Determinación de los polimorfismos en el gen de la asporina, su frecuencia y su relación con formas severas radiográficas de osteoartritis primaria a través de un estudio de casos y controles en población colombiana
Autor: Arteaga Unigarro, Carlos Ernesto
Asesor: Camino, Jorge (Thesis advisor)
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La asociación de polimorfismo en la repetición de ácido aspártico del gen de las Asporina (ASPN), se ha reportado con el desarrollo de osteoartritis (OA) y con su severidad radiológica: los datos en la literatura son contradictorios entre población asiática y caucásica occidental. En Latinoamérica los resultados en población mestiza mexicana no arrojó datos concluyentes, no existen informes de esta asociación en población colombiana, por lo cual se propone este estudio. Objetivo: determinar la asociaciónentre polimorfismos del gen de la Asporina en población colombiana con OA primaria de manos, rodilla y/o cadera y suseveridad radiológica. Métodos: estudio de casos y controles, de pacientes con OA primaria de mano, rodilla y/o cadera, en mayores de 55 años de ambos géneros, sin artropatía inflamatoria, dentro de los casos se incluyeron pacientes sintomáticos con evaluación radiológica ≥2 en escala Kellgreen-Lawrence (K/L). Recoleción de datos de forma prospectiva y secuencial. Resultados: se estudiaron 187 pacientes, 92 con OA, y 95 controles con edad promedio de 72.87 años DS 7.99 y 69.89 años DS 8.71 para casos y controles respectivamentey un IMC de 24.97 DS 4.07 para casos y 23.44 DS 3.0 para controles. El polimorfismo D12 fue el más frecuente con un 46,52 % en general, estando en 42% de los casos 51% de los controles, Ninguno de los polimorfismos estudiados D8, D10, D11, D12, D13, D14; D15, D16, D17 demostró tener evidencia como factor de riesgo o protección en el desarrollo de OA. El D14 fue mas frecuente en formas radiologicas severas con (K/L 4) con OR de 4.96 95% IC 95%(1.08-23.49)  Conclusiones: de acuerdo a los resultados de este estudio, no se puede concluir que exista en los polimorfismos de Asporinas un riesgo o protección para el desarrollo de OA en la población colombiana estudiada, posiblemente relacionado al bajo tamaño muestral del estudio, sin embargo los datos son similares a los estudios reportados en población inglesa, española y norteamericana caucásica; en conclusión, el riesgo de desarrollar OA con la presencia del polimorfismo D14 es sólo reproducible en población oriental, sin embargo este polimorfismo, estuvo mas frecuente en formas radiológicas severas de la enfermedad. Cabe resaltar que en la población estudiada el polimorfismo mas frecuente fue D12, en relacion a otros estudios.

DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA
ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU RELACIÓN CON FORMAS
SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A
TRAVÉS DE UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN
POBLACIÓN COLOMBIANA
CARLOS ERNESTO ARTEAGA UNIGARRO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
UNIDAD DE REUMATOLOGÍA
BOGOTÁ, COLOMBIA
2014.DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA
ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU RELACIÓN CON FORMAS
SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A
TRAVÉS DE UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN
POBLACIÓN COLOMBIANA
CARLOS ERNESTO ARTEAGA UNIGARRO
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial
para optar al título de:
Especialista en Reumatología
Director:
Dr. Federico Rondón Herrera
Codirector:
Dr. Jorge Camino
Línea de Investigación:
Reumatología y autoinmunidad
Grupo de Investigación:
Osteartritis
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
UNIDAD DE REUMATOLOGÍA
BOGOTÁ, COLOMBIA
2014.Por que a lo largo de mi vida, el apoyo incondicional y su
ejemplo de rectitud, consagracion y servicio, han sido mi
motor para seguir adelante, por todo su amor y ternura,
por ser a ademas de mis padres, mis consejeros y
amigos; les dedico este fruto de mi esfuerzo académico
Y a ti Luisa F, mi compañera y amiga, siempre me has
dado fuerzapara continuar, por que has creido en mi y
has estado, estas y estarás siempre a mi lado.
CAUAgradecimientos
A mis profesores, Dr Antonio Iglesias y Federico Rondon, que además de haberme
orientado académicamente, con su ejemplo y rectitud, han logrado sembrar en mi los
principios para poder ejercer en la reumatología con una visión ética y humana, guardare
sus palabras y consejos en mi mente y corazón por siempre.
Y a mi querida amiga, Diana Gil, con quien he compartido largas jornadas de
disertaciones, muchas de ellas de vanalidades de la vida, pero que han construidos lazos
inseparables, por tu consejo, apoyo y amistad.
A Juan Diego, Carlos y Yeime por su acompañamiento y apoyo en el curso de todo este
proyecto.
Por el apoyo económico para el financiamiento de este trabajo al departamento de
Medicina Interna de la facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia y a la
Asociación Colombiana de ReumatologiaResumen y Abstract IX
Resumen
La asociación de polimorfismo en la repetición de ácido aspártico del gen de las Asporina
(ASPN), se ha reportado con el desarrollo de osteoartritis (OA) y con su severidad
radiológica: los datos en la literatura son contradictorios entre población asiática y
caucásica occidental. En Latinoamérica los resultados en población mestiza mexicana
no arrojó datos concluyentes, no existen informes de esta asociación en población
colombiana, por lo cual se propone este estudio.
Objetivo: determinar la asociaciónentre polimorfismos del gen de la Asporina en
población colombiana con OA primaria de manos, rodilla y/o cadera y suseveridad
radiológica.
Métodos: estudio de casos y controles, de pacientes con OA primaria de mano, rodilla
y/o cadera, en mayores de 55 años de ambos géneros, sin artropatía inflamatoria, dentro
de los casos se incluyeron pacientes sintomáticos con evaluación radiológica ≥2 en
escala Kellgreen-Lawrence (K/L). Recoleción de datos de forma prospectiva y
secuencial.
Resultados: se estudiaron 187 pacientes, 92 con OA, y 95 controles con edad promedio
de 72.87 años DS 7.99 y 69.89 años DS 8.71 para casos y controles respectivamentey
un IMC de 24.97 DS 4.07 para casos y 23.44 DS 3.0 para controles. El polimorfismo
D12 fue el más frecuente con un 46,52 % en general, estando en 42% de los casos
51% de los controles, Ninguno de los polimorfismos estudiados D8, D10, D11, D12, D13,
D14; D15, D16, D17 demostró tener evidencia como factor de riesgo o protección en el
desarrollo de OA. El D14 fue mas frecuente en formas radiologicas severas con (K/L 4)
con OR de 4.96 95% IC 95%(1.08-23.49)
Conclusiones: de acuerdo a los resultados de este estudio, no se puede concluir que
exista en los polimorfismos de Asporinas un riesgo o protección para el desarrollo de OA
en la población colombiana estudiada, posiblemente relacionado al bajo tamaño muestral
del estudio, sin embargo los datos son similares a los estudios reportados en poblaciónX DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
inglesa, española y norteamericana caucásica; en conclusión, el riesgo de desarrollar OA
con la presencia del polimorfismo D14 es sólo reproducible en población oriental, sin
embargo este polimorfismo, estuvo mas frecuente en formas radiológicas severas de la
enfermedad. Cabe resaltar que en la población estudiada el polimorfismo mas frecuente
fue D12, en relacion a otros estudios.
Palabras clave:
Osteoartritis primaria, Asporina, polimorfismo, severidad radiográfica.
Abstract
Background: The association of aspartic acid repeart polymorphisms of the Asporin
gene (ASPN), has been reported with development of osteoarthritis (OA) and
radiographic severity , with conflicting data between Asian and Caucasian population. In
Latin America, the results in the mexican mestizo population do not present conclusive
data. No data on the Colombian population exists for which this study was performed.
Objectives: To determine the associationbetween of ASPN polymorphisms in the
Colombian population with primary hand, knee and/or hip OA, and its radiographic
severity.
Methods: Case-control study of patients with primary hand, knee and/or hip OA, over 55
years of both genders, without inflammatory arthopathy, cases are included symptomatic
patient s with radiological assessment Kellgreen Lawrence ≥2,
Results: 187 patientswere studied, 92 with OA, and 95 controls with a mean age of 72.87
years SD 7.99 and 69.89 years SD 8.71 for cases and controls, respectively, and a BMI
of 24.97 SD4.07 for cases and 23.44 SD 3.0 for controls DS. D12 polymorphism was the
most frequent with 46.52% in general, while in 42% of cases, 51% of controls, none of the
studied polymorphisms D8, D10, D11, D12, D13, D14; D15, D16, D17 proved to have
evidence as a risk factor or protective in the development of OA. The D14 was more
frequent in severe radiological forms (K / L 4) with 95% OR 4.96 95% CI (1.08-23.49)Contenido XI
Conclusions: According with the results of this stud, no conclusion can be drawn tha
there is a risk or protection factor between different ASPN polymorphisms and
development of OA in the Colombian population studied, possibly related to the low
number of people in the sample study, but the data are similar the studies reported in
english, spanish and american population; In conclusion, the risk of developing OA in the
presence of polymorphism D14 is only reproducible in the asian population, however this
polymorphism was more frequent in severe radiological forms of the disease.Emphasize
that in this study population was the most frequent polymorphism D12, in relation to other
studies.
