Descripción sociodemográfica y  clínica de los pacientes con pénfigo atendidos en el Hospital Universitario De La Samaritana de la ciudad de Bogotá durante los años 2016 a 2020
Autor: Camacho Pérez, Laura Carolina
Asesor: Cortés Correa, Carolina Ivette
Fecha: 2020-12-16
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Dermatología
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objective: To carry out the epidemiological and clinical description of patients with pemphigus attended at the University Hospital De La Samaritana in the city of Bogota during the years 2016 to 2020. 
Patients and methods: Observational study, descriptive type series of cases. Includes 21 patients with confirmed diagnosis of pemphigus seen at the Hospital Universitario De La Samaritana during the years 2016 to 2020. 
Results: The male sex was the most frequent with 52.3%. The mean age was 55 years (SD 17.9 years). The median time of evolution of pemphigus was 7 months (IQR 8.2 months), with an average evolution of the lesions of 12.83 months prior to diagnosis. The most frequent type of pemphigus was vulgar with 47.6%. The anatomical region most compromised by pemphigus was the head with 90.47% and mucosal involvement was present in 71.42% of the cases. In the 21 patients a skin biopsy was performed, being consistent with the diagnosis of pemphigus in 95.23%. The most common biopsy findings were acantholysis in 71.42%, followed by a tumbstones image in 47.61%. Direct immunofluorescence was performed in 20 patients, which corresponds to 95.23% of the sample, being in 17 patients (80.95%) compatible with the diagnosis of pemphigus. 20 patients received topical treatment, 71.42% used an emollient, a corticosteroid in 61.90% and an antibiotic in 9.52%. 21 patients received systemic treatment, in 100% of the cases in which systemic corticosteroid and Azathioprine were used, followed by Rituximab with 42.85% and IV immunoglobulin with 23.8%. Remission was recorded in 42.85% and relapse in 57.14%. There was a mortality of 9.52%

1
Descripción sociodemográfica y
clínica de los pacientes con pénfigo
atendidos en el Hospital Universitario
De La Samaritana de la ciudad de
Bogotá durante los años 2016 a 2020
Laura Carolina Camacho Pérez
Universidad Nacional De Colombia
Facultad de Medicina
Especialización en Dermatología
Bogotá-Colombia.
2020.2
Descripción sociodemográfica y clínica
de los pacientes con pénfigo atendidos
en el Hospital Universitario De La
Samaritana de la ciudad de Bogotá
durante los años 2016 a 2020
Laura Carolina Camacho Pérez
Proyecto para aportar al título de especialista en:
Dermatología
Asesora temática:
Carolina Ivette Cortes Correa
Dermatóloga-Universidad Nacional de Colombia.
Universidad Nacional De Colombia
Facultad de Medicina
Especialización en Dermatología
Bogotá-Colombia.
2020.3
RESUMEN:
Objetivo: Realizar la descripción sociodemográfica y clínica de los pacientes con
pénfigo atendidos en el Hospital Universitario De La Samaritana de la ciudad de
Bogotá durante los años 2016 a 2020.
Pacientes y métodos: Estudio observacional, descriptivo tipo serie de casos.
Incluye a 21 pacientes con diagnostico confirmado de pénfigo atendidos en el
Hospital Universitario De La Samaritana durante los años 2016 a 2020.
Resultados: El sexo masculino fue el más frecuente con 52,3%. La media de edad
fue de 55 años (DE 17,9 años). La mediana de tiempo de evolución del pénfigo fue
de 7 meses (RIQ 8,2 meses), con un promedio de evolucion de las lesiones de
12,83 meses previo al diagnóstico. El tipo de pénfigo más frecuente fue vulgar con
47,6%. La región anatómica más comprometida por el pénfigo fue la cabeza con
90,47% y el compromiso en mucosas estuvo presente 71,42% de los casos. En los
21 pacientes se realizó biopsia de piel, siendo concordante con el diagnostico de
pénfigo en el 95,23%. Los hallazgos en la biopsia más comunes fueron acantolisis
en el 71,42%, seguido de imagen en lapida en el 47,61%. Se realizó la
inmunofluorescencia directa en 20 pacientes lo cual corresponde al 95,23% de la
muestra, siendo en 17 pacientes (80,95%) compatibles con el diagnostico de
pénfigo. 20 pacientes recibieron tratamiento tópico, en el 71,42% se utilizó
emoliente, corticoide en el 61,90% y antibiótico en el 9,52%. 21 pacientes recibieron
tratamiento sistémico, en el 100% de los casos se utilizó corticoide sistémico y
Azatioprina seguido de Rituximab con 42,85% e inmunoglobulina IV con 23,8%. La
remisión se observó en el 42,85% y la recidiva en el 57,14%. Hubo una mortalidad
del 9,52%.
Palabras clave: Pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, Rituximab, epidemiología4
ABSTRACT:
Objective: To carry out the epidemiological and clinical description of patients with
pemphigus attended at the University Hospital De La Samaritana in the city of
Bogota during the years 2016 to 2020.
Patients and methods: Observational study, descriptive type series of cases.
Includes 21 patients with confirmed diagnosis of pemphigus seen at the Hospital
Universitario De La Samaritana during the years 2016 to 2020.
Results: The male sex was the most frequent with 52.3%. The mean age was 55
years (SD 17.9 years). The median time of evolution of pemphigus was 7 months
(IQR 8.2 months), with an average evolution of the lesions of 12.83 months prior to
diagnosis. The most frequent type of pemphigus was vulgar with 47.6%. The
anatomical region most compromised by pemphigus was the head with 90.47% and
mucosal involvement was present in 71.42% of the cases. In the 21 patients a skin
biopsy was performed, being consistent with the diagnosis of pemphigus in 95.23%.
The most common biopsy findings were acantholysis in 71.42%, followed by a
tumbstones image in 47.61%. Direct immunofluorescence was performed in 20
patients, which corresponds to 95.23% of the sample, being in 17 patients (80.95%)
compatible with the diagnosis of pemphigus. 20 patients received topical treatment,
71.42% used an emollient, a corticosteroid in 61.90% and an antibiotic in 9.52%. 21
patients received systemic treatment, in 100% of the cases in which systemic
corticosteroid and Azathioprine were used, followed by Rituximab with 42.85% and
IV immunoglobulin with 23.8%. Remission was recorded in 42.85% and relapse in
57.14%. There was a mortality of 9.52%.
Key words: Pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, Rituximab, epidemiology5
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN. ..................................................................................................................... 7
2. JUSTIFICACION........................................................................................................................... 8
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA...................................................................................... 9
3.1 Formulación Del Problema .............................................................................................. 10
3.2 Sistematización Del Problema ........................................................................................ 10
4. OBJETIVOS. ............................................................................................................................... 11
4.1 Objetivo general.................................................................................................................. 11
4.2 Objetivos específicos. ....................................................................................................... 11
5. MARCO METODOLÓGICO...................................................................................................... 12
5.1 Tipo De Estudio................................................................................................................... 12
5.2 Tamaño de muestra ........................................................................................................... 12
5.3 Tipo de muestreo ................................................................................................................ 12
5. 4 Hipótesis .............................................................................................................................. 12
5.5 Criterios de inclusión ........................................................................................................ 12
5.6 Criterios de exclusión ....................................................................................................... 13
5.7 Operacionalizacion de las variables: ............................................................................ 13
5.8 Procedimiento y método de recolección: .................................................................... 16
5.9 Análisis estadístico: .......................................................................................................... 16
7. MARCO TEORICO ................................................................................................................. 17
6.1 Epidemiologia: .................................................................................................................... 17
6.2 Etiología y Patogénesis: ................................................................................................... 18
6.3 Tipos de pénfigo(16): ........................................................................................................... 20
6.4 Manifestaciones clínicas: ................................................................................................. 20
6.4.1 Pénfigo vulgar:............................................................................................................. 20
6.4.2 Pénfigo foliáceo: ......................................................................................................... 21
6.4.3 Pénfigo paraneoplásico: ........................................................................................... 21
6.4.4 Pénfigo herpetiforme: ................................................................................................ 22
6.4.5 Pénfigo por IgA:........................................................................................................... 22
6.5 Diagnostico: ......................................................................................................................... 236
6.5.1 Histopatología .............................................................................................................. 23
6.5.2 Inmunofluorescencia: ................................................................................................ 24
6.6 Tratamiento: ......................................................................................................................... 26
6.6.1 Corticoides: .................................................................................................................. 26
6.5.2 Inmunosupresores ahorradores de corticoesteroides: .................................... 27
6.5.3 Inmunoglobulina endovenosa: ................................................................................ 29
6.5.4 Rituximab: ..................................................................................................................... 30
6.5.5 Otros agentes terapéuticos:..................................................................................... 31
7. CONSIDERACIONES ETICAS Y CONFLICTOS DE INTERES ........................................ 33
8. CRONOGRAMA. ........................................................................................................................ 34
9. RECURSOS. ............................................................................................................................... 35
10. RESULTADOS. ........................................................................................................................ 37
11. DISCUSIÓN. .............................................................................................................................. 53
14. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................ 647
1. INTRODUCCIÓN.
El pénfigo hace parte de las enfermedades ampollosas autoinmunes y se
caracteriza clínicamente por la presencia de ampollas y vesículas que pueden
comprometer las mucosas y/o la piel, estos datos semiológicos deben estar
acompañados de reportes de histología donde se observe la acantolisis, un signo
característico de la enfermedad. A pesar de ser una entidad poco frecuente, puede
presentar altas tasas de morbimortalidad si no recibe tratamiento, siendo los
corticoides la piedra angular, sin embargo en los últimos años el uso de terapia
biológica como el Rituximab se ha posicionado como primera línea terapéutica. El
presente trabajo de investigación pretender realizar una descripción
sociodemográfica y clínica de los pacientes atendidos en el Hospital Universitario
De La Samaritana durante los años 2016 a 2020, permitiendo caracterizar este tipo
de población y aportar datos objetivos acerca de la enfermedad.8
2. JUSTIFICACION
El término pénfigo define un grupo de enfermedades autoinmunes que
comprometen la piel y mucosas y se caracterizan por la presencia de ampollas
debidas al depósito de inmunoglobulina G intraepidérmica, dirigida contra
componentes de las uniones de los queratinocitos, lo que lleva a ruptura de los
desmosomas, hallazgo histopatológico conocido como acantolisis.
Clásicamente se ha dividido la enfermedad en cuatro tipos prinicipales: pénfigo
vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico y pénfigo por IgA, y cada uno de
estos presenta características clínicas y diagnosticas diferentes(1).
Es importante realizar una caracterización epidemiológica y clínica de los pacientes
atendidos por pénfigo en el Hospital Universitario De La Samaritana durante un
periodo de 4 años para obtener datos que permitan conocer el comportamiento de
esta enfermedad en población local, teniendo en cuenta que el Hospital De La
Samaritana es el centro clínico más importante de referencia del departamento de
Cundinamarca, aportando datos claves sobre la enfermedad en esta distribución
geográfica. Esta investigación pretender obtener información relevante acerca de
variables sociodemográficas, grupos etarios más afectados, clínica, tipos de
pénfigo, hallazgos histológicos y de inmunofluorecencia, tratamiento y posibles
complicaciones. Toda esta información será un referente local y nacional que
permitirá entender de una forma más objetiva la historia natural de esta patología
en población colombiana, beneficiando a futuro a los pacientes que padecen de
pénfigo y a la comunidad académica en general.9
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
El término pénfigo denomina a un grupo de dermatosis autoinmunes secundarias al
desarrollo de auto anticuerpos contra las proteínas desmosómicas de la epidermis,
lo cual ocasiona la aparición de lesiones como vesículas y ampollas que afectan la
piel y las mucosas(2,3), comprometiendo la calidad de vida de los pacientes,
aumentado así las tasas de morbilidad y mortalidad.
La incidencia anual de pénfigo es de 0,7 por millón de habitantes en Finlandia hasta
de 16,1 por millón de habitantes en Israel, lo cual permite inferir una susceptibilidad
genética y poblacional según la distribución geográfica. Con respecto a los datos
sobre la mortalidad, antes de 1950 esta era cercana al 75%, pero disminuyo
drásticamente gracias a la introducción de los corticoides sistémicos y tópicos en
su tratamiento; la tasa de mortalidad actual es cercana al 3,2% cuando es
comparada en pacientes sin pénfigo, siendo las principales causas de muerte
atribuidas a complicaciones infecciosas como la neumonía y la sepsis(4).
