“Niveles de leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano”
Autor: Morales Abaunza, Renán Alberto
Asesor: Leal Castro, Aura Lucía (Thesis advisor)
Fecha: 2018-01-23
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Resumen  Objetivos: Determinar si las concentraciones de Leptina en suero de un grupo de pacientes con OA primaria de mano son mayores al compararlos con controles, así mismo determinar la relación entre la presencia de obesidad/sobrepeso y niveles de leptina con la severidad de la enfermedad por escala radiográfica. Métodos: Estudio analítico, de corte transversal, donde se cuantificaron niveles séricos de leptina (ELISA) y se analizaron  estudios radiológicos  para determinar la severidad del compromiso de acuerdo con el sistema de clasificación de Kellgren y Lawrence. Además fueron  tomadas medidas de peso y talla con cálculo del índice de masa corporal. Resultados: Durante julio a Noviembre del 2017 fueron recolectadas muestras de sangre y radiografías de mano de  un  grupo de  44 pacientes con OA primaria de mano,  así como  de 30 controles. Las medias de los niveles séricos de leptina en el grupo de pacientes fueron  mayores comparados con los controles. Esta diferencia mostró una asociación que fue estadísticamente significativa (p = 0.046), la cual no se mantuvo significativa en el subgrupo de mujeres (p = 0.91), ni en el subgrupo de pacientes con obesidad o sobrepeso (p=0.39). No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas con los diferentes grados de severidad de la enfermedad por escala radiográfica con las demás variables medidas. Conclusiones: Los niveles séricos de leptina en el grupo de pacientes con OA de manos fueron  mayores comparados con los controles, con una asociación  estadísticamente significativa, que no se mantuvo los subgrupos de mujeres o aquellos con  obesidad o sobrepeso.

“NIVELES DE LEPTINA SÉRICA EN
PACIENTES CON OSTEOARTRITIS PRIMARIA
DE MANO”.
Renán Alberto Morales Abaunza
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Reumatología
Bogotá, Colombia
2018“NIVELES DE LEPTINA SÉRICA EN
PACIENTES CON OSTEOARTRITIS PRIMARIA
DE MANO”.
Renán Alberto Morales Abaunza
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Reumatología
Director:
Dr. Federico Rondón
Grupo de Investigación:
Biología celular y autoinmunidad
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Reumatología
Bogotá, Colombia
2018A mi esposa
“A tu AMOR , paciencia y comprensión,
preferiste sacrificar tu tiempo para que yo pudiera cumplir con el mío,
gracias por estar siempre a mi lado haciendo todo más fácil”Agradecimientos
Dra. Angela Rojas
Dra. Cilia Rojas
Dr. Juan Pablo AlzateResumen y Abstract IX
Resumen
Objetivos: Determinar si las concentraciones de Leptina en suero de un grupo de
pacientes con OA primaria de mano son mayores al compararlos con controles, así
mismo determinar la relación entre la presencia de obesidad/sobrepeso y niveles de
leptina con la severidad de la enfermedad por escala radiográfica. Métodos: Estudio
analítico, de corte transversal, donde se cuantificaron niveles séricos de leptina (ELISA) y
se analizaron estudios radiológicos para determinar la severidad del compromiso de
acuerdo con el sistema de clasificación de Kellgren y Lawrence. Además fueron
tomadas medidas de peso y talla con cálculo del índice de masa corporal. Resultados:
Durante julio a Noviembre del 2017 fueron recolectadas muestras de sangre y
radiografías de mano de un grupo de 44 pacientes con OA primaria de mano, así
como de 30 controles. Las medias de los niveles séricos de leptina en el grupo de
pacientes fueron mayores comparados con los controles. Esta diferencia mostró una
asociación que fue estadísticamente significativa (p = 0.046), la cual no se mantuvo
significativa en el subgrupo de mujeres (p = 0.91), ni en el subgrupo de pacientes con
obesidad o sobrepeso (p=0.39). No se encontraron asociaciones estadísticamente
significativas con los diferentes grados de severidad de la enfermedad por escala
radiográfica con las demás variables medidas. Conclusiones: Los niveles séricos de
leptina en el grupo de pacientes con OA de manos fueron mayores comparados con los
controles, con una asociación estadísticamente significativa, que no se mantuvo los
subgrupos de mujeres o aquellos con obesidad o sobrepeso.
Palabras clave: osteoartritis, obesidad, sobrepeso, leptina, Índice de masa corporal,
mano.X Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
Abstract
Objectives: To determine if serum leptin concentrations in a group of patients with
primary OA of the hand are greater when compared with controls, as well as to determine
the relationship between the presence of obesity / overweight and leptin levels with the
severity of the disease. radiographic scale. Methods: Analytical, cross-sectional study,
where serum leptin levels (ELISA) were quantified and radiological studies were analyzed
to determine the severity of the compromise according to the Kellgren and Lawrence
classification system. In addition, measurements of weight and height were taken with
calculation of the body mass index. Results: From July to November 2017, blood
samples and hand X-rays were collected from a group of 44 patients with primary OA of
the hand, as well as 30 controls. The means of serum leptin levels in the group of patients
were higher compared to controls. This difference showed an association that was
statistically significant (p = 0.046), which did not remain significant in the subgroup of
women (p = 0.91), nor in the subgroup of patients with obesity or overweight (p = 0.39).
No statistically significant associations were found with the different degrees of severity of
the disease by radiographic scale with the other variables measured. Conclusions: The
serum levels of leptin in the group of patients with OA of hands were greater compared
with the controls, with a statistically significant association, which did not maintain the
subgroups of women or those with obesity or overweight.
