Descripción de los hallazgos de la función cardíaca asociado al uso de antineoplásicos
Autor: Villada Valencia, Juan Camilo
Asesor: Villamil Osorio, Nidia Milena (Thesis advisor)
Fecha: 2019-02-14
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Altas dosis acumuladas de antraciclinas y la exposición a radioterapia torácica, son los principales factores predictores de falla cardíaca en la población pediátrica con cáncer.  En el siguiente trabajo se describe la toxicidad aguda y temprana asociado al uso de antraciclinas y ciclofosfamida en una población pediátrica,  de pacientes con diagnostico de leucemias agudas, en un hospital de referencia de Bogotá.  Investigación en curso,  se realiza un informe de los resultados parciales. De 76 pacientes, 19 ( 25% ) presentaron  complicaciones cardiovasculares, la más frecuente disfunción cardíaca. Todas las toxicidades fueron tempranas, ninguna fue inmediata.  Se presentó elevación del péptido natriurético cerebral tipo B, en pacientes hiperhidratados al ingreso y de estos, los que tuvieron valores muy elevados, presentaron complicaciones cardiovasculares. Ningún paciente tuvo elevación de troponinas séricas.  Al parecer la caída  de la deformación longitudinal global del ventrículo izquierdo, predice la disfunción cardíaca asociado al uso de estos antineoplásicos. Se esperan resultados finales de la investigación.

DESCRIPCIÓN DE LOS HALLAZGOS DE LA FUNCIÓN CARDÍACA ASOCIADO AL USO DE
ANTINEOPLÁSICOS
JUAN CAMILO VILLADA VALENCIA
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar
al título de:
Especialista en Oncohematología Pediátrica
Directora: Teresa Adriana Linares Ballesteros
Profesora Titular de Pediatría
Universidad Nacional de Colombia
Oncohematóloga Pediatra
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA
ESPECIALIDAD EN ONCOHEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA
BOGOTÁ D.C
2018DESCRIPCIÓN DE LOS HALLAZGOS DE LA FUNCIÓN CARDÍACA ASOCIADO AL USO DE
ANTINEOPLÁSICOS
Palabras claves: antraciclinas, ciclofosfamida, cardiotoxicidad, disfunción cardíaca.
Altas dosis acumuladas de antraciclinas y la exposición a radioterapia torácica, son los
principales factores predictores de falla cardíaca en la población pediátrica con cáncer.
En el siguiente trabajo se describe la toxicidad aguda y temprana asociado al uso de
antraciclinas y ciclofosfamida en una población pediátrica, de pacientes con
diagnostico de leucemias agudas, en un hospital de referencia de Bogotá.
Investigación en curso, se realiza un informe de los resultados parciales. De 76
pacientes, 19 ( 25% ) presentaron complicaciones cardiovasculares, la más frecuente
disfunción cardíaca. Todas las toxicidades fueron tempranas, ninguna fue inmediata.
Se presentó elevación del péptido natriurético cerebral tipo B, en pacientes
hiperhidratados al ingreso y de estos, los que tuvieron valores muy elevados,
presentaron complicaciones cardiovasculares. Ningún paciente tuvo elevación de
troponinas séricas. Al parecer la caída de la deformación longitudinal global del
ventrículo izquierdo, predice la disfunción cardíaca asociado al uso de estos
antineoplásicos. Se esperan resultados finales de la investigación.DESCRIPTION OF THE FINDINGS OF THE CARDIAC FUNCTION ASSOCIATED WITH THE
USE OF ANTINEOPLASTICS
Key words: anthracyclines, cyclophosphamide, cardiotoxicity, cardiac dysfunction.
Abstract:
High cumulative doses of anthracyclines and exposure to thoracic radiation therapy
are the main predictors of heart failure in the pediatric population with cancer. The
following paper describes the acute and early toxicity associated with the use of
anthracyclines and cyclophosphamide in a pediatric population of patients diagnosed
with acute leukemia in a reference hospital in Bogotá. Research in progress, a report of
the partial results is made. Of 76 patients, 19 (25%) had cardiovascular complications,
the most frequent cardiac dysfunction. All toxicities were early, none was immediate.
Elevation of type B brain natriuretic peptide was observed in hyperhidrated patients at
admission, and of these, those who had very high values, presented cardiovascular
complications. No patient had elevation of serum troponins. It seems that the fall of
the global longitudinal deformation of the left ventricle predicts the cardiac
dysfunction associated with the use of these antineoplastics. Final results of the
investigation are expected.Introducción
Los avances en la terapéutica del cáncer infantil han llevado a los pacientes a una
mejor sobrevida global, pero también a un aumento en los efectos adversos derivados
de su terapia (1). En la población pediátrica, los tratamientos para leucemias agudas y
linfomas tipo Hodgkin, son los más frecuentemente asociados a enfermedad
cardiovascular (2). Altas dosis acumuladas de antraciclinas y la exposición a
radioterapia torácica, son los principales factores predictores de falla cardíaca,
descritos en diferentes estudios (3). Tanto en niños como en adultos, las
enfermedades cardiovasculares, impactan en la calidad de vida de los sobrevivientes
de cáncer (4). En un proyecto corporativo de países nórdicos, de 32.308 niños
sobrevivientes de cáncer, el 8% presentaron complicaciones cardiovasculares. El
síndrome de falla cardíaca fue el más frecuente (riesgo relativo de 5.2), seguido de la
enfermedad valvular (riesgo relativo de 4.2), y de la enfermedad cerebro vascular
(riesgo relativo de 3.7) (5). En Colombia no existen datos acerca de la frecuencia de
complicaciones cardiovasculares agudas asociados a la terapia dirigida contra el cáncer
en la población pediátrica. Solo en un estudio realizado en un centro de referencia de
cáncer infantil en la ciudad de Bogotá, (6) encontraron una frecuencia de
cardiotoxicidad aguda grado 3-4 del 26,9% en los pacientes de leucemia linfoide aguda
de alto riesgo. A su vez, estas complicaciones cardiovasculares, pueden aumentar
hasta 8 veces el riesgo de muerte en los niños supervivientes de cáncer, con respecto a
la población general (7).
A pesar de la existencia de guías para el detección y monitoreo de enfermedades
cardiovasculares en la población general (8), para los pacientes con cáncer infantil no
existen ensayos clínicos o consensos que den recomendaciones válidas para su
diagnóstico y seguimiento. Con respecto al uso de biomarcadores sanguíneos,
ecocardiografía u otras imágenes cardíacas, no se conoce el momento exacto de
cuando solicitarlas, ni mucho menos su frecuencia (9). De igual forma, el valor
predictivo de estas pruebas durante el seguimiento de los sobrevivientes de cáncer
infantil tampoco está completamente claro. Es así como se requieren más estudios que
traten de unificar y dar recomendaciones claras acerca de esta complicación (10).
El objetivo de esta investigación es describir la incidencia de la toxicidad cardíaca
aguda y temprana en niños con linfomas y leucemias agudas, que reciben la terapia
inicial dirigida al cáncer. Se hará una aproximación a la epidemiología local, poco
reportada actualmente, referente a la tasa de eventos adversos derivados de la terapia
antineoplásica. Se hará una descripción de los efectos sobre la función cardíaca de la
administración de antraciclinas y alquilantes tipo ciclofosfamida, medicamentos de los
que se ha descrito un efecto sinérgico cardiotóxico (11).
Objetivo principal:
Describir la frecuencia de toxicidad cardíaca aguda y temprana por antineoplásicos en
pacientes con diagnóstico de leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide aguda.Objetivos específicos:
1. Describir la frecuencia de toxicidad aguda y temprana (subaguda) por
antineoplásicos en pacientes con diagnóstico de leucemia linfoide aguda y leucemia
mieloide aguda, de acuerdo con los diferentes grupos de riesgo.
2. Evaluar la utilidad del ecocardiograma en el diagnóstico y seguimiento de los
pacientes con cardiotoxicidad por antineoplásicos.
