Caracterización demográfica, clínica y hallazgos del líquido cefalorraquídeo en infecciones del Sistema Nervioso Central de pacientes con inmunosupresión asociada a tumores sólidos y neoplasias hematolinfoides en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo de 2010 – 2020. Un estudio descriptivo y retrospectivo
Autor: Ariza Varon, Michael Andres
Asesor: Cuervo Maldonado, Sonia Isabel
Fecha: 2022-01-26
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Neurología Clínica
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: Las infecciones del Sistema Nervioso Central en pacientes oncológicos no han sido evaluadas en Latinoamérica, sin embargo, revisten una gran importancia dada su morbimortalidad. 

Objetivos: Describir las características demográficas, clínicas y microbiológicas de los pacientes con diagnóstico de cáncer hematolinfoide o de órgano sólido con infección del sistema nervioso central.

Pacientes: Se eligieron pacientes en todos los rangos de edad con diagnóstico confirmado de cáncer sólido o hematolinfoide, con líquido cefalorraquídeo positivo para algún microorganismo. Se excluyeron pacientes en quienes los datos no fueran suficientes o confiables.

Diseño: Estudio descriptivo, transversal y retrospectivo de los últimos 11 años en el Instituto Nacional de Cancerología-ESE (2010-2020). Se tomaron los resultados positivos del líquido cefalorraquídeo para buscar las variables de interés, se recolectaron los datos en la base RedCap por dos revisores independientes. El análisis de la información se hizo en STATA 16 para posteriormente generar las medidas estadísticas correspondientes. 

Resultados: 85 pacientes, edad media de 37 años, predominio masculino, procedencia más frecuente Cundinamarca. Presentaban neoplasia de órgano sólido (70,6%) o hematolinfoide (29,4%) con predominancia de tumores intracraneales. 50% de pacientes tuvieron manejo neuroquirúrgico, 56% quimioterapia y 34,1% radioterapia. El síndrome clínico más frecuente fue la meningitis (57,6%). El 81,2% tuvieron diagnóstico por cultivo, Staphylococcus y entero bacterias fueron los gérmenes más frecuentes. Se detectaron también infecciones virales, micóticas y parasitarias. El 98,8% de los pacientes fue tratado con agentes específicos o empíricos y la mortalidad ocurrió en 41,2% de los pacientes. 

Conclusiones: Este es el primer estudio en Latinoamérica que evalúa neuroinfecciones y pacientes oncológicos, además el segundo en incluir solo infecciones con germen confirmado y análisis por subgrupos. El tipo de neoplasia y los gérmenes causales difieren de lo reportado en la literatura. Obtuvimos una mayor mortalidad y un porcentaje de secuelas mayor a lo evaluado en estudios previos. (Texto tomado de la fuente)

Caracterización demográfica, clínica y hallazgos del
líquido cefalorraquídeo en infecciones del Sistema
Nervioso Central de pacientes con inmunosupresión
asociada a tumores sólidos y neoplasias hematolinfoides
en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo de
2010 – 2020. Un estudio descriptivo y retrospectivo.
Michael Andrés Ariza Varón
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina. Departamento de Medicina Interna
Especialidad en Neurología Clínica
Bogotá, Colombia
Enero de 2022Caracterización demográfica, clínica y hallazgos del
líquido cefalorraquídeo en infecciones del Sistema
Nervioso Central de pacientes con inmunosupresión
asociada a tumores sólidos y neoplasias hematolinfoides
en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo de
2010 – 2020. Un estudio descriptivo y retrospectivo.
Michael Andrés Ariza Varón
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de Especialista
en:
Neurología Clínica
Directora:
Dra. Sonia Isabel Cuervo Maldonado, MD, MSc
Universidad Nacional de Colombia
Instituto Nacional de Cancerología
Codirectora:
Miriam Saavedra, Neurología
Universidad Nacional de Colombia
Línea de Investigación:
Infecciones del sistema nervioso en cáncer
Grupo de Investigación:
GREICAH: Grupo de Investigación en Enfermedades Infecciosas en Cáncer y
Alteraciones Hematológicas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina. Departamento de Medicina Interna
Especialidad en Neurología Clínica
Bogotá, Colombia
Enero de 2022A mi familia, quienes han entregado lo mejor
de sí para que yo alcance lo mejor de mí. A mis
docentes, quienes marcaron el fantástico
camino a recorrer. A las personas que
estuvieron siempre en los momentos más
difíciles y aquellos que lamentablemente no
pudieron estar, pero inspiraron este camino
desde un pasado oscuro. A la mujer que con
su luz ha esclarecido las ideas y me ha llevado
hasta la meta.Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de
texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
________________________________
Michael Andrés Ariza Varón
Diciembre 29 de 2021Agradecimientos
A la Universidad Nacional de Colombia, mi alma mater, la cual me ha permitido cambiar el
rumbo de mi vida acogiéndome durante mis años universitarios y dándome las
herramientas necesarias para hacer nación. A la Dra. Miriam Saavedra Estupiñán,
neuróloga clínica, docente de Neurología de la Universidad Nacional de Colombia y
directora del trabajo quien fue mi guía en la elaboración de este proyecto y ha seguido con
detenimiento cada uno de mis pasos.
Al Instituto Nacional de Cancerología, institución baluarte del conocimiento y la
investigación en nuestro país, quienes me han permitido hacer realidad este gran proyecto,
especialmente a la Dra. Sonia Cuervo, infectologa de la institución y docente de la
Universidad Nacional de Colombia, por su paciencia y su guía desde el primer hasta el
último día, ha sido una asesora que con trabajo y dedicación ha permitido hacer fácil lo
imposible.Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................... VIII
Abstract ............................................................................................................................... IX
Lista de figuras ................................................................................................................... X
Lista de tablas .................................................................................................................... XI
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................... XII
Introducción ........................................................................................................................ 1
1. Marco teórico ............................................................................................................... 5
1.1 Neuroinfección y cáncer......................................................................................... 5
1.1.1 Epidemiología ..................................................................................................... 8
1.1.2 Clínica ............................................................................................................... 10
1.1.3 Diagnóstico ....................................................................................................... 12
1.1.4 Tratamiento ....................................................................................................... 14
1.1.5 Etiología ............................................................................................................ 14
1.1.5.1 Bacterias .................................................................................................... 14
1.1.5.2 Micosis ....................................................................................................... 15
1.1.5.3 Virus........................................................................................................... 16
1.1.5.4 Parásitos .................................................................................................... 17
1.2 Neuroinfección de pacientes oncológicos quirúrgicos ........................................ 19
1.2.1 Cirugía del Sistema Nervioso Central .............................................................. 19
1.2.2 Cirugía de trasplante ........................................................................................ 22
1.2.2.1 Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos ......................................... 23
1.1 Neuroinfección en pacientes oncológicos no quirúrgicos ................................... 25
1.1.1 No asociadas al tratamiento antineoplásico .................................................... 25
1.1.2 Asociadas al tratamiento antineoplásico .......................................................... 27
1.1.2.1 Secundarias a Quimioterapia e inmunosupresores ................................. 27
1.1.2.2 Secundarias a Radioterapia ...................................................................... 31
2. Metodología ................................................................................................................ 36
2.1 Objetivos ............................................................................................................... 37
2.1.1 Objetivo Principal .............................................................................................. 37
2.1.2 Objetivos específicos........................................................................................ 37
2.2 Sujetos de estudio ................................................................................................ 38
2.2.1 Criterios de inclusión: ....................................................................................... 38Contenido VII
2.2.2 Criterios de exclusión: ...................................................................................... 39
2.3 Variables de estudio (Ver Anexo A: Formato de recolección) ............................ 39
2.4 Procedimientos ..................................................................................................... 40
2.4.1 Caracterización de los pacientes incluidos ...................................................... 40
2.4.2 Generación de una base de datos ................................................................... 41
2.4.3 Análisis de la información ................................................................................. 41
3. Resultados ................................................................................................................. 42
3.1 Variables demográficas........................................................................................ 42
3.2 Variables clínicas oncológicas ............................................................................. 44
3.3 Variables clínicas neurológicas............................................................................ 48
3.4 Paraclínicos .......................................................................................................... 48
3.5 Tratamiento .......................................................................................................... 56
3.6 Desenlaces ........................................................................................................... 57
4. Discusión de Resultados .......................................................................................... 59
5. Limitaciones ............................................................................................................... 66
6. Consideraciones éticas ............................................................................................ 70
7. Financiamiento .......................................................................................................... 71
8. Conflicto de Intereses ............................................................................................... 71
9. Conclusiones ............................................................................................................. 72
9.1 Conclusiones ........................................................................................................ 72
9.2 Recomendaciones ............................................................................................... 73
Bibliografía ........................................................................................................................ 74
10. Anexo A: Formato de recolección ........................................................................... 88Resumen y Abstract VIII
Resumen
Caracterización demográfica, clínica y hallazgos del líquido cefalorraquídeo en infecciones
del Sistema Nervioso Central de pacientes con inmunosupresión asociada a tumores
sólidos y neoplasias hematolinfoides en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo
de 2010 – 2020. Un estudio descriptivo y retrospectivo.
Introducción: Las infecciones del Sistema Nervioso Central en pacientes oncológicos no han sido
evaluadas en Latinoamérica, sin embargo, revisten una gran importancia dada su morbimortalidad.
Objetivos: Describir las características demográficas, clínicas y microbiológicas de los pacientes con
diagnóstico de cáncer hematolinfoide o de órgano sólido con infección del sistema nervioso central.
Pacientes: Se eligieron pacientes en todos los rangos de edad con diagnóstico confirmado de cáncer
sólido o hematolinfoide, con líquido cefalorraquídeo positivo para algún microorganismo. Se excluyeron
pacientes en quienes los datos no fueran suficientes o confiables.
Diseño: Estudio descriptivo, transversal y retrospectivo de los últimos 11 años en el Instituto Nacional de
Cancerología-ESE (2010-2020). Se tomaron los resultados positivos del líquido cefalorraquídeo para
buscar las variables de interés, se recolectaron los datos en la base RedCap por dos revisores
independientes. El análisis de la información se hizo en STATA 16 para posteriormente generar las
medidas estadísticas correspondientes.
Resultados: 85 pacientes, edad media de 37 años, predominio masculino, procedencia más frecuente
Cundinamarca. Presentaban neoplasia de órgano sólido (70,6%) o hematolinfoide (29,4%) con
predominancia de tumores intracraneales. 50% de pacientes tuvieron manejo neuroquirúrgico, 56%
quimioterapia y 34,1% radioterapia. El síndrome clínico más frecuente fue la meningitis (57,6%). El 81,2%
tuvieron diagnóstico por cultivo, Staphylococcus y entero bacterias fueron los gérmenes más frecuentes.
Se detectaron también infecciones virales, micóticas y parasitarias. El 98,8% de los pacientes fue tratado
con agentes específicos o empíricos y la mortalidad ocurrió en 41,2% de los pacientes.
Conclusiones: Este es el primer estudio en Latinoamérica que evalúa neuroinfecciones y pacientes
oncológicos, además el segundo en incluir solo infecciones con germen confirmado y análisis por
subgrupos. El tipo de neoplasia y los gérmenes causales difieren de lo reportado en la literatura.
Obtuvimos una mayor mortalidad y un porcentaje de secuelas mayor a lo evaluado en estudios previos.
Palabras clave: Infecciones del sistema nervioso central; meningoencefalitis, neoplasias, neurocirugía,
trasplantes, protocolos de quimioterapia combinada, radioterapia.Resumen y Abstract IX
Abstract
Demographic, clinical characterization and detection of cerebrospinal fluid in Central
Nervous System infections in patients with immunosuppression associated with solid
tumors and hematolymphoid neoplasms at the National Cancer Institute in the period 2010-
2020. A descriptive and retrospective study.
Introduction: Central Nervous System infections in cancer patients have not been evaluated in Latin America,
however they are of great importance given their morbidity and mortality.
Objectives: To describe the demographic, clinical and microbiological characteristics of patients diagnosed
with hematolymphoid or solid organ cancer with central nervous system infection.
Patients: Patients in all age ranges with a confirmed diagnosis of solid or hematolymphoid cancer, with positive
cerebrospinal fluid for a microorganism, were chosen. Patients in whom the data were not sufficient or reliable
were excluded.
Design: Descriptive, cross-sectional and retrospective study of the last 11 years at the National Cancer
Institute-ESE (2010-2020). The positive results of the cerebrospinal fluid were taken to look for the variables of
interest, the data were collected in the RedCap database by two independent reviewers. The information
analysis was done in STATA 16 to later generate the corresponding statistical measures.
Results: 85 patients, mean age 37 years, male predominance, most frequent origin Cundinamarca. They
presented solid organ neoplasia (70.6%) or hematolymphoid (29.4%) with a predominance of intracranial
tumors. 50% of patients had neurosurgical management, 56% chemotherapy and 34.1% radiotherapy. The
most frequent clinical syndrome was meningitis (57.6%). 81.2% had a diagnosis by culture, Staphylococcus
and entero bacteria were the most frequent germs. Viral, fungal and parasitic infections were also detected.
98.8% of the patients were treated with specific or empirical agents and mortality occurred in 41.2% of the
patients.
Conclusions: This is the first study in Latin America to evaluate neuroinfections and cancer patients, as well
as the second to include only infections with a confirmed germ and subgroups analysis. The type of neoplasm
and the causative germs differ from that reported in the literature. We obtained a higher mortality and a higher
percentage of sequelae than that evaluated in previous studies.
Keywords: Central nervous system infections; meningoencephalitis, neoplasms, neurosurgery, transplants,
combined chemotherapy protocols, radiotherapy.Lista de Figuras X
Lista de figuras
Pág.
FIGURA 1. Algoritmo diagnóstico en infecciones del sistema nervioso central en pacientes
inmunocomprometidos con énfasis en pacientes oncológicos ................................................. 6
FIGURA 2. Principales agentes infecciosos implicados en patología del SNC según el
procedimiento o tratamiento específico recibido como terapéutica antineoplásica ................ 35
FIGURA 3. Neoplasias asociadas a neuroinfección en pacientes del INC .................................... 45
FIGURA 4. Intervenciones a las cuales habían sido sometidos los pacientes oncológicos
previamente al desarrollo de neuroinfección en el INC .......................................................... 46
FIGURA 5. ECOG de los pacientes oncológicos al ingreso a hospitalización en su episodio de
neuroinfección. Expresado en porcentajes............................................................................. 47
FIGURA 6. Tipos de neuroinfecciones confirmadas en pacientes oncológicos del INC ................ 49
FIGURA 7. Agentes infecciosos más frecuentemente diagnosticados en la población oncológica
con neuroinfección del inc entre 2010-2020. .......................................................................... 51
FIGURA 8. Hallazgos en citoquímico del líquido cefalorraquídeo (LCR) más relevantes para
neuroinfección en el paciente oncológico ............................................................................... 54
FIGURA 9. Mortalidad, complicaciones y secuelas en porcentajes de los pacientes oncológicos
que cursaron con neuroinfección en el inc en el periodo 2010-2020 ..................................... 58Lista de Tablas XI
Lista de tablas
Pág.
TABLA 1. Agentes infecciosos implicados en infecciones del SNC en pacientes con neoplasias
según mecanismo de inmunocompromiso ............................................................................... 7
TABLA 2. Manifestaciones clínicas y agentes infecciosos implicados .......................................... 11
TABLA 3. Métodos diagnósticos y tratamiento de elección para los agentes causales más
frecuentes de infecciones en el snc de pacientes oncológicos .............................................. 18
TABLA 4. Variables demográficas y socioeconómicas de los pacientes con neoplasias y
neuroinfección en el INC 2010-2020 ...................................................................................... 43
TABLA 5. Variables clínicas neurológicas. Síntomas, signos y síndromes identificados en los
pacientes oncológicos con neuroinfección ............................................................................. 48
TABLA 6. Hallazgos imagenológicos de los pacientes oncológicos con neuroinfección en
diferentes modalidades de imagen del sistema nervioso central ........................................... 55
TABLA 7. Número y porcentajes correspondientes a pacientes tratados con algún esquema
antimicrobiano empírico o dirigido para una infección del SNC confirmada en el INC 2010-
2020 ....................................................................................................................................... 57
TABLA 8. Comparativo de estudios de neuroinfección en paciente oncológico ............................ 64Lista de símbolos y abreviaturas XII
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolo Término Grupo
ADA Adenosín Deaminasa Diagnóstico
BHE Barrera hematoencefálica Localización
CMV Citomegalovirus Agente infeccioso
EEG Electroencefalograma Diagnóstico
EI Endocarditis infecciosa Enfermedad
IG Inmunoglobulina Tratamiento
LCR Líquido Cefalorraquídeo Diagnóstico
LLA Leucemia linfoblástica aguda Enfermedad
LLC Leucemia Linfoide Crónica Enfermedad
LMA Leucemia Mieloide Aguda Enfermedad
LMC Leucemia Mieloide Crónica Enfermedad
LMP Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva Enfermedad
MBA Meningitis Bacteriana Aguda Enfermedad
ME Meningoencefalitis Enfermedad
MM Mieloma Múltiple Enfermedad
NH Neoplasias hematológicas Enfermedad
NM Neoplasias malignas Enfermedad
PCR Reacción en cadena de la polimerasa Diagnóstico
PL Punción Lumbar Procedimiento
QT Quimioterapia Tratamiento
RNM Resonancia Nuclear Magnética Diagnóstico
RT Radioterapia Tratamiento
SIRI Síndrome de Reconstitución Inmune Enfermedad
SNC Sistema Nervioso Central Localización
TAC Tomografía Axial Computarizada Diagnóstico
TBC Tuberculosis Enfermedad
TCH Tumor de células hematopoyéticas Enfermedad
TOS Tumor de órgano sólido Enfermedad
TPH Trasplante de progenitores hematopoyéticos Tratamiento
TrOS Trasplante de órgano sólido Tratamiento
VCML Virus de la coriomeningitis linfocitaria Agente infeccioso
VEB Virus Epstein- Barr Agente infeccioso
VHS Virus Herpes Simple Agente infeccioso
VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana Agente infeccioso
VJC Virus de John Cunningham Agente infeccioso
VNO Virus del Nilo Occidental Agente infeccioso
VVZ Virus Varicela Zoster Agente infeccioso
ZN Ziehl Neelsen DiagnósticoIntroducción
Introducción
Las infecciones del sistema nervioso son patologías de gran importancia
epidemiológica y clínica para neurólogos, infectólogos y especialidades afines, dadas
sus implicaciones en la morbimortalidad de los pacientes que las padecen y la
posibilidad de tratamiento efectivo en muchas de ellas (1). Este grupo de
enfermedades puede afectar cualquier segmento del tejido nervioso, tanto a nivel
central (encéfalo, meninges y médula espinal) como en la región periférica (raíces
nerviosas, nervio periférico, unión neuromuscular o el músculo), siendo las centrales
de mayor frecuencia e importancia (2,3,4). La invasión de microorganismos patógenos
que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) por diferentes mecanismos, entre
los cuales se destacan el paso directo, el paso mediado por proteínas o como “caballo
de troya”; desencadena en el encéfalo y el líquido cefalorraquídeo (LCR) un proceso
inflamatorio local o difuso (1,4). Esta respuesta puede comprometer las leptomeninges
(aracnoides y piamadre), la duramadre (paquimeningitis), la sustancia gris/blanca
(encefalitis) o incluso generar lesiones ocupantes de espacio (abscesos), siendo estos
los mecanismos más frecuentemente implicados, aunque no exclusivos (5,6).