Key words: osteoarthritis, obesity, overweight, leptin, body mass index, hand.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen y Abstract ....................................................................................................... IX
Lista de tablas .............................................................................................................. XIII
Lista de Símbolos y abreviaturas ............................................................................... XIV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Justificación ............................................................................................................. 5
2. Marco teórico ............................................................................................................ 7
2.1 Tejido adiposo e inflamación ................................................................................... 7
2.2 Leptina .................................................................................................................... 8
2.2.1 Receptores de leptina ........................................................................................ 9
2.2.2 Leptina y respuesta inmune ............................................................................. 10
2.2.3 Leptina en la osteoartritis................................................................................. 11
3. Metodología ............................................................................................................ 17
3.1 Pregunta de investigación ..................................................................................... 17
3.2 Objetivos ............................................................................................................... 17
3.2.1 Objetivo General ............................................................................................. 17
3.2.2 Objetivos Específicos ...................................................................................... 17
3.3 Tipo de estudio ..................................................................................................... 18
3.4 Población de estudio ............................................................................................. 18
3.5 Criterios de inclusión ............................................................................................. 18
3.6 Criterios de exclusión de los pacientes con OA y sanos ....................................... 19
3.6.1 Clasificación radiológica y evaluación de la severidad de la osteoartritis ........ 19
3.6.2 Toma de peso/talla y cálculo de IMC ............................................................... 19
3.6.3 Toma y procesamiento de la muestra .............................................................. 20
3.6.4 Cuantificación de leptina.................................................................................. 20
Variables ..................................................................................................................... 20
4. Análisis estadístico ................................................................................................ 21XII Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
5. Consideraciones éticas ..........................................................................................23
6. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................25
6.1 Conclusiones ......................................................................................................... 25
6.2 Recomendaciones ................................................................................................. 28
A. Anexo: Consentimiento informado ........................................................................31
Bibliografía .....................................................................................................................35Contenido XIII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. Effects of adipokines on OA pathogenesis……………………………………. 12
Tabla 2. Características pacientes y controles……………………………………………. 25
Tabla 3. Niveles promedio leptina mujeres en ambos grupos………………………….. 26
Tabla 4. Niveles promedio de leptina según condición de obesidad/sobrepeso y peso…. 26
Tabla 5. Niveles promedio de leptina según severidad de la enfermedad por escala
radiográfica de Kellgren y Lawrence (KL)…………………………………………………… 27Contenido XIV
Lista de símbolos y abreviaturas
Abreviatura Término
OA Osteoartritis
Clasificación radiográfica de
K/L
Kellgreen/Lawrence
IMC Índice de masa corporal
TAB Tejido adiposo blanco
TA Tejido adiposo
IL Interleuquina
ob Gen obese
OBRs Receptores de leptina (OBRs)
TNF- α Factor de necrosis tumoral- α
G-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos
MMP Metaloproteinasas de matriz
ON Oxido nítrico
LPS Lipopolisacárido
PGE2 prostaglandina E2
COX-2 ciclooxigenasa-2
JAK Janus quinasasIntroducción
La osteoartritis (OA) es una enfermedad articular crónica, frecuente en personas de
mediana y tercera edad, con prevalencias que han venido en aumento, considerándose
uno de los trastornos articulares más frecuentes y sin una cura establecida. En el pasado
considerada como un simple proceso " de desgaste", la OA fue conocida como
enfermedad degenerativa de las articulaciones. Sin embargo, hoy día se reconoce un
proceso de patogenia mucho más complejo que converge en un proceso inflamatorio
organizado.(1) Un número de hormonas secretadas por tejido adiposo conocidas como
“adipocinas” con efecto inicialmente restringido a las actividades metabólicas,
representan una nueva familia reconocida de compuestos que pueden ser consideradas
actualmente como actores clave de la compleja red de mediadores solubles implicados
en la fisiopatología de enfermedades reumáticas, que en el caso de la OA lo hace
mediante efectos inflamatorios y de catabolismo de cartílago.(2)(3) Una hipótesis
ampliamente conocida es que la obesidad aumenta la carga mecánica a través del
cartílago articular que conduce a su degeneración. Sin embargo, la obesidad también se
asocia con OA en articulaciones que no soportan peso, como articulaciones de los dedos
y muñecas, lo que sugiere que los factores metabólicos también contribuyen a la alta
prevalencia de OA en sujetos obesos por mecanismos no mecánicos.(4)(5)(6).
Varios estudios han sugerido una posible relación entre leptina y OA de articulaciones
que soportan peso como caderas y rodillas con variados desenlaces primarios
medidos.(7)(8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18) Sin embargo, existen pocos
estudios que aborden la posible relación entre leptina y obesidad/sobrepeso con OA en
articulaciones que no soportan peso como las manos y que revelen asociaciones o
posibles factores de riesgo para la OA que afecta estas zonas.(19)(20) Hasta la fecha,
ningún estudio ha determinado la asociación transversal entre la leptina y la OA de
manos en nuestra población.2 Introducción
El objetivo de este estudio de corte transversal es determinar si las concentraciones de
Leptina en suero de un grupo de pacientes con OA primaria de mano procedentes de la
consulta externa del servicio de reumatología de la Universidad Nacional de Colombia
son mayores al compararlos con controles, asi mismo determinar la relación entre la
presencia de obesidad/sobrepeso con la severidad de la enfermedad por escala
radiográfica y la relación entre la leptina y severidad de la OA en manos medida por
escala radiográfica.
Se tomaron muestras de sangre (5ml por paciente o control) sangre y radiografías de
mano de un grupo de 44 pacientes con OA primaria de mano que cumplían los criterios
de inclusión, así como muestras de sangre y radiografías de 30 controles que también
cumplían los criterios de inclusión y exclusión, donde los niveles de leptina se
determinaron mediante técnica de ELISA usando el kit DIASOURCE LEPTIN ELISA 96
TESTS, de acuerdo a los protocolos de manufactura del fabricante realizando doble
medición en cada muestra para evitar valores erróneos relacionados con el
procesamiento. Se analizaron los estudios radiológicos para determinar la severidad del
compromiso articular por dos médicos entrenados a partir de radiografías
anteroposteriores de las articulaciones comprometidas, de acuerdo con el sistema de
clasificación de Kellgren y Lawrence (KL). Durante la consulta como parte del examen
médico fueron tomadas medidas de peso y talla en un instrumento debidamente
calibrado con miras al cálculo del índice de masa corporal según la fórmula de IMC =
peso en kg / talla en cm².
El análisis de la información se realizó utilizando un Software estadístico stata (13.0). La
descripción de variables clínicas en cuanto a edad, sexo, índice de masas corporal,
cambios radiológicos articulares, se realizó a trasvés de frecuencias relativas, totales y
medidas de dispersión y resumen según su distribución estadística y la naturaleza de la
variable. Se realizó una prueba de rangos de Wilcoxon para evaluar de forma
exploratoria la significancia estadística de la diferencia de los valores de Leptina sérica
entre los dos grupos de enfermos y controles. Así mismo se realizó una prueba de
Kruskall-wallis para evaluar la relación entre la leptina y severidad de la OA por
radiografía. Finalmente, se realizó una prueba de chi-cuadrado para evaluar la relación
entre la presencia de obesidad/sobrepeso con la severidad de la OA por radiografía. Se
consideró un valor de p menor a 0,05 como estadísticamente significativo.Introducción 3
La leptina podría ser un vínculo importante entre la OA de manos y la obesidad o
sobrepeso, pero la evidencia epidemiológica de tal relación es limitada.1. Justificación
La osteoartritis (OA) es una enfermedad articular crónica, causa importante de
