Caracterización del tratamiento del Neuroblastoma de alto riesgo con terapia multimodal en el Hospital de la Misericordia
Autor: Franco Moreno, Alexis Antonio
Asesor: Linares Ballesteros, Adriana (Thesis advisor)
Fecha: 2019-02-15
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo: Describir el tratamiento de niños con neuroblastoma de alto riesgo con terapia multimodal entre 1 de julio 2007 hasta 31 de diciembre del 2014. Materiales y Métodos: Estudio descriptivo de cohorte retrospectiva de niños con diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo que recibieron tratamiento multimodal entre el 2007 al 2014 en el Hospital de la Misericordia. El diagnóstico se realizó por histología y aspirado de médula ósea. Se realizó análisis estadístico descriptivo para todas las variables. Se uso método de Kaplan-Meier para análisis de supervivencia. Resultados: Se incluyeron 23 niños con diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo con una mediana de edad de 2 años, 6 fueron diagnosticados en médula ósea. 16 tuvieron metástasis al diagnóstico siendo médula ósea y el hueso los lugares más frecuentes. 8 niños no entraron a consolidación:  2 por muerte en inducción,  5 por progresión de la enfermedad y 1 por recaída previo al trasplante. 15 niños tuvieron una respuesta parcial o completa a la inducción y recibieron trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, de los cuales 5 recayeron y posteriormente fallecieron. La mortalidad fue del 56,5%. La supervivencia global de los que recibieron terapia multimodal a 5 años fue de 66,7% . No hubo mortalidad relacionada al trasplante ni abandonos. Conclusión: La terapia multimodal realizada en todas sus fases es una alternativa en nuestro medio para el tratamiento de niños con diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo que incide de forma positiva en la supervivencia global a 5 años.

Caracterización del tratamiento del
Neuroblastoma de alto riesgo con
terapia multimodal en el Hospital de la
Misericordia
Alexis Antonio Franco Moreno
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento Pediatría
Bogotá, Colombia
2018Caracterización del tratamiento del
neuroblastoma de alto riesgo con
terapia multimodal en el Hospital de
la Misericordia
Alexis Antonio Franco Moreno
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Oncohematología Pediátrica
Directora:
Doctora Teresa Adriana Linares Ballesteros
Profesora Titular de Pediatría
Oncohematóloga Pediatra
Grupo de Investigación:
Oncohematología pediátrica
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento Pediatría
Bogotá, Colombia
2018Dedicatoria
Dedico esta tesis
A Dios por permitirme este gran logro y
ayudarme en el día a día
A mi familia por apoyarme en este proyecto y
darme las herramientas para seguir en este
camino de la vida
A mi esposa por motivarme todos los días, la
paciencia y por su amor incondicional
sin ellos no hubiera sido posible esta obra .
“Si no puedes volar entonces corre, si no
puedes correr entonces camina, si no puedes
caminar entonces arrástrate, pero sea lo que
sea que hagas, sigue moviéndote hacia
adelante”
Martin Luther KingResumen y Abstract VII
Resumen
Objetivo: Describir el tratamiento de niños con neuroblastoma de alto riesgo con terapia
multimodal entre 1 de julio 2007 hasta 31 de diciembre del 2014. Materiales y Métodos:
Estudio descriptivo de cohorte retrospectiva de niños con diagnóstico de neuroblastoma
de alto riesgo que recibieron tratamiento multimodal entre el 2007 al 2014 en el Hospital
de la Misericordia. El diagnóstico se realizó por histología y aspirado de médula ósea. Se
realizó análisis estadístico descriptivo para todas las variables. Se uso método de Kaplan-
Meier para análisis de supervivencia. Resultados: Se incluyeron 23 niños con diagnóstico
de neuroblastoma de alto riesgo con una mediana de edad de 2 años, 6 fueron
diagnosticados en médula ósea. 16 tuvieron metástasis al diagnóstico siendo médula ósea
y el hueso los lugares más frecuentes. 8 niños no entraron a consolidación: 2 por muerte
en inducción, 5 por progresión de la enfermedad y 1 por recaída previo al trasplante. 15
niños tuvieron una respuesta parcial o completa a la inducción y recibieron trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos, de los cuales 5 recayeron y posteriormente
fallecieron. La mortalidad fue del 56,5%. La supervivencia global de los que recibieron
terapia multimodal a 5 años fue de 66,7% . No hubo mortalidad relacionada al trasplante
ni abandonos. Conclusión: La terapia multimodal realizada en todas sus fases es una
alternativa en nuestro medio para el tratamiento de niños con diagnóstico de
neuroblastoma de alto riesgo que incide de forma positiva en la supervivencia global a 5
años.
Palabras clave: Terapia multimodal; Neuroblastoma de alto riesgo; Trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos; Quimioterapia; RadioterapiaVIII Título de la tesis o trabajo de investigación
Abstract
Objective: Describe the treatment of children with high-risk neuroblastoma with
multimodal therapy between July 1, 2007 and December 31, 2014. Materials and
Methods: Retrospective and descriptive study of cohort of children with a diagnosis of
high-risk neuroblastoma with multimodal therapy between 2007 to 2014 at Hospital
de la Misericordia. Diagnosis was made by histology and aspiration of bone marrow. A
descriptive statistical analysis was carried out for all the variables. The Kaplan-Meier
method is used for survival analysis. Results: We included 23 children with a diagnosis
of high-risk neuroblastoma with a median age of 2 years, 6 were diagnosed in bone
marrow. 16 had a metastasis in the diagnosis as bone marrow and bone the most
frequent places. 8 children did not enter consolidation: 2 were for induction death, 5
dues to progression of the disease and 1 due to death prior to transplantation. 15
children had a partial or complete response to the induction and received an
autologous hematopoietic stem cell transplant, of which 5 relapsed and subsequently
died. The mortality was 56.5%. The overall survival of those who received multimodal
therapy at 5 years was 66.7%. There was no transplant-related mortality or treatment
dropouts. Conclusion: We conclude that multimodal therapy in all its phases is an
alternative in our setting for the treatment of children with a diagnosis of high-risk
neuroblastoma that has a positive impact on overall survival at 5 years.
Keywords: Multimodal Therapy; High risk neuroblastoma; autologous
hematopoietic stem cell transplant; Chemotherapy; Radiotherapy.Contenido IX
Contenido
Pág.
