Caracterización de la neutropenia febril en pacientes con leucemia linfoide aguda, tratados con quimioterapia de alto riesgo, atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología desde 1 de enero al 31 de diciembre de 2008
Autor: Bermúdez Silva, Carlos Daniel
Asesor: Enciso Olivera, Leonardo José (Thesis advisor)
Fecha: 2009
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Descripción: se estudia la población de pacientes atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología con diagnóstico de leucemia linfoide aguda, atendidos en el 2008 con el fin de establecer factores de riesgo y describir las características generales de la neutropenia febril. Resultados: de los 112 eventos documentados se presentó neutropenia febril en 66%, con un promedio de edad de 29.8 años, y predominio femenino. En este grupo un 78.38% se clasificaron como grupo alto riesgo y 21.62 % en riesgo estándar. Las quimioterapias más implicadas son: HyperCVAD par, HyperCVAD impar y la totalidad de los pacientes manejados con el esquema IDA-FLAG. El promedio de neutropenia fue de 11.62 días; con un tiempo de aparición de 8.26 días. En 1/3 de los pacientes se logra aislamiento microbiológico, siendo más frecuente K. pneumoniae; seguido de E. coli; y S. epidermidis; en el grupo de neutropenia prolongada hay mayor porcentaje de cambio de antibiótico, así mismo como el uso de vancomicina (76.9%), anfotericina (89.4%) y voriconazol (87.5%). Encontramos asociación estadísticamente significativa entre la aparición de neutropenia febril y la categoría de alto riesgo, mostrando un OR de 3.682 con IC: 1.403–9.662 con un valor de p=0.008. La mortalidad por neutropenia febril en nuestra institución fue de 11.6%. Siendo baja para los estándares internacionales. / Abstract. Description: we had studied the patients with Acute Lymphoblastic Leukemia treated in the National Cancer Institute in 2008 in order to establish risk factors and describe the general characteristics of febrile neutropenia. Results: of 112 documented events 66% present febrile neutropenia, with an average of age of 29.8 years, and female predominance. In this group 78.38% qualified as high group risk and 21.62 % in standard risk. The most implied regimens were HyperCVAD and the totality of the patients in the scheme IDA-FLAG. The average duration of neutropenia was 11.62 days; with a time of appearance of 8.26 days. In 1/3 of the patients microbiological isolation was achieved, being more frequent K. pneumoniae; followed of E. coli; and S. epidermidis; in the group of prolonged neutropenia there is major percentage of change of antibiotic, likewise as the use of vancomicin (76.9%), amphotericin (89.4%) and voriconazol (87.5%). We find statistically significant association between the appearance of febrile neutropenia and the category of leucemic high risk, OR of 3.682 (IC: 1.403 - 9.662 p=0.008). The mortality for febrile neutropenia in our institution was 11.6%.

CARACTERIZACION DE LA NEUTROPENIA FEBRIL EN PACIENTES CON
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA, TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA DE ALTO
RIESGO, ATENDIDOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
DESDE 1 DE ENERO AL 31 DE DICIEMBRE DE 2008
CARLOS DANIEL BERMÚDEZ SILVA
Código: 598245
Trabajo de grado presentado para optar al título de ESPECIALISTA EN
HEMATOLOGIA
DIRIGIDO POR:
LEONARDO JOSE ENCISO OLIVERA
DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGIA
FACULTAD DE SALUD - ESCUELA DE MEDICINA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
BOGOTA, 2009
1CARACTERIZACION DE LA NEUTROPENIA FEBRIL EN PACIENTES CON
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA, TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA DE ALTO
RIESGO, ATENDIDOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
DESDE 1 DE ENERO AL EL 31 DE DICIEMBRE DE 2008
INVESTIGADOR PRINCIPAL:
CARLOS DANIEL BERMÚDEZ SILVA
RESIDENTE DE HEMATOLOGIA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
DIRECTOR DEL PROYECTO:
LEONARDO JOSE ENCISO OLIVERA
PROFESOR ASOCIADO DPTO. HEMATOLOGIA UNAL
ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA Y HEMATOLOGIA
DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGIA
FACULTAD DE SALUD - ESCUELA DE MEDICINA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
BOGOTA, 2009
2DEDICATORIA
A Dios, por darme la fortaleza necesaria para asumir los retos impuestos en mi
vida diaria y la voluntad necesaria para no desfallecer en los momentos difíciles.
A mis padres: Carlos Daniel y María Cristina, por su amor y apoyo incondicional
durante toda mi vida, siendo pilares fundamentales en mi formación y convicciones
como ser humano.
A mis hermanos: que este triunfo sea motivo de orgullo e incentivo para culminar
todas nuestras metas.
A mi esposa: Marian, compañera incondicional ya que con su apoyo, amor y
sacrificio equilibra la balanza de mi vida.
A mi hija: María Cristina, fuente de inspiración, luz de mis ojos.
3AGRADECIMIENTOS
El autor agradece de manera especial:
Dr. Leonardo Enciso; Internista y Hematólogo, director del proyecto, por su
dedicación y colaboración en la realización de este trabajo; motor importante en
mis aspiraciones profesionales, pieza clave en mi formación académica.
Dr. Marco Grajales; Internista y Hematólogo, por su valiosa orientación en nuestra
vida como residentes, su constante estimulo y consejos fueron factor determinante
para cultivar el interés por la investigación y claro, mi carácter como hematólogo.
Al personal médico, paramédico, administrativo y directivo del Instituto Nacional de
Cancerología, por su amable y oportuna colaboración y,
Finalmente a los pacientes quienes desde su anonimato son los pilares de este
trabajo.
4TABLA DE CONTENIDOS
DEDICATORIA 3
AGRADECIMIENTOS 4
LISTA DE TABLAS 7
LISTA DE FIGURAS 8
LISTA DE ANEXOS 9
1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 10
2. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE 14
3. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 50
4. OBJETIVO GENERAL 51
5. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 51
6. METODOLOGÍA 53
6.1 MATERIALES Y MÉTODOS 53
6.1.1 DISEÑO 53
6.1.2 POBLACIÓN Y MUESTRA 53
6.1.3 CRITERIOS DE INCLUSIÓN 54
6.1.4 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 54
6.2 TAMAÑO DE LA MUESTRA 55
6.3 DEFINICIÓN DE VARIABLES 56
6.4 RECOLECCIÓN DE LOS DATOS 66
56.5 PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS 67
7. ASPECTOS ÉTICOS 69
8. RESULTADOS 70
8.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA POBLACIÓN 72
8.1.1 CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS EVENTOS 74
POR SUBGRUPOS
8.1.2 CARACTERISTICAS GENERALES DE LA NEUTROPENIA 77
8.2 FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS 86
8.2.1 ANÁLISIS BIVARIADO Y MULTIVARIADO 86
9. DISCUSIÓN 89
10. CONCLUSIONES 92
11. REFERENCIAS 94
6LISTA DE TABLAS
Pág
Tabla 1: Características generales de la población 73
Tabla 2: Caracteristicas generales de la población por 75
subgrupos
Tabla 3: Caracteristicas de la neutropenia febril 78
Tabla 4: Caracteristicas de la neutropenia febril según la 83
Duración <10 dias vs 10 dias y mas
Tabla 5: Caracteristicas de la neutropenia febril según la 85
Aparición de neutropenia temprana
Tabla 6: Análisis Bi-variado de las principales variables 87
estudiadas
Tabla 7: OR para diferentes factores asociados a neutropenia 88
febril en la población a estudio
7LISTA DE FIGURAS
Pág.
GRAFICA 1: Esquema general del estudio 71
8LISTA DE ANEXOS
Pág.
ANEXO 1: Formato de recolección de datos 101
9CARACTERIZACION DE LA NEUTROPENIA FEBRIL EN PACIENTES CON
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA, TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA DE ALTO
RIESGO, ATENDIDOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
DESDE 1 DE ENERO AL 31 DE DICIEMBRE DE 2008
1. Planteamiento del problema y justificación
Aunque los individuos con cáncer y especialmente los pacientes con cáncer de
tipo hematológico se ven sometidos a múltiples complicaciones tanto por su
enfermedad de base como por su tratamiento, unas de las más importantes y que
pone en riesgo la vida del individuo es la neutropenia febril, siendo esta la
complicación más común.
En 1960, Bodey et al1 describieron la relación inversa entre la mortalidad asociada
a neutropenia febril y el conteo absoluto de Neutrófilos. En la misma época, Curtin
and Marshall2 observaron una alta mortalidad en pacientes en los cuales se
dejaba el inicio de antibióticos hasta el reporte de los cultivos. Estas
observaciones son la base para el uso de terapia empírica en pacientes con
neutropenia.
10La neutropenia es un factor de riesgo mayor en el desarrollo de la infección, sin
embargo, solo se logra documentar bacteremia en 15 al 20% de los casos;
siendo la principal causa de muerte sin el tratamiento oportuno. El riesgo de
infección está asociado a la profundidad y duración de la neutropenia, esto en
asocio al tipo de fármacos utilizados para el control de la malignidad hematológica.
Otros factores de riesgo inherentes al paciente constituyen la pérdida de las
barreras protectoras incluyendo piel y mucosas las cuales se ven afectadas
también durante el tratamiento, esto asociado a la escasa respuesta celular
secundaria a la neutropenia, pone a merced la economía corporal total a
gérmenes invasores, que fácilmente proliferan, llegando a generar infecciones
graves con alta mortalidad sin el tratamiento adecuado y oportuno.
En pacientes con cáncer la fiebre puede ser la única evidencia de un proceso
infeccioso incipiente que se encuentra en curso; las características clásicas de
eritema, calor y rubor, o síntomas respiratorios, gastrointestinales o urinarios no
están presentes en el grueso de los pacientes con neutropenia febril, de igual
forma la documentación de la bacteremia solo es posible en el 20% de los casos,
sin indicar esto que no exista la necesidad imperativa de cobertura antibiótica de
amplio espectro, dentro del menor lapso de tiempo posible desde el inicio de la
fiebre, ya que puede prevenir la muerte al controlar posibles organismos
virulentos.
11Es importante recalcar que el tiempo de la presentación de la fiebre en un paciente
no refleja el tiempo de la enfermedad, el estado de neutropenia es asintomático
hasta que el paciente se torna febril. Además el sitio de infección es documentado
en un 40 – 50% de los casos, y que el tratamiento con antibióticos empíricos
logran el control de la fiebre tras su inicio.
En el Instituto Nacional de Cancerología, nuestra población de pacientes onco
hematológicos, ha sido estudiada previamente3,4,5 mostrando en forma general los
hallazgos microbiológicos, como el realizado por Cortes y colaboradores3 donde
vigilan 128 casos de neutropenia febril, siendo el 38% niños, obteniendo
documentación de bacteremia en el 35% de los pacientes con un 52%
correspondientes a cocos gran positivos; 36% a bacilos gram negativos; y 12% a
levaduras y micelios. En otro estudio publicado por Combariza y colaboradores4
mostro que los pacientes tratados con un protocolo de inducción de alto riesgo
presentaban en 92% de los casos neutropenia febril, con una mortalidad de 6.6%
debidos a causas infecciosas.
Esto es motivo de preocupación para nuestro grupo de trabajo, en el cual se tratan
pacientes con malignidades hematológicas, las cuales requieren de manejo
empírico y en algunas ocasiones de soporte vital avanzado, no teniendo claridad
en sobre el tratamiento de elección, ni de los factores de riesgo asociados a
infecciones bacterianas, micóticas y virales. En este estudio trataremos de aclarar
12las incertidumbres en el manejo de este tipo de patologías, logrando así brindar un
tratamiento oportuno, basados en nuestra propia experiencia.
132. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE
Aunque los individuos con cáncer y especialmente los pacientes con cáncer de
tipo hematológico se ven sometidos a múltiples complicaciones tanto por su
enfermedad de base como por su tratamiento. Unas de las más importantes y que
pone en riesgo la vida del individuo es la neutropenia febril, siendo esta la
complicación más común.
Los pacientes con neutropenia febril tienen con frecuencia una infección oculta o
establecida, con una bacteriemia documentada en el 20% de los casos. Debido a
la alta posibilidad de infección en estos pacientes aun en ausencia de signos o
síntomas de infección y por la probabilidad de progresar rápidamente a una sepsis
grave, la presencia de fiebre en un paciente con neutropenia debe hacernos iniciar
con rapidez un tratamiento antibiótico empírico.6
La neutropenia es un factor de riesgo mayor en el desarrollo de la infección, sin
embargo solo se logra documentar bacteremia en 15 20% de los casos. Siendo
la principal causa de muerte sin el tratamiento oportuno. El riesgo de infección
esta asociado a la profundidad y duración de la neutropenia, esto en asocio al tipo
de fármacos utilizados para el control de la malignidad hematológica.
14Otros factores de riesgo inherentes al paciente constituyen la pérdida de las
barreras protectoras incluyendo piel y mucosas las cuales se ven afectadas
también durante el tratamiento, esto asociado a la escasa respuesta celular
secundaria a la neutropenia, pone a merced la economía corporal total a
gérmenes invasores, que fácilmente proliferan, llegando a generar infecciones
graves con alta mortalidad sin el tratamiento adecuado y oportuno7.
En pacientes con cáncer la fiebre puede ser la única evidencia de un proceso
infeccioso incipiente que se encuentra en curso; las características clásicas de
eritema, calor y rubor, o síntomas respiratorios, gastrointestinales o urinarios no
están presentes en el grueso de los pacientes con neutropenia febril, de igual
forma la documentación de la bacteremia solo es posible en el 20% de los casos,
sin indicar esto que no exista la necesidad imperativa de cobertura antibiótica de
amplio espectro, dentro del menor lapso de tiempo posible desde el inicio de la
fiebre, ya que puede prevenir la muerte al controlar posibles organismos
virulentos.
Es importante recalcar que el tiempo de la presentación de la fiebre en un paciente
no refleja el tiempo de la enfermedad, el estado de neutropenia es asintomático
hasta que el paciente se torna febril. Además el sitio de infección es documentado
en un 40 – 50% de los casos, y que el tratamiento con antibióticos empíricos
logran el control de la fiebre tras su inicio en la mayoría de los casos.