Keywords:Primary osteoarthritis, Asporin, polymorphism, radiographic severityContenido
Contenido
Agradecimientos ........................................................................................................... VII
Resumen ......................................................................................................................... IX
Abstract............................................................................................................................ X
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Planteamiento del problema y justificación científica. .......................................... 5
2. Pregunta de investigación ....................................................................................... 7
3. Objetivo. .................................................................................................................... 9
3.1. Objetivo general ................................................................................................. 9
3.2. Objetivos específicos. ........................................................................................ 9
4. Marco teórico. ......................................................................................................... 11
5. Metodología. ........................................................................................................... 25
5.1. Tipo de Estudio: ............................................................................................... 25
5.2. Población a estudio: ......................................................................................... 25
5.3. Criterios de inclusión ........................................................................................ 25
5.4. Criterios de exclusión: ...................................................................................... 26
5.5. Variables .......................................................................................................... 26
5.6. Análisis Estadístico: ......................................................................................... 27
5.7. Verificación de la información. .......................................................................... 28
5.8. Cronograma de Actividades. ............................................................................ 28
5.9. Presupuesto ..................................................................................................... 29
5.10. Consideraciones éticas ................................................................................. 30
5.11. Propiedad intelectual .................................................................................... 31
6. Resultados .............................................................................................................. 33
6.1. Análisis Resultados .......................................................................................... 38
7. Discusión ................................................................................................................ 39
Conclusiones ................................................................................................................. 43
Bibliografía .................................................................................................................... 51XIV DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE
UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANALista de gráficos
Pág.
Gráfica 6-1 Distribución genotípica de casos y controles ............................................... 35Lista de tablas
Pág.
Tabla 4-1. Criterios clasificatorios ACR de OA de rodilla ................................................. 12
Tabla 4-2 Criterios de clasificación ACR para OA de mano ........................................... 13
Tabla 4-3 Criterios de clasificación ACR para OA de cadera .......................................... 13
Tabla 4-4 Criterios de kellgreen lawrence ....................................................................... 13
Tabla 6-1 Bases demograficas y caracterización de paciente (casos – controles) .......... 33
Tabla 6-2 Valoración radiológica de casos con OA según su presentación clínica. ........ 34
Tabla 6-3 Distribución de alelos en población de casos y controles ................................ 35
Tabla 6-4 Relación alelica con el desarrollo de OA ........................................................ 36
Tabla 6-5 Distribución de los genotipos entre casos y controles y su relación con el
desarrollo de OA ............................................................................................................. 36
Tabla 6-6 Relación de alelos con severidad Radiológica K/L 4 ....................................... 37
Tabla 6-7 Relación de genotipos con severidad Radiológica K/L 4 ................................. 37
Tabla 6-8 Relación de IMC con el desarrollo de OA ........................................................ 38Introducción
La osteoartritis (OA) es la enfermedad articularmás frecuente, siendo un proceso crónico
degenerativo de las articulaciones caracterizada por la pérdida progresiva de cartílago
articular acompañada de neoformación de hueso (osteofitos), esclerosis de la lámina
subcondral y a menudo proliferación sinovial que puede culminar en dolor, pérdida de la
función articular progresiva y finalmente discapacidad (1). Se estima que afecta a más
de 27 millones de personas en estados Unidos y su prevalencia aumenta con la edad, en
Colombia pese a tener una alta prevalencia, no hay estudios que nos informen la misma
(2).
Por su carácter progresivo la OA produce un impacto negativo en la calidad de vida de
las personas que la padecen, disminuyendo los años de vida productivos en la población,
además tiene un impacto económico extremadamente alto debido a los elevados costos
directos que genera por su tratamiento y por los costos indirectos generados por
concepto de pérdida de salarios, pérdida de productividad y los gastos derivados del
cuidado en el hogar.(5)
Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de OA. La edad constituye
el factor de riesgo más fuertemente asociado, debido a los cambios fisiológicos del
cartílago que ocurren con el envejecimiento. El género femenino es el más
frecuentemente afectado. La obesidad constituye un factor de riesgo modificable
importante, porque además de sus implicaciones biomecánicas de sobre-carga articular,2
Introducció
sustancias secretadas por el adipocito como la leptina inducen inflamación en el cartílago
y degeneración articular. Otros factores de riesgo implicados en el desarrollo de OA son
los defectos en la alineación articular y el trauma o lesiones articulares.(3)
Clínicamente, la OA se manifiesta con dolor y rigidez, radiográficamente hay
estrechamiento y adelgazamiento del espacio articular, debido a la degeneración del
cartílago.La OA tiene un alto componente hereditario, siendo una enfermedad poligénica.
Se han estudiado varios genes que podrían estar implicados en el desarrollo de OA,
entre ellos se encuentran los genes que codifican para el colágeno tipo II (COL2A1) el
colágeno más abundante en el cartílago articular, el gen COMP que codifica para la
proteína oligomérica de matriz de cartílago, el CALM através de la calmodulinamodifica
la expresión génica de proteoglicanos secundarias a estímulos biomecánicos sobre el
condrocito, el FRZB gen de la proteína 3 relacionada con rizado (frizzled), la cual es un
antagonista de la vías de señalización Wnt/B catenina que participan en múltiples
procesos que regulan el genotipo, la maduración y la función de los condrocitos(3,18).
En la última década el gen que codifica para la Asporina (ASPN) a tomado importancia
gracias a estudios realizados en población asiática, este es una glicoproteína de la matriz
extracelular del cartílago; se ha demostrado que la Asporina se encuentra
sobreexpresada en cartílago de pacientes con OA y su expresión se incrementa con la
progresión de la degeneración del cartílago articular. En modelos in vitro se ha
demostrado que la Asporina es capaz de unirse al Factor de Crecimiento Transformante
Beta 1 (TGF-β 1), el cual abunda en la matriz cartilaginosa y ejerce varios efectos; regula
la proliferación, diferenciación y producción de matriz extracelular por los condrocitos y
sus células progenitoras. Esto sugiere que la Asporina actúa como un regulador3
Introducció
negativo sobre el TGF-β 1 en el cartílago desempeñando un papel crítico en la
patogénesis de la OA.(15,18)
El primer estudio clínico demostró la asociación con el polimorfismo de repetición de
ASPN, fue un estudio en población japonesa que demostró la presencia de polimorfismo
D14 del gen de la Asporina y la OA de rodilla, además este polimorfismo era más
frecuente en el subgrupo que tenía mayor severidad radiográfica. Y demostró que el D13
estaba ausente en el grupo con OA, considerando polimorfismo protector (30). Este
estudio se replicó en población china, korena, inglesa, griega, española,
estadounidense, y mexicana, demostrando que D14 fue un alelo de riesgo solo
población asiática, pero no en los otros grupos poblacionales, y una menor expresión de
D13 en pacientes con OA. En el estudio griego se encontró la expresión de D15 y D18
en el grupo con OA (30-419.
En cuanto al seguimiento de la enfermedad, actualmente no se cuenta con predictores de
severidad que permitan identificar grupos poblacionales en alto riesgo de desarrollar
formas clínicas y radiográficas severas de OA de rodilla, mano y/o cadera.
Los objetivos de este estudio consisten en determinar la asociacion de los polimorfismos
de ASPN en un grupo de pacientes colombianos con OA primaria de rodilla, mano y/o
cadera, y la de severidad de la enfermedad en este grupo de paciente4
Introducció1. Planteamiento del problema y
justificación científica.
La OA es una enfermedad articular degenerativa caracterizada por dolor articular y
pérdida progresiva e irreversible del cartílago articular.
Es la enfermedad articular más frecuente en Estados Unidos, que afecta a cerca de 27
millones de personas, y su prevalencia ha venido en aumento en los últimos años. La
OA de rodilla y de cadera afecta al 6% y 3% de la población estadounidense mayor de 30
años respectivamente. La prevalencia de la enfermedad varía de acuerdo a los
parámetros utilizados para su definición, la articulación afectada y las características de
la población estudiada.(2) En Colombia no existen datos acerca de la prevalencia ni la
incidencia de la enfermedad; sin embargo en la consulta externa de Reumatología de la
Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia cerca del 12% de los
pacientes que acuden a consulta tienen diagnóstico de OA.
La OA tiene un impacto económico extremadamente alto, no solo por los costos directos
asociados al tratamiento y al manejo médico, sino por los costos indirectos generados
por la pérdida de salarios, pérdida de productividad y los gastos derivados del cuidado en
el hogar(5). El tratamiento, hoy en día se centran en control del dolor, mejorar la
funcionalidad y disminuir la discapacidad, sin embargo en el momento no se cuenta con
fármacos que modifiquen la enfermedad y su progresión, lo que lleva a una gran tasa de
discapacidad. El determinar la asociacion con polimorfismo de ASPN con OA primaria de6 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
rodilla, mano y/o cadera podria ayudar a plantear intervenciones precoces en los factores
de riesgo modificables en la población mas suceptible, para disminuir la carga de la
enfermedad.2. Pregunta de investigación
 ¿Cual es la frecuencia de los Polimorfismos de ASPN en población colombiana?
 ¿Existe polimorfismos de ASPN, que se asocian con la presencia de OA de mano,
cadera y/o rodilla, o con protección para el desarrollo de la misma?
 Si esta asociación se da ¿podría relacionarse con formas radiográficas severas de OA
primaria?8 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA3. Objetivo.
3.1. Objetivo general
Determinar la asociación de los polimorfismos del gen de la Asporina con el desarrollo de
OA en un grupo de pacientes colombianos procedentes de la consulta externa del servicio
de reumatología de la Universidad Nacional de Colombia con OA primaria de rodilla, mano
y/o cadera.
