Rendimiento del estudio de líquido cefalorraquídeo para el diagnóstico de neuro sífilis en adultos mayores de 18 años con prueba treponémica positiva en sangre y síntomas relacionados a sistema nervioso central. Revisión sistemática
Autor: Lopez Gonzalez, Norma Tatiana
Asesor: Echeverry Raad, Jairo (Thesis advisor)
Fecha: 2019
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La sífilis es una enfermedad causada por la espiroqueta Treponema Pallidum Pallidum1. La mayoría de los casos se producen por transmisión sexual, y las manifestaciones clínicas van a depender del estadio en el que se encuentre la enfermedad. La historia natural de la sífilis fue descrita en la era pre antibiótica2, y gracias a la misma, se permitió conocer el compromiso del sistema nervioso central. La neuro sífilis se presenta en cualquier momento de la enfermedad3, y debido a que puede manifestarse clínicamente de diferentes formas, ha sido llamada ¨la gran imitadora¨. Dado lo anterior, es indispensable establecer una metodología diagnóstica temprana con el fin de instaurar un tratamiento adecuado, y así prevenir formas tardías, cuyas secuelas son intratables. La realización de la punción lumbar, con el estudio posterior de líquido cefalorraquídeo es una práctica usual para su diagnóstico4, sin embargo, el rendimiento de los diferentes parámetros allí medidos no es el esperado, por lo que en muchas ocasiones, el diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos, sin tener en cuenta los resultados del estudio de líquido cefaloraquideo., OBJETIVO: Determinar el rendimiento del estudio de líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de neurosifilis, en pacientes mayores de 18 años de edad con síntomas relacionados a sistema nervioso central y pruebas treponémicas en suero positivas METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las bases de datos EMBASE, LILACS, MEDLINE, CHOCRANE LIBRARY, así como una búsqueda manual a partir de las referencias de los artículos seleccionados y búsqueda en base de datos OPENGREY con las palabras clave neurosífilis, sífilis, punción lumbar, VDRL, FTA-ABS, y los términos MESH Neurosyphilis, spinal puncture, syphilis, Neurologic Manifestations. Se incluyeron artículos desde enero de 1950 hasta Agosto 2018. Se realizó una estrategia de dos pasos. En primer lugar la lectura de Resumen y primera selección de artículos para revisión completa; en segundo lugar la verificación de criterios de inclusión y exclusión de artículos seleccionados y literatura de búsqueda manual.    RESULTADOS: Se incluyeron 15 estudios con una población de 6949 pacientes, los cuales cumplían con los criterios de inclusión y exclusión. Se utilizó como comparador criterios diagnósticos, sin restricción de Gold Standard y se obtuvo la sensibilidad y especificidad de cada prueba diagnóstica en líquido cefalorraquídeo de los diferentes estudios encontrados. Se realizó una calificación de cada estudio por parte de dos investigadores de manera independiente y se calificó el riesgo de sesgos por medio de la plataforma QUADAS-2., DISCUSIÓN: Se encontró un riesgo intermedio a alto de sesgos en todos los estudios realizados, lo que dificulta el análisis de los datos y contribuye a la dificultad para la homogeneidad de mismos, y la alta variabilidad de cada ítem evaluado en los diferentes grupos de estudio. Además, dada la ausencia de Gold standard, el diagnóstico de neurosífilis en cada grupo fue muy heterogéneo, lo que genera la dificultad de la realización de un análisis cuantitativo de los datos obtenidos. Se encontraron rangos amplios de sensibilidad y especificidad de cada ítem evaluado en el líquido cefalorraquídeo, sin que ninguno de ellos tuviera el poder diagnóstico suficiente para confirmar o descartar la enfermedad. CONCLUSIONES: Es imperativo la realización de estudios con mejor calidad metodológica, que usen criterios clínicos y paraclínicos estandarizados para el diagnóstico de neurosífilis, dado que los datos obtenidos en el presente estudio nos permiten observar el riesgo elevado de sesgos de los estudios primarios realizados hasta el momento y sus falencias metodológicas.    El uso rutinario de la punción lumbar para el diagnóstico de neurosífilis, a partir de los datos obtenidos en el presente estudio, no aporta un valor diagnóstico adicional al criterio clínico en pacientes adultos con prueba treponémica en suero positiva y síntomas sugestivos de compromiso de sistema nervioso central, dado que no existe una prueba con el poder diagnóstico suficiente para confirmar o descartar la enfermedad.

Rendimiento del estudio de líquido
cefalorraquídeo para el diagnóstico
de neurosífilis en adultos mayores
de 18 años con prueba treponémica
positiva en sangre y síntomas
relacionados a sistema nervioso
central. Revisión sistemática.
Norma Tatiana López González
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C, Colombia
2019Rendimiento del estudio de líquido
cefalorraquídeo para el diagnóstico de neuro
sífilis en adultos mayores de 18 años con prueba
treponémica positiva en sangre y síntomas
relacionados a sistema nervioso central.
Revisión sistemática
Norma Tatiana López González
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Neurología Clínica
Directores:
Dr. Carlos Humberto Saavedra Trujillo
Médico Internista, Infectólogo, Msc. Epidemiología
Dr. Rodrigo Pardo Turriago
Neurólogo, MsC. Epidemiología
Investigador:
Juan Pablo Alzate Granados
MsC. Epidemiología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2019A mi Abuela, la cómplice de mis ideas, la
gestora de mis proyectos. A mi madre, ejemplo
de constancia e inteligencia. A mi tía, mi
amiga, mi confidente. A mi hermano, mi primer
compañero de viaje. Gracias por la vida que
me han acompañado a vivir.
A Julio, por ser ejemplo de disciplina y
perseverancia, por su amor y compañía,
gracias por compartir este camino conmigo. A
mis amigos, cuyo apoyo es invaluable, gracias.
“La vida es lo que hacemos de ella. Los viajes
son los viajeros. Lo que vemos no es lo que
vemos, sino lo que somos”. Fernando PessoaAgradecimientos
Agradezco al Doctor Rodrigo Pardo, mentor y maestro desde que conozco la neurología.
Sus enseñanzas me acompañarán hasta el final de mi ejercicio profesional. Gracias por
ser la guía de este camino, por ser ejemplo de respeto y profesionalismo. Siempre será mi
profesor.
Doctor Pablo lorenzana, a quien agradezco enseñarme el mundo de la neurofisiología.
Gracias por ser excelente docente.
Doctor Carlos Saavedra, director de este proyecto de grado. No hubiese sido posible sin
sus enseñanzas.
Doctora Miriam Saavedra, Revisora y par evaluador.
A mis docentes de Neurología.
A mis compañeros de residencia, gracias por ser la voz de aliento en los momentos más
necesarios.Resumen y Abstract IX
Resumen
INTRODUCCIÓN: La sífilis es una enfermedad causada por la espiroqueta Treponema
Pallidum Pallidum1. La mayoría de los casos se producen por transmisión sexual, y las
manifestaciones clínicas van a depender del estadio en el que se encuentre la enfermedad.
La historia natural de la sífilis fue descrita en la era pre antibiótica2, y gracias a la misma,
se permitió conocer el compromiso del sistema nervioso central. La neuro sífilis se
presenta en cualquier momento de la enfermedad3, y debido a que puede manifestarse
clínicamente de diferentes formas, ha sido llamada ¨la gran imitadora¨. Dado lo anterior,
es indispensable establecer una metodología diagnóstica temprana con el fin de instaurar
un tratamiento adecuado, y así prevenir formas tardías, cuyas secuelas son intratables. La
realización de la punción lumbar, con el estudio posterior de líquido cefalorraquídeo es una
práctica usual para su diagnóstico4, sin embargo, el rendimiento de los diferentes
parámetros allí medidos no es el esperado, por lo que en muchas ocasiones, el diagnóstico
se realiza mediante criterios clínicos, sin tener en cuenta los resultados del estudio de
líquido cefaloraquideo.
OBJETIVO: Determinar el rendimiento del estudio de líquido cefalorraquídeo en el
diagnóstico de neurosifilis, en pacientes mayores de 18 años de edad con síntomas
relacionados a sistema nervioso central y pruebas treponémicas en suero positivas.
METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las bases de datos EMBASE, LILACS,
MEDLINE, CHOCRANE LIBRARY, así como una búsqueda manual a partir de las
referencias de los artículos seleccionados y búsqueda en base de datos OPENGREY con
las palabras clave neurosífilis, sífilis, punción lumbar, VDRL, FTA-ABS, y los términos
MESH Neurosyphilis, spinal puncture, syphilis, Neurologic Manifestations. Se incluyeron
artículos desde enero de 1950 hasta Agosto 2018. Se realizó una estrategia de dos pasos.
En primer lugar la lectura de Resumen y primera selección de artículos para revisión
completa; en segundo lugar la verificación de criterios de inclusión y exclusión de artículos
seleccionados y literatura de búsqueda manual.X
RESULTADOS: Se incluyeron 15 estudios con una población de 6949 pacientes, los
cuales cumplían con los criterios de inclusión y exclusión. Se utilizó como comparador
criterios diagnósticos, sin restricción de Gold Standard y se obtuvo la sensibilidad y
especificidad de cada prueba diagnóstica en líquido cefalorraquídeo de los diferentes
estudios encontrados. Se realizó una calificación de cada estudio por parte de dos
investigadores de manera independiente y se calificó el riesgo de sesgos por medio de la
plataforma QUADAS-2.
DISCUSIÓN: Se encontró un riesgo intermedio a alto de sesgos en todos los estudios
realizados, lo que dificulta el análisis de los datos y contribuye a la dificultad para la
homogeneidad de mismos, y la alta variabilidad de cada ítem evaluado en los diferentes
grupos de estudio. Además, dada la ausencia de Gold standard, el diagnóstico de
neurosífilis en cada grupo fue muy heterogéneo, lo que genera la dificultad de la realización
de un análisis cuantitativo de los datos obtenidos. Se encontraron rangos amplios de
sensibilidad y especificidad de cada ítem evaluado en el líquido cefalorraquídeo, sin que
ninguno de ellos tuviera el poder diagnóstico suficiente para confirmar o descartar la
enfermedad.
CONCLUSIONES: Es imperativo la realización de estudios con mejor calidad
metodológica, que usen criterios clínicos y paraclínicos estandarizados para el diagnóstico
de neurosífilis, dado que los datos obtenidos en el presente estudio nos permiten observar
el riesgo elevado de sesgos de los estudios primarios realizados hasta el momento y sus
falencias metodológicas.
El uso rutinario de la punción lumbar para el diagnóstico de neurosífilis, a partir de los
datos obtenidos en el presente estudio, no aporta un valor diagnóstico adicional al criterio
clínico en pacientes adultos con prueba treponémica en suero positiva y síntomas
sugestivos de compromiso de sistema nervioso central, dado que no existe una prueba
con el poder diagnóstico suficiente para confirmar o descartar la enfermedad.
Palabras claves: Neurosífilis, sífilis, punción lumbar, VDRL, FTA-abResumen y Abstract XI
Abstract
INTRODUCTION: Syphilis is a disease caused by the spirochete Treponema Pallidum.
Most cases are produced by sexual transmission, and the clinical manifestations will
depend on the stage in which the disease is found. The natural history of syphilis was
described in the pre-antibiotic era2, and thanks to it, the involvement of the central nervous
system was allowed to be known. Neurosyphilis occurs at any time of the disease and,
because it can manifest clinically in different ways, it has been called "the great imitator".
Given the above, it is essential to establish an early diagnostic methodology in order to
establish an adequate treatment, and thus prevent late forms, whose sequelae are
intractable. The performance of lumbar puncture, with the subsequent study of
cerebrospinal fluid is a usual practice for its diagnosis, however, the performance of the
different parameters measured there is not as expected, so in many cases, the diagnosis
is made through clinical criteria, without taking into account the results of the study of
cerebrospinal fluid.
OBJECTIVE: To evaluate the performance of the cerebrospinal fluid study in the diagnosis
of Neurosyphilis,in patients older than 18 years of age with symptoms related to the central
nervous system and positive serum treponemal tests.
METHODOLOGY: A search was made in the databases EMBASE, LILACS, MEDLINE,
CHOCRANE LIBRARY, as well as a manual search from the references of the selected
articles and search in the OPENGREY database with the keywords neurosyphilis, syphilis,
lumbar puncture, VDRL, FTA-abs, and the MESH terms Neurosyphilis, spinal puncture,
syphilis, Neurologic Manifestations. Articles were included from January 1950 to August
2018. A two-step strategy was carried out. First reading the summary and first selection of
articles for full review; Secondly, the verification of inclusion and exclusion criteria of
selected articles and manual search literature
RESULTS: Fifteen studies with a population of 6949 patients were included, which met the
inclusion and exclusion criteria. Diagnostic criteria were used as a comparison, without
restriction of Gold Standard and the sensitivity and specificity of each diagnostic test was
obtained in cerebrospinal fluid from the different studies found. A qualification of each studyXII
was made by two researchers independently and the risk of bias was assessed through
the QUADAS-2 platform.
DISCUSSION: An intermediate to high risk of bias was found in all the studies carried out,
which hinders the analysis of the data and contributes to the difficulty for their homogeneity,
and the high variability of each item evaluated in the different study groups. In addition,
given the absence of Gold standard, the diagnosis of neurosyphilis in each group was
heterogeneous, which generates the difficulty of carrying out a quantitative analysis of the
data obtained. Broad ranges of sensitivity and specificity were found for each item
evaluated in the cerebrospinal fluid, without either of them having sufficient diagnostic
power to confirm or rule out the disease.
CONCLUSIONS : It is imperative to carry out studies with better methodological quality,
using standardized clinical and paraclinical criteria for the diagnosis of neurosyphilis, given
that the data obtained in the present study allow us to observe the elevated risk of biases
of the primary studies carried out so far and its methodological flaws.
