Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso central  en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
Autor: Harris Mercado, Gerson
Asesor: Moscoso Alvarado, Fabiola
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Los tumores primarios del sistema nervioso central son el tumor sólido más frecuente en edad pediátrica (19%). Metodología: estudio descriptivo retrospectivo de pacientes pediátricos con diagnóstico de tumor primario de sistema nervioso central entre 2006 y 2011 en la Fundación Hospital Infantil de la Misericordia. Resultados: 160 pacientes, 90 niños (56%) y 70 niñas (44%). 34 pacientes fallecidos, 19 hombres (55,9%) y 15 mujeres (44,1%). La cefalea, las náuseas y el vómito fueron las principales manifestaciones clínicas al momento del diagnóstico. Localización: fosa posterior 37%, fosa media 36%, fosa anterior 23% y difuso 4%. El tipo histológico más frecuente fue el astrocitoma pilocítico, seguido por el meduloblastoma, con variaciones para cada grupo de edad. Conclusiones: porcentaje mucho mayor a lo esperado de tumores sarcomatosos de alto grado (6,2%) y craneofaringiomas (12%). Mortalidad de aumentada en menores de 5 años posiblemente por limitación terapéutica en menores de 3 años de edad.

Características clinicopatológicas de
los tumores primarios de sistema
nervioso central en la población
pediátrica de la Fundación Hospital
Infantil de la Misericordia entre enero
de 2006 y diciembre de 2011
Gerson Harris Mercado
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Patología
Bogotá, Colombia
2014Características clinicopatológicas de
los tumores primarios de sistema
nervioso central en la población
pediátrica de la Fundación Hospital
Infantil de la Misericordia entre enero
de 2006 y diciembre de 2011
Gerson Harris Mercado
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Patólogo Anatómico y Clínico
Directora:
Doctora Lina Eugenia Jaramillo Barberi
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Patología
Bogotá, Colombia
2014(Dedicatoria)
:
A mi esposa, familia y amigos.Resumen y Abstract VII
Resumen
Los tumores primarios del sistema nervioso central son el tumor sólido más frecuente en
edad pediátrica (19%). Metodología: estudio descriptivo retrospectivo de pacientes
pediátricos con diagnóstico de tumor primario de sistema nervioso central entre 2006 y
2011 en la Fundación Hospital Infantil de la Misericordia. Resultados: 160 pacientes, 90
niños (56%) y 70 niñas (44%). 34 pacientes fallecidos, 19 hombres (55,9%) y 15 mujeres
(44,1%). La cefalea, las náuseas y el vómito fueron las principales manifestaciones
clínicas al momento del diagnóstico. Localización: fosa posterior 37%, fosa media 36%,
fosa anterior 23% y difuso 4%. El tipo histológico más frecuente fue el astrocitoma
pilocítico, seguido por el meduloblastoma, con variaciones para cada grupo de edad.
Conclusiones: porcentaje mucho mayor a lo esperado de tumores sarcomatosos de alto
grado (6,2%) y craneofaringiomas (12%). Mortalidad de aumentada en menores de 5
años posiblemente por limitación terapéutica en menores de 3 años de edad.
Palabras clave: sistema nervioso central, sarcoma, astrocitoma pilocítico,
meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, germinal.VIII Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la Misericordia
entre enero de 2006 y diciembre de 2014
Abstract
Primary tumors of the central nervous system are the most common solid tumor in
pediatric age (19%). Methodology: A retrospective descriptive study of pediatric patients
diagnosed with primary central nervous system tumors between 2006 and 2011 at the
Children's Mercy Hospital Foundation. Results: 160 patients, 90 boys (56%) and 70 girls
(44%). 34 deceased patients, 19 boys (55.9%) and 15 girls (44.1%). Headache, nausea
and vomiting were the main clinical manifestations at diagnosis. Location: posterior fossa
37%, middle fossa 36 %, anterior fossa 23% and diffuse 4%. The most common
histological type was pilocytic astrocytoma, followed by medulloblastoma, with variations
for each age group. Conclusions: higher percentage than expected of
craniopharyngiomas (12%) high-grade sarcomatous tumors (6.2%) and. Increased
mortality in children under 5 years possibly due to therapeutic limitation in children under
3 years old.
Keywords: Central nervous system, sarcoma, pilocytic astrocytoma, medulloblastoma,
craniopharyngioma, ependymoma, germinal.Contenido IX
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ VII
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Marco teórico ............................................................................................................ 3
1.1 Epidemiología .................................................................................................. 3
1.2 Manifestaciones clínicas .................................................................................. 4
1.3 Clasificación .................................................................................................... 6
1.4 Patología ......................................................................................................... 8
1.4.1 Tumores embrionarios .......................................................................... 8
1.4.2 Tumores de células germinales ........................................................... 10
1.4.3 Tumores astrocíticos ........................................................................... 11
1.4.4 Tumores oligodendrogliales ................................................................ 13
1.4.5 Tumores oligoastrocíticos ................................................................... 14
1.4.6 Tumores ependimales ......................................................................... 15
1.4.7 Tumores del plejo coroides ................................................................. 17
1.4.8 Tumores neuronales y mixtos neurogliales ......................................... 17
1.4.9 Tumores de la región pineal ................................................................ 19
1.4.10 Tumores de las meninges ................................................................... 20
1.5 Inmunohistoquímica ....................................................................................... 21
1.6 Etiología ........................................................................................................ 22
1.7 Imágenes diagnósticas .................................................................................. 24
2. Metodología ............................................................................................................ 27
3. Resultados .............................................................................................................. 29
4. Conclusiones .......................................................................................................... 37
Bibliografía .................................................................................................................... 41X Título de la tesis o trabajo de investigaciónIntroducción
A nivel mundial los tumores primarios del sistema nervioso central son el tumor sólido
más frecuente en edad pediátrica correspondiendo al 19% de todas las neoplasias en la
infancia. La distribución y características de este tipo de tumor varían notablemente en
cada uno de los períodos de la infancia y adolescencia. De igual forma se deben
diferenciar de los tumores en la población adulta ya que su comportamiento, forma de
presentación, distribución, manejo y pronóstico son totalmente distintos.
En Colombia se cuentan con datos epidemiológicos groseros de los tumores de sistema
nervioso central en la población general otorgados por los registros poblacionales de
cáncer de Cali (2001-2006) y el instituto nacional de cancerología (INC, 2002-2006).
Estos datos no permiten establecer las características y comportamiento de estos
tumores en el grupo de pacientes pediátricos.
Hasta la fecha en Colombia no existe un estudio que describa las características de los
tumores primarios de sistema nervioso central en nuestra población pediátrica. La
fundación Hospital Infantil de la Misericordia es reconocida por la comunidad médica
como un centro de referencia nacional para el diagnóstico y manejo integral de las
enfermedades en la población pediátrica de nuestro país. Dentro del grupo de
profesionales se destaca el equipo de oncohematología, como líderes de la comunidad
científica de los profesionales de la salud.
El objetivo general del presente estudio es describir las características clínicas y
patológicas de los tumores encefálicos en la población pediátrica del Hospital Infantil de
la Misericordia durante el periodo comprendido entre enero de 2006 y diciembre de 2011.2 Introducción
Los objetivos específicos son:
 Conocer la incidencia y mortalidad por edad y sexo de los tumores primarios de
SNC en la población pediátrica.
 Determinar cuáles son los síntomas y signos más frecuentes de presentación de
los tumores del SNC en la población pediátrica
 Definir tipos histológicos más frecuentes y necesidad de estudio
inmunohistoquímico complementario de los tumores de SNC en la población
pediátrica
 Describir la localización anatómica tumoral según el tipo histológico y la edad del
paciente
 Conocer la concordancia entre diagnóstico radiológico y diagnóstico
histopatológico de los tumores de SNC en la población pediátrica
 Conocer las secuelas más frecuentes asociadas a tumores de SNC en la
población pediátrica
 Definir qué porcentaje de pacientes necesitó tratamiento complementario con
radioterapia y/o quimioterapia.1. Marco teórico
1.1 Epidemiología
Después de las leucemias, los tumores cerebrales son la neoplasia maligna más común
en niños y son el tumor sólido más común en ellos. Cerca de 7% de todos los tumores
cerebrales primarios reportados ocurren en personas por debajo de los 20 años de edad
[2].
En general son ligeramente más frecuentes en niños, a excepción de los tumores de la
hipófisis que son casi tres veces más frecuentes en niñas y su incidencia es
discretamente mayor en la raza blanca (4,89 por 100,000 personas/año) que en negros
(3,57 por 100,000 personas/año) [2].
