Caracterizacion de pacientes hospitalizados por covid-19, desarrollo y evaluación de modelos pronósticos para trombosis, deterioro clínico y muerte
Autor: Garcés Arias, Andrés
Asesor: Perilla Suárez, Oliver Gerardo
Fecha: 2021
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Hematología
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción : en este trabajo se describe una cohorte de pacientes hospitalizados por covid-19
y se proponen modelos pronósticos que estiman la probabilidad de presentar enfermedad grave,
trombosis y muerte a partir de variables de ingreso.
Métodos : estudio retrospectivo analítico de la población de pacientes con diagnóstico confirmado de covid-19, atendidos hospitalariamente en un centro de alta complejidad, entre los meses
de marzo de 2020 y abril de 2021. Se determinó la asociación entre variables de ingreso y la
ocurrencia de muerte, curso clínico adverso y trombosis y se construyeron y validaron internamente modelos pronósticos para estos desenlaces utilizando métodos estadísticos tradicionales y de aprendizaje automático. 
Resultados: se incluyeron datos de 642 pacientes, de los cuales 328 (51 %) presentaron deterioro
clínico y 180 (28 %) fallecieron durante la hospitalización. Se documentaron eventos trombóticos en 67 (10 %) y de sangrado en 19 pacientes (3 %). Se encontro asociación entre biomarcadores de inflamación, trombosis y disfunción orgánica y los desenlaces de interés. Los modelos de aprendizaje automático GBM (gradient boosting machine), presentaron el mayor rendimiento pronóstico para mortalidad: AUC-ROC de 80 % (IC 95 %: 76 %-84 %) y AUC-PR de 69 % (IC 95 %: 63 %-75 %), deterioro clínico: AUC-ROC de 79 % (IC 95 %: 75 %-84 %) y AUC-PR de 75 % (IC 95 %: 71 %-81 %), y trombosis: AUC-ROC de 69 % (IC 95 %: 60 %-78 %) y AUC-PR
de 37 % (IC 95 %: 27 %-49 %). Las variables pronósticas utilizadas fueron: edad, SAFI, relación
de neutrofilos sobre linfocitos, proteína C reactiva, dímero D, creatinina y deshidrogenasa láctica. 
Conclusión : se desarrollaron modelos con buen rendimiento pronóstico para muerte y enfermedad grave y con moderado rendimiento para trombosis en pacientes hospitalizados por covid19. El modelo con mejor desempeno para todos los desenlaces fue GBM. Para determinar su 
utilidad en la práctica clínica y de investigación, estos modelos deben ser evaluados en otras cohortes. Se construyó una aplicación para visualizar su funcionamiento y facilitar su validación:
https://hga-p-w.shinyapps.io/covid_gbm_app/ (Texto tomado de la fuente).

Caracterizacio´ n de pacientes
hospitalizados por covid-19, desarrollo y
evaluacio´ n de modelos prono´ sticos para
trombosis, deterioro cl´ınico y muerte
Andre´s Garce´s AriasFacultad de Medicina
Especialidad en Hematolog´ıa
Caracterizacio´n de pacientes
hospitalizados por covid-19, desarrollo y
evaluacio´n de modelos prono´sticos para
trombosis, deterioro cl´ınico y muerte
Autor:
Andre´s Garce´s Arias
Tutores:
Oliver Gerardo Perilla Sua´rez
Marco Antonio Grajales Buitrago
2021Participantes y contacto
Autor:Andre´sGarce´sArias.
Me´dicoInternista,FellowdeHematolog´ıaUniversidadNacionaldeColombia.
Coinvestigadores:
OliverGerardoPerillaSua´rez.
DocentedeHematolog´ıa,UniversidaddeAntioquia.
EstebanGarce´sArias.
IngenieroIndustrial,MasterenEstad´ıstica,UniversidadLMU,Mu´nich.
LizethYamileUrreaPineda.
Me´dicaInternista.HospitalUniversitarioSanVicenteFundacio´n,Rionegro.
Simo´nTrujilloMontoya.
Me´dicoInternista.HospitalUniversitarioSanVicenteFundacio´n,Rionegro.
MariaAlejandraMesaZuluaga.
Me´dicaInternista.HospitalUniversitarioSanVicenteFundacio´n,Medell´ın.
HuxleyBraulioCabreraGarc´ıa.
Me´dicoInternista,FellowdeHematolog´ıa,UniversidaddeAntioquia.
LauraNataliaClavijoEpia.
Me´dicaGeneral.UniversidadNacionaldeColombia.
Tutorinterno:MarcoAntonioGrajalesBuitrago.
DocentedeHematolog´ıa,UniversidadNacionaldeColombia.
Tutorexterno:OliverGerardoPerillaSua´rez.
Hemato´logo,HospitalUniversitarioSanVicenteFundacio´n,Rionegro.DocentedeHematolog´ıa,
UniversidaddeAntioquia.
Contacto:Andre´sGarce´sArias,tel.3017712901,e-mail:andresgarcesarias@gmail.com.
Medell´ın.Colombia.Agradecimientos
Dedicoestetrabajoatodaslaspersonasquehanpadecidocovid-19,asusfamiliasyaquienes
hanparticipadoenlaatencio´ndelapandemia.
Agradezco a los profesores de hematolog´ıa de la Universidad Nacional de Colombia, especial-
mente al doctor Octavio Mart´ınez Betancur, por los valores que me han ensen˜ado, los cuales
considero fundamentales para mi crecimiento personal. Gracias por estimular el pensamiento
cr´ıtico, riguroso, independiente y multidisciplinario y por propiciar, en conjunto con el profesor
Marco Antonio Grajales, espacios para el disfrute de la discusio´n acade´mica en temas de hema-
tolog´ıaydelavida.
Al profesor Oliver Gerardo Perilla Sua´rez, por acogerme en la rotacio´n electiva en Hemato-
log´ıa,enelHospitalSanVicenteFundacio´n,dondesurgio´ estaideadeinvestigacio´n.Agradezco
por facilitar, enriquecer y hacer parte del desarrollo de este trabajo y de mi formacio´n como he-
mato´logo.
A todos los coinvestigadores, especialmente a la doctora Lizeth Yamile Urrea, por animarme
aemprenderestaideayporsuparticipacio´nactivaeneltrabajo.
Al Hospital San Vicente Fundacio´n por su confianza al permitirme el acceso a los datos de las
historiascl´ınicasdelospacientes.
A todos mis profesores de la Universidad Nacional de Colombia y de la Universidad de An-
tioquiaporaportarenmiformacio´nhumanayprofesional.
Finalmenteagradezcoamifamiliaporsupaciencia,amoryapoyoincondicional,especialmente
a mi hermano Esteban, que con sus aportes y conocimientos en estad´ıstica facilito´ el desarrollo
deestetrabajo.Resumen
Introduccio´n: en este trabajo se describe una cohorte de pacientes hospitalizados por covid-19
y se proponen modelos prono´sticos que estiman la probabilidad de presentar enfermedad grave,
trombosisymuerteapartirdevariablesdeingreso.
Me´todos: estudio retrospectivo anal´ıtico de la poblacio´n de pacientes con diagno´stico confir-
madodecovid-19,atendidoshospitalariamenteenuncentrodealtacomplejidad,entrelosmeses
de marzo de 2020 y abril de 2021. Se determino´ la asociacio´n entre variables de ingreso y la
ocurrencia de muerte, curso cl´ınico adverso y trombosis y se construyeron y validaron interna-
mentemodelosprono´sticosparaestosdesenlacesutilizandome´todosestad´ısticostradicionalesy
deaprendizajeautoma´tico.
Resultados:seincluyerondatosde642pacientes,deloscuales328(51%)presentarondeterioro
cl´ınicoy180(28%)fallecierondurantelahospitalizacio´n.Sedocumentaroneventostrombo´ticos
en 67 (10%) y de sangrado en 19 pacientes (3%). Se encontro´ asociacio´n entre biomarcadores
de inflamacio´n, trombosis y disfuncio´n orga´nica y los desenlaces de intere´s. Los modelos de
aprendizaje automa´tico GBM (gradient boosting machine), presentaron el mayor rendimiento
prono´stico para mortalidad: AUC-ROC de 80% (IC 95%: 76%-84%) y AUC-PR de 69% (IC
95%: 63%-75%), deterioro cl´ınico: AUC-ROC de 79% (IC 95%: 75%-84%) y AUC-PR de
75% (IC 95%: 71%-81%), y trombosis: AUC-ROC de 69% (IC 95%: 60%-78%) y AUC-PR
de37%(IC95%:27%-49%).Lasvariablesprono´sticasutilizadasfueron:edad,SAFI,relacio´n
deneutro´filossobrelinfocitos,prote´ınaCreactiva,d´ımeroD,creatininaydeshidrogenasala´ctica.
Conclusio´n: se desarrollaron modelos con buen rendimiento prono´stico para muerte y enfer-
medadgraveyconmoderadorendimientoparatrombosisenpacienteshospitalizadosporcovid-
19. El modelo con mejor desempen˜o para todos los desenlaces fue GBM. Para determinar su
utilidad en la pra´ctica cl´ınica y de investigacio´n, estos modelos deben ser evaluados en otras co-
hortes. Se construyo´ una aplicacio´n para visualizar su funcionamiento y facilitar su validacio´n:
https://hga-p-w.shinyapps.io/covid_gbm_app/.
Palabras clave: SARS-CoV-2, covid-19, cohorte retrospectiva, eventos trombo´ticos, deterioro
cl´ınico,mortalidad,modelosprono´sticos,aprendizajeautoma´tico,TRIPOD,GBM.Abstract
Introduction: We propose to characterize a cohort of patients hospitalized for covid-19 and to
create models that estimate the probability of presenting clinical deterioration, thrombosis, and
in-hospitalmortalitybasedondataobtainableathospitaladmission.
Methods: Retrospective analytical study of a population of patients with a confirmed diagno-
sis of covid-19 in a health center of high complexity, between March 2020 and April 2021. The
associationbetweenentryvariablesandtheoutcomesofinterestwasdetermined,andprognostic
models were developed and validated using traditional statistical methods and machine learning
techniques.
Results:Datafrom642patientswererecorded.Theoutcomeofclinicaldeteriorationoccurredin
328patients(51%)anddeathin180patients(28%).Thromboticeventsweredocumentedin67
patients (10%) and bleeding in 19 patients (3%). Correlations were found between biomarkers
of inflammation, thrombosis, organ dysfunction, and the aforementioned outcomes of interest.
GBM(gradientboostingmachine),amachinelearningtechnique,presentedthebestperforman-
ce for mortality: AUC-ROC of 80% (95% CI: 76% -84%) and AUC-PR of 69% (95% CI:
63%-75%),andclinicaldeterioration:AUC-ROCof79%(95%CI:75%-84%)andAUC-PR
of75%(95%CI:71%-81%),andthrombosis:AUC-ROCof69%(95%CI:60%-78%)and
AUC-PR of 37% (95% CI: 27% -49%). The prognostic variables used by the models were:
age, SpO2/FiO2 ratio, neutrophil to lymphocyte ratio, C-reactive protein, D-dimer, creatinine,
andlactatedehydrogenase.
Conclusion: Models with good prognostic performance for death and severe disease and mo-
derateperformanceforthrombosisweredeveloped.GBMexhibitedthebestperformanceforall
outcomes of interest. To determine the usefulness of these models in clinical and research prac-
tice, they should be further assessed in other cohorts. An app was built to visualize them and to
facilitatetheirvalidation:https://hga-p-w.shinyapps.io/covid_gbm_app/.
