Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Autor: Alvarez Rodríguez, José Camilo
Asesor: Galeano Tapias, Adriana Catalina (Thesis advisor)
Fecha: 2012
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Este estudio es abierto, no aleatorizado, observacional, descriptivo, prospectivo y evalúa los parámetros farmacocinéticos (PK) de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y NF post quimioterapia en el INC, consta de dos fases. La  primera, 15 pacientes con neoplasia hematológica, sin NF, sin antibióticos, con valores diferentes de albúmina para estandarizar la prueba y la segunda con 15 pacientes con  NF post-quimioterapia en tratamiento con piperacilina/tazobactam en estado  estacionario; mediante la técnica de difusión en agar gel, se calcularon los parámetros PK de la piperacilina/tazobactam: La Cmáx: fue de 94.1-1133mg/L(319.33±266.08), la Cmin de 0.47-37.65mg/L(13.5±0.71), el Vd fue de 0.08-0.65(0.34±0.18), el ABC:115.12-  827.16mgxh/L(434.28±205.17), la CL:4.42-27.25L/h(9.93±6.95) y la T½:0.55-2.65h(1.38±0.51). Los pacientes con NF post-quimioterapia presentan variaciones en los parámetros PK de la piperacilina/tazobactam comparado con individuos sanos. / Abstract. This study is open, nonrandomized, observational, descriptive, prospective and evaluate the pharmacokinetic parameters (PK) of piperacillin/tazobactam in patients with hematologic malignancies and NF post-chemotherapy on INC, consists of two phases. A first of all, 15 patients with hematologic malignancy without NF, without antibiotics, with different albumin values to standardize the test and second, with 15 patients with NF  post-chemotherapy treated with piperacillin/tazobactam in steady state, using the agargel diffusion technique were calculated PK parameters of piperacillin/tazobactam: Cmax of 94.1-1133mg/L (319.33 ± 266.08), the Cmin of 0.47-37.65mg / L (13.5 ± 0.71), the Vd was 0.08-0.65(0.34 ± 0.18), AUC 115.12- 827 16 mgxh / L(434.28 ± 205.17), the CL : 4.42 - 27.25 L / h (9.93 ± 6.95) and t½: 0.55 -2 .65 h (1.38 ± 0.51). NF post -chemotherapy patients show variations in PK parameters of piperacillin / tazobactam compared with healthy individuals

Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en
pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post- quimioterapia en el
Instituto Nacional de Cancerología, Empresa
Social del Estado, Bogotá
José Camilo Álvarez Rodríguez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá DC, Colombia
2012Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en
pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post- quimioterapia en el
Instituto Nacional de Cancerología, Empresa
Social del Estado, Bogotá
José Camilo Álvarez Rodríguez
Tesis o trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Directora:
Doctora, MSc Sonia Isabel Cuervo Maldonado
Codirectores:
Doctor Jorge Alberto Cortés Luna
Doctor, MSc Ricardo Sánchez Pedraza
Químico Farmacéutico, MSc Edelberto Silva Gómez
Químico Farmacéutico, MSc Jorge Augusto Díaz
Doctor Julio Cesar Gómez
Doctor Javier Ricardo Garzón
Línea de Investigación:
Diagnóstico y tratamiento del cáncer en Colombia
Grupo de Investigación:
Enfermedades Infecciosas, Grupo Infección y cáncer: Un modelo para investigar
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá DC, Colombia
2012(Dedicatoria o lema)
La ciencia es el alma de la prosperidad
de las naciones y la fuente de vida de
todo progreso.
Louis PasteurAgradecimientos
A mis tutores de tesis de grado, quienes con su apoyo y recomendaciones la hicieron
posible y le dieron vida:
A la Doctora, Msc Sonia Isabel Cuervo Maldonado quien lideró el trabajo y colaboró en
cada detalle del mismo.
A los Doctores Jorge Alberto Cortés Luna y Julio Cesar Gómez quienes colaboraron con
el análisis, brindaron su apoyo y su consejo.
Al Químico Farmacéutico, MSc Edelberto Silva Gómez quien colaboró con el trabajo de
laboratorio de microbiología y al Químico Farmacéutico, MSc Jorge Augusto Díaz quien
contribuyó al análisis farmacocinético.
Al Doctor, MSc Ricardo Sánchez Pedraza quien contribuyó al análisis estadístico de los
resultados.
Al Doctor Javier Ricardo Garzón quien sembró las bases de este trabajo de grado.
A la bacterióloga Anita Montañez por su colaboración.
Indudablemente, a mi madre, mi hermano Leonardo y a Margarita a quienes con su
apoyo se pudo llegar a término con esta tesis.
Al Comité de ética e Investigación por aprobar el proyecto y al grupo de Investigación
Clínica del Instituto Nacional de Cancerología por hacer la monitoría permanente paras
asegurar la más alta calidad en los resultados que aquí se presentan.
Al INC porque a través del convenio interinstitucional con la Universidad Nacional de
Colombia se pudo hacer realidad esta investigaciónVIII Título de la tesis o trabajo de investigaciónResumen y Abstract IX
Resumen
Este estudio es abierto, no aleatorizado, observacional, descriptivo, prospectivo y evalúa
los parámetros farmacocinéticos (PK) de la piperacilina/tazobactam en pacientes con
neoplasias hematológicas y NF post-quimioterapia en el INC, consta de dos fases. La
primera, 15 pacientes con neoplasia hematológica, sin NF, sin antibióticos, con valores
diferentes de albúmina para estandarizar la prueba y la segunda con 15 pacientes con
NF post-quimioterapia en tratamiento con piperacilina/tazobactam en estado
estacionario; mediante la técnica de difusión en agar gel, se calcularon los parámetros
PK de la piperacilina/tazobactam: La Cmáx: fue de 94.1-1133mg/L(319.33±266.08), la
Cmin de 0.47-37.65mg/L(13.5±0.71), el Vd fue de 0.08-0.65(0.34±0.18), el ABC:115.12-
827.16mgxh/L(434.28±205.17), la CL:4.42-27.25L/h(9.93±6.95) y la T½:0.55-
2.65h(1.38±0.51). Los pacientes con NF post-quimioterapia presentan variaciones en los
parámetros PK de la piperacilina/tazobactam comparado con individuos sanos.
Palabras clave DeCS: Farmacocinética, piperacilina/tazobactam, beta-lactamas,
neutropenia, fiebre, posquimioterapia, malignidades hematológicas.
Abstract
This study is open, nonrandomized, observational, descriptive, prospective and
evaluate the pharmacokinetic parameters (PK) of piperacillin/tazobactam in patients with
hematologic malignancies and NF post-chemotherapy on INC, consists of two phases. A
first of all, 15 patients with hematologic malignancy without NF, without antibiotics, with
different albumin values to standardize the test and second, with 15 patients with NF
post-chemotherapy treated with piperacillin/tazobactam in steady state, using the agar-
gel diffusion technique were calculated PK parameters of piperacillin
/tazobactam: Cmax of 94.1-1133mg/L (319.33 ± 266.08), the Cmin of 0.47-
37.65mg / L (13.5 ± 0.71), the Vd was 0.08-0.65(0.34 ± 0.18), AUC 115.12-X Título de la tesis o trabajo de investigación
827 16 mgxh / L(434.28 ± 205.17), the CL : 4.42 - 27.25 L / h (9.93 ± 6.95) and t½: 0.55 -
2 .65 h (1.38 ± 0.51). NF post -chemotherapy patients show variations in PK
parameters of piperacillin / tazobactam compared with healthy individuals.
Keywords MeSH: Pharmacokinetics, piperacillin/tazobactam, beta-lactams
antibiotics, neutropenia, fever, chemotherapy, hematologic malignancies.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ..............................................................................................................................IX
Lista de figuras ................................................................................................................ XIII
Lista de tablas ................................................................................................................... XV
Lista de Símbolos y abreviaturas .................................................................................. XVI
Introducción ......................................................................................................................... 1
1. Capítulo 1. Marco teórico ............................................................................................ 5
1.1 Epidemiología ...................................................................................................... 5
1.2 Cambios farmacocinéticos de los pacientes críticamente enfermos ................. 7
1.3 Tratamiento antibiótico de los pacientes con cáncer y neutropenia febril
posquimioterapia ............................................................................................................ 8
1.4 Farmacocinética de los beta-lactámicos ............................................................. 9
2. Capítulo 2. Materiales y métodos ............................................................................. 13
2.1 Pacientes ........................................................................................................... 13
2.2 Diseño del estudio ............................................................................................. 14
2.2.1 Etapas del estudio .................................................................................. 15
2.2.2 Preparación del sitio de investigación .................................................... 15
2.2.3 Consentimiento informado y por escrito para cada una de las fases. .. 15
2.2.4 Seguimiento y control por parte del grupo de Monitoría de Investigación
del INC: 16
2.3 Administración del medicamento y toma de muestras ..................................... 16
2.4 Métodos analíticos ............................................................................................. 19
2.4.1 Ensayo biológico (método de difusión en agar gel) para determinar las
condiciones de trabajo .......................................................................................... 19
2.5 Análisis estadístico ............................................................................................ 25
3. Capítulo 3. Resultados ............................................................................................... 27
4. Capítulo 4. Discusión ................................................................................................. 41
5. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................... 47
5.1 Conclusiones ..................................................................................................... 47
5.2 Recomendaciones ............................................................................................. 47
A. Anexo: Formulario de recolección de datos ......................................................... 51XII Título de la tesis o trabajo de investigación
B. Anexo: Consentimiento informado para fases 1 y 2 ............................................. 56
C. Anexo: Lista de chequeo para el ingreso del(a) paciente al estudio ................... 61
Bibliografía ......................................................................................................................... 65Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 2-1 Tiempo de toma de muestras .......................................................................... 17
Figura 2-2 Flujograma de toma y procesamiento de muestras ........................................ 18
Figura 2-3 Aplicación de agar líquido en caja de Petri ..................................................... 21
Figura 2-4 Caja de Petri con agar sólido y plantilla ........................................................... 22
Figura 2-5 Distribución de 12 diluciones de antibiótico. Patrón en un juego de 2 placas
............................................................................................................................................. 23
Figura 2-6 Distribución de 6 diluciones de antibiótico. Patrón en una placa para
determinar el Tiempo Óptimo de Lectura ........................................................................... 24
