Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología, empresa social del estado, Bogotá
Autor: Álvarez Rodríguez, José Camilo
Asesor: Cortés Luna, Jorge Alberto (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Este estudio abierto, no aleatorizado, observacional, descriptivo, prospectivo evalúa los parámetros PK de cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y NFPQ en el INC, consta de dos fases: La primera, 15 pacientes con neoplasia hematológica, sin NF, sin antibióticos, con valores diferentes de albúmina para estandarizar la prueba y la segunda con 14 pacientes con NFPQ en tratamiento con cefepime en estado estacionario; mediante la técnica de método microbiológico, cefepime mostró un modelo PK bicompartimental, se calcularon los parámetros PK de cefepime: La Cmáx: fue de 47,12 - 98,53 mg/L (66,72 ± 14,39), la Cmin de 0,86-12,04 mg/L (4,45 ± 3,12), el Vc fue de 0,31-0,63 L/kg (0,46 ± 0,09), el ABC: 89,2-188,39 mg x h/L (131,07 ± 33,4), la Cl: 4,75-22,79 L/h (10,9 ± 4,6) y la t½ y : 0,96-2,35 h respectivamente. Los pacientes con NFPQ presentan variaciones en los parámetros PK de cefepime comparado con individuos sanos.

Farmacocinética de Cefepime en pacientes
con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto
Nacional de Cancerología, Empresa Social
del Estado, Bogotá
José Camilo Álvarez Rodríguez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá DC, Colombia
2015Farmacocinética de Cefepime en pacientes
con neoplasias hematológicas y neutropenia
febril post-quimioterapia en el Instituto
Nacional de Cancerología, Empresa Social
del Estado, Bogotá
José Camilo Álvarez Rodríguez
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Infectología
Directora:
Doctora, MSc Sonia Isabel Cuervo Maldonado
Codirectores:
Doctor Jorge Alberto Cortés Luna
Doctor MSc Ricardo Sánchez Pedraza
Químico Farmacéutico, MSc Edelberto Silva Gómez
Químico Farmacéutico, MSc Jorge Augusto Díaz
Doctor Julio Cesar Gómez
Línea de Investigación:
Comportamiento farmacocinético de los antimicrobianos en cáncer y alteraciones
hematológicas
Grupo de Investigación:
Grupo en enfermedades infecciosas en cáncer y alteraciones hematológicas (Greicah)
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá DC, Colombia
2015A Seymour
“Hay una fuerza motriz más poderosa que el
vapor, la electricidad y la energía atómica: la
voluntad.”
Albert EinsteinAgradecimientos
A los pacientes que participaron de forma altruista en el estudio ya que sin ellos no
hubiese sido posible realizarlo, al talento humano del servicio de hematología y
laboratorio y al Instituto Nacional de Cancerología por el apoyo económico recibido por
parte de presupuesto de inversión de la nación y que en sus instalaciones se
recolectaron las muestras y se realizó la fase preanalítica.
A la Dra MSc Sonia Isabel Cuervo por su apoyo incondicional desde la gestación de la
pregunta de investigación, desarrollo del proyecto, análisis y discusión de resultados y
redacción de este documento.
A las Bacteriólogas Liliana Sánchez y Sandra Manrique porque fueron fundamentales en
el proceso de preparación para el inicio del estudio, recolección y envío de las muestras.
A la Dra Ana María Rubio por su aporte en el desarrollo del protocolo de investigación.
Al Químico Farmaceuta, MSc Edelberto Silva y la maestrante bacterióloga Lorena
Jiménez por su inmensa colaboración en la fase analítica.
Al Químico Farmaceuta, MSc Jorge Díaz por su invaluable colaboración en el análisis
farmacocinético.
Al Dr MSc Ricardo Sánchez por su apoyo en el análisis estadístico de los resultados y
los Drs Jorge Alberto Cortés y Julio Cesar Gómez por sus comentarios y
recomendaciones constructivas que permitieron desarrollar este estudio.
A mi mamá y a Margarita por su invaluable apoyo y comprensiónResumen y Abstract IX
Resumen
Este estudio abierto, no aleatorizado, observacional, descriptivo, prospectivo evalúa los
parámetros PK de cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y NFPQ en el
INC, consta de dos fases: La primera, 15 pacientes con neoplasia hematológica, sin NF,
sin antibióticos, con valores diferentes de albúmina para estandarizar la prueba y la
segunda con 14 pacientes con NFPQ en tratamiento con cefepime en estado
estacionario; mediante la técnica de método microbiológico, cefepime mostró un modelo
PK bicompartimental, se calcularon los parámetros PK de cefepime: La Cmáx: fue de
47,12 - 98,53 mg/L (66,72 ± 14,39), la Cmin de 0,86-12,04 mg/L (4,45 ± 3,12), el Vc fue
de 0,31-0,63 L/kg (0,46 ± 0,09), el ABC: 89,2-188,39 mg x h/L (131,07 ± 33,4), la Cl:
4,75-22,79 L/h (10,9 ± 4,6) y la t½ y : 0,96-2,35 h respectivamente. Los pacientes con
NFPQ presentan variaciones en los parámetros PK de cefepime comparado con
individuos sanos.
Palabras clave DeCS: Farmacocinética, cefalosporinas, neutropenia, fiebre,
posquimioterapia, malignidades hematológicas.X Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Abstract
This open, non-randomized, observational, descriptive, prospective study evaluated the
PK parameters of cefepime in patients with hematologic malignancies and NFPQ in INC,
consists of two phases: The first, 15 patients with hematologic malignancies, without
Febrile Neutropenia, without antibiotics, with different albumin values to standardize the
test and the second with 14 patients treated with cefepime NFPQ in steady state; by
microbiological assay, cefepime displays a two-compartment PK model, the PK
parameters cefepime were calculated: Cmax: was 47.12 to 98.53 mg / L (66.72 ± 14.39)
Cmin 0.86 to 12.04 mg / L (4.45 ± 3.12), the Vc was 0.31 to 0.63 L / kg (0.46 ± 0.09),
AUC: 89.2 to 188.39 mg x h / L (131.07 ± 33.4), Cl: 4.75 to 22.79 L / h (10.9 ± 4.6) and t½
α and β: 0.96 to 2.35 h respectively. NFPQ patients with show variations in PK
parameters of cefepime compared to healthy individuals.Keywords: Pharmacokinetics,
cefepime, cephalosporins, neutropenia, fever, chemotherapy, hematologic
malignancies
Keywords: palabras clave en inglés (preferiblemente seleccionadas de las listas
internacionales que permitan el indizado cruzado).Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen y Abstract ....................................................................................................... IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XIII
XIV
Lista de tablas ...................................................................................................................
Lista de Símbolos y abreviaturas ................................................................................ XV
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Marco teórico ............................................................................................................ 5
1.1 Epidemiología ..................................................................................................... 5
1.2 Cambios farmacocinéticos en los pacientes críticamente enfermos ....................... 7
1.3 Farmacocinética de Betalactámicos ..................................................................... 8
1.3.1 Cefepime .......................................................................................................... 8
2. Materiales y métodos ............................................................................................. 11
2.1 Pacientes ......................................................................................................... 11
2.2 Diseño del estudio ............................................................................................ 12
2.2.1 Definición de variables: .................................................................................. 12
2.2.2 Etapas del estudio ......................................................................................... 13
2.2.3 Preparación del sitio de investigación ............................................................ 13
2.2.4 Consentimiento informado por escrito para cada las fases 1 y 2 ................... 13
2.2.5 Seguimiento y control por parte del grupo de Monitoría de Investigación del
INC 14
2.3 Administración del medicamento y toma de muestras ...................................... 14
2.4 Métodos analíticos ........................................................................................... 16
2.4.1 Ensayo biológico (método de difusión en agar gel) para determinar las
condiciones de trabajo ............................................................................................ 17
2.5 Análisis estadístico ........................................................................................... 23
3. Resultados .............................................................................................................. 25
3.1 Fase 1 .............................................................................................................. 25
3.2 Fase 2 .............................................................................................................. 27
4. Discusión ................................................................................................................ 39
5. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................ 45
5.1 Conclusiones .................................................................................................... 45
5.2 Recomendaciones ............................................................................................ 45XII Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Anexos:...........................................................................................................................47
Bibliografía .....................................................................................................................63Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1-1: Estructura química del cefepime ................................................................... 8
Figura 2-1: Tiempo de toma de las muestras ................................................................ 15
Figura 2-2: Flujograma de toma y procesamiento de muestras ..................................... 16
Figura 2-3: Disposición de los pen cylinders en las cajas de Petri ................................. 19
Figura 2-4: Aplicación de agar líquido en caja de Petri .................................................. 19
Figura 2-5: Caja de Petri con medio solidificado ............................................................ 20
Figura 2-6: Caja de Petri con medio solidificado posterior a retiro de pen cylinders ...... 20
Figura 2-7: Aplicación de alícuota en los pozos ............................................................. 22
Figura 2-8: Medición de los halos de inhibición ............................................................. 23
Figura 2-9: Halo de inhibición de forma irregular ........................................................... 23
Figura 2-10: Fórmula para calcular ABC 0 a Tx ............................................................. 24
Figura 3-1: Concentraciones séricas calculadas de los pacientes contra tiempo de toma
de muestra ..................................................................................................................... 31
Figura 3-2: Logaritmo natural de las concentraciones séricas calculadas de los pacientes
contra tiempo de toma de muestra………………………………………………………….. 32Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 2-1: Criterios de inclusión ...................................................................................... 11
Tabla 2-2: Relación muestras y tiempo de toma ............................................................. 15
Tabla 3-1: Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 1 ............................................................................................................................. 26
Tabla 3-2. Características demográficas de los pacientes de la fase 1 .......................... 27
Tabla 3-3: Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 2 ............................................................................................................................. 29
Tabla 3-4. Características demográficas de los pacientes de la fase 2 .......................... 30
Tabla 3-5. Número de lote de cefepime recibido por cada paciente del estudio .............. 30
Tabla 3-6. Tabla de los parámetros PK calculados en los pacientes del estudio ............. 32
Tabla 3-7. Tabla de los parámetros PK calculados en cada uno de los pacientes del
estudio ............................................................................................................................ 33
Tabla 3-8. Comparación de los pacientes con albúmina >3,5 g/dL contra menor de 3,5
g/dL ................................................................................................................................. 33
Tabla 3-9. Comparación de índice de masa corporal >25 kg/m2 (sobrepeso) contra IMC
normal (18-24,9 kg/m2):................................................................................................... 34
Tabla 3-10. Comparación de parámetros PK en pacientes con edad > 40 años contra
edad < 40 años ............................................................................................................. 355
Tabla 3-11. Comparación de parámetros PK de pacientes con LLA contra otra neoplasia
hematológica .................................................................................................................. 35
Tabla 3-12. Comparación de los parámetros PK en género femenino contra masculino . 36
Tabla 3-13. Comparación de los parámetros PK en QT esquema GRAALL contra otro
esquema de QT .............................................................................................................. 37Contenido XV
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras latinas
Símbolo Término Unidad SI Definición
ABC Área bajo la mg x h/L Área total bajo la curva de tiempo por
curva concentración plasmática del medicamento
C Concentración mg/L Concentración plasmática en plasma
Co Concentración mg/L Concentración inicial de un medicamento
inicial administrado (tiempo=0)
Cl Depuración o L/h Aclaramiento total plasmática de un medicamento
clearance
C Concentración mg/L Máxima concentración plasmática de un
max
máxima medicamento durante un intervalo de dosificación
C Concentración mg/L Mínima concentración plasmática de un
min
mínima medicamento durante un intervalo de dosificación
C Concentración mg/L Concentración de un medicamento en plasma en
ss
en estado estado estable durante una infusión IV constante
estacionario
DR Tasa de mg/h Tasa de dosificación
dosificación
F Biodisponibilidad Tasa Biodisponibilidad de un medicamento
Ke Constante de Tiempo h Constante de eliminación de un medicamento
eliminación
t Vida media tiempo h Tiempo de vida media de un medicamento
½
Vd Volumen de L/kg Volumen aparente en el que se distribuye un
distribución medicamento en el cuerpo
Abreviaturas
Abreviatura Término
INC Instituto Nacional de Cancerología
PK Farmacocinética
PD Farmacodinamia
Greicah Grupo en enfermedades infecciosas en cáncer y alteraciones
hematológicas
HPLC High-perfomance liquid chromatography
NFPQ Neutropenia febril post-quimioterapia
FN Febrile neutropeniaIntroducción
Los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) de los antimicrobianos
hidrofílicos varían en diversas situaciones patológicas como la sepsis, el trauma, las
quemaduras, la hipoalbuminemia y en la neutropenia febril post-quimioterapia (NFPQ),
con respecto a los voluntarios sanos, estas variaciones se explican porque el líquido
extracelular de estos pacientes es diferente al observado con respecto a la población
sana, si el líquido extracelular cambia, las concentraciones plasmáticas de los
antibióticos se modifican. Como los β-lactámicos son los antibióticos hidrofílicos de
primera elección para el tratamiento de la neutropenia febril post-quimioterapia, es
posible que los niveles séricos de esta familia farmacológica sean inadecuados y esto
conlleve a fracasos terapéuticos. Entre los adultos con neoplasia hematológica la
neutropenia es reconocida como un factor de riesgo importante para el desarrollo de
infección intrahospitalaria.
