Métodos diagnósticos en candidemia: una revisión sistemática de la literatura con metaanálisis
Autor: Concha Mejía, Alejandro
Asesor: Cortés luna, Jorge Alberto (Thesis advisor)
Fecha: 2010
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La candidemia es una patología con alta morbilidad y mortalidad especialmente en los sometidos a servicios de cuidado crítico. El diagnóstico precoz permite realizar tratamiento temprano. Objetivos: realizar una revisión sistemática de la literatura para establecer cuáles son las pruebas de laboratorio con mejor rendimiento diagnóstico y operativo para el diagnóstico de candidemia en UCI. Materiales y métodos: se realizó una revisión sistemática de la literatura disponible en PubMed, se metaanalizaron estudios de pruebas serológicas en MetaDisc-Beta 1.1.1.  Resultados: se incluyeron 4 estudios de 1286 revisados, 3 de pruebas serologícas y 1 de PCR-RT. La sensibilidad y especificidad fue de 87% y 100% para PCR-RT, 47,5% y 82,6% para pruebas de anticuerpos, 96% y 81% para pruebas de antígeno y anticuerpo. La ORD de antigenemia 1,51(IC95%=0,032-70,964;p=0,001). Conclusiones: PCR-RT tiene mejor rendimiento diagnóstico, la medición antigenemia más anticuerpos mejora sensibilidad, especificidad, LR+ ¬ y LR-. No hay suficiente evidencia que soporte esto. / Abstract. Candidemia is a disease with high morbidity and mortality especially in patients undergoing critical care. Early diagnosis enables early treatment. Objectives: To conduct a systematic review of the literature to establish what are the best laboratory diagnosis and operational performance for the diagnosis of candidemia in ICU. Materials and methods: we conducted a systematic review of available literature in PubMed, serological studies was metanalyzed in metadisk-Beta 1.1.1. Results: we included 4 studies of 1286 revised 3 serological tests and RT-PCR 1. The sensitivity and specificity was 87% and 100% for PCR-RT, 47.5% and 82.6% for antibody testing, 96% and 81% for antigen and antibody tests. Diagnostic Odds Ratio of antigenemia was 1.51 (95% CI = 0,032-70,964, p = 0.001). Conclusions: PCR-RT has better diagnostic performance, measuring antigenemia more antibodies improves sensitivity, specificity, LR + and LR-. There is insufficient evidence to support this.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN CANDIDEMIA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA
DE LA LITERATURA CON METAANÁLISIS
ALEJANDRO CONCHA MEJÍA
CÓDIGO 597757
LUIS EDUARDO CEDIEL TOVAR
CÓDIGO 597756
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
BOGOTA D.C
2010MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN CANDIDEMIA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA
DE LA LITERATURA CON METAANÁLISIS
ALEJANDRO CONCHA MEJÍA
CÓDIGO 597757
LUIS EDUARDO CEDIEL TOVAR
CÓDIGO 597756
Trabajo de grado presentado para optar al título de
Especialista en Medicina Interna
DIRIGIDO POR:
JORGE ALBERTO CORTÉS LUNA M.D.
PROFESOR DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
BOGOTA D.C
2010
2TABLA DE CONTENIDO
Pag.
