Caracterización de la expresión de receptores de progesterona en meningiomas intracraneales de pacientes tratados quirúrgicamente en una unidad de servicios de salud de alta complejidad en  Bogotá – Colombia
Autor: Ramírez Grueso, Raúl
Asesor: Arias Guatibonza, Jaime Andelfo
Fecha: 2021
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Neurocirugía
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: BACKGROUND. Meningiomas are the single most common brain tumor. The incidence of these tumors increases with age; different studies have shown that meningiomas usually appear after the age of 50. These tumors are more common in women than in men, who are twice as likely to suffer from the condition. Surgery is the primary form of treatment, which can be curative with complete resection. If the tumor is unresectable or other treatments such as surgery and radiotherapy have failed, hormonal therapy or chemotherapy may be considered. There is limited information about the clinical, demographic, and histopathological characteristics of these tumors in the population of Bogotá, Colombia.
OBJECTIVE: To evaluate the expression of progesterone receptors in patients over 18 years old who have been diagnosed with meningiomas in a high-complexity hospital in Bogota, Colombia, and to describe the demographic and histopathological characteristics of these patients.
METHODS: This is a descriptive and retrospective case series. Patients with meningioma who underwent surgical resection at a high-complexity hospital in Bogota, Colombia, from 2016 to 2019 were retrospectively identified and studied. Demographic variables, such as age and gender, were extracted from the clinical chart. Indirect immunoperoxidase staining was carried out for PR (progesterone receptor) and Ki67. PR is analyzed as positive and negative, and Ki67 proliferation index was determined.
RESULTS: 32 meningiomas from patients who underwent surgery were available for analysis. 25 (78.1%) were positive to PR. 71.8% were females, and 93% were World Health Organization (WHO) grade I. Meningothelial (28%), fibrous (25%), and transitional (25%) were the most frequent subtypes, correspondingly. Ki67 mean value was 1.14 (0.11-10.71).
CONCLUSION: Our case series showed a greater frequency of meningiomas in women, with a high progesterone receptor expression and a low Ki67 proliferation rate. This data correlates with literature worldwide.

Caracterización de la expresión de receptores de
progesterona en meningiomas intracraneales de
pacientes tratados quirúrgicamente en una unidad
de servicios de salud de alta complejidad en
Bogotá – Colombia
Raúl Ramírez Grueso, MD.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad Medicina, Departamento de Cirugía – Programa Neurocirugía
Bogotá, Colombia
2021Caracterización de la expresión de receptores de progesterona
en meningiomas intracraneales de pacientes tratados
quirúrgicamente en una unidad de servicios de salud de alta
complejidad en Bogotá – Colombia
Raúl Ramírez Grueso, MD.
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al
título de:
Especialista en Neurocirugía
Director (a):
Doctor Jaime Andelfo Arias Guatibonza
Neurooncología – Neuropatología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad Medicina, Departamento de Cirugía – Programa Neurocirugía
Bogotá, Colombia
2021Agradezco a mi madre Soley Grueso Bonilla, a mi hermana Lina Paola Ramírez
Grueso, a mis tías y tíos maternos y a mis profesores de secundaria Inés García y
Juan Carlos Escobar, a mi grandes amigas y colegas Diana Padilla y Adriana
Castrillón por todo el apoyo incondicional fundamental para alcanzar esta gran
meta.DECLARACIÓN DE OBRA ORIGINAL
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad
Nacional. «Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional
relacionada al respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi
trabajo original, excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales
de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación,
he realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas
de citas y referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con
derechos de autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o
grandes porciones de texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica,
definida por la universidad.
______________________________
Raúl Ramírez Grueso
Fecha 22/01/2021AGRADECIMIENTOS
Quiero expresar mi especial agradecimeinto a la Universidad Nacional de Colombia
y a la Sudred Integrada de Servicios de Salud Occidente de Kennedy por todo el
apoyo que hizo posible la realizacion de este estudio.Contenido 9
Tabla de contenido
1. Resumen español 10
2. Resumen ingles 11
3. Manuscrito versión en español 12
4. Manuscrito versión en ingles 18
5. Conclusiones 27
6. Referencias 28
9Contenido 10
RESUMEN
Caracterización de la expresión de receptores de progesterona en
meningiomas intracraneales de pacientes tratados quirúrgicamente en una
unidad de servicios de salud de alta complejidad en Bogotá – Colombia
INTRODUCCIÓN: Los meningiomas son el tumores cerebrales más comunes. Su
incidencia aumenta con la edad, alcanza el pico después de la quinta década de la
vida y afecta más comúnmente a las mujeres que a los hombres. El tratamiento
principal para los meningiomas es la cirugía, la cual puede ser curativa si el tumor
es resecado por completo. Cuando el meningioma es irresecable u otros
tratamientos, como la cirugía y la radioterapia, han fallado, la terapia hormonal o la
quimioterapia podrían ser considerados. Existe información limitada sobre la
distribución y las características histopatológicas de estos tumores en nuestra
población.
