Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con Linfoma de Hodgkin refractario o recaído atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología en el período 2013-2017
Autor: Madera Rojas, Ana María
Asesor: Linares Ballesteros, Adriana (Thesis advisor)
Fecha: 2019-02-15
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: El Linfoma de Hodgkin se considera una entidad potencialmente curable, sin embargo, hasta un 20% de los pacientes recaen o son refractarios a la terapia de primera línea. No existen en nuestro medio estudios que describan el comportamiento de esta población. El objetivo de este trabajo es caracterizar clínicamente los pacientes recaídos o refractarios describiendo las respuestas a las terapias de rescate utilizadas Métodos: Estudio descriptivo tipo serie de casos de pacientes tratados con esquemas de rescate para linfoma de Hodgkin en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo de tiempo comprendido entre enero de 2013 y diciembre de 2017 Resultados: Se revisaron 171 registros. Se analizaron 44 pacientes. 90.9% de los pacientes recibieron quimioterapia AVBD en primera linea. La respuesta al tratamiento de primera línea estuvo disponible en 36 de los 44 pacientes: 38.8%,  con respuesta completa y un paciente (2.78%) con respuesta parcial, para un ORR de 41.67%. El tratamiento de rescate utilizado con mayor frecuencia fue el protocolo DHAP 85.82% y 13.64% recibieron un esquema basado en gemcitabina. El 54.8% logró respuesta parcial o completa. En total 12 pacientes fueron trasplantados correspondiente al 27.2%, de los cuales 50% alcanzaron respuesta completa. La mediana de supervivencia para toda la cohorte fue de 55.2 meses. La mediana de supervivencia para los pacientes que recayeron luego de lograr alguna respuesta fue de 124 meses vs 29.2 meses en los pacientes con enfermedad refractaria. La mediana de supervivencia en el grupo de pacientes trasplantados fue de 66.6 meses vs 36.3 meses en el grupo de los no trasplantados. La mediana de supervivencia libre de progresión de toda la cohorte fue de 10.7 meses, siendo de 14.7 meses en los pacientes recaídos vs 7.1 meses en los pacientes refractarios y de 24.4 meses en los pacientes trasplantados vs 9 meses en los no trasplantados Conclusiones: La recaída y refractariedad en Linfoma de Hodgkin son más frecuentes en los pacientes estadificados como avanzados al diagnóstico. La enfermedad refractaria primaria genera desenlaces muy desfavorables en cuanto a respuesta y supervivencia con la quimioterapia convencional. Tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global se ven fuertemente impactadadas por el trasplante.

Caracterización clínica y desenlaces
del tratamiento de rescate en
pacientes con Linfoma de Hodgkin
refractario o recaído atendidos en el
Instituto Nacional de Cancerología en
el período 2013-2017
Ana María Madera Rojas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Bogotá D.C., Colombia
2019Caracterización clínica y desenlaces
del tratamiento de rescate en
pacientes con Linfoma de Hodgkin
refractario o recaído atendidos en el
Instituto Nacional de Cancerología en
el período 2013-2017
Ana María Madera Rojas
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Hematología
Director (a):
Dr. Humberto Martínez
Codirector (a):
Dr. Roberto Franco
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Bogotá D.C. Colombia
2019A mi familia por su apoyo incondicional.
A Humberto, quien un día pasó de ser el
profesor, el hematólogo, a convertirse en el paciente.
A los que se han ido y a los que siguen
luchando.Agradecimientos
Al Dr. Leonardo Enciso, médico internista y hematólogo del servicio de hematología de
Instituto Nacional de Cancerología por la realización del análisis estadístico y su enorme
aporte a la realización de este trabajo.Resumen y Abstract IX
Resumen
Introducción: El Linfoma de Hodgkin se considera una entidad potencialmente curable,
sin embargo, hasta un 20% de los pacientes recaen o son refractarios a la terapia de
primera línea. No existen en nuestro medio estudios que describan el comportamiento de
esta población. El objetivo de este trabajo es caracterizar clínicamente los pacientes
recaídos o refractarios describiendo las respuestas a las terapias de rescate utilizadas.
Métodos: Estudio descriptivo tipo serie de casos de pacientes tratados con esquemas de
rescate para linfoma de Hodgkin en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo de
tiempo comprendido entre enero de 2013 y diciembre de 2017. Resultados: Se revisaron
171 registros. Se analizaron 44 pacientes. 90.9% de los pacientes recibieron quimioterapia
AVBD en primera linea. La respuesta al tratamiento de primera línea estuvo disponible en
36 de los 44 pacientes: 38.8%, con respuesta completa y un paciente (2.78%) con
respuesta parcial, para un ORR de 41.67%. El tratamiento de rescate utilizado con mayor
frecuencia fue el protocolo DHAP 85.82% y 13.64% recibieron un esquema basado en
gemcitabina. El 54.8% logró respuesta parcial o completa. En total 12 pacientes fueron
trasplantados correspondiente al 27.2%, de los cuales 50% alcanzaron respuesta
completa. La mediana de supervivencia para toda la cohorte fue de 55.2 meses. La
mediana de supervivencia para los pacientes que recayeron luego de lograr alguna
respuesta fue de 124 meses vs 29.2 meses en los pacientes con enfermedad refractaria.
La mediana de supervivencia en el grupo de pacientes trasplantados fue de 66.6 meses
vs 36.3 meses en el grupo de los no trasplantados. La mediana de supervivencia libre de
progresion de toda la cohorte fue de 10.7 meses, siendo de 14.7 meses en los pacientes
recaidos vs 7.1 meses en los pacientes refractarios y de 24.4 meses en los pacientes
trasplantados vs 9 meses en los no trasplantados. Conclusiones: La recaída y
refractariedad en Linfoma de Hodgkin son más frecuentes en los pacientes estadificados
como avanzados al diagnóstico. La enfermedad refractaria primaria genera desenlaces
muy desfavorables en cuanto a respuesta y supervivencia con la quimioterapia
convencional. Tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global se
ven fuertemente impactadadas por el trasplante.
Palabras clave: Linfoma de Hodgkin, quimioterapia, trasplante de médula ósea.X Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con Título de la tesis o trabajo de investigación
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
Abstract
Introduction: Hodgkin lymphoma is considered a potentially curable entity, however, up
to 20% of patients relapse or are refractory to first line therapy. There are no studies in our
area that describe the behavior of this population. The objective of this work is to
characterize clinically the relapsed or refractory patients describing the responses to the
rescue therapies used. Methods: Descriptive study of a series of cases of patients treated
with rescue schemes for Hodgkin's lymphoma at the National Cancer Institute in the period
between January 2013 and December 2017. Results: 171 records were reviewed. 44
patients were analyzed. 90.9% of patients received first line AVBD chemotherapy. The
response to first-line treatment was available in 36 of the 44 patients: 38.8%, with a
complete response and one patient (2.78%) with partial response, for an ORR of 41.67%.
The rescue treatment used most frequently was the DHAP protocol 85.82% and 13.64%
received a scheme based on gemcitabine. 54.8% achieved a partial or complete response.
In total 12 patients were transplanted corresponding to 27.2%, of which 50% reached
complete response. The median survival for the entire cohort was 55.2 months. The median
survival for patients who relapsed after achieving some response was 124 months vs. 29.2
months in patients with refractory disease. The median survival in the group of transplant
patients was 66.6 months vs 36.3 months in the group of non-transplant patients. The
median progression-free survival of the entire cohort was 10.7 months, being 14.7 months
in relapsed patients vs 7.1 months in refractory patients and 24.4 months in transplanted
patients vs 9 months in non-transplant patients. Conclusions: Relapse and refractoriness
in Hodgkin's lymphoma are more frequent in patients with advanced stage. Primary
refractory disease generates very unfavorable outcomes in terms of response and survival
with conventional chemotherapy. Both, progression-free survival and overall survival are
strongly impacted by the transplant.
