Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
Autor: Martinez Pulgarin, Dayron Fernando
Asesor: Rey Serrano, Gustavo Enrique (Thesis advisor)
Fecha: 2019
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Propósito: Evaluar la efectividad de las intervenciones  en el tratamiento de blefaritis por Demodex spp.   Métodos: Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura y meta-análisis de estudios reportando la eficacia de los tratamientos para blefaritis por Demodex en las principales bases de datos (PubMed/Scopus/Cochrane/EMBASE/Science Direct/ WOS/Scielo/ Google Scholar/ metaRegister of Controlled Trials/ ClinicalTrials.gov/ WHO ICTRP) hasta el 06 de octubre del 2019. Se incluyeron estudios controlados  aleatorizados, casi-aleatorizados y no aleatorizados con pacientes adultos mayores de 16 años.   Resultados: 14 estudios fueron incluidos, con 24 intervenciones diferentes valoradas en un total de 1336 ojos positivos para infestación por Demodex Spp. Se analizaron conteos de Demodex/pestaña, erradicación total, mejoría clínica, reacciones adversas, Ocular Surface Disease Index (OSDI), Tear Break-Up Time (TBUT), descamación cilíndrica y test de schirmer. El efecto global en disminución de Demodex/pestaña fue de -1.52 (IC 95 % -2.50 a -0.52) p= 0.003, en disminución de descamación cilíndrica -0.76 (IC 95 % -1.09 a -0.44) p= 0.00001, erradicación total 1.49 (IC 95 % 1.11 a 2.41) p= 0.009.  Conclusión: Se comprueba la efectividad de ivermectina +metronidazol sistémico para Demodex/pestaña y erradicación total, TTO (Tea Tree Oil) 50% semanalmente + TTO 10% diariamente para Demodex/pestaña, erradicación total y OSDI, TTO 5% + betametasona 0,1% + hidroxipropilmetilcelulosa para Demodex/pestaña y TBUT, y luz pulsada intensa (IPL) para erradicación total, OSDI y TBUT. Existe superioridad de las medidas farmacológicas vs las no farmacológicas. Hay más probabilidades de reacciones adversas en los grupos intervención.    Palabras clave: Blefaritis, Demodex, Tratamiento, Efectividad

Efectividad de los tratamientos para
erradicación de Demodex spp. en
pacientes con blefaritis: Revisión
sistemática de la literatura y meta-
análisis
Dayron Fernando Martínez Pulgarín
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de cirugía, Programa Oftalmología
Bogotá D.C, Colombia
2019Efectividad de los tratamientos para
erradicación de Demodex spp. en
pacientes con blefaritis: Revisión
sistemática de la literatura y meta-
análisis
Dayron Fernando Martínez Pulgarín
Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de:
Especialista en Oftalmología
Director:
Marcel Yecid Ávila Castañeda, MD, PhD., Especialista en Oftalmología
Co-Director:
Alfonso Javier Rodríguez Morales, MD, MSc, DTM&H, FRSTM&H (Lon), FFTM RCPS
(Glasg), FACE, PhD(c), Dr h c (HonDSc).
Línea de Investigación: Blefaritis, enfermedades infecciosas
Grupos de Investigación: Grupo de Investigación en Ciencias Básicas y Clínicas en
Oftalmología, Universidad Nacional de Colombia.
Grupo de Investigación Salud Pública e infección A1, Facultad de Ciencias de la Salud,
Universidad Tecnológica de Pereira.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de cirugía, Programa Oftalmología
Bogotá D.C, Colombia
2019No es una tarea nada fácil
ésta de tomarse día a día uno y darse forma
y ordenar un sentido a todo
y parecer natural y también convincente
y alzarse levantar el vuelo
hacia otra región más alta
como si fuera poco como si fuera nada
cargar con quien aquí muy dentro
y con las mismas fuerzas las mismas palabras
argumenta contradice echa a pique
una a una verdades sueños
que uno levanta día a día luchando
aferrándose hasta sangrar
a fin de cumplir con algo en la vida
a fin de alcanzar
lo que nunca en verdad se te ha pedido
Elkin RestrepoAgradecimientos
A Dios por darme su guía a través de un camino de vida lleno de retos
A mis padres por brindarme su apoyo incondicional durante toda la vida y siempre guiarme
en la consecución de mis sueños
A mis hermanos por ser una fuente de inspiración para superarme a mí mismo cada día
A Lucas por siempre recibirme en casa con unos ojos de ternura y un abrazo que hace
olvidar los duros momentos vividos
A mis profesores por su dedicación e incondicionalidad que forjan diamantes en bruto con
su enseñanza en el día a día
A mis tutores de tesis, el Profesor Ávila por siempre mostrarme una visión práctica,
concreta, efectiva y sin tantas arandelas de la profesión. Al profesor Rodríguez por
brindarme desde mi pregrado las herramientas para fomentar la investigación y la
publicación científica.Resumen
Propósito: Evaluar la efectividad de las intervenciones en el tratamiento de blefaritis por
Demodex spp.
Métodos: Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura y meta-análisis de
estudios reportando la eficacia de los tratamientos para blefaritis por Demodex en las
principales bases de datos (PubMed/Scopus/Cochrane/EMBASE/Science Direct/
WOS/Scielo/ Google Scholar/ metaRegister of Controlled Trials/ ClinicalTrials.gov/ WHO
ICTRP) hasta el 06 de octubre del 2019. Se incluyeron estudios controlados aleatorizados,
casi-aleatorizados y no aleatorizados con pacientes adultos mayores de 16 años.
Resultados: 14 estudios fueron incluidos, con 24 intervenciones diferentes valoradas en
un total de 1336 ojos positivos para infestación por Demodex Spp. Se analizaron conteos
de Demodex/pestaña, erradicación total, mejoría clínica, reacciones adversas, Ocular
Surface Disease Index (OSDI), Tear Break-Up Time (TBUT), descamación cilíndrica y test
de schirmer. El efecto global en disminución de Demodex/pestaña fue de -1.52 (IC 95 % -
2.50 a -0.52) p= 0.003, en disminución de descamación cilíndrica -0.76 (IC 95 % -1.09 a -
0.44) p= <0.00001, erradicación total 1.49 (IC 95 % 1.11 a 2.41) p= 0.009.
Conclusión: Se comprueba la efectividad de ivermectina +metronidazol sistémico para
Demodex/pestaña y erradicación total, TTO (Tea Tree Oil) 50% semanalmente + TTO 10%
diariamente para Demodex/pestaña, erradicación total y OSDI, TTO 5% + betametasona
0,1% + hidroxipropilmetilcelulosa para Demodex/pestaña y TBUT, y luz pulsada intensa
(IPL) para erradicación total, OSDI y TBUT. Existe superioridad de las medidas
farmacológicas vs las no farmacológicas. Hay más probabilidades de reacciones adversas
en los grupos intervención.
Palabras clave: Blefaritis, Demodex, Tratamiento, EfectividadVIII Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes con
blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
Abstract
Purpose: To evaluate the effectiveness of interventions in the treatment of Demodex
blepharitis.
Methods: A systematic review of the literature and meta-analysis of studies reporting the
efficacy of treatments for demodex blepharitis in the main databases (PubMed / Scopus /
Cochrane / EMBASE / Science Direct / WOS / Scielo / Google Scholar / metaRegister of
Controlled Trials / ClinicalTrials.gov/ WHO ICTRP) until October 6, 2019 was performed.
Randomized, quasi-randomized, and non-randomized controlled studies with adult patients
over 16 years old were included.
Results: 14 studies were included, for a total of 24 different interventions in 1336(1-10)
positive eyes for Demodex Spp. Demodex counts, total eradication, clinical improvement,
adverse events, Ocular Surface Disease Index (OSDI), Tear Break-Up Time (TBUT),
cylindrical dandruff and schirmer test were analyzed. The overall effects for Demodex
count, cylindrical dandruff and total eradication were -1.52 (95% CI -2.50 to -0.52) p = 0.003,
-0.76 (95% CI -1.09 to -0.44) p = <0.00001 and 1.49 (95% CI 1.11 to 2.41) p = 0.009
respectively.
Conclusion: We found a clear effectiveness of ivermectin + systemic metronidazole for
demodex count and total eradication, TTO (Tea Tree Oil) 50% weekly + TTO 10% daily for
demodex count, total eradication and OSDI, TTO 5% + betamethasone 0.1% +
hydroxypropyl methylcellulose for demodex count and TBUT, and intense pulsed light (IPL)
for total eradication, OSDI and TBUT. Pharmacological interventions are superior to non-
pharmacological interventions. Adverse events are more likely to occur in the intervention
groups.
Key words: Blepharitis, Demodex, Treatment, EffectivenessContenido IX
Contenido
Pág.
