“Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con sín-drome metabólico comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal”
Autor: Bernal Vargas, Mónica Alejandra
Asesor: Caminos, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2018
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El incremento de la prevalencia del SM conduce al aumento de la morbimortalidad relacionada con enfermedad cardiovascular y DM2. Dado que el IGF-1 media las señales  en varios tejidos y permite la coordinación del metabolismo de lípidos y carbohidratos, se ha convertido en blanco de estudio para comprender la fisiopatología del síndrome metabólico.   Objetivo: Comparar los niveles de IGF-1 en una población de hombres jóvenes obesos y no obesos estableciendo su relación con parámetros clínicos y antropométricos.    Métodos: Se llevó a cabo un estudio de corte transversal analítico en una población  de hombres entre los 18 y 30 años, 41 no obesos y 39 obesos. Se correlacionaron los niveles de IGF-1 con variables bioquímicas, antropométricas y de composición corporal, realizando un análisis descriptivo y una regresión lineal múltiple para predecir los niveles de IGF1 con las medidas de las características de interés de la población.   Resultados: El  grupo de obesos se obtuvo una mediana de IGF-1 de 328.9 ng/mL (±281.2-394.4) comparado con el grupo de hombres jóvenes sanos, con una mediana de 379.5 ng/mL (±318.3-436.8),  con una diferencia estadísticamente significativa (p=0.02). Las variables que predijeron de manera significativa los niveles de IGF-1 fueron obesidad, el índice de relación cintura cadera y glucemia basal con coeficientes de regresión de -53,7, -615,11 y -2,36, con un valor de p = 0.049, 0.002 y 0.026  respectivamente.   Conclusión: Los niveles de IGF-1 son más altos en individuos sanos comparados con individuos obesos. Los valores de glucemia y de índice cintura cadera y la presencia de obesidad, predicen de manera inversa la presencia de niveles bajos de IGF-1.

“NIVELES DE IGF-1 Y VARIABLES HORMONALES
Y METABÓLICAS ENHOMBRES OBESOS CON
SÍN-DROME METABÓLICO COMPARADOS CON
HOMBRES OBESOS SIN SÍNDROME METABÓLICO
Y HOMBRES SANOS CON PESO NORMAL”.
Mónica Alejandra Bernal Vargas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Endocrinología
Bogotá, Colombia
2018“NIVELES DE IGF-1 Y VARIABLES HORMONALES
Y METABÓLICAS ENHOMBRES OBESOS CON
SÍN-DROME METABÓLICO COMPARADOS CON
HOMBRES OBESOS SIN SÍNDROME METABÓLICO
Y HOMBRES SANOS CON PESO NORMAL”.
Mónica Alejandra Bernal Vargas
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Endocrinología
Director:
Dr. Roberto Franco Vega
Línea de Investigación:
Endocrinología y nutrición
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Endocrinología
Bogotá, Colombia
2018A mi familiaIX
Resumen
El incremento de la prevalencia del SM conduce al aumento de la morbimortalidad
relacionada con enfermedad cardiovascular y DM2. Dado que el IGF-1 media las
señales en varios tejidos y permite la coordinación del metabolismo de lípidos y
carbohidratos, se ha convertido en blanco de estudio para comprender la
fisiopatología del síndrome metabólico.
Objetivo: Comparar los niveles de IGF-1 en una población de hombres jóvenes
obesos y no obesos estableciendo su relación con parámetros clínicos y
antropométricos.
Métodos: Se llevó a cabo un estudio de corte transversal analítico en una
población de hombres entre los 18 y 30 años, 41 no obesos y 39 obesos. Se
correlacionaron los niveles de IGF-1 con variables bioquímicas, antropométricas y
de composición corporal, realizando un análisis descriptivo y una regresión lineal
múltiple para predecir los niveles de IGF1 con las medidas de las características
de interés de la población.
Resultados: El grupo de obesos se obtuvo una mediana de IGF-1 de 328.9 ng/mL
(±281.2-394.4) comparado con el grupo de hombres jóvenes sanos, con una
mediana de 379.5 ng/mL (±318.3-436.8), con una diferencia estadísticamente
significativa (p=0.02). Las variables que predijeron de manera significativa los
niveles de IGF-1 fueron obesidad, el índice de relación cintura cadera y glucemia
basal con coeficientes de regresión de -53,7, -615,11 y -2,36, con un valor de p =
0.049, 0.002 y 0.026 respectivamente.
Conclusión: Los niveles de IGF-1 son más altos en individuos sanos comparados
con individuos obesos. Los valores de glucemia y de índice cintura cadera y la
presencia de obesidad, predicen de manera inversa la presencia de niveles bajos
de IGF-1.X Título de la tesis o trabajo de investigación
Palabras clave: IGF-1, Síndrome metabólico, obesidad, adultoContenido XI
Abstract
The increasing prevalence of metabolic syndrome has led to an increased morbidity
and mortality related to cardiovascular disease and DM2. Since IGF-1 mediates
signals in a variety of tissues and allows the coordination of lipid and carbohydrate
metabolism, it has become a target for the study of metabolic syndrome
pathophysiology.
Objective: To compare the levels of IGF-1 in a population of obese and non-obese
young men, establishing their relationship with clinical and anthropometric
parameters.
Methods: An analytical cross-sectional study was carried out in a population of
men between 18 and 30 years old, 41 non-obese and 39 obese. The levels of IGF-
1 were correlated with biochemical, anthropometric and body composition
variables, performing a descriptive analysis and a multiple linear regression to
predict the levels of IGF1 with the measurements of the characteristics of interest
of the population.
Results: The obese group obtained a median of IGF-1 of 328.9 ng / mL (± 281.2-
394.4) compared with the group of healthy young men, with a median of 379.5 ng /
mL (± 318.3-436.8), with a statistically significant difference (p = 0.02). The
variables that significantly predicted IGF-1 levels were obesity, waist-hip ratio and
baseline glycemia. Regression coefficients were -53.7, -615.11 and -2.36, with a p-
value = 0.049, 0.002 and 0.026 respectively.
Conclusion: IGF-1 levels are higher in healthy individuals compared to obese
individuals. The values of glycemia and hip-waist index and the presence of obesity,
predict inversely the presence of low levels of IGF-1.
Keywords: IGF-1, Metabolic syndrome, obesity, adultXII Título de la tesis o trabajo de investigaciónXIII
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras ............................................................................................................ XIV
Lista de tablas .............................................................................................................. XV
Lista de abreviaturas ................................................................................................... XVI
Introducción .................................................................................................................. 17
1. Marco Teorico ......................................................................................................... 20
1.1 Síndrome metabólico ..................................................................................... 20
1.1.1 Que es el síndrome metabólico ........................................................... 20
1.1.2 Epidemiologia ..................................................................................... 23
1.1.3 Fisiopatología ...................................................................................... 23
1.2 Factor de crecimiento similar a la insulina ...................................................... 26
1.3 IGF-1 y síndrome metabólico. ........................................................................ 28
2. Objetivos ................................................................................................................. 33
2.1 Objetivo general............................................................................................. 33
2.2 Objetivos específicos ..................................................................................... 33
3. Materiales y métodos ............................................................................................. 34
3.1 Pacientes ....................................................................................................... 34
3.2 Metodología ................................................................................................... 35
3.2.1 Tipo de estudio.................................................................................... 35
3.2.2 Procedimientos ................................................................................... 35
3.3 Análisis estadístico ........................................................................................ 37
4. Consideraciones éticas ......................................................................................... 39
5. Resultados .............................................................................................................. 41
6. Discusión ................................................................................................................ 48
7. Conclusiones .......................................................................................................... 52
Bibliografía .................................................................................................................... 53XIV
Lista de figuras
Pág.