LISTA DE TABLAS ………………………………………………………….. 5
LISTA DE FIGURAS ………………………………………………………… 6
RESUMEN ……………………………………………………………………. 7
INTRODUCCION…………………………………………………………….. 9
1. JUSTIFICACIÓN ………………………………………………………….. 11
2. OBJETIVOS ……………………………………………………………….. 12
2.1. GENERAL ……………………………………………………………….. 12
2.2 ESPECÍFICOS ………………………………………………………….. 12
3. MARCO TEÓRICO ……………………………………………………….. 13
4. CONSIDERACIONES ÉTICAS ………………………………………….. 15
5. MATERIALES Y MÉTODOS …………………………………………….. 16
6. RESULTADOS……………………………………………………………... 18
6.1. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA EN TIEMPO REAL.. 18
6.2. PRUEBAS SEROLÓGICAS…………………………………………….. 19
6.2.1. Pruebas de detección de anticuerpos………………………………. 20
6.2.2. Pruebas de detección de antígenos………………………………… 22
6.2.3. Medición de Anticuerpos mas antígenos…………………………… 23
37. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES………………………………………. 24
8. FINANCIAMIENTO……………………………………………………….. 28
BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………. 29
4LISTADO DE TABLAS
Tabla 1. Características de los estudios incluidos. Métodos diagnósticos en
candidemia en UCI………………………………………………………………. 20
Tabla 2. Características operativas diagnósticas de las diferentes pruebas en los
estudios incluidos………………………………………………………………… 21
5LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Selección de artículos……………………………………........ 19
Figura 2. Odds Ratio diagnóstica para pruebas de detección de anticuerpos y
diagnóstico de candidemia en pacientes en UCI………………………. 22
Figura 3. Odds Ratio diagnóstica para pruebas de detección de antígenos y
diagnóstico de candidemia en pacientes en UCI………………………. 23
Figura 4. Odds Ratio diagnóstica para pruebas de detección de anticuerpos y
antigenos en diagnóstico de candidemia en pacientes en UCI………. 23
6MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN CANDIDEMIA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA
DE LA LITERATURA CON METAANÁLISIS
DIAGNOSTIC METHODS IN CANDIDEMIA: A SYSTEMATIC REVIEW OF
LITERATURE WITH METAANALYSIS.
Resumen: La candidemia es una patología con alta morbilidad y mortalidad
especialmente en los sometidos a servicios de cuidado crítico. El diagnóstico
precoz permite realizar tratamiento temprano. Objetivos: Realizar una revisión
sistemática de la literatura para establecer cuáles son las pruebas de laboratorio
con mejor rendimiento diagnóstico y operativo para el diagnóstico de candidemia
en UCI. Materiales y métodos: se realizó una revisión sistemática de la literatura
disponible en PubMed, se metaanalizaron estudios de pruebas serológicas en
MetaDisc-Beta 1.1.1. Resultados: Se incluyeron 4 estudios de 1286 revisados, 3
de pruebas serologícas y 1 de PCR-RT. La sensibilidad y especificidad fue de
87% y 100% para PCR-RT, 47,5% y 82,6% para pruebas de anticuerpos, 96% y
81% para pruebas de antígeno y anticuerpo. La ORD de antigenemia
1,51(IC95%=0,032-70,964;p=0,001). Conclusiones: PCR-RT tiene mejor
rendimiento diagnóstico, la medición antigenemia más anticuerpos mejora
sensibilidad, especificidad, LR+ y LR-. No hay suficiente evidencia que soporte
esto.
Abstract: Candidemia is a disease with high morbidity and mortality especially in
patients undergoing critical care. Early diagnosis enables early treatment.
Objectives: To conduct a systematic review of the literature to establish what are
the best laboratory diagnosis and operational performance for the diagnosis of
candidemia in ICU. Materials and methods: We conducted a systematic review of
available literature in PubMed, serological studies was metanalyzed in metadisk-
7Beta 1.1.1. Results: We included 4 studies of 1286 revised 3 serological tests and
RT-PCR 1. The sensitivity and specificity was 87% and 100% for PCR-RT, 47.5%
and 82.6% for antibody testing, 96% and 81% for antigen and antibody tests.
Diagnostic Odds Ratio of antigenemia was 1.51 (95% CI = 0,032-70,964, p =
0.001). Conclusions: PCR-RT has better diagnostic performance, measuring
antigenemia more antibodies improves sensitivity, specificity, LR + and LR-. There
is insufficient evidence to support this.
Palabras claves: Fungemia, candidemia, técnicas de diagnóstico molecular,
serología, revisión sitemática.
Keywords: Fungemia, candidemia, molecular diagnostic techniques, serology,
systematic reviews.
8INTRODUCCIÓN
La candidiasis sistémica es una patología con alta morbilidad y mortalidad (1,2 ).
