Tendencias regulatorias en seguridad de materiales a escala nanométrica utilizados en cosmética
Autor: Gama Chávez, Claudia Patricia
Asesor: Coll Barrios, Mauricio (Thesis advisor)
Fecha: 2012
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Esta revisión bibliográfica desarrolla tres temas principales en un orden lógico para la interpretación de la misma: la seguridad de los materiales a escala nanométrica utilizados en cosméticos, la normativa aplicable a dichos materiales y los productos cosméticos que los contienen en las de acuerdo con las disposiciones regulatorias principales en el mundo y el caso particular de las nanopartículas sólidas lipídicas (NSL) como sistemas de liberación promisorios en productos cosméticos y de cuidado personal. Se describen brevemente las generalidades de los materiales a escala nanométrica utilizados en el campo cosmético, describiendo sus aplicaciones, propiedades y clasificación para enfocarse en sus aspectos de seguridad e indicar los métodos para su evaluación. Sobre esta base se reseña la normativa aplicable en los tres principales frentes de legislación mundiales que generan las directrices para la utilización de estos materiales en los productos cosméticos: La Unión Europea, Estados Unidos y Japón, brindando una perspectiva actual del avance de cada uno de ellos. Por último se revisó el caso particular de las nanopartículas sólidas lipídicas en términos de la información reportada en cuento a su seguridad teniendo en cuenta que en los últimos años se han perfilado como sistemas de liberación prometedores en la industria cosmética por los atributos característicos que presentan.

TENDENCIAS REGULATORIAS EN SEGURIDAD DE MATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA UTILIZADOS EN COSMÉTICA.
CLAUDIA PATRICIA GAMA CHAVEZ
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
2012TENDENCIAS REGULATORIAS EN SEGURIDAD DE MATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA UTILIZADOS EN COSMÉTICA.
CLAUDIA PATRICIA GAMA CHAVEZ
Trabajo de grado para optar al título de
Especialista en Ciencia y Tecnología Cosmética
Directora
Claudia Elizabeth Mora Huertas
Profesora Asociada
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
2012TENDENCIAS REGULATORIAS EN SEGURIDAD DE MATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA UTILIZADOS EN COSMÉTICA.
SAFETY REGULATORY TRENDS ON COSMETIC NANO-SCALED MATERIALS
Palabras clave: Nanotecnología, cosméticos, seguridad, regulación, nanopartículas sólidas
lipídicas
Keywords: Nanotechnology, cosmetics, safety, regulation, solid lipid nanoparticlesRESUMEN
Esta revisión bibliográfica desarrolla tres temas principales en un orden lógico para la
interpretación de la misma: la seguridad de los materiales a escala nanométrica utilizados en
cosméticos, la normativa aplicable a dichos materiales y los productos cosméticos que los
contienen en las de acuerdo con las disposiciones regulatorias principales en el mundo y el caso
particular de las nanopartículas sólidas lipídicas (NSL) como sistemas de liberación promisorios
en productos cosméticos y de cuidado personal.
Se describen brevemente las generalidades de los materiales a escala nanométrica utilizados en el
campo cosmético, describiendo sus aplicaciones, propiedades y clasificación para enfocarse en
sus aspectos de seguridad e indicar los métodos para su evaluación.
Sobre esta base se reseña la normativa aplicable en los tres principales frentes de legislación
mundiales que generan las directrices para la utilización de estos materiales en los productos
cosméticos: La Unión Europea, Estados Unidos y Japón, brindando una perspectiva actual del
avance de cada uno de ellos
Por último se revisó el caso particular de las nanopartículas sólidas lipídicas en términos de la
información reportada en cuento a su seguridad teniendo en cuenta que en los últimos años se han
perfilado como sistemas de liberación prometedores en la industria cosmética por los atributos
característicos que presentanABSTRACT
This review develops three main topics in a logic order for its interpretation: The safety of nano-
scaled materials used in cosmetic industry, its regulation and the regulation related to finished
cosmetic products involving them in its formulation for the main global regulatory frameworks
and the particular case of Solid Lipid Nanoparticles (SLN) as delivery systems with high
potential in cosmetic and personal care products.
The general aspects of nano-scaled materials used in cosmetic field are described in terms of its
applications, properties and classification to focus on the aspects of safety addressing testing
methods for its evaluation.
With this background there were outlined the applicable regulations in the three main legislation
fronts that develop the guidelines for the use of these materials in cosmetics: European Union,
United States and Japan, providing a current perspective of each one
Finally the particular case of Solid Lipid Nanoparticles was reviewed in terms of their safety
taking into account that these delivery systems are promising in cosmetics industry due to its
characteristic attributes.AGRADECIMIENTOS
A la Universidad Nacional de Colombia
A la profesora Claudia Mora por su acompañamiento
A Paula Montaño por su apoyo constante
A mi familia por su afecto y paciencia ilimitadaCONTENIDO
Pag.
1. DEFINICIONES………………………………………………………………………….10
2. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………..12
3. METODOLOGÍA………………………………………………………………………...15
4. APLICACIONES DE LA NANOTECNOLOGÍA EN COSMÉTICOS…………………16
5. ASPECTOS DE SEGURIDAD DE LOS NANOMATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA USADOS EN COSMÉTICOS………………………………………19
5.1.Interacción dérmica de productos cosméticos que incorporan materiales a escala
nanométrica………………………………………………………………………………21
5.2.Evaluación de la seguridad de los materiales a escala nanométrica en cosméticos……...25
5.2.1. Propiedades fisicoquímicas…………………………………………………………..25
5.2.2. Modelamiento matemático…………………………………………………………...26
5.2.3. Técnicas microscópicas………………………………………………………………26
5.2.4. Métodos in vitro……………………………………………………………………...30
5.2.5. Métodos in vivo………………………………………………………………………33
6. NORMATIVA APLICABLE RESPECTO AL USO DE MATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA EN CO..SMÉTICOS………………………………………………..35
6.1.UNION EUROPEA……………………………………………………………………...35
6.1.1. Reglamento (CE) N°1223/2009……………………………………………………..35
6.1.2. Segunda revisión regulatoria sobre los nanomateriales……………………………..396.2.ESTADOS UNIDOS……………………………………………………………………43
6.2.1. Consideraciones particulares: aditivos de color y protectores
solares……………………………………………………………………………….44
6.2.2. Guía de orientación para la industria en seguridad de nanomateriales……………...46
6.3.JAPÓN…………………………………………………………………………………..53
6.3.1. Reporte del comité de medidas de seguridad para nanomateriales………………….55
6.3.2. Reunión de expertos en Medidas de seguridad para los fabricantes de
nanomateriales………………………………………………………………………..56
6.4.COMPARACIÓN DE LAS LEGISLACIONES APLICABLES A LOS COSMÉTICOS
QUE EMPLEAN NANOMATERIALES……………………………………………..…58
7. NANOPARTÍCULAS SÓLIDAS LIPÍDICAS USADAS EN COSMÉTICOS Y
ASPECTOS DE SEGURIDAD…………………………………………………………..68
7.1.Composición y métodos de manufactura de las partículas sólidas lipídicas……….…….68
7.2.Aplicación de las NSL en cosméticos……………………………………………….…...70
7.3.Aspectos de seguridad de las nanopartículas sólidas lipídicas………………………..….72
8. CONCLUSIONES …………………………………………………………………….…74
9. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………....77LISTADO DE FIGURAS
Figura 1. Métodos de prueba aplicables en cosmética con aceptación regulatoria.
Figura 2. Métodos alternativos validados actualmente para la evaluación de la seguridad
para fines regulatorios.
Figura 3. Esquema del documento de trabajo: Tipos y usos de nanomateriales incluyendo
aspectos de seguridad.
Figura 4. Esquema general de contenido de la Guía de orientación para la industria en
seguridad de nanomateriales.
Figura 5. Estructura del Reporte del comité de medidas de seguridad para nanomateriales.
Figura 6. Temas abordados en la Reunión de Expertos en Medidas de Seguridad para los
Fabricantes de Nanomateriales.LISTADO DE TABLAS
Tabla 1. Bases de datos consultadas y resultados para la búsqueda.
Tabla 2. Ejemplos de productos cosméticos en el mercado que involucran el uso de
materiales a escala nanométrica.
Tabla 3 Métodos in vivo para evaluación de seguridad de ingredientes y productos
cosméticos.
Tabla 4. Estructura y breve descripción de la Segunda revisión regulatoria sobre los
nanomateriales de la Comisión Europea
Tabla 5. Aspectos a recopilar en la caracterización de un nanomaterial
Tabla 6 Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan
materiales a escala nanométrica.
Tabla 7 Materiales utilizados en la formulación de nanopartículas sólidas lipídicas1. DEFINICIONES
Nanotecnología: Debido a la variedad de definiciones que se han propuesto actualmente para el
término nanotecnología, se ha tomado la definición de la National Nanotechnology Initiative
(NNI) de los Estados Unidos: Nanotecnología es la ciencia, ingeniería y tecnología llevada a la
escala nanométrica, que corresponde a entre 1 y 100 nanómetros. Nanociencia y nanotecnología
son el estudio y aplicación de objetos extremadamente pequeños, que pueden ser utilizados en
todos los campos de la ciencia como química, biología, física, ciencia de los materiales e
ingeniería(1).
Nanomaterial: Por «nanomaterial» se entiende un material natural, secundario o fabricado que
contenga partículas, sueltas o formando un agregado o aglomerado y en el que el 50 % o más de
las partículas en la granulometría numérica presente una o más dimensiones externas en el
intervalo de tamaños comprendido entre 1 nm y 100 nm.
En casos específicos y cuando se justifique por preocupaciones de medio ambiente, salud,
seguridad o competitividad, el umbral de la granulometría numérica del 50 % puede sustituirse
por un umbral comprendido entre el 1 % y el 50 % (2).
Nanopartícula: Sistema partículado cerrado, de tamaño inferior a 800 nm, los cuales se
formulan con materiales como gelatina, alginatos, colágeno, celulosa, almidón y una variedad de
ceras. Materiales sintéticos utilizados para este tipo de encapsulación incluyen poliacrilatos,
polimetacrilatos, poliamidas, poliuretanos, alcohol polivinilico y otros derivados. Las
nanopartículas son capaces de controlar la velocidad de liberación de los activos que incorporan y
producir perfiles de liberación sostenida (3).
11Cosmético: Se entenderá por producto cosmético toda sustancia o formulación de aplicación
local a ser usada en las diversas partes superficiales del cuerpo humano: epidermis, sistema piloso
y capilar, uñas, labios y órganos genitales externos o en los dientes y las mucosas bucales, con el
fin de limpiarlos, perfumarlos, modificar su aspecto y protegerlos o mantenerlos en buen estado y
prevenir o corregir los olores corporales (4).
Seguridad: Implica la ausencia de riesgo. En términos médicos corresponde, según la OMS, a la
prevención de errores y efectos adversos a pacientes, asociados con el cuidado de la salud. En un
contexto de productos de consumo corresponde a la garantía de que el uso de un bien no pondrá
en riesgo la salud del usuario o incluso de su entorno.
Toxicidad: En términos de las células, la toxicidad hace referencia a un cambio irreversible en
las estructuras que conlleva a un cambio irreversible en alguna función celular (5).
Riesgo: Probabilidad de la ocurrencia de un evento. En epidemiología se refiere frecuentemente a
la probabilidad particular de que un acontecimiento ocurra seguido de una exposición particular
(6).
Área Superficial: Porción del área de una partícula expuesta externamente. Esta característica
es de vital importancia en el campo farmacéutico pues determina la capacidad de absorción e
interacción de un material.
Tamaño De Partícula: Asignación de una dimensión de extensión de una partícula. En farmacia,
se suele aproximar a las partículas sólidas como esferas y se caracterizan por medio de su
diámetro, que al ser hipotético y representar solo una aproximación a la forma verdadera de la
partícula, se denomina diámetro equivalente (7)
122. INTRODUCCION
Los orígenes conceptuales de la nanotecnología se remontan a la década de 1960, gracias al
trabajo de Richard Feynman, que planteó la posibilidad de manipular la materia a la escala de
átomos individuales o de moléculas. No obstante, el uso del término como tal, se registra en la
década de 1970 gracias a Norio Taniguchi, un investigador de la Universidad de Tokio,
refiriéndose a la capacidad de manipular materiales en la escala nanométrica. En ese momento el
desarrollo de esa disciplina se dio en el campo de la industria electrónica con el fin de desarrollar
dispositivos más rápidos y complejos (8). En 1980, el desarrollo del microscopio de efecto túnel,
que permitió la observación de la materia a nivel atómico, sirvió como plataforma para el
desarrollo de esta ciencia. Posteriormente se encuentra reportado el surgimiento de
nanomateriales como los fullerenos y nanotubos de carbono y la popularización del término
gracias a su aplicación. La introducción de productos de nanotecnología en el mercado para el
consumidor se reporta a inicios de la década de 2000(9).
Actualmente el uso de la nanotecnología se extiende en diferentes campos, entre los cuales se
pueden mencionar entre otros a los siguientes:
Medicina y farmacia: se han desarrollado sistemas de liberación de fármacos con diversos
objetivos terapéuticos(10), tratamientos para el cáncer, diabetes, regulación y
mantenimiento del balance hormonal e implantes biocompatibles(11)
Aplicaciones militares: se encuentran en desarrollo prototipos de equipamiento militar, a
prueba de balas, que permitan monitorear el estado de salud de los soldados, entre otros
atributos (10).
13Procesadores computacionales: el uso de técnicas de nanotecnología y
nanomateriales, son objeto de estudio de varias investigaciones, para mejorar el
rendimiento y desempeño de los computadores (10).
Energías alternativas: Se ha propuesto el uso de la nanotecnología para incrementar la
densidad energética de las baterías, nuevas generaciones de sensores, catalizadores y
nanomateriales han supuesto una reducción importante en el uso de energía(10).
Óptica: un nuevo campo de investigación científica, llamado óptica de
transformación, debe su aparición al desarrollo de nanomateriales, cuyas aplicaciones
presuntamente permitirían la observación de objetos a nanoescala (10).
Industria de alimentos: se reporta el uso de materiales a nanoescala en materiales de
envase y empaque con función de barrera, como agentes antimicrobianos y como
sensores de analitos relevantes en alimentos(12).
Industria automotriz: Se reporta el uso de recubrimientos antirreflejo, vidrios con
protección solar, nanocompuestos termóplasticos para piezas exteriores más ligeras,
entre otras (13).
Igualmente, se ha presentado un interés creciente en la industria cosmética. En efecto, un
porcentaje importante de los productos comercializados en el mercado mundial basados en
nanotecnología en el mercado mundial, corresponden a cosméticos (14). De acuerdo con lo
anterior, es pertinente la elaboración de documentos de referencia respecto a la utilización de este
tipo de materiales, los cuales orienten el desarrollo de proyectos investigativos o comerciales.
Dentro de este contexto, el presente trabajo final de la Especialización en Ciencia y Tecnología
Cosmética, busca presentar una revisión bibliográfica y de la normativa actual aplicable a los
nanomateriales utilizados en cosmética, que permita identificar las tendencias regulatorias,
14particularmente en lo correspondiente a la seguridad de su utilización. Como ejemplo, se
utilizarán como caso de estudio las nanopartículas sólidas lipídicas (NSL) que han demostrado un
elevado potencial desde el punto de vista de su funcionalidad en cosmética.
3. METODOLOGÍA
Para la determinación de los aspectos de seguridad a tener en cuenta en la utilización y
exposición a los nanomateriales empleados en productos cosméticos fue necesario determinar qué
tipo de información existe al respecto, para lo cual se realizó una búsqueda sistemática en las
fuentes de información a disposición, las cuales se filtraron dependiendo de su área de aplicación,
seleccionando las áreas de: ciencia y tecnología y ciencias de la salud.