3. Describir la relación entre la evaluación de la deformación miocárdica y la
disminución de la fracción de eyección en los pacientes con falla cardíaca clínica o
subclínica asociadas a toxicidad por antineoplásicos.
4. Definir la diferencia entre la estimación ecocardiográfica de la fracción de eyección
mediante el método de Simpson biplano y el método de Teichholz, en un grupo de
pacientes con una enfermedad oncológica, bajo tratamiento antineoplásico.
5. Describir otros hallazgos ecocardiográficos en el grupo de pacientes evaluados
durante la investigación, como la presencia de derrame pericárdico, valvulopatías, e
hipertensión pulmonar.
6. Evaluar la utilidad de los biomarcadores sanguíneos como el Péptido Natriurético
Cerebral (BNP) troponina T y troponina I, en el diagnóstico y seguimiento de los
pacientes con cardiotoxicidad por antineoplásicos.
7. Identificar otros factores de riesgo asociados a cardiotoxicidad durante el período
de observación.
Marco teórico
1. Clasificación de la cardiotoxicidad por antraciclinas, de acuerdo con su tiempo de
inicio:
Más de la mitad de los niños con cáncer reciben al menos un tipo de antraciclinas
como parte de su plan de tratamiento (12). La cardiotoxicidad por estos fármacos es
subdividida en tres categorías, de acuerdo con su tiempo de inicio (13).
1.1. Toxicidad aguda:
Ocurre en menos del 1% de los pacientes con cáncer tratados con antraciclina, sucede
justo después de su administración. Los pacientes presentan signos y síntomas en la
primera semana: arritmias, miocarditis o pericarditis. Con respecto a las
manifestaciones electrocardiográficas, la taquicardia sinusal es el hallazgo más
frecuente; otras alteraciones descritas son disminución de la amplitud del QRS,
prolongación del intervalo QTc (corregido) y cambios no específicos del segmento ST y
de la onda T. Todas estas son frecuentemente asintomáticas. Una elevación de los
biomarcadores séricos por encima del límite superior de referencia, durante esta fasepuede ocurrir (14). Al suspender las antraciclinas la toxicidad aguda generalmente
mejora, pero ocasionalmente genera falla cardíaca.
1.2. Toxicidad temprana (subaguda):
Aparece en 1.6 a 2.1% de los pacientes tratados con antraciclinas. Ocurre durante la
terapia recibida contra el cáncer o el primer año después de haberla terminado. Se
caracteriza por disminución de la contractibilidad del ventrículo izquierdo (VI) asociado
a daño o muerte de los miocardiocitos por efecto de las antraciclinas. Puede ser el
inicio de una cardiomiopatía crónica progresiva. Se han descrito como factores de
riesgo la raza blanca, el sexo femenino, pacientes con síndrome de Down o irradiación
torácica que incluya el corazón (15). Es más frecuente 3 meses después de la última
dosis de antraciclinas.
1.3. Toxicidad tardía:
Ocurre un año después de haber terminado la terapia contra el cáncer basado en
antraciclinas. Lipshultz y colaboradores (16), encontraron que el 65% de los
sobrevivientes de cáncer infantil, a los 6 años de haberse expuesto a antraciclinas,
tenían anormalidades en el (VI) tanto estructurales como funcionales. Se caracteriza
por la presencia de disfunción cardíaca con la incapacidad de los miocardiocitos para
satisfacer las demandas de crecimiento u otras condiciones de estrés, como embarazo,
infecciones u comorbilidades asociadas, perdiéndose los mecanismos cardiovasculares
compensatorios (17). Su tratamiento oportuno, bloquea la remodelación cardíaca que
llevan a un daño irreversible de su función (18).
2. Diagnóstico y monitoreo de la función cardíaca en pacientes expuestos a
antineoplásicos:
La detección temprana de las alteraciones cardiovasculares secundarias a la terapia
contra el cáncer en la población pediátrica reduce la morbimortalidad con un impacto
superior a la población adulta (19). Sin embargo, durante el tratamiento y el
seguimiento de estos pacientes, no esta claro, cuando realizar las pruebas diagnósticas
en búsqueda de cardiotoxicidad (9). Existen múltiples herramientas diagnósticas, a
continuación, describiremos las usadas en la investigación:
2.1. Biomarcadores sanguíneos:
El uso de biomarcadores sanguíneos como monitoreo durante la administración de
quimioterapia, puede ser un marcador de lesión cardíaca temprana, seleccionando los
pacientes con riesgo de cardiotoxicidad. Sin embargo, no hay recomendaciones
basadas en ensayos clínicos que fundamenten cambios en los esquemas de
quimioterapia con base en estas pruebas de laboratorio (20). Por otro lado, si los
biomarcadores sanguíneos persisten elevados, el uso temprano de inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECAS) mejoran el estado clínico, previenen
procesos de remodelación y evitan episodios de inestabilidad hemodinámica (21).2.2. Péptido nautriurético tipo B (BNP):
El péptido nautriurético tipo B, fue encontrado inicialmente en el cerebro, pero ahora
se sabe que es una hormona que se produce principalmente en los ventrículos y las
aurículas después de un proceso de estrés o sobrecarga de la pared. Tiene una
concentración sérica normal de 100 pg/ml. Su vida media es de 20 minutos, pero esta
puede variar según el tiempo que se mantenga el estrés sobre la pared miocárdica
(22). El uso de péptidos natriuréticos (BNP y su precursor: pro-BNP) como predictores
de falla cardíaca está ampliamente establecido, niveles muy altos pueden identificar a
pacientes de alto riesgo y definir el uso de medicamentos (23).
2.3. Troponina T (TnT):
Es una proteína que se encuentra en el sarcómero de los miocardiocitos. Se une a la
tropomiosina de las fibras musculares manteniéndola unida entre la actina y la
miosina. Su concentración sérica normal es de 40 ng/ml. Tiene un pico máximo a las
12 horas de después del daño miocárdico, con una meseta a las 48 horas y un
descenso lento por 10 días, sin embargo, cuando hay un compromiso miocárdico
extenso puede durar elevada hasta por 21 días (24). Lipshultz y colaboradores (14),
encontraron como pequeños aumentos en la concentración sérica de TnT en niños
después de la primera dosis de doxorubicina, aumentó el riesgo de adelgazamiento de
la pared del VI y su dilatación. Los autores concluyeron que la TnT, es una medición
más sensible del daño miocárdico que la creatina fosfoquinasa, su fracción MB o
concentraciones de séricas de mioglobina.
2.4. Troponina I (TnI):
Es una proteína que se une a la actina de los miofilamentos delgados manteniendo el
complejo troponina - tropomiosina. Tiene una función inhibitoria en la unión de estos.
Su concentración sérica normal es de 0.05 ng/ml. Se eleva más tempranamente que
los biomarcadores sanguíneos anteriores, con un pico inicial en 3 a 6 horas, y uno
máximo en 12 horas. Su descenso ocurre en 10 a 14 días (24). Tiene alta sensibilidad
para detectar toxicidad después de cada ciclo de antraciclinas (25).
2.5 Ecocardiografía:
La ecocardiografía es el método de elección para la detección de disfunción cardíaca
antes, durante y después del tratamiento del cáncer. Es actualmente, la principal
herramienta para definir el riesgo de cardiotoxicidad. Permite clasificar los pacientes
en bajo o alto riesgo (si la función cardíaca es normal o anormal) para poder definir la
frecuencia con la que se realizarán los monitoreos posteriores (11). Sin embargo, estas
recomendaciones se basan en consensos de expertos más que en ensayos clínicos (2).
La ecocardiografía tridimensional (3D), es el método de elección para medir la fracción
de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Si se usa la ecocardiografía bidimensional,
se recomienda el método biplano de Simpson para la estimación de los volúmenes del
VI y la fracción de eyección (26). La ecocardiografía en búsqueda de caída de ladeformación longitudinal global del VI (delta del GLS) ha sido utilizada para detectar
disfunción cardíaca subclínica. Una caída del delta del GLS mayor a un 15% en una
ecocardiografía de control con respecto a la basal, es un marcador de disfunción
temprana del ventrículo izquierdo (VI) (27). Y podría predecir la aparición de disfunción
cardíaca en los pacientes que reciben antineoplásicos (28). Con respecto a la
disminución de desplazamiento sistólico del plano del anillo tricúspide (TAPSE), valores
por debajo de 16 mms, podrían predecir la presencia de disfunción cardíaca, sin
embargo, se debe tener cuidado, ya que existen variaciones entre grupos etarios y
superficie corporal (29). La ecocardiografía convencional, también detecta alteraciones
valvulares, pericárdicas y cambios vasculares compatibles de hipertensión pulmonar
(30).
