Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el instituto nacional de cancerología
Autor: Valdés Céspedes, Jaime Fernando
Asesor: Cortés Luna, Jorge Alberto (Thesis advisor)
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Sólo en el 30% de pacientes con Leucemias Agudas (LA) y neutropenia febril postquimioterapia (NFP) se identifica un foco infeccioso que explique la fiebre. El objetivo de este estudio prospectivo, descriptivo, fue describir los niveles de procalcitonina (PCT) al momento del diagnóstico de neutropenia, cuando se presentó NFP, en el día 1 y 2 posterior a la NFP, y su relación con bacteriemia en mayores de 18 años con LA hospitalizados en el INC E.S.E. para aplicación de poliquimioterapia. La PCT se determinó por una técnica cuantitativa de quimioluminiscencia. El análisis estadístico se realizó con STATA 11. Entre Junio de 2013 y Julio de 2014 se analizaron 64 eventos de NFP en 43 pacientes con LA, 26 (60.4%) mujeres y una edad promedio de 35.5 años. La PCT se interpretó positiva con punto de corte 0.5 ng/ml. Los episodios fueron clasificados como 26 (40.6%) fiebre de origen desconocido, 21(32.8%) otras infecciones y 17 (32.8%) bacteriemias: 47% Gram negativos, 35.2%, Gram positivos y 17.6% mixtas. El mejor rendimiento operativo de la PCT se obtuvo al día 1 de NFP para un punto de corte  0.95 ng/ml con sensibilidad de 90.9%, especificidad de 81.1%, VPP 45.45% (IC 95% 22.38%- 68.53%), VPN 84.38% (IC 95%. 70.23%-98.52%), LR positivo 4,18 y LR negativo 0,1. Dadas las características operativas de la PCT, no es recomendable su utilización como único método de diagnóstico de bacteriemia en pacientes con LA y NFP, pero un resultado negativo puede ser útil para determinar ausencia de la misma

NIVELES DE PROCALCITONINA Y SU RELACIÓN CON LA DOCUMENTACIÓN
DE BACTERIEMIA EN PACIENTES ADULTOS CON NEOPLASIAS
HEMATOLÓGICAS Y NEUTROPENIA FEBRIL DE ALTO RIESGO INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA.
PROYECTO EJECUTADO
JAIME FERNANDO VALDES CESPEDES
CODIGO 05599372
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
BOGOTÁ D.C.
2014NIVELES DE PROCALCITONINA Y SU RELACIÓN CON LA DOCUMENTACIÓN
DE BACTERIEMIA EN PACIENTES ADULTOS CON NEOPLASIAS
HEMATOLÓGICAS Y NEUTROPENIA FEBRIL DE ALTO RIESGO INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA.
PROYECTO EJECUTADO
JAIME FERNANDO VALDES CESPEDES
CODIGO 05599372
Trabajo de grado presentado para optar al título de
ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA
DIRIGIDO POR:
SONIA ISABEL CUERVO MALDONADO, MD, MSc.
Profesora Asociada
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
BOGOTÁ D.C.
2014DEDICATORIA
A mi hija María José y mi esposa Johana Alexandra, que han sacrificado
momentos de convivencia en pareja y familia, comprendiendo y valorando el fruto
de este esfuerzo durante todos estos años.
A mis padres Heriberto y Doris Astrid, y mis hermanas Astrid Lorena y Erika
Milena, que han gestado, compartido y disfrutado todas mis experiencias de vida,
impulsándome con su ejemplo a enfrentar nuevos retos cada día.AGRADECIMIENTOS
El autor expresa su agradecimiento a:
A la Doctora Sonia Isabel Cuervo Maldonado y al Doctor Diego Andrés Bonilla
González, quienes confiaron en mis capacidades para llevar a cabo la ejecución
de este proyecto, ya hace 3 años.
Al Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. porque aprobó este proyecto para
que se ejecutara con recursos de la Nación, lo que permitió contratar a la
Coordinadora Operativa del Proyecto Bacterióloga Liliana Carolina Sánchez para
que este trabajo se pudiera llevar a cabo.
Al resto de los integrantes del Grupo de Investigación GREICAH porque la
participación de cada uno de ellos demuestra que las metas se consiguen
trabajando en equipo.RESUMEN
Sólo en el 30% de pacientes con Leucemias Agudas (LA) y neutropenia febril
postquimioterapia (NFP) se identifica un foco infeccioso que explique la fiebre. El
objetivo de este estudio prospectivo, descriptivo, fue describir los niveles de
procalcitonina (PCT) al momento del diagnóstico de neutropenia, cuando se
presentó NFP, en el día 1 y 2 posterior a la NFP, y su relación con bacteriemia en
mayores de 18 años con LA hospitalizados en el INC E.S.E. para aplicación de
poliquimioterapia. La PCT se determinó por una técnica cuantitativa de
quimioluminiscencia. El análisis estadístico se realizó con STATA 11. Entre Junio
de 2013 y Julio de 2014 se analizaron 64 eventos de NFP en 43 pacientes con
LA, 26 (60.4%) mujeres y una edad promedio de 35.5 años. La PCT se interpretó
positiva con punto de corte >0.5 ng/ml. Los episodios fueron clasificados como 26
(40.6%) fiebre de origen desconocido, 21(32.8%) otras infecciones y 17 (32.8%)
bacteriemias: 47% Gram negativos, 35.2%, Gram positivos y 17.6% mixtas. El
mejor rendimiento operativo de la PCT se obtuvo al día 1 de NFP para un punto de
corte > 0.95 ng/ml con sensibilidad de 90.9%, especificidad de 81.1%, VPP
45.45% (IC 95% 22.38%- 68.53%), VPN 84.38% (IC 95%. 70.23%-98.52%), LR
positivo 4,18 y LR negativo 0,1. Dadas las características operativas de la PCT, no
es recomendable su utilización como único método de diagnóstico de bacteriemia
en pacientes con LA y NFP, pero un resultado negativo puede ser útil para
determinar ausencia de la misma.
Palabras clave: procalcitonina, neutropenia, fiebre, malignidad hematológica,
bacteriemia e infección.
Abstract
Only in 30% of patients with Acute Leukemia (LA) and febrile neutropenia post-
chemotherapy (NFP) a source of infection to explain the fever is identified. The aim
of this prospective, descriptive study was to describe the levels of procalcitonin
(PCT) at diagnosis of neutropenia, when NFP was presented on day 1 and 2 after
the NFP, and its relationship to bacteremia in over 18 years hospitalized at LA INC
ESE for application of chemotherapy. The PCT was determined by quantitative
chemiluminescence technique. Statistical analysis was performed using STATA 11
Between June 2013 and July 2014 NFP 64 events were analyzed in 43 patients
with LA, 26 (60.4%) women and an average age of 35.5 years. The PCT was
interpreted positively with cutoff> 0.5 ng / ml. Episodes were classified as 26
(40.6%), fever of unknown origin, 21 (32.8%) other infections and 17 (32.8%)
bacteremia: 47% Gram negative, 35.2%, 17.6% Gram positive and mixed. The
operational performance of the PCT was obtained on day 1 of NFP for a cutoff>0.95 ng / ml with sensitivity of 90.9%, specificity 81.1%, PPV 45.45% (95% CI
22.38% - 68.53%), VPN 84.38% (95% CI. 70.23% -98.52%), positive LR 4.18 and
negative LR 0.1. Given the operational characteristics of the PCT, its use is not
recommended as the sole method of diagnosis of bacteremia in patients with LA
and NFP, but a negative result can be useful in determining lack thereof.
Keywords: procalcitonin, neutropenia, fever, haematological malignancies,
bloodstream and infection.CONTENIDO
pág.
DEDICATORIA ....................................................................................................... 3
AGRADECIMIENTOS ............................................................................................. 4
RESUMEN.............................................................................................................. 5
ABREVIATURAS .................................................................................................. 10
LISTA DE TABLAS ............................................................................................... 11
LISTA DE FIGURAS ............................................................................................. 12
LISTA DE ANEXOS .............................................................................................. 14
1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................... 15
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN ............................. 20
3. OBJETIVOS ..................................................................................................... 23
3.1 OBJETIVO GENERAL ................................................................................. 23
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS........................................................................ 23
4. MARCO TEÓRICO ........................................................................................... 25
5. MATERIALES Y MÉTODOS ............................................................................. 29
5.1 DISEÑO DEL ESTUDIO .............................................................................. 29
5.2. HIPÓTESIS OPERATIVAS ......................................................................... 29
5.3. DEFINICIÓN DE SUJETOS DE ESTUDIO ................................................. 29
5.3.1 Criterios de inclusión ............................................................................. 29
5.3.2 Criterios de exclusión ............................................................................ 30
5.4 DEFINICIÓN DE CASO ............................................................................... 305.5 JUSTIFICACIÓN DEL TAMAÑO DE MUESTRA ......................................... 31
5.6. DESCRIPCIÓN DE LAS INTERVENCIONES ............................................. 31
5.6.1 Toma de muestra. ................................................................................. 31
5.6.2 Explicación sobre el estudio y obtención del consentimiento informado
por escrito. ..................................................................................................... 32
5.6.3 Recolección de datos. ........................................................................... 32
5.6.4 Evaluación del estado funcional según la escala de ECOG. ................. 32
5.6.5 Evaluación de los criterios de inclusión y de exclusión .......................... 32
5.6.6 Comprobación de la enfermedad neoplásica de base y de la neutropenia
febril ............................................................................................................... 32
5.6.7 Repaso de los antecedentes. ................................................................ 33
5.6.8 Registro de los medicamentos concomitantes. ..................................... 33
5.6.9. Registro de talla, peso corporal, conteo absoluto de neutrófilos,
creatinina, ECOG. .......................................................................................... 33
5.6.10 Variables. ............................................................................................ 33
5.6.11. Muestras de sangre para determinar la concentración plasmática de
PCT ................................................................................................................ 34
5.6.11.1 Transporte y entrega. ....................................................................... 34
5.6.11.2 Análisis ............................................................................................. 35
6. CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO ........................................................................ 37
6.1. SITIO DE INVESTIGACIÓN. ...................................................................... 37
6.2. MANEJO DE SUSTANCIAS O ESPECÍMENES BIOLÓGICOS. ................. 37
6.3. ARCHIVO DE DATOS Y SISTEMATIZACIÓN. ........................................... 37
6.4. SEGURIDAD. ............................................................................................. 38
6.5. CONSIDERACIONES ÉTICAS. .................................................................. 386.6. CONSIDERACIONES AMBIENTALES. ...................................................... 39
