Tiempo a la esplenectomía como factor pronóstico de refractariedad en Trombocitopenia inmune primaria
Autor: Pereira Garzón, Alberto Mario
Asesor: Bermúdez Pinzón, Carlos Daniel (Thesis advisor)
Fecha: 2012
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La trombocitopenia inmune (TPI), es una enfermedad heterogénea mediada por anticuerpos antiplaquetarios que puede ser primaria o secundaria (1), además su evolución puede ser de novo, persistente y crónica (2,3). El tratamiento de primera línea desde hace más de 50 años son los esteroides, con tasas de respuesta entre el 41-89% (2,4-7) que en general termina en recaídas tempranas o tardías, cuando se suspenden, con el inconveniente de múltiples efectos adversos. Es por esto que se han descrito múltiples tratamientos de segunda línea, que van desde medicamentos inmunosupresores hasta esplenectomia. La esplenectomia ha sido uno de los métodos terapéuticos mas utilizados, con tasas de respuesta completa y duradera del 64% a 5 años, convirtiéndose en una de las estrategias mas eficaces en el manejo de la trombocitopenia inmune (8). Sin embargo existe un subgrupo de pacientes que fracasa a la esplenectomia, denominados pacientes refractarios, definidos como carencia de respuesta con plaquetas menores a 30.000 a los dos meses posteriores al procedimiento, oque luego de haber logrado respuesta presenten nueva disminución del conteo deplaquetas por debajo de 30.000 que obliga a otra intervención terapéutica, esta definición fue propuesta por el grupo de trabajo internacional en TPI (3). Otros desenlaces adversos son sangrado mayor y menor (9), y obligan a ejecutar diversas intervenciones terapéuticas, principalmente medicamentos inmunomoduladores y agonistas del receptor de trombopoyetina. Estos últimos requieren uso continuo y tienen un costo económico alto, además, con la incertidumbre sobre los desenlaces a largo plazo, porque el tiempo de seguimiento de los pacientes, de los estudios existentes, es aún corto (10).

TIEMPO A LA ESPLENECTOMIA COMO FACTOR PRONÓSTICO DE
REFRACTARIEDAD EN TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA
ALBERTO MARIO PEREIRA GARZÓN
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
PROGRAMA DE HEMATOLOGÍA
BOGOTÁ D.C.
2012TIEMPO A LA ESPLENECTOMIA COMO FACTOR PRONÓSTICO DE
REFRACTARIEDAD EN TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA
ALBERTO MARIO PEREIRA GARZÓN
TRABAJO DE GRADO
TUTORES:
DR. GERMÁN ENRIQUE PÉREZ
DR. CARLOS DANIEL BERMÚDEZ
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
PROGRAMA DE HEMATOLOGÍA
BOGOTÁ D.C.
2012
1Tabla de Contenido
1. Introducción 5
2. Marco Teórico 7
3. Problema 15
4. Justificación 16
5. Objetivos 17
5.1. Objetivo General 17
5.2. Objetivos Específicos 17
6. Materiales y Métodos 18
6.1.Tipo de Estudio 18
6.2. Población y Muestra 18
6.2.1. Criterios de Inclusión y Exclusión 19
6.3. Variables 19
6.3.1. Variables Independientes 19
6.3.2. Variables Dependientes 21
6.3.3. Definiciones 22
6.4. Recolección de la Información 22
6.5. Revisión Sistemática de la Literatura 24
7. Consideraciones Éticas 37
8. Plan de Análisis 38
9. Resultados 39
10.Discusión y Conclusiones 46
11.Referencias 49
2Lista de Tablas
Tabla 1. Estudios que mostraron factores pronósticos para TPI refractaria………….32
Tabla 2. Complicaciones de acuerdo a tipo de esplenectomia………………………...33
Tabla 3. Estancia hospitalaria de acuerdo a tipo de esplenectomia…………………..34
Tabla 4. Descripción de la población esplenectomizada………………………………40
Tabla 5. Comportamiento de plaquetas en pacientes con TPI…………………………41
Tabla 6. Distribución de tratamientos por línea de manejo…………………………....43
Tabla 7. Análisis bivariado de refractariedad…………………………………………44
Tabla 8. Análisis bivariado de refractariedad de acuerdo a número de líneas de
tratamiento……………………………………………………………………………..45
3Lista de Figuras
Figura 1. Diagrama de flujo para la selección de los estudios……………………….30
Figura 2. Distribución de edad por sexo en población general con TPI……………...39
Figura 3. Distribución de eventos al diagnóstico…………………………………………..41
Figura 4. Tiempo en días desde el diagnóstico hasta la esplenectomia………………42
41.Introducción
La trombocitopenia inmune (TPI), es una enfermedad heterogénea mediada por
anticuerpos antiplaquetarios que puede ser primaria o secundaria (1), además su
evolución puede ser de novo, persistente y crónica (2,3). El tratamiento de primera línea
desde hace más de 50 años son los esteroides, con tasas de respuesta entre el 41-89%
(2,4-7) que en general termina en recaídas tempranas o tardías, cuando se suspenden,
con el inconveniente de múltiples efectos adversos. Es por esto que se han descrito
múltiples tratamientos de segunda línea, que van desde medicamentos
inmunosupresores hasta esplenectomia. La esplenectomia ha sido uno de los métodos
terapéuticos mas utilizados, con tasas de respuesta completa y duradera del 64% a 5
años, convirtiéndose en una de las estrategias mas eficaces en el manejo de la
trombocitopenia inmune (8). Sin embargo existe un subgrupo de pacientes que fracasa a
la esplenectomia, denominados pacientes refractarios, definidos como carencia de
respuesta con plaquetas menores a 30.000 a los dos meses posteriores al procedimiento,
o que luego de haber logrado respuesta presenten nueva disminución del conteo de
plaquetas por debajo de 30.000 que obliga a otra intervención terapéutica, esta
definición fue propuesta por el grupo de trabajo internacional en TPI (3). Otros
desenlaces adversos son sangrado mayor y menor (9), y obligan a ejecutar diversas
intervenciones terapéuticas, principalmente medicamentos inmunomoduladores y
agonistas del receptor de trombopoyetina. Estos últimos requieren uso continuo y tienen
un costo económico alto, además, con la incertidumbre sobre los desenlaces a largo
plazo, porque el tiempo de seguimiento de los pacientes, de los estudios existentes, es
aún corto (10).
Además, no existen predictores clínicos, demográficos ni paraclínicos, que sugieran
cuales pacientes van a fracasar con la esplenectomia, ni cual es el momento ideal para
5realizar el procedimiento. Según mostró una revisión sistemática de pacientes con TPI
llevados a esplenectomia realizado por Kojouri y cols en el año 2004 (8), que incluyó
4146 pacientes de 56 series de casos, no se observaron factores de riesgo que
pronosticaron la eficacia de la esplenectomia.
Al parecer, a medida que evoluciona la enfermedad en el tiempo, aumenta el número de
tejidos ectópicos al bazo que generan destrucción plaquetaria, traduciéndose en
refractariedad, lo que hace muy difícil el manejo de esta patología con las estrategias
convencionales; esto genera desenlaces adversos con episodios de sangrado (mayores y
menores). El objeto de este estudio es analizar una serie de casos de pacientes con TPI
primaria con la intención de identificar si hay factores pronósticos de respuesta a la
esplenectomia.
62.Marco Teórico
De acuerdo al grupo internacional de trabajo (3), la TPI se define como una entidad
autoinmune caracterizada por un conteo plaquetario en sangre periférica por debajo de
100.000 por microlitro (uL), independiente de la existencia de síntomas hemorrágicos,
en ausencia de otras enfermedades asociadas a trombocitopenia.
Desde el punto de vista histórico, la TPI fue inicialmente denominada púrpura
trombocitopénica idiopática, por las manifestaciones clínicas características consistentes
con aparición de lesiones purpúricas en la piel. Los primeros en reconocer la púrpura
como una manifestación clínica fueron Hippócrates y Galeno en la era Greco-Romana,
quienes asociaron estos hallazgos con la ‘fiebre pestilente’ (11). En el año 1025 después
de Cristo, en el volumen 14 del tratado monumental ‘El canon de medicina’, Avicenna
describió por primera vez un caso de un paciente que encajaba con el diagnostico de
TPI, sin embargo hasta ese momento no se conocía la naturaleza de la enfermedad ni su
relación con el conteo plaquetario, en el año 1841 dos médicos ingleses hicieron el
primer dibujo de la plaqueta (11). El término plaqueta fue introducido en 1882 por el
patólogo italiano Bizzozero, quien encontró una asociación entre esta célula y la
hemostasia. En 1883 Brohm reportó una posible asociación entre la aparición de
lesiones purpúricas y disminución en los niveles de plaquetas hallazgo que fue
corroborado por el Belga Denys en 1887 quien demostró que existía una caída en el
recuento plaquetario durante la fase activa de la púrpura y que al cesar el sangrado
concomitantemente se encontraba aumento en los niveles de plaquetas (11). Marino en
el año 1905 fue el primero en sugerir la naturaleza inmune de la TPI y en el año 1916,
Kaznelson propuso que el bazo era la fuente de destrucción plaquetaria en la
enfermedad y junto con su profesor Hermann Schloffer, realizaron la primera
7esplenectomia terapéutica exitosa a una paciente de 36 años con TPI crónica,
documentando unos niveles plaquetarios de 2.000 al momento del procedimiento y de
500.000 a las 4 semanas posterior a la esplenectomia, con resolución de los síntomas
(11).
La TPI es una entidad rara, cuya incidencia reportada por un registro italiano fue de 6.8
casos por 100.000 pacientes por año, pero cuando tomaron únicamente los casos de TPI
primaria la incidencia fue aún menor (2.6 por cada 100.000 pacientes por año) (12). En
general, la enfermedad es mas frecuente en mujeres que en hombres como se observó en
el registro internacional PARC-ITP en donde el 68% de los casos correspondieron a
mujeres y el 38% a hombres (13). Así mismo se encontró que la presentación fue más
frecuente en mujeres que en hombres en la población del Pacifico Asiático (14), como
también en la población australiana (mujeres 56% vs hombres 44%) (15). La edad de
presentación es heterogénea en los diferentes reportes con un rango entre 39-56 años
(13,15) y se tiende a equilibrar la razón mujer : hombre en la población mayor de 60
años con TPI (16,17,18).