Resumen ....................................................................................................................... VII
Lista de figuras ............................................................................................................... X
Lista de tablas ............................................................................................................... XI
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Objetivos ................................................................................................................... 5
1.1 Objetivo general.............................................................................................. 5
1.2 Objetivos específicos ...................................................................................... 5
2. Materiales y métodos ............................................................................................... 7
2.1 Diseño del estudio y participantes .................................................................. 7
2.2 Muestra .......................................................................................................... 7
2.3 Diagnóstico ..................................................................................................... 7
2.4 Criterios de inclusión y exclusión .................................................................... 8
2.5 Tratamiento .................................................................................................. 10
2.6 Medidas de soporte ...................................................................................... 13
2.7 Definiciones .................................................................................................. 13
2.8 Desenlaces: .................................................................................................. 13
2.9 Recolección de datos ................................................................................... 14
2.10 Sesgos ......................................................................................................... 14
2.11 Métodos estadísticos: ................................................................................... 15
3. Resultados .............................................................................................................. 17
3.1 Formas de presentación ............................................................................... 17
3.2 Tratamiento .................................................................................................. 20
3.3 Mortalidad ..................................................................................................... 21
3.4 Abandono y recaída ...................................................................................... 21
3.5 Sobrevida ..................................................................................................... 23
4. Discusión ................................................................................................................ 25
5. Conclusiones .......................................................................................................... 29
6. Responsabilidades éticas ...................................................................................... 31
Bibliografía .................................................................................................................... 33X Título de la tesis o trabajo de investigación
Lista de figuras
Pág.
Figura 1: Flujograma protocolo institucional 2009 ……………….………………. 14
Figura 2: Sobrevida Global …………………………………………………………. 29Contenido XI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Sistema internacional de clasificación del neuroblastoma ………………. 12
Tabla 2. Clasificación por grupos de riesgo del COG ……………………………… 13
Tabla 3: Régimen de quimioterapia de neuroblastoma de alto riesgo según protocolo
institucional de tratamiento de neuroblastoma…………………………………..……. 16
Tabla 4: Características demográficas de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo
que recibieron terapia multimodal………………………………………………………. 23
Tabla 5. Formas de presentación del neuroblastoma de alto riesgo al momento
del diagnóstico …………………………………………………………………………… 24
Tabla 6. Relación entre el estadio 3 y 4 al diagnóstico y la localización primaria del tumor.
………………………………………………….………………………………………… 25
Tabla 7. Características del tratamiento los pacientes con neuroblastoma de alto
riesgo que se les planteó tratamiento quirúrgico y régimen de quimioterapia de
inducción y posteriormente ingresaron o no a la consolidación con Trasplante de
Progenitores Hematopoyéticos ………………………………………………………. 26
Tabla 8. Características del tratamiento de los pacientes con neuroblastoma de alto
riesgo que recibieron tratamiento Multimodal en fase de consolidación y
postconsolidación ………………………………………………………..…………….. 27
Tabla 9. Eventos presentados en el tratamiento de los pacientes con neuroblastoma
de alto riesgo que recibieron terapia multimodal. …………………………………... 28Introducción
El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en niños (1). Representa el
8 al 10% de todos los tumores en la edad pediátrica y es responsable del 15% de todas
las muertes asociadas a cáncer infantil (2,3). La prevalencia, en Estados Unidos, es cerca
de 1 caso por 7000 nacidos vivos, con una incidencia de 10.5 por millón de niños entre 0
y 14 años (4-6). En Colombia no hay datos publicados sobre la incidencia ni prevalencia
de la enfermedad.
Hasta hace 5 décadas las probabilidades de sobrevivencia a 5 años en pacientes
clasificados como de alto riesgo eran menos del 20% (7-9). En los últimos años, estudios
demuestran un incremento en la supervivencia global en este grupo de pacientes en gran
parte debido a un mejor conocimiento de la etiopatogenia de la neoplasia y sus aspectos
moleculares (10-12), los mejores métodos de clasificación, herramientas diagnósticas y
estrategias terapéuticas que han incrementado la supervivencia global a 40% a partir del
año 2000 y a más del 50% posterior al 2009 (7,9,13-15).
El pronóstico del neuroblastoma varía de acuerdo con la edad al momento del diagnóstico,
la localización del tumor primario, la histología del tumor, el estadio de la enfermedad y las
características biológicas del tumor (1,16). Es importante realizar una evaluación completa
de la enfermedad antes de iniciar tratamiento.
El sistema de estadificación internacional del neuroblastoma (INSS) es un sistema que usa
el grado de resección quirúrgica para estadificar a los pacientes, de acuerdo con esto los
clasifica en estadio 1, 2A, 2B, 3, 4 y 4S (17,18). La agrupación de riesgo del neuroblastoma
del COG establece un sistema de clasificación por grupo de riesgo y agrupa ciertos
factores pronósticos como: El estadio de acuerdo al INSS, la edad al momento del
diagnóstico, la amplificación del MYCN, clasificación Shimada, La ploidía y de acuerdo al
estado de cada una de estas variables se determina el grupo de riesgo. Los pacientes con
estadio 2A o 2B son de alto riesgo si son mayores de 1 año, tienen estado MYCN2 Introducción
amplificado y una histología por Shimada desfavorable. Los pacientes con estadio 3 son
de alto riesgo solo si son mayores de 1 año independiente del estado del MYCN y de la
clasificación Shimada; en menores de un año solo si tiene amplificado el MYCN. En el
estadio 4 solo si es mayor de un año y en menores de un año si tiene amplificado el MYCN
como en el estadio 3 (19). Este sistema de clasificación de riesgo es fundamental como
factor pronóstico ya que muestra que los pacientes con neuroblastoma de bajo riesgo
tienen una sobrevida global a 5 años de 97% (20) diferente al neuroblastoma de alto riesgo
que tiene una sobrevida global a 5 años menor de 50% (15).
El tratamiento de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo requiere de una estrategia
de tratamiento multimodal intensiva que consta de 3 fases importantes: Inicia con inducción
con quimioterapia y resección quirúrgica, posterior se consolida con trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos, seguida de radioterapia dirigida al sitio del tumor primario
y a los sitios con metástasis residual. La fase de postconsolidación está diseñada para el
tratamiento de la enfermedad residual mínima e incluye la inmunoterapia y la terapia
biológica de diferenciación con retinoides. (21,22).
