¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible a otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
Autor: Ortiz Roa, Cynthia
Asesor: Cortés Luna, Jorge Alberto
Fecha: 2023
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Infectología
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivos
Determinar la mortalidad por Candida auris en comparación con otras especies de Candida
spp. en pacientes adultos con candidemia.
Métodos
Se realizó una cohorte retrospectiva de adultos con candidemia en 7 instituciones de
Colombia entre 2016 y 2021. El desenlace primario fue la mortalidad a 30 días y el
secundario la estancia hospitalaria entre los supervivientes. Se realizó el ajuste de las
variables de confusión utilizando pesos de la probabilidad inversa del puntaje de
propensión de la exposición (candidemia por C. auris), modelos de supervivencia (Weibull)
y de conteo binomial negativo.
Resultados
De 512 pacientes con candidemia, 244 (47.6%) fallecieron en los primeros 30 días. La
mortalidad cruda en C. auris fue 38.1% vs. 51.1% en las otras especies (CNA). En el
modelo de Weibull, la mortalidad en el grupo con C. auris fue menor (HR ajustado – aHR0.69, IC 95%: 0.53 -0.90). El tratamiento antimicótico también tuvo un efecto en
disminución de la mortalidad, aHR 0.36 (IC 95%: 0.27 -0.47), mientras que la presencia de
choque séptico en la evolución del paciente la aumentó, aHR: 1.73 (IC 95% 1.41 – 2.13).
En los pacientes que sobrevivieron, no se identificó un efecto de C. auris sobre la estancia
hospitalaria, con una razón de tasas de incidencia de 0.92 (IC95%: 0.68-1.22).
Conclusiones
La mortalidad en pacientes con candidemia por C. auris parece ser menor, al ajustar por
numerosas variables confundidoras, el tratamiento y la presencia de choque en la
evolución del paciente. No se identificó un efecto significativo de C. auris sobre la estancia
hospitalaria en los pacientes que sobrevivieron. (Texto tomado de la fuente)

¿Es la mortalidad atribuible a
Candida auris mayor que la
mortalidad atribuible a otras
especies de Candida spp. en
pacientes con candidemia en
Colombia?
Cynthia Ortiz Roa
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2023¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris
mayor que la mortalidad atribuible a otras
especies de Candida spp. en pacientes con
candidemia en Colombia?
Cynthia Ortiz Roa
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Infectología
Director (a):
Dr. Jorge Alberto Cortés Luna
Codirector (a):
Dr. Carlos Arturo Álvarez Moreno
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2023A los seres que amoDeclaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de
texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
________________________________
Cynthia Ortiz Roa CC: 1030531691
Fecha 03/02/2023Agradecimientos
- Jefe Mónica Rocío Aguilera Lozano. Jefe de epidemiología, control y prevención de
infecciones asociadas a la atención en salud. Hospital Universitario Nacional de
Colombia
- Jefe Diana Paola Vergara Guerra. Auxiliar de investigación. Subred Integrada de
Servicios de Salud Norte E.S.E
- Anggie Diaz Rojas. Auxiliar de Investigación. Subred Integrada de Servicios de
Salud Sur E.S.E. UMHES Tunal
- Sharon Hassbleidy Ochoa Ramírez. Bacterióloga. Microbiología. Subred Integrada
de Servicios de Salud Sur E.S.E. UMHES Tunal
- Amparo Vásquez Morales. Bacterióloga. Microbiología. Hospital Universitario
Nacional de Colombia
- Gloria Inés Gallo Tibaduiza. Microbiología. Subred Integrada de Servicios de Salud
Norte E.S.E. Hospital Simón Bolívar
- María Eugenia Downs Burgos. Microbiología. Subred Integrada de Servicios de
Salud Norte E.S.E. Hospital Simón BolívarResumen y Abstract IX
Resumen
¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible a
otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
Objetivos
Determinar la mortalidad por Candida auris en comparación con otras especies de Candida
spp. en pacientes adultos con candidemia.
Métodos
Se realizó una cohorte retrospectiva de adultos con candidemia en 7 instituciones de
Colombia entre 2016 y 2021. El desenlace primario fue la mortalidad a 30 días y el
secundario la estancia hospitalaria entre los supervivientes. Se realizó el ajuste de las
variables de confusión utilizando pesos de la probabilidad inversa del puntaje de
propensión de la exposición (candidemia por C. auris), modelos de supervivencia (Weibull)
y de conteo binomial negativo.
Resultados
De 512 pacientes con candidemia, 244 (47.6%) fallecieron en los primeros 30 días. La
mortalidad cruda en C. auris fue 38.1% vs. 51.1% en las otras especies (CNA). En el
modelo de Weibull, la mortalidad en el grupo con C. auris fue menor (HR ajustado – aHR-
0.69, IC 95%: 0.53 -0.90). El tratamiento antimicótico también tuvo un efecto en
disminución de la mortalidad, aHR 0.36 (IC 95%: 0.27 -0.47), mientras que la presencia de
choque séptico en la evolución del paciente la aumentó, aHR: 1.73 (IC 95% 1.41 – 2.13).