OBJETIVO: Evaluar la expresión de receptores de progesterona (PR) en pacientes
mayores de 18 años diagnosticados con meningiomas en un hospital de Bogotá,
Colombia, y describir las características clínicas, demográficas e histopatológicas
de estos pacientes.
MÉTODOS: Se identificaron pacientes con diagnostico de meningioma intracraneal
que fueron sometidos a resección quirúrgica en nuestra institución de 2016 a 2019
y se estudiaron retrospectivamente. Se extrajeron de la historia clinica variables
demográficas, como la edad y el sexo. Se llevó a cabo una tinción con
inmunoperoxidasa indirecta para PR y Ki67. El PR se analiza como positivo y
negativo y el índice de proliferación ki67 fue determinado.
RESULTADOS: El rendimiento de la busqueda feron 32 meningiomas de pacientes
que fueron llevados a cirugía y se contaban con datos clinicos completos para su
análisis. De estos, 25 fueron positivos para el receptor de progesterona. El 71,8%
de los pacientes fueron mujeres y el 93% se diagnosticaron grado I según la OMS.
Con respecto a la clasificacion histologica, los subtipos mas frecuentes fueron:
Meningotelial (28%), fibroso (25%) y transicional (25%). El valor promedio de Ki67
fue 1,14 (0,11-10,71).
10Contenido 11
CONCLUSIÓN: Esta serie de casos mostró una mayor frecuencia en mujeres, con
una alta expresión de receptores de progesterona y una baja tasa de proliferación
de ki67. Estos datos se correlacionan con la literatura mundial.
PALABRAS CLAVE: Meningioma, receptor de progesterona, ki67
ABSTRACT
Characterization of Progesterone Receptor Expression in Intracranial
Meningiomas of Patients Treated in a High-Complexity Hospital in Bogota,
Colombia
BACKGROUND
Meningiomas are the single most common brain tumor. The incidence of these
tumors increases with age; different studies have shown that meningiomas usually
appear after the age of 50. These tumors are more common in women than in men,
and women are twice as likely to suffer from the condition. Surgery is the primary
form of treatment, which can be curative with complete resection. If the tumor is
unresectable or other treatments such as surgery and radiotherapy have failed,
hormonal therapy or chemotherapy may be considered. There is limited information
about the clinical, demographic, and histopathological characteristics of these
tumors in the population of Bogotá, Colombia.
OBJECTIVE
To evaluate the expression of progesterone receptors in patients over 18 years old
who have been diagnosed with meningiomas in a high-complexity hospital in Bogota,
Colombia, and to describe the demographic and histopathological characteristics of
these patients.
METHODS
This is a descriptive and retrospective case series. Patients with meningioma who
underwent surgical resection at a high-complexity hospital in Bogota, Colombia, from
2016 to 2019 were retrospectively identified and studied. Demographic variables,
such as age and gender, were extracted from the clinical chart. Indirect
immunoperoxidase staining was carried out for the progesterone receptor (PR) and
Ki67. PR is analyzed as positive and negative, and the Ki67 proliferation index was
determined.
RESULTS
Thirty-two meningiomas from patients who underwent surgery were available for
analysis. Twenty-five (78.1%) were positive for PR, 71.8% were females, and 93%
11Contenido 12
were World Health Organization (WHO) grade I. Meningothelial (28%), fibrous
(25%), and transitional (25%) meningiomas were the most frequent subtypes,
correspondingly. The Ki67 mean value was 1.14 (0.11-10.71).
CONCLUSION
Our case series showed a greater frequency of meningiomas in women, with a high
PR expression and a low Ki67 proliferation rate. These data correlate with literature
worldwide.
Keywords: (Mínimo 3 y máximo 7 palabras, preferiblemente use lenguaje
técnico-científico).
VERSIÓN EN ESPAÑOL
INTRODUCCIÓN
Los meningiomas son el tumor cerebral más común y comprenden
aproximadamente el 36,4% de todos los tumores cerebrales primarios (1, 2). Surgen
de las células de la capa de la aracnoides incrustadas en las vellosidades
aracnoideas, en cualquier sitio, más comúnmente en la bóveda craneana y la base
del cráneo (3). Su incidencia aumenta con la edad, alcanza su pico después de la
quinta década de la vida y afecta con mayor frecuencia a las mujeres que a los
hombres, con una relación mujer-hombre de 2:1 (4, 5). La incidencia anual por cada
100.000 habitantes varía de 2 a 7 para las mujeres y de 1 a 5 para los hombres (3-
5). La radiación ionizante al cráneo se considera un factor de riesgo para el
desarrollo de meningioma, con un riesgo relativo de seis a diez veces después de
un período de latencia variable, y sin una clara relación dosis-respuesta (4, 5). Los
antecedentes de trauma craneoencefálico, tabaquismo y uso de teléfonos móviles
no han sido demostrados como asociados con un riesgo significativamente mayor
de meningioma. Existen varios síndromes familiares que predisponen al desarrollo
de meningiomas, siendo la causa hereditaria más común la neurofibromatosis tipo
2 (NF2), e incluyen también enfermedades como Li-Fraumeni, Gorlin, von Hippel-
Lindau, Cowden y neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo-1 (6-9). La clasificación
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 para los tumores del sistema
nervioso central distingue 15 variantes histológicas de meningioma (10, 11). El
estudio molecular para meningiomas esporádicos benignos ha identificado dos
grandes grupos, molecular y clínicamente divergentes: un grupo clínicamente
heterogéneo de tumores con mutaciones en el gen NF2 y/o pérdida del cromosoma
22, y meningiomas no-NF2 con alteraciones frecuentes en la vía de Sonic Hedgehog
(SHH), vía de señalización de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), genes TRAF7,
12Contenido 13
KLF4 o POLR2A, que son clínicamente benignos y suelen aparecer en la base del
cráneo (11-13).
