Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
Autor: Mora Morantes, José Alfonso
Asesor: Caminos, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Meteorín es una molécula de reciente interés, identificada inicialmente en el tejido neuronal, con propiedades angiogénicas que la postulan como factor protector para el desarrollo de preeclampsia. Su intervención en procesos como la adipogénesis, la obesidad y el síndrome metabólico la clasifican como marcador predictivo para el diagnóstico precoz de preeclampsia en etapas tempranas de la gestación.  Objetivo: Determinar niveles de Meteorín y parámetros bioquímicos relacionados con el síndrome metabólico (SM) en los tres trimestres de gestación, realizando una comparación entre gestantes normales, preeclámpticas y controles no gestantes para definir un modelo predictivo de desarrollo de preeclampsia relacionado con éstos.  Metodología: se llevó a cabo un estudio de casos y controles de cohorte longitudinal en una población de 40 mujeres embarazadas sanas, 10 mujeres con preeclampsia leve y 20 mujeres eumenorréicas durante el periodo de 2012-2013 en el Hospital de Engativá, a quienes se les midieron niveles séricos de Meteorín al igual que parámetros bioquímicos relacionados con síndrome metabólico.  Resultados: Los niveles séricos MTRN fueron significativamente mayores en la primera etapa de la gestación, en comparación con la segunda y tercera etapa estudiadas. Además, los niveles séricos de esta molécula son significativamente mayores en mujeres embarazadas saludables en comparación con las mujeres embarazadas con preeclampsia durante el período temprano de gestación. Los niveles séricos MTRN son significativamente mayores sólo en el primer período del embarazo, en comparación con las mujeres eumenorréicas sanas. En lo referente a parámetros metabólicos se demuestra conservación en las cifras de glucemia lo largo de la gestación a expensas de un incremento en la producción de insulina correlacionándose con hallazgos de insulinoresistencia que se ve reflejado por índices HOMA IR elevados. Conclusiones: Este estudio permite relacionar elementos del síndrome metabólico con preeclampsia encontrándose asociación con Meteorín, una adipocina que se perfila como factor protector. norma ISO 214 de 1976). Se debe usar una extensión máxima de 12 renglones. Se recomienda que este resumen sea analítico, es decir, que sea completo, con información cuantitativa y cualitativa, generalmente incluyendo los siguientes aspectos: objetivos, diseño, lugar y circunstancias, pacientes (u objetivo del estudio), intervención, mediciones y principales resultados, y conclusiones. Al final del resumen se deben usar palabras claves tomadas del texto (mínimo 3 y máximo 7 palabras), las cuales permiten la recuperación de la información.

Cambios en los niveles de Meteorín a
lo largo de la gestación
José Alfonso Mora Morantes
Andrés Bedoya Ossa
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C, Colombia
2015Cambios en los niveles de Meteorín a
lo largo de la gestación
José Alfonso Mora Morantes
Andrés Bedoya Ossa
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Endocrinología
Director:
Dr. Roberto Franco Vega
Codirector (a):
Dr. Jorge Eduardo Caminos
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C, Colombia
2015Resumen y Abstract V
Resumen
Meteorín es una molécula de reciente interés, identificada inicialmente en el tejido
neuronal, con propiedades angiogénicas que la postulan como factor protector para el
desarrollo de preeclampsia. Su intervención en procesos como la adipogénesis, la
obesidad y el síndrome metabólico la clasifican como marcador predictivo para el
diagnóstico precoz de preeclampsia en etapas tempranas de la gestación.
Objetivo: Determinar niveles de Meteorín y parámetros bioquímicos relacionados con el
síndrome metabólico (SM) en los tres trimestres de gestación, realizando una
comparación entre gestantes normales, preeclámpticas y controles no gestantes para
definir un modelo predictivo de desarrollo de preeclampsia relacionado con éstos.
Metodología: se llevó a cabo un estudio de casos y controles de cohorte longitudinal en
una población de 40 mujeres embarazadas sanas, 10 mujeres con preeclampsia leve y
20 mujeres eumenorréicas durante el periodo de 2012-2013 en el Hospital de Engativá, a
quienes se les midieron niveles séricos de Meteorín al igual que parámetros bioquímicos
relacionados con síndrome metabólico.
Resultados: Los niveles séricos MTRN fueron significativamente mayores en la primera
etapa de la gestación, en comparación con la segunda y tercera etapa estudiadas.
Además, los niveles séricos de esta molécula son significativamente mayores en mujeres
embarazadas saludables en comparación con las mujeres embarazadas con
preeclampsia durante el período temprano de gestación. Los niveles séricos MTRN son
significativamente mayores sólo en el primer período del embarazo, en comparación con
las mujeres eumenorréicas sanas. En lo referente a parámetros metabólicos se
demuestra conservación en las cifras de glucemia lo largo de la gestación a expensas de
un incremento en la producción de insulina correlacionándose con hallazgos de
insulinoresistencia que se ve reflejado por índices HOMA IR elevados. Conclusiones:
Este estudio permite relacionar elementos del síndrome metabólico con preeclampsia
encontrándose asociación con Meteorín, una adipocina que se perfila como factor
protector. norma ISO 214 de 1976). Se debe usar una extensión máxima de 12
renglones. Se recomienda que este resumen sea analítico, es decir, que sea completo,
con información cuantitativa y cualitativa, generalmente incluyendo los siguientes
aspectos: objetivos, diseño, lugar y circunstancias, pacientes (u objetivo del estudio),
intervención, mediciones y principales resultados, y conclusiones. Al final del resumen se
deben usar palabras claves tomadas del texto (mínimo 3 y máximo 7 palabras), las
cuales permiten la recuperación de la información.
Palabras clave: Meteorín, preeclampsia, síndrome metabólico, insulinoresistenciaVI Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
Abstract
Meteorin (MTRN) is a molecule originally isolated from neuronal tissue with putative
agiogenic properties, and recently postulated as a protective factor in the developement
of preeclampsia. Its role in metabolic processes such as adipogenesis, obesity and
metabolic síndrome makes the novel adipokine Meteorin a potential predictive marker for
the developement of preeclampsia during the early stages of pregnancy.
Objective: To determine Meteorin plasma levels as well as other several biochemical
parameters related to Metabolic Syndrome (MS) and to compare those parameters
obtained from preeclamptic pregnant women, and normal pregnant women in order to
develop a potential predictive model of preeclampsia.
Methods: We conducted a case-control study in a longitudinal cohort made of a
population of 40 healthy pregnant women, 10 women with mild preeclampsia and 20
eumenorrheic non pregnant women during the period 2012-2013 in the Engativa
Hospital, in Bogotá, Colombia. All individuals underwent blood sampling in three different
stages of pregnancy to determine serum Meteorin and other several biochemical
parameters related to metabolic syndrome. Results: MTRN serum levels were
significantly higher during the first stage of gestation compared with the second and third
steps studied. . In addition, serum levels of this molecule are significantly higher in
healthy pregnant women compared to pregnant women with preeclampsia during early
gestation. The MTRN serum levels are significantly higher only in the first period of
pregnancy, compared with healthy eumenorrheic women. The metabolic evaluation of
preeclamptic women showed that euglycemia is preserved at the expense of an
increased insulin production with progressive insulin resistance as it was showed by an
elevated HOMA IR index. Conclusions: These results allows us to stablish a relationship
between preeclampsia and some elements of Metabolic Syndrome. Simultaneously, this
study support the role of the novel adipokine Meteorin as a protective factor in
preeclampsia.
Key words: Meteorin, preeclampsia, metabolic syndrome, insulin resistance.Contenido VII
Contenido
Pág.
Resumen .......................................................................................................................... V
Lista de figuras .............................................................................................................. IIX
Lista de tablas ................................................................................................................. X
Lista de Símbolos y abreviaturas .................................................................................. XI
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Planteamiento del problema .................................................................................... 3
2. Marco teórico ............................................................................................................ 7
2.1 Epidemiología .................................................................................................... 7
2.2 Etiopatogenia ..................................................................................................... 7
2.3 Fisiopatología ..................................................................................................... 8
2.4 Metabolismo de los Carbohidratos ................................................................... 11
2.5 Metabolismo de los Lípidos .............................................................................. 12
2.6 Secreción y Sensibilidad a la Insulina en el Embarazo Normal......................... 13
2.7 Insulinoresistencia en el Embarazo .................................................................. 14
2.8 Síndrome Metabólico y Embarazo .................................................................... 16
2.8.1 Criterios Diagnósticos .................................................................................... 17
2.9 Insulinoresistencia y Preeclampsia ................................................................... 20
2.10 Marcadores Séricos y Preeclampsia ................................................................ 22
3. Objetivos ................................................................................................................. 25
3.1 Objetivo General ................................................................................................... 25
3.2 Objetivos Específicos ............................................................................................ 25VIII Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
4. Materiales y métodos ..............................................................................................27
4.1 Sujetos y Diseño del Estudio ............................................................................ 27
4.2 Criterios de Inclusión ........................................................................................ 27
4.3 Criterios de Exclusión ....................................................................................... 28
4.4 Ensayos de Laboratorio .................................................................................... 28
4.5 Análisis Estadístico ........................................................................................... 29
5. Resultados ..............................................................................................................31
5.1 Demográficos, Antropométricos, Características Clínicas y Bioquímicas .......... 31
5.2 Correlaciones entre MTRN y Parámetros Antropométricos, Clínicos y
Bioquímicos ................................................................................................................. 35
5.3 Análisis de Regresión Logística con la condición de Preeclámpticas como
Variable Dependiente .................................................................................................. 36
5.4 Algoritmo Predictivo para la Evaluación de Preeclampsia ................................. 36
6. Discusión .................................................................................................................39
7. Conclusiones ..........................................................................................................43
Bibliografía .....................................................................................................................45Contenido IX
Lista de figuras
Pág.
Figura 1. Eventos fisiológicos relacionados con factores metabólicos y obesidad 19
Figura 2. Relación entre niveles de MTRN, mujeres eumenorréicas y gestantes 34
saludables en el periodo de embarazo temprano, medio y tardío
Figura 3. Relación entre niveles de MTRN, gestantes preeclámpticas y gestantes 34
saludables....
Figura 4. Árbol de Decisión para el diagnóstico de preeclampsia antes del tercer 37
periodo de embarazoContenido X
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1 Distribution of metabolic syndrome frequencies among the groups and their 20
significance levels according to WHO and NCEP-ATP III CRITERIA.
Tabla 2. Características antropométricas, clínicas, y bioquímicas de mujeres 32
preeclámpticas y gestantes sanas
Tabla 3. Características Antropométricas y Bioquímicas de mujeres eumenorréicas 33
Tabla 4. Correlaciones parciales univariadas entre MTRN y parámetros 35
antropométricos / bioquímicos.