A continuación se definieron las palabras claves para la revisión: Nanotecnología, cosméticos y
seguridad (en inglés: “Nanotechnology”, “cosmetic” y “safety”), con el fin de cubrir los artículos
que tratarán el tema específicamente en el campo cosmético. Las bases de datos revisadas y los
resultados para cada una se reportan en la siguiente tabla:
Tabla 1: Bases de datos consultadas y resultados para la búsqueda.
BASE DE DATOS RESULTADOS BASE DE DATOS RESULTADOS
Academic Search Complete 5 E-Libro 0
Access Medicine 0 Embase 30
All EMB Reviews 0 General Science Full Text 0
Annual Reviews 0 Georef 0
Applied Science &
5 Global Health 2
Technology Full Text
ASTM Standards and Hinari - Health
0 6
Engineering Digital Library Internetwork
Blackwell Sinergy 0 Ice 0
Doaj - Directory Of Open
6 IEEE 2
Access Journals
Dynamed 0 Jstor - Journal Storage 36
Ebrary 46 Medline 6
15Tabla N°1 (cont): Bases de datos consultadas y resultados para la búsqueda.
BASE DE DATOS RESULTADOS BASE DE DATOS RESULTADOS
National Academies
0 Oxford Scholarship Online 0
Press
Nature.com 17 Pubmed 26
OmniFile Full Text 6 Science Direct 13
OVID – Books 0 Science Online 1
OVID – Journals 0 Springer Journal 21
OVID – Nursing 0 Taylor & Francis 1
Posteriormente para la revisión de la normativa aplicable a los materiales a escala nanométrica
utilizados en cosméticos se revisaron los sitios web de los organismos regulatorios de cada frente
para obtener los las normativas y otros documentos de referencia que fueron reseñados y
descritos en esta revisión. Finalmente en el caso de la revisión de las nanopartículas sólidas
lípidicas se utilizaron los recursos bibliográficos y bases de datos a disposición de manera similar
a como se realizó en el caso de los aspectos de seguridad de los materiales a escala nanométrica
utilizados en cosméticos utilizando como palabras clave de búsqueda: “Solid Lipid
Nanoparticle”, “Safety” y “cosmetic”
4. APLICACIONES DE LA NANOTECNOLOGÍA EN COSMÉTICOS
En el campo cosmético, la aplicación de la nanotecnología se reduce a tres áreas: los equipos de
manufactura, el envase y la formulación. En el primer caso, se orienta a la mejora de los atributos
de los equipos para obtener beneficios en los procesos de manufactura como: Materiales
antiadherentes, superficies de fácil limpieza, materiales de baja fricción, entre otros. En el caso de
los materiales de envase se reconocen los recubrimientos antibacteriales, barreras contra la
humedad o el aire para incrementar la vida útil del producto y algunos dispositivos de
radiofrecuencia que permiten monitorear los perfiles de temperatura y humedad durante el
almacenamiento y transporte. La mayor cantidad de desarrollos e investigación alrededor del
16tema de nanotecnología en cosméticos corresponde a su uso como ingredientes en la formulación del
producto (14).
Algunos autores han propuesto clasificaciones para estos componentes, tales como partículas blandas o
duras (15), materiales basados en metales y nanomateriales (16), o una clasificación con varias categorías
como óxidos de metales, partículas políméricas, fullerenos, nanocristales y nanopartículas sólidas lipídicas
y vectores lipídicos nanoestructurados (17).
La razón del incremento de la presencia de este tipo de materiales en los productos cosméticos obedece a
algunas ventajas funcionales que prestan los mismos al ser incluidos en las formulaciones como atributos
sensoriales optimizados y beneficios percibidos por el consumidor. A manera de ejemplo se pueden
mencionar (18):
 Incremento en la estabilidad de varios ingredientes cosméticos
 Incremento en la eficacia y tolerancia de filtros UV en la superficie de la piel
 Mejorar el aspecto estético de algunos productos
 Mejorar la penetración de algunos activos cosméticos en la epidermis
Estas ventajas obedecen a las nuevas propiedades que exhiben los materiales a nanoescala en los
productos cosméticos como: color, transparencia y solubilidad. No obstante, también se reportan
propiedades que podrían constituir una desventaja, como la reactividad química incrementada de dichos
materiales, que conlleva a generar materiales explosivos y/o fotoactivos(16). En consecuencia, la
utilización de este tipo de materiales ha generado un interés creciente para el desarrollo de productos
cosméticos, a fin de aprovechar los atributos funcionales que brindan, a la vez que resultan llamativas para
el consumidor debido a sus características innovadoras y a la posibilidad de optimizar los productos que se
comercializan. Actualmente en el mercado se encuentran numerosos productos haciendo uso de materiales
a escala nanométrica. En la Tabla 3 se puede observar un panorama de productos cosméticos
comercializados actualmente que contienen materiales a escala nanométrica (14).
17Tabla N°2: Ejemplos de productos cosméticos en el mercado que involucran el uso de materiales a escala nanométrica(14).
Tipo de nanomaterial Material Acción Ejemplo de producto
Nanomaterial Arbutina (Activo) Depigmentante Nanobright®
ZnO Pantalla solar ZinClear®
Ag Antibacterial GNS Nanogist; jabón Susie-K Nano Beauty
Oxido de Hierro Corrector Base Mineral
Chantecaille Nano Gold Energizing
Au Microfibra de seda
Cream; Nanorama
Platinum Silver Nanocolloid Milky
Metales y Oxidos de Metales Pt/Ag Absorbente
Essence
Face BrushesTM After Glow Brush and
ZnO/TiO Correctores
2 Brush Colores; Sunforgettable®
TixOy Pantalla solar Soltan®
Al/Al2O3 Corrector AlusionTM
Ag/Ti/TixOy Cuidado capilar Nano Weight Pro 1800
Zelens(R); Radical Sponge®
Fullereno Carbono Inhibición de radicales libres
Fullerosomes Free radical inhibition Sircuit
Silica Tensor de la piel LEOREX(R); Rénergie®
Silica SiO2/MexOy Pantalla solar Eusolex(R) UV Pearls
Mica/ZnO/ TixOy Agentes de textura/pigmentos Dual Finish Pressed Compacts
Sistemas de liberación de Revitalift®; Lyphazome®; Celazome ®;
Nanosomas/Nanoemulsiones -
activos Psorinel Lotion;
LipopearlTM; Nanopearl®, Pureology, Eye Essence; Olivenöl®
Nanoparticulas Sólidas Lípidos sólidos y Sistemas de liberación de Anti Falten
Lipidicas ceras activos Pflege; IOPETM Super Vital Cream;
SURMERTM Creme Legere
Polímeros a escala nanométrica Acido Hialurónico Hidratante PowerMoistTM Nano Hyaluronic acid
Primordiale Intense; Hydra Flash®
Nanocápsulas Sistemas de liberación de activos
Bronzer
18Para este año, se preveía que el mercado global de cosméticos que emplearan nanotecnología
ascendería a un estimado de 155.8 millones de dólares (19). Con este referente, la industria
cosmética en el ámbito mundial no ha escatimado esfuerzos en adelantar innovaciones haciendo
uso de la nanotecnología, ya sea por introducción de productos en el mercado o por desarrollo de
patentes relacionadas con el tema (16).
Al margen del potencial que dichos materiales traen para la industria cosmética, de manera
simultánea se han puesto de manifiesto algunos cuestionamientos en cuanto a su seguridad.
Específicamente la cuestión radica en si son o no capaces de ser absorbidos (es decir, de si logran
alcanzar la circulación sistémica a través de la piel), si pueden desencadenar respuesta inmune o
si se pueden acumular en algún tejido (20).
5. ASPECTOS DE SEGURIDAD DE LOS MATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA USADOS EN COSMÉTICOS
Hay una relación directa entre el tamaño de partícula y la toxicidad de los materiales ya que a
menor tamaño de partícula, mayor es la relación área superficial/volumen, la cual provee mayor
capacidad de interacción con los sistemas celulares. Esto es potencialmente beneficioso cuando la
sustancia es inocua o terapéutica, pero constituye un elevado riesgo de producción de efectos
tóxicos(20). Debido al reducido tamaño de partícula de los materiales a escala nanométrica, se
prevé que éstos presenten una velocidad mayor de distribución, un área superficial incrementada
y una mayor reactividad en solución, lo cual en conjunto favorece el ingreso de estos materiales a
través de la piel (67). La posibilidad de unión a proteínas favorece también su transporte(67).
Convencionalmente la medida de la toxicidad de una sustancia a la cual es expuesto un individuo
se basa en concentraciones másicas o dosis. No obstante, teniendo en cuenta que los
19nanomateriales exhiben una relación de área superficial mucho mayor que sus contrapartes en la
escala micrométrica, además de presentar un mayor número de partículas por unidad de masa, no
es apropiado considerarlos mediante esta aproximación(14). Los materiales a escala nanométrica
tengan características de tamaños y formas diferentes que pueden generar diversas respuestas en
sistemas biológicos, por lo anterior es indispensable caracterizarlos antes de entrar evaluarlos
mediante estudios toxicológicos. Para garantizar una óptima caracterización de dichos materiales,
es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos: la muestra de partículas debe ser
representativa del material, las características de forma y tamaño deben ser medidas en estado
disperso (no como aglomerados), se debe seleccionar el principio de medición más apropiado, el
tamaño de la muestra debe ser suficientemente grande para obtener precisión y exactitud, la
medición debe ser realizada bajo las condiciones más parecidas a las de aplicación del material,
particularmente para la determinación de aspectos de toxicidad(67). Esto sugiere la necesidad de
realizar la determinación de los riesgos y los efectos tóxicos mediante estrategias apropiadas, las
recomendaciones en cuanto a la evaluación de la seguridad de los nanomateriales se discuten más
adelante en el texto.
El tipo de toxicidad producido por las nanopartículas depende de sus propiedades y su ruta de
exposición, se ha reportado que algunas nanopartículas causan citotoxicidad mediante la
producción de especies reactivas de oxigeno y otros radicales libres conllevando a daño
intracelular(67).
Algunos materiales a escala nanométrica pueden estimular el sistema inmune y provocar una
respuesta inflamatoria mediada por la secreción de citoquinas, en contraste con esta afirmación,
otros materiales a escala nanométrica han demostrado antagonizar la inflamación de las células,
de otro lado algunos nanopartículas pueden tener efectos adversos en sus sitio de aplicación
20mientras que otras pueden “escapar” de los mecanismos de defensa normales y transportarse a
otros órganos(67). Por otro lado, algunos de estos materiales pueden actuar como haptenos para
modificar estructuras proteicas alternado su función o conllevando a propiedades antigénicas,
incrementando el riesgo de reacciones autoinmunes. Las células del sistema inmune reconocen
las nanopartículas por sus propiedades de superficie y composición de su núcleo y desatan la
respuesta inflamatoria de acuerdo con sus propiedades fisicoquímicas, en general los macrófagos
reconocen los agentes extraños a través de receptores involucrados en la respuesta inflamatoria.
La capacidad de unión de las nanopartículas a los macrófagos está determinada por su carga y su
fracción expuesta, dado que los macrófagos presentan una carga negativa en su superficie, las
nanopartículas de carga positiva tienen mayor posibilidad de interactuar con los macrófagos
conllevando a respuesta inflamatoria en comparación con nanopartículas de carga negativa o
neutras(67).
5.1 Interacción dérmica de productos cosméticos que incorporan materiales a escala
nanométrica
En el caso de los productos cosméticos, la ruta de exposición a estos materiales a escala
nanométrica es la dérmica. Cualquier sustancia aplicada sobre la piel enfrenta tres rutas
diferentes de penetración: intercelular, transcelular y a través de los apéndices de la piel, como
los folículos pilosos, las glándulas sebáceas y las glándulas sudoríparas. El transporte pasivo de
los nanomateriales a través de el estrato córneo es poco probable, teniendo en cuenta que su
estructura y composición contribuyen a impedir el ingreso de sustancias exógenas(14).
21La industria cosmética afirma que los riesgos para los consumidores de cosméticos que contienen
materiales a escala nanométrica son bajos, dado que no hay evidencia de que las nanopartículas
en los cosméticos penetren la piel adulta intacta, esta afirmación es cierta para la mayoría de
nanopartículas aunque, también es importante notar que existen pocos estudios publicados en
cuanto a penetración dérmica de estos materiales (69). Por otro lado, cuando la función de barrera
de la piel se ve comprometida, como en los casos de piel envejecida o que presente alguna
patología, puede haber un potencial incremento en la penetración de nanopartículas (70).
La penetración dérmica de los materiales a escala nanométrica es un tema de debate, debido al
creciente número de estudios que se están llevando a cabo a este respecto. Las mayores
preocupaciones consisten en la posibilidad de penetración y acumulación de materiales a escala
nanométrica insolubles y la generación de efectos locales (70)
En este punto es necesario tener en cuenta la naturaleza de los distintos materiales a escala
nanométrica utilizados en cosméticos, a saber, aquellos componentes en un rango de tamaño
manométrico a manera de vesículas y materiales particulados insolubles. Numerosos estudios han
demostrado que los materiales en forma de vesículas (nanoemulsiones, nanosomas, niosomas,
liposomas, etc) no parecen penetrar la piel humana mas allá de las capas superficiales del estrato
corneo, mientras que productos como los protectores solares, que generalmente contienen dióxido
de titanio (TiO ) y Oxido de Zinc (ZnO) insolubles, han demostrado no penetrar la piel en estado
2
normal ni la piel humana o animal comprometida. Pese a que se sospecha de la capacidad de las
partículas de óxido de Zinc de generar foto y genotoxicidad, se ha podido desestimar esta
afirmación mediante estudios recientes. A su vez, se han formulado algunos cuestionamientos en
cuento al daño oxidativo celular y genotoxicidad producida por el Dióxido de titanio, los cuales
22deben ser interpretados con precaución debido a que dichos hallazgos se pueden atribuir a la
exposición a altas concentraciones de nanopartículas insolubles (71)
En concordancia con lo anterior la FDA considera que dichos materiales a escala nanométrica
son seguros para su utilización en protectores solares, no obstante algunos autores difieren(67),(69),
afirmando que la noanotoxicidad aún no está suficientemente entendida para proclamar la
ausencia de peligro y que las consecuencias de la interacción de las nanopartículas con los
sistemas biológicos no se han esclarecido completamente.
Se ha reportado (67) la efectividad de suspensiones de nano-diamante en la cicatrización de
heridas, no obstante bajo condiciones in vitro, dicho material incrementó la producción de
especies reactivas de oxigeno indicando que los efectos inducidos por dichas partículas dependen
de la concentración y propiedades de superficie, lo que sugiere la necesidad de determinar los
peligros bajo condiciones in vivo.
Algunas características de las moléculas como su tamaño, lipofilicidad y carga, determinan la
capacidad de permeación vía transcelular a través de las diferentes capas de la piel. Por ejemplo,
incrementar al doble el peso molecular de una molécula de la misma lipofilicidad implica una
disminución de 300 veces de su capacidad de permear la piel. No obstante, en el caso de las
aberturas foliculares (de menos de 200 nm), estás podrían llegar a constituir rutas para la
penetración de nanomateriales. De acuerdo con lo anterior, es importante considerar con
precaución que tipo de modelos se utilizan para la garantizar la seguridad de un material a escala
nanométrica teniendo en cuenta que la densidad folicular de la piel humana con respecto a la piel
animal puede ser muy diferente. Para nanomateriales o nanopartículas de tamaño entre 1-10 nm
se ha reportado penetración en tejidos viables (14).
23La probabilidad de la penetración de nanopartículas a través de la piel ha sido recientemente
revisada por el Comité Científico de productos de Consumo quien concluye con relación de la
exposición dérmica (70):
1. Existe evidencia de cierta penetración en piel hasta estratos viables (principalmente dentro
del estrato espinoso en la capa epidérmica, y eventualmente también en la dermis) de
partículas muy pequeñas (de menos de 10 nm).
2. Cuando se utilizan protocolos aceptados de penetración en piel (piel intacta), no hay
evidencia concluyente sobre la penetración hasta estratos viables, de partículas de
alrededor de 20 nm y tamaños mayores, como las utilizadas en filtros solares y pantallas
físicas de protección UV.
