Variabilidad de frecuencia cardiaca mediante la prueba de elevación pasiva de miembros inferiores, en pacientes con enfermedad de Parkinson y Atrofia multisistémica en estadíos tempranos
Autor: Martínez Villota, Viviana Alexandra
Asesor: Cayón Salinas, Daniel Gerardo (Thesis advisor)
Fecha: 2013
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: • Introducción. El diagnóstico diferencial entre enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica es un reto, especialmente en estadios tempranos. Por lo cual, la presencia de disfunción autonómica temprana puede constituir una herramienta de diagnóstico diferencial, mediante un instrumento confiable y fácilmente disponible,  • Metodología. en la Unidad de movimientos anormales de la Universidad Nacional de Colombia se estudió la variabilidad de frecuencia cardiaca mediante la maniobra de elevación pasiva de miembros inferiores en 25 pacientes con enfermedad de Parkinson y 10 con atrofia multisistémica con evolución menor a 5 años comparados con 20 controles.  • Resultados. En atrofia multisistémica en reposo se encontró un descenso en LFun, y LF/HF, y aumento de HFun versus controles y enfermedad de Parkinson, compatible con disminución de la actividad del sistema nervioso simpático, y un predomino parasimpático. Con la prueba de elevación de MMII se encontró un aumento significativo de LFms2, y LFun, con descenso de HFun y aumento correspondiente en LF/HF. puede relacionarse con alteración en la respuesta parasimpática.  • Conclusión. La anormalidad encontrada en la variabilidad de frecuencia cardiaca en la atrofia multisistémica confirma disfunción autonómica simpática y parasimpática desde estadios tempranos en reposo y fue capaz de diferenciarla de la enfermedad de Parkinson y controles. La prueba de elevación pasiva de miembros inferiores mostro ser útil para la evaluación de disfunción cardiovascular en la prueba de variabilidad de frecuencia cardiaca, pero se requieren mayores estudios para su estandarización.

Variabilidad de frecuencia cardiaca mediante la prueba
de elevación pasiva de miembros inferiores, en pacientes
con enfermedad de Parkinson y Atrofia multisistémica en
estadíos tempranos
Viviana Alexandra Martínez Villota
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C Colombia
2013IIIII
Variabilidad de frecuencia cardiaca mediante la prueba
de elevación pasiva de miembros inferiores, en pacientes
con enfermedad de Parkinson y Atrofia multisistémica en
estadíos tempranos
Viviana Alexandra Martínez Villota
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Neurología Clínica
Director:
Dr. William Fernández
Profesor asociado Unidad de Neurología
Línea de Investigación:
Movimientos Anormales
Grupo de Investigación:
Movimientos Anormales
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2013IVV
Dedicatoria
A mi abuelita Luz María Ricaurte el
motor que ha impulsado toda mi vida,
su fuerza y amor me acompañan
siempre.VIVII
Agradecimientos
A mi familia por su paciencia y apoyo en cada paso,
A Leonardo, por su amor que me sostuvo en cada etapa
A todos mis maestros, la oportunidad de compartir su sabiduría y descubrir el arte
detrás de la ciencia de ser neuróloga, fue un privilegio invaluable
Al profesor William Fernández, por enseñarme el maravilloso mundo de los
movimientos anormales,
Al Dr. Javier Triana, por su inmensa colaboración a este trabajo.
A los pacientes y sus familias, por su participación en este estudio, son el motivo
y la razón de toda actividad médica.
A mis compañeros y amigos de residencia y especialmente al grupo de
movimientos anormales con quienes descubrimos el camino de la investigación,
no habría sido igual sin ustedes.VIIIIX
Resumen
• Introducción. El diagnóstico diferencial entre enfermedad de Parkinson y
atrofia multisistémica es un reto, especialmente en estadios tempranos.
Por lo cual, la presencia de disfunción autonómica temprana puede
constituir una herramienta de diagnóstico diferencial, mediante un
instrumento confiable y fácilmente disponible,
• Metodología. en la Unidad de movimientos anormales de la Universidad
Nacional de Colombia se estudió la variabilidad de frecuencia cardiaca
mediante la maniobra de elevación pasiva de miembros inferiores en 25
pacientes con enfermedad de Parkinson y 10 con atrofia multisistémica
con evolución menor a 5 años comparados con 20 controles.
• Resultados. En atrofia multisistémica en reposo se encontró un descenso
en LFun, y LF/HF, y aumento de HFun versus controles y enfermedad de
Parkinson, compatible con disminución de la actividad del sistema
nervioso simpático, y un predomino parasimpático. Con la prueba de
elevación de MMII se encontró un aumento significativo de LFms2, y
LFun, con descenso de HFun y aumento correspondiente en LF/HF.
puede relacionarse con alteración en la respuesta parasimpática.
• Conclusión. La anormalidad encontrada en la variabilidad de frecuencia
cardiaca en la atrofia multisistémica confirma disfunción autonómica
simpática y parasimpática desde estadios tempranos en reposo y fue
capaz de diferenciarla de la enfermedad de Parkinson y controles. La
prueba de elevación pasiva de miembros inferiores mostro ser útil para la
evaluación de disfunción cardiovascular en la prueba de variabilidad de
frecuencia cardiaca, pero se requieren mayores estudios para su
estandarización.
CLAVE
Enfermedad de Parkinson, Atrofia multisistémica, disfunción autonómica,
elevación pasiva miembros inferiores, variabilidad frecuencia cardiacaXXI
Abstract
• Introduction. The differential diagnosis between Parkinson's disease and multiple
system atrophy is a challenge, especially in early stages. Therefore, the presence
of early autonomic dysfunction may be a differential diagnostic tool by a reliable
and easily available instrument
• Methodology. On the movements disorders unit of the Universidad Nacional de
Colombia , we studied the heart rate variability by maneuver of passive elevation
of the lower limbs, in 25 patients with Parkinson disease and 10 with multiple
system atrophy , with less than 5 years of evolution, compared with 20 controls .
• Results. In rest, multiple system atrophy had a decrease in LFun, and LF / HF,
and increased HFun versus controls and Parkinson's disease, consistent with
decreased activity of the sympathetic nervous system and parasympathetic
predominance. With passive elevation of the lower limbs test, we found a
significant increase in LFms2 and LFun with HFun decline and the corresponding
increase in LF / HF, may be related to alteration in the parasympathetic response
• Conclusion. The abnormality found in heart rate variability in multiple system
atrophy confirms sympathetic and parasympathetic autonomic dysfunction, from
early stages at rest and was able to differentiate it of Parkinson's disease and
controls. Proof of passive elevation of the lower limbs showed to be useful for the
evaluation of cardiovascular dysfunction in testing heart rate variability, but further
studies are required for their standardization.
KEY
Parkinson's disease, multiple system atrophy, autonomic dysfunction, passive leg
raising, heart rate variabilityXIIXIII
Contenido
Resumen............................................................................................................................................ IX
Abstract ............................................................................................................................................. XI
Lista de gráficas .............................................................................................................................. XVII
Lista de cuadros .............................................................................................................................. XIX
Lista de tablas .................................................................................................................................. XXI
Lista de Abreviaturas ..................................................................................................................... XXIII
Introducción ....................................................................................................................................... 1
1. Revisión de la Literatura............................................................................................................. 3
1.1 Disfunción autonómica ............................................................................................................ 3
1.1.1 Hipotensión ortostática .................................................................................................... 3
1.1.2 Levodopa e hipotensión ortostática ................................................................................. 6
1.1.3 Disfunción autonómica en enfermedad de Parkinson ...................................................... 6
 Disfunción parasimpática ................................................................................................... 9
1.1.4 Disfunción autonómica en Atrofia Multisistémica .......................................................... 10
 Denervación simpática periférica .................................................................................... 12
1.2 Pruebas de valoración para función autonómica cardiaca .................................................... 14
1.2.1 Relación 30:15 ................................................................................................................. 14
1.2.2 Maniobra de Valsalva ...................................................................................................... 14
1.2.3 Test de Mesa inclinada (head-up tilt test)....................................................................... 14
1.2.4 Test de inspiración profunda .......................................................................................... 15
1.2.5 Cold face test ................................................................................................................... 15
1.2.6 Monitoreo 24 h presión arterial ambulatoria (MAPA) .................................................... 16
1.2.7 Reflejo presor al ejercicio ................................................................................................ 16
1.2.8 Elevación pasiva de los miembros inferiores (Trendelemburg modificada) ................... 16
1.3. Variabilidad de frecuencia cardiaca ..................................................................................... 18XIV
1.3.1 Registros a corto plazo .................................................................................................... 22
1.3.2 Valores normativos ......................................................................................................... 23
2. Revisión de artículos ................................................................................................................ 25
2.1 Variabilidad frecuencia cardiaca en enfermedad de Parkinson ............................................ 25
2.2 Variabilidad frecuencia cardiaca en atrofia multisistémica ................................................... 29
3. Objetivos .................................................................................................................................. 33
3.1 Objetivo general ............................................................................................................... 33
3.2 Objetivos específicos ........................................................................................................ 33
4. Diseño y metodología .............................................................................................................. 35
• Hipótesis 0 ............................................................................................................................ 35
4.1 Lugar ....................................................................................................................................... 35
4.2 Selección de muestra ............................................................................................................ 35
4.3 Criterios de inclusión .............................................................................................................. 36
4.4 Criterios de exclusión ............................................................................................................. 37
4.5 Protocolo de atención ............................................................................................................ 37
4.5.1 Evaluación clínica ............................................................................................................ 38
4.5.2 Prueba elevación pasiva de miembros inferiores ........................................................... 39
4.5.3 Prueba de hipotensión ortostática ................................................................................. 40
4.5.4 Mediciones .......................................................................................................................... 40
4.6 Análisis estadístico ................................................................................................................ 42
4.7 Limitaciones ........................................................................................................................... 42
4.7.1. Validez ............................................................................................................................ 43
Análisis de sesgos ..................................................................................................................... 43
5. Consideraciones éticas ............................................................................................................. 45
Aprobación del estudio ............................................................................................................ 46
Confidencialidad....................................................................................................................... 46
Retiros ...................................................................................................................................... 46
6. Resultados ................................................................................................................................ 47
6.1 Muestra .................................................................................................................................. 47
6.2 Evaluación clínica ................................................................................................................... 49
6.3 Variabilidad de frecuencia cardiaca ....................................................................................... 51XV
7. Discusión .................................................................................................................................. 67
7.1 Evaluación clínica ................................................................................................................... 67
7.2 Variabilidad frecuencia cardiaca ............................................................................................ 69
8. Conclusiones ............................................................................................................................ 71
9. Referencias ................................................................................................................................... 73
Anexos .............................................................................................................................................. 83
Anexo A Criterios diagnósticos Enfermedad de Parkinson………………………83
Anexo B Criterios diagnósticos Atrofia multisistemica………………………………84
Anexo C. Protocolo de estudio……………………………………………………….85
Anexo D. Clasificación por estadíos Hoehn and Yahr……………………………...89
Anexo E. SCOPA-AUT…………………………………………………………………90
Anexo F Prueba de elevación pasiva de miembros inferiores…………………….95
Anexo G. Ejemplo de análisis VFC en un paciente control………………………...96
Anexo H Ejemplo análisis VFC en un paciente con enfermedad de Parkinson …98
Anexo I. Ejemplo de análisis VFC en un paciente con Atrofia multisistémica…100
Anexo J Consentimiento informado……………………………..………………….102XVIXVII
Lista de gráficas
Gráfica 1 Flujograma Prueba de elevación pasiva de miembros inferiores ......... 41
Gráfica 2 Comportamiento de RR Medio ............................................................. 54
Gráfica 3 Comportamiento de LF ms2 .................................................................. 55
Gráfica 4 Comportamiento de LF un. .................................................................. 56
Gráfica 5 Comportamiento de HF ms2 ................................................................. 57
Gráfica 6 Comportamiento de HF un .................................................................... 58
Gráfica 7 Comportamiento de LF/HF ................................................................... 59
Gráfica 8 Análisis diferencias RR medio ............................................................. 61
Gráfica 9 Análisis diferencias LF ms ................................................................... 62
Gráfica 10 Análisis diferencias HF ms .................................................................. 62
Gráfica 11 Análisis diferencias LF/HF .................................................................. 63
Gráfica 12 Análisis diferencias LFun ................................................................... 63
Gráfica 13 Análisis diferencias HF un ................................................................. 64XVIIIXIX
Lista de cuadros
Cuadro 1 Dominios de tiempo en Variabilidad de Frecuencia Cardiaca ............. 19
Cuadro 2 Dominios de Frecuencia en Variabilidad de Frecuencia Cardiaca ....... 20XXXXI
Lista de tablas
Tabla 1. Variabilidad de Frecuencia Cardiaca en Enfermedad de Parkinson ...... 28
Tabla 2 Variabilidad de Frecuencia Cardiaca en Atrofia Multisistémica .............. 31
Tabla 3 Características generales ........................................................................ 47
Tabla 4 Características de la enfermedad ............................................................ 48
Tabla 5 Estadísticas descriptivas sobre las variables clínicas ............................. 48
Tabla 6 Evaluación clínica .................................................................................... 49
Tabla 7 Estadísticas descriptivas sobre evaluación clínica. ............................... 49
Tabla 8 Características clínicas distribuidas por estadio Hoehn and Yahr ........... 50
Tabla 9 Escala SCOPA- AUT .............................................................................. 50
Tabla 10 Hipotensión ortostática .......................................................................... 51
Tabla 11 Variabilidad Frecuencia Cardiaca en reposo y elevación pasiva de
miembros inferiores .............................................................................................. 52
Tabla 12 Resultados de comparaciones 2 a 2 ..................................................... 53
Tabla 13 Análisis por diferencias .......................................................................... 60XXIIXXIII
Lista de
Abreviaturas
Abreviatura Término
Abreviatura Término
ACh acetilcolina
HF High frecuency
AMS atrofia multisistemica
HO hipotensión ortostática,
AMS-c atrofia multisistémica
variante cerebelosa
HY Hoehn and Yahr
AMS-p atrofia multisistemica
LF Low frecuency,
variante parkinsoniana
MDV núcleo motor dorsal del
AR autoregresión logística
Vago
α- syn alfa sinucleina
MIBG yodo-123
metayodobencilguanidin
Ct controles
a
DE desviación estándar
mmHg milímetro de mercuriio
EKG electrocardiograma
ms milisegundos,
EP enfermedad de
NF neurofilamentos
Parkinson
PSD densidad de potencia
EP-HO enfermedad de
espectral
Parkinson con
hipotensión ortostática
RVEF fracción de eyección de
ventrículo derecho
FAP Falla autonómica pura
GBR ganancia barorreflejoXXIV
Abreviatura Término
SAOCA ataxia cerebelosa
esporádica de inicio
adulto
SD1 VFC corto plazo (Short
Term HRV)
SD2 VFC largo plazo (Long
Term HRV)
SNC sistema nervioso central
SNP sistema nervioso
periférico
SNpc sustancia negra pars
compacta
TAD tensión arterial
diastólica
TAS tensión arterial sistólica
TFF trasformación rápida de
Fourier.
TH tiroxina hidroxilasa
TH tiroxina hidroxilasa
inmunorreactiva
UMSARS Unified Muliple System
Atrophy Rating Scale
un unidades normatizadas,
UPDRS Unified Parkinson
Disease Rating Scale
VFC variabilidad de
frecuencia cardia1
Introducción
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más
prevalente después de la enfermedad de Alzheimer, con un pico de inicio de
enfermedad alrededor de 60 años, en los distintos estudios la tasa de
prevalencia se sitúa entre 18 y 418 por 100.000 habitantes, siendo entre 102 y
190 por 100.000 habitantes en países occidentales, entre los países europeos
se determinó una prevalencia de 1,8% en mayores de sesenta y cinco años de
edad y 2.6% en mayores de 85 años. (de Rijk et al., 2000; de Rijk et al., 1997;
Elbaz et al., 2002). Su incidencia aumenta con la edad, y dada la tendencia a
aumento de la expectativa de la población, se espera que la prevalencia de esta
enfermedad aumente progresivamente.
Aunque principalmente se caracteriza por las alteraciones del control motor,
(manifestadas como bradiquinesia, inestabilidad postural, rigidez y temblor) en
los últimos años se ha incrementado el interés en los síntomas no motores de la
Enfermedad de Parkinson, entre los cuales, la disfunción autonómica se ha
considerado clásicamente de inicio tardío durante la evolución de la enfermedad.
Sin embargo, estudios recientes han mostrado signos de disfunción autonómica
desde estadios tempranos.
Los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan disfunción en varios de
los componentes del sistema nervioso autonómico, evidenciada clínicamente
como constipación, incontinencia urinaria, ortostatismo postprandial,
intolerancia al calor o frio y signos clínicos como la hipotensión ortostática. La
disfunción en la inervación simpática noradrenérgica es particularmente
importante ya que la hipotensión ortostática es la principal manifestación de falla
simpática neurocirculatoria, y contribuye a la susceptibilidad a las caídas y el
trauma. La hipotensión ortostática puede diagnosticarse mediante sintomatología
sugestiva y el examen clínico, sin embargo otras irregularidades del ritmo
cardíaco que reflejan las respuestas parasimpáticas vágales, pueden requerir
pruebas técnicas adicionales para ser evaluadas de forma precisa
La Atrofia Multisistemica es una enfermedad caracterizada por una combinación
de parkinsonismo, ataxia cerebelosa y disfunción autonómica, con signos
piramidales en grado variable. El término se introdujo en 1969 por Graham y
Oppenheimer para combinar las entidades de degeneración estriatonigral, ataxia
olivopontocerebelosa y síndrome de Shy Drager. Con una incidencia 0.6/1000002
en población general y de 3/100000 en mayores de 50 años (Stefanova, Bucke,
Duerr, & Wenning, 2009), es una enfermedad relativamente rara, y puede
confundirse y diagnosticarse erradamente como enfermedad de Parkinson. La
Atrofia multisistémica, se caracteriza por la presencia de disfunción autonómica
de aparición temprana y rápida evolución, evidenciada clínicamente
principalmente por ortostatismo, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfagia,
y constipación Se ha descrito pobre respuesta terapéutica a levodopa, sin
embargo hasta un 30% de los pacientes pueden presentar respuesta clínica.
.La disfunción autonómica en Enfermedad de Parkinson y Atrofia Multisistemica m
es un hallazgo frecuente y clínicamente importante, ya que aumenta
notoriamente la limitación en la vida diaria, dificulta el tratamiento y ensombrece
el pronóstico de los pacientes. En estadios iniciales de la enfermedad, y en
aquellos pacientes con respuesta clínica favorable con levodopa, la presencia de
disfunción autonómica temprana aun subclínica podría constituir una herramienta
de diagnóstico diferencial con la Enfermedad de Parkinson.
Aparte de la aproximación clínica, la mayoría de pruebas de diagnóstico para
disfunción autonómica suelen ser difíciles de realizar y en ocasiones costosas y
difíciles de conseguir, por eso se requieren métodos económicas y fácilmente
disponibles ,que permitan cuantificar de forma precisa las alteraciones del
sistema nervioso autonómico. Por ello se plantea la estandarización de la
maniobra de elevación pasiva de miembros inferiores, para evaluar la variabilidad
de frecuencia cardiaca en pacientes con enfermedad de Parkinson y Atrofia
multisistémica.
Para tal fin, se evaluaron pacientes con Atrofia Multisistémica y Enfermedad de
Parkinson en estadios iniciales (con menos de 5 años de evolución de la
enfermedad), y pacientes controles. Se analizó la prueba de variabilidad de
frecuencia cardiaca, mediante un registro corto de 5 minutos, como proponen
estándares internacionales, en reposo y 5 minutos durante la prueba de
elevación de miembros inferiores a 45 grados o Trendelemburg modificado.
Además se realizó una evaluación clínica completa y se aplicó escalas de
evaluación motora, disfunción autonómica y cognoscitiva, para establecer el
grado de compromiso de la enfermedad.
El presente trabajo se enfoca en las alteraciones en la variabilidad cardiaca
mediante la prueba de elevación pasiva de miembros inferiores, como prueba de
disfunción autonómica, que permita constituirse en una herramienta de
diagnóstico temprano.3
1. Revisión de la Literatura
1.1 Disfunción autonómica
Los mecanismos que conllevan a la disfunción autonómica en la enfermedad de
Parkinson (EP) y la Atrofia Multisistémica (AMS) empezaron a recibir mayor
atención en los últimos años, encontrando que existen diferencias entre la
fisiopatología de las dos enfermedades, sugiriendo también etiologías diferentes
en los procesos neurodegenerativos, a pesar de una presentación clínica similar.
