
¿Disminuyó la reacción después de suspender el producto en investigación?: SI: No: No Aplica:
¿Reapareció el evento al re-administrar el producto en investigación?: SI: No: No Aplica:
Nombre del producto en investigación/comparador (3):
Dosis: Unidad: Vía de administración:
Fecha de inicio de la terapia:
Fecha de término de la terapia:
Duración de la terapia : día(s) mes(es)
Indicaciones para el uso:
¿Disminuyó la reacción después de suspender el producto en investigación?: SI: No: No Aplica:
¿Reapareció el evento al re-administrar el producto en investigación?: SI: No: No Aplica:
Documento(s) adjunto(s):
Comentarios:Anexo 4: Formato Consentimiento Informado
Fecha _______________________
Paciente ______________________
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Yo, ________________________________________________, titular de cédula de
identidad Nro ____________________, por medio de la presente hago constar que he sido
invitada por los Doctores Pedro José Herrera Gómez, Efraín Troncoso Prada y Julián Felipe
Gonzalez Maldonado, de la Unidad de Anestesiología de la Universidad Nacional de
Colombia a participar en el estudio clínico correspondiente a su trabajo de investigación
titulado:
“DOPAMINA COMPARADA CON FENILEFRINA PARA PREVENCIÓN Y MANEJO DE
LA HIPOTENSIÓN ARTERIAL ASOCIADA A ANESTESIA SUBARACNOIDEA PARA
CESÁREA SEGMENTARIA CATEGORÍA NICE 3-4.
Un ensayo clínico aleatorizado, ciego, de no inferioridad”
Me han explicado y entiendo tanto los riesgos como los beneficios que conlleva mi
participación en dicho estudio. Comprendo igualmente que mi participación en la presente
investigación es voluntaria y que puedo manifestar en cualquier momento mi decisión de
retirarme de la misma, sin que esto afecte la calidad del tratamiento médico-quirúrgico al
cual voy a ser sometida.
Los datos recogidos serán tratados con la más absoluta confidencialidad, y no
podrán ser divulgados fuera del contexto científico para el cual fue diseñado el presente
estudio.
___________________________ ____________________________
Paciente Testigo
Cédula de identidad Cédula de identidad
_______________________
Médico
Cédula de identidad50
Universidad Nacional de Colombia
Hospital La Victoria – Sede Instituto Materno Infantil
Departamento de Anestesiología
1. Se le aplicará un tipo de anestesia que se administra de manera rutinaria en esta
institución, la cual en estudios anteriores no ha evidenciado ningún efecto fatal
sobre la madre y / o feto.
2. En este estudio se adicionará dopamina, etilefrina o fenilefrina para profilaxis o
manejo de hipotensión arterial con el fin de evitar la disminución de aporte de
oxígeno al feto y disminuyendo en la gestante eventos adversos como náuseas y
vómito.
3. Esto le permitirá una rápida recuperación, deambulación precoz y la
realización de otras actividades cotidianas por sus propios medios.
4. Los datos relacionados con usted son anónimos, tiene como finalidad la
recolección de eventos importantes para esta investigación.
5. Usted puede presentar durante y posterior a la cesárea segmentaria cualquiera de
las siguientes complicaciones: nauseas, vómitos, prurito, temblor, disminución de la
temperatura, dificultad respiratoria, dolor de cabeza, bradicardia, taquicardia,
arritmias, flebitis, hipertensión arterial, dolor en el pecho, infarto del miocardio, para
las cuales el equipo médico tiene preparadas estrategias que solventarán cualquier
eventualidad.
6. Anexamos a continuación un número de teléfono donde puede localizarnos para
informarnos de cualquier situación en el post operatorio: Dr. Pedro José Herrera
Gómez 315 344-0050.
