Series de tiempo de asociación entre el uso de ertapenem dosis diaria definida por 100 días de estancia y la resistencia a carbapenemicos en enterobacterias en el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre 2007 y 2009
Autor: Narváez Mejía, Álvaro Javier
Asesor: Caminos Pinzón, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2011
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La resistencia a carbapenemes es un evento, que en los últimos años se ha aumentado en la familia de las Enterobacteriaceae. Debido a que el uso de antimicrobianos lleva indefectiblemente al desarrollo de resistencia, el estudio de las relaciones entre el consumo de antibióticos y la resistencia bacteriana despierta desde hace años un gran interés, la vigilancia de este evento provee la información sobre la magnitud y la tendencia de la resistencia de los diferentes microorganismos y esta monitorización continúa producirá medidas efectivas de intervención. El análisis de series de tiempo fija modelos matemáticos a series de observaciones dinámicas con base en su comportamiento retrospectivo y es considerado el método quasi-experimental más fuerte para evaluar el efecto longitudinal de intervenciones en salud. OBJETIVO GENERAL Determinar la asociación entre el uso de Ertapenem dosis diaria definida por 100 días de estancia y la resistencia a carbapenémicos en enterobacterias en el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre 2007 y 2009

TITULO
SERIES DE TIEMPO DE ASOCIACION ENTRE EL USO DE
ERTAPENEM DOSIS DIARIA DEFINIDA POR 100 DIAS DE ESTANCIA
Y LA RESISTENCIA A CARBAPENEMICOS EN ENTEROBACTERIAS EN
EL HOSPITLAL UNIVERSITARIO CLINICA SAN RAFAEL ENTRE 2007
Y 2009
AUTOR
ÁLVARO JAVIER NARVÁEZ MEJÍA
CÓDIGO DEL ESTUDIANTE
05-597518
TÍTULO OBTENIDO
ESPECIALISTA EN INFECTOLOGIA
NOMBRE DEL DIRECTOR
CARLOS HUMBERTO SAAVEDRA TRUJILLO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
BOGOTÁ 2011Contenido
RESUMEN EJECUTIVO ........................................................................................................... 3
Lugar de Ejecución del proyecto .............................................................................................. 9
Investigadores del proyecto ...................................................................................................... 9
OBJETIVO GENERAL ............................................................................................................. 10
OBJETIVOS ESPECIFICOS .................................................................................................. 10
INFORMACIÓN DEL PROYECTO ........................................................................................ 11
INTRODUCCION .................................................................................................................. 11
JUSTIFICACION ................................................................................................................... 13
MARCO TEORICO ............................................................................................................... 16
Resistencia en Enterobacterias y su epidemiología. .................................................. 16
Carbapenemasas tipo KPC ............................................................................................ 17
Programa whonet ............................................................................................................. 19
Vigilancia del Consumo de Antibióticos ........................................................................ 20
Series de tiempo ............................................................................................................... 22
Ertapenem ......................................................................................................................... 23
METODOLOGÍA ................................................................................................................... 26
Tipo de estudio ................................................................................................................. 26
Población ........................................................................................................................... 26
Definición de variables ..................................................................................................... 26
Resistencia Bacteriana .................................................................................................... 27
Consumo de antibióticos ................................................................................................. 28
Tiempo ............................................................................................................................... 29
Análisis de la Información ............................................................................................... 30
CONSIDERACIONES ÉTICAS .............................................................................................. 31
PROPIEDAD INTELECTUAL ................................................................................................. 31
RESULTADOS .......................................................................................................................... 32
ANALISIS DESCRIPTIVO DE LOS DATOS .................................................................... 32
ANALISIS DE SERIES DE TIEMPO ................................................................................. 45
DISCUSION ............................................................................................................................... 50
CONCLUSION .......................................................................................................................... 54
REFERENCIAS ........................................................................................................................ 55
2RESUMEN EJECUTIVO
TITULO: SERIE DE TIEMPO DE ASOCIACION ENTRE EL USO DE
ERTAPENEM DOSIS DIARIA DEFINIDA POR 100 DIAS DE ESTANCIA Y LA
RESISTENCIA A CARBAPENEMICOS EN ENTEROBACTERIAS EN EL
HOSPITAL UNIVERSITARIO CLINICA SAN RAFAEL ENTRE 2007Y 2009
La resistencia a carbapenemes es un evento, que en los últimos años se ha
aumentado en la familia de las Enterobacteriaceae.
Debido a que el uso de antimicrobianos lleva indefectiblemente al desarrollo de
resistencia, el estudio de las relaciones entre el consumo de antibióticos y la
resistencia bacteriana despierta desde hace años un gran interés, la vigilancia
de este evento provee la información sobre la magnitud y la tendencia de la
resistencia de los diferentes microorganismos y esta monitorización continúa
producirá medidas efectivas de intervención.
El análisis de series de tiempo fija modelos matemáticos a series de
observaciones dinámicas con base en su comportamiento retrospectivo y
es considerado el método quasi-experimental más fuerte para evaluar el efecto
longitudinal de intervenciones en salud.
OBJETIVO GENERAL
Determinar la asociación entre el uso de Ertapenem dosis diaria definida por
100 días de estancia y la resistencia a carbapenémicos en enterobacterias en
el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre 2007 y 2009
OBJETIVOS ESPECIFICOS
1. Determinar los perfiles de resistencia de las enterobacterias en el
Hospital Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009
2. Establecer el consumo de Ertapenem en el Hospital Universitario Clínica
San Rafael entre los años 2007 y 2009
3. Determinar el consumo de Ceftriaxona, Cefepime, Ciprofloxacina como
posibles inductores de resistencia en enterobacterias en el Hospital
Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009
4. Establecer el consumo de otros carbapenémicos (Meropenem e
Imipenem) como posibles inductores de resistencia en enterobacterias
en el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y
2009
5. Determinar la relación del consumo de antibióticos y la resistencia de
bacterias que son blanco terapéutico del antibiótico en el Hospital
Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009.
3Este es un estudio ecológico de series de tiempo, retrospectivo y analítico, se
tomaron los datos del laboratorio de microbiología y la unidad de farmacia
sobre los pacientes atendidos intrahospitalariamente en el Hospital
Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009.
ANÁLISIS DE LA INFORMACIÓN
Para el análisis de información de resistencia bacteriana se utilizó el programa
Whonet 5.5 de la OMS incluyendo un aislamiento del mismo microorganismo
por paciente. Se utilizó la opción de análisis Porcentajes de RIS (Resistente,
Intermedio, Sensible). Se analizó la proporción de gérmenes no sensibles
(resistentes e intermedio) en total para los 3 años, discriminando para cada
mes. Se evaluó la variabilidad entre los resultados a través del tiempo,
mediante el cálculo de medianas y rangos intercuartílicos de los marcadores de
resistencia.
La información de consumo de antibióticos fue almacenada en Excel. Se
transformaron los gramos en DDD x 100 días cama, para cada antibiótico en
total para los 3 años discriminando para cada mes. Se evaluó la variabilidad
entre los resultados a través del tiempo, mediante el cálculo de medianas y
rangos intercuartílicos de los consumos de todos los antibióticos.
RESULTADOS
Se identificaron 36.637 aislamientos, con la presencia de los siguientes micro-
organismos: Escherichia spp (64,2%), Klebsiella spp (16,44%), Proteus spp
(6,42%), Enterobacter spp (5,86%), Citrobacter spp (2,46%), Morganella spp
(2,20%), Serratia spp (1,8%) y Salmonella spp (0,61%).
Hay estabilidad en el promedio de los días de estancia durante todo el periodo
de observación, lo cual estaría también de acuerdo con la regularidad del
consumo de antibióticos.
La enterobacteria con mayor prevalencia aislada fue Escherichia spp que
muestra el 2,5% de resistencia a carbapenemicos, pero con la tendencia a
aumentar para el último año del análisis.
De acuerdo a lo informado en la literatura mundial y nacional, la enterobacteria
con resistencia a carbapenemicos más prevalente fue también Klebsiella spp
alcanzando casi el 11% en 2009 y con una tendencia a mantener este curso en
2010.
De las otras enterobacterias diferentes a Klebsiellaspp. no se identificó un
número mayor a 5 aislamientos por mes con resistencia a alguno de los
carbapenemicos evaluados en este estudio,
4Gráfica consumo de la DDD de Ertapenem según el uso hospitalario o
extrahospitalario en HUCSR desde enero 2007 hasta julio 2010.
400
350
300
250
200 DDD ertapenem TOTAL
150 DDD ertapenem HOSP
100
DDD ertapenem EXT
50
0
70-ene 70-rba 70-luj 70-tco 80-ene 80-rba 80-luj 80-tco 90-ene 90-rba 90-luj 90-tco 01-ene 01-rba 01-luj
En el hospital universitario clínica San Rafael, se comenzó a utilizar ertapenem
a finales de 2007, con disminución progresiva del consumo hasta el primer
trimestre de 2010. Para el análisis de la serie de tiempo se utilizó únicamente el
consumo dosis diaria definida por 100 días de estancia de ertapenem
intrahospitalario.
ANALISIS DE SERIES DE TIEMPO
Para este análisis solo se tuvieron en cuenta los datos de consumo de
ertapenem y meropenem DDD que se asociaron con los datos de resistencia
de Klebsiellasppa los carbapenemicos en el período de enero de 2007 hasta
julio de 2010 en el hospital universitario clínica san Rafael, esto debido a que la
resistencia a carbapenemicos en los otros grupos de enterobacterias no supero
los 5 aislamientos por mes y en la mayoría de los meses no hay datos de
resistencia a este grupo de medicamentos, lo que hace imposible correr un tipo
de análisis como las series de tiempo.