Debido a que el riesgo de infección bacteriana en pacientes con neutropenia febril grave
y prolongada en el tiempo es considerable, es muy importante que el médico tratante
conozca los cambios farmacocinéticos presentados en los antibióticos β-lactámicos con
el fin de intentar mejorar los desenlaces clínicos en el paciente con neutropenia febril
post-quimioterapia.
Entre los β-lactámicos con actividad contra Pseudomonas aeruginosa recomendados en
la guía del Instituto Nacional de Cancerología – Empresa Social del Estado (INC-ESE)
para el tratamiento empírico de la neutropenia febril post-quimioterapia sin foco clínico ni
microbiológico, como monoterapia se encuentran: cefepime, piperacilina/tazobactam,
meropenem, imipenem/cilastatina y cefoperazona/sulbactam.
El uso de dichos antimicrobianos obedece a los al perfil epidemiológico y microbiológico
local. En el INC en el año 2003, en los pacientes con NFPQ se aislaron cocos Gram-
positivos en 52% de los casos, bacilos Gram-negativos en 36%, levaduras y formas
miceliales en 12%. Staphylococcus aureus fue el germen más frecuente, seguido de E.2 Introducción
coli, S. epidermidis, E. faecalis y K. pneumoniae. Posteriormente, en el año 2007 en 214
episodios de NFPQ se identificaron aislamientos microbiológicos en 43,5% de los casos,
de los cuales predominaron bacilos Gram-negativos (58%), entre estos los más
frecuentes fueron: Escherichia coli (25%), Klebsiella pneumoniae (10%), Pseudomonas
aeruginosa (6%), Stenotrophomonas maltophilia (5%) y el aislamiento de cocos Gram-
positivos en un 36%, siendo estos: Staphylococcus coagulasa negativos (14%),
Enterococcus faecalis (10%) y Staphylococcus aureus (9%). El perfil de sensibilidad in
vitro de los aislamientos microbiológicos identificados permite el uso empírico de dichos
antimicrobianos.
El objetivo general de este estudio es describir el comportamiento de los parámetros
farmacocinéticos de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y NFPQ en el
INC de Bogotá. Adicionalmente, considerando que estos pacientes han mostrado un
comportamiento farmacocinético PK diferente se plantean como objetivos específicos
estimar los parámetros farmacocinéticos: C , C , T , ABC, T , Vd, ABC/intervalo de
max min max 1/2
administración, depuración corporal total y comparar el modelo teórico farmacocinético
con el modelo encontrado según las concentraciones séricas medidas del antibiótico
estudiado. Como objetivo secundario está la creación de una seroteca de pacientes con
NFPQ en el INC de Bogotá; para tal fin el remanente de los sueros se mantendrá en
custodia del Laboratorio de Microbiología del Departamento de Farmacia de la
Universidad Nacional de Colombia sede Bogotá, y podrán ser utilizados en el futuro para
la realización de trabajos de investigación posteriores, entre ellos el análisis PD en este
grupo de pacientes.
La hipótesis alternativa de este estudio es que los pacientes con neoplasias
hematológicas y neutropenia febril post-quimioterapia presentan variaciones en el
volumen extracelular que pueden afectar las concentraciones de los antibióticos
hidrofílicos como es el caso de cefepime. La hipótesis nula es que los pacientes con tales
neoplasias y neutropenia febril post-quimioterapia presentan variaciones en el volumen
extracelular que no afectan las concentraciones de cefepime teniendo en cuenta sus
propiedades hidrofílicas.
La metodología desarrollada fue de un estudio abierto, no aleatorizado, descriptivo,
prospectivo, observacional, secuencial que se realizó de conformidad con las normas de
Buenas Prácticas Clínicas y a la Resolución 8430 de 1.993, con el fin de evaluar laIntroducción 3
farmacocinética de un producto comercial de cefepime, que se utiliza en el INC para el
tratamiento empírico de pacientes con neoplasia hematológicas y NFPQ. Este estudio
contó con la aprobación del Comité de ética de la Facultad de Medicina y con el Comité
de Ética e Investigación del INC. Cada uno de los sujetos incluidos en el estudio dio su
consentimiento informado por escrito. El estudio constó de dos fases: 1. Quince
pacientes para construir la fase de curva calibración para el estudio in vitro. 2. Catorce
(14) pacientes con NFPQ y en tratamiento con cefepime. En este grupo de pacientes se
evalúan las dosis útiles de este antibiótico para Pseudomonas aeruginosa (6 gr por día),
formuladas por los médicos tratantes y administradas a los pacientes con diagnóstico de
NFPQ con el propósito de obtener información detallada acerca de los parámetros PK de
cefepime. En estos pacientes se extrajeron 6 muestras de sangre, una vez los niveles
séricos de cefepime se encontraban en estado estacionario; mediante la medición en 6
momentos dentro de un intervalo de dosificación, es decir en 8 horas. Las muestras se
tomaron así: 5 minutos después de la siguiente dosis de que el antibiótico estuviera en
estado estacionario, 30 minutos posterior a la finalización de la dosis, 90 minutos
posterior a la dosis, 3 horas, 5 horas y la última toma 10 minutos antes de la siguiente
dosis del antimicrobiano. Una vez se tomaba la muestra de suero se centrifugaba y se
almacenaba en un Revco a -70ºC. Luego se trasladaban al laboratorio de microbiología
del Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia donde por se
procedió al montaje y procesamiento de las muestras séricas, se realizó curva de
calibración y por medio del método de difusión en gel, con lo que se pudo calcular las
concentraciones séricas y posteriormente, con los cálculos reales que permiten estimar
los parámetros PK obtenidos de las muestras de suero de pacientes en tratamiento con
cefepime, se hizo un análisis para determinar el modelo compartimental que mostró el
antibiótico y posteriormente se compararon los resultados con el modelo teórico para
evaluar el comportamiento de los antimicrobianos en función del tiempo.
Los resultados de este estudio plantean aportar datos sobre las variaciones en la PK de
cefepime que ocurren en los pacientes con neoplasias hematológicas y NFPQ, con lo
cual se podrá analizar si es necesario proponer estrategias para optimizar la dosificación
de cefepime. El impacto que se genere sobre la ejecución de las estrategias que se
propongan en cuanto a mejoría clínica, estancia, costos hospitalarios y resistencia
bacteriana pueden ser motivo de otros estudios de investigación.1. Marco teórico
Las neoplasias hematológicas representan en Colombia una mortalidad observada anual de
1.461 casos en hombres y 2.529 casos en mujeres, el linfoma no Hodgkin en hombres
muestra la mayor incidencia y prevalencia, mientras que en mujeres las leucemias
representan la mayor incidencia durante el periodo de 2007 a 2011 [i], estas neoplasias
requieren manejo con esquemas de quimioterapia intensiva cada vez más aplasiante lo cual
ha derivado en mayores tasas de remisión completa acompañándose a su vez en un
incremento en la gravedad y la duración de la neutropenia, lo cual conlleva al aumento en el
riesgo de infección dada la alteración en número y función de esta célula de la inmunidad
innata[ii]. Por lo menos la mitad de los pacientes neutropénicos que desarrollan fiebre tienen
infección establecida u oculta y por lo menos la quinta parte de los pacientes con recuento
de neutrófilos menores a 100 células/mm3 tienen bacteriemia [iii].
1.1 Epidemiología
Los patrones epidemiológicos de las infecciones bacterianas en los pacientes con
neutropenia presentan cambios periódicos y están influenciados por los siguientes factores
[iv]:
1. La severidad y la duración de la neutropenia.
2. La naturaleza e intensidad de la terapia antineoplásica.
3. Factores relacionados con el hospedero.
4. La presión selectiva creada por el uso de antibióticos profilácticos o terapia antibiótica
empírica.
5. El uso de catéteres centrales y otros dispositivos médicos externos.
6. Factores ambientales y geográficos.
7. Duración de la estancia hospitalaria.
En la década de 1950 el Staphylococcus aureus era el responsable de la mayor parte de las
infecciones en pacientes neutropénicos. En las décadas de 1960 y 1970 la mayor parte de6 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
las infecciones eran debidas predominantemente a bacilos Gram negativos, especialmente
P. aeruginosa, K. pneumoniae y E. coli[v] las cuales se asociaban a elevada mortalidad (>
50%) de no ser tratadas dentro de las primeras 48 horas, estos hallazgos llevaron a la
utilización de la terapia empírica lo cual ha causado una dramática disminución en la tasa de
mortalidad de los pacientes neutropénicos con cáncer [vi]. En las décadas de 1980 y 1990 se
presentó un nuevo cambio que causó que en la mayoría de centros aproximadamente el
70% de los aislamientos en sangre fueran cocos Gram positivos [vii]. Sin embargo, aunque
los gérmenes Gram positivos causaban bacteriemia más frecuentemente que los Gram
negativos, se encontró predominancia de estos últimos en la mayoría de los otros sitios de
infección. Adicionalmente se duplicó la frecuencia de infecciones polimicrobianas desde
1970, encontrándose responsables del 23-31% de las infecciones bacterianas [viii].En las
décadas de 1980 y 1990 la mortalidad de los pacientes con neutropenia febril se encontraba
entre 26 al 39% [ix,x] sin embargo en los últimos años se ha reportado disminución hasta el
7% en lo cual muy probablemente la terapia empírica con antibióticos de amplio espectro ha
tenido un papel importante [9].
En el Instituto Nacional de Cancerología Cortés y colegas (2003) vigilaron 128 pacientes con
diagnóstico de neutropenia febril que recibieron antibióticos. El 38% fueron niños. Se
obtuvieron 83 cultivos potencialmente invasores de 45 pacientes (35%), correspondiendo a
cocos Gram-positivos (52%), bacilos Gram-negativos (36%) y levaduras y formas miceliales
(12%). Staphylococcus aureus fue el germen más frecuente, seguido de E. coli, S.
epidermidis, E. faecalis y K. pneumoniae. Se aislaron especies de Streptococcus en el 9% de
los casos [xi].
En el Hospital San Vicente de Paul de Medellín Muñoz y colegas (2008) estudiaron en forma
retrospectiva 441 historias clínicas en el período comprendido entre enero de 2003 y
diciembre de 2005, se identificaron las características de 117 episodios de neutropenia febril
en 96 pacientes de los cuales se obtuvo aislamiento microbiológico en el 51% de los casos,
de los cuales el 59% eran bacilos Gram negativos y los cocos Gram positivos el 32% [xii].
Posteriormente, en el Instituto Nacional de Cancerología Bernal y colegas(2007) reportaron
214 episodios de neutropenia febril en el Instituto Nacional de Cancerología de los cuales se
aislaron microorganismos en 43.5%, la mayoría de los aislamientos fueron hemocultivos
(75%), predominaron los bacilos Gram negativos (58%), en orden de frecuencia dentro deMarco teórico 7
las enterobacterias: E. coli (25%), K. pneumoniae (10%) y gérmenes no fermentadores: P.
aeruginosa (6%) y S. maltophilia (5%); los cocos Gram positivos se aislaron en un 36%,
siendo estos: Staphylococcus coagulasa negativos (14%),E. faecalis (10%) y S. aureus (9%)
y finalmente los hongos representaron el 6% de los aislamientos entre Candida sp (95%) y
Aspergillus sp (5%)[xiii].
