Protocolo de investigación “tuberculosis en niños y adolescentes candidatos a trasplante de precursores hematopoyéticos en un hospital pediátrico de referencia nacional en Colombia: estimación de prevalencia y descripción comparativa de desenlaces de morbimortalidad en pacientes con infección versus pacientes sin infección. 2015-2016
Autor: Torres Páez, Johanna Carolina
Asesor: Echeverry Raad, Jairo (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: A pesar de su identificación hace más de cien años y a pesar de la disponibilidad de estrategias  efectivas de diagnóstico y tratamiento, la Tuberculosis constituye un ejemplo clásico de  enfermedad tropical ligada a la inequidad social; es aún una de las diez principales causas de  mortalidad asociada a enfermedades infecciosas, a nivel mundial. Uno de cada tres individuos a  nivel mundial tiene infección por Mycobacterium tuberculosis. La mayoría de estos casos  corresponde a infecciones latentes (condición en que no hay manifestaciones clínicas de  enfermedad por Tuberculosis). La prevalencia de esta infección es potencialmente subestimada  en la población de niños y adolescentes colombianos.  La tasa de incidencia de cáncer en población pediátrica en Colombia, ha aumentado de manera  sostenida en los últimos años, constituyéndose como la tercera causa de muerte en niños entre  1 y 10 años de edad. El trasplante de precursores hematopoyéticos se constituye como una  estrategia de tratamiento curativo del cáncer. Los regímenes de inmunosupresión en  condiciones de trasplante pueden conllevar a un riesgo elevado de progresión a enfermedad por  Tuberculosis desde una infección latente. La incidencia de enfermedad por Tuberculosis en  receptores de trasplante alogénico varía entre menos de 1% y 16% , según el área geográfica  de residencia, el tipo de trasplante y el régimen de inmunosupresión.  En la práctica clínica, no se aplican de manera sistemática pruebas de tamización de infección  latente en niños candidatos a trasplante de precursores hematopoyéticos, en un ámbito local. El  riesgo de enfermedad por Tuberculosis post trasplante de órgano sólido y de precursores  hematopoyéticos, se ha estudiado e identificado como elevado en países de alta prevalencia,  pero en Colombia, país de mediana prevalencia, la frecuencia de infección latente e incidencia  de enfermedad por Tuberculosis en niños receptores de trasplante son desconocidas. Además,  si bien el tratamiento de infecciones latentes reduciría el riesgo de progresión a enfermedad  activa, los efectos secundarios de los antibióticos dirigidos a Mycobacterium tuberculosis pueden  incrementar la hepatotoxicidad de la quimioterapia administrada durante y con posterioridad al trasplante. Tales factores hacen necesario conducir investigaciones, en un ámbito nacional,  dirigidas a determinar la frecuencia de infección por Tuberculosis en niños colombianos  candidatos a trasplante, el riesgo de progresión a enfermedad activa y la conveniencia del  tamización y tratamiento de infecciones latentes de manera previa al trasplante.  La investigación enmarcada en este protocolo corresponde a un estudio de prevalencia, cuyo  objetivo principal es estimar la frecuencia de infección por Tuberculosis en niños candidatos a  trasplante de precursores hematopoyéticos, admitidos durante un período de un año, a la  Unidad de Trasplantes de la Fundación Hospital de la Misericordia, única institución de  referencia para trasplante de precursores hematopoyéticos en pacientes pediátricos, en la  ciudad de Bogotá, Colombia. Este estudio, en nuestro entendimiento, es el primero realizado en  Colombia, que logrará una aproximación a la carga de enfermedad e infección por Tuberculosis  en niños receptores de trasplante, y se constituirá como la primera fase de una línea de  investigación dirigida a evaluar el impacto que el tamización de Tuberculosis, y su tratamiento,  puede tener sobre el pronóstico de niños y adolescentes receptores de trasplante de  precursores hematopoyéticos.

PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN
“TUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES
CANDIDATOS A TRASPLANTE DE PRECURSORES
HEMATOPOYÉTICOS EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO
DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA:
ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN
COMPARATIVA DE DESENLACES DE
MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN
VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-2016”.
Johanna Carolina Torres Páez
Especialidad de Pediatría
Departamento de Pediatría
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Bogotá, Colombia
2015PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN
“TUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A
TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS EN UN
HOSPITAL PEDIÁTRICO DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA:
ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA DE
DESENLACES DE MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN
VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-2016”.
Johanna Carolina Torres Páez
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Pediatría
Director:
Dr. Germán Camacho Moreno. MD. Especialista en Pediatría. Especialista en
Infectología Pediátrica
Codirector:
Dr. Jairo Echeverry Raad. MD. Especialista en Pediatría. MSc en Epidemiología Clínica
Línea de Investigación:
Infección y enfermedad por Tuberculosis en niños y adolescentes receptores de
trasplante de precursores hematopoyéticos: prevalencia, factores de riesgo e impacto de
su tamización y de su tratamiento sobre desenlaces de morbimortalidad.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría
Bogotá, Colombia
2015“La más catastrófica enfermedad en estos
días no es Lepra ni Tuberculosis, sino el
sentirse abandonado por otros. El mayor mal
es la terrible indiferencia del hombre hacia su
vecino que vive en la siguiente calle,
agobiado por el abandono, la corrupción y la
pobreza”.
Modificado de Madre Teresa de Calcuta
Dirigido a todos los niños
con enfermedades oncológicas, cuya resiliencia
ha inspirado la ideación y el desarrollo del estudio
enmarcado en este protocolo.Agradecimientos
Expreso mi agradecimiento a las personas que han contribuido al diseño del presente
protocolo de investigación, y a la ejecución inicial del estudio enmarcado en el mismo.
Agradezco:
Al Dr. Jairo Echeverry Raad, MD, Especialista en Pediatría y MSc en Epidemiología
Clínica, docente del Departamento de Pediatría, por sus enseñanzas en el diseño de
estudios epidemiológicos y su apoyo absoluto a lo largo del programa de residencia de
Pediatría.
Al Dr. Germán Camacho, MD, Especialista en Infectología Pediátrica, docente del
Departamento de Pediatría, por su asesoría temática y apoyo pleno en el diseño y
desarrollo del estudio.
Al Dr. Carlos Parra, PhD en Inmunología, profesor asociado del Departamento de
Microbiología de la Universidad Nacional de Colombia, y a la Dra. Martha Murcia, PhD en
Microbiología y directora del Grupo de Investigación en Micobacterias de la Universidad
Nacional de Colombia, por su contribución en los aspectos logísticos del estudio, y por
ser paradigmas a seguir de perseverancia y disciplina.VIII
“TUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE DE PRECURSORES
HEMATOPOYÉTICOS EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA:
ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA DE DESENLACES DE
MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-
2016”.
Descripción del proyecto
TÍTULO DEL PROYECTO Tuberculosis en niños y adolescentes candidatos a
trasplante de precursores heamtopoyéticos en un
hospital pediátrico de referencia nacional en
Colombia: estimación de prevalencia y descripción
comparativa de desenlaces de morbimortalidad en
pacientes con infección versus pacientes sin
infección.2015-2016”.
Investigador Principal Johanna Carolina Torres Páez. MD. Residente
Especialidad de Pediatría. Universidad Nacional de
Colombia
Co-Investigadores -Marcela Estupiñán. MD. Especialista
Oncohematología Pediátrica. Especialista en
Trasplante de Precursores Hematopoyéticos.
Fundación Hospital de la Misericordia.
-Mauricio Chaparro. MD. Especialista
Oncohematología Pediátrica. Especialista en
Trasplante de Precursores Hematopoyéticos.
Fundación Hospital de la Misericordia.
Director Germán Camacho Moreno. MD. Especialista en
Infetología Pediátrica. Docente Departamento de
Pediatría. Universidad Nacional de Colombia
Co-Director Jairo Echeverry Raad. MD. Especialista en
Pediatría. Msc en Epidemiología Clínica. Docente
Departamento de Pediatría. Universidad Nacional de
Colombia
Tipo de estudio: Estudio de cohorte prospectivo
Duración de Fase de ejecución de estudio 18 mesesTUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE DE PRECURSORES IX
HEMATOPOYÉTICOS EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA:
ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA DE DESENLACES DE
MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-
2016”.
Resumen
A pesar de su identificación hace más de cien años y a pesar de la disponibilidad de estrategias
efectivas de diagnóstico y tratamiento, la Tuberculosis constituye un ejemplo clásico de
enfermedad tropical ligada a la inequidad social; es aún una de las diez principales causas de
mortalidad asociada a enfermedades infecciosas, a nivel mundial. Uno de cada tres individuos a
nivel mundial tiene infección por Mycobacterium tuberculosis. La mayoría de estos casos
corresponde a infecciones latentes (condición en que no hay manifestaciones clínicas de
enfermedad por Tuberculosis). La prevalencia de esta infección es potencialmente subestimada
en la población de niños y adolescentes colombianos.
La tasa de incidencia de cáncer en población pediátrica en Colombia, ha aumentado de manera
sostenida en los últimos años, constituyéndose como la tercera causa de muerte en niños entre
1 y 10 años de edad. El trasplante de precursores hematopoyéticos se constituye como una
estrategia de tratamiento curativo del cáncer. Los regímenes de inmunosupresión en
condiciones de trasplante pueden conllevar a un riesgo elevado de progresión a enfermedad por
Tuberculosis desde una infección latente. La incidencia de enfermedad por Tuberculosis en
receptores de trasplante alogénico varía entre menos de 1% y 16% , según el área geográfica
de residencia, el tipo de trasplante y el régimen de inmunosupresión.
En la práctica clínica, no se aplican de manera sistemática pruebas de tamización de infección
latente en niños candidatos a trasplante de precursores hematopoyéticos, en un ámbito local. El
riesgo de enfermedad por Tuberculosis post trasplante de órgano sólido y de precursores
hematopoyéticos, se ha estudiado e identificado como elevado en países de alta prevalencia,
pero en Colombia, país de mediana prevalencia, la frecuencia de infección latente e incidencia
de enfermedad por Tuberculosis en niños receptores de trasplante son desconocidas. Además,
si bien el tratamiento de infecciones latentes reduciría el riesgo de progresión a enfermedad
activa, los efectos secundarios de los antibióticos dirigidos a Mycobacterium tuberculosis pueden
incrementar la hepatotoxicidad de la quimioterapia administrada durante y con posterioridad alX TUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE DE PRECURSORES
HEMATOPOYÉTICOS EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA:
ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA DE DESENLACES DE
MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-
2016”.
trasplante. Tales factores hacen necesario conducir investigaciones, en un ámbito nacional,
dirigidas a determinar la frecuencia de infección por Tuberculosis en niños colombianos
candidatos a trasplante, el riesgo de progresión a enfermedad activa y la conveniencia del
tamización y tratamiento de infecciones latentes de manera previa al trasplante.
La investigación enmarcada en este protocolo corresponde a un estudio de prevalencia, cuyo
objetivo principal es estimar la frecuencia de infección por Tuberculosis en niños candidatos a
trasplante de precursores hematopoyéticos, admitidos durante un período de un año, a la
Unidad de Trasplantes de la Fundación Hospital de la Misericordia, única institución de
referencia para trasplante de precursores hematopoyéticos en pacientes pediátricos, en la
ciudad de Bogotá, Colombia. Este estudio, en nuestro entendimiento, es el primero realizado en
Colombia, que logrará una aproximación a la carga de enfermedad e infección por Tuberculosis
en niños receptores de trasplante, y se constituirá como la primera fase de una línea de
investigación dirigida a evaluar el impacto que el tamización de Tuberculosis, y su tratamiento,
puede tener sobre el pronóstico de niños y adolescentes receptores de trasplante de
precursores hematopoyéticos.
Palabras clave: Niños / huésped inmunocomprometido / trasplante de precursores
hematopoyéticos / Tuberculosis / Tuberculosis latente / prevalencia.
Abstract
Although identified more than a century ago, and despite availability of effective
diagnostic tests and therapeutic strategies, Tuberculosis is a classical paradigm of a
neglected tropical infectious disease, deeply attached to social inequity; it remains one of
the top infectious kiillers worldwide. One among three individuals has Tuberculosis in the
whole world. The vas majority of cases correspond to latent infections (condition where
there are not clinical manifestations of disease). Frequency of this infection is potentially
under estimated in Colombian children and adolescents.
Incidence rate of cancer in pediatric population has steadily increased last years, and it is
the third leading cause of death in children aged 1 to 14 years in Colombia.
Hematopoietic Stem Cell Transplant is a curative option in treatment of cancer.
Transplant recipients undergo immunosuppressive therapies which might imply a high risk
of progression to Tuberculosis disease from a latent infection. Incidence of TuberculosisTUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE DE PRECURSORES XI
HEMATOPOYÉTICOS EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA:
ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA DE DESENLACES DE
MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-
2016”.
disease in allogenic transplant recipients varies between less than 1% and 16%,
according to geographic region of residence, typo of transplant and immunosuppression
regimens.
In the clinical setting, routine use of screening tests for latent infection in children and
adolescents who are candidates to hematopoietic stem cell transplant is not used in our
hospital. Risk of Tuberculosis disease after hematopoietic stem cell transplant has been
studied and identified as high in countries of high prevalence of Tuberculosis.
Nevertheless, in Colombia, a country of intermediate prevalence of Tuberculosis,
frequency of latent infection and incidence of Tuberculosis disease in pediatric blood and
bone marrow transplantation recipients are unknown. Furthermore, although treatment of
latent infection would reduce the risk for development of active disease, side effects that
are associated with antibiotics for Mycobacterum tuberculosis infection might increase
hepatotoxicity of chemotherapy that is administered during transplantation and after this.
Those factors raise the need to conduct research, in a national scope, on frequency of
Tuberculosis infection in colombian children who are candidates to transplant, on risk of
progression to active disease, and on justification of screeening and treatment of latent
infections prior to transplant.
The investigation that is enclosed in this research protocol corresponds to a Prevalence
study, whose main aim is to estimate the frequency of Tuberculosis infection in children
who are candidates for hematopoietic stem cell transplant, who will have been admitted
throughout a year, to the Blood and Bone Marrow transplantation Unit of Fundación
Hospital de la Misericordia, which is the only available institution for hematopoietic stem
cell transplant in children in Bogotá, Colombia. This study, to the best of our knowledge,
will be the first ever conducted in Colombia, which will gain an approximation to the
burden of Tuberculosis disease and infection in pediatric recipients of hematopoietic stem
cell transplant. It will also be the first phase of a line of research that is aimed to assess
the impact of screening of latent infection, and its treatment, on the prognosis of children
and adolescents who are recipients of transplant.
Keywords: children / immunocompromised host / hematopoietic stem cell transplant /
Tuberculosis / latent Tuberculosis / prevalence.XII TUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE DE PRECURSORES
HEMATOPOYÉTICOS EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA:
ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA DE DESENLACES DE
MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-
2016”.
Contenido Pág
Resumen IX
Lista de tablas XIII
Lista de símbolos XIII
Introducción 18
A. Planteamiento del problema 18
B. Causas del problema 23
C. Posibles soluciones 23
D. Resultados esperados y potenciales beneficios 24
E. Repercusión en Investigaciones futuras 24
1. Justificación 25
2. Hipótesis 27
3. Descripción del proyecto 28
3.1 Pregunta de investigación 28
3.2 Objetivo general de línea de investigación 28
3.3. Objtivos principales 29
3.4 Objetivos específicos 30
3.5 Efectos previstos 30
3.6 Diagrama de línea de investigación 32
4. Marco teórico 33
5.Metodología 40
5.1 Tipo de estudio 40
5.2 Definición de sujetos de estudio 42
5.3 Criterios de selección 42
5.4 Fase de pre ejecución de estudio 43
5.5 Selección de pacientes 45
5.6 Detección de infección y enfermedad por Tuberculosis 47
5.7 Seguimiento de desenlaces 55
5.8 Diagrama de flujo de metodología 57
6. Plan de Análisis 58
7. Aprovechamiento de resultados 59
8. Consideraciones éticas 60
A. Anexo 1. Tabla de variables
B. Anexo 2. Formato de recolección de datos
C. Anexo 3. Lista de chequeo
D. Anexo 4. Consentimiento informado
E. Anexo 5. Estandarización de pruebas de tamización
F. Anexo 6. Presupuesto
ReferenciasTUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE DE PRECURSORES XIII
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ESTIMACIÓN DE PREVALENCIA Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA DE DESENLACES DE
MORBIMORTALIDAD EN PACIENTES CON INFECCIÓN VERSUS PACIENTES SIN INFECCIÓN. 2015-
2016”.
Lista de tablas y figuras
Pág.
Tabla 1. Efectos previstos del estudio 30
Tabla 2. Interpretación de PPD e IGRA 48
Tabla 3. Esquema supervisado de tratamiento de Tuberculosis 51
Tabla 4. Pruebas diagnósticas de enfermedad por Tuberculosis 54
Tabla 5. Riesgos y estrategias de mitigación 62
Figura 1. Diagrama de línea de investigación 32
Figura 2. Diagrama de flujo Metodología Fase I 57Lista de símbolos
PPD (TST). Prueba de Tuberculina
M. tuberculosis. Mycobacterium tuberculosis
HSCT. Trasplante de células madre hematopoyéticas
VIH. Virus de Inmunodeficiencia Humana
IGRA. Test de liberación de interferón gamma
BCG. Vacuna de bacilo Calmette Guerin
CT. Tomografía de tórax.
PCR. Reacción en cadena de polimerasa
OMS. Organización Mundial de la Salud
HOMI. Fundación Hospital de la Misericordia18
Introducción
A. Planteamiento del problema
Una de cada tres personas a nivel mundial presenta actualmente infección por
Mycobacterium tuberculosis 1, 2. En la mayoría de los pacientes, la infección
correspondiente a Tuberculosis latente, sin diagnóstico y por ende en riesgo potencial de
progresión a enfermedad por Tuberculosis 2. En el 2014, según datos de la Organización
Mundial de la Salud, se registraron en todo el mundo 9.6 millones de casos nuevos de
enfermedad por Tuberculosis. En el mismo año, 1.5 millones de personas fallecieron, con
una muerte atribuible a Tuberculosis, de los cuales 890.000 sujetos fueron hombres,
480.000 fueron mujeres y 140.000 pacientes correspondieron a niños. 1
En Colombia, la tasa de incidencia de enfermedad por Tuberculosis, en todas sus
formas, en la población general en el año 2014 fue 33/100.000 habitantes 1, tasa que
supera la incidencia general en la Región de las Américas (la tasa de incidencia de
Tuberculosis estimada en 2014 en la región de las Américas, entre los estados miembros
de la Organización Panamericana de la Salud, fue 28/100.000 habitantes). 1 En el cálculo
de ambas tasas se incluyeron pacientes con y sin infección por VIH.
En referencia a la población pediátrica colombiana, la incidencia de Tuberculosis en
menores de 15 años a nivel nacional fue 0.1/100.000 entre las semanas
epidemiológicas 1 a 40 del año 2014. 3 En Bogotá, en el año 2013, la incidencia y
prevalencia de enfermedad por Tuberculosis en menores de 18 años, se estimaron
respectivamente en 1.7 y 2.9/100.000 habitantes, y hasta la semana epidemiológica 45
del año 2014, la incidencia estimada fue 1.64 y la prevalencia fue 1.85, en el mismo
grupo de edad. Hasta la semana 45 de 2014 la prevalencia de Tuberculosis en todas las
formas de presentación clínica fue 4,23 para niños entre 1 y 5 años de edad, 1.86 en
niños entre 6 y 12 años, y 1.55 en hombres mayores de 12 años. 3 En pacientes de sexo
femenino, la prevalencia, por cada 100.000 habitantes, fue 2.74 en menores de 5 años
de edad, 0.24 entre 6 y 12 años, y 1.87 en mayores de 12 años. 3 Estos datos
demuestran que el mayor riesgo de enfermedad por Tuberculosis está presente en
pacientes de edad pre escolar. Además, los pacientes pre escolares de sexo femenino
son afectados aproximadamente en un 50% menos que el sexo contrario; está diferencia19
se hace más notoria en edad escolar y en la adolescencia temprana. A partir de los 12
años de edad, la prevalencia en mujeres supera la prevalencia en hombres en
aproximadamente 20%. 3
¿Cómo es explicable que un número tan significativo de niños y adultos en todo el globo,
y en particular en Colombia, sigan enfermando y falleciendo en razón a una infección
descubierta siglos atrás y para la cual se dispone de antibióticos eficaces desde 1940?. A
pesar de que la incidencia de Tuberculosis en todo el mundo ha caído desde el año
2006, continúa aún siendo una epidemia global y un gran problema de salud pública en
países subdesarrollados 1. Millones de individuos continúan muriendo por una
enfermedad, tratable en la mayoría de los casos, y prevenible mediante el control de sus
determinantes sociales. Las razones por las cuales la morbilidad y mortalidad derivadas
de Tuberculosis sigue siendo tan alta, a pesar de haber descubierto los mecanismos de
enfermedad hace muchos siglos, y de disponer de opciones terapéuticas eficaces hace
décadas, se asocian a inequidad social.1 Mientras que la mayor parte de la población
mundial esté sumergida en la pobreza extrema, la accesibilidad a un diagnóstico y
tratamiento tempranos para Tuberculosis seguirá siendo limitada para la mayor
proporción de los pacientes. Adicionalmente, la limitada efectividad de las vacunas
disponibles, la co-infección con VIH, los cursos prolongados de tratamiento y la
emergencia de cepas multirresistentes contribuyen a que los esfuerzos por controlarla
sean ineficaces.4
Particularmente en niños existe una gran subestimación de la carga de enfermedad,
debido a cuatro causas principales: (1) existen pocos estudios epidemiológicos dirigidos
a detectar Tuberculosis específicamente en niños; la mayor evidencia disponible se
deriva de estudios en adultos.6 (2) Las manifestaciones clínicas son menos específicas
que en adultos y la mayoría de los casos corresponden a Tuberculosis extrapulmonar,
por lo cual el diagnóstico derivado de una sospecha clínica puede ser difícil. 6(3) Algunas
pruebas diagnósticas de enfermedad por Tuberculosis (como baciloscopia y cultivo en
esputo) están diseñadas para adultos y para casos de Tuberculosis pulmonar, lo que
implica un bajo rendimiento operativo y dificultades técnicas para realizar estas pruebas
en niños.6 (4) Existen conceptos errados sobre la Tuberculosis en niños, como la
consideración de que es “infrecuente”, y por tanto no contribuyen a la morbilidad por
Tuberculosis en la población general.6 En realidad, la población pediátrica está afectada20
por Tuberculosis más de lo que puede suponerse, y constituye el “reservorio” para casos
futuros de enfermedad por Tuberculosis al llegar a la edad adulta, o al presentar una
condición de inmunodepresión. Se estima que sólo el 35% de los casos de Tuberculosis
en niños son notificados.7 La incidencia de Tuberculosis es significativamente mayor que
la notificada, en particular en menores de 5 años de edad, en países con alta carga de la
enfermedad. 7
Uno de los aspectos en los cuales se arraiga la Tuberculosis como un problema de salud
pública de morbilidad y mortalidad significativamente altos, se encuentra el hecho de que
la mayoría de la población tiene una infección latente, subdiagnosticada2. Son éstos los
casos que contribuirán en el futuro a la emergencia de nuevos casos de enfermedad, y a
la morbimortalidad por Tuberculosis. Por ende, idealmente, deberíamos detectar y tratar
tales casos de Tuberculosis latente, en aquellos pacientes en riesgo elevado de
progresar a enfermedad, y ésta podría ser una estrategia eficaz para impactar la
morbilidad y mortalidad por Tuberculosis1. La Organización Mundial de la Salud espera
que en el año 2035, el número de muertes atribuibles a Tuberculosis se haya reducido en
un 95%, con respecto al año 2015, y la tasa de incidencia haya experimentado una
reducción de 90% 5. Uno de los pilares propuestos por ese organismo para cumplir esta
meta es la prevención de la tuberculosis, mediante la tamización sistemática de infección
y enfermedad en grupos de alto riesgo. 5 A pesar de ello, en Colombia, siendo una
nación con regiones donde la Tuberculosis es endémica, no se efectúan de manera
sistemática pruebas de tamización de Tuberculosis en grupos poblacionales de alto
riesgo, como son los pacientes que se constituyen como potenciales receptores de
trasplante de órgano sólido o trasplante de precursores hematopoyéticos. Este grupo
poblacional tiene mayor riesgo de enfermar y morir por Tuberculosis.
