Obesidad materna y alteraciones en el desarrollo craneofacial, revisión sistemática de la literatura
Autor: Cuellar Rivas, Estefania
Asesor: Castro Guevara, Nancy Esperanza (Thesis advisor)
Fecha: 2017-05-24
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Contexto: La obesidad se ha convertido en una pandemia a nivel mundial, afectando a la mujer en su etapa reproductiva. La obesidad materna se ha asociado con diferentes alteraciones congénitas en la descendencia, entre ellas se han reportado diferentes alteraciones a nivel craneofacial.  Objetivo:  Describir la relación entre la obesidad materna y la presencia de alteraciones en el desarrollo craneofacial en la descendencia. Fuentes de búsqueda: Se realizó una revisión sistemática con las bases de datos Web of Science, PubMed, Embase, Cochrane, Google Scholar, Scielo y repositorio institucional de la Universidad Nacional de Colombia (desde enero de 2000 hasta abril de 2017) con los términos mesh: maternal obesity, craniofacial defects, birth defects, prepregnancy obesity, cleft lip and palate, neural tuve defects, craniosynostosis, congenital anomalies de artículos publicados en español, inglés o portugués.   Selección de los estudios: De la búsqueda inicial de 2591 artículos potenciales, sólo 12 fueron incluidos en la revisión sistemática. Los artículos seleccionados fueron estudios observacionales con un índice de masa corporal (IMC) estimado del embarazo temprano o pregestacional. Extracción de datos y síntesis:  Se obtuvo información de los objetivos, diseño metodológico, número de participantes, tipo de anomalías craneofaciales reportadas y los Odds Ratio (OR) comparando el riesgo entre el normopeso, sobrepeso y obesidad de las madres (establecidos por el IMC) Se evaluó su calidad y el riesgo de sesgo.  Resultados: Los ORs para la obesidad fueron agrupados para defectos como labio y/o paladar fisurado, anencefalia, encefalocele, hidrocefalia, craniosinostosis, alteraciones en ojos y orejas.  Conclusiones: La obesidad materna se asocia con un aumento en el riesgo de anomalías craneofaciales como el labio y/o paladar fisurado, craniosinostosis, hidrocefalia en la descendencia.      Palabras clave: maternal obesity, congenital anomalies, cleft and lip palate, craniofacial anomalies

OBESIDAD MATERNA Y ALTERACIONES EN EL
DESARROLLO CRANEOFACIAL, REVISIÓN
SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA
Estefanía Cuéllar Rivas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Odontología
Posgrado de Ortodoncia
Bogotá, Colombia
Mayo 8 de 2017
iOBESIDAD MATERNA Y ALTERACIONES EN EL DESARROLLO
CRANEOFACIAL, REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA
Estefanía Cuéllar Rivas
Trabajo de investigación presentado para optar por el título de:
Especialista en Ortodoncia y Ortopedia Maxilar
Director:
Herney Alonso Rengifo Reina
Magister en Salud Pública
Magister en Epidemiología
Especialista en Ortodoncia y Ortopedia Maxilar
Codirectora:
Clementina Infante
Especialista en Ortodoncia
Especialista en Estadística
Línea de Investigación:
Línea de Investigación en Guías Clínicas y Revisiones Sistemáticas Basadas en la
Evidencia
Grupo de Investigación:
Grupo Ortoactiv
Grupo de Crecimiento y desarrollo craneofacial humano
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Odontología, Posgrado de Ortodoncia
Bogotá, Colombia
2017
iiDedicado a
En primer lugar, a Dios por permitir que
este sueño se hiciera realidad.
A la memoria de mi padre, Hernán Cuéllar
Polania, a mi madre Lina por apoyarme en cada
una de mis metas, A mi novio Diego, por estar
ahí en todo momento y
A mi familia que es mi gran fortaleza.
iiiAgradecimientos
Mis sinceros agradecimientos a mis profesores del posgrado de ortodoncia, Herney
Rengifo, Clementina Infante, que tuvieron la paciencia y colaboración y permitieron
que este trabajo fuera posible.
A mis compañeros de posgrado, en especial Daniela y Andrés que estuvieron ahí
en cada momento importante y difícil brindaron su apoyo incondicional.
A la Facultad de Odontología de la Universidad Nacional de Colombia, por
permitirme estudiar por dos años mi especialidad.
ivResumen
Contexto: La obesidad se ha convertido en una pandemia a nivel mundial,
afectando a la mujer en su etapa reproductiva. La obesidad materna se ha asociado
con diferentes alteraciones congénitas en la descendencia, entre ellas se han
reportado diferentes alteraciones a nivel craneofacial.
Objetivo: Describir la relación entre la obesidad materna y la presencia de
alteraciones en el desarrollo craneofacial en la descendencia.
Fuentes de búsqueda: Se realizó una revisión sistemática con las bases de datos
Web of Science, PubMed, Embase, Cochrane, Google Scholar, Scielo y repositorio
institucional de la Universidad Nacional de Colombia (desde enero de 2000 hasta
abril de 2017) con los términos mesh: maternal obesity, craniofacial defects, birth
defects, prepregnancy obesity, cleft lip and palate, neural tuve defects,
craniosynostosis, congenital anomalies de artículos publicados en español, inglés o
portugués.
Selección de los estudios: De la búsqueda inicial de 2591 artículos potenciales,
sólo 12 fueron incluidos en la revisión sistemática. Los artículos seleccionados
fueron estudios observacionales con un índice de masa corporal (IMC) estimado del
embarazo temprano o pregestacional.
Extracción de datos y síntesis: Se obtuvo información de los objetivos, diseño
metodológico, número de participantes, tipo de anomalías craneofaciales
reportadas y los Odds Ratio (OR) comparando el riesgo entre el normopeso,
sobrepeso y obesidad de las madres (establecidos por el IMC) Se evaluó su calidad
y el riesgo de sesgo.
Resultados: Los ORs para la obesidad fueron agrupados para defectos como labio
y/o paladar fisurado, anencefalia, encefalocele, hidrocefalia, craniosinostosis,
alteraciones en ojos y orejas.
Conclusiones: La obesidad materna se asocia con un aumento en el riesgo de
anomalías craneofaciales como el labio y/o paladar fisurado, craniosinostosis,
hidrocefalia en la descendencia.
Palabras clave: maternal obesity, congenital anomalies, cleft and lip palate,
craniofacial anomalies
vAbstract
Context: Obesity has become a worldwide pandemic disease affecting women in
their reproductive stage. Maternal obesity has been associated with different
congenital alterations in the offspring, among them different alterations have been
reported at the craniofacial level.
Objective: Describe the relationship between maternal obesity and the presence of
alterations in craniofacial development in offspring,
Data sources: A systematic review was made, using the databases of the National
University of Colombia (from January 2000 to April 2017), with the Boolean terms
Maternal Obesity, Craniofacial defects, birth defects, prepregnancy obesity, cleft lip
and palate, neural defects, craniosynostosis, congenital anomalies using the data
sources PubMed, Embase, Cochrane, Google Scholar, Scielo and institutional
repository. We search for English, Spanish or Portuguese studies.
Study selection: Of the initial search for 2591 potential articles, only 12 were
included in the systematic review. The articles selected were observational studies
with an estimated body mass index (BMI) of early or pregestational pregnancy.
Data extraction and synthesis: Information about the objective, methodological
design, number of participants, type of reported craniofacial anomalies and odds
ratios (OR) were obtained by comparing the risk between normopesus, overweight
and obesity of mothers (established by BMI).
Results: ORs for obesity were grouped for defects such as cleft lip and / or palate,
anencephaly, encephalocele, hydrocephalus, craniosynostosis, alterations in eyes
and ears.
Conclusions: Maternal obesity is associated with an increased risk of craniofacial
abnormalities such as cleft lip and / or palate, craniosynostosis, and hydrocephalus
in offspring.
Key words: maternal obesity, congenital anomalies, cleft and lip palate, craniofacial
anomalies
viContenido
1. Introducción ................................................................................................... 1
2. Justificación ................................................................................................... 2
3. Objetivos ......................................................................................................... 4
3.1 Objetivo general ........................................................................................ 4
3.1.1 Objetivos específicos .............................................................................. 4
4 Marco Teórico................................................................................................. 5
4.1 Etiopatogenia de la obesidad ...................................................................... 5
4.2 Generalidades sobre desarrollo craneofacial humano .................................. 8
4.2.1 Desarrollo de la cresta neural craneal .................................................... 9
4.3 Alteraciones craneofaciales .................................................................... 11
4.3.1 Fisuras orofaciales ................................................................................ 12
4.3.1.1 Embriología del labio y paladar .................................................. 12
4.3.2 Defectos del tubo neural ....................................................................... 13
4.3.2.1 Formación del tubo neural en humanos ..................................... 14
4.3.2.2 Anencefalia u holoprosencefalia ................................................ 16
4.3.3 Anomalías en los huesos de la calota craneal ...................................... 17
5 Diseño Metodológico ................................................................................... 18
5.1 Estrategia de Búsqueda .......................................................................... 18
5.1.1 Criterios de inclusión ............................................................................. 18
5.1.2 Criterios de exclusión ............................................................................ 18
5.1.3 Términos de búsqueda ......................................................................... 18
5.2 Criterios de Selección ............................................................................. 19
5.3 Análisis de la información ........................................................................ 20
6. Resultados ................................................................................................................. 21
6.1 Selección de los artículos ........................................................................ 21
6.2 Características de los estudios incluidos en la revisión ........................... 22
6.3 Alteraciones craneofaciales reportadas en la literatura ........................... 27
6.3.1 Fisuras orofaciales reportadas en los artículos ..................................... 28
6.4 Descripción de la relación entre alteraciones en el desarrollo craneofacial de
la descendencia y al índice de masa corporal de la madre reportada en la
literatura ............................................................................................................ 29
6.3.2 Resumen de anomalías craneofaciales reportadas en la literatura
relacionadas con el IMC ................................................................................. 41
Abreviaturas: CT( casos totales), NR (no reportado), CI (Casos insuficientes) 42
6.3.2.1 Forest Plot de fisuras orofaciales ............................................... 43
6.4 Evaluación del riesgo de sesgo de los artículos incluidos en la revisión . 45
7. Discusión ................................................................................................................... 49
vii8. Conclusiones ............................................................................................................ 55
9. Bibliografía ................................................................................................................ 56
Lista de figuras
Figura 1. Procesos clave en el desarrollo craneofacial ....................................... 10
Figura 2. Palatogènesis del ratón ........................................................................ 12
Figura 3. Mecanismos de cierre del tubo neural .................................................. 15
Figura 4. Diagrama de flujo de identificación, elegibilidad e inclusión de los
artículos ................................................................................................................. 19
Figura 5. Diagrama de flujo de selección de los artículos ................................... 21
Figura 6. Forest Plot para labio hendido .............................................................. 43
Figura 7. Forest Plot para paladar hendido .......................................................... 44
Figura 8. Forest Plot para labio y/o paladar fisurado ............................................ 44
Lista de tablas
Tabla 1. Clasificación de los tipos de holoprosencefalia ....................................... 16
Tabla 2. Términos booleanos de búsqueda en español, inglés y portugués ........ 18
Tabla 3. Formato de valoración de los estudios y cumplimiento de los criterios de
inclusión y exclusión .............................................................................................. 20
Tabla 4. Valoración del riesgo de sesgo en estudios observacionales(79) ........... 20
Tabla 5. Características de los estudios incluidos en la revisión .......................... 22
Tabla 6. Características metodológicas de los artículos ...................................... 24
Tabla 7. Alteraciones craneofaciales reportadas por los artículos ........................ 27
Tabla 8. Clasificación de fisuras orofaciales reportadas por los artículos ............. 28
Tabla 9. Odds ratio (OR) ajustados defectos craneofaciales publicados por
Watkins y colaboradores (81) ................................................................................ 29
Tabla 10. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Anderson et al
(25) .......................................................................................................................... 30
viiiTabla 11. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Cerdegren y
Kallen(14) .............................................................................................................. 31
Tabla 12. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Waller y
colaboradores (82) ................................................................................................ 32
Tabla 13. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Shaw y
Carmichael(87) ...................................................................................................... 33
Tabla 14. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Oddy et al(88)
.............................................................................................................................. 34
Tabla 15. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Blomberg y
Kallen(12) .............................................................................................................. 35
Tabla 16. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Rankin et al(83)
.............................................................................................................................. 36
Tabla 17. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Li et al(84) ... 37
Tabla 18. Razones de prevalencia (RP) publicados por Marengo y colaboradores
(85). ....................................................................................................................... 38
Tabla 19. Odds Ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Block et al(26)
.............................................................................................................................. 39
Tabla 20. Odds Ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Mackelenbergh
et al(86) ................................................................................................................. 40
Tabla 21. Evaluación del riesgo de sesgo de los artículos ................................... 45
ix1. Introducción
El sobrepeso y la obesidad según la Organización Mundial de la Salud (OMS) son
definidos como una acumulación de tejido adiposo anormal o excesivo que puede
perjudicar la salud. Los cambios en la conducta alimentaria y la disminución de la
actividad física se han transformado drásticamente en las últimas décadas
convirtiendo la obesidad una pandemia que afecta a la mujer en edad
reproductiva(1). En las mujeres obesas en gestación, se resaltan alteraciones en la
dieta; con déficit de micronutrientes y excesos de macronutrientes, como por
ejemplo, alimentos ricos en grasas saturadas, que producen a futuro aumento de
peso, obesidad y patologías asociadas(2, 3).