Los agentes infecciosos conocidos con potencial de atacar el Sistema Nervioso Central
(SNC) son múltiples, incluyendo bacterias, virus, hongos, protozoos y priones (estos
procedentes del mal plegamiento proteico y no de un agente específico identificado),
su presentación clínica es heterogénea y las posibilidades diagnósticas son amplias
(4,5,7). Sin embargo, uno de los eventos determinantes en la posibilidad de adquirir
una infección específica es el compromiso del sistema inmunológico (8,9,10,11), la
microbiología es muy distante entre un paciente inmunocompetente comparado con
aquel que no puede generar una respuesta adecuada ante el reto que supone enfrentar
una colonización de un tejido, que en condiciones normales se considera estéril (1,8,9).2 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Es por lo mismo, que los algoritmos diagnósticos deberían ser completamente
diferentes dependiendo de la inmunidad del huésped y esto se debe tener en cuenta a
la hora del abordaje clínico de estos pacientes (10,11).
Dentro de las condiciones que suponen inmunodeficiencia adquirida la variabilidad es
considerable, debido a que cada tipo de alteración en la inmunidad se asocia con
determinados patógenos (1,10). Dentro de dicho grupo se destacan los pacientes con
Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (9,12); en quienes ya se han establecido
epidemiológicamente los gérmenes más frecuentes incluyendo toxoplasmosis,
tuberculosis o criptococosis cerebral como infecciones oportunistas (13,14). Sin
embargo, otro grupo importante, con una prevalencia en ascenso y en el cual no hay
un conocimiento tan extenso, son los pacientes con neoplasias malignas (NM), tanto
hematológicas como de órgano sólido (8,15,16). Este grupo tiene características
especiales, pues su proceso patológico en sí mismo puede aumentar el riesgo de
adquirir infecciones inusuales, pero las intervenciones quirúrgicas, los medicamentos
propuestos para su tratamiento y la posibilidad de trasplante en algunos casos, son
factores que implican variables fundamentales ante nuevos patógenos que puedan
colonizar el SNC como revisará en las secciones subsecuentes (17,18).
La epidemiología de estas condiciones es difícil de calcular, especialmente teniendo
en cuenta la ausencia de estudios en el territorio nacional y que los estudios regionales
o mundiales son realmente escasos o con limitaciones metodológicas relevantes
(17,19). Los pacientes con neoplasias rara vez son evaluados de manera amplia en
busca de las infecciones del SNC más frecuentes, los agentes infecciosos esperables
para estas condiciones distan mucho de los que usualmente vemos en la práctica
clínica lo cual presupone un reto adicional, el diagnóstico y tratamiento deberían
enfocarse en los gérmenes más probables y no se recomienda seguir los mismos
esquemas que en los pacientes inmunocompetentes (15,19,20).
La fisiopatología de las condiciones infecciosas que afectan el sistema nervioso de
pacientes con Tumores de órgano solido (TOS) o Tumores de células hematopoyéticas
(TCH) incluye el compromiso de la BHE y de los componentes de respuesta humoralesAriza Varón, Michael Andrés 3
o celulares de la inmunidad, los cuales son arreactivos o se ven reducidos por la
condición de base o los tratamientos establecidos para su manejo (8,15); es la
ausencia de esta respuesta, o la ineficiencia de la misma, la que permite que agentes
que en pacientes inmunocompetentes no muestran un alto potencial de invasión o de
migración al tejido neuronal lo hagan más fácilmente en este grupo poblacional.
(11,17). Los mecanismos de patogenicidad que permiten que estos agentes se
establezcan en el tejido nervioso son múltiples y no distan mucho de los identificados
en las infecciones del SNC en otros contextos, por tanto, es la respuesta del huésped
la que permite la colonización y posterior infección de los tejidos cerebrales (1,8,19).
Dado el pronóstico de estas infecciones es fundamental la sospecha clínica oportuna,
no es frecuente que este grupo de pacientes exprese clínicamente un compromiso
neurológico al igual que aquellos con una inmunidad indemne, la presencia de fiebre,
respuesta inflamatoria sistémica y marcadores serológicos de respuesta aguda son
poco frecuentes en esta población, su ausencia, por tanto, no permite descartar con
adecuada veracidad dicha posibilidad diagnóstica (6,15); por lo mismo, se debe estar
atento a cualquier síntoma en un paciente con antecedente oncológico incluso si no
reviste severidad, no es de sorprender además, que los signos meníngeos tampoco se
encuentren presentes en la mayoría de estos pacientes. Todo lo previamente
mencionado puede desencadenar errores diagnósticos, especialmente en manos de
un personal de salud que no esté habituado a convivir con estas patologías (19,20).
Los pacientes con tumores intracraneales o metástasis al SNC llevan consigo
características especiales, pues sus infecciones tienen una etiología directamente
asociada a la instrumentación quirúrgica y es evidente que los gérmenes son diferentes
en este subgrupo (21,22). Además, las infecciones son solo una parte del diagnóstico
diferencial, pues en estos pacientes se debe excluir que los síntomas neurológicos
estén asociados a su patología de base (efecto de masa, síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética, hidrocefalia, focalización, convulsiones, etc.) y
su localización especifica dentro del encéfalo, más que a un proceso infeccioso
asociado (22,23).4 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Entre los pacientes oncológicos que no han sido sometidos a un proceso quirúrgico
intracraneal la presencia de agentes infecciosos es muy variable y en la mayoría de
las poblaciones, como en la nuestra, francamente desconocida. Estos pacientes
tampoco tienen una clínica típica y su diagnóstico suele ser complejo (15,19). El uso
de quimioterapia, radioterapia e inmunosupresores como parte del manejo actual de
las neoplasias, además de uso creciente y cada vez más frecuente de anticuerpos
monoclonales añade una inmunosupresión adicional (8,10). El conocimiento de los
agentes y las infecciones asociadas a este grupo es un foco importante de
investigación en la actualidad (17,19). Condiciones diagnósticas diferenciales a
descartar en estos pacientes son la infiltración meníngea y las encefalitis autoinmunes
paraneoplásicas como origen del daño del sistema nervioso, dichas patologías pueden
generar síntomas y signos muy similares a los de una infección e incluso pueden
simular en algunos casos hallazgos citoquímicos del líquido cefalorraquídeo asociados
a una invasión patógena (7,16, 23).
El tratamiento empírico y dirigido de los grupos poblacionales previamente
mencionados se ve muy limitado y en ocasiones es insuficiente dada la escasa
información que se tiene de los mismos, usualmente se extrapola del manejo empírico
de meningitis bacteriana en inmunocompetentes u otras condiciones neurológicas
típicas del paciente inmunosuprimido, pero los perfiles epidemiológicos no son
similares y los pocos estudios que existen demuestran que los agentes infecciosos que
los afecta tampoco (11,19,24). Con este trabajo se pretende evaluar los gérmenes con
mayor impacto en las infecciones del SNC de los pacientes con TCH o TOS que
consultan al Instituto Nacional de Cancerología en Colombia procedentes de diferentes
partes del país y describir las variables demográficas, clínicas y paraclínicas al igual
que los desenlaces más frecuentes de este grupo poblacional. Este trabajo busca
además cimentar una base para estudios prospectivos, esperando que de las
conclusiones derivadas se puedan plantear nuevas preguntas de investigación.Marco teórico
1. Marco teórico
1.1 Neuroinfección y cáncer
Los pacientes con NM pueden cursar con múltiples infecciones debido a su estado
de inmunosupresión adquirida, dentro de las menos estudiadas de manera
sistemática se encuentran las que comprometen el sistema nervioso central
(19,24,25). Se pueden presentar en pacientes con trasplantes de progenitores
hematopoyéticos (TPH), trasplante de órganos sólidos (TrOS), tumores primarios o
metastásicos tanto encefálicos como del cordón espinal y también en pacientes
sometidos a intervenciones quirúrgicas o recibiendo tratamientos complementarios
para el manejo de su condición de base como se muestra de manera esquemática
en la Figura 1 (15,25).
Ya desde el siglo pasado hay trabajos que han logrado determinar la asociación de
múltiples patógenos en los pacientes con un antecedente oncológico especialmente
en linfomas, leucemias y tumores craneocervicales, siendo las bacterias Gram
negativas y los hongos agentes importantes en dichos escenarios (26,27). Pueden
tener una presentación atípica y simular entidades no infecciosas, especialmente si
se tiene en cuenta que se pueden presentar en cualquier momento de la
enfermedad, incluso años posteriores a los factores desencadenantes (19,24).
Estas condiciones son de carácter prioritario en dichos pacientes, ya que las
infecciones en el SNC contribuyen a hospitalizaciones más prolongadas, aumento
en los costos, exámenes diagnósticos extensos y un incremento significativo en la
mortalidad (28).6 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Figura 1. Algoritmo diagnóstico en infecciones del sistema nervioso central
en pacientes inmunocomprometidos con énfasis en pacientes oncológicos.
Abreviaturas: CMV: Citomegalovirus, SNC: Sistema Nervioso Central, TBC: Tuberculosis, VIH: Virus de
Inmunodeficiencia Humana, VJC: Virus John Cunningham.
Dada la heterogeneidad tanto clínica como fisiopatológica de las enfermedades
neoplásicas, el grado y tipo de inmunocompromiso de los pacientes suele variar
entre las diversas entidades clínicas (más frecuentemente por neutropenia,Ariza Varón, Michael Andrés 7
alteración de la barrera hematoencefálica, deficiencia de células
B/Inmunoglobulinas o compromiso de la inmunidad mediada por Linfocitos T) y así
mismo los agentes infecciosos a los que son susceptibles (19,25). A continuación,
se describen los agentes que se han visto mayormente implicados en pacientes con
cáncer según el tipo de inmunocompromiso que poseen (Tabla 1). Se debe tener
en cuenta que pueden ocurrir infecciones por patógenos múltiples de manera
secuencial o concomitante (15,19,25).
Tabla 1. Agentes infecciosos implicados en infecciones del SNC en
pacientes con Neoplasias según mecanismo de inmunocompromiso.
Mecanismo de
Ejemplos Microorganismos posibles
Inmunocompromiso
Bacterias: Staphylococcus aureus, Staphylococcus
Neurocirugía epidermidis, Propionibacterium y Entero bacterias.
Alteración de la BHE
Radiación Virus: VHS, CMV, VZV.
Hongos: Aspergillus fumigatus, Candida albicans.
Bacterias: Streptococcus pneumoniae, Gram negativas,
TPH, TOS
Pseudomonas aeruginosa.
Neutropenia Quimioterapia
Virus: VHS, CMV, Adenovirus, VNO, Herpes 6 y 7.
Falla medular
Hongos: Aspergillus fumigatus, Mucor spp.
MM, LLC. Bacterias: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
Linfocitos B Esplenectomía influenzae, Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa.
Rituximab Virus: Sarampión, VNO, Enterovirus.
Bacterias: Listeria monocytogenes, Nocardia spp.
Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.
TCH, VIH
Virus: VZV, CMV, VEB, VJC, Adenovirus, Herpes 6 y
Linfomas
Linfocitos T Herpes 7.
Inmuno
Hongos: Cryptococcus neoformans, Histoplasma spp.
supresores
Blastomyces spp. Candida albicans.
Parásitos: Toxoplasma gondii, Strongyloides stercolaris.
Linfocitos T TOS Virus: Arenavirus, Rabia, VNO, VCML
Adaptado de Pruitt, A. Chapter 14 (2014). Central Nervous System Infections in Patients
Immunocompromised by Antineoplastic and Other Immune-Modulating Therapies. Garcia-Monco
JC (Editor). CNS Infections. A Clinical Approach. (1 Ed.273 – 284). Ed. Springer. (15).
Abreviaturas: CMV: Citomegalovirus, LLC: Leucemia Linfoide Crónica, MM: Mieloma múltiple, TCH:
Tumores de células hematopoyéticas, TOS: Tumor de órgano sólido, VCML: Virus de la coriomeningitis
linfocitaria, VEB: Virus Epstein- Barr, VJC: Virus de John Cunningham, VHS: Virus Herpes Simple, VIH:
Virus de Inmunodeficiencia Humana. VNO: Virus Nilo Occidental, VVZ: Virus Varicela Zoster.8 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
1.1.1 Epidemiología
Las infecciones del SNC en pacientes oncológicos no son frecuentes, sin embargo,
el uso de las terapias para su tratamiento ha hecho este fenómeno mucho más
prevalente (29). De los pacientes que se presentan con la asociación descrita, los
receptores de TPH y aquellos que reciben tratamiento quirúrgico del SNC son los
grupos más comprometidos, usualmente cursan con meningitis bacterianas o
micóticas como principales etiologías (19,24). En cuanto a los pacientes no
quirúrgicos, las neoplasias hematológicas (NH) constituyen más del 25% de los
casos (hasta 50% en algunas descripciones) y hasta 16% de los pacientes que
cursan con dichas infecciones tienen tumores primarios neurológicos. El 38% de los
pacientes tienen antecedente de cáncer de cabeza y cuello y hasta un 27% otros
tumores de órgano sólido como primario (15,29). En los años más recientes el uso
de terapias inmunosupresoras como Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab,
Atezolizumab y muchos otros, han cambiado el panorama epidemiológico de estas
condiciones (10,19).
Cada uno de los grupos de pacientes son susceptibles a gérmenes específicos, por
ejemplo, la toxoplasmosis suele ser el germen más identificado en los sujetos
sometidos a TPH (24), mientras que la meningitis bacteriana, no asociada a
procedimiento quirúrgico, se ha visto implicada especialmente en Leucemia Linfoide
Crónica (LLC), Mieloma múltiple (MM), cáncer de pulmón y linfoma no Hodgkin,
seguidos en frecuencia por el cáncer de mama, intestino y tracto urinario, con menor
frecuencia de otro tipo de tumores sólidos (29,30). En pacientes pediátricos se han
descrito infecciones por múltiples agentes teniendo como factores de riesgo el uso
de terapia antitumoral, intervención quirúrgica y el tratamiento intraventricular
(31,32).
Los estudios comparativos de largo plazo evidencian que los procedimientos
neuroquirúrgicos han tenido un impacto definitivo en la epidemiología de los agentesAriza Varón, Michael Andrés 9
infecciosos más frecuentemente hallados, se ha identificado un aumento
significativo de los casos asociados a Staphylococcus comparado con Listeria
monocytogenes en un mismo hospital con dos poblaciones similares, teniendo una
diferencia cronológica de 30 años entre ambos estudios (33). La mortalidad a 30
días de los pacientes que cursan con infección del sistema nervioso central en el
contexto de una neoplasia activa es el del 13%, aunque algunos estudios sugieren
que dicha mortalidad puede ser mayor en los pacientes con leucemia (28,29,33).
En poblaciones pediátricas los estudios han demostrado un aumento importante de
la mortalidad con secuelas severas en los sobrevivientes, a pesar de esto, se han
reportado series de casos en las cuales un tratamiento oportuno puede cambiar
dichos desenlaces (31,34).
En Colombia se desconocen la frecuencia y los agentes causales de las infecciones
que afectan el sistema nervioso en este grupo poblacional específico, en la literatura
regional solo los estudios realizados en una institución hospitalaria en Brasil se han
centrado en el problema planteado, sin embargo su cantidad de pacientes es
limitada y la mayoría de los agentes fueron bacterianos, además de no evaluar a
profundidad la relación de las variables clínicas neurológicas y oncológicas de los
grupos poblacionales analizados (28,29,30). A nivel mundial son pocos los estudios
que abordan la problemática, usualmente son reportes de caso o grupos
poblacionales pequeños por lo cual las revisiones de tema al respecto son escasas
y la mayoría de sus referencias son anteriores al año 2000 (35,36,37). Los estudios
de revisión más recientes encontrados en cualquiera de los motores de búsqueda
incluidos en esta investigación, arrojan como resultado predominantemente series
de casos, trabajos observacionales pequeños o casos únicos. No se encontraron
metaanálisis, guías de práctica clínica o evidencia de mayor calidad en la literatura.10 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
1.1.2 Clínica
Lo más frecuente es que el paciente se presente en dos contextos, el primero, como
es de esperar, es la aparición de síntomas sugestivos de meningoencefalitis (ME) o
meningitis (cefalea, alteración de la conciencia, signos meníngeos), lo cual es más
frecuente en infecciones bacterianas o virales (24,29); sin embargo, solo el 5-8% de
los casos presentan la triada consistente en fiebre, rigidez nucal y alteración del
estado de conciencia (29). De manera independiente, la fiebre puede estar presente
hasta en 56% de los infectados, 28% de los pacientes pueden tener sólo un síntoma
y 14% pueden ser asintomáticos (17,33). En pacientes pediátricos también se
presenta una amplia variabilidad desde solo síntomas generales hasta
encefalopatía o déficit focal; las MBA y MEV son los cuadros más frecuentes
(31,32).
La segunda forma de presentación más común es un proceso parenquimatoso que
implica la formación de abscesos, por lo cual la manifestación clínica más
prominente en muchos de estos casos es la aparición de focalización neurológica
correspondiente a la extensión y localización anatómica de la lesión infecciosa
(15,29). Por su parte, la parálisis exclusiva de nervios craneales incluyendo la
neuropatía óptica con infección de los senos paranasales contigua, sugiere una
etiología fúngica especialmente por Aspergillus o bacteriana crónica como
Tuberculosis (TBC) (17,25).
Las manifestaciones iniciales y su localización anatómica pueden ser indicativos de
infecciones específicas, por ejemplo, el síndrome meníngeo como muestra de un
proceso difuso además de las etiologías ya mencionadas se asocia a candidiasis y
criptococosis (24,33). El compromiso de la fosa posterior hace sospechar Listeria
monocytogenes o Virus del Nilo Occidental (VNO), la afectación de la médula
espinal suele ser secundaria a enfermedades virales y los núcleos basales se
asocian a lesiones por Toxoplasmosis y Encefalitis equina (15,24). La cortezaAriza Varón, Michael Andrés 11
límbica se ve implicada usualmente en infecciones por Herpes (11,15). Siempre se
debe tener en cuenta, dado el tipo de pacientes en cuestión, que el uso de
inmunosupresores (Corticoides, Bortezomib, Ciclosporina, Alemtuzumab,
Tacrolimus, Micofenolato y otros) genera un impacto en las células inmunes y por
ende en las manifestaciones clínicas de los pacientes (10,24,29). Los gérmenes
implicados y las manifestaciones clínicas generales más relevantes se resumen en
la Tabla 2.
Tabla 2. Manifestaciones clínicas y agentes infecciosos implicados.
Manifestación
Agente infeccioso
clínica
Absceso Nocardia spp, Taenia solium, Mycobacterium tuberculosis.
Meningismo Candida albicans, Cryptococcus neoformans.
Leucoencefalopatía Virus de John Cunningham.
Virus Varicela Zoster, Chagas, Aspergillus spp, Mucor
Infarto cerebral
spp.
Núcleos basales Virus del Nilo Occidental, VEB, Toxoplasma gondii.
Virus Herpes tipo 2, Virus del Nilo Occidental, Virus
Cordón espinal
Herpes tipo 7, Enterovirus 71, Schistosoma mansoni.
Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans, VVZ,
Tallo cerebral
VNO, VJC.
Encefalitis límbica Virus Herpes Tipo 1, Virus Herpes tipo 2.
Sinusitis Mucor spp, Aspergillus spp, Pseudomonas aureginosa.
Adaptado de Pruitt, A. Chapter 14 (2014). Central Nervous System Infections in Patients
Immunocompromised by Antineoplastic and Other Immune-Modulating Therapies. Garcia-Monco
JC (Editor). CNS Infections. A Clinical Approach. (1 Ed.273 – 284). Ed. Springer. (15).
