Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de Helicobacter pylori: revisión sistemática de la literatura y metaanálisis
Autor: Jaramillo Trujillo, Gilberto
Asesor: Estrada Orozco, Kelly
Fecha: 2020-11-20
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Gastroenterología
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introduction and Objectives. Treatments to eradicate H. pylori have lost effectiveness due to the appearance of resistance to antibiotics. The usefulness of probiotics added to triple and quadruple therapies is controversial. Our goal was to do some research on the effectiveness of probiotics by adding them to eradication therapies. 
Materials and Methods: We investigated databases to identify randomized clinical experiments on the treatment of H. pylori from January 2010 to May 2020 that included probiotics compared to placebo or non-intervention. The effect was estimated with Odds Ratio (OR), heterogeneity with I2 and Chi2. The raw analyses were presented as relative risk (RR). 
Results: Twelve randomized clinical trials (RCTs) involving 1,091 patients were identified. Nine RCTs were conducted with triple therapy, two with quadruple therapy and one with triple and quadruple therapy. In triple therapies, probiotics were more effective than placebo 79.4% vs 71.1%, (OR = 1.42; 95% CI = 1.05-0.09; I2 = 0%). In quadruple therapies, the effectiveness did not increase. The most widely used probiotic was Lactobacillus reuteri, with rates of 77.9% (95% CI = 70.5-84.19) versus 66.8% (95% CI = 58.8-74.2). Probiotics decreased adverse effects in triple (OR = 0.50; 95% CI = 0.28-0.90); I2=0%) and quadruple (OR= 0.26; 95% CI = 0.09-0.74; I2=0%) therapies. 
Conclusion: Probiotics improve the effectiveness of triple therapies by 8.5%, but the final success remains poor (&lt;90%). It does not increase the effectiveness of quadruple therapies. They decrease adverse effects significantly. No further studies with probiotics in triple therapies are justified.
Keywords: Helicobacter pylori, probiotics, eradication, adverse effects

Efectividad y seguridad del uso de
probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión
Sistemática de la Literatura y
Metaanálisis
Gilberto Jaramillo Trujillo
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2020Efectividad y seguridad del uso de
probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión
Sistemática de la Literatura y
Metaanálisis
Gilberto Jaramillo Trujillo
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en gastroenterología
Director:
Medico internista, Gastroenterólogo, jefe del programa de gastroenterología universidad
nacional de Colombia. William Alberto Otero Regino
Codirectora:
MsC Epidemiología Clínica, PhDc Salud Pública y PhDc Epidemiología Clínica, Instituto
de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
Kelly Estrada Orozco
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2020Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de
texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
________________________________
Nombre
Fecha 21/12/2020Resumen y Abstract VII
Resumen
Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de Helicobacter
pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
Introducción y objetivos. Los tratamientos para erradicar H.pylori han perdido efectividad
por la aparición de resistencia a los antibióticos. La utilidad de los probióticos adicionados
a terapias triples y cuádruples es controvertido. Nuestro objetivo fue investigar la
efectividad de probioticos adicionándolos a las terapias de erradicación. Materiales y
métodos: Investigamos bases de datos para identificar experimentos clínicos
aleatorizados desde enero 2010 hasta mayo 2020 sobre tratamiento de H.pylori que
incluyeran probióticos comparados con placebo o no intervención. El efecto se estimó con
Odds Ratio (OR), heterogeneidad con I2 y Chi2. Los análisis crudos se presentaron como
riesgo relativo (RR). Resultados: Se identificaron 12 experimentos clínicos aleatorizados
(ECC) que incluyeron 1091 pacientes. Nueve ECC fueron con terapia triple, 2 con terapia
cuádruple y 1 con triple y cuádruple. En las terapias triples los probióticos fueron más
eficaces que placebo 79.4% vs 71.1%, (OR = 1.42; 95% CI =1.05-0.09; I2 = 0%). En
cuádruples no aumentaron efectividad. El probiótico más utilizado fue Lactobacillus reuteri,
con tasas de 77.9% (95% CI = 70.5-84.19) versus 66.8% (95% CI = 58.8–74.2). Los
probióticos disminuyeron efectos adversos en terapias triples (OR = 0.50; 95% CI = 0.28-
0.90); I2=0%) y cuádruples (OR= 0.26; 95% CI = 0.09-0.74; I2=0%). Conclusión: Los
probióticos mejoran en 8.5% la efectividad de las terapias triple, pero el éxito final sigue
siendo pobre (<90%). No aumenta la efectividad de terapias cuádruples.
Significativamente disminuyen efectos adversos No se justifican más estudios con
probióticos en terapias triples.
Palabras clave: Helicobacter pylori, probióticos, erradicación, efectos adversosVIII Título de la tesis o trabajo de investigación
Abstract
Effectiveness and Safety of Probiotic Use in the Eradication of Helicobacter pylori:
Systematic Review of Literature and Meta-Analysis
Introduction and Objectives. Treatments to eradicate H. pylori have lost effectiveness
due to the appearance of resistance to antibiotics. The usefulness of probiotics added to
triple and quadruple therapies is controversial. Our goal was to do some research on the
effectiveness of probiotics by adding them to eradication therapies.
Materials and Methods: We investigated databases to identify randomized clinical
experiments on the treatment of H. pylori from January 2010 to May 2020 that included
probiotics compared to placebo or non-intervention. The effect was estimated with Odds
Ratio (OR), heterogeneity with I2 and Chi2. The raw analyses were presented as relative
risk (RR).
Results: Twelve randomized clinical trials (RCTs) involving 1,091 patients were identified.
Nine RCTs were conducted with triple therapy, two with quadruple therapy and one with
triple and quadruple therapy. In triple therapies, probiotics were more effective than placebo
79.4% vs 71.1%, (OR = 1.42; 95% CI = 1.05-0.09; I2 = 0%). In quadruple therapies, the
effectiveness did not increase. The most widely used probiotic was Lactobacillus reuteri,
with rates of 77.9% (95% CI = 70.5-84.19) versus 66.8% (95% CI = 58.8-74.2). Probiotics
decreased adverse effects in triple (OR = 0.50; 95% CI = 0.28-0.90); I2=0%) and quadruple
(OR= 0.26; 95% CI = 0.09-0.74; I2=0%) therapies.
Conclusion: Probiotics improve the effectiveness of triple therapies by 8.5%, but the final
success remains poor (<90%). It does not increase the effectiveness of quadruple
therapies. They decrease adverse effects significantly. No further studies with probiotics in
triple therapies are justified.
Keywords: Helicobacter pylori, probiotics, eradication, adverse effectsContenido IX
Contenido
Pág.
1. Materiales y métodos ............................................................................................ 14
1.1 Búsqueda de literatura y selección de estudios ................................................ 14
1.1.1 Extracción de datos ....................................................................................... 15
2. Calidad metodológica ............................................................................................ 17
2.1 Análisis estadístico ........................................................................................... 17
3. Resultados ............................................................................................................. 18
3.1 Estudios identificados y seleccionados ............................................................. 18
3.2 Terapias triples ................................................................................................. 19
3.3 Terapias cuádruples ......................................................................................... 20
3.4 Terapia adyuvante con Probióticos ................................................................... 20
3.5 Evaluación de sesgos ....................................................................................... 27
4. Desenlaces ............................................................................................................. 34
5. Discusión ............................................................................................................... 40
6. Conclusiones ......................................................................................................... 43
7. Capítulo (…) .................................................................. ¡Error! Marcador no definido.
8. Conclusiones y recomendaciones .............................. ¡Error! Marcador no definido.
8.1 Conclusiones ....................................................... ¡Error! Marcador no definido.
8.2 Recomendaciones ............................................... ¡Error! Marcador no definido.Contenido X
Lista de figuras
Pág.
FIGURA 1. Flujograma de los estudios identificados y seleccionados------------------ 7
FIGURA 2. Evaluación de sesgos de los estudios incluidos------------------------------- 15
FIGURA 3. Evaluación de sesgos de los estudios incluidos------------------------------- 16
FIGURA 4 Erradicación de H. pylori en terapia triple----------------------------------------- 22
FIGURA 5. Erradicación de H. pylori con Lactobacillus reuteri---------------------------- 23
FIGURA 6. Cualquier evento adverso terapia triple--------------------------------------------- 24
FIGURA 7. Cualquier evento adverso terapia cuádruple-------------------------------------- 24
FIGURA 8. Dolor abdominal en terapia triple------------------------------------------------------ 25
FIGURA 9. Anorexia en terapia triple---------------------------------------------------------------- 25
FIGURA 10. Rash cutáneo en terapia triple ------------------------------------------------------- 25
FIGURA 11. Epigastralgia en terapia triple -------------------------------------------------------- 26
FIGURA 12. Nauseas en terapia triple ------------------------------------------------------------- 26
FIGURA 13. Diarrea en terapia triple ---------------------------------------------------------------- 26
FIGURA 14. Alteración del gusto terapia triple ------------------------------------------------- 27Contenido XI
Lista de tablas
Pág.