A nivel mundial, la obesidad representa un desafío para los sistemas de salud;
puesto que contribuye a la morbilidad general y es un factor de riesgo para
enfermedades no transmisibles como la hipertensión arterial, diabetes mellitus,
enfermedad coronaria, neuropatías, entre otras patologías(4). En Reino Unido, el
40% de las mujeres tiene un exceso de peso(5), en Estados Unidos más del 18%
de las mujeres son obesas(6), el 51% de las mujeres de 20 a 39 años tiene
sobrepeso(6), y en Australia el 35% de mujeres de 25 a 35 años tiene sobrepeso y
obesidad(7). Los datos para Latinoamérica, mencionan que, en Chile el perfil
nutricional evidenció un aumento en la prevalencia de la obesidad en la población,
donde en las mujeres embarazadas aumentó de 13 al 32% en 15 años(8). En
Argentina, según la Encuesta Nacional de Salud realizada en el 2004 se encontró
que la obesidad representa uno de los principales problemas nutricionales, siendo
el 44,5% de las mujeres en edad reproductiva quienes presentaron sobrepeso u
obesidad(2). En México el 59,6% de la población en mujeres presenta sobrepeso y
obesidad en un rango de edad de 18 a 49(9).
En Colombia, en el año 2010, el 51,2% de los adultos tenía sobrepeso, y el 16,5%
era obeso(10). Fortich y colaboradores encontraron que la incidencia de la obesidad
en la población colombiana es mayor en la población femenina, siendo ésta de
17,2% versus un 12,2% de los hombres adultos y la proporción de mujeres con
sobrepeso es del 51%(11).
La obesidad materna se relaciona con diferentes alteraciones en el desarrollo
embriofetal. Entre los riesgos propios al feto se han descrito: mayor probabilidad de
muerte intrauterina, macrosomía, restricción del crecimiento intrauterino, anomalías
congénitas, y neonatales y mayor probabilidad de muerte neonatal(12-14).
12. Justificación
Las anomalías congénitas son la principal causa de muerte fetal y de mortalidad
infantil(15). La obesidad materna está asociada con el incremento de defectos en la
formación y cierre del tubo neural, el corazón y los grandes vasos, espina bífida, y
labio y paladar fisurado(16)
En Colombia, las anomalías congénitas son la segunda causa de mortalidad
infantil(17). En Estados Unidos en la década del 90, 22% de la mortalidad infantil
ocurrió por anomalías que no son compatibles con la vida; entre estas se encuentran
la anencefalia, encefalocele, hipoplasia pulmonar, agenesia renal y trisomías 13 y
18 (18).
Entre las anomalías congénitas están las anomalías craneofaciales, éstas
representan un 10 y 15% de incidencia; entre las más comunes se encuentran las
fisuras orofaciales. Su incidencia varía entre 1 por cada 500 a 550 nacidos vivos
dependiendo de las poblaciones(17). Cedergren y colaboradores realizaron un
estudio de casos y controles en 1.000.000 mujeres con una duración de 10 años,
encontrando una asociación entre la obesidad materna en el embarazo temprano y
una mayor incidencia de fisuras orofaciales en los hijos de madres obesas(14). En
el 2010 Stott-Miller evaluaron 2153 niños con fisuras labiopalatinas reportando el
principal riesgo se asoció con la obesidad materna y diabetes preexistente o
gestacional(19).
En Colombia, según el Informe final del evento de Anomalías Congénitas del año
2012, se notificaron 2412 casos de anomalías congénitas por medio del Sistema de
Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA) del Instituto Nacional de Salud (INS). Entre
las anomalías congénitas más frecuentes se encontraron las cardiopatías (19.07%),
y las fisuras orales (19,70%). Encontrándose el mayor número de casos reportados
en la ciudad de Bogotá, seguido del Tolima, Nariño y el Valle del Cauca en sexto
lugar. Sin embargo, el protocolo del evento requiere trabajar en la caracterización
del tipo de agente teratogénico al cual se expone la madre en gestación y las
características del estado de salud.(15).
A pesar que la obesidad es un problema de salud Pública en Colombia, no hay
estudios relacionados con la incidencia de alteraciones en el desarrollo craneofacial
y su relación con la obesidad materna, dado los pobres registros en las historias
clínicas donde no se tiene en cuenta el índice de masa corporal de la madre antes
y durante la gestación(20, 21). Sin embargo, a nivel mundial existe evidencia donde
se asocia la obesidad materna con un incremento en el riesgo de tener
descendencia con alteraciones craneofaciales(22).
2Por esta razón se llega al siguiente interrogante: ¿Cuál es la evidencia
científica publicada en el periodo 2000 y 2017 sobre la obesidad materna y el
riesgo de presentar anomalías craneofaciales en la descendencia?
33. Objetivos
3.1 Objetivo general
• Describir la relación entre la obesidad materna y la presencia de alteraciones
en el desarrollo craneofacial en la descendencia.
3.1.1 Objetivos específicos
• Identificar las alteraciones craneofaciales más comunes en la
descendencia de madres obesas reportadas en la literatura.
• Describir la relación entre alteraciones en el desarrollo craneofacial
de la descendencia y al índice de masa corporal de la madre
hallada en la literatura.
• Evaluar los sesgos de los resultados encontrados en los estudios
incluidos en la revisión.
44 Marco Teórico
La obesidad se define como un exceso de grasa corporal debido a un balance
positivo en la ecuación energética bien por un exceso en la ingesta, o por un
descenso en el gasto energético o desequilibrios en ambos factores, se relaciona
con otras patologías como diabetes e hipercolesterolemia, que conlleva un alto
económico y posee gran relevancia en la salud pública(23).
Su etiología se relaciona con los procesos que regulan y ajustan el aporte de
sustratos combustibles y las demandas calóricas con el fin de mantener una masa
corporal estable. El control del peso corporal y la composición depende de varios
componentes como lo son: el apetito, el metabolismo, termogénesis y depósitos
grasos(23, 24).
Entre los factores asociados con la obesidad están los hábitos dietéticos y el
ejercicio físico, que están relacionados por genes, que a su vez están afectados por
el gasto energético, al metabolismo de sustratos energéticos y al consumo de
alimentos. Sin embargo, el aumento de la obesidad a nivel mundial, no puede ser
resultado exclusivo de causas genéticas, ya que algunos casos están asociados al
consumo de dietas de alta densidad energética y rica en grasa y el aumento del
sedentarismo en la población mundial(23).
El dramático aumento en la prevalencia del sobrepeso y la obesidad en la mujer en
edad reproductiva es un problema de salud pública(1, 25), y conlleva a un sin
número de alteraciones en la salud, como es la infertilidad, irregularidades en el
ciclo menstrual y enfermedades crónicas, además incrementa el riesgo de
complicaciones durante el embarazo, riesgo de parto por cesárea, aumento del peso
al nacer del feto, macrosomía fetal, embarazo inducido por hipertensión, mortalidad
perinatal, y el riesgo de alteraciones en el desarrollo fetal(1, 26, 27).
4.1 Etiopatogenia de la obesidad
La precisión de la regulación del peso corporal requiere poderosos mecanismos de
retroalimentación que controlen la masa corporal grasa. Sin embargo, un
desequilibrio continuado entre la ingesta y el gasto energético en la vida diaria
contribuye al desarrollo de la obesidad(24). La distribución de los macronutrientes
en la dieta, la diferente participación de los componentes del gasto energético (como
es el metabolismo basal, efecto termogénico de los alimentos y la actividad física) y
el metabolismo de ciertos nutrientes influencian la ecuación energética. El peso
corporal está finalmente determinado por la interacción de factores genéticos y
ambientales (hábitos dietéticos y de actividad física) y psicosociales que actúan a
través de diferentes mecanismos fisiológicos del apetito y del metabolismo
energético (28).
5En el sistema nervioso central se encuentra el centro del apetito, el cual es sensible
a diferentes señales sensoriales o ritmos circadianos mediados por la distensión o
liberación de hormonas locales y señales nutritivas, las cuales por medio de
diferentes neurotransmisores modulan la ingesta, como las monoaminas
(noradrenalina, dopamina, serotonina,GABA etc.), aminoácidos (triptófano, tirosina,
etc.), y neuropéptidos (orexinas, melanocortinas, polipéptidos pancreáticos, factores
liberadores de hormonas, péptidos , gastrointestinales como la colecistoquinina, y
neuropéptido Y, etc.). Estos factores, generan señales endocrinas y nerviosas que
son reguladores de la ingesta y del metabolismo energético(29, 30). El sistema
nervioso autónomo y hormonas circulantes como la insulina, cortisol y hormona de
crecimiento están involucrados en la respuesta metabólica a la ingesta de
alimentos(31, 32).
Entre los diferentes fenotipos de la obesidad se estima que un 30% de éstos es por
causas genéticas(33) y el 40-70% restante es debido a influencias ambientales(34).
Esto confirma que los agentes medioambientales tienen una gran influencia para el
desarrollo de la obesidad, en gran parte debida al proceso de modernización y
reestructuración socioeconómica en los países desarrollados y en vía de desarrollo
que han reestructurado sus modelos nutricionales y actividad física; lo que implica
que hay un aumento en la disponibilidad de alimentos de alta densidad energética
y un aumento del sedentarismo.
Por otro lado, con relación a las causas genéticas de la obesidad se encuentran
mutaciones individuales como la leptina, el receptor de leptina, receptores para
activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR), proopiomelanocortina
(POMC), entre otros; además síndromes mendelianos en los que la obesidad se
manifiesta clínicamente como el síndrome de Prader-Willi, Wilson-Turner, Bordet-
Bierld, entre otros. Los estudios en biomodelos han permitido un mayor
entendimiento de la obesidad genética mediante animales transgénicos,
genéticamente obesos o ensayos de cruzamiento de animales(23).
