Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en  portadores de la Enfermedad de Fabry
Autor: Castellar-Leones, Sandra Milena
Asesor: Ortiz-Corredor, Fernando (Thesis advisor)
Fecha: 2017-06-01
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La Enfermedad de Fabry es un desorden genético del catabolismo de los  glicoesfingolípidos. Está causada por el déficit de la enzima alfa galactosidasa A, lo que  conlleva al almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida. El almacenamiento de  esta sustancia en los nervios periféricos puede provocar neuropatía de pequeña fibra.  Objetivo: Determinar el resultado de la prueba cuantitativa sensorial en individuos  portadores de la Enfermedad de Fabry para caracterizar fisiológicamente la presencia de  neuropatía de pequeña fibra en este grupo poblacional.  Materiales y Métodos: Se evaluaron 33 mujeres portadoras de la Enfermedad de Fabry  y 33 mujeres sanas con características demográficas parecidas. A todos los individuos  se les realizó la prueba cuantitativa sensorial en el miembro superior e inferior. A las  portadoras de la Enfermedad de Fabry se les realizó una evaluación de síntomas de  neuropatía de pequeña fibra por medio del cuestionario de síntomas sensitivos  neuropáticos positivos (positive neuropathic sensory symptoms, PNSS). Se compararon  los resultados de la prueba cuantitativa sensorial entre los dos grupos. Se estableció la  correlación entre la prueba cuantitativa sensorial y los síntomas de neuropatía de  pequeña fibra.  Resultados: Se encontró una diferencia estadísticamente significativa en los resultados  de la pruebas de vibración, calor y dolor inducido por calor en el miembro inferior entre  los portadores de la Enfermedad de Fabry y el grupo control (p=0.008, p=0.017, p=0.04  respectivamente). Se encontró una correlación estadísticamente significativa entre la  intensidad del dolor quemante manifestado y el umbral sensitivo de dolor por calor en el  miembro inferior (p=0.018, r=-0.48). Así mismo, se encontró una correlación  estadísticamente significativa entre la intensidad del dolor al ser rozado o tocado  manifestado y el umbral sensitivo de dolor por calor en miembro inferior (p=0.006, r=-  0.49).  Conclusión: Los individuos portadores de la Enfermedad de Fabry presentan pruebas  cuantitativas sensoriales anormales que se correlacionan con los síntomas sensitivos,  condicionando una neuropatía de pequeña fibra longitud dependiente.

Caracterización fisiológica de la neuropatía
de pequeñas fibras en portadores de la
Enfermedad de Fabry
Sandra Milena Castellar Leones
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Física y Rehabilitación
Bogotá, D.C. Colombia
2017Caracterización fisiológica de la neuropatía
de pequeñas fibras en portadores de la
Enfermedad de Fabry
Sandra Milena Castellar Leones, MD.
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación
Director:
Jorge Arturo Díaz Ruiz, MD.
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación.
Codirector:
Fernando Ortiz Corredor, MD.
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación.
Línea de Investigación:
Neurorehabilitación
Grupo de Investigación:
Centro de Investigación en Fisiatría y Electrodiagnóstico, CIFEL
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Física y Rehabilitación
Bogotá, D.C. Colombia
2017“Las fuerzas naturales que se encuentran dentro de
nosotros son las que verdaderamente curan las
enfermedades”.
HipócratesAgradecimientos
A Dios, por permitirme lograr mis objetivos.
A mis hijos Luis Rafael y Alejandro Rafael, por ser el motor que me impulsa todos los
días.
A mis padres, por su apoyo incondicional a lo largo de mi vida.
Al mis profesores Dr. Jorge Arturo Díaz y Dr. Fernando Ortiz Corredor, a quienes respeto,
admiro y agradezco el apoyo y confianza durante toda mi especialización.Resumen y Abstract VII
Resumen
Introducción: La Enfermedad de Fabry es un desorden genético del catabolismo de los
glicoesfingolípidos. Está causada por el déficit de la enzima alfa galactosidasa A, lo que
conlleva al almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida. El almacenamiento de
esta sustancia en los nervios periféricos puede provocar neuropatía de pequeña fibra.
Objetivo: Determinar el resultado de la prueba cuantitativa sensorial en individuos
portadores de la Enfermedad de Fabry para caracterizar fisiológicamente la presencia de
neuropatía de pequeña fibra en este grupo poblacional.
Materiales y Métodos: Se evaluaron 33 mujeres portadoras de la Enfermedad de Fabry
y 33 mujeres sanas con características demográficas parecidas. A todos los individuos
se les realizó la prueba cuantitativa sensorial en el miembro superior e inferior. A las
portadoras de la Enfermedad de Fabry se les realizó una evaluación de síntomas de
neuropatía de pequeña fibra por medio del cuestionario de síntomas sensitivos
neuropáticos positivos (positive neuropathic sensory symptoms, PNSS). Se compararon
los resultados de la prueba cuantitativa sensorial entre los dos grupos. Se estableció la
correlación entre la prueba cuantitativa sensorial y los síntomas de neuropatía de
pequeña fibra.
Resultados: Se encontró una diferencia estadísticamente significativa en los resultados
de la pruebas de vibración, calor y dolor inducido por calor en el miembro inferior entre
los portadores de la Enfermedad de Fabry y el grupo control (p=0.008, p=0.017, p=0.04
respectivamente). Se encontró una correlación estadísticamente significativa entre la
intensidad del dolor quemante manifestado y el umbral sensitivo de dolor por calor en el
miembro inferior (p=0.018, r=-0.48). Así mismo, se encontró una correlación
estadísticamente significativa entre la intensidad del dolor al ser rozado o tocado
manifestado y el umbral sensitivo de dolor por calor en miembro inferior (p=0.006, r=-
0.49).
Conclusión: Los individuos portadores de la Enfermedad de Fabry presentan pruebas
cuantitativas sensoriales anormales que se correlacionan con los síntomas sensitivos,
condicionando una neuropatía de pequeña fibra longitud dependiente.