3.2. Objetivos específicos.
 Identificar los polimorfismos del gen de la Asporina en un grupo de pacientes
colombianos con OA primaria de rodilla, mano y/o cadera.
 Establecer la frecuencia de éstos polimorfismos del gen de la Asporina en un grupo
control.
 Analizar la frecuencia de los polimorfismos del gen de la Asporina de pacientes
colombianos con OA primaria de rodilla, mano y/o cadera, y compararlas con la
frecuencia de éstos polimorfismos reportados previamente en la literatura mundial.
 Evaluar la presencia de Polimorfismo de ASPN en formas radiologicas severas de la
enfermedad.10 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA4. Marco teórico.
La OA es la forma más común de artritis en el mundo, es una enfermedad crónica
degenerativa de las articulaciones caracterizada por la pérdida progresiva de cartílago
articular acompañada de formación nueva de hueso (osteofitos), esclerosis de la lámina
subcondral y a menudo proliferación sinovial, que lleva a cuadros de dolor, pérdida de la
función articular progresiva y finalmente discapacidad (1). Afecta principalmente a la
articulación de la rodilla, seguido de la mano y cadera (2). Se estima que afecta a más de
27 millones de personas en estados Unidos (3) y algunos estudios han demostrado que la
prevalencia de la OA de rodilla incrementa desde un 0.1% en la población entre 24-35 años,
a un 10-20% en la población entre 65 a 74 años y es más del 30% en la población mayor de
75 años. Esto demuestra una relación directa con el aumento de la edad . (4) La prevalencia
de OA de rodilla en población mayor de 45 años fue de 19.2% y la de OA de mano fue de
27.2% (2). En Colombia no existen datos acerca de la prevalencia ni la incidencia de la
enfermedad; sin embargo en la consulta externa de la Unidad de Reumatología de la
Universidad Nacional de Colombia cerca del 12% de los pacientes que acuden a consulta
tienen diagnóstico de OA.
Por su carácter progresivo la OA produce un impacto negativo en la calidad de vida de las
personas que la padecen disminuyendo los años de vida productivos y con un impacto
económico extremadamente alto debido a los elevados costos directos que genera por su
tratamiento y por los costos indirectos generados por la pérdida de salarios, pérdida de
productividad y los gastos derivados del cuidado en el hogar (5), su impacto económico ha
sido calculado en más de 60 mil millones de dólares al año solo en Estados Unidos (6).
El dolor articular, rigidez menor a 30 minutos, limitación del movimiento, crepitación,
derrame ocasional y grados variables de inflamación local, pero sin efectos sistémicos,
hacen que clínicamente se piense en OA (7). La biomecánica de la enfermedad se12 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
caracteriza por la alteración de las propiedades de tracción, compresión y fuerza de
cizallamiento y la permeabilidad hidráulica del cartílago con aumento del agua. Estos
cambios en el cartílago son acompañados por rigidez del hueso subcondral, reducción en la
concentración, tamaño y agregación de proteoglicanos, alteración en el tamaño de la fibrilla
de colágeno y del tejido, con aumento de la síntesis y la degradación de macromoléculas
de la matriz(8).
El diagnóstico de OA se hace con frecuencia por una impresión clínica global con base en
edad del paciente, los síntomas referidos y los hallazgos en la exploración física y
radiológica. Con lo cual se crean por parte de la ACR criterios clasificatorios dependiendo
de la articulación afectada (tabla 1,2,3) ( 9, 10, 11):
Tabla 4-1. Criterios clasificatorios ACR de OA de rodilla
1. Edad mayor a 50 años.
2. Rigidez matinal menor a 30 minutos.
3. Crépitos al movimiento activo.
4. Sensibilidad a la palpación de los márgenes de la articulación.
5. Ensanchamiento óseo.
6. Pérdida de calidez sinovial a la palpación.
7. Velocidad de sedimentación globular menor a 40 mm/hora.
8. Factor reumatoideo negativo o a títulos bajos (menos a 1:40).
9. Liquido sinovial sugestivo de OA (viscoso, claro y/o conteo de células menor a
2000 células/mm3)
El paciente será clasificado como OA de rodilla si presenta dolor en rodilla y cumple 5 o
más criterios.
Tomado de: Altman R, Asch E, Bloch D, Bole G, Borenstein D, et al. Development of Criteria for The Classification And
Reporting of Osteoarthritis, Classification of Osteoarthritis of The Knee. Arthritis and Rheumatism 1986;29(8):Tabla 4-2 Criterios de clasificación ACR para OA de mano
Dolor en las manos, articulaciones dolorosas o rigidez más 3 de los siguientes
- Agrandamiento de los tejidos duros de dos o más de 10 articulaciones seleccionadas
(*).
- Menos de tres articulaciones metacarpofalángicas inflamadas.
- Agrandamiento de los tejidos duros de dos o más articulaciones interfalángicas
distales o:
- Deformidad de dos o más de 10 articulaciones seleccionadas *
*Las 10 articulaciones seleccionadas son la segunda y tercera articulaciones
interfalángicas distales, la segunda y tercera articulaciones interfalángicas proximales y la
primera articulación carpometacarpiana (de ambas manos).
Tomado de Altman R, Alarcon G, Appelrouth D, Bloch D, Borenstein K, et al. The American College of Rheumatology
criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum 1990;33:1601-10.
Tabla 4-3 Criterios de clasificación ACR para OA de cadera
Dolor de cadera y por lo menos dos de los siguientes:
- VSG inferior a 20 mm/hora
- Osteofitos acetabulares o femorales en la radiografía de cadera
- Estrechamiento del espacio articular en las radiografías de cadera
Tomado de Altman R, Alarcon G, Appelrouth D, Bloch D, Borenstein D, Brandt K, et al. The American College of
Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1991;34:505-14.
Considerando que la OA, se diagnostica basados en hallazgos radiológicos, se han creado
escalas de compromiso radiológico de la enfermedad, dentro de los cuales los criterios de
Kellgreen y Lawrance, son unos de los más utilizados (tabla 4) (12).
Tabla 4-4 Criterios de kellgreen lawrence
0. Sin cambios radiológicos que sugieran OA.
1. Osteofitos en el margen de la articulación, en el caso de la rodilla en las espinas
tíbiales.
2. Disminución del espacio articular definido, osteofitos definidos.
3. Disminución del espacio articular asociado a esclerosis del hueso subcondral.
4. Pequeñas áreas pseudoquisticas con paredes escleróticas situadas usualmente
en el hueso subcondral.
Tomado de Kellgren J, Lawrence J. Radiological Assessment of Osteo-Arthrosis . Ann rheum Dis 1957;16(4):494e50214 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
Pese a esto, la relación clínica y radiológica, no es exacta, con lo cual crea dificultades para
evaluación epidemiológica de la OA, debido a falta de consenso en el empleo de criterios
para hacer su diagnóstico(13).
Patogénesis
Para entender la fisiopatología de la OA, se debe tener en mente que la enfermedad es la
falla de la articulación vista como un órgano, por lo cual cualquier componente del órgano se
puede lesionar. Durante la progresión de la OA la degradación de la matriz extracelular
cartilaginosa excede su síntesis, lo que da como resultado pérdida de esta. (14-15)
La OA resulta de una deficiencia del cartílago articular inducida por una compleja
interacción de factores genéticos, metabólicos, bioquímicos, y biomecánicos, con
componentes secundarios de la inflamación. En la OA, el cartílago y el hueso conservan la
capacidad de restaurar el tejido lesionado de la articulación, desde que se disminuya el
estrés mecánico patológico al que se esté sometiendo la articulación. Así, si se logra retirar
una carga inadecuada sobre la articulación es posible que se haga una reparación por parte
de células extrínsecas del cartílago. Estas no producirán un tejido bioquímica, biomecánica,
ni histológicamente igual pero, a la larga, permitirá la función de la articulación, que bajo
una carga fisiológica y en condiciones adecuadas sostenidas, pueden hacer que el paciente
mejore sus síntomas. Si estas condiciones se mantienen es posible que el tejido transitorio
se remodele en cartílago hialino normal y en hueso trabecular.
Existen situaciones, como la lesión de meniscos, el varo valgo, displasia de cadera,
enfermedad de Legg-Calve-Perthes, la obesidad, y factores genéticos, en los cuales la
articulación está sometida a sobre-carga, que llevar a alteración del tejido y a su vez
perturba la mecánica del órgano, o altera los mecanismos protectores de la articulación, lo
cual la hace más vulnerable al trabajo cotidiano.Los condrocitos son probablemente las células más importantes responsables del desarrollo
de OA. Estos exhiben numerosas funciones metabólicas anormales como parte del proceso
de la OA, incluyen el aumento de los niveles de síntesis proliferativa y la actividad de
degradación (16). Los condrocitos del cartílago articular permanecen en una dinámica
constante en la cual son sometidos a estrés, ya sea por compresión estática o por
cizallamiento y fricción (shear stress) dada por el movimiento. Si este estrés se encuentra
dentro de los rangos fisiológicos, para los cuales está diseñado el condrocito, no produce
lesión sobre éste. No obstante, aunque no haya pérdida de moléculas de la matriz o daño
de la red de colágeno, puede haber alteración de los condrocitos. Esto se evidenció en
cultivos de cartílago articular normal, en los cuales se alteró la expresión de genes para
agrecanos, melatoproteinasas, factores de crecimiento, colágeno y citoquinas, lo cual
redundó en cambios metabólicos dentro del cartílago. De las dos alteraciones anteriormente
mencionadas, parece que la que más influencia la aparición de la OA, es la mecánica. Se ha
visto que los fármacos que intentan inhibir las metaloproteasas tienen poco éxito en detener
la progresión de la enfermedad (17).