Figura 1. ......................................................................................................................... 44
Figura 2. ......................................................................................................................... 44
Figura 3. ......................................................................................................................... 45XV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. .......................................................................................................................... 22
Tabla 2. .......................................................................................................................... 42
Tabla 3. .......................................................................................................................... 46
Tabla 4. .......................................................................................................................... 47XVI
Lista de abreviaturas
AACE “American Association of Clinical Endocrinology”
ATP III “Adult treatment panel”
c-HDL Colesterol de alta densidad
c-LDL Colesterol de baja densidad
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
EGIR “European Group for The Study of Insulin Resitance”
GH Hormona de crecimiento
GHR Receptor de hormona de crecimiento
HOMA IR “Homeostatic Model Assessment”
IDF “International Diabetes Federation”
IGF-1 Factor de crecimiento similar a la insulina
IGF1R Receptor de IGF-1
IGFBP Proteína de unión a IGF-1
IL- 6 Interleuquina 6
IMC Índice de masa corporal
IR Receptor de insulina
IRA Receptor de insulina isoforma A
IRB Receptor de insulina isoforma B
IRS Sustrato del receptor de insulina
OMS Organización Mundial de la Salud
PAD Presión arterial diastólica
PAS Presión arterial sistólica
PCR Proteína C Reactiva
PI3K Fosfoinositol 3-quinasa
PKC Protein kinasa C
SM Síndrome metabólico
TNF-α Tumor de necrosis tumoral alfaIntroducción
La prevalencia del síndrome metabólico (SM) y la obesidad está incrementando de
forma importante en países en desarrollo llevando a un aumento en la morbilidad y
la mortalidad debida a enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2
(DM2)(1). En Colombia según la Encuesta Nacional de Salud (ENSIN) de 2010,
las cifras de exceso de peso aumentaron del 2005 al 2010 en 5.3 puntos
porcentuales, del 45.9% al 51.2%, siendo mayor el exceso de peso para las
mujeres en comparación con los hombres y siendo más prevalente en el área
urbana que el área rural (2). Así mismo la obesidad central, que hace parte del
síndrome metabólico y constituye un factor de riesgo cardiovascular, afecta al 62%
de las mujeres y al 39.8 % de los hombres, según ENSIN de 2010 (2). Si bien en
ENSIN no se establecieron datos sobre el SM, se cuenta con diferentes estudios a
los largo de las últimas dos décadas, realizados en diversas regiones del país que
ilustran la situación de Colombia. Uno de estos estudios fue realizado en el
departamento de Antioquia en 2003, encontrando una prevalencia no ajustada y
ajustada por edad, según los criterios del ATP (Adult Treatment Panel) III, de 33.98
y 23.64% respectivamente (3). Otro estudio realizado en el suroccidente de
Barranquilla en el 2008, documentó la prevalencia más alta de síndrome metabólico
en el grupo entre 50 a 59 años siendo de 84.2% y seguida del 83.3% en el grupo
de individuos mayores de 60 años, según los criterios de ATP III. Así mismo
encontró que las mujeres tenían una mayor prevalencia comparados con el grupo
de hombres (4). En este mismo año se publicó un estudio realizado en Cartagena
de Indias, hallando una prevalencia del 25.4% de síndrome metabólico definido por
ATP III y del 31.5% definido por la IDF (International Diabetes Federation) (5).18 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
Finalmente, una reciente publicación realizada por Barrera y cols, con población de
estudiantes universitarios de Tunja, Boyacá, con edad promedio de 20.9 años,
demostró una prevalencia de SM definido por IDF, del 12.6% en hombres y del
3.75% en mujeres(6).
A pesar de que los estudios mencionados, están realizados bajo diferentes criterios
diagnósticos, como sucede en la literatura a nivel mundial, es claro que un
porcentaje importante de la población está afectada con el SM, siendo más
frecuente a mayor edad y afectando predominantemente a mujeres. Esto conduce
a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de desarrollo de diabetes como
se mencionó antes.
Ante este panorama desalentador en el país, se suma que las enfermedades del
sistema circulatorio fueron la primera causa de mortalidad entre el 2005 y 2014
según el Análisis de Situación de salud en Colombia 2016, publicado por el
ministerio de salud (7), con incremento significativo de las enfermedades
isquémicas del corazón y de la hipertensión arterial en este periodo. A esto se
añade el incremento de prevalencia del uso de servicios de salud de diabetes
mellitus entre el año 2009 a 2013 (7).
Frente a este escenario, se requiere de ampliar el conocimiento con respecto a la
fisiopatología del síndrome metabólico y así determinar si existen posibles blancos
terapéuticos con los cuales combatirlo. Es por esto que se ha investigado la
relación del IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) con el síndrome metabólico y se han
planteado varias hipótesis con respecto a sus niveles en esta condición (8).
Inicialmente se planteó que los niveles de IGF-1 estaban inversamente
correlacionados con el IMC y los niveles de insulina sérica (9). Un estudio demostró
que los niveles de IGF-1 están disminuidos en individuos obesos comparados con
individuos sanos y los niveles se elevan cuando los individuos obesos pierden
peso. Así mismo estableció que había una relación inversa entre la cantidad grasa
abdominal y el porcentaje de grasa corporal total y el IGF-1(10). Más adelante19
aparecieron publicaciones que contradecían lo anterior, documentando que
individuos obesos el IGF-1 parecía estar elevado, relacionado inversamente con la
edad y directamente con los niveles de insulina sérica (11). Una publicación basada
en la población del estudio DESIR (Por sus siglas en ingles Data from an
Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome) evidencio que entre
hombres con y sin síndrome metabólico no hubo diferencias estadísticamente
significativas con respecto a niveles de IGF-1 y GH (Growth hormone) (12). Frente
a la divergencia de los datos y la posibilidad de emplear el conocimiento entre la
relación de IGF-1 y el síndrome metabólico en aspectos como el tratamiento de
este último, se decidió investigar los niveles de IGF-1 en una población de hombres
jóvenes colombianos con y sin síndrome metabólico.20 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
1. Marco Teórico
1.1 Síndrome metabólico
1.1.1 Que es el síndrome metabólico
En la búsqueda para determinar los factores de riesgo para el desarrollo de
enfermedad cardiovascular, como la intolerancia a la glucosa, la dislipidemia y la
hipertensión, se identificó que usualmente, más de uno de estos podía estar
presente en un solo individuo. (13,14). Esto condujo al agrupamiento de los factores
de riesgo, encontrando que tenían como factor común la resistencia a la insulina,
proponiendo la existencia de una condición particular denominada como síndrome
de resistencia a la insulina, síndrome metabólico (SM), síndrome X o cuarteto de la
muerte (14). Este síndrome finalmente se estableció como una constelación de
factores fisiológicos, metabólicos, clínicos y bioquímicos que incrementan
directamente el riesgo de enfermedad cardiovascular, el desarrollo de DM2 y la
mortalidad por todas las causas (15).
El primero en determinar esta relación fue Reaven en 1988 (16), quien consideró
que la hiperinsulinemia como compensación a la resistencia a la insulina, estaba
asociada a diabetes, dislipidemia e hipertensión, y aunque no definió a la obesidad
como factor de riesgo directo, si lo correlacionó con la hiperinsulinemia. Así fue21
como planteó que el tratamiento para el síndrome X consistía en realizar actividad
física y mantener un peso adecuado. Desde entonces, diversos grupos de expertos
y organizaciones internacionales han intentado definir el SM (15,17). En 1998, la
organización mundial de la salud (OMS), fue la primera institución en intentar
identificar y agrupar todos los parámetros de SM. Luego apareció en 1999, EGIR
(European Group for The Study of Insulin Resitance), quienes excluyeron de los
criterios de la OMS la microalbuminuria, ajustaron los puntos de corte definidos en
los criterios previos y consideraron que la circunferencia de cintura era el indicador
para evaluar la obesidad, en lugar del IMC. Más adelante en 2001 la NCEP: ATPIII
publicó unos nuevos criterios, diferenciándose de los de la OMS y la EGIR en que,
la resistencia a la insulina, no era un componente necesario. Posteriormente
aparecieron los criterios de la AACE (American Association of Clinical
Endocrinology) en 2003 y los de la IDF (International Diabetes Federation) en 2005.
