Caracterización de pacientes con polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina, usando la prueba cuantitativa sensitiva en un centro de investigación electrofisiológica en la ciudad de Bogotá
Autor: Lasso Benavides, Jairo Fernando
Asesor: Ruiz Ospina, Edicson
Fecha: 2023-02-01
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Medicina Física y Rehabilitación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Caracterización de Pacientes con Polineuropatía Amiloidótica Hereditaria por Transtiretina, Usando la Prueba Cuantitativa Sensitiva en un Centro de Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá

Introducción: La amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR) es una condición genética rara caracterizada por la polineuropatía de fibra pequeña, que causa síntomas como dolor neuropático y disautonomías. 

Metodología: Investigación retrospectiva de casos que examina la correlación entre la variante genética de la hATTR, los umbrales de la prueba cuantitativa sensitiva, los puntajes de las escalas Norfolk QOL y COMPASS 31. Se recolectaron datos de pacientes en el centro de investigación en fisiatría y electrodiagnóstico (CIFEL) en la ciudad de Bogotá y se realizó un análisis estadístico no paramétrico de Spearman.

Resultados: 11 pacientes con polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina (hATTR-PN) en Colombia mostraron que la variante genética más frecuente fue ATTRVal142Ile, se encontraron alteraciones del QST en 5 pacientes, síntomas disautonómicos en el 90,6% y compromiso cardiaco en el 72,9%. Se encontraron correlaciones significativas entre las escalas de valoración y los umbrales del QST.

Discusión: El perfil clínico en el país coincide con la literatura mundial. Altos puntajes en la escalas de valoración asocian alteraciones en el QST.

Conclusión: Existe un incremento en la prevalencia de ATTR en Colombia, con la evidencia de correlaciones estadísticamente significativas entre las escalas Norfolk y COMPASS 31 y los umbrales del QST. La prueba cuantitativa sensitiva se ha demostrado como un método útil para el diagnóstico, seguimiento y monitoreo de esta neuropatía.

Palabras clave: Polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina, Prueba cuantitativa sensitiva, Fibra pequeña (Texto tomado de la fuente)

CARACTERIZACIÓN DE PACIENTES CON
POLINEUROPATÍA AMILOIDÓTICA HEREDITARIA
POR TRANSTIRETINA, USANDO LA PRUEBA
CUANTITATIVA SENSITIVA EN UN CENTRO DE
INVESTIGACIÓN ELECTROFISIOLÓGICA EN LA
CIUDAD DE BOGOTÁ
Jairo Fernando Lasso Benavides
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Física y Rehabilitación
Bogotá, Colombia
2022CARACTERIZACIÓN DE PACIENTES CON
POLINEUROPATÍA AMILOIDÓTICA HEREDITARIA POR
TRANSTIRETINA, USANDO LA PRUEBA CUANTITATIVA
SENSITIVA EN UN CENTRO DE INVESTIGACIÓN
ELECTROFISIOLÓGICA EN LA CIUDAD DE BOGOTÁ
Jairo Fernando Lasso Benavides
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Física y Rehabilitación
Director:
Doctor Edicson Ruiz Ospina
Línea de Investigación:
Estudio electrofisiológico de fibra pequeña
COL0067629
Grupo de Investigación:
CIFEL (Centro de Investigación en Fisiatría y Electrodiagnóstico)
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Física y Rehabilitación
Bogotá, Colombia
2022A mis padres María Luisa y Jairo por la vida
entera. A la mujer de mi vida, mi esposa Anita
por ser mi fuerza diaria y mi amor infinito. A mis
adorados hijos Sofía y Simón, las historias
más bonitas de mi existencia. A mis hermanos
Mario, Danny y Cristian por su apoyo y
complicidad permanente. A mis ángeles en la
tierra, mis incondicionales abuelas Esther y
Ana María. A toda mi familia. A mis amigos y
amigas. A los y las residentes que están y a
los que vienen en camino.
A la memoria de Julián Lasso Garzón.Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de
texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
________________________________
Jairo Fernando Lasso Benavides
Fecha 18/01/202Agradecimientos
A Edicson Ruiz Ospina, Fernando Ortiz Corredor, Jorge Arturo Díaz Ruiz, Juan Camilo
Mendoza Pulido y Sandra Milena Castellar Leones, docentes y médicos especialistas en
Medicina Física y Rehabilitación de la Universidad Nacional de Colombia por sus consejos
y orientación en el desarrollo de este trabajo.
A Carolina Gómez, Sandra Cortes, Julián Caro, Harold Acosta y Cristian Rojas, médicos
residentes de Medicina Física y Rehabilitación en la Universidad Nacional de Colombia,
por su colaboración y asesoría en cada paso del proyecto.VI Resumen
Resumen
Caracterización de Pacientes con Polineuropatía Amiloidótica Hereditaria por
Transtiretina, Usando la Prueba Cuantitativa Sensitiva en un Centro de
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Introducción: La amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR) es una condición
genética rara caracterizada por la polineuropatía de fibra pequeña, que causa síntomas
como dolor neuropático y disautonomías.
Metodología: Investigación retrospectiva de casos que examina la correlación entre la
variante genética de la hATTR, los umbrales de la prueba cuantitativa sensitiva, los
puntajes de las escalas Norfolk QOL y COMPASS 31. Se recolectaron datos de pacientes
en el centro de investigación en fisiatría y electrodiagnóstico (CIFEL) en la ciudad de
Bogotá y se realizó un análisis estadístico no paramétrico de Spearman.
Resultados: 11 pacientes con polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina
(hATTR-PN) en Colombia mostraron que la variante genética más frecuente fue
ATTRVal142Ile, se encontraron alteraciones del QST en 5 pacientes, síntomas
disautonómicos en el 90,6% y compromiso cardiaco en el 72,9%. Se encontraron
correlaciones significativas entre las escalas de valoración y los umbrales del QST.
Discusión: El perfil clínico en el país coincide con la literatura mundial. Altos puntajes en
la escalas de valoración asocian alteraciones en el QST.
Conclusión: Existe un incremento en la prevalencia de ATTR en Colombia, con la
evidencia de correlaciones estadísticamente significativas entre las escalas Norfolk y
COMPASS 31 y los umbrales del QST. La prueba cuantitativa sensitiva se ha demostrado
como un método útil para el diagnóstico, seguimiento y monitoreo de esta neuropatía.
Palabras clave: Polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina, Prueba
cuantitativa sensitiva, Fibra pequeñaAbstract VII
Abstract
Characterization of Patients with Hereditary Transthyretin Amyloid Polyneuropathy
Using Quantitative Sensory Testing at an Electrophysiological Research Center in
Bogotá
Introduction: Hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) is a rare genetic condition
characterized by small-fiber polyneuropathy, causing symptoms such as neuropathic pain
and dysautonomias.
Methodology: Retrospective case study examining the correlation between hATTR
genetic variant, quantitative sensory testing thresholds, Norfolk QOL scale scores and
COMPASS 31 scores. Data was collected from patients at the Center for Research in
Physical Medicine and Electrodiagnosis (CIFEL) in the city of Bogota and a non-parametric
Spearman statistical analysis was performed.
Results: 11 patients with hereditary amyloidotic polyneuropathy due to transthyretin
(hATTR-PN) in Colombia showed that the most frequent genetic variant was
ATTRVal142Ile, QST alterations were found in 5 patients, autonomic symptoms in 90.6%
and cardiac involvement in 72.9%. Significant correlations were found between the
assessment scales and the QST thresholds.
Discussion: The clinical profile in the country coincides with the world literature. High
scores on the assessment scales associate with changes in the QST.
Conclusion: There is an increase in the prevalence of ATTR in Colombia, with evidence
of statistically significant correlations between the Norfolk and COMPASS 31 scales and
the QST thresholds. Quantitative sensory testing has been shown to be a useful method
for the diagnosis, monitoring, and monitoring of this neuropathy.
Keywords: Hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy, Quantitative Sensory
Testing, Small FiberContenido VIII
Contenido
Pág.
1. Polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina 2
1.1. Epidemiología 4
1.2. Aspectos genéticos 4
1.3. Fisiopatología 7
1.4. Manifestaciones clínicas 9
1.5. Diagnóstico 11
1.6. Medidas de compromiso sistémico y deterioro funcional 13
1.7. Abordaje terapéutico 16
1.7.1. Terapia sintomática. 17
1.7.2. Trasplante hepático. 18
1.7.3. Estabilizadores de la transtiretina. 19
1.7.4. Silenciadores del gen de la transtiretina. 20
2. La fibra nerviosa pequeña 23
2.1. Tipos de fibras nerviosas y sus funciones 23
2.2. Neuropatía de fibra pequeña 25
2.2.1. Aproximación diagnóstica. 28
2.2.2. Escalas de valoración y seguimiento. 31
2.2.3. Métodos diagnósticos. 37
2.3. Prueba cuantitativa sensitiva 39
3. Justificación y pregunta de investigación 45
4. Objetivos 46IX
4.1. Objetivo general 46
4.2. Objetivos específicos 46
5. Metodología 47
5.1. Tipo de estudio 47
5.2. Hipótesis 47
5.3. Población y muestra 47
5.3.1. Marco muestral accesible. 47
5.3.2. Muestreo. 48
5.3.3. Tamaño muestral. 48
5.4. Criterios de inclusión 48
5.5. Criterios de exclusión 48
5.6. Definición operacional de las variables 48
5.7. Instrumentos para recolección de la información 51
5.8. Plan de análisis de la información 51
5.9. Limitaciones del estudio 51
6. Resultados 52
6.1. Estadística descriptiva 52
6.2. Correlaciones 74
6.2.1. Umbrales vibratorios miembros superiores. 74
6.2.2. Umbrales vibratorios miembros inferiores. 75
6.2.3. Umbrales térmicos miembros superiores. 76
6.2.4. Umbrales térmicos fríos miembros inferiores. 76
6.2.5. Umbrales de dolor intermedio HP 5.0 miembros superiores. 76
6.2.6. Umbrales de dolor intermedio HP 5.0 miembros inferiores. 76
6.2.7. Umbrales de dolor inicial HP 0.5 miembros superiores. 77
6.2.8. Umbrales de dolor inicial HP 0.5 miembros inferiores. 78
7. Discusión 79
8. Conclusiones 84Contenido X
9. Consideraciones éticas 85
10. Conflictos de intereses 86
11. Bibliografía 87XI
Lista de figuras
Pág.
Figura 1: Compromiso multisistémico en la amiloidosis hereditaria por transtiretina ......... 3
Figura 2: Valores de prevalencia hATTR-PN extraídos por millón de población general
(1M). ................................................................................................................................... 5
Figura 3: Porcentaje de distribución por sexo de los pacientes con hATTR. ................... 53
Figura 4: Umbrales vibratorios y SD en QST de pacientes con hATTR, .......................... 57
Figura 5: Ejemplo ilustrativo de un resultado anormal en la prueba vibratoria del QST
(paciente 8). ...................................................................................................................... 58
Figura 6: Umbrales térmicos fríos y SD.QST de pacientes con hATTR, .......................... 60
Figura 7: Ejemplo ilustrativo de un resultado anormal en la prueba térmica fría del QST
(paciente 1). ...................................................................................................................... 62
Figura 8: Umbrales dolor inicial HP 0.5 y SD del QST de pacientes con hATTR, ........... 64
Figura 9: Ejemplo de un resultado anormal en la prueba dolor inicial HP 0.5 QST (paciente
5). ...................................................................................................................................... 65
Figura 10: Umbrales dolor intermedio HP 5.0 y SD del QST de pacientes con hATTR ... 67
Figura 11: Ejemplo de un resultado anormal en la prueba dolor intermedio HP 5.0 (paciente
5). ...................................................................................................................................... 69
Figura 12: Puntajes de la escala compuesta de síntomas autonómicos de los pacientes
con hATTR ........................................................................................................................ 70
Figura 13: Puntajes de la escala Norfolk y sus dominios de los pacientes con hATTR ... 72
Figura 14: Correlación de la sensibilidad vibratoria del miembro inferior con el puntaje total
de la escala Norfolk .......................................................................................................... 76
Figura 15: Correlación de la sensibilidad dolor inicial HP 0.5 de miembros superiores con
el puntaje total de la escala COMPASS 31 ...................................................................... 78Contenido XII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Diagnósticos erróneos frecuentes en amiloidosis hereditaria por transtiretina. . 14
Tabla 2: Tipos de fibras nerviosas y sus características. ................................................. 24
Tabla 3: Principales causas primarias y secundarias de la neuropatía de fibra pequeña. 26
Tabla 4: Cuestionario DN4. .............................................................................................. 29
Tabla 5: Principales síntomas sugestivos de neuropatía de fibra pequeña. .................... 30
Tabla 6: Categorización de las variables. ......................................................................... 49
Tabla 7: Edad, medidas antropométricas y tiempo entre síntomas y diagnostico de
pacientes con hATTR. ...................................................................................................... 52
Tabla 8: Variantes genéticas TTR (NM 000371.3) en pacientes con hATTR. ................. 54
Tabla 9: Características acerca de la afectación familiar en pacientes con hATTR. ...... 54
Tabla 10: Estudios electrofisiológicos y compromiso cardiaco en pacientes con hATTR. 55
Tabla 11: Manejo farmacológico en pacientes con hATTR. ............................................. 55
Tabla 12: Estadística descriptiva de los umbrales vibratorios en el QST en pacientes con
hATTR. ............................................................................................................................. 56
Tabla 13: Estadística descriptiva de los umbrales térmicos fríos en el QST en pacientes
con hATTR. ....................................................................................................................... 60
Tabla 14: Estadística descriptiva de los umbrales de dolor inicial HP 0.5 en el QST en
pacientes con hATTR. ...................................................................................................... 63
Tabla 15: Estadística descriptiva de los umbrales de dolor intermedio HP 5.0 en el QST en
pacientes con hATTR. ...................................................................................................... 67
Tabla 16: Estadística descriptiva de la escala COMPASS 31 en pacientes con hATTR. 70
Tabla 17: Estadística descriptiva de la escala Norfolk en pacientes con hATTR. ............ 71
Tabla 18: Correlaciones de percentiles de umbrales vibratorios miembros inferiores y
escalas Norfolk y COMPASS 31. ..................................................................................... 75XIII
Tabla 19: Correlaciones de percentiles de umbrales de dolor inicial HP 0.5 en miembros
superiores y escalas Norfolk y COMPASS 31. ................................................................. 77XIV
Lista de abreviaturas
Abreviatura Termino
TTR Transtiretina
hATTR Amiloidosis hereditaria por transtiretina
hATTR-PN Polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina
hATTR-CM Miocardiopatía amiloidótica hereditaria por transtiretina
QST Prueba cuantitativa sensitiva
JND Diferencias mínimas notables
SD Desviación estándar
HP 0.5 Dolor inicial inducido por calor
HP 5.0 Dolor intermedio inducido por calor
NIS Puntaje de deterioro de la neuropatía
COMPASS Puntuación compuesta de síntomas autonómicos
Norfolk QOL-DN Cuestionario de calidad de vida en la neuropatía diabética de Norfolk
CIFEL Centro de investigación en fisiatría y electrodiagnóstico
EMG ElectromiografíaCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 1
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Introducción
La polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina (hATTR-PN) es una enfermedad
genética rara, multisistémica y con una progresión heterogénea y agresiva que termina con
un desenlace mortal. La prevalencia mundial estimada es aproximadamente de 38000
casos (Schmidt et al., 2018).
La producción defectuosa de la proteína transtiretina es secundaria a una mutación en el
gen que la codifica. En más del 50% de los casos se sustituye metionina por valina en la
posición 30. Dicha alteración, conduce a su acumulación en forma de material amiloide en
el espacio extracelular de diversos tejidos.
El fenotipo más común ocasiona tempranamente el compromiso de las fibras pequeñas
con disfunción somática y autonómica del sistema nervioso periférico ocasionando
inicialmente dolor neuropático y síntomas disautonómicos, los cuales ayudan a diferenciar
esta enfermedad de otras polineuropatías de inicio en adultos.
Cabe resaltar que existen diferentes métodos para evaluar la fibra pequeña, así como
también que son alteraciones multifactoriales las que pueden conducir a su deterioro. Entre
las causas secundarias de la polineuropatía de fibra pequeña están las de origen
metabólico, infeccioso, autoinmune, tóxico, entre otras.
En este trabajo se revisarán diferentes aspectos concernientes a la hATTR-PN. El objetivo
es establecer el perfil clínico en estos pacientes, usando escalas de medición del
compromiso autonómico, escalas de calidad de vida y el análisis cuantitativo sensitivo.
Se pretende identificar la importancia que tiene el uso de la prueba cuantitativa sensitiva
como método objetivo para obtener una caracterización más completa del compromiso de
la fibra pequeña y destacar su aplicación como medida de resultado, diagnóstico y
seguimiento en estas patologías.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 2
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
1. Polineuropatía amiloidótica hereditaria por
transtiretina
La amiloidosis hereditaria por transtiretina es una enfermedad genética rara de aparición
en adultos, ocasionada por una mutación en el gen que codifica esa proteína plasmática.
La transtiretina aberrante se acumula en el espacio extracelular en forma de material
amiloide que interfiere con la señalización entre las células. Es una alteración sistémica
que clásicamente afecta en esencia al sistema nervioso periférico además de asociar
repercusiones importantes en otros sistemas como por ejemplo, el cardiovascular (Adams
et al., 2019).
De acuerdo al compromiso clínico predominante se han descrito dos formas de la
enfermedad. La primera se destaca por la afectación de los nervios periféricos que
involucra tanto a la modalidad somática como autonómica y que se ha sido denominada
polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina (hATTR-PN), una segunda forma
hace relación al compromiso cardiaco con afectación de la funcionalidad del miocardio y
se conoce como miocardiopatía amiloidótica hereditaria por transtiretina (hATTR-CM).
Anteriormente estas formas clínicas se conocían como polineuropatía amiloide familiar y
miocardiopatía amiloide familiar respectivamente (Luigetti et al., 2020).
Cabe destacar que la mayoría de los pacientes afectados por la enfermedad presentan
manifestaciones neurológicas y cardíacas en grados variables, así mismo, en el contexto
de una enfermedad sistémica y heterogénea se destacan las afectaciones en oculares,
renales, intestinales, hepáticas, esplénicas, cutáneas, pulmonares y del sistema nerviosoCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 3
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
central (Saraiva et al., 2012). La figura 1, ilustra de manera práctica las principales
afectaciones por sistemas que puede presentar la enfermedad.
De igual manera, en el proceso normal de envejecimiento y debido a fallas en la regulación
de la transcripción genética, pueden encontrarse formas anormales de la transtiretina
ocasionando una forma salvaje de la enfermedad (hATTR-wt) que se caracteriza por el
predominio del compromiso cardiaco, anteriormente conocida como amiloidosis cardiaca
senil (Luigetti et al., 2020).
El compromiso de las fibras somáticas y autonómicas del sistema nervioso periférico por
la enfermedad termina ocasionando su destrucción, tanto por la afectación directa de las
estructuras nerviosas como de los componentes vasculares asociados al nervio,
conduciendo a los pacientes hacia una pérdida de autonomía y finalmente a la muerte
(Adams et al., 2019).
Figura 1: Compromiso multisistémico en la amiloidosis hereditaria por transtiretina.
Sistema nervioso central
Oculares
Demencia progresiva
Glaucoma
Ataxia
Depósitos en el cristalino
Espasticidad
Xeroftalmia Riñón
Convulsiones
Angiopatía retiniana amiloidótica Proteinuria
Cefalea
Anomalías de la reacción pupilar Falla renal
PCuaprdilaiosv faessctounlaeraedsa s Gastrointestina les
Cardiomiopatía Nausea y vomito
Arritmias Saciedad temprana
Bloqueos de la conducción Perdida de peso
Neuropatía autonómica Neuropatía por atrapamiento
Hipotensión ortostática Síndrome del túnel del carpo
Infección urinaria recurrente
Neuropatía periférica sensitivo motora
Disfunción gastrointestinal
Axonal, simétrica
Dis función sexual
Dependiente de longitud
Ano rmalidades en la sudoración
Progresión distal a proximal
Fuente: Dove Medical Press (DMP). Tomado y adaptado de: Luigetti, M.,
Romano, A., Di Paolantonio, A., Bisogni, G., & Sabatelli, M. (2020).
Diagnosis and Treatment of Hereditary Transthyretin Amyloidosis
(hATTR) Polyneuropathy: Current Perspectives on Improving Patient
Care. Therapeutics and clinical risk management, 16, 109–123.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 4
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
1.1. Epidemiología
La polineuropatía asociada a la amiloidosis hereditaria por transtiretina fue descrita por
primera vez en Portugal en el año de 1952 (Andrade, 1952). Inicialmente se documentaron
los primeros casos de amiloidosis hereditaria en varios grupos familiares, estos casos
asociaban hasta en un 90% la presencia de neuropatía periférica, en contraste con los
casos aislados donde la afectación del nervio periférico no se presentó comúnmente (Araki
et al., 1968).
Posteriormente se identificaron otros grupos de pacientes en Suecia, Japón, y grupos más
pequeños en Chipre, Mallorca y Sudamérica (Andersson, 1976; Araki et al., 1968; Luigetti
et al., 2020). En la actualidad se tienen reportes de casos en más de 29 países en el
mundo(Adams et al., 2019). En Colombia de acuerdo a una caracterización de
enfermedades huérfanas se tenía registro de 3 casos de amiloidosis hereditaria familiar
para 2013 representando el 0.023 % del total (Pérez Zauner, 2016).
Un estudio de prevalencia global, tuvo en cuenta la información estadística obtenida de
búsquedas en diferentes bases de datos, efectuó cálculos de la tasa de prevalencia
multiplicada por el tamaño de la población general y además extrapoló estos datos a países
que tenían casos notificados, pero sin estimaciones de prevalencia. De esta manera la
prevalencia mundial estimada de la enfermedad es de 10.186 personas con rango entre
5.526 y 38.468 (Schmidt et al., 2018). En la Figura 2 se muestran los países con mayor
prevalencia de la enfermedad.
1.2. Aspectos genéticos
El gen que codifica la transtiretina se encuentra alojado en el cromosoma 18, se compone
de cuatro exones, la estructura tridimensional de la proteína es un tetrámero (Tsuzuki et
al., 1985). Se han logrado identificar hasta el momento más de 140 mutaciones en el gen
que codifica la proteína. La más común constituyendo aproximadamente el 50% de los
casos (Planté-Bordeneuve & Said, 2011), es una mutación antisentido en la cual se
sustituye metionina por valina en la posición 30 (ATTRVal30Met), en este caso, el fenotipo
clínico se caracteriza por la presencia de neuropatía (Kaku & Berk, 2019).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 5
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Figura 2: Valores de prevalencia hATTR-PN extraídos por millón de población
general (1M).