Abreviaturas: VEB: Virus Epstein- Barr, VJC: Virus de John Cunningham, VNO: Virus Nilo Occidental,
VVZ: Virus Varicela Zoster.12 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
1.1.3 Diagnóstico
Una de las consideraciones que se debe hacer en el estudio de un paciente con
cáncer en quién se sospecha una infección del sistema nervioso central, es la
variación que se puede obtener en los métodos diagnósticos que se usan en el
estudio de las mismas, por ejemplo, la punción lumbar (PL) es una herramienta
fundamental, sin embargo, en el análisis de líquido cefalorraquídeo de los pacientes
que tienen un factor inmunosupresor, tener una disminución de la reacción
inflamatoria configura una menor probabilidad de encontrar pleocitosis (11,24). La
aparición de una disminución de la concentración de glucosa en el LCR mayor al
50% con respecto a la glicemia central persiste en estos pacientes y suele sugerir
una infección fúngica o bacteriana, aunque puede ser secundaria a una infiltración
por el proceso neoplásico (15,28). El lactato puede tener una utilidad importante a
la hora de excluir o confirmar una infección de origen bacteriano incluso en
población pediátrica con un corte de 3,5 mmol/L (31). Los estudios complementarios
a solicitar en búsqueda de una etiología específica en estas condiciones dependen
de la neoplasia primaria que tenga el paciente y del agente infeccioso que se
sospeche (29,33).
Cabe anotar, además de lo previo, que los manejos terapéuticos que el paciente
pueda haber recibido tienen repercusión sobre los recuentos celulares y la
proteinorraquia (15,17). De hecho, los estudios comparativos en los cuales se han
seleccionado pacientes con meningitis bacteriana e inmunosupresión en el contexto
de múltiples terapias, comparados con pacientes sin dicha condición, se han
evidenciado que la hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia pueden aparecer hasta
en el 71% de los casos infecciosos, pero no así la pleocitosis (30,33). Finalmente,
es de resaltar que hasta un tercio de los pacientes neutropénicos tienen un LCR
normal y que en los casos en que hay una terapia antibiótica intraventricular pueden
aparecer hallazgos de inflamación como hiperproteinorraquia, pero es inusual que
presenten pleocitosis importante asociada a la administración del fármaco (24,25).Ariza Varón, Michael Andrés 13
Los métodos imagenológicos usualmente son de gran utilidad ya que pueden
revelar patrones compatibles con alguna infección específica, a pesar de esto, se
deben tener en cuenta otras patologías que pueden simular dichos hallazgos
(15,29), el estudio de elección es la Resonancia nuclear magnética (RNM) con
contraste, dado que los abscesos son fácilmente identificables por la restricción a la
difusión del agua y el realce en anillo (24,31), pero se debe tener en cuenta que
pueden tener variaciones dependiendo de los medicamentos administrados, por
ejemplo, el uso de corticoide produce la disminución del realce del contraste tanto
en tomografía axial computada (TAC) como en RNM (28,29).La angioresonancia
solo se recomienda en casos con síndromes vasculares asociados a una infección
específica (24). La arteriografía, por su parte, es el test definitivo para excluir
infecciones asociadas a la aparición de aneurismas como aspergilosis, tuberculosis
o endocarditis infecciosa (EI) (28). La biopsia puede ser determinante en algunas
patologías, especialmente en infecciones fúngicas, pero es poco utilizada debido a
su complejidad (31). Por último, el electroencefalograma (EEG) es fundamental,
especialmente en infecciones virales, se calcula que más del 80% de los casos de
encefalitis por Virus Herpes Simple (VHS) tienen algún hallazgo anormal en el EEG
con descargas lateralizadas en punta y onda lenta o descargas periódicas y se ha
identificado una mayor mortalidad asociada a este hallazgo paraclínico (29,31,32).
Los diagnósticos diferenciales de las neuroinfecciones en pacientes oncológicos
son múltiples, incluyendo síndromes paraneoplásicos, enfermedades autoinmunes,
toxicidad asociada a los agentes terapéuticos, desmielinización por medicamentos
o síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) (11,15). Dentro de las
patologías no infecciosas que pueden simular el cuadro es importante mencionar
también, la pseudoprogresión vista en tumores primarios del SNC durante la
radioterapia (RT) o quimioterapia (QT) (25,29,33). Otros diagnósticos a considerar
como un diferencial son el Síndrome de Vasoconstricción Reversible (SVCR) y el
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), fundamentalmente en el14 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
contexto de pacientes con microangiopatía y posible alteración de los niveles
plaquetarios, sobre todo si reciben quimioterapia (24,29). Los diagnósticos
anteriormente mencionados deben ser tenidos en cuenta clínica y paraclínicamente
para ofrecer intervenciones terapéuticas oportunas; sin embargo, el planteamiento
de dichas patologías está fuera de los objetivos de este trabajo, por lo cual no se
profundizará en los mismos.
1.1.4 Tratamiento
Los tratamientos de elección son tan extensos como posibles patógenos causales
y se derivan del germen aislado por microbiología (lo cual no siempre es posible),
de manera empírica se han establecido pautas de tratamiento con el fin de cubrir
los gérmenes más implicados en una infección determinada (24,28). Se debe tener
en cuenta que algunos pacientes con antecedente oncológico reciben antibióticos y
tratamientos profilácticos por lo cual los cultivos del LCR pueden ser negativos
incluso en presencia de meningitis (31,33). Los estudios muestran que una terapia
antibiótica, antifúngica, antiparasitaria o antiviral oportuna puede cambiar el rumbo
de las infecciones y reducir la mortalidad de las mismas (15,34). En la Tabla 3 se
resumen los procedimientos diagnósticos y las recomendaciones terapéuticas
según la literatura actual y ajustada a los fármacos disponibles en nuestro entorno.
1.1.5 Etiología
1.1.5.1 Bacterias
Los microorganismos bacterianos más frecuentemente implicados en infecciones
del SNC en pacientes oncológicos son Listeria monocytogenes, Pseudomonas
aureginosa, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae. Los abscesos
generalmente se asocian a Escherichia coli, Pseudomonas aureginosa y ProteusAriza Varón, Michael Andrés 15
spp. En meningitis crónica la tuberculosis es el mejor exponente (29). La Listeria
monocytogenes es una bacteria con factores de riesgo comunes como la
desnutrición, la edad avanzada o el alcoholismo, pero también puede comprometer
pacientes con patología oncológica (38,39). Su manifestación clínica más frecuente
es la meningoencefalitis con fiebre, cefalea y alteración de conciencia como
principales síntomas, las convulsiones solo están presentes en 30% de los casos
(39,40). Su mortalidad es tan alta como el 50%, siendo mayor en pacientes con
malignidad, radioterapia y quimioterapia asociada (38,41).
1.1.5.2 Micosis
Pueden ser los agentes causales hasta en un tercio de los casos de infección en el
SNC. Los agentes que causan abscesos de este grupo son Aspergillus fumigatus,
Candida albicans y Mucor, la criptococosis por otra parte suele generar meningitis
o meningoencefalitis (17,29). La aspergilosis se asocia fuertemente con neutropenia
y tiene alta incidencia en los pacientes con TPH (42), su diagnóstico suele ser
complejo y requiere, en muchos casos, la evidencia histopatológica del hongo o la
detección del antígeno de galactomanano, aunque dicho recurso no siempre está
disponible (43,44). El tratamiento de elección es voriconazol y como segunda opción
anfotericina B, sin embargo, su mortalidad es casi 100% en esta población (45,46).
El género Mucor es otro grupo importante, sobre todo las especies Rhizopus oryzae,
Rhizopus spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., Absidia spp. y Cunninghamella spp.
Tienen como principales factores de riesgo la diabetes y los TPH (42,47), las
imágenes y la biopsia de lesiones sugestivas juegan un rol fundamental en su
diagnóstico, el tratamiento empírico se da con Anfotericina B (48).
De otra parte, Cryptococcus neoformans se presenta predominantemente en
pacientes con VIH, pero más del 30% de los casos no VIH se presenta en pacientes
con cáncer, especialmente en TCH como los linfomas (49,50), sus manifestaciones
clínicas más frecuentes son alteración de la conciencia, fiebre, cefalea,16 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
convulsiones y alteraciones de los nervios craneales. Su diagnóstico se puede
realizar bajo los estudios de tinta china o detección de antígeno, el cultivo sigue
siendo una herramienta útil sobre todo para evaluar respuesta al tratamiento
combinado de 5-Flucitosina y Anfotericina B (51-53).
1.1.5.3 Virus
Los virus asociados a la familia herpes son los más importantes agentes etiológicos
de este grupo, entre estos se destacan VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB y VHH-6 (54-56),
otros virus de este grupo como el CMV se presentan con menor frecuencia, mientras
el VNO y el VJC se identifican regularmente, en especial asociados al uso de
biológicos y medicamentos inmunomoduladores. (57-60). El Virus Herpes Humano
6 (VHH-6) es relevante en casos de TCH y los trasplantes asociados a dichas
condiciones (61,62), su cuadro clínico no difiere de una meningoencefalitis clásica,
con evidencia de alteración de la conciencia, convulsiones y compromiso del
comportamiento (63,64). Los antivirales con potencial in vitro contra este agente
incluyen ganciclovir, foscarnet y cidofovir, siendo los dos primeros de elección para
el tratamiento médico (63-66).
El VJC es el agente causal de la Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP),
genera una lisis de los oligodendrocitos llevando a desmielinización con daño
astroglial adicional en el tejido del SNC, su frecuencia en este grupo poblacional es
importante y va en ascenso, especialmente en el grupo de TCH (67,68). Su
presentación clínica está determinada por las áreas cerebrales comprometidas
pudiendo, por tanto, ser muy heterogénea. Hasta el momento no ha sido posible
establecer terapias efectivas para el tratamiento de estos pacientes lo cual genera
una alta preocupación pues es un proceso que se considera irreversible e incurable
a pesar de los múltiples ensayos clínicos de medicamentos que se han probado con
el objetivo de detener la enfermedad, reducir su progresión o resolver los daños
propios de esta condición (68-70).Ariza Varón, Michael Andrés 17
1.1.5.4 Parásitos
Son condiciones patológicas de difícil diagnóstico, sin embargo, Toxoplasma gondii
es el agente que principalmente se describe en este grupo de pacientes, sobre todo
en TPH, ocurriendo en 3 a 6 meses posterior al procedimiento (71,72). Su
presentación predilecta son abscesos en los núcleos basales y suele cursar con
focalización neurológica, convulsiones, cefalea e incluso fiebre (73,74). Su
diagnóstico se basa en pruebas serológicas, imágenes, histología y ocasionalmente
el uso de PCR en LCR si se cuenta con el recurso (75,76). El tratamiento específico
es Trimetropin-Sulfametoxazol (TMS), el cual además en ocasiones puede usarse
como profilaxis de pacientes con alto riesgo para desarrollar esta condición en el
SNC, sin embargo, la primera elección sigue siendo Pirimetamina y Sulfadiazina en
la mayoría de los países, en Colombia no se usa esta última combinación dada su
baja disponibilidad (77-79). El resto de condiciones parasitarias son realmente
inusuales y no hacen parte de la sospecha diagnóstica de este grupo poblacional a
excepción de Taenia solium en compromiso parenquimatoso y Schistosoma
mansoni en compromiso medular (80).
Después del análisis global del impacto que tienen las infecciones del sistema
nervioso central en los pacientes inmunocomprometidos y evidenciando la
complejidad de estas condiciones en la población propuesta, incluyendo la gran
gama de patógenos que pueden generar invasión y patología neurológica se hace
necesario describir de manera independiente cada uno de los subgrupos que
pueden estar comprometidos y los agentes más frecuentemente hallados según la
literatura como se explica a continuación y se resume en la Figura 2.18 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Tabla 3. Métodos diagnósticos y tratamiento de elección para los agentes causales
más frecuentes de infecciones en el SNC de pacientes oncológicos. (Obra del autor).
Infección del SNC Examen de elección Tratamiento de elección
Infecciones bacterianas
Meningitis bacteriana Ceftriaxona 2 g cada 12 h + Vancomicina
Gram, cultivo, lactato.
comunitaria 10 mg/kg cada 8 h + Ampicilina 2 g c/4 h.
Meningitis bacteriana Vancomicina 10 mg/kg cada 8 h +
Gram, cultivo, lactato.
nosocomial Meropenem 2 g cada 6 h.
Sospecha de Imágenes, cultivo, Cefepime o Meropenem 2 g cada 8 horas
ventriculitis Gram, lactato. + Vancomicina 10 mg/kg cada 8 horas.
Vancomicina 10 mg/kg cada 8 h +
Imágenes contrastadas,
Absceso cerebral Meropenem 2 g cada 6 h + Metronidazol
biopsia, cultivo.
500 mg cada 6 horas.
Isoniacida 5 mg/kg + Rifampicina 10
Tuberculosis ZN, ADA, PCR, cultivo.
mg/kg + Etambutol + Pirazinamida (Oral).
Infecciones fúngicas
Imágenes, Biopsia, Voriconazol 6 mg/kg cada 12 h o
Aspergilosis
Galactomanano, PCR. Anfotericina liposomal 3-5 mg/kg/día.
Tinta china, Antígeno Anfotericina B desoxicolato 0.7 mg/kg/día
Criptococosis
(Látex o EFL), cultivo. + 5-fluorocitosina 25 mg/kg cada 6 h.
Anfotericina B desoxicolato 0.7mg/kg/día
Hemocultivos, imagen,
Candidiasis + 5-fluorocitosina 25 mg/kg cada 6 h o
cultivo LCR.
Voriconazol 6 mg/kg cada 12 h.
Anfotericina B desoxicolato 0.7 mg/kg/día
Antígeno en orina,
Histoplasmosis x 6 semanas + Itraconazol 200 mg VO
sangre o LCR, biopsia.
cada 8 h x 12 meses.
Infecciones virales (Encefalitis)
Virus Herpes 1 -2 PCR en LCR Aciclovir 10 mg/kg IV cada 8 horas.
Ganciclovir 5 mg/kg IV cada 12 horas o
Virus Herpes 6 PCR en LCR
Foscarnet 60 mg/kg cada 8 horas.
Virus Herpes 7 PCR en LCR Foscarnet 60 mg/kg cada 8 horas.
Aciclovir 10 mg/kg IV cada 8 horas o
Virus Varicela Zoster PCR en LCR
Ganciclovir 5 mg/kg IV cada 12 horas.
Ganciclovir 5 mg/kg IV cada 12 horas o
Citomegalovirus PCR en LCR
Foscarnet 60 mg/kg cada 8 horas.
Virus Epstein Bar PCR en LCR Ganciclovir 5 mg/kg IV cada 12 horas.
Enterovirus PCR en LCR Manejo de soporte.
PCR en LCR, Imágenes
Virus JC No existen tratamientos comprobados.
de resonancia.
Infecciones parasitarias
Pirimetamina 50 mg/día + sulfadiazina 60
Anticuerpos en suero,
Toxoplasmosis mg/kg/día o Trimetropin 10 mg/kg/día +
PCR en LCR, imágenes
sulfametoxazol 50 mg/kg/día.
Antígeno HP-10, Albendazol 15 mg/kg/día + Praziquantel
Neurocisticercosis
imágenes, biopsia. 50 mg/kg/día x 10 días.
Abreviaturas: ADA: Adenosín Deaminasa, EFL: Ensayo de Flujo lateral, JC: John Cunningham, LCR: Líquido
cefalorraquídeo, PCR: Reacción en cadena de la polimerasa ZN: Ziehl Neelsen.Ariza Varón, Michael Andrés 19
1.2 Neuroinfección de pacientes oncológicos
quirúrgicos
1.2.1 Cirugía del Sistema Nervioso Central
Corresponden a la mayoría de los pacientes con cáncer que cursan con una
complicación infecciosa a nivel del SNC. Dentro del espectro fisiopatológico la
meningitis bacteriana es la entidad clínica más importante (24,33), se ha calculado
en algunas series que hasta 78% de los pacientes con meningitis bacteriana aguda
(MBA) tienen una historia de procedimiento neuroquirúrgico previo y que se
presenta entre el 0.8 y 1.5% de los pacientes sometidos a craniectomía (25,29).
El Staphylococcus aureus es el patógeno más frecuentemente implicado posterior
a las intervenciones craneales (15,17), sin embargo, los Streptococcus spp. no son
infrecuentes y los microorganismos anaerobios están asociados a intervenciones
como cirugía espinal o derivaciones peritoneales. En los reservorios (catéter
ventricular o reservorio de Omaya) es más frecuente hallar Staphylococcus
coagulasa negativos, Propionibacterium y Corynebacterium (24,25). Se ha
encontrado que dichos agentes pueden ser identificados entre 4 y 17% de los
pacientes que son llevados a dichas intervenciones, siendo el principal factor de
riesgo la colonización en el tiempo quirúrgico (25). Sin embargo, esta condición no
es absoluta debido a que en la literatura se encontró un reporte de caso de
meningitis por Staphylococcus epidermidis sin la asociación a un dispositivo
implantable, aunque con antecedente de cirugía craneana por oligodendroglioma
anaplásico y posterior aparición de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) con necesidad
de QT, este caso es atípico y hay pocos reportes similares, la mayoría con
desenlace fatal a pesar de un manejo antibiótico adecuado (24,81).20 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
La cirugía también puede generar como complicación abscesos que
frecuentemente se dan por cocos Gram positivos, sin embargo, se han reportado
infecciones asociadas a Toxoplasma gondii, Taenia solium, Aspergillus fumigatus,
Listeria monocytogenes, Histoplasma spp y Nocardia spp (24,25). Curiosamente, se
han descrito casos de aparición de meningitis por Aspergilosis en paciente
inmunocompetentes o con inmunosupresión relativa con un mal pronóstico
asociado y una mortalidad entre el 66 y el 100%, incluso con el tratamiento de
voriconazol usado como terapia recomendada, por lo mismo, su aparición en
pacientes inmunocomprometidos por neoplasias genera una menor expectativa de
resultados favorables (36,37). Es de resaltar que aproximadamente 2/3 de los
pacientes con meningitis aguda postoperatoria son sintomáticos en las primeras 2
semanas, mientras que los abscesos, por el contrario, pueden ocurrir muchos años
después del procedimiento inicial (15,17,33).
Además de la meningitis y los procesos parenquimatosos se han reportado casos
de infección por Escherichia coli que cursan con infartos cerebrales asociados,
especialmente en pacientes con leucemia aguda e infiltración meníngea (28).
Además, también hay reportes múltiples de casos de Salmonella enterica, casi la
mitad de ellos asociados a un postoperatorio de cirugía a nivel de la bóveda
craneana, especialmente en el contexto de tumores primarios como el glioblastoma,
suelen cursar con síntomas de meningismo y tienen riesgo de formar abscesos, el
tratamiento usual requiere una terapia dual de Ceftriaxona y Ciprofloxacina por seis
semanas con posterior continuación de la última por tres meses con una buena
respuesta clínica en la mayoría de los casos (82).
Como es bien sabido, la heterogeneidad de los agentes infecciosos es muy grande,
de ahí que incluso hay infecciones intracraneanas que solo cuentan con un reporte
en la literatura como es el caso descrito por Toescu et al. de una infección por
Weeksella virosa (una bacteria Gram negativa de predominio urogenital) posterior
a múltiples intervenciones neuroquirúrgicas en una paciente con meningiomaAriza Varón, Michael Andrés 21
anaplásico con respuesta a betalactámicos y cefalosporinas de tercera generación
o el diagnóstico de Caulobacter spp. (Gram negativo) en un paciente en
postoperatorio de resección de glioma parietooccipital con sensibilidad a
Meropenem con mejoría clínica y del LCR después de dicho manejo (83,84).
Enfocándose en las técnicas quirúrgicas y la aparición de infecciones del sistema
nervioso central se resalta la resección transesfenoidal, dado que tiene menor tasa
de complicaciones y menor tiempo de recuperación postoperatoria que otros
abordajes (85). Esta técnica quirúrgica se usa frecuentemente en pacientes con
masas selares o supraselares, especialmente tumores pituitarios, la incidencia de
abscesos secundarios a dicho procedimiento se calcula entre 0,4 y 1.1%, aunque
algunas series reportan dicha complicación hasta en 6% de los pacientes (85,86).
Los síntomas suelen ser poco específicos de una etiología en particular, el más
frecuente es la cefalea seguido de hipofunción pituitaria, diabetes insípida y
alteración visual (86).