2.6 Electrocardiograma (EKG):
Se recomienda en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Es útil para
detectar cualquier signo electrocardiográfico de toxicidad cardíaca: taquicardia en
reposo, cambios en la onda ST y T, alteraciones de la conducción, prolongación del
intervalo QT o arritmias (9). Sin embargo, estos cambios en el EKG pueden ser
transitorios y no estar relacionados con el desarrollo de la miocardiopatía crónica (11),
por lo cual requieren una adecuada interpretación.
3. Fármacos potencialmente cardiotóxicos en oncología:
3.1. Antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, y las
formas liposomales de doxorrubicina pegilada y daunorrubicina) y antraquinonas
(mitoxantrona).
Tienen un gran espectro de cardiotoxicidad aguda y crónica (31). Se ha estimado en
un 5% el riesgo de cardiotoxicidad crónica luego de una dosis acumulativa de 400 a
2
450 mg/m de doxorrubicina. Sin embargo, dosis inferiores, han mostrado en
diferentes escenarios clínicos, que pueden generar efectos cardiovasculares serios
(32). Por esto, se recomienda tomar medidas cuando reciben dosis totales desde 250 a
300 mgs/m2 de doxorrubicina. El mecanismo exacto de cardiotoxicidad inducido por
antraciclinas no se conoce con exactitud (9). Entre las teorías mas aceptadas se
encuentran la formación de radicales libres de oxígeno, mecanismos de peroxidación
lipídica, daño de membrana y expresión de macromoléculas claves en el proceso de
apoptosis de cardiomiocitos (33). Como presentación aguda se ha descrito
taquiarritmias, miocarditis con o sin pericarditis y raramente, muerte súbita. Su
principal manifestación es la falla cardíaca de curso crónico correspondiendo a una
miocardiopatía dilatada (34). Las formulaciones liposomales de antraciclinas
(doxorrubicina pegilada y daunorrubicina) permiten la entrega de dosis mayores de
antraciclinas, con un riesgo menor de cardiotoxicidad crónica. Sin embargo, faltan más
estudios en la población pediátrica (35). Con respecto al uso de quelantes de hierro,
una revisión Cochrane encontró una reducción del riesgo de falla cardíaca en 10
estudios aleatorizados controlados, con dexrazoxane, en 1.600 pacientes (36). A pesar
de estos hallazgos, aun se requiere conocer la frecuencia exacta de cardiotoxicidad enla población pediátrica, que permita recomendar la utilización de estos quelantes y
otras alternativas terapéuticas. Es por eso por lo que su uso rutinario aún no se
recomienda (37).
3.2. Agentes alquilantes:
La ciclofosfamida es el agente alquilante más frecuentemente involucrado en el
tratamiento de neoplasias hematolinfoides. Su efecto cardiotóxico aparece a dosis
altas utilizadas en regímenes de acondicionamiento de trasplantes de precursores
hematopoyéticos (38). Sin embargo, a diferencia de la toxicidad inducida por
antraciclinas, la dosis acumulativa no se considera importante y el principal
determinante es la dosis total administrada en cada ciclo: dosis superiores a 150 mg/kg
o 1,5 gr/m2/ por día. Otros factores asociados a toxicidad son el uso concomitante de
antraciclinas o irradiación torácica que incluya el corazón o edad avanzada (39). La
incidencia de insuficiencia cardíaca aguda por ciclofosfamida en dosis altas es del hasta
del 7% al 28% en algunas series (40). Al parecer los alquilantes generan un daño
directo sobre el endotelio, seguido de extravasación de metabolitos tóxicos con lesión
de los miocardiocitos asociado a hemorragia intersticial y edema. También pueden
provocar isquemia por micro embolia intracapilar y espasmo coronario (41). Las
manifestaciones clínicas ocurren frecuentemente dentro de los 10 días siguientes a su
administración y suelen resolverse en 3 a 4 semanas. La principal manifestación clínica
es la falla cardíaca, también se ha descrito: miopericarditis hemorrágica, derrame
pericárdico, taponamiento, trastornos de la conducción, taquiarritmias, disfunción
ventricular izquierda asintomática y muerte (39). Otros medicamentos alquilantes que
en menor frecuencia pueden tener efecto cardiotóxico, son la mitocina C (actualmente
no utilizada en oncología infantil) ifosfamida, cisplatino, oxaliplatino y la bleomicina
(42).
3.3. Medicamentos anti-tubulina:
Esta conformados por los taxanos (paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel) y los alcaloides
de la vinca (vincristina, vinblastina y vinorelbina). El paclitaxel puede ser pro
arritmogénico, con bradicardia sinusal como principal manifestación. Los alcaloides de
la vinca no presentan cardiotoxicidad habitual, aunque se han descrito casos de
isquemia miocárdica aguda, dolor precordial en especial en adultos expuestos a
antraciclinas (43).
3.4. Anti metabolitos:
El 5-fluorouracilo tiene con frecuencia efectos adversos cardiovasculares, es poco
utilizada en la población pediátrica. La citarabina puede provocar pericarditis con
derrame e incluso taponamiento cardíaco. Sin embargo, estos efectos adversos se han
descrito en escasos pacientes (44).
3.5. Otros medicamentos utilizados en la terapia del cáncer:En los últimos años, se ha despertado gran interés en la terapéutica del cáncer dirigida
a blancos moleculares, medicamentos que, si bien han cambiado la sobrevida en los
pacientes, también han aumentado la tasa de efectos adversos (9). Con el uso de
inhibidores de tirosina quinasa en la población pediátrica, se han descrito varios
efectos adversos cardiovasculares: el dasatinib puede provocar hipertensión pulmonar
y eventos isquémicos arteriales; o el sorafenib, un inhibidor de la quinasa FLT3 genera
hipertensión arterial, miocardiopatía, isquemia y otras complicaciones vasculares
hasta en el 25% de los pacientes (45). El imatinib, medicamento utilizada
frecuentemente en leucemias linfoides agudas, prolonga el intervalo QT (46). Otros
medicamentos descritos con potenciales efectos cardiovasculares en niños son:
anticuerpos monoclonales o el interferón. Por otro lado, el uso de inductores de
diferenciación como el ácido transretinoico, genera disfunción cardíaca como parte del
síndrome de diferenciación (47). El trióxido de arsénico prolonga el intervalo QT
seguido de arritmias graves tipo taquicardia ventricular polimorfa de puntas torcidas
(48).
4. Factores de riesgo de cardiotoxicidad en niños con cáncer:
Después del seguimiento de sobrevivientes de cáncer infantil, durante cerca de 40
años, Erick y colaboradores (3) describieron los principales factores de riesgo para
afectación cardiovascular asociados a la exposición de terapia contra el cáncer durante
la niñez: dosis de radioterapia torácica que afecte el corazón superior o igual a 35Gy,
dosis total de antraciclinas igual o superior a 250 mgs/m2, edad al diagnóstico menor
de 5 años. Dosis menores de antraciclinas, combinadas con radioterapia, también
tuvieron significancia estadística: antraciclinicas a dosis de 100 mgs/m2/día y
radioterapia torácica igual o por encima de 15 Gy.
En la misma cohorte de pacientes que describió EricK (3), encontraron otros factores
de riesgo con menor asociación, pero también significativos: exposición a alquilantes o
a platinos, radiación en cuello o abdomen y el sexo femenino. Para las niñas, este
riesgo es aproximadamente cuatro veces mayor que para los sobrevivientes
masculinos de cáncer infantil tratados con antraciclinas para otros tumores (49).