Evidencia de esta alta morbimortalidad por Tuberculosis en receptores de trasplante y en
pacientes con neoplasias se encuentra en múltiples investigaciones 12, 13, 14, 16. En un
estudio realizado en Suráfrica 15 en población de niños y adultos con distintos tipos de
cáncer, cuyo objetivo primario era estimar la incidencia de Tuberculosis entre pacientes
con sospecha clínica de ésta, se encontró que la incidencia de enfermedad por
Tuberculosis en pacientes con cáncer, entre 1991 y 2005, fue 22.4 veces mayor que en
la población general surafricana. El 53% de los pacientes incluidos en la muestra fueron
menores de 4 años de edad, y la mitad de los casos de Tuberculosis se presentaron en21
los primeros cinco meses post inicio de quimioterapia. La frecuencia de Tuberculosis
puede ser increíblemente más alta en grupos poblacionales con enfermedades
neoplásicas específicas. Por ejemplo, en un estudio descriptivo efectuado en pacientes
adultos con cáncer en Egipto con sospecha clínica de Tuberculosis 12, se detectó cultivo o
PCR positiva en el 30% de los pacientes con tumores sólidos, y en el 25% de los
pacientes con neoplasias hematológicas.
Se considera que en los receptores de trasplante el riesgo de enfermedad por
Tuberculosis es 20 a 50 veces mayor que en la población general 8, 12, 15, y la mortalidad
entre ellos atribuible a Tuberculosis, es altamente variable, entre o y 75% 9. El máximo
riesgo es para pacientes receptores de trasplante de órgano sólido (principalmente en
trasplante renal); el riesgo es menor en trasplante de células hematopoyéticas
(aproximadamente diez veces menor que en trasplante de órgano sólido 9), dado que en
este último caso los pacientes usualmente no reciben regímenes de inmunosupresión de
larga duración. h Las estimaciones de prevalencia de Tuberculosis entre receptores de
trasplante de células madre hematopoyéticas son altamente variables, y oscilan entre
0.0014% (en Estados Unidos) y 16% (en Pakistán) 10. En Turquía se desarrolló un
estudio dirigido a determinar la frecuencia de positividad de la Prueba Cutánea de
Tuberculina entre receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos, con edades
inferiores a 16 años 11. En el 23% de los pacientes la prueba fue positiva. La incidencia
de Tuberculosis en Turquía en la población general es similar a la de Colombia (entre 25-
30/100.000 habitantes).
La incidencia de enfermedad por Tuberculosis en receptores de trasplante alogénico
varía entre menos de 1% y 16% 9, , según el área geográfica de residencia, el tipo de
trasplante y el régimen de inmunosupresión. En la práctica clínica, no se aplican de
manera sistemática pruebas de tamización de infección latente en niños y adolescentes
candidatos a trasplante de precursores hematopoyéticos, en un ámbito local. El riesgo de
enfermedad por Tuberculosis post trasplante de órgano sólido y de precursores
hematopoyéticos, se ha estudiado e identificado como elevado en países de alta
prevalencia 9,11,12,13,14, , pero en Colombia, país de mediana prevalencia, la frecuencia de
infección latente e incidencia de enfermedad por Tuberculosis en niños receptores de
trasplante son desconocidas. Además, si bien el tratamiento de infecciones latentes
reduciría el riesgo de progresión a enfermedad activa, los efectos secundarios de los22
antibióticos dirigidos a Mycobacterium tuberculosis pueden incrementar la
hepatotoxicidad de la quimioterapia administrada durante y con posterioridad al
trasplante 9. Tales factores hacen necesario conducir investigaciones, en un ámbito
nacional, dirigidas a determinar la frecuencia de infección por Tuberculosis en niños
colombianos candidatos a trasplante, el riesgo de progresión a enfermedad activa y la
conveniencia del tamización y tratamiento de infecciones latentes de manera previa al
trasplante.
Se tienen hasta aquí cuatro problemas fundamentales:
1. La enfermedad por Tuberculosis continúa siendo una enfermedad significativamente
abandonada desde una perspectiva social, principalmente en niños, y muy
frecuentemente en la población colombiana.
2. Los niños sometidos a terapia inmunosupresora, como terapia de inducción o
mantenimiento de trasplante de precursores hematopoyéticos, tienen mayor riesgo de
progresar a enfermedad por Tuberculosis desde una infección latente, y de morir por
ésta, en comparación a la población general.
3. Si bien, de acuerdo a la evidencia disponible, se podría suponer que los niños,
procedentes de zonas endémicas de Tuberculosis, o con factores de riesgo para ésta,
receptores de trasplante, tienen un riesgo teóricamente elevado de padecer de
Tuberculosis, no existen en Colombia, en nuestro entendimiento y hasta la actualidad,
estudios disponibles que evalúen qué tan frecuente es la infección y enfermedad por
Tuberculosis en este grupo poblacional de niños inmunocomprometidos.
4. Es necesario desarrollar estrategias para reducir la morbimortalidad por Tuberculosis.
Una de estas estrategias es impactar la “base del iceberg”, diagnosticando y tratando no
sólo los casos sintomáticos de Tuberculosis, sino también los casos subclínicos en
grupos de pacientes en alto riesgo de desarrollar enfermedad por Tuberculosis.
Esta investigación abordará estos problemas, y tiene como objetivo principal estimar la
frecuencia de infección y de enfermedad por Tuberculosis en niños que serán sometidos
a regímenes de terapia inmunosupresora en el contexto de trasplante de precursores
hematopoyéticos, en la Fundación Hospital de la Misericordia, que recibe un alto número
de pacientes pediátricos procedentes de todas la regiones geográficas de Colombia.
Consideramos que estimar la prevalencia de Infección por Tuberculosis es el primer paso
a dar para dilucidar la morbilidad por Tuberculosis en este grupo poblacional en riesgo, y23
para fundamentar estudios ulteriores que permitan definir la conveniencia del tamización
y tratamiento de tuberculosis latente entre niños colombianos sometidos a terapia
inmunosupresora, en el contexto de trasplante de células madre hematopoyéticas.
Adicionalmente, se observarán desenlaces de morbimortalidad durante un período de
seis meses posterior a la realización de pruebas diagnósticas en búsqueda de infección
por Tuberculosis, y se realizará una descripción comparativa de la frecuencia de tales
desenlaces entre pacientes con infección por Mycobacterium tuberculosis, y pacientes
sin ésta.
B. Causas del problema
El problema prioritario es el hecho de que los niños en terapia inmunosupresora por
Trasplante de precursores hematopoyéticos pueden presentar una alta morbimortalidad
por Tuberculosis, y que, a pesar de este conocimiento, ni en población colombiana ni en
otros países en que la Tuberculosis es endémica, se dispone de estimaciones exactas
de la morbilidad por Tuberculosis en ellos. Las causas de este problema son:
- La mayoría de los estudios se enfocan sólo en los casos sintomáticos de Tuberculosis,
subestimando la frecuencia de Tuberculosis latente 6.
- La mayoría de estudios incluyen sólo adultos 6.
- La Tuberculosis en niños es subdiagnosticada, lo cual conduce a una notificación de
un número de casos menor al real y a una subestimación de la morbilidad en población
pediátrica 6.
- En la práctica clínica, existe la tendencia a considerar que los niños sometidos a
terapia inmunosupresora en el contexto de trasplante de precursores hematopoyéticos no
presentan una elevada probabilidad de enfermedad por Tuberculosis, y que por tanto, no
es necesario el tamización de infección latente. Esto limita la iniciativa para efectuar
estudios que busquen determinar la frecuencia de infección y de enfermedad. Aunque
aparentemente los niños bajo quimioterapia no presentan elevada incidencia de
enfermedad por Tuberculosis, esto es difícilmente demostrable, dado que en estado de
inmunodepresión las manifestaciones clínicas de una infección activa por Tuberculosis
son nulas o altamente inespecíficas. Po lo tanto, la realidad podría ser que la
Tuberculosis SÍ es frecuente en esta población, pero no se realiza una búsqueda activa
para diagnosticarla.24
C. Posibles soluciones
Para reducir la morbimortalidad de enfermedad por Tuberculosis en los grupos
poblacionales que son objeto de estudio en esta investigación, se requiere:
- Primero, desarrollar estudios rigurosos que busquen establecer: qué tan frecuente es
la infección latente por Tuberculosis en niños que se someten a terapia
inmunosupresora, y qué tan frecuentemente una infección latente progresa a enfermedad
en estos pacientes. Una vez se tengan estos estudios, se podrá conocer el impacto que
la Tuberculosis tiene en este grupo poblacional, y la conveniencia de buscar y tratar una
infección latente para prevenir el desarrollo de enfermedad, y la mortalidad y morbilidad
derivados de ésta.
- Disponer de estudios para identificar quiénes son los pacientes inmunocomprometidos
en mayor riesgo de infección y de enfermedad, de manera que serán ellos los que más
se beneficien de la búsqueda de infección latente.
- Ejecutar estudios que evalúen el impacto - en términos de eficacia para reducir
morbimortalidad, y de seguridad - que el tratamiento antibiótico de infecciones latentes
por Tuberculosis tiene sobre el pronóstico de los niños receptores de trasplante de
precursores hematopoyéticos.
D. Resultados esperados y potenciales beneficios
Los principales resultados que se esperan de esta investigación son:
1. Obtener una estimación de la prevalencia de infección latente por Tuberculosis en
niños sometidos a inmunodepresión asociada a Trasplante de precursores
hematopoyéticos, referidos a la Fundación Hospital de la Misericordia.
2. Conocer la frecuencia de enfermedad por Tuberculosis, que está presente de
manera concomitante al diagnóstico de infección.
3. Realizar un abordaje de los factores sociales y demográficos asociados a
infección latente por Tuberculosis, que podrían constituirse potencialmente como
factores de riesgo.
Los potenciales beneficios serán:
1. Contribuir a estimar la morbilidad por Tuberculosis en niños y adolescentes
receptores de trasplante de células hematopoyéticas.25
2. Identificar factores sociales y demográficos que se constituyen potencialmente
como factores de riesgo para infección por Tuberculosis en niños y adolescentes
receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos.
3. Basados en la frecuencia de infección por Tuberculosis, y en una descripción
comparativa de desenlaces clínicamente significativos entre niños con infección por
Tuberculosis y niños sin ella, contribuir a definir la conveniencia y necesidad de introducir la
aplicación sistemática de pruebas de tamización de infección en niños que ingresan a la
Fundación Hospital de la Misericordia, para recibir trasplante de células madre
hematopoyéticas.
E. Repercusión en investigaciones futuras
- Se espera que los resultados de este estudio fundamenten el desarrollo de futuros
estudios de cohorte prospectivos, que busquen evaluar cómo el tamización y
tratamiento de Tuberculosis latente en pacientes receptores de trasplante impactan
desenlaces de morbilidad y mortalidad en población pediátrica sometida a trasplante
alogénico de precursores hematopoyéticos.
Este estudio, en nuestro entendimiento y de acuerdo a una revisión sistemática de la
literatura disponible, será el primero en Colombia con los objetivos propuestos.
Consideramos podría ser una base para definir la necesidad de incluir el tamización de
infección por Tuberculosis en guías de práctica clínica en la Fundación Hospital de la
Misericordia. Igualmente, puede ser una base para estudios siguientes, en otros grupos
poblacionales y con un mayor tamaño poblacional, para definir la conveniencia del
tamización como política de salud pública, a nivel local y nacional, no solo en la población
objeto de este estudio, sino también en receptores de trasplante de órgano sólido, en
niños con desnutrición y demás grupos de población pediátrica de alto riesgo de
enfermar por Tuberculosis. Este estudio, por lo tanto, puede tener un impacto de largo
alcance en la prevención de la morbimortalidad por Tuberculosis, en múltiples ámbitos,
entre pacientes pediátricos en condición de inmunodepresión.
Justificación
Existe evidencia de que la emergencia de enfermedad por Tuberculosis, desde una
infección latente, es más probable en individuos inmunocomprometidos (como receptores26
de trasplante de precursores hematopoyéticos) que en la población general, en zonas
endémicas 9,12,13,14. Por lo tanto, la búsqueda, detección y tratamiento de esta infección es
recomendada en estos pacientes, si residen en zonas de alta prevalencia de
Tuberculosis2,17. Sin embargo, en Colombia, un país de mediana prevalencia, no existen
datos sobre la prevalencia de infección latente y el riesgo de enfermedad por
Tuberculosis en ese grupo poblacional. Adicionalmente, resulta preocupante la
posibilidad de que el tratamiento de una infección latente potencie los efectos tóxicos – y
la morbilidad derivados de éstos – de la quimioterapia recibida durante y con
posterioridad al trasplante.
La enfermedad por Tuberculosis puede constituirse como una complicación potencial, no
reconocida o posiblemente confundida con otra enfermedad infecciosa. Cuando un
paciente en condición de inmunodepresión, receptor de trasplante de células madre
hematopoyéticas, se encuentra críticamente enfermo, puede ser difícil establecer el
diagnóstico etiológico de un cuadro clínico inespecífico, y la realización de
procedimientos invasivos requeridos para identificar un agente causal infeccioso, puede
conllevar a riesgos significativos. Uno de tales agentes puede ser Mycobacterium
tuberculosis. Si la infección fuese detectada antes de iniciar terapia inmunosupresora, el
riesgo de enfermedad por Tuberculosis pudiese ser reducido al instaurar tratamiento para
una infección latente. Adicionalmente, la detección de infección latente podría aumentar
la conciencia del médico tratante sobre la posibilidad de enfermedad por Tuberculosis
como diagnóstico diferencial, en un niño receptor de trasplante con fiebre o síntomas
sugestivos, promoviendo la búsqueda y detección rápida de ésta.
Se propone una línea de investigación dirigida a estudiar la carga de Tuberculosis en
niños colombianos en condición de inmunodepresión derivada de un trasplante de
precursores hematopoyéticos, en la cual se estimará su prevalencia, se buscarán los
factores de riesgo clínicos, sociales y demográficos, para adquirir infección por
Tuberculosis y para desarrollar enfermedad, y se analizará la conveniencia del
tamización y tratamiento de Tuberculosis latente antes del inicio del trasplante, basando
este análisis en una descripción comparativa de desenlaces de morbimortalidad entre
niños con tamización y/o tratamiento, y pacientes sin tamización y/o tratamiento de
infección latente.27
Esta línea se justifica en la ausencia de suficientes estudios rigurosos sobre la
prevalencia, factores de riesgo e impacto del tamización y tratamiento de la infección
latente por Tuberculosis en niños receptores de trasplante de precursores
hematopoyéticos, particularmente en Colombia, y en la necesidad de analizar la
significancia de la infección por Mycobacterium tuberculosis como causa potencial de
morbimortalidad en este grupo poblacional.
Los lineamientos que a continuación se presentan corresponden a la Fase I de esta línea
de investigación, en la cual se busca determinar la prevalencia de Infección y de
Enfermedad por Tuberculosis.
Hipótesis Fase I
1.1 Hipótesis nula
- La prevalencia de infección latente por Tuberculosis en niños y adolescentes, con
factores de riesgo sociales y demográficos para Tuberculosis, candidatos a trasplante de
precursores hematopoyéticos, admitidos a la Fundación Hospital de la Misericordia, no es
lo suficientemente alta para justificar su búsqueda activa mediante la aplicación de
pruebas de tamización, antes del inicio de terapia inmunosupresora.
- No existen diferencias en la frecuencia de desenlaces negativos, en términos de
morbilidad y mortalidad, entre pacientes candidatos a trasplante de precursores
hematopoyéticos con infección latente por Tuberculosis versus pacientes sin infección
detectable.
1.2 Hipótesis alternativa
- La prevalencia de infección latente por Tuberculosis en niños y adolescentes, con
factores de riesgo sociales y demográficos para Tuberculosis, que serán sometidos a
trasplante de precursores hematopoyéticos en la Fundación Hospital de la Misericordia,
es lo suficientemente alta para considerar la aplicación sistemática de pruebas de
tamización de infección latente antes del inicio de terapia inmunosupresora.
- La frecuencia de desenlaces negativos, en términos de morbilidad y mortalidad, es
mayor en pacientes candidatos a trasplante de precursores hematopoyéticos con28
infección latente por Tuberculosis, en comparación con la frecuencia de tales desenlaces
en pacientes sin infección detectable.
Descripción del proyecto
3. 1. Preguntas de Investigación
¿Cuál es la prevalencia de infección por Tuberculosis y de enfermedad por Tuberculosis,
en niños y adolescentes candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas,
antes del inicio de terapia inmunosupresora, admitidos a la Unidad de Trasplantes de la
Fundación Hospital de la Misericordia, entre Agosto de 2015 y Julio de 2016?
¿Existen diferencias en la frecuencia de desenlaces de morbimortalidad entre pacientes
candidatos a trasplante de precursores hematopoyéticos con infección latente por
Tuberculosis y pacientes sin infección detectable, en la población de niños y
adolescentes admitidos a la Unidad de Trasplantes de la Fundación Hospital de la
Misericordia, entre Agosto de 2015 y Julio de 2016?
3. 2 . Objetivo general de la línea de investigación
Este estudio se propone dentro de una línea de investigación, que se planea desarrollar
en tres fases: Fase I, dirigida a estimar la prevalencia de INFECCIÓN Y ENFERMEDAD
POR TUBERCULOSIS, entre pacientes pediátricos que serán sometidos a Trasplante de
Células Madre Hematopoyéticas, en la Fundación Hospital de la Misericordia, durante
doce meses consecutivos, y a realizar una descripción comparativa de desenlaces de
morbimortalidad según si existe o no infección por Tuberculosis. Fase II, que incluye
estimar factores de riesgo, de índole social, demográfico y clínico, para infección y
enfermedad por Tuberculosis, mediante un estudio de casos y controles anidado en una
cohorte. Fase III, que incluye un estudio analítico de cohorte prospectivo, dirigido a
evaluar el impacto pronóstico de la infección y de la enfermedad por Tuberculosis en
receptores de trasplante, y un estudio ambispectivo, dirigido a evaluar la frecuencia de
desenlaces de morbimortalidad antes y después de la introducción del tamización de29
infección latente entre potenciales receptores, logrado así una aproximación a conocer el
impacto que el tamización podría tener sobre el pronóstico de niños inmunodeprimidos
en el contexto de Trasplante.
El objetivo último de la línea de investigación es contribuir a dilucidar si la introducción del
tamización sistemático de Tuberculosis en niños colombianos que iniciarán terapia
inmunosupresora en la institución, en preparación para trasplante de células madre
hematopoyéticas, resulta conveniente, basados en la frecuencia de infección latente en
tal grupo poblacional, y en una descripción comparativa de desenlaces clínicos
significativos antes y después de la introducción del tamización de infección latente. Se
considera que determinar la prevalencia de infección por Tuberculosis es el primer paso
a dar para conocer la morbilidad por Tuberculosis en niños que serán sometidos a
inmunodepresión en el contexto de un trasplante, y orientar decisiones en torno a la
implementación de pruebas diagnósticas en búsqueda de infección por Tuberculosis,
para la que no existen, hasta la actualidad, protocolos o guías basadas en evidencia.