A pesar de que las infecciones que se presentan con mayor frecuencia en este
grupo son de origen bacteriano (25% pueden ser recurrentes) (86), el espectro
patológico de las infecciones asociadas a esta intervención es amplio,
especialmente en pacientes inmunocomprometidos, un ejemplo de ello son las
infecciones por Cryptococcus neoformans, esta micosis se puede presentar también
en pacientes inmunocompetentes requiriendo tratamiento antifúngico y
ocasionalmente quirúrgico (87). Se han descrito también series de casos de
pacientes con manejo transesfenoidal por tumores de base de cráneo quienes
posteriormente desarrollaron infección por Candida; la mayoría de las lesiones
supraselares no suelen ser malignas, sin embargo, un estado de inmunosupresión
secundario a cáncer extra craneal es un factor de riesgo para el desarrollo de dicha
infección, siendo la Candida albicans el germen más frecuente, por lo cual se
recomienda la terapia de Anfotericina B y 5-Flucitosina como primera línea de
tratamiento (88).22 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
No solo las intervenciones quirúrgicas intracraneales pueden generar una
neuroinfección en los pacientes inmunocomprometidos, un ejemplo de esto es la
evidencia de osteomielitis con posterior desarrollo de empiema y meningoencefalitis
en un paciente debido a la realización de cirugía micrográfica de Mohs en el
tratamiento de local de un cáncer de piel invasivo reportado por Desai et al (89).
Otras patologías dermatológicas que pueden tener asociación con neuroinfección
son las Úlceras de Marjolin, los tumores malignos agresivos usualmente carcinomas
de células escamosas, al igual que también carcinomas de células basales y
melanomas malignos. La infiltración del tumor o la intervención quirúrgica
secundaria puede asociarse a la infección del SNC (90).
1.2.2 Cirugía de trasplante
Los pacientes que son sometidos a cualquier tipo de trasplante desarrollan infección
en SNC usualmente en los primeros 100 días, momento en el cual se presentan
hasta el 69% de las complicaciones neurológicas (24,91). Las etiologías varían
según el tiempo siendo diferentes en el periodo postrasplante, temprano (menos de
30 días), medio (1 a 6 meses) y tardío (6 meses) (15,17).
❖ Temprano: Son frecuentes infecciones virales y bacterianas adquiridas del
donante al igual que la reactivación de enfermedades existentes
previamente, además pueden cursar con PALE (Pos-trasplant Acute Limbic
Encephalitis) por el Virus Herpes Humano tipo 6 (24,25,92).
❖ Medio: Los microorganismos mayormente implicados son Aspergillus
fumigatus, Candida albicans y Toxoplasma gondii, además pueden emerger
infecciones por VVZ y VJC (24,93,94).Ariza Varón, Michael Andrés 23
❖ Tardío: Las infecciones del SNC no suelen ser tan predominantes, las
complicaciones más frecuentes de este periodo son reaparición tumoral e
infarto cerebral (24,33).
1.2.2.1 Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos
En los pacientes con TPH también se han identificado múltiples patógenos
asociados a la inmunosupresión generando un pronóstico usualmente poco
alentador y una mortalidad alta (29,95,96,97,98). La mayoría de la evidencia de este
grupo suele estar basada en revisiones y series de caso, se calcula una incidencia
aproximadamente de 4% siendo la toxoplasmosis y la aspergilosis las causas más
importantes, seguidas de las infecciones virales, algunas series reportan frecuencia
de hasta 15% para infecciones del SNC en este grupo poblacional (28,96,99).
Los virus más frecuentes son el VHH-6, VEB, VHS, VJC, VVZ, CMV y el adenovirus
(17,25). El VHH-6, es tal vez el más relevante, con una incidencia variable de hasta
el 12% de los pacientes con un promedio de 2 a 6 semanas de aparición, tiene como
principales síntomas cambios cognitivos, compromiso del sistema límbico,
encefalitis y mielopatía, se ha reportado un mal pronóstico vital y de recuperación
(92,99,100). Cabe anotar que los TPH usualmente son medidas ante proliferaciones
linfoides anormales hasta el 70% de las cuales se pueden asociar a positividad para
el Virus de Epstein Barr, este virus se puede reactivar 5 a 6 meses posterior al
procedimiento (24,33). Otros virus que se han identificado en este grupo, aunque
con menor frecuencia, son la reactivación del VVZ o la aparición del dengue con
encefalitis como manifestación más frecuente (95,101,102). En cuanto a la LMP, es
menos frecuente que en los casos de TrOS, pero es muy relevante dado el
pronóstico que supone esta condición (103). El promedio de aparición de esta
condición es 98 días posterior al trasplante y en ocasiones se asocia al uso de
inmunosupresores complementarios como Ciclofosfamida y Rituximab (94,104).24 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Casos anecdóticos por Virus BK en SNC también se han descrito en este grupo
poblacional (105).
En cuanto a las infecciones parasitarias, estas suelen presentarse en forma de
absceso siendo la toxoplasmosis la más frecuentemente con una incidencia de 0,2-
3% en los pacientes con TPH, con un promedio de tiempo de aparición 84 días
posterior al trasplante y localización usual en sustancia blanca o núcleos basales
(94); en muchos casos está asociado a edema vasogénico importante y se le calcula
una mortalidad promedio de 66 a 71%, la mayoría de las veces no se logra un
diagnóstico pre-mortem aunque está probada la utilidad de la PCR para su
diagnóstico. Tener patologías asociadas suele ser el principal factor de mal
pronóstico (74,106). Otra de las infecciones parasitarias que se ha descrito es la
presencia de Neurocisticercosis por Taenia solium, aunque su diagnóstico se
resume a un reporte de caso y pudo ser un hallazgo incidental (107).
En los casos fúngicos se han reportado casos de Candida albicans, Cryptococcus
neoformans, Aspergillus fumigatus, Rhizopus spp, Mucor spp, Pseudallescheria
spp, Fusarium spp, Histoplasma capsullatum y Coccidioides immitis (28,94,108), de
hecho, Aspergillus fumigatus es de los patógenos más comunes en LMA o síndrome
mielodisplásico durante la inducción de QT en pacientes que han sido sometidos al
trasplante de médula ósea y más frecuentemente en el contexto de una
enfermedad injerto contra hospedero, este patógeno suele estar asociado a
lesiones corticales, núcleos basales y cerebelo (28,95). Casos fúngicos se han
encontrado en trasplantes de células madre de cordón umbilical por patógenos poco
frecuentes como Hormographiella aspergillata o en TPH por Trichosporon spp.
(109). Los abscesos cerebrales son raros con una incidencia de 3% mientras la
meningitis se presenta en 1% de los pacientes (29,94).Ariza Varón, Michael Andrés 25
1.1 Neuroinfección en pacientes oncológicos no
quirúrgicos
1.1.1 No asociadas al tratamiento antineoplásico
Los pacientes oncológicos sin intervención quirúrgica del SNC también están
expuestos a múltiples infecciones del sistema nervioso, dentro de estas la MBA es
una entidad clínica de relevancia, los reportes de meningitis adquirida en la
comunidad han evidenciado que hasta el 15% de los pacientes pueden cursar con
una neoplasia asociada, cifra que ha ido en aumento a lo largo del tiempo (33,110).
Según los estudios epidemiológicos, el cáncer puede estar activo en el 5% de los
pacientes siendo este un factor independiente de riesgo para desenlaces no
favorables y hasta el 6% tiene un antecedente patológico de cáncer, de hecho, la
incidencia anual de meningitis bacteriana es mayor en dichos pacientes como lo
demostraron Costerus et al (30).
En cuanto a la etiología la frecuencia de infección por Staphylococcus es menor a
los pacientes oncológicos sometidos a procedimientos quirúrgicos y puede ser
asociada a coco-bacilos Gram positivos como se ha evidenciado en pacientes
inmunocompetentes (24), sin embargo, los análisis multivariados han demostrado
que la Listeria monocytogenes es el patógeno más frecuentemente encontrado en
pacientes con cáncer sin tener un predominio por los tumores sólidos o los de origen
hematológico con una disminución en la incidencia de infección meningocócica en
dicho grupo poblacional (30,111) De hecho, los pacientes con tumores malignos de
origen digestivo que usualmente reciben inhibidores de la bomba de protones se
han identificado como un grupo de riesgo para adquirir esta infección (28,29).
Típicamente los pacientes con MBA asociadas a inmunosupresión no tienen una
presentación clínica típica y su perfil de LCR no es similar al de la población general26 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
(17,33). En pacientes con meningitis bacteriana en grupos comparativos se
encontró que dentro de los paraclínicos, fue más frecuente el hallazgo de una tinción
de Gram positiva en los pacientes no inmunocomprometidos por neoplasias que en
aquellos que sí tenían el diagnóstico de cáncer, no hubo otros hallazgos relevantes
que diferenciaran los dos grupos, sin embargo la mortalidad intrahospitalaria fue
mayor en el grupo inmunocomprometido, especialmente asociado al retraso en la
terapia antibiótica empírica adecuada y la discapacidad fue más alta también (111).
En pacientes hospitalizados con neoplasias hematológicas es frecuente encontrar
infecciones secundarias a bacteriemias por Candida spp. y Strongyloides
stercolaris, los cuales se pueden diseminar durante la inmunosupresión
favoreciendo el crecimiento de otros patógenos como el Streptococcus bovis o
gérmenes Gram negativos que generen infección meníngea (28,29). Dentro del
espectro fúngico se destaca el Aspergillus spp. como principal agente, este hongo
produce típicamente invasión vascular llevando a abscesos asociados a infartos
(15,24); por otra parte, la infección por Candida albicans se encuentra más
asociadas a una encefalopatía difusa y las infecciones por Mucorales, suelen
presentar parálisis de nervios craneales, además de las lesiones vasculares (25,33).
En cuanto a los agentes virales, los pacientes con cursos largos de esteroides son
el principal grupo de riesgo para adquirir meningoencefalitis por VVZ generando
como complicaciones infarto cerebral, necrosis retiniana, mielitis póntica y
neuropatías craneales, dado esto los pacientes no deben recibir vacunas vivas
atenuadas de varicela (17,24). La LMP ha sido identificada en este grupo de
pacientes, los tratamientos propuestos hasta el momento se basan en la reducción
de la actividad inmune con poca efectividad (24,29). Toxoplasmosis,
Neurocisticercosis, babesiosis, Chagas (Trypanosoma cruzi), encefalitis por VEB o
CMV y enfermedades por priones también han sido identificadas como infecciones
oportunistas el sistema nervioso central en estos pacientes (25,28,33).Ariza Varón, Michael Andrés 27
Dentro del tratamiento antibiótico establecido en los pacientes con meningitis de
manera empírica se recomienda el uso de Vancomicina en combinación con
Cefepime, Ceftazidima o Meropenem, sin embargo, dado que muchos pacientes
tienen riesgo de Staphylococcus resistentes a Meticilina/Oxacilina, el uso de
Linezolid y Daptomicina son una excelente opción teniendo en cuenta su eficacia y
penetración al SNC (17,25). En el caso de los pacientes que cursan con infecciones
fúngicas la pobre penetración de los medicamentos es un problema, se ha
identificado que el Fluconazol, el Voriconazol y la 5-Flucitosina alcanzan
concentraciones no mayores al 50% de las que se obtienen en suero (28).
El uso de Aciclovir está recomendado para aquellos pacientes que cursan con
infecciones asociadas al grupo de herpes a excepción de aquellos que cursan con
una falla renal (28,33). Los pacientes VIH negativos con neoplasias activas tienen
como factores de mal pronóstico en MBA: bajo nivel de conciencia, aumento de la
presión intracraneana, purulencia de LCR y el inicio tardío de corticoide (3,15), por
lo mismo, el uso de la dexametasona previo a la terapia antibiótica empírica a dosis
de 10 mg cada 6 horas por 4 días se ha extrapolado y es recomendable en los
pacientes con cáncer que cursen con MBA por neumococo (24).
1.1.2 Asociadas al tratamiento antineoplásico
1.1.2.1 Secundarias a Quimioterapia e inmunosupresores
Muchos de los agentes terapéuticos son citotóxicos y otros generan
inmunosupresión importante, las dos condiciones han sido asociadas a la aparición
de enfermedades infecciosas incluyendo compromiso del SNC (112,113,114). Se
tratan en este apartado las condiciones neuroinfecciosas asociadas a los
tratamientos quimioterapéuticos clásicos y los inmunosupresores que se han venido
desarrollando con el tiempo para el manejo concomitante o adyuvante de los28 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
pacientes con cáncer, es inusual que se administre a estos pacientes
inmunosupresores o inmunomoduladores de manera aislada por lo cual se decidió
analizar ambos grupos en un mismo segmento.
Los virus son los agentes más estudiados en esta parte de la población, aunque se
pueden encontrar todo tipo de infecciones reportadas. Entre los virus más
relevantes se encuentran el VHS y el Virus JC (112,115). Este último se ha visto
asociado con múltiples fármacos y terapias, el tratamiento con Rituximab, por
ejemplo, se asocia con alta frecuencia a la presentación de esta condición al igual
que lo descrito en otras condiciones neurológicas como la Esclerosis Múltiple con
medicamentos como son Natalizumab o Alemtuzumab (10,17,116). Los casos de
LMP se pueden presentar cuando se usa de manera única o combinada este
anticuerpo monoclonal con otros agentes quimioterapéuticos como el esquema R-
CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisona) (117,118) o en
conjunto con Bendamsutine produciendo una depleción de los niveles totales de
CD4 (119,120,121).
La Fludarabina es otro de los agentes más frecuentemente asociados a la LMP, su
combinación con Ciclofosfamida y Rituximab se ha reportado en un caso anecdótico
de infección dual concomitante entre Virus JC y Toxoplasmosis (122). Algunos
reportes complementarios han asociado la LMP con Lenalidomida y Elotuzumab,
manejos usualmente administrados para el control del MM (123,125) y con agentes
más novedosos como el Ibrutinib o el Obinutuzumab, ambos agentes usados en el
tratamiento de la LLC (126,127). Recientemente el Nivolumab, un inhibidor de la
proteína PD1 se ha descrito como otro agente posiblemente causal de esta
patología infecciosa (128). También se han visto implicados Ciclofosfamida,
Metotrexato, Micofenolato y corticoesteroides (28,122).
La neutropenia prolongada en los pacientes tratados con inmunosupresores con
recuentos menores de 500/µL es el factor de riesgo más importante y el recuentoAriza Varón, Michael Andrés 29
de CD4 y CD8 con control de las inmunoglobulinas (IG) es fundamental para
disminuir el riesgo de desarrollar los síntomas (116,118). La LMP también se ha
asociado a otro tipo de esquemas quimioterapéuticos fuera del uso de anticuerpos
monoclonales como el uso de Capecitabina y Oxiplatino, como se relata en el caso
de Heine et al. donde se describe dicha condición en un timoma con progresión a
pesar de otros manejos o el descrito por Menone et al. ante el uso de Carboplatino
y Placitaxel para carcinoma de ovario (129,130). En los casos de la infección por
VJC el tiempo medio de la aparición de los síntomas con el uso de Rituximab es de
aproximadamente 5.5 meses y se presenta con una gran variabilidad clínica, desde
alteraciones cognitivas hasta parálisis de nervios craneales, ataxia o compromiso
piramidal (33,117).
El segundo grupo viral importante son los virus herpes, estos son los causantes de
episodios febriles en hasta 10% de los pacientes con leucemia y puede estar
presente hasta en el 50% de los casos de mucositis por quimioterapia,
especialmente en la población pediátrica. La presentación clínica más relevante es
la meningoencefalitis (115,131). Esta infección no es exclusiva de los VHS tipo 1 ya
que VHS-2 han sido también descritos asociados a ciclos de BEP (Bleomicina,
fosfato de etopósido y cisplatino) en reporte de casos incluyendo clínica atípica con
necrosis retiniana aguda bilateral (131,132). Estos pacientes se han reportado en
TOS y TPH con hallazgos de LCR y tratamiento similar al establecido en otras
poblaciones con Aciclovir como principal agente farmacológico (115,132).
Otros virus herpes como varicela zoster pueden tener un riesgo de reactivación de
hasta en 22% de pacientes tratados con Bortezomib en los primeros ciclos del
tratamiento o CMV con el uso de quimioterapia con Temozolamida (15,28), el
Alemtuzumab por su parte (se ha usado para inducción de terapia de TPH) ha
mostrado asociación con mielitis por virus del herpes zoster o VVH-7 (25,33).
Mención especial merecen el grupo de los enterovirus, los cuales, a pesar de su
pronóstico usualmente bueno en pacientes inmunocompetentes, pueden tener30 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
desenlaces poco alentadores en pacientes inmunosuprimidos por el uso de
Rituximab (133,134), entre estos el Coxsackievirus A16 ha sido identificado como
causante de un proceso encefalítico asociado a Obinutuzimab (135). Virus también
identificados fuera de los mencionados incluyen el VNO y el Virus Cache Valley, los
cuales se han descrito asociados a la terapia con el Anti-CD20, Rituximab, estos
pacientes se presentan con fiebre y alteración del nivel de conciencia como
síntomas predominantes, su pronóstico usualmente es mortal (136,137). Estudios
en población pediátrica han demostrado que con respecto a la mayoría de los
patógenos para los cuales existe una vacuna (polio, rubeola, tétanos) los niños
tienen la misma tasa de infección después de recibir esquemas de quimioterapia
con respecto a otros niños de su misma edad, excepto para la Hepatitis B (138).
El segundo grupo de infecciones más relevante son las infecciones fúngicas,
especialmente asociadas a Fludarabina, Bortezomib, Ibrutinib, Infliximab y
Alemtuzumab (15,17,28,113,139). Condiciones invasivas por Aspergillus spp. han
sido identificados en múltiples escenarios clínicos, hasta en un 39,2% de los casos
puede haber un compromiso extrapulmonar, siendo los abscesos cerebrales una de
las manifestaciones más comunes, algunos casos de compromiso medular han sido
descritos en estos pacientes (140-142), en la mayoría de los casos hay asociación
a Ibrutinib en el contexto de LLC como tratamiento de rescate (143-145). Otro de
los hongos con identificación frecuente asociado a los tratamientos sistémicos
incluye al Cryptococcus spp. (146), entre los tratamientos farmacológicos más
asociados están, por ejemplo, el Alemtuzumab en el manejo de linfoma (113), la
combinación de Rituximab, Fludarabina y Ciclofosfamida en LLC (147) o el uso del
esquema de PEP-C (Prednisona, etopósido, procarbazina y Ciclofosfamida) en
pacientes con linfoma (138). Los Zygomicetos, Cladophialophora bantiana, Candida
tropicalis y Fusarium son otros patógenos fúngicos que se encuentran descritos en
la literatura (148-151).Ariza Varón, Michael Andrés 31
En los casos bacterianos la gran mayoría de los estudios se limitan a casos únicos
o anecdóticos, los casos de tuberculosis son realmente inusuales y se encuentran
asociados a los regímenes R-CHOP y R-MPV (Rituximab, Metotrexato,
procarbazina y Vincristina) o al uso de Cladribina y Bortezomib (114,152-154). Otros
agentes propios de meningitis crónicas como Borrellia spp. en un paciente con
tratamiento FCR: Fludarabina, Ciclofosfamida, Rituximab y Prednisona y otro
paciente sometido a Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona y
Rituximab han sido descritos como posibles neuroinfecciones oportunistas
(155,156). En cuanto a meningitis bacterianas agudas casos de listeriosis en SNC
han sido encontrados en pacientes con LLA y abscesos asociados a Bacillus cereus
se han descrito en pacientes con la misma patología (157-159). También se han
identificado casos de Staphylococcus en linfomas asociados al tratamiento con
Ibrutinib (160). Casos anecdóticos de infecciones del SNC por Nocardia spp,
Gordona terrae y Leuconostoc spp. También han sido reportados (161,162,163). Un
único caso parasitario asociado a Neurocisticercosis fue identificado en este grupo
específico (164).