Factores de riesgo adicionales descritos por otros autores son la afectación cardíaca
previa al tratamiento, malformaciones congénitas o adquiridas, hipertensión arterial,
uso concomitante o no de dexrazoxane y edad avanzada (65 años) (11). Con respecto
al tiempo de infusión optimo de antraciclinas que reduzca el riesgo de cardiotoxicidad
en la población pediátrica, los resultados de los estudios son contradictorios y en la
última revisión sistemática las infusiones prolongadas, no fueron efectivas (50).
4.1. Radioterapia:
La incidencia de toxicidad por radioterapia es difícil de evaluar por varias razones:
amplios tiempos de latencia entre la exposición a esta y la aparición de los síntomas,
uso de quimioterapia cardiotóxica concomitante, mejorías en las técnicas de radiación
y cambios en la población tratada (51). Sin embargo, en algunos estudios, entre los
sobrevivientes de cáncer se describe un riesgo de 4.9 veces más de cardiotoxicidad conrespecto a los que no reciben radioterapia (52). La radiación produce una fibrosis
miocárdica intersticial severa con distribución variable en el tejido cardíaco (51) que
explica las manifestaciones cardiovasculares descritas.
5. Complicaciones cardiovasculares asociadas a la terapia del cáncer:
5.1. Disfunción cardíaca relacionada con la terapia dirigida al cáncer:
Es la complicación cardiovascular que causa mayor morbilidad y mortalidad entre los
pacientes. Los sobrevivientes de cáncer pediátrico, tratados con antraciclinas y / o
radioterapia mediastinal, tienen un riesgo 15 veces mayor para toda la vida de
presentar disfunción cardíaca en comparación con los controles (53). La disfunción
cardíaca clínica, se define como los hallazgos cardíacos anormales en un paciente con
signos y síntomas como intolerancia al ejercicio, disnea y edema periférico o pulmonar
confirmados con una prueba diagnóstica (54). Se pueden manifestar de forma aguda y
transitoria o de forma crónica. La insuficiencia cardíaca subclínica se define como la
presencia de disfunción del VI, en un paciente asintomático.
Desde el punto de vista ecocardiográfico, la disfunción cardíaca relacionada con la
terapia del cáncer se define como una disminución en la FEVI de un 10% sobre el valor
normal, con una caída de la FEVI por debajo del 53% (55). Este descenso debe
confirmarse con imágenes de control en un lapso de 2 a 3 semanas. Se recomienda el
uso de IECAS solos o en combinación con bloqueadores beta para prevenir una mayor
disfunción del VI o el desarrollo de una falla cardíaca sintomática, a menos que esté
contraindicado (11). El deterioro de la (FEVI) puede graduarse de la siguiente manera:
Grado I: reducción de la fracción de eyección del 10% al 20% con respecto a la basal;
Grado II: reducción mayor del 20% o caída por debajo de lo normal (< 55%) y Grado III:
aparición de síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (55).
5.2. Enfermedad coronaria:
La isquemia miocárdica y en menor grado, el infarto y las arritmias inducidas por
isquemia son efectos secundarios de varias terapias contra el cáncer. Son generados
por efecto vaso espástico directo, lesión endotelial y trombosis arterial aguda (11). La
radioterapia puede agravar el daño endotelial y el aumento de la isquemia; durante
esta, en pacientes con linfoma Hodgkin, se aumenta la exposición de los rayos a los
vasos coronarias derechos generando los eventos isquémicos sobre la pared posterior.
Es así como los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tienen un riesgo de 4 a 7 veces
mayor de enfermedad coronaria en comparación con la población general cuando
reciben radioterapia (56). En la población pediátrica el riesgo de enfermedad coronaria
se aumenta con la exposición concomitante a antraciclinas, edad joven, dosis altas
fraccionadas de radioterapia, u otros los factores de riesgo cardiovascular
preexistentes.
5.3. Enfermedad valvular:Los agentes quimioterapéuticos no afectan directamente a las válvulas cardíacas, pero
se puede observar enfermedad valvular en pacientes con lesiones valvulares
preexistentes (síndrome de Down, Noonan o Turner), radioterapia, endocarditis
infecciosa o disfunción del (VI) (30). Por ejemplo, la radioterapia puede generar fibrosis
y calcificación del anillo aórtico y de las cúspides del anillo mitral.
5.4. Arritmias:
Los pacientes con cáncer pueden experimentar un amplio espectro de arritmias
cardíacas, incluyendo taquicardia sinusal, bradiarritmias o taquiarritmias y defectos de
conducción, algunos de los cuales pueden causar síntomas graves o poner en riesgo la
vida del paciente. Pueden estar presentes entre el 16 al 36% de los pacientes (57). Se
ha descrito prolongación del QT asociado a la administración de antraciclinas). La
recomendación es general de la FDA, es que si durante el tratamiento el intervalo QTc
se prolonga por encima de 500 ms (milisegundos) o por más de 60 ms por encima de la
línea base, el tratamiento antineoplásico se suspende temporalmente, se corrigen las
anormalidades electrolíticas y se suspenden otros medicamentos que prolonguen el
intervalo QT (58).
5.5. Hipertensión arterial:
La hipertensión arterial puede estar presente como desencadenante o acompañar a
pacientes con falla cardíaca asociado al uso de antineoplásicos. En la población
pediátrica, el control del dolor y el manejo del estrés son necesarios para una
estimación adecuada de la presión arterial, incluso otros medicamentos utilizados (por
ejemplo, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos) pueden explicar la
elevación de las cifras tensionales (59). En casos de hipertensión grave, se recomienda
un tratamiento agresivo para prevenir el desarrollo de complicaciones
cardiovasculares (agravamiento de la falla cardíaca). En niños, el uso de calcio
antagonistas, IECAS o bloqueadores Beta, permite generalmente el control de las cifras
elevadas (60).
5.6. Enfermedad trombo embólica :
La trombosis venosa puede ocurrir hasta en el 10 al 20% de los pacientes con cáncer,
asociado al uso de catéteres centrales, posquirúrgicos o al uso de asparaginasa. La
trombosis arterial es infrecuente y ocurre en menos del 1% de los pacientes con cáncer
con enfermedad metastásica o bajo el uso de antraciclinas (61). El trombo embolismo
pulmonar puede agravar la falla cardíaca preexistente (62).
5.7. Hipertensión pulmonar (HAP):
La ciclofosfamida y otros agentes alquilantes generan enfermedad pulmonar veno
oclusiva (63). Se define hipertensión pulmonar con la presión arterial pulmonar media
≥25mmHg, y presión de enclavamiento capilar pulmonar normal ≤15mmHg y aumento
de la resistencia vascular pulmonar (64). La HAP agrava la disfunción cardíaca,
afectando la administración del tratamiento antineoplásico (65).5.8. Derrame pericárdico:
La pericarditis aguda puede ocurrir con el uso de varios medicamentos
quimioterapéuticos (antraciclinas, ciclofosfamida, citarabina y bleomicina). Se puede
manifestar con dolor torácico típico, fiebre, cambios del segmento ST y onda T. En caso
de derrames grandes, puede ocurrir un taponamiento cardíaco fatal. Estas
manifestaciones pueden aparecer entre 2 a 145 meses después de la radioterapia
torácica, con una incidencia acumulativa del 2 al 5% (66). La pericardiocentesis puede
ser necesaria para grandes derrames y aquellos que causan compromiso
hemodinámico (11).
6. Dosis equivalentes de otras antraciclinas, con respecto a la dosis isotóxica de
doxorrubicina
La mayoría de los estudios, definen el riesgo de cardiotoxicidad con base en la dosis
tóxica de doxorrubicina. Este medicamento, cuenta con la mayor experiencia clínica y
estudios sobre otras antraciclinas. Para poder calcular la dosis total de antraciclinas
recibidas, existen varias tablas de equivalencia con respecto a la dosis isotóxica de
doxorrubicina, ya que un paciente en un mismo esquema de quimioterapia puede
recibir antraciclinas diferentes (67).