discapacidad , con una seria influencia en la calidad de vida relacionada con la salud.(33)
Desafortunadamente, a pesar de su enorme impacto individual y social, la osteoartritis
sigue siendo una enfermedad crónica sin cura identificable. La etiología de la OA es en
gran medida complicada porque incluye factores genéticos y no genéticos. Sin embargo
hoy en día la evidencia disponible sobre la patogenia de la OA a partir de estudios
experimentales in vitro e in vivo ha develado un mecanismo mucho más complejo que el
mero desgaste. A partir de varias observaciones experimentales y de laboratorio se ha
documentado la existencia de factores metabólicos adicionales liberados principalmente
por el tejido adiposo blanco (TAB), considerado hoy en día como un órgano complejo y
altamente dinámico con actividad endocrina, metabólica e inmune con roles reguladores
que también pueden ser responsables de la alta prevalencia de OA entre personas
obesas y no obesas. Un número de hormonas secretadas por tejido adiposo conocidas
como “adipocinas” con efecto inicialmente restringido a las actividades metabólicas,
representan una nueva familia de compuestos que pueden ser consideradas actualmente
como actores clave de la compleja red de mediadores solubles implicados en la
fisiopatología de enfermedades reumáticas, que en el caso de la OA lo hace mediante
efectos inflamatorios y de catabolismo de cartílago. La Leptina, adipocina de 16 KDa,
codificada por el gen obese (ob) de estructura tridimensional similar a las citosinas, así
como su receptor han sido considerados como un importante factor en la homeostasis
ósea y del cartílago, que atrae cada vez más la atención de los investigadores por su
participación en la patogénesis de la OA, como lo revelan múltiples estudios in vivo
reportados en la literatura(24), que evalúan asociaciones entre esta adipocina y la OA,
mostrando una gran heterogeneidad metodológica y de desenlaces primarios, con
resultados de interpretación reservada , pero que en su gran mayoría reportan una
relación positiva entre niveles circulantes séricos y en liquido sinovial con los
desenlaces medidos en especial en zonas afectadas como las rodillas y caderas, y
menos consistentes en el compromiso de manos. La obesidad se ha considerado durante6 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
mucho tiempo como un factor de riesgo para la osteoartritis. Una hipótesis es que la
obesidad aumenta la carga mecánica a través del cartílago articular que conduce a su
degeneración. Sin embargo, la obesidad también se asocia con OA en articulaciones que
no soportan peso, como articulaciones de los dedos y muñecas, lo que sugiere que los
factores metabólicos también contribuyen a la alta prevalencia de OA en sujetos
obesos.(4)(5)(6) Los estudios han sugerido una posible relación entre leptina y OA de las
articulaciones que soportan peso. Sin embargo, ha habido pocos estudios sobre
articulaciones que no soportan peso como las manos que determinen factores de riesgo
para la OA. Hasta la fecha, ningún estudio ha determinado la asociación transversal entre
la leptina y la OA de manos en nuestra población. La leptina podría ser un vínculo
importante entre la OA de manos y la obesidad o sobrepeso, pero la evidencia
epidemiológica de tal relación es limitada. Al intentar comprender los mecanismos que
conducen a la destrucción de tejidos articulares en OA y la identificación de nuevos
factores clave involucrados, es probable identificar nuevos objetivos terapéuticos que irán
más allá del alivio sintomático, dirigidos a frenar o detener la progresión de OA. De igual
forma la valoración de la progresión de daño articular en osteoartritis hasta ahora se
basa en imágenes, siendo prioritario la búsqueda de bio marcadores séricos más
sencillos y exactos. Los objetivos de este estudio exploratorio determinar si hay una
relación transversal entre la leptina y la OA de manos en una población colombiana de
pacientes mayores de 18 años.2. Marco teórico
2.1 Tejido adiposo e inflamación
El tejido adiposo (TA) ha surgido como un órgano complejo y altamente dinámico con
actividad endocrina, metabólica e inmune con roles reguladores. El TA libera una plétora
de péptidos bioactivos o proteínas, moléculas inmunes y mediadores inflamatorios
denominadas "adipocinas" (producidas sólo por el tejido adiposo) o adipocitocinas
(primarias pero no exclusivamente producidas adipocitos)(24). Estas adipocinas
proinflamatorias se incrementan en la obesidad y parecen contribuir al llamado "estado
inflamatorio de bajo grado" de sujetos obesos creando un grupo de aberraciones
metabólicas incluyendo complicaciones cardiovasculares y enfermedades con
inflamación autoinmune.(4) Inicialmente restringido a las actividades metabólicas, las
adipocinas representan una nueva familia de compuestos que pueden ser consideradas
actualmente como actores clave de la compleja red de mediadores solubles implicados
en la fisiopatología de enfermedades reumáticas. Es así como las adipocinas están
involucradas en la fisiopatología de numerosas enfermedades, incluyendo no sólo el
síndrome metabólico (resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia, hipertensión y
procesos protrombóticos y estados proinflamatorios), sino también enfermedades
reumáticas como artritis reumatoide, osteoartritis (OA) y lupus eritematoso sistémico y
las complicaciones cardiovasculares y metabólicas que se observan con frecuencia en
los pacientes con enfermedades reumáticas. Así, las adipocinas ejercen potentes
acciones moduladoras en tejidos diana y células del cartílago, sinovio, hueso y varias
células inmunes(24). Por ejemplo, la obesidad se ha considerado durante mucho tiempo
como un factor de riesgo para la osteoartritis. Una hipótesis es que la obesidad aumenta
la carga mecánica a través del cartílago articular que conduce a su degeneración. Sin
embargo, la obesidad también se asocia con OA en articulaciones que no soportan peso,
como articulaciones de los dedos y muñecas, lo que sugiere que estos factores
metabólicos contribuyen a la alta prevalencia de OA en sujetos obesos.(4)(5)(6). Como
órgano de secreción, el TA tiene características específicas que dependen de los tipos de8 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
depósitos de grasa (visceral o subcutánea), la célula (adipocitos maduros, células
vasculares estromales y células sin grasa incluyendo macrófagos), y así sucesivamente.
En la obesidad humana, el TA se caracteriza por una hipertrofia adipocitaria e
hiperplasia, infiltración de macrófagos, activación celular endotelial y fibrosis. El tamaño
de los adipocitos está relacionado con la desregulación de la producción de adipocinas y
quimiocinas; así, los adipocitos hipertróficos modifican su expresión de mediadores
proinflamatorios.(24) Los adipocitos maduros representan el 50-85% del total de los
componentes del TA. Los sujetos obesos se caracterizan por un número de adipocitos
ligeramente mayor que el de los individuos magros de los cuales el 10% se renueva
anualmente. La grasa Intraabdominal sólo representa el 15% de la grasa total tanto en
individuos obesos como magros. En los individuos obesos el TA de la grasa visceral está
constituido por adipocitos, preadipocitos, fibroblastos, células endoteliales (fracción
estromal-vascular) y macrófagos activados derivados de la medula ósea (HLA-DR +), así
como una pequeña proporción de células T CD8 +, células T asesinas naturales,
mastocitos y células B. Además, en la obesidad, se produce un cambio en el equilibrio
M2 (antiinflamatorio) / M1 (proinflamatorio) debido a la migración de monocitos
inflamatorios de la periferia al grupo de macrófagos alrededor de los adipocitos
necróticos. El M1 es responsable de los niveles circulantes de mediadores inflamatorios,
determinando los factores de inflamación sistémica relacionada con la obesidad.(24)
Todas las adipocinas conocidas están marcadamente desreguladas no sólo en la
obesidad sino también en diabetes tipo 2 o síndrome metabólico, mientras las adipocinas
tales como resistina, leptina, quimerina, y visfatina-1 implicadas en la patogénesis de la
inflamación y la resistencia a la insulina se sobre expresan, y algunas adipocinas con
propiedades anti-inflamatorias, tales como adiponectina y omentina, están disminuidas.
2.2 Leptina
Leptina, de la raíz griega leptos, que significa "Delgada". La leptina fue la primera
hormona derivada de los adipocitos que se describe en1994 por Zhang et al. Es un
polipéptido no glucosilado de 146 aminoácidos y 16 KDa codificados por el gen obese
(ob) en el cromosoma 7q31.3. Su estructura tridimensional es muy similar a los miembros
de citocinas de cadena larga helicoidales, tales como interleuquina (IL) - 6, IL - 11, IL -
12, y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La estructura parecida a
una citoquina de la leptina es indicativa de su función en la regulación de las respuestasMarco teórico 9
inmunes. La leptina es principalmente producida en el tejido adiposo blanco (TAB) por
adipocitos maduros, pero la grasa parda (TAP), intestino, placenta, glándulas mamarias,
epitelio gástrico fundico, músculo esquelético, cerebro, articulaciones (condrocitos,
sinoviocitos, y almohadillas de grasa infrapatelar [IFP]), y hueso (osteofitos) también lo
producen. Su concentración fluctúa día, con su pico durante la noche, por lo general
siendo mayor en mujeres pospuberales. La producción de leptina ha mostrado una
correlación positiva con el IMC y la masa grasa. La expresión de Leptina también está
regulada por una amplia gama de mediadores tales como lipopolisacárido (LPS) y
citosinas (factor de necrosis tumoral- (TNF-) α, IL-6 e IL-1β) durante las respuestas
inflamatorias agudas(24)(5)(4).