La incidencia general de tumores del SNC en pacientes hasta los 19 años es de 4,71 por
100,000 personas/año. Estudios realizados en niños de cero a catorce años reporta que
los gliomas son el tumor de mayor frecuencia; a esta categoría corresponde el 55% de
todos los tumores del SNC, siendo el astrocitomapilocítico el tipo más frecuente. En el
grupo de los adolescentes, entre15 a 19 años el 40% de los tumores cerebrales son
gliomas, y hay un porcentaje alto de tumores de la hipófisis [2].
La incidencia para todos los tumores del SNC es más alta entre los 0 y 4 años de edad
(5,13 por 100,000 personas/año) y más baja entre los 10 y 14 años de edad (4,22 por
100,000 personas/año). Al mismo tiempo los tipos histológicos cambian su distribución
entre los grupos etarios; es así como el astrocitomapilocítico, los gliomas malignos de
otro tipo y los meduloblastomas son más frecuentes en niños pequeños y su incidencia
disminuye con la edad, mientras que los tumores de células germinales son más
frecuentes en niños grandes con un pico de incidencia en el grupo de 10 a 14 años de
edad [2].
En Colombia los registros poblacionales de cáncer de Cali arrojan una incidencia general
de tumores primarios de SNC en hombres de 7.5 casos por 100.000habitantes/año y en
mujeres de 7.9 casos por 100.000habitantes/año [3]. Por otra parte la incidencia
registrada por el instituto nacional de cancerología (INC) es de tan solo 5.0 casos por4 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
100.000 habitantes/año para hombres, y 4.2 casos por 100.000 habitantes/año para
mujeres, con una mortalidad estimada de 2.8 muertes por 100.000 habitantes/año en
hombres, y 2.2 muertes por 100.000 habitantes/año en mujeres [4].
1.2 Manifestaciones clínicas
Una baja proporción de los tumores se desarrollan durante la vida fetal y pueden ser
clínicamente silentes por semanas o meses luego del nacimiento o manifestarse por
aumento del perímetro cefálico debido al crecimiento de la lesión tumoral o a la
hidrocefalia secundaria. Algunos pueden presentar hemorragia in útero o causar hidrops
fetal [5]. En el neonato puede observarse falla de medro o manifestarse con letargia,
retraso del desarrollo, agrandamiento cefálico, vómito, convulsiones, paresias o
disfunción de los nervios craneales [5]. Los síntomas en niños y adolescentes
generalmente se encuentran relacionados a la localización y/o diseminación del tumor
[6]; los síntomas más frecuentemente asociados a las diversas localizaciones pueden
verse en la tabla 1-1:
Tabla 1-1: Signos y síntomas ocasionados por los tumores en relación a su
localización o repercusión sobre el tejido cerebral [6].
Causa o Mecanismo Signos y Síntomas Asociados
Elevación de la presión Vómito (a pesar de tener el estómago vacío), cefalea, cambios de
intracraneana personalidad, parálisis del VI par craneal, papiledema y compromiso
visual, macrocefalia
Localización cerebelar Marcha inestable, trastornos del habla, ataxia, nistagmos, tremor
intencional, disdiadocoquinesis
Infiltración tumoral del Oftalmoplejía horizontal, parálisis de nérvios craneales, parálisis
tronco encefálico espástica.
Extensión cerebelo- Parálisis facial, pérdida de audición, tortícolis
pontina
Tumor hemisférico Convulsiones, paresias, parálisis, alteraciones del sensorio
cerebral
Localización suprasela- Pérdida de visión, opacidad del campo visual, nistagmos
hipotalámico
Región hipotálamo- Estatura baja, diabetes insípida, desordenes del desarrollo puberal,Marco teórico 5
hipofisiaria desórdenes alimenticios
Infiltración diencefálica Síndrome discencefálico: caquexia en infantes que algunas veces
parecen eufóricos
Tumor de la pineal Síndrome de Parinaud con oftalmoplejía vertical
Tumores primarios o Dolor en espalda, escoliosis, síntomas transversos, signos piramidales,
metastásicos espinales parálisis flácida
En un reciente meta-analisis, Wilne y colaboradores [7] encontraron que los signos y
síntomas más frecuentes al momento del diagnóstico fueron:
Para los tumores intracraneales para todas las edades: cefalea (33%), nausea y vómito
(32%), alteraciones de la marcha y coordinación (27%) y papiledema (13%) [7]
Para los tumores intracraneales en niños menores de 4 años: Macrocefalia (41%),
nausea y vómito (30%), irritabilidad (24%), y letargia (21%) [7].
Para tumores de fosa posterior: Nausea y vómito (75%), cefalea (67%), alteraciones de la
marcha y/o coordinación (60%), y papiledema (34%) [7].
Para tumores supratentoriales: Signos y síntomas inespecíficos de hipertensión
endocraneana (47%), convulsiones (38%), y papiledema (21%) [7].
Para tumores del tronco encefálico: Alteraciones de la marcha y coordinación (78%),
parálisis de nervios craneales (52%), signos piramidales (33%), cefalea (23%), y
estrabismo (19%) [7].
Para tumores de mesencéfalo: Cefalea (49%), movimientos anormales de los ojos (21%),
estrabismo (21%), y nauseas y vómito (19%) [7].
Para tumores de la médula espinal: Dolor en la espalda (67%), anormalidades de la
marcha y coordinación (42%), deformidad vertebral (39%), debilidad focal (21%), y
disfunción de esfínteres (20%) [7].
Para pacientes con tumor intracraneal asociado a Neurofibromatosis: Disminución de la
agudeza visual (41%), exoftalmos (16%), y atrofia óptica (15%) [7].
Otros hallazgos evidenciados fueron pérdida de peso, falla de crecimiento y pubertad
precoz. Más de la mitad de los niños no tuvieron síntomas relacionados con el aumento
de la presión endocraneana, por otro lado se describieron algunos síntomas más
específicos, relacionados con la localización del tumor [7].6 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
1.3 Clasificación
La cuarta edición de la clasificación de la WHO de los tumores del sistema nervioso
central fue realizada en el German Cancer Research Center en noviembre de 2006 por
un grupo de 25 patólogos y 50 colaboradores, y publicada en 2007 [1]. En esta se
agrupan los tumores del sistema nervioso en 7 grandes categorías: 1) tumores del tejido
neuroepitelial, 2) tumores de los nervios craneales y paraespinales, 3) tumores de las
meninges, 4) linfomas y neoplasias hematopoyéticas, 5) tumores de células germinales,
6) tumores de la región selar y 7) tumores metastásicos. Igualmente se actualizó el
sistema de graduación de los tumores creado en ediciones previas.
Las lesiones grado I son tumores con bajo potencial proliferativo en las que se asume
que pueden ser curadas con la resección quirúrgica como único tratamiento. Los tumores
grado II tienen baja actividad proliferativa pero son infiltrativos o mal delimitados. Las
lesiones grado III por lo general tienen los cambios histológicos característicos de los
tumores malignos y requieren para su manejo además de la cirugía, terapia
complementaria con radiación y/o quimioterapia. Los pacientes con tumores grado II
generalmente sobreviven más de 5 años, y aquellos con grado III entre 2 a 3 años [1].
Los tumores grado IV son citológicamente malignos, mitóticamente activos y
característicamente presentan necrosis. Estas lesiones generalmente son de rápida
evolución y su pronóstico depende en gran medida de la efectividad de los tratamientos
disponibles [1]. La mayoría de los pacientes con glioblastoma fallecen dentro del año
posterior del diagnóstico, mientras que para el resto de tumores grado IV el pronóstico
post-tratamiento es un poco mejor pero generalmente fatal[1]. En las figuras 1-1 y 1-2 se
muestra la incidencia de tumores del sistema nervioso central por edad y tipo histológico
y la distribución de tipos histológicos por edades respectivamente:Marco teórico 7
Figura 1-1: incidencia de tumores del SNC específica por edad y tipo histológico [2].
Figura 1-2: Distribución de tipos histológicos por edades [2].8 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
1.4 Patología
1.4.1 Tumores embrionarios
El meduloblastoma es un tumor embrionario invasivo maligno del cerebelo con
diferenciación predominantemente neuronal y una tendencia inherente a metastatizar a
través del líquido cefalorraquídeo. La mayoría se originan en la región del vermis
cerebeloso y son masas rosadas o gris que pueden llenar el cuarto ventrículo. Cuando
ocurren en los hemisferios cerebelosos tienden a ser firmes y más circunscritos que la
variante clásica. Histológicamente están compuestos de células densamente agrupadas
con núcleos redondos, ovales o en forma de zanahoria hipercromáticos con escaso
citoplasma. Se pueden observar rosetas de Homer Wright en 40% de los casos. El tipo
de diferenciación más frecuente es el neuronal. La diferenciación glial es inusual [1].
