Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la experiencia en una institución de IV nivel
Autor: Buitrago Carrascal, Christian
Asesor: Jaramillo Barberi, Lina Eugenia (Thesis advisor)
Fecha: 2013
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte maligna en hombres y constituye un serio problema de salud pública. La prostatectomía radical retropúbica es la única terapia que ha demostrado mejoría de la supervivencia. Este estudio observacional, retrospectivo y descriptivo, muestra una serie de 132 pacientes con cáncer de próstata llevados a prostatectomía radical, con o sin linfadenectomía pélvica, y analiza los factores de riesgo pre y post operatorios, la localización y el pronóstico de recaída bioquímica de los márgenes positivos en la patología quirúrgica. Los resultados fueron similares a los reportados en la literatura. Aproximadamente 30% de los pacientes tuvieron márgenes positivos, principalmente únicos y apicales, pero solo tuvieron impacto sobre la recaída bioquímica si estaban asociados a otros factores de riesgo como Gleason  7, compromiso ganglionar o extraprostático. En conclusión, la presencia de márgenes quirúrgicos positivos post prostatectomía radical, depende de muchos factores técnicos e histopatológicos, y no aumenta el riesgo de recaída bioquímica per se.

Márgenes positivos en cáncer de
próstata, actualización y revisión de
la experiencia en una institución de
IV nivel
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Christian Buitrago Carrascal
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Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía
Bogotá, Colombia
2013Márgenes positivos en cáncer de
próstata, actualización y revisión de
la experiencia en una institución de
IV nivel
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Christian Buitrago Carrascal
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Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Urólogo
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Director:
Doctor Wilfredo Donoso Donoso
Línea de Investigación:
Urología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía
Ciudad Bogotá, Colombia
2013A mi mamá, papá, hermano e HIJA, gracias
por su apoyo incondicional, motivación,
consejos y paciencia. Gracias por
demostrarme que todo empieza en casa y es
para los de la casa.
Especial agradecimiento a cada uno de mis
profesores de Tauro, bastiones de mi
formación como Urólogo.!Resumen y Abstract IX
Resumen
El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte maligna en hombres y constituye
un serio problema de salud pública. La prostatectomía radical retropúbica es la única
terapia que ha demostrado mejoría de la supervivencia. Este estudio observacional,
retrospectivo y descriptivo, muestra una serie de 132 pacientes con cáncer de próstata
llevados a prostatectomía radical, con o sin linfadenectomía pélvica, y analiza los
factores de riesgo pre y post operatorios, la localización y el pronóstico de recaída
bioquímica de los márgenes positivos en la patología quirúrgica. Los resultados fueron
similares a los reportados en la literatura. Aproximadamente 30% de los pacientes
tuvieron márgenes positivos, principalmente únicos y apicales, pero solo tuvieron impacto
sobre la recaída bioquímica si estaban asociados a otros factores de riesgo como
Gleason > 7, compromiso ganglionar o extraprostático. En conclusión, la presencia de
márgenes quirúrgicos positivos post prostatectomía radical, depende de muchos factores
técnicos e histopatológicos, y no aumenta el riesgo de recaída bioquímica per se.
Palabras clave: cáncer de próstata, márgenes quirúrgicos positivos,
prostatectomía radical retropúbica, estadío patológico, pronóstico, recaída
bioquímica.
Abstract
Prostate cancer is the second leading cause of malignancy in men and is a serious public
health problem. Radical retropubic prostatectomy is the only therapy that has
demonstrated improved survival. This observational, retrospective and descriptive
research, shows data on 132 patients with prostate cancer underwent radicalX Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la experiencia
en una institución de IV nivel
prostatectomy, with or without pelvic lymphadenectomy, and analyzes the risk factors pre
and post operative, location and prognosis of biochemical relapse positive margins in
surgical pathology. The results were similar to those reported in the literature.
Approximately 30% of patients had positive margins, mostly unique and apical, but only
had an impact on biochemical relapse if they were associated with other risk factors such
as Gleason> 7, nodal or extraprostatic. In conclusion, the presence of positive surgical
margins after radical prostatectomy depends on several technical factors and
histopathological, and does not increase the risk of biochemical progression per se.
Keywords: prostate cancer, positive surgical margins, radical retropubic
prostatectomy, neoplasm stagin, prognosis, PSA recurrenceContenido XI
Tabla de Contenido
Pág.
Resumen IX
Lista de gráficas XIII
Tabla de contenido XI
Lista de gráficas XIV
Lista de tablas XV
Introducción……………………………………………………………………………...1
1. Cáncer de próstata ......................................................................................... 5
1.1 Epidemiología ....................................................................................................... 5
1.2 Diagnóstico ........................................................................................................... 5
1.3 Clasificación ......................................................................................................... 6
1.4 Tratamiento ........................................................................................................... 8
1.4.1 Observación y Vigilancia activa ........................................................................ 8
1.4.2 Radioterapia ..................................................................................................... 8
1.4.3 Prostatectomía radical y linfadenectomía pélvica ............................................ 9
2. Márgenes positivos ...................................................................................... 10
2.1 Definición ............................................................................................................ 10
2.2 Epidemiología ..................................................................................................... 10
2.3 Etiología .............................................................................................................. 10
2.3.1 Dependiente del cirujano ................................................................................ 10
2.3.2 Dependiente de la técnica quirúrgica ............................................................. 11
2.3.3 Dependiente del patólogo .............................................................................. 11
2.4 Tipos de márgenes ............................................................................................. 11
2.5 Factores pronósticos ......................................................................................... 12
2.5.1 Localización .................................................................................................... 12
2.5.2 Extensión ........................................................................................................ 13
2.5.3 Gleason y PSA ............................................................................................... 13
2.5.4 TNM ................................................................................................................ 13
2.5.5 Grupos de riesgo ............................................................................................ 13XII Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
2.6 Tratamiento ......................................................................................................... 14
3. Materiales y métodos ................................................................................... 17
3.1 Diseño de estudio .............................................................................................. 17
3.2 Tamaño de la muestra ....................................................................................... 17
3.3 Métodos .............................................................................................................. 17
3.3.1 Objetivo general ............................................................................................. 17
3.3.2 Objetivos específicos ..................................................................................... 17
3.4 Criterios de inclusión ........................................................................................ 18
3.5 Criterios de exclusión ........................................................................................ 18
3.6 Recolección de datos ........................................................................................ 18
3.7 Análisis de datos ................................................................................................ 18
4. Resultados .................................................................................................... 19
5. Discusión ....................................................................................................... 27
6. Conclusiones y recomendaciones ............................................................. 31
6.1 Conclusiones ...................................................................................................... 31
6.2 Recomendaciones ............................................................................................. 31
Bibliografía……………………………………………………………………………...35
!Contenido XIII
Lista de gráficas
Pág.
Gráfica 1: Márgenes y estadío patológico…….………………………………………..22
Gráfica 2: Márgenes - iPSA…..………………………………………………………….22
Gráfica 3: Márgenes y Gleason post quirúrgico…..…………………………………...22Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Clasificación TNM (Tumor-Ganglios-Metástasis) del Cáncer de Próstata,
UICC, 2009 [21]…………………………………………………………………………………. 6
Tabla 2: Características clínicas……...………..……………………….………………19
Tabla 3: Características post quirúrgicas………..…………………….………………20
Tabla 4: Características clínico – patológicas generales de los márgenes
positivos……………………..……………………………………………………………………21
Tabla 5: Recaída bioquímica y características clínico patológicas…………......…..23Contenido XVIntroducción
El cáncer de próstata constituye la neoplasia no dermatológica más frecuente y la
segunda causa de muerte por cáncer en hombres de países occidentales. Desde 1994,
con la introducción del PSA (antígeno prostático específico) como método de tamización,
ha habido un aumento significativo en el diagnóstico de cáncer de próstata,
principalmente órgano-confinado [1,2].
El único tratamiento que ha demostrado aumento de la supervivencia sobre la
observación ha sido la prostatectomía radical [3-5]. Sin embargo, el rol de la cirugía ha
sido puesto en tela de juicio para el manejo de enfermedad extraprostática o con
márgenes quirúrgicos positivos, recomendando radioterapia adyuvante para aumentar la
supervivencia global y libre de recaída [6-8]. Actualmente, analizando los estudios que
apoyan esta hipótesis y teniendo en cuenta que fueron desarrollados antes de iniciar la
era del PSA, se abre un nuevo debate al considerar que estos pacientes se
diagnosticaban en estadíos patológicos más avanzados a los de nuestra época, y
además, algunos de estos pacientes asignados al grupo de observación no presentaron
recaída bioquímica [9-10]. Entonces, ¿qué pacientes son los que realmente se benefician
de la cirugía?, ¿cuáles requieren radioterapia adyuvante y cuáles de salvamento?, ¿qué
factores de riesgo debo tener en cuenta?, ¿margen positivo o extensión extraprostática
es igual a recaída?; estos son solo unos de los interrogantes que surgen en el manejo del
cáncer de próstata en el siglo XXI.