Este último quiso definir el síndrome de manera más precisa para que fuese usado
tanto en el ámbito clínico como investigativo, buscando que hubiese una mejor
predicción en el desarrollo de enfermedad cardiovascular y DM 2, introduciendo la
circunferencia abdominal como criterio esencial para definir el síndrome metabólico
(15,17) (Tabla 1). Los criterios de la IDF, acogidos en Colombia para el diagnóstico
de SM, proponen valores de perímetro de cintura ajustados según cada región y la
etnia (18,19). Para Sur y Centro América se propuso un punto de corte de perímetro
de cintura de ≥ 90 cm en hombres y ≥ 80 cm como los de la población Asiática, sin
embargo en 2011 Aschner y cols. (18) realizaron un estudio multicentrico en
México, El Salvador, Venezuela, Colombia y Paraguay donde determinaron que el
punto de corte del perímetro abdominal que debía ser incluido en los criterios de
SM debía ser ≥ 94 cm en hombres y ≥ 90 cm en mujeres (18).22 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
Tabla 1.
Criterios de síndrome metabólico según diferentes grupos y asociaciones.
Mediciones ATPIII‡
OMS§ (1998) EGIR† (1999) AACE⁕ (2003) IDF (2005)⁕
clínicas (2001)
Alteración de tolerancia Insulina
Resistencia a la
a glucosa, glucemia plasmática > ---- GAA o ATG ----
insulina
alterada en ayunas, percentil 75.
IMC >30 kg/m2 ---- ---- ≥ 25 kg/m2 ----
Hombre ≥ Incremento de
Razón cintura: cadera Hombre ≥ 94
Circunferencia 102 cm circunferencia de
Hombre > 0.90 cm ----
de cintura Mujer ≥ 88 cintura especifico de
Mujer > 0.85 Mujer ≥ 80 cm
cm población.⁕
≥ 150 mg/dL o en
Triglicéridos ≥ 150 mg/dL ≥ 150 mg/dL ≥ 150 mg/dL ≥ 150 mg/dL tratamiento para
hipertrigliceridemia
Hombre <40
Hombre <35 mg/dL Hombre <40 Hombre <40 mg/dL
mg/dL
c-HDL Mujer <39 mg/dL <39 mg/dL mg/dL Mujer <50 mg/dL o en
Mujer <50
Mujer <50 mg/dL tratamiento para HDL.
mg/dL
≥140/90
≥135 mmHg sistólica
mmHg o en
≥135/85 o 85 mmHg diastólica
Presión arterial ≥140/90 mmHg tratamiento ≥135/85 mmHg
mmHg o hipertensión en
para
tratamiento.
hipertensión
GAA o ATG >110 mg/dL
>100 mg/dL (Incluye
Glucemia GAA, ATG, DM 2. (No incluye (Incluye GAA o ATG
DM2)
DM2) DM2)
Historia familiar
de DM2,
Microalbuminuria: Tasa síndrome de
de excreción urinaria > ovario
Otros 20 mg/min o cociente poliquístico,
albuminuria/creatinuria sedentarismo,
> 30mg/g. edad avanzada,
etnias en riesgo
de DM2.
§ Resistencia a la insulina definida por DM 2, glucemia alterada en ayunas (GAA) o alteración de tolerancia a glucosa (ATG) más
2 criterios.
† Insulina plasmática > percentil 75 más 2 criterios.
‡ 3 o más de los 5 criterios.
⁕ GAA o ATG más otro de los criterios clínicos.
⁕ Aumento de la circunferencia de cintura más 2 criterios.
⁕Para Colombia ≥ 94 cm en hombres y ≥ 90 cm en mujeres (18)23
1.1.2 Epidemiologia
El SM tiene una prevalencia mundial que varía de menos del 10% hasta el 84%
según la región, el ambiente y la composición de la población(15). Los rápidos
cambios en la definición a lo largo del tiempo hacen que sea difícil comparar
estudios y evaluar las tendencias y variaciones de cada región en cuanto a la
prevalencia del SM. Adicionalmente la mayoría de definiciones establecidas no
tienen en cuenta puntos de corte variables de acuerdo a la región como por ejemplo
los criterios del ATP III, EGIR o la OMS. En general la definición de la IDF estima
que un cuarto de la población mundial tiene SM. La Encuesta Nacional de Salud y
Nutrición de los EEUU (NHANES National Health and Nutrition Examination
Survey) estimó la prevalencia de SM en un 5% de la población con peso normal,
22% en población con sobrepeso y 60% en la población obesa (15). La prevalencia
varía según el sexo, de 8-43% en hombres y de 7-56% en mujeres alrededor del
mundo (15).
En Latino América, se ha estimado que entre 1 de cada 3 o 4 personas mayores
de 20 años, según los criterios que se empleen, tiene SM (19). Se ha identificado
que la prevalencia aumenta con la edad, siendo un poco más frecuente en las
mujeres y en población urbana (19).
1.1.3 Fisiopatología
El SM es un estado de bajo grado de inflamación como consecuencia de la
interacción de resistencia a la insulina, la adiposidad visceral, dislipidemia
aterogénica, disfunción endotelial, elevación de presión arterial, estado de
hipercoagulabilidad, estrés crónico y la susceptibilidad genética (15,17,20,21). La
obesidad y la resistencia a la insulina son los aspectos más estudiados y
ampliamente conocidos del síndrome (17). El tejido adiposo constituye un órgano24 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
endocrino, metabólicamente activo, lejos del concepto de ser un reservorio pasivo
de energía, que parece dirigir la fisiopatología del SM. (22).
El tejido adiposo, constituido aproximadamente por un 60% de adipocitos, y el resto
compuesto por pre-adipocitos, fibroblastos, macrófagos y otras células
inflamatorias, secreta adipoquinas. Estas adipoquinas son proteínas esenciales
que integran las señales endocrinas, autocrinas y paracrinas, que regulan múltiples
procesos que incluyen la sensibilidad a la insulina, el metabolismo energético, al
respuesta inmunológica y la inflamación(23). Ellas son liberadas en función de la
acumulación de tejido adiposo, y su secreción también se relaciona con la
localización anatómica y la composición celular del tejido (23).
En la actualidad se conoce que el excedente de calorías en un individuo, conlleva
a la hipertrofia de adipocitos, expansión del tejido adiposo, hipoxia y muerte de
adipocitos e infiltración de macrófagos (23,24). La inflamación producida causa
efectos adversos en la adipogénesis y la función del tejido adiposo, conduciendo a
una alteración de la regulación de las adipoquinas, que favorece la exacerbación
de las alteraciones del tejido adiposo de forma local, y a su vez promueve la
resistencia a la insulina tanto local como sistémica, así como la dislipidemia y la
inflamación crónica (23). Dentro de las adipoquinas más estudiadas están
angiotensina II, interleuquina 6 (IL-6), resistina, leptina, la adiponectina y factor de
necrosis tumoral α (17,23).
La leptina funciona como una señal aferente, de retroalimentación negativa que
regula la ingesta de alimentos, actuando sobre núcleos del hipotálamo y el tallo
cerebral. En caso de que se encuentren bajos niveles de leptina, el organismo
asume que hay bajos niveles de reserva energética y por ende se requiere
aumentar el consumo calórico y a su vez se limita el gasto energético,
propendiendo a incrementar los depósitos de grasa. En el caso opuesto, ante
aumento de niveles de leptina, sucede lo contrario a lo descrito previamente, la
leptina actúa sobre los núcleos del hipotálamo como una sustancia anorexigénica25
que involucra vías de neuropéptido Y y péptido relacionado Agouti (23,25).
Además, de forma periférica la leptina aumenta la captación oxidación de glucosa
y ácidos grasos. A su vez suprime la producción hepática y de musculo esquelético
de glucosa, disminuyendo el depósito de triglicéridos en tejidos no adiposos, y
mejorando la sensibilidad a la insulina (22,23). En los individuos obesos sin
embargo, el hipotálamo, el musculo esquelético, páncreas e hígado parecen ser
resistentes a la leptina, provocando que sus funciones benéficas están disminuidas.