Entre los años de 1982 y 1986 en el British Journal of Dermatology se publicó una
epidemia registrada en una zona rural de Colombia, en el municipio de El Bagre-
Antioquia en donde 21 pacientes presentaron fogo selvagem, una variante clínica
del pénfigo foliáceo; en su mayoría se trató de hombres mestizos, granjeros y/o
mineros, con una edad media de 44 años(5), constituyéndose este el primer reporte
de la enfermedad en la literatura Colombiana.
Actualmente en Colombia existe pocos estudios acerca del comportamiento local
de los pénfigos y en su mayoría corresponden a revisiones de tema y reportes de
casos(6).
Se puede decir que el pénfigo corresponde a un grupo de dermatosis con una alta
morbilidad y mortalidad si no recibe tratamiento, con una incidencia baja en su
frecuencia de presentación y con una escases de datos regionales importantes que
impulsan la necesidad de desarrollar trabajos de investigación acerca del tema.10
3.1 Formulación Del Problema
¿Cuál es la descripción epidemiológica y clínica de los pacientes con pénfigo
atendidos en el Hospital Universitario De La Samaritana de la ciudad de Bogotá
durante los años 2016 a 2020?
3.2 Sistematización Del Problema
¿Cuáles son las variables sociodemográficas en los pacientes con pénfigo?
¿Cuáles son los diferentes tipos de pénfigo en la población de estudio?
¿Cuáles son las manifestaciones clínicas en los pacientes con pénfigo?
¿Cuáles son los resultados de las pruebas diagnósticas en los pacientes con
pénfigo?
¿Cuáles son los tratamientos recibidos en los pacientes con pénfigo?
¿Cuáles son las complicaciones en la población objeto de investigación?11
4. OBJETIVOS.
4.1 Objetivo general.
1. Realizar la descripción sociodemográfica y clínica de los pacientes con
pénfigo atendidos en el Hospital Universitario De La Samaritana de la ciudad
de Bogotá durante los años 2016 a 2020.
4.2 Objetivos específicos.
1. Describir las variables sociodemográficas en los pacientes con pénfigo.
2. Identificar los diferentes tipos de pénfigo en la población de estudio.
3. Determinar las manifestaciones clínicas en los pacientes con pénfigo.
4. Caracterizar los resultados de las pruebas diagnósticas en los pacientes con
pénfigo.
5. Describir los tratamientos recibidos en los pacientes con pénfigo.
6. Determinar las complicaciones en la población objeto de investigación.12
5. MARCO METODOLÓGICO.
5.1 Tipo De Estudio
Observacional, descriptivo, retrospectivo, serie de casos.
5.2 Tamaño de muestra
Por ser un estudio descriptivo no se realiza cálculo de tamaño de muestra, se
realizará el análisis en todos los pacientes con pénfigo que cumplan los criterios de
inclusión y exclusión.
5.3 Tipo de muestreo
El muestreo será no probabilístico a conveniencia.
5. 4 Hipótesis
Por ser un estudio descriptivo no existe una hipótesis nula ni alterna.
5.5 Criterios de inclusión
• Paciente mayor de 18 años
• Diagnóstico de pénfigo realizado por dermatólogo.
• Diagnóstico clínico, histológico y/o de inmunofluorecencia directa
compatible con pénfigo.
• Paciente atendido en el Hospital Universitario De La Samaritana sede
Bogotá.13
• Paciente que ingreso entre el primero desde el 1ero de Enero del año 2016
al 30 de Junio del año 2020.
• Paciente con seguimiento mínimo de 6 meses.
5.6 Criterios de exclusión
• Pacientes con otras enfermedades dermatológicas y ampollosas
autoinmunes que pueden alterar los resultados clínicos, de la biopsia o de la
inmunofluorecencia.
• Registros de historias clínicas deficientes que impidan la extracción
adecuada de las variables de estudio.
• Pacientes < 18 años.
5.7 Operacionalizacion de las variables:14
TABLA 1. OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLES.
Variable Definición Operacional Naturaleza Escala Categoría
Razón
Edad Edad registrada en la historia clínica Cuantitativa Edad en años cumplidos.
Discreta
Nominal 1. Masculino
Sexo Sexo registrado en la historia clínica Cualitativa
Dicotómica 2. Femenino
1. Subsidiado
Régimen de afiliación registrado en la Nominal 2. Contributivo
Régimen de afiliación. Cualitativa
historia clínica. Policotómica 3. Particular.
4. Vinculado.
Nominal
EPS EPS registrada en la historia clínica Cualitativa Nombre de la EPS
Policotómica
Procedencia registrada en la historia Nominal 1. Rural.
Procedencia Cualitativa
clínica Dicotómica 2. Urbana.
Ciudad de procedencia registrada en Nominal Nombre de la ciudad de
Ciudad de procedencia. Cualitativa
la historia clínica. Policotómica procedencia.
Ocupación registrada en la historia Nominal Nombre de la ocupación del
Ocupación. Cualitativa
clínica. Policotómica paciente.
Tiempo de evolución de la
Tiempo de evolución de Razón
enfermedad registrada en la historia Cuantitativa Meses
la enfermedad Discreta
clínica.
1. Vulgar
2. Foliáceo.
3. Paraneoplásico.
4. IgA
Tipo de pénfigo registrado en la Nominal
Tipo de pénfigo Cualitativa 5. Vegetante.
historia clínica. Policotómica
6. Herpetiforme.
7. Por Medicamentos.
8. Fogo Selvagem
9. Cicatricial
Tipo de compromiso de la piel y 1. Piel
Compromiso de la piel y Nominal
mucosas registrado en la historia Cualitativa 2. Mucosas
mucosas Policotómica
clínica 3. Piel y mucosas.
1. Cabeza.
2. Cuello.
3. Tronco.
4. Miembros superiores.
Región del cuerpo Región del cuerpo comprometida Nominal
Cualitativa 5. Miembros inferiores.
comprometida. registrada en la historia clínica Policotómica
6. Mucosa oral.
7. Mucosa anal.
8. Vulva y/o vagina.
9. Otros
Superficie corporal Superficie corporal registrada en la Razón Porcentaje de superficie
Cuantitativa
comprometida. historia clínica Discreta corporal comprometida.
1. Eritema
2. Erosión
3. Costra
Signos clínicos de la Semiología de la lesión dermatología Nominal 4. Ampolla
Cualitativa
lesión en piel registrada en la historia clínica Policotómica 5. Vesícula
6. Pápula
7. Ulcera
8. Otra
Signos de Nikolsky registrado en la Nominal 1. Presente
Signos de Nikolsky Cualitativa
historia clínica Dicotómica 2. Ausente
Registro de realización de biopsia en Nominal 1. Se realiza
Biopsia Cualitativa
la historia clínica Dicotómica 2. No se realiza15
1. Compatible con pénfigo
Biopsia compatible con Reporte de biopsia registrada en la Nominal
Cualitativa
pénfigo. historia clínica Dicotómica 2. No compatible con pénfigo.
1. Acantólisis
2. Células de Tzanck
3. Imagen en lapida.
4. Ampollas intraepiteliales.
5. Neutrófilos
Nominal 6. Eosinófilos.
Hallazgos en la biopsia Hallazgos registrados en la biopsia Cualitativa
Policotómica 7. Hendidura suprabasal
8. Hendidura granulosa
9. Espongiosis eosinofílica
10. Necrosis de
queratinocitos.
11. Otros cambios.
Inmunofluorecencia Se realiza inmunofluorecencia según Nominal 1. Se realiza
Cualitativa
directa registros de historia clínica Dicotómica 2. No se realiza
Resultado de 1. Compatible con pénfigo
inmunofluorecencia Reporte de inmunofluorecencia Nominal
Cualitativa
directa compatible con el directa compatible con pénfigo Dicotómica
diagnóstico de pénfigo. 2. No compatible con pénfigo.
1. Depósito de IgG
Hallazgos en la
Hallazgos reportados en la Nominal 2. Depósito de IgM
inmunofluorecencia Cualitativa
inmunofluorecencia directa Policotómica 3. Depósito de IgA
directa
4. Depósito de C3
Inmunofluorecencia Se realiza inmunofluorecencia según Nominal 1. Se realiza
Cualitativa
indirecta registros de historia clínica Dicotómica 2. No se realiza
Resultado de
inmunofluorecencia 1. Compatible con pénfigo
Reporte de inmunofluorecencia Nominal
indirecta compatible con Cualitativa
directa compatible con pénfigo Dicotómica
el diagnóstico de 2. No compatible con pénfigo.
pénfigo.
Hallazgos en la
Hallazgos reportados en la Razón
inmunofluorecencia Cuantitativa Títulos de IgG
inmunofluorecencia directa Discreta
indirecta
1. Tratamiento tópico
Tratamiento tópico vs Tratamiento registrado en la historia Nominal
Cualitativa 2. Tratamiento sistémico.
tratamiento sistémico clínica Policotómica
3. Tratamiento combinado
1. Emoliente
Tipo de tratamiento Tratamiento registrado en la historia Nominal 2. Corticoide
Cualitativa
tópico clínica Policotómica 3. Antibiótico
4. Otro
1. Corticoide sistémico
2. Azatioprina
3. Micofenolato
4. Inmunoglobulina IV
Tratamiento registrado en la historia Nominal
Tratamiento sistémico Cualitativa 5. Rituximab
clínica Policotómica
6. Metotrexate
7. Ciclofosfamida
8. Dapsona
9. Otro
1. Uno
Numero de tratamientos Numero de tratamiento registrados en 2. Dos.
Cualitativa Ordinal
sistémicos utilizados la historia clínica 3. Tres
4. Cuatro o mas
Evolución de la Recidiva o remisión registrada en la Nominal 1. Remisión
Cualitativa
enfermedad historia clínica Dicotómica 2. Recidiva
Complicaciones Complicación registrada en la historia Nominal
Cualitativa Complicación especifica
registradas clínica Policotómica
Nominal 1. Si
Muerte intrahospitalaria Muerte registrada en la historia clínica Cualitativa
Dicotómica 2. No16
5.8 Procedimiento y método de recolección:
Como residente de dermatología de la Universidad Nacional De Colombia previa
aprobación del comité de ética e investigación del Hospital Universitario De La
Samaritana, realizare una revisión de las bases de datos de la institución, filtrando
la información en una base de datos de Excel por fecha, especialidad y teniendo en
cuenta los códigos CIE10: Pénfigo Vulgar L100, Pénfigo Vegetante L101, Pénfigo
Foliáceo L102, Pénfigo Brasileño L103, Pénfigo inducido por drogas L105, Pénfigo
no especificado L109 y otros pénfigos L108, posteriormente se realizara la revisión
en la historia clínica para determinar cuáles historias cumplen con los criterios de
inclusión y exclusión, los datos serán extraídos de forma directa a una base de datos
de Excel tomando como base el cuadro de operacionalizacion de las variables, para
luego ser analizada en el SPSS.
5.9 Análisis estadístico:
La base de datos se registrara en Excel versión 2013 y se analizara en el paquete
estadístico SPSS versión 21. El análisis univariado se realizara por medio de un
estadístico descriptivo determinando frecuencias absolutas y relativas en las
variables cualitativas y en el caso de las variables cuantitativas se realizan medidas
de tendencia central, medidas de dispersión o medidas de posición (utilizando
media y desviación estándar cuando la variable numérica sigue la distribución
normal o mediana, rango intercuartil y percentiles en el caso contrario). Para
determinar la distribución normal de las variables numéricas se utilizó el estadístico
de Kolmogorov-Smirnov (estadístico K-S) si existen 50 o más pacientes, o el
estadístico de Shapiro Wilk (estadístico S-W) si el estudio está comprendido por
menos de 50 pacientes; con lo cual un valor p igual o mayor a 0.05 sigue la
normalidad y un valor p<0,05 se interpreta como distribución que no sigue la curva
de distribución normal, además se realizaran tablas y gráficos según la naturaleza
de las variables precedidas de su respectivo análisis e interpretación.17
7. MARCO TEORICO
6.1 Epidemiologia:
Los pénfigos son un grupo de trastornos crónicos que se caracterizan por la
presencia de ampollas en la piel y en las membranas mucosas, en el cual una serie
de auto anticuerpos se dirigen contra las moléculas de adhesión célula-célula de los
queratinocitos, causando así la pérdida de adherencia, fenómeno conocido como
acantolisis(7).