Investigaciones recientes han demostrado que si bien, en principio, la presencia de
márgenes positivos constituye una falla del tratamiento local de la enfermedad, estos no
tienen ningún impacto sobre la supervivencia a largo plazo, con lo cual se puede evitar
un tratamiento innecesario de radioterapia adyuvante [11].
El presente estudio describe las variables clínico-patológicas de una serie de pacientes
llevados a prostatectomía radical en una institución de IV nivel de nuestro país, y evalúa2 Introducción
la presencia de márgenes positivos, su incidencia, localización, cantidad y relación con la
incidencia de recaída bioquímica.Introducción 31. Cáncer de próstata
1.1 Epidemiología
En los Estados Unidos, el cáncer de próstata es la neoplasia de órgano sólido más
común, con una incidencia de 214740 casos nuevos en el 2012, por encima del pulmonar
y el colorectal. Representa el 29% de los tumores malignos y el 9% de las muertes por
cáncer en los hombres. Afecta principalmente a adultos mayores y su prevalencia
general es más alta en países desarrollados, 15% vs 4% [1, 12]. En Colombia no existen
datos confiables pero se estimó una tasa anual de 47,8 – 64,8 casos/100000 hombres
entre los años del 2002 y 2006, con una mortalidad aproximada de 11,9/100000 hombres
[13].
1.2 Diagnóstico
Actualmente en nuestro país se recomienda tamización anual con PSA y tacto rectal
apartir de los 40 años si hay factores de riesgo -raza negra o familiar en primer grado con
cáncer de próstata-, o de los 50 años si no los tiene. Sin embargo las políticas Europeas
y Americanas tienden a aumentar este rango de tamización para disminuir costos y evitar
el sobretratamiento de enfermedades benévolas. Dos grandes estudios con buen nivel de
evidencia soportan estos cambios, el PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovary), en
EEUU, y el ERSPC (European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer), en
Europa [14-16].
El nivel del PSA también ha variado significativamente. El corte más aceptado es de 4
ng/ml, pero el riesgo de cáncer de próstata aumenta progresivamente desde 10% para
un intervalo de 0,6 – 1 ng/ml, hasta 24-27% entre 2,1 – 4 ng/ml [14].
Cerca del 18% de los pacientes son diagnosticados solo con tacto rectal (TR),
independiente del valor del PSA [17]. Un TR anormal en pacientes con PSA > 2ng/ml
tiene un valor predictivo positivo de 5 – 30% [18].
La biopsia prostática guiada con ecografía transrectal es el método de confirmación
recomendado. Se deben tomar al menos 8 – 10 muestras de la zona periférica en
glándulas de 30 – 40 cc. Más de 12 muestras en la primera biopsia no aumentan la
probabilidad diagnóstica, y solo se reservan para pacientes con indicación de biopsia a
repetición, incluyendo la zona transicional (TR anormal, PSA persistentemente elevado o
proliferación acinar atípica pequeña) [14, 19].6 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
1.3 Clasificación
El sistema utilizado es el TNM del 2009 actualizado por la Unión Internacional Contra el
Cáncer (siglas en inglés UICC) [20]. La T, tumor, es inicialmente clínica (cT) y se define
por el tacto rectal y el hallazgo de imágenes hipoecoicas en la ecografía transrectal. Al
realizar la prostatectomía radical, este especímen patológico constituye la T (pT). La N,
nodes, ganglios, es el resultado de la linfadenectomía. La M, metástasis, se define por
imágenes diagnósticas.
Tabla 1: Clasificación TNM (Tumor-Ganglios-Metástasis) del Cáncer de Próstata,
UICC, 2009 [21]
T – Tumor primario
Tx No se puede evaluar el tumor primario
T0 Ausencia de datos del tumor primario
T1 Tumor clínicamente inaparante, no palpable ni visible
T1a Hallazgo histológico incidental en 5% o menos del tejido resecado
T1b Hallazgo histológico incidental en más del 5% del tejido resecado
T1c Tumor identificado por biopsia
T2 Tumor limitado a la próstata
T2a Tumor compromete la mitad o menos de un lóbulo
T2b Tumor compromete a más de la mitad de un solo lóbulo
T2c Tumor compromete a los dos lóbulos
T3 Tumor que se extiende más allá de la cápsula prostática
T3a Extensión extracapasular (uni o bilateral), incluida la afectación
microscópica de la vejiga
T3b Tumor compromete las vesículas seminales
T4 Tumor fijo o que invade estructuras adyacentes diferentes de las vesículas
seminales: esfínter externo, recto, músculos elevadores o pared de la pelvisCapítulo 2 7
N – Ganglios linfáticos regionales
Nx No se pueden evaluar
N0 Sin compromiso de ganglios regionales
N1 Metástasis ganglionares regionales
M- Metástasis a distancia
Mx No se pueden evaluar metástasis a distancia
M0 Sin metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
M1a Ganglios linfáticos no regionales
M1b Metástasis óseas
M1c Metástasis a otros focos
Un tumor hallado en uno o ambos lóbulos mediante una biopsia por punción, pero que
no es palpable ni visible, se clasifica como T1c
La invasión del vértice de la próstata, o de la cápsula prostática (pero sin sobrepasarla),
no se clasifica como pT3, sino como pT2
Cuando exista más de un foco de metástasis, debe utilizarse la categoría más avanzada
La puntuación de Gleason es el sistema más utilizado para estadificar el adenocarcinoma
de próstata [21]. Dicha puntuación es la suma de los dos patrones más frecuentes
(grado 1-5) de crecimiento tumoral observados y oscila entre 2 y 10, siendo 2 el menos
agresivo y 10 el más agresivo. Se debe reportar un patrón terciario cuando exista un
tercer grado más agresivo que los dos más frecuentes y se encuentre en < 5% del
material de la biopsia [22 - 24].
La clasificación de D´Amico permite determinar el riesgo de recaída bioquímica a 5 años
basado en el estadío clínico prebióptico, así [25]:
! Bajo riesgo: cT≤2a, iPSA ≤ 10 ng/ml y Gleason total ≤ 6. Recaída: 14,8%
! Intermedio: cT2b, iPSA 10 - 20 ng/ml y Gleason total: 7 Recaída: 37%
! Alto riesgo: cT≥2c, iPSA > 20 ng/ml y Gleason ≥8 Recaída: 47%8 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
1.4 Tratamiento
En la actualidad existen diferentes opciones de manejo que se basan en los sistemas de
clasificación anteriormente descritos, la edad del paciente, su expectativa de vida y
comorbilidades, el estadío patológico y los efectos adversos de cada una de las
alternativas terapéuticas.
1.4.1 Observación y Vigilancia activa
Si bien la incidencia de cáncer de próstata es alta, la mortalidad no es tan elevada. En
varios estudios de necropsias de pacientes fallecidos por otras causas se ha constatado
que aunque el 60-70% de los hombres ancianos tiene un diagnóstico histológico de
cáncer de próstata, un porcentaje significativo no presentan progresión [26, 27]. Visto de
otra forma, el riesgo de un hombre de ser diagnosticado con cáncer de próstata durante
su vida es de 15 – 20%, y el de morir por esta causa es solo del 3% [1].
Con el fin de reducir el riesgo de sobretratamiento en aquellos pacientes con neoplasias
de bajo riesgo, cada más en aumento después del uso masivo del PSA, se han
propuesto opciones de tratamiento conservador.
La observación y la vigilancia activa pueden considerarse en pacientes con enfermerdad
órgano-confinada, de bajo riesgo y con una esperanza de vida menor a 10 años [28]. En
tres estudios con datos obtenidos durante más de 15 años, la supervivencia específica
de la enfermedad fue del 80, 79 y 58%, respectivamente [3,29,30]. Recientemente el
PIVOT también demostró que la cirugía radical no tiene impacto sobre la mortalidad de
aquellos pacientes con enfermedades de bajo riesgo [31]. Lo que vale la pena resaltar,
como ocurre en el estudio de Chodak y col, es que existe un mayor riesgo de progresión
en los pacientes con tumores moderadamente diferenciados, con metástasis en 22%
contra 8% en los de bajo riesgo [32, 33]. Con el fin de realizar una estadificación más
oportuna se propone la vigilancia activa, que pese a que carece de estudios de peso para
definir protocolos precisos de seguimiento, ofrece un diagnóstico más exacto en pro de
detectar tumores más agresivos con TR, PSA y Eco-biopsia de próstata seriada [34].