1. Introducción ........................................................................................................... 15
2. Definición del problema ......................................................................................... 17
3. Objetivos ................................................................................................................. 19
4. Marco teórico .......................................................................................................... 21
5. Diseño metodológico ............................................................................................. 25
6. Resultados .............................................................................................................. 31
7. Discusión ................................................................................................................ 45
8. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................ 51
9. Bibliografía ............................................................................................................. 53X Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes con
blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
Lista de figuras
Pág.
Figura 5-1. Diagrama de flujo de información en las diferentes fases de la revisión
sistemática ...................................................................................................................... 26
Figura 6-1. Estrategia de búsqueda y selección. ............................................................ 31
Figura 6-2. Resumen de riesgo de sesgo: Postura de los autores sobre cada ítem de
riesgo de sesgo para cada estudio incluido ..................................................................... 36
Figura 6-3. Grafica de riesgo de sesgo: Postura de los autores sobre cada ítem de riesgo
de sesgo presentado como porcentajes en todos los estudios incluidos. ........................ 37
Figura 6-4. Forest Plot comparando la reducción de demodex/pestaña en ojos sometidos
a las diferentes intervenciones. CI=Confidencie Interval, SD= Standard Deviation ......... 37
Figura 6-5. Forest Plot comparando la reducción de demodex/pestaña en ojos sometidos
a las diferentes intervenciones derivadas y no del extracto de aceite de árbol de té.
CI=Confidencie Interval, SD= Standard Deviation ........................................................... 38
Figura 6-6. Forest Plot comparando la reducción de demodex/pestaña en ojos sometidos
a tratamientos farmacológicos vs no farmacológicos. CI=Confidencie Interval, SD=
Standard Deviation ......................................................................................................... 39
Figura 6-7. Forest Plot comparando la erradicación total al final de los seguimientos en
términos de Risk Ratio. CI=Confidencie Interval, SD= Standard Deviation ..................... 39
Figura 6-8. Forest Plot comparando la erradicación total según tratamientos derivados y
no derivados de TTO en términos de Risk Ratio. CI=Confidencie Interval, SD= Standard
Deviation ......................................................................................................................... 40
Figura 6-9. Forest Plot comparando la erradicación total según tratamientos
farmacologicos y no farmacologicos en términos de Risk Ratio. CI=Confidence Interval.41
Figura 6-10. Forest Plot comparando el Ocular Surface Disease Index . CI=Confidence
Interval, SD= Standard Desviation .................................................................................. 41
Figura 6-11. Forest Plot que muestra la mejoría clínica en términos de Risk Ratio.
CI=Confidence Interval ................................................................................................... 42
Figura 6-12. Forest Plot comparando los puntajes de descamación cilindrica.
CI=Confidence Interval, SD= Standard Desviation .......................................................... 42
Figura 6-13. Forest Plot comparando los tiempos de TBUT. CI=Confidence Interval, SD=
Standard Desviation ........................................................................................................ 43
Figura 6-14. Forest Plot que muestra la presentación de reacciones adversas.
CI=Confidence Interval ................................................................................................... 43Lista de tablas
Pág.
Tabla 6-1. Resumen de intervenciones en estudios incluidos ........................................ 32Lista de Símbolos y abreviaturas XIII
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
CI Confidence Interval
IL Interleuquina
IPL Intense Pulsed Light
MMP Matrix metalloproteinase
OSDI Ocular Surface Disease Index
PCR Polymerase chain reaction
PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
RR Risk Ratio
SD Standard Deviation
TTO Tea Tree Oil
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor1. Introducción
La blefaritis, es una de las condiciones más frecuentes en oftalmología que impactan la
salud visual en la cual existe un proceso inflamatorio del borde palpebral, de origen
multifactorial y con una amplia variedad de síntomas como son: Sensación de ardor,
sensación de cuerpo extraño, lagrimeo, enrojecimiento de los párpados y conjuntiva, visión
borrosa, descamación, etc. La infestación por Demodex spp es una de las causas comunes
de inflamación de superficie ocular, siendo más frecuente su presentación con el aumento
de edad (11).
Demodex spp. Son ácaros que pertenecen al phylum artrópoda, clase Arácnida, orden
Acarina, (superfamilia: Demodicodoidea) y su infestación en el ser humano se le conoce
como demodicidosis o demodicosis (12). Fue descrito por primera vez en 1841, año desde
el cual se han descrito varias especies, siendo de interés para el ser humano el Demodex
folliculorum y Demodex brevis. Debido a la ubicación en los ojos en medio de estructuras
protruyentes, no hay adecuada accesibilidad para la higiene diaria lo que facilita la
infestación de este parasito en la piel facial, especialmente parpados así como pestañas
(13). Se sabe que este ectoparásito se presenta con mayores densidades en pacientes
con rosácea, pero también se ha descrito su responsabilidad en entidades dermatológicas
como pitiriasis folliculorum, dermatitis perioral, erupciones parecidas a sarna, pigmentación
facial, erupciones en cuero cabelludo y carcinoma basocelular(14). Respecto al
compromiso ocular, ha sido implicado en pérdida y mal posición de pestañas, blefaritis,
blefaroconjuntivitis, pterigio, disfunción de glándulas de meibomio y queratitis(13, 15, 16).
La morfología y tamaño de cada una de estas dos especies es diferente, siendo el D.
folliculorum más largo y aglomerándose alrededor del folículo piloso de las pestañas,
mientras que el segundo tiende a ser más corto y a residir en las glándulas sebáceas del
párpado (17). La infestación ocular por Demodex posee una prevalencia de 84% en
personas mayores de 60 años, alcanzando cifras de 100% de prevalencia en personas16 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
mayores de 70 años. Los factores de riesgo asociados a la infestación por Demodex
incluyen la rosácea, ingesta de alcohol, exposición solar, tabaquismo, estrés, bebidas
calientes, comida picante, cambios bruscos de temperatura, inmunosupresión local o
sistémica, y falta de higiene (14).
La infestación por Demodex crea un daño directo induciendo hipersensibilidad, sirviendo
como vector para bacterias. Adicionalmente por las microabrasiones causadas por las
garras, se genera un daño epitelial con la consiguiente hiperplasia e hiperqueratinizacion.
La especie D. brevis crea procesos obstructivos en las glándulas de meibomio así como
reacciones granulomatosas(13, 18).
Los casos de blefaritis por Demodex presentan como característica clínica singular la
aparición de descamación cilíndrica en la base de las pestañas, asociado a los típicos
síntomas de superficie como son el ardor, prurito, enrojecimiento, sensación de cuerpo
extraño, visión borrosa, entre otros.
Respecto al tratamiento, han surgido múltiples esquemas en la literatura actual que
permitan una resolución del cuadro clínico secundario a la infestación por Demodex, el
cual ha mostrado ser resistente al tratamiento con alcohol 75%, povidona yodada 10% y
eritromicina(13). De acuerdo al TFOS DEWS II, el extracto de aceite de árbol de té, así
como la ivermectina oral y sus combinaciones con metronidazol y permetrina han mostrado
reducciones significativas en el número de parásitos en las pestañas, aunque la evidencia
de la efectividad sobre manifestaciones clínicas es limitada .Se han propuesto terapias
tópicas combinadas, como la ivermectina + metronidazol en ungüento o gel con resultados
prometedores pero con limitaciones metodológicas(19) .
En vista de lo anterior, por las altas tasas de prevalencia de la enfermedad y de la aparición
del Demodex spp. en el espectro etiológico de la enfermedad, así como la presencia de
múltiples compuestos comerciales disponibles para los pacientes con poca claridad sobre
su eficacia real sobre la patología, se realizó esta revisión sistemática de la literatura y
meta-análisis para determinar la efectividad real de estos compuestos y su impacto sobre
el curso natural de la enfermedad.Capítulo(…) 17
2. Definición del problema
La blefaritis es una de las patologías oftalmológicas más frecuentes con repercusiones
sobre la calidad de vida del paciente y demás aspectos. Dentro de sus etiologías, el
Demodex spp. juega un papel fundamental en aquellos casos refractarios a tratamientos
básicos, asociado también a reacciones de hipersensibilidad por aumento de células
mononucleares por proteínas del Bacillus Oleronius transportado dentro del Demodex,
creando la necesidad de recurrir a terapias dirigidas a este agente etiológico, de las cuales
se han propuesto múltiples medicamentos, con solo un estudio(20) en la literatura actual
que permitan integrar de forma objetiva y sistemática el estado del arte sobre la efectividad
de estos compuestos.
Poner en evidencia a través de una revisión sistemática y meta-análisis ayudara a
comprender ¿cuáles son las tasas de efectividad de los diferentes esquemas terapéuticos
para erradicación de Demodex spp. en pacientes con blefaritis así como mejoría en
variables clínicas? Lo anterior con el fin de depurar la literatura existente y orientar sobre
medidas terapéuticas válidas desde un soporte científico riguroso.