Fuente: Wiley online library, Open access. Tomado y Adaptado de
Schmidt, H. H., Waddington-Cruz, M., Botteman, M. F., Carter, J. A.,
Chopra, A. S., Hopps, M., Stewart, M., Fallet, S., & Amass, L. (2018).
Estimating the global prevalence of transthyretin familial amyloid
polyneuropathy. Muscle & nerve, 57(5), 829–837.
Por otra parte, en Estados Unidos, la mutación más frecuente es la sustitución de metionina
por valina en la posición 122 (ATTRVal122Met), además comparten esta alteración el 3%
de los afroamericanos con amiloidosis, en esta variedad, es el compromiso cardíaco de
aparición tardía el que predomina, no obstante, se ha documentado en estos pacientes la
presencia de alteración neuropática hasta en un 38% (Maurer et al., 2016). Esta mutación
corresponde a una deleción del exón 4 del gen y no a una puntual como el resto de
variantes (Vieira & Saraiva, 2014). Es importante anotar que estas mutaciones pueden ser
descritas en algunas publicaciones según la nomenclatura actualizada que añade 20
posiciones a la denominación tradicional para las mutaciones en hATTR, de esta manera
será posible encontrar referenciadas a las mutaciones (ATTRVal30Met) y
(ATTRVal122Met) como (ATTRVal50Met) y (ATTRVal142Met) respectivamente
(González-López et al., 2017).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 6
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Otras variantes con afectación cardíaca se han identificado en Italia como la sustitución de
leucina por isoleucina en la posición 68 (ATTRIle68Leu) y en Reino Unido donde se
documentó una variante en la cual se sustituye alanina por treonina en la posición 60
(ATTRThr60Ala) (Rapezzi et al., 2013; Sattianayagam et al., 2012).
Aunque la presentación clínica más frecuente de la polineuropatía afecta las fibras
pequeñas, también pueden verse cuadros atípicos, por ejemplo, se ha encontrado una
variante atáxica en Alemania y Francia resultado de la mutación ATTRyr77Ser, que
sustituye serina por treonina en la posición 77, en estos pacientes el deterioro de la función
propioceptiva y la alteración en la sensibilidad vibratoria tiene una rápida progresión
comprometiendo la coordinación de la marcha, con poca debilidad muscular y con
arreflexia difusa (Dohrn et al., 2013). De la misma forma se han documentado casos de
afectación motora pura sin compromiso sensitivo o autonómico, en esta ocasión la variante
fue Ala25Thr (Kaku & Berk, 2019).
La proporción de portadores de la enfermedad que expresan el fenotipo, es decir, la
penetrancia, presenta una variabilidad de acuerdo al tipo de mutación. La penetrancia de
la variedad ATTRVal30Met a la edad de 80 años es del 91% en Portugal, del 86% en
Francia, y a la edad de 90 años, es del 69% en Suecia (Hellman et al., 2008). La
penetrancia incompleta aumenta proporcionalmente con la edad alcanzando un 100% en
la novena década de la vida.
El patrón de herencia es autosómico dominante, aunque se han encontrado pacientes con
mutaciones homocigóticas y heterocigóticas compuestas en las cuales los defectos
provienen de las líneas materna y paterna (Adams et al., 2019). Aunque no se conocen
con claridad los factores que influyen en la edad de presentación y el desarrollo de las
manifestaciones clínicas, se han clasificado en genéticos y no genéticos y se proponen
como los principales: el genotipo, el origen geográfico y el sexo del padre que hereda el
defecto (Bonaïti et al., 2009). Así por ejemplo, se ha documentado que el fenómeno de
anticipación es mayor si la enfermedad se hereda a un hombre por la línea materna,
mientras que si es el padre quien hereda la mutación a una hija, ocurre un fenómeno
protector (Adams et al., 2019).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 7
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
1.3. Fisiopatología
En 1942, en estudios de electroforesis en muestras de plasma y líquido cefalorraquídeo,
se identificó una proteína asociada a la albúmina y que migraba delante
de esta, inicialmente fue denominada prealbumina (Vieira & Saraiva, 2014). Se encontró
que era capaz de unirse a las hormonas tiroideas y además a la proteína de unión al retinol,
este descubrimiento ocasionó que el nombre de esta proteína cambiara varias veces en
función de las uniones que presentaba con diferentes sustratos, hasta que en 1981, la
Unión Internacional de Bioquímicos adoptó el nombre de “Transtiretina” por su papel desde
entonces conocido en el transporte de tiroxina y retinol (Richardson, 2007; Vieira &
Saraiva, 2014).
La transtiretina se produce principalmente en el hígado, aunque también se han
identificado pequeños focos de producción en el epitelio pigmentario de la retina y en los
plexos coroideos. Es una proteína de 55 kDa, que circula como un homotetrámero estable,
con un canal central para la unión de sus sustratos (Luigetti et al., 2020). Está formada por
cuatro subunidades cada una de 127 aminoácidos que se asocian por enlaces no
covalentes (Richardson, 2007).
Además de las funciones de transporte descritas, se le atribuye una participación en
procesos dentro del sistema nervioso como la regulación de comportamiento, cognición,
regeneración nerviosa y crecimiento axonal (Vieira & Saraiva, 2014). También ha sido
considerada como un factor neuroprotector y reductora del estrés oxidativo, además, es
utilizada como un marcador del estado nutricional y adicionalmente tiene una correlación
negativa con el fenómeno de la inflamación (Wieczorek & Ożyhar, 2021).
Por otra parte, se han documentado niveles elevados de transtiretina en el útero grávido,
las secreciones endometriales y el suero de las mujeres en el primer trimestre de
embarazo, se atribuyen estas cantidades aumentadas de la proteína a la entrega de
hormonas maternas al feto y se investiga un papel en el mecanismo de la preeclampsiaCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 8
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
que involucra a la transtiretina en la remodelación de la arteria espiral del útero (Wang et
al., 2016).
En el proceso patológico se altera la estabilidad de la proteína no solo debido a las
mutaciones descritas en la revisión de los aspectos genéticos, sino también por fenómenos
propios del envejecimiento, anomalías oxidativas y por la interacción con iones metálicos.
En la producción de la forma aberrante, se originan unos monómeros anormales que no
son capaces de unirse en la forma tetramérica y adquirir la configuración tridimensional
normal. Después de este plegamiento anormal, los monómeros se disocian formando
fibrillas de amiloide que tienden a la agregación y el depósito extracelular, así entonces,
se generan interrupciones en el funcionamiento celular normal a nivel multisistémico
(Wieczorek & Ożyhar, 2021). Al parecer, el depósito del material amiloide comienza
muchos años antes de la aparición de las manifestaciones clínicas como se ha visto en
otras enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo, el Alzheimer (Luigetti et al.,
2020).
Los depósitos de amiloide son irregulares y pueden identificarse como acúmulos
extracelulares de eosinófilos usando microscopía electrónica y tinciones especiales. Los
sitios anatómicos identificados para detectar estos aglomerados a través de estudios de
autopsia son múltiples, destacándose entre los mas frecuentes: los nervios periféricos
tanto somáticos como autónomos, las raíces nerviosas, los ganglios de la raíz dorsal, los
plexos coroideos y el sistema cardiovascular (Kaku & Berk, 2019).
A nivel histológico, en la biopsia de nervio periférico es posible encontrar destrucción
axonal en las fibras pequeñas tanto mielinizadas como no mielinizadas, con fenómenos de
indentación o compresión y se ha documentado degeneración walleriana. Los hallazgos
involucran afectación del endoneuro, perineuro y epineuro encontrando nódulos amiloides
en estos niveles (Planté-Bordeneuve & Said, 2011). Los complejos amiloides causan
alteraciones no solo por compresión directa, sino por mecanismos de obstrucción, efectos
tóxicos locales y además compromiso de la circulación en caso de afectar a las estructuras
vasculares (Kaku & Berk, 2019).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 9
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
1.4. Manifestaciones clínicas
Las características clínicas de la enfermedad son muy heterogéneas, dependen del tipo
de mutación asociado, así como de la localización geográfica de los pacientes haciendo
referencia a zonas endémicas con grupos familiares rastreables y a zonas no endémicas
(Ando et al., 2013). Por lo general la mutación más frecuente donde se sustituye metionina
por valina en la posición 30 asocia manifestaciones neurológicas mientras que cuando
dicha sustitución ocurre en la posición 122 las manifestaciones suelen ser cardiacas
(Maurer et al., 2016). En las zonas endémicas predomina la mutación más frecuente y aún
en esta circunstancia, se presenta una importante heterogeneidad clínica encontrando un
espectro de presentaciones (Kaku & Berk, 2019). Puede encontrarse desde un fenotipo
neurológico puro en cohortes endémicas hasta una afectación exclusiva cardiaca en casos
aislados y en la forma salvaje (Luigetti et al., 2020).
En zonas endémicas como Portugal, Japón, Chipre y Mallorca junto a la mutación más
frecuente los pacientes afectados debutan con la presentación denominada “clásica” que
incluye un comienzo temprano de la neuropatía aproximadamente entre la tercera y cuarta
década de la vida. Se afectan predominante y prominentemente las fibras pequeñas, tanto
mielinizadas como no mielinizadas con patrón dependiente de la longitud. Así entonces,
se encuentra un compromiso distal de inicio en miembros inferiores, el síntoma principal
es el dolor neuropático con sus características asociadas: hiperalgesia o alodinia, prurito,
anomalías térmicas, calambres profundos, parestesias, disestesias y piernas inquietas
(Adams et al., 2016). Posteriormente se verán afectadas las fibras más grandes con
compromiso sensitivo que afecta al tacto ligero o protopático, la percepción vibratoria y la
propiocepción terminando con debilidad motora que tiene una progresión de proximal a
distal (Kaku & Berk, 2019).
La afectación de la fibra pequeña también se encuentra relacionada con el compromiso de
la modalidad autónoma del sistema nervioso periférico, y como se mencionó con
anterioridad, este compromiso ocurre antes del deterioro de los nervios motores. Esta
particularidad le confiere a la disautonomía la posibilidad de respaldar el diagnóstico deCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 10
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amiloidosis y apoyar el diagnóstico diferencial frente a otras polineuropatías de inicio en
adultos que no asocian esta alteración (Gonzalez-Duarte, 2019; Loavenbruck et al., 2016).
Las manifestaciones del compromiso autonómico involucran a los sistemas cardiovascular,
gastrointestinal y genitourinario. Pueden encontrarse síntomas como síncopes y mareo en
bípedo por hipotensión ortostática, diarreas postprandiales que suelen alternar con
estreñimiento, xerostomía, xeroftalmia, retención urinaria por vaciado incompleto tras
compromiso neurogénico de la vejiga y disfunción sexual temprana en hombres (Picken et
al., 2015). En el campo de la alteración autonómica las afectaciones más graves y
potencialmente mortales son aquellas secundarias a la pérdida del control del sistema
cardiovascular, se presentan hallazgos como disminución en la variabilidad de la
frecuencia cardiaca, defectos en la conducción y arritmias (Benson & Kincaid, 2007).
En 1980, en un área endémica en Portugal fue estratificada la progresión de la
polineuropatía en amiloidosis hereditaria en 3 etapas. En la etapa 1 los pacientes
conservan la capacidad de marcha con afectación sensitivo motora bilateral leve en pies y
piernas. La etapa 2 se caracteriza por el requerimiento de dispositivos de asistencia para
la marcha como muletas o bastones con afectación de la neuropatía en todo el cuerpo y la
fase 3 o terminal se define como una neuropatía grave con el paciente confinado a uso de
silla de ruedas o postrado en cama (Adams, 2013).
El depósito de amiloide en diferentes órganos además de los nervios periféricos ocasiona
manifestaciones diversas, por ejemplo, la afectación del ligamento transverso del carpo
puede causar el atrapamiento del nervio mediano y debutar como un síndrome del túnel
del carpo bilateral (Planté-Bordeneuve & Said, 2011). Si el acumulo ocurre en los vasos
sanguíneos periféricos, pueden notarse manos y pies pálidos y fríos, esta alteración en la
función de los vasos, desemboca en ulceraciones crónicas y mutilaciones distales
(Obayashi et al., 2004). Pueden existir proteinuria, insuficiencia renal y depósitos en las
leptomeninges (Kaku & Berk, 2019).
De igual manera, como característica de la amiloidosis hereditaria por transtiretina, pueden
encontrarse los márgenes pupilares irregulares y con bordes con flecos de manera
bilateral. Esto configura el signo conocido como pupilas festoneadas, que es secundario alCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 11
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depósito de amiloide en las trabéculas del iris. Son frecuentes las alteraciones de la función
pupilar en donde por alteración del control simpático, la pupila disminuye su tamaño en
reposo manifestándose una disociación en la respuesta pupilar al estímulo luminoso
(Rubinow & Cohen, 1986). Con relación al ojo, también pueden encontrarse depósitos en
el vítreo, depósitos en el cristalino, glaucoma, vasos conjuntivales anormales, síndrome de
ojo seco y angiopatía retiniana amiloidótica (Beirão et al., 2015).
A medida que avanza la enfermedad y se afectan diferentes órganos y sistemas, se
produce pérdida de peso hasta la caquexia. El compromiso cardíaco, la desnutrición y las
infecciones asociadas hacen que la supervivencia sea inferior a 10 años desde el
diagnóstico (Adams et al., 2000).
En contraste los individuos portadores de la mutación más frecuente, pero de zonas no
endémicas, presentan un inicio más tardío de las manifestaciones clínicas. El debut ocurre
generalmente después de la quinta década de la vida, predomina en el sexo masculino, la
progresión es mas lenta, la disautonomía es mas leve al comienzo del cuadro clínico y los
hallazgos iniciales pueden ser compatibles con polineuropatía sensitivo motora
generalizada que compromete desde las fases iniciales a las fibras grandes y pequeñas
(Sekijima et al., 2018).
1.5. Diagnóstico
La sospecha clínica ante la sintomatología de polineuropatía y los hallazgos al examen
físico del paciente resultan fundamentales como en todas las enfermedades que se
abordan en el ejercicio médico (Adams et al., 2019). Debe evaluarse el componente de
nervio periférico y también debe realizarse una revisión y examen multisistémico
exhaustivo.
En cuanto al diagnóstico de la neuropatía de fibra pequeña, se debe indagar por
sintomatología sensitiva neuropática y disautonomías. El examen físico debe incluir la
valoración sensitiva completa : tacto superficial y epicrítico, respuestas dolorosas y
térmicas, presión superficial, sensibilidad vibratoria y propiocepción, pueden usarseCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 12
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elementos como motas de algodón, cepillo, monofilamento, pinchazo con aguja o alfiler,
diapasón, martillo de reflejos. En la valoración de estos síntomas iniciales, pueden usarse
algunas escalas y cuestionarios para detección y caracterización del compromiso clínico
en esta enfermedad (P. James B. Dyck et al., 2019). Entre las más usadas se encuentran:
la puntuación compuesta de síntomas autonómicos (COMPASS 31), la puntuación del
deterioro de la neuropatía (NIS) y el cuestionario de calidad de vida en la neuropatía
diabética de Norfolk (Norfolk QOL-DN). La cuantificación de la afectación de fibra pequeña
en estos pacientes se ha propuesto como medida de la gravedad del deterioro dentro del
estudio diagnóstico (Kim et al., 2009).
En este orden de ideas ante la presencia de polineuropatía axonal progresiva idiopática
que asocie disfunción autonómica o afectaciones sistémicas como síndrome del túnel del
carpo bilateral y afectación cardíaca, debe considerarse como opción diagnóstica la
polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina (Planté-Bordeneuve et al., 2007).
El diagnóstico confirmatorio de esta patología se realiza mediante la identificación de las
placas de amiloide en una muestra de biopsia de tejido o mediante la identificación de la
mutación en la secuenciación del gen de la transtiretina (Mariani et al., 2015). Muchos
tejidos permiten la detección de los depósitos del material amiloide y son susceptibles de
ser estudiados, entre ellos: la piel, almohadillas grasas abdominales, glándulas salivares
menores como las labiales, nervios periféricos, músculo esquelético, miocardio y riñón
(Adams et al., 2016).
Dichas muestras obtenidas idealmente del tejido afectado pueden revelar la presencia del
depósito amiloide mostrando una birrefringencia verde manzana bajo una luz polarizada y
después de haber utilizado una tinción rojo Congo (Kaku & Berk, 2019; Planté-Bordeneuve
& Said, 2011). El paso siguiente a la detección del amiloide en los tejidos es la confirmación
de que la transtiretina es la precursora del depósito. Técnicas de espectroscopia o estudios
de inmunohistoquímica pueden usarse para este objetivo, teniendo en cuenta la posibilidad
de resultados falsos negativos o falsos positivos, atribuidos a la distribución irregular de las
fibrillas de amiloide en los complejos de depósito (Ando et al., 2013).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 13
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Resulta más fácil sospechar el diagnóstico ante la presentación clínica en áreas endémicas
y con casos familiares documentados. Generalmente existe asesoramiento y seguimiento
para los portadores asintomáticos, de esa forma, los nuevos casos se diagnostican
rápidamente, ocurriendo aproximadamente en el primer año del debut de los síntomas
(Luigetti et al., 2020). En contraste el tiempo del diagnóstico puede tardar hasta 5 años si
el caso ocurre en zonas no endémicas, muchos factores influyen en esta situación,
destacando en esencia la ausencia de antecedentes familiares. La enfermedad en este
escenario puede simular y confundirse con varias polineuropatías de inicio en el adulto. En
la tabla 1, se relacionan los diagnósticos erróneos más frecuentes de acuerdo al fenotipo
clínico (Luigetti et al., 2020).
El estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad es la secuenciación del gen de la
transtiretina y en ese contexto la técnica más utilizada es la secuenciación de Sanger.
Existen protocolos y diagramas de flujo que orientan el uso de la biopsia y el estudio
genético según se trate de áreas endémicas o no (Adams et al., 2019). Las pruebas
genéticas han sustituido paulatinamente la necesidad de la biopsia de nervio ante la
sospecha de amiloidosis con afectación polineuropática sensitiva y motora con o sin
disautonomía (Kaku & Berk, 2019).
1.6. Medidas de compromiso sistémico y deterioro
funcional
Después de la sospecha clínica y la confirmación del diagnóstico, el siguiente reto es
evaluar la severidad de la afectación. Como el compromiso es global se realiza un barrido
multisistémico enfatizando los órganos más comúnmente afectados (Luigetti et al., 2020).
El estudio de la anatomía y función cardiovascular tiene el propósito de identificar una
posible miocardiopatía hipertrófica infiltrativa que pueda ocasionar trastornos graves en el
sistema de conducción. Se realizan ecocardiograma en su modalidad convencional o con
estrés, monitoreo Holter de 24 horas, resonancia magnética cardíaca, estudios
electrofisiológicos intracardíacos, pueden requerirse estudios de gammagrafía para
detectar captación cardíaca de algunos marcadores útiles para la confirmación deCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 14
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amiloidosis como alternativa a la biopsia (Buxbaum & Ruberg, 2017; Ruberg & Berk, 2012).
Algunos marcadores cardiacos como el péptido natriurético cerebral y la troponinas se
consideran de importancia en el seguimiento y además tienen valor pronóstico (Lehrke et
al., 2009).
Tabla 1: Diagnósticos erróneos frecuentes en amiloidosis hereditaria por
transtiretina.
Fenotipos Genotipos Diagnóstico erróneo
Polineuropatía Diabética
Polineuropatía de fibras pequeñas Fibromialgia
TTR Val30Met
y/o neuropatía autonómica. Amiloidosis de cadena ligera de
(enfermedad de aparición temprana)
inmunoglobulina
CIDP
Polineuropatía axonal idiopática
TTR Val30Met Estenosis raquídea lumbar
Polineuropatía de todas las fibras (enfermedad de aparición tardía) Neuropatía periférica vasculítica
y otras variantes TTR Neuropatía periférica tóxica
Neuropatía alcohólica
Neuropatía paraproteinémica
Síndrome del túnel carpiano
TTR Val30Met (43%) Polineuropatía idiopática
Polineuropatía de inicio en
otras variantes TTR CIDP
miembros superiores
(Phe64Leu, Ser77Tyr, Tyr78P, Ile107Val) Polineuropatía paraneoplásica
Radiculopatía cervical
ELA
TTR Val30Met, Phe64Leu, CIDP motora
Neuropatía motora
Ile68Leu, Try78Phe, Val39Met, Ile107Val Neuropatía motora
Enfermedad de las neuronas motoras
Miocardiopatías hipertróficas
sarcoméricas
TTR Thr60Ala, Leu111Met,
Enfermedad de Anderson-Fabry
Miocardiopatía Ile68Leu, Val122Ile, ATTR variante de
Trastornos mitocondriales
tipo salvaje
Enfermedad de Danon
Síndrome de Noonan
Fuente: Dove Medical Press (DMP). Tomado y adaptado de Luigetti, M., Romano, A.,
Di Paolantonio, A., Bisogni, G. y Sabatelli, M. (2020). Diagnóstico y tratamiento de la
polineuropatía por transtiretina amiloidosis hereditaria (hATTR): perspectivas actuales
para mejorar la atención al paciente. Terapéutica y gestión del riesgo clínico , 16 , 109–
123.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 15
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
La valoración oftalmológica es indispensable con evaluaciones básicas y complejas como
la medición de agudeza visual, prueba de Schirmer, fondo de ojo, examen con lámpara de
hendidura, medición de la presión intraocular, etc (Martins et al., 2015). Se debe medir
también la función renal con pruebas convencionales como la medición de creatinina
sérica, microalbuminuria, proteinuria y tasa de filtración glomerular. También estudios
imagenológicos y hasta biopsia renal deben considerarse (Lobato & Rocha, 2012).
El compromiso gastrointestinal se evalúa inicialmente con el estado nutricional a través de
un índice de masa corporal modificado que corrige el efecto de la hipoalbuminemia, pero
estudios como endoscopia, colonoscopia y biopsias también pueden requerirse
(Matsunaga et al., 2002).
Aún considerando la heterogeneidad del cuadro clínico, no debe perderse de vista que la
variante más común asocia polineuropatía y que en la misma, el patrón inicial de afectación
es el de la fibra pequeña (Adams et al., 2019; Kaku & Berk, 2019). Por esta razón dentro
del barrido multisistémico debe usarse un método que informe sobre la afectación y la
severidad en cuanto al compromiso de las fibras pequeñas (Luigetti et al., 2020).
Clásicamente se han utilizado varias escalas de valoración del impacto de síntomas
neuropáticos y disautonomías, algunas provienen de algoritmos de evaluación en otras
neuropatías y han sido objeto de adaptaciones a la hATTR-PN, como es el caso de la
escala para puntaje de deterioro de la neuropatía (NIS) con su variación a NIS + 7. Esta
adaptación incluye 5 pruebas electrofisiológicas de neuroconducción en miembros
inferiores además de los umbrales vibratorios en el dedo gordo del pie y la variación de la
frecuencia cardiaca con la respiración profunda. Por otra parte está el cuestionario de
calidad de vida en la neuropatía Norfolk (Norfolk QOL) que se ha venido usando en la
caracterización de la neuropatía diabética (Ando et al., 2013; P. J. B. Dyck et al., 2019).