15No existen estudios adecuados para resolver el interrogante si el tiempo de inicio
del antibiótico es factor de peso en el desenlace final del paciente con
neutropenia febril; sin embargo existe un estudio desarrollado en pacientes con
neumonía adquirida en la comunidad8. Se evaluaron en 7 centros un total de 700
casos, teniendo en cuenta el sitio de inicio de la terapia: departamento de
urgencias vs piso, el tiempo puerta – aguja y la selección del antibiótico inicial. El
desenlace final fue la estadía hospitalaria. Encontraron una estadía promedio de 7
+/- 4 días. Luego del análisis de regresión logística, el modelo revela que las 3
causas medidas están asociadas así: 1. El tratamiento inicial en el departamento
de urgencias (odds ratio [OR], 0.31; 95% intervalo de confianza [CI], 0.19-0.48); 2.
La selección apropiada de antibióticos (OR, 0.55; 95% CI, 0.35-0.88); y 3. El
tiempo puerta aguja (OR, 1.75 para 8 horas; 95% CI, 1.34-2.29). Las
características demográficas no mostraron relación. Mediante este estudio se
demuestra una asociación significativa entre el tiempo de aplicación del antibiótico
y la estadía hospitalaria, siendo claro que el menor tiempo de administración del
antibiótico desde la llegada del paciente en urgencias estaba asociado a estancias
más cortas.
En otro estudio llevado a cabo en el Riley Hospital for Children at Clarian North,
Carmel, Indiana 9; fue monitorizado el tiempo desde la llegada del paciente hasta
el inicio del manejo antibiótico en niños con neutropenia febril, como medida de la
calidad del servicio. Con una meta de 30 minutos los primeros análisis mostraron
un tiempo de inicio del antibiótico entre 78 – 158 minutos, se hace capacitación del
16personal con coordinación en entre los médicos y enfermeras del servicio de
urgencias, el departamento de admisiones y la farmacia de la institución, llegando
a un acuerdo de cumplir las metas propuestas, se maneja un set en urgencias
donde permanece cefepime, ceftriaxona y vancomicina como dosis iniciales.
Logrando así el cumplimiento de las metas. Luego de 20 meses de monitoria,
ningún paciente requirió manejo en la unidad de cuidados intensivos debido a
shock séptico, no se reportaron muertes como resultado de la bacteremia, y
concluyen aunque la correlación entre el tiempo de inicio pronto del antibiótico en
los pacientes con neutropenia febril y su desenlace puede ser realizada la meta de
entrega del antibiótico de 30 minutos desde la puerta/fiebre hasta la entrega del
antibiótico, continua siendo una medida del control de calidad de la institución y
debe ser monitorizado .
La neutropenia febril es una entidad común en el manejo de personas afectadas
con enfermedades hematológicas10 Es definida como un conteo absoluto de
neutrófilos < 1000/ml, siendo <500/mL de alto riesgo para el desarrollo de
infecciones. La mayor posibilidad de infección se presenta en aquellos con
neutropenia severa o profunda, definida como el conteo absoluto de neutrófilos
<100/ml. (11) Su duración también es otro factor importante asociado con el riesgo
de infecciones severas en inmunocomprometidos11, 12
Se define fiebre como la temperatura oral > 38,3°C en ausencia de causas
ambientales obvias; >de 38.0°C por al menos una hora11. Entre el 30 - 60% de
17pacientes neutropénicos que presentan fiebre, se les detecta una infección
establecida u oculta. 11, 12, 13 Así, la fiebre es la principal y, algunas veces, la única
manifestación de infecciones severas en estos pacientes. 13, 14
Una de las decisiones más importantes con respecto al paciente inmuno-
comprometido es determinar si la fiebre requiere una evaluación urgente con
rápida instauración de terapia antimicrobiana empírica. 14, 15
En general, el manejo de la neutropenia febril ha mejorado dramáticamente la
sobrevida de estos pacientes, con una mortalidad atribuible a infecciones
bacterianas, de 90% en la década de los sesentas a menos del 10% en los
noventas. 16
La evaluación inicial del paciente neutropénico febril debe empezar con un buen
interrogatorio, para obtener información sobre el estado de la malignidad
hematológica subyacente, así como la naturaleza, ciclo y curso de quimioterapia
recibida. También, es conveniente investigar sobre antecedentes de alergias a
drogas, previos procesos infecciosos y comorbilidad con enfermedades que
pueden aumentar el riesgo de infecciones severas (Ej., diabetes mellitus,
insuficiencia renal crónica). Es preciso un cuidadoso examen físico con particular
atención en áreas que pudiesen ocultar la infección, como la cavidad oral, faringe,
esófago, pulmón, región perineal incluyendo el ano, piel, sitios de aspiración de
médula ósea, ojo (fondo de ojo), sitios de venopunción, catéteres, y tejido
periungueal. 11, 12
18Al menos dos muestras de hemocultivos para bacterias y hongos deben ser
tomados en todos los pacientes. Si el paciente tiene un catéter endovenoso, al
menos una muestra debe ser tomada a través del catéter y otra de sangre
periférica. 11, 12
La detección de bacteremia se logra solamente entre el 19-40% de los pacientes
neutropénicos febriles. 13, 17, 18 El examen simple de orina puede ser de utilidad,
pero debido a la ausencia de granulocitos, el examen microscópico de la orina
puede ser normal en presencia de infección del tracto urinario. El urocultivo está
indicado si el paciente presenta síntomas o signos de infección, catéter urinario o
uroanálisis anormal. 11
La mayoría de los pacientes con neutropenia febril presentan radiografía de tórax
normal. No obstante, la realización de una radiografía de tórax es conveniente aún
en ausencia de síntomas respiratorios, pues sirve como línea de base para
comparar con próximos estudios radiológicos. 11, 12
El examen de líquido cefalorraquídeo no es recomendado como un procedimiento
de rutina, pero puede ser considerado si la infección del sistema nervioso central
es sospechada, recordando que la inflamación meníngea y la pleocitosis pueden
estar ausentes en pacientes neutropénicos con meningitis. 11 Adicionalmente, el
hemograma completo, pruebas de función hepática y renal deben ser obtenidos
como parte del plan de cuidado y vigilancia de toxicidad por drogas.
19En presencia de diarrea, las heces deben ser examinadas para toxinas de C.
difficile y enteropatógenos. Es importante mencionar, que los fluidos o sitios
accesibles con infección potencial deben ser aspirados o biopsiados si es posible,
aplicándoles a las muestras obtenidas coloraciones específicas para bacterias,
micobacterias y hongos. 11, 12
Las infecciones de partes blandas, las relacionadas a catéteres, las infecciones
urinarias y la bacteremia, tienden a ser las infecciones más comúnmente
encontradas en pacientes neutropénicos febriles. 11, 19
TRATAMIENTO ANTIBIOTICO INICIAL
Tener en cuenta:
Se debe iniciar tratamiento empírico lo antes posible una vez se documente la
fiebre, previa toma de cultivos y estudios de evaluación inicial.
Las bacterias gram positivas son responsables del 60-70% de las infecciones
documentadas.
Las Bacterias gram negativas, especialmente P. aeruginosa, E. coli y Klebsiella
siguen siendo causa muy importante de infección.
Al elegir el antibiótico se debe tener en cuenta la susceptibilidad de los gérmenes
más comunes a los diferentes antibióticos, reportada por el Comité de Infecciones
del Hospital.
20El uso de algunos antibióticos puede estar restringido por circunstancias
especiales como alergias, o disfunción orgánica (renal o hepática). Se debe
evitar la administración simultánea de medicamentos con toxicidades similares
(por ejemplo cisplatino, anfotericina B, vancomicina, aminoglucosidos, ciclosporina
los cuales tienen toxicidad renal aditiva).
Los accesos venosos centrales no tienen que ser retirados durante el tratamiento
antibiótico, aún si se ha documentado una infección relacionada con el catéter. El
S. aureus y los estafilococos coagulasa negativos son las causas más frecuente
de infección por catéter y estos suelen responder antibióticos parenterales sin
requerir el retiro del catéter, a no ser que se haya establecido una infección en el
túnel del catéter.
Indicaciones para retirar un catéter central:
a. No respuesta a los 2 o 3 días de iniciado un antibiótico con adecuado
cubrimiento.
b. Infección recurrente.
c. Evidencia de infección del túnel o periportal
d. Embolia séptica
e. Hipotensión asociada al uso del catéter
21f. Catéter que no funciona bien.
TERAPIA EMPIRICA INICIAL
A. MONOTERAPIA
Múltiples estudios han mostrado que no hay diferencia significativa entre
monoterapia y terapia combinada para el tratamiento.
Cualquier esquema de tratamiento que se elija tiene que incluir un medicamento
antipseudomona.
Penicilina antipseudomona+ inhibidor de B-lactamasa:
Piperacilina + Tazobactam 4.5g IV cada 6 horas
Cefalosporina de cuarta generación:
Cefepime 2gr IV cada 8 a 12 horas
Cefoperazona + Sulbactam 3gr IV cada 12 horas
* No se debe utilizar Ceftazidime ya que induce B-lactamasas de espectro
extendido y B-lactamasas tipo 1. Además no tiene buena actividad contra
Streptococco Viridans y Pneumococco.
Carbapenem:
Imipenem 500mg IV cada 6 horas
22Meropenem 2 g IV cada 8 horas
La elección del medicamento dependerá de las condiciones especiales del
paciente y de la microbiología del hospital en el momento de la infección, las dosis
serán modificadas según sea necesario por alteraciones en la función renal y
hepática, utilizando siempre la dosis máxima recomendada.
B. TERAPIA COMBINADA CON AMINOGLUCOSIDOS
En casos seleccionados se podrá iniciar manejo simultáneo con alguno de los
antibióticos que se mencionó anteriormente más aminoglucosido, en dosis de una
sola aplicación diaria teniendo en cuenta su farmacocinética de valle pico.
Las ventajas de terapia combinada son el potencial efecto sinérgico y la
disminución de la emergencia de cepas resistentes durante el tratamiento.
La mayor desventaja es la adición de toxicidad (nefrotoxicidad, ototoxicidad)
C. TERAPIA CON VANCOMICINA
La vancomicina no es necesaria usualmente como parte del tratamiento empírico
inicial. Se iniciará vancomicina como parte del tratamiento empírico inicial en los
siguientes casos:
- Sospecha clínica de infección severa por catéter
23- Colonización conocida por pneumococco resistente a cefalosporina o
penicilina, o estafilococco aureus meticilino resistente.
- Hemocultivos positivos para bacterias gram positivos antes de la
identificación final.
- Hipotensión u otra evidencia de alteración cardiovascular.
- Mucositis severa.
- Profilaxis con quinolonas.
- Fiebre de inicio súbito >40°C
Si se inicia tratamiento con Vancomicina y no se documenta infección por gérmen
gram positivo en 72 horas, esta será suspendida.
MANEJO DURANTE LA PRIMERA SEMANA
El tiempo medio de disminución de la fiebre en pacientes de bajo riesgo es de 2
días, comparado con 5 a 7 días para pacientes de alto riesgo. Cuando sea
posible, si las condiciones del paciente lo permiten, se debe esperar 4 días antes
de hacer una modificación al régimen antimicrobiano, a menos que haya deterioro
clínico o resultados positivos de cultivos.
241. Paciente afebril 3 a 5 días de tratamiento
Agente causal determinado
Modificar antibióticos para disminuir toxicidad y costos, SIN RETIRAR EL
CUBRIMIENTO DE AMPLIO ESPECTRO.
Continuar antibiótico mínimo 7 días o hasta todos los cultivos sean negativos,
sitios de infección resueltos, paciente completamente asintomático.
Preferiblemente el recuento de neutrófilos debe ser >500 antes de suspender el
antibiótico.
Agente causal no determinado
a. Paciente de bajo riesgo: Considerar cambio a antibioticoterapia oral,
especialmente si hay recuperación de la neutropenia (Ciprofloxacina o
amoxacilina-clavulonato).
b. Paciente de riesgo alto: Continuar con los mismos antibióticos hasta
completar 10 días de tratamiento y recuperación de la aplasia.
25Paciente febril 3 a 5 días de tratamiento
- Reevaluación:
Revisar todos los resultados de los cultivos previos
Examen físico meticuloso
Radiografía de tórax
Revisar el estado de todos los accesos vasculares
Nuevos hemocultivos y muestras de cualquier sitio sospechoso de infección
Estudios de imágenes de cualquier sitio sospechoso de ser foco de infección.
Considerar TAC de tórax, abdomen o senos paranasales.
Según reevaluación considerar:
Adicionar Vancomicina - Si hay deterioro clínico o se cumplen los criterios para
Vancomicina
Continuar los mismos antibióticos y considerar respondedor lento, sin no hay
cambios en el estado clínico.
Adicionar cubrimiento antimicótico (Anfotericina B) - Si no se resuelve la fiebre en
5 a 7 días y no se espera que se recupere la neutropenia. Se utilizará de elección
Anfotericina B, en caso de dificultades en el suministro se puede considerar
Fluconazol únicamente si no hay evidencia clínica o radiológica de infección
26pulmonar, ni en senos paranasales, el paciente no ha recibido previamente
Fluconazol y no hay inestabilidad hemodinámica. En los demás pacientes se
considerará como segunda opción Caspofungina.
DURACION DE LA TERAPIA ANTIBIOTIMICROBIANA
El criterio clínico más importante para suspender el antibiótico es el recuento de
neutrófilos.
Si no se identifica infección, el paciente está afebril >48 horas, el recuento de
neutrófilos es > 500 por 2 días consecutivos se puede suspender el antibiótico.
Si se resuelve la fiebre pero no la neutropenia continuar antibiótico hasta recuento
de neutrófilos >500, especialmente en pacientes de alto riesgo.
En los pacientes de bajo riesgo se puede considerar suspender el antibiótico antes
de recuperación de la neutropenia.
Si se resuelve la fiebre pero no se espera que se recupere la neutropenia se
puede considerar suspender antibióticos después 2 semanas, si no se ha
identificado un sitio de infección y el paciente puede ser observado de cerca.
Anfotericina se debe continuar por 2 semanas si no se determina foco y si se
identifica una infección micótica, la duración estará determinada por el tipo de
infección y su extensión.