Las variantes histológicas del meduloblastoma incluyen: meduloblastoma desmoplásico,
caracterizada por “islas pálidas” nodulares libres de reticulina rodeadas por células
altamente proliferativas densamente empacadas sobre una red de fibras de reticulina.
Meduloblastoma con modularidad extensa, con arquitectura lobular expandida por
agrandamiento de las zonas libres de reticulina, las cuales contienen una población de
células redondas pequeñas similares a las del neurocitoma central. Meduloblastoma
anaplásico, con marcado pleomorfismo y moldeamiento nuclear, y actividad mitótica
aumentada, a menudo con formas atípicas. Meduloblastoma de células grandes, con
células grandes, discohesivas, redondas, de núcleo vesicular, nucléolo prominente y
cantidades variables de citoplasma eosinofilico. Adicionalmente pueden presentarse
meduloblastomas con diferenciación miogénica, con mezcla de rabdomioblastos
fusocelulares con células ovales grandes de citoplasma eosinofílico. Igualmente puede
haber meduloblastomas con diferenciación melanocítica [1].
Los tumores neuroectodermicos primitivos del sistema nerviosos central comprenden un
grupo heterogéneo de tumores que ocurren principalmente en niños y adolescentes.
Pueden originarse en los hemisferios cerebrales o la médula espinal y están compuestos
de células neuroepiteliales indiferenciadas o pobremente diferenciadas las cuales pueden
mostrar diferenciación divergente entre neuronas, astrocitos y células ependimales [1].
El PNET supratentorial típicamente es muy pobremente diferenciado con células de
núcleos redondos regulares y alta relación núcleo citoplasma [10]. Sin embargo, tieneMarco teórico 9
capacidad de diferenciación neuronal, astrocitica, muscular o melanocítica. Los tumores
con solo diferenciación neuronal se denominan neuroblastoma cerebral o, si existen
células ganglionares, ganglioneruoblastoma. Las rosetas de Homer Wright pueden
encontrarse así como áreas de calcificación dentro de las regiones degeneradas.
Macroscópicamente son de tamaño variable pudiendo presentar áreas quísticas o
hemorrágicas. Son de color rosado a púrpura y de consistencia blanda, a menos que
posea extensas áreas desmoplásicas [1].
El meduloepitelioma se caracteriza histológicamente por composiciones papilares,
tubulares o trabeculares del neuroepitelio neoplásico, de forma similar al tubo neural
embrionico. El hallazgo distintivo es la presencia de pseudoestratificado con membrana
limitante externa, la cual se tiñe con PAS e inmunohistoquímica para colágeno IV. Las
figuras mitóticas son abundantes y tienden a localizarse cerca de la superficie luminal.
Puede presentar áreas de diferenciación neural, glial o mesenquimal.
Macroscópicamente son rosados grisáceos y bien delimitados con áreas de hemorragia y
necrosis [1].
Los ependimoblastomas se caracterizan por la presencia de roseas de múltiples capas
celulares, en donde las células más externas se encuentran en relación con las células
neuroectodérmicas indiferenciadas [10]. Una clave diagnóstica es su celularidad densa.
Las células de las rosetas poseen núcleos polarizados a la región externa con cromatina
dispersa. Poseen una elevada actividad mitótica. Macroscópicamente tienden a ser bien
circunscritos pero puede presentar invasión microscópica y extensión a leptomeninges
[1].
El tumor rabdoide/teratoide atípico es un tumor altamente maligno caracterizado por la
presencia de células rabdoides, a menudo con células neuroectodérmicas primitivas [10].
Las células rabdoides poseen núcleos excéntricos con cromatina vesicular y nucléolo
eosinofílico prominente, citoplasma abundante con inclusiones globulares eosinofílicas y
bordes bien definidos. Pueden ser heterogéneos con componentes variables de
neuroectodermo primitvo, diferenciación epitelial y/o mesenquimal. Son frecuentes la
necrosis geográficas y las figuras mitóticas. Macroscópicamente generalmente son
similares al meduloblastoma y otros PNET del SNC, blandos, rosados bien delimitados
con focos necróticos y puede contener áreas hemorrágicas [1].10 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
1.4.2 Tumores de células germinales
Son morfológica e inmunofenotípicamente homólogos a los tumores de células
germinales gonadales y extraneuroaxiales. Se localizan preferencialmente en la línea
media; 80% se originan de estructuras alrededor del tercer ventrículo, siendo la región de
la glándula pineal el sitio de origen más frecuente seguido por el compartimento
supraselar. Macroscópicamente los germinomas son generalmente sólidos, las áreas
necróticas y hemorrágicas sugieren componentes malignos. Los coriocarcinomas son
especialmente propensos a presentar necrosis hemorrágica extensa. Los tumores del
saco vitelino generalmente son de consistencia gelatinosa debido a las áreas mixoides.
Los teratomas presentan elementos quísticos, sólidos, condroides y en ocasiones dientes
y pelos bien formados [1].
Histológicamente el germinoma puro se compone de células grandes de aspecto
indiferenciado que se asemejan a elementos primordiales germinales dispuestas en
sábanas monomórficas o lóbulos. Poseen núcleos redondos, vesiculares, centrales con
nucléolo prominente y citoplasma abundante claro debido a acumulación de glucógeno.
Generalmente se asocian a un infiltrado linfocitario el cual puede ser tan intenso que
dificulta la identificación de las células neoplásicas [1].
Los teratomas poseen diferenciación hacia líneas ectodérmicas, mesodérmicas y
endodérmicas. Se dividen en teratomas maduros, inmaduros y con transformación
maligna. Los teratomas maduros se componen exclusivamente de elementos tisulares
totalmente diferenciados. Los teratomas inmaduros contienen componentes
incompletamente diferenciados que se asemejan a los tejidos fetales; son frecuentes las
áreas hipercelulares y mitóticamente activas que asemejan mesenquima embrional y
neuroectodermo primitivo. Los teratomas con transformación maligna son aquellos que
poseen un tipo específico de cáncer somático; los elementos tumorales asociados más
frecuentes son el rabdomiosarcoma y los sarcomas indiferenciados, menos comunes son
los carcinomas de células escamosas o adenocarcinomas de tipo entérico [1].
El tumor del saco vitelino se compone de células primitivas de apariencia epitelial sobre
una matriz laxa mixoide de celularidad variable que semejan al mesoblasto
extraembrionario. Los elementos epiteliales generalmente se conforman en un patrón
reticular o canales sinusoidales anastomosados de células cuboidales. Un hallazgo
diagnóstico inconstante es la presencia de glóbulos hialinos PAS positivos y resistentes aMarco teórico 11
diastasa que se localizan dentro del citoplasma de las células epiteliales o sobre el
estroma adyacente [1].
El carcinoma embrionario se compone de células grandes cohesivas en nidos o sábanas
formando pseudopapilas o formando espacios glandulares irregulares. Ocasionalmente
reproducen estructuras embrionarias tempranas. Las células poseen un nucléolo
marcadamente aumentado, citoplasma abundante claro violáceo y una elevada tasa
mitótica [1].
El coriocarcinoma se caracteriza por diferenciación hacia líneas trofoblásticas. Requiere
la identificación de elementos trofoblasticos y sincitotrofoblasticos para el diagnóstico [1].
1.4.3 Tumores astrocíticos
Los astrocitomas tienden a ser más fibrilares que los demás gliomas, excepto por los
ependimomas tanicíticos y los subependimomas. Los astrocitomas contienen GFAP,
aunque la cantidad es variable. Los astrocitomas son un grupo heterogéneo de
neoplasias con numerosos subtipos. Las diferencias estructurales más importantes son
los que indican un pronóstico diferente. Estos incluyen el astrocitoma pilocítico, que con
frecuencia se puede curar mediante la extirpación quirúrgica en una región clínicamente
resecable, y el astrocitoma gemistocítico, que tiene un pronóstico más pobre que la que
sugieren los criterios histológicos estándar [1].
Pilocítico significa "pelo celular", que es una de las principales características de este
tipo de astrocitoma [1]. Haces paralelos de los procesos citoplasmáticos alargados,
fibrilares parecidos a alfombras de pelo. Estos procesos contienen grandes cantidades
de fibras gliales que se tiñen bien con inmunoperoxidasa para GFAP. Las fibras de
Rosenthal son estructuras hialina muy eosinofílicas. Son redondas, ovales, o en forma de
cuentas, con bordes un poco irregulares, que se asemejan cristal agrietado como
consecuencia de su formación dentro de los procesos gliales y están formadas por α-B-
cristalina ubiquitinada. Estas no tienen ningún valor en la diferenciación de los
astrocitomas de gliosis, ya que se encuentran en ambos, sin embargo, indican
cronicidad. Los astrocitomas pilocíticos son a menudo microquístico, pero pueden ser
macroquístico. La presencia de calcificaciones orienta a favor de un astrocitoma.[8, 9]
La mayoría, pero no todos, los astrocitomas pilocíticos ocurren en niños o adultos
jóvenes. Estos tumores son más abundantes en la fosa posterior, donde representan la
mayoría de los astrocitomas de la infancia. También se encuentran alrededor del tercer12 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
ventrículo, el tálamo, el hipotálamo y la neurohipófisis, lugares en los que puede ser difícil
de controlar debido a su posición cerca de estructuras cerebrales clínicamente sensibles.