El compromiso autonómico cardiovascular, responde a mecanismos de
neurodegeneración del sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), en
distinto grados. Aunque la hipotensión arterial es el signo más frecuentemente
evaluado de disfunción simpática, este puede aparecer tardíamente en el
trascurso de la enfermedad, mientras la alteración de otros signos puede
aparecer de forma más temprana, y requiere diversas herramientas para su
evaluación. En este trabajo se presenta inicialmente una breve descripción de
las bases fisiopatológicas de la disfunción autonómica, y posteriormente de las
técnicas de valoración, enfocándose en las alteraciones de la variabilidad
cardiaca.
1.1.1 Hipotensión ortostática
La hipotensión ortostática (HO) es el principal signo de disfunción autonómica
cardiovascular en la EP y AMS. La presencia y progresión de la hipotensión
ortostática contribuyen al deterioro en calidad de vida, la presencia de sincopes
secundarios, y el deterioro de la estabilidad postural y la marcha, Requiriendo
muy frecuentemente manejo farmacológico, el cual no siempre es efectivo, y que
también limita el uso de medicamentos como levodopa que se ha relacionado
con deterioro de la hipotensión ortostática4
En este trabajo para la enfermedad de Parkinson se considera hipotensión
ortostática , bajo la definición del comité de consenso de la American Autonomic
Society y la American Academy of Neurology , ("Consensus statement on the
definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system
atrophy. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the
American Academy of Neurology," 1996) como una caída en la presión sistólica
de 20 mm Hg o más o en la presión diastólica de 10 mm Hg o más entre la
posición supina durante 15 minutos y posterior a la bipedestación a los 3
minutos. También se ha definido con iguales valores evaluados a los 5 minutos
de bipedestación. (David S. Goldstein, 2003) La definición de los valores han
variado mucho entre los estudios, dependiendo de los valores usados, se ha
reportado hipotensión ortostática desde 20-50% de pacientes con enfermedad de
Parkinson.(Hillen, Wagner, & Sage, 1996; Micieli, Martignoni, Cavallini, Sandrini,
& Nappi, 1987; Senard et al., 1997). Hasta valores de casi un 60% y es
sintomática en el 20% de los pacientes evaluados.(Magalhaes, Wenning, Daniel,
& Quinn, 1995) .
En la AMS, la hipotensión ortostática se define como una caída de la tensión
arterial sistólica (TAS) de 30mmhg, o caída de la tensión diastólica (TAD) de
15mmhg después de 3 minutos de bipedestación posterior al reposo en supino
(Gilman et al., 2008). En el registro europeo de atrofia multisistémica se encontró
disregulación ortostática en el 75% de los pacientes evaluados, definida como:
caída de tensión arterial sistólica de al menos 20mmhg o 10mmHg o más en la
diastólica en un 59% de los pacientes, y una caída de 30mmHg o más en la
tensión arterial sistólica y 15 mm Hg o más en la diastólica en el 46% restante.
En este estudio se reportó sincope ortostático en 19% de pacientes.(Stefanova et
al., 2009).
Existen otras patologías que cursan con hipotensión ortostática y deben
considerarse en el diagnóstico diferencial como la Falla autonómica pura (FAP),
en la cual se presenta grave hipotensión ortostática de origen neurogénico, que
es causada por una generalizada denervación simpática sin neurodegeneración
central, por lo que en esta enfermedad se considera que la lesión es
postganglionar. En la Atrofia multisistémica, la insuficiencia autonómica se
produce con evidencia de neurodegeneración central, por lo que se considera
que la lesión es preganglionar, en la enfermedad de Parkinson, la
neurodegeneración es mixta, central y periférica. (David S. Goldstein, 2003)
Es útil clasificar la hipotensión ortostática de acuerdo a la naturaleza del
ortostatismo en pasiva (test mesa inclinada), o activa (bipedestación). Se clasifica
también según la fase en que se presenta como: la respuesta inicial a la
bipedestación (primeros 30 segundos), la fase temprana de estabilización (uno a
tres minutos), y la respuesta prolongada (mayor a cinco minutos). Los ajustes
circulatorios a los cambios posturales en la fase inicial y la fase temprana de
estabilización son gobernados exclusivamente por el sistema nervioso. Es
prioritaria la integridad del flujo vasomotor simpático a la resistencia de vasos de5
capacitancia esplénicos, más que los mecanismos efectores cardiacos. Bajo
circunstancias normales, la activación de sistema simpático y el eje renina
angiotensina logran mantener la presión arterial durante el ortostatismo
prolongado y La liberación de vasopresina se limita al estrés ortostático
hipotensivo. El control barorreceptor arterial del tono simpático, en combinación
con la magnitud del volumen sanguíneo central son los componentes más
importantes de la normotensión postural. (Wieling & Schatz, 2009)
En pacientes con hipotensión ortostática se encuentra evidencia de alteraciones
en mecanismos barorreflejos y pérdida de inervación simpática que es más
notable en el corazón. En sujetos normales la respuesta inicial al ponerse en pie,
es la caída de 500 a 1000 ml de sangre y una reducción del retorno venoso y el
gasto cardíaco. El reflejo barorreceptor evita la disminución resultante en la
presión arterial, aumentando el tono simpático y disminuyendo el tono vagal.
Además la vasopresina es liberada desde la hipófisis aumentando la resistencia
vascular periférica, el retorno venoso y el gasto cardíaco. Como resultado, la
respuesta normal a la bipedestación es una disminución modesta de la TAS de
5 a 10 mm Hg y un aumento de la TAD similar, así como un aumento
compensatorio en la frecuencia del pulso de 10 a 25 latidos por minuto (Walter,
2008) sin embargo en la enfermedad de Parkinson se afecta el barorreflejo y
por lo tanto la tensión arterial no se recupera adecuadamente.
La evaluación del barorreflejo cardiovagal, permite valorar la función autonómica
y se realiza mediante el cálculo de la ganancia barorreflejo cardiovagal (GBR)
que consiste en una relación entre el intervalo entre los latidos del corazón y la
tensión arterial sistólica, durante la fase II de la maniobra de Valsalva, después de
la administración intravenosa de un vasoconstrictor o vasodilatador.
Análogamente el aumento de barorreflejo simpático-neural puede calcularse a
partir de cambios en el tráfico en los nervios simpáticos, mediante la medición
de las concentraciones de noradrenalina plasmática o la medición de la
resistencia vascular.
Con la edad la ganancia barorreflejo cardiovagal disminuye en pacientes con
enfermedad de Parkinson versus controles pareados por edad. En 24 de 26
pacientes con EP e hipotensión ortostática la ganancia barorreflejo-cardiovagal
es < 2 ms/mm Hg. El promedio de <1 ms/mmHg, fue muy inferior al promedio de
6 ms/mm Hg en controles. En pacientes con EP sin hipotensión ortostática, sólo
la mitad tiene aumento <2ms/mmHg, con promedio de 3,2 ms/mmHg (D. S.
Goldstein, Pechnik, Holmes, Eldadah, & Sharabi, 2003).6
1.1.2 Levodopa e hipotensión ortostática
El uso de levodopa combinado con carbidopa, disminuye la trasformación de
levodopa a dopamina fuera del SNC, sin embargo, existe un incremento en las
concentraciones de dopamina, y su metabolito deaminado ácido
dihidroxifenilacetico en plasma. La dopamina como agente presor, requiere altas
dosis, pero cuando se infunden dosis bajas presenta efectos vasodilatadores, por
estimulación de receptores dopamina D1 en musculo lisos de vasos sanguíneos
y posiblemente estimula receptores D2, inhibitorios, disminuyendo la liberación de
norepinefrina desde los nervios simpáticos. La dopamina también aumenta la
natriuresis y diuresis, que promueven la depleción de líquido extracelular y
volumen sanguíneo. Así en contexto de disminución de inervación simpática y
falla barorrefleja, la vasodilatación causada por dopamina y la hipovolemia,
puede disminuir la presión arterial, durante reposo en supino y la bipedestación.
Así la levodopa podría incrementar la aparición de HO, en paciente con
alteraciones de mecanismos simpaticoneural y barorreflejo, que son parte del
proceso de enfermedad. (David S. Goldstein, 2003)
Clásicamente se ha asociado el uso de levodopa, a la generación de hipotensión
ortostática, pero los recientes trabajos han fallado en soportar esta teoría, se ha
encontrado que pacientes con o sin uso de levodopa, presentan hipotensión
ortostática en EP sin que su frecuencia aumente por el uso del medicamento.
1.1.3 Disfunción autonómica en enfermedad de Parkinson
 Neurodegeneración central
Las lesiones neuronales centrales que producen fallas en barorreflejo son en
gran parte desconocidas, en Enfermedad de Parkinson las lesiones se
desarrollan inicialmente en el núcleo dorsal motor del vago y glosofaríngeo, así
como el núcleo olfatorio anterior. Con la progresión de la enfermedad,
estructuras del tegmento pontino tales como el complejo ceruleus-subceruleus,
poco a poco son involucrados(H. Braak, Del Tredici, et al., 2003).
El locus cerúleos se cree que tiene un papel importante en la regulación central
de mecanismos simpáticos cardiovasculares. La reducción de la actividad
simpática cardíaca puede estar asociada con el daño simpático central en el locus
cerúleos y otras estructuras (Ward & Gunn, 1976). Se conoce que la pérdida
celular o la formación de cuerpos de Lewy son comunes en el locus cerúleos, las
concentraciones de norepinefrina en el cerebelo son bajas en EP y las fibras del
locus cerúleos no transmiten adecuadamente hacia neuronas preganglionares
simpáticas.7
En EP se ha observado una pérdida en las células C1 de la médula rostral
ventrolateral, que normalmente, se proyectan a neuronas preganglionares
simpáticas (feniletanolamina- Nmetiltransferasa). El núcleo del tracto solitario es
el principal sitio de terminación de las fibras aferentes barorreceptoras, y la
actividad de la dopamina β-Hidroxilasa, que cataliza la conversión de dopamina a
norepinefrina, es mayor en este tramo. El núcleo motor dorsal del nervio vago
puede tener pérdida de células o cuerpos de Lewy en la EP. EL núcleo ambiguo,
implicado en la bradicardia refleja, no parece estar implicado. (Benarroch,
Schmeichel, & Parisi, 2003; Freed, 1990; Gai, Geffen, Denoroy, & Blessing, 1993;
Halliday et al., 1990; Kish, Shannak, Rajput, Gilbert, & Hornykiewicz, 1984)
 Denervación simpática periférica
Normalmente la concentración de norepinefrina se duplica dentro de los 5
minutos del cambio de posición, desde la posición supina a la bipedestación y
proporciona una forma indirecta de medir la denervación simpática (Lake, Ziegler,
& Kopin, 1976). En pacientes con EP sin hipotensión ortostática el
incremento en concentración de noradrenalina es mayor a 60%, Y en aquellos
con ortostatismo se encontró menor incremento en consonancia con
deficiencias en función barorrefleja-simpaticoneural. Así, en la enfermedad de
Parkinson, la hipotensión ortostática se asocia con disfunción barorrefleja-
cardiovagal y simpaticoneural.
En un estudio 22 de los 23 pacientes con EP con hipotensión ortostática, se
encontró la noradrenalina plasmática en decúbito < 2 nmol/L y ganancia
barorreflejo- cardiovagal< 2ms/mm Hg, y sólo 6 de 15 con EP sin Hipotensión
ortostática tenían ambos (p = 0,0002). De cada diez pacientes con EP y uno
de estos criterios sólo uno tenía Hipotensión Ortostática En 19 de 25 pacientes
con EP con Hipotensión Ortostática se encontró disfunción barorreflejo
simpaticoneural y un menor incremento en la concentración de norepinefrina,
pero sólo se encontró en cuatro de 28 pacientes con EP sin hipotensión
ortostática (p <0,00001). Lo que indica que la falla barorrefleja, con la
participación de ambos circuitos cardiovagal y simpaticoneural, asociado con
denervación simpática produce la hipotensión ortostática en la enfermedad de
Parkinson.(D. S. Goldstein et al., 2003)
 Denervación cardiaca simpática
La 123 I-Metaiodobenzilguanidina (MIBG) es un análogo de la noradrenalina que
utiliza el sistema transportador de recaptación en las neuronas simpáticas8
postganglionares y permite identificar la pérdida de las neuronas simpáticas
postganglionares. En los pacientes con EP se ha demostrado que la captación
miocárdica de MIBG disminuye, lo que es aún evidente en pacientes con
enfermedad en estadio temprano (estadio Hoehn y Yahr I - II).(Takatsu et al.,
2000)
La tiroxina hidroxilasa cataliza el paso limitante de velocidad (Tirosina / DOPA) de
la síntesis de catecolaminas. La tinción de inmunohistoquímica con tiroxina
hidroxilasa (TH) demostró que en pacientes con EP hubo una disminución
significativa de los axones inmunoreactivos. La pérdida estructural ha sido
demostrada mediante tinción inmunohistoquímica para proteína de
neurofilamentos (NF) y TH en muestras del fascículo izquierdo de la pared
anterior del ventrículo. La presencia de NF indica presencia física de los axones,
la presencia de TH es un marcador funcional. En comparación con los controles,
hubo profundas disminución en los axones NFþ y TH en pacientes con EP, los
axones TH están casi completamente ausentes indica que los nervios
simpáticos están morfológicamente degenerados. (Post, Singer, &
Papapetropoulos, 2008).
En la Enfermedad de Parkinson la mayoría de pacientes tienen pérdida parcial
de la inervación simpática del corazón, según las bajas concentraciones de
radioactividad en miocardio después de la inyección de agentes de MIBG y
Fluoro-dopamina. La mitad de pacientes EP sin Hipotensión ortostática tienen
una pérdida de radiactividad 18 Fluoro-dopa en forma difusa, en el ventrículo
izquierdo, y la mayoría de los otros tienen pérdida localizada de la pared lateral o
inferior además la pérdida de radioactividad progresa con el tiempo. La
prevalencia de MIBG en pacientes con EP que el 41%. Además muchos
pacientes con EP con hipotensión ortostática son asintomáticos.
Los estudios con MIBG y PET (6F-DA) han revelado que la denervación simpática
cardíaca es independiente de HO, lo cual puede significar que los daños en los
nervios cardiacos precede el daño a los nervios periféricos autonómicos, siendo
el daño de este último uno de los principales contribuyentes al desarrollo de HO
.(D. S. Goldstein, 2007). Así la denervación simpática cardíaca, parece ser casi
universal en los pacientes con EP que tienen hipotensión ortostática neurogénica,
y en la mitad de los pacientes sin hipotensión ortostática, por lo tanto, la
denervación cardíaca no causa por sí sola la hipotensión ortostática, que está
más relacionada con la neurodegeneración central y la denervación simpática
periférica.
Otros estudios han realzado la importancia de la alfa sinucleina (α-syn) , que es
una proteína clave en la fisiopatología de la EP, la cual es abundante en neuritas9
y cuerpos de Lewy. En pacientes con formas de EP hereditaria asociada a
mutación de gen de α -syn se ha reportado denervación cardiaca simpática,
hipotensión ortostática y falla del barorreflejo cardiovagal.(D. S. Goldstein, Li, &
Kopin, 2001)
En individuos que murieron sin presentar parkinsonismo, estudios patológicos
revelaron cuerpos de Lewy, de lo que se concluye que éstos pueden preceder los
síntomas motores. Sobre estos individuos un estudio mostro agregados α -syn en
nervios epicárdicos distales, más abundante en enfermedad por cuerpos de
Lewy incidental con preservación de axones Tirosina Hidroxilasa inmunoreactiva
(THir), que en aquellos con disminución de axones THir. Agregados de α -syn en
nervios epicárdicos está asociada con disminución de axones THir.
En enfermedad por cuerpos de Lewy incidental con preservación de axones THir,
los agregados de α -syn fueron más abundantes en los nervios epicárdicos que
en los ganglios simpáticos paravertebrales, lo cual fue inverso en aquellos
pacientes con axones THir ausentes. Así la acumulación de α -syn en axones
simpáticos epicárdicos distales, precede su acumulación en cuerpos neuronales y
neuritas ganglionares, sugiriendo una degeneración centrípeta de los nervios
simpáticos, Que se relaciona con la aparición de denervación cardiaca por
métodos de MIBG, y 6 fluorodopa, en EP, aún desde estadios tempranos.(D. S.
Goldstein, 2010; Orimo et al., 2008)
 Disfunción parasimpática
Aunque la evidencia estructural y funcional de la disfunción parasimpática en la
enfermedad de Parkinson en mucho menor que la compatible con disfunción
simpática, se ha encontrado a nivel preganglionar, a partir de la hipótesis de
Braak que propone que los cambios observados en la sustancia negra pars
compacta (SNpc) podrían deberse al transporte retrógrado de
una toxina patógena neurotrópica desde su entrada por tracto gastrointestinal por
el sistema vagal (Heiko Braak et al., 2002; H. Braak, Rub, Gai, & Del Tredici,
2003).
Los cambios iniciales patológicos, por lo tanto, podrían ocurrir en el núcleo motor
dorsal del Vago (MDV). En base a esta teoría, investigadores inyectaron una
solución de inhibidores del proteosoma (una neurotoxina dopaminérgica que
previamente se había informado que induce la degeneración de la SNpc y el
MDV, después de la inyección directa) en la pared ventral del estómago de ratas
en un esfuerzo por provocar lesión retrógrada, y simular el efecto de una toxina o
patógeno que cause daños neurotrópicos en el sistema ubiquitina-proteosoma a
partir de invasión desde el tracto Gastrointestinal. Los estudios
inmunohistoquímicos revelaron tanto presencia de la microglía activada y
agregados de α -sinucleína en las neuronas del MDV, sin embargo no hubo10
reducción en el número de neuronas del MDV .Los autores sugieren que este
último hallazgo puede ser debido a la exposición insuficiente para el inhibidor de
proteosoma y sugiere estudios adicionales en este campo.(Miwa, Kubo, Suzuki,
& Kondo, 2006)
En datos obtenidos a partir de un estudio neuroanatómico post-mortem en
pacientes con EP, el inmunoanálisis reveló la presencia de inclusiones de α -syn
en las neuronas parasimpáticas del MDV, una vez más destacando la
participación de las neuronas parasimpáticas preganglionares en la patología de
la EP (H. Braak, Sastre, Bohl, de Vos, & Del Tredici, 2007)
La disfunción de neuronas postganglionares parasimpáticas cardíacas también
se puede inferir por estudios recientes realizados en la variabilidad de frecuencia
cardiaca (VFC). Los investigadores examinaron VFC de acuerdo con el ritmo
circadiano de pacientes EP con diagnóstico de novo. Ciertos componentes de la
VFC reflejan efectos moduladores parasimpáticos sobre el corazón, incluyendo
los componentes LF (baja frecuencia) y SD1 de Poincaré. El primero se suprimió
de manera significativa durante las horas de la noche, mientras que el segundo
fue suprimido durante el día y la noche. Estos hallazgos muestran que la
habilidad posganglionar del sistema nervioso parasimpático para modular el
latido cardiaco se ve afectada, aun en pacientes con EP de novo. (Pursiainen et
al., 2002) .
Por lo tanto, los estudios parecen apuntar hacia algún tipo de disfunción en este
nivel, a pesar de que la actual falta de evidencia molecular evita una total
conclusión sobre la existencia de denervación posganglionar parasimpática
cardiaca.
1.1.4 Disfunción autonómica en Atrofia Multisistémica
La edad promedio de inicio de AMS es de 54 años, con una duración media de 9
años, la muerte sobreviene principalmente debido a aspiración y neumonía.
Además de las características motoras de parkinsonismo y ataxia, la AMS se
caracteriza por síntomas de disfunción autonómica como hipotensión ortostática,
disfunción eréctil, disminución en la sensibilidad genital de pacientes de sexo
femenino y la incontinencia de urgencia o la retención urinaria, los que se
producen temprano e incluso, anteceden frecuentemente al inicio de los
síntomas motores por meses o años. En la mayoría de los casos, la disfunción
autonómica empeora gradualmente hasta poner en peligro, no sólo la función
cardiovascular y urogenital, sino también la función del aparato respiratorio,
gastrointestinal, termorregulador y finalmente la vida. (Stefanova et al., 2009)11
 Neurodegeneración central
Patológicamente la hipotensión ortostática parece estar relacionada con la
pérdida de neuronas preganglionares simpáticas de la columna intermediolateral
(IML) de la médula espinal toracolumbar, que constituyen el núcleo
preganglionar simpático primario. Múltiples investigadores más notablemente
Oppenheimer han identificado una fuerte correlación entre los casos de AMS con
insuficiencia autonómica y disminución del número de células en el IML. Se ha
sugerido que la hipotensión ortostática se correlaciona con la depleción celular
de aproximadamente 50% en IML. En la serie de Oppenheimer de 21 casos de
AMS, el recuento de células del cuerno lateral de pacientes con insuficiencia
autonómica fueron el 25% de las encontradas en controles, en los casos sin
insuficiencia autonómica, había una reducción hasta de 50% en comparación
con los controles. (Oppenheimer, 1980).