1.1.2.2 Secundarias a Radioterapia
La radioterapia es un tratamiento adyuvante en muchas neoplasias, sin embargo,
sus efectos adversos y complicaciones son múltiples y en su mayoría bien
conocidos, entre los más importantes se destaca el daño parenquimatoso directo
por la radiación a la que es expuesto el paciente, entre los efectos más dramáticos
están la radio necrosis y las complicaciones medulares asociadas (165). A
diferencia de esto, la neuroinfección no suele ser un fenómeno frecuente en estas
personas y la mayoría de las veces se presenta en esquemas combinados con
quimioterapia o inmunosupresores adicionales, a pesar de eso existen múltiples
reportes de casos en los cuales se ha encontrado una asociación directa (166-168).32 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Por ejemplo, el uso de la radioterapia ha sido expuesto como factor de riesgo para
la reactivación del virus de herpes simple llevando al desarrollo de encefalitis, siendo
esta la patología infecciosa con una mayor asociación (168-170), el tiempo
promedio para la reactivación del virus posterior al inicio de la terapia se calcula
entre 2 y 4 semanas (171), los casos se han presentado en pacientes tanto adultos
como pediátricos con diagnóstico usualmente por PCR y necesidad de tratamientos
simples o duales con pobre pronóstico y mortalidad elevada (166,169,172), la
presentación clínica en los casos descritos usualmente tiene un componente ictal y
alteración del nivel de la conciencia con fiebre de frecuencia variable (169,172,173).
A pesar de la utilidad del LCR se debe ser prudente, pues puede ser normal y en
algunos casos el diagnóstico solo puede llegar a través de los estudios
histopatológicos (170,174). El tratamiento radioterapéutico usualmente se debe
suspender, falta información acerca de la recurrencia y el tiempo para reiniciar el
abordaje de la neoplasia correspondiente (175). Los tumores que más
frecuentemente se asocian con esta condición son los pulmonares (168,171,176).
Otros agentes del grupo Herpesviridae también han sido descritos, como el caso de
la mielitis por VVZ de la cual se puede observar un ejemplo en el caso reportado
por Prelack et al. en un paciente con carcinoma de células escamosas oro faríngeo
sometido a radioterapia quien desarrolló parestesias, disfagia, debilidad
descendente y signos piramidales, con un abordaje inicial de mielitis por radiación
con posterior evidencia de síntesis de IgG e IgM intratecal del microorganismo en
cuestión (33,35). Los pacientes llevados a radioterapia pueden tener mayor riesgo
de neuroinfección si hay un uso concomitante de Inhibidores de la angiogénesis,
inmunomoduladores y si han sido llevados a cirugía previamente, como en el caso
expuesto donde hubo exposición a Cetuximab (15,17,35).
Además de las infecciones virales hay otro tipo de compromisos del sistema
nervioso que deben tenerse en cuenta. Los abscesos post radioterapia son
considerados raros, de hecho, a pesar de que la incidencia de los mismos asociadaAriza Varón, Michael Andrés 33
a enfermedades orales o maxilofaciales es variable (entre el 3,2 y 28,6%) (177). Los
pacientes con carcinoma nasofaríngeo y oro faríngeo tienen una alta incidencia de
osteonecrosis asociada a la radiación y esto se ha encontrado en relación con la
infección del SNC, dichos casos son usualmente secundarios a otitis media o
infección nasal previa y frecuentemente se localizan en regiones temporales,
frontoparietales y de núcleos basales (133,278).
Entre las descripciones de esta asociación se ha evidenciado que tanto el efecto de
la radiación como el efecto tumoral son generadores de la destrucción ósea y por lo
mismo del crecimiento bacteriano, es así como la necrosis del lóbulo temporal, el
defecto óseo del seno esfenoidal y la fosa medial son factores de riesgo importantes
en la fisiopatología de la enfermedad (111,177). Comparativamente, los pacientes
con carcinoma nasofaríngeo que han desarrollado la infección recibieron mayor
dosis y más sesiones de radioterapia como factores independientes
estadísticamente significativos, que aquellos que no desarrollaron dicha
complicación (36,179). El periodo de latencia de la exposición de la radiación y el
desarrollo del proceso infeccioso es variable entre 1 mes y 36 años posterior al
evento (111,177).
Se han descrito abscesos cerebrales, epidurales y casos de meningitis bacteriana
generados principalmente por gérmenes Gram positivos (Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. y Corynebacterium), Gram
Negativos (Proteus mirabilis) y Anaerobios (36,177,178), otros microorganismos
descritos con menor frecuencia son Acinetobacter baumannii, Streptococcus
viridans, Pseudomonas aureginosa y Fusobacterium (111,178), incluso se han
logrado aislar gérmenes como Neisseria meningitidis en estos pacientes (177). Los
abscesos post radiación también se han encontrado asociados a neuroblastoma
olfatorio y plasmocitoma nasal, aunque en menor proporción, más inusuales aún
son los abscesos medulares o la presencia de espondilodiscitis, las cual muchas
veces pueden requerir un manejo quirúrgico y antibiótico dirigido (111,167). Algunos34 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
pacientes no presentan abscesos, pero si meningitis bacteriana, asociadas
especialmente a un tratamiento quimioterapéutico complementario y otros
presentan abscesos con asociación con intervenciones quirúrgicas previas lo cual
hace difícil hacer una asociación directa exclusiva (180,181).
Los múltiples estudios son conclusivos en que esta infección en los pacientes en
cuestión está asociada con un aumento importante de la mortalidad y por lo mismo
el manejo es necesario de manera oportuna con opciones tanto quirúrgicas como
de antibioticoterapia, siendo de primera elección el uso de cefalosporinas de tercera
generación y Metronidazol (36,111). Algunos pacientes se benefician de ampliar el
espectro de manejo antibiótico incluyendo medicamentos complementarios como la
vancomicina, especialmente dependiendo del aislamiento microbiológico (177).
El Aspergillus fumigatus es, dentro de la búsqueda bibliográfica realizada, el hongo
con mayor probabilidad de infección del sistema nervioso en los pacientes que han
recibido radioterapia, aunque también se resume a casos clínicos su identificación.
Se da en el contexto de una aspergilosis invasiva y su pronóstico usualmente es
muy desalentador con necesidad de cambios en el esquema terapéutico
convencional llegando incluso a usar voriconazol durante periodos muy prolongados
de tiempo (179). Hay que tener en cuenta que muchos de estos diagnósticos
requieren de pericia clínica y excluir siempre un efecto directo de la radioterapia o
complicaciones asociadas a la misma, que puedan simular un proceso infeccioso
del sistema nervioso, como pueden ser la lesión directa del parénquima cerebral o
medular, la enfermedad de la neurona motora inferior radio génica, las
malformaciones cavernosas o las fistulas espinales (182-184).Ariza Varón, Michael Andrés 35
Figura 2. Principales agentes infecciosos implicados en patología del SNC
según el procedimiento o tratamiento específico recibido como terapéutica
antineoplásica. (Obra del autor).
Cirugía del SNC
Bacterias: Staphylococcus, Streptococcus,Nocardia, Listeria,
Propionibacterium, Corynebacterium, Escherichia coli,
Salmonellaspp.
Hongos: Aspergillus,Histoplasma, Cryptococcus,Candida.
Parásitos:Toxoplasma gondii, Taeniasolium.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Parásitos:Toxoplasma gondii, Taeniasolium.
Hongos: Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Rhizopus,
Mucor, Fusarium, Histoplasma, Coccidiodes,Trichosporon.
Virus: VVH-6, VEB, VHS, VVZ, VJC, CMV, dengue,
adenovirus.
Infecciones
del SNC y Quimioterapia e inmunosupresores
Cáncer por
Virus:VHS,VVZ, VJC,CMV, VVH-7,Enterovirus,VNO.
subgrupos
Hongos: Aspegillus, Cryptococcus, Zygomycota, Candida,
Fusarium, Cladophialophora
Bacterias: MycobacteriumTuberculosis, Nocardia, Borrellia,
Bacilluscereus, Staphylococcus.
Parásitos:Taenia Solium
Radioterapia
Virus:VHS-1,VVZ.
Bacterias: Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus,
Corynebacterium,Proteus,Acinetobacter,Pseudomona.
Hongos: Aspergillusfumigatus.
Abreviaturas: CMV Citomegalovirus, VCML: Virus de la coriomeningitis linfocitaria, VJC: Virus John
Cunningham VNO: Virus del Nilo Occidental, VHS: Virus Herpes Simple, VVH-6: Virus Herpes Humano 6
VVH-7: Virus Herpes Humano 7, VVZ: Virus varicela Zoster.Metodología
2. Metodología
Este es un estudio descriptivo, transversal y retrospectivo de los últimos once años
(2010-2020) en el Instituto Nacional de Cancerología (INC-ESE), tomando como
población todos los pacientes con un diagnóstico de tumor sólido o neoplasia
hematolinfoide confirmada, con o sin tratamiento oncoespecífico, quirúrgico o no
quirúrgicos, atendidos en la institución, quienes contaban con líquido
cefalorraquídeo positivo y un microorganismo identificado por cualquier método
diagnóstico confirmatorio incluyendo cultivo, coloración de Gram, antígenos, Film
array o hemocultivos para infecciones bacterianas agudas; tinta china, antígenos
por látex, ensayo de flujo lateral o cultivo para infecciones micóticas; PCR
(Reacción en Cadena de la Polimerasa) para virus; VDRL para Treponema
pallidum y resultados de Ziehl-Neelsen, cultivo o PCR para Mycobacterium
tuberculosis (disponible recientemente); También se consideró incluir pacientes
con LCR anormal e identificación imagenológica de una infección exclusivamente
si esta no puede ser demostrada en LCR como toxoplasmosis y LMP (No se cuenta
con los métodos específicos en LCR).
A partir de esta identificación, realizada desde el laboratorio, se buscaron en las
historias clínicas de los pacientes seleccionados y se describieron las variables de
interés demográfico, clínico oncológico, clínico neuroinfectológico, hallazgos de
LCR, agente microbiológico identificado, tratamiento empírico o específico y los
desenlaces de los pacientes.
Se realizó un análisis estadístico univariado mediante el cálculo de medidas de
tendencia central y de dispersión para las variables cuantitativas y se presentarán
frecuencias absolutas y relativas para variables categóricas. Se implementaránAriza Varón, Michael Andrés 37
análisis bivariados utilizando las pruebas de Ji cuadrado y Fisher para las variables
categóricas y las pruebas T o de Wilcoxon en el caso de variables continuas de
acuerdo con la distribución de probabilidad de los datos. El nivel de confianza para
todos los cálculos será de 95%.
2.1 Objetivos
2.1.1 Objetivo Principal
Identificar las características demográficas, clínicas y de laboratorio de los
pacientes oncológicos de cualquier edad con confirmación de una infección del
sistema nervioso central mediante líquido cefalorraquídeo positivo con
identificación para un microorganismo determinado entre 2010 y 2020.
2.1.2 Objetivos específicos
▪ Describir las variables sociodemográficas de los pacientes con diagnóstico
de infección del sistema nervioso central atendidos en el INC entre 2010 y
2020.
▪ Describir los tumores sólidos y las neoplasias hematolinfoides más
frecuentes de los pacientes con infecciones del sistema nervioso central
atendidos en el INC-ESE entre 2010 y 2020.
▪ Identificar el agente etiológico, las manifestaciones clínicas, los hallazgos del
LCR y los hallazgos de la neuroimagen, tomografía y/o resonancia de los
pacientes (si está disponible) de los pacientes con infección del sistema
nervioso central teniendo en cuenta si hay o no antecedente quirúrgico.38 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
▪ Describir cuáles son las infecciones del SNC en pacientes con diagnósticos
de cáncer de órgano sólido y cuáles son las que presentan los pacientes con
neoplasia hematolinfoides.
▪ Especificar los agentes etiológicos de las infecciones de SNC de los
pacientes sometidos a tratamientos quimioterapéuticos convencionales,
radioterapia e inmunoterapia.
▪ Definir la mortalidad a 30 días de los pacientes oncológicos diagnosticados
con infecciones del sistema nervioso central en el grupo de estudio.
2.2 Sujetos de estudio
La población a estudio son pacientes de cualquier edad atendidos en el INC-ESE
que hayan tenido cultivo de líquido cefalorraquídeo positivo (por punción lumbar u
otros métodos de obtención) o un examen confirmatorio de neuroinfección para
cualquier microorganismo entre los años 2010 - 2020 y que tengan diagnóstico
confirmado de un tumor de órgano sólido o una neoplasia de células
hematolinfoides.
2.2.1 Criterios de inclusión:
▪ Pacientes atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia.
▪ Diagnóstico de tumor de órgano sólido o neoplasia de células
hematolinfoides confirmado.
▪ Líquido cefalorraquídeo obtenido y procesado en la institución positivo para
cualquier agente infeccioso, obtenido con o sin intervención
neuroquirúrgica.
▪ Evidencia en LCR analizado compatible con infección del sistema nervioso
central por método confirmatorio.Ariza Varón, Michael Andrés 39
▪ Imagen sugestiva de una patología infecciosa del sistema nervioso central
incluyendo abscesos o lesiones de la sustancia blanca y que no puedan ser
confirmados por LCR.
▪ Necesidad de tratamiento antibiótico, antiviral o específico para el germen
en cuestión.
▪ Seguimiento intrainstitucional de la patología infecciosa.
2.2.2 Criterios de exclusión:
▪ Otro diagnóstico es más probable que una infección del SNC en el
paciente.
▪ Líquido cefalorraquídeo no procesado en la institución.
▪ Historia clínica ausente o incompleta.
2.3 Variables de estudio (Ver Anexo A: Formato de recolección)
▪ Demográficas: Edad, Sexo, Estado Civil, Escolaridad, Departamento de
Procedencia, Municipio de Procedencia, Estrato socioeconómico.
▪ Clínicas Oncológicas: Diagnóstico oncológico, fecha del diagnóstico
oncológico, tipo de neoplasia, estadio oncológico al diagnóstico, neoplasia
intracraneal primaria, metástasis intracraneal, intervención Neuroquirúrgica,
trasplante de órgano solido o trasplante de células hematopoyéticas, uso de
quimioterapia, tipo de quimioterapia, fecha de ultima quimioterapia, uso de
radioterapia, fecha de ultima radioterapia, uso de inmunosupresores, tipo de
inmunosupresor.
▪ Clínicas Neurológicas: Síndrome Clínico (meningitis, meningoencefalitis,
absceso o asintomático), síntomas de neuroinfección (cefalea, fiebre,40 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
alteración de la conciencia, convulsiones, focalización), signos de
neuroinfección (Fotofobia, signos meníngeos, rigidez nucal).
▪ Paraclínicos: Fecha del diagnóstico de neuroinfección. Cultivo (Positivo o
Negativo). Examen diagnóstico diferente al cultivo (coloración de Gram,
antígenos, Film array o hemocultivos para infecciones bacterianas agudas;
tinta china, antígenos, flujo lateral o cultivo para infecciones micóticas; PCR
para virus; VDRL para Treponema pallidum y resultados de Ziehl-Neelsen,
cultivo o PCR para Mycobacterium tuberculosis). Agente infeccioso, tipo de
Neuroinfección, hallazgos de LCR incluyendo leucocitos, neutrófilos,
linfocitos, proteínas, glucosa, relación glucosa sérica/glucosa en LCR,
lactato, resonancia cerebral y tomografía cerebral.
▪ Tratamiento: Inicio de terapia específica para el agente infeccioso posible,
determinado o probable. Nombre del tratamiento empírico o específico.
Fecha de inicio del antimicrobiano. Fecha de finalización del antimicrobiano.
Tiempo de administración total del antimicrobiano.
▪ Desenlaces: Fecha de ingreso, Fecha de egreso, seguimiento al día 30
(Vivo o muerto), mortalidad en el evento, complicaciones asociadas
(hidrocefalia, absceso, ventriculitis, trombosis venosa), secuelas (físicas,
cognitivas, lenguaje, epilepsia).
2.4 Procedimientos
2.4.1 Caracterización de los pacientes incluidos
- Obtención de los reportes de LCR compatibles con infección del sistema nervioso
central en los pacientes atendidos entre 2010 y 2020 en el INC-ESE.Ariza Varón, Michael Andrés 41
- Revisión de cada uno de los pacientes incluidos en la base de datos a quienes
les fueron aplicados los criterios de inclusión y de exclusión, para identificar los
pacientes que serían tenidos en cuenta en el protocolo.
- Ingreso a las historias clínicas de cada uno de los pacientes seleccionados
mediante el sistema SAP institucional para realizar la extracción de la información
general de cada uno de ellos.
2.4.2 Generación de una base de datos
- Diligenciamiento de instrumento de captura generado en RedCap (variables
sociodemográficas, clínicas, paraclínicas, tratamiento y desenlaces).
- Generación de una base que recopile la información de los pacientes que fueron
seleccionados.
- Revisión y validación de la base de datos generada, con visto bueno de la oficina
de monitoria y del Data Manager (Grupo Área Análisis de Datos).
2.4.3 Análisis de la información
Una vez la información fue recolectada, validada su calidad, y verificada contra la
fuente, se generó una base de datos definitiva, sobre la cual se realizaron los
análisis estadísticos correspondientes en el programa STAT 16 y se hizo el análisis
cualitativo y cuantitativo de los datos para generar los resultados que se muestran
en la sección subsecuente.Resultados
3. Resultados
3.1 Variables demográficas
Durante el tiempo evaluado se encontraron 85 pacientes que cumplían a cabalidad
los criterios de inclusión, la mediana de edad de presentación de infección en el
SNC de pacientes oncológicos de la institución fueron los 37 años (1-80 años), solo
el 31,8% fueron mujeres, la mayoría de los pacientes eran solteros al momento del
diagnóstico (35,3%), los pacientes casados correspondieron al 25,9% de los casos,
mientras el 14,1% se encontraban en unión libre, el estado civil no se pudo obtener
en 20 de los evaluados. En 45,9% de los casos no se obtuvo el dato de escolaridad
y de quienes se obtuvo un alto porcentaje registraba como analfabeta (29,4%),
seguido de primaria o secundaria completa en 7,1% para cada grupo, mientras solo
el 4,7% de los pacientes contaba con estudios universitarios.
Los departamentos más comunes de procedencia fueron Cundinamarca (49,4%),
seguido por Tolima (12,9%) y en tercer lugar Boyacá (8,2%); en total se atendieron
pacientes de 13 departamentos diferentes. La capital del país (Bogotá) fue el
municipio con más cantidad de pacientes dentro del estudio (36,4%), seguido de
Ibagué (5,88%), Tunja, Yopal y Villavicencio aportaron el 3,53% cada uno mientras
Facatativá y Puerto Salgar el 2,35%. De 28 municipios se reportaron casos únicos
por lo que se agruparon, en 8 casos no se pudo obtener el dato específico del
municipio de residencia. En la mayoría de las historias no fue identificable el estrato
socioeconómico de los pacientes (61,18%) eran estrato 1 el 34,12% y 2 el 4,71%.
En la Tabla 4 se resumen las características demográficas más relevantes de
nuestro grupo poblacional.Ariza Varón, Michael Andrés 43
Tabla 4. Variables demográficas y socioeconómicas de los pacientes con
neoplasias y neuroinfección en el INC 2010-2020.
Parámetro Resultado n (%)
Edad 37 años (1-80)
Hombres: 58 (68,2%)
Sexo
Mujeres: 27 (31,8%)
Soltero: 30 (35,3%)
Casado: 22 (25,9%)
Estado Civil Sin dato: 20 (23,5%)
Unión libre: 12 (14,1%)
Viudo o divorciado: 1 (1,2%)
Sin dato: 39 (45,9%)
Analfabeta: 25 (29,4%)
Primaria Completa: 6 (7,1%)
Escolaridad Primaria incompleta: 4 (4,7%)
Secundaria completa: 6 (7,1%)
Secundaria incompleta: 1 (1,2%)
Universidad: 4 (4,7%).
