Estudio comparativo entre Artritis Reumatoide de Inicio Tardío y Artritis Reumatoide Convencional en una población Colombiana: hallazgos clínicos, de laboratorio y HLA-DRB1
Autor: Spinel Bejarano, Néstor Leonardo
Asesor: Narváez Rincón, Paulo César
Fecha: 2012
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: la Artritis Reumatoide de Inicio Tardío (ARIT) es considerada diferente genotípica y fenotípicamente respecto a la Artritis Reumatoide Convencional en Adultos (ARC). Sin embargo, los resultados de las diferentes poblaciones a nivel mundial que han sido evaluadas, han sido inconsistentes y en Colombia no se conocen las diferencias clínicas e inmunogenéticas entre estas patologías.  Objetivo: comparar las características clínicas, de laboratorio e inmunogenéticas en una población Colombiana con ARIT y ARC.  Metodología: en un estudio de corte transversal, 104 pacientes con ARIT (≥ 65 años) y 96 con ARC (18 – 64 años) se compararon respecto a características clínicas, de laboratorio y alelos HLA-DRB1. Se tomó un grupo de población sin la enfermedad como grupo control, para las evaluaciones inmunogenéticas. Todos los pacientes cumplieron con los criterios ACR/1987 para la enfermedad y a través de los diferentes hallazgos, se calcularon índices clinimétricos para estandarizar la evaluación y comparación entre los dos grupos. Se hicieron comparaciones y se presentan los estimadores epidemiológicos para mostrar las diferencias entre los diferentes grupos, incluyendo el grupo control.  Resultados: la relación mujer: hombre fue 1.8:1 en ARIT y 3:1 en ARC (P=0.09). La edad promedio al inicio de la enfermedad fue 70.4 ± 4.5 y 43.3  12 años, respectivamente. En ambos grupos el principal patrón de inicio de la enfermedad fue poliarticular-insidioso (P=0.35). La ARIT se caracterizó por mayor compromiso articular distal-proximal respecto a la ARC, al inicio de la enfermedad (35.6% vs 11.5%, P=0.0007). La positividad para el factor reumatoideo y anticuerpos anticitrulina en la ARIT fue cercana al 50%, menor que en la ARC (63%). En ambos grupos los puntajes DAS28 y HAQ-DI fueron mayores a 6 y 1, respectivamente. La frecuencia del alelo HLA-DRB1x0403 y x1402 fue significativamente mayor en ARIT, respecto a la ARC. Además, en la ARIT el epítope compartido (p=0.03), el alelo HLA-DRB1x01 (p=0.006) y el x0101 (p=0.01) se presentaron con mayor frecuencia en pacientes anti-CCP positivo. En la ARIT, el alelo HLA-DRB1*0403 sugiere ser un factor protector para la presencia de anti-CCP positivo (p=0.02).  Conclusiones: la ARIT se caracteriza por una presentación clínica y alelos HLA-DRB1 diferentes a la ARC. Ambas patologías presentan altos puntajes de actividad y discapacidad funcional al inicio de la enfermedad. La ARIT presenta con mayor frecuencia los alelos HLA-DRB1x0403 y   x1402. / Abstract. Background: Elderly-Onset Rheumatoid Arthritis (EORA) and Young-Onset Rheumatoid Arthritis (YORA) are considered different diseases in relation with genotypic and phenotypic features. However, in Colombia the clinical and immunogenetic differences are not known between these conditions and there are differences very much between the results from studies reported around the world.  Objective: To compare the clinical and immunogenetic features in a Colombian population suffering EORA and YORA.  Methods: EORA (≥65 years, n=104) and YORA (65 years, n=96) patients were studied by clinical, laboratory and HLA-DRB1 alleles. A control group without rheumatoid arthritis over 65 (n = 179) was taken to compare the HLA-DRB1 alleles. All patients met the ACR/1987 criteria for Rheumatoid Arthritis, the clinimetric index were calculated by different findings in order to standardize the evaluation and comparison between both groups. The epidemiological estimates were calculated to show differences between the different groups, including the control group.  Results: The gender ratio (female/male) was 1.8:1 in EORA and 3:1 in YORA (P=0.09). The average age at the beginning of disease was 70.4 ± 4.5 years and 43.3 ± 12.3 years, respectively. In both groups, the main onset pattern of disease was polyarticular-insidious (P=0.35). EORA was characterized by more frequently distal-proximal joint involvement compared with YORA (35.6% vs. 11.5%, P=0.0007). In EORA the rheumatoid factor and anti–cyclic citrullinated peptide antibodies frequency was close to 50%, lower than YORA (63%). In both groups, the DAS28 and HAQ-DI score was higher than 6 and 1, respectively. The HLA-DRB1x0403 and x1402 frequency was significantly higher in EORA. Also, the shared epitope (p=0.0392), HLA-DRB1x01 (p=0.0068) and x0101 (p=0.0151) were associated with the anti-CCP positivity and the HLA-DRB1x0403 is protective for the anti-CCP presence in EORA (p=0.0201).  Conclusions: EORA is characterized by a clinical presentation and HLA-DRB1 alleles different respect to YORA. Both groups have a high activity and functional disability scores at the beginning of the disease. HLA-DRB1x0403 and x1402 are significantly associated with EORA.

Estudio comparativo entre Artritis
Reumatoide de Inicio Tardío y Artritis
Reumatoide Convencional en una población
Colombiana: hallazgos clínicos, de
laboratorio y HLA-DRB1
Néstor Leonardo Spinel Bejarano
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Bogotá, Colombia
2012Estudio comparativo entre Artritis
Reumatoide de Inicio Tardío y Artritis
Reumatoide Convencional en una población
Colombiana: hallazgos clínicos, de
laboratorio y HLA-DRB1
Néstor Leonardo Spinel Bejarano
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Reumatología
Director:
Doctor Antonio Iglesias-Gamarra
Línea de Investigación:
Artritis Reumatoide de Inicio Tardío
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina
Bogotá, Colombia
2012V
Resumen:
Introducción: la Artritis Reumatoide de Inicio Tardío (ARIT) es considerada diferente
genotípica y fenotípicamente respecto a la Artritis Reumatoide Convencional en Adultos
(ARC). Sin embargo, los resultados de las diferentes poblaciones a nivel mundial que han
sido evaluadas, han sido inconsistentes y en Colombia no se conocen las diferencias
clínicas e inmunogenéticas entre estas patologías.
Objetivo: comparar las características clínicas, de laboratorio e inmunogenéticas en una
población Colombiana con ARIT y ARC.
Metodología: en un estudio de corte transversal, 104 pacientes con ARIT (≥ 65 años) y
96 con ARC (18 – 64 años) se compararon respecto a características clínicas, de
laboratorio y alelos HLA-DRB1. Se tomó un grupo de población sin la enfermedad como
grupo control, para las evaluaciones inmunogenéticas. Todos los pacientes cumplieron
con los criterios ACR/1987 para la enfermedad y a través de los diferentes hallazgos, se
calcularon índices clinimétricos para estandarizar la evaluación y comparación entre los
dos grupos. Se hicieron comparaciones y se presentan los estimadores epidemiológicos
para mostrar las diferencias entre los diferentes grupos, incluyendo el grupo control.
Resultados: la relación mujer: hombre fue 1.8:1 en ARIT y 3:1 en ARC (P=0.09). La edad
promedio al inicio de la enfermedad fue 70.4 ± 4.5 y 43.3 ± 12 años, respectivamente. En
ambos grupos el principal patrón de inicio de la enfermedad fue poliarticular-insidioso
(P=0.35). La ARIT se caracterizó por mayor compromiso articular distal-proximal respecto
a la ARC, al inicio de la enfermedad (35.6% vs 11.5%, P=0.0007). La positividad para el
factor reumatoideo y anticuerpos anticitrulina en la ARIT fue cercana al 50%, menor que
en la ARC (63%). En ambos grupos los puntajes DAS28 y HAQ-DI fueron mayores a 6 y
1, respectivamente. La frecuencia del alelo HLA-DRB1*0403 y *1402 fue
significativamente mayor en ARIT, respecto a la ARC. Además, en la ARIT el epítope
compartido (p=0.03), el alelo HLA-DRB1*01 (p=0.006) y el *0101 (p=0.01) se presentaron
con mayor frecuencia en pacientes anti-CCP positivo. En la ARIT, el alelo HLA-
DRB1*0403 sugiere ser un factor protector para la presencia de anti-CCP positivo
(p=0.02).
Conclusiones: la ARIT se caracteriza por una presentación clínica y alelos HLA-DRB1
diferentes a la ARC. Ambas patologías presentan altos puntajes de actividad y
discapacidad funcional al inicio de la enfermedad. La ARIT presenta con mayor frecuencia
los alelos HLA-DRB1*0403 y *1402.
Palabras clave: Artritis Reumatoide, Artritis Reumatoide de Inicio Tardío, Factor
Reumatoide, Anticuerpos contra el Péptido Citrulinado, Antígeno HLA-DRB1.VI
Abstract:
Background: Elderly-Onset Rheumatoid Arthritis (EORA) and Young-Onset Rheumatoid
Arthritis (YORA) are considered different diseases in relation with genotypic and
phenotypic features. However, in Colombia the clinical and immunogenetic differences are
not known between these conditions and there are differences very much between the
results from studies reported around the world.
Objective: To compare the clinical and immunogenetic features in a Colombian population
suffering EORA and YORA.