Los genes asociados con la obesidad pueden ser más de 200 y algunos implicados
en la ingesta están: el neuropéptido, leptina, POMC, colecistoquinina (CCK),
hormona concentradora de melanina (MCH), o la regulación de la termogénesis
como: receptores adrenérgicos β2 y β3, proteínas desacoplantes, leptina, entre
otros. Entre algunos mecanismos fisiológicos que podrían tener susceptibilidad
genética se encuentran: baja tasa de metabolismo basal, desbalance en la
oxidación de macronutrientes, disminución en el contenido de masa magra como
otros factores asociados en la oxidación de macronutrientes, o sensibilidad a la
insulina(23).
En el embarazo las demandas metabólicas se incrementan, dado los cambios
fisiológicos de la madre gestante y las exigencias del feto. En esta etapa se
evidencia la importancia de un adecuado balance nutricional, dado que el consumo
6excesivo de macronutrientes, o la deficiencia en el consumo de proteínas, y/o
vitaminas y deficiencia de minerales o el consumo de sustancias inapropiadas
(alcoholismo) impactan de manera directa sobre el desarrollo embriofetal (35).Los
países desarrollados donde las dietas occidentales son consumidas por madres
obesas, están representadas por una dieta alta en energía y poca densidad
nutricional, característica de la comida chatarra. Esta dieta que se asocia con la
ausencia de la ingesta del desayuno y el alto consumo de bebidas azucaradas,
provocan un desbalance nutricional, ya que la ingesta de micronutrientes es menor
a los valores recomendados diariamente(36-39). Por tal motivo, los micronutrientes
(ácido fólico, vitamina A, zinc, entre otros) hacen parte de los temas más estudiados
en salud pública y la evidencia ha demostrado que un consumo inadecuado de
micronutrientes tendrá repercusiones a nivel preconcepcional, fertilidad, concepción
e implantación, placentación y embriogénesis(40).
El desarrollo normal del cráneo y las estructuras craneofaciales involucra un
proceso de crecimiento y morfogénesis y diferenciación celular que es dependiente
de las interacciones entre la matriz extracelular (MEC) y sus componentes, factores
de crecimiento y tejidos embrionarios involucrados(41). Los aspectos moleculares y
bioquímicos del desarrollo craneofacial, como la regulación del cierre prematuro de
las suturas craneofaciales, se han identificado tanto en condiciones sindrómicas y
no sindrómicas, y se ha asociado a genes como el receptor del factor de crecimiento
1-3 (FGFR1, 2 y 3). Por otro lado, el labio y paladar hendido (LP/H) no sindrómico
tiene una etología multifactorial, dado que el 70% de los casos son por causas
ambientales; en cambio la craneosinostosis se ha relacionado con una etiología
asociada con mutaciones en los genes MSX2, FGFR1, FGFR3, FBN1, y TWIST, sin
embargo no está totalmente claro el mecanismo por el cual se produce la
obliteración de la sutura(42). .
La MEC está conformada por colágenos, fibronectina, proteoglicanos (PG) y ácido
hialurónico (HA). La relación de la MEC y factores de crecimiento que regulan estos
eventos morfogenéticos de producción regional de matriz lleva a la remodelación de
los tejidos conectivos y estados patológicos(43, 44). Las metaloproteinasas de matriz
(MMPs) son unas endopeptidasas dependientes de zinc las cuales se han
encontrado alrededor de 23, y son proteínas encargadas de degradar componentes
de la MEC. Estas proteínas están presentes en condiciones normales como en
estadios tempranos de desarrollo, foliculogénesis, implantación y en grandes
concentraciones se han relacionado en patologías como el cáncer(45-47).
Específicamente las gelatinasas o MMP-2 y MMP-9 que son las encargadas de
degradar ciertos componentes de la MEC, en estados embrionarios y se ha
evidenciado su participación en la formación del complejo craneofacial(41). Para que
exista un balance entre la producción y degradación de esta MEC, están los
inhibidores de la matriz extracelular o TIMPs, los cuales son 4 y son los encargados
de inhibir todas las MMPs. El inhibidor endógeno TIMP-2 es el encargado de regular
las gelatinasas(48).
7La obesidad materna podría conllevar a un desbalance en la producción y
degradación de la matriz extracelular; dado que la obesidad, se ha asociado a un
aumento y crecimiento del tejido adiposo, e incremento en la lipogénesis y una
disminución de la lipólisis y su respectivo aumento en el almacenamiento de lípidos
en los adipocitos, llevando a la hipertrofia de estas células. Además, hay una
proliferación de los preadipocitos que produce a la hiperplasia de adipocitos. Estos
eventos requieren de estimulación angiogénica, permitiendo el suministro nutricional
y de oxigeno requeridos para el tejido adiposo(49). Por tal motivo hay una
modificación de la matriz extracelular (MEC) durante el aumento del tejido adiposo, y
el establecimiento de la obesidad. Los adipocitos producen muchos factores, entre
ellos se encuentran factores de crecimiento y citoquinas (actualmente conocidas
como adipoquinas que pueden cumplir una función paracrina en la remodelación del
tejido adiposo. Entre los factores proangiogénicos se puede mencionar el factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGF)(50), el factor de necrosis tumoral alfa(51), y
la leptina(52).
Además de estos factores, las proteasas y los componentes de la MEC juegan un
papel importante en la remodelación del tejido adiposo, y la degradación de esta MEC
es importante para el establecimiento vascular. Se ha encontrado que el tejido
adiposo de ratones obesos inducidos por dieta tiene altas concentraciones de
gelatinasa A (MMP-2)(53, 54). La MMP-2 genera incremento en la hipertrofia de los
adipocitos permitiendo la formación de tejido adiposo como respuesta a una dieta alta
en grasa. Por otro lado, la gelatinasa B (MMP-9) se encontró en altas concentraciones
en humanos obesos (55, 56).
Los individuos obesos presentan un estado metabólico alterado que crea un
desbalance en la degradación de la matriz extracelular, por esta razón, la obesidad
podría alterar la regulación de la MEC, en la morfogénesis de las diferentes
estructuras craneofaciales, por esta razón, las madres obesas pueden tener un
riesgo aumentado de presentar descendencia con alteraciones en el desarrollo
craneofacial.
4.2 Generalidades sobre desarrollo craneofacial humano
En el desarrollo craneofacial están implicados múltiples genes los cuales tienen
efectos adicionales en los procesos de desarrollo craneofacial. Estos procesos
están dirigidos por el comportamiento celular (por ejemplo, la mitosis y apoptosis) y
carácter (como la expresión de receptores, y producción de ligando) que resulta en
la suma de todas las expresiones genéticas en una célula dada. El comportamiento
celular también se retroalimenta de las interacciones moleculares porque la
expresión genética puede cambiar como resultado al comportamiento celular, por
ejemplo, la división celular puede alterar la expresión genética mediante herencia
diferencial asimétrica de las moléculas distribuidas y/o resultado del movimiento
8celular después de la división que modifica la relación de las células individuales de
señales externas(57).
Los procesos morfodinámicos amplifican la complejidad del genotipo-fenotipo
porque los eventos en la organización espacio-temporal de las células y/o moléculas
extracelulares impactan subsecuentemente los procesos de desarrollo a nivel tisular
e introducen una variación fenotípica(57, 58).
Los procesos claves en el desarrollo craneofacial incluyen la cresta neural craneal
(CNC) desarrollo, inducción, especificación, delaminación y migración),
morfogénesis (patrón, crecimiento, y fusión de los primordios faciales) e
histogénesis (diferenciación tisular) (Ver figura 1).
4.2.1 Desarrollo de la cresta neural craneal
Las células de la cresta neural (CCN) son las responsables de la formación de la
cabeza vertebral éstas han evolucionado para ser una población de células madre
progenitoras multipotentes y migratorias(59). El desarrollo de la CCN involucra la
inducción, especificación, transición epitelio mesequimal (TEM), delaminación y
migración. La inducción de las células competentes a generar CNC ocurre en el
borde de la placa neural entre las células neurales y ectodermales. La inducción es
iniciada por un número de señales extrínsecas, incluyendo miembros de las
proteínas morfogenéticas óseas (BMP), y vías de señalización Wnt, Delta/ Notch y
factor de crecimiento fibroblástico (FGF) que activan genes que regulan la
especificación de las verdaderas CCN en el neuroepitelio dorsal. Después de la
especificación, la delaminación de la CNC, conduce a una TEM, y migra lejos del
tubo neural(57).
Existen muchas vías moleculares que son requeridas para el desarrollo de la CNC
inicial, desde la inducción a la migración y son esencialmente conservados entre
peces, amfibios, aves, vertebrados y lampreas. Los genes que están implicados en
estos procesos están Pax3, Pax 7, y FoxD3(57).
Las CCN migran especialmente a la mandíbula, hioides, y arcos braquiales, cada
uno siguiendo una vía distinta para diferentes destinos de acuerdo a sus orígenes
axiales(60). El mantenimiento de la migración y la quimiotaxis, que involucra señales
positivas y negativas, pude ayudar a asegurar que la migración de las CCN es
restringido a estas vías específicas. Alteraciones en la migración de las CCN se
relacionan anomalías craneofaciales, como síndrome oral-facial-digital y síndrome
de Treacher-collins (61). Estas anomalías se caracterizan por ausencia de
suficientes precursores de CCN que migren a los procesos faciales, sugiriendo que
el tamaño inicial de la población progenitora de CCN es crítico para un desarrollo
facial normal. Sin embargo, diferentes experimentos con biomodelos como pollos y
9codornices; donde se hace manipulación de las subpoblaciones de CCN pre-
migratorias (por ablación o adición), ha demostrado que no tiene un efecto
significativo en el tamaño de la mandíbula(62). Estos resultados sugieren que, si
hay una migración de suficiente número de CCN a los procesos faciales ocurrirá
alguna compensación por la reducción del número de progenitores de CCN en el
ambiente prost-migratorio de los procesos faciales, por ende mutaciones genéticas
que solo tienen efectos menores en el desarrollo de CNC y migración puede no
resultar en enfermedad(57).
Las CCN están altamente reguladas, cada una tiene un patrón y polaridad, donde
existen centros de señalización localizados regionalmente. En el proceso
frontonasal (PFN) dominios de Sonic hedgehog (Shh) y Fgf8 forman la zona frontal
ectodermal (ZFE) que regula el crecimiento y polaridad del maxilar superior(63) . La
ZFE regula la expresión de otros factores de señalización, incluyendo las BMPs las
cuales regulan diferencias en la proliferación en la PFN. También se ha encontrado
cambios en la vía de señalización SHH pueden ser mediadores primarios de la
variación de la morfología del tercio mediofacial y maxilar superior(57).
Falla en la fusión de los procesos faciales causa labio y paladar fisurado (LPF) que
es una de las malformaciones craneofaciales más comunes. LPF es una
característica en 275 síndromes, 75% de los cuales tienen una causa genética (64).