La Pérdida de células patológicas no se limita a los núcleos simpáticos. El núcleo
de Onufrowicz se encuentra entre segmentos sacros S2 y S3 y media el control
parasimpático de la vejiga, el recto, y la función eréctil. La disfunción autonómica
en AMS, se ha asociado con la pérdida degenerativa de células en el núcleo de
Onufrowicks. Aunque morfológicamente, los cuerpos celulares pueden parecerse
a las neuronas motoras somáticas, sin embargo, la pérdida de células parece
ocurrir en AMS, pero no en enfermedades de las neuronas motoras como
esclerosis lateral amiotrófica. (R. J. Polinsky et al., 1991).
Las lesiones de las áreas supraespinales que participan en el control autonómico
central, como el núcleo motor dorsal del vago, núcleo Edinger - Westphal,
hipotálamo posterior, la formación reticular del tronco cerebral y médula
ventrolateral también contribuyen a la insuficiencia autonómica. Se desconoce si
el sustrato neuropatológico de la autonómica insuficiencia difiere entre las
variantes de AMS, cerebelosa (AMS-C) y Parkinsoniana (AMS-P) (R. J. Polinsky
et al., 1991; Wenning et al., 2012)
El estudio de los neurotransmisores y sus metabolitos en LCR evalúa
indirectamente la integridad de las vías del SNC. Sin embargo estos estudios son
complicados por varios factores, entre ellos: diferentes vías del SNC utilizan el
mismo neurotransmisor; un neurotransmisor puede ser excitatorio en una vía, e
inhibitorio en otra, el metabolismo de neutrotransmisores puede diferir en SNC
que en periférico; etcétera. Algunos experimentos con un control adecuado de
estos factores, encontraron que los niveles de MHPG, HVA, 5-HIAA, la
acetilcolinesterasa, somatostatina y factor liberador de corticotropina son todos
bajos en AMS y normal en FAP. Estos resultados sugieren que la disfunción
autonómica de AMS se asocia con disfunción central, mientras que la disfunción12
autonómica del FAP parece no correlacionarse con lesión central(R. Polinsky,
1992)
 Denervación simpática periférica
La concentración de norepinefrina en el plasma es baja en la FAP por
denervación simpática, pero es normal en AMS. En FAP hay pequeños cambios
en la tensión arterial en respuesta a medicamentos que alteran liberación de
noradrenalina, lo contrario en AMS. En la insuficiencia autonómica pura hay
disminución de tirosina hidroxilasa en los nervios epicárdicos pero es normal en
AMS lo que diferencia la lesión postganglionar de la preganglionar.
La evidencia de los estudios funcionales descritos previamente sobre disfunción
simpática, con la medición de niveles de norepinefrina plasmática basal, a la
bipedestación y posterior a infusión de tiramina, han encontrado normalidad en
AMS, apoyando integralidad de nervios simpáticos postganglionares y sugiere
una lesión preganglionar simpática. (Parikh, Diedrich, Biaggioni, & Robertson,
2002)
El número de neuronas en los ganglios simpáticos no está severamente reducido
AMS, y pueden presentar solo cambios histológicos menores. Al mismo tiempo,
parecen haber una pérdida de axones preganglionares y una severa deficiencia
de las terminaciones nerviosas preganglionares. La pérdida de estas
terminaciones nerviosas parece ser específica, ya que las fibras del sistema
sensorial se encuentran en abundancia normal. Esto contrasta con FAP, en el
que el número de neuronas postganglionares en los ganglios está reducido
severamente. Por otra parte, las neuronas observadas tienen anormalidades
como cuerpos de Lewy, neuritas eosinófilicas distorsionadas, y altas
concentraciones de lisosomas. Estos resultados apoyan aún más la dicotomía de
daño autonómico periférico en FAP y central en AMS.(Matthews, 1992)
La respuesta adrenomedular refleja a la hipoglucemia, está mediada por
sensores de glucosa central y un arco eferente preganglionar simpático. Por lo
tanto, los estudios con controles normales sometidos a la hipoglucemia, revelan
que las neuronas preganglionares simpáticas liberan acetilcolina (ACh) en los
receptores nicotínicos de células adrenomedulares y estimulan la liberación de
adrenalina y NE. La respuesta de epinefrina a la hipoglucemia esta mitigada tanto
en AMS como en FAP. Sin embargo, cuando se administra earecolina (un
análogo de la ACh) en el contexto de bloqueo muscarínico, para permitir
estimulación selectiva del receptor nicotínico, los pacientes con AMS pero no
aquellos con FAP, aumentan su nivel de epinefrina en plasma, consistente con
un deterioro preganglionar corregido por agonismo exógeno. El hecho de que los
sujetos con FAP no responden a la estimulación aferente (hipoglucemia) o a
estimulación exógena eferente preganglionar confirma aún más el deterioro
periférico o postganglionar que distingue la FAP de AMS.(R. J. Polinsky et al.,
1991)13
Estudios imagenológicos cardíacos también se ha usado para distinguir entre la
EP con insuficiencia autonómica y AMS. Varios estudios han demostrado pobres
captación cardiaca MIBG en EP con insuficiencia autonómica, independiente de
la gravedad de los síntomas autonómicos o motores .En comparación, esta
variable es normal en AMS.(Oppenheimer, 1980) En un estudio, cuando los
pacientes se clasificaron en EP o AMS por criterios estrictos Se encontró que
MIBG PET de corazón parece ser sensible (92,5%) y específico (100%) para
discriminar EP y AMS.(R. J. Polinsky et al., 1991) En conclusión, La evidencia
indica que en AMS, la estructura y la función simpática periférica está respetada
al menos parcialmente. (D. S. Goldstein, 2007)
 Disfunción parasimpática
Aunque se ha propuesto la medición de acetilcolina como indicador de disfunción
parasimpática, esta no ha sido posible ya que a diferencia de la norepinefrina, la
cual es el único neurotransmisor simpático postganglionar con una estabilidad en
plasma que permite una medición relativamente simple, la acetilcolina se
encuentra no solo en sinapsis postganglionares de nervios parasimpáticos, sino
también en la porción preganglionar del sistema simpático y parasimpático,
además que en sinapsis de neuronas simpáticas colinérgicas y en la unión
neuromuscular. Además es extremadamente lábil en plasma.
Entre otros marcadores que se han estudiado se ha encontrado que la
hipoglicemia inducida por insulina estimula ambos brazos del sistema nervioso
autonómico. En sujetos normales, se ha demostrado que los polipéptidos
pancreáticos se elevan rápidamente en respuesta a la hipoglucemia, esta
respuesta es abolida por vagotomía. Esta respuesta es mínima en sujetos con
FAP y en la mayoría con AMS. Los sujetos con AMS que tienen alguna respuesta
a la hipoglucemia pierde esta capacidad cuando la enfermedad progresa. Estas
observaciones son consistentes con una limitada capacidad del flujo
parasimpático central y / o periférico para permitir la liberación del péptido
pancreático en AMS.
Los estudios respecto a la disfunción parasimpática periférica proveen algunos
indicios en AMS y FAP, sin embargo son aún menos definitivos que los estudios
de disfunción simpática (R. J. Polinsky, Taylor, Chew, Weise, & Kopin, 1982)14
1.2 Pruebas de valoración para función autonómica
cardiaca
Existen diversas pruebas de evaluación de la función autonómica cardiaca,
algunas con mayores requerimientos técnicos que otras, y por lo tanto con un
mayor costo. La variabilidad de la frecuencia cardiaca mediante la prueba de
inspiración forzada es el índice más usado de función parasimpática cardiovagal.
También existen estudios con la maniobra de Valsalva como marcador de la
función parasimpática.
1.2.1 Relación 30:15
La relación 30:15 evalúa la respuesta fisiológica al medir la relación entre el
aumento de gasto cardiaco, que se produce 15 segundos después de estar
parado a la bradicardia relativa que se produce 30 segundos después. En
bipedestación activa existe un aumento brusco de la frecuencia cardíaca con
picos en aproximadamente 3 segundos, seguido por un aumento más gradual
en 12 segundos después.
1.2.2 Maniobra de Valsalva
Es una maniobra simple que mide la integridad de los arcos reflejos arteriales y
cardiopulmonar, para su realización el paciente sopla en un manómetro hasta
alcanzar 40 mmHg por 5 segundos, mediante un registro electrocardiográfico
continuo, se obtienen varias mediciones, entre ellas la Razón de Valsalva que
consiste en una relación entre Intervalo R-R más largo (post-valsalva) dividido
sobre el R-R más corto durante la maniobra de Valsalva que normalmente debe
ser mayor a 1(S. Braune, Reinhardt, Schnitzer, Riedel, & Lucking, 1999).
1.2.3 Test de Mesa inclinada (head-up tilt test)
La respuesta de la presión arterial al cambio postural en la mesa inclinada,
reduce al mínimo la respuesta compensatoria debido a la activa contracción de
los músculos puede exagerar esta respuesta y dar lugar así a una prueba más
sensible que la bipedestación activa, sin embargo la segunda es más fácil de
realizar junto a la cama del paciente y considerablemente más
económica.(Ziemssen & Reichmann, 2010)
En los sujetos normales la TAS cae mínimamente después 1-2 minutos de pie,
TAD aumenta 10 mm Hg y la frecuencia cardíaca aumenta en 10 latidos/min. En
falla autonómica severa los cambios en presión arterial y alteraciones del ritmo15
cardíaco son evidentes después de 5-10 minutos de la mesa basculante o la
bipedestación activa. Fallas leves pueden requerir un período más largo de
evaluación.
Robertson sugiere considerar el llamado tiempo de espera, que significa el
tiempo necesario para que con la bipedestación activa el paciente, por
síntomas ortostática, se vea obligado a sentarse. Una persona es
considerablemente afectada en su vida diaria, si el tiempo es inferior a 30
segundos. (Robertson, 2008)
1.2.4 Test de inspiración profunda
La respiración rítmica programada se realiza en posición supina. Consiste en
realización inspiraciones y expiraciones iguales a un ritmo de 6 respiraciones por
minuto, es decir Inspiración y espiración en ciclos cada 10 segundos, el tiempo es
medido por un metrónomo. La inhibición y la activación cardiovagal se cuantifican
mediante monitorización electrocardiográfica continua. La diferencia entre la
máxima y la mínima frecuencia cardíaca, por cada ciclo se obtiene y un promedio
como índice de la arritmia respiratoria de origen vagal mediante una media de R-
R de inspiración dividida sobre la media R-R de espiración.
La arritmia sinusal respiratoria es una aproximación de la actividad vagal
eferente en el nodo sinoauricular. Se ha encontrado que arritmia sinusal
respiratoria es menor, tanto en reposo y con la respiración profunda en pacientes
con enfermedad de Parkinson tratados y no tratados, en comparación con
controles en edad y el sexo. La variabilidad de frecuencia cardiaca es menor en
una minoría de pacientes con Enfermedad de Parkinson con disminución del
gasto cardíaco.
1.2.5 Cold face test
Mediante la aplicación de un gel frío en la cara, se evalúa la respuesta de
vasoconstricción, hipertensión y bradicardia, como evaluación de la respuesta
vagal, pero no hay datos clínicos que soporten esta técnica para el uso diario. Los
nociceptores aferentes se activan, aferentes simpáticas y algunas veces vagales
llevan las señales al núcleo del tracto solitario y a través de reflejos y los centros
superiores del cerebro envía señales a través de la médula rostral ventrolateral,
donde eferentes motores cardiovasculares se localizan.
Existen interacciones complejas y aun imperfectamente entendidas con las
neuronas barorrefleja en el RVLM, tal que los reflejos autonómicos pueden
integrar e influir en los efectos de unos a otros16
1.2.6 Monitoreo 24 h presión arterial ambulatoria (MAPA)
La máxima carga de la presión arterial nocturna es asociada a una mayor
prevalencia de daño de órganos diana. Una gran proporción de la EP y los
pacientes con MSA presentó una alteración en monitoreo de 24 h. se encontró
muy buena correlación entre la hipotensión ortostática y alteración en MAPA.
(Oka et al., 2006)
1.2.7 Reflejo presor al ejercicio
El sujeto primero toma una empuñadura generando presión máxima. A partir de
entonces un porcentaje de esta máxima, a menudo el 30%, se mantiene durante
un período de tiempo hasta el agotamiento. La combinación de los reflejos es a
menudo llamado el reflejo presor al ejercicio ya que producen un aumento de la
presión arterial y la frecuencia cardíaca. A menudo, después de un período de
empuñadura estática un manguito de presión arterial se infla a una presión
suprasistólica en el brazo utilizado para la maniobra para atrapar a los
metabolitos que producen el metaboreflejo. Una vez que la presión es liberada,
esto separa a los cambios debido a la metaboreflejo de los debidos a los otros
reflejos.
1.2.8 Elevación pasiva de los miembros inferiores
(Trendelemburg modificada)
La elevación pasiva de los miembros inferiores es una maniobra que induce
cambios hemodinámicos al aumentar la volemia a nivel central, aumentando el
retorno venoso, el volumen en el ventrículo derecho y la fracción de eyección del
ventrículo derecho. Aumenta la precarga y el gasto cardiaco, y produce cambios
en la frecuencia cardiaca.
Además se ha reportado un incremento en la presión de cierre de arteria
pulmonar,(Boulain et al., 2002; Pozzoli et al., 1997) volumen telediastólico del
ventrículo izquierdo(Kyriakides et al., 1994) onda E del flujo mitral,(Paelinck, van
Eck, De Hert, & Gillebert, 2003; Takagi et al., 1989) y tiempo eyección del
ventrículo izquierdo(Monnet et al., 2006), soportando la evidencia que el volumen
de sangre trasferido al corazón durante la maniobra de elevación pasiva de
miembros inferiores, es suficiente para incrementar la precarga cardiaca
izquierda. Dichos cambios se desvanecen cuando las piernas regresan a la
posición horizontal y no son sostenidos cuando se mantiene la elevación
prolongadamente. (Monnet & Teboul, 2008)
La frecuencia cardiaca mediante esta técnica se evaluó en un estudio con
pacientes con enfermedad coronaria durante anestesia general para bypass17
coronario. Se encontraron reducciones de la frecuencia cardiaca posterior a un
minuto de la elevación de los miembros inferiores a 60º de 75±10 latidos por
minuto en reposo a 66±7 latidos/minen los pacientes del grupo A con fracción de
eyección de ventrículo derecho RVEF normal (>45%) y de 72±15 a 66±12 latidos
/min)en pacientes del grupo B con fracción de eyección disminuida
(<40%)posterior a un minuto del descenso de los miembros inferiores a la
posición de reposo la frecuencia cardiaca se elevó rápidamente hacia sus valores
iniciales en el grupo A a 69±7 latidos/minuto y en el grupo B a 65±13
latido/minuto.
En grupo A también el índice de volumen de fin de diástole ventrículo derecho
(105±17 a 133±29 ml/m2), índice de volumen de fin de sístole ventrículo derecho
(61±13 a 77±24 ml/m2), el gradiente de presión arterial sistémica sistólica
/presión ventrículo derecho (de 93±24 a 113±22mmHg) y presión arterial
sistémica diastólica /presión ventrículo derecho (de 58±11 a 66±12mmHg)
aumentaron significativamente. El índice cardiaco no incremento
significativamente (de 3.28±0.6 a 3.62±0.6 l/min/m2), RVEF no cambio
significativamente. En grupo B, se encontró el índice de volumen de fin de
diástole ventrículo derecho (de 171±50 a 142±32 ml/m2), y el radio de volumen
/presión de fin diástole de ventrículo derecho RVED V/P (de 71±24 a
39±7ml/mmHg) significativamente disminuyeron. El índice cardiaco y el gradiente
presión arterial sistémica diastólica / presión ventrículo derecho no cambio.
..
Se concluyó en este estudio, que la elevación pasiva de miembros inferiores
causo un empeoramiento en la función del ventrículo derecho del grupo B, con
valores estables del índice cardíaco, del gradiente de presión sistólica y
diastólica arterial sistémica / presión de ventrículo derecho (los cuales indican
suplencia de oxigeno), marcada disminución de la RVED V / P (la cual es
inversamente proporcional al el consumo de oxígeno).En comparación con el
grupo A, donde el índice cardíaco, gradiente de presión sistólica y diastólica
arterial sistémica / presión ventrículo derecho aumentó, y el RVED V/P se redujo
ligeramente.(Bertolissi, Da Broi, Soldano, & Bassi, 2003)
Por el reto que supone sobre el sistema cardiovascular, la hemos considerado
como una posible prueba de evaluación de la función autonómica cardiovascular,
en especial para medir la variabilidad de la frecuencia cardiaca, además es una
prueba rápida, fácil y económica, que puede ser utilizada de rutina.18
1.3. Variabilidad de frecuencia cardiaca
El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC), o variabilidad R-R,
describe las variaciones entre latidos consecutivos y brinda información sobre el
funcionamiento de sistema nervioso autonómico simpático y parasimpático. A
través de la evaluación del ritmo cardiaco, controlado por el nodo sinoauricular,
que es modulado por el sistema simpático y parasimpático. El sistema simpático
tiende a aumentar la frecuencia cardiaca y su respuesta es lenta (unos pocos
segundos). La actividad parasimpática, por otra parte, tiende a disminuir la
frecuencia cardíaca y su respuesta es más rápida (0.2 a 0.6 segundos) (Berntson
et al., 1997) Además del control central, hay unos mecanismos de
retroalimentación que pueden proporcionar reflejos rápidos, uno de esos
mecanismos es el barorreflejo arterial.
El análisis espectral de la tensión arterial sistólica también tiene dos
componentes: los componentes de baja frecuencia y alta frecuencia
similares a los del intervalo RR. La evidencia sugiere que el componente de baja
frecuencia de la variabilidad de la presión arterial LF-TAS, está mediada por los
cambios en la resistencia vascular periférica, que a su vez están controlados
por cambios en la actividad vascular del nervio simpático.
Por el contrario, el componente de alta frecuencia de la presión arterial HF-TAS
ha sido considerado como independiente del sistema nervioso autónomo.(Zhang
et al., 2002)
La regulación autonómica cardiovascular a largo plazo, puede cuantificarse
mediante el convencional EKG de 24 horas, y el análisis espectral, que mide
dominios de tiempo y frecuencia cardiaca. El control simpático de variabilidad de
frecuencia cardiaca, tiene un inicio más retardado y gradual que es más difícil de
medir, luego los análisis de variabilidad valoran principalmente disfunción
parasimpática.(Tulppo, Makikallio, Takala, Seppanen, & Huikuri, 1996). El
análisis espectral de las 24 horas muestra que en sujetos normales, baja y alta
frecuencia expresadas en unidades normalizadas exhiben un patrón circadiano y
las fluctuaciones de reciprocidad, con valores más altos de la LF en el día y de la
HF en la noche.
El análisis de VFC obtiene dominios del tiempo y de frecuencia. Los llamados
dominios de tiempo (cuadro 1), miden VFC en cualquier momento del tiempo a
partir del análisis de los intervalos RR, entre complejos sucesivos. Pueden
ofrecer información como variables de dominio del tiempo simples o complejas,19
mediante análisis estadísticos simples. Entre ellas, actualmente se consideran
las medidas estadísticas: 1.SDNN (estima toda VFC), 2.indice triangular VFC
(estima toda VFC), 3.SDANN (estima componentes de largo plazo VFC), 4.
RMSSD (estima componentes de corto plazo VFC )("Heart rate variability.
Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task
Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of
Pacing and Electrophysiology," 1996)
Cuadro 1 Dominios de tiempo en Variabilidad de Frecuencia Cardiaca
RR media: media de intervalos RR
SDNN: la desviación estándar de intervalos RR, equivale a la raíz cuadrada de la varianza
SDAN: desviación estándar de la media de intervalos RR
RMSSD: raíz cuadrada de diferencia de medias al cuadrado de los sucesivos intervalos RR,
NN50: número de intervalos RR, mayores a 50ms
pNN50: proporción entre NN50 y el número total de intervalos RR
Índice triangular VFC. Integral del histograma (total intervalos RR) dividido por su altura
También se miden los dominios de frecuencia, que ofrecen información básica de
cómo el poder (varianza) se distribuye en función de la frecuencia. En los
métodos de dominio de frecuencia, se calcula una estimación de Densidad de
Potencia Espectral (PSD) para la serie de intervalos RR. Las estimaciones
regulares de PSD suponen implícitamente un muestreo equidistante y, por lo
tanto, la serie de intervalos RR se convierte en series de muestras equidistante
por métodos de interpolación previos a la estimación de PSD. En el análisis de
la VFC, la estimación de PSD se lleva a cabo generalmente utilizando métodos
paramétricos y no paramétricos. Basados en trasformación de Fourier (TFF) o
métodos de regresión Autoregresión (AR), independiente del método utilizado,
sólo es una estimación del PSD real.
Las fluctuaciones de frecuencia cardiaca reflejan la modulación del nódulo
sinusal. (Malliani, Pagani, Lombardi, & Cerutti, 1991) Dos bandas espectrales
suelen ser identificados: alta frecuencia (HF) se han asociado con cambios en la
respuesta del sistema parasimpático. Y los componentes de baja frecuencia (LF)
se han asociado con el sistema simpático y parasimpático, se obtiene una
relación LF/HF. En registros a largo plazo, los componentes de HF y LF
representan sólo aproximadamente el 5% del poder total. Aunque los
componentes ULF y VLF representan el restante 95% del total, los correlatos
fisiológicos de estas bandas aun no son claros20
El pico de frecuencia baja LF equivale alrededor de 0,1Hz (de 0,04 a 0,15 Hz), y
el pico de alta frecuencia HF equivale a 0,25Hz (0.15 a 0.4 Hz). El pico de alta
frecuencia HF se considera generalmente como relacionado con la arritmia
sinusal respiratoria, por lo que representa la modulación del tono vagal, mientras
que el componente de baja frecuencia LF se cree que tiene su origen en las
variaciones en la presión arterial (ondas de Mayer). La modulación de la presión
arterial simpática es traducida en cambios en la frecuencia cardiaca a través
delas acciones del brazo vagal del barorreflejo sinoaórtico. Así, el componente de
baja frecuencia se refiere tanto a factores simpático como parasimpático. Aunque
algunos investigadores han sugerido que sean principalmente de origen simpático
(Malliani et al., 1991) .
Sin embargo estudios recientes han demostrado que LF no se asocia con
concentraciones de norepinefrina cardiaca (spillover), pero sí se correlaciona con
la ganancia barorreflejo, aunque se encontró un LF menor en pacientes con EP y
denervación simpática evidenciada por 6 f-dopa, al hacer la corrección con la
presencia o no, de falla de ganancia barorreflejo, se concluyó que la alteración
en LF, correlaciona con alteración simpática a partir de la falla de ganancia
barorreflejo, más que con la propia denervación cardiaca, además se encontró
asociación entre LF Y GBR, a pesar de no presentar denervación cardiaca. (D.
S. Goldstein, 2010; Moak et al., 2009; Rahman, Pechnik, Gross, Sewell, &
Goldstein, 2011). Estudios adicionales se requieren para definir la significancia
de estos hallazgos.
Las fluctuaciones por debajo de 0,04 Hz, por otro lado, no han sido estudiadas
tanto como las frecuencias más altas. Estas frecuencias se suelen dividir en muy
baja frecuencia (VLF, 0.003-0.04 Hz) y frecuencia ultra bajas (ULF, 0-0.003 Hz),
pero en caso de registros de corto plazo, la banda ULF generalmente se omite.
Estos ritmos de frecuencia más baja son característicos para las señales de VFC
y se han relacionado con, por ejemplo, factores humorales tales como los
procesos de termorregulación y el sistema renina-angiotensina. (Bertolissi et al.,
2003). (Cuadro 2)
Cuadro 2 Dominios de Frecuencia en Variabilidad de Frecuencia Cardiaca
LF. Baja frecuencia. 0,04 a 0,15 Hz
HF alta frecuencia 0.15 a 0.4 Hz
LF/HF relación balance simpático- vagal
VLF, muy baja frecuencia 0.003-0.04 Hz
ULF, ultra baja frecuencia 0-0.003 Hz21
Los métodos que se usan para la estimación de PSD son métodos paramétricos
y no paramétricos, es decir basados en trasformación rápida de Fourier FFT o
métodos de regresión Autoregresión AR. En la mayoría de los casos, ambos
métodos proporcionan resultados comparables. Las ventajas de los métodos no
paramétricos son (1) la simplicidad del algoritmo utilizado (FFT , en la mayoría de
los casos) y (2) la alta velocidad de procesamiento, mientras que las ventajas
de los métodos paramétricos son (1) componentes espectrales más suaves que
se pueden distinguir independientemente de las bandas de frecuencia
preseleccionadas, (2) post-procesamiento fácil del espectro con un cálculo
automático de los componentes de potencia de baja y alta frecuencia con una
fácil identificación de la frecuencia central de cada componente, y (3) una precisa
estimación de la PSD incluso en un pequeño número de muestras en las que se
supone que la señal mantiene la estacionalidad. La desventaja básica de los
métodos paramétricos es la necesidad de verificación de la idoneidad del modelo
elegido y de su complejidad (es decir, el orden del modelo). Sin embargo, puede
ser ventajoso para calcular el espectro con ambos métodos para tener resultados
comparables(Marple, 1987)
En el programa de Kubios HRV, el espectro de la VFC se calcula con FFT
(basado en el periodograma de Welch) y con AR. La Factorización del espectro
en el método de AR es opcional. En el método de periodograma Welch la
muestra se divide en segmentos superpuestos. El espectro luego se obtiene de
un promedio de los espectros de estos segmentos. Este método disminuye la
variación del espectro de FFT. Las bandas de frecuencias generalizadas en el
caso de los registros a corto plazo de la VFC son la muy baja frecuencia (VLF, 0-
0,04 Hz), de baja frecuencia (LF, 0.04-0.15 Hz) y alta frecuencia (HF, 0.15-0.4
Hz). Las medidas de dominio de frecuencia extraídos de la estimación de PSD
para cada banda de frecuencia incluyen poderes absolutos y relativos de VLF, LF
y bandas de HF, LF y HF en unidades normalizadas, la relación potencia LF / HF
y frecuencias máximas para cada banda.
En el caso de espectro FFT, los valores absolutos de potencia para cada
frecuencia se obtienen por simple integración del espectro en los límites de la
banda. En el caso de Espectro AR, por otro lado, si factorización es habilitada,
emergen distintos componentes espectrales para cada banda de frecuencia con
una selección apropiada de la orden del modelo y los valores de poder absoluto
se obtienen directamente como los poderes de estos componentes. Si la
factorización esta deshabilitada. Los poderes de espectro AR se calculan como
para el espectro de FFT. Los poderes de la banda en unidades relativas y
normalizadas se obtienen a partir de los valores absolutos..(Tarvainen Mika P.
Niskanen, 2008)22
1.3.1 Registros a corto plazo
En los registros a corto plazo de 2 a 5 minutos de la variabilidad de frecuencia
cardiaca se evalúan los 3 componentes espectrales VLF, LF y HF. La
distribución de la potencia y la frecuencia central de LF y HF no son fijas sino que
pueden variar en relación a los cambios en modulación autonómica de corazón.
VLF evaluado en registros a corto plazo es una medida dudosa y se evita en la
interpretación a corto plazo. La expresión de los componentes se hace
generalmente en valores absolutos del poder (milésimas de segundo al cuadrado-
ms2). LF y HF también se puede medir en unidades normalizadas, que representa
el valor relativo de cada componente de potencia en proporción a la potencia total
menos el componente VLF. La representación de LF y HF en unidades
normalizadas enfatiza el comportamiento controlado y equilibrado de las dos
ramas del sistema nervioso autónomo. Además, la normalización tiende a
minimizar el efecto de los cambios en la potencia total de los valores de
componentes LF y HF Sin embargo, unidades normalizadas siempre deben ser
citadas con valores absolutos de la potencia de LF y HF con el fin de describir
completamente la distribución de potencia en los componentes espectrales.
En 1996, la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Norteamericana de
estimulación y Electrofisiología apoyó un grupo de trabajo o Task Force, que
publicó un artículo fundamental: "la variabilidad de la frecuencia cardíaca: Los
estándares de medición, interpretación fisiológica y el uso clínico "("Heart rate
variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use.
Task Force of the European Society of Cardiology and the North American
Society of Pacing and Electrophysiology," 1996).
En este se sugiere que en los estudios de investigación de la VFC, la duración
del registro está dictada por la naturaleza de cada investigación: Los métodos de
dominio de frecuencia se deben preferir a los métodos de dominio de tiempo en
los registros a corto plazo. La grabación debe durar al menos 10 veces la
longitud de onda de la frecuencia límite inferior del componente investigado, y, a
fin de garantizar la estabilidad de la señal, no debe ser sustancialmente
extendida. Por lo tanto, la grabación de aproximadamente 1 minuto es necesaria
para evaluar los componentes de alta frecuencia de la VFC, mientras que
aproximadamente 2 minutos se necesitan para abordar el componente LF. Para
estandarizar los diferentes estudios que investigan a VFC a corto plazo, se
prefieren registros de 5-minutos.En general los dominios de tiempo se prefieren
para los registros largos.23
En el mismo artículo se dieron las referencia de valores normales de corto plazo
de las medidas de la variabilidad del ritmo cardíaco (HRV) en adultos sanos se
aproximaron a partir de estudios con pequeño tamaño de las muestras .Como
resultado, estos datos se consideraron como "no aptos para determinadas
conclusiones clínicas para servir de referencia. "(Bigger et al., 1995)
1.3.2 Valores normativos
Aunque una VFC reducida es un poderoso e independiente predictor de un
pronóstico adverso en pacientes con enfermedad cardiaca y en la población
general.(H. J. Braune & Geisendorfer, 1995). La VFC no es una herramienta
ampliamente utilizada en la práctica clínica. Cuestiones clave relacionadas con
este hecho son los métodos de análisis apropiados, la duración de las
grabaciones, y las condiciones en que deben realizarse. Podría decirse que un
factor clave adicional es la falta de valores normativos acordados para la VFC, sin
los cuales la clasificación de una VFC "anormal" sigue siendo difícil.
Una revisión sobre los valores normales de VFC para registros cortos en adultos
sanos, se realizó evaluando 44 estudios con 21,438 participantes. Encontrando
que las medidas de dominio de frecuencia, en comparación con el dominio del
tiempo, demostraron una menor variación de la VFC entre estudios. En las
medidas notificadas en unidades absolutas, la mayor variación se observó en HF
(CV = 118%) con un rango de valores entre los estudios de 3.548 ms2. La media
del intervalo RR demostró la menor variación (CV = 10%, rango = 375 ms). En
transformación logarítmica de las unidades, HF demostró una vez más la mayor
variación entre los estudios (CV = 37%, rango = 6,87 unidades ln). El SDNN
demostró la más pequeña variación (CV = 6%, rango de 0,50 unidades ln). En
comparación con los hombres, las mujeres demostraron valores ligeramente más
bajos (8-11%) para todas las medidas de dominio del tiempo de VFC expresado
en unidades absolutas.
En el dominio de la frecuencia, los hombres mostraron valores más bajos de LF
(14%) y HF (8%). y presentaron valores sustancialmente más altos para LF un
(17%) pero HF un fue similar entre los sexos. Los valores de LF (20%) y HF
(18%) eran sustancialmente menores en mujeres cuando se expresa en
unidades logarítmicas. Las mujeres también mostraron una menor LF: relación
de HF independientemente de la unidad de expresión. (Nunan, Sandercock, &
Brodie, 2010)
Cuando se compara con los datos obtenidos utilizando las medidas espectrales
de VFC con trasformación rápida de Fourier (FFT) demostraron menores
valores LF, y mayores HF (en unidades absolutas y transformadas con logaritmo),24
y, por lo tanto, un mayor radio LF: HF. Que los métodos con autoregresión
logística. Hubo grandes discrepancias en los valores de la VFC obtenidas bajo
respiración rítmica frente a respiración libre. Bajo condiciones de respiración
rítmica, los valores fueron más altos para todas las medidas de la VFC, excepto
LF, que fue mayor durante respiración libre. Los valores (HF) difieren por tanto
como 260.000% entre individuos dentro del mismo estudio .También se encontró
un alto falta de reporte de los intervalos medios de RR en 54% de los estudios,
lo cual es una preocupación por la naturaleza recíproca FC y la media de
intervalo RR.
Las cifras de valores normales del Grupo de Trabajo europeo y norteamericano
en 1996 fueron: 1170±416 ms2 para LF, 975±203 ms2 para HF, LF un, 54±4,
HFun 29±3 para valores normalizado, y 1,5-2,0 para el radio LF: HF. Este valor
de LF es superior a 1,5 DE por encima de la media de los valores de la revisión
de la literatura (519 ms2). El HF también es mayor, en comparación con la
literatura (657 ms2). Los valores normalizados de LF y HF del grupo de trabajo y
la literatura son más homogéneas, pero el valor para el radio LF: HF (1,5 a 2,0)
es considerablemente menor que el valor obtenido de la literatura (2,8).
Las razones de estas discrepancias podrían ser debidas a varios factores que
incluyen diferentes características de los participantes y las diferencias en
métodos espectrales. El grupo de Trabajo proporciona detalles en cuanto a la
frecuencia de anchos de banda utilizados para la determinación de LF y HF. Las
oscilaciones en intervalos RR que ocurre en LF se evaluaron entre 0,04 y 0,15 Hz
y en HF entre 0,15 y 0,4 Hz. Sin embargo 47% de los estudios aquí presentados
informan los valores para la potencia LF y HF obtenida en frecuencia de anchos
de banda diferentes de las recomendadas por el Grupo de Trabajo. Algunos
consideran oscilaciones en frecuencias tan bajas como cero a 0,003 como parte
del componente LF. Otros utilizaron mucho más bajos valores de corte (0,3 Hz)
para el componente HF. Estas discrepancias en LF y HF podría conducir a la
inclusión y / o exclusión de oscilaciones de diferente origen fisiológico y
ciertamente resultaría en mayor o menor valores de LF, HF, y/o ambos.
Aproximadamente el 85% de los estudios demostró valores dentro de 1,5 DE, de
los valores promedios de las publicaciones de una o más medidas de VFC a
corto plazo. Un examen más detallado del 15% de los estudios que demostraban
valores superiores a 1,5 DE pueden ayudar a identificar las condiciones que
conducen a valores dispares de medidas a corto plazo de la VFC. (Nunan et al.,
2010)25
2. Revisión de artículos
Diversos estudios han demostrado alteraciones en la variabilidad cardiaca en
pacientes con enfermedad de Parkinson y parkinsonismos plus, sin realizar una
comparación entre estas que hasta ahora, permita determinar niveles de corte
entre una y otra. Además los diversos estudios también varían en los métodos y
pruebas de evaluación utilizadas, por lo cual un análisis comparativo entre estos,
es aún más difícil.
2.1 Variabilidad frecuencia cardiaca en enfermedad de
Parkinson
Recientemente, la disminución de variabilidad de intervalo RR y medidas
espectrales de variabilidad de la frecuencia cardiaca han sido reportados en
enfermedad de Parkinson (Haapaniemi et al., 2001; Mastrocola et al., 1999).
Dado que la medicación puede afectar la función autonómica,(van Dijk et al.,
1993) estudios con pacientes no tratados se consideran más precisos para
evaluar la disfunción autonómica de la enfermedad de Parkinson.
El estudio de Kallio et al, (Kallio et al., 2000).Evaluó 50 pacientes diagnosticados
con EP sin tratamiento, Se encontró que los valores de VFC con la prueba de
respiración profunda, y test de mesa inclinada, fueron significativamente menores
en EP, Tanto con métodos autoregresión logística como con trasformación
rápida de Fourier HF, se consideró pNN50 como índice de actividad
parasimpática.. y fue significantemente menor que en los controles, concluyendo
que pueden encontrar alteraciones de SNS y SNP en la variabilidad cardiaca, aun
en estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson que estén asintomáticos
para disfunción autonómica
El estudio de Haapanemi,.(Haapaniemi et al., 2001) Con EKG continuo de 24 hr
en pacientes con enfermedad de Parkinson mostro reducción en los valores de
SDNN, VLF, LF, y HF respecto a los controles. Además el puntaje total y motor
del UPDRS y la severidad de la hipoquinesia tuvieron asociación negativa con
VLF y LF, pero esta fue leve. Sugiriendo que la disfunción motora y autonómica
podrían tener mecanismos fisiopatológicos diferentes. También el incremento26
de severidad de signos de disfunción autonómica como seborrea, disfunción
pupilar y alteraciones circulatorias periféricas se asoció con disminución de LF
sugiriendo mecanismos similares entre estos. Además la hipotensión ortostática y
la duración de la enfermedad no mostraron correlación con los valores de VFC.
Estos hallazgos sugieren que la disfunción autonómica en Parkinson es
multidimensional comprometiendo tanto SNS como SNP
Pursiainen (Pursiainen et al., 2002) evaluó 44 pacientes con diagnostico EP sin
medicación antiparkinsoniana, con EKG 24 hr, encontró que LF y HF fueron
significativamente menores en los pacientes EP versus los controles durante la
noche. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en los
componentes de baja y alta frecuencia durante el día. El componente SD1
Poincaré estaba disminuido significativamente en los pacientes, tanto durante el
día (p = 0,018) como durante la noche (p = 0,013). SD2 no difirió
significativamente entre los dos grupos. En los componentes espectrales de baja
y alta frecuencia de la VFC se encontraron disminuidas de manera significativa
durante la noche, y el componenteSD1Poincarétodo el día; sugiere que el control
cardíaco parasimpático ya está afectado por el proceso patológico de la
enfermedad en los pacientes de novo. El control cardíaco parasimpático se
suprimió en los pacientes con EP durante todo el día
Un estudio con 44 pacientes con EP de novo, vs controles, encontró LF
significantemente menor en los pacientes EP, que en controles, y que LF
disminuyó con el incremento de la severidad de la enfermedad. HF también
tienden a disminuir con el aumento de severidad y fue significativamente menor
que el control en pacientes EP con HY III. En comparación con controles, LF/HF
ya se había reducido en la enfermedad aun en estadío temprano, mientras que
HF no difirió de los controles. El deterioro progresó con el empeoramiento de la
severidad de la enfermedad.(Oka et al., 2006)
Barbic et al, estudiaron 40 pacientes con EP divididos en dos grupos según
presentaran hipotensión ortostática (EP-HO) o no (EP) a los 5 minutos de cambio
de posición de supino a bipedestación. Se encontró en supino, los sujetos EP
mostraron una modulación neural cardiovascular indiscernible de la observada en
controles de la misma edad. El estímulo gravitacional permitió revelar anomalías
en la respuesta vascular autonómica de los sujetos EP, que consistió en un
aumento débil del índice espectral de control vasomotor simpático LF-TAS, en
ausencia de cambios significativos de la presión arterial. Además, el menor
aumento de la frecuencia cardíaca y la relación LF/HF con la inclinación sugiere
una alteración concomitante de la relación simpático-vagal del corazón con
disminución de la actividad simpática en el nodo sinusal. En la posición supina,
alteraciones en la hemodinámica y en índices de la función autonómica se
observaron sólo en EP-HO: También se encontró disminución de LF (aunque no
significativa) y de relación LF / HF en pacientes EP-HO, lo que sugiere un27
deterioro de la modulación simpática cardíaca sólo en los pacientes que sufren de
hipotensión ortostática.