Astrocitomas pilocíticos en los hemisferios cerebrales son menos comunes [8, 9].
El astrocitoma pilocítico tiene un pronóstico mejor que su contraparte difuso,
especialmente cuando ocurre en un lugar resecable, tales como el cerebelo. La
supervivencia a 10 años de los pacientes con localización supratentorial es del 100%
luego de la resección total del tumor y el 74% después de la resección subtotal. [8, 9]
El término astrocitoma difuso ha sido generalmente aceptado para distinguir los
astrocitomas de grado 2 de los más limitados astrocitomas de grado 1, como el
astrocitoma pilocítico[1]. En el margen extensivo, las células neoplásicas se
entremezclan con el parénquima del SNC. Estos astrocitomas pueden ser
particularmente difíciles de distinguir de gliosis en muestras pequeñas. Algunos
astrocitomas de bajo grado no producen tumores que se pueden distinguir de
parénquima cerebral. Invasión difusa del parénquima del SNC también puede ser
evidente por la formación de estructuras secundarias de Scherer (colecciones de la glía
neoplásicas debajo de la pia o alrededor de las neuronas) [9].
Las mitosis se consideran características de los astrocitomas anaplásicos [1].
Características cuantitativas que son compartidos por los gliomas de alto grado son una
mayor densidad celular, el aumento de pleomorfismo nuclear, y el aumento de
hipercromatismo nuclear. La falta de focos de necrosis por coagulación y de proliferación
microvascular en un glioma astrocítico distingue a los astrocitomas anaplásicos de los
glioblastomas, pero las células individuales con núcleos picnóticos pueden ser
intercaladas en los astrocitomas anaplásicos [9]. Se debe tener cuidado para discernir
cualquier componente de oligodendroglioma en una neoplasia glial; focos de necrosis
son aceptables para el diagnóstico de un oligoastrocitoma anaplásico. El promedio de
supervivencia de los pacientes con astrocitoma anaplásico es un poco más de 2 años.
Los glioblastomas son considerados astrocitomas con el grado más alto en la
clasificación de la WHO, comúnmente afectan a adultos mayores con una media de edad
de 53 años y un pico de incidencia entre 45 y 70 años [1]. Es considerado un glioma queMarco teórico 13
puede ser uniformemente indiferenciado, o que también puede contener a menudo focos
de astrocitoma [1]. Componente de oligodendroglioma se ve con menos frecuencia, y
ependimomas son raros. Por lo general, un glioma de bajo grado pueden progresar a lo
largo del tiempo glioblastoma, por lo que se denomina glioblastoma secundario. Los
glioblastoma también pueden formarse “de novo”, por lo que se consideran glioblastomas
primarios. Los glioblastomas primario y secundario presentan diferencias en cuanto a las
alteraciones genéticas asociadas.
Aunque la mayoría de los glioblastomas son supratentoriales, también se producen en el
tronco cerebral, son poco comunes en el cerebelo y raros en la médula espinal [8]. Un
astrocitoma maligno con la evidencia de de necrosis o proliferación microvascular se
considera un glioblastoma. Otras características de los glioblastomas incluyen
hipercelularidad, pleomorfismo núclear, células multinucleadas, mitosis, y husos mitóticos
anormales. La proliferación microvascular, que previamente se denominaba proliferación
endotelial, es un criterio para el glioblastoma en los astrocitomas difusos que también
tienen anaplasia citológica [9]. La proliferación endotelial es una característica cualitativa
que es relativamente fácil de reconocer en cualquiera de sus dos formas. Una forma es
simplemente un aumento en el número de núcleos dentro de la pared vascular, mientras
que la otra forma es la formación de luces múltiples dentro de la estructura vascular de
tal manera que se asemeja a un glomérulo renal.
1.4.4 Tumores oligodendrogliales
Los tumores oligodendrogliales comprenden el oligodengoglioma (grado II) y el
oligodendroglioma anaplásico (grado III) [1]. En la actualidad se ha hecho mucho más
énfasis en encontrar componentes oligodendrogliales dentro de los tumores primarios del
SNC debido a la buena respuesta que tienen estos a la quimioterapia adyuvante [1].
Los oligodendrogliomas son tumores bien diferenciados difusamente infiltrantes que se
encuentran típicamente localizados en los hemisferios cerebrales y se componen
predominantemente de células que morfológicamente se asemejan a los oligodendrocitos
[1]. Los oligodendrogliomas típicamente afectan a adultos de mediana edad (media de 42
años) y muy raramente a niños. Se localizan predominantemente en los lóbulos frontales,14 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
seguido por los lóbulos temporal y parietal [12]. Se presentan clínicamente en forma de
convulsiones en más de la mitad de los casos.
Macroscópicamente se presentan como masas rosado-grisáceas, indistinguibles de otros
tumores gliales, que al corte evidencian ser de consistencia firme debido a la calcificación
[8]. Esta última es identificada en 70-90% de los casos en la TC no contrastada.
Histológicamente se caracterizan por la presencia de células uniformemente espaciadas
con núcleos centrales redondos u ovalados, y citoplasma claro relativamente escaso [1].
Presentan además halos perinucleares que le dan la apariencia de “huevos fritos”, los
cuales son simplemente artefactos debido a la fijación del tejido. Pueden contener
escasas células con varios grados de diferenciación astrocítica los cuales se consideran
astrocitos reactivos [1].
Los oligodendrogliomas anaplásicos se definen como oligodendrogliomas con
hallazgos histológicos focales o difusos de malignidad y pronóstico menos favorable. La
malignidad se evidencia por aumento de la celularidad y número de mitosis, y la
presencia de pleomorfismo nuclear. La presentación clínica es similar a su contraparte de
bajo grado, pero con una evolución más rápida y una edad media de presentación
ligeramente por encima (edad media de 49años).
Las células tumorales presentan características variables y puede ir desde células
pequeñas pobremente diferenciadas hasta células más grandes que contienen
abundante citoplasma y núcleos pleomórficos [1]. Son características la presencia de
células tumorales pequeñas con citoplasma eosinofílo y un núcleo excéntrico,
denominadas 'minigemistocitos' u oligodendrocitos gliofibrilares los cuales son
fuertemente positivos a la GFAP [1].
1.4.5 Tumores oligoastrocíticos
Se definen como tumores que muestran una mezcla conspicua de dos tipos de células
tumorales que simulan las células tumorales del oligodendroglioma y el astrocitoma
difuso. Actualmente se utiliza un punto de corte arbitrario de 25% de componenteMarco teórico 15
oligodendroglial para diagnosticar tumores mixtos oligoastrocíticos [1]. Se dividen en dos
grupos: el oligoastrocitoma y el oligoastrocitoma anaplásico. Este último presenta
celularidad aumentada, atipias nucleares, pleomorfismo, y alta tasa de actividad mitótica.
1.4.6 Tumores ependimales
Los tumores ependimomales son tumores gliales que casi exclusivamente se producen
junto a un ventrículo en los hemisferios cerebrales, en el tronco cerebral, y en la médula
espinal [10]. Corresponden a 5-10% de todos los gliomas, y comprenden entre el 6-12%
de todos los tumoes intracraneales en niños. Existe un pico de incidencia en la primera
década de la vida y un segundo pico entre las edades de 30 y 40 años [10].
Son la tercera causa más común de tumores pediátricos malignos de SNC, con cerca de
50% de los casos dados en niños menores de 5 años de edad. En niños y adultos los
ependimomas pueden surgir de tres diferentes localizaciones: médula espinal, encéfalo
supratentorial y fosa posterior. Cerca de 90% de los ependimomas pediátricos surgen
intracraneales con aproximadamente 70% de los casos ocurriendo en la fosa posterior.
Macroscópicamente usualmente son sólidos, demarcados y tienen infiltración limitada de
estructuras cerebrales adyacentes. El tejido tumoral es suave, grisáceo, y puede mostrar
áreas de formación quística, hemorragia y necrosis [1].