6.7. CONFIDENCIALIDAD. ............................................................................... 39
6.8. ASEGURAMIENTO Y CONTROL DE CALIDAD. ....................................... 39
6.9. DESCRIPCIÓN DE ACTIVIDADES DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN.
.......................................................................................................................... 40
7. RESULTADOS ................................................................................................. 42
7.1 CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN GENERAL ............... 42
7.2 CARACTERÍSTICAS DE LOS EPISODIOS DE NEUTROPENIA FEBRIL
CON BACTERIEMIA ........................................................................................ 43
7.3 DESCRIPCIÓN DE LOS NIVELES DE PROCALCITONINA ....................... 45
7.4 COMPARACION LOS NIVELES DE PROCALCITONINA EN PACIENTES
CON NEUTROPENIA FEBRIL DE CURSO COMPLICADO .............................. 48
7.5 EXACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA PCT PARA BACTERIEMIA EN NF .... 50
7.5.1 Rendimiento operativo de la PCT en bacteriemia por Gram positivos ... 53
7.5.2 Rendimiento operativo de la PCT en bacteriemia por Gram negativas .. 54
8. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 57
9. INFORMACIÓN ADICIONAL ............................................................................ 59
10. PRESUPUESTO Y FINANCIACIÓN ............................................................... 60
11. CONCLUSIONES ........................................................................................... 63
12. ANEXOS ......................................................................................................... 66
13. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................... 80ABREVIATURAS
AUC Área bajo la curva (area under the curve)
CAN Conteo absoluto de neutrófilos
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
ECOG Grupo Oncológico Colaborativo del Este (Eastern Cooperative
Oncology Group)
E.S.E. Empresa Social del Estado
FNT Tumoral necrosis factor
FOD Fiebre de origen desconocido
G-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos (Granulocyte colony-
stimulating factor)
GREICAH Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas en Cáncer y
Alteraciones Hematológicas
IC Intervalo de confianza
IL Interleucina
INC Instituto Nacional de Canerología
LLA Leucema linfoblástica aguda
LMA Leucemia mieloide aguda
LR Razón de probabilidad (likelihood ratio)
NF Neutropenia febril
PCR Proteína C reactiva
PCT Procalcitonina
ROC Característica Operativa del Receptor (Receiver
Operating Characteristic)
RNAm Acido desoxiribonucleico mensajero
SD Desviación estándar (standard deviation)
TVP Trombosis Venosa ProfundaLISTA DE TABLAS
Tabla 1. Tamaño de la Muestra ............................................................................ 31
Tabla 2. Variables del Estudio .............................................................................. 33
Tabla 3. Descripción de actividades del proyecto ................................................. 40
Tabla 4. Características basales de la población total del estudio n = 64. ............ 42
Tabla 5. Diagnósticos por localización anatómica el día de neutropenia febril. ..... 43
Tabla 6 Clasificación del episodio a las 72 horas de la NF. .................................. 44
Tabla 7. Aislamientos microbiológicos a partir de hemocultivos – Bacteriemias
monomicrobianas. ................................................................................................ 44
Tabla 8. Aislamientos microbiológicos a partir de hemocultivos – Bacteriemias
polimicrobianas ..................................................................................................... 45
Tabla 9 Presupuesto total de la propuesta por fuentes de financiación (en miles de
$) .......................................................................................................................... 60
Tabla 10 Concepto presupuestal talento humano (en miles de $)......................... 60
Tabla 11. Descripción y cuantificación de los equipos de uso propio (en miles de
pesos) ................................................................................................................... 61
Tabla 12. Valoración de salidas de campo (en miles de pesos) - Universidad
Nacional. .............................................................................................................. 61
Tabla 13. Materiales y suministros (en miles de pesos) – Instituto Nacional de
Cancerología. ....................................................................................................... 61
Tabla 14. Bibliografía (en miles de pesos) ............................................................ 61
Tabla 15. Servicios técnicos (en miles de pesos) ................................................. 61
Tabla 16 Concepto presupuestal Materiales y suministros (en miles de $) ........... 62LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Concentraciones de Procalcitonina durante Episodio de Neutropenia ... 46
Figura 2. Diagrama de cajas y bigotes de la distribución de la PCT basal, día 0, 24
y 48hrs del episodio de neutropenia febril. ............................................................ 46
Figura 3. Comparación de PCT según categoría del episodio de neutropenia febril
............................................................................................................................. 47
Figura 4. Niveles de PCT por hallazgo en hemocultivo n=64 ................................ 47
Figura 5. Comparación de la cinética de la PCT entre con la duración de la
neutropenia febril – Fiebre mayor a 7 días ............................................................ 49
Figura 6. Cinética de la PCT al compararla con presencia de un diagnóstico
infeccioso durante el episodio dela NF ................................................................. 49
Figura 7. Diagrama de cajas y bigotes de duración de la neutropenia febril de alto
riesgo entre pacientes con la documentación de bacteriemia ............................... 50
Figura 8. Comparación de PCT según Intervención – Pegfilgastrin ...................... 50
Figura 9. Curva ROC para la PCT basal ............................................................... 51
Figura 10. Curva ROC para la PCT del día de la NF ............................................ 51
Figura 11. Curva ROC para la PCT a las 24 horas de la NF ................................. 52
Figura 12. Curva ROC para la PCT a las 48 horas de la NF ................................. 52
Figura 13. Curva ROC para la PCT basal en bacteriemia por Gram positivos ..... 53
Figura 14. Curva ROC para la PCT el día de NF en bacteriemia por Gram positivos
............................................................................................................................. 53
Figura 15. Curva ROC de la PCT al día 1 de NF en bacteriemia por Gram positivos
............................................................................................................................. 54
Figura 16. Curva ROC de la PCT al día 2 de NF en bacteriemia por Gram positivos
............................................................................................................................. 54
Figura 17. Curva ROC de la PCT basal en bacteriemia por Gram negativos ........ 55Figura 18. Curva ROC de la PCT el día de la NF en bacteriemia por Gram
negativos .............................................................................................................. 55
Figura 19. Curva ROC de la PCT el día 1 de la NF en bacteriemia por Gram
negativos .............................................................................................................. 56
Figura 20. Curva ROC de la PCT el día 2 de la NF en bacteriemia por Gram
negativos .............................................................................................................. 56LISTA DE ANEXOS
Anexo A. Formulario de recolección de datos ....................................................... 66
Anexo B. Formulario de registro del paciente ....................................................... 68
Anexo C. Formulario de consentimiento informado para pacientes a incluir en el
estudio. ................................................................................................................. 69
Anexo D. Formato de consolidación de pacientes y/o muestras ........................... 72
Anexo E. Escala Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG .......................... 73
Anexo F. Descripción de la Técnica Elecsys® BRAHMS PCT – Cobas Roche. ... 741. INTRODUCCIÓN
1.1. Problema.
Los pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril posquimioterapia
son un grupo complejo y heterogéneo de pacientes que presentan con frecuencia
infecciones severas que aumentan su morbilidad y la mortalidad. De hecho las
infecciones son la primera causa de mortalidad en este grupo de pacientes, sobre
todo cuando reciben quimioterapia en la fase de inducción, por recaídas o se
encuentran en postrasplante de células hematopoyéticas. Por lo tanto, la
neutropenia febril se considera como una urgencia oncológica, en la cual, el inicio
temprano de antibioticoterapia ha logrado disminuir la mortalidad. Pero con todo
esto, en casi en la mitad de los pacientes no se logra identificar un foco infeccioso,
considerando a este grupo de pacientes en la categoría de fiebre de origen
desconocido, y es tal vez, en estos pacientes donde la conducta terapéutica de
suspender la terapia antimicrobiana sea una opción factible y segura. En estos
pacientes es muy difícil predecir con suficiente grado de certeza si cursan o no con
infección bacteriana grave, especialmente en el torrente sanguíneo, por lo que se
han estudiado varias características clínicas y biomarcadores como la
procalcitonina (PCT) para tratar de correlacionarlos con procesos infecciosos
graves y con el desarrollo de complicaciones. En nuestro medio, no se conocen
estudios que evalúen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo.
1.2. Objetivos.
1.2.1. Objetivo general.
Evaluar la posible asociación entre el cambio en los niveles de la PCT y la
documentación de bacteriemia en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo
en el Instituto Nacional de Cancerología en un año.
1.2.2. Objetivos específicos.
1. Describir los niveles de procalcitonina en pacientes adultos con neoplasias
hematológicas y neutropenia posquimioterapia al momento del diagnóstico de
neutropenia, cuando presente fiebre, a las 24 horas y 48 horas del inicio del
episodio febril.
2. Comparar los niveles de procalcitonina en pacientes con neutropenia febril de
curso complicado, definida como el desarrollo de sepsis severa, choque séptico,
15falla multiorgánica, fiebre por más de 7 días continuos o muerte por cualquier
causa, con los niveles de procalcitonina de los pacientes que no siguen un curso
complicado.
3. Comparar los niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo en quienes se demuestra un foco
infeccioso ya sea por manifestaciones clínicas, estudios radiológicos o
microbiológicos, con los niveles de los pacientes en los que no se encuentra la
causa de la neutropenia febril con las manifestaciones clínicas, estudios
radiológicos o microbiológicos a las 72 horas.
1.3. Materiales y métodos.
1.3.1. Diseño del estudio.
Estudio de cohorte prospectivo, descriptivo, sujeto a las normas de buenas
prácticas en investigación clínica, en el que se midieron los niveles séricos de
procalcitonina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia de alto
riesgo posquimioterapia hospitalizados en el servicio de hematología del Instituto
Nacional de Cancerología en Bogotá, antes y durante un episodio de neutropenia
febril, con el fin de evaluar la relación entre las concentraciones de procalcitonina y
la documentación de bacteriemia. En los pacientes que aceptaron voluntariamente
su participación en el estudio, se tomaron 4 muestras de sangre por venopunción
periférica o a través de catéter central si lo tenían, en el momento de diagnosticar
neutropenia, al momento de presentar fiebre, y a las 24 horas y 48 horas del inicio
del cuadro febril.
Con los resultados del estudio se evaluó la posible asociación entre la
procalcitonina y la documentación de infección bacteriana del torrente sanguíneo,
y con estos datos definir sí es útil medir los niveles de procalcitonina en el manejo
de estos pacientes.
1.3.2. Duración del estudio.
La duración total del estudio dependió del alcance el tamaño de muestra calculado
para el componente analítico. Según estos cálculos, se necesitaban mínimo 17
episodios de bacteriemia, y teniendo en cuenta que los hemocultivos son positivos
en aproximadamente el 30% de los casos, se estimaron necesarios
aproximadamente 57 casos de neutropenia febril para alcanzar un tamaño de
muestra adecuado, que según las estadísticas del Instituto Nacional de
Cancerología se lograrían en un año.
Considerando un máximo de pérdida de seguimiento del 20%, se calcularon 70
episodios de neutropenia febril para el estudio, y se incluyeron 64.
1.3.3. Criterios de inclusión.
16Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con leucemias
agudas hospitalizados para aplicación de poliquimioterapia y que desarrollen
neutropenia febril de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de Hematología del
Instituto Nacional de Cancerología. Todos los sujetos dieron su consentimiento
informado por escrito para participar en el estudio. También podía otorgar el
consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto, el representante legal
de sujeto que no estuviera en capacidad de hacerlo por sí mismo.
1.3.4. Criterios de exclusión.
Se excluyeron los siguientes grupos de pacientes:
 Ingresaban remitidos de otra institución con neutropenia febril en curso.
 Con infección por VIH/SIDA.
 Que se remitían a otra institución pues no se podía realizar el seguimiento
ni la toma de muestras para PCT.
 No aceptaran participar en el estudio.
 Con neutropenia febril no relacionada a quimioterapia.
 Que por sus comorbilidades, enfermedad de base refractaria al tratamiento,
o por otras razones, el servicio tratante contraindicaran tratamiento activo
de su neoplasia.
 Con escala de ECOG 4 o 5.
 gestantes.
 Con enfermedad renal avanzada con depuración calculada de creatinina
inferior a 30 mL/min según fórmula de Cockroft-Gault.
 Con procesos infecciosos diagnosticados por el médico tratante ya sea por
manifestaciones clínicas o de laboratorio clínico previos a la toma de la
primera muestra de suero.
1.3.5. Definición de caso.
Para el presente estudio se utilizaron las definiciones aceptadas por IDSA (1).
Neutropenia se definió como un conteo absoluto de neutrófilos inferior a 500/µL o
un recuento inferior a 1000/µL con un descenso esperado a menos de 500/µL en
las siguientes 48 horas.
Neutropenia febril se definió como aquel paciente con neutropenia que presentó
una temperatura aislada oral mayor o igual a 38.3ºC, o de 38ºC que se mantuvo
por lo menos durante una (1) hora, asociado a neutropenia tal y como fue definida
arriba.
Neutropenia febril de alto riesgo se definió como la neutropenia esperada por más
de 7 días, conteo absoluto de neutrófilos en cualquier momento y de cualquier
duración inferior a 100/µL, comorbilidades significativas, dolor abdominal,
neumonía, hipotensión o cambios neurológicos.
17Resolución de la fiebre: temperatura inferior a 37,6ºC durante 48 horas o más.
Los episodios febriles se clasificaron a las 72 horas así:
Infección documentada radiológica o microbiológicamente, con o sin bacteriemia.
Infección clínicamente documentada, superficial (mucositis, flebitis, celulitis) o
profunda (sinusitis, infección del tracto respiratorio superior o inferior, neumonía,
enterocolitis, mucositis grado 4, artritis séptica, osteomielitis, endocarditis,
infección hepatoesplénica o intraabdominal, infección urinaria, endocarditis,
meningitis, etc.).
Fiebre de origen desconocido cuando con la historia clínica, examen físico y
pruebas de radiología y de laboratorio no se logra establecer un foco infeccioso.
1.3.6. Plan de análisis.
Para analizar los datos obtenidos se realizó una tabla de frecuencias con las
características clínicas y paraclínicas de los pacientes incluidos. Para el
componente descriptivo se utilizaron medias o medianas junto con sus
correspondientes medidas de dispersión (desviación estándar o rango
intercuartílico dependiendo de las características de las variables continuas). En el
caso de variables discretas la descripción se efectuó utilizando proporciones y
porcentajes. Para el caso de los análisis de asociación, y teniendo en cuenta la
eventual no independencia, se utilizaron métodos de regresión logística
condicional. Para las pruebas de hipótesis de los coeficientes de regresión se
utilizaron valores de significación del 5%. Los análisis estadísticos se efectuarán
con el programa STATA 11.
Resultados
Con el presente estudio se evaluó el comportamiento de uno de los reactantes de
fase aguda más específicos de infección conocidos actualmente como es la
procalcitonina, en pacientes con leucemias agudas y neutropenia febril de alto
riesgo postquimioterapia hospitalizados en el Instituto Nacional de Cancerología, y
su relación con la documentación de bacteriemia, y la posible entre los niveles
elevados de procalcitonina y el curso complicado de la neutropenia febril, tal como
parecen sugerirlo algunos estudios realizados en otros países. Este estudio es
único en el país y en la región por la población a la que está dirigido.
Durante el 7 de Junio de 2013 y el 25 Julio de 2014 se analizaron 64 episodios de
neutropenia febril inducida por quimioterapia con leucemias agudas del Servicio de
Hematología del Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. que cumplieron los
18criterios de inclusión, los cuales fueron correspondieron a 43 pacientes; 38
episodios se presentaron en 26 pacientes mujeres y 26 episodios en 17 pacientes
hombres, teniendo en cuenta lo anterior, un paciente pudo aportar más de un
evento para el análisis; al generarse por esto una situación de no independencia,
los métodos estadísticos se ajustaron a esta condición. El rango de edad de los
pacientes estuvo comprendido entre los 18 y 56 años, con una mediana de 35.5
años.
A las 24 horas de la neutropenia febril, el AUC aumentó logrando su punto más
alto a 0.9108 DS 0.05 (IC 95% 0.81-1.00) y con un punto de corte ≥ 0.956 ng/ml
con una sensibilidad de 90.91% y especificidad de 81.13% LR+ 4.18 y LR- 0.11.
192. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN
Los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora por neoplasias
hematológicas tienen un alto riesgo de presentar infecciones especialmente
agresivas durante el período de duración de la neutropenia (2). En más del 90%
de los casos, la fiebre es el único síntoma que puede sugerir un proceso
infeccioso grave en curso, por este motivo en los pacientes con neutropenia febril
se inicia empíricamente manejo antibiótico de amplio espectro previa realización
de estudios diagnósticos de laboratorio y radiológicos si la clínica lo amerita, en
búsqueda del foco infeccioso que explique la fiebre. Esta conducta ha producido
una disminución en la tasa de mortalidad, pero también ha motivado la búsqueda
de estrategias que permitan estratificar el riesgo individual de cada paciente para
evitar someterlo a exámenes costosos, molestos e infructuosos y tratamientos
innecesarios, o por el contrario, no ofrecer estas intervenciones a los pacientes
que realmente las necesitan y se beneficiarían de ellas. Casi la cuarta parte de
pacientes en quimioterapia presentarán al menos un episodio de neutropenia
febril, pero el porcentaje es mucho mayor en pacientes con leucemias agudas o en
recaída, con una mortalidad variable de entre 5 y 15% (3). Dado que se ha
demostrado que hasta un 40% de los casos de fiebre neutropénica no tienen un
foco infeccioso documentado, es probable que estos pacientes puedan resolver su
episodio de neutropenia febril sin recibir los antibióticos de amplio espectro que
suelen formularse en estos casos. Se han desarrollado algunas escalas de riesgo
para decidir cuáles pacientes tienen bajo riesgo de complicaciones y pueden
manejarse ambulatoriamente, y cuáles no. El primer intento en categorizar los
pacientes con neutropenia febril lo hizo Talcott en 1988, quien después de un
análisis retrospectivo clasifica a los enfermos en 4 categorías, siendo la IV la de
menor riesgo de complicaciones y mortalidad. Luego se realiza un estudio mucho
más grande, multicéntrico, del cual se deriva la escala pronostica MASCC, en este
estudio se asigna un puntaje determinado a ciertas características clínicas y
epidemiológicas; a mayor puntaje (de un máximo de 26) el riesgo de
complicaciones es menor. Con estos dos trabajos, queda claro que la neutropenia
febril se comporta de manera diferente dependiendo de factores relacionados con
el hospedero, con la neoplasia y con el tratamiento de quimioterapia, por lo que se
requiere de una evaluación y manejo individualizado, para evitar asignar pacientes
en categorías de alto riesgo con la consecuente hospitalización y manejo
antibiótico de amplio espectro, o peor aún, asignar pacientes a grupos de bajo
riesgo que a la postre presentan complicaciones graves o la muerte (4, 5).
Durante el episodio de neutropenia febril, la fiebre puede ser causada no
solamente por infecciones bacterianas, sino también, reacciones a medicamentos
o hemoderivados, asociada a la neoplasia. En un intento por mejorar la predicción
20de infección grave y prever desenlaces clínicos, se ha estudiado en los últimos
años el papel de las citoquinas y los reactantes de fase aguda como
procalcitonina, interleucina 6, 8, proteína C reactiva, entre otros, con resultados
discordantes (6-8), aunque con una tendencia de mostrar mayores niveles en
pacientes con bacteriemia por Gram negativos.
Se sabe que estos pacientes presentan elevación de los biomarcadores de fase
aguda mencionados. Sin embargo, la mayoría de ellos carece de la especificidad
suficiente para predecir si los pacientes cursan verdaderamente con infecciones
graves o si tendrán un curso complicado durante su episodio de fiebre
neutropénica. Algunos estudios muestran una ventaja de la procalcitonina sobre
los otros marcadores, en el sentido que pueden predecir con certeza la presencia
de bacteriemia y/o fungemia, y además a mayor elevación, mayor gravedad de la
infección y posibilidad de desarrollar complicaciones infecciosas y quizás mayor
mortalidad (9). Una de las desventajas de la procalcitonina es que aunque su
cinética está bastante estudiada en pacientes con fiebre sin neutropenia, no se
conoce cuál es el comportamiento en los pacientes neutropénicos, en quienes
seguramente debe ser diferente pues al menos en parte la fuente de la
prohormona en estados patológicos son las células del sistema mononuclear
fagocítico.
Según datos locales, en 2008 Bermúdez y colaboradores identificaron en el
Instituto Nacional de Cancerología un total de 48 pacientes con diagnóstico
confirmado de leucemia linfoide aguda, estos paciente presentaron un total de 112
episodios de neutropenia, 74 (66.1%) con neutropenia febril, 64.86% mujeres,
78.38% en el grupo de alto riesgo hematológico. Se encontró una duración
aproximada de 11.62 días de duración con un CAN < a 500/mm3. La bacteriemia
se documentó en el 38.2%, en su mayoría por Gram negativos. La mortalidad se
presentó en un 11.6% (13 eventos), 46.2% (6 eventos) por choque séptico, no se
conocen otros datos disponibles.(10)
Dado que en Colombia existe una carencia de estudios que evalúen la utilidad de
la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril
posquimioterapia de alto riesgo, es necesario evaluar su rendimiento operativo
como biomarcador, y la cinética en el escenario de pacientes con neutropenia sin
fiebre y en las primeras 24 y 48 horas de la fiebre, y su posible relación con la
documentación de bacteriemia y con el curso complicado o no solo del episodio de
neutropenia febril.
De esta forma, se podría determinar en qué contexto de la práctica clínica se
solicitarían sus niveles séricos en los pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia, conocer si existen variación en
dichos niveles, así como la correlación entre la presencia de bacteriemia y el
episodio de neutropenia febril.
21223. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GENERAL
Evaluar la posible asociación entre el cambio en los niveles de la PCT y la
documentación de bacteriemia en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo
en el Instituto Nacional de Cancerología en un año.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
3.1.1 Describir los niveles de procalcitonina en pacientes adultos con
neoplasias hematológicas y neutropenia inducida por quimioterapia, al
momento del diagnóstico de neutropenia, al momento de presentar
fiebre, a las 24 horas y a las 48 horas de iniciado el episodio febril.
3.1.2 Comparar los niveles de procalcitonina en pacientes con neutropenia
febril de curso complicado, definida como el desarrollo de sepsis
severa, falla multiorgánica, fiebre por más de 7 días continuos o muerte
por cualquier causa con los niveles de procalcitonina en los pacientes
que no siguen un curso no complicado.
3.1.3 Comparar los niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo en quienes se
demuestra un foco infeccioso ya sea por manifestaciones clínicas,
estudios radiológicos o microbiológicos, con los niveles de los pacientes
en los que no se encuentra la causa de la neutropenia febril por los
medios mencionados.
23244. MARCO TEÓRICO
Las tasas de sobrevida a largo plazo en muchos tipos de cáncer han mejorado de
forma significativa en los últimos decenios, en parte debido a los avances en el
diagnóstico temprano y tratamiento (11), esto ha conllevado a que muchos
pacientes que viven con cáncer estén en riesgo de desarrollar complicaciones
relacionadas con el cáncer mismo o eventos adversos relacionados con el
tratamiento.
Para el año 2010, en el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. se
diagnosticaron 258 (140/118) casos nuevos de neoplasias del sistema
hematopoyético y retículo-endotelial, y 181 casos de neoplasias en ganglios
linfáticos, de estas 113 eran Leucemias Agudas, (12) con una tasa de mortalidad
ajustada por edad en los hombres fue de 3,9 por 100.000, y en las mujeres, de 3,2
por 100.000, para una razón de tasas hombre: mujer de 1,2. (13)
El sangrado y las complicaciones infecciosas, luego de la introducción de la
quimioterapia combinada inmunosupresora, se han convertido en una causa
importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con neoplasias
hematológicas, especialmente en la leucemia aguda.(14)
La neutropenia es la principal toxicidad relacionada con la dosis de la
quimioterapia sistémica contra el cáncer, y además, está asociada con una
importante morbilidad, mortalidad y costos de atención en salud. Pero con todo, no
todos los pacientes con cáncer tienen el mismo riesgo de desarrollar infección u
otras complicaciones serias durante el curso de su enfermedad.
Desde la década de 1960 Bodey y colaboradores describieron la relación que
existe entre el conteo absoluto de neutrófilos (CAN) circulantes, fiebre e infección
en el MD Anderson Center en Houston, Texas (15). Dentro de los hallazgos más
destacados se encontró que el riesgo de infección profunda o invasiva era
inversamente proporcional al CAN, éste se incrementaba en tanto el CAN
disminuye a menos de 1000/mm3 y, principalmente, con conteos < 500/mm3. Para
ese entonces, la tasa de mortalidad era de más del 60% en pacientes
neutropénicos tratados para leucemia mieloide aguda y aún mayor en los que
presentaban neutropenia febril con bacteriemia (1, 16, 17)
Por esto se han establecido definiciones operativas, como la neutropenia severa al
CAN < 500/mm3 y una neutropenia profunda al CAN < 100/mm3. Adicionalmente,
el tiempo promedio del primer episodio de neutropenia febril corresponde al tiempo
25del nadir de neutrófilos y ocurre al final de la segunda semana, típicamente entre
los días 10 y 14, a partir del primer día de terapia citotóxica.(1)
Hasta el 25% de neoplasias hematológicas con quimioterapia pueden llegar a
presentar neutropenia febril en algún momento de su evolución, y a pesar de ello
hasta el 50% de pacientes con NF presenta una recuperación adecuada sin
evidencia de foco infeccioso aparente. (4)
A su vez, en la actualidad la mortalidad relacionada con este evento puede estar
entre el 10 al 30% cuando se relaciona con bacteriemia por gérmenes
multirresistentes, especialmente Gram negativos. Una de las variables
relacionadas con este desenlace es el tiempo de inicio de antibiótico y el
desarrollo de sepsis severa, conllevando a un incremento en la mortalidad en la
medida que su inicio se retrase. Por lo tanto, la medida inicial que se toma ante la
presencia de NF es el inicio de antibioticoterapia de amplio espectro, medida que
ha logrado producir un impacto benéfico en la mortalidad relacionada. Pero a su
vez repercute en mayores costos de atención en salud y ejerce un efecto negativo
sobre la ecología bacteriana del hospedero y el hospital. (18, 19)
La tasa de eventos combinados como sepsis severa/choque séptico en pacientes
que han recibido terapia citotóxica intensiva para leucemia mieloide aguda y
quienes desarrollan neutropenia febril ha sido reportado hasta en un 29% (95%
intervalo de confianza [IC] 21-38%)(20), convirtiendo a la neutropenia febril con
infección en una emergencia médica que requiere rápido diagnóstico e
intervención tan pronto como sea posible. Es por esto que se hacen necesarias
pruebas de diagnóstico temprano para predecir la presencia de bacteriemia en NF,
y proporcionar a los médicos una evidencia definitiva de la etiología de la fiebre.
A causa de dificultades en el diagnóstico de infección bacteriana en la NF, los
intentos de mejorar la precisión y rapidez de diagnóstico de la infección se han
hecho a través de esfuerzos de biomarcadores. (21-23)
De otro lado, se han hecho importantes avances en el desarrollo y validación de
escalas que intentan predecir el riesgo bajo (<10%) de infección severa o
complicaciones en pacientes con cáncer y neutropenia febril. (5) Una de las
herramientas disponibles es el modelo validado de predicción de riesgo MASCC
por sus siglas en inglés Multinational Association for Supportive Care in Cancer, el
cual se basa en características fácilmente identificables al inicio de la neutropenia
febril, tales como, en la historia del paciente, edad, escenario ambulatorio, estado
clínico actual, y severidad de la enfermedad subyacente; el cual permite predecir
complicaciones en pacientes con neutropenia febril, identificando como bajo riesgo
a aquellos con una puntación en la escala > 20 puntos. (24)
Aunque existen múltiples sustancias humorales que se elevan en pacientes con
infecciones sistémicas, muy pocas son marcadores confiables de la presencia de
esta condición, en su curso clínico, la respuesta a la terapia o el pronóstico. (21)
26Los biomarcadores más estudiados para predecir la aparición de bacteriemias
disponibles actualmente son la Proteína C reactiva (PCR), Interleucina (IL) – 8,
Interleucina (IL) – 6 Procalcitonina (PCT) (25-27)
La procalcitonina es una proteína de 116 aminoácidos con un peso molecular de
13kDa, que fue descubierta en 1975 como una prohormona de la calcitonina
producida por las células C de la glándula tiroides, regulada por el gen CALC-I
(Cromosoma 11p 15.4). Esta prohormona es clivada intracelularmente por
enzimas proteolíticas originando tres moléculas (calcitonina, catalcina y
aminoprocalcitonina)(28-32). La somatostatina y la vitamina D suprimen la
liberación de calcitonina, mientras que los niveles elevados de calcio sérico,
péptido relacionado con la calcitonina (CGRP), gastrina, glucagón,
glucocorticoides y la acción de los receptores betaadrenérgicos estimulan la
liberación de PCT a la circulación sanguínea (33).
Los niveles circulantes de PCT en sujetos sanos, están por debajo de los límites
detectables. Desde 1993, cuando los niveles elevados se encontraron en
pacientes con sepsis e infecciones bacterianas (34, 35), la PCT se ha convertido
en un biomarcador importante en la detección y diagnóstico diferencial de estados
inflamatorios, sepsis severa y choque séptico (26, 36-38).
En presencia de respuesta inflamatoria, la producción de la PCT es
desencadenada por la presencia de endotoxinas, exotoxinas e interleucinas (FNT,
IL 1, 2 y 6) que conllevan a procesos de fosforilación inhibiendo su proteólisis,
debido a esto, no se incrementan los niveles séricos de calcitonina; esta
producción ocurre principalmente en tejidos extratiroideos, tales como, las células
parenquimatosas por activación de monocitos y macrófagos que se reclutan en el
sitio de infección. También se ha descrito la expresión RNAm de catalcina,
calcitonina, aminoprocalcitonina y amilina en células neuroendocrinas de pulmón,
páncreas e intestino (30, 31, 39).