Methods: EORA (≥65 years, n=104) and YORA (<65 years, n=96) patients were studied
by clinical, laboratory and HLA-DRB1 alleles. A control group without rheumatoid arthritis
over 65 (n = 179) was taken to compare the HLA-DRB1 alleles. All patients met the
ACR/1987 criteria for Rheumatoid Arthritis, the clinimetric index were calculated by
different findings in order to standardize the evaluation and comparison between both
groups. The epidemiological estimates were calculated to show differences between the
different groups, including the control group.
Results: The gender ratio (female/male) was 1.8:1 in EORA and 3:1 in YORA (P=0.09).
The average age at the beginning of disease was 70.4 ± 4.5 years and 43.3 ± 12.3 years,
respectively. In both groups, the main onset pattern of disease was polyarticular-insidious
(P=0.35). EORA was characterized by more frequently distal-proximal joint involvement
compared with YORA (35.6% vs. 11.5%, P=0.0007). In EORA the rheumatoid factor and
anti–cyclic citrullinated peptide antibodies frequency was close to 50%, lower than YORA
(63%). In both groups, the DAS28 and HAQ-DI score was higher than 6 and 1,
respectively. The HLA-DRB1*0403 and *1402 frequency was significantly higher in EORA.
Also, the shared epitope (p=0.0392), HLA-DRB1*01 (p=0.0068) and *0101 (p=0.0151)
were associated with the anti-CCP positivity and the HLA-DRB1*0403 is protective for the
anti-CCP presence in EORA (p=0.0201).
Conclusions: EORA is characterized by a clinical presentation and HLA-DRB1 alleles
different respect to YORA. Both groups have a high activity and functional disability scores
at the beginning of the disease. HLA-DRB1*0403 and *1402 are significantly associated
with EORA.
Key words: Rheumatoid Arthritis, Elderly-Onset Rheumatoid Arthritis, Rheumatoid Factor,
Anti–Cyclic Citrullinated Peptide Antibodies, HLA-DRB1 Antigen.VII
Contenido
Resumen .......................................................................................................................... V
Lista de figuras ............................................................................................................. VIII
Lista de tablas................................................................................................................. IX
Introducción ......................................................................................................................1
1. Planteamiento del problema de investigación ........................................................3
2. Justificación ..............................................................................................................5
3. Objetivos ....................................................................................................................7
3.1 Objetivo general .................................................................................................. 7
3.2 Objetivos específicos ........................................................................................... 7
4. Marco teórico .............................................................................................................9
5. Metodología ............................................................................................................. 12
5.1 Tipo y diseño del estudio ................................................................................... 12
5.2 Población ........................................................................................................... 12
5.3 Criterios de inclusión ......................................................................................... 12
5.4 Criterios de exclusión ........................................................................................ 12
5.5 Recolección de la información ........................................................................... 13
5.6 Análisis estadístico ............................................................................................ 13
5.7 Consideraciones éticas e impacto ambiental ..................................................... 14
6. Resultados ............................................................................................................... 16
7. Discusión ................................................................................................................. 23
8. Conclusiones ........................................................................................................... 28
A. Anexo: Formato de consentimiento informado ..................................................... 30
B. Anexo: Formato de recolección de datos .............................................................. 33
C. Anexo: Cuestionario de evaluación de la salud .................................................... 35
D. Anexo: Manual de variables .................................................................................... 37
Glosario ........................................................................................................................... 39
Bibliografía ...................................................................................................................... 42VIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 4-1: Alelos HLA-DRB1 asociados con ARIT alrededor del mundo ……..…………10
Figura 6-1: Patrón de compromiso articular al inicio de la ARIT y ARC ……..…….…......17
Figura 6-2: Frecuencia de FR y anti-CCP en ARIT y ARC …………...…………….......…18
Figura 6-3: Frecuencia del epítope compartido (EC) y alelos HLA-DRB1 en ARIT y ARC
………………………………………………………………………………....…………….......…20IX
Lista de tablas
Pág.
Tabla 6-1: Características clínicas de la ARIT y ARC ……………………………………….16
Tabla 6-2: Resultados de laboratorio y parámetros de actividad y función en ARIT y ARC
………………………………..…………………………………………………………………….17
Tabla 6-3: Frecuencia del epítope compartido (EC) y los alelos HLA-DRB1en ARIT, ARC
y controles sin AR ………………………………………………………………………………..18
Tabla 6-4: Análisis del epítope compartido (EC) y los alelos HLA-DRB1 en la ARIT, ARC y
AR (ARIT + ARC), comparado con el grupo control ……………………………………….…19
Tabla 6-5: Análisis del epítope compartido (EC) y DERRA relacionado con los anti-CCP y
FR en ARIT …………………………………………………………………………………….…20
Tabla 6-6: Análisis de los alelos HLA-DRB1 DERRA relacionado con la presencia de
anticuerpos (FR y anti-CCP) en ARIT ……………………………………………………..…..21Introducción
La Artritis Reumatoide de Inicio Tardío (ARIT) es una enfermedad sistémica de origen
autoinmune caracterizada por comprometer articulaciones sinoviales, tanto grandes como
pequeñas, depués de los 65 años de edad. Al igual que la Artritis Reumatoide
Convencional en Adultos (ARC), la cual se presenta entre los 18 y 64 años, la ARIT
ocaciona destrucción y deformidad articular con la consecuente discapacidad física y
funcional en los ancianos, hecho que aumenta la morbilidad y mortalidad de este grupo
etáreo.
En este sentido, tanto la ARIT como la ARC requieren de un diagnóstico oportuno y
tratamiento efectivo con el fin de disminuir las repercusiones clínicas y funcionales en
estos pacientes.
Contrario a la ARC, la ARIT es una condición clínica poco reconocida y caracterizada en
el mundo, a pesar que se presenta con relativa frecuencia en la población geriátrica.
Estudios realizados en Europa y Norteamerica sugieren que la ARIT tiene un
comportamiento distinto a la ARC, con un curso clínico benigno en los ancianos. Sin
embargo, las conclusiones de estos análisis y otros de estudios recientes, varían respecto
a la evolución clínica, severidad y respuesta al tratamiento de la ARIT con relación a la
ARC.
En Colombia no se conoce el comportamiento clínico e inmunogenético de la ARIT.
Además, las implicaciones diagnósticas, terapeúticas y pronósticas son inferidas a partir
de lo observado en estudios foráneos, en donde los determinates genéticos y ambientales
de la enfermedad son diferentes.
Debido a lo anterior y a la heterogeneidad de los estudios existentes respecto al
comportamiento de la ARIT comparado con la ARC, se realizó un estudio de corte
transversal con el objetivo de comparar las características clínicas, de laboratorio e
inmunogenéticas en una población Colombiana con ARIT comparada con una con ARC.
Este estudio será pionero en Latinoamérica en la caracterización de una patología
reumatológica como la ARIT, constituyéndose en un punto de referencia a nivel regional y
mundial respecto al curso y determinantes genéticos de esta enfermedad. Además, la
generación de nuevo conocimiento en la materia, permitirá la adopción de estrategias que
faciliten un diagnóstico y tratamientos oportunos de esta patología.23
1. Planteamiento del problema de
investigación
Desde hace más de 40 años, varios investigadores han evaluado el comportamiento de la
ARIT en diferentes poblaciones alrededor del mundo, comparándola con la ARC. Las
principales conclusiones hacen referencia a que la ARIT es diferente clínica e
inmunogenéticamente respecto a ARC, principalmente con un comportamiento clínico
benigno. Lo anterior trae implícito consideraciones diagnósticas, terapéuticas y
pronósticas diferentes, respecto a la forma de abordar estas dos patologías.
Sin embargo, surgen interrogantes respecto a estas conclusiones, debido a que
resultados de estudios recientes evidencian inconsistencias respecto a la forma de
presentación clínica y las características de laboratorio de la ARIT cuando se compara
con la ARC.
Además, son evidentes algunas similitudes y diferencias respecto a los determinantes
inmunogenéticos de la ARIT y la ARC (alelos HLA-DRB1) en las poblaciones analizadas.
De esta forma, no es claro en la actualidad si la Artritis Reumatoide (AR) en adultos y
ancianos tiene una presentación totalmente diferente, o es la misma entidad con una
expresión genotípica y fenotípica diferente. Este mismo análisis también aplica para la
población Colombiana, en donde con mayor frecuencia se presenta la ARIT, pero se
desconoce su curso clínico y determinantes genéticos.45
2. Justificación
En Colombia no se conoce la prevalencia exacta de la ARIT, sin embargo, se presenta
cada vez más con mayor frecuencia en los servicios de medicina general, medicina
interna, geriatría y reumatología del país. Además, se desconoce la forma de
presentación clínica de la ARIT y sus características serológicas y genéticas.
Debido a lo anterior, el acercamiento clínico, diagnóstico y terapeútico de la ARIT en el
país, se fundamenta en información proveniente de estudios de Norte América, Europa y
Japón, en donde las conclusiones sobre el comportamiento y tratamiento de la ARIT son
heterogéneas, con poblaciones diferentes y asociaciones inmunogenéticas distintas.
Por lo mencionado anteriormente, es fundamental y necesario conocer el comportamiento
de la ARIT en la población Colombiana, sobre todo si tiene como comparador pacientes
con ARC, una población caracterizada adecuadamente.
Así, se podrá determinar el curso inicial de esta enfermedad en la población mayor de 65
años, identificando además diferencias o similitudes respecto a manifestaciones clínicas y
de laboratorio. También, el reconocimiento de los genes HLA-DRB1 asociados la ARIT,
permitirá por primera vez en Colombia, identificar los determinantes genéticos de una
patología que se cree genotípicamente diferente a la ARC, y para la cual no hay
información propia.