El objetivo de la inducción es la reducción al máximo del tamaño tumoral en la localización
primaria y en los sitios de metástasis. El régimen de quimioterapia se basa en dosis
intensivas de derivados del platino y agentes alquilantes (22,23). La eficacia de la inducción
se evalúa al completar cinco ciclos de quimioterapia, aquellos pacientes en los que la
resección completa del tumor no fue posible se considerara en lo posible un segundo
momento quirúrgico. En la fase de consolidación el objetivo es eliminar clonas tumorales
resistentes que sobreviven a la inducción por medio de dosis intensas de quimioterapia
mielosupresora usando regímenes mieloablativos , las opciones son carboplatino,
etopósido, melfalán o busulfán y melfalán con posterior rescate autólogo de progenitores
hematopoyéticos (24,25). Después del trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos se indica radiación al tumor primario. En la postconsolidación se usan
agentes capaces de actuar contra la enfermedad residual mínima resistente. Múltiples
medicamentos se han estudiado en esta fase, con el fin de aumentar la sobrevida global y
libre de eventos del neuroblastoma de alto riesgo. Es así como ensayos clínicos
aleatorizados muestran que la inclusión del ácido 13 cis retinoico en la postconsolidación,
mejora la sobrevivencia global y libre de eventos comparado con los que no la recibieron
(25,26). En la actualidad la inmunoterapia con anticuerpos anti-gangliósido 2 (GD2), haceIntroducción 3
parte de la terapia multimodal con buenos resultados en países desarrollados (27,28). Así
mismo, algunos detallan la adición de otras estrategias terapéuticas a la inmunoterapia
como una opción terapéutica en el paciente de alto riesgo (29,30).
En Colombia, la inmunoterapia, así como otras terapias aún no son parte de los protocolos
de tratamiento de neuroblastoma de alto riesgo.La terapia multimodal para pacientes con
Neuroblastoma de Alto Riesgo se plantea como tratamiento de primera línea en la
Fundación Hospital Pediátrico La misericordia (HOMI) (centro de referencia para
tratamiento de cáncer infantil), desde el 2007, con el objetivo de mejorar la supervivencia
global y libre de enfermedad (15,21); Este trabajo tiene como objetivo describir el
tratamiento de niños con neuroblastoma de alto riesgo con terapia multimodal entre 1 de
julio 2007 hasta 31 de diciembre del 2014.1. Objetivos
1.1 Objetivo general
Describir el tratamiento el tratamiento de niños con neuroblastoma de alto riesgo con
terapia multimodal entre 1 de julio 2007 hasta 31 de diciembre del 2014.
1.2 Objetivos específicos
▪ Describir las características demográficas de la población estudiada.
▪ Describir la frecuencia de metástasis y los lugares anatómicos más
frecuentemente afectados.
▪ Describir la frecuencia del tipo de resección quirúrgica que se realizó.
▪ Determinar el tipo de quimioterapia de inducción que se realizó en la terapia
multimodal.
▪ Describir la mortalidad y los eventos relacionados a la terapia multimodal.
▪ Describir la frecuencia de recaída de los pacientes que ingresaron a la terapia
multimodal.
▪ Determinar la frecuencia de abandono del tratamiento de la terapia multimodal
y en cada una de sus fases.
▪ Determinar la sobrevivencia global en los pacientes que fueron trasplantados y
en aquellos en los que no se realizó.2. Materiales y métodos
2.1 Diseño del estudio y participantes
Se realizó un estudio de cohorte descriptivo retrospectivo de pacientes menores de 18
años, con diagnóstico histopatológico confirmado de neuroblastoma, y tratados en
Fundación HOMI desde el 1 de Julio del 2007 hasta el 31 de diciembre del 2014. Todos
los pacientes incluidos fueron de alto riesgo según el sistema de estadificación
internacional del neuroblastoma (17,18) y por el sistema de clasificación internacional por
grupo de riesgo del neuroblastoma (19).
2.2 Muestra
Se realizó un muestreo no probabilístico consecutivo a conveniencia. Se diseñó una base
de datos donde se registraron todos los pacientes con sospecha clínica y diagnóstico
confirmado de neuroblastoma, clasificados como de alto riesgo y que cumplían con los
criterios de inclusión.
2.3 Diagnóstico
El diagnóstico de neuroblastoma de acuerdo con los consensos se establece mediante el
estudio histopatológico por microscopia de luz, con inmunohistoquímica, teniendo en
cuenta los criterios de Shimada, o por medio de aspirado y/o biopsia de medula ósea que
tengan células tumorales compatibles con estudio de inmunohistoquímica positivo. A todos
los pacientes se les toman niveles de catecolaminas en orina (17). La estadificación clínica
se describe de acuerdo con la extensión de enfermedad evaluada por imágenes
diagnósticas. (tabla 1) La clasificación por grupos de riesgo se detalla en la tabla 2.8 Título de la tesis o trabajo de investigación
2.4 Criterios de inclusión y exclusión
Los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes menores de 18 años con diagnóstico
histológico de neuroblastoma de alto riesgo confirmado en la Fundación HOMI en el
período comprendido entre el 1 de Julio del 2007 hasta el 31 de diciembre del 2014.En
algunos pacientes el diagnóstico inicial se realizó a nivel extrainstitucional, en esos casos
se hizo confirmación diagnóstica histopatológica en fundación HOMI. En aquellos en los
que el material de estudio no tenía una adecuada preparación o conservación fue
necesario la realización de una nueva biopsia para el diagnóstico.
Los criterios de exclusión fueron todos aquellos pacientes con diagnóstico confirmatorio de
neuroblastoma clasificado como de riesgo intermedio o bajo. Pacientes con diagnóstico
extrainstitucional de neuroblastoma que fallecieron en la institución antes de realizar
diagnóstico confirmatorio institucional o haber iniciado tratamiento previamente con una
estrategia terapéutica diferente.
Tabla No. 1 sistema internacional de clasificación del neuroblastoma (18)
Tumor localizado con resección macroscópica completa, con o sin
enfermedad residual microscópica; ganglios linfáticos ipsilaterales
Estadio 1 representativos negativos para el tumor microscópicamente (los nódulos
adheridos al tumor primario y que fueron extirpados junto a este pueden
ser positivos.
Estadio 2ª Tumor localizado con resección macroscópica incompleta; ganglios
linfáticos ipsilaterales representativos, negativos para el tumor
microscópicamente.
Estadio 2B Tumor localizado con o sin resección macroscópica completa; ganglios
linfáticos ipsilaterales no adherentes, positivos para tumor. Los ganglios
linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos
microscópicamente
Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con o
sin afectación de los ganglios linfáticos regionales o tumor unilateral
Estadio 3 localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales
contralaterales; o tumor en la línea meda con extensión bilateral por
infiltración (irresecable) o por afectación del ganglio linfático. La línea
media está determinada por la columna vertebral. Los tumores que se
originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrarse sobre ésta, o
hacia el lado opuesto de la columna vertebral.