Esta se presenta en una alta frecuencia en la población hospitalizada(3),
especialmente aquella sometida a servicios de cuidado crítico (2,4). Esto genera
no solo un elevado impacto en los indicadores de morbilidad y mortalidad en los
servicios de atención sanitaria, sino un impacto creciente en el costo asociado a
esta entidad (1).
Algunos factores como las largas hospitalizaciones en unidades de cuidados
intensivo, la inmunosupresión subyacente en los pacientes (Ej. enfermedades
auto-inmunes, quimioterapia, administración de corticoesteroides, malignidad
hematológica o tumor sólido, neutropenia y trasplante de órganos), la politerapia
antimicrobiana, los factores mecánicos que interfieren las barreras naturales (Ej.
quemaduras, uso de catéteres, implante de prótesis, ventilación mecánica), son
factores asociados a la emergencia de esta patología (1,5,10,11).
En Bogotá, datos del grupo para el control de la resistencia bacteriana (GREBO)
muestran que entre el 2% y el5% de los aislamientos del torrente sanguíneo en
Unidades de Cuidado Intensivo (UCI) son ocasionadas por especies de Candida
(www.grebo.org). Estudios adicionales han mostrado que Cándida albicans es la
especie asociada de manera mas frecuente a infecciones sistémicas del torrente
sanguíneo (6).
Dado el impacto clínico y la frecuencia de presentación de candidemias,
especialmente en pacientes severamente comprometidos se hace necesario
disponer de herramientas diagnósticas, que permitan una rápida y adecuada
9determinación de la candidemia y que faciliten la tipificación etiológica entre las
especies de Cándida, dada la diferencia registrada entre la mortalidad atribuible y
factores de riesgo asociados para diferentes especies de C. albicans y C. no
albicans (7,8).
101. JUSTIFICACIÓN
El diagnóstico temprano permite realizar un tratamiento empírico adecuado en
etapas tempranas de la enfermedad y esto genera una mayor posibilidad de
afectar la alta mortalidad de esta patología, cercana al 64% de los pacientes (6).
Sin embargo a pesar de las diferentes técnicas disponibles en la literatura no se
conocen con exactitud cuales serian las de mejor rendimiento y su funcionamiento
en nuestro medio, especialmente en pacientes en condiciones críticas.
112. OBJETIVOS
2.1. GENERAL
Realizar una revisión sistemática de la literatura para establecer cuáles son las
pruebas de laboratorio con mejor rendimiento diagnóstico y operativo para el
diagnóstico de candidemia.
2.2. ESPECÍFICOS
2.2.1. Definir cuáles son las pruebas disponibles en la literatura científica para el
diagnóstico de candidemia.
2.2.2. Establecer las características operativas de las técnicas moleculares para el
diagnóstico de candidemia.
2.2.3. Establecer las características operativas de los hemocultivos en el
diagnóstico de candidemia.
2.2.4. Establecer las características operativas de las pruebas serológicas para el
diagnóstico de candidemia.
2.2.5. Establecer cuál de las técnicas disponibles muestran el mejor rendimiento
operativo en el diagnostico de pacientes con candidemia, según las características
de las poblaciones evaluadas en los reportes de la literatura.
2.2.6. Establecer cuál de las técnicas disponibles muestran el mejor rendimiento
operativo en el diagnostico de pacientes con candidemia en pacientes de unidades
de cuidado crítico.
123. MARCO TEORICO
En la literatura están reportadas diferentes técnicas (microbiológicas, serológicas y
moleculares) para el diagnostico de candidemia (9,12,13). Sin embargo la calidad
metodológica de los reportes no es adecuada en algunos de los registros, en
ocasiones carecen de adecuados diseños y estrategias de comparación.