La PCT se detecta en sangre a las 3-6 horas con un pico a las 8 horas y meseta
de 24 a 30 horas, permaneciendo hasta durante 48-72 horas. En plasma y suero
de personas sanas, la PCT es indetectable o detectable solamente a bajas
concentraciones (< 0.1 ug/L), no es clara la vía de eliminación de la PCT; sin
embargo, los estudios en pacientes con enfermedad renal crónica han demostrado
un incremento en los niveles de PCT debido a otras condiciones como la
desnutrición y estados inflamatorios crónicos, más que por alteración en su
depuración (40, 41).
En condiciones de choque séptico o sepsis grave, la concentración sérica de PCT,
puede llegar a aumentar hasta mil veces su valor, con respecto a sujetos sanos, y
su incremento se correlaciona con la severidad y el pronóstico (42, 43). Se ha
27establecido un punto de corte de 0.25 -0.5 ng/ml para pacientes severamente
inmunocomprometidos (44-46).
Las fuentes más frecuentes de las infecciones el torrente sanguíneo se ha
identificado en la cavidad oral, tracto gastrointestinal, genitourinario, respiratorio,
heridas quirúrgicas, y los dispositivos intravasculares. (47)
Varios estudios han demostrado la exactitud diagnóstica superior de la
procalcitonina en la sepsis, comparada con otros biomarcadores.(48) En un
estudio Dae Yong y cols. Se tomó la PCT con valor de corte 0.5 ng/ml obteniendo
una sensibilidad 60.5% y especificidad 82.3% con un área bajo la curva (AUC) de
0.748 (95% CI, 65.1 to 84.6%) comparada con la PCR que tuvo 65.5% (95% CI,
54.8- 76.1%). Estos hallazgos sugieren que la PCT es útil como marcador para el
diagnóstico temprano para la detección de bacteriemia en NF en el departamento
de urgencias, y tiene un mayor valor diagnóstico comparado con la PCR.(44)
Adicionalmente, la PCT ha demostrado tener un alto valor predictivo negativo para
bacteriemia por Gram-negativos(49), pudiendo tener utilidad en el seguimiento de
pacientes con neutropenia febril y como herramienta adicional al incluirse en
escalas de predicción clínica, mientras esperamos el desarrollo de pruebas de
diagnóstico más precisas, y rápidas como las basadas en la detección de ácido
nucleico de los patógenos más comunes.
Debido a la heterogeneidad de los estudios, la Infectious Diseases Society of
America IDSA con base en los datos actuales, no recomienda la medición de
biomarcadores de inflamación como guía de terapia antibiótica. (1)
285. MATERIALES Y MÉTODOS
5.1 DISEÑO DEL ESTUDIO
Estudio descriptivo, prospectivo.
5.2. HIPÓTESIS OPERATIVAS
En los pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto
riesgo las variaciones en los niveles de procalcitonina no se relacionan con la
documentación de infecciones bacterianas del torrente sanguíneo.
5.3. DEFINICIÓN DE SUJETOS DE ESTUDIO
Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con leucemias
agudas y neutropenia febril de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de
Hematología del Instituto Nacional de Cancerología en un período de 24 meses, o
hasta que se complete la muestra de 70 eventos de neutropenia febril
postquimioterapia.
5.3.1 Criterios de inclusión
Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con leucemias
agudas hospitalizados para aplicación de poliquimioterapia aplasiante y
neutropenia de alto riesgo, definida como neutropenia esperada por más de 7
días, conteo absoluto de neutrófilos inferior a 500/µL, comorbilidades significativas,
dolor abdominal, neumonía, hipotensión o cambios neurológicos, hospitalizados
en el servicio de Hematología del Instituto Nacional de Cancerología. Los sujetos
estuvieron dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito para
participar en el estudio y fueron capaces de hacerlo. Se podía otorgar el
consentimiento informado por escrito el representante legal de todo sujeto que no
esté en capacidad de hacerlo por sí mismo.
295.3.2 Criterios de exclusión
Se excluyeron los siguientes grupos de pacientes:
 Que ingresaron remitidos de otra institución con neutropenia febril.
 Con infección por VIH/SIDA
 Que debían ser remitidos a otra institución por cualquier motivo pues no se
podía realizar el seguimiento ni las tomas de muestras para PCT
 Que cursaran con neutropenia febril no relacionada a quimioterapia.
 Los que por sus comorbilidades, enfermedad de base refractariaal
tratamiento, o por otras razones, el servicio tratante contraindicara
tratamiento activo de su neoplasia.
 Con escala de ECOG 4 o 5.
 Gestantes.
 Enfermedad renal avanzada con depuración calculada de creatinina inferior
a 30 mL/min
 Con procesos infecciosos en curso diagnosticados por clínica o por el
laboratorio antes de la toma de la primera muestra de suero
5.4 DEFINICIÓN DE CASO
Para el presente estudio se utilizaron las definiciones más aceptadas a nivel
global.
 Neutropenia: conteo absoluto de neutrófilos en sangre inferior a 500/µL.
 Neutropenia febril: paciente con neutropenia que presenta una temperatura
aislada oral mayor o igual a 38.3ºC o de 38ºC que se mantiene por lo
menos durante una (1) hora, y un conteo absoluto de neutrófilos (CAN)
menor a 500/µL.
 Resolución de la fiebre: temperatura inferior a 37,6ºC durante 48 horas o
más.
 Los episodios febriles se clasificaron a las 72 horas así:
o Infección documentada microbiológicamente con o sin bacteriemia.
o Infección clínicamente documentada, superficial (mucositis, flebitis,
celulitis) o profunda (sinusitis, infección del tracto respiratorio
superior o inferior, neumonía, enterocolitis, mucositis grado 4, artritis
séptica, osteomielitis, endocarditis, infección hepatoesplénica o
intraabdominal, infección urinaria, endocarditis, meningitis, etc) (24)
(Anexo No. 8)
o Fiebre de origen desconocido cuando con la historia clínica, examen
físico y pruebas de radiología y de laboratorio no se logra establecer
un foco infeccioso.
305.5 JUSTIFICACIÓN DEL TAMAÑO DE MUESTRA
Para el cálculo del tamaño de muestra requerido para el componente analítico se
tomaron dos escenarios:
1. Una diferencia de proporciones entre 80% de pacientes con bacteriemia
con PCT elevada y 20% de pacientes con bacteriemia con PCT no elevada
(inferior a 0.5 ng/mL), un poder del 80% y un nivel de significación del 5%.
2. Una diferencia de proporciones entre 92% de pacientes con PCT inferior a
0.5 ng/mL y curso no complicado y 8% de pacientes con PCT inferior a 0.5
ng/mL y curso complicado, un poder del 80% y un nivel de significación del
5%.
Dados estos escenarios el tamaño de muestra requerido más exigente fue de 17
eventos por grupo (para este caso se consideran eventos presencia de
bacteriemia en el primer escenario y neutropenia de curso complicado en el
segundo). Estos cálculos se efectuaron con el programa Epidat 3.1. Según estos
cálculos, se necesitaban mínimo 17 episodios de bacteriemia, y teniendo en
cuenta que los hemocultivos son positivos en aproximadamente el 30% de los
casos, se estimó necesarios aproximadamente 57 casos de neutropenia febril para
alcanzar un tamaño de muestra adecuado. Considerando un máximo de pérdida
de seguimiento del 20% se propuso inicialmente recoger 70 episodios de
neutropenia febril para el estudio, que según las estadísticas del Instituto Nacional
de Cancerología se lograrían entre 12 a 18 meses.
Tabla 1. Tamaño de la Muestra
Población de estudio o Años del proyecto
Muestra Metas
Años 1 Año 2 Año 3 Total
Instituto Nacional de 46 24 0 70
Cancerología E.S.E.
5.6. DESCRIPCIÓN DE LAS INTERVENCIONES
5.6.1 Toma de muestra.
Se tomaron muestras de sangre en los pacientes que cumplieron con los criterios
de inclusión mediante venopunción periférica o a través de catéter central en caso
de tenerlo, al momento de documentar neutropenia (muestra basal), al momento
de presentar fiebre con la toma de los primeros hemocultivos (2), a las 24 horas
31(3) y a las 48 horas (4) de iniciado el cuadro febril. Las muestras 3 y 4 se tomaron
entre las 7 de la mañana y la 1 de la tarde del día siguiente a la muestra
precedente.
5.6.2 Explicación sobre el estudio y obtención del consentimiento informado por
escrito.
La coordinadora operativa que se vinculó al proyecto y estaba debidamente
cualificado(a), explicó el estudio al sujeto, respondió todas sus preguntas y obtuvo
el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento
relacionado con el estudio.
5.6.3 Recolección de datos.
Para recolectar los datos se utilizó el instrumento diseñado para tal fin, que estuvo
disponible permanentemente en físico en la oficina de Infectología del INC, para
que fuera aplicado por el auxiliar de investigación encargado de tomar la muestra
del paciente que cumplió con los criterios de inclusión. Todo formato diligenciado
fue revisado a más tardar el día siguiente por algún miembro del grupo de
investigación.
5.6.4 Evaluación del estado funcional según la escala de ECOG.
El investigador y el auxiliar de investigación debidamente cualificada, evaluó el
estado funcional del sujeto seleccionado para participar en el estudio mediante la
escala de ECOG que se encontraba anotado en la historia de ingreso del
paciente.
5.6.5 Evaluación de los criterios de inclusión y de exclusión
El investigador y la coordinadora operativa debidamente cualificada, evaluaron
los criterios de inclusión y de exclusión a fin de confirmar si el sujeto era apto para
participar en el estudio
5.6.6 Comprobación de la enfermedad neoplásica de base y de la neutropenia
febril
El investigador o la coordinadora operativa debidamente cualificada y uno de los
co-investigadores, obtuvieron la información acerca de la enfermedad
hematológica de base y de la condición de la neutropenia febril. Esta información
se buscó en la historia clínica del sujeto seleccionado a través del sistema SAP
32(Software de Sistema, Aplicaciones y Productos a nivel empresarial utilizado
actualmente en el Instituto Nacional de Cancerología como apoyo en el manejo de
la información).
5.6.7 Repaso de los antecedentes.
Repaso de los medicamentos previos que haya tomado el sujeto y del período de
reposo terapéutico de cada uno. Se revisó la historia farmacológica del paciente
tanto ambulatoria como hospitalaria y se tomaron los datos de historia clínica
consignados en el sistema SAP (Software de Sistema, Aplicaciones y Productos a
nivel empresarial utilizado actualmente en el Instituto Nacional de Cancerología
como apoyo en el manejo de la información).
5.6.8 Registro de los medicamentos concomitantes.
Se revisó en el sistema SAP la formulación de los medicamentos concomitantes,
se preguntó a los pacientes adicionalmente acerca de otros medicamentos que no
se encontraron consignados en la historia, y los datos se registraron en el
formulario de cada sujeto que ingresó al estudio.
5.6.9. Registro de talla, peso corporal, conteo absoluto de neutrófilos, creatinina,
ECOG.
Estos datos se tomaron del sistema SAP y se registraron en el formulario.
5.6.10 Variables.
Para el estudio se han definieron las siguientes variables:
Tabla 2. Variables del Estudio
VARIABLE DEFINICIÓN OPERATIVA NATURALEZA MEDICIÓN
Edad Años cumplidos al ingreso Cuantitativa Número entero,
continua de dos cifras.
Sexo Género al que pertenece Cualitativa 1. Masculino
nominal 2. Femenino
Compromiso Somnolencia, estupor, coma, Cualitativa 1. Sí
neurológico convulsiones relacionadas al episodio nominal 2. No
actual.
33Tabla 2. (Continuación)
Compromiso Compromiso ventilatorio durante la Cualitativa 1. Sí
ventilatorio evolución del cuadro febril definido por nominal 2. No
cualquiera de estas: hipoxemia,
desaturación, dificultad respiratoria,
SDRA; requerimiento de soporte
ventilatorio
Choque Presión arterial media menor a 60 Cualitativa 1. Sí
mmHg que no responde a manejo con nominal 2. No
cristaloides.
Choque Infección sospechada o documentada Cualitativa 1. Sí
séptico asociada a hipotensión arterial (presión nominal 2. No
arterial media inferior a 60 mmHg) que
no responde al manejo con cristaloides
o que requiere soporte inotrópico
Sepsis severa Sepsis con disfunción de al menos un Cualitativa 1. Sí
órgano, hipoperfusión o hipotensión. nominal 2. No
Duración de la Días en los cuales el recuento absoluto Cuantitativa Número entero,
neutropenia de neutrófilos es inferior a 500/uL continua de dos cifras
en días
Bacteriemia Aislamiento de bacterias en cultivos Cualitativa 1. Sí GP___
de sangre según los protocolos nominal GN___
establecidos y que el servicio tratante 2. No
no considere contaminante
Procalcitonina Nivel de PCT según estandarización Cuantitativa Número entero,
en sangre del laboratorio continua de tres cifras.
Recuento Número total de neutrófilos por Cuantitativa Número entero,
absoluto de microlitro en sangre periférica continua de tres cifras.
neutrófilos reportado por el área de hematología
del laboratorio clínico
5.6.11. Muestras de sangre para determinar la concentración plasmática de PCT
Se extrajeron muestras de sangre venosa (aproximadamente 2 mL) para
determinar la concentración plasmática de procalcitonina. Se podían tomar a
través de la luz de un catéter venoso central si lo tenía, o por venopunción
periférica.