Estadio 4 Cualquier tumor primario con diseminación a los ganglios linfáticos
distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos (excepto los
definidos para la etapa 4S)¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. 9
Estadio 4S Tumor primario localizado (como se define en estadio 1, 2A o 2B) con
diseminación limitada a la piel , hígado o médula ósea (circunscrito a
lactantes menores de un año) La afectación medular debe ser mínima <
10% de células nucleada totales identificadas como malignas por biopsia
de hueso o por aspirado de médula ósea.
(18) Tomado de Brodeur GM et al; Sistema de Estadificación Internacional del Neuroblastoma (INSS)
Tabla 2. Clasificación por grupos de riesgo del Children´s Oncology Group (COG)(20)
Estadificación Edad Estatus Histología Ploidía del Grupo de
INSS (años) N-MYC Shimada ADN riesgo
1 0-21 Cualquieraa Cualquierab CualquieraC BAJO
2A/2B < 1 Cualquieraa Cualquierab CualquieraC BAJO
>1 a 21 No Cualquierab BAJO
amplificado
>1 a 21 amplificado Favorable BAJO
>1 a 21 amplificado Desfavorable Alto
3 < 1 No Cualquierab CualquieraC Intermedio
amplificado
< 1 amplificado Cualquierab CualquieraC Alto
>1 a 21 No Favorable intermedio
amplificado
>1 a 21 No Desfavorable Alto
amplificado
>1 a 21 amplificado Cualquiera Alto
4 < 1 No Cualquierab CualquieraC intermedio
amplificado
< 1 amplificado Cualquiera Cualquiera Alto
>1 a 21 Cualquiera Cualquiera Alto
4S < 1 No favorable 0,1 Bajo
amplificado10 Título de la tesis o trabajo de investigación
< 1 No Cualquierab 51 Intermedio
amplificado
< 1 No Desfavorable CualquieraC Intermedio
amplificado
< 1 amplificado Cualquiera CualquieraC Alto
a debe ser “amplificado” o “no amplificado” no puede ser “insatisfactorio”; b debe ser “Favorable” o
“desfavorable” no puede ser “inadecuado”; c debe ser >1 o =1 para pacientes menores de 1 año. No
puede ser insatisfactorio.
(19) Tomado de Cohn SL et al; Sistema de Clasificación Internacional del Neuroblastoma por grupo
de riesgo (INRG).
2.5 Tratamiento
El tratamiento realizado en la población se apoyó en el protocolo institucional de
neuroblastoma de alto riesgo, flujograma que se muestra en la figura 1. Para más
detalle ver anexo 1 protocolo institucional neuroblastoma de alto riesgo.
•5 ciclos de quimioterapia de inducción2
Quimioterapia
•Movilización de Celulas
de inducción1
hematopoyéticas de sangre periférica.
•Resección quirurgica del tumor
Control local
primario despues de 5 ciclos
•Regimen preparativo:
•CEM
Valoración
TPH •BUME
clínica y
•Radioterapia
paraclínica
Acido Cis-
Retinoico
Figura 1: Flujograma de tratamiento Fundación HOMI
1. Basado en protocolo institucional 2009 y antes del 2009 en régimen PVAC (Cisplatino, Etopósido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida)
2. Protocolo de quimioterapia usado a partir del 2009 Ver tabla 3¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. 11
Toda la población con diagnóstico confirmatorio de neuroblastoma de alto riesgo fue
tratada con terapia multimodal iniciando con resección quirúrgica del tumor, en lo posible
completa, quimioterapia de alta intensidad, control quirúrgico local para aquellos con
lesiones residuales susceptibles de resección luego se consolida con trasplante de
progenitores hematopoyéticos y radioterapia, por último se inicia la terapia biológica con
ácido 13 cis retinoico (isotretinoína).
La terapia multimodal inicia con la resección quirúrgica, considerando en lo posible extraer
la mayor cantidad de tejido tumoral sin generar mayor lesión, seguido por 5 ciclos de
quimioterapia de primera línea, los pacientes que se trataron antes del 2009 se inició
quimioterapia según protocolo institucional con régimen de quimioterapia basada en
cisplatino, etopósido, doxorrubicina y ciclofosfamida (PVAC), desde 2009 hasta 2014 los
pacientes recibieron cisplatino – etopósido – G-CSF; Ver tabla 3. Posteriormente la
evaluación se realiza en el segundo y al finalizar el quinto ciclo de inducción; se plantea
una segunda cirugía en caso de que al diagnóstico no haya sido posible la resección del
tumor o ésta haya sido incompleta y el equipo quirúrgico considere factible una resección
en el segundo procedimiento. De acuerdo con la carga tumoral presente al finalizar la
quimioterapia, se realiza una quimioterapia de segunda línea antes de consolidar con el
trasplante autólogo o solo se consolida con trasplante autólogo, para la cual se usaron dos
protocolos de acondicionamiento. El protocolo de acondicionamiento para los primeros
pacientes fue basado en carboplatino, etopósido y melfalán, debido a su toxicidad se
cambió a régimen basado en busulfán y melfalán con menos efectos adversos ,y es el que
se usa desde enero del 2014 en la institución hasta la actualidad (23,32).
Fase de Consolidación: Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos al día 0:
Para la movilización de progenitores hematopoyéticos se usó quimioterapia de
movilización más factor estimulante de colonias granulocíticas posterior al 2009 se usó
solo estimulador de colonias granulocíticas. Se realiza recolección de progenitores
hematopoyéticos en sangre periférica, luego se realiza la criopreservación y congelación
de células a temperatura de -84°C de acuerdo con protocolo institucional. La dosis celular
limite que se requiere para infundir son al menos 2 millones de células CD34/kg. Los
protocolos de acondicionamiento utilizados fueron:12 Título de la tesis o trabajo de investigación
▪ CEM: Carboplatino 375mg/m2/día los días -7,-6,-5 y – 4, Etopósido
300mg/m2/día los días -7,-6,-5 y – 4, Melfalán 60 mg/m2/día los días -7,-6 y -5.
▪ BUMEL: Busulfán 12.8 mg/kg/día x 4 días dosis que se modifica de acuerdo al
peso y Melfalán 140 mg/m2/día.