Figura 2-7 Medición de los halos de inhibición ................................................................. 25
Figura 2-8 Halo de inhibición de forma irregular ............................................................... 25
Figura 3-1 Relación porcentual suero/solución estándar contra albúmina plasmática .... 30
Figura 3-2 Curva de concentraciones plasmáticas de pacientes ..................................... 34
Figura 3-3 Logaritmo natural de concentraciones plasmáticas de pacientes .................. 34
Figura 3-4 Curva de concentraciones plasmáticas de modelo teórico ............................. 35
Figura 3-5 Representación logarítmica de concentraciones teóricas ............................... 36
Figura 3-6 Curva de los pacientes con albúmina >3 g/dL ................................................ 37
Figura 3-7 Curva de los pacientes con albúmina < 3 g/dL ............................................... 37
Figura 3-8 Curva de los pacientes que recibieron quimioterapia con HyperCVAD ......... 38
Figura 3-9 Curva de los pacientes que recibieron otros esquema de quimioterapia
diferente a HyperCVAD ...................................................................................................... 38
Figura 3-10 Curva de los pacientes que recibieron piperacilina tazobactam en infusión 39
Figura 3-11 Curva de los pacientes que recibieron piperacilina tazobactam en bolo ..... 39XIV Título de la tesis o trabajo de investigaciónContenido XV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2-1 Criterios de inclusión .......................................................................................... 13
Tabla 2-2 Relación muestras y tiempo de toma ................................................................ 16
Tabla 3-1 Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 1 ................................................................................................................................. 28
Tabla 3-2 Características demográficas de los pacientes de la Fase 1 ........................... 29
Tabla 3-3 Comparación entre albúmina y relación porcentual entre suero y solución
estándar .............................................................................................................................. 29
Tabla 3-4 Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 2 ................................................................................................................................. 31
Tabla 3-5 Características demográficas de los pacientes de la fase 2 ............................ 32
Tabla 3-6 Número de lote de piperacilina tazobactam recibido por cada paciente .......... 32
Tabla 3-7 Parámetros farmacocinéticos calculados por cada paciente ........................... 33
Tabla 3-8 Resumen de los parámetros farmacocinéticos calculados ............................... 35
Tabla 3-9 Parámetros PK en pacientes con albúmina >3 g/dL y <3 g/dL que mostraron
diferencias estadísticamente significativas ........................................................................ 36Contenido XVI
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras latinas
Símbolo Término Unidad SI Definición
ABC Área bajo la mg x h/L Área total bajo la curva de tiempo por
curva concentración plasmática del medicamento
C Concentración mg/L Concentración plasmática en plasma
Co Concentración mg/L Concentración inicial de un medicamento
inicial administrado (tiempo=0)
Cl Depuración o L/h Aclaramiento total plasmática de un medicamento
clearance
C Concentración mg/L Máxima concentración plasmática de un
max
máxima medicamento durante un intervalo de dosificación
C Concentración mg/L Mínima concentración plasmática de un
min
mínima medicamento durante un intervalo de dosificación
C Concentración mg/L Concentración de un medicamento en plasma en
ss
en estado estado estable durante una infusión IV constante
estacionario
DR Tasa de mg/h Tasa de dosificación
dosificación
F Biodisponibilidad Tasa Biodisponibilidad de un medicamento
Ke Constante de Tiempo h Constante de eliminación de un medicamento
eliminación
T Vida media tiempo h Tiempo de vida media de un medicamento
1/2
Vd Volumen de L/kg Volumen aparente en el que se distribuye un
distribución medicamento en el cuerpo
Abreviaturas
Abreviatura Término
INC Instituto Nacional de Cancerología
PK FarmacocinéticaContenido XVIIIntroducción
Se han descrito variaciones en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de
los antimicrobianos hidrofílicos en diversas situaciones patológicas como la sepsis, el
trauma, las quemaduras, la hipoalbuminemia, al igual que en modelos animales y
ensayos clínicos de neutropenia febril. Estas variaciones se explican porque el líquido
extracelular de estos pacientes es diferente al que se observa en pacientes sanos. Si el
líquido extracelular cambia, las concentraciones plasmáticas de los antibióticos se
modifican. Como los beta lactámicos son los antibióticos hidrofílicos de primera elección
para el tratamiento de la neutropenia febril posquimioterapia, es posible que los niveles
séricos de estos antibióticos sean inadecuados y esto conlleve fracasos terapéuticos.
Entre los adultos con neoplasia hematológica la neutropenia es reconocida como factor
de riesgo para desarrollo de infección intrahospitalaria (OR=3,7; IC95% 1,7-7,7), la
neutropenia grave, entendida como un conteo absoluto de neutrófilos menor o igual a
100 mm3, (OR=2,1; IC95% 1,1-4,0) y el tiempo de neutropenia mayor a 12 días (OR=2,3;
IC95% 1,2-4,4). [1].
Debido a que el riesgo de infección bacteriana en pacientes con neutropenia febril grave
y prolongada en el tiempo es considerable, es muy importante que el médico conozca
estos cambios farmacocinéticos de los antibióticos beta lactámicos con el fin de mejorar
los desenlaces clínicos en el paciente con neutropenia febril posquimioterapia.
Entre los beta lactámicos con actividad contra Pseudomonas aeruginosa recomendados
para el tratamiento empírico de la neutropenia febril posquimioterapia como monoterapia
se encuentran: cefepime, piperacilina/tazobactam, imipenem/cilastatina y meropenem.,
[2,3]. Una revisión reciente de Cochrane evaluó la terapéutica empírica inicial con
betalactámicos con espectro antipseudomonas. En este metanálisis la2 Introducción
piperacilina/tazobactam demostró superioridad cuando se comparó con otros
betalactámicos en el desenlace de mortalidad por todas las causas [RR 0.56, IC 95%
(0.34 - 0.92)], produjo menor tasa de eventos adversos con respecto a imipenem y
cefepime [RR 0.39 IC 95% (0.24, 0.65)] y fue similar a los otros beta lactámicos con los
otros desenlaces evaluados [4].
En la guía del Instituto Nacional de Cancerología – Empresa Social del Estado (INC-
ESE) para el tratamiento empírico de la neutropenia febril posquimioterapia la
piperacilina/tazobactam es uno de los beta lactámicos que se utiliza como monoterapia.
El uso de este antibiótico en este escenario clínico obedece a los estudios
microbiológicos y al perfil epidemiológico local. En el INC para el año 2003, en los
pacientes con neutropenia febril se aislaron cocos Gram-positivos en 52% de los casos,
bacilos Gram-negativos en 36%, levaduras y micelios en 12%. Staphylococcus aureus
fue el germen más frecuente, seguido de E. coli, S. epidermidis, E. faecalis y K.
pneumoniae [5]. Para 2007 en 214 episodios de neutropenia febril se identificó un
aislamiento microbiológico en 43.5% de los casos, de los cuales predominaron bacilos
Gram-negativos (58%), los más frecuentes fueron Escherichia coli (25%), Klebsiella
pneumoniae (10%), Pseudomonas aeruginosa (6%), Stenotrophomonas maltophilia (5%)
y la presencia de cocos Gram-positivos en un 36%, siendo estos: Staphylococcus
coagulasa negativos (14%), Enterococcus faecalis (10%) y Staphylococcus aureus (9%).
El perfil de sensibilidad in vitro de los aislamientos microbiológicos identificados permiten
el uso empírico de piperacilina tazobactam, cefepime y vancomicina [6].
El objetivo general de este estudio es describir el comportamiento de los parámetros
farmacocinéticos de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril post quimioterapia en el Instituto Nacional de
Cancerología – Empresa Social del Estado de Bogotá (INC-ESE).
Considerando que estos pacientes pueden tener un comportamiento farmacocinético
diferente se plantea como objetivo secundario, crear una línea de investigación para el
estudio del comportamiento de los parámetros farmacocinéticos de los diferentesIntroducción 3
antibióticos utilizados para el tratamiento de la neutropenia febril post quimioterapia en
los pacientes con neoplasias hematológicas en el INC.
La hipótesis alternativa de este estudio es que los pacientes con neoplasias
hematológicas con neutropenia febril presentan variaciones en el volumen extracelular
que pueden afectar las concentraciones de los antibióticos hidrofílicos como es el caso
de los beta-lactámicos. La hipótesis nula es que los pacientes con neoplasias
hematológicas con neutropenia febril presentan variaciones en el volumen extracelular
que no afectan las concentraciones de los antibióticos hidrofílicos como es el caso de los
beta-lactámicos.
Metodológicamente se trata de un estudio abierto, no aleatorizado, descriptivo,
prospectivo, observacional, secuencial que se realizará de conformidad con las normas
de Buenas Prácticas Clínicas con el fin de evaluar la farmacocinética de uno de los
antibióticos utilizados en el INC (piperacilina/tazobactam) para el tratamiento empírico
de pacientes con neoplasia hematológica y neutropenia febril postquimioterapia. Se
evalúa la dosis de piperacilina/tazobactam formulada por los médicos tratantes y
administrada a los pacientes con diagnóstico de neutropenia febril postquimioterapia con
el propósito de obtener información detallada acerca de los parámetros farmacocinéticos
del fármaco. En estos pacientes se extrajo 5 muestras de sangre para determinar la
concentración plasmática en estado estacionario de piperacilina/tazobactam, esto es,
una vez los niveles de antibiótico se encuentren en estado estacionario, es decir a las 10
vidas medias (10 horas, considerando que la vida media es de 1 hora); 10 minutos
después de la siguiente dosis, luego a la hora, otra a las 2 horas, a las 3 horas y la última
minutos antes de la siguiente dosis.
Con los cálculos reales de los parámetros farmacocinéticos obtenidos de las muestras de
suero de pacientes en tratamiento con piperacilina/tazobactam se hace la comparación
con el modelo teórico que evalúa el comportamiento de los medicamentos en función del
tiempo.4 Introducción
Los resultados de este estudio plantean aportar datos sobre las variaciones en la
farmacocinética de los antibióticos que ocurren en los pacientes con neoplasias
hematológicas con neutropenia febril con lo cual se podrán diseñar estrategias para
optimizar la dosificación de antibióticos en búsqueda de mejorar los desenlaces clínicos
de esta grave complicación de la terapia antineoplásica, igualmente optimizando la
dosificación de la terapia antibiótica se pueden disminuir las tasa de resistencia
bacteriana lo cual disminuiría la utilización de antibióticos de amplio espectro, el tiempo y
los costos hospitalarios.1. Capítulo 1. Marco teórico
Por lo menos la mitad de los pacientes con neutropenia febril pos quimioterapia tienen
infección establecida u oculta y cerca de la quinta parte de los pacientes con recuento
de neutrófilos menor a 100 células/mm3 desarrolla bacteriemia. El sitio anatómico
primario de la infección del torrente sanguíneo usualmente incluye el tracto
gastrointestinal debido a que la lesión de la mucosa inducida por la quimioterapia permite
la invasión de los organismos de la flora innata del hospedero [2].