5.6.11.1 Transporte y entrega.
El transporte de las muestras al laboratorio se realizó en una gradilla y una nevera
a cargo de la coordinadora operativa. Se entregó a la persona responsable de
procesar la muestra en el Laboratorio Clínico. Diligenciando el formato de entrega
de muestra al laboratorio.
345.6.11.2 Análisis
 Separación de hemocomponentes.
Cuando la muestra era registrada en el laboratorio clínico del Instituto Nacional de
Cancerología, se procedía a su procesamiento. La muestra de sangre total era
dejada al reposo por 10 minutos mientras se formaba el coágulo, luego se
realizaba su centrifugación a 3000 rpm durante otros 10 minutos, para separar las
células del suero.
 Análisis concentración de procalcitonina.
El proceso analítico se realizó en el equipo Cobas e 601 Roche IEQL, por medio
del test inmunológico in vitro para la determinación cuantitativa de la procalcitonina
en plasma y sueros humanos, Elecsys® BRAHMS PCT. Los sueros se podían
procesar en el tubo original, si el volumen de la muestra era suficiente, de lo
contrario era necesario trasvasar proporcionado en el equipo.
El principio de la prueba se basa en un inmunoensayo de
electroquimioluminiscencia, con una técnica de sándwich con 18 minutos de
duración. En el cual, 30 µL de la muestra actúa como antígeno, un anticuerpo
biotinilado monoclonal específico anti-PCT y un anticuerpo específico monoclonal
anti-PCT marcado con quelato de rutenio, formando el complejo sándwich en una
primera fase de incubación, el cual se fija a la fase sólida al ser incorporadas a las
partículas de estreptavidina. La reacción quimioluminiscente se da después de
que la muestra es trasladada al electrodo por magnetismo y al eliminar los
elementos no fijados con el reactivo procell. Al aplicar la corriente eléctrica
definida se genera la emisión de luz que es medida con un fotomultiplicador.
Los resultados se obtienen mediante una curva de calibración generada por el
sistema a partir de una calibración de dos puntos y una curva maestra incluida en
el código de barras del reactivo. Esta prueba tiene un rango de medición de 0.02-
100 ng/mL, y una sensibilidad funcional de 0.06 ng/mL. Se consideran valores
normales los inferiores a 0.4 ng/mL.
 Conservación de las muestras.
Una vez corroborado el resultado de los análisis, el suero restante de las muestras
fue trasvasado a crioviales debidamente marcados, para ser conservados en una
temperatura de -70ºC en el REVCO del Laboratorio Clínico durante el tiempo del
desarrollo del proyecto y hasta su disposición final se almacenan en criocajas.
 Resultados del análisis.
35Cuando el resultado de cada una de las pruebas estuvo listo, éste se anexó a la
carpeta de los formatos de investigación de cada episodio. La coordinadora
operativa diligenció el formato del recibido del resultado de la muestra y lo ingresó
a la base de datos.
Los resultados fueron consignados en el formulario de cada paciente por el auxiliar
de investigación contratado para tal fin y revisado por uno o más de los
investigadores.
Uno de los investigadores del área clínica que no conocía al sujeto seleccionado
como tampoco su evolución, fue quien interpretó y calificó el evento de
neutropenia febril según los criterios descritos arriba.
366. CONDUCCIÓN DEL ESTUDIO
6.1. SITIO DE INVESTIGACIÓN.
Servicio de Hematología, del Instituto Nacional de Cancerología. Empresa social
del Estado.
Laboratorio Clínico del Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del
Estado.
Oficina de Infectología del Instituto Nacional de Cancerología, Empresa Social del
Estado.
Oficina de Epidemiología Clínica del Instituto Nacional de Cancerología, Empresa
Social del Estado.
6.2. MANEJO DE SUSTANCIAS O ESPECÍMENES BIOLÓGICOS.
La toma de la muestra se hizo cumpliendo los protocolos institucionales de lavado
de manos, uso de implementos de bioseguridad para el trabajador de la salud y
aplicación del protocolo de asepsia en el sitio anatómico de la toma de la muestra
de sangre.
Una vez tomada la muestra de sangre se llevó al laboratorio clínico del INC, para
centrifugarla y procesarla por el personal calificado del laboratorio. Las muestran
nunca salieron de las instalaciones del Instituto Nacional de Cancerología.
6.3. ARCHIVO DE DATOS Y SISTEMATIZACIÓN.
Se creó una base de datos en Excel que quedó en el computador de la oficina de
Infectología del Instituto Nacional de Cancerología con los datos de los pacientes
que ingresaron al estudio e igualmente quedaron archivados en físico en carpeta
AZ tanto los formatos de consentimiento informado como los de seguimiento
diligenciados por el investigador y el auxiliar de investigación.
376.4. SEGURIDAD.
La información clínica que se registró de los pacientes que aceptaron participar en
el estudio, fue confidencial y sólo se utilizó para interpretar los resultados de las
pruebas realizadas; por lo que se asignó un número consecutivo.
6.5. CONSIDERACIONES ÉTICAS.
El estudio se realizó de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas Clínicas
(BPC). Se trató de un estudio descriptivo tipo cohorte prospectiva, en el que se
tomaron en cuenta las consideraciones éticas universales del código de
Nuremberg, el informe Belmont y la declaración de Helsinki para la investigación
con seres humanos, y de la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud para
la investigación clínica en Colombia. De acuerdo al artículo 11 de esta resolución,
vigente en Colombia para investigaciones en seres humanos, este estudio
conllevó un riesgo mínimo, por lo cual se solicitó autorización escrita para
participar en el estudio y se firmó consentimiento informado que incluyó la
justificación y objetivos de la investigación, los procedimientos a realizar, las
molestias y posibles riesgos y los beneficios que pudieran obtenerse con los
resultados de la investigación. Se aclaró explícitamente que la participación en el
estudio no involucraba cambios en el cuidado y tratamiento integral estándar de
estos pacientes. Se guardó la debida confidencialidad, y se veló porque los
principios de respeto, beneficencia y justicia no se vieran comprometidos. En
cualquier momento el sujeto del estudio pudo retirar su consentimiento para
participar en el estudio sin que se crearan perjuicios en su cuidado y tratamiento.
Además fue un estudio donde no hubo conflicto de intereses y se conservó el
buen nombre de la institución.
Antes de que se llevara a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio,
se precisó entregar una descripción del estudio por escrito a cada posible sujeto,
explicándole detalladamente el protocolo y si el sujeto concedía su autorización,
se le solicitó firmar el consentimiento informado.
El documento que firmó el sujeto para otorgar su consentimiento informado estaba
redactado en español y en los términos que el sujeto podía comprender.
El formulario de consentimiento firmado y fechado por el sujeto quedó en poder
del investigador principal como parte de los registros del estudio.
El presente proyecto fue revisado y aprobado por los comités de ética de la
Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia y por el del Instituto
Nacional de Cancerología, Empresa Social del Estado. Los formatos de
consentimiento informado (Anexo 3) fueron aprobados por el CEI del INC. La
aprobación del comité de ética e investigaciones se obtuvo por escrito y fue
absolutamente indispensable antes de iniciar la ejecución del protocolo.
386.6. CONSIDERACIONES AMBIENTALES.
Los residuos biosanitarios generados de la toma y análisis de las muestras, fueron
segregados y tratados de acuerdo a la normatividad vigente y en el sitio
correspondiente, es decir, en el Laboratorio Clínico del Instituto Nacional de
Cancerología.
6.7. CONFIDENCIALIDAD.
La confidencialidad del protocolo de investigación se hizo de acuerdo a las
recomendaciones y normas que el Comité de ética de las instituciones
participantes tuvo diseñadas para tal fin.
La información recolectada, el análisis de los datos y los resultados del estudio
están bajo la custodia de la investigadora principal en el computador y en físico
bajo llave en la Oficina de Infectología del Instituto Nacional de Cancerología.
Igualmente el manejo que se le dio a la información fue única y exclusivamente
con fines de publicación en una revista de interés científico y en congresos
médicos.
6.8. ASEGURAMIENTO Y CONTROL DE CALIDAD.
Teniendo en cuenta que este proyecto de investigación fue realizado por un grupo
de investigadores pertenecientes unos al INC, otros a la Universidad Nacional de
Colombia, sede Bogotá y otros con vinculación con las dos instituciones, el
aseguramiento y control de calidad del proyecto de investigación estuvieron
cubiertos por el sistema de monitoria de investigación institucional del INC.
396.9. DESCRIPCIÓN DE ACTIVIDADES DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN.
Tabla 3. Descripción de actividades del proyecto
ACTIVIDAD
TIPO DE
ACTIVIDAD
Actividades preparatorias
1. Preparación del 1.1 Evaluación de factibilidad financiera. Indispensable
sitio de 1.2 Elaboración del plan de necesidades. Indispensable
investigación 1.3 Contratación y compra de equipamiento básico. Indispensable
1.4 Capacitación en BPC (Buenas prácticas clínicas) y
monitoría. Indispensable
1.5 Preparación de manuales del proyecto. Indispensable
1.6 Preparación del archivo del investigador. Indispensable
1.7 Ajuste y aprobación de formatos e instrumentos. Indispensable
1.8 Autorización de centros colaboradores. Indispensable
1.9 Acta de inicio. Indispensable
Gestión de Solicitud de certificados de disponibilidad presupuestal
contratación y (CDP). Indispensable
compras Contratación de RRHH. Indispensable
Compras y contratación de servicios. Indispensable
Seguimiento administrativo y financiero. Indispensable
Desarrollo de procedimientos del proyecto
Conducción del Presentación periódica de informes (de avance,
estudio seguridad, financieros, a patrocinadores, etc). Indispensable
Supervisión del trabajo operativo (reuniones de equipo
de investigación u otras actividades). Indispensable
Entrenamiento y Entrenamiento del equipo operativo. Indispensable
pruebas piloto Ajustes a instrumentos o metodología. Indispensable
Recolección de Aplicación de consentimiento informado. Indispensable
información Programa clínico. Indispensable
Bases de datos. Indispensable
Toma e identificación de muestras biológicas. Indispensable
Transporte de muestras biológicas. Indispensable
Preparación de muestras biológicas. Indispensable
Almacenamiento y custodia de muestras biológicas. Indispensable
Procesamiento y análisis de muestras biológicas. Indispensable
Observación directa. Indispensable
Control de calidad de la información. Indispensable
Reporte de eventos adversos. Indispensable
40Tabla 3. (Continuación)
Sistematización de la Diseño de herramienta de sistematización de los datos. Indispensable
información Carga de datos (alimentar las bases de datos o el
registro de la información). Indispensable
Control de calidad del dato. Indispensable
Custodia y seguridad del dato. Indispensable
Análisis de datos Organización de datos para los análisis. Indispensable
Análisis de datos. Indispensable
Elaboración de las salidas del análisis (tablas, gráficos,
esquemas, etc.). Indispensable
Productos de la investigación
Informe final Informe final técnico. Indispensable
Informe final administrativo y financiero. Indispensable
Acta de cierre del proyecto. Indispensable
Publicaciones en el Publicación Revista Colombiana de Cancerología. Indispensable
proyecto Publicaciones en otros medios extra-institucionales. Opcional
417. RESULTADOS
7.1 CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN GENERAL
Durante el 7 de Junio de 2013 y el 25 Julio de 2014 se analizaron 64 episodios de
neutropenia febril inducida por quimioterapia con leucemias agudas del Servicio
de Hematología del Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. que cumplieron los
criterios de inclusión, los cuales fueron correspondieron a 43 pacientes; 38
episodios se presentaron en 26 pacientes mujeres y 26 episodios en 17 pacientes
hombres, teniendo en cuenta lo anterior, un paciente pudo aportar más de un
evento para el análisis; al generarse por esto una situación de no independencia,
los métodos estadísticos se ajustaron a esta condición. El rango de edad de los
pacientes estuvo comprendido entre los 18 y 56 años, con una mediana de 35.5
años.
Dentro del estado funcional clasificado por medio de la Escala ECOG, 11
correspondían a la categoría 0, 43 a categoría 1, 8 a la categoría 2 y 1 a la
categoría 3.
Tabla 4. Características basales de la población total del estudio n = 64.
CARACTERÍSTICA No. (%)
Tipo de neoplasia Leucemia Linfoblástica aguda 40 (62.5)
hematológica Leucemia Mieloide aguda 24 (37.5)
Fase de tratamiento Consolidación 26 (40.6)
de Quimioterapia Rescate 16 (26.6)
Inducción 15 (23.4)
Reinducción 7 (10.9)
Quimioterapia HyperCVAD 28 (43.7)
HIDAC 11 (17.1)
7x3 7 (10.9)
IDA FLAG 6 (9.3)
5x3 3 (4.6)
AME/R-HyperCVAD 2 (3.1)
CALBG/ PETHEMA/POMP 1 (1.5)
ECOG 0-1 55 (85.9)
2-3 9 (14.0)
42Tabla 4. (Continuación)
Uso de G-CSF Si 55 (85.9)
Hipertensión arterial 5 (7.8)
Comorbilidad DM2, obesidad, TVP y trombosis
1 (1.5)
venosa cerebral
La neoplasia hematológica más frecuente fue la Leucemia Linfoide Aguda, la
mayoría de pacientes se encontraban recibiendo quimioterapia de consolidación
con varios esquemas de quimioterapia, pero en mayor medida con HyperCVAD
(Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorubicina y Dexametasona). La quimioterapia de
rescate se encontró en un 26.6% de los episodios.