Palabras clave: Prueba Cuantitativa Sensorial, Enfermedad de Fabry, Neuropatía de
Pequeña Fibra.VIII Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores de
la Enfermedad de Fabry
Abstract
Introduction: Fabry Disease is a genetic disorder of the catabolism of
glycosphingolipids. It is caused by the deficiency of the enzyme alpha galactosidase A,
which leads to the lysosomal storage of globotriaosilceramide. The storage of this
substance in the peripheral nerves can cause small fiber neuropathy.
Objective: To determine the results of the quantitative sensory test in women
heterozygous with Fabry disease in order to characterize the presence of small fiber
neuropathy in this population group.
Methods: We evaluated 33 women heterozygous with Fabry disease and 33 healthy
women, with similar demographic characteristics. All individuals underwent quantitative
sensory testing in the upper and lower limbs. The women whit Fabry Disease were
evaluated for symptoms of small fiber neuropathy using the Positive Neuropathic Sensory
Symptoms (PNSS) questionnaire. The results of the quantitative sensory test between
the two groups were compared. The correlation between the sensorial quantitative test
and the symptoms of small fibers neuropathy was established.
Results: A statistically significant difference was found in the results of vibration, heat
and heat-induced pain tests in the lower limb between Fabry Disease carriers and the
control group (p = 0.008, p = 0.017, p = 0.04 respectively). A statistically significant
correlation was found between the intensity of burning pain manifested and the sensory
threshold of heat-induced pain in the lower limb (p = 0.018, r = -0.48). Likewise, a
statistically significant correlation was found between the severity of the pain when being
brushed or touched and the sensitive threshold of heat-induced pain in lower extremity (p
= 0.006, r = -0.49).
Conclusion: Individuals with Fabry Disease carriers present abnormal quantitative
sensory tests that correlate with sensory symptoms, conditioning a small fiber neuropathy
length-dependent.
Key words: Quantitative Sensory Test, Fabry's Disease, Small Fiber Neuropathy.Contenido IX
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ VII
Lista de figuras ................................................................................................................ X
Lista de tablas ................................................................................................................ XI
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................ XIII
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Planteamiento del problema………………………………………………………………5
2. Justificación ............................................................................................................. 7
3. Objetivos ................................................................................................................... 9
4. Marco teórico .......................................................................................................... 11
5. Materiales y métodos ............................................................................................. 15
5.1 Diseño .............................................................................................................. 15
5.2 Población ......................................................................................................... 15
5.3 Criterios de inclusión ........................................................................................ 15
5.4 Evaluación clínica............................................................................................. 16
5.5 Examen cuantitativo ......................................................................................... 16
6. Análisis estadístico ................................................................................................ 17
7. Resultados .............................................................................................................. 19
7.1 Características demográficas: .......................................................................... 19
7.2 Resultados de la prueba cuantitativa sensorial: ................................................ 20
7.3 Correlación entre las preguntas del cuestionario PNSS y la prueba cuantitativa
sensorial: .................................................................................................................... 20
8. Discusión ................................................................................................................ 23
9. Conclusiones .......................................................................................................... 25
A. Anexo: Formato autorización consentimiento informado ................................... 26
B. Anexo: Cuestionario de síntomas neuropáticos positivos, PNSS ...................... 30
Bibliografía .................................................................................................................... 31Contenido X
Lista de gráficas
Pág.
Gràfica 1: Correlaciòn entre dolor quemante y umbral de dolor 0,5 en miembro inferior.
……………………………………………………………………………………………………21
Gràfica 2: Correlaciòn entre dolor al ser tocado o rozado y umbral de dolor 0,5 en
miembro inferior………………………………………………………………………………..22Contenido XI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Características demográficas del grupo control y mujeres portadores de la
Enfermedad de Fabry………………………………………………………………………..19
Tabla 2: Resultados de la prueba cuantitativa sensorial……………………………20Contenido XII
Lista de Símbolos y abreviaturas
1. A‐α: Agalsidasa alfa
2. A‐β: Agalsidasa beta
3. α‐Gal A: Enzima alfa galactosidasa A
4. ACOPEL: Asociación colombiana de pacientes con enfermedad lisosomal
5. CASE IV: Sistema asistido por computador versión IV
6. CIFEL: Centro de investigación en fisiatría y electrodiagnóstico
7. EF: Enfermedad de Fabry
8. GL-3: Globotriaosilceramida
9. JND: Just noticeable differences (diferencia apenas perceptible)
10. PNSS: Positive neuropathic sensory symptoms (síntomas sensitivos neuropáticos
positivos)
11. QST: Quantitative sensory testing (prueba cuantitativa sensorial)
12. TFG: Tasa de filtración glomerular
13. TRE: Terapia de reemplazo enzimáticoIntroducción
La Enfermedad de Fabry (EF) es un desorden genético hereditario raro del catabolismo
de los glicoesfingolípidos. Está causada por el déficit de la enzima alfa galactosidasa A
(α‐Gal A), lo que conlleva al almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida (GL-3)
(Üçeyler N, 2016). El almacenamiento de la GL-3 se produce en varios tejidos, entre
ellos vasos sanguíneos, riñones, miocardio, sistema nervioso, etc. (Kaneski CR, 2016).
La EF presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X, por lo tanto los individuos
heterocigotos tienen un estado de portador de la enfermedad. Es así que, los hombres
padecen la enfermedad por presentar un solo cromosoma X y las mujeres son portadoras
(Gutiérrez BE, 2014). Existe evidencia creciente que un porcentaje de mujeres
portadoras de la EF presentan déficits enzimáticos parciales y por tanto sintomatología
clínica (Herrero JA, 2008). Esto debido a la inactivación al azar de unos de los
cromosomas X, lo cual se conoce como efecto Lyon (Lyon MF, 1961).
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son variables, dependiendo del órgano
donde se produzca la acumulación del glicoesfingolípidos. Sin embargo, se ha descrito
que la sintomatología neurológica es la más frecuente (Hoffmann B, 2007). La
manifestación neurológica característica es el dolor neuropático que afecta
principalmente la punta de los dedos, plantas y palmas, aunque puede presentarse en
cualquier parte del cuerpo. Este síntoma puede observarse tanto en hombres enfermos
como en mujeres heterocigotas portadoras de la enfermedad (Politei JM, 2016). El dolor
neuropático es causa de discapacidad significativa y está relacionada con la lesión de
fibras nerviosas amielínicas de pequeño calibre (Dutsch M, 2002).