Al estímulo gravitacional el aumento de la frecuencia cardíaca fue débil en
ambos EP-HO y EP, lo que sugiere que aun en pacientes sin hipotensión
ortostática, también están presentes anormalidades cardíacas. De acuerdo con
la imposibilidad de cambiar el balance simpático cardíaco hacia un predominio
simpático, el aumento de la relación LF / HF durante la inclinación se redujo en la
EP en comparación con los sujetos control, similar a los EP-HO. Lo cual sugiere
que en EP, el control neural de la presión arterial es, en cierta medida, diferente
de la de su variabilidad cardiaca espontánea. (Barbic et al., 2007)
El estudio de Haensch, con 58 Pacientes con enfermedad de Parkinson encontró
que 48% de pacientes con enfermedad de Parkinson, cumplieron los criterios
de la hipotensión ortostática en la prueba de mesa inclinada. La duración de la
enfermedad fue significativamente mayor en el grupo con hipotensión ortostática
que sin esta. (7.7 vs 5.4 años, p = 0.03). La media diaria de levodopa y el uso de
agonistas de la dopamina no fue significativamente diferente. La relación de
Valsalva se redujo en aquellos con hipotensión ortostática (1,67 vs 1,39; p =
0,026). El LF / HF fue menor en pacientes con ortostatismo en reposo y con la
inclinación. El LF y HF con la inclinación fue significativamente menor en
aquellos con ortostatismo que sin este. (Haensch, Lerch, Jorg, & Isenmann,
2009)
Un estudio con 11 pacientes con EP , con media de duración de enfermedad
media de 4.1±2.8 años, Hoehn and Yahr 2.1±0.2) con tratamiento con levodopa,
fueron estudiados con EKG 12 horas después de la última dosis, se les
administró dos tabletas de levodopa carbidopa 100/10 mg , y posteriormente se
registró EKG continuo durante la primera hora, luego durante 15 minutos cada
hora, en la segunda, tercera y cuarta hora. Se encontró un incremento
significativo en SDNN (23.5±2.7- 46.2±6.6, P<0.05), RMSSD (16.3±2.9- 30.7±5.1,
P<0.01), poder total (568.9±125.7-2739±667.5, P<0.01), LF (146.5±40.8 -
614.1±206.7, P<0.05) y HF (107.4±33.9-332.7±85.9, P<0.05) en primera hora, lo
cual sugiere una mejoría en la VFC, con el uso de levodopa, indicando una
mejoría del tono vagal. (Sriranjini, Ganesan, Datta, Pal, & Sathyaprabha, 2011)
Los resultados de los estudios de variabilidad de frecuencia cardiaca, en
enfermedad de Parkinson se resumen en la Tabla 1. Se excluyeron los resultados
de otras pruebas autonómicas que no valoran VFC, y los estudios durante el
sueño que no se aplican este trabajo.28
Tabla 1. Variabilidad de Frecuencia Cardiaca en Enfermedad de Parkinson
Estudio Muestra Metodología Resultado Conclusión
(Kallio et 20 pacientes EKG en reposo AR: • HF , y LF fueron menores
al., 2000) EP sin supino por 10 • HF(34.2un EP vs 56.6un ct en EP , y LF/HF fue
tratamiento minutos con p= 0.0043), llamativamente mayor en
edad 45-75a respiración normal • LF(53.3un EP vs 36.9un ct , EP con métodos
p=0 .043) autoregresión
versus • LF/HF (3.88 EP vs 1.17un
24 controles ct p= 0.0266)
(36-85 a) • HF fue menor en EP,
TFF : mientras que LF y HF no
• HF(31.5un EP vs 37 un ct tuvieron cambio
(p- 0.023), significativo con TFF
• LF y LF/HF no diferencia
significativa (p- 0.17 y 0.06) • pNN50 fue menor en EP
• pNN50 1.61 vs 3.57 ct ,
(p=0.0041 )
(Haapanie 54 pacientes EKG de 24hr • SDNN 93ms EP vs 102ms ct reducción en SDNN, VLF,
mi et al., EP, sin ambulatorio con (p=0.024) LF, y HF respecto a los
2001) tratamiento , Actividades • VLF 1332ms2EP vs 1899 controles.
Media edad diarias normales ms2 ct (p=0.001) El UPDRS total y motor,
61.4 años, • LF 607ms2 EP vs 764ms2 ct y la severidad de la
tiempo de (p=0.009) hipoquinesia tuvieron
enfermedad 1.7 • HF 312ms2 EP vs 367ms2ct una leve asociación
años, HY 1.5. (p=0.004) negativa con VLF y LF.
UPDRS total • intervalo RR no diferencia
31.7 p=0.905
versus 47
controles sanos
(Pursiainen 44 pacientes EKG 24 hr Día: • LF (p = 0,017) y HF (p =
et al., EP sin Actividades • LF 265ms2EP, vs 439ms2 ct 0,029) fueron
2002) medicación diarias normales • HF 103ms2EP vs 150ms2 ct significativamente
Duración media • P no significativa menores en EP durante
1.7 a, HY 1.5 análisis AR la noche.
UPDRS total Noche: • No diferencias
32.4 Evaluó día vs • LF 370 ms2 EP vs 785ms2 ct significativas durante el
noche • HF169 ms2 EP vs 348ms2 ct día (p> 0,05).
vs 43 controles
24 horas:
• LF 319 ms2 EP vs 582ms2 ct
• HF130ms2 EP vs 258ms2 ct
(Oka et al., 44 pacientes EKG, en reposo • LF (HYI- 14.3 ms2, HYII-14.1 • LF significantemente
2006) EP de novo, en supino 20 ms2, HYIII- 6.6 ms2, Ct menor en EP y
duración de minutos. 41.4ms2,) disminuyó a medida que
enfermedad de respiración normal • HF (HYI- 23.1 ms2, HYII- incremento HY
1-9 años (media 22.6 ms2, HYIII- 7.1 ms2, Ct • HF disminuyo con el
2 años). Análisis VFC por 34.5ms2). aumento de severidad y
HY I-III, TFF • LF/HF (HYI- 0.8, HYII-0.7, fue menor que el control
sin efecto de HYIII- 0.8 Ct 1.6,). en EP con HY III.
medicación • LF/HF es menor desde
Vs 25 controles. estadíos tempranos, pero
edad media con progresión HY no
64.8a cambio significativamente29
Tabla 1. Variabilidad de Frecuencia Cardiaca en Enfermedad de Parkinson
(continuación)
Estudio Muestra Metodología Resultado Conclusión
(Barbic et 40 pacientes Test de mesa en reposo: • en reposo: LF / HF fue
al., 2007) EP (con HO 21 inclinada. • LF / HF 1.3 EP-HO, 3.7 EP, menor en EP-HO que en
, sin HO 19) 3.1 Ct los otros dos grupos, y
Duración de • HF 52.4ms2 EP-HO, 42.2 HFun fue mayor.
enfermedad (sin ms2 EP, 96.5 ms2 Ct
HO 7.5 a con • LF : 46ms2 EP-HO, 225 ms2 • En respuesta a la
HO 10.5a) EP, 198 ms2 Ct inclinación: en EP-HO el
HY (sin HO aumento previsto de LF
2.67 con HO Con inclinación: estuvo ausente.
2.75) • LF / HF (1.4 EP-HO, 1.9 • En EP y EP-HO, el
tratados con EP, 6.7 ct) aumento de LF/ HF fue
agonistas • LF (-38.7ms2EP-HO, menor que en controles, y
dopaminérgicos 8.2ms2 EP, 41.9ms2 ct) la disminución de HF fue
y levodopa • HF (-35.5 ms2 EP-HO, -0.3 débil en comparación con
Versus 20 ms2 EP,- 46.7 ms2 ct) los controles
controles
(Haensch 58 Pacientes test de mesa • test de mesa • LF / HF fue menor en EP-
et al., EP inclinada desde el inclinada: 48% tuvieron HO HO en reposo y con
2009) edad media 71 reposo a la • LF / HF (3,76 EP inclinación.
años posición vertical vs 1,14 EPHO; p = 0,026)
evaluados con 70º a los 20 reposo y (10.18 EPHO vs • LF a inclinación fue
uso de segundos 5.86 EP, p = 0,04). con significativamente menor
levodopa y inclinación en EP-HO
agonistas dopa • LF en la inclinación
(435,10 ms2 EP frente a • HF entre bipedestación e
170,26 ms2 EPHO , p = inclinación es menor En
0,037) EPHO
• Diferencia HF entre
bipedestación e inclinación
(20,48ms2 vs -29,57 ms2
EP; p = 0,011).
Leyenda- - VFC, variabilidad de frecuencia cardiaca, EP enfermedad de Parkinson sin hipotensión
ortostática, EPOH enfermedad de Parkinson con hipotensión ortostática, AMS atrofia multisistémica, ct
controles, HO hipotensión ortostática, ms milisegundos, un unidades normatizadas, EKG
electrocardiograma, AR autoregresión logística, TFF trasformación rápida de Fourier.
2.2 Variabilidad frecuencia cardiaca en atrofia
multisistémica
Estudios para evaluar la variabilidad de frecuencia cardiaca, también han sido
realizados en atrofia multisistémica, encontrando mayor alteración en los valores
evaluados, que en pacientes con enfermedad de Parkinson y controles.
El estudio de Kitae, (Kitae et al., 2001) evaluó 7 pacientes con AMS) y los
comparo con 7 voluntarios sanos. Realizaron un monitoreo de 24 hr de tensión
arterial y variabilidad cardiaca, durante vigilia y sueño. Se encontró una diferencia30
significativa en la TAS, TAD y PR entre los períodos de vigilia y el sueño en el
grupo control (p <0,05). La variación circadiana característico de TA y PR estaba
alterada en el grupo de AMS. El valor de RR50 también disminuyó notablemente
en el grupo de AMS. En el grupo control, se encontró un aumento significativo en
R50 durante el período de sueño, sin embargo, no se observó el patrón diurno
característico en el grupo de AMS. En el grupo de AMS, además LF y HF y LF /
HF fue menor durante el período de vigilia entre los dos grupos. En el grupo
control, la relación LF / HF, durante el sueño fue significativamente más bajo que
durante la vigilia, pero esta variación circadiana estuvo ausente el grupo con
AMS. El grupo de AMS también mostró una significativa disminución de RR50
tanto durante la vigilia y el sueño, acompañada de una variación diurna anormal.
Esto sugiere alteración parasimpática. La actividad simpática fue predominante
durante el período de vigilia en comparación con el período de sueño.
En el estudio de Abele,(Abele, Klockgether, & Wullner, 2004) se comparó
pacientes con atrofia múltiple sistémica y ataxia cerebelosa esporádica de inicio
adulto (SAOCA), con registro EKG continuo durante el sueño, encontrando que
hay un incremento en componentes FC . En AMS comparados con SAOCA
durante REM (p<0.05) y con controles durante vigilia (p<0.05), durante REM
(p<0.01) y etapas profundas No REM S3/S4 (p<0.05). En pacientes
presintomáticos con MSA se encontró mayor HF en vigilia (p<0.01). No
diferencias significativas se encontraron en LF así que el radio LF/HF fue menor
en AMS que en SAOCA y controles en vigilia p=0.09 y durante sueño p<0.01,
reflejando disfunción sistema nervioso simpático y preponderancia del
parasimpático
En el estudio de Furoshima, se evaluaron 17 pacientes AMS vs 27 controles con
EKG holter 24 hr para evaluar variabilidad cardiaca. Se reportó que todos
dominios de tiempo y frecuencia excepto LF/HF, fueron significativamente
menores en AMS, versus controles, Hay correlación significativamente inversa
entre duración enfermedad y parámetros de VFC, (SDNN, SDANN, y HF;),
también entre puntaje de UMSARS y VFC (SDNN, SDANN, RMSSD, y HF).
Además el volumen residuo urinario tuvo correlación inversa solo con HF .Lo que
sugiere que tanto el tono simpático como parasimpático esta disminuido y que
esta alteración se correlaciona con duración y severidad de la enfermedad. Sin
embargo la hipotensión ortostática no se relacionó con VFC. Así la evaluación de
los parámetros de la VFC podría representar diferentes aspectos de la disfunción
autonómica (Furushima et al., 2012).
Los resultados de los estudios de variabilidad de frecuencia cardiaca, en atrofia
multisistémica se resumen en la Tabla 2. Se excluyeron los resultados de otras
pruebas autonómicas que no valoran VFC, y los estudios durante el sueño que no
se aplican este trabajo.31
Tabla 2 Variabilidad de Frecuencia Cardiaca en Atrofia Multisistémica
Estudio Muestra Metodología Resultado Conclusión
(Kitae et 7 pacientes Monitoreo EKG Vigilia • LF y HF fue menor en
al., 2001) AMS edad 61.0 de 24 hr • LF 7.4±2.7ms AMS vs AMS l (p <0.01
años y duración ambulatorio 34.3 ±6ms ; Ct • LF / HF fue menor
de enfermedad • HF- 6±1.3 ms AMS vs durante vigilia
de 24.6 meses) 11.9 ±4ms Ct • LF / HF durante el
versus • LF/HF 1.3±0.6 AMS vs sueño fue menor que
7 controles 3.1 ±0.7 Ct durante la vigilia, en
sanos. controles, pero esta
Sueño variación circadiana
• LF12.5 ±3.4 ms AMS vs estuvo ausente en AMS
29.6±3 ms Ct (p <0.05,
• HF 7.4±1.4ms AMS vs
15.6±5.8ms Ct
• LF /HF sueño AMS 1.7
±0.5 vs control 2.1 ±0.5).
(Abele et sueño 7 AMS, Registro EKG • Sueño • HF aumento en Vigilia y
al., 2004) (edad 65 años, continuo durante • HFun, en REM fue mayor sueño en AMS
duración sueño o vigilia. en AMS que SAOCA, • durante vigilia, HFun fue
enfermedad 3a) (p<0.05) menor a
3 SAOCA ( edad solo dos • HF fue mayor en AMS • 37% en controles y
63 años , pacientes de AMS que en controles en vigilia SAOCA, y fue mayor a 38
duración y 2 de SAOCA, (p<0.05), REM (p<0.01) y en 9 AMS(53 %) . con un
enfermedad 5 del grupo inicial etapas No REM S3/S4 punto de corte de 37%,
años), de sueño, se (p<0.05) se obtuvo especificidad
3 pacientes se evaluaron también • HFun mayor en vigilia En de 1.00 y sensibilidad
evaluaron 3 -4 en vigilia presintomáticos con MSA, 0.53.
años , previos al (p<0.01).
inicio de • LF un. No diferencias
síntomas de
significativas
AMS , vs 5 • LF/HF fue menor en MSA
controles, edad
que en SAOCA y
62 años
controles en sueño
p<0.01 y en vigilia p=0.09
Vigilia : 17 AMS
edad 62 años,
duración 5años
17 SAOCA,
edad 51 años
duración
enfermedad 9
años, vs 17
controles edad
54 años32
Tabla 2. Variabilidad de Frecuencia Cardiaca en Atrofia Multisistémica
(continuación)
Estudio Muestra Metodología Resultado Conclusión
(Furushima 17 pacientes EKG 24 hr • LF 92 ± 54 AMS vs LF • Todos dominios de
et al., AMS UMSARS ambulatorio 354 ± 292 Ct (p=0.0007), tiempo y frecuencia
2012) promedio 44, • HF 49 ± 37AMS versus excepto LF/HF, fueron
Edad 61 años, 164 ± 191 Ct (p = 0.0192) significativamente
duración 46 m , , menores en AMS,
de ellos 14 con • LF/HF 1.67 ±1.57 AMS vs • Hay correlación
AMS-c, y 3 2.42 ± 1.49 Ct significativa e inversa
AMS- p (p=0.1177). entre duración
Versus 27 enfermedad y VFC,
controles. (SDNN, SDANN, y HF)
• también entre
UMSARS score y VFC
(SDNN, SDANN,
RMSSD, y HF).
Leyenda- VFC, variabilidad de frecuencia cardiaca, EP enfermedad de Parkinson, AMS atrofia
multisistémica, ct controles, HO hipotensión ortostática, AMS-c, atrofia multisistémica variante cerebelosa,
AMS-p, atrofia multisistemica variante parkinsoniana, ms milisegundos, un unidades normatizadas, EKG
electrocardiograma, AR autoregresión logística, TFF trasformación rápida de Fourier. SAOCA ataxia
cerebelosa esporádica de inicio adulto33
3. Objetivos
3.1 Objetivo general
Determinar la presencia de disfunción autonómica, mediante la prueba de
variabilidad de frecuencia cardiaca, en pacientes con enfermedad de Parkinson y
atrofia multisistemica, en reposo y con la prueba de elevación pasiva de
miembros inferiores.
3.2 Objetivos específicos
 Describir la variabilidad de frecuencia cardiaca en reposo y mediante la
maniobra de elevación pasiva de miembros inferiores en pacientes con
enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica y en controles sanos
 Identificar la existencia de diferencias significativas en los dominios de
frecuencia de la variabilidad de frecuencia cardiaca, entre los grupos
enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica y en controles
 Evaluar la utilidad de la prueba de elevación pasiva de miembros
inferiores como prueba de disfunción autonómica, mediante el análisis de
cambios significativos sobre la variabilidad de frecuencia cardiaca.
 Analizar las características clínicas de los pacientes con enfermedad de
Parkinson y atrofia multisistémica evaluados, mediante la evaluación
clínica y la aplicación de escalas de compromiso motor Webster, Hoehn
and Yahr, y UPDRS III
 Diagnosticar el compromiso disautonómico en la enfermedad de
Parkinson y atrofia multisistemica, mediante la aplicación de la escala
sintomática SCOPA-AUT y la presencia de hipotensión ortostática,
mediante la prueba de hipotensión ortostática activa.3435
4. Diseño y metodología
Estudio Cohorte Analítico transversal
• Hipótesis 1
Los pacientes con Atrofia Multisistémica presentan mayor disfunción autonómica
que los pacientes con enfermedad de Parkinson y los controles, la cual puede
ser evidenciada a través de pruebas cardiacas de variabilidad RR, desde estadios
tempranos de la enfermedad, mediante la prueba e elevación pasiva de miembros
inferiores
• Hipótesis 0
Los pacientes con Atrofia Multisistémica no presentan mayor disfunción
autonómica que los pacientes con enfermedad de Parkinson o los controles
4.1 Lugar
Este estudio se realizó dentro de las actividades que se desarrollan en la Unidad
de movimientos anormales, de la unidad de Neurología, que se desarrolla en el
Instituto de Genética de la Universidad Nacional de Colombia, bajo la dirección
del Doctor William Fernández escobar.
4.2 Selección de muestra
Para la selección del tamaño de muestra, se tuvo en consideración que a pesar
de que la unidad de Movimientos Anormales de la Universidad Nacional de
Colombia, es un centro de referencia en la ciudad de Bogotá, para desordenes
del movimiento, el número de pacientes es limitado. Para evaluar este punto, se
hizo una revisión de la estadística del servicio en los últimos 4 años (mayo de36
2008 a junio de 2012), encontrando que durante este periodo, se evaluaron un
total de 53 pacientes con enfermedad de Parkinson, de los cuales solo 25 tenían
una evolución de enfermedad menor a 5 años. Además en ese periodo de
tiempo, se atendieron a 23 pacientes con parkinsonismo plus, de los cuales solo
10 pacientes tenían atrofia multisistémica.
También se tuvo en cuenta la baja incidencia de pacientes con Atrofia
Multisistémica, ( Incidencia 0·6 /100 000 en población general , 3/100000 en
mayores de 50 años) (Stefanova et al., 2009), comparado con la enfermedad de
Parkinson (en el estudio Europarkinson, se determinó prevalencia en el
continente europeo de 1,43% en las personas mayores de sesenta años de
edad). (de Rijk et al., 1997). En Colombia se ha estimado la prevalencia de la
enfermedad de Parkinson en 4.7 por 100000 habitantes.(Pradilla, B Vesga B, & F
León-Sarmiento 2003).
Por lo anterior, para este trabajo se decidió incluir todos los pacientes que
durante el tiempo del estudio fuesen atendidos en la unidad de Movimientos
Anormales que cumplían criterios de inclusión y que no tuvieran criterios de
exclusión y aceptaran participar en el estudio mediante la firma del
consentimiento informado diseñado para tal fin
Se consideró como un estudio piloto, y dada la limitación de tiempo y la baja
incidencia de la patología atrofia multisistémica, se determinó una muestra
mínima de 20 pacientes con enfermedad de Parkinson, 10 pacientes con Atrofia
Multisistémica y 20 controles.
Al finalizar el estudio se evaluaron 20 controles, 12 pacientes con AMS (se
excluyeron dos por mayor tiempo de evolución 6 y 11años respectivamente y se
evaluaron 26 pacientes con enfermedad de Parkinson, de los cuales se excluyó
un paciente porque posteriormente se le diagnosticó una fibrilación auricular, En
total se analizó una muestra con 20 controles, 10 pacientes con AMS y 25
pacientes con Enfermedad de Parkinson.
4.3 Criterios de inclusión
Definición de caso. Pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con
diagnóstico según criterios internacionales y tiempo de enfermedad menor a 5
años de enfermedad de Parkinson (criterios UK Parkinson’s Disease Society
Brain Bank (Hughes, Daniel, Kilford, & Lees, 1992))(Anexo A) y Atrofia
multisistémica por criterios de Gilman (Gilman et al., 2008). (Anexo B)37
Definición de controles. Se tomaran como controles personas mayores de 18
años, sin diagnóstico de enfermedad de Parkinson o Atrofia multisistémica. Que
no cumpla criterios de exclusión y que firmen el consentimiento informado.
