Caracterización Clínica y Paraclínica de una  Cohorte de pacientes con diagnostico de  esclerosis sistémica temprana en la ciudad de  Bogotá que asistieron a la consulta externa de  la Unidad de Reumatología de la Universidad  Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Autor: Martínez Lozano, Diego Javier
Asesor: Cortes Díaz, Fabio Felipe (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La esclerosis sistémica en es una enfermedad rara del tejido conectivo, que se  caracteriza por deposito excesivo de colágeno y fibrosis progresiva de la piel, que puede  ser órgano especifica. Objetivo: Describir el comportamiento clínico y paraclínico de una  cohorte de pacientes con esclerosis sistémica temprana de la Universidad Nacional de  Colombia y establecer asociaciones entre las diferentes variables, y de la misma manera  evaluar el desarrollo de complicaciones y describir su evolución en un seguimiento a 2  años. Se realizo una serie de casos retrospectiva con datos extraídos de la historia  clínica. Resultados: De un total de 125 pacientes que cumplían criterios del colegio  americano de reumatología y de la sociedad europea de reumatología (ACR/EULAR)  para esclerosis sistémica, 30 cumplían criterios EUSTAR para esclerosis sistémica  temprana, la edad promedio fue 54 años, 96.6% fueron mujeres. La edad media de al  diagnóstico fue 52.3 años. El patrón de auto anticuerpos más común fue anti centrómero,  todos los pacientes tuvieron anticuerpos antinucleares positivos, al examen físico el  hallazgo más común fue edema en manos, adicionalmente todos los pacientes recibieron  tratamiento para fenómeno de Raynaud, el tratamiento inmunomodulador mas utilizado  fue metrotexate (11 pacientes). Conclusiones: Se requieren estudios prospectivos que  permitan no solo caracterizar la población, sino evaluar la respuesta a los diferentes  esquemas de tratamientos propuestos, y el impacto sobre la población colombiana.

Caracterización Clínica y Paraclínica de una
Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de
Bogotá que asistieron a la consulta externa de
la Unidad de Reumatología de la Universidad
Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Diego Javier Martínez Lozano
Universidad Nacional De Colombia
Facultad de Medicina
Unidad de Reumatología y Enfermedades Autoinmunes
Bogotá DC, Colombia
2015Caracterización Clínica y Paraclínica de una
Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de
Bogotá que asistieron a la consulta externa de
la Unidad de Reumatología de la Universidad
Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Diego Javier Martínez Lozano
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Reumatología
Línea de Investigación:
Esclerosis sistémica - Reumatología
Director:
DR. Federico Rondón Herrera
Internista-Reumatólogo
Docente Posgrado de Reumatología Universidad Nacional de Colombia
Universidad Nacional De Colombia
Facultad de Medicina
Unidad de Reumatología y Enfermedades Autoinmunes
Bogotá DC, Colombia
2015(A mi madre y padre quienes con sus esfuerzos siempren
inspiraron lo mejor en mi. Por darme ese apoyo y siempre
darme el mejor ejemplo de vida.
A mis hermanos quienes siempre han apoyado mis
decisiones, y quienes con su amor me han dado fuerzar para
continuar siempre con mis metas
A Diana, mi deseo encarnado de superación, de
superación, y la mujer que siempre ha logrado sacar lo mejor
de mi aun en la mas adversa de las situacionesAgradecimientos
A la Universidad Nacional que me ha hecho crecer tanto personal como profesionalmente
como jamas lo llegue a imaginar.
A los docentes del programa de Reumatologia, en especial al Doctor Rondon e Iglesias,
por darme la oportunidad de estar aquí, por creer en mi proceso de formación, y
especialmente por guiarme por el camino de la excelencia con su ejemplo y dedicación.
A mis compañeros de Especialización, Fernando, Marvin, Javier, Alex, porque siempre
fuerón -mas que colegas- amigos y compañeros de esta travesia.
Por último y con especial afecto a nuestros pacientes, quienes siempre seran nuestra
razón de ser y de crecer, porque gracias a ellos y a su fe en nuestro cuidado, veo que
cada esfuerzo realizado es bien recompensado con su gratitud.Resumen y Abstract IX
Resumen
La esclerosis sistémica en es una enfermedad rara del tejido conectivo, que se
caracteriza por deposito excesivo de colágeno y fibrosis progresiva de la piel, que puede
ser órgano especifica. Objetivo: Describir el comportamiento clínico y paraclínico de una
cohorte de pacientes con esclerosis sistémica temprana de la Universidad Nacional de
Colombia y establecer asociaciones entre las diferentes variables, y de la misma manera
evaluar el desarrollo de complicaciones y describir su evolución en un seguimiento a 2
años. Se realizo una serie de casos retrospectiva con datos extraídos de la historia
clínica. Resultados: De un total de 125 pacientes que cumplían criterios del colegio
americano de reumatología y de la sociedad europea de reumatología (ACR/EULAR)
para esclerosis sistémica, 30 cumplían criterios EUSTAR para esclerosis sistémica
temprana, la edad promedio fue 54 años, 96.6% fueron mujeres. La edad media de al
diagnóstico fue 52.3 años. El patrón de auto anticuerpos más común fue anti centrómero,
todos los pacientes tuvieron anticuerpos antinucleares positivos, al examen físico el
hallazgo más común fue edema en manos, adicionalmente todos los pacientes recibieron
tratamiento para fenómeno de Raynaud, el tratamiento inmunomodulador mas utilizado
fue metrotexate (11 pacientes). Conclusiones: Se requieren estudios prospectivos que
permitan no solo caracterizar la población, sino evaluar la respuesta a los diferentes
esquemas de tratamientos propuestos, y el impacto sobre la población colombiana.
Palabras claves: Esclerosis sistémica, Esclerosis sistémica temprana, compromiso
órgano especifico, tratamiento inmunosupresor, escleroderma, Biomarcadores.X Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de esclerosis
sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la Unidad de
Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Abstract
Systemic sclerosis is a rare connective tissue disease, characterized by excessive
collagen deposition and progressive fibrosis of the skin, which can be specified organ.
Objective: To describe the clinical and paraclinical behavior of a cohort of patients with
early systemic sclerosis of the Universidad Nacional de Colombia, and partnerships
between different variables in the same way and evaluate the development of
complications and describe its evolution in track 2 years. A series of retrospective cases
with data from medical records was performed. Results: From a total of 125 patients who
met the criteria of the American College of Rheumatology and the European Society of
Rheumatology (ACR / EULAR) for systemic sclerosis, 30 met criteria for early systemic
sclerosis EUSTAR, the average age was 54 years, 96.6% They were women. The
average age at diagnosis was 52.3 years. The pattern was more common autoantibodies
anti centromere, all patients had positive antinuclear antibodies, the physical examination
the most common finding was swelling in hands, all patients received further treatment for
Raynaud's phenomenon, the more immunomodulatory therapy used was methotrexate
(11 patients). Conclusions: Prospective studies to characterize not only the population,
but to assess the response to different treatment schemes proposed, and impact on the
Colombian population are required.
Keywords: Systemic sclerosis, early systemic sclerosis, organ specific commitment,
immunosuppressive therapy, scleroderma, BiomarkersContenido XI
Contenido
Pág.
Resumen y Abstract ....................................................................................................... IX
Lista de tablas .............................................................................................................. XIII
Lista de Símbolos y abreviaturas ............................................................................... XIV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Problema de investigación ...................................................................................... 3
1.1 Pregunta de Investigación ....................................................................................... 3
2. Justificación ............................................................................................................. 5
3. Objetivos ................................................................................................................... 7
3.1 Objetivo General ..................................................................................................... 7
3.2 Objetivos Específicos .............................................................................................. 7
4. Marco teórico ............................................................................................................ 9
4.1 Definición ................................................................................................................ 9
4.2 Epidemiologia ......................................................................................................... 9
4.3 Factores ambientales y Genética .......................................................................... 10
4.4 Patogénesis .......................................................................................................... 12
4.5 Manifestaciones Clínicas ...................................................................................... 15
4.6 Criterios Diagnósticos ........................................................................................... 19
4.7 Auto anticuerpos ................................................................................................... 21
4.8 Tratamiento ........................................................................................................... 21
5. Metodología ............................................................................................................ 27
5.1 Diseño del Estudio ................................................................................................ 27
5.2 Hipótesis Operativas ............................................................................................. 27
5.3 Definición de sujetos del Estudio: ......................................................................... 27
5.3.1 Criterios de inclusión: ...................................................................................... 27
5.3.2 Criterios de exclusión: ..................................................................................... 28
5.4 Descripción de las intervenciones ......................................................................... 28
5.5 Procedimientos ..................................................................................................... 28
5.6 Conducción del estudio ......................................................................................... 29
5.6.1 Sitio de Investigación ....................................................................................... 29
5.6.2 Archivo de datos y sistematización .................................................................. 29
5.6.3 Consideraciones Éticas ................................................................................... 29
5.6.4 Propiedad Intelectual ....................................................................................... 30XII Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de
la Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
5.7 Plan de análisis ..................................................................................................... 30
5.7.1 Recolección de datos .......................................................................................30
5.7.2 Clasificación de las Variables ...........................................................................30
5.8 Desenlaces ............................................................................................................ 32
6. Plan de análisis estadístico ....................................................................................33
7. Impacto esperado ...................................................................................................35
7.1 Impacto Clínico: ..................................................................................................... 35
7.2 Impacto en la Educación: ...................................................................................... 35
7.3 Impacto en Ciencia y Tecnología: .......................................................................... 35
8. Resultados ..............................................................................................................36
8.1 Recolección de la información .............................................................................. 36
8.2 Descripción de la población ................................................................................... 37
8.3 Presentación clínica y Hallazgos de laboratorio ..................................................... 38
9. Discusión .................................................................................................................42
10. Conclusiones ..........................................................................................................46
10.1 Conclusiones .................................................................................................... 46
10.2 Recomendaciones ............................................................................................... 47
Bibliografía .....................................................................................................................49Contenido XIII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 4.1 Nivel de evidencia en el tratamiento de esclerosis sistémica …………………22
Tabla 5.1Clasificación de las Variables……………………………………………………...30
Tabla 8.1Características demográficas de los pacientes con esclerosis sistémica
temprana………………………………………………………………………………………….38
Tabla 8.2Características clínicas de los pacientes con esclerosis sistémica
temprana………………………………………………………………………………………….39
Tabla 8.3 Hallazgos clínicos y de laboratorio posterior a 2 años de seguimiento
médico…………………………………………………………………………………………….40Contenido XIV
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviatura Termino
SSc Esclerosis Sistémica
EPI Enfermedad Pulmonar Intersticial
lcSSc Esclerosis Sistémica Limitada
dcSSc Esclerosis Sistémica Difusa
TGI Tracto Gastrointestinal
ACR Colegio Americano de Reumatología
EULAR Liga Europea Contra las Enfermedades Reumatológicas
TGF-b Factor de Crecimiento Transformante Beta
SMA Actina de musculo liso alfa
Th Linfocito T ayudador
MCP-1 Proteína quimiotáctica 1 del monocito
MIP-1 alfa Proteína inflamatoria derivada del macrófago 1 alfa
IL Interleuquina
HLA Antígeno leucocitario humano
IECA Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina
ARA-II Antagonista receptor angiotensina II
MCP Metacarpo falángicaContenido XV
MTP Metatarso falángica
ILD Enfermedad Pulmonar Intersticial
MTX Metrotexate
CYC Ciclofosfamida
MMF Micofenolato mofetilo
AZA Azatioprina
SCT Trasplante autologo de células madre
ERA Antagonista de receptores de Endotelina
PDE5i Inhibidor de fosfodiesterasa 5
IBP Inhibidor de bomba de protones
mRSS Escala de Rodnan modificada
IPAH Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática
PAH Hipertensión Arterial Pulmonar
DCLO Difusión de Monóxido de CarbonoIntroducción
La esclerosis sistémica en es una enfermedad rara del tejido conectivo, que se
caracteriza por deposito excesivo de colágeno y fibrosis progresiva de la piel, que puede
ser órgano especifica. La alteración endotelial, con la inestabilidad vasomotora, con
cambios en la permeabilidad y en el grosor de la capa intima de las arteriolas, sumado al
infiltrado mononuclear perivascular están presentes antes de que la fibrosis aparezca, y
genere daño en los órganos internos (1) . La fibrosis y la inflamación de los órganos
internos puede generar falla prematura de los mismos, y subsecuentemente la muerte.