Keywords:SARS-CoV-2,covid-19,retrospectivecohort,thrombosis,clinicaldeterioration,mor-
tality,prognosticmodels,machinelearning,TRIPOD,GBM.Lista de figuras
1. Esquemadevalidacio´ncruzadaanidada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2. Estimacio´ndecalidaddelosdatosrecolectados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3. Proporcio´nobservadadedatosfaltantesporvariable. . . . . . . . . . . . . . . . 17
4. Seleccio´ndevariables:desempen˜odemodelosparamuerte. . . . . . . . . . . . 28
5. Seleccio´ndevariables:desempen˜odemodelosparadeteriorocl´ınico. . . . . . . 29
6. Seleccio´ndevariables:desempen˜odemodelosparatrombosis. . . . . . . . . . . 30
7. Procesodeseleccio´ndevariablesprono´sticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
8. CurvasROCydePrecisio´n-Sensibilidadparamortalidadintrahospitalaria. . . . . 33
9. Importanciadelasvariablesprono´sticasdemortalidadintrahospitalaria. . . . . . 34
10. CurvasROCydePrecisio´n-Sensibilidadparadeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . 35
11. Importanciadelasvariablesprono´sticasdedeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . . 36
12. CurvasROCydePrecisio´n-Sensibilidadparatrombosis. . . . . . . . . . . . . . 37
13. Importanciadelasvariablesprono´sticasdetrombosis. . . . . . . . . . . . . . . . 38
14. Diagramadeflujo:caracterizacio´ndepacientesydesarrollodemodelos. . . . . . 40
15. Curvadecalibracio´nparamortalidadintrahospitalariad(GBM). . . . . . . . . . 54
16. Curvadecalibracio´nparadeteriorocl´ınico(GBM). . . . . . . . . . . . . . . . . 55
17. Curvadecalibracio´nparatrombosis(GBM). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
18. Instruccionesderegistro,datosdeentradaycomorbilidades. . . . . . . . . . . . 59
19. Registrodeparacl´ınicosdeingreso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
20. Registrodedesenlacesdeintere´s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
21. Registrodefindelahospitalizacio´nydecriteriosdeexclusio´n. . . . . . . . . . . 62
22. A´rboldedecisio´nparamortalidadintrahospitalaria. . . . . . . . . . . . . . . . . 64
23. EjemplodefuncionamientodemodelosGBM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
24. Importanciade20variablesprono´sticasdemuerteintrahospitalaria. . . . . . . . 67
25. Importanciade20variablesprono´sticasdedeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . . 68
26. Importanciade20variablesprono´sticasdetrombosis. . . . . . . . . . . . . . . . 69
27. Importanciade14variablesprono´sticasdemuerteintrahospitalaria. . . . . . . . 70
28. Importanciade14variablesprono´sticasdedeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . . 70
29. Importanciade14variablesprono´sticasdetrombosis. . . . . . . . . . . . . . . . 71Lista de tablas
1. Distribucio´ndecaracter´ısticasdemogra´ficasycomorbilidades(1/2). . . . . . . . 18
2. Distribucio´ndecaracter´ısticasdemogra´ficasycomorbilidades(2/2). . . . . . . . 19
3. Disfuncio´nrespiratoriaalingresohospitalario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4. Medidasterape´uticasiniciadasalmomentodelingresohospitalario. . . . . . . . 20
5. Resultadosobtenidosalingresohospitalario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
6. Distribucio´ndedesenlacesdeintere´s. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
7. Distribucio´ndeeventosindicadoresdedeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . . . . 23
8. Distribucio´ndeeventostrombo´ticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
9. Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndemortalidadintrahospitalaria. . . . . . . . 25
10. Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndedeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . . . . 26
11. Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndeeventostrombo´ticos. . . . . . . . . . . . 27
12. Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndeeventosdesangrado. . . . . . . . . . . . 27
13. Desempen˜oenvalidacio´ncruzadaparamortalidadintrahospitalaria. . . . . . . . 33
14. Desempen˜oenvalidacio´ncruzadaparadeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . . . . 35
15. Desempen˜oenvalidacio´ncruzadaparatrombosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
16. Hiperpara´metroso´ptimosparamodelosdemortalidadintrahospitalaria. . . . . . 53
17. Hiperpara´metroso´ptimosparamodelosdedeteriorocl´ınico. . . . . . . . . . . . 54
18. Hiperpara´metroso´ptimosparamodelosdeeventostrombo´ticos. . . . . . . . . . 55
19. Variablesnume´ricasdeentrada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
20. Variablescatego´ricasdeentrada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
21. Variablesnume´ricasdesalida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
22. Variablescatego´ricasdesalida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58Lista de acro´nimos
ANN Redesneuronalesartificiales(Artificialneuralnetworks)
ARN A´cidoribonucleico
AUC-PR A´reabajolacurvaPrecisio´n-Sensibilidad(AreaunderthePrecision-Recall
curve)
AUC-ROC A´reabajolacurvaROC(AreaundertheROCcurve)
BUN Bloodureanitrogen
COVID-19 Enfermedadporcoronavirus2019
CV Remuestreoporvalidacio´ncruzada(Cross-validationresampling)
ECA2 Enzimaconvertidoradeangiotensina2
EPOC Enfermedadpulmonarobstructivacro´nica
FiO2 Fraccio´ninspiradadeox´ıgeno
GAM Modeloaditivogeneralizado(Generalizedadditivemodel)
GBM Gradientboostingmachine
IC Intervalodeconfianza
IC-BS Intervalodeconfianzacalculadoconbootstrapping
LDH Deshidrogenasala´ctica(Lactatedehydrogenase)
LR Regresio´nlog´ıstica(Logisticregression)
MAR Missingatrandom
MLE Estimacio´nporme´tododema´ximaverosimilitud(Maximumlikelihood)
PaO2 Presio´narterialdeox´ıgeno
PAFI Relacio´nentrePaO2yFiO2xviii Listadeacro´nimos
PECOT Participantes,Exposicio´n,Comparacio´n,Desenlace,Tiempo
PROBAST PredictionModelRiskofBiasAssessmentTool
REML Estimacio´nporme´todorestringidodema´ximaverosimilitud(restricted
maximumlikelihood)
RF Randomforest
ROC ReceiverOperatingCharacteristic
SaO2 Saturacio´ndeox´ıgeno
SAFI Relacio´nentreSaO2yFiO2
SARS-CoV-2 S´ındromeRespiratorioAgudoSevero-Coronavirus-2
TP Tiempodeprotrombina
TRIPOD TransparentReportingofaMultivariablePredictionModelforIndividual
PrognosisorDiagnosis
TRR Terapiadereemplazorenal
TTP Tiempodetromboplastinaparcial
UCI UnidaddecuidadosintensivosContenido
Participantesycontacto v
Agradecimientos vii
Resumen ix
Abstract xi
Listadefiguras xiii
Listadetablas xv
Listadeacro´nimos xvii
1. Introduccio´n 1
2. Me´todos 5
2.1. Ana´lisisestad´ıstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.1.1. Ana´lisisdescriptivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.1.2. Construccio´nyevaluacio´ndemodelosprono´sticos . . . . . . . . . . . . 10
3. Resultados 15
3.1. Calidaddelosdatosrecolectados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.2. Caracter´ısticasbasalesdelapoblacio´n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.3. Desenlacescl´ınicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
3.4. Asociacio´ndelasvariablesdeingresoconeldesarrollodedesenlacescl´ınicos . . 24
3.5. Seleccio´ndevariables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.6. Construccio´nyvalidacio´ndemodelosprono´sticos . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3.6.1. Mortalidadintrahospitalaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3.6.2. Deteriorocl´ınico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3.6.3. Eventostrombo´ticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3.7. Aplicacio´nCovidGBMApp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.8. Diagramadeflujo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40xx Contenido
4. Discusio´n 41
Financiacio´n,divulgacio´nyaspectose´ticos 45
Bibliograf´ıa 47
Materialsuplementario 53Cap´ıtulo 1
Introduccio´n
A finales de 2019, el SARS–CoV-2 emergio´ en la ciudad de Wuhan, China, y se propago´
mundialmente [1], infectando hasta noviembre de 2021 casi 260 millones de personas y causan-
doma´sdecincomillonesdemuertes[2].
Elcovid-19(enfermedadporcoronavirus2019),tieneunespectroampliodeseveridad;mientras
la mayor´ıa de pacientes presentan infeccio´n asintoma´tica o con s´ıntomas leves, otros presen-
tan compromiso respiratorio grave, disfuncio´n multiorga´nica y muerte [1]. En los pacientes que
cursan con enfermedad grave se presenta un estado hiper inflamatorio agudo que genera dan˜o
endotelial y coagulopat´ıa protrombo´tica, especialmente en la circulacio´n pulmonar. Esta coagu-
lopat´ıa comparte algunas caracter´ısticas con el s´ındrome de activacio´n del macro´fago, el s´ındro-
me antifosfolip´ıdico, la microangiopat´ıa trombo´tica y la coagulacio´n intravascular diseminada
[3][4][5][6][29].
ElSARS–CoV-2 invadepredominantemente lasce´lulasdel epiteliorespiratorio yendoteliovas-
cularmedianteunaunio´ndegranafinidadentrelaprote´ınaviralS(spikeprotein)yelreceptorde
laenzimaconvertidoradeangiotensina2(ECA2),ubicadoenlasuperficiecelulardelhospedero.
Tras la unio´n, el virus y su receptor son endocitados mediante la fusio´n de la envoltura viral con
la membrana celular, liberando el ARN viral en el citoplasma y generando disminucio´n de la
expresio´n de ECA2 en la superficie celular. Una vez dentro, el virus replica su material gene´tico
yseensamblannuevaspart´ıculasviralesqueinfectanotrasce´lulas[7][21][29].
La infeccio´n no controlada puede provocar dan˜o directo por el virus y por una respuesta in-
mune inadecuada, caracterizada por una tormenta de citoquinas, una activacio´n exagerada del
complemento y el desarrollo del s´ındrome de activacio´n macrofa´gica. La accio´n no restringida
de la angiotensina 2 por la regulacio´n a la baja de los receptores ECA2 en las superficies celula-
res genera disminucio´n de niveles de o´xido n´ıtrico y vasoconstriccio´n. La hipoxia secundaria al
dan˜opulmonarcontribuyeconeldan˜ocelularmultisiste´mico[8][29][32].2 1.Introduccio´n
Se altera entonces el equilibrio hemosta´tico del endotelio, promoviendo la activacio´n de pla-
quetas y del sistema de coagulacio´n y produciendo una disfuncio´n en la fibrinolisis. Estas con-
diciones favorecen el desarrollo de trombosis macro y micro vascular que empeoran el estado
hemodina´mico,laisquemiatisularypuedenllevarafallamultiorga´nicaymuerte[8][29][32].
A causa de este estado proinflamatorio y protrombo´tico se presentan alteraciones en biomar-
cadores descritas en casos severos de covid-19: aumento marcado del d´ımero D, el fibrino´geno
y sus productos de degradacio´n, elevacio´n en la concentracio´n de factor VIII y factor de von
Willebrand, aumento de prote´ına C reactiva, ferritina, interleuquina 6, deshidrogenasa la´ctica
y velocidad de sedimentacio´n globular. La trombocitopenia y la prolongacio´n de los tiempos
de coagulacio´n son menos frecuentes, lo que sugiere que prevalece, al menos en fases iniciales
de la infeccio´n, un estado proinflamatorio y protrombo´tico sobre una coagulopat´ıa de consumo
[29][30][31][33].
Los hallazgos de autopsias en pacientes que fallecieron por covid-19 corroboran esta fisiopato-
log´ıa; adema´s del dan˜o alveolar difuso con signos citoto´xicos virales, se describen trombosis en
lamacroymicrocirculacio´n(predominantementepulmonar),hiperplasiadelapareddepequen˜os
vasossangu´ıneos,infiltradolinfoc´ıticointersticialperivascular,extensosdepo´sitosextracelulares
defibrinaypequen˜osfocosdehemorragiaenpulmones,rin˜onesyotroso´rganos[9][10][23][24].