TABLA 1. Características generales de los estudios incluidos----------------------------- 8
TABLA 2. Características generales de los estudios------------------------------------------- 14
TABLA 3. Evaluación GRADE terapia triple contra placebo--------------------------------- 17
TABLA 4. Evaluación GRADE adyuvancia terapia cuádruple contra placebo-------- 20
TABLA 5. Evaluación por probiótico en terapia triple y cuádruple----------------------- 23Introducción
Hace más de 100 años, se identificaron bacterias en el estómago y fueron asociadas a
gastritis crónica.1,2 y en 1982, Marshall y Warren cultivaron Campylobacter pyloridis,
(posteriormente reclasificado como Helicobacter pylori) en pacientes con gastritis crónica.3
H.pylori infecta más del 50% de la población mundial, siendo menos frecuente en las
naciones desarrolladas.4,5 H.pylori es la principal causa gastritis crónica, úlceras pépticas,
linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) gástrico y adenocarcinoma gástrico
6–9. La Organización Mundial de Salud (OMS) lo clasificó como carcinógeno tipo 1.10 La
infección se adquiere en la infancia y persiste a menos que se erradique con antibióticos o
aparezca atrofia gástrica.6–8 Consensos internacionales recomienda que siempre que se
encuentre debe erradicarse. 11–14. En la actualidad, los tratamientos han disminuido su
efectividad por la resistencia creciente de H.pylori a los antibióticos. Hace dos décadas la
terapia triple era eficaz en 90% o más pero actualmente en menos del 70% (9). La terapia
triple combina un inhibidor de bomba de protones (IBP) con dos antibióticos que incluye
amoxicilina y un segundo antibiótico, claritromicina o metronidazol (11-13) y se ha
recomendado como tratamiento inicial durante 14 días, cuando la resistencia de H.pylori
sea inferior a 15 y 45% respectivamente.11,12 No obstante numerosos esquemas de
erradicación, ninguno tiene efectividad 100% (9-14). En la última década los probióticos se
han investigado como adyuvantes para aumentar las tasas de erradicación y disminuir los
efectos adversos. Se estima que los probióticos aumentan la efectividad de las terapias
triples de 10 días en 9 15 a 11%,16 sin embargo, no aumentan la efectividad de las terapias
cuádruples,17,18 . Además, ninguna guía recomienda la utilización de probióticos como un
estándar de manejo de H.pylori.11–14 Teniendo en cuenta lo anterior, se decidió realizar la
presente revisión sistemática y metaanálisis para estimar el efecto de la adición de
probióticos a las terapias con antibióticos con respecto a la efectividad y disminución de
efectos colaterales.14 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
1. Materiales y métodos
En este trabajo seguimos las pautas del manual Cochrane para las revisiones sistemáticas
de intervención 19 y se informaron de acuerdo con la propuesta para mejorar la publicación
de revisiones sistemáticas y el metanálisis (PRISMA). 20
La pregunta principal fue "¿Cuál es la efectividad de la adyuvancia de los probióticos
combinados con la terapia triple y cuádruple en la erradicación H.pylori en pacientes
adultos?" y la pregunta secundaria fue "¿Cuál es la seguridad del uso combinado de
probióticos con la terapia triple y cuádruple en la erradicación H.pylori en pacientes
adultos?"
1.1 Búsqueda de literatura y selección de estudios
Se hizo la búsqueda de la literatura en Embase, Medline Ovid, Cochrane Library y Lilacs,
desde enero 2010 hasta mayo 2020, de acuerdo a las recomendaciones de Cochrane 19.
También se realizó búsqueda de la literatura gris en Google Scholar. En los artículos
seleccionados se realizó búsqueda en “bola de nieve”, revisando la bibliografía para
identificar referencias omitidas en las búsquedas de las bases de datos. Se utilizaron los
siguientes términos Descriptores de Ciencias de la salud (MeSh), términos relacionados a
las otras bases de datos (Emtree, DECS) y términos libres: “ Helicobacter pylori OR H.
pylori, eradication therapy OR triple therapy OR quadruple therapy, Helicobacter pylori OR
H. pylori AND eradication therapy OR triple therapy OR quadruple therapy, probiotics OR
lactobacillus reuter OR Saccharomyces boulardii OR Lactobacillus plantarum ORCapítulo 1 15
Pediococcus acidilactici boulardii OR Lactobacillus rhamnosus OR Lactobacillus strains
OR Lactobacillus bulgarius OR Streptococcus faecium OR Streptococcus thermophilus OR
Bifidobacterium longum. Los estudios fueron elegibles si cumplieron los siguientes
criterios: 1. Ensayo clínico aleatorizado y controlado (ECA), 2. Los probióticos se
administraron como terapia adyuvante en combinación con la terapia antibiótica para el
tratamiento de H.pylori, incluyendo terapia triple, terapia cuádruple, 3. El grupo de
probióticos fue tratado con la terapia de erradicación estándar más probióticos y el grupo
de control recibió el mismo régimen de erradicación con o sin placebo, 4. En los objetivos
de los estudios, se incluyeron desenlaces de efectividad o seguridad, 5. Los sujetos
incluidos tenían más de 18 años, 6. Idioma inglés, español. Los criterios de exclusión
fueron los siguientes: estudios que incluyan mujeres embarazadas, utilización de otro
tratamiento auxiliar de erradicación diferente a los probióticos, estudios cuyo texto
completo no fuera accesible.
1.1.1 Extracción de datos
Dos revisores (GJ, WO) de manera independiente aplicaron los criterios de selección a los
títulos y resúmenes identificados por la estrategia de búsqueda. Cuando esta información
no fue suficiente para incluir o excluir el estudio, se recuperó el texto completo y se revisó
el cumplimiento de los criterios de selección. Los desacuerdos en la selección se
resolvieron mediante consenso.2. Calidad metodológica
La evaluación de la calidad metodología se realizó con la evaluación de riesgo de sesgo,
utilizando herramienta de la Colaboración Cochrane.19 siguiendo los siguientes dominios:
generación de secuencia aleatoria (riesgo de selección), ocultamiento de la asignación
(sesgo de selección), cegamiento de participantes y personal (sesgo de realización),
cegamiento de la evaluación de resultados (sesgo de detección), datos de resultado
incompletos (sesgo de desgaste) e informe selectivo (sesgo de notificación). El riesgo de
sesgo de publicación se exploró mediante el funnel plot. La calidad global de la evidencia
se evaluó por medio de la metodología GRADE 21, utilizando la plataforma de GRADEpro
GDT (http://gradepro.org).
2.1 Análisis estadístico
Los datos se presentaron de manera descriptiva utilizando tablas estandarizadas. Se
extrajo la información relevante para el cumplimiento de los objetivos del estudio los cuales
se presentaron en tablas. Se exploraron las fuentes clínicas de heterogeneidad entre los
estudios. Se midió la heterogeneidad estadística por medio de I2. En caso de un índice
de baja heterogeneidad (I2 < 60%) se procedió a la estimación de una nueva medida
combinada del efecto Odds ratio (OR) para variables dicotómicas, estas medidas se
presentaron con su respectivo intervalo de confianza (IC 95%) y de manera agrupada por
tipo de desenlace.
Se exploraron las fuentes clínicas, estadísticas y metodológicas de heterogeneidad entre
los estudios, cuando la heterogeneidad I2 ≥ 60%. En los casos de alta heterogeneidad (I2≥
60%) que no fue explicada o no fue posible remover presentando la evidencia por
subgrupos, se presentó el rango de efectos por desenlace, de acuerdo con el estimador18 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
reportado por los estudios y su intervalo de confianza (IC 95%). Se utilizó el software
RevMan para análisis de los resultados.
3. Resultados
3.1 Estudios identificados y seleccionados
Al realizar la búsqueda en las bases de datos (Cochrane reviews, Embase y Medline vía
Pubmed) y en la literatura gris (Google Scholar) se encontró un total de 1.023 artículos.
Posteriormente, al eliminar los artículos repetidos (n= 363), se procedió a revisar el título y
abstract de 660 publicaciones. De los 82 textos que se evaluaron, 21 no se encontraron el
texto completo disponible, 12 el texto completo no está en disponible en inglés o español,
17 no eran estudios clínicos controlados y, 20 no cumplían criterios de inclusión (Anexo 1).