Histológicamente las células tumorales son uniformes, con núcleos ovalados o
ligeramente elongados y poseen cromatina uniformemente dispersa con nucléolos
inconspicuos. Se caracterizan por presentar pseudorosetas perivasculares, consistentes
en células tumorales radialmente organizadas alrededor de un vaso sanguíneo central
con una zona anucleada rodeando el vaso sanguíneo [10].
La mayoría tienen un margen relativamente discreto con el cerebro, en comparación con
gliomas fibrilar, lo que manifiesta un margen infiltrativo. Por lo tanto, la eliminación total
es posible para algunos, pero no todos, los ependimomas. Las conformaciones de los
ependimomas celulares varían entre fibrilares y epiteliales, lo que plantea problemas16 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
especiales de diferenciación no sólo de otros gliomas, sino también de los carcinomas y
los meningiomas [1]
Las rosetas perivasculares se asaemejan a otras estructuras gliovascular en los
astrocitomas y glioblastomas, pero las estructuras gliovasculares son más restringidas y
con zonas fibrilares menos uniformes. Las rosetas perivasculares son más comunes que
las verdaderas rosetas ependimarias en ependimomas [10].
Las rosetas y las características nucleares de los ependimomas bien diferenciados
distinguen estas neoplasias de los astrocitomas. Los núcleos de los ependimomas son
generalmente redondas u ovaladas, con áreas oscuras y claras cuando se tiñen con
hematoxilina. En el parénquima lejos de las rosetas, los núcleos tienden a ser más
uniformes que los de los astrocitomas y menos que las observadas en los
meduloblastomas y los tumores neuroectodérmicos primitivos [1].
Ependimomas epitelioide en ocasiones tienen un margen muy distintas con el
parénquima del SNC que imita los márgenes de las neoplasias nonglial. Un anti-GFAP
mancha para los filamentos gliales es extremadamente útil en la diferenciación de estos
ependimomas de los carcinomas, adenomas pituitarios, craneofaringiomas y
meningiomas [8].
Los ependimomas anaplásicos son poco comunes. Aunque estos tumores a menudo
se encuentran en el cerebro o el cerebelo de los niños y los adultos jóvenes, que no se
limitan a estas edades o lugares [13]. Criterios clave para el diagnóstico de anaplasia
incluyen el aumento de la celularidad, el pleomorfismo nuclear, y la actividad mitótica
enérgica. Proliferación vascular y necrosis, incluyendo pseudopalisading necrosis,
pueden observarse, sin embargo, la necrosis en un ependimoma de otro modo de bajo
grado no confiere el diagnóstico de anaplasia o glioblastoma [8]. Estos tumores pueden
ser discretos, o pueden tener un margen infiltrativo. Las características arquitectónicas,
incluyendo rosetas perivasculares, se reducen en número, pero pueden ayudar a
distinguir este tumor de un astrocitoma de alto grado. Las características histopatológicas
de malignidad no predicen con exactitud peor supervivencia.Marco teórico 17
El ependimoblastoma es un raro tumor embrionario se caracteriza por hipercelularidad
visible y rosetas ependimarias [1]. La mayoría de los casos ocurren en bebés y niños. El
tumor es altamente móvil con mitosis y necrosis. Carece de células multinucleación
gigantes, y posee poca o ninguna proliferación endotelial. El ependimoblastoma, el cual
es biológicamente maligno, se infiltra en las leptomeninges, y con el tiempo se extende a
lo largo de las vías del LCR como un meduloblastoma.
1.4.7 Tumores del plexo coroides
Son los tumores cerebrales más comunes durante el primer año de vida. El papiloma del
plejo coroide es un crecimiento papilar en forma de coliflor compuesto de un delicado
estroma fibrovascular cubierto por una única capa de células epiteliales columnares o
cuboidales. Pueden crecer hacia el tercer ventrículo y causar hidrocefalia [11]. Cuando
presentan un índice mitótico de 2 o más mitosis pos 10CAP generalmente con
celularidad aumentada, pleomorfismo nuclear y áreas de necrosis se denomina papiloma
del plejo coroides atípico.
El carcinoma del plejo coroides, que evidencia signos francos de malignidad, puede
presentarse en forma de sábanas sólidas de células pleomórficas con pérdida de la
estructura papilar. Posee un índice mitótico elevado y comúnmente invasión cerebral.
[11]
1.4.8 Tumores neuronales y mixtos neurogliales
El astrocitoma/ganglioglioma desmoplasico infantil es un tumor quístico que compromete
la corteza cerebral superficial y las leptomeninges, a menudo unidos a la duramadre, con
un pronóstico general bueno. Histológicamente se componen de un estroma
desmoplásico prominente con una población neuroepitelial, principalmente limitada a
astrocitos neoplasicos o astrocitos junto a un componente neural variable, adicional a
agregados de células pobremente diferenciadas [11].
El tumor neuroepitelial disembrioplastico se caracteriza por su localización
predominantemente cortical y convulsiones parciales resistentes a medicamentos.18 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
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Típicamente exhiben una arquitectura columnar y multinodular y a menudo se asocia a
displasia cortical [1].
Los neurocitomas son neoplasias compuestas de células redondas con diferenciación
neuronal típicamente localizados en los ventrículos laterales en la región del foramen de
Monro (neurocitoma central) o el parénquima cerebral (neurocitoma extraventricular);
afectando principalmente a adultos y con un pronóstico favorable [1].
El liponeurocitoma cerebelar es una neoplasia cerebelar de adultos con diferenciación
neuronal consistente, astrocítica variable y lipomatosa focal. Las células tumorales tienen
núcleos redondos u ovales y a menudo muestran un citoplasma claro. Poseen bajo
potencial proliferativo con pronóstico clínico favorable pero recurrencias frecuentes [1].
Los gangliogliomas y gangliocitomas contienen neuronas neoplásicas maduras (células
ganglionares) con células gliales (ganglioglioma) o sin estas (gangliocitomas). Se pueden
encontrar a través del neuroeje, incluyendo las glándulas pineal y pituitaria. La mayoría
se presentan en el lóbulo temporal, conde se asocian con epilepsia del lóbulo temporal.
Los gangliogliomas contienen células ganglionares displásicas acompañadas por
astrocitos tumorales. El patrón vascular delicado generalmente se asocia a infiltrado
linfocitario. Cuerpos granulares eosinófilos pueden estar presentes. Las variantes
malignas muestran cambios anaplásicos en el componente astrocítico del tumor, con
actividad mitótica incrementada, proliferación vascular endotelial y necrosis [1].
El tumor papilar glioneural es una neoplasia de bajo grado que morfológicamente
muestra estructuras pseudopapilares compuestas de vasos sanguíneos hialinizados
limitados por astrocitos pequeños uniformes y proliferación de células neuríticas [1].
El tumor glioneural formador de rosetas del cuarto ventrículo es una neoplasia de lento
crecimiento que afecta preferentemente a adultos jóvenes y posee dos componentes
histológicos, uno con formación de neurocitos uniformes y/o pseudorosetas
perivasculares, el otro de naturaleza astrocítica similar al astrocitoma pilocítico [1].Marco teórico 19
Por último, el paraganglioma espinal es una neoplasia neuroectodérmica única,
usualmente encapsulada y benigna, proveniente de células de la cresta neural
especializada con ganglios autonómicos colaterales; consistente de células principales
uniformes exhibiendo diferenciación neuronal formando nidos compactos, rodeados por
células de sostén y una red capilar delicada. Afecta principalmente la cauda equina y la
región del filum terminal [1].
1.4.9 Tumores de la región pineal
El pieneocitoma es una neoplasia bien diferenciada, moderadamente celular compuesta
por células maduras relativamente pequeñas, uniformes que simulan pineocitos. Su
crecimiento es principalmente en sábanas o lóbulos mal definidos y a menudo también
rosetas pineocitomatosas características compuestas de procesos celulares tumorales
delicados. La mayoría de los núcleos son redondos u ovales con nucléolo incosnpícuo y
cromatina dispersa fínamente. El estroma consiste de una delicada red de canales
vasculares lineados por células endoteliales y soportados por escasas fibras de
reticulina. Macroscópicamente son lesiones bien circunscritas con una superficie de corte
parda grisácea, homogénea, granular. Se pueden evidenciar cambios degenerativos
como formación quística y focos de hemorragia [1].
Los tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia son macroscópicamente
similares a los pineocitomas. Afectan a todas las edades y están formados por sábanas o
lóbulos grandes de células uniformes con atipia nuclear leve a moderada y actividad
mitótica leve a moderada [1].