3. Las declaraciones anteriores de penetración en piel aplican a piel sana (humana o
porcina). No existe información apropiada para la piel con deterioro en las funciones de
barrera, ej. Piel atópica o piel quemada. Existen alguna información disponible en piel
con psoriasis.
4. Existe evidencia que algunos efectos mecánicos (como la flexión) en la piel pueden tener
un efecto en la penetración de nanopartículas.
5. No hay información en la penetración a través de los anexos de la piel para partículas de
tamaños menores a 20 nm. Nanopartículas de 20 nm y de mayores tamaños a este
penetran profundamente en los folículos pilosos, peno no se ha observado penetración en
tejido viable.
245.2 EVALUACION DE LA SEGURIDAD DE LOS MATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA EN COSMÉTICOS
Varias metodologías analíticas se han empleado para la determinación de la seguridad de los
materiales a escala nanométrica aplicados en la piel.
El Comité Científico de Riesgos para la Salud de reciente aparición e identificación (SCENIHR,
por sus siglas en inglés) se encarga de dar opiniones frente a las metodologías de aseguramiento
disponibles para evaluar los posibles efectos adversos en salud y sobre el medio ambiente que
pueden producir los productos nanotecnológicos.
Los materiales a escala nanométrica utilizados en cosméticos deben ser caracterizados en varias
de sus propiedades para determinar el daño potencial que pueden llegar a causar.
Los parámetros a evaluar pueden incluir entre otros, propiedades fisicoquímicas, modelamiento
matemático, técnicas microscópicas y modelos in vitro e in vivo(21).
5.2.1 Propiedades fisicoquímicas
Los principales parámetros de interés con respecto a la seguridad de los nanomateriales o
nanopartículas utilizados en cosméticos son(16):
Propiedades físicas
 Tamaño, forma, área superficial específica
 Estado de aglomeración o agregación
 Distribución de tamaño de partícula
 Morfología de superficie
 Estructura incluyendo cristalinidad
25 Solubilidad
Propiedades químicas
 Fórmula estructural o estructura molecular
 Composición del nanomaterial (incluyendo grado de pureza, impurezas conocidas o
aditivos)
 Química de superficie (Composición, carga, tensión, sitios reactivos, estructura física,
propiedades fotocatalíticas, potencial zeta)
 Hidrofilicidad o lipofilicidad.
5.2.2 Modelamiento matemático
Algunos autores(22)(23) han propuesto modelos matemáticos para predecir el comportamiento de
los nanomateriales aplicados sobre la piel. Dichos modelos varían en grado de complejidad y
hacen uso de distintos parámetros experimentales de partida, algunos de ellos de difícil
consecución. En algunas aproximaciones más prácticas el rol del tamaño molecular y la
lipofilicidad del material han sido esclarecidas (22). No obstante, ninguno de ellos tiene en cuenta
a los compuestos macromoleculares o a los materiales partículados, por lo que no serían útiles
para predecir el comportamiento de dichos materiales sobre la piel (23).
5.2.3 Técnicas microscópicas
a. Microscopía laser confocal de barrido
En la microscopía laser confocal de barrido, la luz de excitación proviene de un rayo laser que
ilumina solo una parte pequeña de la muestra por un espacio corto de tiempo, y luego se mueve
26rápidamente a diferentes puntos en el plano focal de la muestra, la cual ha sido previamente
tratada mediante tinción fluorescente, lo cual permite su identificación al emitir luz, cuando se
irradia con radiación de longitud de onda de excitación. La luz fluorescente emitida pasa a través
de un orificio pequeño, que filtra la luz desenfocada, por lo cual permite producir una imagen
bien definida (24).
Esta técnica permite la obtención de imágenes tridimensionales de muestras relativamente
gruesas de tejido de la piel, mediante en la utilización de fluoróforos que pueden acoplarse
covalentemente tanto a los activos como a los sistemas de liberación para hacerles un
seguimiento independiente. Esta técnica ha permitido demostrar el impacto de la nanopartícula en
la liberación de los activos y la afinidad de los sistemas de liberación por las aperturas foliculares,
pero su utilización está limitada a la disponibilidad de los fluoróforos apropiados (23).
b. Microscopía de trasmisión de electrones de alta resolución
En esta técnica un haz de electrones (en vez de un haz de luz) atraviesa la muestra, la cual
consiste en un corte fino de tejido, el haz se enfoca en un área pequeña de la muestra mediante un
condensador electromagnético (análogo al condensador en un microscopio óptico) el cual dirige
el haz de electrones en línea recta para iluminar la muestra. El microscopio electrónico tiene
lentes electromagnéticos para controlar la intensidad del haz de electrones, el cual luego de
atravesar la muestra, atraviesa los lentes electromagnéticos del objetivo, con lo que se consigue
aumentar el tamaño de la imagen. Por último, los electrones son enfocados por lentes
electromagnéticas proyectoras sobre una pantalla fluorescente o fotográfica. La imagen obtenida
se denomina microfotografía electrónica de transmisión (25).
27Esta técnica permite la visualización de partículas individuales en secciones ultradelgadas de
tejido, adicionalmente es posible el uso de análisis de rayos X para identificar la composición
química del vector visualizado. Las desventajas de este método incluyen el limitado campo visual
(lo cual pondría en entredicho la representatividad de la imagen obtenida) y la formación de
artefactos debida al número de pasos requerido para la preparación de las muestras (23).
c. Emisión inducida de rayos X, espectrometría de retrodispersión Rutherford
La emisión inducida de rayos x se fundamenta en la emisión inducida de radiación X cuando un
haz de partículas incide sobre un átomo, provocando transiciones electrónicas entre niveles de
energía, acompañadas de emisión de radiación electromagnética en forma de rayos X. Dicha
radiación es característica del elemento irradiado, por lo cual esta técnica se puede utilizar para
identificación de los elementos constitutivos de la muestra analizada (26).
La espectrometría de retrodispersión de Rutherford se basa en el efecto de la interacción
coulombiana entre la carga del proyectil y la del núcleo del átomo blanco. Entonces, lo que se
mide son los iones que son retrodispersados elásticamente por efecto de las repulsiones
coulombianas entre las partículas positivas del haz y los núcleos presentes en la muestra. En un
experimento de RBS, el material a analizar es bombardeado por un haz de partículas, típicamente
1H+ ó 4He+, con energías entre 0.4 y 2 MeV. Se considera que estas partículas colisionan
elásticamente con los átomos del material, siendo dispersadas con una energía característica, la
cual depende de la energía inicial (incidente) y de la masa del átomo de la muestra con el que ha
colisionado: cuanto mayor es la masa del átomo colisionado, mayor es la energía de la partícula
al ser detectada. De esta forma, midiendo la energía de los iones retrodispersados se obtiene
28información sobre la composición química de la muestra, distribución de los elementos, perfiles
de profundidad, etc.
Las ventajas de estos métodos incluyen campos amplios de observación, preparación sencilla de
las muestras y eliminación fácil de artefactos, no obstante no permiten la visualización individual
de las partículas (23).
d. Radiomarcación con Vanadio48 emisor de positrones
Consiste en “marcar” las nanopartículas con este radioisótopo, por la irradiación del mismo con
un haz de protones o de deuterio producido por un ciclotrón (acelerador de partículas).
Investigadores del Centro de Investigación Conjunto de la Unión Europea, han desarrollado un
trabajo investigativo al respecto que describe y discute varios métodos para radiomarcar las
nanopartículas y presenta resultados obtenidos frente a varios tipos de nanopartículas, apropiados
para una amplia gama de estudios in vitro e in vivo en el campo de la nanotecnología (27).
Esta técnica es ultra sensible, relativamente fácil de utilizar y provee un campo visual amplio,
pero no permite visualizar las partículas en sí mismas. Es útil para localizar partículas en
estructuras específicas de la piel como los folículos pilosos y dermoglifos (23).
Ejemplos de estas técnicas y otras menos conocidas para la determinación de la penetración de
los materiales a escala nanométrica en la piel se recopilan en el trabajo desarrollado por Labouta
y col (2012) (28), en dicha investigación se indica que el monitoreo de la penetración dérmica de
los materiales a escala nanométrica se basa principalmente en los métodos de visualización
29microscópica, que incluyen histología, microscopía confocal de barrido, microscopia de
transmisión electrónica y microscopía de fluorescencia.
5.2.4 Métodos in vitro
Bajo la premisas de la estrategia de las 3R (refinamiento, reducción y reemplazo), en cuanto al
uso de pruebas en animales para los productos cosméticos, se han desarrollado varios métodos
alternativos para estudiar los efectos biológicos de las sustancias en pro de garantizar la seguridad
del consumidor. No obstante, solo algunos de ellos pueden ser utilizados para fines de
cumplimiento regulatorio en cuanto al aseguramiento del riesgo de los materiales y productos.
Para los productos cosméticos solo los métodos que cuenten con aceptación regulatoria son
permitidos. El estatus de aprobación de los métodos es cambiante por lo cual se debe verificar
periódicamente que se cumpla esta condición. Para tal fin se cuenta con el Centro Europeo para la
Validación de Métodos Alternativos (ECVAM, por sus siglas en inglés).
Actualmente, ECVAM presenta como métodos con aceptación regulatoria, aquellos presentados
en la Figura 3.
30•Ojo aislado de pollo (ICE)
Irritación ocular
•Opacidad y permeabilidad corneal bovina
Fototoxicidad • Test de fototoxicidad 3T3 NRU
•Método B.45 de la Regulación (EC) N°440/2008
Absorción dérmica
•Guía de evaluación de la OECD 428: Adoptada en 2004
•Medodo para corrosión SkinEthic® Modelo de piel humana
para la evaluación de corrosión dérmica
•Ensayo CORROSITEX para corrosividad dérmica
Corrosión dérmica
•Ensayo para corrosividad dermica EpiDerm
•Ensayo para corrosividad dermica EPISKIN®
•Ensayo para corrosividad dermica Rat TER
•Ensayo EpiDerm SIT and SkinEthic® RHE modificado
Irritación dérmica •Modelos de piel artificial(EpiSkin®, EpiDerm®) para
evaluación de irritación dérmica
•Ensayo reducido de nodo linfático local (rLLNA) para
sensibilización dérmica
Sensibilización dérmica
•Ensayo de nodo linfático local (LLNA) para sensibilización
dérmica
Figura 1: Métodos de prueba aplicables en cosmética con aceptación regulatoria (30)
31•Ensayos de transformación de tres celulas utilizando
Carcinogenicidad celulas embrionarias de Hamser Syrian y Fibroblastos
de la linea celular de raton BALB/c 3T3
•Ensayos de citotoxicidad/función celular in vitro
(Cytosensor Microphysiometer INVITTOX protocolo 130
Irritación Ocular (2012 modificado)
•Fuga o permeación de fluoresceina INVITTOX Protocolo
71
Producción de Anticuerpos
•Producción In vitro de anticuerpos monoclonales
Monoclonales
•Ensayo de formación de colonia Unidad-
Hematotoxicidad Granulocito/Macrofago (CFG-GM) para la predicción de
neutropenia aguda en humanos.
•Test de celulas madre de embrión (EST) para embrio
toxicidad
Toxicidad reproductiva
• Ensayo Micromass (MM) para embriotoxicidad
•Ensayo de embrion entero de rata
Figura4: Métodos alternativos validados actualmente para la evaluación de la seguridad para fines
regulatorios(30).
Aparte de estos métodos con aceptación regulatoria, existe una serie de métodos de validados
(Figura 4) que han sido considerados para la evaluación de la seguridad de ingredientes y
productos cosméticos teniendo en cuenta su tipo de exposición. Dichos métodos se encuentran
en distintas etapas del proceso para obtener validación.
Para la aplicación de los métodos anteriormente mencionados se deben reconocer cuáles son los
puntos finales toxicológicos que se prevén al tratar con un nanomaterial(23):
32Penetración a través de barreras fisiológicas
Acumulación y transporte
Daño celular o citotoxicidad
Inducción de estrés celular (estrés oxidativo e inflamación)
Mutagenicidad/carcinogenicidad.
5.2.5 Métodos in vivo
Algunos de los métodos in vivo utilizados para la evaluación de la seguridad de productos
cosméticos, se resumen en la tabla N°4
Tabla 3: Métodos in vivo para evaluación de seguridad de ingredientes y productos cosméticos.
Aspecto
Método Descripción Ref.
a evaluar
Permite determinar la capacidad de irritación o
sensibilización de un cosmético o ingrediente. Una
modificación de este test permite determinar la posibilidad
Test de parche
de que una sustancia provoque dermatitis de fotocontacto,
cuando se desarrolla dicha condición al exponer el sitio de (30)
prueba a la luz.
Consiste en la aplicación de la sustancia de prueba dos
Test de aplicación veces por día durante 2 semanas en un área de 5 cm2 en el
de dosis repetida antebrazo. Puede servir como prueba confirmatoria
cuando se observa una reacción leve en el test de parche
Se basa en la inducción de proliferación de linfocitos tras
Ensayo de nodo
la aplicación de la sustancia de prueba y su posterior
linfático local
Sensibili- detección mediante radiomarcación
zación Estos métodos son aceptados para la identificación de
dérmica sustancias sensibilizantes, el ensayo de maximización es
un método altamente efectivo que utiliza el adyvante (31)
Ensayo de
completo de Freund como potenciador inmunológico. El
Maximización/Te
test de Bueler es menos sensible y puede subestimar el
st de Buehler
potencial de sensibilización de una sustancia. La
limitación de este test es la subjetividad que se puede dar
en la inspección visual del eritema.
Es utilizada para identificar sensibilizantes fuertes.
Test de
Consiste en monitorear el grosor de la oreja del animal,
inflamación de (31)
sobre la cual se ha aplicado la sustancia de prueba luego
oreja de ratón
de una fase de inducción y desafío.
33Aspecto
Método Descripción Ref.
a evaluar
Permite obtener información de la cinética y metabolismo
de las sustancias. Se lleva a cabo generalmente en ratas,
Absorció Absorción con monitoreo de la cantidad de sustancia encontrada en (31),
n dérmica dérmica in vivo piel y excretas al final del estudio. La absorción cutánea (33)
se expresa como el porcentaje de dosis absorbida por
unidad de tiempo.
Determina la magnitud del daño ocular que puede causar
Irritación una sustancia a manera de irritación cuando la sustancia
Test de Draize (34)
ocular de prueba se administra en dosis única en el saco
conjuntival inferior del modelo animal (conejo).
-Toxicidad a dosis repetidas (28 días) por vía oral en
Toxicida roedores. (35),
Se emplean varios
d -Toxicidad a dosis repetidas (90 días) por vía oral en (36),
métodos que
subaguda roedores. (37),
varían de acuerdo
y -Toxicidad dérmica a dosis repetidas (21/28 días). (38),
al tiempo y ruta
subcrónic -Toxicidad dérmica subcrónica (90 días) (39),
de exposición
a -Toxicidad inhalatoria a dosis repetidas (28 días) (40)
-Toxicidad inhalatoria subcrónica (90 días)
-Genotoxicidad: Test de Mancha en ratones
-Genotoxicidad: Ensayo de traslocación hereditaria en (41),
Genotoxi
Ratón (42),
cidad y Se emplean varios
-Test de gen recesivo ligado al sexo en Drosophila (43),
mutageni métodos
melanogaster (44),
cidad
-Genotoxicidad: Test de Roedor dominante letal. (45)
-Genotoxicidad: Test de reproducción de una generación
Los métodos in vivo, se encuentran prohibidos por la regulación Europea tanto de ingredientes
como de productos cosméticos terminados (73). En cuanto a la regulación de Estados Unidos, la
FDA considera indispensable este tipo de evaluaciones de seguridad para obtener información
sobre transporte, distribución y excreción de las sustancias, por lo que indica que la evaluación de
materiales a escala nanométrica en cosméticos deben considerar factores como dosimetría,
número de partículas y concentraciones másicas en los diseños de estudios de evaluación de
toxicidad in vivo, además hace la salvedad de que la sustancia de prueba debe ser aplicada
directamente sobre la piel, también indica que los métodos in vivo pueden ser más adecuados
para materiales de escasa solubilidad. En cuanto al producto terminado, se señala que en la
determinación de la seguridad de los productos debe indicar la dosimetría para estudios
34toxicológicos in vivo e in vitro, datos toxicológicos in vitro e in vivo de los ingredientes e
impurezas, penetración dérmica, irritación ocular y dérmica, estudios de sensibilización y
mutagenicidad y genotoxicidad. Finalmente indica que la realización de estudios clínicos para la
evaluación del material o del producto terminado en voluntarios humanos se debe realizar bajo
condiciones controladas (29). En el caso de materiales a escala nanométrica es se debe realizar la
evaluación, tanto de productos cosméticos terminados como de ingredientes utilizados en su
formulación. Por lo anterior, urge continuar con el trabajo de validación de los métodos in vitro,
teniendo en cuenta validarlos mediante la utilización de nanomateriales de relevancia cosmética.
