Revisión sistemática de la literatura : beneficio de la profilaxis antifúngica en postrasplante cardíaco
Autor: Uribe Rodríguez, Luis Guillermo
Asesor: Ramírez Suarez, Adriana Rocío (Thesis advisor)
Fecha: 2013
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento en las últimas décadas, la infección fúngica invasiva en trasplante de órganos sólidos y específicamente en post trasplante cardiaco representa una importante morbimortalidad. El riesgo mas alto ocurre en el período postrasplante cardiaco temprano calculándose en un 5-21% de los casos. Sin embargo se ha observado un cambio en la epidemiología del tiempo de la infección y cada vez se reportan mas casos en períodos postrasplante tardío. En los pacientes con trasplante cardiaco las dos infecciones fúngicas mas frecuentemente reportadas a nivel mundial son la aspergilosis invasiva que puede ocurrir hasta en un 15% de los casos, seguida de candidiasis invasiva con una frecuencia de 5%. La mortalidad global de una de estas infecciones fúngicas va desde un 20% hasta un 78%. En nuestro país considerado pionero en América Latina en trasplante cardiaco y además zona endémica de hongos patógenos y oportunistas como la histoplasmosis, no existen estudios sobre la necesidad de profilaxis antifúngica. A nivel mundial persiste controversia sobre el beneficio de la misma y sin embargo varios reconocidos centros de trasplante la utilizan de rutina .  Se propone determinar mediante una revisión sistemática de la literatura si el número y la severidad de infecciones fúngicas invasivas disminuye al adicionar profilaxis antifúngica en pacientes postrasplante cardiaco y realizar un articulo sobre estas conclusiones en ingles para ser publicado en una revista internacional.

REVISION SISTEMATICA DE LA LITERATURA : BENEFICIO DE LA PROFILAXIS
ANTIFÚNGICA EN POSTRASPLANTE CARDIACO
LUIS GUILLERMO URIBE RODRÍGUEZ
CÓDIGO 5599149
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Infectología
Bogotá, ColombiaREVISION SISTEMATICA DE LA LITERATURA : BENEFICIO DE LA PROFILAXIS
ANTIFÚNGICA EN POSTRASPLANTE CARDIACO
LUIS GUILLERMO URIBE RODRÍGUEZ
CÓDIGO 5599149
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Infectólogo
Director de trabajo de grado:
Doctor. Jorge Alberto Cortes Luna MD, M Sc
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Infectología
Bogotá, Colombia
2013TÍTULO EN ESPAÑOL
Revisión sistemática de la literatura de profilaxis antifúngica en pacientes postrasplante
cardiaco
TITULO EN INGLÉS:
Systematic review of the literature of antifungal prophylaxis in post transplant heart
patients
RESUMEN EN ESPAÑOL:
A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento en las últimas décadas, la infección
fúngica invasiva en trasplante de órganos sólidos y específicamente en post trasplante
cardiaco representa una importante morbimortalidad. El riesgo mas alto ocurre en el
período postrasplante cardiaco temprano calculándose en un 5-21% de los casos. Sin
embargo se ha observado un cambio en la epidemiología del tiempo de la infección y cada
vez se reportan mas casos en períodos postrasplante tardío. En los pacientes con
trasplante cardiaco las dos infecciones fúngicas mas frecuentemente reportadas a nivel
mundial son la aspergilosis invasiva que puede ocurrir hasta en un 15% de los casos,
seguida de candidiasis invasiva con una frecuencia de 5%. La mortalidad global de una de
estas infecciones fúngicas va desde un 20% hasta un 78%. En nuestro país considerado
pionero en América Latina en trasplante cardiaco y además zona endémica de hongos
patógenos y oportunistas como la histoplasmosis, no existen estudios sobre la necesidad
de profilaxis antifúngica. A nivel mundial persiste controversia sobre el beneficio de la
misma y sin embargo varios reconocidos centros de trasplante la utilizan de rutina .
Se propone determinar mediante una revisión sistemática de la literatura si el número y la
severidad de infecciones fúngicas invasivas disminuye al adicionar profilaxis antifúngica en
pacientes postrasplante cardiaco y realizar un articulo sobre estas conclusiones en ingles
para ser publicado en una revista internacional.
RESUMEN EN INGLÉS:
Despite advances in diagnosis and treatment in recent decades, invasive fungal infection
in solid organ transplant and post transplant heart specifically represents significant
morbidity and mortality. The highest risk occurs in the early cardiac transplant period
occurring in 5-21% of cases. However there has been a change in the epidemiology of the
infection time and increasingly more cases are reported in late post transplant periods. In
cardiac transplant patients the two most frequently reported fungal infections worldwide are
invasive aspergillosis can occur in up to 15% of cases, followed by invasive candidiasis at
a frequency of 5%. The overall mortality of these fungal infections ranges from 20% to
78%. In our country, considered a pioneer in Latin America in cardiac transplantation and
also an endemic area for opportunistic pathogenic fungi such as histoplasmosis, no studies
on the need for antifungal prophylaxis have been performed. Worldwide controversy
persists about the benefit of it and yet recognized several transplant centers use it
routinely.It is proposed to determine by systematic review of the literature if the number and severity
of invasive fungal infections decreases by adding antifungal prophylaxis in cardiac
transplant patients and to finish an article on these findings in English for publication in an
international journal.
DESCRIPTORES O PALABRAS CLAVES EN ESPAÑOL
Trasplante cardiaco, profilaxis antifúngica, micosis invasiva, revisión sistematica,
antimicótico
TRADUCCION AL INGLES DE LOS DESCRIPTORES:
Heart transplant, antifungal prophylaxis, invasive mycoses, sistematic review, antigunfal
agent
FIRMA DEL DIRECTOR: _________________________________________
Nombre completo de los autores y año de nacimiento:
Luis Guillermo Uribe Rodriguez 1974
Carlos Eduardo Granados 1973
Jorge Alberto Cortés Luna 1971A mis padres
A mi hija Mariana
A mi novia VanessaAgradecimientos
A los docentes del programa de Infectología de la Universidad Nacional de Colombia, por
sus enseñanzas y exigencias.VII
Resumen y Abstract
Resumen
A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento en las últimas décadas, la infección
fúngica invasiva en trasplante de órganos sólidos y específicamente en post trasplante
cardiaco representa una importante morbimortalidad. En los pacientes con trasplante
cardiaco las dos infecciones fúngicas mas frecuentemente reportadas a nivel mundial
son la aspergilosis invasiva que puede ocurrir hasta en un 15% de los casos, seguida de
candidiasis invasiva con una frecuencia de 5%. La mortalidad global de una de estas
infecciones fúngicas va desde un 20% hasta un 78%. En nuestro país considerado
pionero en América Latina en trasplante cardiaco y además zona endémica de hongos
patógenos y oportunistas como la histoplasmosis, no existen estudios sobre la necesidad
de profilaxis antifúngica.
Se propone determinar mediante una revisión sistemática de la literatura si el número y
la severidad de infecciones fúngicas invasivas disminuye al adicionar profilaxis
antifúngica en pacientes postrasplante cardiaco, determinar cual es la mejor opción con
la mejor evidencia y realizar un articulo sobre estas conclusiones en ingles para ser
publicado en una revista internacional..
Palabras clave: micosis, trasplante cardiaco, revisión sistemática,
antifúngico, profilaxis antifúngicaVIII
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
Abstract
Despite advances in diagnosis and treatment in recent decades, invasive fungal infection
in solid organ transplant and post transplant heart specifically represents significant
morbidity and mortality. In cardiac transplant patients the two most frequently reported
fungal infections worldwide are invasive aspergillosis can occur in up to 15% of cases,
followed by invasive candidiasis at a frequency of 5%. The overall mortality of these
fungal infections ranges from 20% to 78%. In our country, considered a pioneer in Latin
America in cardiac transplantation and also an endemic area for opportunistic pathogenic
fungi such as histoplasmosis, no studies on the need for antifungal prophylaxis have
been performed.