Entre otras escalas se encuentran el cuestionario de inventario de síntomas de neuropatía
de fibras pequeñas y la lista de tamizaje de neuropatía de fibras pequeñas que fue validada
en sarcoidosis. El test para perfil de síntomas autonómicos y la puntuación compuesta de
síntomas autonómicos 31 (COMPASS-31) son de utilidad en la valoración de los síntomas
neurovegetativos (Terkelsen et al., 2017).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 16
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El grado de compromiso de la fibra pequeña también es susceptible de ser inspeccionado
a través de pruebas neurofisiológicas como la prueba del reflejo axónico sudomotor, la
medición de la variabilidad de la frecuencia cardiaca, las pruebas de hipotensión
ortostática, la microneuronografía, los potenciales evocados láser y el análisis cuantitativo
sensitivo (Castro et al., 2016; Koike et al., 2008; Terkelsen et al., 2017).
La exploración anatomopatológica incluye biopsias de piel y de nervio periférico con una
sensibilidad diagnóstica cercana al 80% (Cappellari et al., 2011). También la microscopia
confocal corneal permite explorar la fibra pequeña junto a la evaluación del estroma ,
epitelio y endotelio corneal (Petropoulos et al., 2021). Los estudios de conducción nerviosa
convencionales evalúan el compromiso de fibras nerviosas de mayor tamaño (Mariani et
al., 2015).
1.7. Abordaje terapéutico
En los últimos años, las opciones de manejo en esta patología han tenido un salto
importante, incluyendo en su repertorio nuevas terapias modificadoras del curso de la
enfermedad, adicionales al trasplante hepático que fue el primer enfoque en ese sentido
(Holmgren et al., 1991). La aparición de fármacos que regulan el mal plegamiento de la
proteína aberrante denominados estabilizadores, así como de fármacos llamados
silenciadores del gen de la transtiretina, han abierto la opción para el control del avance y
de los efectos negativos del depósito amiloide en los tejidos (Hawkins et al., 2015). De
igual manera en el seguimiento de estos pacientes y en el manejo de las posibles
afectaciones, pueden contemplarse trasplantes de riñón o corazón (Adams et al., 2016).
Estas nuevas alternativas se suman al manejo sintomático existente para el abordaje de
las manifestaciones disautonómicas, el síndrome del túnel del carpo y el dolor neuropático
(Kaku & Berk, 2019).
Por la multiplicidad de órganos y sistemas susceptibles de ser afectados, se requiere un
manejo interdisciplinario que involucra a los servicios de neurología, cardiología,
oftalmología, nefrología, gastroenterología y rehabilitación. Además estos pacientes
requieren asesoría genética y apoyo por parte de psicología. El propósito fundamental de
la valoración exhaustiva, es no dejar ningún sistema por evaluar (Adams et al., 2021).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 17
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
1.7.1. Terapia sintomática.
Generalmente requiere su inicio desde las fases tempranas del diagnóstico (Adams et al.,
2016). La presencia de dolor neuropático puede aliviarse con fármacos que se han usado
con eficiencia en otras neuropatías como la diabética por ejemplo. Agentes
anticonvulsivantes como la gabapentina y la pregabalina son usados para este fin (Derry
et al., 2019). También los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, entre
los cuales se destacan la venlafaxina y la duloxetina se utilizan con frecuencia (Liampas et
al., 2021). Además, se puede considerar el uso de medicamentos tópicos como los parches
de lidocaína o las diferentes soluciones tópicas de capsaicina que usualmente requieren
dosis altas.
No se recomiendan los antidepresivos tricíclicos como amitriptilina y nortriptilina, pues si
hay asociación del dolor con síntomas autonómicos, estos pueden empeorar. Los síntomas
más frecuentes a tener en cuenta en este caso son la retención urinaria y la hipotensión
ortostática (Kaku & Berk, 2019).
El síndrome del túnel del carpo inicialmente tiene un manejo conservador con uso de
órtesis nocturnas y terapia física, pero es frecuente que se requiera la cirugía de
descompresión. También durante la cirugía del túnel carpiano clásico, se puede realizar
biopsia del ligamento transverso para confirmar precozmente el diagnóstico de amiloidosis
como causa secundaria (Fernández Fuertes et al., 2017).
Para las disautonomías se orienta el manejo según el síntoma predominante, por ejemplo,
en la hipotensión ortostática se inicia con la formulación de medias de compresión y se
escala al tratamiento farmacológico dependiendo de cada caso (Kaku & Berk, 2019). Se
recomienda el inicio con agentes vasopresores alfa adrenérgicos como la midodrina,
también se puede usar la fludrocortisona que es un corticoide sintético con potente acción
mineralocorticoide, por lo cual genera el efecto vasopresor. Este último puede generar
hipertensión supina por lo que debe hacerse control estricto de cifras tensionales en esta
posición anatómica (Kuritzky et al., 2015).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 18
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Nuevas estrategias farmacológicas empiezan a ser usadas para el control de la
hipotensión, entre ellas, el parasimpático mimético piridostigmina, la droxidopa que es un
profármaco precursor de la norepinefrina, y la atomoxetina que es un inhibidor de la
recaptación de noradrenalina. También la yohimbina un alcaloide considerado como
potenciador de noradrenalina se propone como alternativa de manejo (Park et al., 2020).
Los síntomas autonómicos gastrointestinales entre los cuales es frecuente encontrar la
alternancia entre diarrea y estreñimiento pueden aliviarse con manejo dietario,
recomendando el aumento de ingesta de fibra para aumentar el volumen de las heces,
también puede usarse loperamida como agente reductor del peristaltismo intestinal según
se individualice cada caso (Wixner et al., 2018).
1.7.2. Trasplante hepático.
Desde 1990 se consideró esta posibilidad y clásicamente ha sido el estándar de manejo.
El objetivo que se busca con esta estrategia es eliminar la fuente de la amiloidosis, debido
a que el hígado es el principal sitio de producción de la proteína transtiretina (Holmgren et
al., 1991). Los primeros procedimientos se llevaron a cabo en Suecia y se ha demostrado
que la intervención temprana en pacientes con la variante clásica Val30Met tiene mejores
tasas de supervivencia a 10 años que en los pacientes no trasplantados (Yamashita et al.,
2012). Según registros a nivel global también otras variantes han tenido buenas tasas de
supervivencia entre ellas Leu111Met, Val71Ala y Leu58His, mientras que otras como
Ser77Phe, Ser77Try y Ser50Arg no mostraron ese impacto (Suhr et al., 2016).
Por otra parte, en estudios retrospectivos se han estimado tasas de supervivencia hasta
del 55.3 % a 20 años (Ericzon et al., 2015). La edad, la gravedad de la enfermedad y el
tipo de mutación son factores determinantes en los resultados del trasplante (Wilczek et
al., 2011). Efectos adversos como angiopatía amiloide cerebral se han documentado en
11% de los pacientes después del trasplante con una media de presentación a los 16 años
después del inicio del cuadro (Sekijima et al., 2016). Las complicaciones cardiovasculares
aparecen como principal causa de muerte en pacientes trasplantados (Ericzon et al., 2015).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 19
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Un aspecto interesante en este campo es el denominado trasplante en dominó. En esta
intervención, el paciente con amiloidosis recibe un hígado sano y el órgano afectado es
trasplantado a otro paciente con enfermedad hepática no amiloidótica pero con una
esperanza de vida corta, como es de esperarse en estos últimos, se puede desarrollar la
amiloidosis por transtiretina (Koike & Katsuno, 2020).
Las principales limitaciones de este procedimiento incluyen un elevado costo para el
sistema de salud, la escasa disponibilidad de órganos, el posible rechazo, además del
requerimiento de manejo inmunosupresor durante toda la vida, que impacta de manera
considerable el estado de salud y la calidad de vida de los pacientes (Kaku & Berk, 2019).
1.7.3. Estabilizadores de la transtiretina.
La transtiretina se compone de 4 monómeros que se juntan en una estructura
tridimensional tetramérica que la hace estable y la deja dispuesta para cumplir sus
funciones sin inconvenientes. Cuando la proteína es anormal como consecuencia de la
mutación del gen, no es capaz de adoptar la forma tridimensional que debería y por el
contrario cada uno de sus monómeros se disocia formando fibrillas de amiloide que irán a
formar los depósitos tisulares (Yee et al., 2019).
Los fármacos estabilizadores tienen la función de evitar el plegamiento anormal y así
detener la formación de fibrillas y depósitos de material amiloide. En general se ha probado
que los estabilizadores ralentizan la progresión, pero solo algunas veces detienen la
afectación nerviosa (Hawkins et al., 2015).
Diflunisal.
Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). En la estructura tetramérica de la
proteína es capaz de fijarse en los sitios de unión de la tiroxina, estabilizar la proteína y
evitar la formación de fibrillas de amiloide (Ando et al., 2013). Estudios han demostrado
que la dosis de 250 mg dos veces al día disminuye la progresión de la polineuropatíaCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 20
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medida con la escala NIS+7 además de mejorar la puntuación en las escalas de calidad
de vida (Berk et al., 2013).
También se han demostrado efectos sostenidos hasta por 2 años sobre las funciones
neurológica y cardiaca. En este escenario se documentó que el grosor de la pared
cardiaca, la fracción de eyección y la amplitud del potencial motor del nervio cubital no
sufrieron cambios en ese lapso de tiempo (Sekijima et al., 2015).
Como principales efectos adversos se encuentran los gastrointestinales que llevan a la
interrupción del tratamiento en altos porcentajes de acuerdo a la evidencia. Además, se
han reportado lesión renal aguda y trombocitopenia (Hawkins et al., 2015). Su uso está
contraindicado en la insuficiencia renal con tasas de filtración glomerular menores del 30%
o en insuficiencia cardiaca congestiva grave con clasificación NYHA IV (Kaku & Berk,
2019).
Tafamidis.
Es un medicamento que actúa como inhibidor de pequeños ligandos similar a la tiroxina.
Tiene una acción biológica similar al diflunisal, estabiliza la estructura de la transtiretina
evitando que los monómeros se disocien a manera de fibrillas amiloides (Said et al., 2012).
Una dosis de 20 mg al día, demostró en un ensayo clínico realizado con pacientes en su
mayoría Portugueses portadores de la variante clásica Val30Met, una disminución en la
progresión de la enfermedad del 60% con índices mantenidos en la calidad de vida (Coelho
et al., 2012). Ha sido avalado en Estados Unidos, Europa y algunos países de Asia y
Sudamérica, incluyendo Colombia, para su uso en polineuropatía amiloidótica hereditaria
sintomática en fases iniciales (Said et al., 2012).
1.7.4. Silenciadores del gen de la transtiretina.
Estos fármacos se desarrollaron para inhibir la producción de transtiretina hepática
afectando a las formas mutantes y no mutantes. Silenciando el gen se logra romper el cicloCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 21
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formador del amiloide eliminando su sustrato. Se trata de oligonucleótidos antisentido
(ASO ) y de ARN pequeños de interferencia (Adams et al., 2019).
Inotersen.
Este es un oligonucleótido, formado por pequeñas cadenas que se une al ARN mensajero
que codifica la proteína e impide su traducción. Se estudiaron dosis de 300 mg
subcutáneos semanales comprobando efectos de ralentización y mejoría de la
polineuropatía sensitivo motora según mediciones con escalas de valoración NIS + 7 y el
cuestionario de calidad de vida en la neuropatía Norfolk (Benson et al., 2018).
Los efectos favorables observados fueron independientes de la clase de mutación, el
compromiso cardíaco y el estadio de la enfermedad. Los efectos adversos documentados
fueron esencialmente glomerulonefritis y trombocitopenia, además se observó un deterioro
significativo en la calidad de vida comparados con la población general (Mahfouz et al.,
2020).
Patisirán.
Es un ARN pequeño de interferencia, tiene una doble cadena, va dirigido a una zona del
ARN mensajero que está conservada en todas las variantes de la transtiretina y de esta
forma inhibe la síntesis de la proteína en el hígado (Adams et al., 2018). Los ARN pequeños
de interferencia son fragmentos de ARN no codificante que inhiben la expresión de
proteínas específicas al unirse a zonas puntuales del ARN mensajero y degradarlo. Se
administran encapsulados en nanopartículas lipídicas que son captadas por
apoliproproteínas y conducidas al hígado principalmente (Akinc et al., 2010).
Se estudió una dosis intravenosa de 0,3 mg por kilo de peso para aplicación cada tres
semanas. Como medidas de resultado se usaron el puntaje NIS + 7 , el cuestionario de
calidad de vida en la neuropatía Norfolk, la prueba de caminata en 6 minutos y el índice de
masa corporal modificado (Adams et al., 2018). El fármaco ralentizó la progresión o laCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 22
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
detuvo hasta en un 56 % de los pacientes, mejoró la función neurológica de manera
sostenida por los 18 meses del estudio que lo evaluó, también logró preservar la velocidad
de la marcha y el estado nutricional. Se convirtió en la primera terapia con ARN pequeño
de interferencia aprobada en Estados Unidos con indicación de uso en pacientes con
amiloidosis hereditaria por transtiretina y polineuropatía (Adams et al., 2018). Nuevos
fármacos estabilizadores , inhibidores antisentido, anticuerpos monoclonales contra
formas no nativas de la transtiretina y otros ARN pequeños de interferencia, están siendo
estudiados en ensayos clínicos para su futura aprobación y aplicación en la enfermedad
(Luigetti et al., 2020).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 23
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
2. La fibra nerviosa pequeña
2.1. Tipos de fibras nerviosas y sus funciones
Las fibras nerviosas son las prolongaciones axonales de las neuronas. Estas estructuras
se encargan de la comunicación entre el sistema nervioso central y los demás órganos y
sistemas corporales. Conforman nervios periféricos y movilizan información motora y
sensitiva (Debanne et al., 2011).
Las modalidades sensitivas que son aferentes, incluyen dos grandes sistemas de
información: la exterocepción y la propiocepción. En el primer sistema se encuentran las
percepciones del dolor, la temperatura, el tacto protopático, la presión, la vibración y el
tacto epicrítico. En el lóbulo parietal y gracias a la activación de diferentes vías
ascendentes desde diversos receptores periféricos, se identifican el tipo de estímulo y su
intensidad (Snell, 2007). Los múltiples receptores periféricos se ubican en dermis,
epidermis y tejido celular subcutáneo, con diversos diseños son capaces de censar
estímulos físico-mecánicos y químicos de manera multimodal (Arda et al., 2014).
Por otro lado, la propiocepción recoge la sensibilidad de músculos, tendones,
articulaciones y vísceras, ofreciendo información sobre la posición corporal, la intensidad
de la contracción muscular y el grado de acortamiento de músculos y tendones. Así mismo
se informa al cerebro sobre las sensaciones en las vísceras de tórax y abdomen, censando
fenómenos de isquemia, distensión, espasmo y lesión química (Waxman et al., 2004).
En contraparte el componente motor es eferente y conduce la información desde las
motoneuronas superiores a la médula espinal y desde allí al órgano efector periférico que
es la placa neuromuscular. Esta última representa la unión estructural y funcional entreCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 24
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
músculo y nervio. Todo lo anterior ocurre bajo el control voluntario, originando el
movimiento deseado. También se conduce información motora en otra modalidad
involuntaria representada por el sistema nervioso autónomo, sus componentes simpático
y parasimpático controlan vísceras, glándulas y vasos sanguíneos, regulando de esta
manera el funcionamiento cardiovascular, respiratorio, digestivo, urinario y reproductor
(Snell, 2007).
Las fibras nerviosas se organizan en fascículos y nervios para conducir la información
aferente y eferente mencionada. Cada nervio contiene un gran número de fibras. Estas no
son todas iguales y justamente sus diferencias en cuanto al tamaño y al recubrimiento por
mielina se relacionan directamente con su función (Menorca et al., 2013). La tabla 2
muestra las diferencias entre los tipos de fibras nerviosas.
Tabla 2: Tipos de fibras nerviosas y sus características.
Diámetro Velocidad
Fibras Mielina Funciones
micras m/s
A alfa Si 10 - 20 70 - 120 Motora, músculo esquelético
A beta Si 6 - 12 40 - 70 Sensitiva, tacto, presión, vibración
A gamma Si 3 - 5 10 - 50 Motora, Huso neuromuscular
A delta Si 1 - 5 5 - 30 Sensación térmica fría
B Si < 3 3 - 15 Autónoma preganglionar
Dolor, sensación térmica caliente.
C NO 0.3 - 1.5 0.5 - 2
Autónoma posganglionar
Fuente: Articulo libre PMC. Tomado y adaptado de Menorca, R. M.,
Fussell, T. S., & Elfar, J. C. (2013). Nerve physiology: mechanisms of
injury and recovery. Hand clinics, 29(3), 317–330Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 25
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
El mayor tamaño y la asociación a las células de Schwann que implica el recubrimiento
con una vaina de mielina, inciden en una mayor velocidad de conducción. De esta manera
cada tipo de fibra se asocia con un perfil de transmisión específico sensitivo o motor
(Menorca et al., 2013).
Las fibras pequeñas específicamente son aquellas con diámetros menores a 5 micras y
velocidades de conducción entre 0.2 y 5 m/s. Un subgrupo de estas corresponde a fibras
finamente mielinizadas, mientras que otras son totalmente amielínicas. Se conocen como
fibras Ad y C respectivamente. Pertenecen al sistema de percepción del dolor, la presión,
las sensaciones térmicas y al sistema nervioso autónomo (Sène, 2018).
2.2. Neuropatía de fibra pequeña
Con una atención especial desde finales de la década de 1980, es una enfermedad del
sistema nervioso periférico que afecta a las fibras nerviosas Ad y C. Pueden ocurrir
afectaciones aisladas encontrando una neuropatía de fibra pequeña pura, o afectar
también a las fibras grandes configurando una neuropatía mixta (Sène, 2018). Las
funciones de las fibras pequeñas incluyen la transmisión del dolor y la temperatura luego
de la estimulación mecánica o térmica de la piel, además de estar implicadas en las
funciones autonómicas (Hoitsma et al., 2004).
Uno de los síntomas principales después de su afectación, es el dolor neuropático del cual
se estima que hasta 7% de la población general lo experimentará de forma crónica con
importante deterioro en la calidad de vida (Bouhassira et al., 2008). Esta neuropatía puede
encontrarse clínicamente como un síndrome de dolor crónico y difuso junto a un grupo de
síntomas emocionales y alteraciones del sueño que sugieren un trastorno psicosomático
o fibromialgia. Por otra parte, también se encuentran los síntomas autonómicos de
considerable diversidad (Bakkers et al., 2014).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 26
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
La sintomatología difusa puede ser objeto de orientaciones inadecuadas al establecer el
diagnóstico y la etiología del cuadro, terminando en múltiples estudios paraclínicos y en la
prescripción de fármacos no adecuados para el manejo sintomático, afectando aún más la
calidad de vida de los pacientes (Bakkers et al., 2014). Sus causas pueden ser primarias
entre las que encontramos orígenes genéticos e idiopáticos o secundarias a trastornos
metabólicos, infecciosos, autoinmunes, neurológicos, tóxicos o por depósito de material
amiloide como es el caso en la hATTR-PN (Contijoch Roqueta et al., 2020). En la tabla 3
se resumen las causas primarias y secundarias de la neuropatía de fibra pequeña.
Tabla 3: Principales causas primarias y secundarias de la neuropatía de fibra
pequeña.
Hereditaria/genética: Idiopática /criptogénica:
Mutaciones Nav1.7 Neuropatía idiopática de fibra
pequeña
Mutaciones Nav1.8
Polineuropatía amiloide
Glosodinia idiopática
hereditaria por transtiretina
Primarias
Neuropatía hereditaria sensitiva
y autonómica
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Tangier
Ataxia de Friedreich
Xantomatosis cerebrotendinosa
NeurofibromatosisCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 27
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Autoinmunes e Tóxicos y
Metabólicas Infecciosas
inflamatorias medicamentos
Intolerancia a Síndrome de
VIH Antirretrovirales
la glucosa Sjögren
Diabetes
Sarcoidosis Hepatitis C Antibióticos
mellitus
(metronidazol
Deficiencia de Enfermedad
Covid 19 nitrofurantoína,
vitamina B12 celíaca
linezolid)
Anticancerígenos
Deficiencia de Artritis Enfermedad
(bortezomib,
vitamina B6 reumatoide de Lyme
platino)
Lupus
Secundarias Dislipidemia eritematoso Lepra Postvacunal
sistémico
Vasculitis
Hipotiroidismo Flecainida
sistémica
insuficiencia Gammapatía
Estatinas
renal crónica monoclonal
Amiloidosis
Ganglionopatía
autonómica
autoinmune
Síndromes
paraneoplásicos
Alcohol
Hipervitaminosis
B6
Fuente: Wiley online library, Open access. Adaptado de: Bitzi, L. M.,
Lehnick, D., & Wilder-Smith, E. P. (2021). Small fiber neuropathy: Swiss
cohort characterization. Muscle & nerve, 64(3), 293–300Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 28
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Una secuencia útil ante la sospecha diagnóstica es iniciar con la aplicación del cuestionario
DN4 en la evaluación de síntomas. Un puntaje mayor de cuatro tiene una sensibilidad de
casi 83% con una especificidad del 90% para identificar dolor neuropático (Bouhassira et
al., 2005). Acto seguido se debe proceder a una anamnesis y examen físico dirigidos a la
identificación de síntomas autonómicos y somatosensoriales (Sène, 2018). En la tabla
número 4 se muestran los componentes del cuestionario DN4. Cabe destacar que la
afectación de las fibras pequeñas se asocia con fuerza y reflejos osteotendinosos normales
(Hoitsma et al., 2004).
2.2.1. Aproximación diagnóstica.
El dolor crónico de características neuropáticas es una de las principales pistas
diagnósticas, es el síntoma cardinal de la afectación de fibra pequeña, se presenta
frecuentemente dependiente de la longitud y de esa forma, afecta inicialmente de manera
simétrica los pies con duraciones de más de 6 meses o incluso de años, posteriormente
se afectarán también de manera simétrica las extremidades superiores con compromiso
inicial de las manos. A veces, este tipo de dolor es descrito como de origen funcional debido
a la asociación con múltiples síntomas emocionales y trastornos del sueño, pero una
cuidadosa evaluación de sus características puede ayudar a clasificarlo como dolor
neuropático orientando el cuadro clínico para su estudio y manejo (Sène, 2018).