Mu´ltiples estudios observacionales y una revisio´n sistema´tica con metaana´lisis han reportado
eventosdetrombosisvenosamacrovascularencercadel22%depacientesconcovid-19quere-
quierensoporteenunidaddecuidadosintensivos(UCI)ydel8%depacientesadmitidosasalas
de hospitalizacio´n general. Se han descrito porcentajes del 2,5% de trombosis arterial, prevale-
ciendo el ataque cerebrovascular isque´mico, el infarto agudo de miocardio y la isquemia aguda
deextremidades[11][12][13][22][26][27][28][34].
Un estudio retrospectivo multice´ntrico analizo´ pacientes hospitalizados por covid-19 tratados
con profilaxis antitrombo´tica con heparina, de los cuales 256 permanecieron en salas generales
y 144 requirieron UCI. Se registraron eventos trombo´ticos (9,5%) y de sangrado (4,8%). Las
elevaciones del d´ımero D, las plaquetas, la prote´ına C reactiva y la velocidad de sedimentacio´n
globular se asociaron significativamente con complicaciones trombo´ticas. El d´ımero D fue el
biomarcadorconmayorvalorprono´sticoparamuerteytrombosis[4].
Las evidencias anteriormente descritas sugieren que la gravedad de la infeccio´n depende de una
estrecha y compleja relacio´n entre el virus, el endotelio, el sistema inmune y de coagulacio´n.
Idealmente la infeccio´n se resuelve sin mayores complicaciones y el paciente adquiere inmuni-
dad contra el virus. Por el contrario, en circunstancias desfavorables puede desencadenarse un
estadohiperinflamatorioprotrombo´ticopotencialmenteletal.3
Dentro de las condiciones que se han asociado con mayor riesgo de infeccio´n grave y muerte
por covid-19 se describen la edad avanzada, la presencia de comorbilidades como hipertensio´n
arterial, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal cro´nica. La
hipoxemia al ingreso hospitalario y alteraciones en biomarcadores como el aumento de la rela-
cio´n de neutro´filos sobre linfocitos, elevacio´n de DHL, prote´ına C reactiva, ferritina y d´ımero D
sehanasociadocondeteriorocl´ınico,trombosisymuerte[3][4][30][33].
Dada la alta prevalencia de trombosis en pacientes con covid-19, y su rol en la fisiopatolog´ıa,
se han emitido recomendaciones no consensuadas ni basadas en evidencia de alta calidad, sobre
el uso de diferentes tratamientos antitrombo´ticos [3][4][14]. Recientemente, la Sociedad Ameri-
canadeHematolog´ıapublico´ unaactualizacio´ndelasgu´ıasdeanticoagulacio´nenpacientescon
covid-19, las cuales recomiendan (con un nivel bajo de evidencia) el uso extendido de profila-
xis antitrombo´tica en pacientes hospitalizados con covid-19 en UCI o en sala de hospitalizacio´n
general. En cuanto al uso de dosis intermedias o plenas de anticoagulacio´n consideran que por
ahora el riesgo parece superar el beneficio. Adema´s, abogan por una evaluacio´n individual del
riesgodetrombosisysangradoencadapaciente[42].
Hasta el momento se han publicado varios ensayos cl´ınicos aleatorizados pragma´ticos compa-
rando dosis intermedias y plenas de anticoagulacio´n vs. profilaxis antitrombo´tica en pacientes
concovid-19moderadoygrave.Estosestudioshanmostradoresultadoscontradictoriosencuan-
to al beneficio de la anticoagulacio´n a dosis intermedia o plena, en te´rminos de mortalidad,
eventos trombo´ticos, reduccio´n de tiempo de estancia hospitalaria o disminucio´n de soporte res-
piratorio y cardiovascular. Por el contrario, el aumento de dosis de anticoagulacio´n se asocio´
consistentementeconunpequen˜oincrementoenlaprobabilidaddepresentareventosdesangra-
do[20][35][36][37][38][39][40].
Para explicar estos resultados, algunos autores plantean que los pacientes que cumplen criterios
paraenfermedadcr´ıticapresentanunestadodeinflamacio´n,trombosisydisfuncio´norga´nicaque
dif´ıcilmente es revertido con el aumento de la intensidad de la dosis de anticoagulacio´n, consi-
derando que el inicio de anticoagulacio´n terape´utica pudo ser tard´ıo. Adema´s, refieren que al
tratarse de ensayos cl´ınicos pragma´ticos, en donde los grupos de control (asignados a profilaxis
antitrombo´tica segu´n protocolos locales) incluyeron diferentes tipos de tratamientos, incluso, en
algunos casos, dosis intermedias de anticoagulacio´n, pudo diluirse cualquier potencial beneficio
de la anticoagulacio´n plena. Concluyen finalmente que se requiere mayor investigacio´n para re-
comendaronolaanticoagulacio´nplenaoadosisintermediasenpacientesconcovid-19[43].
Tambie´n se ha sugerido que futuros ensayos cl´ınicos que comparen tratamientos ma´s intensivos
deanticoagulacio´nvs.tromboprofilaxisdebenrealizarseteniendoencuentadiferentesgruposde
riesgodepresentartrombosis[34].4 1.Introduccio´n
Desdeestepuntodevista,sehacenecesariocrearherramientasqueestimenlaprobabilidadindi-
vidualdecadapacientedepresentarenfermedadgrave,trombosis,sangradoymuerteypermitan
explorarestrategiasdetratamientoajustadasalriesgo[3][4].
Una revisio´n sistema´tica de la literatura, con actualizaciones perio´dicas, identifico´ y evaluo´ 107
modelos prono´sticos en pacientes con diagno´stico de covid-19. De estos modelos, 39 estimaron
elriesgodemortalidady28elriesgodeprogresaraenfermedadcr´ıtica.Losdema´sestudioscon-
sideraron otros desenlaces, simples o compuestos, incluyendo recuperacio´n, tiempo de estancia
hospitalaria, ingreso a UCI, intubacio´n orotraqueal, duracio´n de la ventilacio´n meca´nica, desa-
rrollodes´ındromededificultadrespiratoriaaguda,lesio´nmioca´rdicaycomplicacionestrombo´ti-
cas. Las variables prono´sticas ma´s utilizadas fueron edad, sexo, comorbilidades, saturacio´n de
ox´ıgeno,conteodelinfocitosyprote´ınaCreactiva.Apesardequetodoslosestudiosreportaron
un alto desempen˜o predictivo, de manera uniforme los autores encontraron una baja calidad en
losmodelosyaltoriesgodesesgos[15].
Las principales fallas se identificaron en la pobre descripcio´n de la poblacio´n, la falta de cla-
ridad en criterios de inclusio´n y exclusio´n, errores metodolo´gicos en cuanto a la seleccio´n de
pacientes, descripcio´n prono´stica, me´todos estad´ısticos, sobreajuste del modelo a la poblacio´n
estudiadayfaltadeclaridadenelreportedelosmodelos.Seconcluyo´ deestarevisio´nquedado
elaltoriesgodesesgosencontrado,elrendimientoprono´sticodelosmodeloseraprobablemente
optimista y no representativo de la poblacio´n blanco. Los autores recomendaron no usar estos
modelosporquesucapacidaderairrealysuusopodr´ıagenerarma´sriesgosquebeneficios[15].
Los autores recomendaron que los pro´ximos estudios de modelos prono´sticos deben adherirse
a la gu´ıa TRIPOD (Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual
Prognosis or Diagnosis), para mejorar la descripcio´n de la poblacio´n de estudio, los me´todos y
eleccio´n de modelos [15]. Esta gu´ıa es una lista de chequeo con 22 recomendaciones esenciales
paraeladecuadoreportedeestudiosquedisen˜anyvalidanmodelosprono´sticos.Estasrecomen-
dacionesvelanporlatransparenciaenlainformacio´nsobrelametodolog´ıa,disen˜o,validacio´ny
resultados, con el objetivo de facilitar la estimacio´n de sesgos, reducir el riesgo de que e´stos se
presentenymejorarsuaplicabilidadaotraspoblaciones[16][17].
As´ı mismo, la herramienta PROBAST (Prediction Model Risk Of Bias Assessment Tool) fue
disen˜adaparamejorarlasestrategiasdereporteyevaluacio´ndeestudiosprono´sticosydisminuir
elriesgodesesgos[44].
Con base en lo anterior, se propone caracterizar una poblacio´n de pacientes hospitalizados por
covid-19 y desarrollar y validar internamente modelos prono´sticos de trombosis, sangrado, de-
terioro cl´ınico y muerte, con potencial de ser validados externamente para ser utilizados en la
pra´ctica cl´ınica y de investigacio´n, con el fin de que estos ayuden a la toma de decisiones infor-
madas,basadasenelriesgoindividualdecadapaciente.Cap´ıtulo 2
Me´todos
Preguntascl´ınicas
En pacientes adultos hospitalizados por infeccio´n confirmada por SARS - CoV – 2, ¿cua´les
variables demogra´ficas, cl´ınicas y paracl´ınicas del estado de inflamacio´n, coagulacio´n y funcio´n
orga´nica, escogidas a partir de la revisio´n de la literatura y la experiencia cl´ınica, aportan al de-
sarrollodemodelosprono´sticosparatrombosis,deteriorocl´ınicoymuertehospitalaria?
En la poblacio´n estudiada y a trave´s de una validacio´n interna: ¿cua´l es la mejor estrategia de
modelamiento,ente´rminosderendimientoprono´stico,paraestosdesenlaces?
Hipo´tesis
La edad avanzada y la presencia de enfermedades cro´nicas que afectan el endotelio, en con-
junto con la alteracio´n de biomarcadores que reflejan inflamacio´n, activacio´n del sistema de
coagulacio´n y disfuncio´n orga´nica, evaluadas al ingreso hospitalario, predicen la ocurrencia de
complicaciones trombo´ticas, hemorra´gicas, enfermedad cr´ıtica y muerte durante la hospitaliza-
cio´ndepacientesconcovid-19.
Las estrategias de modelamiento basadas en te´cnicas de aprendizaje automa´tico pueden lograr
unmayorrendimientoprono´sticoqueaquellasbasadasente´cnicasestad´ısticastradicionales.
Objetivoprincipal
Desarrollar y validar internamente modelos prono´sticos de trombosis, sangrado, deterioro
cl´ınicoymuerteapartirdevariablesobtenidasalingresohospitalarioenpacientesconcovid-19,
atrave´sdeme´todosestad´ısticostradicionalesyte´cnicasdeaprendizajeautoma´tico,conpotencial
deservalidadosexternamenteyutilizadosenlapra´cticacl´ınicaydeinvestigacio´n.6 2.Me´todos
Objetivossecundarios
Caracterizar la poblacio´n de adultos hospitalizados por covid-19 y establecer la asocia-
cio´n cl´ınicamente relevante y estad´ısticamente significativa entre variables demogra´ficas,
cl´ınicas y paracl´ınicas evaluadas al ingreso hospitalario, con el desarrollo de trombosis,
sangrado,deteriorocl´ınicoymuerteintrahospitalariaenpacientesconcovid-19.
Identificar las variables con mayor capacidad prono´stica para cada uno de los desenlaces
deintere´s.
Determinarlaestrategiademodelamientoconmayorrendimientooperativo,basadosenel
desempen˜oenlavalidacio´ninterna.
Disen˜odelestudio
Este es un estudio observacional anal´ıtico de cohorte retrospectiva, que incluye todos los
pacientes atendidos con infeccio´n por SARS-CoV-2 entre marzo de 2020 y abril de 2021 en el
Hospital San Vicente Fundacio´n, sede Rionegro, uno de los centros de referencia del departa-
mentodeAntioquia,Colombia.