En los pacientes que sobrevivieron, no se identificó un efecto de C. auris sobre la estancia
hospitalaria, con una razón de tasas de incidencia de 0.92 (IC95%: 0.68-1.22).
Conclusiones
La mortalidad en pacientes con candidemia por C. auris parece ser menor, al ajustar por
numerosas variables confundidoras, el tratamiento y la presencia de choque en la
evolución del paciente. No se identificó un efecto significativo de C. auris sobre la estancia
hospitalaria en los pacientes que sobrevivieron.
Palabras clave: Candida auris, candidemia, antimicóticos, cuidado intensivo,
ColombiaX ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible a
otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
Abstract
Is the mortality attributable to Candida auris greater than the mortality attributable
to other Candida spp. in patients with candidemia in Colombia?
Objective
To determine the mortality due to Candida auris in comparison with other species of
Candida spp. in adult patients with candidemia.
Methods
A retrospective cohort of adults with candidemia was conducted at 7 institutions in
Colombia between 2016 and 2021. The primary outcome was 30-day mortality, and the
secondary was the survivor’s hospital stay. Adjustment for confounding variables was
performed using inverse probability weights of exposure propensity score (C. auris
candidemia), survival (Weibull) and negative binomial count models.
Results
Of 512 patients with candidemia, 244 (47.6%) died in the first 30 days. Crude mortality in
C. auris was 38.1% vs. 51.1% in other species (CNA). In the Weibull model, mortality in
the C. auris group was lower (adjusted HR – aHR- 0.69, 95% CI: 0.53 -0.90). Antifungal
treatment also had an effect in reducing mortality, aHR 0.36 (95% CI: 0.27 -0.47), while the
presence of septic shock in the patient's evolution increased it, aHR: 1.73 (95% CI 1.41 –
2.13). In surviving patients, no effect of C. auris on hospital stay was identified, with an
incidence rate ratio of 0.92 (95% CI: 0.68-1.22).
Conclusions
Mortality in patients with candidemia due to C. auris appears to be lower, when adjusting
for numerous confounding variables, treatment, and the presence of shock in the patient's
evolution. No significant effect of C. auris on hospital stay was identified in surviving
patients.
Keywords: Candida auris, Candidemia, Antifungals, Intensive Care, ColombiaContenido XIContenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................... IX
Lista de figuras .............................................................................................................. XIV
Lista de tablas ................................................................................................................. XV
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................. XVI
Introducción ....................................................................................................................... 1
1. Capítulo 1: Materiales y Métodos .............................................................................. 3
1.1 Diseño del estudio y población ............................................................................. 3
1.2 Consideraciones éticas ........................................................................................ 4
1.3 Información Microbiológica ................................................................................... 5
1.4 Exposición ............................................................................................................ 5
1.5 Desenlaces ........................................................................................................... 6
1.6 Análisis Estadístico .............................................................................................. 6
2. Capítulo 2: Resultados ............................................................................................... 9
2.1 Tratamiento y mortalidad .................................................................................... 12
2.2 Estancia hospitalaria .......................................................................................... 15
3. Capítulo 3: Discusión ............................................................................................... 17
4. Capítulo 4: Conclusiones y recomendaciones ...................................................... 23
4.1 Conclusiones ...................................................................................................... 23
4.2 Recomendaciones .............................................................................................. 23
Bibliografía ....................................................................................................................... 29Contenido XIV
Lista de figuras
Pág.
Figura 2-1: Diagrama de flujo de inclusión de pacientes…………………………………….9
Figura 2-2: Modelo de supervivencia multivariable Weibull .………………………………14Contenido XV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2-1: Especies de Candida identificadas y tiempo de reporte ………………………10
Tabla 2-2: Características demográficas, clínicas y exposición ……………………………10
Tabla 2-3: Tratamiento y desenlaces no ajustados ………………………………………….13Contenido XVI
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
del inglés, Centers for Disease Control and
CDC Prevention
UCI
Unidad de cuidados intensivos
OMS Organización Mundial de la Salud
INS Instituto Nacional de Salud Colombia
SOFA Sequential Organ Failure Assessment
DME Diferencia media estandarizada
CNA Candida No auris
RIC Rango intercuartílico
SD Desviación estándarIntroducción
La candidemia es una de las infecciones más frecuentes en las unidades de cuidados
intensivos, con una mortalidad asociada alrededor de un 47% y que puede ser mayor en
pacientes con choque séptico (1). C. auris es una especie descrita por primera vez en
Japón en el 2009 (2), y, a partir del 2011, empezaron a aparecer casos esporádicos y
brotes, principalmente de infección del torrente sanguíneo, en distintas regiones
geográficas. C. auris difiere respecto a las otras especies identificadas de Candida spp,
por una mayor facilidad para transmitirse de forma cruzada (3) y mayor resistencia a los
antifúngicos (4). Los primeros casos de infección reportados de manera simultánea en el
mundo ocurrieron en 5 países: Japón, Pakistán, India, Sudáfrica y Venezuela (5)(6).
