Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad del compromiso pulmonar intersticial en enfermedades del tejido conectivo en una cohorte de pacientes colombianos
Autor: Pertuz Charris, Neil Smith
Asesor: Iglesias Gamarra, Antonio de Jesús (Thesis advisor)
Fecha: 2014
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo (ETC) es una complicación asociada por el papel autoinmune inflamatorio característico de este tipo de patologías. La frecuencia de EPI en ETC es variable, siendo más frecuente como complicación en Esclerosis sistémica con patrón de Neumonía Intersticial No específica, en Artritis Reumatoide patrón de Neumonía Intersticial Usual, en Sindrome de Sjögren la Neumonía Intersticial No específica, en Dermato/Polimiositis la Neumonía Intersticial No específica y en LES la Neumonitis lúpica. El pronóstico es mejor en ETC comparado con Neumonía Intersticial Idiopática.  Objetivos: Determinar la frecuencia, características clínicas y serológicas, patrón radiológico y severidad de los pacientes con compromiso pulmonar intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en una cohorte de pacientes colombianos. Metodología: Estudio de Corte transversal en una población de pacientes Colombianos. Se evaluaron pacientes y sus historias clínicas en la Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia del Hospital San Carlos y Hospital El Tunal de Bogotá con Enfermedad Pulmonar Intersticial con criterios clasificatorios para ETC según el Colegio Americano de Reumatología (ACR).  El análisis de la información se realizó utilizando Software estadístico STATA 12.0. Las variables continuas con distribución normal se describieron con medias. Utilizamos las pruebas t de Student, ANOVA y pruebas no paramétricas para la comparación de variables según fue apropiado. Se usó la prueba exacta de Fisher’s o el chi-2 para determinar la fuerza de asociación entre las variables de interés (características clínicas, serología e imagenología). Si la frecuencia esperada en alguna de las celdas era menor de 5 se utilizó la prueba exacta de Fisher´s. Se calculó el OR y el intervalo de confianza como medida epidemiológica de la asociación. Un valor de P menor de 0.05 se consideró como significante.  Resultados:  Se evaluaron 71 pacientes con EPI asociada a ETC: 84.5% mujeres, de raza mestiza (100%), con media de edad 53,3 años y media de duración de la enfermedad 6,5 años. Enfermedad con mayor frecuencia de EPI fue Esclerosis sistémica (63,4%): variedad Difusa (35,2%), variedad limitada (28,1%), A.R (9,85%), Dermato/Polimiositis (9,85%), Sindrome de Sjögren y LES en un 8,45% respectivamente. La manifestación clínica más frecuente fue Disnea (76,0%). La confiabilidad interobservador de la lectura del patrón radiológico (TACAR) de tórax realizada por radiólogo y neumólogo fue índice de Kappa: 0,84. El patrón más frecuentemente observado fue NINE: 45%, NIU: 29,6%, NIL: 8,45%, Neumonitis Lúpica: 8,45%, Neumonía Organizada: 4,2%, Bronquiolitis Respiratoria: 2,81% y Daño Alveolar Difuso en 1,4%. El 60% de los casos de Esclerosis Sistémica tenían NINE y el 35,6% NIU. DLCO alterada en el 61,9%; El patrón restrictivo en un 42,3%. Hipertensión Pulmonar secundaria a EPI en el 46,5%. Asociaciones como ANAs patrón moteado con disnea (P= 0.008) y con el tipo de patrón radiológico para NIU y NINE (Pearson chi2= 45.0782; P=0.006). Los anticuerpos anti-SCL-70 asociados con Infiltrado intersticial reticular (Pearson chi2= 4.2027; P=0.040), patron de panal de abejas (Pearson chi2= 4.1722; P= 0.041) y bronquiectasias, Pearson chi2=7.7196; P= 0.005. [OR: 6,47 (IC 95%: 1,28 – 35,29)].  Conclusión: El compromiso pulmonar en ETC es muy frecuente, principalmente la enfermedad pulmonar intersticial que puede progresar a insuficiencia respiratoria cuando se ha alcanzado una etapa fibrótica irreversible. El patrón radiológico de Neumonía Intersticial No específica es el más frecuente seguido del patrón de Neumonía Intersticial Usual. La patología pulmonar intersticial puede pasar desapercibida si no se sospecha ni se hace el abordaje diagnóstico adecuado

Frecuencia, características clínicas,
serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en
Enfermedades del Tejido Conectivo en una
cohorte de pacientes Colombianos
Neil Smith Pertuz Charris
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2014Frecuencia, características clínicas,
serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en
Enfermedades del Tejido Conectivo en una
cohorte de pacientes Colombianos
Neil Smith Pertuz Charris
Código: 274619
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de: Especialista en Reumatología
Director:
Dr. Gerardo Quintana López M.D
Codirector:
Dr. Antonio Iglesias Gamarra M.D
Línea de Investigación:
Enfermedades del Tejido Conectivo
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2014“A mi esposa Marilyn e hija Marianella
porque a través de la distancia y el sacrificio
vivido durante este tiempo de estudio fueron
apoyo e impulso para lograr los objetivos,
demostrando que lo importante en una familia
es el Amor y la Unidad”.
“Sólo podemos inculcar principios, poner al
estudiante en el camino correcto, darle forma,
enseñarle a estudiar, para que pueda
discernir entre lo esencial y lo que no lo es”.
Sir William Osler.Agradecimientos
Agradecimientos al Dr. Gerardo Quintana López, Dr. Federico Rondón, Dr. Antonio
Iglesias, y Dra. Diana Gil Calderón por su supervisión y consejos para la realización del
presente estudio.
Agradecimientos a mis compañeros de Especialización de Reumatología Dra. Kelly
Patricia Vega Castro y Dr. Carlos Arteaga Unigarro por su interés y colaboración en el
reclutamiento de los pacientes.
Agradecimientos al Dr. Juan Pablo Camargo por la valoración de las Tomografías de Alta
Resolución del presente estudio.Resumen y Abstract IX
Resumen
Introducción: La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociada a Enfermedades del
Tejido Conectivo (ETC) es una complicación asociada por el papel autoinmune
inflamatorio característico de este tipo de patologías. La frecuencia de EPI en ETC es
variable, siendo más frecuente como complicación en Esclerosis sistémica con patrón de
Neumonía Intersticial No específica, en Artritis Reumatoide patrón de Neumonía
Intersticial Usual, en Sindrome de Sjögren la Neumonía Intersticial No específica, en
Dermato/Polimiositis la Neumonía Intersticial No específica y en LES la Neumonitis
lúpica. El pronóstico es mejor en ETC comparado con Neumonía Intersticial Idiopática.
Objetivos: Determinar la frecuencia, características clínicas y serológicas, patrón
radiológico y severidad de los pacientes con compromiso pulmonar intersticial en
Enfermedades del Tejido Conectivo en una cohorte de pacientes colombianos.
Metodología: Estudio de Corte transversal en una población de pacientes Colombianos.
Se evaluaron pacientes y sus historias clínicas en la Unidad de Reumatología de la
Universidad Nacional de Colombia del Hospital San Carlos y Hospital El Tunal de Bogotá
con Enfermedad Pulmonar Intersticial con criterios clasificatorios para ETC según el
Colegio Americano de Reumatología (ACR).
El análisis de la información se realizó utilizando Software estadístico STATA 12.0. Las
variables continuas con distribución normal se describieron con medias. Utilizamos las
pruebas t de Student, ANOVA y pruebas no paramétricas para la comparación de
variables según fue apropiado. Se usó la prueba exacta de Fisher’s o el chi-2 para
determinar la fuerza de asociación entre las variables de interés (características clínicas,
serología e imagenología). Si la frecuencia esperada en alguna de las celdas era menor
de 5 se utilizó la prueba exacta de Fisher´s. Se calculó el OR y el intervalo de confianzaX Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad del
Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en una
cohorte de pacientes Colombianos
como medida epidemiológica de la asociación. Un valor de P menor de 0.05 se consideró
como significante.
Resultados:
Se evaluaron 71 pacientes con EPI asociada a ETC: 84.5% mujeres, de raza mestiza
(100%), con media de edad 53,3 años y media de duración de la enfermedad 6,5 años.
Enfermedad con mayor frecuencia de EPI fue Esclerosis sistémica (63,4%): variedad
Difusa (35,2%), variedad limitada (28,1%), A.R (9,85%), Dermato/Polimiositis (9,85%),
Sindrome de Sjögren y LES en un 8,45% respectivamente. La manifestación clínica más
frecuente fue Disnea (76,0%). La confiabilidad interobservador de la lectura del patrón
radiológico (TACAR) de tórax realizada por radiólogo y neumólogo fue índice de Kappa:
0,84. El patrón más frecuentemente observado fue NINE: 45%, NIU: 29,6%, NIL: 8,45%,
Neumonitis Lúpica: 8,45%, Neumonía Organizada: 4,2%, Bronquiolitis Respiratoria:
2,81% y Daño Alveolar Difuso en 1,4%. El 60% de los casos de Esclerosis Sistémica
tenían NINE y el 35,6% NIU. DLCO alterada en el 61,9%; El patrón restrictivo en un
42,3%. Hipertensión Pulmonar secundaria a EPI en el 46,5%. Asociaciones como ANAs
patrón moteado con disnea (P= 0.008) y con el tipo de patrón radiológico para NIU y
NINE (Pearson chi2= 45.0782; P=0.006). Los anticuerpos anti-SCL-70 asociados con
Infiltrado intersticial reticular (Pearson chi2= 4.2027; P=0.040), patron de panal de abejas
(Pearson chi2= 4.1722; P= 0.041) y bronquiectasias, Pearson chi2=7.7196; P= 0.005.
[OR: 6,47 (IC 95%: 1,28 – 35,29)].
Conclusión: El compromiso pulmonar en ETC es muy frecuente, principalmente la
enfermedad pulmonar intersticial que puede progresar a insuficiencia respiratoria cuando
se ha alcanzado una etapa fibrótica irreversible. El patrón radiológico de Neumonía
Intersticial No específica es el más frecuente seguido del patrón de Neumonía Intersticial
Usual. La patología pulmonar intersticial puede pasar desapercibida si no se sospecha ni
se hace el abordaje diagnóstico adecuado.
Palabras Claves: Enfermedad Pulmonar Intersticial, Enfermedades del Tejido
Conectivo, Neumonía Intersticial No Específica, Neumonía Intersticial Usual.Resumen y Abstract XI
Abstract
Background: Interstitial lung disease (ILD) associated with Connective Tissue Diseases
(CTD) is a complication associated with the characteristic autoimmune inflammatory role
of this type of pathology. The frequency of ILD in CTD is variable, being more frequently
as a complication of Systemic Sclerosis with pattern of nonspecific interstitial pneumonia,
in Rheumatoid Arthritis is the Usual Interstitial Pneumonia pattern, in Sjögren's Syndrome
No specific Interstitial Pneumonia, in Dermato/Polymyositis is the Non-specific interstitial
Pneumonia and SLE and Lupus Pneumonitis. The prognosis is better in CTD compared
with Idiopathic Interstitial Pneumonia.
Objectives: To determine the frequency, clinical, serological, radiological pattern and
severity of patients with interstitial lung involvement in Connective Tissue Disease in a
cohort of Colombian patients.