Figura 1. Procesos clave en el desarrollo craneofacial
Tomado de Jennifer L Fish, Review, Developmental mechanisms underlying variation in
craniofacial disease and evolution, 2016(57) (A) Desarrollo de la cresta neural craneal (CNC) (en
el pollo) involucra la inducción, especificación, transformación epitelio-mesequimal (TEM),
delaminación y migración. CNC son mostradas en azul claro, el ectodermo en café, el neuroepitelio
en azul oscuro, la notocorda en negro, y el endodermo faríngeo en verde. (B) La morfogénesis (pollo)
involucra el patrón de crecimiento, y la fusión de los procesos faciales; maxilar (mxPA1) y mandibular
(mdPA1) los cuales provienen del primer arco braquial, y los procesos nasales laterales (PNL) y
mediales (PNM). La información posicional y el patrón es dirigido por múltiples centros de
señalización, incluyendo factores localizados en la mandíbula (disco púrpura) la unión común de
mxPA1 y mdPA1 en la porción distal mandibular (discos rojos), y la FEZ (disco verde) que está en la
línea media del maxilar superior y la cara. (C) La histogénesis involucra la diferenciación de tejidos
individual incluyendo el cartílago, hueso, tendón, y músculos del complejo craneofacial.
10La histogénesis del complejo craneofacial ocurre cuando las células en sus
primordios craneofaciales se diferencian en diferentes tejidos como cartílago,
hueso, tendón y músculos. Los patrones de expresión genética que regulan el
patrón craneofacial y la identidad están conservados. En el caso de la mandíbula,
el código Dlx confiere su identidad, como es la expresión de Dlx5/6 específica el
maxilar inferior(63) .
4.3 Alteraciones craneofaciales
Los defectos de nacimiento también llamados defectos congénitos o anomalías
congénitas (AC) son la mayor causa de mortalidad infantil, morbilidad en la infancia,
y muerte fetal, con una prevalencia entre el 2-3%. En Colombia las AC son
consideradas la segunda causa de mortalidad infantil.(17) De acuerdo a la OMS,
se definen como aquellos defectos del desarrollo morfológico, funcional, estructural
o molecular presentes en el nacimiento, pueden ser internas o externas, familiares
o esporádicas(21).
Los defectos de nacimiento son anormalidades de tamaño, donde la parte afectada
es anormalmente pequeña (microcefalia, microftalmos, microtia) y de manera
contraria, también puede ser anormalmente grande (macrocefalia)(65). Aquellos
individuos que presenten múltiples defectos constituyen un síndrome reconocido,
secuencia o asociación.
Las anomalías craneofaciales son un grupo de anomalías congénitas llamadas
después de la localización anatómica de un defecto presente en el momento del
nacimiento. Estas pueden incluir una categoría etiológica (cromosómica, ambiental,
mendeliana o multifactorial) de igual manera un mecanismo patogénico
(malformación, deformación, disrupción, displasia) o categoría clínica (campo
complejo de desarrollo, defecto aislado, secuencia o síndrome)(66). Las anomalías
craneofaciales representan el 10-15% , las más comunes son las fisuras orofaciales
y requieren un manejo multidisciplinario.(17) La incidencia de estas fisuras
orofaciales está reportada de 1 por cada 500 a 550 nacidos vivos,
aproximadamente(67).
La etiología de las anomalías craneofaciales se puede clasificar en monogénica
(5%), cromosómica; en este caso la mayoría de las cromosomopatías presenta
algún grado de anomalía craneofacial, como en el caso del síndrome de Down
(trisomía 21), la trisomía 18, 13. A pesar de esto, en un 40-50% de los casos la
etiología de AC es multifactorial siendo más prevalentes las cardiopatías
congénitas, después las fisuras labiopalatinas y los defectos de cierre del tubo
neural. Un 3% de las AC se asocian a teratógenos específicos. (17, 68)
114.3.1 Fisuras orofaciales
Los defectos de nacimiento, el labio fisurado con o sin paladar fisurado o el paladar
fisurado aislado se agrupan juntos como fisuras orofaciales y se encuentran como
los defectos de nacimiento más frecuentes que afectan el esqueleto
craneofacial(69). La prevalencia del labio y paladar fisurado (LPF) está entre 1 por
cada 1000 nacimientos o el paladar aislado 1 entre 1600 nacidos vivos.
En Colombia, la prevalencia es de 1 en 500 a 1 en 1000 (70). Estas estadísticas
varían de acurdo a la etnia, localización geográfica, grupo sociodemográfico, y otros
factores. Se estima que un 30% de los casos sea de origen sindrómico en un
promedio de 350 síndromes incluyen fisuras orofaciales entre sus características.
El otro 70% de los casos son no sindrómicos, lo que indica que los factores
medioambientales juegan un papel importante para la etiología de estas
alteraciones. Las condiciones maternas como la diabetes, el consumo de alcohol,
fumar antes y durante la gestación se ha asociado a la aparición de estos
defectos(71).
4.3.1.1 Embriología del labio y paladar
Las células de la cresta neural proliferan y migran en la tercera semana de
desarrollo intrauterino hacia la región frontonasal y la región de los arcos braquiales.
En la sexta semana de desarrollo, las prominencias maxilares empiezan a proliferar
y dan lugar a las prominencias nasales mediales y laterales, durante esta etapa se
forma el labio superior y el maxilar superior En la séptima semana de desarrollo se
da la formación del paladar, el cual está dividido en dos regiones: el paladar primario
y secundario. El paladar primario, está conformado por los segmentos
intermaxilares del maxilar superior, forma el filtrum y los cuatro incisivos superiores.
El paladar secundario corresponde a los tejidos de la parte posterior al foramen
incisivo, da lugar al paladar duro y blando(60).
En un principio el paladar se compone por dos crestas palatinas laterales;
conformadas por tejido mesenquimal y están rodeadas por un epitelio plano
estraficado. Estas crestas crecen a nivel lateral de la lengua y está compuesta por
varias fases: iniciación, crecimiento vertical, elevación, crecimiento horizontal,
adhesión y fusión.
12Figura 2. Palatogènesis del ratón
Imagen tomada de:Bush, J. O.; Jiang, R. Palatogenesis: morphogenetic and molecular mechanisms
of secondary palate development (72). Etapas de desarrollo del paladar desde el estadio (E) 11.5 a
15.5, microscopía electrónica de barrido las crestas palatinas laterales (PS), la prominencia
frontonasal (MNP), prominencias maxilares (MxP) en sentido antero-posterior.
El LPF es el resultado de la falla en la unión entre los procesos frontonasales,
maxilar y nasal medial y lateral. A nivel clínico se pueden encontrar varias formas,
principalmente: el labio fisurado (LF), paladar fisurado aislado (PF), labio y paladar
fisurado unilaterales (LPFu), labio y paladar fisurado bilateral (LPFb)(70).
4.3.2 Defectos del tubo neural
Los defectos del tubo neural (DTN) tienen una incidencia de nacimiento aproximada
de 1/1000 en caucásicos americanos, y está entre los defectos de nacimiento más
comunes después de los defectos cardiacos. La anencefalia y el mielomeningocele
están entre los más comunes(73).
La anencefalia se caracteriza por una falla en el cierre del final rostral del tubo neural
y se caracteriza por una ausencia en la bóveda craneal y hemisferio cerebral. Una
formación incompleta del cerebro y del cráneo, es incompatible con la vida.
La anencefalia y la espina bífida ocurren con una frecuencia de 0.9 en Canadá a
7.7 en los Emiratos Árabes y 0.7 en Francia central a 11.7 en América del Sur por
1310.000 nacimientos (73). La tasa de prevalencia reportada en el ECLAM es de 6.9
y en la ciudad de Cali de 4.85(21)
Los DTN en seres humanos tienen una etiología multifactorial, donde están
implicados factores genéticos y ambientales. Entre los factores genéticos están
involucrados genes clave para el cierre normal del tubo neural.
4.3.2.1 Formación del tubo neural en humanos
El cierre del tubo neural es un proceso complejo, en el proceso de desarrollo
temprano, denominado neurulación. Este proceso en los embriones de mamíferos
ocurre en dos fases: neurulación primaria y secundaria. Ocurren de diferentes áreas
en el eje rostro-caudal del embrión. La neurulación secundaria está limitada por el
brote de la cola, alrededor del neuroporo rostral, esta ocurre por proliferación de
células madre(60).
Por otro lado, la neurulación primaria genera que el tubo neural rostral completo al
neuroporo caudal. Estos eventos ocurren durante la tercera y cuarta semana de
desarrollo, por una capa gruesa de células ectodérmicas que rodean la notocorda.
A los dieciocho días de vida intrauterina, la línea media del ectodermo dorsal del
embrión se engrosa y forma la placa neural. La placa neural primero aparece en el
final craneal del embrión y se diferencia en dirección caudal. Los bordes de la placa
se engrosan y empiezan a moverse hacia arriba formando el pliegue neural. En el
día19, el borde de la placa neural se convierte más pronunciado y elevado. La placa
neural se pliega longitudinalmente en la línea media de la placa para formar la
cabeza hacia la cola. Mientras los pliegues neurales se fusionan, las células
adyacentes a la placa neural también se fusionan a través de la línea media para
convertirse en la epidermis. Las aberturas rostrales y caudales se denominan
neuroporos y se distinguen alrededor del día 23(60).
Se han identificado cuatro sitios de fusión del tubo neural. El primero inicia en la
futura región cervical entre el tercer y cuarto somitas en la parte caudal de la parte
posterior del cerebro y progresa caudal y rostralmente. Los siguientes dos sitios de
iniciación de la fusión están localizadas rostral al primer sitio. El segundo sitio de
fusión inicia en el límite entre el prosencéfalo-mesencéfalo y se extiende
rostralmente y caudalmente. Este sitio de fusión cierra completamente el techo del
telencéfalo y metencéfalo. El tercer sitio de fusión progresa caudalmente, y cierra el
final rostral de la placa neural. El último sitio (Sitio 4) aparece en el final caudal de
14la placa neural y se extiende rostralmente para encontrarse con la fusión del sitio
1(73) (Ver figura 3).
Figura 3. Mecanismos de cierre del tubo neural
Tomado de Human neural tube defects: Developmental biology, epidemiology, and genetics,
2005(73).
Más de 80 mutaciones en una variedad de genes han sido identificados y
relacionados con una variedad de DTN, implicados más de 100 genes directa o
indirectamente con la formación del tubo neural. Muchos de los mutantes muestran
herencia autosómica recesiva. Los estudios en animales sobre los DTN no son
claros, incluso cuando el gen mutado es identificado. El modelo animal de humano
para DTN es el ratón SELH(74) .
Estudios epidemiológicos discuten los genes que codifican para proteínas y
enzimas en las vías de metabolismo para el folato y la asociación de DTN. El
metabolismo del folato regula una red compleja de vías biológicas básicas vitales
para el crecimiento, diferenciación y proliferación de las células(75). Estos procesos
incluyen el reciclaje del folato, el metabolismo de metionina, transulfuración, síntesis
de purinas y pirimidinas, síntesis de serina/glicina, metilación de biomoléculas,
síntesis de lípidos de membrana y metabolismo de drogas.
La falla del consumo o falla de retención intracelular de folato y vitamina B12 puede
llevar a la deficiencia de folato. El transporte de folato dietario a folato sérico luego
al citoplasma de las células requiere de la participación a un número de proteínas
producidas por los genes transportadores/receptores de folato (GCPII/FOLHI,
15PCFT, FOLR1, FOLR2, FOLR3, y SLC19A1/RFC1) cada uno tiene perfiles de
expresión tisular definidos(40).
Estudios de asociación han encontrado polimorfismos localizados en estos genes
en diferentes poblaciones. Se concluyó que no hubo un aumento o disminución del
riesgo para DTN asociado con polimorfismos evaluados para DTN excepto para el
alelo G de c.80G>A (p.His27Arg) de SLC19A1, el cual se asoció con un aumento
en el riesgo de DTN en China, Italia y Holanda, pero no en poblaciones de Irlanda,
Inglaterra o Estados Unidos(73, 76) .