Finalmente, 12 estudios ingresaron en el análisis cuantitativo (Figura 1)
FIGURA 1. Flujograma de los estudios identificados y seleccionados19
Los 12 estudios incluidos en el metaanálisis contaban con un diseño controlado
aleatorizados, 9 estudios son doble ciego,22–31 1 triple ciego 32 y 1 estudio sin uso de
placebo.33 En 9 estudios se utilizó terapia triple 22–25,27–30,33 con un total de 824
participantes. En 2 estudios 31,32 se utilizó terapia cuádruple con un número total de 256
participantes. Finalmente, un único estudio evaluó el uso de terapia triple y terapia
cuádruple.26
3.2 Terapias triples
En 2 estudios se utilizó omeprazol, claritromicina y amoxicilina,11,27 y en otros 2
claritromicina, amoxicilina y lansoprazol. 24,28 En los estudios restantes cada uno utilizo
una terapia triple diferente; 1 rabeprazol más claritromicina y tinidazol,22 1 esomeprazol
más levofloxacino y amoxicilina,33 1 lansoprazol más tetraciclina y furazolidona,29 120 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
claritromicina más amoxicilina y rabeprazol,30 1 esomeprazol más amoxicilina y
claritromicina.23 Finalmente, en un único estudio utilizó claritromicina, amoxicilina y no
especifico el inhibidor de la bomba de protones.25
La duración de la terapia triple, 4 estudios se administró los probióticos por 2
semanas,24,27,30,33 en otros 4 estudios se administró por 4 semanas,22,23,28,29 un estudio por
13 semanas 25 y otro durante 10 días. 26
3.3 Terapias cuádruples
En los tres estudios se utilizó bismuto, amoxicilina, claritromicina y omeprazol.26,31,32 En
dos estudios se administró la terapia por 2 semanas.31,32 Mientras un estudio solo se
administró por 10 días.26
3.4 Terapia adyuvante con Probióticos
De los 12 estudios incluidos en el análisis, 4 utilizaron como probiótico adyuvante
Lactobacilus reuteri,22,25,27,33 5 estudios utilizaron mezcla de probióticos.26,28,29,31,32
Finalmente, un único estudio el Saccharomises, 24 1 B.Clausi 30 y 1 Bifidobacterium longum
23 (Tabla 1 y 2).
TABLA 1. Características generales de los estudios incluidos
Estudio Métodos Participante Tipo de Intervenció Contr Desenla
s terapia n / ol ces
Dosis/Dura
ción
Armuzzi, Estudio Pacientes Terapia Lactobacilu Place Eventos
2001 Doble asintomático triple: s reuteri bo adversos
(Italia) 22 ciego, s , mayores Rabepraz 6 ́ 109 de Erradica
placebo - de 18 años ol, bacteria ción
controlad en viable
o, tratamiento 4 semanas21
aleatoriz Claritromic
ado ina y
tinidazol
Chitapanar Estudio Población Terapia Bifidobacteri Place Eventos
u, 2015 Doble con infección triple: um longum bo adversos
(Tailandia) ciego, por esomepra no reporta Erradica
23 placebo - Helicobacter zol, 4 semanas ción
controlad Pylori en amoxicilin
o, tratamiento a y
aleatoriz antibiótico claritromici
ado na
Cindoruk, Estudio Presencia de Terapia Saccharom Place Eventos
2007 prospecti infección por triple: yces bo adversos
(Turquia) 24 vo, H. pylori en Claritromic boulardii Erradica
aleatoriz biopsia de ina, 500 mg ción
ado, tracto amoxicilin 2 semanas
placebo digestivo a y
controlad superior , lansopraz
o síntomas de ole
dispepsia
Francavilla, Estudio Adultos Terapia L. reuteri: L. Place Eventos
2014 Doble mayores de triple: reuteri DSM bo adversos
(Italia) 25 ciego, 18 años, que inhibidor 17938 and Erradica
placebo - nunca hayan de la L. reuteri ción
controlad recibido bomba de ATCC PTA
o, terapia de protones, 6475.
aleatoriz erradicación claritromici 2108 UFC
ado contra H. na- 13 semanas
pylori. el amoxicilin
diagnostico a
de H. pylori
basado en la22 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
positividad
del testo de
ureasa en
aliento (13C-
UBT) o en la
positividad
de alguno de
los dos test
de
ureasa
rápido e
histología.
Mohamed, Estudio Adultos de Terapia Lactobacilo Place Eventos
2014 Doble 18-60 años, triple: s reuteri bo adversos
Egipto 27 ciego, infección omeprazol mezcla Erradica
placebo - confirmada, , 2 × 108 ción
controlad buen estado amoxicilin UFC/dia
o, mental a y 2 semanas
aleatoriz claritromici
ado na
Myllyuoma, Estudio Adultos 18 a Terapia LGG (ATCC Place Eventos
2005 Doble 70 años, ser triple: 53103), L. bo adversos
Filandia 28 ciego, positivo para lansopraz rhamnosus Erradica
placebo - H. pylori en ol, LC (DSM ción
controlad una prueba claritromici 7061),
o, rápida de na y P.freudenrei
aleatoriz sangre, 13C- amoxicilin chii ssp.
ado urea prueba a shermanii
de aliento JS (DSM
(UBT) , e 7076, 7 ·
inmunoensa 108
yo CFU/mL) B.23
breve Bb99
(DSM 13692
7 · 106
CFU/mL)
4 semanas
Navarro, Estudio Mayor de 18 Terapia Lactobacilo Place Eventos
2013 Doble años, no triple: s bo adversos
Brasil 29 ciego, tratamiento lansopraz acidophilus Erradica
placebo - previo para ol, (1.25 × 109 ción
controlad la infección, tetraciclina UFC)
o, no tener una y
aleatoriz enfermedad furazolido Lactobacilo
ado crónica na s
descompens rhamnosus
ada, no uso (1.25 ×
de 109 CFUs),
medicament Bifidobacteri
os um bifidum
antinflamator (1.25 × 109
ios o CFUs) and
antibióticos Estreptococ
en las os
últimas 4 faecium
semanas (1.25 × 109
CFUs)
4 semanas
Nista, 2004 Estudio 18 - 65 años, Terapia B. clausii, Place Eventos
Italia 30 Doble sin síntomas triple: Enterogermi bo adversos
ciego, gastrointesti claritromici na Erradica
placebo - nales 3 na, 2 · 109 vial ción
controlad meses amoxicilin 2 semanas
o, previos al a,
tratamiento y rabeprazol24 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
aleatoriz tener
ado diagnostico
confirmado
de H. pylori
por test de
ureasa en
aliento (
13C-urea
breath test.)
Ojetti, 2012 Estudio 18 - 65 años, Terapia L. reuteri Ningu Eventos
Italia 33 controlad con gastritis triple: 1 × 10 UFC no adversos
o, asociado a esomepra 2 semanas Erradica
aleatoriz infección por zol, ción
ado H. pylori levofloxaci
confirmado na y
por amoxicilin
3C-urea a
breath test,
Shafaghi, Estudio Presencia de Terapia Lactobacillu Place Eventos
2016 Doble H. pylori en cuádruple s casei, bo adversos
Iran 31 ciego, el examen : bismuto, Lactobacillu Erradica
placebo - histopatológi amoxicilin s ción
controlad co de la a, rhamnosus,
o, biopsia claritromici Estreptococ
aleatoriz obtenida na y os
ado durante omeprazol termopilas,
endoscopia Bifidobacteri
del tracto um breve,
digestivo Lactobacillu
superior s
acidophilus,
Bifidobacteri25
um longum,
and
Lactobacillu
s bulgarius
2×108 UFC
2 semanas
Shavakhi, Estudio Enfermedad Terapia (L. casei, L. Place Eventos
2013 triple de ulcera cuádruple: rhamnosus, bo adversos
Iran 32 ciego, péptica (omeprazo L. Erradica
placebo - diagnosticad l, bismuto, acidophilus, ción
controlad a durante la amoxicilin and L. bul-
o, endoscopia e a, y garicus),
aleatoriz infección claritromici Bifidobacteri
ado por H. pylori na um strains
confirmada (B. breve
por prueba and B.
rápida de longum),
ureasa o and
estudios Streptococc
histológicos us
thermophile
s.