La presencia de comorbilidades estuvo liderada por la hipertensión arterial en 5
pacientes, seguida por diabetes mellitus tipo 2, obesidad mórbida, trombosis
venosa profunda y trombosis venosa cerebral, en un paciente cada una.
Los diagnósticos infecciosos por localización anatómica más frecuentes el día del
episodio de neutropenia febril fueron: desconocido (n=33), seguidos por tejidos
blandos (n=9), hasta ese momento, sólo algunos de los aislamientos
microbiológicos que se habían logrado identificar por hemocultivo, estaban
registrados registrados en la historia clínica, luego, en su mayoría, los episodios
de neutropenia febril estaban categorizados como fiebre de origen desconocido. A
continuación se describen de forma detallada.
Tabla 5. Diagnósticos por localización anatómica el día de neutropenia febril.
Variable No. (%)
Desconocido 33 (51.5)
Tejidos blandos 9 (14)
Otra infección 7 (10.9)
Digestivo 5 (7.8)
Bacteriemia primaria 4 (6.2)
Respiratorio 3 (4.6)
Bacteriemia asociada a catéter 2 (3.1)
Urinario 1 (1.5)
7.2 CARACTERÍSTICAS DE LOS EPISODIOS DE NEUTROPENIA FEBRIL CON
BACTERIEMIA
La clasificación de los episodios a las 72 horas correspondió en su gran mayoría a
la fiebre de origen desconocido, seguido por las infecciones microbiológicamente
43documentadas, y finalmente, las infecciones clínicamente documentadas. Llama la
atención que en 8/26 (30.7%) episodios clasificados en la categoría de FOD, la
PCT se elevó por encima del punto de corte >0.5 ng/ml, tanto a las 24 como a las
48 horas de la neutropenia febril.
Tabla 6 Clasificación del episodio a las 72 horas de la NF.
Categoría No. (%)
Fiebre de origen desconocido 26 (40.6)
Infecciones microbiológicamente documentadas 20 (31.2)
17 bacteriemias
1 fungemia
2 infecciones de vía urinaria
Infecciones clínicamente documentadas 18 (28.1)
Se identificaron un total de 18 (28.1%) aislamientos microbiológicos por
hemocultivos, 17 de ellos fueron bacteriemias y una fungemia; 11 (64.7%) fueron
por gérmenes Gram negativos y 6 por gérmenes Gram positivos, 3 bacteriemias
fueron mixtas, exclusivamente por Gram negativos. Nueve episodios de
bacteriemia por Gram negativos presentaron una elevación de la PCT por encima
del punto de corte > 0.5 ng/ml.
Tabla 7. Aislamientos microbiológicos a partir de hemocultivos – Bacteriemias
monomicrobianas.
Monomicrobianas No (%)
Gram Negativos
Escherichia coli 4
Klebsiella pneumoniae 2
Moraxella catarrhalis 1
Enterobacter cloacae 1
Total 8 (47)
Gram positivos
Staphylococcus epidermidis 2
Staphylococcus saprophyticus 1
Staphylococcus aureus 1
Streptococcus constellatus 1
Micrococcus luteus 1
Total 6 (35,2)
44Tabla 8. Aislamientos microbiológicos a partir de hemocultivos – Bacteriemias
polimicrobianas
Polimicrobianas
Microorganismos No (%)
E. coli/K. pneumoniae 2
E. coli/P. aeruginosa 1
Total 3(17,6)
De los 17 episodios de bacteriemia, 12 (52.9%) ocurrieron en mujeres, con una
mediana de edad de 41 años y un rango entre 18 y 56 años, 88.2% y recibían
como parte de su tratamiento con G –SFC. El tiempo promedio de aislamiento por
hemocultivo fue de 15.1 horas.
Dentro de este mismo grupo, 12/17 (70.5%) de las neoplasias hematológicas eran
LLA, 6 (35.2%) en terapia de inducción, 6 (35.2%) en terapia de rescate y 5
(29.4%) en terapia de consolidación.
La medición de la PCT según el punto de corte ≥ 0.5 ng/ml se halló tanto en los
episodios con y sin bacteriemia, para éste segundo grupo se encontró positiva en
16/47 (34%) y 14/47 (29.7%) de los episodios de neutropenia febril las 24 y 48
horas, respectivamente.
7.3 DESCRIPCIÓN DE LOS NIVELES DE PROCALCITONINA
Las medianas de las concentraciones de PCT en pacientes adultos con neoplasias
hematológicas y neutropenia inducida por quimioterapia presentaron una
elevación significativa a las 24 y 48 horas del episodio de neutropenia febril, con
respecto a la basal y del día 0, pero sin sobrepasar el punto de corte de 0.5 ng/ml.
45Figura 1. Concentraciones de Procalcitonina durante Episodio de Neutropenia
0,5
T
C 0,4
P
n
ó
aic
0,3 0,34
rtn 0,32
e
c
n 0,2 0,24
o
c
a
n a 0,1 0,15
id
e
M
0
Neutropenia Neutropenia 24 horas 48 horas
Febril
Al momento del diagnóstico de neutropenia tuvieron una mediana de 0.15 ng/ml
con un rango de 0.48 -2.67 ng/ml), al presentar fiebre una mediana de 0.24 ng/ml
con un rango entre 0.02 hasta 45.6 ng/ml. Y siguiendo la secuencia temporal, las
concentraciones de PCT, a las 24 horas de iniciado el episodio febril, tuvieron una
mediana de 0.32 ng/ml y un rango entre 0.03 hasta 20.9 ng/ml y a las 48 horas de
iniciado el episodio febril presentaron una mediana de 0.34 ng/ml con un rango
entre 0.04 hasta 10.9 ng/ml (Ilustración 2).
Figura 2. Diagrama de cajas y bigotes de la distribución de la PCT basal, día 0, 24
y 48hrs del episodio de neutropenia febril.
3
2,5
ld
/g
n 2
T
C
P
1,5
n
ó
ic
a rtn 1
e
c
n o 0,5
C
0
PCT basal Neutropenia 24 horas 48 horas
febril
46Al comparar las medianas de las concentraciones de la PCT según la clasificación
el episodio de neutropenia febril, se encontró una mayor elevación
estadísticamente significativa entre los grupos infección clínica-
microbiológicamente documentada Vs. FOD, específicamente para las mediciones
de PCT del día de neutropenia Febril (p = 0.0459), y en 24 horas posterior al
episodio de NF (p = 0.0490) (prueba de suma de rangos con signo) (Ilustración 3)
Figura 3. Comparación de PCT según categoría del episodio de neutropenia febril
Fiebre de Origen Desconocido
T
C 0,6
P
n 0,5
ó
ic 0,539
a rtn 00 ,, 34 0,47
e c Si
n o 0,2 0,292
c a 0,1 0,167 No
n
a 0
id
e
M Neutropenia Neutropenia 24 horas 48 horas
Febril
Al analizar esta diferencia de las medianas de concentraciones de PCT por
subgrupos según el resultado del hemocultivo se halló un incremento mucho más
elevado en las bacteriemias por gérmenes Gram negativos, con una diferencia
estadísticamente significativa para los niveles de PCT en el día del episodio de
neutropenia febril (p 0.01), a las 24 (p 0.01) y 48 horas del mismo (p 0.03).
(Ilustración 4).
Figura 4. Niveles de PCT por hallazgo en hemocultivo n=64
8
T 7 6,97
C
P 6
n
ó
ic 5 Gram negativos
a
rtn
4
e c 3,51 Gram positivos
n o 3
c Hemocultivo negativo
a n 2 1,84
a
id 1
e
M 0 0,189 0,189 0,381 0,235
PCT Basal Día 0 24 horas 48 Horas
477.4 COMPARACION LOS NIVELES DE PROCALCITONINA EN PACIENTES
CON NEUTROPENIA FEBRIL DE CURSO COMPLICADO
En la población de estudio, durante el período de seguimiento a los episodios de
neutropenia, se registraron pocas complicaciones, solo se encontraron dos
pacientes con neutropenia febril de curso complicado (definida como el desarrollo
de sepsis severa, choque séptico, falla multiorgánica, fiebre por más de 7 días
continuos o muerte por cualquier causa), uno con sepsis severa y otro con falla
multiorgánica, y no se encontraron muertes durante el período de seguimiento del
estudio.
Los valores de procalcitonina en el único paciente que aparece con sepsis severa,
se describen a continuación:
PCT basal PCT día 0 PCT 24 h PCT 48h
0.207 0.203 0.303 0.714
Se trató de un hombre de 56 años con LLA que recibió quimioterapia con
esquema de consolidación con HyperCVAD quien presentó un foco infeccioso en
tejidos blandos sin aislamiento microbiológico.
Estos son los valores del paciente que tuvo falla multiorgánica:
PCT basal PCT día 0 PCT 24 h PCT 48h
2.67 1.84 0.956 0.498
Al igual que en el caso anterior, también se trató de un hombre pero esta vez de
51 años con LMA de novo que recibió quimioterapia con esquema de inducción
con 7x3, presentó un foco infeccioso en tejidos blandos con bacteriemia por E.
cloacae.
Por otra parte, las diferencias en las medianas de la concentración de PCT según
la duración de la fiebre mayor a 7 días, no fueron estadísticamente significativas (p
> 0.05, Figura 5).
48Figura 5. Comparación de la cinética de la PCT entre con la duración de la
neutropenia febril – Fiebre mayor a 7 días
0,6
T
C
P 0,5
n
ó
ic
a 0,4
r
t
n
e 0,3 Si
c
n
o No
c 0,2
a
n
a
id 0,1
e
M
0
Neutropenia Neutropenia Febril 24 horas 48 horas
Al comparar los niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo en quienes se demuestra un foco
infeccioso, ya sea, por manifestaciones clínicas, estudios radiológicos o
microbiológicos, se encontraron diferencias significativas en las medianas (Prueba
de rangos con signo) de los niveles de PCT al día 0 de la neutropenia febril (p =
0.0313), PCT a las 24 horas: (p= 0.02) y PCT a las 48 horas del episodio de
neutropenia febril (p=0.0410), (Figura 6).
Figura 6. Cinética de la PCT al compararla con presencia de un diagnóstico
infeccioso durante el episodio dela NF
0,08
0,07
T
C
P 0,06
n
ó
ic 0,05
a
rtn
0,04
e
c
n o 0,03
c
a 0,02
n
a
id 0,01
e
M
0
Neutropenia Neutropenia Febril Día1 Día 2
Sí No
En cuanto a la duración de la neutropenia febril de alto riesgo, las diferencias entre
las medianas de las concentraciones de PCT de los dos grupos (con bacteriemia y
49sin bacteriemia), no fueron estadísticamente significativas (Prueba de rangos con
signo, ilustración 7).
Figura 7. Diagrama de cajas y bigotes de duración de la neutropenia febril de alto
riesgo entre pacientes con la documentación de bacteriemia
5
2
0
2
5
1
0
1
5
0
No Si
diasneu_previo_fiebre diasneu_posterior_fiebre
Las medianas de las concentraciones de PCT con respecto a la utilización de
Pegfilgastrin (G-CSF), no tuvieron diferencias estadísticamente significativas.
Prueba de suma de rangos (p>0,05), (Figura 8).
Figura 8. Comparación de PCT según Intervención – Pegfilgastrin
1
0,8
T
C
P 0,6
n Si
ó
ic
a 0,4
rtn No
0,42 0,402
e
c
n 0,2 0,295
o
c 0,12
a
n 0
a
id Neutropenia Neutropenia febril 24 horas 48 Horas
e
M
7.5 EXACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA PCT PARA BACTERIEMIA EN NF
El rendimiento operativo de la procalcitonina en la identificación de bacteriemia en
los pacientes con neutropenia febril pos quimioterapia de leucemias agudas fue
muy variable.
50Con el punto de corte de 0.5 ng/ml, la sensibilidad y la especificidad 70.5% (IC
64.5- 75.7%) y 65.9% (63.5-68.45), respectivamente, con un LR+ de 2.07 y LR- de
0.45, por lo que se decidió evaluar un mejor punto de corte mediante el análisis
del AUC ROC.
Para la procalcitonina basal se estableció un punto de corte ≥ 0.15 ng/ml dando
una sensibilidad de 70.59%, especificidad de 61.7%, con un LR (+) de 1.84 y LR
(-) de 0.47 con un AUC de 0.641 DS +/- 0.0736 (95% IC 0.49-0.78).
Figura 9. Curva ROC para la PCT basal
00
.1
57
.0
ytivitisneS
05
.0
52
.0
00
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.6414
Figura 10. Curva ROC para la PCT del día de la NF
0
0
.1
5
7
.0
ytivitisn
0
5
.0
e
S
5
2
.0
0
0
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.7541
El mejor rendimiento operativo para los niveles de procalcitonina del día 0 se
obtuvo con un punto de corte ≥ 0.28 ng/ml con una sensibilidad de 70.59%,
51especificidad de 61.7%, LR (+) 1.84 y LR (-) 0.47, similares a los de la PCT basal
pero con un AUC 0.7451 DS +/- 0.0736 (95% IC 0.61-0.89).