Al estar intrínsecamente relacionados los condrocitos con la matriz cartilaginosa
extracelular, estos se encuentran sometidos al estrés mecánico y osmótico que producen
las cargas sobre la articulación, en consecuencia los condrocitos sirven como
mecanoreceptores y osmoreceptores alterando su metabolismo en respuesta a cambios
físico-químicos de su microambiente, produciendo cambio en la expresión de genes y un
incremento en la producción de citoquinas pro-inflamatorias (a través del factor de
transcripción NF-κβ) y enzimas que degradan la matriz cartilaginosa extracelular (1), estos
cambios en la expresión de diferentes genes se realizan a través de vías de señalización
calmodulina-dependientes (18).
Papel de la inflamación en OA16 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
Cada vez más se resalta la importancia del proceso inflamatorio dentro de la fisiopatología
de la OA. Estudios recientes han intentado dilucidar los eventos en las cascadas de la
inflamación que llevan a prolongar la destrucción del cartílago articular por las agrecanasas
y colagenasas. Las Citoquinas que clásicamente se han asociado con este proceso son la
IL-1 y el TNF- α, estos mediadores de la inflamación son sintetizados intracelularmente en
formas precursoras y convertidas a sus formas activas mediante clivaje proteolítico por las
caspasas, se ha visto que la expresión de estas caspasas está aumentada en pacientes con
OA, como sobre-expresión de metaloproteinasas, agrecanasas y otras enzimas
proteolíticas.
También se ha asociado la producción de radicales libres (peróxido de hidrógeno, anión
superóxido) con el proceso de apoptosis de los condrocitos probablemente por la disfunción
mitocondrial que producen (1,15).
Factores de riesgo:
Se han logrado identificar varios factores de riesgo para desarrollar OA, entre ellos el trauma
y el estrés repetitivo. Así mismo una alta densidad ósea se asocia con OA, debido a que un
hueso con una densidad adecuada tiene mayor capacidad de absorber la energía y evitar
que se distribuya toda la carga sobre la articulación (1,19).
La edad es el factor de riesgo más fuertemente asociado con OA, debido a los cambios
fisiológicos del envejecimiento, entre ellos el aumento de la laxitud de la articulación,
disminución de la propiocepción, y las alteraciones de la matriz del cartílago; pérdida de
agua de los proteoglicanos, síntesis de proteoglicanos más cortos y menos uniformes en su
longitud lo que disminuye su funcionalidad y la agregación entre moléculas, esto a su vez
disminuye la capacidad de la articulación para la adaptación dinámica y distribución de la
carga. Otros cambios fisiológicos del condrocito con la edad son la disminución de la
capacidad mitótica y de respuesta a factores de crecimiento, esto determina la menor
capacidad del condrocito para mantener y reparar el cartílago articular (20).El género también se ha descrito como un factor determinante en el desarrollo de OA, se ha
visto que la prevalencia de OA es mayor en hombres que en mujeres antes de los 50 años,
mientras que después de los 50 años las mujeres se ven más afectadas por esta
enfermedad, en una relación que va desde 1.5:1 a 1:4 respectivamente. Este cambio en la
prevalencia después de los 50 años llevó a pensar en el papel de las hormonas sexuales en
la OA, puesto que la insuficiencia estrogénica tiene su pico de incidencia alrededor de esta
edad, además que se demostró en estudios in-vitro e in-vivo que los condrocitos poseen
receptores para estrógenos y hay evidencia de que éstos podrían estimular la síntesis de
proteoglicanos. Sin embargo, el efecto de la terapia de reemplazo hormonal es incierto
porque existen inconsistencias en los resultados de los ensayos clínicos (6, 21).
Aunque la OA es una enfermedad que afecta a toda la población mundial, se ha observado
que es más común en europeos que asiáticos, así mismo las formas de presentación de la
enfermedad cambian según la población estudiada. La OA de cadera es más frecuente en
europeos (7% -25%) que en los chinos, los africanos de Nigeria y Liberia, y los jamaicanos
(1% -4%). La OA de mano es más común en las mujeres europeas que en las mujeres de
descendencia afro-caribeña (20). Esto ha llevado a proponer que la presentación clínica en
diferentes grupos poblacionales está determinada muy probablemente por las diferencias
genéticas de la población que provocan alteraciones de la matriz cartilaginosa haciéndolos
susceptibles a ciertos tipos de OA.
Se ha encontrado que la obesidad aumenta el riesgo de padecer OA, incrementándolo
hasta 5 veces cuando existe un IMC ≥30 Kg/m2 (4). El estudio Chingford demostró que por
cada aumento de dos unidades en el índice de masa corporal (aproximadamente 5 kg), el
OR para el desarrollo radiográfico de OA de rodilla aumentó en 1,36, asimismo también se
ha evidenciado que la pérdida de 5 kg de peso reduce el riesgo de síntomas de OA de
rodilla en mujeres de estatura media en un 50% (22,23).18 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
Clásicamente este efecto se ha atribuido al aumento de las fuerzas mecánicas a través de
las articulaciones que soportan peso lo que conduce a la degeneración articular,
fundamentalmente porque la rodilla soporta de 3 a 6 veces el peso corporal durante la
marcha, en consecuencia cualquier aumento del peso se traduce en una considerable
sobre-carga articular. Sin embargo se ha observado que hay una mayor incidencia de OA de
mano en pacientes obesos lo que llevo a formular que además del efecto biomecánico de la
obesidad existían otros factores subyacentes a esta, entendiéndose el tejido adiposo como
un tejido endocrino activo que produce hormonas y sustancias con efectos fisiológicos
importantes (17). Entre las sustancias más estudiadas se encuentra la leptina, una proteína
de 16 kDa que pertenece estructuralmente a la familia de Interleuquina - 6 (Citoquinas pro
inflamatorias). Es producida principalmente por los adipocitos y en menor medida por los
condrocitos, está codificada por el gen de la obesidad (ob), tiene efectos sobre la regulación
de la ingesta de alimentos y el gasto energético y se relaciona con el IMC y el sexo
femenino. La función exacta de la leptina en el desarrollo de OA no se ha determinado pero
se cree que tiene un efecto bifásico, ya que se ha observado que bajos niveles de leptina
facilitan la síntesis de cartílago y niveles elevados inducen inflamación del cartílago y
degeneración articular, sin embargo se necesitan más estudios para determinar los efectos
locales y sistémicos de la leptina y otras adipokinas en la asociación de obesidad y OA
(24).
La dieta también influye sobre la aparición de la enfermedad. Una dieta rica en grasas y
calcio aumentan el riesgo de padecerla, mientras que el selenio y la riboflavina lo
disminuyen. Asimismo personas con niveles sanguíneos de vitamina D y vitamina C en el
tercil más bajo tienen 3 veces mayor riesgo de progresión de OA de rodilla. (17)
Se ha observado que las personas que tiene defectos en la alineación articular (varo o
valgo) tiene un mayor riesgo de progresión de OA de rodilla, por esta razón se ha propuesto
estas alteraciones en la alineación como marcadores de severidad de la OA, debido aalteración en la nutrición del cartílago y en la distribución de la carga que pueden alterar la
composición bioquímica del cartílago (1).
Susceptibilidad genética de la OA.
La OA se considera una enfermedad poligénica. Existe una sólida asociación entre el
desarrollo de OA y la predisposición genética. Varios estudios que evaluaron el riesgo de
familiares en primer grado de personas quienes sufrían la enfermedad encontraron que
estos tenían 2 veces mayor riesgo de desarrollar OA comparados con controles sanos.
Estos hallazgos han sido confirmados con estudios realizados en gemelos, donde se
observa una concordancia significativamente más alta entre gemelos homocigotos que
entre gemelos heterocigotos, demostrando que la influencia de factores genéticos en el
desarrollo de OA en gemelos homocigotos está entre 39% y 65% en OA de la mano y
rodilla, respectivamente, en mujeres evidenciada con diagnóstico radiológico y
aproximadamente 60% en OA de cadera y alrededordel 70% en la OA de la columna
vertebral (1,6,25).
En años recientes se ha despertado un considerable interés por determinar grupos
específicos de genes que confieran susceptibilidad al desarrollo de OA primaria (18,15).
Varios estudios poblacionales han sugerido asociaciones entre genes que podrían estar
implicados en el desarrollo de OA, como genes que codifican proteínas de la matriz del
cartílago articular para el desarrollo de OA de inicio temprano. Otros candidatos incluyen los
genes de la IL-1 α y β, el gen que codifica el receptor de IL-1 (IL-1 R), los cuales tienen
asociación con el desarrollo de OA primaria de rodilla pero no de cadera (1).
Los genes más importantes que se han descrito para el desarrollo de OA son:
 COL2A1. Este gen codifica el colágeno tipo II, el más abundante en el cartílago
articular, se encuentra en el cromosoma 12. Mutaciones en este gen se han asociado con
varios tipos de condrodisplasias. Estudios han sugerido la asociación entre polimorfismos de20 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
este gen y el desarrollo de OA de cadera y rodilla en sujetos del estudio Rotterdam y en
cohortes de pacientes japoneses (18,25).