Esta hormona disminuye la ingesta de alimentos mediante la inducción de factores
anorexígenos como la cocaína-anfetamina relacionado trascrip(CART) y aumenta el
consumo de energía suprimiendo neuropéptidos orexigénicos tales como como el
neuropéptido Y (NPY)(4). La coexistencia de un aumento del contenido de grasa corporal
y obesidad en modelos animales y humanos se correlaciona con mayores niveles de
leptina; esto se interpreta ampliamente como evidencia de "resistencia a la leptina", que
se ha explicado por una disminución en el transporte de leptina a través de la barrera
hematoencefálica y por inhibidores de la señalización de la leptina a nivel
hipotalámico.(24) Los niveles de circulación en el individuo magro normal son 5- 15 ng /
ml, mientras que en los sujetos con obesidad, estos niveles puede alcanzar los 100 ng /
mL y superar los 250 ng / mL en los pacientes obesos mórbidos.
2.2.1 Receptores de leptina
La leptina ejerce sus acciones biológicas a través de su receptor dimerizado. Los
receptores de leptina (OBRs) están codificados por el gen de la diabetes (db)(5). Seis
isoformas del receptor de leptina (OB-R) han sido identificadas, 4 isoformas cortas (Ob-
Ra, Ob-Rc, Ob-Rd y Ob-Rf), una isoforma soluble Ob-Re, y la isoforma más larga (Ob-
Rb), que es el único con una concentración del dominio intracelular completa capaz de
transducir la señal de unión a la leptina. Ob-Rb muestra una homología de secuencia con
los receptores miembros de la clase I de la citocina (gp130) que incluye el IL-6R, el
receptor del factor inhibidor de leucocitos (LIFR), y el receptor del factor estimulante de
colonias de granulocitos G-CSFR. El Ob-Rb se expresa en el cerebro, eritrocitos, células10 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
blásticas, células madre hematopaoyeticas CD34 + y varias subpoblaciones de CD4 + y
CD8 + de células T y B, células dendríticas, monocitos, neutrófilos, macrófagos y las
células asesinas naturales (NKs). El Ob-Rb carece actividad tirosina quinasa intrínseca.
Sin embargo, ha sido demostrado tener las capacidades de señalización del tipo IL-6R
(gp130), activando Janus quinasas (JAK) 2, transductores de señal, y activadores de la
transcripción (STAT) 3 vía de señalización. Sin embargo se han descrito vías alternativas
en las células inmunes tal como quinasa activada por señal extracelular (ERK) 1/2, p38,
Jun Quinasas N - terminales (JNK), proteína quinasa C (PKC), fosfatasa 2 que contiene
dominio de Src - homología 2 (SHP2) / proteína 2 unida al receptor del factor de
crecimiento (GRB2) y fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) / K9 / proteína quinasa B (AKT).
Esta hormona circula en una forma libre activa y unida a proteínas plasmáticas y al
receptor soluble isoforma (Ob - Re).(24)
2.2.2 Leptina y respuesta inmune
Los efectos centrales de la leptina en la inmunidad innata implican la activación de la
proliferación y la fagocitosis de monocitos / macrófagos, la quimiotaxis de neutrófilos, la
liberación de radicales de oxígeno por estas células, y la activación de células NK. La
leptina también aumenta la secreción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6 e IL-12)
por los macrófagos.
En la respuesta inmune adaptativa, la leptina estimula la proliferación de células T naïve
y producción de IL-2 a través de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK)
y fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K). Además la Leptina tiene un papel importante en
promover la polarización hacia la respuesta Th1. Los estudios en humanos han
demostrado el papel de leptina en la activación de linfocitos. La leptina sola no puede
inducir la proliferación y activación de linfocitos T maduros circulantes a menos que se
coadministre con otros inmunoestimulantes no específicos (PHA o Con A), en cuyo caso,
la leptina da lugar a la inducción de marcadores de activación de fase temprana (CD69) y
marcadores de activación tardía (CD25 y CD71) tanto en linfocitos CD4 y linfocitos CD8.
Además, se ha demostrado que los Treg (Linfocitos T reguladores) producen leptina y
expresan su receptor. La leptina actúa como una señal negativa en la proliferación de la
célula Treg.(24)Marco teórico 11
En los últimos años, se han hecho importantes avances para aclarar la participación de la
leptina en promover patologías autoinmunes y reumáticas, particularmente artritis
reumatoide, osteoartritis, y lupus eritematoso sistémico (LES).(4).
2.2.3 Leptina en la osteoartritis
La adipocina leptina parece tener un papel proinflamatorio en el proceso de la
osteoartritis, induciendo la producción de sustancias proinflamatorias en los
condrocitos(2). La Leptina y Ob-Rb se han aislado de condrocitos, sinoviocitos,
osteofitos, e IFPs (Grasa infrapatelar) de pacientes con OA(24). Un estudio seminal
demostró que el déficit de leptina (ob / ob) en ratones hembra C57BL76J deficientes
también en receptores de leptina (db / db) tuvieron un aumento de diez veces en la
adiposidad y la obesidad mórbida comparado con los controles. Sin embargo, no tuvieron
un aumento de la incidencia de OA de rodilla. A nivel de inflamación sistémica los
niveles de citoquinas permanecieron sin cambios, y el nivel óseo subcondral la
morfología no se alteró, lo que sugiere que la obesidad sola fue incapaz de inducir OA de
rodilla. Los resultados señalan un papel preponderante para la leptina en el desarrollo de
la OA mediante la regulación tanto de la respuesta inmunológica como ósea(25). Por otro
lado, la inyección in vivo de leptina en las articulaciones de rodilla de rata mostraron
degradación del cartílago aumentando las MMP y cisteína proteasas in vitro, se ha
demostrado que los condrocitos de OA producen más leptina que condrocitos normales,
y estimula a los condrocitos a secretar TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, oncogén relacionado con
el crecimiento (GRO), y MCP-1 y reduce la proliferación de condrocitos OA. Con
respecto a las vías de señalización de leptina en OA, que implica MAPKs (p38, JNK y
MEK) y NF-kB como ya se ha demostrado en los cultivos de condrocitos tratados con
leptina humana recombinante. La leptina induce la degradación de aggrecan mediante la
regulación positiva de la desintegrina y la metaloproteinasa con motivo de
trombospondina- (ADAMTS-) 4, 5 y 9 y MMP - 1, MMP - 2, MMP - 3, MMP - 9 y MMP –
13. La leptina también ha participado en la expresión de citoquinas proinflamatorias por
sinoviocitos (IL-6, IL-8), condrocitos (IL-1β), explantes de cartílago (IL-6, IL-8, PGE2)
mediante la activación de la expresión de NF-κB, VCAM-1 por los condrocitos vía JAK2 y
PI3K vía de señalización y apoptosis de condrocitos, pérdida del fenotipo y disminución
de la proliferación(24)(5). La leptina también se sinergiza con IL-1β, una citoquina pro
inflamatoria clásica implicada en el daño del cartílago y la producción de iNOS,12 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
prostaglandina E2 (PGE2) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) en condrocitos humanos(2). En la
OA, se ha demostrado que la leptina actúa como un agente proinflamatorio por
disminución en la capacidad de migración de las células progenitoras condrogenicas,
induciendo citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz-(MMP-) 1, 2, 3, 9 y
13 y la senescencia del condrocito senescencia mediante la activación de la vía p53 / p21
como así como el óxido nítrico (ON). El ON promueve la apoptosis, pérdida de fenotipo
del condrocito y activación de MMPs. También hay una diferencia en la expresión del
receptor de la leptina (Ob-Rb) entre el compartimento lateral y medial, con una expresión
más grande del receptor en el último, y esto podría estar asociado con el daño asimétrico
en esta enfermedad en la rodilla.(32) No obstante, los condrocitos y los sinoviocitos no
son únicos objetivos de la leptina; los osteoblastos son también un objetivo importante de
la acción de la leptina. Los osteoblastos subcondrales producen dos veces más leptina y
Ob-Rb que las células normales, y esta alteración en la producción de OA osteoblastos
podría ser responsable, en parte, de la diferenciación y proliferación de los osteoblastos y
los niveles elevados de actividad de la fosfatasa alcalina, liberación de osteocalcina ,
colágeno tipo I y producción de TGF-β1 (marcadores del metabolismo en los
osteoblastos), ya que los ensayos de inhibición de la leptina con piceatannol y tyrphostin
(inhibidores selectivos de JAK2 / STAT3 y JAK1 / STAT3, respectivamente) o con el uso
de anticuerpos contra la leptina o el uso de ARN de interferencia pequeño (siRNA) redujo
la expresión de MMP-13, los marcadores metabólicos en los osteoblastos, y la osificación
endocondral y mineralización ósea(8).