Methods: Cross-section of a population of Colombian patients. Patients and their medical
records were evaluated in the Rheumatology Unit of the National University of Colombia
in the San Carlos Hospital and Tunal Bogota Hospital with Interstitial Lung Disease with
CTD classification criteria according to the American College of Rheumatology.
The data analysis was performed using STATA 12.0 statistical software. Continuous
variables with normal distribution were described in stockings. We used Student's t test,
ANOVA and nonparametric tests for comparing variables as appropriate. The Fisher's
exact test or chi-2 to determine the strength of association between the variables of
interest (clinical, serological and imaging) was used. If the expected frequency in any cell
was less than 5, the Fisher's exact test was used. The OR and confidence interval as an
epidemiologic measure of association was calculated. A P value less than 0.05 was
considered significant.
Results: Seventy-one patientes with ILD associated with CTD were evaluated: 84.5%
female, mestiza-race (100%) with mean age 53.3 years and mean disease duration 6.5
years. Disease more frequently ILD was Systemic Sclerosis (63.4%): Diffuse variety
(35.2%), Limited variety (28.1%), Rheumatoid Arthritis (9.85%), Dermato/Polymyositis
(9.85%), Sjögren's Syndrome and SLE 8.45% respectively. The most common clinical
manifestation was dyspnea (76.0%). The interobserver reliability of the radiographic
pattern reading (HRCT) of the chest by radiologist and pulmonologist was Kappa: 0.84.
Most frequently observed pattern was NINE: 45%, NIU: 29.6% NIL 8.45%, LupusXII Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad del
Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en una
cohorte de pacientes Colombianos
pneumonitis: 8.45%, Organized Pneumonia: 4.2% Respiratory Bronchiolitis: 2.81% and
Alveolar Damage Diffuse 1.4%. Sixty percent of cases of Systemic Sclerosis had NSIP
and 35.6% UIP. DLCO altered in 61.9%; The restrictive pattern in 42.3%. Pulmonary
Hypertension secondary to EPI in 46.5%. Associations such as ANA speckled pattern
with dyspnea (p= 0.008) and the type of radiological pattern for UIP and NSIP (Pearson
chi2 = 45.0782; P= 0.006). The anti-SCL-70 antibodies associated with reticular interstitial
infiltrate (Pearson chi2 = 4.2027; P= 0.040), honeycomb pattern (Pearson chi2 = 4.1722;
P = 0.041) and bronchiectasis, Pearson chi2 = 7.7196; P = 0.005. [OR: 6.47 (95% CI 1.28
to 35.29)].
Conclusion: Pulmonary involvement in CTD is very frequent, especially interstitial lung
disease that may progress to respiratory failure when it has reached an irreversible
fibrotic stage. The radiological pattern No specific Interstitial Pneumonia is the most
common pattern followed Usual Interstitial Pneumonia. Interstitial lung disease may be
missed if not suspected nor do the proper diagnostic approach.
Keywords: Interstitial Lung Disease, Connective Tissue Diseases, Non-specific
Interstitial pneumonia, Usual Interstitial Pneumonia.Contenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ......................................................................................................................... IX
Lista de figuras ........................................................................................................... XVV
Lista de tablas ............................................................................................................. XVI
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Marco teórico ............................................................................................................... 3
1.1. Definición ............................................................................................................... 3
1.2. Epidemiología ........................................................................................................ 3
1.3. Clasificación de las Neumonías Intersticiales ......................................................... 4
1.4. Patogénesis ........................................................................................................... 5
1.4.1. Inflamación ......................................................................................................... 5
1.4.2. Células Efectoras ............................................................................................. 6
1.4.3. Daño Epitelial ................................................................................................... 7
1.4.4. Autoanticuerpos ............................................................................................... 7
1.4.5. Inmunidad innata y adquirida ............................................................................ 7
1.4.6. Genética ........................................................................................................... 8
1.5. Evaluación Clínica: ................................................................................................ 8
1.5.1. Síntomas Respiratorios .................................................................................... 8
1.5.2. Otros Sistemas ................................................................................................. 9
1.5.3. Examen físico ................................................................................................. 10
1.5.4. Pruebas Serológicas ...................................................................................... 10
1.5.5. TACAR ........................................................................................................... 11
1.5.6. Pruebas de Función Pulmonar ....................................................................... 15
1.5.7. Lavado Broncoalveolar ................................................................................... 16
1.5.8. Histopatología y correlación Tomográfica ....................................................... 16
1.6. Enfermedades Específicas .................................................................................. 19
1.6.1. Esclerosis Sistémica ....................................................................................... 19
1.6.2. Artritis Reumatoide ......................................................................................... 23
1.6.3. Dermatomiositis y Polimiositis ........................................................................ 25
1.6.4. Sindrome de Sjögren ...................................................................................... 27
1.6.5. Neumonitis Lúpica .......................................................................................... 28
1.6.6. Enfermedad Pulmonar Intersticial Crónica en Lupus ...................................... 29
1.7. Pronóstico ............................................................................................................ 30
2. Planteamiento del problema y justificación ......................................................... 31
3. Objetivos del trabajo e impacto esperado ............................................................ 33XIV Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombiano
3.1 Objetivo general ................................................................................................ 33
3.2 Objetivos específicos ........................................................................................ 33
3.3 Resultados esperados ...................................................................................... 33
3.4 Impacto esperado ............................................................................................. 34
4. Metodología .............................................................................................................37
4.1 Diseño .............................................................................................................. 37
4.2 Población .......................................................................................................... 37
4.3 Criterios de inclusión ......................................................................................... 37
4.4 Criterios de exclusión ........................................................................................ 38
4.5 Métodos ............................................................................................................ 38
4.6 Variables clínicas de medición .......................................................................... 40
4.7 Variables paraclínicas de medición ................................................................... 40
4.8 Instrumento de registro ..................................................................................... 40
4.9 Análisis estadístico ........................................................................................... 40
4.10 Costos y financiación ........................................................................................ 41
4.11 Métodos ............................................................................................................ 41
5. Resultados ..............................................................................................................43
6. Discusión .................................................................................................................51
Anexos A: Formulario recolección de datos ...............................................................55
Anexo B: Formulario recolección de datos.................................................................57
Anexo C. Archivo Tomográfico .....................................................................................58
Bibliografía .....................................................................................................................61Contenido XV
Lista de figuras
Pág.
Figura 1. Frecuencia de Enfermedad Pulmonar Intersticial asociada a ETC. 44
Figura 2. Características clínicas de de los pacientes con Enfermedad Pulmonar
Intersticial asociada a ETC. 45
Figura 3. Frecuencia de Patrón Radiológico de Neumonía Intersticial asociada a ETC.47Contenido XVI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1: Frecuencia de Neumonías Intersticiales asociadas a Enfermedades
4
del Tejido Conectivo.
Tabla 2: Clasificación actual de las Neumonías Intersticiales
5
Idiopáticas. Correspondencia del patrón histológico con el cuadro clínico.
11
Tabla 3: Test de Autoanticuerpos asociados con Enfermedad Pulmonar Intersticial
Tabla 4: Presentación Radiológica de las neumonías intersticiales asociadas a
14
las Enfermedades del Tejido Conectivo.
Tabla 5: Características Demográficas de los pacientes con Neumonía
43
Intersticial asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo.
Tabla 6: Frecuencia de Autoanticuerpos de los pacientes con Enfermedades del
46
Tejido Conectivo y Enfermedad Pulmonar Intersticial.
49
Tabla 7. Asociación entre Disnea y Autoanticuerpos.
49
Tabla 8. Asociación entre ANAs y Patrón radiológico en TACAR de Tórax.
50
Tabla 9. Asociación de anticuerpos anti-SCL-70 e Infiltrado Intersticial Reticular
50
Tabla 10. Asociación de anticuerpos anti-SCL-70 y Panal de abejas.
50
Tabla 11. Asociación de anticuerpos anti-SCL-70 y Bronquiectasias.Contenido XVII
Lista de Símbolos y abreviaturas
Abreviatura Término
EPI Enfermedad Pulmonar Intersticial
TACAR Tomografía axial computarizada de alta resolución
ETC Enfermedad del Tejido Conectivo
EPI-ETC Enfermedad Pulmonar Intersticial asociada a Enfermedad
del Tejido Conectivo.
SSc Esclerosis Sistémica
AR Artritis Reumatoide
DM/PM Dermatomiositis/Polimiositis
LES Lupus Eritematoso Sistémico
NINE Neumonía Intersticial No Específica
NIU Neumonía Intersticial Usual
DAD Daño Alveolar Difuso
NOC Neumonía Organizada
NIL Neumonía Intersticial Linfoide
NID Neumonía Intersticial Descamativa
EULAR Liga Europea contra el Reumatismo
EMTC Enfermedad Mixta del Tejido ConectivoXVIII Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombiano
BR-EPI Bronquiolitis Respiratoria asociada a Enfermedad Pulmonar
Intersticial.
DTPA Dietil-n-triamina-penta-acetato
TGF-β Factor de crecimiento Transformante-β
RNP Ribonucleoproteínas
CTGF Factor de Crecimiento de Tejido Conectivo
IRF5 Factor Regulador de Interferón tipo 5
IL-6 Interlequina-6
ANAs Anticuerpos Antinucleares
Anti-CCP Anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado
Anti-Ro Anticuerpos Anti-Ro ó Anticuerpos anti-SSA
Anti-La Anticuerpos Anti-La o Anticuerpos anti-SSB
Anti-SCL-70 Anticuerpos anti-Topoisomerasa
Anti-RNP Anticuerpos Anti-Ribonucleoproteínas
Anti-JO1 Anticuerpos Anti-JO1
Anti-DNA Anticuerpos contra el ADN
DLCO Capacidad de Difusión del Monóxido de Carbono
IPC Índice Compuesto Fisiológico
CVF Capacidad Vital Forzada
VEF1 Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo
VEF1/CVF Relación del Volumen Espiratorio Forzado en el primer
segundo sobre la Capacidad Vital Forzada.
BAL Lavado Broncoalveolar
lcSSc Esclerosis Sistémica Variedad Limitada
dcSSc Esclerosis Sistémica Variedad DifusaContenido XIX
PSAP Presión sistólica de arteria Pulmonar
HTP Hipertensión arterial Pulmonar
TNF-alfa Factor de Necrosis Tumoral-alfa
Anti-CD20 Anticuerpos anti-CD-20
Anti-PL12 Anticuerpos anti-alanil-ARNt sintetasa
ENAS Antígenos Extractables Nucleares
ELISA Inmunoensayo asociado a Enzimas
ACR Colegio Americano de ReumatologíaIntroducción
El término enfermedad pulmonar intersticial (EPI) se utiliza para describir un grupo
heterogéneo de alteraciones del parénquima pulmonar que comparten manifestaciones
clínicas, radiológicas y patológicas en común. La enfermedad pulmonar intersticial en sus
diversas formas puede ser asintomática, pero puede ser detectada por tomografía axial
computarizada de alta resolución (TACAR) de tórax o pruebas de función pulmonar. Las
formas fibrosantes de enfermedad pulmonar intersticial son a menudo incurables, y se
asocian con una morbilidad y mortalidad significativas. La frecuencia de EPI en
Enfermedades del Tejido Conectivo (ETC) varía dependiendo de la selección y los
métodos utilizados para la detección de los pacientes. En general, la prevalencia parece
ser más alta de lo que se pensaba anteriormente. La presentación clínica es variable,
desde tos a dolor pleurítico y disnea progresiva. En algunos pacientes, la enfermedad
pulmonar intersticial puede ser la forma de presentación que precede a la enfermedad
reumática, mientras que en otros los síntomas reumáticos son anteriores a EPI. El
reconocimiento precoz del compromiso pulmonar en estos pacientes es importante para
iniciar la terapia apropiada [1].