Dada esta resistencia se produce hiperleptinemia, que favorece un fenotipo
proinflamatorio en los macrófagos y linfocitos Th. Según esto la leptina tiene
resistencia especifica de tejido y no afecto el sistema inmunológico (23,25,26).
La resistina es una proteína ampliamente estudiada en modelos murinos,
documentando una acción similar a la leptina para regular el apetito gracias a su
acción en los centros de saciedad del hipotálamo. Sin embargo la homología de la
resistina humana es solo del 55% comparada con la de los ratones y su rol en el
desarrollo de la obesidad, resistencia a la insulina y diabetes aun no es concluyente
(23,24,26).
El factor de necrosis tumoral alfa, TNF-α (Por sus sigla en inglés Tumor Necrosis
Factor alpha) se expresa en los adipocitos y en las células del estroma vascular e
interactúa con las 2 formas de receptor de TNF, logrando contribuir a la regulación
de la adipogénesis y de la función del tejido adiposo (23,25,26). El TNF-α reduce
la expresión de genes que codifican componentes esenciales, así como factores
de transcripción de la adipogénesis y lipogénesis, de forma que altera el balance
de producción de adipoquinas, incluyendo la IL-6 y la adiponectina. Adicionalmente
en el hígado parece que produce la expresión de genes que conllevan a la
reducción de la utilización de la glucosa y oxidación de ácidos grasos, favoreciendo
la síntesis de novo de colesterol y de ácidos grasos (23). Adicionalmente, altera la
función de la insulina en los tejidos blanco, principalmente por medio de la
disminución de la fosforilación de residuos de tirosina de moléculas de señalización
como el sustrato de receptor de insulina IRS (Por sus siglas en ingles Insulin
Receptor Substrate)(23).26 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria, producida por tejido adiposo
(especialmente el visceral) el cual contribuye con un 10 a 35% de los niveles
circulantes (24). Esta, está incrementada en la obesidad y se correlaciona de forma
positiva con el grado de insulino-resistencia, tanto in vitro como in vivo (23,26). No
obstante, aún hay controversia sobre la correlación de la IL-6, la obesidad y la
resistencia a la insulina, dados los hallazgos en modelos murinos. Esto ha hecho
considerar que la IL-6 tiene diferentes acciones dependiendo del tejido donde actúe
(24).
La adiponectina es una adipoquina responsable de favorecer la reducción de
ácidos grasos libres de la circulación, depositándolos en el tejido adiposo.
Asimismo incrementa la oxidación de estos en el musculo esquelético y promueve
la utilización preferente de glucosa, disminuyendo la producción hepática de esta,
además de aumentar la sensibilidad global de la insulina (22). Se ha identificado la
disminución de sus niveles en la obesidad, diabetes y resistencia a la insulina, lo
que puede explicar a la adiponectina como un adipostato, que disminuye cuando
el tejido graso esta repletado (22).
1.2 Factor de crecimiento similar a la insulina
El factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) o somatomedina C, es una
hormona polipeptídica de 70 aminoácidos, con acciones endocrinas, paracrinas y
autocrinas que circula unido a IGFBP (insulin like growth factor binding proteins)
(27–30). Comparte homología estructural de más del 50% con el factor de
crecimiento similar a la insulina 2 y la proinsulina (27,29,30). Su producción es
principalmente hepática, la cual contribuye con alrededor del 75% del IGF-1
circulante, secundaria a la estimulación de la hormona de crecimiento sobre el
hígado, a través de los receptores de hormona de crecimiento (GHR) (27,29,31).27
El IGF-1 por el contrario, influencia la secreción de GH a través de un sistema de
retroalimentación negativa (31).
Para mediar las señales en una gran variedad de tejidos y permitir la coordinación
del metabolismo de lípidos y carbohidratos, el IGF-1 interactúa con las isoformas A
y B del receptor de insulina (IR), el receptor de IGF-1 (IGF1R) y receptores híbridos
(IRA- IGF1R e IRB- IGF1R) (27). La afinidad de unión del IGF1R a IGF-1 es 1.000
veces mayor que su afinidad a la insulina, y el receptor de insulina es 100 veces
más afín por la insulina que por el IGF-1. Tanto el receptor de IGF-1 como el de
insulina son tirosin-kinasa, y comparten un 48% de homología de la secuencia de
aminoácidos (30). Los receptores tienen una densidad variable según el tejido o el
tipo de célula. Los hepatocitos y lo adipocitos maduros diferenciados tienen
abundancia de IRB, mientras casi no tienen receptores de IGF-1(27). Por el
contrario, los pre-adipocitos tienen abundancia de receptores de IGF1R, así como
las células musculares lisas, que casi no tienen receptores de insulina. Estos
receptores tienen gran afinidad por IGF-1 en 2 órdenes de magnitud mayores a los
que tiene la insulina (27,30).
La síntesis de IGF-1 esta estimulada por la nutrición y la hormona de crecimiento,
tanto en el hígado como se mencionó antes, como en otros tejidos. El IGF-1
produce un efecto de retroalimentación negativa sobre la hipófisis para inhibir la
secreción de hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento tiene efectos
metabólicos importantes independientes de IGF-1, como son la estimulación de la
lipolisis y efectos inhibitorios sobre la señalización de insulina en el musculo y el
tejido adiposo. Por esto el efecto inhibitorio del IGF-1 sobre la hormona de
crecimiento puede incrementar la sensibilidad a la insulina. Asimismo el IGF-1 de
forma independiente, regula el metabolismo de grasa, proteínas y carbohidratos en
todas las células gracias a la ubicuidad de su receptor (30). El IGF-1 constituye el
mayor factor de síntesis proteica durante intervalos prolongados entre comidas,
estimula la síntesis directa de ellas, estimula transporte de aminoácidos al musculo
esquelético, así como también inhibe la proteólisis. En el musculo esquelético el
IGF-1 es un potente estimulador de la captación de ácidos grasos libres y de su28 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
oxidación. Adicionalmente reduce el flujo de ácidos grasos libres al hígado, lo que
provoca un aumento de la acción supresora de la insulina, disminuyendo la salida
hepática de glucosa (30). Conjuntamente, el IGF-1 disminuye la gluconeogénesis
renal, estimula la captación de glucosa por parte del musculo a través de su
interacción con el IGF1R y el receptor hibrido. El IGF-1 también previene la
apoptosis celular ya que actúa como señal que indica la disponibilidad de
nutrientes, además optimiza la síntesis de proteínas, permite la hipertrofia celular
en repuesta a estímulos, y permite la división celular. Así mismo el IGF-1 tiene
efectos protectores vasculares y propiedades antiinflamatorias, ya que induce la
liberación de óxido nítrico y favorece la eliminación de radicales libres (32).
1.3 IGF-1 y síndrome metabólico.
La semejanza del IGF-1 con la insulina, ha hecho considerar su posible papel en la
patogénesis del SM. Esto teniendo en cuenta además, su rol en la composición
normal del cuerpo, por medio de sus acciones anabólicas y catabólicas sobre los
diferentes tejidos humanos y sus efectos estimuladores sobre la síntesis de
proteínas y la lipolisis en el tejido adiposo, como se mencionó anteriormente
(30,31).
El mecanismo exacto de la relación entre el IGF-1 y la resistencia a la insulina aún
no está dilucidado, sin embargo se han propuesto varias hipótesis de la interacción
entre ambos. Para comprender lo anterior es necesario entender el eje GH-IGF-1
insulina y para ello es importante recordar la señalización de la insulina y la base
molecular de la resistencia a esta.