The routine use of lumbar puncture for the diagnosis of neurosyphilis, based on the data
obtained in the present study, does not provide an additional diagnostic value to clinical
criteria in adult patients with positive serum treponemal test and symptoms suggestive of
nervous system compromise. central, since there is not a test with sufficient diagnostic
power to confirm or rule out the disease
Keywords: Neurosyphilis, syphilis, lumbar puncture, VDRL, FTA-absContenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XV
Lista de tablas ............................................................................................................. XVI
Lista de Símbolos y abreviaturas .............................................................................. XVII
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Marco teórico ............................................................................................................ 5
1.1 Conceptos generales acerca de la sífilis .......................................................... 5
1.1.1 Sífilis primaria ....................................................................................... 6
1.1.2 Sífilis secundaria ................................................................................... 6
1.1.3 Sífilis latente .......................................................................................... 8
1.1.4 Sífilis terciaria ........................................................................................ 9
1.1.5 Microbiología ......................................................................................... 9
1.1.6 Diagnóstico ......................................................................................... 10
1.2 Neurosífilis ..................................................................................................... 11
1.2.1 Neurosífilis Temprana ......................................................................... 12
1.2.2 Neurosífilis Tardía ............................................................................... 16
1.2.3 Epidemiología ..................................................................................... 17
1.2.4 Diagnóstico ......................................................................................... 18
1.2.5 Punción lumbar ................................................................................... 19
1.2.6 Tratamiento ......................................................................................... 20
1.3 Planteamiento del problema .......................................................................... 21
1.4 Justificación ................................................................................................... 22
1.5 Pregunta de investigación .............................................................................. 23
1.6 Objetivos........................................................................................................ 23
1.6.1 Objetivo primario ................................................................................. 23
1.6.2 Objetivos secundarios ......................................................................... 23
2. Metodología ............................................................................................................ 25
2.1 Racionalidad y tipo de estudio de investigación ............................................. 25
2.2 Estrategia de búsqueda ................................................................................. 25
2.3 Criterios de inclusión ..................................................................................... 26
2.3.1 Tipos de estudios ................................................................................ 26
2.3.2 Población blanco ................................................................................. 26
2.3.3 Prueba índice ...................................................................................... 26
2.3.4 Comparador ........................................................................................ 26XIV Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
2.4 Criterios de exclusión .................................................................................... 27
2.5 Procesamiento de los datos .......................................................................... 27
2.6 Evaluación de la calidad de los estudios ....................................................... 27
2.7 Tipo y control de sesgos ................................................................................ 28
2.8 Plan de análisis ............................................................................................. 29
2.9 Consideraciones éticas ................................................................................. 29
3. Resultados ............................................................................................................. 31
3.1 Búsqueda ...................................................................................................... 31
3.2 Características de los estudios incluídos ....................................................... 33
3.3 Sesgos de los estudios .................................................................................. 36
3.4 Análisis de variables ...................................................................................... 41
3.4.1 VDRL en líquido cefalorraquídeo ........................................................ 42
3.4.2 FTA-abs en Líquido cefalorraquídeo ................................................... 43
3.4.3 Celularidad en líquido cefalorraquídeo ................................................ 44
3.4.4 Proteínas ............................................................................................ 45
3.4.5 Glucosa .............................................................................................. 46
3.5 Estudios excluidos ......................................................................................... 46
3.5.1 47
4. Discusión ................................................................................................................ 49
5. Conclusiones ......................................................................................................... 53
6. Implicaciones para la práctica clínica .................................................................. 55
A. Anexo: Términos de estrategia de búsqueda ...................................................... 57
B. Anexo: Herramienta QUADAS-2 ........................................... 61
C. Anexo: Herramienta AXIS ...................................................................................... 65
D. Anexo: Estudios incluidos .................................................................................... 67
E. Estudios excluidos ................................................................................................ 69
Bibliografía .................................................................................................................... 71Contenido XV
Lista de figuras
Pág.
Ilustración 1: Diagrama de flujo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses) ......................................................................................... 32
Ilustración 2:Proporción de estudios de acuerdo a riesgo de sesgos.............................. 39Contenido XVI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 3-1: Características de los estudios incluidos ........................................................ 34
Tabla 3-2: Herramienta Quadas-2 para estudios de pruebas diagnósticas ..................... 38
Tabla 3-3: Resumen de resultados de calificación QUADAS-2. ...................................... 39
Tabla 3-4:Herramienta AXIS para estudios transversales ............................................... 40
Tabla 3-5: Resumen de calidad de los estudios .............................................................. 41
Tabla 3-6: Análisis de concordancia de VDRL en líquido cefalorraquídeo ....................... 43
Tabla 3-7: Análisis de concordancia de FTA-abs en LCR ............................................... 44
Tabla 3-8: Análisis de concordancia de celularidad en LCR ............................................ 45
Tabla 3-9: Análisis de concordancia de Proteínas en LCR. ............................................. 46
Tabla 3-10: Razón de exclusión de los estudios ............................................................. 47Contenido XVII
Lista de abreviaturas
Abreviatura Término
RPR Rapid Plasma Reagin
VDRL Venereal disease Researh laboratory
Toluidine Red Unheatded Serum
TRUST
Test
FTA-abs Fluorescent treponemal antibody absorption
Microhemagglutination test for
MHA_TP
antibodies to T. Pallidum
T. Pallidum particle agluttination
TPPA
assay
TP-EIA T. Pallidum enzyme inmunoassay
CIA Chemiluminescence inmunoassay
LCR Líquido cefalorraquídeoXVI Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
IIIntroducción
La sífilis es una infección producida por la bacteria Treponema Pallidum5. La mayoría de
los casos son adquiridos por transmisión sexual, y las manifestaciones clínicas de la
enfermedad van a depender del estadio en el que se encuentre la misma3.
La Organización mundial de la salud (OMS) estima que en el año 2012, en el mundo, se
encontraron 18 millones de casos prevalentes de Sífilis en adolescentes y adultos de 15 a
49 años, y 5,6 millones de casos nuevos6. La incidencia global reportada por el grupo de
la OMS fue de 1,5 casos por 1000 mujeres y 1,5 casos por 1000 hombres. El lugar con
mayor prevalencia mundial fue la región africana7 seguida inmediatamente por el sudeste
asiático y la región del pacifico occidental6.
La epidemiologia de la enfermedad ha cambiado a lo largo de los años, especialmente
posterior a la era post antibiótica, donde se presentó una clara disminución tanto en su
incidencia y su prevalencia; sin embargo, según datos aportados por la CDC de Estados
Unidos (The United States Centers for Disease Control and Prevention), en el año 2016 se
presentó un aumento de la tasa de sífilis primaria y secundaria en un 18%, con reportes
de 8,7 casos /100000 habitantes, la tasa más alta presentada desde 19938. La mayoría de
estos nuevos casos nuevos son atribuidos a hombres que tienen sexo con hombres, lo que
indica la importancia de la detección de la sífilis como una enfermedad de transmisión
sexual prevalente8.
La neuro sífilis, complicación que sucede cuando hay infección por el treponema Pallidum
en el sistema nervioso central, ocurre en cualquier estadio de la enfermedad, por lo que
sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, iniciando desde formas de meningitis
asintomática, hasta compromisos tan severos como los que produce el Tabes Dorsalis2.
La mayoría de lo que se conoce acerca de la historia natural de la sífilis data de la era pre2 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
antibiótica, y gracias a la misma se permitió conocer el compromiso del sistema nervioso
central9.
Dado la gran variabilidad de síntomas, signos, y el compromiso de funcionalidad que
generan las formas tardías de la neurosífilis, se hace indispensable el reconocimiento
temprano de la enfermedad, con el fin de iniciar tratamiento temprano y evitar secuelas
que comprometen la funcionalidad101112. La realización de la punción lumbar como parte
del diagnóstico de neurosíflis se hace de manera rutinaria en los pacientes que presentan
síntomas de compromiso de sistema nervioso central y pruebas treponémicas sanguíneas
positivas41; sin embargo, los diferentes elementos que se tienen en cuenta cuando se
estudia el líquido cefalorraquídeo (Celularidad, proteínas, Vdrl, FTA – ABS, glucosa) no
tienen un rendimiento diagnóstico adecuado4, por lo que la ausencia de positividad de los
mismos no puede descartar por completo la enfermedad.
La limitación técnica de las pruebas actuales disponibles para el diagnóstico de neurosífilis,
y ante la ausencia de un estándar de oro diagnóstico, plantea el dilema de ¿qué hacer ante
un paciente con quejas de sistema nervioso central, una prueba treponémica sanguínea
positiva y un estudio de líquido cefalorraquídeo negativo?, dado que las pruebas
mencionadas con anterioridad no tienen una alta sensibilidad, por lo que no se puede
descartar la enfermedad. Esto implicaría que, en ausencia de una prueba confirmatoria
con un mejor rendimiento diagnóstico, no se puede determinar con certeza los pacientes
que no van a recibir tratamiento.
Este último planteamiento ha llevado a la realización de la pregunta del trabajo de
investigación sobre la utilidad del estudio de líquido cefalorraquídeo en los pacientes
mayores de 18 años con síntomas de sistema nervioso central y una prueba treponémica
sanguínea positiva para el diagnóstico confirmatorio de neurosílifis, dado que, si se
descarta el compromiso de sistema nervioso central por el Treponema mediante las
pruebas actuales, puede haber la posibilidad de que hayan falsos negativos, lo que
implicaría la posible progresión de la enfermedad, y con ella las secuelas y complicaciones
neurológicas de la sífilis tardía en sistema nervioso central.
Dado lo anteriormente mencionado, se plantea la realización de una revisión sistemática
de la literatura internacional que permita evaluar el rendimiento diagnóstico de cada unaIntroducción 3
de las pruebas realizadas en líquido cefalorraquídeo para neurosífilis y obtener
conclusiones que permitan tomar decisiones objetivas acerca de la utilidad de dicho
método diagnóstico, además de decisiones sobre el inicio temprano de tratamiento, que
como anteriormente se menciona, puede prevenir formas tardía y severas de enfermedad,
generando un impacto positivo en la salud pública del país.
.1. Marco teórico
1.1 Conceptos generales acerca de la sífilis
La sífilis es una enfermedad causada por el Treponema Pallidum Pallidum, cuyas
manifestaciones van a depender del estadio de la enfermedad13. La transmisión del
Treponema puede ocurrir por dos vías, uno por contacto directo con una lesión que
contenga la espiroqueta, ó a través del paso por la barrera hemato encefálica materna14.
La transmisión por vía hematógena es muy rara, debido a que los donadores de
transfusiones son evaluados para múltiples enfermedades de transmisión sexual.
La transmisión por medio de relaciones sexuales requiere que haya exposición a lesiones
que contengan el microorganismo, manifestadas principalmente en el chancro primario
(sífilis primaria)15; estas lesiones son altamente infecciosas, estimando una eficiencia de
transmisión aproximada del 30%16. En la sífilis secundaria, dado que se pueden producir
algunas lesiones en piel y mucosas, puede transmitirse la enfermedad, aunque en menor
proporción.
El treponema puede iniciar la infección en cualquier lugar donde ocurra la inoculación, por
lo que el contacto de las secreciones en cualquier lugar del cuerpo con una persona con
la infección primaria, puede producir las lesiones activas17. Es importante tener en cuenta
que algunas de estas lesiones se producen en las mucosas, por lo que pueden pasar
desapercibidas y continuar su ciclo de transmisión sin recibir tratamiento. 16
Dado que la forma de transmisión principal es a través de las relaciones sexuales, la sífilis
puede estar asociada con otras infecciones de transmisión sexual como lo son por ejemplo
el VIH, por lo que es recomendado hacer una búsqueda activa de otras patologías18.6 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
1.1.1 Sífilis primaria
Luego de que se produce el contagio por el treponema, la manifestación inicial va a ser
localizada en el lugar donde se produjo la exposición, formándose una lesión llamada
chancro. La incubación de la infección primaria es de aproximadamente 21 días (desde 3
a 90 días) y durante estos días la tasa de transmisión es alta19.
La lesión inicial es una pápula, que usualmente es no dolorosa (por lo que en áreas de
mucosa no visible es de difícil diagnóstico) y aparece en el sitio de la inoculación, esta
lesión se úlcera rápidamente y produce la lesión típica de la sífilis primaria, de
aproximadamente 1 a 2 cm, de bordes levantados y márgenes indurados. Esta lesión
puede estar asociada con adenopatías inguinales usualmente de manera bilateral y ocurre
principalmente en los genitales, sin embargo, como se mencionó anteriormente, puede
ocurrir en cualquier lugar donde se haya tenido contacto con el inóculo.20
Estas lesiones sanan espontáneamente de tres a seis semanas, incluso en ausencia de
tratamiento, por lo que muchos pacientes no asisten para tratamiento médico, lo que
aumenta la probabilidad de transmisión de la enfermedad. 21
La respuesta inmune inicia con la infiltración dela lesión por polimorfo nucleares,
posteriormente remplazados por linfocitos T. También se genera una respuesta humoral
que lleva a que sea posible la detección de algunos anticuerpos en sangre periférica.
Durante esta fase, la respuesta inflamatoria va a ser efectiva para eliminar la lesión
primaria, sin embargo puede que ocurra diseminación de las espiroquetas, lo que llevará
posteriormente a las manifestaciones tanto de la sífilis secundaria como de las
manifestaciones de Sífilis tardía13
1.1.2 Sífilis secundaria
Se presenta usualmente en las primeras semanas a unos meses posteriores al desarrollo
del chancro primario. Tiene múltiples manifestaciones sistémicas, y puede que el paciente
no haya tenido historia de enfermedad primaria, debido a que la infección fue asintomática
o que la lesión primaria se encontraba en un sitio no visible.Marco Teórico 7
Las manifestaciones son múltiples, y pueden afectar múltiples órganos y sistemas,
incluyendo sistema nervioso central, piel, sistema gastrointestinal, musculo esquelético,
linfadenopático, entre otros21.
Dentro de los síntomas generales, los pacientes con sífilis secundaria pueden presentar
síntomas sistémicos como fiebre, cefalea, mialgias, pérdida de peso y odinofagia, así como
adenopatías inguinales, femorales o adenopatías en cuello. 19
Uno de los hallazgos más representativos de este estadio de enfermedad es la presencia
de un Rash característico, que es de tipo macular o papular, diseminado, que involucra
tanto las extremidades superiores como las inferiores, incluyendo palmas y plantas
(hallazgo que es clave para su diagnóstico). Este rash también puede presentarse en las
superficies mucosas, donde va a tener como característica la presencia de lesiones largas,
de coloración oscura, altamente cargadas de microrganismos, lo que las hace altamente
contagiosas (condiloma lata). En los pacientes coinfectados con el virus del VIH, las
lesiones de piel tienden a ser más severas, adoptando formas ulcerativas y pustulosas,
denominadas Lúes Maligna17.
Otra manifestación que se presenta hasta en el 4% de los pacientes con sífilis secundaria
es la alopecia sifilítica, que tiene dos tipos de presentación. El primero, se presenta cuando
la alopecia se acompaña de lesiones cutáneas pápulo escamosas, denominada alopecia
sifilítica sintomática, y el segundo, en la ausencia de ellas, llamándose alopecia esencial.