Actualmente el diagnóstico de candidiasis invasiva se realiza mediante cultivos
sanguíneos los cuales son negativos hasta en 50% de pacientes en quienes se ha
comprobado la enfermedad postmortem. En el momento se trabaja en técnicas
diferentes a los cultivos que permiten optimización de la sensibilidad y
especificidad diagnostica. Entre estas tenemos el 1,3 &#946;-glucan con
sensibilidad y especificidad de 70 y 87% respectivamente. Otra prueba es la de
detección de galactomanano (Platellia Aspergillus ELISA (PA-ELISA)) un
componente de la pared celular del hongo, su papel en Candidiasis invasiva se ha
evaluado en ciertas poblaciones con resultados promisorios. Tambien se trabaja
en métodos basados en reacción en cadena de polimerasa pero ninguno hasta
ahora han sido aprobados. Existen otras pruebas para la diferenciación de las
especies de cándida como la prueba de tubo germinal, péptido nucleico ácido
fluorescente hibridación in situ (PNA-FISH) los cuales permiten una identificación
de la especie de Candida y por tanto una selección del antibiótico a usar dada la
sensibilidad especifica que tiene cada una de las especies (14).
Tradicionalmente el hemocultivo ha resultado positivo solo en 50% de los casos de
Candidiasis con confirmación por patología en autopsia (1,2). La mayoría de las
otras técnicas tienen estudios con un número limitado de pacientes, y aunque la
13facilidad de realizar hemocultivos permitiría que este fuera el método de
predilección en el ejercicio clínico diario, su bajo rendimiento diagnóstico hace
difícil que realmente pueda llegar a ejercer un impacto sobre el ejercicio
profesional en las UCI. No ocurre así con las pruebas de biología molecular y
serológicas que aunque con mayores requerimientos técnicos (complejidad y
capacidad instalada) prometen la posibilidad de obtener diagnósticos confiables y
rápidos, postulando un positivo impacto en la morbilidad y mortalidad de los
pacientes, especialmente aquellos en la UCI (2,8).
Este campo de investigación permanece en nuestro medio con importantes vacíos
susceptibles de ser cubiertos a la luz del conocimiento actual. Una revisión
sistemática de la literatura disponible permitiría establecer el rendimiento
diagnóstico de los distintos métodos y las características específicas de su
funcionamiento, favoreciendo la generación de recomendaciones en su uso en
nuestros hospitales. A partir de esto es esperable un mejor aprovechamiento de
las herramientas disponibles y un impacto consecuente en la morbilidad y
mortalidad de los pacientes afectados por esta condición, especialmente aquellos
en condiciones críticas de salud.
144. CONSIDERACIONES ÉTICAS
Este estudio se encuentra clasificado en la legislación local como una
investigación sin riesgo para los pacientes (Resolución del Ministerio de Salud
8430 de 1993). No se realiza intervención alguna sobre pacientes. Dada su
naturaleza documental (Estudio secundario, basado en información de estudios
primarios) no se registran problemas relacionados con la seguridad de sujetos, ni
conflictos mayores con las consideraciones éticas dispuestas en la declaración de
Helsinki.
155. MATERIALES Y MÉTODOS.
Se condujo una revisión sistemática de la literatura (1), para identificar y resumir
todas las publicaciones relacionadas con técnicas diagnósticas para candidemia
en pacientes hospitalizados en unidades de cuidado intensivo, así como sus
características operativas y las poblaciones y condiciones de los sujetos
evaluados, se realizaron selecciones de artículos relevantes guiados por título y
resumen hasta obtener estudios clínicos originales. Se realizó búsqueda de
información en las siguientes bases de datos: MEDLINE (PubMed; Enero 1966 a
Diciembre 2008). Las estructuras de búsqueda se diseñaran usando palabras
texto identificadas en artículos relevantes, palabras clave según la base de datos
consultada y sinónimos extractados de las bases de datos y publicaciones
disponibles en idioma inglés. Se usaron filtros y estrategias validadas para la
búsqueda de artículos relacionados con pruebas diagnósticas (2).