7. Agradecemos de antemano su interés por participar en el presente.51
Fecha _______________________
Paciente ______________________
Parentesco ______________________
CONSENTIMIENTO INFORMADO MENOR DE EDAD
Yo, ________________________________________________, identificado con cédula de
ciudadanía N° ____________________, responsable directo de la niña
______________________________, de ____ años de edad, identificada con el documento
de identidad N°_________________________, manifiesto que se ha obtenido su
asentimiento y por medio de la presente otorgo de manera voluntaria mi permiso para que
se le incluya como sujeto de estudio en el proyecto de investigación médica:
“DOPAMINA COMPARADA CON FENILEFRINA PARA PREVENCIÓN Y MANEJO DE
LA HIPOTENSIÓN ARTERIAL ASOCIADA A ANESTESIA SUBARACNOIDEA PARA
CESÁREA SEGMENTARIA CATEGORÍA NICE 3-4.
Un ensayo clínico aleatorizado, ciego, de no inferioridad”
Realizado por los Doctores Pedro José Herrera Gómez, Efraín Troncoso Prada y Julián
Felipe Gonzalez Maldonado, de la Unidad de Anestesiología de la Universidad Nacional de
Colombia a participar en el estudio clínico correspondiente a su trabajo de investigación.
Me han explicado y entiendo tanto los riesgos como los beneficios que conlleva la
participación de mí ____________ en dicho estudio. Comprendo igualmente que la
participación en la presente investigación es voluntaria y que puedo manifestar en cualquier
momento la decisión de que mi ________________ sea retirada de la misma, sin que esto
afecte la calidad del tratamiento médico-quirúrgico al cual va a ser sometida.
Los datos recogidos serán tratados con la más absoluta confidencialidad, y no podrán ser
divulgados fuera del contexto científico para el cual fue diseñado el presente estudio.
___________________________ ______________________________
Paciente Responsable
Cédula de identidad Cédula de identidad
_______________________
Médico
Cédula de identidad52
Fecha _______________________
Paciente ______________________
CERTIFICACIÓN CAPACIDAD DE ENTENDIMIENTO
En cumplimiento de la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia (73)
en su Artículo 25 “ARTICULO 25. Para la realización de investigaciones en menores o en
discapacitados físicos y mentales deberá, en todo caso, obtenerse, además del
Consentimiento Informado de quienes ejerzan la patria potestad o la representación legal
del menor o del discapacitado de que se trate, certificación de un neurólogo, siquiatra o
sicólogo, sobre la capacidad de entendimiento, razonamiento y lógica del sujeto”.
Yo, ________________________________________________, identificado con cédula de
ciudadanía N° ____________________, psicólogo(a) del Hospital La Victoria – Sede
Instituto Materno Infantil, certifico que la niña ___________________________________,
de ____ años de edad, identificada con el documento de identidad
N°_________________________, ha recibido evaluación psicológica y se ha encontrado
que puede hacer pleno uso de su capacidad de entendimiento, razonamiento y lógica, y que
por lo tanto puede decidir sobre su participación como sujeto de estudio en el proyecto de
investigación médica:
“DOPAMINA COMPARADA CON FENILEFRINA PARA PREVENCIÓN Y MANEJO DE
LA HIPOTENSIÓN ARTERIAL ASOCIADA A ANESTESIA SUBARACNOIDEA PARA
CESÁREA SEGMENTARIA CATEGORÍA NICE 3-4.
Un ensayo clínico aleatorizado, ciego, de no inferioridad”
Realizado por los Doctores Pedro José Herrera Gómez, Efraín Troncoso Prada y Julián
Felipe Gonzalez Maldonado, de la Unidad de Anestesiología de la Universidad Nacional de
Colombia a participar en el estudio clínico correspondiente a su trabajo de investigación.
___________________________ ____________________________
Paciente Testigo
Cédula de identidad Cédula de identidad
_________________________
Psicólogo(a)
Cédula de identidad53
Anexo 5: Formato Declaración Conflicto Intereses
Nombre del estudio:
- “Dopamina Comparada Con Fenilefrina Para Prevención Y Manejo De La
Hipotensión Arterial Asociada A Anestesia Subaracnoidea Para Cesárea
Segmentaria Categoría NICE 3-4. Un Ensayo Clínico Aleatorizado, Ciego, De No
Inferioridad”
Autores:
- Julián Felipe Gonzales Maldonado. Estudiante Posgrado de Anestesiología III año
Universidad Nacional de Colombia.