5Gráfica de relación entre el consumo de ertapenem y meropenem en
HUCSR desde enero 2007 hasta julio 2010.
2600
2400
2200
2000
1800
1600
1400
1200
DDD ertapenem HOSP
1000
800
DDD meropenem
600
400
200
0
ahcef 70-ram 70-nuj 70-pes 70-cid 80-ram 80-nuj 80-pes 80-cid 90-ram 90-nuj 90-pes 90-cid 01-ram 01-nuj
Gráfica de resistencia a carbapenemicos de Klebsiella spp en HUCSR
desde enero 2007 hasta julio 2010.
% de Klebsiella spp No Sensibles
12,00
10,00
8,00
6,00
4,00 % No Sensibles
2,00
0,00
70-ene 70-rba 70-luj 70-tco 80-ene 80-rba 80-luj 80-tco 90-ene 90-rba 90-luj 90-tco 01-ene 01-rba 01-luj
Al correr el modelo ARIMA mediante el programa SAS licenciado de la
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA se encontró una asociación
importante entre el consumo de carbapenemicos y la resistencia a estos
medicamentos por parte de Klebsiella spp.
Este modelo nos predice que la resistencia de Klebsiella spp depende de su
carga de resistencia que traía de dos meses antes y del uso de los
carbapenemicos en los 6 meses previos, cuando se hace la diferencia entre
los dos carbapenemicos estudiados en el modelo se obtiene que esta
resistencia de Klebsiella spp. depende en 0.02% del consumo de meropenem y
de 3.1% del consumo de ertapenem. Dicho en otras palabras ertapenem
presiona la resistencia de Klebsiella spp a los carbapenemicos 150 veces más
que meropenem.
6CONCLUSION
La resistencia de Klebsiella spp a los carbapenemicos depende de la
carga de resistencia que traía de dos meses antes y del uso de los
carbapenemicos en los 6 meses previos, cuando se hace la diferencia
entre los dos carbapenemicos estudiados en el modelo, se obtiene que
la resistencia de Klebsiella spp. depende en 0.02% del consumo de
meropenem y de 3.1% del consumo de ertapenem. Lo que permite
concluir que hay una asociación entre el uso de ertapenem y la
presencia de carbapenemasas en Klebsiella spp, la cual es 150 veces
mayor a la asociada al uso de meropenem.
Esta es asociación es un conocimiento nuevo y de gran importancia para
los clínicos encargados del uso de antibióticos y del control de la
resistencia bacteriana en los diferentes hospitales, según la amplia
revisión que soporta el marco teórico de este documento, esta
asociación no se ha realizado antes en ninguna parte del mundo, y este
trabajo es el primero en establecer que el aumento del consumo
intrahospitalariode ertapenem presiona la aparición de resistencia a
carbapenemicos, 150 veces por encima de Meropenem en Klebsiella
spp,
Por lo anterior la recomendación del grupo investigador de este proyecto
es desaconsejar el uso de ertapenem dentro de los hospitales y que de
ser necesario, se realice primordialmente de forma extrahospitalaria si
se desea controlar la resistencia a carbapenemicos en la Klebsiella spp.
Y en otras enterobacterias.
7SERIE DE TIEMPO DE ASOCIACION
ENTRE EL USO DE ERTAPENEM
DOSIS DIARIA DEFINIDA POR 100
DIAS DE ESTANCIA Y LA
RESISTENCIA A CARBAPENEMICOS
EN ENTEROBACTERIAS EN EL
HOSPITAL UNIVERSITARIO CLINICA
SAN RAFAEL ENTRE 2007 Y 2009
8Lugar de Ejecución del proyecto
Departamento Cundinamarca Ciudad Bogotá
Lugar específico
Hospital Universitario Clínica San Rafael.
Investigadores del proyecto
Datos de los investigadores que participaron en el proyecto
DOCUMENTO DE NIOMBRE TIPO DE INVESTIGADOR
IDENTIDAD
C.C. 79792293 Álvaro Investigador Principal
Narváez
C.C. 91251053 Carlos Director del proyecto
Saavedra
C.C. 91077054 Edwin Silva Coinvestigador
C.C. 80722703 Giancarlo Coinvestigador,
Buitrago Epidemiologo
9OBJETIVO GENERAL
Determinar la asociación entre el uso de Ertapenem dosis diaria definida por
100 días de estancia y la resistencia a carbapenémicos en enterobacterias en
el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre 2007 y 2009
OBJETIVOS ESPECIFICOS
1. Determinar los perfiles de resistencia de las enterobacterias en el
Hospital Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009
2. Establecer el consumo de Ertapenem en el Hospital Universitario Clínica
San Rafael entre los años 2007 y 2009
3. Determinar el consumo de Ceftriaxona, Cefepime, Ciprofloxacina como
posibles inductores de resistencia en enterobacterias en el Hospital
Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009
4. Establecer el consumo de otros carbapenémicos (Meropenem e
Imipenem) como posibles inductores de resistencia en enterobacterias
en el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y
2009
5. Determinar la relación del consumo de antibióticos y la resistencia de
bacterias que son blanco terapéutico del antibiótico en el Hospital
Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009.
10INFORMACIÓN DEL PROYECTO
INTRODUCCION
La resistencia a carbapenemes es un evento, que en los últimos años se ha
aumentado en la familia de las Enterobacteriaceae. Se identificó por primera
vez este tipo de betalactamasas en Klebsiella pneumoniae, por lo cual se
denominaron KPC (Klebsiella penumoniae carbapenemasas), cada vez, hay
más evidencia de carbapenemasas en otras enterobacterias: Klebsiella
oxytoca, Citrobacter freundii, Enterobacter species, Escherichia coli, Salmonella
spp y Serratia spp(1).
La mayoría de las investigaciones han demostrado que para adquirir
resistencia a los carbapenemes, se requiere la combinación de varios
mecanismos: producción de β- lactamasa, como la alta producción de
betalactamasas tipo AmpC en combinación con disminución de la
permeabilidad de membrana externa y la pérdida de porinas. Como punto
importante se tiene la estabilidad de los carbapenemes a la mayoría de las
betalactamasas, incluyendo las betalactamasas de espectro extendido (BLEE).
Sin embargo la emergencia de betalactamasas con actividad para hidrolizar
carbapenemes (carbapenemasas), las cuales pueden conferir resistencia a los
carbapenemes, en la práctica clínica es un fenómeno que se está
incrementando en los hospitales y a nivel comunitario (2).
Debido a que el uso de antimicrobianos lleva indefectiblemente al desarrollo de
resistencia, el estudio de las relaciones entre el consumo de antibióticos y la
resistencia bacteriana despierta desde hace años un gran interés. Estas
relaciones se han puesto de manifiesto en numerosos trabajos tanto en el
ámbito hospitalario como en el extrahospitalario. (3- 4). La evaluación de ésta
relación es de gran complejidad, lo que hace que su abordaje no sea fácil. La
ecología bacteriana hace que la relación deba ser evaluada tanto a nivel
individual como a nivel agregado, sumado a esto, las relaciones entre el
consumo de antibióticos y la aparición de resistencia no son necesariamente
directas, lo que significa que el consumo de un antibiótico afecta perfiles de
resistencia en microorganismos que no son blanco terapéutico del antibiótico.
11El análisis de series de tiempo permite aproximarse a esta relación. Estos
análisis son ampliamente utilizados en otras ciencias como la economía,
meteorología y en las ciencias de la salud se utilizan en la cardiología,
psiquiatría y en la endocrinología. (5)
El objetivo de éste trabajo, fue determinar la asociación entre el uso de
Ertapenem como carga de uso y la resistencia a carbapenémicos en
enterobacterias en el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre Enero de
2007 y Junio de 2010.
12JUSTIFICACION
El uso de antimicrobianos es el factor de riesgo más importantemente asociado
con la emergencia de resistencia bacteriana. Estudios en el ámbito hospitalario
por análisis multivariable muestran que el incremento del consumo de
determinados antimicrobianos es un factor de riesgo independiente que se
asocia al incremento de resistencia por bacilos Gram negativos. (6-7)
Wenzel y colaboradores han propuesto el paradigma que explica la prevalencia
de resistencia bacteriana en una institución de salud en un momento dado
como la función resultante de la interacción entre el uso de antibióticos en una
institución, la transmisión cruzada de patógenos y la influencia de patógenos
resistentes de la comunidad (8).
La utilización de antimicrobianos en los hospitales se ha incrementado
paulatina pero sostenidamente, sobre todo debido al consumo de
combinaciones de betalactámicos con inhibidores de betalactamasa,
quinolonas y carbapenémicos.
Los programas de monitorización del uso de antibióticos y de la resistencia a
éstos en microorganismos centinela son estrategias recomendadas para
contener la resistencia bacteriana y permiten establecer las medidas de
intervención sobre el consumo.
Los carbapenemes, son los betalactámicos con mayor actividad, evadiendo la
mayoría de los mecanismos de resistencia bacteriana, se reservan cuando se
sospecha o confirma infecciones por microorganismos resistentes (9).
Según los reportes para Latinoamérica de SENTRY (10), las tasas de
resistencia a carbapenemes tienden a ser mucho más elevadas en países
latinoamericanos que en Estados Unidos y Europa. En estos informes se
encuentra a Acinetobacter spp, como el microorganismo más resistente a
carbapenemes en 10% en países latinoamericanos comparado con 5% en
otras regiones del mundo (10). Esta mencionada resistencia a los
carbapenemicos, aumenta de manera vertiginosa en enterobacterias. (11)
13La organización mundial de la salud en 1998, declaró el fenómeno de la
resistencia bacteriana como un problema de salud pública y ha trabajado en la
creación de una estrategia global, cuyos objetivos son estimular la prevención y
el control de infecciones, retardar la emergencia y reducir la diseminación de
microorganismos resistentes (12).