2.1 Justificación
La blefaritis es una condición por lo regular de curso crónico, con una alta asistencia a las
consultas por especialistas en salud visual. En Estados Unidos se estima que alrededor de
37-47% de los pacientes que asisten a consulta oftalmológica, poseen este tipo de
patología (21). La prevalencia de Demodex en piel de seres humanos puede ir desde 0-
100%. De acuerdo a la literatura actual, se estima que en pacientes con blefaritis un 41,6%-
81,25% de ellos presentan infestación por Demodex spp (22), siendo el 96% de casos
pacientes inmunocompetentes, alcanzando cifras de infestación hasta un 100% de
pacientes cuando la edad sobrepasa los 70 años en correlación con disminución de
respuestas inmunes y alteración de procesos inflamatorios, con una tasa de aparición
similar para ambos géneros (23, 24).18 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
En Europa, se encontró una prevalencia de Demodex folliculorum de 68% para Polonia,
25% en pacientes sanos y 51% en pacientes con blefaritis para Bélgica, 29.7% en
pacientes con blefaritis para Turquía y 75% en pacientes con blefaritis para España (25).
En Latinoamérica, las estadísticas de infestación por Demodex no varían respecto a los
datos globales. En Chile se evidencia un índice de acaro/pestaña de 1,0 en pacientes con
blefaritis y de 0.37 en pacientes sanos, con una mayor frecuencia de presentación en el
grupo etareo de 51-60 años, y en Paraguay se evidencia una prevalencia de Demodex en
paciente con blefaritis de 54% (12). Para Colombia, según Galvis-Ramírez et al., se
evidencia una prevalencia de infestación por Demodex spp de 42,1% en toda la población,
aumentando hasta 63,2% en pacientes con blefaritis documentada, los cuales poseían una
carga parasitaria de 12,7 vs 5,1 ácaros por pestaña, en el grupo sin patología.
Adicionalmente se halló en el 25 % de los pacientes estudiados descamación cilíndrica, y
de estos 96,9% poseían infestación por el ectoparásito (25).
Respecto al diagnóstico, se debe sospechar infestación por Demodex spp. en blefaritis
crónicas, con inflamación refractaria dela superficie ocular, como blefaroconjuntivitis,
chalazión, queratitis, triquiasis, etc(11). La aparición de descamación cilíndrica en la base
de las pestañas es un signo patognomónico de blefaritis por Demodex (18). Las muestras
de pestañas bajo examen microscópico permiten realizar un diagnóstico definitivo con la
visualización directa del ectoparásito. Adicionalmente la realización de reacción en cadena
de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) cuantitativa ha mostrado ser un método útil en
la determinación de densidad del parasito mediante el análisis de muestras no invasivas
(26).Múltiples han sido los tratamientos propuestos a través de los años para erradicar este
ectoparásito. Ejemplos de estos incluyen la yodopovidona, el alcohol, metronidazol,
ivermectina, extracto de aceite de árbol de te entre otros, soportados por múltiples estudios
con variaciones metodológicas.
En vista de la alta prevalencia de la enfermedad y las repercusiones sobre la calidad de
vida de los pacientes(27) y el sistema de salud, así como de la gran escases de estudios
que agrupen toda la evidencia actual sobre tasas de efectividad y mejoría clínica de las
opciones terapéuticas en estos casos, se amerita un estudio que permita dilucidar estas
interrogantes, aportando un soporte científico solido sobre estos tratamientos.Capítulo(…) 19
3. Objetivos
3.1 Objetivo general
Evaluar la efectividad de las intervenciones en el tratamiento de blefaritis por Demodex
spp.
3.2 Objetivos específicos
 Valorar la efectividad de los esquemas terapéuticos para blefaritis por Demodex spp.
en términos de conteo parasitario, tasas de erradicación total, tasas de mejoría clínica,
OSDI, TBUT, descamación cilíndrica y test de schirmer.
 Comparar de acuerdo a análisis estratificados en términos de conteo de parásitos y
tasas de erradicación total, los métodos farmacológicos vs no farmacológicos y los
tratamientos derivados de TTO vs los no derivados TTO.
 Analizar las probabilidades y frecuencias de eventos adversos documentados para
cada intervención.20 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisisCapítulo(…) 21
4. Marco teórico
4.1 Introducción
La blefaritis es una de las entidades oftalmológicas más frecuentes que en la mayoría de
casos se presenta con un curso crónico y exacerbaciones de síntomas. Posee una gran
variedad de agentes etiológicos, como bacterias y hongos, cuadros alérgicos, procesos
inflamatorios, desordenes metabólicos, y parásitos, dentro de los que se incluyen el
Demodex spp. Existen dos especies de Demodex que habitan la unidad pilosebacea en
los humanos: folliculorum y brevis, habitando preferiblemente en el folículo piloso y
glándulas sebáceas respectivamente. El primero, posee una longitud de 350-380 um con
un ancho de 40-50 um, y el segundo una longitud de 250-280 um con un ancho de la mitad
del folliculorum. Ambas especies poseen tres segmentos corporales que son un
gnatosoma trapezoidal, un podsoma y un opistosoma (23).
4.2 Contexto histórico
EL Demodex folliculorum fue descubierto por primera vez el 2 de Noviembre de 1841 por
Berger en la cera recolectada de los conductos auditivos externos, con documentación de
su presencia en todo el rostro humano por Henle en 1842. La primera publicación oficial
en relación a este ectoparásito fue publicada en 1842 por Simón por sus hallazgos de
infestación en folículos pilosos de cuerpos durante autopsias. Posteriormente la variante
ocular de la infestación por Demodex fue descrita por Becker en 1875, y se estableció una
relación de blefaritis crónica con el ectoparásito en 1878 por Majocchi. En 1963 Akbulatowa
describe una segunda especie, el Demodex brevis, definiéndose las dos clases de
ectoparásitos que afectan directamente al ser humano (23, 28).
4.3 Factores de riesgo
 Rosácea: Genera cambios del microambiente mediante la congestión de las glándulas
sebáceas
 Tabaquismo
 Ingesta de alcohol
 Estrés22 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
 Exposición al sol y cambios abruptos de temperatura
 Dieta: Rica en alimentos picantes
 Inmunosupresión: Local o sistémica
 Mala higiene local: Secundario a las estructuras anatómicas faciales
sobresalientes(14).
4.4 Ciclo de vida
El ciclo de vida del Demodex folliculorum y brevis en el ser humano empieza con la copula
entre el macho que se desplaza por toda la piel hasta encontrar a la hembra en la entrada
del folículo piloso, posterior a lo cual 12 horas después la hembra pone los huevos en el
folículo piloso o al interior de las glándulas sebáceas, muriendo después de 120 horas de
vida. Los huevos tienden a ser pocos por hembra así como el número de larvas por huevos,
los cuales eclosionan a los 3-4 días, posterior a lo cual las larvas continúan alimentándose
hasta convertirse en protoninfa 40 horas después, y en deutoninfa 72 horas después, para
finalmente llegar a su estadio adulto 12 horas después (29).
4.5 Patogénesis
 Daño directo: El ectoparásito tiende a consumir células epiteliales del folículo,
llevando a su distención con la consiguiente mal posición de las pestañas.
Adicionalmente las microabrasiones causadas por las garras del parasito llevan a
hiperplasia epitelial e hiperqueratinizacion con la consiguiente aparición de la
descamación cilíndrica. Hablando específicamente de D. brevis, tiende a obstruir los
conductos de las glándulas de meibomio, llevando a su disfunción, asociado a reacción
granulomatosa al interior de la glándula(30).
 Vectores: El Demodex puede actuar como vector, mediante el transporte de bacterias,
especialmente gram positivas como Streptococos y Staphilococos, los cuales producen
una serie de superantigenos que desencadenan importantes respuestas inmunes. El
Bacillus Oleronius también puede aparecer en estos parásitos, induciendo respuestas
inmunes por la reacción a dos de sus proteínas (14).
 Reacción de hipersensibilidad: Se generan respuestas inflamatorias mediante
mecanismos de hipersensibilidad tardía y respuestas inmunes innatas. Se hanCapítulo(…) 23
involucrado linfocitos T CD4 helper perifoliculares, así como aumento de macrófagos y
células de Langerhans(14).
4.6 Manifestaciones clínicas
Dentro de la sintomatología se encuentran los clásicos “síntomas de superficie” como son
la sensación de cuerpo extraño, enrojecimiento, sensación de ardor, lagrimeo, visión
borrosa, prurito, con una variedad de síntomas más severos en pacientes con blefaritis
posterior por el compromiso adjunto de la conjuntiva tarsal. Adicionalmente es importante
mencionar que el espectro de síntomas no solo se limita al compromiso palpebral en forma
de blefaritis, sino también mediante la disfunción de glándulas de meibomio,
blefaroconjuntivitis y queratitis (13, 31).