It is proposed to determine by systematic review of the literature if the number and
severity of invasive fungal infections decreases by adding antifungal prophylaxis in
cardiac transplant patients and to finish an article on these findings in English for
publication in an international journal.
Keywords: systematic review, heart transplant, antifungal prophylaxis,
mycosesIX
Contenido
Tabla de contenido
Resumen ...................................................................................................................... VII
Abstract ....................................................................................................................... VIII
Lista de figuras y gráficas ............................................................................................... X
Introducción ........................................................................................................................ 1
1. Marco Teórico ................................................................................................................ 3
2. Problema ....................................................................................................................... 8
3. Justificación ................................................................................................................. 9
4. Objetivos .................................................................................................................... 10
5. Metodología ............................................................................................................... 11
5.1. Criterios para incluir estudios en la revisión ........................................................ 11
5.1.1. Tipos de estudios ............................................................................................ 11
5.1.2. Tipos de participantes...................................................................................... 11
5.1.3. Tipos de Intervenciones................................................................................... 11
5.1.4. Tipos de desenlaces ........................................................................................ 12
5.1.5. Eventos adversos ............................................................................................ 12
5.2. Búsqueda de métodos para la identificación de los estudios ............................... 12
5.3. Recolección de datos y análisis .......................................................................... 16
5.3.1. Selección de los estudios ............................................................................. 16
6. Resultados ................................................................................................................. 17
6.1. Descripción de los estudios ................................................................................. 17
6.1.1. Resultados de la Búsqueda ............................................................................. 17
7. Discusión ................................................................................................................... 25
BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................. 28X
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
Lista de figuras
FIGURA 0-1. Estudios incluidos………………………………………………………………20
Lista de tablas
Tabla 5-1. Estrategia de búsqueda................................................................................... 13
Tabla 6-1. Estudios de profilaxis antifúngica primaria en pacientes
trasplantados de corazón .................................................................................................. 191
Introducción
Introducción
El trasplante cardiaco constituye hoy en día la mejor alternativa en cuanto a sobrevida
para un paciente con falla cardiaca terminal. La falla cardiaca terminal se origina por
diferentes causas. Puede tener un origen congénito, origen metabólico, origen isquémico,
y origen hipertensivo. Independiente de la causa que la origine, el trasplante cardiaco
puede ofrecerse como alternativa de manejo terapéutico. Con los actuales índices de
envejecimiento de las poblaciones, vemos como las enfermedades crónicas, incluyendo
hipertensión, enfermedad coronaria, enfermedad pulmonar obstructiva ( todas ellas
causas de falla cardiaca), aumentan su incidencia. Colombia no es ajena a este fenómeno
y las enfermedades crónicas representan una importante carga económica y social para
nuestro sistema de salud pública. Tener acceso a un trasplante cardiaco con el que se
puede superar la expectativa de vida por mas de 10 años en un paciente de falla cardiaca
terminal no es fácil y menos en el sistema de salud de los colombianos. El costo
económico de un solo trasplante cardiaco es bastante elevado y las complicaciones que
pueden generarse si no se cumplen protocolos específicos muy estrictos en su manejo
postquirúrgico son muy frecuentes. Esto involucra el manejo indefinido de la
inmunosupresión postquirúrgica a la cual son sometidos estos pacientes para evitar el
rechazo del órgano trasplantado. La vigilancia de las interacciones medicamentosas y de
las consecuencias de esta inmunosupresión deben ser constantemente vigiladas y
manejadas por centros con una alta calidad tecnológica y científica. Otra consecuencia
importante de esta inmunosupresión, responsable de un alto número de complicaciones,
son las infecciones. Las infecciones fúngicas invasivas derivadas de esta
inmunosupresión, en post trasplante cardiaco representa una importante morbimortalidad
(1). El riesgo calculado mas alto de infección fúngica ocurre en el período postrasplante
cardiaco temprano calculándose en un 5-21% de los casos (2). Sin embargo esto no
ocurre en todos lo casos y se ha observado un cambio en la epidemiología del tiempo de
la infección y cada vez se reportan mas casos en períodos postrasplante tardío (
entendiéndose como período mayor a 3 meses al transplante). En los pacientes con
trasplante cardiaco las dos infecciones fúngicas mas frecuentemente reportadas a nivel
mundial son la aspergilosis invasiva que puede ocurrir hasta en un 15% de los casos,
seguida de candidiasis invasiva con una frecuencia de 5%. La mortalidad global de una de
estas infecciones fúngicas va desde un 20% hasta un 78% (3). Nuestro país considerado
pionero en América Latina en trasplante cardiaco y al mismo tiempo zona endémica de
hongos patógenos y oportunistas como la histoplasmosis (4), no es ajeno a esta situación
y existen numerosas publicaciones reportando la epidemiología de las infecciones en la
población general trasplantada (5) (6) (7), pero sin ningún estudio que se encargue de la
epidemiología de la infección fúngica en el paciente postrasplante cardiaco. Tampoco
existen estudios que aborden el tema sobre la necesidad de profilaxis antifúngica en esta
población en nuestro país a pesar de presentar infecciones fúngicas invasivas de las
mismas características a las reportadas en la literatura mundial.2
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
En la actualidad a nivel mundial no hay una revisión sistemática que aborde este tema y
que sirva de referencia para que los centros dedicados a trasplante cardiaco puedan
utilizar como guía para su implementación y permita tomar decisiones al respecto. Existe
creciente controversia sobre el beneficio de la profilaxis antifúngica primaria y a pesar de
que varios centros reconocidos internacionalmente y de referencia de trasplante cardiaco
la utilizan de manera rutinaria (Stanford Hospital and Clinics, EEUU, Gregorio Marañón
España etc.). Muchos centros en Colombia no tienen esta medida en sus protocolos. Se
pretende mediante una revisión sistemática de la literatura obtener la mejor evidencia
científica que exista en este campo hasta el día de hoy, para tratar de entender a
profundidad cuales son los riesgos y las desventajas de utilizar o no utilizar profilaxis
antifúngica primaria. Esta revisión será realizada con el mayor rigor metodológico con el
objetivo de esclarecer cual es la verdadera evidencia al respecto, buscando y
posteriormente analizando que tipo de estudios existen a nivel mundial que apoyen o
desvirtúen esa necesidad. La metodología de su realización será basada en metodología
Cochrane de revisiones sistemáticas (8). El nivel de evidencia será evaluado utilizando
escalas internacionales que permitan sustentar la calidad de la intervención realizada.
Las interacciones y los efectos adversos de una medida terapéutica como es la profilaxis
antifúngica primaria, no es inocua, y por lo tanto se analizará con detalle los reportes que
existan al respecto, para posteriormente discutir sus alcances y valorar el riesgo contra su
beneficio. Debido a que a priori se conoce que no hay gran cantidad de estudios
realizados en esta área, principalmente por las dificultades de la realización de
intervenciones en esta población tan selecta, se decidió no limitar por idioma la búsqueda
de la literatura para ampliar la sensibilidad de la búsqueda. Se pretende llegar a sólidas
conclusiones que permitan guiar a los clínicos dedicados a manejar el paciente
trasplantado de corazón y ayudar así a tomar decisiones acertadas en este campo.