4.3.2.2 Anencefalia u holoprosencefalia
Se presenta como un rango de malformaciones cranefaciales, y ocurre 1 en cada
16.000 nacidos vivos, su prevalencia es mucho mayor durante de embriogénesis
temprana, 1 en 240. Es el defecto de desarrollo más común del cerebro anterior o
prosencéfalo. Según la separación del prosencéfalo se puede clasificar en tres(77):
Tabla 1. Clasificación de los tipos de holoprosencefalia
Holoprosencefalia alobar Holoprosencefalia Holoprosencefalia lobar
semilobar
-De mayor severidad -Los hemisferios Hay una separación de los
-El prosencéfalo no se divide en los ambos cerebrales tienen hemisferios cerebrales.
ejes medial lateral y anterior-posterior. una susceptibilidad a -Es del tipo menos severo
-El cerebro no se separa y se asocia a separarse -En algunas ocasiones el
alteraciones craneofaciales severas como la paciente puede estar casi normal
fusión de los ojos, anomalías del tabique nasal
-Como características clínicas está la
presencia de un solo incisivo central con un
frenillo maxilar ausente, labio y paladar
fisurado, defectos nasales, como agenesia
nasal y una sola fosa nasal, hipertelorismo,
ciclopía.
La etiología de la holoprosencefalia es heterogénea e incluye factores genéticos y
medioambientales. Entre los factores medioambientales está la diabetes materna,
el alcohol, análogos de la vitamina A y alteración en el metabolismo del colesterol
que modifica la vía de señalización Hedgehog. Se han encontrado 12 loci
cromosómicos y mutaciones en 7 genes e incluyen miembros de las vías de
señalización de Hedgehog y Nodal: genes con mutaciones en SHH (HPE3), Patched
1 (PHTCH1) (HPE7), factores de transcripción GLI2, SIX 3 (HPE2), y ZIX2 (HPE 5),
como factor de crecimiento transformante interactivo (TGIF) y factor de crecimiento
derivado de teratocarcinoma (TDGF1/CRIPTO)(78).
164.3.3 Anomalías en los huesos de la calota craneal
La bóveda craneal está conformada por el hueso frontal, parietal y occipital, con
contribuciones del hueso temporal y esfenoides. Los huesos de la calota craneal se
forman directamente de la mesénquima por osificación intramembranosa, iniciando
la osificación con centros de condensación de células mesenquimales. Estas
células se diferencian en células osteoprogenitoras las cuales proliferan y se
diferencian en osteoblastos que formarán matriz ósea(78).
Las suturas craneales se caracterizan por la unión de dos huesos
intramembranosos interpuestos por tejido mesequimal. Las fontanelas tienen una
estructura similar, pero están formadas cuando tres o más huesos de la calota
craneal se unen. En el nacimiento las fontanelas son más amplias que las suturas,
y ambas permiten la deformación temporal de la cabeza del niño en el parto. Cuando
una sutura se fusiona prematuramente el crecimiento cesa en esa zona. Esta
condición se denomina craneosinostosis.
El factor de transcripción Foxc1 tiene un rol importante en el control de la progresión
del crecimiento de la calota craneal. Foxc1 regula las BMP-mediadas por
proliferación del osteoprogenitor. La vía de señalización del factor de crecimiento
fibroblástico FGF tiene un rol central en la formación de hueso intramembranoso y
en la fusión de las suturas. Mutaciones en FGFR causan craneosinostosis en
humanos. (78)
175 Diseño Metodológico
Se seleccionaron artículos relacionados con obesidad materna y
alteraciones en el desarrollo craneofacial. La búsqueda se realizó en las
bases de datos en línea: Embase, Cochrane, Medline, Web of Science,
Scielo, GoogleScholar, y el repositorio institucional, de la Universidad
Nacional de Colombia, de literatura publicada entre los años de 2000 hasta
abril de 2017. (ver figura 4)
5.1 Estrategia de Búsqueda
5.1.1 Criterios de inclusión
Artículos publicados en inglés, español y portugués, artículos originales
publicados entre los años de 2000-2017.
5.1.2 Criterios de exclusión
Artículos de revisión, revisiones sistemáticas, opiniones de expertos,
estudios en animales.
5.1.3 Términos de búsqueda
Los siguientes términos booleanos empleados para la revisión sistemática:
Tabla 2. Términos booleanos de búsqueda en español, inglés y portugués
18Figura 4. Diagrama de flujo de identificación, elegibilidad e inclusión de los
artículos
5.2 Criterios de Selección
Los estudios fueron evaluados para la elegibilidad por tres observadores. En
primer lugar, se seleccionaron por la relevancia basada en el título y resumen.
Se excluyeron aquellos artículos que no estuvieron relacionados con obesidad
materna, en los cuales resultados no se incluyeran anomalías craneofaciales,
donde se tuviera en cuenta la diabetes gestacional sin una metodología
adecuada para diferenciar la asociación de la presencia de anomalías
craneofaciales con la obesidad materna. Los artículos que no tuvieron
información suficiente para justificar una decisión en la exclusión, se revisaron
completos. Cada uno de los observadores aplicó los criterios de inclusión de
forma individual empleando el Formato de valoración de los estudios y
cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión (Tabla 3). En los casos
en los que no se llegó a algún acuerdo, se realizó un consenso para la
inclusión de los artículos.
19Tabla 3. Formato de valoración de los estudios y cumplimiento de los criterios de
inclusión y exclusión
5.3 Análisis de la información
Los artículos fueron evaluados con el Formato de evaluación del riesgo de
sesgo (Ver tabla 4), por el empleo de un sistema de evaluación por calidad,
descrito por la Declaración de la Iniciativa STROBE (Strengthening the
Reporting of Observational Studies in Epidemiology)(79, 80). En la evaluación
de calidad se valoró además del tipo del estudio la distribución entre casos y
controles, las diferencias o no entre los grupos, se valoró: la forma de
recolección, la forma de evaluar IMC, el análisis estadístico utilizado, los
ajustes estadísticos que realizaron y se calificó el articulo según el tipo de
riesgo a sesgos.
Tabla 4. Valoración del riesgo de sesgo en estudios observacionales(79)
206. Resultados
6.1 Selección de los artículos
La búsqueda electrónica identificó un total de 2591 títulos y resúmenes, de estos,
se revisaron un total de 25 artículos completos. Finalmente, se incluyeron 12
artículos que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión (figura 5). Todas las
publicaciones fueron en inglés. Los resultados de los defectos craneofaciales
publicados en los estudios se muestran en la tabla 9-21.
Figura 5. Diagrama de flujo de selección de los artículos
216.2 Características de los estudios incluidos en la revisión
La tabla 5 y 6 muestran las características generales y metodológicas de los artículos incluidos en la revisión
respectivamente. La tabla 5 muestra que la mayoría tienen procedencia EEUU, con publicación desde el año 2000
pero recolección de la muestra desde 1992-2001.
Tabla 5. Características de los estudios incluidos en la revisión
Autores Año de Título País e Objetivo
publicación intervalo de
recolección
Watkins y 2003 Maternal obesity and risk for birth Estados Evaluar la relación entre la obesidad
colaboradores defects Unidos 1993- materna pregestacional y los defectos de
(81) 1997 nacimiento.
Anderson y 2005 Maternal obesity, gestational diabetes, Estados Evaluar si la diabetes gestacional
colaboradores and central nervous system birth Unidos 1997- influencia la asociación de la obesidad
(25) defects 2001 materna pregestacional y los riesgos de
defectos del tubo neural (DTN) (*).
Cedergren y Kallen 2005 Maternal obesity and the risk for Suecia 1992- Estimar si las mujeres obesas tienen un
(14) orofacial clefts in the offspring 2001 riesgo aumentado de fisuras orofaciales
en su descendencia comprados con
mujeres normopeso.
Waller y colaboradores 2007 Prepregnancy obesity as a risk factor Estados Describir la relación entre la obesidad
(82) for structural birth defects. Unidos 1997- materna, el sobrepeso y el bajo peso, en
2002 16 categorías de defectos estructurales
del nacimiento.
Shaw y colaboradores 2008 Prepregnant obesity and risks of Estados Investigar la asociación entre defectos del
(83) selected birth defects in offspring Unidos 1992- tubo neural y obesidad materna.
2004
22Oddy y colaboradores 2009 Association of maternal pre-pregnancy Australia 1997- Estudiar los defectos de nacimiento en un
(84) weight with birth defects: Evidence from 2000 estudio casos y controles de la población
a case-control study in Western australiana asociado con el peso pre-
Australia embarazo.
Blomberg y Kallen 2009 Maternal obesity and morbid obesity: Suecia 1995- Evaluar en los datos de registro médico de
(12) the risk for birth defects in the offspring. 2007 salud sueco, si la obesidad materna y la
obesidad mórbida materna se asocian con
un aumento en el riesgo de defectos
estructurales de nacimiento.
Rankin y colaboradores 2010 Maternal body mass index and Inglaterra Investigar la asociación entre el IMC y
(85) congenital anomaly risk: a cohort study 2003-2005 anomalías congénitas estructurales
Li y colaboradores 2010 Maternal Prepregnancy Body Mass China 2003- Examinar la relación entre el IMC pre-
(86) Index and Risk of Neural Tube Defects: 2007 gestacional y el riesgo de defectos en el
A Population-Based Case-Control tubo neural en la población del norte de
Study in Shanxi Province, China China.
Marengo y 2013 Body Mass Index and Birth Defects: Estados Usar las razones de prevalencia para
colaboradores Texas, 2005–2008 Unidos 2005- examinar la asociación entre el IMC y los
(87) 2008 49 casos de defectos del nacimiento
reportados en Texas durante el 2005-
2008.
Block y colaboradores 2013 Maternal Pre-Pregnancy Body Mass Estados Investigar la relación entre el IMC pre-
(26) Index and Risk of Selected Birth Unidos, 2004- gestacional y 26 defectos de nacimiento
Defects: Evidence of a Dose-Response 2009 identificados en el Registro de Defectos de
Relationship Nacimiento de Florida.
Mackelengergh y 2016 Increasing Maternal Body Mass Index Alemania, Evaluar la hipótesis que el aumento del
colaboradores Is Associated With fetal defects 2000-2001 peso materno está directamente
(88) relacionado con la incidencia de
anomalías fetales, y clasificar las
anomalías de acuerdo a su frecuencia y
establecer la detección de tasas de varias
anomalías con el incremento de IMC.
(*) Artículos relacionados con obesidad materna y diabetes 2 y/o gestacional; sólo se incluyen los datos de obesidad sin ningún tipo de diabetes
23La tabla 6 describe la metodología general empleada en cada uno de los artículos seleccionados, se describe el
diseño de estudio, la forma de recolección, la fuente donde la mayoría lo hizo a partir de registros poblacionales.
Tabla 6. Características metodológicas de los artículos
Autores Tipo de Recolección de la muestra Número de la Variables medidas
estudio muestra
Watkins y Casos y Registro del Estudio de vigilancia Controles n=330 Peso y talla pregestacional,
colaboradores controles del factor de riesgo de Defectos Casos n=139, casos gravidez, educación, edad
(81) congénitos de Atlanta entrevistas totales de anomalías materna, consumo de
por teléfono, sobre su peso y talla congénitas N=815 cigarrillo, diabetes
antes pre-gestacional y gestacional, uso
antecedentes médicos. periconcepcional de
multivitaminas, IMC.