La estrategia de búsqueda término a término fue la siguiente (((((candid* OR
candida OR fung*) AND (((candida[tw] OR candida) AND (blood* OR blood*[tw]))
OR ((Fungemia[tw] OR Fungemias[tw] OR (bloodstream[tw] AND infect*[tw])) OR
((Sepsis[tw] OR Severe Sepsis[tw] OR Sepsis, Severe[tw] OR Septicemia[tw] OR
Blood Poisoning[tw] OR Poisoning, Blood[tw]) AND (candida[tw])) OR (Invasive
Candida infection[adj] OR Candidemia OR candidiases OR candidiasis OR
invasive fungal infection[adj] OR Systemic candidiasis[adj] OR Systemic
Candida[adj] invasive candidal infections[adj] OR Candidaemia))))) AND
((*polymerase* OR *DNA* OR *smear* OR diagnostic* OR Antigen* OR Test* OR
Immunoassay* OR Inmuno* OR Mannan* OR PCR* OR Molecular* OR Assay* OR
germ* tube[adj] OR germ tube antibodies[adj] OR *mannan* OR Fluorescent OR
*fluorescence* OR Immunolabeling* OR Immunogold* OR
16Immunohistocytochemistry OR *glucan* OR ELISA OR FISH OR CHROMagar OR
peptide nucleic acids[adj] OR Antigen* OR kit*))).
Se evaluaron de manera pareada (ACM, LEC) la elegibilidad de los artículos a
partir de los títulos de las referencias y resúmenes. Se extractó la información
relacionada con las características operativas de las pruebas evaluadas (5),
poblaciones de los estudios, escenarios de aplicación y limitaciones o amenazas a
la validez de los mismos. Se consolidó la información en una base de datos en el
programa MetaDisc-Beta. Se meta-analizaron los datos obtenidos (7) para
pruebas serológicas obteniéndose razón de probabilidades diagnóstica,
sensibilidad, especificidad, coeficientes de probabilidades positiva y negativa, se
evaluó la heterogeneidad de los resultados por medio de chi cuadrado y el sesgo
de publicación con las herramientas estadísticas aceptadas y análisis de efecto
umbral con coeficiente de correlación de spearman(8). Finalmente se generó un
reporte de acuerdo a las recomendaciones PRISMA.
176. RESULTADOS.
Solo 4 estudios fueron incluidos en el análisis final de esta revisión, tres se
encontraron que evaluaban pruebas diagnósticas basadas en serología
(antigenemia y anticuerpos) y uno diagnóstico molecular (PCR – RT DNA).(figura
1). Ningún estudio presentó aleatorización ni se cegamiento en las diferentes
partes del estudio y todos incluían dentro de los criterios de inclusión criterios
clínicos. Al analizar la información en la etapa de lectura completa de texto,
encontramos que se podía realizar meta-análisis de los que incluían pruebas
serológicas, estas se hicieron por pruebas de anticuerpos, pruebas de antígenos,
y solo en dos se pudieron mezclar los datos de las pruebas antigénicas y de
anticuerpo y metaanalizar estas. (Tabla 1).
6.1. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA EN TIEMPO REAL (PCR-
RT).
Un estudio prospectivo observacional diagnóstico, McMullan et al, analizó en dos
etapas clínicas el rendimiento diagnóstico de una prueba de PCR – RT de DNA.
En la primera recolectó 515 muestras de 145 sujetos según los criterios de
inclusión del estudio (EORTC), 491 muestras fueron negativas para PCR-RT, y
solo 3 de 13 muestras de un solo caso probable fueron positivas, de 11
especímenes de casos probados 9 fueron positivos, solo dos negativos; uno
candidemia por C. albicans y otro por C. famata (esta última no hidridizó en la
elaboración de primers). En la segunda etapa solo se incluyeron los que tenían
definición de caso probado de candidemia, 12 especímenes; 9 por C. albicans, 2
por C. glabrata y 1 mixta por estas dos, 11 pruebas de PCR RT fueron positivas.
