Caracterización de la Neumonía por Citomegalovirus en pacientes pediátricos captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Autor: González Santos, Mónica Patricia
Asesor: Jaramillo Barberi, Lina (Thesis advisor)
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El Citomegalovirus (CMV) es un patógeno frecuente en el huésped inmunocomprometido y la neumonía invasiva es una complicación temida del virus en esta población. En el presente estudio descriptivo se caracterizaron 20 casos de niños con neumonía por CMV (mediana de edad de 52 meses; IQR 3 a 75 meses), destacando el uso de métodos de diagnóstico molecular, características de imágenes diagnósticas de vanguardia, en combinación con una serie de signos y síntomas respiratorios. Los hallazgos clínicos y de laboratorio, más prominentes incluyen tos (100%), hipoxemia (100%), agregados pulmonares difusos (100%) y aumento del esfuerzo respiratorio (95%). Todos los pacientes tenían imágenes radiológicas pulmonares anormales, y el 85% presentaron concomitantemente opacidades difusas en vidrio esmerilado y consolidación. El diagnostico de Neumonía por CMV se hizo por medición de PCR CMV en lavado broncoalveolar (82% tasa de detección) o en sangre (88,2% tasa de detección) o por histología/inmunohistoquímica en biopsias de pulmón (100% tasa de detección). La infección llevó a falla respiratoria al 45% de los niños infectados y la tasa de mortalidad global fue del 15%. Conclusión: La neumonía por CMV es una enfermedad potencialmente mortal en los niños inmunosuprimidos de cualquier índole, que requiere un alto índice de sospecha. Patrones clínicos y radiológicos comunes como hipoxemia, disnea, agregados pulmonares difusos a la auscultación e imágenes radiológicas pulmonares que conjugan opacidades difusas en vidrio esmerilado y consolidación, podrían orientar la sospecha e identificación temprana de la Neumonía por CMV en la población pediátrica inmunosuprimida por múltiples causas, lo que puede conducir a la pronta iniciación de la terapia antiviral y mejores resultados clínicos.

Caracterización de la Neumonía por
Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de
la misericordia 2010 -2014
Mónica Patricia González Santos
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de pediatría
Bogotá, Colombia
2014Caracterización de la Neumonía por
Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de
la misericordia 2010 -2014
Mónica Patricia González Santos
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Pediatría
Directora:
Doctora Sonia María Restrepo Gualteros
Codirectora:
Doctora Lina Jaramillo Barberi
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Pediatría
Bogotá D.C., Colombia
2014Dedicatoria
Al Dios Inmensurable, Intangible, Excelso,
Eterno y Bueno, que nunca olvidó ninguna de mis
palabras, ni las dejó caer por tierra.
A mis Padres Gilberto y Luz Marina. Bastó
solo una semilla y un impulso.
A mi Esposo Gerlin. Tu compañía es un
ingrediente fundamental.Agradecimientos
A Germán Camacho-Moreno, MD (Infectólogo Pediatra de la Fundación Hospital de la
Misericordia, Bogotá; Docente departamento de pediatría de la Universidad Nacional de
Colombia y Paulina Ojeda, MD (Patología, Hospital de Santa Clara, Bogotá, Colombia),
por su cuidadosa revisión y sugerencias valiosas y profundas.
A Gustavo Niño, MD (División de Neumología y Medicina del Sueño, Children’s National
Medical Center, Washington, DC 20010, USA; E-Mail: gnino@childrensnational.org,) por
su importante orientación y aportes en la publicación del documento preliminar a este
trabajo.
A la Fundación Hospital de la Misericordia, Bogotá por abrirnos las puertas para la
realización del trabajo de investigación y por su apoyo incondicional para la exposición de
los resultados preliminares en diferentes escenarios académicos de neumología e
Infectología pediátricas.
A mis compañeros por estar siempre atentos a la aparición de casos de la patología en
cuestión para consolidar el número de pacientes que se estudiaron.Resumen y Abstract IX
Resumen
El Citomegalovirus (CMV) es un patógeno frecuente en el huésped inmunocomprometido
y la neumonía invasiva es una complicación temida del virus en esta población. En el
presente estudio descriptivo se caracterizaron 20 casos de niños con neumonía por
CMV (mediana de edad de 52 meses; IQR 3 a 75 meses), destacando el uso de métodos
de diagnóstico molecular, características de imágenes diagnósticas de vanguardia, en
combinación con una serie de signos y síntomas respiratorios. Los hallazgos clínicos y
de laboratorio, más prominentes incluyen tos (100%), hipoxemia (100%), agregados
pulmonares difusos (100%) y aumento del esfuerzo respiratorio (95%). Todos los
pacientes tenían imágenes radiológicas pulmonares anormales, y el 85% presentaron
concomitantemente opacidades difusas en vidrio esmerilado y consolidación. El
diagnostico de Neumonía por CMV se hizo por medición de PCR CMV en lavado
broncoalveolar (82% tasa de detección) o en sangre (88,2% tasa de detección) o por
histología/inmunohistoquímica en biopsias de pulmón (100% tasa de detección). La
infección llevó a falla respiratoria al 45% de los niños infectados y la tasa de mortalidad
global fue del 15%. Conclusión: La neumonía por CMV es una enfermedad
potencialmente mortal en los niños inmunosuprimidos de cualquier índole, que requiere
un alto índice de sospecha. Patrones clínicos y radiológicos comunes como hipoxemia,
disnea, agregados pulmonares difusos a la auscultación e imágenes radiológicas
pulmonares que conjugan opacidades difusas en vidrio esmerilado y consolidación,
podrían orientar la sospecha e identificación temprana de la Neumonía por CMV en la
población pediátrica inmunosuprimida por múltiples causas, lo que puede conducir a la
pronta iniciación de la terapia antiviral y mejores resultados clínicos.
Palabras clave: CMV, Neumonía, niños, Vidrio esmerilado.X Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Abstract
Cytomegalovirus (CMV) is a common pathogen in the immunocompromised host and
invasive pneumonia is a feared complication of the virus in this population. In this
descriptive study we characterized 20 cases of children with CMV pneumonia
(median age 22 months; IQR), highlighting the use of molecular diagnostic methods,
features cutting-edge diagnostic imaging, in combination with a number of breathing
signs and symptoms. The most prominent clinical and laboratory findings included
cough (100%), hypoxemia (100%), diffuse adventitious breath sounds (100%) and
increased respiratory effort (95%). All patients had abnormal CMV was detected in
the lung either by CMV PCR in bronchoalveolar lavage (82% detection rate) or
histology/immunohistochemistry in lung biopsy (100% detection rate). CMV caused
respiratory failure in 45% of children infected and the overall mortality rate was 15%.
Conclusion: CMV pneumonia is a potential lethal disease in immunosuppressed
children of any kind that requires a high index of suspicion. Common clinical and
radiological patterns such as hypoxemia, diffuse adventitious lung sounds and
ground-glass pulmonary opacities may allow early identification of CMV lung infection
in the pediatric population, which may lead to prompt initiation of antiviral therapy and
better clinical outcomes.
Keywords: CMV; lung; pneumonia; children; ground glassContenido XI
Contenido
Pág.
Resumen IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XIII
Lista de tablas XV
Lista de abreviaturas ................................................................................................... XVI
Introducción 1
1. Objetivos 3
1.1 General ............................................................................................................ 3
1.2 Específicos ...................................................................................................... 3
2. El Citomegalovirus (CMV), un problema latente .................................................... 5
2.1 El virus ............................................................................................................. 5
2.2 Biología de la infección .................................................................................... 6
2.3 Infección congénita por CMV ........................................................................... 6
2.4 Infección por CMV en sujetos inmunocompetentes ......................................... 8
2.5 Infección por CMV en sujetos inmunocomprometidos ..................................... 8
2.6 Neumonía por Citomegalovirus (NCMV) ........................................................ 10
2.6.1 Presentación Clínica ........................................................................... 10
2.6.2 Diagnóstico Diferencial ........................................................................ 11
2.6.3 Diagnóstico ......................................................................................... 12
 Cultivo ................................................................................................. 13
 Pruebas serológicas ............................................................................ 13
 Matriz de antígenos de CMV( CMV antigen assays) ........................... 14
 Medición de glicoproteína B ................................................................ 14
 PCR para CMV cualitativa ................................................................... 14
 PCR para CMV cuantitativa................................................................. 14
 Anatomía Patológica ........................................................................... 15
2.6.4 Tratamiento ......................................................................................... 16
2.6.5 Pronóstico ........................................................................................... 17
3. Metodología ............................................................................................................ 19
3.1 Los pacientes ................................................................................................ 19
3.2 Criterios de inclusión ..................................................................................... 20
3.3 Evaluación Clínica ......................................................................................... 20
3.4 Estudios de diagnóstico ................................................................................. 20
3.5 Aspectos éticos.............................................................................................. 21XII Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
4. Resultados ..............................................................................................................23
4.1 Caracterización clínica de la NCMV ...............................................................23
4.2 Otros hallazgos paraclínicos...........................................................................26
4.3 Hallazgos radiológicos de la NCMV ................................................................28
4.4 Enfoque diagnóstico y tratamiento de la NCMV..............................................28
5. Discusión 35
6. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................41
6.1 Recomendaciones ..........................................................................................41
A. Anexo: Figuras de los resultados obtenidos en el estudio Caracterización de la
Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos captados en hospital de la
misericordia 2010 -2014 .................................................................................................43
B. Anexo: Aprobación ante el comité de ética de la Fundación Hospital de la
Misericordia 53
C. Anexo: Portada del artículo basado en resultados preliminares del trabajo, en
la revista Viruses ...........................................................................................................55
D. Anexo: Poster del trabajo realizado con los resultados preliminares del estudio57
Bibliografía 59Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 4-1: Neumonía por CMV tras el tratamiento esteroideos. .............................. 30
Figura 4-2: Patrón de vidrio esmerilado en la Neumonía por CMV después del
trasplante de células madre (SCT). ................................................................................ 31
Figura 4-3: Patrón de vidrio esmerilado en paciente con Neumonía por CMV
documentada con TC de alta resolución (TCAR). .......................................................... 31
Figura 4-4: Patrón de vidrio esmerilado/consolidación en la Neumonía por CMV
neonatal. 32
Figura 4-5: Patrón de Consolidación en Neumonía por CMV. .................................. 33
Figura A-1. Distribución de frecuencias de la edad en meses de niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..................................................... 43
Figura A- 2. Distribución de frecuencias del diagnóstico principal de niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..................................................... 44
Figura A-3. Distribución de frecuencias del requerimiento de ventilación mecánica
en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 .............................. 45
Figura A-4. Distribución de frecuencias de los días de ventilación mecánica en
niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ................................... 45
Figura A-5. Distribución de frecuencias de los requerimientos de oxigeno
suplementario en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..... 46
Figura A-6 . Distribución de frecuencias de la Saturación periférica de oxigeno en
niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ................................... 47
Figura A-7. Distribución de frecuencias del tiempo de estancia hospitalaria
trascurrido hasta el momento del diagnóstico de neumonía por Citomegalovirus,
HOMI, 2010-2014 ........................................................................................................... 47
Figura A-8. Distribución de frecuencias de la presencia de anemia en niños con de
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..................................................... 48
Figura A-9. Distribución de frecuencias de la presencia de trombocitopenia en
niños con de neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 .............................. 48
Figura A-10. Distribución de frecuencias de tipo de inmunodeficiencia en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..................................................... 49
Figura A-11. Distribución de frecuencias de la alteración de IgG en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..................................................... 49
Figura A-12. Distribución de frecuencias del conteo de CD4 y CD8 en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..................................................... 50
Figura A-13. Distribución de frecuencias de los valores de IgG en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ..................................................... 50XIV Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-14. Distribución de frecuencias del uso de Esteroides en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ...................................................... 51
Figura A-15. Distribución de frecuencias del uso de Ganciclovir en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ...................................................... 51
Figura A-16. Distribución de frecuencias del conteo de IgG para CMV en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ...................................................... 52
Figura A-17. Distribución de frecuencias del conteo de IgM de CMV en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ...................................................... 52Contenido XV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2-1: Diagnostico diferencial de NCMV con otras etiologías virales(8,15). ........... 11
Tabla 2-2: Efectos citopático de CMV, HSV y Adenovirus en neumonía(8). .................. 16
Tabla 4-1: Características básicas de los sujetos de estudio ......................................... 23
Tabla 4-2. Presentación clínica de la Neumonía por CMV en niños ............................... 24
Tabla 4-3: Sistemas de oxigenación requeridos por los pacientes con NCMV al inicio de
su enfermedad. .............................................................................................................. 25
Tabla 4-4. Distribución de los hallazgos en el hemograma y pruebas de función hepática
de niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 .................................... 25
Tabla 4-5. Manifestaciones respiratorias de los niños con Neumonía por CMV. HOMI
2010-2014. ..................................................................................................................... 26
Tabla 4-6. Distribución de frecuencias de VIH, tipo de inmunodeficiencia y alteración de
IgG en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ............................. 27
Tabla 4-7. Recuento de IgG total, CD4 y CD8 en en niños con neumonía por
Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ................................................................................ 27
Tabla 4-8. Distribución del aislamiento en cultivos de niños con neumonía por
Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014 ............................................................................. 27
Tabla 4-9. Hallazgos radiológicos de los niños con Neumonía por CMV. HOMI 2010 -
2014 ............................................................................................................................... 28
Tabla 4-10. Modalidades de Diagnóstico y Tratamiento de la Neumonía por CMV en
niños. ............................................................................................................................. 29
Tabla 5-1: Características clave de la Neumonía por CMV en pacientes pediátricos.