Entre los síntomas somatosensoriales se encuentran la sensación de dolor descrito como
urente, punzante o eléctrico, las parestesias u hormigueos y las disestesias que incluyen
sensaciones de prurito, pinchazos, distorsión de la sensación térmica entre otros. Son
frecuentes los fenómenos de hiperalgesia en el que hay una respuesta exagerada ante el
estímulo doloroso y el de alodinia donde estímulos de roce suave o tacto superficial son
percibidos como dolor intenso. La alodinia asocia cambios tróficos locales como eritema o
pérdida de los folículos pilosos en las zonas dolorosas (Lefaucheur et al., 2015). Esta
sintomatología puede presentarse en las extremidades superiores , en las inferiores o
incluso de manera generalizada, su afectación puede ser dependiente de la longitud caso
en el cual se afectan primero los nervios más largos, comprometiendo las zonas distales
como por ejemplo los pies. Es posible de igual manera que la afectación no esté
relacionada con la longitud de las fibras (Gorson et al., 2008).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 29
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Tabla 4: Cuestionario DN4.
Entrevista al paciente
Pregunta 1: ¿Tiene su dolor alguna de estas características?
1. Quemazón Si No
2. Frio doloroso Si No
3. Descargas eléctricas Si No
Pregunta 2: ¿La zona dolorosa tiene alguno de estos síntomas?
4. Hormigueo Si No
5. Pinchazos Si No
6. Entumecimiento Si No
7. Escozor Si No
Exploración física
Pregunta 3: ¿hay alguno de estos síntomas en la zona dolorosa?
8. Hipoestesia al tacto Si No
9. Hipoestesia al pinchazo Si No
Pregunta 4: El dolor se produce o se intensifica por:
10. El roce Si No
Nota: El cuestionario consta de 10 ítems, cada uno suma un punto si la
respuesta es positiva. 7 ítems se basan en la entrevista y están
relacionados con los descriptores sensoriales y de dolor. 3 ítems se basan
en el examen clínico. El punto de corte para dolor neuropático son cuatro
puntos.
Fuente: tomado y adaptado de Pérez, C., Gálvez, R., Huelbes, S. et
al. Validez y fiabilidad de la versión española del cuestionario DN4
( Douleur Neuropathique 4 preguntas ) para el diagnóstico diferencial de
síndromes dolorosos asociados a un componente neuropático o
somático. Resultados de calidad de vida en salud 5, 66 (2007)Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 30
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Entre otras manifestaciones clínicas del compromiso de fibra pequeña se han descrito la
glosodinia o síndrome de la boca ardiente, el dolor facial, el dolor en torso y el síndrome
de piernas inquietas (Sène, 2018). Un signo clínico frecuente es la eritromelalgia,
caracterizada por eritema con dolor urente intenso en las zonas distales , puede afectar
manos, pies , nariz y orejas (Klein-Weigel et al., 2018).
Por otra parte se encuentran los síntomas autonómicos que son secundarios a la
afectación de las fibras tipo C, comprometiendo diversas estructuras. Se afecta por
ejemplo, el funcionamiento de las glándulas exocrinas lacrimales, salivales y sudoríparas
con aumento o disminución de sus secreciones (Mathias & Bannister, 2013). También se
afecta el control del músculo liso , esto ocurre en los vasos sanguíneos, tracto
gastrointestinal, vejiga y en el iris (Sène, 2018). El control autónomo de la función cardiaca
también puede verse comprometido representando una de las complicaciones más graves
de la neuropatía, a este respecto pueden verse variaciones de la tensión arterial, la
frecuencia cardiaca y en la conducción eléctrica del corazón (Lefaucheur, 2014). La tabla
5 resume las manifestaciones clínicas más frecuentes sugestivas de afectación de la fibra
pequeña.
Tabla 5: Principales síntomas sugestivos de neuropatía de fibra pequeña.
Dolor (quemazón, hormigueo, sensación dolorosa de frío, dolor punzante)
Síntomas Alodinia en respuesta al roce
sensitivos Hipoestesia al calor, al frío o al pinchazo
Hiperalgesia
Dishidrosis (anhidrosis, hipo o hiperhidrosis)
Alteraciones del tono vascular o de la termorregulación
Síntomas Gastroparesia (diarrea, estreñimiento, seudoobstrucción intestinal)
disautonómicos Trastornos de la micción (incontinencia o retención urinaria)
Disfunción eréctil
Xeroftalmia y xerostomía
Fuente: Wiley online library, Open access. Adaptado de Bitzi, L. M.,
Lehnick, D., & Wilder-Smith, E. P. (2021). Small fiber neuropathy: Swiss
cohort characterization. Muscle & nerve, 64(3), 293–300Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 31
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
2.2.2. Escalas de valoración y seguimiento.
Para la evaluación de la presencia y severidad de los síntomas sugestivos de la neuropatía
de fibra pequeña se usan dentro del ejercicio clínico diferentes escalas y cuestionarios.
Entre ellos se destacan: el cuestionario DN4 (Bouhassira et al., 2005), la puntuación de
discapacidad por polineuropatía (PND), el cuestionario compuesto de síntomas
autonómicos 31 ( COMPASS-31), el test de disfunción autonómica compuesto ( CADT), la
encuesta Rasch de discapacidad global (R-ODS), entre otros (Luigetti et al., 2020).
Como medidas de resultado para la evaluación de síntomas en la polineuropatía amiloide
hereditaria por transtiretina varios ensayos han utilizado el cuestionario de calidad de vida
en la neuropatía Norfolk (Norfolk QOL) y la puntuación del deterioro de la neuropatía (NIS)
(Coelho et al., 2017).
Cuestionario Norfolk de calidad de vida en neuropatía (QOL DN).
Este cuestionario se compone de 47 ítems que evalúan la percepción subjetiva de los
pacientes sobre síntomas asociados con el daño de las fibras nerviosas (ver anexo). Tiene
dominios para los síntomas (11 ítems), la función física ( 22 ítems), el estado de salud
general ( 9 ítems), la medicación para el dolor (1 ítem) y 4 ítems no puntuados sobre
complicaciones relacionadas con la naturaleza y progresión de los síntomas. Sus
elementos se agrupan de acuerdo a la exploración de fibras pequeñas, fibras gruesas,
función de nervios autónomos, síntomas y actividades de la vida diaria, además se suman
las puntuaciones en los dominios individuales obteniendo una puntuación total. Puntajes
mas altos significan mayor compromiso (Vinik et al., 2014).
Inicialmente se valoró el uso del instrumento a través de pruebas piloto que determinaron
si los pacientes podían leer y comprender las preguntas del cuestionario, así se afino el
contenido y se realizaron ajustes reduciendo los ítems que evaluaban síntomas de 28 a 7
, pasando del cuestionario original de 68 preguntas a una versión modificada simplificada
de 47 ítems (Vinik et al., 2005).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 32
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
En los primeros 7 ítems se pide a los pacientes que indiquen la presencia de
entumecimientos, parestesias, descargas eléctricas, dolor superficial, dolor profundo,
debilidad u otros síntomas en pies, piernas, manos o brazos en las últimas cuatro semanas.
De esta manera cada uno de los síntomas podrá puntuar de 0 a 4 según su presencia en
las zonas corporales descritas. Los síntomas de adormecimiento , parestesias u
hormigueo y pinchazos tienen mayor relación con las fibras pequeñas , mientras las
descargas eléctricas y la debilidad lo hacen con las fibras gruesas (Vinik et al., 2014).
Los ítems 8 al 11 no se puntúan, valoran la naturaleza y duración de los síntomas y sobre
la medicación utilizada para aliviarlos. Su finalidad es clínica e investigativa. Con los ítems
12 al 15 se evalúa la existencia de posibles complicaciones de la neuropatía de fibras
pequeñas como ulceraciones , gangrena o mutilaciones con preguntas de “si o no”,
asignando puntaje de 1(uno) ante una respuesta afirmativa y 0 (cero) ante una negativa
(Vinik et al., 2005).
Los ítems 16 al 37 hacen referencia a las 4 últimas semanas, los pacientes deben indicar
en una escala tipo Likert de 5 puntos el grado de afectación de los problemas físicos
causados por la neuropatía en cuanto a realizar actividades de la vida diaria. Una escala
tipo Likert permite conocer el grado de conformidad del encuestado con las afirmaciones
propuestas. En este caso deberán responder a los interrogantes con escalas numéricas
así: 0: nunca o ningún problema, 1: problema leve 2: afectación moderada, 3: problema
severo o frecuente, 4: problema grave o muy frecuente. Estos interrogantes evalúan
neuropatía de fibras pequeñas, fibras grandes, y neuropatía autonómica. En este apartado
se encuentran 2 ítems de género, es decir para ser contestados solo por hombres o
mujeres respectivamente preguntando en relación a la erección y la lubricación vaginal. En
cada una de las preguntas el puntaje posible es de cero a cuatro (Vinik et al., 2005).
Las preguntas 38 a 46 , también se puntúan según una escala tipo Likert de 5 puntos y
pretenden evaluar aspectos generales del estado de salud, estos por tanto no son
específicos de las fibras nerviosas. La puntuación posible en cada interrogante es de cero
a cuatro. El ítem 47 valora el número de medicamentos para el dolor utilizados por el
paciente teniendo en cuenta los previos y los actuales, es posible asignar un numero entreCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 33
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
cero y cinco, así el paciente haya recibido más de cinco fármacos. Este número se adiciona
a la sumatoria de los puntajes en las subescalas para obtener un puntaje total. El puntaje
máximo posible en esta escala es de 157 (Vinik et al., 2014).
Fue validado en pacientes diabéticos para la detección de polineuropatías, los dominios
específicos que evalúan fibras nerviosas demostraron una confiabilidad aceptable y
capacidad para discriminar entre paciente con y sin polineuropatía (Smith et al., 2012). La
sensibilidad fue del 75% en todos los dominios, pero el de actividades de vida diaria fue el
más sensible con 89,4%. La especificidad varió en un rango entre 71 y 89.8% , siendo el
dominio de los síntomas el más específico con 89.8%. El valor predictivo positivo fue de
90.9% en el ámbito de los síntomas por la alta especificidad, mientras que el valor
predictivo negativo fue menor en el dominio de las fibras pequeñas con un 85.9% debido
a la combinación de alta sensibilidad y especificidad. La reproducibilidad de las
puntuaciones entre prueba y prueba fue aceptable (Vinik et al., 2005).
Tiene la ventaja de ser corto y fácil de aplicar, se ha traducido a varios idiomas lo que le
confiere al cuestionario la posibilidad de ser aplicado en investigación en diversos países.
Sin embargo, al ser breve, deja por fuera la valoración del impacto psicológico y emocional
de la neuropatía (Coelho et al., 2017).
En general puede afirmarse que, aunque esta escala no fue desarrollada para diagnostico,
sus dominios se corresponden con la clínica de las diferentes neuropatías según el tipo de
fibra afectado. Por esta razón, pueden ser de utilidad por su capacidad de discriminación.
Es una herramienta importante para medir la percepción del paciente sobre el impacto de
la neuropatía en su funcionalidad global y servir como guía para tomar decisiones clínicas
(Vinik et al., 2005; Vinik et al., 2014).
Puntuación de deterioro de la neuropatía (NIS).
La escala NIS fue diseñada con el objetivo de evaluar continuamente a pacientes en
estudios clínicos y epidemiológicos, proporcionando puntajes cuantitativos para
deficiencias neurológicas clínicas que incluyen debilidad, pérdida de reflejos y pérdida
sensitiva, aunque enfatizando en la pérdida de la fuerza (P. James B. Dyck et al., 2019).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 34
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Puede usarse para evaluar el deterioro, progresión y respuesta al tratamiento en
enfermedades neuromusculares. Utiliza una valoración estandarizada de la fuerza
muscular, los reflejos y modalidades sensitivas en sitios corporales específicos en ambos
lados del cuerpo (Dyck et al., 1997).
El dominio debilidad, evalúa la fuerza en 24 grupos musculares (5 craneales, 11 en la parte
superior del cuerpo y 8 en la zona inferior del cuerpo). Otorga puntuaciones de 0,1, 2, 3,
3.25, 3.5, 3.75 y 4 según la debilidad encontrada, así fuerza normal puntúa 0 , debilidad
del 25 % asigna 1 punto, debilidad del 50% 2 puntos, debilidad del 75% 3 puntos, se asigna
puntaje de 3.25 si el movimiento solo vence la gravedad, 3.5 si realiza movimiento
eliminando la gravedad, 3.75 si la contracción muscular se puede ver o sentir pero sin
movimiento visible y 4 si se encuentra parálisis muscular (P. James B. Dyck et al., 2019).
En el dominio reflejos, se evalúan los reflejos de estiramiento muscular bicipital, tricipital,
braquioradial, rotuliano y aquiliano, asignando puntuaciones de 0 , 1 y 2 según se
encuentren normales , disminuidos o ausentes respectivamente (P. James B. Dyck et al.,
2019). El componente sensitivo evalúa las sensaciones de tacto superficial, vibración ,
posición articular y pinchazo en dedo índice de la mano y en el grueso artejo en el pie.
También asigna puntuaciones de 0 , 1 y 2 según se encuentren sensaciones normales ,
disminuidas o ausentes. El puntaje NIS total se califica en una escala que va de 0 a 244
donde las puntuaciones más altas indican compromisos más severos, un cambio de 2
puntos se considera el cambio mínimo significativo en la escala (Dyck et al., 1991).
En polineuropatía amiloidótica hereditaria, la aplicación de la escala demostró una
correlación importante con varias medidas de deterioro de la enfermedad, avalando su uso
como medida cuantitativa del deterioro clínico y de la respuesta al tratamiento (Adams et
al., 2015). Por ejemplo, fue utilizada en ensayos terapéuticos con inotersen, este es un
oligonucleótido antisentido silenciador del gen de la transtiretina y los resultados mostraron
una correlación significativa entre la puntuación NIS total y la puntuación de discapacidad
y salud funcional medida con la escala Norfolk QOL-DN (Benson et al., 2018).
En la hATTR-PN , se han aplicado variantes de la escala NIS como es el caso de NIS-LL
(Puntuación de deterioro de la neuropatía en miembros inferiores) que es un subconjuntoCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 35
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
de la escala original pues mide la debilidad, compromiso en los reflejos y alteración
sensitiva solo en miembros inferiores (Bril, 1999). Su utilidad radica en valorar las
polineuropatías dependientes de longitud con debut distal en miembros inferiores como es
el caso de la neuropatía en amiloidosis hereditaria por transtiretina (Adams, 2013). Se ha
usado para medir respuesta al manejo y progresión de la enfermedad en ensayos con
estabilizadores de la transtiretina como el tafamidis y otros agentes (Coelho et al., 2012).
A pesar de que las escalas NIS y NIS-LL se han aplicado con éxito en ensayos clínicos en
pacientes con neuropatía amiloidótica hereditaria , sus principales debilidades radican en
la variabilidad inherente asociada con el examinador (Adams et al., 2017). En contraste las
evaluaciones electrofisiológicas de la conducción nerviosa sensitiva y motora son más
objetivas, cuantitativas, referenciadas y con menor variabilidad inter observador (P. James
B. Dyck et al., 2019). En el caso de la aplicación de NIS-LL, se dejan por fuera los síntomas
de la neuropatía que ocurren en los miembros superiores (Ando et al., 2013). Otras
debilidades observadas están en relación con los síntomas sensitivos , que solo son
valorados en sitios específicos del cuerpo y además no se valora la función autonómica en
ninguno de los dominios (Wixner et al., 2014).
Las características y necesidades de la polineuropatía en la amiloidosis hereditaria por
transtiretina , condujeron a la adaptación y mejoramiento de la escala NIS desarrollando la
escala NIS + 7 (P. James B. Dyck et al., 2019). La escala modificada NIS +7 usa las
mismas mediciones de la escala NIS con siete mediciones adicionales para cuantificar y
caracterizar mejor el deterioro neuropático. Incluyen cinco pruebas de neuroconducción
enfocadas en tres nervios de las extremidades inferiores: latencia motora distal del nervio
tibial, amplitud del CMAP, latencia motora distal y velocidad de conducción del nervio
peroneo y amplitud del potencial de acción sensitivo del nervio sural. Los otros dos
componentes adicionales son el umbral de detección de vibraciones tomado en el dedo
gordo del pie y la respuesta de la frecuencia cardiaca a la respiración profunda
(Suanprasert et al., 2014). NIS + 7 se ha convertido en el criterio principal de valoración en
estudios de fase III en la enfermedad (Berk et al., 2013).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 36
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Puntuación compuesta de síntomas autonómicos (COMPASS).
Se trata de un cuestionario diseñado y refinado para la evaluación del funcionamiento del
sistema nervioso en su modalidad autónoma, como se ha mencionado, las fibras nerviosas
tipo C son el componente fundamental pos ganglionar en este sistema. Además de la
polineuropatía de fibras pequeñas , la enfermedad de Parkinson es otro trastorno
neurológico común que afecta el componente autónomo. Las disautonomías pueden
reflejarse en múltiples síntomas que incluyen alteraciones cardiovasculares,
gastrointestinales , anomalías pupilares, alteraciones en la sudoración y disfunción vesical
y sexual (Brannagan, 2012; Treister et al., 2015).
Tradicionalmente, la manera mas objetiva y confiable para evaluar y cuantificar la
disfunción autonómica ha sido la aplicación una batería de pruebas que incluyen la
medición de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en respuesta a maniobras de valsalva
y respiración profunda, la evaluación de la respuesta hemodinámica a la inclinación de la
cabeza, la cuantificación de la producción del sudor, entre otras. La Clínica de Mayo en
Rochester, Minnesota, Estados Unidos, se ha destacado como el principal centro de
investigación en esta área. Fue justamente en este centro de investigación donde en 1999
se desarrollo un cuestionario para evaluar la función autonómica debido a la dificultad y
costos económicos elevados que acarreaba la realización de toda una batería de pruebas
a los pacientes y que además se realizaba con equipos no portátiles. (Treister et al., 2015)
Inicialmente se propusieron 169 ítems, para mejorar la utilidad y aplicación clínica del
cuestionario se seleccionaron 85 preguntas y posteriormente la lista fue refinada a 31 ítems
con el objetivo de facilitar su aplicación reduciendo el tiempo de realización y facilitando su
calificación. De esta manera en la actualidad esta disponible la puntuación compuesta de
síntomas autonómicos COMPASS 31, la cual tiene una versión en línea. El cuestionario
evalúa seis dominios: intolerancia ortostática, componente vasomotor, función
secretomotora, gastrointestinal, vesical y pupilar. Las seis escalas suman una puntación
total para COMPASS 31 que se mueve entre 0 y 100 (Langford et al., 2022; Treister et al.,
2015)Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 37
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
El algoritmo de puntuación de cada dominio es complejo y requiere de un análisis
informático para generar la puntuación , de tal manera que se informa de un valor total que
refleja mayor compromiso autónomo entre mas alta sea la calificación (Sletten et al., 2012).
2.2.3. Métodos diagnósticos.
Después de la aproximación diagnóstica basada en la sintomatología y la aplicación de
escalas para valorar el grado de compromiso y la severidad, la valoración funcional de
estas estructuras constituye un verdadero reto, refuerza este concepto el hecho de que las
neuroconducciones convencionales no se encuentran afectadas en caso de neuropatía
pura de la fibra pequeña (Lefaucheur et al., 2015).
Existen varios métodos específicos que evalúan fibras sensitivas o autonómicas de
pequeño diámetro. Encontramos desde técnicas invasivas como la evaluación de la
densidad de fibra nerviosa intraepidérmica mediante biopsia de piel, considerada la prueba
de oro, hasta estudios de evaluación funcional como la prueba cuantitativa sensitiva, la
medición cuantitativa del sudor, los potenciales evocados por láser, la medición de
conductancia electroquímica de la piel, la respuesta cutánea simpática, las pruebas
autonómicas cardiovasculares (Fabry et al., 2020).
En cuanto a la biopsia de piel, se ha reconocido como el estándar de oro, es un método
invasivo en el que se realizan biopsias estandarizadas en la zona proximal del muslo y en
tobillo, requiere microscopia electrónica e informa sobre la densidad de fibras nerviosas
intraepidérmicas, las mediciones se comparan con valores normativos ajustados por sexo
y edad. Los resultados se consideran patológicos si están por debajo del percentil 5 (Lauria
et al., 2010). Aunque para la prueba de medición intraepidérmica se reporta índice de
eficiencia diagnostica del 92.3%, debe tenerse en cuenta que solo se esta evaluando la
estructura y en numerosas ocasiones la alteración de la fibra pequeña es de tipo
funcional(Devigili et al., 2019).
La medición cuantitativa del sudor, conocida como prueba cuantitativa del reflejo axónico
sudomotor (QSART) tiene sensibilidades reportadas para el diagnóstico de enfermedad de
la fibra pequeña entre el 50% y más del 75% (Bitzi et al., 2021; Stewart et al., 1992).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 38
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Determina el volumen de sudoración en sitios estandarizados en antebrazo, parte proximal
y distal de la pierna y el pie utilizando un dispositivo electrónico. Con esta medición se está
evaluando la función colinérgica simpática posganglionar, es decir la función de las fibras
C (Tesfaye et al., 2010). Se definió como resultado anormal la disminución de la respuesta
sudorípara en al menos una de las cuatro regiones comparando con valores normativos
(Thaisetthawatkul et al., 2013).
La conductancia electroquímica de la piel utiliza un dispositivo que mediante iontoforesis
inversa mide la conductancia eléctrica de pies y manos, es una prueba corta que dura entre
3 y 5 minutos, manos y pies se colocan sobre electrodos metálicos de acero inoxidable a
los que se aplica corrientes eléctricas de bajo voltaje (Fabry et al., 2020). La medición de
la conductancia es automática y se expresa en microsiemens (µS), se compara con valores
normativos según el fabricante del equipo que se utilice. Por lo general se consideran
normales conductancias mayores a 60µS y 70µS en manos y pies respectivamente
(Casellini et al., 2013).
La respuesta cutánea simpática es una prueba simple que evalúa un reflejo complejo
polisináptico. Tiene diversos aferentes , pero un brazo eferente común a través de fibras
simpáticas pre y posganglionares. Se usa un equipo de electrodiagnóstico convencional,
electrodos para registro en manos bilateral y se estimula la piel del antebrazo (Vetrugno et
al., 2003). Se obtienen ondas de diversas morfologías con deflexiones iniciales negativas
o positivas, aproximadamente con latencias entre 1000 y 1500 milisegundos. La
característica principal para evaluar la normalidad de la prueba es la reproducibilidad de la
onda (Kucera et al., 2004).
