Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
Autor: Martínez Rodríguez, Laura Paola
Asesor: Olguisser, Sylvia (Thesis advisor)
Fecha: 2017-01-26
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo: Describir los hallazgos imagenológicos por Resonancia Magnética (RM) del linfoma orbitario (LO).  Diseño: Se revisaron retrospectivamente pacientes con diagnóstico de linfoma orbitario (LO) del 2007-2016 en el Instituto Nacional de Cancerología.  Las variables cualitativas y cuantitativas fueron analizadas por proporciones. Se realizaron modelos de regresión logística para determinar factores pronósticos asociados a recaídas y grado histológico.  Resultados: Se incluyeron a 33 casos de LO. 22 pacientes (64%) tenían LO primario, once (36%) secundario. 15 pacientes eran de bajo grado (Folicular, MALT) y 15 de grado intermedio (Linfoma difuso de células B, células del manto), uno de alto grado (Burkitt) y uno de tipo células T.   El grado histológico (bajo/intermedio) y los patrones en RM del LO como lateralidad, tipo de lesión, realce, tipo de realce, intensidad de señal en T1 y T2, no fueron predictores significativos del grado histológico del LO. Las lesiones hipointensas en T2 tuvieron un OR 25.3 p= 0.007 para ser de bajo grado. Las lesiones isointensas en T1 (OR 0.07 IC95% [0.001-1.1]) para bajo grado.  En recidiva tumoral (si/no) con las variables descritas previamente, tampoco se encontraron variables predictoras significativas. Los márgenes mal definidos tuvieron una mayor probabilidad de recaída tumoral (OR 11, p=0.09), al igual que los LO secundarios (OR 12, p=0.07).  Conclusión: En RM, la mayoría de las lesiones fueron isointensas en T2 y homogéneamente isointensas en T1 en comparación con los músculos orbitarios y mostraron un realce homogéneo leve o moderado después de la administración del medio de contraste.

Análisis exploratorio de los factores
pronósticos para recaída tumoral y
grado histológico en pacientes con
linfoma orbitario tratados en el INC
Laura Paola Martínez Rodríguez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Salud, Departamento de Imágenes Diagnósticas
Bogotá, Colombia
2017Análisis exploratorio de los factores
pronósticos para recaída tumoral y
grado histológico en pacientes con
linfoma orbitario tratados en el INC
Laura Paola Martínez Rodríguez
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Radiología e imágenes diagnósticas
Director (a):
Doctor, Alfonso Javier Lozano Castillo
Codirector (a):
Doctora, Sylvia Olghisser
Línea de Investigación:
Neuroradiología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Salud, Departamento de Imágenes Diagnósticas
Bogotá, Colombia
2017Dedicatoria:
Al ejemplo más grande de vida que tengo, mi
madre (Gloria Rodríguez), por enseñarme a
creer en el 0.05 de probabilidad cuando
tienes todo en tu contra.
A mi hermano (Daniel), familiares y amigos
por haberme apoyado en todo momento, por
sus consejos, por la motivación constante,
por su amor.
A Dios mi gratitud por haberme permitido
llegar hasta este punto al lado de todas las
personas que amo.Agradecimientos
A la Doctora Sylvia Olghisser, Oftalmóloga Oncóloga del Instituto Nacional de
Cancerología, por sus aportes en el Marco teórico y Discusión de la Tesis.
A la Doctora Sandra Mesa, Patóloga del Instituto Nacional de Cancerología, por su
colaboración en la clasificación del grado histológico de los tumores y en la discusión del
proyecto.
Al Instituto Nacional de Cancerología, Departamentos de Radiología y Patología, por
proporcionarme el acceso a las bases de datos y las imágenes.
Al Hospital de La Fé, Departamento de Bioestadística, Valencia-España, por brindarme
asesoramiento en la metodología y análisis estadístico del proyecto.Resumen y Abstract IX
Resumen
Objetivo: Describir los hallazgos imagenológicos por Resonancia Magnética (RM) del
linfoma orbitario (LO).
Diseño:
Se revisaron retrospectivamente pacientes con diagnóstico de linfoma orbitario (LO) del
2007-2016 en el Instituto Nacional de Cancerología.
Las variables cualitativas y cuantitativas fueron analizadas por proporciones. Se
realizaron modelos de regresión logística para determinar factores pronósticos asociados
a recaídas y grado histológico.
Resultados:
Se incluyeron a 33 casos de LO. 22 pacientes (64%) tenían LO primario, once (36%)
secundario. 15 pacientes eran de bajo grado (Folicular, MALT) y 15 de grado intermedio
(Linfoma difuso de células B, células del manto), uno de alto grado (Burkitt) y uno de tipo
células T.
El grado histológico (bajo/intermedio) y los patrones en RM del LO como lateralidad, tipo
de lesión, realce, tipo de realce, intensidad de señal en T1 y T2, no fueron predictores
significativos del grado histológico del LO. Las lesiones hipointensas en T2 tuvieron un
OR 25.3 p= 0.007 para ser de bajo grado. Las lesiones isointensas en T1 (OR 0.07
IC95% [0.001-1.1]) para bajo grado.
En recidiva tumoral (si/no) con las variables descritas previamente, tampoco se
encontraron variables predictoras significativas. Los márgenes mal definidos tuvieron una
mayor probabilidad de recaída tumoral (OR 11, p=0.09), al igual que los LO secundarios
(OR 12, p=0.07).X Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
Conclusión: En RM, la mayoría de las lesiones fueron isointensas en T2 y
homogéneamente isointensas en T1 en comparación con los músculos orbitarios y
mostraron un realce homogéneo leve o moderado después de la administración del
medio de contraste.
Palabras clave: Orbital neoplasms, Lymphoma, Magnetic resonance imaging.Contenido XI
Abstract
Objective: To describe the magnetic resonance imaging (MRI) of orbital lymphoma (OL).
Design:
Patients diagnosed with orbital lymphoma (OL) from 2007-2016 at the National Cancer
Institute were retrospectively reviewed.
Qualitative and quantitative variables were analyzed by proportions. Logistic regression
models were used to determine prognostic factors associated with relapse and
histological grade.
Results:
We included 33 cases of LO. 22 patients (64%) had primary LO, eleven (36%) secondary.
15 patients were of low grade (Follicular, MALT) and 15 intermediate grade (Diffuse B-cell
lymphoma, mantle cells), one high-grade (Burkitt) and one T-cell type.
The histological grade (low / intermediate) and the MR patterns of OL as laterality, lesion
type, enhancement, type of enhancement, signal intensity in T1 and T2 were not
significant predictors of histological grade of OL. Hypointense lesions in T2 had an OR of
25.3 p = 0.007 to be low grade. The isointense lesions in T1 (OR 0.07 95% CI [0.001-
1.1]) for low grade.
In tumor recurrence (yes / no) with the previously described variables, no significant
predictor variables were found either. Poorly defined margins had a greater probability of
tumor relapse (OR 11, p = 0.09), as did secondary OLs (OR 12, p = 0.07).
Conclusion: In MRI, most of the lesions were isointense in T2 and homogeneously
isointense in T1 compared to the orbital muscles and showed a slight or moderate
homogenous enhancement after the administration of the contrast medium.
Keywords: Orbital neoplasms, Lymphoma, Magnetic resonance imaging.Contenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ......................................................................................................................... IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XV
Lista de tablas ............................................................................................................ XVII
Lista de Símbolos y abreviaturas ............................................................................. XVIII
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Objetivos ................................................................................................................... 3
1.1 Objetivo general............................................................................................... 3
1.2 Objetivos específicos ....................................................................................... 3
2. Marco teórico ............................................................................................................ 5
2.1 Etiología:.......................................................................................................... 5
2.2 Diagnóstico: ..................................................................................................... 6
2.2.1 Hallazgos Clínicos: ................................................................................ 7
2.3 Clasificación Histopatológica: .......................................................................... 7
2.4 Clasificación WHO de Linfoma orbitario: .......................................................... 8
2.5 Diagnósticos diferenciales: .............................................................................. 9
2.5.1 Compartimento intraconal/extraconal: ................................................... 9
2.5.2 Compartimento Intraconal: .................................................................... 9
2.6 Tratamiento: .................................................................................................... 9
2.7 Recurrencia o recaída tumoral. ...................................................................... 11
3. Metodología ............................................................................................................ 13
3.1 Diseño del estudio: ........................................................................................ 13
3.2 Hipótesis operativas ...................................................................................... 13
3.3 Definición de sujetos de estudio .................................................................... 13
3.4 Descripción de las intervenciones .................................................................. 14
3.4.1 Patología ............................................................................................. 14
3.4.2 RM ...................................................................................................... 14
3.5 Procedimientos .............................................................................................. 15
3.6 Plan de análisis.............................................................................................. 21
3.7 Conducción del estudio .................................................................................. 21
3.7.1 Sitio de investigación........................................................................... 21
3.7.2 Archivo de datos y sistematización ...................................................... 22
3.8 Consideraciones éticas .................................................................................. 22
3.9 Seguridad ...................................................................................................... 23XIV Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
3.10 Confidencialidad .............................................................................................23
3.11 Aseguramiento y control de la calidad ............................................................23
4. Resultados ..............................................................................................................25
5. Discusión. ................................................................................................................33
6. Conclusiones y recomendaciones ........................................................................37
6.1 Conclusiones ..................................................................................................37
6.2 Recomendaciones ..........................................................................................37
Bibliografía .....................................................................................................................39
ANEXOS………………………………………………………………………………………….45Contenido XV
Lista de figuras
Pág.