Tabla 5. Correlaciones parciales univariadas entre MTRN y parámetros 36
antropométricos / bioquímicos
Tabla 6. Precisión del árbol de Decisiones por Categorías 38Contenido XI
Lista de Símbolos y abreviaturas
ABREVIATURA TÉRMINO
AGL Ácidos Grasos Libres
cHDL Colesterol de alta densidad
cLDL Colesterol de baja densidad
DG Diabetes Mellitus Gestacional
E Med Embarazo Medio
E Tard Embarazo Tardío
E Temp Embarazo Temprano
EGIR Grupo Europeo para el estudio de la Resistencia a la
Insulina
Enos Óxido nítrico sintetasa endotelial
ERDF Factor relajante derivado del endotelio
GLUT4 Transportador de glucosa 4
HIE Hipertensión inducida por el embarazo
IDF Federación Internacional de Diabetes
IGF1 Factor de crecimiento insulínico 1
IL-18 Interleucina-18
IL-6 Interleucina-6
IL-8 Interleucina-8
IRS-1 Sustrato de receptor de insulina
IRTK Receptor de insulina tirosinkinasa
ME Mujeres eumenorréicas
MetS Síndrome Metabólico
MTRN MeteorínXII Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
NCEP: ATP III Panel de Tratamiento de Adultos
NEFAs Ácidos grasos no esterificados
NO Óxido Nítrico
NOS Óxido Nítrico Sintetasa
PCR Proteína C Reactiva
PHl Lactógeno placentario humano
PI3K Fosfatidilinositol 3 kinasa
PlGF Factor de crecimiento placentario
sEng Endoglina soluble
STNF RIII Factor de Necrosis Tumoral Receptor II soluble
sFlt-1 Fms-like tyrosin kinase soluble
SNS Sistema Nervioso Simpático
TFG β Factor de Crecimiento Tumoral β
TNF-α Factor de Necrosis Tumoral alfa
VEFG Factor de crecimiento del endotelio vascularIntroducción
La gestación humana es un estado que se somete a numerosos y profundos cambios
anatómicos y fisiológicos que comprometen la economía y estructura de diversos
sistemas con el único fin de hacer frente a las crecientes demandas metabólicas que trae
consigo el feto, y de esta manera permitirle a la unidad fetoplacentaria sobrevivir a las
exigencias del parto (1,2). En razón de estas adaptaciones pueden presentarse
complicaciones durante la gestación tales como Diabetes Gestacional (DG), Hipertensión
Inducida por el Embarazo y Preeclampsia (PE) las cuales tienen múltiples implicaciones
a nivel metabólico.
En el caso específico de la PE, es un desorden de la gestación que, desde el punto de
vista de su definición, se explica por el desarrollo de hipertensión arterial caracterizada
por presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg asociado
a proteinuria >300 mg/24hrs después de la semana 20 de gestación (3). Ahora bien,
desde el punto de vista fisiopatológico se ha demostrado que la preeclampsia atraviesa
por una serie de estadios que confluyen en un hecho circunstancial, y como tal clave
para la génesis de esta patología, la disfunción endotelial (4), la cual es producto de
múltiples factores entre los que se destacan desequilibrio entre factores angiogénicos y
antiangiogénicos, alteraciones metabólicas que incluyen dislipidemia representada por
hipertrigliceridemia y niveles bajos colesterol HDL, insulinoresistencia, obesidad y el
tejido adiposo con liberación de adipoquinas (4, 5). Dentro del grupo de adipocinas se
destaca la proteína Meteorín (MTRN), la cual se aisló inicialmente dentro del tejido
neural, sin embargo también se ha encontrado dentro del tejido adiposo, cobrando
especial interés dentro del grupo poblacional de gestantes, específicamente aquellas con
PE. Es conocido por investigaciones previas que MTRN es una proteína producida por el
tejido muscular y el tejido adiposo posterior al ejercicio y a la exposición al frio,
respectivamente. El incremento en los niveles circulantes de MTRN se asocia con
aumento en el gasto energético en todo el cuerpo acompañado del oscurecimiento de los2 Introducción
depósitos de grasa blanca y mejoría en la tolerancia a la glucosa en ratones obesos y
diabéticos (Cell).
De esta manera, el embarazo es visto por algunos autores como un síndrome metabólico
transitorio y para tal fin decidimos determinar la relación de estos parámetros bioquímicos
en asocio a niveles de Meteorín. Por tal motivo, se llevó a cabo un estudio que tomó una
población que incluyó pacientes gestantes y no gestantes para determinar niveles de
Meteorín y parámetros bioquímicos relacionados con el síndrome metabólico (SM) en los
tres trimestres de la gestación, realizando comparación entre gestantes normales,
preeclámpticas y controles no gestantes para definir un modelo predictivo de desarrollo
de preeclampsia relacionado con éstos.1. Planteamiento del problema
La gestación se caracteriza por un incremento del volumen sanguíneo, con el consecuente
incremento del gasto cardiaco y una compensatoria disminución de la resistencia vascular
sistémica (6). Las alteraciones de la gestación como la diabetes gestacional (DG), la
hipertensión inducida por el embarazo (HIE) y la preeclampsia (PE) han mostrado una vía
fisiopatológica común relacionada con el incremento en la relación entre los niveles de
factores antiangiogénicos y angiogénicos (factores de crecimiento). Ese incremento de la
relación se evidencia en los pacientes con preeclampsia previa, embarazo gemelar, DG (7).
Se ha determinado el incremento de Fms-like tyrosin kinase soluble (sFlt1) (8) y endoglin
soluble (sEng) (9) en pacientes con preeclampsia, así como la disminución de Factor de
Crecimiento Insulínico 1 (IGF1) (10), Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEFG)
(11), EGF (12) y Factor de crecimiento Placentario (PlGF) (13). Dentro de éstos, el IGF1
también se ha encontrado disminuido en gestantes con PE (14) y DMG (15), así como en
mujeres eumenorréicas (EW) con Hipertensión Arterial (HTA) (16) y en patologías como
Obesidad, Enfermedad Renal Crónica y envejecimiento (17). Se ha establecido la asociación
de niveles bajos de IGF1 con resistencia a la insulina (18) y estado de disfunción placentaria
(19), precediendo los niveles bajos de IGF1 a la aparición de PE, además de asociarse
también con hipertrigliceridemia, disfunción endotelial, disminución de prostaciclina (20),
incremento de la actividad de Sistema Nervioso Simpático (SNS) (21) e hiperinsulinemia
(22).
Dentro de los factores antiangiogénicos determinados se encuentran sFlt1 que actúa como
factor antiVEGF, el cual inhibe la vasodilatación y la angiogénesis por la vía de inhibición del
Óxido Nítrico (NO) (23). Por otra parte se encuentra el sEng, el cual inhibe el Factor de
Crecimiento Tumoral β (TFG β) con la consecuente disminución de la actividad de la Óxido
Nítrico Sintetasa (NOS) (24), confluyendo finalmente en la misma inhibición del Óxido Nítrico,
generando así un incremento de la actividad de la endotelina 1 (25).4 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
La evidencia respecto a los cambios de los factores de crecimiento en la gestación y su
asociación con el desarrollo de PE varían en cada uno de ellos. El PlGF se encontró
disminuido en los casos de preeclampsia durante el primer trimestre (26, 27) y se perfila
como un buen marcador predictor de desarrollo de la enfermedad. En cuanto a IGF1, hay
resultados divergentes (28), pero en general, se encuentra levemente disminuido en PE
con un incremento compensatorio para las etapas tardías de la gestación (29). El VEGF
se ve disminuido en relación con el incremento de los niveles de sFlt1 tanto materno
como fetal (30) desde etapas tempranas del embarazo y normalmente se ve elevado en
etapas tardías del mismo (31).
Los depósitos de grasa se consideraban como meras regiones de almacenamiento del
exceso de energía, pero los adipocitos secretan numerosas sustancias, consolidándose
como un importantísimo órgano endocrino (Mehta 2004, Pi-Sunyer 2004). Se han
reportado al menos 24 adipocinas, cuyos niveles circulantes están elevados en seres
humanos obesos. Algunas de estas adipocinas como la Proteína C Reactiva (PCR), la
Haptoglobina y la Amiloide A son en realidad proteínas de fase aguda liberadas
principalmente por el hígado en respuesta a la actividad inflamatoria leve, visto en la
obesidad humana a partir del inflamosoma. Fain en su revisión de 2010 reporta que las
21 adipocinas restantes, son proteínas inflamatorias tales como Interleucina 8 (IL-8), PAI-
1, MCP-1, Interleucina 6 (IL-6), IL-1Ra, Factor de Necrosis Tumoral (TNF), sTNF RII, y la
Interleucina 18 (IL-18). En contraste, los niveles de leptina están elevados en la obesidad
y el paradigma actual es que se libera por las células grasas en el tejido adiposo. Sin
embargo, en ratones se ha demostrado que las células T activadas y otros linfocitos
también pueden liberar la leptina en condiciones de inflamación sistémica (Siegmund
2004, Sanna 2003).
En la revisión de Itoh en 2011, se encuentra que estudios recientes han señalado el
cambio fenotípico de los macrófagos en el tejido adiposo magro y obeso (Lumeng 2007).
Los adipocitos en el tejido adiposo magro producen factores humorales que inducen la
activación de los macrófagos M2, tales como la Interleucina 4 (IL-4) e Interleucina 13
(IL-13); esos macrófagos activados liberan mediadores M2 anti-inflamatorios IL-10
(Olefsky 2010). Por otro lado, los adipocitos hipertrofiados secretan ácidos grasos
saturados y citocinas para inducir la polarización M1 de los macrófagos (Olefsky 2010),
conformando así la estructura dual denominada inflamosoma.Planteamiento del problema 5
La inflamación ha emergido como un poderoso factor predictor, y tal vez etiológico, de la
enfermedad cardiovascular. La concentración elevada de PCR en la obesidad se produce
por la estimulación de la Interleucina 6 (IL-6), citocina que estimula la producción de PCR
en el hígado.
Como se ha mencionado, la fisiopatología de la preeclampsia tiene como elemento
fundamental el estado de disfunción endotelial y resistencia a la insulina, con la
consecuente generación de citocinas que genera una respuesta vascular en toda la
economía materna.
Teniendo en cuenta la similitud del proceso fisiopatogénico, asociado al síndrome
metabólico y la preeclampsia, ambos casos en un contexto de disfunción endotelial con
participación de adipocinas, se hace importante la determinación de la asociación de
éstas últimas con el cuadro clínico. En este caso, una adipocina de descripción
controversial en los pocos estudios disponibles se perfila como un buen candidato dentro
del proceso de fisiopatogenia de los cuadros descritos. Meteorín (MTRN) es un factor
candidato a adipocina con información divergente respecto a su papel en diferentes
estados metabólicos del tejido adiposo; se ha identificado claramente como factor
neurotrófico asociado a la diferenciación neuronal, el cual se expresa principalmente en
el sistema nervioso central durante el desarrollo y la adultez, en células gliales y
neuronas, y secundariamente en el sistema nervioso periférico y en otros órganos como
el riñón, el ovario, el corazón y el músculo esquelético.
En resumen, el estado de gestación conlleva implícitamente un estado de resistencia a la
insulina similar al resultante de la actividad metabólica inflamatoria del tejido adiposo; una
actividad inflamatoria similar se encuentra en el estado de preeclampsia, además de la
resistencia a la insulina propia del embarazo. Esta confluencia de eventos es una
consideración importante para encontrar los marcadores comunes de todos los procesos.