Keywords: Hodgkin´s lymphoma, chemotherapy, bone marrow transplantation.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIII
Lista de Símbolos y abreviaturas ............................................................................... XIV
2. Marco teórico ............................................................................................................ 4
3. Metodología .............................................................................................................. 9
4. Resultados .............................................................................................................. 15
5. Discusión ................................................................................................................ 25
6. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................ 29
A. Anexo: Formato de recolección de datos ............................................................. 31
Bibliografía .................................................................................................................... 33Contenido XII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1: Diagrama de inclusión de los pacientes…………………………………...…..15
Figura 2: Tipo histológico ……………………………..………………………………..….. 17
Figura 3: Respuesta a la primera línea de tratamiento……………………………...…..18
Figura 4: Esquema de rescate recibido ……………………………….………………......18
Figura 5: Respuesta posterior al trasplante …………………………………………..… 20
Figura 6: Supervivencia global de toda la población ……………………..………….....21
Figura 7: Supervivencia libre de progresión de toda la población …………………...21
Figura 8: Supervivencia global de pacientes recaídos vs refractarios……………… 22
Figura 9: Incidencia acumulada de muerte de pacientes recaídos vs refractarios...22
Figura 10: Supervivencia libre de progresión pacientes recaídos vs refractarios…23
Figura 11: Supervivencia global en trasplantados vs no trasplantados……………. 24
Figura 12: Supervivencia libre de progresión trasplantados vs no trasplantados...24Contenido XIII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Caracterización de las variables …………………………………………………11
Tabla 2: Edad de los pacientes al diagnóstico …………………………………………...16
Tabla 3: Distribución de frecuencias por protocolo de rescate recibido…………....19
Tabla 4: Respuesta lograda por protocolo de rescate recibido ………………………20Contenido XIV
Lista de Símbolos y abreviaturas
ABVD: adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina
Ara C: arabinósido de citosina
ASCT: Trasplante autólogo de células hematopoyéticas
C. Mixta: celularidad mixta
CIE 10: Clasificación Internacional de Enfermedades
Depl. Linfoc: depleción linfocitaria
DHAP: dexametasona, altas dosis de citarabina y cisplatino
E.S.E: Empresa Social del Estado
E. Nodular: esclerosis nodular
GLOBOCAN: observatorio global de cáncer
HDC: altas dosis de quimioterapia
ICE: ifosfamida, carboplatino y etopósido
INC: Instituto Nacional de Cancerología
IPI: Índice Pronóstico Internacional
LDH: lactato deshidrogenasa
ORR: tasa de respuesta global
PCR: proteína C reactiva
PET/TAC: tomografía por emisión de positronesContenido XV
RC: respuesta completa
RIC: rango intercuartílico
Rico.Linf: rico en linfocitos
RP: respuesta Parcial
SAP: Software de Sistema, Aplicaciones y Productos del Instituto Nacional de Cancerología
SD: enfermedad estable
SG: supervivencia global
SLP: supervivencia libre de progresión
TAC: tomografía axial computarizadaPlanteamiento del problema y justificación
El Linfoma de Hodgkin corresponde al linfoma más común que afecta a la población joven,
reportándose en 2012 alrededor de 66.000 nuevos casos diagnosticados en todo el mundo
(0,5% de todos los casos de cáncer) según el registro GLOBOCAN1. Según el informe de
cáncer en Colombia del Instituto Nacional de Cancerología y el Ministerio de la Protección
Social2, el Linfoma de Hodgkin se estima tiene una tasa de incidencia ajustada por edad
de 1 caso por 100.000 habitantes en hombres y 0.5 casos por 100.000 habitantes en
mujeres con una tasa de mortalidad de 0.4 casos por 100.000 habitantes. Su incidencia se
describe bimodal con la mayor presentación entre los 15 y 34 años y un segundo pico en
individuos mayores de 60 años.
Se considera una entidad potencialmente curable, con una supervivencia global de hasta
el 80% a cinco años alcanzada con la terapia estándar de primera línea3. Sin embargo,
pacientes con enfermedad avanzada pueden tener riesgo de recaídas entre el 30 al 40%
y cerca de un 10 al 15% fallan en lograr remisión con la terapia de primera línea,
considerándose esto una enfermedad refractaria4. Existen diferencias en las posibilidades
de segunda respuesta de acuerdo a si corresponde a una recaída o a una enfermedad
refractaria. Aquellos pacientes que recaen despues de 12 meses tienen una probabilidad
del 75% de lograr una segunda remisión con la terapia de rescate y el trasplante autólogo,
mientras que sólo el 40% de aquellos pacientes que recaen antes de 12 meses y el 20%
con enfermedad refractaria primaria, alcanzan una remisión secundaria sostenida5.
El tratamiento de rescate que ha demostrado los mejores desenlaces en cuanto a
supervivencia global y libre de progresion consiste en a) dos ciclos intensivos de inducción
que permitan el logro de una segunda remisión y b) altas dosis de quimioterapia mas
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos6. Solamente los pacientes que logren
una segunda remision podran ser candidatos a completar el tratamiento de rescate. En la
actualidad, en la practica clinica, la quimioterapia de altas dosis mas trasplante autologo
se encuentran estandarizados. No obstante los protocolos de induccion a la segunda
remision son variados y no se disponen de estudios comparativos y actualmente la Guía
de Práctica Clínica para la detección, tratamiento y seguimiento de linfomas Hodgkin y no
Hodgkin en población mayor de 18 años del Ministerio de Salud y Protección Social,
Colciencias y el Instituto Nacional de Cancerología7 no establece ninguna recomendación
sobre los pacientes con Linfoma de Hodgkin recaído/refractario.Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con Linfoma
de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
Teniendo en cuenta la variedad de esquemas de quimioterapia descritos en la literatura
para el tratamiento de rescate en esta condición, resulta fundamental conocer cuáles son
los regímenes más utilizados en la institución y describir las respuestas alcanzadas con
los mismos, en aras de establecer en posteriores guías de práctica clínica la mejor
alternativa terapéutica para nuestra población de pacientes.
1. Objetivo general
Describir las características clínicas y los resultados oncológicos del tratamiento de rescate
en pacientes con Linfoma de Hodgkin refractario o recaído atendidos en el Instituto
Nacional de Cancerología E.S.E durante el período comprendido entre enero de 2013 y3
diciembre de 2017.
1.1 Objetivos específicos:
1. Caracterizar los aspectos clínicos de la población en estudio.
2. Identificar los regímenes de inducción utilizados como rescate en la población del
estudio.
3. Establecer el porcentaje de pacientes que completaron el tratamiento de rescate y
fueron llevados a trasplante autólogo de células hematopoyéticas y aquellos que
lograron la condición de trasplante de acuerdo al protocolo de inducción recibido.
4. Estimar la ocurrencia de desenlaces oncológicos en la población de estudio de
acuerdo al protocolo de inducción recibido.Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con Linfoma
de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
2. Marco teórico
El linfoma de Hodgkin (HL) corresponde al linfoma más común que afecta a la población
joven, con una incidencia de 20.000 casos/año en USA y Europa8, la cual se ha descrito
bimodal con la mayor presentación entre los 15 y 34 años y un segundo pico en individuos
mayores de 60 años.