Debido a que los estudios de electrofisiología convencional evalúan las fibras nerviosas
largas mielínicas, es necesaria la realización de estudios neurofisiológicos
especializados que evalúen las fibras nerviosas pequeñas. Entre los estudios que2 Introducción
permiten esta evaluación se encuentra la prueba cuantitativa sensorial o QST
(Quantitative Sensory Testing) (Backonja MM, 2013). El QST es un método psicofísico
diseñado para detectar los umbrales de sensaciones cutáneas de tacto, vibración, dolor
mecánico y estímulos térmicos frio y caliente para el diagnóstico de la neuropatía
periférica de pequeña fibra (Dimova V, 2017).
Existe gran importancia en documentar la presencia de neuropatía de pequeña fibra en
individuos portadores de la EF, ya que las guías de tratamiento de la enfermedad
sugieren iniciar manejo con terapia de reemplazo enzimático (TRE) a las mujeres
portadoras, en las que se evidencie lesión de un órgano susceptible de la patología, en
este caso sistema nervioso (Eng CM, 2006). La evidencia clínica indica que la iniciación
temprana de la TRE se asocia con mejores resultados clínicos, reduciendo o retrasando
el daño de órganos y por tanto disminuyendo la mortalidad en estos individuos (Politei J,
2016).
Los estudios sobre neuropatía de pequeña fibra en mujeres portadoras de la EF son
limitados, la mayoría de las publicaciones están realizadas en hombres sintomáticos, con
el objetivo de determinar la utilidad de las pruebas que evalúan la función de estas fibras,
incluso las fibras nerviosas de grueso calibre mielínicas. No está claro el comportamiento
de las fibras pequeñas en las mujeres portadoras de la enfermedad.
En Colombia no existen publicaciones de realización del QST. Es probable que la razón
sea que, en los laboratorios de neurofisiología de nuestro país se realizan estudios para
evaluar fibras grandes mielinizadas. Es escasa o nula la realización de estudios que
evalúan las fibras nerviosas pequeñas amielínicas.
Teniendo en cuenta lo anterior, se desarrolló el presente trabajo de investigación con el
objetivo de caracterizar la neuropatía de pequeña fibra en las portadoras de la
Enfermedad de Fabry, utilizando la prueba cuantitativa sensorial.
Se desarrolló un estudio de tipo analítico, descriptivo, transversal con recolección
prospectiva de los datos; para lo cual se seleccionaron dos grupos de individuos por
conveniencia atendidos en el Centro de Investigación en Fisiatría y Electrodiagnóstico
(CIFEL) en la ciudad de Bogotá. El primer grupo corresponde a mujeres adultas sanasIntroducción 3
en función de su historial médico. El segundo grupo formado por mujeres adultas con
estudio genético molecular que las define como portadoras de la Enfermedad de Fabry.
Previa firma de consentimiento informado, evaluación de los criterios de inclusión y
aplicación a las portadoras del cuestionario de síntomas sensitivos neuropáticos positivos
o PNSS (positive neuropathic sensory symptoms), se inició el protocolo de realización del
QST (a ambos grupos).
En total se realizó la prueba cuantitativa sensorial a 33 mujeres sanas para determinar
los valores control y 33 mujeres portadoras de la EF. Se compararon los resultados de la
prueba entre los dos grupos. Adicionalmente, se estableció la correlación entre el QST y
los síntomas de neuropatía de pequeña fibra en las portadoras de la enfermedad.1. Planteamiento del problema
La Enfermedad de Fabry es una rara patología del depósito lisosomal ligada al
cromosoma X causada por una deficiencia de la enzima alfa galactosidasa A (Üçeyler N,
2016). Esta enfermedad se distribuye alrededor del mundo, y representa el segundo
trastorno de almacenamiento lisosomal más frecuente después de la enfermedad de
Gaucher (Zarate YA, 2008).
La incidencia de la EF se estima en 1 de cada 100.000 nacidos vivos, aunque esta cifra
puede estar subestimada (Hauser AC, 2004). En Colombia en el año 2008 se habían
documentado 24 personas con el diagnóstico de EF (ACOPEL 2008). Se desconoce en
la actualidad el número de portadores de la enfermedad que existen en Colombia.
Los síntomas de la enfermedad se inician típicamente en la infancia, siendo de carácter
más severo en hombres que son quienes padecen la enfermedad, en comparación con
las mujeres que son portadoras de la misma. El dolor neuropático representa el síntoma
más prevalente de la enfermedad, se produce en el 81% de los hombres y 65 % de las
mujeres heterocigotas (Hoffmann B, 2007). Está descrito como quemazón, ardor,
pinchazo u hormigueo que ocurre en manos y pies, asociado a hipohidrosis o anhidrosis,
desencadenado por el ejercicio, la fiebre, el estrés y cambios de temperatura del
ambiente (Møller AT, 2007). El dolor neuropático está ocasionado por la lesión de las
fibras nerviosas pequeñas no mielinizadas (Dutsch M, 2002) y puede producir
discapacidad significativa.
No existe hasta el momento una definición precisa en los resultados de los estudios
electrofisiológicos que se observan en los pacientes con enfermedad de Fabry, ni en los
portadores de la misma. Algunos autores describen neuroconducciones motoras y
sensitivas normales, lo más probable es que esto se deba a que estos estudios6 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores de
la Enfermedad de Fabry
electrofisiológicos evalúan las fibras nerviosas largas mielínicas responsables de la
conducción rápida y no las fibras amielínicas pequeñas que son las más afectadas en
esta entidad (Dumitru D, 2002; Gomes I, 2003).
La prueba cuantitativa sensorial es un método neurofisiológico diseñado para el
diagnóstico de la neuropatía de pequeña fibra (Backonja MM, 2013). Esta prueba que se
introdujo recientemente a Colombia ha demostrado gran utilidad para detectar la lesión
de la fibra nerviosa pequeña. A pesar de esto, no está ampliamente difundida en el país.