Tabla 3. Régimen de quimioterapia de neuroblastoma de alto riesgo según Protocolo de
tratamiento de neuroblastoma
Quimioterapia de Inducción PVAC 2007 a 2009
Vía Dosis por día Días del ciclo
Ciclos 1 a 5
Cisplatino IV 60 mg/m2/día 1
Etopósido IV 100 mg/m2/día 3y6
Doxorrubicina SC 30 mg/ m2//día 3
Ciclofosfamida IV 1000 mg/m2/día 4-5
Quimioterapia de Inducción Cisplatino-Etopósido GCSF de 2009 a 2014
Vía Dosis por día Días del ciclo
Ciclos 1 a 5
Cisplatino IV 40 mg/m2/día 1-5
Etopósido IV 200 mg/m2/día 2-4
G-CSF SC 10 mcgr/kg/día 6
Fuente: elaboración propia.
Radioterapia: posterior al trasplante autólogo iniciando entre los días 18 al 43 idealmente,
con dosis de 2360 cGy al sitio primario tumoral y a las metástasis persistentes antes del
trasplante. En la fase de postconsolidación con el objetivo de manejar la enfermedad
mínima residual se administra Isotretinoína al día 90 después del trasplante autólogo a
dosis de 160 mg/m2/día vía oral en dos dosis x 14 días, con 14 días de descanso, se
administran 6 ciclos.¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. 13
2.6 Medidas de soporte
Todos los pacientes se les suministro las siguientes medidas de soporte: profilaxis
antiinfecciosas, antimicótica con fluconazol si no tiene antecedentes de infección fúngica
previa de lo contrario inician con voriconazol, profilaxis antibiótica contra gérmenes
oportunistas como Pneumocystis carini con Trimetropin/Sulfametoxazol, y profilaxis
antiviral con aciclovir; Así como, factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF)
hasta obtener una recuperación de los neutrófilos.
2.7 Definiciones
La respuesta al tratamiento se define luego de la evaluación realizada posterior al segundo
ciclo de la quimioterapia de inducción y al completar los 5 ciclos de inducción previo al
inicio del régimen preparativo para el trasplante autólogo de células hematopoyéticas.
▪ Respuesta completa: Sin evidencia de tumor primario. Ni metástasis, con
catecolaminas normales.
▪ Respuesta parcial: Reducción del 50 a 89% en el tumor primario, evaluado por
imágenes. Reducción mayor 50% en todos los sitios medibles. Pacientes con
biopsia de médula ósea positiva, pero con reducción mayor del 50% en todos los
sitios afectados al diagnóstico.
▪ No respuesta: No lesiones tumorales nuevas, reducción de menos del 50% en
cualquier lesión tumoral. Aumento de menos de 25% en cualquier lesión existente.
▪ Enfermedad Progresiva: lesiones nuevas, aumento de cualquier lesión medible
>25%. Médula ósea previamente negativa que se transforma en positiva para
tumor.
2.8 Desenlaces:
▪ Muerte en Inducción: muerte que se presenta dentro de la fase de inducción o
hasta una semana después de finalizada.
▪ Muerte relacionada con el tratamiento: muerte después de haber alcanzado
remisión completa al final de quinto ciclo, sin evidencia de recaída de enfermedad.14 Título de la tesis o trabajo de investigación
▪ Recaída: Aparición de la enfermedad en la localización primaria o en cualquier
órgano susceptible después de remisión.
▪ Traslado: cambio a otro centro de tratamiento por decisión del asegurador.
▪ Abandono de tratamiento: Inasistencia o incumplimiento del tratamiento por 4
semanas continuas.
▪ Sobrevida libre de evento: tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la fecha de
presentación de situaciones como falla de remisión, recaída, traslado, abandono
de tratamiento, aparición de segunda neoplasia, muerte por cualquier causa. Para
pacientes que no han tenido eventos, es el tiempo transcurrido entre el diagnóstico
y la fecha del último control vivo en remisión.
▪ Supervivencia global: es el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la
fecha de la muerte por cualquier causa o del último control vivo.
2.9 Recolección de datos
El trasplante de células hematopoyéticas empezó en la fundación HOMI a partir del 1 de
Julio del 2007 fecha en la que se registró la información general de manera prospectiva en
una tabla de datos generada en Excel (Microsoft office). Previo a aprobación del estudio
por parte del comité de ética de la institución se revisaron las historias clínicas de los
pacientes registrados con diagnóstico confirmado de neuroblastoma de alto riesgo, toda la
información obtenida se recuperó en una nueva tabla de datos creada para el estudio, en
la que se incluyeron todas las variables ya descritas en el estudio. Todos los datos
recolectados se manejaron posteriormente con el programa SPSS24.
2.10 Sesgos
la selección de pacientes se obtuvo de base de datos lo que aumenta el riesgo de selección
y limita los datos finales del estudio, sin embargo, la incidencia de neuroblastoma en
nuestro medio no es alta, lo que hace que el número probable de pacientes que quedaron
fuera del estudio sea un grupo pequeño.¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. 15
2.11 Métodos estadísticos:
Se realizó un análisis estadístico descriptivo para todas las variables consideradas en el
análisis y para subgrupos seleccionados. Las variables categóricas se resumieron en
proporciones. Las variables continuas se expresan como mediana. Los desenlaces
primarios del estudio fueron: la caracterización del tratamiento de niños con neuroblastoma
de alto riesgo con terapia multimodal. Los desenlaces secundarios fueron la mortalidad,
recaída, supervivencia global, supervivencia libre de eventos.
Los análisis se realizaron mediante tablas de frecuencia usando como gestor de datos
SPSS 24 y el método Kaplan-Meier en el mismo software estadístico. Este proyecto de
investigación fue aprobado por el Comité de Ética de la Fundación HOMI.
.3. Resultados
Se registraron un total de 26 pacientes durante el periodo de seguimiento, de los cuales
se excluyeron 3 pacientes que no cumplían con los criterios de inclusión: 1 paciente
clasificado como riesgo intermedio, 1 paciente diagnosticado y tratado con quimioterapia
en otra institución e ingresa solo a plan de trasplante, continúo seguimiento en otra
institución y 1 paciente con historia clínica incompleta en el sistema.
La muestra total para el estudio fueron 23 pacientes que cumplieron los criterios de
inclusión en el período especificado. El rango de edad en el momento del diagnóstico
estuvo entre los 7 meses y los 14 años (mediana de 2 años). Todos los pacientes tuvieron
diagnóstico histológico de los cuales 6 se realizaron en medula ósea, 14 diagnosticados
en tumor primario y 3 en otros órganos (1 en ganglio, 2 en hueso). A 15 pacientes se les
realizó clasificación histológica de Shimada como favorable o desfavorable. 2 paciente se
catalogó como no clasificable por calidad de la muestra. Las características demográficas
se observan en la Tabla 4.