HOMI. 2010-2014 ........................................................................................................... 40Contenido XVI
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
ADN Acido Desoxirribonucleico
ALPS Síndrome Linfoproliferativo Autoinmune
AR Artritis Reumatoide
CMV Citomegalovirus
EBV Epstein Bar Virus
ERS 1. European Respiratory Society
FR Factor Reumatoide
HOMI Fundación Hospital de la Misericordia
HHV Herpes virus humano
HSV Herpes simple virus
H&E Hematoxilina/Eosina
IgG Inmunoglobulina G
IgM Inmunoglobulina M
IQR Rango Intercuartil
LBA Lavado Bronco Alveolar
LES Lupus Eritematoso Sistémico
NCMV Neumonía por Citomegalovirus
RME Registros Médicos Electrónicos
SIDA Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
SNC Sistema nervioso Central
TCAR Tomografía Computarizada de alta resolución
TEP Trombo embolismo Pulmonar
TNF Factor de necrosis Tumoral
VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana
VM Ventilación mecánica
VPN Valor Predictivo Positivo
VPP Valor Predictivo NegativoIntroducción
El Citomegalovirus (CMV) es una de las causas más importantes de Neumonía
oportunista en la población pediátrica inmunosuprimida(1). Los factores de riesgo
incluyen inmunocompromiso por infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), estado pos trasplante de médula ósea, o de células madre hematopoyéticas
(BMT/SCT) o trasplante de órganos sólidos, leucemia linfoide o mieloide y uso
prolongado de corticoides(2). A pesar de ser una condición peligrosa para la vida, si el
diagnóstico se hace en el momento oportuno, la neumonía por CMV (NCMV) puede ser
superada con la terapia antiviral adecuada (Ganciclovir)(3). Infortunadamente el
diagnóstico clínico de NCMV es un reto en estos niños y a menudo requiere un alto
índice de sospecha, especialmente en los pacientes no infectados por VIH y que no
están severamente inmunocomprometidos(4).
La mayor parte de la literatura acerca de la NCMV en los niños se centra en la
epidemiología de la enfermedad(1) y hay pocos informes que se ocupen de describir los
hallazgos clínicos e imagenológicos de la entidad EN 1977 Smith y col describen los
hallazgos clínicos respiratorios y la apariencia radiológica de la NCMV en niños (5). Ellos
ponen en evidencia el curso atípico de la enfermedad, a menudo descrita como
"neumonitis por CMV", (5), que incluye hallazgos pulmonares inespecíficos tales como
patrones o con cambios que se suponían típicos de enfermedades broncopulmonares y
bronquiolares con atrapamiento aéreo difuso (5). En los últimos 30 años se ha producido
un cambio dramático tanto en la epidemiología de la NCMV como en las técnicas
disponibles para su diagnóstico en pediatría (6). Además de la población de niños con
inmunodeficiencias congénitas, tenemos una población cada vez mayor de niños
inmunosuprimidos por enfermedades adquiridas o porque requieren terapia con
inmunomoduladores para condiciones tan variadas como los trasplantes de células
madre hematopoyéticas y órganos sólidos o para trastornos inflamatorios sistémicos
autoinmunes, que los ponen en riesgo de Neumonía por CMV (7). Por fortuna cada vez
contamos con nuevas técnicas de diagnóstico que han mejorado la probabilidad para2 Introducción
detectar la NCMV; hay técnicas moleculares como la PCR cualitativa en tiempo real,
existen mejores equipos para realizar la broncoscopia pediátrica y hay técnicas de
imagen más detalladas como la tomografía computarizada de tórax de alta resolución
(TCAR). Con el mejoramiento de las técnicas de diagnóstico se ha puesto de manifiesto
que la NCMV se presenta incluso en los niños que no están severamente
inmunocomprometidos(4,8) .
El objetivo de este estudio es la caracterización de los casos de NCMV encontrados en
pacientes pediátricos captados en la Fundación Hospital de la Misericordia (HOMI) de
Bogotá (Colombia) entre los años 2010 y 2014. Encontramos 20 casos y describimos su
presentación clínica, patrones radiológicos, hallazgos en broncoscopia y las técnicas
moleculares utilizadas para su diagnóstico, buscando cambios o patrones que pudieran
en el futuro servirnos de claves orientativas para pensar en una NCMV. Nuestros
resultados ponen de manifiesto que el diagnóstico de la NCMV en los niños es un reto,
pero que la suma de los patrones clínicos comunes como la hipoxemia, los agregados
pulmonares difusos como roncus, sibilancias y disminución de murmullo vesicular
sumados a los hallazgos radiológicos como opacidades pulmonares en vidrio
esmerilado asociados con zonas de consolidación, pueden proporcionar pistas
cruciales para permitir la identificación precoz de la NCMV en la población pediátrica.1. Objetivos
1.1 General
Describir las características clínicas, paraclínicas y radiológicas de los casos de
neumonía por Citomegalovirus (NCMV) en pacientes pediátricos captados en los
servicios de consulta externa, hospitalización y urgencias de la Fundación Hospital de la
Misericordia de la ciudad de Bogotá entre los años 2010 y 2014.
1.2 Específicos
 Describir los síntomas y signos clínicos que pueden hacer sospechar una Neumonía
por Citomegalovirus en un paciente pediátrico.
 Identificar el grado de compromiso pulmonar de cada uno de los pacientes con
diagnóstico de NCMV en términos de hipoxemia y requerimientos de oxígeno.
 Determinar la frecuencia de afectación de otros órganos y sistemas por la infección
citomegálica al tiempo que cursa la NCMV.
 Describir los rasgos radiológicos encontrados en los pacientes con diagnóstico de
NCMV.
 Describir los desenlaces de la NCMV en los pacientes incluidos, una vez que se inicio
el tratamiento2. El Citomegalovirus (CMV), un problema
latente
2.1 El virus
El Citomegalovirus (CMV) humano es un virus ADN con cápside icosahedrica de 162
capsómeros con un tamaño de 20nm que tiene un peso aproximado de 150x106dalton..
Es miembro de la familia de los Herpesvirus y pertenece a la familia de los
BetaHerpesVirus (9,10).
Puede infectar una gran variedad de células in vivo pero únicamente se replica en
fibroblastos humanos in vitro. Su ciclo reproductivo puede ser categorizado en tres
etapas, temprana, retardada y de expresión tardía de genes y tiene la capacidad de
causar infección persistente o latente. Cuando infecta a las células, se replica y forma
cuerpos de inclusión en el núcleo y el citoplasma que se denominan cuerpos de inclusión
citomegálica. Se encuentra frecuentemente en las glándulas salivares y los principales
sitios de infección son riñón, pulmones e intestino(9,10).
A diferencia de los otros virus Herpes, el CMV no tiene una replicación rápida sino lenta
que dura entre 24h a 4 días, y no sólo forma inclusiones intranucleares, sino hace
además inclusiones citoplásmicas perinucleares que se conocen como efecto citopático,
y su hallazgo en cualquier tejido del huésped indica infección activa.
La trasmisión de la infección por CMV puede producirse por saliva, contacto sexual,
transferencia placentaria, lactancia materna, transfusión sanguínea o trasplante de
órgano sólido o médula ósea. La adquisición del virus se incrementa progresivamente
con la edad, existiendo una seroprevalencia de entre 35-95% en la población adulta
mayor de 40 años, especialmente en países en desarrollo, siendo mayor en población de
pobre estrato socioeconómico y con malas prácticas de higiene; se consideran
igualmente grupos de alto riesgo para la infección por CMV el personal de salud,6 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
personas con múltiples compañeros sexuales, homosexuales, y receptores de
trasplantes de órgano sólido o de médula ósea (9–11).
2.2 Biología de la infección
La infección primaria por CMV se define como una infección en un individuo previamente
seronegativo para el virus. En estos pacientes la Inmunoglobulina M (IgM) se eleva entre
4 a 7 semanas después de la infección inicial y puede persistir elevada a lo largo de 16 a
20 semanas. La respuesta antigénica se monta frente a la glicoproteína gB del virus
hasta en un 50% de sueros de pacientes convalecientes de la infección, sin embargo
también se hallan implicadas las proteínas tegumentarias pp150, pp28 y pp65 evocando
respuesta antigénica fuerte y durable.
Después de la primo infección, el CMV queda latente a lo largo de la vida del sujeto,
siendo las células de la línea mieloide su principal reservorio (monocitos, macrófagos,
células dendríticas), encontrándose implicadas proteínas virales de síntesis tardía que se
adosan al genoma de estas células, sin permitir ser detectados, permitiendo así la
multiplicación viral junto con la multiplicación celular mieloide(3,8,11).