Tiene una alta variabilidad de presentaciones clínicas, así como un curso variable entre
las diferentes personas, lo que hace muy difícil establecer modelos de predictibilidad
sobre el curso de la enfermedad. Se estima una prevalencia entre 3 a 24 pacientes por
millón, y una relación mujer: hombre 4:1, no se disponen datos respecto a prevalencia,
incidencia en Colombia (2). Histopatológicamente se caracteriza por fibrosis excesiva,
deposito de colágeno, y daño micro vascular. Una activación inapropiada del endotelio y
de las células musculares lisas, que son la clave en el desarrollo de la enfermedad (3).
Todas las clasificaciones distinguen entre esclerosis sistémica limitada, en la cual las
lesiones de piel no se extienden mas halla de los codos y las rodillas, comprometiendo la
cara, y a forma difusa cutánea, la cual afecta extremidades y torso. Esta clasificación ha
sido útil en la clínica, sin embargo no ayuda a definir o comprender las formas tempranas
o muy tempranas de esclerosis sistémica.
Los primeros criterios de SSc se desarrollaron desde el año de 1980 por la ACR, los
cuales son limitados para el diagnostico de enfermedad temprana, o en aquellos
pacientes que no tienen compromiso pulmonar intersticial, o no evidencia lesiones en piel
mas allá de los dedos. (4)
Debido a la limitación previamente establecida de los criterios del ACR, LeRoy y
colaboradores en el año 2001, proponen nuevos criterios para las formas de esclerosis2 Introducción
sistémica limitada, definiendo por primera vez pre-esclerosis (hoy conocida como
esclerosis temprana) (5). De acuerdo con los criterios de LeRoy, los pacientes con
formas limitadas de SSc deberían tener fenómeno de Raynaud mas patrón
capilaroscopico de esclerodermia y/o auto anticuerpos positivos (6), sin embargo no
establece que otros signos, síntomas o pruebas de laboratorio deben ser considerados
fundamentales como un criterio de exclusión para esclerosis sistémica limitada. Estos
criterios tampoco son apropiados para diagnostico de esclerosis sistémica temprana,
dado que no diferenciaban adecuadamente estados dos entidades, limitando
posiblemente un tratamiento temprano, y la prevención de la evolución de la enfermedad
y el daño tisular. Hoy en día se promulga la estrategia VEDOSS propuesta por el Dr.
Matucci (7), en la cual se trata de establecer un diagnóstico muy temprano de formas
preclínicas y establecer tratamientos agresivos de forma temprana, sin embargo esta
estrategia aun no esta validada en la mayoría de países, ni tampoco sus criterios
diagnósticos, por lo que la mayoría de estudios continua usando los criterios de LeRoy
para diagnostico de esclerosis temprana.
En el presente estudio describiremos una cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana de acuerdo a los criterios propuestos por LeRoy. En
Colombia no se cuenta con información respecto al comportamiento de esclerosis
sistémica temprana en nuestra población, considerándose de vital importancia la
realización de estudios descriptivos como paso inicial para ampliar el conocimiento que
tenemos respecto a la enfermedad y su forma de presentación en la población
colombiana.1. Problema de investigación
Se desconoce la frecuencia de esclerosis sistémica temprana en la Unidad de
Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia y en e l país entero, al igual que
en Latinoamérica. No existen estudios, ni datos estadísticos sobre las características de
la población de pacientes con Esclerosis Sistémica Temprana, tampoco se conoce que
clase de tratamiento se suministra a estos pacientes en cohortes latinoamericanas. Se
considera importante poder conocer las características locales de la población, que
tratamiento inicial se administra, cual es el compromiso órgano especifico en estos
pacientes a largo plazo. Es importante definir si los resultados encontrados en otras
cohortes de pacientes son similares a la población atendida en la práctica rutinaria de
nuestra consulta, para validar posteriormente tratamientos en caso de encontrar grandes
diferencias.
El objetivo de este estudio prospectivo será describir las características de la población
de los pacientes con esclerosis sistémica temprana en nuestra consulta, y evaluar las
diferencias existentes entre los pacientes de nuestra cohorte y otras cohortes del mundo.
De esta manera esteremos aportando entonces al conocimiento de la enfermedad,
permitiendo el planteamiento de nuevas hipótesis y nuevos proyectos de investigación.
1.1 Pregunta de Investigación
¿En los pacientes con Esclerosis Sistémica de la Unidad de Reumatología de la
Universidad Nacional, que cumplen criterios para esclerosis sistémica temprana, Cuál es
la frecuencia de compromiso de órgano blanco, y su relación con el patrón inmunológico,
y subtipo clínico?2. Justificación
De acuerdo con los datos de EUSTAR la esclerosis sistémica tiene una prevalencia
estimada entre 3 a 24 pacientes por millón de habitantes (en algunas series hasta 235
por millón de habitantes), con una incidencia estimada que puede variar de 6 a 14
pacientes por millón de habitantes dependiendo de la serie (8). Tiene una alta
variabilidad de presentaciones clínicas, así como un curso variable entre las diferentes
personas, lo que hace muy difícil establecer modelos de predictibilidad sobre el curso de
la enfermedad(2). No se disponen datos respecto a prevalencia, incidencia en Colombia.
Dentro del grupo de esclerosis sistémica hoy en día se reconocen 3 subtipos, esclerosis
sistémica limitada, esclerosis sistémica difusa, y la que es de nuestro interés esclerosis
sistémica temprana (9), entidad que se reconoció por LeRoy en su estudio de 2003 (6),
sin embargo solo hasta hace 6 años se han realizado estudios respecto ha esta entidad
descrita, lo que limita la información relevante, sobretodo en Latinoamérica, donde no
tenemos datos respecto a la caracterización clínica de este subgrupo.
Desde el 2008 el Dr. Matucci y colaboradores (7) han centrado sus esfuerzos en el
diagnóstico precoz de la esclerosis sistémica, dado que una vez instaurado el proceso
inflamatorio y el compromiso órgano especifico, el deterioro clínico de los pacientes es
cada vez mas evidente, con severa limitación funcional y altas tasas de mortalidad
pasado 5 años de la enfermedad (10), resaltando la importancia de un diagnostico
temprano con el fin de impactar en el compromiso órgano especifico y por ende en
mortalidad.
Poseemos poca información sobre la prevalencia de la Esclerosis Sistémica Limitada y
su caracterización clínica y paraclínica en Colombia y Latinoamérica. En Colombia o
Latinoamérica no existe una sola publicación relacionada con esclerosis sistémica
temprana hasta diciembre del 2015.6 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Existe la necesidad de conocer más sobre el comportamiento clínico y la severidad en
nuestra población para posteriormente consolidar bases investigativas futuras que
impacten en la morbimortalidad de esta patología.3. Objetivos
3.1 Objetivo General
Describir el comportamiento clínico y paraclínico de una cohorte de pacientes con
diagnostico temprano de esclerosis sistémica, y su evolución con el desarrollo de
complicaciones en un seguimiento clínico de 2 años.
3.2 Objetivos Específicos
Establecer la frecuencia del compromiso pulmonar intersticial en pacientes con
Esclerosis Sistémica Temprana una cohorte colombiana.
Evaluar las características clínicas, imagenológicas y pruebas de función pulmonar
de los pacientes.
Describir el patrón de auto-anticuerpos asociados con Esclerosis Sistémica
Temprana.4. Marco teórico
4.1 Definición
La esclerosis sistémica (SSc) es una enfermedad heterogénea que es caracterizada
patogénicamente por 3 condiciones: vasculopatía de pequeño vaso, producción de auto
anticuerpos, y disfunción de fibroblastos, lo que conlleva al depósito incrementado de
matriz extracelular (11). Las manifestaciones clínicas, y el pronóstico de la enfermedad
varia en la mayoría de los pacientes, que va desde engrosamiento de la piel, hasta una
gran variedad de compromiso de órganos internos, Los subtipos de esclerosis sistémica
pueden ser considerados como esclerosis sistémica cutánea limitada (lcSSc), esclerosis
sistémica cutánea difusa (dcSSc), esclerosis sistémica sin compromiso de piel
(Esclerosis sistémica temprana) (11).
Esclerosis Sistémica Variedad limitada (lcSSc) es un engrosamiento de la piel que se
limita a las extremidades distales (por debajo de los codos y las rodillas) y por encima de
las clavículas. La Esclerosis Sistémica Variedad Difusa (dcSSc) es un engrosamiento de
la piel que involucra las extremidades proximales y el torso. Tradicionalmente, el
desarrollo de la hipertensión pulmonar se considera más probable en pacientes con
lcSSc, y el desarrollo de EPI se considera más probable en aquellos con dcSSc (12).