Como se mencionó anteriormente el receptor de la insulina como el de IGF-1 son
receptores tirosina-quinasa, los cuales fosforilan las proteínas sustrato en residuos
tirosina. Estos receptores comparten una estructura en común, un dominio N-
terminal extracelular de unión al ligando, una única hélice α transmembrana y un29
dominio citosolico C-terminal con actividad proteína tirosina-quinasa (33). La unión
al ligando al dominio extracelular de estos receptores activa el dominio quinasa
citosolico, dando lugar a la fosforilación del propio receptor y de las proteínas diana
intracelulares, que propagan la señal iniciada por la unión del ligando (33). La
autofosforilación tiene 2 objetivos fundamentales. El primero la fosforilación de los
residuos de tirosina en el dominio catalítico con el fin de incrementar la actividad
proteína quinasa del receptor. El segundo es la fosforilación de los residuos de
tirosina que no pertenecen al dominio catalítico que supone la generación de los
sitios de unión específicos a otras proteínas a través de las que se transmitirá la
señal al interior celular desde los receptores activados. Así cuando el receptor de
insulina se autofosforila tras la unión a la hormona, el receptor recluta y fosforila
sustratos del receptor de insulina denominados IRS 1-4, siendo 1 y 2 los más
potentemente atraídos. Esto provee de residuos tirosina adicionales para ser
fosforilados por el domino tirosin-quinasa del receptor activado que atraerá
moléculas que contienen dominio SH2 o PH, estos últimos anclan IRS a
fosfoinositoles en la membrana celulares (33). Cuando el fosfoinositol 3-quinasa
(PI3K) y sus proteínas reguladoras, P85 y p110 son reclutadas por los IRS, se
reclutan y activan PDK-1, Akt, mTORC2 y PKC. Todas están llevando a un aumento
del trasporte de la glucosa y síntesis de glucógeno y proteínas (27). Se ha descrito
como los IRS tiene residuos serina que pueden ser fosforilados, cuando sucede
esto, es menos probable que se fosforilen los residuos de tirosina y así se
desacopla toda la vía de señalización de insulina (27).
La vía convergente de activación de IGF1-R e IR es la de señalización de mTORC1
y mTORC2. Se conoce ampliamente que ambas tienen capacidad de fosforilación
de residuos treonina y serina. Sin embargo se ha demostrado que mTORC2
también tiene capacidad de fosforilar residuos de tirosina de ambos receptores,
tanto IGF-1R como IR, lo que podría favorecer la reinstauración de la señalización
de estos receptores en caso de que fuese interrumpida por fosforilación en otros
residuos(27). Adicionalmente se ha encontrado que el receptor de insulina puede
tener una variante de empalme que carece del exón 11, lo que confiere afinidad30 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
por el IGF-1 e IGF-2, así el IGF-1 puede estimular el receptor de insulina, y sin
activar dominio tirosin kinasa, puede reclutar IRS-2.
Otros componentes del síndrome metabólico como la obesidad, tienen relación con
el eje IGF-1-GH, ya que la obesidad está asociada con la reducción espontanea de
secreción de GH que se puede revertir con la pérdida de peso (28). El sistema
GH/IGF-1 inhibe la actividad de la enzima 11β hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
que cataliza la conversión de cortisona a cortisol, y el exceso de cortisol local puede
parciamente contribuir a la obesidad central en la deficiencia de GH y la obesidad
(28).
Varias teorías explican la disminución de GH en la obesidad. Puede ser como
consecuencia de la supresión de IGFBP-1 por el incremento de la insulina portal
en respuesta a la resistencia a la insulina. De acuerdo con esto, al estar disminuida
la IGFBP-1 permiten que el IGF-1 libre haga retroalimentación negativa, inhibiendo
la secreción de GH. Sin embargo algunos experimentos han demostrado el
incremento de IGF1 libre en obesidad, mientras que otros han demostrado que se
encuentran bajos o que están normales (28).
En los obesos con resistencia a la insulina, con niveles de insulina elevados, se ha
demostrado en estudios recientes que esta hormona tiene un efecto inhibitorio
sobre la secreción de GH, y dado que la hipófisis no tiene alterada la sensibilidad
a la insulina en estos individuos, se logra que haya una disminución de la hormona
de crecimiento (28).
Además la obesidad ha sido asociada con el incremento de la respuesta IGF-1 a
GH y el incremento de niveles de proteínas de unión a GH, por lo que un incremento
en la expresión de receptores de GH puede explicar la ausencia de supresión de
los niveles totales de IGF-1(28). Los niveles de IGF-1 total en obesidad han sido
reportados elevados, normales y bajos. Otros estudios reportan una relación
inversa entre la adiposidad y los niveles de IGF-1. Las concentraciones de IGF-131
total también se han encontrado bajas en individuos delgados en una población
ente los 41 y 70 años en una relación no linear en forma de U(28). También se ha
establecido la relación del IGF-1 con el síndrome metabólico, documentando
resultados variables, con algunos estudios que describen la elevación de IGF-1 en
síndrome metabólico, mientras que otros por el contrario describen que sus niveles
no se alteran o que disminuyen(8).2. Objetivos
2.1 Objetivo general
 Comparar los niveles de IGF-1 en una población de hombres jóvenes
obesos y no obesos estableciendo su relación con parámetros clínicos y
antropométricos.
2.2 Objetivos específicos
 Describir las características clínicas, antropométricas y bioquímicas de la
población objeto a estudio.
 Establecer la relación entre los niveles de IGF-1 con las mediciones clínicas,
antropométricas y bioquímicas en los grupos a estudio.
 Establecer el grado de predicción que tienen las variables clínicas y
antropométricas de la población en los niveles de IGF-1 usando un modelo
de regresión lineal múltiple.34 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
3. Materiales y métodos
3.1 Pacientes
El protocolo de este estudio está enmarcado en el proyecto “Identificación de
potenciales blancos terapéuticos para la obesidad humana mediante el análisis del
transcriptoma de estómago e íleon de rata”, el cual aprobado por el Departamento
Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación –Colciencias en la convocatoria
675-2014 bajo el código 1101165740394 y aceptado por el Comité de Ética de la
Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Los procedimientos
fueron explicados y se ejecutaron tras la autorización de los participantes a través
de la firma de un consentimiento informado.
Los criterios de inclusión fueron: ser hombre mayor de 18 años y menor de 31 años.
Para el grupo de participantes obesos se requería de un IMC ≥ 30 Kg/m2 y el grupo
de participantes no obesos debía tener un IMC ≤ 25 Kg/m2.
Los criterios de exclusión fueron tener antecedente de diabetes mellitus o que esta
fuese diagnosticada durante el estudio, tener antecedente de algún tipo de
enfermedad crónica o que tuvieran antecedente de cirugía metabólica. También se35
excluyeron pacientes que estuviesen recibiendo medicación crónica en los últimos
12 meses.
El reclutamiento de participantes de los grupos de estudio se realizó a lo largo del
2015. Todos los individuos tuvieron una valoración médica inicial donde se obtuvo
una historia clínica y nutricional completa, con la información requerida para el
estudio y la verificación de criterios de inclusión y exclusión. Así mismo se realizó
un examen físico dirigido y se realizaron medidas antropométricas por parte de
nutricionista que también se hizo cargo de llevar a cabo la historia clínica
nutricional.
3.2 Metodología
3.2.1 Tipo de estudio
Este es un estudio de corte transversal analítico.
3.2.2 Procedimientos
Los sujetos del estudio fueron citados para la toma de muestras entre las 07:00 y
8:00, posterior a un ayuno nocturno mayor de 8 horas. Se obtuvieron las muestras
de sangre total de la vena cubital. Estas fueron recolectadas en tubos BD
Vacutainer® de 5.0 mL. Las muestras de sangre fueron mantenidas por 20 minutos
a temperatura ambiente y posteriormente las sangre coagulada fue centrifugada a
500 rpm por 10 minutos a una temperatura de 4°C~. Las muestras de suero fueron
inmediatamente almacenadas en tubos separados a una temperatura de -80°C
hasta el análisis bioquímico y hormona. La glucosa sérica, los triglicéridos, el
colesterol total y el colesterol HDL, fueron medidos por métodos enzimáticos
(SPINREACT, Santa Coloma, España). La prueba de tolerancia oral a la glucosa
se realizó luego de la toma de muestra de sangre en ayunas para la glucemia basal,
se administró por vía oral una carga de glucosa anhidra de 75 gr/300 mL de36 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
solución, con una obtención de nueva muestra de sangre venosa a los 120 minutos.