Los potenciales evocados láser (LEP) son la alternativa para complementar los estudios
de la vía somatosensorial. Los potenciales somatosensoriales convencionales solo
evalúan la función de fibras grandes que censan tacto y vibración, por otro lado las
percepciones de dolor y las sensaciones térmicas que utilizan fibras pequeñas son más
accesibles mediante potenciales láser. A través del uso del láser infrarrojo de dióxido de
carbono se estimulan terminaciones nerviosas libres evocando sensaciones dolorosas. Se
ha determinado que los LEP tardíos se generan por fibras Ad, mientras que los ultra tardíos
son producidos por fibras C (Treede et al., 2003).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 39
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Son muy escasos los datos comparativos sobre el valor diagnóstico de los diferentes
métodos, no hay consenso sobre el tipo y el número de pruebas que deben realizarse
(Fabry et al., 2020). Algunos autores han propuesto que dos pruebas anormales son
suficientes para confirmar el diagnóstico de neuropatía de fibra pequeña, por ejemplo
biopsia de piel y análisis cuantitativo sensitivo (Devigili et al., 2008), y en otros estudios
biopsia, prueba cuantitativa sensitiva y medición cuantitativa del sudor (Thaisetthawatkul
et al., 2013). Un estudio demostró que la asociación de 4 pruebas: biopsia de piel,
potenciales evocados laser, conductancia electroquímica de la piel y análisis cuantitativo
sensitivo, generan valores predictivos positivos del 90% y valores predictivos negativos del
91% (Fabry et al., 2020).
El grupo de estudio de neuropatía diabética de la asociación Europea para el Estudio de
la Diabetes (NEURODIAB), ha establecido 3 niveles de certeza diagnóstica para
neuropatía de fibras pequeñas en diabetes. Estos criterios se establece como caso posible:
aquel con síntomas neuropáticos simétricos longitud dependientes, y/o signos clínicos de
daño en fibra pequeña; caso probable: requiere además de la presencia de los síntomas
y/o signos clínicos, una neuroconducción sensitiva normal para el nervio sural; caso
definitivo: síntomas longitud dependientes, signos clínicos de daño de fibra pequeña,
neuroconducción del nervio sural normal mas una biopsia de piel con disminución de la
densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas y/o anormalidad en los umbrales del análisis
cuantitativo sensitivo (Tesfaye et al., 2010)
2.3. Prueba cuantitativa sensitiva
El análisis cuantitativo sensitivo (QST), es una prueba psicofísica del funcionamiento de
las fibras Ad y C, representa una evaluación comportamental y sensitiva asistida, se
evalúan los umbrales a los que se detectan las sensaciones, con el test es posible medir
las respuestas térmicas fría y caliente, la respuesta termoalgésica que hace referencia al
dolor inducido por calor y la respuesta vibratoria (Themistocleous et al., 2014). Permite
evaluar tanto la pérdida como la ganancia en la función sensitiva. El objetivo es detectar el
mínimo umbral de percepción de determinada modalidad sensitiva (Lefaucheur et al.,Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 40
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
2015). En cuanto a la sensibilidad vibratoria cabe aclarar que se relaciona con fibras
nerviosas de mayor diámetro. Se han establecido valores de sensibilidad entre el 60% y
85% para detectar afectación de fibra pequeña y en general un índice de eficiencia del
82.9% para detectar dicha alteración (Devigili et al., 2019; Sène, 2018).
La aplicación de la prueba requiere la colaboración del paciente, se requiere la capacidad
de un adecuado seguimiento instruccional, por tanto, un estado de alerta óptimo durante
la realización del test, que tiene en promedio una duración de 60 minutos. Cabe recordar
que se evalúa la función mas no el sistema de conducción y por esta razón en teoría no
distingue anomalías periféricas de alteraciones centrales (Themistocleous et al., 2014). En
general la prueba esta indicada en aquellos pacientes en los cuales el nivel de certeza
diagnostica es probable, es decir que asocian síntomas neuropáticos y tienen estudio
electrofisiológico convencional normal. Las principales contraindicaciones se relacionan
con posibles faltas de cooperación durante el estudio, entre ellas: edad menor de 8 años,
discapacidad intelectual, demencia, uso de sedantes o tranquilizantes , de igual manera
las lesiones cutáneas en los sitios de evaluación sensitiva contraindican la prueba (Devigili
et al., 2019; P. J. B. Dyck et al., 2019; Walk et al., 2009)
La implementación de la prueba se ha extendido en el estudio de la función sensitiva en
general, ya sea para medir las diferencias entre los lados del cuerpo o valorar el desarrollo
del sistema sensitivo o su deterioro durante el envejecimiento. Se destaca su utilidad como
medida de resultado en estudios de eficacia farmacológica o en la detección,
caracterización y seguimiento de una alteración sensitiva de fibra pequeña con fines
médicos o epidemiológicos (Coelho et al., 2017).
Para realizar el análisis existen diferentes protocolos y equipos, sistemas que se apoyan
en el uso de computadores, softwares especializados en el control de los circuitos
electrónicos, estimuladores y transductores. La estandarización de dichos equipos y
protocolos para realizar el examen contribuye a disminuir la variabilidad en los resultados
y a una clasificación más confiable de los pacientes (Baron et al., 2017).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 41
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Mediante estos sistemas se pueden suministrar estímulos vibratorios, táctiles, de presión,
de enfriamiento y de calentamiento. Estos estímulos tienen ondas definidas y
reproducibles. Poseen una amplio espectro de magnitudes que pueden ser administradas
en secuencias controladas que además se intercalan con estímulos nulos y tienen varios
algoritmos de prueba. Múltiples algoritmos de búsqueda de umbrales se han implementado
para estimar de manera más sensible, específica y precisa los rangos de normalidad,
hiperalgesia, alodinia e hipoalgesia. La prueba debe abarcar el análisis de varios
segmentos corporales, usando varias modalidades sensitivas (Dyck et al., 1996).
2.3.1. Examen sensorial asistido por computador
(CASE IV).
Desde 1978 fueron implementados los sistemas CASE (Dyck et al., 1996). El CASE IV
consta de un computador, un controlador electrónico capaz de regular las características
de los estímulos, así como de transductores vibratorios y térmicos, además una pantalla
que muestra las instrucciones del programa, un dispositivo para indicaciones visuales y
una tecla de respuesta (Chong & Cros, 2004).
El protocolo genera un estímulo y lo envía al paciente, a su vez el paciente registra su
respuesta y de acuerdo con algoritmos seleccionados se determina un umbral sensitivo
específico. Se han realizado modificaciones en cuanto a las características de los
estímulos haciendo referencia a su duración, número de niveles de estímulos y técnicas
para detección de umbrales (Kim et al., 2009). A continuación se describen los
procedimientos estandarizados para evaluar umbrales con CASE IV.
Para medir umbrales termoalgésicos se selecciona un área de piel de las extremidades sin
signos de infección, hiperqueratosis o enfermedad. Si es necesario se afeita la piel con
vello excesivo. La sonda para evaluación de la temperatura es denominada térmodo o
termoestimulador, tiene una superficie de alta conductancia que queda en contacto directo
con la piel, se trata de una placa que está hecha de cerámica y cubre un área de 9 cm2,Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 42
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
debe ajustarse con una correa teniendo en cuenta la comodidad del paciente. Tiene dos
unidades termoeléctricas conocidas como TEU1 y TEU2, entre ellas se intercalan bloques
de aluminio, la primera unidad suministra los cambios de calor y frío , mientras la segunda
mantiene el bloque de aluminio a la temperatura corporal (Dyck et al., 1996).
El computador controla la temperatura del estimulador, la cual puede oscilar entre 8ºC y
50ºC, el sistema es enfriado con agua permitiendo cambios más rápidos. Se toma como
línea de base la temperatura corporal, los cambios térmicos se realizan con variaciones de
4ºC y niveles de precisión de 0,25ºC, técnicamente se ha establecido el umbral para la
percepción del frío en 9ºC durante diez segundos, mientras el umbral de percepción de
calor es de 49ºC por 10 segundos. El sistema proporciona cambios en la intensidad de
calor que varían en 25 niveles basados en unidades correspondientes a las diferencias
mínimas perceptibles. La administración de los pulsos de calor adquiere una forma
piramidal o trapezoidal. En la evaluación termoalgésica, el paciente es alertado sobre los
cambios de intensidad en los estímulos, se le pide responder cero (0) cuando perciba
sensaciones de calor o tibieza sin molestias o por el contrario que responda uno (1) si hay
dolor asociado o no a la sensación térmica. En este último caso debe calificar la gravedad
de la molestia de 1 a 10, siendo 10 la molestia más grave (Chong & Cros, 2004; Dyck et
al., 1996).
Para la estimulación vibratoria la sonda es un galvanómetro de 9 mm de diámetro que se
monta sobre un brazo en el equipo y puede descansar en la base de la uña del dedo índice
o en el hallux. Se generan vibraciones de 125 Hz, la amplitud de estas es controlada por
el computador con variaciones entre 0,1 y 576 micrómetros en 25 niveles también en
relación a las unidades de diferencia mínima perceptible. En esta evaluación el paciente
responde sí o no de acuerdo a la percepción del estímulo , del cual es alertado por el
equipo (Chong & Cros, 2004; Dyck et al., 1996).
Se ha documentado la justificación de usar el análisis cuantitativo sensitivo como medida
estándar , cuantitativa y objetiva para determinar la gravedad en la hATTR, además se
establecieron correlaciones significativas con las pruebas cuantitativas autonómicas ,
validando el uso de la prueba cuantitativa sensitiva en estudios epidemiológicos y como
medida de resultado en la práctica médica y en ensayos terapéuticos (Kim et al., 2009).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 43
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
2.3.2. Interpretación de la prueba cuantitativa sensitiva.
En esencia los resultados de la prueba permiten identificar si un paciente tiene
hiposensibilidad, hipersensibilidad o si la sensibilidad es normal en las diferentes
modalidades evaluadas. Para reconocer estos patrones lo que busca la prueba es
establecer umbrales sensitivos. Un umbral sensitivo representa la mínima cantidad de un
estimulo que un paciente es capaz de percibir en una modalidad especifica o dicho de otra
manera, es la magnitud mínima de un determinado estimulo a la que un paciente tiene
percepción (Lefaucheur et al., 2015).
Las unidades en las que se mide la percepción de dichos estímulos se denominan JND
por sus siglas en ingles (Just Noticeable Differences), en español corresponderían a
unidades de diferencias mínimas perceptibles. Las unidades JND se mueven en 25 niveles
y cada uno de ellos se extrapola a micrómetros o grados centígrados según se este
evaluando sensibilidad vibratoria o térmica. Así por ejemplo, 20 JND corresponden a
34,478 micrómetros en la prueba de sensibilidad vibratoria y a 15ºcentigrados en la
evaluación de la sensibilidad térmica (Munsat, 1989).
El análisis QST evalúa el umbral vibratorio, el umbral térmico frio y la sensibilidad
termoalgésica, en esta ultima se reconocen dos tipos de umbrales. El primero es el HP 0.5
que representa el dolor inicial, hace referencia al primer momento en el que el paciente
empieza a sentir dolor o molestia con la estimulación térmica caliente. El segundo umbral
es el HP 5.0, este representa el dolor intermedio y corresponde con el momento en el que
el dolor percibido es calificado como 5 o mas dentro de una escala visual análoga del dolor
que se mueve entre 0 y 10 puntos. Usualmente la curva termoalgésica de un paciente
comienza en torno a 18 unidades JND es decir alrededor de los 8,438º centígrados (Chong
& Cros, 2004).
Al finalizar la prueba, el software arroja resultados en valores numéricos para cada una de
las modalidades, se reporta el umbral computado en unidades JND y además se informa
el percentil y la desviación estándar (SD) del resultado del paciente en relación aCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 44
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
normogramas específicos que se han elaborado dependiendo del genero, la edad y
variables antropométricas como el peso y la talla para cada paciente en particular. La
investigación y el desarrollo de estos normogramas ha venido en desarrollo por grupos de
trabajo de diversas organizaciones científicas , destacándose el grupo del doctor Dyck y
colaboradores en la Clínica Mayo, en Rochester, Minnesota, Estados Unidos (Dyck et al.,
1996).
Disponer del percentil y la desviación estándar del resultado del paciente, permite
comparar el umbral obtenido dentro de una muestra de población de iguales características
clínicas y por tanto inferir la normalidad o anormalidad de la prueba. Tanto los percentiles
como las desviaciones estándar son conceptos estadísticos que permiten determinar la
posición del resultado de una persona dentro de un grupo determinado. En el caso de los
percentiles, en diferentes pruebas medicas la normalidad se encuentra generalmente si un
resultado se halla entre los percentiles 5 y 95, para el análisis cuantitativo sensitivo la
anormalidad se define con valores extremos y el rango de normalidad es mas amplio
encontrándose entre los percentiles 2,5 y 97,5. Las desviaciones estándar por su parte
hacen referencia a que tanto el valor del resultado de un paciente se aleja de la media de
la normalidad, se consideran una medida de dispersión, para el QST se consideran
normales desviaciones estándar entre -2 y +2 (O'Brien & Dyck, 1995).
De esta manera valores umbrales JND con percentiles mayores a 97,5 y con SD mayores
a +2 son anormales y se correlacionan con fenómenos de hiposensibilidad ya sea
vibratoria, térmica fría o hipoalgesia si se trata de la prueba termoalgésica. Por otra parte
valores localizados en percentiles menores a 2,5 o con SD menores a -2 son anormales y
tienen relación con fenómenos de hipersensibilidad, puede encontrarse alteración de este
tipo en la modalidad vibratoria o en la modalidad térmica fría. En cuanto a la sensibilidad
termoalgésica si la anormalidad se presenta en el umbral de dolor inicial (HP 0,5) se habla
de hipersensibilidad tipo alodinia y si se trata de un umbral bajo para el dolor intermedio
(HP 5.0) se encuentra el fenómeno de hiperalgesia. No es infrecuente encontrar en las
fases iniciales del deterioro funcional de la fibra pequeña alteraciones en los 2 umbrales
termoalgésicos identificando fenómenos simultáneos de alodinia e hiperalgesia (Dyck et
al., 1996; O'Brien & Dyck, 1995).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 45
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
3. Justificación y pregunta de investigación
En el amplio espectro de las polineuropatías, las de fibra pequeña han representado una
inquietud particular desde su aparición en el panorama clínico. Estas alteraciones
constituyen un verdadero desafío diagnóstico y por supuesto han planteado retos en la
medición de su gravedad y también en el seguimiento de su evolución. La tecnología del
análisis cuantitativo sensitivo aparece como una respuesta a esos desafíos.
En la hATTR-NP, el cuadro clínico más frecuente corresponde a una polineuropatía de
fibra pequeña. Esta enfermedad rara que en su variante más agresiva tiene un promedio
de vida de diez años después del diagnóstico, es objeto de avances terapéuticos,
especialmente en lo que hace referencia al ámbito genético y proteómico, con el uso de
agentes supresores de genes y estabilizadores de la proteína anormal. Además nuevos
fármacos se exploran como alternativas prometedoras.
En este orden de ideas, usar los datos obtenidos en estudios de análisis cuantitativo
sensitivo, servirá no solo como elemento clave para consolidar la caracterización clínica
de un grupo de pacientes con diagnostico de hATTR-NP en el país, sino que además
permitirá destacar la utilidad de la prueba cuantitativa sensitiva como un método para el
diagnostico y seguimiento en las polineuropatías de fibra pequeña, que además se ha
utilizado como medida de resultado en diferentes ensayos terapéuticos.
Pregunta de investigación
¿Cuáles son las características de la prueba cuantitativa sensitiva en individuos
Colombianos con polineuropatía amiloidótica hereditaria por transtiretina y cuáles son los
hallazgos que caracterizan las escalas de valoración de disautonomía y severidad en estos
pacientes?Objetivos
4. Objetivos
4.1. Objetivo general
Caracterizar el perfil clínico en un grupo de pacientes con hATTR-PN , mediante datos del
análisis cuantitativo sensitivo y escalas de síntomas y signos recolectados en el centro de
investigación en fisiatría y electrodiagnóstico (CIFEL) en la ciudad de Bogotá.
4.2. Objetivos específicos
• Detectar y caracterizar la alteración de fibra pequeña en pacientes con hATTR-PN.
• Determinar los umbrales para percepción de frío en pacientes con hATTR-PN.
• Determinar los umbrales termoalgésicos en pacientes con hATTR-PN.
• Determinar los umbrales vibratorios en pacientes con hATTR-PN.
• Determinar la severidad de los síntomas neuropáticos y disautonómicos con el
cuestionario con el cuestionario de calidad de vida en la neuropatía diabética de
Norfolk (Norfolk QOL-DN).
• Determinar la severidad de síntomas disautonómicos con la puntuación compuesta
de síntomas autonómicos (COMPASS 31)
• Determinar las características clínicas de paciente con hATTR-PN en Colombia, un
país no endémico de la enfermedad.
• Contribuir con esfuerzo científico colectivo en el estudio y caracterización de esta
patología rara.
• Resaltar la utilidad de la prueba cuantitativa sensitiva en la evaluación de síntomas
de fibra pequeña.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 47
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
5. Metodología
5.1. Tipo de estudio
Se trata de una serie de casos retrospectiva de una enfermedad poco prevalente. Es un
estudio observacional con recopilación de datos de resultados del análisis cuantitativo
sensitivo y escalas de valoración de severidad de la neuropatía de pacientes con
diagnóstico confirmado de hATTR-PN. Busca determinar la utilidad de la prueba
cuantitativa sensitiva en la caracterización de estos pacientes y establecer un perfil clínico
mediante la prueba y las escalas de severidad.
5.2. Hipótesis
No aplica. Es un estudio descriptivo.
5.3. Población y muestra
5.3.1. Marco muestral accesible.
Pacientes ambulatorios adultos con diagnóstico de hATTR-PN a quienes se realizó análisis
cuantitativo sensitivo y se aplicaron escalas de severidad en neuropatía, valorados y
registrados en bases de datos entre 2015 y 2022 en el centro de investigación en fisiatría
y electrodiagnóstico (CIFEL) en la ciudad de Bogotá.Metodología
5.3.2. Muestreo.
Propositivo, no probabilístico. Se revisarán los registros de datos de pacientes adultos con
diagnóstico de hATTR-PN
5.3.3. Tamaño muestral.
No se estimó un tamaño muestral, se trata de un muestreo propositivo, la condición clínica
a estudio tiene una baja prevalencia estimada a nivel mundial. CIFEL es centro de
referencia en el país para estudios cuantitativos sensitivos en esta patología. Por esta
razón aunque la muestra incluya pocos individuos, será relevante para el análisis, ya que
los pacientes con esta alteración genética no se encuentran frecuentemente.
5.4. Criterios de inclusión
Pacientes con diagnóstico confirmado de hATTR valorados en el centro de investigación
en fisiatría y electrodiagnóstico (CIFEL) y que en las bases de datos registran resultados
de:
Análisis cuantitativo sensitivo protocolo CASE IV
Cuestionario de calidad de vida en la neuropatía diabética de Norfolk (Norfolk QOL-DN)
Puntuación compuesta de síntomas autonómicos (COMPASS 31)
5.5. Criterios de exclusión
No se consideran criterios de exclusión. Frente a una enfermedad genética rara como ésta,
cada caso registrado es relevante y reviste gran importancia para nuestro análisis.
5.6. Definición operacional de las variables
Se medirán las siguientes variables: Edad, Sexo, Peso, Talla, Tiempo de evolución de los
síntomas, Tiempo entre síntomas y diagnostico genético, Tipo de variante genética,
Familiares afectados por la condición, Estudios electrofisiológicos, Compromiso cardiaco,
Manejo analgésico, Terapia génica, Umbrales del análisis cuantitativo sensitivo, Puntaje
de escalas Norfolk y COMPASS 31. La tabla 6 describe las características de las variables.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 49
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Tabla 6: Categorización de las variables.
Unidad de medida
Variable Tipo Registro
/categoría
Cuantitativa
Edad años Historia clínica
discreta
Cualitativa Hombre
Sexo Historia clínica
categórica Mujer
Cuantitativa
Peso Kg Historia clínica
continua
Cuantitativa
Talla m Historia clínica
continua
Índice de masa corporal Cuantitativa
Kg/m2 Historia clínica
(IMC) continua
Cualitativa Mutación puntual
Variante genética Historia clínica
categórica Deleción
Cualitativa Si
Familiares afectados Historia clínica
categórica No
Estudios de
Cualitativa Normal
neuroconducción y Historia clínica
categórica Anormal
electromiografía
Cualitativa Si
Compromiso cardiaco Historia clínica
categórica No
Manejo analgésico/ Cualitativa Si
Historia clínica
Neuromodulador categórica No
Cualitativa Si
Terapia Genética Historia clínica
categórica No
Tiempo entre inicio de Cuantitativa
Meses Historia clínica
síntomas y diagnóstico discretaMetodología
Análisis
Umbral de percepción de Cuantitativa Percentiles
cuantitativo
frío continua Desviación Estándar
sensitivo
Análisis
Umbral termoalgésico HP Cuantitativa Percentiles
cuantitativo
0.5 continua Desviación Estándar
sensitivo
Análisis
Umbral termoalgésico HP Cuantitativa Percentiles
cuantitativo
5.0 continua Desviación Estándar
sensitivo
Cuantitativa Percentiles Análisis
Umbral vibratorio
continua Desviación Estándar cuantitativo
Análisis
Puntaje total escala Cuantitativa
0 – 157 cuantitativo
Norfolk discreta
sensitivo
Puntaje síntomas Escala Cuantitativa
0 – 28 Escala Norfolk
Norfolk discreta
Puntaje complicaciones Cuantitativa
0 – 4 Escala Norfolk
Escala Norfolk discreta
Puntaje afectación
Cuantitativa
actividades vida diaria 0 – 80 Escala Norfolk
discreta
Escala Norfolk
Puntaje estado de salud
Cuantitativa
general 0 – 45 Escala Norfolk
discreta
Escala Norfolk
Puntaje total escala Cuantitativa Escala
0 – 100
COMPASS 31 discreta COMPASS 31Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 51
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
5.7. Instrumentos para recolección de la
información
Se recopilará la información de las historias clínicas y de sistemas de registro de pruebas
funcionales y escalas de valoración a través de la búsqueda en las bases de datos de
CIFEL. La información será organizada de acuerdo con las diferentes variables propuestas
y será sistematizada para manejo de datos en investigación médica.
5.8. Plan de análisis de la información
Se plantea una descripción de los hallazgos del test cuantitativo sensitivo y de las escalas
numéricas para valoración de severidad y disautonomía. Establecer la relación entre estos
hallazgos y las características propias de cada paciente en cuanto a edad, sexo, variante
genética , tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnostico genético, además describir
el impacto en la calidad de vida de los individuos afectados con la condición a través de
las escalas de medición y según las características clínicas y patológicas de cada caso.
Se realizará el análisis estadístico de correlación no paramétrica de Spearman para medir
la relación que existe entre los datos de cada una de las modalidades del QST para cada
lado del cuerpo y el puntaje de las escalas COMPASS 31 y Norfolk total y para cada uno
de sus dominios.