27Pacientes que persisten febriles después de recuperación del recuento de
neutrófilos >500 y a pesar de antibióticos de amplio espectro, reevaluación dirigida
a infecciones por hongos (especialmente candidiasis crónica sistémica,
aspergilosis, histoplasmosis, y tricosporidiasis), infecciones virales o
micobacterias. TAC o RNM de abdomen pueden ser útiles para detectar
infecciones sistémicas. Se pueden suspender los antibióticos 4 o 5 días después
de la recuperación de la neutropenia si no se han localizado lesiones.
ANTIVIRALES
No se utilizarán en forma empírica. Si hay lesiones sugestivas de infección por
Herpes o varicella zoster, se debe tratar con aciclovir para intentar curar estas
lesiones que son puerta de entrada para otras infecciones.
Se hace nota especial al respecto de infección por Aspergillus ante el grave
componente y connotación en pacientes neutropénicos febriles. (tomado de guias
grupo de hematología clínica San Rafael 20.
Las especies de Aspergillus han emergido como una causa importante de
infecciones severas con riesgo para la vida de paciente inmunodeprimidos. Esta
población creciente está compuesta por pacientes con neutropenia prolongada,
infección avanzada por HIV, inmunodeficiencia inherente y pacientes llevados a
trasplantes de células madre o pulmón.
28La aspergilosis invasora es una de las complicaciones infecciosas más graves en
pacientes hematológicos, con una mortalidad relacionada del 50% en pacientes
con leucemia o linfoma tratados con quimioterapia convencional e incluso superior
al 80% en los receptores de alotrasplante de progenitores hematopoyéticos. Sin
embargo, el diagnóstico de certeza es difícil, ya que los procedimientos invasores
y la toma de biopsias pueden estar contraindicados por el mal estado clínico o
hematológico de los pacientes (insuficiencia respiratoria, trombocitopenia grave).
En los últimos años la incidencia de Infecciones invasivas debida a hongos
filamentosos ha aumentado de forma marcada, y se han desarrollado
procedimientos diagnósticos menos invasores con la finalidad de mejorar el
diagnóstico de Infecciones fúngicas invasoras y reducir la mortalidad que
conllevan las mismas. El diagnóstico precoz es de capital importancia para
mejorar los resultados terapéuticos, por ello la necesidad de evidenciar con
rapidez la infección por Aspergillus. La detección de galactomanano en suero se
está generalizando como una herramienta útil en el diagnóstico precoz y en el
seguimiento de la aspergilosis invasora. Existen datos de sensibilidad (66,6% -
89%), especificidad (92% - 96,6%), valor predictivo positivo (72,7%) y valor
predictivo negativo (95,5%). Lo cual indica que la prueba es costo-efectiva,
brindando una aproximación diagnostica adecuada, con la posibilidad de descartar
la infección en un alto porcentaje.
Las Infecciones fúngicas invasoras causadas por Aspergillus y otros hongos
filamentosos han dado lugar en estos últimos años a importantes complicaciones
29infecciosas en receptores de trasplante de órganos sólidos y enfermos
oncohematológicos. En un estudio necrópsico realizado entre 1989 y 2003 en
pacientes oncohematológicos del Hospital Anderson Cancer Center, en Houston
(Tejas, EE.UU.) las Infecciones fúngicas invasoras documentadas alcanzaron una
prevalencia del 31% (314/1017), siendo de destacar que se observó un aumento
significativo de hongos filamentosos (p < 0,05), de zigomicetos (p<0,03). Es
destacable que el 60% de las Infecciones por hongos filamentosos tenían un
cultivo negativo. En este estudio prospectivo multicéntrico con histopatología
positiva de biopsias pulmonares (Infección pulmonar probada) en 27 pacientes
(solo fueron positivos los cultivos de 17 casos de los 27), al realizar PCR con los
tejidos, se llegó al diagnóstico etiológico de la especie en 26 casos de los 27 (p =
0,006), es decir con cultivo se identificó la especie en el 63% de los casos,
ascendiendo al 96% cuando se utilizaba la PCR.
Organismo. El Aspergillus fumigatus es la especie más comúnmente evidenciada
de casos de aspergilosis invasiva, el segundo más común es Aspergillus flavus,
Aspergillus niger, y Aspergillus terreus.
Clasificación y definiciones. La Aspergilosis puede provocar afecciones a
pacientes clasificadas como invasiva, saprofitica y alérgica. Las enfermedades
invasoras incluyen infección del tracto respiratorio bajo, senos paranasales,
aparentemente por infección directa, mientras que el sistema nervioso central,
30sistema cardiovascular y otros tejido se afectan como resultado de diseminación
hematogena. El compromiso saprofitico incluye la otomicosis por Aspergillus y el
aspergiloma pulmonar.
Los miembros del European Organization for Research in Treatment of Cancer–
Invasive Fungal Infection Cooperative Group and National Institute of Allergy and
Infectious Diseases Mycoses Study Group formaron un grupo de consenso para
desarrollar definiciones estándar para infecciones fúngicas invasivas con el fin de
investigación clínica.
3 niveles de certeza de aspergilosis invasiva fueron definidos: probada, probable y
posible.
La definición de aspergilosis probada requiere de documentación histopatología o
cultivo positivo de una muestra de sitio normalmente estéril. La definición de
probable requiere del cumplimiento de 3 criterios: 1. Factores de huésped,
manifestaciones clínicas (síntomas y signos y características radiológicas) y
evidencia microbiológica, (demostración de hifas o método de diagnostico no
basado en cultivos galactomanano positivo)
El galactomanano (GM) es un antígeno del género Aspergillus que se encuentra
en la pared celular y puede ser detectado en sangre. En Europa está introducido
desde hace una década y la FDA lo aprobó en EE.UU. en 2003. El método
comercial (Platelia Aspergillus, Bio-Rad, Francia,) utiliza el anticuerpo monoclonal
31EB-A2 como captor y detector del GM, siendo una técnica ELISA de doble
sándwich, con la ventaja de ser reproducible entre laboratorios. El GM puede ser
utilizado como, lo cual ha sido corroborado en múltiples estudios:
1. Técnica diagnóstica adyuvante para confirmar AI.
2. Herramienta diagnóstica prospectiva (de cribado) para detectar anticipadamente
la aspergilosis durante el periodo de riesgo antes de que haga su aparición el
primer signo o síntoma clínico de aspergilosis (realización de 2 tomas semanales)
3. Herramienta para monitorizar la respuesta al tratamiento antifúngico
4. Criterio de inclusión de pacientes en ensayos clínicos
5. Como herramienta diagnóstica para instituir un tratamiento antifúngico
adelantado
6. Como herramienta diagnóstica para establecer formas clínicas de AI
excepcionales
Como síntesis puede afirmarse que el galactomanano es un procedimiento no
invasivo, barato, estandarizado, reproducible y los valores de galactomanano se
correlacionan con la carga fúngica, siendo un procedimiento diagnóstico que
puede calificarse de excelente en pacientes neutropénicos adultos. La positividad
del galactomanano permite también anticipar el diagnóstico de aspergilosis
invasora (de dos a 17 días antes de los hallazgos radiográficos y de dos a 15 días
antes del cultivo micológico).
32Tratamiento:
Voriconazol es un antifúngico de amplio espectro con formulación oral e
intravenosa, aprobado para el tratamiento de aspergilosis invasora, candidemia en
Pacientes no neutropénicos, Infecciones fúngicas por especies de Cándida
resistentes a fluconazol e infecciones por Scedosporium y Fusarium. Sin embargo,
su uso en la práctica es más amplio, como tratamiento antifúngico empírico y en la
profilaxis secundaria en paciente neutropenicos. En las guías de la IDSA se
recomienda el uso de voriconazol como primera línea en el tratamiento de
aspergilosis invasiva en la mayoría de los pacientes.
Como recomendación adicional, anotan que el inicio temprano de terapia anti
fúngica en pacientes con alta sospecha de aspergilosis invasiva es necesario
mientras se documenta dicha infección. 20
33LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA, APROXIMACION GENERAL AL DIAGNOSTICO
Y TRATAMIENTO ACTUAL.
La leucemia linfoide aguda (LLA) constituye aproximadamente el 11% de las
leucemias, de las que el 60% ocurren en niños. Existe una leve preponderancia de
los hombres sobre las mujeres, con un total de 3.930 casos nuevos de LLA en
adultos (2.150 hombres y 1.780 mujeres) en los Estados Unidos para el año 2006.
Con una mortalidad de cerca de 1.500 muertes (900 hombres y 590 mujeres) en
este país. El tratamiento inicial que consiste habitualmente en un régimen que
incluye la combinación de Vincristina, Prednisona y Antraciclina, con o sin
Asparaginasa, da como resultado una tasa de remisión completa de hasta 80%,
con una mediana de duración de la remisión de aproximadamente de 15 meses. 5
El desarrollo actual de nuevas tecnologías y la aplicación cada vez más amplia de
técnicas de biología molecular, citogenética e inmunofenotipificación, ha permitido
identificar que la leucemia linfoide aguda en los adultos es una enfermedad
heterogénea.
Se han descrito diferentes variables, tanto en la presentación clínica como en las
características biológicas de la enfermedad que permiten estratificar los pacientes
en grupos de riesgo distintos, con diferencias en la supervivencia total y libre de
enfermedad. No obstante, el grupo de pacientes en la categoría de riesgo
estándar, presenta una alta tasa de recaída. La utilización de técnicas de
34monitorización de enfermedad mínima residual a lo largo del tratamiento, identifica
de manera precisa grupos de pacientes con una presentación clínica similar pero
con un pronóstico distinto, y surgen como un factor de riesgo independiente.
Con la introducción de esquemas de tratamiento intensivo, algunos de los factores
pronósticos que se identificaron tempranamente han perdido validez, surgiendo las
anormalidades citogenéticas detectadas por cariotipo convencional y por FISH
(Hibridización por fluorescencia in situ), y las consecuencias moleculares de estas
alteraciones, como las anormalidades que mejor permiten definir el riesgo al
momento del diagnóstico.
La importancia de la estratificación en grupos de riesgo, reside en la posibilidad de
aplicar una estrategia de tratamiento adaptada al mismo. Las características
clínicas al momento de la presentación y la citogenética son útiles para adaptar
terapia a riesgo, en los casos que presentan anormalidades asociadas con un
pobre pronóstico. El monitoreo de enfermedad mínima residual después de la
inducción, se establece la variable que predice con mayor certeza la duración de
la misma.
35Las diferentes características clínicas y para clínicas importantes en la asignación
de riesgo y que influencian en la terapéutica son:
Edad como factor de riesgo
La leucemia linfoblástica aguda es el tipo más común de leucemia en la infancia
con un pico de presentación entre los 2 y los 5 años. Se ha descrito sin embargo
un comportamiento bi modal con un segundo pico, mucho menor hacia los 70
años. Diferentes estudios multicéntricos demuestran que la edad es un factor de
riesgo independiente. Cuando se incluye en el análisis multivariado como una
variable continua, el incremento de la edad predice un peor pronóstico, lo cual
hace difícil definir un punto de corte que separe los pacientes en grupos de alto y
bajo riesgo. Por este motivo, se encuentran definiciones variables de lo que se
considera edad avanzada pero, para la mayoría de los grupos, los pacientes
mayores de 30 años son considerados mayores y de alto riesgo. Los pacientes
mayores de 60 años representan un grupo diferente de pacientes con un
pronóstico particularmente pobre.
Citogenética en la estratificación del riesgo
Desde el descubrimiento del cromosoma Philadelphia en los pacientes con
leucemia mieloide crónica en 1960, surgió una gran expectativa respecto a la
búsqueda de anormalidades citogenéticas recurrentes en los pacientes con LLA
que tuvieran importancia pronostica y terapéutica.
36El resultado de estas observaciones, fue la creación del Internacional Workshop
on Chromosomes in Leukemia, que en 1980 centró su discusión en Leucemia
Linfoblástica Aguda. Los resultados principales derivados de este grupo de
trabajo, fueron la identificación de varios patrones citogenéticas característicos de
los pacientes con leucemia linfoblástica aguda como la t(4;11)(q21;q23), la
t(9;22)(q34;q11) y la existencia de un grupo de pacientes con ganancia de
cromosomas y cariotipo hiperdiploide.
Grupo de alto riesgo
La traslocación (9:22), es la anormalidad citogenética más frecuente en adultos y
cuya frecuencia aumenta con la edad como se describió anteriormente. El
producto de la fusión anormal, la proteína bcr/abl puede ser detectada por técnicas
de biología molecular, específicamente por RT-PCR. Las otras anormalidades
citogenéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable son las t(4;11) y la
t(1;19). Para el caso de la t(4;11), se ha reportado en el 5% a 7% de los pacientes
con leucemia linfoblástica aguda y los hallazgos típicos en estos pacientes son
una tasa de remisión de aproximadamente el 75% pero con una supervivencia
libre de evento de aproximadamente 7 meses en adultos. La t(1;19) es la otra
anormalidad relacionada con un mal pronóstico. El 30% de los pacientes con esta
anormalidad, presentan un inmunofenotipo compatible con un origen en células
pre-B, que característicamente expresan cadenas mu-citoplasmáticas. Esta
anormalidad es más frecuente en niños que en adultos y su significado pronóstico
es aun debatido por algunos grupos. La anormalidad molecular derivada de esta
37translocación es la formación de la proteína de fusión E2a/Pbx1, que se ha
implicado en la leucemogénesis, sin que se hayan dilucidado por completo los
mecanismos que le confieren esta propiedad. La presencia de esta anormalidad
se ha relacionado con una falla temprana del tratamiento y un pobre pronóstico.
Grupo de riesgo estándar
Los pacientes con cariotipo normal muestran un comportamiento clínico más
favorable que los pacientes con cariotipo anormal. La supervivencia libre de
enfermedad ha sido reportada más alta en este grupo de pacientes. La frecuencia
informada de cariotipo normal se encuentra entre el 16% a 34% en pacientes
adultos, y las características clínicas asociadas con este subgrupo incluyen un
rango de edad de 30 a 44 años, un recuento de leucocitos de 10.000 a 30.000 y
un fenotipo T en el 18% al 38% de los casos.