El HL se subdivide en clásico (cHL) y HL con predominio linfocítico nodular (NLPHL)
basado en la morfología e inmunohistoquímica. Más del 90% de los casos corresponden
al linfoma de Hodgkin clásico que se comporta como una neoplasia agresiva, mientras que
la HL predominante en linfocitos (LPHL) tiene una biología indolente en la mayoría de los
casos. El cHL a su vez se subdivide en cuatro subtipos histológicos basados en la
morfología, la abundancia de células de Hodgkin/Reed Stemberg y el infiltrado
acompañante9. El cHL presenta un patrón inmunofenotípico característico de CD15
positivo, CD30 positivo y CD45 negativo.
Esclerosis nodular
La esclerosis nodular es el subtipo más común, y representa aproximadamente el 70% de
los casos de cHL y se caracteriza por células neoplásicas de tipo lacunar sobre una base
inflamatoria de esclerosis con formación de bandas. El compromiso mediastinal se
observa en el 80% de los casos y la enfermedad bultosa (> 10 cm de diámetro) está
presente en aproximadamente la mitad de los pacientes. La asociación con el virus de
Epstein-Barr es menos frecuente y es el subtipo con el mejor pronóstico descrito.
Celularidad Mixta
El tipo celularidad mixta corresponde aproximadamente al 25% de los linfomas de Hodgkin
clásicos siendo más frecuente en pacientes con infección por VIH. Las células de Hodgkin
se dispersan sobre un fondo difuso, mixto e inflamatorio sin fibrosis esclerosante.
Rico en linfocitos
Representa el 5% de todos los linfomas de Hodgkin clásicos. Las células neoplásicas se
ubican dentro de un fondo celular nodular o difuso de linfocitos pequeños y sin neutrófilos
ni eosinófilos. Es frecuente la presencia de adenopatías periféricas sin compromiso
mediastinal voluminoso y suele presentarse en etapa temprana con respuesta excelente a
los tratamientos de primera línea.
Depleción linfocitaria
Corresponde a menos del 1% de los casos. Presenta una infiltración difusa por células de
Hodgkin/Reed Stemberg y no tienen un infiltrado inflamatorio reactivo significativo. Con
frecuencia se asocia a la infección por VIH y tiene un curso de enfermedad más agresivo
en comparación con los otros subtipos.5
Se considera una entidad potencialmente curable, con una supervivencia global de hasta
el 80% a cinco años alcanzada con la terapia estándar de primera línea basada en
doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD)3. Sin embargo, pacientes con
enfermedad avanzada puede tener tasas de recaídas entre el 30-40% y cerca de un 10-
15% fallan en lograr remisión con la terapia de primera línea, considerándose una
enfermedad refractaria4. La refractariedad primaria se define ya sea por progresión en
cualquier momento durante la quimioterapia o la radioterapia y hasta tres meses después
de finalizado el tratamiento y/o la persistencia de una masa residual positiva de utilizando
la escala cuantitativa de Deauville para la interpretación del PET/TAC.
La tomografía computarizada ha mostrado ser menos precisa que el PET/TAC para evaluar
la respuesta al finalizar la inducción, sin embargo, dada el riesgo de falsos positivos del
PET (cambios inflamatorios post terapia, otros procesos infecciosos o inflamatorios o grasa
parda), la recomendación de expertos es correlacionar la tomografía con la respuesta
metabólica mediante el PET. En pacientes con masas metabólicamente activas de
significado incierto, tras el seguimiento imagenológico, se recomienda la realización de
biopsia para confirmar la recaída10. Adicionalmente, la evaluación parcial o intermedia con
PET/TAC tras el segundo ciclo en primera línea con ABVD, ha demostrado tener un rol
pronóstico en los resultados antes del trasplante autólogo (sensibilidad de 73% y
especificidad de 94%)11.
Existen diferencias en las posibilidades de respuesta en recaídas o enfermedad refractaria:
aquellos pacientes que alcanzan una remisión inicial mayor a 12 meses tienen una
probabilidad del 75% de lograr una segunda remisión con la terapia de rescate y el
trasplante autólogo, mientras que sólo el 40% de aquellos pacientes con una respuesta
inferior a 12 meses y el 20% con enfermedad refractaria primaria alcanzan una remisión
secundaria sostenida5.
En los pacientes recién diagnosticados se han desarrollado herramientas de estratificación
de riesgo que ayudan a predecir la respuesta al tratamiento siendo el más ampliamente
utilizado el índice pronóstico internacional (IPI), sin embargo el pronóstico en los pacientes
refractarios o en recaída está menos definido. Como se mencionó previamente, una
duración de la remisión de menos de un año, además de enfermedad en etapa avanzada
o extranodal durante la recaída y la presencia de síntomas B se consideran factores de
riesgo de desenlaces adversos en este contexto12. Un bajo recuento de linfocitos y por
tanto una disminución en la relación recuento de linfocitos/monocitos, ha mostrado ser un
factor independiente de pronóstico desfavorable13. Se han aplicado diferentes puntos de
corte (1.1, 1.5 y 2.1) y su utilidad se ha analizado post tratamiento con ABVD, evaluando
la recuperación de esta relación durante la terapia14 y en pacientes recaídos/refractarios,
al día 100 post trasplante15.
No existe actualmente una evidencia suficiente que respalde cuál esquema de
quimioterapia de rescate es el más eficaz en refractariedad o recaída, sin embargo el
estándar de tratamiento se basa en dos ciclos intensivos de inducción seguido por altas
dosis de quimioterapia y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos6.Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con Linfoma
de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
Los regímenes de inducción se pueden dividir básicamente en aquellos basados en
platinos y aquellos basados en gemcitabina. Dentro de los regimenes basados en platinos
tenemos la combinación de ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE), con una tasa de
respuesta global (ORR) de 84%, incluyendo una tase de respuesta completa (CR) del
26%16. La combinación de dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino (DHAP),
muestran tasas de respuesta similares (ORR 89% y CR del 21%)17. El protocolo etopósido,
esteroides, Ara-C y cisplatino (ESHAP) en un análisis retrospectivo mostró una respuesta
global del 67% incluyendo una respuesta completa del 50%18. Por otro lado, tenemos los
protocolos basados en gemcitabina, siendo prototipo el esquema IGEV (Ifosfamida,
Gemcitabina y Vinorelbine) que evidencia una tasa de respuesta global del 81.3%
(completa del 53.8% y parcial del 27.5%)19.
En cuanto a la movilización y colección de células CD34+, requerimiento que resulta crítico
en los regímenes de inducción pretrasplante, estos esquemas mostraron unas tasas de
éxito de 86, 97, 94 y 99%, respectivamente.
En 2011 se aprueba Brentuximab, una molécula conjugada de anticuerpo monoclonal anti
CD30 asociado a Monometil Auristatina E, un agente anti-microtubulínico, en Linfoma
Hodgkin recaído o refractario. En el estudio pivote20 se incluyeron 102 pacientes con una
mediana de edad de 31 años, 71% de ellos tenían enfermedad refractaria primaria y 42%
eran refractarios a su última línea de tratamiento. La mediana de líneas de tratamiento
recibidas previamente fue de 3.5 (rango 1-13) y todos habían recibido trasplante autólogo
hematopoyético. Se observó una reducción de la masa tumoral en el 94% de los pacientes
con un 75% de respuesta global y 34% de respuesta completa. La mediana para alcanzar
alguna respuesta fue de 5.7 semanas y 12 semanas para la respuesta completa.