Si bien este estudio es unicéntrico, será llevado a cabo en uno de los principales centros
de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas en Colombia, donde confluye un
número significativamente alto de candidatos a Trasplante, procedentes de todo el país.
Por lo tanto, los resultados de este estudio, aunque no extrapolables a todo el país, sí
serán bases trascendentales para desarrollar estudios multicéntricos posteriores que
permitan aproximarse a conocer la morbilidad por Tuberculosis en niños receptores de
Trasplante, a un nivel nacional.
3.3. Objetivos Principales
1. Estimar la prevalencia de Infección por Tuberculosis, entre niños y adolescentes
potenciales receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos en fase Pre
Trasplante, admitidos al Servicio de Trasplante de precursores hematopoyéticos de la
Fundación Hospital de la Misericordia, entre Agosto 01 de 2015 y Julio 30 de 2016,
empleando una aproximación diagnóstica de Infección por Tuberculosis mediante la
combinación de Prueba cutánea de Tuberculina, Prueba de liberación de Interferón
Gamma en tubo y Tomografía de tórax.30
2. Estimar la prevalencia de enfermedad por Tuberculosis, entre los pacientes candidatos
a trasplante de precursores hematopoyéticos, tras haber realizado pruebas diagnósticas
en búsqueda de infección por Mycobacterium tuberculosis.
3. Realizar una descripción comparativa de desenlaces a mediano plazo (dentro de los
seis meses posteriores a la aplicación de pruebas diagnósticas de Infección por
Tuberculosis), en términos de morbimortalidad, entre pacientes con diagnóstico de
Infección por Tuberculosis versus pacientes sin infección detectable.
3.4. Objetivos Específicos
1. Describir comparativamente las características sociales, demográficas y clínicas de los
niños y adolescentes en quienes se aplican pruebas diagnósticas de infección por
Tuberculosis, que podrían constituirse como factores de riesgo reales o potenciales para
infección por Tuberculosis.
2. Sentar bases para conducir un estudio de casos y controles anidado en una cohorte,
para identificar factores de riesgo clínicos, sociales y demográficos, para infección y
enfermedad por Tuberculosis, en niños candidatos a trasplante.
3. Sentar bases para un estudio analítico dirigido a evaluar el impacto pronóstico que la
infección por Tuberculosis puede tener sobre desenlaces de morbimortalidad en niños y
adolescentes receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos.
4. Sentar bases para la conducción de un estudio ambispectivo en que se describan
desenlaces de morbimortalidad antes de introducir el tamización de tuberculosis latente y
después del inicio de este estudio, con el fin de evaluar el impacto que el tamización
podría tener sobe desenlaces de morbimortalidad en receptores de trasplante.
3.5. Efectos previstos
Tabla 1. Efectos previstos de estudio
OBJETIVOS EFECTOS PREVISTOS
Objetivo principal 1 - Contribuir a definir la conveniencia de la práctica sistemática de pruebas de
tamización para infección latente por Tuberculosis en candidatos a Trasplante de
células madre hematopoyéticas, con el objeto de reducir el riesgo de su
activación con terapia inmunosupresora.
- Sentar bases para estudios prospectivos a gran escala en un ámbito nacional,
dirigidos a estimar la prevalencia de infección por Tuberculosis en población
pediátrica en Colombia sometida a Trasplante de precursores hematopoyéticos.31
Objetivo principal 2 Contribuir a definir la conveniencia de la práctica sistemática de pruebas de
tamización de infección por Tuberculosis, basados en la frecuencia de
enfermedad por Tuberculosis detectada antes de efectuar un Trasplante.
Objetivo principal 3 Realizar un estudio analítico de cohorte prospectivo que permita identificar si
Objetivo específico 3 existen diferencias clínica y estadísticamente significativas, en desenlaces de
morbimortalidad a mediano plazo, entre pacientes receptores de trasplante con
infección latente y pacientes sin ésta.
Objetivo específico 1 Sentar bases para estudios dirigidos a detectar factores de riesgo para Infección
por Tuberculosis.
Objetivo específico 2 Fundamentar el desarrollo de una escala predictiva de infección por
Tuberculosis y de enfermedad por Tuberculosis, a partir de la cual sea posible
identificar en qué pacientes el tamización de infección latente y su tratamiento se
encuentran justificados o deben ser recomendados, dado que poseen el mayor
riesgo de infección y de enfermedad por Tuberculosis.
Objetivo específico 4 Conocer la eficacia del tamización de Tuberculosis latente como una estrategia
de prevención secundaria para reducir la morbimortalidad asociada a
Tuberculosis en niños receptores de trasplante.32
3.6 Figura 1. Diagrama de línea de investigación
COHORTE: Pacientes candidatos a
trasplante de precursores
FASE I:
IGRA + TST + Tomografía de tórax .
Estimación de prevalencia de infección y enfermedad
por Tuberculosis
Cohorte A: Infección probable por Tuberculosis
Clasificación de Cohorte B. Infección no probable por
pacientes en Tuberculosis
Si Tomografía de tórax anormal o signos o Escenario 1: Manifestaciones clínicas
síntomas de enfermedad por Tuberculosis sugestivas de Tuberculosis, sin otro diagnóstico
presentes alternativo más probable.
Escenario 2: Tomografía de tórax con hallazgos
anormales en parénquima pulmonar, sin causa
aparente
PCR, cultivo, baciloscopia en muestra
biológica
SÍ NO
Exclusión de enfermedad
Diagnóstico de
por Tuberculosis:
enfermedad por
Tratamiento individualizado
Tuberculosis:
de infección latente según
Tratamiento Sin más estudios
balance riesgo - beneficio
posteriores
OBSERVACIÓN Y DESCRIPCIÓN COMPARATIVA
DE DESENLACES EN LOS 6 MESES SIGUEINTES A
INCLUSIÓN AL ESTUDIO
FASE II: ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES ANIDADOS EN UNA
COHORTE.
1. Identificación de factores de riesgo para:
- Infección por Tuberculosis
- - Enfermedad por Tuberculosis
- 2. Diseño de escala predictora de infección y de enfermedad por
tuberculosis, para identificación de grupos de pacientes de alto riesgo.
FASE III ESTUDIO ANALÍTICO DE COHORTE PROSPECTIVO
- Evaluación de impacto pronóstico de infección y enfermedad por
Tuberculosis
- - Evaluación de impacto de tamización sistemática de Tuberculosis
sobre desenlaces de morbimortalidad (estudio ambispectivo).33
4. Marco Teórico
4.1. PREVALENCIA DE INFECCIÓN Y ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS EN
NIÑOS RECEPTORES DE TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE
HEMATOPOYÉTICAS
Aunque se ha considerado que la población pediátrica no contribuye en gran proporción
a la morbilidad por Tuberculosis en la población general, en realidad existe un subregistro
y subdiagnóstico de dicha enfermedad en niños y adolescentes 6. Algunos factores que
contribuyen a tal subestimación son:
- Pocos estudios se concentran en niños y la mayoría en adultos.
- La búsqueda de Tuberculosis es usualmente hacia su forma clínica y no hacia su
forma latente.
- En niños, los síntomas son inespecíficos y no corresponden exclusivamente a
manifestaciones pulmonares.
- Se tienen conceptos errados, como que los niños no son fuente de contagio (de
hecho, los niños pueden adquirir la infección de otros niños con síntomas
respiratorios6), o como el que los niños no contribuyen a la carga de enfermedad.
Sin embargo, los niños son el reservorio para infecciones futuras en la adultez, o
cuando aparece una condición de inmunodepresión.
Los niños son particularmente vulnerables a enfermar por Tuberculosis. El riesgo de
progresión a enfermedad por Tuberculosis a partir de una infección latente se ha
estimado en 50% para niños menores de 12 meses de edad, 30% para niños entre 1 y 3
años, y aproximadamente 5% para mayores de 3 años.6En un estudio retrospectivo
realizado en Armenia, Colombia, en 2009, la prevalencia estimada de enfermedad por
Tuberculosis en menores de 14 años fue 16.6/100.000 pacientes, en esa ciudad. El 74%
de los casos fueron de Tuberculosis pulmonar, 7% Tuberculosis meníngea y 7%
pleural.18
Se ha estimado que la incidencia de Tuberculosis puede ser 20 a 74 veces más alta en
receptores de trasplante que en la población general9,12,13,14,16. Adicionalmente, la
mortalidad asociada en Tuberculosis puede ser tan alta como 75%9. A pesar de que34
estudios, en su mayoría hechos en adultos y algunos pocos en niños, demuestran que
los pacientes receptores de trasplante de órgano sólido o de precursores
hematopoyéticos son más susceptibles a enfermar por Tuberculosis y morir por ésta,
existen muchas dudas sobre el comportamiento de tal enfermedad en tales pacientes,
sobre sus desenlaces y sobre la conveniencia de tamizar y tratar los casos de infección
latente, antes de un trasplante.
La respuesta a esas preguntas depende indudablemente de la frecuencia de
Tuberculosis en cada población. En Colombia, tal estimación en niños receptores de
trasplante no se conoce de manera rigurosa. La prevalencia de Tuberculosis en
Colombia en la población general es similar a la reportada en Turquía (25-30/100.000
habitantes).11 En ese país se realizó un estudio prospectivo con 154 pacientes de edad
menor a 16 años, receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos, en quienes
se realizó prueba de Tuberculina (PPD). El 23% tuvo una prueba positiva. Ellos
recibieron Isoniazida 10mg/kg/dosis, iniciando al menos dos semanas antes del
trasplante, y durante seis meses. Se realizó monitoreo de hepatotoxicidad con
aminotransferasas; si aumentaban en más de tres veces sobre el límite superior se
suspendía Isoniazida, y se re iniciaba una vez las aminotransferasas retornaban a lo
normal. Sólo el 33% de los niños con PPD positiva completaron el tratamiento con
Isoniazida. A pesar de esto, ningún paciente tuvo baciloscopia ni cultivo positivos, y sólo
uno murió, con una muerte no atribuible a Tuberculosis. Según estos resultados, el riesgo
de progresión de infección latente hacia enfermedad por Tuberculosis sería
aparentemente bajo. Sin embargo, factores como el tiempo de seguimiento con
posterioridad al diagnóstico (seis meses) y la sensibilidad de las pruebas diagnósticas
empleadas (baciloscopia; cultivo) obligan a interpretar con cautela los resultados de este
estudio.
Existe evidencia insuficiente sobre Tuberculosis en niños receptores de trasplante. Hay
evidencia de que la letalidad es alta, pero se desconoce qué tan alta es la frecuencia de
infección y morbilidad. Algunos estudios sugieren que ésta es 20 a 50 veces mayor en
receptores de trasplante que en la población general. 1635
Considerando lo anterior, el primer paso a dar para definir la conveniencia de pruebas de
tamización de Tuberculosis en un estado latente en receptores de Trasplante, es estimar
la prevalencia de esta infección.
4.2. FACTORES DE RIESGO PARA INFECCIÓN Y ENFERMEDAD POR
TUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES.
Los principales factores de riesgo asociados a enfermedad por Tuberculosis, informados
en la literatura, para población adulta y pediátrica, son 19,20,21,22:
- Contacto con adultos con enfermedad por Tuberculosis.
- Convivencia con pacientes con infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana.
- Contacto con fumadores
- Exposición dentro del hogar a humo de leña.
- Residencia en vivienda donde el acceso a agua potable es deficiente
- Desnutrición
- Defecto en la inmunidad celular.
- Niños menores de 4 años de edad.
- Sexo masculino
- Diabetes Mellitus
- Enfermedad renal crónica
Adicionalmente, algunos factores asociados a desarrollo de enfermedad por
Tuberculosis con posterioridad al trasplante de precursores hematopoyéticos,
son: la historia de trasplante de donante no relacionado, el tratamiento con
radioterapia, la presencia de enfermedad de Injerto contra huésped (aguda o
crónica), la administración de esteroides, de anticuerpos monoclonales, de
busulfan, o el uso de terapias de depleción de linfocitos T en aloinjertos. Factores
inherentes al paciente, como desnutrición, bronquiolitis obliterante, Diabetes
Mellitus, y neoplasias específicas como Leucemia Mieloide Aguda y Leucemia
Mieloide Crónica se asocian también a riesgo elevado de activación de una
infección latente16,,23.
4.3. DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN POR TUBERCULOSIS EN PACIENTES
INMUNOCOMPROMETIDOS36
El 10% de los pacientes con infecciones latentes por Tuberculosis progresan a
enfermedad activa9. La mayoría de los casos de activación (50% de los casos de
enfermedad por Tuberculosis), ocurren en los primero dos años post infección. 9
Actualmente, las dos pruebas más disponibles, para el diagnóstico de infección latente
por Tuberculosis son la Prueba de Tuberculina y el test de Liberación de Interferón
gamma. Ambas son métodos indirectos que detectan la presencia de una respuesta
inmunológica a antígenos de Mycobacterium tuberculosis. La primera evalúa la respuesta
inespecífica de Linfocitos T a tales antígenos, en tanto que la segunda detecta la
liberación de Interferón gamma por Linfocitos T Helper 1 a antígenos altamente
específicos de M. Tuberculosis (principalmente CFP-10 y ESAT-6) 24. El objetivo de la
aplicación de estas pruebas es detectar infección por Tuberculosis, sólo en pacientes de
alto riesgo de Tuberculosis, y prevenir el desarrollo de enfermedad por Tuberculosis. Por
ende, la decisión de tamizar con una de estas pruebas está insoslayablemente unida a la
decisión de tratar, si la prueba resulta positiva (y si no corresponde a un falso positivo).24
En relación a la prueba de Tuberculina, la interpretación depende del área de induración
y no del área de eritema. En pacientes inmunocomprometidos, se considera positiva si el
área de induración tiene un diámetro mayor a 5mm. 25 No es una prueba para evaluar
respuesta a tratamiento, ya que permanece positiva a pesar de la administración de un
tratamiento que es eficaz. La aplicación de dos pruebas de Tuberculina de forma
consecutiva, con una diferencia máxima de 12 meses, puede inducir una reacción
Booster, en la que la segunda prueba es verdaderamente positiva, y facilitada por la
administración de antígenos que inducen una respuesta celular de memoria en una
primera prueba de tuberculina, que fue negativa. La administración de la prueba de
tuberculina antes del test de liberación de Interferón gamma puede inducir un falso
positivo en la segunda. 24, 25
En relación al test de liberación de Interferón gamma, existen dos pruebas: T-SPOT y
Prueba en tubo. Ambas consisten en la recolección de tres muestras. La primera muestra
es expuesta a antígenos de Mycobacterium tuberculosis. La segunda a fitohemaglutinina,
que actúa como control positivo. Ante la presencia de inmunodeficiencia, no habrá
reacción con el control y el resultado será indeterminado. La tercera muestra es el control37
negativo, donde no hay antígeno alguno, por lo cual la existencia de sindromes
hiperinflamatorios conducirá a una falsa reacción en el tubo del control negativo y el
resultado será indeterminado. T-SPOT requiere primero la separación de linfocitos T,
emplea ESAT-6 y CFP-10 como antígenos principales, y tiene mayor sensibilidad que la
prueba en tubo. Sin embargo, esta última es técnicamente más fácil de realizar. Emplea
como antígenos ESAT-6, CFP-10 y TB7.7. 24
La sensibilidad del Test de Liberación de Interferón gamma en tubo es, en general,
similar a la de la prueba de Tuberculina24,29. Sin embargo, los estudios que evalúan su
concordancia o su rendimiento operativo son altamente heterogéneos, y la mayoría
realizados en adultos. En general, la especificad de la primera prueba mencionada es
alta. No existe hasta el momento un Gold estándar para el diagnóstico de Tuberculosis
latente, por lo cual, la sensibilidad y especificidad de cada una de estas dos pruebas son
sólo estimaciones, y no han sido probadas. 24, 25
Algunas de las condiciones en las que se recomiendan emplear ambas pruebas para el
diagnóstico de infección por Tuberculosis, son 26 :
- Requerimiento de confirmación de sospecha clínica de Tuberculosis ( escenario
en el cual la práctica de una prueba de tamización va acompañada de un estudio
imagenológico de Tórax, e historia de nexo epidemiológico o manifestaciones
clínicas sugestivas de Tuberculosis).
- Para el diagnóstico de infección en trabajadores de la salud.
- En población de alto riesgo de infección (lo cual sería teóricamente aplicable
grupos poblacionales residentes en regiones del alta prevalencia de Tuberculosis
en Colombia), junto con un alto riesgo de progresión de infección a enfermedad
por Tuberculosis, y un alto riesgo de desenlaces negativos (como sería el caso de
receptores de trasplante de precursores hematopoyéticos).
En los casos en que un primer Test de liberación de Interferón gamma en tubo es
inválido o indeterminado, se encuentra justificada la realización de un segundo test de la
misma clase, o de una prueba de Tuberculina26. La combinación de ambas pruebas
(Prueba de Tuberculina y Test de Liberación de Interferón gama) es recomendada para
aumentar la sensibilidad de la búsqueda de infección por Tuberculosis, en pacientes en
riesgo elevado de progresión a enfermedad por Tuberculosis24,26. El Test de Liberación38
de Interferón gamma en tubo aumenta la especificidad del diagnóstico de infección
latente, en pacientes que han recibido vacunación con el bacilo Calmette Guerin, caso en
el cual una prueba cutánea de Tuberculina puede ser falsamente positiva24.
Por otro lado, se ha demostrado que el factor que más se asocia a riesgo de progresión a
enfermedad por Tuberculosis desde una infección latente, es la presencia de hallazgos
imagenológicos sugestivos de una infección previa por Mycobacterium tuberculosis 27. Si
bien se recomienda el empleo de rayos X de tórax para la detección de enfermedad por
Tuberculosis, su sensibilidad es considerablemente baja para el reconocimiento de
infección latente. Existen estudios que han demostrado que la presencia de hallazgos
anormales en tomografías de tórax (como nódulos o consolidaciones), sugestivos de
infección por Tuberculosis, pueden predecir el desarrollo de enfermedad activa por
Tuberculosis, incluso con un mayor rendimiento que la prueba cutánea de tuberculina, en
adultos receptores de trasplante hepático.27 Adicionalmente, se ha probado que la
práctica de un test de liberación de Interferón gamma, asociado a tomografía de tórax, en
adición a la realización de Prueba cutánea de tuberculina y radiografía de tórax, es más
efectiva en la diferenciación entre Tuberculosis activa, infección latente e infección
ausente, que el abordaje convencional sólo con radiografía y prueba de tuberculina, en la
detección de casos en epidemias de Tuberculosis28.
4.4. PRONÓSTICO DE INFECCIÓN POR TUBERCULOSIS EN RECEPTORES DE
TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS
La probabilidad de progresar a enfermedad por Tuberculosis desde una infección latente
es 10 a 40 veces más alta en pacientes receptores de trasplante que en la población
general 9. Este riesgo es mayor para receptores de trasplante alogénico de cordón
umbilical, en comparación con casos de trasplante autólogo. Los primeros no tienen sólo
un riesgo más elevado de enfermedad activa, sino también de infección diseminada y de
muerte9. La aparición de enfermedad por Tuberculosis puede tener lugar en el primer
mes post trasplante, o tan tarde como tres años después de realizado el trasplante 9. La
mayoría de los casos de enfermedad activa ocurren dentro de los seis primeros meses
posteriores al trasplante. La infección por M. tuberculosis puede presentarse con
manifestaciones exclusivamente pulmonares, o manifestaciones extrapulmonares como
pancitopenia, arresto de línea mieloide; fiebre no explicada. La presencia de infección
severa puede conducir a sepsis, a falla multiorgánica y muerte. La mortalidad39
directamente producida por Tuberculosis, en receptores de trasplante de células madre
hematopoyéticas, varía entre 0 y 75% 9, dependiendo del tipo de trasplante, el grado de
inmunodepresión y la prontitud con que se realizó el diagnóstico de enfermedad por
Tuberculosis.
4.5 TRATAMIENTO DE INFECCIÓN LATENTE POR TUBERCULOSIS EN
RECEPTORES DE TRASPLANTE DE PRECURSORES HEAMTOPOYÉTICOS
El tratamiento con Isoniazida resulta eficaz para reducir el riesgo de progresión a
enfermedad por Tuberculosis desde una infección latente 2,9,17. Sin embargo,
considerando el riesgo potencial de interacciones con otros medicamentos de
quimioterapia, y el riesgo significativo de hepatotoxicidad al asociarla con quimioterapia,
su administración debe ser cuidadosamente considerada e individualizada, según el
balance riesgo-beneficio, en cada paciente con infección latente por Tuberculosis
candidato a trasplante. Su administración debe considerarse en zonas de alta
endemicidad, en pacientes con un Test de tuberculina positivo (con alta probabilidad de
ser un verdadero positivo), un test de liberación de Interferón Gamma positivo, o ambas
pruebas negativas pero con un claro antecedente de exposición a un individuo con
enfermedad pulmonar o laríngea por Tuberculosis9. Con independencia de la decisión de
tratar o no tratar farmacológicamente los casos de infección latente, todos deben tener un
seguimiento estricto para vigilar la aparición de manifestaciones de enfermedad por
Tuberculosis.
La dosis recomendada de Isoniazida, para el tratamiento de Tuberculosis latente, es
10mg/kg/dosis, durante un período entre 6 y 10 meses9. Este constituye el tratamiento de
primera elección. Otros esquemas recomendados son: rifapentina e isoniazida durante
12 semanas; rifampicina e isoniazida durante 3-4 meses; o rifampicina durante 3-4
meses9.