Usualmente la primoinfección o reactivación del CMV es asintomática; se mantiene
latente a lo largo de la vida y puede reactivarse en momentos de anergia, pudiéndose
aislar a partir de ese momento sus proteínas virales o sus ácidos nucleicos (ADN) de
cualquier tejido o fluido infectado por medio de cultivo (vial estándar o Shell vial)
2.3 Infección congénita por CMV
El riesgo de que una madre seronegativa contraiga una infección primaria por CMV se
estima entre el 0.7 al 4%, y aproximadamente el 40% de ellas puede transmitir la
infección al feto. El mayor riesgo de daño fetal se da si la primoinfección de la madre se
presenta en el primer trimestre de la gestación porque no hay anticuerpos maternos que
defiendan al feto en formación de la agresión viral. En esta etapa el principal riesgo
teratogénico es a nivel de la migración neuroblástica, alrededor del 4% de los fetos no
son viables y terminan en abortos, entre 10 al 17% de los recién nacidos desarrollan
sordera y de 5 al 10% desarrollan secuelas severas a nivel de Sistema Nervioso Central¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 2 7
(SNC) como microcefalia, encefalitis, convulsiones, alteraciones de motoneurona
superior, retardo sicomotor y más raramente miopatía y coriorretinitis. Entre las
manifestaciones no neurológicas se presentan en su orden ictericia, hepato
esplenomegalias, petequias, retardo del crecimiento intrauterino y partos pretérmino. Los
recién nacidos más severamente afectados tienen una tasa de mortalidad cercana al
30%. Alrededor del 1% de todos los nacidos vivos están infectados por CMV y aunque
cerca del 70 a 90% son asintomáticos al momento del nacimiento, estudios recientes han
demostrado secuelas a largo plazo hasta en al 10 al 15% de ellos. La reactivación es
reportada en 10 a 30% de las madres seropositivas, siendo el riesgo de infección
congénita del 1 al 3%. En hijos de madres VIH positivas la infección congénita oscila
entre el 2.7 al 33%(3,9,11–13).
La infección fetal puede ser diagnosticada tomando muestra de líquido amniótico para
cultivo o recuento viral por detección de ADN-CMV por PCR y aunque el riesgo y nivel
de daño en el feto no se puede predecir, se ha correlacionado una carga viral alta con
daño fetal a futuro. Se ha usado el ultrasonido para encontrar cambios compatibles con
infección fetal por CMV siendo un factor predictivo de mal pronóstico(9).
Se viene hablando del desarrollo de la vacuna para prevención del CMV congénito, sin
embargo, en el momento sólo se cuenta con las medidas de prevención tales como el
lavado de manos al entrar en contacto con secreciones. El tamizaje de IgG durante el
embarazo aún está sujeto a políticas gubernamentales y en Colombia no se realiza, y de
cualquier manera en la eventualidad de que se establezca el diagnóstico prenatal, no
hay tratamiento definido y solo queda el aborto como una alternativa. Los medicamentos
antivirales tienen efectos teratogénicos conocidos en animales por lo cual no se
recomiendan en humanos en gestación; su uso está restringido al neonato con
manifestaciones clínicas una vez que se haya realizado el diagnóstico, pues en ellos se
ha encontrado disminución en la presentación de secuelas a largo plazo.
Según el artículo de Shen y cols realizado en 2010 en China donde estudian 378
pacientes pediátricos de 0 y 3 meses de edad con diagnóstico de infección por CMV,
encontraron que el 73% de ellos tenían compromiso de un solo órgano y sólo el 27%
hacían compromiso sistémico. Los hallazgos más frecuentes en su orden fueron:
hepatitis 33%, purpura trombocitopénica 13.5% y neumonía 24%; observaron en menor8 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
proporción enfermedad cardiovascular, anormalidades biliares, epilepsia, leucemia,
encefalitis, hiperbilirrubinemia, megacolon y deficiencia de Vitamina K entre otros(14).
2.4 Infección por CMV en sujetos inmunocompetentes
La infección primaria en sujetos inmunocompetentes rara vez causa enfermedad grave
y usualmente se manifiesta como un síndrome mononucleósico indistinguible de una
infección primaria por EBV, con fiebre persistente de 2 a 3 semanas de duración,
mialgias y adenopatías. A diferencia del EBV el CMV no causa faringoamigdalitis. El
retraso en el diagnóstico de estos pacientes y el no establecimiento temprano de
medidas de protección, los convierte el foco diseminador de la enfermedad a los
contactos no infectados previamente. Complicaciones menos frecuentes de la infección
primaria incluyen artritis, artralgia, colitis con úlceras, neumonitis, hepatitis, meningitis
aséptica y miocarditis. Se ha relacionado la primoinfección con el Síndrome de Guillain
Barré, mientras que la infección previa se ha implicado en procesos de aterosclerosis y
re estenosis de angioplastia coronaria(13,15).
2.5 Infección por CMV en sujetos inmunocomprometidos
La primoinfección con CMV induce una respuesta inmune inicial proporcionando
inmunidad a largo plazo que restringe la replicación viral después de una reactivación de
la enfermedad. En pacientes con inmunosupresión sostenida no hay este freno dado por
el sistema inmune y por eso se facilita la replicación descontrolada del virus. La
infección puede ser significativa y grave en pacientes inmunocomprometidos por VIH,
trasplante de órgano sólido o de médula ósea, aquellos que reciben medicamentos
inmunosupresores tales como antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y
esteroides a altas dosis o por periodos prolongados, así como en pacientes con Lupus
Eritematoso Sistémico (LES), Artritis Reumatoide (AR), Enfermedad de Crohn o Psoriasis
entre otras.
La infección en sujetos inmunocomprometidos puede afectar casi todos los órganos del
cuerpo, se presenta como un cuadro febril de origen desconocido y se puede maniferstar
como neumonía, hepatitis, encefalitis mielitis, colitis, uveítis, retinitis y neuropatía(3).¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 2 9
La replicación viral en el paciente trasplantado se ve facilitada por estrés, sépsis y
liberación aumentada de catecolaminas. En estos pacientes se busca idealmente que
tanto el receptor como el huésped sean seronegativos para CMV, sin embargo dada la
escasés de donantes,, este tamizaje suele no ser siempre posible. Se sabe, por estudios
histológicos desarrollados, que la infección por CMV inicialmente se localiza en el órgano
trasplantado y que después se disemina causando neumonitis, enteritis, hepatitis y
menos frecuentemente retinitis y compromiso del SNC. Se ha implicado al CMV en la
enfermedad del rechazo de injerto contra huésped, encontrándose favoreciendo la
estenosis de la arteria renal en los trasplantes de riñón, estenosis coronarias en los
trasplantados de corazón y bronquiolitis obliterante en los trasplantados de
pulmón(3,16,17).
En los pacientes con trasplante de médula ósea o de células madre hematopoyéticas
con donador seronegativo, el mayor riesgo se corre al recibir hemoderivados no
tamizados. Se ha observado infección por CMV en pacientes con trasplante alogénico
de médula ósea por reactivación del virus en el receptor. La NCMV es la manifestación
más seria, con una mortalidad cercana a 80% sin uso temprano de Ganciclovir y 50%
cuando se incluye el Ganciclovir asociado a inmoglobulina hiperinmune. La NCMV en
ellos se caracteriza por hipoxemia marcada y progresiva que lo lleva a falla respiratoria,
al parecer derivada de la combinación del efecto citopático de la replicación viral sumada
a mecanismos inmunes patológicos del huésped. El desarrollo de la enfermedad puede
ser temprano, en los 3 meses subsiguientes al trasplante, o tardío, asociado a rechazo
injerto contra huésped(3,16,17).
En los pacientes con VIH, la coinfección con CMV puede llevar a la progresión a SIDA y
muy frecuentemente a la muerte, aun en aquellos que estén recibiendo terapia
antirretroviral apropiada. El espectro de la enfermedad en pacientes con SIDA es
diferente al de las otras formas de inmunocompromiso, es frecuente que presenten
retinitis (necrosis retiniana hemorrágica) y vitritis asociada, al igual que se describe
encefalopatía y radiculopatía periférica debido a la replicación del virus en SNC. Por otro
lado tienen menos secuelas después del inicio de la terapia antirretroviral y recuperan
del conteo de linfocitos T CD4.10 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
2.6 Neumonía por Citomegalovirus (NCMV)
Se define como Neumonía por Citomegalovirus (NCMV) al conjunto de signos y síntomas
de infección pulmonar (fiebre, tos, disnea, retracciones costales) en combinación con el
hallazgo de CMV en cultivo o recuento viral por detección de ADN-CMV por PCR en
fluido de Lavado Broncoalveolar (LBA) o esputo, o, por demostración de las inclusiones
citomegálicas en células del Lavado broncoalveolar, en tejido pulmonar por análisis
inmunohistoquímico o hibridización in situ. Dados los casos reportados en la literatura,
principalmente en adultos, se ha estimado con poca significancia clínica el uso de la
radiografía de tórax para el diagnóstico(8,18,19).
2.6.1 Presentación Clínica
La NCMV puede presentarse como enfermedad leve, moderada o severa. El compromiso
leve pasa desapercibido como una rinofaringitis con síntomas respiratorios altos y fiebre
que remite espontáneamente. El compromiso severo implica que el paciente está lo
suficientemente enfermo como para requerir hospitalización y frecuentemente soporte
ventilatorio invasivo; debe sospecharse cuando hay un grado de hipoxemia que no se
corresponde con la apariencia y distribución de los infiltrados en la imagen radiográfica.
Esta entidad puede simular alteraciones no infecciosas tales como TEP, Falla Cardiaca,
reacción medicamentosa, hemorragia alveolar, neumonitis por vasculitis y
descompensación en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente. Una adecuada
anamnesis, el examen físico y los estudios paraclínicos de rutina ayudan a descartar
estas entidades. La presencia de mínimos infiltrados pulmonares intersticiales bilaterales
simétricos o su ausencia en un paciente con hipoxemia, sugieren infección atípica. El
grado de hipoxemia está relacionado con un defecto en la difusión del oxígeno causado
por patógenos intersticiales que puede medirse de mejor manera con el gradiente
alveolo arterial de O2 (A-a). Los pacientes con NCMV severa tienen aumentado el
gradiente en más de 35. A los infiltrados en la radiografía de tórax le siguen rápidamente
parches intersticiales más prominentes que son muy parecidos a los de cualquier
neumonía viral; es por esto que la NCMV debe tenerse en cuenta en el diagnóstico
diferencial de cualquier neumonía viral severa(8,15).¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 2 11
2.6.2 Diagnóstico Diferencial
El CMV es un virus inmunomodulador que puede causar o complicar desordenes
inmunes preexistentes como el LES. La neumonitis por LES es una complicación no
infecciosa del lupus que muy rara vez se asocia con hipoxemia marcada y se presenta
con infiltrados radiográficos migratorios con o sin derrame pleural. El LES puede
comprometer todos los órganos excepto el hígado, de tal manera que si el paciente tiene
elevación de las transaminasas, la NCMV debe ser sospechada porque no existe
hepatitis lupoide(8,20).