Los pineoblastomas son pobremente demarcados, blandos y friables. Comúnmente
invaden las estructuras vecinas incluyendo las leptomeninges como en la diseminación
craneoespinal. Histológicamente está compuesto por sábanas altamente celulares sin
patrón definido de células pequeñas densamente agrupadas con núcleo hipercromático,
redondo, algo irregular y escaso citoplasma. Carecen de rosetas pineocitomatosas pero
pueden presentar rosetas de Homer Wright y Flexner Wintersteiner [1].20 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
1.4.10 Tumores de las meninges
Comprenden los tumores de células meningoteliales (meningioma) y los tumores de
tejidos blandos.
Los menigiomas son neoplasias de células meningoteliales que típicamente se unen a la
superficie interna de la dura madre. La mayoría son masas cauchosas o firmes bien
delimitadas, redondas, algunas veces lobuladas. Histológicamente exhiben un amplio
rango de presentaciones. Las variantes meningotelial, fibrosa y transicional son las más
frecuentes [1].
En el meningioma meningotelial las células tumorales forman lóbulos en ocasiones
limitados por septos colagenosos. Las células son uniformes con núcleos ovales y
cromatina fina que en ocasiones evidencia aclaramiento central o inclusiones
citoplasmáticas intranucleares. Dentro de los lóbulos las células tumorales parecen
formar sincitios. El meningioma fibroso consiste de células fusiformes formando haces
estoriformes paralelos ricos en matriz de colágeno. Focalmente se pueden identificar
características nucleares propias del meningioma meningotelial. Por último, el
meningioma transicional (mixto) posee áreas entremezcladas de meningioma
meningotelial y meningioma fibroso generalmente asociado a cuerpos de samoma y
espirales [1].
El meningioma atípico se caracteriza por una actividad mitótica aumentada (más de 4
mitosis x 10CAP) o tres o más de los siguientes hallazgos histológicos: incremento de la
celularidad, células pequeñas con relación núcleo citoplasma incrementada, nucléolo
prominente, ausencia de patrón ininterrumpido o crecimiento en sábanas, o necrosis
“geográfica” [1].
Por otra parte, existen también variantes menos frecuentes de los meningiomas, como
son los meningiomas psamomatoso (predominio del componente psamomatoso sobre el
componente celular), angiomatoso, microquístico, secretor (diferenciación epitelial focal
con secreción eosinófila PAS positiva), rico en linfocitos y plasmocitos, metaplásico
(incluye componentes óseos, cartilaginosos, lipomatosos, mixoides o xantomatosos),Marco teórico 21
cordoide (similar al cordoma), de célula clara, papilar (patrón pseudopapilar perivascular
predominante), rabdoide (predominio de células rabdoides) y anaplásico(atipia celular
que simula carcinoma, melanoma o sarcoma de alto grado; o índice mitótico igual o
mayor a 20x10CAP) [1].
1.5 Inmunohistoquímica
Las ayudas más importantes que aporta la inmunohistoquímica para evaluar el grado de
malignidad de los tumores del SNC son: 1) identificación de proliferación vascular; 2)
marcadores de proliferación celular; y 3) identificación del tipo celular [12].
Los marcadores útiles para la identificación de proliferaciones vasculares son: CD31,
CD34, Ulex europaeus (Ulex), vimentina y actina de músculo liso [12]. Adicionalmente se
pueden utilizar marcadores como MIB 1 (molecular immunology Borstel 1), PCNA o
CDKN2/p16 para evaluar el potencial de crecimiento del tumor [12].
A continuación se resumen las características inmunohistoquímicas generales que
ayudan en la identificación del tipo histológico de los tumores del SNC (tabla 1-2)[13].
Tabla 1-2: Inmunohistoquímica en tumores de sistema nervioso central [13]
TIPO CARACTERÍSTICAS
Gliomas En general son GFAP + y reticulina – excepto por el xantoastrocitoma pleomorfico, el cual es reticulina
+.
• Astrocitoma: GFAP +, p53+ en 30% de los casos, deleción 1p/19q –
• Oligodendroglioma: GFAP variable, p53 – , deleción 1p/19q + la mayoría de los casos
Meningioma EMA+ (pero CK–), Receptor de progesterona + (>50%), S100 variable
• Meningioma fibroso: S100+ (80%)
• Meningioma Secretor: CK+ (>50%), las inclusions cytoplasmáticas son CEA+ y PAS+
Neoplasia Generalmente las células neuronales son SYN+, Neurofilamento/Sm32+
neuronal-
glioneural- • Gangliocitoma: SYN/Sm32/NeuN+
neurocítica
• Ganglioglioma: neuronas (SYN/Sm32+/NeuN+) y células gliales (GFAP+)
• Central neurocitoma: SYN+, usualmente NeuN+, pueden ser GFAP+22 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
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Tumores Todos son SYN+
neuroectodérmi
cos primitivos • Meduloblastoma: pueden mostrar diferenciación divergente – neuronal (SYN+) y/o glial (GFAP+)
• PNET: SYN+ & GFAP+ (sin embargo CD99 es negativo en los tumores cerebrales)
Tumor INI1 (hSNF5/BAF47) – perdida de expresión (debido a la deleción 22q11); EMA+, GFAP+, CK+,
rabdoide/teratoi vimentina+, SMA+, SYN variable y CHR variable
de atípico
Tumor S100+, NeuN focalmente +, SYN–
neuroepitelial
disembrioplastic
o
Neoplasias SYN+, CHR+, hormonas (ACTH, GH, PRL, etc)
pituitarias
Neoplasias SYN+
pineales
Tumores del CK+, EMA–, S100+ (puede ser focal en carcinomas), GFAP en parches en minoría, usualmente
plejo coroides transtiretina +
1.6 Etiología
La radiación ionizante es el único factor de riesgo no genético establecido para los
tumores primarios de SNC [14, 15]. Esta se relaciona con los tres principales tipos de
tumores del SNC, pero la asociación es más fuerte para meningiomas y shwanomas que
para gliomas [14, 15].
Estudios en animales apoyan la neurocarcinogenesis debida a exposición a agentes
químicos endógenos y exógenos (ej., componenetes N-nitroso, especies reactivas de
oxígeno y nitrógeno, varios químicos usados industrialmente, e hidrocarburos aromáticos
policíclicos), sin embargo estudios epidemiológicos de gliomas en humanos han arrojado
datos inconsistentes o nulos de estos agentes como factores de riesgo [14].
Un reciente análisis de 3 grandes series de casos de glioma evidenció un incremento en
el número de gliomas entre los familiares de primer grado de pacientes previamente
diagnósticados [16]. Se calcula que el riesgo se incrementa hasta 2 veces con respecto a
la población general. Sin embargo la demostración de agregación familiar no prueba unaMarco teórico 23
etiología genética, debido a que las familias comparten ambientes comunes, pero es a
menudo el primer indicador de que la susceptibilidad genética podría jugar un papel en la
patogénesis de la enfermedad [16].
Actualmente, se conocen diferentes virus animales que pueden actuar como agentes
transformadores de células normales, ya que son capaces de causar transformación
maligna de células normales gracias a su capacidad de integrar la información genética
que contienen en el ADN de la célula huésped, ya sea en regiones específicas o al azar,
provocando la síntesis de una o varias proteínas responsables de la transformación
maligna de la célula infectada, proteínas producidas por los oncogenes del genoma
vírico. Se conoce bien que la inoculación intracerebral de virus de la familia de los
retrovirus permite inducir neoplasias cerebrales en una amplia variedad de animales de
experimentación. La carcinogénesis vírica nos permite inducir tumores experimentales
con un corto período de latencia y una localización más específica que la que ofrece la
carcinogénesis por radiación, localización que depende entre otros factores de la vía de
administración, de la edad del animal y de la cantidad de virus inoculado, pero tiene los
inconvenientes y los riesgos que conlleva la manipulación de virus vivos [16, 17].
Las alteraciones moleculares de los principales tumores del SNC en la infancia se
resumen en la tabla 1-3[17].
Tabla 1-3: Inmunohistoquímica en tumores de sistema nervioso central [17].
Vías moleculares Genes
Meduloblastoma Shh PTCH1, SUFU, SMO
Wnt APC, CTNBB1, AXIN1
Notch NOTCH2
MYC family MYC, MYCN,b MYCL1
TP53 signaling TP53c
Developmental OTX2
PDGF/MAPK PDGFRA,b PDGFRB
Cell cycle CDK6
Ependimoma Notch NOTCH1, VAV1, NOTCH424 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
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RB/TP53 CDKN2Ad
Hippo YAP1
EGFR signaling EGFR
MYC family MYCNb
Estrone sulfatase SULT4A1
signaling/cysteine metabolism
Homozygous
sPNET TP53 TP53c
PI3K/AKT PTEN
PDGF/MAPK PDGFRAb
Cell cycle MYB
PI3K/SRC KIT
Astrocitoma MAPK BRAF
pilocítico
MAPK NF1
MAPK KRAS
MAPK SRGAP3-RAF1
Menos del 10% de los niños con un tumor cerebral tienen un síndrome hereditario que
les coloca en una situación de riesgo aumentado para el desarrollo de este tipo de
tumores. Los síndromes que aumentan el riesgo de desarrollar un tumor cerebral son: S.
de Cowden, S. de Li-Fraumeni, neurofibromatosis I y II, S. del nevus basocelular,
esclerosis tuberosa, S. de Turcot y S. de von Hippel-Lindau.