En la actualidad, no existen publicaciones en Colombia acerca de la realización de
pruebas de diagnóstico que evalúen el comportamiento de la neuropatía de fibras
amielínicas pequeñas en los individuos que son portadores o que padecen la
Enfermedad de Fabry.
Pregunta de investigación
¿Cuáles es el comportamiento de la prueba cuantitativa sensorial en mujeres portadoras
de la Enfermedad de Fabry?2. Justificación
Según la Asociación Colombiana de Pacientes con Enfermedad Lisosomal (ACOPEL) en
el año 2008 existían en Colombia 24 individuos con Enfermedad de Fabry (ACOPEL,
2008).
En el año 2008 un estudio realizado por la Fundación para la Educación Superior y el
Desarrollo, documentó que el tratamiento de la EF representa un costo
extraordinariamente elevado para la sociedad colombiana (FEDESARROLLO, 2008).
Parte de este costo está dado por la terapia de reemplazo enzimático, el manejo médico
de las principales manifestaciones de la enfermedad, las complicaciones y la
discapacidad que esta produce. Este estudio calculó el costo del tratamiento de
episodios de dolor en enfermos de Fabry, el cual es alto para el sistema de salud al igual
que la pérdida económica por incapacidad que este conlleva.
Por otro lado, las guías existentes en cuanto al tratamiento de la EF recomiendan el inicio
temprano con terapia de reemplazo enzimático en individuos portadores de la
enfermedad en los cuales se encuentre evidencia de serio compromiso de órgano
susceptible, entre ellas las lesiones del sistema nervioso, como es la neuropatía (Eng
CM, 2016). Es así que, la caracterización de los tipos de fibras nerviosas afectadas es un
paso importante en la comprensión de la fisiopatología de la neuropatía de la
Enfermedad de Fabry y permite el diseño de puntos finales eficaces para el manejo
terapéutico.
Dado que el dolor neuropático es la manifestación más frecuente de la enfermedad
(Hoffmann B, 2007) y el costo de su manejo representa un alto impacto para el sistema
de salud colombiano, es claro que la documentación temprana de la lesión de fibra
nerviosa pequeña, repercutiría en un diagnóstico oportuno de la neuropatía, con un8 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores de
la Enfermedad de Fabry
subsecuente manejo eficaz disminuyendo la discapacidad que ella produce y el costo
para el sistema de salud.
Este trabajo de investigación permitió realizar una primera aproximación para Colombia,
de los resultados de la prueba cuantitativa sensorial que se pueden obtener en mujeres
sanas. Así como, la caracterización de la neuropatía de pequeña fibra que presentan las
mujeres portadoras de la Enfermedad de Fabry.3. Objetivos
3.1 Objetivo general
Determinar la presencia de neuropatía de fibra pequeña en mujeres portadoras de
Enfermedad de Fabry mediante la prueba cuantitativa sensorial.
3.2 Objetivos específicos
 Realizar la descripción de las características demográficas de la población que hace
parte de este estudio.
 Realizar una aproximación a los valores de referencia de la prueba cuantitativa
sensorial en las modalidades vibratoria, térmica fría, térmica caliente y dolor
nociceptivo, para su uso en laboratorios de neurofisiología de Colombia
(normogramas colombianos).
 Determinar cuáles son los síntomas más frecuentes de la neuropatía de pequeña
fibra en mujeres portadoras de la Enfermedad de Fabry.
 Determinar cuáles son las fibras nerviosas pequeñas más afectadas en mujeres
portadoras de la Enfermedad de Fabry.
 Establecer la correlación entre los síntomas de neuropatía de pequeña fibra y la
prueba cuantitativa sensorial en mujeres portadoras de la Enfermedad de Fabry.4. Marco teórico
La Enfermedad de Fabry es un desorden genético poco frecuente del catabolismo de los
glicoesfingolípidos (Üçeyler N, 2016). Fue descrita en 1898, en forma independiente, por
dos dermatólogos, Johannes Fabry en Alemania y William Anderson en Inglaterra,
quienes observaron la presencia de angioqueratomas asociados a una enfermedad
sistémica (Fabry J, 1898; Anderson WA, 1898).
Está causada por el déficit de la enzima alfa galactosidasa A (α‐Gal A), lo que conlleva al
almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida (GL-3) (Üçeyler N, 2016). El déficit
enzimático se debe a una mutación del gen GLA localizado en Xq.22.1 (Politei J, 2016).
Se han descrito mutaciones tipo frameshift (cambio del marco de lectura), pequeñas
deleciones dentro del exón y límites del exón-intrón, deleciones grandes y mutaciones
intrónicas (Desnick RJ, 2014).
La EF presenta una herencia recesiva ligada al cromosoma X, por lo tanto los individuos
heterocigotos tienen un estado de portador de la enfermedad. Es así que, los hombres
padecen la enfermedad por presentar un solo cromosoma X y las mujeres son
portadoras. Los hijos varones de una mujer portadora tienen el 50% de probabilidades de
padecer la enfermedad y las hijas tienen un 50% de probabilidades de ser portadoras. Un
varón afecto nunca tendrá hijos afectos y todas sus hijas serán portadoras (Gutiérrez BE,
2014).
Existe evidencia creciente que un porcentaje de mujeres portadoras de la EF presentan
déficits enzimáticos parciales y por tanto sintomatología clínica (Herrero JA, 2008). Esto
debido a la inactivación al azar de unos de los cromosomas X, lo cual se conoce como
efecto Lyon (Lyon MF, 1961).12 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores de
la Enfermedad de Fabry
El almacenamiento de la GL-3 se produce en varios tejidos, entre ellos los vasos
sanguíneos, riñones, miocardio, sistema nervioso periférico, sistema nervioso autónomo,
etc. (Kaneski CR, 2016), lo que produce síntomas variables en múltiples órganos,
constituyendo una enfermedad sistémica.
La edad media de inicio de los síntomas y signos de la EF ha sido reportada entre 3-10
años en los varones y 6-15 años en mujeres. Los síntomas se inician típicamente en la
infancia. La tríada clínica característica que define la entidad es la neuropatía distal
dolorosa (acroparestesias), angioqueratomas e hipohidrosis (Ramaswami U, 2006). La
acroparestesia se define como un dolor agudo y urente en palmas y plantas, que se
puede irradiar a las extremidades proximales y otras partes del cuerpo, y se exacerba
con los cambios de temperatura, fiebre, estrés y actividad física (Møller AT, 2007). Las
mujeres heterocigotas generalmente presentan un fenotipo más leve con un inicio más
tardío y una progresión más lenta de la enfermedad (Redaktsiia KV, 2016).