El problema diagnostico más común cuando se presenta una neumonía con hipoxemia y
cambios mínimos radiográficos consiste en diferenciar influenza, adenovirus y CMV. La
Influenza humana, el adenovirus y el CMV tienen distribución estacional. En la Tabla 2-1
se estable el diagnostico diferencial de NCMV con otras etiologías virales, existente en la
literatura reciente.
Tabla 2-1: Diagnostico diferencial de NCMV con otras etiologías virales(8,15).
Características Influenza Adenovirus Citomegalovirus
Síntomas
Inicio Aguda Aguda Subag/aguda
Mialgias + +/- +/-
Mialgias en cuello y espalda + - -
Signos
Fiebre + + +
Tos húmeda + +/- +/-
Inyección conjuntival +/- +/- -
Esputo con pintas de sangre +/- - -
Características Influenza Adenovirus Citomegalovirus
Laboratorios
Leucocitosis +/- - +/-
Leucopenia +/- + +/-
Linfopenia relativa + + +/-
Linfocitos atípicos - +/- +
Trombocitopenia + + +/-
Títulos de crioaglutininas +/- +/- +/-
levemente elevados
Elevación leve de +/- +/- +
aminotransferasas(AST/ALT)
Severa hipoxemia (Gradiente +/- +/- +/-
>35)12 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Tabla 2-1: (Continuación)
Rx de Tórax
No/mínimos infiltrados + + +
(primeras, <48 h)
Bilateral/infiltrados en parches + +/- +/-
(después de 48 h)
Infiltrados focales/lobares -a + -
Pruebas diagnósticas
Inmunofluorecencia indirecta + + -
DFA
↑Títulos adenovirus IgM - + -
↑Títulos de CMV IgM - - +b
PCR positiva para CMV - - +/-
Diagnóstico citopatologico
LBA - - +/-
TBB - + +
Abreviaturas: AST / ALT, aspartato aminotransferasa / alanina aminotransferasa; LBA,
lavado broncoalveolar, DFA: inmunofluorescencia directa, IgM, Inmunoglobulina M,
PCR: reacción cadena de la polimerasa; TBB: la biopsia transbronquial, ↑: incremento.
a: Sólo con un CAP bacteriana simultánea (S aureus).
b Puede ser falsamente positiva con factores reumatoides (FR) y mononucleosis
infecciosa por Epstein-Barr virus.
Traducción al español de Cunha BA. 2010.
Tomado de Cunha BA. Cytomegalovirus pneumonia: community-acquired pneumonia in
immunocompetent hosts.Infect Dis Clin North Am. Mar 2010.
2.6.3 Diagnóstico
El diagnóstico de NCMV se hace por medio de la combinación de aspectos clínicos,
paraclínicos y radiológicos tales como presencia de fiebre, tos, malestar general, en
ocasiones hepatomegalia y signos de hipoxemia, dificultad respiratoria dada por
taquipnea que en el paciente pediátrico debe ser acorde a la edad, y uso de músculos
accesorios, además infiltrados radiológicos que no concuerdan con el grado de
hipoxemia, generalmente caracterizados por compromiso intersticial simétrico mínimo o
ausente, que se intensifica en el tiempo(8,15).
En cuanto a la paraclínica, es de ayuda la toma de hemograma en búsqueda de
leucocitosis o leucopenia, linfopenia y presencia de linfocitos atípicos; otros hallazgos
significativos son la negatividad de los cultivos bacterianos y una elevación discreta de
las aminotransferasas ( hasta 4 a 5 veces el valor normal)(8,15).¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 2 13
Para el diagnóstico definitivo en la actualidad se cuenta con varias herramientas
diagnósticas:
 Cultivo
Se puede hacer aislamiento viral en fluidos corporales tales como secreciones
respiratorias y orina, a menudo se requieren varias muestras de orina para demostrar
viruría. El encontrar CMV en el cultivo de fluidos corporales sugiere infección, pero es
importante recordar que algunos pacientes después de la primoinfección son
excretadores persistentes del virus en la orina por algún tiempo. La presencia de virus
en orina en un paciente sintomático y con alta sospecha clínica, en ausencia de otros
agentes infecciosos configuran el diagnóstico. La Viruria en inmunocompetentes es
sinónimo de infección pero es raro encontrarla en inmunocomprometidos; a diferencia de
la viremia que es significativa cuando es encontrada en ambos grupos de
pacientes(8,21).
El cultivo se hace en fibroblastos humanos; debe ser mantenido por lo menos dos a tres
semanas antes de ser reportado como negativo y debe ser observado 2 veces por
semana en busca de efecto citopático dado que estos cambios suceden lentamente.
Para la confirmación del virus en las células del cultivo se usan anticuerpos
monoclonales que idealmente se realizan dos días después de que los cambios
citopáticos son aparentes (14).
 Pruebas serológicas
Es el método más usado para demostrar infección reciente o antigua. El diagnóstico de
reciente depende de la demostración de una elevación individual de 4 a o más veces el
valor de títulos de IgM para CMV, dado que puede elevarse falsamente en pacientes con
títulos altos de Factor Reumatoide (FR) o infección por EBV o HHV-6, porque estos
individuos producen anticuerpos IgM heterotípicos. Los anticuerpos IgG para CMV se
unen al antígeno CMV y a IgM del FR resultando esta prueba un falso positivo. Falsos
negativos pueden ocurrir si hay inhibición competitiva de la unión FR IgM al antígeno
CMV; para minimizar la incidencia de falsos negativos deben ordenarse separadamente
títulos de IgM e IgG. Si existe mucha discrepancia entre los títulos de IgM y la clínica del14 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
paciente (falsos negativos), deben tomarse además FR, EBV, HHV-6 y test de
avidez(8,14).
 Matriz de antígenos de CMV( CMV antigen assays)
Se trata de un método rápido, sensible y específico que mide la activación de CMV por
la proteína pp65 en linfocitos. Lo importante del método no es observar la elevación
aislada de los títulos para CMV sino ver el incremento sérico seriado. Un hallazgo de
bajos títulos de antigenemia indica infección asintomática dado que en la reactivación se
esperan títulos altos, a excepción de pacientes los inmunocomprometidos en quienes
incluso títulos bajos de antigenemia pueden indicar infección activa o reactivación (8,14).
 Medición de glicoproteína B
Se realiza análisis de genotipo por PCR y restricción de los polimorfismos. Los productos
de amplificación se fraccionan para luego ser visualizados en gel de agarosa al 4% con
Bromuro de Ethidium. Cuatro genotipos se identifican por los fragmentos(14).
 PCR para CMV cualitativa
Se trata del hallazgo de CMV por Reacción en cadena de polimerasa en sangre,
leucocitos y plasma, siendo este un método altamente sensible que indica reactivación
de CMV en linfocitos. La principal dificultad en su uso radica en que no distingue entre
infección latente o activa, siendo más útiles en este caso PCR cualitativa seriada y nivel
de antígenos semicuantitativo para CMV. De forma particular en pacientes
inmunocomprometidos, por ejemplo un paciente postrasplante con PCR para CMV
negativa habla en contra de una reactivación. Por otro lado, usualmente en
inmunocompetentes con infección primaria la PCR para CMV resulta negativa(8,14).
 PCR para CMV cuantitativa
Se realiza en conteo de copias del virus con un punto de corte para el diagnóstico aún no
claramente delimitado, pues la positividad de la carga no necesariamente diferencia una
infección latente de una activa, salvo el caso de realización de mediciones seriadas, lo
que resulta en nuestro medio, costoso en tiempo y recursos. Se ha hablado de
positividad con mediciones mayores a 10.000copias/uL, sin embargo se han¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 2 15
documentado cargas menores en sujetos en quienes la neumonía por CMV se ha
confirmado en biopsia con Inmunohistoquímica(8,22).
Desde 1997 ya Bourlet et al(23), vienen hablando de la utilidad de la realización de PCR
en el líquido del lavado broncoalveolar en pacientes postrasplantados como método
mucho más sensible y específico para el diagnóstico de neumonía por CMV y Cinel(24)
en 2011 desarrolló un trabajo en el cual demostró que en los pacientes
inmunocompetentes que son sibilantes persistentes, la aplicación de este método fue
mucho más efectiva en el diagnóstico de NCMV que la misma detección de PCR para
CMV cuantitativa en suero sola o en combinación con la serología para el germen.
 Anatomía Patológica
El CMV se caracteriza por producir agrandamiento de las células infectadas lo que se
denomina efecto citomegálico, con inclusiones basofílicas intranucleares y eosinofílicas
en el citoplasma. La infección activa por CMV se puede diagnosticar demostrando estos
cambios en tinciones con Hematoxilina/Eosina, Giemsa, Wrigth o Papanicolau, siendo
especialmente características las inclusiones intranucleares que están rodeadas de un
halo claro dando el aspecto de “ojos de búho” (OWL´s eye). La presencia de inclusiones
granulares densas aunque no estén dentro de las células son diagnóstico de infección
activa por CMV. (8,25–27). Ver Tabla 2-2.
Se ha demostrado la utilidad del lavado broncoalveolar y el esputo como muestras para
cultivo convencional, para la identificación de inclusiones nucleares típicas en las células
y para tinciones de anticuerpos por inmunofluorescencia. Se considera que tienen alto
rendimiento a la hora de hacer diagnostico definitivo de NCMV en pacientes
inmunocomprometidos, especialmente con cáncer y postrasplantados. Mientras que el
examen citológico y la inmunofluorescencia establecen el diagnóstico en horas, el cultivo
convencional se demora semanas y será de utilidad diagnostica en los casos en que no
se encuentra el virus en las muestras de orina y de sangre(8,22,28,29).16 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Tabla 2-2: Efectos citopático de CMV, HSV y Adenovirus en neumonía(8).
Efecto Citopatológico CMVa HSVb ADENOVIRUS
Efecto citopático + + +
Inclusiones intranucleares Temprano Tardío
Inclusiones intracitoplasmáticas Tardío - Temprano(múltiples,
pequeñas)
Tardío(grandes, densas)
Citomegalia(agrandamiento del +++ ++ +
tamaño cellular)
Inclusiones intranucleares
Apariencia de vidrio esmerilado - + -
Halo perinuclear prominente + - +(tardío)
Núcleo en forma de Riñón -e,f +e -
(modelamiento nuclear)
Célula gigante multinucleada - + -
(sincitio)
Inclusiones intranucleares -c + +d(temprano)
eosinofílicas
Nucleolo accesorio(basofílico) + - -
Núcleo manchado - - +
Inclusiones intracitoplasmáticas
Inclusiones granulares +f - -
densas(basofílicas)
a Neumonia Adquirida En Comunidad (NAC)
b NAC O NAV De Inicio Tardío
c Puede Ser Eosinofílico Temprano
d Pequeño
e Tinción Gomori Methenamina De Plata (GMS)
f GMS Positiva Y Tinción De Ácido Periódico De Schiff Positiva
Traducción al español de Cunha BA. 2010.. Pneumonia Essentials 3rd Edición. Sudbury
MA: Jones And Bartlett
Tomado de Cunha BA. Cytomegalovirus pneumonia: community-acquired pneumonia in
immunocompetent hosts.Infect Dis Clin North Am. Mar 2010.