En el año 2019 los CDC (del inglés, Centers for Disease Control and Prevention) incluyeron
a C. auris dentro de la lista de patógenos que representan una amenaza urgente dado el
perfil de resistencia antifúngica, la capacidad de causar infecciones invasivas y la muerte
(7), lo cual fue refrendado por la Organización Mundial de la Salud, que ubicó a esta
especie entre los patógenos fúngicos de prioridad para guiar la investigación, el desarrollo
y la acción en salud pública (8).
Las infecciones por C. auris representan un reto para el clínico debido a las dificultades en
su identificación microbiológica, el perfil de resistencia antifúngica, la capacidad de
persistencia y diseminación a través de las superficies (9). La tasa cruda de mortalidad en
infecciones por C. auris parece ser comparativamente más alta que para otras especies
de Candida spp. y ha sido documentada del 33% al 72% (10). Una revisión sistemática y
meta-análisis que incluyó casos entre el 2009 y el 2019 de distintos países, reportó una
mortalidad cruda promedio de 45% (IC 95%: 39 – 51%) para la candidemia por C. auris
(11). Sin embargo, la mortalidad atribuible a C. auris permanece sin ser aclarada. No se
ha demostrado que los pacientes con infecciones invasivas por C. auris tengan mayor2 Introducción
probabilidad de morir que los pacientes infectados con otras especies de Candida spp.
(12).
Los datos comparativos son limitados, teniendo en cuenta que frecuentemente los
pacientes que desarrollan candidemia, presentan múltiples comorbilidades que inciden en
el pronóstico, representando potenciales factores confundidores. Por lo tanto, además de
los problemas asociados a la multiresistencia y la capacidad para generar brotes, no es
claro el impacto clínico sobre los pacientes individuales.
El presente estudio tiene el objetivo de determinar la mortalidad de C. auris en comparación
con otras especies de Candida spp. a través de una cohorte de pacientes adultos con
candidemia, ajustando por medio de un análisis de pesos inversos del puntaje de
propensión.1. Capítulo 1: Materiales y Métodos
1.1 Diseño del estudio y población
Se realizó un estudio multicéntrico de cohorte retrospectiva. Se incluyeron casos de
candidemias de pacientes con edad ≥ 18 años con al menos un hemocultivo positivo para
cualquier especie de Candida spp. en 7 instituciones de alta complejidad de Colombia,
ubicadas en las ciudades de Bogotá D.C y Valledupar. Se invitaron a participar en el
estudio a estas instituciones debido a que son instituciones de referencia, que por su
complejidad han identificado una relativa alta frecuencia de infecciones por Candida spp.,
usualmente porque atienden pacientes de alto riesgo como pacientes oncológicos,
pacientes de cirugía abdominal y larga estancia en UCI, entre otros. Para la selección de
los pacientes potenciales, se partió de la información reportada por los laboratorios
institucionales y filtrada a través del sistema Whonet (OMS, ver 5.6) para identificar las
candidemias durante los años 2016 a 2021 en cada institución. Se revisaron los casos de
las candidemias identificadas por reporte de laboratorio y se incluyeron los casos
correspondientes al primer hemocultivo positivo para una especie de Candida spp.,
excluyéndose los datos de pacientes repetidos, los pacientes sin historia clínica electrónica
disponible, los aislamientos correspondientes a muestras diferentes a hemocultivos y otras
levaduras diferentes a Candida spp. en la identificación final, obteniéndose el listado final
de pacientes a incluir en la recolección de datos. Se incluyeron todos los pacientes que
recibieron como los que no recibieron tratamiento antifúngico.
Se revisaron las historias clínicas de cada uno de los casos identificados y la información
de interés fue consignada en un formulario en línea empleando REDCap ( Vanderbilt
University, EEUU). Las variables sociodemográficas, clínicas y paraclínicas fueron4 ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible a
otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
recolectadas a partir de las historias clínicas disponibles en medio electrónico y fueron
consignadas en la plataforma.
Las instituciones participantes de Bogotá fueron: Hospital Universitario Nacional (HUN);
Hospital Simón Bolívar, Subred Integrada de Servicios de Salud Norte E.S.E. (HSB);
Hospital de Suroccidente Kennedy, Subred Integrada de Servicios de Salud Suroccidente
E.S.E. (HOK); Hospital El Tunal, Subred Integrada de Servicios de Salud Sur E.S.E (HET)
(). De Valledupar fueron: Clínica Integral de Emergencias Laura Daniela (CELD); Instituto
Cardiovascular del Cesar (ICVC); Clínica Alta Complejidad del Caribe (CACC).
Se consideró tratamiento oportuno el inicio de tratamiento entre el día 0 y el día +2,
tomando como día 0, la fecha de la toma del hemocultivo, y tratamiento tardío, aquel
administrado a partir del día +3. La mortalidad inmediata corresponde a los fallecimientos
ocurridos entre el día 0 y el día +2, mortalidad temprana entre el día 0 y el día +7 y
mortalidad tardía entre el día +8 al día +30. Se considero estancia en UCI si la candidemia
había ocurrido en los 14 días antes o después del ingreso a la unidad de cuidado intensivo
(UCI).