El a´rea de investigaciones del hospital brindo´ acceso a las bases de datos de pacientes con
diagno´stico confirmado de covid-19. A partir de estas bases de datos, los investigadores revi-
saron consecutivamente las historias cl´ınicas y registros electro´nicos de todos los pacientes hos-
pitalizados por covid-19. En este proceso se consideraron criterios de inclusio´n y exclusio´n y se
extrajerondatosdemogra´ficos,cl´ınicos,yparacl´ınicos,tomadoseld´ıadelingresohospitalarioo
ma´ximo durante los primeros tres d´ıas de la hospitalizacio´n. Adicionalmente, se documento´ el
desarrollointrahospitalariodetrombosis,sangrado,deteriorocl´ınico,muerteyrecuperacio´n.
El software utilizado para la recoleccio´n de los datos fue Google Forms y Microsoft Excel (ver
formularioenmaterialsuplementario).Elreportedeesteestudioseacogio´ alasrecomendaciones
delasgu´ıasTRIPODyPROBAST.
Criteriosdeinclusio´n
Se incluyeron pacientes mayores de 18 an˜os con diagno´stico de covid-19 confirmado por
pruebadereaccio´nencadenadelapolimerasaportranscriptasareversaopruebadeant´ıgenopara
SARS-CoV-2enespecimennasofar´ıngeo,quepresentaranmanifestacionescl´ınicascompatibles
concovid-19yfueranadmitidosahospitalizacio´nensalageneral,unidaddecuidadointermedio
yunidaddecuidadointensivo.
Criteriosdeexclusio´n
Se excluyeron pacientes con infeccio´n asintoma´tica o con s´ıntomas y condiciones cl´ınicas
no atribuibles a infeccio´n por SARS-CoV-2. Tambie´n fueron exclu´ıdos pacientes para los que7
ninguna de las siguientes variables, tomadas durante los primeros tres d´ıas tras el ingreso hos-
pitalario, estuviera disponible: TP, TTP, fibrino´geno, d´ımero D, deshidrogenasa la´ctica, ferritina
o recuento de plaquetas. Finalmente se excluyeron los pacientes que fueron remitidos a otras
instituciones,delosquesedesconoc´ıasudesenlace.
Para la construccio´n y validacio´n de los modelos prono´sticos se excluyeron pacientes que al
momento del ingreso hospitalario, o al mismo d´ıa del ingreso, presentaran deterioro cl´ınico y
trombosis. Esto se realizo´ para evitar incluir datos de variables obtenidas en pacientes que ya
presentabaneleventodeintere´s,sinembargo,estospacientesseincluyeronenlacaracterizacio´n
delapoblacio´n.
Definicio´ndelasvariablesdeentrada
Las variables de entrada que se utilizaron para caracterizar la poblacio´n, consideradas como
potencialmente predictivas de los eventos de intere´s fueron seleccionadas tras la revisio´n de la
literatura y la discusio´n de la experiencia cl´ınica de los investigadores. E´stas esta´n listadas en
el material suplementario, figuras 18 y 19, que a su vez muestran la estructura del formulario
empleadoparalarecoleccio´ndelosdatos.
Sedestacanlasvariablesdemogra´ficasdeedadysexo,lalistadecomorbilidadestenidasencuen-
ta por considerarse que pueden asociarse con disfuncio´n endotelial cro´nica y las variables que
puedendenotarmayorseveridaddeinfeccio´nporcovid-19almomentodelingresohospitalario,
incluyendo biomarcadores de disfuncio´n respiratoria y renal, respuesta inflamatoria siste´mica,
coagulacio´nyfibrinolisis,as´ıcomolosfa´rmacosempleadosinicialmenteporlosme´dicostratan-
tesencuantoalusodecorticoidesymedicamentosantitrombo´ticos.
Definicio´ndelosdesenlaces
La informacio´n recolectada en cuanto a las variables de salida (desenlaces) se presenta en el
materialsuplementario,figura20.Losdesenlacesdeintere´ssedefinenacontinuacio´n:
Eventostrombo´ticosvenosos(confirmadosporima´genesdiagno´sticas).
Trombosisvenosaprofundadelasextremidadesinferiores.
Tromboemboliapulmonar.
Trombosis venosa de sitios at´ıpicos (senos venosos cerebrales, trombosis venosas abdo-
minales, de vena cava superior o inferior o trombosis venosa profunda de extremidades
superiores).
Trombosisendispositivosintravasculares.8 2.Me´todos
Eventostrombo´ticosarteriales(determinadosporjuiciocl´ınico).
Ataquecerebrovascularisque´mico.
Infartoagudodemiocardio.
Isquemiadeorigenarterialdelasextremidades.
Isquemiamesente´ricadecausaarterial.
Sangradomayorocl´ınicamentesignificativo(confirmacio´ncl´ınicaoradiolo´gica).
Sangrado fatal o sangrado sintoma´tico en un a´rea cr´ıtica (sangrado intracraneal, espinal,
intraocular,retroperitoneal,intraarticular,perica´rdico,ointramuscularcons´ındromecom-
partimental o sangrado sintoma´tico con ca´ıda de la hemoglobina ≥2 g/dl, o que requiera
transfusio´ndedosoma´sunidadesdeglo´bulosrojos).
Deteriorocl´ınico(ocurrenciadealmenosunodelossiguienteseventos).
Requerimientodehospitalizacio´nenUCI.
Ventilacio´nmeca´nicanoinvasiva.
Intubacio´norotraqueal.
Soportevasopresoroinotro´pico.
Requerimientodehemodia´lisisporlesio´nrenalaguda.
Mortalidadporcualquiercausa.
Ocurridadurantelahospitalizacio´n.
Recuperacio´ncl´ınica.
Egresodelhospitalporhabersidodadodealtaconvida.
2.1. Ana´lisis estad´ıstico
2.1.1. Ana´lisis descriptivo
Por el cara´cter retrospectivo de este estudio, y dado que la poblacio´n incluida corresponde
alcensodepacientescondiagno´sticoconfirmadodeinfeccio´nporSARS-CoV-2atendidosenel
Hospital San Vicente Fundacio´n de Rionegro en el periodo comprendido entre marzo de 2020 y
abrilde2021,nosehizoca´lculodetaman˜odemuestra.
Para la descripcio´n de las variables continuas se utilizaron mediana y rango intercuart´ılico. Las
variablescatego´ricassereportaronmedianteporcentajesdeocurrenciadecadacategor´ıa.2.1Ana´lisisestad´ıstico 9
Para encontrar diferencias en la distribucio´n de las variables en funcio´n de cada desenlace, se
realizaron pruebas estad´ısticas segu´n su naturaleza; para las variables continuas se utilizaron la
prueba de suma de rangos Wilcoxon, tambie´n conocida como prueba U de Mann-Whitney. Para
las catego´ricas se emplearon las pruebas de chi-cuadrado de Pearson y el test exacto de Fisher.
Todaslaspruebasrealizadasseefectuaronbajounniveldesignificacio´nestad´ısticade0,05.Los
valoresreportadoscorrespondenaaquellosconunvalorppordebajodeesteumbral.
Manejodedatosfaltantes
Los desenlaces de intere´s para cada paciente fueron registrados completamente, por lo tanto
la imputacio´n de datos se realizo´ exclusivamente sobre los valores faltantes en las variables de
entrada.Lalistacompletadeestasvariablesysurespectivoporcentajededatosfaltantes,sepre-
sentaenlafigura3.
Al considerarse que la falta de datos no ocurrio´ de forma completamente aleatoria (por ejem-
plo: algunas podr´ıan depender de la disponibilidad de recursos, o del juicio del me´dico sobre la
relevanciadeunavariableespec´ıfica),nienteramentesistema´tica(nosereconocio´ ningu´nmeca-
nismodeomisio´nenlasolicituddevariablesporpartedelostratantes),seempleo´ lasuposicio´n
deMAR(missingatrandom).
Partiendodeestapresuncio´nseutilizo´ late´cnicadebaggedtreesparalaimputacio´ndedatos.Es-
taconsisteenpredecirelvalorfaltanteapartirdea´rbolesdedecisio´nconstruidosaleatoriamente
teniendoencuentaelrestodevariables,incluyendolosdesenlacesdeintere´s[46],yutilizandola
informacio´ndisponibledetodoslospacientesincluidosenelestudio.
Calidaddelregistrodedatos
Con el objetivo de estimar la calidad de los datos recolectados, se creo´ un comite´ evaluador
integrado por dos de los investigadores que en conjunto revisaron al azar 36 registros realizados
porcadaunodelossietecoinvestigadoresrecolectoresdedatos,evaluando252registrosentotal.
Dado que cada investigador recolecto´ un nu´mero diferente de registros, el porcentaje total de
registros correctos fue calculado como un promedio ponderado; el desempen˜o individual de ca-
dacoinvestigadorfuemultiplicadoporelporcentajerespectivodedatosregistrados.
Paraestimarlaincertidumbreasociadaalacalidadenlarecoleccio´ntotaldelosdatos,secalculo´
unintervalodeconfianzadel95%,atrave´sderemuestreoconbootstrappingde10000muestras.
Losresultadosdeestaestimacio´nsepresentanenlafigura2.10 2.Me´todos
2.1.2. Construccio´n y evaluacio´n de modelos prono´sticos
Medidasdedesempen˜o
Para medir el desempen˜o de los modelos prono´sticos se utilizo´ el AUC-ROC (Area Under
the Curve - Receiver Operating Characteristic, tambie´n llamado estad´ıstico C), donde se mide
el balance entre sensibilidad (capacidad de deteccio´n de eventos ocurridos) y especificidad (ca-
pacidaddedeteccio´ndepacientesquenopresentaronelevento).
Teniendo en cuenta que se espera una proporcio´n desbalanceada en la ocurrencia de los des-
enlaces cl´ınicos, se calculo´ tambie´n el AUC-PR (Area Under the Curve – Precision/Recall) para
estimar el balance entre precisio´n (exactitud en la prediccio´n de los eventos) y sensibilidad.
Adicionalmente, se presentaron la especificidad, precisio´n y sensibilidad obtenidas en el umbral
o´ptimo para el valor-F1 (media armo´nica entre precisio´n y sensibilidad). Para estos estimado-
res puntuales de desempen˜o se calcularon intervalos de confianza del 95% usando la te´cnica de
bootstrappingcon1000muestras.
Modelosprono´sticos
Se desarrollaron cinco tipos de modelos para cada uno de los desenlaces de intere´s: dos de
ellos a partir de me´todos estad´ısticos tradicionales: regresio´n log´ıstica y modelo aditivo gene-
ralizado (GAM), y tres mediante te´cnicas de aprendizaje automa´tico: redes neuronales artificia-
les (ANN), random forest (RF) y gradient boosting machine (GBM). Como referencia de base
se agrego´ adema´s un modelo trivial de predicciones fijas (featureless), que predice los eventos
teniendo en cuenta u´nicamente su proporcio´n de ocurrencia, ignorando la contribucio´n de las
variablesprono´sticas.
Validacio´ninternaycalibracio´n
Paraseleccionarelmejormodelodecadaclase,seevaluo´ eldesempen˜odecadaunomedian-
te validacio´n cruzada anidada de 10 x 10 pliegues (10 x 10 nested cross-validation); los hiper
para´metrosdecadaestrategiademodelamientofueronpreseleccionadosatrave´sdeunabu´sque-
da aleatoria discreta (discrete random search) y elegidos en funcio´n de su rendimiento (medido
en te´rminos de AUC-PR). Este mecanismo implica que el AUC-PR de cada modelo fue medido
10 veces: para cada medicio´n se desarrollo´ el modelo en un 90% de los pacientes y sus predic-
cionessevalidaronenel10%restante,comosedescribeenlafigura1.