Por ejemplo, para convertir las dosis de daunorrubicina en mgs/m2 multiplicado por
0.833 es igual a la dosis isotóxica de doxorrubicina.
Nota: las dosis que reciban los pacientes en mgs/kilo: se multiplican por 30 para
pasarlas a mgs/m2.
Materiales y métodos
Este es un estudio descriptivo, prospectivo, de seguimiento de una cohorte, realizado
en la Fundación HOMI Hospital de La Misericordia de la ciudad de Bogotá. La población
de estudio son pacientes menores de 18 años con diagnóstico nuevo de leucemia
linfoide aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA), que ingresen a la institución
entre el mes de octubre del 2017 hasta el mes de marzo del 2019 (investigación en
curso) para recibir tratamiento integral dirigido al cáncer. Se incluirán todos los
pacientes que acepten participar, previo consentimiento informado firmado por sus
padres o responsable del menor. Se excluirán aquellos con diagnóstico oncológico
previamente tratado o en recaída, disfunción cardíaca sintomática al ingreso o
presencia de alteraciones anatómicas que lleguen a alterar su función. Este protocolo
de investigación fue aprobado por el comité de ética del hospital.
En primer lugar, se realiza una evaluación basal con las siguientes herramientas
diagnósticas:
1. Toma de peso y talla con evaluación del estado nutricional por el servicio denutrición clínica.
2. Toma de presión arterial en el servicio de urgencias y definición de su percentil 95
para la edad y talla del paciente.
3. Niveles séricos de albúmina.
4. Realización de biomarcadores séricos: troponina T, troponina I, péptido
natriurético tipo B (BNP) en sangre venosa o arterial, medidos por inmuno-
cromatografía de prueba rápida.
5. Electrocardiograma de 12 derivaciones con DII largo, interpretado por cardiólogo
pediatra, investigador en este proyecto.
6. Ecocardiografía realizada con ecocardiógrafo bidimensional, Philips Affinit 70, con
transductores 5-8 y 5-3 midiendo las siguientes variables:
6.1 Fracción de acortamiento y fracción de eyección del ventrículo izquierdo en modo
M y mediante la utilización del método de Teichholz.
6.2 Fracción de eyección del ventrículo izquierdo en modo bidimensional mediante la
utilización del método de Simpson biplano (4 cámaras y 2 cámaras).
6.3 Excursión del anillo tricúspide durante la sístole (TAPSE)
6.4 Patrones de flujo de los anillos mitral y tricúspide con el Doppler pulsado.
6.5 Velocidad de movimiento del anillo mitral en sístole y diástole en su porción lateral
y septal.
6.6 Velocidad de movimiento del anillo tricúspide en sístole y diástole en su porción
lateral. TDI.
6.7 Deformación longitudinal ventricular izquierda (Strain longitudinal).
6.8 Velocidad - tiempo en el Doppler pulsado a nivel del tracto de salida del ventrículo
izquierdo VTI.
6.9 Velocidad - tiempo en el Doppler pulsado a nivel del tracto de salida del ventrículo
derecho VTI.
6.10 Presión de la arteria pulmonar, estimado por métodos directos o indirectos.
6.11 Presión de la aurícula derecha a partir de la colapsabilidad de la vena cava
inferior.
6.12 Volúmenes de la aurícula derecha e izquierda mediante el método de Simpson
(biplano).
6.13 Estructura general cardiaca para descartar o confirmar la presencia o ausenciade cardiopatías congénitas.
7. En caso de diagnóstico de síndrome de Down, se realizará TSH y T4 libre, para
descartar hipotiroidismo asociado.
Luego de la evaluación basal, se repiten las pruebas diagnósticas de los numerales 4, 5
y 6, según el tipo de leucemia y la clasificación de riesgo así:
Gráfica 1. Momentos de evaluación según diagnóstico y clasificación de riesgo de las
leucemias.
Se hará un seguimiento de la función cardíaca durante la administración de
quimioterapia intensiva que incluye antraciclinas y ciclofosfamida, como principales
antineoplásicos que pueden afectar el corazón. Se describirán los episodios de
disfunción cardíaca aguda y temprana, definidos como una reducción en la fracción de
eyección por debajo de 53%, medido con el método de Simpson biplano en la
ecocardiografía 2D.
Se definió elevación significativa del BNP por encima de 100 pg/ml, elevación de la
troponina I superior a 0.05 en ng/L y con respecto a la troponina T valores por encima
de 40 ng/L.
Con respecto al electrocardiograma, se definieron 4 alteraciones: generación del
impulso, conducción AV (aurículo-ventricular), conducción IV (interventricular) y
repolarización. En caso de presentar alteraciones electrocardiográficas se deberá
repetir el examen despues de corregir trastornos electrolíticos que expliquen estos
hallazgos.Se describirán otras condiciones clínicas como desnutrición, neutropenia febril,
estados de hiperhidratación o hipoalbuminemia, estancia en unidad de cuidados
intensivos (UCIP) que pueden acompañar a los pacientes oncológicos con alteraciones
cardiovasculares.
Los pacientes reciben como parte del tratamiento esquemas de quimioterapia, según
los protocolos de quimioterapia vigentes en lainstitución, ALLIC-2009 para leucemia
linfoide aguda y el protocolo para leucemia mieloide aguda (LMA) basado en la guia
nacional para el tratamiento de leucemias. (Ver anexo 1). Para definir la dosis tóxica
acumulada de antracilinas, se realizará la conversión de la dosis de daunorrubicina, a la
dosis isotóxica de doxorrubicina asi:
• Dosis de daunorrubicina en mgs/m2 multiplicado por 0.833 es igual a la dosis
isotóxica de doxorrubicina.
Análisis estadístico:
Se hará un análisis descriptivo, por medio de determinación de frecuencias, con los
resultados parciales que se tienen a la fecha. Se hará énfasis en los pacientes con
alteraciones cardiovasculares y en su relación con las herramientas diagnósticas
descritas. No requiere cálculo del tamaño de muestra, ya ques es una muestra a
conveniencia.
Aspectos éticos:
De acuerdo con los principios establecidos en las Pautas Éticas Internacionales para la
Investigación Biomédica en Seres Humanos, Ginebra 2002 y con la Resolución No.
008430 de 1993 del Ministerio de Salud de la República de Colombia que establece los
aspectos éticos de la Investigación en Seres Humanos y en cumplimiento con los
aspectos mencionados en el Artículo 6 y 11 de la presente Resolución, este estudio se
desarrollará conforme a los siguientes criterios:
a) Por los objetivos de la investigación y la metodología planteada, el estudio solo
puede hacerse en seres humanos, razón por la cual cada participante contará con la
información requerida sobre el proyecto, los riesgos y los resultados obtenidos al
finalizarlo.
b) La investigación presentará un riesgo mínimo por la extracción de sangre por
punción venosa en niños, se tomará la muestra durante la toma de laboratorios de
rutina dentro del protocolo de tratamiento de quimioterapia de los pacientes.
c) Solo se tomarán muestras y datos de los participantes que firmen el consentimiento
informado.
d) El estudio será realizado por diferentes profesionales que cuentan con el
conocimiento y la experiencia requeridas para el manejo de esta patología.e) La identidad de los participantes se mantendrá en reserva y en las bases de datos se
identificarán mediante un código.
f) El estudio se iniciará solo cuando se obtenga la autorización y aprobación del
proyecto por parte del Comité de Ética en Investigación de la institución.
g) La publicación de los resultados de la investigación se hará en medios de reconocida
calidad científica nacionales e internacionales.
El presente proyecto de investigación se cataloga como un proyecto de "Riesgo
Mínimo" ya que el estudio plantea la recolección de muestras sanguíneas por
venopunción de 3 cc durante la toma de muestras programadas de rutina durante el
tratamiento de los pacientes. Las tomas de la muestra de sangre se llevará a cabo
previo consentimiento informado de cada uno de los pacientes mediante el
consentimiento del responsable legal del paciente si ese fuese el caso. Para la firma del
consentimiento informado, cada participante será informado del estudio que se va a
realizar y de los productos esperados de la investigación. La participación de cada
persona será voluntaria de tal manera que solo a aquellas personas que firmen el
consentimiento informado se les tomarán la totalidad de las muestras consideradas de
acuerdo a la patología y los estudios de ecocardiograma y electrocardiograma.