1.1 Epidemiología
Los patrones epidemiológicos de las infecciones bacterianas en los pacientes con
neutropenia presentan cambios periódicos y están influenciados por los siguientes
factores [7]:
La severidad y la duración de la neutropenia
La naturaleza e intensidad de la terapia antineoplásica
Factores propios del hospedero
La presión selectiva de la flora bacteriana del hospedero favorecida por el uso de
antibióticos profilácticos o de terapia antibiótica empírica
El uso de dispositivos vasculares y de otros dispositivos médicos externos
Factores ambientales y geográficos
Duración de la estancia hospitalaria
En la década de 1950 el Staphylococcus aureus era el responsable de la mayor parte de
las infecciones en pacientes neutropénicos. En las décadas de 1960 y 1970 la mayor
parte de las infecciones eran debidas predominantemente a bacilos Gram negativos,
especialmente P. aeruginosa, K. pneumoniae y E. coli [8] las cuales se asociaban a6 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
elevada mortalidad (> 50%) cuando el tratamiento antibiótico no se iniciaba dentro de las
primeras 48 horas. Estos hallazgos llevaron a la utilización de la terapia antibiótica
empírica, estrategia que produjo una dramática disminución en la tasa de mortalidad de
los pacientes con cáncer y neutropenia posquimioterapia [9]. En la década de 1980 se
presentó un nuevo cambio en la etiología bacteriana probablemente como consecuencia
de los factores previamente mencionados que causó el predominio en las bacteriemias
hacia los cocos Gram positivos. En los años 1990 se observó un aumento de infecciones
graves por gérmenes del grupo de Streptococcus viridans en pacientes neutropénicos
con leucemia aguda y trasplante de médula o tratamiento poliquimioterápico [8]. En la
mayoría de centros hospitalarios en Europa pertenecientes al International Antimicrobial
Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of
Cancer Trials, de estos aproximadamente el 70% de los aislamientos en sangre eran
cocos Gram positivos [10]. Sin embargo, aunque los gérmenes Gram positivos causaban
bacteriemia más frecuentemente que los Gram negativos, se encontró predominancia de
estos últimos en la mayoría de los otros sitios de infección. Adicionalmente se duplicó la
frecuencia de infecciones polimicrobianas desde 1970, encontrándose responsables del
23-31% de las infecciones bacterianas [11]. En los últimos años se han incrementado
nuevamente las infecciones por gérmenes Gram negativos, existen reportes de la
aparición de este fenómeno tanto en instituciones hospitalarias donde se emplea
ciprofloxacina como profilaxis antibiótica, como en las que no se utiliza [12].
En Colombia, en dos estudios epidemiológicos en el Instituto Nacional de Cancerología
se reportó en el año 2003, un predominio de cocos Gram positivos sobre bacilos Gram
negativos; posteriormente en el año 2007 esta relación cambió encontrándose un
predominio de bacilos Gram negativos sobre los cocos Gram positivos como
anteriormente se describió de forma detallada [5,6]; a su vez en el Hospital San Vicente
de Paul de Medellín se estudiaron en forma retrospectiva 441 historias clínicas en el
período comprendido entre enero de 2003 y diciembre de 2005, se identificaron las
características de 117 episodios de neutropenia febril en 96 pacientes de los cuales se
obtuvo aislamiento microbiológico en el 51% de los casos de los cuales el 59% eran
bacilos Gram negativos y los cocos Gram positivos el 32% [13].
En las décadas de 1980 y 1990 la mortalidad de los pacientes con neutropenia febril se
encontraba entre 26 al 39% [14,15], sin embargo en los últimos años se ha reportadoCapítulo 1 7
disminución hasta el 7% en lo cual muy probablemente la terapia empírica con
antibióticos de amplio espectro ha jugado un papel importante [16].
1.2 Cambios farmacocinéticos de los pacientes
críticamente enfermos
En los pacientes con sepsis, trauma, hipoalbuminemia, nutrición parenteral, líquidos
endovenosos, insuficiencia cardiaca, quemados o con acumulación compartimental de
líquidos se ha descrito un aumento en los volúmenes de distribución de los fármaco. En
pacientes con fases tardías en quemaduras, leucemia aguda y la fase hiperdinámica de
la sepsis se ha reportado aumento en la depuración de fármacos. En pacientes con
insuficiencia renal y en los mayores de 75 años se ha encontrado disminución de la
depuración.
Las variaciones que ocurren en el líquido extracelular y/o en la función renal o hepática
son los mecanismos fisiopatológicos más frecuentes y relevantes que pueden afectar la
disposición de los fármacos en los pacientes críticamente enfermos.
Los antibióticos hidrofílicos (beta-Lactámicos, aminoglucósidos y glucopéptidos) al igual
que los moderadamente lipofílicos (ciprofloxacina, gatifloxacina y levofloxacina) son los
que presentan mayor riesgo de presentar fluctuaciones diarias en las concentraciones
plasmáticas que pueden requerir ajustes de dosis. De hecho, los antibióticos hidrofílicos
exhiben volumen de distribución limitado al espacio extracelular y sus concentraciones
plasmáticas e intersticiales pueden disminuir notablemente con la formación de tercer
espacio. La presencia de un estado edematoso independiente del mecanismo
fisiopatológico subyacente juega un papel importante alterando la distribución de los
antibióticos, por lo tanto se debe considerar el uso de mayores dosis para la mayoría de
los antibióticos hidrofílicos para asegurar concentraciones terapéuticas [ 17].8 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
1.3 Tratamiento con antibiótico para pacientes con
cáncer y neutropenia febril posquimioterapia
Dado que la progresión de la infección en los pacientes con cáncer y neutropenia puede
ser rápida y que dichos pacientes con infecciones bacterianas tempranas no pueden ser
distinguidos de los que cursan con fiebre de origen no infeccioso se debe iniciar
tratamiento con antibiótico de forma empírica de manera temprana a todos los pacientes
neutropénicos tras el inicio de la fiebre [2,3].
Los pacientes con neutropenia febril posquimioterapia son un grupo heterogéneo. La
historia clínica, la enfermedad subyacente y su tratamiento se han reconocido como
factores importantes en el riesgo individual para desarrollar infecciones graves que los
puedan llevar a la muerte. Basados en estas diferencias individuales se desarrollaron
dos clasificaciones: 1. La de Talcott de 1988 [18] y 2. El índice de riesgo The
Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) [19] con el fin de
identificar a los pacientes de alto riesgo que requieren de manejo hospitalario para el
tratamiento de la neutropenia febril posquimioterapia.
Adicionalmente, con el uso de la terapia antibiótica empírica de amplio espectro que
incluía el cubrimiento para Pseudomonas aeruginosa, en la década de 1970 se obtuvo
entre 60 a 70% de respuesta favorable con la combinación de un beta lactámico con
actividad anti-pseudomonas y un aminoglucósido. Durante la década de 1980 la
aparición de nuevos antibióticos con mayor espectro (cefalosporinas de tercera y cuarta
generación, carbapenems, fluoroquinolonas y beta lactámicos con inhibidor de beta
lactamasa) se planteó la necesidad de realizar estudios clínicos para evaluar la
monoterapia vs. la terapia combinada. El análisis se esos estudios hace que actualmente
se recomiende el uso de la monoterapia con beta lactámico con actividad anti-
Pseudomonas para el tratamiento antibiótico empírico porque el rango terapéutico de
estos antibióticos es amplio y su administración es más fácil [2,3]. Entre los antibióticos
recomendados para uso en monoterapia se pueden mencionar: ceftazidima, cefepime,
piperacilina/tazobactam, imipenem o meropenem.Capítulo 1 9
1.4 Farmacocinética de los beta-lactámicos
La cantidad de antibiótico que llega a la bacteria y su sitio activo depende de la
concentración en el líquido intersticial la cual es proporcional a la concentración sérica,
por lo tanto esta concentración sérica del antibiótico se correlaciona con la erradicación
bacteriana. Para que un antibiótico pueda erradicar un organismo debe unirse a su sitio
activo en la bacteria, en una cantidad adecuada (concentración) y permanecer durante el
tiempo suficiente en los mismos [20].
La farmacología de la terapia antibiótica se puede dividir en dos componentes: la primera
es la farmacocinética que hace referencia a la absorción, distribución, metabolización y
eliminación de los fármacos (estos factores combinados con el régimen de dosificación
determina el comportamiento en el tiempo de las concentraciones de los fármacos en
tejidos y líquidos corporales); la segunda es la farmacodinamia que consiste en la
relación entre las concentraciones séricas y los efectos farmacológicos y tóxicos de los
fármacos. Con respecto a los antibióticos el principal interés es la relación entre la
concentración y el efecto antimicrobiano. El comportamiento en el tiempo de la actividad
antibiótica es el reflejo de la relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia (PK/
PD).
La MIC (Concentración inhibitoria mínima) y la MBC (Concentración bactericida mínima)
son buenos predictores de la potencia de la interacción antibiótico-micro organismo, sin
embargo no brindan información sobre el comportamiento en el tiempo de la actividad
antimicrobiana ni de los efectos post antibiótico [21].
Los experimentos en animales han demostrado que su actividad es lenta y casi por
completo dependiente de tiempo (T > MIC). La máxima eficacia se logra cuando la
concentración se mantiene 4-5 veces por encima de la MIC del microorganismo a tratar
(concentraciones mayores no ofrecen beneficio adicional), los estudios in vitro sugieren
que el tiempo sobre la MIC se debe mantener por el 50% del intervalo entre dosis para
las penicilinas, 60-70% para las cefalosporinas y 40% para los carbapenems [22]. Lo cual10 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
se puede lograr mejor usando dosificación más frecuente, infusiones prolongadas o
continuas. Concentraciones por encima del MIC 90 por el 100% del intervalo de la dosis
se han recomendado para el tratamiento de infecciones severas y para disminuir el
desarrollo de resistencia.
En pacientes neutropénicos febriles tratados con ceftazidima se encontró una vida media
más corta, AUC más baja. Aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa
el volumen de distribución tuvo tendencia a ser mayor comparado con personas sanas
[23].
En pacientes tratados con Imipenem, Drusano y colaboradores encontraron una vida
media más larga, menor depuración y volúmenes de distribución más grandes que en
voluntarios sanos. Estos cambios se asociaron con mayor edad y con la severidad de la
enfermedad [24]. Janmohamed y colaboradores estudiaron la farmacocinética de
Imipenem/cilastatina en pacientes neutropénicos febriles con neoplasias hematológicas
encontrando concentraciones pico, vida media, volumen de distribución y clearance
comparables con los de personas sanas. La administración de 12.5 mg/kg cada 6 horas
logró niveles hasta 3.5 veces la MIC de las bacterias más relevantes [25]. Lamoth y
colaboradores usando el programa NONMEM encontraron que el régimen de 2 gr/día
logró el cubrimiento de los gérmenes más comunes (MIC = 1 mg/L) durante el intervalo
90
de dosificación solo en el 53% de los pacientes. La meta se logró en el 90% de pacientes
con dosis de 3 gr/día [26].
En pacientes tratados con meropenem, Nyhlén y colaboradores encontraron un
aumento en el volumen de distribución (16.2 Lt/1.73 m2) y la eliminación no renal en los
pacientes con neutropenia febril comparado con sujetos sanos, basado en estos datos
los autores recomiendan administrar meropenem cada 6 horas en infecciones por
Pseudomonas [27]. En el estudio de Lee y colaboradores del año 2006 en 1000
pacientes simulados tratados con meropenem 0.5 g o 1 g cada 8 horas las proporciones
de pacientes con T > MIC menor de 40% del intervalo de dosis fue 46.3% y 39.5% para
P. aeruginosa y 5.8% y 5.6% para E. coli respectivamente [28]. Ariano encontróCapítulo 1 11
respuesta clínica del 80% cuando el T > MIC se mantuvo durante el 75% del intervalo de
dosis concluyendo que la dosificación de 500 mg cada 6 horas puede ser comparable
con la dosis de 1 g cada 8 horas [29].