1.4.2 Radioterapia
Aunque no se han realizado estudios aleatorizados que comparen la prostatectomía
radical con radioterapia externa o braquiterapia, el consenso del Instituto Nacional de
Salud en los EEUU (siglas en inglés, NHI) de 1988, el Grupo Oncológico de Radioterapia
(siglas en inglés, RTOG) y la Organización Europea para la Investigación y el
Tratamiento del Cáncer (siglas en inglés, EORTC), han demostrado que la radioterapia
ofrece iguales índices de supervivencia a largo plazo que la cirugía, con una calidad de
vida similar [35,36].Capítulo 2 9
La braquiterapia se recomienda para pacientes con tumores de bajo riesgo, con
volúmenes prostáticos < 50ml, sin resección transuretral previa y sin síntomas urinarios
obstructivos (IPSS>12) [37]. Se ha publicado que la supervivencia libre de recaída
después de 5 y 10 años es de 71 - 93 % y 65 - 85 %, respectivamente [38-42].
Adicionalmente, la radioterapia puede ser usada como terapia adyuvante o de
salvamento después de prostatectomía radical, idealmente con PSA de 0,5 ng/ml. La
EUA recomienda radioterapia adyuvante a todo paciente con estadío patológico pT3,
máxime si tiene márgenes positivos [14]. Este tema se discute con más detalles en el
siguiente capìtulo.
1.4.3 Prostatectomía radical y linfadenectomía pélvica
El objetivo primario del manejo quirúrgico consiste en la extirpación local y completa del
cáncer mediante la resección de toda la próstata y las vesículas seminales. A menudo,
se acompaña de una linfadenectomía pélvica bilateral. Todo hombre con enfermedad
órgano-confinada o algunos con localmente avanzada, y expectativa de vida ≥ 10 años,
es candidato a cirugía con intención curativa. No existe umbral por edad, priman las
comorbilidades [34,43,44].
La técnica quirúrgica inicialmente fue descrita por Young en 1904 [45], utilizando un
abordaje perineal. Millin y Memmelaar realizan el primer abordaje retropúbico en 1947, y
Walsh y Donker describen la anatomía y reparo del complejo venoso dorsal y los
paquetes neurovasculares en 1982, logrando un mejor control vascular e iniciando la
conservación de la función eréctil y la continencia [46,47]. En la actualidad, la
prostatectomía radical es el único tratamiento del cáncer órgano-confinado que ha
mostrado un impacto positivo sobre la supervivencia específica del cáncer en
comparación con el manejo conservador [48]. Como todas, es una cirugía dependiente
de la experiencia del cirujano [49-51]. Al parecer no hay diferencias entre la cirugía
abierta, laparoscópica y la robótica en cuanto a control de la enfermedad [52]. Cerca del
30% de los pacientes presentan márgenes positivos, y el 9% tienen compromiso de
vesículas seminales [53].
La utilidad de la linfadenectomía pélvica es debatida pese a que es el único método que
determina con precisión el estado ganglionar, aportando información importante para el
pronóstico. La decisión de realizarla y la extensión de la misma se basan en varios
normogramas que coinciden en que pacientes con tumores de bajo grado según
D´Amico, tienen un riesgo no mayor de 7% de compromiso ganglionar [54]; mientras que
hay otras publicaciones que reportan compromiso ganglionar de 19 – 35% en tumores de
alto riesgo [55-57]. En consecuencia, se recomienda linfadenectomía pélvica ampliada
para optmizar la estadificación y mejorar eventualmente la supervivencia de pacientes
con tumores de riesgo intermedio y alto, y se deja a consideración individual en los de
bajo riesgo.10 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
2. Márgenes positivos
2.1 Definición
Presencia de células malignas marcadas con tinta china en el borde de resección externo
de la pieza quirúrgica [58-63]. En caso de estar presentes, se informan como R1 o R+, o
como R0 o R-, si están negativos.
En la última década se han sumado al objetivo primario de la prostatectomía radical de
ofrecer una extirparción local y completa del cáncer de próstata, los objetivos
complementarios de preservar la continencia urinaria, la función eréctil y disminuir la
presencia de recaída bioquímica, de complicaciones peri-operatorias y de márgenes
positivos, con el fin de garantizar un tratamiento más integral [3]. Estos propósitos se
agrupan en el término de pentafecta [64,65]. En consecuencia, la presencia de márgenes
positivos constituye una falla en el tratamiento local de la enfermedad [66]. Pero, ¿son
clínicamente significativos?, ¿aumentan en verdad la probabilidad de recaída o
progresión?, ¿requieren siempre de una terapia adyuvante?. Estos son unos de los
interrogantes que se pretenden resolver en la actualidad.
2.2 Epidemiología
Los reportes generales de márgenes positivos varian ampliamente reflejando que
múltiples factores relacionados con el estadío tumoral, los pacientes, el modo de
procesamiento de la patología y la técnica quirúrgica, influyen. En general, el programa
SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), reporta una indicidencia de 21,3%
desde 1998 – 2006 [67], con revisiones posteriores de estos mismos pacientes que
describen 28% para pT2a [68]. En el trabajo de Han y col., en el cual se analizan 9000
prostatectomías radicales en un período de 29 años, se encontró una disminución en la
frecuencia de márgenes positivos de 40% a menos del 10% en los años de 1982 y 2001
respectivamente. Al evaluar solo a los pacientes pT3a, la prevalencia se mantuvo en
25%, lo cual deja entrever una fuerte relación con el estadío clínico-patológico [69]. De
otro lado, Vis y col., reportaron progresión del PSA de 33% vs 7,9% con márgenes
positivos vs negativos [70].
2.3 Etiología
2.3.1 Dependiente del cirujano
No es un secreto, a mayor experiencia quirúrgica menor índice de márgenes positivos.
Vickers y col. evaluaron la curva de aprendizaje de 72 cirujanos, para un total de 7765
prostatectomías radicales retropúbicas, y encontraron una incidencia de márgenesCapítulo 2 11
positivos de 40% en los 10 primeros casos y de 25% después de 250 [71]. La técnica
robótica parece tener una curva más rápida, con márgenes positivos en 45%, 25% y
11%, al completar 33, 66 y 100 casos respectivamente [72]. Klein y col.: la experiencia
del cirujano es un factor independiente para recaída bioquímica [73].
2.3.2 Dependiente de la técnica quirúrgica
La falta de unos límites bien definidos y la ausencia de cápsula quirúrgica en algunas
áreas de la próstata hacen difícil la disección completa, contrario a los que pasa en otros
tumores como el cáncer colorrectal [74]. En el 2007, Eastham publica resultados de 2442
cirugías abiertas con márgenes positivos globales de 11% y de 22% en T3 [75]. Con la
técnica laparoscópica la incidencia es mayor, 24% en general y 45% en T3 (Katz, 2003)
[76]; y en el abordaje con robot, Patel describe 15% en promedio y 33% en T3 después
de 8095 procedimienos [77].
2.3.3 Dependiente del patólogo
Al igual que la cirugía este un factor operador-dependiente. Idealmente se debe contar
con un grupo interdisciplinario que incluya un Uropatólogo interesado en buscar los
márgenes positivos y que tenga el entrenamiento para distinguirlos de una extensión
extraprostática o incisión intraprostática. Esta diferenciación se hace especialmente dificil
hacia la región posterolateral por la necesidad de evaluar grasa periprostática y la
presencia de una reacción desmoplásica y fibrótica asociada al compromiso
extraprostático, fácilmente confundible con una incisión intraprostática o un falso positivo
[59,78].
Como recomendaciones generales, el consenso internacional de patología indica realizar
cortes perpendiculares cada 3 – 5 mm desde el ápex hasta la base, y entintar toda la
glándula.
2.4 Tipos de márgenes
Desde el punto de vista quirúrgico existen tres clases, cada uno con diferente pronóstico
[66]:
• Asociado a extensión extraprostática, pT3aNxMxR1 ó pT3aNxMx+
• Con tumor órgano confinado, pT2NxMxR1 ó pT2NxMx+
• Con tumor órgano confinado pero con incisión intraprostática – iatrogénico -.