Esta última a su vez se presenta en tres patrones clínicos diferentes, el patrón apolillado,
el patrón difuso y el patrón mixto22.
El compromiso renal dado por la sífilis también es heterogéneo, incluyendo
manifestaciones dadas por albuminuria leve, hasta la presencia de un síndrome nefrítico o
nefrótico por Lúes, con la posible consecuencia de una falla renal aguda. Estas
manifestaciones tienden a resolverse posterior al inicio del tratamiento. 23
En el sistema gastrointestinal se presentan dos formas principales de enfermedad, la
primera es la presencia de hepatitis, que va a estar caracterizada por la elevación de la
fosfatasa alcalina con transaminitis leve o ausencia de ella, y la presencia de infiltrados en8 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
el tracto gastrointestinal que pueden confundirse con el diagnóstico diferencial de linfoma.
Ambas manifestaciones tienden a mejorar con el inicio del tratamiento.24
Las manifestaciones en sistema nervioso central son múltiples y siguen múltiples espectros
de enfermedad, desde la meningitis asintomática cuya característica es la presencia de
alteraciones en el líquido cefalorraquídeo sin presencia de síntomas, como la meningitis
sifilítica, donde se puede presentar cefalea, nauseas, vómito, fiebre, y hallazgos al examen
físico de fotofobia, rigidez nucal o signos meníngeos. Dentro de las manifestaciones del
compromiso de sistema nervioso central se encuentra además la vasculitis, que es causa
de enfermedad cerebro vascular, llamada sífilis meningo vascular., y el compromiso ótico
y oftálmico secundario a la Lúes 25
1.1.3 Sífilis latente
La sífilis latente se refiere al periodo de tiempo en el que un paciente se encuentra infectado
con el T. pallidum, sin embargo no presenta síntomas. La única manera de realizar en
diagnóstico en este estadío de enfermedad es por medio de la positividad de las pruebas
serológicas20. La CDC en el 2014 determinó la presencia de sífilis latente y la clasificó en
dos estadios, sífilis latente temprana (Cuando la infección ocurrió en los 12 meses previos)
y sífilis latente tardía (Cuando la infección ocurrió después de los 12 meses, o cuando se
desconoce el tiempo de evolución)8.
La sífilis latente temprana es diagnosticada en pacientes asintomáticos que tienen
evidencia serológica de T. Pallidum, incluyendo lo siguiente: Pacientes sin diagnóstico
previo de Lúes, con presencia de una prueba no treponémica reactiva (Ej. RPR) y una
prueba treponémica positiva (Ej. FTA- ABS) ó pacientes con una historia conocida de sífilis
con títulos que han aumentado 4 ó más veces del valor previo de la prueba no treponémica
en los últimos 12 meses.
La sífilis latente tardía es diagnosticada en pacientes que también son asintomáticos, sin
embargo que no cumplen los criterios de infección en los últimos 12 meses.
Es importante diferenciar entre estos dos tipos de enfermedad, dado que los pacientes con
sífilis latente tardía no son considerados como transmisores de enfermedad ya que noMarco Teórico 9
tienen lesiones por las cuales se pueda transmitir la misma, a diferencia de los pacientes
con sífilis latente temprana, que pueden transmitir el treponema a través de lesiones
recientemente activas, que en el momento no se encuentren presentes.
Un grupo poblacional de importancia diagnóstica en la sífilis latente son las mujeres
gestantes, debido a que pueden transmitir el T Pallidum a través de la placenta al feto,
hasta 4 años después de la infección primaria19
1.1.4 Sífilis terciaria
La sífilis terciaria es una enfermedad lentamente progresiva y puede afectar cualquier
órgano, por lo que las manifestaciones van a ser múltiples. La sífilis cardiovascular
compromete la aorta torácica ascendente, lo que genera la presencia de reguritación
valvular. Se considera que la fisiopatología de la enfermedad se debe a que hay una
vasculitis de la vasa vasorum, lo que genera dilatación de la pared del vaso, especialmente
en el arco aórtico13. Las manifestaciones tienden a ocurrir de 15 a 30 años luego de la
infección primaria, y pueden manifestarse adicionalmente como enfermedad coronaria,
secundario a la presencia de áreas de vasoconstricción. 17
La sífilis gomatosa es muy poco frecuente y ocurre principalmente en pacientes que cursan
con co-infección por VIH. Tiene un periodo de latencia de aproximadamente 3 a 10 años y
las manifestaciones van a depender de la ubicación de la lesión. Estas lesiones pueden
ocurrir en cualquier tejido, incluyendo la piel, los órganos internos y el hueso.19
1.1.5 Microbiología
La sífilis terciaria es una enfermedad lentamente progresiva y puede afectar cualquier
órgano, por lo que las manifestaciones van a ser múltiples. La sífilis cardiovascular
compromete la aorta torácica ascendente, lo que genera la presencia de reguritación
valvular. Se considera que la fisiopatología de la enfermedad se debe a que hay una
vasculitis de la vasa vasorum, lo que genera dilatación de la pared del vaso, especialmente
en el arco aórtico13. Las manifestaciones tienden a ocurrir de 15 a 30 años luego de la
infección primaria, y pueden manifestarse adicionalmente como enfermedad coronaria,
secundario a la presencia de áreas de vasoconstricción. 171 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
0
La sífilis gomatosa es muy poco frecuente y ocurre principalmente en pacientes que cursan
con co-infección por VIH. Tiene un periodo de latencia de aproximadamente 3 a 10 años y
las manifestaciones van a depender de la ubicación de la lesión. Estas lesiones pueden
ocurrir en cualquier tejido, incluyendo la piel, los órganos internos y el hueso.19
1.1.6 Diagnóstico
El diagnóstico va a depender de las manifestaciones clínicas de cada tipo de enfermedad,
además de la respuesta serológica. Hay dos tipos de test serológicos para el diagnóstico
de Sífilis: las pruebas treponémicas y las pruebas no treponémicas.
Las pruebas no treponémicas están basadas en la reactividad del suero del paciente
infectado a los antígenos cardiolipina-colesterol-lecitina. Dado que estás pruebas carecen
de una alta especificidad, no confirman el diagnóstico de sífilis, sin embargo, son las más
usadas para el abordaje inicial del mismo.
Los test no treponémicos incluyen el RPR (por sus siglas en inglés: Rapid Plasma Reagin),
VDRL (Venereal disease Researh laboratory) y TRUST (Toluidine Red Unheatded Serum
Test). Estas pruebas son semi cuantitativas y son reportadas como un título de
anticuerpos, que representa la dilución del mismo en el suero.
Las pruebas treponémicas son más complejas y costosas, además de gozar de una mayor
especificidad, por lo que se usan como pruebas confirmatorias de test no treponémicos
positivos. Estos test incluyen FTA – ABS (por sus siglas en inglés: Fluorescent treponemal
antibody absorption), MHA_TP (Microhemagglutination test for antibodies to T. Pallidum),
TPPA (T. Pallidum particle agluttination assay), TP-EIA ( T. Pallidum enzyme
inmunoassay), CIA (Chemiluminescence inmunoassay). Están basadas en la detección de
anticuerpos directos contra antígenos específicos del treponema por lo que tienen una
mejor especificidad. Son reportados de manera cualitativa, como reactivos y no reactivos.
Debido a que el treponema no crece en los medios de cultivo, se pueden usar métodos
directos para proveer un diagnóstico definitivo de Sífilis. La microscopia de campo oscuro
y la Fluorescencia directa de anticuerpos (DFA) puedes ser usados para detectar elMarco Teórico 11
organismo, sin embargo, ninguna de estas pruebas son usadas de rutina en el ámbito
clínico, debido a que requieren de equipos especiales, además de una experticia clínica
en la interpretación de sus resultados, lo que resulta dispendioso.
Algunos laboratorios han desarrollado test de reacción en cadena de la polimerasa con el
fin de detectar el ADN de la bacteria desde los especímenes clínicos. Los ensayos son
basados en la detección de secuencias target de ADN y pueden involucrar distintos
métodos de búsqueda (Rt PCR, PCR clásica, PCR cuantitativa). Se ha comparado estas
técnicas con microscopia de campo oscuro, encontrándose una sensibilidad aproximada
de 70-85% con una especificidad del 92-98%.
1.2 Neurosífilis
La neurosífilis es el compromiso de sistema nervioso central secundario a la infección por
treponema Pallidum, subespecie Pallidum3. Puede ocurrir en cualquier momento luego de
la infección inicial y sus manifestaciones son múltiples. De acuerdo al momento en el que
se presente la infección, los síntomas pueden variar, presentándose en las etapas
tempranas el compromiso por la meningitis asintomática, la meningitis sintomática y la
enfermedad meningo vascular, y en las etapas más tardías la parálisis general ó demencia
paralítica y con mucha menor frecuencia el Tabes dorsalis, sin embargo con un espectro
clínico muy variado de manifestaciones clínicas infrecuentes como parkinsonismo29,
encefalitis30, psicosis31, estatus epilepticus31, entre otros25.
El diagnóstico de la infección va a depender de varios factores, dado que no hay una
prueba diagnóstica estándar de oro, por lo que se va a basar en el juicio clínico, los
hallazgos clínicos y las anormalidades encontradas en el líquido cefalorraquídeo32.
La invasión del líquido cefalorraquídeo ocurre tempranamente en la enfermedad, y el
organismo puede identificarse hasta en el 25% de los pacientes con sífilis temprana sin
tratamiento3, encontrándose que el número de pacientes que desarrolla neurosífilis
sintomática es menor al número de pacientes en el que se identifica la infección. A
diferencia de otras bacterias en el líquido cefalorraquídeo, el treponema no resulta siempre
en una infección persistente, ya que en algunos casos puede resolver de manera
espontánea sin presentar ninguna respuesta inflamatoria. 11 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
2
La meningitis resistente va a ser el efecto a la falla para el clearance del microorganismo
del líquido cefalorraquídeo. Estos pacientes pueden cursar con meningitis asintomáticas,
pero pueden evolucionar a formar sintomáticas de la sífilis, especialmente aquellos que
tienen mayor número de anormalidades en el estudio del LCR. El mecanismo de clearance
del microorganismo en el LCR probablemente es similar al que ocurre de manera
periférica, donde se produce una opsonización de la bacteria, que posteriormente va a ser
removida por los macrófagos activados, con liberación de linfocitos T CD4 e interferón
gama indicando una respuesta de tipo Th1. 11
La neurosifilis se puede presentar con características clínicas diferentes, dependiendo del
tiempo de evolución de enfermedad. La neurosifilis temprana, que ocurre de semanas a
años desde la infección primaria abarca a la meningitis asintomática, meningitis
sintomática y la sífilis meningo vascular. La neurosifilis tardía, que se presenta de años a
décadas después de la primo infección, tiene menor incidencia que las formas tempranas,
y sus descripciones datan de la era pre antibiótica, presentándose dos tipos de
enfermedad; la Demencia sifilítica también llamada parálisis general, y el Tabes dorsales2.
1.2.1 Neurosífilis Temprana
 Neurosífilis asintomática: La Neurosífilis asintomática se refiere a la ausencia de
signos o síntomas que indiquen compromiso de sistema nervioso central, aunque
puede tener evidencia de sífilis concomitante primaria o secundaria. Ocurre
usualmente de semanas a meses del diagnóstico de la enfermedad,
predominantemente antes de dos años de la misma. El diagnóstico, dado que no
presenta sintomatología, solo puede realizarse mediante el estudio de líquido
cefalorraquídeo.

El escenario diagnóstico en esta variedad de enfermedad es particularmente difícil
en los pacientes con infección concomitante por el virus del VIH, debido a que el
estudio de líquido cefalorraquídeo puede estar alterado secundario a las
manifestaciones propias del VIH33, sin tenerse un punto de corte específico para
las diferentes variables medidas, y dado que la sensibilidad de las pruebas noMarco Teórico 13
treponémicas en LCR no es 100%, no puede descartarse la enfermedad ante la
ausencia de positividad de las mismas.
En pacientes sin VIH, con alteraciones tanto en la celularidad (>5 linfocitos/ml) o
en las proteínas (>45mg/dl), independientemente de los resultados de VDRL en
líquido cefalorraquídeo, se considera cursan con meningitis asintomática, por lo
que la recomendación es inicio de tratamiento con el fin de prevenir la progresión
a las formas sintomáticas de enfermedad4
 Meningitis por sífilis: Usualmente ocurre durante el primer año del contagio,
aunque se puede presentar varios años después de la infección primaria34. Se
puede acompañar de manifestaciones tempranas de la enfermedad, como el Rash
(asociado a sífilis secundaria hasta en el 7,5% de los casos), y tiene como
sintomatología la presencia de cefalea, confusión, nauseas, episodios eméticos y
fotofobia, síntomas comunes a otros procesos infecciosos meníngeos3. Los
hallazgos al examen físico semejan los de otras meningitis, como la presencia de
rigidez nucal y fotofobia, sin embargo suele acompañarse de compromiso de pares
craneanos, usualmente el II, VII y VIII, además de la presencia de algunos signos
focales. 34

La meningitis por sífilis se puede acompañar además de hidrocefalia, presencia de
vasculitis asociada, tanto de pequeño, mediano como gran vaso, lo que puede
ocasionar infartos cerebrales y del cordón espinal, estos últimos de manera menos
frecuente. La inflamación meníngea puede ser de características focales, y cuando
se presentan en la piamadre, forman unas estructuras características que son
llamadas Gomas sifilíticas11, que dado su localización cortical tienen alto carácter
epileptogénico.
El diagnóstico de esta forma de neurosifilis se hace mediante los hallazgos clínicos,
quejas compatibles con compromiso meníngeo, en el contexto de un paciente con
una prueba treponémica sanguínea positiva. El estudio de líquido cefalorraquídeo
puede evidenciar la presencia de pleocitosis de predominio infocitico (200 – 400
cel/mcL), hiperproteinorraquia (100 – 200 mg/dl) y una prueba no treponémica –
VDRL – En LCR reactiva. En los hallazgos imagenológicos de resonancia1 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
4
magnética cerebral se puede encontrar realce meníngeo, aumento de la
hiperintensidad de LCR en las secuencias de T2, Realce de contraste en nervios
craneales y raíces nerviosas, además de lesiones con efecto de masa con
captación de contraste, compatibles con Gumma sifilítica.