- Efrain Troncoso Prada. Estudiante Posgrado de Anestesiología III año Universidad
Nacional de Colombia.
Institución sede de la investigación:
- Hospital La Victoria - Sede Instituto Materno Infantil. Bogotá – Colombia.
Institución a la que se vincula el grupo de investigación:
- Universidad Nacional de Colombia.
Teléfonos de contacto:
- (057) 3125848609
- (057) 3104211857
Participación en el trabajo de investigación como:
1. Autores:
- Julián Felipe Gonzales Maldonado.
- Efrain Troncoso Prada.
2. Colaboradores:
- Diego Armando Velásquez Granados. Estudiante Posgrado de Anestesiología I año
Universidad Nacional de Colombia.
3-Tutor:
- Pedro José Herrera Gómez. Profesor Asociado Departamento de Cirugía. Unidad
Especializada de Anestesiología. Universidad Nacional de Colombia.54
Tras haber leído y comprendido la información remitida sobre la declaración de conflictos
para el presente proyecto de investigación, formulamos la siguiente declaración:
A. Declaramos que no tenemos ningún conflicto de interés personal.
B. Que la financiación se realiza de recursos propios y el suministro de algunos
insumos y medicamentos los aportará el Hospital La Victoria - Sede Instituto
Materno Infantil de Bogotá – Colombia.
Firma ____________________________________________ Fecha ____________
Firma ____________________________________________ Fecha ____________
Firma ____________________________________________ Fecha ____________
Firma ____________________________________________ Fecha ____________Bibliografía
1. Diccionario academico de la medicina
http://www.idiomamedico.com/diccionario.php?diccionario=ces%E1rea%20&ta
ble=terminos_especialidad&mytable=Especialidades%20M%E9dicas: Academia
Nacional de Medicina de Colombia; 2014. Cesarea (definiciòn)
2. Dresang LT, Leeman L. Cesarean delivery. Primary care. 2012
Mar;39(1):145-­‐65. PubMed PMID: 22309587. Epub 2012/02/09. eng.
3. Luz Gibbons JMB, Jeremy A Lauer, Ana P Betrán, Mario, Althabe MaF. The
Global Numbers and Costs of Additionally Needed and Unnecessary Caesarean
Sections Performed per Year: Overuse as a Barrier to Universal Coverage. World
Health Organization, 2010.
4. Organization WH. Informe de Estadísticas Sanitarias Mundiales 2013. 2013
Contract No.: ISBN 978 92 4 356458 6.
5. PROFAMILIA. Encuesta Nacional de Demografía y Salud (ENDS) 2010
Capítulo X: Salud Materno-­‐Infantil. 2010.
6. Soltanifar S, Russell R. The National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE) guidelines for caesarean section, 2011 update: implications for
the anaesthetist. International journal of obstetric anesthesia. 2012 Jul;21(3):264-­‐
72. PubMed PMID: 22541846. Epub 2012/05/01. eng.
7. COLOMBIA MDLPS. RESOLUCION 003962 DE 2009. 2009.
8. SANDOVAL G. MEDICAMENTOS VITALES NO DISPONIBLES: ANALISIS DE
REGLAMENTACIÓN NACIONAL E INTERNACIONAL, PROPUESTA DE
ACTUALIZACIÓN DEL LISTADO NACIONAL. VITAE, REVISTA DE LA FACULTAD DE
QUÍMICA FARMACÉUTICA. 2008;15(1):77-­‐90.
9. Decreto 481 de 2004 consultado en
https://www.invima.gov.co/images/pdf/medicamentos/decretos/decreto_481_2
004.pdf 24 septiembre de 2014, (2004).