Existen múltiples mecanismos fisiopatológicos que desencadenan la TPI. Estudios de
medicina nuclear con plaquetas radiomarcadas demostraron que la vida media
plaquetaria de los pacientes con TPI crónica estaba disminuida con respecto a la
población general, indicando un mecanismo de destrucción periférica, pero a su vez la
producción plaquetaria en la médula ósea ‘recambio plaquetario’ no aumentaba para
compensar la destrucción. El experimento de Harrington en los años 50 fue la primera
evidencia de que la destrucción plaquetaria en la enfermedad es causada por un factor
plasmático (19), actualmente se conoce que estos factores corresponden a anticuerpos
antiplaquetarios. Estos autoanticuerpos están dirigidos principalmente contra los
epítopes mas relevantes de la glicoproteina IIb/IIIa, pero también contra la glicoproteina
8Ib/IX y otras glicoproteínas de la membrana plaquetaria aunque en menor medida. Esta
unión antígeno-anticuerpo condiciona un rápido aclaramiento plaquetario a través del
reconocimiento de la fracción Fc por parte del macrófago en el bazo principalmente
(20). Adicionalmente, se ha encontrado que los anticuerpos no solo generan destrucción
plaquetaria periférica, sino que también inducen disminución de la producción y freno
en la maduración del megacariocito, reduciendo la producción plaquetaria a nivel
medular (20,21), confirmando así los hallazgos observados en los estudios de medicina
nuclear.
Se encontraron otros mecanismos inmunológicos comprometidos en la TPI. En el suero
de pacientes con la entidad se ha documentado un aumento de la respuesta Th1,
relacionado a proliferación oligoclonal de linfocitos T CD4. Adicionalmente, existe
evidencia de alteración de la función de los linfocitos T CD4+ CD25+ FoxP3
reguladores (Treg), lo cual genera alteración de la inmunotolerancia (1,20). Además se
encuentran disminuidos los linfocitos T que expresan el marcador KIR (Killer cell
immunoglobulin-like receptor), implicados en la regulación a la baja de linfocitos T
CD8 citotóxicos, lo cual confirma que estos últimos están envueltos en la destrucción
plaquetaria periférica y del megacariocito en la médula ósea (20).
El macrófago adicional a su función de aclaramiento plaquetario en el sistema
retículoendotelial, es la célula presentadora de antígeno implicada en la activación de
linfocitos T y B auto-reactivos en la enfermedad, independiente de la exposición a
glicoproteina IIb/IIIa exógena. La célula madre mesenquimal esta relacionada con
efectos inmunoreguladores a través de la modulación de la respuesta Th1 del Linfocito
T CD4, mediante la producción de prostaglandinas, interleucina 10 (IL10), indolamina
2,3 dioxigenasa y la inducción de proliferación de Tregs. En pacientes con TPI se ha
observado una disminución de la función y de la capacidad proliferativa de esta célula.
9Por último en TPI postinfecciosa, los mecanismos fisiopatológicos están en relación con
mimetismo molecular, bien documentado entre secuencias especificas de aminoácidos
del antígeno IIIa como aa 49-66 y antígenos del virus de la Hepatitis C y el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) (1,20).
La TPI se clasifica según su evolución clínica en de novo cuando el paciente se
encuentra dentro de los primeros 3 meses desde el diagnóstico, persistente cuando se
encuentra entre 3 y 12 meses desde la fecha del diagnóstico y crónica cuando su
evolución es mayor a 12 meses (3). El diagnóstico de TPI se hace por exclusión de una
causa secundaria de trombocitopenia, teniendo en cuenta que no existe en el momento
una prueba que confirme la enfermedad. Hay indicaciones puntuales para la realización
de un estudio de médula ósea con la intención de descartar causas diferentes de
trombocitopenia, por la existencia de duda en el diagnóstico de TPI. Estas indicaciones
son: compromiso de otra línea celular diferente a la plaquetaria en sangre periférica,
fracaso a la primera línea de tratamiento incluyendo a los pacientes que se someterán a
esplenectomia terapéutica (2,16). La edad mayor a 60 años como única indicación para
estudio de médula ósea está en controversia, algunos grupos la recomiendan en todos
los pacientes y otros la recomiendan únicamente en TPI de presentación atípica
(sangrado mayor, compromiso de más de una línea celular en sangre periférica,
síntomas B, etc) (2,16).
Una vez establecido el diagnóstico de TPI, el siguiente paso es descartar causas
secundarias por mediación inmune. Las causas de TPI secundaria son infecciosas como
Hepatitis C, VIH, Helicobacter pylori, Citomegalovirus, Varicella-Zoster;
enfermedades autoinmunes como el síndrome de anticuerpos antifosfolípido, lupus
eritematoso sistémico; neoplásicas como en el caso de síndromes linfoproliferativos;
asociada a medicamentos como la quinina, o posterior a vacunación (2,3,16).
10La TPI es una entidad heterogénea con un amplio espectro de síntomas de sangrado a la
presentación que comprende desde pacientes asintomáticos hasta pacientes con
sangrado mayor. La TPI severa se define por la presencia de síntomas de sangrado que
condiciona inicio de tratamiento o aparición de nuevos síntomas que condicionen una
nueva estrategia terapéutica o aumento en la dosis del tratamiento de base (3). La
mortalidad global de los pacientes con TPI es 1.6 y 2.3 veces mayor con respecto a la
población general ajustada por edad, sexo y comorbilidad, y es 10.6 veces mayor
cuando se evalúa específicamente la mortalidad relacionada con sangrado (22).
Teniendo en cuenta que la mortalidad relacionada con sangrado en pacientes con TPI
esta dada por los casos de sangrado mayor, al evaluar los factores asociados a sangrado
mayor durante el curso de la enfermedad se ha encontrado que la edad es una variable
pronóstica independiente, observándose que los pacientes menores de 40 años tuvieron
una incidencia de 0.4% pacientes-año de sangrado mayor, los pacientes entre 40 y 60
años 1.1% y los pacientes mayores de 60 años 10.4%. Al evaluar el riesgo anual de
sangrado fatal en los pacientes con plaquetas persistentemente menores de 30.000/uL de
acuerdo a grupo de edad, se encontró que en los menores de 40 años el riesgo fue del
0.4%, en los pacientes entre 40 y 60 años del 1.2% y en los mayores de 60 años del 13%
(22).
En cuanto al tratamiento del paciente con TPI, lo primero que se debe establecer es la
indicación de iniciar tratamiento. Teniendo en cuenta que los desenlaces modificables
con la terapia son sangrado global y complicaciones por sangrado mayor, la decisión de
iniciar tratamiento se soporta en la presencia de síntomas de sangrado o en un conteo
plaquetario en sangre periférica inferior a 30.000/uL; sin embargo esta decisión debe ser
individualizada para cada paciente, teniendo en cuenta factores como la práctica de
11deportes de contacto, la edad, la calidad de vida, la preferencia del paciente, los riesgos
de la terapia (2).
En general, el tratamiento de primera línea en los pacientes con indicación de manejo
son los esteroides, con tasas de respuesta entre el 41-89% (2,4,5,6,7). Solo existe un
estudio aleatorizado que comparó esteroide en pulsos a dosis altas con esteroide oral a
dosis convencional de uso continuo, el cual mostró que no hay diferencia entre estas dos
estrategias terapéuticas en términos de respuesta sostenida a 6 meses (Dexametasona
pulsos dosis altas 25% vs prednisona dosis convencional por 4 semanas 36%, p=0.33)
(23). Sin embargo, se prefiere el uso de esteroides en pulsos por menor tendencia a
eventos adversos graves, en relación con un menor tiempo de exposición del paciente al
medicamento (23).
Lamentablemente, la gran mayoría de pacientes son refractarios o dependientes de
esteroides para mantener un nivel hemostático de plaquetas. Este es el subgrupo de
pacientes que requiere terapia de segunda línea. Existen mas de 10 opciones
terapéuticas en este contexto, pero las más eficaces son la esplenectomia, el rituximab y
los agonistas de trombopoyetina. Es difícil seleccionar la mejor opción entre estas tres
por que no hay hasta la fecha, estudios aleatorizados controlados que las comparen
(20,24,25). Cada una de estas tiene ventajas y desventajas, razón por la cual la elección
debe realizarse de manera individual, de acuerdo a las características de cada paciente
(25).
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, eficaz en los pacientes
con TPI primaria refractarios o dependientes de esteroide. En el metanálisis de Auger S
et al, las tasas de respuesta global y de respuesta completa al año, en pacientes antes de
ser sometidos a esplenectomia, fueron de 57% y 40% respectivamente (26). Sin
embargo, el rituximab no esta aprobado por la Food and Drug Administration (FDA)
12para el manejo de pacientes con TPI primaria, no hay estudios controlados aleatorizados
que evalúen su eficacia, presenta efectos adversos como reacciones infusionales, riesgo
de leucoencefalopatía multifocal progresiva y enfermedad del suero y su costo es alto
(25).
Los agonistas de trombopoyetina disponibles en la actualidad son dos: romiplostim y
eltrombopag; de los tratamientos de segunda línea, son los únicos evaluados en estudios
clínicos aleatorizados controlados, con evidencia de mejoría en las tasas de respuesta
plaquetaria y respuesta plaquetaria duradera con respecto a la terapia estandar
(10,27,28). Tienen desventajas como el requerir uso continuo para mantener el conteo
plaquetario deseado, no hay información sobre los eventos adversos con el uso a largo
plazo, hay evidencia de mielofibrosis secundaria y eventos tromboembólicos y su costo
es muy alto.
Por último, la esplenectomia es la estrategia terapéutica existente mas eficaz en TPI, con
tasas de respuesta completa sostenida del 64% a 5 años (8). Adicionalmente, es un
procedimiento menos costoso, puede realizarse de forma segura en mujeres que tienen
planeado quedar en embarazo, y las terapias de rescate disponibles para el paciente
refractario son eficaces, la esplenectomia laparoscópica ha reducido las complicaciones
perioperatorias así como la estancia hospitalaria (8,25). Pero la esplenectomia tiene el
inconveniente de ser un procedimiento invasivo que condiciona extracción de un órgano
sano, con tasas de complicaciones del 9.6% para la laparoscópica y del 12.9% para la
esplenectomia abierta, de acuerdo a lo reportado por Kojouri et al en una revisión
sistemática de la literatura (8).