Además de los tres síntomas característicos de la enfermedad descritos, se pueden
observar opacidades corneales, lesiones cerebrovasculares, trastornos cardíacos,
disfunción renal, alteraciones gastrointestinales, etc. La falla renal es una complicación
seria de la enfermedad que puede llevar a la muerte (Tuttolomondo A, 2013).
Se debe sospechar la EF cuando existen datos epidemiológicos y manifestaciones
clínicas compatibles con la enfermedad. La confirmación bioquímica y/o genética es
necesaria (Linthorst GE, 2004). El diagnóstico se establece en varones mediante la
actividad específica de α‐Gal A que está por debajo del 25% al 30% del control promedio
en los glóbulos blancos periféricos. Los homocigotos clásicamente afectados tienen
actividad enzimática indetectable o muy baja (≤ 3%) (Desnick RJ, 2014). También se
puede realizar la medición de la actividad de la α‐Gal A en suero, lágrimas, muestra de
tejidos o cultivos de fibroblastos de la piel (Tuttolomondo A, 2013).
En las mujeres heterocigotas la actividad de la enzima α‐Gal A normal no excluye el
estado de portadora; por tanto, la identificación de la mutación del gen GLA en la única
forma de identificar su estado de heterocigocidad (Desnick RJ, 2014).Marco teórico 13
Un diagnóstico confirmado o de estado de portador de la enfermedad proporciona la
oportunidad de reemplazar la deficiencia de la enzima y por lo tanto estabilizar la función
de los órganos lesionados. Además, permite valorar a otros miembros de la familia que
pueden tener la mutación y realizar el asesoramiento genético apropiado (Vedder AC,
2007).
Una vez realizado el diagnóstico de enfermo o portador de Fabry, está indicada una
evaluación integral clínica y paraclínica para determinar el compromiso de órganos por la
enfermedad. Los estudios paraclínicos recomendados incluyen cuadro hemático con
recuento de plaquetas; pruebas de función renal, hepática, pulmonar, tiroidea y
metabólica; pruebas de coagulación; electrocardiograma, holter cardíaco en 24 horas y
ecocardiograma; imagen por resonancia magnética cardíaca y cerebral; valoración
auditiva, oftalmológica, psicológica y por un genetista (Laney DA, 2013). Así mismo,
debe realizarse la evaluación de las fibras nerviosas, para esta valoración la prueba
cuantitativa sensorial se ha establecido como el estudio de elección (Dutsch M, 2002).
Con relación a los estudios electrofisiológicos en la EF, autores describen
neuroconducciones motoras y sensitivas normales, lo más probable es que esto se deba
a que estos estudios evalúan las fibras nerviosas largas mielínicas responsables de la
conducción rápida y no las fibras amielínicas pequeñas que son las más afectadas
(Dumitru D, 2002; Gomes I, 2003). Algunos autores han reportado alteraciones en el
umbral térmico cutáneo para el frio y el calor, sensaciones que son transmitidas por fibras
nerviosas pequeñas (Üçeyler N, 2013; Luciano CA, 2002).
La prueba cuantitativa sensorial es un método psicofísico utilizado para cuantificar la
función somatosensorial en sujetos sanos y pacientes. Está diseñada para detectar los
umbrales de sensaciones en cinco modalidades: umbral de sensibilidad al frio, umbral de
sensibilidad al calor, umbral de percepción vibratoria, umbral de dolor inducido por calor,
y umbral de dolor inducido por frio (Dyck PJ, 2005). La percepción sensorial de umbrales
se determina utilizando la asistencia de un ordenador. Los valores obtenidos en las
diferentes modalidades de estímulo deben ser comparados con valores normales ya
establecidos.14 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores de
la Enfermedad de Fabry
El QST examina la función de las fibras Aα, Aδ, drC y C incluyendo las vías centrales
correspondientes (Backonja MM, 2013). Se ha utilizado durante décadas para
investigación clínica, en particular para diagnosticar, evaluar y monitorear la neuropatía
de pequeña fibra. Los resultados anormales del QST permiten realizar el diagnóstico de
la neuropatía periférica de pequeña fibra (Backonja MM, 2013). La disponibilidad actual
de sistemas automatizados, la normalización de las instrucciones, la definición de las
características de estímulos a aplicar y la publicación de algoritmos de las pruebas, son
características que refuerzan su uso y disminuyen la fuente de error (González A, 2016).
Los estudios histológicos de los nervios de sujetos con Fabry muestran acumulación
considerable de lípidos en la raíz dorsal y ganglios autonómicos. Adicionalmente
disminuye el número de fibras nerviosas mielínicas y amielínicas en los nervios
periféricos (Toyooka K, 1997).
El tratamiento de esta patología incluye el manejo de los síntomas y la terapia de
reemplazo enzimático. Actualmente, existen dos enzimas en el mercado, la agalsidasa
alfa (A‐α) y la agalsidasa beta (A‐β). Estudios realizados recomiendan el inicio de la TRE
en todos los enfermos de sexo masculino tan temprano como sea posible y en mujeres
heterocigotas en las cuales se encuentre evidencia de compromiso serio de órgano
susceptible. Dicho tratamiento en las dosis autorizadas ha demostrado mejorar la calidad
de vida y reducir la progresión o estabilizar la estructura y función de los órganos diana
(Eng CM, 2006).
Entre las complicaciones más comunes de la EF se han reportado insuficiencia renal,
enfermedad cerebrovascular, retinopatía y cardiomiopatía, estas afecciones dan como
resultado una expectativa de vida reducida (MacDermot KD, 2001).
La Enfermedad de Fabry es una patología poco frecuente, de naturaleza crónica, que
presenta un curso clínico muy variable, alto costo para el sistema de salud y puede
presentar consecuencias discapacitantes o fatales.5. Materiales y métodos
5.1 Diseño
Se realizó un estudio analítico, descriptivo, transversal con recolección prospectiva de los
datos.