La presentación de los meningiomas, como otros tumores del Sistema Nervioso
Central (SNC), depende de su ubicación. Los meningiomas no suelen ser lesiones
infiltrativas o de crecimiento rápido, y tienen un inicio de síntomas insidioso. Muchos
se descubren incidentalmente en imágenes cerebrales (10, 14). Varios estudios
observacionales han mostrado una tasa de crecimiento lineal de 2-4 mm/año para
meningiomas asintomáticos (12).
El tratamiento principal del meningioma es la cirugía, que puede ser curativa si el
tumor se extirpa por completo. Para los meningiomas parasagitales, del ala
esfenoidal lateral y del surco olfatorio, el objetivo debe ser la resección
macroscópica total. Los meningiomas selares del tubérculo y del diafragma pueden
resecarse mediante abordajes subfrontales o pterionales. En los meningiomas del
ala esfenoidal con afectación ósea o del seno cavernoso, la resección subtotal
puede lograrse mediante varios abordajes quirúrgicos. De manera similar, la
resección subtotal en lugar de la resección macroscópica total de los meningiomas
de las regiones petroclival, paraselar y de la fosa posterior puede preservar la
función neurológica. Antes de la cirugía, la embolización puede reducir el sangrado
intraoperatorio y prevenir complicaciones posoperatorias. La radiocirugía
estereotáctica se puede utilizar como tratamiento alternativo a la cirugía, ya sea
como tratamiento de primera línea o en caso de recurrencia. Se pueden emplear
diferentes técnicas de radioterapia convencionales para tumores residuales, tanto
posquirúrgicos como en recidiva. La quimioterapia tiene una actividad modesta y
está reservada para casos seleccionados (3).
Cuando el meningioma es irresecable o han fallado otros tratamientos, como la
cirugía y la radioterapia, se puede considerar la terapia hormonal o la quimioterapia.
Existe información limitada sobre la distribución y características histopatológicas
de estos tumores en nuestra población. El objetivo de este estudio es evaluar la
expresión de receptores de progesterona en pacientes diagnosticados de
meningiomas en un hospital de Bogotá, Colombia, y describir las características
clínicas, demográficas e histopatológicas de esta población.
MÉTODOS: El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación
Institucional. Se renunció al requisito de consentimiento informado y asentimiento.
Se realizó un estudio observacional en pacientes con meningioma intracraneal que
se sometieron a tratamiento quirúrgico en nuestra institución entre el 1 de enero de
2016 y el 31 de junio de 2019. Esta búsqueda arrojó 51 pacientes, de los cuales
solo 32 tenían tejido suficiente para tomar para análisis inmunohistoquímico y
13Contenido 14
poseían información clínica integral disponible, que fue seleccionada y estudiada.
Los criterios de inclusión fueron: 18 años o más, diagnóstico histopatológico de
meningioma intracraneal y tratamiento quirúrgico para biopsia o resección tumoral.
Los criterios de exclusión fueron tejido insuficiente para el análisis
inmunohistoquímico (n = 7) y datos clínicos incompletos (n = 12).
Los datos relacionados con la historia clínica, la neuroimagen y el procedimiento
quirúrgico se extrajeron de la historia clínica. Las variables analizadas incluyen
edad, sexo, ubicación del tumor en la imagen, grado de resección del tumor según
el sistema de clasificación de Simpson, subtipo histopatológico y grado del tumor
según la Clasificación de la OMS del SNC de 2016. Se llevó a cabo una tinción con
inmunoperoxidasa indirecta para PR Ki67. El PR se analiza como positivo y negativo
y el índice de proliferación ki67 se determinó mediante el software de puntuación de
imágenes Aperio (Leica Biosystem). Se analizaron 7360 núcleos en promedio para
cada caso, y se contaron únicamente los núcleos con tinción +3. El análisis
estadístico descriptivo se realizó con el software SPSS versión 26 (IBM, Armonk,
NY).