Las complicaciones relacionadas con la esplenectomia se clasifican en perioperatorias
cuando están en relación directa con el acto quirúrgico y tardías cuando se asocian a
eventos consecuentes a la perdida del bazo. Las complicaciones perioperatorias mas
13importantes descritas son: sangrado intra-abdominal, tromboembolismo venoso e
infecciones del sitio operatorio y abscesos abdominales. La complicación mas
importante relacionada con asplenia es el riesgo de infecciones severas por gérmenes
encapsulados. El riesgo de sepsis en el paciente esplenectomizado es 14 veces mayor
dentro del primer año del procedimiento y 4 veces mayor después del año de la
intervención con respecto a la población general (25).
Además no existe claridad con respecto a los factores pronósticos de pacientes con TPI
que van a fracasar con la esplenectomia. Se han evaluado múltiples variables como: la
edad al diagnóstico, la edad al momento de la esplenectomia, el género, el número de
líneas de tratamiento antes del procedimiento, la respuesta a esteroides, el sitio de
destrucción plaquetaria, el conteo de plaquetas al diagnóstico, el conteo de plaquetas al
momento de la esplenectomia, el conteo de plaquetas al día 7 del procedimiento; sin
encontrar datos conclusivos respecto a la asociación de una de estas variables de forma
independiente con la refractariedad (8). En un trabajo Colombiano, Montaño et al.
encontró que la respuesta inicial a esteroides, la edad menor de 40 años al diagnóstico y
un recuento plaquetario alto posterior al procedimiento, fueron factores independientes
asociados a la respuesta a la esplenectomia (p<0.05) (29). Otra variable que ha sido
evaluada como factor pronóstico de TPI refractaria es el tiempo desde el diagnóstico
hasta la esplenectomia, por que se piensa que a medida que evoluciona la enfermedad
en el tiempo, aumenta la probabilidad de desarrollar focos ectópicos al bazo de
destrucción plaquetaria, lo que podría traducirse en refractariedad. Los trabajos de
Wilde et al y den Ottolander et al mostraron que a mayor tiempo desde el diagnóstico
hasta la realización de la esplenectomia, era mayor la probabilidad de TPI refractaria
(30,31). Sin embargo, otros estudios no ha confirmado estos hallazgos (8).
143.Problema
Teniendo en cuenta que a medida que evoluciona la enfermedad en el tiempo, aumenta
la probabilidad de desarrollar focos ectópicos al bazo de secuestro plaquetario, en una
serie de casos de pacientes esplenectomizados con TPI primaria es posible que exista
asociación entre la refractariedad y el tiempo desde el diagnóstico hasta la realización
de la esplenectomia?
154.Justificación
Ya existe un estudio en Colombia que evaluó factores pronósticos para respuesta a la
esplenectomia en pacientes con TPI (Montaño J y cols), el cual mostró que la edad
menor de 40 años al momento del procedimiento, el antecedente de buena respuesta a
esteroides y el conteo de plaquetas mayor a 150.000 posterior a la esplenectomia
(p<0.005), fueron variables que de forma independiente se asociaron a respuesta a la
esplenectomia. Sin embargo no existen datos locales respecto a el tiempo entre el
diagnóstico y la realización del procedimiento como factor pronóstico de refractariedad.
La idea del trabajo es describir y analizar en una serie de casos de pacientes con TPI
primaria y esplenectomizados, y explorar si existió asociación entre el tiempo desde el
diagnóstico hasta la realización de la esplenectomia, con refractariedad; con base en
estos resultados se plantearía que el llevar más tempranamente al paciente a
esplenectomia mejoraría las tasas de TPI refractaria y reduciría las complicaciones
relacionadas con el uso crónico de medicamentos como esteroides e inmunosupresores,
lo que redundaría en una mejor calidad de vida de los pacientes.
165.Objetivos
5.1. Objetivo General
Observar si hay asociación entre el tiempo desde el diagnóstico hasta la realización de
la esplenectomia con refractariedad.
5.2. Objetivos Específicos
1. Describir el porcentaje de pacientes que son llevados a esplenectomia como
medida terapéutica para trombocitopenia inmune primaria en una serie de
pacientes, así como las tasas de respuesta y respuesta duradera.
2. Describir las características clínicas de los pacientes con TPI primaria sometidos
a esplenectomia de la serie.
3. Estimar las tasas de morbilidad y mortalidad secundarias a esplenectomia, en la
población descrita.
4. Establecer si es posible, otros factores pronósticos de refractariedad, diferentes
al tiempo a la esplenectomia, de acuerdo a variables clínicas, paraclínicas y
demográficas.
176.Materiales y Métodos
6.1. Tipo de Estudio
Serie de casos, con inclusión de todos los pacientes con diagnóstico de trombocitopenia
inmune primaria esplenectomizados y no esplenectomizados, con registro de las
principales variables que pudiesen comportarse como factores pronósticos de TPI
refractaria, haciendo una observación retrospectiva de los datos.
6.2. Población y Muestra
Se incluyeron todos los pacientes con 15 o mas años de edad y diagnóstico de
trombocitopenia inmune (TPI) primaria, determinado de forma clínica luego de haber
descartado otras causas de trombocitopenia o con hallazgos en el estudio de médula
ósea sugestivos como hiperplasia de la línea megacariocítica, manejados en el Centro de
Investigaciones Oncológicas Clínica San Diego de la Ciudad de Bogotá (Colombia)
entre el 1º de enero de 2009 hasta el 31 de octubre de 2012.
Se tuvieron en cuenta únicamente los pacientes con TPI primaria. Los pacientes con
evidencia de causa secundaria de TPI como infección por VIH, hepatitis C, hepatitis B,
lupus eritematoso sistémico, síndrome de anticuerpos antifosfolípido, neoplasia de
célula b madura, medicamentos, no se incluyeron en el estudio.
186.2.1 Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión:
 Edad mayor o igual a 15 años
 Criterios clínicos o de médula ósea para trombocitopenia inmune primaria
 Seguimiento mínimo de 6 meses desde el diagnóstico
Criterios de exclusión:
 Edad menor a 15 años
 Causa diferente de trombocitopenia documentada
 Evidencia clínica o paraclínica de causa secundaria de TPI
 Seguimiento menor a 6 meses
 Síndrome de Evans
6.3. Variables
6.3.1. Variables Independientes
Variables Descripción Escala de Naturaleza de Codificación
Medición la Variable
Edad al Diagnóstico Intervalo de tiempo Intervalo Cuantitativa
entre el día de
nacimiento de un
individuo y el día de
diagnostico de TPI
registrado por un
medico en la historia
clínica, en años
Sexo Género de un Nominal Cualitativa, Masculino o
individuo dicotómica Femenino
Fecha de El día calendario en Tiempo Cuantitativa
Diagnóstico el cual el médico
hace el diagnostico
de TPI, registrado en
la historia clínica
Evento al La manifestación Nominal Sangrado mayor=1,
Cualitativa
Diagnóstico clínica con la cual Sangrado menor=2,
hace su presentación Asintomático=3
la enfermedad
Conteo de Plaquetas Recuento de Células por Continua,
al Diagnóstico plaquetas en células microlitro Cuantitativa
por microlitro en
sangre periférica de
19forma manual o
automatizada, con
las cuales se hizo el
diagnóstico de TPI
Terapia de Primera Estrategia Nominal Cualitativa Esteroides Dosis
Línea terapéutica utilizada Altas=1, Esteroides
al momento de hacer Oral Dosis
el diagnóstico de Estandar=2, IgG=3,
TPI Esplenectomia=4,
Danazol=5,
Agonistas
Trombopoyetina=6,
Espectante=7,
Otros=8
Terapia de Segunda Estrategia Nominal Cualitativa Esteroides Dosis
Línea terapéutica utilizada Altas=1, Esteroides
luego de haber Oral Dosis
recibido una primera Estandar=2, IgG=3,
línea de manejo Esplenectomia=4,
Danazol=5,
Agonistas
Trombopoyetina=6,
Espectante=7,
Otros=8
Terapia de Tercera Estrategia Nominal Esteroides Dosis
Cualitativa
Línea terapéutica utilizada Altas=1, Esteroides
luego de haber Oral Dosis
recibido 2 líneas de Estandar=2, IgG=3,
manejo Esplenectomia=4,
Danazol=5,
Agonistas
Trombopoyetina=6,
Espectante=7,
Otros=8
Terapia de Cuarta Estrategia Cualitativa Esteroides Dosis
Nominal
Línea terapéutica utilizada Altas=1, Esteroides
luego de haber Oral Dosis
recibido 3 líneas de Estandar=2, IgG=3,
manejo Esplenectomia=4,
Danazol=5,
Agonistas
Trombopoyetina=6,
Espectante=7,
Otros=8
Eventos Adversos Manifestación Cualitativa, Si o No
Nominal
indeseable bien sea Dicotómica
clínica o paraclinica
secundario a la
exposición a una
medida terapéutica
Esplenectomia Acción de extraer el Cualitativa, Si o No
Nominal
bazo mediante un Dicotómica
acto quirúrgico
Fecha de El día calendario en Tiempo Cuantitativa
Esplenectomia el que se llevo a
cabo la
esplenectomia
Edad a la Intervalo de tiempo Intervalo Cuantitativa
Esplenectomia entre el día de
nacimiento de un
individuo y el día de
realización de la
esplenectomia en
años
Tipo de Forma de abordaje Cualitativa, Abierta=1,
Nominal
Esplenectomia quirúrgico para Laparoscópica=2
Dicotómica
extracción del bazo,
la cual puede ser
abierta o vía
laparoscópica
Conteo Plaquetas a Recuento de Células por Continua,
la Esplenectomia plaquetas en células microlitro Cuantitativa
por microlitro en
sangre periférica de
20forma manual o
automatizada, dentro
de las 24 horas
previas a la
realización de la
esplenectomía
Conteo Plaquetas al Recuento de Células por Continua,
día 7 de plaquetas en células microlitro Cuantitativa
Esplenectomia por microlitro en
sangre periférica de
forma manual o
automatizada, a los 7
días posterior a la
realización de la
esplenectomia
Complicaciones Evento no deseado Cualitativa, Si o No
Nominal
Asociadas a relacionado con el
Dicotómica
Esplenectomia acto quirúrgico de
extraer el bazo
Muerte por Fallecimiento Cualitativa, Si o No
Nominal
Esplenectomia secundario a
Dicotómica
complicación de la
esplenectomia
Terapia de Rescate Estrategia Nominal Esteroides Dosis
Cualitativa
terapéutica empleada Altas=1, Esteroides
al documentar Oral Dosis
enfermedad Estandar=2, IgG=3,
refractaria Esplenectomia=4,
Danazol=5,
Agonistas
Trombopoyetina=6,
Espectante=7,
Otros=8
Fecha de Último El último día Tiempo Cuantitativa
Seguimiento calendario en el cual
hay registro de la
existencia del
paciente
Estado del Último Condición biológica Nominal Cualitativa, Vivo=1, Muerto=2
Seguimiento bien sea vivo o
Dicotómica
muerto, en la cual se
encuentra un
individuo en la fecha
de último
seguimiento
6.3.2. Variables Dependientes
Variables Descripción Escala de Naturaleza de la Codificación
Medición Variable
Tipo de Respuesta Categorización del Nominal Cualitativa Respuesta completa=1,
efecto de la estrategia Respuesta=2, No
terapéutica, en Respuesta=3
términos clínicos y de
conteo plaquetario
Recaída Disminución del Nominal Cualitativa, Si o No
conteo de plaquetas Dicotómica
por debajo de 30.000
y/o episodio de
sangrado, luego de
haber logrado
respuesta o respuesta
completa (8)
Enfermedad No respuesta (R) luego Nominal Cualitativa, Si o No
Refractaria de 2 meses posterior a Dicotómica
la esplenectomia o
recaída posterior a la
esplenectomia, con
requerimiento de
tratamiento alternativo
(8)
216.3.3. Definiciones
Sangrado Mayor: sangrado de acuerdo a la escala de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) grado 3-4 (10).