La enfermedad pulmonar intersticial asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo (EPI-
ETC) requiere del manejo multidisciplinarios de Reumatólogos y Neumólogos. La
experiencia de una clínica de EPI-ETC en Brigham y el Hospital de Mujeres de Boston,
MA, EE.UU., indica que, después de la evaluación combinada tanto por un Neumólogo y
un Reumatólogo, el 50% de los pacientes remitidos con sospecha inicial de Fibrosis
pulmonar idiopática cambiaron su diagnóstico a una enfermedad pulmonar intersticial
asociada a Enfermedad del Tejido Conectivo [2].2 Introducción
La EPI se subdivide en Neumonía intersticial idiopática (de las cuales la fibrosis pulmonar
idiopática es un subconjunto), y Enfermedades difusas del parénquima pulmonar, que
puede ser secundaria a una variedad de exposiciones ocupacionales o ambientales, o
como se discute en la presente revisión puede complicar múltiples Enfermedades del
Tejido Conectivo (ETC). Estas enfermedades incluyen Esclerosis Sistémica (SSc), donde
EPI se produce en la mayoría de los pacientes, Artritis Reumatoide (AR),
Dermatomiositis/Polimiositis (DM/PM), Síndrome de Sjögren, Lupus eritematoso
Sistémico (LES), Enfermedad del tejido conectivo indiferenciado y Enfermedad mixta,
donde la enfermedad pulmonar intersticial es una complicación menos frecuente [3].
La patología subyacente en EPI-ETC está dominada por la inflamación o fibrosis, o una
combinación de ambos con radiología y patrones histopatológicos distintos. Estos
patrones son la neumonía intersticial no específica (NINE), Neumonía intersticial usual
(NIU), Neumonía intersticial Descamativa, Neumonía organizada criptogénica, Daño
alveolar difuso (DAD), Neumonía intersticial aguda y la Neumonía intersticial linfocítica
(NIL) [1].
En esta investigación determinamos la frecuencia, características clínicas, serológicas,
patrón radiológico y severidad en una cohorte de pacientes colombianos con
Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo que asisten a
la Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia.1. Marco teórico
1.1. Definición
Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas son una manifestación pulmonar
frecuente de las ETC, con patrones histológicos y radiológicos parecidos a las formas
idiopáticas. El intersticio incluye el espacio entre las membranas epitelial y la membrana
basal endotelial y son los sitios principales de lesiones en Neumonía Intersticial. Sin
embargo, con frecuencia estos trastornos afectan no sólo el intersticio, sino también los
espacios aéreos, vías aéreas periféricas, y vasos junto con su respectivos revestimientos
epitelial y endoteliales [3].
1.2. Epidemiología
La epidemiología de la enfermedad parenquimatosa pulmonar en el contexto de enfermedad
autoinmune es difícil de determinar por varias razones: primero, los criterios clasificatorios
para las enfermedades no siempre son definidos y muchos criterios tienen limitaciones en
especificidad o sensibilidad. Además los síndromes de Overlap y enfermedad del tejido
conectivo indiferenciado plantean un desafío diagnóstico y epidemiológico [6].
La frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial asociada a Enfermedades del tejido
conectivo varían según la selección de pacientes y los métodos usados para la detección. En
general, la prevalencia parece ser más alta de lo que anteriormente se creía [1]. Un estudio
realizado por la liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) sobre esclerosis sistémica,
reveló en una cohorte de 3656 pacientes que la enfermedad pulmonar intersticial ocurrió en
el 53% de los casos con esclerosis sistémica variedad difusa y en el 35% de casos con
esclerosis sistémica variedad limitada [7]. La enfermedad pulmonar intersticial en Artritis
Reumatoide puede presentarse en un 20 a 30% de pacientes pero la prevalencia reportada
varia dependiendo de los criterios diagnósticos usados [8]. En Sindrome de Sjögren
aproximadamente el 25% de los pacientes desarrollan enfermedad pulmonar intersticial [9].4 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
En Dermatomiositis/Polimiositis, la incidencia reportada varía del 20 al 54% [10]. Por último
en LES la enfermedad pulmonar intersticial difusa o pneumonitis crónica ocurre en el 3 al 8%
de los pacientes [11]. La frecuencia de aparición de las Neumonías Intersticiales Idiopáticas
en cada una de las conectivopatías se resume en la Tabla 1.
Tabla 1. Frecuencia de Neumonías Intersticiales asociadas a Enfermedades del Tejido
Conectivo.
ENFERMEDAD REUMATICA FRECUENCIA DE COMENTARIO
EPI (%)
Esclerosis Sistémica 45 Más común en enfermedad difusa
y Anticuerpos anti-Topoisomerasa
Artritis Reumatoide 20-30 Riesgo incrementado con
tabaquismo
Polimiositis/Dermatomiositis 20-50 Más común con anticuerpos anti-
sintetasa
S. Sjögren > 25 -
LES 2-8 Usualmente con enfermedad
multisistémica
EMTC 20-60 -
Fuente: Castelino and Varga Arthritis Research & Therapy 2010, 12:213
1.3. Clasificación de las Neumonías Intersticiales
Las neumonías intersticiales asociadas a ETC, se catalogan según la clasificación de
consenso de las Neumonías Intersticiales Idiopáticas (NII) de la ATS/ERS 2002, son
resumidas en laTabla 2 [3].
De todas ellas, las que con mayor frecuencia se asocian a las conectivopatías son la
Neumonía Intersticial no Específica (NINE) y la Neumonía Intersticial Usual (NIU),
comunes en la Esclerosis sistémica (SSc) y en la Artritis Reumatoide (AR), respectivamente.
La Neumonía Organizada se presenta también con frecuencia en las ETC, generalmente
asociada a otros patrones histológicos de neumonía intersticial. La Neumonía intersticial
linfoide (NIL) se asocia al síndrome de Sjögren (SS). El patrón histológico de Daño alveolar
difuso (DAD) se observa en las exacerbaciones agudas de la fibrosis pulmonar y en la
neumonitis lúpica. La Neumonía intersticial descamativa (NID) no tiene una clara relación
con las conectivopatías, aunque se ha descrito de forma ocasional relacionada con la
Artritis Reumatoide [4].Marco teórico 5
Cada una de estas entidades se define por un patrón histológico determinado, si bien
este no corresponde con un patrón radiológico suficientemente definido, que permita al
radiólogo realizar un diagnóstico de certeza, exceptuando la fibrosis pulmonar con patrón
de NIU en TACAR. El enmascaramiento de los hallazgos por TACAR entre las distintas
entidades hace necesaria la biopsia quirúrgica para el diagnóstico de certeza [12].
Tabla 2. Clasificación actual de las Neumonías Intersticiales Idiopáticas.
Correspondencia del patrón histológico con el cuadro clínico.
ABREVIATURA PATRON HISTOLOGICO DIAGNOSTICO CLINICO
NIU Neumonía Intersticial Usual Fibrosis Pulmonar Idiopática
NINE Neumonía Intersticial No específica Neumonía Intersticial No específica
NOC Neumonía Organizada Neumonía Organizada Criptogénica
DAD Daño alveolar Difuso Neumonía Intersticial Aguda
BR-EPI Bronquiolitis respiratoria Bronquiolitis respiratoria
Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial descamativa
NID Neumonía Intersticial Linfoide Neumonía Intersticial Linfoide
NIL
Fuente: modificado de American Thoracic Society/European Respiratory Society.[2]
1.4. Patogénesis
La patogénesis de la fibrosis en ETC implica múltiples tipos de células y la interacción
entre los diversos componentes celulares probablemente determina el patrón y la
gravedad de la fibrosis. Los mecanismos patogénicos importantes propuestos en el
desarrollo de EPI-ETC son: Inflamación, células efectoras, daño epitelial, inmunidad
innata y adquirida, autoanticuerpos y predisposición genética [13].
1.4.1. Inflamación
Uno de los primeros eventos en la patogénesis de EPI-ETC es la inflamación, lo que
conduce a la afluencia de células inflamatorias en los espacios aéreos intersticiales y
alveolares, ocurriendo también daño epitelial asociado y los estudios sugieren que el grado6 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
de daño epitelial alveolar en esta etapa es un determinante importante de la probabilidad de
progresión de la enfermedad [14].
Una variedad de métodos se han utilizado para evaluar la extensión del daño del epitelio
alveolar incluyendo el clearance de Dietil-n-triamina penta-acetato (DTPA) y los niveles
séricos de surfactante glicoproteína D o KL-6 [15]. La inflamación daña el tejido pulmonar
con pérdida de la arquitectura normal. Como resultado de la inflamación y el daño epitelial,
se activan los fibroblastos pulmonares intersticiales residentes que están normalmente
presentes en los espacios del tejido conectivo del pulmón que se encuentran en la pared
alveolar. Estos fibroblastos pulmonares residentes parecen ser activados a través de una
variedad de vías y mediadores, incluyendo las vías críticas dependientes del factor de
crecimiento transformante- β (TGF-β) para su función normal. Estas células regulan y
controlan otros procesos celulares que conducen al desarrollo de un microambiente
profibrótico en el tejido pulmonar dañado; una consecuencia de la activación de los
fibroblastos residentes es la activación y el reclutamiento de TGF-β activo desde el tejido
pulmonar [16].
Las infecciones, los factores ambientales o estímulos químicos para daño epitelial pulmonar y la
inflamación tiene un papel importante en la iniciación, la amplificación o la persistencia de estos
procesos y pueden determinar probablemente la progresión de la fibrosis pulmonar en ETC.
1.4.2. Células Efectoras
Las células efectoras en la fibrosis pulmonar son fibroblastos y miofibroblastos activados que
producen cantidades incrementadas de proteínas de matriz extracelular y colonizan las
cicatrices fibrogénicas dentro del pulmón. Esta población de fibroblastos y miofibroblastos
activados tienen tres fuentes potenciales que pueden ser altamente relevantes en el
desarrollo de fibrosis intersticial: fibroblastos intersticiales residentes o una subpoblación de
tales células, células progenitoras residentes en el pulmón, las cuales son una subpoblación
de fibroblastos pulmonares, y células progenitoras circulantes que son reclutadas hacia el
tejido pulmonar dañado [17].Marco teórico 7
1.4.3. Daño Epitelial
Un importante papel del daño epitelial es sugerido por estudios clínicos de pacientes con
fibrosis pulmonar asociada a ETC, especialmente esclerosis sistémica. Los niveles séricos
altos en clearance de DTPA y KL-6 predicen la progresión y reflejan la severidad del
compromiso pulmonar en esclerosis sistémica. La instilación intratraqueal de solución salina
normal ligeramente ácida conduce a la lesión pulmonar y la fibrosis en modelos
experimentales. Estudios de microscopia electrónica confirman el papel probable de lesión
epitelial de menor importancia en la determinación de esta susceptibilidad a las
complicaciones pulmonares [16].