En un estudio retrospectivo se encontraron desenlaces clínicos similares (tiempo para
resolución de la fiebre, necesidad de antibióticos adicionales, duración de la terapia,
mortalidad y efectos adversos) al comparar la dosis de meropenem de 500 mg cada 6
horas con la dosificación tradicional de 1 gramo cada 8 horas e imipenem/cilastatina en
adultos con neutropenia febril [30].
En un estudio en el cual se evaluó en pacientes neutropénicos febriles, se le suministró a
todos moxalactam (4 g IV cada 12 horas) y se adicionó de manera aleatoria piperacilina
(75 mg/kg IV cada 6 horas) y amikacina, se evaluaron los parámetros PK de piperacilina,
encontrándose los siguientes valores: Vd de 0.21(0.14) L/kg, CL de 8.31(3.39) L/h/1.73
m2 y T ½ de 1.47(0.95) horas [31].
Posteriormente, Drusano y cols en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en el cual
en pacientes neutropénicos febriles un grupo recibió piperacilina (75 mg/kg IV cada 6
horas) y amikacina, y el otro grupo Imipinem/cilastatina 1000/1000 mg IV cada 6 horas,
se encontró los parámetros PK con disminución del Vd de 0.13(0.03) L/kg, CL de
6.1(2.54) L/h/1.73 m2 y un incremento en la T ½ de 1.54(0.42) horas [32].12 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, BogotáCapítulo 1 13
2. Capítulo 2. Materiales y métodos
2.1 Pacientes
Este estudio consta de dos fases: 1. Fase de la curva de calibración para la realización
de las pruebas de farmacocinética in vitro; 2. Fase de experimentación con suero de
pacientes con cáncer y neutropenia febril pos quimioterapia. En la fase 1 del estudio, se
incluyeron pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de neoplasia hematológica,
que no estuvieran recibiendo antibioticoterapia y que hubiesen dado consentimiento
informado para participar en el estudio. Se revisó a los pacientes del servicio de
hematología del Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá Colombia con neoplasia
hematológica diagnosticada previamente, quienes presentaron neutropenia febril
postquimioterapia. Para el ingreso a la fase 2 del estudio se definieron criterios de
inclusión (Tabla 2.1)
Tabla 2-1: Criterios de inclusión
Se tuvo en cuenta como criterios de exclusión: insuficiencia renal crónica acorde al
National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) definida
como disminución de la función renal TFG < 60 mL/min/1,73 m2 o como la presencia de14 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
daño renal de forma persistente durante al menos 3 meses, [33] falla hepática definida
como Child-Turcotte-Pugh B o C, [34] estar recibiendo terapia antimicrobiana combinada,
confirmación de infección del torrente sanguíneo polimicrobiana, o pacientes
embarazadas por lo cual las mujeres en edad fértil que se incluyeron en el estudio debían
tener prueba de embarazo negativa.
A cada uno de los pacientes que cumplían los criterios previamente descritos, se
recolectaron datos generales mediante cuestionario, como se muestra en el Anexo A, en
este formulario se anotó el municipio de origen y procedencia acorde a la codificación
División Política Administrativa de Colombia DIVIPOLA [35], depuración de creatinina en
mL/min estimada según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease de 2005 que
requiere 4 variables (MDRD) [36] y diagnóstico de ingreso acorde al Código Internacional
de Enfermedades -10 (CIE-10) [37].
2.2 Diseño del estudio
Se realizó un estudio abierto, no aleatorizado, observacional, descriptivo, prospectivo, en
el servicio de hematología del Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá Colombia.
Para la realización del estudio se contó con fondos de la Universidad Nacional de
Colombia DIB, Colciencias y del INC, el protocolo fue aprobado por los Comités de Ética
Institucionales (Facultad de Medicina e Instituto Nacional de Cancerología).
Definición de variables:
Neutropenia: Recuento absoluto de neutrófilos menor de 1.000mm3 o que se prevea
menor de 1.000 mm3 en los próximos 3 a 5 días por efecto de la quimioterapia
Fiebre: Temperatura de 38ºC por una hora o única toma de temperatura mayor de
38,3ºC.
La neutropenia febril debía ser secundaria a quimioterapia antineoplásica intensiva o
convencional de inducción o de mantenimiento para una neoplasia hematológica deCapítulo 1 15
diagnóstico reciente, o secundaria a quimioterapia de re-inducción o consolidación como
tratamiento de neoplasia hematológica en primera recaída.
2.2.1 Etapas del estudio
Previo al inicio de la recolección de muestras, se realizó la socialización del estudio al
personal médico y paramédico en el INC, se desarrolló una prueba piloto, en la cual se
probaron todas las condiciones de trabajo. El estudio consta de tres fases:
2.2.2 Preparación del sitio de investigación
La investigadora principal en conjunto con el grupo de investigadores cumplió con los
requisitos exigidos por el Comité de ética y el Grupo de Investigación del Instituto
Nacional de Cancerología para poder iniciar la recolección de los pacientes. En esta
etapa de la investigación todos los investigadores recibieron una capacitación en buenas
prácticas clínicas de investigación y adicionalmente el estudiante de posgrado de la
Especialidad en Medicina Interna, José Camilo Álvarez Rodríguez y la auxiliar de
investigación Anita Montañez realizaron el curso en Buenas Prácticas Clínicas el día 27
de julio y 3 de agosto de 2011, el cual está debidamente certificado.
Fase 1: se tomaron 15 muestras de sangre de pacientes con diagnóstico de neoplasia
hematológica sin neutropenia febril, que no estuvieran recibiendo terapia antimicrobiana,
con valores de albúmina sérica, según los resultados informados por la sección de
química del Laboratorio Clínico del Instituto Nacional de Cancerología, con el fin de
parear los resultados obtenidos de cada uno de los pacientes que se incluyeron en la
fase 2. Fase 2: Se tomaron cinco muestras de sangre a cada uno de los 15 pacientes con
diagnóstico de neoplasia hematológica y neutropenia febril posquimioterapia y que
estaban en tratamiento con piperacilina tazobactam a dosis de 4,5 gramos IV cada 6
horas.
2.2.3 Consentimiento informado y por escrito para cada una de
las fases
Mediante el diligenciamiento de un consentimiento informado por escrito para cada una
de las fases del estudio se le explicó y se obtuvo el consentimiento de cada uno de los
pacientes que ingresaron al estudio. Acorde al entorno ético y legislativo acerca de la16 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
investigación clínica en humanos contemplado en la resolución 8430 de 1993 del
Ministerio de Salud y la resolución 2378 de 2008 del Ministerio de Protección Social por
el cual se adoptan las Buenas Prácticas Clínicas.
2.2.4 Seguimiento y control por parte del grupo de Monitoría de
Investigación del INC
Este estudio estuvo supervisado durante todo el tiempo que duró el estudio, desde la
fecha de aprobación del Comité de ética e investigación del INC hasta la verificación de
los resultados esperados, esto es, la presentación de un artículo con los resultados del
trabajo de investigación al Comité editorial del INC. La supervisión fue realizada por una
monitora de investigación del grupo de Investigación del INC para garantizar las buenas
prácticas de investigación clínica.
2.3 Administración del medicamento y toma de
muestras
El antibiótico se encuentra en forma de polvo estéril para reconstituir a solución
inyectable, en concentración de piperacilina 4 g y tazobactam 0.5 g, producida por el
laboratorio Vitalis. La reconstitución del antibiótico se realizó por parte de enfermera(o)
jefe del servicio de hematología, en solución salina al 0.9%, después de reconstituido la
solución se aplicó por vía endovenosa cada 6 horas por goteo en venoclisis a una tasa
no estandarizada. Después de 10 horas de aplicada la primera dosis del antibiótico, se
procedió a la recolección de las 5 muestras de sangre como se describe en la tabla 2.2 y
como se explica en la figura 2-1.
Tabla 2-2: Relación muestras y tiempo de toma
Muestra Tiempo
más de 10 horas después de la 1ra dosis del antibiótico y 10
1 min después de la siguiente dosis
2 50 minutos después de la muestra 1
3 60 minutos después de la muestra 2
4 60 minutos después de la muestra 3
5 minutos antes de la siguiente dosis de piperacilina tazobactamCapítulo 1 17
Para la toma de las muestras se obtuvo consentimiento informado de cada uno de los
pacientes y de 2 testigos.
Figura 2-1 Tiempo de toma de muestras
Las cinco muestras se tomaron bajo técnica aséptica colocando un catéter venoso
periférico número 20 marca Becton Dickinson en un miembro superior del paciente
diferente a la utilizada para la aplicación del antibiótico, luego lo cual se retiraba. El
paciente quedaba en observación hasta 24 horas para descartar complicación asociada.
Ninguno de los 15 pacientes que entraron en esta fase del estudio presentó
complicaciones locales ni sistémicas relacionadas con la colocación el catéter venoso
periférico.
Cada muestra se recogió en tubo para química sanguínea marca Becton Dickinson
Vacutainer Ref 367986. Cada tubo se identificó con el número de la muestra y las
iniciales del nombre del paciente. Inmediatamente la muestra se centrifugó a 3500 rpm
por 10 minutos en una centrifugadora marca Clay Adams y luego cada muestra se
envasó en un vial, el cual se guardó en un congelador Thermo Scientic Revco® a –70oC
hasta su transporte y entrega en el Laboratorio de Microbiología de la Facultad de
Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia (Fig 2-2).18 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Selección de pacientes que cumplían
criterios de inclusión y no presentaban
de exclusión
Unidad de Infectología INC
Diligenciamiento consentimiento
informado
Colocación catéter venoso #20 en
miembro superior diferente al que
recibía el antibiótico, toma de muestra
a los pacientes (5 tomas)
Servicio de Hematología INC
Marcado de muestra, centrifugación a 3500
rpm, embalaje de las muestras y
congelación a -70oC
Laboratorio INC
Transporte de muestras en cadena de frío
y entrega en laboratorio de microbiología,
firma de entrega de muestra
Universidad Nacional de Colombia
Montaje y procesamiento de muestras
séricas
Universidad Nacional de Colombia
Figura 2-2: Flujograma de toma y procesamiento de muestrasCapítulo 1 19
2.4 Métodos analíticos
A las muestras recibidas en el Laboratorio de Microbiología del Departamento de
Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia sede Bogotá, se le practicaron las
siguiente pruebas: 1. Ensayo biológico para determinar las condiciones de trabajo; 2.
Método de difusión en gel.
2.4.1 Ensayo biológico (método de difusión en agar gel) para
determinar las condiciones de trabajo
 Curvas de calibración del antibiótico
En la fase 1 del estudio se tomaron muestras de pacientes con neoplasias hematológicas
sin neutropenia febril que tenían diferentes concentraciones séricas de albúmina para
poder parear los resultados obtenidos de cada uno de los pacientes que se incluyeron en
la fase 2.
 Preparación y estandarización del inóculo
La obtención de la suspensión del microorganismo se realiza a partir de un cultivo de la
cepa ATCC (Bacillus subtillis) congelado, se extrae por medio de un asa una muestra de
una de las colonias y se hace una siembra por agotamiento en una caja de petri, con
agar antibiótico Nº 1 como medio de cultivo, dejándose en incubación por 24 horas a
37ºC. De la caja de petri se extrae una muestra de una colonia y se realiza el mismo
procedimiento hasta obtener el microorganismo aislado.