Sangrado Menor: sangrado de acuerdo a la escala de la OMS menor de grado 3 (10).
Escala de la OMS de sangrado en TPI:
-Grado 0: No sangrado
-Grado 1: Petequias
-Grado 2: Perdida sanguínea leve
-Grado 3: Perdida sanguínea marcada
-Grado 4: Perdida sanguínea debilitante
Tiempo desde el Diagnóstico hasta la Esplenectomia: intervalo de tiempo entre la fecha
del diagnóstico y la fecha de la esplenectomia.
Mortalidad Global: muerte por cualquier causa (9).
Tipo de Respuesta:
Respuesta Completa (CR): aumento en el conteo de plaquetas por encima de 100.000
sin evidencia de sangrado, posterior a una intervención terapéutica (3).
Respuesta (R): aumento en el conteo de plaquetas por encima de 30.000 sin evidencia
de sangrado, posterior a una intervención terapéutica (3).
No Respuesta (NR): conteo de plaquetas por debajo de 30.000 o persistencia de
síntomas de sangrado, posterior a una intervención terapéutica (3).
Síndrome de Evans: TPI primaria asociado a anemia hemolítica autoinmune.
6.4. Recolección de la Información
La recolección de la información fue realizada en 2 pasos. En el primer paso se llevó a
cabo la construcción del instrumento de recolección de datos en el programa EXCEL
222008. Para esto, fue necesario realizar una revisión sistemática de la literatura (ver 6.5)
con el fin de identificar las variables mas importantes analizadas en las publicaciones
existentes y así incluirlas en la estructura del trabajo; para poder comparar los resultados
existentes en la literatura mundial con los observados en el presente estudio.
Con el instrumento de recolección armado, se procedió con el segundo paso del
proceso. Este consistió en la identificación de los casos de TPI primaria de la
institución, atendidos en la consulta externa de Hematología entre el 1 de enero de 2009
hasta el 31 de octubre de 2012, a través del sistema CITISALUD mediante el código
CIE-10 D693 para TPI primaria, lo cual arrojó un número de identificación de los
posibles casos. Con el número de identificación de cada paciente, se buscó en la historia
clínica de cada individuo si cumplía con los criterios de inclusión y exclusión
predeterminados. Al ser seleccionado un caso para inclusión en el estudio, se buscó y
registró toda la información necesaria para alimentar las variables del instrumento
prediseñado. Fue necesario revisar la historia clínica de consulta externa, la historia
clínica en físico de las hospitalizaciones, los archivos en Microsoft Word 2004 de cada
caso y como último recurso se contactó al paciente o sus allegados para obtener la
información faltante. La información especifica de la esplenectomia, fue obtenida a
través de los informes quirúrgicos y el registro de la historia de hospitalización del
momento de la cirugía.
Al completar el instrumento de recolección de datos con todas las variables de cada
paciente, se realizó un análisis descriptivo de la población general y posteriormente se
procedió a describir específicamente las variables ya señaladas de la población con TPI
que fue sometida a esplenectomia. Con base en esos resultados, se instauró un modelo
(ver plan de análisis) para búsqueda de asociaciones entre las principales variables y
23TPI refractaria incluido el tiempo desde el diagnóstico hasta la realización de la
esplenectomia.
6.5. Revisión Sistemática de la Literatura
Mediante una revisión sistemática de la literatura, se procedió con la búsqueda de la
información para identificar las variables mas frecuentemente descritas en los estudios
disponibles hasta el momento en el mundo, para estructurar el instrumento de
recolección del trabajo. Se incluyeron estudios que evaluaran desenlaces de eficacia en
pacientes con TPI esplenectomizados y artículos que incluyeran factores pronósticos
para desenlaces de esplenectomia.
Objetivos de la revisión sistemática
 Describir las principales características de los pacientes llevados a
esplenectomia como estrategia terapéutica en TPI.
 Evaluar la eficacia de la esplenectomia en los pacientes con TPI.
 Evaluar seguridad de la esplenectomia en pacientes con TPI de acuerdo al tipo
de procedimiento, laparoscópico vs abierto.
 Determinar los principales factores pronósticos para TPI refractaria, incluyendo
el tiempo desde el diagnóstico hasta la esplenectomia.
Criterios para considerar la inclusión de estudios para la revisión
Tipos de estudios:
24Estudios clínicos, metanálisis, guías practica clínica, estudios aleatorizados controlados,
reporte de casos, estudios clínicos fase II, fase III, fase IV, estudios comparativos,
estudios clínicos controlados.
Criterios de inclusión
 Pacientes adultos únicamente
 Humanos
 Pacientes con TPI que requirieran esplenectomia como estrategia terapéutica,
con evaluación de eficacia
 Estudios que incluyeran factores pronósticos para desenlaces de esplenectomia
en pacientes con TPI
 Estudios que incluyeran 15 o mas pacientes con TPI esplenectomizados
Criterios de exclusión
 Pacientes menores de 15 años
 Pacientes no esplenectomizados
 Estudios con menos de 15 pacientes esplenectomizados por TPI
 Estudios que no evaluaran desenlaces de eficacia en esplenectomia para TPI, ni
factores pronósticos para desenlaces de esplenectomia en TPI
 Estudios de TPI secundaria
 Síndrome de Evans
 Pacientes con trombocitopenia de causa diferente a TPI
25Tipos de intervención
Esplenectomia laparoscópica o abierta como estrategia terapéutica para pacientes con
TPI
Tipos de desenlaces medidos
a) Eficacia: respuesta, respuesta completa, enfermedad refractaria, sobrevida
global, sobrevida libre de recaída, tiempo a la recaída.
b) Factores pronósticos para TPI refractaria.
c) Complicaciones asociadas a la esplenectomia de acuerdo a tipo de
procedimiento (Laparoscópica vs abierta).
d) Mortalidad asociada al procedimiento.
Método de búsqueda para identificación de los estudios
En la base de datos de Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), con registros
publicados entre Abril de 2002 y Abril de 2012, se procedió con la siguiente estrategia
de búsqueda: ("purpura, thrombocytopenic, idiopathic"[MeSH Terms] OR
("purpura"[All Fields] AND "thrombocytopenic"[All Fields] AND "idiopathic"[All
Fields]) OR "idiopathic thrombocytopenic purpura"[All Fields] OR ("idiopathic"[All
Fields] AND "thrombocytopenic"[All Fields] AND "purpura"[All Fields])) AND
("splenectomy"[MeSH Terms] OR "splenectomy"[All Fields]) AND (hasabstract[text]
AND "humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR
Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Case
Reports[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR
Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical
26Trial[ptyp]) AND (English[lang] OR French[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang])
AND "adult"[MeSH Terms] AND "2002/04/28"[PDat] : "2012/04/24"[PDat])
Se tomaron en cuenta, artículos publicados en los idiomas Inglés, Francés, Italiano y
Español.
Recolección de los datos y análisis
Selección de los estudios:
Uno de los autores independientemente reviso las referencias arrojadas por la estrategia
de búsqueda establecida, aplicando los criterios de inclusión y exclusión. La selección
de los estudios fue monitorizada por un segundo autor. Cada artículo fue identificado
por el número asignado por la estrategia de búsqueda, que los ordenó cronológicamente
de forma descendente.
Extracción de los datos:
Se extrajeron los datos de cada estudio a través de una herramienta previamente
establecida, por uno de los autores con la asesoría de dos mas de ellos. Se tomaron en
cuenta las siguientes características de cada estudio:
 Numero pacientes evaluados.
 Edad de la población estudiada.
 Género de la población evaluada.
 Tipo de estudio.
 Tipo de esplenectomia (Abierta vs laparoscópica).
 Mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la esplenectomia.
27 Porcentaje de respuesta en pacientes tratados para trombocitopenia inmune
primaria (TPI) con esplenectomia.
 Mediana de tiempo a la respuesta.
 Desenlaces de sobrevida.
 Factores pronósticos para TPI refractaria.
 Tratamientos previos a la esplenectomia recibidos.
 Tratamientos de rescate en pacientes con enfermedad refractaria y su eficacia.