1.4.4. Autoanticuerpos
El modelo del desarrollo de fibrosis pulmonar soporta el concepto que una lesión menor y
posiblemente un proceso patológico crónico lleva al desarrollo de un microambiente que
favorece la fibrosis. El pulmón está preparado para desarrollar fibrosis en respuesta a la lesión
y a ciertos contextos, los cuales son probablemente más severos y persistentes que en
individuos que no tienen ETC. La esclerosis sistémica y otras enfermedades autoinmunes
tienen un escenario en el que se produce fibrosis pulmonar o la enfermedad parenquimatosa
pulmonar y es probable que las diferencias intrínsecas en los mecanismos patogénicos de la
enfermedad asociada se reflejan en los diferentes patrones de la fibrosis pulmonar y la
inflamación. Además, los diferentes subtipos de la enfermedad podrían tener otros marcadores
sustitutos como los autoanticuerpos característicos de la esclerosis sistémica. Por ejemplo, los
pacientes con anticuerpos anti-topoisomerasa son más propensos a desarrollar fibrosis
pulmonar clínicamente significativa y aquellos con anticuerpos anti-ARN polimerasa III menos
probable. Otros anticuerpos menores también se asocian con un mayor riesgo de fibrosis
pulmonar en la esclerosis sistémica, incluyendo anticuerpos anti-U11/U12 ribonucleoproteína
(RNP) o anticuerpos anti-Th/RNP. Los mecanismos de estas asociaciones no se conocen,
pero podrían tener importantes implicaciones para la estratificación de riesgo temprano en el
curso de la esclerosis sistémica y también podría, en última instancia, tener implicaciones para
el tratamiento [18].
1.4.5. Inmunidad innata y adquirida
El papel preciso del sistema inmune innato y adaptativo en la patogénesis de la EPI-ETC8 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
investigada con más detalle en la enfermedad pulmonar intersticial asociada a Esclerosis
sistémica no está claro, pero los estudios sugieren un papel para ambos sistemas. En
particular, la evidencia sustancial demuestra que los macrófagos activados alternativamente
están involucrados y que las células T son clonalmente restringidas dentro de los pulmones, lo
que podría apuntar hacia un proceso de antígeno impulsado en la fibrosis pulmonar asociada a
la esclerosis sistémica [19].
1.4.6. Genética
Se han realizado estudios que investigan los perfiles de expresión génica y también el análisis
de múltiples citoquinas séricas o biomarcadores potenciales. Algunos de los análisis más
interesantes son los que comparan la fibrosis pulmonar asociada a ETC con otros tipos de
enfermedades tales como la fibrosis pulmonar asociada a sarcoidosis o fibrosis pulmonar
idiopática. Los factores genéticos han sido implicados en la susceptibilidad a la fibrosis
pulmonar asociada a esclerosis sistémica, los cuales proporcionan una pista potencial como
vías patogénicas como muchos de los marcadores asociados en el desarrollo de fibrosis. Estos
marcadores incluyen CTGF (también conocido como CCN2, que codifica para el factor de
crecimiento de tejido conectivo), el cual se ha asociado con un polimorfismo funcional [20], así
como los resultados de los estudios de asociación de análisis de todo el genoma (incluyendo
CD247 y IRF5) [21, 22].
La interleuqina 6 (IL-6) se ha asociado con enfermedad pulmonar intersticial asociada a
Esclerosis sistémica tanto por estudios genéticos como análisis de los niveles séricos en estos
pacientes [23].
1.5. Evaluación Clínica:
1.5.1. Síntomas Respiratorios
Los pacientes con Enfermedad Pulmonar Intersticial y ETC son a menudo asintomáticos
en el curso de la enfermedad y los síntomas son por lo general inespecíficos. Muchos
pacientes se presentan con disnea de esfuerzo, fatiga, o tos. Sin embargo, EPI-ETC en
un paciente asintomático puede ser descubierto casualmente por anormalidadesMarco teórico 9
radiográficas. Una vez que la función pulmonar se deteriora significativamente, la disnea
se desarrolla progresivamente. Con el tiempo, los defectos de difusión llevan a hipoxemia
con el esfuerzo. El aumento de ventilación del espacio muerto también puede contribuir a
la disnea. En última instancia, la fibrosis progresiva conduce a un aumento del trabajo
respiratorio causada por alteración en la elasticidad pulmonar [24].
El diagnóstico de EPI-ETC puede retrasarse si los pacientes atribuyen la disnea leve al
desacondicionamiento y a la edad. El estado funcional limitado en pacientes con
enfermedad severa de las articulaciones o debilidad muscular significativa también puede
contribuir al retraso en el diagnóstico. A la inversa, el inicio temprano de la tos puede
conducir a una evaluación pulmonar previa. Otros síntomas relacionados con el sistema
respiratorio incluyen dolor torácico pleurítico secundario a serositis y otro compromiso, o,
rara vez, el desarrollo de neumotórax. Con fibrosis pulmonar avanzada, puede
desarrollarse hipertensión pulmonar, lo que lleva a los síntomas de cor pulmonale, como
edema de miembros inferiores y dolor torácico o síncope por esfuerzo [24].
1.5.2. Otros Sistemas
En el paciente con Enfermedad del tejido conectivo de larga duración el diagnóstico es
evidente, sin embargo, en el paciente con EPI de inicio reciente sin un diagnóstico de
ETC conocida, una historia clínica detallada puede descubrir los síntomas que sugieren
ETC subyacente. Por ejemplo, un cuidadoso interrogatorio sobre erupciones en la piel
puede conducir al descubrimiento de una erupción en heliotropo, pápulas de Gottron, o
las denominadas manos de mecánico en Dermatomiositis [25].
Una historia de engrosamiento de la piel, telangiectasias, fenómeno de Raynaud o
úlceras digitales pueden sugerir Esclerosis sistémica. Los síntomas de reflujo gástrico
ácido o regurgitación de alimentos, o antecedentes de disfagia, puede reflejar que
subyace una dismotilidad y disfunción esofágica, como se ve en la Esclerosis sistémica y
Polimiositis. Las quejas del sistema musculo-esquelético como dolor articular simétrico, e
inflamación, así como rigidez matinal, pueden sugerir un diagnóstico de Artritis
Reumatoide. Caída del cabello, fotosensibilidad, úlceras orales o artritis sugieren Lupus
eritematoso sistémico [24].10 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
1.5.3. Examen físico
Los hallazgos del examen físico son a menudo inespecíficos, pero pueden incluir crépitos
bibasales finos, secos o en velcro en el paciente con fibrosis pulmonar subyacente [26].
Los signos tardíos de la EPI-ETC pueden incluir signos de insuficiencia cardiaca derecha.
Signos dermatológicos y del aparato locomotor de ETC, incluyendo erupciones cutáneas,
esclerodactilia, engrosamiento de la piel, manos de mecánico, sinovitis, deformidades
articulares, fenómeno de Raynaud y telangiectasias, pueden ayudar en el descubrimiento
de los diagnósticos primarios o mixtos.
1.5.4. Pruebas Serológicas
Las pruebas serológicas en pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales
idiopáticas históricamente se ha limitado a anticuerpos antinucleares (ANAs) y factor
reumatoideo. Las directrices más reciente de la Sociedad Americana del Tórax en fibrosis
pulmonar idiopática citan sólo una débil evidencia en el apoyo a las recomendaciones
para poner a prueba ANAs, Factor Reumatoideo y anticuerpos anti-péptido cíclico
citrulinado (anti-CCP), pero recomiendan no obstante, pruebas serológicas en la mayoría
de los pacientes [12]. Esto se recomienda porque es clínicamente importante distinguir la
fibrosis pulmonar idiopática de la enfermedad pulmonar fibrótica asociada a ETC.
Cuando se lleva a cabo una cuidadosa evaluación de sutiles características históricas y
examen físico, se estima que al menos el 15% de los pacientes tienen evidencia de una
enfermedad del tejido conectivo subyacente [27].
Casi una cuarta parte de los pacientes en una serie de pacientes que se presenta con
presunta neumonía intersticial idiopática y ANAs negativos, pero tenían signos clínicos de
síndrome anti-sintetasa, se encontró que tenían anticuerpos anti-sintetasa [28].
A pesar de que no es basado en la evidencia, algunos centros especializados en la
evaluación de pacientes con enfermedad pulmonar intersticial idiopática utilizan como
prueba rutinaria autoanticuerpos anti-Ro (SSA) y La (anti-SSB), anticuerpos anti-
topoisomerasa (anti-Scl-70), anticuerpos anti-Ribonucleoproteína (anti-RNP) y
anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado (anti-CCP), además de ANAs y Factor
reumatoideo. Ver Tabla Nº 3 [29].Marco teórico 11
Tabla 3. Test de Autoanticuerpos asociados con Enfermedad Pulmonar Intersticial
AUTOANTICUERPO TIPO ASOCIACION CON ETC
ANAs ANA Pueden ser vistos en LES,
SSc, PM, DM, S. Sjögren
dsDNA Anticuerpo Anti–dsDNA Altamente específico para
LES
SSA Anticuerpo Anti-Ro LES, S. Sjögren, Miositis
asociada
SSB Anticuerpo Anti-LA Común en S. Sjögren, 15% en
LES
Factor Reumatoideo Factor Reumatoideo Artritis Reumatoide
(S:60-80% y E: 60-85%)
Anti-CCP Anticuerpo Anti-CCP Artritis Reumatoidea
Anti-RNP Anti-U1 RNP nuclear RNP EMTC
Anti-Jo1, EJ, PL7, PL12, OJ Anti-tRNA sintetasas DM/PM, S. antisintetasa
Anti-SCL70 Anti-DNA topoisomerasa SSc (70%), asociación con
1 EPI
Modificado de Clin Chest Med 33 (2012) 123-149
1.5.5. TACAR
La primera sugerencia de enfermedad pulmonar intersticial subyacente puede surgir a
partir de una radiografía de tórax anormal, mostrando opacidades reticulares a nivel
periférico, basal, o retículonodulares. Sin embargo, sobre todo en enfermedad temprana,
la radiografía de tórax puede ser normal. La radiografía simple de tórax tiene una
sensibilidad muy baja en la detección de la enfermedad intersticial pulmonar. Por otra
parte, los síntomas clínicos no son útiles para valorar la afección intersticial, ya que la
disnea puede ser debida a múltiples factores, y las pruebas de función respiratoria son
poco representativas en estadios precoces. En cambio la Tomografía axial
computarizada de alta resolución (TACAR) tiene una buena sensibilidad y especificidad y
es capaz de diagnosticar con certeza la enfermedad intersticial y la fibrosis pulmonar
[30]. Además, permite realizar reconstrucciones multiplanares y tiene la ventaja de ser
una técnica de fácil acceso y de carácter no invasivo. Su principal limitación está en la
ausencia de criterios fiables para establecer una correlación entre la extensión de las
lesiones y la existencia de enfermedad subclínica o clínicamente significativa [31].
La TACAR tiene también un importante papel en la detección de signos sugestivos de
enfermedad potencialmente reversible. Se asume, al igual que en las neumonía
intersticiales idiopáticas, que la presencia de vidrio esmerilado no asociado a signos de12 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
fibrosis (como las bronquiectasias por tracción y la panalización) sugiere reversibilidad y
respuesta positiva al tratamiento. Por otra parte, la ausencia de vidrio esmerilado y la
demostración de signos de fibrosis establecida en la TACAR pueden evitar que estos
pacientes se sometan de manera infructuosa a tratamientos potencialmente tóxicos [32].