1 9 108
CFU/por
capsula
2 semanas
McNicholl, Estudio edad entre Terapia Lactobacillu Place Eventos
2018 Doble 18 - 70 años, triple: s plantarum bo adversos
España 26 ciego, diagnóstico omeprazol CETC7879 Erradica
placebo - de H. pylori , and ción
controlad infección en claritromici Pediococcu
o, los últimos na y s acidilactici
12 CETC788026 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
aleatoriz meses del amoxicilin 1 × 109 UFC
ado estudio por a de cada
test de Terapia cepa
aliento, cuádruple: 10 dias
examen bismuto,
histológico amoxicilin
a,
claritromici
na y
omeprazol
TABLA 2. Características generales de los estudios
Estudio Núm Probi Co Eda Sexo Sex Sexo Sexo Erradi Erradi
ero ótico ntr d feme o Masc Masc cación cación
de ol (me nino feme ulino ulino Probió contro
paci dia) Probi nino Probi contr tico l (n)
ente ótico cont ótico ol
s rol (n)
(n)
Armuzzi 60 30 30 40 NR NR NR NR 25 24
, 2001
22
Chitapa 63 31 32 NR 17 18 14 14 28 22
narux,
2015 23
Cindoru 124 62 62 48 36 44 26 18 44 37
k, 2007
24
Francav 86 43 43 NR 32 29 18 21 33 29
illa,
2014 25
McNich 68 34 34 NR NR NR NR NR 32 31
oll,
2018 26
Moham 70 35 35 NR 22 24 13 11 26 23
ed,2014
27
Myllyuo 47 24 23 55, 13 16 10 8 21 19
ma, 6
2005 2827
Navarro 107 52 55 NR 34 33 21 19 45 40
, 2013
29
Nista, 120 60 60 NR 27 35 33 25 39 37
2004 30
Ojetti, 90 45 45 NR NR NR NR NR 36 27
2012 33
Shafag 76 38 38 43, 20 21 18 17 35 24
hi, 2016 5
31
Shavak 180 90 90 NR 41 30 49 60 73 69
hi, 2013
32
De los estudios evaluados, en 11 se hizo comparación contra placebo, excepto uno.33 En
9 estudios se especificó que el placebo era igual al producto de investigación en cuanto
forma, presentación, olor y sabor.22–31 Mientras que dos estudios no especificaron la
información del placebo.32
3.5 Evaluación de sesgos
De los 12 estudios evaluados, en el dominio de generación de secuencia aleatoria (sesgo
de selección) tres estudios el riesgo no fue claro.22,30,31 En el ocultamiento de la asignación
se encontró que 2 estudios tienen riesgo alto 30,33 y, en 7 estudios el riesgo no es claro.22–
24,26–28,31 En el dominio de cegamiento de participantes y personal como del cegamiento de
la evaluación de los resultados, un estudio presento riesgo alto33 y en el otro el riesgo no
es claro.27 En el dominio de datos de resultados incompletos, un estudio presento riesgo
alto 23 y en dos estudios no fue claro el riesgo. 30,31 Igualmente, en informe selectivo en dos
estudios no es claro el riesgo.27,29 Finalmente, no se presentó otros tipos de sesgos en los
estudios (Figura 2,3).
FIGURA 2. Evaluación de sesgos de los estudios incluidos28 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
FIGURA 3. Evaluación de sesgos de los estudios incluidos29
La evaluación GRADE en los pacientes que recibieron terapia triple y cuádruple se
presentan en las tablas (3 y 4). Encontrando en los estudios en quienes se evaluó la
erradicación de H. pylori con adyuvancia de probióticos en terapia triple la certeza en la
evidencia fue moderada, mientras que la evidencia para eventos adversos tal como la
diarrea, epigastralgia, hiporexia, rash cutáneo entre otros, la certeza varia de Moderada a
muy baja. En el caso de la erradicación de H. pylori con adyuvancia de probióticos en
terapia cuádruple la certeza en la evidencia es moderada, pero al evaluar la disminución
de eventos adversos como la diarrea la fuerza de recomendación es alta.
TABLA 3. Evaluación GRADE terapia triple contra placebo
Certainty assessment № de Efecto Cert Impo
pacientes aint rtanc
№ Dis Ri Incon Evi Impr Otras los plac Re Ab y ia
de eñ es siste den ecis consi pro ebo lati sol
est o go ncia cia ión deraci bióti o no vo uto
udi de de indi ones cos inter (95 (95
os est se rec venc % %
udi sg ta ión CI) CI)
o o
Erradicación de H. pylori (seguimiento: rango 4 semanas a 8 semanas)
10 ens se no es no no ningun 328/ 290/ OR 85 ⨁⨁ CRÍT
ayo rio serio es es o 413 408 1.5 má ⨁◯ ICO
s † seri serio (79. (71.1 9 s MO
ale o 4%) %) (1. por DER
ato 15 100 ADO
rios a 0
2.2 (de
0) 2830 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
má
s a
133
má
s )
Eventos adversos (seguimiento: rango 1 semanas a 8 semanas)
2 ens no no es no no ningun 50/9 64/9 OR 166 ⨁⨁ CRÍT
ayo es serio es es o 8 5 0.5 me ⨁⨁ ICO
s se seri serio (51. (67.4 0 no ALT
ale rio o 0%) %) (0. s A
ato 28 por
rios a 100
0.9 0
0) (de
307
me
nos
a
24
me
nos
)
Dolor abdominal (seguimiento: rango 1 semanas a 8 semanas)
2 ens m no es no muy ningun 33/8 42/8 OR 147 ⨁◯ IMPO
ayo uy serio es serio o 9 8 0.5 me RTA
◯◯
s se seri c (37. (47.7 4 no NTE
MUY
ale rio o 1%) %) (0. s
BAJ
ato ‡ 20 por
A
rios a 100
1.4 0
5) (de
323
me
nos
a
92
má
s )
Hiporexia (seguimiento: rango 1 semanas a 2 semanas)
5 ens se no es no serio ningun 50/1 61/1 OR 90 ⨁⨁ IMPO
ayo rio serio es § o 96 94 0.6 me ◯◯ RTA
s ‡ seri (25. (31.4 3 no BAJ NTE
ale o 5%) %) (0. s A
ato 36 por
rios a 100
1.1 0
1) (de
173
me31
nos
a
23
má
s )
Epigastralgía (seguimiento: rango 1 semanas a 4 semanas)
7 ens m no es no no ningun 55/2 85/2 OR 108 ⨁⨁ CRÍT
ayo uy serio es es o 89 88 0.5 me ◯◯ ICO
s se seri serio (19. (29.5 5 no BAJ
ale rio o 0%) %) (0. s A
ato ‡,¶ 33 por
rios a 100
0.7 0
7) (de
174
me
nos
a
51
me
nos
)
Nauseas (seguimiento: rango 1 semanas a 4 semanas)
7 ens m no es no no fuerte 64/2 109/ OR 215 ⨁⨁ CRÍT
ayo uy serio es es asocia 89 288 0.3 me ⨁◯ ICO
s se seri serio ción (22. (37.8 2 no MO
ale rio o 1%) %) (0. s DER
ato ‡,¶ 20 por ADO
rios a 100
0.5 0
1) (de
270
me
nos
a
142
me
nos
)
Diarrea (seguimiento: rango 1 semanas a 4 semanas)
8 ens se no es no no fuerte 33/3 98/3 OR 205 ⨁⨁ CRÍT
ayo rio serio es es asocia 24 23 0.2 me ⨁⨁ ICO
s ‡,¶ seri serio ción (10. (30.3 5 no ALT
ale o 2%) %) (0. s A
ato 16 por
rios a 100
0.3 0
9) (de
238
me32 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
nos
a
158
me
nos
)
Alteración del gusto (seguimiento: rango 1 semanas a 4 semanas)
8 ens se no es no no ningun 70/3 93/3 OR 93 ⨁⨁ IMPO
ayo rio serio es es o 24 23 0.6 me ⨁◯ RTA
s ‡,¶ seri serio (21. (28.8 0 no MO NTE
ale o 6%) %) (0. s DER
ato 40 por ADO
rios a 100
0.9 0
1) (de
149
me
nos
a
19
me
nos
)
Rash Cutáneo (seguimiento: media 1 semanas)
5 ens se no es no muy ningun 11/2 17/2 OR 27 ⨁◯ IMPO
ayo rio serio es serio o 14 15 0.6 me RTA
◯◯
s ‡,¶ seri § (5.1 (7.9 4 no NTE
MUY
ale o %) %) (0. s
BAJ
ato 29 por
A
rios a 100
1.3 0
8) (de
55
me
nos
a
27
má
s )
†. La mayoria de estudios presentó preocupaciones en sesgos de seleccion y en 2 de 10
estudios hubo preocupaciones por reporte incompleto de resultados.