Grupo de riesgo intermedio
La categoría pronostica de riesgo intermedio incluye pacientes con deleción 6q,
(del(6q)), casos con cariotipo diploide, y un grupo misceláneo de otros cambios
estructurales que no se encuentran en los otros dos grupo de riesgo, y que son
demasiado infrecuentes para representar un grupo pronostico independiente. Las
deleciones parciales del cromosoma 6 han sido informadas principalmente en
niños con LLA de fenotipo T con una frecuencia de 6% al 10% y un pronóstico
favorable.
38La infrecuencia de esta anormalidad en adultos ha impedido llegar a conclusiones
definitivas respecto a su significado pronóstico. Algunos grupos han informado su
asociación con inmunofenotipo T, lo cual ha sido corroborado por las series más
recientes. Así mismo, se ha informado que el pronóstico puede no ser tan
favorable, con una mediana de supervivencia libre de enfermedad de 19 meses.
El significado pronóstico del cariotipo hiperdiploide ha sido controvertido. Se
describen dos grupos de pacientes con cariotipo hiperdiploide, un grupo con 1 a 4
cromosomas extra con un valor total de 47 a 50 cromosomas, y otro grupo más
común que usualmente tiene entre 51 y 60 cromosomas, pero que puede llegar a
tener hasta 65 cromosomas, llamado el grupo de hiperdiploidia “alta”. El
cromosoma 21 es el cromosoma ganado con mayor frecuencia (97% a 100% de
los casos), y es común encontrar múltiples copias del mismo. Los pacientes con
cariotipo hiperdiploide han sido considerados un grupo de buen pronóstico.
Particularmente aquellos con más de 50 cromosomas, típicamente presentan una
edad entre 1 y 9 años, con un recuento leucocitario bajo y un inmunofenotipo
favorable, generalmente pre B o pre B temprano.
Otras anormalidades con implicaciones pronósticas.
Aparte de las anormalidades citogenéticas y la edad, un recuento de leucocitos
mayor a 30.000/mm3 para los casos con linaje B y mayor a 100.000/mm3 para los
casos con linaje T, la presencia de compromiso del sistema nervioso central y un
39mal estado funcional al momento del diagnóstico, han sido informados como
factores pronósticos adversos en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda.
Adicionalmente, la respuesta al tratamiento, representada por lograr la remisión
completa en las primeras 4 semanas, ha mostrado tener implicaciones pronosticas
en los pacientes adultos, tanto en los esquemas de tratamiento tradicionales como
en los programas de tratamiento de dosis intensificadas como el Hyper-CVAD. Los
pacientes que requieren más de 4 semanas para obtener la remisión completa
tienen aproximadamente el doble de riesgo de recaída.
La presencia de blastos en un momento temprano del tratamiento, especialmente
en el día siete, ha sido considerado una característica con implicaciones
pronosticas en la población pediátrica, en donde es considerada como indicativa
de resistencia de la enfermedad a los corticoesteroides, y la persistencia de los
mismos por encima del día 21, como un reflejo de resistencia a la quimioterapia.
TRATAMIENTO:
Otra característica importante en el tratamiento y seguimiento de la leucemia
linfoide aguda son las evidenciadas entre los pacientes adolescentes y jóvenes y
los adultos, con respecto al tipo y respuesta a diferentes esquemas
quimioerapeuticos. El consenso presentado por la sociedad de hematología y el
Instituto Nacional de Cancerología han dado como conclusión que los regímenes
de quimioterapia diseñados para la población pediátrica ofrecen mejores tasas de
40supervivencia total y libre de enfermedad para los pacientes con leucemia
linfoblástica aguda entre 16 y 21 años; y recomiendan que los pacientes de 16 a
21 años con LLA se benefician de tratamiento con esquemas diseñados para
poblaciones pediátricas que incluyan una fase de inducción y de consolidación,
seguidas de un mantenimiento intermedio y de una fase de intensificación
retardada utilizando medicamentos análogos a los administrados en la inducción
con dosis acumuladas mayores; además, el mantenimiento debe hacerse por dos
años (Recomendación I, nivel de evidencia B).
El tratamiento interdisciplinario entre los grupos de hematólogos pediatras y
hematólogos de adultos es recomendable, así como el mayor cumplimiento en
cuanto a las dosis y agenda de administración de los esquemas de tratamiento.
(Recomendación IIB, nivel de evidencia B). De igual forma, al respecto de los
pacientes ancianos, en los cuales se ha visto el pobre pronóstico, además de la
presencia de comorbilidades que dificulta aún más la respuesta al tratamiento.
Se ha visto que el pronóstico actual de los pacientes ancianos con leucemia
linfoblástica aguda puede solo ser modificado mediante la investigación de la
actividad de nuevos agentes y la incorporación de los pacientes en ensayos
clínicos. La aparición de nuevas formulaciones de medicamentos citostáticos,
particularmente formulaciones encapsuladas en liposomas de antracíclicos y
vincristina, han hecho surgir el interés en evaluar la actividad y seguridad de estos
41medicamentos en este grupo de pacientes. Los estudios publicados hasta el
momento son, en su mayoría, series de casos, a partir de las cuales no es posible
hacer recomendaciones.
El imatinib, inhibidor selectivo de la tirosina kinasa BCR/ABL, ha mostrado
actividad antileucémica en pacientes con leucemia linfoblástica aguda Philadelphia
positivo, tanto como monoterapia, como formando parte de un esquema
combinada de tratamiento con quimioterapia.
En pacientes ancianos con diagnóstico de LLA la selección del tipo de tratamiento
debe basarse en el estado funcional, y en las preferencias del paciente y de sus
familiares, dado el reconocimiento de una alta morbi-mortalidad relacionada con la
inducción y la mínima repercusión de la intervención sobre las tasas de
supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global.
En los pacientes con un mal estado funcional, con múltiples estados de
comorbilidad, el objetivo del tratamiento debe ser garantizar la calidad de vida.
En este contexto se recomienda la utilización de dosis intermitentes de vincristina,
corticoesteroides y antimetabolitos.
Los principales grupos internacionales han mostrado diversos esquemas
quimioerapeuticos con tasas de respuesta aceptables; dentro de ellos en el
42Instituto Nacional de Cancerología se han adoptados los siguientes, de los cuales
me permito realizar un resumen de sus principales hallazgos:
1. HyperCVAD y POMP: En el 2000 Hagop M. Kantajian y colaboradores en el
M.D. Anderson Cancer Cente21 informaron los resultados de 204 pacientes
tratados entre 1992 y enero de 1998. Este estudio incluyó pacientes con
diagnóstico nuevo de leucemia linfoblástica aguda de por lo menos 15 años de
edad, sin excluir pacientes por edad avanzada, mal estado funcional, alteración de
la función cardiaca, hepática o renal o con infección concomitante al momento del
diagnóstico. Todos los pacientes fueron tratados con el esquema Hiper-CVAD
como esquema de inducción de remisión, con valoración de la presencia de
enfermedad del sistema nervioso central en el día 2 y tratamiento adaptado al
riesgo. El programa de tratamiento consistió en 4 ciclos Hiper-CVAD
administrados de forma intercalada, con 4 ciclos de dosis altas de Metotrexate y
Citarabina, con utilización de factores de crecimiento desde el día 5 en el ciclo
Hiper-CVAD y desde el día 4 en el ciclo de dosis altas de Metotrexate. Las dosis y
agenda de la administración del tratamiento han sido publicadas. El tratamiento de
dosis intensiva, fue seguido de una fase de mantenimiento consistente en 6-
Mercaptopurina diaria, Metotrexate semanal y pulsos mensuales de Vincristina y
Prednisona mensuales, administrados por dos años.
43Los pacientes positivos para el cromosoma Philadelphia que fueran candidatos a
trasplante alogénico y tuvieran un donante relacionado compatible o un donante
no relacionado compatible, fueron llevados tan pronto como lograron la remisión
completa a trasplante alogénico sin continuar con la fase de dosis intensiva. Los
demás pacientes Philadelphia positivos recibieron mantenimiento con interferón a
(5MU/m2, subcutánea diariamente) y ara-C (10 mg SC diarios) por dos años.
A cinco años, la tasa de supervivencia global, estimada por el método de Kaplan-
Meier fue de 54% para los pacientes menores de 30 años, y en relación con los
resultados del trasplante alogénico, los pacientes menores de 50 años tuvieron
una supervivencia estimada a 5 años de 48%. Para el grupo total de pacientes, la
supervivencia estimada a 5 años fue de 39% y la tasa de remisión completa a 5
años del 38% Los pacientes mayores de 60 años tuvieron una supervivencia
estimada a tres años de 25% y los paciente positivos para el cromosoma
Philadelphia, tuvieron una supervivencia a 5 años del 7%, a pesar de haber
obtenido la remisión completa en el 91% de los pacientes. La mortalidad
relacionada con la terapia de inducción fue del 6%. En la comparación de este
grupo de pacientes con un control histórico de pacientes tratados por el mismo
grupo, con el esquema VAD (vincristina, doxorubicina y dexametasona)22, el Hiper-
CVAD fue superior, con una tasa de remisión completa de 91% contra 75% para el
VAD y con una supervivencia estimada a 5 años de 39% para el Hiper-CVAD
contra el 21% para los pacientes tratados con VAD. La mortalidad relacionada con
el tratamiento de inducción fue similar en ambos grupos. Los autores concluyen
44que para este grupo de pacientes con una edad media de 39,5 años y de los
cuales el 22% eran mayores de 60 años, el Hiper-CVAD es superior en términos
de remisión completa y supervivencia libre de enfermedad comparada con el
esquema VAD utilizado de manera previa por este mismo grupo.
En un reporte posterior, el mismo grupo informa los resultados de 288 pacientes
tratados en este mismo protocolo con un tiempo de seguimiento de 63 meses. La
remisión completa se obtuvo en el 92% de los pacientes como se comento en la
sección anterior. Un análisis multivariado identificó la edad avanzada, el
cromosoma Philadelphia positivo, la leucocitosis, la trombocitopenia, el mal estado
funcional y la hepatomegalia, como factores independientes de un mal pronóstico.
Con estas variables se generó un modelo de riesgo tomando en cuenta la
supervivencia a 5 años y la tasa de duración de la remisión para cada una de las
variables. Los pacientes fueron divididos en un grupo de bajo riesgo, un grupo de
riesgo intermedio y un grupo de alto riesgo. La supervivencia estimada a 5 años
fue de 62% para los pacientes del grupo de bajo riesgo, 34% para los pacientes
del grupo de riesgo intermedio y 5% para los pacientes del grupo de alto riesgo.
Los pacientes Philadelphia positivo mostraron ser un grupo de muy mal pronóstico
cuando son tratados solo con quimioterapia, planteándose la necesidad de
trasplante tan pronto logran la remisión completa23.
45FRALLE 93:
La comparación de los estudios franceses FRALLE-93 y LALA-9424, informa los
resultados obtenidos en 77 pacientes de 16 a 21 años de edad tratados de
acuerdo al estudio FRALLE-93, con un protocolo diseñado bajo los principios de
los protocolos pediátricos, contra los resultados obtenidos en 107 pacientes del
mismo rango de edad, incluidos en el estudio LALA-94. Las características de los
pacientes a la presentación fueron similares en ambos grupos de tratamiento. El
6% de los pacientes tratados en el FRALLE-93 tuvieron una anormalidad
citogenética de alto riesgo, lo cual se presento en el 5% de los pacientes tratados
en el LALA-94. No hubo tampoco diferencias significativas en el fenotipo, el
recuento de leucocitos y las características antropométricas de los pacientes.
Ambos esquemas fueron efectivos en inducir la remisión completa, la cual se logró
en el 94% de los pacientes en el grupo del FRALLE-93 y el 93% de los pacientes
en el LALA-94. La supervivencia libre de evento (falla de la inducción, recaída o
muerte), a 5 años fue de 67% para los pacientes tratados de acuerdo al protocolo
pediátrico y de 41% para los pacientes tratados de acuerdo al protocolo de
adultos.
46GMALL 04/89
Se estudio 57 pacientes adultos con diagnostico de leucemia linfoide aguda proB;
con una media de edad de 30 años; ingresados en los 2 estudios multicéntricos
consecutivos Alemanes (03/87 y 04/89) 25. 22 pacientes demostraron una t (4; 11)
(q21; q23) y/o cambios MLL-AF-4; 6 pacientes tenían otras anormalidades
estructurales, incluyendo una t(9; 22) (q34; q11). 9 pacientes tenían cariotipo
normal. Los pacientes con anormalidades del 11q23 tendieron a ser más jóvenes
con una media de 29 años y se caracterizaron por el predominio masculino (64 %),
hiperleucocitosis y coexpression frecuente de CD65s (64%) comparado con
pacientes con otras anormalidades citogenéticas o cariotipo normal.
30 de 41 (el 73 %) en el estudio 04/89 alcanzaron una remisión completa (CR). 16
de 30 pacientes en el estudio 04/89 permanecen en CR continua (CCR) al final del
seguimiento, en contraste con sólo 2 de 12 pacientes en el estudio 03/87. De
modo interesante, todos los 7 pacientes tratados con dosis altas de Citarabina y
Mitoxantrone como consolidación en el estudio 04/89 permanece viva y sin
leucemia. La media de duración de la remisión no se alcanzo durante el tiempo
del estudio.
El tiempo medio de supervivencia fue de 571 días en el estudio 03/87 y 747 días
en el estudio 04/89. Entre los 22 pacientes con una t (4; 11) y/o cambios MLL-AF-
4, 17 alcanzaron una CR y 8 todavía se mantienen en CCR, de los cuales 4 se
trasplantaron. La duración de la remisión y la supervivencia total no diferenciaron
47entre los pacientes con anormalidades 11q23 y aquellos con cariotipo normal u
otras anormalidades estructurales. Estos datos indican que la intensificación de
tratamiento de post remisión puede mejorar el pronóstico de LLA, incluyendo a
pacientes con una t (4; 11).