La forma más común de pénfigo es el tipo vulgar(4), con una incidencia anual a nivel
mundial que varía de 0.7 a 5 casos nuevos por millón, viéndose influenciado por la
etnia y la localización geográfica; razón por la que en ciertas poblaciones judías se
han descrito incidencias más altas. La edad media de inicio de la enfermedad es de
50 a 60 años, aunque muchos otros casos se han descrito en los extremos de la
vida; la distribución según el sexo se ha reportado de forma similar, con una relación
hombre mujer(8) de 1: 1.
La incidencia y diversas formas de presentación del pénfigo varían dependiendo de
la región del planeta, por ejemplo; el pénfigo vulgar es más común en Europa y en
los Estados Unidos, mientras el pénfigo foliáceo es más común en el norte de África,
Turquía y en América del sur. El pénfigo foliáceo endémico (conocido también como
fogo salvagem o pénfigo foliaceus brasileño) es una variante de la enfermedad que
se diagnostica con mayor frecuencia en algunas áreas de Brasil y otras áreas
subdesarrolladas del mundo, incluidos Túnez y Colombia(9).
Algunos otros autores describen que existe una ligera predominancia del pénfigo en
el sexo femenino y que aunque se ha descrito la edad de inicio de la enfermedad
entre los 50 y 60 años, este dato es más observado en población europea, porque
descripciones epidemiológicas en otras regiones del mundo ubican la edad de inicio
entre los 30 a 50 años; además se ha observado que los pacientes con pénfigo18
cursan con un riesgo de mortalidad más alto que la población general, teniendo 3
veces más riesgos de morir en comparación con poblaciones sin la enfermedad(10).
6.2 Etiología y Patogénesis:
La etiología y la patogenia del pénfigo vulgar no están del todo dilucidadas, pero se
conoce que existe un trasfondo genético fuerte, esto en parte por las descripciones
en diversos grupos étnicos como en el caso de los judíos Ashkenazis y de las
personas de origen mediterráneo e indio, quienes son particularmente más
susceptibles, presentando un vínculo con los alelos HLA de clase II.
El evento que da origen al pénfigo vulgar no está claro, pero se desarrollan auto
anticuerpos circulantes de tipo IgG, dirigidos particularmente contra la cadherina
intercelular desmogleina 3 (Dsg3) en los desmosomas de epitelio escamoso
estratificado(11).
La anomalía básica en todas las formas de pénfigo es la separación de
queratinocitos entre sí, proceso denominado acantolisis. Es de aclarar que todas las
formas de pénfigo están relacionadas con las circulación de auto anticuerpos contra
diversas proteínas de unión de los queratinocitos, los cuales están presentes en el
80% de los pacientes con enfermedad activa(12).
Estos auto anticuerpos fueron descritos por primera vez en 1964 por Beutner y
Jordon, se sabe desde entonces que atacan a moléculas de adhesión dependientes
de calcio como la desmogleina 1 (se expresa principalmente en la piel) y la
desmogleina 3 (se expresa principalmente en las mucosas), formando un proceso
de múltiples etapas en la patogénesis de los pénfigos la cual inicia con la unión de
las IgG contra la membrana queratinocítica y posterior activación subsiguiente de
diversos mecanismos de apoptosis, contracción de las células basales (acantolisis
temprana) y la internalización de las desmogleinas extra-desmosomales; logrando
el desprendimiento célula a célula, llevando a la formación de hendiduras19
suprabasales (acantolisis avanzada) y a la subsecuente separación de las capas
epidérmicas, lo que clínicamente se traduce como ampollas(13,14).
En el caso del pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo existe asociación a los alelos HLA
que presentan auto antígenos de desmogleina 1 y 3, luego de esta presentación se
generan linfocitos B y T auto-reactivos, conllevando a las manifestaciones clínicas
de dichas patologías; todo esto es relacionado con una pérdida de tolerancia inmune
periférica y desequilibrio entre linfocitos auto-reactivos y linfocitos T reguladores(1).
En el pénfigo paraneoplásico existen algunas hipótesis acerca de su patogénesis
como lo es el mimetismo antigénico; en el cual la respuesta inmune humoral
desencadenada contra el tumor produce anticuerpos cruzados contra células
normales; también se ha descrito la producción de auto anticuerpos por parte de las
células tumorales que reaccionan contra las proteínas epidérmicas y además se ha
documentado la intermediación de linfocitos TCD 8 +, células natural Killer y
macrófagos(6). En este subtipo se ha evidenciado la presencia de múltiples
autoanticuerpos contra diversos componentes de las uniones de queratinocitos, no
solamente las desmogleínas sino también las desmoplaquinas como la periplaquina
y envoplaquina y los antígenos del penfigoide ampolloso, lo cual explica las
manifestaciones clínicas polimorfas evidenciadas en estos pacientes. Existe una
asociación bien apoyada entre el pénfigo paraneoplásico con diversos tipos de
neoplasias, siendo más frecuente su asociación con malignidad hematológica como
el linfoma no-Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y la enfermedad de Castleman,
otras neoplasias asociadas son los sarcomas, melanoma maligno y diversos tipos
de carcinomas epiteliales(8).
A diferencia de los demás tipos de pénfigo, el pénfigo por IgA se caracteriza por el
depósito de esta inmunoglobulina en los queratinocitos, observándose infiltración
de neutrófilos y acantolisis(14).
En el pénfigo cicatricial el factor autoinmune tiene un factor primordial, se sabe que
un desencadenante (virus o medicamentos) podría generar auto anticuerpos con
afectación principal hacia la membrana basal, sus principales antígenos serian el20
antígeno de penfigoide ampollar 2, la integrina beta 4 (compromiso ocular) y la
integrina(15) beta 6 (mucosas o piel).
6.3 Tipos de pénfigo(16):
• Pénfigo vulgar que puede tener una variante llamada pénfigo vegetante
localizado o generalizado.
• Pénfigo foliaceo con variantes como el pénfigo eritematoso y endémico
(este último llamado fogo selvagem)
• Pénfigo por medicamentos.
• Pénfigo paraneoplásico.
• Pénfigo por IgA
• Pénfigo herpetiforme.
6.4 Manifestaciones clínicas:
6.4.1 Pénfigo vulgar:
Inicia clásicamente con erosiones y úlceras dolorosas de predominio en mucosa
oral, las cuales se pueden presentar como la primera manifestación o acompañando
a las lesiones en la piel, las cuales son descritas como vesículas y ampollas frágiles
que se rompen fácilmente dejando áreas de erosión y costras sobre la superficie
corporal; clásicamente se ha descrito la presencia del signo de Nikolsky y Hasboe-
Hansen positivos.
Las zonas principalmente afectadas son la cabeza y el cuello pero que puede
extenderse a cualquier zona anatómica; menos frecuentemente se observa
compromiso de mucosa conjuntival, genital e incluso en tracto digestivo y
respiratorio superior; en los casos severos se puede presentar de forma
generalizada. El curso de la enfermedad es severo, progresivo y con múltiples21
recaídas; los pacientes fallecen dentro de los primeros 5 años en episodios
asociados a sepsis si no reciben tratamiento(17).
6.4.2 Pénfigo foliáceo:
Se caracteriza por la aparición de ampollas en la piel, comúnmente comienzan en
el tronco y zonas con alta densidad de glándulas sebáceas como la cara o el cuero
cabelludo; en los casos en los cuales el paciente no identifica la ampolla inicial se
pueden encontrar cambios posteriores a esta como ulceras superficiales, costras,
dolor o sensación de ardor en el área afectada como motivo de consulta inicial, se
diferencia del pénfigo vulgar porque en la mayoría de los casos no está precedido
o acompañado de lesiones orales o en mucosas(18); este tipo de pénfigo se ha
asociado a fármacos como la penicilamina(19) o los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina(20) y a una serie de neoplasia como los linfomas de
células B, linfomas de células T, cáncer de próstata, carcinoma cutáneo de células
escamosas entre otros. Con respecto a la forma endémica, es poco frecuente que
los neonatos de madres con pénfigo foliaceo desarrollen la enfermedad aunque se
han reportado casos y los estudios de fogo salvagem realizados en Brasil
identificaron que existe una relación entre personas genéticamente susceptibles y
la picadura de insectos hematófagos como mosquitos del género Simulium,
conocidos como la mosca negra(21).
6.4.3 Pénfigo paraneoplásico:
La manifestación clínica más común en el pénfigo paraneoplásico es la presencia
de estomatitis que puede acompañarse de ulceras en orofaringe y compromiso de
la lengua; típicamente las lesiones son muy dolorosas, impiden la ingesta y son
resistentes al tratamiento. Las manifestaciones en piel son más diversas, cursando
con brotes de ampollas tensas, con bordes eritematosos, similares a la necrólisis
epidérmica toxica, eritema multiforme, penfigoide ampolloso e incluso pueden22
presentarse lesiones similares al liquen plano, por lo cual es importante tener en
mente todos estos diagnósticos diferenciales. Las lesiones también pueden afectar
las regiones palmoplantares o asociarse a paroniquia crónica. El pénfigo
paraneoplásico puede afectar el epitelio pulmonar, lo que se manifiesta clínicamente
como bronquiolitis obliterante, siendo esta la principal complicación y causa de
muerte de estos pacientes(22).
6.4.4 Pénfigo herpetiforme:
Variante del pénfigo que combina una clínica similar a la dermatitis herpetiforme de
Duhring-Brocq con una inmunofluorenscencia típica de pénfigo. La dermatosis es
generalizada, compromete tronco y la región proximal de las extremidades y se
caracteriza por lesiones polimorfas de tipo pápulas y vesiculas que tienden a
agruparse en ramilletes o rosetas, también pueden haber ampollas flácidas y tensas
de 2 a 10 mm de diámetro, excoriaciones y costras(23). Otras de las características
es que las lesiones son muy pruriginosas y no es común el compromiso de la
mucosa oral(24).
6.4.5 Pénfigo por IgA:
Enfermedad de comienzo subagudo, con lesiones tipo vesículas y pústulas, en
ocasiones desarrollan placas eritematosas, el 50% de los casos se acompaña de
prurito, los sitios más comprometidos son el tronco y el área proximal de las
extremidades, es poco frecuente pero puede presentar compromiso oral o de la
mucosa anal. En muchos casos puede confundirse con otras enfermedades
mediadas por IgA como la dermatosis pustulas subcórnea(25).
6.4.6 Pénfigo mucocutáneo o cicatricial
Clínicamente se caracteriza por vesículas o ampollas que evolucionan rápidamente
hacia erosiones por lo que en la mayoría de los casos este será el primer signo23
clínico presento y no se evidenciarán las ampollas. Las áreas más afectadas son la
mucosa oral y la mucosa conjuntival, sin embargo también se puede ver
compromiso de las fosas nasales, faringe, laringe, esófago, uretra, vagina y ano;
característicamente hay formación de cicatrices residuales conocidas como
sinequias las cuales pueden complicar la enfermedad con ceguera por compromiso
ocular o la muerte por afectación laríngea(26).
6.5 Diagnostico:
6.5.1 Histopatología
Los hallazgos histopatológicos pueden variar de acuerdo al momento de evolución
de la enfermedad en el cual se realice la biopsia, inicialmente puede evidenciarse
presencia de edema intercelular con posterior presencia de acantolisis que puede
progresar a la formación de ampollas intraepidérmicas; en el pénfigo vulgar las
ampollas se localizan a nivel suprabasal y se pueden observar queratinocitos
residuales en la zona de la membrana basal, fenómeno conocido como “imagen o
hilera de lápidas”. Típicamente las ampollas epidérmicas tienen un carácter no
inflamatorio pero en ocasiones se puede identificar un ligero infiltrado eosinofílico o
neutrofílico en la dermis superior y la epidermis, así como se puede evidenciar
fibrina y números variables de queratinocitos necróticos dentro de las ampollas(27).