En la tabla 4 se muestran los patrones radiológicos de las neumonías intersticiales
asociadas a las Enfermedades del Tejido Conectivo.
1.5.5.1. Patrones Tomográficos:
1.5.5.1.1. Neumonía Intersticial Usual (NIU):
Se caracteriza por hallazgos tomográficos por la presencia de opacidades reticulares, a
menudo asociado con bronquiectasias de tracción. La panalización es común, atenuación
en vidrio esmerilado también, pero usualmente menos extensa que la anormalidad
reticular. La distorsión arquitectural refleja fibrosis pulmonar, a menudo prominente.
Pérdida de volumen lobar se observa en fibrosis avanzada; la distribución de NIU es
basal y periférico, aunque a menudo irregular. En una serie de pacientes tratados las
áreas de atenuación de vidrio esmerilado pueden revertir pero lo más común es su
progresión a fibrosis con panalización [3].
1.5.5.1.2. Neumonía Intersticial No Específica (NINE):
El vidrio esmerilado es el patrón más predominante en la mayoría de los casos,
comúnmente bilateral y simétrico de predominio subpleural. Las opacidades reticulares
lineales o irregulares se observan en aproximadamente la mitad de los casos y puede
estar asociada con bronquiectasias de tracción. En general, la panalización y la
consolidación son relativamente poco frecuentes. La fibrosis puede estar asociada con
evidencia tomográfica de panalización y en tales casos los hallazgos patológicos pueden
distinguirla de un patrón intersticial usual. En estudios de seguimiento de pacientes con
NINE, las opacidades en vidrio esmerilado tienden a resolver [3].
1.5.5.1.3. Neumonía Organizada:
En el 90% de los pacientes se observan áreas de consolidación del espacio aéreo. Se
puede observar también distribución peribronquial o subpleural en más del 50% de los
casos. Las zonas pulmonares basales son muy frecuentemente comprometidas. ImagenMarco teórico 13
de broncograma aéreo indica cuando la consolidación está presente. También es
evidente la presencia de bronquiectasias cilíndricas en áreas de consolidación. Pequeños
nódulos (<10mm) son usualmente observados, por lo general se ven a lo largo de haces
broncovasculares y son evidentes en hasta el 50% de los casos. Atenuación en vidrio
esmerilado está presente en aproximadamente el 60% de los casos, por lo general
asociados con consolidación pulmonar. Los derrames pleurales son raros.
Aproximadamente el 15% de los pacientes presentan múltiples nódulos grandes. Estos
nódulos tienen generalmente un margen irregular (88%) con broncograma aéreo (45%).
Otros hallazgos incluyen: espículas (35%), engrosamiento pleural (33%), y bandas
parenquimatosas (25%). La mayoría de los pacientes presentan mejoría radiológica con
el tratamiento. Sin embargo, las anomalías del parénquima pueden retroceder o cambiar
en una zona e incluso surgir en nuevas ubicaciones sin necesidad de tratamiento. La
mayoría de los pacientes que responden a los esteroides muestran aclaramiento
completo o se quedan con pequeñas opacidades residuales. Si las opacidades
reticulares están presentes en la radiografía de tórax, es menos probable que respondan
a los esteroides, y puede progresar a fibrosis pulmonar [33].
1.5.5.1.4. Daño Alveolar Difuso (DAD):
Los hallazgos más comunes en la TACAR en pacientes con daño alveolar difuso son
áreas de atenuación de vidrio esmerilado, dilatación bronquial y distorsión de la
arquitectura. La extensión de las zonas de atenuación de vidrio esmerilado se
correlaciona con la duración de la enfermedad. En la fase exudativa temprana el pulmón
muestra áreas de atenuación en vidrio esmerilado que son más a menudo bilateral y
desigual, con áreas de preservación focal de lóbulos pulmonares que dan un aspecto
geográfico. Las imágenes en vidrio esmerilado no son claramente subpleural ni central.
La consolidación se ve en la mayoría de los casos, pero no es tan común como la
atenuación de vidrio esmerilado. La distribución es más a menudo basal pero en
ocasiones puede ser difusa o rara vez tienen un predominio del lóbulo superior.
Opacidades lineales intralobulillares y panalización subpleural se observan en una
minoría de casos. Las áreas de consolidación tienden a ser sustituidas por vidrio
esmerilado. Los quistes y otras áreas lúcidas de pulmón se vuelven más comunes en las
últimas etapas. Los pocos pacientes que sobreviven muestran atenuación progresiva del
vidrio esmerilado y consolidación [34].14 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
1.5.5.1.5. Bronquiolitis Respiratoria
Los hallazgos en la TACAR incluyen nódulos centrolobulillares, atenuación en vidrio
esmerilado parcheado, y engrosamiento de las paredes de las vías aéreas centrales y
periféricas. El enfisema centrolobulillar superior es común, pero no grave. Áreas
desiguales de hipoatenuación se cree que es debido a atrapamiento de aire. Resultados
similares se observan en muchos fumadores asintomáticos, pero los resultados en los
pacientes con bronquiolitis respiratoria suelen ser más extensa. Los hallazgos en la
bronquiolitis respiratoria puede ser reversible en algunos pacientes que dejan de fumar
y/o son tratados con corticosteroides [35].
1.5.5.1.6. Neumonía Intersticial Linfoide (NIL):
El hallazgo tomográfico dominante generalmente es la opacidad en vidrio esmerilado.
También se pueden ver la presencia de quistes perivasculares o panalización
perivascular. Anormalidad reticular se observa en aproximadamente el 50% de los
pacientes. Otros hallazgos es la presencia de nódulos pulmonares, quistes de pared
delgada, engrosamiento de los haces broncovasculares, y engrosamiento septal
interlobular [36].
Tabla 4. Presentación Radiológica de las neumonías intersticiales asociadas a las
Enfermedades del Tejido Conectivo.
TIPO DE NEUMONIA DISTRIBUCION HALLAZGOS EN TACAR
NIU Periférica Reticulación
(Neumonía Intersticial Subpleural Panalización
Usual) Predominio basal Distorción arquitectural
Bronquiectasias por tracción
Vidrio Esmerilado
NINE (Neumonía Periférica/subpleural o Vidrio Esmerilado, Reticulación,
Intersticial no específica) Peribroncovascular Consolidaciones (preservación del
Basal Simétrica espacio subpleural)
Neumonía Organizada Periférica/subpleural o Condensaciones, Nódulos
Peribronquial
DAD (Daño Alveolar Difusa Vidrio esmerilado, Condensaciones
Difuso) Bronquiectasias por tracción en fase
tardía.
NIL Difusa Vidrio Esmerilado, líneas septales,
(Neumonía Intersticial nódulos centrolobulillares, quistes
Linfoide) aéreos de localización perivascular.
Modificado Radiología. 2013;55(2):107-117Marco teórico 15
1.5.6. Pruebas de Función Pulmonar
Los pacientes con EPI deben ser sometidos a pruebas exhaustivas de función pulmonar,
que incluye el análisis de gases en sangre arterial o capilar en reposo y eventualmente
bajo esfuerzo, espirometría y medición de la capacidad de difusión del monóxido de
carbono (DLCO); son de utilidad para soportar un diagnóstico de enfermedad pulmonar
intersticial y para monitorear la enfermedad durante el seguimiento. Las anormalidades
de la función pulmonar reflejan los efectos de la inflamación intersticial y la fibrosis
resultante en un déficit ventilatorio restrictivo y alteración del intercambio gaseoso así
como también reducción de la compliance pulmonar [37].
Durante el seguimiento clínico de estos pacientes, los cambios en los parámetros de la
función pulmonar son útiles y ampliamente usados para monitorear la enfermedad. Una
disminución del 5 al 10% de la capacidad vital forzada durante un periodo de observación
de 6 meses está relacionada con incremento en la mortalidad [38].
Los cambios en la DLCO y en los gases arteriales están menos establecidos como
predictores pronósticos, pero estos parámetros también pueden ser utilizados para
apoyar la relevancia clínica de los cambios marginales en la capacidad vital forzada. Los
índices de función pulmonar calculados también pueden ser de utilidad para objetivar el
curso y pronóstico de la enfermedad. El índice compuesto fisiológico (IPC) es un índice
calculado que refleja el grado de fibrosis en la Tomografía de alta resolución (TACAR) y
corrige coexistiendo enfisema. Un aumento en el IPC indica la progresión de la fibrosis y
se asocia con una mayor mortalidad [39-40].
En el contexto de esclerosis sistémica y enfermedad pulmonar intersticial, las dos
características principales para definir el pronóstico son:
1. Enfermedad pulmonar intersticial severa con base en criterios clínicos (disnea,
crépitos), función pulmonar (DLCO y CVF <70%) y TACAR con lesiones extensas
con vidrio esmerilado predominante.
2. Enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva (definida por una pérdida
del 10% de la CVF o en el 15% de la DLCO) con respecto a los 12 meses anteriores
[41].16 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
1.5.7. Lavado Broncoalveolar
El lavado broncoalveolar (BAL) ha sido defendido en la evaluación de EPI-ETC, ya que
ofrece una forma no invasiva para tomar muestras de la composición celular y la proteína
del tracto respiratorio inferior en ausencia de biopsia de pulmón. El recuento diferencial
celular en adultos sanos está compuesto fundamentalmente de macrófagos alveolares.
Otros leucocitos están presentes en cantidades más pequeñas, por lo general menos de
15% de linfocitos, menos de 3% neutrófilos, y menos de 2% de eosinófilos. La
investigación se ha centrado en las correlaciones entre las características del fluido y las
características clínicas, incluyendo la presencia o ausencia de EPI, la gravedad de la
EPI, la progresión de la enfermedad y el pronóstico en general, así como la respuesta a
la terapia [42].
Aunque el análisis del líquido BAL se ha realizado en todas las ETC, ha recibido una
atención especial en la Esclerosis sistémica. En particular, la presencia o ausencia de la
alveolitis se ha descrito para reflejar la inflamación local, en el que los neutrófilos y
eosinófilos son predominantes. A pesar de la correlación entre la alveolitis por BAL y la
gravedad de la enfermedad pulmonar en esclerosis sistémica, la citología por BAL no ha
mostrado de forma consistente que se correlacione bien con el pronóstico o la respuesta
a la terapia [43]. Del mismo modo, en muchas de las otras EPI-ETC, la neutrofilia en el
BAL parece correlacionarse con una mala función pulmonar, pero no ha demostrado ser
consistentemente útil para el diagnóstico o la evaluación de pronóstico y respuesta a la
terapia. Múltiples biomarcadores en el líquido del BAL se han propuesto como
información pronóstica, pero los hallazgos no han sido replicados adecuadamente en
estudios más amplios [44].