Figura 2-1 Anatomía y localización de los LO. .............................................................. 5
Figura 2-2 Caso 2870 INC. ........................................................................................... 6
Figura 4-1 Distribución por tipos de LNH orbitario según la clasificación “World of
health organization” ........................................................................................................ 26
Figura 4-2 Tipo de Linfoma orbitario según el género. ............................................... 27
Figura 4-3 Modelo de regresión logística para comparar patrones de RM entre grado.
28
Figura 4-4 Probabilidades de la intensidad de señal en T1 según el grado histológico
bajo o intermedio. ........................................................................................................... 29
Figura 4-5 Asociación entre los márgenes y recidiva tumoral. .................................... 31
Figura 4-6 Asociación entre los márgenes y recidiva tumoral. .................................... 31XVI Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INCContenido XVII
Lista de tablas
Pág.
Tabla 3-1 Variables de Estudio……………………………………………………………16
Tabla 4-1 Características clínicas/anatómicas de las lesiones del linfoma orbitario.. 24
Tabla 4-2 Comparación de género entre los LO primarios/secundarios .................... 27
Tabla 4-3 Modelo de regresión logística para comparar patrones de RM entre grado
histológico (bajo/intermedio)……………………………………………………………………28
Tabla 4-4 Modelo de regresión logística para comparar patrones de RM entre
recaída tumoral…………………………………………………………………………………29
Tabla 4-5 Apariencia en RM de LO por recaída tumoral………………………………30Contenido XVIII
Lista de abreviaturas
Abreviatura Término
ADN Ácido desoxirribonucleico
INC Instituto Nacional de Cancerología
LH Linfoma Hodgkin
LNH Linfoma no Hodgkin
LO Linfoma orbitario
RM Resonancia magnética
WHO World hearth organizationIntroducción
Según la OMS, los linfomas se dividen en 2 categorías de acuerdo a la estirpe celular: los
linfomas de tipo Hodgkin y los linfomas de tipo no Hodgkin (LNH)(1) A nivel mundial y en
México, los más comunes son los LNH, con un 90% de los casos, además de ser
también los que más comúnmente se presentan en la órbita.(2)
Los linfomas orbitarios representan el 1% de todos los LNH y son los tumores malignos
más frecuentes que comprometen el ojo y la órbita, representando el 55% de todos los
tumores orbitarios(3). Entre el 30 al 35% de los linfomas orbitarios se relacionan con LNH
sistémicos, por lo que es importante identificar si el linfoma orbitario es primario o
secundario(4). De la misma manera que el linfoma sistémico, el 80% de los linfomas
orbitarios proceden de células B. El subtipo histológico más común es el linfoma de zona
marginal, también conocido como linfoma MALT, que se ha reportado en un 50% de los
pacientes con LNH orbitario(5). En el Instituto Nacional de Cancerología (INC) para el año
2010, el linfoma orbitario se presentó en el 6.4% de todos los casos de tumores
orbitarios.(6)
En pacientes con linfoma orbitario primario se ha observado una supervivencia global
acumulada a 5 años de 36,0% (mediana, 3,5 años; IC del 95% [2.5-4.5]; la recaída se
produjo en el 43,9%(7). Con respecto a la respuesta del paciente a radioterapia, los
ensayos clínicos prospectivos multicéntricos fase II, han mostrado una tasa de respuesta
del 90%, pero el 68% de los pacientes presentan recaídas. La supervivencia media es de
11,6 meses y la mayoría de los pacientes desarrollan enfermedad del Sistema nervioso
central a los 14-84 meses. Sin embargo, otro estudio, de pacientes con linfoma orbitario
evidenciaron que las Tasas de control local fue del 100%, con un 5% de recurrencia de la
enfermedad en otros lugares y ninguno de los pacientes murieron a causa de un
linfoma.(8)2 Introducción
Se han evaluado algunos factores pronósticos entre ellos el tipo histológico de alto grado,
la enfermedad fuera de la órbita y la presentación bilateral, como variables asociadas a
un mayor riesgo de recaída, enfermedad sistémica o disminución de la supervivencia(9).
Adicionalmente, no se cuenta con datos de la población Latinoamericana respecto a la
asociación de algunos factores para la recaída tumoral en pacientes con linfoma orbitario.
En la actualidad no se ha evaluado el papel de las imágenes diagnósticas, en especial la
resonancia magnética (RM), en predecir recaída tumoral de linfoma orbitario. Los
resultados de este estudio podrían contribuir a determinar de forma más precisa la
intervención según las características del tumor logrando así mejores resultados durante
su tratamiento.
Los Linfomas orbitarios (LO) son un grupo heterogéneo de tumores malignos, los cuales
pueden ser primarios (cuando están localizados en la órbita sin evidencia de linfoma
sistémico concurrente y sin antecedentes previos de enfermedad de Hodgkin), o
secundarios, cuando se acompañan de un linfoma sistémico concomitante en el
momento del tratamiento y/o antecedente de enfermedad de Hodgkin. La edad más
frecuente de presentación es en la 5ª a 7ª década de la vida; con una leve predominancia
en el género femenino.(10)
Los primarios representan entre 6 - 8% de los tumores orbitarios y 2% de todos los
Linfomas y tienen un riesgo del 35-50% de desarrollar Linfoma Sistémico. La mayoría de
los casos de LO primario son de bajo grado, de células linfocíticas pequeñas.(11)
Los LO secundarios representan el 2-5 % de todos los casos de LNH. Al compararlos con
los primarios tienen características histológicas de alto o mediano grado y son asociadas
con una enfermedad más agresiva.1. Objetivos
1.1 Objetivo general
• Determinar los factores predictores relacionados con la recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con Linfoma Orbitario tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología (INC) en el período 2007-2016.
1.2 Objetivos específicos
• Describir las características clínicas, demográficas, histopatológicas y radiológicas
de los pacientes tratados con Linfoma Orbitario
• Describir los tratamientos a los cuales fueron sometidos los pacientes con LO del
INC durante 2007-2016
• Estimar la frecuencia de recaída tumoral de los pacientes con LO.
• Realizar el Análisis exploratorio de los factores que están relacionados con la
presencia o no de recaída Tumoral y los factores predictores del grado
histológico (leve, moderado, severo) de los pacientes con LO.2. Marco teórico
2.1 Etiología:
Se originan del tejido linfoide adquirido en ciertos sitios extraganglionares como resultado
de la inflamación crónica o trastornos autoinmunes.
Recientes avances en citogenética molecular establecieron que el linfoma puede estar
asociado con infección por Chlamydia psittaci, Virus de Epstein-Bar, HHV-8 (Herpes virus
humano 8) y Toxoplasma gondii. El Linfoma tipo tejido linfoide asociado a la mucosa
(MALT), se cree que está relacionado con infección por Helicobacter pylori en más de 90
% de los casos; por hiperestimulación crónica del antígeno sobre la mucosa. Se ha
evidenciado como causas Genéticas de LO la proliferación de linfocitos Monoclonales y
en linfomas de la zona marginal (tipo MALT), alteraciones genéticas que incluyen: t
(11;18) (q21;q21), t(14;18), (q32;q21) , t(1;14)(p22;q32) y t (1;2). (12, 13)
Figura 2-1 Anatomía y localización de los LO.6 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
Figura 2-2 Caso 2870 INC.
Gráfica modificada del texto: Priego G, Majos C, Climent F. Orbital lymphoma: imaging
features and differential diagnosis. Review. European Society of Radiology Insights
Imaging (2012) 3:337.
Los Cuadrantes son definidos como: superior-lateral/superior-medial/inferior-
lateral/inferior-medial.
La Lateralidad: unilateral, bilateral (25% usualmente de alto grado), multifocal <5%.
El compartimento intraconal contiene: Los nervios craneales: nervio óptico, el nervio
motor ocular común, rama nasociliar del nervio oftálmico, abducens, ganglio ciliar, nervio
y arteria oftálmica.
El compartimento extraconal contiene: grasa, los nervios craneales (lagrimal y ramas
frontales, el nervio oftálmico, el nervio troclear) y glándula lagrimal.
Estructuras orbitarias afectadas con mayor frecuencia son: conjuntiva, músculos
extraoculares (simulando orbitopatía tiroidea), glándula lagrimal, nervio óptico, párpado.