1.2 Consideraciones éticas
El protocolo de investigación fue presentado y aprobado por los comités de ética de cada
una de las instituciones participantes (HUN: CEI-2021-09-04, acta 2021-09; HOK: CEI-
2022-03-17, acta No 02 de 2.022; HSB: CEI-2022-09-03, acta No 56; HET: CEI -2022-05-
11, registro 214; CELD: CI- 2022-03-22; ICVC: CI-2022-03-29; CACC: CI-2022-03-28).
Dado que se trató de un estudio retrospectivo considerado sin riesgo se realizó una
excepción para el consentimiento informado por parte de todas las instituciones. El análisis
se realizó de forma anónima.Capítulo 1 5
1.3 Información Microbiológica
Los datos derivados del procesamiento de las muestras de hemocultivos, la detección de
candidemia y la identificación de la especie de Candida spp. se tomaron a partir de los
registros de laboratorio de las instituciones participantes, cuyos procesos fueron realizados
acorde a los protocolos de cada institución, según los métodos disponibles de identificación
microbiológica para el periodo incluido en el estudio entre 2016 y 2021. No se incluyeron
datos en relación con las pruebas de susceptibilidad antifúngica debido a la no
disponibilidad de estas en todas las instituciones ni durante todo el periodo comprendido
entre 2016 a 2021.
Una proporción de los aislamientos de C. auris fue confirmada en el Laboratorio de
Microbiología del Instituto Nacional de Salud de Colombia (INS), mediante MALDI-TOF MS
Biotyper (Bruker Daltonics, USA) MBT versión 4.1.80 y/o PCR, métodos considerados
como el “gold standard” para la identificación de C. auris (13)(14). Los aislamientos
identificados en Valledupar fueron confirmados empleando tecnología MALDI-TOF MS y
de forma complementaria las muestras fueron enviadas a la Universidad de Nantes en
Francia para secuenciación. En Bogotá una de las instituciones participantes cuenta con
tecnología MALDI-TOF MS como método de identificación microbiológica desde el año
2017 (HOK), las otras 3 instituciones emplearon métodos de identificación fenotípicos
como MicroScan Walkaway® (HET) y BD Phoenix® (HET, HUN, HSB).
1.4 Exposición
Se consideró como exposición la identificación de C. auris. Los aislamientos de C. auris
incluyeron aquellas muestras identificadas como C. auris, C. auris/haemulonii y C.
haemulonii, tanto aquellas cuyas muestras fueron enviadas al INS como las que no,
teniendo en cuenta el algoritmo de identificación inicial de C. auris basado en métodos
fenotípicos de los CDC (14). De los aislamientos incluidos en el estudio como C. auris, 58
fueron enviados al INS, de los cuales 56 (96.6%) fueron confirmados como C. auris y 26 ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible a
otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
fueron descartados e identificados como Candida spp. Estos dos últimos casos fueron
asignados al grupo de Candida No auris (CNA) de acuerdo con su identificación final. Tres
casos fueron identificados en su primer hemocultivo como CNA (C. albicans, C. utilis, C.
parapsilosis), sin embargo, el hemocultivo de seguimiento fue positivo con identificación
de C. auris/haemulonii; se consideraron como candidemias mixtas y se asignaron al grupo
de C. auris. El grupo de control correspondió a aquellos con identificación de cualquier
aislamiento de Candida spp. diferente a C. auris (CNA).
1.5 Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad a 30 días a partir del primer hemocultivo positivo
para una especie de Candida spp. El secundario fue la duración de la estancia hospitalaria,
la cual se consideró en los pacientes que habían sobrevivido.
1.6 Análisis Estadístico
La estadística descriptiva se realizó con frecuencias relativas y absolutas y se calcularon
las medias y su desviación estándar, y las medianas y los cuartiles 25 a75, según su
distribución. Para algunos datos faltantes, se realizaron imputaciones utilizando la media,
o utilizando los valores esperados de acuerdo con el contexto clínico.
Se realizó un análisis utilizando pesos de la probabilidad inversa de la exposición,
obtenidos mediante puntajes de propensión, los cuales permitieron balancear de manera
similar las variables en el grupo expuesto y el control. Se calculó un puntaje de propensión
de ser expuesto para controlar las variables confundidoras utilizando un modelo de
regresión logística para el que el desenlace fue la candidemia por C. auris. Se incluyeron
en el modelo 27 variables: estancia previa en UCI, creatinina, razón entre la fracción
inspirada y la presión arterial de oxígeno, fracción inspirada de oxígeno, disfunción
orgánica, sepsis, diálisis, nutrición parenteral, puntaje SOFA, uso de vasoactivo,
ventilación mecánica, cirugía previa (3 meses), antifúngico previo, uso previo de antibiótico,
bacteriemia previa, tiempo a candidemia (desde el ingreso), puntaje de Charlson,Capítulo 1 7
presencia de cáncer, diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar,
enfermedad cardiovascular, COVID -19, edad, género y los dos hospitales que aportaron
el mayor número de pacientes (HET, HSB). A los individuos expuestos se les asignó un
peso de 1/puntaje de propensión*prevalencia de exposición, mientras que a los individuos
no expuestos el peso fue equivalente a 1/(1-puntaje de propensión)*prevalencia de no-
exposición. El balance de las variables fue evaluado visualmente graficando la distribución
de éstas y también mediante el cálculo de las desviaciones medias estandarizadas (DME)
después de la asignación de pesos.