 CALM1. La calmodulina es una proteína intracelular que interactúa con varias
proteínas involucradas en la transducción de las señales intracelulares. Modificaciones en la
expresión génica de proteoglicanos secundarias a estímulos biomecánicos sobre el
condrocito son señalizadas a través de esta proteína. Un grupo de investigadores japoneses
encontró la asociación entre un polimorfismo de nucleótido simple localizado en el intron 3
del gen CALM1 con el desarrollo de OA de cadera; sin embargo, Loughlin y colegas no
pudieron replicar los resultados en un estudio conducido con mujeres caucásicas con OA
de cadera en el Reino Unido (18).
 COMP. Este gen codifica la proteína oligomérica de matriz de cartílago, pertenece a
la familia de genes de trombospondina y se encuentra expresado en mayores niveles en
cartílago con OA en comparación con cartílago sano. Se ha observado que los niveles
séricos de esta proteína están elevados tempranamente en pacientes gonalgia crónica, con
mayor prevalencia de OA y se ha propuesto que niveles séricos aumentados pueden ser un
marcador de progresión radiográfica rápida (18).
 FRZB. La proteína 3 relacionada con rizado (frizzled), es codificada por este gen,
esta proteína es un antagonista de la vías de señalización Wnt/βcatenina que participan en
múltiples procesos que regulan el genotipo, la maduración y la función de los condrocitos.
En ratones Knockout para este gen se observó un daño acelerado del cartílago articular.
Estudios realizados en mujeres de varios países reportaron la asociación de alelos en los
cuales, cuando había la sustitución de dos residuos de ácido aspártico altamente
conservados, había una fuerte asociación con el desarrollo de OA de cadera (18, 26).
 ASPN. La Asporina es una glicoproteína que pertenece al grupo de proteínas ricas
en residuos de leucina (LRR). En 2001 se descubre la Asporina, como una proteína de
matriz extracelular del cartílago (27). En 2005, Ikegawa es el primero en describir la
asociación de OA con las Asporinas, esta es una proteína de la matriz cartilaginosa que essobre-expresada en cartílago articular con OA y su expresión incrementa con la progresión
de la degeneración del cartílago articular (28). Se ha demostrado que la Asporina se une
directamente al TGF-β1 in vitro. El TGF-β1 abunda en la matriz cartilaginosa y ejerce varios
efectos: regula la proliferación, diferenciación y producción de matriz por los condrocitos y
sus células progenitoras. Esto sugiere que la Asporina actúa como un regulador negativo
sobre el TGF-β1 en el cartílago desempeñando un papel crítico en la patogénesis de la OA
(29).
En estudios clínicos se logró determinar la asociación entre dos polimorfismos funcionales
de repeticiones de ácido aspártico (D13 y D14) en el gen de la Asporina en población
japonesa con el desarrollo de OA de cadera y rodilla. La presencia del polimorfismo D14 fue
mucho más frecuente en el grupo de pacientes con OA comparado con el grupo control,
además se relacionó con la severidad radiográfica en esta población y se determinó que
tenía un poder inhibitorio mucho más marcado sobre el TGF-β1 y sobre los genes que
codifican proteínas de la matriz cartilaginosa. Así mismo se encontró que en el grupo control
el polimorfismo más frecuente era D13, sugiriendo que la presencia de este polimorfismo es
un factor protector para el desarrollo de OA (30).
Resultados similares en estudios en población asiática ha sido reproducido en los estudios
de Kizawa en Japon,, Ji, Shi y Jiang en China y Son en Korea(30-34). Pero en otros grupos
poblacionales como en el estudio llevado a cabo en Inglaterra en 2005 por Mustafa y en
España por Rodriguez-López, en los cuales no se pudo asociar en población caucásica el
polomorfismo D14 con OA y severidad de la misma, pero si con D13 como alelo protector,
igual resultado en población caucásica norteamericana en el estudio de Atif (35-37).
Un estudio similar fue realizado en pacientes de origen griego realizado por Kaliakatsos
donde se encontró una sobre-expresión de otros polimorfismo de este gen como el D15 y
D18 (38).22 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
En el meta-análisis publicado en el año 2013 por Xing se incluyeron 7 estudios, que
involucran poblaciones china, japonesa, coreana, española, inglesa y norteamerica, donde
se valora la relación entre el polimorfismo D 14 de la Asporina y OA de rodilla en estas
poblaciones, incluyendo 5515 pacientes en total (2.334 pacientes con OA de rodilla y 3.181
controles) , involucró a cuatro poblaciones caucásicas y cuatro poblaciones asiáticas. No se
detectó asociación positiva entre OA de rodilla y el alelo D14 en las poblaciones asiáticas
(OR =1,527, IC del 95 % :0.879-2.653 ) y en poblaciones caucásicas (OR = 1,053, IC del 95
% : 0.905-1.225 ) . Tampoco hubo una asociación positiva entre la susceptibilidad a OA de
rodilla y el alelo D13 en las poblaciones asiáticas (OR =0,950 , IC del 95 % : 0.732-1.233 ) y
en poblaciones caucásicas (OR = 0,866 , IC del 95 % : 0.723-1.037 )(39).
Previamente el meta-análisis publicado en 2009 incluyó 5 estudios que valoran la relación
entre el polimorfismo D 14 de la Asporina y OA de rodilla y cadera en poblaciones diferentes
de Japón, China, Grecia, España y Reino Unido, concluía que existía asociación global
entre el polimorfismo D14 y la OA de rodilla (OR =1.46 intervalo de confianza 95%:1.14–
1.87 p= 0.003), pero con heterogeneidad significativa (p= 0.047); esta heterogeneidad pudo
ser debida a la diferencia entre los criterios de inclusión entre los pacientes de los diferentes
estudios.
Se realizó un análisis por grupos étnicos encontrando una fuerte asociación entre el
polimorfismo D14 y la presencia de OA de rodilla para pacientes asiáticos (OR = 1.95
intervalos de confianza 95%:1.49–2.55, p = 0.0000013), y heterogeneidad no significativa
(p= 0.535); mientras que para los pacientes europeos no hubo asociación del alelo D14 con
OA de rodilla (OR 1.14 intervalo de confianza 95%; 0.93–1.39, p= 0.20) y heterogeneidad no
significativa p= 0.90 (29).
Las diferencias reportadas por cada grupo de investigadores en diferentes países pueden
ser resultado de diferencias étnicas en la frecuencia de estos alelos, además de la influencia
de factores ambientales, demográficos, etc.Recientemente fue publicado un estudio en población mestiza mexicana, de evaluación de
polimorfismos del gen ASPN, donde reportan el alelo D16 mostraron una tendencia a ser
factores de riesgo para la OA de la rodilla en mujeres (OR de 2.226 IC 95%: 1.061 -4.671) y
en hombres (OR 1.295 IC 95%: 0.529–3.170). Además, el alelo D12 podría considerarse
como un factor de protección para hombres (OR 0.289 IC 95% 0.091–0.925) y mujeres
(OR 0.371 IC 95%: 0.139–0.989).
En población colombiana no se conoce la frecuencia de los polimorfismos del gen de la
Asporina, por lo que mediante este estudio se pretende determinar los polimorfismos del
gen y su frecuencia en el grupo de pacientes y controles colombianos e investigar si
determinado polimorfismo del gen de la Asporina se relaciona con OA primaria de mano,
rodilla y/o cadera y formas severas radiográficas de la enfermedad.24 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA5. Metodología.
5.1. Tipo de Estudio:
Estudio de casos y controles
5.2. Población a estudio:
Se incluyeron pacientes mayores de 55 años de ambos genereos, valorados en la consulta
externa del servicio de Reumatología y medicina interna de la Universidad Nacional de
Colombia en Hospital San Carlos (III nivel de atencion) en la ciudad de Bogotá – Colombia,
que estuvieron de acuerdo en participar y firmaron el consentimiento informado, a quienes
se les realizó la valoración clínica completa y se lleno un cuestionario de historia clínica
dirigida a determinar la presencia de OA de rodilla, mano y/o cadera. La recolacion de datos
se llevo a cabo de forma prospectiva y secuencial. Las muestras de sangre fue serán
procesadas en el Laboratorio del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina
de la Universidad Nacional para realizar la extracción del DNA, la amplificación del gen y la
determinación de los polimorfismos del gen de la Asporina se enviara a el laboratorio
especializadode genética clínica, inmunogenética y biologia molecular de Servicios Medicos
Yunis Turbay y CIA.
Las radiografías de rodilla, mano y/o cadera sevaloraron por dos reumatólogos con
experiencia en Radiología, mediante la escala de Kellgreen-Lawrence.
5.3. Criterios de inclusión
- Pacientes mayores de 55 años de cualquier genero.
- Deseo participar en el estudio previa autorización mediante firma del
consentimiento informado26 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
- Para casos pacientes con evidencia clínica de OA primaria de rodilla, mano y/o
cadera y que cumplan criterios diagnósticos del ACR para OA de rodilla, mano y/o
cadera, que puntuaran ≥ de 2 en escala K/L.
5.4. Criterios de exclusión:
- Pacientes con OA secundaria.
- Inicio de los síntomas antes de los 40 años.
- Antecedente de cirugía en articulación a evaluarse.
- Antecedente de trauma o lesión del ligamento.
- Pacientes con Artritis Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico, Artritis reactiva,
espondiloartropatías seronegativas, artropatía por depósito de cristales (urato
monosódico, hidroxiapatita, pirofosfato cálcico).