RESULTADOS: 32 meningiomas de pacientes intervenidos quirúrgicamente se
encontraron disponibles para su análisis. El 71,8% eran mujeres. 25 pacientes
fueron positivos a PR y divididos por género, PR fue positivo en 78,3% de las
mujeres y en 77,8% de los hombres. En cuanto al grado tumoral, el 93% fue grado
I de la OMS, el 3,1% grado II de la OMS y el 3,1% grado III, respectivamente. La
distribución en cuanto a variantes histopatológicas fue: meningotelial (28%), fibrosa
(25%), transicional (25%), psamomatosa (3,1%), microquística (3,1%), atípica
(3,1%), anaplásica (3,1%) e indefinida (9,4%). La localización tumoral más común
fue parasagital (43,8%), seguida de cresta esfenoidal (18,8%), infratentorial
(18,8%), surco olfatorio (9,4%), convexidad cerebral (6,3%) e intraventricular
(3,1%), respectivamente. Los tumores se localizaron según el caso de la siguiente
manera: en el 34,4% de los casos en el lado derecho; en el 37,5% en el lado
izquierdo y en el 28,1% en la línea media. Hubo tres casos de meningiomas de la
base medial del cráneo y dos de ellos fueron positivos a PR. Se hallaron seis
meningiomas de la base del cráneo lateral, de los cuales el 83,3% fueron positivos
a PR, así como 23 meningiomas no de la base del cráneo, de los cuales el 78,3%
fueron positivos a PR. El 81,25% (n = 26) de los meningiomas se produjeron en el
compartimento supratentorial y el 18,75% (n = 6) se produjeron en el compartimento
infratentorial.
En cuanto al grado de resección de Simpson, el estudio muestra la siguiente
distribución: grado I (59,3%), grado II (6,3%), grado III (9,4%) y grado IV 25%. El
14Contenido 15
valor promedio de Ki67 fue 1,14 (0,11-10,71) y los casos con mayor índice de
proliferación de Ki67 se muestran en la Tabla 1.
DISCUSIÓN
Desde principios de la década de 1980, la asociación de los receptores de hormonas
sexuales con meningiomas ha sido sujeto de muchos estudios (1, 15, 16). La mayor
incidencia de estas neoplasias en mujeres que en hombres, la recaída y remisión
de los síntomas durante el embarazo, y el vínculo epidemiológico descrito entre
meningiomas y los carcinomas de mama, han llevado a suponer que el entorno
hormonal podría influir en el crecimiento de estos tumores (5, 6, 13, 17-19).
Muchos estudios se han centrado en la presencia o ausencia del receptor de
progesterona (RP) y el receptor de estrógeno (RE) en meningiomas; por lo tanto, se
ha documentado que estos tipos de tumores a menudo contienen receptores de
hormonas esteroides (17, 19, 20). Sin embargo, la correlación entre la presencia del
receptor y el índice mitótico con el pronóstico del paciente aún se encuentra en
estudio (1, 6, 7, 15).
Aunque existe un acuerdo general de que la mayoría de los meningiomas contienen
RP y carecen de RE, las conclusiones sobre la importancia del estado de expresión
del receptor en la progresión de los meningiomas son aún limitadas (20). Por otro
lado, los intentos de administrar hormonoterapia a pacientes con meningioma y la
manipulación de hormonas in vitro en cultivos de células de meningioma han
producido resultados mixtos (1, 3, 7, 17).
Con el fin de brindar múltiples opciones terapéuticas a los pacientes que padecen
estas patologías, la investigación se ha continuado con la esperanza de que la
manipulación del microambiente hormonal de estos tumores pueda ser un método
de intervención válido para los pacientes con meningioma (21-23).
Los hallazgos de este estudio muestran resultados similares en comparación con
series publicadas en otros países. Este estudio mostró que los meningiomas fueron
más comunes en la séptima década de la vida, con 31.25% de ocurrencias (Tabla
2), seguidos de la quinta y sexta décadas, respectivamente, con 25% de casos en
cada una, lo cual es una tendencia observada por Marossi y colaboradores (2, 15).
Se encontró una frecuencia más alta en mujeres, con una relación mujer-hombre de
3:1 a 2:1, un poco más alta en comparación con otros estudios (2, 4, 5). También
se encontró que los meningiomas son más frecuentes en el compartimento
supratentorial, con alrededor del 90% de las ocurrencias (tabla 3), especialmente
en la parte lateral del cráneo, lo que ha sido un hallazgo constante en varios estudios
15Contenido 16
(4, 5, 7, 13, 23- 26). En este estudio, 25 de 32 meningiomas (78%) fueron RP
positivos y más frecuentes en mujeres 72% (n=18/25). Varios estudios han
publicado resultados similares en los últimos 15 años (2, 15). Un estudio encontró
que los meningiomas de la base medial del cráneo fueron el grupo que tiene la
expresión de RP más alta, en comparación con los meningiomas de la base lateral
del cráneo y los meningiomas fuera de la base del cráneo (26). En esta serie se
halló que los meningiomas de la base lateral del cráneo fueron el grupo con mayor
prevalencia de RP, seguido de los meningiomas fuera de la base del cráneo y luego
los de la base medial del cráneo.
Según el subtipo histológico, encontramos que meningotelial (28%), fibroso (25%)
y transicional (25%) fueron los subtipos más frecuentes, encontrando resultados
similares al compararlos con otros estudios (26).
Se encontró que el 100% de los meningiomas de la base medial del cráneo eran del
tipo meningotelial. Para el grupo de base lateral del cráneo, los tipos
histopatológicos encontrados fueron 50% transicionales y 16,6% correspondieron a
meningotelial, fibroso y psamomatoso, cada uno.