Cundinamarca: 42 (49,4%)
Tolima: 11 (12,9%)
Departamento de
Boyacá: 7 (8,2%)
procedencia
Otros departamentos (29,5%) (a)
Sin dato: 1 (1,18%)
Bogotá: 31 (36,4%)
Ibagué: 5 (5,88%)
Tunja: 3 (3,53%)
Yopal: 3 (3,53%)
Municipio de Procedencia Villavicencio: 3 (3,53%)
Facatativá: 2 (2,35%)
Puerto Salgar: 2 (2,35%)
Otros: 28 (33%) (b)
Sin dato: 8 (9,41%)
Sin dato: 52 (61,18%
Estrato Socioeconómico Estrato 1: 29 (34,12%)
Estrato 2: 4 (4,71%)
(a). Otros departamentos: Antioquia, Arauca, Atlántico, Casanare, Cesar, Huila, Magdalena, Meta, Nariño.
(b). Otros municipios: Anolaima, Barbosa, Barraquilla, Cabrera, Casablanca, Chaparral, Combita, Coyaima,
Garzón, Ipiales, La Uvita, Lérida, Madrid, Mosquera, Neiva, Orocue, Ortega, Puerto Boyacá, San Carlos, San
Miguel, Santa Marta, Saravena, Simijaca, Soacha, Urrao, Valledupar, Zipaquirá.44 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
3.2 Variables clínicas oncológicas
Las neoplasias malignas más frecuentemente encontradas en el grupo estudiado
fueron de órgano sólido en 60 casos (70,6%) vs tumores de células
hematopoyéticas en 25 casos (29,4%). Dentro de las neoplasias de órgano sólido
las más frecuentes fueron los tumores del encéfalo, 21 de ellos malignos y 10
benignos, incluyendo meninges, hipófisis, nervios craneales y otras zonas del
parénquima correspondiendo en conjunto al 51,7% de este grupo y el 36,5% de los
casos totales en los sujetos estudiados, seguido por los tumores medulares que
fueron el 8,33% del grupo de TOS y el 5,88% del global, mismo porcentaje
representaron los tumores combinados de aparato reproductor femenino (mama: 2
casos, útero: 3 casos); los tumores de piel, hueso y vías urinarias se presentaron
en cuatro pacientes cada uno (6,66% de los TOS y 4,7% del total), mientras los
tumores gastrointestinales se presentaron solo en el 3,33% de los casos. Un grupo
de tumores infrecuentes, que incluyen hemangioma, glándula salival, pulmón, timo
y paladar contaron con un caso cada uno y en conjunto representan el 8,33% de los
TOS. La estratificación más común fue el estadio I con 23,33% de los casos,
seguido por el estadio IV en 18,33% y el estadio IIA (13,33%), sin embargo, en 15
de los pacientes no hubo dato de estadificación (25%). Ninguno de los pacientes
había sido sometido a trasplante de órgano sólido.
Por otra parte, entre los diagnósticos oncológicos de tumores de células
hematopoyéticas el tipo más frecuente fue el linfoma representando el 48% de estos
casos y el 14,1% del total, las leucemias (incluyendo linfoides y mieloides tanto en
presentaciones agudas como crónicas) representaron el 44% del grupo de TCH y
el 12,9% de todos los casos, otros tipos como Mieloma múltiple o síndrome
mielodisplásico solo corresponden al 8% de los casos y el 2,35% del total. Los
pacientes presentaron el evento infeccioso estando en diferentes estadios de su
NH, progresión (32%), recaída (32%) y de novo (24%), solo 3 de los pacientes
habían sido clasificados como remisión. Se realizaron 3 TPH, dos pacientes con
LLA y uno con LMA. Las frecuencias de los tumores se muestran en la Figura 3.Ariza Varón, Michael Andrés 45
Figura 3. Neoplasias asociadas a neuroinfección en pacientes del INC.
Neoplasias asociadas a neuroinfección
Encefalo (Benigno) 10
Leucemia 11
Mieloproliferativa 2
Linfoma 12
o
c Otros 5
ig
ó
lo
c Medular 5
n
o
o
c Encefalo (Maligno) 21
it
s
ó
g
a Vias urinarias 4
iD
Genital femenino 5
Piel 4
Oseo 4
Gastrointestinal 2
0 5 10 15 20 25
Número de casos
Se encontró que 40 (47,06%) de los pacientes tuvieron neoplasia por compromiso
del Sistema Nervioso Central primaria o por extensión de contigüidad, 31 casos
primarios de encéfalo (77,5%), 5 medulares (12,5%), 2 tumores óseos de cráneo
(5%), un linfoma y un hemangioma (2,5% cada uno). Además de esto, se encontró
metástasis al SNC en 16 personas (18,82%), esto incluye infiltración meníngea por
tumores de células hematopoyéticas, 8 pacientes (50%) tuvieron metástasis con un
TOS como primario y 8 (50%) por TCH. Un total de 50 personas (58,82%) fueron
llevadas a manejo neuroquirúrgico bajo múltiples indicaciones, mientras 48 (56,4%)
recibieron algún esquema de quimioterapia y 29 (34,12%) sesiones de radioterapia
previo al episodio neuroinfeccioso documentado. En contraste, la mayoría de los
pacientes no recibía inmunosupresores como manejo unimodal, solo 18 de los 8546 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
(21,2%) habían recibido previo al evento algún tipo de inmunomodulación diferente
a QT o RT. Solo un paciente recibió los cuatro abordajes de tratamiento
mencionados, 11 (12,9%) recibieron cirugía + QT + RT, 18 (21,2%) cirugía + QT, 7
(8,2%) cirugía + RT y 10 (11,8%) QT + RT sin cirugía. Los casos con intervenciones
previas a la neuroinfección se evidencian en la Figura 4
Figura 4. Intervenciones a las cuales habían sido sometidos los pacientes
oncológicos previamente al desarrollo de neuroinfección en el INC.
Intervenciones
60
50
s
e
t 40
n
e
ic
a
p
e 30
d
o
r
e
m 20
ú
N
10
0
Neuro Inmuno Cirugia Cirugía + Cirugía +
QT RT TPH QT + RT
cirugía supresor QT + RT QT RT
Intervenciones 50 48 29 18 3 11 18 7 10
Tipo de intervención
Abreviaturas: QT: Quimioterapia, RT: Radioterapia, TPH: Trasplante de progenitores Hematopoyéticos.
Los protocolos de quimioterapia usados fueron variables con uso de esquemas
combinados en 28 personas (58,3%) y de monoterapia en solo en 18 (37,5%),
además, en 2 pacientes (4,2%) no se encontró este dato. Según el tipo de agentes
usados, se clasificaron en uso de agentes alquilantes (Carboplatino, Cisplatino,
Ifosfamida, Temozolamida, Ciclofosfamida) 26 pacientes (54,2%), Antimetabolitos
(Mercaptopurina, Capecitabina, Cladribina, Citarabina, Metotrexate, Tioguanina,
Premetrexed, Hidroxiurea) en 21 (43,8%); Inhibidores de la mitosis (Docetaxel,Ariza Varón, Michael Andrés 47
Placitaxel, Vincristina) en 15 (31,2%), las Antraciclinas (Doxorubicina, idarubicina),
los Inhibidores de la topoisomerasa (Etopósido) y el Rituximab, 8 pacientes cada
grupo (16,6%). Otros medicamentos adyuvantes se administraron en porcentajes
inferiores como Filgastrim (10,42%), Imatinib (6,25%), Acetato de Leuprolide (4,1%),
Bortezomib, Dazatinib, Trastuzumab y Bendamustine en 2,1% respectivamente.
En cuanto a los inmunosupresores los más comunes fueron Dexametasona,
Metotrexato o esquemas combinados de dos o más inmunosupresores en cuatro
pacientes cada uno (22,22%), la prednisolona fue usada en 3 (16,6%). Otros
inmunomoduladores como Rituximab, Ciclofosfamida o Ruloxitinib se usaron de
manera independiente a un esquema de QT en 1 paciente cada uno (5,55%). Los
esquemas combinados identificados fueron Ciclosporina + Tacrolimus, Metotrexato
+ Ciclofosfamida, Metotrexato + prednisolona y Tacrolimus + Prednisolona. La
escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al ingreso fue ECOG 1 en 35
sujetos (41,2%), ECOG 2 en 19 (22,4%) y ECOG 3 en 16 (18,8%) (Figura 5).
Figura 5. ECOG de los pacientes oncológicos al ingreso a hospitalización en
su episodio de neuroinfección. Expresado en porcentajes.
ECOG
7,10% 9,40%
1,17%
18,80%
41,20%
22,40%
0 1 2 3 4 No dato48 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
3.3 Variables clínicas neurológicas
Los síndromes clínicos con los cuales se presentaron los pacientes fueron variables
correspondiendo en su mayoría a meningitis en 49 pacientes (57,65%),
meningoencefalitis en 25 (29,41%), absceso cerebral en 8 (9,41%) y compromiso
medular en 1 (1,18%), 2 personas (2,35%) fueron asintomáticas al momento del
diagnóstico de neuroinfección. Entre los síntomas, la fiebre y la alteración del estado
de conciencia se presentaron en 57 sujetos cada uno (67%), la cefalea se presentó
en 36 (42,4%), mientras que las convulsiones y la focalización se identificaron en
20 (23,5%) y 18 personas (21,17%) respectivamente. Dentro de los signos clínicos
evaluados solo 7 personas (8,2%) presentaron Kerning o Brudzinsky, 2 fotofobia
(2,4%) y la rigidez nucal se encontró en 20 personas (23,5%). Los hallazgos más
relevantes se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5. Variables clínicas neurológicas. Síntomas, signos y Síndromes
identificados en los pacientes oncológicos con neuroinfección.
Síntomas n (%) Signos n (%) Síndromes n (%)
Fiebre 57 (67%) Kerning 6 (7%) Meningitis 49 (57,6%)
Alteración de Meningo
57 (67%) Brudzinsky 6 (7%) 25 (29,4%)
conciencia encefalitis
Cefalea 36 (42,4%) Fotofobia 2 (2,4%) Absceso 8 (9,4%)
Convulsión 20 (23,5%) Rigidez nucal 20 (23,5%) Medular 1 (1,18%)
Focalización 18 (21,2%) Asintomático 2 (2,4%)
3.4 Paraclínicos
El cultivo fue la herramienta diagnóstica definitiva en 69 casos (81,2%), los otros 16
(18,8%) fueron confirmados por algún otro medio diagnóstico, 22 pacientes (25,8%),
de hecho, tienen cultivo y otro método diagnóstico confirmatorio. En 38 personas
(44,7%) se contó con un método confirmatorio diferente al cultivo, siendo en 17
muestras (44,7%) coloración de Gram positiva, 8 resultados positivos de antígenoAriza Varón, Michael Andrés 49
y/o tinta china para Cryptococcus en 7 pacientes (21,1%); 6 resultados positivos
para PCR y/o Film Array en 4 pacientes (15,8%), imágenes positivas para una
infección especifica (toxoplasmosis, LMP) en 5 casos (13,2%); cuatro registros de
PCR, ADA y/o ZN para TBC en 3 personas (10,5%) y hemocultivos positivos en 3
sujetos (7,9%). En 6 casos (7% del total) se obtuvieron más de dos exámenes
confirmatorios excluyendo el cultivo.
Según los hallazgos paraclínicos se clasificó a los pacientes según el tipo de agente
infeccioso que se había identificado (Figura 6), encontrando que 64 personas
(75,3%) presentaron infección bacteriana aguda, 10 (11,7%) presentaron infección
micótica, mientras en 4 (4,7%) se confirmó una infección viral. Las infecciones
bacterianas crónicas (de las cuales solo tuberculosis fue identificada)
correspondieron a 3 personas (3,53%) y hubo un caso (1,18%) de infección
parasitaria por toxoplasmosis; 3 sujetos (3,5%) tuvieron infecciones mixtas.
Figura 6. Tipos de neuroinfecciones confirmadas en pacientes oncológicos
del INC.
Tipo de neuroinfección
1 3
Bacteriana Aguda
10
Viral
3
4 Bacteriana crónica
Micótica
Parasitaria
64
Mixta50 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Los agentes infecciosos identificados durante el estudio fueron variados, la principal
causa fue bacteriana, Staphylococcus en 22 personas (25,8%), seguido de Entero
bacterias en 21 (24,7%), Pseudomonas en 7 (9,41%), el resto de Gram positivos
aportaron 11 casos incluyendo 4 casos por Streptococcus pneumoniae (5,9%), dos
por Listeria monocytogenes, dos por Corynebacterium, dos por Enterococcus
faecium (2,36% cada uno) y uno sin aislamiento definitivo (1,18%); mientras que los
otros Gram negativos, hallados en 3 pacientes, fueron (3,53%) Acinetobacter en 2
(2,36%) y otro sin tipificación especifica más allá de Gram (1,18%). Los casos de
Entero bacterias incluyeron Klebsiella pneumoniae con 13 casos (62%),
Enterobacter cloacae con 3 (14.3%), Escherichia coli, Morganella morganni, Proteus
mirabilis, Salmonella entérica y Serratia marcenses aportaron un caso cada una
(4,76%).
El segundo tipo de infección fue la micótica, principalmente Cryptococcus
neoformans, en 7 casos (8,23%), seguido de Candida en 3 (3,5%). Las infecciones
virales identificadas incluyeron 3 (75%) agentes del grupo Herpes (CMV: 1 caso,
VZV: 1 caso, VHS: 1 caso) y 1 caso (25%) de VJC (LMP). Finalmente, se
confirmaron tres casos de Mycobacterium tuberculosis y un caso de Toxoplasmosis
cerebral. Se debe anotar que dos pacientes tuvieron infección mixta dual (Candida
+ Pseudomonas / CMV + Streptococcus pneumoniae) y un paciente tuvo
aislamiento de tres gérmenes en el estudio de LCR (Haemophilus influenzae, VHH-
6 y Escherichia coli). El resumen de los gérmenes que más frecuentemente se
identificaron se puede visualizar en la Figura 7.
En el análisis por subgrupos los gérmenes más frecuentes en pacientes con TCH
fueron Staphylococcus, Cryptococcus y Gram positivos con 5 casos cada uno
(20%), en TOS Enterobacterias en 31,7%, Staphylococcus en 28,3% y
Pseudomonas en 11,6; en sometidos a neurocirugía 36% fueron Enterobacterias,
30% Staphylococcus y 14% Pseudomonas, en pacientes con QT previa
Staphylococcus fue el más frecuente (29,2%), seguido de enterobacterias (20,8%),
Gram positivos y Cryptococcus (12,5% cada uno). Las enterobacterias fueronAriza Varón, Michael Andrés 51
predominantes en pacientes con RT (36%) y los Staphylococcus en el grupo de
inmunosupresores (33,3%). Los pacientes que fueron sometidos a TPH presentaron
en dos de los casos infecciones por Staphylococcus y en el otro caso infección por
Klebsiella pneumoniae.
Figura 7. Agentes infecciosos más frecuentemente diagnosticados en la
población oncológica con neuroinfección del INC entre 2010-2020.
Agentes infecciosos identificados
Virus JC 1
Toxoplasma gondii 1
Staphylococcus 22
Pseudomona 7
S O Mycobacterium tuberculosis 3
M
S
IN Mixta 3
A
G
R
O Grupo herpes 3
O
R
C
IM Gram positivos 11
Gram negativos 3
Enterobacterias 21
Cryptococcus neoformans 7
Candida 3
0 5 10 15 20 25
NÚMERO DE CASOS
En el estudio de LCR, 76 personas (89,4%) contaban con dato disponible de
leucocitos, sin embargo, solo 48 (56%) contaban con un resultado anormal (mayor
de 5 células) en el citoquímico; la mediana fue de 30 células. El resultado del52 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
citoquímico mostró predominio de polimorfonucleares en 28 sujetos (58,3%) y de
linfociticos en 17 (35,4%), en 3 personas (6,2%) no se realizó diferenciación celular
a pesar de tener un recuento leucocitario, todos tenían recuentos menores a 10
células. Además de esto, en el análisis por tipo de infección, se encontró que en
infecciones bacterianas 26 tuvieron predominio neutrofílico (40,6% de las MBA), 13
(20%) mostraron un predominio linfocitico y en 16 casos (25%) el recuento fue
normal, mientras que en 10 muestras (15,6%) no se registró el resultado del
predominio celular.
En las infecciones virales ningún liquido mostró pleocitosis, en infecciones micóticas
el citoquímico no mostró hallazgos relevantes en 5 muestras (50%), en 3 (30%)
hubo predominio linfocitico y en 1 (10%) predominio de PMN. En los casos
bacterianos crónicos hubo predominio de PMN en un caso y de linfocitos en otro, el
otro mostraba un recuento celular normal, 33,3% cada uno respectivamente. El caso
parasitario no tuvo diferenciación por el bajo recuento celular. Las infecciones
mixtas en dos casos no contaban con recuentos celulares mayores a 5 células y en
uno no se procesó citoquímico.
Las proteínas fueron registradas en 77 sujetos (90,6%) con una mediana de 161
mg/dL, sin embargo, fueron anormales, encima de 45 mg/dL, en 59 (69,4%),
mientras en 18 (21%) fueron normales y en 8 (9,4%) no pudieron ser medidas. Por
otra parte, la glucosa fue registrada en 76 personas (89,4%) con una mediana de
37,5 mg/dL. Se encontró hipoglucorraquia (menos de 60 mg/dL) en 63 personas
(74,1%), 13 (15,3%) mostraron glucosa normal y en 9 (10,6%) no se obtuvo el dato.
Solo en 30 casos (35,5%), se midió una correlación entre la glucosa del LCR y la
glucosa sérica con una mediana de 0,32, en 27 sujetos (90%) la correlación fue
menor de 0,6. El lactato solo se midió en 6 pacientes (7,6%) con una mediana de
17,4 siendo anormal en el 100% de los casos. Los hallazgos más relevantes en el
LCR se resumen en la Figura 8.Ariza Varón, Michael Andrés 53
En cuanto a las imágenes 45 pacientes (52,9%) tenían resonancia magnética (RM)
y 78 (91,76%) tomografía axial computarizada (TAC); solo dos pacientes no tuvieron
imagen cerebral o medular y se encontró que 40 (47%) tuvieron ambas imágenes.
En la RM los cambios más frecuentemente encontrados fueron residuo tumoral o
lesiones metastásicas en 11 pacientes (24,4%), realce meníngeo en 9 (20%),
edema, abscesos y cambios postquirúrgicos o fistulas de LCR en 8 personas (17,8%
cada uno), hidrocefalia o hemorragia en 5 (11,1%) y 4 (8,8%) presentaron eventos
isquémicos asociados, ninguno con evidencia de trombosis venosa. La ventriculitis
se identificó en 2 personas (4,4%), en solo un paciente se evidenció compromiso
medular asociado y otro mostró hallazgos sugestivos de LMP (2,2% cada uno). En
dos pacientes la resonancia fue normal y en 10 (22,2%) se observaron otros
hallazgos inespecíficos no asociados a la infección propia del SNC como
leucoencefalopatía, gliosis, sinusitis, mastoiditis o cambios atróficos; en 29 (64,4%)
se encontró un único hallazgo mientras el resto tuvo dos o más hallazgos en la
misma imagen.
En la tomografía la hidrocefalia fue el hallazgo más relevante, se presentó en 22
imágenes (28,2%), además se identificó edema en 18 (23,1%), cambios
posquirúrgicos incluyendo fistulas o neumoencefalo en 16 (20,5%), residuo tumoral
o metástasis en 12 (15,4%), hemorragia y abscesos en 9 casos (8,9% cada uno) ,
infartos en 5 (6,4%), signos de herniación en 4 (5,1%), ventriculitis en 2 (2,5%),
realce meníngeo y signos sugestivos de PRES en 1 paciente cada uno (1,28%).