El tratamiento empírico adecuado en neutropenia febril tiene implicaciones favorables en la
disminución del riesgo de mortalidad global (OR=0,17; IC95% 0,034-0,9; p=0,037), en el
estudio de Cortés y colegas se aislaron Gram negativos en un 46,4%, de los cuales el
tercero en frecuencia fue la Pseudomonas aeruginosa (9,6%) por lo que es necesario la
terapia antimicrobiana empírica antipseudomonas [xiv].
1.2 Cambios farmacocinéticos en los pacientes
críticamente enfermos
En los pacientes con sepsis, trauma, hipoalbuminemia, nutrición parenteral, líquidos
endovenosos, insuficiencia cardiaca, quemados o con acumulación compartimental de
líquidos se ha descrito un aumento en los volúmenes de distribución de los medicamentos.
En pacientes con fases tardías de quemaduras, leucemia aguda y la fase hiperdinámica de
la sepsis se ha reportado aumento en la depuración de los fármacos, mientras que pacientes
con insuficiencia renal y en los mayores de 75 años se ha encontrado disminución de la
misma [xv]. El género es otra variable que se ha descrito puede modificar los parámetros PK
Las variaciones que ocurren en el líquido extracelular y/o en la función renal o hepática son
los mecanismos fisiopatológicos más frecuentes y relevantes que pueden afectar la
disposición de los medicamentos en los pacientes críticamente enfermos.
Los antibióticos hidrofílicos (β-Lactámicos, aminoglucósidos y glucopéptidos) al igual que los
moderadamente lipofílicos (ciprofloxacina, gatifloxacina y levofloxacina) son los que
presentan mayor riesgo de presentar fluctuaciones diarias en las concentraciones
plasmáticas que pueden requerir ajustes de dosis. De hecho, los antibióticos hidrofílicos
exhiben volumen de distribución limitado al espacio extracelular y sus concentraciones
plasmáticas e intersticiales pueden disminuir notablemente con la formación de tercer
espacio [xvi].8 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
1.3 Farmacocinética de Betalactámicos
Los experimentos en animales han demostrado que la actividad de los Betalactámicos es
lenta y casi por completo dependiente de tiempo (T >CIM). Los estudios in vitro sugieren que
el tiempo sobre la CIM se debe mantener por el 50% del intervalo entre dosis para las
penicilinas, 60-70% para las cefalosporinas y 40% para los carbapenémicos [xvii]. Lo cual se
puede lograr mejor usando dosificación más frecuente, infusiones prolongadas o continuas
[3].
1.3.1 Cefepime
Cefepime 7-[α-(2-aminotiozol-4-yl)-α-(7)-metoximinoacetamido]-3-(1-metilpirridinio)-metil-3-
cefem-4-carboxilato, es una cefalosporina de cuarta generación con un espectro de actividad
antibacteriana más amplio que el de las cefalosporinas de tercera generación e incluye
Pseudomonas aeruginosa [xviii]. Otra ventaja que aporta este antibiótico es la estabilidad
frente a la hidrólisis por muchas de las β−lactamasas plasmídicas y cromosómicas, y la
escasa capacidad de inducir β−lactamasas de tipo I, lo cual sugiere que puede ser útil en el
tratamiento de infecciones resistentes a otras cefalosporinas [xix].
Figura 1-1: Estructura química del cefepime
Estructuralmente Cefepime presenta muchas similitudes con las cefalosporinas de
tercera generación. Sin embargo la inclusión de un amonio cuaternario con el grupo N-
metil pirrolidina en posición 3 confiere al Cefepime un carácter zwitterion que permiteMarco teórico 9
diferenciarla del resto de las cefalosporinas y que le proporciona una gran capacidad de
atravesar las porinas de las bacterias Gram negativas, alcanzando altas concentraciones
en el espacio periplásmico y potenciando de esta manera su actividad antibacteriana
[22].
Cefepime presenta una farmacocinética lineal. La C tras la infusión endovenosa es
max
126-133 mg/L después de la administración endovenosa de una dosis de 2 g en
voluntarios sanos [18,xx]. Adicionalmente, se distribuye ampliamente en la mayoría de
los tejidos y fluidos corporales. Las concentraciones más frecuentes en tejido/fluido tras
la administración de una dosis intravenosa de 2 g son 24 mg/kg para el tejido de la
mucosa bronquial (tasa tisular/plasmático 0,6), 5,7 mg/L para el líquido peritoneal (tasa
tisular/plasmático 0,66) y de 4,8 mg/kg para el tejido prostático (tasa tisular/plasmático
0,43). El Vd en el estado de equilibrio estacionario varía entre 13 y 22 L y la unión a
proteínas plasmáticas oscila entre 16-19% [xxi].
Cefepime se metaboliza en menos de un 1%. El resto del fármaco se elimina a través de
la vía renal mediante filtración glomerular (depuración renal 1,44 mL/min/kg) y
escasamente por secreción tubular. Su t es de aproximadamente 2 h en voluntarios
1/2
sanos [xxii].
En las escasas publicaciones en relación a los parámetros farmacocinéticos en pacientes
neutropénicos Dominique Navas y colegas evaluaron las concentraciones valle de los
días 1 y 3 de ceftazidima, imipenem y cefepime, administrado este último a dosis de 2 g
cada 12 horas y encontraron que las concentraciones séricas son inadecuadas y
peligrosamente bajas lo que predispuso al fracaso terapéutico en el 51% de los pacientes
[xxiii]. Posteriormente, el estudio de Sime y colegas (2015), en 12 pacientes que
recibieron cefepime a dosis de 2 gramos IV cada 8 horas, con NFPQ se encontraron
parámetros PK de Vss de 33.4 L/kg (24.8-42.7), una depuración de 8.6 L/h (6.8-10.8) y
una T ½ aumentada en 2.7 h (2.4-3.0) [xxiv].2. Materiales y métodos
2.1 Pacientes
Este estudio consta de dos fases: 1. Fase de la curva de calibración para la realización de las
pruebas de farmacocinética in vitro; 2. Fase de experimentación con suero de pacientes con
cáncer y neutropenia febril pos quimioterapia. En la fase 1 del estudio, se incluyeron
pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de neoplasia hematológica, que no
estuvieran recibiendo antibioticoterapia y que hubiesen dado consentimiento informado para
participar en el estudio. Se revisaron a los pacientes hospitalizados en el servicio de
hematología del Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá Colombia con neoplasia
hematológica diagnosticada previamente, quienes presentaron NFPQ. Para el ingreso a la
fase 2 del estudio se definieron criterios de inclusión (Tabla 2.1)
Tabla 2-1: Criterios de inclusión
Criterios de inclusión
Adultos > 18 años
Diagnóstico de neoplasia hematológica confirmada de novo o en tratamiento
de mantenimiento o en recaída
Recibir tratamiento con Cefepime
Consentimiento informado
Prueba de embarazo negativa (mujer edad fértil)
Neutropenia: Neutrófilos <1.000mm3 en los próximos 5 días por efecto de la
quimioterapia
Fiebre: temperatura >38,3oC o 38oC por 1 hora
Se tuvo en cuenta como criterios de exclusión: lesión renal aguda, enfermedad renal crónica
acorde al National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI)
definida como disminución de la función renal TFG < 60 mL/min/1,73 m2 o como la presencia
de daño renal de forma persistente durante al menos 3 meses [xxv], falla hepática definida
como Child-Turcotte-Pugh B o C [xxvi], comorbilidades mayores además de su neoplasia
de base, Diabetes mellitus descompensada, falla cardiaca estadio B, C y D (Stevenson-12 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Forrester) [xxvii], hipotiroidismo mal controlado y/o mixedema, terapia antimicrobiana
combinada con aminoglucósido o glucopéptido, infección del torrente sanguíneo
polimicrobiana, o pacientes gestantes.
A cada uno de los pacientes candidatos a ingresar al estudio que cumplían los criterios
previamente descritos, se les solicitó consentimiento informado y posteriormente se procedió
a recolectar datos generales mediante cuestionario, como se muestran en los Anexos B y D,
en este formulario se anotó el municipio de origen y procedencia acorde a la codificación
División Política Administrativa de Colombia DIVIPOLA [xxviii], depuración de creatinina en
mL/min estimada según la fórmula del Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
(CKD–EPI) [xxix] y diagnóstico de ingreso acorde al Código Internacional de Enfermedades -
10 (CIE-10) [xxx].
2.2 Diseño del estudio
Se realizó un estudio abierto, no aleatorizado, observacional, descriptivo, prospectivo, en el
servicio de hematología del INC. El protocolo fue aprobado por ambos Comités de Ética
Institucionales (Facultad de Medicina e INC) acorde a las normas de buena práctica clínica
según la Resolución 2378 de 2008 del Ministerio de Protección Social. Para la realización
del estudio se contó con financiación del INC (presupuesto de inversión de la nación, código
INC- 410-30610-709).
2.2.1 Definición de variables:
Neutropenia: Entendida como un recuento absoluto de neutrófilos < 1.000mm3 o que se
prevea < 1.000 mm3 en los próximos 3 a 5 días por efecto de la quimioterapia
Fiebre: Entendida como una temperatura de 38ºC por una hora o única toma de temperatura
> 38,3ºC.
La neutropenia febril debía ser secundaria a quimioterapia antineoplásica intensiva o
convencional de inducción o de mantenimiento para una neoplasia hematológica de
diagnóstico reciente, o secundaria a quimioterapia de re-inducción o consolidación como
tratamiento de neoplasia hematológica en primera recaída.Materiales y métodos 13
2.2.2 Etapas del estudio
Previo al inicio de la recolección de muestras, se realizó la socialización del estudio al
personal médico y de enfermería en el INC mediante conferencias magistrales en el auditorio
Mario Gaitán Yanguas, charlas al servicio de hematología y medicina interna por parte de la
investigadora principal y visitas en las entregas de turno al servicio de enfermería por parte
de los investigadores secundarios. El estudio se desarrolló en tres fases:
2.2.3 Preparación del sitio de investigación
La investigadora principal en conjunto con el grupo de investigadores cumplió con los
requisitos exigidos por el Comité de ética y el Grupo de Investigación del INC para poder
iniciar la recolección de los pacientes. En esta etapa de la investigación todos los
investigadores realizaron el Curso CITI (COLLABORATIVE INSTITUTIONAL TRAINING
INITIATIVE) de buenas prácticas clínicas de investigación, avalado por la Universidad de
Miami y recibieron su respectiva certificación.
Fase 1: Se tomaron 15 muestras de sangre de pacientes con diagnóstico de neoplasia
hematológica sin neutropenia febril, que no estuvieran recibiendo terapia antimicrobiana, con
diferentes valores de albúmina sérica, según los resultados informados por la sección de
química del Laboratorio Clínico del INC, con el fin de parear los resultados obtenidos de cada
uno de los pacientes que se incluyeron en la fase 2.
Fase 2: Se tomaron seis muestras de sangre a cada uno de los pacientes con diagnóstico de
neoplasia hematológica, NFPQ y que estaban en tratamiento con cefepime a dosis de 2
gramos IV cada 8 horas.
2.2.4 Consentimiento informado por escrito para cada las fases 1 y 2
Por medio del diligenciamiento de un consentimiento informado por escrito para las fases del
estudio se le explicó y se obtuvo el consentimiento de cada uno de los pacientes que
ingresaron al estudio, con la presencia de 2 testigos. Acorde al entorno legislativo que regula
la investigación clínica en humanos contemplado en la Resolución 8430 de 1993 del
Ministerio de Salud y la Resolución 2378 de 2008 del Ministerio de Protección Social por el
cual se adoptan las Buenas Prácticas Clínicas. Según la clasificación de riesgo del estudio, el
mismo se clasifica como de riesgo mínimo.14 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
2.2.5 Seguimiento y control por parte del grupo de Monitoría de
Investigación del INC
Este estudio fue supervisado durante todo el tiempo de desarrollo del mismo, desde la fecha
de aprobación del Comité de ética e investigación del INC hasta la verificación de los
resultados esperados. La monitora del estudio fue la Bact. Lina María Martínez (monitora de
investigación) quien pertenece al grupo de Investigación del INC, con el fin de garantizar la
aplicación de las buenas prácticas en investigación clínica.