3.1 Formas de presentación
Siete (7) pacientes debutaron al momento del diagnóstico sin enfermedad metastásica
mientras que 16 tenían una enfermedad diseminada a dos o más localizaciones
anatómicas. Ver tabla 5.18 Título de la tesis o trabajo de investigación
Tabla 4: Características demográficas de los pacientes con neuroblastoma de
alto riesgo que recibieron terapia multimodal.
Frecuencia Porcentaje
Variable N= 23 100 %
Mediana = 2
Edad
Rango (0,7 a 14 años)
< 1 años 2 8,7%
1 a < 5 años
18 78,3%
> a 5 años
3 13%
Genero
Masculino 11 47,8%
Femenino 12 52,2%
Estadio
Estadio 3
5 21,7%
Estadio 4
18 78,3%
Diagnóstico Inicial en Médula ósea
6
Si 17 26,1%
No 73,9%
Shimada N=17
No clasificable
Favorable 2 11,8%
Desfavorable 5 29,4%
10 58,8%
Diferenciación N=17
No tiene 2 11,8%
Indiferenciado 4 23,5%
Pobremente diferenciado 8 47,1%
En diferenciación 3 17,6%
Fuente: elaboración propia.¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 3 19
Tabla 5. Formas de presentación del neuroblastoma de alto riesgo al momento del
diagnóstico
Frecuencia Porcentaje
Variable N= 23 100 %
Metástasis al diagnóstico
No 7/23 30,4%
Si 16/23 69,6%
Localización tumor primario sin metástasis
Abdominal 6 85,7%
- Glándula suprarrenal 5/6 71,4%
- Otra localización 1/6 14,3%
Mediastino 1 14,3%
No de sitios anatómicos comprometidos
Dos 7/16 43,7%
Tres 4/16 25%
5/16
Cuatro o más 31,3%
Localización más frecuente de metástasis
Médula ósea 14/16 87,5%
Hueso 11/16 68,75%
Mediastino 3/16 18,75%
Fuente: Tabla de elaboración propia
Respecto al estadio de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo, 6 pertenecían al
estadio 3, cinco (5) con localización primaria en glándula suprarrenal y 1 a nivel del
mediastino; los pertenecientes al estadio 4 fueron 17, catorce (14) con localización primaria
en glándula suprarrenal y 2 a nivel mediastinal. (ver tabla 6).20 Título de la tesis o trabajo de investigación
Tabla 6. Relación entre el estadio 3 y 4 al diagnóstico y la localización primaria del tumor.
Variable Estadio 3 Estadio 4 Total
N=6 N=17 N=23
Localización tumor primario
- Glándula suprarrenal 5 (83,3%) 14(82,3%) 19(82,6%)
- Mediastino 1(16,7%) 2 (11,7%) 3(13%)
- Desconocido 0 1(6%) 1(4,34%
Fuente de elaboración propia
3.2 Tratamiento
La resección quirúrgica completa se le realizó en 2 pacientes, en 14 niños la resección
quirúrgica fue incompleta y en 7 no se les realizó sino biopsia. Trece (13) recibieron
quimioterapia con esquema PVAC del protocolo institucional previo al 2009, 10 recibieron
régimen de quimioterapia basada en cisplatino etopósido del protocolo institucional del
2009. A diez (10) pacientes se les realizó un segundo procedimiento quirúrgico, de ellos 9
pasaron a la fase de consolidación. Al finalizar 5 ciclos de quimioterapia intensiva se realiza
la evaluación, 6 pacientes tuvieron una respuesta completa, 9 una respuesta parcial, 3 no
remisión y 5 progresión de la enfermedad (ver tabla 7).
Se llevaron a consolidación con trasplante autólogo a 15 pacientes, como régimen de
acondicionamiento, 13 recibieron el protocolo CEM y 2 recibieron el protocolo BUMEL.
Como parte de la terapia de consolidación 11 pacientes recibieron radioterapia posterior al
trasplante; 4 no recibieron radioterapia, todos fueron menores de 24 meses de edad, uno
menor de un año, dos menores de 18 meses y uno dificultad en la autorización por parte
de su asegurador. Doce (12) pacientes recibieron acido cis retinoico (Isotretinoína) y 3
pacientes no recibieron ya que no la autorizó su asegurador, uno de ellos menor de un año
(ver tabla 8).¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 3 21
3.3 Mortalidad
Fallecieron en total de 13 de los 23 pacientes (56,5%). Ocho pacientes no entraron a la
fase de consolidación con trasplante autólogo: dos por muerte en inducción, uno por
recaída previo al trasplante y 5 por progresión de la enfermedad. De los 15 que entraron
en consolidación, 5 pacientes fallecieron, casi 4 meses después de evidenciar su recaída
postrasplante, uno de ellos ingreso con enfermedad infiltrativa, en malas condiciones
generales, falleciendo a las 72 horas posterior a su ingreso. Todos los pacientes que
tuvieron recaída fallecieron.
Tabla 7. Características del tratamiento de los niños con neuroblastoma de alto riesgo.
Pacientes que no Pacientes que Número total de
Variable ingresan a ingresan a pacientes
Consolidación Consolidación N=23
N= 8 N= 15
Cirugía
Resección completa 0 2(13,3%) 2(8,7%)
Resección incompleta 3(37,5%) 11(73,3%) 14(60,9%)
No se realizó 5(62,5%) 2(13,3%) 7(30,4%)
Régimen de Inducción de
quimioterapia
PVAC 7(87,5%) 6(40%) 13(56.5%)
Cisplatino Etoposido1 1 (12,5%) 9(60%) 10 (43,5%)
Segunda cirugía durante
inducción
Se realizó 1 (12,5%) 9(60%) 10 (43,5%)
No se realizó 7(87,5%) 6(40%) 13(56.5%)
1. (ver tabla 3)
Fuente: elaboración propia.
3.4 Abandono y recaída
No se presentaron abandonos durante el tratamiento. Se presentaron 6 recaídas (26,1%),
de las cuales 1 se presentó previo al trasplante y 5 ocurrieron después del día 10022 Título de la tesis o trabajo de investigación
postrasplante. NO hay diferencias en los efectos adversos entre los dos esquemas de
quimioterapia de inducción. Los efectos adversos que se presentaron con más frecuencia
fueron neutropenia febril, la colitis neutropénica, sepsis por grandes negativos y la
mucositis grado 3. (ver Tabla 9).
Tabla 8. Características del tratamiento de los pacientes con neuroblastoma de alto
riesgo que recibieron consolidación con trasplante autólogo, radioterapia y terapia de
diferenciación biológica.