4.7 Diagnóstico
La confirmación diagnóstica de infestación ocular por Demodex, parte como en cualquier
otra patología de una secuencia estructurada de hallazgos positivos
 Anamnesis: Un adecuado interrogatorio con identificación clara de cuadros crónicos
o repetitivos de blefaritis, blefaroconjuntivitis, disfunción de glándulas de meibomio,
queratitis, orzuelos, chalazión etc, que suelen ser refractarios al tratamiento
convencional. Adicionalmente la identificación de los factores de riesgo arriba ya
mencionados es clave para orientar el cuadro clínico del paciente.
 Biomicroscopia: Se puede evidenciar hiperemia del borde palpebral y conjuntiva,
disfunción de glándulas de meibomio, triquiasis (en casos severos acompañándose de
abrasiones, ulceras corneales, vascularización, opacidades), madarosis, la
característica descamación cilíndrica en la base de pestañas que es un signo
patognomónico de infestación por Demodex y la inestabilidad de la película lagrimal
objetivizado por TBUT (Tear Break Up Time) (32).
 Examen microscópico: Mediante la muestra de pestañas depiladas, se permite
observar las formas adultas, larvas y huevos de Demodex spp, dando un diagnóstico
definitivo
 Marcadores inflamatorios: Tomando en cuenta los mecanismos fisiopatológicos
comentados anteriormente con la inducción final de respuestas inmunes y procesos24 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
inflamatorios en las áreas de infestación por el parasito, se permite identificar en
pestañas y muestras de menisco lagrimal diferentes citoquinas y mediadores. Ejemplos
de estos son IL-1B, Il-5, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, LL-37, factor estimulante
de colonias de granulocitos, VEGF, MMP 3 y 9 (26, 33).
 Reacción en cadena de la polimerasa: Permite la detección y cuantificación para
determinar índices de parasitación así como para estandarización de diagnóstico,
mostrando altas tasas de sensibilidad y especificidad, siendo capaz de detectar
cantidades muy pequeñas de segmentos de ADN del parasito, y por lo tanto elimina
las limitaciones del conteo microscópico directo como la reproducibilidad
interobservador (34, 35).
4.8 Tratamiento
El tratamiento para Demodex ha sido un tema con alta variabilidad en los últimos años
debido a las tasas de respuesta. Con anterioridad se prefería el uso de ungüento de óxido
de mercurio al 1%, ungüento de azufre y aceite alcanforado con el fin de atrapar los ácaros
en el momento de emergencia o movilización desde las pestañas. Estudios in-vitro
determinaron resistencia a soluciones antisépticas como alcohol al 75% y povidona yodada
al 10% (32). El gel de clorhidrato de pilocarpina al 4 % ha mostrado cura total de la
infestación en 37,5% de casos y parcial en 40,6% de casos, así como también la limpieza
con shampoo para bebe ha mostrado erradicación total en un 28,6% y parcial en 37,5%
de casos y persistencias hasta del 50% (24, 32). El extracto de aceite del árbol de té, un
derivado del de la hoja del árbol del té Melaleuca alternifolia ha mostrado ser bastante
prometedor en la erradicación de este parasito, siendo una de las tendencias terapéuticas
actuales, mostrando disminución considerable del conteo de parásitos por pestaña al
usarse paños limpiadores al 50% o ungüento al 5% (11, 14, 15, 31). La ivermectina
sistémica ha mostrado una disminución en el conteo absoluto de parásitos por pestañas
posterior a dos dosis orales tomadas con una semana de diferencia (30). Adicionalmente
se ha incursionado en terapias combinadas como es el caso de la ivermectina con
metronidazol oral mostrando tasas de remisión total de 71% contra un 45% en pacientes
tratados con monoterapia(36). Las terapias tópicas como la crema de ivermectina también
han mostrado resultados prometedores en este tipo de patología (27).Capítulo(…) 25
5. Diseño metodológico
5.1 Método de análisis
El presente trabajo de investigación estará basado en la revisión sistemática de la literatura
y meta-análisis, con el fin de identificar estudios que evalúen tasas de efectividad, mejoría
clínica según síntomas subjetivos estandarizados por cuestionarios o escalas , y signos
clínicos objetivos de las diferentes intervenciones terapéuticas para erradicación de
Demodex spp. en pacientes con blefaritis. La revisión sistemática y meta-análisis, son
considerados como los métodos de mayor nivel de evidencia y están definidos como el
análisis estadístico a través del proceso metódico, sistemático y explicito, de una gran
elección de resultados de trabajos individuales, para integrar los hallazgos obtenidos, que
proporcionan un resumen de los resultados globales (37). Se seguirán los parámetros
establecidos en el “Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses”
PRISMA, así como la organización de las fases del trabajo según diagramas de flujo
(Figura 5-1. )(38) .
5.2 Revisión de la literatura
Se realizará una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos PubMed,
Scopus, Cochrane, EMBASE, Science Direct, Web of Science, Scielo, Google Scholar,
metaRegister of Controlled Trials(www.controlled-trials.com), ClinicalTrials.gov
(www.clinicaltrials.gov) y WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)
(www.who.int/ictrp/search/en). Se usará la estrategia de búsqueda “Demodex blepharitis”
O “ocular demodicosis” O “ocular demodex” Y “treatment” limitándose a artículos en
español, inglés y portugués. Para la valoración de efectos adversos se usaran los artículos
incluidos para efectividad y adicionales que reporten estas tasas siempre que cumplan los
criterios de inclusión. Se realizará inicialmente una revisión de títulos y resúmenes para
extraer los estudios susceptibles de ser incluidos. Los textos completos de los artículos
elegibles serán revisados y la información será extraída por tres autores; cuando dos
autores estén en desacuerdo con la inclusión de algún estudio, un tercer experto tomará
la decisión final.26 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
Figura 5-1. Diagrama de flujo de información en las diferentes fases de la revisión sistemática
N
O
Registros identificados en la búsqueda Registros adicionales identificados de
I
C
A en las bases de datos otras fuentes
C
I (n = ) (n = )
F
I
T
N
E
D
I
Registro después de eliminar duplicados
(n = )
O
D
A
B
I
R
C Registros seleccionados Registros excluidos
(n = ) (n = )
D Artículos completos Artículos completos
A
D valorados para elegibilidad excluidos con razones
IL
I (n = ) (n = )
B
I
G
E
L
E
Estudios incluidos en la
síntesis cualitativa
(n = )
S
O
D
I
U
L Estudios incluidos en la
C
N
síntesis cuantitativa
I
(meta-análisis)
(n = )Capítulo(…) 27
5.3 Selección y elegibilidad de los estudios
5.3.1 Tipos de estudio
Se incluirán estudios analíticos (ensayos clínicos aleatorizados, Cuasi-aleatorizados, y no
aleatorizados).
5.3.2 Participantes
Se incluirán los estudios en donde los participantes fueran mayores de 16 años de edad
con un diagnóstico clínico de blefaritis por Demodex spp. o con alguna otra manifestación
oftalmológica de la infestación por Demodex spp. como blefaroconjuntivitis o
queratoconjuntivitis. La unidad de análisis serán los ojos positivos para infestación por
Demodex.
5.3.3 Tipos de Intervención
Se evaluarán estudios que realizaron las siguientes comparaciones:
 Un medicamento comparado con otro diferente, o contra el mismo a diferente dosis,
contra placebo o contra ausencia de tratamiento.
 Higiene palpebral (aplicación de calor local, masajes, lavados con shampoo de
bebe, etc) contra higiene palpebral con adición de medicamento , o contra
medicinas solas, o contra placebo o contra ausencia de tratamiento
5.3.4 Exclusiones
Se excluirán de los análisis reportes y series de casos, así como los duplicados de
artículos ya incluidos, artículos de revisión u opinión, revisiones sistémicas de
literatura/metaanálisis y aquellos en idiomas diferentes al español, inglés y portugués.28 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
5.4 Recolección y análisis
5.4.1 Extracción y manejo de la información
Se extraerá la información de los estudios elegidos y se ingresara a una matriz en
Microsoft Excel 2013 previamente diseñada para tal fin, para posteriormente ser ingresada
en el programa estadístico para los análisis finales.
5.4.2 Calidad de los estudios incluidos
Se valorara la calidad de los estudios elegibles según los parámetros establecidos en el
“Consolidated Standards Of Reporting Trials” CONSORT por sus siglas en ingles.