Posteriormente, se comparó la mortalidad, mediante un modelo de regresión paramétrico
de supervivencia Weibull teniendo en cuenta que las variables no cumplían con el supuesto
de proporcionalidad. Las variables de desenlace (dependiente) fue la muerte a 30 días y
la variable predictora fue la candidemia por C. auris. Se realizaron ajustes para variables
potencialmente confundidoras de eventos que ocurrieron posteriormente a la identificación
de la candidemia. Las comparaciones se realizaron por medio curvas de Kaplan Meier
utilizando la pseudopoblación con pesos inversos y usando de la prueba Wald (χ2). Para
el desenlace de estancia se utilizó un modelo de conteo con distribución binomial negativa.
Para los resultados, se tuvo en cuenta una p < 0.05 para ser considerada significativa
estadísticamente y se utilizaron errores robustos para el reporte de los intervalos de
confianza.2. Capítulo 2: Resultados
Se identificaron 512 casos de candidemia, 134 (26.1%) C. auris y 378 (74%) CNA (Figura
2-1). La Tabla 2-1 muestra la frecuencia de las diferentes especies de Candida spp.
identificadas. Entre otras se encuentran 4 aislamientos de Candida spp., 2 de C.
melibiosica, 2 de C. guilliermondii, y uno de cada una de las siguientes especies: C.
firmetaria, C. lusitaniae, C. pelliculosa, C. rugosa y C. sake. Se identificaron 3 casos de
candidemia mixta por C. auris, cada uno con un aislamiento de C. albicans, C. parapsilosis
y C. utilis. La comparación de las características de cada grupo se muestra en la Tabla 2-
2.
Figura 2-1: Diagrama de flujo de inclusión de pacientes.10 ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible
a otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
Tabla 2-1: Especies de Candida identificadas y tiempo de reporte
Especie Identificada n (%) Tiempo de reporte
Mediana en días (RIC)
C. auris 134 (26.1) 4 (3 – 6)
CNA 378 (73.8)
C. albicans 187 (36.5) 5 (3-6)
C. parapsilosis 97 (18.9) 4.5 (3-7)
C. tropicalis 45 (8.7) 4 (2-5)
C. glabrata 27 (5.3) 3 (2-5)
C. dubliniensis 5 (0.9)
C. krusei 4 (0.7)
Otras 13 (2.5)
CNA: Candida No auris. RIC: Rango intercuartílico.
Tabla 2-2: Características demográficas, clínicas y exposición.
Característica Todos C. auris CNA DME
n= 512 n= 134 n=378
Género, masculino (%) 317 (61.9) 86 (64.2) 231 (61.1) 0.063
Edad, años (mean (SD)) 68.5(17.7) 54.3 (17.1) 60.0 (17.6) 0.331
COVID - 19 (%) 166 (32.4) 47 (35.1) 119 (31.5) 0.076
Falla cardiaca congestiva 43 (8.3) 7 (5.2) 36 (9.5) 0.165
(%)
Enfermedad 195 (38.0) 44 (32.8) 151 (39.9) 0.148
cardiovascular (%)
EPOC (%) 66 (12.8) 12 (9.0) 54 (14.3) 0.167¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. 11
Enfermedad renal crónica 34 (6.6) 14 (10.4) 20 (5.3) 0.192
(%)
Diabetes (%) 97 (18.9) 30 (22.4) 67 (17.7) 0.117
Cáncer (%) 32 (6.25) 13 (9.7) 19 (5.0) 0.180
Cirugía abdominal 58 (11.3) 17 (12.3) 41 (10.8) 0.319
Bacteriemia 14 días 127 (24.8) 40 (29.8) 87 (23.0) 0.155
previos
Antibiótico de amplio 477 (93.2) 132 (98.5) 345 (91.8) 0.333
espectro 14 días previos
Índice de comorbilidad 2.6 (2.2) 2.4 (2.1) 2.7 (2.2) 0.184
Charlson (mean (SD))
SOFA (mean (SD)) 7.96 (3.9) 7.42 (3.3) 8.15 (4.07) 0.196
Unidad de Cuidados 267 () 64 (47.8) 203 (53.7) 0.119
Intensivos (%)
Tiempo a la candidemia 20.0 (16.0) 22.9 (16.4) 19.1 (15.9) 0.231
(mean (SD))
Remitido de otro hospital 81 (15.8) 21 (15.7) 60 (15.9) 0.006
(%)
Ventilación mecánica (%) 316 (61.7) 83 (61.9) 233 (61.6) 0.006
Nutrición parenteral total 120 (23.4) 33 (24.6) 87 (23.0) 0.038
(%)
Diálisis (%) 73 (14.2) 18 (13.4) 55 (14.6) 0.032
Hipotensión (%) 48 (9.3) 15 (11.1) 33 (8.7) 0.082