1.7 Imágenes diagnósticas
La aplicación clínica de la TAC ha supuesto uno de los mayores avances en la valoración
de los tumores del SNC. Proporciona datos sobreel tumor en cuanto a su localización,
tamaño, forma y densidad, comportamiento tras la administración de contraste, presencia
o no de calcificaciones, zonas de necrosis y quistes, efectos sobre estructuras vecinas
tales como edema perilesional, hidrocefalia, invasión, compromiso de estructuras óseas,Marco teórico 25
desplazamientos y herniaciones cerebrales, hemorragia tumoral, etc. Igualmente, es de
gran utilidad en el postoperatorio para determinar el porcentaje de resección, para
detectar complicaciones tales como neumocefalia, hemorragia postoperatoria,
hidrocefalia o infección al igual que para el seguimiento en búsqueda de recaídas,
metástasis o segundas lesiones [19, 20, 21, 22].
La resonancia magnética es de mayor sensibilidad para distinguir las características de
los tejidos y su principal ventaja es no producir irradiación.En la mayoría de los casos
esta técnica define claramente la ubicación, el tamaño y la invasión del tumor. Las
imágenes permiten igualmente sugerir la naturaleza del tumor, clasificándolos en
lesiones de alto y bajo grado e incluso en ocasiones con aproximaciones diagnósticas
más detalladas como en casos del tumor neuroepitelialdisembrioplásico,
astrocitomapilocitico y xantoastrocitomapleomórfico, al igual que el meduloblastoma y
el tumor neuroectodérmico primitivo [19].
La clasificación de los tumores por imágenes ha tenido un gran impacto en la elección
del tratamiento y el pronóstico [20], ya que en lesiones no abordables quirúrgicamente o
de gran riesgo para biopsia se recurre a las características observadas en la resonancia
magnética para presumir el diagnóstico más probable y manejarlo como tal; esto es
especialmente útil en el caso de gliomas infiltrativosdel tronco cerebral , gliomas de la
vía óptica (especialmente en pacientes con neurofibromatosis- tipo 1), y ciertos tumores
tectales.
La resonancia puedeademás detectar recurrenciasantes delos síntomas, esto implica que
con la implementación de nuevas técnicas quirúrgicas,los cambios en los esquemas
terapéuticos y la detección de las recaídas tumorales en estado presintomático se
podrían esperar mejores resultados. [21, 22].
Para la clasificación de los tumores se han desarrollado las técnicas de imagen funcional
que pueden reflejar la bioquímica del tejido (espectroscopia por RM), densidad capilar
(técnicas de susceptibilidad de perfusión), permeabilidad capilar (imagen de relajación),
y la densidad celular / tejido de micro-arquitectura (imágenes de difusión) [23].
La resonancia magnética espectroscópica por ejemplo proporciona información sobre la
presencia y la cantidad de moléculas de hidrógeno unido a diferentes compuestos26 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
moleculares cerebrales. Los compuestos más relevantes identificados en el tejido
cerebral son el N-acetil-aspartato, un marcador neuronal, la colina un marcador de
compuestos asociados a membrana, creatina y fosfocreatina que son metabolitos de
energía y el lactato, un subproducto del metabolismo cerebral. En la Espectroscopia de
resonancia magnética de los tumores cerebrales se espera un pico de elevación de
colina y disminución del N-acetil-aspartato. Al mismo tiempo parece tener potencialpara
diferenciar los grados del tumor; en un estudio de 21 pacientes adultos con gliomas
grado II y III, los niveles de colina y de N-acetil-aspartato tuvieron correlación con el
grado de la densidad celular y la proliferación [24]. En los niños, la resonancia magnética
espectroscópica es capaz de diferenciar el nivel de radiación que causa necrosis en el
tumor, monitorizar la respuesta de la neoplasia y aproximar la supervivencia [25, 26]. Se
ha convertido entonces en una realidad y podría ser una herramienta de primera mano
en el futuro cercano. En forma similar, las técnicas de susceptibilidad de perfusión se
basan en la permeabilidad vascular y por medio del gadolineocomo método de contraste,
obtienenun reflejo directo de la densidad capilar; midiendo el volumen de sangredentro
del tejido cerebral, se puede presumir así la neovascularización o angiogénesis asociada
conel crecimiento del tumor [27] .2. Metodología
El presente es un estudio descriptivo retrospectivo.
Los criterios de inclusión fueron:
1. Edad <18 años
2. Fecha al momento del diagnóstico entre enero de 2006 y diciembre de 2011
3. Estudio histopatológico en el laboratorio de patología de la Fundación Hospital
infantil de la misericordia y/o evaluación del paciente por el departamento de
oncohematología pediátrica de la Fundación Hospital de la Misericordia
4. Diagnóstico de neoplasia primaria del SNC
5. Localización del tumor en SNC
Se excluyeron los pacientes que no cumplieron los criterios de inclusión así como
aquellos que no tuvieran historia clínica física o electrónica dentro de la institución.
Se analizaron las bases de datos de quirúrgicos de patología. Se filtraron los pacientes
con estudio histológico ordenado por neurología o neurocirugía y aquellos con patología
referida como de sistema nervioso central, meninges, cerebro, cerebelo, mesencéfalo,
tallo cerebral, hipófisis, quiasma, región selar o supraselar.
Se revisaron las bases de datos del servicio de oncohematología pediátrica. Se filtraron
los pacientes con diagnóstico histológico y/o radiológico de tumor primario de sistema
nervioso central.
Se revisaron las historias clínicas físicas y/o electrónicas de los pacientes filtrados de
esta manera.
Los parámetros a evaluar fueron los siguientes:
1. Edad al momento del diagnóstico28 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
2. Fecha de diagnóstico
3. Sexo
4. Manifestaciones clínicas al momento del diagnóstico
5. Diagnóstico radiológico
6. Localización anatómica
7. Diagnóstico patológico
8. Necesidad de estudio complementario con inmunohistoquímica
9. Marcadores de inmunohistoquímica utilizados
10. Complicaciones quirúrgicas
11. Tratamiento con quimioterapia
12. Tratamiento con radioterapia
13. Evidencia de secuelas
14. Tipo de secuela
15. Evidencia de tumor residual
16. Registro de muerte
17. Tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el fallecimiento
Se revisaron las láminas histológicas con diagnósticos inespecíficos o ambiguos para
evaluar si podían ser definidos en algún grupo en la clasificación de la organización
mundial de la salud (OMS).
El análisis de los datos se realizó con el programa Excel (Microsoft).3. Resultados
Se encontraron dentro de las bases de datos 160 pacientes que cumplieron con los
criterios de inclusión y exclusión del estudio; 90 pacientes fueron niños (56%) y 70 niñas
(44%) con una relación de 1,28:1. La distribución por edades se muestra en la figura 3-1.
La distribución de los pacientes por mes y año se presentan en las figuras 3-2 y 3-3
respectivamente. Las manifestaciones clínicas al momento del diagnóstico se muestran
en la figura 3-4 en orden de frecuencia.
Figura 3-1: Distribución de la población por edades
Figura 3-2: Distribución de la población por mes30 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
Figura 3-3: Distribución de la población por año
Figura 3-4: Manifestaciones clínicas al momento del diagnóstico
Dentro de los diagnósticos histológicos 46 tumores fueron gliales: 34 Tumores
astrocíticos (25 astrocitomas pilocíticos, 1 astrocitomas difusos, 3 astrocitomas
anaplásicos, 4 glioblastomas y 1 xantoastrocitoma pleomórfico). 2 tumoresResultados 31
oligodendrogliales ambos oligodendrogliomas grado II. 1 Gliomas mixtos
(oligoastrocitoma). 9 tumores pertenecen a los tumores de origen ependimario de los
cuales 4 fueron ependimomas grado II y 5 ependimomas anaplásicos. 11 Tumores se
clasificaron dentro de los neuronales y mixtos neurogliales (1 gangliocitoma y 7
gangliogliomas). Un caso de astrocitoma/ ganglioglioma desmoplásico infantil, un caso de
tumor neuroepitelial disembrioplásico y un caso de neurocitoma central.