De esta forma se logrará una mejor comprensión de la ARIT, lo cual facilitará la
formulación de políticas que deriven en estrategias de diagnóstico y tratamiento
tempranos con seguimiento y evaluaciones periódicas de la población geriátrica, acordes
con la realidad socioeconómica y de salud del país.
Los resultados producto de la investigación presentada, serán materia de revisión y
análisis de cada una de las sociedades científicas que se relacionan con el estudio y
atención de pacientes con ARIT, entiéndase la Asociación Colombiana de Reumatología,
la Asociación Colombiana de Medicina Interna y asociaciones médicas de geriatría.67
3. Objetivos
3.1 Objetivo general
Comparar las características clínicas, de laboratorio e inmunogenéticas en una población
Colombiana con ARIT y ARC.
3.2 Objetivos específicos
Determinar las características clínicas de la ARIT y la ARC, estableciendo puntos de
comparación entre estas dos patologías al inicio de la enfermedad.
Describir y comparar las características de laboratorio de la ARIT y la ARC,
específicamente los relacionados con reactantes de fase aguda y serología (auto-
anticuerpos).
Determinar la frecuencia de los alelos HLA-DRB1 en la ARIT, comparándola con la
encontrada en la ARC y un grupo de pacientes sin AR.
Establecer la presencia de posibles asociaciones entre los alelos HLA-DRB1 con el
estado serológico (autoanticuerpos), tanto en paciente con ARIT y ARC, que sugiera la
identificación de subgrupos de pacientes con mayor riesgo de presentar formas agresivas
de la enfermedad.89
4. Marco teórico
La ARIT es una enfermedad sistémica de origen autoinmune caracterizada por
comprometer articulaciones sinoviales tanto grandes como pequeñas, la cual inicia
después de los 65 años de edad. Otros autores hacen referencia a la ARIT después de
los 60 años (1). La prevalencia reportada de la ARIT es cercana al 2% (2), representando
una quinta a tercera parte de los casos de AR (3, 4).
Al igual que la ARC, que se presenta entre los 18 y 64 años de edad, la ARIT ocaciona
destrucción y deformidad articular con la consecuente discapacidad física y funcional en
los ancianos, hecho que aumenta la morbilidad y mortalidad de este grupo etáreo.
Históricamente se ha considerado a la ARIT como una entidad clínica diferente en las
características demográficas, clínicas e inmunogenéticas, respecto a la ARC. En este
sentido, la ARIT se caracteriza por menor preponderancia en mujeres (5), inicio abrupto
de los síntomas, manifestaciones clínicas sistémicas (ej. fiebre, astenia, pérdida de peso),
mayor duración de rigidez matinal, frecuente compromiso articular proximal (ej. hombros)
y aparente curso clínico benigno. Además, se han propuesto tres formas de presentación
clínica en la ARIT. La forma parecida a la ARC con erosiones y factor reumatoide (FR)
positivo (70%); la forma similar a la polimialgia reumática (25%), con inicio abrupto,
compromiso de articulaciones proximales y FR negativo; y por último la forma similar al
síndrome ―Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting Edema‖ (RS3PE), el
cual traduce Sinovitis Simétrica Seronegativa que Remite asociada a Edema con Fóvea
(6).
Sin embargo, estas observaciones provienen de estudios descriptivos de los años 50, 60
y 70 (7 - 10), y aun hoy en día no es claro si la AR en adultos y ancianos tiene una
presentación totalmente diferente o es la misma entidad con una expresión genotípica y
fenotípica diferente.
A partir de los años ochenta y noventa del siglo pasado, aparecieron varios estudios
comparativos entre ARIT y ARC en donde se encontró que el comportamiento clínico de
la ARIT no es del todo benigno como se creía (11). A este respecto, van Schaardenburg y
cols, reportan en pacientes con ARIT y FR positivo una alta actividad de la enfermedad,
con importante daño radiológico (erosiones óseas) y mayor compromiso funcional, similar
o peor al encontrado en la ARC (12, 13). Estos resultados son corroborados por los dos
primeros estudios prospectivos en pacientes con ARIT y ARC (14, 15), en donde se
resalta el hecho que los pacientes con ARIT tienen un curso más severo de la10
enfermedad, con una actividad inflamatoria elevada representada por niveles altos de la
velocidad de sedimentación globular (VSG) y con tendencia a mayor daño radiológico.
Sin embargo, Ferraccioli y cols en su estudio no encuentran diferencias en las
manifestaciones clínicas entre la ARIT y la ARC (14), mientras que el estudio de van der
Heijde y cols reporta en la ARIT, mayor compromiso de articulaciones grandes (ej.
hombros, codos, rodillas, tobillos) y pequeñas (ej. carpo, metacarpofalángicas,
interfalángicas proximales) al inicio de la enfermedad (15).
Con relación a las características inmunológicas, la frecuencia del FR es menor en la
ARIT comparada con la ARC, con una prevalencia variable entre el 30 a 89% (5). Por su
parte, la prevalencia reportada de anticuerpos contra el péptido citrulinado (anti-CCP) en
la ARIT varía entre el 65% y 77%, mientras que en la ARC está entre el 69 y 92% (16,
17).
Respecto a la susceptibilidad de presentar AR, los alelos HLA-DRB1 (DRB1*0101, *0401,
*0404, *0405, *1001 y *1402) que codifican para el epítope compartido (EC), son los
factores de riesgo genéticos establecidos más importantes para desarrollo de la
enfermedad (18). En la ARIT, estudios de varios países han encontrado asociación de la
enfermedad con alelos HLA-DRB1 diferentes, como el *0101, *04, *0405, *13, *14 y *1502
(Figura 4-1). Sin embargo, en la población Colombiana con ARIT se desconoce cualquier
asociación con los alelos HLA-DRB1.
Figura 4-1: Alelos HLA-DRB1 asociados con ARIT alrededor del mundo
Fuente: Néstor Spinel Bejarano
Debido a lo anterior y a la heterogeneidad de los estudios existentes respecto al
comportamiento de la ARIT comparado con la ARC, se realizó un estudio de corte
transversal con el objetivo de comparar las características clínicas, de laboratorio e
inmunogenéticas en una población Colombiana con ARIT (≥ 65 años) comparada con
ARC (< 65 años).1112
5. Metodología
5.1 Tipo y diseño del estudio
Estudio de corte transversal en un grupo de pacientes Colombianos con ARIT y un grupo
comparador control de pacientes con ARC y sin AR.
5.2 Población
La selección de la población se realizó por medio de muestreo por conveniencia,
incluyendo consecutivamente pacientes con ARIT asistentes a la consulta de Medicina
Interna, Geriatría y Reumatología de diferentes instituciones de salud en Colombia
(Barranquilla, Bogotá), entre junio de 2009 y diciembre de 2010. De igual forma, se
incluyeron consecutivamente pacientes con ARC y sin AR como controles, asistentes a
estas mismas instituciones de salud.
5.3 Criterios de inclusión
Pacientes pertenecientes al grupo de ARIT: aquellos con Artritis Reumatoide de Inicio
Tardío, definido como el inicio de los síntomas de la AR (edema y dolor articular) después
de cumplidos los 65 años de edad.
Pacientes controles 1) aquellos con Artritis Reumatoide de Inicio Convencional en Adultos
(ARC), definida como la AR adquirida entre los 18 y 64 años de edad, y 2) sujetos
mayores de 18 años sin AR.
Todas las personas incluidas en este estudio aceptaron participar previa firma del
consentimiento informado (…ver anexo A…).
5.4 Criterios de exclusión
Pacientes con otra enfermedad del tejido conectivo al inicio o durante el curso del estudio.13
5.5 Recolección de la información
Cada uno de los pacientes de los tres grupos fue evaluado por medio de instrumentos de
registro diseñados para este estudio (formularios) que se diligenciaron y se anexaron a la
carpeta de cada paciente (…ver anexo B…). Los datos se tomaron a partir de entrevista
dirigida, la historia clínica reumatológica y el examen físico. De esta forma se registró de
los pacientes con ARIT y ARC información sobre datos de identificación (nombre,
documento de identidad), variables epidemiológicas (sexo, edad actual, edad de inicio de
los síntomas de la enfermedad) e información clínica como comienzo abrupto (horas) o
insidioso (días a semanas) de la enfermedad, patrón del compromiso articular al inicio de
la enfermedad (poliarticular, oligoarticular), síntomas asociados al inicio de la AR
(síntomas secos, fiebre, rigidez matinal, fatiga). Al examen físico se realizó el conteo de
28 articulaciones inflamadas y dolorosas según método de referencia. La intensidad del
dolor fue evaluada por medio de la escala visual análoga. A partir de estas
determinaciones se procedió al cálculo del puntaje de actividad de la enfermedad 28 o
Disease Activity Score28 (DAS28), instrumento validado. El estado funcional de los
pacientes se evaluó utilizando el cuestionario de evaluación de la salud o Health
Assessment Questionnaire–Disease Index (HAQ-DI) (…ver anexo C…).
En los dos grupos de pacientes con AR (ARIT y ARC), se determinó la VSG en mm/h,
proteína C reactiva (PCR) en mg/dL, y anticuerpos como el FR y anti-CCP IgG de
segunda generación.