2.6.4 Tratamiento
El CMV como todos los herpes virus tiene capacidad de latencia, es decir, de burlar el
sistema inmune indefinidamente, pudiendo reactivarse o resultar en infección subclínica,
dependiendo de estado de la inmunidad mediada por células (CMI) del individuo. . Esto
se acentúa en los pacientes inmunocomprometidos que tiene alterado su CMI, en
aquellos que usan esteroides crónicamente u otras terapias inmunosupresoras que
facilitan la reactivación del CMV.¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.apítulo 2 17
En huéspedes inmunocompetentes la NCMV suele ser leve, moderada y en algunos
casos no infrecuentes, puede ser severa. En inmunocomprometidos, especialmente los
postrasplantados, la NCMV suele ser severa y fatal, excepto en pacientes VIH con
infección por Pneumocistis jirovecci. En estos casos la terapia anti CMV resulta
salvadora.
El Aciclovir no es efectivo para la infección por CMV. La principal terapia contra CMV es
Ganciclovir 5mg/k iv c/12h durante la duración de la infección. El Valganciclovir es su
equivalente oral, se metaboliza a Ganciclovir in vivo y se ha visto tanta efectividad para
CMV como con el Ganciclovir parenteral. La dosis del Valganciclovir es 15-18mg/k
c/12h en niños pequeños o 900mg c/12h en niños mayores y adultos por 21 días.
Existen reportes de casos en los que pacientes inmunocompetentes con NCMV mejoran
sin completar la terapia antiviral, recibiendo solo una a dos semanas del
medicamento(8,30,31). La escogencia del Ganciclovir o sus homólogos en el tratamiento
de NCMV, ya no se basa en la severidad de la enfermedad, sino en su capacidad para
cortar su progresión y evitar la mortalidad (19,30,32).
2.6.5 Pronóstico
En pacientes inmunocomprometidos la NCMV puede ser fatal; la severidad en estos
casos está determinada por la severidad en el compromiso de la inmunidad mediada por
células CMI. La mayoría de los inmunocompetentes con NCMV tienen un buen
pronóstico; en todos, la terapia antiviral con Ganciclovir/Valganciclovir es esencial.3. Metodología
Se trata de un estudio descriptivo de corte transversal en el que se caracterizan las
manifestaciones clínicas, paraclínicas y radiológicas de un grupo de pacientes
pediátricos que cumplen criterios de inclusión de neumonía por Citomegalovirus,
captados en la Fundación Hospital de la Misericordia, una institución pediátrica de IV
nivel, ubicada en Bogotá (Colombia), y que es sitio de referencia de pacientes de
oncología, por lo que maneja una población grande de pacientes inmunocomprometidos.
El trabajo se llevó a cabo de manera ambispectiva; se inició la búsqueda en el 2012
revisando en las bases de datos de la consultas e interconsultas de pacientes
ambulatorios y hospitalizados por neumología e Infectología pediátricas, aquellos
pacientes cuyo diagnóstico CIE10 incluyera infección citomegálica, seleccionando los
que cumplían criterios de NCMV. Documentamos un caso en 2010, otro en 2011 y dos
entre Enero y Abril del 2012. A partir de ese momento se inició el registro de los
pacientes que se iban diagnosticando en los diferentes servicios del hospital o que ya
venían con un diagnóstico de otra institución pero que ingresaban para seguimiento por
Neumología o Infectología pediátricas en la Fundación. En este período se recolectaron
6 pacientes en 2012, 7 en 2013 y 3 en 2014; el último de ellos en el mes de septiembre
cuando cerramos el registro.
3.1 Los pacientes
El total de pacientes documentados con NCMV entre Enero del 2010 a Septiembre del
2014 fue de 20 niños y niñas, con edades entre 0 a 14 años. Todos ellos fueron
atendidos en la Fundación Hospital de La Misericordia de Bogotá, Colombia, el hospital
pediátrico universitario más grande del país.20 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
3.2 Criterios de inclusión
 Tener menos de 18 años de edad.
 Tener cuadro de infección pulmonar documentada clínica y radiológicamente y:
o PCR positiva para CMV en lavado bronco alveolar o en sangre
o y/o cambio citopático viral en la biopsia de pulmón confirmado por
Inmunohistoquímica para CMV.
3.3 Evaluación Clínica
Las variables clínicas se obtuvieron mediante la revisión de registros médicos
electrónicos (RME) de donde se tomaron los síntomas generales como fiebre, pérdida de
peso, estado nutricional, diarrea y rash y los relacionados con el sistema respiratorio,
como la tos, y aquellos indicativos de un mayor esfuerzo respiratorio como taquipnea,
retracciones, aleteo nasal y/o disnea. Otras variables respiratorias incluyen los sonidos
auscultatorios anormales como estertores, sibilancias y/o roncus, los valores de la pulso
oximetría, los requerimientos de oxígeno suplementario por diferentes métodos y la
necesidad y duración de la ventilación mecánica.
3.4 Estudios de diagnóstico
Las muestras clínicas utilizadas para el diagnóstico de Neumonía por CMV fueron suero
y líquido del lavado broncoalveolar (LBA). La detección de CMV se realizó utilizando la
metodología de PCR en tiempo real (Kit Light Cycler CMV cualitativa y cuantitativa,
Roche Diagnostics), que fue realizada en los laboratorios de referencia (COLCAN,
COLSANITAS, SAN IGNACIO); el cultivo viral para CMV no está disponible y no se
realiza de forma rutinaria en nuestro hospital. El LBA se obtuvo a través de
fibrobroncoscopia del lóbulo medio derecho, língula o sitio afectado según las directrices
de la ERS (28) En seis de los pacientes dada la inespecificidad de los síntomas se
realizó biopsia pulmonar a cielo abierto en búsqueda de las inclusiones citomegálicas
características en H&E, confirmadas por estudios de inmunohistoquímica utilizando
anticuerpos CMV específicos.
A todos los pacientes se les realizó radiografías de tórax y exploración tomográfica de
alta resolución (TCAR) siguiendo los protocolos pediátricos. Las imágenes fueronCapítulo 3 21
analizadas por radiólogos pediátricos utilizando la terminología normalizada por la
Sociedad Fleischner(33) y paralelamente fueron analizados de forma independiente por
al menos dos neumólogos pediátricos. Otras pruebas realizadas incluyeron serología
para CMV (IgM en suero por ensayo inmunoenzimático) y los estudios de seguimiento de
la infección por CMV en suero incluyendo mediciones de carga viral por PCR para CMV.
Se hizo además un seguimiento continuo de hemograma y pruebas de función hepática
por la mielotoxicidad del Ganciclovir.
3.5 Aspectos éticos
Los padres fueron informados sobre los objetivos del estudio. Cuando se trató de
pacientes diagnosticados en otras instituciones, estos facilitaron las imágenes e historias
clínicas del momento del diagnóstico. Se mantuvo confidencialidad de la información,
pues ninguno de los análisis involucra datos personales de los sujetos o sus familias.
Para los pacientes diagnosticados en La Fundación, las imágenes y resultados fueron
tomados de los registros médicos en medio electrónico provistos en el sistema de
información de la institución, previo aval del comité de investigación y ética médica.(Ver
anexo B)
Este estudio no ofreció peligro para los sujetos de estudio pues se trabajo sobre los
resultados de su historia clínica médica en registros electrónicos guardados en el sistema
de información de la institución.
Se declara que en el presente estudio no existen conflictos de intereses4. Resultados
Las características basales de los sujetos del estudio se presentan en la Tabla 4-1. La
mediana de edad de los 20 niños con NCMV fue de 52 meses (IQR 3 a 75 meses), el
55% de ellos eran niñas. Las comorbilidades más frecuentes fueron secuelas de
bronquiolitis, infección congénita por CMV, estado postrasplante hematológico y de
órgano sólido, neoplasias hematológicas, asma, inmunodeficiencia común variable y
enfermedades autoinmunes como LES y Síndrome linfoproliferativo autoinmune.
Tabla 4-1: Características básicas de los sujetos de estudio
Carácterística n (%)
N 20
Varones 9 (45)
Niñas 11(55)
Edad (meses), mediana (IQR) 52 (3-75)
Diagnósticos principales
Secuelas de bronquiolitis 5(25)
Infección congénita por cmv 4(20)
Trasplante hematológico 3(15)
VIH – SIDA 1(5)
Displasia broncopulmonar 1(5)
Asma 1(5)
Leucemia linfoide aguda 1(5)
Trasplante renal 1(5)
S. linfoproliferativo autoinmune 1(5)
Lupus Eritematosos Sistémico LES 1(5)
Inmunodeficiencia común variable 1(5)
IQR,Rango Intercuartil; VIH, infección por virus de inmunodeficiencia
humana
4.1 Caracterización clínica de la NCMV
La presentación clínica de la Neumonía por CMV fue variable entre los sujetos
estudiados (Tabla 4-2). La mediana del tiempo de aparición de los síntomas fue de 14
días (IQR 3-20 días) con un tiempo promedio de diagnóstico de 26 días (IQR 11-37 días).24 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Todos los sujetos presentaron tos y el 95% presentaron aumento del esfuerzo
respiratorio y disnea según lo informado por el padre o el paciente. Otros síntomas no
específicos incluidos fueron fiebre y pérdida de peso, que estaban presentes en 14 (70%)
y 10 (50%) de los sujetos, respectivamente.
En cuanto a los principales signos hallados al examen físico al inicio de la enfermedad,
se encontró hipoxemia, esfuerzo respiratorio y agregados pulmonares presentes en la
totalidad de los sujetos. Hubo saturación periféricas promedio de 77,4% con un rango
intercuartílico de 80-85%. Todos los pacientes requirieron O2 suplementario al inicio de
la enfermedad, el 40% por sistema de bajo flujo (cánula nasal), el 60% restante, por
sistemas de alto flujo, tres de ellos con falla ventilatoria y requerimiento de soporte con
ventilación mecánica invasiva desde el primer día de su enfermedad (Tablas 4-2 y 4-3).
Los dos hallazgos anormales más importantes de laboratorio fueron anemia en 12(60%)
y función hepática anormal en 10 (50% con elevación bilirrubinas y/o de
aminotransferasas), que es consistente con otros informes de infección aguda por CMV
(11). Otras anormalidades hematológicas comunes incluyeron trombocitopenia en 6
(30%), leucocitosis en 5 (25%) o leucopenia en 6 (30%). (Tabla 4-2 y 4-4)
Tabla 4-2. Presentación clínica de la Neumonía por CMV en niños
Característica clínica Medición
Duración Mediana (IQR)
Inicio de los síntomas. (Días) 11 (3-19)
Tiempo al diagnóstico (Días), 26 (15-39)
Presentación de síntomas n(%)
Desnutrición 9(45)
Pérdida de peso 10(50)
Diarrea 10(50)
Fiebre 14(70)
Tos 20(100)
Disnea 20(100)
Signos al examen físico n(%)
Hipoxemia 20(100)
Aumento de esfuerzo respiratorio 20(100)
Auscultación Anormal 20(100)Resultados y Discusión 25
Tabla 4-2 (Continuación)
Característica clínica Medición
Hallazgos de laboratorio n(%)
Anemia 12 (60)
Alteración de la función hepática 10 (50)
Trombocitopenia 6 (30)
Leucocitopenia 6 (30)
Leucocitosis 5 (30)
IQR, Rango Intercuartil.