6. NORMATIVA APLICABLE RESPECTO AL USO DE MATERIALES A ESCALA
NANOMÉTRICA EN COSMÉTICOS
Los fabricantes de productos cosméticos basados en nanotecnología, enfrentan un futuro
incierto en cuanto a la respuesta de los consumidores y el punto de vista regulatorio. Esto
debido a la falta de evidencia y consenso en cuanto a la seguridad de los nanomateriales y
nanopartículas utilizados en cosméticos (16). Los principales bloques mundiales de legislación
(Unión Europea, Estados Unidos y Japón) han promulgado normativas relacionadas con los
productos cosméticos y sus materias primas, los cuales serán descritos a continuación.
6.1 UNION EUROPEA
6.1.1 Reglamento (CE) N°1223/2009
En el tema de nanomateriales, el Reglamento (CE) N°1223/2009 del parlamento europeo y del
consejo de 30 de noviembre de 2009 sobre los productos cosméticos (73), define un nanomaterial
35como: “un material insoluble o biopersistente fabricado intencionalmente que presenta una o más
dimensiones externas o una estructura interna del orden de 1 a 100 nm”. Esta definición no se
considera estática y podrá ser adaptable al progreso científico y técnico y a las definiciones
acordadas posteriormente a nivel internacional.
El artículo 16 brinda las disposiciones en cuanto a la utilización de los nanomateriales,
estableciendo como margen de acción la protección de la seguridad del consumidor. Se excluyen
de estas disposiciones los colorantes, filtros UV y conservantes regulados en el artículo 14 del
mismo reglamento.
También el reglamento indica la necesidad de notificar a la Comisión con seis meses de
anticipación la puesta en el mercado de los productos cosméticos que contengan nanomateriales,
salvo si dichos productos fueron introducidos en el mercado antes de enero de 2013 En este
último caso, la persona responsable contará con seis meses (hasta julio de 2013) para efectuar la
notificación ante la Comisión.
La información notificada a la Comisión deberá contener como mínimo lo siguiente(73):
La identificación del nanomaterial, incluida su denominación química (IUPAC), el
Número CAS (Chemical Abstract Service), El número CE que corresponde ya sea a los
números del Catálogo Europeo de Sustancias Químicas Comercializadas (EINECS) o a
los números de la Lista Europea de Sustancias Químicas Notificadas (ELINCS) o el
número de registro asignado con arreglo al Reglamento (CE) no 1907/2006, El código
XAN, que es el nombre aprobado por un país específico (X), por ejemplo, USAN
corresponde al nombre aprobado en los Estados Unidos y el nombre en el glosario de
nombres comunes de ingredientes
36Las especificaciones del nanomaterial, incluidos el tamaño de las partículas y las
propiedades físicas y químicas;
una estimación de la cantidad de nanomaterial contenido en los productos cosméticos
destinada a ser introducida en el mercado al año;
el perfil toxicológico del nanomaterial;
los datos relativos a la seguridad del nanomaterial con respecto a la categoría de
productos cosméticos en la que se utilice;
las condiciones de exposición razonablemente previsibles.
Se indica que la persona responsable podrá designar a otra persona ya sea física o jurídica por
medio de mandato escrito para la notificación de los nanomateriales y deberá informar de ello a
la Comisión(73).
En atención al perfil toxicológico específico, éste debe determinar los puntos finales
toxicológicos correspondientes a las posibles rutas de absorción y a los efectos sistémicos. Se
debe prestar particular atención a la evaluación de la toxicidad local (irritación ocular y dérmica),
sensibilización dérmica y toxicidad foto-inducida en el caso de los absorbentes UV. El margen de
seguridad debe ser calculado sobre la base de no observación de efectos adversos (NOAEL). Se
especifica que se debe dar consideración particular a cualquier impacto posible en el perfil
toxicológico debido al tamaño de las partículas, incluidos los nanomateriales. Finalmente, la
determinación de la seguridad del producto debe implicar una declaración final sobre la seguridad
del producto cosmético en base a un razonamiento científico (46).
La guía indica que el Comité Científico de Productos de consumo será una institución de apoyo
en caso de que la Comisión albergue dudas sobre la seguridad de un nanomaterial, y solicitará su
37dictamen en cuanto a la seguridad para su uso en las categorías relevantes de productos
cosméticos y sobre las condiciones de exposición razonablemente previsibles. Este comité debe
dar respuesta sobre el material indicado en un plazo de tiempo no mayor a seis meses. En caso
de requerir información adicional sobre algún material, la Comisión exigirá a la persona
responsable el suministro de la información al Comité, que contará con seis meses de plazo para
divulgar su dictamen final, luego de la recepción de la nueva información. Este dictamen podrá
ser de conocimiento público. A la luz del dinamismo que presenta el uso de los nanomateriales, la
comisión puede recurrir a la consulta al comité en caso de recibir información nueva facilitada
por un tercero.
El reglamento estipula que la Comisión facilitará un catálogo de todos los nanomateriales
utilizados en productos cosméticos introducidos en el mercado, a más tardar en enero de 2014,
independientemente de su función dentro del producto e indicará las categorías de productos
cosméticos y las condiciones de exposición razonablemente previsibles. Este catálogo estará
sujeto a actualizaciones periódicas y se dejará a disposición del público (76).
Otra responsabilidad de la Comisión, según éste reglamento consiste en la presentación de un
informe anual de la evolución del uso de nanomateriales en productos cosméticos, el primero de
los cuales se debe presentar en julio de 2014. Dicho informe permitirá identificar los nuevos
materiales en las nuevas categorías de productos, el número de notificaciones y los avances en
cuanto a los métodos de evaluación de nanomateriales y otras directrices para la evaluación de su
seguridad y los programas de cooperación internacional (73).
Adicional a lo anterior, en el capítulo 4 del reglamento en mención, concerniente al etiquetado de
los productos cosméticos, se indica que todos los ingredientes presentes en forma de
38nanomateriales deberán estar claramente indicados en la lista de ingredientes. Los nombres de
dichos ingredientes deberán ir seguidos del término «nano» entre paréntesis.
6.1.2 Segunda revisión regulatoria sobre los nanomateriales
El 3 de octubre de 2012, la comisión europea publicó la Segunda revisión regulatoria sobre los
nanomateriales (47) como documento de seguimiento a la primera aproximación, llevada a cabo en
2008. Esta revisión contempla los temas indicados en la tabla N° 4. Junto con esta revisión y de
manera simultánea se publicó un documento de trabajo (48) que busca: presentar la información
disponible acerca de los tipos y usos de los nanomateriales incluyendo los aspectos de seguridad
y discutir las alternativas para desarrollar una base de datos armonizada para los nanomateriales
incluyendo los aspectos de seguridad y considerando los potenciales impactos. En la figura N°3
se presentan de forma esquemática los aspectos que contempla.
39Tabla N°4: Estructura y breve descripción de la Segunda revisión regulatoria sobre los nanomateriales de la Comisión Europea
Sección Descripción
Brinda el preámbulo de la revisión y hace referencia al Documento de Trabajo de la Comisión en tipos
1. Introducción
de nanomateriales y usos, incluyendo aspectos de seguridad
Expone la recomendación de definición de la Comisión dada en 2011: Materia natural, incidental o
manufacturado que contiene partículas en estado libre o como agregados o aglomerados en los cuales
2. Definición de para un 50% o más de sus partículas en el numero de distribución de tamaño, una o más dimensiones
nanomateriales externas esta en el rango de 1-100 nm. En casos específicos y cuando sea recomendable por
cuestionamientos para el medio ambiente, la salud, la seguridad o la competitividad el umbral de
numero de distribución de tamaño del 50% puede ser reemplazado por entre 1-50% (...)"
3.Beneficios de los
nanomateriales y su Señala el mercado, las aplicaciones, el incremento en el uso de nanomateriales, sus beneficios y el hecho
contribución al empleo, el de que la nanotecnología ha sido denominada como uno de las tecnologías claves para la innovación y
crecimiento, la innovación nuevos productos
y competitividad
4.1. Nanomateriales en el lugar de trabajo, en productos de consumo y en el medio ambiente
4. Aspectos de seguridad
4.2. Seguridad, aseguramiento del riesgo y aseguramiento del balance riesgo beneficio
Indica la necesidad de Registro ante ECHA (European Chemical Agency) bajo las mismas premisas de
un material regular (independientemente si el material se presenta únicamente como nanomaterial o si se
presenta en algunas formas como nanomaterial) y se indica que aplican las disposiciones contenidas en
REACH (Registro, Evaluación Autorización y Restricción de químicos (49). En cuanto a la regulación
CLP (Clasificación, Etiquetado y Empaque) indica la obligación de notificar ante ECHA las sustancias
5. REACH Y CLP según su forma de presentación en el mercado, incluyendo los nanomateriales, que cumplan con el
criterio de clasificación como peligrosas, independientemente de su producción en toneladas.
5.1 Cubrimiento de los nanomateriales en REACH y CLP
5.2 Identificación de sustancias y plazos de registro
5.3 Determinación de la seguridad química
5.4 Extensión de las obligaciones de REACH para nanomateriales de bajo volumen
40Tabla N°4 (cont): Estructura y breve descripción de la Segunda revisión regulatoria sobre los Nanomateriales de la Comisión Europea
Sección Descripción
El Comité Consultor en Seguridad y Salud al Trabajo se encuentra desarrollando un borrador de opinión
en el aseguramiento del riesgo y la gestión de nanomateriales en el lugar de trabajo. Un aseguramiento
7 Salud, seguridad y final en la revisión de la legislación en cuanto a salud ocupacional y seguridad se realizará para 2014 a
protección ambiental la luz de las conclusiones que se logren a partir de estas actividades.
en la legislación
europea En cuanto a la legislación ambiental, se indica la necesidad de monitorear y modelar el comportamiento
de los nanomateriales. Esto facilitaría la evaluación de la eficiencia de los diferentes elementos
regulatorios e informar las estrategias de gestión de riesgo apropiadas.
Como primera medida, la comisión creará una plataforma en línea con referencias a todas las fuentes de
información relevantes, incluyendo registros a nivel nacional o por sectores, cuando existan. Se
elaborarán formatos armonizados de datos para mejorar el intercambio de información. De igual forma,
8 Necesidad de
la se desarrollará una determinación del impacto para identificar y desarrollar los medios más adecuados
información más
para incrementar la transparencia y el control regulatorio, que incluya un análisis a profundidad de la
accesible
necesidad de recolección de datos para tal fin. Este análisis incluirá a los nanomateriales que se
encuentren actualmente fuera de los programas de notificación.
Las conclusiones indican la necesidad de continuar con el aseguramiento del riesgo de los
nanomateriales a la luz de los avances que se vayan dando en su estudio. Se presentan también algunos
9 Conclusiones
anexos que señalan la agenda de trabajo de las partes involucradas en la regulación de los diferentes
sectores industriales que hacen uso de los nanomateriales.
41Aplicación en legislación
Introducción Reporte de referencia del Centro Conjunto de investigación
Definición y
Opinion del SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and
tipos de
Newly Identified Health Risks)
nanomateriales
Panorama de
Contexto internacional
los
nanomateriales,
sus mercados,
usos y Elementos esenciales de la definición
beneficios
Patrones de riesgo
Patrones de exposición
Salud y
aspectos de
seguridad
Caracterización del riesgo
DOCUMENTO DE
Gestión del riesgo
TRABAJO: TIPOS Y
USOS DE
NANOMATERIALES,
INCLUYENDO Opiniones de los organismos de aseguramiento del riesgo de la
ASPECTOS DE Unión Europea
SEGURIDAD
Dossieres de Registro en REACH
Conclusiones de los proyectos de investigación de REACH en
Aseguramiento
nanomateriales
del riesgo
Centro Conjunto de Investigación Europea
Organización para la cooperación y el desarollo económico:
Partido de trabajo en nanomateriales manufacturados
Aproximación Estratégica Internacional de gestión de sustancias
químicas
Información y
bases de datos Bases existentes
del uso de
Nanotecnología
s y
Planes de la Unión Europea
Nanomateriales
Apendices Tipos de nanomateriales
Figura N°3: Esquema del documento de trabajo: Tipos y usos de nanomateriales incluyendo aspectos de seguridad.
426.2 ESTADOS UNIDOS
Las dos leyes más importantes que competen a los cosméticos comercializados en Estados
Unidos son El Acta Federal de Alimentos, Cosméticos (FFDCA) (50) y Medicamentos (FD&C
Act) y la ley de embalaje y etiquetado. Los cosméticos son regulados de forma más laxa en
comparación con otros productos regulados por la FDA. Recientemente se han adoptado
regulaciones para el registro voluntario de los establecimientos cosméticos y la divulgación de los
ingredientes en cosméticos a través del Programa Voluntario de Registro Cosmético (VCRP), en
el cual participan alrededor de un tercio de las compañías cosméticas (51).
Además de lo anterior, la FFDCA no somete a los productos cosméticos a una aprobación previa
de la FDA antes de su introducción en el mercado y tampoco autoriza a la FDA a exigir pruebas a
los fabricantes con respecto a la seguridad de los ingredientes. No obstante, si le da potestad a
dicha agencia para tomar acciones para la remoción de productos cosméticos que se presuman
adulterados o mal etiquetados del mercado.
En general, los fabricantes de los cosméticos son los responsables por que la seguridad de los
cosméticos sea adecuadamente sustentada. Esta valoración la lleva a cabo un ente independiente
fundado con participación de la industria, denominado Cosmetic Ingredient Review (CIR). Los
ingredientes revisados por este panel son considerados sustentados para la FDA. Algunos estados
como California, han establecido regulaciones propias en torno al manejo de los productos
cosméticos (51).
Otros mecanismos con los que cuenta la FDA para hacer seguimiento a los productos cosméticos
son las Guías de Buenas Prácticas de Manufactura como estándar voluntario (52), también la FDA
está autorizada para realizar inspecciones de las instalaciones donde se manufacturen cosméticos
43con el fin de asegurar que dichos productos no se encuentren adulterados o etiquetados de forma
no adecuada, no obstante no está autorizada para revisión de registros pero sí para tomar muestras
de productos para determinar cumplimiento. En cuanto al seguimiento post-comercialización, la
FDA se encuentra autorizada para determinar si los productos cosméticos se encuentran
contaminados con ingredientes o materiales a escala nanométrica (29).
6.2.1 Consideraciones particulares: aditivos de color y protectores solares
Aditivos de color
La nanotecnología ofrece un gran potencial para la industria de aditivos de color. Algunos de
estos aditivos ya existen de manera natural, pero otros, obtenidos gracias al uso de
nanotecnología van más allá en términos de innovación y alcance de los asuntos regulatorios y
técnicos que son objeto de la FDA.