También se busca que este estudio sirva de base para realizar en un futuro más
investigación clínica en esta área específica de la infección fúngica, en el ámbito nacional
e internacional.3
Marco teórico
1. Marco Teórico
El trasplante cardíaco se considera como el tratamiento de elección en la insuficiencia
cardíaca refractaria o terminal. El pronóstico de la falla cardiaca de manera aislada es muy
pobre, y la tasa de sobrevida es solo del 50% a 5 años a pesar de manejo óptimo. Se
estima que con el envejecimiento de la población la prevalencia e incidencia de
insuficiencia cardiaca aumentará progresivamente y por tanto puede haber mayor número
de potenciales receptores de un trasplante cardíaco (9) (10). El trasplante cardiaco como
alternativa terapeutica se puede ofrecer a cualquier falla terminal independientemente del
origen de esta ( valvular, isquémica, hipertensiva, etc). Esta indicado incluso a pacientes
que padecen de miocardiopatía chagásica, la cual constituye uno de los problemas de
salud pública más importantes en Centroamérica y Suramérica. Alrededor de 8 millones
de personas se encuentran infectadas, se presentan aproximadamente 41.200 nuevos
casos por año y 108 millones de individuos se encuentran en riesgo de adquirir la
enfermedad (11). En Colombia, actualmente se estima que existen, aproximadamente,
436.000 infectados, de los cuales aproximadamente, 131.474 cursan con cardiopatía
chagásica (11). Según las estadísticas del instituto Nacional de Salud de Colombia
publicadas su boletín No 10 del 2011 en su pagína web (www.ins.gov.co), los
procedimientos de trasplante de corazón registraron un incremento de 48.1% en el primer
semestre del 2011 comparado con el año 2010, al pasar de 27 a 40 trasplantes.
La supervivencia esperada para un paciente trasplantado del corazón es del 90% después
del primer año, del 60 al 75% a los 5 años, y la duración media del injerto es de 10 años
(12).
Sin embargo, a pesar de los avances de los últimos años en la técnica quirúrgica,
inmunosupresión y manejo de las complicaciones, la infección continúa siendo una causa
importante de morbilidad y mortalidad (mortalidad precoz 10%; mortalidad global 18%) (13)
Varios factores han contribuido a que los patrones de infecciones cambien en los
pacientes trasplantados de órganos sólidos. Primero la introducción de profilaxis antiviral y
bacteriana (ganciclovir y trimetropin sulfa); segundo el rápido retiro de los corticosteroides;
tercero el desarrollo de antifúngicos mas efectivos en el control de infecciones micóticas; y
por último la aparición progresiva de resistencia en algunos virus y bacterias (10). Aún así
generalmente las infecciones en el paciente con trasplante cardiaco siguen un patrón
predecible. En el primer mes ocurren casi siempre infecciones nosocomiales y asociadas
al cuidado de la salud; entre el primer y el sexto mes ocurren infecciones relacionadas con
oportunistas o activación de infecciones latentes; después del sexto mes las infecciones
casi siempre son adquiridas en la comunidad (14).4
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
Las infecciones fúngicas en los pacientes postrasplante cardiaco constituyen una
complicación muy grave. Aunque son menos frecuentes que las bacterianas y las víricas,
la infección fúngica puede tener una mortalidad relacionada muy superior de acuerdo a su
localización (30-100%) (15) (16)
Existen factores de riesgo identificados en el desarrollo de infecciones fúngicas invasivas,
obtenidos a partir de estudios retrospectivos, dentro de los que se incluye: la disfunción
hepática o renal, retrasplante, altos niveles de inmunosupresión, complicaciones
quirúrgicas e infecciones bacterianas o por CMV. (17)
La mayoría de infecciones fúngicas graves aparecen durante los tres primeros meses
postrasplante, cuando el nivel de inmunosupresión es máximo, y Aspergillus spp. es el
responsable de la mayoría de infecciones (> 60%). La infección por Aspergillus suele ser
más precoz (media, 25-30 días) y se localiza principalmente en el pulmón aunque puede
diseminarse. En cambio, las infecciones por Candida son más tardías (media, 45 días), a
menudo son diseminadas y raramente afectan al pulmón. Se han reportado casos por
otros oportunistas como zygomicetos, criptococo e histoplasmosis pero en menor
proporción. El diagnóstico etiológico de la infección fúngica no es fácil de hacer ya que no
existen en la actualidad métodos muy sensibles que permitan realizar el diagnóstico
precoz de la infección y generalmente se requiere del aislamiento del oportunista o
confirmación histopatológica.
En los pacientes con trasplante de órgano sólido la infección por aspergillus desarrolla
diferentes síndromes clínicos que incluyen sinusitis, traqueobronquitis, neumonía, celulitis
necrotizante, absceso cerebral y enfermedad diseminada. En los pacientes postrasplante
cardiaco, el aspergillus causa mas frecuentemente neumonía y es el patógeno oportunista
con la más alta mortalidad atribuible (18).
La aspergilosis invasiva es la mas común de las micosis invasivas en los pacientes con
trasplante cardiaco, y ocurre hasta en un 14 % de estos pacientes. Existe una gran
dificultad en el diagnóstico temprano de esta complicación ya que los exámenes
diagnósticos no tienen una sensibilidad óptima y su especificidad tambien varia. El
galactomanano y el 1-3 beta glucano no tienen las sensibilidad requerida para hacer un
diagnóstico oportuno y confiable, y su resultado dependerá de la carga fúngica en el
momento de la toma de la muestra (19) (20). A esto se suma que la gran mayoría de
centros de trasplante no cuentan con la tecnología para realizarlo de manera rutinaria ya
que son exámenes costosos y dispendiosos en su técnica de laboratorio. La confirmación
histopatológica entonces se convierte generalmente en el método estandar de oro. Por
esto mismo el diagnóstico se retrasa, iniciandose la terapia antifúngica frecuentemente de
manera tardía y en algunos casos el diagnóstico solo se realiza post mortem (17).5
Marco teórico
La presentación clínica más frecuente es la aspergilosis pulmonar invasiva se manifiesta
con fiebre, tos no productiva y rara vez dolor pleurítico o hemoptisis. (21). La infección
tiene presentaciones heterogéneas que incluyen forma focal o nodular, o neumonía
unilateral o bilateral. La aspergilosis puede diseminarse por vía hematógena o extenderse
a estructuras contiguas, como los grandes vasos, y producir hemorragias en ocasiones
fatales. La radiografía de tórax inicial puede ser normal o mostrar la aparición de
pequeños infiltrados o nódulos periféricos que pueden cavitarse. En general, los infiltrados
se detectan mejor por la tomografía computarizada (TAC), y pueden ser variados
(nódulos, cavitación, signo de media luna, signo del halo, lesiones triangulares con base
pleural que corresponden a infartos hemorrágicos, derrame pleural) (18). En ocasiones la
presencia de menos de 10 nódulos pulmonares y la ausencia de derrame pleural permiten
diferenciar con zigomicosis pulmonar (22).
El tratamiento actual de elección para aspergilosis pulmonar invasiva o diseminada se
realiza con voriconazol a dosis de 6mg/kg cada 12 horas por 2 dosis, seguido de 4 mg/kg
cada 12 horas, superando en respuesta clínica y sobrevida a la anfotericina B deoxicolato
o liposomal. (23) (24). Existe suficiente evidencia de la alta variabilidad intra e inter
individual en los niveles de voriconazol cuando se utiliza en estas dosis terapeuticas y por
lo tanto es indispensable medir los niveles séricos del medicamento. El objetivo es
garantizar que los niveles se encuentren en el rango terapéutico de 1 a 5.5 g/ml (25). De
lo contrario la probabilidad de fracaso se aumenta y aumento el riesgo de que la
aspergilosis se vuelva fatal.
La aspergilosis cerebral se presenta con fiebre, puede causar cefalea, irritación meníngea,
vómito o nauseas, déficit neurológico focal, convulsiones, letargia o alteraciones mentales.
Estas manifestaciones son comunes a otras infecciones que comprometen sistema
nervioso central. El estudio de líquido cefalorraquídeo es inespecífico y los cultivos suelen
ser negativos. Se debe realizar estudio de galactomanano en LCR y además buscar
aislamiento de DNA de aspergillus mediante técnicas moleculares cuando se sospeche
aspergilosis cerebral (26) (19). La neurocirugía tiene un papel fundamental en los casos
de aspergilosis en sistema nervioso central y diferentes estudios (series de casos)
demuestran que mejora pronóstico, evitando desenlaces fatales. Aunque la información
proviene de serie de casos, la neurocirugía parece ser el mayor factor determinante a
favor de un buen pronóstico.