Tabla 1. Effects of adipokines on OA pathogenesis
Los estudios in vivo existentes que evalúan la relación entre leptina y OA muestran una
gran heterogeneidad en sus desenlaces primarios, incluyendo valoraciones radiológicas,
escalas de dolor y funcionalidad entre otras, con desenlaces que en su mayoría seMarco teórico 13
muestran a favor de una relación positiva entre niveles circulantes séricos y en liquido
sinovial y los desenlaces medidos en especial en zonas afectadas como las rodillas y
caderas. A continuación se resumen los datos principales de los estudios. Stannus et al
(9), encontraron que los niveles en sueros de leptina se relacionaron con reducciones en
el espesor del cartílago a nivel de las rodillas en diferentes compartimientos, medido por
resonancia magnética nuclear en secuencias STIR (supresión grasa) y T1 en casos de
osteoartritis en un grupo de 163 pacientes en su mayoría mujeres, sugiriendo que eston
desenlaces fueron mediados por la leptina. De igual forma Karnoven- Guteriez et al
(10), en un estudio de base poblacional de una cohorte de Michigan encontraron que los
niveles séricos de leptina se asociaron con OA de rodilla prevalente e incidente:
mediante tres visitas de seguimientos apartadas entre si aproximadamente tres meses
cada una y toma de radiografías en cada visita, evidenciaron que un aumento de 5 ng /
ml en el nivel sérico de leptina se asoció con un 38% mayor probabilidad de prevalencia
de OA de rodilla (odds ratio [OR] 1,38,Intervalo de confianza del 95% [IC del 95%] 1,26 -
1,52) y un 31% mayor de probabilidades de OA de rodilla incidente (OR 1,31; IC del 95%:
1,21-1,41) después del ajuste para covariables, incluyendo el índice de masa corporal.
Staikos et al (26) determinaron los niveles plasmáticos y en liquido sinovial de diferentes
adipocinas y el receptor de leptina soluble (sOB-R) en 96 pacientes con OA de rodilla en
diferentes estadios, encontrando que la leptina plasmática se correlacionó positivamente
con la gravedad de la OA de la rodilla medida por escala radiográfica. Perriccio et al(14),
en un estudio compuesto de 78 pacientes con OA de rodillas y caderas encontró
después de un análisis de ajuste por edad, índice de masa corporal y grados de
severidad de la enfermedad que niveles más altos de leptina se asociaban con una
mayor carga de dolor (autoconteo de articulaciones dolorosas) especialmente entre
mujeres. Midiendo un similar desenlace, Lubekke et al (27), realizaron un estudio
transversal que incluyó 219 pacientes con OA primaria de cadera y rodilla sometidos a
reemplazo articular, midiendo a nivel de líquido sinovial las concentraciones de leptina
obtenidas el día de la cirugía. El resultado principal fue la gravedad del dolor medida
antes de la operación utilizando las escalas de dolor WOMAC y VAS, encontrando que el
dolor articular se asocia con concentraciones de leptina, especialmente entre las mujeres
obesas. Van Spil et al(16), realizaron en una cohorte de 1002 pacientes en fase
sintomática temprana de OA de rodilla y de cadera, con seguimiento radiológico a 2
años y 5 años, la medición sérica de leptina y otras adipocinas, encontrando que la
leptina tuvo una asociación positiva con la progresión de la enfermedad, pero no después14 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
de ajustar el análisis estadístico por el índice de masa corporal. En 2014 , Bas et al(15),
realizaron un estudio de corte transversal que evaluó a los pacientes con OA de rodilla y
cadera sometidos a artroplastia total, donde se determinaron concentraciones séricas y
en liquido sinovial de citocinas y adipocinas en muestras obtenidas el día cirugía. El
principal resultado fue la gravedad del dolor medida preoperatoriamente usando escalas
de dolor, encontrando una conexión entre concentraciones de varias adipocinas en
especial la Leptina y la severidad del dolor preoperatorio. En un estudio in vitro Pallu et al
(17), tomaron condrocitos aislados de pacientes con OA y variados índices de masa
corporal (IMC) los cuales fueron tratados con 20, 100 o 500 ng / ml de leptina,
encontrando que a concentraciones 20 ng / ml la leptina no fue capaz de modular la
expresión génica en los condrocitos, excepto para la MMP-13. Los niveles más altos de
leptina indujeron la expresión de IGF-1, colágeno tipo 2, TIMP-2 y MMP-13. Hussein et al
(18), en un estudio que incluyó 84 pacientes obesos con OA primaria de rodilla a quienes
se midieron el nivel sérico de leptina, metaloproteinasa-13 de matriz (MMP13),
interleucina-1b (IL1b), factor de necrosis tumoral (TNF-a), óxido nítrico (NO) y su
correlación con el impacto funcional y dolor, encontrando una correlación positiva con
cada uno de ellos (p <0,0001 para todos). Richter et al (28), realizaron un estudio de
setenta y tres pacientes con OA de rodilla, obesos y de peso normal, que fueron
evaluados clínicamente y por radiografías, encontrando que las concentraciones de
leptina fueron significativamente mayores(p = 0,001) en los pacientes obesos y
positivamente correlacionados (R = 0.63) con el grado radiológico de severidad, pero
sólo en el grupo de peso normal. Finalmente en un metanalisis de Zhang et al(29), donde
se seleccionaron 11 estudios clínicos por su alta calidad y relevancia para el tema que
contenían un total combinado de 3.625pacientes reveló que el aumento de los niveles de
expresión de leptina están asociados con la severidad de la enfermedad en pacientes
con OA, especialmente entre los pacientes femeninos. En la OA de compromiso en
manos los resultados de los estudios in vivo disponibles parecen no mostrar una
asociación tan contundente. Tal es el caso del estudio de Yusuf et al (30) , donde en 164
pacientes, con OA de mano, se encontró que los niveles de leptina no se asociaron con
progresión radiográfica en el seguimiento a seis años. Así mismo Massengale et al(19),
en un estudio de base poblacional (Encuesta Nacional de Exámenes de Salud y Nutrición
(NHANES III)), buscaron la relación entre la osteoartritis de la mano y leptina sérica
entre una muestra nacional de 1.056 personas. Sin encontrar ninguna evidencia que
apoyara la hipótesis de que la leptina sérica está asociada con la OA de mano. SinMarco teórico 15
embargo, la obesidad también se asocia con OA en articulaciones que no soportan peso,
como las de los dedos y muñecas, lo que sugiere que estos factores metabólicos
contribuyen a la alta prevalencia de OA en sujetos obesos(6). Basándose en estos
estudios, los niveles de expresión la leptina pueden ser un factor de riesgo en la OA y
podría utilizarse como un biomarcador muy sensible para predecir la gravedad de la
enfermedad, dolor y daño del cartílago.3. Metodología
3.1 Pregunta de investigación
¿Son los niveles séricos de Leptina mayores en pacientes adultos con sobrepeso u
obesidad con osteoartritis de mano, comparados con pacientes sanos con IMC normal?