Otras estructuras afectadas: extensión dural intracraneal (senos pananasales) y
sistémico (sitios remotos involucrados).(14)
2.2 Diagnóstico:
Se realiza teniendo en cuenta los hallazgos clínicos, histopatológicos e imagenológicos.Marco teórico 7
2.2.1 Hallazgos Clínicos:
Generalmente, los pacientes presentan masa palpable en la órbita anterior de
crecimiento insidioso, indolora, sin embargo, un subconjunto de pacientes demuestran
cambios inflamatorios como dolor, eritema y edema, Otros signos y sintomas incluyen
exoftalmos, ptosis, diplopía, movimiento ocular anormal. La infiltración al nervio óptico es
poco frecuente, y la visión por lo general se conserva. Cuando la conjuntiva está
comprometida se observa una¨ mancha roja salmón¨ en la conjuntiva edematisada. (15)
2.3 Clasificación Histopatológica:
Clasificación”WHO” modificada por la Clasificación Europea-Americana neoplasias
linfoides (REAL) (16)
 MALT
 Follicular
 Linfoma difuso de células B
 Linfoma Linfocitico crónico
 Linfoplasmocitico
 Plasmocitoma
 Células del Manto
 Linf. Linfoblástico agudo
 *T cel, NK/T cel
 Hiperplasia linfoide reactiva.
Estadío se basará en Clasificación de Ann Arbor para Linfoma No-Hodgkin (17) :
 E. I: 1 región ganglionar (I) u órgano extraganglionar (I-E)
 E. II: 2 o más ganglios en el mismo lado del diafragma (II) un sitio extraganglionar
u órgano (II-E).
 E. III: ganglios a ambos lados del diafragma (III) afectación órgano
extraganglionar (III-E) o esplénica (III-S) o de ambas(III-ES).8 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
 E. IV: difusa o diseminada de 1 o más órganos extraganglionares distantes, +/-
afectación asociada de los GL.
A) Sin síntomas sistémicos
B) Con síntomas sistémicos (fiebre > 38°, diaforesis, pérdida de peso de > 10% en los
últimos 6 meses).
2.4 Clasificación WHO de Linfoma orbitario:
 Células B de Linfoma No Hodgkin: es el tipo más común tanto para los linfomas
orbitarios primarios como secundarios.
 MALT (tejido linfoide asociado a Linfoma), zona marginal de Linfoma extranodal.
 Células T (<1%-3%) y NK.
 Linfoma Hodgkin.
 Linfoma de Burkitt.
 En los anexos oculares son raras excepto en regiones endémicas.
Se considera LO de bajo grado:
Linfomas extraganglionares incluye linfomas MALT zona marginal, linfomas foliculares
(grado 1 y 2), linfoma linfocítico pequeño, linfoma infoplasmocitoides .
De Alto grado: linfomas de células grandes B difusas (DLCL), linfomas de células del
manto, linfomas foliculares, grado 3. (13)
Hallazgos Radiológicos:
En la TC o RM, se observan desde masas de gran tamaño, márgenes circunscritos,
homogéneos, hasta lesiones difusas mal definidas; que remodelan las estructuras
orbitarias, el globo ocular, el nervio óptico y las estructuras óseas.
En la RM, la mayoría de las lesiones se comportan en series T1 como isointensas en
relación al músculo y en T2 y STIR como hiperintensa en relación con la grasa orbitaria.
Con el medio de contraste presenta un realce desde moderado a marcado de forma
homogénea. (18)
Otros estudios adicionales, si bien no se realizan para el diagnóstico, se requieren para la
estatificación del tumor y para la evaluación previa al inicio del tratamiento.Marco teórico 9
Gammagrafía ósea, Mielograma y biopsia de la medula ósea. Radiografía de tórax y TAC
cerebral.
2.5 Diagnósticos diferenciales:
2.5.1 Compartimento intraconal/extraconal:
Los pacientes con pseudotumor inflamatorio presentan proptosis y en la RM se observa
engrosamiento de los músculos oculares y es más isointenso en relación a la grasa en
T2, mientras que el LO no presenta estas características.
En la Orbitopatía Tiroidea los pacientes tienen proptosis y retracción del párpado y
también se acompaña de engrosamiento de los vientres musculares.
Las metastásis se tiene el antecedente de Cáncer primario y la destrucción ósea junto
con múltiples lesiones son frecuentes.
Los tumores de la Glándula lagrimal se observan con desplazamiento infero-medial del
globo y en la RM es característico las calcificaciones puntiformes e intensidad de señal
heerogénea.
2.5.2 Compartimento Intraconal:
En Meningioma los pacientes tienen pérdida de visión y ptosis; la RM evidencia el signo
“de pista de tranvía” y quiste perióptico. El Glioma también se presenta con pérdida de la
visión y en la RM se ve una masa fusiforme posterior. El Cavernoma el síntoma principal
es la proptosis y la RM muestra masa bien definida + pseudocápsula ovoide con realce
central. (15, 19)
2.6 Tratamiento:
En pacientes a quienes se les ha detectado el ADN de Chlamydia psittaci como agente
infeccioso que contribuye a la Lifomagénesis, varios estudios han considerado el uso de
antioticoterapia dentro de las estrategias terapéuticas. Algunos autores utilizaron
Doxiciclina 100 mg, dos veces al día por vía oral, durante tres semanas al momento del
diagnóstico o de recaída, logrando que el ADN de la clamidia ya no fuera detectable en
las células mononucleares de sangre periférica, logrando una respuesta parcial a mínima
por RM del LO. Esta respuesta se ha visto incluso en casos de múltiples recaídas. Sin10 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
embargo, el papel de los antibióticos aún no está bien definido por una variabilidad en la
asociación entre la C. Psittaci y LO en las diferentes regiones geográficas y dentro de las
mismas regiones geográficas. (20, 21)
Los pacientes con enfermedad avanzada deben ser tratados con quimioterapia inicial
seguida de radioterapia localizada para paliar los síntomas y para lograr control de la
enfermedad temporal. La dosis de radiación dada debe ser 30 Gy en 10 fracciones
durante 2 semanas o en pacientes con mal estado general 20Gy 5 fracciones en 1
semana. También se les prescribe tratamiento de apoyo en forma de esteroides y
analgésicos.
Cuando a los pacientes con diagnóstico de LO, se les administra radioterapia parcial se
ha visto un aumento de recaídas en los sitios de órbitas ipsilaterales que no fueron
incluidos en el volumen de radioterapia inicial.
Para estadíos I y II la radioterapia es la modalidad primaria de tratamiento, obteniendo
muy buenos resultados con control local a cinco años de hasta el 100%.
Para los LO de altos grados las recaídas son mas altas presentándose con metastásis a
distancia y disminución de la supervivenca. (22)
La cirugía aislada se usa muy poco, excepto en lesiones conjuntivales. Existe dificultad
en la realización de un procedimiento radical con preservación de la visión; repórtandose
una alta tasa de recaída posterior a la cirugía. La cirugía no tiene ningún papel en esta
enfermedad, sólo la biopsia ha mostrado beneficios. Cuando se realiza resección
quirúrgica con fin terapéutico o diagnóstico para LO se considera que es total si en la RM
el residuo tumoral posterior a la cirugía esta ausente; subtotal si hay disminución menor
del 80% y parcial cuando el tumor disminuye más del 80% en imágenes de RM posterior
a la cirugía.
En general los LO por ser de naturaleza indolente no responden a los fármacos
quimioterapéuticos. Se ha visto que la quimioterapia no tiene ningún impacto en la
supervivencia libre de enfermedad, especialmente, en los LO de bajo grado y en las
recaídas tumorales incluso cuando los pacientes han recibido radioterapia local. El uso
primario de la quimioterapia retrasa el inicio de la radioterapia, con el riesgo de no logarMarco teórico 11
un control local en plazo razonable, pudiendo ocurrir la diseminación de la enfermedad y
la recurrencia.
En los tumores de alto grado o con manifestaciones sistémicas de bajo grado y lesiones
intermedias, los estudios han reportado un incremento en la supervivencia libre de
enfermedad y disminución de las recaídas tumorales al administrase concomitantemente
con Radioterapia. (23)
2.7 Recurrencia o recaída tumoral.
Las imágenes realizadas al inicio del tratamiento se repetiren después de finalizar el
tratamiento con el fin de valorar su respuesta al tratamiento. En el caso del LO por ser un
tumor sólido, no se tendrá en cuenta los Criterios Cheson (utilizados en Hematología),
para evaluar respuesta tumoral; en su lugar, se utilizará los criterios RECIST 1.1.
 Respuesta completa (CR): Desaparición de lesiones diana y no diana.
Adenopatías <10mm.
 Respuesta parcial (PR): Disminución de al menos 30% de la suma del diámetro
mayor de lesiones diana con referencia al estudio basal.