Los meningiomas fuera de la base del cráneo eran principalmente del tipo fibroso,
n=7 (30,4%) y n=5 (21,7%) correspondían a meningoteliales y transicionales, cada
uno. En comparación con el estudio realizado por Maiuri y colaboradores (26),
encontraron que el tipo de meningioma más prevalente en medial, lateral y también
fuera de la base del cráneo, era transicional.
El presente estudio muestra que el 93% (30 de 32) de los meningiomas son de
grado I según la OMS, el 3,3% (1 de 32) son de grado II de la OMS y el 3,3% (1 de
32) de grado III de la OMS. Por tanto, muestra tener mayor prevalencia de
meningiomas grado I de la OMS, menor de grado II y similar de grado III en
comparación con otros estudios (2, 3, 15, 27). En contraste con aquellos de la base
medial y lateral del cráneo, los que se encuentran fuera de la base del cráneo han
mostrado tasas más altas de tumores del grado II y III según la OMS. Para la serie
de Maiuri y colaboradores, la base lateral del cráneo fue el grupo con tasas más
altas de OMS II y III (26).
En otros estudios, se encontró que los meningiomas atípicos y anaplásicos podrían
ser más comunes en los hombres, posiblemente relacionados con los índices de
proliferación más altos descubiertos en los meningiomas de pacientes masculinos
(2, 16). En esta serie se encontró un caso atípico en una mujer y un meningioma
anaplásico en un varón.
16Contenido 17
Se encontraron n=12 (37,5%) meningiomas de localización izquierda, 11 (34,3%)
meningiomas de localización derecha y 9 localizados en la línea media (28,2%).
Todos los tumores derechos fueron RP positivos. No encontramos literatura que
compare la lateralidad del tumor y su asociación con ser positivo para progesterona.
Debería ser necesaria más investigación en este tema. En esta serie, el valor medio
de Ki67 fue 1,14, que fue similar a los resultados informados por la serie de Maiuri
y colaboradores (26).
En cuanto al grado de resección de Simpson, el estudio muestra la siguiente
distribución: grado I (59,3%), grado II (6,3%), grado III (9,4%) y grado IV 25%. Series
publicadas en otros países habían encontrado que, para aquellos pacientes con una
resección de Simpson Grado I, el meningioma tiene una tasa de recurrencia a 10
años del 9% en comparación con los pacientes con una resección de Simpson grado
3, en quienes la tasa de recurrencia del meningioma es del 29% en un periodo de
10 años (27). Jaaskelainen y colaboradores encontraron una tasa de recurrencia
del 19% a los 20 años, luego de una resección completa. Informó que para los
pacientes con meningiomas atípicos o malignos después de una resección
completa, el riesgo de recurrencia fue de 38% y 78%, respectivamente, 5 años
después (16). En este estudio, dado que el meningioma es un tumor de crecimiento
lento (crece menos de 10 mm por año), y esta serie fue un estudio de 4 años y se
logró la resección Simpson Grado I en la mayoría de los casos, no se encontró
recidiva. Asimismo, se podría haber visto recurrencia de los meningiomas grado II
y III de la OMS si esta cohorte hubiera logrado tener más años de seguimiento.
CONCLUSIÓN
Para la mayoría de los casos de pacientes con meningioma tratados con modernas
terapias quirúrgicas y de radiación, los resultados son excelentes.
Desafortunadamente, muchos de estos tumores no son susceptibles de resección
quirúrgica completa y la posibilidad de controlar el entorno hormonal del tumor
permanece como un tratamiento alternativo aún en desarrollo. Es importante
conocer el comportamiento de los meningiomas en nuestro contexto, para poder
estimar el efecto de nuevos tratamientos farmacológicos en nuestra población. Esta
serie de casos mostró mayor frecuencia en mujeres, con alta expresión de
receptores de progesterona, localización preponderante en la base lateral del
cráneo y baja tasa de proliferación de ki67. Estos datos se correlacionan con la
literatura mundial. Se necesitan estudios futuros con una gran cohorte y con un
mayor tiempo de seguimiento para una caracterización demográfica de los
meningiomas en esta región.
CONFLICTO DE INTERESES
17Contenido 18
Ninguno para declarar.
VERSIÓN EN INGLES
Characterization of progesterone receptor expression in intracranial
meningiomas of patients treated in a high-complexity hospital in Bogota,
Colombia.
ABSTRACT
BACKGROUND: Meningiomas are the single most common brain tumor. The
incidence of these tumors increases with age; different studies have shown that
meningiomas usually appear after the age of 50. These tumors are more common
in women than in men, who are twice as likely to suffer from the condition. Surgery
is the primary form of treatment, which can be curative with complete resection. If
the tumor is unresectable or other treatments such as surgery and radiotherapy have
failed, hormonal therapy or chemotherapy may be considered. There is limited
information about the clinical, demographic, and histopathological characteristics of
these tumors in the population of Bogotá, Colombia.