IDA- FLAG
Entre el octubre de 1998 y el febrero de 2002, 46 pacientes con leucemia mieloide
aguda fueron tratados con el protocolo IDA-FLAG (Fludarabina 30 mg/m2, AraC 2
g/m2 durante 5 días, Idarubicina 10 mg/m2 durante 3 días, y la G-CSF 5 µ la
g/kilogramo a partir del día +6 hasta la recuperación de los neutrofilos). 30
pacientes estaban en recaída después de la quimioterapia convencional
incluyendo Citarabina, Etoposido y Daunorubicina o Mitoxantrona según los
protocolos GIMEMA. 4 estaban en la recaída después de trasplante autólogo y 2
luego de trasplante alogénico. 10 pacientes tenían enfermedad refractaria después
de 10 días de quimioterapia estándar.
La recuperación de neutrófilos y plaquetas requirió una mediana de 19 y 22 días
desde el principio de terapia. La remisión completa (CR) fue obtenida en 24 de 46
pacientes (52.1 %) y 3 de 46 (6.6 %) murieron durante la terapia de re inducción: 2
debido a hemorragia cerebral y 1 debido a fungemia (Candida tropicalis). La
fiebre> 38.5°C fue observada en 40 de 46 pacientes (86.9 %), 27 con fiebre de
origen desconocido (FUO) y 13 infecciones documentadas; 31 de 46 (67.3 %)
48desarrolló mucositis y 14 de 46 (30.4 %) presentaron toxicidad hepática el grado 2
transitoria. Después del alcanzar CR, 11 pacientes recibieron trasplante de medula
ósea alogénico y 4 pacientes recibieron trasplante de medula ósea autólogo. 4
fueron juzgados incapaces de recibir otro tipo de manejo y 5 rechazaron otra
terapia. 10 pacientes estaban en CR continua luego de una media de seguimiento
de 13 meses (con un rango de 4-24 meses) 26.
493. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
Cuáles son las características clínicas y microbiológicas de los episodios de
neutropenia febril, en pacientes diagnosticados con leucemia linfoide aguda,
tratados con quimioterapia de inducción y consolidación de alto riesgo,
hospitalizados en el Instituto Nacional de Cancerología durante el periodo de
enero a diciembre de 2008.
504. OBJETIVO GENERAL
Caracterizar los eventos de neutropenia febril en pacientes con leucemia linfoide
aguda, tratados con quimioterapia de alto riesgo desde enero 1 de 2008 hasta
diciembre 31 de 2008.
5. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Describir las características generales de pacientes con diagnostico de
leucemia linfoide aguda atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología
• Caracterizar los episodios de neutropenia febril.
• Identificar posibles factores de riesgo asociados con aparición de
neutropenia febril en la población a estudio.
• Describir las características generales de los pacientes que requieren
cambio de antibiótico.
51• Describir las características del uso de antimicóticos y vancomicina.
• Proponer herramientas reales para implementar una guía de manejo
estandarizada en el Instituto Nacional de Cancerología.
526. METODOLOGIA
6.1. MATERIALES y MÉTODOS
6.1.1. DISEÑO: estudio descriptivo
6.1.2. POBLACIÓN Y MUESTRA:
La población objetivo está conformada por los pacientes con diagnóstico de
leucemia linfoide aguda, confirmado por histopatología, e inmunohistoquímica
atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología, en el periodo comprendido
entre el 1 de Enero de 2008 a Diciembre 31 de 2008, tratados con quimioterapia
de inducción y de consolidación de alto riesgo, pertenecientes al área de influencia
de la institución.
536.1.3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Pacientes mayores de 15 anos, con diagnostico de leucemia linfoide aguda, en
manejo con quimioterapia de inducción o consolidación de alto riesgo, atendidos
en el Instituto Nacional de Cancerología.
6.1.4. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
Se excluyeron aquellos pacientes en los cuales no se pueda obtener la
información requerida para diligenciar el instrumento de recolección diseñado para
tal fin.
546.2. TAMAÑO DE LA MUESTRA:
No se requiere tamaño de muestra por ser un estudio observacional.
556.3. DEFINICIÓN DE VARIABLES:
Las definiciones de las variables utilizadas en el presente estudio fueron las
siguientes:
Edad: variable cuantitativa continua, medida en escala de razón, codificada en
años cumplidos al momento del evento en estudio
Sexo: variable nominal dicotómica, codificada como HOMBRE: 1; MUJER: 2
Diagnostico: variable nominal, codificada según sus características individuales
así: LLA PRECURSORES B: 1; LLA PRECUERSORES T: 2; LLA PRE B CON
MARCADORES MIELOIDES: 3
Fecha de diagnostico: variable nominal, codificada en mes y año del momento
del diagnostico inicial.
Riesgo: riesgo establecido para leucemia linfoide aguda al diagnostico los cuales
incluyen edad, citogenética, leucocitos al diagnostico, respuesta a la terapia de
inducción, los cuales se ha visto brindar pronostico (5). Codificado como:
ESTANDAR: 1; ALTO: 2
Cariotipo: variable nominal, el cual ha mostrado importancia en brindar pronostico
y modificación del tratamiento (5), codificado como: NORMAL: 1; PH+: 2;
COMPLEJO: 3; SIN CRECIMIENTO: 4; NO DATOS: 5; (1:19): 6; OTROS: 7.
56Quimioterapia empleada: variable nominal, en relación a los diferentes
esquemas empleados. Codificada así: Hiper-CVAD PAR: 1; Hiper-CVAD IMPAR:
2; FRALLE 93: 3; IDAFLAG: 4; GMALL: 5; POMP: 6
1. HYPERCVAD
CICLO IMPAR:
1. CICLOFOSFAMIDA 300 MG/M2 EV EN 250 CC DE SSN EN 2 HORAS CADA 12 HORAS DIAS 1 AL 3
2. DOXORUBICINA 50 MG/M2 EV EN 250 CC DE SSN PARA PASAR EN 2 HORAS EL DIA 4.
3. VINCRISTINA 2 MG EV EN 100 CC DE SSN EN 1 HORA DIAS 4 Y 11
4. DEXAMETASONA 40 MG EV DIAS 1 AL 4 Y 11 AL 14
5. METOTREXATE INTRATECAL DIA 2, 15 MG
6. CITARABINA INTRATECAL DIA 7, 100 MG
7. PEGFILGRASTIM DIA 5
CICLO PAR
1. METOTREXATE 200 MG/M2 EV EN 250 CC DE SSN EN 2 HORAS Y 800 MG/M2 EN 500 CC DE SSN EN LAS
RESTANTES 22 HORAS DIA 1
2. CITARABINA 3 G/M2 GR IV CADA 12 HORAS EN 250 CC DE SSN EN 2 HORAS LOS DIAS 2 Y 3 POR (4 DOSIS)
3. LEUCOVORIN 50 MG EV EN 100 CC DE SSN INCIALES Y LUEGO 25 MG CADA 6 HORAS POR 8 DOSIS DIAS 3 Y 4
INICIANDO 12 HORAS LUEGO DEL TERMINO DEL METOTREXATE
4. METOTREXATE 15 MG INTRATECAL DIA 2
5. CITARABINA 100 MG INTRATECAL DIA 7
6. ONDASETRON 24 MG IV DIA 1 A 5
Kantarjian H et al. J Clin Oncol 2000; 18
572. FRALLE 93:
INDUCCION:
Prednisona 60 mgs/m2 vía oral días 1 al 7
Prednisona 40 mgs/m2 vía oral días 8 al 21
Vincristina 1,5 mgs/m2 IV, días 8,15,22 y 29
L-Asparaginasa 10.000 U/m2 IV días 22,24,26,28,30,32
Daunorubicina: Respuesta a corticoides: Lenta 40 mgs/m2 IV, días 8,9,10 y 15
Rápida 40 mgs/m2 IV, días 8,15 y 22
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs días 1,8 y 15
Citarabina 70 mgs días 1,8 y 15
CONSOLIDACIÓN (2 SEMANAS DE TERMINADA LA INDUCCION)
Fase 1
Etopósido 150 mgs/m2 IV días 1,8 y 15 en 1000 cc de SSN en infusión de 2 horas
Citarabina 30 mgs/m2 SC cada 12 horas, días 1 y 2; 8 y 9; 15 y 16
Tioguanina 60 mgs/m2 vía oral, dias 1 al 21
Pegfilgrastim 6 mgs/SC día 3
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs días 1 y 15
Citarabina 70 mgs días 1 y 15
Fase 2
Prednisona 40 mgs/m2 vía oral días 29 al 36
Vincristina 1,5 mgs/m2 IV, días 29 y 57
6 Mercaptopurina 50 mgs/m2 vía oral, dias 29 al 50
Metotrexate 25 mgs/m2 vía oral días 29, 36 y 43
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs días 29 y 43
Citarabina 70 mgs días 29 y 43
INTENSIFICACIÓN 1 (1 SEMANA DESPUES DE LA CONSOLIDACION)
Fase 1
Dexametasona
10 mgs/m2 IV días 1 al 14
5 mgs/m2 IV días 15 al 20
4 mgs IV días 21 y 22
Vinblastina 10 mgs/m2 IV, días 1,8 y 15
Doxorubicina 25 mgs/m2 IV días 1,8 y 15
L-Asparaginasa 6000 U/m2 IM días 1, 3, 5, 8, 10 y 12
58Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs días 1 y 15
Citarabina 70 mgs días 1 y 15
Fase 2
Etopósido 150 mgs/m2 IV en 1000 cc de SSN en infusión de 2 horas, dias 29, 36 y 43
Citarabina 30 mgs/m2 SC, cada 12 horas, dias 29 y 30; 36 y 37; 43 y 44
Tioguanina 60 mgs/m2 vía oral días 29 al 49
Pegfilgrastim 6 mgs/SC día 31
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs días 29 y 43
Citarabina 70 mgs días 29 y 43
MANTENIMIENTO INTERMEDIO (2 SEMANAS DE FINALIZADO LA
INTENSIFICACION 1)
Prednisona 40 mgs/m2 Vía oral días 1 al 8 y 29 al 36
Vincristina 1,5 mgs/m2 IV, días 1 y 29
6 mercaptopurina 50 mgs/m2 vía oral días 1 al 49
Metotrexate 25 mgs/m2 vía oral días 1, 8, 15, 22, 29 y 36
Radioterapia holoencefálica 18 Gy entre días 40 y 55
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs día 1
Citarabina 70 mgs día 1
INTENSIFICACIÓN 2 (1 SEMANA DESPUES DEL MANTENIMIENTO
INTERMEDIO)
Fase 1
Prednisona 40 mgs/m2 vía oral días 1 al 14
Vinblastina 10 mgs/m2 IV, días 1,8 y 15
L-asparaginasa 6000 U/m2 IM días 1, 3, 5, 8, 10 y 12
Daunorubicina 30 mgs/m2 IV, días 1,8 y 15
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs día 1
Citarabina 70 mgs día 1
59Fase 2
Etopósido 150 mgs/m2 IV en 1000 cc de SSN en infusión de 2 horas días 29 y 43
Citarabina 30 mgs/m2 SC cada 12 horas, días 29 y 30; 43 y 44
Tioguanina 60 mgs/m2 vía oral días 29 al 49
Pegfilgrastim 6 mgs SC día 31
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs día 29
Citarabina 70 mgs día 29
MANTENIMIENTO
Fase 1
Vincristina 1,5 mgs/m2 IV semanal por 6 semanas
Prednisona 40 mgs/m2 vía oral días 1 al 7 por 6 semanas, iniciando el día de administración de
vincristina
Fase 2
6 mercaptopurina 50 mgs/m2 vía oral días 1 al 20 de cada mes por 18 meses, descansa una
semana
Metotrexate 25 mgs/m2 vía oral, días 1, 8 y 15 de cada mes por 18 meses, descansa una semana
Quimioterapia intratecal
Metotrexate 12 mgs: meses 1, 6 y 12 de mantenimiento
Citarabina 70 mgs: meses 1, 6 y 12 de mantenimiento
ENCISO L. INSTITUTO NACIONAL DE CANDEROLOGIA, GRUPO DE LEUCEMIAS.
3. IDA – FLAG:
1. Fludarabina: 30 mgs/m2 IV en 30 minutos: días 1 al 4 ; 4 horas antes de citarabina
2. Citarabina: 2 gramos/m2 IV en infusión de 4 horas: días 1 al 4; 4 horas despues de fludarabina
3. Idarrubicina: 10 mgs/m2 IV en infusión de 2 horas: días 1 al 3, INICIANDO 30 MINUTOS
LUEGO DE TERMINAR LA CITARABINA
4. FILGRASTIM 300 mcgs SC días 1 al 4; 30 minutos antes de fludarabina, LUEGO: 300 mcgs SC
cada 12 horas; desde el dia 5 hasta RAN > 1500 por tres días consecutivos o > 5000 un solo día
5. TRIMETROPIM SULFA, FLUCONAZOL, ACICLOVIR
Pastore D et al. Ann Hematol 2003; 82:231
604. GMALL 04/89
INDUCCION
Fase I
Prednisolona 20 mg/m2 VO Dias 1-28
Vincristina 2 mg IV Dias 1, 8, 15, and 22
Daunorubicina 45 mg/m2 IV Dias 1, 8, 15, and 22
L-Asparaginasa 5,000 E/m2 IV Dias 15-28
Metotrexate 15 mg IT Dia 1
Fase II
Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV Dias 29, 43 y 57
Citarabina 75 mg/m2 IV Dias 31-34, 38-41, 45-48, y 52-55
6-Mercaptopurina 60 mg/m2 VO Dias 29-57
Metotrexate 15 mg IT Dias 31, 38, 45, y 52
REINDUCCION
fase I
Prednisolona 20 mg/m2 VO Dias 1-28
Vincristina 2 mg IV Dias 1, 8, 15 y 22
Doxorubicina 25 mg/m2 IV Dias 1, 8, 15 y 22
Metotrexate 15 mg IT Dia 1
Citarabina 40 mg IT Dia 1
Dexametasona 4 mg IT Dia 1
Fase II
Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV Dia 29
Citarabina 75 mg/m2 IV Dias 31-34 y 38-41
Tioguanina 60 mg/m2 VO Dias 29-42
Metotrexate 15 mg IT Dia 29
Citarabina 40 mg IT Dia 29 + Dexametasona 4 mg IT Dia 29
CICLOS DE CONSOLIDACION
HD citarabina/mitoxantrona (semana 13)
Citarabina 1 g/m2 IV Dias 1-4 (cada 12 horas)
Mitoxantrona 10 mg/m2 IV Dias 2-5
HD metotrexate/L-asparaginasa (semanas 13, 15 y 17)
HD-Metotrexate 1500 mg/m2 IV Dia 1
1/10 en 30 min y 9/10 en 23.5 hours
L-Asparaginasa 10,000 IU/m2 IV Dia 2
61Teniposido/citarabina (semanas 31 y 35)
Teniposido 60 mg/m2 IV Dias 1-5
Citarabina 75 mg/m2 IV Dias 1-5
Blood, Vol 92, No 6 (September 15), 1998: pp 1898-1909
4. POMP
6-Mercaptopurina (6-MP) 50 mg/m2 vo dia x 2 años
Metotrexate (MTX) 20 mg/m2 vo semanal x 2 años
Vincristina 2 mg EV dia 1 del mes
Prednisona 100 mg vo dia los dias 1 al 5
Tipo de quimioterapia: variable nominal en relación a la fase del tratamiento.