 Enfermedad progresiva o recidiva tumoral (PD): Aumento de al menos un 20%
de la suma de los diámetros de lesiones diana del estudio con valores más bajos.
Aumento de valor absoluto de 5mm. Aparición de nuevas lesiones. Aumento de
lesiones no diana. (23)
Cada lesión en el presente estudio se categorizará de acuerdo con su intensidad en T2.
La lesión se clasificará como hiperintensa en T2 si esta aumentada la señal respecto a la
sustancia gris cerebral normal y como hipointenso o isointensa si hay disminución de
señal o es igual intensidad a la sustancia gris normal.
Se considerará márgenes infiltrantes si la lesión ocupa más de dos compartimentos, o
infiltra estructuras adyacentes (incluyendo hueso) y márgenes mal definidos. No
infiltrante si ocupa un solo compartimente y/o presenta márgenes definidos. Inespecifica
si presenta márgenes lobulas pero ocupa un solo compartimento. El realce poscontraste12 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
se considera sí hay aumento de la intensidad de señal en T1 y este puede ser
homogéneo cuando los elementos que forman la lesión son uniformes, heterogéneo si
existe diferentes intensidades de señalen una misma lesión y en anillo cuando el realce
está en la periferia del tumor, con morfología circunferencial; este último puede ser
delgado (< 3mm homogéneo) o grueso (> 3mm ó nodular) (24).3. Metodología
3.1 Diseño del estudio:
Estudio observacional analítico de tipo corte transversal, para evaluar los factores
pronósticos asociados a la presencia de recaídas, a través del análisis exploratorio de los
datos contenidos en la base de datos del INC, de pacientes con diagnóstico de LO en el
período 2007- Septiembre 30 de 2016.
3.2 Hipótesis operativas
H0 = No existe asociación entre los factores pronósticos y recaída tumoral
H1 = existe asociación entre los factores pronósticos y recaída tumoral
H0 ≠ H1
H0 = No existe asociación entre los patrones imagenológicos en RM de LO y el grado
histológico.
H1 = existe asociación entre los patrones imagenológicos en RM de LO y el grado
histológico.
3.3 Definición de sujetos de estudio
Pacientes con linfoma orbitario confirmado por el departamento de Patología del INC,
tratados por oftalmología-oncológica durante el transcurso de su enfermedad, en el
periodo comprendido entre Agosto 1 de 2007 y Septiembre 30 de 2016 en el INC.
 Criterios de inclusión:
1. >= 18 años.14
2. Diagnóstico confirmado histopatológico de LO primario o secundario, con mención
del tipo histológico.
3. Imágenes de RM disponibles en el archivo electrónico de historias clínicas del
INC.
4. Historias clínicas con seguimientos realizados por oftalmología-oncológica del
INC; al menos tres veces al año, que contengan la información requerida por el estudio.
 Criterios de exclusión:
1. Pacientes con cáncer metacrónicos o sincrónicos.
2. Comorbilidades como insuficiencia renal crónica estadío > III, dializados, falla
cardiaca.
3. No se cuente con información clínica suficiente.
El Muestreo será no probabilístico, seleccionando por conveniencia de manera
secuencial de la base de datos de los departamentos de radiología y de anatomía
patológica del INC, a todos los pacientes con diagnóstico de LO primario o secundario,
que cumplan los criterios del estudio.
3.4 Descripción de las intervenciones
3.4.1 Patología
Se realiza biopsia escisional preferentemente o revisión del material disponible siempre y
cuando sea adecuado para diagnostico histopatológico.
Las biopsias por trucut pueden ser suficientes cuando no se tenga tejido accesible.
Inmunohistoquímica mínima obligatoria: CD45, CD20 y CD3; complementada con BCL-2,
BCL-6, MUM-1, CD-10, CD-30 y ALK.
3.4.2 RM
Todos los exámenes de RM se realizaron con un escáner 1.5T (Avanto, Siemens,
Erlangen, Alemania) equipado con gradientes de alto rendimiento (fuerza gradiente
máximo de 45 mT / m; velocidad de subida máxima de 200 mT / m / m).Capítulo 3 15
Imágenes sin contraste RM incluyen 1) transversal y turbo secuencias de espín eco,
supresión grasa T2 coronal (TR / TE de 3500 ms / 96 ms, cortes de espesor de 3 mm, un
espacio de intersección de 0,3 mm (10%), un campo de visión de 150x150 mm2, matriz
de 320 x 320; 2) una secuencia de espín eco pesado T1-transversal (TR / TE de 450 ms /
12 ms, corte de espesor de 3 mm, un espacio de intersección de 0,3 mm (10%), campo
de visión de 150x150 mm2, matriz de 512x512 y 3).
Después de la administración intravenosa de un agente de contraste basado en gadolinio
extracelular (0,2 ml / kg), series transversal, coronal y saturación grasa ponderada en T1
con contraste sagital (TR / TE de 632 ms / 12 ms, ángulo de rotación de 90, corte de
espesor de 3 mm, un campo de visión de 150x150 mm2, matriz de 512x 512.
3.5 Procedimientos
La fuente de información de las historias clínicas y las RM, provienen de las bases de
datos de los departamentos de radiología del INC creada en el año 2007. Por
consiguiente, los datos se obtendran desde el 1 de Agosto del 2007 hasta Septiembre 30
de 2016.
Los Investigadores serán los encargados de recopilar los datos de forma prospectiva en
un cuadro operacional de variables en word (ver anexo 1) y los transcribirán a una base
de datos de Excel o SPSS (previamente aprobada por la Unidad de Análisis del INC y el
Comité de Ética). Proceso que se llevará a cabo dentro de las instalaciones del INC.
Todos los investigadores estarán familiarizados con la técnica de recolección y lo harán
los viernes en horas de la tarde posterior a la aprobación del presente estudio por parte
del comité de Ética del INC.
En caso de presentar dudas en el diligenciamiento del Cuadro o base de datos las
resolverán por concenso y si falta información en la historia clínica se intentará realizar
contacto telefónico con el paciente y/o acudiente y se concertara una visita con el fin de
explicarles en que consiste el estudio, obtener de forma voluntaria su consentimiento por
escrito y aclarar dichas dudas por parte de los Investigadores.
La información que se recopilará incluirá: edad del paciente, género, historia clínica, el
diagnóstico de patología, síntomas, localización anatómica del tumor, los hallazgos de las16
imágenes en secuencias T1, T2, T1+C, grado, estadío al momento del diagnóstico,
tratamiento, desenlace y seguimiento.
Los hallazgos imagénologicos de la RM serán recopilados y revisados por el
Neuroradiólogo. Se evaluará los siguientes items:
1) lateralidad (unilateral / bilateral)
2) la forma de los márgenes (bien definido, mal definida, infiltrantes, y lobulada) y la
intensidad de la señal, en T1, T2, la homogeneidad y el grado de realce del contraste
respecto a los músculos extraoculares.
Ubicación anatómica en: orbita, saco lagrimal, conjuntiva, párpados, músculos
extraoculares. Lesiones conjuntivales. Lesiones de párpado (afectación
predominantemente preseptal, sin extensión en la órbita).
Tabla 3-1 Variables de Estudio
Variables Indicador Definición operacional Escala de
medición
Fecha de Fecha en la cual el DD/MMM/AAAA No aplica
Nacimiento paciente nació.
Sexo Condición orgánica 1= Femenino Cualitativa
que define masculino o nominal
2= Masculino
femenino
Clasificación LO Primario: localizados 1= Primario Cualitativa
en la órbita sin nominal
2= secundario
evidencia de linfoma
sistémico concurrente.
3=sin datos
Secundario: se
acompañan de linfoma
sistémico
concomitante
Estadío en LNH Clasificación de Ann 1=I Cualitativa
Arbor: ordinal
2=I-ECapítulo 3 17
Variables Indicador Definición operacional Escala de
medición
E. I: 1 región 3=II
ganglionar (I) u órgano
4=II-E
extraganglionar (I-E)
E. II: 2 o más ganglios
5=III
en el mismo lado del
diafragma (II) un sitio 6=III-E
extraganglionar u
7=III-S
órgano(II-E)
8=III-ES
E. III: ganglios a
ambos lados del
9=IV
diafragma
(III)afectación órgano 10=sin datos
extraganglionar(III-E) o
esplénica(III-S)o de
ambas(III-ES)
E. IV: difusa o
diseminada de 1 o
más órganos
extraganglionares
distantes, +/-
afectación
Tipo histológico Clasificación”WHO” 1=MALT Cualitativa
nominal
modificada x la 2=Follicular
Clasificación Europea- 3=linfoma difuso de
Americana neoplasias células B
linfoides
4=Linfoma Linfocitico
(REAL) crónico
5=Linfoplasmocitico
6=Plasmocitoma
7=Células del Manto
8=Linf. Linfoblástico
agudo
9=*T cel, NK/T cel18
Variables Indicador Definición operacional Escala de
medición
10=hiperplasia linfoide
reactiva
11= sin datos
Grado Fórmula LNH para uso 1=bajo Cualitativa
Histológico Clínico ordinal
2=intermedio
3=alto
4=sin datos
Localización Sitio de origen del 1=intraorbita Cualitativa
tumor identificado en nominal
2=saco lagrimal
imágenes (selección
3=conjuntiva
múltiple)
4=párpados
5=músculos
extraoculares
6=párpado
7=inespecífico
Diámetro mayor Medida del diámetro Medición en milímetros Cuantitativa
anteroposterior mayor en el eje discreta
anterioposterior del
tumor.