Los niveles de insulina fueron medidos por ensayo de quimioluminiscencia
(LIAISON Analyzer; DiaSorin S.p.A., Saluggia, Italia). El índice de resistencia a la
insulina (HOMA-IR - homeostatic model assessment) fue determinado por la
formula descrita por Matthews,
HOMA = insulina en ayunas (mU/mL) x Glucemia en ayunas (mmol/L)⁄22.5 (34).
Las concentraciones de Leptina sérica humana fueron medidas por un kit comercial
de ELISA (catálogo número KAC2281 – Thermo Fisher Scientific Inc.) con un
coeficiente de variación intra e inter ensayo inter ensayo < 3.9% y < 5.3%
respectivamente. La adiponectina sérica humana fue medida con un kit comercial
de ELISA (catálogo número KHP0041 – Thermo Fisher Scientific Inc.) con un
coeficiente de variación intra e interensayo < 3.8% y < 5.5% respectivamente. Las
concentraciones de IGF-1 fueron medidas por un kit comercial de ELISA (catalogo
número ab100545 – Abcam), con una dosis mínima detectable de menos de
0.1ng/mL y un % de coeficiente variación intra e interensayo de < 10% y < 12%
respectivamente, de acuerdo a instrucciones del fabricante. La medición de
concentración de testosterona se determinó mediante radioinmuno ensayo
empleando el kit DIAsurce TESTO-RIA-CT Kit (Catalogo número- K1p170), con un
límite de detección fue de 5 ng/dL, y con el coeficiente de variación intra-ensayo de
3.3 -4.6% y el inter-ensayo fue de 4.8 -6.2%. El estradiol se realizó por
inmunoensayo quimioluminiscente (CLIA), empleando el kit LIASON ® Estradiol II
Gen (REF 310680). El límite de detección en muestras de suero es de 16.2 pg/mL.
Todas las muestras fueron procesadas de acuerdo a las instrucciones del
fabricante.
La composición corporal fue evaluada por medio Absorciometría de Energía Dual
de Rayos X (DXA, Dual- Energy Xray absorptiometry) Lunar Radiation, Madison,
WI. Obesidad fue definida como un IMC >30 kg/m2, de acuerdo a la definición y
clasificación de la Organización Mundial de la Salud y a los criterios de clasificación
del International Obesity Task Force 2015 (23).37
Todas las muestras fueron analizadas en duplicado y el valor reportado
corresponde a la media de las dos mediciones.
3.3 Análisis estadístico
El tamaño de muestra se realizó por conveniencia. Se realizó un análisis descriptivo
de las características bioquímicas, hormonales y antropométricas de los pacientes.
Las variables cualitativas se presentan en forma de porcentajes y números
absolutos, mientras que las variables cuantitativas se muestran en forma de
medidas de resumen y dispersión según su distribución estadística.
Para comparar los niveles de IGF-1 entre los pacientes (pacientes obesos con y
sin síndrome metabólico comparados contra pacientes no obesos sanos), se utilizó
un diferencia de promedios dada por un t-de Student o una prueba de rangos de
Wilcoxon, según su distribución. Así mismo, se compararan las variables
bioquímicas, antropométricas y de composición de masa corporal.
Se correlacionaron los niveles de IGF-1 con variables bioquímicas, antropométricas
y de composición corporal, para el total de pacientes y divido por los subgrupos de
interés (obesos, sin SM, obesos con SM, y no obesos sanos) mediante un
coeficiente de correlación de Spearman. Finalmente se realizó una regresión lineal
múltiple con metodología backward con selección de variables por utilidad, donde
se predecirán los niveles de IGF1 con las medidas antropométricas, bioquímicas y
hormonales. Se tuvo en cuenta un valor de P menor a 0.05 como estadísticamente
significativo.4. Consideraciones éticas
Este protocolo pertenece a la categoría de investigación con riesgo mínimo según
la legislación de la Republica de Colombia (Artículo 11 de la resolución No.008430
de 1993 del Ministerio de Salud) y fue aprobado por el comité de ética de la
Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Los participantes
firmaron un consentimiento informado según los artículos 14, 15, 16 de la
Resolución No.008430 de 1993 del Ministerio de Salud. La información obtenida
de los pacientes fue usada únicamente con fines investigativos, en ningún
momento se manejó a modo personal, conservando la confidencialidad de los datos
de identificación de los participantes y los resultados de las pruebas.5. Resultados
Durante el 2015 se evaluaron 80 hombres mayores de 18 años estudiantes de la
Universidad Nacional de Colombia, de los cuales 41 (51.2%) fueron hombres no
obesos y 39 (48.8%) fueron individuos obesos. De este último grupo 25 (64%)
individuos cumplían criterios para SM y 14 (36%) no los cumplían. El grupo de
jóvenes obesos tuvo una mediana de edad de 26.2 años, en comparación con la
mediana de edad del grupo de jóvenes sanos que fue 23.4, con una diferencia
estadísticamente no significativa (p=0.08). En cuanto a los componentes del
síndrome metabólico, circunferencia de cintura, presión arterial sistólica, presión
arterial diastólica, glucemia basal, HDL y triglicéridos, la mediana para el grupo de
jóvenes obesos fue de 106.5 cm, 125 mmHg, 85 mmHg, 88 mg/dL, 40 mg/dL y 164
mg/dL y para el grupo de hombres sanos 77.7 cm, 110 mmHg, 70 mmHg, 82 mg/dL,
47 mg/dL y 84 mg/dL respectivamente. Todas estas variables tuvieron una
diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (p<0.05).
Con respecto a la evaluación hormonal el estradiol fue la única hormona que no
tuvo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupo, con una mediana
para el grupo de obesos de 38.24 pg/mL comparado con en el grupo de sanos de
35.6 pg/mL (p=0.43). Las demás hormonas medidas tuvieron una diferencia
estadísticamente significativa entre ellas como lo muestra la tabla 2.
Se obtuvieron 3 grupos de individuos al clasificarlos según la presencia de
síndrome metabólico. Ningún individuo de grupo de hombres no obesos
presentaba SM, del grupo de hombres obesos 25 tenían SM según la definición de
la IDF y 14 no cumplían estos criterios. Los niveles de IGF-1 en el grupo de
hombres jóvenes sanos tuvieron una mediana de 379.5 ng/mL (±318.3-436.8),42 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
mientras que en el grupo de jóvenes obesos con síndrome metabólico (n=25) la
mediana de IGF-1 fue de 344.1 ng/mL (±292.2-399.5) y en el grupo de hombres
jóvenes obesos sin síndrome metabólico (n=14) fue de 296.8 ng/mL (±273.6-
343.3). Para el grupo total de obesos se obtuvo una mediana de IGF-1 de 328.9
ng/mL (±281.2-394.4) que comparado con el grupo de hombres jóvenes sanos tuvo
una diferencia estadísticamente significativa (p=0.02).
Tabla 2.
Características antropométricas, clínicas, bioquímicas y hormonales del
grupo de hombres jóvenes obesos y hombres jóvenes no obesos.