Posteriormente, se repica masivamente una colonia aislada, de cada una de las cajas de
Bacillus subtillis, en 10mL de agar antibiótico Nº1 inclinado contenido en tubos de vidrio
dejándolos igualmente en incubación por 24 horas a 37ºC; estos tubos congelados se
utilizan como reservorios de los microorganismos a trabajar. A partir de los
microorganismos conservados en los diferentes tubos se hace una siembra masiva en
cajas de petri con agar antibiótico Nº1 e incubando a 37ºC por 24 horas. A cada una de
las cajas de petri se adicionaron 10 mL de Buffer fosfatos pH 8.0, suspendiendo
suavemente el microorganismo con ayuda de un asa. Posteriormente, se lleva la
suspensión a un erlenmeyer de vidrio con una micropipeta. Las suspensiones obtenidas20 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
se mantienen en refrigeración durante la evaluación de los microorganismos para el
ensayo, y los sobrantes se esterilizan y desechan. La siembra del B. subtilis debe
prepararse cinco días antes de cada prueba, dado que según las referencias
bibliográficas, el B. subtilis se trabaja, bajo su forma esporulada, la cual se ve favorecida
por la adición de 0.03% de sulfato de magnesio al medio agar antibiótico Nº1.
 Estandarización de la suspensión del microorganismo
A partir de las suspensiones de los microorganismos y por adición de Buffer fosfatos pH
7.0 0,1 M se obtienen suspensiones en el espectrofotómetro una transmitancia del 25%,
a una longitud de onda de 600 nm, lo que garantiza una suspensión estandarizada con
una población de microorganismos de 107 a 108 UFC / mL, el 100 % de transmitancia se
obtiene con el Buffer fosfatos pH 7.0 0,1 M como blanco. De la suspensión estandarizada
de B. subtillis que se recompone en una alícuota de 1,0 mL, liofilizada y congelada para
utilizarla en los pasos subsecuentes del estudio.
Para tener una magnitud de halos adecuada, se trabaja con inóculos con una población
de microorganismos de entre 105 y 106 UFC / mL, lo cual se logra con una proporción de
1 mL de suspensión estandarizada del microorganismo por cada 100 mL del medio de
agar antibiótico Nº1.
 Preparación de las cajas de petri con medio de agar inoculado.
Para la realización del estudio se utilizan cajas de petri estériles desechables de plástico
y plantillas estériles de plástico marca Ave®. El agar Antibiótico Nº1 se prepara de la
siguiente manera: en frasco de vidrio se pesa una cantidad conocida de medio agar
antibiótico Nº 1 deshidratado y se adiciona la cantidad de agua suficiente para el volumen
esperado teniendo en cuenta la relación 30,5 g por litro de agua, para lograr la completa
disolución. El frasco herméticamente cerrado se lleva a ebullición con agitación
magnética hasta que la solución sea translucida; posteriormente se deja enfriar, se
destapa parcialmente el frasco y se procede a esterilizar el contenido en autoclave (15
psi, 121º C) por 15 minutos. Una vez se esteriliza el medio, se lleva tapadoCapítulo 1 21
inmediatamente a baño termostatado de 50 a 55ºC y se deja ahí hasta conseguir
equilibrio térmico, aproximadamente 15 a 20 min.
El medio obtenido se divide en dos fracciones iguales, una de las cuales fue inoculada
con la solución estándar del microorganismo, en la proporción anteriormente
mencionada. En la caja de petri se coloca una fracción de 5,0 mL de agar fundido por
medio de una micropipeta, como se muestra en la figura 2-3 y se procedió a esperar el
tiempo necesario para su solidificación teniendo en cuenta que este proceso se llevara a
cabo en una superficie perfectamente plana; posteriormente se adiciona otra fracción de
5,0 mL de agar fundido esta vez inoculado con la solución estándar del microorganismo,
igualmente se procede a esperar la solidificación. Una vez el agar inoculado se encuentra
solidificado se coloca la plantilla teniendo cuidado de que se adhiriera a la superficie para
lograr la difusión superficial de las diferentes soluciones antibióticas en el medio. (Fig 2-3,
2-4).
Figura 2-3: Aplicación de agar líquido en caja de Petri22 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Figura 2-4: Caja de Petri con agar sólido y plantilla
 Preparación de la solución stock y diluciones del antibiótico de prueba.
La realización del estudio de la acción del pH sobre la estabilidad de la molécula permite
determinar el pH óptimo para realizar las diluciones del antibiótico utilizadas para
determinar el rango de concentraciones a trabajar. De esta manera, se evalúan las
soluciones en pH: 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0 y en el pH del agua destilada, obteniéndose que
el pH de máxima estabilidad para los antibióticos es el pH del agua destilada.
Para la preparación de la solución stock se pesan exactamente los patrones del
antibiótico (piperacilina/tazobactam) y se procede a reconstituirlos en un balón aforado
de 10mL con 5 mL de acetonitrilo para favorecer su dilución y 5 mL de agua; de esta
solución se toma una alícuota de 1,0 mL y se lleva a otro balón aforado de 10 mL con el
ánimo de obtener una solución inicial de concentración 1000 g/ mL denominada
solución stock del patrón.
Posteriormente, a partir de la solución stock del patrón, de concentración de 1000 g /
mL, se realizan diluciones sucesivas con agua destilada y un factor de dilución 1:2, hasta
obtener un total de 12 concentraciones, que se usaban frescas (el día del ensayo). De laCapítulo 1 23
solución stock, se toman alícuotas de 1 mL, se rotulan y llevan a congelación a - 4º C, se
consumen a medida que las pruebas lo requieran.
 Siembra de las diluciones del antibiótico en placas
Se siembra con la micropipeta de 100μL cada una de las doce diluciones de cada
antibiótico, en un juego de dos cajas de petri cada una con 6 pozuelos en la plantilla
como se muestra a continuación en la figura 2-5; cada ensayo con un modelo
microbiológico se realiza por triplicado, de tal manera se requieren 6 cajas por ensayo.
Una vez se siembran las diluciones, se deja un período de predifusión de 30 minutos de
las cajas antes de llevarlas a la incubadora (temperatura ambiente). Se incuba durante
12 horas a 37ºC. Al cabo de este tiempo, se retiró las cajas de la incubación y se hizo la
respectiva evaluación de la calidad de los halos de inhibición formados por cada uno de
los modelos microbiológicos con ayuda de cuenta colonias y calibrador digital marca CE.
Figura 2-5:
2
3
1
1
11 12 8 6
1 1
1
9 10 7 5
1 1
1 4
1
Distribución de 12 diluciones de antibiótico. Patrón en un juego de 2 placas
 Determinación del Rango de Concentración del Antibiótico.
Una vez seleccionado el Bacillus subtillis como el modelo microbiológico adecuado para
realizar la evaluación de la potencia antimicrobiana, se procede a determinar el rango de
concentración más adecuado para llevar a cabo el análisis, de esta manera se trabaja
con las doce concentraciones anteriormente mencionadas y se determina la serie de 6
concentraciones que presenten halos de inhibición adecuados, es decir, de diámetro
inferior a 25 mm y superiores a 10 mm.24 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
 Determinación del Tiempo Óptimo de Lectura
La determinación del tiempo óptimo de lectura se lleva a cabo con la serie de 6 diluciones
seleccionadas en el procedimiento anterior de la siguiente manera:
Se realizan las cajas por el procedimiento ya descrito y se siembran las soluciones
antibióticas en los pozuelos de las plantillas (como se indica a continuación), como se
ilustra en la figura 2-6, se permite la predifusión por 30 min y se lleva a incubadora de
37ºC por un periodo de 12 h, como se había realizado anteriormente.
1
6 1 5
3 4
2
Figura 2-6: Distribución de 6 diluciones de antibiótico. Patrón en una placa para
determinar el Tiempo Óptimo de Lectura
Se realiza el mismo procedimiento incubando a 37ºC por periodos de 10h, 8h y 6h;
evaluando la calidad de los halos formados en cuanto a nitidez y recrecimiento.
Posteriormente se procedió a leer el diámetro del halo de inhibición por medio de un
calibrador electrónico marca CE, (Fig 2-7); por medio de los valores derivados de esta
curva de calibración se generó una ecuación lineal que permitió convertir los valores en
mm de diámetro de cada halo al valor correspondiente de concentración de piperacilina
tazobactam. En caso de tal de encontrarse un halo de forma irregular no se podía
interpretar el resultado de este, como se aprecia en la figura 2-8.Capítulo 1 25
Figura 2-7: Medición de los halos de inhibición
Figura 2-8: Halo de inhibición de forma irregular
Los parámetros farmacocinéticos evaluados fueron: Cmin, Cmáx, Tmáx, ABC, T½, Vd y
depuración corporal total de piperacilina/tazobactam a partir de las muestras
plasmáticas.
2.5 Análisis estadístico
Se calculó el tamaño de la muestra para cada fase de 15 sujetos estimando un índice de
abandonos del 33% a fin de contar con 10 sujetos, se tabuló la información en hoja de26 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
cálculo Excel® versión 2010, donde posteriormente se convirtió la información en archivo
de texto, con lo cual se realizó análisis estadístico en el programa STATA/IC® versión
11.1, donde se calcularon los respectivos parámetros farmacocinéticos.
Los parámetros farmacocinéticos se calculan con el soporte del programa estadístico
STATA/IC® considerando que la piperacilina/tazobactam se comporta de forma de
modelo monocompartimental, los parámetros PK se estimaron según las siguientes
ecuaciones:
Volumen de distribución (Vd), Ecuación ¡Error! No se encuentra el origen de la
referencia.: , Vida media (t ½), Ecuación ¡Error! No se encuentra
el origen de la referencia.: , Área bajo la curva (ABC) por la regla lineal
trapezoidal, calculándose la sumatoria del intervalo 0-C con el intervalo de C - , como
x x
se muestra en la Ecuación¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.:
, Ecuación (2.4)
y Ecuación (2.5) ; Depuración o
clearance (Cl), Ecuación ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.:
. Al graficar las concentraciones contra tiempo se pudo estimar Co y Ke con la
Ecuación ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.: [38].