La Organización Mundial de la Salud recomienda, tras realizar una revisión sistemática,
ha recomendado, para países en que la prevalencia de Tuberculosis es inferior a
100/100.000 habitantes, la búsqueda sistemática y tratamiento de infección latente en los
siguientes grupos poblacionales: pacientes con infección por VIH, contactos de individuos
con Tuberculosis pulmonar, pacientes en terapia con factores anti Factor de Necrosis40
Tumoral, pacientes en diálisis, candidatos a trasplante de precursores hematopoyéticos o
de órgano sólido, y pacientes con silicosis17. A pesar de la ausencia de evidencia sobre la
eficacia y seguridad del tratamiento de infección latente en estos pacientes, que sustente
esta recomendación, ésta se justifica en el hecho de que el riesgo de progresión a
enfermedad activa es significativamente alta en esos grupos poblacionales. No obstante,
la indicación de terapia farmacológica para infección latente, excluyendo enfermedad,
debe individualizarse y basarse en un análisis exhaustivo del balance riesgo – beneficio9.
5 Metodología
5.1 Tipo de estudio
La línea de investigación propuesta tiene cinco objetivos fundamentales: (1) Estimar la
prevalencia de infección por Tuberculosis en niños potenciales receptores de células
madre hematopoyéticas, siguiendo un abordaje diagnóstico mediante la combinación de
Prueba cutánea de tuberculina y Test de liberación de Interferón gamma; (2) Detectar
factores de riesgo para infección por Tuberculosis, (3) Estimar la prevalencia de
enfermedad por Tuberculosis entre los pacientes infectados, al diagnóstico de Infección
por Tuberculosis, (4) Evaluar el impacto pronóstico de la presencia de infección latente
por Tuberculosis sobre desenlaces de morbimortalidad, y (5) Evaluar el impacto que el
tamización de tuberculosis latente podría tener sobre desenlaces de morbilidad en
receptores de trasplante.
METODOLOGÍA FASE I41
Se llevará a cabo un estudio de prevalencia, en que se aplicarán tres pruebas
diagnósticas (test de liberación de Interferón gamma en tubo, Prueba cutánea de
Tuberculina, Tomografía de tórax) a todos los niños que cumplan los criterios de inclusión
y exclusión, y que serán admitidos al Servicio de Trasplante de Precursores
Hematopoyéticos, entre Agosto 01 de 2015 y Julio 30 de 2015. En esta fase:
§ Se estimará la prevalencia de Infección por Tuberculosis, con un diagnóstico basado
en la positividad de la prueba de tuberculina y la prueba de liberación de Interferón
gamma en tubo.
§ Se describirán las características, sociales, demográficas y clínicas de los pacientes
con y sin diagnóstico de infección por Tuberculosis, entre las cuales se incluirán
condiciones reportadas en la literatura que se constituyen como factores de riesgo para
infección por Tuberculosis en la población pediátrica general, y para progresión a
enfermedad activa en receptores de trasplante.
§ Se estimará la prevalencia de enfermedad por Tuberculosis, definiendo enfermedad
por Tuberculosis de acuerdo a la presencia de signos, síntomas o hallazgos
imagenológicos en tomografía de Tórax, posiblemente atribuibles a Tuberculosis, junto
con un cultivo positivo, baciloscopia o reacción en cadena de polimerasa positiva. Para el
diagnóstico de enfermedad por Tuberculosis, se aplicarán, en los pacientes con
diagnóstico de infección por Tuberculosis, pruebas diagnósticas (baciloscopia, cultivo y
PCR) en las 48 horas siguientes al diagnóstico de infección, si existen manifestaciones
clínicas sugestivas de Tuberculosis, o si la tomografía de tórax es anormal.
En los pacientes con resultados negativos en las pruebas diagnósticas realizadas para
buscar infección latente, pero con manifestaciones clínicas o hallazgos tomográficos
sugestivos de Tuberculosis, se realizará baciloscopia, cultivo y PCR en muestra de
lavado broncoalveolar o en las muestras biológicas que correspondan según sea el caso
(por ejemplo, material de biopsia de ganglio linfático si se sospecha Tuberculosis
ganglionar; líquido cefalorraquídeo si se sospecha Tuberculosis en Sistema Nervioso
Central). Se seguirá la definición de caso bacteriológicamente confirmado, para
Tuberculosis Pulmonar o Extrapulmonar, establecido por la Organización Mundial de la
Salud, según el cual un caso confirmado corresponde a una muestra biológica positiva
por baciloscopia, cultivo o prueba de detección de ácidos nucleicos de Mycobacterium
tuberculosis31.
§ Se describirá de manera comparativa desenlaces de morbimortalidad hasta la semana
24 posterior a la aplicación de pruebas diagnósticas de infección por Tuberculosis, de42
niños con diagnóstico de infección versus niños sin diagnóstico de ésta, con el fin de
brindar fundamentos para estudios analíticos posteriores que evalúen el impacto
pronóstico de la infección por Tuberculosis sobre los receptores de Trasplante.
5.2. Definición de sujetos de estudio
Niños y adolescentes, con edades entre 2 meses y 17 años, 11 meses, con plan
consolidado de realización de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas, por
cualquier indicación, admitidos a los servicios de Consulta Externa u Hospitalización de
Trasplante de Precursores hematopoyéticos de la Fundación Hospital de la Misericordia,
entre Agosto 01 de 2015 y Julio 30 de 2016.
Este estudio se llevará a cabo sobre la totalidad de la población de pacientes candidatos
a Trasplante de Células madre hematopoyéticas, durante un período de 12 meses
consecutivos. Se estima una población total de 40 niños, niñas y adolescentes, en el
período establecido.
5.3. Criterios de selección
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
1. Edad entre 2 meses y 17 años, 11 meses.
2. Enfermedad con indicación y plan consolidado de Trasplante de Células Madre
Hematopoyéticas.
3. Disponibilidad de Representante Legal que autorice consentimiento informado para
realización de pruebas diagnósticas.
4. Garantía de seguimiento, en un ámbito intra o extrahospitalario, dentro de las 72 horas
siguientes a administración de prueba de tuberculina.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
1. Infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana en el momento de inicio de
investigación.1
1Se excluirá la presencia de VIH para reducir la probabilidad de falsos negativos en Prueba de Tuberculina y en el test de liberación de Interferón gama.43
2. Historia de infección por especies de Mycobacterium no correspondientes a
Mycobacterium tuberculosis2.
3. Tratamiento con cualquier medicamento anti Tuberculosis dentro de las ocho semanas
anteriores a inclusión del paciente al estudio3.
4. Tiempo transcurrido desde exposición del paciente a caso probable o confirmado de
Tuberculosis, inferior a 12 semanas4.
5. Sindromes Hiperinflamatorios 5.
6. Enfermedad de etiología autoinmune de cualquier tipo 5.
7. Prueba de Tuberculina administrada dentro de los tres meses anteriores a Test de
Liberación de Interferón gamma6.
5.4. Fase de Pre Ejecución de Proyecto
1. ESTANDARIZACIÓN DE PRUEBAS DE TAMIZACIÓN DE INFECCIÓN POR
TUBERCULOSIS.
Se implementará una guía de aplicación e interpretación de la Prueba Cutánea de
Tuberculina, y una guía para recolección, preservación, transporte, y procesamiento del
Test de Liberación de Interferón gamma, diseñadas a partir de una revisión exhaustiva de
la literatura, que serán adoptadas por el Personal encargado de aplicar ambas pruebas
(ver guía para Prueba cutánea de Tuberculina y guía para Test de Liberación de
Interferón gama en Anexo 8).
2. CAPACITACIÓN DE PERSONAL
2Su exclusión optimiza la especificidad de la Prueba de Tuberculina 24,26
3El tratamiento reciente con antibióticos anti Tuberculosis puede reducir la sensibilidad de la Prueba de Tuberculina y del test de liberación de Interferón
gama. 24
4Cuando el tiempo transcurrido entre una exposición a un paciente con Tuberculosis y el momento en que se efectúan la prueba cutánea de tuberculina o
la prueba de liberación de Interferón gamma, es menor a 12 semanas, disminuye la sensibilidad de ambas pruebas. Por tanto, si un paciente refiere en la
anamnesis un contacto cercano con un caso confirmado o probable de Tuberculosis, dentro de las 12 semanas anteriores al momento de inclusión al
estudio, se realizarán en este paciente las pruebas de diagnóstico de infección por Tuberculosis en la semana 13 tras la exposición. 24
5 La presencia de síndrome hiperinflamatoria o enfermedades autoinmunes aumenta la probabilidad de resultados indeterminados en el test de
Liberación de Interferón gamma en tubo. 24,26
6 La aplicación de la prueba de tuberculina antes de la recolección de una muestra para el test de liberación de interferón gama en tubo, puede producir
un efecto Booster en esta última y disminuir su especificidad. 24,2644
La recolección de las muestras para el Test de Liberación de Interferón gamma (IGRA)
estará a cargo de un(a) Jefe de Enfermería perteneciente al servicio de Trasplantes de
la Fundación Hospital de la Misericordia para tal fin. El personal recibirá un
entrenamiento teórico y práctico de los métodos para recolectar las muestras. La
aplicación e interpretación de la prueba de tuberculina estará a cargo de la investigadora
principal.
El procesamiento de las muestras para IGRA tendrá lugar en el Laboratorio de
Inmunología y en el Laboratorio de Micobacterias, de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional. En el primero será llevado a cabo el procesamiento inicial
(incubación, centrifugación y preservación mediante congelación de las muestras). En el
segundo tendrá lugar el procesamiento final mediante la técnica ELISA. En el mes
anterior a la ejecución de la prueba piloto, se realizará la preparación del Laboratorio de
Micobacterias de la Universidad Nacional con los kits de insumos necesarios para el
procesamiento de IGRA.
El Laboratorio de Inmunología y el Laboratorio de Micobacterias del Departamento de
Microbiología de la Universidad Nacional de Colombia poseen amplia experiencia en la
aplicación de pruebas diagnósticas de Tuberculosis, y son dirigidos por uno de los
equipos de mayor trayectoria en el campo de la investigación de Tuberculosis a nivel
nacional. El laboratorio de Micobacterias es dirigido por la Dra. Martha Murcia,
especialista en Microbiología de la facultad de Medicina de la Universidad Nacional. El
procesamiento del test de Liberación de Interferón gamma en tubo, es dirigido por el Dr.
Carlos Parra, docente y especialista en Inmunología del mismo Departamento. De
manera previa al diseño de este protocolo, se estableció contacto con ambos
especialistas para certificar la disponibilidad de recursos logísticos, humanos, científicos
y tecnológicos para la recepción, preservación, procesamiento e informe de las muestras
para la realización de IGRA, y tales recursos serán garantizados durante la totalidad del
período de ejecución de esta investigación.
3. PRUEBA PILOTO Y AJUSTES EN METODOLOGÍA45
La prueba piloto tendrá lugar entre Julio 01 y Julio 30 de 2015, e incluirá:
1. Verificación de aprendizaje por Jefes de Enfermería del servicio de Trasplantes,
de las técnicas de recolección de muestras para test de liberación de Interferón
gamma en tubo.
2. Verificación de correcta implementación de guía de estandarización de test de
liberación de interferón gama por Personal de Laboratorio de Micobacterias.
3. Aplicación de formato de elegibilidad de pacientes y formato de recolección de
datos por especialistas tratantes del Servicio de Trasplantes del Hospital de la
Misericordia.
4. REVISIÓN POR COMITÉS TÉCNICO CIENTÍFICOS. Se presentó el Protocolo de
Investigación a las instancias correspondientes para su aprobación científica y técnica:
- Departamento de Pediatría Universidad Nacional (ver Anexo)
- Comité de Investigación y Ética Fundación Hospital de la Misericordia (ver Anexo)
- Comité de Ética de Facultad de Medicina de Universidad Nacional.
-
5. REVISIÓN DE PROPUESTA PARA FACTIBILIDAD DE FINANCIACIÓN. Tras la
aprobación del proyecto por todas las instancias, fue presentado para financiación, a la
Dirección General de la Fundación Hospital de la Misericordia, obteniendo el 100% de los
fondos necesarios para su financiación (ver Anexo).
5.5. Selección de pacientes
A partir de la fecha establecida como fecha de inicio de ejecución del proyecto, se iniciará
la inclusión de pacientes de la Unidad de Trasplante de precursores hematopoyéticos,
que sean admitidos al Hospital desde los servicios de Consulta Externa u Hospitalización.46
1. Para cada uno de los pacientes que potencialmente puedan ser incluidos en el estudio, se
aplicarán los criterios de inclusión y exclusión.
2. Tras seleccionar los pacientes de acuerdo a los criterios establecidos, se aplicará una lista
de chequeo con el objetivo de asegurar que se disponen de todos los recursos técnicos y
logísticos para aplicar las pruebas diagnósticas, y para efectuar el seguimiento de cada
paciente, una vez se inicie la aplicación de las pruebas diagnósticas de infección por
Tuberculosis (ver lista de chequeo en Anexo 3).
3. En las primeras 48 horas desde la inclusión de cada paciente, se administrará la prueba
cutánea de Tuberculina y se tomará una muestra destinada a la prueba de Liberación de
Interferón gamma en tubo. Ambas pruebas se efectuarán simultáneamente para evitar
efecto Booster de PPD sobre la prueba de IGRA.
4. En las primeras 48 horas de inclusión, se diligenciará un formato de recolección de datos
para cada paciente (ver Anexo 2), que incluirá la siguiente información:
- Variables de interés demográfico
- Variables de interés clínico
- Variables de interés social
Estás variables corresponden a condiciones que pueden constituirse como factores de
riesgo para infección y para enfermedad por Tuberculosis, y su información será dada y
verificada por el familiar acompañante de cada paciente, junto con datos extraídos de la
Historia Clínica sistematizada disponible en la institución. Tales variables son descritas en
detalle posteriormente.47
5.6. Detección de infección y enfermedad por
Tuberculosis
I. APLICACIÓN DE PRUEBA DE TUBERCULINA. La prueba cutánea de tuberculina será
aplicada e interpretada por el investigador principal, 72 horas después de su aplicación.
Se considerará como prueba positiva si existe un área de induración mayor a 5mm.
II. APLICACIÓN PRUEBA DE IGRA. La recolección de muestras se realizará de lunes a
viernes, entre las 8:00H y las 17:00H, por el (La) Jefe de enfermería designado para tal
fin. Se realizará la recolección de tres muestras de sangre: 1ml de sangre en tubo de
tapa gris (control de blanco), 1ml en tubo de tapa roja (Antígenos de Mycobacterium
tuberculosis), y 1ml en tubo de tapa violeta (control de mitógeno).
Las muestras para la prueba de Liberación de Interferón gamma en tubo serán enviadas
al Laboratorio de Inmunología de la Universidad Nacional de Colombia, dentro de las 4
horas siguientes a su recolección, donde se realizará la incubación de los tres tubos, en
posición vertical, a 36-38ªC durante 18-24 horas. La incubación debe iniciarse dentro de
las seis horas siguientes a la recolección. Tras la incubación, tendrá lugar la
centrifugación de cada tubo, durante 15 minutos. Posteriormente, se mantendrán las
muestras en congelación, hasta su procesamiento. El tiempo máximo de congelación es
12 meses. Tan pronto como sea posible, se realizará el procesamiento de Elisa en el
Laboratorio de Micobacterias de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional,
conforme a la guía de estandarización establecida.
El resultado de IGRA será informado a la investigadora principal vía correo electrónico ,
dentro de los 2 días siguientes a su procesamiento. Los resultados serán recolectados y
almacenados por la investigadora principal.
III. INTERPRETACIÓN DE PRUEBA DE QUANTIFERÓN. Si la prueba inicial de IGRA es
indeterminada, se realizará una segunda prueba de IGRA. Si ésta es de nuevo
indeterminada, se considerará como negativa.
Los resultados de las pruebas diagnósticas se interpretarán así:48
Tabla 2. Interpretación clínica de los reportes de las pruebas PPD y Liberación de
Interferón gamma en tubo.
IV. CLASIFICACIÓN DE PACIENTES. Los pacientes con infección por Tuberculosis
se definirán como cohorte A, y los pacientes sin ella como Cohorte B.
PPD QUANTIFERON INTERPRETACIÓN
Positiva Positiva Con infección probable por Tuberculosis
Positiva Negativa Pacientes menores de 5 años: considerando reducción de
especificidad de PPD en tal grupo de edad por la administración de
BCG, se realizará segunda prueba de IGRA. Si ésta es positiva, se
considerará paciente con infección probable por Tuberculosis; si ésta
es negativa, paciente sin infección probable.
Pacientes mayores de 5 años de edad: se interpretará como
Infección probable por Tuberculosis.
Negativa Positiva Con infección probable por Tuberculosis
Negativa Negativa Sin infección probable por Tuberculosis
Negativa Indeterminada Se realizará segunda prueba de IGRA. Si ésta es positiva, se
considerará paciente con infección probable por Tuberculosis; si es
negativa o indeterminada, se considerará paciente sin infección
probable.
Positiva Indeterminada Pacientes menores de 5 años: considerando reducción de
especificidad de PPD en tal grupo de edad por la administración de
BCG, se realizará segunda prueba de IGRA. Si ésta es positiva, se
considerará paciente con infección probable por Tuberculosis; si ésta
es negativa, paciente sin infección probable.
Pacientes mayores de 5 años de edad: se interpretará como
infección probable por Tuberculosis.49
V. BÚSQUEDA DE ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS. En cada paciente de la
cohorte A, se efectuarán pruebas diagnósticas para descartar enfermedad por
Tuberculosis. Estas pruebas serán aplicadas lo antes posible, preferiblemente dentro
de las 48 horas siguientes al diagnóstico de infección por Tuberculosis. Las pruebas a
aplicar se mencionan en la Tabla 3. La elección de las pruebas diagnósticas a aplicar
será individualizada entre los pacientes con diagnóstico de infección por Tuberculosis.
Todos los pacientes tendrán una evaluación clínica, dirigida a detectar signos,
síntomas y posible contacto epidemiológico de riesgo para tuberculosis, así cómo
tomografía de tórax. Se ha considerado asociar la realización de tomografía de tórax a
PPD e IGRA, dado que ésta puede aumentar la sensibilidad de la búsqueda de
infección latente. Si, entre los pacientes de la cohorte A, la valoración clínica y el
reporte de la tomografía son normales, no se procederá a aplicar pruebas
diagnósticas en búsqueda de enfermedad activa, las cuales corresponderán a
baciloscopia seriada, cultivo y reacción en cadena de polimerasa para amplificación
de material genético de Mycobacterium tuberculosis. Si cualquiera de estas dos
evaluaciones es anormal, se realizará cultivo, baciloscopia, y PCR en esputo, en
muestra de lavado broncoalveolar, en tejido de biopsia pulmonar, o de otro tejido en
caso de sospecha de Tuberculosis extrapulmonar), según aplique. Si a juicio del
especialista tratante existe indicación de estudio de Líquido Cefalorraquídeo, por
sospecha de infección por Tuberculosis en Sistema Nervioso Central, se realizarán las
mismas pruebas en Líquido Cefalorraquídeo.
En los pacientes de la Cohorte B, considerando que las pruebas en búsqueda de
infección latente (PPD, IGRA y tomografía de tórax), aún empleadas de manera
simultánea, pueden no detectar la totalidad de los casos de infección dado su
rendimiento operativo, debe buscarse también enfermedad activa si uno de los dos
escenarios siguientes está presente: Manifestaciones clínicas altamente sugestivas de
Tuberculosis, en que un diagnóstico alternativo no es más probable (escenario 1);
hallazgos tomográficos anormales sin causa aparente (escenario 2). Si un paciente
con PPD e IGRA negativos para infección se encuentra en uno de esos dos
escenarios, se realizarán baciloscopia seriada, cultivo y PCR. (ver Diagrama de Flujo
de Metodología de Fase 1, que presenta una síntesis de la metodología a seguir).50
VI. TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS. Los pacientes en
quienes se establezca diagnóstico de enfermedad por Tuberculosis, recibirán
indicación de tratamiento para Tuberculosis, que será ajustado en el seguimiento de
acuerdo a dos aspectos:
1. Signos de toxicidad asociada a tratamiento anti Tuberculosis.
2. Reporte de resistencia bacteriana en antibiograma realizado tras cultivo de jugo
gástrico, esputo, muestra de lavado broncoalveolar, Líquido Cefalorraquídeo, u
otra muestra, según aplique.
VII. TRATAMIENTO DE INFECCIÓN LATENTE POR TUBERCULOSIS. En aquellos
pacientes con infección por Tuberculosis sin enfermedad por Tuberculosis, se decidirá
el inicio de manejo con Isoniazida de manera individualizada, de acuerdo a un análisis
riguroso de cada paciente en particular, de manera conjunta con especialistas
tratantes, considerando balance riesgo-beneficio, y teniendo en cuenta la presencia de
factores que incrementan el riesgo de progresión a enfermedad por Tuberculosis.
Dado que está demostrado que la Tuberculosis en pacientes inmunocomprometidos,
como los de los grupos poblacionales en este estudio, es de alta severidad y
mortalidad, se considerará administrar Isoniazida a los pacientes con infección por
Tuberculosis, excepto en2,,17:
1. Enfermedad terminal
2. Enfermedad hepática subyacente
3. Aminotransferasas (Alanino Aminotransferasa y Aspartato aminotransferasa)
elevadas, con un valor igual o superior a tres veces el límite de referencia para la
edad.
4. Riesgo de toxicidad asociada a Isoniazida significativamente mayor a beneficio de
tratamiento.