En los pacientes con ARIT, ARC y controles sin AR, se analizaron los alelos HLA-DRB1 a
partir del ADN extraído de leucocitos provenientes de una muestra de sangre periférica
anticoagulada con EDTA. De esta forma se analizaron 206 alelos en el grupo de ARIT,
178 alelos en el grupo de ACR y 358 alelos en el grupo sin AR. La tipificación de los
alelos HLA-DRB1 se llevó a cabo mediante hibridización SSO en fase líquida utilizando
reactivos Gen-Probe (Stamford, CT) y se analizó en el sistema Luminex 100 IS.
Para asegurar la calidad de los datos obtenidos a partir del formulario aplicado en los
pacientes y sus historias clínicas, el registro de los mismos lo llevaron a cabo estudiantes
de posgrado de la especialidad de Reumatología y Geriatría, con suficiente conocimiento
del tema. La tabulación de la información en la base de datos se llevó mediante doble
registro. La información obtenida se guardó en la base de datos del grupo de
investigación y estará a disposición de futuras investigaciones.
5.6 Análisis estadístico
Los diferentes análisis estadísticos se realizaron usando el paquete STATA 10.0
Copyright 1984-2007 College Station, Texas 77845 USA 800-STATA-PC; número serial:
87360636346. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilks para la distribución de los datos. Las
variables continuas con distribución normal se describieron con medias y desviaciones
estándar, y las variables con distribución no paramétrica con medianas; en ambos casos
se informaron los rangos. Se utilizaron las pruebas t de Student, ANOVA y pruebas no
paramétricas para la comparación de variables según fuese apropiado. Se usó la prueba
exacta de Fisher’s o el chi2 para determinar la fuerza de asociación entre las variables de
interés (epítope compartido, alelos HLA-DRB1, enfermedad y serología positiva), teniendo14
en cuenta el número de casos en las tablas de contingencias elaboradas para el análisis
de los datos; si la frecuencia esperada en alguna de las celdas es menor de 5 se utilizó la
prueba exacta de Fisher´s. Se calculó el Odds Ratio (OR) y el intervalo de confianza del
95% (IC 95%) como medida epidemiológica de la asociación. Un valor de p menor de 0.05
se consideró como significante para todos los datos.
5.7 Consideraciones éticas e impacto ambiental
El grupo de investigación considerando las ―Normas Científicas, Técnicas y
Administrativas para la Investigación en Salud‖ establecidas en la Resolución No. 008430
de 1993 del Ministerio de Salud, reconoce que no hay conflicto ético durante la ejecución
del proyecto de investigación. En este estudio se encontró solo una categoría de riesgo
que está contemplada en el artículo 11 de dicha resolución:
A- Riesgo mínimo: examen físico de diagnóstico. Extracción de sangre por punción
venosa en adultos en buen estado de salud en una única oportunidad sin exceder 450
ml, y exceptuando mujeres en estado de embarazo.
Se aclara que el acceso a la información a recolectar y el impacto esperado de esta se
realizan mediante la aplicación de un instrumento tipo formulario sobre la historia clínica
de los pacientes caracterizados en la información general del proyecto.
La información recolectada estará destinada a los fines únicos y exclusivos de la
investigación.1516
6. Resultados
Se incluyeron 104 pacientes con ARIT, 96 con ARC y 179 controles sin AR. Las
características clínicas se presentan en la tabla 6-1. La relación mujer: hombre fue 1.8:1
(67/37) en ARIT y 3:1 (73/23) en ARC, (p = 0.09). La edad media en la ARIT fue 72.8 ±
4.9 años y en la ARC fue 46.1 ± 12.3 años. La edad media al inicio de la enfermedad fue
70.4 ± 4.5 años y 43.3 ± 12.3 años, en la ARIT y ARC respectivamente. El 93.6% de los
pacientes con ARC y el 55.3% de los pacientes con ARIT consultaron al reumatólogo
durante el primer año de iniciados los síntomas de la AR, (p<0.001). En ambos grupos, el
principal patrón de inicio de la AR fue poliarticular-insidioso (p = 0.35). En la ARIT
comparada con la ARC, las primeras articulaciones comprometidas al inicio de la
enfermedad fueron las distales (39.8% vs 50%, p = 0.02), las distales-proximales ―patrón
mixto‖ (35.6% vs 11.5%, p = 0.0007) y las proximales (24% vs. 26%, p = 0.49) (Figura 6-
1). La frecuencia de rigidez matinal fue mayor en la ARC (p = 0.008), mientras que las
manifestaciones extraarticulares se presentaron en similares proporciones en los dos
grupos (ARIT 9.6% vs. ARC 6.2%, p = 0.53). El conteo de 28 articulaciones inflamadas y
dolorosas fue comparativamente mayor en la ARC que en la ARIT (21.7 ± 7.7 vs. 15.9 ±
8.1 y 22.5 ± 7.1 vs. 16 ± 8.1, respectivamente, p<0.001).
Tabla 6-1: Características clínicas de la ARIT y ARC
CARACTERÍSTICA ARIT ARC p
n = 104 n = 96
Relación mujer:hombre 1.8:1 3:1 0.09
Edad promedio (años) 72.8 ± 4.9 46.1 ± 12.3 -
Edad al inicio de la enfermedad (años) 70.4 ± 4.5 43.3 ± 12 -
Consulta al año de iniciados los síntomas 55.3% 93.6% 0.001
Rigidez matinal 53% 72% 0.008
Manifestaciones extraarticulares 9.6% 6.2% 0.53
Conteo de 28 articulaciones inflamadas 15.9 ± 8.1 21.7 ± 7.7 0.001
Conteo de 28 articulaciones dolorosas 16.0 ± 8.1 22.5 ± 7.1 0.00117
Figura 6-1: Patrón de compromiso articular al inicio de la ARIT Y ARC
6.1 Parámetros de laboratorio, actividad de la
enfermedad y funcionalidad
Los niveles de VSG y PCR fueron mayores en la ARIT respecto a la ARC, con una
diferencia estadísticamente significativa solo para la PCR (p = 0.0004). En la ARIT, la
presencia de FR (49.5%) y anti-CCP (54.5%) fue menor comparada con la observada en
la ARC (62.8% y 64.8%, respectivamente), sin ser estadísticamente significativa. Tanto
en la ARIT como en la ARC, el puntaje DAS28 (6.0 ± 1.3 vs 6.7 ± 0.9, p = 0.001), así
como el HAQ-DI (1.16 ± 0.9 vs 1.15 ± 0.5, p = 0.9) se encontraron elevados (Tabla 6-2 y
Figura 6-2).
Tabla 6-2: Resultados de laboratorio y parámetros de actividad y función en ARIT y ARC
ARIT ARC p
n = 104 n = 96
Velocidad sedimentación globular (mm/h) 31.9 ± 18 28.5 ± 14 0.18
Proteína C-reactiva (mg/dL) 3.2 ± 4.3 1.5 ± 1.9 0.0004
Factor reumatoide (> 16 U) 49.5% 62.8% 0.08
Anticuerpos anti-citrulina (> 20 U) 54.5% 64.8% 0.19
DAS28* 6.0 ± 1.3 6.7 ± 0.9 0.001
HAQ-DI** 1.16 ± 0.9 1.15 ± 0.5 0.9
*DAS28, Disease Activity Score 28
**HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index18
Figura 6-2: Frecuencia de FR y anti-CCP en ARIT y ARC
6.2 Características inmunogenéticas
En los tres grupos del estudio se analizaron diferentes alelos HLA-DRB1. En la Tabla 6-3
se presentan los alelos HLA-DRB1 que se encontraron con mayor frecuencia en cada uno
de los grupos.
Tabla 6-3: Frecuencia del epítope compartido (EC) y los alelos HLA-DRB1
en ARIT, ARC y controles sin AR.
ARIT ARC Controles
% 2n = 206 % 2n = 178 % 2n = 358
EC 32.5 * 25.2 20.9
EC homocigoto 9.7 * 5.6 3.3
EC heterocigoto 22.8 19.6 17.6
HLA-DRB1*01 15 12.9 10.0
HLA-DRB1*04 20.8 30.3 δ 24.5
HLA-DRB1*0403 10.1 δ 3.3 15.9 ¶
HLA-DRB1*1402 8.1 δ 3.3 2.7
HLA-DRB1*1501 11 5.6 8.6
*p < 0.05 significativa entre ARIT y controles
¶p < 0.05 significativa entre ARC y controles
δp < 0.05 significativa entre ARIT y ARC19
6.2.1 Comparación HLA-DRB1 en ARIT, ARC y controles
La frecuencia de los alelos que constituyen el EC fue mayor en la ARIT (p = 0.002) y la
AR (p = 0.01) comparado con los controles, pero no así para la ARC (p = 0.252). La
frecuencia de los alelos HLA-DRB1 fue diferente entre los pacientes con ARIT, ARC y AR
(ARIT + ARC) respecto a los controles (Tabla 6-4). El alelo HLA-DRB1*0101 es casi dos
veces más frecuente en la ARIT y AR comparado con los controles, aunque resultó ser no
significativo (p = 0.06 y 0.07, respectivamente). Comparado con los controles, la presencia
del alelo HLA-DRB1*0403 es significativamente menos frecuente en la ARC (p < 0.0001),
la AR (p = 0.0001) y con tendencia no significativa en la ARIT (p = 0.05). Por lo tanto, el
alelo HLA-DRB1*0403 sugiere ser protector en AR, principalmente en ARC. Con relación
al alelo HLA-DRB1*1402, este se halló con una frecuencia tres veces mayor en la ARIT (p
= 0.0038) y dos veces en la AR (p = 0.0361) comparado con los controles (Tabla 4). No
hubo diferencias respecto a los alelos HLA-DRB1*04 y *10, al comparar la ARIT con los
controles. De igual forma, al comparar las frecuencias de los alelos HLA-DRB1*01, *04,
*14 y *15 entre ARC y los controles, no se encontraron diferencias.