Debido su pequeño peso molecular con respecto a los demás antifúngicos ( 349 Da) y a
sus propiedades farmacocinéticas, el voriconazol tiene excelente penetración a sistema
nervioso central y se ha convertido en la terapia de elección para la aspergilosis en
sistema nervioso central. Teniendo en cuenta la alta morbi mortalidad cuando se
desarrolla esta infección en este órgano y teniendo en cuenta las propiedades
farmacocinéticas mencionadas anteriormente, es fundamental y obligatorio la necesidad
de monitorear los niveles sanguineos del medicamento para garantizar que se mantengan
en rangos terapéuticos deseados (25).6
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
En un estudio desarrollado por autores españoles (16) en donde se estudiaron las
patologías neurológicas infecciosas y no infecciosas en pacientes postrasplante cardiaco
se observaron 3 casos de aspergilosis en sistema nervioso central. En estos 3 casos se
identificaron como lesiones que ocupaban espacio (representaron el 4% del total de
pacientes con complicaciones neurológicas y el 0.78% de todos los pacientes con
trasplante cardiaco en esta serie de 376 pacientes ) . Se observó además que los
pacientes afectados presentaron aspergilosis diseminada con compromiso pulmonar. En
esta serie algunos pacientes recibieron profilaxis con itraconazol, pero ninguno de los tres
afectados recibió profilaxis antifúngica y se logró determinar que estos 3 pacientes tenían
factores de riesgo para desarrollar aspergilosis como son la falla renal (3/3), tiempo
prolongado de estancia en UCI post cirugía (3/3), infección por CMV (2/3) y reintervención
(1/3). La aspergilosis cerebral en esta serie tuvo una letalidad del 100% y en esta serie
los tres pacientes fallecieron a pesar de haber recibido altas dosis de anfotericina
liposomal. A ninguno de los tres pacientes se le pudo ofrecer una intervención
neuroquirúrgica debido a su pobre condición clínica.
Las infecciones por zigomicetos en pacientes trasplantados de órganos sólido no son
frecuentes pero cuando se presentan tiene una mortalidad bastante alta. Aún en los pocos
sobrevivientes deja como secuela una importante morbilidad. El factor predisponente
generalmente es la supresión inmunológica permanente sumado a uso de dosis altas de
corticoides en períodos de rechazo del órgano. Cuando se presentan suelen comprometer
en su orden más frecuentemente pulmón, senos paranasales, piel, rinocerebral y menos
frecuentemente la forma diseminada (27) (28) La exposición previa a antimicóticos que no
son activos contra el zigomiceto parece ser un factor predisponente (29).
El diagnóstico oportuno tanto médico como quirúrgico de manera rápida parece ser el
único factor que evita la muerte en esta devastadora infección fúngica(30).
La terapia antifúngica de elección para el zigomiceto (con mayor frecuencia es el Rizopus)
es la combinación de anfotericina mas caspofungina. En algunos casos se ha también
utilizado la terapia combinada de anfotericina mas posaconazol pero con resultados
menos favorables (31). Igualmente hay estudios del uso combinado de Anfotericina más
Deferasirox pero con menores resultados favorables.
La candidiasis invasiva causa una importante morbilidad y mortalidad en el paciente con
trasplante cardiaco. La candidiasis generalmente se manifiesta de manera diseminada o
como candidemia. En el primer año de trasplante se asocia con un importante aumento de
la mortalidad con un RR de 2.9. La mortalidad atribuible a candidiasis invasiva en esta
población es hasta del 20% en años recientes. Igualmente un número importante de casos
fueron causados por especies de Candida no albicans. Se considera que el uso de
profilaxis antifungica, uso de nuevos antifúngicos, disminución en la incidencia de
citomegalovirus y uso de inmunosupresión mas selectiva han permitido que su incidencia
y su mortalidad atribuible hayan disminuido (3).7
Marco teórico
Profilaxis antifúngica primaria
Es por esta alta morbimortalidad relacionada con todas las infecciones fúngicas invasivas
de esta población trasplantada, que surgió la necesidad de desarrollar tratamientos
efectivos de profilaxis antifúngica primaria. Mediante esta intervención se pretende
disminuir la incidencia de infecciones micóticas invasivas y ayudar en la sobrevida del
paciente con trasplante de corazón.
En algunos centros de referencia mundiales en trasplante cardiaco como la Universidad
de Stanford se utilizó la profilaxis con anfoterina B aerolizada ( 20 mg en agua estéril, tres
veces al día ) durante el tiempo de estancia hospitalaria postquirúrgica. Esta estrategia se
introdujo en este centro desde el año 1993 (32). Se observó una disminución importante
en el número de aspergilosis y candidiasis posterior a esta medida. Adicionalmente otro
estudio realizado en el mismo hospital permitió confirmar esta tendencia en la disminución
de la incidencia de casos de infecciones micóticas a partir de esta medida instaurada (33).
Se desconoce con exactitud si esta sola intervención es la causante de la disminución o
es por los cambios introducidos en la terapia inmunosupresora a través del tiempo (10).
Quizás la estrategia profiláctica antiúngica mas estudiada es el uso del itraconazol. El
estudio unicéntrico mas difundido sobre este tratamiento, realizado en España, incluyó
278 pacientes con trasplante cardiaco (17). Se analizaron los casos con aspergilosis
invasiva para determinar los factores de riesgo asociados a esta infección y se evaluó el
rol de la profilaxis con itraconazol para prevención de esta patología. En esta cohorte
histórica realizada desde el año 1988 hasta el año 2002, se inició el tratamiento
profiláctico con itraconazol a todos los pacientes desde el año 1994 ( 93 pacientes de un
total de 278 incluidos - 33%). Los pacientes sin rechazo al trasplante recibieron 3 meses
de profilaxis y los pacientes que presentaron rechazo recibieron 6 meses de profilaxis. La
dosis requerida de ciclosporina fue reducida a la mitad mientras se administró el
itraconazol para mantener los niveles séricos de ciclosporina en el rango deseado. Para el
análisis solo se incluyeron los casos de aspergilosis que ocurrieron en el primer año
postrasplante. Se documentaron un total de 24 casos de aspergilosis invasiva. Solo 3
pacientes que recibieron profilaxis con itraconazol desarrollaron esta complicación ( dos
de estos pacientes suspendieron el itraconazol por más de 1 mes y en el otro caso se
observaron niveles disminuidos de itraconazol debido a terapia concomitante con un
inhibidor de bomba de protones). Se logra determinar después de análisis multivariado por
regresión logística que los factores de riesgo para desarrollar aspergilosis invasiva fueron:
reintervención [RR 5.8, IC ( 1.8–18) , p < 0.002], hemodiálisis postrasplante [RR 4.9, IC (
1.2–18) , p < 0.02], infección por citomegalovirus [RR 5.2, IC ( 2–13.9) , p < 0.001], otros
casos de aspergilosis invasiva en el programa de trasplante cardiaco 2 meses antes o
después de la cirugía [RR 4.6, IC ( 1.5–14.4) , p < 0.007]. El uso de itraconazol profiláctico
[RR 0.2, IC ( 0.07–0.9) , p < 0.03] fue protector el desarrollo de aspergilosis invasiva y
además presentó una asociación independiente con mejoría de sobrevida a 1 año.
Esta intervención farmacológica ha sido copiada por centros de trasplante cardiaco
alrededor de todo el mundo pero sin los mismo resultados esperados. Igualmente las
interacciones farmacológicas del medicamento son complejas, especielmente con los
inmunosupresores y la necesidad de monitorizar sus niveles para asegurar su efectividad
ha sido bastante difícil de implementar.8
Problema
2. Problema
Históricamente se han utilizado diferentes esquemas con diferentes medicamentos
antifúngicos como fluconazol, anfotericina B inhalada y con itraconazol, en su orden
respectivamente. Los primeros estudios que utilizaron fluconazol no fueron efectivos dado
que desarrollaban la resistencia en candidas y no servían para tratar la aspergilosis.