2.3 Administración del medicamento y toma de muestras
El antibiótico se encuentra en forma de polvo estéril para reconstituir a solución inyectable,
en concentración de 2 gramos de Cefepime producida por el laboratorio Vitalis. La
reconstitución del antibiótico se realizó en el Servicio de Química farmacéutica del INC, la
cual se hizo en solución salina al 0,9%; después de reconstituido la solución se aplicó por vía
endovenosa cada 8 horas por bomba de infusión, en goteo por catéter venoso periférico a
una tasa no estandarizada. Después de 24 horas de aplicada la primera dosis del antibiótico,
considerándose que su concentración sérica se encontraba en estado estacionario, dado
que han trascurrido más de cinco vidas medias de cefepime, por lo que se procedió a la
recolección de las 6 muestras de sangre como se describe en la tabla 2.2 y como se explica
en la figura 2-1.
Tabla 2-2: Relación muestras y tiempo de toma
Muestra Tiempo
1 5 min posterior a la dosis de Cefepime, al menos 24 h del inicio de este
2 30 min posterior a la dosis de cefepime
3 90 min posterior a la dosis de cefepime
4 3 h posterior a la dosis de cefepime
5 5 h posterior a la dosis de cefepime
6 10 min antes de la siguiente dosis de cefepimeMateriales y métodos 15
Figura 2-1: Tiempo de toma de las muestras
Concentración sérica (mg/L)
Cefepime
Tiempo (h) 1 2 3 4 5 6
Las seis muestras se tomaron bajo técnica aséptica colocando un catéter venoso periférico
calibre 22 ó 24 marca Becton Dickinson en un miembro superior del paciente diferente a la
utilizada para la aplicación del antibiótico. Para facilidad en la toma de las muestras se
adicionó al catéter venoso un conector de doble flujo marca Becton Dickinson. Una vez se
realizaba la toma de la última muestra, se retiró el catéter y se hacía revisión de la
hemostasia. El paciente continuaba en observación por 24 horas para descartar
complicación asociada. Ninguno de los pacientes que entraron en la fase calibración ni en la
fase del estudio presentó complicaciones locales ni sistémicas relacionadas con el proceso
de toma de muestras.
Cada muestra se recogió en tubo para química sanguínea marca Becton Dickinson
Vacutainer Ref 367986. Cada tubo se identificó con el número de la muestra y las iniciales
del nombre del paciente. Posteriormente, cada muestra se centrifugó a 3500 rpm por 10
minutos en una centrifugadora marca Clay Adams y luego cada muestra se envasó en un
criovial marcado con los números de la muestra con un marcador sharpie, cada criovial se
depositó en una gradilla y ulteriormente se guardó en un congelador Thermo Scientic
Revco® a –70oC hasta su transporte y entrega en el Laboratorio de Microbiología del
Departamento de Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia donde se mantuvieron
congelados hasta su análisis, figura 2-2.16 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Figura 2-2: Flujograma de toma y procesamiento de muestras
Selección de pacientes que cumplían
criterios de inclusión y no presentaban
de exclusión
Unidad de Infectología INC
Diligenciamiento consentimiento
informado
Colocación catéter venoso #22 ó 24 en
miembro superior diferente al que
recibía el antibiótico, toma de muestra
a los pacientes (6 tomas)
Servicio de Hematología INC
Marcado de muestra, centrifugación a 3500
rpm, embalaje de las muestras y
congelación a -70oC
Laboratorio INC
Transporte de muestras en cadena de frío
y entrega en laboratorio de microbiología,
firma de entrega de muestra
Universidad Nacional de Colombia
Montaje y procesamiento de muestras
séricas
Universidad Nacional de Colombia
2.4 Métodos analíticos
A las muestras recibidas en el Laboratorio de Microbiología del Departamento deMateriales y métodos 17
Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia sede Bogotá, se le practicaron las
siguiente pruebas: 1. Ensayo biológico para determinar las condiciones de trabajo; 2.
Método de difusión en gel.
2.4.1 Ensayo biológico (método de difusión en agar gel) para
determinar las condiciones de trabajo
 Curvas de calibración del antibiótico
En la fase 1 del estudio se tomaron muestras de pacientes con neoplasias
hematológicas sin neutropenia febril que tenían diferentes concentraciones séricas
de albúmina para poder parear los resultados obtenidos de cada uno de los pacientes
que se incluyeron en la fase 2.
 Preparación y estandarización del inóculo
La obtención de la suspensión del microorganismo se realiza a partir de un cultivo de
la cepa ATCC (Bacillus subtillis) congelado, se extrae por medio de un asa una
muestra de una de las colonias y se hace una siembra por agotamiento en una caja
de petri, con agar antibiótico Nº 1 como medio de cultivo, dejándose en incubación
por 24 horas a 37ºC. De la caja de petri se extrae una muestra de una colonia y se
realiza el mismo procedimiento hasta obtener el microorganismo aislado.
Posteriormente, se repica masivamente una colonia aislada, de cada una de las cajas
de Bacillus subtillis, en 10mL de agar antibiótico Nº1 inclinado contenido en tubos de
vidrio dejándolos igualmente en incubación por 24 horas a 37ºC; estos tubos
congelados se utilizan como reservorios de los microorganismos a trabajar. A partir
de los microorganismos conservados en los diferentes tubos se hace una siembra
masiva en cajas de petri con agar antibiótico Nº1 e incubando a 37ºC por 24 horas. A
cada una de las cajas de petri se adicionaron 10 mL de Buffer fosfatos pH 8.0,
suspendiendo suavemente el microorganismo con ayuda de un asa. Posteriormente,
se lleva la suspensión a un erlenmeyer de vidrio con una micropipeta. Las
suspensiones obtenidas se mantienen en refrigeración durante la evaluación de los
microorganismos para el ensayo, y los sobrantes se esterilizan y desechan. La
siembra del B. subtilis debe prepararse cinco días antes de cada prueba, dado que
según las referencias bibliográficas, el B. subtilis se trabaja, bajo su forma18 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
esporulada, la cual se ve favorecida por la adición de 0.03% de sulfato de magnesio
al medio agar antibiótico Nº1.
 Estandarización de la suspensión del microorganismo
A partir de las suspensiones de los microorganismos y por adición de Buffer fosfatos pH
7.0 0,1 M se obtienen suspensiones en el espectrofotómetro una transmitancia del 25%,
a una longitud de onda de 600 nm, lo que garantiza una suspensión estandarizada con
una población de microorganismos de 107 a 108 UFC / mL, el 100 % de transmitancia se
obtiene con el Buffer fosfatos pH 7,0 0,1 M como blanco. De la suspensión estandarizada
de B. subtillis que se recompone en una alícuota de 1,0 mL, liofilizada y congelada para
utilizarla en los pasos subsecuentes del estudio.
Para tener una magnitud de halos adecuada, se trabaja con inóculos con una población
de microorganismos de entre 105 y 106 UFC / mL, lo cual se logra con una proporción de
1 mL de suspensión estandarizada del microorganismo por cada 100 mL del medio de
agar antibiótico Nº1.
 Preparación de las cajas de petri con medio de agar inoculado.
Para la realización del estudio se utilizan cajas de petri estériles desechables de plástico
marca Greiner®. El agar Antibiótico Nº1 se prepara de la siguiente manera: en frasco de
vidrio se pesa una cantidad conocida de medio agar antibiótico Nº 1 deshidratado y se
adiciona la cantidad de agua suficiente para el volumen esperado teniendo en cuenta la
relación 30,5 g por L de agua, para lograr la completa disolución, se lleva a pH 8,0
medido mediante pHmetro. El frasco herméticamente cerrado se lleva a ebullición con
agitación magnética hasta que la solución sea translucida; posteriormente se deja enfriar,
se destapa parcialmente el frasco y se procede a esterilizar el contenido en autoclave (20
psi a 120º C) por 20 minutos. Una vez se esteriliza el medio, se lleva tapado
inmediatamente a baño termostatado de 50 a 55ºC y se deja ahí hasta conseguir
equilibrio térmico, aproximadamente por un tiempo de 15 a 20 min.
El medio obtenido se divide en dos fracciones iguales, una de las cuales fue inoculada
con la solución estándar del microorganismo, en la proporción anteriormente
mencionada. Por cada caja de petri se colocan 6 a 7 pen cylinders y posteriormente unaMateriales y métodos 19
fracción de 5,0 mL de agar fundido por medio de una micropipeta, como se muestra en la
figura 2-3 y se procedió a esperar el tiempo necesario para su solidificación teniendo en
cuenta que este proceso se llevara a cabo en una superficie perfectamente plana;
posteriormente se adiciona otra fracción de 5,0 mL de agar fundido esta vez inoculado
con la solución estándar del microorganismo, igualmente se procede a esperar la
solidificación. Una vez el agar inoculado se encuentra solidificado se procedió a retirar los
pen cylinders mediante una pinza de garra. (Fig 2-3, 2-4 y 2-5).
Figura 2-3: Disposición de los pen cylinders en las cajas de Petri
Figura 2-4: Aplicación de agar líquido en caja de Petri20 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Figura 2-5: Caja de Petri con medio solidificado
Figura 2-6: Caja de Petri con medio solidificado posterior a retiro de pen
cylinders
 Preparación de la solución stock y diluciones del antibiótico de prueba.
La realización del estudio de la acción del pH sobre la estabilidad de la molécula permite
determinar el pH óptimo para realizar las diluciones del antibiótico utilizadas para
determinar el rango de concentraciones a trabajar. De esta manera, se evalúan las
soluciones en pH: 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0 y en el pH del agua destilada, obteniéndose que
el pH de máxima estabilidad para los antibióticos es el pH del agua destilada.Materiales y métodos 21
Para la preparación de la solución stock se pesan exactamente los patrones de cefepime
y se procede a reconstituirlos en un balón aforado de 10mL con 5 mL de acetonitrilo para
favorecer su dilución y 5 mL de agua; de esta solución se toma una alícuota de 1,0 mL y
se lleva a otro balón aforado de 10 mL con el ánimo de obtener una solución inicial de
concentración 1000 g/mL denominada solución stock del patrón.
Posteriormente, a partir de la solución stock del patrón, de concentración de 1000 g /
mL, se realizan diluciones sucesivas con agua destilada y un factor de dilución 1:2, hasta
obtener un total de 12 concentraciones, que se usaban frescas (el día del ensayo). De la
solución stock, se toman alícuotas de 1 mL, se rotulan y llevan a congelación a - 4º C, se
consumen a medida que las pruebas lo requieran.
 Siembra de las diluciones del antibiótico en placas
Se siembra con la micropipeta de 100 μL cada una de las doce diluciones de cada
antibiótico, en un juego de dos cajas de petri cada una con 6 pozuelos en la plantilla;
cada ensayo con un modelo microbiológico se realiza por quintuplicado. Una vez se
siembran las diluciones, se deja un período de predifusión de 30 minutos de las cajas
(temperatura ambiente) antes de llevarlas a la incubadora. Se incuban durante 6 horas a
37ºC. Al cabo de este tiempo, se retiraron las cajas de la incubación y se hizo la
respectiva evaluación de la calidad de los halos de inhibición formados por cada uno de
los modelos microbiológicos con ayuda de cuenta colonias y calibrador digital marca CE.
 Determinación del Rango de Concentración del Antibiótico.
Una vez seleccionado el Bacillus subtillis como el modelo microbiológico adecuado para
realizar la evaluación de la potencia antimicrobiana, se procede a determinar el rango de
concentración más adecuado para llevar a cabo el análisis, de esta manera se trabaja
con las doce concentraciones anteriormente mencionadas y se determina la serie de 6
concentraciones que presenten halos de inhibición adecuados, es decir, de diámetro
inferior a 25 mm y superiores a 10 mm.