Pese a ser pT2R1, se debe tratar y seguir como si fuera un pT3aR1 o pT3aR+12 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
2.5 Factores pronósticos
2.5.1 Localización
Este es uno de los factores más estudiados sobre el pronóstico de la enfermedad.
" Apical: constituye el sitio más frecuente de presentación dada la dificultad
técnica que ofrece esta área de la próstata por su ubicación cercana al pubis,
su estrecha relación con el plejo de Santorini y los haces neurovasculares
[77,79,80]. Por otro lado, esta zona carece de cápsula verdadera y al exámen
histopatológico se describe una reacción desmoplásica similar al tejido
periprostático [58]. Ohori y col (1999), reportaron supervivencia libre de
recurrencia a 5 años de 70% con márgenes positivos en ápex vs 81% con
márgenes negativos, por lo que actualmente se asume que esta localización
no influye sobre el pronóstico de la enfermedad [84].
" Postero-lateral: ocupa el segundo puesto en frecuencia, está generalmente
relacionado con la preservación de los paquetes neurovasculares, y es el de
más alto riesgo de recaída bioquímica [76, 77, 81-83]. Eastham y col (2007),
analizaron una serie de 2242 prostatectomías radicales realizadas entre 1983
– 2004, y reportaron márgenes positivos en 11% de todos los pacientes, de
los cuales 37% fueron en ápex y 35% posterolaterales, con hazard ratio (HR)
≈1 y ≈3 para recaída bioquímica respectivamente [81]. Ante esta situación,
muchos urológos oncólogos contradicen los principios de la cirugía pentafecta
de Patel y col, y proponen dar prioridad al control local de la enfermedad
sobre la preservación de la función eréctil.
" Fascia de Denonvilliers: siguiente en frecuencia, con un incidencia de 13%
en los pacientes con márgenes positivos [85]. Pese a que contiene fibras para
la erección de los cuerpos cavernosos y la función del elevador del ano,
muchas veces puede ser necesario resecar esta fascia para optimizar el
control local del cáncer [86,87]
" Cuello vesical: presente en 1-2% de los pacientes con cáncer de próstata y
responsable del 11% de estos márgenes [75]. Antiguamente se clasificaba
como pT4, pero el nuevo consenso de la UICC 2009, definió la invasión
microscópica del cuello como pT3a. Pierorazio y col. evaluaron 198 hombres
con márgenes solo en el cuello vesical, y encontraron una supervivencia libre
de enfermedad a 12 años de 37% y cáncer específica de 92%, similar a la
hallada en pacientes pT3b y pT3a, respectivamente [88]. Yet y col, afirman
que el compromiso del cuello vesical es un factor independiente para recaída
bioquímica [89]. Si el cirujano tiene dudas intraoperatorias, puede realizar
biopsia por congelación con una sensibilidad y especificidad de 67% y 90%, y
un valor predictivo positivo y negativo de 90 y 65%, respectivamente [90].Capítulo 2 13
2.5.2 Extensión
El tamaño del margen también ha demostrado ser un factor de mal pronóstico para
recaída bioquímica. Shikanov y col (2009), estudiaron una cohorte de 1398 pacientes
tratados con prostatectomía radical robótica, 243 de ellos con márgenes positivos (17%),
y reportaron que aquellos menores de 1 mm tienen una supervivencia libre de recaída
similar a los que tienen márgenes negativos, mientras que los mayores de 3 mm tienen
un HR de 14,8 (1,8 – 122, CI 95%, p: 0,01) [83,91].
La presencia de uno o varios focos también cambia el pronóstico. Stephenson y col
(2009), describen una superviviencia libre de recaída a 7 años de 62% si el margen es
unifocal, y de 49% si es multifocal [92].
2.5.3 Gleason y PSA
Continuando con el trabajo de Stephenson y col, ellos encontraron que a mayor Gleason
peor índice de recaída, con supervivencia libre de enfermedad de 76%, 55% y 17% para
Gleason de 2-6, 7 y 8-10, respectivamente [92]. Datos similares a 10 años fueron
descritos por Karakiewiz y col, 62% con Gleason ≤ 6 y 22% con Gleason 7 – 10 [93].
Tefilli y col [52], le sumaron el valor del PSA al Gleason y documentaron un aumento
significativo de las recaídas así: Gleason 2-6 con PSA<10, 9%, y con PSA>10, 71%;
Gleason 7 con PSA<10, 26%, y con PSA>10, 47%; Gleason 8-10 con PSA<10, 46%, y
con PSA>10, 83% [94].
2.5.4 TNM
En cuanto al estadío tumoral, los estudios recalcan a la presencia de extensión
extraprostática y la invasión de vesículas seminales, como factores de peor pronóstico
ante la evidencia de márgenes positivos. Han y col, describen para pacientes con pT3a
una superviviencia libre de enfermedad a 10 años de 73% con Gleason 2-6 y de 42% con
Gleason 7 – 10 [95].
En el caso de invasión de vesículas seminales y márgenes positivos la cuestión es más
dramatica aún. Tefilli y col, reportan una disminución de la supervivencia libre de
enfermedad a 5 años de pacientes pT3b de 49% a 14% al sumarle márgenes positivos
[94]. De forma similar, Swanson y col. encontraron superviviencia global a 5 años de
pT3b con R0: 56% vs R1: 21%, y Pierorazoi y col. un aumento en el riesgo de recaída de
2,5 veces (p<0,001) [96,97].
2.5.5 Grupos de riesgo
Alkhateeb y col, revisaron una serie de 1268 prostatectomías radicales abiertas y
laparoscópicas con márgenes positivos en 20,8% de los pacientes. Clasificaron los14 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
pacientes en bajo (PSA<10, Gleason<7), intermedio (PSA 10 – 20, Gleason: 7) y alto
riesgo (PSA<20, Gleason>7). Evaluaron la supervivencia libre de progresión bioquímica
al cabo de un seguimiento de 79 meses sin encontrar diferencias en los pacientes de
bajo riesgo (R0: 99,6%; R1: 94,9%, p: 0,53), pero sí en los de intermedio (R0: 93,5%; R1:
83%) y alto riesgo (R0: 78,5%; R1: 57%) [98].
2.6 Tratamiento
El debate final recae en la pertinencia de radioterapia adyuvante para todo paciente con
extensión extraprostática y/o márgenes positivos como lo recomienda la Asociación
Europea de Urología, EUA, vs el manejo espectante con observación y radioterapia de
salvamento [99].
En la década pasada, tres ensayos clínicos aleatorizados fueron iniciados para evaluar el
efecto de la radioterapia adyuvante en estos pacientes. El EORTC 22911 publicado en el
2005 (siglas en inglés, The European Organisation for Research and Treatment of
Cancer), el SWOG 8794, actualizado en el 2009 (siglás en inglés, Southwest Oncology
Group), y el ARO 96-02/AUO 09/95 también del 2009 [6 – 8].
El SWOG 8794 reclutó pacientes R1 o pT3a-b, sin compromiso ganglionar y con
cualquier PSA. A 13 años de seguimiento la supervivencia libre de metástasis fue de 72
vs 63% a favor de la radioterapia, con hazard ratio (HR): 0,7. En un análisis retrospectivo,
las complicaciones en el grupo de radioterapia fueron el doble (23,8 vs 11,9%),
destacándose la presencia de proctitis (3,3%), estrechez uretral (18%) e incontinencia
urinaria (6,5%) [99].
El EORTC 22911 aleatorizó pacientes R1 o pT3a-b, con cualquier PSA, y a 5 años
encontró supervivencia libre de progresión bioquímica de 74 vs 56%, HR: 0,5 (p<0,001),
y de progresión clínica de 97 vs 78%, HR: 0,6 (p<0,001), en los grupos de radioterapia vs
observación respectivamente.
Por último, el ARO 96-02, solo incluyendo casos con PSA indetectable, confirmó la
supervivencia libre de progresión del EORTC, pero sin respuesta estadísticamente
significativa en al análisis multivariado. Solo cinco pacientes del grupo de observación
recibieron radioterapia post prostatectomía radical.