Es en este contexto de asociación no clara entre Preeclampsia y factores de crecimiento,
resistencia a la insulina y factores angiogénicos, así como con el desarrollo de Diabetes
Gestacional, que se hace necesario establecer la situación de los parámetros
bioquímicos involucrados en el síndrome metabólico y los niveles de MTRN en las
distintas fases de la gestación normal y en condición de preeclampsia.2. Marco teórico
La Preeclampsia es un síndrome exclusivo de la gestación humana con una alta
incidencia y asociado a una alta morbimortalidad (1). La Preeclampsia se define como un
desorden multiorgánico caracterizado por hipertensión de novo (presión sistólica ≥140
mmHg o presión diastólica ≥90 mmHg) en al menos dos ocasiones, combinado con
proteinuria (≥300 mg/24 h) en una mujer previamente sana después de la semana 20 de
gestación o antes en enfermedades del trofoblasto como mola hidatidiforme o hidrops
fetalis (2, 32).
2.1 Epidemiología
La incidencia a nivel mundial de esta patología varía entre un 2 – 7% en todos los
embarazos (32). Esta cifra se aumenta en el contexto de países en vía de desarrollo,
probablemente debido a sus particulares condiciones socioeconómicas y sanitarias. En
nuestro país, la mortalidad materna asociada a preeclampsia es mayor a la observada en
los Estados Unidos, alcanzando cifras que oscilan entre un 13 – 18% (1, 33). Así, reducir
la mortalidad materna en un 75% entre 1990 y 2015 ha sido considerado como uno de
los objetivos de la Organización Mundial de la Salud para el nuevo milenio (34).
2.2 Etiopatogenia
La Preeclampsia es una enfermedad multisistémica de causa desconocida caracterizada
por una respuesta vascular anormal a la placentación, asociado a resistencia vascular
sistémica elevada, aumento de la agregación plaquetaria, insulinoresistencia, activación
de los sistemas de coagulación y disfunción endotelial celular (32). En mujeres nulíparas
la enfermedad es en general leve, iniciándose en etapas cercanas al parto o intraparto
(75% de los casos). Por el contrario, la severidad de este desorden es mayor en mujeres8 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
con embarazo múltiple, hipertensión crónica, preeclampsia previa, diabetes mellitus
pregestacional y trombofilias preexistentes (32).
Este desorden se caracteriza por presentar múltiples factores de riesgo: nuliparidad,
embarazo múltiple, historia previa de preeclampsia, obesidad, diabetes mellitus,
desordenes del tejido vascular y conectivo como lupus eritematoso sistémico y
anticuerpos antifosfolípidos, edad >35 años al momento del primer embarazo,
tabaquismo y raza afroamericana (2). En este apartado se destaca la presencia de los
factores metabólicos, y entre ellos, la relación que existe entre obesidad,
insulinoresistencia y dislipidemia representada principalmente por hipertrigliceridemia
(35).
2.3 Fisiopatología
Se ha propuesto que la Preeclampsia se desarrolla en tres estadios que se originan por
factores placentarios maternos y mala adaptación a ellos. La enfermedad inicia con una
tolerancia materna incompleta al trofoblasto alogénico (estadio 1), seguido por una pobre
placentación, que lleva a perfusión placentaria reducida y pobre remodelamiento de las
arterias espirales (estadio 2). Como resultado, la placenta sometida a estrés oxidativo,
libera un número de factores antiangiogénicos -Kinasa de tirosina soluble similar al FMS
soluble (sFlt-1), endoglina soluble (sEng)- y factores proangiogénicos -factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEFG), factor de crecimiento placentario (PlGF)- que
contribuyen a una respuesta inflamatoria materna exagerada (estadio 3). En ese orden
de ideas, este imbalance entre factores angiogénicos incrementa la inflamación vascular
materna, que produce disfunción endotelial generalizada (36), siendo ésta ultima un sello
clásico de la preeclampsia.
La disfunción endotelial es un estado donde, producto de una alteración metabólica
(factores de estrés oxidativo, hiperglucemia, productos de glicosilación avanzada, ácidos
grasos libres, citoquinas inflamatorias, adipoquinas), el endotelio presenta deterioro en
los mecanismos de vasodilatación, compliance arterial reducida y un proceso de
aterosclerosis acelerado (37), llevándolo a incapacidad para cumplir sus funciones
básicas tales como: regulación del flujo sanguíneo, agregación y adhesión plaquetaria,
migración de monocitos al interior de la pared vascular y crecimiento del músculo liso
entre otros (38).Marco teórico 9
Uno de estos factores que genera disfunción endotelial es el estado antiangiogénico,
mediado por niveles circulantes altos de sFlt-1 y de sEng en concierto con niveles bajos
de factores proangiogénicos como PlGF y VEGF. La placenta produce grandes
cantidades de sFlt-1, pero las células mononucleares también han sido señaladas como
una fuente extra de sFlt-1 en preeclampsia. Así, sFlt-1 actúa como un potente inhibidor
de VEGF y PlGF al unirse a estas moléculas en la circulación sanguínea y en otros
tejidos tales como el renal. De esta manera, al reducirse la unión de VEFG a su receptor,
se reduce la fosforilación de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) por VEFG (2).
Otro factor a tener en cuenta dentro de la génesis de la preeclampsia, del cual se tiene
conocimiento tras estudios efectuados a nivel del área de investigación cardiovascular,
es el relacionado con los lípidos séricos, los cuales a su vez tienen un efecto directo
sobre el endotelio vascular, y en ese sentido, un perfil lipídico sérico anormal está
también asociado con disfunción endotelial (39). Varios trabajos han demostrado la
asociación entre hipertrigliceridemia y niveles bajos de cHDL con preeclampsia (34, 36,
40, 41). Es bien conocido el hecho que durante la gestación se produce aumento en los
niveles de lípidos circulantes como preparación para los requerimientos de la vida fetal;
en ese sentido, y al parecer un simple aumento de sustrato oxidante (lípidos circulantes)
que logre superar a la capacidad amortiguadora antioxidante propia del embarazo, podría
resultar en la acumulación de lípidos dentro de las células endoteliales, lo cual sería
responsable de la disminución de la liberación de prostaciclina e inactivación del factor
relajante derivado del endotelio (ERDF), estimulando al mismo tiempo, la síntesis y
liberación de la hormona endotelina que tiene efectos sobre la pared vascular (1). Todo
esto cambia la activación plaquetaria que resulta en liberación de tromboxano. Sin
embargo, niveles elevados de lípidos circulantes resultan en acumulación de ellos dentro
de las células endoteliales. Esta acumulación lleva a la disminución en la liberación de
prostaciclina, resultando en disfunción endotelial vía estrés oxidativo (36).
Por otra parte, y enumerando los factores metabólicos que llevan al desarrollo de
preeclampsia, es importante señalar el papel que desempeña la insulinoresistencia, la
cual contribuye al daño endotelial en estas pacientes a través del propio hiperinsulinismo
que se establece, y que a su vez, predispone a hipertensión arterial por medio de dos
mecanismos principales: activación del Sistema Renina Angiotensina (con aumento de la
expresión de Angiotensina II y del receptor AT1) y activación del Sistema Nervioso
Simpático. Estos mecanismos confluyen en un incremento de la reabsorción renal de10 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
sodio a nivel del túbulo contorneado proximal, aumento del gasto cardiaco y
vasoconstricción arterial, llevando de esta manera a un estado hipertensivo (42, 43).
Por otro lado, es bien conocida la relación que existe entre la obesidad y el desarrollo de
resistencia a la insulina (44). De esta manera, podemos ver que la obesidad es un factor
de riesgo para preeclampsia compartiendo manifestaciones en común. Ambas se
asocian a estrés oxidativo y marcadores circulantes de inflamación, viéndose que niveles
plasmáticos de Proteína C Reactiva (PCR), Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α),
Interleucina-6 (IL-6) e Interleucina-8 (IL-8) están elevados tanto en individuos obesos
como en mujeres preeclámpticas, precediendo la aparición de los síntomas clínicos (45).
El estrés oxidativo ha sido ligado a hipertensión, ya que constituye una condición que
subyace en la obesidad y en la preeclampsia; a su vez, la preeclampsia, como desorden
hipertensivo que es, encuentra en la obesidad un factor predisponente para su desarrollo
(45).
El tejido adiposo es un órgano endocrino activo (46) que modula el metabolismo por
medio de la liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFAs) y glicerol, citoquinas
proinflamatorias y proteínas/péptidos llamadas adipoquinas (que incluyen la leptina y la
adiponectina). Todos estos mediadores se encuentran en concentraciones elevadas en
los sujetos obesos (44, 46).
Las adipoquinas están involucradas en la regulación de múltiples funciones fisiológicas
que incluyen homeostasis metabólica, sensibilidad a la insulina, función
cardiocerebrovascular, inmunidad e inflamación (46). Haciendo énfasis en algunas de
ellas, se puede notar que por ejemplo, las adiponectinas son citocinas con propiedades
antiinflamatorias que se producen en los adipocitos y cuyo nivel plasmático es
inversamente proporcional al grado de insulinoresistencia. La leptina es otra citocina que
interviene en el control de la saciedad en el diencefalo y su defecto produce hiperfagia y
obesidad (47).
Otra adipoquina de especial, y ante todo, de reciente interés es la proteína Meteorín
(MTRN) la cual fue identificada inicialmente en tejido neural, a nivel de células
progenitoras neurales no diferenciadas y en el linaje de astrocitos, incluyendo glia radial,
regulando de esta manera la diferenciación celular glial y la formación de la red axonal
(48). De igual manera, trabajos recientes de Zhi-Yong Li et al, han demostrado laMarco teórico 11
expresión de MTRN en tejido adiposo, por lo que está involucrada en adipogénesis y
obesidad (45).
Desde el punto de vista de los factores anteriormente enunciados, podemos considerar
que el embarazo es un síndrome metabólico transitorio que predispone a disfunción
endotelial (35). Esta afirmación se basa en el hecho de que durante el embarazo normal
se hacen presentes factores proaterogénicos como gasto cardiaco aumentado, tendencia
a la hipercoagulabilidad, aumento de marcadores de inflamación, resistencia a la insulina
y dislipidemia, los cuales convergen y se acentúan más en las pacientes gestantes que
desarrollan hipertensión (35). De tal manera, podemos ver que la gestación crea un
entorno similar al del síndrome metabólico que puede empeorar la situación de
hiperglucemia, dislipidemia e hipertensión que trae el mismo embarazo per se (35).
2.4 Metabolismo de los Carbohidratos
En la gestación, las concentraciones de glucosa en ayunas van disminuyendo
progresivamente a medida que avanza la gestación, experimentando una caída entre el
10 y el 20% (49, 50). El mecanismo por el que esto sucede no está completamente
dilucidado, pero existen varios factores que pueden contribuir a ello: efecto dilucional (por
un volumen plasmático aumentado en la gestación temprana), incremento en la
utilización (por parte de la unidad fetoplacentaria a través de difusión facilitada o
captación materna elevada por incremento en la función de la célula β), y producción
inadecuada (por limitación de la producción hepática de glucosa en relación con las
concentraciones de glucosa circulantes) (50, 51).
A pesar de que las concentraciones de glucosa en ayunas caen al final de la gestación,
la producción hepática de glucosa se va incrementando, al igual que existe un aumento
concomitante en los niveles de insulina en ayunas (50). Estos dos últimos fenómenos
apoyan el hecho de que en estadios avanzados del embarazo hay una disminución de la
sensibilidad a la insulina hepática materna, resultando, por un lado en una disminución
de la supresión de la producción hepática de glucosa en mujeres con tolerancia a la
glucosa normal, y por otro, en unos niveles elevados de glucosa postprandial con lo cual
hay una mayor oferta de nutrientes al feto (50, 52). A favor de estos hallazgos aparecen
los encontrados en mujeres obesas con pruebas de tolerancia a glucosa normal donde12 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
hay una capacidad reducida de la insulina para suprimir completamente la producción
hepática de glucosa al final de la gestación, comparada con mujeres pregrávidas y en
fases iniciales de la gestación (50).