4.4 Criterios de exclusión
1. Limitación física que imposibilite la elevación de los miembros inferiores.
2. Pacientes con marcapasos o trasplante cardíaco.
3. Ingesta de cafeína o nicotina en las 12 horas previas a la realización de la
prueba.
4. Falla cardiaca aguda y enfermedad coronaria aguda.
5. Trastorno cognoscitivo o psiquiátrico que altere el seguimiento de órdenes
de las pruebas a realizar.
6. Diabetes mellitus.
7. Arritmias cardiacas conocidas
8. Uso de medicamentos que afecten la variabilidad cardiaca
9. Pacientes con enfermedad aguda o concomitante que impidan evaluar el
real impacto de la enfermedad
4.5 Protocolo de atención
Inicialmente los pacientes que asistieron a consulta del grupo de movimientos
anormales, fueron valorados clínicamente por el grupo de trabajo de movimientos
anormales, conformado por dos neurólogos con especialidad en movimientos
anormales, 4 residentes de neurología , una maestrante de neurociencias , y los
estudiantes de pregrado en medicina, llegando a un consenso diagnostico en
cada caso , según los criterios internacionales.
Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, y no tenían criterios de
exclusión fueron invitados a participar del ensayo clínico, para lo cual posterior a
una adecuada explicación, firmaron el consentimiento informado diseñado para
este fin, y aprobado por el comité de ética de la facultad de medicina.38
Todos los pacientes y controles recibieron una evaluación clínica general,
especialmente de función cardiovascular y neurológica. Para lo cual se diseñó un
protocolo de atención (Anexo C) que contiene datos de identificación del
individuo, datos epidemiológicos, y clínicos de la enfermedad, comorbilidades y
tratamientos adicionales, y el resultado de la evaluación clínica, que se describe a
continuación.
4.5.1 Evaluación clínica
Aunque existen múltiples herramientas para evaluar la severidad de la
enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica, se decidió utilizar aquellas
escalas de mayor uso en la práctica clínica: la más usada por sencillez y por
validez es la de Hoehn y Yahr la cual estadifica la severidad de la enfermedad
de Parkinson respecto al compromiso de los síntomas motores y con énfasis en
la inestabilidad postural. (Goetz et al., 2004; Hoehn & Yahr, 1967) (Anexo D)
También se escogió la escala Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS)
que aunque es la más usada en escenarios de investigación clínica por ser la
más profunda y fiable , en el ámbito clínico su aplicación no es común, pues es
muy dispendiosa y requiere de mucho tiempo para su aplicación. La UPDRS
intenta medir los diferentes dominios sintomáticos de la enfermedad de
Parkinson, evalúa algunos dominios de síntomas autonómicos afectivos,
cognitivos y las complicaciones motoras, pero la mayor parte de la escala se
dedica a la evaluación del componente motor. Se decidió utilizar la versión
UPDRS III, (Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for
Parkinson's, 2003) la cual ha sido validada al español. (Forjaz & Martinez-Martin,
2006; Martinez-Martin & Forjaz, 2006), (Anexo C) ya que para el momento en
que se iniciaron las evaluaciones de los pacientes, la última versión de esta esta,
la MDS UPDRS,(Goetz et al., 2008) no había sido aún validada al español.
También se escogió una escala de muy frecuente uso en nuestra práctica clínica,
desarrollada por Webster en 1968 (Webster, 1968) (Reese et al., 2012), por su
fácil aplicación, y corto tiempo requerido. Evalúa 10 de los diferentes aspectos
más característicos de la enfermedad (bradiquinesia, rigidez, postura, braceo,
marcha, temblor, facies, seborrea, habla y autocuidado) puntuándolos de 0 a 3
según su intensidad, para ofrecer una medida de la afección de la enfermedad
sobre el paciente. Comúnmente se utiliza una adaptación de la escala que incluye
dos ítems más (inestabilidad postural e incorporación) que son puntuados de la
misma manera, para obtener un puntaje total de 36 puntos(Kempster et al., 1989)
(Anexo C). La escala de Webster fue traducida y validada en español (Martínez-
Martín, JL, & Ramo, 1988; Martínez-Martín, Peña, & Ramo, 1987)39
Dado que todas estas escalas tienen un predominio para la evaluación de
síntomas motoras, se evaluaron las escalas propuestas para el análisis de
síntomas disautonómicos, eligiendo la SCOPA-AUT diseñada para enfermedad
de Parkinson, que es un sistema fiable, validado y fácil de aplicar. Consiste en un
cuestionario autoadministrado para evaluar frecuencia y carga de la disfunción
autonómica en pacientes con EP y AMS, además esta validada al español
(Cervantes-Arriaga, 2010; Damon-Perriere et al., 2012; Pavy-Le Traon et al.,
2011; Rodriguez-Blazquez et al., 2010; Visser, Marinus, Stiggelbout, & Van Hilten,
2004). La escala Consiste de 25 preguntas, respecto a síntomas disautonómicos
de las regiones gastrointestinal (7), urinaria (6), cardiovascular (3),
termoregulatoria (4), pupilomotora (1), y sexual (2 preguntas para mujeres y 2
para hombres). Además tiene la ventaja que es más corta y sencilla que otras
escalas muy utilizadas. (Anexo E)
Aunque se consideró el uso de la escala Unified Multiple System Atrophy Rating
Scale, UMSARS.(Wenning et al., 2004) Ya que es la escala más utilizada para la
evaluación clínica de atrofia multisistémica, no se encuentra validada al idioma
español, por lo cual se decidió no utilizarla en este trabajo.
4.5.2 Prueba elevación pasiva de miembros inferiores
Previa firma del consentimiento informado y a una evaluación clínica completa,
comparativa con escalas de evaluación motora descritas. Se inició la prueba de
elevación pasiva de miembros inferiores: a los pacientes y controles se les
coloco una banda de transferencia de datos a nivel torácico (Banda de registro de
relojes por RS800) posterior a reposo de 10 minutos, se inició la transferencia de
datos a un pulsómetro Polar RS 800, para obtener un registro de 5 minutos en
basal. Posteriormente se realizó la elevación pasiva de los miembros inferiores
hasta 45º respecto del eje del cuerpo, para lo cual se utilizó un instrumento
previamente acondicionado. (Anexo F) Se continuó el registro por 5 minutos más
Y se terminó la prueba. Se continuó en reposo decúbito supino 5 minutos más.
(Figura 1)
Para la realización de estas pruebas se requería un Consultorio con luz blanca,
mínimo nivel de ruido y temperatura entre 15-20ºC.retirar las prendas de vestir
dejando solo ropa interior y se cubrirá al paciente con una manta térmica para
evitar el frio. Las pruebas se realizaron con ingesta previa de 4 horas de la última
dosis de levodopa carbidopa.
Posteriormente se realizara la transferencia de los datos del pulsometro Polar
S800 , (que ha sido evaluado en diferentes estudios para VFC) (Blasco Lafarga,
2010; Blasco Lafarga C., 2009; Gamelin, Berthoin, & Bosquet, 2006; Nunan et al.,
2009) al Software Polar ProTrainer 5 que acompaña al pulsómetro, desde éste los
datos obtenidos se trasladan al programa finlandés Kubios Software HRV40
2.1.(universidad de Kuopio) que es de acceso gratuito , mediante solicitud a
través de la web http://kubios.uku.fi/ ) (Niskanen JP, 2004).donde se procesaron
los valores, obteniendo los diferentes dominios de la variabilidad cardiaca . Se
anexa un ejemplo del análisis de VFC en un paciente control, con enfermedad de
Parkinson y Atrofia multisistémica. (Anexo G, H, I)
4.5.3 Prueba de hipotensión ortostática
Posterior a la prueba de elevación pasiva de miembros inferiores, se realizó la
prueba de hipotensión arterial, mediante tensiómetro manual en miembro superior
izquierdo, en decúbito supino después de reposo de 5 minutos, y posteriormente
en bipedestación inmediatamente, al minuto, a los 3 minutos y a los 5 minutos.
4.5.4 Mediciones
 Se analizaron los valores de cada una de las escalas clínicas: Webster,
Hoehn and Yahr, UPDRS III Y SCOPA-AUT.
 Se analizó los de dominios de frecuencia de la variabilidad del R-R en
reposo y con la elevación pasiva de miembros inferiores; se evaluaron
dominios de frecuencia de la variabilidad cardiaca: HF, LF.LF/ mediante el
análisis espectral basados en la trasformación rápida de Fourier.
 Se evaluó tensión arterial en prueba de hipotensión arterial ortostática y se
determinó los pacientes compatibles con hipotensión ortostática:
Para la enfermedad de Parkinson se consideró hipotensión ortostática con
una caída en la TAS de 20 mm Hg o más o en la TAD, de 10 mm Hg o
más entre la posición supina durante 15 minutos y posterior a la
bipedestación durante 3 o 5 minutos.
En la atrofia multisistémica se definió como una caída de la TAS de
30mmhg, o caída de TAD de 15mmhg después de 3 minutos de
bipedestación posterior al reposo en supino, o disregulación ortostática
cuando TAS cayó 20 mmhg o TAD al menos 10mmhg
.41
Identificación de pacientes
Clínica de Movimientos Anormales Universidad Nacional de
Colombia
Comprobación de criterios de inclusión
Se retiran aquellos con criterios de exclusión
Firma de consentimiento informado
Registro de características basales
Ubicacion de banda de registro cardiaco para
monitoreo EKG continuo
Reposo de 10 minutos
Monitorización EKG continúa 5 min
Elevación pasiva de los
miembros inferiores a 45º
sostenida por 5 min.
Registrar la FC cada minuto
Bajar las piernas y reposo de cinco
minutos
Gráfica 1 Flujograma Prueba de elevación pasiva de miembros inferiores42
4.6 Análisis estadístico
El software usado en el análisis estadístico es R ( R Development Core (Team,
2011) para la recolección de los datos se usó MS Excel.
El análisis univariado presenta las estadísticas descriptivas de las variables
clínicas por grupos. Se realizan pruebas de hipótesis respecto a las variables
Webster y Scopa con el fin de encontrar diferencias significativas entre los datos
observados en AMS y Parkinson.
El manejo estadístico de las variables cardiacas obedece al hecho de que las
mediciones fueron realizadas en estado de reposo y con elevación de piernas
sobre los mismos pacientes, por lo cual estas dos variables se encuentran
correlacionadas. En consecuencia un análisis de varianza (ANOVA) no resulta
apropiado, pues requiere independencia.
Se realiza entonces un análisis multivariado de diferencias y correlaciones. En
éste se comparan los resultados a partir de dos factores, grupo: AMS, Control y
Parkinson; y con la variable: En reposo y con levantamiento de piernas.
Para el análisis por grupo se usa la prueba de Kruskal-Wallis (Wallis, 1952) para
encontrar diferencias en general y luego se realiza una prueba de Wilcoxon-
Mann-Whitney (Mann, 1947; Okeh, 2009; Wilcoxon, 1945) con el fin de realizar
comparaciones en los grupos dos a dos, así se compara AMS con Control,
Control con Parkinson y AMS con Parkinson.
Para, evaluar las diferencias con la variable En reposo y con levantamiento de
piernas, se realizan pruebas pareadas de Wilcoxon-Mann-Whitney Se calculan
las correlaciones lineales de Pearson y se realiza en cada caso la prueba con
base en la transformada de Fourier.
4.7 Limitaciones
La principal limitación de este estudio es el pequeño tamaño de muestra, lo que
disminuye significativamente el poder para detectar potenciales asociaciones.
Además el diagnostico suele hacerse pasados varios años de inicio de la
enfermedad, por lo cual han sido pocos los pacientes que cumplen se
diagnostican en los primeros 5 años. También, dada la discapacidad motora
muchos pacientes tienen mucha dificultad en los traslados lo que dificulta las
valoraciones y disminuye el número de sujetos disponibles.43
4.7.1. Validez
La validez de este estudio, puede estar limitada por el tamaño de la muestra, sin
embargo, se tratara de evitar los sesgos que puedan ser una limitante adicional:
Análisis de sesgos
 Sesgo de Selección. Dada la similitud clínica que la Enfermedad de
Parkinson y Atrofia Multisistémica en estadios iniciales, pueden
presentarse sesgos de selección, en pacientes con parkinsonismo inicial
que pudiesen estar diagnosticados de forma errónea como Enfermedad
de Parkinson y posteriormente presenten síntomas sugestivos de Atrofia
Multisistémica. Para buscar disminuir este sesgo, previamente se
evaluara clínicamente todos los pacientes y se llegara a un diagnóstico
por consenso en la unidad de Movimientos Anormales de la Universidad
Nacional de Colombia
 Sesgo de gravedad. Dado que la unidad de Movimientos Anormales de la
Universidad Nacional de Colombia, es un centro de referencia para
desordenes del movimiento, algunos de los pacientes que son evaluados,
han sido remitidos a ésta, por presentar cuadros clínicos atípicos, de difícil
diagnostico o mayor gravedad, que la población general, por lo cual puede
existir un sesgo al evaluar pacientes con mayor compromiso clínico que
aquellos que se encuentran en la población general.
 Sesgo de información y observación. la información obtenida de los
pacientes a través de la entrevista clínica y las escalas de disfunción
motora y autonómica, depende de la información suministrada por el
paciente, por lo que pueden existir sesgos de memoria o motivación; para
evitar este sesgo se valorara también la función cognoscitiva y salud
mental del paciente y en los casos que se considere necesario se
complementara la información con los familiares del paciente previa
autorización de éste.
 Además dado que el estado clínico de un paciente varía dependiendo de
haber recibido medicación antiparkinsoniana principalmente levodopa
carbidopa, se indicara a los pacientes asistir a la prueba, habiendo
pasado al menos 4 hr de la última ingesta de levodopa , sin embargo por la
gravedad de muchos pacientes, no es posible suspender el medicamento
sin una consecuente deterioro clínico importante. En estos casos se44
tendrá en cuenta el estado on-off, durante el análisis de los datos con el fin
de excluir alteraciones de las pruebas secundarias al uso de medicación.
 Sesgos de medición. Se escogieron los parámetros clínicos y las variables
electrofisiológicas más adecuadas para tener los mejores métodos de
medición. Se diseñó un formato adecuado con las variables clínicas
necesarias, al igual que se escogió las escalas de evaluación clínica,
cognoscitiva y disautonómicas que han mostrado sensibilidad y
reproducibilidad apropiada. Además se siguió las recomendaciones
establecidas para registro cortos de variabilidad de frecuencia cardiaca,
con el fin de tener datos fiables.45
5. Consideraciones éticas
Este protocolo de investigación se realiza bajo las condiciones estipuladas en la
Declaración de Helsinki y en la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud
de Colombia, y se considera según la última como de riesgo mínimo (artículo 11
resolución 8430 de 1993 Ministerio de Salud de Colombia) y Se respetan los
principios éticos fundamentales sobre investigación clínica.
Debido a que se realizara una intervención clínica, ya que obtendrá en forma
prospectiva un registro electrocardiográfico de superficie y se realizó la elevación
pasiva de miembros inferiores mediante una plataforma diseñada para tal fin, la
cual permite la estandarización de la prueba y evitar lesiones al paciente.
Buscando mantener la seguridad e integridad del paciente. El cual estuvo
siempre acompañado por el investigador y su familiar durante el desarrollo de las
pruebas.
Se mantuvo el respeto a las personas mediante el respeto a la dignidad,
autonomía, y el derecho de las personas a elegir participar o no en el estudio. Se
buscó proteger a las personas con autonomía disminuida, contra el daño o el
abuso, para lo cual se obtuvo un consentimiento informado escrito a todos los
sujetos del estudio, mediante un formato diseñado para tal fin, (Anexo J) y la
explicación clara de las pruebas clínicas y neurofisiológicas realizadas, y se
contestó todas las preguntas que los sujetos tuvieran sobre el desarrollo del
estudio.
Este consentimiento informado fue ser firmado por el sujeto de investigación o
su representante legal, en su defecto y por dos testigos. Si el sujeto de
investigación no supiese firmar o tuviera discapacidad física para hacerlo, este
imprimió su huella digital y en su nombre firmó otra persona que él designó.
Si el sujeto presentaba una discapacidad mental que altere su capacidad de
entendimiento, y razonamiento se obtuvo el Consentimiento Informado de
quienes ejerzan su representación legal, (artículo 25 resolución 8430 de 1993) y
además, se obtuvo su aceptación para ser sujeto de investigación (artículo 25
resolución 8430 de 1993 Ministerio de Salud de Colombia)46
Se siguieron los principios de no-maleficencia y de beneficencia, por lo cual se
considera que los riesgos de la investigación son mínimos, mediante el diseño de
la investigación apropiado.
El principio de justicia se mantuvo, garantizando a todos los pacientes la mejor
atención médica posible, las mismas posibilidades de participar en el estudio bajo
iguales condiciones, y en caso de no aceptar su participación en el estudio,
continuaran recibiendo igual atención y tratamiento médico.
Integridad científica. Este protocolo es original, en nuestro conocimiento no
existen estudios previos publicados que evalúen la prueba de elevación pasiva
de los miembros inferiores en el diagnóstico de disfunción autonómica
cardiovascular en variabilidad R-R en pacientes con Enfermedad de Parkinson y
Atrofia Multisistémica. No existe ningún conflicto de interés en el desarrollo de
este estudio por parte de los investigadores
Aprobación del estudio
El protocolo y el formato de consentimiento informado fueron presentados en el
comité de ética de la investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad
Nacional de Colombia. Fue aprobado en acta de evaluación no 016 de 30 mayo
de 2013.
Confidencialidad.
Los nombres y datos personales de los pacientes permanecerán guardados de
manera confidencial por parte del grupo de investigación.
Retiros
Los pacientes son libres de dejar el estudio en cualquier momento sin que esto
cause alteración alguna en la atención de su salud. Los datos de los pacientes
que se retiren no serán utilizados en el análisis.47
6. Resultados
6.1 Muestra
Se evaluaron 20 controles, 10 pacientes con Atrofia Multisistémica y 25 pacientes
con Enfermedad de Parkinson. La tabla 3 muestra las características generales
de los grupos. Se utilizó grupo control solo para la evaluación de variabilidad de
frecuencia cardiaca. En la tabla 4 y 5 se presenta el análisis estadístico
descriptivo de las variables clínicas.
Tabla 3 Características generales
Atrofia Enfermedad de Control
multisistémica Parkinson
Sujetos 10 25 20
Masculino 3/7 9/16 7/13
/femenino
Edad. Años 66.4 60 49
Comorbilidades HTA 4 (40% HTA 6 HTA 4
Hipotiroidismo 3 Hipotiroidismo 3 Hipotiroidismo 4
Temblor esencial 2
Sj ӧgren 1
Tratamiento Bisacodilo 2 Losartan 4 Levotiroxina 4
comorbilidades Oxibutinina1 Hidroclorotiazida 2 Cloroquina 1
Losartan 2 Amilorida 1 Hidroclorotiazida2
Hidroclorotiazida 3 Levotiroxina 3 Enalapril2
Levotiroxina 3 Enalapril 1
Bupropion 1 Clonazepam 2
Triazolam 1 Lorazepam 1
Fluoxetina148
Tabla 4 Características de la enfermedad
Atrofia multisistémica Enfermedad de Parkinson
Edad inicio (años) 63,5 56.88
Tiempo (meses ) 32,80 33.92
Tratamiento con levodopa 7 (70,0%) 13 (52%)
Tiempo uso levodopa 10.9 14.38
Dosis diaria levodopa 839,29 705,77
Levodopa ON 3 (30%) 6(24%)
Otro tratamiento especifico AMANTADINA 3,
BIPERIDENO 2,
BROMOCRIPTINA 1,
PRAMIPEXOL 7,
SELEGILINA 1
Tabla 5 Estadísticas descriptivas sobre las variables clínicas
Media D.Estándar Mínimo 1 cuartil Mediana 3 cuartil Máximo
Tiempo de
enfermedad
AMS 32,80 20,4820 12,0 13,5 29,0 54,0 60,0
EP 33,92 19,9289 8,0 16,0 30,0 60,0 60,0
Edad inicio
AMS 63,50 11,8063 39,0 58,5 65,5 70,5 80,0
EP 56,88 13,9144 17,0 49,0 55,0 69,0 77,0
Tiempo uso
de levodopa
AMS 10,93 4,3246 2,5 10,0 12,0 13,0 16,0
EP 14,38 12,7314 3,0 6,0 12,0 24,0 48,0
Dosis diaria
levodopa
AMS 839,29 358,7760 500,0 562,5 750,0 1000,0 1500,0
EP 705,77 309,4272 125,0 500,0 750,0 1000,0 1250,0
Promedio de
ultima dosis
AMS 4,11 1,7911 1,8 2,8 4,5 5,0 7,0
EP 6,08 6,2262 1,5 2,8 3,8 5,5 20,049
6.2 Evaluación clínica
En la tabla 6, se presentan los resultados de la evaluación clínica de los pacientes
de AMS y EP. Las pruebas de hipótesis detectaron diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos AMS y EP para las variables WEBSTER (p valor:
0.0283) y SCOPA AUT (p valor: 0.0076). En la Tabla 7: se presentan las
estadísticas descriptivas sobre la evaluación clínica.