5.4.3 Valoración de sesgo de estudios incluidos
Se juzgará el riesgo de sesgo de los estudios según los siguientes parámetros: Sesgo de
selección (Ocultamiento en la asignación), sesgo de rendimiento (Enmascaramiento de
participantes e investigadores), sesgo de detección (Enmascaramiento de los
responsables de evaluar los resultados), sesgo de desgaste (tasas de seguimiento entre
grupos y el análisis por intención de tratar), entre otras fuentes de sesgo. Se juzgaron los
hallazgos con la información disponible
5.4.4 Medidas de las efectividades de tratamientos
La unidad de discordancia para las variables será resuelta a través de la conversión de
todas las unidades, a medidas estandarizadas. Se calcularán las medias estandarizadas y
porcentajes para describir la distribución de las variables continuas y dicotómicas,
respectivamente.
5.4.5 Valoración de heterogeneidad
Se realizará el test Chi2, el estadístico Q de Cochrane, prueba Tau2 e I2 para identificar la
heterogeneidad. Un valor P de Chi2 menor de 0.05 e I2 mayor del 60% será interpretado
como heterogéneo.Capítulo(…) 29
5.4.6 Síntesis de datos
Se realizará un modelo de meta-análisis de los estudios con resultados comparables y sus
tiempos. Se usará un modelo de efectos aleatorios para combinar los resultados de los
estudios en el meta-análisis. Se usaran las diferencias de medias para variables continuas
y se usará Risk Ratio para variables dicotómicas. No se fijará un límite retrospectivo para
el año de publicación de los artículos. Se utilizó el programa Review Manager 5.3® y la
hoja de cálculo de Microsoft Excel ®.
5.5 Consideraciones éticas
Según la resolución 8430 de 1993, se considera este estudio como una “investigación sin
riesgo” ya que el sujeto de investigación de este estudio, corresponde a las bases de datos
de publicaciones científicas. Se contó con el aval del comité de bioética de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia soportado por el acta de evaluación 013-
232-18 del 14 de septiembre de 2018.30 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisisCapítulo(…) 31
6. Resultados
De acuerdo a los parámetros de búsqueda definidos previamente, una búsqueda inicial
arrojó 2063 resultados en las bases de datos consultadas. Todas las referencias fueron
valoradas para elegibilidad con una inclusión final de 14 artículos de acuerdo a los criterios
de inclusión (Figura 6-1.) (1-10, 24, 36, 39, 40).Estos artículos comparaban medidas
terapéuticas físicas o un medicamento con otro(s) diferente(s), contra el mismo a diferente
dosis o contra placebo.
Figura 6-1. Estrategia de búsqueda y selección.
N
Ó
I Registros identificados en la búsqueda
C
A en las bases de datos
C
I (n =2063)
F
I
T
N
E
D
I
Registro después de eliminar duplicados
(n = 1698)
O
D
A
B
I
R
C Registros seleccionados Registros excluidos
(n = 1581) (n =1528)
D
Artículos completos Artículos completos excluidos
A
D valorados para elegibilidad con razones
IL
(n = 53) (n =39)
I
B
I
G
E
L
E
Estudios incluidos en la
síntesis cualitativa
(n = 14)
S
O
D
I
U
L Estudios incluidos en la síntesis
C
N cuantitativa (meta-análisis)
I (n = 14)32 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
Un resumen de los estudios incluidos e intervenciones pueden verse en la Tabla 6-1. El
riesgo de sesgo de los estudios incluidos puede verse en las Figuras 6-2 y 6-3.
Tabla 6-1. Resumen de intervenciones en estudios incluidos
Estudio Intervención Tiempo de Numero de
seguimiento ojos
evaluados
Demodex (+)
Arrua et al. 2015 Grupo 1: Shampoo neutro 3 veces 2 meses Grupo 1: 12
al día Grupo 2: 6
Grupo 2: Shampoo neutro 3 veces Grupo 3: 12
al día + gel tópico de metronidazol
0.75% 2 veces/día
Grupo 3: Shampoo neutro 3 veces
al día + pomada antibiótica de
neomicina 3,5%- polimixina 10%-
dexametasona 0,5% 3veces/día
Ergun et al. 2019 Grupo 1: Gel limpiador TTO 3% + 1 mes Grupo 1: 48
aceite de caléndula + aceite de Grupo 2: 50
borraja + vitamina E y B5 2 veces/
día.
Grupo 2: Gel limpiador TTO 3% 2
veces/día.
Gao et al. 2005 Grupo 1: TTO 50% toallas una 1 mes Grupo 1: 18
aplicación semanal por 2 semanas Grupo 2: 14
+ TTO 10% shampoo dos veces/día
por 1 mes
Grupo 2: Shampoo de bebe 50% 1
vez al día
Inceboz et al. Grupo 1: Gel clorhidrato de 3 meses Grupo 1: 32
2009 pilocarpina 4% 2 veces/día por 1 Grupo 2: 14
mesCapítulo(…) 33
Grupo 2: Shampoo de bebe 50% 2
veces/día por 3 meses
Tabla 6-1: (Continuación)
Karakurt et al. Grupo 1: Shampoo TTO 1 mes Grupo1: 150
2018 7.5% 2 veces/día Grupo 2: 120
Grupo 2: Shampoo libre
de TTO 2 veces/día
Koo et al. 2012 Grupo 1: TTO 50% 1 mes Grupo 1: 212
toallas semanalmente + Grupo 2: 108
TTO 10% toallas
diariamente
Grupo 2: Toallas con
salina esquema igual a
grupo 1
Messaoud et al. Grupo 1: Terpinen-4-ol 1 mes Grupo 1: 46
2019 2,5 %+ ácido hialurónico Grupo 2: 46
0,2 % toallas
(Blephademodex®) 1
vez/día
Grupo 2: Terpinen-4-ol
2,5 %+ ácido hialurónico
0,2 % toallas
(Blephademodex®) 2
veces/día
Mohammadpour et Grupo 1: TTO 5% 1 mes Grupo 1: 33
al. 2019 shampoo + Grupo 2: 29
betametasona 0,1%
gotas +
hidroxipropilmetilcelulosa
gotas
Grupo 2: Shampoo
placebo + betametasona
0,1% gotas +34 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
hidroxipropilmetilcelulosa
gotas
Tabla 6-1: (Continuación)
Murphy et al. 2017 Grupo 1: Terpinen 4-ol 38% limpiador 1 mes Grupo 1: 44
facial(Dr Organic Tea Tree Face Grupo 2: 48
Wash®) en las noches Grupo 3: 46
Grupo 2: 1,2 Octanediol (OcuSoft Lid
Scrub Plus®) toallas en las noches
Grupo 3: Dispositivo
microblefaroexfoliacion (BlephEx™)
aplicación única
Ngo et al. 2017 Intervención 1: Terpinen 4-ol toallas 10 50 ojos
(Cliradex®) aplicación única min
Intervención 2: TTO 50%, aceite de
espino amarillo 40%, ácido caprilico
10% (OUST Demodex Swabstix®)
aplicadores de algodón, aplicación
única
Intervención 3: 1,2 Octanediol
(OcuSoft Lid Scrub Plus®) toallas,
aplicación única
Intervención 4: Acido hipocloroso
0.01% (Avenova®) solución,
aplicación única
Intervención 5: TTO espuma
(TheraLid®) aplicación única
Intervención 6: Solución salina en
toalla, aplicación única
Salem et al. 2013 Grupo 1: Ivermectina 200ug/kg 2 1 mes Grupo 1: 30
dosis + metronidazol 250 mg 3 Grupo 2: 30
veces/día por 14 días
Grupo 2: Ivermectina 200ug/kg 2
dosis
Tseng et al. 2017 Grupo 1: Terpinen 4-ol toallas 1-2 1 mes Grupo 1: 14
veces al día. Grupo 2: 16Capítulo(…) 35
Grupo 2: Placebo toallas 1-2 veces al
día.
Tabla 6-1: (Continuación)
Wong et al. 2019 Grupo 1: TTO +aloe vera + aceite 1 mes Grupo 1: 10
de coco + sulfato de sodio Grupo 2: 10
toallas(Blephadex®) 1 vez al día
Grupo 2: Sin tratamiento.
Zhang et al. 2018 Grupo 1: Intense Pulsed Light 90 días Grupo 1: 40
IPL(Lumenis M22®), una aplicación Grupo 2: 40
mensual, por 3 aplicación
Grupo 2: TTO 5% aplicación 1 vez
al día por 90 días36 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
Figura 6-2. Resumen de riesgo de sesgo: Postura de los autores sobre cada ítem de riesgo
de sesgo para cada estudio incluidoCapítulo(…) 37
Figura 6-3. Grafica de riesgo de sesgo: Postura de los autores sobre cada ítem de riesgo
de sesgo presentado como porcentajes en todos los estudios incluidos.