Sepsis (%) 349 (68.1) 100 (74.6) 249 (65.8) 0.192
Choque (%) 140 (27.3) 32 (23.8) 108 (28.5) 0.107
Catéter venoso central 444 (86.7) 117 (87.3) 327 (86.5) 0.024
(%)
FiO2 (mediana (RIQ)) 40(32-50) 40(32-50) 40(32-50) 0.008
PaO2/FiO2 (mediana 188 (139.9 - 202 (142.5 - 184.5 (134.1 - 0.522
(RIQ)) 256.1) 270.4) 249.3)
CNA: Candida no auris. DME: Diferencia media estandarizada. SD: desviación estándarFiO2:
fracción inspirada de oxígeno, PaO2: presión arterial de oxígeno.12 ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible
a otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
El tiempo para el reporte de la identificación final de la especie de Candida spp., fue similar
para el grupo de C. auris vs. CNA, ambos con una mediana de 4 días (RIC: 3 - 6). El tiempo
a la candidemia en cada especie se muestra en la Tabla 2. En el grupo de C. auris, 83
(62%) tuvieron al menos un hemocultivo de control mientras que en el grupo CNA 154
(41.2%) tuvieron al menos un hemocultivo de control durante el seguimiento, con una
mediana para la toma del hemocultivo control de 7 días (RIC: 7 - 10) tanto en el grupo
expuesto como no expuesto. Entre los pacientes con hemocultivo de control, se encontró
una diferencia estadísticamente significativa en la persistencia microbiológica, siendo
mayor en el grupo de C. auris 15 (18%) vs. en el grupo CNA 16 (10%, p=0.007).
Se incluyeron en total 166 (32.4%) pacientes con COVID -19, 145 (28.3%) pacientes
recibieron corticoides previo a la candidemia, 40 (29.9%) en el grupo C. auris y 105 (27.8%)
sin diferencia significativa (p=0.72).
2.1 Tratamiento y mortalidad
441 pacientes (86.1%) recibieron tratamiento antifúngico durante el episodio de
candidemia y de ellos 175 (34.1%) lo recibieron de forma oportuna se muestra en la tabla
3. Así mismo previo al episodio de candidemia, 55 (10.7%) pacientes recibieron algún
antifúngico durante la hospitalización. Se administró caspofungina en 204 pacientes, 88
(65.7%) casos con C. auris y 116 (30.7%) con CNA (p<0.001); se utilizó fluconazol en 245
pacientes, 34 (25.4%) en C. auris y 211 (55.8%) en CNA (p <0.001). También se
observaron diferencias entre el uso oportuno de caspofungina: 39 casos (29.1%) en C.
auris, 51 casos (13.5%) en CNA (p<0.001).¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. 13
Tabla 2-3. Tratamiento y desenlaces no ajustados
Desenlace Todos C. auris CNA p
n=512 n=134 n=378
Recibieron 441 (86.1) 119 (88.8) 322 (85.2) 0.370
antifúngico (%)
Previo (%) * 54 (10.5) 22 (16.4) 32 (8.5) 0.016
Oportuno (%) ** 175 (34.2) 48 (35.8) 127 (33.6) 0.719
Tardío (%) *** 212 (41.4) 49 (36.6) 163 (43.1) 0.222
Mortalidad total (%) 288 (56.2) 66 (49.3) 222 (58.7) 0.072
Mortalidad a 30 días 244 (47.6) 51 (38.1) 193 (51.1) 0.013
(%)
Inmediata (%) § 53 (18.4)) 2 (3.0) 51 (23.0) <0.001
Temprana (%)§§ 122 (42.3) 19 (28.8) 103 (46.4) 0.016
Tardía (%)§§§ 122 (42.3) 32 (48.5) 90 (40.5) 0.315
Mortalidad mayor a 30 44 (15.2) 15 (22.7) 29 (13.1) 0.085
días (%)
Estancia hospitalaria 30 (18.75-49.25) 32.5 (18.75 – 53.25) 28 (18.75 -49.0)
en días ^ (mediana y
RIC)
CNA: Candida No auris. DME: Diferencia Media Estandarizada. SD: desviación estándar. RIC:
Rango Intercuartílico. ^ Pacientes que sobrevivieron. *Recibieron antifúngico antes de la toma del
hemocultivo. **Iniciaron antifúngico entre el día 0 y el día +2. ***Iniciaron antifúngico a partir del día
+3. § Muerte entre el día 0 y el día +2, respecto a la mortalidad total por grupo. §§ Muerte entre el
día 0 y el día 7, respecto a la mortalidad total por grupo. §§§ Muerte entre al día +8 al día +30,
respecto a la mortalidad total por grupo.