Número total de
Variable Edad Edad pacientes
< 1 año >1 año N=15
Acondicionamiento
CEM 1 12 13(86,66%)
BUMEL 0 2 2(13,3%)
Radioterapia
No 1 3 4(26,6)
Si 0 11 11(73,3)
Cis retinoico
No 1 2 3(20%)
Si 0 12 12(80%)
Fuente: elaboración propia.¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 3 23
Tabla 9. Eventos presentados en el tratamiento de los pacientes con neuroblastoma de
alto riesgo que recibieron terapia multimodal.
No ingresaron a Ingresaron a Número total de
fase de fase de pacientes
consolidación consolidación
N= 8 N= 15 N=23
Vivos en remisión 0 10 (66,7%) 10 (43,5%)
completa
Muerte en inducción 2 0
Progresión de la 5 0
enfermedad
Recaída 1 5
Muerte 8 (100%) 5(33,3%) 13(56,5%)
Muerte menor a 100
NA 0
días postrasplante
Traslado/Abandono 0 1 (traslado)
Libre de eventos 0 9
Fuente: elaboración propia.
3.5 Sobrevida
Se presentan las curvas de sobrevida en los grupos que recibieron trasplante y aquellos
que no por falla de remisión (figura 2 y 3).
La probabilidad de supervivencia global a 5 años para pacientes con neuroblastoma de
alto riesgo que no recibieron tratamiento con TPH, fue de 18,5% (Figura 1)
La probabilidad de supervivencia global a 5 años de pacientes con neuroblastoma de alto
riesgo que recibieron manejo con terapia multimodal, que incluye consolidación con TPH
fue de 66,7% (figura 2).24 Título de la tesis o trabajo de investigación
Figura 2. Curvas de sobrevivencia pacientes con tratamiento multimodal que no
recibieron trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
Figura 3. Curvas de sobrevivencia pacientes con tratamiento multimodal que recibieron
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.4. Discusión
El neuroblastoma es un tumor con una gran variabilidad clínica y comportamiento muy
heterogéneo (6). En lactantes es frecuente la regresión completa, en otros se han
evidenciado la maduración espontánea o tras la quimioterapia la maduración a formas
benignas, no obstante, otras formas de comportamiento con mal pronóstico como las
formas metastásicas con diseminación progresiva y los tumores con histopatología
indiferenciada o biología desfavorable pueden tener una mala respuesta al tratamiento
traduciéndose en una baja supervivencia a pesar de la terapia multimodal (19,31-33).
El neuroblastoma es el tumor maligno más frecuente diagnosticado en los menores de un
año. En sur América la incidencia es aproximadamente de 9,1 x 100000 habitantes (2)
similar a lo que ocurre en Europa (34). En Colombia son limitados los estudios que hagan
referencia acerca de la incidencia o prevalencia de la enfermedad, y mucho menos del
neuroblastoma de alto riesgo. En la fundación HOMI se registraron durante el período de
seguimiento 23 casos de pacientes con diagnóstico confirmado de neuroblastoma de alto
riesgo con una frecuencia de 3 casos nuevos al año, con la misma frecuencia en ambos
géneros y una razón hombre mujer de 1:1,1. diferente a lo publicado en la mayoría de los
estudios donde hay un discreto predominio en hombres (2) .Aproximadamente el 90 % de
los casos se diagnostican en menores de 5 años, aunque cerca de la mitad se diagnostican
en el primer año de vida. En nuestra cohorte los pacientes se encontraban entre los 7
meses y los 14 años, con una mediana de edad de 2 años al momento del diagnóstico,
muy similar a la publicada en estudios actuales (26,35,36). La mayoría de los casos de
esta serie (78,3%) se concentran entre los 1 a los 5 años como se describe en la literatura
(17).En los lactantes menores de un año el neuroblastoma generalmente tiene un mejor
pronóstico, motivo por el cual la mayoría de los casos diagnosticados en esta población
corresponden a pacientes clasificados como riesgo bajo e intermedio siendo poco
frecuente el neuroblastoma de alto riesgo en este grupo etario (32,37). Sin embargo, en26 Título de la tesis o trabajo de investigación
nuestro estudio, el número de pacientes menores de un año con neuroblastoma de alto
riesgo representa el 8,7%, una alta frecuencia considerando lo reportado en un estudio
similar al nuestro realizado en Colombia donde no registraron pacientes menores de 1 año
clasificados como alto riesgo (35). Uno fue clasificado como estadio 3 y otro como estadio
4: El primero no se le realizó clasificación Shimada por calidad de la muestra, debutó con
enfermedad infiltrativa a hueso con primario en retroperitoneo. No fue posible la realización
de prueba molecular para determinar amplificación del N-myc por problemas
administrativos de su entidad de salud. El segundo se le identificó el primario en
retroperitoneo, sin enfermedad infiltrativa, con Shimada favorable que, por su localización
de mal pronóstico en retroperitoneo en este grupo etario, se decidió por grupo tratante
clasificarlo como estadio 3.
El neuroblastoma puede originarse de cualquier sitio de la cadena ganglionar simpática
(32), la mayoría de los tumores primarios se presentan dentro del abdomen (38). Brodeur
et al describe una frecuencia de 75% en esta localización, en nuestro estudio fue un poco
más alta con un 85,7% siendo más frecuente en glándula suprarrenal en un 71,4% (16,17).
La localización del tumor primario es considerada un factor pronostico en los pacientes de
alto riesgo, los tumores primarios suprarrenales se relacionan con un pronóstico
desfavorable (17,37,39), algunos autores lo asocian con la amplificación del protoncogen
N-myc así como con una mayor incidencia de tumores estadio 4 (34). Como se observa en
la tabla No 6.Los pacientes con estadio 4 tenían enfermedad metastásica, la localización
suprarrenal fue la más frecuente en un 60,8% lo que se correlaciona con lo descrito en la
literatura. El estudio muestra que la medula ósea con 60,8%, el hueso con el 47,8%
seguido del mediastino, son los lugares que con mayor frecuencia están afectados por las
metástasis al igual que lo describe Brodeur, en nuestro estudio es el mediastino un lugar
frecuente de metástasis, con 18,7 % de frecuencia (17).