1.5.8. Histopatología y correlación Tomográfica
El hecho de que las biopsias quirúrgicas no se realizan rutinariamente para el diagnóstico
de EPI-ETC en la mayoría de los centros es utilizada para la aplicación de una
clasificación histológica en la práctica clínica, sobre todo cuando no existe un diagnóstico
claro. Afortunadamente, ahora se estableció en la enfermedad idiopática de que un
patrón típico de NIU en la TACAR es virtualmente patognomónico de NIU que
corresponde con lo encontrado en la biopsia. Los datos en ETC son más limitadas. SinMarco teórico 17
embargo, en una cohorte de 69 pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada
a Artritis Reumatoide, los hallazgos en la TACAR fueron indicativos de NIU con una
especificidad del 96% frente a los resultados de la biopsia quirúrgica diagnóstica. Estos
hallazgos, en conjunto con los datos de la enfermedad idiopática, indican que para EPI-
ETC los hallazgos encontrado en la TCAR son compatibles [45].
La Neumonía Intersticial Usual (NIU) se caracteriza histológicamente por un patrón
heterogéneo, parcheado, que combina focos de pulmón normal con áreas que muestran
distintos estadios evolutivos con inflamación, focos fibroblásticos, fibrosis y panalización.
Esta ―heterogeneidad temporal‖ es característica de la NIU y la diferencia de la NINE [3].
Las lesiones muestran una predilección por las regiones basales y subpleurales del
pulmón y en la gran mayoría de los casos existe panalización al momento del
diagnóstico, por lo que su ausencia disminuye la probabilidad de NIU y obliga a plantear
otros diagnósticos. La apariencia radiológica, que se corresponde con la histológica, se
caracteriza por una reticulación bilateral y simétrica, de distribución preferente subpleural
y posterobasal. La panalización es un hallazgo frecuente, que apoya el diagnóstico,
mientras que el vidrio esmerilado es escaso o está ausente. El patrón histológico de NIU
es la lesión intersticial más frecuente en la Artritis Reumatoide [4].
La Neumonía Intersticial No específica (NINE), en contraposición a la NIU, muestra
una homogeneidad temporal y geográfica en las lesiones histológicas, que pueden variar
desde un predominio del componente inflamatorio, con engrosamiento uniforme de
septos alveolares e infiltrado celular por linfocitos y células plasmáticas (NINE celular), a
un engrosamiento intersticial uniforme con preservación de la arquitectura alveolar (NINE
fibrótica). El patrón radiológico se puede enmascarar con el de la NIU, pero, en general,
el vidrio esmerilado es más habitual en la NINE, es el hallazgo predominante en la NINE
celular, y la panalización es infrecuente en el momento del diagnóstico. Esta es la
neumonía intersticial más frecuente en las ETC, por lo que se ha planteado incluso la
posibilidad de que la NINE sea en realidad la forma pulmonar de una conectivopatía
indiferenciada. Aunque esto puede ser cierto en algunos pacientes, en el momento no
existen evidencias claras que validen esta teoría, por lo que el debate está abierto
pendiente de futuras investigaciones [46].
3. El patrón de Neumonía Organizada es un proceso irregular caracterizado18 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
principalmente por la participación de los conductos alveolares y los alvéolos con o
sin pólipos intraluminales bronquiolares. La mayoría de los cambios se centran en las
vías aéreas pequeñas. Hay un infiltrado inflamatorio intersticial leve asociado,
metaplasia de células tipo II, y un aumento en los macrófagos alveolares, algunos de
los cuales pueden ser espumosos. Una pequeña cantidad de fibrina espacio aéreo
puede ser focalmente presente. Hay una relativa preservación de la arquitectura de
fondo de pulmón [47].
En el caso de Daño Alveolar Difuso la consolidación y la atenuación en vidrio
esmerilado, cuando no se asocia con bronquiectasias de tracción, se correlacionan con la
fase proliferativa temprana o exudativa del daño alveolar difuso. Atenuación en vidrio
esmerilado o consolidación asociada con bronquiectasias de tracción se correlaciona con
las fases proliferativas y fibróticas del daño alveolar difuso. Las áreas focales suelen
mostrar cambios exudativos leves. El engrosamiento septal interlobular generalmente se
correlaciona con el colapso alveolar yuxta-septal y organización durante las fases
proliferativas y fibróticas [48].
En la Bronquiolitis Respiratoria los cambios son parcheados y tienen una distribución
bronquiolo-céntrica. Los bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y los espacios
alveolares peribronquiolares contienen grupos de macrófagos marrones polvorientos. Las
células ligeramente pigmentadas tienen abundante citoplasma, que contiene partículas
de oro marrón finamente granulares. Los macrófagos intraluminales se acompañan de
una submucosa irregular e infiltrado peribronquial de linfocitos e histiocitos. También se
observa fibrosis peribronquial leve y se expanden septos alveolares contiguos, que están
revestidos por células tipo II hiperplásicas y cúbicas de tipo epitelio bronquiolar. El
enfisema centrolobulillar es común [49].
La extensión de los nódulos centrolobulillares en la TACAR se correlaciona con el grado
de acumulación de macrófagos y la inflamación crónica en los bronquiolos respiratorios.
La atenuación de vidrio esmerilado se correlaciona con la acumulación de macrófagos en
los espacios alveolares y los conductos alveolares [50].
La Neumonía Linfoide se define como un denso infiltrado linfoide intersticial, incluyendoMarco teórico 19
linfocitos, células plasmáticas e histiocitos asociada con hiperplasia de las células de tipo
II y un leve aumento en los macrófagos alveolares. Los septos alveolares están
extensamente infiltrados. Los folículos linfoides, incluyendo folículos con centros
germinales, a menudo están presentes, por lo general en la distribución de los linfáticos
pulmonares. Algunos distorciones estructurales (incluyendo panal de abeja) y
granulomas no necrotizantes pueden ser vistos. La organización intraalveolar y
acumulación de macrófagos también pueden estar presentes, pero sólo como
componentes menores [3].
El enfoque multidisciplinario del compromiso pulmonar en las ETC es imprescindible para
el correcto diagnóstico y manejo de estos pacientes. La alta rentabilidad de la TACAR,
asociada a una correcta valoración de la clínica, de las pruebas funcionales, del lavado
broncoalveolar (BAL) y de los datos de laboratorio hace que, en la práctica clínica
habitual, la biopsia pueda limitarse a los casos con presentación clínica o radiológica
atípica [51].
1.6. Enfermedades Específicas
1.6.1. Esclerosis Sistémica
Es un desorden sistémico caracterizado por un depósito excesivo de colágeno. Existen dos
variedades clínicas: Esclerosis Sistémica Variedad limitada (lcSSc) es un engrosamiento de
la piel que se limita a las extremidades distales (por debajo de los codos y las rodillas) y por
encima de las clavículas. La Esclerosis Sistémica Variedad Difusa (dcSSc) es un
engrosamiento de la piel que involucra las extremidades proximales y el torso.
Tradicionalmente, el desarrollo de la hipertensión pulmonar se considera más probable en
pacientes con lcSSc, y el desarrollo de EPI se considera más probable en aquellos con
dcSSc. En el estudio pulmonar de Escleroderma, no hubo diferencias significativas en la
frecuencia de alveolitis en TACAR entre lcSSc y dcSSc, lo que sugiere que todos los
pacientes con SSc están en riesgo de enfermedad pulmonar intersticial [52].
La mayoría de pacientes con Esclerosis sistémica tienen compromiso esofágico, con
reflujo gastroesofágico siendo un factor de riesgo para el desarrollo y progresión de
enfermedad pulmonar intersticial [53]. La dilatación esofágica es una anormalidad20 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
radiográfica común encontrada en un 62-80% de pacientes con SSc aún en ausencia de
síntomas esofágicos. Savarino et al compararon 18 pacientes con esclerosis sistémica y
EPI y 22 pacientes con esclerosis sistémica pero sin enfermedad pulmonar intersticial.
Los pacientes con EPI asociada a esclerosis sistémica tienen una alta frecuencia de
episodios de reflujo gastroesofágico tanto ácido como no ácido y alto número de
episodios de reflujo que alcanza el esófago proximal [54]. El grado de fibrosis pulmonar
en la TACAR se correlaciona con episodios de reflujo gastroesofágico, soportando una
asociación entre el reflujo y la fibrosis. La evidencia preliminar ha demostrado que
algunos pacientes con EPI asociada a Esclerosis sistémica se pueden beneficiar de
medicamentos antirreflujo, incluyendo inhibidores de bomba de protones y medicamentos
procinéticos, sin embargo, se necesitan estudios de mayor validez [55].
La sobrevida media de los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a
Esclerosis sistémica es de 5 a 8 años. Los hallazgos más comunes para estos pacientes
son opacidades en vidrio esmerilado y fibrosis. El grado de enfermedad observado en la
TACAR, combinado con CVF puede ser usado para estadificar Enfermedad pulmonar
intersticial asociada a Esclerosis sistémica y proveer información pronóstica [56].
El estudio del pulmón de Escleroderma (Scleroderma Lung Study) fue un ensayo
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el cual la terapia con ciclofosfamida
oral <2mg/kg/día durante 12 meses en 158 pacientes con Enfermedad pulmonar
intersticial asociada a Esclerosis sistémica, se asoció con una reducción en la
declinación de la función pulmonar (diferencia media absoluta de la CVF ajustado de 12
meses, 2,53%, p <0,03) mejoría de la disnea, capacidad funcional, la calidad de vida, y el
engrosamiento de la piel. La terapia con ciclofosfamida se asoció con una mayor
incidencia de hematuria, leucopenia y neutropenia. Comparando los pacientes con lcSSc
y dcSSc, no hubo diferencias en línea de base de la severidad de la enfermedad, índice
de gravedad ajustado a la progresión, o la respuesta a la ciclofosfamida. Con excepción
en la mejoría de la disnea, los beneficios de la ciclofosfamida no estuvieron presentes a
los 24 meses. Aunque los estudios han examinado la ciclofosfamida en pacientes con
EPI-ETC, el beneficio y la utilidad de esta terapia permanece controversial [57].
La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) recomienda que la ciclofosfamida debeMarco teórico 21
ser considerada en EPI-ETC, con la dosis y duración del tratamiento, ajustado según el
curso del paciente. Varios casos han reportado mejoría en la estabilización de la
enfermedad pulmonar en >75% con enfermedad pulmonar intersticial asociada a
esclerosis sistémica tratados con micofenolato mofetil. Estos resultados llevaron a un
ensayo aleatorizado, doble ciego comparando micofenolato con ciclofosfamida oral en
pacientes con EPI-ETC [58].
El papel del trasplante de células madre hematopoyéticas se ha estudiado en un ensayo
abierto aleatorio de trasplante de células madre (n = 10) versus ciclofosfamida
intravenosa (n= 9) para los pacientes con esclerosis sistémica y enfermedad de órgano
diana. La mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento tenían evidencia de
compromiso pulmonar. Los pacientes que recibieron un trasplante de células madre
tuvieron mejoría significativa en la CVF dentro de los 12 meses (tasa de cambio, +15%
vs -9% en los pacientes de control, p = 0,006), y 80% se indicó una mejoría sostenida
durante al menos 2 años. Estos resultados sugieren que el trasplante de células madre
puede ser más beneficioso que la ciclofosfamida intravenosa, pero se necesitan más
estudios en pacientes con Enfermedad pulmonar intersticial asociada a Esclerosis
sistémica [59].
Varios informes de casos describen el uso de Rituximab en pacientes refractarios a
tratamiento con ciclofosfamida. Las mejoría en los síntomas, en las pruebas de función
pulmonar, y en la TACAR se observaron en todos los casos. En un paciente, los
síntomas respiratorios recurrieron 1 año más tarde, y la terapia con Rituximab produjo
una respuesta clínica [60].