Tabla 6 Evaluación clínica
Escala Atrofia multisistémica Enfermedad de Parkinson
WEBSTER 17,89 11.4
MINIMENTAL 25,67 27,84
SCOPA-AUT total 26,90 14.16
Hipotensión ortostática 8 /10 (80%) 8/25 (32%)
UPDRS motor 25,68
UPDRS Total 40.36
HOEHN Y YAHR 1.74
Tabla 7 Estadísticas descriptivas sobre evaluación clínica.
Media D. Mínimo 1 cuartil Mediana 3 cuartil Máximo
Estándar
WEBSTER
AMS 17,89 7,3390 8,0 12,0 18,0 23,0 30,0
EP 11,40 5,0000 4,0 8,0 11,0 13,0 23,0
SCOPA
AMS 26,90 12,2152 6,0 21,3 25,5 36,3 46,0
EP 14,16 9,3215 1,0 7,0 15,0 20,0 32,0
MINIMENTAL
AMS 25,67 3,2404 22,0 22,0 26,0 28,0 30,0
EP 27,84 3,0779 18,0 28,0 29,0 30,0 30,0
HOEHN AND
YAHR
EP 1,74 0,8794 1,0 1,0 2,0 2,0 5,0
UPDRS
MOTOR
EP 25,68 12,0683 6,0 19,0 24,0 29,0 65,0
UPDRS
TOTAL
EP 40,36 19,2719 8,0 31,0 37,0 47,0 103,050
En la tabla 8, se presentan las características clínicas de los pacientes con
enfermedad de Parkinson, distribuidas por su estadío Hoehn and Yahr. En su
mayoría los pacientes correspondieron a estadíos dos o menores, lo cual se
asocia con el tiempo de evolución de la enfermedad menor a 5 años. Se
evidencia como las puntajes de las escalas de evaluación clínica, aumentan a
medida que aumenta el estadio Hoehn and Yahr
Tabla 8 Características clínicas distribuidas por estadio Hoehn and Yahr
Estadío Sujetos Tiempo UPDRS WEBSTER SCOPA Hipotensión
evolución total Ortostática
1 10 10 (8-60) 29.4 10.1 11.5 0
1.5 1 10 37 8 8 1
2 12 38(12-60) 41.4 11.2 14.8 6
3 1 24 78 19 24 0
4 0
5 1 60 103 23 29 1
En la tabla 9 se presenta las medias de los puntajes de la escala de disfunción
autonómica SCOPA - AUT, discriminadas por cada sistema funcional. Se observa
un claro aumento de síntomas cardiovasculares en el grupo de AMS, además en
este grupo, 3 pacientes refirieron sincopes en los últimos 6 meses, mientras en el
grupo EP, solo uno de los pacientes refirió sincopes. En el sistema sexual, 6
pacientes en grupo AMS y 13 de 25 pacientes del grupo EP, respondieron NO
APLICA, (corresponde a la ausencia de vida sexual en el mes previo), la media
del puntaje de esta área, se realizó sobre el número de pacientes que
respondieron a esta pregunta.
Tabla 9 Escala SCOPA- AUT
Sistema funcional Atrofia multisistémica Enfermedad de Parkinson
Gastrointestinal 8.5 3.88
Urinario 8.20 4
Cardiovascular 34 1.08
Pupilomotor 0.6 0.52
Termoregulatorio 4,7 3.28
Sexual 3.75 (4/10) 2 (12/25)
No aplica 6/10 13/25
SCOPA-AUT TOTAL 26,90 (12.21) 14.16 (9.32)51
En la tabla 10 se presentan los pacientes que presentaron hipotensión
ortostática clasificados por la fase de la prueba de hipotensión ortostática en que
la presentaron .Entre los pacientes que presentaron hipotensión ortostática en el
grupo de AMS, 5 pacientes, presentaron también descenso de TA significativo en
la fase de respuesta inmediata, y 7/8 en la fe de estabilización temprana y estrés
ortostático prolongado. En el grupo de EP, 5 pacientes presentaron también
descenso de TA significativo en la fase de respuesta inmediata, y 6/8 en la fase
de estabilización temprana y 8/8 en la de estrés ortostático prolongado.
Tabla 10 Hipotensión ortostática
Atrofia multisistémica Enfermedad de
Parkinson
Total pacientes con 8/10 8/25
hipotensión ortostática.
Fase inicial 0-1 minuto 5/8 5/8
Estabilización temprana 7/8 6/8
1-3minutos
Estrés ortostático 7/8 8/8
prolongado 3-5 minutos
6.3 Variabilidad de frecuencia cardiaca
La tabla 11 presenta los resultados de las medianas de los dominios de
frecuencia de la variabilidad de frecuencia cardiaca, en cada grupo, en reposo y
con la elevación de miembros inferiores. Además se resume las pruebas de
hipótesis en el análisis de diferencias y correlaciones a nivel general en las líneas
horizontales. Se observa que los valores observados en reposo y en elevación
fueron correlacionados en todos los casos, lo cual, como se dijo, imposibilita un
análisis de varianza.
La prueba pareada de Wilcoxon-Mann-Whitney, mediante el análisis de las
medianas de las variables, encontró diferencias estadísticamente significativas (p
≤0,005) entre el reposo y la prueba de elevación de MMII en AMS solo en LFms2
y en el grupo control para LF/HF, LFun y HFun.
La prueba Kruskal-Wallis, presentada al final de cada dominio de forma vertical,
no detectó diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de
forma global, para ninguna de las variables observadas.52
Tabla 11 Variabilidad Frecuencia Cardiaca en reposo y elevación pasiva de
miembros inferiores
RR MEDIO REPOSO ELEVACIÓN p WMW CORRELACION C P
AMS 922,35 912,60 0,7695 0,98 1,6106E-06
CONTROL 881,30 879,15 0,5196 0,99 3,3307E-15
EP 801,70 824,60 0,6721 0,98 0,0000E+00
KW P 0,4782 0,3894
LF ms2
AMS 146,50 278,50 0,0195 0,80 5,3653E-03
CONTROL 331,50 353,50 0,1893 0,88 3,8109E-07
EP 182,00 193,00 0,6668 0,89 2,9008E-09
KW P 0,1701 0,2232
HF ms2
AMS 205,00 204,00 0,2754 0,91 2,3950E-04
CONTROL 319,00 345,00 0,1913 0,84 3,8011E-06
EP 119,00 139,00 0,4838 0,98 0,0000E+00
KW P 0,1883 0,2044
LF/HF
AMS 0,75 0,91 0,0645 0,96 1,3199E-05
CONTROL 1,87 1,53 0,0107 0,86 9,9229E-07
PARKINSON 2,00 1,54 0,2996 0,62 9,8343E-04
KW P 0,0595 0,3505
LFun
AMS 42,90 47,55 0,0645 0,84 2,1987E-03
CONTROL 64,95 60,45 0,0304 0,86 9,9281E-07
EP 66,70 58,80 0,1785 0,58 2,2767E-03
KW P 0,0595 0,4415
HFun
AMS 57,12 52,45 0,0644 0,84 0,0021E+00
CONTROL 32,25 39,55 0,0250 0,85 2,0742E-06
EP 33,33 39,43 0,4741 0,52 0,0068E+00
KW P 0,05529 0,31543
Leyenda. AMS atrofia multisistémica, EP enfermedad de Parkinson .KW P: p valor Kruskal-Wallis.
PWMW: p valor Wilcoxon-Mann-Whitney. CP: p valor Correlación de Pearson.53
La tabla 12 muestra los resultados de las comparaciones 2 a 2 entre los grupos.
La prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney encontró diferencias significativas entre los
valores observados para AMS vs CONTROL y EP, para las variables LFun y
HFun, y LF/HF; Todas en reposo y ninguna en elevación.
Tabla 12 Resultados de comparaciones 2 a 2
RR MEDIO REPOSO ELEVACIÓN
AMS VS CONTROL 0,4223 0,4223
PARKINSON VS CONTROL 0,5336 0,4345
AMS VS PARKINSON 0,2865 0,2253
2
LF ms
AMS VS CONTROL 0,1426 0,6187
PARKINSON VS CONTROL 0,1028 0,0888
AMS VS PARKINSON 0,7329 0,4217
2
HF ms
AMS VS CONTROL 0,7084 0,5300
PARKINSON VS CONTROL 0,0729 0,0727
AMS VS PARKINSON 0,3518 0,5347
LF/HF
AMS VS CONTROL 0,0392 0,2436
PARKINSON VS CONTROL 0,7430 0,5450
AMS VS PARKINSON 0,0254 0,2077
LF un
AMS VS CONTROL 0,0408 0,2436
PARKINSON VS CONTROL 0,7405 0,6978
AMS VS PARKINSON 0,0254 0,2814
HF un
AMS VS CONTROL 0,0328 0,2436
PARKINSON VS CONTROL 0,8460 0,4509
AMS VS PARKINSON 0,0254 0,1948
Leyenda. AMS atrofia multisistémica, p valores de la prueba Wilcoxon-Mann-Whitney
Las figuras 2 a 7, permiten obtener un mejor panorama de los datos. Se muestra
una gráfica de barras con el fin de mostrar las diferencias entre los grupos de
datos. Nuevamente se presentan las medianas. Asimismo en cada caso tres
gráficos de dispersión que permiten comparar el comportamiento de los datos con
el comportamiento teórico, la línea recta muestra el caso donde no hay diferencia.
Se puede observar en estos la correlación previamente tratada.54
Gráfica 2 Comportamiento de RR Medio55
2
Gráfica 3 Comportamiento de LF ms56
Gráfica 4 Comportamiento de LF un.57
2
Gráfica 5 Comportamiento de HF ms58
Gráfica 6 Comportamiento de HF un59
Gráfica 7 Comportamiento de LF/HF60
Análisis de diferencias
Dado que la muestra es pequeña en cada grupo, es muy difícil que la prueba
pareada de Wilcoxon encuentre evidencias significativas (a pesar de lo cual, se
pudieron encontrar como ya se mostró anteriormente), por eso resulta apropiado
usar análisis de bootstrap, que es especial para muestras pequeñas.
Con el fin de estudiar la estructura de los datos se analizaron entonces las
diferencias debidas a la aplicación en reposo y con levantamiento de piernas,
buscando establecer cuando hay aumento, disminución o permanencia en las
variables. Es decir, si de reposo a elevación hay un aumento importante, este se
reflejará en una mediana negativa para las diferencia. Para esto se restaron los
datos de levantamiento de los de reposo y se encontraron intervalos de confianza
y P valores para la mediana a partir de un bootstrapping (Efron, 1993) de
100.000 repeticiones. La tabla 13 muestra los resultados obtenidos, con
intervalo de confianza de 95% para la mediana y p valores.
Tabla 13 Análisis por diferencias
RR MEDIO AMS CONTROL PARKINSON
2.5% -34,05 -12,70 -18,10
50% -3,80 -2,55 0,50
97.5% 17,00 7,75 8,20
P Valor 0,3460 0,2279 0,4202
LF AMS CONTROL PARKINSON
2.5% -370,00 -15,50 -64,00
50% -37,00 27,00 34,00
97.5% -6,00 260,00 74,00
P Valor 0,0018 0,2276 0,1525
HF AMS CONTROL PARKINSON
2.5% -1485,50 -85,50 -41,00
50% -30,50 -24,00 0,00
97.5% 52,50 12,00 7,00
P Valor 0,1332 0,0467 0,4198
LF/HF AMS CONTROL PARKINSON
2.5% -0,65 0,12 -0,42
50% -0,23 0,46 0,42
97.5% -0,05 0,70 1,07
P Valor 0,0015 0,0015 0,4208
Leyenda. Análisis de p bootstrap61
Tabla 13. Análisis de diferencias (continuación)
LF (un) AMS CONTROL PARKINSON
2.5% -11,40 1,10 -5,20
50% -5,70 4,90 4,70
97.5% -2,00 8,95 15,70
P Valor 0,0017 0,0029 0,2732
HF (un) AMS CONTROL PARKINSON
2.5% 2,00 -9,45 -8,90
50% 5,70 -4,90 -1,70
97.5% 11,40 -1,10 5,70
P Valor 0,0015 0,0026 0,4213
Leyenda. Análisis de p bootstrap
A continuación se presentan las gráficas correspondientes al análisis de
diferencias, con los intervalos de confianza correspondientes.
Gráfica 8 Análisis diferencias RR medio62
Gráfica 9 Análisis diferencias LF ms
Gráfica 10 Análisis diferencias HF ms63
Gráfica 11 Análisis diferencias LF/HF
Gráfica 12 Análisis diferencias LFun64
Gráfica 13 Análisis diferencias HF un
Resumen Resultados VFC
 No hubo cambio estadísticamente significativo del RR entre los grupos
en reposo, ni en cada grupo con la prueba de elevación de miembros
inferiores. Con ninguno de los métodos estudiados.
 En reposo, LF en ms2 fue menor en AMS que en EP y controles
(146.5ms2, AMS, 182 ms2, EP 331.5ms 2 Ct). LF ms2 fue menor en EP,
que en controles, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa ni
globalmente, ni entre los grupos.
 En reposo, LFun fue menor en AMS ( 42.9 un AMS, 66.7 un, EP,
64.95un ct ), con p estadísticamente significativa, de AMS frente a
controles ( p 0.0408) y AMS frente a EP (p 0.0254)
 Con la prueba de elevación de MMII, se observó aumento en LF ms2,
estadísticamente significativa en el grupo de AMS, con los dos métodos
evaluados (Wilcoxon p= 0.019. bootstrapping p = 0.0018 (IC 95%, -370,a -
6). se observó aumento en los otros grupos, pero no fue significativo. Con
la prueba de elevación de MMII, En LF un, se observó descenso en los65
grupos control y EP, en el grupo de los controles con p significativa (p
0.0304). Se observó aumento de los valores en AMS; que no fue
estadísticamente significativo por el método de Wilcoxon ( p= 0.0645)
pero si fue significativo por el método de bootstrapping (p=0.0017 IC 95% -
11.4 a-2)
 En reposo La HF ms2 fue menor en AMS que en controles, pero mayor que
en EP (205ms2 AMS, 119ms2 EP, 319 ms2 Ct), pero la diferencia no fue
estadísticamente significativa.
 Con la prueba de elevación de MMII HF ms2 no tuvo cambios en AMS,
mientras aumento en los otros dos grupos no significativamente por
métodos de Wilcoxon, y significativamente por método de bootstrapping
en controles (p=0.04 IC 95% -85 a 12)
 La HFun , en reposo fue mayor en AMS, que en los otros dos grupos, (57.1
un AMS, 33.3 un EP, 32.2 Ct) siendo estadísticamente significativa en
AMS versus controles (p 0.0328), y AMS versus EP (p 0.0254). Con la
elevación de MMII, la HFun en AMS disminuyo con p no significativa, pero
aumento con p estadísticamente significativa por método de Wilcoxon en
controles (p= 0.025), y no significativa en EP (p= 0.47) . por método de
bootstrapping , se encontró descenso estadísticamente significativo para
AMS en HFun ( p= 0.0015 , IC 95% 2 a 11.4) .
 en reposo LF /HF fue menor en AMS (0.75 AMS, 2.0 EP 1.87 Ct) de
forma estadísticamente significativa de AMS versus controles (p 0.0392) y
versus EP (p 0.0254)
 con la elevación de MMII, LF /HF mostro descenso estadísticamente
significativo en controles (p= 0.0106), no significativo en EP (p= 0.299) y
aumento en AMS no significativo estadísticamente por métodos de
Wilcoxon (p=0.064), pero si fue significativa por método bootstrapping,
(p=0.0015)6667
7. Discusión
7.1 Evaluación clínica
En este estudio, fueron evaluados 25 pacientes con enfermedad de Parkinson,
con una edad de inicio de enfermedad 56,88 años, (17 a 77 años, ), un poco
inferior al pico de incidencia en la población general alrededor de 60 años, (Elbaz
et al., 2002), probablemente debido a que, al ser evaluados en un centro de
referencia, se atienden mayor número de casos de inicio temprano y juvenil. El
grupo de AMS, consistió de diez pacientes , de los cuales tres pacientes
presentaban AMS variedad mixta, y siete variedad parkinsoniana, con una edad
promedio de inicio de enfermedad global de 63.5 años, (39 a 80), mayor a la
reportada en la literatura con un promedio de inicio de AMS de 54
años.(Stefanova et al., 2009), Lo cual también pudo corresponder con el sesgo
del centro de referencia.
La edad actual entre los grupos de EP y AMS, fueron similares. Sin embargo el
promedio de edad de los controles fue menor. Aun así, se pudo demostrar
diferencias significativas entre los dos grupos de EP y AMS. Así mismo el tiempo
de enfermedad fue similar entre los dos grupos EP Y AMS. También hubo un
predominio del sexo femenino en los 3 grupos. Entre las comorbilidades las más
frecuentes fueron HTA e hipotiroidismo, entre los 3 grupos, las cuales estaban
bajo tratamiento y controladas, aquellos con medicamentos que pudieran interferir
con los resultados, se excluyeron según los requisitos de criterios de exclusión.
En cuanto a tratamiento específico el 70 % de AMS, recibían levodopa carbidopa
habitualmente. Y el 52 % del grupo de EP. En el grupo de EP 14 pacientes
recibían otro tratamiento como agonistas dopa, Inhibidores de monoamino
oxidasa o anticolinérgicos.
Solo tres pacientes en el grupo de AMS, recibían algún medicamento para
síntomas disautonómico: dos tomaban bisacodilo para estreñimiento y uno
recibía oxibutinina para síntomas urinarios. Ninguno recibió tratamiento
específico para hipotensión ortostática.68
De los 25 pacientes con EP, 23 pacientes fueron clasificados con escalas de
Hoehn and Yahr menores o iguales a estadio dos. Y solo dos pacientes en
estadio tres y cinco, respectivamente, encontrándose estos con un mayor tiempo
de evolución de la enfermedad, y un aumento progresivo en las escalas de
disfunción motora y autonómica.
La escala webster que se aplicó a los dos grupos de pacientes, también mostro
diferencia significativa estadísticamente, con un peor puntaje motor del
parkinsonismo en AMS, que en EP, compatible con el deterioro motor más rápido
y severo desde estadíos iniciales de la AMS.
La escala SCOPA AUT también encontró diferencia entre los grupos de AMS y
EP en el reporte de síntomas de disfunción autonómica en todos los dominios,
con predominio en el puntaje cardiovascular, incluyendo la preguntas
relacionadas con hipotensión arterial ortostática y sincopes, demostrando como
la disfunción autonómica empieza de forma más temprana y severa en la AMS
que en la enfermedad de Parkinson
En la evaluación de reflejos posturales, se encontró en el grupo de AMS
alteración en el control ortostático de la tensión arterial en el 80 % de pacientes,
cumpliendo criterios de hipotensión arterial ortostática en 5 pacientes y para
disregulación ortostática en 3 pacientes. En el grupo de EP se encontró
hipotensión arterial ortostática en 8 pacientes, que equivale al 32 % de la
muestra, a pesar de que presentaron significativamente menos reporte de
síntomas, lo cual también sugiere alteraciones presintomáticas de la disfunción
autonómica, dese estadíos iniciales de la enfermedad. En el análisis de la prueba
de hipotensión ortostática por fases, se encontró que 5 pacientes de AMS y 5
pacientes de EP, presentaron alteraciones desde la fase de respuesta inmediata,
Lo cual muestra que hay cambios significativos de la tensión arterial desde la
respuesta inicial y la fase de estabilización temprana, que son gobernadas
exclusivamente por el sistema neural , y señalan también como la evaluación de
tensión arterial en cada una de las fases muestra resultados valiosos y que
limitan el análisis solo a la toma de TA a los 3 o 5 minutos de la bipedestación
puede perder datos iniciales, y encontrar ya valores de fases de estabilización
que pueden estar normales o tendientes a la normalización de la TA, perdiendo
la posibilidad de detectar diferencias más tempranas en el control autonómico de
la tensión arterial69
7.2 Variabilidad frecuencia cardiaca
Respecto a los valores de VFC obtenidos en el grupo CONTROL, que se
consideran como la referencia normal, se encontró en reposo, que LF Y HF en
ms2 fueron menores respecto a los reportados en el Task Force, siendo
menores pero más cercanos a los obtenidos en la revisión de Nunan et al. Los
resultados de la normalización de LF un y HF un, fueron similares en los
controles, respecto a los reportados. El radio LF/ HF estuvo dentro en los imites
reportados por el Task Force, ("Heart rate variability: standards of measurement,
physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society
of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology,"
1996; Nunan et al., 2010)
En el análisis de los grupos se encontró que dado el pequeño número de la
muestra por el método de Wilcoxon, algunas de las diferencias no fueron
significativas durante la elevación de MMII versus el reposo, sin embargo con el
análisis de diferencias por método de bootstrapping, mejoro la significancia
estadística en las variables de AMS ( LFun, HFun, y LF/HF):
• En reposo, LF ms2, fue menor en AMS que en los otros dos grupos, pero
no alcanzo significancia estadística, lo cual pudo deberse al pequeño
número de la muestra. Con la elevación de MMII, LFms2 aumento de
forma estadísticamente significativa en AMS, lo cual no se observó en los
otros grupos. LFun en reposo fue menor en AMS, que en EP y controles
de forma estadísticamente significativa. Con la elevación de MMII, en AMS
no se encontró el descenso de LFun, que se evidencio de forma
significativa en los controles, en cambio aumentó.