Otro contexto en el que se ha estudiado la potencial eficacia de Brentuximab es en
pacientes recaídos o refractarios pero sin trasplante previo. Un estudio fase 2 evaluó la
combinación de Bendamustina mas Brentuximab en 54 pacientes mayores de 18 años en
recaída o refractarios a una primera línea de tratamiento. Esta combinación mostró un 96%
de respuesta global con 83% de respuesta completa21.
Otro ensayo clínico22 estudió pacientes en recaída o refractarios a un régimen previo de
quimioterapia que contenía doxorrubicina. Todos los pacientes recibieron infusiones
semanales de 1,2 mg / kg de Brentuximab en los días 1, 8 y 15 durante dos ciclos de 28
días. Después de terminar el segundo ciclo con Brentuximab fueron evaluados mediante
PET/TAC. Aquellos con PET negativo fueron directamente a consolidación con trasplante
autólogo y quienes continuaron con enfermedad metabólicamente activa recibieron
protocolo ICE en altas dosis por dos ciclos hasta una nueva evaluación. Con este protocolo
80% de los pacientes alcanzaron respuesta completa, 27% de ellos sólo con Brentuximab.
Finalmente, para evaluar la eficacia post trasplante, un ensayo clínico aleatorizado, doble
ciego, fase 3 (AETHERA) analizó 309 pacientes con linfoma de Hodgkin clásico, refractario7
o en recaída, de riesgo desfavorable23. Los factores de riesgo considerados fueron los
previamente mencionados: refractariedad primaria, remisión inicial con duración menor de
un año y la presencia de enfermedad en estadío avanzado en el momento de la recaída,
además de ausencia de quimiosensibilidad a los esquemas de rescate y enfermedad
residual en el momento de la quimioterapia de dosis altas definida por tomografía o PET.
Estos pacientes posterior al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas fueron
asignados al azar, para recibir 16 ciclos de 1.8 mg / kg de Brentuximab vedotin intravenoso
cada tres semanas o placebo, comenzando 30 a 45 días después del trasplante. El
desenlace primario fue la supervivencia libre de progresión. Fueron evaluados con
imágenes cada tres meses durante el primer año y luego a los 18 y 24 meses. La mediana
de supervivencia libre de progresión fue de 42.9 meses para los pacientes en el grupo de
brentuximab en comparación con 24.1 meses en el grupo placebo. Los resultados de este
estudio permiten concluir que la consolidación temprana con Brentuximab post ASCT en
pacientes de alto riesgo muestra beneficios en cuanto a supervivencia libre de progresión3. Metodología
3.1 Diseño del estudio: Estudio descriptivo, tipo serie de casos.
3.2 Hipótesis operativas: Debido a la naturaleza del estudio (Observacional,
descriptivo, Serie de casos) este tipo de hipótesis no aplica.
3.3 Definición de sujetos de estudio:
Población de estudio: Pacientes con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin, en
recaida o refractario, atendidos en el Servicio de Hematología del Instituto Nacional
de Cancerología.
Criterios de inclusión
 Pacientes con reporte histopatológico institucional que informe Linfoma de Hodgkin
registrados entre el 01 de enero de 2015 al 30 de noviembre de 2017.
 Pacientes con edad mayor o igual a 18 años en el momento del reporte
histopatológico.
 Pacientes recaídos desde la respuesta completa o respuesta parcial o refractarios
con un esquema de tratamiento fuera este poliquimioterapia o radioterapia.
 Pacientes que en el reporte de la historia clínica se confirme que recibieron al
menos una dosis del primer esquema de rescate en la institución.
Criterios de exclusión
 Pacientes cuya información no se encuentre disponible en el sistema de
historias clínicas de la institución.
 Pacientes cuyo segundo tratamiento haya sido con intención paliativa.10 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
3. 4. Descripción de las intervenciones: No aplica, estudio descriptivo.
3.5. Procedimientos: La búsqueda de los pacientes se realizó mediante los
registros disponibles en el Servicio de Patología del Instituto Nacional de cancerología
E.S.E (código CIE 10 C81, CIE-O M9650/3 y M9667/3). Se obtuvieron los datos de historia
clínica consignados en el sistema SAP (Software de Sistema, Aplicaciones y Productos a
nivel empresarial utilizado actualmente en el Instituto Nacional de Cancerología como
apoyo en el manejo de la información). La información de los pacientes incluidos se registró
en el formato de recolección de datos creado para este protocolo de investigación (Anexo
1).
3.6. Plan de análisis:
Una vez registrados los datos en el formato de recolección de datos para el análisis del
componente descriptivo se utilizaron medias o medianas junto con sus correspondientes
medidas de dispersión (desviación estándar o rango intercuartílico dependiendo de las
características de las variables continuas). En el caso de variables discretas la descripción
se efectuó utilizando proporciones y porcentajes. Para el caso de los análisis de asociación
y teniendo en cuenta la eventual no independencia, se utilizaron métodos de regresión
logística condicional. Para las pruebas de hipótesis de los coeficientes de regresión se
utilizaron valores de significación del 5%. Los análisis estadísticos se efectuaron con el
programa STATA 11 y R.
3.7 Descripción de las intervenciones
Evaluación de los criterios de inclusión y de exclusión: El chequeo de los criterios de
inclusión y exclusión de los pacientes del estudio fue realizado por los investigadores, con
posterior revisión por parte del Grupo de Monitoría Clínica del área de investigaciones del
Instituto Nacional de Cancerología.11
Comprobación del diagnóstico: Los investigadores del estudio con conocimiento sobre
la enfermedad a estudio, confirmaron el diagnóstico mediante la información disponible en
la historia clínica del sujeto seleccionado a través del sistema SAP (Software de Sistema,
Aplicaciones y Productos) de la institución.
Las variables analizadas están descritas en la siguiente tabla:
VARIABLE DEFINICIÓN OPERATIVA NATURALEZA DESCRIPCIÓN
Edad Años cumplidos al momento Cuantitativa Número entero de dos cifras.
del diagnóstico continua
Sexo Género al que pertenece Cualitativa 1. Hombre
nominal 2. Mujer
Fecha del Fecha registrada en la historia Cuantitativa 00/00/0000
diagnóstico clínica en aquellos pacientes
con diagnóstico realizado de
forma extrainstitucional.
En los pacientes donde el
diagnóstico se hizo en la
institución corresponde a la
fecha del reporte de
patología.
Variante Variante histopatológica Cualitativa 1. Linfoma de Hodgkin clásico:
histológica definida al momento del nominal 1.1 Esclerosis nodular
diagnóstico o en la revisión 1.2 Celularidad mixta
institucional o en la 1.3 Rico en linfocitos
confirmación histológica de la 1.4 Depleción linfocitaria
recaida 2. Linfoma de Hodgkin no
clásico (corresponde a la
variante de predominio
linfocítico nodular)
3. No disponible
Estadío al Se identificó la extensión del Cualitativa Según el estadio registrado en la
diagnóstico compromiso asociado a la nominal historia clínica, así:
presencia de síntomas B,
enfermedad bultosa o - Temprano: I y IIA
compromiso extra linfático: - Avanzado: IIB, III y IV
Estadio + Categoría al
momento del diagnóstico,
agrupandolos en estadios
temprano y avanzado.
Estadíos:
Estadio I: Compromiso
aparente de una sola región
ganglionar o un sólo órgano.
Estadio II: Compromiso de
dos o más regiones12 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
ganglionares adyacentes (al
mismo lado del diafragma).
Estadio III: Compromiso de
varias regiones ganglionares
en el cuello o en el abdomen
(en ambos lados del
diafragma).