Se compararon los parámetros farmacocinéticos discriminando los pacientes con
albúmina mayor a 3 g con respecto a valores menores de 3 g, además a los pacientes
quienes recibieron esquema de quimioterapia HyperCVAD contra otros esquemas de
quimioterapia y adicionalmente los pacientes que recibieron la piperacilina tazobactam en
infusión contra bolo. Se utilizó la prueba T student para muestras independientes,
utilizando un nivel de significancia estadística del 5% y pruebas de hipótesis de dos
colas.3. Capítulo 3. Resultados
Fase 1
En la fase 1 se incluyeron a 15 pacientes, con edades entre 20 y 78 años, media 49.6
años (DE±17.04) siendo 10 mujeres y 5 hombres, se observaron valores de albúmina
que oscilaron entre 2.5 y 4.7 g/dL con media de 3.31 (DE±0.67), de estos pacientes 6
desarrollaron neutropenia febril de los cuales el 50% se asoció al uso de HyperCVAD. En
la tablas 3.1 se describen las características demográficas, clínicas y de laboratorio de
cada uno de los pacientes; y los valores de función renal y albúmina en la tabla 3.2.28 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Tabla 3-1. Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 1
Características
Edad no. (%)
18-39 a 4 (26.6)
40-59 a 7 (46.6)
>60 a 4 (26.6)
Media(σ n-1) 49.6(17.04)
Género
Femenino 10 (66.7)
Masculino 5 (33.3)
Procedencia
Urbana 13(86.7)
Rural 2(13.3)
Albúmina g/dL
<3.0 6 (40)
3-3.9 6 (40)
>4.0 3 (20)
Media (σ n-1) 3.31±0.67
Neoplasia hematológica
Linfoma 7 (46.6)
Leucemia linfoide 5 (33.3)
Leucemia mieloide 1 (6.6)
Mieloma múltiple 1 (6.6)
Otras 1 (6.6)
Desarrollaron Neutropenia Febril (NF)
Si 6 (40)
No 9 (60)
Quimioterapia asociada a NF no. (%)
R-HyperCVAD 2 (33.3)
HyperCVAD 1 (16.6)
HIDAC 1 (16.6)
R-HIDAC 1 (16.6)
IDAFLAG 1 (16.6)C 29
apítulo 3
Tabla 3-2. Características demográficas de los pacientes de la Fase 1
Depuración
Superficie creat
Paciente Edad (a) Género Peso (kg) Talla (cm) IMC (kg/m2) corporal (m2) (mg/mL) Albúmina (g/dL)
F1-01 44 F 74 155 30.80 1.78 122.5 4.2
F1-02 64 M 76 167 27.25 1.88 61.1 3.7
F1-03 28 F 40 154 16.87 1.31 156.1 4.7
F1-04 54 F 57 157 23.12 1.58 122.4 3.3
F1-05 58 F 86 159 34.02 1.95 71.1 2.9
F1-06 19 M 47 168 16.65 1.48 121.7 3.9
F1-07 78 F 63 157 25.56 1.66 86 2.7
F1-08 38 F 68 158 27.24 1.73 102.9 4
F1-09 62 F 46 136 24.87 1.32 114.2 2.5
F1-10 55 M 60 166 21.77 1.66 143.1 3.2
F1-11 20 F 66 156 27.12 1.69 103.1 2.9
F1-13 58 M 64 168 22.68 1.73 121.1 2.5
F1-14 46 F 51 154 21.50 1.48 132 3.2
F1-15 63 M 46 157 18.66 1.42 159.9 3.4
F1-16 58 F 60 161 23.15 1.64 134.7 2.6
Se hizo análisis con respecto a valores de albúmina en el rango de 2.5-4.7 g/dL contra la
relación porcentual entre la muestra sérica de cada uno de los pacientes y la solución
estándar a las cuales se le administró una cantidad igual de piperacilina/tazobactam, con
el método empleado para realizar las mediciones se observa que los resultados no son
concluyentes y no generan una tendencia estadísticamente medible, tabla 3.3 y figura
3.130 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Tabla 3-3. Comparación entre albúmina y relación porcentual entre suero y solución
estándar
Paciente Albúmina (g/dL) Relación %suero/estándar
F1-01 4.2 127.41
F1-02 3.7 121.37
F1-03 4.7 115.5
F1-04 3.3 131.34
F1-05 2.9 127.15
F1-06 3.9 122.98
F1-07 2.7 162.95
F1-08 4 154.8
F1-09 2.5 148.19
F1-10 3.2 150.78
F1-11 2.9 78.95
F1-13 2.5 86.47
F1-14 3.2 90.9
F1-15 3.4 121.38
F1-16 2.6 100.57
Figura 3-1 Relación porcentual suero/solución estándar contra albúmina plasmática
Relación porcentual con albúmina
Relación %suero/estándar
180 y = 5,139x + 105,6
160 R² = 0,018
140
120
100
80
60
40
20
0
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
Albúminag/dL
Fase 2
En la fase 2 se incluyeron a 15 pacientes, con edades que oscilaron entre 18 y 62 años,
media 33.9 (DE±16.82), de los cuales fueron 8 mujeres y 7 hombres, se observaron
valores de albúmina que oscilaron entre 2.1 y 4 g/dL con media de 3 g/dL (DE±0.56), el
rango de neutrófilos fue de 0-2.380 por mm3 con media de 208 (DE±603.2), uno de losC 31
apítulo 3
pacientes presentó un valor de 2.380 neutrófilos pero se incluyó al estudio porque se
encontraba con una neutropenia funcional y al cabo de 5 días el conteo absoluto de
neutrófilos fue menor a 1.000 por mm3; la quimioterapia usada en los pacientes era en un
46.7% HyperCVAD y en un 66.7% de los pacientes la recibieron este esquema solo o en
combinación con rituximab o imatinib, (Tab 3.4). Adicionalmente, se muestran las
características demográficas, clínicas y de laboratorio generales de cada uno de los
pacientes (Tab 3.5). Se hace relación de cada uno de los pacientes incluidos en el
estudio con respecto al número de lote de piperacilina tazobactam que recibieron de
tratamiento (Tab 3.6).32 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Tabla 3-4. Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 2
Características
Edad no. (%)
18-39 a 10(66.7)
40-59 a 4(26.7)
>60 a 1(6.6)
Media(σ n-1) 33.9(16.82)
Género
Femenino 8(53.3)
Masculino 7(46.7)
Procedencia
Urbana 13(86.7)
Rural 2(13.3)
Peso en kg
Media(σ n-1) 56.4(11.25)
IMC en kg/m2
Media(σ n-1) 21.9(3.97)
Depuración de creatinina mL/min
Media(σ n-1) 129.6(26.78)
Albúmina g/dL
<3.0 7(46.6)
3-3.9 7(46.6)
≥4.0 1(6.7)
Media(σ n-1) 3(0.56)
Uso de antibióticos en el mes previo
Si 6(40)
No 9(60)
Neoplasia hematológica
Linfoma 3(20)
Leucemia linfoide 9(60)
Leucemia mieloide 3(20)
Mieloma múltiple 0(0)
Número de neutrófilos
Rango 0-2380
Media(σ n-1) 208(603.2)
Quimioterapia asociada a NF no. (%)
HyperCVAD 7(46.7)
R-HyperCVAD 2(13.3)
HIDAC 2(13.3)
HyperCVAD + IMATINIB 1(6.6)
AME 1(6.6)
7x3 1(6.6)C 33
apítulo 3
Tabla 3-5. Características demográficas de los pacientes de la fase 2
Superficie Depuración creat Albúmina
Paciente Edad Género Peso (kg) Talla (cm) IMC (kg/m2) corporal (m2) (mg/mL) (g/dL)
F2-01 56 M 54 171 18.5 1.60 140.0 3
F2-02 54 F 57 157 23.1 1.58 80.6 3.4
F2-04 22 F 54 153 23.1 1.51 132.9 3.2
F2-05 21 M 54 168 19.1 1.59 131.6 2.6
F2-06 20 F 43 158 17.2 1.37 153.0 2.7
F2-07 21 M 79 179 24.7 1.98 164.8 3.5
F2-08 59 F 65 156 26.7 1.68 97.4 3.8
F2-10 50 F 56 150 24.9 1.53 121.8 2.9
F2-11 20 M 58 167 20.8 1.64 141.1 2.9
F2-12 29 M 49 165 18.0 1.50 82.4 2.1
F2-13 29 F 49 152 21.2 1.44 118.7 2.1
F2-14 28 F 42 150 18.7 1.32 139.9 3.2
F2-15 20 M 79 158 31.6 1.86 150.3 4
F2-16 18 F 45 157 18.3 1.40 159.7 3.2
Tabla 3-6. Número de lote de piperacilina tazobactam recibido por cada paciente
Paciente Número de lote
F2-01 B111057
F2-02 B111057
F2-03 B111057
F2-04 B111057
F2-05 B071144
F2-06 B071144
F2-07 B071144
F2-08 B111057
F2-10 B071144
F2-11 B061196
F2-12 B081164
F2-13 B081177
F2-14 B081177
F2-15 B081177
F2-16 B081177
Mediante la técnica de difusión en agar gel, se midieron los halos de inhibición con las
concentraciones conocidas de la curva de calibración, posteriormente se calculó la
ecuación lineal que permitió estimar la concentración plasmática del antibiótico con base
en el diámetro del halo de inhibición de cada una de las muestras. Con los datos
obtenidos de concentración se realizó la gráfica de concentración en mg/L contra tiempo34 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
de cada uno de los pacientes generándose una curva exponencial, de esta curva
posteriormente, se calcularon los parámetros farmacocinéticos como se describió
anteriormente. En la tabla 3.7 se observan los parámetros farmacocinéticos de cada uno
de los pacientes, se muestra adicionalmente la dosis en mg/kg de peso recibida por cada
uno de los miembros del estudio acorde a la dosis suministrada de 4.5 gramos cada 6
horas.
Tabla 3-7. Parámetros farmacocinéticos calculados por cada paciente
Paciente Cmáx (µg/mL) Cmin (µg/mL) Vd (L/kg) Ke (h-1) Cl (L/h) t 1/2 (h) ABC [0-inf) Dosis en mg/kg
F2-01 283.97 13.29 0.26 0.53 7.45 1.31 398.78 54.05
F2-02 200.56 16.87 0.35 0.44 8.70 1.59 419.14 52.63
F2-04 337.21 6.36 0.22 0.69 8.15 1.01 232.15 70.18
F2-05 211.53 18.76 0.35 0.43 8.19 1.60 446.61 46.51
F2-06 153.13 18.74 0.61 0.36 9.30 1.95 311.08 85.11
F2-07 97.37 3.88 0.52 0.57 23.54 1.21 163.28 63.49
F2-08 94.10 2.22 0.65 0.64 27.25 1.08 115.12 58.82
F2-10 465.78 13.64 0.15 0.57 4.93 1.21 607.15 86.96
F2-11 162.34 5.18 0.42 0.53 13.13 1.30 317.32 66.67
F2-12 179.52 37.65 0.45 0.26 5.84 2.65 418.48 60.61
F2-13 318.81 28.34 0.26 0.44 5.48 1.59 667.45 62.50
F2-14 319.55 19.07 0.30 0.50 6.20 1.40 477.15 78.43
F2-15 513.74 4.52 0.10 0.82 6.38 0.85 678.99 86.96
F2-16 1133.00 0.47 0.08 1.25 4.42 0.55 827.16 66.67
Media 319.33 13.50 0.34 0.57 9.93 1.38 434.28 67.11
σ(n-1) 266.08 10.71 0.18 0.24 6.95 0.51 205.17 13.01
Al observar la gráfica de concentración plasmática contra tiempo se encontró que en
algunos pacientes la piperacilina tazobactam se administró en forma de bolo y en otros
en forma de infusión, lo que requirió hacer un análisis de cada grupo por separado, los
pacientes quedaron divididos así: Bolo: Pacientes 002, 007, 011, 013, 015 y 016 e
Infusión: Pacientes 001, 004, 006, 008, 010, 012 y 014.