Del total de pacientes, fallecieron 288 (56,2%), 244 (47.6%) lo hicieron en los primeros 30
días. Los fallecimientos ocurrieron así: 53 (18.4%) de manera inmediata, 69 (13.4%)
tempranamente, y 122 (42.3%) tardíamente. La distribución del tratamiento y los
desenlaces no ajustados para cada grupo se muestran en la Tabla 3.14 ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible
a otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
Después de realizar el ajuste por puntajes de propensión y otras variables, la mortalidad a
30 días por C. auris fue menor que en el grupo CNA, HR ajustado 0.69 (IC 95% 0.53 -
0.90). Se encontró una menor mortalidad para los que recibieron tratamiento, HR ajustado
0.36 (IC 95% 0.27 -0.47); y la mortalidad fue mayor en aquellos con choque séptico en la
evolución, HR ajustado 1.73 (IC95% 1.41 – 2.13). La Figura 2 muestra el resultado del
ajuste por el modelo de supervivencia multivariable de Weibull.
Figura 2-2: Modelo de supervivencia multivariable Weibull
n=512. IC 95% Robusto¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. 15
2.2 Estancia hospitalaria
La estancia media fue de 30 días (RIC: 18.75 – 49.25). El tiempo máximo de egreso fue
de 253 días. En los pacientes que sobrevivieron, la mediana de tiempo al egreso fue de
32.5 días (RIC: 18.75 – 53.25) para el grupo de C. auris y de 28 días (RIC: 18.75 -49.0)
para el grupo de CNA (p=0.76). Para la comparación ajustada de la estancia hospitalaria,
se realizó un modelo de binomial negativo en el cual se incluyeron los 224 pacientes que
sobrevivieron, 68 (30.3%) del grupo de C. auris y 156 (69.6%) del grupo de CNA. El efecto
de la exposición (C. auris) sobre la estancia hospitalaria se evaluó mediante la razón de
tasas de incidencia ajustada, fue de 0.92 (IC 95%: 0.69 – 1.22). Se realizó también la
comparación ajustada a variables como el ingreso a UCI con RTIa de 1.29 (IC 95%: 0.98
– 1.70) y la cirugía previa con RTIa de 1.31 (IC 95%: 0.95 – 1.81).3. Capítulo 3: Discusión
En este estudio de cohorte retrospectiva, en 7 hospitales de dos regiones de Colombia, se
encontró que la mortalidad en el grupo de pacientes con C. auris fue menor, al compararla
con el grupo de CNA, después de realizar un balance por pesos de la probabilidad inversa
de la exposición, obtenidos mediante puntajes de propensión y haber ajustado por el
tratamiento antifúngico y la presencia de choque en la evolución. No se identificó una
diferencia en la estancia hospitalaria entre los pacientes sobrevivientes entre los dos
grupos.
Estudios previos han comparado desenlaces entre pacientes con candidemia por C. auris
y candidemia por otras especies de Candida spp, encontrando mortalidades no ajustadas
similares entre los dos grupos y diferencias significativas en otros desenlaces no ajustados
como mayor tiempo de hospitalización y mayor exposición a antifúngicos en el grupo de
C. auris (15)(16). Dos estudios retrospectivos en Pakistán, encontraron mortalidades
crudas similares entre los dos grupos, uno incluyó 38 C. auris y 101 CNA con una
mortalidad de 42.3% vs. 32.2%, HR 0.65, 95% CI: 0.35–1.2, P=0 .17 (15) y otro estudio
que incluyó un muestra más pequeña de candidemias en pacientes con COVID -19 , 4 C.
auris y 22 CNA, encontrando una tasa de mortalidad similar 67% en C. auris vs. 65% CNA
(16).
Los hallazgos en relación con menor mortalidad en el grupo de C. auris después de realizar
el ajuste por múltiples variables potencialmente confundidoras, sugiere que la
patogenicidad de C. auris pudiera ser menor que la de otras especies de Candida spp. Un
estudio multicéntrico, retrospectivo, de casos y controles, realizado en Nueva York
(E.E.U.U) incluyó 196 pacientes, de los cuales 86 correspondían a candidemia por C. auris
e identificó que la candidemia por C. auris no estuvo asociada con incremento de la
mortalidad a 30 días o a 90 días, después de realizar un ajuste por propensión inversa
(17).18 ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible a
otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
A pesar de que en C. auris se reconocen características únicas a nivel biológico, genético,
epidemiológico, de resistencia y transmisión, múltiples factores de virulencia son
compartidos con C. albicans (18). Sin embargo, modelos animales comparativos tanto
murinos como invertebrados indican que C. auris es menos virulenta que C. albicans (19).
A partir de estos modelos se ha planteado que la disminución en la virulencia está
probablemente relacionada con la incapacidad de C. auris para desarrollar hifas o
pseudohifas en mamíferos, las cuales representan un papel fundamental en la capacidad
de invasión a los tejidos (20).