La dosis de Isoniazida a administrar será 10mg/kg/dosis, una vez al día, durante 9
meses consecutivos, acorde con recomendaciones de guías internacionales sobe el
manejo de Tuberculosis latente2,17.51
VIII. SEGUIMIENTO DE ERRADICACIÓN DE ENFERMEDAD Y DE TOXICIDAD
ASOCIADA A TRATAMIENTO.
- Los pacientes en quienes se indique manejo con Isoniazida tendrán seguimiento de
toxicidad asociada a Isoniazida con aminotransferasas cada 15 días, hasta la
culminación del tratamiento. En caso que durante este seguimiento se encuentren
aminotransferasas que exceden en tres veces el límite superior, o en caso de hallazgo
de otro efecto adverso significativo secundario a Isoniazida, se suspenderá el manejo
con Isoniazida.
- Entre los pacientes con infección latente que no reciban Isoniazida o en quienes sea
necesaria su suspensión, se efectuarán, periódicamente, pruebas diagnósticas para
descartar progresión a enfermedad por Tuberculosis (periodicidad de evaluación
descrita en la Tabla 5). En aquellos en quienes se detecte enfermedad, se indicará
tratamiento anti Tuberculosis.
- En los pacientes con diagnóstico de enfermedad por Tuberculosis se aplicará el
esquema supervisado categoría I (Nomenclatura OMS) del Programa Nacional de
Tuberculosis30:
Tabla 3. Esquema supervisado del Programa Nacional de Tuberculosis.
PESO (kg) PRIMERA FASE. 2 MESES. SEGUNDA FASE. 4 MESES.
DOSIS DIARIA: Rifampicina TRES VECES POR SEMANA.
(tabletas 150mg), Isoniazida Rifampicina (tabletas 150mg) +
(tabletas 75mg), Pirazinamida Isoniazida (tabletas 150mg)
(tabletas 400mg), Etambutol
(tabletas 275mg).
Menos de 30 Rifampicina: 10-20mg/kg. Rifampicina: 10-20mg/kg.
Isoniazida: 10-20mg/kg. Isoniazida: 10-20mg/kg.
Pirazinamida: 20-40mg/kg.
Etambutol: 15-25mg/kg.
30-37 2 2
38-54 3 3
55-70 4 4
Superior a 70 5 5
Se realizará seguimiento con baciloscopia seriada cada dos meses y se considerará
curación si la baciloscopa seriada es negativa al sexto mes. Si la baciloscopia es positiva
al segundo mes, se realizarán pruebas de susceptibilidad a medicamentos anti
tuberculosos. Se solicitarán pruebas de susceptibilidad y se ajustará la terapia una vez se
cuente con el resultado. Si la baciloscopia es positiva al cuarto mes se solicitarán52
pruebas de susceptibilidad y se modificará la terapia con las sospecha de TB MDR
(esquema categoría IV). Si la baciloscopia persiste positiva al sexto mes, se considerará
fracaso.53
LUGAR Y TIEMPO DE PROCESAMIENTO DE MUESTRAS Y DE REALIZACIÓN DE
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS:
- PRUEBA DE TUBERCULINA: Será aplicada e interpretada por la investigadora
principal. La prueba será aplicada en el servicio de Consulta Externa, en el
estudio de la Fase Pre-Trasplante. La interpretación de la prueba será realizada a
las 72 horas posteriores a su aplicación.
- TEST DE LIBERACIÓN DE INTERFERÓN GAMMA: La muestra de sangre para
procesar esta prueba será tomada por uno de los Jefes de Enfermería
pertenecientes al Servicio de Trasplantes. Será transportada por personal
contratado por los investigadores, al Laboratorio de inmunología de la Universidad
Nacional, y será procesada por personal del mismo. El procesamiento se
efectuará sólo de lunes a viernes, entre 8:00H y 16:00H. En caso de que la
muestra sea tomada fuera de un horario en que el transporte no es posible, se
realizará el procesamiento inicial y se preservarán las muestras, con los
requerimientos para ello, en el laboratorio de microbiología de la Fundación
Hospital de la Misericordia, y posteriormente se transportarán al laboratorio en la
Universidad Nacional. Las muestras serán preservadas hasta acumular un total
mínimo de 25 muestras para ser procesadas en simultánea (dado que el kit de
ELISA es diseñado para procesar 25 muestras). El resultado del procesamiento
de cada muestra será comunicado máximo al día 2 posterior a su procesamiento,
y será comunicado directamente al investigador principal.
- SECUENCIACIÓN DE ÁCIDOS NUCLÉICOS MEDIANTE REACCIÓN EN
CADENA DE LA POLIMERASA, CULTIVO DE Mycobacterium tuberculosis Y
BACILOSCOPIA SERIADA: Será realizada en el laboratorio de microbiología
contratado por la Fundación Hospital de la Misericordia. La logística para el
transporte, procesamiento y reporte de resultados serán definidos por el
laboratorio de la Fundación. Estas pruebas se realizarán sólo en aquellos
pacientes con hallazgos anormales en la valoración clínica o en la tomografía de
tórax, y serán solicitados para ser efectuados dentro del plan de régimen de
seguridad social en salud.54
- TOMOGRAFÍA DE TÓRAX: Será realizada a todos los pacientes que se
encuentran en fase pre-trasplante. En caso de existir una tomografía realizada
dentro de los 60 días anteriores a la inclusión del paciente al estudio, se asumirá
el resultado de esta prueba en lugar de repetir el estudio imagenológico. El
resultado a considerar para definir si es o no anormal será el interpretado por el
radiólogo que realiza la lectura. De acuerdo a este resultado y a la valoración
clínica de cada paciente con diagnóstico de infección por Tuberculosis, se
decidirá si se requieren pruebas diagnósticas adicionales para descartar
enfermedad por Tuberculosis. En caso de que se encuentren hallazgos
anormales en parénquima pulmonar (nódulos, cavitaciones, imagen en vidrio
esmerilado, consolidación o cualquier otro hallazgo), sin causa aparente, se
recomendará fuertemente a especialistas tratantes la realización de biopsia
pulmonar o lavado broncoalveolar (según la localización y el tipo de lesiones
halladas), antes del trasplante, para esclarecer el diagnóstico, y descartar que los
hallazgos sean secundarios a Tuberculosis.
- EVALUACIÓN CLÍNICA: Será realizada por uno de los investigadores, en el
momento de inclusión del paciente al estudio, en búsqueda de manifestaciones
clínicas de enfermedad por Tuberculosis, y de nexo epidemiológico del paciente
con caso probable o confirmado de Tuberculosis.
Tabla 4. Pruebas diagnósticas de enfermedad por Tuberculosis
PRUEBA DIAGNÓSTICA DÍAS A REALIZAR PRUEBA
Tomografía de tórax / - Tomografía de tórax: en todos los pacientes: en el
Radiografía de tórax momento de inclusión del paciente al estudio, o dentro de
los 60 días anteriores a inclusión.
–Radiografía de tórax: en pacientes con diagnóstico de
infección por Tuberculosis: días 30, 60 y 90 post
diagnóstico de infección por Tuberculosis
Baciloscopia seriada (No. 3) en - En pacientes con diagnóstico de infección por
jugo gástrico, esputo, lavado Tuberculosis, con uno de los siguientes hallazgos:
broncoalveolar o LCR según * Tomografía de tórax anormal, sin causa aparente.
aplique. * Signos y/o síntomas sugestivos de Tuberculosis
* Nexo epidemiológico con caso confirmado o probable
de Tuberculosis.55
Cultivo en jugo gástrico, esputo, - En pacientes con diagnóstico de infección por
lavado broncoalveolar o LCR Tuberculosis, con uno de los siguientes hallazgos:
según aplique. * Tomografía de tórax anormal, sin causa aparente.
* Signos y/o síntomas sugestivos de Tuberculosis
* Nexo epidemiológico con caso confirmado o probable
de Tuberculosis.
PCR para Mycobacterium - En pacientes con diagnóstico de infección por
tuberculosis esputo, lavado Tuberculosis, con uno de los siguientes hallazgos:
broncoalveolar o LCR según * Tomografía de tórax anormal, sin causa aparente.
aplique. * Signos y/o síntomas sugestivos de Tuberculosis
* Nexo epidemiológico con caso confirmado o probable
de Tuberculosis.
+ El tipo de muestra a emplear se definirá de acuerdo a la condición clínica de cada paciente. Si el paciente
presenta tos productiva, se realizarán las pruebas diagnósticas en esputo. Si hay indicación de Punción
Lumbar por el médico tratante, se realizarán en Líquido Cefalorraquídeo. SI hay indicación de broncoscopia
por el médico tratante, se realizará en muestra de lavado broncoalveolar. SI ninguna de estas muestras está
disponible o no es factible realizar procedimientos requeridos para estas muestras, las pruebas se realizarán
en jugo gástrico.
* TCMH: Trasplante Células madre hematopoyéticas.
Ç LCR: líquido cefalorraquídeo.
5.7. Seguimiento de desenlaces de morbimortalidad
Una vez aplicadas la prueba cutánea de Tuberculina y el Test de Liberación de Interferón
gamma en tubo, se realizará un seguimiento periódicamente a todos los pacientes
tamizados, para evaluar la presencia de:
1) Efectos significativos probablemente asociados a toxicidad de Isoniazida:
elevación de aminotransferasas, insuficiencia hepática, xerostomía, hiperglucemia
sin otra explicación, neuropatía periférica, citopenias, nefritis intersticial. Para
determinar la presencia de estos efectos se realizará una evaluación clínica y una
evaluación paraclínica.
2) Desenlaces de mortalidad (muerte al alta hospitalaria, a los días 30, 60, 90 y 180
posteriores a la realización del tamización de infección por Tuberculosis).
3) Desenlaces de morbilidad: Ingreso a Unidad de Cuidado Intensivo, requerimiento
de soporte ventilatorio invasivo, sepsis, choque, disfunción orgánica múltiple,56
requerimiento de disminución de intensidad de régimen inmunosupresor post
trasplante.
Todos los desenlaces y efectos previamente mencionados, serán evaluados con
una periodicidad igual a: alta hospitalaria, día 30, día 60, día 90 y día 180
posterior a aplicación de pruebas diagnósticas de infección por Tuberculosis. Los
pacientes que son admitidos a la Unidad de Trasplantes de la Fundación Hospital
de la Misericordia, son seguidos por un tiempo prolongado y con una alta
frecuencia en el servicio de Consulta Externa de Trasplantes, una vez han
recibido el trasplante. Por lo tanto, la identificación de los desenlaces
mencionados se realizará mediante una revisión exhaustiva y periódica de los
registros que se habrán efectuado en la historia clínica sistematizada en dicho
seguimiento. En caso de que el seguimiento de los pacientes receptores de
trasplante no tenga lugar en la Fundación Hospital de la Misericordia, se
contactará a los representantes legales de los pacientes vía telefónica, y se
citarán a la institución para revisar (previo consentimiento informado del
representante legal) los registros de historias clínicas extra institucionales,
posteriores al trasplante. En tal caso, la evaluación de los desenlaces será
realizada con la misma periodicidad descrita (desde el día 30 hasta el día 180
posterior a la selección del paciente para el estudio). Estos datos serán la base
para efectuar, en la Fase III, en caso de que el número de casos sea
significativamente alto, un estudio analítico de cohorte prospectivo, comparando
desenlaces entre pacientes con infección versus pacientes sin infección, y un
estudio ambispectivo, comparando desenlaces entre pacientes tamizados versus
pacientes no tamizados (de una cohorte histórica), para estimar el efecto
pronóstico que la presencia de infección y que la realización de tamización podría
tener sobre niños receptores de trasplante, en desenlaces de morbimortalidad.
Las variables de desenlaces son descritas de manera detallada en la tabla de
variables (Anexo 1).57
5.8. Figura 2. Diagrama de Flujo de metodología de Fase I
PREPARACIÓN LOGÍSTICA: Entrenamiento de personal para recolección de muestras de IGRA,
para aplicación e interpretación de PPD, y para diligenciamiento de formatos.
EVALUACIÓN DE FASE I:
FACTORES
SELECCIÓN DE PACIENTES EN SERVICIOS DE
CLÍNICOS,
CONSULTA EXTERNA U HOSPITALIZACIÓN
SOCIALES Y
DEMOGRÁFICOS DILIGENCIAMIENTO LISTA DE CHEQUEO
TEST DE LIBERACIÓN DE TOMOGRAFÍA SIMPLE DE TÓRAX PRUEBA CUTÁNEA DE
INTERFERÓN GAMMA EN TUBERCULINA
TUBO (IGRA) –
QUANTIFERON TB GOLD
Clasificación de pacientes acorde a resultados de pruebas diagnósticas:
IGRA positivo + TST positivo : Infección probable por Tuberculosis
IGRA positivo + TST negativo : Infección improbable por Tuberculosis
IGRA negativo/indeterminado + TST positivo : Menores de 5 años de edad: repetir IGRA. Si
positivo : Infección por Tuberculosis probable. Si negativo o indeterminado : Infección improbable
por Tuberculosis. Mayores de 5 años de edad: TST positivo con IGRA negativo se interpretará
como infección probable por Tuberculosis.
IGRA negativo + TST negativo : Infección improbable por Tuberculosis
IGRA indeterminado + TST negativo : repetir IGRA. SI positivo: Infección probable por Tuberculosis.
SI negativo: Infección improbable por Tuberculosis
CT anormal sin causa aparente: PCR y cultivo en muestra de biopsia pulmonar o de lavado
COHORT A : Infección probable por COHORT B: Infección improbable por
Tuberculosis Tuberculosis
Búsqueda de enfermedad por Tuberculosis mediante anamnesis, Paciente en escenario 1 ó 2.
examen físico, y tomogafía de tórax. Si cualquiera de éstos es
sugestivo de enfermedad activa, se realizará baciloscopia, PCR y
cultivo en muestra de esputo, jugo gástrico, LCR, lavado Paciente no está en escenario 1 ó 2.
broncolaveolar, biopsia pulmonar u otra muestra biológica,
según sea el caso. Clasificación subsiguiente en:
- Niños con enfermedad por Tuberculosis : tratamiento de
acuerdo a guías de OMS y guías nacionales.
- Niños sin enfermedad por Tuberculosis: tratamiento
individualizado acorde con balance riesgo-beneficio SEGUIMIENTO DE DESENLAES DE
MORBIMORTALIDAD
AHOSPITALARIA,58
6. Plan de Análisis de Resultados
1. FASE DESCRIPTIVA: Inicialmente, se realizará un análisis descriptivo univariado
global de las características demográficas, sociales y clínicas de los pacientes incluidos
en el estudio. En esta descripción, se resaltará: qué factores de tipo social y demográfico,
que se asocian potencialmente a riesgo para infección por Tuberculosis, estuvieron
presentes en estos pacientes, qué factores clínicos y relacionados con la terapia
inmunosupresora pre trasplante, que se asocian a riesgo de progresión a enfermedad
activa en receptores de trasplante, estuvieron presentes, cuáles fueron las
manifestaciones clínicas que condujeron al diagnóstico de enfermedad por Tuberculosis,
qué pruebas diagnósticas se emplearon para el diagnóstico de Tuberculosis y para el
seguimiento de la respuesta al tratamiento y cuáles fueron sus hallazgos, y qué
complicaciones, directa o indirectamente asociadas a Tuberculosis o a su tratamiento,
ocurrieron a corto y mediano plazo. Esta descripción se realizará por medio del cálculo
de frecuencias y porcentajes, en el caso de variables cualitativas, y pruebas de
normalidad, medidas de tendencia central y dispersión en el caso de variables
cuantitativas. En este análisis, se incluirán todas las variables establecidas para este
estudio (descritas en el Anexo 1).
2. FASE ANALÍTICA:
A. Se estimará la frecuencia de infección y enfermedad por Tuberculosis, mediante el
cálculo de:
- Tasa de prevalencia de infección por Tuberculosis, entre Agosto 01 de 2015 y Julio
30 de 2016.
- Prevalencia de período, entre Agosto 01 de 2015 y Julio 30 de 2016.
B. Se realizará una estimación de la frecuencia de cada una de las variables de
desenlaces, incluida la muerte, descritas en la tabla de variables, en la cohorte A
(pacientes con infección por Tuberculosis), y la frecuencia de desenlaces en la Cohorte
B (pacientes sin infección). Se calculará:
- Tasa de mortalidad a corto plazo: muerte ocurrida al alta hospitalaria.
- Tasa de mortalidad a mediano plazo: muerte ocurrida al día 180 posterior a la
aplicación de pruebas de tamización de infección latente.59
- Tasa de letalidad: muerte directamente atribuible a enfermedad por Tuberculosis,
entre todos los pacientes con diagnóstico de ésta.
- Tasa de mortalidad proporcional: proporción de muertes directamente atribuibles a
enfermedad por Tuberculosis, respecto al total de muertes ocurridas en los
pacientes receptores de Trasplante, dentro de los 180 días siguientes a la aplicación
de pruebas de tamización de infección por Tuberculosis.
- Se calculará la frecuencia de cada una de las siguientes complicaciones, ocurridas
durante todo el período de observación, para todos los pacientes partícipes del
estudio, y para cada una de las dos cohortes (A y B): sepsis, choque, disfunción
orgánica múltiple, requerimiento de ingreso a Unidad de Cuidado Intensivo,
requerimiento de disminución en intensidad de régimen inmunosupresor post
trasplante, requerimiento de soporte ventilatorio invasivo, hepatotoxicidad, nefritis
intersticial, neuropatía periférica; requerimiento de diferir Trasplante de células
madre hematopoyéticas en razón de la presencia de enfermedad por Tuberculosis.
C. Se realizará una descripción comparativa de las frecuencia de tales desenlaces,
entre pacientes de la Cohorte A (infección por Tuberculosis) versus pacientes de la
Cohorte B (sin infección por Tuberculosis). Se aclara que este evaluación será
meramente descriptiva. No se planea buscar la presencia de diferencias
estadísticamente signficativas de desenlaces entre pacientes con infección y pacientes
sin infección. La realización de un estudio analítico tendrá lugar en la Fase III de la línea
de investigación.
D. Se realizará una descripción de la distribución de la infección por Tuberculosis en
función de las siguientes variables clínicas y demográficas de los pacientes candidatos
a Trasplante: edad, sexo, raza, zona geográfica de origen, estrato socioeconómico,
régimen de Seguridad Social en Salud, estado nutricional.
E. Se realizará un análisis bivariado con estratificación de las variables según la
positividad de las pruebas de la patología, con cálculo de pruebas de inferencia
estadística aplicadas según la naturaleza de las variables.
7. Aprovechamiento y uso de los resultados60
El efecto principal que se busca con esta investigación es contribuir a dilucidar si el
tamización sistemático de infección por Tuberculosis en niños receptores de Trasplante
resulta conveniente antes del inicio de terapia inmunosupresora. Para ello, se buscará:
1. Liderar estudios analíticos con los resultados derivados de esta investigación, para
evaluar los efectos del tamización de Infección latente sobre el pronóstico de receptores
de Trasplante.
2. Diseñar guías de práctica clínica, de aplicación local en la Fundación Hospital de la
Misericordia, Servicio de Trasplantes, recomendando la aplicación de pruebas de
tamización de Tuberculosis antes de efectuar un Trasplante.
3. Difundir de manera masiva los resultados de este estudio, con organizaciones de
salud pública y hospitales pediátricos que efectúan trasplantes, a nivel nacional, y a nivel
de América Latina, para impulsar más estudios sobre la conveniencia de la tamización de
Tuberculosis en población pediátrica inmunocomprometida, en caso de que se concluya
que pruebas de tamización son necesarias.
8. Consideraciones éticas
A. CLASIFICACIÓN DEL RIESGO INHERENTE A LA INVESTIGACIÓN. Riesgo mayor
que el mínimo.
B. PROCEDIMIENTO PARA OBTENCIÓN DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
Una vez se verifiquen los criterios de selección de los potenciales sujetos de
investigación, se contactará directamente el representante legal de cada paciente, y se
explicará detalladamente, de manera verbal y escrita, la investigación. Tal contacto será
efectuado por uno de los investigadores. Asimismo, en caso de que el paciente a incluir
en el estudio tenga una edad superior a 7 años cumplidos, se le explicará, de manera
verbal y escrita, los propósitos y metodología de la investigación, y se diligenciará y
firmará un formato de Asentimiento Informado.61
C. PROCEDIMIENTO PARA PROTECCIÓN DE PRIVACIDAD DE LOS SUJETOS DE
INVESTIGACIÓN Y DE LA CONFIDENCIALIDAD DE LA INFORMACIÓN
Los formatos firmados de consentimiento informado, los datos de la Historia Clínica, los
resultados de las pruebas diagnósticas aplicadas en la investigación, serán de revisión
exclusiva por los investigadores, y los médicos tratantes del Servicio de Trasplante de
Células Madre Hematopoyéticas, según sea el caso.
En los Formatos de Consentimiento informado (Anexo No. 4) y Asentimiento informado
(Anexo No. 5) se expresa claramente que no se utilizarán nombre u otros datos que
permitan la identificación del paciente por personas ajenas a la investigación. Durante la
fase de estudio se emplearán los datos de cada paciente en particular, pero ni en el
informe final ni en la publicación de los resultados de la investigación, tales datos serán
mencionados.
D. CONFLICTOS DE INTERESES. Los investigadores declaran no tener conflicto de
intereses.