A la postre de los resultados analizados, varios autores han concluído que si bien la
radioterapia adyuvante puede disminuir la presencia de recaída bioquímica en los
pacientes con márgenes positivos, principalmente no asociados a otros factores de
riesgo según el Gleason, PSA y TNM, no tiene ningún impacto sobre la supervivencia
global, y que por lo tanto la radioterapia adyuvante y de salvamento ofrecen beneficios
similares [100, 101]. Otras de las objeciones se basan en el hecho de que los estudios
citados se realizaron con pacientes de la década de los 90´s, con diagnósticos más
tardíos y agresivos que los actuales.Capítulo 2 15
Por último, los defensores de la observación afirman que además de tratar
innecesariamente con radioterapia pacientes que nunca recaerán, se administra
precisamente durante el primer año, período fundamental para la rehabilitación de la
continencia y la función sexual [102].3. Materiales y métodos
3.1 Diseño de estudio
Observacional, retrospectivo, descriptivo
3.2 Tamaño de la muestra
Se recolectaron datos completos de pacientes llevados a prostatectomía radical
retropúbica abierta, con o sin linfadenectomía pélvica, en el Hospital Universitario Mayor
– Méderi, entre Julio 2008 y Junio 2012.
3.3 Métodos
Correlación entre la clasificación tumoral pre quirúrgica y el especímen quirúrgico.
Comparación de factores de riesgo desde el punto de vista de los márgenes positivos.
3.3.1 Objetivo general
Evaluar la relación clínico – patológica de los pacientes con márgenes positivos posterior
a prostatectomía radical en el Hospital Universitario Mayor – Méderi
3.3.2 Objetivos específicos
Describir la frecuencia, ubicación y extensión de los márgenes positivos en la pieza
quirúrgica de los pacientes llevados a prostatectomía radical en una institución de IV nivel
Definir si la presencia de márgenes positivos en cáncer de próstata tiene o no impacto
sobre la supervivencia libre de recaída.
Establecer la relación entre márgenes positivos y la presencia de compromiso ganglionar.
Evaluar la frecuencia de márgenes positivos en un centro de referencia y entrenamiento
académico.
Comparar los resultados obtenidos en nuestra institución con los datos disponibles en la
literatura mundial.18 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
3.4 Criterios de inclusión
Pacientes con diagnóstico histológico de cáncer de próstata órgano confinado llevados a
prostatectomía radical con o sin linfadenectomía pélvica.
3.5 Criterios de exclusión
Historias clínicas incompletas
Falta de informe oficial de patología
3.6 Recolección de datos
Se realizó una revisión de historias clínicas físicas y electrónicas teniendo en cuenta la
base de datos de programación de cirugía de la unidad de urología del Hospital
Universitario Mayor. Posteriormente se cruzó esta información con los reportes oficiales
del departamento de patología y se registró en una tabla prediseñada de excel.
3.7 Análisis de datos
Una vez tabulados los datos en excel, se utilizó este programa para el análisis estadístico
y la elaboración de gráficas.4. Resultados
En total se revisaron 166 historias clínicas y se descartaron 33 pacientes por no tener la
datos completos, principalmente post-quirúrgicos, o porque se tomó la decisión
intraoperatoria de solo realizar linfadenectomía pélvica. Finalmente se evaluaron 133
pacientes.
La información pre quirúrgica incluyó edad, estadío clínico (cT), volumen prostático por
ecografía transrectal, PSA inicial (iPSA), Gleason y clasificación de riesgo según
D´Amico. Tabla 2.
La edad promedio de los pacientes fue de 65,8 años (48 – 78), con iPSA 9,7 ng/ml (1,4 –
41), y la mayoría fueron cT1c, no palpables ni visibles (55,6%).
Tabla 2: Características clínicas
n: 133 n % (rango)
Edad 65,8 años (48 – 78)
iPSA 9,7 ng/ml (1,4 – 41)
cT
1c 74 55,6
2a 39 29,4
2b 12 9
2c 6 4,5
3a 2 1,5
Gleason por biopsia
≤6 75 56,4
7 37 27,8
≥8 11 8,3
Sin dato 10 7,5
Riesgo – D´Amico
Bajo 52 39,1
Intermedio 51 38,3
Alto 10 7,5
Sin dato 10 7,520 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
Dentro de las variables estudiadas en la patología post quirúrgica se adicionaron el
estadío ganglionar (pN) y la presencia de márgenes positivos (R1 – R0). Se realizaron 28
linfadenectomías pélvicas limitadas y 83 ampliadas.
Tabla 3: Características post quirúrgicas
n: 133 n %
pT
0 3 2,2
2a 24 17,2
2b 2 1,5
2c 66 49,5
3a 26 19,5
3b 12 9,1
Gleason quirúrgico
≤6 54 40,6
7 63 48,5
≥8 13 10
pN (ganglios)
Negativo N0 77 57,9
Positivo N1 9 6,7
No evaluado Nx 47 35,4
Márgenes – R
Negativo – R0 86 64,7
Positivo - R1 47 35,3
La mayoría de pacientes tuvieron enfermedad órgano – confinada, n: 92 (69,2%),
Gleason de 7 en cerca de la mitad de los casos (48,5%), y márgenes positivos en la
tercera parte de las piezas quirúrgicas (35,3%). Tabla 3.
Del total de pacientes, 33 (24,8%) presentaron margen positivo en un único sitio y 14
(10,5%) en múltiples sitios. El sitio más frecuente fue el ápex, seguido del lateral,
posterior y la base prostática. Hubo 5 casos de incisión intraprostática asociados a
margen positivo, correspondientes al 10,6% de la población general.
En el análisis global, los márgenes estuvieron presentes principalmente en los pacientes
con iPSA < 10, Gleason igual a 7 y con estadío patológico T2 (Tabla 4). Sin embargo, al
evaluar cada grupo por separado encontramos que entre peor era el estadío clínico-
patológico mayor era la proporción de márgenes positivos: 26% de los pT2, 57,5% de los
pT3a y 66,6% de los pT3b (Gráfica 1).Capítulo 4 21
Tabla 4: Características clínico – patológicas generales de los márgenes positivos
n: 47 Margen + (%)
Total 47
pT
0 0 (0)
2 24 (51)
3a 15 (32)
3b 8 (17)
Gleason quirúrgico
≤ 6 13 (27,7)
7 27 (57,4)
≥ 8 7 (14,9)
iPSA (ng/ml)
≤ 10 23 (49)
10 - 20 20 (42,5)
>20 4 (8,5)
Así mismo ocurrió con el iPSA y el Gleason (Gráficas 2 - 3). Se observaron márgenes en
el 80% de los pacientes con iPSA > 20, 49% con iPSA 10 – 20, y 29% con iPSA ≤ 10.
Gráfica 122 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
Gráfica 2
Para el caso del Gleason, la incidencia de márgenes es casi el doble al comparar
Gleason ≥ 8 vs Gleason ≤ 6 (54% vs 24%).
Gráfica 3Capítulo 4 23
La recaída bioquímica durante el primer año post – prostatectomía radical se registró en
11 casos. Pese a que la incidencia de márgenes positivos fue de 35,3%, solo 4 de estos
pacientes recayeron, lo que representa que tan solo uno de cada 11,7 pacientes con
márgenes positivos presentó recaída bioquímica durante este periodo (Tabla 5).
Otros factores relacionados con la recaída bioquímica fueron el iPSA y el compromiso
ganglionar. Los pacientes con iPSA ≤ 10, 10 – 20 y > 20 ng/ml, sufrieron recaída
bioquímica durante el primer año post – cirugía en 7,9%, 7,7% y 40% de los casos
respectivamente. De forma similiar, la incidencia de recaída fue mayor ante la presencia
de compromiso ganglionar, 22% vs 7,2% (Tabla 5).
Tabla 5: Recaída bioquímica y características clínico – patológicas.
Recaída
bioquímica (%)
Total 11/133 (8,3)
iPSA
≤ 10 6 (7,9)
3 (7,7)
10 - 20
2 (40)
>20
Margen
R1 4 (8,5)
R0 7 (8,1)
Ganglios
N0 – Nx 6 (7,2)
N1 2 (22)
En todos los casos de recaída bioquímica y márgenes positivos, existieron otros factores
de mal pronóstico asociados como un iPSA > 20 ng/ml, Gleason ≥ 7 y/o pT3a-3b.24 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivelCapítulo 4 255. Discusión
El tratamiento por excelencia del cáncer de próstata órgano – confinado es la
prostatectomía radical [3-5]. Sin embargo, actualmente existen controversias acerca de
las indicaciones precisas de esta cirugía con el fin de evitar sobre-tratamiento de
enfermedades indolentes, benévolas, y como manejo definitivo de los pacientes con
extensión extra-prostática y con márgenes positivos en el especimen quirúrgico [6-8, 31].