 Sífilis Meningo vascular: El compromiso meníngeo causado por el treponema
lleva a la presencia de inflamación arterial en el espacio subaracnoideo, generando
una vasculitis tanto de pequeño como de mediano y gran vaso, en el encéfalo como
en la medula espinal35, lo que va a condicionar los posibles desenlaces de isquemia
o infarto. Esta forma de enfermedad tiene una menor incidencia posterior a la era
antibiótica, presentándose en la era pre antibiótica hasta 7 años después de la
primo infección35. La arteria más comúnmente afectada es la arteria cerebral media,
lo que condiciona que, dado su territorio de irrigación, 36el compromiso de
funcionalidad posterior a un infarto cerebral sea importante.

Usualmente el cuadro clínico es precedido de síntomas prodrómicos, como lo son
los cambios comportamentales, la presencia de cefalea, cambios de personalidad,
quejas de mareo. El diagnóstico es clínico radiológico, con síntomas acompañantes
dependiendo del territorio cerebral afectado, y neuro imágenes que muestran
compromiso similar al presentado en otro tipo de vasculitis. El estudio de líquido
cefalorraquídeo puede mostrar pleocitosis linfocítica, aunque con valores menores
a los presentados en la meningitis por sífilis (10 – 100 cels/Mcl),
hiperproteinorraquia (100 – 200 mg/dl) y un prueba de VDRL que puede o no ser
reactiva. 2
 Sífilis Ocular: El síntoma más frecuente de este tipo de compromiso por sífilis es
la disminución de la agudeza visual. La sífilis ocular puede manifestarse de distintas
maneras, tanto si presenta compromiso en las estructuras externas al globo ocular,
como el compromiso del párpado por el chancro sifilítico, las gummas, ó la
presencia de blefaritis ulcerativa, así como el compromiso de la cámara anterior y
la cámara posterior del ojo. 37
Marco Teórico 15
El compromiso de la cámara anterior va a estar enmarcado por tres patologías, la
conjuntivitis, la queratitis y la escleritis7. La conjuntivitis por sífilis está caracterizada
por la marcada congestión y quemosis en la piel y en las membranas mucosas,
aunque su incidencia es muy baja en la era post antibiótica y su diagnóstico solo
es confirmado por la identificación del T. Pallidum en una biopsia de conjuntiva. La
queratitis intersticial también es una manifestación rara de la sífilis ocular posterior
a la introducción de la penicilina. Se caracteriza por presentarse en adultez
temprana, muy raramente luego de los 40 años. Usualmente es bilateral y los
pacientes presentan epifora y fotofobia. La escleritis se presenta en estadios de
sífilis secundaria o terciaria, siendo la escleritis nodular la manifestación más
común, aunque también pueden presentarse compromiso gumatoso de la esclera.
El espectro del compromiso de la cámara posterior en la sífilis ocular es amplio38.
La manifestación más común es la panuveitis, sin embargo, en estudios
retrospectivos se ha encontrado que la uveitis posterior es más común en pacientes
con diagnóstico de sífilis sin co-infección por VIH, mientras que aquellos que
presentan co-infección, el compromiso más frecuente es la panuveitis. Corioretinitis
con vitritis es en hallazgo más común en los pacientes con uveítis posterior, e
involucran usualmente el polo posterior. Las lesiones inician con un tamaño
pequeño, pero pueden coalescer para formar lesiones confluentes. El compromiso
retiniano usualmente ocurre en la sífilis secundaria, comprometiendo la retina de
manera bilateral.
El compromiso del nervio óptico en la sífilis incluye diferentes manifestaciones,
como la neuroretinitis, lesiones inflamatorias sólidas del nervio como la Gumma del
disco óptico y el edema del disco óptico (Neuritis óptica)39 que puede ser bilateral
o unilateral. La perineuritis usualmente es asintomática, mientras que la neuritis
óptica está caracterizada por una pérdida rápida de la visión, con la dificultad
diagnóstica que no puede ser diferenciada de otras etiologías causantes de
inflamación del nervio óptico.
En la neuritis retrobulbar40, el disco óptico puede tener características normales, sin
embargo se puede presentar como manifestación un defecto pupilar aferente, con
disminución de la visión de colores. Este defecto caracterizado por acompañarse1 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
6
de irregularidad de las pupilas, pupilas mióticas con disociación luz – acomodación,
es llamado pupilas de Argyll Robertson, un hallazgo clásico en el diagnóstico de
neurosifilis; sin embargo, presentándose en otros diagnósticos diferenciales como
lo son la esclerosis múltiple, diabetes mellitus y alcoholismo.
 Otosífilis: Tanto la sífilis congénita como la sífilis adquirida pueden causar
disfunción vestíbulo coclear. La pérdida sensorio neural se ha reportado en la sífilis
secundaria y en la sífilis tardía.41 Los hallazgos patológicos que se presentan son
la infiltración leucocitaria mononuclear, la presencia de gummas e hidrops
endolinfático. El diagnóstico se realiza con la visualización histológica, por lo que
usualmente debe haber una presunción diagnóstica en los pacientes con prueba
treponémica positiva y quejas vestíbulo cocleares, no atribuidas a otro diagnóstico.
1.2.2 Neurosífilis Tardía
 Demencia por Sífilis: También llamada demencia paralítica, paresia general ó
neurosífilis parética42. Usualmente se desarrolla de 10 a 25 años luego de la primo
infección, pero puede ocurrir de manera temprana, hasta dos años después de la
misma. Sus manifestaciones fueron mayormente descritas en la primera mitad del
siglo XX, en la era pre antibiótica, consistentes inicialmente en quejas mnésicas y
cambios comportamentales y de personalidad43. Estos hallazgos se van tornando
progresivos, acompañándose de fallas en el juicio y demencia severa. Los síntomas
psiquiátricos, a pesar de ser menos comunes, acompañan la historia natural de la
enfermedad y se manifiestan por la presencia de depresión, síntomas de manía y
cuadros psicóticos. AL examen físico pueden encontrarse ciertos hallazgos como
la disartria, hipotonía facial y de las extremidades, temblor de intención en cara y
manos, anormalidades de los reflejos miotáticos, y la presencia de pupilas de Argyll
Robertson (aunque más comunes en los cuadros de Tabes Dorsalis). En los
estadios finales la enfermedad va a estar enmarcada por tres características
principales, la inmovilidad, la incontinencia y la presencia de crisis convulsivas10. El
diagnóstico usualmente es clínico, con hallazgos en líquido cefalorraquídeo que
pueden mostrar pleocitosis linfocítica (27-72 cels/ml), hiperproteinorraquia leve (50-
100 mg/dl) y un VDRL en LCR que puede o no ser reactivo. 44Marco Teórico 17

 Tabes Dorsalis: Esta forma de enfermedad solía ser la más común en la era
preantibiótica, por lo que las características clínicas y la historia natural de la
enfermedad datan de esa época. En la actualidad es una forma poco común de
neurosífilis, con un periodo de latencia aproximado de 20 años (de 3 a 47 años).
Los síntomas presentados se producen en su mayoría por el compromiso de los
cordones posteriores medulares, por lo que se va a presentar ataxia sensitiva,
predominantemente en los miembros inferiores, parestesias que siguen una
distribución radicular, alteración de esfínteres y crisis gástricas, caracterizadas por
dolor epigástrico, náuseas y episodios eméticos. 7

Al examen físico se pueden encontrar con alta frecuencia alteraciones pupilares,
reportándose una prevalencia de 50% de las mismas en esta etapa de la
enfermedad. Se presentan además ausencia de los reflejos miotáticos, alteración
de la sensibilidad vibratoria y de posición, alteración de la sensibilidad táctil y atrofia
óptica. El estudio de líquido cefalorraquídeo puede ser completamente normal, o
estar acompañado de pleocitosis linfocítica leve con hiperproteinorraquia, y un
VDRL que puede ser no reactivo, por lo que su diagnóstico tiende a ser clínico, en
un paciente con sintomatología y la presencia de una prueba treponémica reactiva
en suero.42
1.2.3 Epidemiología
Las características clínicas de la neurosífilis se describieron desde la era pre antibiótica,
momento en el cual sus manifestaciones de enfermedad eran frecuentes, y su prevalencia
aproximada era del 30% de los pacientes con sífilis. De estos, el 25% presentaban sífilis
asintomática, 25% Tabes dorsalis y hasta el 10% Parálisis general. En la era post
antibiótica las formas tardías han disminuido su incidencia y prevalencia, sin embargo,
según datos de la OMS, se ha presentado un nuevo pico de incidencia desde el año 2012,
en la población de hombres que tienen sexo con hombres,45 lo que sugiere la importancia
de la búsqueda activa de enfermedades de transmisión sexual en este grupo poblacional131 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
8
1.2.4 Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad se basa principalmente en criterios clínicos. La frecuencia
de su diagnóstico va a depender directamente de la búsqueda de signos de compromiso
de sistema nervioso central, y, en la neurosífilis asintomática, de la frecuencia con la que
se estudie el líquido cefalorraquídeo.46
Hay que tener en cuenta además el comportamiento epidemiológico de la enfermedad, ya
que este va a determinar en gran medida su diagnóstico. En los pacientes VIH positivos47,
cuya incidencia de enfermedad ha aumentado en los últimos años, especialmente en la
población de hombres que tienen sexo con hombres, el diagnóstico de la enfermedad se
debe basar principalmente en criterios clínicos, dado que las alteraciones del líquido
cefalorraquídeo pueden ser presentadas tanto por la infección por el treponema, como la
infección por el virus del VIH.
Se pueden dar dos escenarios clínicos para el diagnóstico de Neurosífilis. Los pacientes
con historia o sin historia conocida de sífilis. En los pacientes sin historia conocida de sífilis,
el diagnóstico es más difícil, dado que debe haber una alta sospecha clínica, y no hay
manifestaciones únicas, específicas de la enfermedad. En algunas patologías clínicas,
como los síndromes demenciales, síndromes meníngeos, y enfermedades cerebro
vasculares, la búsqueda de enfermedad treponémica debe ser rutinaria, dado que esta
última es prevalente en dichas patologías, y si no se realiza un screening de laboratorio, la
causa sifilítica puede nunca ser evidenciada.
Cuando no hay historia conocida de sífilis, además de la sospecha clínica, debe realizarse
una confirmación diagnóstica ya que el paciente no puede tener neurosífilis, sin antes
haber tenido sífilis. Dado que las pruebas no treponémicas pueden ser negativas en sífilis
tardía, se debe realizar el estudio con pruebas treponémicas (FTA-ABS, TPPA, EIA), ya
que estás permanecen reactivas de por vida. Si estas últimas son negativas, el diagnóstico
debe ser descartado.
En el caso de historia conocida de sífilis, debe tenerse la sospecha clínica ante un paciente
en cualquier estadio de la enfermedad que se presente con síntomas de sistema nerviosoMarco Teórico 19
central. La CDC recomienda la realización del estudio de líquido cefalorraquídeo en las
siguientes condiciones141340:
 Cuando hayan signos o síntomas oftalmológicos o neurológicos en cualquier
estadio de la enfermedad.
 Cuando el estadio sea Sífilis terciaria que afecta otros órganos.
 Cuando se documente falla de tratamiento en cualquier estadio de la enfermedad.
Se deben tener en cuenta algunas consideraciones importantes en cuanto al diagnóstico
de neurosífilis. En los pacientes con sífilis ocular u otosífilis, independientemente de los
resultados del líquido cefalorraquídeo, deben ser tratados como neurosífilis, dado que el
estudio de la punción lumbar puede no tener un buen rendimiento en estas formas de
enfermedad, desencadenando que la ausencia de tratamiento condicione a secuelas
graves.
Otro grupo de pacientes para tener consideración especial son los que presentan
coinfección con VIH, dado que, como se mencionó anteriormente, las anormalidades del
líquido cefalorraquídeo pueden presentarse solo por la infección retroviral, lo que
condiciona a que el rendimiento del líquido cefalorraquídeo sea diferente a de la población
sin coinfección44. Dado además que lo síntomas de compromiso de sistema nervioso
central pueden ser causados por la infección del VIH, se recomienda la realización de a
punción lumbar para todos los pacientes con Sífilis y VIH, sin importar es estadio de
enfermedad, especialmente si no hay adecuado cumplimiento a tratamiento antirretroviral,
dado que los conteos de CD4 menores a 350 se relacionan a un riesgo tres a cuatro veces
mayor de neurosífilis, ya sea sintomática o definida por el laboratorio48
1.2.5 Punción lumbar
El estudio de líquido cefalorraquídeo se realiza mediante la punción lumbar. Este es usado
como una prueba confirmatoria de enfermedad, a pesar de no tener un rendimiento 100%
efectivo para su diagnóstico. La medición de diferentes parámetros en el líquido
cefalorraquídeo, asociado a la sospecha y los síntomas clínicos son los que van a permitir
el diagnóstico de Neurosífiis en cualquier estadio.2 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
0
Las diferentes variables a medir en líquido cefalorraquídeo son el VDRL, la medición de
proteínas y la celularidad, sin embargo ninguna de ellas tiene una sensibilidad o
especificidad alta, lo que hace que su uso como prueba única, e incluso, en combinación
con otras pruebas, pueda hacer un diagnóstico definitivo de enfermedad.
Debido a que el Treponema no es cultivable in vitro, no hay un gold standard que goce de
una sensibilidad y especificidad adecuada para ser el diagnóstico confirmatorio, por lo que
la mayoría de los estudios primarios usan los síntomas clínicos más el resultado de VDRL
como prueba estándar de oro. Este último tiene una sensibilidad aproximada de 60 – 72%49
en algunos estudios, y va a depender además su variabilidad de cómo se defina la
enfermedad, dado que hay estudios con reportes de sensibilidad tan bajos hasta del 27%50.
Al contrario de lo que sucede en suero, en líquido cefalorraquídeo el FTA ABS posee una
mayor sensibilidad que el VDRL, particularmente en los casos de neurosífilis asintomática,
por lo que una prueba negativa tiene utilidad en descartar la enfermedad, sin embargo una
prueba positiva no confirma la misma.
En los casos en los que la sospecha clínica es alta, y la prueba no treponémica en LCR es
negativa, con una prueba confirmatoria suero, se recomienda evaluar el número de
proteínas y la celularidad del líquido, teniendo esta última un mejor rendimiento clínico. El
número de células que aproximan al diagnóstico va a depender de los diferentes estudios,
pero en la mayoría se una un número mayor de 5 células por Mililitro. En cuanto al número
de proteínas, se acepta que cuando están por encima de 45mg/dl aproximan de mejor
manera al diagnóstico. En los pacientes con coinfección por vih, las anormalidades en el
citoquímico del líquido cefalorraquídeo pueden ser causadas solo por la infección viral, por
lo que la determinación del diagnóstico va a depender además del grado de
inmunosupresión (conteo de CD4) , de la carga viral, y del uso o no de medicamentos
antiretrovirales51.