La base de datos con la información de cada participante estará protegida por el
Director del Proyecto en todo momento.
A lo largo del estudio, a cada participante, o con su médico tratante se le hará entrega
del resultado de cada estudio de ecocardiograma, electrocardiograma y
biomarcadores y se discutirá con ellos si asi lo precisan los hallazgos y su posible
significado. Este proyecto pretende beneficiar a los pacientes, a sus familias, a los
médicos tratantes y a las Empresas Prestadoras de Salud, aportando la información
molecular subyacente en cada paciente que puede incidir en el futuro de los
tratamientos para niños con leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda,
linfoma de hodgkin y linfoma no hodgkin. Estos resultados, se espera en un futuro,
tengan un impacto sobre la toma de decisiones en cada caso, y el aporte de los
resultados permitirá al sistema general de seguridad social en salud mejorar los
resultados de tratamiento en niños con las patologías mencionadas anteriormente.
Resultados
Entre el 02 de octubre de 2017 y el 20 de octubre de 2018, ingresaron a la
investigación 76 pacientes, 62 con leucemia linfoide aguda y 14 con leucemia mieloide
aguda. Tenemos a la fecha pacientes con evaluaciones completas y otros con
evaluaciones parciales. 18/76 han completado todas las evaluaciones, de ellos 2
fallecieron. 58/76 tienen evaluaciones parciales, de ellos 5 fallecieron y 2 fueron
cambiados de centro de tratamiento. Aun están en seguimiento 51 pacientes.En la tabla 1 se describen las frecuencias de leucemias encontradas según la
clasificación de riesgo y algunas características de la población estudiada, como la
fracción de eyección basal y dosis acumuladas de doxorrubicina y ciclofosfamida que
han recibido a la fecha.
Tabla 1. Frecuencias de leucemias de acuerdo a clasificación de riesgo con algunas
características de la población
LLA riesgo LLA riesgo LLA riesgo
Variables LMA
estándar Intermedio alto
Número de
8(10.5) 33(43.5) 21(27.5) 14(18.5)
pacientes n(%)
Edad mediana
(rango 4(2) 5(4) 6(13) 13(13)
intercuartílico)
Relación:
1:1 2:1 2:1 2,5:1
Hombre: Mujer
FE (SB) basal
Mediana (rango 59.5(4) 63.3(8) 62(5.3) 62.1(3.5)
intercuartílico)
0 - 100: 0 - 150:
Dosis acumulada 0 - 100: 3(37.5)
25(75) 15(71) 0 - 149: 6(43)
de doxorrubicina 101 - 170:
101 - 220: 151 - 270: 150 - 298: 8(57)
en mgs/m2 n(%) 5(62.5)
8(25) 6(29)
0 - 100:
Dosis acumulada 0 - 66: 3(37.5) 0 - 66: 17(52)
15(71)
de ciclofosfamida 67 - 100: 67 - 100: No aplica
101 - 166:
en mg/kg n(%) 5(62.5) 16(48)
6(29)
En la gráfica 1. Se describe el número de evaluaciones por paciente en cada uno de los
grupos analizados.
Gráfica 1. Número de pacientes de acuerdo con las etapas de evaluación y
clasificación de riesgoEn la tabla 2 se describen las complicaciones cardiovasculares por tipo de leucemia y
clasificación de riesgo. De los 76 pacientes que ingresaron a la investigación, 19
presentaron complicaciones cardiovasculares (25%). Todas las toxicidades fueron
tempranas, ninguna fue inmediata.
Tabla N°2. Complicaciones cardiovasculares por tipo de leucemia y clasificación de
riesgo
LLA riesgo LLA riesgo LLA riesgo
LMA
Complicaciones estándar Intermedio Alto
n (%)
cardiovasculares n (%) n (%) n (%)
n = 8 n = 33 n = 21 n = 14
Sin complicaciones 8(0) 26(79) 14(64) 9(65)
Disfunción cardíaca 0(0) 3*(9) 6**(28) 3(21)
Pericarditis 0(0) 1(3) 0(0) 0(0)
Arritmias 0(0) 4(12) 1(4) 2(14)
Trombosis no asociada
0(0) 0(0) 1(4) 0(0)
a catéter
Total pacientes con
0(0) 7(21) 7(33) 5(35)
complicaciones
Notas:
*Uno de estos pacientes también tiene una arritmia
**Uno de estos pacientes también presentó el episodio de trombosis
Otros factores asociados a complicaciones cardiovasculares:En los pacientes con LLA riesgo alto y LMA el 100% presentaron neutropenia febril y
con LLA riesgo estándar e intermedio el 75% en diferentes momentos del tratamiento.
Todos los que tuvieron disfunción cardíaca presentaron durante el mismo evento
neutropenia febril algunos antes del episodio de cardiotoxicidad y otros durante este.
Entre los 76 pacientes evaluados, 21 (28%) presentaron desnutrición aguda o riesgo de
desnutrición al momento del diagnóstico.
El 62% de los pacientes con LLA riesgo alto y LMA estuvieron en la unidad de cuidados
intensivos contra el 12.5% de los pacientes con LLA riesgo estándar e intermedio en
diferentes momentos del tratamiento.
Mortalidad asociada a disfunción cardíaca:
De los 12 pacientes con disfunción cardíaca 7 fallecieron, 4 con LLA riesgo alto, 2 con
LLA riesgo intermedio y 1 con LMA. Todos tuvieron infección en concomitancia a la
disfunción cardíaca con un choque séptico asociado.
Tipos de arritmias:
Hubo 4 pacientes con LLA riesgo intermedio (taquicardia supra ventricular,
hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo AV de primer grado y bloqueo incompleto de
rama derecha) . Un paciente con LLA riesgo alto (bradicardia sinusal). 2 pacientes con
LMA (bloqueo de rama derecha y bradicardia sinusal). Ninguno de ellos requirió
tratamiento, salvo el paciente con taquicardia supra ventricular, que recibió
cardioversión farmacológica.
Entre las herramientas diagnósticas utilizadas para evaluar la función cardiovascular,
las principales alteraciones encontradas fueron:
Biomarcadores séricos:
En LLA riesgo estándar e intermedio 11 elevaron el BNP al diagnóstico, 1 después la
inducción, 5 pos-intensificación temprana y ninguno al final de la reinducción tardía.
De los 11 pacientes con elevación al diagnóstico, 8 recibieron hiperhidratación para
prevención el síndrome de lisis tumoral. De todos los que elevaron el BNP, solo 2
tuvieron complicaciones cardiovasculares uno de ellos con un valor de BNP al
diagnóstico de 431 pg/ml y luego falleció por pericarditis.
En LLA riesgo alto 4 elevaron el BNP al diagnóstico, uno al final de la inducción y otro
después del bloque HR-2. Todos recibieron hiperhidratación al diagnóstico. De los 6
pacientes con elevación del BNP, solo uno presentó disfunción cardíaca, al final de la
inducción, con un BNP de 4680 pg/ml.
En LMA uno elevó el BNP al diagnóstico, otro al final del primer 7x3 y otro al final del
tratamiento. Ninguno presentó disfunción cardíaca.
Ningún paciente de todos los grupos evaluados presentó antes o durante el
tratamiento dirigido al cáncer, elevación de la troponina T o la troponina I.Alteraciones electrocardiográficas:
En los pacientes con LLA riesgo estándar e intermedio, 5 presentaron alteraciones en
el electrocardiograma al diagnóstico, 4 al final de la inducción, 6 pos-intensificación
temprana y 4 al final de la reinducción tardía. Solo dos de estos pacientes presentaron
complicaciones cardiovasculares.
En LLA riesgo alto, 4 presentaron alteraciones electrocardiográficas al diagnóstico, uno
al final de la inducción y 2 al final del HR-2. Ninguno al final de la reinducción tardía. De
todos estos uno presentó disfunción cardíaca.