5.9. Limitaciones del estudio
Al tratarse de un estudio predominantemente descriptivo, no permite establecer con rigor
estadístico una asociación real entre las variables, más bien informa sobre la relación que
parece existir entre las mismas.Resultados
6. Resultados
6.1. Estadística descriptiva
Entre septiembre de 2021 y agosto de 2022 en el centro de investigación en fisiatría y
electrodiagnóstico (CIFEL) en la ciudad de Bogotá, se realizó la prueba cuantitativa
sensitiva a 11 pacientes quienes tenían diagnostico genético confirmado de amiloidosis
hereditaria por transtiretina (hATTR). En la tabla 7 se presenta la estadística descriptiva
del grupo en relación a edad, antropometría y tiempo entre los síntomas y diagnostico.
Tabla 7: Edad, medidas antropométricas y tiempo entre síntomas y diagnostico de
pacientes con hATTR.
Tiempo entre
Edad
Peso ( kg ) Talla (m) IMC ( Kg/m2) síntomas y
(años)
diagnóstico (meses)
Numero de valores 11 11 11 11 10
Mínimo 35,8 53,1 1,47 19,5 4,4
Percentil 25% 45,2 59,9 1,6 22,5 5,5
Mediana 56,1 69,9 1,65 25,7 12,1
Percentil 75% 65,1 74,8 1,69 30 53,28
Máximo 75,7 93 1,75 38,8 153,7
Rango 39,9 39,9 0,28 19,3 149,3
Media 55,21 69,83 1,624 26,73 37,6
Desviación estándar 12,28 11,91 0,08755 5,65 52,15
Error estándar de la
3,704 3,59 0,0264 1,704 16,49
mediaCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 53
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Con las respectivas consideraciones éticas en relación con la investigación y el manejo de
la información en salud y con los avales previos de los comités de ética de la facultad de
medicina de la Universidad Nacional de Colombia y de CIFEL, se revisan las bases de
datos y se obtiene información de la historia clínica de cada paciente de acuerdo a las
variables propuestas en el trabajo de caracterización. En la figura 3 se muestra la
distribución por sexo de los pacientes del estudio.
Figura 3: Porcentaje de distribución por sexo de los pacientes con hATTR.
60
50
40
30
20
10
0
% Hombres (54.54) % Mujeres (45.45)
Las características de las variantes genéticas de la hATTR y su significancia clínica se
muestran en la tabla 8, el perfil de afectación familiar para cada uno de los pacientes se
registra en la tabla 9.Resultados
Tabla 8: Variantes genéticas TTR (NM 000371.3) en pacientes con hATTR.
Paciente ADN Proteína Cigosis Significado clínico
1 c.148G>A p.Val50Met Heterocigosis Patogénica
2 c.424G>A p.Val142Ile Heterocigosis Patogénica
3 c.424G>A p.Val142Ile Heterocigosis Patogénica
4 c.148G>A p.Val50Met Heterocigosis Patogénica
5 sin datos p.Val142Ile Sin datos Sin datos
6 c.88T>G p.Cys30Gly Heterocigosis Probablemente Patogénica
7 c.424G>A p.Val142Ile Heterocigosis Patogénica
8 sin datos p.Val50Met Sin datos Sin datos
9 sin datos p.Val142Ile Sin datos Sin datos
10 c.88T>G p.Cys30Gly Heterocigosis Probablemente Patogénica
11 sin datos p.Val142Ile Sin datos Sin datos
Tabla 9: Características acerca de la afectación familiar en pacientes con hATTR.
Paciente Familiares afectados
1 Si (hermana, sobrina)
2 Si (hija, 4 hermanos, 2 sobrinos)
3 Si (prima)
4 Si (madre, hija, 2 hermanos, tío)
5 No
6 Si (madre)
7 Si (hijo)
8 Si ( madre, hija)
9 Si (hermana)
10 Si (hijo)
11 Si (hermano)Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 55
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Se obtuvieron datos sobre estudios electrofisiológicos convencionales realizados a los
pacientes que incluyen resultados de neuroconducciones y electromiografía, sobre la
presencia y tipo de compromiso cardiaco y acerca del tratamiento en relación a manejo del
dolor y terapia genética en cada uno de los integrantes del grupo, ver tablas 10 y 11.
Tabla 10: Estudios electrofisiológicos y compromiso cardiaco en pacientes con
hATTR.
Paciente EMG+Neuroconducciones Compromiso cardiaco
1 Normal Si ( bloqueo AV) marcapasos
2 Normal No
3 Normal Si ( foramen oval permeable)
4 Normal No
5 STC moderado bilateral Si (Cardiopatía dilatada, FA)
6 Normal No
7 Normal No
8 Normal Si
9 Normal Si (cardiopatía hipertrófica)
10 Normal Si (cardiopatía dilatada)
11 STC severo bilateral Si (cardiopatía hipertrófica)
Tabla 11: Manejo farmacológico en pacientes con hATTR.
Paciente Analgésico/Neuromodulador Terapia Genética
1 Gabapentina Inotersen
2 Ninguno Ninguna
3 Ninguno Ninguna
4 Ninguno Inotersen
5 Ninguno Tafamidis
6 Ninguno Ninguna
7 Ninguno Ninguna
8 Acetaminofén/Pregabalina Inotersen
9 Acetaminofén Inotersen
10 Ninguno Ninguna
11 Pregabalina NingunaResultados
En cuanto a la prueba cuantitativa sensitiva , se obtuvieron datos sobre los umbrales de
cada paciente en cada una de la tres modalidades sensitivas evaluadas: vibración,
sensibilidad térmica fría y sensibilidad termoalgésica con registro de umbrales para dolor
inicial y dolor intermedio. En la tabla 12 se muestra la estadística descriptiva de los
percentiles y desviación estándar de los umbrales vibratorios. En la figura 4 se muestran
los percentiles y desviación estándar en cuanto a umbrales vibratorios para cada uno de
los pacientes. La figura 5 muestra un ejemplo de un resultado anormal en la prueba de
sensibilidad vibratoria del QST de uno de los pacientes del estudio.
Tabla 12: Estadística descriptiva de los umbrales vibratorios en el QST en pacientes
con hATTR.
Umbral Vibratorio Umbral Vibratorio
SD SD
miembro superior miembro inferior
Numero de valores 11 11 11 11,00
Media 82,36 1,31 54,6 0,35
Error típico 7,67 0,35 10,4 0,43
Mediana 91 1,34 48 -0,05
Moda 94 1,56 98 2,05
Desviación estándar 25,43 1,16 34,6 1,41
Rango 85,99 4,80 94,7 4,41
Mínimo 14 -1,08 5 -1,65
Máximo 99,99 3,72 99,7 2,76Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 57
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Figura 4: Umbrales vibratorios y SD del QST de pacientes con hATTR.
A)
Percentiles sensibilidad vibratoria
miembro superior
120,00
99,99
97,00 94,00 96,00 94,00
100,00 90,00 91,00
86,00 87,00
80,00
57,00
60,00
40,00
14,00
20,00
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
B)
SD sensibilidad vibratoria
miembro superior
4,00 3,72
3,00
1,88
1,75
2,00 1,56 1,56
1,28 1,34
1,08 1,13
1,00
0,18
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
-1,00
-1,08
-2,00Resultados
C)
Percentiles sensibilidad vibratoria
miembro inferior
120,0
99,7 98,0 98,0
100,0
80,0
80,0
56,0
60,0
48,0
41,0
40,0 30,0 31,0
14,0
20,0
5,0
0,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
D)
SD sensibilidad vibratoria
miembro inferior
2,76
3,00
2,05 2,05
2,00
0,84
1,00
0,15
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 -01,105
-0,23
-1,00 -0,52 -0,50
-1,08
-2,00 -1,65
Se resaltan los valores anormales. A)Percentiles de umbrales vibratorios miembro
superior, B) Desviación estándar de umbrales vibratorios miembro superior, C)Percentiles
de umbrales vibratorios miembro inferior, D) Desviación estándar de umbrales vibratorios
miembro inferior.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 59
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Figura 5: Ejemplo ilustrativo de un resultado anormal en la prueba vibratoria del QST
(paciente 8).
En la tabla 13 se muestra la estadística descriptiva de los percentiles y desviación estándar
de los umbrales de sensibilidad térmica fría. En la figura 6 se muestran los percentiles y
desviación estándar en cuanto a umbrales de sensibilidad térmica fría para cada uno de
los pacientes. La figura 7 muestra un ejemplo de un resultado anormal en la prueba de
sensibilidad térmica fría del QST de uno de los pacientes del estudio.Resultados
Tabla 13: Estadística descriptiva de los umbrales térmicos fríos en el QST en
pacientes con hATTR.
Umbrales Umbrales
térmicos fríos SD térmicos fríos SD
miembro superior miembro inferior
Número de valores 11 11 11 11
Media 73,51 1,30 55,63 0,74
Error típico 8,72 0,48 9,68 0,57
Mediana 88 1,18 53 0,08
Moda 99,99 3,72 99,98 NA
Desviación estándar 28,93 1,58 32,10 1,88
Rango 78,99 4,53 89,99 5,00
Mínimo 21 -0,81 10 -1,28
Máximo 99,99 3,72 99,99 3,72
Figura 6: Umbrales térmicos fríos y SD del QST de pacientes con hATTR.
A)
Percentiles sensibilidad térmica fría
miembro superior
120,00
99,99 97,00 99,99 99,60 96,00
100,00
88,00
80,00
65,00
60,00 52,00 52,00
38,00
40,00
21,00
20,00
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 61
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
B)
SD sensibilidad térmica fría
miembro superior
3,72 3,72
4,00
3,00 2,65
1,88 1,75
2,00
1,18
1,00 0,39
0,05 0,05
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
-0,31
-1,00
-0,81
-2,00
C)
Percentiles sensibilidad térmica fría
miembro inferior
120,00
99,98 99,99 99,98
100,00
80,00
60,00 55,00 53,00 56,00
47,00
42,00
40,00 32,00
17,00
20,00 10,00
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Resultados
D)
SD sensibilidad térmica fría
miembro inferior
4,00 3,52 3,72 3,53
3,00
2,00
1,00
0,13 0,08 0,15
0,00
1 2 -03,20 4 -05,08 6 7 8 9 10 11
-1,00 -0,47
-0,95
-1,28
-2,00
Se resaltan los valores anormales. A)Percentiles de umbrales térmicos fríos miembro
superior, B) Desviación estándar de umbrales térmicos fríos miembro superior,
C)Percentiles de umbrales térmicos fríos miembro inferior, D) Desviación estándar de
umbrales térmicos fríos miembro inferior.
Figura 7: Ejemplo ilustrativo de un resultado anormal en la prueba térmica fría del
QST (paciente 1).Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 63
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
En la tabla 14 se muestra la estadística descriptiva de los percentiles y desviación estándar
de los umbrales de dolor inicial HP 0.5, que corresponden al primer momento en que la
sensación térmica caliente es percibida como dolorosa para el paciente. En la figura 8 se
muestran los percentiles y desviación estándar en cuanto a umbrales de dolor inicial HP
0.5 para cada uno de los pacientes. La figura 9 muestra un ejemplo de un resultado
anormal en la prueba termoalgésica dolor inicial HP 0.5 del QST de uno de los pacientes
del estudio.
Tabla 14: Estadística descriptiva de los umbrales de dolor inicial HP 0.5 en el QST
en pacientes con hATTR.
Umbral Umbral
dolor inicial HP 0.5 SD dolor inicial HP 0.5 SD
miembro superior miembro inferior
Numero de valores 11 11 11 11
Media 60,73 0,10 52,18 0,07
Error típico 7,48 0,40 9,31 0,54
Mediana 60 0,25 50 0,00
Moda 60 0,25 NA NA
Desviación estándar 24,80 1,34 30,88 1,78
Rango 87,99 4,90 99,98 7,44
Mínimo 0,01 -3,72 0,01 -3,72
Máximo 88 1,18 99,99 3,72Resultados
Figura 8: Umbrales dolor inicial HP 0.5 y SD del QST de pacientes con hATTR.
A)
Perecentiles dolor inicial HP 0.5
miembro superior
100 88 60 60 69 78 74 51 60 87
41
10
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
0,1
0,01
0,01
B)
SD dolor inicial HP 0.5
miembro superior
2,00
1,18 1,13
0,77
1,00 0,50 0,64
0,25 0,25 0,25
0,03
0,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
-0,23
-1,00
-2,00
-3,00
-4,00
-3,72Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 65
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
C)
Percentiles dolor inicial HP O.5
miembro inferior
75 90 99,99 76
100 52 50 36 43 38
14
10
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
0,1
0,01
0,01
D)
SD dolor inicial HP O.5
miembro inferior
5
3,72
4
3
2 1,28
0,67 0,71
1
0,05 0
0
-1 1 2 3 4 5 6 7 8 -09 ,36 -01,018 -01,131
-2 -1,08
-3
-4
-3,72
-5
Se resaltan los valores anormales. A)Percentiles de umbrales de dolor inicial HP 0.5
miembro superior, B) Desviación estándar de umbrales de dolor inicial HP 0.5 miembro
superior, C)Percentiles de umbrales de dolor inicial HP 0.5 miembro inferior, D) Desviación
estándar de umbrales de dolor inicial HP 0.5 miembro inferior.Resultados
Figura 9: Ejemplo de un resultado anormal en la prueba dolor inicial HP 0.5 QST
(paciente 5).
En la tabla 15 se muestra la estadística descriptiva de los percentiles y desviación estándar
de los umbrales de dolor intermedio HP 5.0, que corresponden momento en el que la
calificación del dolor percibido con el estimulo térmico caliente por parte del paciente tiene
un puntaje de 5 o superior en la escala análoga visual. En la figura 10 se muestran los
percentiles y desviación estándar en cuanto a umbrales de dolor intermedio HP 5.0 para
cada uno de los pacientes. La figura 11 muestra un ejemplo de un resultado anormal en la
prueba termoalgésica de dolor intermedio HP 5.0 del QST de uno de los pacientes del
estudio.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 67
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Tabla 15: Estadística descriptiva de los umbrales de dolor intermedio HP 5.0 en el
QST en pacientes con hATTR.
Umbrales Umbrales
dolor intermedio dolor intermedio
SD SD
HP 5.0 HP 5.0
miembro superior miembro inferior
Número de valores 11 11 11 11
Media 20,64 -0,88 21,13 -0,87
Error típico 2,93 0,12 8,85 0,50
Mediana 24 -0,71 7 -1,48
Moda 11 -1,23 7 -1,48
Desviación estándar 9,73 0,40 29,36 1,65
Rango 28 1,21 99,59 6,37
Mínimo 5 -1,65 0,40 -2,65
Máximo 33 -0,44 99,99 3,72
Figura 10: Umbrales dolor intermedio HP 5.0 y SD del QST de pacientes con hATTR.
A)
Percentiles dolor intermedio HP 5.0
miembro superior
35 33 33
30 28 27
24 24
25
20
20
15
11 11 11
10
5
5
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Resultados
B)
SD dolor intermedio HP 5.0
miembro superior
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
-0,2
-0,4
-0,6 -0,44 -0,44
-0,58 -0,61
-0,8
-0,71 -0,71
-1 -0,84
-1,2
-1,4 -1,23 -1,23 -1,23
-1,6
-1,8 -1,65
C)
Percentiles dolor intermedio HP 5.0
miembro inferior
99,99
100
48
25
18
10 6 7 7 7 7 7
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
0,4
0,1Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 69
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
D)
SD dolor intermedio HP 5.0
miembro inferior
5
3,72
4
3
2
1
0
1 -02,05 3 4 5 6 7 8 9 10 11
-1
-0,67
-0,92
-2 -1,56 -1,48 -1,48 -1,48 -1,48 -1,48
-3
-2,65
Se resaltan los valores anormales. A)Percentiles de umbrales de dolor intermedio HP 5.0
miembro superior, B) Desviación estándar de umbrales de dolor intermedio HP 5.0
miembro superior, C)Percentiles de umbrales de dolor intermedio HP 5.0 miembro inferior,
D) Desviación estándar de umbrales de dolor intermedio HP 5.0 miembro inferior.
Figura 11: Ejemplo de un resultado anormal en la prueba dolor intermedio HP 5.0
(paciente 5).Resultados
La tabla 16 muestra la estadística descriptiva de las puntuaciones en la escala compuesta
de síntomas autonómicos COMPASS 31.
Tabla 16: Estadística descriptiva de la escala COMPASS 31 en pacientes con hATTR.
COMPASS 31
Numero de valores 11
Mínimo 0
Percentil 25% 6
Mediana 14
Percentil 75% 24
Máximo 34
Rango 34
Media 15,09
Desviación estándar 10,44
Error estándar de la media 3,146
La figura 12 se muestra el puntaje en COMPASS 31 para cada uno de los pacientes.
Figura 12: Puntajes COMPASS 31 de los pacientes con hATTR
Escala COMPASS 31
0-100
40
34
35
30
26
24
25
21
20 18
14
15
10
10 8
6
5
5
0
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 71
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
La tabla 17 muestra la estadística descriptiva de la puntuación total y del puntaje para cada
uno de los dominios de la escala de severidad de la neuropatía Norfolk, las figura 13
muestra los puntajes obtenidos en los dominios síntomas, complicaciones , actividades de
la vida diaria en esta escala y también el puntaje total para cada uno de los pacientes que
se recolectaron en este estudio.
Tabla 17: Estadística descriptiva de la escala Norfolk en pacientes con hATTR.
Actividades Estado Norfolk
Síntomas Complicaciones
Vida diaria de salud Total
0-28 0-4
0-80 0-45 0-157
Numero de valores 11 11 11 11 11
Mínimo 0 0 0 0 0
Percentil 25% 3 1 1 0 7
Mediana 8 1 3 2 17
Percentil 75% 14 1 18 13 37
Máximo 18 1 33 35 87
Rango 18 1 33 35 87
Media 9,364 0,8182 9 7 26,18
Desviación estándar 6,485 0,4045 11,11 10,71 26,68
Error estándar de la
1,955 0,122 3,349 3,228 8,045
mediaResultados
Figura 13: Puntajes de la escala Norfolk y sus dominios de los pacientes con hATTR.
A)
Escala NORFOLK 47 Síntomas
0-28
20
18 18
14 14
15
12
10
8 8 8
5
3
0 0
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
B)
Escala NORFOLK 47 Complicaciones
0-4
1,2
1 1 1 1 1 1 1 1 1
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 73
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
C)
Escala NORFOLK 47 Actividades Vida
diaria 0-80
35 33
30
24
25
20 18
15
9
10
6
5 2 2 3
1 1
0
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
D)
Escala NORFOLK 47 Estado de salud
0-45
40
35
35
30
25
20
15
13
15
10
6
5
5 2
1
0 0 0 0
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Resultados
E)
Escala NORFOLK 47 Total
0 - 157
100
87
90
80
70
58
60
50
37 37
40
30
20
17
20 11 11
7
10 3
0
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
A) Dominio síntomas, B) Dominio complicaciones, C) Dominio actividades de la vida
B) diaria, D) Dominio estado de salud, E) Puntaje total Norfolk.
6.2. Correlaciones
Se realizo el análisis estadístico de correlación no paramétrica de Spearman. Este tipo de
análisis permite establecer relaciones entre variables que no siguen una distribución
normal y además como en este caso, cuando se trata de muestras pequeñas. Se analizo
la relación entre los resultados numéricos de los percentiles obtenidos en cada una de las
modalidades sensitivas que evalúa el QST para miembros superiores e inferiores y los
puntajes de las escalas Norfolk y COMPASS 31 utilizadas para valoración de severidad y
disautonomía respectivamente. A continuación, se describen los hallazgos de estos
análisis.
6.2.1. Umbrales vibratorios miembros superiores.
La prueba vibratoria de los miembros superiores y los puntajes de las escalas Norfolk y
COMPASS 31 no mostraron correlaciones estadísticamente significativas.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 75
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
6.2.2. Umbrales vibratorios miembros inferiores.
La prueba cuantitativa vibratoria de los miembros inferiores mostró correlaciones
significativas con el puntaje total de la escala Norfolk (p=0,03) (r=0,64; IC 95%= 0,04595
to 0,9001). Ver tabla 18 y figura 14.
Tabla 18: Correlaciones de percentiles de umbrales vibratorios miembros inferiores
y escalas Norfolk y COMPASS 31.
Spearman r
Vibratorio inferior Vibratorio inferior
COMPASS NORFOLK
R 0,5103 0,6407
Intervalo de confianza 95% -0,1492 to 0,8556 0,04595 to 0,9001
Valor P
P (prueba de dos colas) 0,1113 0,0373
Resumen del valor P ns *
Valor exacto/aproximado de P Exacto Exacto
Significativo? (alpha = 0.05) No Si
Número de pares XY 11 11Resultados
Figura 14: Correlación de la sensibilidad vibratoria del miembro inferior con el
puntaje total de la escala Norfolk
(r=0,64; p= 0,03)
100
50
klofroN
0
50 100
Vibratorio Inferior
-50
6.2.3. Umbrales térmicos miembros superiores.
La correlación de los percentiles de la prueba de sensibilidad térmica fría de miembros
superiores con el puntaje de las escalas Norfolk y COMPASS 31, no mostró significancia
estadística.
6.2.4. Umbrales térmicos fríos miembros inferiores.
La prueba cuantitativa del frío en miembros inferiores no mostró correlaciones
estadísticamente significativas con las escalas clínicas Norfolk y COMPASS 31.
6.2.5. Umbrales de dolor intermedio HP 5.0 miembros
superiores.
La prueba cuantitativa HP 5.0 de miembros superiores no mostró correlaciones
estadísticamente significativas con las escalas clínicas Norfolk y COMPASS 31.
6.2.6. Umbrales de dolor intermedio HP 5.0 miembros
inferiores.
La prueba cuantitativa HP 5.0 de los miembros inferiores no mostró correlaciones
estadísticamente significativas con las escalas clínicas Norfolk y COMPASS 31.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 77
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
6.2.7. Umbrales de dolor inicial HP 0.5 miembros
superiores.
La correlación de los percentiles de la prueba HP 0,5 de los miembros superiores con el
puntaje total de la escala Norfolk obtuvo significancia estadística (p=0,02) (r=0,67; IC 95%=
-0,1492 to 0,8556). Ver tabla 19 y figura 15.
Tabla 19: Correlaciones de percentiles de umbrales de dolor inicial HP 0.5 en
miembros superiores y escalas Norfolk y COMPASS 31.
Spearman r
HP 0.5 superior HP 0.5 superior
COMPASS NORFOLK
r 0,6789 0,4470
Intervalo de confianza 95% -0,1492 to 0,8556 0,04595 to 0,9001
Valor P 0,1132 to 0,9122 -0,2284 to 0,8319
P (prueba de dos colas) 0,0257 0,1695
Resumen del valor P * ns
Valor exacto/aproximado de P Exacto Exacto
Significativo? (alpha = 0.05) Si NO
Número de pares XY 11 11Resultados
Figura 15: Correlación de la sensibilidad dolor inicial HP 0.5 de miembros superiores
con el puntaje total de la escala COMPASS 31.
(r=0,67; p= 0,02)
40
20 SSAPMOC
0
20 40 60 80 100
0.5 superior
-20
6.2.8. Umbrales de dolor inicial HP 0.5 miembros
inferiores.