OBJECTIVE: To evaluate the expression of progesterone receptors in patients over
18 years old who have been diagnosed with meningiomas in a high-complexity
hospital in Bogota, Colombia, and to describe the demographic and
histopathological characteristics of these patients.
METHODS: This is a descriptive and retrospective case series. Patients with
meningioma who underwent surgical resection at a high-complexity hospital in
Bogota, Colombia, from 2016 to 2019 were retrospectively identified and studied.
Demographic variables, such as age and gender, were extracted from the clinical
chart. Indirect immunoperoxidase staining was carried out for PR (progesterone
receptor) and Ki67. PR is analyzed as positive and negative, and Ki67 proliferation
index was determined.
RESULTS: 32 meningiomas from patients who underwent surgery were available
for analysis. 25 (78.1%) were positive to PR. 71.8% were females, and 93% were
World Health Organization (WHO) grade I. Meningothelial (28%), fibrous (25%), and
transitional (25%) were the most frequent subtypes, correspondingly. Ki67 mean
value was 1.14 (0.11-10.71).
18Contenido 19
CONCLUSION: Our case series showed a greater frequency of meningiomas in
women, with a high progesterone receptor expression and a low Ki67 proliferation
rate. This data correlates with literature worldwide.
INTRODUCTION
Meningiomas are the single most common brain tumor, comprising approximately
36.5% of all primary brain tumors [1,2]. These tumors form and grow from the
arachnoid cap cells found at the arachnoid villi and can be found anywhere in that
region. The most common location of these tumors is the skull vault and the skull
base [3]. Different studies have shown that meningiomas appear more frequently in
later life, particularly after the age of 50. Furthermore, these tumors are more
common in women who are twice as likely than men to suffer from the condition if
both genders are compared [4, 5]. The annual incidence worldwide per 100,000
people ranges from 2 to 7 for females and 1 to 5 for males [3-5]. Ionizing radiation
to the skull is considered a risk factor for the development of meningioma, with a six
to tenfold relative risk following a variable latency period and without a clear dose-
response relationship [4, 5]. History of head trauma, cigarette smoking, and mobile
phone use have not been consistently shown as associated with a significantly
increased risk of meningioma. Several familial syndromes predispose to
meningioma development, with the most common hereditary cause being
neurofibromatosis type 2 (NF2), also including Li-Fraumeni, Gorlin, von Hippel-
Lindau, Cowden disease and multiple endocrine neoplasia (MEN) type 1 [6, 7, 8, 9].
The 2016 World Health Organization (WHO) classification of central nervous system
tumors distinguishes 15 histological variants of meningioma [10, 11]. Molecular
profiling efforts of sporadic benign meningiomas have identified two large,
molecularly and clinically divergent clusters: a clinically heterogeneous group of
tumors with mutations of the NF2 gene and/or loss of chromosome 22; and non-NF2
meningiomas with frequent alterations in the Sonic hedgehog (SHH) pathway,
phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) signaling pathway, and TRAF7, KLF4 or
POLR2A genes, which are clinically benign and often occur at the base of the skull
[11-13].
Like other central nervous system (CNS) tumors, the presentation of meningiomas
depends upon their location. Meningiomas are typically not fast-growing or infiltrative
lesions, and they have an insidious symptom onset. Many are discovered
incidentally on brain imaging [10,14]. Several observational studies have shown a
linear growth rate of 2-4mm/year for asymptomatic meningioma [12].
There are different options to treat meningioma; out of these, surgery is the most
common option when it can be fully removed since it can represent a complete
19Contenido 20
recovery for the patient. Treatment options for meningioma have been widely
described in the literature; chosen treatments depend on the location of the tumor
on the brain [3]. In addition to surgery, other treatments include radiotherapy,
hormonal therapy, and chemotherapy,, any of which can be applied to the patient
depending on their particular conditions at the clinical assessment time [3]. To
identify the safest and most effective treatment options for each patient, an analysis
of possible pre-, intra-, and post-operative complications that can arise is performed
[1,3,12].
To date, there is limited information about the demographic, clinical, and
histopathological characteristics of patients with these tumors in our population.
Therefore, our objective is to evaluate the expression of progesterone receptors in
patients diagnosed with meningiomas in a high-complexity hospital in Bogota,
Colombia, and to describe the demographic and histopathological characteristics of
this population.
MATERIALS & METHODS
The Institutional Research Ethics Committee approved the study. We conducted a
descriptive and retrospective case series on patients with intracranial meningioma
who underwent surgical treatment at a high-complexity hospital between January
1st, 2016, and June 31st, 2019. This search yielded 51 patients, from which only 32
had enough tissue to take for immunohistochemical analysis and possessed
comprehensive clinical data available, which was selected and studied. Inclusion
criteria were: 18 years old or over, histopathological diagnosis of intracranial
meningioma, and surgical treatment for tumor biopsy or resection. Exclusion criteria
were insufficient tissue for immunohistochemical analysis (n=7) and incomplete
clinical data (n=12).