6.1 Meta-análisis
6.1.1 Demodex por pestaña
Para este análisis se incluyeron 6 estudios de acuerdo a la disponibilidad de los datos
sobre esta variable (3, 4, 6, 7, 36, 40). La reducción global de demodex/pestaña fue de -
1.52 (IC 95 % -2.50 a -0.52) p= 0.003, I2= 64%, con una tendencia a la disminución del
número de parasito en todas las intervenciones, con el mayor efecto de reducción para la
intervención evaluada por Salem et al. -5.10 demodex/pestaña (IC 95 % -7.04 a -3.16) (36).
Otras intervenciones con un efecto sobre reducción de demodex/pestaña sin cruce de línea
de no efecto incluyó las evaluadas por Mohammadpour et al. (6) -1.71 (IC 95 % -3.15 a -
0.27) y Koo et al. (4) -1.00 (IC 95 % -1.56 a -0.44) (Figura 6-4).
Figura 6-4. Forest Plot comparando la reducción de demodex/pestaña en ojos sometidos
a las diferentes intervenciones. CI=Confidencie Interval, SD= Standard Deviation38 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
 Demodex por pestaña en derivados TTO vs no derivados TTO
Se realizó un subanálisis evaluando la reducción del Demodex/pestaña según si las
intervenciones usadas eran o no asociadas a compuestos derivados o no del extracto de
aceite de árbol de té (TTO por sus siglas en ingles). Se incluyeron 6 estudios (3, 4, 6, 7,
36, 40) , con una reducción global en el grupo de derivados TTO -0.92 (IC 95 % -1.45 a -
0.40) p= 0.0006, I2= 5% vs una reducción global en el grupo de no derivados del TTO -1.49
(IC 95 % -4.29 a 1.32) p= 0.30, I2= 87% (Figura 6-5).
Figura 6-5. Forest Plot comparando la reducción de demodex/pestaña en ojos sometidos
a las diferentes intervenciones derivadas y no del extracto de aceite de árbol de té.
CI=Confidencie Interval, SD= Standard Deviation
 Demodex por pestaña en terapias farmacológicas vs no
farmacológicas
Un segundo subanálisis se realizó para valorar la reducción de demodex/pestaña según
los tipos de intervención usada (medidas farmacológicas vs no farmacológicas). Se
incluyeron 6 estudios (3, 4, 6, 7, 36, 40) con una reducción global en el grupo de medidas
farmacológicas -2.33 (IC 95 % -4.12 a -0.54) p= 0.01, I2= 81% vs una reducción global en
el grupo de medidas no farmacológicas 0.45 (IC 95 % -0.79 a 1.69) p= 0.48, I2= 0%, con
una diferencia entre subgrupos estadísticamente significativa p=0.01 (Figura 6-6).Capítulo(…) 39
Figura 6-6. Forest Plot comparando la reducción de demodex/pestaña en ojos sometidos
a tratamientos farmacológicos vs no farmacológicos. CI=Confidencie Interval, SD=
Standard Deviation
6.1.2 Erradicación total del parasito al final del seguimiento
Se incluyeron 10 estudios para este análisis (1-5, 7, 10, 24, 36, 40). Se halló un Risk Ratio
(RR por sus siglas en inglés) global de 1.49 (IC 95 % 1.11 a 2.01) p= 0.009, I2= 76%,
favoreciendo la erradicación total en los tratamientos de los grupos intervención. Los
mayores RR sin cruce de la línea de no efecto fueron para Gao et al. (22.89, 1.48 a 353.40),
Inceboz et al. (7.44, 1.09 a 50.55), Koo et. al (3.18, 1.57 a 6.47), Salem et al. (2.10, 1.44 a
3.07), Zhang et al. (1.33, 1.11 a 1.59) y Karakurt et al. (3.09, 1.80 a 5.28) (Figura 6-7).
Figura 6-7. Forest Plot comparando la erradicación total al final de los seguimientos en
términos de Risk Ratio. CI=Confidencie Interval, SD= Standard Deviation40 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
 Erradicación total del parasito en derivados TTO vs no
derivados TTO
Se realizó un subanálisis evaluando el Risk Ratio de las tasas de erradicación total según
si las intervenciones usadas eran o no asociadas a compuestos derivados o no del extracto
de aceite de árbol de té (TTO por sus siglas en ingles). Se incluyeron 10 estudios (1-5, 7,
10, 24, 36, 40), se halló un RR en el grupo de derivados TTO de 1.35 (IC 95 % 0.84 a
2.17) p= 0.21, I2= 89% vs un RR en el grupo de intervenciones no derivadas del TTO de
1.47 (IC 95 % 1.06 a 2.05) p= 0.02, I2= 59%. Ambos subgrupos concordaron con RR para
erradicación total a favor de los grupos intervención (Figura 6-8).
Figura 6-8. Forest Plot comparando la erradicación total según tratamientos derivados y
no derivados de TTO en términos de Risk Ratio. CI=Confidencie Interval, SD= Standard
Deviation
 Erradicación total del parasito en terapias farmacológicas vs no
farmacológicas
Se realizó un subanálisis evaluando el Risk Ratio de las tasas de erradicación total según
si las intervenciones usadas eran o no farmacológicas. Se incluyeron 10 estudios (1-5, 7,
10, 24, 36, 40), se halló un RR en el grupo de medidas farmacológicas de 2.01 (IC 95 %
1.18 a 3.41) p= 0.01, I2= 83% vs un RR en el grupo de intervenciones no farmacológicas
de 1.13 (IC 95 % 0.80 a 1.60) p= 0.48, I2= 50%. La diferencia entre subgrupos no fue
estadísticamente significativa p=0.08 (Figura 6-9).Capítulo(…) 41
Figura 6-9. Forest Plot comparando la erradicación total según tratamientos
farmacologicos y no farmacologicos en términos de Risk Ratio. CI=Confidence Interval.
6.1.3 OSDI
Cinco estudios fueron incluidos para el análisis del Ocular Surface Disease Index (OSDI)(1,
4, 6, 7, 40), hallándose una reducción global del índice a favor de las intervenciones en -
2.54 puntos (IC 95 % -5.80 a 0.71) p= 0.13, I2= 47% aunque no estadísticamente
significativo, con unas mayores tendencias significativas en la disminución del OSDI para
Zhang et al. -13.06 (IC 95 % -25.95 a -0.17 y Koo et al. -3.40 (IC 95 % -6.30 a -0.50) (Figura
6-10).
Figura 6-10. Forest Plot comparando el Ocular Surface Disease Index . CI=Confidence
Interval, SD= Standard Desviation
6.1.4 Mejoría clínica
Fueron incluidos 3 estudios, para evaluar algún tipo de mejoría clínica (5, 24, 39). Se halló
un RR global de 0.96 (IC 95 % 0.90 a 1.04) p= 0.32, I2= 0%, favoreciendo la mejoría clínica
en los grupos intervención, aunque todos cruzando la línea de no efecto (Figura 6-11).42 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
Figura 6-11. Forest Plot que muestra la mejoría clínica en términos de Risk Ratio.
CI=Confidence Interval
6.1.5 Descamación cilíndrica
Para el caso de esta variable, se incluyeron 3 estudios, en donde se reportaba la cantidad
de descamación cilíndrica según un puntaje de 0-3 (siendo 3 una alta presencia del
hallazgo clínico) (3, 5, 39). Se encontró una disminución global para el puntaje de
descamación cilíndrica de -0.76 (IC 95 % -1.09 a -0.44) p= <0.00001, I2= 30%. En la
medición de subgrupos para derivados del TTO vs los no derivados, se encontró una mayor
reducción para el ultimo subgrupo -0.80 (IC 95 % -1.28 a -0.32), aunque en el test de
diferencia de subgrupos, no hubo peso estadísticamente significativo p=0.94 (Figura 6-12).
Figura 6-12. Forest Plot comparando los puntajes de descamación cilindrica.
CI=Confidence Interval, SD= Standard Desviation
6.1.6 Tear Break-Up Time
Para el TBUT, medido en segundos, se incluyeron 4 estudios para este análisis (1, 6, 10,
40), con una mejoría global de 1.41 (IC 95 % -0.37 a 3.19) p= 0.12, I2= 86% aunque no
estadísticamente significativa, siendo los estudios con mejor respuesta en el TBUT: Zhang
et al 3.15 (IC 95 % 2.24 a 4.06) y Mohammadpour et al. 1.72 (IC 95 % 0.08 a 3.36) (Figura
6-13).Capítulo(…) 43
Figura 6-13. Forest Plot comparando los tiempos de TBUT. CI=Confidence Interval, SD=
Standard Desviation
6.1.7 Test de Schirmer
Para el test de Schirmer medido en milímetros (mm), se incluyeron 3 estudios(1, 6, 40),
con un valor global de -0.28 (IC 95 % -1.33 a 0.76), sin un peso estadístico significativo
p=0.59.