‡. Un estudio tiene alto riesgo de sesgos en 4 dominios claves
§. Se tiene estimados con IC que cruza línea de no efecto, pocos desenlaces y pocos
participantes33
¶. La mayoria de estudios tiene riesgo de sesgo de selección inciertos
TABLA 4. Evaluación GRADE adyuvancia terapia cuádruple contra placebo
№ de
Certainty assessment Efecto
pacientes
Rel Impo
Dise Rie Evid Certai
№ Inco Otras ativ Abs rtanc
ño sgo enci Probi nty
de nsist Impre consi plac o oluto ia
de de a ótico
estu enci cisión deraci ebo (95 (95%
estu ses indir s
dios a ones % CI)
dio go ecta
CI)
Erradicación de H. pylori (seguimiento: rango 2 semanas a 4 semanas)
3 ensa seri no es no es serio ‡ fuerte 171/1 164/ OR 100 ⨁⨁⨁ CRÍTI
yos o † serio serio asociac 95 198 2.67 más ◯ CO
aleat ión (87.7 (82.8 (0.4 por MODE
orios %) %) 4 a 1000 RADO
16.1 (de
4) 149
meno
s a
159
más )
Diarrea (seguimiento: media 1 meses )
2 ensa seri no es no es no es fuerte 5/128 17/1 OR 95 ⨁⨁⨁ CRÍTI
yos o † serio serio serio asociac (3.9% 28 0.26 meno ⨁ CO
aleat ión ) (13.3 (0.0 s por ALTA
orios %) 9 a 1000
0.74 (de
) 119
meno
s a
31
meno
s )
†. Riesgo de sesgo no claro en los dominios de selección y generación de la secuencia
aleatoria34 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
‡. Imprecisión por estimador e IC cruzan línea de no diferencia, pocos participantes
4. Desenlaces
Se realizaron 3 grupos de análisis; terapia triple con probiótico como adyuvante frente a
placebo y no intervención. El segundo grupo, terapia triple con probióticos frente a placebo.
El tercer grupo terapia cuádruple con probiótico frente a placebo.
4.1 Erradicación H. pylori
La terapia adyuvante en terapia triple mostró un beneficio sobre el placebo en cuanto a la
erradicación de H. pylori (OR =1.48; 95% CI = 1.05-2.09; I2 = 0%) (Figura 4). En cuanto
terapia cuádruple, no se pudo realizar le meta-analizar por alta heterogeneidad (I2 = 78%).
No obstante, los estudios identificados no muestran diferencias en el efecto encontrado vs
el placebo (OR = 7; 95% CI = 0.35–138.14), (OR = 6.81; 95% CI = 1.76-26.27) y ( OR=
0.77; 95% CI = 0.37–1.57 ). Adicionalmente, se encontró con un incremento absoluto y
relativo del éxito de 8.3% y 11%, respectivamente.
FIGURA 4 Erradicación de H. pylori en terapia triple35
Así mismo, la terapia adyuvante con probiótico Lactobacillus reuteri mostro beneficio
significativo sobre el placebo (RR =1.75; 95% CI = 1.05-2.92; I2 = 0%). (Figura 5) con un
efecto absoluto de erradicación del grupo, excede el 5.51% el efecto del tratamiento para
la erradicación, con un incremento relativo de éxito de erradicación del 14.16%.
FIGURA 5. Erradicación de H. pylori con Lactobacillus reuteri
En el análisis de riesgo relativo y la diferencia de riesgo mostro dos estudios que utilizaron
mezcla de probióticos en donde no se observó beneficio sobre el uso de placebo (RR =
0.969; 95% CI = 0.847-1.108) , ( RR = 0.945; 95% CI = 0.812–1.100) (Tabla 5).
TABLA 5. Evaluación por probiótico en terapia triple y cuádruple
Estudio RR IC 95% Diferencia de IC 95%
riesgos
Mezcla de probióticos
McNicholl, 2018 0.969 0.847- 1.108 -0.029 -0.153 –
26 0.094
Myllyuoma, 2005 1.105 0.857-1.426 0.083 -0.127 –
28 0.29336 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
Navarro, 2013 29 1.064 0.876- 1.292 0.049 -0.104 –
0.202
Shafaghi, 2016 31 1.458 1.124 – 1.891 0.289 0.114 – 0.465
Shavakhi, 2013 32 0.945 0.812- 1.100 -0.044 - 0.163 –
0.075
Saccharomises
Cindoruk, 2007 24 1.189 0.918-1.541 0.113 -0.053 –
0.279
B.Clausi
Nista, 2004 30 1.015 0.799- 1.290 0.010 -0.161 –
0.182
Bifidobacterium longum
Chitapanarux, 1.314 1.013-1.705 0.216 0.024 – 0.407
2015 23
4.2 Perfil de seguridad: Eventos adversos
El uso de probióticos en combinación con terapia triple estuvo asociado con menores
efectos adversos globales al compararse contra placebo (OR = 0,50; 95% CI = 0.28-0.90;
I2 = 0%) (Figura 6), así como también, cuando se utilizó con terapia cuádruple (OR = 0.26;
95% CI = 0.09-0.74; I2=0%) (Figura 7).
FIGURA 6. Cualquier evento adverso terapia triple37
FIGURA 7. Cualquier evento adverso terapia cuádruple
Al realizar el análisis de la presentación de eventos adversos en terapia triple y en terapia
cuádruple se encontró que el efecto absoluto de cualquier evento adverso en el grupo de
probióticos es menor en 16.4% y 9.37%, respectivamente. Así mismo, la reducción
absoluta y relativa del riesgo de sufrir cualquier evento adverso con probióticos más terapia
triple fue de 16.34% y 24.26%, respectivamente.
Con relación al tipo de evento adverso reportado, con terapia triple no se encontraron
diferencias con relación a dolor abdominal (OR=0.54 ; 95% CI = 0.20-1.45; I2=44%),
anorexia (OR = 0.63; 95% CI = 0.36-1.11; I2 = 13%), rash cutáneo (OR = 0.64; 95% CI =
0.29-1.38; I2 = 0%) (Figura 8-10).
FIGURA 8. Dolor abdominal en terapia triple
FIGURA 9. Anorexia en terapia triple38 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
FIGURA 10. Rash cutáneo en terapia triple
Se encontró menor presentación de epigastralgia (OR =0.50; 95% CI = 0.33-0.77; I2=0%),
nausea (OR= 0.32; 95% CI = 0.20-0.51; I2=0%), Diarrea (OR = 0.25; 95% CI = 0.16-0.39),
alteración en el gusto (OR = 0.60; 95% CI = 0.40-0.91) cuando se utilizó la coadyuvancia
con probióticos (Figura 11-14).
FIGURA 11. Epigastralgia en terapia triple
FIGURA 12. Nauseas en terapia triple39
FIGURA 13. Diarrea en terapia triple
FIGURA 14. Alteración del gusto terapia triple40 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
5. Discusión
En este estudió se investigó el beneficio y seguridad de los probióticos al adicionarlos al
tratamiento convencional con antibióticos. Nueve estudios con terapia triple, que sumaron
358 pacientes cumplieron los criterios de inclusión para el presente meta-análisis.
Comparado con placebo, la adición de probióticos a las terapias triples aumentó la tasa
de erradicación 8.3% (79.4% vs 71.1%, (OR = 1.48; 95% CI =1.05-2.09; I2 = 0%) figura 4.
La ganancia final encontrado en el presente estudio es similar a meta-análisis previos,34–
36 Gong et al 34 encontraron que la adición de probióticos a terapias triples aumentó la
erradicación 8,5% ( 72.26% vs 80.74%) (OR = 0.58; 95% CI = 0.50-0.68; I2 = 0%).
Igualmente el estudio de Zhang et al 35 que incluyó 45 estudios aleatorizados, mostró que
los probióticos aumentaron la tasa de erradicación 10.23% por encima de placebo
(82.31% vs 72.08%) (RR = 1.11; 95% CI = 1.08-1.15; I2=37.2%). Los estudios incluidos
en nuestro meta-análisis tuvieron un índice de heterogeneidad I2 bajo (0%), similar a 0%
34 y 37.2%.35
Otros dos meta-análisis,15,16,tuvieron resultados comparables a nuestro estudio con
respecto al incremento de la efectividad al adicionar probióticos a la terapia triple con 12%
y 10% respectivamente. Estos dos estudios tuvieron un I2 superior a 50%.15,35 En el
presente estudio, el probiótico más frecuentemente utilizado fue Lactobacilus reuteri (L.
reuteri), el cual se evaluó en cuatro estudios que juntos sumaron 154 pacientes, figura 6.