La prueba cuantitativa HP 0.5 en los miembros inferiores no mostró correlaciones
estadísticamente significativas con las escalas clínicas Norfolk y COMPASS 31.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 79
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
7. Discusión
Aunque Colombia no es un país endémico de la hATTR, en nuestra búsqueda se
encontraron 11 pacientes con diagnostico confirmado a través del estudio genético. De
acuerdo a información de la historia clínica, dentro de este grupo tan solo un paciente no
informa casos confirmados de la enfermedad en su grupo familiar. Puede anotarse
entonces que la prevalencia de hATTR se ha incrementado en los últimos años en el país,
donde para 2013 solo se tenia registro de 3 casos (Pérez Zauner, 2016). Por otro lado,
este aumento de casos en el país, puede explicarse por la búsqueda activa de la condición.
Es claro que existe un sub-diagnóstico, varios enmascaradores de la enfermedad y varios
diagnósticos diferenciales, la hATTR cuenta con un manejo farmacológico modificador del
curso de la enfermedad, lo cual la sitúa en el panorama clínico para detección y manejo
temprano (Hawkins et al., 2015).
Entre nuestros pacientes se encontró un porcentaje mayor de casos correspondientes al
sexo masculino (54,54%) en relación con las mujeres (45,45%). El promedio de edad fue
de 55,2 años con valor mínimo de 35,8, valor máximo de 75,7 y un rango de 39,9 años.
Estos datos coinciden con los reportes de la literatura donde el debut ocurre generalmente
en el sexo masculino alrededor de la quinta década de la vida en regiones no endémicas
(Sekijima et al., 2018).
En general el estado nutricional del grupo se encontró con tendencia al sobrepeso inicial
con IMC promedio de 26,73 kg/m2, valor mínimo 19,5, valor máximo de 38,8 y rango de
19,3. Generalmente etapas avanzadas de la enfermedad comprometen el componente
gastrointestinal por afectación del sistema nervioso autónomo deteriorando el estado
nutricional (Matsunaga et al., 2002). Por lo tanto, ninguno de los pacientes del estudio se
encontraba en fase avanzada de la enfermedad.Discusión
El tiempo promedio entre la confirmación genética y el inicio de los síntomas en nuestro
grupo de pacientes fue de 37,6 meses con valor mínimo de 4,4 meses, valor máximo de
153,7 meses, y un rango de 149,3 meses. En contraste, el tiempo promedio de diagnostico
reportado en publicaciones científicas es de 5 años (60 meses) para zonas no endémicas
(Luigetti et al., 2020). El menor intervalo de tiempo entre los síntomas y el diagnostico en
nuestro país podría explicarse por la alta presencia de casos familiares en cada uno de los
pacientes de este grupo y la mayor disponibilidad de pruebas genéticas en la actualidad.
En cuanto a los estudios electrofisiológicos convencionales solo dos pacientes (18,1%) con
edades de 65 y 75 años tenían reporte de pruebas anormales con diagnostico de síndrome
del túnel del carpo bilateral severo y moderado respectivamente. En la hATTR es frecuente
encontrar deposito amiloide en diferentes tejidos blandos, entre ellos, el ligamento
trasverso del carpo que puede causar atrapamiento del nervio mediano y manifestarse
como un síndrome del túnel del carpo bilateral (Planté-Bordeneuve & Said, 2011). En
nuestros pacientes no es posible concluir si la afectación por atrapamiento del nervio
mediano sea secundaria a la hATTR o a otros factores de riesgo asociados sin disponer
de biopsia de ese tejido.
En cuanto al manejo farmacológico 4 pacientes recibían analgésicos, tres de ellos con
neuromoduladores. Además 5 pacientes se encontraban con tratamiento modificador de
la enfermedad, cuatro de ellos con silenciador del gen TTR y uno con estabilizador de la
proteína transtiretina. La terapéutica con neuromoduladores generalmente requiere su
inicio desde las fases tempranas de la enfermedad (Adams et al., 2016). Los fármacos
estabilizadores de la proteína y los silenciadores del gen disminuyen la progresión de la
enfermedad, pero solo algunas veces detienen la progresión del compromiso del nervio
(Hawkins et al., 2015).
De las 140 mutaciones en el gen que codifica la transtiretina, se ha encontrado que mas
del 50% de los casos corresponden a la mutación ATTRVal50Met, y es frecuente que esta
variante asocie manifestaciones neurológicas (Kaku & Berk, 2019). En esta investigación
tan solo el 27,2% (3 pacientes) de los casos corresponde a esta variante. Por otra parte,
se ha reportado en la literatura que en áreas no endémicas es frecuente la prevalencia de
la mutación ATTRVal142Ile la cual se asocia con manifestaciones cardiacas (Maurer et al.,Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 81
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
2016). Esta ultima fue la variante mas frecuente en el grupo de pacientes de este estudio,
representando el 54,5% (6 pacientes). Además, se encontró un 18,1% (2 pacientes) de
prevalencia de la variante ATTRCys30Gly. Aunque las variantes más frecuentes se
asocian con compromiso neurológico o cardiaco respectivamente, la presentación clínica
es muy heterogénea con un amplio espectro de manifestaciones (Luigetti et al., 2020). Por
ejemplo, en este grupo de estudio 72,7% (8 pacientes) refieren alteraciones cardiacas sin
clara relación con una variante en especial.
Para la detección del compromiso de las fibras nerviosas, en todos los pacientes se realizo
al análisis cuantitativo sensitivo con los siguientes hallazgos:
a) tres pacientes mostraron compromiso de la sensibilidad vibratoria del tipo
hiposensibilidad, solo uno de ellos evidencio compromiso simultaneo en miembros
superiores e inferiores y los dos restantes únicamente en los miembros inferiores. Los tres
pacientes eran portadores de la variante Val50Met la cual se ha relacionado con el fenotipo
de neuropatía (Kaku & Berk, 2019). Es importante recordar que la modalidad vibratoria
evalúa las fibras Ab, que son de mielinizadas y de mayor tamaño, en zonas no endémicas
los hallazgos de la neuropatía pueden comprometer desde fases iniciales a las fibras
grandes y pequeñas (Sekijima et al., 2018). Los tres pacientes con el hallazgo tenían
estudios de neuroconducción previos con reportes normales.
b) cuatro pacientes evidenciaron alteraciones del tipo hiposensibilidad térmica fría, dos de
ellos con compromiso en miembros superiores e inferiores, de los dos restantes uno
presento la alteración en miembros superiores y el otro en las extremidades inferiores, dos
de ellos también habían presentado alteración en la prueba vibratoria.
c) en relación a la sensibilidad termoalgésica dos pacientes presentaron anormalidad en
las pruebas, uno con fenómeno de hipoalgesia tanto para el dolor inicial como el intermedio
en percentiles extremos configurando un perfil de anestesia unilateral, el otro paciente por
el contrario mostro patrón de alodinia e hiperalgesia.Discusión
En 5 pacientes se detectaron anormalidades en las pruebas sensitivas y en 3 de ellos la
alteración se evidencio en al menos 2 modalidades confirmando el diagnostico de
neuropatía de fibra pequeña. Este resultado se corresponde con el perfil de los pacientes
de las regiones no endémicas de la enfermedad como el caso colombiano donde la
prevalencia de la neuropatía por amiloidosis es menor (Maurer et al., 2016).
El 90,9% de los pacientes puntuó en la escala COMPASS 31 sin alcanzar valores
extremos, esto refleja que la mayoría de los pacientes tienen al menos un compromiso
inicial de las fibras pequeñas en relación al sistema nervioso autónomo, configurando al
menos un diagnostico posible de la alteración nerviosa (Sletten et al., 2012; Tesfaye et al.,
2010) . Este hallazgo se encuentra en relación con los reportes de disautonomía leve y de
progresión lenta en los pacientes con hATTR de áreas no endémicas (Sekijima et al.,
2018).
En cuanto a la escala Norfolk uno de los pacientes mostro un puntaje elevado en el total
de la escala con afectación en todos los dominios siendo el mas significativo del grupo,
este paciente y aquel con el segundo puntaje mas alto, tenían QST anormal. En el dominio
síntomas la mayoría de los pacientes supero un 30% del puntaje máximo, dos de los
pacientes fueron asintomáticos. Ningún paciente supero mas del 25% en el puntaje para
el dominio de complicaciones mostrando una normalidad relativa en los resultados, en el
campo de estado de salud general y actividades de la vida diaria menos del 30% de los
pacientes mostro puntajes elevados.
En cuanto al análisis de correlación de Spearman se encontró que los valores de umbrales
vibratorios de los miembros inferiores evidenciaron una correlación estadísticamente
significativa con el puntaje total de la escala Norfolk. También la relación entre los umbrales
termoalgésicos para el dolor inicial mostro correlación significativa con el puntaje total de
la escala COMPASS 31. Se entiende entonces que el puntaje en la escala Norfolk se
asocia con los valores de los umbrales vibratorios. De esta forma los mayores puntajes en
la escala se asocian con percentiles mayores de umbrales vibratorios. De igual manera los
umbrales termoalgésicos de dolor inicial HP 0.5 se asocian con el puntaje de la escala
COMPASS.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 83
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Se puede inferir entonces que tanto los puntajes de la escala Norfolk como el de la escala
COMPASS 31 pueden señalar el daño de la fibra pequeña en el caso de encontrarse muy
elevados o extremadamente bajos, dicho de otra manera, puntajes altos en la escala
Norfolk y COMPASS 31 parecen asociarse fenómenos de hiper o hiposensibilidad
vibratoria y fenómenos de alodinia o hiposensibilidad termoalgésica, señalando el daño de
la fibra pequeña (O'Brien & Dyck, 1995).
Las correlaciones entre los puntajes de las escalas COMPASS y Norfolk y los percentiles
vibratorios de miembros superiores, térmicos fríos superiores e inferiores, de dolor inicial
en miembros inferiores y de dolor intermedio bilateral, no mostraron significancia
estadística.
Por lo anterior se puede inferir que el daño de la fibra pequeña en hATTR en el país parece
iniciar concomitantemente con el deterioro de las fibras de sensibilidad vibratoria. En
regiones no endémicas es frecuente que desde las fases iniciales se encuentren afectadas
las fibras grandes y pequeñas (Sekijima et al., 2018).Conclusiones
8. Conclusiones
En Colombia existe un aumento importante en la prevalencia de la hATTR, la variante mas
común es la Val142Met, el fenotipo de afectación cardiaca es predominante sobre el de
neuropatía de fibras pequeñas, el estudio QST y las escalas Norfolk y COMPASS 31 tienen
evidencia de correlaciones estadísticamente significativas y son herramientas útiles para
la evaluación diagnostica y para el seguimiento de estos pacientes.
En este trabajo descriptivo se logro recopilar información que enriquece el conocimiento
sobre el comportamiento de esta enfermedad rara en el país, así como también destacar
a la prueba cuantitativa sensitiva como estudio clave en la exploración de la fibra pequeña;
los datos aquí consignados se irán incrementando conforme se desarrollen mas
investigaciones en esta línea de trabajo.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 85
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
9. Consideraciones éticas
Este proyecto de investigación, se plantea según los principios del informe Belmont, la
declaración de Helsinki y el artículo 11 de la resolución 8430 de 1993 del ministerio de
salud de la república de Colombia. Se acatan las normas científicas, técnicas y
administrativas para la investigación en salud. Es un estudio observacional descriptivo que
no implica ninguna intervención terapéutica o modificación en las variables biológicas,
psicológicas o sociales de los pacientes. La metodología se basa en la recolección de
información de las bases de datos. Por tanto, no existe ningún riesgo en la investigación
ni la probabilidad de causar algún tipo de daño a los participantes.
Los datos recopilados serán únicamente utilizados con fines científicos. Tanto en la
recolección, el análisis, la presentación y discusión de la información, se tendrá en cuenta
la confidencialidad y la veracidad en cuanto a la publicación de resultados. Se garantiza el
manejo reservado de la información personal con respecto a los registros en las historias
clínicas, el manejo de estos datos será reservado y responsable de acuerdo a las
consideraciones éticas para el acceso a bases de datos en salud.Conflictos de intereses
10. Conflictos de intereses
Los investigadores no expresan ningún conflicto de intereses en la realización de este
trabajo.Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 87
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
11. Bibliografía
Adams, D. (2013). Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy.
Ther Adv Neurol Disord, 6(2), 129-139. https://doi.org/10.1177/1756285612470192
Adams, D., Algalarrondo, V., Polydefkis, M., Sarswat, N., Slama, M. S., & Nativi-Nicolau, J.
(2021). Expert opinion on monitoring symptomatic hereditary transthyretin-mediated
amyloidosis and assessment of disease progression. Orphanet J Rare Dis, 16(1),
411. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01960-9
Adams, D., Coelho, T., Obici, L., Merlini, G., Mincheva, Z., Suanprasert, N., . . . Dyck, P. J.
(2015). Rapid progression of familial amyloidotic polyneuropathy: a multinational
natural history study. Neurology, 85(8), 675-682.
https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000001870
Adams, D., Gonzalez-Duarte, A., O'Riordan, W. D., Yang, C. C., Ueda, M., Kristen, A. V., .
. . Suhr, O. B. (2018). Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin
Amyloidosis. N Engl J Med, 379(1), 11-21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1716153
Adams, D., Koike, H., Slama, M., & Coelho, T. (2019). Hereditary transthyretin amyloidosis:
a model of medical progress for a fatal disease. Nat Rev Neurol, 15(7), 387-404.
https://doi.org/10.1038/s41582-019-0210-4
Adams, D., Samuel, D., Goulon-Goeau, C., Nakazato, M., Costa, P. M., Feray, C., . . . Said,
G. (2000). The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy
after liver transplantation. Brain, 123 ( Pt 7), 1495-1504.
https://doi.org/10.1093/brain/123.7.1495
Adams, D., Suhr, O. B., Dyck, P. J., Litchy, W. J., Leahy, R. G., Chen, J., . . . Coelho, T.
(2017). Trial design and rationale for APOLLO, a Phase 3, placebo-controlled study
of patisiran in patients with hereditary ATTR amyloidosis with polyneuropathy. BMC
Neurol, 17(1), 181. https://doi.org/10.1186/s12883-017-0948-5Bibliografía
Adams, D., Suhr, O. B., Hund, E., Obici, L., Tournev, I., Campistol, J. M., . . . Coelho, T.
(2016). First European consensus for diagnosis, management, and treatment of
transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol, 29 Suppl 1(Suppl
1), S14-26. https://doi.org/10.1097/wco.0000000000000289
Akinc, A., Querbes, W., De, S., Qin, J., Frank-Kamenetsky, M., Jayaprakash, K. N., . . .
Maier, M. A. (2010). Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and
exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther, 18(7), 1357-1364.
https://doi.org/10.1038/mt.2010.85
Andersson, R. (1976). Familial amyloidosis with polyneuropathy. A clinical study based on
patients living in northern Sweden. Acta Med Scand Suppl, 590, 1-64.
Ando, Y., Coelho, T., Berk, J. L., Cruz, M. W., Ericzon, B. G., Ikeda, S., . . . Salvi, F. (2013).
Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J
Rare Dis, 8, 31. https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-31
Andrade, C. (1952). A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized
amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain, 75(3), 408-
427. https://doi.org/10.1093/brain/75.3.408
Araki, S., Mawatari, S., Ohta, M., Nakajima, A., & Kuroiwa, Y. (1968). Polyneuritic
amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol, 18(6), 593-602.
https://doi.org/10.1001/archneur.1968.00470360015001
Arda, O., Göksügür, N., & Tüzün, Y. (2014). Basic histological structure and functions of
facial skin. Clin Dermatol, 32(1), 3-13.
https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2013.05.021
Bakkers, M., Faber, C. G., Hoeijmakers, J. G. J., Lauria, G., & Merkies, I. S. J. (2014). Small
fibers, large impact: Quality of life in small-fiber neuropathy. Muscle & Nerve, 49(3),
329-336. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/mus.23910
Baron, R., Maier, C., Attal, N., Binder, A., Bouhassira, D., Cruccu, G., . . . Treede, R. D.
(2017). Peripheral neuropathic pain: a mechanism-related organizing principle
based on sensory profiles. Pain, 158(2), 261-272.
https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000753
Beirão, J. M., Malheiro, J., Lemos, C., Beirão, I., Costa, P., & Torres, P. (2015).
Ophthalmological manifestations in hereditary transthyretin (ATTR V30M) carriers:
a review of 513 cases. Amyloid, 22(2), 117-122.
https://doi.org/10.3109/13506129.2015.1015678Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 89
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Benson, M. D., & Kincaid, J. C. (2007). The molecular biology and clinical features of
amyloid neuropathy. Muscle Nerve, 36(4), 411-423.
https://doi.org/10.1002/mus.20821
Benson, M. D., Waddington-Cruz, M., Berk, J. L., Polydefkis, M., Dyck, P. J., Wang, A. K.,
. . . Coelho, T. (2018). Inotersen Treatment for Patients with Hereditary
Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med, 379(1), 22-31.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1716793
Berk, J. L., Suhr, O. B., Obici, L., Sekijima, Y., Zeldenrust, S. R., Yamashita, T., . . . Dyck,
P. J. (2013). Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a
randomized clinical trial. Jama, 310(24), 2658-2667.
https://doi.org/10.1001/jama.2013.283815
Bitzi, L. M., Lehnick, D., & Wilder-Smith, E. P. (2021). Small fiber neuropathy: Swiss cohort
characterization. Muscle Nerve, 64(3), 293-300. https://doi.org/10.1002/mus.27340
Bonaïti, B., Alarcon, F., Bonaïti-Pellié, C., & Planté-Bordeneuve, V. (2009). Parent-of-origin
effect in transthyretin related amyloid polyneuropathy. Amyloid, 16(3), 149-150.
https://doi.org/10.1080/13506120903093944
Bouhassira, D., Attal, N., Alchaar, H., Boureau, F., Brochet, B., Bruxelle, J., . . . Vicaut, E.
(2005). Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions
and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain,
114(1), 29-36. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.pain.2004.12.010
Bouhassira, D., Lantéri-Minet, M., Attal, N., Laurent, B., & Touboul, C. (2008). Prevalence
of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. PAIN,
136(3), 380-387. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.pain.2007.08.013
Brannagan, T. H., 3rd. (2012). Current issues in peripheral neuropathy. J Peripher Nerv
Syst, 17 Suppl 2, 1-3. https://doi.org/10.1111/j.1529-8027.2012.00387.x
Bril, V. (1999). NIS-LL: the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic
peripheral neuropathy. Eur Neurol, 41 Suppl 1, 8-13.
https://doi.org/10.1159/000052074
Buxbaum, J. N., & Ruberg, F. L. (2017). Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis:
an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be
overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans.
Genet Med, 19(7), 733-742. https://doi.org/10.1038/gim.2016.200
Cappellari, M., Cavallaro, T., Ferrarini, M., Cabrini, I., Taioli, F., Ferrari, S., . . . Fabrizi, G.
M. (2011). Variable presentations of TTR-related familial amyloid polyneuropathy inBibliografía
seventeen patients. J Peripher Nerv Syst, 16(2), 119-129.
https://doi.org/10.1111/j.1529-8027.2011.00331.x
Casellini, C. M., Parson, H. K., Richardson, M. S., Nevoret, M. L., & Vinik, A. I. (2013).
Sudoscan, a noninvasive tool for detecting diabetic small fiber neuropathy and
autonomic dysfunction. Diabetes Technol Ther, 15(11), 948-953.
https://doi.org/10.1089/dia.2013.0129
Castro, J., Miranda, B., Castro, I., de Carvalho, M., & Conceição, I. (2016). The diagnostic
accuracy of Sudoscan in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Clin
Neurophysiol, 127(5), 2222-2227. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2016.02.013
Chong, P. S. T., & Cros, D. P. (2004). Technology literature review: Quantitative sensory
testing. Muscle & Nerve, 29(5), 734-747.
https://doi.org/https://doi.org/10.1002/mus.20053
Coelho, T., Maia, L. F., Martins da Silva, A., Waddington Cruz, M., Planté-Bordeneuve, V.,
Lozeron, P., . . . Grogan, D. R. (2012). Tafamidis for transthyretin familial amyloid
polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology, 79(8), 785-792.
https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182661eb1
Coelho, T., Vinik, A., Vinik, E. J., Tripp, T., Packman, J., & Grogan, D. R. (2017). Clinical
measures in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Muscle & Nerve, 55(3),
323-332. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/mus.25257
Contijoch Roqueta, C., Izquierdo, M. F., & Arrabal Solano, L. (2020). Neuropatía de fibras
pequeñas: una revisión. Medicina de Familia. SEMERGEN, 46(4), 277-282.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.semerg.2019.11.003
Debanne, D., Campanac, E., Bialowas, A., Carlier, E., & Alcaraz, G. (2011). Axon
physiology. Physiol Rev, 91(2), 555-602.
https://doi.org/10.1152/physrev.00048.2009
Derry, S., Bell, R. F., Straube, S., Wiffen, P. J., Aldington, D., & Moore, R. A. (2019).
Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 1(1),
Cd007076. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007076.pub3
Devigili, G., Rinaldo, S., Lombardi, R., Cazzato, D., Marchi, M., Salvi, E., . . . Lauria, G.
(2019). Diagnostic criteria for small fibre neuropathy in clinical practice and
research. Brain, 142(12), 3728-3736. https://doi.org/10.1093/brain/awz333
Devigili, G., Tugnoli, V., Penza, P., Camozzi, F., Lombardi, R., Melli, G., . . . Lauria, G.
(2008). The diagnostic criteria for small fibre neuropathy: from symptoms to
neuropathology. Brain, 131(Pt 7), 1912-1925. https://doi.org/10.1093/brain/awn093Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 91
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Dohrn, M. F., Röcken, C., De Bleecker, J. L., Martin, J. J., Vorgerd, M., Van den Bergh, P.
Y., . . . Claeys, K. G. (2013). Diagnostic hallmarks and pitfalls in late-onset
progressive transthyretin-related amyloid-neuropathy. J Neurol, 260(12), 3093-
3108. https://doi.org/10.1007/s00415-013-7124-7
Dyck, P. J., Davies, J. L., Litchy, W. J., & O'Brien, P. C. (1997). Longitudinal assessment
of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic
Neuropathy Study cohort. Neurology, 49(1), 229-239.
https://doi.org/10.1212/wnl.49.1.229
Dyck, P. J., Kratz, K. M., Lehman, K. A., Karnes, J. L., Melton, L. J., 3rd, O'Brien, P. C., . .
. et al. (1991). The Rochester Diabetic Neuropathy Study: design, criteria for types
of neuropathy, selection bias, and reproducibility of neuropathic tests. Neurology,
41(6), 799-807. https://doi.org/10.1212/wnl.41.6.799
Dyck, P. J., Zimmerman, I. R., Johnson, D. M., Gillen, D., Hokanson, J. L., Karnes, J. L., .