Dentro de los hiper para´metros considerados se destacan para´metros de regularizacio´n (para
evitar overfitting) en regresio´n log´ıstica y GAM. Para GBM y random forest: nu´mero de a´rbo-
les, ma´xima profundidad de cada a´rbol, y nu´mero de variables a considerar en cada particio´n.
Para redes neuronales, nu´mero de capas, y tipo de funcio´n de activacio´n. La lista completa de
hiperpara´metrosylascurvasdecalibracio´nsepresentanenelmaterialsuplementario.2.1Ana´lisisestad´ıstico 11
Figura 1: El gra´fico ilustra un ejemplo de validacio´n cruzada anidada: para la optimizacio´n de
hiperpara´metrosserealizavalidacio´ncruzadadecuatropliegues,paralaestimacio´ndeldesem-
pen˜oserealizavalidacio´ncruzadadetrespliegues(basadoenelcap´ıtuloNestedresampling[45]).
Siguiendoestametodolog´ıaesteestudiorealizo´ validacio´ncruzadaanidadade10x10pliegues.
Ca´lculodeimportanciadecadavariable
Para facilitar la interpretacio´n de los modelos se incluyo´ un ca´lculo de importancia de las
variablesprono´sticas.Esteca´lculoesespec´ıficoparacadaunodelosmodelosutilizados:
Enelcasodemodelosconestructuradea´rbolesdedecisio´n,comoGBMyrandomforest,
la importancia de cada variable es estimada a partir de la frecuencia con la que esta fue
utilizada para generar una ramificacio´n y en la inmediata reduccio´n del error alcanzada
comoconsecuenciadesuuso,verfigura22enelmaterialsuplementario.
Enelcasodelasredesneuronalesartificialesseempleaelme´tododeGedeon,queconsiste
ensumarlospesosasignadosacadavariableenlasdosprimerascapasocultasdelared.
Para los me´todos estad´ısticos tradicionales (regresio´n log´ıstica y GAM), se toman los co-
eficientesderegresio´ndecadavariable,incluyendolasinteraccionesconsideradas.
Finalmente, los valores de importancia obtenidos para cada variable se ajustaron a una es-
cala entre 0 (m´ınima importancia) y 1 (ma´xima importancia) para facilitar la comparacio´n entre
modelosdedistintasclases.12 2.Me´todos
Seleccio´ndevariables
Conelobjetivodedeterminarlasvariablesincluidasencadaunodelosmodelos,setuvieron
encuentalossiguientescriterios:
Relevanciacl´ınicadecadavariable,apoyadaporlarevisio´nbibliogra´fica.
Ana´lisisestad´ısticodescriptivodelosdatosrecolectados(vertablas9,10,11,12).
Porcentajededatosfaltantesmenora33%(verfigura3).
Balanceentredesempen˜o(medidosegu´nAUC-ROCyAUC-PRenvalidacio´ncruzadaani-
dada) y parsimonia (medido en te´rminos del nu´mero de variables utilizadas para construir
cadamodelo),verfiguras4,5y6.
Ca´lculodeimportanciadecadavariableenlosmodelosdema´saltodesempen˜o(verfiguras
9,11,13,yenelmaterialsuplementario:24,25,26,27,28y29).
Losresultadosdeesteprocesosepresentanenlasfiguras4,5,6y7.
Interacciones
Losmodelosdeaprendizajeautoma´ticoconsideradosenesteestudiosonconstruidosapartir
deinteraccionesentrelasvariablesprono´sticas,verfigura22.
Enelcasoderegresio´nlog´ısticayGAM,seexploraronlasinteraccionespotencialmenteprono´sti-
casentrevariablescontinuas.Setuvoencuentalarelevanciacl´ınicaysignificacio´nestad´ısticade
los coeficientes de cada interaccio´n. Basados en lo anterior, se consideraron interacciones mul-
tiplicativas como te´rminos expl´ıcitos en las ecuaciones, presentadas en la seccio´n “Ecuaciones
de modelos tradicionales de mejor desempen˜o” del material suplementario. Las interacciones
consideradasselistanenlaseccio´nderesultados.2.1Ana´lisisestad´ıstico 13
Softwareutilizado
GoogleForms
Stata
GraphPadPrism7
MicrosoftExcel360
Miro
RStudio,Version1.3.1093©2009-2020RStudio,PBC
1. Ana´lisisdescriptivo:base,lares,gtsummary,dplyr.
2. Modelacio´n,validacio´nyevaluacio´ndedesempen˜o:h2o,mgcv,caret,mlr3.
3. Presentacio´nderesultados:ggplot2,ggplotify,precrec,ROCR,patchwork,shiny.Cap´ıtulo 3
Resultados
3.1. Calidad de los datos recolectados
El comite´ evaluador de la calidad de los datos encontro´ que el porcentaje promedio de datos
registradoscorrectamenteporlosrecolectoresfuedel97,53%,(IC-BS95%:97,03%-98,03%).
Losdetallesdeestaestimacio´nseresumenacontinuacio´n:
Figura 2: Estimacio´n de calidad de los datos recolectados a partir de una muestra aleatoria de
252 datos. Las barras representan el porcentaje de datos registrados correctamente por cada uno
deloscoinvestigadores.16 3.Resultados
3.2. Caracter´ısticas basales de la poblacio´n
Serevisaronlashistoriascl´ınicasylosregistroselectro´nicosde762pacientesqueingresaron
entre marzo de 2020 y abril de 2021 al Hospital San Vicente Fundacio´n, sede Rionegro, con
infeccio´n confirmada por SARS-CoV-2. De estos, 120 pacientes (15,8%) presentaron criterios
de exclusio´n; 54 (7,1%) fueron excluidos por presentar s´ıntomas o condiciones cl´ınicas no atri-
buibles a covid-19 y 34 pacientes (4,5%) fueron excluidos porque no contaban con ninguno de
los siguientes paracl´ınicos tomados en los primeros tres d´ıas tras su primer ingreso hospitalario:
TP,TTP,fibrino´geno,d´ımeroDnirecuentodeplaquetas.Finalmente,nuevepacientes(1,2%)se
excluyeron por haber sido remitidos a otras instituciones, desconocie´ndose sus desenlaces cl´ıni-
cos.
Se obtuvo entonces un total de 642 pacientes hospitalizados por covid-19 que ingresaron di-
rectamente por urgencias o fueron remitidos desde otras instituciones, por signos y s´ıntomas
compatiblesconinfeccio´nporcovid-19ypruebadePCRoant´ıgenoqueloconfirmara.
El porcentaje de obtencio´n de los datos a partir de los registros electro´nicos fue del 94%. Las
variables de laboratorio con mayor nu´mero de datos faltantes fueron TP, TTP y ferritina (ver
figura3).
La mediana de tiempo de seguimiento (tiempo de hospitalizacio´n) fue de nueve d´ıas. La ma-
yor´ıa de pacientes eran hombres, la mediana de edad fue de 63 an˜os (con rango entre 21 y 96
an˜osyrangointercuart´ılicoentre51y72an˜os).So´loel24%depacientesnopresentaronningu-
nadelascomorbilidadesindagadas;31%presentabanunacomorbilidadyel45,8%presentaban
doscomorbilidadesoma´s.
Lascomorbilidadesma´sfrecuentementereportadasfueronhipertensio´narterialcro´nica,diabetes
mellitus y obesidad. El 66% de la poblacio´n ten´ıa al menos una de estas u´ltimas tres comorbi-
lidades mencionadas. El 4% de pacientes recib´ıan cro´nicamente antiagregacio´n plaquetaria y el
3,9%anticoagulacio´n.Noseregistraroncuantitativamentelascausasdeestostratamientos,pero
en general, la antiagregacio´n plaquetaria estuvo relacionada con el antecedente de enfermedad
cardiovascular y la anticoagulacio´n con el de fibrilacio´n auricular o eventos trombo´ticos previos
(datos no mostrados). En las tablas 1 y 2 se presenta con mayor detalle la distribucio´n de las
comorbilidadesycaracter´ısticasdemogra´ficasdelapoblacio´nestudiada.
La mediana de tiempo entre el inicio de los s´ıntomas y el ingreso hospitalario fue de siete d´ıas.
En la tabla 3 se resume la distribucio´n de variables de saturacio´n arterial de ox´ıgeno medida por
pulsioximetr´ıa, fraccio´n inspirada deox´ıgeno (FiO2) ylas relaciones entre SaO2 yFiO2 (SAFI)
y presio´n arterial de ox´ıgeno calculada mediante gases arteriales y FiO2 (PAFI) al momento del
ingresohospitalario.3.2Caracter´ısticasbasalesdelapoblacio´n 17
Figura3:Proporcio´nobservadadedatosfaltantesporvariable.
En la tabla 4 se presentan las medidas terape´uticas iniciadas al momento del ingreso hospi-
talario en cuanto a uso de corticoides, tromboprofilaxis farmacolo´gica, anticoagulacio´n a dosis
intermediasoplenasyantiagregacio´nplaquetaria.
Los paracl´ınicos de ingreso pueden observarse en la tabla 5. Se destaca que las medianas de
los valores se encuentran por fuera de rangos normales en cuanto a linfopenia, elevacio´n de
deshidrogenasa la´ctica, ferritina, d´ımero D y prote´ına C reactiva. Las medianas de recuento de
plaquetas, tiempos de coagulacio´n TP y TTP y hemoglobina se encuentran dentro de los rangos
normales. No se reportaron valores de fibrino´geno, porque rara vez se solicito´ este examen al
ingresohospitalario.18 3.Resultados
Tabla1:Distribucio´ndecaracter´ısticasdemogra´ficasycomorbilidades(1/2).3.2Caracter´ısticasbasalesdelapoblacio´n 19
Tabla2:Distribucio´ndecaracter´ısticasdemogra´ficasycomorbilidades(2/2).20 3.Resultados
Tabla3:Disfuncio´nrespiratoriaalingresohospitalario.
Tabla4:Medidasterape´uticasiniciadasalmomentodelingresohospitalario.3.3Desenlacescl´ınicos 21
Tabla5:Resultadosobtenidosalingresohospitalario.
3.3. Desenlaces cl´ınicos
Ladistribucio´ndelosdesenlacesdeintere´spuedeobservarseenlastablas6,7y8.Delos642
pacientes incluidos, en total murieron intrahospitalariamente 180 (28%), la mediana de tiempo
entreeliniciodeloss´ıntomasylamuertefuede20d´ıas,variandoentreunoy154d´ıas.
El 72% de pacientes (462) se recuperaron y fueron dados de alta, la mediana de tiempo des-
deelingresohospitalarioalarecuperacio´nfuedeochod´ıas,yvario´ entreunoy109d´ıas.
Se presento´ deterioro cl´ınico en 328 pacientes, que corresponden al 51% de la poblacio´n. La
mediana de tiempo desde el inicio de los s´ıntomas al deterioro cl´ınico fue 9 d´ıas y vario´ entre
uno y 25 d´ıas. De los pacientes que presentaron deterioro, 98% ingresaron a UCI, 62% requi-
rieronintubacio´norotraqueal,64%ventilacio´nmeca´nicanoinvasiva,45%soportevasopresoro
inotro´picoy22%terapiadereemplazorenalporlesio´nrenalaguda.
El 54% de pacientes que presentaron deterioro cl´ınico requirieron tanto ventilacio´n meca´nica
invasiva como soporte vasopresor y terapia de reemplazo renal, la mortalidad en este grupo de
pacientescr´ıticosfuedel97%.22 3.Resultados
La lista espec´ıfica de eventos trombo´ticos se presenta en la tabla 8. En total 67 pacientes (10%)
tuvieroneventostrombo´ticos(arterialesovenosos).Loseventostrombo´ticosvenososfueronlos
ma´s frecuentes; se presentaron en 57 pacientes (9%), de los cuales 5,3% corresponden a trom-
boembolia pulmonar, 3,6% a trombosis venosa profunda y 1,1% a trombosis de sitios at´ıpicos.