 Complicaciones relacionadas con esplenectomia de acuerdo a tipo de
procedimiento (Laparoscópica vs abierta).
 Mortalidad asociada al procedimiento.
Resultados
Selección de los Estudios
Luego de establecer la estrategia de búsqueda, se identificaron 165 referencias. De estas
se excluyeron 138, luego de revisar los títulos y resúmenes de cada una por las
siguientes razones: 59 correspondían a trabajos con menos de 15 pacientes, 43 fueron
estudios que no evaluaron desenlaces de eficacia en pacientes esplenectomizados por
TPI ni evaluaron factores pronósticos para desenlaces de esplenectomia en TPI, 17
fueron estudios de TPI secundaria, 6 fueron estudios en pacientes no
esplenectomizados, 6 correspondieron a pacientes con síndrome de Evans, 6 estudios
fueron realizados en pacientes con diagnósticos diferentes a TPI, 1 fue realizado en
población pediátrica. Se escogieron 27 estudios que cumplieron con los criterios de
inclusión (Fig. 1). Los 27 estudios fueron revisados en texto completo, de los cuales se
excluyeron a su vez 11 estudios, 10 por que eran trabajos que no evaluaron los
28desenlaces de interés (32,33,34,35,10,36,37,38,39,40) y 1 por que incluyó menos de 15
pacientes esplenectomizados (41). Finalmente se incluyeron 14 estudios originales
(42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55) y 2 metanálisis (56,8), los cuales fueron
analizados de forma independiente (Fig. 1).
De los estudios originales seleccionados 10 estaban escritos en el idioma Inglés, 3 en
Español y 1 en Italiano. Los 2 meta-análisis estaban escritos en Inglés. 5 de los estudios
originales habían sido incluidos en alguno de los dos metanálisis.
Análisis de los estudios originales
De los 14 estudios originales a evaluar, 14 fueron series de casos. Estos 14 estudios
incluyeron 1037 pacientes, con una media de edad de 39 años (33-49), 625 fueron
mujeres (64%) y 351 hombres (36%), razón mujer : hombre 1.78:1. De los pacientes
evaluados por tipo de procedimiento, a 627 (70%) se les practicó esplenectomia abierta
y a 268 (30%) laparoscópica. La media de tiempo desde el diagnóstico hasta la
esplenectomia fue 17 meses (5.5-39), en 8 estudios que evaluaron este desenlace. Los
tratamientos previos a la esplenectomia fueron: esteroide 777/794 (97.8%),
inmunoglobulina G 193/652 (29.6%), vincristina 10/215 (4.6%), danazol 44/215
(20.4%), azatioprina 9/215 (4.1%), Ig antiD 3/186 (1.6%), ciclofosfamida 2/215 (0.9%).
Los tratamientos de rescate utilizados en los pacientes con TPI refractaria
(Refractarios/Recaídos postesplenectomia) y su eficacia fueron: esteroide 28 de 29
(96.5%), Respuesta Global: 11/28 (39.2%); danazol recibieron 6/7 (85.7%), Respuesta
Global: 4/6 (66.6%); azatioprina recibieron 3/7 (42.8%), Respuesta Global: 2/3 (66.6%).
29Figura 1. Diagrama de flujo para la selección de los estudios.
Publicaciones Potencialmente
Relevantes
165
Estudios Excluidos:
Menos 15 Pacientes 59
No Eficacia Ni Factores
Pronósticos 43
TPI Secundaria 17
No
Esplenectomizados 6
Síndrome Evans 6
No Diagnóstico TPI 6
Paciente Pediátrico 1
Total 138
Estudios que Cumplieron
Criterios de Inclusión
27
Estudios Excluidos:
Artículos que No Evaluaron
Desenlaces de Interés 10
Artículos con Menos de 15
Pacientes Incluidos 1
Total 11
Meta-análisis
Artículos Originales
2
Incluidos
14
30Eficacia:
Se evaluó respuesta inmediata: Respuesta Global (Respuesta + Respuesta Completa)
800/949 (84.29%) y Respuesta Completa 626/895 (69.94%) en los pacientes en quienes
se evaluó este desenlace.
Respuesta a largo plazo (Respuesta al final del seguimiento en los pacientes incluidos
en estudios con mediana de seguimiento superior a 5 años): Respuesta Global 486/722
(67.31%), en 8 estudios en donde se evaluó este desenlace.
El tiempo a la respuesta no se evaluó en ninguno de los estudios.
Los desenlaces de tiempo al evento fueron evaluados en 5 estudios, en los cuales no fue
posible evaluarlos de manera conjunta por que las definiciones de los desenlaces fueron
muy heterogéneas entre ellos. De forma individual de encontró lo siguiente:
 Articulo 90 (43): sobrevida global 96.9% a 5 y 10 años.
 Articulo 89 (44): mediana de sobrevida global 15 años (5-26). Mediana de
tiempo a la progresión de los pacientes que lograron respuesta completa, no
lograda. Mediana de tiempo a la progresión de los pacientes que lograron
respuesta parcial 5.8 años.
 Artículo 109 (49): Sobrevida libre de recaída 75% a 5 años. Mediana de
sobrevida libre de recaída no lograda, con una mediana de seguimiento de 57
meses (1-498).
 Articulo 123 (52): Sobrevida libre de enfermedad a 10 años 80.4%. Media de
seguimiento 54 meses (4-118).
 Artículo 159 (53): Sobrevida libre de enfermedad a los 5 años 86% y a los 10
años 58%.
31Factores pronósticos para TPI refractaria:
Este desenlace se evaluó en 7 estudios. Se analizaron múltiples variables en los
diferentes estudios con resultados muy heterogéneos. La edad se mostró como factor
pronóstico de refractariedad en 4 estudios (42, 44, 50, 52) y no mostró ser factor
pronóstico en 2 estudios (artículos 43, 49). Otras variables que mostraron ser
pronósticas de TPI refractaria fueron: plaquetas al día 7 de esplenectomia (en 3
estudios, referencias 43, 44, 49), plaquetas al momento de la esplenectomia (en 2
estudios, referencias 49, 50), numero de líneas de tratamiento previo a la esplenectomia
(en 1 estudio, referencia 49) (Tabla 1). El tiempo desde el diagnostico hasta la
esplenectomia no mostró ser factor pronóstico de refractariedad (no factor pronostico en
5 estudios, referencias 42, 43, 44, 49, 50) (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios que mostraron factores pronósticos para TPI refractaria.
Variable Pronósticos No Pronósticos Total
(Número de referencia) (Número de referencia)
Edad 42, 44, 50, 52* (4) 43, 49 (2) 6
Tiempo a la 42, 43, 44, 49, 50 (5) 5
Esplenectomia
Sexo 42, 43, 44 (3) 3
Plaquetas al día 7 (de 43, 44, 49 (3) 3
Esplenectomia)
Tipo Esplenectomia 43 (1) 1
Perdida Sanguínea 43 (1) 1
Peso del Bazo 43, 44 (2) 2
Plaquetas al Diagnostico 43, 44 (2) 2
Respuesta Inicial a 46 (1) 44 (1) 2
Esteroides
Plaquetas al momento de 49, 50 (2) 44 (1) 3
Esplenectomia
Numero de Líneas de 49 (1) 1
Tratamiento pre-esplenec.
*Los números corresponden a el número de referencia.
32Complicaciones asociadas a la esplenectomia de acuerdo a tipo de procedimiento:
Este desenlace se evaluó en 10 estudios. Se encontró una mayor frecuencia de
complicaciones en los pacientes que fueron llevados a esplenectomia laparoscópica con
respecto a los que fueron llevados a esplenectomia abierta (20.9% vs 9.2%). Esta
diferencia se observó principalmente por una mayor tendencia de sangrado intra-
abdominal en los pacientes de esplenectomia laparoscópica con respecto a
esplenectomia abierta (7.1% vs 0.8%) (Tabla 2).
Tabla 2. Complicaciones de acuerdo a tipo de esplenectomia.
Tipo Complicación Esplenectomia Laparoscópica Esplenectomia Abierta
*n=181 (%) *n=672 (%)
Sangrado Intra-abdominal 13 (7.18) 6 (0.89)
Ileo 4 (2.2) 2 (0.2)
Fiebre 0 6 (0.89)
ISO 5 (2.76) 8 (1.1)
Neumonía 2 (1.1) 13 (1.93)
Pleuritis 0 1 (0.14)
Adhesión Peritoneal 0 1 (0.14)
Trombo-embolismo Venoso & 1 (0.5) 14 (2.0)
Pancreatitis 3 (1.65) 1 (0.14)
Trombosis Espleno-Portal 2 (1.1) 0
Eviseración 0 1 (0.14)
Absceso Subfrénico 1 (0.5) 2 (0.29)
Uro-sepsis 0 1 (0.14)
Hueco Bolsa de Retiro 4 (2.2) 0
Dehiscencia de Herida Quirúrgica 0 4 (0.59)
Choque Anafiláctico 1 (0.5) 0
Fístulas Pancreáticas 2 (1.1) 0
Seroma Pared Abdominal 0 1 (0.14)
Trombosis Arteria Renal 0 1 (0.14)
Tasa de Complicaciones Global 38 (20.9) 62 (9.22)
*Pacientes evaluables para este desenlace. &: Trombosis venosa de sitio diferente al abdomen. ISO: Infección del sitio operatorio.
A su vez, se evaluó el tiempo de estancia hospitalaria entre los pacientes sometidos a
esplenectomia laparoscópica con respecto a esplenectomia abierta en 4 estudios. Se
encontró una tendencia a menos días de estancia hospitalaria entre los pacientes
33llevados a esplenectomia laparoscópica con respecto a los pacientes sometidos a
esplenectomia abierta (media 3.3 días vs 7.7 días) (Tabla 3).
Tabla 3. Estancia hospitalaria de acuerdo a tipo de esplenectomia.
Numero Estudio Esplenectomia Esplenectomia Valor p
Laparoscópica. (días) Abierta. (días)
75. Ruiz-Tovar J 3 9.4 < 0.001
70. Campos-Campos S F 2.07 5.0 < 0.05
63. Ruiz-Tovar J 3 - -
127. Berends F J 5.5 8.9 < 0.001
Media 3.39 7.7
Mortalidad relacionada con la esplenectomia:
Este desenlace fue informado en 12 estudios. En ninguno de estos se reportó muertes
relacionadas con el procedimiento (mortalidad asociada a la esplenectomia 0%).