10. INVIMA INdVdMyA. LISTADO DE MEDICAMENTOS VITALES NO
DISPONIBLES Actualizado a Junio de 2011. In: Social MdlP, editor. 2012.56
11. Gholitabar M, Ullman R, James D, Griffiths M. Caesarean section: summary
of updated NICE guidance. BMJ (Clinical research ed). 2011;343:d7108. PubMed
PMID: 22113566. Epub 2011/11/25. eng.
12. Afolabi BB, Lesi FE. Regional versus general anaesthesia for caesarean
section. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;10:CD004350.
PubMed PMID: 23076903. Epub 2012/10/19. eng.
13. D'Angelo R, Smiley RM, Riley ET, Segal S. Serious complications related to
obstetric anesthesia: the serious complication repository project of the Society for
Obstetric Anesthesia and Perinatology. Anesthesiology. 2014 Jun;120(6):1505-­‐12.
PubMed PMID: 24845921. Epub 2014/05/23. eng.
14. Hawkins JL, Koonin LM, Palmer SK, Gibbs CP. Anesthesia-­‐related deaths
during obstetric delivery in the United States, 1979-­‐1990. Anesthesiology. 1997
Feb;86(2):277-­‐84. PubMed PMID: 9054245. Epub 1997/02/01. eng.
15. Hawkins JL, Chang J, Palmer SK, Gibbs CP, Callaghan WM. Anesthesia-­‐
related maternal mortality in the United States: 1979-­‐2002. Obstetrics and
gynecology. 2011 Jan;117(1):69-­‐74. PubMed PMID: 21173646. Epub 2010/12/22.
eng.
16. Henke VG, Bateman BT, Leffert LR. Focused review: spinal anesthesia in
severe preeclampsia. Anesthesia and analgesia. 2013 Sep;117(3):686-­‐93. PubMed
PMID: 23868886. Epub 2013/07/23. eng.
17. David H. Chestnut M, Cynthia A Wong, MD, Lawrence C Tsen, MD, Warwick
D Ngan Kee, Yaakov Beilin, MD and Jill Mhyre, MD. Chestnut's Obstetric
Anesthesia: Principles and Practice, 5th Edition. Elsevier, editor: Expert Consult;
2014. 1248 p.
18. Siddik-­‐Sayyid SM, Taha SK, Kanazi GE, Aouad MT. A randomized controlled
trial of variable rate phenylephrine infusion with rescue phenylephrine boluses
versus rescue boluses alone on physician interventions during spinal anesthesia
for elective cesarean delivery. Anesthesia and analgesia. 2014 Mar;118(3):611-­‐8.
PubMed PMID: 24299932. Epub 2013/12/05. eng.
19. Klohr S, Roth R, Hofmann T, Rossaint R, Heesen M. Definitions of
hypotension after spinal anaesthesia for caesarean section: literature search and
application to parturients. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 2010
Sep;54(8):909-­‐21. PubMed PMID: 20455872. Epub 2010/05/12. eng.
20. Mercier FJ, Auge M, Hoffmann C, Fischer C, Le Gouez A. Maternal
hypotension during spinal anesthesia for caesarean delivery. Minerva
anestesiologica. 2013 Jan;79(1):62-­‐73. PubMed PMID: 23135692. Epub
2012/11/09. eng.57
21. Ngan Kee WD. Prevention of maternal hypotension after regional
anaesthesia for caesarean section. Current opinion in anaesthesiology. 2010
Jun;23(3):304-­‐9. PubMed PMID: 20173633. Epub 2010/02/23. eng.
22. Marx GF, Cosmi EV, Wollman SB. Biochemical status and clinical condition
of mother and infant at cesarean section. Anesthesia and analgesia. 1969 Nov-­‐
Dec;48(6):986-­‐94. PubMed PMID: 5391396. Epub 1969/11/01. eng.
23. Balki M, Carvalho JC. Intraoperative nausea and vomiting during cesarean
section under regional anesthesia. International journal of obstetric anesthesia.