 Determinación del Tiempo Óptimo de Lectura
La determinación del tiempo óptimo de lectura se lleva a cabo con la serie de 6 diluciones
seleccionadas en el procedimiento anterior de la siguiente manera:22 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Se realizan las cajas por el procedimiento ya descrito y se siembran las soluciones
antibióticas en los pozuelos de las plantillas (como se indica a continuación), como se
ilustra en la figura 2-7, se permite la predifusión por 30 min y se lleva a incubadora de
37ºC por un periodo de 6 h, como se había realizado anteriormente.
Figura 2-7: Aplicación de alícuota en los pozos
Se realiza el mismo procedimiento incubando a 37ºC por periodos de 10h, 8h y 6h;
evaluando la calidad de los halos formados en cuanto a nitidez y recrecimiento.
Posteriormente, se procedió a leer el diámetro del halo de inhibición por medio de un
calibrador electrónico marca CE, (Fig 2-8); por medio de los valores derivados de esta
curva de calibración se generó una ecuación lineal que permitió convertir los valores en
mm de diámetro de cada halo al valor correspondiente a la concentración sérica de
cefepime en µg/mL. En caso de tal de encontrarse un halo de forma irregular no se podía
interpretar el resultado de este, como se aprecia en la figura 2-9.Materiales y métodos 23
Figura 2-8: Medición de los halos de inhibición
Figura 2-9: Halo de inhibición de forma irregular
Los parámetros farmacocinéticos evaluados fueron: C , C , T , ABC, T ½, Vd y
min máx máx
depuración corporal total de cefepime a partir de las muestras plasmáticas.
2.5 Análisis estadístico
Se calculó el tamaño de la muestra para cada fase de 15 sujetos estimando un índice de
abandonos del 33% a fin de contar con 10 sujetos, se tabuló la información en hoja de
cálculo Excel® versión 2010, donde posteriormente se convirtió la información en archivo
de texto, con lo cual se realizó análisis estadístico en el programa licenciado STATA/IC®
versión 11.0, donde se calcularon los respectivos parámetros farmacocinéticos.24 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Los parámetros PK se calculan con el soporte del programa estadístico STATA/IC®
considerando que la cefepime se comporta de forma de modelo bicompartimental, los
parámetros PK se estimaron según las siguientes ecuaciones:
Volumen de distribución (Vd) del volumen central Vc, Ecuación (2.1): Vc = Dosis en
mg/C . La vida media (t½ y ) teniendo en cuenta el modelo bicompartimental se
0
calcularon mediante las ecuaciones (2.2): t½ = Ln(2) / Kd (constante de distribución) y
Ecuación (2.3) t½ = Ln(2) / Kel (constante de eliminación). El área bajo la curva (ABC)
se calculó mediante la regla lineal trapezoidal 0 a t , calculándose esta mediante la
x
sumatoria de las concentraciones progresivas de C (concentración sérica en la primera
1
muestra) hasta C (concentración sérica en la última muestra) con el producto de las
6
diferencias en los tiempos de toma de cada una de las muestras, como se visualiza en la
Ecuación (2.4) (figura 2-10):
Figura 2-10: Fórmula para calcular ABC 0 a t
x
La Ecuación (2.5) permite calcular la Depuración o Clearance (Cl): Cl = Vc x Kel. Al
graficar la curva de concentraciones contra tiempo se pudo estimar C y Kd (primera
0
pendiente), así: Ecuación (2.6): y = A * e – Kd * t y también se calculó C y Kel (segunda
t
pendiente) mediante la Ecuación (2.7): y = B * e – Kel * t [xxxi].
Se compararon los parámetros PK discriminando los pacientes con albúmina mayor a 3,5
g/dL (valor normal) con respecto a valores menores de 3,5 g/dL, índice de masa corporal
normal (18-24,9 kg/m2) en comparación de >25 kg/m2 (sobrepeso), los pacientes en
grupos etarios, además a los pacientes quienes recibieron esquema de quimioterapia
GRAALL contra otros esquemas de quimioterapia. Se calcularon las medianas de los
diferentes parámetros PK, de acuerdo a los valores de las variables categorizados en 2
grupos y se practicaron pruebas de suma de rangos de Wilcoxon, utilizando un nivel de
significancia estadística del 5% y pruebas de hipótesis de dos colas.3. Resultados
3.1 Fase 1
Entre el 1 de junio y el 31 de agosto de 2015, se incluyeron a 15 pacientes, con edades
que oscilaron entre 20 y 84 años, media 47,5 (DE ± 20,2), de los cuales fueron 7 mujeres
y 8 hombres, pertenecían a regímenes de seguridad social contributivo: 4 pacientes, 10 a
subsidiado y 1 pertenecía a vinculado, se midieron valores de albúmina que oscilaron
entre 1,9 y 3,83 g/dL con media de 2,84 g/dL (DE ± 0,68), se midieron proteínas séricas
totales que oscilaron entre 3,3 y 8,4 g/dL con media de 5,97 g/dL (DE ± 1,2), el rango de
leucocitos en sangre fue de 1.970 a 13.520 por mm3 con media de 5.736 (DE ± 3580,15),
el de neutrófilos fue de 670 a 12.470 por mm3 con media de 4.511,3 (DE ± 3.366,81), con
respecto a las neoplasias hematológicas en frecuencia se documentaron: 8 pacientes
con linfoma, 5 pacientes con leucemia linfoblástica aguda y 2 pacientes con mieloma
múltiple (Tabla 3-1). Adicionalmente, se muestran las características demográficas,
clínicas y de laboratorio generales de cada uno de los pacientes (Tabla 3-2).26 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Tabla 3-1: Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 1
Parámetro Número (%)
Edad (años)
Media ± DE 47,5 ± 20,2
Sexo
Femenino 7 (46,6)
Masculino 8 (53,4)
Peso (kg)
Media ± DE 57,4 ± 8,69
Talla (cm)
Media ± DE 165,5 ± 6,7
IMC kg/m2
18-20,9 7 (46,6)
21-24,9 7 (46,6)
≥ 25 1 (6,7)
Depuración de creatinina
Media ± DE 101,3 ± 32,57
Albúmina
Media ± DE 2,84 ± 0,68
AB dados en el último mes
Si 1 (6,7)
No 14 (93,3)
Tipo de Neoplasia
Linfoma 8 (53,3)
Leucemia linfoide 5 (33,3)
Mieloma múltiple 2 (13,3)
Número de neutrófilos
Rango 670-12470
Media ± DE 4511 ± 3366,81
Número de Ciclo de QT
0-1 8 (53,3)
2 2 (13,3)
> 3 4 (26,6)
QT asociada a NF
GRAALL 3 (21,4)
HyperCVAD 2 (14,2)
QT diferente 9 (64,4)Resultados 27
Tabla 3-2. Características demográficas de los pacientes de la fase 1
Paciente Edad Género Peso (kg) Talla (cm) IMC (kg/m2) Creatinina Albúmina Proteínas
(mg/dL) (g/dL) totales (g/dL)
1 29 M 58 168 20,5 0,64 3,83 6,7
2 20 M 62 166 22,5 0,72 3,69 6,7
3 50 F 58 162 22,1 0,64 2,11 5,8
4 52 M 62 168 22,0 0,51 2,05 4,9
5 22 F 39 156 16,0 1,4 3,23 6,2
6 42 M 50 159 19,8 0,35 2,2 7,2
7 42 M 62 172 21,0 0,99 3,13 6,5
8 83 M 51 169 17,9 0,77 3,36 6,3
9 59 F 70 165 25,7 0,39 1,9 3,3
10 63 F 42 158 16,8 1,1 3,2 5,2
11 27 F 58 160 22,7 0,43 3,8 6,6
12 29 M 57 168 20,2 0,75 2,8 5,5
13 84 M 68 182 20,5 0,73 2,2 4,8
14 55 F 64 170 22,1 1,08 2,3 5,4
15 56 F 60 160 23,4 0,84 2,8 8,4
Media 47,53 57,40 165,53 20,88 0,76 2,84 5,97
DE 20,16 8,69 6,70 2,55 0,29 0,68 1,20
3.2 Fase 2
Entre el 1 de junio y el --- de diciembre de 2015, se incluyeron a 14 pacientes, con
edades que oscilaron entre 21 y 60 años, media 40,5 (DE ± 13,0), de los cuales fueron 5
mujeres y 9 hombres, estos pertenecían a regímenes de seguridad social contributivo: 2
pacientes, 10 a subsidiado y 2 pertenecían a vinculado, se midieron valores de albúmina
que oscilaron entre 2 y 4,3 g/dL con media de 3,35 g/dL (DE ± 0,59), de proteínas totales
que oscilaron entre 3,7 y 6,6 g/dL con media de 5,61 g/dL (DE ± 0,88), el rango de
leucocitos en sangre fue de 50 a 1520 por mm3 con media de 496 (DE ± 431,86), el de
neutrófilos fue de 10 - 820 por mm3 con media de 108 (DE ± 215,47), con respecto a las
neoplasias hematológicas en frecuencia se documentaron: 7 pacientes con leucemia
linfoblástica aguda, 4 pacientes con leucemia mieloide (3 con leucemia mieloide aguda y
1 con leucemia mieloide crónica), 2 pacientes con linfoma y 1 paciente con mieloma
múltiple, el esquema de quimioterapia usada en 4 pacientes fue GRAALL (28,6%), 2
pacientes recibieron HyperCVAD (14,3%) y 8 pacientes (57,1%) recibieron esquemas
diferentes de quimioterapia (Tabla 3-3), 11 pacientes (78,6%) se encontraban en su28 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
primer ciclo de QT, 2 en el segundo (14,3%) y un paciente (7,1%) se encontraba en el
cuarto ciclo de QT; ninguno de los pacientes recibieron radioterapia o trasplante de célula
hematopoyética durante la hospitalización cuando se presentó el episodio de NFPQ.
Cuatro pacientes (28,6%) recibieron terapia antimicrobiana en el mes previo al ingreso al
evento de NFPQ, 3 de ellos recibieron un betalactámico y ninguno de ellos recibió
cefepime durante este intervalo de tiempo. Adicionalmente, se muestran las
características demográficas, clínicas y de laboratorio generales de cada uno de los
pacientes (Tabla 3-4). Se hace relación de cada uno de los pacientes incluidos en el
estudio con respecto al número de lote de cefepime que recibieron durante su
tratamiento antimicrobiano (Tabla 3-5).Resultados 29
Tabla 3-3: Características demográficas, clínicas y de laboratorio de los pacientes de la
Fase 2
Parámetro Número (%)
Edad (años)
Media (DE) 40,14 ± 13,15
Sexo
Femenino 5 (35,7)
Masculino 9 (64,3)
Peso (kg)
Media (DE) 6,93 ± 8,91
Talla (cm)
Media (DE) 166,79 ± 8,82
IMC kg/m2
18-24,9 8 (57,1)
≥ 25 6 (42,9)
Depuración de creatinina(mL/min)
Media (DE) 129,66 ± 13,95
Albúmina (g/dL)
Media (DE) 3,35 ± 0,59
Proteínas totales (g/dL)
Media (DE) 5,61 ± 0,88
AB dados en el último mes
Si 4 (28,6)
No 10 (71,4)
Tipo de Neoplasia
Linfoma 2 (14,3)
Leucemia linfoide 7 (50)
Leucemia mieloide 4 (28,6)
Mieloma múltiple 1 (7,1)
Número de neutrófilos
Rango 10-820
Media ± DE 108 ± 215,47
Número de Ciclo de QT
1 11 (78,6)
2 2 (14,3)
> 3 1 (7,1)
QT asociada a NF
GRAALL 4 (28,6)
HyperCVAD 2 (14,3)
QT diferente 8 (57,1)30 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Tabla 3-4. Características demográficas de los pacientes de la fase 2
Depuración
creat
Peso Talla IMC (mL/min/1.73 Albúmina
Paciente Edad Género (kg) (cm) (kg/m2) m2) (g/dL)
1 43 F 61 160 23,8 121,8 3,47
2 31 M 74 170 25,6 138,9 3,4
3 21 M 70 175 22,9 154,9 3,6
4 58 F 59 150 26,2 104,0 3,3
5 24 M 60 178 18,9 137,9 3,4
6 60 F 59 156 24,2 118,3 2
8 29 M 75 170 26,0 119,5 4,3
9 39 M 90 177 28,7 138,8 3,83
10 48 M 78 175 25,5 121,4 3,71
11 53 F 65 157 26,4 112,0 3,06
12 24 M 67 172 22,6 143,7 3,53
13 51 F 60 160 23,4 139 2,35
14 47 M 65 165 23,9 129 3,82
15 34 M 68 170 23,5 136 3,12
Media 40,14 67,93 166,79 24,41 129,66 3,35
DE 13,15 8,91 8,82 2,30 13,95 0,59
Tabla 3-5. Número de lote de cefepime recibido por cada paciente del estudio
Paciente Número de lote
1 C150022
2 C150007
3 I15E590
4 I15E590
5 C150007
6 C150007
8 C150008
9 C150008
10 C150008
11 C150008
12 C150008
13 C150008
14 C150008
15 C150008Resultados 31
Mediante la técnica análisis microbiológico, de difusión en agar gel, se midieron los halos
de inhibición con las concentraciones conocidas de la curva de calibración,
posteriormente se calculó la ecuación lineal que permitió estimar la concentración
plasmática del antibiótico con base en el diámetro medido del halo de inhibición de cada
una de las muestras. Con los datos obtenidos de concentración se realizó la gráfica de
concentración en g/mL contra tiempo de cada uno de los pacientes generándose una
curva exponencial (figura 3-1), de cada uno de los valores de concentración medidos se
calculó el logaritmo natural con lo que se calculó la ecuación de una recta (figura 3-2), al
realizarse el método de inspección visual se encontró que la recta presenta 2 pendientes
por lo que se consideró que corresponde a un modelo PK bicompartimental, de esta
manera se procedió a calcular cada uno de los parámetros PK como se describió en la
sección final del capítulo 2.