En el presente estudio la mayoría de pacientes tenían enfermedad no palpable ni visible,
cT1c: 55%, y solo el 1,5% presentaban extensión extra-prostática clínica.
Aproximadamente el 80% tenían riesgo bajo o intermedio de progresión bioquímica
según D´Amico.
En el análisis post quirúrgico se observó un aumento significativo de la incidencia de
pT3a, pasando de 1,5% a 20%, sumado a un 10% adicional con compromiso de
vesículas seminales (pT3b). De igual forma, el Gleason de 7 pasó de 28 a 48%, y por el
contrario el Gleason de 6 disminuyó de 56 a 40% al comparar los hallazgos pre y post
operatorios, lo cual acarrea una sub-estadificación importante a favor del tratamiento
quirúrgico como mejor opción terapéutica de los pacientes con cáncer de próstata.
Los márgenes positivos después de prostatectomía radical han sido reportados entre 6 y
41% [95,98]. En esta serie, la incidencia estuvo durante este rango alcanzando un 35%.
En concordancia con la literatura, en los pacientes con margen único fue más frecuente
el compromiso del ápex, seguido del borde postero-lateral y la base prostática [77,79,80].
La ausencia de una cápsula verdadera en el ápex prostático y una pérdida del límite
entre el ápex y el esfínter, combinado con la intención de conservación de continencia
post operatoria, explican esta alta prevalencia [58, 75].
En el estudio de Eastham y col., los márgenes positivos fueron más frecuentes en el
estadío patológico T3 (35,7%) comparado con el T2 (13,6%) [51]. Vis y col., reportaron
también márgenes de 18% en T2 y 40% en T3 (p<0,01) [70]. Nosotros encontramos una
diferencia aún mayor, 26% en pT2 vs 57,5% en pT3a y 66,6% en pT3b.
Así mismo ocurrió con el iPSA, registrando un aumento progresivo de la incidencia de
márgenes positivos de 29, 49 y 80%, para un iPSA ≤ 10, de 10 – 20 y > 20 ng/ml
respectivamente. En el caso del Gleason, también hubo mayor cantidad de márgenes en
cuanto empeoraba el grado de diferenciación (24 y 54%, con Gleason ≤ 6 y ≥ 8).28 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
Al evaluar el pronóstico desde el punto de vista de recaída bioquímica durante el primer
año post prostatectomía radical, encontramos una relación directamente proporcional
entre el estadío clínico patológico y la incidencia de recaída, más que una relación neta
entre esta última y la presencia de márgenes positivos.
De los pacientes con márgenes en el espécimen quirúrgico, solo el 8,5% (n: 4)
presentaron recaída bioquímica en este período, y el 63,6% restante de pacientes con
recaída tuvieron márgenes negativos (n: 7).
Los otros factores de riesgo relacionados con la recaída bioquímica fueron el iPSA y el
compromiso ganglionar, con recaídas en 7,9, 7,7 y 40% de los casos con iPSA ≤ 10, 10 –
20 y > 20 ng/ml respectivamente, y 22% vs 7,2% en caso de ganglios positivos.
Cabe anotar que en todos los casos de recaída bioquímica y márgenes positivos
existieron otros factores de mal pronóstico asociados como un iPSA > 20 ng/ml, Gleason
≥ 7 y/o pT3a-3b, por lo que el aumento de riesgo no puede atribuirse a la presencia de
márgenes positivos per se, sino a la suma de varios factores de mal pronóstico. Blute y
col, reportaron que hombres con márgenes positivos y sin extensión extraprostática
tienen mayor tasa de recaída bioquímica que aquellos con márgenes negativos y sin
extensión extraprostática, pero no mayor que los que si tienen extensión extraprostática
[103].
Boorjian SA y col. encontraron en su experiencia de la Clínica Mayo que de los pacientes
con recurrencia bioquímica post prostatectomía radical, 11,7% tuvieron progresión
sistémica y 5,8% murieron de cáncer de próstata. Si estimamos que 40% de los
pacientes con márgenes positivos tendrán recaída bioquímica, solo 4,7% de estos
tendrán metástasis y 2,3% morirán sin radioterapia post cirugía [101, 104].
Entonces, como se anticipó en el presente estudio, sin bien la presencia de márgenes
positivos constituye una falla aparente en el tratamiento local de la enfermedad, ésta por
si sola no representa ningún impacto sobre la supervivencia libre de progresión a
mediano y largo plazo, y por ende la radioterapia debe reservarse para pacientes con
múltiples factores de riesgo.Capítulo 5 2930 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel6. Conclusiones y recomendaciones
6.1 Conclusiones
Los márgenes post prostatectomía radical para el tratamiento de cáncer de próstata
constituyen un tema abierto y de amplio debate.
En nuestra serie se obtuvieron datos similares a los reportados en la literatura, con una
incidencia global de márgenes positivos en aproximadamente un tercio de la población
estudiada. La recaída bioquímica durante el primer año se presentó en solo 8,5% de los
pacientes con márgenes positivos, y en todos estos casos estuvo asociado a otros
factores de riesgo, por lo que no es posible atribuir la progresión solo a la presencia de
márgenes positivos.
Comprobamos que estas incidencias aumentan considerablemente cuando se asocian a
factores de riesgo como iPSA elevado, extensión extraprostática y compromiso nodal,
reforzando la idea de que solo una minoría de pacientes con márgenes positivos
experimentarán progresión bioquímica, y la mayoría de estos no morirán de cáncer de
próstata.
Cabe aclarar que nuestro trabajo tiene ciertas limitaciones por su naturaleza
retrospectiva, el tamaño de la muestra, la falta de un mayor número de pacientes con
extensión extraprostática y de un seguimiento más prolongado.
6.2 Recomendaciones
Se sugiere radioterapia adyuvante solo para aquellos pacientes con márgenes positivos
siempre y cuando estén asociados a factores de riesgo como iPSA > 20 ng/ml, Gleason >
7, extensión extraprostática (pT3a-b) o compromiso ganglionar, o Gleason de 7, en
presencia de pT3a.
Nuestro objetivo primordial debe ser identificar este pequeño grupo de pacientes para
ofrecerles de forma oportuna una terapia multimodal con hormono o radioterapia
adyuvante o de salvamento.32 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
Se requieren estudios actualizados a gran escala, multicéntricos, aleatorizados y
prospectivos, que comparen la observación y la radioterapia, adyuvante y de salvamento,
con el fin de depurar un poco más sus indicaciones y evitar exponer a los pacientes a
terapias innecesarias.
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!34 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
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!
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!
!
!Bibliografía
[1] Siegel R, Naishadham D y Jemal A. Cancer Statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;
62: 10 – 29
[2] Kamphuis G, Sodha H y M de Reijke T. Adjuvant Radiation Therapy Following Radical
Prostatectomy for Phatologic T3 or Margin-positive Prostate Cancer: Are the EAU
Guidelines Correct?. Eur Urol Suppl 2011; 10: e44 – e48
[3] Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M y col. Radical prostatectomy versus watchful
waiting in early prostate cáncer. N Engl J Med 2011; 364(18): 1708 - 17
[4] Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ y col. Screening and prostate-cancer mortality
in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360 (13): 1320 - 8
[5] Bill-Axelon A, Holmberg L, Filen F y col. Radical prostatectomy versus watchful waiting
in localized prostate cáncer: the Scandinavian prostate cáncer group-4 randomized trial. J
Natl Cancer Inst 2008. 100 (16): 1144 - 54
[6] Thompson Jr IM, Tangen CM, Paradelo J y col. Adjuvant radiotherapy for pathologicall
advanced prostate cáncer: a randomized clinical trial. JAMA 2006; 296: 2329 - 35
[7] Bolla M, van Poppel H, Collete L y col. European Organization for Research and
Treatment of Cancer. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a
randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 336: 572 - 8
[8] Wiegel T, Bottke D, Steiner U y col. Phase II postoperative adjuvant radiotherapy after
radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer
with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/96. J
Clin Oncol 2009; 27: 2924 - 30
[9] Loeb S, Roehl KA, Viprakasit DP y col. Long-term rates of undetectable PSA with
initial observation and delayed salvage radiotherapy after radical prostatectomy. Eur Urol
2008; 54: 88 - 96
[10] D´Amico AV, Chen MH, Sun L y col. Adyuvant versus salvage radiation therapy for
prostate cancer and the risk of death. BJU Int 2012; 106: 1618 - 2236 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
[11] JW Moul. Post-radical prostatectomy management options for positive surgical
margins: Argument for observation. Urol Oncol: Seminars and Original Investigations
2009; 29: 92 - 96
[12] Ferlay J, Parkin DM, Stereliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and
mortality in Europe 2008. Eur J Cancer 2010; 46: 765 - 81
[13] Rodriguez J. Grupo Vigilancia Epidemiológica del Cáncer, INC.