Dentrodelos57pacientescontrombosisvenosa,89%presentaronunsoloeventodetrombosis,
y 11% dos o ma´s. La mediana de tiempo desde el inicio de los s´ıntomas a la trombosis fue 54
d´ıas, y desde la hospitalizacio´n a la trombosis de 5 d´ıas. El porcentaje de trombosis de los pa-
cientes que estuvieron en salas de hospitalizacio´n general fue del 6% y de quienes ingresaron a
UCIdel15%.
Los eventos trombo´ticos arteriales se detectaron en aproximadamente 1,9% de los pacientes,
incluyendo0,9%coninfartoagudodemiocardio,0,5%conataquecerebrovascularisque´micoy
0,5%conisquemiaagudadelasextremidades.Nosereportaroncasosdeisquemiamesente´rica.
La mediana de tiempo entre el inicio de los s´ıntomas y los eventos isque´micos arteriales fue de
13d´ıas.
En cuanto al desenlace de sangrado mayor o cl´ınicamente significativo, se presento´ en 19 pa-
cientes (3%). La mediana de tiempo entre el inicio de los s´ıntomas y el evento de sangrado fue
de22d´ıas.3.3Desenlacescl´ınicos 23
Tabla6:Distribucio´ndedesenlacesdeintere´s.
Tabla7:Distribucio´ndeeventosindicadoresdedeteriorocl´ınico.24 3.Resultados
Tabla8:Distribucio´ndeeventostrombo´ticos.
3.4. Asociacio´n de las variables de ingreso con el desarrollo de
desenlaces cl´ınicos
Al comparar la distribucio´n de las variables de entrada en funcio´n de la ocurrencia de los
desenlaces de intere´s, pueden observarse las que presentaron diferencias estad´ısticamente signi-
ficativasenlastablas9,10,11,12.
Sedestacanlasvariablesquepresentaronlasdiferenciasma´sevidentesentrelosgruposquedesa-
rrollaronynodesarrollaronloseventosdeintere´s:SAFI,LDH,leucocitos,relacio´ndeneutro´filos
sobrelinfocitos,BUN,d´ımeroDyprote´ınaCreactiva.3.4Asociacio´ndelasvariablesdeingresoconeldesarrollodedesenlacescl´ınicos 25
Tabla9:Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndemortalidadintrahospitalaria.26 3.Resultados
Tabla10:Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndedeteriorocl´ınico.3.4Asociacio´ndelasvariablesdeingresoconeldesarrollodedesenlacescl´ınicos 27
Tabla11:Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndeeventostrombo´ticos.
Tabla12:Distribucio´ndevariablesenfuncio´ndeeventosdesangrado.28 3.Resultados
3.5. Seleccio´n de variables
Delas105variablesrecolectadasparacadapaciente,fueronidentificadas20comopotencial-
mente prono´sticas. Como se menciono´ anteriormente, la seleccio´n de estas variables se realizo´
evaluandosurelevanciacl´ınica,larevisio´ndeestudiospublicadospreviamente,elporcentajede
datos faltantes menor a 33% y su diferencia estad´ısticamente significativa entre quienes desa-
rrollaron o no los eventos de intere´s. Para crear modelos parsimoniosos, se evaluo´ la posibilidad
de reducir el nu´mero de variables predictivas empleadas por cada uno de ellos sin reducir sig-
nificativamente su rendimiento. Se encontro´ que modelos con 20, 14 y siete variables lograron
rendimientos prono´sticos similares. La lista de variables se presenta en la figura 7 y el desem-
pen˜o de los modelos en funcio´n del nu´mero de variables empleadas se presenta en las figuras 4,
5y6.
Figura4:Desempen˜odemodelosparamuertesegu´nelnu´merodevariables.3.5Seleccio´ndevariables 29
Figura5:Desempen˜odemodelosparadeteriorocl´ınicosegu´nelnu´merodevariables.30 3.Resultados
Figura6:Desempen˜odemodelosparatrombosissegu´nelnu´merodevariables.3.5Seleccio´ndevariables 31
Figura7:Procesodeseleccio´ndevariablesprono´sticas.32 3.Resultados
3.6. Construccio´n y validacio´n de modelos prono´sticos
Utilizando herramientas estad´ısticas tradicionales y de aprendizaje automa´tico se desarro-
llaron modelos prono´sticos para los desenlaces intrahospitalarios de muerte, deterioro cl´ınico y
trombosis.Loseventosdesangradonofueronmodeladosdebidoalreducidonu´merodeeventos
encontrados,loseventosdetrombosisarterialytrombosisvenosaseincluyerondentrodelevento
combinado“trombosis”.
Como se ilustro´ en la figura 7, las variables incluidas en los modelos prono´sticos finales fueron
edad, SAFI, relacio´n de neutro´filos sobre linfocitos, creatinina, d´ımero D, prote´ına C reactiva y
deshidrogenasala´ctica.
En el caso de regresio´n log´ıstica y GAM, se consideraron las siguientes interacciones como
te´rminosexpl´ıcitosenlaecuacio´n:
D´ımeroDyedad.
Creatininayedad.
DHLyedad.
D´ımeroDyedad.
D´ımeroDyrelacio´ndeneutro´filossobrelinfocitos.
D´ımeroDyDHL.
En las tablas 13, 14, y 15 se presentan las medidas de desempen˜o obtenidas en validacio´n
cruzada para cada modelo. En las figuras 8, 10 y 12 se presentan las curvas ROC y de preci-
sio´n/sensibilidadparalosmodelosdema´saltodesempen˜o.Adicionalmentesepuedeobservarla
estimacio´n de la contribucio´n de cada variable en la construccio´n de los mejores modelos en las
figuras9,11y13.Estaestimacio´ncoincideconlosresultadosdelana´lisisestad´ısticodescriptivo
en las tablas 9, 10, 11 y 12: las variables SAFI, DHL, edad, prote´ına C reactiva y relacio´n de
neutro´filos sobre linfocitos son las que mejor discriminan entre los grupos con y sin ocurrencia
demuerte,deteriorocl´ınicoytrombosis.
La importancia en los modelos de 20 y 14 variables se presenta en las figuras 24, 25, 26, 27,
28y29.3.6Construccio´nyvalidacio´ndemodelosprono´sticos 33
3.6.1. Mortalidad intrahospitalaria
Tabla13:Desempen˜oenvalidacio´ncruzadaparamortalidadintrahospitalaria.
Eldesempen˜oentrelosmodelosessimilar(aexcepcio´ndelmodelodeprediccionesfijas,featureless).
ElmodeloGBMpresentaelmayorrendimientoprono´stico.
Figura 8: Curvas ROC y de Precisio´n-Sensibilidad para el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndemortalidadintrahospitalaria(GBM).34 3.Resultados
Figura 9: Importancia de las variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndemortalidadintrahospitalaria(GBM).3.6Construccio´nyvalidacio´ndemodelosprono´sticos 35
3.6.2. Deterioro cl´ınico
Tabla14:Desempen˜oenvalidacio´ncruzadaparadeteriorocl´ınico.
Eldesempen˜oentrelosmodelosessimilar(aexcepcio´ndelmodelodeprediccionesfijas,featureless).
ElmodeloGBMpresentaelmayorrendimientoprono´stico.
Figura 10: Curvas ROC y de Precisio´n-Sensibilidad para el modelo de ma´s alto desempen˜o en
laprediccio´ndedeteriorocl´ınico(GBM).36 3.Resultados
Figura 11: Importancia de las variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndedeteriorocl´ınico(GBM).3.6Construccio´nyvalidacio´ndemodelosprono´sticos 37
3.6.3. Eventos trombo´ticos
Tabla15:Desempen˜oenvalidacio´ncruzadaparatrombosis.
Eldesempen˜oentrelosmodelosessimilar(aexcepcio´ndelmodelodeprediccionesfijas,featureless).
ElmodeloGBMpresentaelmayorrendimientoprono´stico.
Figura 12: Curvas ROC y de Precisio´n-Sensibilidad para el modelo de ma´s alto desempen˜o en
laprediccio´ndetrombosis(GBM).38 3.Resultados
Figura 13: Importancia de las variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndetrombosis(GBM).3.7Aplicacio´nCovidGBMApp 39
3.7. Aplicacio´n Covid GBM App
Los modelos de la familia GBM presentaron el mejor desempen˜o en validacio´n cruzada ani-
dada. Con el objetivo de visualizar las predicciones para cada evento y facilitar la validacio´n
externadeestetrabajoenotrascohortes,sedesarrollo´ laaplicacio´nCovidGBMApp,lacualuti-
lizalosalgoritmosdelosmodelosprono´sticosGBMypuedeaccederseatrave´sdeesteenlace:
https://hga-p-w.shinyapps.io/covid_gbm_app/
Enestaaplicacio´n,elusuariopuedeasignarlosvalorescorrespondientesalasvariablesprono´sti-
cas de pacientes hospitalizados por covid-19. Los tres modelos mostrara´n sus predicciones en
te´rminosdeprobabilidadporcentualdeocurrenciadecadaevento.40 3.Resultados
3.8. Diagrama de flujo
Figura14:Diagramadeflujo:caracterizacio´ndepacientesydesarrollodemodelosprono´sticos.Cap´ıtulo 4
Discusio´n
Este estudio retrospectivo describe una poblacio´n de pacientes adultos hospitalizados por
covid-19enuncentrodereferenciadealtacomplejidaddeldepartamentodeAntioquia,Colom-
bia, entre marzo de 2020 y abril de 2021. Las caracter´ısticas de la cohorte son similares a las
descritas en otros estudios observacionales en cuanto a mediana de edad, predominio de sexo
masculino y alta carga de comorbilidades, dentro de las que se destacan hipertensio´n arterial,
diabetesmellitusyobesidad[3][4][30][33].
De igual manera se hizo evidente un patro´n de alteraciones en biomarcadores similar al descrito
enotrosestudios;unestadoinflamatorioprotrombo´ticocaracterizadoporhipoxemia,neutrofilia,
linfopenia, aumento de niveles de prote´ına C reactiva, ferritina, deshidrogenasa la´ctica y d´ımero
D, con medianas de recuento de plaquetas y tiempos de coagulacio´n dentro de los l´ımites nor-
malesalmomentodelingresohospitalario[29][30][31][33].
Las intervenciones terape´uticas, como el uso de esteroides en pacientes con hipoxemia y el uso
extendido de profilaxis antitrombo´tica, reflejan la adhesio´n institucional a las recomendaciones
de gu´ıas internacionales [42]. El porcentaje de muerte intrahospitalaria, trombosis venosa, trom-
bosisarterial,ysangradofuesimilaralodescritoenotrostrabajos[11][12][13][19][22][26][27][28][34].
En los datos obtenidos se encontraron asociaciones cl´ınicamente relevantes y estad´ısticamen-
te significativas entre biomarcadores de disfuncio´n renal y pulmonar, inflamacio´n y activacio´n
del sistema de coagulacio´n, con el desarrollo intrahospitalario de deterioro cl´ınico, muerte y
trombosis.Conbaseenesasrelacionessedesarrollaronmodelosprono´sticos.
El hecho de que las variables con mayor capacidad prono´stica para todos los desenlaces hayan
sido edad, deshidrogenasa la´ctica, prote´ına C reactiva, creatinina, SAFI, d´ımero D y relacio´n de
neutro´filossobrelinfocitos,soportalahipo´tesisquelaimmunotrombosispuedeserdeterminante
enlafisiopatolog´ıadelcovid-19.42 4.Discusio´n
Los modelos prono´sticos que lograron mayor rendimiento fueron los que utilizaron te´cnicas de
aprendizajeautoma´ticoGBM,probablementedebidoasucapacidadyflexibilidadpararepresen-
tarrelacionescomplejasentrevariablesyparaencontraryseleccionarautoma´ticamentevariables
conaltovalorprono´sticosinrequerirungrantaman˜odemuestra.Laste´cnicasma´stradicionales,
comoregresio´nlog´ısticayGAMtuvieronundesempen˜oprono´sticoligeramenteinferior.