Tabla 6-4: Análisis del epítope compartido (EC) y los alelos HLA-DRB1 en la ARIT, ARC
y AR (ARIT + ARC), comparado con el grupo control.
HLA- ARIT p ARC p AR (ARIT + ARC) p
DRB1 OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%)
EC 1.81 (1.21 - 2.72) 0.002 1.27 (0.81 - 1.98) 0.252 1.55 (1.09 - 2.20) 0.01
*0101 1.80 (0.90 - 3.56) 0.06 - - 1.64 (0.91 - 3.02) 0.07
*0403 0.59 (0.32 - 1.02) 0.05 0.18 (0.06 - 0.43) <0.0001 0.39 (0.23 - 0.65) 0.0001
*0404 - - 2.08 (0.83 - 5.18) 0.07 - -
*1402 3.09 (1.30 - 7.71) 0.003 - - 2.20 (1.00 - 5.26) 0.03
OR = Odds ratio
6.2.2 Comparación HLA-DRB1 entre ARIT y ARC
Al comparar la frecuencia del EC y los alelos HLA-DRB1 entre la ARIT y la ARC, la
presencia del EC fue similar en ambos grupos (32.52% vs 25.28%, p = 0.11). (Figura 6-3).
En la ARIT, tanto el alelo HLA-DRB1*0403 (10.1% vs 3.3%) como el alelo HLA-
DRB1*1402 (8.1% vs 3.3%) fueron significativamente más frecuentes respecto a la ARC.
6.2.3 Análisis del EC y los alelos HLA-DRB1 con FR y anti-CCP en
ARIT, ARC y AR.
En el grupo ARIT, al analizar la posible asociación entre el EC y la presencia de
anticuerpos (anti-CCP y FR), esta solo resultó ser estadísticamente significativa con los
anti-CCP positivos. La presencia de los alelos DERAA no se relacionó con negatividad de
los anticuerpos (Tabla 6-5).20
Figura 6-3: Frecuencia del epítope compartido (EC) y los alelos HLA-DRB1 en ARIT y ARC
En el grupo de ARC, los alelos con secuencia DERAA se relacionaron con anti-CCP
negativos, OR 0.35, IC 95% (0.11 - 1.05), mientras que el EC no se relacionó con la
presencia de ninguno de los anticuerpos. En este grupo de pacientes (ARC), no se
encontró correlación entre los alelos HLA-DRB1 más frecuentes (*0101, *0403, *0404,
*1402 o *1501) con el FR, los anti-CCP o ambos.
Tabla 6-5: Análisis del epítope compartido (EC) y DERRA relacionado con los anti-CCP y FR en
ARIT
ARIT OR (IC 95%) P
%
EC
Anti-CCP + 54.5 1.90 (1 - 3.73) 0.03
Anti-CCP - 44.4
EC
FR + 49.5 1.21 (0.63 - 2.32) 0.53
FR - 49.4
EC
Anti-CCP/FR + 72.8 1.79 (0.87 - 3.78) 0.08
Anti-CCP/FR - 27.1
DERAA*
Anti-CCP y FR - - 1.36 (0.43 - 4.19) 0.54
*DERAA = secuencia protectora en AR, OR = Odds ratio21
De los alelos que constituyen el EC en el grupo ARIT, el HLA-DRB1*01 y el *0101 fueron
significativamente más frecuentes en los pacientes con anti-CCP positivos (Tabla 6). De
igual forma, el HLA-DRB1*0101 fue significativamente más frecuente en aquellos
pacientes con ARIT, con positividad de cualquiera de los dos anticuerpos. Se encontró
una tendencia hacia una mayor presencia del alelo HLA-DRB1*1402 en pacientes con
positividad del FR. Contrario a lo anterior, el alelo HLA-DRB1*0403 se relacionó
significativamente con negatividad de los anti-CCP, sugiriendo que este alelo en la ARIT,
puede ser un factor de protección para el desarrollo de estos anticuerpos (Tabla 6).
Tabla 6-6: Análisis de los alelos HLA-DRB1 relacionado con la presencia de anticuerpos
(FR y anti-CCP) en ARIT
OR (IC 95%) P
HLA-DRB1*0101
Anti-CCP + 4.9 (1.34 - 27.43) 0.006
FR + 2.5 (0 .87 - 8.50) 0.05
Anti-CCP o FR + 11.1 (1.64 - 471.0) 0.004
HLA-DRB1*01
Anti-CCP + 3.1 (1.13 - 9.99) 0.01
HLA-DRB1*0403
Anti-CCP + 0.3 (0.09 - 0.94) 0.02
Anti-CCP y FR + 0.3 (0.08 - 1.13) 0.05
HLA-DRB1*1402 4.7 (0.85 - 47.22) 0.05
FR + 4.7 (0.85 - 47.22) 0.05
OR = Odds ratio
Cuando se analizaron en conjunto los 2 grupos de pacientes (AR: ARIT + ARC) se
encontró correlación entre la presencia del EC con los anti-CCP, OR 1.88, IC 95% (1.13
- 3.1, p= 0.009). El alelo HLA-DRB1*0101 se encontró con una frecuencia tres veces
mayor en aquellos pacientes con AR y positividad para ambos anticuerpos, OR 3.05 IC
95% (1.03 - 12.26, p= 0.03). El alelo HLA-DRB1*0403 podría ser considerado como factor
protector para presentar serología positiva en pacientes con AR, OR 0.36 IC 95% (0.11 -
0.96, p= 0.02), y dicha posible asociación se sigue manteniendo al analizar
específicamente la presencia de los anti-CCP, OR 0.30 IC 95% (0.10 - 0.76, p= 0.004).2223
7. Discusión
En este estudio comparativo de pacientes con ARIT y ARC, se encontró una afectación
por sexos más equilibrada en la ARIT, comparado con el predominio femenino sobre los
hombres en la ARC. Aunque la diferencia entre los dos grupos no fue significativa, la
afectación similar en hombres y mujeres es una característica consistentemente vista en
la ARIT y es concordante con los reportes de estudios previos (10, 12, 15, 19, 20).
En la ARIT, la edad promedio al inicio de la enfermedad es cercana a los setenta años y
la mitad de los pacientes consultó durante el primer año de iniciados los síntomas. Por el
contrario, en la ARC casi la totalidad de los pacientes consultó en los doce primeros
meses (55.3% vs 93.6%, p = 0.001). Se desconoce la baja frecuencia de acceso al
reumatólogo en los pacientes con ARIT, pero podría inferirse dentro de las posibles
causas, fallas en el reconocimiento de los síntomas por parte del personal de salud que
remite estos pacientes al especialista, confusión de los síntomas de la AR con otras
patologías (osteoartritis) y limitación física para el desplazamiento de estos pacientes a
los servicios médicos.
Con relación a la forma de comienzo de la AR, ambos grupos se caracterizaron por un
inicio insidioso y poliarticular de la enfermedad. Lo anterior concuerda con la forma de
presentación usual en la ARC, pero demuestra en la ARIT que el inicio de enfermedad es
diferente a lo referido en estudios previos, en donde se reporta que la ARIT tiene un
comienzo más explosivo y con síntomas sistémicos (5). Al analizar la afectación articular
al inicio de la ARIT, el compromiso de articulaciones proximales-distales (grandes-
pequeñas) fue significativamente mayor comparado con la ARC (35.6% vs 11.5), similar a
lo reportado por van der Heijde y cols (15). Además, en la ARIT se presentó menor
compromiso de articulaciones distales respecto a la ARC (39.8% vs 50%). Lo anterior
resalta el hecho que la ARIT tiene una expresión fenotípica específica dentro del espectro
clínico de la AR, diferente a la ARC. Sin embargo, dadas las particularidades en la
presentación clínica de la ARIT en este estudio, es difícil que estos pacientes se
clasifiquen en uno de los tres tipos propuestos de ARIT (6).
Con relación a la actividad y compromiso funcional al inicio de la enfermedad, tanto la
ARIT como la ARC presentan niveles de actividad inflamatoria elevados y discapacidad
funcional moderada, evidenciado por puntajes DAS28 mayores a 6 y HAQ-DI mayores a
1. Además, ambos grupos presentan con gran frecuencia rigidez matinal
(significativamente mayor en la ARC). La frecuencia del FR y anti- CCP fue cercana al
50% en la ARIT, un porcentaje relativamente menor a lo informado por López-Hoyos (16)24
en España (65%) y Chen (17) en Taiwan (77%). De igual forma, la frecuencia de anti-
CCP (65%) hallada en la ARC, es comparativamente menor a lo observado en España
(92%), pero similar a lo reprotado en Taiwan (69%). Estos dos estudios, junto con el
presente análisis, reflejan la variabilidad respecto a las frecuencias de anticuerpos en
diferentes regiones del mundo, probablemente relacionado con factores genéticos y
medioambientales particulares de cada población.