Igualmente las interacciones de este medicamento eran una barrera para su uso
generalizado. La intervención farmacológica con cualquier fármaco antifúngico no es
inocua y generalmente su uso (especialmente los triazoles) crea la necesidad de disminuir
las dosis de los inmunosupresores y por lo tanto de monitorizar mas estrechamente sus
niveles con el objetivo de evitar episodios de rechazo del órgano transplantado. Esto
aumenta considerablemente los costos y si los recursos son limitados y no se cuenta con
esta herramienta, los resultados benéficos no están garantizados. Igualmente ha sido la
constante que el uso de un antimicótico utilizado como profilaxis primaria universal, con el
tiempo ocasiona aumento de la incidencia de otras micosis no sensibles al antimicótico
utilizado. La farmacocinética de todos los antimicóticos disponibles es compleja y se
necesita experiencia, conocimiento y técnología para garantizar su adecuado uso.
Posiblemente la compleja e impredecible biodisponibilidad oral de estos fármacos ha sido
un limitante para garantizar resultados con mayor impacto.
El uso de nuevas terapias inmunosupresoras a través del tiempo, cada vez con menores
dosis y con mayor inmunosupresión selectiva, y menores efectos adversos, ha permitido
observar una disminución progresiva de su principal efecto colateral, las infecciones
(incidencia de infecciones fúngicas invasivas y de otro tipo de oportunista); planteando
seriamente el interrogante si el uso de una terapia antifúngica profiláctica universal pudiera
tener algún impacto benéfico adicional (10).9
Justificación
3. Justificación
La infección fúngica invasiva en el paciente postrasplante cardiaco ocurre en el 5 a 21%
de los casos según diferentes estudios. La mortalidad atribuible a este tipo de infecciones
puede llegar a ser hasta del 100%. A pesar de que ya han transcurrido mas de 40 años
desde que se realizó el primer trasplante cardiaco, las infecciones continúan siendo uno
de las principales causas de morbilidad y de mortalidad en esta población. Se han
realizado importantes avances en profilaxis antiviral para los diferentes virus oportunistas
implicados en infecciones sistémicas postrasplante, especialmente en cuanto a
citomegalovirus. En cambio, nuestro entendimiento de la epidemiología y de los resultados
de las infecciones fúngicas invasivas provienen en su gran mayoría de estudios
retrospectivos de revisiones unicéntricas y en mucha menor cantidad de revisiones
multicéntricas de bases de datos de trasplantes de ciertos países como España y Estados
Unidos principalmente. No existe hasta el momento evidencia con alta calidad
metodológica que resuelva la pregunta sobre la efectividad de la profilaxis antifúngica en
este escenario. Se desconoce además cual antifúngico utilizar, a que dosis utilizarlo y el
tiempo necesario del tratamiento para obtener beneficios e impactar en mortalidad. Es por
esto que se pretende realizar una aproximación basada en evidencia a las respuestas de
estas preguntas mediante una revisión sistemática de la literatura, sin limitaciones de
idiomas y/o tipos de estudios. Se propone realizarla de la manera más detallada y sensible
para incluir todos los estudios que puedan aportar resultados y conclusiones en este
campo utilizando los pasos de la metodología Cochrane para desarrollo de una revisión
sistemática de la literatura.10
Objetivos
4. Objetivos
4.1. Objetivo General
Determinar si el número y la severidad de infecciones fúngicas invasivas disminuye al
adicionar profilaxis antifúngica en pacientes postrasplante cardiaco mediante una revisión
sistemática de la literatura
Objetivos específicos
4.2.
Describir las diferentes estrategias utilizadas como profilaxis antifúngica y su
desempeño en la prevención de micosis invasivas en el período postquirúrgico.
Describir los factores de riesgo asociados a infección fúngica invasiva en
pacientes postrasplante cardiaco.
Determinar el impacto en mortalidad de la terapia antifúngica profiláctica en
este escenario clínico.
Determinar las implicaciones farmacólogicas que pueden influir los resultados
de la terapia antifúngica profiláctica primaria universal.
Dejar la estructura base de un texto médico para ser publicado en una revista
internacional relacionada con micosis o con infecciones en trasplantes11
Metodología
5. Metodología
5.1. Criterios para incluir estudios en la revisión
5.1.1. Tipos de estudios
Estudios que incluyan aleatorización controlada, no controlada, estudios no controlados,
prospectivos o retrospectivos.
5.1.2. Tipos de participantes
Adultos sometidos a trasplante cardiaco que hayan recibido profilaxis antifúngica primaria
(terapia antifúngica antes que cualquier infección fúngica hay sido diagnosticada, se
excluye terapia anticipada). Los estudios eran elegibles si se incluían participantes con y
sin terapia antifúngica que permitieran extraer información de los desenlaces básicos
como impacto en índices de enfermedad fúngica invasiva.
En lo posible el diagnóstico de enfermedad fúngica invasiva debía ser claramente
definido.
5.1.3. Tipos de Intervenciones
Intervención
Cualquier tipo de antimicótico utilizado como profiláctico: itraconazol, anfotericina,
fluconazol, caspofungina o voriconazol.
Control
Ninguna terapia antifúngica profiláctica o alguna diferente a la primera intervención.12
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
5.1.4. Tipos de desenlaces
Desenlace Primario
Desenlaces primarios incluyendo mortalidad (cualquier causa) y número de infecciones
fúngicas invasivas (los criterios para enfermedad fúngica invasiva deben ser definidos)
5.1.5. Eventos adversos
Eventos adversos serios (aquellos que originen hospitalización o muerte)
Otros efectos adversos (gastrointestinales, cutáneos, alérgicos, fiebre, neurológicos,
hematológicos, hepáticos, entre otros)
No adherencia al tratamiento.
5.2. Búsqueda de métodos para la identificación de los
estudios
Identificar todos los estudios relevantes independiente del lenguaje o del estado de
publicación (publicados o no publicados, en progreso)
Búsqueda electrónica
Se realizo la búsqueda en las siguientes datos de bases utilizando los términos detallados
en la tabla 1. Medline ( 1966 a Enero 2013 ), EMBASE (1980 a Enero 2013), Cochrane
Library (Issue 12 2012) , LILACS ( 1980 a Enero 2013) and ISI Web of knowledge.