Los cambios tempranos en el pénfigo foliáceo son acantolisis en la parte superior
de la epidermis, más exactamente a nivel de la capa granulosa, otros cambios en
lesiones más crónicas pueden ser la hiperqueratosis y la paraqueratosis. Existen
también algunos cambios similares al lupus como degeneración de la zona de la
membrana basal(28). En el pénfigo vulgar además se puede presentar una formación
de ampollas que muestran queratinocitos con edema, separación intraepitelial,
formación de hendiduras y células mononucleares en el tejido conectivo(29,30).24
En los pacientes con pénfigo por IgA es más frecuente evidenciar la presencia de
pústulas o vesículas intraepidérmicas asociadas a un infiltrado inflamatorio rico en
neutrófilos, en este subtipo de pénfigo la presencia de acantolisis es infrecuente(25).
En los casos de pénfigo paraneoplásico los hallazgos histopatológicos son
variables de acuerdo a las manifestaciones clínicas del paciente pero
característicamente se observa la presencia de acantolisis suprabasal asociada a
necrosis de queratinocitos y la presencia de dermatitis de interfase de tipo
liquenoide a nivel de la membrana basal(22).
6.5.2 Inmunofluorescencia:
6.5.2.1 Directa:
La microscopia por inmunofluorescencia directa es el estándar de oro para el
diagnóstico de todos los subtipos de pénfigos y se utiliza para detectar el depósito
de anticuerpos y complemento en una muestra de tejido, en el caso de los pénfigos
se observa la unión de las inmunoglobulinas a la superficie de los queratinocitos del
paciente, así como la presencia de C3 dentro de la epidermis(31), siendo este último
observado en el 61% de los pacientes con pénfigo vulgar(32). A nivel de la membrana
basal se puede observar depósito lineal de IgG, IgA,IgM o C3(33).
En el pénfigo vulgar se observan depósitos en el espacio intercelular de IgG y C3
en forma de “patrón de red”, el cual se considera característico de esta
enfermedad(34), siendo más intenso en la región suprabasal de la epidermis, aunque
puede comprometer todo el espesor de la misma(34), y para el pénfigo foliáceo es
más intenso en el estrato granuloso (subcórneo), mientras que en otras formas de
pénfigo como el paraneoplásico se puede observar un patrón combinado de tinción
del epitelio intercelular y de la membrana basal(35).
Para el diagnóstico de cualquier tipo de pénfigo la sensibilidad varía del 80 al 95%(6)25
6.5.2.2 Indirecta:
Esta prueba se realiza para detectar los autos anticuerpos circulantes en el suero
del paciente. Además del diagnóstico, los títulos de inmunofluorescencia indirecta
pueden correlacionarse con actividad y la gravedad de la enfermedad y, por lo tanto,
predicen el pronóstico y ayuda a monitorear la respuesta al tratamiento(36). Este tipo
de inmunofluorescencia confirma la existencia de anticuerpos circulantes,
habitualmente IgG en el suero de la mayoría de los enfermos en piel humana o
mucosa animal. En el pénfigo vulgar el sustrato con mayor porcentaje de
sensibilidad es el esófago de mono, mientras que en el pénfigo foliaceo es el
esófago del cerdo de guinea(37).
En la inmunofluorescencia indirecta de los pénfigos se evidencia una tinción en un
patrón en red intercelular en el tejido sustrato, y se ha encontrado una sensibilidad
que varia del 79 al 90% para el diagnóstico. La inmunofluorescencia directa se
vuelve positiva en etapas tempranas de la enfermedad en comparación con la
indirecta, y por lo tanto es un poco más confiable para detectar presentaciones
tempranas de pénfigo(6).
6.5.2.3 Otros métodos diagnósticos:
En las últimas décadas se han implementado nuevas pruebas diagnósticas como
el inmunoblot y la inmunoprecipitacion. Estas son técnicas que detectan antígenos
epidérmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de los pacientes con
pénfigo. Por otra parte, la síntesis de desmogleínas 1 y 3 recombinantes purificadas
permitió el desarrollo de una técnica de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
(ELISA) para la detección de anticuerpos anti-desmogleína en el suero de los
pacientes; este examen proporciona una medida cuantitativa de la cantidad de auto
anticuerpos circulantes, lo cual puede utilizarse para monitorear la respuesta al
tratamiento, siendo además más sencilla y objetiva que la inmunofluorescencia
indirecta. El ELISA ha demostrado tener una mejor sensibilidad y especificidad en26
el diagnóstico de los subtipos de pénfigo, con una sensibilidad del 98-100% en
casos no tratados y del 92% en casos tratados, y una especificidad del 98-99%(6).
6.6 Tratamiento:
6.6.1 Corticoides:
En general el tratamiento de los pénfigos está centrado en regular la respuesta
inflamatoria e inmune de estos pacientes. Actualmente, la piedra angular del
tratamiento de este grupo de enfermedades siguen siendo los corticoides sistémicos
y son los medicamentos más utilizados y mejor conocidos en el tratamiento del
pénfigo. Rutinariamente se han utilizado en enfermedad leve con dosis de 40 a 60
mg día vía oral y en casos más severos de 60 a 100 mg día ( vía oral o en bolos
intravenosos), cuando no se logra respuesta en la primera semana la dosis se
aumenta entre un 50 a 100% hasta alcanzar el control y posteriormente se
disminuye de forma escalonada(38).
Existen dos fases de tratamiento con los corticoides, la primera es la fase de
consolidación, que se define como el cese de aparición de nuevas lesiones en las
siguientes 2 semanas posterior al inicio del tratamiento o que el 80% de las lesiones
existentes hayan sanado. En esta fase se busca controlar los síntomas agudos de
la enfermedad y requiere dosis altas de corticoides (hasta 2 mg/kg/día); posterior a
alcanzar la meta de tratamiento se inicia el desmonte en el 25% de la dosis cada 2
semanas, dando paso a lo que será la fase de mantenimiento en la cual la
enfermedad está bajo control y se reduce la dosis de esteroide oral a la dosis mínima
posible que impida la reaparición de las lesiones, usualmente menos de 20
mg/día(39).
Otros régimen de tratamiento con corticoide oral es dar dosis usual de prednisona
(1 mg / kg / día), con una disminución gradual en 9 a 12 meses después del control
de la enfermedad(40).27
Los corticoides presentan efecto antiinflamatorio e inmunosupresor, pero también
cursan con efectos secundarios agudos y crónicos, por lo cual se requiere
seguimiento estricto ante el riesgo de desarrollar insuficiencia suprarrenal,
alteraciones electrolíticas, hipertensión arterial, hiperglucemia, miopatía,
inmunosupresión, psicosis, cataratas, glaucoma, osteonecrosis y osteoporosis,
infecciones, gastropatía o rebrote de la enfermedad(41).
6.5.2 Inmunosupresores ahorradores de corticoesteroides:
Las terapias inmunosupresoras sistémicas no esteroideas, son tratamientos
adyuvantes y de mantenimiento en los pénfigos. Cuando se combinan con los
esteroides sistémicos promueven el control de la enfermedad y permite a algunos
pacientes disminuir la dosis de los corticoides y entrar a un periodo de remisión libre
de esteroides(6).
Azatioprina:
Es un profármaco de la 6 mercaptopurina, actúa como un inhibidor de la síntesis de
purinas, inhibiendo las señales coestimuladoras de los linfocitos T lo que impide la
transcripción de factores de la vía NF-KB, llevando a un efecto citotóxico y pro-
apoptótico. Fue desarrollado originalmente para su uso en el trasplante de
órganos(42).
En los pacientes con pénfigo vulgar y foliáceo se ha utilizado como tratamiento
concomitante con el uso de esteroides, uno de los regímenes descritos es el de
Lever en el cual se utiliza dosis altas de corticoides (1 mg/kg/día) en combinación
con dosis de Azatioprina (1 a 3 mg/kg/día), disminuyendo posteriormente la dosis
de corticoide de forma gradual y manteniendo la dosis de Azatioprina, se ha visto
que ayuda en el proceso de remisión de la enfermedad y también tiene un efecto
como ahorrador en las dosis de corticoide, esto último fue demostrado en el estudio
de Chams-Davatchi(42,43).28
Al compararse con Mofetil micofenolato y Ciclofosfamida, la Azatioprina demostró
mayor efecto ahorrador de esteroide(6).
Dentro de sus efectos adversos se encuentra la supresión mieloide, intolerancia
gastrointestinal y hepatotoxicidad, por lo que se requiere seguimiento estricto de
estos pacientes. Actualmente se considera la primera opción en el manejo con
ahorradores de esteroides en los pénfigos(42,43).
Es importante recalcar que las dosis de Azatioprina deben ajustarse según los
niveles de tiopurina metril-transferasa, enzima que depura los metabolitos
intermediarios y es determinante en la aparición de efectos adversos(6).
Mofetil micofenolato:
Es un profármaco que se convierte en ácido micofenólico con la administración oral.
Regula el sistema inmunológico mediante el deterioro selectivo de la inosina
monofosfato deshidrogenasa, lo que lleva a un bloqueo de la vía de la síntesis de
purina en las células T y B, afectando la inmunidad celular y humoral. Es
recomendado como un inmunosupresor adyuvante de primera línea. Debe
administrarse una dosis de 30-45 mg/kg/día, se ha propuesto una dosis final de 2
gr/día para alcanzar una mejor tolerancia gastrointestinal. Los síntomas
gastrointestinales leves, como náuseas, vómitos y diarrea, se ven con
frecuencia. Las infecciones oportunistas, las anomalías hematológicas, la esofagitis
y la gastritis son poco frecuentes(44).
El Mofetil micofenolato se ha evaluado en 3 estudios clínicos aleatorizados
incluyendo comparaciones con corticoides, Azatioprina y Ciclofosfamida, en donde
se ha evidenciado que no hay una diferencia significativa entre las tasas de
respuesta, sin embargo, la adición del mofetil micofenolato podría disminuir el
tiempo promedio hasta el control de la enfermedad y en retrasar el tiempo promedio
a la recaída. Su efecto ahorrador de esteroides no ha sido tan claro, siendo menor
al compararlo con la Azatioprina. Una de las desventajas de este tratamiento es el
costo, el cual puede ser hasta 4 veces mayor al de la Azatioprina(6).29
Ciclofosfamida:
Lleva a la supresión de las respuestas inmunes a través de la inhibición de la
replicación del ADN y la muerte celular. Existe controversia sobre el uso de este
medicamento porque se asocia a efectos secundarios graves como la infertilidad,
mayor riesgo de cáncer, infecciones, complicaciones genitourinarias y linfopenia.
No se recomienda rutinariamente y solo podría estar indicada en casos severos de
enfermedad que no responde a otros medicamentos de primera línea(45).
Metotrexato:
Agente análogo del ácido fólico, actúa como antimetabolito con una actividad
antiproliferativa e inmunosupresora que afecta la patogénesis autoinmune de la
enfermedad(46), este medicamento es una alternativa en el tratamiento para
pacientes con pénfigo, que podría estar indicando en pacientes que utilizan altas
dosis de corticoides buscando un efecto ahorrador o en aquellos pacientes que
presentan contraindicaciones para el uso de otros medicamentos de primera línea,
la dosis de metotrexato debería ser administrada una vez por semana en busca de
reducir su perfil de efectos secundarios que en algunos reportes han sido graves(47),
se han preferido otras alternativas antes que el metotrexato, como ayudantes o
reemplazo de los corticoides por su alto perfil de efectos adversos(48).
6.5.3 Inmunoglobulina endovenosa:
La IgIV se usa como un tratamiento complementario de tercera línea en pacientes
que no mejoran con el uso de corticosteroides sistémicos a dosis altas e
inmunosupresores ahorradores de esteroides. El mecanismo como actúa surge de
la hipótesis en que la inmunoglobulina satura los receptores FcRn (expresión del
receptor neonatal Fc), lo que resulta en una degradación acelerada de los auto
anticuerpos patógenos en el pénfigo; la dosis estimada es de 2 g por kg de peso30
corporal durante 2 a 5 días cada 4 semanas, sus altos costos al compararla con
nuevos agentes terapéuticos han llevado a que cada vez sea menos utilizada(49).
6.5.4 Rituximab:
Es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 dirigido específicamente contra el
antígeno CD20 en las células B, el cual ha demostrado en pacientes con pénfigo
una depleción en los valores de de células B, IgM y auto anticuerpos anti-
desmogleina 3(50). Este tipo de medicamento biológico ha logrado una remisión
completa de la enfermedad en pacientes con pénfigo que oscila entre el 82 al 95%,
la duración media de la remisión fue de 15 meses y la recaída se presentó en 40%,
además tiene una tasa similar de remisión y recaídas que otros tratamientos orales
(corticoides e inmunosupresores)(51); se ha postulado que estas recidivas podrían
ser secundarias a la persistencia de linfocitos B de memoria y germinales en el bazo
y ganglios linfáticos, a la aparición de nuevos linajes de linfocitos B autorreactivos,
a generación de autoanticuerpos contra el rituximab entre otros(6).