La resistencia bacteriana lleva a aumento de la mortalidad, debido al inicio de
terapia inapropiada, generando aumento en la estancia hospitalaria y su
consecuente impacto económico (13).
Para el caso de Colombia específicamente Bogotá, la situación es
preocupante, según el grupo GREBO, Klebsiella pnenumoniae, mantiene
aproximadamente 5% de resistencia a carbapenemes tanto en el 2008 como
en el 2009 en pacientes hospitalizados en unidades de cuidado intensivo.
Fenómeno que en años previos no existía (14)
Las estrategias propuestas para contener la resistencia bacteriana plantean,
establecer y fortalecer programas de control de infecciones, crear programas
de control de uso de antibióticos y educar sobre el manejo de los mismos (15).
Sin embargo, es la vigilancia de la resistencia bacteriana el primer paso para
desarrollar los anteriores mecanismos de control. La vigilancia de la resistencia
bacteriana provee la información sobre la magnitud y la tendencia de la
resistencia de los diferentes microorganismos y esta monitorización continua
producirá medidas efectivas de intervención (12). Esta información deberá ser
utilizada para guiar el manejo clínico de los casos, actualizar las guías de
manejo y guiar las políticas del control de infecciones.
Los análisis realizados habitualmente para encontrar asociaciones, subyacen
sobre supuestos de independencia que no cumplen los datos longitudinales
tomados en el tiempo. Es decir el fenómeno de la resistencia bacteriana y el
consumo de antibióticos medidos en diferentes períodos, muestran patrones de
autocorrelación, que hacen que los modelos de regresión habitualmente
usados, no sean adecuados para explorar su asociación (16).
El análisis de series de tiempo fija modelos matemáticos a series de
observaciones dinámicas con base en su comportamiento retrospectivo.
14Diferente a otros métodos estadísticos, este análisis toma en cuenta la
dependencia estocástica de observaciones consecutivas o autocorrelaciones.
El análisis de series de tiempo interrumpidas o análisis de intervención, es
considerado el método quasi-experimental más fuerte para evaluar el efecto
longitudinal de intervenciones en salud.
Adicionalmente, el modelamiento a través de la función de transferencia,
puede tomar factores externos univariados o multivariados que pueden
influenciar las series objetivo de análisis y se pueden demostrar asociaciones
temporales entre estos factores y la serie objetivo (16).
Las características propias de éste tipo de análisis de series de tiempo, la
información de los sistemas de vigilancia, la necesidad de evaluar la relación
entre el consumo de antibióticos y la resistencia bacteriana, cuyos resultados
aportarán para la toma de decisiones acerca del uso racional de antibióticos,
finalmente justificó la realización de este trabajo.
15MARCO TEORICO
Resistencia en Enterobacterias y su epidemiología.
El tratamiento de infecciones serias por Gram negativos se ve complicado con
el fenómeno de resistencia, la mayoría de los clínicos creen que este fenómeno
repercute en mayor morbilidad, mortalidad y costos hospitalarios (17). Este
problema creciente involucra principalmente a los médicos encargados de la
atención de pacientes, a los propios pacientes y por último lugar a los
administradores y pagadores del costo hospitalario.
Desde 2003 la IDSA (sociedad americana de enfermedades infecciosas) creó
el grupo de trabajo para la disponibilidad de antimicrobianos, organización cuyo
objetivo principal es estimular el desarrollo de antibióticos efectivos para
bacterias resistentes en el futuro, este grupo reconoció tres tipos de patógenos
principales, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y
Enterobacterias resistentes productoras de betalactamasas de espectro
extendido (BLES) dentro del grupo de los Gram negativos. Otros
investigadores han propuesto unir también a este grupo otros dos patógenos
Gram negativos no fermentadores que son: Stenotrophomonas maltophilia y
Burkholderia cepacia los cuales están relacionados con P. aeruginosa (18).
La prevalencia de Enterobacterias productoras de BLEE, varía dependiendo
del sitio geográfico, siendo mayor en áreas urbanas, centros hospitalarios
especializados y pacientes ancianos. El programa de vigilancia de
antimicrobianos SENTRY, encontró bacteriemias por Klebsiella spp productora
de BLEE entre 1997- 2002 en 43.7% en América Latina, 21.7% en Europa y
5.8% en Norteamérica. Este hallazgo toma mayor importancia con los reportes
en los últimos 3 años de cepas productoras de BLEE que también producen
carbapenemasas (10).
Cuando se observa los datos consolidados respecto al año 2008, se nota
claramente un aumento de la resistencia a carbapenémicos en el grupo de las
enterobacterias (19).
16Carbapenemasas tipo KPC
Las carbapenemasas, se ha venido reportando desde 1990, su prevalencia fue
originalmente muy limitada con casos esporádicos o pequeños brotes
reportados en Japón causados por P.aeruginosa y enterobacterias productoras
de metalobetalactamasa (20). Sin embargo el impacto clínico de estos
patógenos se evidenció hasta el año 2000, con la diseminación a gran escala
de este tipo de enterobacterias (21).
La resistencia a carbapenemes es un evento, que en los últimos años se ha
aumentado en la familia de las Enterobacteriaceae. Se identificó por primera
vez este tipo de betalactamasas en Klebsiella pneumoniae, por lo cual se
denominaron KPC (Klebsiella penumoniae carbapenemasas), cada vez, hay
más evidencia de carbapenemasas en otras enterobacterias: Klebsiella
oxytoca, Citrobacter freundii, Enterobacter species, Escherichia coli, Salmonella
spp. y Serratia spp. (1). La primera cepa de Klebsiella pneumoniae productora
de KPC fue reportada en 2001 en Carolina del Norte en Estados Unidos (22) y
el primer caso fuera de los Estados Unidos ocurrió en Francia (23) En 2008 se
incrementó la prevalencia de K.pneumoniae resistente a carbapenemes en
Colombia, reportando 84 pacientes con cultivo positivo para este germen, 32
infectados y 52 colonizados. En un hospital de tercer nivel de 286 camas, en la
ciudad de Medellín, el caso índice fue identificado como un paciente sometido a
trasplante hepático proveniente de Israel. Se identificó el gen blakpc-3 en la
mayoría de los clones por PCR-RFLP, este clon fue igual al clon de Klebsiella
pneumoniae con resistencia a carbapenemasas – 3 descritas previamente en
Israel (24).
La mayoría de las investigaciones han demostrado que para adquirir
resistencia a los carbapenemes, se requiere la combinación de varios
mecanismos: producción dβe - lactamasa, como la alta producción de
betalactamasas tipo AmpC en combinación con disminución de la
permeabilidad de membrana externa y la pérdida de porinas. Es uno de los
mecanismos de resistencia de las especies de enterobacterias a los
carbapenémicos. Desde su introducción a la práctica clínica, los
carbapenemes, han estado entre los antibióticos de mayor poder para el
17tratamiento de las infecciones causadas por patógenos Gram negativos
nosocomiales incluyendo las enterobacterias. Como punto importante se tiene
la estabilidad de los carbapenemes a la mayoría de las betalactamasas,
incluyendo las betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Sin embargo la
emergencia de betalactamasas con actividad para hidrolizar carbapenemes
(carbapenemasas), las cuales pueden conferir resistencia a los carbapenemes,
en la práctica clínica es un fenómeno que se está incrementando en los
hospitales y a nivel comunitario (2). Estas carbapenemasas (Clase B metalo –
betalactamasas) se asocian principalmente a Pseudomonas spp. y
Acinetobacter spp. , ahora también se han encontrado en enterobacterias. (25)
Para el caso especifico de Klebsiellap neumoniae se identificó un nuevo
transposon de 10 kb, Tn 440, el cual es el origen del gen bla KPC (26),
generando una beta lactamasa clase A, que le confiere resistencia a todos los
beta lactámicos, incluyendo cefalosporinas de espectro extendido y
carbapenémicos.
El repertorio de carbapenemasas adquiridas ha llegado a ser un proceso
complejo incluyendo no sólo, varios tipos diferentes de metalo-betalactamasas
(IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, KHM, AIM, NDM, DIM) y también varios tipos de
carbapenemasas de serina, clase A (KPC, NMC/IMI y SME) y clase D (OXA-
23, OXA-24, OXA-48 y OXA-58). (26)
El ejemplo que más rápidamente involucró la diseminación de unacepa
productora de carbapenemasa, está representado en Klebsiellapneumoniae
productora de KPC o VIM, la cual ha llegado a ser un serio problema en
muchos países del mundo incluyendo América Latina. La expansión clonal y la
diseminación horizontal mediada por plásmidos son las causas subyacentes de
la rápida diseminación de este tipo de Klebsiella lo cual tiene implicaciones
para el control de infecciones (27). Estas enterobacterias poseen importantes
desafíos clínicos, no solo debido a que ellas a menudo exhiben un fenotipo de
panresistencia, sino también porque a menudo las pruebas de susceptibilidad
convencionales interpretadas acorde a los puntos de corte actuales pueden
fallar, con reportes de MIC en rango susceptible a carbapenemes que no
corresponden a la realidad en el ámbito clínico. Por lo tanto una MIC
18significativamente elevada (o una disminución en la zona de inhibición en las
pruebas por difusión de disco) de un carbapenem deberían hacer del
aislamiento, elegible para futuras pruebas de producción de carbapenemasas,
incluyendo a ertapenem el cual es el marcador más sensible para la producción
de KPC (28).