Tabla 4-3: Sistemas de oxigenación requeridos por los pacientes con NCMV al inicio de
su enfermedad.
Sistema de oxigenación n(%)
CN 1-2LPM 9(45)
Ventury/Máscara/Hood 35-40% 6(30)
Ventury/Máscara/Hood 80-100% 2(10)
Ventilación Mecánica 3(15)
Las variaciones en los hallazgos en el hemograma y las pruebas de función hepática se
muestran en la tabla 4-4.
Tabla 4-4. Distribución de los hallazgos en el hemograma y pruebas de función hepática
de niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Rango
Variable x p50 Moda Min Max
intercuartilico
Leucocitos 11764 10890 1140 4750 17335 1140 26250
Neutrófilos 6236 4947 570 2856 8184 570 18142
Linfocitos 4034 2871 247 1336 5250 247 14089
HB 11,2 10,7 9,9 8,8 14,1 4,4 16,8
Plaquetas 266500 234500 1000 79500 328500 1000 793000
Bilirrubina Total 1,2 0,4 0,0 0,1 1,3 0,0 10,1
Bilirrubina Directa 0,6 0,2 0,0 0,1 0,8 0,0 3,0
ALT 76,8 42,0 20,0 23,1 61,4 0,0 324,0
AST 98,9 34,7 0,0 21,2 59,2 0,0 871,0
X: promedio, p50: mediana, Min: mínimo, Max: máximo
ALT : Alanino Aminotransferasa – AST Aspartato Aminotrasferasa
La evaluación clínica respiratoria fue anormal en todos los niños con Neumonía por CMV
(tabla 4-5). En todos los pacientes se encontraron agregados pulmonares diversos (100%
de los pacientes), con sibilancias, estertores y roncus cada uno presentándose en 15 de26 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
los 20 pacientes (75%), concomitando los tres tipos de agregados en un mismo paciente
con una frecuencia de 9 de 20 pacientes (45%). En el transcurso de la enfermedad el
45% de los sujetos requirió ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria, con una
mediana de duración de 8 días (IQR 7-26 días). La mortalidad global fue del 15% (n=3).
Uno de los sujetos murió debido a la infección grave por CMV y uno debido hemorragia
masiva del sistema nervioso central secundaria a trombocitopenia severa en relación con
su enfermedad de base (lupus eritematoso sistémico), el último de ellos por sepsis
severa y falla multiorgánica.
Tabla 4-5. Manifestaciones respiratorias de los niños con Neumonía
por CMV. HOMI 2010-2014.
Variables clínicas n(%)
Agregados pulmonares 20 (100)
Sibilancias 15 (75)
Estertores 15 (75)
Roncus 15 (75)
Hipoxemia 20 (100)
Ventilación Mecánica (VM) 9 (45)
Días de VM, mediana (IQR) 8 (7-24)
Muerte, 3 (15)
IQR, Rango intercuartil . VM Ventilación mecánica
4.2 Otros hallazgos paraclínicos
Se encontró inmunodeficiencia en 15/20 pacientes, uno era VIH positivo; de los 13 que
tenían medición de inmunoglobulinas, 8 (62%) presentaban Hipogammaglobulinemia y
de 14 que tuvieron recuento de CD4 y CD8, 6 (43%) presentaban alteración de su
inmunidad celular. La mediana del recuento de CD4 fue de 193,5 células y el rango
intercuartílico fue de 0-1213 células. La mediana del recuento de CD8 fue de 341,5
células y el rango intercuartílico fue de 0-1215,25 células. En cuanto a la medición de IgG
total, la mediana fue de 237mg/dly el rango intercuartílico de 0-595,25mg/dl (Tabla 4-6 y
4-7).
Además de la infección pulmonar por CMV, se encontraron infecciones concomitantes en
12 pacientes durante su estancia hospitalaria, con 18 aislamientos: 9 de gérmenes Gram
negativos, 8 de Gram positivos y una Cándida. (Tabla 4-8).Resultados y Discusión 27
Tabla 4-6. Distribución de frecuencias de VIH, tipo de inmunodeficiencia y alteración de
IgG en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Medición de inmunidad categoría n(%)
VIH Negativo 19(95)
Positivo 1(5)
Tipo de Ninguna 5/20(25)
inmunodeficiencia Humoral 4/20(20)
Celular 3/20(15)
Mixta 6/20(30)
No datos medidos 2/20(10)
Alteración de IgG No datos medidos 7/20(35)
Normales 5/13(38)
Bajas 8/13(62)
Tabla 4-7. Recuento de IgG total, CD4 y CD8 en en niños con neumonía por
Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Rango
Variable x p50 Min Max
intercuartílico
Inmunoglobulina G total 366,95 237 0 595,25 0 1516
Recuento de CD4 661 193,5 0 1213 0 2917
Recuento de CD8 805,3 341,5 0 1215,25 0 3521
X: promedio, p50: mediana, Min: mínimo, Max: máximo
Tabla 4-8. Distribución del aislamiento en cultivos de niños con neumonía
por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Germen n(%)
n=18 aislamientos
E coli 4(22,2)
Klebsiella pneumonie 2(11,1)
Enterobacter cloacae 1(5,6)
Gram Negativos Burkholderia cepacea 1(5,6)
Acinetobacter Baumanii 1(5,6)
S. hominis 4(22,2)
S. epidermidis 2(11,1)
Gram Positivos Listeria monocitogenes 1(5,6)
Enterococcus faecalis 1(5,6)
Cándida Candida parapsilosis 1(5,6)28 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
4.3 Hallazgos radiológicos de la NCMV
Todos los pacientes tenían imágenes pulmonares anormales tanto en la radiografía
simple como en la Tomografía Computada, predominando en las primeras el
atrapamiento aéreo y las atelectasias en 90 y 75% respectivamente, observando
además un número importante de casos de consolidación (35%). La TCAR develó la
presencia de consolidaciones y opacidades en vidrio esmerilado difusas en 17 (85%) y
15 casos (75%) respectivamente (Figuras 4-1 a la 4-5), lo que indica el llenado parcial de
los espacios de aire alveolar, engrosamiento intersticial y/o colapso parcial de los
alvéolos durante la Neumonía por CMV(33–35). En este descriptivo el hallazgo de vidrio
esmerilado y consolidaciones en la TCAR fueron difusos (Figuras 4-1 a la 4-5) y
coexistieron en 13 pacientes (65%). En la mayoría de los casos, las alteraciones en la
radiografía simple fueron mínimas e inespecíficas, y la TCAR permitió tener un mayor
detalle del compromiso parenquimatoso (Figura 4-4). (Tabla 4-9).
Tabla 4-9. Hallazgos radiológicos de los niños con Neumonía por CMV. HOMI 2010 -
2014
Hallazgos en imágenes Radiografía de Tórax TACAR
Imágenes pulmonares anormales 20 (100) 20 (100)
Opacidades en vidrio esmerilado 3 (15) 17 (85)
Consolidación 7(35) 15 (75)
Atelectasias 15 (75) 9 (45)
Atrapamiento de aire 18 (90) 8 (40)
Patrón Nodular 3 (15) 4 (20)
Patrón Reticular 3 (15) 2 (10)
Patrón en árbol de gemación 0 (0) 1 (5)
IQR, Rango intercuartil
4.4 Enfoque diagnóstico y tratamiento de la NCMV
La técnicas diagnósticas no fueron utilizadas de forma homogénea, en algunos pacientes
se hizo serología CMV IgM, PCR/carga viral para CMV en suero, en otros broncoscopia
con lavado broncoalveolar (LBA) con PCR para CMV en líquido del lavado y en 6 se
recurrió a biopsia de pulmón (Tabla 4-7). En 17/20 sujetos se tomó muestra para PCR
CMV en suero, obteniendo un resultado positivo en el 88,2 % de los casos con una carga
viral de CMV mediana de 268 copias/ul (IQR 20 a 20.000 copias/ul). El LBA se realizó
12/20 sujetos, realizándose PCR para CMV en el líquido del lavado en 11 de ellos,
siendo positivo en 82% de los casos (Tabla 4-10). Seis pacientes fueron sometidos aResultados y Discusión 29
biopsia pulmonar, en todos ellos se confirmó la NCMV en H&E y se confirmó con
inmunohistoquímica (Figuras 4-1,4-3 y 4-6).
Tabla 4-10. Modalidades de Diagnóstico y Tratamiento de la Neumonía
por CMV en niños.
Método diagnóstico n(%)
Lavado broncoalveolar (LBA) 12/20 (60)
CMV PCR (+) en LBA 9/11(82)
Neutrofilia en LBA 11/12(92)
Biopsia Pulmonar 6 (33)
CMV Confirmado 6/6 (100)
Carga viral por PCR para CMV en suero 17/20 (85)
Carga viral por PCR para CMV en suero (+) 15/17 (88,2)
copias/ul de CMV, mediana (IQR) 268 (20-20.000)
Serología para CMV 13/20 (65)
CMV IgM (+) en suero 8/13 (61)
Tratamiento para CMV 17/20 (85)
Ganciclovir 17/20 (85)
Valganciclovir 9/17
IQR, Rango Intercuartil; PCR, Reacción en Cadena de Polimerasa
En cuanto al abordaje terapéutico, 17/20 pacientes fueron manejados con el protocolo
estándar para CMV en nuestra institución y recibieron Ganciclovir IV durante 14 a 21
días en dosis de 5 mg / kg cada 12 h. Tres pacientes no recibieron el antiviral porque
resolvieron completamente la infección antes de iniciar la terapia. Nueve sujetos
continuaron su tratamiento con Valganciclovir oral tras Ganciclovir IV. La terapia antiviral
fue eficaz en 14/17 pacientes (82.3%), uno falleció debido a una infección severa por
CMV y los otros dos presentaron mejoría inicial transitoria con disminución de hipoxemia
y del esfuerzo respiratorio, pero la confluencia de sus múltiples comorbilidades los llevo
al deceso, impidiendo determinar si se trataba de un fracaso terapéutico. No se
reportaron efectos secundarios significativos a la terapia antiviral.30 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura 4-1: Neumonía por CMV tras el tratamiento esteroideos.
Niña de 3 años tratada con corticosteroides sistémicos para el síndrome linfoproliferativo
autoinmune (ALPS). Rx de Tórax muestra opacidad difusa más prominente en la base
izquierda (A), que corresponden a las imágenes en vidrio esmerilado en la TC (B). La
biopsia pulmonar. Tinción H & E resalta la inclusión citomegálica en el núcleo de estas
dos células gigantes mononucleadas; el espacio alveolar está ocupado por macrófagos
cargados de hemosiderina (cuadrados negros en el panel C). Confirmación de CMV por
inmunohistoquímica (manchas marrones en panel D resaltadas en los cuadros). Las
diapositivas que se muestran con un aumento de 100X.Resultados y Discusión 31
Figura 4-2: Patrón de vidrio esmerilado en la Neumonía por CMV después del
trasplante de células madre (SCT).