5.5. Variables
Nombre Tipo Unidad de medida
Osteartritis Dependiente Si/No
Polimorfismo Independiente D11
de ASPN D12
D13
D14
D15
D16
D17
Edad Cuantitativa/discreta Años
Sexo Cualitativa categórica Femenino
nominal Masculino
Años Cuantitativa/discreta Años
evolución de
enfermedad
Indice de Cuantitativa/continua Kg/cm2
masa corporal
Factor de Cualitativo /Categórica Si
riesgo /nominal dicotómica No
mecánico
Antecedente Cualitativo /Categórica Si
familiar de OA /nominal dicotómica No
Cambios Cualitativo /Categórica K/L 2Radiológicos /nominal dicotómica K/L 3
K/L 4
5.6. Análisis Estadístico:
El tamaño de la muestra se calculó usando como criterio la menor frecuencia del
polimorfismo reportada en los estudios europeos, debido a que no existen datos acerca de
la frecuencia del polimorfismo en nuestra población. Simultáneamente se incluyó un control
por cada caso incluido. El cálculo del tamaño muestral se obtuvo teniendo en cuenta la
menor frecuencia de exposición de los casos 8.85 %, (37) con un intervalos de confianza
del 95%, poder del 80 % y se consideró un OR significativo mayor de 2, con los datos
previamente obtenidos se calculó una muestra de 239 casos y 239 controles.
Plan de análisis: se analizaron los datos con programa STATA 12.0. Las variables de tipo
cuantitativo se presentan en forma de promedios y desviaciones estándar, mientras que las
variables cualitativas se presentan en forma de porcentajes. Se compararon las
distribuciones de los alelos en los pacientes y los controles utilizando una tabla de
contingencia estándar. Se utilizó como indicador epidemiológico para la asociación entre
variables categóricas el OR con su IC95 %, para lo cual se comparó el alelo de interés con
los otros, adicionalmente se calculó un OR con un IC 95 % para las combinaciones de alelos
más comunes comparándolas con las demás combinaciones.
También se utilizó el OR con un IC 95% para comparar el grado de severidad radiológico
con cada uno de los alelos y combinaciones de alelos en los pacientes que tuvieron
radiografía de mano, cadera y rodilla. Se tomó en cuenta el grado de severidad más grande
y se comparó con los demás.
Adicionalmente se calculó un OR con IC 95% estratificado para cada tipo de radiografía
comparando el grado de mayor severidad con los demás grados.28 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
Se midió el grado de concordancia de los evaluadores radiológicos mediante kappa de
Cohen.
Análisis Molecular.
ADN genómico fue extraído de sangre periférica de pacientes y controles empleando el kit
de purificación PureLink ™ Genomic DNA Kit (Invitrogen) siguiendo las recomendaciones
del fabricante. El ADN obtenido fue amplificado por PCR empleando el kit PCR SuperMix
(Invitrogen) y los primers: Fordware 5’-FAM-TGGCTTTGTGCTCTGCCAAACC-3’ y
Reverse 5’-TCTGAGCAATGTACAACTCGTG-3’. Los productos de amplificación se
corrieron en un analizador genético ABI 3130 XL y los datos obtenidos se analizaron con el
programa GeneMapper. Las asignaciones alélicas se realizaron por tamaño del producto.
Estas metodologías se desarrollaron en el Laboratorio de Bioquímica de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia y en el laboratorio especializadode
genética clínica, inmunogenética y biologia molecular de Servicios Medicos Yunis Turbay y
CIA
5.7. Verificación de la información.
Para asegurar la calidad de los datos obtenidos a partir del formulario aplicado, el registro
de los mismos se llevó a cabo de forma prospectiva y secuencial por un estudiante de
posgrado de la especialidad de reumatología perteneciente a la línea de investigación, con
suficiente conocimiento del tema. A los estudiantes de pregrado se les capacitó en la
aplicación del instrumento de recolección de información. La construcción de la base de
datos fue llevada a cabo por el grupo de investigación mediante doble registro y consignada
en formato de Excel® para posterior análisis.
5.8. Cronograma de Actividades.
Fecha de inicio del Proyecto: 01 de junio de 2013.Fecha de terminación: 01 de junio de 2014.
Duración: 12 meses.
ACTIVIDAD Mes Duración
inicio (meses)
Recolección de pacientes, firma de consentimiento 1 8
informado.
Valoración clínica. 1 8
Toma de radiografías de rodilla, mano y/o cadera 1 8
Toma de muestras de sangre. 1 8
Procesamiento de las muestras de sangre 1 8
Extracción, amplificación y secuenciamiento del DNA 8 2
Análisis de las radiografías según escala de Kellgren 1 8
Lawrence.
Análisis de polimorfismos. 8 1
Correlación polimorfismos severidad radiográfica de OA 8 1
de rodilla, mano y/o cadera.
Análisis Estadístico 8 1
Análisis de resultados 8 2
Redacción y propuesta de de Articulo. 9 1
5.9. Presupuesto
Parametro costos
Papeleria $300.000
Toma de muestras $1.000.000
Trasporte de muestras $200.000
Procesamiento inicial de muestras $2.000.000
Primers $200.000
Extraccion de DNA $2.000.000
Analisis molecular $1.600.000
Analisis estadistico $1.000.00030 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
Horas de valoracion clínica $4.000.000
Horas de valoracion radiológica $.4.000.000
Publicación articulo $500.000
Total $16.800.000
5.10. Consideraciones éticas
La participación de los individuos del estudio fue completamente voluntaria, se solicitó la
firma del consentimiento informado (Anexo 2) donde se encuentra consignada la
información necesaria del proyecto, los objetivos, los riesgos de la participación,
expresados en lenguaje cotidiano, además se resolvieron las inquietudes que surgieron
durante el desarrollo del protocolo de la investigación.
El presente estudio cumple con los requisitos para la investigación en humanos según la
resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud. De acuerdo al artículo 11 de la misma
resolución se pueden identificar dos categorías de riesgo para el presente estudio:
Riesgo mínimo: Examen físico de diagnóstico, extracción de sangre por punción venosa
única de aproximadamente 20 cc de sangre para extracción y análisis de DNA.
Riesgo mayor que el mínimo: Un estudio radiográfico en proyección Antero-posterior de
rodilla mano y/o cadera por paciente le confiere exposición a una dosis de radiación de
0.001 mSV que le supone al paciente un riesgo insignificante (menos de 1 en 1 millón) de
desarrollar cáncer después del examen según el Colegio Americano de Radiología.
El manejo de la historia clínica y demás información recolectada se realizó bajo las más
estrictas normas de confidencialidad previa autorización del comité de investigación y ética
de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.El presente estudio no pretende evaluar recursos profilácticos tampoco terapéuticos en el
tratamiento de la OA de rodilla, mano y/o cadera. Los pacientes continuarán con el esquema
de tratamiento sintomático validado en las guías de manejo actual de la OA de rodilla, mano
y/o cadera.
Los resultados se publicarán en revistas médicas nacionales o internacionales indexadas o
en congresos relacionados con el tema.
5.11. Propiedad intelectual
La Propiedad intelectual se basa en el acuerdo 035 del 2003 del Concejo Académico de la
Universidad Nacional de Colombia.32 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA6. Resultados
Distribución de pacientes: un total de 187 pacientes fueron incluidos en el presente estudios,
de los cuales 92 pacientes correspondientes a un 49,19% fueron identificados como casos
para OA, ya sea de mano, rodilla o cadera, con edad promedio 72.87 años 7.99,
predominando en este grupo el genero femenino con un 67.39 %. Este se comparó con 95
pacientes controles correspondientes al 50,81 %, con edad promedio de 69.89 años 8.71,
siendo mas frecuente en este grupo el genero masculino con un 58.94 %. En el grupo de
casos hubo mayor frecuencia de antecedente familiar de OA un 51.08% vs 15.78 % el grupo
control y una distribución similar en la exposición a riesgo mecánico, determinado por la
presencia de actividad laboral que lleve a una mayor sobrecarga articular ya sea en mano,
rodilla o cadera e igual en relación a actividad física o deporte que implique riesgo por
trauma repetitivo o sobrecarga articular. (tabla 6-1)
Tabla 6-1 Bases demograficas y caracterización de paciente (casos – controles)
ITEM CASOS CONTROLES
Pacientes 92 95
Edad media (años) 72.87 DS 7.99 69.89 DS 8.71
Género
Hombres 30 56
Mujeres 62 39
IMC 24.97 DS 4.07 23.44 DS 3.0
Antecedente familiar
de OA 51.08 % 15.78 %
Exposición a riesgo
mecánico 43.47 % 42.10 %
Tiempo de evolución 4.10 DS 3,27 NA
OA
Mano 70 NA
Rodilla 77 NA
Cadera 33 NA
Clasificación 124
radiológica
K/L 2 10
K/L 3 84
K/L 4 30
IMC: índice de masa corporal, OA, osteoartritis, K/L, clasificación
Kellgreen Lawrence, NA no aplica34 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
El grupo de OA (92 pacientes), la evolución de enfermedad fue en promedio 4.1 años 
3.27. Se valoraron pacientes la mayoría con OA mixta clínicamente, presentando OA de
mano en 70 pacientes, OA de rodilla en 77 pacientes y OA de cadera en 33 pacientes; de
los cuales se valoró 124 radiografías (tabla 2) así; 59 de mano, 39 de rodilla y 26 de cadera,
la mayoría se clasificaron como severidad 3 (67,74 %) en la escala K/L, y en K/L 4 en un
24,19% de los pacientes, la correlación inter-evaluador fue buena con un índice  de 0.7985
p=0.0000.
Tabla 6-2 Valoración radiológica de casos con OA según su presentación clínica.