4.2 Epidemiologia
La esclerosis sistémica es una enfermedad relativamente rara, cuya incidencia varía de
acuerdo al área geográfica, y de acuerdo a las series la incidencia puede variar de 4 a 20
pacientes por millón/año, y una prevalencia estimada entre 30 a 450 casos por millón
(13-14). Sin embargo su verdadera incidencia se desconoce, porque muchos estudios se
han realizado en pacientes hospitalizados y no en población general. Algunos países han
reportado incremento en su prevalencia de 4 habitantes por millón de 1947 a 1952, hasta
126 a 250 por millón de 1977 a 1980. La prevalencia y gravedad varia entre las razas, en10 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Japón se ha informado prevalencia de 7 pacientes por millón de habitantes, mientras que
en la comunidad nativa de Estados Unidos (Choctaw) es de 472 por millón. En Islandia
una encuesta nacional mostro 3.8 casos por millón (15). Se cree que el incremento de la
prevalencia se debe ha que hoy en día se hace diagnostico mas temprano y se han
mejorado las herramientas diagnosticas. Respecto a la relación mujer/hombre, también
es un punto que varia de acuerdo a las series, pero se estima una relación 4:1, en
algunos casos 2,9:1 (13-14). Respecto a grupos étnicos el único estudio realizado al
respecto por Laing y colaboradores en Michigan, evidencio un predominio por mujeres de
raza afro descendiente, así mismo como mayor positividad para auto anticuerpos
especialmente Anti Scl 70, con un promedio de positividad promedio del 38% vs 17% en
personas de raza caucásica (16). Respecto a grupo etario, se estima que la edad de
presentación está entre los 45 y 65 años, sin embargo estas edades pueden ser
cambiantes, y cada vez más se hace diagnostico a edades tempranas, alrededor de los
20 años, siendo de especial importancia que en extremos de la vida, la diferencia entre
relación mujer hombre se acrecienta estimándose en algunas series 7:1 (16).
Respecto a supervivencia, en las últimas décadas se ha documentado una considerable
mejoría, sobre todo en relación al diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno, con el
advenimiento de los IECA y ARA-II se ha logrado impactar en mortalidad al prevenir crisis
renales y sus complicaciones(18). La sobrevida se estima en un promedio a 7 años
dependiendo del tipo de esclerosis sistémica que se diagnostique, puede estar alrededor
del 87% en formas limitadas tempranas, 81% a las formas limitadas cutáneas, y 72% en
las formas difusas. Esta última puede variar de acuerdo a las series, donde una tasa de
sobrevida a 5 años se ha llegado a reportar solo el 68%(19).
4.3 Factores ambientales y Genética
Respecto a factores ambientales y genéticos, se ha demostrado que existe una mayor
frecuencia de presentación en esclerosis sistémica en familiares de primer grado. Un
estudio realizado por Steen y colaboradores en los años 90 informo de 11 casos entre
hermanos y 6 casos entre padres e hijos (20). Adicionalmente es común observar en
pacientes con esclerosis sistémica la presencia de familiares con algún otro tipo de
enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico e inclusoMarco teórico 11
fenómeno de Raynaud). Desde el punto de vista genético, en la última década se ha
logrado relacionar algunos antígenos leucocitarios humanos (HLA) con formas familiares
de esclerosis sistémica. En un estudio familiar de 703 casos, se evidencio una
afectación mayor en familiares de primer grado, con incremento de 13 veces la
probabilidad de desarrollar esclerosis sistémica en comparación con la población genera,
una concordancia importante de la presencia de auto anticuerpos en gemelos (21).
Respecto a la relación con HLA se han establecido relación entre grupo de pacientes con
SSc blancos, negros e hispanos con el HLA-DQB1*0301 (22). El HLA-DRB1*01, DRB1-
*04 y DQB1-*0501 se han relacionado con la positividad de anticuerpos anti centrómero,
mientras que HLA Drb1*11 y HLA-DPB1*1301 se han relacionado con anticuerpo
antitopoisomerasa positivo (23). Respecto a alteraciones genéticas no HLA, se ha visto
especial importancia en los genes relacionados con las vías del interferón tipo I e
interleuquina 12, en especial documentándose algunas variantes alélicas en IRF5 (
Interferón regulatory factor 5) relacionado a las formas difusas de SSc, se han
identificado los siguientes haplotipos (rs10488631, rs 2004649, rs4728142) (24). La
interleuquina 12 es producida por los fagocitos, y tiene especial importancia en la
secreción de interferón gamma, con consecuencias proinflamatorias, llevando a la
expansión clonal de células T, lo cual es una piedra angular en la patogénesis de células
T autorreactivas. Se han relacionado variantes en el locus de IL12a y SSc (rs77583790)
(25).
Desde el punto de vista ambiental, se considera que la exposición a cloruro de polivinilo,
resinas de epóxido y solventes orgánicos (tricloroetileno), sílice, implantes de silicón,
bleomicina, aceite adulterado (síndrome de aceite tóxico), entre otros, podrían tener un
papel importante en la génesis de la esclerosis sistémica en los individuos genéticamente
predispuestos, después de la exposición a dichas sustancias (26-27). Sin embargo
respecto a implantes mamarios se han realizado estudios de casos y controles, que se
resumen en un metanálisis de 9 estudios, donde no lograron establecer relación entre
exposición a silicón y desarrollo de SSc (28). Varios estudios experimentales han
dilucidado que la exposición a sílice activa las células endoteliales de la microcirculación,
las células mononucleares de la sangre periférica y los fibroblastos de la dermis (29).12 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
4.4 Patogénesis
Caracterizada por ser una enfermedad heterogénea, donde principalmente se evidencian
tres tipos de compromiso (vasculopatía de pequeño vaso, producción de auto
anticuerpos, disfunción de fibroblastos), de acuerdo al modelo propuesto por Furst y
Clemente, donde se considera que un estimulo ambiental inicial en individuos
genéticamente predispuestos, activa el sistema inmunológico generando producción de
citoquinas, que producen daño del endotelio, proliferación de fibroblastos y síntesis de
colágeno. La liberación de estas citosinas genera una mayor activación del sistema
inmunológico perpetuando la respuesta inflamatoria (30).
Lesiones Vasculares y disfunción endotelial: El daño vascular, y en particular la
activación de células endoteliales, es uno de los eventos que ocurren mas
tempranamente en la historia natural de la SSc, representado clínicamente como el
fenómeno de Raynaud y ulceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica (31).
Los daños vasculares son el resultado del daño directo o indirecto de la interacción
de anticuerpos anti células endoteliales (incrementados en pacientes con SSc). (32)
La disfunción endotelial promueve la vasoconstricción por alteraciones en la
secreción de vasoconstrictores endógenos (endotelina-1), y la disminución de la
producción del oxigeno nítrico y la prostaciclina. Este fenómeno lleva a la
vasoconstricción sobretodo acral, que lleva a hipoxia tisular, y consecuentemente
estimulo de producción de VEGF . Este incremento de factores angiogénicos,
seguido del decremento de los progenitores de células endoteliales durante el
desarrollo de la SSc, es lo que general las alteraciones del lecho vascular, la
aparición de ulceras digitales y consecuentemente la hipertensión pulmonar (33-34).
La endotelina 1 juega un rol importante en la fisiopatología de la fibrogénesis, dado
que favorece la proliferación de fibroblastos y su diferenciación en miofibroblastos.
Adicionalmente al Endotelina 1 tiene un efecto fibrogénico similar al TGFB,
estimulando la secreción de CTGF, responsable de la producción de colágeno. (35-
36).
Inflamación y activación del sistema inmune: juegan un rol importante en laMarco teórico 13
fibrogénesis de la SSc, ligando el daño endotelial con la fibrosis del tejido (37).
Inflamación: La inflamación pulmonar es un proceso celular caracterizado por
infiltración de células inflamatorias (Linfocitos T, Macrófagos, Neutrófilos,
eosinofilos, células mastocitarias) en el espacio alveolar y en tejido intersticial
pulmonar. Estas células inflamatorias inducen fibrosis por la producción de
mediadores solubles capaces de iniciar y agravar la inflamación local,
posteriormente la activación secundaria de los fibroblastos residentes (38-39).
Las quimiocinas mas importantes en este proceso incluyen: Interleuquina 8 (IL-8),
proteína inflamatoria derivada del macrófago 1alfa (MIP-1alfa), RANTES (CCL5),
y la proteína quimio táctica 1 del monocito (MCP-1 o CCL2), quienes son las
responsables de atraer a los linfocitos T, macrófagos, neutrófilos y eosinófilos a
través de las lesiones inflamatorias (40). Estas qumiocinas también pueden
producir estimulación local de la fibrosis, a través de la sobreproducción de
citoquinas profibróticas, la Interleuquina 6 (IL-6) y el TGF-B (40). Las citoquinas
Th2 como IL-4 e IL-5 pueden acrecentar la inflamación y la fibrosis (41).
Activación del sistema inmune: Se han encontrado infiltrados en el intersticio de la
dermis y en espacios perivasculares, en el intersticio pulmonar y en la superficie
epitelial alveolar (42). Monocitos CD14+ y macrófagos en la dermis con
marcados de activación y diferenciación (CD163+ o CD204) han sido
documentados en estos tejidos, y a su vez estos fenotipos se han relacionado con
una alta carga de liberación de citoquinas proinflamatorias y mediadores
fibrogénicos (TGF-b) (43). Las células dendríticas también se han documentado
en el compromiso intersticial por SSc, se cree que juegan un papel clave en la
fisiopatogenia del compromiso intersticial pulmonar por la SSc (44). Las células
dendríticas plasmocitoides son y los monocitos derivados de células dendríticas,
son la mayor fuente de interferón tipo I, adicionalmente se a documentado la
secreción de CXCL4, cuyos títulos se relacionan con el compromiso de piel y el
compromiso pulmonar, y también se considera que puede predecir el compromiso
de la enfermedad (45). Durante la activación del sistema inmune adaptativo, hay
un desbalance de los linfocitos T CD4+, generando una respuesta Th1/Th2 a
favor de la respuesta Th2, perfil que favorece la fibrosis a través de la producción
de citoquinas profibróticas (46). Respecto a linfocitos B, la producción de auto14 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
anticuerpos son cruciales para el diagnostico de formas tempranas de SSc, los
anticuerpos anti centrómero y anti topoisomerasa I son claves para el diagnostico
de las formas difusas o limitadas de la enfermedad (47). Respecto a los
mecanismos fisiopatológicos se ha hecho especial énfasis en (AECA) anticuerpos
anti células endoteliales y (AFA) anticuerpos anti fibroblastos. Los AECA
producen apoptosis en medula ósea de las células progenitoras endoteliales, que
en SSc, es un fenómeno responsable de las disfunción endotelial, inflamación y la
activación del sistema inmune (48). Los AFA son los responsables de la
activación fibroblástica en los pulmones en los pacientes con SSc, generando así
una sobreexpresión de la molécula de adhesión 1 (ICAM-1) que es un promotor
de la comunicación entre las células monociticas y fibroblásticas, lo que
finalmente lleva a la secreción incrementada de citoquinas proinflamatorias como
la IL-1a e IL-1b, así mismo como la producción de IL-6 (49). Se han documentado
también auto anticuerpos contra la Fibrilina-1 importante en la regulación de la
matriz extracelular, una vez se generan estos auto anticuerpos lleva a la
estimulación de los fibroblastos de la dermis y generando así un fenotipo fibrótico
de la piel (50). La fuerte presencia de culas B y la expresión de genes de células
B en el intersticio pulmonar de los pacientes de SSc con enfermedad pulmonar
intersticial, es un punto adicional que sugiere fuertemente su importante papel en
la patogénesis de la SSc (51).