Codificado como: INDUCCION: 1; CONSOLIDACION: 2; RESCATE: 3
Presencia de neutropenia febril: variable nominal dicotómica en relación a la
aparición de neutropenia febril, definida en el marco teórico: codificada así: NO: 2;
SI: 1
Fecha de diagnostico: variable nominal, codificada en día, mes y año del
momento del diagnostico inicial
Tiempo total de neutropenia: tiempo que gasta el paciente en lograr
recuperación de neutrófilos > 500. Variable continúa codificada en días.
Tiempo post quimioterapia: tiempo transcurrido entre la aplicación de la
quimioterapia y la aparición de la neutropenia febril. Variable continúa codificada
en días.
62Categoría de la neutropenia febril: variable nominal. clasificación obtenida
según las características del proceso asociado a la neutropenia. Codificado así:
FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO (FOD): 1; INFECCION TEJIDOS
BLANDOS: 2; NEUMONIA: 3; SEPSIS: 4; IVU: 5; GASTRO: 6; SINUSITIS
AGUDA: 7.
Cultivos: variable nominal. reporte final de laboratorio en relación al aislamiento
microbiológico, codificado así NEGATIVO: 1; K PNEUMONIAE: 2; E COLI: 3; S
EPIDERMIDIS: 4; S. HAEMOLITICUS: 5; CHRYSEOBACTERIUM
MENINGOSEPTICUM: 6; E. FAECALIS: 7; E. AUREUS RESISTENTE: 8;
CANDIDA: 9; E. FAECIUM: 10; CANDIDA TROPICALIS: 11.
Tratamiento inicial: variable nominal, en relación al uso de antibiótico de amplio
espectro empleado como primera línea. Codificado así: PIPERACILINA
TAZOBACTAM: 1; CEFOPERAZONA SULBACTAM: 2; CEFEPIME: 3;
MEROPENEM: 4
Duración: variable continua, tiempo de uso del antibiótico empleado. Codificada
en días.
Cambio del Tratamiento inicial: variable nominal, en relación al uso de
antibiótico de amplio espectro empleado como segunda línea. Codificado así: NO:
1; MEROPENEM: 2; PIPTAZ: 3; CEFOPERAZ: 4; LINEZOLID: 5
Duración: variable continua, tiempo de uso del antibiótico empleado. Codificada
en días.
Uso de vancomicina: variable nominal, en relación al uso del antibiótico
mencionado, codificado así: NO: 2; SI: 1
63Duración: variable continua, tiempo de uso del antibiótico empleado. Codificada
en días
Uso de anfotericina: variable nominal, en relación al uso del antibiótico
mencionado, codificado así: NO: 2; SI: 1
Duración: variable continua, tiempo de uso del antibiótico empleado. Codificada
en días
Uso de voriconazol: variable nominal, en relación al uso del antimicótico
mencionado, codificado así: NO: 2; SI: 1
Duración: variable continua, tiempo de uso del antimicótico empleado. Codificada
en días
Realización de tomografía de tórax de alta resolución: variable nominal en
asocio al empleo de esta técnica radiológica en búsqueda de compromiso Del
parénquima pulmonar. Codificado según sus hallazgos así: NO: 1; NODULO: 2;
CONSOLIDACION: 3; HALO: 4; AIR CRESENT: 5; VIDRIO: 6; NORMAL: 7.
Fibrobroncoscopia: variable nominal en relación al uso de esta técnica
diagnostica: codificada así: NO: 2; SI: 1
Galactomanano: variable nominal. En relación al uso de esta técnica. Codificado
así: NO: 1; NEGATIVO: 2; POSITIVO: 3
Realización de Tomografía de senos para nasales: variable nominal en relación
al uso de esta técnica diagnostica. Codificada así: NO: 1; ANORMAL: 2; NORMAL:
3
64Uso de unidad de cuidados intensivos: variable nominal. En asocio al empleo
de este servicio altamente especializado con el fin de brindar apoyo vital avanzado
a un paciente critico. Codificado así: NO: 2; SI: 1
Desenlace vital: variable nominal, en relación al estado vital al término del evento.
codificada así: MUERTO: 2; VIVO: 1
Causa De Muerte: variable nominal, complicación severa anotada como causa
final de muerte. Codificada así: INSUFICIENCIA RESP: 1; SHOCK SEPTICO: 2;
SANGRADO MAYOR: 3
656.4. RECOLECCIÓN DE LOS DATOS:
Se obtuvieron los datos de todos los casos de leucemia linfoide aguda,
confirmados y manejados en la unidad hematología del Instituto Nacional de
Cancerología, en el periodo de enero de 2008 hasta diciembre de 2008, mediante
la revisión sistemática de las historias clínicas disponibles en la institución,
además de confirmación de los datos con reportes de laboratorio. El
diligenciamiento del formato estuvo a cargo del investigador principal; para tal
efecto se dispuso de un formato previamente diseñado y estandarizado
exclusivamente para el estudio, llamado instrumento de recolección de datos
donde figuraban las variables y características a medir.
Todos los datos del estudio se digitaron en formato de MICROSOFT EXCEL 2007
de forma independiente y por duplicado; las 2 bases de datos resultantes se
compararon a fin de detectar errores de digitación. Los errores detectados se
corrigieron volviendo a la fuente original de los datos. Una vez establecida la
consistencia de los datos, las bases de datos se consideraron como finales y se
preservaron en medio magnéticos por triplicado, estas bases no fueron
modificadas y se utilizaron para el análisis de los datos.
666.5. PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS:
Se hizo en una base de datos en formato de MICROSOFT EXCEL 2007, y
posteriormente analizados usando el software estadístico SPSS 15.0 y STATA 9.0
Inicialmente se realizó un análisis univariado utilizando medidas de frecuencia y
de tendencia central, promedios para variables continuas y proporciones o
porcentajes para variables nominales o categóricas; posteriormente se realizó un
análisis bi variado en el cual se buscó la asociación entre la presencia de
neutropenia febril y las diferentes variables.
Para buscar posibles asociaciones entre la aparición de neutropenia febril y las
diferentes variables del estudio se dicotomizaron las variables continuas como la
edad (mayor o menor de 30 años); el diagnostico de leucemia linfoide aguda de
fenotipo B vs otras.
En cuanto a las otras variables tomamos riesgo estándar vs alto; cariotipo normal
vs otros; fase de inducción y consolidación vs rescate. así como las variables
nominales para luego compararlas con la presentación de neutropenia febril
buscando asociaciones entre la variable dependiente y los demás factores de
estudio en nuestra población.
67Aquellas variables que mostraron un valor p < de 0.2 fueron incluidas en el análisis
multivariable de regresión logística. Los resultados se expresaron como OR
(riesgo relativo indirecto) con sus respectivos intervalos de confianza del 95%. El
análisis de regresión logística se hizo con el fin de investigar los factores
asociados con la presencia o no de neutropenia febril, inicialmente incluyendo
todas la variables con valor de p menor de 0.20 y luego ajustado con la variables
más fuertemente asociadas con la aparición de neutropenia febril que hayan
mostrado valor de p significativo.
687. ASPECTOS ÉTICOS:
Durante el estudio se tuvieron en cuenta los principios de autonomía, beneficencia
y justicia redactados en el informe de Belmont. Dadas las características del
estudio no se obtuvo el consentimiento informado por escrito, sólo el
consentimiento verbal.
Además se acoge a la ley Colombiana expresada la resolución del ministerio de
salud N° 008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) articulo 11 clasificada como
investigación sin riesgo.
Los datos recolectados de los pacientes se mantienen en estricto secreto siendo
utilizados para el fin de este estudio, además los nombres de los pacientes son
conocidos por los autores del proyecto y sus datos fueron identificados mediante
una secuencia numérica conocida.
698. RESULTADOS
Entre el 1 de Enero 2008 y el 31 de Diciembre de 2008 fueron atendidos en el
servicio de Hematología área de hospitalización del Instituto Nacional de
Cancerología un total de 48 pacientes con diagnostico de leucemia linfoide aguda;
los cuales significaron 112 hospitalizaciones (las cuales llamaremos eventos) para
aplicación de poliquimioterapia de alto riesgo; de este total se revisaron la totalidad
de las historias clínicas, cumpliendo con los criterios de inclusión obteniéndose la
información completa. Grafica 1.
70Grafica 1. ESQUEMA GENERAL DEL ESTUDIO.
HISTORIAS CLINICAS REVISADAS
DE PACIENTES CON LEUCEMIA
LINFOIDE AG UDA EN
QUIMIOTERAPIA
TOTAL DE PACIENTES
INCLUIDOS 48
112
HOSPITALIZACIONES
(EVENTOS)
74 EVENTOS CON 38 EVENTOS SIN
NEUTROPENIA FEBRIL NEUTROPENIA FEBRIL
718.1. CARACTERISTICAS GENERALES DE LA POBLACION:
En el periodo analizado se evidencian un total de 48 pacientes con diagnostico de
leucemia linfoide aguda, los cuales aportan un total de 112 eventos; se analizan
las principales características asociadas al diagnostico oncológico así: promedio
de edad de 30 años (rango entre 16 y 76 años y una desviación estándar de 14.59
años). Con un predominio de mujeres con el 58.3% (28 pacientes). Tabla 1.
El fenotipo diagnostico de leucemia linfoide aguda más común es el de
precursores B con un 85.4% (41 pacientes); seguido de leucemia linfoide aguda
de precursores B con expresión de marcadores mieloides en un 12.5% (6
pacientes) y solo la presencia de 1 caso con diagnostico de leucemia linfoide
aguda de precursores T.
El 81.3% (39 pacientes) correspondían al riesgo alto y el restante 18.8% (9
pacientes) al riesgo estándar.
El cariotipo normal se encontró en 35.4% (17 pacientes); presencia de cromosoma
Philadelphia en 10.4% (5 pacientes); traslocación t(1;19) 2.1% (1 paciente);
cariotipo complejo en un 8.3% (4 pacientes); sin crecimiento 18.8% (9 pacientes);
otros 8.3% (4 pacientes) y sin datos 16.7% (8 pacientes).
72Tabla 1. Características generales de la población total.
CARACTERISTICAS Pacientes: 48 Porcentaje
%
EDAD 30 AÑOS
SEXO
MASCULINO 20 41.7%
FEMENINO 28 58.3%
DIAGNOSTICO
LLA B 41 85.4%
LLA T 1 2.1%
LLA B MARCADOR
MIELOIDE 6 12.5%
RIESGO
ESTANDAR 9 18.8%
ALTO 39 81.3%
CARIOTIPO
NORMAL 17 35.4%
PHILADELPHIA 5 10.4%
COMPLEJO 4 8.3%
SIN CRECIMIENTO 9 18.8%
NO DATOS 8 16.7%
t(1;19) 1 2.1%
OTROS 4 8.3%
738.1.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS EVENTOS POR
SUBGRUPOS
Del grupo total de eventos documentados, 33.9% no presentaron neutropenia
febril, se decide entonces analizarlos comparativamente con el grupo que presento
esta complicación con el fin de lograr identificar posibles factores de riesgo en
estos pacientes. Tabla 2.
Encontramos en el grupo de pacientes con neutropenia febril un promedio de edad
de 29.8 años (mínimo de 16 y un máximo de 76 años, desviación estándar de
12.8); El grupo sin neutropenia tenía un promedio de edad de 32.5 años (mínimo
de 17 y máximo de 56 años, desviación estándar de 12.9 años).
El grupo de neutropenia febril tiene un predominio femenino con un 64.86% (48
eventos) comparado con un 42.11% (16 eventos) de mujeres sin neutropenia
febril.
En el grupo de pacientes con neutropenia febril encontramos un 77.03% (57
eventos) con leucemia linfoide aguda B; un 1.35% (1 evento) para fenotipo T y el
restante 21.62% (16 eventos) para el fenotipo B con marcadores mieloides. En el
grupo sin neutropenia encontramos similares valores con un 89.47% (34 eventos)
con leucemia linfoide aguda B y 10.53% (4 eventos) para el fenotipo B con
marcadores mieloides.
74Tabla 2. Características generales de los eventos por subgrupos.
CARACTERISTICAS NEUTROPENIAFEBRIL NEUTROPENIA
(74) (38)
EDAD 29.8 AÑOS 32.5 AÑOS
SEXO
MASCULINO (26) 35.14% (22) 57.89%
FEMENINO (48) 64.86% (16) 42.11%
DIAGNOSTICO
LLA B (57) 77.03% (34) 89.47%
LLA T (1) 1.35%
LLA B MARCADOR (16) 21.62% (4) 10.53%
MIELOIDE
RIESGO
ESTANDAR (16) 21.62% (16) 42.11%
ALTO (58) 78.38% (22) 57.89%
TIPO DE
QUMIOTERAPIA
HyperCVAD PAR (24) 32.43% (4) 10.53%
HyperCVAD IMPAR (21) 28.38% (20) 52.63%
FRALLE 93 (6) 8.11% (9) 23.68%
IDA-FLAG (13) 16.22% -
GMALL (4) 5.41% (3) 7.89%
POMP (6) 8.10% (2) 5.26%
FASE DE
QUIMIOTERAPIA
INDUCCION (18) 24.32% (12) 31.58%
CONSOLIDACION (45) 60.81% (24) 63.16%
RESCATE (11) 14.86% (2) 5.26%
75Para la categoría de riesgo de leucemia aguda encontramos en los pacientes con
neutropenia febril un 78.38% (58 eventos) en el grupo alto riesgo y 21.62 % (16
eventos) en riesgo estándar. En el grupo sin neutropenia 57.89 % (22 eventos)
alto riesgo y el restante 42.11% (16 eventos) en riesgo estándar.