De los diferentes métodos propuestos para la detección de carbapenemasas,
se ha evaluado el test de Hodge modificado, y es el único método
recomendado por el CLSI (20,29). Este método en general, es sensible para la
detección de resistencia a carbapenemes por mecanismos mediados por
carbapenemasas. Se ha reportado resultados falsos positivos generados por
cepas productoras de CTX-M la cual reduce la permeabilidad de la membrana
externa y algunos autores han planteado esto como dificultad para la
interpretación de la prueba particularmente en enterobacterias. (20)
Programa whonet
Para la vigilancia de la resistencia bacteriana, la Organización Mundial de la
Salud en su programa para la contención mundial de la resistencia bacteriana,
recomendó el programa Whonet, que es un software de bases de datos
basados en Windows de libre distribución que fue desarrollado para el manejo
y análisis de datos de laboratorio de microbiología, con énfasis en resultados
de prueba de susceptibilidad a antimicrobianos. Este software fue desarrollado
en 1989 por la OMS en colaboración con el centro de vigilancia de resistencia
antimicrobiana, basados en 2 hospitales de Boston (30). La última versión es
la 5.5, que está diseñada para función en Windows de 32 y 64 bits, se
encuentra disponible en el sitio Web de la OMS.
19Vigilancia del Consumo de Antibióticos
En 1997, Stuart Levy acuñó el término “densidad de selección” con el fin de
medir, en términos evolutivos, la cantidad de antibióticos utilizada por individuo
y por área geográfica para comparar la presión de selección a la que se
someten los pacientes ingresados en las diferentes áreas hospitalarias. (31)
En las unidades de cuidados intensivos, la densidad de selección es muy
elevada y, por tanto, relativamente sencillo que se produzcan mayores tasas de
resistencia a los antimicrobianos que en otras áreas de hospitalización o en el
medio extrahospitalario en las que este parámetro sería menor. En la
actualidad, el estudio de los microorganismos resistentes, el análisis de su
estructura poblacional, el conocimiento de los procesos de selección y de los
episodios mutacionales y los que en parte rigen la transmisión de los genes de
resistencia entre los microorganismos han evidenciando la verdadera
dimensión del problema (31).
Para realizar esta vigilancia, se utiliza un sistema de clasificación
denominado “Anatomical Therapeutical Chemical” (ATC) y la metodología
usada fue el sistema de las Dosis Diaria Definida (DDD).
El campo de la investigación en la utilización de medicamentos, ha atraído un
creciente interés desde su nacimiento en la década de 1960. En el simposio
celebrado en Oslo en 1969, titulado "El consumo de medicamentos”, se acordó
un sistema de clasificación internacionalmente aceptada, para los estudios de
consumo de medicamentos. En el mismo simposio fue creado el “Drug
Utilization Research Group” (DURG) que está encargado de la elaboración de
métodos de aplicación internacional para la investigación de utilización de
medicamentos.
Posteriormente investigadores noruegos desarrollaron un sistema conocido
como la clasificación Anatómica Terapéutica Química (ATC) mediante la
modificación y ampliación del sistema de clasificación de la European
Pharmaceutical Market Research Association (EphMRA), cuyo objetivo dar un
20índice a las sustancias farmacológicas y medicamentos para agruparlos según
grupos terapéuticos.
Para medir el consumo de medicamentos, se desarrollo una unidad técnica de
medida denominada dosis diarias definidas (DDD) que estandariza
internacionalmente la dosis en unidades físicas (gr. mgr. Etc.)
requeridadiariamente para un determinado fármaco, lo que permite medir su
consumo de una manera más exacta que los métodos tradicionales y además
hacer comparaciones en los diferentes ámbitos.
El Consejo Nórdico de Medicamentos (NLN), creado en 1975, continuo con el
desarrollodel sistema ATC / DDD, publicando por primera vez, las estadísticas
nórdicas sobre medicamentos utilizando la metodología ATC / DDD en 1976.
Desde entonces, el interés en el sistema ATC / DDD para la investigación de
utilización de medicamentos se magnificó a tal punto que en 1981, la Oficina
Regional para Europa, recomienda el sistema ATC / DDD para todos los
estudios internacionales de utilización de medicamentos. En relación con esto,
la Organización Mundial de la Salud creó el Centro Colaborador de la OMS
para la Metodología Estadística de Medicamentos según el acuerdo en Oslo en
1982. (32)
La DDD permite estudios comparativos de consumo en diferentes lugares o en
regiones de un mismo lugar, es aquí donde radica la gran utilidad de este
sistema, ya que al colocar todos los consumos de medicamentos en una
unidad común, se puede comparar el consumo de un antibiótico con otro.
Además permite que en la comparación, no interfieran variables como el
tiempo en el que se realiza la medición o el valor comercial del medicamento.
La OMS recomienda que el consumo de medicamentos debe ser
presentado como el número de DDDs 1000 días habitante o, cuando el
uso es intrahospitalario, debe ser considerado como DDDs por 100 días
cama.(43)
Para medir el consumo farmacéutico con este parámetro—número de DDD—,
se debe calcular previamentela cantidad de principio activo, es decir, de un
21código ATC, expresada en unidades físicas (mg, UI, etc.) y luego dividir esa
cantidad por la DDD asignadaa ese principio activo, expresada en la misma
unidad. (33)
Series de tiempo
Una de las motivaciones para el estudio del tema surge desde tiempos remotos
donde una de las principales inquietudes del hombre ha sido estimar el futuro
utilizando información del presente y del pasado. Esto se llama predecir. Es
evidente que las diversas instituciones requieren conocer el comportamiento
futuro de ciertos fenómenos con el fin de planificar, anticipar o prevenir.
La Estadística ha desarrollado teoría y métodos que apuntan a resolver el
problema de predicción. Sin embargo, este no puede ser resuelto por
argumentos puramente matemáticos, debe ser el resultado de una combinación
matemático-especialista. (42)
Una serie de tiempo es una colección o conjunto de mediciones de cierto
fenómeno oexperimento registrados secuencialmente en el tiempo, en forma
equiespaciada ( a intevalos de tiempo iguales) .
Las observaciones de una serie de tiempo serán denotadas porx(t1), x(t2) ,... ,
x(tn)donde x(ti) es el valor tomado por el proceso en el instante ti. (42)
Ejemplos de series de tiempo
1. Economía: Precios de un artículo, tasas de desempleo, tasa deinflación,
índice de precios, precio del dólar, precio del cobre,precios de acciones,
ingreso nacional bruto, etc.
2. Meteorología: Cantidad de agua caída, temperatura máxima diaria,
Velocidad del viento(energía eólica), energía solar, etc.
3. Geofísica: Series sismológicas.
4. Química: Viscosidad de un proceso, temperatura de un proceso.
5. Demografía: Tasas de natalidad, tasas de mortalidad.
22El análisis de series de tiempo son un grupo de técnicas cuyo objetivo
es ajustar un modelo estadístico a una serie temporal con el propósito
de describir sus características, estudiar los posibles factores que influyen en
ella y predecir su comportamiento futuro con base en la evolución
histórica de sus valores. (42)
En este sentido, la sucesión ordenada en el tiempo de los porcentajes
mensuales de resistencia bacteriana a un antimicrobiano constituye una
serie de tiempo y puede ser analizada y modelada mediante técnicas de
análisis de series de tiempo (34).
Para el tratamiento de las series de tiempo discretas se hancreado diversos
procedimientos. En 1976 Box y Jenkins propusieron un método para la
construcción de los modelos autorregresivos integrados de media móvil
(ARIMA) de análisis de series de tiempo. Este método se destaca por la
precisión de sus resultados, relativa sencillez y porque se encuentra
implementado en muchos paquetes estadísticos (16).
Los métodos de análisis de series de tiempo también se han utilizado para
modelar la incidencia de enfermedades infecciosas y utilizar los resultados en
los programas de salud pública. Ríos et al en 1996 utilizaron las técnicas de
Box y Jenkins para el estudio de la incidencia de la fiebre tifoidea en España
(35). Obtuvieron una expresión matemática que permitía hacer predicciones del
número de casos mensuales, y propusieron su utilidad en la vigilancia
epidemiológica, ya que una incidencia de la enfermedad superior a la
prevista, expresaría un fallo de las medidas de control.
Ertapenem
En noviembre del 2001 la FDA y en abril del 2002 la Unión Europea aprobaron
la incorporación al uso clínico de ertapenem (MK-0826) de la investigación de
Merck Sharp &Dohme, un carbapenem con algunas diferencias a las otras
moléculas.
23Ertapenem es un 1–β–metilcarbapenem, estable a las dihidropeptidasas
renales por lo que no requiere coadministración de cilastatina como inhibidor,
que tiene un grupo hidroxietilo en elcarbono 6, similar a imipenem y
meropenem, confiriéndole estabilidad frente a hidrólisis por betalactamasas. A
diferencia de otros carbapenems, ertapenem posee un grupo metilo en el
carbono 4, una cadena sulfhidrilo y una cadena lateral aniónica benzoato que
modifica la carga molecular globalaumentando la unión a proteínas plasmáticas
y alargando su vida media.(36)
Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas > 95% (reversible) con una vida
media de 4,9 ±0,7 horas lo que permite dosificación una vez al día en
administración intravenosa (IV) o intramuscular (IM).(36)
La depuración total es 10 a 18% mayor que la filtración glomerular sugiriendo
una posible vía secretoria de eliminación.(37)
Ertapenem reconstituido con lidocaína 1% es absorbido prácticamente en su
totalidad luego de su administración intramuscular, con una biodisponibilidad
promedio de 90%. El pico de concentración plasmática seguido de 1 gr
intramuscular se alcanza aproximadamente a las 2,3 horas.
En adultos jóvenes sanos luego de 1 gr endovenoso se recupera 80% en la
orina y 10% en las heces. El metabolito principal es un derivado inactivo en
forma de anillo abierto formado por la hidrólisis del anillo beta-lactámico.
Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem a las 12 horas luego de
1 gr endovenosa fueron más del doble del punto de corte de susceptibilidad de
4 μg/ml.