Niño de 4 años de edad con leucemia linfoide aguda que presenta hipoxemia y estertores
bilaterales después de SCT alogénico. Opacidad difusa que se ve en la RX de tórax (A) y
tomografía computarizada (B). Se aprecian marcas parenquimatosas conocidas como
signo "bronquio oscuro" que indican patrón de vidrio esmerilado (flechas en B).
Figura 4-3: Patrón de vidrio esmerilado en paciente con Neumonía por CMV
documentada con TC de alta resolución (TCAR).
Niño de 4 años con hipoxemia y estertores difusos / sibilancias después de trasplante de
médula ósea. Radiografía de Tórax reveló aumento inespecífico de la trama pulmonar .
TCAR identificó el patrón de vidrio esmerilado sutil en ambas bases. Diagnóstico fue
confirmado por PCR para CMV (+) en el lavado broncoalveolar.32 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura 4-4: Patrón de vidrio esmerilado/consolidación en la Neumonía por CMV
neonatal.
Bebé de 1 mes de edad con opacidad pulmonar en radiografía de tórax (A). Tomografía
computarizada reveló opacidad difusa en vidrio esmerilado y consolidaciones en ambas
bases pulmonares (B). PCR para CMV fue (+) en el suero, pero (-) en el lavado
broncoalveolar. La biopsia pulmonar reveló denso infiltrado intersticial de células
mononucleares y varias células con cambios citomegálicos (cuadrados negros en el
panel C). Confirmación inmunohistoquímica de CMV en el pulmón (manchas marrones
en D) resaltando los cuerpos de inclusión característicos (flechas). (H&E (C) e
inmunoquistoquímica para CMV (B), 400X)..Resultados y Discusión 33
Figura 4-5: Patrón de Consolidación en Neumonía por CMV.
Niño de 14 años con antecedentes de trasplante renal. Se aprecia consolidación
retrocardiaca en la TC junto con opacidades dispersas con el patrón de vidrio esmerilado
(flechas). El lavado broncoalveolar en el lóbulo inferior izquierdo reveló PCR para CMV+
en líquido de LBA.
El trabajo se llevó a cabo en dos años, y se realizó un corte preliminar a diciembre de
2013 con los resultados obtenidos de los primeros 15 pacientes, el cual fue aceptado
para la revista Viruses en su especial de CMV(36) (Ver anexo C).
El resultado preliminar a diciembre de 2013, se presentó como poster en el congreso
colombiano de Neumología Pediátrica celebrado en Cali en mayo de 2014; además, en el
Congreso Latinoamericano de Tórax celebrado en Medellín de Julio 31 a Agosto 2 de
2014; y como presentación oral en el Encuentro Nacional de investigación en
Enfermedades Infecciosas celebrado en Barranquilla del 15-17 de Agosto de 2014. (ver
anexo D)5. Discusión
El CMV es un virus herpes que puede producir infecciones pulmonares potencialmente
mortales en huéspedes inmunocomprometidos y su espectro es variable en los
inmunocompetentes(4). A pesar de que la terapia antiviral eficaz para CMV está
disponible(19,30), el diagnóstico oportuno sigue siendo un reto importante para esta
enfermedad, en especial en la población pediátrica, donde el CMV a menudo se
presenta con patrones atípicos de Neumonía(5,26). El diagnóstico de neumonía por CMV
puede ser aún más difícil en situaciones en las que no hay un alto índice de sospecha,
por ejemplo, en pacientes en quienes no se ha hecho el diagnóstico de un síndrome de
inmunodeficiencia. De hecho, una caracterización clínica detallada en la población
pediátrica es fundamental para seleccionar a los pacientes y determinar en cuáles se
justifica realizar procedimientos invasivos para obtener muestras de pulmón (es decir,
broncoscopia pediátrica o biopsia pulmonar) y pueden beneficiarse de la terapia antiviral
con Ganciclovir más tempranamente. Dada la escasez de datos acerca de las
características clínicas de la Neumonía por CMV en niños, el presente trabajo pretende
llenar este vacío en la literatura, y describe las características clínicas, radiológicas y
paraclínicas de esta condición en un descriptivo de casos pediátricos (n=20). Nuestros
datos ponen de manifiesto que a pesar de una importante variabilidad en la presentación
clínica, hay una combinación de características clínicas, radiológicas y paraclínicas
constantemente presentes en los niños con esta entidad y que incluyen hipoxemia,
disnea, sonidos pulmonares adventicios difusos y anormalidades radiológicas como
patrón de consolidación asociado en la mayoría de las veces con patrón de vidrio
esmerilado en la tomografía computarizada de tórax, que en conjunto pueden ofrecer
pistas cruciales en la sospecha, y por qué no, acercar tempranamente al diagnóstico de
esta enfermedad en los niños.36 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
La mayor parte de la población en estudio era menor de 2 años, aunque la mediana de
edad se ajusto en 52 meses (4 años y 4 meses) y no hubo diferencia significativa en el
género para esta enfermedad, predominando las niñas por distribución demográfica. Las
dos comorbilidades más frecuentes en los pacientes con NCMV fueron secuelas de
bronquiolitis e infección congénita por CMV, la primera encontrada en 5 menores de 2
años sin afectación auditiva ni visual en ninguno de los sujetos y la segunda
documentada en 4 menores de 3 meses, todos con hipoacusia neurosensorial que es la
principal afectación del virus en SNC cuando se trata de infección congénita(9,37,38).
Como se informó anteriormente en la literatura para adultos(39–41), en nuestro trabajo
también se encontró que la mayoría de los niños que desarrollaron neumonía por CMV
son inmunosuprimidos (75%). El 80% de los pacientes estaban en tratamiento con
esteroides sistémicos o inmunomoduladores(41) para diferentes condiciones como asma,
lupus eritematoso sistémico, neoplasias o bajo uso de quimioterapéuticos en el caso de
leucemia, trasplante renal, trasplante de médula ósea y trasplante de células madre
hematopoyéticas. De los 20 pacientes a 13 se les hizo medición de inmunoglobulinas y
8 tenían hipogammaglobulinemia; a 14 se les hizo recuento linfocitario CD3 y CD4 y 6 de
ellos tenían recuentos bajos, más probablemente secundario al tratamiento
inmunosupresor utilizado y/o al estado de malnutrición en nuestra casuística(41). Estos
factores de riesgo han sido reportados previamente en la literatura(42), y reflejan la
necesidad de tener una inmunidad humoral y celular adecuada para poder enfrentar la
noxa infecciosa por CMV pulmonar(43–45).
En cuanto a la presentación clínica y el compromiso respiratorio, el tiempo promedio de
inicio de síntomas fue de 14 días, con una variación considerable que fue desde el
primer día, en tres pacientes que requirieron asistencia ventilatoria mecánica temprana,
hasta 3 semanas en un niño con síntomas inespecíficos, características que han
marcado previamente la neumonía por CMV como una infección respiratoria
impredecible(5). En general, hubo también una gran heterogeneidad en la gravedad de la
afección respiratoria. Mientras que tres pacientes presentaron evolución auto limitada
que no requirió tratamiento antiviral, uno de ellos tenía una infección por CMV tan grave
que murió a pesar del tratamiento antiviral y en otros dos sus comorbilidades en conjunto
con la infección por CMV los llevaron al deceso. En cuanto a los síntomas y signos
respiratorios en prácticamente todos los casos se encontró una combinación de tos,Resultados y Discusión 37
hipoxemia, aumento del esfuerzo respiratorio (p.e. retracciones o disnea) y
anormalidades difusas en la auscultación pulmonar (Tabla 4-5). ). Los hallazgos
auscultatorios fueron sibilancias, estertores y / o roncus, lo que sugiere un grado variable
de afectación del parénquima pulmonar y las vías respiratorias conductoras, compatible
con lo que se describe en general en la patología pulmonar por CMV (46). En asociación
con síntomas respiratorios, cerca de la mitad de los pacientes tenían manifestaciones
constitucionales, fiebre en 14 y pérdida de peso en 10; adicionalmente se encontraron
anormalidades de laboratorio que incluyeron anemia (60%), Tronbocitopenia (30%),
leucocitosis (25%), leucopenia (30%) y enzimas hepáticas elevadas (50%). La infección
pulmonar por CMV en algunos casos estuvo acompañada por bacteriemia por otros
gérmenes, encontrándose 18 aislamientos en 12 pacientes durante su estancia
hospitalaria, 9 de gérmenes gram negativos, 8 de gram positivos y una cándida, que
corroboran su condición de inmunocompromiso de etiología variada. Estos hallazgos
anormales de laboratorio están de acuerdo con el histórico de los informes previos de
infección por CMV(13,19).
Una de las observaciones más importantes del estudio fue detectar la dificultad o
demora en establecer el diagnóstico de la Neumonía por CMV. El tiempo promedio de
diagnóstico fue de 26 días (IQR 15-39 días). La detección de la NCMV se hizo
relativamente rápido en aquellos individuos postrasplantados tanto de órgano sólido
como hematológico, ya que son factores de riesgo bien conocidos para CMV y por lo
tanto, la broncoscopia y el Lavado Bronquio alveolar se realizaron tempranamente.