18Al hacer el análisis global de la prueba en cuanto a las muestras, la sensibilidad de
la PCR RT DNA es del 87% (20/23); el análisis hecho por los pacientes de los que
se tomaron las muestras reporta sensibilidad de 87%, especificidad: 100%, valor
predictivo positivo:100%, Valor predictivo negativo:99,6%. Consideramos
necesario mostrar el análisis si se incluyen los casos probables que finalmente
llevan a tratamiento empírico en los cuales la sensibilidad cae a 64% por muestra
y 72% por paciente.
Figura 1. Selección de artículos
196.2. PRUEBAS SEROLÓGICAS.
Tres estudios incluidos en esta revisión sistemática evaluaban pruebas de
serología para candidemia.
Tabla 1. Características de los estudios incluidos. Métodos diagnósticos en candidemia en UCI.
Estudio Año Tamaño Tipo de Prueba evaluada Criterio de Tiempo
(n) estudio Inclusión de
duración
Ibañez- 2001 93 Cohorte Anticuerpos Pacientes en 1988 a
Nolla prospectiva - Hasta enero de 1994 UCI con al 1995
hemaglutinacion menos una
muestra
- Desde enero de 1994,
orgánica
inmunofluorescencia
positiva para
indirecta - tubo
Candida
germinal.
Antigenemia
- Hasta enero de 1994
medición de antígenos
termolábiles por Cand-
Tec
- Desde enero de 1994,
medición de manano
por Ac monoclonales
por Pastorex.
Probabilidad clínica.
Lepper et 2001 24 Casos y Probabilidad clínica Criterios clínicos Octubre
al. controles, Anticuerpos de 1996 a
retrospectivo 0ctubre de
- Hemaglutinación.
1999
Candida HA, Roche
Antigenemia
- CandTec, Ramco
Bär et al. 2002 104 Prospectivo Anticuerpos Criterios clínicos SD
(análisis - Hemaglutinación
hecho indirecta
sobre 59)
Antigenemia
- Cand-Tec latex
McMullan 2008 145 Prospectivo Reacción en cadena de la Pacientes con SD
et al. observacional polimerasa en tiempo real. más de 72
diagnóstico TaqMan horas de
hospitalización
en UCI
Criterios clínicos
206.2.1. Anticuerpos.
Se encontró que las pruebas de anticuerpos fueron diferentes en cuanto a técnica
y puntos de corte para positividad, problema que se ajustó por análisis del efecto
umbral. La sensibilidad de las pruebas de detección de anticuerpos vario entre
36,1% y 87,5%, la medición global fue del 47,5% (IC 95%=34,6-60,7; p=0,02), la
especificidad tuvo un 82,6% (IC 95%= 74,4-89) pero los datos no fueron
estadísticamente significativos. Los demás indicadores de desempeño
diagnóstico se encuentran en la (Tabla 2).
Tabla 2. Características operativas diagnósticas de las diferentes pruebas en los estudios
incluidos.
Estudio Anticuerpos Antigenemia Anticuerpos + Antígenos
Sen % Esp % LR + LR - Sen % Esp % LR + LR - Sen % Esp % LR + LR -
Ibañez- 36,1 78,9 1,715 0,809 0 89,5 0,121 1,111 87,5 75 3,5 0,167
Nolla
Lepper 87,5 87,5 7 0,143 12,5 75 0,5 1,167 100 83,3 5,574 0,034
et al.
Bär et 52,9 85,7 3,706 0,549 58,8 97,6 24,706 0,422 SD SD SD SD
al.
Global 47,5 82,6 3,065 0,594 18 90,4 1,266 0,845 96 81 4,731 0,098
(IC95%) 34,6- 74,4-89 1,41- 0,32- 9,4-30 83,5- 0,05- 0,41- 79,6- 68,6- 2,79- 0,02-
60,7 6,62 1,07 95,1 29,42 1,73 99,9 90,1 8,01 0,50
Valor 0,02 0,579 0,117 0,054 0,000 0,034 0,003 0,000 0,124 0,479 0,408 0,292
de p
Sen: sensibilidad, Esp: especificidad, LR+ : cociente de probabilidades positivo, LR-: cociente de
probabilidades negativo, SD: sin datos
La Odds Ratio diagnóstica (ORD) para candidemia en las pruebas de detección de
anticuerpos fue de 6,085 (IC 95%= 1,42-26,08; p=0,047) ajustada por modelo de
efectos aleatorios por el bajo tamaño muestral, el estudio de Lepper et al con un
peso del 19,9% tiene la ORD individual más alta. (Figura 2.)