Mientras estas tecnologías son altamente promisorias existen algunas preocupaciones en cuento a
que dichos materiales inducen un riesgo mayor a los consumidores. El tamaño de los
nanomateriales puede permitirles pasar varias de las barreras protectoras del cuerpo y viajar a
través de el por vías desconocidas con efectos colaterales inciertos(53).
En contraste con otros productos, la FDA otorga una aprobación o autorización antes de la
comercialización de este tipo de productos, para asegurar que un aditivo de color es seguro antes
de que ingrese al mercado (50). La FDA ha manifestado que su autoridad legal le permite exigir
los estudios que sean necesarios para asegurar que un aditivo nanométrico es seguro antes de ser
usado ya sea en productos cosméticos, alimenticios o medicamentos. La FDA puede requerir el
envío de cualquier información que determine necesaria para establecer la seguridad de un
material. Específicamente en el caso de los aditivos de color la sección 721 de El Acta Federal de
44Alimentos, Cosméticos indica: identidad, incluyendo características físicas como tamaño de
particula; métodos analíticos para determinar la cantidad de sustancia en el producto terminado y
para asegurar la pureza y consistencia en el color manufacturado y la seguridad del aditivo de
color bajo sus condiciones presupuestadas de usos.
Otras comunicaciones oficiales de la FDA sugieren que solo sería necesario hacer cambios
menores para optimizar la vigilancia de esta agencia sobre los aditivos de color(53), estos cambios
incluirían la requisición de datos suplementarios de las características de los nanomateriales,
absorción, distribución, metabolismo y excreción de los nanomateriales en un esquema inicial de
determinación de la seguridad (cabe anotar que la opinión de este autor se expresó previo al
proyecto de orientación Guía para la Industria: Seguridad de nanomateriales en productos
cosméticos, que será discutida posteriormente en este documento).
Protectores Solares
Como se mencionó previamente, la nanotecnología ha ofrecido la posibilidad de retirar colores de
un producto que normalmente (con el uso de materiales tradicionales) aparecerían en el
cosmético. Los fabricantes de protectores solares han desarrollado partículas de oxido de zinc y
dióxido de titanio que permiten lograr formulaciones transparentes en vez de blancas y opacas.
Estas nanoparticulas no se regularían como aditivos de color, ya que no imparten color, de hecho
este tipo de productos se regulan como medicamentos OTC (on the counter), es decir de venta
libre (53).
La FDA ha indicado que la Monografía OTC para Productos Protectores Solares, no obstante
teniendo en cuenta el incremento en el mercado de dichos productos con la inclusión de
45ingredientes obtenidos mediante nanotecnología, ha manifestado la necesidad de conocer las
opiniones de las partes interesadas en el manejo de los protectores solares.
Como respuesta a la solicitud en el establecimiento de normativa en cuento al tema, la FDA
reabrió en 2011 su monografía de Protectores Solares OTC pero no ha indicado específicamente
si los nano-Protectores solares serán regulados como nuevos productos (54). La magnitud en que
las presentaciones a nanoescala deben ser consideradas como nuevos ingredientes, aparte de las
sustancias utilizadas comúnmente a macroescala sigue siendo un tema central de debate alrededor
de la nanotecnología.
6.2.2 Guía de orientación para la industria en seguridad de nanomateriales
En abril de 2012, la FDA hizo pública la el proyecto de orientación titulado: Guía de orientación
para la industria en seguridad de nanomateriales (29), la cual se dispuso con el fin de proveer una
orientación para la industria y otras partes involucradas como la academia y otros grupos
regulatorios, sobre la opinión actual de la determinación de la seguridad de los nanomateriales en
cosméticos. Específicamente busca identificar los inconvenientes potenciales de seguridad de los
nanomateriales y desarrollar un marco para su evaluación. Este tipo de documentos no
constituyen una disposición legal, buscan proveer unas recomendaciones respecto al tema, a
menos que se especifique algún tipo de requerimiento regulatorio.
La guía desarrolla inicialmente algunos aspectos introductorios y de contextualización, haciendo
referencia principalmente al marco regulatorio actual de los cosméticos, las definiciones y el
trabajo llevado a cabo antes de la publicación de la misma en el tema de los nanomateriales
cosméticos. El esquema general de contenido de esta guía se presenta en la figura N° 6.
46Introducción
Propiedades
físicoquímicas
Caracterización del
Marco general para la
nanomaterial
determinación de la
Antecedentes
seguridad de productos
cosméticos Impurezas
Puntos a considerar en la
Guía de orientación
determinación de la
para la industria en
Discusión seguridad de los
seguridad de
nanomateriales en
nanomateriales Rutas de exposición
productos cosméticos
Resumen de
Contacto con FDA
recomendaciones
Consideraciones
Ingreso y absorción
toxicológicas
Referencias
Evaluación de la
toxicidad
Figura N°4: Esquema general de contenido de la Guía de orientación para la industria en seguridad de nanomateriales(29).
47En el Marco general para la determinación de la seguridad de productos cosméticos, se indica que
en la escala nanométrica, las propiedades de los materiales pueden cambiar, conllevando así a un
cambio en el desempeño del producto final, de su calidad, seguridad y/o efectividad. Los
nanomateriales pueden tener propiedades químicas, físicas o biológicas diferentes a sus
contrapartes de mayor tamaño. En algunos casos, las pruebas tradicionales de seguridad pueden
no ser aplicables. De acuerdo con el informe del grupo de trabajo en nanotecnología, puede haber
un riesgo más alto de incertidumbre asociada a los materiales a nanoescala, en comparación con
las sustancias químicas tradicionales, tanto en su conocimiento, como en la manera de llevar a
cabo las evaluaciones (29). Si un fabricante desea utilizar un nanomaterial en un producto
cosmético ya sea nuevo o una versión nanométrica de un ingrediente ya existente, la FDA hace
un llamado a discusión con respecto a los métodos y datos necesarios para sustentar la seguridad
del producto, incluyendo datos de toxicidad.
En cuanto a los puntos a considerar para la determinación de la seguridad de los nanomateriales
en productos cosméticos, la guía indica que el marco actual, que incluye la identificación de
riesgos, determinación de dosis-respuesta, determinación de exposición y caracterización de
riesgo, es adaptable a los nanomateriales, aunque es consciente de las diferencias respecto a los
convencionales en cuanto a la toxicidad y las implicaciones que puedan tener en la función de la
formulación cosmética(29).
En cuanto a la caracterización de los nanomateriales, dada la gran variedad de nanomateriales que
existen actualmente, es fácil categorizarlas como un solo tipo de producto, además pueden
presentar propiedades magnéticas y eléctricas alteradas, propiedades ópticas diferentes,
integridad estructural aumentada o actividad química o biológica aumentada. Dependiendo del
48uso, aplicación y exposición potencial de cada nanomaterial, los parámetros fisicoquímicos
apropiados deben ser evaluados. La guía señala los parámetros resumidos en la tabla N°5.
Tabla N°5: Aspectos a recopilar en la caracterización de un nanomaterial(29).
ASPECTO DESCRIPCIÓN
Nombre
Número CAS (Chemical Abstract Service)
Descriptores Formula estructural
Composición Grado de Pureza
elemental Impurezas y aditivos
Tamaño y distribución de partícula
Características de agregación y aglomeración
Potencial Zeta, carga superficial, recubrimiento
Química de superficial
superficie Funcionalización
Actividad catalítica
Forma
Propiedades físicas y
químicas Área superficial
Morfología
Topología superficial
Cristalinidad
Solubilidad
Densidad
Estabilidad
Porosidad
Pureza
Impurezas Cambios en concentración
Cambios en identidad
También resulta importante entender el proceso de manufactura del nanomaterial, ya que éste
puede aportar impurezas al mismo, como solventes o aquellos resultantes de parámetros del
proceso como cambios en tiempos o temperaturas de las materias primas de partida, o la pureza
de los mismos. De igual manera, es importante constatar la seguridad de los agentes adicionados
como agentes dispersantes o modificadores de superficie.
49Las consideraciones toxicológicas expuestas en la guía, señalan que la aptitud de la evaluación de
la toxicología depende de los usos propuestos para el material, los niveles de exposición y el
grado de preocupación o cuestionamiento de la toxicidad potencial de un ingrediente particular en
una formulación. Según la FDA, los fabricantes deben considerar modificaciones a los métodos
de evaluación existentes, en atención a factores como uso de solventes apropiados y dosis,
métodos para prevenir la aglomeración de partículas, pureza y estabilidad, entre otras variables.
En caso de que un método no sea satisfactoriamente modificable, la agencia recomienda la
estructuración de nuevos métodos para establecer asuntos de seguridad particulares, considerando
en cada caso las estructuras químicas, propiedades fisicoquímicas y pureza del material, tanto a
corto como a mediano plazo, y debe contemplar la interacción con otros ingredientes y con los
envases(29).
En cuanto a las rutas de exposición, la guía indica que son dependientes del uso de cada producto,
aunque en general los cosméticos son utilizados por vía tópica, algunos nanomateriales pueden
tener ingreso al organismo por vía oral o por inhalación, conllevando a una posible absorción
sistémica con consecuente exposición de otros tejidos y órganos, por lo cual la dosis de un
nanomaterial en el órgano objetivo y en órganos secundarios debe ser considerada en el
desarrollo o modificación de los métodos de evaluación.
Dadas las propiedades particulares de los nanomateriales, se debe considerar en la determinación
de seguridad si éstas implican un incremento en la captación, absorción, transporte intracelular y
transporte a través de barreras fisiológicas.
Los nanomateriales pueden ser divididos en dos grupos: (1) Solubles y/o biodegradables que se
desintegran como los liposomas y nanoemulsiones en la piel y (2) nanopartículas insolubles o
50biopersistentes como Dióxido de titanio, fullerenos y puntos cuánticos. En el primer caso las
aproximaciones de seguridad obtenidos de paramétros másicos pueden ser considerados
adecuados pero en el caso de los materiales insolubles es necesario otro tipo de medidas como el
numero de partículas, área superficial y distribución.
De acuerdo con la guía, se recomienda realizar más estudios acerca de la velocidad de
penetración y absorción sistémica de los nanomateriales particularmente en piel cuya función esté
comprometida, ya que presuntamente el transporte pasivo de los nanomateriales no sucede en piel
intacta (29). Igualmente, en cuento a la exposición por vías aéreas, se considera que las partículas
solubles pueden ser metabolizadas y retiradas de dichos órganos y tejidos, mientras que las
insolubles pueden acumularse y retenerse, con efectos extensivos a los vasos sanguíneos, el
sistema nervioso central y el sistema inmune (55). En cuanto a la exposición por vía oral, se
presume posible que se presente por el uso de cosméticos en el área de la boca (labiales,
enjuagues bucales). Se indica evidencia de absorción por medio del tracto gastrointestinal de los
nanomateriales incrementada debido a la disminución del tamaño de partícula. Por las razones
expuestas anteriormente la FDA recomienda que el proceso de establecimiento de la seguridad de
los nanomateriales, incluya toxicocinética y toxicodinamía de acuerdo con la ruta de exposición.
La agencia recomienda para la evaluación de la toxicidad la guías consistentes con la Asociación
de Cosméticos, Artículos de tocador y Fragancias (CTFA por sus siglas en inglés) y la
Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OECD por sus siglas en inglés).
Como mínimo se recomienda realizar evaluación de:
Toxicidad aguda
Irritación dérmica
51Fotoirritación dérmica
Sensibilización dérmica
Mutagenicidad/genotoxicidad
Dosis repetida (21-28 días)
Toxicidad subcrónica (90 días)
Fototoxicidad
La FDA considera el uso de test in vivo para los nanomateriales, indicando la vía dérmica y oral
como rutas de administración, guardando las precauciones previamente mencionadas. También
hace referencia a la prohibición de la normativa europea en cuanto a dichas pruebas y recomienda
el uso de métodos in vitro validados y optimizados, colocando particular atención a los efectos de
citotoxicidad y precipitación de los nanomateriales y evitando desviaciones debidas a la
aglomeración y/o agregación de partículas.
Los métodos alternativos en consideración y que pueden ser optimizados específicamente para
nanomateriales incluyen:
Irritación y corrosión dérmica: Piel humana reconstruída como Episkin ® y Epiderm ®
Fototoxicidad: 3T3 NRPT (3T3 fibroblasts neutral red uptake phototoxicity testing) para
sustancias que absorben radiación ultravioleta,
Absorción dérmica: Piel humana o de cerdo en celda de difusión
Irritación ocular: Opacidad y Permeabilidad Corneal Bovina(BCOP) y Ojo Aislado de
Pollo (ICE)
Genotoxicidad: Test de mutación reversa bacteriana, mutación de gen en célula de
mamífero in vitro o test de aberración cromosomal, test de micronúcleo.
52Como conclusión la FDA enfatiza en la necesidad de evaluación de las propiedades
fisicoquímicas y los puntos finales toxicológicos relevantes de cada ingrediente en relación con
los niveles de exposición esperados de acuerdo con el uso de cada producto. Adicionalmente,
fomenta a los fabricantes a discutir de manera conjunta con la agencia la información y los
métodos de prueba para sustentar la seguridad del producto incluyendo toxicidad a corto y largo
plazo.
El congreso de los Estados Unidos se encuentra considerando reforzar la autoridad de la FDA
para regular los cosméticos. Algunos representantes de dicho organismo(51) pasaron propuestas de
ley que incluyen, entre otras disposiciones, el registro de los establecimientos productores de
cosméticos, la divulgación de la lista completa de ingredientes, o en otras propuestas se indica
que esta divulgación no debe ser completa si el producto tiene una determinación apropiada de su
seguridad, reporte obligatorio de efectos adversos, uso de métodos alternativos y etiquetado de
los nanomateriales, lo cual implicaría que la FDA tendría autoridad suficiente para exigir que los
productos que contengan nanomateriales sean etiquetados como tal.
6.3 JAPÓN
El Ministerio de salud, trabajo y bienestar de Japón, tiene jurisdicción sobre las leyes
concernientes a las regulaciones de seguridad aplicables a las sustancias químicas, revisando la
eficacia y seguridad de cada medicamento, dispositivo médico y aditivo alimenticio antes de su
introducción comercial para garantizar seguridad. Para los productos cosméticos y material de
envase y empaque usado para productos alimenticios, se han establecido los estándares de
producto y una lista de sustancias, que pueden ser utilizadas como ingredientes y aquellas
53prohibidas o restringidas. Para los productos cosméticos que se encuentren comercialmente
disponibles, un sistema de reporte de información de eventos adversos se encuentra en marcha.
La ley de asuntos farmacéuticos, regula los productos farmacéuticos, dispositivos médicos, quasi-
drogas y cosméticos. En principio, estipula la entrega de aplicaciones para la aprobación de
manufactura y venta de todos estos productos antes de su ingreso en el mercado, para todos ellos,
cualquier evento adverso generado luego del lanzamiento debe ser reportado de acuerdo con la
reglamentación establecida para permitir la implementación de medidas de seguridad apropiadas.
Se debe hacer claridad que en la normativa japonesa, la categoría de quasi-droga involucra
productos que bajo otros esquemas podrían ser considerados cosméticos como cosméticos
medicados, tintes para cabello, enjuagues bucales, desodorantes, productos para la pérdida del
cabello o para depilación. Estos productos requieren ser aprobados previo a su comercialización y
su fabricante debe obtener de la misma manera una aprobación.
En cuanto a los cosméticos, se establece que todos los componentes deben estar indicados en el
empaque, de ser así, no es necesario obtener la aprobación de un titular de comercialización. La
autorización de comercialización por parte de un titular, debe ser obtenida para manufacturar o
vender productos cosméticos. Luego de la obtención de la aprobación, la compañía debe enviar
por adelantado una notificación para cada producto que vaya a ser comercializado o vendido.
Los ingredientes cosméticos son dirigidos por los estándares cosméticos, éstos especifican las
prohibiciones/restricciones en la inclusión de ingredientes aparte de los preservantes, filtros UV y
tintes en una lista negativa, y las restricciones de los mismos en una lista positiva, y permite
utilizar mezclas de ingredientes que no violen las provisiones del estándar, bajo la premisa de
confirmación de las compañías en cuanto a la seguridad y la selección apropiada bajo su propia
54responsabilidad. Tras el lanzamiento de los productos cosméticos, si se llegase a reconocer algún
reporte de un efecto dañino potencial la compañía está obligada a reportar dicha información.