. . O'Brien, P. C. (1996). A standard test of heat-pain responses using CASE IV. J
Neurol Sci, 136(1-2), 54-63. https://doi.org/10.1016/0022-510x(95)00277-9
Dyck, P. J. B., González-Duarte, A., Obici, L., Polydefkis, M., Wiesman, J. F., Antonino, I.,
. . . Dyck, P. J. (2019). Development of measures of polyneuropathy impairment in
hATTR amyloidosis: From NIS to mNIS + 7. Journal of the Neurological Sciences,
405. https://doi.org/10.1016/j.jns.2019.116424
Dyck, P. J. B., González-Duarte, A., Obici, L., Polydefkis, M., Wiesman, J. F., Antonino, I.,
. . . Dyck, P. J. (2019). Development of measures of polyneuropathy impairment in
hATTR amyloidosis: From NIS to mNIS + 7. J Neurol Sci, 405, 116424.
https://doi.org/10.1016/j.jns.2019.116424
Ericzon, B. G., Wilczek, H. E., Larsson, M., Wijayatunga, P., Stangou, A., Pena, J. R., . . .
Suhr, O. (2015). Liver Transplantation for Hereditary Transthyretin Amyloidosis:
After 20 Years Still the Best Therapeutic Alternative? Transplantation, 99(9), 1847-
1854. https://doi.org/10.1097/tp.0000000000000574
Fabry, V., Gerdelat, A., Acket, B., Cintas, P., Rousseau, V., Uro-Coste, E., . . . Pavy-Le
Traon, A. (2020). Which Method for Diagnosing Small Fiber Neuropathy? [Original
Research]. Frontiers in Neurology, 11. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00342
Fernández Fuertes, J., Rodríguez Vicente, Ó., Sánchez Herráez, S., & Ramos Pascua, L.
R. (2017). Early diagnosis of systemic amyloidosis by means of a transverse carpal
ligament biopsy carried out during carpal tunnel syndrome surgery. Med Clin (Barc),
148(5), 211-214. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.046 (Diagnóstico precozBibliografía
de amiloidosis sistémica mediante biopsia de ligamento transverso del carpo
durante la cirugía del síndrome del túnel carpiano.)
Gonzalez-Duarte, A. (2019). Autonomic involvement in hereditary transthyretin amyloidosis
(hATTR amyloidosis). Clinical Autonomic Research, 29(2), 245-251.
https://doi.org/10.1007/s10286-018-0514-2
González-López, E., López-Sainz, Á., & Garcia-Pavia, P. (2017). Diagnóstico y tratamiento
de la amiloidosis cardiaca por transtiretina. Progreso y esperanza
[10.1016/j.recesp.2017.05.018]. Revista Española de Cardiología, 70(11), 991-
1004. https://doi.org/10.1016/j.recesp.2017.05.018
Gorson, K. C., Herrmann, D. N., Thiagarajan, R., Brannagan, T. H., Chin, R. L., Kinsella, L.
J., & Ropper, A. H. (2008). Non-length dependent small fibre
neuropathy/ganglionopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 79(2), 163-169.
https://doi.org/10.1136/jnnp.2007.128801
Hawkins, P. N., Ando, Y., Dispenzeri, A., Gonzalez-Duarte, A., Adams, D., & Suhr, O. B.
(2015). Evolving landscape in the management of transthyretin amyloidosis. Ann
Med, 47(8), 625-638. https://doi.org/10.3109/07853890.2015.1068949
Hellman, U., Alarcon, F., Lundgren, H. E., Suhr, O. B., Bonaiti-Pellié, C., & Planté-
Bordeneuve, V. (2008). Heterogeneity of penetrance in familial amyloid
polyneuropathy, ATTR Val30Met, in the Swedish population. Amyloid, 15(3), 181-
186. https://doi.org/10.1080/13506120802193720
Hoitsma, E., Reulen, J. P. H., de Baets, M., Drent, M., Spaans, F., & Faber, C. G. (2004).
Small fiber neuropathy: a common and important clinical disorder. Journal of the
Neurological Sciences, 227(1), 119-130.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jns.2004.08.012
Holmgren, G., Steen, L., Ekstedt, J., Groth, C. G., Ericzon, B. G., Eriksson, S., . . . et al.
(1991). Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with
familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet, 40(3), 242-246.
https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1991.tb03085.x
Kaku, M., & Berk, J. L. (2019). Neuropathy Associated with Systemic Amyloidosis. Semin
Neurol, 39(5), 578-588. https://doi.org/10.1055/s-0039-1688994
Kim, D. H., Zeldenrust, S. R., Low, P. A., & Dyck, P. J. (2009). Quantitative sensation and
autonomic test abnormalities in transthyretin amyloidosis polyneuropathy. Muscle
Nerve, 40(3), 363-370. https://doi.org/10.1002/mus.21332Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 93
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Klein-Weigel, P. F., Volz, T. S., & Richter, J. G. (2018). Erythromelalgia. Vasa, 47(2), 91-
97. https://doi.org/10.1024/0301-1526/a000675
Koike, H., & Katsuno, M. (2020). Transthyretin Amyloidosis: Update on the Clinical
Spectrum, Pathogenesis, and Disease-Modifying Therapies. Neurol Ther, 9(2), 317-
333. https://doi.org/10.1007/s40120-020-00210-7
Koike, H., Kawagashira, Y., Iijima, M., Yamamoto, M., Hattori, N., Tanaka, F., . . . Sobue,
G. (2008). Electrophysiological features of late-onset transthyretin Met30 familial
amyloid polyneuropathy unrelated to endemic foci. J Neurol, 255(10), 1526-1533.
https://doi.org/10.1007/s00415-008-0962-z
Kucera, P., Goldenberg, Z., & Kurca, E. (2004). Sympathetic skin response: review of the
method and its clinical use. Bratisl Lek Listy, 105(3), 108-116.
Kuritzky, L., Espay, A. J., Gelblum, J., Payne, R., & Dietrich, E. (2015). Diagnosing and
treating neurogenic orthostatic hypotension in primary care. Postgrad Med, 127(7),
702-715. https://doi.org/10.1080/00325481.2015.1050340
Langford, J. S., Tokita, E., Martindale, C., Millsap, L., Hemp, J., Pace, L. A., & Cortez, M.
M. (2022). Quantitative gastrointestinal function and corresponding symptom
profiles in autonomic neuropathy. Front Neurol, 13, 1027348.
https://doi.org/10.3389/fneur.2022.1027348
Lauria, G., Bakkers, M., Schmitz, C., Lombardi, R., Penza, P., Devigili, G., . . . Merkies, I.
S. (2010). Intraepidermal nerve fiber density at the distal leg: a worldwide normative
reference study. J Peripher Nerv Syst, 15(3), 202-207.
https://doi.org/10.1111/j.1529-8027.2010.00271.x
Lefaucheur, J. P. (2014). Neuropathies douloureuses et atteinte des petites fibres. Revue
Neurologique, 170(12), 825-836.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.neurol.2014.10.008
Lefaucheur, J. P., Wahab, A., Planté-Bordeneuve, V., Sène, D., Ménard-Lefaucheur, I.,
Rouie, D., . . . Ng Wing Tin, S. (2015). Diagnosis of small fiber neuropathy: A
comparative study of five neurophysiological tests. Neurophysiologie
Clinique/Clinical Neurophysiology, 45(6), 445-455.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.neucli.2015.09.012
Lehrke, S., Steen, H., Kristen, A. V., Merten, C., Lossnitzer, D., Dengler, T. J., . . .
Giannitsis, E. (2009). Serum levels of NT-proBNP as surrogate for cardiac amyloid
burden: new evidence from gadolinium-enhanced cardiac magnetic resonanceBibliografía
imaging in patients with amyloidosis. Amyloid, 16(4), 187-195.
https://doi.org/10.3109/13506120903421538
Liampas, A., Rekatsina, M., Vadalouca, A., Paladini, A., Varrassi, G., & Zis, P. (2021).
Pharmacological Management of Painful Peripheral Neuropathies: A Systematic
Review. Pain Ther, 10(1), 55-68. https://doi.org/10.1007/s40122-020-00210-3
Loavenbruck, A. J., Singer, W., Mauermann, M. L., Sandroni, P., PJ, B. D., Gertz, M., . . .
Low, P. A. (2016). Transthyretin amyloid neuropathy has earlier neural involvement
but better prognosis than primary amyloid counterpart: an answer to the paradox?
Ann Neurol, 80(3), 401-411. https://doi.org/10.1002/ana.24725
Lobato, L., & Rocha, A. (2012). Transthyretin amyloidosis and the kidney. Clin J Am Soc
Nephrol, 7(8), 1337-1346. https://doi.org/10.2215/cjn.08720811
Luigetti, M., Romano, A., Di Paolantonio, A., Bisogni, G., & Sabatelli, M. (2020). Diagnosis
and Treatment of Hereditary Transthyretin Amyloidosis (hATTR) Polyneuropathy:
Current Perspectives on Improving Patient Care. Ther Clin Risk Manag, 16, 109-
123. https://doi.org/10.2147/tcrm.s219979
Mahfouz, M., Maruyama, R., & Yokota, T. (2020). Inotersen for the Treatment of Hereditary
Transthyretin Amyloidosis. Methods Mol Biol, 2176, 87-98.
https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0771-8_6
Mariani, L. L., Lozeron, P., Théaudin, M., Mincheva, Z., Signate, A., Ducot, B., . . . Adams,
D. (2015). Genotype-phenotype correlation and course of transthyretin familial
amyloid polyneuropathies in France. Ann Neurol, 78(6), 901-916.
https://doi.org/10.1002/ana.24519
Martins, A. C., Rosa, A. M., Costa, E., Tavares, C., Quadrado, M. J., & Murta, J. N. (2015).
Ocular Manifestations and Therapeutic Options in Patients with Familial Amyloid
Polyneuropathy: A Systematic Review. Biomed Res Int, 2015, 282405.
https://doi.org/10.1155/2015/282405
Mathias, C. J., & Bannister, S. R. (2013). Autonomic FailureA Textbook of Clinical Disorders
of the Autonomic Nervous System: A Textbook of Clinical Disorders of the
Autonomic Nervous System. Oxford University Press.
https://doi.org/10.1093/med/9780198566342.001.0001
Matsunaga, N., Anan, I., Forsgren, S., Nagai, R., Rosenberg, P., Horiuchi, S., . . . Suhr, O.
B. (2002). Advanced glycation end products (AGE) and the receptor for AGE are
present in gastrointestinal tract of familial amyloidotic polyneuropathy patients butCaracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 95
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
do not induce NF-kappaB activation. Acta Neuropathol, 104(5), 441-447.
https://doi.org/10.1007/s00401-002-0574-0
Maurer, M. S., Hanna, M., Grogan, M., Dispenzieri, A., Witteles, R., Drachman, B., . . .
Rapezzi, C. (2016). Genotype and Phenotype of Transthyretin Cardiac Amyloidosis:
THAOS (Transthyretin Amyloid Outcome Survey). J Am Coll Cardiol, 68(2), 161-
172. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.596
Menorca, R. M., Fussell, T. S., & Elfar, J. C. (2013). Nerve physiology: mechanisms of injury
and recovery. Hand Clin, 29(3), 317-330. https://doi.org/10.1016/j.hcl.2013.04.002
Munsat, T. L. (1989). Quantification of neurologic deficit 1ª Edición (Butterworths, Ed.).
O'Brien, P. C., & Dyck, P. J. (1995). Procedures for setting normal values. Neurology, 45(1),
17-23. https://doi.org/10.1212/wnl.45.1.17
Obayashi, K., Ando, Y., Nakamura, M., Yamashita, T., Ueda, M., Haraoka, K., . . . Uchino,
M. (2004). Near-infrared spectrophotoscopy of finger venules in assessment of
autonomic dysfunction. Neurology, 63(1), 164-166.
https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000133135.10172.f3
Park, J. W., Okamoto, L. E., Shibao, C. A., & Biaggioni, I. (2020). Pharmacologic treatment
of orthostatic hypotension. Auton Neurosci, 229, 102721.
https://doi.org/10.1016/j.autneu.2020.102721
Petropoulos, I. N., Ponirakis, G., Ferdousi, M., Azmi, S., Kalteniece, A., Khan, A., . . . Malik,
R. A. (2021). Corneal Confocal Microscopy: A Biomarker for Diabetic Peripheral
Neuropathy. Clin Ther, 43(9), 1457-1475.
https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2021.04.003
Picken, M. M., Herrera, G. A., & Dogan, A. (2015). Amyloid and related disorders: surgical
pathology and clinical correlations. Humana Press.
Planté-Bordeneuve, V., Ferreira, A., Lalu, T., Zaros, C., Lacroix, C., Adams, D., & Said, G.
(2007). Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy
(TTR-FAP). Neurology, 69(7), 693-698.
https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000267338.45673.f4
Planté-Bordeneuve, V., & Said, G. (2011). Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol,
10(12), 1086-1097. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(11)70246-0
Pérez Zauner, A. M. (2016). Caracterización sociodemográfica de las enfermedades
huérfanas en Colombia Universidad del Rosario].
Rapezzi, C., Quarta, C. C., Obici, L., Perfetto, F., Longhi, S., Salvi, F., . . . Perlini, S. (2013).
Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-relatedBibliografía
amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. Eur Heart J,
34(7), 520-528. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs123
Richardson, S. J. (2007). Cell and molecular biology of transthyretin and thyroid hormones.
Int Rev Cytol, 258, 137-193. https://doi.org/10.1016/s0074-7696(07)58003-4
Ruberg, F. L., & Berk, J. L. (2012). Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation,
126(10), 1286-1300. https://doi.org/10.1161/circulationaha.111.078915
Rubinow, A., & Cohen, A. S. (1986). Scalloped pupils in familial amyloid polyneuropathy.
Arthritis Rheum, 29(3), 445-447. https://doi.org/10.1002/art.1780290323
Said, G., Grippon, S., & Kirkpatrick, P. (2012). Tafamidis. In Nat Rev Drug Discov (Vol. 11,
pp. 185-186). https://doi.org/10.1038/nrd3675
Saraiva, M. J., Magalhaes, J., Ferreira, N., & Almeida, M. R. (2012). Transthyretin
deposition in familial amyloidotic polyneuropathy. Curr Med Chem, 19(15), 2304-
2311. https://doi.org/10.2174/092986712800269236
Sattianayagam, P. T., Hahn, A. F., Whelan, C. J., Gibbs, S. D., Pinney, J. H., Stangou, A.
J., . . . Gillmore, J. D. (2012). Cardiac phenotype and clinical outcome of familial
amyloid polyneuropathy associated with transthyretin alanine 60 variant. Eur Heart
J, 33(9), 1120-1127. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr383
Schmidt, H. H., Waddington-Cruz, M., Botteman, M. F., Carter, J. A., Chopra, A. S., Hopps,
M., . . . Amass, L. (2018). Estimating the global prevalence of transthyretin familial
amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve, 57(5), 829-837.
https://doi.org/10.1002/mus.26034
Sekijima, Y., Tojo, K., Morita, H., Koyama, J., & Ikeda, S. (2015). Safety and efficacy of
long-term diflunisal administration in hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis.
Amyloid, 22(2), 79-83. https://doi.org/10.3109/13506129.2014.997872
Sekijima, Y., Ueda, M., Koike, H., Misawa, S., Ishii, T., & Ando, Y. (2018). Diagnosis and
management of transthyretin familial amyloid polyneuropathy in Japan: red-flag
symptom clusters and treatment algorithm. Orphanet J Rare Dis, 13(1), 6.
https://doi.org/10.1186/s13023-017-0726-x
Sekijima, Y., Yazaki, M., Oguchi, K., Ezawa, N., Yoshinaga, T., Yamada, M., . . . Ikeda, S.
(2016). Cerebral amyloid angiopathy in posttransplant patients with hereditary
ATTR amyloidosis. Neurology, 87(8), 773-781.
https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000003001Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 97
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Sletten, D. M., Suarez, G. A., Low, P. A., Mandrekar, J., & Singer, W. (2012). COMPASS
31: a refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score. Mayo Clin
Proc, 87(12), 1196-1201. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2012.10.013
Smith, S. C., Lamping, D. L., & Maclaine, G. D. H. (2012). Measuring health-related quality
of life in diabetic peripheral neuropathy: A systematic review. Diabetes Research
and Clinical Practice, 96(3), 261-270. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.11.013
Snell, R. S. (2007). Neuroanatomía clínica. Ed. Médica Panamericana.
Stewart, J. D., Low, P. A., & Fealey, R. D. (1992). Distal small fiber neuropathy: results of
tests of sweating and autonomic cardiovascular reflexes. Muscle Nerve, 15(6), 661-
665. https://doi.org/10.1002/mus.880150605
Suanprasert, N., Berk, J. L., Benson, M. D., Dyck, P. J., Klein, C. J., Gollob, J. A., . . .
Karsten, V. (2014). Retrospective study of a TTR FAP cohort to modify NIS+7 for
therapeutic trials. J Neurol Sci, 344(1-2), 121-128.
https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.06.041
Suhr, O. B., Larsson, M., Ericzon, B. G., & Wilczek, H. E. (2016). Survival After
Transplantation in Patients With Mutations Other Than Val30Met: Extracts From the
FAP World Transplant Registry. Transplantation, 100(2), 373-381.
https://doi.org/10.1097/tp.0000000000001021
Sène, D. (2018). Small fiber neuropathy: Diagnosis, causes, and treatment. Joint Bone
Spine, 85(5), 553-559. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2017.11.002
Terkelsen, A. J., Karlsson, P., Lauria, G., Freeman, R., Finnerup, N. B., & Jensen, T. S.
(2017). The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations,
evaluations, and causes. Lancet Neurol, 16(11), 934-944.
https://doi.org/10.1016/s1474-4422(17)30329-0
Tesfaye, S., Boulton, A. J., Dyck, P. J., Freeman, R., Horowitz, M., Kempler, P., . . . Valensi,
P. (2010). Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria,
estimation of severity, and treatments. Diabetes Care, 33(10), 2285-2293.
https://doi.org/10.2337/dc10-1303
Thaisetthawatkul, P., Fernandes Filho, J. A., & Herrmann, D. N. (2013). Contribution of
QSART to the diagnosis of small fiber neuropathy. Muscle Nerve, 48(6), 883-888.
https://doi.org/10.1002/mus.23891
Themistocleous, A. C., Ramirez, J. D., Serra, J., & Bennett, D. L. (2014). The clinical
approach to small fibre neuropathy and painful channelopathy. Pract Neurol, 14(6),
368-379. https://doi.org/10.1136/practneurol-2013-000758Bibliografía
Treede, R. D., Lorenz, J., & Baumgärtner, U. (2003). Clinical usefulness of laser-evoked
potentials. Neurophysiol Clin, 33(6), 303-314.
https://doi.org/10.1016/j.neucli.2003.10.009
Treister, R., O'Neil, K., Downs, H. M., & Oaklander, A. L. (2015). Validation of the composite
autonomic symptom scale 31 (COMPASS-31) in patients with and without small
fiber polyneuropathy. Eur J Neurol, 22(7), 1124-1130.
https://doi.org/10.1111/ene.12717
Tsuzuki, T., Mita, S., Maeda, S., Araki, S., & Shimada, K. (1985). Structure of the human
prealbumin gene. J Biol Chem, 260(22), 12224-12227.
Vetrugno, R., Liguori, R., Cortelli, P., & Montagna, P. (2003). Sympathetic skin response:
basic mechanisms and clinical applications. Clin Auton Res, 13(4), 256-270.
https://doi.org/10.1007/s10286-003-0107-5
Vieira, M., & Saraiva, M. J. (2014). Transthyretin: a multifaceted protein. Biomol Concepts,
5(1), 45-54. https://doi.org/10.1515/bmc-2013-0038
Vinik, E. J., Hayes, R. P., Oglesby, A., Bastyr, E., Barlow, P., Ford-Molvik, S. L., & Vinik, A.
I. (2005). The development and validation of the Norfolk QOL-DN, a new measure
of patients' perception of the effects of diabetes and diabetic neuropathy. Diabetes
Technol Ther, 7(3), 497-508. https://doi.org/10.1089/dia.2005.7.497
Vinik, E. J., Vinik, A. I., Paulson, J. F., Merkies, I. S., Packman, J., Grogan, D. R., & Coelho,
T. (2014). Norfolk QOL-DN: validation of a patient reported outcome measure in
transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst, 19(2), 104-114.
https://doi.org/10.1111/jns5.12059
Walk, D., Sehgal, N., Moeller-Bertram, T., Edwards, R. R., Wasan, A., Wallace, M., . . .
Backonja, M. M. (2009). Quantitative sensory testing and mapping: a review of
nonautomated quantitative methods for examination of the patient with neuropathic
pain. Clin J Pain, 25(7), 632-640. https://doi.org/10.1097/AJP.0b013e3181a68c64
Wang, Q., Liu, C., & Zhang, Z. (2016). Transthyretin and Normal Human Pregnancy: Mini
Review. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 26(3), 273-277.
https://doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2016017323
Waxman, S. G., Arias Rebatet, G., & Medina Soriano, C. A. (2004). Neuroanatomía clínica.
Wieczorek, E., & Ożyhar, A. (2021). Transthyretin: From Structural Stability to
Osteoarticular and Cardiovascular Diseases. Cells, 10(7).
https://doi.org/10.3390/cells10071768Caracterización de Pacientes con hATTR-PN Usando QST en un Centro de 99
Investigación Electrofisiológica en la Ciudad de Bogotá
Wilczek, H. E., Larsson, M., & Ericzon, B. G. (2011). Long-term data from the Familial
Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid, 18
Suppl 1, 193-195. https://doi.org/10.3109/13506129.2011.574354072
Wixner, J., Mundayat, R., Karayal, O. N., Anan, I., Karling, P., & Suhr, O. B. (2014). THAOS:
gastrointestinal manifestations of transthyretin amyloidosis - common complications
of a rare disease. Orphanet J Rare Dis, 9, 61. https://doi.org/10.1186/1750-1172-9-
61
Wixner, J., Suhr, O. B., & Anan, I. (2018). Management of gastrointestinal complications in
hereditary transthyretin amyloidosis: a single-center experience over 40 years.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 12(1), 73-81.
https://doi.org/10.1080/17474124.2018.1397511
Yamashita, T., Ando, Y., Okamoto, S., Misumi, Y., Hirahara, T., Ueda, M., . . . Uchino, M.
(2012). Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid
polyneuropathy. Neurology, 78(9), 637-643.
https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318248df18
Yee, A. W., Aldeghi, M., Blakeley, M. P., Ostermann, A., Mas, P. J., Moulin, M., . . . Forsyth,
V. T. (2019). A molecular mechanism for transthyretin amyloidogenesis. Nat
Commun, 10(1), 925. https://doi.org/10.1038/s41467-019-08609-z