E. Esta investigación, en cada una de sus fases, cumple con el Artículo 13 de la
Resolución 008430 de 1993, del Ministerio de Salud de Colombia.62
F. GESTIÓN DE RIESGOS
Tabla 5. Riesgos identificados y estrategias de mitigación
Posibles riesgos identificados Medidas propuestas para mitigar los riesgos
1.Riesgos inherentes a aplicación Para reducir este riesgo, ambos tests serán aplicados por Personal
de prueba de Tuberculina y a con entrenamiento y experiencia previas.
recolección de muestra para Test
de Liberación de Interferón gamma
(dolor en sitio de punción,
sangrado, requerimiento de más
de una punción, infección local o
sistémica)
2.Riesgo de exposición a radiación La exclusión de la presencia de enfermedad por Tuberculosis supone
la realización de tomografía de tórax. Se realizará sólo una tomografía
de tórax al inicio de la Fase I, y se efectuará una nueva tomografía o
radiografía de tórax de manera posterior sólo ante la presencia de
deterioro clínico por el cual se justifiquen nuevos estudios
radiológicos. En caso de que el tiempo transcurrido entre el
diagnóstico de infección por Tuberculosis y una primera tomografía de
tórax previa, sea inferior a 60 días, se tomará el reporte de la primera
imagen de tórax como estudio de abordaje diagnóstico de enfermedad
por Tuberculosis, en lugar de repetir la tomografía.
3. Riesgo de progresión a § Los pacientes inmunodeprimidos en razón a quimioterapia o
enfermedad a partir de una preparación para trasplante de células madre hematopoyéticas y con
infección latente infección latente por Tuberculosis, tienen un elevado riesgo de
progresión a enfermedad por Tuberculosis. La Isoniazida, y demás
medicamentos anti Tuberculosis, conllevan un riesgo de toxicidad. Los
pacientes con diagnóstico de infección serán tratados con Isoniazida
sólo si el beneficio supera el riesgo.
§ En aquellos pacientes con infección por Tuberculosis en quienes
no sea posible administración de Isoniazida por presencia de una
contraindicación, , se efectuará un seguimiento estricto clínico y con
Radiografía de tórax para descartar la aparición de enfermedad por
Tuberculosis. Este seguimiento se realizará al día 30, 60, 90 y 120,
siguientes al diagnóstico de infección (y luego una vez al mes hasta
que sea posible iniciar Isoniazida). Tan pronto como desaparezca la
contraindicación para iniciar Isoniazida, se iniciará.
4.Riesgo de administración de La Isoniazida, indicada para el manejo de infección y de enfermedad
medicamentos anti Tuberculosis. por Tuberculosis, y los demás medicamentos anti Tuberculosis,
suponen un riesgo de hepatotoxicidad. Para vigilar este riesgo, se63
efectuará seguimiento en todos los pacientes bajo manejo de
infección o de enfermedad, mediante medición de Alanino
Aminotransferasa y Aspartato Aminotransferasa, una vez cada 15
días, hasta la culminación del manejo para Tuberculosis. En caso de
que, durante este seguimiento, se encuentren aminotransferasas que
exceden en tres veces el límite superior normal para la edad del
paciente, o en caso de hallazgo de otro efecto adverso significativo
secundario a Isoniazida, ésta se suspenderá. Se re iniciará una vez la
función hepática se normalice.
5. Riesgo de realización de § En caso de hallazgos anormales en la evaluación clínica o en la
procedimientos invasivos tomografía o radiografía de tórax entre los pacientes con
diagnóstico de infección por Tuberculosis, se recomendará realizar
Lavado broncoalveolar mediante broncoscopia, o biopsia pulmonar
según la localización y el tipo de lesiones, y posteriormente cultivo,
PCR y baciloscopia en la muestra de lavado broncoalveolar. No se
efectuarán estos estudios invasivos si:
• Riesgo de realización de Broncoscopia supera el beneficio
(pacientes bajo soporte ventilatorio invasivo, pacientes críticamente
enfermos, malformación de vía aérea, entre otros).
• Es posible realizar pruebas diagnósticas con buen rendimiento ,
en estudios no invasivos.
§ En los casos en que el riesgo de efectuar broncoscopia sea
superior al beneficio, se realizará cultivo, PCR y baciloscopia
seriada en jugo gástrico.
§ En pacientes con diagnóstico de infección por Tuberculosis y
sospecha de Tuberculosis en Sistema Nervioso Central, se
efectuará punción lumbar y se realizará PCR, cultivo y baciloscopia
en muestra de Líquido Cefalorraquídeo. No se realizará punción
lumbar, aún cuando exista sospecha de neuroinfección por
Tuberculosis, en los siguientes casos:
• Paciente críticamente enfermo en que punción lumbar supone
riesgo de deterioro
• Trastorno de la hemostasia
• Malformación en columna vertebral
• Infección local en sitio de punción
• Administración de Heparina de Bajo Peso Molecular en últimas 24
horas
• Hipertensión endocraneana
Todos los procedimientos invasivos que sean necesarios se realizarán
bajo todas las medidas de analgesia, sedación, asepsia y antisepsia64
indicadas, y de manera concertada con especialistas tratantes.
G. CONSENTIMIENTO Y ASENTIMIENTO INFORMADO (Anexo 4).A. Anexo 1. Tabla de variables
Tabla 6. Definición operacional de variables
TABLA DE VARIABLES
OBJETIVO
ESPECÍFICO NÚMERO
NOMBRE DE LA NATURALEZA DE LA
DE DEFINICIÓN OPERACIONAL
OBJETIVO VARIABLE VARIABLE
VARIABLE
PRINCIPAL 1
1 RESULTADO PPD Cualitativa nominal 0: Negativa 1: Positiva
RESULTADO TEST DE
LIBERACIÓN DE
2 Cualitativa nominal 0: Negativa 1: Positiva 2: Indeterminado
INTERFERÓN
GAMMA
APLICACIÓN DE
3 SEGUNDA PRUEBA Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
DE TAMIZACIÓN
INFECCIÓN POR 0: Sin infección por Tuberculosis
4 Cualitativa nominal
TUBERCULOSIS 1: Con Infección por Tuberculosis
OBJETIVO
NÚMERO
SECUNDARIO 2 NOMBRE DE LA NATURALEZA DE LA
DE DEFINICIÓN OPERACIONAL
OBJETIVO VARIABLE VARIABLE
VARIABLE
SECUNDARIO 3
VARIABLES SOCIO
5 EDAD Cuantitativa discreta Escribir edad
DEMOGRÁFICAS
1: Femenino
6 SEXO Cualitativa nominal
2: Maculino
1: Atlántica 2: Pacífica 3: Amazonía
ZONA GEOGRÁFICA
7 Cualitativa nominal 4: Llanos Orientales 5: Andina 6: Insular
DE PROCEDENCIA
7: procedente de otro país
GRUPO 1: Indígena 2: Afro Colombiano 3:
8 Cualitativa nominal
POBLACIONAL Mestizo 4: otro
DESPLAZAMIENTO
9 Cualitativa nominal 0: No 1:Sí
FORZADO
ESTRATO SOCIO
10 Cualitativa ordinal 1:1 2:2 3:3 4:4 5:5 6:6 7:Sin dato
ECONÓMICO
HISTORIA DE
RESIDENCIA EN
11 HOGAR DE Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
PROTECCIÓN
INFANTIL
RÉGIMEN DE
12 Cualitativa nominal 1: Subsidiado 2: Contributivo 3: No afiliado
SEGURIDAD SOCIAL
NÚMERO DE
13 Cuantitativa discreta Introducir número
PERSONAS QUEDUERMEN EN LA
MISMA HABITACIÓN
NÚMERO DE
PERSONAS QUE
14 Cuantitativa discreta Introducir número
HABITAN LA MISMA
VIVIENDA
CONVIVENCIA CON
15 Cualitativa nominal 1: Sí 0: No
PACIENTE VIH +
CONVIVENCIA CON
16 ADULTO Cualitativa nominal 1: Sí 0: No
ALCOHÓLICO
CONVIVENCIA CON
17 Cualitativa nominal 1: Sí 0: No
FUMADOR
AUSENCIA DE
18 ACCESO A SERVICIOS Cualitativa nominal 1: Sí 0: No
DE ACUEDUCTO
EXPOSICIÓN A HUMO
19 Cualitativa nominal 1: Sí 0: No
DE LEÑA
Introducir tiempo de espera, expresado en
dìas, desde indicación de Trasplante de
BARRERA EN ACCESO
Precursores Hematopoyéticos y autorización
20 A SERVICIOS DE Cualitativa nominal
por empresa aseguradora en salud, de
SALUD
estudios Pre Trasplante para definir si
paciente es apto para trasplante.
1:Normal 2:Desnutrición aguda
VARIABLES ESTADO
21 Cualitativa ordinal 3:Desnutrición crónica 4:Desnutrición
CLÍNICAS NUTRICIONAL
aguda y crónica 5: Sobrepeso 6:Obesidad
1: Leucemia Linfoide Aguda 2: Leucemia
MORBILIDAD DE
Mieloide Aguda 3: Otra neoplasia
INDICACIÓN DE
hematológica 4:Aplasia medular 5:
22 TRASPLANTE DE Cualitativa nominal
Inmunodeficiencia hereditaria 6: Tumor
CÉLULAS MADRE
sólido 7: Anemia de Células Falciformes
HEMATOPOYÉTICAS
8: Otro
TIPO DE TRASPLANTE 1: Autólogo 2:Alogénico de donante
23 DE CÉLULAS MADRE Cualitativa nominal relacionado 3:Alogénico de donante no
HEMATOPOYÉTICAS relacionado (cordón umbilical)
FECHA DE
24 Cuantitativa discreta Introducir fecha, en formato dd/mm/aaaa
TRASPLANTE
ADMINISTRACIÓN DE
25 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
ESTEROIDES
CLASIFICACIÓN DE
26 Cualitativa nominal Introducir nombre
ESTEROIDE
TIEMPO DE
27 ADMINISTRACIÓN DE Cuantitativa discreta 1: 1-7 2: 8-30 3: más de 30
ESTEROIDES
28 VACUNACIÓN BCG Cualitativa nominal 1:No 2 Sí
ENFERMEDAD
29 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
PULMONAR CRÓNICA
30 DIABETES MELLITUS Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
ENFERMEDAD
31 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
HEPÁTICA CRÓNICA
NEFROPATÍA
32 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
CRÓNICA
ENFERMEDAD DE
33 INJERTO CONTRA Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
HUÉSPED CRÓNICA
HIPOALBUMINEMIA
EN LOS 30 DÍAS
34 PREVIOS A Cualitativa nominal 0: No 1: Sí 2: Sin dato
RECOLECCIÓN DE
MUESTRA PARA IGRA
35 LEUCOPENIA Cuantitativa continua Introducir recuento absoluto36 LINFOPENIA Cuantitativa continua Introducir recuento absoluto
FECHA DE
37 DETECCIÓN DE Cuantitativa discreta Introducir fecha
LEUCOPENIA
FECHA DE
38 DETECCIÓN DE Cuantitativa discreta Introducir fecha
LINFOPENIA
NÚMERO
OBJETIVO NOMBRE DE LA NATURALEZA DE LA
DE DEFINICIÓN OPERACIONAL
PRINCIPAL 2 VARIABLE VARIABLE
VARIABLE
NEXO
EPIDEMIOLÓGICO
39 CON CASO PROBABLE Cualitativa nominal 0: No 1: Sí 2: Sin dato
O CONFIRMADO DE
TUBERCULOSIS
PRESENCIA DE
SIGNOS Y/O
40 SÍNTOMAS DE Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
ENFERMEDAD POR
TUBERCULOSIS
TOS POR MÁS DE 14
41 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
DÌAS SIN CAUSA
ASTENIA/ADINAMIA
42 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
SIN CAUSA
FIEBRE DE ORIGEN
43 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
DESCONOCIDO
HIPOREXIA CRÓNICA
44 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
SIN CAUSA
PÈRDIDA DE PESO O
AUSENCIA DE
45 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
GANANCIA DE PESO
SIN CAUSA
DIAFORESIS SIN
46 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
CAUSA
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS DE
47 NEUROINFECCIÓN Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
SIN CAUSA
APARENTE
ADENOPATÍAS SIN
48 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
CAUSA APARENTE
HALLAZGOS
49 AUSCULTATORIOS EN Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
TÓRAX ANORMALES
0: sin hallazgos anormales 1: Consolidación
2:Adenopatías hiliares/mediastinales
HALLAZGOS EN
3:Cavitación 4:Patrón miliar 5:Derrame
50 TOMOGRAFÍA DE Cualitativa nominal
pleural 6:Árbol en gemación 7:Nódulo
TÓRAX ANORMALES
pulmonar 8:Otros hallazgos pulmonares
anormales
FECHA DE
51 TOMOGRAFÍA DE Cuantitativa discreta Introducir fecha
TÓRAX
52 BACILOSCOPIA Cualitativa nominal 0:Negativa 1:Positiva 2:No realizada
CULTIVO DE
53 MYCOBACTERIUM Cualitativa nominal 0:Negativo 1:Positivo 2:No realizado
TUBERCULOSIS
REACCIÓN EN
54 CADENA DE Cualitativa nominal 0:Negativa 1:Positiva 2:No realizada
POLIMERASA
TIPO DE MUESTRA 0: Pruebas diagnósticas de enfermedad por
55 Cualitativa nominal
ANALIZADA Tuberculosis no realizadas 1:muestra delavado broncoalveolar 2:esputo 3:jugo
gástrico 4:Líquido cefalorraquídeo
DIAGNÓSTICO DE
0: Sin enfermedad por Tuberculosis
56 ENFERMEDAD POR Cualitativa nominal
1:Con enfermedad por Tuberculosis
TUBERCULOSIS
OBJETIVO NOMBRE DE LA NATURALEZA DE LA
DEFINICIÓN OPERACIONAL
PRINCIPAL 3 VARIABLE VARIABLE
INGRESO A UNIDAD
OBJETIVO DE CUIDADO
SECUNDARIO 3. I N T E N S IV O D E N T R O
57 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
OBJETIVO DE LOS 6 MESES
SECUNDARIO 4. POSTERIORES A
TRASPLANTE
REQUERIMIENTO DE
SOPORTE
VENTILATORIO
58 INVASIVO DENTRO Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
DE LOS 6 MESES
POSTERIORES A
TRASPLANTE
CHOQUE, DENTRO DE
LOS 6 MESES
59 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
POSTERIORES A
TRASPLANTE
SEPSIS, DENTRO DE
LOS 6 MESES
60 Cualitativa nominal 0: No 1:Sí
POSTERIORES A
TRASPLANTE
DISFUNCIÓN
ORGÁNICA
MÚLTIPLE, DENTRO
61 Cualitativa nominal 0: No 1:Sí
DE LOS 6 MESES
POSTERIORES A
TRASPLANTE
REQUERIMIENTO DE
DISMINUCIÓN DE
INTENSIDAD DE
TERAPIA
62 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
INMUNOSUPRESORA,
DENTRO DE LOS 6
MESES POSTERIORES
A TRASPLANTE
MUERTE AL ALTA
63 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
HOSPITALARIA
MUERTE DENTRO DE
LOS SEIS MESES 0: No 1: Sí 2: No aplica (paciente sin
64 Cualitativa nominal
POSTERIORES A infección por Tuberculosis)
TRASPLANTE
ELEVACIÓN DE
AMINOTRASNFERASA
S TRES VECES POR
ENCIMA DE LÍMITE
65 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí 2: Sin dato
SUPERIOR, DENTRO
DE LOS SEIS MESES
POSTERIORES A
TRASPLANTE
INSUFICIENCIA
HEPÁTICA, DENTRO
66 DE LOS 6 MESES Cualitativa nominal 0: No 1: Sí 2: Sin dato
POSTERIORES A
TRASPLANTE
NEUROPATÍA
67 PERIFÉRICA, DENTRO Cualitativa nominal 0: No 1: Sí 2: Sin dato
DE LOS 6 MESESPOSTERIORES A
TRASPLANTE
NEFRITIS
INTERSTICIAL,
68 DENTRO DE LOS 6 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí 2: Sin dato
MESES POSTERIORES
A TRASPLANTE
NECESIDAD DE
DIFERIR TRASPLANTE
EN RAZÓN A
69 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
PRESENCIA DE
ENFERMEDAD POR
TUBERCULOSIS
ADMINISTRACIÓN DE
ANTICUERPOS
MONOCLONALES
70 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
DENTRO DE LOS 3
MESES ANTERIORES
A TRASPLANTE
RADIOTERAPIA,
DENTRO DE LOS 3
71 Cualitativa nominal 0: No 1: Sí
MESES ANTERIORES
A TRASPLANTE
ADMINISTRACIÒN DE
BUSULFÀN DENTRO
72 DE RÈGIMEN Cualitativa nominal 0: No 1:Sí
PREPARATIVO PARA
TRASPLANTE
Tabla 7. Definición conceptual de variables
TABLA DE VARIABLES
NÚMERO DE
NOMBRE DE LA VARIABLE DEFINICIÓN CONCEPTUAL
VARIABLE
Resultado de Prueba cutánea de Tuberculina,
interpretado a las 72 horas posteriores de su
RESULTADO PPD
administración. Se considerará positiva si se encuentra
área de induración mayor o igual a 5mm.
1
Resultado de Test de Liberación de Interferon gamma
RESULTADO TEST DE LIBERACIÓN DE INTERFERÓN
en tubo, realizado por primera vez, tras inclusión de
GAMMA
paciente al estudio.