• HFms2 no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa entre los
grupos en reposo, pero con la elevación HFms2 aumento de forma
significativa por el método de bootstrapping. Pero HFun en reposo, fue
mayor en AMS que en los otros dos grupos de forma significativa
estadísticamente. Con la elevación de MMII el HFun en AMS, no mostró el
aumento que se evidencio en los controles.
• En reposo LF/HF, fue menor en AMS que en los otros dos grupos de forma
significativa, y con la elevación de MMII, en AMS no se encontró el
descenso observado en los controles, incluso aumento.
En resumen en AMS en reposo, se encontró un descenso estadísticamente
significativo en LFun, y LF/HF, y aumento significativo de HFun. Lo cual es
compatible con que en reposo existe una disminución de la actividad del
sistema nervioso simpático, y un aumento secundario del predomino70
parasimpático, compatible con los resultados reportados en la literatura (Abele et
al., 2004; Furushima et al., 2012; Kitae et al., 2001) Con la elevación de MMII, en
AMS se encontró un aumento significativo de LFms2, y en LF un, con descenso
de HFun asociado probablemente con alteración parasimpática, y aumento
correspondiente en LF/HF.
En conclusión, los controles respondieron a la elevación de MMII, con un
descenso estadísticamente significativo en LFun, un aumento significativo en
HFun, y un descenso significativo en LF /HF. En cambio el grupo de AMS con la
prueba de elevación de MMII, no presentó un cambio significativo de HF,
mientras en los controles aumentó, además se encontró un aumento en LFms2,
que podría también relacionarse con alteración en la respuesta parasimpática
durante la prueba y un predominio del sistema nervioso simpático durante ésta.
La relación LF/HF, durante la elevación de MMII no presento la disminución
encontrada en los controles, probablemente asociado a la ausencia de elevación
de HF observada en controles, también relacionado con alteración
parasimpática.
Aunque en los pacientes con enfermedad de Parkinson en reposo, también se
observó descenso de LF y HF respecto a los controles, que es compatible con lo
reportado en la literatura, no se observó cambios con la prueba de elevación
MMII. Sin embargo ninguno alcanzo significancia estadística frente a los controles
incluso a pesar de la diferencia en edad, que podría haberse presentado como un
sesgo. Se considera que se requiere un aumento de la muestra para evaluar
más profundamente estos resultados, y un análisis posterior para establecer si
existen diferencias con la progresión de la enfermedad y el uso de levodopa o no.
La prueba de elevación de miembros inferiores mostro ser útil para la evaluación
de disfunción cardiovascular en la prueba de variabilidad de frecuencia cardiaca,
aunque en su interpretación debe considerarse que los cambios que produce
sobre el sistema cardiovascular son inversos a los que muestra la prueba de
mesa inclinada, al aumentar la precarga y disminuir la frecuencia cardiaca. En
reportes previos, LF aumenta y HF disminuye con la prueba de mesa inclinada,
y en consecuencia el radio LF /HF aumento sugiriendo un mayor reto sobre el
sistema simpático. (Barbic et al., 2007) Con la prueba de elevación pasiva de
MMII, en controles se observó un descenso estadísticamente significativo en
LFun, un aumento significativo en HFun, y un descenso significativo en LF /HF.
Pudiendo sugerir una mayor respuesta del sistema parasimpático, sin embargo se
sugieren mayores estudios para definir la utilidad de esta prueba en la valoración
de disfunción autonómica cardiaca, y en el diagnóstico diferencial entre
enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica.71
8. Conclusiones
La evaluación clínica de los pacientes, con enfermedad de Parkinson y atrofia
multisistémica encontró edad actual similar entre los grupos, sin embargo la edad
de inicio difiere del promedio reportado en la literatura, probablemente asociado a
un sesgo de centro de referencia en que se evaluaron. El grupo control presento
una edad menor a los pacientes evaluados, a pesar de lo cual se pudo encontrar
diferencias significativas entre los dos grupos con enfermedad, sin embargo se
requiere un nuevo análisis con un grupo control de edad similar, para definir
conclusiones más fiables.
La presencia de comorbilidades entre los grupos fue similar. En cuanto a
tratamiento específico el 70 % de atrofia multisistémica, recibían levodopa
carbidopa mientras en EP, solo lo recibía el 52 % , lo que se asocia también al
diagnóstico especifico y la posibilidad de usar otros medicamentos en estadios
tempranos de la enfermedad de Parkinson, mientras que en atrofia multisistemica
no existe otros medicamentos con utilidad clínica demostrada y aún la respuesta
a levodopa es pobre, por lo cual también se encontró que en atrofia
multisistémica la dosis de levodopa era superior a enfermedad de Parkinson ,
posiblemente en búsqueda de determinar la respuesta clínica.
Además se observó un mayor grado de severidad del síndrome parkinsonismo ,
evaluada mediante escala de Webster , en los pacientes con atrofia
multisistémica, compatible con el deterioro motor más rápido y severo desde
estadíos iniciales y también probablemente a la menor respuesta a levodopa,
reportada en la literatura, aunque este estudio no evaluó específicamente la
respuesta clínica.
También se encontró mayor presencia de síntomas disautonómicos evaluados
mediante escala SCOPA AUT, y se encontró hipotensión ortostática en una
mayor proporción de pacientes con atrofia multisistemica, que en enfermedad de
Parkinson, confirmando el mayor compromiso disautonómico que presentan los
pacientes con atrofia multisistémica desde estadios iniciales. Llamativamente se
pudo evaluar la presencia de hipotensión ortostática desde fases iniciales de la72
prueba de ortostatismo en ambos grupos, que sugiere la necesidad de una
evaluación más detallada en esta prueba.
En la enfermedad de Parkinson se encontró que la mayoría los pacientes
correspondieron a estadíos Hoehn and Yahr menor o igual a dos, lo cual se
asocia con el tiempo de evolución de la enfermedad menor a 5 años. También se
pudo observar el deterioro motor a partir de las escalas de evaluación motora,
webster y UPDRS a medida que aumenta el estadio Hoehn and Yahr y el tiempo
de evolución de la enfermedad, al igual que el compromiso disautonómico, sin
embargo en este estudio solo se evaluaron dos pacientes con estadíos 3 y 5, por
lo cual los datos no son definitivos en estos grupos.
En cuanto al análisis de variabilidad de frecuencia cardiaca, el grupo de atrofia
multisistemica mostro mayor anormalidad en todos los valores de variabilidad
cardiaca, respecto a los otros dos grupos, en reposo, confirmando disfunción
autonómica simpática y parasimpática desde estadios tempranos de la
enfermedad, además la prueba de elevación pasiva de miembros inferiores fue
capaz de revelar mayor anormalidad que en el reposo.
En enfermedad de Parkinson también se encontró valores menores de LF y HF
respecto a los controles, pero mayores que en atrofia multisistémica , sugiriendo
alteraciones autonomías cardiovasculares tempranas, pero estos resultados no
alcanzaron significancia estadística, probablemente respecto a que como ya se
mencionó, existe mayor heterogeneidad en el grupo respecto al compromiso
motor y autonómico, y respecto a los tratamientos específicos. Se considera que
se requiere un segundo análisis considerando estas variables para definir la
presencia de diferencias estadísticamente significativas.
La prueba de variabilidad de frecuencia cardiaca mostro diferencias entre la
atrofia multisistémica y la enfermedad de Parkinson, aún en los primeros años de
enfermedad, así mismo la prueba de elevación de miembros inferiores mostro ser
útil para la evaluación de disfunción cardiovascular en la prueba de variabilidad
de frecuencia cardiaca, aunque en su interpretación debe considerarse que los
cambios que produce sobre el sistema cardiovascular son inversos a los que
muestra la prueba de mesa inclinada, al aumentar la precarga y disminuir la
frecuencia cardiaca, el reto sobre el sistema autonómico es diferente.
La estandarización de la prueba de elevación pasiva de miembros inferiores en la
evaluación de variabilidad de frecuencia cardiaca puede ser útil como prueba de
disfunción autonómica, sin embargo se requieren mayores estudios para
estandarizar la prueba y confirmar su utilidad en el diagnóstico diferencial entre
enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica.73
9. Referencias
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Anexos
Anexo A Critérios diagnósticos Enfermedad de Parkinson84
Anexo Critérios diagnósticos Atrofia multisistemica85
Anexo C. Protocolo de estudio.
Evaluación de la prueba de elevación pasiva de miembros inferiores en el diagnóstico de
disfunción autonómica cardiovascular, mediante la variabilidad de frecuencia cardiaca, en
pacientes con enfermedad de Parkinson y Atrofia multisistémica en estadíos tempranos
Fecha y hora
Nombre CC
Edad Género
Fecha nacimiento Lugar nacimiento
Dirección Teléfono
Acompañante Teléfono
DIAGNOSTICO
Tiempo de enfermedad
TRATAMIENTO
Levodopa carbidopa : tiempo de uso Dosis
Otros medicamentos: Dosis t i empo uso
ULTIMA DOSIS
LEVODOPA HACE
COMORBILIDADES TRATAMIENTO
ABC Temblor Postura
Facies Rigidez Equilibrio
Habla Bradiquinesia Marcha
Seborrea Incorporación Braceo
WEBSTER /36
HOEHN AND YAHR
MINIMENTAL
EXAMEN CARDIOVASCULAR
NORMAL ANORMAL
TA Y FC bipedestación
INMEDIATA
supino 1minuto
3 minutos
TA Y FC 5 minutos86
UPDRS III
1.trastornos intelectuales 23. rigidez axial cuello
2. desordenes del pensamiento 24 MMSS derecho
3. depresión izquierdo
4. motivación /iniciativa 25 rigidez mmii derecho
subtotal: (Max 16) izquierdo
5.lenguaje 26.golpeteo dedos derecho
6. salivación izquierdo
27.movimientoS
7.tragar alternantes en manos derecho
8. escribir izquierdo
9.uso de cubiertos 28.alternancia MMSS derecho
10.vestido izquierdo
11.higiene 29.agilidad de piernas derecho
12.moviemintos en la cama izquierdo
13. caídas 30 levantarse de una silla
14. congelamientos 31.postura
15.caminar 32. estabilidad postural
16. temblor 33. marcha
17.sintomas sensitivos 34bradiquinesia
18.lenguaje subtotal (Max. 108)
19.expresion facial total (Max 176)
20. temblor en reposo: cara 35.disquinesia (duracion)
manos derecha 36. disquinesia (incapacidad)
izquierda 37.disquinesia (dolor)
21. temblor reposo en mmii derecha 38. distonía de la mañana
izquierda 39.Offs predecibles
22 temblor en acción o
postural manos derecha 40 Off impredecibles
izquierda 41. Off súbitos
42 Off duracion
43 anorexia , nauseas , vomito
44. alteraciones del sueño
45. ortostatismo87
Resultados
Webster
Hoehn and Yahr
Minimental
Hipotensión Ortostática si no
UPDRS I
UPDRS II
UPDRS III
UPDRS IV
SCOPA AUT
reposo Elevación mmii
Lf
Hf
Lf/hf88
CONTROLES
FECHA Y HORA
NOMBRE CC
EDAD GENERO
FECHA NACIMIENTO LUGAR NACIMIENTO
DIRECCION TELEFONO
ACOMPAÑANTE TELEFONO
Antecedentes patológicos
Medicamentos
Antecedentes familiares
Examen físico : TA DECUBITO bipedestación 5 minutos FC FR
Examen cardiovascular Normal Anormal hallazgos
CRITERIOS DE INCLUSION
Pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años sin diagnóstico de enfermedad de Parkinson y Atrofia multisistémica de
acuerdo a criterios internacionales.
CRITERIOS DE EXCLUSION
1. Limitación física que imposibilite la elevación de los miembros inferiores.
2. Pacientes con marcapasos o trasplante cardíaco.
3. Ingesta de cafeína o nicotina en las 12 horas previas a la realización de la prueba.
4. Falla cardiaca aguda y enfermedad coronaria aguda.
5. Trastorno cognoscitivo o psiquiátrico que altere el seguimiento de órdenes de las pruebas a realizar.
6. Diabetes mellitus.
7. Arritmias cardiacas conocidas
8. Uso de medicamentos que afecten la variabilidad cardiaca
Resultados
Reposo Elevación mmii
Lf
Hf
Lf/hf89
Anexo D. Clasificación por estadíos Hoehn and Yahr
Clasificación por Estadíos de Hoehn y Yahr
(Hoehn MM, Yahr MD. Neurology;17:427-442.1967)
0 - No hay signos de enfermedad.
1.0 - Enfermedad exclusivamente unilateral.
1.5 - Afectación unilateral y axial.
2.0 - Afectación bilateral sin alteración del equilibrio.
2.5 - Afectación bilateral leve con recuperación en la prueba de retropulsión. (Test del
empujón)
3.0 - Afectación bilateral leve a moderada; cierta inestabilidad postural, pero físicamente
independiente.
4.0 - Incapacidad grave; aún capaz de caminar o de permanecer en pie sin ayuda.
5.0 - Permanece en una silla de ruedas o encamado si no tiene ayuda.90
Anexo E. Escala SCOPA-AUT9192939495
Anexo F Prueba de elevación pasiva de miembros inferiores96
Anexo G. Ejemplo de análisis VFC en un paciente control.9798
Anexo H. Ejemplo de análisis VFC en un paciente con enfermedad de
Parkinson99100
Anexo I. Ejemplo de análisis VFC en un paciente con Atrofia multisistémica101102
Anexo J Consentimiento informado
Evaluación de la prueba de elevación pasiva de miembros inferiores en el diagnóstico de
disfunción autonómica cardiovascular, mediante la variabilidad de frecuencia cardiaca, en
pacientes con enfermedad de Parkinson y Atrofia multisistémica en estadíos tempranos
UNIDAD DE NEUROLOGÍA – UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
INVESTIGADORES: VIVIANA MARTINEZ,
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Propósito del estudio
El síndrome clínico de Parkinsonismo, que consiste en lentitud de movimiento y sensación de
rigidez muscular, hace parte de varias enfermedades como la enfermedad de Parkinson y Atrofia
multisistémica variedad parkinsoniana y mixta. En estadios tempranos de la enfermedad las
manifestaciones clínicas pueden ser iguales, lo cual dificulta el diagnóstico diferencial entre estas
entidades. Una de las pruebas que ayuda a diferenciar entre estas enfermedades son las
pruebas de alteraciones del sistema nervioso autonómico (sistema que regula las funciones
vitales ej.: respirar, pulso, tensión arterial) que se alteran de forma más temprana en atrofia
multisistemica. Nuestro propósito es evaluar la disfunción del sistema autonómico en la función
cardiaca, mediante la elevación pasiva de los miembros inferiores, en pacientes con enfermedad
de Parkinson y atrofia multisistémica para tratar de establecer si la prueba permite hacer un
diagnóstico diferencial entre las dos enfermedades.
Importancia del consentimiento informado
Toda la información que se recogerá en este estudio es muy importante para los Investigadores
de este trabajo. Les permitirá establecer si la prueba de elevación pasiva de los miembros
inferiores, y los datos obtenidos sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca podrían servir como
diagnóstico diferencial en estadios tempranos. Si usted desea hacer parte del estudio hay unas
algunas cosas que debe conocer. Mediante este consentimiento, usted decide participar en el
estudio, dando autorización al investigador de realizar esta prueba , realizar una evaluación
clínica y la monitorización de los signos vitales, y realización de la prueba de variabilidad de
frecuencia cardiaca con elevación pasiva de miembros inferiores.
Beneficios
Recibirá el beneficio de una evaluación neurológica del estado motor, no motor, de las actividades
de la vida diaria y de la severidad de su enfermedad mediante la aplicación de varias escalas e
índices, en la Unidad especializada de Movimientos Anormales de la Universidad Nacional de
Colombia, y en los casos que se requiera se entregara sugerencias de pruebas diagnósticas o
cambios de tratamientos.
Confidencialidad
En relación con los resultados del estudio se le asegura que serán realizados en forma
confidencial y se le comunicarán a usted personalmente en caso de que usted lo solicite. No se le103
entregará ningún informe escrito. Asimismo se le indica que estos resultados no serán
comunicados a otros miembros de su familia o a terceras partes sin su consentimiento expreso
por escrito con su firma en señal de conformidad... Si la Información de este estudio es publicada
los reportes serán escritos de tal manera que no puedan ser identificados sus datos personales.
Pagos y Costos para los Pacientes
Usted no tendrá que pagar por su participación en este estudio, ni recibirá compensación
económica.
Realización de la prueba
Si usted es escogido para participar en este estudio y está de acuerdo en tomar parte de él se
procederá a realizar una evaluación clínica completa, se evaluara los aspectos motores y no
motores de la enfermedad, el efecto de los medicamentos, se realizaran escalas sobre sus
síntomas motores y de función autonómica, y se evaluara la tensión arterial acostado, y
posteriormente en bipedestación.
Posteriormente se realizara la prueba de elevación pasiva de los miembros inferiores la cual
consiste en colocar una banda de transferencia del ritmo cardiaco en el tórax, en posición
acostado, y se iniciara el registro durante 5 minutos en reposo, posteriormente se realizara
elevación de los miembros inferiores a 45 grados por 5 minutos. Mediante una mesa diseñada
para tal fin. El procedimiento no genera dolor y tampoco se ha asociado con efectos secundarios.
Usted se puede retirar del estudio en cualquier momento
Tomar parte de este estudio es enteramente voluntario, usted no será penalizado si no decide
hacer parte de este estudio. Usted se puede retirar en cualquier momento y ninguno de sus datos
personales serán publicados después que el consentimiento es retirado. Sus reportes médicos
serán mantenidos confidencialmente.
Firmando el formato de consentimiento
Al firmar este consentimiento usted está permitiendo a los investigadores del Estudio evaluación
de la prueba de elevación pasiva de los miembros inferiores en el diagnóstico de disfunción
autonómica cardiovascular en variabilidad r-r en pacientes con enfermedad de Parkinson y atrofia
multisistémica, para que recolecten la información en el momento en que usted ingrese al
estudio, realicen la prueba de elevación de los miembros inferiores. Este estudio no limitara
ninguna acción de tipo medico ni modificara la actuación de su médico tratante.
Si usted tiene cualquier duda acerca del estudio por favor contacte a cualquiera de los
investigadores. Usted encontrará el número telefónico del investigador al terminar este formulario.
Usted tendrá copia de este consentimiento informado.
Declaro que Yo he leído toda la información anteriormente escrita y voluntariamente acepto
participar en el estudio evaluación de la prueba de elevación pasiva de los miembros inferiores en
el diagnóstico de disfunción autonómica cardiovascular en variabilidad R-R en pacientes con
enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica, y permito a los investigadores usar la
información acerca de mí. El consentimiento es efectivo desde la fecha que es firmado y es válido
hasta diciembre de 2013 a menos que decida retirarse.104
Participante:
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Nombre Firma Teléfono
Testigo 1:
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Nombre (parentesco) Firma Teléfono
Investigador: Teléfono:
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Nombre Firma Fecha
INVESTIGADORES
VIVIANA MARTINEZ CELULAR 3146619149