En el caso de los pacientes que tuvieron administración de la piperacilina tazobactam en
forma de infusión fue necesario hacer el análisis con aquellos valores que se escapaban
al tiempo de infusión y con estos se generó la curva exponencial de la cual se calculó los
parámetros PK.
No se pudieron analizar las muestras del paciente 003 ya que este se encontraba con
síndrome de hiperviscosidad secundaria a hiperleucocitosis (262.400) dada su neoplasiaC 35
apítulo 3
hematológica de base, lo cual impidió que la muestra fuese óptima para generar un halo
de inhibición adecuado para interpretarse las concentraciones plasmáticas, por lo cual las
muestras de tal paciente no fueron adecuadas para el análisis de los parámetros PK.
Se muestra en una gráfica la relación de todas las concentraciones plasmáticas contra
tiempo de los pacientes de la fase 2, generando la curva exponencial, figura 3.2 y la línea
recta por medio del logaritmo natural de cada uno de los valores estimados, figura 3.3.
Figura 3-2. Curva de concentraciones plasmáticas de pacientes
Concentraciones en diferente tiempo
Conc(µg/mL)
800
y = 261,2e-0,58x
700
R² = 0,707
600
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6
tiempo (h)36 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Figura 3-3. Logaritmo natural de concentraciones plasmáticas de pacientes
Ln Concentraciones séricas en diferente
tiempo
Ln Conc(µg/mL)
7 y = -0,582x + 5,565
R² = 0,707
6
5
4
3
2
1
0
-1 0 1 2 3 4 5 6
tiempo(h)
Se muestra el resumen de la media y DE de los parámetros farmacocinéticos calculados
y otras características de los pacientes de la fase 2, tabla 3.8
Tabla 3-8. Resumen de los parámetros farmacocinéticos calculados
Parámetro Media σ(n-1)
Cmáx (μg/mL) 319.33 266.08
Cmin (µg/mL) 13.50 10.71
Vd (L/kg) 0.34 0.18
Ke (h-1) 0.57 0.24
Cl (L/h) 9.93 6.45
t (h) 1.38 0.51
1/2
ABC [0-inf) 434.28 205.17
Albúmina 3.04 0.56
TFG (mL/min) MDRD 129.59 26.78
Peso (kg) 56.40 11.26
Dosis (mg/kg) 74 13.71
El modelo teórico calculado al suministrar una hipotética dosis igual de piperacilina
tazobactam acorde al peso de cada uno de los pacientes de la fase 2, al modelo se le
suministró parámetros PK de: Vd de 0.3 L/kg y una t½ de 1 hora, generando la curva
exponencial, figura 3.4 y la línea recta generada al calcular los logaritmos naturales de
cada uno de los valores de concentración plasmática, figura 3.5.C 37
apítulo 3
Figura 3-4. Curva de concentraciones plasmáticas de modelo teórico
Concentraciones teóricas en diferente tiempo
Conc(µg/mL)
450
y = 278,8e-0,69x
400
R² = 0,986
350
300
250
200
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6
tiempo (h)
Figura 3-5. Representación logarítmica de concentraciones teóricas
Ln Concentraciones en diferente tiempo
modelo teórico
Ln Conc(µg/mL)
7 y = -0,693x + 5,630
R² = 0,986
6
5
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
tiempo (h)
La comparación de las muestras de los pacientes con albúmina >3 g/dL contra <3g/dL,
con respecto a albúmina se observó t = 4.5135 y P = 0.0007, Cmin t = 4.5135 y P =
(12) (12)
0.0305, Ke t = -2.4515 y P = 0.0486, t ½ t = -2.5709 y P = 0.0245; los otros
(12) (12)38 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
parámetros farmacocinéticos, ni antropométricos mostraron diferencias estadísticamente
significativas, tabla 3.9, figura 3.6 y 3.7.
Tabla 3-9 Parámetros PK en pacientes con albúmina >3 g/dL y <3 g/dL que mostraron
diferencias estadísticamente significativas
Parámetro PK Albúmina >3 g/dL Albúmina <3 g/dL t (12) P
Cmin (µg/mL) 8.34 20.39 4.5135 0.0305
Ke (h-1) 0.68 0.43 -2.4515 0.0486
t 1/2 (h) 1.12 1.71 -2.5709 0.0245
Figura 3-6. Curva de los pacientes con albúmina >3 g/dL
Albúmina >3g/dL
Conc(µg/mL)
800
700 y = 292,2e-0,68x
R² = 0,752
600
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6
tiempo (h)C 39
apítulo 3
Figura 3-7. Curva de los pacientes con albúmina < 3 g/dL
Albúmina <3g/dL
Conc(µg/mL)
350
y = 218,9e-0,42x
300
R² = 0,762
250
200
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6
tiempo (h)
La comparación de los pacientes que recibieron esquema de quimioterapia con
HyperCVAD con respecto a otro esquema de quimioterapia no mostró diferencias
estadísticamente significativas, figura 3.8 y 3.9
Figura 3-8. Curva de los pacientes que recibieron quimioterapia con HyperCVAD
Pacientes con HyperCVAD
Conc(µg/mL)
800
y = 264,5e-0,62x
700
R² = 0,761
600
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7
tiempo (h)40 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
Figura 3-9. Curva de los pacientes que recibieron otros esquema de quimioterapia
diferente a HyperCVAD
Pacientes con otro esquema QT
Conc(µg/mL)
350 y = 262,5e-0,49x
300 R² = 0,598
250
200
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6 7
tiempo (h)
La comparación de los pacientes quienes recibieron piperacilina tazobactam en infusión
con respecto a bolo no mostró diferencias estadísticamente significativas por medio de
prueba T student para muestras independientes, figura 3-10 y figura 3-11.
Figura 3-10. Curva de los pacientes que recibieron piperacilina tazobactam en infusión
Pacientes con infusión
Conc(µg/mL)
250
y = 234,0e-0,50x
R² = 0,684
200
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6
tiempo(h)C 41
apítulo 3
Figura 3-11. Curva de los pacientes que recibieron piperacilina tazobactam en bolo
Pacientes con bolo
800 y = 276,7e-0,64x
700 R² = 0,736
600
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6
tiempo(h)4. Capítulo 4. Discusión
Los pacientes con cáncer y neutropenia febril posquimioterapia son propensos a
presentar caquexia, hipoalbuminemia y a desarrollar un tercer espacio en comparación al
tabla 3-5[39]. En el caso del derrame tipo exudado el alto contenido de proteínas
favorece la unión del fármaco a éstas produciendo una distribución lenta en la
circulación sistémica, menores Cmáx e incrementos en la t ½. A su vez la
hipoalbuminemia favorece una mayor fracción libre del fármaco con una mejor
distribución y una mayor depuración renal.
También se ha descrito que variaciones relacionadas con la condición del paciente tienen
impacto en la modificación de los parámetros PK; por ejemplo, la severidad del proceso
infeccioso, en pacientes con sepsis severa o choque séptico se presenta un incremento
en el Vd secundario al balance positivo de líquidos y al movimiento transcapilar de estos
produciendo menores concentraciones plasmáticas del antibiótico. En pacientes con
insuficiencia renal aguda también se han descrito cambios en los parámetros PK. Por
tales razones, en los pacientes con cáncer y neutropenia febril se describen cambios en
el volumen de distribución y en la depuración lo que genera cambios en la vida media de
un antibiótico. Los resultados de este estudio, en el cual la piperacilina tazobactam se
administró en bolo cada seis horas confirman que en pacientes con albúmina menor de 3
g/dL se modifica la Cmin, la Ke y la t½ de la piperacilina/tazobactam; encontrándose en
ellos Cmin de 20.39 µg/mL, Ke de 0.43h-1 y t½ de 1.71 h y que la gráfica de los mismos
muestra que se comporta como monocompartimental.
Se analizaron las comparaciones realizadas con los pacientes del estudio, observando
los pacientes con albúmina > 3 gramos/dL y < 3 gramos/dL, esquema de quimioterapia
recibido (HyperCVAD y no HyperCVAD) y modo de administración bolo vs infusión, como44 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
ya se mencionó previamente se encontró diferencias estadísticamente significativas con
respecto al análisis de albúmina en los parámetros PK: Cmin, t ½ y Ke, explicado esto en
la relación inversamente proporcional existente entre Ke y t ½, lo cual explica que a una
menor Ke habrá una mayor t ½ y esto a su vez explica la presencia de un mayor Cmin en
los pacientes con albúmina <3 g/dL, pero la diferencia en Ke debe estar sustentada en
diferencias en el Cl o Vd, los cuales no mostraron diferencia estadísticamente
significativas, aunque cabe mencionar que el Cl fue menor en el grupo de pacientes con
albúmina <3 g/dL lo cual explica un Ke menor dada la relación directamente proporcional
existente entre estos dos parámetros PK, es probable que con un número mayor de
pacientes se hubiese encontrado una diferencia estadísticamente significativa; aunque se
esperaría que los pacientes con albúmina <3 g/dL al tener una mayor fracción libre del
antibiótico presentaran un Cl mayor, teniendo en cuenta que estas dos parámetros son
directamente proporcionales entre sí (CL renal = fracción libre del fármaco x TFG) [39], a
diferencia de lo observado en el estudio actual, lo cual parcialmente se podría atribuir a
una diferencia en la TFG entre los subgrupos siendo mayor en el grupo de pacientes con
albúmina >3 g/dL aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los
grupos; o cabe la posibilidad que esta diferencia en el comportamiento del Cl se pueda
atribuir a variaciones en el Cl no renal u otra variable clínica no cuantificada.
Piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
posquimioterapia modelo monocompartimental.
La figura 3-3 de los parámetros PK de la piperacilina/tazobactam en los pacientes de esta
serie, se encontró que es monocompartimental al igual que se describe en el estudio in
vitro de Strayer y cols, en el cual se comparó los parámetros PK de la piperacilina sola en
dosis de 3 gramos cada 6 horas, piperacilina 3 gramos cada 6 horas o 4 gramos cada 8
horas en combinación con tazobactam en dosis de 0.375 o 0.5 gramos respectivamente,
adicionalmente los parámetros PK: Cmáx de 366.7 mg/L, t ½ de 1.3 horas, Cl 5.3 L/h, Vd
de 10.9 L y ABC de 488.9 mg x h/L., en la serie de nuestros pacientes con neutropenia
febril encontramos un Vd mayor (19,02L) y un mayor Cl (9.92 L/h) proporcionales entre si
lo que explica una t ½ similar a la encontrada al estudio de Strayer y cols[40].Capítulo 4 45
De forma similar a nuestro estudio, se ha observado un comportamiento
monocompartimental, al suministrarse la piperacilina/tazobactam en infusión prolongada,
donde en 13 pacientes hospitalizados para tratamiento de un proceso infeccioso: 6 no
críticos y 7 críticos, recibieron piperacilina tazobactam 4.5 gramos en infusión
endovenosa por 4 horas cada 8 horas, encontrándose parámetros PK: Cmáx de 108.2 ±
31.7 (µg/mL), Cmin de 27.6 ± 26.3 (µg/mL), t ½ de 2.1 ± 1.2 horas, ABC 0-τ 527.5 ±
216.1 mgxh/L, Cl 8.6 ± 3.0 L/h, Vd en estado estacionario 0.28 ± 0.07 L/kg; a
comparación a nuestro estudio donde se observó una menor t ½ explicada por una
mayor Cl, pese a un Vd similar[41].