Dentro de los tumores no gliales 36 fueron embrionarios (19 meduloblastomas, 9 tumores
neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (TNPS) y 8 tumores rabdoide teratoide); 3
tumores del plexo coroideo todos ellos papilomas del plexo coroideo; 3 tumores del
parénquima pineal (pineoblastomas); 17 Tumores de la región selar, 16 de ellos
craneofaringiomas y un adenoma hipofisiario; 16 tumores germinales (7 germinomas 2
teratomas y 7 tumores mixtos de células germinales); 10 sarcomas; 1 hemangioblastoma
capilar y 1 retinoblastoma trilateral.
10 tumores solo presentaban diagnóstico radiológico sin confirmación histológica ( 6
gliomas del tallo, 2 germinomas, 1 tumor selar (craneofaringioma?), 1 tumor en región
gangliobasal (glioma?))
Los análisis de grupos histológicos por edad, grado histológico, grado histológico por
edad, localización anatómica, localización anatómica por edad y tipo histológico por
localización anatómica se muestran en las figuras 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9 y 3-10
respectivamente.
Figura 3-5: Grupos histológicos por edades32 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
Figura 3-6: Grado histológico (organización mundial de la salud)
Figura 3-7: Grados histológicos por edadResultados 33
Figura 3-8: Localización anatómica
Figura 3-9: Localización anatómica por edad34 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
Figura 3-10: Tipo histológico por localización anatómicaResultados 35
En 50 casos no se puedo realizar la correlación radiológica por ausencia de reporte
radiológico o de muestra patológica (ej., gliomas del tallo). Se obtuvo un 47,7%
Concordancia con el diagnóstico histológico (53 casos).
34 pacientes habían fallecidos al momento del estudio: 19 hombres (55,9%) y 15 mujeres
(44,1%). 29,4% fallecieron en el primer mes posterior al diagnóstico, 32,4% fallecieron
entre un mes y 12 meses posterior al diagnóstico y 38,2% fallecieron posterior al año de
haberse hecho el diagnóstico. La distribución por edades se lista a continuación:
 0-4 años: 18 (52,9%)
 5-9 años: 11 (32,4%)
 10-14 años: 2 (5,9%)
 15-18 años: 3 (8,8%)
Los tipos histológicos más frecuentemente asociados a mortalidad fueron: Tumor
rabdoide teratoide (5 casos), meduloblastoma (5 casos), Sarcomas de alto grado (4
casos), PNET (2 casos) y ependimoma anaplásico (2 casos).
Dentro de las complicaciones secundarias a intervención quirúrgica 9 fueron hemorragia
intraquirúrgica (causa directa de muerte en 3 casos), 9 neuroinfección postquirúrgica
(causa directa de muerte en 1 caso) y 2 presentaron bradicardia/asistolia con posterior
fallecimiento.
1 fallecimiento no estuvo relacionado con secuelas neurológicas, complicaciones o
progresión de enfermedad. Este último fue una paciente con diagnóstico histológico de
quiste glioependimario, sin secuelas ni complicaciones postquirurgicas quien fallece por
neumonía lobar 2 años posterior al diagnóstico de.
De los 160 pacientes 52 (32,5%) recibieron quimioterapia y 64 (40%) radioterapia. El
resto de pacientes no tenía evidencia en la historia clínica de haber recibido algún tipo de
tratamiento adyuvante complementario a la cirugía. 72 de los pacientes sin reporte de36 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
fatalidad persistían con tumor residual, y 55 no evidenciaron tumor residual por estudios
radiológicos de seguimiento. 26 pacientes de este último grupo tampoco reportaban
secuelas neurológicas en la última evaluación por la institución.
Se evidenciaron secuelas en 109 pacientes (67,7%) durante su último contacto con la
institución. Las secuelas más frecuentes se listan a continuación:
 Disminución de fuerza muscular (39 pacientes)
 Epilepsia (34 pacientes)
 Ataxia (33 pacientes)
 Endocrinológicas (20 pacientes)
 Hipotiroidismo (19 pacientes)
 Diabetes insípida (14 pacientes)
 Panhipopituitarismo (13 pacientes)
 Disminución de agudeza visual (16 pacientes)
 Disartria (9 pacientes)
 Alteración de la deglución (8 pacientes)
 Nistagmus (8 pacientes)
 Estado vegetativo (3 pacientes)
De los 160 pacientes 37 se encontraban en el grupo de menores de 3 años (17 hombres/
20 mujeres) de los cuales 15 (44,1%) habían fallecido al momento del estudio. 7
fallecieron antes del mes posterior al diagnóstico. 8 individuos iniciaron radioterapia al
cumplir los 3 años de edad, y de estos ellos solo 2 fallecieron (5,4%). 9 de los 37
individuos no evidenciaron secuelas neurológicas en la historia clínica. Los diagnósticos
histológicos más frecuentes fueron tumor rabdoide teratoide (6 pacientes),
meduloblastoma (5 pacientes) y astrocitoma pilocítico (5 pacientes), seguidos por
sarcoma (4 pacientes), tumor ependimario (4 pacientes), tumores neurogliales (2
pacientes) y PNET (2 pacientes).4. Conclusiones
En nuestra serie de casos se encontró una frecuencia ligeramente mayor en hombres
que en mujeres para todas las edades, la cual fue mucho más evidente en el grupo de
mayores de 15 años de edad (relación 2:1), esto último probablemente al tamaño de la
muestra. Se evidenció una disminución en el número de casos diagnosticados desde el
2006 al 2008 a casi la mitad probablemente debido a problemas de índole administrativa
institucional.
La cefalea, las náuseas y el vómito se encontraron como manifestación inicial en
frecuencia mayor a la reportada en la literatura (64% y 54% vs 33% y 32%
respectivamente). Adicionalmente no se reportan casos de macrocefalia al momento del
diagnóstico (41% en menores de 4 años en la literatura).
La principal localización tumoral fue en fosa posterior en los pacientes menores de 5
años de edad y fosa media en mayores de 5 años de edad. Los tumores embrionarios
fueron la principal causa de mortalidad. El meduloblastoma fue el principal tipo
histológico diagnosticado en el grupo etario de 5 a 9 años contrario a lo reportado en la
literatura (astrocitoma pilocítico). Igualmente, los tumores embrionarios fueron más
frecuentes en el grupo de mayores de 15 años de edad contrario a lo reportado en la
literatura (tumores pituitarios y astrocitomas pilocítico).
A la mayoría de los tumores convencionales no se les realizó estudio complementario
con inmunohistoquímica (IHQ). Los marcadores más utilizados fueron GFAP, Ki67, S100
y EMA. El Ki67 fue utilizado en todos los sarcomas, tumores rabdoide teratoide y tumores
de alto grado en general para confirmar su clasificación según la organización mundial de
la salud (OMS). Sin embargo, en los casos que ameritaron complementar con38 Características clinicopatológicas de los tumores primarios de sistema nervioso
central en la población pediátrica de la Fundación Hospital Infantil de la
Misericordia entre enero de 2006 y diciembre de 2011
coloraciones de inmunohistoquímica el panel realizado varía mucho de acuerdo a cada
caso en particular por lo que no es posible realizar un análisis de los datos obtenidos.
Las secuelas más frecuentes fueron aquellas normalmente relacionadas a la localización
tumoral (principalmente fosa posterior y en menor medida fosa media). No es posible
definir el origen específico de las secuelas (tumoral, quirúrgico o por quimiterapia y/o
radioterapia) con los datos revisados en la historia clínica.
Se encontró un porcentaje mucho mayor a lo esperado de tumores sarcomatosos de alto
grado (6,2%). En el Children's hospital of philadelphia 1979-2005, la serie más grande de
casos de tumores de sistema nervioso central en la infancia (Serie de 1593 tumores) solo
se reportaron 6 casos de sarcomas (<1%). De la misma manera se encontró mayor
porcentaje de craneofaringiomas (12% vs 5% reportado en la literatura).
La mortalidad se encontró aumentada en menores de 5 años posiblemente por limitación
terapéutica y esto se evidencia al analizar al grupo de menores de 3 años por separado.
Estos pacientes poseen una limitación terapéutica debido a que no es posible
complementar con radioterapia el esquema de tratamiento. Estos pacientes mejoran
notablemente su sobrevida al iniciar radioterapia al cumplir los 3 años de edad.
Las causas de discordancia con el diagnóstico radiológico probablemente son debidas a
tumores inusuales (ej., sarcomas) o localización no típica (ej., astrocitoma pilocítico en
fosa media)
Los demás resultados del presente estudio se encuentran en concordancia a lo reportado
en la literatura mundial. Sin embargo es necesario realizar una evaluación de los datos
que puedan obtenerse en otras instituciones de salud de nuestro país y compararlos con
los del presente estudio para poder establecer datos epidemiológicos concretos de
utilidad clínica.Conclusiones 39Bibliografía
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