Las concentraciones urinarias medias de ertapenem estuvieron por encima del
punto de corte de susceptibilidad de 4 μg/ml. La concentraócni de ertapenem
en lesiones cutáneas ampollares es mayor de 4 μg/ml (CIM a la que el 90% de
bacterias aisladas son eliminadas).
La concentración en leche materna es baja y no se detecta luego de 5 días de
suspensión del tratamiento en mujeres con infecciones pélvicas.(38)
24Ertapenem en insuficiencia renal y hepática
La vida media de ertapenem se mantiene en 4,5 hrs en insuficiencia renal leve,
6,1 horas en moderada, 10,6 en avanzada y 14,1 horas en insuficiencia renal
terminal. La depuración por hemodiálisis es de 30% .
No ha sido establecido ajuste de dosis en insuficiencia hepática (considerar
que la recuperación es sólo de 10% en las heces).(38)
Ertapenem es un antibiótico carbapenémico, con actividad in vitro en contra de
bacterias Gram negativas productoras de BLEE, se ha evaluado en varios
ensayos clínicos (39,40,44), tiene la comodidad de ser aplicado una sola vez al
día y está licenciado para infecciones intrabdominales, neumonía adquirida en
la comunidad, infección pélvica, infecciones de piel y tejidos blandos e infección
urinaria.
El tratamiento de elección para bacterias Gram negativas productoras de
betalactamasas de espectro extendido son los carbapenémicos (imipenem y
meropenem) pero cada vez se observa con mayor frecuencia el uso de
ertapenem basado en la evidencia in vitro e in vivo de ausencia de selección de
cepas de A.baumannii y P.aeruginosa resistentes a carbapenemes lo que se
constituyó como una posible virtud de su uso para el tratamiento de infecciones
BLEE en enterobacterias. (44)
Por otro lado se ha documentado susceptibilidad disminuida a Ertapenem en
Escherichia coli y K.pneumoniae productoras de betalactamasa tipo CTX-M2,
CTX-M3, CTX-M4, CTX-M15 (41).También se ha planteado la posibilidad de
que el uso masivo e indiscriminado de Ertapenem termine en resistencia
cruzada a otros carbapenémicos en bacterias con gran facilidad para adquirir
nuevos mecanismos de resistencia como P.aeruginosa principalmente por la
vía de la pérdida de porinas como la OprD. (42)
25METODOLOGÍA
Tipo de estudio
Estudio ecológico de series de tiempo, retrospectivo y analítico para evaluar la
relación entre el consumo de Ertapenem y la resistencia bacteriana en el
Hospital Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009.
Tenemos que aclarar que se prolongó la recolección de los datos hasta Julio de
2010, esta decisión se tomo en el curso de la investigación por conveniencia: A
nivel de los laboratorios de microbiología de Colombia solo se comenzó a medir
resistencia a Ertapenem desde Julio de 2009, teniendo en cuenta que uno de
los marcadores más sensibles de resistencia a carbapenemicos es la
resistencia a Ertapenem, se consideró que los datos de resistencia a este
antibiótico que se pudieran recolectar en el primer semestre de 2010 eran
convenientes para tener las series de tiempo con la información necesaria para
su posterior interpretación.
Población
Para este estudio se tomaron los datos del laboratorio de microbiología y la
unidad de farmacia sobre los pacientes atendidos intrahospitalariamente en el
Hospital Universitario Clínica San Rafael entre los años 2007 y 2009.
Definición de variables
Para la realización del proyecto se evaluaron las siguientes variables:
- Resistencia Bacteriana.
En enterobacterias. Eschericia spp, klebsiella spp, Proteus spp,
Enterobacter spp, Citrobacter spp, Morganella spp, Serratia spp y Salmonella
spp.
- Consumo de Antibióticos. Dosis Diaria Definida por 100 días cama de:
Ertapenem, meropenem, imipenem, cefepime, ceftriaxona y
ciprofloxacina
- Tiempo.
Entre enero de 2007 y junio de 2010.
26Resistencia Bacteriana
La definición de resistencia bacteriana fue realizada por el sistema
automatizado del laboratorio de microbiología institucional.
El sistema definió bacterias resistentes, como las bacterias que
presentaronuna MIC mayor a la establecida como punto de corte para el
microorganismo y el antibiótico a evaluar, propuesto por el Instituto de
Estándares de Laboratorio Clínico (CLSI, por sus siglas en inglés) de los
Estados Unidos para el año 2009 (47).
Tabla 1. Puntos de corte para Enterobacteriaceae: sensible a
carbapenemicos y valores para tamizaje de carbapenemasas
PUNTO DE CORTE VALOR PARA
SENSIBLE TAMIZAJE
AGENTE
MIC DISCO MIC DISCO
(Ug/ml) (mm) (Ug/ml) (mm)
ERTAPENEM ≤ 2 ≥19 2 19-21
IMIPENEM* ≤4 ≥16 2-4 NA**
MEROPENEM ≤4 ≥16 2-4 16-21
*Imipenem no como tamizaje para Proteus/Providencia/Morganella
** NA, no aplicable por pobre rendimiento
El valor para tamizaje es el valor sugestivo de carbapenemasa.
27Consumo de antibióticos
El consumo de antibióticos fue medido a través de la Dosis Diaria
Definida de cada antibiótico a vigilar por 100 días cama.
Dosis Diaria Definida (DDD): es la dosis de mantenimiento promedio supuesta
para un día utilizado en su indicación principal en un adulto, según los
criterios vigentes del Centro Colaborador para Metodología Estadística de
Drogas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (43)
Antibióticos. Se siguieron los antibióticos intravenosos que han sido
reportados como inductores y/o selectores de resistencia bacteriana y que
fueran utilizados en el Hospital Universitario Clínica San Rafael entre Enero
de 2007 y Junio de 2010. En la tabla 2 se encuentran los antibióticos que se
vigilaron, con su DDD definida por la Organización Mundial de la Salud.
El consumo de antibióticos fue estandarizado en Dosis Diarias Definidas x 100
días cama (DDD x 100 d-c). Para el cálculo de la misma se aplicó la siguiente
fórmula:
El número de días cama, fue el total de días de camas ocupadas durante el
período, que se calculó según la siguiente fórmula:
No. de días cama = No. de camas de la Institución x el número de días del
período x Índice de
Ocupación.
28El Índice de Ocupación de Camas correspondió a la proporción de camas que
estuvieron ocupadas durante cada período de observación.
Tabla 2. Antibióticos a vigilar con DDD definida por OMS
Código ATC Nombre Antibiótico DDD (OMS) Unidad
J01DH51 Imipenem - Cilastatina 2 Gramos
J01DH02 Meropenem 2 Gramos
J01MA02 Ciprofloxacina 0.5 Gramos
J01DE01 Cefepime 2 Gramos
J01DH03 Ertapenem 1 Gramos
Tiempo
El tiempo considerado para el análisis de series estuvo comprendido entre
enero del año 2007 y junio del año 2010. La unidad de análisis temporal fue un
mes calendario.
Recolección de información general
Este proceso se realizó con el fin de obtener la información de las variables
principales, consumo de antibióticos y resistencia bacteriana.
29Información de resistencia bacteriana
Se realizó la recolección de la información de resistencia bacteriana de los
laboratorios de microbiología, a partir de la información almacenada en los
sistemas automatizados del laboratorio. Estas bases fueron convertidas al
programa Whonet 5.5 mediante BackLink 2.0.
Se tomó la información de resistente e intermedio como no sensible la cual se
incluyó en el análisis para cada uno de los microrganismos.
Consumo de antibióticos
La información del número de camas y del índice de ocupación de camas fue
obtenida de la oficina de estadística. La información de la cantidad de
antibióticos consumidos en gramos, fue obtenida de los archivos de la farmacia
institucional. Sólo se solicito la información de los antibióticos previamente
mencionados.
Para el análisis se agruparon los medicamentos:
• Carbapenemicos (ertapenem,meropenem,imipenem)
• Cefalosporinas (cefepime, ceftriazona)
• Quinolonas (ciprofloxacina)
.
Análisis de la Información
Para el análisis de información de resistencia bacteriana se utilizó el programa
Whonet 5.5 de la OMS y se incluyó solamente un aislamiento del mismo
microorganismo por paciente (solo el primer aislamiento), según
recomendaciones internacionales. Se utilizó la opción de análisis Porcentajes
30de RIS (Resistente, Intermedio, Sensible) del programa Whonet. Se analizó la
proporción de gérmenes no sensibles en total para los 3.5 años discriminando
para cada mes. Se evaluó la variabilidad entre los resultados a través del
tiempo, mediante el cálculo de medianas y rangos intercuartílicos de los
marcadores de resistencia.
La información de consumo de antibióticos fue almacenada en Excel. Se
transformaron los gramos en DDD x 100 días cama para cada antibiótico en
total para los 3.5 años discriminando para cada mes. Se evaluó la variabilidad
entre los resultados a través del tiempo, mediante el cálculo de medianas y
rangos intercuartílicos de los consumos de todos los antibióticos.
CONSIDERACIONES ÉTICAS
De acuerdo a la reglamentación vigente en Colombia (resolución 8430 de 1993
teniendo en cuenta el literal a del artículo 11. Este proyecto calificó como una
Investigación sin riesgo, no requirió de consentimiento informado.
PROPIEDAD INTELECTUAL
De acuerdo con la legislación vigente en Colombia acerca de la propiedad
intelectual, en lo referente a los derechos de Autor, para las producciones
científicas, artísticas y literarias, este trabajo es de propiedad intelectual de la
Universidad Nacional de Colombia y del Hospital Universitario Clínica San
Rafael, acogiéndose a las estipulaciones vigentes del convenio de Berna al
cual Colombia pertenece.