1.2.6 Tratamiento
La CDC de Atlanta recomienda para el tratamiento de neurosífilis los siguientes esquemas
52Marco Teórico 21
 Penicilina G 4 millones de unidades intravenosa cada 4 horas o 18 a 24 millones
de unidades en infusión contínua.
 Penicilina procaínica 2,4 millones de unidades internacionales intramuscular cada
día asociado a probenecid 500 mg oral 4 veces al día por 10 a 14 días.
En algunos casos se pueden usar esquemas alternativos como el uso de ceftriaxona a
dosis de 2 gr iv cada día por 10 a 14 días. 53
Se debe realizar una monitorización del líquido cefalorraquídeo de 3 a 6 meses luego de
finalizado el tratamiento con el fin de evaluar si ocurrió normalización de celularidad y
proteinorraquia; y evaluar si VDRL es no reactivo. 5344
1.3 Planteamiento del problema
En la actualidad, tanto en Colombia como en el mundo, el diagnóstico de neurosífilis se
basa en criterios clínicos y hallazgos paraclínicos encontrados en el estudio de líquido
cefalorraquídeo; siendo los más evaluados la presencia de VDRL y FTA –ABS reactivo en
líquido cefalorraquídeo y las anormalidades encontradas en proteínas, celularidad y
glucosa en el mismo.
Las manifestaciones clínicas son muy variadas, y los subtipos de enfermedad que sugieren
compromiso del sistema nervioso central son múltiples, lo que conlleva a que no haya un
hallazgo patognomónico de enfermedad, teniendo un rango de manifestaciones que van
desde el compromiso meníngeo y vascular, hasta el desarrollo de una demencia severa
con compromiso medular de predominio posterior; hallazgos que pueden presentarse
como diagnóstico diferencial en múltiples patologías tanto infecciosas como no infecciosas,
lo que dificulta aún más el diagnóstico clínico.
Ninguna de las pruebas comúnmente utilizadas en líquido cefalorraquídeo tienen una
sensibilidad o especificidad adecuadas para confirmar o descartar la enfermedad, lo que
conlleva a que no haya un estándar de oro diagnóstico, dificultando aún más la decisión
de clasificar a un paciente dentro del grupo de neurosífilis, y siendo esta última una
decisión subjetiva, dado que no hay un elemento que proporcione la certeza suficiente para
apoyar o rechazar dicho diagnóstico.2 Rendimiento del LCR para el diagnóstico de neurosífilis
2
Esta dificultad diagnóstica lleva a que se generen falsos negativos, lo que conlleva a que
no se de tratamiento médico adecuado a cierto grupo de pacientes, amentando el riesgo
de progresión de la enfermedad a formas más severas, donde el tratamiento médico tienen
menor efectividad y lleva a la generación de secuelas intratables de enfermedad,
generando mayor morbilidad.
Teniendo en cuenta lo anteriormente mencionado, se planteó la realización de una
revisión sistemática que permitiera evaluar las características operativas de las diferentes
pruebas diagnósticas utilizadas en líquido cefalorraquídeo encontradas en los estudios
primarios, y de acuerdo a los resultados encontrados, determinar si hay algún elemento
que nos permita de manera objetiva tomar una decisión de inicio de tratamiento, o si por
el contrario, no hay una prueba que aporte un mayor poder diagnóstico al que se genera
por medio de las manifestaciones clínicas en el contexto de una población adulta mayor
de 18 años de edad, con pruebas treponémicas en suero reactivas y síntomas
relacionados a sistema nervioso central.
1.4 Justificación
El resolver la pregunta de investigación a través de la revisión sistemática de pruebas
diagnósticas permitirá evaluar de manera objetiva la manera en la que se toma la decisión
de clasificar un paciente dentro del diagnóstico de neurosífilis, lo que a su vez conlleva
implicaciones en el inicio del tratamiento, que como se mencionaba anteriormente tendrá
repercusiones sobre la morbi mortalidad de la enfermedad.
La evaluación objetiva del rendimiento de las principales variables estudiadas en líquido
cefalorraquídeo para el diagnóstico de neurosífilis (VDRL, FTA-ABS, GLUCOSA,
CELULARIDAD, PROTEÍNAS) permitirá dilucidar si alguna de ellas tiene el poder
diagnóstico suficiente para confirmar la enfermedad, o si, en el contexto del grupo
poblacional estudiado, el criterio clínico permitiría omitir dichas pruebas diagnósticas,
permitiendo el inicio temprano del tratamiento, lo que conllevaría a menor morbilidad,
generando un importante impacto en la salud pública, no solo en Colombia, sino en los
diferentes países donde aún es prevalente dicha patología.Marco Teórico 23
1.5 Pregunta de investigación
El planteamiento de la pregunta de investigación se realizó mediante el modelo PICO (por
sus siglas en ingles Population, Intervention, Comparison, Outcome), obteniendo el
siguiente el resultado:
¿Cúal es el rendimiento diagnóstico del estudio de las diferentes variables del líquido
cefalorraquídeo para neurosífilis en pacientes mayores de 18 años de edad con síntomas
relacionados a sistema nervioso central y pruebas treponémicas sanguíneas positivas?
1.6 Objetivos
1.6.1 Objetivo primario
Determinar el rendimiento diagnóstico de las pruebas realizadas en líquido cefalorraquídeo
para neurosífilis, en pacientes mayores de 18 años de edad con síntomas relacionados a
sistema nervioso central y pruebas treponémicas sanguíneas positivas.
1.6.2 Objetivos secundarios
 Determinar la sensibilidad y especificidad de la celularidad en Líquido
cefalorraquídeo para el diagnóstico de neurosífilis
 Determinar la sensibilidad y especificidad de las proteínas en Líquido
cefalorraquídeo para el diagnóstico de neurosífilis
 Determinar la sensibilidad y especificidad de la glucosa en Líquido cefalorraquídeo
para el diagnóstico de neurosífilis
 Determinar la sensibilidad y especificidad del VDRL en Líquido cefalorraquídeo
para el diagnóstico de neurosífilis
 Determinar la sensibilidad y especificidad del FTA-ABS en Líquido cefalorraquídeo
para el diagnóstico de neurosífilis
 Determinar si mediante las 5 pruebas clásicas de líquido cefalorraquídeo se puede
desarrollar un modelo de predicción.2. Metodología
2.1 Racionalidad y tipo de estudio de investigación
Tipo de estudio: Estudio secundario. Revisión sistemática de la literatura.
La presente investigación utiliza dicha metodología para evaluar el rendimiento diagnóstico
de las diferentes variables estudiadas en líquido cefalorraquídeo en neurosífilis. Dichas
pruebas diagnósticas están disponibles para su realización en el país.
2.2 Estrategia de búsqueda
Se utilizó una combinación de lenguaje controlado (MeSH Emtree, DeCS) y términos de
texto libre teniendo en consideración sinónimos, acrónimos, truncaciones y variantes en la
escritura, con uso de etiquetas de campo (Título y Abstract), operadores boleanos (AND,
OR) y operadores de proximidad (adj)
Se realizó una búsqueda en las bases de datos EMBASE a través de Ovid, Bireme -
LILACS, MEDLINE a través de Ovid, Chocrane library, así como una búsqueda manual a
partir de las referencias de los artículos seleccionados y búsqueda en base de datos de
literatura gris OPENGREY.
Los términos MeSH (Medical Subject Headings) usados fueron: treponemal screening
assay, Fluorescent Treponemal Antibody-Absorption Test, Neurological Manifestation,
Latent Syphilis, positive treponemal tests, Adults, cerebrospinal fluid, lumbar puncture,
Neurosyphilis.
Los términos DeCS (Descriptores en ciencias de la salud) usados fueron: prueba de
absorción de anticuerpos fluorescentes de treponema, manifestaciones neurológicas, sífilis
latente, adulto, líquido cefalorraquídeo, punción espinal.26 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
La estrategia de búsqueda y los términos utilizados pueden encontrarse en el anexo A
2.3 Criterios de inclusión
2.3.1 Tipos de estudios
Se incluyeron estudios de pruebas diagnósticas, estudios transversales, estudios de
cohortes y ensayos clínicos donde se analizara las características operativas del líquido
cefalorraquídeo en el diagnóstico de neurosífilis (VDRL, FTA-ABS, Glucosa, Celularidad,
proteínas). Se incluyeron artículos desde enero de 1950 hasta Agosto 2018, publicados en
cualquier idioma, sin realizarse restricción de prueba estándar de oro.
2.3.2 Población blanco
 Pacientes adultos mayores de 18 años de edad con síntomas relacionados a
compromiso de sistema nervioso central y una prueba treponémica sanguínea
positiva.
 No se hace diferenciación de las distintas manifestaciones clínicas de la
enfermedad
 No es relevante el tiempo de evolución de enfermedad
 No se incluyen pacientes con diagnóstico de neurosífilis asintomática
2.3.3 Prueba índice
Se incluyeron los estudios que analizaron las siguientes pruebas diagnósticas en líquido
cefalorraquídeo:
 VDRL
 FTA-ABS
 Glucosa
 Celularidad > 5 cels/ml
 Proteínas >40mg/dl
2.3.4 Comparador
No se hizo restricción de prueba estándar de oroMetodología
2.4 Criterios de exclusión
De la revisión sistemática se excluyeron los estudios de reportes de casos y estudios de
series de casos, así como los estudios que no cumplían con los criterios de inclusión de
población, prueba índice, y en los que no se encontró con claridad un comparador
específico.
2.5 Procesamiento de los datos
Se realizó una búsqueda en la literatura con las estrategias previamente mencionadas por
parte de dos investigadores, de manera independiente, utilizando como base el
planteamiento del problema generado mediante la metodología PICO. Cada autor
seleccionó los estudios iniciales encontrados en la búsqueda mediante el título y resumen
de la publicación, retirando duplicados, a los que se aplicó inicialmente los criterios de
inclusión y exclusión. Los artículos seleccionados para ser leídos en texto completo
también se analizaron de manera independiente, evaluando la metodología de cada
estudio primario, su diseño, calidad y riesgo de sesgo, sin presentarse discordancias entre
los evaluadores.
Se planteó inicialmente la realización de un análisis cuantitativo, sin embargo, dado la alta
heterogeneidad de los estudios no se incluyó ninguno en el mismo.
2.6 Evaluación de la calidad de los estudios
Las revisiones sistemáticas de los estudios diagnósticos están caracterizadas por su
marcada heterogeneidad, que se deriva de las diferencias en el diseño de los estudios, así
como la forma en la que se conducen los mismos54 razón por la cual la evaluación de la
calidad de los estudios primarios juega un papel importante a la hora de evaluar que
estudios harán parte de la revisión sistemática y el riesgo de sesgos que se presentan en
cada uno55. El grupo Cochrane Collaboration y el instituto nacional de Salud y excelencia
clínica del reino unido recomiendan el uso de la herramienta QUADAS-256, mediante la
cual se examina la calidad de los estudios, medida como el riesgo de sesgos encontrados
en su análisis y la aplicabilidad de las pruebas estudiadas a la población deseada.28 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
La herramienta Quadas-2 está disponible en el sitio Web (www.quadas.org). Está diseñada
para evaluar la calidad de los estudios de pruebas diagnósticas, sin embargo debe tenerse
en cuenta los otros datos de la extracción primaria, como lo son los tipos de estudio y los
resultados de cada uno, con el fin de determinar que estudios primarios se incluirán en la
revisión sistemática. Esta herramienta cuenta con 4 dominios a calificar, la selección del
paciente, la prueba índice, el estándar de referencia y el flujo de pacientes a través del
estudio así como el tiempo de diferencia entre la realización de la prueba índice y el
estándar de referencia. Anexo B
Dado que la herramienta QUADAS-2 se utiliza solo para la calificación del riesgo de sesgo
de los estudios de pruebas diagnósticas, se han utilizado otras herramientas dentro de las
revisiones sistemáticas para la calificación de la calidad de los estudios no incluidos en
estas, como lo es a herramienta AXIS, utilizada con el fin de evaluar la calidad de los
estudios transversales. Esta herramienta se desarrolló en el año 2016 a través de la
reunión de un panel de expertos, donde se seleccionaron finalmente 20 elementos para su
publicación final, siendo estas preguntas relacionadas a los objetivos del estudio, métodos
utilizados, el análisis de resultados y la discusión55. Anexo C
Cada autor de manera independiente aplicó el instrumento QUADAS-2 a cada uno de los
10 estudios de pruebas diagnósticas incluidos en al análisis (Estudios número
1,2,4,6,7,8,9,11,12 y 14 de anexo D ) y se aplicó la estrategia AXIS para la calificación de
la calidad de los 4 estudios restantes ( Estudios Números: 3,5, 10 y 13 de anexo D ),
posterior a lo cual se llevó a cabo un consenso entre los dos evaluadores en los casos en
los que se presentaron discrepancias.
2.7 Tipo y control de sesgos
En el presente estudio, dado que se trata de una revisión sistemática de la literatura, se
deben tener en cuenta los sesgos de selección, sesgo de publicación y sesgo de
información. La estrategia utilizada para el control de sesgos fue la siguiente:
 Sesgo de selección: La estrategia de búsqueda de estudios primarios se realizó por
parte de dos investigadores de manera independiente, de forma reproducible,Metodología
incluyendo además estudios encontrados mediante la búsqueda manual de las
referencias de los estudios primarios.
 Sesgo de publicación: Se incluyó una estrategia de búsqueda en base de datos de
literatura gris OPEN GREY.
 Sesgo de información: Se realizó una calificación de cada estudio primario
seleccionado de manera independiente por parte de dos investigadores utilizando
la herramienta QUADAS-2, además de hacer una calificación adicional de la calidad
metodológica de cada uno de los estudios, teniendo en cuenta la población, la
prueba índica y el estándar de referencia
2.8 Plan de análisis
El análisis de los datos, la discusión y las conclusiones se realizaron en conjunto por parte
de los dos investigadores, además de la realización de la revisión final del manuscrito por
parte de los asesores de tesis. Los resultados encontrados en el presente estudio no se
llevaron a un posterior análisis cuantitativo dado la heterogeneidad de los datos
encontrados.