Diámetro mayor Medida del diámetro Medición en milímetros Cuantitativa
transverso mayor en el eje discreta
transverso del tumor.
Diámetro mayor Medida del diámetro Medición en milímetros Cuantitativa
longitudinal mayor en el eje discreta
longitudinal del tumor.
Volumen Producto de los Medición en centímetros Cuantitativa
diámetros longitudinal, cúbicos discreta
transverso y
anteroposterior.Capítulo 3 19
Variables Indicador Definición operacional Escala de
medición
Lateralidad Ubicación de lesión en 1= derecho Cualitativa
el ojo nominal
2=izquierdo
izquierdo/derecho o
ambos ojos.
3= bilateral
Tipo de lesión Infiltrantes:la lesión 1= no infiltrantes Cualitativa
ocupa más de dos nominal
2=infiltrantes
compartimentos, o
infiltra estructuras
3= Inespecifico
adyacentes
(incluyendo hueso) y
márgenes mal
definidos.
No infiltrante si ocupa
un solo compartimente
y/o presenta márgenes
definidos. Inespecifica:
presenta márgenes
lobulas, ocupa un solo
compartimento
Realce Presencia de aumento 1 = Sí Cualitativa
en la intensidad de la nominal
2 = No
señal en T1 posterior
al contraste.
Tipo de realce Homogéneo: Cuando 1=Homogenéo Cualitativa
los elementos que nominal
2=heterogenéo
forman la lesión son
uniformes.
3= en anillo
Heterogéneo:
diferentes intensidades
en una misma lesión
En anillo:Presencia de
realce en la periferia
del tumor, con
morfología
circunferencial.20
Variables Indicador Definición operacional Escala de
medición
Grado de relace Leve realce menor al 1=leve Cualitativa
músculo, moderado nominal
2=moderado
realce similar al
músculo, severo realce
3=severo
mayor al músculo
4=sin datos
Tumor que no Presencia de región 1= Sí Cualitativa
realza hiperintensa en T2 e nominal
2 = No
hipointensa en T1, con
efecto de masa y
distorsión de la
arquitectura, sin
realce.
Recaída tumoral Aumento de al menos 1=recaída Cualitativa
un 20% de la suma de nominal
2=No recaída
los diámetros de
lesiones diana del
estudio con valores
mas bajos. Aumento
de valor absoluto de 5
mm. Aparición de
nuevas lesiones.
Aumento de lesiones
no diana.
Quimioterapia Tipos de tratamientos 1 =Sí Cualitativa
realizados en el INC 2 =No nominal
(selección múltiple) 3 = sin datos
Cirugía Resección quirúrgica 1=Sí Cualitativa
con fin terapéutico o nominal
2= No
diagnóstico para LO.
Total: ausencia de
residuo tumoral.
Parcial: disminución
mayor del 80% visible
en imágenes de
resonancia magnéticaCapítulo 3 21
Variables Indicador Definición operacional Escala de
medición
posterior a la cirugía.
Subtotal: disminución
menor del 80% visible
en imágenes de
resonancia magnética
posterior a la cirugía.
Radioterapia Dosis de radioterapia 1=sí Cualitativa
total recibida nominal
2=no
3.6 Plan de análisis
Se utilizarán medidas de resumen tanto para las variables categóricas y continuas
incluidas en el estudio.
Las variables cualitativas y cuantitativas discretas serán analizadas por proporciones y
representaciones gráficas. Se determinará la tasa de incidencia de recaídas. Se
realizarán modelos de regresión logística para determinar los factores predictores
(patrones de RM en LO) asociados a la presencia de recaída tumoral y del grado
histológico.
Para el ajuste se incluirán en el modelo las siguientes variables en la resonancia
magnética: la intensidad de señal poscontraste, tipo de realce, tipo de lesión (infiltrante vs
no infiltrante), T1, T2, márgenes de la lesión, grado de relace.
3.7 Conducción del estudio
3.7.1 Sitio de investigación
El INC será el sitio de investigación; desde un computador de escritorio ubicado en el
Departamento de radiología del INC, con acceso a las historias clínicas y las imágenes
de RM a través del sistema SAP y DIAGNOSTIC, respectivamente.22
Manejo de sustancias o especímenes biológicos: El proyecto no involucra el manejo de
sustancias o especímenes biológicos.
3.7.2 Archivo de datos y sistematización
Los datos serán recopilados de forma prospectiva en un cuadro operacional de variables
en word (ver anexo 1) y posteriormente transcritos a una base de datos de Excel o SPSS
(previamente aprobada por la Unidad de Análisis del INC y el Comité de Ética). Todos los
Investigadores serán los encargados de recopilar los datos (acompañado siempre de un
Neuroradiologo) y uno de ellos verificará mediante una lista de chequeo que todos los
ítems sean diligenciados en su totalidad y posteriormente los transcribirá a la base de
datos.
3.8 Consideraciones éticas
La presente investigación se considera sin riesgo ético, según la clasificación planteada
en el Artículo 11 de la Resolución Nº 008430 de 1993 (expedida por el Ministerio de
Salud de Colombia):
“Investigación sin riesgo: Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación
documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o
modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales
de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de
historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se
traten aspectos sensitivos de su conducta.”
Como es una investigación limitada a registros médicos de pacientes, el acceso a la
historia clínica será aprobado o autorizado y supervisado por el comité de ética.
Además, por tratarse de un diseño de investigación sin riesgos, el requisito de
consentimiento informado individual se hace impracticable para la realización de la
investigación, por lo que se solicitará al comité de ética omitir el consentimiento
informado.Capítulo 3 23
Trimestralmente se enviará por escrito al comité de ética los avances del proyecto y los
datos recopilados de cada paciente para su verificación y aprobación.
3.9 Seguridad
En el presente estudio no se realizan intervenciones, sin embargo, por tratarse de un
estudio retrospectivo se garantizará la confidencialidad de la información hallada en las
historias clínicas y en las imágenes por RM.
Consideraciones ambientales
La investigación no implica riesgos ecológicos o ambientales.
3.10 Confidencialidad
Dentro de las medidas que tomarán los investigadores para proteger la confidencialidad
de los datos incluyen: la omisión de información que pudiese revelar la identidad de
individuos, acceso restringido a los datos (únicamente los estadísticos, los investigadores
y el comité de ética tendrán acceso a ellos).
3.11 Aseguramiento y control de la calidad
Un Investigador externo al INC cada 20 pacientes incluidos dentro del estudio realizará
auditoría de los datos tomando aleatoriamente 5 pacientes y verificando con la historia
clínica de cada uno de ellos que los datos contenidos en excel correspondan a los del
paciente.
Igualmente, el Comité de Ética e Investigaciones del INC al aprobar la realización del
estudio, realizará monitorias en las fases de pre-estudio, ejecución y cierre.4. Resultados
Se identificaron a 90 sujetos con diagnóstico histopatológico de LO del INC en el período
2007-2016. Se incluyeron en el estudio a treinta y tres pacientes con recolección de
datos completos y mínimo 6 meses de seguimiento (excepto que hubiesen fallecido
antes). En la muestra estudiada habían 19 (57,6%) mujeres y 14 (42,4%) hombres. La
edad media del diagnóstico fué de 66 años (rango de 29 a 65 años). Las características
clínicas de la presentación, su localización y lateralidad se encuentran en la Tabla 4-1.
Tabla 4-1 Características clínicas/anatómicas de las lesiones del linfoma orbitario.
Frecuencias(n=33)
Localización Glándula lagrimal 30% (10/33)
Músculos extraoculares 9% (3/33)
Parpados 6% (2/33)
Conjuntiva 3% (1/33)
Dos sitis 6% (2/33)
Tres sitios 15% (5/33)
>tres sitios 27% (9/33)
otros 3% (1/33)
Bilateralidad Unilateral 75,5% (25/33)
Bilateral 25,5% (8/33)
Manifestación clínica Dolor, eritema, edema 30% (10/33)
inicial Exoftalmos 27% (9/33)
Masa 18% (6/33)
Alteración de la visión 15% (5/33)
Mancha rojo salmón 6% (2/33)
Sin datos 3% (1/33)
Supero-lateral 49% (16/33)
Cuadrantes Supero-medial 9% (3/33)
Infero-lateral 3% (1/33)
Infero-medial 3% (1/33)
Dos cuadrantes 15% (5/33)
Todos los cuadrantes 21% (7/33)Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
26
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
22 pacientes (64%) tuvieron LO primario, sin evidencia de linfoma sistémico previo o
concurrente. Uno de ellos presentó posteriormente linfoma sistémico y falleció de
Linfoma. Once (36%) pacientes presentaron linfoma sistémico al momento del
diagnóstico y uno de ellos murió de esta patología.