Activación de fibroblastos: Característicamente se a evidenciado en estudios
histopatológicos de lesiones cutáneas de pacientes con SSc un fenotipo
miofibroblástico persistente, caracterizado por la expresión de actina de musculo liso
alfa (a-SMA) y la producción excesiva de colágeno y otras macromoléculas de la
matriz extracelular (52). Muchos estudios han demostrado la especial importancia de
la vía del TGF-b en el aumento de la producción del colágeno por los fibroblastos. La
producción del colágeno esta significativamente correlacionado con el incremento de
la expresión de TGF-b y sus receptores (TGF-b-RI y TGF-b-RII), así mismo la co-
estimulación por TGF-b y PDGF-AA inducen selectivamente proliferación de los
fibroblastos en la SSc (53). Se ha visto así mismo que los fibroblastos pueden
producir de forma autocrina TGF-b que los mantiene activos. Adicionalmente la
síntesis excesiva de colágeno contribuye a la persistencia de la inflamación local porMarco teórico 15
efecto quimiotáctico vías secreción de MCP-1, que promueve la migración de
monocitos a través de la barrera endotelial, incrementando el exudado inflamatorio.
De la misma manera se ha visto alteraciones en la apoptosis por acumulación de
miofibroblatos, son mas resistente a la apoptosis inducida por Fas/Fas-L, en
comparación a fibroblastos normales, posiblemente relacionado a la exposición
crónica a TGF-b (54).
4.5 Manifestaciones Clínicas
La SSc se caracteriza por tener afectación multisistémica y crónica. Las manifestaciones
iniciales más frecuentes son el fenómeno de Raynaud, la disnea, y las alteraciones
musculo-esqueléticas, las cuales pueden preceder semanas o meses antes de que
aparezcan otros síntomas. Uno de los signos iniciales que sugieren la esclerosis
sistémica es el compromiso de piel, que inicia con edema no dolorosos de las manos
(56).
De acuerdo al compromiso cutáneo, podemos dividir la SSc en: Esclerosis Sistémica
Variedad limitada (lcSSc) es un engrosamiento de la piel que se limita a las extremidades
distales (por debajo de los codos y las rodillas) y por encima de las clavículas. La
Esclerosis Sistémica Variedad Difusa (dcSSc) es un engrosamiento de la piel que
involucra las extremidades proximales y el torso. Tradicionalmente, el desarrollo de la
hipertensión pulmonar se considera más probable en pacientes con lcSSc, y el desarrollo
de EPI se considera más probable en aquellos con dcSSc (57).
El curso de la enfermedad es variable y su actividad es difícil de medir (aun no se poseen
instrumentos claros de clinimetría para compromiso sistémico). La esclerosis sistémica
difusa es la forma más grave de la enfermedad, tiene el peor pronóstico y en algunas
series se estima una tasa de sobrevida a 10 años de aproximadamente del 40 al 60%,
mientras que la forma limitada, tiene una tasa estimada de sobrevida mayor del 70%. (La
enfermedad cardiopulmonar es la principal causa de mortalidad en la forma difusa) (57-
58).
Fenómeno de Raynaud
La esclerosis sistémica se caracteriza por disfunción grave en los mecanismos de16 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
regulación vascular, lo cual se ve representado inicialmente por vasoconstricción, esta
actividad vasoespástica progresa a la degeneración estructural o la vasculopatía de la
microcirculación (59). Este fenómeno se aprecia en el 90% de los pacientes con SSc de
acuerdo a las series publicadas, se han descrito algunos patrones de presentación a lo
que respecta a subtipo de compromiso cutáneo. En la forma difusa, el fenómeno de
Raynaud suele preceder a la afectación cutánea por un año o menos, mientras que en la
forma limitada este fenómeno precede por muchos años de evolución, reportándose
hasta 10 años previos a desarrollo de compromiso cutáneo de acuerdo a lo publicado por
Valentini y Cols. (59).
Compromiso Cutáneo
El compromiso de piel se distingue por tres fases. La primera es edematosa, las segunda
es una fase de induración y la tercera se caracteriza por atrofia (59-60). La fase
edematosa se debe al depósito de glucosaminoglucanos en la dermis, se caracteriza por
edema y disminución de la elasticidad de la piel, estos síntomas se pueden acompañar
de prurito. Esta fase puede durar por meses, posteriormente se evidencia endurecimiento
de la piel, esta fase de induración aparece durante la evolución de la esclerosis
sistémica, y es en esta fase donde la mayoría de los pacientes consultan al médico, por
endurecimiento de la piel, disminuye marcadamente la movilidad, evidenciándose
disminución de la apertura oral, esclerodactilia y facies inexpresivas, en esta fase se
acentúa la sequedad de la piel y el prurito. Ya en la fase atrófica se ve un
adelgazamiento epidérmico la piel se observa delgada y suave, el vello no crece, la piel
puede tener un aspecto normal (60).
Alteraciones Musculoesquelético
Dentro de las manifestaciones musculoesqueléticas se puede apreciar artralgias y artritis
inflamatoria, este puede manifestarse de forma erosiva y no erosiva, aunque la
característica de estas erosiones se limita a los extremos de las falanges distales. Las
artralgias y las mialgias son uno de los signos más tempranos de la enfermedad. Los
tendones y las bursas también se pueden afectar (61). El compromiso muscular puede
verse como miopatía o miositis, adicionalmente la inmovilidad se ve representado
posteriormente en atrofia muscular, así mismo se puede evidenciar fibrosis que se asocia
con elevación de enzimas musculares (62).Marco teórico 17
Compromiso Gastrointestinal
Dependiendo de las series el compromiso gastrointestinal por SSc puede ser hasta del
90% . Este daño va desde la boca donde se evidencia disminución de apertura oral,
enfermedad periodontal, perdida de dentadura y desnutrición(63). Adicionalmente se ha
descrito al esófago como el órgano más afectado (80 a 90% de los casos) y se
caracteriza por disfagia, en especial para solidos. También se ha descrito reflujo
gastroesofágico, este último puede relacionarse a esofagitis tanto en las formas
sistémicas como limitadas, con complicaciones que pueden derivar de ello como
aspiración, tos crónica, disfonía , dolor torácico atípico, entre otros (64). La esofagitis
puede ocasionar esófago de barret, erosiones, sangrado y estenosis (65). La afectación
gástrica se manifiesta por retardo en vaciamiento gástrico, ectasia vascular (estomago en
sandia) que pueden asociarse a sangrado digestivo (66). El intestino delgado se
caracteriza por dismotilidad, que puede se asintomática inicialmente, y posteriormente
puede causar pseudoobstrucción con dolor abdominal, distensión y vomito, así como
desnutrición, diarrea y pérdida de peso cuando esta se hace crónica (64-66). También se
ha descrito compromiso colónico con evidencia de alteraciones en la motilidad que
clínicamente se manifiesta como estreñimiento, distensión abdominal y dolor. A nivel anal
se ha descrito insuficiencia del esfínter anal interno, prolapso rectal. A nivel hepático se
ha descrito cirrosis biliar primaria, Hepatitis autoinmune (64-66).
Compromiso Pulmonar
El compromiso pulmonar se manifiesta en la gran mayoría de los pacientes, junto al
compromiso cardiaco cuando la enfermedad progresa, siendo una de las principales
causas de mortalidad en el grupo de pacientes con SSc. Las manifestaciones más
importantes son la fibrosis pulmonar intersticial, y el daño vascular representado por la
hipertensión arterial pulmonar (67). La disnea de esfuerzo y la tos seca son los síntomas
maás frecuentes relacionados. La enfermedad pulmonar intersticial es más común en las
formas difusas de SSc, la hipertensión pulmonar puede aparecer en el 15% de los
pacientes con SSc difusa y en el 10% de los pacientes con SSc limitada (67-68), sin
embargo en fenotipo CREST se puede ver hipertensión arterial pulmonar de acuerdo a
las series entre el 35 a 80% de los casos (68). El curso de la enfermedad es variable,
una tercera parte de los pacientes tienen una forma grave y progresiva de la enfermedad
(67-68).18 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Tradicionalmente, el desarrollo de la hipertensión pulmonar se considera más probable
en pacientes con lcSSc, y el desarrollo de EPI se considera más probable en aquellos
con dcSSc (58,67,68). En el estudio pulmonar de Escleroderma, no hubo diferencias
significativas en la frecuencia de alveolitis en TACAR entre lcSSc y dcSSc, lo que sugiere
que todos los pacientes con SSc están en riesgo de enfermedad pulmonar intersticial
(69). Los pacientes con EPI asociada a esclerosis sistémica tienen una alta frecuencia
de episodios de reflujo gastroesofágico tanto ácido como no ácido y alto número de
episodios de reflujo que alcanza el esófago proximal. El grado de fibrosis pulmonar en la
TACAR se correlaciona con episodios de reflujo gastroesofágico, soportando una
asociación entre el reflujo y la fibrosis. (70).
El desarrollo de la hipertensión pulmonar es una complicación bien descrita en esclerosis
sistémica. En la EPI asociada a esclerosis sistémica, la hipertensión pulmonar es
probablemente el resultado de la destrucción progresiva de la vasculatura pulmonar,
fibrosis y remodelación vascular inducida por hipoxia. Los años de sobrevida 1, 2 y 3
años para estos pacientes es del 71%, 39% y 21%, respectivamente (71). Aunque las
intervenciones terapéuticas para la hipertensión pulmonar en la esclerosis sistémica han
sido probados, muchos ensayos excluyeron a los pacientes con EPI. Por lo tanto, hasta
hace poco, se sabía muy poco acerca de las características clínicas y opciones de
tratamiento para los pacientes con EPI-SSc e hipertensión pulmonar.
Compromiso Cardiaco
Caracterizada por una amplia gama de presentaciones, sin embargo estas
manifestaciones se hacen tardías cuando la enfermedad a progresado, y generalmente
se relacionan con un mal pronóstico (72). Las manifestaciones comúnmente se ven
descritas como disnea, dolor torácico anginoso y trastornos del ritmo, que pueden ser la
manifestación clínica del compromiso cardiaco por fibrosis. La pericarditis, la insuficiencia
cardiaca y la hipertensión pulmonar también son manifestaciones de enfermedad
cardiaca (73). El compromiso miocárdico es más común en las forma difusa de la SSc,
especialmente cuando se documenta compromiso miopático. Algunos estudios
postmortem han documentado pericarditis en el 30 a 70% de los casos (73). Sin embargo
a pesar de estos hallazgos el dolor torácico isquémico no es muy frecuente. El fenómeno
de Raynaud se puede acompañar de alteración de la contracción ventricular de formaMarco teórico 19
temprana, lo cual puede estar relacionado con vasoespasmo coronario (72-73). Se han
documentado arritmias y trastornos de conducción, en especial bloqueos de rama
derecha del haz de his que se relacionan con disfunción ventricular, y tienen peor
pronóstico (73).