Para lograr obtener estudios no publicados se contactaron los involucrados en el estudio,
(ver tabla 5-1.)13
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis antifúngica en postrasplante
cardiaco
Tabla 5-1. Estrategia de búsqueda
Search PubMed 1-01-2013 EMBASE LILACS COCHRANE ISI
Micosis MeSH descriptor Heart heart
‘systemic mycosis’/exp AND (mh) Transplantation explode all transplantatio
[embase]/lim trees n
#1 “Mycoses”[Mesh]
Trasplant MeSH mycosis OR
‘heart transplantation’/exp AND e cardiaco descriptor Mycoses explode mycoses
[embase]/lim (mh) all trees
“Invasive Pulmonary
#2 Aspergillosis”[Mesh]
‘prevention and control’/exp AND #1 AND #2 prophylaxis
[embase]/lim
#3 #1 OR #2
‘antibiotic prophylaxis’/exp AND #1 AND #2
#4 “Heart [embase]/lim AND #3
Transplantation”[Me14
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis antifúngica en postrasplante
cardiaco
Search PubMed 1-01-2013 EMBASE LILACS COCHRANE ISI
sh]
“prevention and
control”
[Subheading] OR
“Antibiotic
‘post exposure prophylaxis’/exp AND
Prophylaxis”[Mesh]
[embase]/lim
OR “Post-Exposure
#5 Prophylaxis”[Mesh]
“Antifungal
Agents”[Mesh] OR
‘antifungal agent’/exp AND
“Antifungal Agents”
[embase]/lim
[Pharmacological
#6 Action]
‘amphotericin’/exp
Amphotericin OR OR ‘caspofungin’/exp
Caspofungin OR OR echinocandin* OR ‘fluconazole’/e
xp OR ‘itraconazole’/exp
Echinocandin OR
OR ‘pentamidine’/exp
Fluconazole OR
OR ‘voriconazole’/exp AND
Itraconazole OR
#7 [embase]/lim
Pentamidine OR15
Metodología
Search PubMed 1-01-2013 EMBASE LILACS COCHRANE ISI
voriconazole
#3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7
#8 #5 OR #6 OR #7
#1 AND #2 AND #8 #1 AND #2
#9 #3 AND #4 AND #8
Total 181 45 1 8 716
Metodología
5.3. Recolección de datos y análisis
5.3.1. Selección de los estudios
Todos los autores (LGU-Luis Guillermo Uribe , CEG-Carlos Eduardo Granados y JC-
Jorge Cortés) revisaron los títulos de los artículos y los abstracts identificados mediante la
estrategia para saber si eran elegibles . Si la elegibilidad no era clara, se obtenía el texto
completo. JC y LGU individualmente revisaron cada estudio para determinar que estudios
cumplían los criterios de inclusión y posteriormente comparaban sus resultados para
llegar a un consenso. En caso de desacuerdo un tercer autor (CG) era invitado a
comentar. Los estudios excluidos y la razón para ser excluidos fue reportada. Se
excluyeron del análisis estudios diseñados a probar la eficacia de el trimetropin sulfa para
la prevención de neumonía por P jirovecci, teniendo en cuenta que existe suficiente
evidencia en la literatura que respalda su eficacia. Estudios de casos o series de casos
con datos insuficientes fueron también excluidos. Estudios duplicados también fueron
excluidos.
5.3.2. Extracción de datos y manejo
Todos los autores extrajeron los datos en consenso. Se extrajeron los desenlaces
mencionados y el número de participantes en cada brazo de intervención. La validez
interna incluyendo la selección de los sujetos, el riesgo de sesgo o factores de confusión,
las medidas del efecto del tratamiento, el sesgo de información y la calidad general de las
pruebas se realizó y discutió en cada estudio. Se utilizó como aproximación los puntos de
la estrategia de SIGN para estudios observacionales retrospectivos.17
Resultados
6. Resultados
6.1. Descripción de los estudios
6.1.1. Resultados de la Búsqueda
Se identificaron 243 referencias mediante la estrategia de búsqueda (figura 6-1).
Eliminamos todos los duplicados (n = 20). Se examinaron todas las referencias por
abstracts y se identificaron solo 14 estudios probables para incluir. Se evaluaron los 14
artículos completos y se identificaron sólo 4 artículos que cumplieron los criterios de
inclusión para un total de 996 pacientes. No se encontró ningún ensayo controlado
aleatorizado. (Tabla 6.1)18
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
FIGURA 6-1. Estudios incluidos
Búsqueda de bases de datos ( n= 243 )
Pubmed 182
Embase 45
Cochrane 8
LILACS 1
ISI 7
Excluidos: ( n= 229 )
Búsqueda duplicada (n= 20)
Irrelevante (n= 209)
LILA
Revisión completa del texto (n= 14)
Excluidos: ( n= 10 )
Ningún desenlace relevante /revisión de tema (n= 10 )
Incluidos: ( n= 4)
4 estudios
Lenguaje
Inglés ( n=4 )
Comparaciones
Itraconazol vs ningún antifúngico (n=2)
Itraconazole vs anfotericina (n=1)
Anfotericina vs ningún antifúngico (n=1)19
Resultados
Tabla 6-1. Estudios de profilaxis antifúngica primaria en pacientes trasplantados de corazón
Estudio Población Aspectos Intervención Las dosis de Niveles de Desenlaces & Resultados
Metodológicos antifúngico utilizado, antifúngico Eventos adversos
presentación y los
intervalos de dosis,
extensión
Muñoz P, et al. 2004 278 Análisis retrospectivo Ninguna profilaxis A partir del día 5 Si Prevención de El itraconazol
España de dos antifúngica para después de la TC aspergillosis invasiva mostró un valor
185 pacientes Itraconazol 600 mg oral Método de independiente de
cohortes no paralelas durante los primeros 3 bioensayo protección contra el
en el mismo centro días y luego 400 mg qd desarrollo de
oral. Aspergilosis
1 año de sobrevida
Invasiva RR de 0,2
Las cápsulas de IC 95% (0,07 a 0.9)
itraconazol se p = 0,03.
La definición de La profilaxis con
administraron con
micosis se realizo de itraconazol se
alimentos y bebidas
acuerdo con los administró a 93
cola
criterios pacientes durante
internacionales 3-6 meses Prolongación
3 meses para los supervivencia a 1
pacientes sin rechazo año RR 0,5 IC 95%
(0,3-0,8) p = 0,01
6 meses para los
pacientes con rechazo
Hayes DJ, et al. 42 Análisis retrospectivo Profilaxis Desde el día 3,2 ± 3,8 No Número de 5 de los 42
USA de la cohorte universal con días de la cirugía enfermedades pacientes
itraconazol itraconazol 200 mg oral fúngicas invasivas desarrollaron
Definición de micosis durante 12 meses durante este período enfermedad fúngica
fue realizada Duración media de 12 invasiva (incidencia
meses 11,9%)
Paniagua Martin MJ, 571 Análisis retrospectivo No profilaxis a 99 No Número de La incidencia de
et al. 2010 España de tres cohortes no pacientes infecciones invasivas infección fúngica
paralelas en el mismo por hongos durante invasiva fue menor
centro estos 3 periodos en los dos períodos
de profilaxis en
comparación con el
Itraconazol a 352
período de ausencia
pacientes durante Itraconazol cápsulas de profilaxis (5% sin20
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis antifúngica en postrasplante cardiaco
No hubo una 3 meses orales de 200 mg día intervención frente a
definición de las por 3 meses 1,4% con
micosis itraconazol y un 0%
con anfotericina)
Anfotericina a 120
pacientes durante Anfotericina BD
3 meses Inhalaba 7,5 mg cada 8
horas durante la
ventilación mecánica
continuando con
anfotericina B liposomal
50 mg por
semana)durante 3
meses
Reichenspurner H, 75 Análisis retrospectivo No profilaxis para La anfotericina BD (5 No Número de Incidencia de la
et al. 1997 de 2 cohortes no 77 pacientes mg tres veces al día infecciones fúngicas enfermedad fúngica
paralelas que se aumentó hasta invasivas a los 3 y fue inferior en el
USA 20 mg tres veces al día 12 meses grupo intervención
dentro de los primeros
5 días después de la
Profilaxis con
cirugía) y durante la
Nohubo una anfotericina
estancia hospitalaria
definición de las inhalada 75
micosis pacientes durante
estancia
hospitalaria
Tabla 6.1. (continuación)21
Resultados
6.1.2. Análisis de los estudios
Itraconazol vs Ningun antiúngico
En 2004, Muñoz et al diseño de un estudio para identificar en la población postrasplante
de corazón quien podría beneficiarse de la profilaxis antimicótica específica y al mismo
tiempo evaluar la eficacia del uso de itraconazol como profilaxis antifúngica universal en
una cohorte retrospectiva de 278 pacientes(17). Los primeros 185 pacientes incluidos
desde el año 1988 a 1994 no recibió ningún tipo de profilaxis. A partir de 1994 los otros 93
pacientes recibieron desde el día 5 pos cirugía itraconazol 600 mg día por 3 días y
posteriormente itraconazol en cápsulas 400 mg día en durante un período de 110 ± 49
días. Los pacientes que sufrieron el rechazo del órgano recibieron 6 meses de profilaxis
en vez de 3 meses para los demás. El régimen inmunosupresor y profilaxis para el CMV
usado en los 2 grupos varió con el tiempo. En todos los pacientes que recibieron
itraconazol también se comprobaron periódicamente los niveles sanguíneos de itraconazol
con el objetico de mantener el medicamento en los niveles terapéuticos deseados. Sólo
los casos comprobados o probables de micosis invasiva fueron incluidos definida por el
Grupo de Estudio de Micosis (34). En este estudio, una lista amplia y detallada de las
posibles variables y los factores de riesgo para enfermedad micótica invasiva fueron
incluidos con la intención de establecer si diferencias de ambas poblaciones en diferentes
períodos de tiempo, posiblemente influían en los resultados. Esta es una gran
preocupación, dadas las diferencias en la tecnología, los antibióticos, los patrones
infecciosos nosocomiales y recursos para dos períodos de tiempo distintos. A través de un
análisis multivariado (regresión logística) se lograron obtener los factores de riesgo
independientes para un episodio de micosis invasiva: la reintervención (RR 5.8; 95% OC
1.8-18 P=0.002), la enfermedad por CMV (RR 5.2;95% IC 2-13.9, p=0.001), hemodiálisis
postransplante (RR 4.;95% IC 1.2-18, p=0.02) y otros episodios de aspergillosis invasiva
en individuos del mismo programa de trasplante 2 meses antes o después de la fecha del
trasplante (RR 4.6;95% IC 1.5-14.4 p=0.007). La aspergilosis invasiva se diagnosticó en
24 del total de 278 pacientes (8.6%) en el primer año después del trasplante (media de 50
± 63 días después del trasplante). Todos los aislamientos correspondieron a Aspergillus
fumigatus. El uso de itraconazol como estrategia profiláctica universal tuvo un papel
protector con un RR calculado de 0,2 IC 95% (0,07 hasta 0,9), p = 0,03.