6.3.1 Reporte del comité de medidas de seguridad para nanomateriales
En marzo de 2009 fue publicado el reporte del comité de medidas de seguridad para
nanomateriales (56), el esquema de contenido se presenta en la figura N° 7.
Antecedentes
del estudio
Alcance del
estudio Volumenes de producción y
aplicaciones de los nanomateriales en
Japón
Estado actual
de desarrollo y
ultimos Características de los nanomateriales
hallazgos
científicos
Efectos de los nanomateriales en el
cuerpo humano
Reporte del
Acta de asuntos farmacéuticos
comité de
medidas de
seguridad para
nanomateriales Regulación
Acta de saneamiento de Alimentos
actual
Regulaciones relacionadas con
sustancias químicas encontradas en
productos domésticos
Asuntos relacionados con las medidas
de seguridad
Asuntos
relacionados Dirección de las medidas de seguridad
con la dirección
futura de las
medias de
Acciones concretas a tomar en el
seguridad
futuro
Temas futuros
Figura N°5: Estructura del Reporte del comité de medidas de seguridad para nanomateriales (74)
55En cuanto a las medidas de seguridad relacionadas con los nanomateriales, se indica la necesidad
de promover el desarrollo de métodos para evaluar los efectos de los materiales a escala
nanométrica en el cuerpo humano y sus propiedades físicas, incluyendo técnicas simplificadas e
igualmente recolectar información en el uso actual de nanomateriales y sus efectos en el cuerpo
humano. También se requieren pruebas in vivo e in vitro que deben ser basados en dichos
métodos. La mejora de sistemas que permitan el intercambio de información de nanomateriales
ente gobierno, empresas y consumidores constituye otro aspecto a lograr. No hay actualmente
regulaciones o mecanismos que dirijan la recopilación o reporte de información de seguridad para
los nanomateriales exclusivamente. En el caso de los medicamentos y cosméticos, la información
de efectos adversos se recaba de productos individuales a través de los sistemas de reporte ya sea
que contengan nanomateriales o no.
Finalmente, el reporte sugiere como acciones a llevar a cabo: la investigación en exposición a los
materiales a escala nanométrica: rutas de exposición, evaluación de la exposición y métodos para
tales fines, la investigación en la disposición de nanomateriales: análisis de la disposición de
muestras biológicas y de la distribución en el cuerpo humano y métodos para tales fines y el
Desarrollo de métodos de evaluación in vitro de los nanomateriales. Se menciona igualmente la
necesidad de revisar la publicidad de los cosméticos que contengan nanomateriales y el reporte
de casos de afección de la salud relacionados con la manufactura de nanomateriales.
6.3.2 Reunión de expertos en Medidas de seguridad para los fabricantes de nanomateriales (68)
En 2009 se llevó a cabo en Japón la Reunión de expertos en Medidas de seguridad para los
fabricantes de nanomateriales, el propósito de dicha reunión fue organizar los aspectos a tener en
cuenta respecto a los materiales a escala nanométrica basados en los hallazgos científicos y para
56revisar un amplio rango de medidas de seguridad que no se limitan a medidas para prevenir la
exposición sino que incluye disposiciones sobre la ejecución estudios voluntarios por parte de las
compañías involucradas y de la divulgación de los hallazgos que se hagan al respecto. Los temas
que se abordan en dicho reporte se indican en la figura 6.
Nanotubos de carbono
Introducción
Carbon negro
Definición de
nanomaterial
Dioxido de titanio
Principales
nanomateriales
Fullerenos
Aproximaciones
Reunión de expertos en
importantes dentro y
Medidas de seguridad
fuera de Japón
para los fabricantes de
pertinentes a las medidas
nanomateriales
de seguridad
Oxido de Zinc
Filosofía de las
aproximaciones
Dioxido de Silicio
Aproximaciones
concretas
Asuntos para futura
revisión
Figura 6: Temas abordados en la Reunión de Expertos en Medidas de Seguridad para los
Fabricantes de Nanomateriales.
Para cada uno de los tipos de nanomateriales abordados, se indican algunas de sus características
como tamaño y capacidad de agregación y volumen de producción anual, también se indican las
57condiciones de exposición a cada uno principalmente en el ámbito ocupacional y las medidas
para evitar la emisión de los nanomateriales que están implementadas(68).
El ministerio de Economía, comercio e Industria de Japón ha adelantado dos estrategias
concernientes a las medidas de seguridad de los nanomateriales: El estudio investigativo sobre la
gestión adecuada de las instalaciones para la investigación y manufactura de materiales a escala
nanométrica y la investigación de métodos de caracterización de nanomateriales, que incluye el
establecimiento de tecnologías para la caracterización de nanopartículas, el establecimiento de
métodos para determinar los efectos biológicos, el desarrollo de métodos para determinar la
exposición y el desarrollo de métodos para determinación de riesgos y gestión de nanopartículas (68).
En cuanto a las aproximaciones especificas se indica la necesidad de trabajar en forma conjunta
entre los fabricantes de materiales a escala nanométrica en sistemas de reporte voluntario y
desarrollo de métodos de determinación de riesgos. Por otro lado, se sugiere en cuento a la
divulgación de información para los nanomateriales que su ficha de seguridad incluya los
siguientes aspectos: estructura cristalina, estado de agregación o dispersión, distribución de
tamaño de partícula, configuración, área superficial, carga, composición química, porosidad,
difusión, sedimentación gravitacional, sorción, movimiento en húmedo y en seco, efectos de
oxidación-reducción, reacciones fotoquímicas, movilidad en suelo (68).
6.4 COMPARACIÓN DE LAS LEGISLACIONES APLICABLES A LOS COSMÉTICOS
QUE EMPLEAN NANOMATERIALES
Para brindar una perspectiva del avance de los frentes de legislación más relevantes en la tabla 6,
se presenta una comparación de la normativa previamente reseñada.
58Tabla 6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (29),(73),(74)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japón
Entidad
responsable de Disposición autónoma en cada país Ministerio de salud, trabajo y
Food and Drug Administration
regulación de miembro de la Unión Europea bienestar de Jaón
cosméticos
Normativa Reglamento (CE) N°1223/2009 del El Acta Federal de Alimentos,
general para parlamento europeo y del consejo de 30 Cosméticos (FFDCA) (50) y Leu de asuntos farmacéuticos
productos de noviembre de 2009 sobre los Medicamentos (FD&C Act) y la ley de (Ley N°145 de 1960)
cosméticos productos cosméticos(73) embalaje y etiquetado.
No lo indica explícitamente, como
Menciona el
documento de guía se publica en 2012 No, como documento de guía se
manejo de
el proyecto de orientación titulado publica en 2009 el reporte del
Nanomateriales Si
"Guía para la industria: Seguridad de comité de medidas de seguridad
en escala
nanomateriales en productos para nanomateriales
nanométrica
cosméticos"
No, constituye la opinión de la FDA en
Ley Nacional aplicable a todos los la determinación de la seguridad de
Fuerza de Ley No,
países miembros nanomateriales en productos
cosméticos.
59Tabla6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (29),(73),(74) (cont)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japón
Un material insoluble o biopersistente
fabricado intencionalmente que
presenta una o más dimensiones
externas o una estructura interna del
orden de 1 a 100 nm. No obstante en
2011 la Recomendación de la
Comisión Europea sobre la definición
de un nanomaterial indica. Por
«nanomaterial» se entiende un material
No se define de norma explicita, se
natural, secundario o fabricado que El término nanomaterial se
indica que una definición apropiada se
contenga partículas, sueltas o formando refiere a un material compuesto
desarrollará de acuerdo con el
un agregado o aglomerado y en el que de partículas primarias en escala
Definición entendimiento de la interacción de los
el 50 % o más de las partículas en la nanométrica
materiales a escala nanométrica con los
granulometría numérica presente una o
sistemas biológicos y la generalización
más dimensiones externas en el
de conceptos
intervalo de tamaños comprendido
entre 1 nm y 100 nm. En casos
específicos y cuando se justifique por
preocupaciones de medio ambiente,
salud, seguridad o competitividad, el
umbral de la granulometría numérica
del 50 % puede sustituirse por un
umbral comprendido entre el 1 % y el
50 %
60Tabla 6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (cont) (29),(73),(74)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japón
La guía hace recomendaciones únicamente
El artículo 16 excluye los colorantes, El reporte excluye materiales a
para productos cosméticos, excluye a los
Alcance filtros UV y conservantes regulados en el escala nanométrica de ocurrencia
aditivos de color y protectores solares al no
artículo 14 del mismo reglamento. natural y nanomateriales generados
ser considerados como cosméticos
no intencionalmente como
impurezas y contaminantes
No lo indica explícitamente pero dicha
clasificación puede encontrarse en el
documento de trabajo: Tipos y usos de
nanomateriales incluyendo aspectos de
seguridad. Los clasifica en términos de su
No los clasifica, menciona los usos
cumplimiento de la definición de
de los materiales a escala
nanomaterial de la Unión Europea. En el
nanométrica típicos: Carbono,
grupo de nanomateriales que cumplen la
Clasificación de Si, son clasificados en 2 categorías: sílice, Oxido de titanio, Oxido de
definición de la Unión Europea se
nanomateriales a Solubles y/o biodegradables y zinc, nanotubos de carbono,
encuentran: Polvos nanoestructurados y
escala nanométrica nanopartículas insolubles o biopersistentes nanotubos de carbono multipared,
nanopolvos, nanosuspensiones, y
fullerenos, dendrímeros,
nanoaerosoles por otro lado, los
micropartículas inorgánicas de
nanomateriales que no cumplen con la
plata y nanoarcillas
definición de la Unión Europea incluyen:
Nanoemulsiones, partículas con estructura
interna superiores a 100nm,
nanocompositos, nanomateriales porosos y
nanoespumas.
61Tabla 6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (29),(73),(74) (cont)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japon
Se requiere, para productos que
contengan nanomateriales que se
encuentren en comercialización
actualmente, la notificación a la
Comisión Europea a cerca de la
presencia de nanomateriales, forma,
identidad y condiciones predecibles de
exposición. Para productos cosméticos
no comercializados aún, la notificación
No se requiere una autorización previa
debe darse seis meses antes de su
para comercializar un producto
comercialización y debe contener entre
cosmético ya sea que contenga Se requiere notificar la
otros: Tamaño, propiedades
Necesidad de
fisicoquímicas del nanomaterial, nanomateriales o no. No obstante los manufactura y comercialización
notificación
cantidades estimadas de nanomaterial a aditivos de color y los protectores de productos cosméticos, ya sea
previa a la
poner en el mercado por año, perfil solares, que en nuestra legislación son que contengan nanomateriales o
comercialización
toxicológico (determinar los puntos
considerados como materias primas y no
finales toxicológicos correspondientes
productos cosméticos si requieren
a las posibles rutas de absorción y a los
dicha autorización.
efectos sistémicos. Se debe prestar
particular atención a la evaluación de la
toxicidad local, es decir, irritación
ocular y dérmica, sensibilización
dérmica y toxicidad foto-inducida en el
caso de los absorbentes UV. El margen
de seguridad debe ser calculado sobre
la base de no observación de efectos
adversos (NOAEL).
62Tabla 6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (29),(73),(74) (cont)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japon
-Denominación química (IUPAC), el
Número CAS (Chemical Abstract
Service), El número CE o los números
Se sugiere que la ficha de
de la Lista Europea de Sustancias
seguridad del material a escala
Químicas Notificadas (ELINCS) o el -Nombre del nanomaterial
nanométrica contenga:
número de registro asignado con
-Estructura cristalina,
-Formula estructural
arreglo al Reglamento (CE) no
-estado de agregación o
1907/2006, El código XAN, y el -Composición elemental incluyendo dispersión,
nombre en el glosario de nombres -distribución de tamaño de
grado de pureza e impurezas y aditivos
Información comunes de ingredientes , partícula,
para Las especificaciones del nanomaterial, -Tamaño y distribución de partícula -configuración,
caracterización -área superficial,
incluidos el tamaño de las partículas y
de los materiales -Características de distribución y -carga, composición química,
las propiedades físicas y químicas
aglomeración - porosidad,
a escala
Una estimación de la cantidad de
-difusión,
nanométrica
nanomaterial contenido en los -Química de superficie -sedimentación gravitacional,
productos cosméticos destinada a ser
-sorción,
-Morfología
introducida en el mercado al año
-movimiento en húmedo y en
-El perfil toxicológico del nanomaterial
-Solubilidad, densidad, estabilidad y seco,
datos relativos a la seguridad del
porosidad -efectos de oxidación-reducción,
nanomaterial con respecto a la
-reacciones fotoquímicas,
categoría de productos cosméticos en la -Impurezas -movilidad en suelo
que se utilice
-Condiciones de exposición
razonablemente previsibles
63Ta bla 6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (29),(73),(74) (cont)
Ta bla___: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (cont)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japón
Los nombres de dichos ingredientes en No se hace ninguna indicación
No se hace ninguna indicación en
el etiquetado del producto cosmético pero se menciona igualmente la
Etiquetado de especial en cuanto al etiquetado de
terminado deberán ir seguidos del necesidad de revisar la
productos productos cosméticos que contengan
término «nano» entre paréntesis. Esta publicidad de los cosméticos
materiales a escala nanométrica.
disposición entra en vigencia el 11 de que contengan nanomateriales
julio de 2013
Sugiere que el marco general para la
determinación de seguridad que incluye
Se sugiere el reporte voluntario
identificación de peligros,
por parte de las compañías que
No se explicita en el reglamento. Se determinación dosis respuesta,
fabrican nanomateriales a escala
contempla para los materiales en escala determinación de exposición y
nanométrica para la
Sugerencias para nanométrica en general, en el caracterización del riesgo es
determinación de riesgos de
determinación documento titulado: La oportunidad de suficientemente robusta y flexible para
exposición. Indica que varias
de riesgos de la metodología de determinación del ser considerada para los nanomateriales
rutas de exposición deben ser
exposición riesgo de acuerdo con los documentos a pesar de que estos puedan tener
objeto de investigación
técnicos guía para sustancias existentes propiedades diferentes a sus
incluyendo: absorción dérmica,
y nuevas para la determinación del contrapartes convencionales. Se
inhalación, ingestión, y
riesgo de los nanomateriales. indican las rutas de exposición a los
exposición a través de los ojos.
nanomateriales a escala nanométrica
utilizados en cosméticos.
64Tabla 6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (29),(73),(74) (cont)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japón
Sugiere trabajo conjunto con la OECD
para la investigación relacionada con
Métodos sugeridos No se explicita en el reglamento, se hace la exposición y métodos para tales
para la evaluación referencia a ellos en la Opinión preliminar Se indica la necesidad de utilizar métodos in fines, la investigación en la disposición
de la seguridad de respecto a la seguridad de nanomateriales en vivo para materiales a escala nanométrica con de nanomateriales: análisis de la
los materiales a productos cosméticos, incluye: Modelamiento propiedades de solubilidad limitadas y sugiere disposición de muestras biológicas y
escala nanométrica matemático, técnicas microscópicas, métodos 5 métodos alternativos in vitro de la distribución en el cuerpo humano
utilizados en in vitro e in vivo (prohibidos desde el 2009) y métodos para tales fines y el
cosméticos Desarrollo de métodos de evaluación
in vitro de los nanomateriales
Reglamento (CE) Nº 1907/2006 Del
Parlamento Europeo y del Consejo (REACH):
Esta involucrado en la legislación de
nanomateriales pues regula el registro,
evaluación y autorización de sustancias
Acta de control de sustancias tóxicas, Acta de
químicas en la Unión Europea. Tiene como
Salud y Seguridad Ocupacional y el Acta
limitante que no define si los materiales a
Federal de Alimentos, Cosméticos (FFDCA)
escala nanométrica se deben considerar como Standards for Fair Advertising of
(50) y Medicamentos (FD&C Act), teniendo en
Otras normativas a sustancias diferentes a sus contrapartes en Pharmaceuticals (Estándares para la
cuenta que los aditivos de color utilizados en
tener en cuenta escala no nanométrica. Otra limitante consiste Correcta y Veraz Comunicación sobre
cosméticos alimentos y medicamentos y los
en que las sustancias que sean manufacturadas Productos Farmacéuticos)
protectores solares no son considerados como
o importadas en cantidades menores de 1
productos cosméticos a diferencia de la Unión
tonelada/año no deben ser registradas (por lo
Europea
tanto a sus productores o importadores no se
les exige proveer datos toxicológicos ni
determinar exposición ambiental) este umbral
de producción puede ser muy bajo para algunos
nanomateriales(46).