21Figura 2. Odds Ratio diagnóstica para pruebas de detección de anticuerpos y
diagnóstico de candidemia en pacientes en UCI.
6.2.2. Antigenemia.
Los resultados para pruebas de medición antigenemia mostraron significancia
estadística, sin embargo baja sensibilidad 18% (IC 95%= 9,4-30), la especificidad
fue alta con 90,4% (IC 95%=83,5-95,1). La ORD para candidemia fue de 1,51 (IC
95%=0,032-70,964; p=0,001). (Figura 3). La prueba de chi cuadrado demostró
que solo estos datos fueron homogéneos, sin embargo la poca cantidad de
artículos limita el poder de esta apreciación.
Figura 3. Odds Ratio diagnóstica para pruebas de detección de antigenos y
diagnóstico de candidemia en pacientes en UCI.
226.2.3. Antígenos mas anticuerpos.
Se encontraron dos estudios que tenían datos suficientes para la realización de
análisis global uniendo las pruebas serológicas en conjunto; antígenos y
anticuerpos; sensibilidad global de 96% (IC 95%=79,6-99,9; p=0,124). Con una
ORD de 49,697 (IC 95%=6,43-383,94; p=0,27). (Figura 4).
Figura 4. Odds Ratio diagnóstica para pruebas de detección de anticuerpos y
antigenos en diagnóstico de candidemia en pacientes en UCI.
237. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
En esta revisión sistemática encontramos que las pruebas basadas en biología
molecular tienen el mejor rendimiento diagnóstico comparadas con las pruebas
basadas en serología, pero no hay suficiente cuerpo científico que soporte
ampliamente estos hallazgos en los pacientes hospitalizados en las unidades de
cuidado intensivo.
Las pruebas de biología molecular para el diagnóstico de candidemia en pacientes
internados en UCI tienen un futuro promisorio por cuanto tienen alto rendimiento
diagnóstico como lo evidencia el estudio de Mc Mullan et al, sin embargo dicho
rendimiento es óptimo cuando los predictores clínicos aplican a los pacientes en
alto riesgo o diagnóstico probado, pero pierde su rendimiento diagnóstico cuando
se realiza en aquellos pacientes clasificados como probables lo que se evidencia
por la disminución de la sensibilidad del 87% a 72% cuando se evalúan los sujetos
de estudio y no las muestras tomadas. Una desventaja que muestra la PCR RT
es que solo se han construido los primers de ciertas especies de candida y se
demostró que se presentan en los pacientes con candidiasis probada clínicamente
algunas especies que no hibridizaron y por tanto se descartan, pudiendo ser
causantes del deterioro clínico.
Las pruebas diagnósticas basadas en medición de anticuerpos mostraron un
pobre desempeño en el análisis global ya que tuvieron una baja sensibilidad
aunque una alta especificidad que nos sugiere que estas pruebas podrían tener su
mayor utilidad para mejorar la probabilidad diagnóstica de la enfermedad. La ORD
para candidemia fue de 6 y fue estadísticamente significativa. Al revisar
teóricamente esta prueba encontramos la dependencia de dichas pruebas del
24estado inmunológico del paciente, que en el paciente crítico tienen un gran
menoscabo.
Las pruebas de antigenemia igualmente se comportaron con baja sensibilidad sin
embargo las mejorías en cuanto a significancia estadística fueron evidentes, la
especificidad y los LR tanto positivos como negativos presentaron significancia
estadística, sin embargo consideramos que la presencia de cambios en algunos
estudios con respecto a la prueba utilizada así como los puntos de corte para
positividad y las diferencias en predicciones clínicas utilizadas pudieron afectar
estos datos. Creemos que aun con el análisis de efecto umbral hecho los pocos
sujetos recolectados en el análisis global dicho efecto de los puntos de corte
afecto el rendimiento diagnóstico, ya que esta prueba ha mostrado mejor
resolución en otros estudios y en otros escenarios no UCI.