1.6.1.1. Hipertensión Pulmonar en Esclerosis Sistémica
El desarrollo de hipertensión pulmonar es una complicación bien descrita en esclerosis
sistémica. En la EPI asociada a esclerosis sistémica, la hipertensión pulmonar es
probablemente el resultado de la destrucción progresiva de la vasculatura pulmonar,
fibrosis y remodelación vascular inducida por hipoxia. Los años de sobrevida 1, 2 y 3
años para estos pacientes es del 71%, 39% y 21%, respectivamente. Aunque las
intervenciones terapéuticas para la hipertensión pulmonar en la esclerosis sistémica han
sido probados, muchos ensayos excluyeron a los pacientes con EPI. Por lo tanto, hasta22 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
hace poco, se sabía muy poco acerca de las características clínicas y opciones de
tratamiento para los pacientes con EPI asociada a Esclerosis sistémica e hipertensión
pulmonar [61].
Launay y colaboradores evaluaron a los pacientes con esclerosis sistémica e
hipertensión pulmonar (n = 50) y EPI sin HTP (n = 47). Aunque existieron diferencias
demográficas basales, la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono y la
media de la presión arterial pulmonar fueron las mismas para ambos grupos. Los
pacientes con hipertensión pulmonar leve y Enfermedad pulmonar intersticial asociada a
Esclerosis sistémica recibieron bosentan (67%), sildenafilo (7%) y ningún tratamiento
(27%). Las personas con hipertensión pulmonar moderada a severa recibieron bosentan
(69%), iloprost inhalado (9%), epoprostenol intravenoso continuo (3%) y sildenafilo (3%).
Los autores observaron una tendencia hacia una peor supervivencia en los pacientes con
esclerosis sistémica con EPI en comparación con aquellos sin EPI (P = 0,08) [62].
Le Pavec y colaboradores realizaron un estudio retrospectivo de 70 pacientes bien
caracterizados con Enfermedad pulmonar intersticial asociada a Esclerosis sistémica e
hipertensión pulmonar documentada mediante cateterismo cardíaco derecho. Todos los
pacientes recibieron anticoagulación oral, diuréticos y oxígeno suplementario, 59% de la
cohorte tenía hipertensión pulmonar severa, con presión arterial pulmonar media
>40mmHg. Como tratamiento de primera línea, 46 pacientes recibieron un antagonista
del receptor de endotelina y 20 pacientes un inhibidor de la fosfodiesterasa-5, 24%
mejoraron en una o más clases funcionales de la Organización Mundial de la Salud, el
64% se mantuvieron estables y el 12% se deterioraron. Los investigadores no pudieron
identificar variables predictoras de la respuesta a la intervención terapéutica. En el
análisis multivariado, el empeoramiento de la oxigenación (P = 0,04) y el deterioro de la
función renal (p = 0,03) fueron factores de riesgo para la mortalidad [61].
Estos estudios demostraron que la hipertensión pulmonar se desarrolla en pacientes con
Enfermedad pulmonar intersticial asociada a Esclerosis sistémica y los resultados del
tratamiento en la mejoría clínica o estabilización, en algunos casos. Sin embargo, estos
resultados establecen la necesidad de realizar ensayos terapéuticos para determinar qué
medicamentos serán más beneficiosas para este subconjunto único de pacientes.Marco teórico 23
En resumen, los estudios recientes de Enfermedad pulmonar intersticial y Esclerosis
sistémica han demostrado que:
1. La enfermedad Pulmonar intersticial se desarrolla en pacientes tanto con lcSSc y
dcSSc.
2. La disfunción esofágica y el reflujo gastroesofágico pueden contribuir a enfermedad
pulmonar intersticial en pacientes con esclerosis sistémica.
3.La Hipertensión pulmonar en la EPI-SSc presagia un peor pronóstico.
Se necesitan ensayos para determinar las estrategias óptimas de tratamiento. A
diferencia de otras enfermedades pulmonares intersticiales asociadas a ETC, los
ensayos clínicos han examinado el impacto del tratamiento inmunosupresor de la
Enfermedad pulmonar intersticial asociada a Esclerosis sistémica. El Estudio Pulmonar
de Escleroderma debería servir de modelo para el diseño de ensayos de tratamiento en
otras EPI-ETC [63].
1.6.2. Artritis Reumatoide
La AR es una enfermedad inflamatoria sistémica y crónica que afecta comúnmente a las
articulaciones pequeñas. Los criterios de diagnóstico para la AR se han revisado para
mejorar la detección temprana de la enfermedad. Teorías actuales postulan que el uso
de tabaco y AR actúan sinérgicamente para causar la inflamación y el daño a las células
epiteliales y endoteliales, que promueve el desarrollo de la fibrosis pulmonar. Aunque es
común que la EPI puede ser diagnosticados durante o tras la AR, en un estudio basado
en la población sugiere que el 3,5% de los pacientes con AR se les dio un diagnóstico de
EPI antes del diagnóstico de la AR [64].
Se han descrito múltiples patrones radiográficos e histopatológicos para los pacientes
con AR y EPI los cuales tienen implicaciones pronósticas. Los pacientes con AR con un
patrón de neumonía intersticial usual (NIU) tienen peor sobrevida comparados con
aquellos con neumonía intersticial no específica (NINE) (p = 0,02). Aunque los pacientes
con AR-EPI con un patrón NINE pueden beneficiarse de terapia inmunosupresora, no
hay pruebas suficientes para determinar el impacto y la utilidad de tratar a los pacientes24 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
con una NIU [65].
Para pacientes con AR y EPI recién diagnosticados, el tratamiento de primera línea son
altas dosis de prednisolona. La evidencia para la selección de terapias
inmunosupresoras, consisten en informes de registros de series de casos. Los informes
más antiguos describen el uso de la azatioprina o ciclosporina como tratamiento de la
Enfermedad pulmonar intersticial asociada a Artritis Reumatoide. Varios agentes nuevos
han sido citados en informes de series de casos, incluyendo micofenolato mofetil,
inhibidor de TNF-alfa, específicamente infliximab, y el inhibidor del receptor de IL- 6
tocilizumab. Aunque se informó de estos agentes para estabilizar o mejorar el estado
respiratorio, las recomendaciones para su uso rutinario no se puede hacer sin la
evidencia más fuerte. La seguridad y eficacia de Rituximab, un anticuerpo anti-CD20 de
células B, es actualmente objeto de investigación para los pacientes con Enfermedad
pulmonar intersticial asociada a Artritis Reumatoide [66].
La neumonitis inducida por medicamentos es una importante consideración en el
diagnóstico diferencial de los pacientes con sospecha de Enfermedad pulmonar
intersticial asociada a Artritis Reumatoide. Los médicos deben realizar una revisión
minuciosa del uso de medicamentos. El diagnóstico de neumonitis inducida por
medicamentos requiere la exclusión de la infección concurrente, evidencia radiográfica
de opacidades intersticiales o alveolar, y, en su caso, los hallazgos histopatológicos
compatibles con neumonitis por hipersensibilidad o toxicidad de los medicamentos. El
Colegio Americano de Reumatología recomienda evitar metotrexate en pacientes con AR
e EPI establecida [67].
Aunque es raro, la neumonitis inducida por leflunomida tiene un impacto significativo
sobre la mortalidad. Es más común en las primeras 20 semanas de tratamiento, y puede
ser más común en los pacientes con AR con exposición previa al metotrexate o con EPI
preexistente, a pesar de estos factores de riesgo requieren más investigación. La
toxicidad pulmonar por Rituximab son bien descritas. La enfermedad pulmonar crónica
inducida por Rituximab se manifiesta como neumonía organizada macronodular, que
ocurre semanas o meses de la última infusión de medicamentos, y se ha informado en
pacientes con AR. Los tratamientos para la neumonía inducida por medicamentosMarco teórico 25
incluyen la interrupción del medicamento que la causa y la administración de altas dosis
de corticosteroides [68].
En resumen, una gran variedad de patrones radiológicos y histopatológico se observan
en los pacientes con Enfermedad pulmonar intersticial asociada a Artritis Reumatoide.
Dadas las terapias utilizadas para tratar la neumonitis inducida por fármacos es una
consideración importante en el diagnóstico diferencial de la Enfermedad pulmonar
intersticial asociada a Artritis Reumatoide. Si se toma la decisión de tratarla, el
tratamiento de primera línea es la prednisolona. Hay pocas pruebas para guiar el uso y
selección de tratamientos inmunosupresores adicionales [63].
1.6.3. Dermatomiositis y Polimiositis
La Dermatomiositis y Polimiositis se caracterizan por inflamación del músculo esquelético
y con frecuencia afectan a la piel y los pulmones. Los hallazgos en piel en la
dermatomiositis incluyen una erupción eritematosa violácea sobre las articulaciones
interfalángicas, nudillos, codos o las rodillas (signo de Gottron), párpados (eritema en
heliotropo), o en la nuca y la parte superior del pecho o espalda y hombros (signo del
chal). Algunos pacientes tienen dermatomiositis amiopática caracterizado por mínima o
ningún compromiso de los músculos hasta enfermedad pulmonar intersticial fulminante,
por lo que el conocimiento de estos hallazgos cutáneos son características cruciales para
el diagnóstico. Una variante importante es el síndrome de anticuerpos antisintetasa, que
se define por una prueba serológica positiva para el (ARNt) anticuerpos anti-sintetasa,
tales como la histidil tRNA sintetasa (anticuerpos anti-Jo-1) y uno o más de los
siguientes: miositis; EPI; artritis, fiebre, fenómeno de Raynaud, hiperqueratosis, y
agrietamiento de los aspectos laterales de los dedos de las manos conocido como manos
de mecánico [69].
La Dermatomiositis y la Polimiositis son más comunes en las mujeres y en pacientes de
raza negara, los factores ambientales pueden desencadenar la aparición en personas
con una predisposición genética a la autoinmunidad. Los medicamentos y los tumores
malignos pueden causar el inicio y mantenimiento de autoanticuerpos que también se
dirigen a los músculos y pulmones. Una revisión de la literatura identificó tumores
malignos en el 1,3% y el 7,5% de los pacientes con dermatomiositis o polimiositis26 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
relacionada con EPI, un informe del caso de la resolución de la EPI y miositis después
del tratamiento del tumor subyacente. Estas observaciones confirman que se debe
realizar un examen cuidadoso de detección de neoplasia según la edad del paciente en
todos los pacientes con dermatomiositis o polimiositis y EPI [70].
La enfermedad pulmonar intersticial es común (35% - 45%) y se presenta antes del inicio
de la miositis en 18% a 20% de los pacientes. La mayoría de los pacientes con EPI
tienen una evolución crónica, lentamente progresiva, pero puede ocurrir un
empeoramiento subagudo. Una forma rápidamente progresiva con insuficiencia
respiratoria hipoxémica aguda o daño alveolar difuso fulminante se ve con mayor
frecuencia en pacientes con Dermatomiositis amiopática; neumotórax y neumomediastino
se han descrito en el contexto de EPI-ETC [69].