Descripción de los 2 meta-análisis
El primer meta-análisis incluido correspondió al artículo de Mikhael J y cols (56) de la
revisión sistemática. Este incluyó 1223 pacientes con una media de edad de 41 años, de
los cuales 844 (69%) fueron mujeres y 379 (31%) hombres, con una razón mujer :
hombre de 2.22:1. La mayoría de la población fue llevada a esplenectomia
laparoscópica 1152 pacientes y solo 71 fueron sometidos a esplenectomia abierta. La
media de tiempo desde el diagnóstico a la esplenectomia fue de 26 meses. Los
tratamientos previos a la esplenectomia fueron: esteroides 83%, inmunoglobulina G
89%, otras opciones (plasmaféresis, glóbulos rojos, antimetabolitos, esteroides
parenterales, danazol) 28%. No reportaron tratamientos de rescate en TPI refractaria.
En términos de eficacia, reportaron la tasa de falla a corto plazo definida como carencia
de respuesta plaquetaria hasta 24 semanas posterior a la esplenectomia, en 8.2%. La tasa
34de recaída a largo plazo definida como los pacientes que no tuvieron una falla a corto
plazo y recayeron posteriormente calculada como número de eventos dividido por
persona-tiempo de seguimiento, fue de 43.6 por 1000 pacientes/año. No informaron
tiempo a la respuesta ni desenlaces de tiempo al evento.
No reportaron factores pronósticos para TPI refractaria ni complicaciones relacionadas
con el procedimiento. Además, no registraron la mortalidad relacionada con la
esplenectomia.
El segundo metanálisis incluido, correspondió al articulo de Kojouri K y cols (8) de la
revisión sistemática. Este incluyó 2623 pacientes analizables para el desenlace de
respuesta, 4146 pacientes evaluables para factores pronósticos de TPI refractaria y 6264
pacientes evaluables para complicaciones relacionadas con el procedimiento. No se
informo ni la edad ni el sexo de la población estudiada. A 4955 pacientes se les practicó
esplenectomia abierta y a 1301 esplenectomia laparoscópica. El tiempo desde el
diagnóstico hasta la esplenectomia no se reportó, tampoco los tratamientos previos a la
esplenectomia ni los tratamientos de rescate en los pacientes con TPI refractaria.
La eficacia se informó en términos de respuesta global definida como respuesta +
respuesta completa, la cual fue del 88% y la respuesta completa del 66%. Cuando
evaluaron únicamente estudios con una mediana de seguimiento mayor a 5 años, la
respuesta completa al final del seguimiento fue del 64% con una mediana de
seguimiento de 7.2 años. No reportaron tiempo a la respuesta ni desenlaces de tiempo al
evento.
Ninguna de las variables evaluadas se mostró como pronóstica de TPI refractaria de
forma uniforme e independiente.
35La tasa de complicaciones de los pacientes que fueron llevados a esplenectomia abierta
fue de 12.9% mientras que en los sometidos a esplenectomia laparoscópica fue de 9.6%.
La mortalidad asociada al procedimiento fue del 1% en quienes fueron llevados a
esplenectomia abierta y del 0.2% en los de esplenectomia laparoscópica.
367.Consideraciones Éticas
Según la resolución numero 008430 de 1993, se establece que durante el presente
estudio no se realizaron intervenciones que pusieran en peligro la vida del paciente,
recolectando los datos a través de la revisión de historias clínicas. Por lo tanto el nivel
de riesgo del estudio de investigación se clasifica, sin riesgo. No requieren
consentimiento informado por parte del paciente, condición presentada al comité de
ética médica y de investigación de la institución Centro de Investigaciones Oncológicas
Clínica San Diego que autorizo la realización del estudio.
378.Plan de Análisis
La base de datos se llevó en EXCEL® y el análisis estadístico se desarrollo en PASW®
versión 18. Se realizaron estadísticas descriptivas para obtener medidas de tendencia
central, dispersión y frecuencia; en el caso de las variables numéricas promedios,
desviación estándar (DE), medianas, y para las variables categóricas porcentajes.
Se realizó análisis de tipo univariado obteniendo el comportamiento de las mismas; la
prueba de normalidad que se utilizó fue Shapiro Wilk para muestras menores de 200
observaciones, con la cual se estableció el comportamiento no normal (p = < 0,05) de
las variables y la necesidad de utilizar pruebas no paramétricas. Se estableció un nivel
de significancia estadística menor del 0,05 e intervalos de confianza del 95%.
El análisis de tipo bivariado, se llevó a cabo mediante la utilización de las Pruebas: U
Mann Whitney y Fisher cuando se trató de variables categóricas de tipo binomial con
desenlace numérico y variables categóricas binomiales con desenlace binomial
respectivamente, todas con comportamiento no normal.
389.Resultados
Se obtuvieron un total de 105 pacientes con TPI primaria que fueron manejados en la
institución durante el periodo comprendido entre el 01 de enero de 2009 y el 31 de
octubre de 2012; el promedio de edad observado fue de 43,6 años (DE ± 18,6),
evidenciando una edad mínima de 15 años y máxima de 85. Del total de la población
con TPI, el 80% (n=84) fueron de sexo femenino y el 20% (n=21) masculino, lo que
representó una razón mujer, hombre de 4 a 1. Como se observa en la figura 2, la
mediana de edad en las mujeres fue de 42 años y la de los hombres de 41 años, la
distribución de las mujeres fue más homogénea y la de los hombres tuvo una tendencia
a desviarse hacia la izquierda, lo que significa que un gran porcentaje de pacientes se
ubicó por debajo de los 41 años; no se observaron valores atípicos que afectaran la
distribución.
Figura 2. Distribución de edad por sexo en población general con TPI
39Población esplenectomizada
Sobre el total de pacientes evaluados, el 21,9% (n=23) fue sometido a esplenectomia.
Dentro de estos, el 21,6% (n=6) perteneció al sexo masculino y 73,9% (n=17) al sexo
femenino manteniéndose la razón mujer, hombre de 4:1 (Tabla 4). El promedio de edad
observado fue de 40,1 años (DE ± 17,7), la edad mínima en pacientes
esplenectomizados fue de 16 años y la máxima de 69 años, lo que no establece
diferencias significativas con el grupo total.
Tabla 4. Descripción de la población esplenectomizada
n %
SEXO
FEMENINO 17 73,9
MASCULINO 6 26,1
TIPO DE EVENTO AL DIAGNOSTICO
SANGRADO MAYOR 1 4,3
SANGRADO MENOR 21 91,3
ASINTOMATICO 1 4,3
TIPO DE ESPLENECTOMIA
ABIERTA 20 87
LAPAROSCOPICA 3 13
COMPLICACIONES
SI 9 39,1
NO 14 60,9
MUERTE POR ESPLENECTOMIA
SI 1 4,3
NO 22 95,7
TIPO DE RESPUESTA A LA
ESPLENECTOMIA
COMPLETA 19 82,6
RESPUESTA 1 4,3
NO RESPUESTA 3 13,0
RECAIDA
SI 5 25
NO 15 75
ENFERMEDAD REFRACTARIA
SI 8 34,8
NO 15 65,2
40Al analizar el comportamiento de las plaquetas desde el diagnóstico de TPI hasta la
evolución posterior a la esplenectomia, se observó como el número fue incrementado en
razón del tiempo, evidenciando una media previa a la esplenectomia de 9.145 cels/uL,
seguida de una media al momento de la esplenectomia de 90.578 cels/uL y 344.483
cels/uL el día 7 posterior al procedimiento (Tabla 5). Al realizar un análisis de cuantos
pacientes tenían menos de 15.000 plaquetas al momento del diagnóstico, solo se
encontró un paciente que representó el 4,3% y que perteneció al sexo femenino. El 92%
(n=21) de los pacientes esplenectomizados presentó sangrado menor al momento del
diagnóstico de TPI, 4% (n=1) sangrado mayor y 4% (n=1) asintomático (Figura 3).
Tabla 5. Comportamiento de plaquetas en pacientes con TPI
Plaquetas al Plaquetas a la Plaquetas 7 días
Diagnóstico Esplenectomia Postoperatorio
X 9.145 90.578 344.483
DE 12.467 69.310 212.797
Min. 1.900 4.200 6.300
Max
. 63.000 289.000 985.000
Figura 3. Distribución de eventos al diagnóstico
41La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la esplenectomia fue de 373 días, con
la presencia de un valor extremo de 2087 días (5,7 años), así como un periodo mínimo
de 60 días, como se observa en la figura 4. La figura permite evidenciar una desviación
hacia la izquierda, lo que representa que un 52,2% (n=12) de los pacientes tuvo un
tiempo desde el diagnóstico hasta el procedimiento inferior o igual a 373 días, es decir
que la mayoría de pacientes de la serie fue sometida a esplenectomia dentro del primer
año de diagnóstico.
Durante el tiempo previo al procedimiento, los pacientes recibieron distintas líneas de
tratamiento, de ellos el 95,6% recibió esteroides en pulsos a dosis altas, el 79,1% recibió
esteroides orales a dosis estándar, el 38,3% inmunoglobulina G, 27,3% recibió danazol,
18,7% tuvieron manejo expectante y 9,54% de los pacientes tuvieron un manejo
conjugado de esteroides orales dosis estándar, danazol e inmunoglobulina G. Como se
presenta en la Tabla 6, estos tratamientos fueron instaurados en 4 distintas líneas.