5.2 Población
Este estudio se llevó a cabo en el Centro de Investigación en Fisiatría y
Electrodiagnóstico (CIFEL) en Bogotá, Colombia.
Se tomó una muestra por conveniencia. Se seleccionaron dos grupos de individuos. El
primer grupo corresponde a adultos sanos en función de su historia clínica, a los que se
les realizó la prueba cuantitativa sensorial para determinar valores control. El segundo
grupo formado por mujeres adultas con secuenciación genética que las define como
portadoras de la Enfermedad de Fabry.
5.3 Criterios de inclusión
Individuos sanos:
 Tener una edad cronológica entre 18 y 70 años.
 No padecer patologías como: neuropatías conocidas, diabetes mellitus, hipo o
hipertiroidismo, enfermedad de Parkinson, artritis reumatoidea u otra enfermedad que
pueda provocar lesión de nervios periféricos.
 Firmar consentimiento informado (Anexo A).
Portadoras de la enfermedad de Fabry:
 Tener una edad cronológica entre 18 y 70 años.
 Tener el diagnóstico de portadora de la EF mediante secuenciación genética.
 No padecer neuropatía de otra etiología.16 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores de
la Enfermedad de Fabry
 Firmar consentimiento informado (Anexo A)
5.4 Evaluación clínica
Se realizó a todos los pacientes portadores de la EF. Se utilizó el cuestionario
autosuministrado de síntomas sensitivos neuropáticos positivos (PNSS) (Anexo B). Este
cuestionario consta de cinco preguntas que evalúan la presencia, tipo, intensidad,
frecuencia y localización del dolor neuropático (Apfel SC, 2001).
A todos los portadores de la EF se les evaluó la función renal mediante la tasa de
filtración glomerular (TFG). La función renal normal se definió como TFG ≥ 90
ml/min/1,73 m2. Todos los individuos de este estudio tenían TFG normal.
5.5 Examen cuantitativo
A los individuos de ambos grupos se les realizó la prueba cuantitativa sensorial.
Se realizó la percepción sensorial de umbrales térmico frio, térmico caliente, dolor por
calor y vibración utilizando un sistema asistido por computador versión IV (CASE IV, WR
Electrónica Medical Co., Stillwater, Minnesota). Los estímulos térmico frio, térmico
caliente y dolor por calor se aplicaron en la piel del dorso de la mano y pie izquierdo. El
estímulo vibratorio se aplicó en el dorso del primer artejo de pie izquierdo e índice de
mano izquierda. La prueba de dolor se dividió en dolor bajo (dolor 0.5) y dolor alto (dolor
5.0). El primero hace referencia al umbral de estímulo en que el individuo comienza a
sentir dolor. El segundo al umbral de estímulo en que el paciente califica el dolor como 5
en una escala numérica del 1 al 10.
El equipo permite aplicar 25 intensidades de estímulo. El protocolo para aplicar los
estímulos fue el 4,2,1 con estímulo nulo (Dyck PJ, 1993). El individuo fue instruido para
que él mismo presionara un dispositivo conectado al ordenador con dos opciones de
respuesta "SI” o “NO”, según percibiera o no el estímulo suministrado. El tiempo de
realización de la prueba fue de unos 60 minutos aproximados por individuo.6. Análisis estadístico
Para la presentación de los datos se calcularon promedios con desviaciones estándar y
rangos.
Se probó la normalidad de la distribución con las pruebas de Shapiro Wilk y Kolmogorov-
Smirnov. Para comparar las variables con distribución normal se utilizó la prueba t de
Student y para las variables de distribución no normal se utilizó la prueba no paramétrica
de Mann Whitney.
Para la correlación del cuestionario de síntomas y la prueba cuantitativa sensorial se
utilizó la correlación Rho de Spearman.
Se consideró significativa una p < 0.05.
Para el análisis de los resultados se utilizó el software SPSS para windows versión 23.0.
Este estudio cuenta con la aprobación del Comité de Ética de la Facultad de Medicina de
la Universidad Nacional de Colombia mediante el acta de evaluación 003-018-15 y con el
aval del Consejo de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia
mediante oficio CFM-0214. Todos los individuos que participaron en el estudio dieron su
consentimiento por escrito.7. Resultados
7.1 Características demográficas:
En total se evaluaron 33 mujeres portadoras de la Enfermedad de Fabry y 33 mujeres
sanas. El promedio de edad fue de 30.2 años en el grupo control y 31,0 años para el
grupo portador de la EF. Las características demográficas de los individuos de ambos
grupos se presentan en la tabla 1.
Tabla 1. Características demográficas del grupo control y mujeres portadoras de la
Enfermedad de Fabry.
Variable Grupo control Portadores de la EF p
(N=33) (N=33)
Edad (años) 30.2 (18-52) 31,0 (18-56) 0.6
Estatura (centímetros) 159,5 (152-170) 158,8 (152-173) 0.5
Peso (kilos) 60,1 (48,2-74,9) 59,8 (48,71,7) 0.7
Índice de masa 23,6 (19,2-30,4) 23,7 (19,5-29,7) 0.9
corporal ((kilos/metro²)
Los datos se presentan en promedios y rangos.
En la tabla 1 se evidencia que no existe diferencia estadísticamente significativa al
comparar las variables demográficas de los dos grupos de individuos, por tanto los
grupos son comparables.20 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores
de la Enfermedad de Fabry
7.2 Resultados de la prueba cuantitativa sensorial:
Los resultados de la prueba cuantitativa sensorial se muestran en la tabla 2.
Tabla 2. Resultados de la prueba cuantitativa sensorial.