6.1.8 Reacciones adversas
Para la valoración de las reacciones adversas medicamentosas derivadas del uso de las
diferentes intervenciones, se incluyeron 7 estudios que reportaban estas tasas(1, 3-5, 8-
10). El efecto global fue de 0.28 (IC 95 % 0.07 a 0.48) p= 0.008, I2= 100%, con una
tendencia a favor de reacciones adversas en los grupos intervención. Estudios como
Ergun, Wong, Karakurt, Messaoud y Ngo (aquellas intervenciones que no involucraban
derivados TTO) obtuvieron efectos nulos. Sin embargo los efectos individuales de Koo y
Ngo (intervenciones derivadas de TTO) no cruzaron la línea de no efecto (Figura 6-14).
Figura 6-14. Forest Plot que muestra la presentación de reacciones adversas.
CI=Confidence Interval44 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisisCapítulo(…) 45
7. Discusión
La blefaritis en asociación o no con ojo seco es una patología con elevada carga
epidemiológica dentro de las consultas oftalmológicas en Colombia y en el mundo (25). De
estos casos, el Demodex Spp. hace parte del gran espectro etiológico de esta patología,
implicando la necesidad de medidas terapéuticas específicas. A través de los años se han
explorado decenas de tratamientos diferentes, todos con respuestas variables en los
diferentes estudios realizados(13, 19, 41, 42).
De acuerdo al reporte TFOS DEWS II, se estiman alrededor de 10 millones de pacientes
afectados por enfermedad de ojo seco, con un impacto significativo en términos
financieros, pérdida de productividad y calidad de vida, con cifras de costos para su manejo
de 3.84 billones de dólares en Estados Unidos, y en Europa dándose un aproximado de
0.27-1.1 millones de dólares en 1000 pacientes al año, con pérdidas anuales en
productividad por cada paciente de 6160 dólares en Japón y 11302 dólares en Estados
Unidos (43). Extrapolando la prevalencia de la blefaritis sobre estos casos, y del Demodex
como etiología específica, se logra deducir un aproximado en costos. Se estima que para
pacientes con al menos uno de los siguientes diagnósticos, blefaritis, blefaroconjuntivis y
conjuntivitis crónica, el costo a 5 años se estima alrededor de 1428 ± 1752 USD(44). Para
América Latina y Colombia, no existen estudios que determinen estas variables. No existen
datos sobre los costos específicos derivados de la blefaritis por Demodex. En vista de lo
anterior, por su impacto económico sobre los sistemas de salud, sobre la calidad de vida
de los pacientes y por la amplia variedad de opciones terapéuticas, la necesidad de un
estudio integrativo, como el nuestro, es mandatorio.
Navel et al. realizaron el primer meta-análisis reportado en la literatura mundial para
dilucidar esta pregunta, en donde incluyeron tanto ensayos clínicos aleatorizados
controlados como también estudios observacionales. Dentro sus análisis hubo 3 pilares
fundamentales que incluyeron el conteo de parásitos, las tasas de erradicación y mejoría
sintomática, de los cuales se ejecutó el subanálisis estratificado comparando los
tratamientos locales vs sistémicos (20). En nuestro estudio, con el propósito de lograr una
valoración más objetiva de las efectividades de diferentes tratamientos, limitamos la
inclusión de artículos, solo a aquellos que fueran controlados aleatorizados,
cuasialeatorizados y no aleatorizados, para los cuales fueron evaluados las variables de46 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
demodex/pestaña, tasas de erradicación total, descamación cilíndrica, mejoría sintomática,
TBUT, test de schirmer , OSDI, descamación cilíndrica y reacciones adversas, de los
cuales se realizaron subanálisis estratificados comparando tratamientos derivados de TTO
vs los no derivados TTO y tratamientos farmacológicos vs no farmacológicos.
En el estudio de Navel et al, Los tamaños globales de efecto, calculados mediante método
Hedge, hallados fueron(> 0.2 efecto pequeño, > 0.5 efecto moderado y > 0.8 gran efecto),
para conteo de parásitos, tasas de erradicación y mejoría sintomática de 1.68 (IC 95%
1.25-2.12), 0.45 (0.26–0.64), y 0.76 (0.59–0.90) respectivamente, mientras que en nuestro
estudio(calculados a través de modelos de efectos aleatorios sobre RR y diferencia de
medias) fueron de -1.52 (IC 95 % -2.50 a -0.52) p=0.003 , 1.49 (IC 95 % 1.11 a 2.01)
p=0.009 y 0.96 (IC 95 % 0.90 a 1.04) p=0.32, concordando con los valores del estudio
Navel et al., con significancia estadística a favor de la intervención en dichas variables
excepto para la mejoría sintomática.
Hablando únicamente de la efectividad de los tratamientos en términos de demodex por
pestaña, la intervención a base de ivermectina + metronidazol sistémica estudiada por
Salem et al.(36) mostró ser la intervención más efectiva con amplia superioridad en
comparación a las otras intervenciones. Este último hallazgo se explica por el mayor efecto
acaricida de la ivermectina, como también lo mostró Holzchuh et al(30), y el amplio efecto
antiinflamatorio que aporta el metronidazol mediante su influencia sobre linfocitos T y
neutrófilos, disminuyendo las especies reactivas de oxígeno, que pudiesen hacer perdurar
el proceso inflamatorio derivado(45). En la diferenciación entre derivados TTO vs no TTO,
hubo una ligera superioridad de los no derivados del TTO, aunque con un intervalo que
cruza la línea de no efecto -1.49 (IC 95 % -4.29 a 1.32) y una p=0.70 en las diferencias de
subgrupos, por lo que no se puede concluir una superioridad de los no derivados TTO en
términos de disminución del conteo de parasito. De igual manera para la medición de los
puntajes 0-3 de descamación cilíndrica , que de por si es una medida indirecta pero fiable
de presencia del parasito al ser este un signo patognomónico de la enfermedad, a pesar
de que el subgrupo de no derivados TTO obtuvo una disminución ligeramente superior de
-0.80 (IC 95 % -1.28 a -0.32) con una p=0.001 vs -0.76 (IC 95 % -1.79 a 0.28) p=0.15, la
diferencia entre subgrupos no fue estadísticamente significativa p=0.94.Capítulo(…) 47
Es importante resaltar que en el análisis estratificado de medidas farmacológicas vs no
farmacológicas, se encuentra una superioridad de las medidas farmacológicas en términos
de reducción de conteo de parásitos/pestaña de -2.33 (IC 95 % -4.12 a -0.54) vs 0.45 (IC
95 % -0.79 a 1.69), con una p=0.01 para la diferencia entre subgrupos. Para este último
hallazgo no existe en la literatura mundial estudios que evalúen este comparativo,
sugiriendo de esta forma la superioridad de estas medidas contra otras físicas como lo son
el uso del IPL y dispositivos de microblefaroexfoliacion referidos por Zhang y Murphy en
sus estudios(7, 40).
Al evaluar el parámetro de erradicación total tanto en el análisis global como en los
estratificados de TTO vs no TTO y farmacológicos vs no farmacológicos, todos los valores
favorecían las terapias en los grupos intervención. En el caso del análisis estratificado de
esta variable de derivados TTO vs no TTO, se observa una probabilidad más alta de
erradicación total en los tratamientos no TTO con significancia estadística con RR de 1.47
(IC 95 % 1.06 a 2.05) con una p=0.02 aunque con una diferencia entre subgrupos no
estadísticamente significativa p=0.78.En el caso de la erradicación total de las medidas
farmacológicas vs no farmacológicas se observa una probabilidad más alta de
erradicación total en los tratamientos farmacológicos RR 2.01 (IC 95 % 1.18 a 3.41) , con
una diferencia estadísticamente significativa entre los subgrupos p=0.08. En los últimos
años el extracto de aceite de árbol de té así como sus derivados (principalmente en
terpinen 4-ol) han emergido por su adecuado efecto acaricida(2, 4, 46, 47), que de acuerdo
a los estudios incluidos en nuestro meta-análisis obtienen tasas de erradicación total desde
77.8% hasta 23.6 % a diferentes concentraciones , sin embargo de acuerdo a nuestros
análisis y a la revisión de la literatura disponible, otras opciones terapéuticas tal vez no tan
difundidas, como lo son el IPL y el uso de medicación sistémica a base de
ivermectina+metronidazol logran alcanzar tasas de erradicación total de hasta el 100%(36,
40), quizás con mejor tolerabilidad y menos reacciones adversas como las que se han
documentado ampliamente con el uso de derivados del extracto de aceite de árbol de té(2,
4, 8, 48). Ngo et al. sostienen en sus análisis que los compuestos evaluados a base de
extracto de aceite de árbol de té, como el Terpinen 4-ol (Cliradex®) y mostraban irritación
y disconfort de aparición súbita o progresiva posterior a su aplicación con demora en la
apertura ocular cómoda de 60, 600 y 38 segundos respectivamente(8). Algunos estudios
como el de Karakurt et al. y Ergun et al. evaluaron el uso de concentraciones menores de48 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
TTO que permitían un efecto acaricida suficiente así como una reducción en efectos
adversos y mejoría de la tolerabilidad (1, 3).