Estadio IV: Compromiso
generalizado de ganglios
linfáticos en ambos lados del
diafragma y en otros órganos.
Categorías:
Categoría A: ausencia de
fiebre, diaforesis y pérdida de
peso.
Categoría B: presencia de
fiebre, diaforesis y pérdida de
peso.
Categoría X: enfermedad
bultosa
Categoría E: compromiso
extranodal
Enfermedad Presencia de una masa > 10 Cualitativa 1. Si
bultosa cm al momento del nominal 2. No
diagnostico 3. No disponible
Expresión de Inmunohistoquímica positiva Cualitativa 1. Positivo
CD68 para CD68 > o = a 20% nominal 2. Negativo
reportada por patología en la 4. No disponible
biopsia del diagnóstico,
revisión institucional o biopsia
de confirmación histológica
de la recaída
Primera línea Protocolo de quimioterapia Cualitativa 1. ABVD
recibido como primera línea nominal 2. Otro
de tratamiento 3. No disponible
Radioterapia Registro de tratamiento con Cualitativa 1. Si
radioterapia consolidativa nominal 2. No
durante la primera línea de 3. No disponible
tratamiento
Respuesta 1ª Respuesta lograda al Cualitativa 1. Respuesta completa
línea completar la primera línea de nominal 2. Respuesta parcial
tratamiento y registrada en la 3. Progresión
historia clínica 4. Enfermedad estable
5. No disponible
Tiempo a la 1ª Tiempo en meses desde el Cuantitativa Número entero
recaída inicio del tratamiento de continua
primera línea (fecha de
aplicación del primer ciclo)13
hasta la progresión o recaída
(fecha de confirmación de la
recaída o la progresión:
histológica, imagenológica o
clínica).
Respuesta al 1º Respuesta lograda al Cualitativa 1. Respuesta completa
rescate completar la segunda línea de nominal 2. Respuesta parcial
tratamiento 3. Progresión
4. Enfermedad estable
Paciente en Paciente con mínimo Cualitativa 1. Si
condición de respuesta parcial candidato a nominal 2. No
trasplante recibir dosis altas de
quimioterapia y trasplante
autólogo
Trasplante Paciente en condición de Cualitativa 1. Si
autólogo trasplante en quien se logra la nominal 2. No
infusión de progenitores
hematopoyéticos
Fecha del Fecha de la infusión de los Cuantitativa 00/00/0000
trasplante progenitores
hematopoyéticos
Respuesta al Respuesta al día 100 post Cualitativa 1. Completa
trasplante trasplante registrada en la nominal 2. Parcial
historia clínica 3. Enfermedad estable
4. Enfermedad progresiva
5. No valorada
6. No aplica
Número de Número total de líneas de Cuantitativa Numero entero
líneas recibidas tratamiento recibidas
incluyendo tratamiento con
intención paliativa
Fecha de la Fecha de la última valoración Cuantitativa 00/00/0000
última por hematología u otro
valoración servicio registrada en la
historia clínica
En caso de pacientes
fallecidos en el domicilio y que
se haya registrado el
certificado de defunción en el
SAP, se determinará esta
fecha como la última
valoración.
Estado en la Cualitativa 1. Vivo
última nominal 2. Fallecido
valoración
Tabla 1. Caracterización de las variables14 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
3.8 Definiciones:
- Supervivencia global: Medida en meses desde la fecha del diagnóstico hasta la
fecha de muerte por cualquier causa (ya sea reportado el evento de forma clínica
o por registro estadístico de muerte en el domicilio reportada en el SAP); pacientes
en que se desconoce si murieron en el último seguimiento se censuran a la fecha
en que se conoce por última vez que estaban vivos.
- Supervivencia libre de progresión: medida en meses desde la fecha de
aplicación del primer ciclo de quimioterapia de rescate hasta la fecha de aplicación
de un siguiente rescate o fecha de la última valoración.
- Respuesta completa: Desaparición de todas las lesiones objetivo. De acuerdo al
criterio clínico del médico tratante que de acuerdo a los investigadores haya sido
evaluada con imágenes por tomografía o PET.
- Respuesta parcial: Al menos un 50% de disminución en la suma de los diámetros
más largos de las lesiones diana. De acuerdo al criterio clínico del médico tratante
que los investigadores hayan confirmado que se evaluó mediante imágenes por
tomografía o PET.
- Enfermedad progresiva: Al menos un aumento del 20% en la suma de los
diámetros de las lesiones objetivo. Cualquier compromiso de médula ósea.
Aparición de una o más lesiones nuevas. De acuerdo al criterio clínico del médico
tratante que los investigadores hayan confirmado que se evaluó mediante
imágenes por tomografía o PET.
- Enfermedad estable: Disminución ≤ 20% en la suma de los diámetros más largos
de las lesiones diana. Cualquier hallazgo de FDG-PET o cualquier compromiso de
médula ósea, sin aparición de nuevas lesiones. De acuerdo al criterio clínico del
médico tratante que los investigadores hayan confirmado que se evaluó mediante
imágenes por tomografía o PET.
- Refractariedad: progresión durante el tratamiento de inducción o dentro de los 90
días posteriores al final del tratamiento.4. Resultados
4.1 Recolección de la información
Se revisaron 171 registros de patología con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin entre
los períodos de enero de 2013 a diciembre de 2017, de los cuales se encontraron:
ocho con otros diagnósticos, 26 pacientes tratados en otra institución, 34 pacientes
menores de 18 años al momento del rescate, dos pacientes que en la recaída se
documenta otro tipo histológico, cinco pacientes en quien se decidió cuidado paliativo,
seis pacientes en quienes se perdió el seguimiento antes de evaluar la respuesta a la
primera línea y seis pacientes con fallo al tratamiento de primera línea definida como
muerte antes de completar la terapia, muerte antes de iniciar el rescate y toxicidad
limitante. Finalmente, ingresan al análisis 23 pacientes refractarios a la primera línea
de tratamiento y 21 pacientes recaidos.
Registros revisados ( n = 171)
Excluidos (n =76)
Menoresde 18 años al momento de la recaida (n = 34)
Otros diagnósticos (n = 8)
Otro tipo histológico a momento de la recaida (n = 2)
Pérdida de seguimiento (n= 6)
No tratados en la institucion (n=26)
Fallo al tratamiento (n=6)
Pacientes recaidos/refractarios(n = 53) Respondedores (n= 36)
Falleceantes completar la primera linea (n=3)
Fallece antes de completar el rescate (n=2)
Muerte por toxicidad a la primera linea (n=1)
Falta de informacion (n=4)
Paliativos (n=5)
Analizados (n = 44)
Figura 1. Diagrama de inclusión de los pacientes16 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
4.2 Descripción de la población
4.2.1 Edad
Fueron incluidos en total 44 pacientes de los cuales 25 (56.8%) eran mujeres. La mediana
de edad al momento de la recaída para todo el grupo fue de 35.4 años (RIC 31.2: 16.5-
74). La mediana de edad no fue estadistícamente diferente entre hombres y mujeres (Mann
Whitne, p 0.13). La distribucion de frecuencias por edad se presenta en la tabla 2.