31RESULTADOS
Se recolectó el 100% de los datos propuestos en el instrumento creado para
este fin.
ANALISIS DESCRIPTIVO DE LOS DATOS
Se identificaron 36.637 aislamientos, con la presencia de los siguientes micro-
organismos: Gráfico 1 Escherichia spp (64,2%), Klebsiella spp (16,44%),
Proteus spp (6,42%), Enterobacter spp (5,86%), Citrobacter spp (2,46%),
Morganella spp (2,20%), Serratia spp (1,8%) y Salmonella spp (0,61%), como
gérmenes más prevalentes (un aislamiento por paciente) recolectados durante
el período en mención en HUCSR, en las diferentes muestras microbiológicas
que fueron procesadas en el laboratorio de microbiología. Sin hacer la
discriminación por el origen de la muestra debido a que no era un objetivo
planteado en este trabajo y no tiene relevancia para el análisis de resistencia.
Gráfico 1 de las enterobacterias aisladas en HUCSR entre Enero de 2007 y
junio 2010.
MICRORGANISMOS AISLADOS
659; 2% 903; 3%
224; 1%
2353; 6% 2150; 6%
793; 2%
CITROBACTER
ENTEROBACTER
ESCHERICHIA
6026; 16%
KLEBSIELLA
MORGANELLA
PROTEUS
23529; 64%
SALMONELLA
SERRATIA
32• Escherichiaspp.
RESISTENCIA DE Eschericia spp A
CARBAPENEMICOS n=28
3
2,5 %
EJATNECROP
2
1,5 2007
1
2008
0,5
2009
0
2010
En la grafica se observa el comportamiento de la resistencia de Escherichia
spp a los Carbapenemicos, porcentualmente la resistencia no ha superado el
2,6% a lo largo de la serie, se evidencia una disminución de casos resistentes
desde el año 2008 en el cual presento su pico más prominente.
RESISTENCIA DE Eschericia spp A
CEFALOSPORINAS n=781
18
16
%
14
EJATNECROP
12
10
2007
8
6
2008
4
2 2009
0
2010
En este grafico se observa la resistencia de Escherichia spp a los antibióticos
de la familia de las Cefalosporinas, los datos a pesar de ser fluctuantes
evidencian un leve aumento en la resistencia presentando sus picos más
prominentes en los años de 2009 y 2010. Como dato adicional podemos
identificar que el aumento de la resistencia a las cefalosporinas no ha superado
el 19% de los casos.
33RESISTENCIA DE Eschericia spp A LAS
QUINOLONAS n=1417
50
40 %
EJATNECROP
30
2007
20
2008
10
2009
0
2010
En el gráfico se observa el comportamiento de la resistencia de Eschericia spp
a las quinolonas, mostrando una tendencia a su disminución hasta alcanzar
niveles inferiores en el 2010. La resistencia de Escherichia spp a las
Quinolonas es notoriamente mayor, en comparación con los Carbapenemicos
y las Cefalosporinas.
• Klebsiellaspp.
RESISTENCIA DE Klebsiella spp A
CARBAPENEMICOS n=102
12
10 %
EJATNECROP
8
6 2007
4
2008
2
2009
0
2010
En el gráfico se observa la resistencia de la Klebsiella spp. a los
Carbapenemicos, hay vertiginoso incremento de resistencia desde 2008
alcanzando sus picos máximos en 2009 y con tendencia a permanecer alta en
los últimos meses analizados de 2010.
34RESISTENCIA DE Klebsiella spp A
CEFALOSPORINAS n=713
70
60
%
50 EJATNECROP
40
2007
30
20 2008
10
2009
0
2010
En el gráfico de la resistencia de Klebsiella spp. a las cefalosporinas
encontramos un caso totalmente diferente, en el cual evidenciamos un
comportamiento estable y repetitivo con un mayor número de casos resistentes
en el primer trimestre de los diferentes años, los cuales van disminuyendo
progresivamente hasta los últimos trimestres.
RESISTENCIA DE Klebsiella spp A
QUINOLONAS n=159
50
40 %
EJATNECROP
30
2007
20
2008
10
2009
0
2010
Evaluando el caso de la resistencia a las Quinolonas encontramos que con el
pasar del tiempo se ha visto una disminución notoria de los casos resistentes a
esta familia de antibióticos, siendo esto muy favorable, se nota que en los años
de 2007 y 2008 hubo la mayor cantidad de casos relacionados con resistencia
a Quinolonas.
35Proteus spp.
RESISTENCIA DE Proteus spp A
CARBAPENEMICOS n=20
25
20 %
EJATNECROP
15
2007
10
2008
5
2009
0
2010
En el gráfico se observa la resistencia del Proteus spp, a Carbapenemicos,
hay dos picos los cuales se encuentran en abril del 2008 y septiembre del
2009. El resto de la gráfica nos muestra un comportamiento estable en general
con tendencia a la sensibilidad del germen frente a los carbapénemicos.
RESISTENCIA DE Proteus spp A
CEFALOSPORINAS n=56
30
25 %
EJATNECROP
20
15 2007
10
2008
5
2009
0
2010
En la gráfica se observa la resistencia de Proteus spp.a las cefalosporinas hay
un comportamiento cíclico, excepto en el año 2009, que muestra irregularidad
con gran número de casos al inicio del año y ausencia de casos en el segundo
semestre.
36RESISTENCIA DE Proteus spp A
QUINOLONAS n=62
50
40 %
EJATNECROP
30
2007
20
2008
10
2009
0
2010
En el gráfico se observa la resistencia de Proteus spp. a las Quinolonas hay
comportamiento regular con picos más altos en el tercer trimestre del los
diferentes años, encontramos meses donde no se encontró casos de Proteus
spp. resistentes.
• Enterobacter spp
RESISTENCIA DE Enterobacter spp A
CARBAPENEMICOS n=23
20
%
15 EJATNECROP
10 2007
5 2008
0 2009
2010
En el gráfico de Enterobacter y la resistencia a Carbapenemicos encontramos
que en ciertos trimestres del año se dispara la aparición de casos resistentes
con disminución considerable en el resto del año, generando comportamientos
cíclicos y repetitivos. Llama la atención que para el 2010 hay un aumento de
casos de resistencia respecto a los años previos.
37RESISTENCIA DE Enterobacter spp A
CEFALOSPORINAS n=334
120
100 %
EJATNECROP
80
60 2007
40
2008
20
2009
0
2010
En el caso de la resistencia a las cefalosporinas tenemos tres picos de
resistencia en 2007 y una tendencia al alza en los casos presenciados en los
años subsiguientes, con porcentajes más altos para el primer trimestre de
2010.
RESISTENCIA DE Enterobacter spp A
QUINOLONAS n=175
120
100 %
EJATNECROP
80
60 2007
40
2008
20
2009
0
2010
Para el caso de resistencia a las Quinolonas tenemos un comportamiento
similar al observado con las cefalosporinas pero con un grado de resistencia
mucho mayor. En contraste con los otros microorganismos que solo habían
presentado un alto grado de resistencia a las Quinolonas, aquí lo encontramos
también relacionado con las cefalosporinas.
38• Citrobacter spp.
RESISTENCIA DE Citrobacter spp A
CARBAPENEMICOS n= 3
40
%
30
EJATNECROP
20
2007
10
2008
0
2009 ORENE ORERBEF OZRAM LIRBA OYAM OINUJ OILUJ OTSOGA ERBMEITPES ERBUTCO ERBMEIVON ERBMEICID
2010
En el gráfico de resistencia deCitrobacter spp, frente a los Carbapenemicos se
observa únicamente un pico aislado para julio de 2009.
RESISTENCIA DE Citrobacter spp A
CEFALOSPORINAS n=55
100
%
80
EJATNECROP
60
2007
40
20 2008
0
2009
ORENE ORERBEF OZRAM LIRBA OYAM OINUJ OILUJ OTSOGA ERBMEITPES ERBUTCO ERBMEIVON ERBMEICID
2010
La gráfica muestra el comportamiento de la resistencia de citrobacter spp frente
a las cefalosporinas hay aumento de casos hasta la mitad del año y
posteriormente disminución hasta el finalizar los años evaluados.
39RESISTENCIA DE Citrobacter spp A
QUINOLONAS n=49
120
100 %
EJATNECROP
80
60 2007
40
2008
20
2009
0
2010
En la gráfica de resistencia a las Quinolonas se observa variabilidad de los
datos, hay resistencia del 100% de los casos estudiados en algunos meses.
• Morganella spp
RESISTENCIA DE Morganella spp A
CARBAPENEMICOS n=21
35
30 %
25 EJATNECROP
20
2007
15
10 2008
5
2009
0
2010
En la gráfica de resistencia de Morganella spp, frente a los Carbapenemicos
hay mayor resistencia en la primera mitad del año 2007y disminución para los
meses siguientes con nuevos picos a partir de la segunda mitad de 2009.
40RESISTENCIA DE Morganella spp A
CEFALOSPORINAS n=36
35
30
%
25 EJATNECROP
20
2007
15
10 2008
5
2009
0
2010
En la gráfica de las cefalosporinas hay estabilidad de los casos, la resistencia
no fue superior al 25% en la mayoría de la serie, con solo un pico mayor que
alcanza el 33% en febrero de 2008, no se reportó casos de resistencia a
cefalosporinas por parte de Morganella spp. en varios meses del período
observado.
RESISTENCIA DE Morganella spp A
QUINOLONAS n=64
100
90
80
70 %
EJATNECROP
60
50
40 2007
30
2008
20
2009
10
0 2010
En la gráfica de resistencia de Morganella spp. a las Quinolonas se observa
niveles más altos, alcanzando en varios meses el 100%.