Data related to clinical history, neuroimaging, and surgical procedure were extracted
from the clinical chart. The variables analyzed included age, gender, location of the
tumor on imaging, grade of tumor resection according to Simpson's grading system,
histopathological subtype, and grade of tumor according to the 2016 CNS WHO
Classification. Indirect immunoperoxidase staining was carried out for PR and Ki67.
PR was analyzed as positive and negative, and the Ki67 proliferation index was
determined through the Aperio imaging score software (Leica Biosystem). 7360
nuclei were analyzed on average for each case, and only nucleus with +3 staining
were counted. Descriptive statistical analysis was carried out using SPSS version
26 software (IBM, Armonk, NY).
20Contenido 21
RESULTS
32 meningiomas from patients that underwent surgery were available for analysis.
71.8% were females. 25 patients were positive to PR and split by gender; PR was
positive in 78.3% of females and 77.8% of men. Age distribution is presented in table
2. Regarding tumoral grade, 93% were WHO grade I, 3.1% WHO grade II, and 3.1%
grade III, correspondingly. The distribution regarding histopathological variants was:
meningothelial (28%), fibrous (25%), transitional (25%), psammomatous (3.1%),
microcystic (3.1%), atypical (3.1%), anaplastic (3.1%) and undefined (9.4%). The
most recurrent tumor location was parasagittal (43.8%), followed by sphenoid ridge
(18.8%), infratentorial (18.8%), olfactory groove (9.4%), brain convexity (6.3%), and
intraventricular (3.1%), respectively (Figure 1). Tumors were located according to
the case as follows: in 34.4% of the cases, on the right side; in 37.5%, on the left
side, and in 28.1%, on the midline (Table 2). There were three cases of medial-skull
base meningiomas, and two of them were positive to PR. We found six lateral-skull
base meningiomas, out of which 83.3% were positive to PR, and 23 non-skull base
meningiomas, from which 78.3% were positive to PR. 81.25% (n=26) meningiomas
occurred in the supratentorial compartment and 18.75% (n=6) occurred in the
infratentorial compartment. The study evidences the following distribution for
Simpson grade resections: grade I (59.3%), grade II (6,3%), grade III (9,4%), and
grade IV 25%. Ki67 mean value was 1.14 (0.11-10.71) and the cases with the
highest Ki67 proliferation index are presented in Table 3.
Case Gender Age Location Histological variant WHO Grade PR Ki67
1 M 57 Infratentorial Psammomatous I Positive 4,01%
2 M 68 Parasagital Meningothelial I Positive 4,21%
3 H 37 Sphenoid ridge Transitional I Positive 4,01%
4 H 61 Parasagital Fibrous I Positive 5,73%
21Contenido 22
5 H 65 Convexity Meningothelial I Negative 4,35%
6 M 53 Sphenoid ridge Psammomatous I Positive 10,71%
7 M 43 Infratentorial Meningothelial I Positive 4,60%
Table 3: Illustrates the main clinicopathological characteristics of patients
with a proliferation index greater than 3%.
Figure 1: The most frequent histological variants
A) Meningothelial, B) Fibrous, C) Transitional, D) Psammomatous, E) Microcystic,
F) Atypical, G) Anaplastic, H) Image of immunohistochemical staining with the
22Contenido 23
progesterone receptor antibody in a case of meningioma meningothelial, I) Image of
immunohistochemical staining with the progesterone receptor antibody in a case of
meningioma fibrous.
DISCUSSION
Since the early 1980s, the association of sex hormone receptors with meningiomas
has been the subject of numerous studies [1, 15, 16]. The higher incidence of these
neoplasms in women than in men, the relapse and remission of symptoms during
pregnancy, and the epidemiological link described between meningiomas and breast
carcinomas, have led to the assumption that the hormonal environment might
influence the growth of these tumors [5, 6, 13, 17-19].
Several studies have focused on the presence or absence of the PR and the
estrogen receptor (ER) in meningiomas; therefore, it has been documented that
these types of tumors often contain steroid hormone receptors [17, 19, 20].
Nonetheless, the correlation between the receptor presence and the mitotic index
with the patient prognosis continues to be studied [1, 6, 7, 15].
Even though there is a general agreement that most meningiomas contain PR and
are devoid of ER, conclusions about the importance of the receptor expression
status in meningiomas progression are still limited [20]. On the other hand, attempts
to administer hormonal therapy for meningioma patients and the in vitro hormone
manipulation in meningioma cells cultures have produced mixed results [1, 3, 7, 17].
Research is being done to evaluate the potential of manipulating the tumor's
hormonal environment as a valid intervention method to provide multiple therapeutic
options for patients with pathologies, such as meningioma [21-23].
Findings in this study reveal similar results compared to case series published in
other countries. This study indicated that meningiomas were most common in the
seventh decade, with 31.25% of occurrences, followed by fifth and sixth decades,
respectively, with 25% of cases in each one, which was a trend observed by Marossi
and coworkers [2, 15]. We found a higher frequency in females, with a female-male
ratio of 3:1 to 2:1, slightly higher than other studies [2, 4, 5]. We also found that
meningiomas are more frequent in the supratentorial compartment, with about 90%
of occurrences, especially in the lateral skull, which has been a constant finding in
several studies [4, 5, 7, 13, 23-26]. In this study, 25 of 32 meningiomas (78%) were
PR positive and more frequent in women 72% (n=18/25). In the past 15 years,
several studies have published similar results [2, 15]. One study found that medial-
skull base meningiomas had the highest PR expression, compared to lateral-skull
base and non-skull base meningiomas [26]. Our case series found that lateral-skull
23Contenido 24
base meningiomas were the group with the highest prevalence of PR receptors,
followed by non-skull base, and finally medial-skull base meningiomas.