La tasa de erradicación con L. reuteri fue 77.9% (95% CI = 70.5-84.19) versus 66.8% (95%
CI = 58.8–74.2) con placebo, figura 5. Este resultado coincide con los de un reciente
ensayo clínico aleatorizado doble ciego que comparó L.reuteri (gastrus ® ) más IBP versus
placebo más IBP, en el cual L. reuteri más IBP erradicó H. pylori en 11% por ITT versus
3.6% en el grupo placebo más IBP.16 Globalmente, nuestros resultados junto con los de
los cuatro meta-análisis, consistentemente ha encontrado que los probióticos mejoran la
efectividad de las terapias triples. Sin embrago, el éxito final no logra el 90% por intención
de tratar (ITT) o 95% por protocolo (PP), que son los umbrales mínimos exigidos a las
terapias de erradicación de H.pylori.11–14 Por lo anterior sería injustificado utilizar terapias41
triples empíricas con o sin probióticos, para erradicar H.pylori y en la actualidad las
principales guías internacionales, no recomiendan adicionar probióticos.11–13,37.Un
resultado de nuestro estudio que consideramos de impacto, es que la superioridad de los
probióticos comparados con “no intervención” en triples terapias es 5.85%. Consideramos
que este hallazgo podría ser relevante en la práctica médica diaria. Científicamente, “no
intervención” es diferente a placebo ya que, en este último, el efecto está relacionado con
la historia natural de la enfermedad, así como también, con aspectos sicologógicos,
neurobiológicos e inmunológicos 38 y en la no intervención no participan esos factores.
En contraste con las terapias triples, en las terapias cuádruples, nuestro estudio no
encontró aumento de la efectividad al adicionar probióticos versus placebo 87.7% vs 82.8%
(OR = 2.67; 95% CI = 0.44-16.4%; I2 = 78%), hubo tres estudios con 195 pacientes
incluidos, figura 6. Sin embargo, el bajo poder estadístico de los estudios individuales y la
alta heterogeneidad en los estudios incluidos (I2 78%) que impide su análisis combinado,
probablemente explique la ausencia de diferencias en el efecto de probióticos al
adicionarlos en terapias cuádruples. Otras hipótesis como que la adición de probióticos a
una terapia cuádruple con bismuto, no aumentaría la efectividad, teniendo en cuenta que
el bismuto, por su efecto antibiótico inhibiría el crecimiento de los probióticos, es otra de
las razones que pueden explicar el no encontrar efectos.16 En dos estudios pilotos abiertos
aleatorizados con 46 pacientes en cada uno 18 una terapia cuádruple de 10 días (Bismuto
teraciclina, metronidazol IBP) tuvo efectividad PP de 95.7% (95% CI = 85-99%)(PP) y por
ITT 84.8% (95% CI = 71-95%) y con Gastrus ® (BioGaia, Stockhplm, Sweden) por ITT
84.8% (95% CI = 71-95%) y PP 79.6% (95% CI = 72-97%). En el análisis por subgrupo la
terapia cuádruple con bismuto tuvo efectividad de 100% (25/25) en pacientes naive versus
90% (26/29) con Gastrus ®. Un inconveniente de este importante estudio, es que no se
determinó la susceptibilidad de H.pylori a los antibióticos utilizados. Consideramos que
hacía el futuro se necesitan más estudios que investiguen el papel de los probióticos,
adicionados a terapias cuádruples, para determinar si la efectividad de las mismas pudiera
alcanzar 100% de éxito.39
Con la extensa investigación sintetizada en los meta-análisis no sería pertinente seguir
investigando el papel de los probióticos en las terapias triples. Con respecto a los efectos42 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
adversos, encontramos reducción global de 16.34% para cualquier efecto adverso en
terapias triples (51.02 % (95% CI 40.71-61.26%) vs 67.36 % (95% CI = 56.98-76.63%),
figura 7 y en las terapias cuádruples 9.37 % (3.90 % 95% CI = 1.28-8.88% versus 13.28
% 95% CI = 7.93-20.41%) figura 8. Para los diferentes efectos adversos analizados
individualmente, en terapias triples no hubo diferencias en la incidencia de dolor abdominal,
anorexia y rash, figuras 9,10 y 11 respectivamente. En cambio, sí hubo menor incidencia
en epigastralgia, náuseas, diarrea y alteración del gusto, figuras 12,13,14,15
respetivamente. No se determinar si la disminución de los efectos adversos, mejoró el
cumplimiento del tratamiento.
Si bien existen otros metanálisis que evalúan el efecto de probiótico como terapia
adyuvante en la erradicación de H. Pylori, en este estudio se resalta el análisis por
subgrupos de interés, que permite establecer la efectividad comparada de la terapia triple
con probiótico, cuando se compara con terapia triple con placebo, no intervención, así
como por tipo de probiótico, en los casos en los que los datos lo permitieron, cabe destacar
la calidad moderada de la evidencia que soporta este desenlace, lo que permite asegurar
la confianza en los resultados. Para terapia cuádruple este estudio presenta algunas
limitaciones, secundario al número de estudios incluidos que incluyen esta comparación,
lo que se traduce en bajo poder estadístico, que no pudo ser corregido con análisis
combinados dada la alta heterogeneidad de los efectos encontrados, que pueden ser
atribuibles a inconsistencia clínica.43
6. Conclusiones
Nuestros hallazgos demostraron que los probióticos aumentan la efectividad de la terapia
triple en 8.5% y en ningún caso la efectividad final fue de 90-95%. Los probioticos no
modifican la efectividad de la terapia cuádruple. Al igual que otros estudios similares,
encontramos menor incidencia de efectos adversos, pero no se pudo determinar si esa
disminución se tradujo en mejor cumplimiento del tratamiento. Consideramos que es
injustificado continuar estudiando el efecto de los probióticos en las terapias triples. Se
necesitan más estudios con terapias cuádruples.
Contribución de los autores. WO, concibió y planteó la pregunta de investigación, GJ y WO
identificaron los ensayos clínicos. KE revisó y analizó los resultados de la búsqueda y
analizó estadísticamente todos los resultados y el efecto absoluto y relativo de los mismos.
Todos los autores participaron en la redacción y discusión de los resultados y estuvieron
de acuerdo con la versión final del manuscrito44 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
A. Anexo: Artículos excluidos
Título del articulo Autor
TEXTO NO DISPONIBLE/SOLO RESUMEN
1 Therapeutic efficacy of pretreatment with compound Wang,2018
acidophilus lactobacillus tablets followed by quadruple
therapy in gastric ulcer patients with Helicobacter pylori
infection
2 The influence of probiotics on the efficacy of eradication Mo,2019
therapy of Helicobacter pylori infection
3 Probiotics improved the effectiveness and safety of the Jiang,2018
quadruple Helicobacter pylori eradication therapy
4 Can probiotics improve efficiency and safety profile of triple Grgov,2016
Helicobacter pylori eradication therapy? A prospective
randomized study
5 Do probiotics improve eradication of Helicobacter pylori Dajani, 2013
infection? A prospective study
6 Probiotics in the treatment of peptic ulcer infected by Ma,2015
Helicobacter pylory and its safety
7 H. Pylori eradication rate is influenced by bacillus coagulans, D'Angelo, 2014
lactoferrin and fructooligosaccharides and not by the dosage
of proton pump inhibitors
8 Efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy Yasar,2010
9 Triple therapies plus different probiotics for Helicobacter pylori Scaccianoce, 2008
eradication
10 The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication Akcam, 2015
11 Efficacy of Helicobacter pylori eradication taking into account Ziemniak , 2006
its resistance to antibiotics
12 Influence of clostridium butyricum as probiotics Shimada, 2019
supplementation on Helicobacter pylori eradication
13 New formulation of bismuth quadruple therapy for helicobacter Zagari, 2018
pylori eradication with and without probiotics: Efficacy and
safety in daily clinical practice in italy
14 The effect of probiotics on eradication rates and side effects Dang,2014
during Helicobacter pylori eradication
15 The impact of the probiotics of lactobacillus acidophilus on the Jang ,2017
outcomes of Helicobacter pylori eradication treatment
16 The impact of probiotics on the outcomes of Helicobacter Seong. 2016
pylori eradication treatments
17 Clinical outcomes and influencing factors of the standard triple Jung ,2018
therapy plus probiotics and concomitant therapy for first-line
treatment of Helicobacter pylori infection
18 The efficacy of probiotics As adjuvant treatment in eradicating Hauser,2014
H. pylori by standard triple therapy: A prospective,
randomized, double blind and placebo controlled trial45
19 Control of helicobacter pylori infection by dietary Enzo, 2013
supplementation with lactobacillus reuteri strain combination
20 The effects of prebiotics and prebiotics during the anti Homan,2015
Helicobacter pylori triple therapy
21 Role of probiotics in anti-Helicobacter pylori therapy in Gotteland ,2006
symptomatic patients of APD
Texto completo no se encuentra en inglés o español
1 Influence of different timing of Saccharomyces boulardii He ,2019
combined with bismuth quadruple therapy for Helicobacter
pylori eradication
2 Effects of addition of probiotic and/or bismuth to triple therapy Liu,2019
of H. pylori and analysis of genetic variation of 23S rRNA gene
between patients with clarithromycin sensitivity and resistance
3 Influence of two kinds of probiotics combined with bismuth Zhu ,2018
quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication
4 Efficacy and safety of bifidobacterium combined with Hu, 2017
ilaprazole-containning quadruple therapy in rescue
eradication of Helicobacter pylori
5 Influence of Saccharomyces boulardii Sachets combined with Zhu,2017
bismuth quadruple therapy for initial Helicobacter pylori
eradication
6 Effect of Saccharomyces boulardii on Rescue Therapy of Niv ,2015
Helicobacter pylori Infection
7 Clinical efficacy of bacillus subtilis combined with standard Wang, 2017
triple therapy for Helicobacter pylori infection
8 Efficacy of levofloxacin-based triple therapy combined with Peng, 2016
probiotics as a rescue therapy for Helicobacter pylori re-
eradication
9 Lactobacillus acidophilus combined with quadruple therapy as Liu, 2013
a rescue therapy for Helicobacter pylori eradication
10 Therapeutic effect of saccharomyces boulardii combined with Gao,2012
standard triple therapy for Helicobacter pylori eradication
11 Effects of probiotic bifiform on efficacy of Helicobacter pylori Iakovenko,2006
infection treatment
12 Lactobacillus acidophilus combined with quadruple therapy as Liu,2020
a rescue therapy for Helicobacter pylori eradication
No es un estudio clínico controlado
1 Twice-a-day PPI, tetracycline, metronidazole quadruple Dore, 2019
therapy with Pylera® or Lactobacillus reuteri for treatment
naïve or for retreatment of Helicobacter pylori. Two
randomized pilot studies
2 The impact of helicobacter pylori infection, eradication therapy Chen ,2018
and probiotic supplementation on gut microenvironment
homeostasis: An openlabel, prospective clinical trial
3 The “three-in-one” formulation of bismuth quadruple therapy Zagari,2018
for Helicobacter pylori eradication with or without probiotics
supplementation: Efficacy and safety in daily clinical practice
4 Efficacy of compound Lactobacillus acidophilus tablets Ji ,2018
combined with quadruple therapy for Helicobacter pylori46 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y Metaanálisis
eradication and its correlation with pH value in the stomach: A
study protocol of a randomised, assessor-blinded, single-
centre study
5 High efficacy of 14-Day standard triple therapy plus bismuth Srinarong -,2014
with probiotic supplement for H. pylori eradication in low
clarithromycin resistance areas
6 Improved eradication rate of standard triple therapy by adding Srinarong, 2014
bismuth and probiotic supplement for Helicobacter pylori
treatment in Thailand
7 Do probiotics improve eradication response to Helicobacter Dajani ,2014
pylori on standard triple or sequential therapy?
8 Randomized control trial: Comparison of triple therapy plus Mirzaee ,2012
probiotic yogurt vs. standard triple therapy on Helicobacter
pylori eradication
9 Evaluation of Helicobacter pylori eradication by triple therapy Medeiros,2011
plus Lactobacillus acidophilus compared to triple therapy
alone
10 The effect of probiotics and mucoprotective agents on PPI- Song, 2010
based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori
11 Effects of multistrain probiotic-containing yogurt on second- Yoon ,2011
line triple therapy for Helicobacter pylori infection
12 Helicobacter pylori and probiotics Lesbros-
Pantoflickova,2007
13 The effects of probiotics on PPI-triple therapy for Helicobacter Kim ,2008
pylori eradication
14 Effect of Lactobacillus casei supplementation on the Tursi ,2004
effectiveness and tolerability of a new second-line 10-day
quadruple therapy after failure of a first attempt to cure
Helicobacter pylori infection
15 Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium- Sheu,2006
containing yogurt can improve the efficacy of quadruple
therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection
after failed triple therapy
16 Impact of supplement with Lactobacillus- and Bifidobacterium- Sheu,2002
containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori
eradication
17 Kefir improves the efficacy and tolerability of triple therapy in Bekar ,2011
eradicating Helicobacter pylori
No cumple criterios
1 Effect of pretreatment with lactobacillus gasseri OLL2716 on Deguchi, 2012
first line eradication
2 A lyophilized and inactivated culture of Lactobacillus Canducci,2000
acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates
3 Probiotic supplementation improves tolerance to Helicobacter Korpela, 2006
pylori eradication therapy
4 Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter Cremonini,2002
pylori therapy-related side effects: A parallel group, triple
blind, placebo-controlled study47
5 Role of probiotics in helicobacter pylori eradication: lessons Bibbo,2019
from a Study of Lactobacillus reuteri Strains DSM 17938 and
ATCC PTA 6475 (GastrusÂ®) and a Proton-Pump Inhibitor
6 Effect of pre-treatment with Lactobacillus delbrueckii and Tongtawee,2015
Streptococcus thermophillus on tailored triple therapy for
Helicobacter pylori eradication
7 Effects of probiotics or broccoli supplementation on Chang , 2020
Helicobacter pylori eradication with standard clarithromycin-
based triple therapy
8 High Effective of 14-Day High-Dose PPI- Bismuth-Containing Poonyam, 2019
Quadruple Therapy with Probiotics Supplement for
Helicobacter Pylori Eradication: A Double Blinded-
Randomized Placebo-Controlled Study
9 Effectiveness of 7-Day and 14-Day Moxifloxacin- Chotivitayatarakorn
Dexlansoprazole Based Triple Therapy and Probiotic , 2017
Supplement for Helicobacter Pylori Eradication in Thai
Patients with Non-Ulcer Dyspepsia: A Double-Blind
Randomized Placebo-Controlled Study
10 Improved helicobacter pylori eradication rate of tailored triple Tongtawee , 2015
therapy by adding lactobacillus delbrueckii and streptococcus
thermophilus in Northeast Region of Thailand: A prospective
randomized controlled clinical trial
11 Eradication of Helicobacter pylori infection with a new Pérez-
bismuth-based quadruple therapy in clinical practice Arellano,2018
12 Are probiotics useful as adjuvants in eradication therapy of Homan ,2015
helicobacter pylori infection?
13 The impact of clostridium butyricum miyairi-588 on Shimbo, 2005
Helicobacter pylori eradication therapy
14 Lactobacillus bulgaricus G-LB-44 (Proviotic™) plus a PPI: An Opekun,2018
effective H. pylori eradication therapy?
15 Helicobacter pylori eradication: A randomized prospective Bortoli,2007
study of triple therapy versus triple therapy plus lactoferrin and
probiotics
16 Effect of Different Probiotic Preparations on Anti–Helicobacter Cremonini,2002
pylori Therapy–Related Side Effects: A Parallel Group, Triple
Blind, Placebo- Controlled Study
17 Evaluation of the potential inhibitory activity of a combination Ying Lee, 2016
of L. acidophilus, L. rhamnosus and L. sporogenes on
Helicobacter pylori: A randomized double-blind placebo-
controlled clinical trial
18 The effect of Lactobacillus reuteri supplementation in Buckley, 2018
Helicobacter pylori infection: a placebo-controlled, single-blind
study
19 Effect of Lactobacillus Casei Supplementation on the Tursi, 2004
Effectiveness and Tolerability of a New Second-Line 10-day
Quadruple Therapy After Failure of a First Attempt to Cure
Helicobacter Pylori Infection
20 Effect of pretreatment with Lactobacillus gasseri OLL2716 on Deguchi,2012
first-line Helicobacter pylori eradication therapy48 Efectividad y seguridad del uso de probióticos en la erradicación de
Helicobacter pylori: Revisión Sistemática de la Literatura y MetaanálisisBibliografía
1. Cave DR, Go M, Cutler A, et al. Transmission and epidemiology of Helicobacter
pylori. In: American Journal of Medicine. Vol 100. Elsevier Inc.; 1996:12S-18S.
doi:10.1016/s0002-9343(96)80224-5
2. Linz B, Balloux F, Moodley Y, et al. An African origin for the intimate association
between humans and Helicobacter pylori. Nature. 2007;445(7130):915-918.
doi:10.1038/nature05562
3. Robin Warren J, Marshall B. UNIDENTIFIED CURVED BACILLI ON GASTRIC
EPITHELIUM IN ACTIVE CHRONIC GASTRITIS. Lancet. 1983;321(8336):1273-
1275. doi:10.1016/S0140-6736(83)92719-8
4. Everhart JE, Kruszon-Moran D, Perez-Perez GI, Tralka TS, McQuillan G.
Seroprevalence and Ethnic Differences in Helicobacter pylori Infection among Adults
in the United States . J Infect Dis. 2000;181(4):1359-1363. doi:10.1086/315384
5. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection:
Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2017;153(2):420-429.
doi:10.1053/j.gastro.2017.04.022
6. Higashi H, Tsutsumi R, Fujita A, et al. Biological activity of the Helicobacter pylori
virulence factor CagA is determined by variation in the tyrosine phosphorylation
sites. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(22):14428-14433.
doi:10.1073/pnas.222375399
7. Suzuki R, Shiota S, Yamaoka Y. Molecular epidemiology, population genetics, and
pathogenic role of Helicobacter pylori. Infect Genet Evol. 2012;12(2):203-213.
doi:10.1016/j.meegid.2011.12.00250 Título de la tesis o trabajo de investigación
8. Zhang M. High antibiotic resistance rate: A difficult issue for Helicobacter pylori
eradication treatment. World J Gastroenterol. 2015;21(48):13432-13437.
doi:10.3748/wjg.v21.i48.13432
9. Savoldi A, Carrara E, Graham DY, Conti M, Tacconelli E. Prevalence of Antibiotic
Resistance in Helicobacter pylori: A Systematic Review and Meta-analysis in World
Health Organization Regions.Gastroenterology. 2018 155(5):1372-1382.