Figura 11. Curva ROC para la PCT a las 24 horas de la NF
00
.1
57
.0
ytivitisne
05
.0
S
52
.0
00
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.8073
En cambio, el nivel de corte de PCT que mejor rendimiento operativo entrego fue a
las 24 horas posterior al episodio de neutropenia febril, correspondiente a un valor
≥ 0.329 ng/ml con una sensibilidad de 82.35% y especificidad de 61.7%, LR (+)
2.15 y LR (-) 0.28, AUC ROC 0.8073 DS +/- 0.068 (95% IC 0.673-0.940).
Figura 12. Curva ROC para la PCT a las 48 horas de la NF
0
0
.1
5
7
.0
y
tivitisn
0
5
.0
e
S
5
2
.0
0
0
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.7797
El punto de corte de PCT a las 48 horas con mejor rendimiento fue ≥ 0.424 ng/ml
con una sensibilidad de 76.4% y especificidad de 63.83%, LR (+) 2.11 y LR (-)
0.36, AUC ROC 0.779 DS +/- 0.066 (95% IC 0.64-0.91).
52Adicionalmente, se realizaron análisis del rendimiento operativo para cada grupo
de bacterias, es decir, tanto para Gram positivos como para Gram negativos.
7.5.1 Rendimiento operativo de la PCT en bacteriemia por Gram positivos
Los rendimientos operativos de la procalcitonina para bacteriemia por Gram
positivos no mostraron utilidad clínicamente significativa, se obtuvo con un AUC de
0.43 DS 0.09 (95% IC 0.24- 0.62) para la medición de PCT basal, AUC 0.45 DS
0.108 (IC 95% 0.24-0.66) para el día de la neutropenia febril, AUC 0.51 SD 0.12
(95%IC 0.28-0.75) para el día 1 y AUC 0.53 SD 0.09 (95%IC 0.34-0.72) el día 2
posterior a la neutropenia febril. Se podría decir que el azar sería una mejor
opción.
Figura 13. Curva ROC para la PCT basal en bacteriemia por Gram positivos
00.1
57.0
ytivitisneS
05.0
52.0
00.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.4353
Figura 14. Curva ROC para la PCT el día de NF en bacteriemia por Gram positivos
0
0
.1
5
7
.0
ytivitisn
0
5
.0
e
S
5
2
.0
0
0
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.4555
53Figura 15. Curva ROC de la PCT al día 1 de NF en bacteriemia por Gram positivos
0
0
.1
5
7
.0
ytivitisn
0
5
.0
e
S
5
2
.0
0
0
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.5172
Figura 16. Curva ROC de la PCT al día 2 de NF en bacteriemia por Gram positivos
00.1
57.0
ytivitisneS
05.0
52.0
00.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.5374
7.5.2 Rendimiento operativo de la PCT en bacteriemia por Gram negativas
A diferencia del rendimiento operativo de la PCT para bacteriemia por Gram
positivos, este mejoró con cada momento de la medición de la concentración de
PCT en las bacteriemias por Gram negativos.
Con el punto de corte ≥ 0.5 ng/ml, la sensibilidad y la especificidad fue de 90.9%
(IC 69.3- 100%) y 66.4% (52.3-79.3%), respectivamente, con un LR+ de 2.68 y
LR- 0.14, VPN 97.2% y VPP 35.7%.
54Se obtuvo con un AUC de 0.7324 DS 0.07 (95% IC 0.58- 0.88) para la medición de
PCT basal, con un punto de corte ≥ 0.156 ng/ml para una sensibilidad de 90.91% y
especificidad de 62.6%, LR 2.04 y LR - 0.14.
Figura 17. Curva ROC de la PCT basal en bacteriemia por Gram negativos
00
.1
57
.0
ytivitisneS
05
.0
52
.0
00
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.7324
El día de la neutropenia febril, el AUC fue a 0.8748 DS 0.06 (IC 95% 0.75-.0.99) y
con un punto de corte ≥ 0.289 ng/ml con una sensibilidad de 90.91% y
especificidad de 64.15% LR+ 2.53 y LR- 0.14.
Figura 18. Curva ROC de la PCT el día de la NF en bacteriemia por Gram
negativos
0
0
.1
5
7
.0
y
tivitisn
0
5
.0
e
S
5
2
.0
0
0
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.8748
55A las 24 horas de la neutropenia febril, el AUC aumentó logrando su punto más
alto a 0.9108 DS 0.05 (IC 95% 0.81-1.00) y con un punto de corte ≥ 0.956 ng/ml
con una sensibilidad de 90.91% y especificidad de 81.13% con un LR+ 4.18 y LR-
0.11.
Figura 19. Curva ROC de la PCT el día 1 de la NF en bacteriemia por Gram
negativos
0
0
.1
5
7
.0
y
tiv
itis 0 5
n .0
e
S
5
2
.0
0
0
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.9108
Posteriormente, decrece levemente a las 48 horas del episodio de neutropenia
febril con un AUC 0.8611 DS 0.07 (95% IC 0.72-0.99) en un punto de corte ≥
0.735 mg/ml con sensibilidad y especificidad de 81.82 y 77.36%. LR + 3.6 y LR –
0.23.
Figura 20. Curva ROC de la PCT el día 2 de la NF en bacteriemia por Gram
negativos
0
0
.1
5
7
.0
y
tivitisn
0
5
.0
e
S
5
2
.0
0
0
.0
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.8611
568. DISCUSIÓN
La neutropenia febril es considerada una de las emergencias oncológicas más
importantes, dado sus posibles desenlaces adversos, y por ende requiere un
rápido y pronto diagnóstico para poder modificar el impacto en la morbimortalidad
(1). Teniendo en cuenta que hasta en el 30% de los pacientes, la fiebre puede ser
un síntoma que manifiesta un proceso infeccioso, es necesario disponer de una
prueba diagnóstica temprana que permita predecir bacteriemia en los episodios de
neutropenia febril postquimioterapia aplasiante de leucemias agudas, la cual
podría ser una herramienta de gran utilidad para orientar a los clínicos sobre la
etiología infecciosa de la fiebre.
La limitación en el diagnóstico de procesos infecciosos de etiología bacteriana en
la neutropenia febril posquimioterapia, ha conllevado al desarrollo de marcadores
inflamatorios potencial para mejorar la exactitud de la estratificación del riesgo de
infección en los pacientes con neutropenia febril (21, 50), dentro de estos
biomarcadores se conoce la utilidad de la PCT (51). Varios estudios previos han
demostrado la fuerte asociación entre la elevación de la PCT con infección
bacteriana en pacientes con NFP (49, 52). En individuos sanos los niveles de PCT
pueden llegar a ser indetectables, pero se incrementan en la medida en que la
gravedad de la respuesta inflamatoria a la infección, progresa (42).
La incidencia de bacteriemia en este estudio fue de 26.5%, similar a la reportada
en la literatura (49, 53), se logró llegar a la meta de la muestra planeada. Dentro
de las fortalezas de este estudio encontramos que, se logró recolectar la muestra
propuesta de 17 bacteriemias, y aunque se revisaron 70 episodios de neutropenia
febril, sólo 64 cumplían los criterios de inclusión, se obtuvo una medición de la
cinética de la PCT en todos los episodios de neutropenia febril de una forma
temprana y sistemática. Se mantuvo una muestra homogénea, es decir, sólo se
incluyeron pacientes con leucemias agudas, población que presenta mayor grado
de inmunosupresión, y por ende, mayor riesgo de sepsis y peor pronóstico en
comparación con los tumores sólidos (54). Se realizó un seguimiento secuencial y
prospectivo durante la fase de ejecución del estudio.
Los niveles de las medianas de concentración de PCT presentaron una elevación
sin sobrepasar el punto de corte ≥ 0.5 ng/ml, dicha elevación no tuvo una
diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la duración de la fiebre, uso
de G-SFC, pero sí con el hallazgo de un diagnóstico infeccioso cuando se
comparó con la categoría de fiebre de origen desconocido. La elevación de
mediana de concentración de PCT fue mayor en las bacteriemias por Gram
negativos de una manera estadísticamente significativa, para el día del episodio
57de neutropenia febril y a las 24 y 48 horas posterior a este. Aunque por el
contrario, De Bont et al. aislaron concentraciones séricas de PCT similares, tanto
en pacientes con bacteriemia como sin ella en un estudio con 66 pacientes que
padecían neutropenia febril postquimioterapia, haciendo la salvedad que la
medición de la concentración sérica de PCT, sólo se realizó al inicio de la fiebre
(55).
La cinética de la procalcitonina en pacientes que recibieron factor estimulante de
colonias granulocíticas y la presencia de bacteriemia en pacientes con neutropenia
febril postquimioterapia no tuvieron una diferencia estadísticamente significativa
con respecto a los que no lo recibieron, este hallazgo está en concordancia con un
estudio previo de C Prat. et. al., aunque éste solo hace mención a la diferencia no
significativa al inicio de la fiebre (56).
No se presentó ninguna muerte en la población de estudio durante el período de
seguimiento a pesar de incluirse pacientes con neutropenia del alto riesgo. Sólo se
presentó una falla multiorgánica que requirió ingreso a la unidad de cuidado
intensivo y otro episodio con sepsis severa.
La PCT demostró ser un marcador útil para predecir bacteriemia por Gram
negativos, la curva ROC evidenció una sensibilidad y especificidad mayor a la
reportada en otros estudios (49, 57). Se adoptó los valores de PCT sérica ≥ 0.95
ng/ml como un punto de corte para discriminar la presencia de bacteriemia por
Gram negativos a las 24 horas del episodio de neutropenia febril debido al
rendimiento operativo observado en este período de tiempo.
Dentro de las limitaciones de este estudio están, que fue desarrollado en un único
centro oncológico, la mayoría de las leucemias incluidas fueron leucemias
linfoblásticas agudas, hecho que puede corresponder a un sesgo, por la gran
cantidad de pacientes referidos al Instituto Nacional de Cancerología con este
diagnóstico oncológico, y no se evaluaron otro tipo de biomarcadores.
.
589. INFORMACIÓN ADICIONAL
Los autores declaran no tener conflicto de intereses, y agradecen la asesoría
brindada por los profesionales del Grupo de Epidemiología Clínica y Monitorias de
Investigación del INC, especialmente a la Bacterióloga Lina Martínez, pues gracias
a su participación se realizó el control de calidad y verificación de la información
recolectada y el cumplimiento de las buenas prácticas clínicas.
5910. PRESUPUESTO Y FINANCIACIÓN
Tabla 9 Presupuesto total de la propuesta por fuentes de financiación (en miles de
$)
Rubros Fuentes Total
INC UN
Personal 38.083. 38.083.
Equipos 0. 0.
Software 0. 0.
Materiales 9.382 9.382
Salidas de campo 0. 376 376
Material bibliográfico 1.500. 1.500.
Publicaciones y patentes 3.000. 3.000.
Servicios técnicos 0. 0.
Viajes 0. 0.
Construcciones No financiable 0.
Mantenimiento No financiable 0.
Administración No financiable 0.
TOTAL 52.330 52.330
Tabla 10 Concepto presupuestal talento humano (en miles de $)
Recursos
Dedicación Contrapartida
Investigador/ Formación Función dentro
(horas por INC U. Otras Total
Experto/ Auxiliar académica del proyecto
semana) Nacional fuent
es*
Sonia Isabel Cuervo MD especialista Directora 2 5.100 12.510 17.610
Ricardo Sánchez MD especialista Coinvestigador 0,5 1.250 3.750 5.000
Julio César Gómez MD especialista Coinvestigador 1 2.551 2.551
Carlos Bermúdez MD especialista Coinvestigador 0,5 3.750 3.750
Diego Bonilla Estudiante Coinvestigador 2 0 3.000 3.000
postgrado
Infectología
Jaime Valdés Estudiante de Coinvestigador 2 0 3.000 3.000
Céspedes postgrado de
Medicina
Interna
Elizabeth Rodríguez Profesional Coinvestigador 1 3.750 3.750
Universitaria
TOTAL 16.401 22.260 38.661
60Tabla 11. Descripción y cuantificación de los equipos de uso propio (en miles de
pesos)
Equipo Valor (contrapartida)
TOTAL 0.
Tabla 12. Valoración de salidas de campo (en miles de pesos) - Universidad
Nacional.
Item Costo unitario Cantidad Total
Presentación en Congreso 376 1 376
Académico Nivel Nacional
TOTAL 376 1 376
Tabla 13. Materiales y suministros (en miles de pesos) – Instituto Nacional de
Cancerología.
Materiales Justificación Valor
Reactivos de laboratorio Realización de pruebas 8.400.
diagnósticas
TOTAL 8.400.
Tabla 14. Bibliografía (en miles de pesos)
Ítem Justificación Valor
Acceso a referencias Compra de artículos no 3.000.
bibliográficas no disponibles en disponibles de manera
la base de datos de la gratuita y de interés para la
Universidad Nacional ni del INC. discusión de los resultados
Traducción al inglés de los Publicación de los resultados 1.500.
resultados para la publicación del estudio en revista
internacional. internacional
TOTAL 4.500.
Tabla 15. Servicios técnicos (en miles de pesos)
Tipo de servicio Justificación Valor
61Coordinadora Operativa Reclutamiento de pacientes, 11.200.
(Bacterióloga) toma recolección y
transporte de las muestras
de suero de los pacientes
desde el INC hasta el
Laboratorio de Farmacia de
la Universidad Nacional de
Colombia, sede Bogotá,
diligenciamento del
formulario de recolección de
datos y población de la base
de datos
TOTAL 11.200.