2.5 Metabolismo de los Lípidos
El metabolismo de los lípidos es otro evento central dentro de las alteraciones
metabólicas sucedidas en la gestación. Las mujeres no obesas ganan aproximadamente
3.5 kg de grasa durante la gestación normal, existiendo una amplia variación entre los
diferentes grupos étnicos y raciales (50).
La masa grasa subcutánea, distribuida centralmente (mitad del tórax a mitad del muslo),
se aumenta de manera significativa en la gestación temprana. Esto ha sido corroborado
por datos obtenidos de mediciones ultrasonográficas, donde los investigadores
reportaron un incremento tanto en la grasa preperitoneal y subcutánea hacia el tercer
trimestre del embarazo. Adicionalmente, la relación entre grasa preperitoneal y
subcutánea elevada, sugiere que la grasa intraabdominal se incrementa en el embarazo.
De este modo, hay un incremento significativo de los depósitos de tejido adiposo en
mujeres embarazadas durante la gestación, convirtiéndose de esta manera en una fuente
de calorías para la madre y el feto, particularmente en el embarazo tardío y la lactancia.
En disposición a lo anterior, el incremento en la grasa visceral puede relacionarse con
disminución en la sensibilidad en el embarazo tardío (50).
Por otra parte, datos provenientes de estudios prospectivos longitudinales que usaron
clampeo euglucémico hiperinsulinémico y calorimetría indirecta, sugieren que el
metabolismo lipídico entre las mujeres gestantes delgadas y obesas con metabolismo de
la glucosa normal es diferente entre sí. Estos estudios demuestran que en las mujeres
gestantes delgadas existe lipogénesis neta en la fase pregrávida y en las fases iniciales
de la gestación (12 – 14 semanas), mientras que hay lipólisis neta en la gestación tardía
(34 a 36 semanas). En contraste, en mujeres obesas bajo condiciones experimentales
similares, la lipogénesis ocurre solo en la fase pregrávida mientras que la lipólisis
predomina en la fase temprana y tardía de la gestación. Estos datos se encuentran a
favor de la presencia de insulinoresistencia dado por la incapacidad de la insulina para
suprimir la lipólisis (50).Marco teórico 13
Desde el punto de vista bioquímico, existen datos que se correlacionan con el
metabolismo lipídico, dado por un aumento en las concentraciones de triglicéridos entre
unas 2 a 4 veces, al igual que un aumento en las concentraciones de colesterol total que
oscila entre 25% a 50%. Adicionalmente, hay un incremento en el 50% del colesterol LDL
y de un 30% del colesterol HDL (50).
Concomitantemente, el tejido adiposo en el contexto de la paciente gestante no sólo
debe verse como un sitio de depósito de calorías maternas para las fases avanzadas de
la gestación, sino que además es un tejido metabólicamente activo con comportamiento
endocrino. En razón de lo anterior, los adipocitos y su estroma son una rica fuente de
citoquinas y mediadores inflamatorios que pueden aumentar la insulinoresistencia (TNF-
α) o disminuirla (adiponectina). Asimismo, el papel de los adipocitos en modular los
cambios metabólicos en el embarazo no está entendido completamente como todas las
adipoquinas, las cuales son expresadas en el tejido placentario.
2.6 Secreción y Sensibilidad a la Insulina en el
Embarazo Normal
Los niveles plasmáticos de insulina en ayunas aumentan casi dos veces tanto en el
embarazo tardío como en el postparto de mujeres embarazadas con tolerancia a la
glucosa normal, en virtud a la hipertrofia e hiperplasia de las células β (53, 54), y como
reflejo de ello, se ha demostrado que después de la administración de una carga oral de
glucosa en este grupo de pacientes, los niveles plasmáticos de insulina alcanzados son
más altos, siendo un fenómeno reproducible en pacientes con Diabetes Mellitus
Gestacional (DMG) (53, 54). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas pico de
insulina ocurren en forma más tardía en pacientes con DMG que en mujeres con
tolerancia a la glucosa normal (53, 54).
Adicionalmente, aunque la respuesta a la insulina en términos absolutos es similar en
mujeres embarazadas con tolerancia a la glucosa normal y mujeres con DMG, el índice
insulinogénico definido como la respuesta a la insulina por unidad de estímulo glucémico,
es significativamente más alto en mujeres embarazadas con tolerancia a la glucosa
normal (90%) que en mujeres con DMG (40%) (33, 35). De esta manera y mediante
datos disponibles a la fecha, se demuestra que la sensibilidad de la célula β a la glucosa
esta significativamente mejorada en la gestación, hallazgo que también se ha visto en14 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
presencia de los aminoácidos, mientras que las células β permanecen sin respuesta a los
estímulos inducidos por los lípidos orales (53, 54).
2.7 Insulinoresistencia en el Embarazo
Como se vio anteriormente, a medida que avanza la gestación existe un aumento en los
niveles de insulina, los cuales quedan expuestos al realizar pruebas como el clampeo
euglucémico hiperinsulinémico y el test de tolerancia a la glucosa intravenosa asistido por
computador, en donde queda demostrada una mayor sensibilidad al efecto reductor de la
glucemia inducido por la administración de insulina exógena en el primer trimestre que en
el segundo y tercer trimestre. Igualmente y dando apoyo a lo anterior, la respuesta de la
insulina frente a la administración de glucosa oral es mayor en el primer trimestre que
antes del embarazo (55).
Estos hallazgos se correlacionan con un aumento del 120% en los niveles de insulina, los
cuales se hacen presentes hacia la semana 12 – 14 de gestación en la primera fase de
respuesta a la insulina, la cual se refiere al cambio en la concentración de insulina en
relación a la elevación de la concentración de glucosa desde el minuto 0 hasta el minuto
5 después de la administración de glucosa intravenosa. En la segunda fase de respuesta
a la insulina, que hace referencia a la tasa de liberación de insulina en relación a la
concentración de glucosa, 5 a 60 minutos después de la administración de glucosa
intravenosa, no es significativamente diferente al inicio del embarazo desde el estado
pregrávido (55).
Los factores fisiológicos responsables relacionados con el desarrollo de
insulinoresistencia en el embarazo no se conocen con exactitud, pero están asociados de
manera parcial a los efectos metabólicos de varias hormonas y citoquinas que están
elevadas en la circulación materna durante el embarazo. Dentro del pool de hormonas
que se encuentran elevadas y que tienen un impacto sobre la acción de la insulina, se
hallan el Lactógeno placentario humano (PHl), progesterona, prolactina y cortisol.
Evidencia para soportar este impacto incluye el paralelo entre insulinoresistencia durante
el embarazo y el crecimiento simultáneo de la unidad feto-placentaria e incremento en las
concentraciones de las hormonas placentarias. Otra muestra que está en relación al
desarrollo de insulinoresistencia tras la exposición a este grupo de hormonas, es elMarco teórico 15
deterioro en la captación de glucosa por parte de células blanco de acción de la insulina
tales como los adipocitos (50).
Adicionalmente, los determinantes celulares de insulinoresistencia no están bien
caracterizados, pero podrían estar alterados uno o más pasos de la cascada de
señalización de la insulina. Esto puede verse representado en el musculo esquelético,
que es el tejido blanco cuantitativamente más importante para la captación de glucosa
mediada por insulina. Las acciones intracelulares de la insulina son mediadas por
autofosforilación de la subunidad β del receptor de la insulina sobre el residuo tirosina del
dominio intracitoplasmático. Esto es seguido por activación del receptor de insulina
tirosinkinasa (IRTK) y fosforilación del sustrato de receptor de insulina (IRS-1). La
fosforilación de la tirosina del receptor de insulina y del IRS-1 es requerida para la
activación de la enzima fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K) y este paso es necesario para
varios efectos de la insulina, que incluyen translocación del transportador de glucosa 4
(GLUT4) sobre la superficie celular, donde el transporte de glucosa ocurre. Las mujeres
embarazadas tienen IRS-1 reducida comparado con las mujeres no embarazadas lo que
lleva a una capacidad reducida de la insulina para inducir pasos adicionales en la
cascada de señalización, lo que lleva a un deterioro en el transporte de glucosa.
El TNF-α está asociado con reducción en la sensibilidad a la insulina en un número de
condiciones que incluyen obesidad, envejecimiento y sepsis. Durante el embarazo, las
concentraciones circulantes de TNF-α se correlacionan de forma inversa con la
sensibilidad a la insulina, y los mecanismos que se encuentran involucrados en ese
escenario incluyen inhibición del receptor de insulina en células como adipocitos y
miocitos, activación de una vía que incrementa esfingomielinasas y ceramidas, las cuales
interfieren con la autofosforilación del receptor de insulina, y promueven la fosforilación
del sustrato del receptor de insulina – 1 (IRS-1) así impiden la asociación con el receptor
de insulina (50).
En la mujer delgada durante las fases tempranas del embarazo, la sensibilidad a la
insulina materna, definida como una reducción en la tasa de infusión de glucosa durante
el clamp euglucémico hiperinsulinémico para mantener euglucemia (90 mg/dL),
disminuye un 10% (50, 56). En las fases más avanzadas del embarazo disminuye aún
más la sensibilidad periférica a la insulina, quedando esto demostrado a través de
estudios en los que mujeres embarazadas experimentaron menos hipoglucemia en16 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
respuesta a la administración de insulina exógena al ser comparadas con mujeres no
embarazadas. Al hacer esto más objetivo, se demuestra que, en el embarazo tardío, hay
una reducción en la sensibilidad a la insulina variando entre un 33 a 78%, según se ha
demostrado en modelos computarizados de test de tolerancia a glucosa intravenosa y
pruebas de clamp euglucémico hiperinsulinémico (56, 57, 58, 59).
En resumen, hay alteraciones significativas en la sensibilidad a la insulina en el
embarazo normal. Al inicio del embarazo, la sensibilidad a la insulina es variable y
dependiente de la sensibilidad a la insulina pregrávida materna. Cambios al final del
embarazo son más consistentes con disminución significativa en la sensibilidad a la
insulina, cuyos estímulos en el tejido muscular y adiposo parecen ser placentarios, no
maternos, y producción de citocinas (50).
2.8 Síndrome Metabólico y Embarazo
El Síndrome Metabólico (MetS) es un desorden complejo con un alto costo a nivel
socioeconómico, por lo que adicionalmente es considerado una epidemia. El MetS es
definido por un conjunto de factores interconectados que directamente incrementan el
riesgo de enfermedad coronaria, otras formas de enfermedad cardiovascular, y Diabetes
Mellitus tipo 2 (60).
La prevalencia a nivel mundial del MetS varía dependiendo de la región, ambiente urbano
o rural, sexo, edad, raza, y etnia de la población estudiada. Según los criterios usados,
estas cifras oscilan desde menos del 10% hasta el 84% según algunas series estudiadas.