En este estudio, se encontró una importante elevación de los marcadores sistémicos de
inflamación (VSG y PCR), un hallazgo similar al reportado por van der Heijde y cols (15) y
El-Labban y cols (21). Debido a lo anterior, la concepción de la ARIT como una
enfermedad benigna se debe reevaluar, y considerarse entonces como una patología
caracterizada por un comportamiento clínico agresivo, tal y como lo han referido en los
ultimos años diferentes autores en la materia (3, 6, 15, 19). De lo anterior también se
puede inferir, que la ARIT se debe reconocer, evaluar y tratar oportunamente, de forma
similar a la ARC, con el fin de detener la progresión de la enfermedad y prevenir la
discapacidad física.
Respecto al análisis inmunogenético en este estudio, la frecuencia de los alelos HLA-
DRB1 en la ARIT fue diferente respecto a los encontrados en la ARC. El alelo HLA-
DRB1*0403 (no EC), hallado con menor frecuencia en los pacientes con AR respecto a
los controles, aparece como un probable factor protector, especialmente en el grupo con
ARC. Por su parte, se halló que el alelo HLA-DRB1*1402 (EC) es significativamente más
frecuente en la ARIT comparado con la ACR y pacientes sin AR, siendo un probable
factor de susceptibilidad para la enfermedad (ARIT). Algo similar ocurrió para el HLA-
DRB1*1501 (no EC), aunque este no alcanzó la significancia estadística.
Lo anterior es diferente a lo reportado por otros estudios en ARIT. En Japón, Yukioka y
cols reportan la asociación positiva de la ARIT con los alelos HLA-DRB1*0101, *0405 y
*1502, este último, significativamente más frecuente en ARIT comparado con pacientes
con ARC (22). Ya en 1987, Inoue y cols en Japón habian sido los primeros en reportar
una baja frecuencia, aunque no significativa, del HLA-DRB*04 en pacientes con ARIT
comparado con ARC (23). En España, Gonzales-Gay y cols reportan la asociación de la
ARIT FR positivo, con el alelo HLA DRB1*01. De igual forma mencionan una frecuencia
aumentada de los alelos HLA DRB1*13 y *14 en paciente con ARIT FR negativo (24). En
Francia, Hellier y cols encuentran mayor frecuencia del alelo HLA-DRB1*0101 y menor
frecuencia del HLA-DRB1*04 en la ARIT comparado con la ARC (25). En población
caucásica del Reino Unido, Pease y cols reportan la asociación de la ARIT con FR
negativo con los alelos HLA-DRB1*04 con EC, específicamente con el alelo HLA-
DRB1*0401 (26). Contario a lo anterior, van der Heijde y cols en Holanda (15), y
Terkeltaub y cols en Estados Unidos (27), reportaron frecuencias comparables del HLA-
DRB4 en ARIT y ARC.
Considerando la evidencia anterior, este estudio es el primero que sugiere la asociación
de la ARIT con dos alelos HLA-DRB1 no descritos previamente, el HLA-DRB1*0403
(probable factor protector) y el HLA-DRB1*1402 (probable factor de susceptibilidad),
comparada con la ARC. Además, y de forma similar a lo reportado por Yukioka y cols
(22), este estudio también sugiere la asociación de la ARIT con dos alelos que no
correponden al EC, estos son el HLA-DRB1*0403 (p = 0.0098) y el *1501 (p = 0.0567). En25
este sentido, los japoneses ya habían demostrado la asociación de un alelo no EC, el
HLA-DRB1*1502, con la ARIT.
Hasta la fecha se desconocen las implicaciones de la asociación de alelos no EC con la
fisiopatogenia de la ARIT, sobre todo si se tiene en cuenta que son los alelos HLA-DRB1
con EC, los que se encuentran asociados con AR anti-CCP positivo, uno de los fenotipos
de la enfermedad con un comportamiento más agresivo (28, 29). Considerando lo
anterior, este estudio sugiere por primera vez en la ARIT, que el EC es un probable factor
de riesgo para la presencia de anti-CCP positivo en población mayor a 65 años. Para los
japoneses, esta asociación se conoce como ―el fenotipo más puro de la ARIT‖, algo que
ya se había demostrado para la ARC. Lo anterior es importante debido al hecho que
pacientes con AR anti-CCP positivo conforman un fenotipo de la enfermedad específico,
con mayor actividad y daño radiológico, con implicaciones terapeúticas y prónosticas
especiales (28, 29). De igual forma, este estudio sugiere una asociación estadísticamente
significativa de alelos HLA-DRB1 como el *01 y *0101 con la presencia de anti-CCP
positiva en la ARIT. Por el contrario, no se encontró relación del EC o los alelos HLA-
DRB1 con la presencia del FR. Llamativamente en la ARC, no hubo correlación del EC o
los diferentes alelos HLA-DRB1 con los anticuerpos.
Un punto importante en la ARIT fue el hallazgo del alelo HLA-DRB1*0403 como probable
factor protector para la presencia de anti-CCP positivos. Lo anterior sugiere que los
pacientes con ARIT con presencia del alelo HLA-DRB1*0403, podrían tener un curso
clínico menos agresivo. Sin embargo, estas observaciones solo pueden ser confirmadas
en un estudio prospectivo de seguimiento clínico y de progresión radiológica.
Al analizar la importancia de la secuencia DERAA, conocida por su carácter protector para
el desarrollo de AR, esta se relacionó con la presencia de anti-CCP negativos en
pacientes con ARC, lo cual no se observó para el grupo de ARIT.
El presente trabajo de investigación presenta algunas limitaciones las cuales estan
relacionadas principalmente con el método selección de la muestra. A este respecto, dado
que el muestreo por conveniencia no es aleatorio para el cálculo del tamaño de la
muestra, hace que parte de los pacientes no necesariamente sean representativos.
Aunque todos los participantes del estudio estan adecuadamente caracterizados y
definidos por los criterios de inclusión, puede que los pacientes incluidos sean aquellos
con los cuadros clínicos más complejos con acceso al reumatólogo, dejando en los
niveles de atención primaria casos con cuadros clínicos leves, lo cual configuraría un
sesgo de referencia.
Con relación a la medición de las diferentes variables, específicamente las clínicas,
pueden existir sesgos de memoria, debido a que algunos pacientes pueden ser
imprecisos en la información suministrada (ej. mención del tiempo de inicio de los
síntomas).
El diseño de la actual investigación, que es de corte transversal, no permite en su
desarrollo la determinación de asociaciones concretas entre las diferentes variables. Sin
embargo, al tener los pacientes con ARIT un grupo comparador con ARC y otro sin AR,
además de permitir el cálculo de frecuencias de determinados eventos y variables, este
estudio sienta las bases de probables asociaciones como las comentadas en la discusión,26
fundamentales para la formulación de hipótesis a ser evaluadas en estudios con un
diseño metodológico más riguroso.2728
8. Conclusiones
La ARIT se caracteriza por menor preponderancia en las mujeres, inicio poliarticular-
insidioso y mayor compromiso articular distal-proximal al inicio de la enfermedad.
Comparada con la ARC, ambas patologías presentan altos puntajes de actividad y
discapacidad funcional.
La frecuencia del FR y los anti CCP es cercana al 50%. En la ARIT los alelos HLA-
DRB1*0403 (no EC) y *1402 (EC) son significativamente más frecuentes, respecto a la
ARC. En los pacientes con ARIT, la presencia del EC se relaciona con la presencia de
anti-CCP, al igual que lo hace el HLA-DRB1*01 y *0101.
Además, el análisis del alelo HLA-DRB*0403 en los pacientes con AR, sugiere que este
es un probable factor protector para presentar anti-CCP positivos en la ARIT, siendo
potencialmente, un factor protector de riesgo de agresividad en este subgrupo.2930
A. Anexo: Formato de consentimiento informado
CONSENTIMIENTO INFORMADO
LÍNEA DE INVESTIGACIÓN EN ARTRITIS REUMATOIDE DE INICIO TARDIO
Se le invita a participar en un estudio de investigación. Es necesario que decida si participará o no
en el estudio. Tome el tiempo que sea necesario para decidirse. Lea cuidadosamente este formato
y realice cualquier pregunta que considere pertinente. Este estudio es llevado a cabo por el
Servicio de Reumatología y Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de
Colombia.
¿Qué pacientes se incluirán en este estudio?
Todos aquellos pacientes que cumplan con las siguientes características:
 Hombres o mujeres mayores de 18 años sin Artritis Reumatoide.
 Pacientes con Artritis Reumatoide de Inicio Tardío y Artritis Reumatoide Convencional en
Adultos, confirmada por un médico reumatólogo de acuerdo a los criterios de Colegio
Americano de Reumatología.
 Pacientes que estén absolutamente de acuerdo con el ingreso al estudio y que hayan
firmado el respectivo consentimiento informado.
¿Cúal es el propósito del estudio?
El propósito del estudio es evaluar las características clínicas y de laboratorio de un grupo de
pacientes con Artritis Reumatoide de inicio después de los 65 años de edad. Además se evaluará
la presencia de los alelos HLA-DRB1. Los resultados se compararán con los obtenidos en
pacientes con Artritis Reumatoide Convencional en Adultos y pacientes sin Artritis Reumatoide. A
pesar que la Artritis Reumatoide es frecuente y existen muchos estudios al respecto, el desarrollo
de la enfermedad después de los 65 años de edad no es tan frecuente, por lo que se conoce
menos sobre esta enfermedad en este grupo de la población. La realización de estudios como este
contribuye a ampliar el conocimiento de la enfermedad.
¿Quiénes no deben participar en el estudio?
Personas con otra enfermedad del tejido conectivo al inicio o durante el curso del estudio.