GENERAL MANO RODILLA CADERA
Clasificación
radiológica 124 59 39 26
K/L 2 10 5 3 2
K/L 3 84 42 24 18
K/L 4 30 12 12 6
Índice kappa 0.7985 p= 0.0000
En el grafico 1 se presenta la distribución de los alelos evaluados, con relación al genotipo
de cada individuo tanto de casos como controles. De los cuales el alelo D12 fue el más
frecuente presentándose en 78 pacientes con OA correspondiente a un 42 % y 96
pacientes del grupo control con un 51 %, seguido de D13 que estuvo presente en 50
pacientes con OA (27 %) y 44 pacientes del grupo control (23%) y del alelo D14 en 29
pacientes con OA ( 16 %) y 26 pacientes del grupo control (14% ) (tabla 3).Gráfica 6-1 Distribución genotípica de casos y controles
Tabla 6-3 Distribución de alelos en población de casos y controles
CASOS CONTROLES
ALELO PACIENT PORCEN PACIEN PORCENTA
ES TAJE TES JE
D8 2 1% - -
D10 2 1% - -
D11 7 4% 11 6%
D12 78 42% 96 51%
D13 50 27% 44 23%
D14 29 16% 26 14%
D15 10 5% 8 4%
D16 1 1% 4 2%
D17 4 2% 1 1%
D18 1 1% - -
Cuando se evaluó cada alelo para el desarrollo de OA comparado con los controles, se
pudo calcular la relación de riesgo para cada uno de ellos así; D11 con OR de 0.7 (IC 95%
0.22-2.15), D12 con OR de 0.81 ( IC 95% de 0.41-1.63), D13 con OR de 1.26 (IC 95% 0.67-
2.34), el D14 con OR de1.29 (IC 95% 0.65-2.56), el D15 con OR de 1.34 (IC 95% 0.45-
4.07), el D16 con OR de 0.25 (IC 95% 0.005-2.61) y el D17 con un OR de 4.27 (IC 95%
0.41-212.58) sin que en esta se pueda determinar que exista un alelo como factor de riesgo
o que tenga un papel protector para el desarrollo de OA (tabla 4).36 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
Tabla 6-4 Relación alelica con el desarrollo de OA
Alelo OR IC (95%)
D11 0.7 0.22-2.15
D12 0.81 0.41-1.63
D13 1.26 0.67-2.34
D14 1.29 0.65-2.56
D15 1.34 0.45-4.07
D16 0.25 0.005-2.61
D17 4.27 0.41-
212.58
Los genotipos más frecuentes en los casos por orden de frecuencia; D12-D13 en 23.9%,
D12-D14 en 20,6% y D12-D12 en 14.1%. En los controles, el genotipo mas frecuente fue el
D12-D12 en 23,9% seguido de D12-D13 en 20,6% y el D12-D14 en 14.1%. Estos genotipos
fueron evaluados como factor de riesgo para OA o como protectores para el desarrollo de la
misma, encontrando en D12-D12 un OR 2.35 ( IC 95% 1.12-4.90), el D12-D13 con un 0.98 (
IC 95% 0.49 – 1.92) y el D12-D14 con un OR 0.71 ( IC 95% 0.33 – 1.51), sin que tampoco
exista con estos genotipos una relación como riesgo o protección frente al desarrollo de
OA(tabla 5)
Tabla 6-5 Distribución de los genotipos entre casos y controles y su relación con el
desarrollo de OA
CASOS CONTROLES OR (IC 95 %)
Genotipos Pacientes Porcentaje Pacientes Porcentaje
12 - 12 13 14,1% 25 23,9% 2.35 (1.12-4.90)
12 - 13 22 23,9% 21 20,6% 0.98 (0.49 – 1.92)
12 - 14 19 20,6% 14 14,1% 0.71 (0.33 – 1.51)
En relación a comportamiento de los alelos encontrados y la severidad radiológica, se
comparo los pacientes que presentaran un K/L de 4 versus los demás estadios radiológicos,
realizando primero una comparación de todos los estudios (mano, rodilla y cadera) y
posteriormente por cada subgrupos ya sea mano, rodilla o cadera, de cada uno se obtuvo
las razones de riesgo para los alelos evaluados como expresan en la tabla 6, evidenciado
en el alelo D14 en la valoración general un OR de 2.67 con IC 95% 1.08 -6.59, que haceconsiderar una posible mayor tendencia para desarrollar OA frente a los demás alelos, que
es mas fuerte en OA de mano con un OR para D14 de 4.96 con IC 95% de 1.08 – 23.49.
Tabla 6-6 Relación de alelos con severidad Radiológica K/L 4
RADIOGRAFIA ALELO OR IC 95 %
GENERAL D11 0.69 0 – 33.39
D13 1.19 1.51 – 2.78
D14 2.67 1.08 – 6.59
D15 0.41 0 – 1.85
D17 0.58 0 – 4.3
MANO D12 0.39 0.9 – 1.75
D13 2.28 0.53 – 10.4
D14 4.96 1.08 – 23.49
D15 0.41 0.008 – 3.65
RODILLA D11 0.76 0.07 – 5.21
D12 0.46 0.13-1.7
D13 1.28 0.4 – 4.2
D14 2.33 0.65 – 8.19
D17 0.63 0.011 – 8.55
CADERA D12 2.14 0.17 – 117.98
D13 0.27 0.2 – 2.56
D14 4 0.36 – 41.05
D15 3.8 0.04 – 313.57
Ahora bien, esta misma comparación se hizo con relación a los genotipos y la severidad
radiológica K/L 4, obteniendo los OR con sus IC, que se evidencian en tabla 7, sin que en
estos se pueda determinar un papel de riesgo o protección frente al las formas radiológicas
mas severas e OA.
Tabla 6-7 Relación de genotipos con severidad Radiológica K/L 4
Genotipos OR GENERAL OR MANO OR RODILLA OR CADERA
(IC 95 %) (IC 95 %) (IC 95 %) (IC 95 %)
12 - 12 0.49 (0.13 – 1.81) - 0.97 (0.23 – -
4.04)
12 - 13 0.78 (0.29 – 2.14) 0.8 (0-3.85) 0.72 (0.21 – 0.37 (0- 3.07)
2.57)
12 - 14 1.83 (0.67 – 5.01) 1.75 (0.42 – 1.65 (0.33 – 9 (1.21 –
7.45) 12.6) 69.01)
Considerando que la obesidad, es el factor mecánico más relevante reportado en la
literatura para el desarrollo de OA, se evaluó su comportamiento en este trabajo, para lo
cual se realizo un análisis estratificado según el IMC y dividiendo en 3 grupos; peso bajo
con un IMC menor a 25, peso normal con un IMC entre 25 a 30 y sobrepeso un IMC mayor
a 30, con el desarrollo de OA información resumida en la tabla 8, de la cual se puede38 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
determinar que a mayor IMC corporal mayor es el riesgo para desarrollo de OA en los
pacientes de nuestro estudio.
Tabla 6-8 Relación de IMC con el desarrollo de OA
IMC OR
(IC 95 %)
<25 0.61 (0.34-1.08)
25-30 1.15 (0.6-2.06)
>30 5.67 (1.32 – 38.7)
6.1. Análisis Resultados
En este estudio se evaluo el comportameinto de los alelos D11, D12, D13, D14, D15, D16 y
D17 con el desarrollo de OA en un grupo de pacientes colombianos. De la poblacion
estudiada el alelo mas frecuente tanto en casos como controles fue el D12 en un 42% y
51%. Y al evaluar cada alelo con el desarrollo de OA, no se pudo obtener ninguno como un
factor de riesgo o como protector para el desarrollo de la enfermedad. Cuando se realizo
una valoracion del genotipo, la presencia de D12-D13 fue mas frecuente en el grupo de
pacientes con OA, diferente a el grupo control que fue el D12-D12, pero evaluarse como
factor de riesgo para el desarrollo de OA o su posible papel protecor tampoco se encontro
una relacion al calcular los OR con su IC respectivos.
Estos mismo alelos fueron evaluados en el desarrollo de formas severas de OA, para lo cual
se pudo determinar que pese a los amplios IC, el alelo D14 estuvo fue mas frecuente en las
formas OA radiologicas mas severas (clasifiación K/L de 4) dado un OR en la valoracion
global radiologica de 2.67 con IC de 1.08-6.59) y siendo mas evidente en la valoracion
radiologica de OA de mano con un OR de 4.96 con IC 95% de 1.08 – 23.49.
Por último, en la población estudiada el sobre peso reflejado en el IMC estuvo relacionado
en el desarrollo de OA, independiente de la presencia de los diferentes polimorfismo de las
repeticiones de acido aspártico del gen de la Asporina.7. Discusión
La osteartritis es una enferemdad que lleva a un impacto negativo en la calidad de vida,
dado por la disminución en los años de vida productivos y un alto costos económico que
ella implica. El conocimiento de su fisiopatologia, se hace fundamental para implentar
medidas orientadas a prevenir el desarrollo de la enfermedad, su progresion radiológica y la
discapacidad secundaria que conlleva. Es claro que la OA tiene una predisposicion genética
para el desarrollo de la enfermadad, como lo muestran varios estudios en los cuales se
valora el riesgo de familiares de pacientes con OA para desarrollar la enfermedad,
encontraron en algunas series hasta 2 veces mayor riesgo de OA comparados con
controles sanos. En nuestro estudio la frecuencia de antecedente familiar de OA un 51.08%
vs 15.78 % el grupo control, lo que hace claro que existen factores genéticos en nuestra
población que influencian en la aparición de la enfermedad.