Otros factores involucrados de manera significativa con el desarrollo de MetS son el
estatus socioeconómico alto, estilo de vida sedentario, e índice masa corporal alto (37,
61, 62)
El MetS es un término de uso universal, sin embargo éste ha sufrido una evolución que lo
ha llevado a tener varios nombres tales como Síndrome de Reaven, síndrome X,
Síndrome dismetabólico X, síndrome plurimetabólico, síndrome de insulinoresistencia,
entre otros (63). Los orígenes de la descripción de éste síndrome señalan que en 1923 el
médico sueco Eskil Kylin describió la relación existente entre hipertensión, hiperglucemia
y gota (64). Más adelante, hacia el año 1956 el médico Jean Vague de Marsella
documentó una relación entre aterosclerosis, diabetes, gota y cálculo renal con obesidad
central (65), pero quienes acuñan el término como tal son Haller y Singer enMarco teórico 17
publicaciones alemanas. Haller (66) lo hace al incluir obesidad, diabetes,
hiperlipoproteinemia, gota e hígado graso; por su parte, Singer (67) incluyo los primeros 4
componentes sumados a hipertensión. Otro autor importante en la búsqueda de aporte a
la definición de éste síndrome, fue la elaborada por el profesor Phillips, de la Universidad
de Columbia, quien reconoció la coexistencia del metabolismo alterado de la glucosa con
hiperinsulinemia, hiperlipidemia e hipertensión, llevando a un riesgo elevado de infarto de
miocardio. En 1988, el Dr. Gerald Reaven propuso el papel central de la
insulinoresistencia en la fisiopatología del síndrome y el riesgo de diabetes y enfermedad
cardiovascular, con el objetivo de fomentar nuevas hipótesis e investigación en este
campo (68).
Como resultado de esta evolución, diversas entidades han estado involucradas en la
definición del MetS, entre ellas se encuentran, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) en 1988, Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) en
1999, el Programa de Educación Nacional para el Colesterol: Panel de Tratamiento de
Adultos (NCEP: ATP III) en 2001, Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos
(AACE) en 2003, la Asociación Americana del Corazón (AHA) en 2004 y la Federación
Internacional de Diabetes (IDF) en 2005 (63, 69). Esta diversidad de entidades ha llevado
a que se tenga múltiples conceptos con respecto al MetS, por lo que se han realizado
múltiples esfuerzos para unificar dicha definición, y es así como en el año 2009 cinco
sociedades (IDF, AHA, NHBLI, World Heart Federation, International Atheroesclerosis
Society, International Asociation for the Study of Obesity) llegan a un comunicado
conjunto provisional para armonizar los diferentes criterios: Obesidad evaluada en
términos de circunferencia abdominal; Dislipidemia entendida en términos de cHDL
(hombres <40 mg/dL, mujeres < 50 mg/dL), triglicéridos (>150 mg/dL) o dislipidemia
tratada, hiperglucemia medida por las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas
> 100 mg/dL o hiperglucemia previamente tratada; hipertensión (presión sanguínea
sistólica >130 o diastólica > 85 mmHg) o historia de hipertensión arterial previamente
tratada (63).
2.8.1 Criterios Diagnósticos
Dentro de los aspectos fisiopatológicos, los individuos que son susceptibles demuestran
una incapacidad por parte de la célula β para compensar la resistencia a la insulina, lo18 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
que resulta en hipoinsulinemia relativa, llevando por una parte, a una actividad elevada
de la lipasa con exceso de lipólisis, y adicionalmente, liberación de los triglicéridos
almacenados en los adipocitos, especialmente de los depósitos de grasa abdominal con
exceso en la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) (69), los cuales son liberados
en la circulación portal y transportados al hígado para ser almacenados como
triglicéridos. Estos últimos, experimentan un intercambio por ésteres de colesterol
proveniente del cHDL, generando un rápido aclaramiento de los mismos (70). El exceso
de triglicéridos también se transfiere a las cLDL, que a continuación se convierte en un
sustrato más atractivo para la lipasa hepática, lo que provoca la lipólisis de los
triglicéridos resultando en partículas de LDL mucho más densas y pequeñas (71), que
por un lado son más aterogénicas que la subclase de cLDL, más grandes y por otra parte
son más propensas a la oxidación y a la captación dentro de la pared arterial (72).
El flujo elevado de AGL hacia los tejidos periféricos también inhibe la señalización de la
insulina. De esta manera, con la resistencia hepática a la insulina y una abundancia de
AGL como sustrato, se aumenta la gluconeogénesis, lo que contribuye a un mayor
estado de hiperglucemia. La resistencia miocelular a la insulina también resulta en
disminución de la eliminación de glucosa periféricamente (63).
La génesis de hipertensión arterial (otro de los componentes del MetS) es multifactorial,
parcialmente mediada por disfunción endotelial, la cual es causada por la aparición de
especies reactivas de oxigeno que a su vez son mediadas por la generación de AGL;
activación del Sistema Nervioso Simpático inducida por el estado de hiperinsulinemia e
inhibición de la oxido nítrico sintetasa; y los efectos de las citocinas derivadas de tejido
adiposo (73, 74, 75, 76). Este último no es solo un tejido para el depósito y el
almacenamiento de triglicéridos, sino que también cumple funciones como un tejido
endocrino activo (77), reflejo de ello es la liberación de adipoquinas con trascendentales
efectos a nivel metabólico. Entre éstas adipoquinas tenemos a la leptina, resistina,
visfatin y adiponectina (78).
Hay una estrecha relación con las células derivadas de la medula ósea, específicamente
macrófagos, en el tejido adiposo de individuos obesos, los cuales probablemente son
responsables por incrementos en citocinas tales como interleucina 6 (IL-6) y Factor de
Necrosis Tumoral α (TNF- α), los que a su vez incrementan la inflamación y la resistencia
a la insulina postreceptor, y de esta manera, pueden también tener un papel en el riesgoMarco teórico 19
elevado de enfermedad cardiovascular asociado con obesidad. Un hallazgo
histopatológico que está relacionado con los cambios anteriores es la aparición de
necrosis en los adipocitos, lo cual puede ser explicado por el exceso de combustibles que
lleva a estrés celular a nivel de los organelos, con producción elevada de especies
reactivas de oxigeno (ROS) en la mitocondria, causado a su vez por la oxidación de AGL
(79, 80).
Figura 1. Eventos fisiológicos relacionados con factores metabólicos y obesidad.
*Nota: Imagen Adaptada de Semenkovich CF. Insulin resistance and atherosclerosis. J Clin Invest 2006
Al extrapolar estos datos a la población gestante, se encuentra que el embarazo crea un
ambiente de características similares al del MetS, hasta tal punto que éste ultimo o
algunos de sus componentes puede ser exacerbado por el embarazo per se, llevando a
un empeoramiento de la hiperglucemia, dislipidemia e hipertensión arterial (35). En
investigaciones realizadas por Bartha et al, se evaluó la prevalencia del MetS y de sus
componentes en embarazos normales y con complicaciones, lográndose demostrar la
presencia del MetS en un tercio de las mujeres con hipertensión inducida por el
embarazo y en un 10% de las mujeres que posteriormente desarrollaron diabetes
gestacional (81). En datos de Negrato et al, la frecuencia de MetS fue demostrada como20 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
0%, 20% y 23.5% en los casos de normoglicemia, hiperglucemia leve, diabetes mellitus
gestacional respectivamente (82).
Así mismo, la intolerancia a la glucosa leve que emerge en la diabetes mellitus
gestacional y durante el embarazo está asociada con incrementos en la posibilidad de
síndrome metabólico, aun en el período de postparto temprano (3 meses), dando la idea
de que ambas situaciones pueden ser síntomas de síndrome metabólico latente (83).
Otros trabajos encabezados por Banu Dane et al también demuestran que la frecuencia
del MetS de acuerdo a los criterios de la OMS y el NCEP-ATP III indican que fue
significativamente más alto especialmente en los grupos de preeclampsia y diabetes
gestacional (84).
Tabla 1. Distribución de frecuencias de Síndrome Metabólico entre los grupos y sus
niveles de significancia de acuerdo con los criterios de la OMS y NCEP- ATP III.
Áreas de Hipertensión Preeclampsia Diabetes Control P valor
diagnóstico de Gestacional (n-11) Gestacional (n-40)
Síndrome (n-21) (n-20)
Metabólico
OMS, N (%) 3 (% 14.2) 5 (%45.4) 8 (%40) 1 (%2.5) 0.001
NCEP-ATP III, N 8 (%38) 5 (%45.4) 8 (%40) 0 (%0) 0.0001
(%)
*NOTA Fuente adaptado de Banu, DANE. Fatma, USTAOGLU. Are the criteria of metabolic syndrome associated with
pregnancy complications?. et al. Journal of Turkish Society Obstetrics and Gynecology. 2011 pág. 104
Esto permite concluir que los criterios del MetS y algunos criterios de hipertensión y
preeclampsia asociados a Diabetes Gestacional son comunes, sugiriendo que los
componentes del MetS tienen un papel importante en los incidentes hipertensivos que
ocurren durante el embarazo, insulinoresistencia y complicaciones relacionadas (84).
2.9 Insulinoresistencia y Preeclampsia
El papel de la insulinoresistencia en las enfermedades humanas fue inicialmente
sugerido por Reaven (39), convirtiéndose en un factor que está involucrado en las
principales enfermedades crónicas del mundo occidental tales como: enfermedad
coronaria, diabetes mellitus 2 e hipertensión esencial, y a esto no se escapa laMarco teórico 21
preeclampsia, la cual condiciona para el desarrollo de enfermedad cardiovascular a largo
plazo (85).
La preeclampsia es comúnmente considerada una enfermedad de la placentación, la cual
resulta en una perfusión placentaria reducida y subsecuente reducción en el crecimiento
fetal. El daño placentario desencadena el síndrome materno, que se caracteriza por
hipertensión teniendo compromiso renal y hepático (86).
De esta manera, la patogénesis de la preeclampsia puede ser explicada por una
placentación anormal, la cual al inducir disfunción endotelial, es subsecuente
responsable del sindrome materno. Esta teoría se aplica para todos los casos de
placentación anormal y restricción de crecimiento intrauterino, la cual se hace manifiesta
de manera temprana en el tercer trimestre, usualmente antes de la semana 34 o 37 de
gestación. ¿Pero qué sucede con los casos que aparecen después de la semana 34 o 37
de gestación con una placentación normal y fetos normales o con talla grande para la
edad gestacional?, ¿en aquellos casos cuál es la causa de disfunción endotelial que
resulta en hipertensión y proteinuria? Pues bien, frente a esta pregunta se ha visto que
hay un incremento en el tamaño de los neonatos entre las mujeres embarazadas que
desarrollan preeclampsia después de la semana 37 de gestación. Este hallazgo llevó a
pensar que hay manifestaciones metabólicas implicadas en el desarrollo de la
preeclampsia después de la semana 37 de gestación (87), y a favor de esto, Egbor et al.
encontraron que la morfología placentaria anormal estuvo asociada solo con
preeclampsia de inicio temprano (<34 semanas), mientras que las placentas de pacientes
con preeclampsia de inicio inicio tardío (>34 semanas) fueron similares a las placentas
de las pacientes control (88), demostrándose de esta manera que la preeclampsia de
inicio tardio corresponde a un desorden materno, y no a una disfunción placentaria (87).