2005 Jul;14(3):230-­‐41. PubMed PMID: 15935649. Epub 2005/06/07. eng.
24. Mercier FJ. Cesarean delivery fluid management. Current opinion in
anaesthesiology. 2012 Jun;25(3):286-­‐91. PubMed PMID: 22459983. Epub
2012/03/31. eng.
25. Clark RB, Thompson DS, Thompson CH. Prevention of spinal hypotension
associated with Cesarean section. Anesthesiology. 1976 Dec;45(6):670-­‐4. PubMed
PMID: 984486. Epub 1976/12/01. eng.
26. Arias J, Lacassie HJ. [Prophylaxis and treatment of arterial hypotension
during caesarean with spinal anaesthesia]. Revista espanola de anestesiologia y
reanimacion. 2013 Nov;60(9):511-­‐8. PubMed PMID: 23092743. Epub
2012/10/25. Profilaxis y tratamiento de la hipotensión arterial en la cesarea con
anestesia subaracnoidea. spa.
27. Leo S, Sng BL, Lim Y, Sia AT. A randomized comparison of low doses of
hyperbaric bupivacaine in combined spinal-­‐epidural anesthesia for cesarean
delivery. Anesthesia and analgesia. 2009 Nov;109(5):1600-­‐5. PubMed PMID:
19843797. Epub 2009/10/22. eng.
28. Cluver C, Novikova N, Hofmeyr GJ, Hall DR. Maternal position during
caesarean section for preventing maternal and neonatal complications. The
Cochrane database of systematic reviews. 2013;3:CD007623. PubMed PMID:
23543552. Epub 2013/04/02. eng.
29. Teoh WH, Westphal M, Kampmeier TG. Update on volume therapy in
obstetrics. Best practice & research Clinical anaesthesiology. 2014 Sep;28(3):297-­‐
303. PubMed PMID: 25208964. Epub 2014/09/12. Eng.
30. Oh A-­‐Y, Hwang J-­‐W, Song I-­‐A, Kim M-­‐H, Ryu J-­‐H, Park H-­‐P, et al. Influence of
the timing of administration of crystalloid on maternal hypotension during spinal
anesthesia for cesarean delivery: preload versus coload. BMC Anesthesiology.
2014;14(1):36. PubMed PMID: doi:10.1186/1471-­‐2253-­‐14-­‐36.
31. Cyna AM, Andrew M, Emmett RS, Middleton P, Simmons SW. Techniques
for preventing hypotension during spinal anaesthesia for caesarean section. The
Cochrane database of systematic reviews. 2006 (4):CD002251. PubMed PMID:
17054153. Epub 2006/10/21. eng.58
32. Mercier FJ, Diemunsch P, Ducloy-­‐Bouthors AS, Mignon A, Fischler M,
Malinovsky JM, et al. 6% Hydroxyethyl starch (130/0.4) vs Ringer's lactate
preloading before spinal anaesthesia for Caesarean delivery: the randomized,
double-­‐blind, multicentre CAESAR trialdouble dagger. British journal of
anaesthesia. 2014 Sep;113(3):459-­‐67. PubMed PMID: 24970272. Epub
2014/06/28. eng.
33. Mutter TC, Ruth CA, Dart AB. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid
therapies: effects on kidney function. The Cochrane database of systematic
reviews. 2013;7:CD007594. PubMed PMID: 23881659. Epub 2013/07/25. eng.
34. Administration USFaD. FDA Safety Communication: Boxed Warning on
increased mortality and severe renal injury, and additional warning on risk of
bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions in some settings. In:
Administration USFaD, editor.
http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/safetyavailability/ucm358271.htm2
013.
35. Hobbs A, Cockerham R. Managing hypotension during anaesthesia for
caesarean section. Anaesthesia & Intensive Care Medicine.14(7):280-­‐2.
36. Cooper DW. Caesarean delivery vasopressor management. Current opinion
in anaesthesiology. 2012 Jun;25(3):300-­‐8. PubMed PMID: 22473212. Epub
2012/04/05. eng.