¿Qué se me pedirá que haga? ¿Cúales son los requerimientos?
El médico o personal del estudio le preguntará acerca de su historia médica, epecialmente lo
relacionado con el inicio de la Artritis Reumatoide, cúales fueron los primeros síntomas, cuanto
duraron, los medicamentos que ha recibido, etc. Los datos se consignarán en un formulario
diseñado para tal fin.
En la primera visita se le pedirá al paciente que acuda a la Universidad Nacional de Colombia
(Facultad de Medicina) para que se tome una muestra de sangre, la cual será recolectada en 2
tubos de ensayo, cada uno con 10cc de capacidad. Es decir, se tomarán 20cc de sangre en total.
Esta sangre será almacenada en una nevera especial con el único objetivo de realizar los análisis
que son objeto de estudio. El análisis de la sangre puede tardar hasta 6 meses aproximadamente,
por lo cual la sangre puede permanecer almacenada durante este tiempo. Posterior al análisis, la
muestra será descartada (desechada). No se llevará a cabo ninguna acción diferente con esta
muestra de sangre. Es decir, no se mezclará, no se distribuirá y no se conservará más allá del
tiempo que pueda tardar el análisis. No se está ensayando ningún medicamento en este estudio.
¿Cuánto tiempo participaré en el estudio?
El tiempo de duración en el estudio es de 18 meses. Se comienza a contar el tiempo cuando se
tome la primera muestra de sangre y se llenan los primeros datos y finalizará luego de este período
pre-establecido.31
¿Cuántas personas más participarán en el estudio?
Todas las personas que acepten ingresar al estudio.
¿Qué efectos adversos (malos o peligrosos) pueden ocurrirme al participar en este estudio?
Por su participación en el estudio, la posibilidad de presentar algún efecto adverso es muy baja. De
hecho, en este estudio no se está ensayando o evaluando ningún tratamiento en particular. No
obstante, se puede presentar como efecto adverso alguna complicación relacionada con la toma
de la muestra de sangre. Entre estas complicaciones se incluye el dolor que produce la aguja, el
riesgo de infección en el área de la muestra y el riesgo de contaminación con productos
sanguíneos. Cada uno de estos efectos adversos será registrado por el grupo de estudio y el
paciente recibirá el tratamiento médico pertinente.
Estos efectos adversos se presentan en un número reducido de pacientes y aunque pueden ser
graves, la seguridad aumenta con un buen control de la enfermedad, supervisión médica continua
y si es necesario, cambios en el tratamiento.
¿Qué beneficio puedo esperar?
No habrá beneficio directo al participar en el estudio diferente al que pueda proporcionar el
tratamiento instaurado.
Al establecer los factores que determinan la enfermedad y que tienen importancia en su desarrollo,
se tendrá una herramienta importante para tratar de una manera más adecuada a los pacientes
con Artritis Reumatoide de Inicio Tardío en Colombia.
¿Quién podrá ver los registros y saber que participó en el estudio?
Si usted decide participar en el estudio su nombre se mantendrá en absoluta reserva, salvo que la
ley lo exija. Sólo el médico, el personal del estudio y el comité de ética tendrán acceso directo a los
registros médicos para verificar la información del estudio.
¿A quién debo llamar en caso de tener alguna pregunta?
Para atender inquietudes que puedan generarse a través del estudio, el comité de ética médica del
estudio estará dispuesto a atender consultas y en caso necesario, dirigirlo con la persona indicada
en situaciones más específicas. Igualmente puede acudir al médico que le pidió participar en el
estudio. En caso de no encontrarse disponible podrá comunicarse con el investigador principal del
estudio, Dr. Antonio Iglesias-Gamarra del servicio de Reumatología de la Universidad Nacional de
Colombia.
¿Puedo rehusarme a participar en el estudio? ¿Qué implicaciones tendría si decido
retirarme del estudio en cualquier momento?
Su participación en este estudio es voluntaria. Puede ingresar al estudio si está de acuerdo y así
mismo puede retirarse en cualquier momento. Es importante aclarar que independientemente de la
continuidad en el estudio usted NO perderá ninguno de los derechos que tiene como paciente.
Tampoco se le impedirá participar en algún estudio posterior, en caso que se planteará esa
posibilidad. En este estudio se guardará la confidencialidad en todo momento.
_____________________ _____________________
Firma paciente Firma testigo
_____________________
Firma Médico3233
B. Anexo: Formato de recolección de datos3435
C. Anexo: Cuestionario de evaluación de la salud
Health Assessment Questionnaire–Disease Index
(HAQ-DI)
Valora las discapacidades físicas de un paciente con Artritis Reumatoide. Este puede
ayudar a identificar pacientes que podrían requerir intervenciones para mejorar el
desempeño en la comunidad.
Medidas basadas en la experiencia de la semana pasada inmediatamente anterior:
1. Vestido y aseo 2. Ponerse de pie 3. Comer 4. Caminar
5. Higiene 6. Alcanzar 7. Asir/tomar con las 8. Actividades
manos
Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI)
Sin Con alguna Con mucha Incapacidad
dificultad dificultad dificultad de hacerlo
Vestido y aseo
1. Vestirse por sí mismo, incluyendo atarse 0 1 2 3
los cordones de los zapatos y abotonar
2. Lavar su cabello 0 1 2 3
Ponerse de pie
1. Levantarse de una silla recta y sin brazos 0 1 2 3
2. Acostarse y levantarse de la cama 0 1 2 3
Comer
1. Cortar su carne 0 1 2 3
2. Llevar una copa o vaso lleno hasta su boca 0 1 2 3
3. Abrir un nuevo cartón de leche 0 1 2 3
Caminar
1. Caminar al aire libre sobre el césped 0 1 2 3
2. Subir 5 escalones 0 1 2 3
Higiene
1. ¿Lavar y secar todo su cuerpo? 0 1 2 3
2. Tomar un baño de tina 0 1 2 3
3. Sentarse y pararse del sanitario 0 1 2 3
Alcanzar
1. Alcanzar y bajar un objeto de 5lb (bolsa de azúcar)
desde justo arriba de su cabeza 0 1 2 3
2. Agacharse para recoger ropa del piso 0 1 2 3
Asir/tomar con las manos
1. Abrir puertas de automóviles 0 1 2 3
2. Abrir tarros que han sido abiertos previamente 0 1 2 3
3. Abrir y cerrar grifos 0 1 2 3
Actividades
1. Hacer mandados y compras 0 1 2 3
2. Subirse y bajarse de un automóvil 0 1 2 3
3. Realizar quehaceres como aspirar y jardinería 0 1 2 3
Por cada medida se elije la actividad con el mayor número de puntos:
Suma de todas la medidas = SUM (máximo de puntos por cada medida)
Índice de discapacidad = (suma total) / 8
Autor HAQ-DI: Universidad de Stanford3637
D. Anexo: Manual de variables
Nivel de
Variable Tipo Recolección
medición
Independiente, cuantitativa
Edad Razón (años) Formato (F)
Género Independiente, cualitativa Nominal F
Consulta durante el 1 año F
Razón
de iniciados los síntomas Dependiente, cuantitativa (porcentaje)
Compromiso articular Razón F
Dependiente, cuantitativa (porcentaje)
Rigidez matinal Razón F
Dependiente, cuantitativa (porcentaje)
Manifestaciones F
Razón
extraarticulares Dependiente, cuantitativa (porcentaje)
Conteo articulaciones F
inflamadas-28 Dependiente, cuantitativa Razón
Conteo articulaciones F
dolorosas-28 Dependiente, cuantitativa Razón
Velocidad sedimentación F
globular Dependiente, cuantitativa Razón (mm/h)
Proteína C-reactiva Dependiente, cuantitativa Razón (mg/dl) F
Factor reumatoide Razón F
Dependiente, cuantitativa (porcentaje)
Anticuerpos contra el F
Razón
péptido citrulinado Dependiente, cuantitativa (porcentaje)
DAS28 Dependiente, cuantitativa Razón F
HAQ-DI Dependiente, cuantitativa Razón F
Epítope compartido Razón F
Dependiente, cuantitativa (porcentaje)
Alelos HLA-DRB1 Razón F
Dependiente, cuantitativa (porcentaje)3839
Glosario
ACR: American College of Rheumatology.
ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO (ADN): ácido nucleico, que contiene la información
genética usada en el desarrollo y funcionamiento de los organismos vivos y es
responsable de su transmisión hereditaria.
ANTICUERPOS CONTRA PÉPTIDOS CITRULINADOS (ANTI-CCP): autoanticuerpos
producidos contra proteínas que han sido citrulinadas, en donde el aminoácido arginina de
la proteína es convertido al aminoácido citrulina por intermedio de la enzima peptidil
arginina deaminasa.
ARTICULACIONES DISTALES: hace referencia a articulacones sinoviales pequeñas
como las muñecas, metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y
metatarsofalángicas.
ARTICULACIONES PROXIMALES: hace referencia a articulacones sinoviales grandes
como los hombros, codos, rodillas y tobillos.
ARTRITIS REUMATOIDE (AR): enfermedad sistémica de origen autoinmune
caracterizada por afectar articulaciones sinoviales, produciendo inflamación articular con
la consecuente destrucción y deformidad articular con grados variables de discapacidad
física y funcional.
ARTRITIS REUMATOIDE CONVENCIONAL EN ADULTOS (ARC): artritis reumatoide
que incia entre los 18 y 64 años de edad.
ARTRITIS REUMATOIDE DE INICIO TARDÍO (ARIT): artritis reumatoide que incia
después de los 65 años de edad.