Entre los desórdenes metabólicos maternos, la insulinoresistencia ha sido evaluada al
momento del parto, considerándose un marcador en mujeres que posteriormente
desarrollaron preeclampsia (89). En los estudios realizados por Caruso et al. y
Salamalekis et al. se evaluó la sensibilidad a la insulina en población gestante con edad
gestacional promedio de 32.1 y 29.9 semanas respectivamente. En ellos se demostró
que la resistencia a la insulina en mujeres con preeclampsia no fue diferente que en el
grupo control (90, 91). Al igual que los anteriores autores, Parretti et al. evaluaron la
sensibilidad a la insulina en el segundo trimestre de embarazo de mujeres con test de22 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
tolerancia a la glucosa normal demostrando que la resistencia a la insulina elevada fue
predictiva de un síndrome de preeclampsia subsecuente (92).
Así, es visto que en mujeres preeclámpticas que cuentan con un test de tolerancia a la
glucosa normal, la presencia de resistencia elevada a la insulina está asociado solo con
preeclampsia de inicio tardío, y así es predictivo de preeclampsia, como lo encontró
Parretti et al (92). Por tal motivo, se considera que en la preeclampsia de inicio temprano,
el daño endotelial depende de la placentación anormal; mientras que en la preeclampsia
de inicio tardío el daño endotelial depende de la resistencia elevada al insulina (93). De
hecho, la resistencia a la insulina puede deteriorar la función endotelial (94) y la
hiperinsulinemia puede predisponer a hipertensión a través del aumento de reabsorción
renal de sodio y estimulación del Sistema Nervioso Simpático (95). Adicionalmente, la
hiperinsulinemia estuvo asociada con deterioro en el metabolismo lipídico dado por
elevación en los niveles de colesterol total, triglicéridos y ácidos grasos libres, los cuales
pueden preceder al desarrollo de la preeclampsia (96, 97).
2.10 Marcadores Séricos y Preeclampsia
Numerosos estudios observacionales y experimentales en animales han suministrado
fuerte evidencia que hay anomalías en los niveles de factores angiogénicos circulantes,
los cuales juegan un rol patogénico dentro del desarrollo de preeclampsia (98).
Avances a nivel molecular han permitido encontrar que la preeclampsia está relacionada
con alteraciones en la expresión de proteínas relacionadas con la angiogénesis, y como
fue mencionado anteriormente, tras una perfusión placentaria reducida (producto de una
pobre placentación) existe un imbalance entre factores antiangiogénicos y
proangiogénicos que lleva a un aumento de la inflamación vascular materna y disfunción
endotelial generalizada (36).
Se considera que la disfunción endotelial en la preeclampsia es resultado de un estado
antiangiogénico que es mediado por niveles circulantes elevados de sFlt1 y sEng
(antiangiogénicos) y niveles bajos de PlGF y VEGF (ambos proangiogénicos).
Otro tejido de interés a nivel metabólico es el tejido adiposo, el cual como habíamos
mencionado anteriormente es un órgano endocrino activo (46) que se encarga de
modular el metabolismo por liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFAs) y
glicerol, citoquinas proinflamatorias y proteínas/péptidos llamadas adipoquinas (44, 46).Marco teórico 23
Las adipoquinas tienen múltiples funciones fisiológicas dentro de las que se destacan
homeostasis metabólica, sensibilidad a la insulina, función cardiocerebrovascular,
inmunidad e inflamación (46). Dentro de este grupo se ha encontrado una adipoquina de
reciente interés, denominada proteína Meteorin (MTRN), la cual como ya se dijo
previamente fue hallada inicialmente en tejido neural, a nivel de células progenitoras
neurales no diferenciadas y en el linaje de astrocitos, incluyendo glia radial, regulando de
esta manera la diferenciación celular glial y la formación de la red axonal (48). De igual
manera, trabajos recientes de Zhi-Yong Li et al, han demostrado la expresión de MTRN
en tejido adiposo, por lo que está involucrada en adipogénesis y obesidad (45).
De esta manera, el producto del gen Meteorin (MTRN) tiene reportes controversiales en
cuanto a los diferentes estados de acumulación de tejido adiposo; en estudios publicados
en GeoProfiles se reporta resistencia a la insulina en modelos de tejido muscular
humano, específicamente en modelo de ovario poliquístico, con datos disímiles tanto en
casos como en pacientes control (Skov 2007). En cuanto a estudios en modelos murinos,
se encuentran datos publicados por Kaiping 2004 sobre expresión de MTRN en modelos
de malnutrición fetal, encontrándose asociación negativa entre adiposidad visceral y
expresión del gen. Otros estudios en modelo murino (Koza 2006) comparan un grupo
con baja ganancia de peso contra un grupo de sujetos con alta ganancia de peso,
encontrándose una baja expresión MTRN en el primero. En 2011 se encuentran reportes
en sujetos humanos de 11 años, obesos, en los cuales se realiza medición de MTRN en
grasa visceral encontrándose una baja expresión en los sujetos comparados contra
control (Aguilera 2011).3. Objetivos
3.1 Objetivo General
Determinar niveles de Meteorin y parámetros bioquímicos relacionados con el síndrome
metabólico (SM) en los tres trimestres de gestación, realizando comparación entre
gestantes normales, preeclámpticas y controles no gestantes para definir un modelo
predictivo de desarrollo de preeclampsia relacionado con éstos.
3.2 Objetivos Específicos
Determinar niveles de Meteorin y parámetros bioquímicos relacionados con SM en
cada uno de los trimestres en gestantes normales.
Determinar niveles de Meteorin y parámetros bioquímicos relacionados con SM en
mujeres no gestantes en relación con el ciclo menstrual.
Relacionar los niveles de Meteorin y parámetros bioquímicos asociados al SM con el
desarrollo de preeclampsia
Plantear un modelo predictivo para el desarrollo de preeclampsia en relación con las
variables que muestren cambios significativos entre los subgrupos.4. Materiales y métodos
4.1 Sujetos y Diseño del Estudio
Se trata de un estudio no emparejado de casos y controles anidado en una cohorte
longitudinal realizado por la Universidad Nacional de Colombia, Departamentos de
Fisiología, Medicina y Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina y el Instituto
de Investigación de la Salud de la Universidad de Santiago de Compostela (Santiago de
Compostela, España), llevándose a cabo en la población de embarazadas del Hospital
Engativá (Bogotá, Colombia)
Esta metodología fue aprobada por los comités de ética de la Universidad Nacional de
Colombia y el Hospital de Engativá. El consentimiento informado escrito fue
proporcionado a cada una de las mujeres que participaron en el estudio, todas las
participantes firmaron el consentimiento informado para ser incluidas y que pudieran salir
en cualquier momento. Los comités de ética estaban siguiendo este estudio y otorgan la
seguridad de los participantes. Esta cohorte es el mismo para la publicación anterior de
este grupo acerca de los niveles Irisin y preeclampsia (Garcés et al, JCEM, 2014).
4.2 Criterios de Inclusión
En el momento de la inclusión, todas las mujeres reclutadas tuvieron un embarazo
normal. Las mujeres fueron incluidas entre las semanas 11 y 13 de gestación según lo
determinado por ecografía temprana y último período menstrual. Este estudio incluyó a
40 mujeres embarazadas sanas con parto a término, sin complicaciones obstétricas,
quienes fueron estudiadas durante la primera, media y última etapa del embarazo,
durante el periodo de 2012-2013.
Durante la observación, 10 mujeres de la misma cohorte longitudinal desarrollaron
preeclampsia leve.28 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
El diagnóstico de preeclampsia se definió como una persistente (> 6 h) de presión arterial
de al menos 140/90 mm Hg, y presencia de proteinuria, definida como una concentración
de proteínas en orina de 30 mg/dL o mayor en al menos dos muestras recogidas con al
menos 4 horas de diferencia.
Por último, se estudiaron 20 mujeres que menstrúan regularmente, saludables durante la
fase folicular (días 3-5) y la fase lútea (días 21-23) del ciclo menstrual. Las mujeres no
embarazadas que participaron en el estudio fueron reclutadas durante el mismo período.
4.3 Criterios de Exclusión
Antecedentes de diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, enfermedad vascular,
hipertensión crónica, enfermedad renal, síndrome de ovario poliquístico, o el uso de los
corticosteroides, bloqueadores beta, beta-agonistas y otros medicamentos que podrían
afectar el metabolismo.
4.4 Ensayos de Laboratorio
Se llevó a cabo la extracción de sangre venosa entera de la parte superior del brazo
almacenadas en tubos de suero BD Vacutainer®. Las muestras se centrifugaron a 3000
g durante 10 minutos a 4°C y el suero se aspiró guardándose en alícuotas almacenadas
a -80°C hasta los ensayos bioquímicos y hormonales. Se midió el colesterol total,
colesterol HDL, triglicéridos, glucosa e insulina (LIAISON® Analyzer, Saluggia, Italia). Se
calculó Homeostasis Model Assessment - Insulino Resistencia (HOMAIR) de acuerdo con
la fórmula Matthews et al. Además, se midieron los niveles séricos de progesterona en
las mujeres eumenorréicas saludables durante la fase lútea y folicular. La medición de
las concentraciones de MTRN suero se determinó usando un test de ELISA
comercialmente disponible (Uscn Life Science Inc. Cat # SEH662Hu). El rango de
detección de MTRN era 0,156 a 10ng/ml. Inter e intra-ensayo el coeficiente de variación
fue del 9% y 10% respectivamente. Además, la concentración MTRN de cada muestra se
analizó por duplicado y la media de las dos mediciones para cada muestra se informó en
el análisis estadístico.Materiales y métodos 29
4.5 Análisis Estadístico
Los datos fueron analizados utilizando el software R (versión 3.0.3). La diferencia entre
medias de los grupos (preeclampsia y normal) fue probado para las variables
antropométricas y metabólicas en cada trimestre del embarazo. Se utilizó la prueba t de
Student cuando se distribuyen normalmente las variables; de lo contrario, se utilizó la
prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney no paramétrico. Algunas variables se transformaron
en el logaritmo natural para asegurar una distribución normal. La distribución normal de
los datos se verificó mediante el test de Shapiro-Wilk. Un valor de p <0,05 fue
considerado estadísticamente significativo. Los datos con distribución normal se
presentan como media +/- desviación estándar (DE), mientras que los datos con
distribución no normal se presentan como mediana y rango intercuartílico (RIC).
Se realizó un análisis univariado para examinar la correlación entre los niveles séricos de
MTRN y las variables a través del embarazo. Las correlaciones univariantes fueron
evaluadas en el grupo normal mediante el coeficiente de correlación de Spearman parcial
con ajuste de la edad gestacional.
Con el objetivo de identificar las relaciones entre las variables independientes y la
preeclampsia, se propuso un modelo de regresión logística multivariante. El modelo logit
fue seleccionado para explicar las probabilidades de sufrir preeclampsia como una
función de las variables antropométricas y metabólicas en estudio. El criterio de
información de Akaike (AIC) se utilizó para seleccionar los parámetros que mejor explican
la variabilidad de la variable dependiente. Después, los intervalos de confianza del 95%
para las probabilidades de preeclampsia fueron evaluados en parámetros significativos.