En cuanto a la histología tumoral según la clasificación WHO del 2000, treinta y dos
pacientes presentaron Linfoma No-Hodgkin y un paciente Linfoma Hodgkin tipo
esclerosis nodular. La distribución histológica de los pacientes se presenta en la Figura 4-
1.
Figura 4-1 Distribución por tipos de LNH orbitario según la clasificación “World of
health organization”
De los pacientes con LNH, 15 eran de bajo grado (Folicular, MALT), 15 grado intermedio
(Linfoma difuso de células B, células del manto), uno de alto grado (Burkitt) y uno de tipo
células T.
El paciente con Linfoma Burkit falleció por un Linfoma sistémico; imagenológicamente era
una tumoración multiespacial infiltrante derecha, con realce homogéneo leve tras laCapítulo 4 27
administración del medio de contraste y volumen aproximado de 36 cc; hipointensa en T1
y T2.
De los pacientes con LO primario a 4 se les realizó resección total del tumor más
radioterapia, 5 recibieron radioterapia sola, 5 (quimioterapia/radioterapia), 8 solo
quimioterapia. Mientras que de los pacientes con Linfoma sistémico 8 recibieron
quimioterapia, 3 (quimioterapia/radioterapia) y ninguno cirugía.
Utilizando el modelo de regresión logística con la variable dependiente dicotómica
clasificación de LO (primario/secundario), y la variable género; se evidenció que la
mayoría de mujeres tuvieron LO primario (84%); mientras que en los hombres la
proporción en cada uno de los grupos fue ligeramente similar: LO primario 43% y
secundario 57%. La probabilidad de encontrar LO secundario fue 7.1 veces mayor entre
los hombres con LO que entre las mujeres (p=0.018). Ver tabla 4-2 y Figura 4-2.
Tabla 4-2 Comparación de género entre los LO primarios/secundarios.
Estimado DE OR IC95%inferior- Superior P
Femenino1 -1.674 0.629 0.188 0.04 0.56 0.008
Masculino 1.962 0.829 7.111 1.5 41.97 0.018
Figura 4-2 Tipo de Linfoma orbitario según el género.
1 Intercepto, DE: desviación estándar, OR: odds ratio, IC95%: intervalo de confianza al 95%, P:
valor de probabilidad.Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
28
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
En el modelo de regresión logística con grado histológico (bajo grado/intermedio) Para el
análisis estadístico multivariado se tuvo en cuenta el grado histológico bajo e intermedio.
Como Alto solo había un caso, lo hemos eliminado porque no se podría estimar el efecto
en ese nivel y las variables de características en RM del LO como lateralidad, tipo de
lesión, realce, tipo de realce, intensidad de señal en T1 y T2, clasificación del LO, no
fueron variables predictoras significativas del grado histológico del LO. Sin embargo, en
los gráficos de probabilidades observamos que las lesiones isointensas en T2 tienen una
mayor probabilidad de ser de grado intermedio (OR 25.3 p= 0.007) Ver tabla 4-3 y Figura
4-3.
Tabla 4-3 Modelo de regresión logística para comparar patrones de RM entre grado
histológico (bajo/intermedio)
Estimado DE OR IC95%inferior- superior P
T1(hipointenso) * 0.939 1.943 2.557 0.055 238.922 0.629
T1(Isointenso) -2.625 1.665 0.072 0.001 1.138 0.115
T2 Hipointenso** -0.421 1.626 0.657 0.019 22.762 0.796
T2 Isointenso** 3.232 1.825 25.337 1.115 2004.955 0.077
Lesion Infiltrante*** -0.686 1.398 0.504 0.019 7.201 0.624
Realce Moderado+ -0.051 1.769 0.951 0.022 50.201 0.977
Realce Intenso+ -1.161 1.627 0.313 0.007 6.865 0.476
Márgenes Mal definidosª 0.099 1.058 1.104 0.129 9.687 0.925
LO Secundarioº 0.853 1.148 2.346 0.24 26.154 0.458
*: intercepto, **: hiperintenso (intercepto), ***:lesion no infiltrante (intercepto), +: realce leve (intercepto), ª: márgnes bien
definidos (intercepto), º: LO primario (intercepto). LO: linfoma orbitario, DE: desviación estándar, OR: odds ratio, IC95%:
intervalo de confianza al 95%, P: valor de probabilidad.
Figura 4-3 Modelo de regresión logística para comparar patrones de RM entre grado.
En el eje Y se representa la probabilidad (de 0 a 1) de que sea grado intermedio. Es
decir, las probabilidades bajas indican mayor probabilidad de grado bajo y las
probabilidades más cercanas a 1 indican mayor probabilidad de grado intermedio. En elCapítulo 4 29
eje X se representa cada caso según la intensidad de señal.
Las lesiones isointensas en T1 mas probablemente podrían ser de bajo grado (OR 0.07
IC95% [0.001-1.1]). Ver Figura 4-4.
Figura 4-4 Probabilidades de la intensidad de señal en T1 según el grado histológico
bajo o intermedio.
En el modelo estadístico de recidiva tumoral (si/no) con las variables descritas
previamente, tampoco se encontraron variables predictoras significativas. 10 (30%)
pacientes presentaron recidiva. Ver tabla 4-4 y 4-5. En la Figura 4-5, se observó que los
márgenes mal definidos tienen mayor probabilidad de tener recaída tumoral (OR 11,
p=0.09), al igual que los LO secundarios (OR 12, p=0.07) ver Figura 4-6.
Tabla 4-4 Modelo de regresión logística para comparar patrones de RM entre
recaída tumoral.
Estimado DE OR IC95%inferior- superior P
T1(hipointenso)* 0.113 1.948 1.119 0.017 51.976 0.954
T1(Isointenso) 0.071 1.692 1.074 0.041 51.615 0.966
T2 Hipointenso ** -2.718 2.005 0.066 0.001 2.493 0.175
T2 Isointenso ** -1.547 1.92 0.213 0.003 7.717 0.42
Lesion Infiltrante*** -1.793 1.482 0.166 0.005 2.282 0.226
Realce Moderado+ 1.338 1.549 3.813 0.209 125.141 0.387
Realce Intenso+ -1.13 1.583 0.323 0.008 6.804 0.475
Márgenes Mal definidosª 2.402 1.428 11.041 1.051 380.335 0.093
LO Secundarioº 2.501 1.42 12.191 1.09 405.525 0.078
*: intercepto, **: hiperintenso (intercepto), ***:lesion no infiltrante (intercepto), +: realce leve (intercepto), ª: márgnes bien
definidos (intercepto), º: LO primario (intercepto). LO: linfoma orbitario, DE: desviación estándar, OR: odds ratio, IC95%:
intervalo de confianza al 95%, P: valor de probabilidad.Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
30
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
Tabla 4-5 Apariencia en RM de LO por recaída tumoral.
Variable No Recaída Sí Recaída
n(%) n(%)
Clasificación
Primario 18 (78.3%) 4 (40%)
Secundario 5 (21.7%) 6 (60%)
Tipo lesión
No infiltrante 9 (39.1%) 4 (40%)
Infiltrante 14 (60.9%) 6 (60%)
Realce
Leve 12 (52.2%) 4 (40%)
Moderado 3 (13%) 3 (30%)
Intenso 8 (34.8%) 3 (30%)
Tipo realce
Heterogéneo 4 (17.4%) 3 (30%)
Homogéneo 19 (82.6%) 7 (70%)
T1
Hipointenso 6 (26.1%) 3 (30%)
Isointenso 17 (73.9%) 7 (70%)
T2
Hiperintenso 2 (8.7%) 2 (20%)
Hipointenso 11 (47.8%) 4 (40%)
Isointenso 10 (43.5%) 4 (40%)
Grado histológico
Bajo 12 (52.2%) 3 (37.5%)
Intermedio 11 (47.8%) 4 (50%)
Alto 0 (0%) 1 (12.5%)Capítulo 4 31
Figura 4-5 Asociación entre los márgenes y recidiva tumoral.
En el eje Y se representa la probabilidad (de 0 a 1). Las probabilidades bajas indican
menor probabilidad de recidiva tumoral y las probabilidades más cercanas a 1 indican
mayor probabilidad de recidiva. En el eje X se representa cada caso según los márgenes
de la lesion.
Figura 4-6 Asociación entre los márgenes y recidiva tumoral.
En el eje Y se representa la probabilidad (de 0 a 1). Las probabilidades bajas indican
menor probabilidad de recidiva tumoral y las probabilidades más cercanas a 1 indican
mayor probabilidad de recidiva. En el eje X se representa cada caso según los tipos deAnálisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
32
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
linfoma orbitario.5. Discusión.