Existen dos protocolos de administración, el primero correspondiente al quema de
linfomas (4 dosis de 375 mg/m2 cada una a intervalos de 1 semana de diferencia)
y el segundo esquema es el de artritis reumatoide ( 2 dosis de 1000 mg cada una
en los días 0 y 15)(52). Un estudio evaluó el uso de Rituximab en infusión continua
para pénfigo, dos ciclos separados por 2 semanas, la dosis fue baja (500 mg día)
con lo cual se logró la remisión de la enfermedad en todos los pacientes, con una
recaída del 40% al finalizar el segundo año después del tratamiento,
considerándose un medicamentos seguro en esta patología(53). Otro estudio que
evaluó el uso de Rituximab con un tratamiento extendido, en el que se utilizó primero
un ciclo de 1 gr en las dos dosis iniciales separados por 2 semanas y otras dosis
cada 6 meses de 500 mg si el paciente presentaba recaída o no mejoraba después
del primer ciclo identifico remisión en los pacientes y además un buen perfil de
seguridad sin presentar eventos infecciosos importantes al compararse con
esteroide oral en monoterapia(54,55). Según los datos expuestos se puede identificar31
al Rituximab como un tratamiento seguro en pacientes con pénfigo, el cual ha
demostrado altas tasas de remisión por un periodo promedio de 15 meses y un bajo
riesgo de efectos secundarios, por lo que hoy en día es considerado manejo de
primera línea en pacientes con pénfigo.
Es un medicamento generalmente bien tolerado, sin embargo puede aumentar el
riesgo de infección, y se han descrito reacciones adversas durante la infusión
(anafilaxia, hipotensión, fiebre, escalofríos, cefalea, nauseas, prurito y rash), las
cuales se previenen con tasas de infusión bajas, además de premedicación con
analgésicos, antihistamínicos y glucocorticoides(54).
6.5.5 Otros agentes terapéuticos:
Se han descrito otros agentes terapéuticos como manejo de tercera linea como son
la inmunoadsorción y la plasmaféresis, sin embargo han tenido resultados
controversiales por lo que en la actualidad su uso es discutido, dentro de sus
contraindicaciones se encuentra la presencia de infección sistémica, antecedente
cardiovascular importante, diátesis hemorrágica e hipersensibilidad(6).
La Dapsona oral es considerada manejo de primera línea asociada a los esteroides
sistémicos en los casos de pénfigo IgA(25).
En cuanto al manejo tópico, se sugiere su utilización en pacientes con escasas
lesiones o con lesiones localizadas en una misma zona por tiempos prolongados.
Los corticoides tópicos pueden ser suficientes en estos casos como monoterapia, o
podrían ser utilizados también como terapia adyuvante en lesiones individuales
refractarias o para ayudar a reducir la dosis de esteroides sistémicos. Otros
medicamentos tópicos estudiados incluyen el factor de crecimiento epidérmico que
ha demostrado disminuir el tiempo de curación de las lesiones en PV y PF
comparado con placebo. También se han realizado estudios con pimecrolimus 1%
tópico como terapia adyuvante y se ha evidenciado disminución en el diámetro de32
las lesiones en un 19% tras 30 días de tratamiento, con una diferencia
estadísticamente significativa al compararlo(6) con placebo (p<0.001).
El Veltuzumab es un anti-CD20 humanizado con regiones determinantes de
complementariedad idénticas al Rituximab, pero con administración subcutánea a
dosis bajas que minimiza el tiempo y el costo. Se ha demostrado una buena eficacia,
buena tolerabilidad y adecuada potencia de la aplicación subcutánea del
medicamento. Se ha estudiado a dosis de 320 mg cada 3 semanas por 2 dosis en
total con lo cual se logró remisión continua tras el segundo ciclo en un paciente con
Pénfigo vulgar refractario a Rituximab y otros inmunosupresores. Ofatunumab es un
anti-CD20 que se une a un epítope al sitio de unión del rituximab. Estudios
preclínicos han demostrado que tiene mayores efectos citotóxicos y más duraderos
que Rituximab en células de leucemia linfoide crónica pero faltan estudios en
pénfigos(55).33
7. CONSIDERACIONES ETICAS Y CONFLICTOS DE INTERES
La presente investigación se clasifica de acuerdo con la Declaración Internacional
de Helsinki, el informe Belmont y la Resolución Colombiana 008430 de 1993 del
Ministerio De Salud; Titulo II, Articulo 11, como una investigación sin riesgo, por
tratarse de un estudio basado en datos obtenidos de registros documentales
retrospectivos, en los que no se realiza ningún tipo de intervención, ni modificación
en los participantes del estudio, además esta investigación no requiere de la firma
de consentimiento informado.
La autora del trabajo declara no tener ningún conflicto de interés en la realización
de esta investigación y tampoco ningún tipo de financiación.34
8. CRONOGRAMA.
En el presente cronograma de investigación se establecen las fechas y tiempos
requeridos para el proceso de elaboración y ejecución del proyecto, iniciando con la
elaboración del anteproyecto en el mes de enero de 2019 y finalizando en el mes
de noviembre del año 2020 con la sustentación y el informe final.
TABLA 2. CRONOGRAMA DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN.
Descripción de la Inicio Final
actividad
Elaboración de Mes 1 de 2019 Mes 9 de 2019
Anteproyecto y
aprobación por el
comité de Ética e
Investigación
Recolección de datos Mes 10 de 2019 Mes 6 de 2020
Análisis de Mes 7 de 2020 Mes 10 de 2020
resultados
Redacción y Mes 11 de 2020 Mes 12 de 2020.
presentación de
informe final35
9. RECURSOS.
Recursos institucionales:
Universidad Nacional De Colombia.
Hospital Universitario de la Samaritana
Recursos humanos:
Laura Carolina Camacho Pérez, Residente de dermatología, Universidad Nacional
de Colombia.
Carolina Ivette Cortes Correa. Especialista en dermatología, Universidad Nacional
de Colombia.
Recursos materiales:36
TABLA 3. RECURSOS MATERIALES.
RUBROS JUSTIFICACIÓN FUENTES TOTAL
PERSONAL Investigador 1 3.000.000 9.000.000
Asesor Temático 1 3.000.000
Asesor Metodológico 1 3.000.000
EQUIPOS Dos Computadores 1.500.000 3.000.000
1.500.000
SOFTWARE SPSS Versión 21 y Excel 400.000 800.000
2010 400.000
MATERIALES Papelería (una resma de 100.000 100.000
papel, dos lápices, dos
esferos, dos borradores,
etc)
SALIDAS DE Transporte 300.000 300.000
CAMPO
MATERIAL Bases de datos 3.000.000 3.000.000
BIBLIOGRÁFICO Universidad Nacional y
otras obtenidas
TOTAL 16.200.00037
10. RESULTADOS.
Al realizar la búsqueda según los códigos CIE-10 pre-establecidos de la población
atendida en el Hospital Universitario De La Samaritana durante el 1 de Enero del
2016 y el 30 de Junio del 2020 se obtuvieron 28 pacientes, de los cuales se excluyó
el diagnóstico de pénfigo por hallazgos histopatológicos en 7; de estos 5 casos
correspondieron a penfigoide ampolloso, 1 caso a candidiasis cutánea erosiva y 1
caso a sindrome de Sweet ampolloso; por lo tanto la población que cumplió con los
criterios de inclusión correspondió a 21 pacientes.
Variables sociodemográficas:
La edad mínima fue de 19 años y la edad máxima fue de 79 años, la media de edad
fue de 55.5 años (DE 17,9 años). El sexo masculino fue el más frecuente con 52,3%
(n=11), la media de edad para los hombres fue de 47,09 años y para las mujeres de
64,09 años.38
La mayoría de los pacientes se encontraban afiliados al régimen subsidiado en un
71,4% y el 28,5% eran pertenecientes a la EPS Convida Subsidiado.
Con respecto a la procedencia, el 61,9% pertenecía a población rural. El
departamento de mayor procedencia fue Cundinamarca en el 66,66% (n=14) de los
casos y la Ciudad de origen Bogotá con 33,3%. Se recibieron pacientes de otros
departamentos como Boyacá, Tolima, Magdalena, Casanare, Vichada, Amazonas
y La Guajira, cada uno con el 4,76% (n=1) respectivamente.
En cuanto a la ocupación, el 47,6% de los pacientes eran cesantes, seguido de ama
de casa con 15,8% y agricultor con 10,5%.
Los pacientes con pénfigo presentaron una mayor frecuencia de consulta al Hospital
Universitario de la Samaritana durante el año 2016 con 42,8%, seguido del año 2017
con 19%.
La tabla 4 resume las demás características sociodemográficas de los pacientes
incluidos en el estudio.39
Tabla 4. Características sociodemográficas de los pacientes
Régimen de Afiliación Frecuencia Porcentaje
Subsidiado 15 71,4
Contributivo 3 14,3
Particular 3 14,3
Total 21 100
EPS
Convida 6 28,5
Capital salud 2 9,5
Comparta 2 9,5
Mallamas 2 9,5
Particular 3 14,3
Cajacopi 1 4,8
Caprecom 1 4,8
Cruz blanca 1 4,8
Ecoopsos 1 4,8
Famisanar 1 4,8
Medimas 1 4,8
Total 21 100
Ciuad de Procedencia
Bogotá (Cund) 7 33,30%
Cumarebo (Vichada) 1 4,8
El Guamal (Magd) 1 4,8
Gachancipá (Cund) 1 4,8
La Guajira 1 4,8
Madrid (Cund) 2 9,52
Mariquita ( Tolima) 1 4,8
Pacho (Cund) 1 4,8
Paratebueno (Cund) 1 4,8
Paz de ariporo (Casanare) 1 4,8
San Francisco (Cund) 1 4,8
San Juan R.S (Cund) 1 4,8
Tibaná (Boyacá) 1 4,8
Vereda Ronda (Leticia) 1 4,8
Total 21 10040
Ocupación
Cesante 10 47,6
Ama de casa 3 14,3
No reporta 2 9,52
Agricultor 2 9,52
Avicultor 1 4,8
Empleada doméstica 1 4,8
Ingeniero industrial 1 4,8
Estudiante 1 4,8
Total 21 100
Año de Primer Ingreso
2016 9 42,8
2017 4 19
2018 2 9,52
2019 3 14,3
2020 3 14,3
Total 21 100
Características clínicas:
La mediana de tiempo de evolución de las lesiones previo al diagnóstico fue de 7
meses (RIQ 9,5 meses), Q1 2,5 meses, Q3 12 meses, con un promedio de 12,83
meses y un tiempo de evolución mínimo de 1 mes y máximo de 72 meses. El tipo41
de pénfigo más frecuente fue vulgar con 47,61% (n=10), seguido de foliáceo con
28,5% (n=6) y paraneoplásico con 19% (n=4). Solo 1 paciente (4,76%) cursó con
pénfigo por IgA. No se presentaron casos de pénfigo vegetante, de membranas
mucosas, inducido por medicamentos ni pénfigo herpetiforme.
La media de superficie corporal afectada fue del 45,05% (DE 24,9%), un mínimo del
6% y un máximo del 90%, sin embargo no hubo reporte del compromiso en la
historia clínica de 2 pacientes. El 71,42% (n=15) presentaba compromiso mayor al
20% de la superficie corporal total.
La región anatómica más comprometida por el pénfigo fue la cabeza con 90,47%
(n=19), seguido de tronco con 85,71% (n=18) y miembros inferiores con
80,9%(n=17). Con respecto al compromiso de mucosas, la más frecuente fue la oral
en el 71,42%(n=15), seguido de la anal y vulvo vaginal, cada una con 14,28% (n=3).
El 71,42% (n=15) presentaba compromiso mucocutáneo y el 28,5% (n=6) restante
presentaba compromiso cutáneo exclusivo.