Anderson y Casos y Programa de monitoreo de salud Controles n=497 Etnicidad, edad materna,
colaboradores controles de Defectos de Nacimiento de Casos n=293, casos educación, resultado final,
(25) Texas. totales de DTN N= 477 diabetes gestacional
Cedergren y Retrospectivo Registro médico de nacimiento n=1686 mujeres que Edad materna, gravidez,
Kallen de casos y sueco. tenían hijos con fisuras consumo de cigarrillo.
(14) controles orofaciales /n=988.177
mujeres en el grupo
Waller y multicéntrico de Madres inscritas en el Estudio de Casos totales de Edad materna, etnicidad,
colaboradores casos y Prevención Nacional de Defectos anomalías congénitas educación, IMC, gravidez,
(82) controles del Nacimiento. N=10249/ casos de consumo de cigarrillo,
anomalías suplemento de ácido fólico,
craneofaciales n=2643/ resultado final.
Controles n= 4065
24Shaw y casos y Reportes hospitalarios e historias Casos totales= 659 Etnicidad, edad materna,
colaboradores controles clínicas. Se realizaron (anencefalia n=147, educación, uso de
(83) cuestionarios telefónicos con el espina bífida n=191) / vitaminas, diabetes
peso y talla pre-gestacional, Los Controles n= 700 materna, uso de
Ángeles, San Francisco, y Santa anticonvulsivantes, historia
Clara. familiar.
Oddy y casos y Registro Australiano de Defectos Controles n= 418/ Consumo de ácido fólico,
colaboradores controles de Nacimiento, se envió correo casos de defectos del edad materna, educación,
(84) electrónico y dos cuestionarios (de tubo neural n=27, estado marital.
embarazo y demográfico y un casos con fisuras
cuestionario semicuantitativo de orofaciales n=48
frecuencia alimentaria dietaria).
Blomberg y Kallen casos y Tres fuentes: i. Registro Médico de n= 1,235,877 infantes, Edad materna, gravidez,
(12) controles Nacimiento Sueco, ii. Registro de Casos de anomalías consumo de cigarrillo.
defectos de Nacimiento, iii. congénitas n=22365,
Registro Nacional de Pacientes. casos de anomalías
craneofaciales n=4149
Rankin y casos y Cinco unidades de maternidad del n=41013 total; casos Edad materna, etnicidad,
colaboradores controles norte de Inglaterra y datos de las con anomalías IMC, diabetes materna pre-
(85) anomalías congénitas notificadas congénitas n= 682, gestacional, consumo de
con la Encuesta de anomalías casos de anomalías cigarrillo, índice de
congénitas del Norte. craneofaciales n= 176 privación, características
fetales, edad gestacional,
peso fetal.
25Li y casos y Cuestionario con la información Controles n= 687/ Temporada de concepción,
colaboradores controles sociodemografica, y estilo de vida, casos con defectos del país de residencia, sexo
(86) historia de enfermedad, tubo neural (DTN) n= del infante, edad materna,
medicamentos, uso de 511 ocupación materna,
suplementos de ácido fólico. educación, historia de
embarazos, paridad, uso
de ácido fólico.
Marengo y casos y Base de datos de El sistema de N= 1.6 millones de Edad materna, raza, nivel
colaboradores controles vigilancia de defectos congénitos nacimientos / casos de educativo, diabetes
(87) de Texas. anomalías congénitas materna.
n= 69081/ casos de
anomalías
craneofaciales n=2609
Block y casos y Registro de defectos de N total= 1,124,370, / IMC gestacional, edad
colaboradores controles nacimiento de Florida. Se calculó controles n=1 079 746/ materna, etnicidad,
(26) el peso y talla materno pre- casos de anomalías natividad, nivel educativo,
gestacional. congénitas n=44,624/ consumo de cigarrillo,
casos de anomalías diabetes gestacional,
craneofaciales n= 2044 estado marital, edad
gestacional.
Mackelengergh y casos y Base de datos de ultrasonidos Casos anomalías Número de fetos, consumo
colaboradores controles realizados en el Departamento de congénitas n= 182/ de cigarrillo, número de
(88) Obstetricia y ginecología del casos de anomalías embarazos previos,
Hospital Universitario Schleswig- craneofaciales n= 22/ diabetes materna, IMC,
Holstein, Campus Kiel. controles n= 182 edad materna.
266.3 Alteraciones craneofaciales reportadas en la literatura
Las alteraciones craneofaciales se describen en la tabla 7, observándose que la mayoría reporta fisuras orales,
hidrocefalia y anencefalia, seguido de craneosinostosis, microcefalia, malformaciones de ojos y oídos y por último solo
un estudio reportó encefalocele.
Tabla 7. Alteraciones craneofaciales reportadas por los artículos
276.3.1 Fisuras orofaciales reportadas en los artículos
La tabla 8 muestra la clasificación respecto al tipo de fisura orofacial reportada por cada uno de los estudios.
Tabla 8. Clasificación de fisuras orofaciales reportadas por los artículos
286.4 Descripción de la relación entre alteraciones en el desarrollo craneofacial de la descendencia y al
índice de masa corporal de la madre reportada en la literatura
Las tablas 9-20 muestran de manera individual las alteraciones craneofaciales reportadas por cada uno de los 12
artículos, junto con la prueba estadística empleada para evaluar el riesgo de presentar la alteración relacionado con
el IMC de la madre. En la tabla 21 se resumen las alteraciones craneofaciales más reportadas de acuerdo a
características similares de los estudios clasificada por alteración.
La tabla 9 muestra los OR publicados por Watkins y colaboradores(81) , estos autores encontraron un mayor riesgo
(OR ≥1) de presentar anencefalia, labio y paladar fisurado en el grupo obeso (IMC≥30). Para el encefalocele, fisuras
orofaciales, paladar fisurado, paladar fisurado aislado, y labio fisurado, craniosinostosis no hubo un mayor riesgo de
presentar estas anomalías (OR<1). De manera interesante para el grupo de sobrepeso (IMC 25-29.9) hubo un mayor
riesgo (OR≥1) de presentar fisuras orofaciales, labio fisurado y craniosinostosis.
Tabla 9. Odds ratio (OR) ajustados defectos craneofaciales publicados por Watkins y colaboradores (81)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
29La tabla 10 muestra los resultados publicados por Anderson y colaboradores(25). Estos autores encontraron un riesgo
aumentado (OR>1) de presentar anencefalia, holoprosencefalia e hidrocefalia en el grupo obeso en todas las
categorías de obesidad (grado I, II, III). Sin embargo, para el grupo de anencefalia el riesgo no fue mayor de 1 para el
grupo de obesidad (IMC≥40), de igual forma no se encontraron casos de holoprosecenfalia.
Tabla 10. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Anderson et al (25)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
30En la tabla 11 se encuentran los resultados publicados de Cedergren y Kallen.(14). Estos autores encontraron un
mayor riesgo (OR>1) de presentar fisuras orofaciales en todas las categorías (paladar hendido, labio hendido, labio
y paladar hendido).
Tabla 11. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Cerdegren y Kallen(14)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
31La tabla 12 presenta los resultados publicados por Waller y colaboradores59. Estos autores encontraron un mayor
riesgo (OR>1) de presentar hidrocefalia, microtia y anotia y paladar hendido, labio y paladar hendido y
craneosinostosis en el grupo obeso (IMC≥30). Para el grupo de anencefalia no hubo un riesgo aumentado (OR<1).
Tabla 12. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Waller y colaboradores (82)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
32La tabla 13 muestra los resultados publicados por Shaw y Carmichael(83). Estos autores encontraron un mayor
riesgo (OR≥1) de presentar anencefalia para el grupo obeso (IMC ≥30).
Tabla 13. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Shaw y Carmichael(83)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
33La tabla 14 publica los resultados encontrados por Oddy y colaboradores85. Estos autores encontraron defectos del
tubo neural y fisuras orofaciales con un mayor riesgo (OR≥1) de estar presentes en el grupo obeso (IMC>30).
Tabla 14. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Oddy y colaboradores (84)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
34La tabla 15 muestra los resultados de Blomberg y Kallen. Estos autores encontraron un riesgo aumentado (OR>1)
para defectos del tubo neural, hidrocefalia, microcefalia, malformación severa del oído, fisuras orofaciales.
Craniosinostoris y microftalmia en el grupo obeso (IMC≥30) y para el grupo con sobrepeso (IMC25-29.9).
Tabla 15. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Blomberg y Kallen(12)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
35La tabla 16 muestra los resultados de Rankin y colaboradores(85). Estos autores encontraron un mayor riesgo (OR
>1) para anencefalia, hidrocefalia, microcefalia, anomalías de ojo, labio fisurado para el grupo obeso (IMC ≥30).
Tabla 16. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Rankin et al(85)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro), CI (casos insuficientes)
36La tabla 17 muestra los resultados encontrados por Li y colaboradores(86). Estos autores estudiaron los defectos del
tubo neural (DTN) y su relación con la obesidad materna. No encontraron un mayor riesgo (OR<1) de presentar
anencefalia en el grupo obeso (IMC≥30).
Tabla 17. Odds ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Li et al(86)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
37En la tabla 18 están publicados los resultados encontrados por Marengo y colaboradores(87). Estos autores evaluaron
6 categorías del IMC. Encontrando un mayor riesgo (RP>1) de presentar labio y/o paladar fisurado, y paladar fisurado
para madres obesas o con sobrepeso sin diabetes o con algún grado de diabetes.
Tabla 18. Razones de prevalencia (RP) publicados por Marengo y colaboradores (87).
Abreviaturas: n(muestra), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
38La tabla 19 muestra los resultados publicados por Block y colaboradores(26). Estos autores encontraron un riesgo
aumentado (OR>1) de presentar labio y/o paladar fisurado, paladar fisurado, hidrocefalia y microcefalia en el grupo
con un IMC ≥30. Este riesgo aumentó de acuerdo a la categoría de obesidad (I, II, III, o IMC≥40) para la hidrocefalia,
y el labio y/o paladar fisurado. Sin embargo, para el grupo de paladar fisurado aislado el riesgo disminuyó en el grupo
de IMC≥40.
Tabla 19. Odds Ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Block et al(26)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
39La tabla 20 muestra los resultados encontrados por Mackelenbergh y colaboradores(88). Estos autores evaluaron el
paladar fisurado sin embargo no hubo casos reportados para el grupo obeso (IMC≥30). En los casos de hidrocefalia
hubo un incremento en el riesgo de presentar la anomalía en el grupo obeso, sin embargo el riesgo fue mayor para el
grupo de bajo peso.
Tabla 20. Odds Ratio (OR) defectos craneofaciales publicados por Mackelenbergh et al(88)
Abreviaturas: n(muestra), OR (Odds ratio), LS (límite superior), LI (límite inferior), NR (no hay registro)
406.3.2 Resumen de anomalías craneofaciales reportadas en la literatura relacionadas con el IMC
La tabla 21 muestra un resumen de las anomalías craneofaciales reportadas en la literatura. Sólo se resumen aquellos
artículos que cumplen con ciertas características metodológicas similares, como el análisis con Odds ratio (OR) y una
clasificación de IMC similar; por grupos obeso, sobrepeso, normopeso y bajo peso.
Tabla 21. Resumen de resultados de anomalías craneofaciales reportadas en la literatura
41Abreviaturas: CT(casos totales), NR (no reportado), CI (Casos insuficientes)
426.3.2.1 Forest Plot de fisuras orofaciales
Las figuras 6-8 muestran los Forest Plot para las fisuras orofaciales en tres
categorías: labio hendido, labio y/o paladar hendido y paladar hendido aislado.