2
Aplicación de Test de Liberación de Interferón gamma
en tubo por segunda vez, dado que resultado de
APLICACIÓN DE SEGUNDA PRUEBA DE TAMIZACIÓN primer test fue indeterminado o PPD y primer test de
liberación de Interferon gamma tuvieron resultados
discordantes
3
Diagnóstico de Infección por Tuberculosis, de acuerdo
INFECCIÓN POR TUBERCULOSIS a interpretación de resultados de PPD y de Test de
Liberación de Interferón gamma en tubo
4
5 EDAD Edad expresada en años cumplidos6 SEXO Sexo de paciente
Región geográfica de Colombia de la que paciente
7 ZONA GEOGRÁFICA DE PROCEDENCIA
procede antes de inclusión a estudio
8 GRUPO POBLACIONAL Grupo racial al que paciente pertenence
9 DESPLAZAMIENTO FORZADO Paciente víctima de desplazamiento forzado
Estrato socioeconómico al que pertenece vivienda que
ESTRATO SOCIO ECONÓMICO
paciente habita
10
HISTORIA DE RESIDENCIA EN HOGAR DE PROTECCIÓN Paciente que vivIó alguna vez en instituto de
INFANTIL protección infantil
11
Régimen de seguridad social al que paciente está
RÉGIMEN DE SEGURIDAD SOCIAL
12 afiliado
NÚMERO DE PERSONAS QUE DUERMEN EN LA MISMA Número de personas que duermen con paciente en la
HABITACIÓN misma habitación
13
NÚMERO DE PERSONAS QUE HABITAN LA MISMA Número de personas que habitan la misma vivienda de
VIVIENDA paciente, incluyendo el paciente
14
Convivencia de paciente con individuo con infección
CONVIVENCIA CON PACIENTE VIH +
15 por VIH
16 CONVIVENCIA CON ADULTO ALCOHÓLICO Convivencia de paciente con adulto alcohólico
17 CONVIVENCIA CON FUMADOR Convivencia de paciente con individuo fumador
Ausencia de acceso a servicio de acueducto en
AUSENCIA DE ACCESO A SERVICIOS DE ACUEDUCTO vivienda en que paciente residía inmediatamente
antes de inclusión a estudio
18
Exposición crónica, actual o previa, de paciente a
CONTAMINACIÓN DE AIRE DE VIVIENDA
humo de tabaco o de leña dentro de vivienda
19
Tiempo en días transcurrido desde indicación de
BARRERA EN ACCESO A SERVICIOS DE SALUD Trasplante hasta primera consuta médica de fase pre
20 Trasplante
Estado nutricional del paciente en el momento de
ESTADO NUTRICIONAL
inclusión al estudio
21
MORBILIDAD DE INDICACIÓN DE TRASPLANTE DE Enfermedad por la cual se indicó Trasplante de Células
CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS madre hematopoyéticas
22
TIPO DE TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE Tipo de trasplante de Células Madre hematopoyéticas
HEMATOPOYÉTICAS que paciente espera recibir
23
Fecha de trasplante de Precursores Hematopoyéticos,
FECHA DE TRASPLANTE
en formato dd/mm/aaaa
24
Administración de esteroides dentro de los 30 días
ADMINISTRACIÓN DE ESTEROIDES
anteriores a inclusión a estudio
25
Nombre específico de esteroide administrado dentro
CLASIFICACIÓN DE ESTEROIDE
de los 30 días anteriores a inclusión a estudio
26
Tiempo expresado en días, que paciente ha recibido
TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN DE ESTEROIDES
esteroides
27
28 VACUNACIÓN BCG Antecedente de vacunación BCG
Antecedente personal de Enfermedad Pulmonar
ENFERMEDAD PULMONAR CRÓNICA
Crónica de cualquier tipo
2930 DIABETES MELLITUS Antecedente personal de Diabetes Mellitus
Antecedente personal de enfermedad hepática crónica
ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA
de cualquier origen
31
Antecedente personal de nefropatía crónica de
NEFROPATÍA CRÓNICA
cualquier origen
32
Historia personal de Enfermedad de Injerto contra
Huésped crónica, presente en el momento de inclusión
ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA del estudio o dentro de los 6 meses anteriores, en
aquellos pacientes que ya habían recibido trasplante
previamente
33
Historia de hipoalbuminemia dentro de los 30 días
HIPOALBUMINEMIA EN LOS 30 DÍAS PREVIOS previos a recollección de muestras para test de
liberación de Interferon gamma
34
Recuento absoluto de leucocitos (células/mm3) en la
LEUCOPENIA fecha de recolección de muestras para IGRA, o en la
fecha más cercana a fecha de recolección
35
Recuento absoluto de linfocitos (células/mm3) en la
LINFOPENIA fecha de recolección de muestras para IGRA, o en la
fecha más cercana a fecha de recolección
36
37 FECHA DE DETECCIÓN DE LEUCOPENIA Fecha de medición de recuento absoluto de leucocitos
38 FECHA DE DETECCIÓN DE LINFOPENIA Fecha de medición de recuento absoluto de linfocitos
Antecedente de contacto de paciente con individuo
39 NEXO EPIDEMIOLÓGICO que constituye caso bacteriológicamente confirmado o
clínicamente diagnosticado de Tuberculosis. A
Presencia de algún signo o síntoma, al momento de
PRESENCIA DE SIGNOS Y/O SÍNTOMAS DE
40 inclusión del paciente a estudio, que pueda asociarse a
ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS
Enfermedad por Tuberculosis, o en últimos 90 días
Presencia de tos de duración igual o mayor a 14 días,
41 TOS
en últimos 90 días
42 ASTENIA/ADINAMIA Presencia de astenia y/o adinamia crónicas
Fiebre, definida como temperatura axilar mayor o
43 FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO igual a 38ªC, de más de 5 días de evolución, sin causa
clara, en últimos 90 días
Hiporexia crónica, no selectiva, sin causa clara, en
44 HIPOREXIA CRÓNICA
últimos 90 días
Pérdida de peso o ausencia de ganancia esperada de
peso, presentes de manera objetiva o subjetiva, no
45 PÈRDIDA DE PESO O AUSENCIA DE GANANCIA DE PESO
asociada a cambios en hábitos alimentarios, en últimos
90 días
Historia de sudoración nocturna crónica, en últimos 90
46 DIAFORESIS
díasPresencia de alteración de la consceincia, o signos de
irritación meníngea, o alteración en neurodesarrollo, u
otras manifestaciones de neuroinfección por
47 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE NEUROINFECCIÓN
Tuberculosis, que puedan ser atribuibles a
Tuberculosis, sin otra causa aparente, en últimos 30
días
Presencia de adenopatías patológicas al examen físico
48 ADENOPATÍAS
realizado en el momento de inclusión al estudio B
Presencia de hallazgos anormales a la auscultación
49 HALLAZGOS AUSCULTATORIOS EN TÓRAX pulmonar al examen físico realizado en el momento de
inclusión al estudio
Hallazgos interpretados por especialista de Radiología
en Tomografía de Tórax, realizada a la inclusión al
50 HALLAZGOS EN TOMOGRAFÍA DE TÓRAX
estudio, que podrían relacionarse con Tuberculosis
pulmonar
Fecha en formato dd/mm/aaaa), de realización de
51 FECHA DE TOMOGRAFÍA DE TÓRAX
tomografía de tórax
52 BACILOSCOPIA Reporte de baciloscopia seriada
Reporte de cultivo de Mycobacterium tuberculosis, al
53 CULTIVO DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
finalizar período total de incubación
54 REACCIÓN EN CADENA DE POLIMERASA Reporte de PCR para Mycobacterium tuberculosis
Tipo de muestra en que se realizó procesamiento de
55 TIPO DE MUESTRA ANALIZADA
pruebas diagnósticas de enfermedad por Tuberculosis
Diagnóstico de Enfermedad por Tuberculosis, según
56 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS
criterios clínicos y de laboratorio
Requerimiento de ingreso de paciente a Unidad de
57 INGRESO A UNIDAD DE CUIDADO INTENSIVO
Cuidado Intermedio o Intensivo, en agún momento
desde inclusión de paciente al estudio hasta día 180
posterior a inclusión al estudio
REQUERIMIENTO DE SOPORTE VENTILATORIO Requerimiento de soporte ventilatorio invasivo, en
INVASIVO
agún momento desde inclusión de paciente al estudio
58 hasta día 180 posterior a inclusión al estudio
Diagnóstico de choque en algún momento desde
CHOQUE inclusión de paciente hasta día 180 posterior a
59 inclusión al estudio
SEPSIS Diagnóstico de sepsis en algún momento desde
inclusión de paciente al estudio hasta día 180 posterior
60 a inclusión al estudio
DISFUNCIÓN ORGÁNICA MÚLTIPLE Diagnóstico de Disfunción orgánica múltiple en algún
momento desde inclusión de paciente al estudio hasta
61 día 180 posterior a inclusión al estudio
REQUERIMIENTO DE DISMINUCIÓN DE INTENSIDAD DE
Requerimiento de disminución de intensidad de
TERAPIA INMUNOSUPRESORA quimioterapia en razón a estado crítico de presunto
62 origen infeccioso
63 MUERTE AL ALTA HOSPITALARIA Muerte al alta hospitalariaMUERTE A CORTO PLAZO Muerte dentro de los seis meses posteriores al
64 diagnóstico de infección por Tuberculosis
ELEVACIÓN DE AMINOTRASNFERASAS TRES VECES POR
Elevación de aminotransferasas, tres veces por encima
ENCIMA DE LÍMITE SUPERIOR
65 del límite superior normal para la edad del paciente
Presencia de criterios paraclínicos de insuficiencia
INSUFICIENCIA HEPÁTICA hepática, dentro de los seis meses siguientes a la
aplicación de pruebas diagnósticas de infección por
66 Tuberculosis
Presencia de signos, síntomas y estudio de
neuroconducciones compatibles con neuropatia
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
periférica, dentro de los seis meses siguientes a la
aplicación de pruebas diagnósticas de infección por
67 Tuberculosis
Presencia de criterios clínicos y paraclínicos de Nefritis
NEFRITIS INTERSTICIAL
Intersticial, dentro de los seis meses siguientes a la
aplicación de pruebas diagnósticas de infección por
68 Tuberculosis
TRASPLANTE DIFERIDO Necesidad de diferir Trasplante de Células madre
hematopoyéticas, en razón a la presencia de
69 Enfermedad por Tuberculosis
ANTICUERPOS MONOCLONALES Administración de anticuerpos monoclonares dentro
de los 3 meses anteriores al trasplante, o con
70 posterioridad a trasplante
Administración de radioterapia dentro de los 3 meses
RADIOTERAPIA anteriores al trasplante, o con posterioridad a
71 trasplante
BUSULFAN Administración de Busulfan en terapia de
72 acondicionamiento pre trasplante
A Se define como Caso clínicamente diagnosticado: paciente con criterios clínicos de enfermedad por Tuberculosis, con hallazgos
imagenológicos o histológicos sugestivos. Se define como Caso bacteriológicamente confirmado: paciente con criterios clínicos de
enfermedad por Tuberculosis, más al menos uno de los siguientes criterios de Laboratorio: cultivo positivo, O PCR positiva O
baciloscopia positiva.
B Se definirña adenopatía patológica como cualquiera de las siguientes: Adenopatía mediastinal, Adenopatía axilar o cervical de más
de 1cm de diámetro, Adenopatía inguinal de más de 2.5cm de diámetro, o adenopatía de cualquier localización sin otra causa que la
explique.B. Anexo 2: Formato de recolección
de datos
FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA FACULTAD DE MEDICINA. DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA FUNDACIÓN
HOSPITAL DE LA MISERICORDIA BOGOTÁ, COLOMBIA
« INFECCIÓN Y ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS EN NIÑOS, NIÑAS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A
TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS : PREVALENCIA EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO DE
REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA, 2015-2016 «
Por favor diligencie totalmente este formato. Marque con una X según corresponda. En caso de desconocer algún dato,
marque con una X la opción “Sin dato”.
FECHA DE DILIGENCIAMIENTO (dd/mm/aaaa): _________________
HORA DE DILIGENCIAMIENTO (hh:mm) __________
PACIENTE PROCEDENTE DE: Urgencias__ Hospitalización Trasplantes__ Consulta Externa Trasplantes __
NÚMERO DE CASO: _____
NOMBRES Y APELLIDOS COMPLETOS DE PACIENTE: _____________________________________________
TIPO DE IDENTIFICACIÓN: Registro civil ____ Tarjeta de identidad ___ Otro ____ ¿Cuál? ___________
NÚMERO DE IDENTIFICACIÓN: __________________________________
NOMBRES Y APELLIDOS COMPLETOS DE REPRESENTANTE LEGAL: ___________________________________
RELACIÓN DE PACIENTE CON REPRESENTANTE LEGAL: Padre ___ Madre __ Otro___ ¿Cuál? ___________
PESO HOY (kg): _______ TALLA HOY (cm): _______
NOMBRES Y APELLIDOS COMPLETOS DE PERSONA QUE DILIGENCIA FORMATO: ________________________
CARGO DE PERSONA QUE DILIGENCIA FORMATO:
Residente de Pediatría ___ Fellow Oncohematología/Trasplantes ___ Especialista Infectología ___ Especialista Pediatría
___ Especialista Trasplantes ___ Otro ___ ¿Cuál? _______________________________
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN POR TUBERCULOSIS
1. PPD:
- Fecha de aplicación (dd/mm/aaaa): ____________________ Hora de aplicación (hh:mm): ___________
Fecha de lectura (dd/mm/aaaa): _______________________ Hora de lectura (hh:mm): ______________
Tiempo, en horas, transcurrido entre fecha de aplicación y fecha de lectura: _________
-Sitio de aplicación: ___________________________
-Prueba positiva (Induración mayor o igual a 5mm): 0: No___ 1:Sí___
-Describir hallazgos en fecha de interpretación de PPD: __________________________________________
2. TEST DE LIBERACIÓN DE INTERFERÓN GAMMA EN TUBO (Prueba No. 1):
-Fecha de recolección de muestra (dd/mm/aaaa): _________________ Hora de recolección (hh:mm): _____
-Fecha de envío de muestra (dd/mm/aaaa) a laboratorio de UN: __________________
-Hora de envío de muestra a laboratorio de UN (hh:mm): ____________
-Fecha de procesamiento de muestra (dd/mm/aaaa):_______________
-Fecha de reporte de resultado (dd/mm/aaaa): ___________________
-Resultado: 0:Negativa___ 1:Positiva___ 2:Indeterminado ___
3. REALIZACIÓN DE SEGUNDA PRUEBA DE LIBERACIÓN DE INTERFE ́RON GAMA EN TUBO:
0:No___ 1.Sí___
-Fecha de recolección de muestra (dd/mm/aaaa): _________________Hora de recolección (hh:mm): _____-Fecha de envío de muestra (dd/mm/aaaa) a laboratorio de UN: __________________
-Hora de envío de muestra a laboratorio de UN (hh:mm): ____________
-Fecha de procesamiento de muestra (dd/mm/aaaa):_______________
-Fecha de reporte de resultado (dd/mm/aaaa): ___________________
-Resultado: 0:Negativa___ 1:Positiva___ 2:Indeterminado___ 3:No realizada
4. DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS:
0: Sin infección probable por Tuberculosis ___ 1: Con infección probable por Tuberculosis___
PPD QUANTIFERON 1 QUANTIFERON 2 INTERPRETACIÓN
Positiva Positiva No realizada Con infección probable
por TB
Positiva Negativa No realizada Sin infección probable por
TB
Positiva Indeterminada Negativa Sin infección probable por
TB
Negativa Negativa No realizada Sin infección probable por
TB
Negativa Positiva No realizada Con infección probable
por TB
Negativa Indeterminada Negativa Sin infección probable por
TB
Negativa Indeterminada Positiva Con infección probable
por TB
TRATAMIENTO DE INFECCIÓN LATENTE (diligenciado sólo por investigador):
Valor AST inicial (UI/ml) (valor de medición más cercana a inicio de tratamiento):_______ Fecha (dd/mm/aaaa):
____________________
Valor ALT inicial (UI/ml) (valor de medición más cercana a inicio de tratamiento):_______ Fecha (dd/mm/aaaa):
___________________
Contraindicación para inicio de Isoniazida: No:___ Sí:___ ¿Cuál?____________________________
¿Se inició Isoniazida? No:__ Sí:___ Fecha de inicio dd/mm/aaaa: _________________
¿Se suspendió Isoniazida antes de tiempo? No:__ Sí:__ ¿Por qué?:__________________________
Seguimiento aminotransferasas:
PRUE MES 1 MES 2 MES 3 MES 4 MES 5 MES 6
BA Fecha:_______ Fecha:_______ Fecha:_______ Fecha:_______ Fecha:_______ Fecha:_______
___ ___ ___ ___ ___ ___
ALT
AST
VARIABLES SOCIODEMOGRÁFICAS
5. Edad (años cumplidos) _____ (meses cumplidos)_____ 6.Sexo: 1:Femenino ____ 2:Masculino ____
7.Zona geográfica de procedencia: 1:Atlántica __ 2:Pacífica __ 3:Amazonía __ 4:Llanos Orientales __ 5:Andina __
6:Insular ___ Procedente de otro país ___
8.Grupo poblacional: 1: Indígena__ 2:Afrocolombiano__ 3:Mestizo___ 4:Otro__ ¿Cuál?_____________
9. Víctima de desplazamiento forzado: 1:Sí __ 2:No__
10. Estrato socioeconómico: 1___ 2___ 3___ 4___ 5___ 6___ Sin dato___
11. Historia de residencia en hogar de protección infantil: 0:No___ 1:Sí___
12. Régimen de Seguridad social en salud: 1:Subsidiado___ 2:Contributivo___ 3:No afiliado___
13. Número de personas que duermes en la misma habitación de paciente: ______
14. Número de personas que habitan la misma vivienda de paciente: _____
15. Convivencia de paciente con caso confirmado de infección por VIH : 1:Sí __ 2: No ___
16. Con adulto alcohólico: 1:Sí __ 2:No__
17. Con fumador: 1:Sí __ 2:No__
18. Ausencia de acceso a servicio de acueducto en vivienda: 0:No___ 1:Sí___
19. Exposición crónica de paciente, actual o previa, a humo de tabaco o leña dentro de vivienda: 0:No___ 1:Sí___
20. Tiempo en días transcurrido desde indicación de Trasplante hasta primera consulta médica de fase pre Trasplante: ____________
VARIABLES CLÍNICAS
• Peso (kg) en la fecha de inclusión de paciente al estudio: __________
• Talla (cm) en la fecha de inclusión de paciente al estudio: _________• 21. Estado nutricional: 1:Normal__ 2:Desnutrición aguda__ 3:Desnutrición crónica__ 4:Desnutrición aguda y crónica__
5: Sobrepeso__ 6:Obesidad__
22. Morbilidad de indicación de trasplante de células madre hematopoyéticas (especificar):
_________________________________________
1: Leucemia Linfoide Aguda__ 2: Leucemia Mieloide Aguda__ 3: Otra neoplasia hematológica__ 4:Aplasia medular__ 5:
Inmunodeficiencia hereditaria___ 6: Tumor sólido___ 7: Anemia de Células Falciformes___ 8: Otro___
24. Fecha de Trasplante (dd/mm/aaaa): ________________________
23. Tipo de Trasplante a realizar: 1: Autólogo __ 2:Alogénico de donante relacionado__ 3:Alogénico de donante no
relacionado (cordón umbilical)__
25. Administración de esteroides en los 30 días anteriores a inclusión a estudio: 0:No___ 1:Sí___
26. Clasificación de esteroides recibidos en los 30 días anteriores a inclusión a estudio (nombre):
_____________________________________
27. Tiempo expresado en días de administración ininterrumpida de esteroides: _______________
28. Antecedente vacunación BCG: 0:No___ 1: Sí _____
29. Enfermedad pulmonar crónica: 0:No___ 1: Sí _____
30. Diabetes Mellitus: 0:No___ 1:Sí___
31. Enfermedad hepática crónica: 0:No___ 1: Sí ___
32. Nefropatía crónica: 0:No___ 1:Sí___
33. Enfermedad crónica de Injerto contra huésped(en pacientes con trasplante previo): 0:No___ 1: Sí ___
34. Hipoalbuminemia en los 30 días previos a recolección de muestras para Quantiferon: 0:No ___ 1:Sí___ 2:Sin dato
____
35. Recuento absoluto de leucocitos (células/mm3) en la fecha de recolección de muestras para IGRA, o en la fecha más cercana a
fecha de recolección __________________ 37. Fecha (dd/mm/aaaa): __________________
36. Recuento absoluto de linfocitos (células/mm3) en la fecha de recolección de muestras para IGRA, o en la fecha más cercana a
fecha de recolección __________________ 38. Fecha (dd/mm/aaaa): _________________
VARIABLES ASOCIADAS A ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS
39. Contacto de paciente con caso probable o confirmado de Tuberculosis: 0:No___ 1:Sí___
40. Presencia de signos y/o síntomas de enfermedad por Tuberculosis en los últimos 90 días: 0:No___ 1: Sí ___
41. Tos por un tiempo mayor o igual a 14 días, en últimos 90 días 0:No___ 1:Sí___
42 Astenia o adinamia en últimos 90 días 0:No___ 1:Sí___
43. Fiebre de origen desconocido en últimos 90 días 0:No___ 1:Sí___
44. Hiporexia crónica, no selectiva, en últimos 90 días 0:No___ 1:Sí___
45. Pérdida de peso o ausencia de ganancia de peso, no asociada a cambio en hábitos alimentarios 0:No___ 1:Sí ___
46. Diaforesis nocturna crónica en últimos 90 días 0:No___ 1:Sí___
47. Signos o síntomas de neuroinfección potencialmente atribuibles a Tuberculosis en últimos 30 días 0:No___ 1:Sí___
48. Adenopatías patológicas5 0:No___ 1:Sí___
49. Auscultación pulmonar anormal 0:No___ 1:Sí___ Si anormal, describir hallazgos:
_________________________________________________
50. Tomografía de tórax 6: 0: sin hallazgos anormales__ 1: Consolidación __ 2:Adenopatías hiliares/mediastinales __
3:Cavitación __ 4:Patrón miliar __ 5:Derrame pleural__ 6:Árbol en gemación__ 7:Nódulo pulmonar__ 8:Otros hallazgos
pulmonares anormales__
51. Fecha de Tomografía de tórax a la que corresponden hallazgos descritos en punto anterior (dd/mm/aaaa):
__________________
DATOS DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS INICIALES PARA ENFERMEDAD (diligenciados sólo por investigador)
PRUEBA FECHA dd/mm/aaaa MUESTRA * HALLAZGO NO SE REALIZÓ
52. Baciloscopia No.
1
52. Baciloscopia No.
2
52. Baciloscopia No.
3
53. Cultivo
54. PCR
* 55. Escribir si corresponde a: esputo, jugo gástrico, lavado broncoalveolar, LCR.
56. DIAGNÓSTICO :
Con enfermedad por Tuberculosis __ Sin enfermedad por Tuberculosis __
5 Adenopatía patológica: cualquiera de las siguientes: axilar, mediastinal, cervical de más de 1cm de diámetro, inguinal de
más de 2.5cm de diámetro, o adenopatía de cualquier otra localización sin causa clara.
6 Describir hallazgos reportados por especialista de RadiologíaTRATAMIENTO DE ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS (diligenciados sólo por investigador):
-¿Se inició esquema anti TB? No:__ Sí:___ Fecha de inicio dd/mm/aaaa: _________________
-Reporte de resistencia antibiótica: Sensible__ MDR-TB__ XDR-TB__
DESENLACES DE MORBIMORTALIDAD
(evaluación al alta hospitalaria, al día 30, día 60, día 90 y día 180 posterior a tamización de infección latente):
DESENLACE DÍA 30 DÍA 60 Día 90 DÍA 180
57. Requerimiento de ingreso de 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___
paciente a Unidad de Cuidado
Intermedio o Intensivo, en algún
momento desde inclusión de
paciente al estudio hasta fin de
seguimiento
58. Requerimiento de soporte 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___
ventilatorio invasivo, en algún
momento desde inclusión de
paciente al estudio hasta fin de
seguimiento
59. Diagnóstico de choque en algún 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___
momento desde inclusión de
paciente al estudio hasta fin de
seguimiento
60. Diagnóstico de sepsis en algún 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___
momento desde inclusión de
paciente al estudio hasta fin de
seguimiento
61. Diagnóstico de disfunción 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___
orgánica múltiple, hasta fin de
seguimiento
62. Requerimiento de disminución 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___
de intensidad de quimioterapia en
razón a estado crítico de presunto
origen infeccioso
63. Muerte al alta hospitalaria o 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___
hasta fin de seguimiento
64. Muerte dentro de los seis meses 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0: No___ 1: Sí___ 0 : N o _ _ _ 1: Sí___
posteriores al diagnóstico de 2: No aplica 2: No aplica 2: No aplica 2: No aplica (paciente
infección por Tuberculosis (paciente sin (paciente sin (paciente sin sin infección por
infección por infección por infección por Tuberculosis)
Tuberculosis) Tuberculosis) Tuberculosis)
65. Elevación de aminotransferasas, 0: No__ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o _ _ 1: Sí __
tres veces por encima del límite 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__
superior normal para la edad del
paciente
66. Presencia de criterios 0: No__ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o _ _ 1: Sí __
paraclínicos de insuficiencia 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__
hepática, dentro de los seis meses
siguientes a la aplicación de pruebas
diagnósticas de infección por
Tuberculosis
67. Presencia de signos, síntomas y 0: No__ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o _ _ 1: Sí __
estudio de neuroconducciones 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__
compatibles con neuropatía
periférica, dentro de los seis meses
siguientes a la aplicación de pruebas
diagnósticas de infección por
Tuberculosis68. Presencia de criterios clínicos y 0: No__ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o _ _ 1: Sí __
paraclínicos de Nefritis Intersticial, 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__ 2: Sin dato__
dentro de los seis meses siguientes a
la aplicación de pruebas diagnósticas
de infección por Tuberculosis
69. Necesidad de diferir Trasplante 0: No__ 1: Sí __ 0 : N o __ 1: Sí __ 0 : N o ___ 1: Sí___ 0: No__ 1: Sí __
de Células madre hematopoyéticas,
en razón a la presencia de
enfermedad por Tuberculosis
70. Administración de anticuerpos monoclonares dentro de los 3 meses anteriores al trasplante, o con posterioridad a
trasplante: No___ Sí ___
71. Administración de radioterapia dentro de los 3 meses anteriores al trasplante, o con posterioridad a trasplante: No___
Sí ___
72. Administración de Busulfan en terapia de acondicionamiento pre trasplante: No___ Sí ___
C. Anexo 3. Lista de Chequeo para
verificación de elegibilidad de pacientes
LISTA DE CHEQUEO PARA SELECCIÓN DE PACIENTES E INICIO DE FASE DE EJECUCIÓN DE ESTUDIO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA. DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA
FUNDACIÓN HOSPITAL DE LA MISERICORDIA
BOGOTÁ, COLOMBIA“INFECCIÓN POR TUBERCULOSIS EN NIÑOS, NIÑAS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE DE
CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS: PREVALENCIA EN UN HOSPITAL PEDIÁTRICO DE REFERENCIA
NACIONAL EN COLOMBIA, 2015-2016. »
La siguiente lista de chequeo7 tiene por objeto verificar el cumplimiento de los criterios de selección de pacientes, antes de su
inclusión al estudio, y la disponibilidad de recursos científicos y técnicos para efectuar las pruebas diagnósticas en búsqueda de
Infección por Tuberculosis, dentro de las primeras 48 horas posteriores a la inclusión de cada paciente en la investigación. De
esta manera, se pretende contribuir a garantizar el cumplimiento de las consideraciones éticas establecidas en esta
investigación, la calidad del proceso de selección de pacientes y la realización de las pruebas diagnósticas definidas, en los
términos de tiempo establecidos.