Cuando se desglosa por el subtipo de la enfermedad, se encontró que de los 10
pacientes con pénfigo vulgar, el compromiso de la mucosa oral se presentó en el
100%, mientras que el compromiso de la mucosa anal o vulvo-vaginal se evidenció
en el 20% (n=2) en cada una respectivamente. De los 6 pacientes con pénfigo
foliáceo ninguno tuvo compromiso de mucosas.
En los 4 pacientes con pénfigo paraneoplásico el 100% tuvo compromiso de
mucosa oral, el 75% de la mucosa anal y el 25% de la vulvo-vaginal.
El único paciente que cursó con pénfigo por IgA tuvo compromiso de mucosa oral
solamente.42
En cuanto a la extensión del compromiso según el subtipo de pénfigo, se evidenció
que en los pacientes con pénfigo vulgar la media de compromiso fue del 35% de la
SCT, en pacientes con pénfigo foliáceo fue del 56% de la SCT y en los casos de
pénfigo paraneoplásico fue de 32,5% de la SCT. En el caso de Pénfigo por IgA el
compromiso fue del 10%.43
El tipo más frecuente de lesión al examen físico fue erosión en el 100% de los casos,
seguido de costra con 80,95% y eritema en el 66,6%. En relación al signo de
Nikolsky no se registró en el 47,6%, fue positivo en el 42,85% y negativo en el
9,52%. La tabla 5 describe los demás signos clínicos encontrados en los pacientes.
Tabla 5. Signos clínicos de las lesiones en piel.
F r e c u e n c i a
T i p o d e L e s i ó n P o r c e n t a j e
n = 2 1
E r o s i ó n 2 1 1 0 0 %
C o s t r a 1 7 8 1 , 0 %
E r i t e m a 1 4 6 6 , 6 %
A m p o l l a 1 3 6 1 , 9 %
U l c e r a 2 9 , 5 %
V e s í c u l a 2 9 , 5 %
P á p u l a 1 4 , 8 %
P ú s t u l a 1 4 , 8 %
O t r a 0 0 , 0 %
Biopsia de piel:
En los 21 pacientes se realizó biopsia de piel, siendo concordante con el diagnostico
de pénfigo en el 95,23%. Los hallazgos en la biopsia más comunes fueron la
acantolisis en el 71,42%, seguido de imagen en lapida en el 47,61% y presencia de
hendidura suprabasal en el 57,14% de los casos. En latabla 6 se describen los
demás hallagos histopatológicos encontrados.44
Tabla 6. Hallazgos en la biopsia de piel.
F r e c u e n c i a
H a l l a z g o s e n l a B i o p s i a P o r c e n t a j e
n = 2 1
A c a n t o l i s i s 1 5 7 1 , 4 %
I m a g e n e n l a p i d a 1 0 4 7 , 6 %
H e n d i d u r a s u p r a b a s a l 1 2 5 7 , 1 %
I n f i l t r a d o d e n e u t r ó f i l o s 8 3 8 , 1 %
H e n d i d u r a s u b c ó r n e a 4 1 9 , 0 %
I n f i l t r a d o l i q u e n o i d e 4 1 9 , 0 %
N e c r o s i s d e q u e r a t i n o c i t o s 2 9 , 5 %
I n f i l t r a d o d e E o s i n ó f i l o s 2 9 , 5 %
P ú s t u l a s i n t r a c o r n e a s 1 4 , 8 %
O t r o s c a m b i o s 0 0 , 0 %
Inmunofluorescencia directa:
Se realizó en 20 pacientes lo cual corresponde al 95,23% de la muestra. Siendo en
17 pacientes (80,95%) compatible con el diagnostico de pénfigo. En el total de
pacientes con diagnóstico de pénfigo por inmunofluorescencia directa el 100%
presento depósito de IgG y el 33,33% presento depósito de C3; no se observó
depósito de IgM en ninguno de los casos. En el único caso de pénfigo IgA evidenció
depósito de esta inmunoglobulina.
En 4 pacientes los hallazgos fueron inespecíficos.
En 1 paciente no se realizó por no autorización por parte de su asegurador en salud.45
Inmunofluorescencia indirecta:
Debido a no encontrarse disponible en el país no se realizó en ningún paciente este
método diagnóstico.
Tratamiento:
20 de los 21 pacientes recibieron manejo combinado (tópico y sistémico), solo 1
paciente no recibió tratamiento tópico.
Del 95,23% que recibió manejo tópico, en el 71,42% se utilizó emoliente, corticoide
en el 61,90%, antibiótico en el 9,52% y manejo combinado esteroide + emoliente en
el 42,85% (Tabla. 7).
Tabla 7. Tratamientos tópicos mas utilizados en pacientes con Pénfigos
Emoliente
Sin
Emoliente Corticoide Antibiotico + Otro
Tipo Pénfigo Muestra
Corticoide
n=5 n=3 n=2 n=9 n=0 n=1
Vulgar 2 20% 3 30% 1 10% 4 40% 0 0% 0 0%
Foliáceo 3 50% 1 17% 0 0% 1 17% 0 0% 1 17%
Paraneoplásico 0 0% 0 0% 0 0% 4 100% 0 0% 0 0%
IgA 0 0% 0 0% 1 100% 0 0% 0 0% 0 0%
Los 21 pacientes recibieron tratamiento sistémico; en el 100% de los casos se utilizó
corticoide sistémico y Azatioprina en el 95,23%, siendo el principal ahorrador de
esteroide utilizado, seguido de Rituximab con 42,85% e Inmunoglobulina IV con
23,8%. Con respecto al número de tratamientos recibidos, el 42,85% y 33,33%
recibió 2 y 3 tratamientos respectivamente mientras que el 23,8% recibió 4 o más.
Al analizar los tratamientos sistémicos recibidos según cada subtipo de la
enfermedad (Tabla. 8) se evidenció que de los 10 pacientes con penfigo vulgar el46
100% recibió manejo combinado con Esteroide sistémico y Azatioprina, el
60%(n=6) recibió manejo con Rituximab, 30%(n=3) con Inmunoglobulina IV, 20%
(n=2) con Mofetil micofenolato y 10% (n=1) con Metotrexate.
En el grupo de pénfigo foliáceo igualmente el 100% (n=6) recibió manejo con
Esteroide sistémico y Azatioprina, el 33,33% (n=2) recibió Inmunoglobulina IV y otro
33,33% (n=2) Rituximab.
De los 4 pacientes con pénfigo paraneoplásico el 100% recibió manejo con
esteroide y Azatioprina y solamente 1 paciente recibió Rituximab. En cuanto al
paciente con pénfigo por IgA, recibió manejo con esteroide sistémico y fue el único
en toda la serie en recibir Dapsona oral.
Con respecto a la dosis de esteroide recibida, el 71,42% (n=15) de los pacientes
recibió metilprednisolona IV en bolos de 500 mg/día por 3 días y posteriormente
continuaron con prednisolona oral 1 mg/kg/día asociado a un ahorrador de
esteroide; el 28,57% (n=6) restante recibió manejo con prednisolona oral a dosis
de 1 mg/kg/día asociado al ahorrador de esteroide. La decisión de administrar
pulsos de esteroides sistémicos estuvo ligada a la extensión del compromiso
cutáneo, siendo imperativa el uso de dicho esquema terapéutico en aquellos
pacientes con compromiso > 20% SCT dado el riesgo de desarrollo de insuficiencia
cutánea aguda.
Tabla 8. Tratamientos sistémicos mas utilizados en pacientes con Pénfigos
Corticoide Azatioprina Micofelonato Ig IV Rituximab Metotrexate Ccf Dapsona Otro
Tipo Pénfigo
n=21 n=20 n=2 n=5 n=9 n=1 n=0 n=1 n=0
Vulgar 10 100% 10 100% 2 20% 3 30% 6 60% 1 10% 0 0% 0 0% 0 0%
Foliáceo 6 100% 6 100% 0 0% 2 33% 2 33% 0 0% 0 0% 0 0% 0 0%
Paraneoplásico 4 100% 4 100% 0 0% 0 0% 1 25% 0 0% 0 0% 0 0% 0 0%
IIgg AIV: Inmunoglobulin1a intr1a0v0en%osa. C0cf: cic0lo%fosfam0ida 0% 0 0% 0 0% 0 0% 0 0% 1 100% 0 0%47
Complicaciones, recidiva y mortalidad:
El 85,71% (n=18) de los pacientes presentaron complicaciones, estando presentes
en igual proporción en ambos sexos ( 9 hombres y 9 mujeres); siendo las más
frecuentes las infecciosas, donde la bacteremia representaba el 44,44% de los
casos, seguido de las complicaciones metabólicas, donde la hiperglicemia
representó 27,77%; las demás complicaciones se describen en la Tabla 9.
De los pacientes que presentaron complicaciones el 66,66% (n=14) cursó con
compromiso cutáneo mayor al 20% y el 100% había recibido 2 o más terapias
farmacológicas sistémicas.
Tabla 9. Complicaciones
Frecuencia
Complicaciones Porcentaje
n=21
Bacteremia 8 44,4%
Hiperglicemia 5 27,8%
Desnutrición proteico-calórica 3 16,7%
Absceso de tejidos blandos 3 16,7%
Elevación de transaminasas 3 16,7%
Hipertensión arterial 2 11,1%
Síndrome de Cushing 2 11,1%
Alteración electrolítica 2 11,1%
Sobreinfección por Herpes Zoster 2 11,1%
Muerte intrahospitalaria 2 11,1%
Insuficiencia cutánea- eritrodermia 2 11,1%
Shock séptico 2 11,1%
Flebitis 2 11,1%
Neumonía 2 11,1%
Endocarditis 1 5,6%
Trombosis venosa profunda 1 5,6%
Compromiso esofágico por pénfigo 1 5,6%48
El gráfico 5 describe la frecuencia de complicaciones según subtipo de pénfigo
La remisión se observó en el 42,85% y la recidiva en el 57,14% de los casos.
Con respecto a los pacientes que presentaron recaída, el 66,66%(n=8) eran mujeres
y el 33,33%(n=4) restante eran hombres; 41,6%(n=5) tenían diagnóstico de pénfigo
vulgar, 33,33%(n=4) pénfigo paraneoplásico y 25%(n=3) pénfigo foliáceo. Esto se
traduce en que el 100% de los pacientes con pénfigo paraneoplásico tuvo recaídas
seguido del 50% en los grupos de pénfigo foliáceo y vulgar respectivamente.
El promedio de tratamientos sistémicos recibidos en los pacientes con recaídas fue
de 3, con un mínimo de 2 grupos farmacológicos y un máximo de 4.49
La mortalidad se presentó en el 9,52%; de estos 2 pacientes, 1 cursaba con
diagnóstico de pénfigo vulgar y otro con pénfigo paraneoplásico asociado a masa
pulmonar en estudio; ambos tenían compromiso del 50% de la superficie corporal
total y ambos recibieron tratamiento con corticoidesteroides sistémicos y
Azatioprina, uno recibió adicionalmente manejo con Inmunoglobulina IV.50
En uno de los casos el fallecimiento se debió al desarrollo de insuficiencia cutánea
aguda asociado a shock séptico por Pseudomona aureginosa y endocarditis
bacteriana y en el caso restante se presentó Shock séptico por S. aureus.
Reingresos hospitalarios:
Los reingresos hospitalarios se presentaron en el 57,14% (n=12); un 28,57%
presentó 1 reingreso y un 19,04% presentó 2 o 3 reingresos. En este análisis se
excluyeron los 2 pacientes fallecidos.
Tabla 10. Reingresos.
F r e c u e n c i a
N ú m e r o d e R e i n g r e s o s P o r c e n t a j e
n = 2 1
C e r o 9 4 2 , 9 %
U n o 6 2 8 , 6 %
D o s 2 9 , 5 %
T r e s 2 9 , 5 %
N o a p l i c a p o r m o r t a l i d a d 2 9 , 5 %
La mediana de tiempo de seguimiento en meses fue de 12, RIQ 18 meses, Q1 6
meses, Q3 24 meses, con un seguimiento mínimo de 6 meses y máximo de 56
meses.51
Análisis en el grupo de Rituximab:
9 pacientes fueron tratados con Rituximab, correspondientes al 42,85% de los
casos, la media de edad fue de 52 años (DE 16,2 años), una edad mínima de 29
años y máxima de 79 años. El 66,66% (n=6) correspondían a pacientes con pénfigo
vulgar, el 22,22% (n=2) a casos de pénfigo foliáceo y el 11,11% (n=1) a pénfigo
paraneoplásico. El 100% de los pacientes recibieron previamente corticoide
sistémico y Azatioprina, Inmunoglobulina IV en el 33,3% y Micofenolato en el
11,1%.