Compromiso Renal
La crisis renal se ha relacionado principalmente en los pacientes con SSc difusa de
progresión rápida y agresiva. Se caracteriza por hipertensión maligna con encefalopatía,
hiperreninemia, anemia hemolítica microangiopática e insuficiencia renal de rápida
instauración (74). Previamente al advenimiento de los IECA el 10% de los pacientes
tenían crisis renal, y el 80% se desencadenaba durante los primeros 4 años de
enfermedad (74-75). El patrón de compromiso tubulointersticial es el patrón
predominante durante las crisis renal, sin embargo la proteinuria también puede verse
con dosis altas de D-penicilamina, tratamiento que esta descrito para el compromiso
cutáneo de la esclerosis sistémica (75).
4.6 Criterios Diagnósticos
Criterios ACR 1980 (76)
o Criterio Mayor:
 Escleroderma proximal : endurecimiento simétrico de la piel de los
dedos y en forma proximal a las articulaciones metacarpo-
falángicas (MCP) y metatarso-falángicas. Los cambios pueden
afectar toda la extremidad, la cara, el cuello y el tronco.
o Criterio menor:
 Esclerodactilia
 Cicatrices digitales o perdida de tejido en el pulpejo de los dedos
 Fibrosis pulmonar bibasal (Patrón reticulonodular).
1 criterio mayor o 2 criterios mejores clasifica para SSc.
Criterios ACR/EULAR 2013 (9)
o Engrosamiento de la piel proximal a MCP (9 puntos)
o Engrosamiento de piel de los dedos
 Dedos en salchicha (2 puntos)
 Esclerodactilia (4 puntos)20 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
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o Lesiones en dedos
 Ulceras (2 puntos)
 Cicatrices en picadura “pitting” (3 puntos)
o Telangiectasias (2 puntos)
o Anormalidad en capilares de la uña (2 puntos)
o Hipertensión pulmonar o Enfermedad pulmonar intersticial
 Hipertensión arterial pulmonar (2 puntos)
 Enfermedad pulmonar intersticial (2 puntos)
o Fenómeno de Raynaud (3 puntos)
o Anticuerpos relacionados con SSc (3 puntos)
 Anti centrómero
 Anti-topoisomerasa 1
 Anti-RNA polimerasa III
Si el compromiso de piel proximal a MCP no está presente, una puntuación > o
= a 9 clasifica como SSc
Criterios de LeRoy para diagnostico de Esclerosis Sistémica Temprana (5)
o Fenómeno de Raynaud, objetivamente documentado por
 Observación directa por cualquiera de las siguientes:
Palidez (blanqueamiento demacrado de la piel acral)
Cianosis ( oscurecimiento azulado, que desaparece con el
recalentamiento
Sufusión (enrojecimiento demarcado)
 Medido directamente en respuesta al frío
Recuperación tardía después de cambios al frio
Test Nielsen o equivalentes
o Sumado a:
 Capilaroscopia del lecho ungüeal anormal (consistente en dilatación o
áreas avasculares)
Ó
 Auto anticuerpos selectivo para SSc (Anti centrómero, anti-
topoisomerasa I, anti-fibrilarina, anti PM-Scl, anti-fibrina o anti RNAMarco teórico 21
polimerasa I o III en títulos 1:100 o mayores)
4.7 Auto anticuerpos
Se estima que el 90% de los pacientes con SSc dependiendo de la serie, pueden ser
positivos para anticuerpos antinucleares, cuyo patrón mas común es el moteado, seguido
posteriormente del homogéneo y antinucleolar. En 20% se puede evidenciar anti-RNP
positivo y el facto reumatoide se ha reportado positivo hasta en el 30%. Los anticuerpos
antitopoisomerasa I o anti ScL-70 se encuentran presentes en el 30% de los pacientes,
especialmente en la forma difusa. Los anticuerpos anti centrómero tienen una especial
relación con el fenotipo CREST en donde se ha documentado positividad hasta en el 70
a 80 % de los casos de acuerdo a las series evaluadas (77). El valor predictivo de
compromiso de órganos internos por los auto anticuerpos a cobrado especial importancia
en las últimas dos décadas, siendo así claro que los Anti Scl - 70 y Anti RNA polimerasa
III se relacionan con la forma difusa de SSc (78). Los anticuerpos anti RNA polimerasa III
pueden estar presente entre el 3.4 y 23% de todos los pacientes con SSc (79), están
asociados con la rápida progresión del compromiso cutáneo, y un riesgo incrementado
de presentar crisis renales (9,4 a 59% son positivos para este anticuerpo de los pacientes
con SSc y crisis renal) (80), adicionalmente solo el 7% de los pacientes con anti RNA
polimerasa III desarrollan ILD (81). Respecto a los anticuerpos antitopoisomerasa se ha
relacionado con alto riesgo de desarrollo de ILD (23%, y comparativamente bajo riesgo
de crisis renal (10%). La ILD relacionada con estos anticuerpos típicamente empieza muy
tempranamente , y es de progresión lenta. Solo el 30% de los pacientes con SSc limitada
tienen este anticuerpo positivo (82).
4.8 Tratamiento
Debido a la participación de mecanismos inmunológicos en la patogenia de la esclerosis
sistémica (infiltración linfocitaria, estimulación por citoquinas y producción de auto
anticuerpos) se ha considerado que los fármacos inmunosupresores podrían ser útiles en
el tratamiento, sin embargo se debe tener en cuenta que los tratamientos actuales no han
logrado un fin curativo para la enfermedad, la evidencia sugiere que el tratamiento debe
iniciarse de forma temprana con el fin de disminuir las complicaciones que derivan del
compromiso órgano especifico, a continuación haremos una breve reseña enfocando22 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
tratamiento a fenómenos específicos
Tabla 4.1. Nivel de evidencia en el tratamiento de esclerosis sistémica
Complicación Tratamiento Nivel de evidencia Referencias
Esclerosis Piel MTX I 83,84
MMF III 85,86
CYC I 87,88
AZA V
Rituximab III 89,90
SCT I 91,92
Tirosina quinasa IV 93,94
Enfermedad Pulmonar Intersticial CYC I 87,88
MMF III 95,96
AZA V
Rituximab III 89,90,97,98
SCT I 91,92
Tirosina quinasa IV 93,94,99
Hipertensión arterial pulmonar ERA I 100
PDE5i I 101
Prostanoides I 102
Riociguat I 103
Vasculopatía Digital CCB I 104
ERA I 105
PDE5i I 106
Prostanoides I 107,108
Enfermedad Gastrointestinal IBP V
Proquineticos V
Antibióticos V
Enfermedad difusa temprana (Piel y compromiso pulmonar)
La mayoría de ensayos clínicos se han enfocado en la forma difusa de compromiso
cutáneo de la SSc, así como la enfermedad intersticial pulmonar, hay que tener presente
que la ILD puede presentarse con o sin compromiso cutáneo y viceversa.Marco teórico 23
Metrotexate: considerado tratamiento de primera línea para el compromiso cutáneo
difuso temprano, basado en 2 estudios clínicos (109-110). En un estudio clínico
aleatorizado contra placebo de 29 pacientes, con lcSSc y dcSSc de menos de 3 años de
duración, se indico dosis de 15 mg semanales por 24 semanas, evidenciándose mejoría
en los puntajes de compromiso de piel (p_0.06) (83).
Micofenolato: aun no se disponen de ensayos clínicos aleatorizados que evalúen la
eficacia del MMF en el compromiso cutáneo o pulmonar de la SSc, algunos estudios
pequeños sugieren beneficio en su uso, por lo cual las guías de manejo de SSc en el
mundo lo consideran una terapia de segunda línea en el tratamiento de compromiso de
piel y terapia de mantenimiento en ILD (110). Un estudio de 15 pacientes prospectivo no
ciego, evidencio mejoría en el compromiso cutáneo, al igual que en la función pulmonar
(95). En un estudio de cohorte retrospectiva de 98 pacientes con dcSSc que fueron
tratados previamente con D-penicilamina, evidenciaron una mejoría significativa con la
terapia con MMF a los 6 y 12 meses de seguimiento (111).
Ciclofosfamida: Recomendada como primera línea de tratamiento para pacientes con
enfermedad concomitante pulmonar y de piel (109-110). El estudio pulmonar de
escleroderma (Scleroderma Lung Study) fue un estudio doble ciego aleatorizado
controlado contra placebo de 158 pacientes, con formas limitadas y difusas de SSc,
investigando la CYC para la alveolitis temprana en SSc, donde evidenciaron al primer
año de seguimiento une modesta pero significativa mejoría de la capacidad vital forzada
(CVF), y una mejoría significativa del compromiso cutáneo medido por la escala
modificada de Rodnan, mientras que las escalas del compromiso cutáneo empeoraron en
los pacientes con placebo. Al segundo año la mejoría de la CVF no continuo
aparentemente, pero si se mantuvo la mejoría de la disnea. (87).
Azatioprina: no se dispone de estudios ciegos aleatorizados, pequeños estudios no
ciegos, aleatorizados han sido llevado a cabo, uno de ellos incluye 30 pacientes con
forma temprana de SSc, tratando pacientes con 2mg7kg día o 2,5 mg/kg día por 12
meses, seguidos de terapia de mantenimiento con dosis bajas de ciclofosfamida o
azatioprina, mostraron una mejoría en el compromiso cutáneo del grupo de la CYC pero
no en el de AZA (112). Sin embargo en otro estudio de 13 pacientes con SSc temprana
manejados inicialmente con pulsos de CYC por 1 año, y con terapia de mantenimiento24 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
con AZA 100 mg, mantuvo la mejoría del compromiso cutáneo por mRSS, planteándolo
como una alternativa de tratamiento cuando se evidencie intolerancia a otras
medicaciones (113).
Inhibidores de Tirosina quinasa: Pocos estudios se han conducido al respecto, con
estudios en fase 1 y dase 2, han evidenciado resultados ambivalentes y han tenido
efectos secundarios considerables. Un estudio fase I/IIa de 20 pacientes con SSc con
CVF mejor de 85% y opacidades en vidrio esmerilado en la tomografía de alta resolución
fueron tratados con imatinib 600 mg diarios por 1 año. Hubo una tendencia a mejorar la
CVF y el mRSS, pero solo 12 personas completaron el estudio, debido a los efectos
secundarios significativos (93). Otro estudio fase II doble ciego evaluó pacientes con
SSc difusa con compromiso pulmonar refractario a CYC, se reclutaron 30 pacientes,
recibieron dosis bajas de imatinib (200 mg día por 6 meses) evidenciándose
estabilización de la enfermedad pulmonar, pero sin impacto sobre el mRSS (114).