En la tabla 3.6 se observan los parámetros PK compilados de los pacientes del estudio,
se muestra adicionalmente la dosis en mg/kg de peso recibida por cada uno de los
pacientes acorde a la dosis suministrada endovenosa de cefepime (2 gramos cada 8
horas).
Figura 3-1: Concentraciones séricas calculadas de los pacientes contra tiempo de toma
de muestra32 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
Figura 3-2: Logaritmo natural de las concentraciones séricas calculadas de los pacientes
contra tiempo de toma de muestra
Tabla 3-6. Tabla de los parámetros PK calculados en los pacientes del estudio
C0 Cmin Vc ABC (mg x Dosis
Kd (h-1) Kel (h-1) Vc (L) t 1/2 α (h) t 1/2 β (h) Cl (L/h)
(µg/mL) (µg/mL) (L/kg) h/L) (mg/kg)
Media 66,72 4,45 0,83 0,36 31,22 0,46 0,96 2,35 10,90 131,07 29,67
DE 14,39 3,12 0,34 0,13 6,39 0,09 0,37 1,37 4,60 33,40 3,64
En la tabla 3.7 se muestran los parámetros PK de cada uno de los 14 pacientes incluidos
en la fase 2 del estudio, se omitieron los resultados del paciente 7 porque presentaba
resultados no compatibles con el modelo PK descrito.Resultados 33
Tabla 3-7. Tabla de los parámetros PK calculados en cada uno de los pacientes del
estudio
C0 Cmin Vc ABC (mg x Dosis
Núm Peso Kd (h-1) Kel (h-1) Vc (L) t 1/2 α (h) t 1/2 β (h) Cl (L/h)
(µg/mL) (mg/mL) (L/kg) h/L) (mg/kg)
1 61 67,09 2,59 1,71 0,28 29,81 0,49 0,41 2,51 8,23 93,24 32,79
2 74 76,63 1,21 1,09 0,47 26,10 0,35 0,64 1,49 12,15 105,74 27,03
3 70 56,26 2,62 0,66 0,37 35,55 0,51 1,06 1,88 13,14 108,25 28,57
4 59 69,90 3,33 0,85 0,36 28,61 0,48 0,82 1,91 10,40 140,97 33,90
5 60 87,71 8,61 0,9 0,46 22,80 0,38 0,77 1,52 10,41 151,17 33,33
6 59 55,59 4,68 0,47 0,29 35,98 0,61 1,49 2,41 10,34 125,75 33,90
8 75 71,88 3,83 0,39 0,38 27,82 0,37 1,78 1,82 10,59 188,39 26,67
9 90 58,73 0,86 1,2 0,5 34,05 0,45 0,58 1,39 17,03 89,81 26,67
10 78 49,01 2,77 0,67 0,56 40,81 0,45 1,03 1,24 22,79 89,20 22,22
11 65 57,05 7,84 0,95 0,14 35,05 0,45 0,73 5,12 4,75 114,30 25,64
12 67 70,32 2,81 0,54 0,35 28,44 0,44 1,28 1,96 10,03 122,95 30,77
13 60 47,12 12,04 0,75 0,12 42,44 0,63 0,93 5,78 5,09 159,84 29,85
14 65 68,3 5,77 0,65 0,32 29,28 0,49 1,06 2,17 9,35 173,36 33,33
15 68 98,5 3,32 0,79 0,41 20,30 0,31 0,88 1,69 8,33 172,00 30,77
Se compararon los resultados de los parámetros PK calculados de cada uno de los
pacientes de la fase 2 del estudio contra ciertas variables de interés, como albúmina
valores normales contra hipoalbuminemia, edad de los pacientes, índice de masa
corporal entre otras, con el apoyo del software STATA, calculándose las medianas y la
prueba de sumas de rango de Wilcoxon.
Tabla 3-8. Comparación de los pacientes con albúmina >3,5 g/dL contra menor de 3,5
g/dL
albcat | C0 Cmin Kd Kel Vc1 Vc2 t½ t½ Cl ABC
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
0 | 68.495 4.005 .81695 .32555 29.21 .485 .85 2.16 9.335 133.36
| 27.945 5.27 .2949 .2353 12.455 .185 .29 2.54 3.745 45.485
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
1 | 63.51808 2.79 .65475 .37505 31.665 .45 1.06 1.85 11.865 115.6
| 14.06 1.21 .132 .1472 7.109999 .05 .25 .5700001 7.000001 83.54991
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
Total | 67.69808 3.325 .7093 .3666 29.545 .465 .98 1.895 10.37 124.35
| 16.29 3.15 .2494 .169 8.16 .11 .29 .8900001 3.82 54.134 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
No hubo diferencias estadísticamente significativas en las medianas de los diferentes
parámetros PK, de acuerdo a los valores de albúmina categorizados en 2 grupos menor
o mayores de 3,5 g/dL (prueba de suma de rangos de Wilcoxon). En el caso del Cl se
encontró una significancia marginal (P = 0.0528).
Tabla 3-9. Comparación de índice de masa corporal >25 kg/m2 (sobrepeso) contra IMC
normal (18-24,9 kg/m2):
imccat | C0 Cmin Kd Kel Vc1 Vc2 t½ t½ Cl ABC
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
0 | 67.69808 4 .7008 .33605 29.545 .49 .995 2.065 9.69 138.46
| 23.09 4.475 .2472 .10805 10.145 .15 .345 .675 2.095 50.32
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
1 | 64.315 3.05 .76 .42305 31.33 .45 .925 1.655 11.37 110.02
| 19.02 2.62 .4334 .1364 10.01 .11 .42 .52 6.630001 51.16
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
Total | 67.69808 3.325 .7093 .3666 29.545 .465 .98 1.895 10.37 124.35
| 16.29 3.15 .2494 .169 8.16 .11 .29 .8900001 3.82 54.1
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
No hubo diferencias estadísticamente significativas en las medianas de los diferentes
parámetros PK, de acuerdo a los valores de índice de masa corporal (IMC) categorizados
en 2 grupos menor o mayores de 25 kg/m2 (prueba de suma de rangos de Wilcoxon).Resultados 35
Tabla 3-10. Comparación de parámetros PK en pacientes con edad > 40 años contra
edad < 40 años
edadcat | C0 Cmin Kd Kel Vc1 Vc2 t½ t½ Cl ABC
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
0 | 71.88 2.81 .7859 .4102 27.82 .38 .88 1.69 10.59 122.95
| 28.98 2.62 .547 .096 11.25 .1 .64 .39 3.110001 66.26
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
1 | 55.59 4.68 .672 .2875 35.98 .49 1.03 2.41 9.35 125.75
| 19.29616 5.07 .1944 .2437 11.53 .13 .2399999 3.87 5.309999 66.6
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
Total | 67.69808 3.325 .7093 .3666 29.545 .465 .98 1.895 10.37 124.35
| 16.29 3.15 .2494 .169 8.16 .11 .29 .8900001 3.82 54.1
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las medianas de los
diferentes parámetros PK: C (P = 0,0181), Kel (P = 0,035), Vc (P = 0,0146), t½ (P =
0
0,035) y Cl se encontró una signficancia marginal (P = 0,1102), de acuerdo a los valores
de edad categorizados en 2 grupos menor o mayores de 40 años (prueba de suma de
rangos de Wilcoxon).
Tabla 3-11. Comparación de parámetros PK de pacientes con LLA contra otra neoplasia
hematológica
llacat | C0 Cmin Kd Kel Vc1 Vc2 t½ t½ Cl ABC
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
0 | 67.09 3.83 .7466 .2875 29.81 .49 .93 2.41 10.34 125.75
| 19.02 5.25 .622 .2606 10.01 .24 .85 3.96 5.5 54.1
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
1 | 68.30616 2.81 .672 .4102 29.28 .45 1.03 1.69 10.41 122.95
| 31.45 3.15 .2485 .1472 12.75 .11 .29 .5700001 7.68 82.19
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
Total | 67.69808 3.325 .7093 .3666 29.545 .465 .98 1.895 10.37 124.35
| 16.29 3.15 .2494 .169 8.16 .11 .29 .8900001 3.82 54.1
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------36 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
No hubo diferencias estadísticamente significativas en las medianas de los diferentes
parámetros PK, de acuerdo al diagnóstico de LLA contra otra neoplasia hematológica
categorizados en 2 grupos (prueba de suma de rangos de Wilcoxon). En el caso de la Kel
y la t½ se encontró una significancia marginal ambos (P = 0,0639).
Tabla 3-12. Comparación de los parámetros PK en género femenino contra masculino
gencat | C0 Cmin Kd Kel Vc1 Vc2 t½ t½ Cl ABC
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
0 | 70.32 2.81 .672 .4102 28.44 .44 1.03 1.69 10.59 122.95
| 17.9 1.21 .2485 .096 7.949999 .08 .29 .39 3.110001 66.26
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
1 | 55.59 4.68 .7466 .2762 35.98 .49 .93 2.51 8.23 125.75
| 14.23 4.51 .1944 .1676 8.020002 .12 .2399999 3.37 5.25 26.67
---------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
Total | 67.69808 3.325 .7093 .3666 29.545 .465 .98 1.895 10.37 124.35
| 16.29 3.15 .2494 .169 8.16 .11 .29 .8900001 3.82 54.1
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las medianas de los
diferentes parámetros PK: Kel (P = 0,063), Vc (P = 0,019), t½ (P = 0,0063) y Cl (P =
0,0278), de acuerdo a los valores de género categorizados en 2 grupos femenino o
masculino (prueba de suma de rangos de Wilcoxon).Resultados 37
Tabla 3-13. Comparación de los parámetros PK en QT esquema GRAALL contra otro
esquema de QT
graalcat | C0 Cmin Kd Kel Vc1 Vc2 t½ t½ Cl ABC
----------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
0 | 62.91 3.58 .7093 .34145 31.93 .485 .98 2.04 10.37 120.025
| 17.04 3.18 .4334 .1894 9.220001 .04 .42 1.02 3.92 66.6
----------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
1 | 79.015 3.065 .72045 .3899 25.62 .41 .97 1.785 10.22 137.06
| 29.83192 3.25 .24695 .07215 10.445 .13 .345 .315 2.595 45.985
----------+----------------------------------------------------------------------------------------------------
Total | 67.69808 3.325 .7093 .3666 29.545 .465 .98 1.895 10.37 124.35
| 16.29 3.15 .2494 .169 8.16 .11 .29 .8900001 3.82 54.1
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
No hubo diferencias estadísticamente significativas en las medianas de los diferentes
parámetros PK, de acuerdo al uso de QT GRALL contra otro tipo de quimioterapia
categorizados en 2 grupos (prueba de suma de rangos de Wilcoxon).4. Discusión
Como se expuso previamente los pacientes con sepsis, trauma, hipoalbuminemia,
nutrición parenteral, líquidos endovenosos, insuficiencia cardiaca, quemados o con
acumulación compartimental de líquidos sufren un aumento en los Vd de los
medicamentos entre ellos los antimicrobianos [15], lo cual favorece que el resto de
parámetros PK varíen dependiendo de cada uno de estos escenarios patológicos, por lo
que es necesario considerar que no podemos extrapolar los estudios preclínicos y
clínicos de fase 1, a un escenario clínico especial como lo es el paciente con NFPQ.