Losmodeloslograronunbuendesempen˜oprono´sticoenmuerteydeteriorocl´ınico,ymoderado
para trombosis. Posiblemente un aumento del taman˜o de la poblacio´n, que capte ma´s pacien-
tes con eventos trombo´ticos, permita mejorar el rendimiento. De forma similar, por el limitado
nu´mero de eventos, no fue posible crear modelos para pronosticar eventos de sangrado. Se des-
taca que el proceso de seleccio´n de variables (figuras 4, 5, 6 y 7) permitio´ proponer modelos
ma´s parsimoniosos: se obtuvieron tres modelos de la familia GBM construidos a partir de siete
variables de entrada, con capacidad prono´stica similar a los modelos desarrollados inicialmente
apartirde20variables.
Este estudio tiene importantes limitaciones; por su cara´cter retrospectivo, la calidad de los datos
depende de su adecuado reporte en las historias cl´ınicas, el juicio cl´ınico de los tratantes y la
adecuadarecoleccio´ndelosdatosporpartedelosinvestigadores.
Teniendo en cuenta que este estudio evaluo´ el desarrollo de eventos intrahospitalarios que su-
cedenenuncortointervalodetiempo,sedecidio´ hacerunaclasificacio´nbinariatransversal(pre-
diccio´n de la ocurrencia de un desenlace independiente del tiempo), en lugar de un ana´lisis de
supervivencia (tiempo a evento). Por lo tanto, no se considero´ el efecto de riesgos competitivos.
La muerte de los pacientes pudo impedir la deteccio´n de trombosis y sangrado, subestimando el
riesgodepresentarestosdesenlaces.
El peso y la talla de los pacientes no fue consignado sistema´ticamente en las historias cl´ıni-
cas, lo que dificulto´ detectar con precisio´n el estatus de obesidad; su definicio´n requer´ıa que
se registrara dentro de los antecedentes patolo´gicos, los diagno´sticos establecidos en la historia
cl´ınica o los ana´lisis escritos por los tratantes. El porcentaje de obesidad observado de 24% se
encuentramuyprobablementeinfravalorado.
No se considero´ el estado funcional de los pacientes ni el grado de severidad o compensacio´n
de las comorbilidades; tampoco setuvieron en cuenta categor´ıas ma´s leves de comorbilidad, co-
mo sobrepeso, dislipidemia, prediabetes, h´ıgado graso y tabaquismo. Estas limitaciones podr´ıan
explicar el bajo aporte de las comorbilidades para calcular la probabilidad de presentar los des-
enlacesdeintere´s.
Losparacl´ınicostenidosencuentafueronlosprimerosdisponiblesdurantelostresd´ıasiniciales
de la hospitalizacio´n, por lo tanto no se tuvo en cuenta su evolucio´n. Esto puede ser una sim-
plificacio´nexcesiva,pueslospacientespuedeningresarendistintasfasesdesuenfermedad,con
gradosvariablesdealteracio´nenestosbiomarcadores.Posiblementesucomportamientodina´mi-43
co tenga mayor capacidad prono´stica que su efecto fijo al momento del ingreso al hospital; sin
embargo, tener en cuenta solo los paracl´ınicos de ingreso hace ma´s simple su interpretacio´n, la
implementacio´ndelmodeloenlapra´cticacl´ınicaysuvalidacio´nenotraspoblaciones.
Este estudio tuvo en cuenta u´nicamente eventos trombo´ticos venosos confirmados por ima´ge-
nesdiagno´sticas.Teniendoencuentaquelospacientesenestadocr´ıtico,profundamentesedados
y bajo relajacio´n neuromuscular, pueden no presentar signos cl´ınicos de eventos trombo´ticos,
que su traslado a servicios de tomograf´ıa es complejo, ma´s au´n en condiciones de aislamiento
respiratorio y que el centro hospitalario en el que se llevo´ a cabo el estudio no realiza tami-
zaje ecogra´fico de trombosis venosa profunda, es muy probable que el porcentaje de eventos
trombo´ticosvenososhayasidosubestimado.
El desenlace de trombosis arterial se definio´ segu´n el juicio cl´ınico de los me´dicos tratantes,
sin requerir confirmacio´n por medio de ima´genes diagno´sticas, lo que pudo aumentar la proba-
bilidaddeclasificacioneserro´neasdelevento.
Este estudio fue desarrollado en una etapa prevacunacio´n. Esto debera´ considerarse en la va-
lidacio´nexternaparaevaluarelrendimientoprono´sticoenpoblacionesvacunadas.
Como fortalezas se destacan la descripcio´n completa y clara de las caracter´ısticas de la pobla-
cio´n del estudio, los criterios de inclusio´n y de exclusio´n, y la documentacio´n transparente de
los me´todos utilizados para la construccio´n y validacio´n de los modelos prono´sticos, adoptando
las recomendaciones de las estrategias de reporte TRIPOD y PROBAST, lo que disminuye la
probabilidaddesesgosyhaceesteestudiofa´cilmentereproducibleyvalidableenotrascohortes.
El uso de herramientas estad´ısticas tradicionales y de aprendizaje automa´tico contribuyeron al
alcancedelosobjetivosdelestudioyadarrespuestaalaspreguntascl´ınicasformuladas.
En la introduccio´n de este trabajo se menciono´ la revisio´n sistema´tica de 107 modelos prono´sti-
cos de mortalidad y otros desenlaces en pacientes con covid-19, en la que se identifico´ una baja
calidad metodolo´gica en todos los estudios encontrados. No obstante, los autores destacaron
el trabajo de desarrollo y evaluacio´n del modelo prono´stico 4C Mortality Score, publicado por
Knightycolaboradores,elcualpodr´ıatenerutilidadenlapra´cticacl´ınicaencasodeservalidado
enotrascohortes[15].
En ese estudio se incluyeron 35.463 pacientes de 260 hospitales en Reino Unido y se definio´
como u´nico desenlace de intere´s la mortalidad intrahospitalaria. Se utilizaron como variables
prono´sticas la edad, el sexo, el nu´mero de comorbilidades, la frecuencia respiratoria, la satura-
cio´ndeox´ıgeno,elpuntajedeescaladecomadeGlasgow,laurease´ricaylaprote´ınaCreactiva
[19].44 4.Discusio´n
No se consideraron variables como el conteo de linfocitos, neutro´filos, deshidrogenasa la´ctica,
ferritina, d´ımero D, ni la relacio´n entre la hipoxemia con la fraccio´n inspirada de ox´ıgeno, cu-
ya relevancia espec´ıfica ha sido demostrada en mu´ltiples estudios de pacientes con covid-19
[29][30][31][33]. Adema´s, dado que el modelo fue desarrollado y validado en un escenario de alta
disponibilidad de recursos econo´micos, se dificulta su generalizacio´n y aplicacio´n en otras po-
blaciones.
En cuanto a su rendimiento prono´stico, el 4C Mortality Score mostro´ una buena capacidad de
discriminacio´n para mortalidad, con un AUC-ROC de 0,77 (IC 95%; 0,76 a 0,77). A pesar del
cara´cter desbalanceado de los datos, no se reporto´ la evaluacio´n del desempen˜o con la medida
AUC-PR, u´til para evaluar la relacio´n entre precision y sensiblidad para la clase positiva (muer-
tes).Sudesempen˜oprono´sticoparamortalidadintrahospitalaria,validadoenungrannu´merode
pacientes,esligeramenteinferioralobtenidoennuestroestudio[19].
Enconclusio´n,trascaracterizarrestrospectivamenteunacohortedepacienteshospitalizadospor
covid-19 y establecer la relacio´n entre variables demogra´ficas, cl´ınicas y paracl´ınicas al ingreso
con el desarrollo intrahospitalario de trombosis, deterioro cl´ınico y muerte, se crearon y valida-
ron internamente modelos prono´sticos para cada uno de estos desenlaces. Los modelos GBM
lograron el mejor desempen˜o. Se propone que estos modelos sean evaluados en otras cohortes
paradeterminarsuutilidadcl´ınicayeninvestigacio´n.Parafacilitarsuvisualizacio´nyvalidacio´n
secreo´ laaplicacio´nCovidGBMApphttps://hga-p-w.shinyapps.io/covid_gbm_app/.Financiacio´n, divulgacio´n y aspectos e´ticos
Financiacio´n:
Estetrabajosefinancio´ conrecursospropiosdelosinvestigadores.
Conflictodeintere´s:
Losautoresdeclarannotenerconflictosdeintere´s.
Aspectose´ticos:
Este estudio se considera como investigacio´n de bajo riesgo de acuerdo con la resolucio´n 8430
de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia, por lo cual se dispenso´ del consentimiento infor-
mado a los participantes. Se protegieron los datos personales de los pacientes como nombres o
nu´meros de documentos de identidad. Los investigadores se adhirieron a la Declaracio´n de Hel-
sinki de 2013. El protocolo de investigacio´n fue presentado y aprobado por los comite´s de e´tica
de la Universidad Nacional de Colombia y del Hospital San Vicente Fundacio´n, sede Medell´ın
y sede Rionegro. El anteproyecto fue presentado y aprobado por la direccio´n de investigaciones
delHospitalUniversitarioSanVicenteFundacio´nyelComite´ AsesordeHematolog´ıadelaUni-
versidadNacionaldeColombia.
Estrategiasdedivulgacio´ndelosresultados:
Alfinalizareltrabajosesocializara´ antelaUniversidadNacionaldeColombiayelHospitalSan
Vicente Fundacio´n. De ser aprobado por las autoridades acade´micas de estas instituciones, se
traducira´ alingle´sysesometera´ apublicacio´nenunarevistacient´ıficaindexada.Bibliograf´ıa
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Optimizacio´n de hiper para´metros y calibracio´n
Mortalidad intrahospitalaria
Tabla16:Hiperpara´metroso´ptimosparamodelosdemortalidadintrahospitalaria.54 Materialsuplementario
Figura15:Curvadecalibracio´nparamortalidadintrahospitalaria(GBM).
Deterioro cl´ınico
Tabla17:Hiperpara´metroso´ptimosparamodelosdedeteriorocl´ınico.Materialsuplementario 55
Figura16:Curvadecalibracio´nparadeteriorocl´ınico(GBM).
Eventos trombo´ticos
Tabla18:Hiperpara´metroso´ptimosparamodelosdeeventostrombo´ticos.56 Materialsuplementario
Figura17:Curvadecalibracio´nparatrombosis(GBM).
Variables de entrada
Tabla19:Variablesnume´ricasdeentrada.Materialsuplementario 57
Tabla20:Variablescatego´ricasdeentrada.58 Materialsuplementario
Variables de salida
Tabla21:Variablesnume´ricasdesalida.
Tabla22:Variablescatego´ricasdesalida.Materialsuplementario 59
Formulario para recoleccio´n de datos
Instrucciones de registro, datos de entrada y comorbilidades
Figura18:Instruccionesderegistro,datosdeentradaycomorbilidades.60 Materialsuplementario
Registro de paracl´ınicos de ingreso
Figura19:Registrodeparacl´ınicosdeingreso.Materialsuplementario 61
Registro de desenlaces de intere´s
Figura20:Registrodedesenlacesdeintere´s.62 Materialsuplementario
Registro de fin de la hospitalizacio´n y de criterios de exclusio´n
Figura21:Registrodefindelahospitalizacio´nydecriteriosdeexclusio´n.Materialsuplementario 63
Estructura de modelos utilizados
Regresio´n log´ıstica
El modelo de regresio´n log´ıstica toma una combinacio´n lineal de variables prono´sticas y
computa valores en el rango [0,1], que pueden ser interpretados como la probabilidad de per-
tenecer a la clase positiva, por ejemplo, la probabilidad de presentar un evento trombo´tico en
funcio´ndelacombinacio´nlinealdelasvariablesdeentrada.