2.9 Consideraciones éticas
El tipo de riesgo que conlleva el presente proyecto, de acuerdo a la clasificación
establecida en el artículo 11 de la resolución 8430 de 1993 del ministerio de Salud es
investigación sin riesgo: “Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación
documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o
modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales
de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de
historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se
traten aspectos sensitivos de su conducta”.
Las actividades del estudio, la recolección de datos y la utilización de los mismos se
realizará cumpliendo los estándares y la normativa nacional e internacional vigente sobre
buenas prácticas de investigación clínica.30 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
Dado que el diseño del estudio es una revisión sistemática, no se contará con el acceso a
historias clínicas o a revisión clínica de los pacientes. Solo se usarán los datos obtenidos
por medio de otros estudios primarios. Se mantendrá la confidencialidad de cada uno de
los participantes, y no se hará intervención de ningún tipo en cuanto a diagnóstico o
tratamiento durante la realización del presente estudio.
No se tiene prevista ninguna intervención o impacto ambiental, dado que no se realizará
ninguna modificación en cuanto a intervenciones o manejo clínico de los pacientes, lo que
no modificará la respuesta antimicrobiana del Treponema Pallidum. Se pretende con los
resultados del estudio el inicio del tratamiento temprano, con el fin de evitar el desarrollo
de formas tardías de enfermedad, que conlleven a un aumento de las secuelas con gran
impacto en la funcionalidad de los pacientes.3. Resultados
3.1 Búsqueda
Se realizó una búsqueda inicial obteniendo 2760 artículos en bases de datos y 3 artículos
en referencias y otras fuentes. Se descartaron los duplicados obteniendo posteriormente
2346 artículos, cuyo título y resumen fue revisado por parte de los dos examinadores de
manera independiente, excluyendo 2322 que no cumplían con los criterios de inclusión del
estudio. Posterior a esta primera búsqueda se obtuvieron 27 artículos primarios que fueron
revisados en su texto completo excluyendo 13 de ellos (6 artículos correspondían a series
de casos, 1 artículo correspondía a una revisión sistemática, 4 artículos no cumplían el
criterio de inclusión de características poblacionales, 1 de ellos no tenía comparador en el
estudio y 1 sin cumplir criterios de inclusión de intervención). Se incluyeron 14 artículos en
el análisis cualitativo que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión del estudio57-
70.32 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
Ilustración 1: Diagrama de flujo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses)
n
ó A r t íc u lo s e nlit c o n t r ar d o s e n la R e s u lt a d o s e n c o n t r a dfu o s e n o t r a s
ci
a e(n a t u r a e n t e s
c
fi ti = 2 7 6 0 ) (n = 3 )
n
e
d
I
R e fe r e n c ia s lu e g o d e q u it a r d u p lic(n a d o s
= 2 3 4 6 )
n
ó
ci
a
z
mi
a R e fe r e n c ia s r e v is a d a s R e fe r e n c ia s e x c lu íd a s
T
(n = 2 3 4 6 ) (n = 2 3 2 2 )
A r t íc u lo s le íd o s e n t e x t o A r t íc u lo s e n t e x t o
d
a c o m p le t o c o m p le t o e x c lu id o s
d
bili (n = 2 7 ) (n = 1 3 )
gi S e r ie d e c a s o s = 6
e
El R e v is ió n s is t e m á t ic a = 1P
o b la c ió n = 4
E s t u d io s in c lu id o s e n la N o c o m p a r a d o r = 1
s ín t e s is c u a lit a t iv a In t e r v e n c ió n = 1
(n = 1 4 )
n
ó
si
u E s t u d io s in c lu id o s e n la
cl
n s ín t e s is c u a n t it a t iv a
I
(m e t a -a n a ly s is ) I2 = 5 7 %
(n = 0 )Resultados 33
3.2 Características de los estudios incluídos
Se incluyeron en el análisis cualitativo 14 estudios que cumplían con los criterios de
inclusión. 10 de ellos ((Estudios número 1,2,4,6,7,8,9,11,12 y 14 de anexo D) corresponden
a estudios de pruebas diagnósticas y 4 a estudios transversales (Estudios Números: 3,5,
10 y 13 de anexo D). Las fechas de realización de los distintos estudios se encuentran
desde 1979 hasta el 2018 y fueron publicados originalmente en idioma inglés.
La población incluida en los diferentes estudios tuvo un rango de edad entre 18 a 87 años,
siendo la mayoría del género masculino. Todos los participantes del estudio tenían
diagnóstico de sífilis, con prueba treponémica confirmatoria sanguínea positiva y fueron
reclutados por presentar síntomas sugestivos de compromiso de sistema nervioso central.
No se hizo diferenciación de acuerdo al tiempo de evolución de enfermedad, ni a sus
manifestaciones clínicas, así como tampoco se utilizaron criterios diagnósticos clínicos
estandarizados en los diferentes estudios, por lo que se incluyeron pacientes con síntomas
diversos, incluyendo síntomas y signos sugestivos de meningitis, hasta pacientes con
síndromes demenciales avanzados, y los espectros clínicos intermedios.
La prueba índice utilizada en los diferentes estudios fue variable, por lo que se incluyó
dentro de la síntesis cualitativa aquellos estudios que evaluaran las variables de VDRL,
FTA-ABS, Celularidad, proteínas y glucosa en líquido cefalorraquídeo. Se excluyeron del
análisis los estudios que no incluyeran dichas variables dentro de su prueba índice.
La prueba índice más utilizada fue el VDRL en líquido cefalorraquídeo, encontrándose 10
estudios en los que se comparó dicha prueba con otras variables tanto en líquido
cefalorraquídeo como variables clínicas. De estos 10 estudios, 9 fueron estudios de
pruebas diagnóstica y uno (marra 2004) un estudio transversal. Seguido del VDRL, se
encuentran los estudios que utilizaban celularidad como prueba índice, encontrándose 6
estudios, dos de los cuales corresponden a estudios transversales. El FTA-ABS fue
evaluado en 4 estudios distintos, tres de los cuales corresponden a estudios de pruebas
diagnósticas y uno a un estudio transversal. Por último se encontraron dos estudios que
usan las proteínas como prueba índice, uno de ellos siendo un estudio de corte transversal.34 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
No se encontraron estudios dentro de la búsqueda en los que se evalúa la glucosa en
líquido cefalorraquídeo como prueba índice.
La mayor variabilidad encontrada en los estudios estuvo relacionada al comparador. Dado
la ausencia de una prueba estándar de oro para diagnóstico de neurosifilis, los diferentes
estudios incluidos en la revisión sistemática utilizan un comparador no estándar, algunos
de ellos usando criterios clínicos, y otros usando distintas pruebas de laboratorio en líquido
cefalorraquídeo. Ninguno de los 14 estudios encontrados usó el mismo comprador, razón
por la cual los resultados son heterogéneos.
Las características de cada uno de los estudios se exponen en la tabla 3-1
Tabla 3-1: Características de los estudios incluidos
Referencia Población Intervención Comparador
Chan 2014 Pacientes mayores FTA ABS en LCR de VDRL, TPPA reactivo
de 18 años con 49 pacientes en LCR, o
síntomas Anormalidad en
neurológicos y proteínas, glucosa o
diagnóstico de sífilis; células en LCR
o VDRL
persistentemente
positiva a pesar de
tratamiento o co-
infección con VIH
Chen 2015 Pacientes mayores Proteínas y rpr reactivo en LCR o
de 18 años con celularidad en LCR TPPA reactivo en
prueba serológica de 261 pacientes LCR
positiva y síntomas
neurológicos
Davis 1989 Adultos con prueba Prueba de FTA-ABS Síntomas
de tamizaje de FTA- y VDRL en LCR de neurológicos de
ABS en LCR y 1665 pacientes inicio reciente más
diagnóstico de sífilis Proteínas > 45mg/dl
en LCR, > 5cel/mm3
en LCR
Emily 2015 Adultos mayores de VDRL y FTA ABS Celularidad > a 20
18 años con en LCR de 217 cel/uL y
diagnóstico muestras sintomatología
serológico de sífilis clínicaResultados 35
Gu 2013 Adultos mayores de VDRL en LCR de TPPA en LCR
18 años con 824 pacientes
diagnóstico de sífilis
con síntomas
neurológicos
Hische 1988 Adultos mayores de Celularidad > VDRL, FTA ABS en
18 años con 10c/uL en LCR en LCR
diagnóstico de sífilis 236 muestras
Jiang 2011 Adultos mayores de VDRL en 75 Células > 5u/uL +
18 años con muestras de LCR TPPA en LCR
diagnóstico
serológico de sífilis
Liu 2013 Pacientes mayores Celularidad en Rpr ó vdrl reactivo en
de 18 años con líquido LCR + Proteínas
diagnóstico clínico y cefalorraquídeo de >500mg/L y TPPA
paraclínico de 42 pacientes reactivo en LCR
neurosífilis (Criterio diagnóstico)
Luger 2000 Pacientes mayores VDRL en 114 Diagnóstico clínico +
de 18 años con muestras de líquido Líquido
serología positiva cefalorraquídeo cefalorraquídeo
para sífilis (FTA-ABS,
Proteínas,
Celularidad)
McGeeney 1979 Pacientes con VDRL FTA ABS en LCR de Criterio clínico ( 2 o
reactivo en suero y 235 pacientes más de los
síntomas siguientes:
neurológicos articulación de
compatibles con Charcot, Disminución
neurosífilis de propiocepción,
vibración y
Disminución de rmt,
Ilusión de grandeza,
pupilas arreactivas,
atrofia óptica,
convulsiones de
inicio reciente) y
VDRL
Marra 2012 Adultos mayores de Glucosa y VDRL en FTA- Abs + Células
18 años con 149 muestras de >20 u/uL
diagnóstico de sífilis LCR
y sospecha de
neurosífilis
Marra 2004 Adultos mayores de VDRL y celularidad Diagnóstico clínico
18 años con en líquido
diagnóstico de sífilis cefalorraquídeo de
y síntomas 326 pacientes
neurológicos u
oftalmológicos, falla
a tratamiento o co-
infección con VIH36 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
Zheng 2018 Adultos mayores de VDRL, celularidad y TPPA en LCR
18 años con pruebas proteínas en 1254
serológicas para muestras de líquido
sífilis en LCR cefalorraquídeo
Zhu 2014 Pacientes mayores VDRL y glucosa en Síntomas
de 18 años con 1132 muestras de neurológicos + TPPA
diagnóstico LCR reactiva en LCR ó
serológico de sífilis TPPA reactiva y leu
>10 c/dL
3.3 Sesgos de los estudios
Para la calificación del riesgo de sesgos se utilizó la herramienta QUADAS-2 para los
estudios de pruebas diagnósticas y la herramienta AXIS para los estudios transversales.
Cada investigador de manera individual realizó la calificación de cada uno de los estudios,
sin encontrarse diferencias inter examinador.
La herramienta QUADAS-2 dispone de 4 dominios, el primero de ellos hace referencia a
la selección del paciente, el segundo a la prueba índice, el tercero al estándar de referencia
y el cuarto al flujo y sincronización entre la prueba índice y la referencia. Cada uno de estos
dominios se calificó mediante la realización de preguntas específicas aplicadas a todos los
estudios. En el primer dominio, la selección del paciente, se evaluaron tres preguntas: ¿Se
registró una muestra consecutiva o aleatoria de pacientes?, ¿El estudio evitó exclusiones
inapropiadas?, ¿se evitó un diseño de casos y controles? Y cada una de ellas se contestó
de acuerdo a si el estudio evaluado tiene un alto o bajo riesgo de sesgo, o si no es claro el
riesgo de acuerdo a los datos reportados en el estudio. La mayoría de los estudios obtuvo
un alto riesgo de sesgo, o riesgo no claro en este dominio, exceptuando el estudio de Zhu
2014 57, donde en los primeros dos ítems obtuvo un bajo riesgo de sesgo, siendo el único
estudio en el dominio 1 que obtuvo un bajo riesgo en dos preguntas distintas. En el análisis
total del dominio se encontró que el 60% de los estudios tienen un riesgo alto de sesgo,
con un 40% restante de riesgo no claro.
En el segundo dominio, que respecta a la prueba índice, se calificó el riesgo mediante la
utilización de las siguientes preguntas: ¿Se interpretaron los resultados de las pruebas
índices sin conocimiento de los resultados del estándar de referencia?, ¿Si se utilizó un
umbral, estaba este especificado?, ¿se consideró una fase de ciclo en la interpretación delResultados 37
resultado de la prueba índice? En los 10 estudios evaluados se encontró un riesgo alto de
sesgo en al menos una pregunta evaluada, siendo el estudio de Zheng 201858 y Marra
201260 los únicos en obtener bajo riesgo respecto a la especificación de un umbral en la
prueba índice. En este dominio se encontró un riesgo no claro de sesgo en el 40% de los
estudios, siendo el 60% restante correspondiente a un alto riesgo de sesgo.
El dominio número 3 de la herramienta QUADAS-2 permite evaluar el riesgo de sesgos
respecto al estándar de referencia o el comparador, incluyendo dentro de su evaluación
las siguientes preguntas: ¿Es probable que los estándares de referencia clasifiquen
correctamente la condición objetivo?, ¿Se interpretaron los resultados de los patrones de
referencia sin conocer los resultados de las pruebas índice?. Con respecto a este dominio,
seis de los estudios evaluados presentaron bajo riesgo en cuanto al ítem relacionado a la
clasificación correcta de la condición objetivo por medio del estándar de referencia,
presentando todos ellos un riesgo alto o no claro en la interpretación de dicho estándar de
referencia con respecto a la prueba índice. En este dominio, a pesar de que el desempeño
de los estudios es mejor al encontrado en los dominios previos, no tiene el poder suficiente
para aportar una calificación de bajo riesgo en el dominio completo, además se debe tener
en consideración en el análisis de los sesgos en el dominio del estándar de referencia, que
no se usó una única referencia en los estudios evaluados, dado que no hay en la literatura
reportado un estándar de oro diagnóstico, por lo que su interpretación debe ser tomada
con cautela. Al hacer la calificación de cada uno de sus variables en el dominio
correspondiente se encontró un riesgo alto de sesgo en el 20% de los estudios, siendo el
80% restante un riesgo no claro.
Con respecto al dominio número 4 de la herramienta, flujo y sincronización, se utilizaron
tres preguntas distintas: ¿Hubo un intervalo apropiado entre la prueba índice y el estándar
de referencia?, ¿todos los pacientes reciben el mismo estándar de referencia?, ¿todos los
pacientes están incluidos en el análisis? Este dominio fue el que obtuvo mejores resultados
en la evaluación de los distintos estudios, encontrándose que es el único dominio que
presenta un riesgo bajo de sesgo del 40% de sus estudios, siendo el porcentaje restante
correspondiente a un riesgo desconocido.