En nuestros hospitales, un 26.1% de los pacientes tuvieron un aislamiento de C. auris, lo
que representa un cambió en el perfil epidemiológico observado en los últimos años y que
concuerda con una disminución relativa de la frecuencia de aislamientos de C. albicans y
un aumento progresivo de otras especies incluyendo C. parapsilosis y C. glabrata (21). El
perfil epidemiológico de nuestros pacientes presenta una menor frecuencia de algunos
grupos de alto riesgo, como cirugías mayores, nutrición parenteral total, cáncer, edad
avanzada, tratamientos inmunosupresores o neutropenia (22), lo que sugiere que el factor
más importante para la prevención de candidemias por C. auris, podría estar relacionado
con una mejor adherencia a las medidas de prevención y control de infecciones en
instituciones de alta complejidad. Los datos obtenidos a partir de los brotes de infecciones
por C. auris, han mostrado una colonización rápida a partir del ingreso hospitalario y una
viabilidad microbiológica prolongada (23) por esta razón las medidas recomendadas para
en la prevención de infecciones incluyen: lavado de manos, aislamiento de contacto,
elementos de protección personal, la obtención de la información del centro de origen en
caso de pacientes remitidos así como aislamiento de los pacientes con antecedente de
infección por C. auris que son readmitidos y énfasis en las estrategias de limpieza y
desinfección, las cuales han mostrado eficacia en el control y prevención de las infecciones
por C. auris (24) (25).
De acuerdo con los resultados obtenidos, C. auris parece no tener un efecto significativo
en la duración de la estancia hospitalaria en comparación con otras CNA, este hallazgo
podría explicarse porque los pacientes con candidemias tienen estancias prolongadas,
asociadas a múltiples comorbilidades y otras condiciones patogénicas además de la
candidemia como otros procesos infecciosos o complicaciones que no pueden controlarse
con este tipo de diseño metodológico. En nuestro estudio, la persistencia microbiológica¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 3 19
fue significativamente mayor en el grupo de C. auris comparado con CNA, 18% y 10%
respectivamente (p=0.007), que coincide con lo observado por Simon et al., que encontró
un mayor riesgo de recurrencia microbiológica dentro de 60 días en el grupo de pacientes
con candidemia por C. auris (aOR 4.46) (17).
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen: el tamaño de muestra, el cual es alto en relación
con estudios de candidemias publicados previamente; la inclusión de diferentes hospitales
de alta complejidad y el empleo de un análisis de propensión por pesos inversos ajustando
por variables de confusión. Dentro de las debilidades podemos mencionar que no fue
posible confirmar el 43.3% de los aislamientos de C. auris (C. auris/haemulonii), los cuales
fueron identificados por los métodos institucionales. Los métodos fenotípicos idealmente
requieren de un método de identificación complementario (14)(26), entre los métodos
fenotípicos, VITEK 2 ha reportado la mejor especificidad del 88.2% (27). La especificidad
de la identificación de C. auris de los métodos institucionales disponibles fue del 96.5% (en
referencia a la identificación realizada por el Instituto Nacional de Salud de Colombia).
El perfil de susceptibilidad estuvo disponible de manera parcial en nuestras instituciones
(datos no incluidos en el estudio), es importante mencionar que la implementación de las
pruebas de susceptibilidad antifúngica en la práctica clínica podría ayudar a orientar
adecuadamente el tratamiento, en relación con la emergencia de la resistencia en las
especies de Candida spp. (28). Sin embargo, aún presenta algunas limitaciones en su
implementación que incluyen la interpretación, los puntos de corte clínicos, el tiempo a los
resultados y la falta de datos confiables en el caso de algunas Candida No albicans como
C. auris cuyos aislamientos deben probarse e interpretarse empleando puntos de corte
clínicos derivados de otras Candida spp. (6).4. Capítulo 4: Conclusiones y
recomendaciones
4.1 Conclusiones
La mortalidad en pacientes con candidemia por C. auris parece ser menor, al ajustar por
numerosas variables confundidoras, el tratamiento y la presencia de choque en la
evolución del paciente. No se identificó un efecto significativo de C. auris sobre la estancia
hospitalaria en los pacientes que sobrevivieron.
4.2 Recomendaciones
En relación con las implicaciones para la práctica clínica, nuestros hallazgos refuerzan la
importancia de la identificación temprana y la importancia de la vigilancia por laboratorio,
esto en relación con la oportunidad de inicio del tratamiento, la instauración de medidas de
prevención y control de infecciones, y su relación con la morbimortalidad. Observamos un
bajo uso de equinocandinas en general en nuestra población pese a lo recomendado por
las guías de tratamiento basadas en la evidencia (29 - 31) y a pesar de la disponibilidad
de los medicamentos en Colombia. Diferentes estudios han mostrado previamente el
impacto del tratamiento apropiado en la mortalidad (32) (33), lo que indica que se requiere
reforzar las intervenciones institucionales para garantizar la adherencia a guías de práctica
clínica.
En lo que respecta a investigaciones futuras, nuestro estudio sugiere que la mortalidad en
el grupo de candidemia por C. auris es menor comparativamente a las candidemias por24 ¿Es la mortalidad atribuible a Candida auris mayor que la mortalidad atribuible a
otras especies de Candida spp. en pacientes con candidemia en Colombia?
CNA; sin embargo, la mortalidad cruda sigue siendo elevada (38.1%) lo que concuerda
con datos previamente publicados en estudios previos a nivel global entre el 30% al 72%
(10) (11) (17), indicando que los esfuerzos se deben concentrar en la prevención de las
infecciones, en el diagnóstico microbiológico precoz y el inicio oportuno del tratamiento
antifúngico apropiado, idealmente guiado por susceptibilidad antifúngica.Bibliografía
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