Suformaeslasiguiente:
exTβ+β0
yˆ = P(y = 1 | x) = (4.1)
1+exTβ+β0
Pararesaltarlosefectoslineales,estaexpresio´npuedeserreescritadelasiguientemanera:
(cid:32) (cid:33) (cid:32) (cid:33)
yˆ P(y = 1 | x)
log = log = xTβ+β (4.2)
1−yˆ P(y = 0 | x) 0
Donde β es el intercepto, β es el vector de coeficientes de cada variable prono´stica, N es el
0
nu´mero de observaciones, y contiene el desenlace observado (0 o´ 1), yˆ contiene las predicciones
yx contienelosvaloresregistradosdelasvariablesprono´sticas.
Los para´metros del modelo se hayan mediante un me´todo penalizado de maximum likelihood
(ML):
(cid:88)N (cid:32) (cid:33)
1 (cid:16) (cid:16) (cid:17) (cid:16) (cid:17)(cid:17) 1
m β,a β´ 0x y x iTβ+β −log 1+ex iTβ+β0 −λ α(cid:107)β(cid:107) + 2(1−α)(cid:107)β(cid:107)2 (4.3)
N i 0 1 2
i=1
Donde adicionalmente λ y α son los te´rminos de regularizacio´n que pueden ser estimados a
trave´sdete´cnicasderemuestreo,talescomovalidacio´ncruzada.
GAM
El modelo GAM constituye una extensio´n de la regresio´n log´ıstica, incorporando efectos no
linealesquepuedenserdescritosapartirdepolinomiosocombinacionesdepolinomios(elcaso
esta´ndarescombinarmu´ltiplespolinomioscu´bicos).Unamaneradeestimarloscoeficientesdel
modelo es trave´s del me´todo REML (restricted maximum likelihood), similar al descrito para
regresio´nlog´ıstica.64 Materialsuplementario
Random forest
Este modelo fue desarrollado como una extensio´n al me´todo de a´rboles de decisio´n, y tiene
como objetivo reducir el overfitting, mejorando la aplicabilidad a otras poblaciones. El me´todo
consisteenconstruirmu´ltiplesa´rbolesdedecisio´ncondosfactoresaleatorios:
1. Losdatos con losque se construyecada a´rbol seobtienen mediante remuestreocon reem-
plazo(bootstrapping)apartirdelosdatosoriginales.
2. Las variables usadas para cada particio´n en cada a´rbol son elegidas aleatoriamente, lo que
facilitalaparticipacio´ndevariablesmenosdominantes.
Figura 22: Ejemplo de un a´rbol de decisio´n para mortalidad intrahospitalaria. Este a´rbol en
particular predice la ocurrencia del evento a partir de interacciones entre edad, deshidrogenasa
la´ctica y PAFI. Random forest predice la ocurrencia del evento segu´n predicciones de mu´ltiples
a´rboles de decisio´n. Muchas implementaciones usan 500 a´rboles como base; en este estudio, el
nu´meroo´ptimodea´rbolesfuedeterminadoporvalidacio´ncruzadaanidada.Materialsuplementario 65
Al construir todos los a´rboles, la prediccio´n del modelo se realiza con base en el veredicto
mayoritario. Por ejemplo: Si de 500 a´rboles que constituyen el bosque aleatorio, 400 predicen
la recuperacio´n del paciente y 100 su muerte intrahospitalaria, la prediccio´n final sera´ que el
paciente se recuperara´. Si se desea que el resultado se exprese en te´rminos de probabilidad,
entonces la prediccio´n final equivale a la proporcio´n de a´rboles que pronostican la recuperacio´n
omuertedelpaciente.
Gradient boosting machine
Al igual que random forest, GBM consiste en la construccio´n de mu´ltiples arboles de de-
cisio´n, sin embargo, estos suelen ser ma´s pequen˜os (menos profundos). La principal diferencia
radicaenqueestosa´rbolesnosonconstruidosenparalelo,sinodemanerasecuencial.Elproceso
puederesumirsedeestamanera:
1. Serealizaunaprediccio´ninicial(engeneralelpromedioomodadelosdesenlaces).
2. Secalculaelerrordeprediccio´n.
3. Seconstruyena´rbolesdemanerasubsecuente,dondecadaa´rboltieneelobjetivodeprede-
cirloserroresgeneradosporela´rbolanterior(diferenciaentreerrorrealylaspredicciones
delerror).
4. El proceso finaliza con un criterio de parada (por ejemplo: convergencia del algoritmo de
minimizacio´n del error, o alcance de un nu´mero de iteraciones ma´ximo especificado al
inicio).
Figura23:EjemplodefuncionamientodemodelosGBM,adaptadodePal(2020)66 Materialsuplementario
Redes neuronales artificiales
Losmodelosderedesneuronalesartificialessecaracterizanporimitarelflujodeinformacio´n
en las neuronas reales. Su estructura consiste en conexiones de “neuronas” a trave´s de mu´ltiples
capas:
1. Capasdeentrada:losdatosobservadosentranalsistema.
2. Capas ocultas: los valores observados sufren modificaciones a trave´s de operaciones ma-
tema´ticassecuenciales(Elvalordesalidadeunaoperacio´nsirvecomovalordeentradade
la operacio´n en la capa siguiente). Estas operaciones contienen pesos y sesgos, utilizados
enponderacionesmu´ltiplesyfuncionesdeactivacio´n.
3. Capadesalida:serealizanlasprediccionesatrave´sdefuncionesdeactivacio´n.
El valor de los pesos y sesgos se calibra hasta alcanzar un error m´ınimo de prediccio´n. Uno
de los me´todos mas usados para lograr esta calibracio´n/optimizacio´n es el (stochastic) gradient
descent. Los modelos de redes neuronales pueden representar relaciones muy complejas entre
variablesprono´sticasydesenlaces,sinembargo,tambie´nsuelennecesitaruntaman˜odemuestra
elevadoparaexhibirundesempen˜osobresaliente.
Featureless
El modelo featureless consiste en realizar predicciones fijas que corresponden a la proba-
bilidad observada. Por ejemplo, si la prevalencia de eventos trombo´ticos es 10%, entonces el
modelopredecira´ unaprobabilidaddetrombosisde10%paratodoslospacientes,independiente
delosvaloresdelasvariablesdeentradadecadauno.Sueleusarsecomoreferenciaparaevaluar
eldesempen˜odemodelosquesiconsideranlosvaloresdelasvariablesprono´sticas.Materialsuplementario 67
Ca´lculo de importancia para seleccio´n final de predictores
Modelos de 20 variables
Figura 24: Importancia de 20 variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndemuerteintrahospitalaria(GBM).68 Materialsuplementario
Figura 25: Importancia de 20 variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndedeteriorocl´ınico(GBM).Materialsuplementario 69
Figura 26: Importancia de 20 variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndetrombosis(GBM).70 Materialsuplementario
Modelos de 14 variables
Figura 27: Importancia de 14 variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndemuerteintrahospitalaria(GBM).
Figura 28: Importancia de 14 variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndedeteriorocl´ınico(GBM).Materialsuplementario 71
Figura 29: Importancia de 14 variables prono´sticas en el modelo de ma´s alto desempen˜o en la
prediccio´ndetrombosis(GBM).72 Materialsuplementario
Ecuaciones de modelos tradicionales de mejor desempen˜o
De los modelos considerados en este estudio, dos de ellos (regresio´n log´ıstica y GAM) co-
rresponden a ecuaciones directamente interpretables. Sin embargo, su estructura relativamente
simple,comparadaconladealgoritmosdeaprendizajeautoma´tico,puedelimitarsurendimiento
prono´stico.Enfuncio´ndelasprioridadesdecadaestudiopuedetomarseladecisio´ndeoptarpor
modelosma´sintrepretables,sacrificandolevementesudesempen˜o.
A continuacio´n se presentan las ecuaciones correspondientes al modelo de regresio´n log´ıstica
(modelo tradicional de mejor desempen˜o en este estudio), obtenidas para los tres desenlaces de
intere´s.Seobservaelefectolinealdelasvariablesdeentradaydesusinteraccionesmultiplicati-
vassobreellogaritmodelarazo´nentrelaprobabilidaddeocurrenciadeleventoylaprobabilidad
denoocurrenciadelmismo:
Muerte intrahospitalaria
(cid:16) (cid:17)
Muerte ∼ Bernoulli prob = Pˆ
Muerte=Si
(cid:34) (cid:35)
Pˆ
log = −2,894+0,01256(Edad)−0,004213(SAFI)+
1−Pˆ
0,02285(Rel.Neutro.Linfo)+1,637(Creatinina)+0,00003835(Dim.D)−
0,0005357(Prot.C.Reactiva)−0,003224(DHL)+0,0001155(Edad×DHL)−
0,02056(Edad×Creatinina)−0,00000005844(Dim.D×DHL)+
0,000001216(Rel.Neutro.Linfo×Dim.D)−
0,0000002441(Edad×Dim.D)
Deterioro cl´ınico
(cid:16) (cid:17)
Deterioro ∼ Bernoulli prob = Pˆ
Deterioro=Si
(cid:34) (cid:35)
Pˆ
log = −3,785+0,05419(Edad)−0,007165(SAFI)+
1−Pˆ
0,007067(Rel.Neutro.Linfo)+1,972(Creatinina)+0,0000271(Dim.D)+
0,05128(Prot.C.Reactiva)+0,009122(DHL)−0,00008929(Edad×DHL)−
0,02623(Edad×Creatinina)−0,00000004248(Dim.D×DHL)+
0,000002101(Rel.Neutro.Linfo×Dim.D)−
0,0000005033(Edad×Dim.D)Materialsuplementario 73
Trombosis
(cid:16) (cid:17)
Trombosis ∼ Bernoulli prob = Pˆ
Trombosis=Si
(cid:34) (cid:35)
Pˆ
log = −3,863+0,01665(Edad)−0,001691(SAFI)−
1−Pˆ
0,001111(Rel.Neutro.Linfo)+0,09712(Creatinina)+0,0001103(Dim.D)+
0,0298(Prot.C.Reactiva)+0,003595(DHL)−0,00004585(Edad×DHL)−
0,001932(Edad×Creatinina)−0,0000001618(Dim.D×DHL)+
0,000001795(Rel.Neutro.Linfo×Dim.D)−
0,0000005216(Edad×Dim.D)
Para calcular las probabilidades de ocurrencia, los valores de cada variable deben ser ingre-
sados teniendo en cuenta las siguientes unidades, ya que en estas mismas fueron desarrollados
losmodelos:
Edad(an˜os).
D´ımeroD(µg/ml).
Prote´ınaCreactiva(mg/dl).
Deshidrogenasala´ctica(UI/L).
Creatinina(mg/dl).
SAFI:cocientedeSaO2yFiO2(saturacio´ndeox´ıgeno(%)yfraccio´ninspiradadeox´ıgeno
(%)).
Relacio´ndeneutro´filos(ce´lulas/µl)sobrelinfocitos(ce´lulas/µl).Declaracio´n
Me permito afirmar que he realizado el presente trabajo de grado de manera auto´noma y con la
u´nicaayuda delosmediospermitidos ynodiferentesa losmencionadosen elmismo.Todoslos
pasajes que se han tomado de manera textual o figurativa de textos publicados y no publicados,
loshereconocidoenelpresentetrabajo.Ningunapartedelmismosehaempleadoenalgu´notro
tipodetesisoproyectodegrado.
Medell´ın,6dediciembre,2021
.......................................................................................
(Andre´sGarce´sArias)