DISEASE ACTIVITY SCORE 28 (DAS28): puntaje de actividad de la enfermedad 28.
Instrumento validado en reumatología para el cálculo de la actividad de la Artritis
Reumatoide.
SECUENCIA DERAA: secuencia de aminoácidos en la posición 70 a 74 de la molécula
HLA-DRB1 que es considerada como factor protector para el desarrollo de Artritis
Reumatoide.40
EPÍTOPE COMPARTIDO (EC): secuencia de aminoacidos en la posición 70 a 74 de la
molécula HLA-DRB1 que es considerada como factor de susceptibilidad para el desarrollo
de Artritis Reumatoide.
FACTOR REUMATOIDE (FR): auto-anticuerpo generalmente de tipo IgM dirigido contra
la fracción cristalizable (Fc) de la IgG.
HEALTH ASSESSMENT QUESTIONNAIRE–DISEASE INDEX (HAQ-DI): cuestionario de
evaluación de la salud. Medida de evaluación de discapacidad funcional utilizada en
patologías reumatológicas como la Artritis Reumatoide.
HETEROCIGOTO: para un gen dado cada cromosoma homólogo tiene en un alelo
distinto.
HLA-DRB1: gen localizado en el cromosoma 6 que codifica para la cadena beta del
antígeno de histocompatibilidad tipo II, fundamental en la presentación de antígenos
protéicos extracelulares durante la respuesta inmunológica.
HOMOCIGOTO: es homocigoto para un gen cuando alelos idénticos del gen están
presentes en ambos cromosomas homólogos.
INTERVALO DE CONFIANZA (IC): identifica un par de números entre los cuales se
estima que estará cierto valor desconocido con una determinada probabilidad de acierto.
ODDS RATIO (OR): medida epidemiológica utilizada en estudios de analíticos, que
identifica un cociente entre la probabilidad de exposición observada en los casos y la
probabilidad de exposición del grupo control.
OLIGOARTICULAR: hace referencia al compromiso de cuatro o menos articulaciones,
entre dos y cuatro.
P: valor que está definido como la probabilidad de obtener un resultado al menos tan
extremo como el que realmente se ha obtenido (valor del estadístico calculado),
suponiendo que la hipótesis nula es cierta. Arbitrariamente y por consenso el valor de "p"
se considera estadísticamente significativo cuando es menor a 0.05.
POLIARTICULAR: hace referencia al compromiso de cinco o más articulaciones.
PROTEÍNA C REACTIVA (PCR): reactante de fase aguda producido en el hígado durante
procesos inflamatorios sistémicos.
VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR (VSG): velocidad con la que los
glóbulos rojos provenientes de una muestra de plasma sanguíneo anticoagulada, se
sedimentan en una pipeta de Westergreen, en un tiempo de una hora. Es considerado un
reactante de fase aguda durante los procesos inflamatorios sistémicos.4142
Bibliografía
1. Soubrier M, Mathieu S, Payet S, Dubost JJ, Ristori JM. Elderly-onset rheumatoid
arthritis. Joint Bone Spine. 2010 Jul; 77(4):290-6.
2. Rasch EK, Hirsch R, Paulose-Ram R, et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in
persons 60 years of age and older in the United States: effect of different methods of
case classification. Arthritis Rheum. 2003; 48:917–26.
3. Olivieri I, Palazzi C, Peruz G, et al. A Management issues with elderly-onset
rheumatoid arthritis: an update. Drugs Aging. 2005; 22:809–22.
4. Bergstrom G, Bjelle A, Sundh V, Svanborg A. Joint diseases at ages 70, 75 and 79
years—A cross sectional comparison. Br J Rheumatol. 1986; 25:333–41.
5. Tutuncu Z, Kavanaugh A. Rheumatic disease in the elderly: rheumatoid arthritis.
Rheum Dis Clin North Am. 2007; 33:57–70.
6. Villa-Blanco JI, Calvo-Alén J. Elderly onset rheumatoid arthritis: differential diagnosis
and choice of first-line and subsequent therapy. Drugs Aging. 2009; 26:739–50.
7. Isemein L, Redon M. La polyarthrite chronique evolutive apre`s l’age de 55 ans. Rev
Rhum Mal Osteoartic. 1953; 20:877–81.
8. Oka M, Kytila J. Rheumatoid arthritis with the onset in old age. Acta Rheumatol
Scand. 1957; 3:249–58.
9. Adler E. Rheumatoid arthritis in old age. Isr J Med Sci. 1966; 2:607–13.
10. Ehrlich GE, Katz WA, Cohen SH. Rheumatoid arthritis in the aged. Geriatrics. 1970;
25:103–13.
11. Terkeltaub R, Esdaile J, Decary F, Tannenbaum H. A clinical study of older age
rheumatoid arthritis with comparison to a younger onset group. J Rheumatol. 1983;
10:418–24.
12. van Schaardenburg D, Hazes JMW, de Boer A, Zwinderman AH, Meijers KAE,
Breedveld FC. Outcome of rheumatoid arthritis in relation to age and rheumatoid
factor at diagnosis. J Rheumatol. 1993; 20:45–52.
13. van SchaardenburgD, Breedveld FC. Elderly onset rheumatoid arthritis. Semin
Arthritis Rheum. 1994; 23:367–78.
14. Ferraccioli GF, Cavalieri F, Mercadanti M, Conti G, Viviano P, Ambanelli U. Clinical
features, scintiscan characteristics and X-ray progression of late onset rheumatoid
arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1984 Apr-Jun; 2(2):157-61.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, van Leeuwen MA, van 't Hof MA, van Rijswijk MH,
van de Putte LB. Older versus younger onset rheumatoid arthritis: results at onset and
after 2 years of a prospective followup study of early rheumatoid arthritis. J
Rheumatol. 1991 Sep; 18(9):1285-9.43
16. Lopez-Hoyos M, Ruiz de Alegria C, Blanco R, Crespo J, Peña M, Rodriguez-Valverde
V, Martinez-Taboada VM. Clinical utility of anti-CCP antibodies in the differential
diagnosis of elderly-onset rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica.
Rheumatology (Oxford). 2004 May; 43(5):655-7.
17. Chen DY, Hsieh TY, Chen YM, Hsieh CW, Lan JL, Lin FJ. Proinflammatory cytokine
profiles of patients with elderly-onset rheumatoid arthritis: a comparison with younger-
onset disease. Gerontology. 2009; 55(3):250-8.
18. MacGregor A, Ollier W, Thomson W, Jawaheer D, Silman A. HLA-DRB1*0401/0404
genotype and rheumatoid arthritis: increased association in men, young age at onset,
and disease severity. J Rheumatol. 1995; 22:1032–6.
19. Pease CT, Bhakta BB, Devlin J, Emery P. Does the age of onset of rheumatoid
arthritis influence phenotype?: a prospective study of outcome and prognostic factors.
Rheumatology (Oxford). 1999 Mar; 38(3):228-34.
20. Deal CL, Meenan RF, Goldenberg DL, Anderson JJ, Sack B, Pastan RS, Cohen AS.
The clinical features of elderly-onset rheumatoid arthritis. A comparison with younger-
onset disease of similar duration. Arthritis Rheum. 1985 Sep; 28(9):987-94.
21. El-Labban AS, Omar HA, El-Shereif RR, Ali F, El-Mansoury TM. Pattern of Young and
Old Onset Rheumatoid Arthritis (YORA and EORA) Among a Group of Egyptian
Patients with Rheumatoid Arthritis. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord.
2010 May 20; 3:25-31.
22. Yukioka M, Wakitani S, Murata N, Toda Y, Ogawa R, Kaneshige T, et al. Elderly-onset
rheumatoid arthritis and its association with HLA-DRB1 alleles in Japanese. Br J
Rheumatol. 1998; 37:98–101.
23. Inoue K, Shichikawa K, Nishioka J, Hirota S. Older age onset rheumatoid arthritis with
or without osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1987 Dec; 46(12):908-11.
24. Gonzalez-Gay MA, Hajeer AH, Dababneh A, et al. Seronegative rheumatoid arthritis in
elderly and polymyalgia rheumatica have similar patterns of HLA association. J
Rheumatol. 2001 Jan; 283(1):122–5.
25. Hellier JP, Eliaou JF, Daurès JP, Sany J, Combe B. HLA-DRB1 genes and patients
with late onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2001 May; 60(5):531-3.
26. Pease CT, Haugeberg G, Montague B, et al. Polymyalgia rheumatica can be
distinguished from late onset rheumatoid arthritis at baseline: results of a 5-yr
prospective study. Rheumatology (Oxford). 2009 Feb; 48(2):123–7.
27. Terkeltaub R, Decary F, Esdaile J. An immunogenetic study of older age onset
rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1984; 11:147–52.
28. van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, Huizinga TW, Toes RE, de
Vries RR. The HLA-DRB1 shared epitope alleles are primarily a risk factor for anti-
cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent risk factor for
development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Apr; 54(4):1117-21.
29. Varadé J, Loza-Santamaría E, Fernández-Arquero M, Lamas JR, de Los Angeles
Figueredo M, Jover JA, de la Concha EG, Rodríguez L, Urcelay E, Fernández-
Gutiérrez B, Martínez-Doncel A. Shared epitope and anti-cyclic citrullinated peptide
antibodies: relationship with age at onset and duration of disease in rheumatoid
arthritis. J Rheumatol. 2009 May; 36(5):1085-6.