Contrastando con los niños que no tenían diagnóstico de inmunodeficiencia subyacente
como los pacientes asmáticos o con otras patologías requirentes de esteroide o
inmunomoduladores; y en los niños con desnutrición en los que la sospecha clínica se
estableció mucho más tardíamente. Otro factor que contribuyó al retraso diagnóstico fue
la demora en las autorizaciones e informes de los estudios moleculares. Para el
diagnostico del CMV se utilizaron técnicas moleculares como la carga viral para CMV en
sangre periférica y amplificación por PCR cualitativa para CMV en el lavado
broncoalveolar (LBA) y estudios en biopsia pulmonar para la demostración de las
inclusiones citomegálicas. Las mediciones del número de copias de ADN viral de CMV
realizados en muestras de LBA o esputo son mejores para hacer el diagnóstico de
neumonía por CMV, en comparación con el “gold estándar” que equivale a la
demostración de inclusiones citomegálicas en el tejido pulmonar, ya que son de alto38 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
rendimiento, menos invasivas y con menos morbilidad (20) Honda J y cols estudiaron 882
muestras de esputo, LBA, sangre periférica y orina de 363 pacientes adultos con CMV,
demostrando un valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) del
100% y 98,8 % para las muestras de LBA, 95.5 % y 99,7 % para las muestras de esputo;
al mismo tiempo que describen una sensibilidad y una especificidad de 90,9 % y 100%
respectivamente para LBA y 95,5 % y 99,7 % para el esputo(47). En el presente
descriptivo se practicó lavado bronquio alveolar en 12 de los 20 pacientes y en 11 de los
lavados se realizó PCR para CMV ,obteniendo positividad en 9 de ellos ( 82%); los
resultados obtenidos que son inferiores a los reportados pueden reflejar las dificultades
técnicas para obtener una muestra apropiada de LBA en la población pediátrica, en
particular en los recién nacidos(28). Curiosamente, la mayoría de los niños con
Neumonía por CMV a quienes se les tomo muestra de LBA tenían neutrofilia en lugar de
linfocitosis en la citología, un hallazgo que ha sido descrito en la literatura como uno de
los patrones prevalentes en la NCMV en pacientes adultos(7,25,32). En etapas tardías
de la enfermedad se podría atribuir a la sobreinfección bacteriana en contexto de
inmunosupresión (que afecta a la función de linfocitos y la proliferación) o a diferencias
en la respuesta inmune de las vías respiratorias a la infección por CMV en la población
pediátrica. Se realizo carga viral por PCR en suero a 17 de los 20 pacientes, siendo 15
de las muestras positivas para CMV pero con un recuento de copias bastante bajo en
relación con el anotado en la literatura para hacer diagnóstico, lo que pone de manifiesto
que en niños y sobre todo inmunocomprometidos la positividad de la carga viral es
significativa independiente del número de copias. Seis pacientes en los que había
preocupación adicional en cuanto a su proceso infeccioso por tener hipoxemia
persistente, esfuerzo respiratorio y/o hemorragia pulmonar, fueron sometidos a biopsia
pulmonar: 2 de ellos tenían PCR negativa para CMV en LBA, 2 tenían una PCR CMV
positiva en el LBA, y los 2 restantes no habían sido sometidos a LBA. En todos ellos, la
biopsia de pulmón confirmó el diagnóstico de CMV, identificando los cambios citopáticos
en la tinción H&E y confirmándolos por métodos de Inmunohistoquímica (Figuras 4-1 y
4-3). Como hallazgos asociados se observó infiltrado mononuclear intersticial (Figuras 4-
1, 4-3 y 4-6) hemorragia alveolar y enfermedad vascular pulmonar en un paciente con
historia de hemosiderosis, e hipertensión pulmonar. Aunque se realizo medición de
pruebas serológicas IGG e IGM para CMV en 13 de lso 20 pacientes, siendo positiva
IGM en 8 de los casos, en ningún momento se consideró como diagnóstico absoluto su
positividad sino que se procedió a utilizar métodos más específicos como la PRC enResultados y Discusión 39
suero o en LBA. Dado que no todos los pacientes tenían las mismas pruebas
diagnosticas para CMV (p.e carga viral), no se correlacionó los valores de laboratorio con
los parámetros clínicos o de severidad de la Neumonía.
El enfoque inicial de diagnóstico por imagen consistió en la toma de radiografía de tórax,
profundizando la investigación radiológica con la TC de tórax para caracterizar aún más
el compromiso parenquimatoso y para ayudar en la toma de decisiones sobre la
realización de otros exámenes, tales como la broncoscopia flexible y/o biopsia pulmonar.
100% de los pacientes tenían anormalidades radiológicas; los hallazgos más frecuentes
fueron la consolidación, por lo general comprometiendo las regiones declives del pulmón
(consolidación bi-basal, figura 4-3) y opacidades en vidrio esmerilado causados por el
desplazamiento parcial del aire debido al llenado de los espacios alveolares,
engrosamiento intersticial y/o colapso parcial de los alvéolos dando lugar a pequeñas
marcas de la luz de la vía aérea, lo cual es un signo radiológico conocido como "bronquio
oscuro"(33) (Figura 4-2). El patrón de vidrio esmerilado/consolidación ha sido identificado
previamente en adultos con Neumonía por CMV(22,32). Estos hallazgos radiológicos son
consecuentes con la presentación clínica de la infección por CMV de pulmón en nuestro
estudio descriptivo, que incluyó un aumento del esfuerzo respiratorio, sonidos
respiratorios anormales e hipoxemia secundaria a la disminución de la difusión de gas
alveolo – capilar, y por consiguiente, anormal relación ventilación
(V)/perfusión(Q)(39,48). Es importante destacar que la TC fue superior a la radiografía de
tórax en detallar mejor el patrón radiológico de la Neumonía por CMV. cuando reportaron
que los niños con Neumonía por CMV tienen hallazgos radiográficos mínimos e
inespecíficos (5). En la actualidad el TC alta resolución se está utilizando cada vez más
para el diagnóstico de diferentes enfermedades pulmonares pediátricas, permitiendo
disminuir la necesidad de biopsias de pulmón a cielo abierto(49). Se ha encontrado por
ejemplo que algunos tipos de enfermedad pulmonar intersticial de los niños (chILD) como
la hiperplasia de células neuroendocrinas en la infancia (NEHI), tienen patrones
específicos de la enfermedad en la TCAR que pueden ser suficientes para hacer un
diagnóstico cuando se combina con un conjunto específico de características
clínicas(49). Basándonos en los hallazgos obtenidos en el estudio, se proponen un
conjunto de criterios clínicos (Tabla 5-1) sobre la base de factores de riesgo
(inmunosupresión), síntomas/signos e imágenes radiológicas pulmonares, que cuando
están presentes deben plantear la sospecha de Neumonía por CMV en los niños y debe40 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
impulsar otros estudios para investigación confirmatoria (p.e. broncoscopia) o terapia
empírica en función de la situación clínica.
Tabla 5-1: Características clave de la Neumonía por CMV en pacientes
pediátricos. HOMI. 2010-2014
Compromiso inmunitario por
Uso crónico de esteroide sistémico
Uso crónico de otros inmunomoduladores
Desnutrición
Hipogammaglobulinemia
Malignidad hematológica
Postrasplante
Clínica
Tos
Disnea
Aumento de esfuerzo respiratorio
Hipoxemia
Agregados pulmonares adventicios (p.e..estertores y sibilancias)
Imágenes
Opacidades e vidrio esmerilado/consolidación o ambas
Broncoscopia
PCR para CMV en LBA - LBA, Lavado Bronquio alveolar6. Conclusiones y recomendaciones
La Neumonía por CMV es una enfermedad de presentación clínica variable prevalente en
el huésped inmunocomprometido. La presencia de síntomas respiratorios insidiosos,
hipoxemia y requerimiento de oxígeno y un examen pulmonar persistentemente anormal
deben hacer sospechar una NCMV en esta población. Aunque el abordaje diagnóstico
inicial se hace con una radiografía de tórax que puede mostrar signos compatibles con
desplazamiento de aire alveolar, es importante recordar que estos cambios pueden ser
sutiles y pasar desapercibidos en la interpretación, por lo que un TC de tórax de alta
resolución (TCAR) es una mejor herramienta para la evaluación radiológica del
compromiso pulmonar en estos pacientes en quienes con significativa frecuencia se
encontraran opacidades parenquimatosas difusas en vidrio esmerilado y presencia de
consolidaciones. La mejor prueba para confirmar el diagnóstico es un PCR CMV
realizado en el LBA tomado por broncoscopia, aunque en los pacientes con un
inmunocompromiso establecido la PCR CMV en suero positiva da una luz diagnostica
aun con un recuento bajo de copias del virus. La pronta identificación de la Neumonía por
CMV en niños sin un síndrome claro de inmunodeficiencia subyacente (p.e, no infectados
por el VIH, ni trasplantados, ni con cáncer) requiere un alto índice de sospecha con base
en signos/síntomas e imágenes pulmonares comunes (Tabla 5-1) y es crucial para iniciar
la búsqueda con métodos específicos o iniciar la terapia antiviral temprana, lo que puede
cambiar significativamente el resultado clínico de los recién nacidos y los niños con esta
infección potencialmente mortal.
.
6.1 Recomendaciones
En neumonía por Citomegalovirus, existen aun muchos trabajos por realizar., dentro de
los cuales uno podría tener como objetivo el determinar la sensibilidad y especificidad de
las claves diagnósticas aportadas por el presente trabajo, que acerquen más42 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos
captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
tempranamente al diagnostico, y de esa manera establecer guías de manejo para esta
patología que viene haciéndose en nuestra institución, como en muchas otras,
especializadas en el cuidado de los niños, cada vez más frecuente.A. Anexo: Figuras de los resultados
obtenidos en el estudio
Caracterización de la Neumonia por
Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de
la misericordia 2010 -2014
Figura A-1. Distribución de frecuencias de la edad en meses de niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
En la figura A-1 se observa que la edad promedio de los pacientes fue de 52,88 meses
con una desviación media de 66,35 meses. La mediana fue de 22 meses con una moda
de 3 meses. La edad Mínima fue de 0,1 meses y la edad máxima fue de 193 meses. El
rango intercuartil 3-75 meses.44 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A- 2. Distribución de frecuencias del diagnóstico principal de niños
con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
SLA: Síndrome linfoproliferativo autoinmune. LES: Lupus eritematoso sistémico. ICV:
Inmunodeficiencia común Variable. VIH-SIDA: Virus de inmunodeficiencia Humana adquirida-
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. TCHA. Trasplante de células hematopoyéticas
alogénico. CMV: citomegalovirus.Anexo A. Figuras de los resultados obtenidos en el estudio Caracterización de 45
de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos captados en
hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-3. Distribución de frecuencias del requerimiento de ventilación
mecánica en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Figura A-4. Distribución de frecuencias de los días de ventilación mecánica
en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
VM: Ventilación mecánica46 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-5. Distribución de frecuencias de los requerimientos de oxigeno
suplementario en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-
2014
CN: Cánula nasal. VM: ventilación mecánicaAnexo A. Figuras de los resultados obtenidos en el estudio Caracterización de 47
de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos captados en
hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-6 . Distribución de frecuencias de la Saturación periférica de
oxigeno en niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Figura A-7. Distribución de frecuencias del tiempo de estancia hospitalaria
trascurrido hasta el momento del diagnóstico de neumonía por
Citomegalovirus, HOMI, 2010-201448 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-8. Distribución de frecuencias de la presencia de anemia en niños
con de neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Figura A-9. Distribución de frecuencias de la presencia de trombocitopenia
en niños con de neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014Anexo A. Figuras de los resultados obtenidos en el estudio Caracterización de 49
de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos captados en
hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-10. Distribución de frecuencias de tipo de inmunodeficiencia en
niños con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Figura A-11. Distribución de frecuencias de la alteración de IgG en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-201450 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-12. Distribución de frecuencias del conteo de CD4 y CD8 en niños
con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Figura A-13. Distribución de frecuencias de los valores de IgG en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014Anexo A. Figuras de los resultados obtenidos en el estudio Caracterización de 51
de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes pediátricos captados en
hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-14. Distribución de frecuencias del uso de Esteroides en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Figura A-15. Distribución de frecuencias del uso de Ganciclovir en niños con
neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-201452 Caracterización de la Neumonia por Citomegalovirus en pacientes
pediátricos captados en hospital de la misericordia 2010 -2014
Figura A-16. Distribución de frecuencias del valor de IgG para CMV en niños
con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014
Figura A-17. Distribución de frecuencias del valor de IgM de CMV en niños
con neumonía por Citomegalovirus, HOMI, 2010-2014B. Anexo: Aprobación ante el comité
de ética de la Fundación Hospital de
la MisericordiaC. Anexo: Portada del artículo
basado en resultados preliminares
del trabajo, en la revista VirusesD. Anexo: Poster del trabajo
realizado con los resultados
preliminares del estudioBibliografía
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