Por favor diligencie totalmente este formulario. Marque con una X según corresponda. En caso de desconocer un dato, marcar
con una X la opción “Sin dato”. Evite la introducción de respuestas contradictorias o no comprensibles.
Para que el paciente sea seleccionado para participar en esta investigación, debe cumplirse que:
-Todos los criterios de inclusión están marcados en la casilla “SÍ”
-Todos los criterios de exclusión están marcados en la casilla “NO”
-Todos los criterios de “Disponibilidad de recursos científicos y técnicos” están marcados en la casilla “SÍ”
-Firma de consentimiento informado por representante legal
Se considerará que estudio de cada paciente es completo si se diligencia totalmente esta lista de chequeo.
NÚMERO DE CONSECUTIVO: ________
NOMBRES Y APELLIDOS COMPLETOS DE PACIENTE: _____________________________________________
TIPO DE IDENTIFICACIÓN: Registro civil ____ Tarjeta de identidad ___ Otro ____ ¿Cuál? ___________
NÚMERO DE IDENTIFICACIÓN: __________________________________
NOMBRES Y APELLIDOS COMPLETOS DE REPRESENTANTE LEGAL: ___________________________________
RELACIÓN DE PACIENTE CON REPRESENTANTE LEGAL: Padre ___ Madre __ Otro___ ¿Cuál? ___________
FECHA DE DILIGENCIAMIENTO (dd/mm/aaaa): _________________
HORA DE DILIGENCIAMIENTO: __________
EMAIL DE CONTACTO: _________________
TELÉFONOS DE CONTACTO (2 NÚMEROS): ______________________________________________________
CIUDAD DE RESIDENCIA DE PACIENTE: ________________________________
NOMBRES Y APELLIDOS COMPLETOS DE PERSONA QUE DILIGENCIA FORMATO: ________________________
CARGO DE PERSONA QUE DILIGENCIA FORMATO: _______________________________________________
1. VERIFICACIÓN CRITERIOS DE SELECCIÓN
CRITERIOS DE INCLUSIÓN SÍ NO SIN
DATO
Edad entre 2 meses y 17 años, 11 meses
Plan de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas.
Disponibilidad de Representante Legal, o madre o padre del paciente, que autorice consentimiento informado
para realización de pruebas diagnósticas, en el momento de diligenciar este formulario.
Garantía de seguimiento, en un ámbito intra o extrahospitalario, dentro de las 48 horas siguientes a
administración de prueba de tuberculina (Familiar o representante legal del paciente deben comprometerse a
regresar al Hospital a las 48 horas de administración de la PPD).
• La información en relación a los siguientes criterios debe obtenerse mediante combinación de la información reportada por
familiar acompañante y de una revisión de la Historia Clínica registrada disponible.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN SÍ NO SIN
DATO
Enfermedad autoinmune
Sx. Hiperinflamatorios
Infección por VIH
Infección previa por especies de Mycobacterium distintas a M. tuberculosis
Tratamiento con medicamento antituberculoso dentro de las últimas 8 semanasExposición a caso probable o confirmado de TB hace más de 12 semanas
2. DISPONIBILIDAD DE RECURSOS CIENTÍFICOS Y TÉCNICOS
CRITERIO SÍ NO SIN DATO
¿Todos los insumos para realización de PPD disponibles?
¿Jefe de Enfermería que administrará Tuberculina disponible?
¿Se registró en Historia Clínica fecha y hora de aplicación de Prueba de Tuberculina?
¿Se administró Tuberculina adecuadamente? +
¿Todos los insumos para realización de prueba de Quantiferon disponibles?
¿Es factible envío y procesamiento de muestra para Quantiferon al Laboratorio de Inmunología de UN?
+ En región anterior de antebrazo derecho, de aplicación intradérmica.
3. FIRMA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO POR REPRESENTANTE LEGAL DE PACIENTE Sí __ No __
4. FIRMA DE ASENTIMIENTO INFORMADO EN PACIENTE DE EDAD MAYOR A 7 AÑOS Sí __ No __
5. ¿PACIENTE ELEGIBLE? Sí ___ No ___
6. DILIGENCIAMIENTO DE FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS Sí ___ No ___
7. DILIGENCIAMIENTO DE FORMATO DE CUSTODIA Y RECOLECCIÓN DE MUESTRAS Sí ___ No ___
8. ENTREGA EN LABORATORIO DE INMUNOLOGÍA DE: 3 TUBOS, FORMATO DE CUSTODIA Y CALIDAD DE PROCESAMIENTO DE
MUESTRAS Sí ___ No ___
D. Anexo 4.
Consentimiento informado
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN LA INVESTIGACIÓN
“INFECCIÓN Y ENFERMEDAD POR TUBERCULOSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CANDIDATOS A
TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS : PREVALENCIA EN UN HOSPITAL
PEDIÁTRICO DE REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA. 2015-2016”.
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA. DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA
FUNDACIÓN HOSPITAL DE LA MISERICORDIASERVICIOS DE INFECTOLOGÍA PEDIÁTRICA Y TRASPLANTES DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
BOGOTÁ, COLOMBIA
NOMBRE DE PACIENTE (nombres/apellidos):_________________________________________________
TIPO Y NÚMERO DE IDENTIFICACIÓN DE PACIENTE: ________________________
FECHA DE DILIGENCIAMIENTO DE FORMATO (dd/mm/aaaa):_________________
Este formulario de consentimiento informado se dirige a niños y niñas que han sido admitidos a la Fundación
Hospital de la Misericordia, y a sus representantes legales, a quienes se les invita a participar en la
investigación: “INFECCIÓN Y ENFERMEDAD POR TUBERCULSIS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES CON
ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS Y EN POTENCIALES RECEPTORES DE CÉLULAS MADRE
HEMATOPOYÉTICAS: UNA APROXIMACIÓN A SU PREVLENCIA EN UN HOSPITAL EDIÁTRICO DE
REFERENCIA NACIONAL EN COLOMBIA”.
NOMBRE DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL:
Johanna Carolina Torres Páez. Residente Especialidad Pediatría. Universidad Nacional de Colombia
NOMBRE DE LA ORGANIZACIÓN:
Universidad Nacional de Colombia. Facultad de Medicina. Departamento de Pediatría
Fundación Hospital de la Misericordia
Este documento tiene dos partes:
-Información (proporciona información sobre el estudio)
-Formulario de consentimiento (para firmar si está de acuerdo en participar)
PARTE I. INFORMACIÓN
INTRODUCCIÓN
El Departamento de Pediatría de la Universidad Nacional de Colombia y la Fundación Hospital de la
Misericordia estamos haciendo una investigación sobre la presencia de Tuberculosis en niños y adolescentes
que recibirán Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas o trasplante de médula ósea. A continuación
damos información sobre el propósito y la metodología de la investigación.
PROPÓSITO
La Tuberculosis es una enfermedad infecciosa altamente frecuente en algunas regiones de Colombia. Es
producida por una bacteria, denominada Mycobacterium tuberculosis, que usualmente compromete los
pulmones pero puede afectar otros órganos. Esta bacteria vive “silente”, sin producir lesión, en las personas
cuyo Sistema Inmune es competente, pero se activa en las personas en que el Sistema Inmune se debilita,
como aquellos que van a iniciar quimioterapia o van a ser sometidos a un Trasplante. Se sabe que la
probabilidad de “activación” de Tuberculosis en pacientes bajo terapia inmunosupresora es mucho más alta
que en la población general. Sin embargo, no sabemos qué tan frecuente es esta infección en niños
colombianos candidatos a Trasplante. Esto es necesario saberlo para definir si resulta o no conveniente
iniciar programas que busquen de rutina la Tuberculosis silente en estos niños, ANTES de iniciar terapias
que debilitan su Sistema Inmune. Y que por tanto, aumentan el riesgo de pasar de una infección silenciosa a
activa.
Este estudio busca descubrir qué tan frecuente es la presencia de esta bacteria en niños que van a iniciar
terapias inmunosupresoras. Este análisis contribuirá a establecer si deberíamos o no buscar de manera
sistemática Tuberculosis en todo niño con cáncer o receptor de Trasplante de Médula ósea, con el fin de
tratar la infección cuando es silente y prevenir que evolucione a una enfermedad activa grave.
TIPO DE INTERVENCIÓN
Esta investigación incluye:
- La realización de un interrogatorio y de un examen físico dirigidos a detectar signos o síntomas que
puedan relacionarse con Tuberculosis.
- La realización de un interrogatorio dirigido a buscar posibles nexos previos del paciente con otros
individuos sospechosos de tener Tuberculosis.
- La práctica de exámenes de Laboratorio para definir si el paciente tiene o no una Infección por
Tuberculosis, y en caso de que la tenga, si es activa o silente. Ninguno de estos exámenes es experimental.
SELECCIÓN DE PACIENTESSe incluirán en este estudio:
Pacientes mayores de 2 meses de edad y menores de 18 años , con plan definitivo de Trasplante de Médula
ósea, en quienes sea altamente factible un seguimiento dentro de las 72 horas siguientes a inclusión al
estudio.
Se excluirán de este estudio:
-Niños con infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana.
-Niños con tratamiento con uno de estos medicamentos, en los últimos 2 meses: isoniazida, rifampicina,
Etambutol, Pirazinamida.
PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA
Su participación es voluntaria. Usted puede elegir autorizar o no la participación del paciente en esta
investigación.
PROTOCOLO
Se buscarán los pacientes admitidos al hospital que cumplen los criterios de inclusión y exclusión
previamente mencionados en este formato. Luego, se procederá a aplicar pruebas diagnósticas con las que
se busca detectar si la bacteria Mycobacterium tuberculosis está presente en el paciente de forma silente.
Las pruebas que detectan esto se llaman: PPD y Quantiferon. La primera consiste en administrar de forma
intracutánea en un antebrazo, una pequeña dosis de una sustancia que detecta la infección. Se deben
esperar 3 días para saber el resultado. Si hay un nódulo de más de 5mm en el sitio en que se aplicó la
sustancia al día 3, se dice que la prueba es positiva. La prueba de Quantiferon consiste en tomar una
pequeña muestra de sangre y enviarla al Laboratorio.
De acuerdo al resultado de estas dos pruebas, se sabrá si el paciente tiene o no una Infección por
Tuberculosis. Algunas veces la prueba de Quantiferon se reporta en un rango en que no es positiva ni
negativa. En tal caso esta prueba se repetirá, en una segunda muestra de sangre.
Si se detecta que el paciente tiene la infección, debemos saber si ésta es silente o activa, porque el manejo
varía para una u otra. Para hacer esa diferenciación, haremos un examen físico y una tomografía de tórax.
En caso de que el examen o la imagen sean anormales, tendremos que hacer otros estudios para descartar
que la infección esté activa. Estos estudios se harán en jugo gástrico, esputo o por una broncoscopia,
dependiendo el caso. En caso de que ambos sean normales, el paciente tiene Tuberculosis, pero en forma
silente, no activa. En tal caso, se analizará el balance riesgo – beneficio que existirá de dar un medicamento
para prevenir la activación de esa infección, versus vigilar clínicamente su activación .
La decisión sobre la necesidad de dar medicamentos, y sobre cuáles, o sobre el requerimiento de aplicar
más pruebas diagnósticas, se hará basados en las pruebas de PPD y Quantiferon. Según sus resultados de
estos tests, le diremos cual, entre todas las opciones mencionadas antes, es el siguiente paso a dar.
EFECTOS SECUNDARIOS
- Dolor, enrojecimiento en el sitio de aplicación de la PPD
- Dolor , equimosis, en sitio de punción para muestra de sangre
- En caso de que se detecte infección silente o activa por Tuberculosis, requerirá medicamentos, que
pueden producir: lesión hepática, náuseas, vómito, diarrea, debilidad en manos o pies, anemia descenso de
plaquetas, dolor articular, brotes en la piel, fiebre, dolor de cabeza, temblor, insomnio, ansiedad, entre otros
síntomas. En caso de detectar una reacción severa, los medicamentos serán suspendidos.
En caso de daños causados por la investigación, la Fundación Hospital de la Misericordia garantizará
tratamiento oportuno y adecuado en respuesta a tales daños.
BENEFICIOS
El beneficio trascendental para el paciente es que, podremos saber si tiene o no Tuberculosis ANTES de
deprimir su Sistema Inmune. Además, su participación nos ayudará a encontrar respuesta a las preguntas de
la investigación y a generaciones futuras.
CONFIDENCIALIDAD
La información que se obtenga del paciente durante la investigación será puesta fuera de alcance y solo el
investigador tendrán acceso a ella. El conocimiento científico que resulte de esta investigación se compartirá
con usted.
A QUIÉN CONTACTAR
Si desea hacer preguntas, incluso después de iniciado el estudio, puede contactar a:JOHANNA CAROLINA TORRES PÁEZ. Cel.: 316 309 81 97. E mail: jctorrespa@unal.edu.co
En caso de que existan gastos adicionales, éstos serán cubiertos por el presupuesto de la investigación o por
el Hospital. Esta propuesta ha sido revisada y aprobada por el Comité de Ética de la Fundación Hospital de la
Misericordia, encargado de proteger de daños a quienes participan en el estudio.
PARTE II. FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO
Yo_________________________________________ identificado con CC No.
___________________________ de ____________, representante legal del niño(a)
_______________________________________, con número de identificación
_____________________________, he sido invitado a participar en una investigación sobre Tuberculosis en
niños con cáncer o en receptores de Trasplante. Entiendo los propósitos del estudio, y el procedimiento a
seguir. He sido informado de la finalidad de mi participación, de los riesgos y beneficios. Sé que puede que
no haya beneficios para mí o para el paciente, y que no recibiré compensación económica. Sé que en
cualquier momento puedo retirar mi consentimiento y dejar de participar en el estudio. He sido informado del
nombre del investigador que puede ser contactado ante cualquier duda relacionada con el estudio.
He leído la información dada. He tenido la oportunidad de indagar sobre ella y he recibido respuestas
satisfactorias. Consiento voluntariamente para dar información sobre datos de la historia clínica del paciente.
NOMBRE DE REPRESENTANTE LEGAL __________________________________________________
FIRMA Y NOMBRE DE REPRESENTANTE LEGAL___________________________________________
TIPO Y NÚMERO DE DOCUMENTO DE IDENTIFICACIÓN RPRESENTANTE LEGAL_________________
NOMBRE DE QUIEN SOLICITA CONSENTIMIENTO INFORMADO ________________________________
FIRMA DE QUIEN SOLICITA CONSENTIMIENTO INFORMADO _______________________________
E. Anexo 5. Estandarización de Prueba de
Tuberculina y Test de Liberación de Interferón
Gamma en tubo
PRUEBA CUTÁNEA DE TUBERCULINA
Se indicará la realización de una prueba cutánea de Tuberculina a todos los pacientes que ingresen al Servicio de Trasplante de
Médula ósea y células madre hematopoyéticas, de la Fundación Hospital de la Misericordia, en Fase Pre-Trasplante, que
cumplan criterios de selección.
Esta prueba será realizada en el servicio de Consulta Externa o de Hospitalización.
• REQUISITOS PARA SU APLICACIÓN
- Será aplicada antes de recibir terapia inmunosupresora para preparación para Trasplante.
- Será aplicada exclusivamente por investigadora principal del estudio.
- Debe garantizarse el seguimiento hospitalario del paciente que recibe la prueba, al cumplirse 72 horas de su
administración. Si el paciente no puede acudir en ese tiempo para la lectura de la prueba, ésta no será administrada.
• TÉCNICA DE APLICACIÓN E INTERPRETACIÓN
- Se aplicará 0.1ml de , vía intradérmica, en la región anterior del tercio proximal del antebrazo derecho.
- Se marcará el sitio de administración de la prueba, con fecha (en formato dd/mm/aaaa) y hora (hh:mm) deaplicación, con marcador de tinta no borrable, de manera legible.
- Se leerá el resultado 72 horas después de su aplicación. La lectura debe ser realizada por la misma persona que
administró la prueba.
- Se considerará positiva si se detecta induración en un diámetro mayor o igual a 5mm, alrededor del sitio de
administración de la prueba.
- La presencia de eritema, edema u otros signos inflamatorios locales no denotan positividad.
- El resultado de la PPD debe ser registrado en el formato de recolección de datos establecido para la investigación,
con fecha y hora de administración, y fecha y hora de interpretación.
TEST DE LIBERACIÓN DE INTERFERÓN GAMMA EN TUBO
INDICACIONES DE REALIZACIÓN Se efectuará al 100% de los pacientes de la cohorte de candidatos a trasplante de células
madre hematopoyéticas, que participarán en esta investigación. No se realizará en pacientes que ya hayan iniciado terapia
inmunosupresora en preparación para el trasplante. Debe garantizarse que su realización no es antecedida por una prueba
cutánea de Tuberculina, ya que ésta última puede desencadenar un efecto Booster en IGRA y un falso positivo en el resultado de
IGRA.
REQUISITOS PARA RECOLECCIÓN DE MUESTRA
- Preparación de insumos: guantes de látex, jeringa desechable de 5mm, un tubo de tapa roja, un tubo de tapa gris, un
tubo de tapa violeta.
- Disponibilidad en Laboratorio de Inmunología de la Universidad Nacional, del personal para el procesamiento inicial de
IGRA.
- Disponibilidad de Jefe de Enfermería para recolección de muestras.
- Firma de consentimiento informado para participar en la investigación. 
3. TÉCNICA DE RECOLECCIÓN Y PRESERVACIÓN
- Realizar punción venosa y recolectar 3 ml de sangre.
- Recolectar 1ml de sangre en tubo de tapa gris (control de blanco), 1ml en tubo de tapa roja (antígenos de Mycobacterium
tuberculosis), y 1 ml en tubo de tapa violeta (control de mitógeno). Volumen total: 3 ml.
- Luego de recolección de sangre, mezclar 10 veces para solubilizar los antígenos en el volumen recolectado.
- Sellar tubos y marcar con Nombres y apellidos completos del paciente, y con número completo de historia clínica.
- Disponer tubos en forma vertical en gradilla.
- Enviar a Laboratorio de Inmunología de la Universidad Nacional , dentro de las 4 horas siguientes a recolección.
- Invertir diez veces los tubos inmediatamente antes de incubación. Incubar los tres tubos en posición vertical a 37 +- 1ºC
durante 18-24 horas. Iniciar incubación dentro de las 6 horas siguientes a recolección.
- Tras incubación, centrifugar los tres tubos durante 15 minutos a 2000-3000 rpm.
- Congelar tubos a temperatura inferior a -20ºC.
- Tan pronto como sea posible, procesar las muestras mediante técnica ELISA en Laboratorio de Micobacterias.
- El Laboratorio de Micobacterias definirá las técnicas y criterios de procesamiento final, e informe de resultados.
F. Anexo 6. Presupuesto
PARTIDA PRESUPUESTARIA PRESUPUESTO ESTIMADO ($)
1. Asesoría metodológica 1.000.000
2. Publicaciones 2.000.000
3. Suministros para recolección y transporte de muestras
Jeringas desechables 20.000
Nevera de transporte 80.000
Termómetro portátil 50.000
4. Contratación de servicio para transporte de muestras de Fundación Hospital de la
Misericordia a Universidad Nacional 600.000
5. Recolección y procesamiento de 40 muestras para Test de Liberación de Interferon
gamma en tubo (costo de recolección y procesamiento de una prueba: $125.000) 5.000.000
6. Costo de pruebas de Quantiferon resultado indeterminado (estimación: 10 pruebas
con resultados indeterminados) 1.250.0007. Viales de insumo para Prueba de Tuberculina (se estima obtención de 10 pruebas de
tuberculina a partir de un vial. Costo de un vial: $180.000) 720.000
8. Fotocopiado de formatos (lista de chequeo, consentimiento informado, formato de
recolección de datos, formatos de custodia) 60.000
9. Impresión de formatos 300.000
TOTAL 11.080.000Bibliografía
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Organization; 2015. Disponible en: http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/
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