Pudimos encontrar en el grupo de neutropenia febril que las quimioterapias más
implicados en su orden son: HyperCVAD par con un 32.43% (24 eventos), ciclo
HyperCVAD impar 28.38% (21 eventos) y la totalidad de los pacientes manejados
con el esquema IDA-FLAG con un 16.22% (13 casos).
La fase de consolidación presente en 60.81% (45 eventos); seguido de 24.32%
(18 eventos) en fase de inducción y un 14.86% (11 eventos) para la fase de
rescate.
768.1.2 CARACTERISTICAS DE LA NEUTROPENIA FEBRIL
Del total de eventos analizados se documento neutropenia febril en 66.1% (74
eventos) y el restante 33.9% (38 eventos) curso sin complicaciones. Tabla 3.
Los pacientes con neutropenia febril tenían un promedio de 11.62 días de duración
con conteo de Neutrófilos menor a 500 por mm3 (mínimo de 2 y un máximo de 39
días, desviación estándar de 6.2 días); el promedio de la aparición de la
neutropenia fue de 8.26 días (mínimo de 0 y un máximo de 32 días, desviación
estándar de 6.7 días).
Para la categoría de neutropenia febril 75.7% (56 eventos) corresponde a fiebre de
origen desconocido; 10.8% (8 eventos) con infección de tejidos blandos; 9.5% (7
eventos) infección de vías urinarias; 2.7% (2 eventos) foco gastrointestinal y 1.4%
(1 evento) sinusitis aguda.
En cuanto al aislamiento microbiológico 62.2% (46 eventos) fue negativo; 14.9%
(11 eventos) K. pneumoniae; 6.8% (5 eventos) E. coli; 5.4% (4 eventos) S.
epidermidis; 2.7% (2 eventos) S. Haemoliticus; 1.4% (1 evento) Chyseobacterium
meningosepticum. El restante de los casos con E. faecalis; E. aureus meticilino
resistente; Candida SP; E. faecium y Candida tropicalis con un 1.4% (1 evento)
para cada unas de ellas.
77Tabla 3. Características de la neutropenia febril en la población estudiada
CARACTERISTICAS FRECUENCIA PORCENTAJE
(Eventos) (%)
CATEGORIA
FOD 56 75.7
INFECCION DE TEJ BLANDOS 8
INFECCION DE VIAS URINARIAS 7 10.8
GASTROINTESTINAL 2
SINUSITIS 1 9.5
2.7
1.4
CULTIVOS
NEGATIVO 46 62.2
K. pneumoniae 11 14.9
E. coli 5 6.8
S. epidermidis 4 5.4
S. haemoliticus 2 2.7
C. meningosepticum 1 1.4
E. faecalis 1 1.4
E. aureus MDR 1 1.4
Candida SP 1 1.4
E. faecium 1 1.4
C. tropicalis 1 1.4
TRATAMIENTO INICIAL
PIPERACILINA TAZOBACTAM 41 55.4
CEFOPERAZONA SULBACTAM 21 28.4
CEFEPIME 10 13.5
MEROPENEM 2 2.7
CAMBIO DE ANTIBIOTICO
NO 49 66.2
MEROPENEM 23 31.1
PIPERACILINA TAZOBACTAM 1 1.4
LINEZOLID 1 1.4
USO VANCOMICINA
SI 39 52.7
NO 35 47.3
USO ANFOTERICINA
SI 19 25.7
NO 55 74.3
USO VORICONAZOL
SI 8 10.8
NO 66 89.2
78CARACTERISTICAS FRECUENCIA PORCENTAJE
(Eventos) (%)
TACAR
NO EMPLEADO 53 71.6
NODULO 12 16.2
CONSOLIDACION 1 1.4
NORMAL 8 10.8
FIBROBRONCOSCOPIA
SI 1 1.4
NO 73 98.6
GALACTOMANANO
NO USADO 66 89.2
NEGATIVO 8 10.8
POSITIVO 0 0
TAC SPN
NO USADO 69 93.2
ANORMAL 4 5.4
NORMAL 1 1.4
NECESIDAD UCI
SI 4 5.4
NO 70 94.6
DESENLACE FINAL
VIVO 63 85.1
MUERTO 11 14.9
CAUSA DE MUERTE
INSUFICIENCIA RESPIRATORIA 5 45.4
SHOCK SEPTICO 6 54.5
La terapia empírica empleada como primera línea se distribuyó así: Piperacilina
Tazobactam 55.4% (41 eventos); Cefoperazona Sulbactam 28.4% (21 eventos);
Cefepime 13.5% (10 eventos); Meropenem 2.7% (2 eventos). La duración
promedio del tratamiento empírico inicial fue de 7.78 días (mínimo de 2 días y
máximo 21 días, desviación estándar de 4.02 días).
79No se requiere cambio de antibioticoterapia en 66.2% (49 eventos); en el restante
se empleo Meropenem 31.1% (23 eventos); Piperacilina Tazobactam: 1.4% (1
evento) y Linezolid 1.4% (1 evento). Con una duración del segundo tratamiento de
11.08 días (mínimo de 2 y máximo 24 días, desviación estándar de 6.73 días).
Es necesario el uso de vancomicina en 52.7% (39 eventos) con una duración
promedio de 8.92 días (mínimo de 2 días y máximo 20 días, desviación estándar
de 4.28 días).
En cuanto al uso de anfotericina B fue necesario asociarla a la terapia
antimicrobiana inicial en un 25.7% (19 eventos), con una dosis promedio de 610
mg acumulados (mínimo de 50 mg y un máximo 1100 mg, desviación estándar de
356.90 mg).
Se uso Voriconazol en 10.8% (8 eventos) con una media de duración de la terapia
de 15.63 días (mínimo 2 y máximo 45 días, desviación estándar de 13.38 días)
En cuanto al uso de imaginología y otras herramientas necesarias para el
diagnostico complementario; la Tomografía de tórax de alta resolución se empleo
en 21 eventos, de los cuales el resultado fue evidencia de nódulos en 16.2% (12
eventos); consolidación en 1.4% (1 evento) y 8 eventos reportado como normal.
En los restantes 53 eventos (71.6%) no se uso esta herramienta.
La fibrobroncoscopia fue empleada en 2.7% (2 casos) sin evidencia de
alteraciones.
80El uso del galactomanano fue de 7.1% (8 eventos) con reportes negativos, en el
restante 89.2% de los casos de neutropenia febril no se empleo.
En cuanto al uso de tomografía de senos para nasales encontramos el empleo en
5 casos con reporte anormal en 5.4% (4 casos) y normal en 1.4% (1 caso); los
restantes 93.2% (69 casos) no fue necesario su uso.
Solo el 5.4% (4 eventos) requirió uso de la Unidad de cuidados intensivos por
complicaciones varias. De estos el 75 % (3 eventos) mueren como consecuencia
de shock séptico.
Cuando se analiza la mortalidad total de la población encontramos que de los 112
eventos, un 11.6% (13 eventos) fallecen por diversas causas, entre las cuales
están la insuficiencia respiratoria aguda 46.2% (6 eventos); Shock séptico 46.2%
(6 eventos) y sangrado mayor en 7.7% (1 evento).
Al analizar la neutropenia dependiendo del tiempo de duración: encontramos: ver
tabla 4.
La neutropenia mayor de 10 días estaba asociada principalmente al uso de
esquema de quimioterapia IDA-FLAG con un 92.3% del total de ciclos
administrados, seguido por HyperCVAD par con 76.1%; HyperCVAD impar 54.1%,
y FRALLE 93, con un 83.5%.
81El aislamiento microbiológico estaba más asociado a la presencia de neutropenia
mayor a 10 días.
Se observa en el grupo de neutropenia prolongada mayor porcentaje de cambio
de antibiótico, así mismo como el uso de vancomicina (76.9%), anfotericina
(89.4%) y voriconazol (87.5%).
En cuanto a la necesidad de unidad de cuidados intensivos no observamos
diferencias entre estos grupos.
La muerte fue más frecuente en el grupo de neutropenia prolongada con un 63.6%
vs un 36.6% para la neutropenia menor de 10 días.
82Tabla 4. Características de la neutropenia febril según la duración < de 10
días vs 10 días y más.
CARACTERISTICAS <10 días 10 días y mas Total
(24)% (50)%
TIPO DE QUMIOTERAPIA
HyperCVAD PAR (5)23.80% (16)76.19% 21
HyperCVAD IMPAR (11)45.83% (13)54.16% 24
FRALLE 93 (1)16.66% (5)83.33% 6
IDA-FLAG (1)7.69% (12)92.3% 13
GMALL (2)50% (2)50% 4
POMP (4)66.6% (2)33.33% 6
CATEGORIA
FOD (18)32.14% (38)67.85% 56
INFECCION DE TEJ BLANDOS (3)37.5% (5)62.5% 8
INFECCION DE VIAS URINARIAS (2)28.5% (5)71.5% 7
GASTROINTESTINAL (1)50% (1)50% 2
SINUSITIS (0)0% (1)100% 1
CULTIVOS
NEGATIVO (17)36.95% (29)63.05% 46
K. pneumoniae (5)45.45% (6)54.55% 11
E. coli (2)40% (3)60% 5
S. epidermidis (0) (4)100% 4
S. haemoliticus (0) (2)100% 2
C. meningosepticum (0) (1)100% 1
E. faecalis (0) (1)100% 1
E. aureus MDR (0) (1)100% 1
Candida SP (0) (1)100% 1
E. faecium (0) (1)100% 1
C. tropicalis (0) (1)100% 1
CAMBIO DE ANTIBIOTICO
NO (18)36.73% (31)63.26% 49
MEROPENEM (5)21.73% (18)78.26% 23
PIPERACILINA TAZOBACTAM (1)100% (0) 1
LINEZOLID (0) (1)100% 1
USO VANCOMICINA
SI (9)23.07% (30)76.92% 39
NO (15)42.85% (20)57.14% 35
USO ANFOTERICINA
SI (2)10.52% (17)89.47%
NO (22)40% (33)60% 19
55
USO VORICONAZOL
SI (1)12.5% (7)87.5% 8
NO (23)34.84% (43)65.15% 66
NECESIDAD UCI
SI (2)50% (2)50% 4
NO (22)31.42% (48)68.57% 70
DESENLACE FINAL
VIVO (20)31.74% (43)68.25% 63
MUERTO (4)36.36% (7)63.63% 11
83Al analizar la neutropenia como de aparición temprana (primeros 5 días) vs 6 días
o más encontramos: ver tabla 5.
La neutropenia de aparición temprana está asociada principalmente al uso de
esquema de quimioterapia IDA-FLAG con un 53.84% y llamativamente la totalidad
del esquema POPM, debido posiblemente a que este esquema es ambulatorio y
los ingresos son secundarios a neutropenia febril. En los restantes esquemas no
hay diferencias.
La infección de vías urinarias se presenta con mayor frecuencia en este grupo.
Se observa en el grupo de neutropenia temprana mayor porcentaje de cambio de
antibiótico, así mismo como el uso de anfotericina (57.89%) y voriconazol (75%).
No hubo diferencia en el uso de vancomicina.
Ningún evento con neutropenia temprana requirió UCI. Sin embargo la muerte se
presenta más frecuentemente en este grupo con 54.54%.
.
84Tabla 5. Características de la neutropenia febril según la aparición de
neutropenia temprana (5 primeros días) y 6 o más días.
CARACTERISTICAS Hasta 5 dias 6 días y mas Total
(27)% (47)%
TIPO DE QUMIOTERAPIA
HyperCVAD PAR (10)47.61% (11)52.38% 21
HyperCVAD IMPAR (3)12.5% (21)87.5% 24
FRALLE 93 (1)16.66% (5)83.33)% 6
IDA-FLAG (7)53.84% (6)46.15% 13
GMALL (0) (4)100% 4
POMP (6)100% (0) 6
CATEGORIA
FOD (21)37.5% (35)62.5% 56
INFECCION DE TEJ BLANDOS (1)12.5% (7)87.5% 8
INFECCION DE VIAS URINARIAS (5)71.42% (2)28.57% 7
GASTROINTESTINAL (0) (2)100% 2
SINUSITIS (0) (1)100% 1
CULTIVOS
NEGATIVO (18)39.13% (28)63.05% 46
K. pneumoniae (3)60% (8)54.55% 11
E. coli (2)40% (3)60% 5
S. epidermidis (1)25% (3)100% 4
S. haemoliticus (1)50% (1)100% 2
C. meningosepticum (1)100% (0) 1
E. faecalis (0) (1)100% 1
E. aureus MDR (0) (1)100% 1
Candida SP (1)100% (0) 1
E. faecium (0) (1)100% 1
C. tropicalis (0) (1)100% 1
CAMBIO DE ANTIBIOTICO
NO (11)22.44% (38)77.55% 49
MEROPENEM (15)65.21% (8)34.78% 23
PIPERACILINA TAZOBACTAM (1)100% (0) 1
LINEZOLID (0) (1)100% 1
USO VANCOMICINA
SI (17)43.58% (22)56.41% 39
NO (10)28.57% (25)71.42% 35
USO ANFOTERICINA
SI (11)57.89% (8)42.10% 19
NO (16)29.09% (39)70.90% 55
USO VORICONAZOL
SI (6)75% (2)25% 8
NO (21)31.81% (45)68.18% 66
NECESIDAD UCI
SI (0) (4)100% 4
NO (27)38.57% (43)61.42% 70
DESENLACE FINAL
VIVO (21)33.33% (42)66.66% 63
MUERTO (6)54.54% (5)45.45% 11
858.2. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A PACIENTES CON APARICION DE
NEUTROPENIA FEBRIL.