Minproteccionsocial.gov.co / salud/ 2008Globocan 2008 (2008 CENDEX)
[14] Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M y col. EUA Guidelines on Prostate Cancer. Part 1:
Screening, Diagnosis, and Treatment of Clinically Localised Disease. Eur Urol 2011; 59:
61-71
[15] Andriole GL, Crawford ED, Grubb III RL y col. PLCO Project Team. Mortality results
from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 360: 1310 - 9
[16] Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ y col. ERSPC Investigators. Screening and
prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Eng J Med 2009; 360: 1320
– 8
[17] Carvalhl GF, Smith DS, Mager DE y col. Digital rectal examination for detecting
prostate cancer at prostate especific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol 1999; 161:
835 - 9
[18] Loeb S, Catalona WJ. What is the role of digital rectal examination in men
undergoing serial screening of serum PSA levels? Nat Clin Pract Urol 2009; 6: 68 – 9
[19] Eichler K, Hempel S, Wilby J y col. Diagnosis value of systematic biopsy methods in
the investigations of prostate cáncer: a systematic review. J Urol 2006; 175: 1605 - 12
[20] Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittwkind C (eds). TNM classification of malignant
tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009; 243 -
48
[21] Heidenreich A, Bolla M, Joniau S y col. Guía clínica sobre el cáncer de próstata.
European Urology Association 2010; 1 - 198
[22] Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by
combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974; 111(1): 58-64
[23] Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L y col. Prognostic and predictive factors and
reporting of prostate carcinoma in prostate needle biopsy specimens. Scand J Urol
Nephrol 2005; (Suppl); 216: 20-33Bibliografía 37
[24] Harnden P, Shelley MD, Coles B y col. Should the Gleason grading system for
prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic
review and meta-analysis. Lancet Oncology 2007; 8(5): 411-9
[25] D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB y col. Biochemical outcome after radical
prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for
clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280(11): 969-74
[26] Rullis I, Schaeffer JA, Lilien OM. Incidence of prostatic carcinoma in the elderly.
Urology 1975 Sep;6(3):295-7
[27] Sakr, WA, Grignon, DJ, Crissman JD y col. High grade prostatic intraepithelial
neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20-69: an autopsy
study of 249 cases. In Vivo 1994; 8(3): 439-43
[28] Adolfsson J. Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int
2008; 102(1): 10-4
[29] Johansson JE, Adami HO, Andersson SO y col. Natural history of localized prostatic
cancer. A population-based study in 223 untreated patients. Lancet 1989; 1(8642): 799-
803
[30] Adolfsson J, Tribukait B, Levitt S. The 20-yr outcome in patients with well or
moderately differentiated clinically localized prostate cancer diagnosed in the pre-PSA
era: the prognostic value of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol 2007; 52(4): 1028-35
[31] Wilt T, Brawer M, Jones K y col. Radical Prostatectomy versus Observation for
localized Prostate Cancer (PIVOT). N Engl J Med 2012; 367(3): 203 - 13
[32] Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS y col. Results of conservative management of
clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994; 330(4): 242-8.
[33] Albertsen PC, Hanley JA, Barrows GH y col. Prostate cancer and the Will Rogers
phenomenon. J Natl Cancer Inst 2005; 97(17): 1248-53
[34] Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF y col. Competing risk analysis of men aged 55
to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer.
JAMA 1998; 280(11): 975-80
[35] Consensus statement: the management of clinically localized prostate cancer.
National Institutes of Health Consensus Development Panel (no authors listed). NCI
Monogr 1988; (7): 3-6
[36] Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G y col. Outcomes of external beam radiation therapy38 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology
and end results areas. J Clin Oncol 1996; 14(8): 2258-65
[37] Ash D, Flynn A, Batterman J y col. ESTRA/EAU Urological Brachytherapy Group;
EORTC Radiotherapy Group. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent
seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000; 57(3): 315-21
[38] Grimm PD, Blasko JC, Sylvester JE y col. 10-year biochemical (prostatespecific
antigen) control of prostate cancer with (125)I brachytherapy. Int J Radiat Biol Phys 2001;
51(1): 31-40
[39] Sylvester JE, Blasko JC, Grimm R y col. Fifteen year follow-up of the first cohort of
localized prostate cancer patients treated with brachytherapy. J Clin Oncol 2004; 22(14S):
4567
[40] Potters L, Morgenstern C, Calugaru E y col. 12-year outcomes following permanent
prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2005;
173(5): 1562-6
[41] Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB y col. Multi-institutional analysis of long-term
outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67(2): 327-33
[42] Lawton CA, DeSilvio M, Lee WR y col. Results of a phase II trial of transrectal
ultrasound-guided permanent radioactive implantation of the prostate for definitive
management of localized adenocarcinoma of the prostate (RTOG 98-05). Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2007; 67(1): 39-47
[43] Corral DA, Bahnson RR. Survival of men with clinically localized prostate cancer
detected in the eighth decade of life. J Urol 1994 May;151(5):1326-29
[44] Tewari A, Johnson CC, Divine G y col. Long-term survival probability in men with
clinically localized prostate cancer: a case-control, propensity modeling study stratified by
race, age, treatment and comorbidities. J Urol 2004; 171(4): 1513-9
[45] Young H. Radical perineal prostatectomy. Johns Hopkins Hosp Bull 1905; 16: 315-
21
[46] Memmelaar J, Millin T. Total prostatovesiculectomy; retropubic approach. J Urol
1949; 62(3): 340-8
[47] Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into
etiology and prevention. J Urol 1982; 128(3): 492- 7Bibliografía 39
[48] Bill-Axelson A, Holmberg L, Filén F y col. Scandinavian Prostate Cancer Group
Study Number 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate
cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst
2008; 100(16): 1144-54
[49] Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications
of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol 2001;
166(5): 1729-33
[50] Maffezzini M, Seveso M, Taverna G y col. Evaluation of complications and results in
a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies with the
anatomic approach at a single institution. Urology 2003; 61(5): 982-6
[51] Eastham JA, Kattan MW, Riedel E y col. Variations among individual surgeons in
the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 2003; 170:
2292-5
[52] Ficarra V, Novara G, Artibani W y col. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted
radical prostatectomy: a systematic review and cumulative analysis of comparative
studies. Eur Urol 2009; 55(5): 1037-63
[53] Swindle P, Eastham JA, Ohori M y col. Do margins matter? The prognosis
significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 2008;
179(5 Suppl); s47 – s51
[54] Partin AW, Mangold LA, Lamm DM y col. Contemporary update of prostate cancer
staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology 2001; 58(6): 843-8
[55] Schumacher MC, Burkhard FC, Thalmann GN y col. Is pelvic lymph node dissection
necessary in patients with a serum PSA <10ng/mL undergoing radical prostatectomy for
prostate cancer? Eur Urol 2006; 50(2): 272-9
[56] Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in
patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J
Urol 2002; 167(4): 1681-6
[57] Bader P, Burkhard FC, Markwalder R y col. Disease progression and survival of
patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure?
J Urol 2003; 169(3): 849-54
[58] Meeks J, Eastham J. Radical prostatectomy: Positive surgical margins matter.
Urologic Oncology: Seminars an Original Investigations 2011; xx: xxx. In press40 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
[59] Tan PH, Cheng L Srigley JR y col. International Society of Urological Pathology
(ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy
Specimens. Working Group 5: Surgical margins. Mod Pathol 2011; 24: 48 – 57
[60] Neil F, Evans A, Chadwick K. Clinical significance of the positive surgical margin
base upon location, grade, and stage. Urologic Oncology: Seminars and Original
Investigations 2010; 28: 197 – 204
[61] Montironi R, Cheng L, Mazzucchelli R y col. Pathological definition and difficulties un
assesing positive margins in radical prostatectomy specimens. BJU Int 2009; 103: 286 – 8
[62] Fine S, Amin M, Berney D y col. A contemporary Update on Pathology Reporting for
Prostate Cancer: Biopsy and Radical Prostatectomy Specimens. Eur Urol 2011; xx: xxx.