Dosis altas de quimioterapia seguido de trasplante autologo de células madre: parece
una terapia prometedora para las enfermedades autoinmunes severas, incluyendo SSC.
La base de su uso es la eliminación de las células auto reactivas por altas dosis de
quimioterapia, seguida de anticuerpos linfoablativos y radiación corporal total, con el fin
de generar un nuevo sistema inmune tolerante a los auto antígenos. El ensayo ASSIST,
un estudio doble ciego de fase II, comparo SCT a los 6 meses con pulsos de CYC en 19
pacientes con SSc con compromiso pulmonar y de piel severo (91). Evidenciándose
mejoría de mRSS y de la CVF en el grupo tratado con SCT, mientas que el grupo tratado
con CYC empeoro el compromiso pulmonar y cutáneo. El estudio fue detenido
tempranamente por el beneficio percibido. El grupo ASTIS inicio estudios fase II
aleatorizado controlado de 156 pacientes con SSC difusa temprana, tratados con SCT o
ciclofosfamida mensual por 12 meses, sin embargo el grupo tratado con SCT mostro
mayor mortalidad que el grupo de CYC, sin embargo la sobrevida en general y a 5 años
de los pacientes que no presentaron complicaciones propias del SCT fue mejor que el
grupo de CYC.
Rituximab: esta terapia a mostrado ser prometedora para el compromiso en piel y
pulmonar en una pequeña serie de casos y estudios de casos y controles (89,115). EnMarco teórico 25
un estudio prospectivo de 20 pacientes con dcSSC (16 tratados previamente con CYC),
fueron tratados con rituximab, y como resultado se evidencio mejoría significativa del
mRSS a 12 meses, así mismo se evidencio mejoría de la CVF y estabilización de la
enfermedad en 6 pacientes (97).
Hipertensión Arterial Pulmonar
Aunque la SSc representa el 15-30% de la población con hipertensión pulmonar, este
grupo etiológico no tiene casi representación en la mayoría de estudios clínicos que se
realizan en este tipo de población, por lo que las recomendaciones de tratamiento en su
mayoría se basan en ensayos clínicos en hipertensión arterial pulmonar idiopática (IPAH)
(116). La terapia dirigida por metas ha cambiado el pronóstico en los pacientes con IPAH,
estas metas aún no se han definido para la PAH asociada a SSc. Muchos de los
tratamientos se instauran cada vez más temprano y se ha evidenciado que tratamientos
más agresivos, mejoran el pronóstico vital. Estos tratamientos incluyen antagonistas de
los receptores de endotelina (ERA), inhibidores de fosfodiesterasa 5 (PDE5i) y
prostanoides (102). Las guías de SSc por consenso recomiendan el uso de ERA en PAH
moderada como primera línea, la combinación de ERA y PDE5i se recomienda como
terapia de segunda línea . Los prostanoides son indicados de primera línea en casos de
PAH severa (110). La ultima evidencia revisada en el tratamiento de PAH sugiere que la
terapia combinada es más efectiva, mejorando la capacidad vital, la clase funcional y la
calidad de vida (117).
Trasplante pulmonar: es una opción que puede salvar la vida de los pacientes con SSc
con compromiso pulmonar severo y/o PAH, pero debe ser bien seleccionado el paciente
que puede ser candidato. No debe realizarse en pacientes con dismotilidad esofágica
severa (se ha relacionado con altas tasas de rechazo de trasplante), no realizarse en
pacientes con falla cardíaca, insuficiencia renal crónica con depuración de creatinina
menor de 50, o severa esclerosis de la piel del tórax (118).
Vasculopatía Digital
Las ulceras digitales pueden afectar hasta la mitad de todos los pacientes con SSc, y
puede llevar a gangrena y amputación de la extremidad afectada. La prevención de las
ulceras y el tratamiento de las ulceras crónicas difiere del tratamiento de las lesiones26 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
agudas. La primera línea de tratamiento para prevenir las ulceras son los bloqueadores
de canales de calcio (104), con adición de PDE5i como terapia de segunda línea (110).
Los ERAs han demostrado ser útiles en la prevención secundaria de nuevas ulceras
digitales, pero no han demostrado ser útiles en la sanación de ulceras ya presentes
(119), usualmente considerados terapia de tercera línea. Respecto a las lesiones
isquémicas activas , se debe considerar el uso de prostanoides IV, dado que estudios
aleatorizados han demostrado su efectividad en la sanación de ulceras activas (107-108).
Artritis Inflamatoria
El metrotexate es recomendado por la mayoría de los expertos como terapia de primera
línea para el tratamiento de la artritis inflamatoria asociada a SSc, sin embargo bajas
dosis de corticoide (menos de 10 mg día de prednisolona) y la hidroxicloroquina también
han sido recomendados (110).
Manifestaciones Gastrointestinal
El tracto gastrointestinal es la manifestación mas común de compromiso extracutáneao
de la SSc, esta presente en alrededor del 90% de los pacientes (65). No hay tratamientos
específicos para la SSc; sin embargo dada la naturaleza de las complicaciones, los
pacientes deben ser remitidos al gastroenterólogo para desarrollar un plan de manejo. El
esófago es comúnmente comprometido, evidenciándose dismotilidad esofágica que se
manifiesta como disfagia y reflujo gastroesofágico, siendo recomendable el uso de
inhibidores de bomba de protones (IBP) como primera línea de tratamiento, 2 veces al
día, o en terapia dual con bloqueadores de H” en aquellos casos de reflujo refractario.
Los agentes proquineticos como la metoclopramida, octreotido y domperidona son
usados para manejo de dismotilidad esofágica en reflujo gastroesofágico refractario
debido a retraso del tránsito gástrico (120).5. Metodología
5.1 Diseño del Estudio
Estudio observacional, descriptivo de serie de casos que incluirá pacientes con Esclerosis
Sistémica Temprana que fueron atendidos en la consulta externa de la Unidad de
Reumatología de la Universidad Nacional (Hospital Simón Bolívar, Hospital San Carlos,
Hospital El Tunal).
5.2 Hipótesis Operativas
Debido a la naturaleza del estudio (Observacional, descriptivo, Serie de casos) este tipo de
hipótesis no aplica
5.3 Definición de sujetos del Estudio:
Se incluirán los pacientes que cumplan los criterios de LeRoy para diagnóstico de esclerosis
sistémica temprana que asistan a la consulta externa de la unidad de reumatología de la
Universidad Nacional de Colombia en las siguientes instituciones: Hospital San Carlos,
Hospital El Tunal, Hospital Simón Bolívar; entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de
2014
A estos pacientes se les aplicara los siguientes criterios de elegibilidad:
5.3.1 Criterios de inclusión:
Pacientes mayores de 18 años
Disponibilidad de historia clínica en el sistema de historias clínicas de cada institución.
Que cumpla con los criterios diagnósticos de esclerosis sistémica de la American
College of Rheumatology del 2013 en algún momento del seguimiento.28 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Que tengan valoraciones clínicas por el servicio de reumatología de la universidad
nacional en los meses 0, 12 y 24.
5.3.2 Criterios de exclusión:
Se excluirán pacientes con diagnósticos adicionales de:
Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.
Lupus Eritematoso Sistémico
Artritis Reumatoide
Síndrome de Sjögren
Exposición a contaminantes ambientales.
Infección Respiratoria Baja.
Asma.
EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica).
VIH.
Neoplasia Maligna.
5.4 Descripción de las intervenciones
Teniendo en cuenta la naturaleza de este estudio no se realizarán intervenciones sobre
los pacientes incluidos en la muestra. Dentro del análisis propuesto en el estudio se
efectuará una descripción sobre los diferentes tratamientos inmunosupresores que hayan
recibido los pacientes.
5.5 Procedimientos
Los investigadores revisaran bases de datos del servicio de Reumatología y
Enfermedades Autoinmunes de la universidad nacional de Colombia, se identificarán los
pacientes con diagnóstico confirmado de esclerosis sistémica temprana.
Con esta información inicial se procederá a revisar las historias clínicas de los pacientes
correspondientes en el sistema de historia clínica de cada institución para definir cuáles
de ellos cumplen con criterios de elegibilidad.Metodología 29
5.6 Conducción del estudio
5.6.1 Sitio de Investigación
El estudio será realizado en los sitios de práctica de la Unidad de Reumatología de la
Universidad Nacional de Colombia (Hospital San Carlos, Hospital Simón Bolívar y
Hospital El Tunal), se revisarán historias clínicas disponibles en el sistema, y de ser
necesario se revisaran historias en el archivo físico dado que es posible encontrar
historias clínicas en físico y no electrónicas.
5.6.2 Archivo de datos y sistematización
Los datos serán tomados de las historias clínicas en el instrumento diseñado para tal fin.
Esta información se almacenará en bases de datos de Excel que permanecerá en el
computador portátil de la Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de
Colombia, disponible para todo el equipo de investigación (no para el público en general)
Los Instrumentos en físico se almacenarán en un archivador físico.
5.6.3 Consideraciones Éticas
El presente estudio es un estudio descriptivo retrospectivo sin ningún tipo de
intervención. El estudio se llevó a cabo teniendo en cuenta la normatividad internacional
(Declaración de Helsinki) y los parámetros establecidos en la resolución Nº 8430 de 1993
expedida por el Ministerio de Salud de Colombia, que establece las normas científicas,
técnicas y administrativas para la investigación en humanos. Por ser un estudio donde no
se realizaron intervenciones o procedimientos adicionales a los pacientes, se considero
desde la perspectiva ética de riesgo mínimo.
El manejo de la historia clínica y demás información recolectada se realizó bajo las más
estrictas normas de confidencialidad previa autorización del comité de investigación y
ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia en estudios
previos realizados en esta línea de investigación.30 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
El presente estudio no pretende evaluar recursos profilácticos tampoco terapéuticos en
el tratamiento de la esclerosis sistémica temprana. Los pacientes continuarán con el
esquema de tratamiento sintomático validado en las guías de manejo actual de la
esclerosis sistémica.
Los resultados se publicarán en revistas médicas nacionales o internacionales indexadas
o en congresos relacionados con el tema.
5.6.4 Propiedad Intelectual
La Propiedad intelectual se basa en el acuerdo 035 del 2003 del Concejo Académico de
la Universidad Nacional de Colombia y a la Asociación Colombiana de Reumatología.
5.7 Plan de análisis
5.7.1 Recolección de datos
La información correspondiente a las variables del estudio será consignada en un
instrumento diseñado para tal fin (ver instrumento de recolección en Anexo 1) y ésta será
posteriormente grabada en una base de datos en formato Excel para permitir el
alistamiento de las variables para su posterior análisis estadístico en el programa
diseñado para tal fin.
5.7.2 Clasificación de las Variables
Tabla 5.1.