41• Serratia spp
RESISTENCIA DE Serratia spp A
CARBAPENEMICOS n=6
35
30 %
25 SEJATNECROP
20
2007
15
10 2008
5
2009
0
2010
En la gráfica de resistencia de Serratia spp. frente a los Carbapenemicos, hay
resistencia de forma aislada. Con su mínima expresión para el año de 2010.
RESISTENCIA DE Serratia spp A
CEFALOSPORINAS n=76
120
100 %
EJATNECROP
80
60 2007
40
2008
20
2009
0
2010
En la gráfica de resistencia de Serratia spp a las cefalosporinas hay ausencia
de casos en algunos meses en los diferentes años, observando una tendencia
cíclica a lo largo de la serie.
42RESISTENCIA DE Serratia spp A
QUINOLONAS n=23
120
100 %
EJATNECROP
80
60 2007
40
2008
20
2009
0
2010
En la gráfica de la resistencia de Serratia spp. frente a las quinolonas hay
disminución progresiva a través del 2008 con un mínimo a mediados de 2009 y
aumentando de manera importante para el 2010.
No se tomo en cuenta la descripción de la salmonella ya que mostraba más de
un 97% de datos con sensibilidad en el global de todas las series de
antibióticos, con resultados de resistencia solo para quinolonas.
Gráfica de los días de estancia hospitalaria en HUCSR desde enero 2007
hasta julio 2010.
Días de estancia
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000 dias de estancia
4000
2000
0
70-ene 70-rba 70-luj 70-tco 80-ene 80-rba 80-luj 80-tco 90-ene 90-rba 90-luj 90-tco 01-ene 01-rba 01-luj
Hay estabilidad en el promedio de los días de estancia durante todo el periodo
de observación, con un solo pico para junio de 2008.
43Gráfica de consumo de Ertapenem DDD según el uso hospitalario o
extrahospitalario en HUCSR desde enero 2007 hasta julio 2010.
400
350
300
250
200 DDD ertapenem TOTAL
150 DDD ertapenem HOSP
100
DDD ertapenem EXT
50
0
70-ene 70-rba 70-luj 70-tco 80-ene 80-rba 80-luj 80-tco 90-ene 90-rba 90-luj 90-tco 01-ene 01-rba 01-luj
En el hospital universitario clínica San Rafael, se comenzó a utilizar ertapenem
a finales de 2007, con disminución progresiva del consumo hasta el primer
trimestre de 2010. Se realizó la diferenciación entre ertapenem de uso
intrahospitalario y extrahospitalario, para el análisis de la serie de tiempo se
utilizó únicamente el consumo dosis diaria definida por 100 días de estancia de
ertapenem intrahospitalario.
Gráfica consumo de la DDD de Ceftriaxona, Cefepime y ciprofloxacina en
HUCSR desde enero 2007 hasta julio 2010.
1600
1400
1200
1000
800 DDD cefepime
600 DDD ceftriaxona
400 DDD ciprofloxacina
200
0
70-ene 70-rba 70-luj 70-tco 80-ene 80-rba 80-luj 80-tco 90-ene 90-rba 90-luj 90-tco 01-ene 01-rba 01-luj
En la gráfica hay una clara disminución del uso de ciprofloxacina concordante
con la política de uso racional de antibióticos de la institución, el promedio de
consumo de las cefalosporinas se mantiene bajo con un repunte significativo
para los últimos tres meses del período analizado.
44Gráfica consumo de la DDD de Meropenem e Imipenem en HUCSR desde
enero 2007 hasta julio 2010.
2400
2200
2000
1800
1600
1400
1200
1000 DDD meropenem
800
600 DDD imipenem
400
200
0
70-ene 70-rba 70-luj 70-tco 80-ene 80-rba 80-luj 80-tco 90-ene 90-rba 90-luj 90-tco 01-ene 01-rba 01-luj
En general en consumo de carbapenemicos diferentes a ertapenem se
mantuvo estable a lo largo de los tres primeros años, notándose una tendencia
al alza para meropenem en 2010.
ANALISIS DE SERIES DE TIEMPO
Para este análisis solo se tuvieron en cuenta los datos de consumo de
ertapenem y meropenem DDD que se asociaron con los datos de resistencia
de Klebsiella spp a los carbapenemicos en el período de enero de 2007 hasta
julio de 2010 en el hospital universitario clínica san Rafael, esto debido a que la
resistencia a carbapenemicos en los otros grupos de enterobacterias no superó
los 5 aislamientos por mes y en la mayoría de los meses no hay datos de
resistencia a este grupo de medicamentos, lo que hace imposible correr un tipo
de análisis como las series de tiempo.
45Gráfica de relación entre el consumo de ertapenem y meropenem en
HUCSR desde enero 2007 hasta julio 2010.
2600
2400
2200
2000
1800
1600
1400
1200
DDD ertapenem HOSP
1000
800
DDD meropenem
600
400
200
0
ahcef 70-ram 70-nuj 70-pes 70-cid 80-ram 80-nuj 80-pes 80-cid 90-ram 90-nuj 90-pes 90-cid 01-ram 01-nuj
Gráfica de resistencia a carbapenemicos de Klebsiella spp en HUCSR
desde enero 2007 hasta julio 2010.
% de Klebsiella spp No Sensibles
12,00
10,00
8,00
6,00
4,00 % No Sensibles
2,00
0,00
70-ene 70-rba 70-luj 70-tco 80-ene 80-rba 80-luj 80-tco 90-ene 90-rba 90-luj 90-tco 01-ene 01-rba 01-luj
46Estimación por mínimos cuadrados condicional
Parámetros Error Aprox Valor Pr > |t| Retardo V a r i a b l e S h ift
estimación estándar t
AR1,1 0.68145 0.12784 5 .33 < .0001 2 KPN 0
NUM1 3 .10061 1.40301 2 .21 0 .0332 0 ERT 6
Parámetros Valor
Varianza Estimación 10.50691
Error estándar estimación 3.241437
AIC* 209.5447
SBC* 212.9224
Numero de residuales 40
* AIC y SBC no incluyen determinante de la log.
Correlación de parámetros estimados
Parámetro de KPN AR1,1 ERT NUM1
la variable
KPN AR1,1 1.000 -0.207
ERT NUM1 -0.207 1.000
47Estimación por mínimos cuadrados condicional
Parámetros Error Aprox Valor Pr > |t| Retardo V a r i a b l e S h ift
estimación estándar t
AR1,1 0.59859 0.13738 4 .36 0 .0001 2 KPN 0
NUM1 0 .02491 0.11142 0 .22 0 .8244 0 MER 6
DEN1,1 0.95982 0.18100 5 .30 < .0001 1 MER 6
Parámetros Valor
Varianza Estimación 11.34679
Error estándar estimación 3.3685
AIC* 208.284
SBC* 213.2747
Numero de residuales 39
* AIC y SBC no incluyen determinante de la log.
Número de entrada 1
Parámetros DATO
Variable de entrada MER
Desplazamiento 6
Factor de regresión global 0.024909
Al correr el modelo ARIMA multivariado (MARIMA) mediante el programa SAS
licenciado por la UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA se encontró una
asociación entre el consumo de carbapenemicos y la presencia de resistencia
a estos medicamentos por parte de Klebsiella spp. (P de 0.03)
Este modelo nos predice que la resistencia de Klebsiella spp depende de su
carga de resistencia que traía de dos meses antes y del uso de los
48carbapenemicos en los 6 meses previos, cuando se hace la diferencia entre
los dos carbapenemicos estudiados en el modelo se obtiene que esta
resistencia de Klebsiella spp. Depende 0.02% del consumo de meropenem y
3.1% del consumo de ertapenem.
49DISCUSION
Debido a que el consumo de antimicrobianos lleva directamente al desarrollo
de resistencia bacteriana, el estudio de esta relación ha despertado gran
interés. (31) Se debe tener en cuenta que esta, es solo una de las variables, los
determinantes de la resistencia son múltiples y complejos, la transmisión
cruzada de microrganismos resistentes, el ingreso de pacientes con gérmenes
resistentes de la comunidad, el uso de alcohol glicerinado, la estructura
poblacional de las bacterias, son entre otras las variables que afectan en un
momento dado la resistencia bacteriana en una institución.
En medio de la preocupación por disminuir la resistencia bacteriana se ha
investigado la eficacia de las medidas de control de infecciones. El proyecto
SENIC por sus siglas en inglés de study on the efficacy of nosocomial infection
control, realizados entre los años 1970 y 1976, evaluó los programas de control
de infecciones en Estados Unidos de Norte América y determinó que solo se
pudo prevenir el 6% del total de 32% de infecciones que se podían prevenir.
(51) Gill describe en su trabajo sobre el impacto de las medidas de higiene de
manos en dos unidades de cuidados intensivos neonatales como el
cumplimiento de esta norma por parte del personal que labora dentro de ellas,
es capaz de reducir la tasa de colonización de microrganismos resistentes, de
1.6 a 0.8 de riesgo relativo cuando se implementó la medida.(52) Es de anotar
que a pesar que el grado de colonización disminuyo a la mitad, el número de
bacteriemias se mantuvo relativamente igual, además el 30.7 % de los
pacientes que fueron tamizados al ingreso ya tenían el microrganismo
resistente. Lo anterior nos muestra que las medidas de control son muy
efectivas cuando son aplicadas pero hay variables que no se encuentran
observadas por los equipos de control de infección y que posiblemente aún no
conocemos.
Este estudio muestra la repercusión en la sensibilidad de los microrganismos
que tiene el uso de los antimicrobianos. Específicamente la resistencia de
Klebsiella spp a carbapenemicos inducida por el uso de ertapenem a razón de
150 veces más que cuando se usa su comparador meropenem.