En los estudios en voluntarios sanos del grupo de Rashmi Barbhaiya y colegas se
estudiaron 31 individuos sanos (20 a 44 años) a quienes se les administró diferentes
dosis endovenosas de cefepime (250 a 2000 mg), se practicaron mediciones séricas y
urinarias los días 1º, 6º y 11º, por medio de la técnica de HPLC; en el subgrupo de
pacientes que recibieron 2000 mg, se encontraron los siguientes parámetros PK: Vss
18,4 L, Cl: 8,58 L/h, t½: 2,32 h, ABC: 245 mg x h / L y Kel: 0,29 [20], un estudio posterior
del mismo grupo de investigadores encontraron en 48 voluntarios sanos repartidos en 4
subgrupos, así: 12 hombres entre 20 y 40 años, 12 mujeres del mismo grupo etario, 12
hombres entre 65 y 81 años y por último 12 mujeres del mismo grupo etario,
encontrándose que no había diferencia en los parámetros PK al comparar los géneros en
el mismo grupo etario, pero si habían diferencias al comparar adultos con el grupo de
adultos mayores, encontrándose un incremento en la t ½: 3,05 ± 0,5 h (hombres) y 2,92 ±
0,38 h (mujeres), que se puede explicar por una menor Cl 1,11 ± 0,12 mL/min/kg
(ancianos) contra 1,54 ± 0,22 mL/min/kg (jóvenes), cabe mencionar que los 4 grupos
presentaron Vss similares [xxxii], dichos resultados presentan algunas diferencias a los
encontrados en este estudio, en el cual los cambios en los parámetros PK: Kel, Vc, t½
y Cl y el incremento en la t½ observado en las mujeres se podrían explicar por los
cambios respectivos en Cl (disminución) y Vc, que a la vez conlleva a la disminución en
la Kel, que son variaciones fisiológicas que se describen entre hombres y mujeres. Con40 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
respecto a la variable edad se encontraron diferencias en la cohorte de pacientes > 40
años con respecto los menores de esta edad. A diferencia del estudio de Barbhaiya, en
este estudio no ingresaron pacientes >65 años, sin embargo, estas variaciones podrían
ser explicadas en parte por la disminución fisiológica de la Cl renal en la medida que
aumenta la edad de los pacientes.
Es escasa la literatura sobre el estudio de los parámetros PK en pacientes con NFPQ, el
estudio de Bruck Sime y colegas [24], desarrollado en The Queen Elizabeth Hospital, en
Adelaide, South Australia, realizado en 12 pacientes adultos (3 mujeres y 9 hombres),
mediana de edad de 57 años (mayor a la del grupo de estudio), IMC de 26,7 kg/m2 con
diagnóstico de neoplasias hematológicas (8 pacientes con linfomas, 2 con leucemia
mieloide aguda y 2 con mieloma múltiple) -a diferencia de nuestro estudio en el que hubo
predominio de pacientes con leucemia linfoblástica aguda- y que presentaron NFPQ, a
ellos se les tomaron 5 muestras así: las 2 primeras luego de la 3ª dosis, las 2 siguientes
luego de la 6º dosis y una última muestra al final de la 9º dosis para medir la dosis valle
de cefepime, en dicho estudio la medición se realizó mediante el método de
cromatografía líquida - espectrometría de masas (LC-MSMS) por sus siglas en inglés
liquid chromatography tandem mass spectometry method, dichos pacientes recibieron
cefepime a una dosis igual a la de nuestro estudio (2 gramos IV cada 8 horas), mediante
un análisis PK no compartimental y al estimar las concentraciones con base en las
mediciones de las muestras 1 y 2 (posterior a la 3ª muestra), se encontraron parámetros
PK: Vss de 33.4 L/kg (24.8-42.7), una Cl de 8.6 L/h (6.8-10.8) y una t½ aumentada en 2.7
h (2.4-3.0) [24]; comparándose dichos resultados con los descritos en voluntarios sanos
fueron similares los valores de Cl, Kel, ABC y se encontró un valor mayor de Vss en los
pacientes con NFPQ; llamativamente en nuestro estudio se midió un Vc de 31,22 L (0,46
L/kg) lo cual representa un valor cercano al descrito por Sime en NFPQ pero que es
mayor al descrito en sanos y al de pacientes de UCI; adicionalmente, encontramos un Cl
mayor al descrito por el estudio de Sime, al descrito en voluntarios sanos, e inclusive
mayor al descrito en paciente que sufrieron quemaduras; con respecto a la Kel se
documentó valores ligeramente mayores a los descritos por Sime y por Barbhaiya;
finalmente, la t½ fue similar a la descrita en voluntarios sanos y menor a la descrita en
el estudio de Sime.Discusión 41
En la fase analítica del estudio se realizó la cuantificación de las concentraciones séricas
de cefepime mediante el método de ensayo biológico, a pesar de contarse con técnicas
diferentes como el HPLC, la concordancia entre ambas técnicas se ha demostrado en
estudios anteriores, uno de ellos realizado por el grupo de Robert Hagel y colegas [xxxiii]
en el que se determinaron las concentraciones séricas de una serie de -lactámicos:
mecilinam, ampicilina, carbenicilina y cefalotina solos y en combinaciones, en el que se
probaron con 3 cepas ATCC (Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Escherichia coli
ATCC 10536 y Staphylococcus aureus ATCC 13150) encontrándose exactitud y precisión
en ambas técnicas; en otro estudio posterior Robert Bundtzen y colegas [xxxiv] al
estudiar la PK de cefuroxime a dosis de 750 mg IV en 21 hombres voluntarios del William
S. Middleton Memorial Veterans Hospital, dichos individuos presentaban diferentes
valores de depuración de creatinina, a estos individuos se les recolectaron 14 muestras
de sangre y orina, se midieron las concentraciones del antimicrobiano mediante ambas
técnicas: HPLC y ensayo microbiológico con Bacillus subtillis cepa ATCC 6633, dando
resultados estadísticamente idénticos excepto en las concentraciones séricas de los
pacientes que cursaban con depuración de creatinina < 20 mL/min, en las que las
mediciones de HPLC fueron mayores a las calculadas mediante el método
microbiológico, pero los autores reportaron que dichos resultados podían igualarse
cuando a la muestra de suero de los voluntarios se les adicionaba tampón fosfato.
Los diferencias en los parámetros PK (entre ello Cl) conllevan a tener variaciones en las
concentraciones séricas, en el estudio de Vincent Tam y colegas realizado en el Detroit
Receiving Hospital, en el cual se compararon 3 grupos (cada uno con 12 pacientes) que
presentaban diferentes valores de depuración de creatinina, el primer grupo con valores
> 100 mL/min, el segundo con rango de 60 a 100 mL/min y el último con valores
inferiores a 60 mL/min, la cuantificación de las concentraciones séricas de cefepime se
practicaron mediante el método de ensayo biológico pero a diferencia de nuestro estudio
se practicó con K. pneumoniae cepa ATCC 10031, en este estudio se encontró un
modelo PK bicompartimental, encontrándose en los pacientes del grupos 2 un
incremento estadísticamente significativo en la C ,: 19,5 ± 21,5 mg/L con respecto al
min
grupo 1 (3,3 ± 3,6 mg/L) P <0,05; adicionalmente, en el grupo 2 se documentó un
incremento en el ABC en 1.138 mg x h/L vs 734 mg x h/L, la t ½ se incrementó a 7,6 ±
5,2 h vs 3,1 ± 2,6 h y el Cl disminuyó a 4,4 ± 2,2 L/h vs 7,0 ± 4,3 L/h [xxxv].42 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
En nuestro estudio al realizar la inspección visual de la relación concentración contra
tiempo se encontró un modelo PK bicompartimental, en otros estudios preclínicos y
clínicos se ha descrito que cefepime presenta diversos modelos PK compartimentales;
así en el estudio realizado en 10 ovejas de Ismail en el que a cada se les aplicó una
dosis de cefepime de 20 mg/kg endovenosa o Intramuscular, se midieron las
concentraciones mediante HPLC observándose una curva bifásica, encontrándose que la
mejor forma como se representaba la relación concentración vs tiempo, fue mediante un
modelo bicompartimental, Ismail reportó una t ½ α de 0,18 ± 0,008 h y t ½ β 1,76 ± 0,07 h
y el Cl lo reportaron similar al descrito en seres humanos y perros [xxxvi]. En otro estudio
realizado por Juliana Ross y colegas en 13 pacientes de la UCI (11 hombres y 2
mujeres) con creatinina < 1,2 mg/dL, del Royal Brisbane Hospital a los que se les
suministró una dosis de cefepime de 2 gramos IV cada 12 horas en infusión por 3
minutos, a estos pacientes se les practicaron 12 tomas de sangre arterial para realizar las
mediciones de las concentraciones séricas mediante HPLC, al evaluar la relación
concentración contra tiempo se encontró un modelo tricompartimental [xxxvii].
Adicionalmente, en el estudio de Sampol y colegas en la unidad de quemados del Hôpital
de la Conception en Marsella, se evaluaron 6 pacientes con quemaduras (5 hombres y 1
mujer) con un compromiso del 31,5 ± 23,6% de su superficie corporal, dichos pacientes
recibieron cefepime 2 gramos de forma intravenosa cada 12 horas en infusión por 30
minutos, se les recolectaron a cada uno 8 muestras séricas, 4 muestras de orina y una
muestra cutánea, con lo que se procedió a cuantificar las concentraciones del
antimicrobiano mediante HPLC, por el método de inspección visual se encontró un
modelo PK bicompartimental, en este grupo de pacientes se encontró un discreto
incremento en la t ½ siendo el Tiempo β de 2,45 ± 0,56 h a comparación del valor
descrito en voluntarios sanos y al descrito en nuestro estudio, también se cuantificó una
Cl de 154 ± 25,2 mL/min, ABC de 217 ± 262 mg x h/L y un Vd en estado estacionario de
0,36 ± 0,35 L/kg [xxxviii]; dichos resultados fueron similares a los descritos en el estudio
de Bonapace y colegas en la unidad de quemados del Medical University of South
Carolina en 12 pacientes (10 hombres y 2 mujeres) con quemaduras térmicas y con
proceso infeccioso sospechado o documentado, ellos recibieron cefepime a dosis de 2
gramos en infusión endovenosa por 30 minutos, a cada paciente se les realizó tomas de
14 muestras séricas y de orina, en dicho estudio se describió un modelo PK
bicompartimental con una t ½ α de 0,33 ± 0,14 h y una t ½ β de 2,8 ± 0,6 h, la mediciónDiscusión 43
de ABC y Cl fueron similares al estudio de Sampol [xxxix].5. Conclusiones y recomendaciones
5.1 Conclusiones
Los pacientes con NFPQ son un grupo especial, quienes poseen parámetros PK
diferentes a los descritos en otros estudios PK realizados con antelación tanto en
individuos sanos como en pacientes con diversos grupos de patologías: quemaduras,
paciente crítico de UCI, entre otras, en este estudio abierto, no aleatorizado, descriptivo,
prospectivo, observacional se describieron los parámetros PK: C , C , ABC, Cl, Vd,
max min
Kel, t½ y de los pacientes con neoplasias hematológicas y NFPQ en el INC de
Bogotá, encontrándose un comportamiento PK bicompartimental, similar al descrito en la
literatura en estudios preclínicos y clínicos (pacientes con patología médica y quirúrgica),
pero comparando con otro estudio similar de pacientes con NFPQ, encontramos que en
el grupo de pacientes de nuestro estudio hubo un mayor Cl, lo que explicaría a su vez
una menor t½ , teniendo en cuenta la dependencia de esta última a la variación del Cl y
sustentado en el hecho de poseer una mayor Kel con un Vc similar; encontramos a su
vez diferencias estadísticamente significativas al comparar los parámetros PK entre
géneros, edades, sin encontrarse diferencias al estimar otras variables como valores
diferentes de albúmina, IMC, tipo de neoplasia hematológica, ni esquema de
quimioterapia recibido por los pacientes con NFPQ.