Nombre de la Definición Naturaleza Nivel de Unidad de
Variable Medición medida
Edad Años cumplidos desde la Cuantitativa Razón Años cumplidos
fecha de nacimiento
hasta la fecha de
diagnóstico de SSc
Genero Sexo del Paciente Cualitativa Razón Femenino o
masculino
Tiempo de Meses transcurridos Cuantitativa Razón meses
primer síntoma entre el inicio de los
síntomas y el
diagnóstico clínico por
reumatólogoMetodología 31
Tabaquismo Consumo activo de Cualitativa Nominal Si o No
cualquier cantidad de
cigarrillos
Fenómeno de Confirmado por Cualitativa Razón Si o No
Raynaud capilaroscopia
Escala de Valor asignado en la Cuantitativa Razón Valor de 0 a 51
rodnan historia clínica para
modificada evaluar compromiso
cutáneo
Anticuerpos Valor asignado en Cualitativa Nominal Si o No
antinucleares historia clínica
Anti ScL 70 Valor asignado en la Cualitativa Nominal Si o No
historia clínica en el
momento de la
valoración
Factor Valor asignado en la Cualitativa Nominal Si o No
Reumatoide historia clínica en el
momento de la
valoración
Cambios Anormalidades en la Cualitativa Nominal Si o No
Radiológicos tomografía de tórax de
alta resolución
(TACAR) reportadas
en la historia clínica
Alteración Los valores normales Cualitativa Nominal Si o No
curva flujo serán definidos como
volumen un resultado mayor
del 80% del valor
teórico y la presencia
de un patrón
restrictivo, como la
disminución de la CVF
y VEF1 con una
relación VEF1/CVF
normal o aumentada.
Hipertensión Definida como PSAP Cualitativa Nominal Si o No
pulmonar >40 mmHg por
medición indirecta
ecocardiográfica
Presión Medición indirecta por Cuantitativa Razón mmHg
sistólica de ecocardiografía
arteria
pulmonar32 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
5.8 Desenlaces
Para fines del análisis descriptivo se consideran como desenlaces clínicos relevantes:
Enfermedad estable: Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento.
Enfermedad en progresión: Definida en historia clínica por médico encargado de
seguimiento.6. Plan de análisis estadístico
El análisis de la información se realizará utilizando un Software estadístico Statistical
Package for the Social Sciences (SPSS-15.0). La descripción de variables clínicas en
cuanto a Edad, sexo, tiempo de diagnóstico, resultado de ANAS y patrón del mismo,
ENAS, Factor Reumatoide, anticuerpos anti-citrulinas, presencia y grado de disnea,
resultado de espirometría, de la DLCO, hallazgos en la TACAR, se realizará a través de
frecuencias relativas, totales y medidas de dispersión.7. Impacto esperado
7.1 Impacto Clínico:
El diagnostico tardío de esclerosis sistémica es una condición que genera un gran
impacto sobre la morbi-mortalidad en esta población, por esto, determinar la frecuencia
de presentación, caracterizar los hallazgos clínicos y paraclínicos una vez se sospeche
compromiso pulmonar es más fácil identificar los pacientes que a largo plazo desarrollen
una forma severa de la enfermedad y establecer predictores de mal pronóstico para
realizar intervenciones tempranas y modificar el curso de la enfermedad lo que
representa una mejoría en la calidad de vida de los pacientes.
7.2 Impacto en la Educación:
A través del desarrollo de proyectos de investigación que vinculen estudiantes de
pregrado y posgrado en el grupo de investigación de la Unidad de Reumatología de la
Universidad Nacional de Colombia se fortalece la generación de talento humano con
capacidad crítica e investigativa, formando estudiantes de pregrado y posgrado de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
7.3 Impacto en Ciencia y Tecnología:
Este estudio servirá como base para la realización de otros estudios longitudinales que
aporten más sobre este subtipo clínico, establecer factores de riesgo y opciones
terapéuticas, que impactaran a futuro sobre la progresión y morbi-mortalidad de la
enfermedad.8. Resultados
8.1 Recolección de la información
Se realizó una búsqueda activa en las bases de datos de la Unidad de Reumatología de
la Universidad Nacional, completándose los datos estadísticos, con las historias clínicas
electrónicas en las respectivas instituciones (Hospital El Tunal (Hipócrates 3.1) / Hospital
San Carlos (Hospital 2.1.1), así como revisión de historias físicas en las entidades que no
contaban con digitalización de las historias clínicas como es el caso del hospital Simón
Bolívar.
De los 125 pacientes revisados en las bases de datos, 95 fueron excluidos, de los cuales
80 pacientes cumplían criterios de esclerosis sistémica limitada de acuerdo a criterios
ACR 2013, adicionalmente tenían compromiso cutáneo por esclerosis o algún grado de
compromiso órgano especifico por lo cual fueron excluidos. Adicionalmente se
excluyeron 15 pacientes, dado que tenían un compromiso cutáneo más severo, difuso, y
con evidencia de compromiso de otros órgano blanco, y que no cumplían criterios para
esclerosis sistémica temprana.
Finalmente después de aplicar criterios de inclusión y exclusión, ingresaron al análisis del
estudio un total de 30 pacientes.Resultados 37
Figura 8.1. Diagrama de inclusión de pacientes.
8.2 Descripción de la población
Se incluyeron un total de 30 pacientes, de los cuales 29 (96,7%) fueron mujeres. La edad
promedio fue de 54,6 años, la comorbilidad que se presento con mayor frecuencia fue el
hipotiroidismo un total de 8 pacientes (26.6%), seguido de osteoporosis, y artrosis cada
uno con 4 pacientes (13.3%).
De los 30 pacientes 4 (13.3%) eran fumadores activos, y adicionalmente 3 (10%) de los
pacientes tenían historia familiar de enfermedad reumatológica (Todos referían familiar38 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
en primer grado con artritis reumatoide), podemos apreciar la caracterización
demográfica en la tabla 8.1.
Tabla. 8.1
Características demográficas de los pacientes con esclerosis sistémica temprana
Edad - años 54,6
Sexo Femenino 29
Sexo Masculino 1
Raza Latina
Edad promedio de diagnostico - años 52,3
Tiempo desde el primer síntoma (No Raynaud) - meses 28,4
Comorbilidades
Enfermedad Cardiovascular 2
Osteoporosis 4
Osteoartritis 4
Dislipidemia 2
Trombosis venosa profunda 1
Hipotiroidismo 8
Hepatitis autoinmune 1
tabaquismo 4
Historia Familiar
Artritis Reumatoide 3
8.3 Presentación clínica y Hallazgos de laboratorio
Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían capilaroscopia a su ingreso anormal, que
sugerían un patrón de compromiso temprano, de los 30 pacientes, 29 (96,7%) referían
presencia de fenómeno de Raynaud al momento de la consulta, al interrogar sobre el tiempo
de evolución del mismo encontramos un promedio de 36 meses entre el diagnóstico de
esclerosis sistémica temprana y la presentación del fenómeno de Raynaud.Resultados 39
Respecto a otras manifestaciones clínicas se evidencio síntomas secos (xerostomía,
xeroftalmia o xerodermia) en 11 pacientes (36.6%), el tiempo promedio entre el inicio de
los síntomas secos y el diagnostico de esclerosis sistémica temprana fue de 70 meses.
Solo un paciente (3.3%) manifestó debilidad muscular, sin embargo no se evidencio
clínicamente al examen físico, ni con exámenes complementarios (electromiografía y
neuroconducciones), ninguno paciente presentaba compromiso cutáneo, 5 pacientes
referían disnea al inicio del estudio ( 16.6%), el patrón de auto anticuerpos que mas se
reporto fue anti centrómero 22 pacientes (73.3%) lo cual fue estadísticamente
significativo (p <0.001), seguido por el patrón nucelolar en 5 pacientes (16.6%), el anti
ScL 70 solo fue positivo en el 6.66%, respecto a factor reumatoide llamo la atención su
positividad en 5 pacientes de 6 con sinovitis (83%). La media de Rodnan al inicio fue de
1.2, a los dos años de seguimiento fue de 5.8, sin cumplir criterios ACR 2013 de actividad
cutánea, dado que Rodnan fue inferior a 14 puntos. (tabla 8.2)
Tabla 8.2. Características clínicas de los pacientes con esclerosis sistémica
temprana
Características clínicas
Fenómeno de Raynaud 29
Meses entre el diagnóstico y la presencia de Fenómeno de Raynaud (meses) 36
Síntomas secos 11
Tiempo promedio entre los síntomas secos (meses) 70
Debilidad Muscular 1
Esclerosis de piel (no acroesclerosis) 0
Disnea 5
Promedio de inicio de la disnea (meses) 28
Escala modificada de Rodnan
0 meses 1,2
12 meses 4.3
24 meses 5.8
ANAs positivos 30
Centrómero 22
Nucleolar 5
Moteado fino 2
Homogéneo 1
Factor Reumatoide 5
Anti Scl 70 240 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
Tabla 8.3. Hallazgos clínicos y de laboratorio posterior a 2 años de
seguimiento médico
24 meses de seguimiento
Esclerodactilia 7
Edema en manos 23
Telangiectasia 15
Poiquiloderma 2
microstomia 4
artralgia 12
sinovitis 6
calcinosis 3
Ulcera Digital 1
Estertores a la auscultación 1
Elevación de transaminasas 1
Daño renal 0
Compromiso esofágico evidenciado por endoscopia digestiva 0
Daño pulmonar radiológico 2
Alteraciones curva V/Q 0
Hallazgos ecocardiográficos
Hipertensión pulmonar 5
Promedio de presión arteria pulmonar (mmHg) 42,5
Dilatación de ventrículo derecho 1
Disfunción diastólica 5
Ulceras Digitales 1
Tratamiento de Raynaud 30
Terapia Inmunosupresora
Metrotexate 11
Colchicina 11
D-Penciliamina 11
Prednisolona 7Resultados 41
Finalmente a la siguiente evaluación a los 24 meses, evidenciamos algunos cambios
clínicos, 7 pacientes presentaron esclerodactilia (23.3%), el hallazgo mas significativo fue
el edema de manos, que se presento en 23 pacientes (76.6%), seguido por la presencia
de telangiectasias q se presentaron en el 50% (15 pacientes), como complicación
cutánea a los 24 meses un paciente 3.33% presento ulcera digital, 1 paciente se
evidencio auscultación pulmonar estertores, sin embargo esta no se correlaciono con las
pruebas de curva flujo volumen, aunque si presentaba cambios incipientes en la TAC de
tórax de alta resolución. Solo 5 pacientes presentaron hipertensión pulmonar (16.6%).