Hombres jóvenes no obesos Hombres jóvenes obesos
Variable§ p†
n=41 n=39
Edad, años 23.4 (21-26.5) 26.2 (21.5-30.3) 0,08
IMC, Kg/m2 21.8 (20.6-22.7) 35.2 (32.9-39) <0.05
Circunferencia de cintura, cm 77.7 (74.2- 80.8) 106.5 (103.2-116.8) <0.05
Circunferencia de cadera, cm 94 (90.4- 97.5) 120 (113.2-126.1) <0.05
Índice cintura cadera 0.82 (0.8-0.84 0.91 (0.87- 0.92) <0.05
% grasa androide 26.9 (20.3- 33.3) 53.6 (50.5-57.8) <0.05
% de grasa ginecoide 25.4 (23.2-27.8) 45.1 (39.6-48.6) <0.05
% grasa corporal total 19.3 (17.1-23.1) 43.6 (40.5-46.3) <0.05
PAS, mmHg 110 (100- 118) 125 (120-140) <0.05
PAD, mm/hg 70 (64 -78) 85 (78-90) <0.05
Glucemia basal, mg/dL 82 (78- 87) 88 (79-96) <0.05
Glucemia 2 horas poscarga, mg/dL 73 (67-84) 80 (73-109) <0.05
Insulina basal, μUI/mL 6.9 (4.6 - 9.7) 26.8 (17.9-34) <0.05
Insulina 2 horas pos carga, μUI/mL 24 (14.3-38.7) 74.6 (41.5-120.7) <0.05
HOMA IR 1.5 (0.9- 1.9) 5.65(3.88-8.04) <0.05
Colesterol total, mg/dL 165 (145-172) 191(170-201) <0.05
Colesterol LDL, mg/dL 95 (76-107) 113 (90 -129) <0.05
Colesterol HDL, mg/dL 47 (40-52) 40 (35-44) <0.05
Triglicéridos, mg/dL 84 (62-110) 164 (107-230) <0.05
PCR, mg/dL 0.6 (0.2-1.2) 5.4 (2.8-8.5) <0.05
Testosterona, ng/mL 8.51(7.0-10.2) 5.4 (4.12-6.35) <0.05
Estradiol, pg/mL 35.6 (31.4-40.5) 38.2 (31.8-44.7) 0.43
Adiponectina, μg/mL 15.1(13.7-16.2) 13.2 (12.25-14.56) <0.0543
Leptina, pg/mL 7389.5(6692.6 -7915.3) 19976.4(16810.5-32468.4) <0.05
IGF-1, ng/mL 379.5 (318.3-436.8) 328.9 (281.2-394.4) < 0.05
§ Datos de distribución no-normal que están representados como medianas y rango intercuartilico.
† Un valor de p < 0.05 fue considerada estadísticamente significativa.
IMC: Índice de masa corporal
PAS: Presión arterial sistólica
PAD: Presión arterial diastólica
HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment – Insulin resistance.
PCR: Proteína C reactiva
En el grupo de hombres jóvenes obesos se estableció una correlación inversa
entre IGF-1 y el índice cintura cadera, porcentaje de grasa androide, porcentaje de
grasa ginecoide, porcentaje de grasa corporal total, glucemia 2 horas poscarga,
PCR, adiponectina y, leptina. Ninguna de las anteriores logró establecer una
diferencia estadísticamente significativa. En este mismo grupo, se encontró una
correlación directa entre IGF-1 y presión arterial tanto sistólica como diastólica,
glucemia basal, insulina basal, insulina poscarga, HOMA IR, colesterol total, LDL,
HDL, triglicéridos, testosterona, y estradiol. Las variables que tuvieron significancia
estadística fueron presión arterial diastólica e insulina basal, con un valor de p de
0.04 para ambos casos.
Existe una correlación inversa entre IGF-1 del grupo de hombres jóvenes no
obesos y el índice cintura cadera, porcentaje de grasa androide, glucemia basal,
colesterol c-LDL, c-HDL, total, PCR. Ninguna de estas variables tuvo una
significancia estadística. Se encontró una correlación directa de los niveles de IGF-
1 en este grupo y el porcentaje de grasa ginecoide, el porcentaje de grasa corporal
total, la presión arterial sistólica y diastólica, la glucemia 2 horas poscarga, la
insulina basal y 2 horas poscarga, el HOMA-IR, los triglicéridos, la testosterona, el
estradiol, adiponectina y leptina. La única variable que tuvo una diferencia
estadísticamente significativa fue la adiponectina con un valor de p = 0.03.
En la población total IGF-1 se correlacionó inversamente con índice de cintura
cadera, porcentaje grasa androide, ginecoide, corporal total, la presión arterial
sistólica, glucemia basal, insulina basal, insulina 2 horas poscarga, HOMA-IR,
colesterol total, LDL, triglicéridos, PCR, leptina. Las variables estadísticamente
significativas fueron índice cintura cadera, porcentaje de grasa androide y PCR,44 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
figuras 1, 2 y 3. Hubo una correlación directa entre IGF-1 y presión arterial
diastólica, glucemia 2 horas poscarga, colesterol HDL, testosterona, estradiol y
adiponectina. Solo fue estadísticamente significativa la diferencia que se encontró
con testosterona. Estos valores se presentan en la tabla 3.
Figura 1.
Correlación entre niveles de IGF-1 e índice cintura cadera.
P = 0.0095
Figura 2.
Correlación entre niveles de IGF-1 y porcentaje de grasa androide
P = 0.04245
Figura 3.
Correlación entre niveles de IGF-1 y PCR.
P = 0.04646 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
Tabla 3.
Correlación entre los niveles de IGF-1 del grupo de hombres jóvenes obesos
y del grupo de hombres jóvenes no obesos, con mediciones antropométricas
y parámetros bioquímicos metabólicos y hormonales.
Hombres Hombres
Variable Jóvenes no p Jóvenes p Total n= 80 p
obesos n=41 obesos n= 39
NS NS
Índice cintura cadera -0,1645 -0,132 -0,29 0,0095
% grasa androide -0,002 NS -0,1588 NS -0,24 0,042
% de grasa ginecoide 0,2505 NS -0,0901 NS -0,09 NS
% grasa corporal total 0,0463 NS -0,186 NS -0,22 NS
PAS, mmHg 0,056 NS 0,2975 NS -0,05 NS
PAD, mmHg 0,129 NS *0,3183 0.04 0,09 NS
Glucemia basal, mg/dL -0,0023 NS 0,0135 NS -0,08 NS
Glucemia 2 horas poscarga, mg/dL 0,1804 NS -0,004 NS 0,02 NS
Insulina basal, μUI/mL 0,1176 NS *0,3245 0.04 -0,1 NS
Insulina 2 horas poscarga, μUI/mL 0,0802 NS 0,17 NS -0,1 NS
HOMA IR 0,0847 NS 0,2972 NS -0,13 NS
Colesterol total, mg/dL -0,146 NS 0,1785 NS -0,16 NS
Colesterol LDL, mg/dL -0,2469 NS 0,0073 NS -0,21 NS
Colesterol HDL, mg/dL -0,012 NS 0,205 NS 0,19 NS
Triglicéridos, mg/dL 0,1369 NS 0,1556 NS -0,05 NS
PCR, mg/dL -0,06 NS -0,29 NS -0,32 0,046
Testosterona, ng/mL 0,1041 NS 0,2274 NS 0,31 0,006
Estradiol, pg/mL 0,0418 NS 0,078 NS 0,05 NS
Adiponectina, μg/mL *0,3358 0.03 -0,1825 NS 0,2 NS
Leptina, pg/mL 0,1834 NS -0,0792 NS -0,15 NS
PAS: Presión arterial sistólica
PAD: Presión arterial diastólica
HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment – Insulin resistance.
PCR: Proteína C reactiva
En el análisis multivariado la regresión lineal múltiple sobre el uso de variables para
la predicción de los niveles de IGF-1 mostró solamente como variables de
predicción significativa la presencia de obesidad, el índice de relación cintura
cadera y glucemia basal con coeficientes de regresión de -53,7, -615,11 y -2,36,
con un valor de p = 0.049, 0.002 y 0.026 respectivamente, como lo muestra la
tabla 4.47
Tabla 4.