Hallazgos inespecíficos como los mencionados en la sección de resonancia se
encontraron hasta en 17 casos (21,8%) y la tomografía fue interpretada como
normal en 11 pacientes (14,1%); 42 sujetos (53,8%) tuvieron dos o más hallazgos
en la misma imagen. Los hallazgos imagenológicos se resumen en la Tabla 6.54 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
Figura 8. Hallazgos en citoquímico del Líquido cefalorraquídeo (LCR) más
relevantes para neuroinfección en el paciente oncológico.
Cultivo: 69 (81,2%)
Diagnóstico
Otros métodos: 16
confirmatorio: 85
(18,8%)
pacientes (100%).
s Cultivo + Otro método:
e 22 (25,8%)
t
n
e
Predominio PMN: 28
i
c (58,3%)
a
p
Leucocitos: Predomino linfocitos 17
5 Anormal: 48 (56%)
76 pacientes (89,4%) (35,4%)
8
:
s Proteínas: No diferenciacion: 3
Anormales: 59 (69,4%)
e 77 pacientes (90,6%) (6,2%)
l
a
t
o Glucorraquia:
Anormal: 63 (74,1%)
t 76 pacientes (89,4%)
R
C
Tasa de glucosa:
L Anormal: 27 (90%)
30 pacientes (35,5%)
Lactato:
Anormal: 6 (100%)
6 pacientes (7,6%)Ariza Varón, Michael Andrés 55
Tabla 6. Hallazgos imagenológicos de los pacientes oncológicos con
neuroinfección en diferentes modalidades de imagen del sistema nervioso
central.
Hallazgos Resonancia Tomografía
imagenológicos Magnética Computarizada
Realizada 45 (52,9%) 78 (91,76%)
Residuo Tumoral o metástasis 11 (24,4%) 12 (15,4%)
Realce meníngeo 9 (20%) 1 (1,28%)
Edema 8 (17,8%) 18 (23,1%)
Absceso 8 (17,8%) 9 (8,9%)
Cambios Postquirúrgicos (a) 8 (17,8%) 16 (20,5%)
Hidrocefalia 5 (11,1%) 22 (28,2%)
Hemorragia 5 (11,1%) 9 (8,9%)
Isquemia 4 (8,8%) 5 (6,4%)
Ventriculitis 2 (4,4%) 2 (2,5%)
Daño medular 1 (2,2%) 0 (0%)
LMP 1 (2,2%) 0 (0%)
Herniación 0 (0%) 4 (5,1%)
PRES 0 (0%) 1 (1,28%)
Normal 2 (4,4%) 11 (14,1%)
Otros (b) 10 (22,2%) 17 (21,8%)
Múltiples hallazgos 16 (35,6%) 42 (53,8%)
(a) Incluye Fistulas y neumoencefalo
(b) Otros: leucoencefalopatía, gliosis, sinusitis, mastoiditis o atrofia
Abreviaturas: LMP: Leucoencefalopatía Multifocal progresiva. PRES: Síndrome de Encefalopatía
Posterior Reversible56 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
3.5 Tratamiento
84 pacientes, el 98,8%, recibieron el tratamiento correspondiente, uno de los
pacientes no recibió tratamiento dado su diagnóstico de LMP, para el cual no hay
un manejo estándar. La mediana de duración del tratamiento fue de 18 días; 69
casos (81,1%) recibieron algún esquema antibiótico; monoterapia en 16 personas
(23,2%) y terapia combinada en 56 (76,8%). Los antimicrobianos más usados fueron
Vancomicina en 52 sujetos (75,4%), Meropenem en 27 (39,1%), Cefepime en 23
(33,3%), Ceftriaxona en 22 (31,8%), Ampicilina y Metronidazol en 4 (5,8% cada
uno). Otros menos usados fueron Piperacilina Tazobactam, Ampicilina Sulbactam y
Colistina en 3 casos (4,3% cada uno) y Amikacina en 2 (2,9%). Se administraron
Penicilina Cristalina, Oxacilina, Polimixina, Fosfomicina, Ceftazidima/Avibactam,
Cefoperazona, y Linezolid en seis pacientes usualmente en combinación o como
segunda línea de tratamiento (8,6%).
En cuanto a los Antifúngicos se administraron en 11 pacientes (12,9%) siendo la
Anfotericina B la más usada, 7 casos (63,3%), seguido de Fluconazol en 5 (45,4%)
y más infrecuente Caspofungina en 2 (18,2%), por otra parte, un paciente con
infección fúngica se había interpretado como MBA y no recibió antifúngico.
Recibieron antivirales 4 personas (4,7%), Aciclovir en tres pacientes y Ganciclovir
en uno, dos pacientes no recibieron el tratamiento específico, el primero con una
infección medular viral y el segundo con una LMP. El Tetra conjugado (Rifampicina
+ Isoniacida + Etambutol + Pirazinamida) se ofreció a los tres pacientes con
diagnóstico de TBC y el Trimetropin-Sulfametoxazol se administró al paciente con
diagnóstico de toxoplasmosis cerebral. Solo un paciente requirió un manejo
quirúrgico adicional. 9 personas (10,58%) recibieron concomitantemente dos o más
manejos antimicrobianos de manera simultánea. De las 3 neuroinfecciones
consideradas como mixtas se inició antibiótico en dos de ellas en esquema
combinado y antibiótico + antifúngico en la otra, ninguna de estas recibió antiviral a
pesar de su aislamiento. Los agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de
las infecciones identificadas se resumen en la Tabla 7.Ariza Varón, Michael Andrés 57
Tabla 7. Número y porcentajes correspondientes a pacientes tratados con
algún esquema antimicrobiano empírico o dirigido para una infección del SNC
confirmada en el INC 2010-2020.
Tratamientos antimicrobianos de elección
Antibióticos Antifúngicos
Si 69 (81,1%) Si 11 (12,9%)
Vancomicina 52 (76,8%) Anfotericina B 7 (63,3%)
Meropenem 27 (39,1%) Fluconazol 5 (45,4%)
Cefepime 23 (33,3%) Caspofungina 2 (18,2%)
Ceftriaxona 22 (31,8%) Antivirales
Ampicilina 4 (5,8%) Si 4 (4,7%)
Metronidazol 4 (5,8%) Aciclovir 3 (75%)
Piperacilina Tazobactam 3 (4,3%) Ganciclovir 1 (25%)
Ampicilina Sulbactam 3 (4,3%) Tetra conjugado
Colistina 3 (4,3%) Si 3 (3,52%)
Amikacina 2 (2,9%) Trimetropin Sulfametoxazol
Otros 6 (8,6%) Si 1 (1,17%)
Poli terapia antibiótica 56 (76,8%)
Poli terapia
9 (10,58%)
antimicrobiana
Monoterapia antibiótica 16 (23,2%)
3.6 Desenlaces
La mortalidad ocurrió en 35 pacientes (41,18%) durante el evento de neuroinfección,
sin embargo, la mortalidad a 30 días aumento a 42,35% por un caso adicional, en
cinco personas no se pudo hacer este seguimiento. Las complicaciones se
presentaron en 37 sujetos (43,5%), la hidrocefalia fue la más común, 30 personas58 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
(81,1%), seguido por abscesos y ventriculitis en 10 pacientes (28,6% cada uno), se
identificaron signos de herniación en 9 (25,7%) y compromisos vasculares en 3
(8,57%). Las secuelas a largo plazo se presentaron en 28 personas (32,9%), la
discapacidad fue física en 25 pacientes siendo la más frecuente (89%), seguida de
epilepsia en 13 sujetos (15,3% del total y 46% de los pacientes con secuelas). Las
discapacidades cognitivas se presentaron en 5 sujetos (5,8% del total) y las del
lenguaje en 3 (3,5% del total de pacientes). No se evidenciaron desenlaces
complementarios. El resumen se puede observar en la Figura 9.
Figura 9. Mortalidad, complicaciones y secuelas en porcentajes de los
pacientes oncológicos que cursaron con neuroinfección en el INC en el
periodo 2010-2020.
45,00%
40,00%
35,00%
30,00%
25,00%
20,00%
15,00%
10,00%
5,00%
0,00%
Mortalidad Complicaciones SecuelasDiscusión
4. Discusión de Resultados
Son pocos los estudios similares al nuestro dónde se recojan poblaciones
especificas con neoplasias y se evalúen para infecciones propias del sistema
nervioso central (30,33,110), la mayoría de la información es proveniente de series
de casos, casos únicos y revisiones de la literatura (17,19,29), la ausencia de
literatura al respecto hace que comparar nuestros resultados con estudios similares
aporte nuevas herramientas a la hora de abordar estos pacientes.
En el presente estudio todos los pacientes tenían diagnóstico oncológico
clasificado y confirmado, además de una neuroinfección diagnosticada en el
sistema nervioso central por métodos que nos permitieran dar claridad del agente
infeccioso específico, incluyendo todo tipo de infecciones. Entre los estudios
mencionados saltan a la vista diferencias desde la metodología, la población
objetivo y el tipo de infecciones que se pretenden estudiar (30.33.110). Además de
esto cabe mencionar que dentro de la búsqueda de la literatura no hay ningún
estudio similar en Latinoamérica, siendo este el primer estudio clínico de este tipo
en la región. Estudios previos con algunas características similares se han llevado
a cabo en Estados Unidos, Holanda y España.
Este estudio es retrospectivo y descriptivo, en el trabajo de Pomar et al. (110) el
diseño se hizo de manera prospectiva con un periodo de tiempo mucho más largo
(31 años), además incluyó pacientes control sin neoplasias diagnosticadas y busco
predominantemente meningitis bacteriana en adultos de manera exclusiva sin
incluir otro tipo de infecciones del sistema nervioso, el estudio de Costerus et al.
(30) también mostró una cohorte prospectiva con un tiempo total cercano al nuestro
(12 años), sin embargo, se limitó a las MBA y tuvo un grupo control de pacientes60 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
sin neoplasias. Finalmente, el estudio más similar al nuestro, fue desarrollado hace
más de una década en Nueva York (33), es de carácter retrospectivo de 10 años
de duración, estudios similares se habían reportado por este mismo grupo décadas
previas, de hecho, incluye un análisis del cambio que han sufrido los resultados en
el tiempo, en este incluyen también infecciones fúngicas pero no infecciones
virales, meningitis crónicas o infecciones parasitarias, además de esto es similar
en cuanto a los datos buscados, usando casos confirmados por cultivo u otros
métodos diagnósticos y las variables evaluadas.
Nuestra muestra incluyó 85 pacientes, estudios previos han mostrado muestras
variables pero similares al nuestro dado el rango de tiempo evaluado (79, 97 y 168
pacientes), la edad de media de presentación de la neuroinfección en nuestro
trabajo fue de 37 años, menor que la reportada en la literatura donde se informan
edades medias entre la quinta y séptima década de la vida (33,110). La
predominancia en hombres fue una constante en los estudios previos al igual que
en nuestros resultados (30,33). El estado civil, la escolaridad, la procedencia y los
datos socioeconómicos no se encontraron en los artículos revisados previamente.
En nuestro país no hay datos recolectados al respecto.
En todos los artículos previamente mencionados se incluyeron pacientes con TCH
y TOS, sin embargo, solo en uno se especificaron los tipos de tumores de cada
grupo (33), de igual manera, la frecuencia de los tumores reportados dista de
nuestros resultados, por ejemplo, según nuestros resultados los tumores propios
del SNC comprenden el 36,5% del global mientras en el estudio realizado en
Barcelona (110), los tumores intracraneales corresponden únicamente al 24%,
además, los TCH son ligeramente mayores en su cohorte (29,4% vs 37%).
Costerus et al. (30), por su parte, encontraron que los tumores sólidos más
frecuentemente implicados fueron mama y pulmón mientras en nuestro análisis
estos hacen parte de un porcentaje relativamente bajo y en cuanto a los TCH el
mieloma múltiple fue uno de los principales TCH implicado en dicho estudio,
mientras en nuestro trabajo solo se reportó un caso. Se debe aclarar que en elAriza Varón, Michael Andrés 61
primer trabajo mencionado se excluyeron pacientes neuroquirúrgicos lo cual podría
modificar el resultado esperado. Finalmente, en el estudio estadounidense (33),
que incluyó todo tipo de tumores, 38% fueron tumores intracraneales, 36% TCH y
29% otros TOS, siendo resultados cercanos a los encontrados en nuestros datos,
sin embargo, nosotros encontramos una mayor variedad de tumores implicados.
Otros artículos no mostraron la estratificación clínica del tumor al momento del
diagnóstico a diferencia de los hallazgos aquí presentados. En ninguna serie se
encontraron pacientes con TrOS mientras el 12% en nuestra serie y entre el 8% y
el 11% en otras, fueron sometidos de TPH (30,33).
Los pacientes neuroquirúrgicos fueron excluidos de los estudios dirigidos por
Pomar y Costerus por lo que este grupo solo puede ser comparado con el artículo
de Safdieh et al. (33) que reporta un porcentaje mayor de este subgrupo
poblacional (78% vs 58,8%). La quimioterapia como antecedente fue evaluada en
dos de los estudios siendo de solo en 11% en uno y del 62% en otro, este último
dato más cercano a nuestros hallazgos de 56% (33,110), la radioterapia no había
sido evaluada en ningún estudio hasta el momento, tampoco se describe en
ninguno de los artículos previamente mencionados el esquema o el tipo de
quimioterapéuticos/inmunosupresores que se han usado o la necesidad de
abordajes con múltiples modalidades de tratamiento, estos datos fueron incluidos
en nuestro trabajo. Otros estudios han usado escalas como la Escala de Coma de
Glasgow o la Escala Charlson Comorbidity Index como evaluadores principales,
nosotros usamos la escala ECOG que se encuentra validada en este grupo
poblacional.
Las manifestaciones clínicas tienen reportes variables en la literatura, la fiebre por
ejemplo se ha documentado entre 56 y 90%, la cefalea entre 47% y 78%, la
alteración de la conciencia entre 35% y 72%, la focalización neurológica 15-22% y
las convulsiones en 8,2% de los casos (30,33,110). La mayoría de los datos
encontrados en la investigación están dentro de los rangos previamente
mencionados. El único estudio que evaluó pacientes asintomáticos evidenció una62 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
frecuencia del 14%, mucho mayor al 2,35% reportado en nuestros hallazgos (110).
La rigidez nucal se identificó de manera más infrecuente en nuestro grupo que en
los reportes realizados por Pomar et al. y Costerus et al. Otros signos meníngeos
como fotofobia, Brudzinsky y Kerning no son evaluados en dichos estudios y
tuvieron bajo rendimiento en nuestra población.
El cultivo permitió el diagnóstico en la gran mayoría de nuestros pacientes, sin
embargo se usaron otras múltiples herramientas diagnósticas, en otros estudios se
incluyeron pacientes sin necesidad de una prueba confirmatoria del agente y se
clasificaron como infecciones sospechosas, esto genera que la mayoría de
estudios tengan un número mayor de neuroinfección sin documentación de agente
causal, el nuestro solo cuenta con casos confirmados, lo cual genera mayor
confiabilidad en los resultados, la mayoría de los estudios evaluaron los resultados
del citoquímico del LCR como criterio de inclusión (30,33), en nuestro trabajo se
incluyeron solo aquellos con un microorganismo confirmado por cualquier
paraclínico definitorio, teniendo en cuenta las imágenes y los hemocultivos sin darle
valor diagnóstico definitivo a los signos inflamatorios del LCR.
Se encontró una amplia variabilidad en los agentes más frecuentemente
encontrados, en parte por la exclusión de pacientes neuroquirúrgicos en algunos
de los estudios y por la ausencia de inclusión de otros grupos microbiológicos
adicionales a las bacterias (30,33,110). Los gérmenes más frecuentes en otros
grupos con respecto a MBA incluyeron Streptococcus pneumoniae y Listeria
monocytogenes en dos de los casos (30,110) y en el otro fueron los Staphylococcus
(33), al igual que en el nuestro los gérmenes más importantes, sin embargo,
comparado con este último en nuestro grupo poblacional las entero bacterias
fueron mucho más frecuentes. La descripción de TBC, toxoplasmosis o infecciones
virales no están documentadas en los ensayos clínicos revisados. La listeria en un
estudio previo mostró significancia estadística para el paciente oncológico, sin
embargo, en nuestros hallazgos su porcentaje fue bajo con respecto a otras
etiologías (110).Ariza Varón, Michael Andrés 63
Los hallazgos de LCR comparativamente mostraron que los leucocitos son
menores en pacientes con cáncer que en pacientes sin este antecedente quienes
usualmente cursan con predominio de PMN, solo un artículo no reportó diferencias
de pleocitosis con un grupo control sin neoplasia activa (110). Las proteínas
elevadas y la glucosa baja fueron menos frecuentes en nuestros datos con respecto
a los evidenciados en cohortes previas (110) pero muy similares al estudio
retrospectivo llevado a cabo por Safdieh et al. (33). La relación de glucosa y el
lactato fueron medidos en un bajo porcentaje de nuestros pacientes, este último no
ha sido evaluado en ninguno de los trabajos previamente mencionados pero dados
nuestros resultados con positividad en el 100% de los pacientes debería
considerarse en este grupo poblacional.
Las imágenes fueron obtenidas en un alto porcentaje de nuestros pacientes, no así
en otros estudios (30,33), solo en el estudio de Costerus et al. se mencionan los
hallazgos específicos de las imágenes (metástasis, hidrocefalia, abscesos,
compromiso vascular), adicionalmente en nuestro estudio se consideró este como
un método diagnóstico si no habían pruebas disponibles en LCR para una
confirmación etiológica, también, en cada tipo de imagen se han descrito los
hallazgos más relevantes que se pueden documentar en esta población.
El tratamiento en nuestro trabajo fue clasificado según el tipo de antimicrobiano y
posteriormente según el esquema utilizado, en otros artículos fue evaluado solo
para meningitis bacteriana en dos de ellos y para agentes micóticos en uno. La
terapia antimicrobiana combinada fue registrada en el artículo escrito por Costerus
et al. con similitud a nuestros hallazgos en el subgrupo de MBA, sin embargo, el
uso de vancomicina y Meropenem fue claramente más frecuente que los
antibióticos usados en dicho escrito.
Para los desenlaces es fundamental analizar la alta mortalidad que se ha
documentado en nuestro estudio comparativamente con lo reportado en la literatura
que varía desde un 13% hasta 31%, sin embargo, nuestros pacientes fallecieron64 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
en 42,4% de los casos, no se pudieron establecer los motivos de este aumento en
la mortalidad, probablemente un estudio prospectivo puede darnos una mejor idea
de los factores pronóstico de dicho desenlace. Es claro en los estudios previos
(30,33) que comparativamente con los pacientes sin cáncer la mortalidad se ve
aumentada en el grupo poblacional estudiado, no se midió en nuestro trabajo el
tiempo al inicio de la terapia que podría ser uno de los factores que impacte este
desenlace. En cuanto a las secuelas se ha encontrado ausencia de diferencias
entre pacientes con una enfermedad neoplásica y los que no la padecían (30,110),
en nuestro trabajo encontramos que más de un tercio de la población presentó
secuelas de algún tipo mientras en otros estudios este porcentaje es mucho más
bajo. Una tabla comparativa de nuestro estudio con los reportados previamente se
presenta a continuación (Tabla 8).
Tabla 8. Comparativo de estudios de neuroinfección en paciente oncológico
Safdieh et al. Costerus et al. Pomar et al. Ariza-Varón et al.
País Estados Unidos Holanda España Colombia
Año 2008 2016 2017 2021
Tipo de estudio Retrospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo
Tiempo de estudio 12 años 8 años 31 Años 11 Años
Muestra 79 168 97 85
Edad media 46 Años (3-76) 67 Años (60-74) 63 Años 37 Años (1-80)
Sexo Hombres 62% Hombres 69% Hombres 61% Hombres 68,2%
Agentes bacterianos Si Si Si Si
Hongos, Parásitos,
Otros agentes Hongos No No
Virus.