Respecto al tratamiento de fenómeno de Raynaud todos los pacientes recibieron
tratamiento con Acido acetil salicílico, Anticalcico y estatina. 11 pacientes (36.6%) de los
pacientes recibía metrotexate, un 36,6% D-penicilamina, 36,6% Colchicina, y solo el
23.3% requirió uso de prednisolona. No se presentaron crisis renal o compromiso
pulmonar significativo, ni compromiso gastrointestinal en la cohorte de pacientes
analizada. (Ver tabla 8.5)9. Discusión
El concepto de pre-esclerodermia (Esclerosis Sistémica Temprana) a cambiado a través
del tiempo. Lo que LeRoy y Fine (5) denominaron inicialmente pre-esclerodermia en el
año 2001, Koenig (6) posteriormente llamo esclerosis sistémica temprana o esclerosis
sistémica definitiva en el año 2008, dependiendo de la presencia o ausencia de
manifestaciones clínicas. Sin embargo hoy en día aun no hay consenso respecto a los
criterios diagnósticos de esclerosis sistémica temprana, lo que ha hecho difícil realizar
estudios comparativos entre diferentes poblaciones, dado que no tenemos criterios
unificados, adicionalmente muchos autores incurren en el error de equiparar la esclerosis
sistémica temprana con esclerosis sistémica limitada. Otro aspecto importante a tener en
cuenta se relaciona con el hecho que los criterios de LeRoy aun no han sido validados en
la mayoría de países. Sin embargo estos criterios son la única herramienta con la cual
contamos para hacer diagnóstico temprano de esclerosis sistémica y por ende dar un
tratamiento más oportuno.
Nuestro grupo de investigación presenta un estudio descriptivo con el objetivo de
caracterizar la población con diagnóstico de Esclerosis Sistémica Temprana, diagnostica
y tratada en los diferentes centros de consulta externa a los cuales asistió la Unidad de
Reumatología de la Universidad Nacional, durante un periodo de 4 años, e identificar
algunos cambios relacionados con el curso natural de la enfermedad.
Las características clínicas de pacientes con diagnóstico de esclerosis sistémica
temprana de acuerdo a la clasificación de LeRoy del 2001(5) han sido descritas en la
literatura internacional, tanto en estudios descriptivos, como de intervención (121-128),
sin embargo son muy pocos los estudios realizados al respecto, y no hay criterios
unificados para inclusión de pacientes con esclerosis sistémica temprana a pesar de que
LeRoy propuso ya hace 14 años una clasificación al respecto. En Colombia no hay datos
publicados respecto a estudios realizados en nuestras instituciones.De nuestra base de 125 pacientes con esclerosis sistémica, 30 cumplían criterios de
esclerosis sistémica temprana de acuerdo a lo definido por LeRoy, lo cual representa el
24% de la población de nuestra cohorte, lo cual llama la atención si comparamos con el
registro RESCLE/EUSTAR donde representa solamente el 5% de la población (122,123).
La media de edad de presentación de la enfermedad en nuestro estudio fue de 54,6
años, que en comparación con la serie de casos del grupo italiano de Valentini y Cols fue
mayor (promedio de edad 41 años) (121), mientras que con el grupo EUSTAR fue muy
similar a nuestra cohorte(51,7 años) (122). En cuanto a la distribución de género, hubo
un mayor porcentaje de mujeres en la población de estudio, que coincide con los datos
publicados por el grupo de Valentini y Cols, así mismo como EUSTAR y el registro
RESCLE (121,122,123), donde predomina la enfermedad en las mujeres, sin embargo la
proporción mujer: hombre difiere entre los diferentes grupos, teniendo así en nuestra
cohorte una relación 29:1, la cohorte de Valentini fue de 43:1, la de EUSTAR y en el
registro RESCLE no se hace diferenciación como tal de la relación mujer: hombre en la
forma temprana de la esclerosis sistémica, y esta es una de las mayores limitantes de los
estudios publicados hasta el momento, dado que en su gran mayoría no caracterizan las
subpoblaciones de esclerosis sistémica, como es la esclerosis sistémica temprana.
Dentro de las características clínicas al momento del diagnostico encontramos en nuestra
cohorte que la comorbilidad que más se reportaba en el registro de la base de datos era
el hipotiroidismo (26.6%), no encontramos datos relacionados con comorbilidades y
esclerosis sistémica temprana en la literatura revisada. Respecto al compromiso clínico
solo existe un estudio a parte del nuestro que evaluó el compromiso de órganos internos
una vez se realizo el diagnóstico de esclerosis temprana este estudio fue conducido por
el grupo de Valentini y cols (129), sin embargo este estudio es una cohorte transversal, y
no se realizo seguimiento de los pacientes en el tiempo, o al menos no se especifica en
el estudio. Donde evaluaron 115 pacientes con fenómeno de Raynaud, pero solamente
19 pacientes cumplían criterios de esclerosis sistémica temprana (Pre-esclerosis), y 51
pacientes cumplían criterios de probable esclerosis (ambos grupos pueden ser
considerados como esclerosis sistémica temprana si se aplican los criterios de
LeRoy),dentro del grupo de esclerosis sistémica temprana no evidenciaron a su inicio
síntomas o signos clínicos de compromiso de órganos internos, mientras que en el grupo
de probable SSc evidenciaron 10 pacientes con dedos en salchicha, 3 pacientes con
artritis, 17 pacientes con ulceras o cicatrices digitales, 3 pacientes con telangiectasias, 3544 Caracterización Clínica y Paraclínica de una Cohorte de pacientes con diagnostico de
esclerosis sistémica temprana en la ciudad de Bogotá que asistieron a la consulta externa de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia entre 2010 y 2014
pacientes con disfagia, y 19 pacientes con disnea. Al comparar con nuestra cohorte al
inicio del reclutamiento solo 5 pacientes referían disnea, y ninguno evidencio compromiso
de órganos internos, con leve compromiso cutáneo con un mRSS promedio a su ingreso
de 1.2. Respecto a las pruebas de función pulmonar y ecocardiográficas llama la
atención que en la cohorte de Valentini evidenciaron alteraciones en la difusión de
monóxido de carbono en 7 de los 19 pacientes, en nuestra cohorte no hubo una sola
DCLO alterada, Sin embargo si se evidencio hipertensión pulmonar leve en el 16% de
nuestros pacientes, aunque este dato no se correlaciono con la presencia de disnea.
Respecto a las características inmunológicas evidenciamos en nuestra cohorte el
predominio de anticuerpos anti centrómero, siendo este presente en el 73% de la
población, mientras que el anti Scl-70 solo estuvo presente en el 6% de la población,
comparado con la cohorte de Valentine los anticuerpos anti centrómero estuvieron
presentes en el 52% de los pacientes evaluados, mientras que el anti Scl 70 estuvo
presente en el 12%(121-129). No existen estudios que evalúen la presencia de Factor
Reumatoide positivo y el desarrollo posterior de artritis en pacientes con esclerosis
sistémica temprana, en nuestro estudio evidenciamos 12 pacientes con artralgias, de los
cuales 6 desarrollaron posteriormente sinovitis durante el seguimiento a 2 años, de los
cuales 5 pacientes tenían factor reumatoide positivo.
Por último cabe resaltar que todos los pacientes de nuestra cohorte recibieron
tratamiento para el fenómeno de Raynaud, basado en el uso de aspirina, estatinas, ARA
II y bloqueadores de canales de calcio. En caso de ser necesario nuestros pacientes
recibieron manejo inmunosupresor, lo que al final se vio reflejado en la baja tasa de
compromiso de órganos internos, lo que estaría en común acuerdo con la estrategia que
vine planteando el grupo de Matucci para manejo de esclerosis sistémica muy temprana
(Estrategia VEDOSS) (7), la cual busca minimizar el compromiso de órganos internos
mediante un tratamiento agresivo y temprano con inmunosupresores en caso de ser
necesario.
Debido a que la búsqueda de os pacientes se realizo a través de bases de datos de la
unidad de reumatología, existe un sesgo de selección intrínseco. Muchos pacientes se
dificulto el seguimiento por diferentes factores, principalmente sociales y administrativos;Discusión 45
en relación al sistema de salud del país que ofrece poca continuidad de los pacientes en
las instituciones de atención.
Con base a este estudio se puede plantear la prioridad que existe de estandarizar y
validad los criterios diagnósticos de esclerosis temprana a nivel institucional e idealmente
a nivel nacional, para instaurar tratamientos tempranos y minimizar el compromiso
órgano especifico. Solo así se podrán plantear estudios prospectos para evaluar
desenlaces clínicos en la población y definir si los beneficios en la supervivencia
encontrados en la literatura con los diferentes esquemas de tratamiento, se aplican a la
población colombiana.10. Conclusiones
10.1 Conclusiones
Las características demográficas de los pacientes con esclerosis sistémica temprana
diagnosticados y tratados en la consulta externa asistida por la Unidad de reumatología
de la universidad nacional son comparables con lo reportado previamente en la literatura.
Llama la atención hasta donde se pudo realizar el seguimiento, el comportamiento
benigno de nuestros pacientes, ninguno paciente durante el seguimiento a 2 años tuvo
complicaciones severas órgano especificas, también llama la atención el predominio del
patrón de auto anticuerpos anticentromérico, reportado 73.3% de los pacientes, que en
comparación con la literatura mundial son mas frecuentes. La heterogeneidad en los
tratamientos, y la limitación encontrada para el seguimiento debido a cambios de locación
de nuestra unidad hace difícil comparar los resultados del estudio con otras series
mundiales
Considero que este estudio es útil como descripción inicial de la población con esclerosis
sistémica temprana tratada durante 2 años de seguimiento por la unidad de reumatología
de Universidad Nacional de Colombia, mostrando similitudes demográficas con la
población mundial, pero con diferente presentación de auto anticuerpos, adicionalmente
podría existir una relación entre la positividad del factor reumatoide y el compromiso
articular asociado a esclerosis sistémica, sin embargo para aclarar esta hipótesis se debe
realizar un nuevo estudio prospectivo que contemple un mayor número de pacientes y no
solamente incluya pacientes con esclerosis sistémica temprana.
En general se podría afirma que el diagnostico temprano, asociado a la intervención
medica y el seguimiento temprano de los pacientes con esclerosis sistémica temprana,
podría impactar positivamente respecto al compromiso órgano específico de la
esclerosis, especialmente observamos una baja frecuencia de compromiso renal,DCiosncuclsuiósino nes y Recomendaciones 47
sistémico pulmonar, vascular y gastrointestinal. Sin embargo teniendo en cuenta los
reportes de la literatura mundial el seguimiento deberá extenderse como mínimo a 5 años
10.2 Recomendaciones
Para estudios futuros en la línea de investigación de esclerosis sistémica temprana, se
recomienda el seguimiento prospectivo de los pacientes diagnosticados y tratados en la
consulta externa de la unidad de reumatología de la Universidad Nacional de Colombia,
el seguimiento mínimo recomendado es de 5 años.
Se debe intentar garantizar el seguimiento de los pacientes con herramientas que
faciliten el adecuado registro de los datos requeridos en cada uno de los controles
Esto requiere directrices del sistema de salud nacional que permitan la continuidad
institucional de los tratamientos y seguimientos de cada uno de los pacientes.Bibliografía
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