Como paso final en nuestra metodología, un modelo clasificador fue formulado para la
predicción de la preeclampsia en edades gestacionales tempranas y medias, es decir,
primero y segundo trimestre. La clasificación entre mujer con preeclampsia y mujer con
embarazo normal se basó en un enfoque de árbol de decisión. El árbol de decisión se
construyó en Weka (versión 3.6.10) utilizando el algoritmo J48 con una validación
cruzada 10 veces para las predicciones de prueba. Esas variables que mostraron
diferencias significativas entre medias de los grupos estaban incluidas en el modelo.
Además, se incluyeron sus variaciones (variables delta) entre el primer y segundo
trimestre. El rendimiento en la clasificación se evaluó mediante medidas tales como la
sensibilidad, la especificidad y las características del operador receptor (ROC) curva (72).5. Resultados
5.1 Demográficos, Antropométricos, Características
Clínicas y Bioquímicas
Las características demográficas, antropométricas, clínicas y bioquímicas del total de
mujeres se muestran en la Tabla 2 y 3. Las tablas muestran que no existen diferencias
en la edad de las mujeres sanas eumenorréicas, mujeres con embarazo normal, y
mujeres con preeclampsia. El peso en mujeres con preeclampsia es significativamente
mayor que en las mujeres con embarazo normales durante los tres períodos estudiados
(p <0,05). A partir del segundo período de gestación, el análisis del índice de masa
corporal es significativamente mayor en las pacientes con preeclampsia en comparación
con las mujeres con embarazo normal (p <0,05). La presión arterial sistólica (PAS), así
como las presiones arteriales medias, como es esperado por definición, son
significativamente elevadas en mujeres con preeclampsia en comparación con las
mujeres embarazadas saludables, aunque se presenta durante los tres períodos de
gestación (p <0,05).
Además, los niveles séricos de progesterona en las mujeres eumenorréicas saludables
en fase lútea y folicular del ciclo menstrual fueron significativamente diferentes (<0,0001),
siendo mayor en la fase lútea del ciclo menstrual cuando se compara con la fase folicular
(p <0,05). Además, se presentaron diferencias estadísticamente significativas entre los
niveles MTRN en suero en mujeres eumenorréicas saludables en la fase lútea y folicular
del ciclo menstrual (p> 0,05) (tabla 3).32 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
Tabla 2. Características antropométricas, clínicas, y bioquímicas de mujeres
preeclámpticas y gestantes sanas.
E Temp E Med E Tard
Gestan Gestan Gestan
Preeclámp Preeclámp Preeclámp
Variable tes ticas P tes ticas P tes ticas p
Sanas Sanas Sanas
(n=16) (n=16) (n=16)
(n=37) (n=37) (n=37)
Edad en
años 23 (20- 20.5 (19- 0.46
(mediana 31) 26.7) 53
(IQR))
Peso. Kg. 55.6 60.1 65.1
60.8 (+/- 0.04 66.2 (+/- 0.02 0.00
(media +/- (+/- (+/- (+/- 73.7 (+/- 9)
8.5) 14 8.7) 10 30
SD) 7.2) 7.5) 8.3)
IMC.
22.1 24.2 26.5
Kg/m2 23.6 (21.6- 0.10 26 (23.7- 0.04 29.3 (+/- 0.00
(20.7- (22.5- (+/-
(mediana 25.5) 62 28.1) 83 3.2) 56
24.3) 26.2) 2.6)
(IQR))
Edad
Gestacion
12.3 24.3 34.4
al. 12.3 (11.6- 0.97 24.1 (24- 0.27 34.9 (34.2- 0.11
(11.6- (24.2- (34.1-
Semanas 12.6) 67 24.4) 77 35.5) 87
12.6) 24.6) 35.1)
(mediana
(IQR))
Edad
Gestacion
al al 39
38 (36.6- 0.00
parto. (38.4-
38.7) 06
Semanas 39.6)
(mediana
(IQR))
Vía de
parto %
Vaginal 78 38
Cesárea 22 63
Presión
Arterial
96.9
Sistólica. 106.1 (+/- 0.00 90 (88- 100 (99- 0.01 93 (90- 109 (100- 0.00
(+/-
mm Hg 6.3) 01 100) 108.5) 20 102) 120) 02
8.7)
(media +/-
SD)
Presión
Arterial
Diastólica 60 (60- 0.10 60 (58- 61 (60- 0.05 62 (60- 0.41
65 (60-70) 65 (60-70)
. mm Hg 64) 94 60) 66.5) 54 68.5) 22
(mediana
(IQR))
Presión
Arterial
73.8 71.7 72.7
Media. 79.4 (+/- 0.00 76.1 (+/- 0.01 80 (76.3- 0.00
(+/- (+/- (70-
mm Hg 6.3) 61 4.9) 18 82.3) 93
6.1) 6.8) 78.3)
(media +/-
SD)
Glucosa..
77.5 74.6
mg/dL 80.5 (+/- 0.17 76.6 (+/- 0.34 73 (69- 73.5 (68.7- 0.53
(+/- (+/-
(media +/- 7.1) 10 7.5) 86 78) 78.5) 81
7.3) 5.3)
SD)
Insulina. 8.3 11.9 (10.5- 0.01 11.1 15.8 (+/- 6) 0.01 14.3 13.9 (+/- 0.80Resultados 33
uUI/mL (5.2- 13.7) 86 (+/- 00 (+/- 5.1) 74
(mediana 11.7) 4.6) 5.3)
(IQR))
HOMA IR 1.9
1.7 (1- 2.4 (1.9- 0.00 2.8 (2.1- 0.01 2.6 (+/- 0.96
(mediana (1.6- 2.6 (+/- 1.1)
2.2) 2.8) 82 3.6) 35 1.1) 72
(IQR)) 2.6)
Colesterol
Total. 168.5 217.6
171.4 (+/- 0.77 218.2 (+/- 0.96 241.2 228.2 (+/- 0.35
mg/dL (+/- (+/-
35) 46 48.7) 40 (+/- 44) 47.9) 75
(promedio 31.3) 35.5)
+/-SD)
HDL-col.
56.8 70.6 68.1
mg/dL 51.5 (+/- 0.16 61.6 (+/- 0.04 58.3 (+/- 0.05
(+/- (+/- (+/-
(media +/- 12.6) 05 15) 50 17.2) 09
10.8) 12.2) 12.5)
SD)
Triglicérid
95.6 167.9 171.2 232.8
os. mg/dL 109.8 (77- 0.54 0.79 240.5 (+/- 0.73
(80.8- (132.8- (133.2- (+/-
(mediana 154) 88 37 76) 13
117.5) 201.7) 219.5) 70.6)
(IQR))
METRN.
26.9 24.9 25.2
ng/mL 24.2 (+/- 0.00 0.93 24.6 (+/- 0.33
(+/- (+/- 25 (+/- 1.9) (+/-
(media +/- 2.1) 01 99 1.9) 06
2.2) 2.3) 2.2)
SD)
*El modo de parto (vaginal o cesárea) no es independiente de su condición (preeclampsia o normal) (p=0.010, usando un
test de Chi-cuadrado de independencia).
Tabla 3. Características Antropométricas y Bioquímicas de mujeres eumenorréicas
Mujeres eumenorréicas
Variable p*
(n=20)
Edad, años (mediana (IQR)) 23 (20-26)
IMC, Kg/m2(media +/- SD) 21.4 (+/- 2)
Insulina, uUI/mL (mediana (IQR)) 6 (4.4-12.5)
Glucosa, mg/dL (promedio +/- SD) 82 (+/- 6.2)
HOMA IR (media (IQR)) 1.2 (0.8-2.7)
Colesterol Total, mg/dL (promedio +/- SD) 167.8 (+/- 22.9)
HDL-col, mg/dL (promedio +/- SD) 47.3 (+/- 10.9)
Triglicérides, mg/dL (media +/- SD) 73.2 (+/- 19.2)
Progesterona, ng/mL (promedio +/- SD) folicular
temprana (Dia 4 ciclo +/- 1)§ 0.6 (+/- 0.2)
<0.0001§
Progesterona, ng/mL (promedio +/- SD) media luteal
(cicle dia 22 +/- 1)§ 10.1 (+/- 5.9)
METRN, ng/mL (promedio +/- SD) follicular temprana
(cicle dia 4 +/- 1)Ϯ 23.3 (+/- 2.9) 0.2801Ϯ
METRN, ng/mL (promedio +/- SD) media luteal (cicle dia
22 +/- 1)Ϯ 24.1 (+/- 2.1)
* La diferencia entre medias de los grupos (folicular temprana y fase lútea mediana) se probó en los n iveles de séric os de
progesterona y de MTRN. Sólo los niveles de progesterona son significativamente diferentes entre las fases lútea media y
folicular y temprana (p <0,0001). Los datos con distribución normal se presentan como media +/- desviación estándar (DE),
mientras que los datos con distribución no normal se presentan como mediana y rango intercuartílico (RIC).34 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
Los niveles séricos MTRN fueron significativamente mayores en la primera etapa de la
gestación, en comparación con la segunda y tercera etapa estudiadas, como se muestra
en la Tabla 2 y la Figura 2 (p <0,05). Además, los niveles séricos MTRN son
significativamente mayores en mujeres embarazadas saludables en comparación con las
mujeres embarazadas con preeclampsia durante el período temprano de gestación,
como se muestra en la Figura 3 y la Tabla 3 (p <0,05). Los niveles séricos MTRN son
significativamente mayores sólo en el primer período del embarazo, en comparación con
las mujeres eumenorréicas sanas (p <0,05) (Figura 2).
Figura 2. Relación entre niveles de MTRN, mujeres eumenorréicas y gestantes
saludables en el periodo de embarazo temprano, medio y tardío.
Figura 3. Relación entre niveles de MTRN, gestantes preeclámticas y gestantes saludables.Resultados 35
5.2 Correlaciones entre MTRN y Parámetros
Antropométricos, Clínicos y Bioquímicos
En las mujeres embarazadas normales, las correlaciones parciales univariadas se
realizaron entre MTRN y los diferentes parámetros antropométricos/bioquímicos
observados (Tabla 4). Los niveles séricos de MTRN se ajustaron por edad gestacional en
el análisis de correlación univariado. El análisis de correlación de Pearson después del
ajuste, mostró que sólo en el primer período de la gestación analizada, los niveles de la
concentración de MTRN sérico se asociaron negativamente con los niveles de glucosa (r
= -0,39, p = 0,01) y positivamente con los niveles de triglicéridos (r = 0.34, p = 0.03). En
contraste, los niveles MTRN sérico no se correlacionaron significativamente con el peso,
IMC, presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), presión arterial
media (PAM), insulina, HOMA-IR, colesterol total, HDL-chol y triglicéridos en cualquiera
de los períodos estudiados (Tabla 4).
Tabla 4. Correlaciones parciales univariadas entre MTRN y parámetros antropométricos
/ bioquímicos
E Tem E Med E Tard
Variable Spearman P Spearman p Spearman P
Peso 0.01 0.94 0.03 0.87 0.04 0.82
Talla 0.23 0.16 0.04 0.82 0.01 0.93
IMC -0.12 0.50 -0.01 0.94 -0.05 0.78
Presión Arterial
0.11 0.53 -0.06 0.74 -0.11 0.51
Sistólica
Presión Arterial
0.12 0.50 -0.14 0.42 0.02 0.92
Diastólica
Presión arterial
0.12 0.47 -0.15 0.37 0.02 0.92
media
Glucosa -0.39 0.01* 0.09 0.60 0.02 0.90
Insulina 0.04 0.79 -0.08 0.62 0.23 0.18
HOMA IR -0.03 0.88 -0.06 0.72 0.20 0.24
Colesterol Total 0.20 0.23 0.06 0.74 -0.08 0.63
HDL-col 0.04 0.82 0.24 0.16 -0.13 0.45
LDL-col 0.26 0.12 0.18 0.27 -0.09 0.62
Triglicéridos 0.34 0.03* -0.13 0.45 0.31 0.06
*p<0.0536 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
5.3 Análisis de Regresión Logística con la condición de
Preeclámpticas como Variable Dependiente
Se formuló un modelo de regresión logística cuyos parámetros se resumen en la Tabla 5.