3.2 Objetivos
3.2.1 Objetivo General
Determinar si las concentraciones de Leptina en suero de un grupo de pacientes con OA
primaria de mano procedentes de la consulta externa del servicio de reumatología son
mayores al compararlos con controles sanos.
3.2.2 Objetivos Específicos
 Describir las características clinicas de un grupo de pacientes de la consulta externa
del servicio de reumatología con OA primaria de mano.
 Determinar los niveles séricos de leptina en un grupo de pacientes con OA primaria
de mano.
 Determinar la relación entre la leptina y severidad de la enfermedad por escala
radiográfica.
 Determinar la relación entre la presencia de obesidad/sobrepeso con la severidad de
la enfermedad por escala radiográfica.18 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
3.3 Tipo de estudio
Estudio de corte transversal, analítico.
3.4 Población de estudio
Se realizó un muestreo por conveniencia. Durante el periodo de julio del 2017 a
Noviembre del 2017 fueron recolectadas muestras de sangre y radiografías de mano de
un grupo de pacientes colombianos mayores de 18 años procedentes de la consulta
externa del servicio de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia con
diagnóstico clínico y radiológico de osteoartritis primaria de mano. El diagnóstico de OA
primaria de mano, fue hecho de acuerdo con los criterios de clasificación del Colegio
Americano de Reumatología.(21) Así mismo fueron recolectadas muestras de sangre y
radiografías de mano de un grupo de controles.
3.5 Criterios de inclusión
Pacientes con osteoartritis (OA)
1. Pacientes mayores de 18 años con evidencia clínica de OA primaria de mano que
cumplan criterios diagnósticos del ACR(21).
2. ≥ de 2 en escala de severidad de K/L en la radiografía
3. Deseo participar en el estudio previa autorización mediante firma del consentimiento
informado.
Controles sanos:
 Pacientes mayores de 18 años sin evidencia clínica de OA, enfermedades
autoinmunes o inflamatorias
 Deseo participar en el estudio previa autorización mediante firma del consentimiento
informadoMetodología 19
3.6 Criterios de exclusión de los pacientes con OA y
sanos
 Pacientes con OA secundaria.
 Antecedente de cirugía en articulaciones de las manos.
 Antecedente de trauma o lesión del ligamento de la mano.
 Pacientes con cuadro infeccioso activo.
 Enfermedades reumáticas o sistémicas que causen artritis o artropatía dsitintas a la OA.
 Historia de uso de corticoides en los últimos 3 meses.
 Clínica que sugieran cualquier otra condición inflamatoria crónica a criterio del médico
tratante.
 Pacientes con sobrepeso u obesos que estén en algún programa de reducción de peso.
3.6.1 Clasificación radiológica y evaluación de la severidad de la
osteoartritis
Las radiografías de mano fueron aportadas por el paciente, con un intervalo máximo de 6
meses previos a la toma la muestra de sangre, adicionalmente se analizaron los
estudios radiológicos por dos médicos entrenados a partir de radiografías
anteroposteriores de las articulaciones afectadas, de acuerdo con el sistema de
clasificación de Kellgren y Lawrence (KL) como sigue: grado 0, sin cambios radiológicos;
Grado 1, estrechamiento dudoso del espacio de las articulaciones y posibles formaciones
osteofíticas; Grado 2, osteofitos definidos y posible estrechamiento del espacio articular;
Grado 3, osteofitos múltiples moderados, estrechamiento definitivo del espacio articular,
esclerosis y posible deformidad de los contornos óseos; Grado 4, osteofitos grandes,
marcado estrechamiento del espacio articular, esclerosis severa y deformidad definida de
los contornos óseos.(22)
3.6.2 Toma de peso/talla y cálculo de IMC
Durante la consulta como parte del examen médico fueron tomadas medidas de peso y
talla en un instrumento debidamente calibrado con miras al cálculo del índice de masa
corporal según la fórmula de IMC = peso en kg / talla en cm². Se consideró obesidad o
sobrepeso todo IMC > o = a 25 peso en kg / talla en cm².20 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
3.6.3 Toma y procesamiento de la muestra
Las muestras de sangre fueron tomadas y trasportadas por personal entrenado. Se
extrajeron 2 tubos de tapa amarilla, aproximadamente 10 ml de sangre, se centrifugaron
a 3500 r.p,m. El trasporte fue llevado a cabo en neveras plásticas adecuadas para tal fin
a -4ºC aproximadamente , para posteriormente extraer el suero mediante micro pipetas
por personal entrenado, para almacenarlas en alícuotas a -70º, donde se realizaron los
respectivos análisis ulteriores una vez se recolectaron el número suficiente de pacientes.
Una vez procesadas las muestras, se procedió a la destrucción y respectiva eliminación
de acuerdo a los estándares del laboratorio.
3.6.4 Cuantificación de leptina
Se tomaròn una muestras de sangre (5ml) por paciente, recolectadas en tubos
separadores de suero, se permitió formación de coagulo por 30 minutos y se
centrifugaron por 15 minutos a 1000g a temperatura ambiente. El suero resultante fue
removido y almacenado a -70ºC hasta su uso. Los niveles de leptina se determinaran
mediante técnica de ELISA usando el kit DIASOURCE LEPTIN ELISA 96 TESTS, de
acuerdo a los protocolos de manufactura del fabricante realizando doble medición en
cada muestra para evitar valores erróneos relacionados con el procesamiento. Con una
sensibilidad de 0,1 ng/ml, y rangos de detección entre 1-55 ng/ml.