Dos artículos evaluaron el riesgo de presentar labio hendido, se observa que estos
OR son menores que 1 para el grupo obeso (ver figura 6).
Figura 6. Forest Plot para labio hendido
Con relación al riesgo de presentar paladar hendido aislado para el grupo obeso fue
evaluado para 5 artículos los cuales muestran un riesgo que va desde un OR 0,5
hasta 1.5. para el grupo obeso.
43Figura 7. Forest Plot para paladar hendido
El riesgo de presentar labio y/o paladar hendido para el grupo obeso es un poco mayor a
1 hasta 1.5 (ver figura 8).
Figura 8. Forest Plot para labio y/o paladar fisurado
446.4 Evaluación del riesgo de sesgo de los artículos incluidos en la revisión
La tabla 8 muestra el riesgo de sesgo de los estudios, se encontró un riesgo moderado a alto en todos los artículos.
Tabla 21. Evaluación del riesgo de sesgo de los artículos
Autores Prueba estadística Posibles variables Riesgo de Observaciones del estudio
empleada de confusión sesgo
Watkins y Regresión logística Diabetes Alto -Solo se presentan en los resultados los OR no
colaboradores Mantel Haenszel gestacional o ajustados ya que los resultados fueron
(81) Odds ratio ajustado y no diabetes tipo 2 no similares a los ajustados.
ajustado en intervalo de diagnosticada. -Los datos de peso y talla pregestacional se
confianza del 95%. tomaron de acuerdo a lo reportado por las
madres vía telefónica.
-Muestra pequeña para anomalías
craneofaciales.
Anderson y Regresión logística Odds Diabetes Alto Posible riesgo de selección dado que el
colaboradores ratio ajustado y no ajustado, gestacional o número de controles que eran obesos era
(25) intervalos de confianza del diabetes tipo 2 no similar a los casos.
95%. diagnosticada - -Los datos de peso y talla pregestacional,
Consumo de diabetes se tomaron de acuerdo a lo reportado
multivitaminas por las madres vía telefónica.
(ácido fólico). -Muestra pequeña para anomalías
craneofaciales.
45Cedergren y Kallen Regresión logística Diabetes materna Moderado -Los datos de peso y talla se estandarizaron en
(14) Odds ratio (Ors ajustados) e -Consumo de un registro en la visita en el centro de salud de
intervalos de confianza del multivitaminas maternidad entre la semana 10-12 de
95%, modelo de (ácido fólico) gestación.
-Nivel -No hay datos de OR no ajustados
socioeconómico
-Consumo de otros
medicamentos
como
anticonvulsivantes y
corticoesteroides
Waller y Regresión logística y Odds Diabetes Moderado Se excluyeron las madres con diabetes
colaboradores ratio ajustados (ORs) gestacional o preexistente.
(82) diabetes tipo 2 no - Los datos de peso y talla pregestacional se
diagnosticada. tomaron de acuerdo a lo reportado por las
madres.
Shaw y Odds ratios ajustados y no Consumo de alcohol Alto No da los datos de las mujeres con IMC normal
colaboradores ajustados en intervalo de y/o cigarrillos. - Los datos de peso y talla pregestacional se
(83) confianza del 95%. tomaron de acuerdo a lo reportado por las
madres por entrevista via telefónica.
Oddy y Regresión logística, Odds Consumo de alcohol Alto Solo se dan resultados generales de DTN y
colaboradores ratio (OR) ajustados y no y/o cigarrillo. fisuras orofaciales sin especificar el tipo de
(84) ajustados, en intervalo de anomalía.
confianza del 95%. - Los datos de peso y talla pregestacional,
consumo de ácido fólico, se tomaron de
acuerdo a lo reportado por las madres por
entrevista por correo electrónico.
-Muestra pequeña para anomalías
craneofaciales.
46Blomberg y Kallen Mantel-Haenszel Diabetes Moderado -Buen número de muestra.
(12) Odds ratio (Ors) ajustados , gestacional, -Registro médico estandarizado de la talla y
intervalo de confianza de diabetes tipo 2, peso prenatal a las 10-12 semanas de
95%. consumo de gestación.
multivitaminas
(ácido fólico), nivel
educativo, consumo
de alcohol y/o otros
medicamentos.
Rankin y Regresión logística -Consumo de Moderado -Es posible que los registros del IMC hayan
colaboradores Odds ratio (aOR) ajustado e multivitaminas sido reportados por las madres y algunos datos
(85) intervalos de confianza de (ácido fólico) y otros se hayan perdido-
95%, modelo de medicamentos -No da los datos de las mujeres con IMC
normal-
-No hace ajuste por consumo de vitaminas-
Li y colaboradores Regresión logistica Diabetes Alto No se dan los OR para el encefalocele, y los
(86) Odds ratio ajustado y no gestacional, resultados no incluyen los valores para el grupo
ajustado (OR) en intervalo de diabetes tipo 2, normopeso.
confianza de 95%- consumo de -Los datos de peso y talla se tomaron después
medicamentos, de del parto reportados por las madres.
alcohol y/o -El grupo obeso fue pequeño.
cigarrillos- -No hay estimación de tamaño muestral.
47Marengo y Distribución de Poisson, Consumo de Moderado -Fortaleza del estudio es la cantidad de la
colaboradores regresión de Poisson , tasa multivitamínicos muestra y solo un 1% de a información.
(87) de prevalencia crudas, en (ácido fólico), - La limitación es que algunos hallazgos se
intervalo de confianza del consumo de pueden deber al azar.
95% medicamentos, -Datos del IMC reportados por las madres en
alcohol. los certificados de nacimiento y de muerte fetal.
Block y Regresión logística, OR Consumo de Moderado -La estandarización demográfica y clínica
colaboradores ajustado en intervalo de multivitamínicos incluyendo el IMC pregestacional, base de
(26) confianza del 95%. (ácido fólico), datos con relación a la diversidad racial y
consumo de étnica, el tamaño de la muestra.
medicamentos,
alcohol.
Mackelenbergh y Wilcoxon, chi-cuadrado y Consumo de Alto -Muestra insuficiente para anomalías
colaboradores Kolmogorov-Smirnov, y P multivitamínicos craneofaciales.
(88) valor de < 0,05. (ácido fólico), -No se especifica cómo se obtuvo el peso y
consumo de talla materno.
medicamentos,
consumo de
alcohol.
487. Discusión
Las alteraciones craneofaciales más comunes reportadas en la literatura fueron
fisuras orofaciales, hidrocefalia y anencefalia. También algunos estudios hallaron
alteraciones como craneosinostosis, microcefalia, alteraciones en ojos y oídos, y
encefalocele.
Fisuras orofaciales
Watkins y colaboradores(81) encontraron un mayor riesgo de presentar labio y
paladar fisurado (OR 1.1: 95% IC 0.4-3,5). Los resultados encontrados son
similares a los reportados por Marengo y Colaboradores(87) y Block y
colaboradores(26). Estos autores evaluaron 6 categorías de IMC, a diferencia de
Watkins y cols (81), encontrando que el riesgo de presentar descendencia con LPH
en el grupo obeso aumenta junto con el IMC. De manera interesante los OR para el
estudio de Watkins y cols(81) no fueron significativos para el paladar hendido
aislado y el labio fisurado en el grupo obeso (IMC≥30). Estos resultados son
corroborados por la revisión de Stothard y cols en el 2009(22). Estos hallazgos
difieren a los reportados por Rankin y cols(85), Waller y cols(82), Marengo y
cols(87), Block y cols(26). Rankin y cols(85) encontraron un mayor riesgo de
presentar descendencia con labio fisurado con un OR de 1.48(0.46-4.76) para
mujeres con un IMC≥30. Por otro lado Marengo y cols(87) y Block cols(26)
encontraron un mayor riesgo de presentar paladar hendido en las diferentes
categorías de obesidad (I, II, III).
Los estudios de Oddy y colaboradores(84) y Blomberg y Kallen(12) publicados en
el 2009 reportaron las alteraciones como «fisuras orofaciales» encontrando un
mayor riesgo (OR>1,26) de presentar estas anomalías en la descendencia de las
madres obesas (IMC >30).
Nuestros resultados son similares a la revisión sistemática publicada por Blanco y
colaboradores(71) en el 2015. Estos autores concluyeron que la obesidad materna
aumenta el riesgo de fisuras orofaciales en la descendencia (OR 1.18, 95% IC 1.11-
1.26). Para el labio y/o paladar fisurado (OR 1.13, IC 95% 1.04-1.23) y para el
paladar fisurado aislado (OR 1.22, IC 95% 1.09-1.35). Sin embargo, estos autores
incluyen 8 artículos, dos de los cuales no fueron incluidos en esta revisión por
presentar alto riesgo de sesgo.
Los mecanismos biológicos de los cuales se puede generar una asociación entre la
ganancia de peso y la aparición de fisuras oropalatinas no han sido muy estudiados.
La diabetes tipo 2 puede ser una de las razones, ya que la resistencia a la insulina
y la intolerancia a la glucosa tienden a relacionarse con malformaciones congénitas
tanto en seres humanos como en modelos animales(89). Los cambios en la dieta
49pueden conllevar a alteraciones en la formación del paladar, experimentos en
roedores han demostrado que una dieta de cafetería en un grupo de madres obesas
puede alterar la expresión de diferentes proteínas de remodelación de la matriz
extracelular, como lo son las metaloproteinasas de matriz (MMPs) y sus inhibidores
endógenos. Un estudio realizado en ratas Wistar evidenció que los fetos de ratas
obesas presentaron cambios en el patrón de expresión de MMP-9 en el
mesénquima de las crestas palatinas lo que se puede relacionar con diferencias en
la sincronía de elevación del paladar, además la MMP-2 y el TIMP-2 aumentaron su
expresión en las regiones epiteliales y mesenquimales del paladar del grupo obeso,
lo que se asocia a un desbalance en el equilibrio de las MMP/TIMPs en la formación
del paladar(90).
Los patrones dietarios asociados con la ganancia de peso pueden llevar a una
deficiencia de ingesta de folato y otros micronutrientes importantes para la
formación del paladar(91). Una de las características de las dietas occidentales es
la alta cantidad de consumo de macronutrientes como carbohidratos y grasas y poco
consumo de micronutrientes. Se ha demostrado que los micronutrientes cumplen
un papel trascendental para el desarrollo fetal(40). El estudio publicado por Vujkovic
y cols(91) en el 2007 encontró que el patrón de dieta occidental se asoció con un
mayor riesgo de presentar paladar fisurado y paladar hendido. Este patrón dietario
se asoció a bajas concentraciones de folato en sangre, vitamina B6, vitamina B12,
y altos niveles de homocisteina.