En LMA, 2 presentaron alteraciones electrocardiográficas al diagnóstico, 2 después del
primer 7x3, 4 al final del segundo 7x3, y uno al final del tratamiento. Solo uno
presentó disfunción cardíaca.
Entre las alteraciones electrocardiográficas se encontraron: trastornos de la
repolarización, en la conducción intraventricular y generación del impulso. Todos
tuvieron ionograma normal al realizar el electrocardiograma.
Alteraciones ecocardiográficas:
En LLA riesgo estándar e intermedio, un paciente tuvo al diagnóstico caída de la
fracción de eyección asintomática. Después de la intensificación temprana 3 tuvieron
disminución de desplazamiento sistólico del plano del anillo tricúspide (TAPSE) y uno
disfunción diastólica del VI. Ninguno de estos presentó complicaciones
cardiovasculares. Con respecto a la disminución en la deformación longitudinal global
del VI (delta del GLS) mayor al 15% comparada con la ecocardiografía basal, 5
pacientes la presentaron, dos de ellos tuvieron posteriormente disfunción cardíaca. 2
pacientes pos-inducción tuvieron hipertensión pulmonar sin repercusión
hemodinámica.
En LLA riesgo alto, un paciente tuvo disminución de la fracción de eyección al
diagnóstico, 2 caída del TAPSE después de la inducción solo uno de ellos con disfunción
presentó después disfunción cardíaca. Uno tuvo reducción de la función sistólica del
ventrículo derecho antes de presentar disfunción cardíaca. Con respecto a la
disminución delta del GLS mayor al 15% comparada con la basal, 7 pacientes la
presentaron, 6 de estos tuvieron posteriormente disfunción cardíaca. 1 paciente
después de la intensificación temprana tuvo hipertensión pulmonar sin repercusión
hemodinámica.
En LMA, ningún paciente tuvo alteraciones al diagnóstico, un paciente presentó
disminución de la fracción de eyección después del segundo 7x3 y otra caída del
TAPSE. Ninguno de estos dos tuvo alteraciones cardiovasculares. Con respecto a la
disminución del delta del GLS mayor al 15% comparada con la basal, un paciente la
presentó y tuvo posteriormente disfunción cardíaca. Los otros dos pacientes condisfunción cardíaca en este grupo de leucemias, no fue posible calcular el delta del GLS
por una inadecuada venta ecocardiográfica.
En todos los pacientes evaluados, no se encontró enfermedad valvular. Solo uno
presentó pericarditis con inestabilidad clínica.
De las ecocardiografías realizadas, se encontró una fracción de eyección por el método
de Teichholz con una mediana de 67.8% y un rango intercuartílico de 8, comparado
con la medición de la fracción de eyección determinada por el método de Simpson
Biplano, con una mediana de 62% y un rango intercuartílico de 7.2. La diferencia entre
estos 2 métodos en la estimación de la fracción de eyección fue del 5% a favor del
primero.
Discusión
Este estudio tiene como objetivo principal describir la frecuencia de toxicidad cardíaca
aguda y temprana en pacientes con diagnóstico de leucemia linfoide y mieloide aguda,
durante la administración de quimioterapia intensiva. Los pacientes recibían dos
esquemas de quimioterapia que incluyen dosis altas de antraciclinas y en leucemia
linfoide aguda alquilantes tipo ciclofosfamida, medicamentos con efecto cardiotóxico
sinérgico descrito en la literatura (39). Evaluamos una cohorte de 76 pacientes en
diferentes momentos de la terapia, según el tipo de leucemia y clasificación de riesgo.
Los resultados son parciales, ya que la investigación esta en curso.
En la población analizada, encontramos a la fecha, una frecuencia de complicaciones
cardiovasculares del 25%. Ningún paciente presentó toxicidad aguda ( inmeditamente
después de recibir la quimioterapia o en la primera semana ) similar a lo reportado en
otros estudios (68) Llama la atención la frecuencia de complicaciones cardiovasculares
agudas, encontrada en nuestra población, superior a la descrita en otras series (15).
Donde esta puede oscilar entre el 4 y 8%, siendo más frecuente como manifestación
crónica (15). Sin embargo, otros autores han encontrado en la fase aguda, frecuencias
similares a la nuestra, reportando tasas de cardiotoxicidad después del tratamiento
con antraciclinas que pueden ir desde 0.9% a 26% (41). Incluso, en un estudio local, la
frecuencia de toxicidad después de los bloques de alto riesgo en pacientes con
leucemia linfoide aguda fue del del 26.9% (6). Todos los pacientes descritos con
disfunción cardíaca tuvieron complicaciones infecciosas asociadas, hecho que podría
explicar la alta frecuencia de toxicidad descrita. Se han descrito diferentes agentes
infecciosos, que pueden agravar el estado cardiovascular de niños que reciben
antineoplásicos (69). Otros factores que pueden contribuir a la disfunción
cardiovascular son la desnutrición, sobrecarga hídrica o estancias prolongadas en UCIP
también descritos en nuestra población.
Referente a la frecuencia de complicaciones cardiovasculares por tipo de leucemia y
clasificación de riesgo, encontramos que podría haber una asociación no solo con la
dosis acumulada de antraciclinas, sino también en la dosis total de ciclofosfamida.
Entre los pacientes evaluados con LLA riesgo estándar todos recibieron una dosis
acumulada de doxorrubicina inferior a 250 mgs/m2, lo cual puede explicar la ausenciade complicaciones cardiovasculares, hallazgo también descrito en otros estudios (70).
A diferencia de los pacientes de riesgo estándar, aquellos con LLA de riesgo alto y LMA
presentaron el mayor número de complicaciones cardiovasculares en la muestra
analizada (33 y 35% respectivamente) en posible relación con dosis acumuladas de
doxorrubicina superiores a 250 mgs/m2 y en el caso de leucemia linfoide con dosis de
ciclofosfamida por encima 150 mgs/Kg. Publicaciones anteriores describen alto riesgo
de cardiotoxicidad con estas de ciclofosfamida (39). Varias publicaciones concluyen
que a partir de 250 mgs/m2 de antraciclinas, aumenta el riesgo de cardiotoxicidad (9),
sin embargo, otros autores han definido dosis acumuladas menores en niños (32). Con
respecto a los pacientes fallecidos, 6 tuvieron disfunción cardíaca y uno pericarditis.
Igualmente, Franzon y colaboradores encontraron que la mortalidad aguda en niños
con falla cardíaca y que recibían tratamiento contra el cáncer, fue del 50% comparado
con un 14.6% de los niños con falla cardíaca sin antineoplásicos (71). De la misma
forma, Hari y colaboradores, describen una baja tasa de seguimiento en niños
sobrevivientes de cáncer, ya que muchos fallecían tempranamente por cardiotoxicidad
(68).
En la disfunción cardíaca, el BNP es una prueba de laboratorio recomendada por las
guías de diagnóstico y pronóstico (8). Sin embargo, de los 17 pacientes con LLA riesgo
estándar e intermedio que presentaron elevación significativa del BNP, solo 2 tuvieron
complicaciones cardiovasculares y en LLA riesgo alto solo uno de 6. Otros estudios
tampoco han sido concluyentes, acerca de su utilidad diagnóstica (72-73). De los tres
pacientes con alteraciones cardíacas, 2 tuvieron BNP muy elevados que podrían
predecir el riesgo de toxicidad, descrito por otros autores (74). Entre los pacientes que
elevaron el BNP al diagnóstico en los grupos de leucemia linfoide, la mayoría habían
recibido hiperhidratación que genera una mayor tensión sobre la pared miocárdica
seguido de elevación del péptido (75). Además, la variabilidad individual del BNP en
niños podría solaparse con rangos de valores anormales que serían predictores de
toxicidad cardíaca. Por todo lo anterior, la interpretación del BNP debe ser cuidadosa
(76).