Análisis multivariado
Regresión lineal múltiple
95% Intervalo de
Coeficiente confianza P
-107.3 – -0.2
Obesidad -53,74 0,049
-1004.5 – -225.7
Relación cintura cadera -615,11 0,002
1.8 – 19.9
HOMA IR 10,83 0,02
0.2 – 0.5
Triglicéridos 0,27 0,035
-4.4 – -0.3
Glucemia basal -2,36 0,026
653.6 – 1415.7
Constante 1034,64 048 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
6. Discusión
Nuestros datos muestran una asociación inversa entre la obesidad y los niveles de
IGF-1, encontrando que los niveles de IGF-1 fueron menores en el grupo de
hombres obesos comparado con el grupo de hombres sanos, así como una
correlación inversa en la población total con respecto a los niveles de IGF-1 y el
índice de cintura cadera y el porcentaje de grasa androide (-0.29, p=0.095; -0.24,
p=0.042 respectivamente). La explicación que se ha propuesto se basa en la
presencia de resistencia a la insulina, la cual caracteriza a población de obesos de
este estudio, reflejado en los elevados valores del HOMA-IR comparados con los
de la población no obesa (p<0.01) y que es característica de los individuos con
abundante grasa visceral. La insulina como se mencionó favorece la síntesis de
IGF-1 en el hígado, así como disminuye la producción hepática de IGFBP-1, lo que
resulta en mayor disponibilidad de IGF-1 libre. En la medida que exista resistencia
a la insulina, habrá menor producción de IGF-1 y mayor síntesis de IGFBP-1, lo
que provocara una caída en el IGF-1 libre o bio-activo (27, 28). Pero no solo se ha
encontrado que la insulina modula la producción y disponibilidad del IGF-1, también
se ha documentado que el IGF-1 modula la sensibilidad a la insulina (35). Esto se
demostró a través de modelos murinos con ausencia de la expresión del gen ifg-1
en hígado y disminución del 75% del IGF-1 circulante. Como consecuencia los
bajos niveles de IGF-1, hubo una elevación de 4 veces los niveles de insulina49
comparados con controles, con elevación simultanea de los niveles de glucemia
(36). Esto puede explicar porque en la regresión lineal los valores de glucemia
aumentan en la medida que niveles de IGF-1 disminuyen, así como sucede con la
obesidad y el índice cintura cadera, los cuales reflejan la presencia de resistencia
a la insulina (37). Adicionalmente, se encontró una correlación directa entre los
niveles de IGF-1 y de PCR, lo que puede ser explicado con lo que se ha propuesto
con respecto a las citoquinas pro-inflamatorias y su posibilidad de reducir la
producción de IGF-1 hepático (28,38–40).
Una gran cantidad evidencia clínica es consistente con los resultados obtenidos en
el presente estudio. La correlación inversa entre los niveles de IGF-1 e IMC es
acorde a publicaciones previas. En un estudio retrospectivo, publicado en 1999 se
documentó que la concentración de IGF-1 en adultos obesos era menor
comparados con los controles (41). Schneider y cols, en un estudio trasversal
llevado a cabo en Alemania, demostraron que los niveles de IGF-1 tienen una
relación en U con el IMC, siendo menores en hombres con IMC mayor a 25 (42).
Hallazgos similares fueron publicados en 1998 Attia y cols (43), quienes estudiaron
los niveles de IGF-1 tanto libre como total en una población de adolescentes
obesos comparada con no obesos. Para el grupo de jóvenes obesos hubo niveles
de IGF-1 significativamente más bajos comparados con la población adolescente
no obesa, con niveles totales de 354 ± 29 ng/mL y 535 ± 37 ng/mL respectivamente
(p =0.01). Esto mismo sucedió con la medición de IGF-1 libre que fue más alto en
el grupo de no obesos comparado con los obesos. Estos resultados, junto con los
de este estudio, sugieren que la disminución del IGF-1 en obesos, no solo se
presenta en adultos mayores, en quienes se conoce puede haber disminuciones
entre el 20-80% de los niveles de IGF-1 (Somatopausia)(44), sino que también
sucede de forma temprana en adolescentes y adultos jóvenes que presentan
obesidad. Contrario a estos resultados, una publicación de Nam y cols (11)
encontró que en una población obesa de adultos, no hubo diferencias significativas
en las concentraciones circulantes de IGF-1 total con respecto a los individuos del
grupo control, y el IGF-1 libre se halló elevado en los sujetos obesos. Sin embargo50 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
este estudio no coincide con los hallazgos fisiológicos que han demostrado que la
hiperinsulinemia característica de la obesidad, favorece la disminución de síntesis
hepática de IGF-1 y la disminución de IGF-1 libre como se mencionó anteriormente
(27,28,30,35). Con respecto a los hallazgos de los niveles de IGF-1 en individuos
con y sin síndrome metabólico, nuestros hallazgos son similares a los publicados
previamente. Se ha encontrado que en hombres con IMC mayor de 25, al comparar
niveles de IGF-1 en población de adultos mayores con y sin síndrome metabólico,
no se encontraron diferencias significativas, (45). Una reciente publicación
demostró que no hubo diferencias entre los niveles de IGF-1 en población con y sin
SM establecido por los criterios de la IDF. En este caso los individuos sin SM no
tuvieron un IMC promedio en rango sobrepeso u obesidad y los individuos con SM
tuvieron un IMC promedio en rango de sobrepeso (46). La relación encontrada
entre los niveles de IGF-1, índice de cintura cadera y porcentaje de grasa androide,
también se han documentado previamente. Un estudio publicado Kunitomi y cols
(39) realizado en hombres entre los 30 y 59 años, se demostró la relación inversa
entre el IGF-1 a través de la medición de la circunferencia de la cintura junto con la
evaluación de la adiposidad visceral a través de tomografía axial computada.
Nuestro estudio tiene limitaciones, en primer lugar, se midió solo IGF-1 total, no se
realizaron mediciones de IGF-1 libre, tampoco se midieron niveles de IGFBP-1,
estos dos últimos relevantes en relación con el estado de sensibilidad a la insulina
como se mencionó en párrafos anteriores. Quizás con estos datos hubiésemos
podido tener mayor claridad sobre porque el HOMA-IR no predijo los niveles de
IGF-1 en la regresión lineal o porque no tuvo una correlación inversa con los niveles
de IGF-1, como era de esperarse ante los datos fisiológicos con los que se cuenta.
Otra limitación del estudio es que se trata de un estudio de corte transversal el cual
no permite mediar la exposición antes del desarrollo del desenlace, sin embargo,
da una medida de asociación que está respaldada con la literatura publicada y que
soporta el desarrollo de investigaciones posteriores. Finalmente se trata de un51
estudio con un tamaño de muestra pequeño, elegido a conveniencia, que reduce
su validez externa por lo que no necesariamente es extrapolable a toda la población
de obesos nuestro país. Dentro de las fortalezas tenemos que, es el primer estudio
realizado en una población colombiana lo que deja el precedente para continuar
esta línea de investigación, además soporta la evidencia alrededor de la fisiología
del eje GH-IGF-1- insulina contribuyendo a resolver aspectos de la resistencia a la
insulina en nuestra población. Finalmente es un estudio que incluye población de
hombres jóvenes, a diferencia de otros estudios los cuales tienen un amplio
espectro de edades o usualmente pacientes mayores, lo cual podría sesgar los
resultados, porque como se mencionó antes la somatopausia podría estar
relacionada con la disminución de los niveles de IGF-1 en poblaciones mayores
estudiadas. A futuro creemos la investigación en el tema debe ir dirigida a ampliar
información sobre el comportamiento completo del eje GH-IGF-1- insulina, con
medición no solo de IGF-1 sino también de elementos como GH, IGFBPs en
pacientes obesos con y sin síndrome metabólico, con el fin de tener una mejor
caracterización en nuestra población y más adelante poder considerar algunos de
sus elementos como posibles blancos terapéuticos.52 Niveles de IGF-1 y variables hormonales y metabólicas en hombres obesos con síndrome metabólico Título de la tesis o trabajo de investigación
comparados con hombres obesos sin síndrome metabólico y hombres sanos con peso normal.
7. Conclusiones
 Los niveles de IGF-1 son más altos en individuos sanos comparados con
individuos obesos.
 No se encontró una relación entre los niveles de IGF-1 en individuos obesos
y la presencia de síndrome metabólico.
 Se encontró una asociación inversa, estadísticamente significativa, entre los
niveles de IGF-1 y la presencia de obesidad, la distribución de grasa visceral
en una población de hombres jóvenes.
 Los valores de glucemia y de índice cintura cadera y la presencia de
obesidad, predicen de manera inversa la presencia de niveles bajos de IGF-
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