Edad en años Marca de clase Frecuencia Frecuencia absoluta Frecuencia acumulada
(n=44)
9 - 18 13,5 7 0,16 0,16
19 - 28 23,5 12 0,27 0,43
29 - 38 33,5 6 0,14 0,57
39 - 48 43,5 7 0,16 0,73
49 - 58 53,5 5 0,11 0,84
59 - 68 63,5 7 0,16 1,00
Tabla 2. Edad de los pacientes al diagnóstico
4.2.2 Tipo histológico
De los 44 pacientes el tipo histológico estuvo disponible en 38, de los cuales 24 pacientes
(76.16%) fueron del subtipo esclerosis nodular, siendo la variante histológica más
frecuente. Los resultados se presentan en la figura 2. La información respecto a la
expresión de CD68 estuvo disponible solamente en 26 pacientes de los cuales 23 (88.5%)
presentaban una expresión mayor del 20%.Resultados 17
Figura 2. Tipo histológico
4.2.3 Estadificación
La información del estadío al momento del diagnóstico estuvo disponible en 40
pacientes de los cuales 30 (68.2%) se encontraban en estadío avanzado. La
enfermedad bultosa al momento del diagóstico se presentó en el 42 % de los 19
pacientes disponibles con esta información.
4.3 Tratamiento de primera línea
En total 40 pacientes que corresponde al 90.9% recibieron quimioterapia AVBD. De los 40
pacientes con informacion de la primera línea, 13 pacientes correspondientes al 29.5%
recibió radioterapia.
La respuesta al tratamiento de primera línea estuvo disponible en 36 de los 44 pacientes:
14 pacientes, correspondiente al 38.8%, con respuesta completa y un paciente (2.78%)
con respuesta parcial, para una ORR de 41.67%. Los datos se muestran en la figura 3.18 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
Figura 3. Respuesta a la primera línea de tratamiento
4.4 Tratamiento de rescate
El tratamiento de rescate utilizado con mayor frecuencia fue el protocolo DHAP
(dexametasona, altas dosis de Ara C y cisplatino) en 21 pacientes (56.82%) y otros
esquemas basados en platinos como se muestra en la figura 4. Seis pacientes (13.64%)
recibieron un esquema basado en gemcitabina. La distribucion de frecuencias por
protocolo recibido se presenta en la tabla 3.
Figura 4. Esquema de rescate recibidoResultados 19
Frecuencia Frecuencia
absoluta. Relativa.
Esquemas basados en gemcitabina 6 0,14
IGEV 6 0,14
Esquemas basados en platinos 34 0,77
ASHAP 2 0,05
DHAP 21 0,48
ESHAP 4 0,09
ICE 4 0,09
R DHAP 3 0,07
Otros 4 0,09
ABVD 2 0,05
Rituximab 1 0,02
RX 1 0,02
Total 44 1,00
Tabla 3. Distribución de frecuencias por protocolo de rescate
recibido
La densidad de dosis recibida estuvo disponible en 35 pacientes siendo adecuada en diez
pacientes (28.5%). En total, 25 pacientes tuvieron información sobre el tiempo de retraso
entre los ciclos de tratamiento, siendo mayor a dos semanas en 15 pacientes,
correspondiente al 60%.
La información respecto a la respuesta al esquema de rescate estuvo disponible en 42
pacientes de los cuales 23 (54.8%) lograron respuesta parcial o completa. En la tabla 4 se
muestra la respuesta obtenida con cada esquema de rescate.
De los 19 pacientes que alcanzaron menos de respuesta parcial, 54% correspondían a los
pacientes refractarios a la primera línea.20 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
Completa Parcial Estable Progresión ORR
Esquemas basados en gemcitabina 0 2 1 2 40%
IGEV 0 2 1 2 40%
Esquemas basados en platinos 10 7 4 12 51%
ASHAP 0 0 0 2 0
DHAP 6 3 4 7 45%
ESHAP 2 1 0 1 75%
ICE 3 1 75%
R DHAP 2 0 0 1 66%
Otros 4 0 0 0 100%
ABVD 2 0 0 0 100%
Rituximab 1 100%
RX 1 0 0 0 100%
Total (n=42) 14 9 5 14
Tabla 4. Respuesta lograda por protocolo de rescate recibido
4.5 Trasplante
En 12 de los 24 pacientes en condición de trasplante, éste pudo ser llevado a cabo. El 58%
de ellos alcanzaron respuesta completa (figura 5). La mediana de lineas de tratamiento fue
de 2.3 (rango 2 a 6).
Figura 5. Respuesta posterior al trasplanteResultados 21
4.6 Supervivencia
La mediana de supervivencia global para toda la cohorte medida desde el diagnóstico
hasta la fecha de muerte o último contacto fue de 55.2 meses, como se muestra en la
figura 6. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 10.7 meses [IC 95%: 7.17
meses – NA] (figura 7).
Figura 6. Supervivencia global de toda la población
Figura 7. Supervivencia libre de progresión de toda la población22 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
4.6.1. Supervivencia en pacientes recaídos vs refractarios
La mediana de supervivencia global para los pacientes que recayeron luego de lograr
respuesta completa o parcial fue de 124 meses vs 29.2 meses en los pacientes con
enfermedad refractaria, siendo ésta diferencia estadísticamente significativa (p = 0.016)
(figuras 8 y 9).
Figura 8. Supervivencia global de pacientes recaídos vs
refractarios
Figura 9. Incidencia acumulada de muerte de pacientes recaídos
vs refractariosResultados 23
La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 14.7 meses para el grupo de los
pacientes recaídos y 7.1 meses para los refractarios (p = 0.16) (figura 10).
Figura 10. Supervivencia libre de progresión de pacientes
recaídos vs refractarios
4.6.2. Supervivencia de acuerdo al trasplante
La mediana de supervivencia global en el grupo de pacientes trasplantados fue de 66.6
meses vs 36.3 meses en el grupo de los no trasplantados, sin significancia estadistica (p
= 0.37). Los datos se presentan en la figura 11.
La mediana de supervivencia libre progresión en los pacientes trasplantados fue de 24.4
meses vs 9 meses en los no trasplantados (p = 0.057). Datos presentados en la figura 12.24 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
Figura 11. Supervivencia global en trasplantados vs no
trasplantados
Figura 12. Supervivencia libre de progresión en trasplantados vs
no trasplantados5. Discusión
El Linfoma de Hodgkin es considerado una neoplasia potencialmente curable, sin embargo
la población de pacientes que recaen o son refractarios a una primera línea de tratamiento
constituye un escenario clínico desafiante. No existen comparaciones directas entre las
diferentes combinaciones de fármacos disponibles y por lo tanto, no hay consenso sobre
la quimioterapia de rescate estándar que permita la consolidación con trasplante autólogo
de progenitores hematopoyéticos. El régimen de rescate ideal en el contexto de un
paciente candidato a trasplante autólogo debería ser aquel que produzca una respuesta
profunda con una toxicidad hematológica y no hematológica aceptable y que no
comprometa la capacidad de movilización y recolección de células madre en sangre
periférica.
En el presente estudio, reportamos las características clínicas y los resultados de
tratamiento de 44 pacientes con Linfoma de Hodgkin recaídos/refractarios, en una
institución de referencia a nivel nacional en neoplasias hematológicas. Se documentó una
población con edad de presentación similar a la reportada en la literatura al igual que con
predominio de la variante histológica esclerosis nodular. Particularmente más del 60% de
los pacientes fueron diagnosticados en estadíos avanzados, sin discriminarse aquellos en
estadíos tempranos con factores de riesgo desfavorable (presencia de síntomas B, tres o
mas áreas nodales comprometidas, VSG elevada, edad avanzada y compromiso
extranodal).