37. Labartino L, Mojdehi E, Mauro AL. Management of hypotension following
spinal anesthesia for cesarean section. Anesthesia and analgesia. 1966 Mar-­‐
Apr;45(2):179-­‐82. PubMed PMID: 5949075. Epub 1966/03/01. eng.
38. Thiele RH, Nemergut EC, Lynch CI. The Clinical Implications of Isolated
Alpha1 Adrenergic Stimulation. Anesthesia & Analgesia. 2011;113(2):297-­‐304
10.1213/ANE.0b013e3182120ca5.
39. Ralston DH, Shnider SM, DeLorimier AA. Effects of equipotent ephedrine,
metaraminol, mephentermine, and methoxamine on uterine blood flow in the
pregnant ewe. Anesthesiology. 1974 Apr;40(4):354-­‐70. PubMed PMID: 4819091.
Epub 1974/04/01. eng.
40. James FM, 3rd, Greiss FC, Jr., Kemp RA. An evaluation of vasopressor
therapy for maternal hypotension during spinal anesthesia. Anesthesiology. 1970
Jul;33(1):25-­‐34. PubMed PMID: 5464319. Epub 1970/07/01. eng.
41. Lee A, Ngan Kee WD, Gin T. A quantitative, systematic review of
randomized controlled trials of ephedrine versus phenylephrine for the
management of hypotension during spinal anesthesia for cesarean delivery.
Anesthesia and analgesia. 2002 Apr;94(4):920-­‐6, table of contents. PubMed PMID:
11916798. Epub 2002/03/28. eng.59
42. Habib AS. A review of the impact of phenylephrine administration on
maternal hemodynamics and maternal and neonatal outcomes in women
undergoing cesarean delivery under spinal anesthesia. Anesthesia and analgesia.
2012 Feb;114(2):377-­‐90. PubMed PMID: 22104076. Epub 2011/11/23. eng.
43. Ngan Kee WD, Lee A, Khaw KS, Ng FF, Karmakar MK, Gin T. A Randomized
Double-­‐Blinded Comparison of Phenylephrine and Ephedrine Infusion
Combinations to Maintain Blood Pressure During Spinal Anesthesia for Cesarean
Delivery: The Effects on Fetal Acid-­‐Base Status and Hemodynamic Control.
Anesthesia & Analgesia. 2008;107(4):1295-­‐302 10.13/ane.0b013e31818065bc.
44. Heesen M, Kolhr S, Rossaint R, Straube S. Prophylactic phenylephrine for
caesarean section under spinal anaesthesia: systematic review and meta-­‐analysis.
Anaesthesia. 2014 Feb;69(2):143-­‐65. PubMed PMID: 24588024. Epub
2014/03/04. eng.
45. LaPorta RF, Arthur GR, Datta S. Phenylephrine in treating maternal
hypotension due to spinal anaesthesia for caesarean delivery: effects on neonatal
catecholamine concentrations, acid base status and Apgar scores. Acta
anaesthesiologica Scandinavica. 1995 Oct;39(7):901-­‐5. PubMed PMID: 8848889.
Epub 1995/10/01. eng.
46. Allen TK, George RB, White WD, Muir HA, Habib AS. A double-­‐blind,
placebo-­‐controlled trial of four fixed rate infusion regimens of phenylephrine for
hemodynamic support during spinal anesthesia for cesarean delivery. Anesthesia
and analgesia. 2010 Nov;111(5):1221-­‐9. PubMed PMID: 20495139. Epub
2010/05/25. eng.
47. Stewart A, Fernando R, McDonald S, Hignett R, Jones T, Columb M. The
dose-­‐dependent effects of phenylephrine for elective cesarean delivery under
spinal anesthesia. Anesthesia and analgesia. 2010 Nov;111(5):1230-­‐7. PubMed
PMID: 20841418. Epub 2010/09/16. eng.
48. Brenck F, Hartmann B, Jost A, Rohrig R, Obaid R, Bruggmann D, et al.
Examining the influence of maternal bradycardia on neonatal outcome using
automated data collection. International journal of obstetric anesthesia. 2007
Jul;16(3):208-­‐13. PubMed PMID: 17459694. Epub 2007/04/27. eng.