El modelo logit vincula la respuesta binaria de preeclamsia o no preeclampsia en función
de los predictores: edad gestacional (temprana, media o final del embarazo), el IMC,
PAS, triglicéridos y niveles MTRN. Se encontró que todas estas variables son
importantes para explicar las probabilidades de preeclampsia y fue evaluado con un
intervalo de confianza del 95%. Cabe señalar que en este análisis de regresión logística,
las probabilidades de preeclampsia disminuyen entre un 1% y un 35% cuando se
aumenta el nivel de MTRN a 1ng/ml (Tabla 5).
Tabla 5. Análisis de Regresión Logística con la condición preeclámptica como variable
dependiente
O.R. - IC (95%)
Error Grado de
Variable Estimado P Límite
Standard Significancia Límite Superior
Inferior
Modelo -20.13 5.26 0.0001 *** - -
Embarazo 0.0036
Temprano 2.54 0.87 ** 2.30 70.42
Embarazo Medio 1.38 0.66 0.0350 * 1.10 14.42
IMC1 0.23 0.08 0.0052 ** 1.07 1.48
SBP2 0.16 0.03 <0.0000 *** 1.10 1.25
Triglicéridos 0.01 0.00 0.0059 ** 1.00 1.02
MTRN3 -0.22 0.11 0.0371 * 0.65 0.99
1Índice de Masa Corporal 2Presión Arterial Sistólica 3Meteorin.
5.4 Algoritmo Predictivo para la Evaluación de
Preeclampsia
Se implementó un enfoque basado en árbol de decisión para diagnosticar preeclampsia
antes del tercer período de embarazo. Se seleccionaron las variables que mostraron
diferencias significativas (Tabla 2) en el embarazo temprano (peso, PAS, insulina, MTRN,
HOMA) y el embarazo medio (peso, PAS, insulina, METRN, HOMA-IR, HDL-colesterol).
Además, se incluyeron las variables delta (peso, PAS, insulina, HOMA-IR) (ver la sección
de análisis estadístico). Después de aplicar el algoritmo J48, sólo se incluyeron lasResultados 37
variables destacadas en el árbol de decisión (Figura 4). El árbol de decisión realiza
clasificaciones que valen la pena, tanto en condiciones normales como en preeclampsia
(Tabla 5). Después de probar el árbol de decisión con validación cruzada, que muestra
69% de sensibilidad y 76% de especificidad en la detección de preeclampsia. Además, el
área bajo la curva ROC es 0,73, lo que confirma un buen nivel de exactitud en la
clasificación.
Los niveles de MTRN en el embarazo temprano constituyen el primer nodo de decisión
(parte superior del árbol) y por lo tanto, la variable más importante para clasificar. El
modelo clasificador propone un nivel crítico de MTRN de 23.8ng/ml. En la cohorte
longitudinal, diez mujeres bajo el nivel MTRN crítico desarrollaron preeclampsia (<23.8ng
/ ml). Estas diez mujeres mostraron bien sea PAS alta en el embarazo medio (> 98
mmHg) o altos incrementos de peso (delta de peso> 5 kg). El árbol de decisión muestra
que las diez mujeres bajo el nivel crítico MTRN se clasificaron correctamente.
Por otro lado, encontramos seis mujeres con preeclampsia cuyos niveles MTRN
superaron el umbral (> 23,8 ng/ml) en el embarazo temprano. Estas mujeres mostraron
no sólo alto peso en el embarazo medio (> 63 kg), sino también su delta PAS disminuye
considerablemente (delta del PAS <-5mmHg). En el árbol de decisión, la clasificación
sobre el camino correcto es ligeramente menos precisa (Figura 4). Cinco mujeres con
preeclampsia de la cohorte se habían clasificado apropiadamente y una fue
incorrectamente clasificada.
Figura 4. Árbol de Decisión para el diagnóstico de preeclampsia antes del tercer periodo
de embarazo38 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
Tabla 6. Precisión del árbol de Decisiones por Categorías
Tasa de Tasa de
ROC
Categoría verdaderos Falsos
Area
positivos Positivos
Normal 0.76 0.31 0.73
Preeclampsia 0.69 0.24 0.736. Discusión
La situación fisiopatogénica de la preeclampsia, comportándose de manera similar al
síndrome metabólico, fue descrita en trabajos por Eilan y Gallo (7, 8), en donde
relacionan a la obesidad y a la insulinoresistencia, como elementos de peso importantes
en el desarrollo de la patología. Por otra parte, Powers en 2010 (7) menciona una vía
común para el desarrollo de DG, PE e HIE, relacionada con un imbalance entre factores
angiogénicos (factores de crecimiento) y antiangiogénicos, permitiendo predecir de
manera precoz el desarrollo de la preeclampsia.
El presente estudio muestra que los niveles séricos de MTRN no varían durante el ciclo
menstrual en las mujeres sanas eumenorreicas pero varía en el embarazo temprano,
siendo significativamente mayor en el primer trimestre con respecto al embarazo medio y
tardío normales. En contraste, el perfil sérico de MTRN no se altera en las mujeres
embarazadas preeclámpticas. Adicionalmente, al comparar estos hallazgos con los
encontrados en mujeres embarazadas sanas, MTRN muestra niveles más bajos en
embarazo temprano de pacientes con preeclampsia, demostrando de esta manera que el
comportamiento de esta proteína se relaciona con el observado en el grupo de factores
de crecimiento, teniéndose conocimiento sobre su efecto neurotrófico (7, 9) estando a la
espera de determinarse su actividad trófica sobre otros tejidos.
En condiciones normales de la gestación, los niveles séricos de MTRN se elevan durante
el embarazo temprano, con la posterior disminución de dichos niveles alcanzando medias
similares a las de la población no gestante, comportamiento contrario al de los factores
antiangiogénicos descritos en diversos trabajos (23, 24, 25) lo cual lo clasifica como un
factor que favorece al desarrollo vascular en la placentación. Durante el desarrollo de
esta investigación, MTRN tuvo un comportamiento similar PlGF (26, 27) por lo cual
podría llegar a ser un buen marcador precoz de desarrollo de Preeclampsia, situándolo
dentro del patrón de evolución de los factores de crecimiento a lo largo de la gestación.
Llama la atención que no se presente un incremento compensatorio al final de la40 Cambios en los niveles de Meteorín a lo largo de la gestación
gestación como ocurre con IGF-1 (29), lo que orienta su papel de factor de crecimiento
lejos de una función angiogénica.
Al evaluar los aspectos fisiopatogénicos de la preeclampsia, se encuentra una relación
estrecha con el síndrome metabólico, teniendo como sustrato fisiopatológico común el
desarrollo de disfunción endotelial, en el cual contribuyen la presencia de adipocinas que
proceden de tejidos con actividad metabólica como lo es el tejido adiposo. En relación a
lo anterior, Zhi-Yong Li et al demostraron la participación de MTRN en el proceso de
adipogénesis y obesidad (20). De igual forma referentes de GEOPROFILES relacionaron
la expresión de esta proteína con el desarrollo de grasa visceral, similar a los hallazgos
en modelos murinos (Aguilera 2011 – Koza 2006). En el presente estudio se encontró
una elevación significativa de los niveles de MTRN durante el transcurso del primer
trimestre de gestación normal, contrario a lo que se evidenció durante este mismo
periodo en mujeres preeclámpticas, en donde los niveles séricos comparativamente
inferior con respecto al otro grupo. Este hallazgo demuestra el papel protector que tiene
el MTRN en el desarrollo de preeclampsia tanto por la vía de insulinorresistencia como
por la vía de los Factores de Crecimiento, dada su intervención en el proceso de
formación de grasa visceral (elemento esencial durante el desarrollo de síndrome
metabólico).
Es esperable entonces que haya un perfil similar en el peso corporal. Se observa un
incremento de IMC significativo en el tercer trimestre de embarazo entre el grupo de PE
y Gestantes sanas; pero es importante considerar que en este estudio no se evalúa
adiposidad y el incremento del IMC bien podría estar justificado en el incremento de
fluido intersticial encontrado en la PE (14, 15).
El otro elemento que debe estar claramente identificado en relación con los fenómenos
propuestos es la Insulinorresistencia. En este sentido este trabajo muestra la
conservación de las cifras de glicemia a los largo de embarazo, sin diferencia entre los
grupos, pero a expensas de un incremento en la producción de insulina (Tabla 1), siendo
significativo en el primero y segundo trimestres de embarazo. Derivado de esto
encontramos un índice HOMA-IR elevado significativamente en esos trimestres. Si bien
no contamos con valores estandarizados de niveles de HOMA-IR en la poblaciónDiscusión 41
colombiana, la diferencia estadística es clara (Tabla 1) además de mostrar valores
inferiores a 2 en el grupo de gestantes sanas.
Por último, en este paralelo de manifestaciones, observamos diferencias
estadísticamente significativas, aunque sin entrar en ninguna definición clínica de HTA,
de la Presión Arterial Media a expensas de la Presión Arterial Sistólica en el primer
trimestre de gestación (Tabla 1). En este sentido no entran en definición de
Preeclampsia, ni siquiera de HTA, pero si se consolidan como un primer hallazgo clínico
a considerar.7. Conclusiones
Este reporte permite relacionar elementos del síndrome metabólico con PE,
encontrándose una asociación con el MTRN, una adipoquina que se perfila como un
factor de Protección.
El análisis de regresión logística muestra que las probabilidades de preeclampsia
disminuyen entre el 1% y el 35% cuando los niveles MTRN aumentan en 1ng/ml.
Además, el árbol de clasificación (Figura 4) mostró que los niveles séricos de MTRN que
se encuentran por encima o por debajo de los 23.8ng/ml son cruciales en la detección
precoz de la preeclampsia, teniendo además como referencia valores de corte para la
PAS (> 98mmHg) y peso (≤ 63 kg) durante el embarazo medio. En este estudio también
se observó que el 50% de los casos de preeclampsia de la cohorte longitudinal analizada
presentó niveles de MTRN inferiores al valor crítico establecido, así como presiones
arteriales sistólicas elevadas (> 98mmHg).
Como lo muestra este estudio, es posible que las reducciones sostenidas de MTRN
sérico durante la fase inicial de la gestación contribuyan al fenotipo de preeclampsia,
debido a la alteración que esto genera en la regulación de genes a nivel de las células
endoteliales de la placenta (99, 100). De igual forma, es probable que la expresión y
regulación de la proteína MTRN contribuya a lo largo de la gestación a la maduración de
vasos sanguíneos y al equilibrio de los diferentes factores y biomoléculas que juegan un
papel importante en el proceso de vasculogénesis de la placenta, tales como el Factor de
Crecimiento Placentario (PIGF), el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF),
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