La elevación de las troponinas séricas, son un reflejo de la pérdida de la integridad de
la membrana del miocardiocito. Cualquier agente que directamente la lesione, las
elevaría en sangre (76). Es así como algunos consensos de cardiotoxicidad,
recomiendan su uso para la detección de toxicidad temprana, en especial con la
troponina I (26). Steven y colaboradores, encontraron como la troponina T se elevaba
en un 12% antes de la quimioterapia y hasta en un 41% después de recibirla,
comparado con los pacientes con dexrazoxano antes de la quimioterapia que tuvieron
solo un incremento del 5% (77). Sin embargo, como predictores de toxicidad cardíaca,
la falta de reproducibilidad, variabilidad Inter laboratorio y entre pacientes, generan
muchos desafíos en la interpretación de sus resultados en individuos asintomáticos,
limitado su uso en la práctica clínica (9). En esta cohorte analizada, a pesar de las
tomas repetidas de las troponinas T y de la troponina I en los diferentes momentos de
evaluación, de 206 pares de muestras procesas, no se obtuvo ningún resultado
alterado, independiente del estado cardiovascular de los pacientes. Es importante
señalar que esta técnica de laboratorio recientemente implementada en la institución
donde se llevó a cabo el estudio contó con los controles positivos exigidos, que
confirmaron su validez. Se esperará completar las evaluaciones y terminar derecolectar las muestras para evaluar su utilidad como prueba diagnóstica.
De la cohorte analizada, la asociación entre las alteraciones electrocardiográficas y
disfunción cardíaca o arritmias fue baja. Después de descartar alteraciones
electrolíticas, la presencia de cambios en el trazado persiste en los pacientes, pero sin
representar repercusión hemodinámica. A pesar de que varios estudios han descrito
alteraciones electrocardiográficas con el uso de antraciclinas, principalmente con
prolongación del intervalo QT (78), parece que estas alteraciones pueden ser más
frecuentes por otros antineoplásicos (58).
La ecocardiografía es en la actualidad, la principal herramienta diagnóstica y
pronóstica en los pacientes con toxicidad cardíaca asociado al uso de antineoplásicos;
sin embargo, aún falta mayor conocimiento acerca de la utilidad de los parámetros
ecocardiográficos y de los momentos adecuados de evaluación (11). La ecocardiografía
tridimensional (3D), es el método de elección para medir la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo (FEVI). Lastimosamente pocos centros en el país cuentan con esta.
Por otro lado, si se usa la ecocardiografía 2D, es el método de Simpson biplano el
recomendado. Al parecer, ofrece un valor más real del estado cardiovascular del
paciente (26). En nuestra investigación comparamos la medición la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo por el método de Teichholz contra el método de
Simpson Biplano, en todas las ecocardiografías realizadas independiente el estado
cardiovascular y encontramos una diferencia entre las dos medidas de la fracción de
eyección del VI de un 5% a favor del método de Teichholz. Esta diferencia, podría
subvalorar caídas de la fracción de eyección significativas en pacientes que reciben
antineoplásicos. Este resultado estaría a favor del uso del método de Simpson Biplano
en la estimación de la fracción de eyección de VI, como se ha descrito en varios
artículos (26). En el caso de pacientes con disfunción cardíaca por antineoplásicos, los
valores de la FE del VI, suelen ser muy bajos (28). Sin embargo, se ha encontrado que
valores en el límite inferior de normalidad podrían ser predictores de disfunción
cardíaca (11). Es así como se requiere métodos más precisos para la determinación de
la FE del VI, como lo podría ser el método de Simpson biplano. En los pacientes del
estudio, la fracción de eyección del VI en la ecocardiografía basal y en sus controles, no
tuvieron una asociación con disfunción cardíaca, sin embargo, se requiere continuar
con las evaluaciones y para poder describir con mayor certeza la utilidad de la fracción
de eyección al diagnóstico como predictor de disfunción cardíaca. Con respecto a la
función diastólica, tan solo 2 pacientes presentaron disminución de esta del VI, uno de
ellos con disfunción cardíaca. En la literatura, hay estudios que sugieren la función
diastólica podría alterarse antes que la sistólica (79). Sin embargo, se requieren
resultados completos para poder concluir su utilidad como prueba diagnóstica. De 6
pacientes que tuvieron caída del (TAPSE) por debajo de 14mms, solo uno presentó
disfunción cardíaca. En pediatría el valor normal está basado en estudios de adultos,
incluso en un estudio realizado en España solo niños, mostró una alta variabilidad
entre los grupos etarios y diferencias según su índice de masa corporal (29). La
asociación de la caída del TAPSE con la disminución de la fracción de eyección ha
tenido resultados contradictorios (80). Sin embargo, se sigue recomendando su
realización para poder validar más resultados y poder aplicarlo en la práctica clínica
(26).En los pacientes con cáncer infantil, con frecuencia hay una latencia entre la
exposición cardiotóxica y las manifestaciones clínicas (81). Por lo anterior, el uso de
parámetros ecocardiográficos predictores de insuficiencia cardíaca subclínica, podría
identificar a los pacientes susceptibles de presentar cardiotoxicidad. La disfunción
cardíaca subclínica puede desarrollarse durante o después del tratamiento con
antraciclinas y se estima que ocurre entre un 20 a 75% de los sobrevivientes de cáncer
(82). La ecocardiografía en búsqueda de la caída de la deformación longitudinal global
del VI (delta del GLS) ha sido utilizada para detectar la disfunción cardíaca subclínica.
Una caída del delta del GLS mayor a un 15% en una ecocardiografía de control, es un
marcador de disfunción temprana del VI (27). En nuestro estudio este parámetro
ecocardiográfico fue el que tuvo más asociación con la presencia de complicaciones
cardiovasculares. De los 12 pacientes que presentaron disfunción cardíaca, 9 tuvieron
antes un delta del GLS con una caída superior al 15%. Su medición requiere una
ventana ecocardiográfica adecuada, que incluso no se pudo obtener en 2 pacientes
con disfunción cardíaca con LMA. Parece ser que este podría ser un parámetro
ecocardiográfico útil, como se ha descrito en varias publicaciones (83-84).
En este análisis preliminar de los resultados, encontarmos algunos que ameritan ser
confirmados en la coherte completamente evaluada. Esperamos que esta
investigación sea el inicio de otras investigaciones, como por ejemplo la
caracterización de los pacientes con cardiotoxicidad crónica o la susceptibilidad
genética de los sobrevivientes que presentaron toxicidad.
Conclusión: encontramos una frecuencia de cardiotoxicidad aguda del 25% en la
cohorte evaluada, superior a varios estudios, pero también descritas en algunas series
de pacientes. Mayores dosis no solo de antraciclinias, si no tambíen de ciclofosfamida,
podrían aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares, principalmente
disfunción cardíaca. No encontramos relación entre alteraciones de biomarcodores
séricos o electrocardiográficas y toxicidad cardíaca. Con respecto a los parámetros
ecocardiográficos, el delta del GLS podría predecir disfunción cardíaca.
Dificultades para el desarrollo del proyecto.
Esta investigación fue seleccionada por la convocatoria interna de la Universidad
Nacional de Colombia, para proyectos de investigación, código 37523, con fecha de
inicio del proyecto el 08 de junio de 2017. La principal dificultad, que retrasó el inicio
del proyecto tuvo que ver con los aspectos de financiación. Durante la ejecución del
proyecto tuvimos 5 meses de retraso desde su aprobación por la Universidad Nacional
de Colombia hasta el ingreso del primer paciente al estudio, ya que por cambios de
equipos en el laboratorio, no se tenía en el Hospital de la Misericordia, los equipos
para el procesamiento de los biomarcadores séricos troponina I y BNP, además la
realización del primer contrato para los pagos de las biomarcadores séricos, entre la
Universidad Nacional de Colombia y la Fundación HOMI Hospital de la Misericordia,
también tomó tiempo, retrasando el inicio del proyecto.Referencias bibliográficas
1. Harake D, Franco VI, Henkel JM, Miller TL, Lipshultz SE. Cardiotoxicity in
childhood cancer survivors: strategies for prevention and management. Future
Cardiol. 2012; 8(4):647-70.
2. Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, Bergler-Klein J, Bogaert J, Davin L, et al.
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