8.2.1 Análisis bi-variado y Análisis multivariado
Al realizar los análisis de regresión logística se encontró que existe una
asociación estadísticamente significativa entre la aparición de neutropenia febril y
la categoría de alto riesgo, mostrando un OR de 3.682 con IC: 1.403 – 9.662 con
un valor de p=0.008. Tabla 6 y 7.
No encontramos asociación entre las variables analizadas como edad (mayor o
menor de 30 años), el sexo, el fenotipo diagnostico; y la fase de aplicación de
quimioterapia con la aparición de neutropenia febril en esta población analizada.
86Tabla 6. Análisis bi-variado principales variables estudiadas
CARACTERISTICAS NEUTROPENIA NO NEUTROPENIA p
n=(74) n=(38)
EDAD 0.06
< DE 30 AÑOS (52) 70.27% (20) 52.63%
> o = A 31 AÑOS (22) 29.72% (18) 47.36%
SEXO 0.02
MASCULINO (26) 35.13% (22) 57.89%
FEMENINO (48) 64.86% (16) 42.10%
DIAGNOSTICO 0.11
LLA B (57) 77.02% (34) 89.47%
LLA OTROS (17) 22.97% (4) 10.52%
RIESGO 0.02
ESTANDAR (16) 21.62% (16) 42.10%
ALTO (58) 78.37% (22) 57.89%
CARIOTIPO 0.70
NORMAL (24) 32.43% (11) 28.94%
OTROS (50) 67.56% (27) 71.05%
FASE DE QUIMIOERAPIA 0.13
INDUCCION -
CONSOLIDACION (63) 85.13% (36) 94.73%
RESCATE (11) 16.86% (2) 5.26%
87Tabla 7. OR para diferentes factores asociados a neutropenia febril en la
población a estudio.
Intervalo de
variable OR confianza de 95% Valor de p
Edad 0.44 0.183 – 1.095 0.078
(menores de 30 años)
Sexo 2.18 0.916 – 5.233 0.780
(Hombre)
Diagnostico 2.12 0.890– 11.713 0.075
(LLA B)
Riesgo 3.68 1.403 – 9.662 0.008
(Alto)
Fase 2.44 0.470 – 12.559 0.283
(Inducción -
consolidación)
889. DISCUSION
La neutropenia febril, constituye una situación clínica potencialmente grave, la cual
requiere de una rápida identificación, un manejo protocolizado y controlado y un
tratamiento antibiótico adecuado y precoz.
En este estudio encontramos para la leucemia linfoide aguda un promedio de edad
de 30 años, con un ligero predominio en mujeres. Es importante anotar que más
del 70% de estos casos se clasificaron como riesgo alto.
Un 60% de los casos ingresa para consolidación, el restante asiste para inducción
o rescate. De estos, el esquema más usado corresponde al HyperCVAD, en más
del 60% de los pacientes.
De los pacientes que fueron sometidos a quimioterapia de alto riesgo encontramos
que 66.1% presenta neutropenia febril y el restante cursa sin complicaciones.
Logramos evidenciar en este estudio que las quimioterapias mas relacionadas a
la presencia de neutropenia profunda febril son el esquema HyperCVAD par,
seguido del impar y la totalidad de los pacientes bajo el esquema IDA-FLAG.
La intensidad y duración de la neutropenia constituye el principal factor de riesgo
para la adquisición de infecciones bacterianas y por hongos27; La duración
promedio de neutropenia en los pacientes que cursaron con neutropenia febril fue
89de 11.62 días, lo cual se ha reportado incansablemente en la literatura como un
factor de riesgo importante para dicha complicación. En las neutropenias de
aparición temprana es necesario el uso de antimicóticos en casi el 60% de los
casos.
Aproximadamente en 1/3 de los pacientes que desarrolla neutropenia febril se
logra documentar germen causal. En las guías alemanas para el manejo de la
neutropenia febril28, anotan los principales patógenos aislados, siendo las
bacterias gram positivas (staphylococco Coagulasa-negativo: Staphylococcus
aureus, Staphylococcus aureus, Streptococcus spp, Enterococcus faecalis/faecium
y Corynebacterium spp); bacterias gran negativas (E. coli, Enterobacter spp,
Klebsiella spp, Proteus spp; Pseudomona aeruginosa, Salmonella spp;
Haemophilus influenzae, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia y
Citrobacter spp); anaerobios (Clostridium difficile, Bacteroides spp, Fusobacterium
spp, Propionibacterium spp) y hongos (Candida spp. Mucor spp, Aspergillus spp).
En nuestro estudio encontramos ciertas similitudes con lo reportado en la literatura
encontrando también que en solo 1/3 de los pacientes se logro aislamiento
microbiológico; siendo en orden de prevalencia K. pneumoniae; E. coli; S.
epidermidis; S. Haemoliticus; Chyseobacterium meningosepticum y en último lugar
E. faecalis; E. aureus meticilino resistente; Candida SP; E. faecium y Candida
tropicalis. Al comparar estos resultados con el estudio previo llevado en nuestra
institución en los años 2001 y 2002 en donde, dadas las limitaciones logísticas
institucionales, en ninguno de los pacientes con fiebre de origen desconocido o
90neutropenia febril prolongada se encontró germen causal4, mostrando la mejoría
en el diagnostico y manejo de esta complicación.
Para nuestra institución el manejo antimicrobiano fue suministrado, siguiendo las
pautas internacionales. La terapia empírica de primera línea corresponde a
Piperacilina tazobactam, con una duración promedio de 7 días; siendo este agente
único en el 66.2% de los casos; en los restantes es necesario el cambio. La
vancomicina se uso en más de la mitad de los casos, con un promedio de uso de
9 días. El uso de antimicóticos fue necesario para un 25% de los eventos. En
cuanto al uso de voriconazol, por sospecha de infección por aspergillus fue
necesario en solo 10% de los casos.
La mortalidad por neutropenia febril en nuestra institución fue de 11.6%. Siendo
baja, para los estándares internacionales.
Encontramos una asociación estadísticamente significativa entre la aparición de
neutropenia febril y la leucemia linfoide aguda de alto riesgo. OR de 3.682 (IC:
1.403 – 9.662, p=0.008), no siendo evidente para las otras variables analizadas.
9110. CONCLUSIONES
1. La leucemia linfoide aguda es una enfermedad prevalente en nuestro
medio, la cual requiere de uso de quimioterapia de inducción y
consolidación de alto riesgo, conllevando a riesgos inherentes como la
neutropenia febril.
2. Los pacientes clasificados como leucemia linfoide aguda de alto riesgo,
aquellos que ingresan para aplicación de quimioterapia HyperCVAD e IDA-
FLAG tienen un riesgo aumentado para la presencia de neutropenia febril.
Debiendo alertar al clínico para seguimiento e inicio de manejo temprano y
soporte adecuado.
3. Tanto el estudio microbiológico como la terapia empírica empleada en
nuestra institución están de la mano de los estándares internacionales,
debiendo garantizar la continuidad de los mismos.
924. En la neutropenia mayor de 10 días encontramos mayor posibilidad de
aislamiento microbiológico, de igual forma requiere con frecuencia cambio
de antibiótico y adición de vancomicina y uso de antimicóticos.
5. En el grupo de pacientes con neutropenia de aparición temprana
encontramos que la infección de vías urinarias se presenta con mayor
frecuencia, de igual forma requiere cambio frecuente de antibiótico y mayor
uso de antimicóticos. La muerte se presenta más frecuentemente en este
grupo con más del 50% de los eventos.
6. Existe una asociación estadísticamente significativa entre la aparición de
neutropenia febril y la leucemia linfoide aguda de alto riesgo. OR de 3.682
(IC: 1.403 – 9.662, p=0.008), no siendo evidente para las otras variables
analizadas.
7. La mortalidad por neutropenia febril encontrada es de 11.6%. Siendo baja,
para los estándares internacionales.
9311. REFERENCIAS
1. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al: Quantitative relationships between
circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med
1966; 64:328-340
2. Curtin JA, Marshall BD Jr: Use of antibiotics in cancer and leukemia. J Chronic
Dis 1962; 15:713-718
3. Cortes J, Cuervo S, Arrollo P, Quevedo R. hallazgos microbiológicos en
pacientes con neutropenia febril. Rev Colomb Cancerol 2003; 7(4):5-11.
4. Combariza J, et al. Supervivencia en adultos con leucemia linfoide aguda de
novo tratados con esl esquema HyperCVAD en el instituto nacional de
cancerología (Colombia), entre enero de 2001 y junio de 2005. Rev Colomb
Cancerol 2007; 11(2):92-100.
5. Enciso L, et al. Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia
linfoblástica aguda en adultos. Rev Colomb Cancerol 2006;10(1):7-35
946. Malik I, Hussain M and Yousuf H. Clinical Characteristics and Therapeutic
Outcome of Patients with Febrile Neutropenia who Present in Shock: Need for
Better Strategies. Journal of Infection 2001; 42: 120–125
7. Bal A, Gould M. Empirical antimicrobial treatment for chemotherapy-induced
febrile neutropenia. International Journal of Antimicrobial Agents 2007; 29: 501–
509
8. Battleman, D., Callahan, M., Thaler, H. Rapid antibiotic delivery and appropriate
antibiotic selection reduce length of hospital stay of patients with community-
acquired pneumonia. Arch Intern Med, 2002: 162, 682-688.
9. Corey A, Snyder S. Antibiotics in 30 Minutes or Less for Febrile Neutropenic
Patients: A Quality Control Measure in a New Hospital. Journal of Pediatric
Oncology Nursing 2008; 25 (4): 208-212
10. Torres HA, Bodey GP, Rolston KVI, Kantarjian HM, Raad II, Kontoyiannis DP.
Infections in Patients with Aplastic Anemia: Experience at a Tertiary Care Cancer
Center. Cancer 2003; 98(1):86-93.
11. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, Feld R,
Pizzo PA, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. 2002 guidelines for the use of
95antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002 Mar
15;34(6):730-51.
12. Pizzo PA. The compromised host. In: Goldman L, Bennett JC, eds. Cecil
textbook of medicine. 21st ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000:1569-1581.
13. Kinnunen U, Syrjala H, Koskela M, Kujala P, Koistinen P. Continuous-
monitoring blood culture screening system improves the detection of bacteremia in
neutropenic patients. Scan J Infect Dis 1996;28:287-92.
14. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced
neutropenia. N Engl J Med 1993;328:1323-32.
15. Pizzo, PA. Fever in Immunocompromised Patients. N Engl J Med.
1999;341(12): 893-900.
16. Viscoli C, Castagnola E. Treatment of febrile neutropenia: what is new? Curr
Opin Infect Dis. 2002;15(4):377-82.
17. Gurwith MJ, Brunton JL, Lank BA, Ronald AR, Harding GKM.
Granulocytopenia in hospitalized patients. Prognostic factors and etiology of fever.
Am J Med 1978;64:121-6.
9618. Rintala E. Incidence and clinical significance of positive blood culture in febrile
episodes of patients with hematological malignancies. Scan J Infect Dis
1994;26:77 -84.
19. Rolston K. Expanding the options for risk-bases therapy in febrile neutropenia.
Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31:411-416.
20. Guía de aspergilosis. Grupo de Hematología. Hospital Universitario Clínica
San Rafael. Bogota 2009.
21 .Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL, Cortes J, Giles FJ, Beran M, Pierce S,
Huh Y, Andreeff M, Koller C, Ha CS, Keating MJ, Murphy S, Freireich EJ. Results
of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):547-61.
22 .Kantarjian HM, Walters RS, Keating MJ, et al. Results of the vincristine,
doxorubicin, and dexamethasone regimen in adults with standard and high risk
acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1990;8:994.
23. Kantarjian HM, Thomas D, O´Brien S, Cortes J. Long-term Follow-Up results of
Hyperfractionated Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin and
97Dexamentasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in Adult Acute
Lymphocytic Leukemia. Cancer 2004;101(12): 2788-2800.
24. Boissel, N, Auderc, MF, Lheritier V y colaboradores. Should adolescents with
acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young
adults.Comparison of the french FRALLE-93 and LALA-94 trials. Journal Clin
Oncol; 2003;21:774-80.
25. Ludwig W, et al. Immunophenotypic and Genotypic Features, Clinical
Characteristics, and Treatment Outcome of Adult Pro-B Acute Lymphoblastic
Leukemia: Results of the German Multicenter Trials GMALL 03/87 and 04/89.
Blood, 1998; 92: 1898-1909
26. Pastore D et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute
myeloid leukemia: single-center experience. Ann Hematol 2003; 82:231
27. Campana F; Vallejos CS; Flores C. Factores pronósticos para desarrollar
neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia. Acta cancerol; 31(1):64-
69, mayo 2002.
9828. Link H, Bohme A, Cornely O. Antimicrobial therapy of unexplained fever in
neutropenic patients. Ann Hematol 2003; 82 (Suppl 2):S105–S117
99ANEXO 1. INSTRUMENTO DE RECOLECCION
100CARACTERIZACION DE LA NEUTROPENIA FEBRIL EN PACIENTES CON
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA, TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA DE ALTO
RIESGO, ATENDIDOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
DESDE 1 DE ENERO AL 31 DE DICIEMBRE DE 2008
INSTRUMENTO DE RECOLECCION
I. GENERAL
nombre__________________________________ edad________sexo_______
Diagnostico oncológico_________________________fecha________________
Riesgo ____________cariotipo_______________________________________
quimioterapia______________ inducción_____consolidación____ciclo______
rescate_________________________________________________________
II. NEUTROPENIA SI ___ NO____
Fecha__________tiempo de neu<500________tiempo post QXT___________
Categoría_______________________________________________________
Cultivos_________________________________________________________
Tratamiento____________________duracion___________________________
Cambio de antibiotico_____________________________________________
Vancomicina_____días______ anfo____dosis_____ vori______días________
Sospecha de IMI:
TACAR: nódulos___consolidación____halo____air cresent__ vidrio__ normal
____
Fibroroncoscopia_________________________________________________
Galactomanano__________________________________________________
TAC SPN_______________________________________________________
Otros___________________________________________________________
III. DESCENLACE
UCI______________ días______________ complicación_________________
Vivo________muerto_________causa de muerte________________________
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