Muchos estudios sugieren que los multivitamínicos que contienen ácido fólico
pueden reducir la incidencia de fisuras orofaciales de madres que han tenido hijos
previamente afectados. Tolarova y Harris(92) reportaron que el riesgo de
recurrencia de LPH disminuyó un 65% en un grupo que se le suministró
multivitamínicos con 10 mg de ácido fólico comparado con un grupo control sin
suplementos. Shaw y colaboradores(93) encontraron una reducción del 50% del
riesgo para LPH y un 27% de reducción de PH aislado, y Werler y cols reportaron
una reducción del 60% para el paladar hendido y 30% para LPH. Otro estudio
publicado en Hungría por Czeizel y colaboradores(94) encontraron una disminución
en el riesgo de fisuras orofaciales en mujeres que tomaron suplementos con altas
dosis de ácido fólico (6mg). Itikala y colaboradores(95) en el 2001, encontraron una
reducción del riesgo de LPH del 48% con el consumo de ácido fólico. Una de las
mayores limitaciones en la mayoría de las publicaciones incluidas en esta revisión
es la ausencia de información de la ingesta de suplementos de vitaminas, de las
cuales puede tener relación directa con la asociación entre la ganancia de peso
pregestacional y la etiología de las fisuras oropalatinas. A pesar que la evidencia
muestra la importancia del consumo de multivitamínicos pregestacionales, solo
cinco artículos incluidos en la revisión tienen en cuenta el consumo de
multivitamínicos y ácido fólico(81-84, 86).
50Defectos de tubo neural
La alteración craneofacial relacionada con la formación del tubo neural más
reportada fue la anencefalia(25, 81-83, 85, 86). Sin embargo, los riesgos publicados
por los diferentes estudios son controversiales. Watkins y colaboradores(82) en el
2003, encontraron que el riesgo de presentar esta anomalía aumentó con relación
al IMC materno (OR 2.9: 95% IC 0.7-12,3). Estos resultados son similares a los
reportados por Shaw y carmichael(83) y Anderson y cols(25),Stothard y cols (22).
Otros estudios como el de Waller y cols(82), Rankin y cols(85), y Zhiwen y cols(86)
no fue significativo para ninguno de los IMC evaluados.
Oddy y colaboradores(84) y Blomberg y Kallen(12) encontraron un mayor riesgo
para el grupo obeso de presentar defecto del tubo neural, sin embargo no clasifican
por defecto las anomalías craneofaciales encontradas.
Con respecto al encefalocele el único estudio que reportó esta alteración fue el de
Watkins y colaboradores(81) encontrando un (OR 1.0:95% IC 0.1-1.84) para el
grupo obeso.
Los resultados encontrados en esta revisión son similares a los de Rasmussen y
colaboradores(96) en el 2008. Estos autores publicaron un metaanálisis sobre la
relación entre la obesidad materna y el riesgo de defectos del tubo neural,
encontrando que el riesgo aumenta conforme al índice de masa corporal, estando
este riesgo en 1.70 (IC 95%, 1.34-2.15) para el grupo obeso y de 3.11 (IC 95% 1-
75-5.46) para el grupo con obesidad severa. Sin embargo, no se clasifican las
distintas alteraciones encontradas.
Con relación a los micronutrientes importantes para la formación del sistema
nervioso y del cerebro están el hierro, zinc y cadenas largar de ácidos grasos
polinsaturados, mientras que las vitaminas A, B-6, B-12 y el ácido fólico, están
involucrados en las vías de influencia oxidativa y metilación(40). La nutrición durante
el embarazo temprano puede afectar la función placentaria que se asocia a
restricción en el crecimiento fetal. Muchos micronutrientes se relacionan con la
inflamación y el estrés oxidativo en el embarazo temprano; vitamina A y D, zinc y
ácidos grasos pueden influenciar la función inmune mientras que la vitamina C, E,
B6, B12, y ácido fólico pueden reducir el daño oxidativo en la placenta. La
embriogénesis se puede ver afectada por nutrientes como la vitamina A, B6, B12,
ácido fólico, y zinc y se puede relacionar con el aborto y malformaciones fetales. El
ácido fólico ha sido uno de los micronutrientes más estudiado por su efecto protector
que tiene en reducir los defectos de tubo neural. La fortificación universal de ciertos
alimentos como la harina y ciertos cereales en países como Estados Unidos,
Canadá, Chile y Costa Rica se han asociado con reducciones significativas en la
incidencia de DTN en estos países(97).
51Otras alteraciones craneofaciales
Otras de las alteraciones craneofaciales más reportadas fueron hidrocefalia y
craneosinostosis; y las menos alteraciones en ojos y oídos y microcefalia.
La hidrocefalia es una condición en la que hay un exceso de fluido cerebroespinal
dentro de las cavidades del cerebro (ventrículos)(98). Watkins y cols(81), Anderson
y cols(25) Waller y cols(82), Blomberg y Kallen(12), Rankin y cols(85), Block y
cols(26), Mackelenbergh y cols(88) evaluaron el riesgo de presentar la hidrocefalia
en la descendencia asociado al IMC de la madre encontrando que las madres
obesas tienen 2.1 más riesgo de presentar esta anomalía. Anderson y
cols(25)Waller y cols(82), Block y cols(26) encontraron que el riesgo de presentar
esta anomalía aumenta conforme incrementa el IMC materno. A diferencia de estos
autores, Watkins y cols(81), Blomberg y Kallen(12), Rankin y cols(85) no
encontraron diferencias significativas para el grupo obeso. Mackelenbergh y
colaboradores(88) encontraron un mayor riesgo de presentar hidrocefalia en el
grupo de bajo peso (IMC <18.5) comparado con el grupo obeso (≥30). Estos
resultados son confirmados en la revisión sistemática publicada por Walsh y
colaboradores(98) concluyendo que la evidencia sugiere que algunos de los
factores de riesgo para presentar descendencia con hidrocefalia puede incluir
madres obesas con diabetes tipo 1 o 2, ausencia de suplementos vitamínicos
Con relación a la craniosinostosis solo fue reportada por Watkins y cols(81), Waller
y cols(82), Blomberg y Kallen(12). Los primeros no encontraron un mayor riesgo de
presentar esta anomalía para el grupo obeso. A diferencia de Waller y cols (82) y
Blomberg y Kallen(12) donde encontraron un mayor riesgo tanto para el grupo con
sobrepeso y el obeso (OR>1). Estos resultados son confirmados por Yazdy y
colaboradores(99) en el 2011, encontrando que una alta carga glicémica en la dieta
se asoció con un riesgo para craniosinostosis (OR 3.2).
Carmichael y colaboradores examinaron la asociación de la craneosinostosis y el
consumo materno de suplementos de ácido fólico y nutrientes dietarios,
encontrando que el consumo de ácido fólico no se asoció con la craneosinostosis,
sin embargo, el riesgo de sinostosis sagital fue significativamente menor en mujeres
que tenían una alta ingesta de riboflavina y vitaminas B6, E, y C, el riesgo de
sinostosis metópica fue significativamente mayor entre las mujeres que tomaban
colina y vitamina B12. y el riesgo de sinostosis coronal fue significativamente menor
entre mujeres con un mayor consumo de metionina y vitamina C(100). Estos
resultados sugieren la importancia que tiene la nutrición materna y los
micronutrientes en el desarrollo craneal.
La microcefalia fue reportada por Rankin y cols(85), y Block y cols(26), sin embargo
no encontraron diferencias significativas de acuerdo a las categorías de IMC.
Las alteraciones en las orejas y oídos fueron reportadas por Waller y cols(82), y
Blomberg y Kallen(12). Waller y cols(82) encontraron un mayor riesgo de presentar
52microtia y anotia en el grupo obeso (IMC≥30), al igual que los resultados de
Blomberg y Kallen(12) donde reportan un mayor riesgo de presencia de
malformación severa del oído en el grupo obeso.
Con respecto a las alteraciones en los ojos, Blomberg y Kallen(12) reportaron
microftalmia, sin embargo el riesgo de presentar esta anomalía no fue significativo
para el grupo obeso, a diferencia de los resultados publicados por Rankin y cols(85)
donde estos encontraron diferencias significativas en alteraciones oculares
(p=0.003).
Calidad de los estudios
Todos los artículos incluidos en esta revisión fueron observacionales de casos y
controles. Una de las desventajas de este tipo de estudios es la susceptibilidad a
sesgos, la recolección de la información puede ser inadecuada, el recuerdo
selectivo o sesgo del memoria, problemas de definición de casos y una selección
inapropiada del grupo control, y una distribución desequilibrada en las variables que
pueden actuar de confusión(80). De acuerdo a los criterios evaluados para clasificar
la calidad de los estudios se tuvo en cuenta el número de participantes, la pruebas
estadísticas empleadas, las variables de confusión y los posibles sesgos de cada
uno de los estudios; teniendo en cuenta estos criterios 6 artículos tienen un alto
riesgo de sesgo(25, 81, 83, 84, 86, 88) y los 6 restantes un riesgo moderado(12, 14,
26, 82, 85, 87).
Uno de los principales sesgos encontrados fue el sesgo del recuerdo, ya que
muchos de los artículos mencionan que los datos de talla y peso materno fueron
reportados por las madres por vía telefónica o correo electrónico(25, 81-88). Solo
tres estudios incluyeron un estándar en la obtención del IMC materno
pregestacional(12, 14, 26). En Estados Unidos se han realizado estudios que
comparan el peso y talla reportado por adultos y se ha visto que las diferencias son
pequeñas. En el estudio de Nieto-García y cols observaron que las mujeres en
gestación subestiman su peso un 1.5%(101). Gorber y cols(102) realizaron una
revisión sistemática comparando las mediciones directas versus las reportadas por
los pacientes para evaluar peso, talla e IMC, encontrando que se tiende a
subestimar el peso y sobreestimar la talla. Por tal motivo es un aspecto a tener en
cuenta para futuros estudios estandarizar el registro de las variables peso y talla en
el momento de la visita médica.
Uno de los mayores problemas de los estudios incluidos en la revisión es la
definición de obesidad. Algunos presentaron la clasificación de la OMS
(Organización Mundial de la Salud)(81-83, 85, 86, 88), mientras que otros los de la
IOM (Institute of Medicine)(14). Adicional a esto otros clasificaron la obesidad de
53acuerdo a las categorías (I, II, III) haciendo mayor especificidad de los datos.(12,
25, 26, 87)
Otra desventaja de algunos estudios es la cantidad insuficientes de casos de
anomalías craneofaciales además no hay estimación del tamaño muestral, lo cual
hace que tengan un posible sesgo por selección(84, 88).
Los resultados de esta revisión demuestran que la obesidad materna incrementa el
riesgo de presentar anomalías craneofaciales en la descendencia, como defectos
del tubo neural (anencefalia), fisuras orofaciales (labio y/o paladar fisurado),
craniosinostosis e hidrocefalia. Sin embargo, la calidad de la evidencia es
moderada y es necesario realizar estudios con alta calidad metodológica, con
parámetros estandarizados para establecer el índice de masa corporal materno
pregestacional junto con estudios de laboratorio para descartar la posible
asociación de la diabetes tipo 2 o gestacional.
548. Conclusiones
• La obesidad materna incrementa el riesgo de presentar alteraciones
craneofaciales en los hijos de madres obesas. Entre estas alteraciones se
encuentran: anencefalia, fisuras orofaciales (labio y/o paladar fisurado),
craniosinostosis e hidrocefalia.
• La calidad de la evidencia es moderada, se requieren estudios con
estándares de recolección de datos para el IMC y para controlar las posibles
variables de confusión como la diabetes tipo 2 o gestacional, consumo de
medicamentos, déficit de micronutrientes y agentes teratogénicos, entre
otros.
• Estos resultados dan pie para realizar políticas públicas a nivel regional y
nacional para considerar el peso y talla maternos con el fin de evaluar las
relaciones de estos indicadores con anomalías congénitas en Colombia.
• Los mecanismos biológicos por los cuales se relaciona la obesidad con las
alteraciones craneofaciales no han sido completamente estudiados. Se
requieren futuras investigaciones en el ámbito de las ciencias biomédicas
para explicar las interacciones bioquímicas entre esta patología y su
asociación con alteraciones craneofaciales.
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