Al hablar de mejoría sintomática, específicamente en términos de TBUT y OSDI, se
incluyeron 6 estudios (1, 4, 6, 7, 10, 40), en donde es remarcable que la luz pulsada intensa
(IPL por sus siglas en inglés) evaluada por Zhang et al. alcanzó una superioridad respecto
a las otras intervenciones incluidas en el análisis: Mejoría TBUT 3.15 (IC 95 % 2.24 a 4.06)
y en OSDI disminución del puntaje -13.06 (IC 95 % -25.95 a -0.17), aunque sin valores de
p estadísticamente significativos para el efecto global (0.12 y 0.13 respectivamente). Estos
hallazgos pueden explicarse debido al efecto de la luz pulsada sobre la disfunción de
glándulas de meibomio que con frecuencia acompaña la demodicosis, mediante la
transferencia de calor, ablandamiento de meibum, disminución de mediadores
inflamatorios mediante trombosis de vasculatura alrededor de las glándulas de meibomio,
disminución de carga bacteriana del borde palpebral y disminución de las especies
reactivas de oxigeno (49, 50).El análisis independiente de algún grado de mejoría
sintomática al final de los seguimientos que incluyeron 3 estudios(5, 24, 39), no obtuvo
datos estadísticamente significativos.
En el caso de presentación de reacciones adversas, las diferencias de riesgos estimadas
para el compendio de los 7 estudios incluidos (1, 3-5, 8-10) inclinan una probabilidad de
mayores reacciones adversas para los grupos intervención , 0.28 (IC 95 % 0.07 a 0.48) p=
0.008, aunque todas las intervenciones evaluadas hacen cruce en la línea de no efecto,
excepto por Koo y Ngo (4, 8) en donde sus datos de reacciones adversas inclinan la
balanza a una mayor probabilidad de reacciones adversas en las intervenciones derivadas
del extracto de aceite de árbol de té.
Otras opciones terapéuticas alternativas dentro de los estudios evaluados como el 1,2
octanediol, higiene con shampoo neutro con/sin metronidazol o polimixina-neomicina-
dexametasona y los dispositivos de microblefaroexfoliación deben aclararse. El primero,
se trata de un diol, usado principalmente en el tratamiento de pediculosis, cuyo mecanismo
de acción se basa en la disrupción de la cubierta lipídica del parasito, permitiendo un efecto
de deshidratación sobre el mismo, efecto extrapolado para el Demodex Spp. Murphy et al
(7) es el único estudio incluido que evalúa este tratamiento, alcanzando tasas de
erradicación total al final de seguimiento de 36.7 % vs una tasa de erradicación total paraCapítulo(…) 49
TTO al 38% de 32 %, siendo equiparable su efectividad, aunque dentro del meta-análisis
a pesar de mostrar una disminución del OSDI en -2.60 y del conteo de demodex/pestaña
en -0.80 , sus intervalos de confianza cruzaron la línea de no efecto. La higiene con
shampoo neutro combinado o no con metronidazol o polimixina-neomicina-dexametasona
es otra opción terapéutica estudiada para la blefaritis por demodex. En muchas partes del
mundo es una de las terapias de primera línea para blefaritis de cualquier causa, dando
algún grado de mejoría sintomática en 100% de pacientes sea su uso o no combinado con
otros fármacos(21, 39). En nuestros análisis, el uso como monoterapia o combinado con
metronidazol/polimixina-neomicina-dexametasona mostro una reducción global del
puntaje de descamación cilíndrica de -0.80 (-1.28 a -0.32) contra una reducción de los
derivados TTO -0.76 (-1.79 a 0.28), este último cruzando la línea de no efecto. Los
dispositivos de microblefaroexfoliación permiten una medida de limpieza inicial agresiva
así como una reducción inicial de la carga bacteriana en el borde palpebral. Murphy et al.
mostraron que las tasas de erradicación total de demodex contra TTO 38% y 1,2
octanediol eran muy similares (32.1% vs 36.7% vs 32 .1 %), sin observarse un efecto
estadísticamente significativo en los meta-análisis respecto a la reducción de
demodex/pestaña comparado contra otros tratamientos.
Estudios como el de Wong et al.(10), tuvo que ser excluido de algunos análisis al no incluir
en sus formas de medición de variables el uso de medidas y desviaciones estándar, por el
contrario su uso de rangos intercuartiles no hacia posible definir el estado de normalización
de sus datos.
De esta manera, nuestro estudio logra mostrar un sinnúmero de fortalezas en su
realización, como la inclusión de solo ensayos controlados, la estratificación en subgrupos
de diferentes variables en comparativos de derivados TTO vs no TTO y de medidas
farmacológicas vs no farmacológicas, así como el análisis de reacciones adversas,
cuestión no analizada hasta el momento en la literatura publicada hasta el día de hoy.
No obstante, hay limitaciones en nuestro estudio que se deben mencionar como la no
posibilidad de realización de un subanálisis de tratamientos locales vs sistémicos debido a
que en nuestros estudios incluidos solo 1 evaluaba tratamientos sistémicos, por lo que no
fue viable realizar la estratificación. Respecto a la valoración de reacciones adversas,
existen muy pocos estudios con buenas metodologías orientadas exclusivamente a la
valoración de estas, y muchos de los datos para nuestros análisis fueron extraídos de los50 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis
reportes de los estudios de efectividad incluidos en nuestro meta-análisis, sin mencionar
que algunos no los reportan. La obtención de información de estudios catalogados como
finalizados en plataformas de seguimiento de ensayos clínicos, no siempre brinda una
información completa de los datos al no tenerse acceso a los protocolos completos, por lo
que siempre será una dificultad extraer información de estudios de esta índole. Una de las
limitaciones más importantes es la ausencia total de información en la literatura actual
sobre las tasas de reinfestación, cuestión que es determinante para complementar la visión
de la efectividad de una medida terapéutica determinada. Existe carencia de estudios y
poca estandarización y comparabilidad entre los existentes, que limita la realización de
todos los análisis.Capítulo(…) 51
8. Conclusiones y recomendaciones
8.1 Conclusiones
En términos de conteo de demodex/pestaña los tratamientos a base de ivermectina
+metronidazol sistémico, TTO 50% toallas semanalmente + TTO 10% toallas diariamente
y TTO 5% shampoo + betametasona 0,1% gotas + hidroxipropilmetilcelulosa gotas
mostraron ser efectivos. En términos de mejoría de OSDI son eficientes los tratamientos
de TTO 50% toallas semanalmente + TTO 10% toallas diariamente y de luz pulsada intensa
(IPL), y en términos de mejoría de TBUT son eficientes TTO 5% shampoo + betametasona
0,1% gotas + hidroxipropilmetilcelulosa gotas y la luz pulsada intensa (IPL). Hablando de
erradicación total, los mejores tratamientos incluyen la IPL, ivermectina+metronidazol
sistémico, TTO 50% toallas semanalmente + TTO 10% toallas diariamente, Shampoo TTO
7.5% 2 veces/día, Gel clorhidrato de pilocarpina 4% 2 veces/día por 1 mes y TTO 50%
toallas una aplicación semanal por 2 semanas + TTO 10% shampoo dos veces/día por 1
mes. Se debe destacar la amplia superioridad de la terapia sistémica de ivermectina +
metronidazol sobre cualquier otra medida terapéutica en términos de reducción del conteo
parasitario. Se evidencia superioridad de las medidas farmacológicas sobre las no
farmacológicas en términos de reducción de conteo parasitario y erradicación total. Hay
más probabilidad de presentar reacciones adversas con derivados del extracto de aceite
de árbol de té.
8.2 Recomendaciones
Deben de implementarse estudios controlados aleatorizados enmascarados,
estandarizados y que puedan ser comparables para afianzar otros estudios integrativos
futuros. Se hace necesario la implementación de estudios prospectivos sobre tasas de
reinfestación con las diferentes medidas terapéuticas expuestas en la literatura actual, que
permita perfilar los efectos a largo plazo y por ende afinar esquemas terapéuticos en una
patología de tan elevada frecuencia como es la blefaritis por demodex. Deben de realizarse
estudios enfocados en reacciones adversas medicamentosas con los diferentes esquemas
terapéuticos actuales, con el fin de definir tasas de tolerabilidad y adherencia.52 Efectividad de los tratamientos para erradicación de Demodex spp. en pacientes
con blefaritis: Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis9. Bibliografía
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