Variables
Nombre Tipo Unidad de medida
Osteoartritis de Cualitativa/Dicotómica Si/No
mano
Leptina Cuantitativa / Continua ng/ml
Edad Cuantitativa/discreta Años
Sexo Cualitativa nominal Femenino
Masculino
Obesidad o Cualitativa/Dicotómica Si/No
sobrepeso
Severidad Cuantitativa/discreta K/L 2, 3 o 4
Cambios
Radiológicos4. Análisis estadístico
El análisis de la información se realizó utilizando un Software estadístico stata (13.0). La
descripción de variables clínicas en cuanto a edad, sexo, índice de masas corporal,
cambios radiológicos articulares, se realizó a trasvés de frecuencias relativas, totales y
medidas de dispersión y resumen según su distribución estadística y la naturaleza de la
variable. Se realizó una prueba de rangos de Wilcoxon para evaluar de forma
exploratoria la significancia estadística de la diferencia de los valores de Leptina sérica
entre los dos grupos de enfermos y controles. Así mismo se realizó una prueba de
Kruskall-wallis para evaluar la relación entre la leptina y severidad de la OA por
radiografía. Finalmente, se realizó una prueba de chi-cuadrado para evaluar la relación
entre la presencia de obesidad/sobrepeso con la severidad de la OA por radiografía. Se
consideró un valor de p menor a 0,05 como estadísticamente significativo.5. Consideraciones éticas
El protocolo de investigación fue evaluado y aprobado previamente por comité de ética
de la facultad de medicina de la Universidad Nacional y los comités hospitalarios donde
se reclutaron pacientes.
La participación de los individuos del estudio fue completamente voluntaria, se solicitó la
firma del consentimiento informado (Anexo A) donde se encuentra consignada la
información necesaria del proyecto, los objetivos, los riesgos de la participación,
expresados en lenguaje cotidiano, además se resolvieron las inquietudes que pudieronn
surgir durante el desarrollo del protocolo de la investigación.
El presente estudio cumple con los requisitos para la investigación en humanos según la
resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud. De acuerdo al artículo 11 de la misma
resolución se pueden identificar dos categorías de riesgo para el presente estudio:
Riesgo mínimo: Examen físico de diagnóstico, extracción de sangre por punción venosa
única de aproximadamente 10 cc de sangre para extracción y análisis de
concentraciones de leptina.
Riesgo mayor que el mínimo: Un estudio radiográfico en proyección Antero-posterior de
mano al paciente le confiere exposición a una dosis de radiación de 0.001 mSV que le
supone al paciente un riesgo insignificante (menos de 1 en 1 millón) de desarrollar cáncer
después del examen según el Colegio Americano de Radiología.
El manejo de la historia clínica y demás información recolectada se realizó bajo las más
estrictas normas de confidencialidad previa autorización de un comité de investigación y
ética.24 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
El presente estudio no pretendió evaluar recursos profilácticos, tampoco terapéuticos en
el tratamiento de la OA de mano. Los pacientes continuaron con el esquema de
tratamiento sintomático validado en las guías de manejo actual de la OA mano.6. Conclusiones y recomendaciones
6.1 Conclusiones
Durante el periodo de julio del 2017 a Noviembre del 2017 fueron recolectadas muestras
de sangre y radiografías de mano de un grupo de 44 pacientes con OA primaria de
mano que cumplían los criterios de inclusión, así como muestras de sangre y
radiografías de 30 controles que también cumplían los criterios de inclusión y exclusión.
Las características clínicas de los grupos se presentan en la tabla 2, donde se muestra
un predominio del sexo femenino en los dos grupos, con una edad promedio de 62 años
para los dos grupos y un IMC en promedio más alto pero no estadísticamente
significativo para los controles, así mismo porcentajes similares de distribución de
obesidad o sobrepeso entre los grupos.
Tabla 2. Características pacientes y controles.
Pacientes con OA Grupo Control
de mano (n=44) (n=30)
Sexo femenino n (%) 42 (95%) 19 (63%)
Edad en años (media± 62,7 ±8,0 62.5 ±7,5
D.E)
IMC (media± D.E) 25,51 ±3,6 26.06 ±3.2
Obesidad o Sobrepeso n 22 (50%) 13 (43%)
(%)
Leptina ng/ml (media± 13,11 ±11,4 10,98 ± 11.7
D.E)
Las medias de los niveles séricos de leptina en el grupo de pacientes fueron mayores
comparados con los controles, como se muestra en la tabla 1. Esta diferencia entre los
niveles de leptina de pacientes con OA y controles mostró una asociación que fue
estadísticamente significativa (p = 0.046).26 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
Sin embargo, la diferencia entre las medias de los niveles séricos de leptina en las
mujeres de los dos grupos fue mayor en el grupo control como se muestra en la tabla 3,
la cual no fue estadísticamente significativa (p = 0.91). En el subgrupo de hombres la
diferencia entre los niveles promedio de leptina entre pacientes con OA y controles fue
estadísticamente significativa (p = 0.025) a favor de los controles, no obstante el bajo
número de pacientes hombres con OA (2 en total), obligan a tomar con reserva este
resultado.
Tabla 3. Niveles promedio leptina mujeres en ambos grupos
Pacientes con OA Grupo Control
de mano mujeres mujeres
(n=41) (n=19)
Leptina ng/ml (media± D.E) 13,71 ±11,4 14,31 ± 11.7
.
Así mismo la diferencia entre los niveles promedio de leptina entre los dos grupos no se
mantuvo estadísticamente significativa al comparar a los pacientes y controles según su
categorización de obesidad/sobrepeso o peso normal de acuerdo al IMC (p=0.39), a
pesar de que las medias en el grupo de pacientes fueran mayores que en el grupo
control como lo muestra la tabla 4.
Tabla 4. Niveles promedio de leptina según condición de obesidad/sobrepeso y peso
normal.
Obesidad o
Sobrepeso Peso Normal
(n=40) (n=34)
Pacientes - Leptina 19,12 ±11,5 7,09 ±11,4
ng/ml(media± D.E) (n=22) (n=22)
Controles - Leptina 14,40 ±11.7 5.85 ±11.1
ng/ml (media± D.E) (n=18) (n=12)Conclusiones y recomendaciones 27
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los niveles medios de
leptina (tabla 5), según los diferentes grados de severidad de la enfermedad clasificada
por escala radiográfica Kellgren y Lawrence (KL) (p= 0,94), ni tampoco se encontró una
asociación estadísticamente significativas según la categorización de
obesidad/sobrepeso o peso normal de acuerdo al IMC y los diferentes grados de
severidad de la enfermedad por escala radiográfica Kellgren y Lawrence (KL) (p= 0,88).
Tabla 5. Niveles promedio de leptina según severidad de la enfermedad por escala
radiográfica de Kellgren y Lawrence (KL)
Pacientes n=44 (%) Leptina (media) ng/ml
(media± D.E)
K/L grado2 n= 5 (11%) 13,6 ±10,1
K/L grado 3 n=23 12,23 ±9,87
(52%)
K/L grado 4 n=16 14,21 ±14,20
(37%)
En conclusión, los niveles séricos de leptina en el grupo de pacientes con OA de manos
primaria de nuestro estudio fueron mayores comparados con los controles, con una
asociación estadísticamente significativa. Esta diferencia no se mantuvo
estadísticamente significativa en el subgrupo de mujeres, ni en el subgrupo de pacientes
con obesidad o sobrepeso. No se encontraron asociaciones estadísticamente
significativas entre los diferentes grados de severidad de la enfermedad por escala
radiográfica Kellgren y Lawrence (KL) y los niveles medios de leptina, ni con la
condición de obesidad/sobrepeso o peso normal de acuerdo al IMC de los pacientes.