Estudios anteriores han concluido que tanto las medidas profilácticas contra el CMV y el
régimen inmunosupresor tienen un impacto importante en la incidencia de la enfermedad
invasiva por hongos (33) (10). En este estudio la enfermedad por CMV ha demostrado ser
un factor de riesgo, pero aunque los agentes de inmunosupresión de inducción y el
mantenimiento cambiaron en ambos periodos de tiempo, ni el análisis univariado ni el
análisis multivariado demostraron que estas diferencias tuvieran impacto en el desenlace
de los dos grupos.22
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
El siguiente estudio en donde también se utiliza itraconazol, fue realizado
retrospectivamente, incluyó 83 pacientes con trasplante torácico en un solo centro entre el
año 2001 al 2005(35). Del total, 42 pacientes fueron trasplante de corazón, los otros 41
trasplante de pulmón. Todos los pacientes recibieron itraconazol a dosis de 200 mg día
por un período de 12 meses a partir del día 3,2 ± 3,8 días No se incluyo grupo control
previo para comparar los resultados porque según el juicio de los autores antes de 2001
las técnicas quirúrgicas, las estrategias de profilaxis antimicrobiana y antifúngica y los
patrones de las infecciones en esta institución eran muy diferentes, haciendo que
cualquier comparación fuera no viable. Los criterios para definir la enfermedad fúngica
invasiva se basaron en los criterios de EORTC 2002 , incluyendo casos probadas,
probables y posibles (36). La incidencia global de infección micótica invasiva fue tan alta
como 11,9% (4 pacientes, 5 casos de 42 pacientes). Todos los casos de micosis invasiva
ocurrieron durante el período en que estaban recibiendo profilaxis antimicótica ( primeros
12 meses). Predominaron casos comprobados por biopsia (dos) y probables (dos)
mientras que solo hubo un caso posible. Tres casos fueron de Aspergillus fumigatus en
pulmón y ocurrió uno solo por Mucor spp y otro por Candida Albicans.
Las variables dependientes o de otros factores de riesgo comprobados no se expusieron.
Tampoco se menciona medición de los niveles de itraconazol. No se menciona en el
estudio la presentación del medicamento utilizado (cápsulas o solución). No se
encontraron reacciones adversas utilizando este antifúngico. Una relación débil (sin
significancia estadística demostrada) entre la enfermedad fúngica invasiva y episodios de
rechazo fue descrita en los primeros 6 meses postrasplante (3 de 4 pacientes que
desarrollaron infección fúngica habían recibido recientemente tratamiento inmunosupresor
específico por esta causa).
Los autores concluyen que el desempeño del itraconazol como estrategia de profilaxis
antifúngica primaria en paciente de trasplante torácico no se diferencia de otras
estrategias utilizadas anteriormente.
Itraconazol vs Anfotericina vs ningún antifúngico
Paniagua et al realizaron un estudio retrospectivo que incluyó 571 adultos
trasplantados de corazón desde 1991 hasta 2009 en un único centro, con el objetivo de
determinar la incidencia de aspergilosis en los primeros 3 meses después de la cirugía y
evaluar la tolerancia a diferentes regímenes de profilaxis antifúngica (11).23
Resultados
Tres tipos de profilaxis fueron comparados: ninguna profilaxis durante 1991 y 1994 (n =
99), a partir de 1995 hasta el 2004 itraconazol en capsulas 200 mg al día durante 3 meses
(n = 352) y desde el 2004 al 2009 anfotericina inhalada deoxicolato (n = 120), mientras
que el paciente se encontraba en ventilación mecánica seguida de anfotericina B
liposomal durante 3 meses. La anfotericina liposomal se administraba a una dosis de 50
mg semanalmente. La incidencia de casos fue registrada en los primeros meses
postrasplante ( aunque sin especificarse el periodo exacto de tiempo del seguimiento para
el registro de le enfermedad). La incidencia de la aspergilosis fue del 5% en el primer
grupo, 1,4% en el segundo grupo y 0% en el tercer grupo. No se evidencia en el texto
mención de los criterios internacionales utilizados para definir aspergilosis invasiva, pero la
enfermedad fue dividida en traqueobronquitis y en enfermedad invasiva / diseminada.
Ninguna medición de los niveles sanguíneos de itraconazol fue realizada. Otros factores
de riesgo o variables dependientes altamente asociados con progresión de la enfermedad
no son detallados. No se observaron efectos adversos asociados con el uso de itraconazol
pero en 3 de los 120 pacientes (2,5%) con anfotericina inhalada, esta tuvo que ser
suspendido debido a atelectasia repetitiva y obstrucción del tubo orotraqueal. Si se
observaron diferencias en la severidad de la enfermedad. En el grupo sin profilaxis 80%
de los casos (4/5) sufrió aspergilosis invasiva/diseminada pulmonar y en el grupo tratado
con itraconazol el 80% (4/5) de los casos sufrieron de traqueobronquitis. Todos los
pacientes incluidos recibieron el mismo tratamiento inmunosupresor con ciclosporina o
tacrolimus, azatioprina ( reemplazada en 1998 por mefetil micofenolato) y esteroides.
Todos los pacientes recibieron inducción con OKT3 (5 mg/dia por 3-510 dosis) y esta fue
reemplazada en el 2000 por basiliximab.
Los autores concluyen que la profilaxis universal con itraconazol o anfotericina cambió
significativamente la incidencia de la aspergilosis (del 5% al 1,4% y 0%). La interacción de
los fármacos inmunosupresores (inhibidores de la calcineurina y los inhibidores de la
proliferación de señales) con el itraconazol les llevó a cambiar el régimen profiláctico y por
eso la anfotericina fue utilizada en el último período de tiempo (2004 al 2009).