Figura 4. Tiempo en días desde el diagnóstico hasta la esplenectomia
42Tabla 6. Distribución de tratamientos por línea de manejo
Terapia 1ª Terapia 2ª Terapia 3ª Terapia 4ª
Línea Línea Línea Línea
n % n % n % n %
Esteroides Pulsos Dosis
12 52,20 6 26,10 2 9,52 2 12,50
Altas
Esteroides Pulsos Dosis 0 0,00 0 0,00 1 4,76 0 0,00
Altas e Inmunoglobulina G
Esteroides Orales Dosis
10 43,50 6 26,10 2 9,52 0 0,00
Estándar
Inmunoglobulina G 0 0,00 3 13,00 4 19,05 1 6,25
Danazol 0 0,00 3 13,00 3 14,29 0 0,00
Danazol e Inmunoglobulina
0 0,00 0 0,00 1 4,76 0 0,00
G
Expectante 1 4,30 0 0,00 3 14,29 0 0,00
Otros 0 0,00 4 17,40 0 0,00 2 12,50
Al evaluar la eficacia del procedimiento, se observó respuesta completa en el 82,6%
(n=19) de los pacientes, respuesta en 4,3% (n=1) y sin respuesta en el 13% (n=3). De
los pacientes que respondieron (respuesta completa o respuesta) (n=20), el 25% (n=5)
recayó con una mediana de seguimiento desde el momento de la esplenectomia hasta el
final del seguimiento de 382 días (rango de 20 a 2554 días). De acuerdo a la definición
de enfermedad refractaria (No respuesta o recaída posterior a la esplenectomia), se
encontró esta condición en el 34,8% (n=8) de los casos al final del seguimiento (Tabla
4). El 65,2% de los pacientes se mantuvo en algún tipo de respuesta (respuesta +
respuesta completa) al final del seguimiento.
De acuerdo al tipo de procedimiento, el 87% de los casos (n=20) fue sometido a
esplenectomia abierta y el 13% (n=3) a laparoscópica. Se presentaron complicaciones
en el 39,1% (n=9) de los pacientes. Se encontró un caso de muerte asociada al
procedimiento, lo que representa una tasa de mortalidad de 4,3% (Tabla 4).
Se continuó con el análisis bivariado para búsqueda de factores pronósticos para TPI
refractaria, previo a la evaluación del comportamiento de las variables, donde se utilizó
43la prueba estadística de Shapiro que mostró que las variables no tienen un
comportamiento normal (p= < 0,05), por lo tanto fue necesario aplicar pruebas no
paramétricas, en este caso específico U Mann Whitney y la prueba exacta de Fisher.
Como se evidencia en la tabla 7, existe una asociación estadísticamente significativa
entre el conteo de plaquetas al momento de la esplenectomia y la refractariedad (p ≤
0,024). La edad al diagnóstico y al momento del procedimiento, el tiempo desde el
diagnóstico hasta la esplenectomia, el conteo plaquetario al diagnóstico y al día 7 de la
cirugía y el número de líneas de tratamiento recibidas antes del procedimiento (Tabla
8), no mostraron asociación estadística con refractariedad (p= > 0,05).
Tabla 7. Análisis bivariado de refractariedad
Refractariedad a la esplenectomia
n X DE P*
Edad al SI 8 43,8 19,4
0,48
diagnóstico NO 15 38,1 17
Edad a la SI 8 44,3 19,2
0,578
esplenectomia NO 15 39,8 17,3
Días desde el
diagnóstico a SI 8 289,1 261,9
0,118
la
esplenectomia
NO 15 622,1 540,9
Conteo de
plaquetas al SI 8 14.075,00 20.015,90
0,166
momento del
diagnóstico
NO 14 6.328,60 3.441,90
Conteo de
plaquetas al
SI 8 47.050,00 54.252,60
momento de 0,024
la
esplenectomia
NO 15 113.793,30 66.461,60
Conteo de
plaquetas 7
SI 8 230.787,50 212.248,10
días posterior 0,059
a la
esplenectomia
NO 15 405.120,00 193.151,10
*U de Mann Whitney
44Tabla 8. Análisis bivariado de refractariedad de acuerdo a número de líneas de tratamiento
refractariedad a la esplenectomia I.C. 95%
Si No
Si % No % P OR MIN MAX
3 o menos líneas
terapéuticas 2 28,6 5 71,4 0,533 1,143 0,625 2,089
4 líneas terapéuticas 6 37,5 10 62,5
4510.Discusión y Conclusiones
En el presente estudio, encontramos que únicamente el 21.9% del total de pacientes
manejados con TPI primaria de la institución fueron sometidos a esplenectomia. Estos
datos son congruentes con lo encontrado en la literatura actual en donde el 23% de los
pacientes con TPI de una cohorte de 321 fueron llevados a esplenectomia (53). Esta
observación se explica por que en la actualidad la tendencia general es a realizar menos
esplenectomias terapéuticas en pacientes con TPI primaria por la disponibilidad de
nuevas herramientas de manejo como es el caso del rituximab y los agonistas de
trombopoyetina.
Los datos demográficos de la población esplenectomizada de nuestro estudio son
similares a los registrados en la literatura mundial, en donde observamos que la mediana
de edad fue de 40 años y la razón mujer : hombre fue de 4:1, datos muy similares a los
encontrados en la revisión sistemática de la literatura realizada. Además, el tipo de
evento al diagnóstico fue en su gran mayoría sangrado menor lo cual es típico de esta
enfermedad. Esto muestra que la naturaleza de la enfermedad en nuestra población de
pacientes es muy similar a la observada en el resto del mundo.
Por otro lado observamos que la mayoría de pacientes del estudio fueron
esplenectomizados dentro del primer año del diagnóstico, contrario a la tendencia
mundial actual, como se mostró en la revisión sistemática donde la media de tiempo
desde el diagnóstico a la esplenectomia fue de 17 meses. Es probable que en nuestro
medio se lleve más tempranamente al paciente a esplenectomia teniendo en cuenta que
es una intervención ampliamente disponible y menos costosa que otras estrategias
terapéuticas. En ese lapso antes de someter al paciente al procedimiento, las estrategias
terapéuticas con los pacientes fueron muy similares a las que se usan en el resto del
46mundo, en donde los esteroides se utilizan en más del 90% de los pacientes, así como la
inmunoglobulina G y el danazol, medicamentos que le siguen en frecuencia.
Al evaluar la eficacia de la esplenectomia, encontramos que mostró ser similar a lo que
se informa en la literatura si tenemos en cuenta la revisión sistemática y los 2
metanálisis. Estos resultados confirman que la esplenectomia es la intervención
terapéutica mas eficaz dentro del manejo de la TPI primaria. La mediana de
seguimiento desde el momento de la esplenectomia hasta la fecha del último
seguimiento fue de 382 días, el porcentaje de pacientes que mantuvo al menos respuesta
al final del seguimiento fue del 65.2%, resultado muy similar a lo encontrado en la
literatura, con lo que podemos concluir que tanto en la población global como en
nuestra población, las 2/3 partes de los pacientes sometidos al procedimiento se curan
de la enfermedad.
Sin embargo, mas allá de estos resultados encontramos que la tasa de complicaciones
fue casi el doble de lo reportado en la literatura y la mortalidad fue cuatro veces mayor,
por lo tanto a la hora de elegir una intervención terapéutica de segunda línea en
pacientes con TPI primaria, habrá que tener presente estos resultados y hacer un balance
riesgo-beneficio con el fin de individualizar cada paciente, seleccionando los mejores
candidatos a esplenectomia como aquellos que tengan el menor riesgo de
complicaciones perioperatorias, principalmente pacientes jóvenes sin comorbilidades
con el beneficio de una estrategia terapéutica potencialmente curativa.
No es claro en la actualidad cuales factores predicen TPI primaria refractaria. En la
revisión sistemática encontramos que el conteo plaquetario al día 7 del procedimiento y
el numero de líneas de tratamiento recibido antes del procedimiento, de forma constante
son factores pronósticos independientes de TPI primaria refractaria. Otras variables
como el conteo plaquetario al momento de la esplenectomia, mostraron ser pronosticas
47de TPI refractaria en la mayoría de estudios, pero en otros no se confirmó este hallazgo.
Nuestro estudio mostró que de forma similar a lo evidenciado en esta revisión, el conteo
plaquetario al momento del procedimiento fue factor pronóstico de refractariedad
(47.050 cels/uL vs 113.793 cels/uL, p=0.024). A su vez, se encontró claramente en la
revisión que el tiempo desde el diagnóstico hasta la esplenectomia no fue una variable
independiente asociada a refractariedad, ya que de cinco estudios que evaluaron esta
variable ninguno halló asociación con TPI refractaria. De igual forma, en el presente
estudio se observó que el tiempo desde el diagnóstico hasta la realización del
procedimiento no fue factor pronóstico de refractariedad (289 días en el grupo de TPI
refractaria vs 622 días en el grupo de TPI no refractaria, p=0.118), incluso con una
tendencia (aunque no estadísticamente significativa) a menor tiempo a la esplenectomia
entre los pacientes refractarios.
En conclusión, las características de los pacientes con TPI primaria en nuestro medio
son similares a las descritas en la literatura universal. La esplenectomia sigue siendo
una estrategia terapéutica altamente eficaz en TPI primaria, pero a expensas de altas
tasas de complicaciones y mortalidad. Definitivamente el tiempo desde el diagnóstico
hasta la esplenectomia no es factor pronóstico de refractariedad.
4811.Referencias
1. Cines D, Bussel J, Liebman H, Luning E. The ITP syndrome: pathogenic and
clinical Diversity. Blood 2009; 113:6511-21.
2. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L. The American Society of
Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune
thrombocytopenia. Blood 2011; 117:4190-4207.
3. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold D, et al.
Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune
thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an International
Working Group. Blood 2009; 113:2386-93.
4. Andersen J. Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to
pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994; 330:1560-64.
5. Stasi R, Brunetti M, Pagano A, Stipa E, Masi M, Amadori S. Pulsed intravenous
high-dose dexamethasone in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic
purpura. Blood Cells Mol Dis 2000; 26:582-86.
6. Cheng Y, Wong R, Soo Y, Chui C, Lau F, Chan N, et al. Initial treatment of
immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexametasone. N Engl J Med
2003; 349:831-36.
7. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, De Rossi G, Leone G, Gugliotta L, et al.
Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated
patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA
experience. Blood 2007; 109:1401-07.
8. Kojouri K, Vesely S, Terrell D, George J. Splenectomy for adult patients with
idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term
49platelet count responses, prediction of response, and surgical complications.
Blood 2004; 104:2623-34.
9. McMillan R, Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after
splenectomy failure. Blood 2004; 104:956-60.
10. Cheng G, Saleh M, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al.
Eltrombopag for Management of chronic immune trombocitopenia (RAISE): a
6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377:393-402.