70,6% (SNC, Genital,
55,5% (Mama 36% (Urinario,
TOS 27% Urinario, hueso,
pulmón) pulmón, mama)
piel)
39,9% (MM 30%, 37% (MM, 29,4% (Linfoma
TCH 36% Linfoma 30%, linfoma, 48%, leucemia 44%,
leucemia 22%) leucemia) MM 8%)
Tumor intra-SNC 38% 0,6% 24% 47,1%
Metástasis 53% 5,95% - 18,8%
Neuroquirúrgicos 78% Excluidos - 58,8%
Quimioterapia 49% 11,3% - 56,4%
Radioterapia - - - 34,1%
Inmunomoduladores - 9,52% - 21,2%
TPH 8% 6,54% - 12%Ariza Varón, Michael Andrés 65
Fiebre 56% 75% 91% 67%
Alteración
35% 72% 64% 67%
conciencia
Cefalea 47% 78% 63% 42,4%
Convulsiones 10% - 8,2% 23,5%
Focalización 15% - 23% 21,2%
Asintomáticos 14% - - 2,4%
Rigidez nucal 14% 69% 57% 23,5%
Otros signos
- - - 7%
meníngeos
Cultivo Obligatorio No obligatorio No obligatorio No obligatorio
Si (Gram, Antígenos,
Otros métodos Si Citoquímico Citoquímico
ZN, ADA, etc.)
Solo casos
Si No No Si
confirmados
Staphylococcus
Streptococcus Listeria Staphylococcus,
Cryptococcus
pneumoniae monocytogenes Entero bacterias
Agentes más neoformans
Listeria Desconocido Gram positivos
frecuentes Entero
monocytogenes Streptococcus Pseudomonas
bacterias
H. influenzae pneumoniae Cryptococcus
Agentes por
Si No No Si
subgrupos
75% (74
Pleocitosis (media) 80% 91% 56%
células)
Predominio PMN 73% - Si 58,3%
Hiperproteinorraqui
71% 95,6% 94% 69,4%
a
Hipoglucorraquia 71% 92,6% 86% 74,1%
7,6% (100%
Lactato - - -
positivo)
Hallazgos en 52,9% Tumor, realce
- - -
resonancia meníngeo, edema.
46% Metástasis, 91,76%.
Hallazgos en TAC - hidrocefalia, 50,5% Hidrocefalia, edema,
absceso tumor.
Tratamiento - Si Si Si
Antibiótico 81,1%,
Penicilina 15%,
Antifúngico 12,9%,
Tratamiento Cefalosporina
- - Antiviral 4,7%, Tetra
especifico 13%. Combinado
conjugado 3,52%,
54%
TMS 1,17%
Mortalidad 13% 26% 31% 41,2%
Complicaciones - Si 26,8% 43,5%
Secuelas - Si 6,2% 32,9%Limitaciones
5. Limitaciones
La principal fortaleza de este estudio y de acuerdo al conocimiento del grupo de
investigación es que este es el primer registro en Colombia y en Latinoamérica
sobre el tema, de hecho, solo se han encontrado tres estudios que abordan de
manera sistemática las infecciones del sistema nervioso central en los pacientes
oncológicos ya que la mayoría de los estudios se limitan a reportes de casos. Otra
fortaleza es la inclusión de pacientes a quienes se les confirmó por el laboratorio la
presencia de un agente infeccioso en el LCR y la inclusión de otros grupos
microbiológicos adicionales a los bacterianos.
La principal limitación es la naturaleza retrospectiva del trabajo pudiendo obtener
resultados más confiables con el uso de estudios prospectivos. Otra de las
limitaciones metodológicas es el tamaño de la muestra, el cual se ve claramente
reducido por la necesidad de incluir solamente a los pacientes que tuvieran
identificado un agente infeccioso; por esta razón se excluyeron pacientes sin
confirmación de algún agente infeccioso, aunque la clínica fuera sugestiva de
infección del sistema nervioso central, tuvieran hallazgos patológicos en el
citoquímico del LCR e incluso que en algunos casos hubieran recibido tratamiento
antimicrobiano.
Se debe tener en cuenta, como parte del análisis de los resultados y las limitaciones
del presente trabajo que no todos los agentes infecciosos que pueden afectar el
sistema nervioso central pueden ser detectados de manera confiable o certera en
el líquido cefalorraquídeo, de hecho, algunos no tienen métodos específicos o si
los tienen, no están disponibles en el mercado, están en fase de investigación oAriza Varón, Michael Andrés 67
validación e incluso en algunos casos ya están disponibles pero dado su costo y la
situación socioeconómica de nuestro país no se han podido implementar de
manera masiva. Lo anterior incluye casos en los cuales otros métodos serológicos
o de otras muestras (medición de IgG o IgM, galactomanano, antígeno para
Histoplasma, etc.) son herramientas necesarias para llegar a identificar la etiología
dado en bajo rendimiento de los estudios en LCR disponibles en el país. De igual
manera, hasta 30% de los casos de infecciones en el sistema nervioso central,
incluso con todos los recursos y exámenes disponibles, se mantienen sin
determinación de agente específico. Ante esto es fundamental considerar que
puede haber pacientes que se hayan escapado al diagnóstico microbiológico y que
otras pruebas, no incluidas en el protocolo, usualmente por no disponibilidad,
pudieran haber diagnosticado alguna neuroinfección logrando su inclusión dentro
del estudio.
Además, cabe mencionar que incluso en patologías que usualmente se identifican
con estudios en LCR esto no ocurre en el 100% de los pacientes por el rendimiento
de las pruebas en sí mismo, de hecho, pueden existir pacientes con líquidos
completamente normales a pesar de cursar con una infección en el sistema
nervioso, aunque esto es realmente infrecuente. También es necesario hacer
hincapié en que el resultado puede variar si el líquido se ha visto afectado por el
inicio de terapia antibiótica, antifúngica o antiviral de manera empírica, la
negativización de los parámetros citoquímicos y de los estudios de etiología
específica mencionados, se presenta rápidamente con la instauración de la terapia
y es variable según el agente etiológico en cuestión, disminuyendo así el
rendimiento de los exámenes y la posibilidad de encontrar el agente causal. Todas
las razones descritas previamente han generado como efecto que algunos
pacientes no pudieran ser incluidos dentro del estudio.
La muestra de nuestro estudio puede parecer limitada pero dado lo expuesto en
los párrafos anteriores se considera que es la necesaria para poder hacer los68 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
análisis estadísticos presentados y dar resultados confiables logrando los objetivos
que se habían propuesto inicialmente en el trabajo, además, la muestra es similar
a estudios previamente publicados al respecto, es de resaltar que los pacientes
analizados pertenecen a un grupo poblacional especial con una condición
patológica de base y encontrar una muestra mayor se hace complejo dada la
distribución de los pacientes dentro del sistema de salud y su atención en múltiples
centros lo cual complica la recolección de datos y la fiabilidad de los mismos.
Asociado a esto y aunque los estudios previos al respecto se han hecho en otros
países con una población mucho mayor, las diferencias no son grandes en cuanto
al reclutamiento final como se estableció en la sección de discusión.
La realización del estudio en una única institución genera limitaciones ampliamente
reconocibles, entre estas, al ser el Instituto Nacional de Cancerología un centro
nacional especializado donde se pueden ver pacientes de todas las regiones del
país y ser un centro de referencia se puede observar una muestra representativa
nacional con pacientes que son muy complejos por la patología de base como el
cáncer, porque han recibido tratamientos antimicrobianos en otras instituciones,
tienen mayor probabilidad de complicación. Además de esto, dada la estructura del
sistema de salud de nuestro país los pacientes evaluados pertenecen
preferentemente al régimen subsidiado que es la mayor parte de la población que
se atiende en la institución y por tanto no cubre a todos los sectores de la sociedad
colombiana. Por esta razón, la validez externa, la aplicabilidad y la reproducibilidad
de los resultados que aquí se presentan debe hacerse manera cuidadosa teniendo
en cuenta estos aspectos y la variabilidad propia de las enfermedades neoplásicas
dentro del territorio nacional y fuera del mismo.
Un estudio multicéntrico podría haber generado mayor información con la
participación de otros centros oncológicos en varias regiones del país, sin embargo,
por ser este un estudio retrospectivo es logísticamente complejo, además se debe
considerar que no hay instituciones de tan amplia trayectoria y experiencia como loAriza Varón, Michael Andrés 69
es el Instituto Nacional de Cancerología en el manejo de las enfermedades
neoplásicas en el país, por estas razones la implementación de este protocolo en
otras instituciones podría haberse visto limitado de manera importante, ya sea por
el tiempo establecido a estudiar, la cantidad de pacientes que se podrían haber
incluido, la posibilidad de contar con las herramientas adecuadas para el
diagnóstico de todo tipo de neuroinfección o la dificultad para la recolección de
datos en estos lugares. Dadas estas razones se consideró que el protocolo sería
de mejor manera aplicado en una institución única, se recomienda el uso de un
estudio multicéntrico prospectivo para solventar las deficiencias de nuestro
protocolo.
Las limitaciones hasta el momento mencionadas consideramos que deben ser
analizadas dentro del contexto socioeconómico, político y estructural propio de
nuestra nación, lo cual conlleva a que muchas de estas no sean evitables o por lo
menos muy difícilmente controlables, esto incluye el sistema de salud, la población
propia de la institución y los recursos de los cuales se dispone para el estudio
etiológico de las infecciones neurológicas en los pacientes con antecedentes
oncológicos. Estudios de mayor envergadura con un planteamiento prospectivo y
con múltiples centros participantes en los cuales la muestra pueda ser aún mayor
y nos permita tener mayor validez externa, reproducibilidad, confiabilidad de los
resultados a otros sectores sociales y otras regiones fuera de la evaluada serán
necesarios cuando algunos de estos aspectos de fondo permitan su realización,
siendo un proyecto a largo plazo que requeriría una financiación importante con un
trabajo conjunto multidisciplinario y multinstitucional.Consideraciones éticas
6. Consideraciones éticas
Según la declaración de Helsinki y las pautas éticas establecidas que reglamentan
la investigación biomédica según el Consejo de Organizaciones Internacionales y
Ciencias Médicas además del Artículo 11 de la Resolución N.º 8430 de 1993
(expedida por el Ministerio de Salud de Colombia) y la Resolución 2378 de 2008,
este estudio no implica un riesgo de daño de los pacientes en cuestión dado que
no hay intervenciones directas en el diagnóstico o tratamiento, no se evidencian
limitaciones éticas para la realización del mismo. En cuanto a la necesidad o no de
consentimiento informado se considera el presente estudio cumple con los criterios
para solicitud de exención de este por parte del comité de ética, de acuerdo con lo
expresado en las pautas número 4 y 10 del CIOMS, esto debido a que se trata de
una investigación de carácter retrospectivo y no tener riesgo para los sujetos
incluidos en el estudio.
Se da confidencialidad total a los datos manejados por los investigadores, no se
hizo publicación de los nombres o datos específicos de los pacientes incluidos en
el estudio clínico, no se mencionarán los resultados o hallazgos previos a su
publicación, los resultados solo podrán ser usados por el investigador y la
institución implicada en la investigación sin generar lucro de esta ni violación de
otras consideraciones éticas de reserva de la información. Este proyecto ha sido
aprobado por el comité de ética de la institución en desarrollo, el Instituto Nacional
de Cancerología con la referencia: R01765-20.Financiamiento y Conflicto de intereses
7. Financiamiento
El financiamiento para la realización de este proyecto ha provenido de las
instituciones implicadas en el mismo, la Universidad Nacional de Colombia y el
Instituto Nacional de Cancerología son quienes han dado los aportes económicos
necesarios dentro de sus programas de investigación para el planteamiento,
desarrollo y producción de este trabajo. No hubo intervención de patrocinadores
externos a las instituciones oficiales, no existió de ninguna manera implicación de
la industria farmacéutica o de particulares en ninguno de los pasos que
constituyeron este proyecto. Se declara que el financiamiento ha sido aprobado y
es de conocimiento de los órganos regulatorios de cada una de las instituciones
comprometidas. No existió financiamiento para la publicación de este proyecto.
8. Conflicto de Intereses
El autor principal y el grupo de investigadores declaran no tener ningún conflicto de
interés al momento de la presentación de este trabajo.Conclusiones
9. Conclusiones
9.1 Conclusiones
Las infecciones del sistema nerviosos central en los pacientes con historia de neoplasia
activa son relativamente infrecuentes pero de alto impacto en los pacientes, por lo cual
su conocimiento es fundamental, se ha revisado en este texto todo lo referente a las
características demográficas, clínicas y de laboratorio en un grupo poblacional con
diagnóstico oncológico en un centro de referencia del país encontrando una
predominancia en hombres en la cuarta década de la vida, provenientes de más de
trece departamentos del país con un nivel socioeconómico y académico bajos.
Los tumores más asociados a infecciones del SNC fueron los sólidos con alta
predominancia de los intracraneales, mientras en los TCH los linfomas y las leucemias
cubrieron la gran mayoría de los pacientes. Las manifestaciones clínicas se han
clasificado según el síndrome encontrado (meníngeo, meningoencefalitico, absceso o
medular). Los agentes etiológicos más relevantes fueron los Staphylococcus y las
Entero bacterias, sin embargo, no son despreciables otras etiologías bacterianas
menos comunes o etiologías virales, bacterianas crónicas, fúngicas e incluso
parasitarias. Los pacientes presentan variaciones en los agentes infecciosos que
comprometen el SNC dependiendo de su tipo de inmunosupresión, el tipo de neoplasia
de base y los esquemas de tratamiento a los cuales han sido sometidos.
Las imágenes y el LCR son útiles para el diagnóstico etiológico, el cultivo no es la única
herramienta de utilidad a la hora del abordaje y actualmente se cuentan con métodos
diagnósticos que mejoran el rendimiento para cada patógeno específico, suAriza Varón, Michael Andrés 73
implementación y uso deben ser una prioridad. La mortalidad de estos pacientes es
elevada y su discapacidad importante, un tratamiento oportuno con regímenes de
tratamiento adecuados, sea de manera empírica o dirigida para el agente infeccioso
más probable, puede resultar en la reducción de la tasa de mortalidad y discapacidad
actual.
9.2 Recomendaciones
• Se debe hacer uso de otras herramientas diagnósticas además del cultivo para
llegar al agente etiológico específico y poder dar un tratamiento dirigido. El uso
de lactato, por ejemplo, es de utilidad diagnóstica y su frecuencia de uso podría
aumentar al igual que el uso de la relación de glucosa sérica/LCR.
• Un protocolo de investigación prospectivo que incluya las variables expuestas
en este trabajo con el fin de establecer relaciones causales es una
recomendación al futuro. Continuar con esta línea de investigación permitirá
establecer protocolos institucionales y nacionales para el manejo de estas
condiciones en pacientes con neoplasia activa además de poder establecer con
mayor efectividad tratamientos empíricos que permitan reducir la mortalidad.
• Se hace necesario un aumento de la muestra recolectada por medio de
ampliación del tiempo o la inscripción de otros centros participantes con un
volumen adecuado de pacientes oncológicos y que tengan los medios
diagnósticos para realizar los estudios.Bibliografía
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10. Anexo A: Formato de recolección
Caracterización demográfica, clínica y hallazgos en el LCR en infecciones de Sistema Nervioso Central de
pacientes con inmunosupresión asociada a neoplasias sólidas o hematológicas en el Instituto Nacional de
Cancerología en el periodo 2015 – 2020. Un estudio descriptivo y retrospectivo.
FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS
I. VARIABLES DEMOGRÁFICAS
1. Secuencia: 2. Edad: 5. Escolaridad: Analfabeta ☐
_________________ _____________________ Primaria incompleta ☐
4. Estado civil: Soltero ☐ Primaria completa ☐
3. Sexo:
Unión libre ☐ Secundaria incompleta ☐
Casado ☐ Secundaria completa ☐
Hombre ☐
Separado ☐ Universitario ☐
Mujer ☐
Viudo ☐ Postgrado ☐
6. Departamento de residencia:
__________________________________________________________________________
8. Estrado socioeconómico:
7. Municipio de residencia: 1-2 ☐
__________________________ 3-4 ☐
5-6 ☐
II. VARIABLES CLINICAS ONCOLÓGICAS
12. Estadio al
11.1 diagnóstico
Trasplante de hematopoyético
células Novó ☐
11. Tipo de
progenitoras: Recaída ☐
Neoplasia:
Si ☐ Progresión ☐
10. Fecha del diagnóstico Órgano sólido N o ☐ Paliativo ☐
9. Diagnostico oncológico: ☐ Remisión ☐
oncológico:
13. Estadio al
Células diagnóstico órgano
__________________ hematopoyéticas 1 1.2. solido:
☐ Trasplante de I ☐
órgano
IIA ☐
sólido:
IIB ☐
Si ☐
IIIA ☐
No ☐
IIIB ☐
IV ☐Ariza Varón, Michael Andrés 89
14. Neoplasia intracraneal: 15. Metástasis intracraneal: 16. Intervención neuroquirúrgica:
Sí ☐ No ☐ Sí ☐ No ☐ Sí ☐ No ☐
17.1. Tipo de quimioterapia:
17. Quimioterapia: Si ☐ No ☐
__________________________________
18. Radioterapia: 18.1. Última radioterapia:
17.2. Ultima quimioterapia: Si: ☐ No: ☐
0 ☐
19. Inmunosupresores: Si ☐ No ☐ 1 ☐
2 ☐
20. ECOG:
3 ☐
19.1. Tipo de inmunosupresor:
4 ☐
_______________________
5 ☐
III. VARIABLES CLÍNICAS NEUROLÓGICAS
Asintomático ☐ 22. Fiebre: 23. Cefalea:
Meningitis ☐ Si: ☐ No: ☐ Si: ☐ No: ☐
21. Síndrome clínico: Meningoencefalitis ☐ 24. Convulsiones: 25. Focalización:
Absceso ☐ Si: ☐ No: ☐ Si: ☐ No: ☐
Medular ☐ 26. Alteración de la conciencia: Si: ☐ No: ☐
27. Fotofobia: 28. Signos meníngeos:
29. Rigidez nucal: Si: ☐ No: ☐
Si: ☐ No: ☐ Si: ☐ No: ☐
IV. PARACLÍNICOS
Coloración de Gram ☐
30. Fecha del
diagnóstico de neuro 31. Cultivo: PCR para virus ☐
infección: PCR para Mycobacterium ☐
Negativo: ☐ Positivo: ☐ Tinta China ☐
Antígeno para Criptococo ☐
33. Examen VDRL o RPR para Sífilis ☐
diagnóstico
Anticuerpos ☐
32. Agente infeccioso: diferente al
Microscopia directa ☐
cultivo:
Antígenos bacterianos ☐
___________________________________________ Otros:
35. Leucocitos en LCR:
Bacteriana aguda ☐
36. Neutrófilos en LCR:
Bacteriana crónica ☐
34. Tipo de neuro 37. Linfocitos en LCR:
Viral ☐
infección:
38. Proteínas en LCR:
Hongos ☐
39. Glucosa en LCR:
Parasitaria ☐
40. Relación glucosa sérica/Glucosa en LCR: 41. Lactato en LCR:
________________________________ ________________________________
42. Resonancia: 43. Tomografía:
V. TRATAMIENTO
45. Fecha de 46. Fecha de 47. Días de
44. Tratamiento inicio: finalización: tratamiento:
_____________________________________90 Neuroinfección en el paciente oncológico. INC:2010-2020
VI. DESENLACES
48. Fecha de ingreso: 49. Fecha de egreso: 50. Seguimiento al día 30: 51. Mortalidad: Si: ☐
No: ☐
Vivo: ☐ Muerto: ☐
Absceso ☐ Física ☐
Trombosis venosa ☐ Cognitiva ☐
52. Complicaciones: 53. Secuelas:
Hidrocefalia ☐ Lenguaje ☐
Herniación cerebral ☐ Epilepsia ☐
VII. DATOS DE DILIGENCIAMIENTO
54. Iniciales de quien diligencia el formulario: ________________
55. Fecha del diligenciamiento:
_______________________________
56. Firma