El LO se considera primario si se trata de compromiso orbitario o los anexos oculares
solamente y secundario si se acompaña por un linfoma del mismo tipo en otro sitio.
Estudios previos han demostrado que el linfoma sistémico está presente antes o durante
el seguimiento posterior en un 25-50% de los pacientes con enfermedad linfoproliferativa
ocular. En nuestra serie de casos la valoración del desarrollo de LO primario a
secundario fue limitada por un tiempo de seguimiento corto (6 meses), sin embargo se
pudo evidenciar un caso de transformación de LO primario a sistémico; mientras que la
prevalencia de LO secundario fue del 33%, similar a lo reportado por la literatura (25).
Similar a lo referido en estudios previos la mayoría de linfomas oculares fueron primarios
de bajo grado e intermedio en pacientes ancianos (edad media de 66 años) con
preponderancia femenina. (26)
Los hombres tuvieron un riesgo mayor estadísticamente significativo que las mujeres en
presentar linfoma secundario concordante con lo reportado por Hasenclever y Diehl (27)
Los linfomas B de la zona marginal tipo MALT son los que con mayor frecuencia
aparecen en la órbita; varían entre un 50 a 78 % en los países de Europa Occidental,
hasta en el 80-90 % en Japón y Corea, compromiso bilateral del 21%. (28, 29, 30, 31) En
nuestro estudio solo se evidenció en el 39% de todos los casos de los cuales el 92% (12)
eran primarios y uno secundario, con alta tasa de tumores bilaterales (23% de los
pacientes). A diferencia de lo referido por una serie de casos de 23 pacientes donde
reportaban el tejido conectivo orbital y la conjuntiva como los sitios anatómicos más
implicados, nuestro estudio reportó un mayor compromiso de las glándulas lagrimales
(53% de los pacientes). (31)
Con respecto a los otros tipos de LNH Coupland y colaboradores(32) reportaron en su
estudio de 112 pacientes con LO, un 10% de linfomas foliculares, 9% de linfoma difuso
de células B. Por otra parte, McKelvie y colaboradores(33) . En una serie de 73 casos de
LO hallaron 17% de foliculares, 11% de linfoma difuso de células B, 3% de células del
manto, 1,5% de linfoma de células T periféricas. En nuestra casuística encontramos
diferencias con respecto a estas publicaciones en la proporción de linfomas de células
del manto (27% de los casos) y en el linfoma difuso de células B (18% de los casos);
mientras que los tipos de linfoma folicular, esclerosis nodular y de células T, fueron
similares a otros estudios encontrados en la literatura. El linfoma Burkitt corresponde al 1-
2% de todos los linfomas, cerca del 90% de los pacientes son hombres, y la edad34 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
promedio es de alrededor de 30 años. El Burkitt se asocia a individuos con VIH / SIDA,
representando el 30-40% de linfoma no Hodgkin en estos pacientes y siendo descrito
como una enfermedad que define el SIDA. (34) Tuvimos un caso de linfoma Burkitt en un
paciente masculino de 61 años con linfoma sistémico sin antecedente de VIH, el cual
falleció de esta patología, posiblemente se trato de un caso esporádico. (35)
Destacamos la ocurrencia excepcional de un linfoma Hodgkin como presentación
primaria en esta localización. (36, 37) Al igual que en nuestra serie.
Las series publicadas muestran que la mayoría de los linfomas orbitarios (91%)
debutan con clínica oftalmológica, consistente en masa conjuntival de color
rosado o hiperemia conjuntival en el 32% de los casos, exoftalmos en el 27%,
masa palpebral u orbitaria en el 19%, disminución de agudeza visual y ptosis en
el 6%, y diplopía en un 2% (2). En nuestra serie, la forma de presentación clínica
más frecuente fue como dolor eritema y edema en 10 casos, exoftalmos (nueve
casos), seguida por masa palpebral u orbitaria (seis casos), alteración de la visión
(cinco casos), y mancha rojo salmón (dos casos). (5).
Aproximadamente el 50% de los linfomas se localizan en la glándula lagrimal y
otras áreas intraorbitarias, en especial la órbita supero-lateral (28, 29, 30, 31). La
conjuntiva se encuentra afectada en un tercio de los pacientes. La afectación
palpebral varía según las distintas series de casos entre el 0% y el 44%, siendo la
media de los distintos trabajos publicados en torno al 10%. En nuestro estudio, el
linfoma se localizó en 10 casos en la glándula lagrimal, seguido de 9 casos en
múltiples compartimentos (intraconal, extraconal), 5 casos en el párpado todos
con infiltración en la conjuntiva, 3 en los músculos extraoculares. 16/33 casos
estaban ubicados en el cuadrante superolateral.
Actualmente no existen guías específicas para el manejo de los LO. Numerosos informes
confirman la eficacia de las estrategias convencionales de tratamiento como cirugía,
radioterapia o quimioterapia. (38, 39, 40) Un artículo menciona que la cirugía como la única
modalidad de tratamiento no debe ser administrada, ya que tiene una alta probabilidad de
recaída local después de la cirugía por tratar de preservar la función de la órbita. (23) En
nuestra casuística de los 4 pacientes que se les reseco la lesión, uno de ellos tuvo
recidiva tumoral, sin embargo esta evaluación es limitada por el corto período de
seguimiento de los pacientes y porque además recibió tratamiento concomitante con
radioterapia. La Radioterapia como tratamiento inicial ha reportado ser muy eficaz en
linfoma MALT de la órbita. La radioterapia con un rango de dosis de 25 a 35 Gy parece
ser un enfoque estándar, ya que proporciona control local y la cura para LO localizado (41,
42). Nuestros datos respaldan estos hallazgos de que se puede lograr un control de la
órbita por radioterapia sola, sin embargo estos datos no son concluyentes por el tiempo
de seguimiento corto. Hay evidencia de que la quimioterapia combinada es eficaz en elCapitulo 5 35
LO. (41, 42) En nuestros pacientes la quimioterapia se administró después de cirugía o
radioterapia o se reservó para pacientes con estadios avanzados de enfermedad (III-
IVEA).
Radiológicamente, varias características de LO se han descrito en la literatura. Los LO a
menudo se presentan como masas de atenuación de tejidos blandos. La destrucción
ósea e invasión de estructuras adyacentes se ha reportado. (43) Nosotros encontramos
destrucción ósea lítica en base de cráneo en el paciente con linfoma Burkitt y dos casos
de invasión meníngea en Linfoma sistémico, uno de ellos era tipo MALT con compromiso
orbitario bilateral.
Según la literatura, la mayoría de los linfomas de las regiones orbitaria mostraron una
intensidad de señal isointensa a la musculatura extraocular en las imágenes T1 y fueron
moderadamente hiperintensas en comparación con la musculatura no afectada en las
imágenes T2 sin saturación de grasa (44) . Polito et al. (45) estudiaron 95 casos de LO e
informaron que el 35% de los linfomas eran hiperintensos en las imágenes ponderadas
en T2. Sin embargo, intensidad de señal hipointensa en series T2 también se ha descrito.
Después de la administración del medio de contraste, se informó en la mayoría de los
casos tienen realce moderado (46,47). La mayoría de LO realzan de forma leve/moderado
(hipointensa/ isointensa al músculo después del contraste). El realce mayor que el
músculo (intenso) sólo se ha observado en LO y no en lesiones pseudoinflamatorias.
Aunque rara (47,48) Hay que tener cuidado de excluir la participación muscular por linfoma
.(49)
La presencia de enfermedad sistémica, enfermedad de la glándula lagrimal y enfermedad
bilateral es más probable que represente Linfoma maligno. Una señal mayor que la del
músculo extraocular en las imágenes ponderadas T1 precontraste y una mejoría mayor
que el músculo también favorecen el linfoma maligno. Por otra parte, una masa unilateral
con márgenes indistintos en el espacio intraconal, especialmente en ausencia de
enfermedad sistémica, es más probable que represente un infiltrado linfocítico atípico.
Ambas órbitas deben ser visualizadas cuando la enfermedad linfoide orbital maligna es
una probabilidad. Debido a la superposición en los patrones, los hallazgos de imágenes
no deben impedir el diagnóstico de tejidos y la evaluación sistémica (50).
En nuestro estudio, en las imágenes ponderadas en T1 precontraste se encontró que la
mayoría de los casos eran de señal isointensa. En las series T2, en comparación con el
músculo extraocular 4 casos fueron hiperintensos, 15 casos hipointensos y 14 casos
isointensos. Después de la administración de contraste se observó un aumento
homogéneo leve en 13 casos, moderado en 4 casos e intenso en 9 casos. La
heterogeneidad, cuando estaba presente, no favorecía el diagnóstico. El realce
heterogenéo leve, moderado y severo fue proporcionalmente similar entre ellos (3, 2, 2
casos respectivamente). Kim et al. Encontró al menos una linfadenopatía regional en el
7% de los casos con LNH orbitario (51). En nuestro estudio el porcentaje fue similar (6%).