According to the histological subtype, we found that meningothelial (28%), fibrous
(25%), and transitional (25%) were the most frequent subtypes, finding similar
results when compared with other studies [26].
Medial-skull base meningiomas were found to be from the meningothelial type in
100%. The histopathological types found were 50% transitional for the lateral skull
base group, and 16.6% each corresponded to meningothelial, fibrous, and
psammomatous.
Non-skull base meningiomas were mainly from the fibrous type, n=7 (30.4%), and
n=5 (21.7%) corresponded to meningothelial and transitional, each one. Compared
to the study carried out by Maiuri and coworkers [26], they found that the most
prevalent type of meningioma in medial, lateral, and also in non-skull base was
transitional.
Our study indicated that 93% (30 of 32) of meningiomas are WHO grade I, 3.3% (1
of 32) are WHO grade II and 3.3% (1 of 32) are WHO grade III. When compared to
other studies, ours revealed a higher prevalence of WHO grade I meningiomas,
lower grade II and similar grade III [2, 3, 15, 27]. Furthermore, non-skull base tumors
had higher rates of WHO grade II and III tumors than medial and lateral-skull base
tumors. On the other hand, Maiuri and coworkers found that lateral-skull base was
the group with higher WHO II and III rates [26].
Age No. of cases
20 - 29 2
30 - 39 2
40 - 49 8
24Contenido 25
50 - 59 8
60 - 69 10
70 - 79 1
80 - 89 1
Total 32
Table 1: Age distribution
In other studies, it was found that atypical and anaplastic meningiomas might be
more common in males, possibly due to the higher proliferation indexes discovered
in male-patient meningiomas [2, 16]. In our series, there was one atypical case found
in a woman and one anaplastic meningioma found in a male.
We found n=12 (37.5%) left-located meningiomas, 11 (34.3%) right-located
meningiomas and 9 located in the midline (28.2%). All right tumors were PR positive.
We did not find literature comparing the laterality of the tumor and its association
with being positive for progesterone. More research is needed on this topic. In our
series, Ki67 mean value was 1.14, similar to the results reported in Maiuri and
coworkers' series [26].
Locations No. of cases
Medial skull base Olfactory groove 3
Total 3
Lateral skull base Sphenoid ridge 6
25Contenido 26
Total 6
Non-skull base Cerebral convexity 2
Parasagittal 14
Intraventricular 1
Infratentorial 6
Total 23
Total 32
Table 2: Distribution of meningiomas according to location.
The study evidences the following distribution for the Simpson grade of resections:
grade I (59.3%), grade II (6,3%), grade III (9,4%), and grade IV 25%. Series
published in other countries found that for patients with a Simpson Grade I resection,
the meningioma has a 10-year recurrence rate of 9% compared with patients with a
Simpson grade 3 resection, for whom meningioma recurrence rate is 29% over the
same 10-year period [27]. Jaaskelainen and coworkers found a recurrence rate of
19% at 20 years, following complete resection of WHO grade 1 tumors. They
reported that for patients with atypical or malignant meningiomas following complete
resection, the recurrence risk was 38% and 78%, respectively, after 5 years [16].
Our study did not evaluate recurrence because of the slow-growth rate of
meningioma; less than 10 mm per year. Our series was a 4-year study, and Simpson
Grade I resection was achieved in most cases. Likewise, we could have seen the
recurrence of the WHO grade II and III meningiomas if our cohort had more years of
follow-up.
26Contenido 27
CONCLUSIONS
For the most part, meningioma patients treated with modern surgical and radiation
therapies achieve successful outcomes. Unfortunately, many of these tumors are
not amenable for complete surgical resection, and the possibility to control the
tumor’s hormonal environment is still an alternative treatment in the process of
development. Numerous pharmacological treatments that focus on blocking
progesterone's effect on meningiomas PR are being researched and developed
worldwide. Therefore, it is essential to understand how the local population
compares to other populations. This case series studied a heterogeneous and
diverse sample of patients with meningiomas in a high-complexity hospital with one
of the highest volumes of patients with this pathology in the country. It furthers our
understanding of meningiomas' behavior in the local population, allowing us to
evaluate if international research on pharmacological treatments could be
extrapolated locally. Treatment through pharmacological PR inhibitors could allow
patients to avoid repetitive surgeries. Our case series suggested greater frequency
in women, high progesterone receptor expression, preponderant localization on the
lateral skull base, and a low Ki67 proliferation rate. This data correlates with literature
worldwide. Future studies with a large cohort and a more extended follow-up period
are required for a thorough demographic characterization of meningiomas in this
region.
27Contenido 28
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