49. Dopamine Drug Information [Internet]. Wolters Kluwer. 2014.
50. McDonald RH, Jr., Goldberg LI, McNay JL, Tuttle EP, Jr. EFFECT OF
DOPAMINE IN MAN: AUGMENTATION OF SODIUM EXCRETION, GLOMERULAR
FILTRATION RATE, AND RENAL PLASMA FLOW. The Journal of clinical
investigation. 1964 Jun;43:1116-­‐24. PubMed PMID: 14171789. Pubmed Central
PMCID: PMC289593. Epub 1964/06/01. eng.
51. Salomon NW, Plachetka JR, Copeland JG. Comparison of dopamine and
dobutamine following coronary artery bypass grafting. The Annals of thoracic
surgery. 1982 Jan;33(1):48-­‐54. PubMed PMID: 6978111. Epub 1982/01/01. eng.60
52. Hugh C. Hemmings B, MD, phd, Talmage D. Egan, MD CHAPTER 22.
VASOPRESSORS AND INOTROPES. In: Saunders, editor. PHARMACOLOGY AND
PHYSIOLOGY FOR ANESTHESIA: FOUNDATIONS AND CLINICAL APPLICATION:
Elsevier; 2013. p. 390-­‐404.
53. Goldberg LI, Rajfer SI. Dopamine receptors: applications in clinical
cardiology. Circulation. 1985 Aug;72(2):245-­‐8. PubMed PMID: 2860983. Epub
1985/08/01. eng.
54. MacGregor DA, Smith TE, Prielipp RC, Butterworth JF, James RL, Scuderi
PE. Pharmacokinetics of dopamine in healthy male subjects. Anesthesiology. 2000
Feb;92(2):338-­‐46. PubMed PMID: 10691218. Epub 2000/02/26. eng.
55. Cabalum T, Zugaib M, Lieb S, Nuwayhid B, Brinkman CR, 3rd, Assali NS.
Effect of dopamine on hypotension induced by spinal anesthesia. American
journal of obstetrics and gynecology. 1979 Mar 15;133(6):630-­‐4. PubMed PMID:
426018. Epub 1979/03/15. eng.
56. Rolbin SH, Levinson G, Shnider SM, Biehl DR, Wright RG. Dopamine
treatment of spinal hypotension decreases uterine blood flow in the pregnant
ewe. Anesthesiology. 1979 Jul;51(1):37-­‐40. PubMed PMID: 36821. Epub
1979/07/01. eng.
57. Clark RB, Brunner JA, 3rd. Dopamine for the treatment of spinal
hypotension during cesarean section. Anesthesiology. 1980 Dec;53(6):514-­‐7.
PubMed PMID: 7457972. Epub 1980/12/01. eng.
58. Wilkening RB, Meschia G. Fetal oxygen uptake, oxygenation, and acid-­‐base
balance as a function of uterine blood flow. The American journal of physiology.
1983 Jun;244(6):H749-­‐55. PubMed PMID: 6859277. Epub 1983/06/01. eng.
59. Clapp JF, 3rd. The relationship between blood flow and oxygen uptake in
the uterine and umbilical circulations. American journal of obstetrics and
gynecology. 1978 Oct 15;132(4):410-­‐3. PubMed PMID: 707583. Epub
1978/10/15. eng.
60. Yokoyama H KN, Toda K. Continuous infusión of dopamine to mantain
stable arterial pressure during spinal anaesthesia for caesarean section. European
Journal of Anaesthesiology. 1997;14:72-­‐3.
61. Dugois P, Imbert R, Amblard P, Mallion JM, Martel J. [Cutaneous necrosis
occurring after perfusion of 2 vasopressor agents]. Lyon medical. 1970 Apr
19;223(16):859-­‐60. PubMed PMID: 5446109. Epub 1970/04/19. Necrose cutanee
survenue apres perfusion de deux vaso-­‐presseurs. fre.