In press
[63] Moul JW. Post-radical prostatectomy management options for positive surgical
margins: Argument for observation. Urologic Oncology: Seminars and Original
Investigations 2009; 29: 92 - 6
[64] Patel V, Sivaraman A, Coelho R y col. Pentafecta: A New Concept for Reporting
Outcomes of Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy. Eur Urol 2011; 59:
702 – 7
[65] Eastham JA, Scardino PT, Kattan MW. Predicting an optimal outcome after radical
prostatectomy: the trifecta nomogram. J Urol 2008; 179: 2201 - 11
[66] Swanson G, Lerner S. Positive margins after radical prostatectomy: Implications for
failure and role of adjuvant treatment. Urologic Oncology: Seminars and Original
Investigations 2011; xx: xxx. In press
[67] Wright JL, Dalkin BL, True LD y col. Positive surgical margins at radical
prostatectomy predict prostate cáncer especific mortality. J Urol 2010; 183: 2213-8
[68] Shah SK, Feet TM, Williams V y col. SEER coding standards result in
underestimation of positive surgical margin incidence at radical prostatectomy: Results of
a systematic audit. J Urol 2011; 186: 855-9
[69] Han M, Partin AW, Chan DY y col. An evaluation of the decreasing incidence of
positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy series. J Urol 2004; 171: 23
– 6
[70] Vis AN, Schroder FH, van del Kwast TH. The actual value of the surgical margin
status as a predictor of disease progression in mes with early prostate cancer. Eur Urol
2006; 50: 258 – 65Bibliografía 41
[71] Vickers A, Bianco F, Cronin A y col. The learning curve for surgical margins after
open radical prostatectomy: Impllications for margins as an oncological end point. J Urol
2010; 183: 1360 - 5
[72] Atug F, Castle EP, Srivastav SK y col. Positive surgical margins in robotic-assisted
radical prostatectomy: Impact of learning curve on oncologic outcomes. Eur Urol 2006;
49: 866 – 71, Discussion 871 - 2
[73] Klein EA, Bianco FJ, Serio AM y col. Surgeon experience is strongly associated with
biochemical recurrence after radical prostatectomy for all preoperative risk categories. J
Urol 200; 179: 2212 – 6, Discussion 2216 – 7
[74] Hohenberger W, Weber K, Matzel y col. Standardized surgery for colonic cancer:
Complete mesocolic excision and central ligation – technical notes and outcomes.
Colorectal Dis 2009; 11: 354 – 64
[75] Eastham JA, Kuroiwa K, Ohori M y col. Prognosis significance of location of positive
margins in radical prostatectomy specimens. Urology 2007; 70: 965 – 9
[76] Katz R, Salomon L, Hoznek A y col. Positive surgical margins in laparoscopic radical
prostatectomy: The impact of apical dissection, bladder neck remodeling, and nerve
preservation. JURO 2003; 169: 2049 – 52
[77] Patel VR, Coelho RF Rocco B y col. Positive surgical margins after robotic assisted
radical prostatectomy: A multi-institucional study. J Urol 2011; 186: 511– 6
[78] Chuang AY, Epstein JI. Positive surgical margins in areas of capsular incision in
otherwise organ-confined disease at radical prostatectomy: Histologic features and
pitfalls. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1201 - 6
[79] Grossfield GD, Chang JJ, Broering JM y col. Impact of positive surgical margins on
prostate cancer recurrence and the use of secondary cancer treatment. Data from the
CaPSURE database. J Urol 2000; 163: 1171 – 7
[80] Touijer K, Kuroiwa K, Eastham JA y col. Risk-adjusted analysis of positive surgical
margins followilng laparoscopic and retropubic radical prostatectomy. Eur Urol 2007; 52:
1090 – 6
[81] Eastham JA, Kuroiwa K, Ohori M y col. Prognosis significance of location of positive
margins in radical prostatectomy specimens. Urology 2007; 70: 965 – 9
[82] Simon MA, Kim S, Soloway MS. Prostate specific antigen recurrence rates are low
after radical retropubic prostatectomy and positive margins. J Urol 2006; 175: 140 – 442 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel
[83] Shikanov S, Song J, Royce C y col. Length of positive surgical margin after radical
prostatectomy as a predictor of biochemical recurrence. J Urol 2009; 182: 139 – 44
[84] Ohori M, Abbas F, Wheeler TM y col. Pathologic features and prognostic
significance of prostate cancer in the apical section determined by whole mount histology.
J Urol 1999; 161: 500 - 4
[85] Villers A, McNeal JE, Freiha FS y col. Invasion of Denonvilliers´ fascia in radical
prostatectomy specimens. J Urol 1993; 149: 793 – 8
[86] Stephenson RA, Middleton RG, Abott TM. Wide excision (non-nerve-sparing) radical
retropubic prostatectomy using an initial perirectal dissection. J Urol 1997; 157: 251 – 5
[87] Villers A, Stamey TA, Yemoto C y col. Modified extrafascial radical retropubic
prostatectomy technique decrease frecuency of positive surgical margins in T2 cancers
1782 cm3. . Eur Urol 2000; 38: 64 - 73
[88] Pierorazoi PM, Epstein JI, Humphreys y col. The significance of a positive bladder
neck margin after radical prostatectomy: The American Join Commitee on Cancer
Pathological Stage T4 designation is not warranted. J Urol 2010; 1983: 151 – 7
[89] Poulos CK, Koch MO, Eble JN y col. Bladder neck invasión is an independent
predictor of prostate-specific antigen recurrence. Cancer 2004; 101: 1563 - 8
[90] Lepor H, Chan S, Melamed J. The role of bladder neck biopsy in men undergoing
radical retropubic prostatectomy with preservation of the bladder neck. J Urol 1998; 160:
2435 – 9
[91] Cao D, Humphrey PA, Gao F y col. Ability of linear lenght of positive margin in
radical prostatectomy specimens of predict biochemical recurrence. Urology 2011; 77:
1409 – 14
[92] Stephenson AJ, Wood DP, Kattan MW y col. Location, extent, and number of
positive surgical margins do not improve accuracy of predicting prostate cancer
recurrence after radical prostatectomy. J Urol 2009; 182: 1357 – 63
[93] Karakiewicz PI, Eastham JA, Graefen M y col. Prognosis impact of positive surgical
margins in surgically treated prostate cancer. Multi-institutional assessment of 5831
patients. Urology 205; 66: 1245 – 50
[94] Tefilli MV, Gheiler EL, Tiguert R y col. Should Gleason score 7 prostate cancer be
considered a unique grade category?. Urology 1999; 53: 372 – 7Bibliografía 43
[95] Han M, Partin AW, Pound CR y col. Long-term biochemical disease-free and cancer-
specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy: The 15-year Jhons
Hopkins Experience. Urol Clin North Am 2011; 28: 555 – 65
[96] Swanson GP, Basler J. Identifying patients for post-prostatectomy adjuvant therapy.
J Cancer 2012; 2: 1 – 19
[97] Pierorazoi PM, Ross AE, Schaeffer EM y col. A contemporary analysis of outcomes
of adenocarcinoma of the prostate with seminal vesicle invasión (pT3b) after radical
prostatectomy. J Urol 2011; 185: 1691 – 7
[98] Alkhateeb S, Alibhai S, Fleshner N y col. Impact of Positive Surgical Margins After
Radical Prostatectomy Differs by Disease Risk Group. J Urol 2010; 183: 145 – 150
[99] Guido K, Sodha H y de Reijke T. Adjuvant Radiation Therapy Following Radical
Prostatectomy for Pathologic T3 or Margin-positive Prostate Cancer: Are the EAU
Guidelines Correct?. Eur Urol Suppl 2011; 10: e44 – e48
[100] Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW y col. Predicting the outcomes of salvage
radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol
2007; 25: 2035 – 41
[101] Resnick MJ y Cookson MS. Positive surgical margins at radical prostatectomy:
Much ado about nothing?. Urol Oncol: Seminars and Original Investigations 2011; xx: xxx.
In press
[102] Moul JW. Post-radical prostatectomy management options for positive surgical
margins: Argument for observation. Urol Oncol: Seminars and Original Investigations
2009: 27: 92 - 6
[103] Blute ML, Bostwick DG, Seay TM y col. Pathologic classification of prostate
carcinoma: the impact of margin status. Cancer 1998; 82: 902 - 8
[104] Boorjian SA, Thompson RH, Tollefson MK y col. Long-term risk of clinical
progression after biochemical recurrence following radical prostatectomy: The impact of
time from surgery to recurrence. Eur Urol 2011; 59: 893 - 944 Márgenes positivos en cáncer de próstata, actualización y revisión de la
experiencia en una institución de IV nivel