En otro estudio con individuos sanos, donde se compararon diferentes dosis en 4 grupos
de pacientes: 2 gramos cada 6 horas, 3 gramos cada 6 horas, 4 gramos cada 8 horas y
4 gramos cada 6 horas de piperacilina, se encontró ante inspección visual de la relación
logarítmica de concentraciones plasmáticas y urinarias contra tiempo, un comportamiento
monocompartimental; teniendo en cuenta que la depuración de piperacilina se realiza
principalmente por secreción tubular activa a nivel renal, aunque este mecanismo es
auxiliado por medio de filtración glomerular y excreción biliar, la saturación de estos
mecanismos a concentraciones plasmáticas usuales de la piperacilina/tazobactam es
poco probable, en caso de saturarse conllevaría a una eliminación no lineal atendiendo a
la ecuación de Michaelis-Menten lo cual requeriría un análisis farmacocinético
diferente[42]. La velocidad de filtración de un medicamento y su posterior depuración
dependen del volumen de líquido filtrado por el glomérulo y la concentración libre del
fármaco en plasma [43].
Variaciones de los PK según la forma de administración en bolo vs. en infusión
Una de las observaciones valiosas de este estudio es que se pudo confirmar que la
forma de administración de la piperacilina tazobactam por parte de las enfermeras no
tiene una técnica homogénea para la reconstitución del polvo liofilizado, ni del volumen
de solvente, ni la velocidad de infusión del antibiótico diluido, por lo cual se explica el
fenómeno que en algunos pacientes la gráfica concentración vs tiempo se interprete que
de la administración del antibiótico es como infusión y otras como bolo. Por esta razón46 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
el cálculo de los parámetros farmacocinético se hizo sobre la base de la interpretación de
estas dos formas diferentes de administración del medicamento.
Variaciones de los PK cuando se administra en bolo
En un estudio de Mattoes y cols en 12 individuos sanos mayores de edad, a los cuales se
le suministró piperacilina/tazobactam en dosis de 4.5 gramos IV cada 6 horas, se
encontraron parámetros PK: Cmáx de 282.2±57.7 µg/mL, t ½ de 0.81±0.08 h, Ke de
0.86±0.09 h-1, Cl de 11 L/h, Vd de 12.7±2.2 L (0.2 L/kg) y AUC de 380.4±72.6 mgxh/L,
0-24
comparando estos resultados con los obtenidos en nuestro estudio se considera que los
pacientes con neutropenia febril de nuestro estudio presentan un mayor Vd y un menor
Cl lo que explica un menor Ke y una mayor t½ en comparación con individuos sanos [44].
Variaciones de los PK cuando se administra en infusión
En pacientes de Unidad de Cuidado Intensivo médica se estudiaron los parámetros
farmacocinéticos al suministrar piperacilina en bolos de 4 gramos cada 8 horas o dosis
de carga de 4 gramos y luego 8 gramos por infusión durante 24 horas, encontrándose en
el caso de los pacientes con bolo, los parámetros PK: Cmáx de 231±66 mg/L, Cmin de
11.5±14.8 mg/L, Vd 34.6L, Cl de 10.23L/h, ABC de 391±183 mgxh/L y t ½ de 2.4±1.2
horas, en comparación con los pacientes con neutropenia febril de nuestro estudio,
quienes presentan un CL similar y un Vd menor (19L) lo cual explica una menor t ½ en
comparación con los pacientes de cuidado intensivo. Según los autores la variación de
los parámetros PK con respecto a individuos sanos, es decir aumento de t ½ y
disminución de Cl, fue explicada porque los pacientes presentaban depuración de
creatinina disminuida [45].
Limitaciones del estudio:
Es una limitación importante del presente estudio, el hecho de no haber podido
homogenizar la velocidad de infusión, ni la cantidad de solvente en la cual se preparaba
la piperacilina tazobactam, esto permitió que los valores de concentración plasmática delCapítulo 4 47
antibiótico con respecto a tiempo en algunos pacientes no se comportaran de la forma
esperada, por tal razón se requirió estimar las curvas exponenciales de las cuales se
calcularon los parámetros farmacocinéticos con menos muestras de las tomadas.
Aunque las muestras de suero con piperacilina/tazobactam correspondían a diferentes
lotes de la forma farmacéutica estudiada del mismo laboratorio farmacéutico, la actividad
antimicrobiana de una muestra de los diferentes lotes fue semejante y no hubo
diferencias significativas cuando se compararon los resultados de los parámetros PK de
los cinco lotes diferentes.48 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá5. Conclusiones y recomendaciones
5.1 Conclusiones
Los pacientes con neutropenia febril posquimioterapia muestran cambios en los
parámetros farmacocinéticos de la piperacilina tazobactam encontrándose una mayor
vida media, una menor depuración y un discreto incremento en el volumen de distribución
a comparación con estudios realizados in vitro y en individuos sanos; a su vez se
encontró que los pacientes con neutropenia febril posquimioterapia con valores de
albúmina >3 g/dL con respecto a los que tenían una albúmina < 3 g/dL presentan
diferencias estadísticamente significativas en Concentración mínima, constante de
eliminación y vida media sustentados estos hallazgos en una menor depuración del
fármaco, resultado diferente al encontrado en otros estudios donde se plantea que la
hipoalbuminemia presente en los pacientes con neutropenia febril se correlaciona con
una mayor fracción libre del fármaco lo cual conlleva a una mayor depuración del
fármaco, el resultado del presente deberá ser analizado en estudios farmacocinéticos
posteriores.
5.2 Recomendaciones
Por la importancia de contar con medicamentos genéricos con buenas prácticas de
manufactura en nuestro país y considerando que por tal razón la farmacovigilancia debe
ir de la mano del uso de estos medicamentos es necesario que la misma se implemente
de manera permanente en todas las IPS.
Debido a que la farmacovigilancia inicia desde la selección y adquisición de los
medicamentos y continua en los servicios farmacéuticos con la correcta dispensación y
administración de los mismos el grupo de investigadores recomienda que estos
resultados se presenten en el Comité de Terapéutica Institucional con el fin de proponer
que se desarrollen protocolos cuya aplicación busque estandarizar en el personal50 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
asistencial, la adecuada técnica de disolución y administración de la terapia antibiótica,
no solo en el ámbito de futuros estudios farmacocinéticos o incluso ensayos clínicos que
se lleven a cabo, sino para lograr optimizar los parámetros farmacocinéticos lo que
podría conllevar a mejorar la respuesta clínica de los pacientes con neutropenia febril
posquimioterapia.
Teniendo en cuenta el impacto de la variabilidad del peso de los pacientes sobre los
parámetros PK de la piperacilina/tazobactam observados en nuestros pacientes parece
que la dosificación se debe ajustar al peso del paciente.
Con los resultados de este estudio en el cual se observa que los cambios en los
parámetros PK de la piperacilina/tazobactam uno de los antibióticos que se usa para el
tratamiento empírico de la neutropenia febril posquimioterapia es recomendable que se
puedan realizar estudios de las mismas características del que aquí se presenta con los
otros antibióticos y en general con los medicamentos que se usan en este grupo de
pacientes.Conclusiones 51A. Anexo: Formulario de recolección
de datos54 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, BogotáAnexo A. Formulario de recolección de datos 5556 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, BogotáAnexo A. Formulario de recolección de datos 5758 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
B. Anexo: Consentimiento
informado para fases 1 y 2Anexo A. Formulario de recolección de datos 5960 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, BogotáAnexo A. Formulario de recolección de datos 6162 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, BogotáAnexo A. Formulario de recolección de datos 63
C. Anexo: Lista de chequeo para el
ingreso del(a) paciente al estudio
Iniciales del paciente __ __ __ Fecha de lista de chequeo________
Compruebe que
1 El paciente es mayor de 18 años
2 Tiene neoplasia hematológica que se encuentra en manejo con quimioterapia
3 Tiene neutropenia febril
4 Recibe tratamiento antibiótico con piperacilina tazobactam que lleve más de dos dosis
5 No tenga insuficiencia renal y
6 No tenga insuficiencia hepática
7 No tenga terapia antimicrobiana combinada
8 Ausencia de infección del torrente sanguíneo polimicrobiana
9 Si es mujer y está en edad fértil tenga prueba de embarazo negativa
10 Buscar la aprobación y firma del consentimiento informado64 Farmacocinética de la piperacilina/tazobactam en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril Título de la tesis o trabajo de investigación
post- quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá
LISTA DE CHEQUEO PARA EL FORMULARIO DE
RECOLECCIÓN DE DATOS
Compruebe que
Iniciales del paciente __ __ __ Fecha de lista de chequeo______
1 Régimen de seguridad social del paciente (1. Contributivo 2. Subsidiado 3.
Vinculado 4.Particular)
2 Estado civil (1. Soltero; 2. Casado; 3. Unión libre; 4. Separado; 5.
Divorciado; 6. Viudo)
3 Municipio de nacimiento del paciente
4 Municipio de procedencia de paciente si corresponde a Zona rural (0. No;
1. Sí)
5 Esté consignado peso en kg y talla en cm en historia de ingreso a piso de
hematología
6 Valor de albúmina y proteínas totales para el día de la toma de las
muestras en caso de no tenerlas ordenarlas por SAP
7 Valor de neutrófilos sea < 1.000/mm3 o se prevea menor en los próximos 3
a 5 días
8 Presencia Fiebre de 38ºC por una hora o única toma de temperatura
mayor de 38,3ªC
9 El paciente esté recibiendo quimioterapia
10 En SAP Tiempo 0 (Fecha y hora de la primera dosis del antibiótico)
11 Toma 1 (Fecha y hora, más de 10 horas después de la primera y 10
minutos después de la administración de la siguiente dosis)
12 Toma 2 (Fecha y hora de la segunda toma, 50 minutos después de la toma
1)
13 Toma 3 (Fecha y hora de la tercera toma, 60 minutos después de la toma 2)
14 Toma 4 (Fecha y hora de la cuarta toma, 60 minutos después de la toma 3)
15 Toma 5 (Fecha y hora de la quinta toma, minutos antes de la siguiente
dosis)
16 Dosis de piperacilina tazobactam sea adecuada (4.5 g IV cada 6 u 8 horas)
17 Líquido de reconstitución de la piperacilina tazobactam con el/la
Enfermero(a) jefe en DAD al 5%, SSN u otro
18 Verifique vial de piperacilina tazobactam sea del lote aprobado por el
comité de ética
Nombre de quien realiza lista de cheque____________ Iniciales ______Anexo A. Formulario de recolección de datos 65Bibliografía
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