62. 203826 phenylephrine hydrochloride injection [Internet]. U.S. NATIONAL
LIBRARY OF MEDICINE. 2014 [cited 10/10/2014].61
63. Reynolds PM, MacLaren R, Mueller SW, Fish DN, Kiser TH. Management of
extravasation injuries: a focused evaluation of noncytotoxic medications.
Pharmacotherapy. 2014 Jun;34(6):617-­‐32. PubMed PMID: 24420913. Epub
2014/01/15. eng.
64. Martin RW, McColgin SG. Evaluation of fetal and neonatal acid-­‐base status.
Obstetrics and gynecology clinics of North America. 1990 Mar;17(1):223-­‐33.
PubMed PMID: 2192321. Epub 1990/03/01. eng.
65. Socol ML, Garcia PM, Riter S. Depressed Apgar scores, acid-­‐base status, and
neurologic outcome. American journal of obstetrics and gynecology. 1994
Apr;170(4):991-­‐8; discussion 8-­‐9. PubMed PMID: 8166220. Epub 1994/04/01.
eng.
66. Thorp JA, Rushing RS. Umbilical cord blood gas analysis. Obstetrics and
gynecology clinics of North America. 1999 Dec;26(4):695-­‐709. PubMed PMID:
10587963. Epub 1999/12/10. eng.
67. Goodwin TM. Clinical Implications of Perinatal Depression. Obstetrics and
gynecology clinics of North America. 1999 Dec;26(4):711-­‐23, vii. PubMed PMID:
10617406. Epub 2000/01/05. eng.
68. Blechner JN. Maternal-­‐fetal acid-­‐base physiology. Clinical obstetrics and
gynecology. 1993 Mar;36(1):3-­‐12. PubMed PMID: 8435946. Epub 1993/03/01.
eng.
69. Vélez Jaramillo PH, C. Comparación del estado ácido-­‐base en sangre del
cordón en pacientes postcesárea y su relación con la técnica anestésica. Revista
Colombiana de Anestesiología. 2001;XXIX(3).
70. Francisco José Bernardez-­‐Zapata CM-­‐R. Valores normales de gases en la
vena del cordón umbilical durante el postparto y postcesárea inmediato en fetos
de término normales. Ginecol Obstet Mex 2014;82:170-­‐6.
71. ACOG Committee Opinion No. 348, November 2006: Umbilical cord blood
gas and acid-­‐base analysis. Obstetrics and gynecology. 2006 Nov;108(5):1319-­‐22.
PubMed PMID: 17077266. Epub 2006/11/02. eng.
72. Blackwelder WC. "Proving the null hypothesis" in clinical trials. Controlled
clinical trials. 1982 Dec;3(4):345-­‐53. PubMed PMID: 7160191. Epub 1982/12/01.
eng.
73. SALUD RDCMD. RESOLUCION Nº 8430 DE 1993. In: SALUD MD, editor.
http://www.unisabana.edu.co/fileadmin/Documentos/Investigacion/comite_de_
etica/Res__8430_1993_-­‐_Salud.pdf1993.
74. The Nuremberg Code.
http://www.hhs.gov/ohrp/archive/nurcode.html1949.62
75. Association WM. WMA Declaration of Helsinki -­‐ Ethical Principles for
Medical Research Involving Human Subjects.
http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/1964.
76. Johan PE Karlberg MAS. Reviewing Clinical Trials: A Guide for the Ethics
Committee. Association for the accreditation of human research protection
programs.inc. Clinical trials center tuohK, editor.
https://www.pfizer.com/files/research/research_clinical_trials/ethics_committe
e_guide.pdf2010.
77. Eslava-­‐Schmalbach J, Gómez-­‐Duarte OG. The Colombian Journal of
Anesthesiology (RCA) welcomes the Declaration of Transparency and Guidelines
for the publication or articles, including CARE, for case reports. Colombian Journal
of Anesthesiology. 2014 1//;42(1):4-­‐8.