65Tabla 6: Comparación de la legislación aplicables para cosméticos que contengan materiales a escala nanométrica (29),(73),(74) (cont)
ASPECTO Unión Europea Estados Unidos Japón
Segunda revisión regulatoria sobre los Nanotecnología: Reporte del grupo de
nanomateriales, el documento de trabajo: trabajo en nanotecnología de la
The Expert Meeting on Safety
Documentos Tipos y usos de nanomateriales Administración de Alimentos y
Measures for
relacionados incluyendo aspectos de seguridad, la Medicamentos, Proyecto de orientación
Nanomaterial Manufactures etc.
Opinión preliminar respecto a la para la industria: Consideración de si un
Report
seguridad de nanomateriales en producto regulado por la FDA involucra
productos cosméticos. la aplicación de la nanotecnología.
Comité Científico de Productos de
consumo, Comité Científico de Riesgos
para la Salud de reciente aparición e
identificación, Centro Europeo para la
Validación de Métodos Alternativos,
Comité de coordinación interinstitucional
oportunidad de la metodología de de política de tecnologías, Grupo de Organización para la cooperación
Instituciones/age determinación del riesgo en acuerdo con trabajo en Nanotecnología, y el desarrollo económico,
ncias/comités de los documentos guía para sustancias Organización para la cooperación y el Administración de Medicamentos
apoyo nuevas y existentes para la determinación desarrollo económico y Alimentos de los Estados
del riesgo de los nanomateriales, Centro Unidos
Conjunto de Investigación Europea
Organización para la cooperación y el
desarrollo económico, Partido de trabajo
en nanomateriales manufacturados,
Comités técnicos de la ISO.
667. NANOPARTÍCULAS SÓLIDAS LIPÍDICAS USADAS EN COSMÉTICOS Y
ASPECTOS DE SEGURIDAD
Las nanopartículas solidas lipidicas (NSL) fueron desarrolladas a principios de la década de los
90 como un sistema vector alternativo a las emulsiones, liposomas y partículas poliméricas. Se
producen reemplazando el lípido líquido (aceite) de una emulsión por un lípido sólido o una
mezcla de los mismos, por lo cual la partícula permanece en estado sólido a temperatura
ambiente. El tamaño promedio de una nanopartícula sólida lipídica puede oscilar (mas no se
limita a) entre 40-1000 nm(56).
7.1 Composición y métodos de manufactura de las partículas sólidas lipídicas.
Las nanopartículas lipídicas poseen un núcleo sólido lipídico que puede solubilizar fármacos
lipofílicos. El núcleo se estabiliza con tensoactivos y co-tensoactivos que se adhieren a la
superficie del lípido, creando una barrera física. Para su utilización con fines farmacéuticos, todos
los ingredientes utilizados en su preparación deben ser generalmente reconocidos como
materiales seguros (GRAS). En las nanopartículas lipídicas sólidas pueden incorporarse
diferentes tipos de fármacos de carácter lipofílico e hidrofílico, inclusive se han incorporado
aceites volátiles, con el propósito de protegerlos de la degradación y orientarlos hacia un objetivo
específico mediante este sistema vector (57).
Los componentes más utilizados en la formulación de nanopartículas sólidas lípidicas se resumen
en la tabla 7.
67Tabla 7: Materiales utilizados en la formulación de nanopartículas sólidas lipídicas (57),(58).
Componente Tipos Ejemplos
Tricaprina, Trilaurina,
Triglicéridos
Trimiristina, Tripalmitina,
triestearina
monoestearato de glicerol,
Acilgliceroles Behenato de glicerol,
palmito-estearato de
Lípido sólido
glicerol
Ácidos grasos ácidos esteárico, palmítico,
decanóico y behénico
Ceras
palmitato de cetilo
Fosfolípidos
lecitina de soya, lecitina de
huevo y fosfatidilcolina;
Poloxámero 188,
Copolímeros de óxido de
Poloxámero 182,
etileno-óxido de propileno
Poloxámero 407,
Poloxamina 908;
Copolímeros de óxido de
Polisorbato 20, Polisorbato
etileno y sorbitan/óxido de
60,
propileno
Polisorbato 80
Tensioactivo Polímeros poliéteres de
Tiloxapol
alcohol alquil-arílico
colato de sodio, glicolato de
Sales biliares sodio, taurocolato de sodio
y
taurodeoxicolato de sodio;
Alcoholes etanol y butanol
Polímeros polivinílico (PVA) y
estabilizadores polivinilpirrolidona (PVP).
68Se han incorporado diferentes tipos de sustancias en las nanopartículas sólidas lipídicas,
incluyendo fármacos lipofílicos e hidrofilílicos a manera de conjugados(58). En el campo
cosmético, se han introducido varios productos en el mercado que utilizan este tipo de partícula,
los cuales han servido como vectores de distintos activos cosméticos, Pardeike y col (2008)(56),
reportan más de 20 productos cosméticos introducidos en la década de 2000. Souto y col (2008)
(59) reportan a su vez otros ingredientes de aplicación cosmética vectorizados mediante NSL.
En la literatura se reportan varios métodos para la producción de las nanopartículas sólidas
lípidicas, en general el proceso consta de cuatro etapas: preparación de la fase oleosa mediante
fusión o disolución de los lípidos, preparación de la fase acuosa (solución acuosa con
tensioactivo), formación de la pre-emulsión y concentración y purificación de la dispersión
acuosa(57).
Los métodos de manufactura utilizados para la obtención de estos sistemas son(60),(61):
Homogenización a alta presión (en frío y en caliente), método de emulsificación evaporación y
emulsificación difusión de disoluciones lipídicas, método de microemulsificación, método de
emulsificación mediante membrana de contacto, ultrasonicación, preparación mediante fluidos
supercríticos, método de doble emulsión y secado por aspersión.
7.2 Aplicación de las NSL en cosméticos
Las nanopartículas sólidas lipídicas son sistemas de liberación con gran potencial cosmético pues
ofrecen ventajas como (62):
Uso de lípidos fisiológicos y biodegradables
Sus métodos de producción no implican el uso de solventes orgánicos
Liberación de activos específica
69Incremento de penetración de los activos y localización en capas especificas de la piel
Posibilidad de escalado a nivel industrial, de forma simple y de bajo costo utilizando la
homogenización a alta presión.
Protección de sustancias lábiles de la degradación.
Por otro lado se les atribuyen efectos cosméticos beneficiosos como (62),(63):
1. Incremento de la hidratación de la piel: tras la aplicación de suspensiones de
nanopartículas sólidas lípidicas en la superficie dérmica, la evaporación del agua de dicha
suspensión, conlleva a la formación de una capa adhesiva conformada por las
nanopartículas que actúa como cubierta oclusiva, que previene la evaporación
transepidérmica de agua y mejora la penetración de activos (cosméticos o farmacéuticos).
2. Efecto suavizante de líneas de expresión: Se ha observado una reducción en la
profundidad de las arrugas, tras la aplicación de nanopartículas sólidas lipídicas. Se
reporta que una crema con NSL con retinol conllevó a un mejoramiento en la suavidad de
la piel comparada con sus contrapartes no cargadas.
3. Modificación del perfil de seguridad/Penetración de activos: Las nanopartículas
sólidas lipídicas liberan activos incorporados de manera controlada por mecanismos como
incremento de la temperatura o evaporación del agua de la dispersión, no obstante en
productos cosméticos se espera que dichos activos permanezcan en la piel pero que no
migren tan profundamente como para presentar absorción sistémica.
4. Protección de compuestos lábiles: la matriz sólida de las NSL puede mejorar la
estabilidad de sustancias como el retinol, coenzima Q10, vitamina E, entre otras,
protegiéndolas de procesos degradativos como hidrólisis y oxidación
705. Incremento de la eficiencia de filtros UV y reducción de efectos adversos: Algunos
filtros UV al penetrar en la piel han causado fotoalergias, reacciones fototóxicas e
irritaciones en la piel, por otro lado, se ha encontrado pantallas solares como el dióxido de
titanio, que pueden penetrar en la piel e interactuar con el sistema inmune. Este efecto
puede ser minimizado o evitado, por la inclusión de dichos filtros y pantallas en NSL,
adicionalmente, estos sistemas partículados han presentado a su vez un efecto
fotoprotector.
6. Efecto pigmento: Las NSL poseen un efecto de pigmento que cubre colores indeseados
de los productos conllevando a una apariencia de producto mejorada.
7.3 Aspectos de seguridad de las nanopartículas sólidas lipídicas
Las nanopartículas sólidas lípidicas tienen un gran potencial y han generado un gran interés en la
academia y la industria debido a la seguridad de sus componentes y la posibilidad de liberación
controlada que ofrecen(64).
En general, no se considera que las partículas intactas permeen el estrato córneo. Con los
sistemas partículados, la vía de penetración a través de apéndices (vía folicular) puede ser más
relevante que la cobertura de la superficie de la piel, por lo que se infiere que esta ruta de
penetración es la más probable debido a la alta lipofilicidad de las nanopartículas sólidas lipídicas
(65).
La toxicidad y el estado de los excipientes son un factor importante al involucrar su utilización en
cualquier sistema de liberación. Se pueden obtener sistemas de liberación eficientes en cuanto su
desempeño, no obstante, si no se cuenta con los estudios de toxicidad necesarios, se afronta un
obstáculo para su introducción en el mercado. El estado de los excipientes utilizados para la
71formulación de nanopartículas sólidas lipídicas debe ser discutido de acuerdo con su ruta de
exposición. La administración por vía tópica y oral de nanopartículas solidas lipídicas se
considera segura en cuento a sus excipientes (65). Para las NSL típicas todos los excipientes
actualmente aprobados pueden emplearse en formulaciones de cremas y ungüentos cosméticos y
farmacéuticos (65).
Se puede anticipar que las NSL sean bien toleradas por los sistemas biológicos debido a que están
compuestas de componentes fisiológicos y en consecuencia existen vías metábolicas. La
toxicidad de los tensioactivos debe ser considerada, pero su toxicidad potencial es relevante
también para otros sistemas de liberación. No deberían presentarse inconvenientes en la
administración oral o transdérmica o incluso por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea si se
utilizan los surfactantes apropiados (66).
Los menores tamaños de partícula se observan para dispersiones de NSL con bajo contenido de
lípidos, en la mayoría de los casos estas dispersiones deben ser vehiculizadas a manera de
ungüentos, geles o cremas para ser administrados en la piel. Ésta incorporación implica una
reducción en el contenido del lípido, en contraste, cuando se incrementa el contenido de lípidos
en el sistema que contenga las NSL se producen sistemas semisólidos y similares a geles que son
aceptables para administración tópica, no obstante estos sistemas favorecen el incremento del
tamaño de partícula. El tamaño de partícula no es un factor muy crítico para la ruta de
administración tópica porque una baja proporción de partículas con un tamaño ligeramente mayor
o menor en el sistema, puede disminuir su desempeño, pero no conllevar a efectos tóxicos (66).
72El efecto de las nanopartículas sólidas lípidicas en cuanto a su interacción con células fagociticas
ha sido objeto de estudio (67), permitiendo concluir que a bajas concentraciones no indujeron
secreción de citoquinas en los macrófagos o activación de los mismos, por lo que se refuerza su
aplicación como vectores de liberación medicamentos y cosméticos.
8. CONCLUSIONES
Esta revisión bibliográfica permitió abordar una comparación de los bloques de legislación
principales en la industria cosmética: La Unión Europea, Estados Unidos y Japon. Teniendo
como marco de referencia la determinación de la seguridad de los materiales a escala
nanométrica utilizados en productos cosméticos, y discutiendo el caso particular de las
nanopartículas sólidas lipídicas teniendo en cuenta su alto potencial en dichos productos.
La legislación de la Unión Europea es la más robusta, pues tiene definidas obligaciones claras
para la industria cosmética con la perspectiva y el enfoque de la protección del consumidor final,
teniendo injerencia sobre los materiales a escala nanométrica utilizados como materias primas a
través de REACH y sobre los productos terminados a través del Reglamento 1223 de 2009
mientras que la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) hasta el
momento solo ha publicado un proyecto de orientación para la industria y no cuenta con fuerza
de ley para exigir a los fabricantes de cosméticos información sobre seguridad de los productos
que contengan materiales a escala nanométrica. En el caso de Japón se contemplan unas
recomendaciones similares, no obstante no se encontró disponible un gran volumen de
información sobre la regulación de nanomateriales utilizados en cosméticos en este país.
A pesar de que la Unión Europea ha emprendido acciones concretas y que los nanomateriales se
encuentran cubiertos por varias normativas existen aún vacios sobre la oportunidad de las mismas
73en términos de la evaluación de su seguridad. Los organismos de la Unión Europea y otros
cuerpos de apoyo han concluido recientemente (48) que los nanomateriales a escala nanométrica
son similares a sus contrapartes normales en cuento a que algunos pueden ser peligrosos y otros
no lo son. No obstante debido a que se reconocen varias clases de materiales a escala
nanométrica, con propiedades diferentes entre sí, no se puede generalizar una opinión respecto a
la seguridad de los mismos. Además se debe definir los materiales a escala nanométrica se tratan
o no como nuevos materiales para poder adoptar disposiciones más solidas en cuanto a su
regulación y si las aproximaciones convencionales que están siendo aplicadas para su
caracterización son apropiadas por lo cual se requiere continuar con la investigación al respecto.
Los estudios orientados a la determinación de la seguridad de los materiales a escala nanométrica
presentan una gran variabilidad en sus conclusiones por lo cual resulta necesaria la realización de
de estudios sistemáticos que permitan esclarecer de forma inequívoca los atributos de seguridad
de los materiales a escala nanométrica, además es pertinente que dicha evaluación se lleve a cabo
por un equipo multidisciplinario que involucre metodologías apropiadas ya sean in vitro, in vivo
o in silico.
Para la industria cosmética resulta relevante, además de determinar los riesgos para el
consumidor, determinar los riesgos ambientales y ocupacionales que supone la manufactura y
utilización de materiales a escala nanométrica pues son responsables por su gestión.
Regular una tecnología emergente es un reto importante para los organismos encargados,
teniendo en cuenta el dinamismo que se presenta en este campo, por lo cual se requiere prestar
constante atención a la evolución científica en el tema y también la evolución del mercado, por lo
cual una aproximación regulatoria flexible y adaptable puede ser lo más apropiado.
74Finalmente esta revisión refuerza la noción de que las nanopartículas solidas lipídicas son
sistemas de liberación bastante propicios para la industria cosmética pues ofrecen diversas
ventajas funcionales a la vez que presentan un buen perfil de seguridad debido a la naturaleza de
sus componentes y su interacción con la piel.
759. BIBLIOGRAFÍA
1. ¿Qué es nanotecnología?. National Nanotechnology Initiative (NNI). URL:
http://www.nano.gov/nanotech-101/what/definition. Revisado Noviembre de 2012.
2. RECOMENDACIÓN DE LA COMISIÓN de 18 de octubre de 2011 relativa a la
definición de nanomaterial. Diario Oficial de la Unión Europea. Disponible en: http://eur-
lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2011:275:0038:0040:ES:PDF.