El esquema terapéutico utilizado en todos los pacientes fue de linfoma,
correspondiente a 4 dosis de 375 mg/m2 cada una, administradas a intérvalos de 1
semana.
El 100% de estos pacientes cursaban con compromiso > 30% SCT y el 66,6%
presentaba compromiso en piel y mucosas.
El 100% había presentado recaída o falta de respuesta con los esquemas
terapéuticos previos al Rituximab, con remisión del 100% en todos los casos
posterior al inicio del mismo.
El 45% de los pacientes presentó complicaciones o reacciones asociadas al
medicamento. Dentro de las complicaciones presentadas 1 paciente (11%) presentó
reacción anafiláctica durante la administración del medicamento la cual resolvió con
premedicación en las dosis subsecuentes, 1 paciente (11%) cursó con pancitopenia
y 2 (22%) presentaron complicaciones infecciosas, 1 de ellos con bacteremia por
S. pyogenes con subsecuente desarrollo de absceso de tejidos blandos que resolvió
con antibioticoterapia y otro presentó múltiples infecciones sistémicas severas como
urosepsis, artritis piógena de hombro derecho y sobreinfección por virus del herpes
simple diseminado posterior a 2 dosis del medicamento, razón por la cual se
suspedió la terapia biológica y se continuo manejo con ciclos de esteroide oral y
azatioprina con 3 episodios de recidivas del pénfigo posterior al cese del Rituximab.
No hubo ningún caso de mortalidad asociado al uso de este medicamento.52
Análisis en el grupo de pénfigo paraneoplásico:
De los 21 pacientes, 4 (19%) tuvieron diagnóstico de pénfigo paraneoplásico
confirmado por la presentación clínica, hallazgos histopatológicos y de
inmunofluorescencia directa. En el 100% de los casos la manifestación clínica de
pénfigo precedió al diagnóstico de neoplasia subyacente.
En este subgrupo 1 paciente ( 25%) tuvo diagnóstico de linfoma anaplásico y en 1
paciente (25%) se evidenció la presencia de masa pulmonar en quien no se llevó
acabo biopsia por fallecimiento días antes del procedimiento; el 50% restante ( 2
pacientes) no se había identificado la malignidad sistémica subyacente durante el
seguimiento.
La presentación clínica en estos pacientes tuvo un compromiso de mucosa oral en
el 100% de los casos.53
11. DISCUSIÓN.
En este estudio se encontró que las variantes de pénfigo más frecuentes fueron el
pénfigo vulgar (47,6%) seguido del pénfigo foliáceo (28,5%) y paraneoplásico
(19%). Solo 1 paciente cursó con Pénfigo por IgA (4.76%) y no se encontraron casos
de otras variantes como pénfigo de membranas mucosas o inducido por
medicamentos. Estos hallazgos son similares a los encontrados en la literatura
europea y norteamericana donde el pénfigo vulgar predomina sobre el foliáceo(4),
pero son discordantes a lo evidenciado en otras zonas geográficas como Túnez y
países de suramérica como Brasil, Perú e incluso Colombia, donde predominan las
formas endémicas de pénfigo foliáceo, llegando a tener una incidencia hasta del 3%
en Brasil(56). Esta diferencia puede ser debida a que el hospital donde se realizó el
estudio se encuentra geográficamente distante a los focos reportados en estudios
previos en Colombia, que incluyen El Bagre, Antioquia y poblaciones indígenas de
la Amazonía y la Orinoquía(5,9) por lo que la mayoría de esos pacientes son
probablemente remitidos a hospitales del suroriente del país para diagnóstico y
tratamiento, y no a nuestra institución(6).
La edad de inicio del pénfigo se ha establecido entre los 50 a 60 años, con una
relación hombre mujer 1:1(8), resultados que concuerdan con los hallazgos aquí
descritos donde se observó una media de edad de 55 años y una frecuencia en el
sexo masculino del 52,3% y son similares a los 3 estudios de enfermedades
inmunoampollosas previamente realizados en Colombia en 1986, 2016 y 2017(5,6,57).
En cuanto al compromiso anatómico por la enfermedad, se ha descrito que el
pénfigo afecta con mayor frecuencia a la cabeza y al tronco y la semiología de las
lesiones suelen ser ampollas y vesículas en la mayoría de los casos(17); en los
resultados de este estudio se observó a la cabeza y el tronco como las regiones
anatómicas de mayor compromiso con 90,47 % y 85,41% respectivamente, pero el
tipo de lesiones más observadas fueron erosión y costra con 100% y 80,95%
respectivamente, las ampollas solo se observaron en el 61,9 % de los pacientes;
esto podría explicarse por la fisiopatogenia de la enfermedad, que a diferencia de54
otras enfermedades inmunoampollas, en el pénfigo las ampollas van a encontrarse
de forma intraepidérmica, afectando las regiones suprabasales en el pénfigo vulgar
y subcórnea en el pénfigo foliáceo, lo que genera ampollas frágiles y de fácil
ruptura(17,27,28). Es importante tener estos datos en cuenta, si bien la literatura
describe la lesión primarias de la enfermedad como ampollas, en la práctica diaria
es frecuente encontrar simplemente erosiones y costras, lo cual podría confundir a
los clínicos con menos experticia en el tema y llevar a diagnósticos tardíos y
enfoques inapropiados de estos pacientes. Aquí se hace hincapié en la semiología
dermatológica y la importancia de referenciar signos clínicos que orientan sobre la
etiologia de las lesiones y la actividad de la enfermedad, como son el signo de
Hasboe Hansen y Nikolsky(8); en este estudio se econtró que solo en el 52,37% de
los casos fue registrado este último en la historia clínica, encontrándose positivo en
el en el 42,85% y negativo en el 9,52%, sin embargo es de anotar que no hubo un
consenso previo a la realización del estudio con los dermatólogos de la institución
sobre realizar estos signos clínicos en todo paciente con sospecha de enfermedad
inmunoampollosa, así como tampoco en unificar la técnica de realización de los
mismos.
En cuanto al compromiso de mucosas, la más frecuente fue la oral en el 71,42%
seguido de la anal y vulvo vaginal, cada una con 14,28%, valores mucho mayores
a los encontrados en el estudio de Medellín en el 2017(57); así mismo en dicho
estudio el 6.4% de los pacientes con pénfigo foliáceo tuvo compromiso de mucosas,
a diferencia de nuestro estudio en donde ninguno lo presentó.
Otro punto importante a mencionar es que la superficie corporal afectada constituye
el principal determinante de severidad de la enfermedad; considerándose una
enfermedad extensa o severa cuando afecta más del 20% debido el alto riesgo de
desarrollo de insuficiencia cutánea aguda con las subsecuentes complicaciones a
nivel hidroelectrolítico, renal y metabólico, así como el incremento en el riesgo de
complicaciones infecciosas(58); a su vez la cuantificación seriada de la superficie
corporal afectada sirve para evidenciar la respuesta terapéutica en nuestro medio,
ya que en la actualidad no se encuentran disponibles otros métodos como son las55
mediciones séricas de autoanticuerpos circulantes así como tampoco se han
validado escalas de severidad internacionales como el ABSIS o PDAI(59).
En este estudio se encontró que la media de superficie corporal afectada fue del
45,05% (DE 24,9%), sin embargo no hubo reporte del compromiso en la historia
clínica de 2 pacientes. El 71,42% (n=15) de los pacientes tenían compromiso > 20%
SCT y un 33,33% (n=7) presentó complicaciones infecciosas de tipo bacteremia o
shock séptico, lo que evidencia la importancia de brindar una atención
multidisciplinaria a los pacientes que se presenten con un compromiso cutáneo
extenso, en quienes se deben maximizar los esfuerzos en la pronta reconstitución
de la barrera cutánea para evitar el desarrollo de complicaciones potencialmente
mortales; la mayoría de los pacientes con enfermedad extensa necesitarán manejo
intrahospitalario en salas de cuidado intensivo o unidad de quemados(58) por lo que
se recalca la importancia del diagnóstico oportuno que disminuya la morbimortalidad
de estos pacientes así como los costos asociados a la atención en centros de alta
complejidad.
Vale la pena aclarar que los pacientes con pénfigo foliáceo tuvieron un porcentaje
de superficie corporal afectado mucho mayor al de aquellos con pénfigo vulgar (56%
vs 35%), obligando al grupo tratante a prestar mayor atención a aquellos pacientes
con pénfigo foliáceo que ingresen con enfermedad extensa dado el posible riesgo
de desarrollo de eritrodermia e insuficiencia cutánea aguda con las subsecuentes
complicaciones ya mencionadas.
La biopsia se practicó en el 100% de los pacientes siendo concordante con el
diagnostico de pénfigo en el 95,23%. Los hallazgos más comunes fueron acantolisis
en el 71,42%, seguido de imagen en lápida en el 47,61% y presencia de hendidura
suprabasal en el 57,14% de los casos. Además se realizó inmunofluorecencia
directa en el 95,23% (n=20) de los pacientes, solamente en 1 paciente no se realizó
dicho estudio y fue debido a no autorización por parte de su asegurador en salud;
en el 80,95% de los casos la inmunofluorescencia directa fue compatible con el
diagnostico de pénfigo.56
En el total de pacientes con diagnóstico de pénfigo por inmunofluorescencia directa
el 100 % presento depósito de IgG y el 33,33% presento depósito de C3; no se
observó depósito de IgM en ninguno de los casos. Sólo 1 caso de pénfigo IgA
evidenció depósito de esta inmunoglobulina.
En 4 pacientes los hallazgos fueron inespecíficos, esto posiblemente asociado a
que todos los pacientes fueron remitidos de otros centros asistenciales, lo que
conlleva a retrasos en los tiempos de toma de las biopsias de piel o al hecho de
haber recibido manejo inmunosupresor previo a la valoración por dermatología,
situaciones que incrementan los falsos negativos de la inmunofluorescencia
directa(36,60). En otros países también se utilizan pruebas diagnósticas adicionales
como son la detección de anticuerpos circulantes contra las desmogleínas 1 y 3 por
medio de inmuofluorescencia indirecta, ELISA e inmunoprecipitación(58,61), sin
embargo dichos estudios no están disponibles en nuestro medio.
La oportunidad diagnóstica en este estudio estuvo en promedio en 12.83 meses,
con una mediana de tiempo de evolución de las lesiones previo al diagnóstico de 7
meses (RIQ 9,5 meses), Q1 2,5 meses, Q3 12 meses y un tiempo de evolución
mínimo de 1 mes y máximo de 72 meses; se encontró que el 52,38% de los casos
se diagnosticaron después de 6 meses de padecer la enfermedad. Esto podría
deberse a la falta de formación de los médicos generales en el campo de la
dermatología, el pobre acceso a las redes de salud y a la centralización de las
especialidades médicas en las grandes ciudades lo que dificulta el acceso al
dermatólogo. Por lo tanto, es importante asegurar una adecuada formación
académica en los estudiantes de medicina, lograr una cobertura adecuada y
atención oportuna en todo el territorio nacional, especialmente en regiones
vulnerables del país(6).
En cuanto al tratamiento del pénfigo, en el presente estudio el 100% de los
pacientes recibieron tratamiento sistémico con esteroide (oral y bolos) seguido de
Azatioprina en el 95,23% y Rituximab en el 42,85%.
Otros agentes como la Inmunoglobulina IV y el mofetil micofenolato fueron recibidos
en el 23,8% y 9,52% de los casos respectivamente. El poco uso de estos57
medicamentos al compararse con otras series internacionales posiblemente se
encuentra asociado a sus altos costos en nuestro país, lo que ha llevado a su
reemplazado por medicamentos como la azatioprina que tienen mejor perfil de
costo-efectividad. En solo 1 caso se utilizó Dapsona como agente ahorrador de
esteroide ya que el paciente cursaba con diagnóstico de Pénfigo IgA y en esta
entidad dicho fármaco es considerado manejo de primera línea a diferencia de los
demás subtipos de pénfigo (25,62).
En lo referente al número de terapias sistémicas recibidas, el 42,85% y 33,33%
recibió 2 y 3 tratamientos respectivamente mientras que el 23,8% recibió 4 o más.