Nuestros hallazgos podrían proporcionar una idea de la importancia potencial de la
leptina en la OA de manos. Hallazgos que deben ser interpretados con cautela a la luz
de las limitaciones del estudio, y se pone de manifiesto la necesidad de la realización de
nuevas investigaciones en nuestra región, con mayor población que permitan confirmar
nuestros hallazgos.28 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
6.2 Recomendaciones
Las limitaciones de nuestro estudio revelan que al realizar el análisis de subgrupos de
mujeres, que fueron el mayor porcentaje de los dos grupos, se pierde la asociación
estadísticamente significativa entre OA de manos y leptina sérica, toda vez que el grupo
de pacientes de nuestro estudio posee un mayor número de mujeres, y como es
conocido ampliamente en la literatura, los niveles séricos de leptina son
proporcionalmente mayores en mujeres comparado con los hombres, gracias a su mayor
proporción de tejido adiposo blanco (TAB) en proporción a la grasa total(3), se podría
considerar este como factor confusor, no obstante es probable que una mayor cantidad
de pacientes y controles sean capaces de encontrar diferencias estadísticamente
significativas aun en el subgrupo de mujeres, no reveladas por el pequeño número de
pacientes y controles de nuestro estudio. Así mismo es evidente en nuestro estudio que
la diferencia entre los niveles promedio de leptina entre los dos grupos no se mantuvo
estadísticamente significativa al comparar a los pacientes y controles según su
categorización de obesidad/sobrepeso o peso normal de acuerdo al IMC, por lo que a
partir de nuestros hallazgos no es posible apoyar la hipótesis demostrada recientemente
por Kroon et al (31) en su trabajo expuesto en la reciente reunión del colegio americano
de reumatología en San Diego , California del año 2017, donde se concluyó apartir del
análisis de sus datos que la leptina media de forma parcial una asociación entre el IMC y
la OA de mano. Finalmente nuestro estudio no reveló asociación alguna entre la
severidad de la enfermedad medida por escala radiológica y los niveles de leptina y de
forma indirecta con la presencia de obesidad o sobrepeso, hallazgo limitado por el diseño
de corte transversal de nuestro estudio.
Este es el primer estudio en población de pacientes colombianos y primero en
Latinoamérica con pacientes que padecen OA primaria de mano que evalúa de forma
transversal los niveles séricos de leptina y su posible asociación con la enfermedad. Las
limitaciones de este estudio incluyen el bajo número de pacientes, que puede influir en la
detección de diferencias significativas entre pacientes y controles. Al tratarse de un
estudio de diseño con corte trasversal, solo se puede establecer asociaciones, más no
una relación de causalidad. Finalmente es importante resaltar que a la fecha no se
conocen los niveles séricos de referencia para nuestra población de leptina. Se
requerirán estudios posteriores con el suficiente poder estadístico y con diseñosConclusiones y recomendaciones 29
adecuados para confirmar el probable papel etiopatogenico de la leptina en la OA de
mano.Consentimiento informado
A. Anexo:
Servicio de Reumatología
Universidad Nacional de Colombia
Formato de consentimiento informado
Título: Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
Apreciado paciente:
En esta institución se adelanta la creación del banco de muestras biológicas de la unidad
de reumatología de la Universidad Nacional de Colombia, ubicada dentro de la
universidad en la facultad de farmacia, edificio 450, laboratorio 317 y a cargo del grupo
de investigación de reumatología de la Universidad Nacional que está adscrita al
programa de medicina interna de la facultad de medicina. Por esta razón queremos
solicitar su participación, la cual es completamente voluntaria, pudiendo decidir no
participar, retirarse o restringir la muestra en cualquier momento sin que esto afecte sus
controles y atención medica prestada.
Para la sociedad colombiana es de suma importancia el estudio de las enfermedades
reumatológicas como es su caso, dado que tienen implicación en el desarrollo de la
enfermedad y tratamientos.
En este banco se almacenaran muestras de sangre y derivados (células, ADN) de esta
de personas con enfermedades de importancia clínica y/o social, así como de personas
sanas que servirán de controles en algunos casos. Dichas muestras se obtienen de la
punción venosa y recolección de sangre en tubos que serán después procesados y
almacenados, siempre bajo las mejores técnicas, previas medidas de asepsia y
antisepsia que minimicen complicaciones como infección y sangrado. Una vez obtenidas
las muestras estas se emplearan en estudios a cargo de miembros del grupo de
investigación que tengan aprobación ética de un comité.32 Niveles de Leptina sérica en pacientes con osteoartritis primaria de mano
En esta oportunidad se medirá una molécula en la sangre que es secretada por células
del cuerpo conocida con el nombre de leptina, para determinar si su nivel en sangre en
algún momento se podría relacionar con la enfermedad que usted padece en sus manos
conocida como osteoartritis.
Es importante que usted sepa que las muestras obtenidas no pueden ser empleadas
para otros fines distintos a la investigación actual o futura, de la misma forma estas
muestras no podrán ser vendidas o negociadas bajo ninguna circunstancia.
Adicionalmente se guardaran algunos datos personales y de la enfermedad siempre
guardando el derecho a la confidencialidad tanto de estos como de las muestras en caso
de que se usen en futuros estudios mientras la muestra este en buen estado y entre el
periodo útil de almacenamiento, en caso contrario dichas muestras serán destruidas
como material biológico.
Durante el estudio podrá plantear preguntas adicionales para aclarar las dudas. Si Ud.
acepta participar, el estudio no tendrá ningún costo y tampoco se ofrecerá ninguna
compensación monetaria. Usted y su médico tratante podrán conocer sus resultados de
los exámenes en este momento o de investigaciones futuras y tener una explicación
sobre los mismos con los especialistas en reumatología que forman parte del grupo
investigador. Los resultados se publicarán en revistas científicas como datos agrupados y
no individuales. En estas publicaciones no se incluyen los nombres de los pacientes.
Al firmar este consentimiento reconoce que ha entendido las condiciones y objetivos del
estudio, está satisfecho con la información brindada por el médico tratante quien lo ha
hecho en un lenguaje claro y sencillo, se le dio la oportunidad de resolver las dudas y
comprende el alcance, beneficios y riesgos que conlleva su participación.
Si tiene alguna duda sobre el tipo de investigación que se realiza o ve vulnerado sus
derechos, debe comunicarse con el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá, al número 3165000 Ext. 15049 o a los
docentes de la unidad de reumatología del departamento de medicina interna en el 5 piso
de la facultad de medicina de la Universidad Nacional de Colombia.Anexo B. Nombrar el anexo B de acuerdo con su contenido 33
Consiento voluntariamente participar en esta investigación y entiendo que tengo el
derecho de retirarme de la investigación en cualquier momento sin que afecte en ninguna
manera mi cuidado médico.
Nombre del Participante__________________________________________
Firma del Participante ___________________________________________
Fecha ___________________________
Día/mes/añoBibliografía
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osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol [Internet]. 2015;11(1):35–44. Available from:
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