Los estudios transversales se calificaron mediante la herramienta AXIS, la cual dispone de
20 preguntas generales que se realizaron al calificar los 4 estudios restantes incluidos en38 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
el análisis cualitativo, esta herramienta está especificada en el anexo C para su revisión y
los resultados de cada estudio se encuentran especificados en la tabla 3-2
Tabla 3-2: Herramienta Quadas-2 para estudios de pruebas diagnósticas
Anexo 3. Herramienta QUADAS-2.
DOMINIO 3:
DOMINIO 1: Selección del DOMINIO 2: Prueba de índice DOMINIO 4: Flujo y
Estándar de
Paciente Todas las pruebas sincronización
referencia
¿Se ¿Se
interpretar ¿Es interpretar
¿Se
on los probable on los
consideró ¿Hubo un
¿Se registró resultados que los resultados
una fase de intervalo ¿Todos los
REFERENCIAuna ¿El estudio de las Si se utilizó estándares de los ¿Todos los
¿Se evitó ciclo en la apropiado pacientes
muestra evitó pruebas de un umbral, de patrones de pacientes
un diseño interpretaci entre la reciben el
consecutiva exclusiones índice sin ¿estaba referencia referencia están
de casos y ón del prueba de mismo
o aleatoria inapropiada conocimien preespecific clasifiquen sin conocer incluidos en
controles? resultado índice y el estándar de
de s? to de los ado? correctame los el análisis?
de la estándar de referencia?
pacientes? resultados nte la resultados
prueba de referencia?
del condición de las
índice
estándar de objetivo? pruebas de
referencia? índice?
Chan 2014 Alto riesgo No claro Bajo riesgo Alto riesgo Alto riesgo Alto riesgo No claro Alto riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo
Davis 1989 Alto riesgo No claro No claro Alto riesgo No claro Alto riesgo Bajo riesgo No claro No claro Bajo riesgo No claro
Emily 2015 No claro No claro Bajo riesgo Alto riesgo No claro Alto riesgo Bajo riesgo Alto riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo No claro
Hische 1988 Alto riesgo Alto riesgo Alto riesgo Alto riesgo Alto riesgo Alto riesgo No claro No claro No claro No claro Bajo riesgo
Liu 2013 No claro No claro Bajo riesgo No claro No claro No claro Bajo riesgo No claro Bajo riesgo Bajo riesgo No claro
Luger 2000 No claro No claro Bajo riesgo Alto riesgo Alto riesgo No claro No claro No claro Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo
Zheng 2018 No claro Bajo riesgo Alto riesgo No claro Bajo riesgo No claro Bajo riesgo No claro Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo
Zhu 2014 Bajo riesgo Bajo riesgo Alto riesgo No claro No claro No claro Bajo riesgo No claro Bajo riesgo Bajo riesgo Bajo riesgo
Jiang 2011 Alto riesgo No claro Alto riesgo Alto riesgo No claro No claro No claro No claro Bajo riesgo Bajo riesgo No claro
Marra 2012 No claro No claro Bajo riesgo No claro Bajo riesgo No claro Bajo riesgo No claro Bajo riesgo Bajo riesgo No claroResultados
Tabla 3-3: Resumen de resultados de calificación QUADAS-2.
Selección Prueba Estandar Flujo y
de índice de sincronización
Paciente referencia
Chan 2014 Alto Alto Alto Bajo
Davis 1989 Alto Alto No claro No claro
Emily 2015 No claro Alto Alto No claro
Hische 1988 Alto Alto No claro No claro
Liu 2013 No claro No claro No claro No claro
Luger 2000 No claro Alto No claro Bajo
Zheng 2018 Alto No claro No claro Bajo
Zhu 2014 Alto No claro No claro Bajo
Jiang 2011 Alto Alto No claro No claro
Marra 2012 No claro No claro No claro No claro
Ilustración 2:Proporción de estudios de acuerdo a riesgo de sesgos
Riesgo Bajo
Riesgo Alto
Riesgo no
claro40 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
Tabla 3-4:Herramienta AXIS para estudios transversales
REFERENCIA Chen 2015 Gu 2013 McGeeney 1979 Marra 2004
Pregunta1 SI SI SI SI
Pregunta2 SI SI SI SI
Pregunta3 NO NO NO NO
Pregunta4 NO NO CLARO NO NO CLARO
Pregunta5 NO NO CLARO NO NO
Pregunta6 NO CLARO NO NO NO
Pregunta7 NO NO NO NO
Pregunta8 NO NO CLARO NO CLARO NO CLARO
Pregunta9 NO CLARO NO NO NO CLARO
Pregunta10 SI SI SI SI
Pregunta11 NO CLARO SI NO CLARO SI
Pregunta12 SI SI SI SI
Pregunta13 NO NO NO NO
Pregunta14 NO NO NO NO
Pregunta15 NO CLARO NO CLARO NO NO CLARO
Pregunta16 NO NO CLARO NO NO CLARO
Pregunta17 SI SI NO SI
Pregunta18 SI SI NO SI
Pregunta19 SI SI NO NO
Pregunta20 SI SI NO NO
En el análisis final de los estudios incluidos en la revisión sistemática se encontró que no
hay ningún estudio que posea un riesgo bajo de sesgo final, encontrándose 5 estudios con
un riesgo moderado de sesgo y 9 estudios restantes con un riesgo alto de sesgo.
La calificación de cada uno de los estudios está disponible para su revisión en la tabla 3Resultados
Tabla 3-5: Resumen de calidad de los estudios
Referencia Calidad metodológica
Chan 2014 Alto riesgo de sesgo
Chen 2015 Alto riesgo de sesgo
Davis 1989 Alto riesgo de sesgo
Emily 2015 Alto riesgo de sesgo
Gu 2013 Intermedio riesgo de sesgo
Hische 1988 Alto riesgo de sesgo
Jiang 2011 Alto riesgo de sesgo
Liu 2013 Intermedio riesgo de sesgo
Luger 2000 Intermedio riesgo de sesgo
McGeeney 1979 Alto riesgo de sesgo
Marra 2012 Intermedio riesgo de sesgo
Marra 2004 Intermedio riesgo de sesgo
Zheng 2018 Intermedio riesgo de sesgo
Zhu 2014 Intermedio riesgo de sesgo
3.4 Análisis de variables
La ausencia de estándar de oro para el diagnóstico de neurosífilis genera que los estudios
realizados de pruebas diagnósticas posean una mayor heterogeneidad, esto debido a que
los comparadores de las pruebas índices pueden ser diferentes, como sucedió en los
estudios primarios incluidos en este análisis cualitativo. Este hecho no permite que se
pueda generar una correcta comparación entre la precisión diagnóstica de la prueba índice
y la referencia, dado que no hay una prueba única que se haya usado en otros estudios
para dicho fin. Esta limitación conlleva a que en los estudios primarios se realicen análisis
de correlación entre las distintas pruebas, más no análisis reales de sensibilidad y
especificidad. Los estudios primarios encontrados muestran estos análisis de
concordancia en términos de especificidad y sensibilidad, que se han agrupado
dependiendo de la prueba diagnóstica estudiada, analizando los porcentajes encontrados42 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
en cada uno de los estudios, así como el método de comparación que se utilizó como
referencia.
3.4.1 VDRL en líquido cefalorraquídeo
La prueba índice con mayor número de estudios encontrados correspondió al VDRL en
líquido cefalorraquídeo. Se encontraron 9 estudios cuyo propósito era determinar el
rendimiento diagnóstico de la prueba. Cada uno de los estudios tenía como comparador
distintas pruebas diagnósticas en líquido cefalorraquídeo, así como algunos incluyeron las
características clínicas como prueba de referencia (Davis 1989, Emily 2015, Luger 2000,
Marra 2004, Zhu 2014). Se encontraron valores en el análisis de concordancia presentado
como sensibilidad desde un 27 a un 93,1% y como especificidad desde un 69 a un 100%.
El estudio que presentó mejor desempeño del VDRL fue el realizado por Jiang et al,
presentando valores de sensibilidad de 93,1% y de especificidad de100%, sin embargo
hay que tener en consideración el comparador utilizado, que consistió en una celularidad
por encima de 5 cel/ml y una prueba TPPA en LCR reactiva, que no es una prueba que se
encuentre estandarizada para su uso en líquido cefalorraquídeo, lo que genera que los
resultados no seas interpretables.
Las características específicas de la prueba en cada estudio se detallan en la tabla 3-6Resultados
Tabla 3-6: Análisis de concordancia de VDRL en líquido cefalorraquídeo
Marr Zhe
Referen Davis Emily Emily Gu Jiang Luger Marra a ng Zhu
cia 1989 2015 2015 2013 2011 2000 2012 2004 2018 2014
Clínic
Clínica a +
+ TPPA
Clínica/ Cel >5 FTA/Pr FTA + ó
Compar Prot/cél Leu TPP + ot- Cels> Clíni TPP cel>1
ador ulas >20 Clínica A TPPA Cels 20 ca A 0
Sensibili
dad % 27 54 69 93,1 91,7 66,7 81,4
Especifi
cidad % 100 75 73 100 100 80,2 90,3
Número 60/1
de 254.
Paciente 204/ 22/6 42/5
s 4/38 824 5 3
3.4.2 FTA-abs en Líquido cefalorraquídeo
La prueba de FTA-abs fue evaluada en diferentes estudios primarios de pruebas
diagnósticas. Se encontraron en total 4 estudios cuyo propósito fue determinar el
rendimiento diagnóstico de la prueba para neurosífilis Se encontraron valores de
concordancia presentados como sensibilidad desde un 70 a un 85,7% y como especificidad
de 51 al 54%. El estudio de Emily 2015 comparó la prueba de FTA-ABS frente a dos
escenarios distintos. El primero frente a una celularidad en líquido cefalorraquídeo mayor
a 20 cel/ml, encontrando unos valores de concordancia presentados como sensibilidad en
70% y especificidad del 54%. El segundo escenario comparó la prueba frente al
diagnóstico clínico encontrando que su sensibilidad aumentaba, sin embargo presentando
una leve disminución de su especificidad. El estudio que presentó mejor desempeño fue
el de Chan 2014, encontrándose valores de sensibilidad del 85,7% y especificidad del 86%,
sin embargo, al evaluar el comparador se observa que se hizo el análisis de concordancia
frente a cualquier prueba positiva en líquido cefalorraquídeo, lo que permite que mejoren
los valores finales presentados, sin ser un valor que se pueda interpretar de manera
exacta.44 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
Las características específicas de la prueba en cada estudio se detallan en la tabla 3-7
Tabla 3-7: Análisis de concordancia de FTA-abs en LCR
Emily
Referencia Chan 2014 Davis 1989 2015 Emily 2015 McGeeney
Clínica +
VDRL/TPPA/Cels- Prot >45 + Clínica +
Comparador Prot_Gluc Cels >5 Cel >20 Clínica VDRL
Sensibilidad
% 85,7 70 81
Especificidad
% 86 54 51
Número de
Pacientes 48/1665 15/84
3.4.3 Celularidad en líquido cefalorraquídeo
Para el análisis de celularidad en líquido cefalorraquídeo se encontraron 5 estudios en los
cuales se utilizaron puntos de corte distintos y comparadores diferentes en cada uno de
ellos. El análisis de concordancia se realizó exclusivamente en el estudio de Liu 2013,
presentando valores de sensibilidad del 59,5% y de especificidad de 92,5% para un punto
de corte de más de 10 cel/ml, al compararse frente a una prueba de rpr positiva en líquido
cefalorraquídeo, o VDRL + TPPA en líquido cefalorraquídeo y síntomas clínicos de
enfermedad. Los estudios restantes no presentaron valores de concordancia presentados
como sensibilidad y especificidad, sino valores absolutos del número de pacientes con
dicha prueba positiva, de acuerdo al comparador usado.
Las características específicas de la prueba en cada estudio se detallan en la tabla 3-8Resultados
Tabla 3-8: Análisis de concordancia de celularidad en LCR
Células > 5u/uL Células > 10u/uL Células > 20u/uL
Referencia Chen Zheng Hische Liu 2013 Marra Zheng
2015 2018 1988 2004 2018
Comparador Rpr - TPPA VDRL - Rpr ó Clínica TPPA
TPPA FTA VDRL+TPPA+
Clínica
Sensibilidad 59,5
%
Especificidad 92,5
%
Número de 47/85 22/42 24/65 14/42
Pacientes
LR positivo 20,2
3.4.4 Proteínas
El análisis del rendimiento diagnóstico de las proteínas en líquido cefalorraquídeo se
evaluó en dos estudios, Chen 2015 y Zheng 2018, sin embargo ninguno de los dos estudios
realizó un análisis de concordancia frente a los comparadores. Se presentaron los datos
como valores absolutos en los que se especificó el número de pacientes que había
presentado proteínas elevadas en LCR (>40md/dl) frente a los pacientes con una prueba
de rpr y TPPA positiva en LCR (Chen 2015) y frente a una prueba de TPPA positiva en
LCR exclusivamente (Zheng 2018).
Las características específicas de la prueba en cada estudio se detallan en la tabla 3-946 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
Tabla 3-9: Análisis de concordancia de Proteínas en LCR.
Referencia Chen Zheng
2015 2018
Comparador Rpr – TPPA
TPPA
Sensibilidad
%
Especificidad
%
Número de 52/85 23/42
Pacientes
3.4.5 Glucosa
En cuanto al análisis de la glucosa en líquido cefalorraquídeo no se encontraron estudios
que evaluaran su concordancia frente a otras pruebas. Múltiples estudios utilizan dicho
parámetro como prueba comparador junto a otros laboratorios realizados en líquido
cefalorraquídeo, sin embargo sin encontrarse un estudio primario donde se valida dicha
utilización.
3.5 Estudios excluidos
En la búsqueda inicial para la inclusión en el análisis cualitativo se encontraron 27 artículos
para revisión de texto completo, de los cuales fueron excluidos 13. 6 artículos se
excluyeron debido a que se trataban de series de casos, 4 artículos dado que no cumplían
los criterios de inclusión referentes a la población, 1 de ellos con población asintomática
incluida en el estudio, dos artículos se excluyeron debido a que no cumplían con los
criterios de inclusión de la prueba, dado que uno no presentaba comparador en su revisión
y en el otro estudio la prueba índice no correspondía con las pruebas índice requeridasResultados 47
para la revisión sistemática. El último estudio () fue excluido dado que se trataba de una
revisión sistemática, por lo que no podía ser incluido en la revisión.