Considernado que la OA es una enfermedad poligénica, en la cual se han estudiado el
comportamiento de varios genes, principalmente que codifican proteínas de la matriz del
cartílago articular para el desarrollo de OA de inicio temprano, como COL2A1, CALM,
COMP, FRZB y ASPN.
Este ultimo, es el gen de la Asporina, una glicoproteína que pertenece al grupo de proteínas
ricas en residuos de leucina (LRR), esta es una proteína de la matriz cartilaginosa que es
sobre-expresada en cartílago articular con OA y su expresión incrementa con la progresión
de la degeneración del cartílago articula, gracias a la influencia sobre el TGF-β1, que regula
la proliferación, diferenciación y producción de matriz por los condrocitos y sus células
progenitoras, sugiriendo que la Asporina actúa como un regulador negativo sobre el TGF-
β1 en el cartílago desempeñando un papel crítico en la patogénesis de la OA.
En 2005, gracias a estudios realizados e poblacion oriental se asociación a la Asporina con
el desarrollo de OA, dos polimorfismos funcionales de repeticiones de ácido aspártico (D1340 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
y D14) en el gen de la Asporina en población japonesa se asociaron conel desarrollo o
proteccion de OA de cadera y rodilla. La presencia del polimorfismo D14 fue mucho más
frecuente en el grupo de pacientes con OA comparado con el grupo control, además se
relacionó con la severidad radiográfica en esta población. El polimorfismo más frecuente en
esta poblacion fue D13, ademas asociado como protector para el desarrollo de OA. En el
presente estudio, no se encontro asociar de estos 2 polimorfismo con riesgo o la proteccion
el desarrollo de OA, siendo en la poblacion estudiada mucho mas prevalente el polimorfismo
D12, a diferencia de la poblacion asiatica, y de la población mexicana de la cual igualmente
se reporto el alelo D13 como el mas comun 45,9% en pacientes con OA y 47,01% en los
controles, en nuestra corte D12 estuvo en 42% de los casos y 51% de los controles y mucho
mas bajo el D13 que fue el siguiente alelo mas frecuente en 27% de casos y 23% de los
controles. En poblacion causacia inglesa y española fue tambien mas frecuente D13 con un
47.4% y 42.2% respectivamente.
El metanalisis de Xing del 2013, comparó la asociacion de los polimorfimso de ASPN con
OA de rodilla, involucrando a cuatro poblaciones caucásicas y cuatro poblaciones
asiáticas,el polimorfismo D14 no encontro relacionado con el desarrollo deOA de
rodillaenlas poblaciones asiáticas (OR =1,527, IC del 95 % :0.879-2.653 ) ni en poblaciones
caucásicas (OR = 1,053, IC del 95 % : 0.905-1.225 ), como tampoco D13 tuvo un papel
protector frente a la enfermedad en las poblaciones asiáticas (OR =0,950 , IC del 95 % :
0.732-1.233 ) ni poblaciones caucásicas (OR = 0,866 , IC del 95 % : 0.723-1.037 ), que tiene
un comportamiento similar en el presente estudio, cuando se valora el subgrupo de OA de
rodilla.
En 2009, se realizo otro metaanalisis, en el cual se comparo los polimorfismos D14 y D13
de la Asporina y OA de rodilla y cadera el cual mostraba una fuerte asociación entre el
polimorfismo D14 y la presencia de OA de rodilla para pacientes asiáticos (OR = 1.95
intervalos de confianza 95%:1.49–2.55, p = 0.0000013), y heterogeneidad no significativa(p= 0.535); mientras que para los pacientes europeos no hubo asociación del alelo D14 con
OA de rodilla (OR 1.14 intervalo de confianza 95%; 0.93–1.39, p= 0.20) y heterogeneidad no
significativa p= 0.90, en nuestro estudio no podemos asociar a nungun polimorfimo de
ASPN como alelo de riesgo o protector en el desarrollo de OA. No existen datos de estudios
que evaluaran la presencia de estos polimorfismo en OA de mano en la poblaciones antes
mencionadas, en nuestro estudio se incluyen 70 pacientes con OA de mano, pero tampoco
hubo una asociacion con respecto a los alelos estudiados.
El estudio hecho en población mestiza mexicana, sugiere una tendencia a D16 a ser
factores de riesgo para la OA de la rodilla en mujeres (OR de 2.226 IC 95%: 1.061 -4.671) y
en hombres (OR 1.295 IC 95%: 0.529–3.170) y D12 podría considerarse como un factor de
protección para hombres(OR 0.289 IC 95% 0.091–0.925) y mujeres (OR 0.371 IC 95%:
0.139–0.989).
En relación a la severidad radiologica, nuestro estudio muestra que D14 fue mas frecuente
en las formas OA radiologicas mas severas y esta tendencia mas fuerte en las formas
radiologicas severas de mano.42 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANAConclusiones
La OA es una enfermedad articular frecuente que lleva a discapacidad y altos costos en
salud, que tiene una fuerte asociación con predisposición genética, la cual se puede
evidenciar en la corte de pacientes estudiados.
Pese al bajo tamaño muestra los polimorfimso de ASPN no se pueden asociar en la
población estudiada como factor de riesgo o protección para el desarrollo de OA.
Llama la atención en el presente estudio, que a diferencia de los reportes previos en la
literatura, el polimorfismo más frecuente en la población mestiza colombiana estudiada fue
D12 diferente a D13 que ha sido el más frecuente en cortes asiáticas, caucasicas y
mexicana.
D14 al igual que en otros estudios, se asocia con formas radiológicas mas severas siendo
en esta corte de pacientes más evidente en OA de mano. Cabe resaltar que no ha sido
estudiada para la asociación con polimorfismo de ASPN con OA de mano previamente.
El presente estudio pone de evidente la asociación heredo familiar de la OA y pese que no
se pueda asociar con los polimorfismos de ASPN, debe continuarse mas estudios en
búsqueda de otros genes involucrados en el desarrollo de OA en la población mestiza
colombiana, para poder crear intervenciones precoces en poblaciones de riesgo para
desarrollo de OA.
Es evidente que los factores mecánicos son determinantes en la aparición de la
enfermedad, y de ellos el sobre peso se asocia con la presencia de OA en el presente
estudio, en los diferentes tipos de OA estudiados44 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANAA. Anexo: Consentimiento informado
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Apreciado paciente:
En esta institución se adelanta un estudio para conocer si el número de repeticiones de
ácido aspártico presentes en el gen de la asporina se asocia con la osteoartritis, puesto
que, estudios en poblaciones asiáticas han demostrado una asociación entre estos dos
factores. Por esta razón queremos solicitar su participación en el estudio. Su participación
es completamente voluntaria; Ud. puede decidir no participar o retirarse del estudio en
cualquier momento sin que esto afecte sus controles y atención prestada por la institución.
En este caso recibirá el tratamiento usual y se le harán los exámenes de laboratorio que
usualmente se realizan a los pacientes con esta enfermedad. Durante el estudio podrá
plantear preguntas adicionales para aclarar las dudas. Además, las muestras obtenidas
en el estudio podrían ser empleadas a futuro en estudios similares aprobados por el
comité de ética de la institución. Si decide participar, deberá tomarse, además de los
exámenes rutinarios que forman parte del proceso de atención a la osteoartritis, una
muestra de sangre adicional, en la que se tomarán 15 mL. Las radiografías, que forman
parte del diagnóstico y seguimiento de la osteoartritis, se le practicarán
independientemente de que participe o no en el estudio. Las molestias que Usted puede46 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE UN
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA
experimentar son pocas. Algunos pacientes pueden presentar irritación, alergia, dolor o
formación de hematomas en el sitio de toma de sangre.
Si Ud. acepta participar, el examen de sangre del estudio no tendrá ningún costo. Usted y
su médico tratante podrán conocer sus resultados de los exámenes y tener una
explicación sobre los mismos con los especialistas en reumatología que forman parte del
grupo investigador. Algunos de estos exámenes son muy importantes para saber sobre su
enfermedad, osteoatritis. No se ofrecerá ninguna compensación monetaria. La
información recolectada se utilizará exclusivamente para los propósitos del estudio y será
mantenida en forma confidencial. Los resultados se publicarán en revistas científicas
como datos agrupados y no individuales. En estas publicaciones no se incluyen los
nombres de los pacientes.
Al firmar este consentimiento reconoce que ha entendido las condiciones y objetivos del
estudio, está satisfecho con la información brindada por el médico tratante quien lo ha
hecho en un lenguaje claro y sencillo, se le dio la oportunidad de resolver las dudas y
comprende el alcance, beneficios y riesgos que conlleva su participación.
Si durante este estudio tiene alguna duda sobre el tipo de investigación que se realiza o
ve vulnerado sus derechos, debe comunicarse con el Comité de Ética de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá, al número 3165000 Ext.
1504947
El coordinador del estudio en está institución es la (el) Dr. FEDERICO
RONDON/CARLOS ARTEAGA con quien Ud. se puede poner en contacto en el
teléfono: a través del departamento de Medicina Interna.
Firma:
Nombre:
Cédula:
Ciudad y fecha
Testigo:
Nombre:
Cedula:
Firma Investigador:
Número registro médico:48 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE
UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA49
B. Anexo : instrumento recolección de
datos50 DETERMINACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA ASPORINA, SU FRECUENCIA Y SU Título de la tesis o trabajo de investigación Título de la tesis o trabajo de investigación
RELACIÓN CON FORMAS SEVERAS RADIOGRÁFICAS DE OSTEOARTRITIS PRIMARIA A TRAVÉS DE
UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN POBLACIÓN COLOMBIANA51
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