De acuerdo con Xian et al., Bairey O y colaboradores, La mayoría de las características36 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
de RM predictivas para malignidad fueron una señal isointensa en T2, la forma irregular
de las lesiones, y los márgenes mal definidos (52, 53). En la revisión bibliográfica que se
hizó en el presente estudio con el fin de comparar nuestros resultados con los reportados
por la literatura, no se encontraron artículos de LO que evaluaran la asociación entre
recidiva tumoral y las características imagenológicas de las lesiones en RM, sólo se
identificó el estudio de Sandner et al, quienes evaluaron de forma retrospectiva a 36
pacientes con LNH primario extranonal de la región orbitaria y paranasal, sin encontrar
diferencias entre los patrones de imágen en varios subtipos de LNH.
En nuestra casuística no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los
patrones de imágen y el grado histológico de los diferentes subtipos de LNH, ni la
presencia o no de recaída tumoral. Sin embargo, las lesiones isointensas en T2
mostraron tener una mayor probabilidad de tratarse de grado histológico intermedio con
una p cercana a 0.005 (p=0.007, OR 25,3); los márgenes mal definidos tuvieron una
mayor probabilidad de tener recaída tumoral (p=0.09, OR 11) y de tratarse de LO
sistémicos (OR 12, p=0.07). Es probable que el tamaño muestral reducido (33 sujetos) de
nuestro estudio fue una limitación importante para no encontrar factores predictores
estadísticamente significativos del grado histológico y recidiva tumoral. Por lo anterior, las
características radiológicas identificadas deben incluirse en el análisis diferencial de las
lesiones en la región orbitaria, así no sean suficientemente específicas, teniendo en
cuenta que a la fecha en relación con la terapéutica de cada tipo histológico de LO, no
existe un acuerdo unánime ni tampoco existen estudios aleatorizados que den fuerza a
las evidencias.
Según la literatura, otras técnicas de RM, como la difusión de imágenes ponderadas
(DWI) es útil para la diferenciación de las lesiones malignas y benignas. Autores que
aplicaron DWI observaron valores más bajos de ADC en las neoplasias malignas en
comparación con lesiones benignas. Debido a los artefactos de susceptibilidad DWI tiene
limitaciones especialmente en la región orbitaria. (54, 55, 56) A nuestros pacientes no se les
realizó DWI. Basado en el análisis cinético se postuló que las lesiones malignas suelen
mostrar un lavado temprano según el tipo de curvas de intensidad en el tiempo (52).
Nuestro análisis tiene otras limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio
retrospectivo de corte transversal. En segundo lugar la DWI y el análisis cinético después
de la administración del medio de contraste no se realizaron en nuestros pacientes.6. Conclusiones y recomendaciones
6.1 Conclusiones
En conclusión, la frecuencia de los LO primario en nuestro estudio fue de 64%,
secundario de 36% con un porcentaje variable de subtipos en los LNH entre 0% y 39%.
En la RM, la mayoría de las lesiones fueron isointensas en T2 y homogéneamente
isointensas en T1 en comparación con los músculos orbitarios y mostraron un realce
homogéneo leve o moderado después de la administración del medio de contraste. No
hubo diferencias significativas entre los patrones de imagen según el grado histológico de
los subtipos de LNH ni la presencia o no de recidiva tumoral.
6.2 Recomendaciones
Para futuros estudios es necesario aumentar el tamaño muestral y realizar análisis que
incluyan las secuencias en difusión (mapa de ADC y su valor, b500/1000); valorar
también curvas dinámicas del tránsito del medio de contraste en las lesiones y
cuantificarlas para tener una mayor aproximación a los factores predictores de recaída
tumoral y caracterizar las lesiones en bajo, intermedio alto grado histológico.Bibliografía
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2012;33(7):1239–46Anexos 43
ANEXOS. Formato de recolección de datos
REPÚBLICA DE COLOMBIA
MINISTERIO DE PROTECCIÓN SOCIAL
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
EMPRESA SOCIAL DEL ESTADO
Proyecto de investigación: “Análisis exploratorio de los factores pronósticos para
recaída tumoral en los pacientes con linfoma orbitario tratados en el Instituto
Nacional de Cancerología en el período 2007-2014”
FORMATO DE RECOLECCÓN DE DATOS
1. Código del paciente: _____ _____ _____ _____
2. fecha de diligenciamiento: _____ _____/_____ _____ _____/_____ _____
_____ _____ dd/mm/aaaa
Información del Paciente :
3. Fecha de nacimiento: _____ _____/_____ _____ _____/_____ _____ _____
_____ dd/mm/aaaa44 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
Marque con una “X” las opciones que aplican al paciente evaluado
4. Sexo: Masculino _____
Femenino _____
5. Clasificación Linfoma Orbitario: Primario _____
Secundario_____
Sin datos _____
6. Estadío Linfoma No-Hodgkin
1=I 5=III
2=I-E 6=III-E
3=II 7=III-S
4=II-E 8=III-ES
9=IV 10=sin datos
7. Tipo histológico
1=MALT 3=linfoma difuso de células B
2=Follicular 4=Linfoma Linfocitico crónico
5=Linfoplasmocitico 6=Plasmocitoma
7=Células del Manto 8=Linf. Linfoblástico agudo
9=*T cel, NK/T cel 10=hiperplasia linfoide reactivaAnexos 45
11= sin datos
8. Grado Histológico
1=bajo
2=intermedio
3=alto
4=sin datos
Imágenes iniciales____________
Posterior al tratamiento: Sí_________
9. Localización
1=intraorbita
2=saco lagrimal 3=conjuntiva
4=párpados
5=músculos extraoculares
6=párpado
7=inespecífico
10. Diámetro mayor anteroposterior de la lesión_:
______milímetros
11. Diámetro mayor transverso_
______milímetros46 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
12. Diámetro mayor longitudinal
______milímetros
13. Volumen
______centimetros cúbicos
14. Lateralidad
1= derecho
2=izquierdo
3= bilateral
15. Tipo de lesión
1= no infiltrantes
2=infiltrantes
3= Inespecifico
16. Realce
1 = Sí
2 = No
22.
17. Tipo de realce
1=HomogenéoAnexos 47
2=heterogenéo
3= en anillo
18. Morfología del realce en anillo
1=Delgado (< 3mm homogéneo)
2=Grueso (> 3mm ó nodular)
19. Tumor que no realza
1= Sí
2 = No
2
20. Recaída tumoral:
1=recaída
2=No recaída
Información del tratamiento, sin restricciones en el diligenciamiento
21. Tipo de Tratamiento realizado en el INC
2FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS 1. Versión 1.
Abril 29 de 201548 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
4 =Cirugía
5 =Radioterapia
6 =Quimioterapia
7 =2+3
8 =1+2+3
9 =1+2
10 =1+3
11 =otro, Cuál?
22. Cirugía
1= Total
2=Parcial
3 = Subtotal
4 = biopsia
23. Radioterapia: _____Dosis total en Gray (Gy)
24. Tratamiento previo extra institucional:
1 = Si
2 =No
25. Tipo de tratamiento previo extra institucional
1. =Cirugía
2. =Radioterapia
3. =Quimioterapia
4. =2+3
5. =1+2+3
6. =1+2
7. =1+3
8. =otro, Cuál?
Información diligenciada por Neuroradiológo o Residentes en Radiología bajo la
Supervisión del NeuroradiológoAnexos 49
Imágenes posterior al tratamiento: Sí_________
No_______
Fecha: _______________________
Cuanto tiempo posterior al tratamiento________(semanas)
26. Localización
1=intraorbita
2=saco lagrimal 3=conjuntiva
4=párpados
5=músculos extraoculares
6=párpado
7=inespecífico
27. Diámetro mayor anteroposterior de la lesión_:
______milímetros
28. Diámetro mayor transverso_
______milímetros
29. Diámetro mayor longitudinal
______milímetros
30. Volumen50 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC
______centimetros cúbicos
31. Lateralidad
1= derecho
2=izquierdo
3= bilateral
32. Tipo de lesión
1= no infiltrantes
2=infiltrantes
3= Inespecifico
33. Realce
1 = Sí
2 = No
34. Tipo de realce
1=Homogenéo
2=heterogenéo
3= en anillo
35. Morfología del realce en anilloAnexos 51
1=Delgado (< 3mm homogéneo)
2=Grueso (> 3mm ó nodular)
36. Tumor que no realza
1= Sí
2 = No
3
37. Recaída tumoral:
1=recaída
2=No recaída
3FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS 1. Versión 1.
Abril 29 de 2015
Página 8 de 852 Análisis exploratorio de los factores pronósticos para recaída tumoral y grado
histológico en pacientes con linfoma orbitario tratados en el INC