El análisis de las pruebas en conjunto que como se explicó anteriormente solo se
pudo realizar en 2 estudios nos mostro que la complementariedad de dichas
pruebas si mejoraron la sensibilidad, especificidad, LR+ y LR-, así como en la
ORD, demostrando que la utilización de dichas pruebas en paralelo nos daría más
certeza para inicios de tratamientos en los pacientes en riesgo, minimizando uso
de recursos innecesarios y evitando de esta manera riesgos adicionales en
pacientes ya muy comprometidos como son los críticamente enfermos. Sin
embargo se presentó pobre significancia estadística que puede mejorarse
agregado al análisis estudios que aborden el diagnostico serológico con más
pacientes, mejor aleatorización y nuevas pruebas desarrolladas. Creemos que
estas pruebas pueden ser una alternativa diagnóstica eficiente y eficaz al
diagnóstico molecular.
25La posibilidad de llegar a un diagnóstico temprano en pacientes con factores de
riesgo para candidemia ofrecería un inicio de tratamiento temprano ya que un
reporte reciente, Gourang et al. mostró que solo aquellos pacientes que recibieron
su tratamiento en las primeras 15 horas del diagnostico mejoraron la sobrevida,
sin embargo ninguno de los estudios analizados reportó mejor rendimiento en
cuanto al diagnóstico temprano por laboratorio que sería primordial para que el
paciente en riesgo reciba tratamiento temprano. Solo el estudio de McMullan et al.
basado en PCR RT reportó el tiempo de diagnóstico comparado con candidemia
probada entre -1 y + 5 días.
Los costos en los que se incurre en el tratamiento de candidemia de manera
empírica son elevados y llegan hasta el orden de de mas de 26 millones de
dólares americanos al año por cuenta solo de aplicar tratamiento antifúngico,
estancia en UCI y mortalidad, por esto consideramos que se hace necesario
elaborar estudios con pruebas diagnosticas que tengan adecuado rendimiento
diagnóstico en donde se pueda llegar a diagnóstico temprano incluso en la etapa
preclínica que evitaría en aquellos con factores de riesgo tratamientos
inadecuados y/o retraso en los tratamientos que si sean necesarios.
La presencia de predictores clínicos para pacientes en riesgo y que definen hoy en
día -en ausencia de cultivos o demostración serológica de candidemia-, la
indicación de tratamiento empírico, no han mostrado que mejoren los resultados
en cuanto a desenlaces primarios, esto lo reporta Schuster et al, en su artículo de
2008 en donde encuentran que el inicio empírico de fluconazol comparado con
placebo no mostró beneficio en cuanto a dichos desenlaces (resolución de fiebre,
ausencia de infección fúngica, ausencia de reacciones tóxicas, no cambio a otros
antifúngicos sistémicos)( RR 0.95 [95% IC, 0.69 a 1.32; P = 0.78). Esto apoya
26nuestra conclusión sobre la necesidad de pruebas diagnósticas tempranas
sensibles que nos permitan iniciar dichos tratamientos en quienes realmente se
necesiten.
Se necesitan más estudios sobre pruebas diagnósticas para candidemia en
pacientes críticos, en las diferentes metodologías de diagnóstico ya sean
moleculares y serológicas, pero esos nuevos estudios deben enfocarse hacia
mejorías en metodología, sujetos de estudio, pruebas de diagnóstico temprano y
costo efectividad de tratamiento empírico versus el guiado por laboratorio.
278. FINANCIACIÓN.
Los autores mencionan que esta investigación se realizó con fondos provenientes
de la Dirección de investigaciones Sede Bogotá de la Universidad Nacional de
Colombia por valor de 5.000 dólares americanos.
28BIBLIOGRAFÍA
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