Se han postulado diferentes mecanismos para explicar la complejidad de la etiopatogenia
y del comportamiento del neuroblastoma; Las anormalidades genómicas y las
heterogeneidades intra e intertumorales son las más representativas (8).En nuestro
estudio la amplificación del N-Myc no se realizó en todos los pacientes, en la mayoría de
los casos por no autorización de su entidad aseguradora de salud; la prueba se realizó en
5 pacientes, pero solo en 3 se obtuvieron los resultados. Motivo por el cual usamos la
clasificación Shimada como parte de los criterios para la asignación del grupo de riesgo.Capítulo (…) 27
El 43,5% de los pacientes estudiados tuvieron una histología desfavorable mientras que
solo el 17,4% o una histología favorable. La obtención del tejido tumoral por medio de la
biopsia con aguja fina o a cielo abierto, así como la cantidad de la muestra tomada es un
requisito fundamental para poder realizar la clasificación Shimada, debido a esto en 7
pacientes (30,4%) de la población no se pudo realizar la clasificación Shimada ya que el
diagnóstico inicial se realizó en medula ósea en 6 pacientes (no se hace clasificación de
Shimada en médula ósea) y muestra insuficiente para el estudio en 2 pacientes. Teniendo
en cuenta la clasificación del INSS, 26,1% de la población fue asignada como estadio 3 y
el 73,9% como estadio IV considerándose de alto riesgo. En nuestra cohorte a solo 2
pacientes se les pudo realizar la resección completa del tumor (8,7%); En 21 niños se
realizó resección incompleta o no se le realizó, esto corresponde a casi la totalidad de la
población estudiada 91,3%, lo que indica que aquellos que entraron a la fase de
consolidación tenían algún tipo de resección quirúrgica. En el estudio COG A3973, 220
pacientes con neuroblastoma de alto riesgo fueron sometidos a resección quirúrgica y
aquellos en los que la extensión fue de 90% o más tenían una menor incidencia de recidiva
de la enfermedad (37). Yang et al. compara en 19 estudios retrospectivos de pacientes con
neuroblastoma de alto riesgo, la resección parcial y la resección completa con una
disminución de la mortalidad en esta última a 3 y 5 años .Lo anterior nos muestra que la
resección quirúrgica del tumor, parcial o completa al momento del diagnóstico, es un factor
pronóstico favorable en pacientes de alto riesgo disminuyendo el riesgo de mortalidad a 3
años (RR 0,66; IC 95% (053-0,83); P < 0,001) (40).
La respuesta al tratamiento después de 5 ciclos de quimioterapia de inducción se relaciona
con la sobrevida sin complicaciones al finalizar el tratamiento de alto riesgo (41). Algunos
autores recomiendan regímenes de inducción basados en derivados del platino y agentes
alquilantes, sin embargo, aún se desconoce cuál es la mejor quimioterapia de inducción
(42). En nuestro estudio, 15 pacientes alcanzaron una respuesta completa o parcial y
entraron a la fase de consolidación, 6 habían recibido quimioterapia PVAC según el
protocolo institucional de los años 2007 a 2009 y 9 recibieron quimioterapia según el
protocolo institucional del 2009 al 2014, sin una diferencia significativa en las tasas de
respuesta completa o parcial. Todos los pacientes (15) que tuvieron una respuesta
completa (n=11 ) o parcial (n= 4) a la quimioterapia de inducción entraron a la fase de
consolidación, ninguno de los que tuvo una respuesta completa tuvo un evento fatal.
Respecto a los regímenes de acondicionamiento, 13 pacientes recibieron el esquema28 Título de la tesis o trabajo de investigación
CEM, 8 pacientes están vivos. Este esquema tiene altas tasas de efectividad; sin embargo,
la toxicidad del régimen puede ser alta, especialmente la nefrotoxicidad. En la actualidad
se utiliza el régimen Busulfán – Melfalán, tiene menos tasa de toxicidad y mejores tasas
de cura, en nuestro estudio solo dos pacientes se acondicionaron con este régimen, ambos
se encuentran vivos (36,38,42). La Isotretinoína es muy importante en la fase de
postconsolidación de la terapia multimodal. En nuestro estudio 12/15 pacientes la
recibieron por 6 ciclos, de los cuales 8 pacientes (66%) estuvieron libres de enfermedad
hasta la fecha de evaluación. La literatura reporta un aumento de supervivencia libre de
eventos relacionada con la Isotretinoína del 46% (25,26).
Respecto a la mortalidad relacionada al trasplante no se presentó ningún caso al igual que
no se presentaron abandonos de tratamiento probablemente por el seguimiento estricto
que se les hace a estos pacientes .En este estudio 10 de 15 pacientes (66%) que
ingresaron a la fase de consolidación permanecen vivos, similar al trabajo realizado por
Medina et al en la Fundación Valle del Lili con 47% de sobrevida libre de eventos (35). Así
mismo, la probabilidad de sobrevida global a 5 años de los pacientes que pudieron hacer
todo el protocolo en los que se incluye el trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos y la terapia biológica con ácido cis-retinoico es del 66,7%, algunos
estudios refieren una supervivencia global a 5 años del 50% (32). En Latinoamérica
posiblemente producto de la falta de consenso sobre el manejo del neuroblastoma de alto
riesgo, así como la heterogeneidad del comportamiento del tumor, se encuentran centros
de tratamiento de cáncer infantil que reportan una sobrevida global a 5 años menor del
40% (39).
xEl tratamiento de neuroblastoma de alto riesgo es un reto que gran número de estudios
intenta resolver. Por el momento, estrategias como la terapia multimodal que incluye
cirugía, quimioterapia intensiva, consolidación con trasplante y radioterapia y posterior
terapia de diferenciación biológica, muestran que pueden ser una buena estrategia y una
buena posibilidad terapéutica, factible en nuestro medio, para los niños con neuroblastoma
de alto riesgo. En nuestro estudio se evidencia como la terapia multimodal establecida de
forma adecuada y oportuna en sus diferentes fases puede llevar a una sobrevida global a
5 años, para aquellos que pueden acceder a toda la estrategia, mayor al 50%.5. Conclusiones
Es altamente recomendable que los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo sean
tratados en centros de referencia de alta complejidad, con experiencia en la patología,
donde se puedan realizar todas las etapas de tratamiento de la estrategia multimodal,
incluyendo el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos y la terapia de
diferenciación biológica ya que ésta ha mostrado buenos resultados en la sobrevida global
a 5 años, convirtiéndose en una estrategia factible de realización en nuestro medio, sin
embargo se requieren más trabajos relacionados de carácter experimental para poder
recomendarlo con mayor evidencia.6. Responsabilidades éticas
Se declara que el presente trabajo de investigación fue aprobado por el comité de ética
médica de la institución en mención y que no aparecen datos personales de pacientes.Bibliografía
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