Anfotericina B Inhalada Vs ningún antifúngico
Reichenspurner et al publicaron un estudio retrospectivo de 126 pacientes
sometidos a trasplante cardiotorácicos entre 1993-1996 (32). De ellos, 75 pacientes fueron
trasplantes de corazón. Anfotericina B inhalada (en una dosis de 5 mg tres veces al día
que fue aumentada hasta 20 mg tres veces al día durante los primeros 5 días después de
la cirugía) se administró a lo largo de la estancia en el hospital.24
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
La incidencia y el espectro de infecciones por hongos se compararon con un grupo
control de 77 pacientes con trasplante de corazón antes de este periodo de tiempo cuando
no se administró ninguna profilaxis. Ambos grupos recibieron el mismo protocolo
inmunosupresor. La incidencia de infecciones fúngicas totales, de aspergilosis y
candidiasis presentaron una reducción significativa en el grupo de anfotericina tanto a los
3 y 12 meses después del trasplante. No se mencionan los criterios utilizados para definir
la aspergilosis invasiva o las infecciones por cándida invasiva. Otros factores de riesgo o
variables no fueron detallados para cada grupo. La administración de anfotericina inhalada
fue segura y el único efecto secundario fue náuseas hasta el punto ser suspendida en 2
pacientes. La administración de este medicamento no se relacionó con mayor o menor
grado de rechazo del órgano, ni tampoco con efecto adverso sobre la función renal.
Estos datos de reducción de las infecciones fúngicas utilizando anfotericina inhalada
fueron posteriormente confirmados por otro estudio realizado en la misma institución
(Stanford) (33),donde se observó además que la introducción de la anfotericina no solo
disminuyó significativamente los episodios infecciosos por Aspergillus (p< 0.35) sino
además disminuyó los episodios infecciosos bacterianos (p<0.013), Citomegalovirus
(CMV) (p<0.014 ) y Herpes Simplex Virus (p<0.049). Los datos de este estudio sugirieron
que la aspergilosis parecía ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de CMV o
que los factores que predisponen para el desarrollo de enfermedad por CMV se
sobreponen con aquellos que predisponen a aspergilosis pero la aspergilosis se
manifiesta antes.25
Discusión
7. Discusión
A pesar de que la incidencia en las diferentes series en los centros de trasplante de
corazón han disminuido, la alta mortalidad de la aspergilosis invasiva continúa siendo muy
elevada (hasta 88%) a pesar de un tratamiento adecuado en centros de referencia
mundiales (37).
El mejor estudio hasta que esta revisión sistemática se llevó a cabo, es claramente de
Muñoz et al. (a pesar de su inherente limitación de ser un estudio retrospectivo
observacional muy bien realizado). Sobre la base de este estudio es razonable y
adecuado adoptar la profilaxis antimicótica con itraconazol en lugares donde la incidencia
de la aspergilosis es similar (> 5%) para disminuir la incidencia de la aspergilosis invasiva.
Los niveles en sangre de este medicamento deben ser revisados periódicamente para
garantizar niveles terapéuticos adecuados. El ajuste de dosis de otros fármacos
inmunosupresores es también necesaria. Debe prestarse especial atención a las
interacciones con los inhibidores de la calcineurina y los inhibidores de la señal de
proliferación (disminuir la dosis) cuando se usa este antifúngico y además al momento de
suspenderlo para evitar niveles subterapéuticos de los inmunosupresores.
La profilaxis universal no estaría justificada en los centros donde la incidencia de la
aspergilosis es más baja y la profilaxis dirigida parecería ser una estrategia más razonable
para estos centros. Profilaxis dirigida en pacientes con trasplante de corazón se ofrece
solo para pacientes de alto riesgo definidas como presencia de reintervención,
enfermedad por citomegalovirus, hemodiálisis post-trasplante y la existencia de un
episodio de aspergilosis invasiva en el programa de trasplante de corazón 2 meses antes
o después de la fecha del trasplante. Dosis altas de esteroides utilizadas 1 o 2 meses
antes de episodios de ocurrencia de micosis invasivas es otra variable que ha de ser
evaluada como factor de riesgo, debido a que se ha mostrado en otros estudios su
relación con enfermedad fúngica invasiva (37) (35)
En el siguiente estudio donde se aborda universalmente la profilaxis de itraconazol (35) los
datos de protección de enfermedad de enfermedad fúngica parecieran contradecir lo
anteriormente expuesto y más si se tiene en cuenta que la incidencia de enfermedad
fúngica fue del 11.9%. Esta incidencia en comparación con otros estudios de otros centros
y de otros países (10) (18) (38) es moderadamente alta. No se analizó en ningún momento
las razones para que esta incidencia fuera tan alta ni se analizaron la presencia de
factores de riesgo identificados previamente en otros estudios.26
Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis
antifúngica en postrasplante cardiaco
El efecto no protector observado se explica probablemente porque las dosis de itraconazol
utilizados era la mitad de la dosis (200 mg) del estudio original (17) y no se menciona si
los niveles de sangre de este medicamento se controlaron para garantizar adecuados
niveles terapéuticos. Esta como ya se ha mencionado, es una preocupación importante
dada la variabilidad de la biodisponibilidad oral, las diferencias de absorción y también las
interacciones medicamentosas (39). La presentación de itraconazol (cápsulas o solución)
también puede influir en la biodisponibilidad oral del medicamento. Las cápsulas pueden
tener una absorción del fármaco impredecible si se administra de forma concomitante con
antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2,
ya que necesitan de un medio acido para su absorción. Por esto mismo se recomienda
pasarlas con una bebida cola (40). La suspensión de Itraconazol debería ser de elección
por encima de las cápsulas, dado su mejor biodisponibilidad oral y menos interacciones
farmacocinéticas con otros fármacos.
El hecho que el estudio no tenga población con la cual comparar, la dosis y vía del
medicamento usada, la falta de medición de niveles en sangre del medicamento y no
haber identificado factores de riesgo, todas constituyen un sesgo para sus conclusiones ya
que todas son variables de confusión no analizadas.
En el estudio de Itraconazol vs anfotericina vs ningún antifúngico (38) también es evidente
el sesgo de la ausencia de medición de los niveles sanguíneos de itraconazol. La dosis
(200 mg) y la presentación utilizadas del itraconazol y de la anfotericina también pueden
tener efecto determinante sobre los resultados. El hecho de que todas las variables
importantes y factores de riesgo no se analizan o se detallen en los tres grupos históricos
puede llevar a un sesgo de interpretación de los resultados debido a que es difícil saber si
los tres grupos son comparables. Debió mencionarse el período exacto en que ocurrieron
los casos presentes de aspergillosis, saber si los casos ocurridos fueron durante la
profilaxis o después de esta (más de 3 meses). Solo mencionar que fue en los primeros
meses postrasplante no es suficiente para poder correlacionar. Lastimosamente estos
datos no permiten sacar conclusiones sólidas acerca del uso de la anfotericina como
estrategia universal de profilaxis antifúngica.
La relación encontrada en este estudio entre el tiempo entre episodios de rechazo y el
posterior desarrollo de la infección fúngica invasiva, es un buen interrogante que necesita
ser estudiado más en detalle.27
Discusión
Por último en el estudio de anfotericina inhalada (32) no hay descripción de muchas
variables que pueden haber afectado los resultados obtenidos y estas no fueron
consideradas en sus conclusiones. Sin embargo el tratamiento con anfotericina inhalada
durante el tiempo de hospitalización sugiere tener un rol protector. Además un estudio
más detallado de esta disminución en la incidencia de infecciones fue posteriormente
ejecutado en la mismo institución y se comprobó la disminución de los casos de micosis
invasivas con esta medida farmacológica(33). No haber enumerado o medido el impacto
de otras variables que pueden afectar los desenlaces en ambos grupos y se constituye en
un sesgo de confusión para los resultados obtenidos.
A pesar de que la incidencia de aspergilosis en las diferentes series en centros de
trasplante de corazón ha disminuido y ahora se dispone de mejores tratamientos
antifúngicos en estos centros de referencia, la alta mortalidad de la aspergilosis invasiva
continúa siendo muy elevada (hasta 88%) (5). Ningún estudio aleatorizado se ha realizado
hasta el momento para determinar realmente la eficacia de la profilaxis primaria de hongos
en estos pacientes. Sin embargo, la profilaxis primaria por hongos debe considerarse en
centros con altas tasas de aspergilosis invasiva (por ejemplo,> 5%) con medicamentos
como el itraconazol, con la necesidad de monitorear sus interacciones farmacológicas y
sus niveles terapéuticos.29
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