10. International Agency for Research on Cancer. Helicobacter Pylori Eradication as a
Strategy for Preventing Gastric Cancer.; 2014. Accessed July 2, 2020.
https://www.gastro-health-now.org/wp/wp-content/uploads/2014/09/WHO-IARC-
Report-2014.pdf
11. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al. Management of helicobacter pylori
infection-the Maastricht V/Florence consensus report. Gut. 2017;66(1):6-30.
doi:10.1136/gutjnl-2016-312288
12. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the
Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology.
2016;151(1):51-69.e14. doi:10.1053/j.gastro.2016.04.006
13. Gisbert JP, Molina-Infante J, Amador J, et al. IV Conferencia Española de Consenso
sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori. Gastroenterol Hepatol.
2016;39(10):697-721. doi:10.1016/j.gastrohep.2016.05.003
14. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter
pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-1367. doi:10.1136/gutjnl-2015-309252
15. Lau CSM, Ward A, Chamberlain RS. Probiotics improve the efficacy of standard
triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori: A meta-analysis. Infect Drug
Resist. 2016;9:275-289. doi:10.2147/IDR.S117886
16. Dore MP, Bibbò S, Bibbò B, Pes GM, Francavilla R, Graham DY. Clinical Study Role
of Probiotics in Helicobacter pylori Eradication: Lessons from a Study of
Lactobacillus reuteri Strains DSM 17938 and ATCC PTA 6475 (Gastrus ® ) and a
Proton-Pump Inhibitor. Published online 2019. doi:10.1155/2019/3409820
17. Zagari RM, Romiti A, Ierardi E, et al. The “three-in-one” formulation of bismuthBibliografía 51
quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication with or without probiotics
supplementation: Efficacy and safety in daily clinical practice. Helicobacter.
2018;23(4):e12502. doi:10.1111/hel.12502
18. Dore MP, Bibbò S, Loria M, et al. Twice-a-day PPI, tetracycline, metronidazole
quadruple therapy with Pylera® or Lactobacillus reuteri for treatment naïve or for
retreatment of Helicobacter pylori. Two randomized pilot studies. Helicobacter.
2019;24(6). doi:10.1111/hel.12659
19. COLLABORATION TC. Manual Cochrane de Revisiones Sistemáticas de
Intervenciones.; 2011. Accessed July 6, 2020. www.cochrane-handbook.org.
20. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting
systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare
interventions: explanation and elaboration. BMJ. 2009;339. doi:10.1136/bmj.b2700
21. GRADEpro. Accessed July 6, 2020. https://gradepro.org/
22. Armuzzi A, Cremonini F, Bartolozzi F, et al. The effect of oral administration of
Lactobacillus GG on antibiotic-associated gastrointestinal side-effects during
Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(2):163-
169. doi:10.1046/j.1365-2036.2001.00923.x
23. Chitapanarux T, Thongsawat S, Pisespongsa P, Leerapun A, Kijdamrongthum P.
Effect of Bifidobacterium longum on PPI-based triple therapy for eradication of
Helicobacter pylori: A randomized, double-blind placebo-controlled study. J Funct
Foods. 2015;13:289-294. doi:10.1016/j.jff.2015.01.003
24. Cindoruk M, Erkan G, Karakan T, Dursun A, Unal S. Efficacy and safety of
Saccharomyces boulardii in the 14-day triple anti-helicobacter pylori therapy: A
prospective randomized placebo-controlled double-blind study. Helicobacter.
2007;12(4):309-316. doi:10.1111/j.1523-5378.2007.00516.x
25. Francavilla R, Polimeno L, Demichina A, et al. Lactobacillus reuteri Strain
Combination In Helicobacter pylori Infection. J Clin Gastroenterol. 2014;48(5):407-
413. doi:10.1097/mcg.000000000000000752 Título de la tesis o trabajo de investigación
26. McNicholl AG, Molina-Infante J, Lucendo AJ, et al. Probiotic supplementation with
Lactobacillus plantarum and Pediococcus acidilactici for Helicobacter pylori therapy:
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Helicobacter. 2018;23(5).
doi:10.1111/hel.12529
27. Emara MH, Mohamed SY, Abdel Aziz HR. Lactobacillus reuteri in management of
Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients: A double-blind placebo-controlled
randomized clinical trial. Therap Adv Gastroenterol. 2014;7(1):4-13.
doi:10.1177/1756283X13503514
28. Myllyluoma E, Veijola L, Ahlroos T, et al. Probiotic supplementation improves
tolerance to Helicobacter pylori eradication therapy - A placebo-controlled, double-
blind randomized pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(10):1263-1272.
doi:10.1111/j.1365-2036.2005.02448.x
29. Navarro-Rodriguez T, Silva FM, Barbuti RC, et al. Association of a probiotic to a
Helicobacter pylori eradication regimen does not increase efficacy or decreases the
adverse effects of the treatment: A prospective, randomized, double-blind, placebo-
controlled study. BMC Gastroenterol. 2013;13(1). doi:10.1186/1471-230X-13-56
30. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-
effects of anti-Helicobacter pylori treatment: Randomized, double-blind, placebo
controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(10):1181-1188.
doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02274.x
31. Shafaghi A, Pourkazemi A, Khosravani M, et al. The Effect of Probiotic Plus Prebiotic
Supplementation on the Tolerance and Efficacy of Helicobacter Pylori Eradication
Quadruple Therapy: a Randomized Prospective Double Blind Controlled Trial.
Middle East J Dig Dis. 2016;8(3):179-188. doi:10.15171/mejdd.2016.30
32. Shavakhi A, Tabesh E, Yaghoutkar A, et al. The effects of multistrain probiotic
compound on bismuth-containing quadruple therapy for Helicobacter pylori infection:
A randomized placebo-controlled triple-blind study. Helicobacter. 2013;18(4):280-
284. doi:10.1111/hel.12047
33. Ojetti V, Bruno G, Ainora ME, et al. Impact of Lactobacillus reuteri supplementation
on anti-helicobacter pylori levofloxacin-based second-line therapy. GastroenterolBibliografía 53
Res Pract. 2012;2012. doi:10.1155/2012/740381
34. Gong Y, Li Y, Sun Q. Probiotics improve efficacy and tolerability of triple therapy to
eradicate helicobacter pylori: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J
Clin Exp Med. 2015;8(4):6530-6543. Accessed July 2, 2020. www.ijcem.com/
35. Zhang MM, Qian W, Qin YY, He J, Zhou YH. Probiotics in Helicobacter pylori
eradication therapy: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol.
2015;21(14):4345-4357. doi:10.3748/wjg.v21.i14.4345
36. MP D, S B, GM P, R F, DY G. Role of Probiotics in Helicobacter pylori Eradication:
Lessons from a Study of Lactobacillus reuteri Strains DSM 17938 and ATCC PTA
6475 (Gastrus®) and a Proton-Pump Inhibitor. Can J Infect Dis Med Microbiol = J
Can des Mal Infect la Microbiol medicale. 2019;2019. doi:10.1155/2019/3409820
37. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG Clinical Guideline: Treatment
of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol. 2017;112(2):212-238.
doi:10.1038/ajg.2016.563
38. Gaab J. The placebo and its effects: A psychoneuroendocrinological perspective.
Psychoneuroendocrinology. 2019;105:3-8. doi:10.1016/j.psyneuen.2018.08.008
39. Graham DY. Editorial - Avoiding Unethical Helicobacter pylori Clinical Trials:
Susceptibility-Based Studies and Probiotics as Adjuvants. Helicobacter.
2015;20(5):321-325. doi:10.1111/hel.12244