Las razones de la exclusión de cada estudio están especificadas en la tabla 3-10
Tabla 3-10: Razón de exclusión de los estudios
Referencia Razón de exclusión
Al semari 2001 Serie de casos
Cheng 2014 Serie de casos
Deiuhurst 1969 No hay comparador
Katsarolis 2012 Asintomáticos
Luer 1981 Serie de casos
Luger 1981 Serie de casos
Morello 2009 No cumple criterio de inclusión de población
3.5.1
Roberts 1995 Serie de casos
Russow 1994 No cumple criterio de inclusión de población
Tomberlin 1984 No cumple criterio de inclusión de población
Xiao 2017 No cumple criterio de inclusión de intervención
Schiceman 1987 Serie de casos
Harding 2012 Revisión sistemática4. Discusión
El uso del estudio de líquido cefalorraquídeo para el diagnóstico de neurosífilis se realiza
de manera rutinaria, sin embargo no se conoce con claridad el desempeño del mismo para
dicho fin. Las pruebas comúnmente evaluadas son el VDRL, FTA-Abs, Celularidad,
glucosa y proteínas, pero ninguna de ellas tiene el suficiente poder diagnóstico para
confirmar o descartar la enfermedad. Las manifestaciones clínicas son igualmente
variadas, teniendo cuadros clínicos compatibles con meningitis subaguda, hasta cuadros
severos de demencia con compromiso medular. Esta variabilidad de pruebas realizadas
en el líquido cefalorraquídeo, las distintas manifestaciones clínicas presentadas por la
enfermedad y la ausencia de estándar de oro son las limitantes para la realización de un
diagnóstico adecuado.
Dado esta ausencia de estándar de oro diagnóstico, los estudios primarios de pruebas
diagnósticas realizados con el fin de evaluar el rendimiento de una prueba, no pueden
obtener valores de sensibilidad y especificidad reales, dado que no hay un comparador
universal, por lo que los resultados obtenidos son en realidad análisis de concordancia,
donde se evalúa la prueba índice que desempeño tiene frente a la prueba estándar, sin
embargo sin aproximarnos de manera verdadera a la población realmente enferma o la
población sana, lo que limita la metodología de los estudios, haciendo que la misma sea
muy variable entre estudios primarios, limitando además la comparación entre ellos.
Esta variabilidad no solo en la metodología de los diferentes estudios, sino la variabilidad
del estándar de oro diagnóstico y de los comparadores produce una limitación en cuanto
a la heterogeneidad de los estudios, lo que dificulta su análisis cuantitativo, permitiendo
solamente un análisis cualitativo. En el presente estudio se encontró heterogeneidad no
solo en cuanto a metodología, que estaba siendo determinada por la ausencia de
aleatorización, el no enmascaramiento y los diseños de casos y controles; encontrándose
además heterogeneidad en el estándar de referencia, calculando una heterogeneidad50 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
estadística mediante I2 de 57%, lo que determinó la decisión de realizar un análisis
cualitativo.
El análisis cualitativo permitió observar el comportamiento en los diferentes estudios de
cada una de las variables evaluadas, encontrando que el VDRL fue el método índice más
abordado en los distintos estudios primarios, con 9 estudios que evaluaban su
comportamiento frente a otros comparadores, los cuales también fueron diferentes para
cada autor, pudiéndose realizar un análisis de concordancia en el que se encontraron
valores interpretados como sensibilidad tan bajos como 27% hasta resultados de 93%, y
en especificidad del 69% al 100%. La primera limitante en dichos resultados, como se
había mencionado con anterioridad, es el Gold estándar diagnóstico, ya que cada estudio
tiene un comparador diferente, por lo que los resultados no pueden ser interpretados de
manera conjunta. Además, los valores encontrados tienen una alta variabilidad, con rangos
muy distintos entre los diferentes estudios, sin embargo, sin obtener un rendimiento
diagnóstico adecuado, por lo que no confirma o descarta con certeza la enfermedad.
Las siguientes variables mayormente estudiadas fueron la celularidad y el FTA-abs en
líquido cefalorraquídeo, donde se encontraron valores de concordancia del 70-85% para
el caso del FTA-abs y del 59,5% para el caso de la celularidad. Así como en los estudios
donde se evaluaba en VDRL, los estudios mencionados que evalúan estas dos variables
tienen el mismo problema metodológico de la ausencia de estándar de oro, así como la
gran variabilidad de los comparadores, lo que limita la interpretación de los resultados de
cada estudio, resultando en alta heterogeneidad. En el caso de la celularidad en líquido
cefalorraquídeo, no solo los comparadores son variables, sino que la prueba índice tiene
puntos de corte distintos, lo que altera los valores encontrados, contribuyendo a la
heterogeneidad previamente presentada. En estos últimos, en la mayoría de los estudios,
no se hace una prueba de concordancia, por lo que los valores son número absolutos de
prueba índice positiva respecto al comparador, lo que no permite obtener información del
comportamiento de dicha prueba diagnóstica
En cuanto al análisis de proteínas en líquido cefalorraquídeo se encontraron dos estudios
donde se utilizaron dos comparadores diferentes, pero un punto de corte similar entre cada
uno, sin embargo sin obtenerse datos de concordancia en porcentajes sino en númerosDiscusión 51
absolutos, haciendo difícil la interpretación de rendimiento de dicha prueba como
diagnóstico para neurosifilis.
En cuanto a los estudios del análisis de glucosa para el diagnóstico de neurosífilis, no se
encontró ninguno que evaluara dicho parámetro como prueba índice, utilizándolo solo
como prueba comparador en algunos análisis.
Por otra parte no solo el diseño metodológico de los estudios fue una limitante para la
realización de un análisis cuantitativo, sino que el riesgo de sesgo de cada uno de ellos,
evaluado mediante las herramientas de QUADAS-2 y la herramienta AXIS fue alto, lo que
generó aun mayor heterogeneidad.
Los estudios evaluados mediante la herramienta QUADAS–2, donde se calificaron 4
dominios, cada uno de ellos con unas preguntas específicas, mostraron como resultado un
alto riesgo de sesgo y riesgo intermedio del mismo en todos los estudios evaluados, siendo
los puntajes más bajos encontrados en el cuarto dominio, sin embargo, sin lograrse un
bajo riesgo de sesgo en más del 40% de ellos, por lo que en la puntuación final no
generaron impacto. Esta calificación de riesgo de sesgo implica que el diseño metodológico
de cada uno de los estudios evaluados no es el suficiente para brindar información veraz
en cuanto a rendimiento diagnóstico de las pruebas, lo que implicaría la necesidad de
realización de estudios con mayor calidad metodológica, con el fin de que los resultados
encontrados puedan ser interpretados con mayor veracidad.
Mediante la herramienta AXIS se evaluaron los estudios de corte transversal, encontrando
que los 4 de ellos presentaban riesgo alto e intermedio de sesgo, por lo que, al igual que
los estudios evaluados por medio de la herramienta QUADAS, no pudieron ser
interpretados con veracidad, lo que generó a su vez la dificultad para su homogenización,
y su posterior análisis cuantitativo.
Estos hallazgos encontrados en cuanto a la calidad metodológica de los estudios, el riesgo
alto e intermedio de sesgo y la ausencia de estándar de oro diagnóstico son los mayores
limitantes a la hora de la realización del análisis cuantitativo de los valores encontrados
para cada prueba diagnóstica, sin embargo nos permite la realización de un análisis
cualitativo de cada una de ellas.52 Rendimiento del estudio de LCR para el diagnóstico de neurosífilis
En los resultados evaluados, no hay ninguna prueba diagnóstica que cuente con una
sensibilidad o una especificidad suficiente para confirmar o descartar la enfermedad, así
como, al no haber una prueba estándar de oro específica, ni un comparador que pueda
generalizarse entre los distintos estudios, los análisis de concordancia son variados, lo que
no permite que se realice una aproximación del valor diagnóstico de cada prueba, por lo
que la realización del estudio de líquido cefalorraquídeo en la población evaluada, no
aporta un mayor poder diagnóstico al que se presenta mediante la sospecha clínica,
cuando se tiene una prueba treponémica positiva en sangre5. Conclusiones
El presente estudio demuestra que el uso rutinario de la punción lumbar, a partir de los
datos aquí obtenidos, no aporta mayor poder diagnóstico comparado con el criterio clínico,
en pacientes adultos con prueba treponémica positiva en suero y síntomas sugestivos de
compromiso de sistema nervioso central, dado que cada una de las pruebas evaluadas
(VDRL, FTA-abs, Celularidad, proteínas y glucosa) no tiene un rendimiento diagnóstico
suficiente para confirmar o descartar la enfermedad.
Se requieren estudios con mejor calidad metodológica, en los que se realice una adecuada
aleatorización, así como el uso de un comparador específico para las diferentes pruebas
índice, y se asegure la reducción de los sesgos, con el fin de evaluar con mayor certeza si
los desenlaces de las pruebas pueden generar una mayor certeza diagnóstica a la ya
presentada mediante la sospecha clínica.6. Implicaciones para la práctica clínica
El resultado del presente trabajo de investigación conlleva a la necesidad de la realización
de estudios de mejor calidad metodológica con el fin de evaluar el verdadero rendimiento
de las pruebas diagnósticas utilizadas. Por otra parte, genera la premisa de que el estudio
de líquido cefalorraquídeo para el diagnóstico de neurosífilis no tiene un sustento valido
para su realización, dado que no se encuentran resultados que confirmen o descarten la
enfermedad, por lo que sus resultados no deberían influir en la decisión de inicio de
tratamiento, en pacientes mayores de 18 años de edad que presentes una prueba
treponémica positiva en sangre y síntomas sugestivos de compromiso de sistema nervioso
central.A. Anexo: Términos de estrategia de
búsqueda
 (treponemal screening assay).tw
 (treponemal adj3 screening adj3 assay).tw
 Exp (Fluorescent Treponemal Antibody-Absorption Test)/
 (fluorescent treponemal antibody absorption).tw
 (Fluorescent Treponemal Antibody-Absorption Test).tw
 (FTA-ABS).tw
 (FTA ABS).tw
 Exp adult/
 Adult.tw
 Adults.tw
 (neuropsychiatric manifestations).tw
 (neuropsychiatric adj3 manifestations).tw
 Exp Neurologic Manifestations/
 (Neurological Manifestation).tw
 (Neurologic adj3 Manifestation).tw
 (Neurologic Signs and Symptoms).tw
 (Neurologic Deficit).tw
 (Neurologic adj3 Deficit).tw
 (Neurologic Symptom).tw
 (Neurologic adj3 Symptom).tw
 (Neurologic Finding).tw
 (Neurologic adj3 Finding).tw
 (Neurologic Sign).tw
 (Neurologic adj3 Sign).tw
 (Neurologic Dysfunctions).tw58 Título de la tesis o trabajo de investigación
 Exp Syphilis, Latent/
 (Latent Syphilis).tw
 (Latent adj3 Syphilis).tw
 (positive serum rapid plasma regain).tw
 (psychiatric manifestations).tw
 (psychiatric symptoms).tw
 (positive treponemal tests).tw
 Exp cerebrospinal fluid/
 (cerebrospinal fluid).tw
 (Cerebro Spinal Fluid).tw
 (lumbar puncture).tw
 Exp Spinal Puncture/
 (Spinal Puncture).tw
 (Spinal Tap).tw
 (spinal fluid).tw
 Csf.tw
 (liquor cerebrospinalis).tw
 (positive CSF intrathecal T pallidumantibody index).tw
 Neurosyphilis.tw
 Exp Neurosyphilis/
 (Central Nervous System Syphilis).tw
 (CNS Syphilis).tw
 (Gummatous Neurosyphilis).tw
 (General Paralysis).tw
 (General Paralyses).tw
 (General Paresis of the Insane).tw
 (General Paresis).tw
 (General Pareses).tw
 Tabes dorsalis.tw
 Exp Tabes dorsalis/
 (Tabetic Neurosyphilis).tw
 (Tabes Spinalis).twAnexo A. Nombrar el anexo A de acuerdo con su contenido 59
 (Locomotor Ataxia).tw
 (Syphilitic Meningomyelitis).tw
 (Syphilitic Meningomyelitides).tw
 (Myelosyphilis).tw
 (Spinal Cord Syphilis).tw
 (syphilitic meningitis).tw
 (ocular syphilis).tw
 (syphilitic mielitis).tw
 (meningovascular syphilis).tw
 (syphilitic dementia).tw
 (syphilitic gumma).tw
 (Syphilitic Insanity).tw
 (syphilitic myelopathy).tw
 (Acute Syphilitic Meningitis).tw
 (Optic atrophy).twB. Anexo: Herramienta QUADAS-262 Título de la tesis o trabajo de investigaciónBibliografía 6364 Título de la tesis o trabajo de investigación
Tomado de: http://www.bristol.ac.uk/media-
library/sites/quadas/migrated/documents/quadas2.pdfC. Anexo: Herramienta AXIS
Introduction
1 Were the aims/objectives of the study clear?
Methods
2 Was the study design appropriate for the stated aim(s)?
3 Was the sample size justified?
4 Was the target/reference population clearly defined? (Is it clear who the research was
about?)
5 Was the sample frame taken from an appropriate population base so that it closely
represented the target/reference population under investigation?
6 Was the selection process likely to select subjects/participants that were representative
of the target/reference population under investigation?
7 Were measures undertaken to address and categorise non-responders?
8 Were the risk factor and outcome variables measured appropriate to the aims of the
study?
9 Were the risk factor and outcome variables measured correctly using instruments/
measurements that had been trialled, piloted or published previously?
10 Is it clear what was used to determined statistical significance and/or precision
estimates? (eg, p values, CIs)
11 Were the methods (including statistical methods) sufficiently described to enable them
to be repeated?66 Título de la tesis o trabajo de investigación
Results
12 Were the basic data adequately described?
13 Does the response rate raise concerns about non-response bias?
14 If appropriate, was information about non-responders described?
15 Were the results internally consistent?
16 Were the results for the analyses described in the methods, presented?
Discussion
17 Were the authors’ discussions and conclusions justified by the results?
18 Were the limitations of the study discussed?
Other
19 Were there any funding sources or conflicts of interest that may affect the authors’
interpretation of the results?
20 Was ethical approval or consent of participants attained?
Tomado de http://bmjopen.bmj.comD. Anexo: Estudios incluidos
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