11. Stasi R, Newland A. ITP: a historical perspective. Br J Haematol 2011;
153:437-450.
12. Galdarossa M, Vianello F, Tezza F, Allemand E, Treleani M, Scarparo P, et al.
Epidemiology of primary and secondary trombocitopenia: first análisis o fan
administrative database in a major italian institution. Blood Coagul Fibrinolysis
2012; 23:271-277.
13. Kuhne T, Berchtold W, Michaels L, Wu R, Donato H, Espina B, et al. Newly
diagnosed immune trombocitopenia in children and adults: a comparative
prospective observational registry of the Intercontinental Cooperative Immune
Trombocitopenia Study Group. Haematologica 2011; 96:1831-1837.
14. Heng L, Caguioa P, Chin N, Chiou J, Lee J, Miyakawa Y, et al. Chronic adult
primary immune trombocitopenia (ITP) in the Asia-Pacific region. Int J Hematol
2011; 94:142-149.
15. Choi P, Gordon J, Harvey M, Chong B. Presentation and outcome of idiopathic
thrombocytopenic purpura in a single Australian centre. Intern Med J 2012;
42:841-845.
5016. Provan D, Stasi R, Newland A, Blanchette V, Bolton-Maggs P, Bussel J, et al.
International consensus report on the investigation and Management of primary
immune trombocitopenia. Blood 2010; 115:168-186.
17. Neylon A, Saunders P, Howard M, Proctor S, Taylor P. Clinically significant
newly presenting autoinmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective
study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Haematol 2003;
122:966-974.
18. Segal J, Powe N. Prevalence of immune trombocitopenia: analyses of
administrative data. J Thromb Haemost 2006; 4:2377-2383.
19. Harrington W, Minnich V, Hollingsworth J, Moore C. Demonstration of a
thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic
purpura. J Lab Clin Med 1951; 38:1-10.
20. Stasi R. Immune thrombocytopenia: pathophysiologic and clinical update.
Semin Thromb Hemost 2012; 38:454-462.
21. Barsam S, Psaila B, Forestier M, Page L, Sloane P, Geyer J, et al. Platelet
production and platelet destruction: assessing mechanisms of treatment effect in
immune thrombocytopenia. Blood 2011; 117:5723-5732.
22. Frederiksen H, Christiansen C, Norgaard M. Risk and prognosis of adult
primary immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol 2012; 5:219-228.
23. Bae S, Ryoo H-M, Lee W, Joo Y, Lee K, Lee J-H, et al. High dose
dexamethasone vs conventional dose prednisolone for adults with immune
thrombocytopenia: a prospective multicenter phase III trial. ASH Annual
Meeting Abstracts 2010; 116 (21):3687.
24. Pels S. Current therapies in primary immune thrombocytopenia. Semin Thromb
Hemost 2011; 37:621-630.
5125. Ghanima W, Godeau B, Cines D, Bussel J. How i treat immune
thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a
second-line treatment. Blood 2012; 120:960-969.
26. Auger S, Duny Y, Rossi J, Quittet P. Rituximab before splenectomy in adults
with primary idiopathic thrombocytopenic purpura: a meta-analysis. Br J
Haematol 2012; 158:386-398.
27. Kuter D, Rummel M, Boccia R, Macik G, Pabinger I, Selleslag D, et al.
Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. N
Engl J Med 2010; 363:1889-1899.
28. Kuter D, Bussel J, Lyons R, Pullarkat V, Gernsheimer T, Senecal F, et al.
Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic
purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:395-403.
29. Montaño J, Cuellar F, Maya L, Gil M, Álvarez L, Mondragón M. Púrpura
trombocitopénica autoinmune crónica en adultos. Análisis de 80 pacientes
observados durante una década. Acta Med Colomb 1992; 17:221-228.
30. Wilde R, Ellis L, Cooper W. Splenectomy for chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura. Arch Surg 1967; 95:344-350.
31. den Ottolander G, Gratama J, de Koning J, Brand A. Long-term follow-up study
of 168 patients with immune thrombocytopenia. Scand J Haematol 1984;
32:101-110.
32. Bilgir O, Bilgir F, Kebapcilar L, Bozkaya G, Çalan M, Kirbiyik H, et al.
Comparison of conventional dose steroid treatment and high dose steroid
treatment as run-in regime for splenectomy in immune thrombocytopenic
purpura (ITP). Transfus Apher Sci 2011; 44:239-242.
5233. Arnold D, Nazi I, Santos A, Chan H, Heddle N, Warkentin T, et al.
Combination immunosuppressant therapy for patients with chronic refractory
immune thrombocytopenic purpura. Blood 2010; 115:29-31.
34. Bussel J, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of
eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic
idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet 2009; 373:641-648.
35. George J, Mathias S, Go R, Guo M, Henry D, Lyons R, et al. Improved quality
of life for romiplostim-treated patients with chronic immune thrombocytopenic
purpura: results from two randomized, placebo-controlled trials. Br J Haematol
2009; 144:409-415.
36. Snyder C, Mathias S, Cella D, Isitt J, Wu A, Young J. Health-related quality of
life of immune thrombocytopenic purpura patients: results from a web-based
Survey. Curr Med Res Opin 2008; 24:2767-2776.
37. Pasa S, Altintas A, Cil T, Danis R, Ayyildiz O. The efficacy of rituximab in
patients with splenectomized refractory chronic idiopathic thrombocytopenic
purpura. J Thromb Thrombolysis 2009; 27:329-333.
38. Sapucahy M, Faintuch J, Bresciani C, Bertevello P, Habr-Gama A, Gama-
Rodrigues J. Laparoscopic versus open splenectomy in the management of
hematologic diseases. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2003; 58:243-249.
39. Jamali F, Lemery S, Ayalew K, Robottom S, Robie-Suh K, Rieves D.
Romiplostim for the treatment of chronic immune (idiopathic)
thrombocytopenic purpura. Oncology 2009; 23:704-709.
40. Mohamed S, Abdel-Nabi I, Inam A, Bakr M, El Tayeb K, Saleh A. Systemic
thromboembolic complications after laparoscopic splenectomy for idiopathic
53thrombocytopenic purpura in comparison to open surgery in the absence of
anticoagulant prophylaxis. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2010; 3:71-77.
41. Keidar A, Sagi B, Szold A. Laparoscopic splenectomy for immune
thrombocytopenic purpura in patients with severe refractory thrombocytopenia.
Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33:116-119.
42. Schwartz J, Leber M, Gillis S, Giunta A, Eldor A, Bussel J. Long term follow-
up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP).
Am J Hematol 2003; 72:94-98.
43. Ojima H, Kato T, Araki K, Okamura K, Manda R, Hirayama I. Factors
predicting long-term responses to splenectomy in patients with idiopathic
thrombocytopenic purpura. World J Surg 2006; 30:553-559.
44. Johansson E, Engervall P, Landgren O, Grimfors G, Widell S, Rezai S, et al.
Response to splenectomy is durable after a certain point in time in adult patients
with chronic immune thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2006; 77:61-
66.
45. Ruiz-Tovar J, Alonso Hernández N, Pérez de Oteyza J, Aguilera Velardo A,
Rojo Blanco R, Collado Guirao M, et al. Esplenectomía laparoscópica o
esplenectomia abierta en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica
idiopática. Cir Esp 2007; 81:192-196. Spanish.
46. Sampath S, Meneghetti A, MacFarlane J, Nguyen N, Benny W, Panton O. An
18-year review of open and laparoscopic splenectomy for idiopathic
thrombocytopenic purpura. Am J Surg 2007; 193:580-583.
47. Campos-Campos S, Lara-Olmedo J, Cervantes-Cruz J, Licona-Hernández J,
Delgadillo-Teyer G, Garcés-Monterrubio M. Esplenectomía en pacientes con
54enfermedades hematológicas autoinmunes. Estudio comparativo entre técnicas
laparoscópica y abierta. Cir Cir 2007; 75:75-80. Spanish.
48. Ruiz-Tovar J, Pérez de Oteyza J, Aguilera-Velardo A, Rojo-Blanco R, Collado-
Guirao M, García-Villanueva A. Esplenectomía laparoscópica. Experiencia de
siete años. Cir Cir 2007; 75:287-291. Spanish.
49. Vianelli N, Galli M, de Vivo A, Intermesoli T, Giannini B, Mazzucconi M, et
al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura:
long-term results of 402 cases. Haematologica 2005; 90:72-77.
50. Duperier T, Brody F, Felsher J, Walsh M, Rosen M, Ponsky J. Predictive
factors for successful laparoscopic splenectomy in patients with immune
thrombocytopenic purpura. Arch Surg 2004; 139:61-66.
51. Berends F, Schep N, Cuesta M, Bonjer H, Kappers-Klunne M, Huijgens P, et al.
Hematological long-term results of laparoscopic splenectomy for patients with
idiopathic thrombocytopenic purpura: a case control study. Surg Endosc 2004;
18:766-770.
52. Ismet A, Irfan K, Emin K, Ali E, Ramazan U, Mustafa B, et al. Splenectomy
results in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: 10 years of
experience in Turgut Ozal medical center. Clin Lab Haematol 2004; 26:211-
214.
53. Pamuk G, Pamuk O, Baslar Z, Ongoren S, Soysal T, Ferhanoglu B, et al.
Overview of 321 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura.
Retrospective analysis of the clinical features and response to therapy. Ann
Hematol 2002; 81:436-440.
5554. Gadenstatter M, Lamprecht B, Klingler A, Wetscher G, Greil R, Schmid T.
Splenectomy versus medical treatment for idiopathic thrombocytopenic purpura.
Am J Surg 2002; 184:606-609.
55. Pugliese R, Maggioni D, Scandroglio I, Sansonna F, Grillo G, Di Lernia S, et al.
La splenectomia nelle malattie ematologiche. Indicazioni clinicopatologiche e
aspetti di tecnica chirurgica. Chir Ital 2005; 57:283-291. Italian.
56. Mikhael J, Northridge K, Lindquist K, Kessler C, Deuson R, Danese M. Short-
term and long-term failure of laparoscopic splenectomy in adult immune
thrombocytopenic purpura patients: a systematic review. Am J Hematol 2009;
84:743-748.
56