Prueba Grupo control (N=33) Portadores de la EF (N=33) p
Miembro inferior
Vibración 8.0 ±1.5 (5.5-10.4) 9.4 ±2.5 (3.4-16) 0.008*
Frio 7.3 ±1.7 (4.2-10.3) 7.8 ±2.1 (4.3-12.4) 0.29
Calor 7.8 ±1.3 (5.6-10.6) 9.6 ±3.9 (1-19.5) 0.017*
Dolor 5.0 22.8 ±0.9 (21.0-24.6) 21.5 ±2.6 (19.7-25,6) 0.37
Dolor 0.5 17.8 ±1.7 (15.5-21.2) 18.3 ±2.5 (12.4-24.3) 0.04*
Miembro superior
Vibración 9.1 ±1.7 (5.3-12.3) 8.9 ±2.3 (4.4-13.9) 0.53
Frio 8.0 ±1.8 (4.5-10.8) 7.3 ±2.9 (3.4-14.1) 0.30
Calor 9.1 ±4.6 (6.4-12.8) 9.9 ±4.2 (5.4-13.4) 0.34
Dolor 5.0 22.7 ±1.0 (20.5-24.6) 21.7 ±2.6 (18.4-24) 0.51
Dolor 0.5 18.5 ±1.5 (15-21.2) 18.7 ±2.8 (13.1-23.2) 0.64
Las unidades se presentan en JND (just noticeable differences).
Los datos se presentan en promedios, desviación estándar y rangos.
* Valor estadísticamente significativo.
En la tabla 2 se evidencia que existe diferencia estadísticamente significativa en los
resultados de la pruebas de vibración, calor y dolor 0.5 inducido por calor en el miembro
inferior entre los dos grupos (p=0.008, p=0.017, p=0.04 respectivamente).
7.3 Correlación entre las preguntas del cuestionario
PNSS y la prueba cuantitativa sensorial:
Se estableció la correlación entre las preguntas del cuestionario PNSS y la prueba
cuantitativa sensorial. Se encontró una correlación inversamente proporcional
estadísticamente significativa entre la intensidad del dolor quemante manifestado por el
paciente y el umbral sensitivo de dolor bajo por calor en el miembro inferior (p=0.018, r=-
0.48) (Gráfica 1).Resultados 21
Gráfica 1. Correlación entre la intensidad del dolor quemante y umbral de dolor 0.5 en el
miembro inferior.
Así mismo, se encontró una correlación inversamente proporcional estadísticamente
significativa entre la intensidad del dolor al ser rozado o tocado manifestado por el
paciente y el umbral sensitivo de dolor por calor en el miembro inferior (p=0.006, r=-0.49)
(Gráfica 2).22 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores
de la Enfermedad de Fabry
Gráfica 2. Correlación entre la intensidad del dolor al ser tocado o rozado y umbral de
dolor 0.5 en el miembro inferior.8. Discusión
Este estudio mostró que las mujeres portadoras de la Enfermedad de Fabry presentan
pruebas cuantitativas sensoriales anormales (calor, dolor 0,5 y vibración) en miembros
inferiores.
Estos resultados se correlacionan con los síntomas medidos por el cuestionario de
síntomas sensitivos neuropáticos positivos en miembros inferiores. En miembros
superiores los síntomas fueron menos frecuentes y el resultado de la prueba cuantitativa
sensorial fue similar al grupo control.
Estos hallazgos sugieren que en las mujeres portadores de la EF se presenta una
neuropatía longitud dependiente, que puede ser detectada por métodos diagnósticos
cuantitativos de valoración sensitiva.
En un estudio realizado por Luciano y colbs, los autores reportan que los umbrales de
detección de calor y frio fueron significativamente mayores en individuos con Enfermedad
de Fabry comparado con individuos sanos, tanto en la mano como en el pie (Luciano CA,
2002). En nuestro estudio se encontró una diferencia en el umbral térmico caliente en el
pie entre los grupos. No encontramos diferencia en el umbral térmico frio.
El umbral de detección de dolor por calor también se encontró alterado en las portadoras
de la EF en comparación con los controles. Dütsch y colbs., reportaron este hallazgo en
25 de 30 pacientes con Fabry, siendo esta la alteración sensitiva más frecuente en el
grupo enfermo. (Dütsch M, 2002).
Llama la atención la anormalidad en el umbral de detección de vibración del miembro
inferior, ya que valora fibras de conducción rápida mielinizadas Aβ y receptores
intradérmicos. En el 2004, Hilz y colbs., publicaron un estudio donde reportaron24 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores
de la Enfermedad de Fabry
resultados anormales en la prueba de vibración en miembros inferiores en individuos con
Enfermedad de Fabry. Después de 18 o 23 meses con TRE la media del umbral
vibratorio fue menor que antes de iniciar el tratamiento. Los valores de vibración de los
pacientes ya no diferían de los valores de vibración de los sujetos control (Hilz MJ, 2004).
Según Hilz, la alteración en la sensación vibratoria podría explicarse por el
almacenamiento de glicoesfingolípidos en las células de Schwann, que son las
responsables de la producción de las vainas de mielina que están separadas por los
internodos. La conducción de los estímulos vibratorios depende de la transmisión
altamente sincronizada de descargas de impulso a lo largo de los internodos del nervio.
Según el mismo autor, la alteración en la estructura vaina de mielina e internodo, en la
terminación nerviosa muy distal no mielinizada o los mecanorreceptores intradérmicos
mismos ya compromete los umbrales de percepción vibratoria. De esta manera, la
alteración de la sensación vibratoria podría ser un indicador temprano y sutil de
neuropatía (Hilz MJ, 2004).
La segunda razón que podría explicar la anormalidad del umbral de vibración en los individuos
con Fabry es que podría existir una reducción en el número de fibras mielinizadas. Esto se ha
evidenciado en algunos estudios histopatológicos de biopsia de nervio periférico, en individuos
homocigotos y heterocigotos (Mutoh T, 1988; Toyooka K, 1997).
Si bien nuestro estudio comprobó que puede existir alteración de las fibras nerviosas
pequeñas que se correlaciona con síntomas sensitivos neuropáticos en individuos
portadores de la Enfermedad de Fabry (en algunos casos fueron muy notorios), dichos
síntomas no provocaron gran impacto funcional. En nuestro estudio se encontró que 7
de 33 mujeres portadoras de Fabry (21.2%) manifestaron dolor neuropático. En un
estudio realizado por Üçeyler y colbs., los autores reportaron que 19 de 77 mujeres
(25%) presentaron dolor neuropático desde la infancia (Üçeyler, 2014).
Las guías de manejo recomiendan la administración de la enzima exógena agalsidasa en
mujeres heterocigotas portadoras de la Enfermedad de Fabry con alteración neurológica.