Revisado Noviembre de 2012.
3. M. Rosen, “Delivery system handbook for personal care and cosmetic products”, Nueva
York, 2005, p. 109.
4. Comunidad Andina de Naciones. Decisión 516 de 2002.
5. M. Coleman, “Human Drug Metabolism: An Introduction”, Editorial Wiley, Southern
Gate. 2010. P. 213.
6. B. Burt. DEFINITIONS OF RISK. Disponible en
http://www.nidcr.nih.gov/NR/rdonlyres/59E8463F-469F-4D06-95C3-
CB877673DC98/0/Brian(R)Burt(R)Risk.pdf. Revisado Noviembre de 2012.
7. M. Aulton. Pharmaceutics. “The science of dosage form design”. Churchill livingstone.
Segunda edición. 2004. Pp. 153.
8. S. Sahoo, S. Parveen y J. Panda. The present and future of nanotechnology in human
health care. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicin, 3, 20-21 (2007).
9. K. Miyazaki y N. Islam, Nanotechnology systems of innovation—An analysis of industry
and academia research activities Technovation 27, 663-664, (2007).
7610. J. Davies. “Oversight of next generation nanotechnology”. The project on emerging
nanotechnologies. URL: http://www.nanotechproject.org/process/assets/files/7316/pen-
18.pdf. Pp. 14 (2009) Revisado Noviembre 2012.
11. G. Stylios, P. Giannoudis, T. Wan. Applications of nanotechnologies in medical practice.
Injury, 36 (4), p. S6 (2005)
12. T. Duncan, Applications of nanotechnology in food packaging and food safety: Barrier
materials, antimicrobials and sensors. Journal of Colloid and Interface Science, 363 p.19
(2011).
13. H. Presting, U. Konig. Future nanotechnology developments for automotive applications,
Materials Science and Engineering 23, P. 737(2003).
14. A. Mihranyan, N. Ferraz, M. Strømme. Current status and future prospects of
nanotechnology in cosmetics. Progress in Materials Science, 57, 875–910, (2012)
15. D. Papakostas, F. Rancan, W. Sterry, Nanoparticles in dermatology, Arch Dermatol Res
303, P. 533–550, (2011).
16. S. Raj, S. Jose, S. S, S.M, Nanotechnology in cosmetics: Opportunities and challenges.
Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences. 4 (3) p. 186-1888 (2012).
17. X. Wu. Nanotechnology in Cosmetics: A Review. Cosmetics & Toiletries. 217 (4). P.
266-268 (2012).
18. Law 360. Nano-cosmetics: Beyond skin deep. 2011.URL:
http://www.shb.com/newsevents/2011/. Revisado Noviembre de 2012.
.
19. A. mandavilli. Nanocosmetics: Buyer Beware Technology review march/april. P. 84-85
(2007)
7720. Scientific Committee on Consumer Products SCCP. PRELIMINARY OPINION ON
SAFETY OF NANOMATERIALS IN COSMETIC PRODUCTS. 2007. URL:
http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_sccp/docs/sccp_o_099.pdf. Revisado
Noviembre 2012
21. SCENIHR, Opinion on The Appropriateness of The Risk Assessment Methodology in
Accordance with The Technical Guidance Documents for New and Existing Substances
for Assessing The Risks Of Nanomaterials. URL:
http://www.ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_scenihr/docs/scenihr_o_004c.pdf.
Revisado Noviembre 2012.
22. S. Geinoz, R.H. Guy, P.-A. Carrupt and B. Testa. Quantitative structure-permeation
relationships (QSPeRs) to predict skin permeation: a critical evaluation. Pharm. Res. 21,
p. 83-92. (2004).
23. Scientific Committee on Consumer Products SCCP. PRELIMINARY OPINION ON
SAFETY OF NANOMATERIALS IN COSMETIC PRODUCTS. 2007. URL:
http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_sccp/docs/sccp_o_099.pdf. Revisado
Noviembre 2012
24. H. Lodish. “Biología celular y molecular”. Editorial médica panamericana. Nueva York.
P. 189 (2005).
25. G. Tortora, B. Funke, C. Case. Introducción a la microbiología. ”. Editorial médica
panamericana, Madrid. P. 66. (2007).
26. M. Tomasini. La física aplicada al servicio de la historia del Arte. Tecnología y arte.
Disponible en: http://www.palermo.edu/ingenieria/downloads/pdfwebc&T8/8CyT07.pdf.
Revidado Noviembre 2012.
7827. N. Gibson y col. Radiolabelling of engineered nanoparticles for in vitro and in vivo
tracing applications using cyclotron accelerators. Archives of toxicology. 85, 7, p. 751-773
(2011).
28. H. Labouta y M. Schneider, Interaction of inorganic nanoparticles with the skin barrier:
current status and critical review.. Nanomedicine: NBM 2012;xx:1-16,
doi:10.1016/j.nano.2012.04.004
29. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Safety of Nanomaterials in
Cosmetic products. Draft Guidance. Abril de 2012. Revisado Noviembre de 2012.
30. Centro Europeo para la Validación de Métodos Alternativos URL:
http://ecvam.jrc.ec.europa.eu/index.htm. Revisado Noviembre 2012.
31. P. Nigam. Adverse reactions to cosmetics and methods of testing. Indian J Dermatol
Venereol Leprol, 75, p. 11-14, (2009).
32. A. Salvador y A. Chisvert. Analysis of cosmetic products. Editorial Elsevier, Amsterdam.
P. 430-438. (2007)
33. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Skin absorption in vivo
method. URL: http://www.oecd-
ilibrary.org/docserver/download/9742701e.pdf?expires=1353859060&id=id&accname=g
uest&checksum=10D35681EE4C5C67C62662E7B4CDCF6E. Revisado Noviembre de
2012.
34. ICCVAM LVET test method evaluation report. Anexo B. Disponible en URL:
http://iccvam.niehs.nih.gov/docs/ocutox_docs/LVET/AppB-SRD.pdf P. B22-23.Revisado
Noviembre 2012.
35. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Acute Eye
Irritation/Corrosion. URL:
79http://iccvam.niehs.nih.gov/SuppDocs/FedDocs/OECD/OECDtg405.pdf. Revisado
Noviembre de 2012.
36. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Repeated Dose 28-day
Oral Toxicity Study in Rodents. URL:
http://www.oecd.org/chemicalsafety/testingofchemicals/37477972.pdf. Revisado
Noviembre de 2012.
37. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Repeated Dose 90-day
Oral Toxicity Study in Rodents. URL:
http://browse.oecdbookshop.org/oecd/pdfs/free/9740801e.pdf. Revisado Noviembre de
2012.
38. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Repeated Dose Dermal
Toxicity: 21/28-day Study. URL: http://www.oecd-
ilibrary.org/docserver/download/9741001e.pdf?expires=1353858691&id=id&accname=g
uest&checksum=B10AC293FF8745BCA840C4D59162B222. Revisado Noviembre de
2012.
39. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Subchronic Dermal
Toxicity: 90-day Study. URL:
http://browse.oecdbookshop.org/oecd/pdfs/free/9741101e.pdf. Revisado Noviembre de
2012.
40. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. DRAFT PROPOSAL FOR
A REVISED GUIDELINE: 412 Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day
Study. URL: http://www.oecd.org/chemicalsafety/testingofchemicals/35896899.pdf.
Revisado Noviembre de 2012.
8041. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Subchronic Inhalation
Toxicity: 90-Day Study. URL:
http://iccvam.niehs.nih.gov/SuppDocs/FedDocs/OECD/OECD-TG413.pdf. Revisado
Noviembre de 2012.
42. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Genetic toxicology: Mouse
Spot test. URL: http://www.oecd-
ilibrary.org/docserver/download/9748401e.pdf?expires=1353860608&id=id&accname=g
uest&checksum=BF6AD407DCB161938A875DA17BFAEB58. Revisado Noviembre de
2012.
43. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Genetic Toxicology:
Mouse Heritable Translocation Assay. URL: http://www.oecd-
ilibrary.org/docserver/download/9748501e.pdf?expires=1353860610&id=id&accname=g
uest&checksum=3E2B98C1C87FBD908339B39EFDE1A696. Revisado Noviembre de
2012.
44. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Genetic Toxicology: Sex-
linked Recessive Lethal Test in Drosophila melanogaster. URL: http://www.oecd-
library.org/docserver/download/9747701e.pdf?expires=1353860612&id=id&accname=gu
est&checksum=8134F1462551362244CBEDB6E4E5D806. Revisado Noviembre de
2012.
45. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. Genetic Toxicology:
Rodent Dominant Lethal Test. http://www.oecd-
ilibrary.org/docserver/download/9747801e.pdf?expires=1353860616&id=id&accname=g
uest&checksum=B777DAD11C6972060AFB8E311A02E295. Revisado Noviembre de
2012.
8146. OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS. One-Generation
Reproduction Toxicity Study. URL: http://www.oecd-
ilibrary.org/docserver/download/9741501e.pdf?expires=1353860621&id=id&accname=g
uest&checksum=B7979FC8BDD04C4FA121FE3237D29224. Revisado Noviembre de
2012.
47. S. Foss y A. Baun. European regulation affecting nanomaterials - review of limitations
and future recommendations. Dose-Response, 10, p.364–383, (2012).
48. Segunda revisión regulatoria de los nanomateriales. Comunicación de la Comisión al
Parlamento Europeo, el Consejo y el Comité Económico y Social Europeo. URL:
http://ec.europa.eu/nanotechnology/pdf/second_regulatory_review_on_nanomaterials_-
_com(2012)_572.pdf. Revisado Noviembre de 2012
49. COMMISSION STAFF WORKING PAPER. Types and uses of nanomaterials, including
safety aspects Accompanying the Communication from the Commission to the European
Parliament, the Council and the European Economic and Social Committee on the Second
Regulatory Review on Nanomaterials. URL:
http://ec.europa.eu/nanotechnology/pdf/second_regulatory_review_on_nanomaterials_-
_staff_working_paper_accompanying_com(2012)_572.pdf. Revisado Noviembre de
2012.
50. Regulación (EC) No 1907/2006. Registro, Evaluación, Autorización y Restricción de
Químicos (REACH). URL: http://eur-
lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2006R1907:20110505:en:PDF.
Revisado Noviembre 2012.
51. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos FDA. Federal Food,
Drug, and Cosmetic Act. URL: http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USCODE-2010-
82title21/pdf/USCODE-2010-title21-chap9-subchapVI-sec364.pdf,
http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USCODE-2010-title21/pdf/USCODE-2010-title21-chap9-
subchapVI-sec363.pdf, http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USCODE-2010-
title21/pdf/USCODE-2010-title21-chap9-subchapVI-sec362.pdf,
http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USCODE-2010-title21/pdf/USCODE-2010-title21-chap9-
subchapVI-sec361.pdf. Revisado: Noviembre de 2012
52. Beveridge & Diamond. Will FDA Get New Authority to Regulate Cosmetics?. Publicado
Julio 5 de 2012. URL: http://www.bdlaw.com/news-1386.html. Revisado Noviembre de
2012.
53. Food and Drug Administration. Good Manufacturing Practice (GMP)
Guidelines/Inspection Checklist. URL:
http://www.fda.gov/Cosmetics/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/GoodManufa
cturingPracticeGMPGuidelinesInspectionChecklist/default.htm. Revisado: Noviembre de
2012.
54. M. Duvall. “FDA Regulation of Nanotechnology”. Beberidge and Diamond PC.
Publicado en línea en Febrero 2012. URL:
http://www.bdlaw.com/assets/attachments/FDA%20REGULATION%20OF%20NANOT
ECHNOLOGY.pdf. Revisado Noviembre 2012.
55. C. Davis, S. Goos, A. Shneiderman. Nanotechnology Update: FDA Takes Initial Steps
Toward Regulation of Nanomaterials in Cosmetics and Food Products, Harris Beach
PLLC. URL: http://www.harrisbeach.com/media-news/9438. Revisado Noviembre de 2012
56. G. Oberdorster, E.Oberdorster, , J. Oberdorster,; Nanotechnology: An Emerging
Discipline Evolving from Studies of Ultrafine Particles, Environ Health Perspect, 113 (7),
823-839 (2005).
8357. J. Pardeike, A. Hommoss, R. Müller, Lipid nanoparticles (SLN, NLC) in cosmetic and
pharmaceutical dermal products, International Journal of Pharmaceutics, 366, p.170–184
(2009).
58. L. Garzón, B. Garcia. Las nanopartículas sólidas lipídicas y los acarreadores lipídicos
nanoestructurados en usos terapéuticos. Universidad Autónoma Metropolitana-
Xochimilco. URL: http://www.razonypalabra.org.mx/N/n68/8GarzonGarcia.pdf.
Revisado Noviembre de 2012.
59. L. Villafuerte, B. Garcia, M. Garzon, A. Hernandez y M. Vázquez. Nanopartículas
lipídicas sólidas, Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, 39, p. 38-40, (2008).
60. E. Souto y R. Müller. Cosmetic features and aplications of lipid nanoparticles (SLN®,
NLC®). International Journal of Cosmetic Science, , 30, 157–165, (2008)
61. M. Garzón, A. Hernandez, M. Vászques, L. Villafuerte y B. García, Preparación de
nanopartículas sólidas lipídicas (SLN), y de Acarreadores lipídicos nanoestructurados
(NLC), Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, 39, 50-66 (2008)
62. V. Kamble, D. Jagdale y V. Kadam. Solid lipid nanoparticles as drug delivery system,
International Journal of Pharma and Bio Sciences, 1 (3), p. 1-7, (2010).
63. S.S. Shidhaye, Reshma Vaidya, Sagar Sutar, Arati Patwardhan and V.J. Kadam. Solid
Lipid Nanoparticles and Nanostructured Lipid Carriers – Innovative Generations of Solid
Lipid Carriers. Current Drug Delivery, 5, 324-331, (2008).
64. R. Müller, K. Mäder, S. Gohla. Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug
delivery a review of the state of the art. European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 50, p.161-177(2000).
65. C. Puglia y col. Lipid nanoparticles for prolonged topical delivery: An in vitro and in vivo
investigation. International Journal of Pharmaceutics 357 295–304 (2008).
8466. M. Schäfer-Korting, W. Mehnert, H. Korting. Lipid nanoparticles for improved topical
application of drugs for skin diseases. Advanced Drug Delivery Reviews 59 p.427–443
(2007).
67. W. Menhert y K. Mäder. Solid lipid nanoparticles, Production, characterization and
applications. Advanced Drug Delivery Reviews, 64 P. 83–101 (2012).
68. I. Rastogi. Nanotechnology: Safety paradigms. Journal of Toxicology and
Environmental Health Sciences, 4(1), pp. 1-12 (2012)
69. Ministerio de economía, comercio e industria de Japón. Reunión de expertos en Medidas
de seguridad para los fabricantes de nanomateriales. Marzo de 2009. Revisado:
Noviembre de 2012.
70. P. Singh y A. Nanda. Nanotechnology in cosmetics: a boon or bane?, Toxicological &
Environmental Chemistry, 94, , 1467–1479, (2012)
71. T. Prow et al. Nanoparticles and microparticles for skin drug deliveryAdvanced Drug
Delivery Reviews, 63 , p.470–491, (2011)
72. G. Nohynek, E. Antignac, T. Re, H. Toutain. Safety assessment of personal care
products/cosmetics and their ingredients. Toxicology and Applied Pharmacology 243 p.
239–259 (2010).
73. Diario oficial de la Unión Europea. REGLAMENTO (CE) No 1223/2009 DEL
PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 30 de noviembre de 2009 sobre los
productos cosméticos. URL: http://eur-
lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2009:342:0059:0209:es:PDF.
Revisado Noviembre de 2012
8574. Committee on Safety Measures for Nanomaterials. Report. Marzo de 2009. URL:
http://www.nihs.go.jp/mhlw/chemical/nano/nanopdf/houkokueng.pdfRevisado
Noviembre de 2012.
86