Por medio del consentimiento informado que dio cada uno de los pacientes y con el
remanente de los sueros de cada una de las muestras tomadas, se realizó la seroteca
que permitirá realizar otros estudios sobre PK/PD en este grupo especial de pacientes.
5.2 Recomendaciones
Se hace necesario conocer no solo los parámetros PK, sino conocer la PD de este grupo
especial de pacientes por lo que se hace necesario realizar investigaciones futuras para
tal fin, durante este estudio se logró recoger muestras y la autorización mediante el46 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
consentimiento informado que dieron los pacientes de una seroteca, con lo que serán
posibles estudios posteriores que permitan entender más a fondo el PK/PD de los
pacientes con NFPQ, lo cual esperamos pueda redundar en mejores desenlaces clínicos
y una menor morbimortalidad. Con lo que se espera permita conocer los parámetros
PK/PD de otros betalactámicos utilizados como terapia empírica en el manejo de NFPQ,
como de los glucopéptidos, lo cual permitirá optimizar la posología de la terapéutica
antimicrobiana de los pacientes que sufren neoplasias hematológicas y neutropenia febril
post-quimioterapia.
Es necesario lograr estandarizar los tiempos de infusión de la aplicación de la terapia
antimicrobiana con lo que se podrán realizar nuevos estudios que develen la PK de
dichos fármacos.Anexos:
A. Formato de solicitud de consentimiento
informado para Fase 148 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de
Cancerología, Empresa Social del Estado, BogotáFarmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y 49
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de
Cancerología, Empresa Social del Estado, Bogotá50 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de
Cancerología, Empresa Social del Estado, BogotáA. Anexo: Formato de recolección
de datos de Fase 152 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, BogotáAnexos 53B. Anexo: Formato de solicitud de
consentimiento informado para
Cefepime56 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, BogotáC. Anexo: Formato de recolección
de datos de cefepime60 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, BogotáAnexos 61Bibliografía
[i] PARDO C, CENDALES R. Incidencia, mortalidad y prevalencia de cáncer en Colombia
2007-2011. 1ª edición. Bogotá, Instituto Nacional de Cancerología, 2015, v.1. p.148.
[ii] CUERVO SI, BERMUDEZ CD, ENCISO L, GÓMEZ JC, SÁNCHEZ R.
Recomendaciones de la guía práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de las
infecciones bacterianas y micóticas en el paciente oncológico mayor de 15 años con
neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo. Bogotá: INC, 2013.
[iii] FREIFELD AG, BOW EJ, SEPKOWITZ KA, BOECKH MJ, ITO JI, MULLEN CA et al.
Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients
with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical
Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93.
[iv] SCULIER JP, WEERTS D, KLASTERSKY J. Causes of death in granulocytopenic
cancer patients receiving empiric antibiotic therapy: Eur J Cancer Clin Oncol.
Jan;20(1):55-60.
[v] PÉREZ NP, MENÉNDEZ SG. Infecciones en el paciente neutropénico con cáncer Rev
Panam Infectol 2006;8(3):24-34.
[vi] SIPSAS NV, BODEY NV, KONTOYIANNIS DP. Perspectives for the Management of
Febrile Neutropenic Patients with Cancer in the 21st Century. Cancer2005; 103(6):1103-13.64 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
[vii] ZINNER SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and
cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis. 1999; 29(3):
490-4.
[viii] YADEGARYNIA D, TARRAND J, RAAD I, ROLSTON K. Current Spectrum of
Bacterial Infections in Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2003;37:1144–5
[ix] VISCOLI C, VARNIER O, MACHETTI M. Infections in Patients with Febrile
Neutropenia: Epidemiology, Microbiology, and Risk Stratification. Clin Infect Dis 2005;
40:S240–5.
[x] ROSSI C, KLASTERSKY J. Initial antibiotic empirical therapy for neutropenic fever:
analysis of the causes of death. Support Care Cancer 1996;4(3): 207-12.
[xi] CORTÉS JA, CUERVO SI, ARROYO P, QUEVEDO R. Hallazgos microbiológicos en
pacientes con neutropenia febril. Rev Col de Cancerol 2003; 7(4):5-11.
[xii] MUÑOZ O, RODELO AM, CARVAJAL JJ, GONZÁLEZ JM, JAIMES FA.
Características clínicas y microbiológicas de los pacientes neutropénicos febriles con
neoplasias hematológicas Iatreia 2008; 21(1):S-9.
[xiii] BERNAL EA, CUERVO SI, ARROYO CP, RAMOS P. Microbiología y susceptibilidad
antimicrobiana en neutropenia febril en el Instituto Nacional de Cancerología (INC) de
Bogotá. Infectio 2008;12 (S1):1-2.
[xiv] CORTÉS JA, CUERVO SI, GÓMEZ CA, BERMÚDEZ D. Febril Neutropenia in the
tropics: A description of clinical and microbiological findings and their impact on
inappropriate therapy currently used at an oncological reference center in Colombia.
Biomédica 2013;32(1):70-7.Bibliografía 65
[xv] THEURETZBACHER U. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Issues for
Antimicrobial Therapy in Patients With Cancer. Clin Infect Dis. 2012. 54(12):1785-92.
[xvi] SCAGLIONE F, PARABONI L. Pharmacokinetics / pharmacodynamics of
antibacterials in the Intensive Care Unit: setting appropriate dosing regimens International
Journal of Antimicrobial Agents 2008;32:294–301.
[xvii] ROBERTS JA, KRUGER P, PATERSON DL, MBBS, LIPMAN J. Antibiotic
resistance—What’s dosing got to do with it? Crit Care Med 2008; 36(8):2433-40.
[xviii] BARBHAIYA RH, FORGUE T, GLEASON CR, KNUPP CA, PITTMAN KA,
WEIDLER DJ, MARTIN RR. Safety, Tolerance, and Pharmacokinetic Evaluation of
Cefepime after Administration of Single Intravenous Doses. Antimicrob Agents
Chemother 1990;34(6):118-22.
[xix] JÁNDULA BM, MARTINO R, GURGI M, MANTEIGA R, SIERRA J. Treatment of
febrile neutropenia with cefepime monotherapy. Chemotherapy. 2001 May-Jun;47(3):226-
31.
[xx] BARBHAIYA RH, FORGUE T, GLEASON CR, KNUPP CA, PITTMAN KA, WEIDLER
DJ, MARTIN RR. Pharmacokinetics of cefepime after single and multiple intravenous
administrations in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1992;36(3):552-7.
[xxi] NAKAGAWA Y, SUZUKI K, OHTA K, HINO M, OHYASHIKI K, KANAMARU A,
TAMURA K, URABE A, MASAOKA T. Japan Febrile Neutropenia Study Group.
Prospective randomized study of cefepime, panipenem, or meropenem monotherapy for
patients with hematological disorders and febrile neutropenia. J Infect Chemother.
2013;19(1):103-1.
[xxii] NASEEM A, HUSSAIN Y, AHMAD B, AZIZ MT, AHMAD M, HAMEED H. A
prospective study of cefepime versus ticarcilline/clavulanate as empirical treatment of
febrile neutropenia in lymphoma patients. J Pak Med Assoc. 2011;61(1):18-22.66 Farmacocinética de Cefepime en pacientes con neoplasias hematológicas y
neutropenia febril post-quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerología,
Empresa Social del Estado, Bogotá
[xxiii] NAVAS D, CAILLON J, BATARD E, LE CONTE P, KERGUERIS MF, MOREAU P,
POTEL G. Trough serum concentrations of beta-lactam antibiotics in cancer patients:
inappropriateness of conventional schedules to pharmacokinetic/pharmacodynamic
properties of beta-lactams. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(2):102-7.
[xxiv] SIME FB, ROBERTS MS, TIONG IS, GARDNER JH, LEHMAN S. Adequacy of
high-dose cefepime regimen in febrile neutropenic patients with hematological
malignancies. Antimicrob. Agents Chemother. 2015; en prensa.
[xxv] LEVEY AS, CORESH J, BOLTON K, CULLETON B, SCHIRO K, ALP T et al.
Guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, Classification and Stratification.
National Kidney foundation. 2002.
[xxvi] INFANTE-RIVARD C, ESNAOLA S, VILLENEUVE JP. Clinical and statistical validity
of conventional prognostic factors in predicting short-term survival among cirrhotics.
Hepatology. 1987 Jul-Aug;7(4):660-4.
[xxvii] YANCY CW, JESSUP M, BOZKURT JM, BUTLER, CASEY DE. 2013 ACCF/AHA
guideline for the management of heart failure: a report of the American College of
Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.
Circulation. 2013;128:e240–e327.
[xxviii] DEPARTAMENTO NACIONAL DE ESTADÍSTICAS. División política según el
DANE DIVIPOLA. DANE. 2009.
[xxix] CIRILLO M. Evaluation of glomerular filtration rate and albuminuria/proteinuria. J
Nephrol. 2010;23(2):125–32.
[xxx] WHO. Classifications. International Classification of Diseases (ICD-10). Geneva,
World Health Organization, 1992.Bibliografía 67
[xxxi] RITSCHEL W. Handbook of basic pharmacokinetics. 4th edition. Págs 358. 2002.
[xxxii] BARBHAIYA RH, KNUP CA, PITTMAN KA. Effects of age and gender on
pharmacokinetics of cefepime. Antimicrob agents Chemother. 1992;36(6): 1181-5.
[xxxiii] HAGEL RB, WAYSEK EH, CORT WM. High-pressure liquid chromatography analysis
of antibiotic susceptibility discs. Antimicrob agents Chemother. 1979;16(3): 372-7.
[xxxiv] BUNDTZEN RW, TOOTHAKER RD, NIELSEN OS, MADSEN PO, CRAIG WA.
Pharmacokinetics of cefuroxime in normal and impaired renal function: Comparison of
High-Pressure liquid chromatography and microbiological assay. Antimicrob agents
Chemother. 1981;19(3): 443-9.
[xxxv] TAM V, McKINNON PS, AKINS RL, DRUSANO GL, RYBAK MJ. Pharmacokinetics
and pharmacodynamics of Cefepime in patients with various degrees of renal function.
Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(6): 1853-61.
[xxxvi] ISMAIL M. Pharmokinetics of cefepime administered by i.v. and i.m. routes to
ewes. J vet Pharmacol Therap. 2005;28:499-503.
[xxxvii] ROOS JF, BULITTA J, LIPMAN J, KIRKPATRICK CMJ. Pharmacokinetic-
pharmacodynamic rationale for cefepime dosing regimens in intensive care unit.
2006;58:987-93.
[xxxviii] SAMPOL E, JACQUET A, VIGGIANO M, BERNINI V, MANELLI JC, LACARELLE
B. Plasma, urine and skin pharmacokinetics of cefepime in burns patients. J Antimicrob
Chemother. 2000;46(2):315.7.
[xxxix] BONAPACE CR, WHITE RL, FRIEDRICH LV, NORCROSS ED, BOSSO JA.
Pharmacokinetics of cefepime in patients with thermal burn injury. Antimicrob agents
Chemother. 1999;43(12):2848.54.