El diagnostico de neuropatía de pequeña fibra con los métodos cuantitativos sensoriales
permiten la medicación oportuna de la enzima, lo que repercute en la calidad de vida de
estas mujeres.9. Conclusiones
Esta investigación demuestra que los individuos portadores de la Enfermedad de Fabry
presentan pruebas cuantitativas sensoriales anormales que se correlacionan con los
síntomas sensitivos. Estos hallazgos sugieren la presencia de neuropatía de pequeña
fibra longitud dependiente.
Se desconoce que puede suceder al futuro con esta alteración del nervio periférico, por lo
que se hace necesario realizar una vigilancia estricta de las posibles complicaciones
neurológicas que se puedan presentar. Se sugiere realizar seguimiento de estos
individuos con la prueba cuantitativa sensorial.A. Anexo: Formato autorización
consentimiento informado
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN PROYECTO DE
INVESTIGACIÓN
Título del Proyecto: CARACTERIZACIÓN FISIOLÓGICA DE LA NEUROPATÍA DE
PEQUEÑAS FIBRAS EN PORTADORES DE LA ENFERMEDAD DE FABRY
Investigadores: Jorge Arturo Díaz Ruiz, Fernando Ortiz Corredor. Médicos
Especialistas en Medicina Física y Rehabilitación. Sandra Milena Castellar. Medico
estudiante de especialidad médica en Medicina Física y Rehabilitación. Universidad
Nacional de Colombia.
Este formulario de consentimiento puede contener algunas palabras que usted
probablemente no entiende. Por favor pida explicación a uno de los integrantes del
grupo de investigación para que lo asesore.
Antes de tomar la decisión de participar en la investigación, lea cuidadosamente este
formulario de consentimiento y discuta cualquier inquietud que usted tenga con el
investigador. Usted también podrá discutir su participación con los demás miembros de
su familia o amigos antes de tomar la decisión.
1. Usted ha sido invitado a participar en un proyecto de investigación bajo la
supervisión del Dr. Jorge Arturo Díaz Ruiz, en el Centro de Investigación en
Fisiatría y Electrodiagnóstico (CIFEL). El propósito de esta investigación esAnexos 27
determinar los valores normales de una prueba llamada Prueba Cuantitativa
Sensorial, así como también su caracterización en individuos portadores de la
Enfermedad de Fabry.
Su participación incluye:
a) Una valoración clínica de duración aproximada de 5 minutos. En la cual usted
llena un formulario contestando preguntas acerca de la presencia de síntomas
propios de la Enfermedad de Fabry. La cual será realizada por Dra. Sandra
Milena Castellar Leones. La información de este formulario es confidencial.
b) Se le realizará un estudio electrofisiológico para valorar los resultados de la
prueba cuantitativa sensorial en las modalidades vibratoria, térmica fría,
térmica caliente y dolor nociceptivo aplicado por calor en miembro superior e
inferior izquierdo. La duración de la prueba es aproximadamente 60 minutos.
c) Se le entregará una copia de los resultados del estudio.
2. Riesgo y efectos adversos que pueden estar asociados a la investigación:
a) Las preguntas personales para conocer su estado de salud actual e historia
clínica pueden ser tediosas y embarazosas. Usted puede discutirlas con el
entrevistador, y puede decidir no responder a determinadas preguntas o no
continuar con su participación. Tanto las respuestas como la información que
usted suministre son confidenciales.
b) La prueba cuantitativa sensorial puede ser molesta e incómoda pero no
provoca daño.
c) Los resultados de la investigación son estrictamente confidenciales. No se
entregará información de las evaluaciones clínicas ni neurofisiológicas
realizadas durante la investigación a compañías de seguros ni otras personas
o instituciones sin su previa autorización.
3. Beneficios para usted/sociedad: Usted recibirá como beneficio el diagnóstico
de la neuropatía de pequeñas fibras nerviosas. Además, usted estará28 Caracterización fisiológica de la neuropatía de pequeñas fibras en portadores
de la Enfermedad de Fabry
haciendo una libre y generosa donación para la investigación que podrá ser
beneficiosa para futuras generaciones. Los investigadores de CIFEL lo
consideran a usted como un importante colaborador en la batalla contra la
enfermedad y le agradecerán su decisión de participar en este estudio.
4. La participación es voluntaria y usted puede rehusarse de participar o
retirarse de la investigación en cualquier momento sin ninguna penalidad. Si
una vez realizada la valoración clínica y neurofisiológica usted desea
retirarse del proyecto de investigación, esta valoración se eliminara a petición
suya. Sin embargo una vez analizados los datos derivados de la
investigación no podrán ser eliminados de aquellos trabajos científicos
derivados de este estudio y que ya estén publicados.
5. CIFEL tomará medidas para proteger la confidencialidad de su identidad, la
cual no será divulgada en ninguna publicación que resulte de este estudio.
6. Este proyecto de investigación no está destinado a proveer tratamiento de
las alteraciones médicas que sean diagnosticadas a través del estudio. Su
participación en este proyecto de investigación no debe reemplazar las
visitas de rutina a su médico de cabecera o de familia.
Si tiene preguntas o preocupaciones sobre este estudio, puede llamar: Dr. Jorge
Arturo Díaz Ruiz. MD Especialista en Medicina Física y Rehabilitación. CIFEL
.Teléfono: 2870322.
Este estudio cuenta con la aprobación del Comité de Ética de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
PREGUNTAS RELATIVAS A OTROS PROYECTOS DE INVESTIGACION
 ¿Podría algún miembro del grupo de investigación contactarlo e invitarlo a
participar en futuros estudios de investigación?
-------- Si --------- NoAnexos 29
He leído este formulario de aprobación y he tenido la oportunidad de hacer
preguntas. Consiento en participar en esta investigación
Nombre del participante: ………………………………………………………………….
Documento de Identidad: …………………………….…….
Firma………………………………..Fecha………………….
Nombre del Investigador o médico designado…………………………………………
Documento de Identidad: …………………………….…….
Firma………………………………..Fecha………………….B. Anexo: Cuestionario de síntomas
neuropáticos positivos, PNSSBibliografía
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