Esta asociación se ha realizado en gram negativos no fermentadores como
Pseudomonas aeruginosa, uno de los más importantes patógenos en
infecciones nosocomiales especialmente en neumonía asociada al ventilador,
(53) concluyendo que la resistencia a carbapenemes, se produce por una
combinación de varios mecanismos de resistencia, entre ellos la mutación
cromosómica, que determina la hiperprodución de betalactamasa y la
hiperexpresión de bombas de expulsión, la exposición previa a
carbapenemesha sido el principal factor asociado para que se genere este tipo
de resistencia.(54). También en Acinetobacter baumannii, otro patógeno
50nosocomial con gran resistencia a carbapenemes debido principalmente a la
relativa impermeabilidad de su membrana externa y a la exposición ambiental a
un gran reservorio de genes de resistencia, (55) se ha documentado
ampliamente que la exposición a carbapenemes es el principal factor de riesgo
para desarrollar resistencia a este grupo de antibióticos. (56)
Creemos que somos los primeros en cuantificar esta relación para Klebsiellap
spp, a través de la metodología de series de tiempo, que es el método cuasi
experimental más acertado para lograr este fin, presentando una asociación
contundente entre la resistencia a carbapenemicos y el uso de estos
medicamentos, demostrando que la presión por parte de ertapenem es por
mucho, muy superior a su contraparte meropenem.
Ertapenem tiene actividad marginal en contra de bacterias no fermentadoras:
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia,
Burkholderia cepacia con gran actividad en contra de Enterobacteriacea spp.
(49)Esto ha motivado una serie de estudios para determinar si el uso de
ertapenem produce resistencia cruzada con inducción de carbapenemasas en
estos gérmenes.
Graber encontró que después de la adición de ertapenem en un hospital de
veteranos de california, no hubo incremento en la resistencia en
Enterobacteriacae ni Pseudomonas spp.(45). Este estudio realizado en un solo
centro y utilizando análisis de series de tiempo de manera retrospectiva al igual
que el nuestro, no encuentra asociación entre la resistencia a los
carbapenemicos y la inducción de ertapenem, nosotros creemos que se debe,
a que solo analizaron un periodo de 3 meses, en este trabajo se aclara que la
presión del antibiótico debe permanecer por un mínimo de 6 meses en uso
para que se determine la relación, por lo cual consideramos que nuestro
estudio está arrojando datos nuevos debido a que nuestra serie de tiempo se
realizó de manera ininterrumpida por tres años y medio.
Eagye después del análisis retrospectivo en 25 hospitales reportó que durante
el seguimiento de 9 años donde progresivamente se incremento el uso de
ertapenem no hubo cambios en cuanto a la susceptibilidad de Pseudomonas
aeruginosa respecto a los años previos. (46) Este estudio se realizó con una
metodología adecuada usando tasas de densidades para imipenem,
meropenem y doripenem que denominaron colectivamente UDR-C y tasas de
densidades para ertapenem que denominaron UDR-E, se recogieron los datos
para cada año, en cada uno de los hospitales, de la dosis diaria definida de los
carbapenemicos y los datos de resistencia de Pseudomonas spp y se
analizaron por un modelo de mezcla de repetición de medida llamado ANOVA
para explorar la relación entre la susceptibilidad de Pseudomonas spp y el uso
de ertapenem, año por año, teniendo en cuenta que durante los 3 primeros
años no se uso ertapenem en ninguno de los centros.
51Una de las bondades de ertapenem, es su inactividad contra Pseudomonas
spp y Acinetobacter spp, lo que ha permitido ser el carbapenemico de
preferencia por los clínicos, cuando se documenta una enterobacteria BLEES,
se ha establecido con contundencia que ertapenem no presiona resistencia a
los carbapenemicos en no fermentadores, así también lo demuestra en su
trabajo en el laboratorio de monitorización de resistencia en Londres el Doctor
David Livermore, donde tampoco encuentra presión selectiva relevante por
parte de ertapenem en Pseudomonas spp. (57) este trabajo evalúa la
contraparte de este beneficio, como se sabe ningún antibiótico es inocuo en el
en la ecología de las bacterias, la respuesta al uso de ertapenem, es la presión
en enterobacterias, haciéndolas resistentes a los carbapenems.
Hay estudios que van más allá y proponen incluso una mejoría en la
susceptibilidad a imipenem por parte Pseudomonas aureginosa cuando se usa
ertapenem (47) posiblemente en relación la reducción de ciprofloxacino (49) o
que hay reducción en la frecuencia de presentación de Acinetobacter spp. Y
Pseudomonas spp. Cuando se incrementa el uso de ertapenem. (48) Esta
afirmación nos lleva a discutir el costo de tener cada uno de los germenes
resistentes a carbapenemes en cuestión.
Kathryn, publicó en 2009 su estudio acerca de factores de riesgo para adquirir
Pseudomonas resistente y hace también un análisis de costos comparando
pacientes infectados Pseudomonas aeruginosa altamente resistente a
meropenem Vs sensible e infección por no Pseudomonas. La mortalidad se
reduce de 31% con Pseudomonas resistente a 15% con Pseudomonas
sensible y a un 9% cuando el paciente tenia infección por otra bacteria
diferente a Pseudomonas. Los costos en días de estancia también varían, de
30 días en promedio para Pseudomonas resistente a 16 días para
Pseudomonas sensible y 10 días para los que no tenían infección por
Pseudomonas. Los costos en dinero fueron de 88.425 Vs 28.620 y 22605
dólares, respectivamente. (58)
Para Acinetobacter la resistencia a carbapenemes se asocia con una mayor
gravedad clínica y mayor numero de complicaciones, en el estudio de
Hernandez, realizado en Murcia España se determinó que la mortalidad global
por infección por este germen fue del 49,3% y una mortalidad atribuible
directamente a la infección y no a las comorbilidades del 10,39% tras las
primeras 72 horas tras el aislamiento. Con un aumento de la estancia en UCI
de 5 días y un aumento global de la hospitalización de 18 días en promedio.
(59)
Bratu reportó mortalidad atribuible a Klebsiella pneumoniae KPC a los 14 días
en infecciones bacteriemicas de 47% (60). Y Woodford lo hace en pacientes
con cultivo positivo Klebsiella pneumoniae KPC en 57% dentro de los 30 días
siguientes al hallazgo microbiológico. Pero fue Leanne quien analizando 56
52casos de pacientes con Klebsiella pneumoniae KPC y 863 pacientes control
encontró un OR para mortalidad de 3.60 con IC 95% entre 1.87 – 6.91.
Planteando la alta mortalidad asociada a este germen. (62)
Nuestro estudio fue planeado para encontrar esta asociación de resistencia por
uso de ertapenem, en toda la familia Enterobacteriacea desafortunadamente el
número de casos de resistencia a carbapenemes reportados en las otras
enterobacterias diferentes a Klebsiella spp, no nos permitió correr el modelo de
series de tiempo, como lo explicamos en la metodología, por lo cual no
estamos en posición de descartar que esta asociación se presente cuando la
muestra de casos sea mayor, debido a que ertapenem es sustrato directo y el
antibiótico de elección preferido para el tratamiento de enterobacterias
resistentes. En este caso la asociación de resistencia a carbapenemes de 3.1%
debido al uso de ertapenem se podría generalizar a toda la familia de
enterobacterias haciendo que este hallazgo prenda las alarmas de manera
mucho más llamativa.
Con lo anterior nos damos cuenta que la discusión del uso de ertapenem
hospitalario se ha centrado en falta de actividad en contra de gérmenes no
fermentadores realzando, sus beneficios, pero hasta ahora al parecer somos
los primeros en valorar ertapenem intrahospitalario y el incremento en la
resistencia a carbapenemicos por parte de Klebsiella spp.
Como se dijo al comienzo de la discusión el uso de antibióticos lleva
indefectiblemente a la resistencia bacteriana en mayor o menor medida, son
estos estudios de vigilancia los que ayudan a los clínicos en la toma de
decisiones para ajustar políticas de control en un hospital en particular, aquí
planteamos un hallazgo novedoso acerca de la cuantificación de la presión que
supone el uso de ertapenem frente a su comparador meropenem y
planteanteando la discusión de la carga en mortalidad, estancia hospitalaria y
dinero de la resistencia de Klebsiella spp causada principalmente por
ertapenem versus la resistencia de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter
baumanii causada exclusivamente por meropenem en el caso de los dos
antibióticos sometidos a estudio en este proyecto.
53CONCLUSION
La resistencia de Klebsiella spp a los carbapenemicos depende de la
carga de resistencia que traía de dos meses antes y del uso de los
carbapenemicos en los 6 meses previos, cuando se hace la diferencia
entre los dos carbapenemicos estudiados en el modelo, se obtiene que
la resistencia de Klebsiella spp. depende en 0.02% del consumo de
meropenem y de 3.1% del consumo de ertapenem. Lo que permite
concluir que hay una asociación entre el uso de ertapenem y la
presencia de carbapenemasas en Klebsiella spp, la cual es 150 veces
mayor a la asociada al uso de meropenem.
Esta es asociación es un conocimiento nuevo y de gran importancia para
los clínicos encargados del uso de antibióticos y del control de la
resistencia bacteriana en los diferentes hospitales, según la amplia
revisión que soporta el marco teórico de este documento, esta
asociación no se ha realizado antes en ninguna parte del mundo, y este
trabajo es el primero en establecer que el aumento del consumo
intrahospitalario de ertapenem presiona la aparición de resistencia a
carbapenemicos, 150 veces por encima de Meropenem en Klebsiella
spp.
Por lo anterior la recomendación del grupo investigador de este proyecto
es desaconsejar el uso de ertapenemdentro de los hospitales y que de
ser necesario, se realice primordialmente de forma extrahospitalaria si se
desea controlar la resistencia a carbapenemicos en la Klebsiella spp. Y
en otras enterobacterias.
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