El 90% de los pacientes recibió terapia de primera línea con protocolo ABVD,
documentándose una tasa de respuesta global inferior a la documentada en informes
previos (42% vs 65-85%)24. Una posible hipótesis a este hallazgo es la disminución en la
densidad de la dosis recibida de ABVD (en los 35 pacientes en los que estuvo disponible
la información, fue adecuada sólo en 28,5%, con 60% de los retrasos documentados
mayores a dos semanas). Esta observación manifiesta las dificultades de acceso al
tratamiento oportuno que se presentan en la población manejada en la institución del
estudio y puede contribuir a la realización de análisis posteriores que evalúen el efecto de26 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
la densidad de dosis sobre la respuesta alcanzada con la terapia de primera línea.
Adicionalmente, intentar identificar los factores que conllevan a estos retrasos y diseñar
estrategias que permitan superarlos.
La tasa de respuesta global a la terapia de rescate para toda la cohorte fue de 54.8%, sin
encontrarse diferencias con significancia estadística entre las respuestas logradas con
protocolos basados en gemcitabina y los basados en platinos, aunque se percibe una
mayor respuesta con los protocolos basados en platinos, observación que no resulta
conclusiva por el pequeño número de pacientes distribuidos en cada protocolo de
tratamiento. Los reportes publicados suelen incluir una población heterogénea de
pacientes con enfermedad refractaria primaria y recaída y en muchas ocasiones no es
posible demostrar diferencias significativas en la respuesta al tratamiento de rescate
debido a la falta de poder estadístico tal como ocurrió en nuestro estudio.
Una de los principales hallazgos del estudio fue justamente ratificar los pobres desenlaces
en cuanto a respuesta y supervivencia de los pacientes refractarios primarios. La mediana
de supervivencia tanto como global como libre de progresión para los pacientes con
enfermedad refractaria fue significativamente inferior a la de aquellos que lograron al
menos respuesta parcial [OS 29.2 meses vs 124 meses, (p = 0.016) y PFS de 7.1 meses
vs 14.7 meses (p = 0.16) ]. Gerrie y cols en la Universidad de Columbia25 evaluaron
doscientos cincuenta y seis pacientes recaídos (n=166) y refractarios (n=90) los cuales
fueron sometidos a altas dosis de quimioterapia y trasplante autólogo, encontrando
diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global y libre de progresión
entre los pacientes refractarios primarios y recaidos (OS a 10 años de 43% versus 72%, p
<0,001 y PFS a10 años de 40% vs 67%, respectivamente, p <0,001).
Dentro de los mecanismos patogénicos involucrados en el desarrollo de la refractariedad
y la recaída se ha planteado el papel de las células no neoplásicas del microentorno
tumoral, las cuales en la enfermedad de Hodgkin se ha encontrado que superan en número
a las células neoplásicas y su distribución puede contribuir a la aparición de resistencia a
la quimioterapia convencional26. La infiltración por macrófagos CD68 + se considera un
factor predictivo negativo en cuanto a OS y PFS después del tratamiento con ABVD,
independiente del puntaje de pronóstico internacional. Se desconoce el mecanismo exacto
que genera este efecto negativo pero se cree que estas células tienen un papel
inmunosupresor y por lo tanto, pueden afectar las respuestas inmunitarias antitumorales27.
En el presente estudio la información sobre la expresión de CD68 sólo estuvo disponible
en 26 pacientes de los cuales más del 80% presentaban una expresión mayor del 20% deDiscusión 27
CD68. En estudios futuros se debe plantear la evaluación del valor predictivo de la
expresión de CD68 en la respuesta a la quimioterapia de primera línea.
Otra observación relevante del estudio es que sólo en el 50% de los pacientes en condición
de trasplante éste pudo ser llevado a cabo. Se presume una compleja interacción de
factores socioeconómicos y de acceso a la atención en salud como posibles causales de
este hallazgo. Adicionalmente sólo el 58% lograron respuesta completa post trasplante,
situación que puede guardar relación con la presencia de pacientes con enfermedad
metabólicamente activa no identificada previa al trasplante. Sobre este concepto de que
aquellos pacientes que se trasplantan con enfermedad activa detectable mediante
PET/TAC tienen un pronóstico desfavorable, García Sanz y cols del Grupo Español de
Linfomas y Trasplante de Médula Ósea (GELTAMO)28 plantean la adición de brentuximab
Vedotin a la quimioterapia ESHAP para profundizar la respuesta pre trasplante. Se
incluyeron 66 pacientes con HL R/R que lograron una ORR del 96% con respuesta
completa y parcial del 70% y 26%, respectivamente con una supervivencia global
proyectada al año del 90%. Debido al pequeño número de pacientes trasplantados en
nuestro estudio no fue posible el análisis de respuestas ni de supervivencia estratificadas
por recaída o refractariedad. Por su naturaleza retrospectiva y la fuente de información
derivada del registro de historias clínicas, las principales limitaciones del estudio radican
en la falta de algunos datos relevantes para el análisis clínico y el tamaño de muestra
reducido que impidió obtener resultados por esquema de rescate individual.
En la última década, se ha generado un enorme conocimiento en la inmunoterapia del
cáncer con el advenimiento de los inhibidores de los puntos de control inmune (checkpoint
inhibitors, ICI por sus siglas en inglés), evento merecedor del premio Nobel en medicina
en 201829. Tras la exposición a un antígeno y la activación de las células T, los puntos de
control inmunitario se expresan en la superficie de las células T para inhibir su función y
evitar el daño por la exposición crónica a antígenos, mecanismo que es adoptado por
algunos tumores para escapar del control inmune. El punto de control inmune más
relevante en el linfoma de Hodgkin es el PD-1 que se expresa no solo en las células HRS
sino también en los macrófagos asociados a tumores conllevando al agotamiento de las
células T30. Los agentes anti PD1 nivolumab y pembrolizumab han mostrado resultados
alentadores en estudios de fase 1 y 2, con población de pacientes refractarios, recaídos
post trasplante autólogo y la mayoría tratados previamente con brentuximab. La opción
terapéutica más novedosa propuesta por Herrera y cols31 en un estudio de fase 1/2 es la
combinación de brentuximab vedotin y nivolumab como terapia de rescate inicial en 62
pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, reportando una
respuesta completa del 61% con una ORR de 82%.28 Caracterización clínica y desenlaces del tratamiento de rescate en pacientes con
Linfoma de Hodgkin refractario o recaído en el INC en el período 2013 a 2017
Estos nuevos agentes han generado un horizonte esperanzador pero se requiere una
evidencia más sólida para definir el escenario en el cual generen el mayor beneficio clínico.
Sin dudas, los estudios a futuro deben incluir la evaluación de los resultados con estas
terapias que cada vez más se introducen en nuestra práctica clínica cotidiana.6. Conclusiones
La recaída y refractariedad en Linfoma de Hodgkin son más frecuentes en los pacientes
en estadíos avanzados al momento del diagnóstico.
La enfermedad refractaria primaria genera desenlaces muy desfavorables en cuanto a
respuesta y supervivencia con la quimioterapia convencional.
Tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global de los pacientes
con Linfoma de Hodgkin recaidos/refractarios se ven fuertemente impactadadas por las
altas dosis de quimioterapia más el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.A. Anexo: Formato de recolección
de datos32 Anexo A. Formato de recolección de datos
Formato(cid:9)de(cid:9)recolección(cid:9)de(cid:9)datos(cid:9)
(cid:9)
1. Fecha(cid:9)de(cid:9)nacimiento(cid:9)_____/______/______(cid:9)
2. Sexo:(cid:9)Hombre(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)Mujer(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)(cid:9)
3. Fecha(cid:9)del(cid:9)diagnóstico:(cid:9)_____/_______/_______(cid:9)(cid:9)
No(cid:9)disponible(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)
4. Variante(cid:9)histológica:(cid:9)
- Esclerosis(cid:9)nodular(cid:9)__1_(cid:9)
- Celularidad(cid:9)mixta(cid:9)(cid:9)__2_(cid:9)
- Rico(cid:9)en(cid:9)linfocitos(cid:9)(cid:9)(cid:9)_3__(cid:9)
- Depleción(cid:9)linfocitaria(cid:9)__4_(cid:9)
- No(cid:9)clásico(cid:9)___5___(cid:9)(cid:9)
- No(cid:9)disponible(cid:9)__(cid:9)99_(cid:9)(cid:9)
(cid:9)
5. Expresión(cid:9)de(cid:9)CD68(cid:9)>20%(cid:9):(cid:9)(cid:9)Si(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)disponible(cid:9)__99__(cid:9)(cid:9)(cid:9)
6. Estadío(cid:9)al(cid:9)diagnóstico(cid:9)por(cid:9)Historia:(cid:9)(cid:9)(cid:9)temprano(cid:9)(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)avanzado(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)no(cid:9)disponible(cid:9)(cid:9)(cid:9)99(cid:9)
7. Enfermedad(cid:9)bultosa(cid:9)(mayor(cid:9)10(cid:9)cm):(cid:9)(cid:9)Si(cid:9)__1____(cid:9)No(cid:9)___2___(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)disponible(cid:9)(cid:9)(cid:9)99(cid:9)
8. Primera(cid:9)línea(cid:9)de(cid:9)tratamiento:(cid:9)ABVD(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)otro(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)si(cid:9)2(cid:9)cual(cid:9)_________________(cid:9)
9. Fecha(cid:9)administración(cid:9)primera(cid:9)línea:(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)____/_____/(cid:9)_____(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)disponible(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)
10. Radioterapia(cid:9)previa(cid:9)Sí(cid:9)(cid:9)_1____(cid:9)(cid:9)(cid:9)No__2___(cid:9)(cid:9)no(cid:9)disponible(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)
11. Respuesta(cid:9)primera(cid:9)línea:(cid:9)
- Completa(cid:9)(cid:9)(cid:9)1(cid:9)
- Parcial(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)
- Estable(cid:9)(cid:9)3(cid:9)(cid:9)
- Progresión(cid:9)4(cid:9)(cid:9)(cid:9)
- Abandono(cid:9)(cid:9)5(cid:9)
- No(cid:9)disponible(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)
(cid:9)
12. Fecha(cid:9)de(cid:9)la(cid:9)valoración(cid:9)final(cid:9)de(cid:9)tratamiento(cid:9)(1(cid:9)linea):(cid:9)____(cid:9)/____/(cid:9)_____(cid:9)
13. Fecha(cid:9)de(cid:9)la(cid:9)recaída(cid:9)((cid:9)(fecha(cid:9)de(cid:9)la(cid:9)confirmación(cid:9)histológica,(cid:9)diagnóstico(cid:9)por(cid:9)imágenes(cid:9)o(cid:9)clínico)(cid:9)
____/____/_____(cid:9)
14. Segunda(cid:9)línea(cid:9)de(cid:9)tratamiento:(cid:9)(cid:9)
Basado(cid:9)en(cid:9)platino(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)Cual(cid:9)_______(cid:9)
Basado(cid:9)en(cid:9)Gemcitabine(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)Cual(cid:9)________(cid:9)
Otro(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)3(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)Cual(cid:9)(cid:9)_______________(cid:9)
15. Densidad(cid:9)de(cid:9)dosis(cid:9)adecuada(cid:9)(cid:9)(cid:9)Si(cid:9)(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)Fechas(cid:9)no(cid:9)disponibles(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)99(cid:9)
16. De(cid:9)la(cid:9)anterior(cid:9)si(cid:9)opción(cid:9)2:(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)<(cid:9)1(cid:9)semana:(cid:9)(cid:9)(cid:9)1;(cid:9)(cid:9)(cid:9)>(cid:9)1(cid:9)semana:(cid:9)(cid:9)2;(cid:9)(cid:9)>(cid:9)2(cid:9)semanas(cid:9)3(cid:9);(cid:9)>(cid:9)3(cid:9)semanas(cid:9)4(cid:9)(cid:9)y(cid:9)>(cid:9)4(cid:9)semanas:(cid:9)(cid:9)5(cid:9)(cid:9)
17. Fecha(cid:9)administración(cid:9)del(cid:9)rescate(cid:9)(1(cid:9)ciclo):(cid:9)_____/______/______(cid:9)
18. Respuesta(cid:9)a(cid:9)la(cid:9)segunda(cid:9)línea(cid:9)(determinada(cid:9)en(cid:9)la(cid:9)historia(cid:9)clínica)(cid:9):(cid:9)
- Completa(cid:9)(cid:9)(cid:9)1(cid:9)
- Parcial(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)
- Estable(cid:9)3(cid:9)
- Progresión(cid:9)4(cid:9)(cid:9)(cid:9)
- Abandono(cid:9)(cid:9)5(cid:9)
- No(cid:9)disponible(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)
(cid:9)
19. Fecha(cid:9)de(cid:9)inicio(cid:9)de(cid:9)una(cid:9)segunda(cid:9)terapia(cid:9)de(cid:9)rescate(cid:9)o(cid:9)perdida(cid:9)de(cid:9)seguimiento:(cid:9)______/_____/______(cid:9)
20. Paciente(cid:9)en(cid:9)condición(cid:9)de(cid:9)trasplante(cid:9):(cid:9)Sí(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)
(Paciente(cid:9)con(cid:9)mínimo(cid:9)respuesta(cid:9)parcial(cid:9)que(cid:9)es(cid:9)candidato(cid:9)a(cid:9)continuar(cid:9)tratamiento(cid:9)con(cid:9)altas(cid:9)dosis(cid:9)de(cid:9)
quimioterapia(cid:9)y(cid:9)trasplante(cid:9)autólogo)(cid:9)
21. Trasplante(cid:9)autólogo:(cid:9)Si(cid:9)1(cid:9)______(cid:9)No(cid:9)2_______(cid:9)
22. Fecha(cid:9)del(cid:9)trasplante(cid:9)____/____/______(cid:9)No(cid:9)aplica(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)
23. Movilización(cid:9)fallida(cid:9)(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)Exitosa(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)aplica(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)
24. Respuesta(cid:9)post(cid:9)trasplante(cid:9)(cid:9)(cid:9)RC(cid:9)(cid:9)1(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)RP(cid:9)(cid:9)(cid:9)2(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)EE(cid:9)(cid:9)3(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)EP(cid:9)(cid:9)(cid:9)4(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)valorada(cid:9)(cid:9)(cid:9)5(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)No(cid:9)aplica(cid:9)(cid:9)99(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)
25. Número(cid:9)de(cid:9)líneas(cid:9)recibidas(cid:9)totales(cid:9)(numero(cid:9)entero):(cid:9)______(cid:9)(cid:9)
26. Estado(cid:9)al(cid:9)final(cid:9)del(cid:9)seguimiento:(cid:9)Vivo:(cid:9)___1_____(cid:9)(cid:9)Fallecido(cid:9)(cid:9)__2_(cid:9)(cid:9)(cid:9)(cid:9)Pérdida(cid:9)de(cid:9)seguimiento(cid:9)__3__(cid:9)
27. Fecha(cid:9)de(cid:9)la(cid:9)última(cid:9)valoración:(cid:9)_____/_______/________(cid:9)
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