Esto concuerda con lo encontrado en estudios latinoamericanos (Colombia, Perú y
Argentina), en donde el entre el 46 y el 54% de los pacientes recibieron tratamiento
con corticoides sistémicos solos, y entre el 33 y el 43% recibieron corticoides
asociados a otros inmunosupresores(6,57,62). Al igual que lo reportando en Perú y
Argentina, la combinación de agentes sistémicos más frecuente fue corticoide +
Azatioprina(6).
Hasta el 2017 la primera línea terapéutica de los pénfigos consistía en el uso de
corticoides sistémicos asociado a diferentes agentes ahorradores de esteroides
como azatioprina, metotrexate, dapsona, etc; sin embargo desde el 2018 se
demostró que el uso de anticuerpos monoclonales anti CD20 como el Rituximab
podrían considerarse primera línea dado sus mayores tasas de respuesta(42-44,61).
De acuerdo a la búsqueda realizada por los autores, este es el 2do estudio
observacional retrospectivo realizado en Colombia y el 3ero realizado en
Latinoamérica que incluye pacientes con diagnóstico de pénfigo tratados con
Rituximab(6,63), en el cual el 42,85% (n=9) de los casos fue manejado con dicho
medicamento, dentro de los cuales 6 correspondían a casos de pénfigo vulgar, 2 a
pénfigo foliáceo y 1 a pénfigo paraneoplásico; la media de edad fue de 52 años, con
una edad mínima de 29 años y máxima de 79 años. El 100% de estos pacientes
cursaban con compromiso > 30% SCT y el 66,6% presentaba compromiso en piel
y mucosas.58
Los 9 pacientes recibieron previamente corticoide sistémico y Azatioprina, mientras
que el 33,3% (n=3) y el 11,1% (n=1) recibieron Inmunoglobulina IV y Mofetil
micofenolato respectivamente. El 100% había presentado recaída o falta de
respuesta con los esquemas terapéuticos previos al Rituximab, con remisión del
100% en todos los casos posterior al inicio del mismo, con una media de
seguimiento de 22 meses; estos hallazgos son discordantes a los encontrados en
el estudio Argentino del 2020 donde el 42% de los pacientes tratados con Rituximab
presentó recaídas(63).
El 55% de los pacientes de nuestro estudio no presentó complicaciones o
reacciones asociadas al medicamento.
Dentro de las complicaciones evidenciadas 1 paciente (11%) presentó reacción
anafiláctica durante la administración del medicamento la cual resolvió con
premedicación en las dosis subsecuentes, 1 paciente (11%) cursó con pancitopenia
y 2 (22%) presentaron complicaciones infecciosas, 1 de ellos con bacteremia por
S. Pyogenes con subsecuente desarrollo de absceso de tejidos blandos que resolvió
con antibioticoterapia y otro presentó infecciones sistémicas severas como
urosepsis, artritis piógena de hombro derecho y sobreinfección por virus del herpes
simple diseminado posterior a 2 dosis del medicamento, razón por la cual se
suspedió y se continuo manejo con ciclos de esteroide oral y azatioprina con
múltiples episodios de recidivas posterior al cese del anticuerpo monoclonal. No
hubo ningún caso de mortalidad asociado al uso del Rituximab y todos estos efectos
adversos presentados ya han sido ampliamente reportados en la literatura y son
esperables con este tipo de terapia biológica(54).
Con respecto a la dosis utilizada, el 100% de los pacientes recibió un esquema de
4 dosis, cada una de 375 mg/m2/dosis, con intervalos de 1 semana, conocido
también como protocolo de linfoma; existe otro protocolo de Artritis reumatoide, que
consiste en la administración de 1000 mg en los días 1 y 15(6,63,64); la presencia de
estos 2 esquemas terapéuticos ha llevado a falta de estandarización en los ensayos
clínicos en cuanto a la dosis de inicio y de mantenimiento en los pacientes con
pénfigos(63); sin embargo en el estudio RITUX 3 realizado por Joly et al en el 2017 y
por el cual el Rituximab fue aprobado como primera línea de manejo en este grupo59
de enfermedades, los autores utilizaron una dosis inicial con esquema de Artritis
reumatoide, así como también plantearon una primera dosis de mantenimiento de
500 mg a los 6 meses del primer esquema terapéutico para disminuir las
recaídas(64); a la fecha faltan más estudios que avalen esta teoría y no se ha
evidenciado superioridad en cuanto a un esquema terapéutico u otro. Es de aclarar
que en nuestro servicio se utiliza de preferencia el protocolo de linfoma debido a
facilidades administrativas para la consecución y administración del medicamento
biológico.
Otro hallazgo importante de mencionar en nuestro estudio fueron los 4 pacientes
con diagnóstico de pénfigo paraneoplásico, en donde el 100% tenían compromiso
de mucosa oral, el cual es el síntoma característico de esta variante de pénfigo,
descrito en la literatura como mucositis recalcitrante. El hallazgo histopatológico
más frecuente es encontrar la presencia de acantolisis asociada a un infiltrado
inflamatorio de tipo liquenoide(65), el cual se evidenció también en el 100% de
nuestros pacientes.
Es importante hacer énfasis que hasta un tercio de los pacientes pueden debutar
con compromiso mucoso previo al diagnóstico de la neoplasia(22,66), también puede
aparecer durante o posterior al tratamiento de la misma y la severidad de las
lesiones cutáneas no es directamente proporcional al compromiso sistémico de la
neoplasia subyacente(67). En nuestro estudio el 100% de los pacientes debutó con
las manifestaciones cutáneas previo al diagnóstico de patología neoplásica
sistémica y esto llevó al diagnóstico en 2 de ellos de malignidad subyacente, en 1
caso se confirmó la presencia de linfoma anaplásico que requirió manejo por
hematología y en otro los estudios de extensión evidenciaron una masa pulmonar
sin embargo no se pudo caracterizar por fallecimiento del paciente previo a la toma
de la biopsia, en los 2 dos pacientes restantes no se habían evidenciado malignidad
subyacente durante el seguimiento, sin embargo la literatura recomienda continuar
con tamizajes según la edad y los hallazgos a la revisión por sistemas dado el riesgo
de desarrollo de malignidad . Las neoplasias principalmente asociadas al pénfigo
paraneoplásico son de tipo hematológico, siendo el linfoma no-Hodgkin el más60
frecuente, otros grupos de neoplasias relacionados son los timomas, sarcomas,
melanoma maligno y los carcinomas(65).
La presencia de pénfigo paraneoplásico es un factor de mal pronóstico, presentando
una mortalidad entre el 70 al 90%, posiblemente secundaria al diagnóstico tardío y
a una alta frecuencia de compromiso pulmonar manifestado como bronquiolitis
obliterante y falla respiratoria(22,68).
Para finalizar, en este estudio el 85,71% de los pacientes presentaron
complicaciones, estando distribuidas en igual proporción según el género. Las más
frecuentes fueron las de origen infeccioso, siendo la principal la bacteremia, seguido
en frecuencia de complicaciones metabólicas como la hiperglicemia, hallazgos que
están acorde a un estudio Peruano en el cual se hace referencia a las
complicaciones asociadas al pénfigo, en donde el 83.7% de los pacientes
presentaron complicaciones asociadas al tratamiento, siendo la complicación más
frecuente el síndrome de Cushing en el 28.6% de los casos, seguido de las
infecciosas en el 18.3%, la osteoporosis en el 7.1% y la diabetes mellitus en el 6.1%,
en donde la sepsis fue la principal causa de mortalidad(69). Otro estudio realizado en
Chicago evidenció que los pacientes hospitalizados con diagnóstico de pénfigo
presentaban complicaciones infecciosas en el 50.4% de los casos vs 25.4% de los
pacientes sin este diagnóstico; también se demostró que estos pacientes cursaban
con mayor riesgo de infecciones cutáneas, óseas, en tracto gastrointestinal y
pulmonar y el riesgo incrementaba en pacientes con edad avanzada, bajo estrato
socioeconómico y mayor número de comorbilidades de base(70), sin embargo, se
debe recalcar que en nuestro estudio no se discriminó si las complicaciones
presentadas eran derivadas de la enfermedad o de su tratamiento, sin embargo
podría inferirse que el riesgo de sobreinfección se incrementa de manera
exponencial a mayor compromiso de la superficie corporal afectada.
La mortalidad se presentó en el 9,52% de los casos, siendo las infecciones severas
la causa de muerte en ambos pacientes, de los cuales 1 cursaba con diagnóstico
de pénfigo vulgar y otro con pénfigo paraneoplásico asociado a masa pulmonar en61
estudio, ambos tenían compromiso del 50% de la superficie corporal total y ambos
recibieron tratamiento con corticoidesteroides sistémicos y azatioprina; uno recibió
adicionalmente manejo con Inmunoglobulina IV. Los estudios de mortalidad en
pénfigo han demostrado que las principales causas son la sepsis de origen cutáneo
y/o pulmonar que representa del 60 al 100% de los casos, seguida de la hemorragia
de vías digestivas en el 20% de los casos cardiovascular(6,10,71), datos que son
similares a lo encontrado en nuestro estudio.62
12. LIMITACIONES Y FORTALEZAS
Se debe tener en cuenta que el presente trabajo de investigación corresponde a un
diseño observacional, descriptivo y retrospectivo, sin seguimiento longitudinal ni de
carácter experimental por lo cual los datos relacionados con la eficacia de los
tratamientos no puede extrapolarse a la práctica clínica y esta debe ser basada en
ensayos clínicos; así mismo debido al diseño, tiene el riesgo inherente de presentar
sesgos de selección, sobre todo porque fue realizado en un centro de referencia de
alta complejidad para enfermedades dermatológicas, lo que podría resultar en una
interpretación inadecuada de los resultados.
Cabe anotar que la mayoría de los resultados de esta investigación con respecto a
características epidemiológicas, clínicas y tipo de tratamientos son acordes a la
literatura.
Otra limitación de este trabajo fue el bajo número de pacientes incluidos y algunos
datos faltantes en ciertas variables como presencia de nikolsky, porcentaje de
superficie corporal afectada y reporte de inmunofluorescencia directa, las cuales no
estuvieron disponibles en todos los pacientes incluidos en el estudio.
Por otra parte, como fortalezas de este estudio debemos destacar que es uno de
los 3 estudios realizados en Colombia que caracteriza a los pacientes con pénfigo,
lo que nos permite empezar a conocer las características de estos pacientes
permitiendo así lograr un diagnóstico y tratamiento oportuno que mejore la calidad
de vida y el pronóstico de estos pacientes. Del mismo modo, es el 2do estudio
realizado a nivel nacional en donde se evalúa el uso de Rituximab en esta patología,
lo cual nos abre las puertas a nuevas terapias farmacológicas que se utilizan a nivel
mundial, mejorando la calidad y expectativa de vida de estos pacientes.63
13. CONCLUSIONES
• Las características sociodemográficas de los pacientes con diagnóstico de
pénfigo son similares a lo encontrado en estudios realizados en nuestro
continente.
• Las variantes clínicas más frecuentes estuvieron acordes a la población
latinoamericana, pero a diferencia de países de la región como Perú y Brasil,
en donde es más frecuente es el Pénfigo foliáceo, en este estudio fue más
frecuente el Pénfigo Vulgar.
• El largo tiempo de evolución de las lesiones previo al diagnóstico evidencia
una atención tardía, lo que nos debe llevar a plantear planes de mejora con
el fin de poder proporcionar un diagnóstico oportuno, que se traducirá en una
mejoría en la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes.
• Las complicaciones más frecuentes son las infecciosas y metabólicas y de
estas se derivan la mortalidad de los pacientes con diagnóstico de pénfigo,
por lo que es de gran importancia enfatizar en la prevención de las mismas,
con un adecuado manejo intrahospitalario, un tratamiento precoz, educación
al paciente y su familia, y reforzando la importancia de la adherencia al
tratamiento.
• Los pacientes tratados con Rituximab tuvieron una alta respuesta
terapéutica, al igual que lo evidenciado en la literatura mundial, así como que
no hubo grandes complicaciones asociadas al uso de este medicamento.
• Se deben realizar más estudios con diseños apropiados para evaluar
adecuadamente la relación entre los diferentes tratamientos, incluyendo la
terapia biológica como el Rituximab el cual hoy en día constituye un manejo
de primera línea según las guías internacionales.64
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