Tabla 16 Concepto presupuestal Materiales y suministros (en miles de $)
Reactivo Cantidad Valor unitario Valor total
Prueba de Cuatro pruebas por 30,000 8’400,000
procalcitonina evento, en total 280
(incluye el costo de pruebas.
prueba realizada en el
laboratorio y el tubo
para su transporte)
Venojet 280. 2,300. 644,000.
Pañito con alcohol 280. 13.000/Paquetex100. 39,000.
Guantes desechables 280 pares. 11.000/Cajax100. 33,000.
Bata desechable 70. 3,600. 252,000.
Tapabocas 70. 200. 14,000.
TOTAL 9’382,000.
6211. CONCLUSIONES
La neutropenia febril es una complicación seria y común de la quimioterapia
aplasiante, y la infección del torrente sanguíneo, especialmente por bacilos Gram
negativos es común en este grupo de pacientes, lo que puede aumentar la
morbimortalidad.
Los biomarcadores inflamatorios pueden ayudar a predecir cuáles pacientes con
neutropenia febril desarrollarán bacteriemia, entre los cuales la PCT ha sido el
objetivo de múltiples estudios en pacientes con cáncer pero muy pocos en
pacientes con malignidades hematológicas. La ausencia de definiciones
estandarizadas, el pequeño número de pacientes incluidos en algunos estudios y
la heterogeneidad de las poblaciones incluidas en los mismos, limitan la utilidad de
la prueba diagnóstica en un escenario específico.
En este estudio las concentraciones séricas de la PCT, en pacientes con
leucemias agudas en diferentes estados de la enfermedad fueron
significativamente más elevadas en las bacteriemias por Gram negativos, en
comparación bacteriemias de otras etiología y en el grupo de pacientes con los
hemocultivos negativos.
Las características operativas de la procalcitonina como biomarcador en relación
con la identificación de bacteriemia en general, fueron muy irregulares, al igual que
para la discriminación de bacteriemia por gérmenes Gram positivos, pero el
rendimiento de la prueba, para la detección de bacteriemia por Gram negativos en
los pacientes con neutropenia febril inducida por quimioterapia, mejoró las
características operativas de a prueba, especialmente, a las 24 horas del episodio
de neutropenia febril. El nivel de corte de mayor rendimiento diagnóstico que se
obtuvo con la medición de los niveles de procalcitonina en los escenarios de
bacteriemia por Gram negativos con neutropenia febril inducida por quimioterapia
en las leucemias agudas fue ≥ 0.95 ng/ml tomado a las 24 horas del episodio de
neutropenia febril, una sensibilidad de 90.91% y especificidad de 81.13% con un
LR+ 4.18 y LR- 0.11.
Teniendo en cuenta las características operativas de la PCT, no sería
recomendable su utilización como único método de diagnóstico de bacteriemia en
pacientes con leucemias agudas y neutropenia febril postquimioterapia, pero un
resultado negativo puede ser útil para determinar ausencia de bacteriemia por
Gram negativos.
63646512. ANEXOS
Anexo A. Formulario de recolección de datos
Universidad Nacional de Colombia.
Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en pacientes
adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por
quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
I. DATOS DE IDENTIFICACIÓN
Número de Historia Clínica: ____________Edad: ___años Sexo: M____ F_____
Fecha de ingreso: DD___ MM____ AA__________
Fecha de neutropenia: DD___ MM____ AA___________
Fecha de diagnóstico de neutropenia febril: DD___ MM___ AA ________
Fecha de resolución de la fiebre (más de 48 horas con temperatura inferior a 37.5º
C): DD___ MM____ AA ________
Fecha de resolución de neutropenia (conteo absoluto de neutrófilos superior a
500/uL): DD____ MM____ AA ________
Fecha egreso: DD___ MM____ AA ______
II. VARIABLES CLÍNICAS Y PARACLÍNICAS AL MOMENTO DE PRESENTAR
FIEBRE.
1. FC: <60___ 61-99:____ >100:_____
2. FR: <20____ >20_____
3. TAM: <65____ >65____
4. T (ºC): 38-39____ >39_____
5. Saturación por oximetría (FiO2 21%): <88%____ >89%_____
6. Glasgow <8____ 9-12_____ >13_____
7. Diagnóstico topográfico infeccioso presuntivo (por anamnesis y examen físico):
a. Respiratorio____
b. Digestivo_____
c. Urinario_____
d. Asociado a catéter central o periférico_____
e. SNC_____
f. Tejidos blandos_____
g. Bacteriemia primaria_____
h. Otra infección______ Cuál?____________
i. Desconocida______
8. Mucositis: Sí____ No_____
9. Catéter central: Sí____ No_____
10. ECOG: 0-1____ 2-3_____ 4_____
11. Días de neutropenia previo a la aparición de fiebre______
12. Días de neutropenia posterior a la aparición de la fiebre______
6613. Días hasta resolución de la fiebre______
14. Comorbilidades:
a. Diabetes: Sí___ No____
b. Enfermedad de injerto contra huésped: Sí_____ No_____
c. Cirrosis hepática: Sí_____ No_____
d. Falla cardíaca: Sí_____ No_____
e. ERC: Sí____ No_____
15. ¿Vivo a los 30 días de diagnosticado con neutropenia febril?: Sí_____ No_____
(Fecha de fallecimiento):__________________________________
16. Necesidad de ingreso a UCI: Sí_____ No_____
17. ¿Diagnóstico infeccioso confirmado por cuadro clínico, radiológico, serológico o
Microbiológico? Sí____ Cuál?______ No______
18. Neutropenia febril de curso complicado?
Sí:_______ Sepsis severa______ Falla multiorgánica_____ Fiebre por más de
7 días_____ Muerte en los 30 días siguientes al diagnóstico de neutropenia
febril______ No:______
19. Factores paraclínicos:
a. Rx de tórax: Normal_____ Anormal_____ Cuál?_______
b. Hemocultivos positivos? Sí_____ Fecha DD__MM AA ) No______
c. PCT basal (día 0 de neutropenia) ______ Día 0 de fiebre______ 24 horas _____ 48 horas
_____
20. Clasificación del episodio febril a las 72 horas según información en la historia clínica:
a. Infección microbiológicamente documentada: ____
b. Infección clínicamente documentada: ____
c. Fiebre de origen desconocido: ____
Nombre de quien diligencia: _____________________________________
Firma de quien diligencia: __________________________
Fecha en la que se diligencia la información DD____ MM____ AA________
67Anexo B. Formulario de registro del paciente
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo
inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Formulario Nº Iniciales (NNAA)
Nombre completo
RA CC
Dirección y ciudad domicilio Teléfono
Nombre contacto familiar Teléfono contacto familiar
Fecha de nacimiento (dd-mmm-aaaa) Lugar de nacimiento
Observaciones:
_______________________________________________________________________
_______________________________________________________________________
_______________________________________________________________________
____________________________________________________________
Firma de quien diligencia: __________________________________________
Fecha: ___________________________________________________________
68Anexo C. Formulario de consentimiento informado para pacientes a incluir en el
estudio.
FORMULARIO DE CON SENTIMIENTO INFORMADO PARA PACIENTES A
INCLUIR EN EL ESTUDIO.
Iniciales __ __ __ Número Secuencial __ __ __
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia
en pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de
alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de
Cancerología.
En pacientes con fiebre y neutropenia post quimioterapia no se sabe exactamente
cómo es el comportamiento de una proteína denominada procalcitonina que
normalmente se encuentra en pequeñas cantidades en la sangre y que se puede
aumentar en algunos pacientes cuando presentan procesos infecciosos. Mediante la
firma de este formato se desea pedir su colaboración para participar en una
investigación con el propósito de evaluar la utilidad de esta proteína en el diagnóstico y
pronóstico de las infecciones en este grupo de pacientes.
Para la realización del presente estudio autorizo al personal médico y paramédico de la
Universidad Nacional del Colombia y al Instituto Nacional de Cancerología para la toma
de 4 muestras de sangre en los momentos sugeridos por los investigadores que serán
informados al momento de firmar el consentimiento. Las muestras se tomarán al
momento de documentar neutropenia, al momento de presentar fiebre, a las 24 horas
y a las 48 horas de iniciado el cuadro febril. Para cada muestra se necesitan 2 mL de
sangre. El volumen total de sangre que se extraerá no tendrá repercusiones sobre su
actual estado de salud.
Los riesgos esperados con la toma de muestra son los mismos que se pueden
presentar con la toma de exámenes de sangre de otra índole, es decir dolor en el sitio
de la venopunción, equimosis o hematomas, que se presentan en un porcentaje muy
pequeño de los pacientes y que en todo caso resuelven espontáneamente y no
acarrean riesgos o consecuencias futuras para la salud.
Estas muestras serán trasladadas al laboratorio clínico del Instituto Nacional de
Cancerología E.S.E donde se realizarán los estudios pertinentes.
Los resultados de este estudio nos ayudarán a conocer el comportamiento de la
procalcitonina en pacientes con neutropenia y neutropenia febril, así como la relación
entre sus niveles y el diagnóstico de infección del torrente sanguíneo. De esta manera
pretendemos mejorar nuestro conocimiento sobre el manejo de pacientes complejos
con fiebre y neutropenia post quimioterapia para neoplasias hematológicas.
Se garantiza la absoluta confidencialidad de estos resultados y en ningún momento se
revelará la identidad de los pacientes que acepten participar. Los datos del estudio
podrán divulgarse en reuniones o publicaciones científicas o académicas respetando la
privacidad de los pacientes participantes.
69Iniciales __ __ __ Número Secuencial __ __ __
Se me informa que el ingreso a este estudio no implica costo alguno y quedo en plena
libertad de retirarme de éste en cualquier momento. También tengo derecho a conocer
los resultados parciales o definitivos obtenidos durante el estudio.
En caso de dudas podré consultar a los doctores Jaime Valdés al teléfono 310
204 70 02 que estará disponible las 24 horas del día durante el período del
estudio o a los doctores Sonia Isabel Cuervo Maldonado y Julio César Gómez
Rincón del Grupo de Infectología del Instituto Nacional de Cancerología; y en
caso de dudas relacionadas con los aspectos éticos del estudio puedo
comunicarme con el presidente del comité de ética del Instituto Nacional de
Cancerología, Dr. Amaranto Suárez Matos, al teléfono directo 3342477.
Autorizo informar los resultados clínicos de este estudio a las instituciones científicas
designadas por los investigadores principales y a las entidades que participan en esta
investigación.
Después de haber leído y explicado suficientemente lo anterior, acepto
voluntariamente participar en este estudio firmando este formulario de consentimiento.
_________________________ ______________________________
Iniciales del (a) paciente Firma del (a) paciente
(Impresión digital si no sabe escribir)
Fecha: Día ______ Mes _______ Año __________. Hora: __________
______________________ ______________________________
Nombre del (a) testigo 1 Firma del (a) testigo
Fecha: Día ______ Mes _______ Año __________. Hora: __________
________________________ ______________________________
Dirección y teléfono Relación con paciente
________________________ ______________________________
Nombre del (a) testigo 2 Firma del (a) testigo
Fecha: Día ______ Mes _______ Año __________. Hora: __________
________________________ ______________________________
Iniciales __ __ __ Número Secuencial __ __
Dirección y teléfono Relación con paciente
__
7071Anexo D. Formato de consolidación de pacientes y/o muestras
Niveles de procalcitonina y su relación con la documentación de bacteriemia en
pacientes adultos con neoplasias hematológicas y neutropenia febril de alto riesgo
inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología.
Número de Iniciales Fecha firma Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
formulario del consentimiento
paciente informado
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
72Anexo E. Escala Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG
La escala ECOG es una forma práctica de medir la calidad de vida de un paciente
exclusivamente con cáncer u oncológico, cuyas expectativas de vida cambian en el transcurso
de meses, semanas e incluso días.
La principal función de esta escala es la de objetivar la calidad de vida del paciente y su
capacidad de desempeñar actividades cotidianas o "estatus perfomance".
La escala ECOG valora la evolución de las capacidades del paciente en su vida diaria
manteniendo al máximo su autonomía. Es ampliamente utilizado por todos los grupos de
oncohematología en estudios clínicos en todo el mundo. Este dato es muy importante cuando
se plantea un tratamiento, ya de esta escala dependerá el protocolo terapéutico y el pronóstico
de la enfermedad. La escala ECOG se puntúa de 0 a 5 y sus valores son:
 ECOG 0: El paciente se encuentra totalmente asintomático y es capaz de realizar un
trabajo y actividades normales de la vida diaria
 ECOG 1: El paciente presenta síntomas que le impiden realizar trabajos árduos,
aunque se desempeña normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos
ligeros. El paciente sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno.
 ECOG 2: El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con
síntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día, además
de las de la noche, pero que no superan el 50% del día. El individuo satisface la
mayoría de sus necesidades personales sólo.
 ECOG 3: El paciente necesita estar encamado más de la mitad del día por la
presencia de síntomas. Necesita ayuda para la mayoría de las actividades de la vida
diaria como por ejemplo el vestirse.
 ECOG 4: El paciente permanece encamado el 100% del día y necesita ayuda para
todas las actividades de la vida diaria, como por ejemplo la higiene corporal, la
movilización en la cama e incluso la alimentación.
 ECOG 5: El paciente está moribundo o ha fallecido.
73Anexo F. Descripción de la Técnica Elecsys® BRAHMS PCT – Cobas Roche.
74757677787913. BIBLIOGRAFIA
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Complications. Clinical Infectious Diseases. 2004;39(Supplement 1):S32-S7.
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riesgo. Revisión crítica. Oncología. 2006;29(5):206-18.
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