Un resumen de los avances en la dermatomiositis o polimiositis EPI asociada fue
publicado; esta revisión destaca las presentaciones variables y sutil de estos pacientes,
que requiere un alto índice de sospecha de la presencia de EPI en el ajuste de la miositis
y la dermatomiositis, polimiositis o en pacientes con enfermedades pulmonares
intersticiales idiopáticas o aparentemente SDRA. Además de electromiografía, la RMN de
los músculos proximales puede mostrar edema músculo-esquelético sugestivo de
inflamación, lo que puede ayudar en el diagnóstico al igual que la biopsia muscular
guiada [63].
Muchos pacientes con miositis asociada a EPI tendrán mínimamente CK total o niveles
de aldolasa elevada, con diagnóstico sugerido por la presencia de autoanticuerpos para
miositis, tales como anticuerpos antinucleares (ANAs) o el título de anticuerpo anti-Ro
(anti-SSA). Varios autoanticuerpos específicos de miositis, como los anticuerpos ARNt-
sintetasa, se pueden detectar en los laboratorios especializados, y tienen suficiente
especificidad para confirmar el diagnóstico en el contexto clínico apropiado [71]. Los
pacientes con ANAs negativos y anticuerpos anti-Jo-1 pueden tener anticuerpos anti-
RNAt sintetasa tales como anti-PL-12 (anti-alanil-ARNt sintetasa), que en una serie se
asocian con EPI en el 90% de los pacientes en dos series pequeñas, el anticuerpo anti-
Jo1 positivo se asoció con un aumento de la fibrosis en la TACAR [72].Marco teórico 27
Los hallazgos radiológicos y patológicos en pacientes con EPI secundaria a
dermatomiositis o polimiositis son muy variados a diferencia de todos los pacientes con
EPI-ETC. La neumonía intersticial no específica es más comúnmente reportada, pero la
Neumonía Organizada se observa con frecuencia y puede ocurrir en combinación con
NINE [69].
Los corticosteroides han sido el pilar de la terapia, pero la respuesta es variable y
algunos pacientes pueden requerir terapia combinada. Varias series de casos dan
testimonio de beneficiarse de ciclofosfamida, pero se reserva para casos severos o
refractarios dados sus efectos tóxicos graves. Hay una serie de casos de mejoría de los
pacientes con el tratamiento con Tacrolimus y micofenolato mofetil e informes de casos
de mejoría en los casos refractarios después de Rituximab e inmunoglobulina
intravenosa [73].
1.6.4. Sindrome de Sjögren
Síndrome de Sjögren primario es una enfermedad autoinmune crónica en la que la
infiltración linfocítica destruye las glándulas exocrinas, causando sequedad de mucosas.
A pesar que las glándulas lagrimales y salivales son los más afectados, la disfunción
glandular y la defensa de la mucosa alterada en el pulmón pueden aumentar la
susceptibilidad a la inflamación pulmonar, que predispone al desarrollo de fibrosis del
parénquima. El compromiso intersticial pulmonar asociado a S.Sjögren se presenta en un
25% aproximadamente [74].
La supervivencia a cinco años para los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial
asociado a S.Sjögren es del 84%. Los hallazgos radiográficos comunes son vidrio
esmerilado (45%-92%) y quistes alveolares fibróticos (13%-43%), Aunque los quistes
parenquimatosos se encuentran con menos frecuencia que otros patrones radiográficos
en pacientes con EPI y S. Sjögren (7%-17%), los quistes multifocales en TACAR y la
exploración clínica plantea la sospecha de EPI-S. Sjögren [75].
Varios patrones histopatológicos han sido descritos, incluyendo Neumonía Intersticial No
específica, Neumonía Intersticial Usual, Neumonía Organizativa, y la Neumonía
Intersticial Linfoide. Su apariencia radiográfica típica en la Neumonía Intersticial Linfoide28 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
es imagen en vidrio esmerilado con quistes de paredes delgadas. La Neumonía
Intersticial linfocítica fue considerada una de las manifestaciones pulmonares más
comunes, pero los estudios han demostrado una prevalencia mucho más baja (0,9%-
17%). Esto puede ser secundaria a la revisión de los criterios histopatológicos de
neumonías intersticiales idiopáticas, en particular Neumonía intersticial no específica [76].
Un caso clínico reportó mejoría clínica y radiográfica en un paciente con Síndrome de
Sjögren y EPI que tenía neumonía intersticial linfocítica y fue tratado con corticoides,
azatioprina e hidroxicloroquina [49]. Sin embargo, los autores observaron otros casos en
los que la fibrosis ha progresado a pesar de la inmunosupresión. Otra serie de casos
informó una mejoría sintomática en un paciente tratado con Rituximab [77].
En resumen, los estudios recientes han demostrado que:
1- Enfermedad pulmonar intersticial asociada a S.Sjögren está asociado con varios
patrones histopatológicos, incluyendo NINE y NIL.
2- La presencia de quistes multifocales en TACAR debe elevar la sospecha clínica para
EPI-Sjögren [63].
1.6.5. Neumonitis Lúpica
Aunque rara, la Neumonitis Lúpica ocurre en el 1 al 12% de pacientes con Lupus
eritematoso sistémico. Los pacientes usualmente se presentan con fiebre, tos, dolor
pleurítico, hemoptisis e hipoxemia. La mayoría de las neumonitis lúpica tendrán
anticuerpos anti-DNA positivos. La auscultación pulmonar revelará crépitos bibasales, la
radiografía de tórax con hallazgos de derrame pleural e infiltrados alveolares pulmonares
particularmente en lóbulos inferiores. El lavado broncoalveolar en neumonitis lúpica
muestra celularidad incrementada con leucocitos polimorfonucleares. La TACAR
mostrará hallazgos de patrón intersticial (vidrio esmerilado y apariencia de panal de
abejas). Puede ser difícil distinguir neumonitis lúpica aguda de hemorragia alveolar
difusa. [78]
La morbilidad a largo plazo incluye alteraciones persistentes de la función pulmonar por
enfermedad pulmonar restrictiva. En todo paciente con sospecha de neumonitis lúpica seMarco teórico 29
debe excluir la presencia de una infección pulmonar, debido a que estas enfermedades
tienen dos presentaciones similares pero muy diferentes tratamientos. La terapia
antibiótica empírica a menudo se inicia temprano, después se interrumpe por cultivos
negativos. La base del tratamiento para la neumonitis lúpica aguda son los corticoides
sistémicos (prednisolona 1-1,5 mg/Kg/día en dosis divididas), aunque la mortalidad de
neumonitis lúpica sigue siendo elevada a pesar de los corticosteroides. Si la respuesta a
los corticosteroides orales no es suficiente dentro de las 72 horas o el paciente cursa con
marcada taquipnea, hipoxemia, o sospecha de hemorragia alveolar difusa, el tratamiento
debe incluir pulsos de corticosteroides intravenosos (es decir, 1 gramo de
metilprednisolona por día durante 3 días). Además, los inmunosupresores como la
ciclofosfamida deben ser considerados. Los pacientes con neumonitis lúpica aguda
tienen pobre pronóstico con una mortalidad a corto plazo cercana al 50% [78].
1.6.6. Enfermedad Pulmonar Intersticial Crónica en Lupus
La enfermedad pulmonar intersticial crónica, también llamada neumonitis lúpica fibrótica,
se ve en 3% a 13% de los pacientes con Lupus eritematoso sistémico, principalmente en
pacientes con enfermedad de larga evolución. Hay una asociación con anticuerpos anti-
Ro, y estos anticuerpos se han encontrado en el 81% de los pacientes con neumonitis
lúpica, en comparación con el 38% de todos los pacientes con Lupus eritematoso
sistémico. Debido a que la enfermedad pulmonar intersticial puede ocurrir en el síndrome
de Sjögren primario o con otros síndromes de superposición con lupus, sigue siendo una
controversia la prevalencia de la enfermedad pulmonar intersticial crónica en el LES [79].
La EPI a menudo se desarrolla insidiosamente, con empeoramiento gradual de tos no
productiva, disnea de esfuerzo, y pleuritis, pero también puede aparecer después de un
episodio de neumonitis lúpica aguda. Al igual que en la fibrosis pulmonar idiopática, al
examen físico se encuentran estertores pulmonares inspiratorios bilaterales. Las pruebas
de función pulmonar muestran un patrón restrictivo con volúmenes pulmonares reducidos
y reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). En la TACAR
se observarán más infiltrados reticular difusos asociados con enfermedad fibrótica,
enfermedad pleural, panal de abejas. Aunque los hallazgos de la TACAR son predictivos
del patrón patológico de neumonía intersticial visto en la biopsia de pulmón, una biopsia
se usa ocasionalmente para descartar otras causas, como infecciones. Los hallazgos30 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
histopatológicos de enfermedad pulmonar intersticial crónica en el LES incluyen
engrosamiento alveolar septal, fibrosis intersticial, infiltrado linfocitario, depósitos inmunes
septales alveolares, e hiperplasia de neumocitos tipo II. Los patrones patológicos más
comunes son la neumonía intersticial no específica, neumonía intersticial usual y, con
menos frecuencia, la neumonía intersticial linfocítica [80].
1.7. Pronóstico
El pronóstico de las neumonías intersticiales asociadas a ETC varía con respecto a las
formas idiopáticas, siendo en general mejor en las primeras. Ello se explica en parte
porque en las NII el patrón histológico más frecuente es el de NIU, mientras que en las
asociadas a ETC el más frecuente es el de NINE, que conlleva un mejor pronóstico.
Además, también se ha visto que el patrón histológico de NIU asociado a conectivopatía
tiene mejor pronóstico que cuando se asocia a fibrosis pulmonar idiopática [81].
Histológicamente se han demostrado variaciones en el patrón de NIU entre los 2 grupos
(Neumonía intersticial idiopática y asociada a ETC), con un menor grado de panalización
y de focos fibroblásticos, y mayor tasa de centros germinales y de inflamación, en los
pacientes con ETC respecto a los que presentaban fibrosis pulmonar idiopática. Sin
embargo, no se han demostrado variaciones significativas en el pronóstico de la NINE
asociada a ETC con respecto a la NINE idiopática. La neumonía organizada asociada a
ETC tiene una clínica y pronóstico similar a la neumonía organizada idiopática, sin
embargo, la primera muestra mayor tendencia a la recurrencia y a presentar
bronquiectasias por tracción en la TACAR [82].
Es importante destacar que ningún algoritmo en general ha sido validado que integre la
duración de la enfermedad sistémica, la evidencia reciente de la progresión y la gravedad
de la EPI. Por otra parte, los datos de los pacientes con Esclerosis sistémica y EPI deben
ser extrapolados con precaución a otras ETC; Se necesitan estudios de estadificación en
otras EPI asociadas a ETC. En la actualidad, no se ha demostrado un biomarcador fiable
para identificar un mayor riesgo de progresión de EPI asociada a ETC [13].2. Planteamiento del problema y
justificación
Se desconoce la frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y
severidad de la Enfermedad Pulmonar Intersticial asociada a Enfermedades del Tejido
Conectivo en la Unidad de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia, en el
país entero, al igual que en Latinoamérica. A la fecha no existen datos epidemiológicos
en Colombia ni Latinoamérica sobre las características mencionadas de la EPI-ETC que
nos permita tomar decisiones clínicas relevantes ni tampoco en decisiones de salud
pública (en relación a asignación de recursos para tamizaje, detección y diagnóstico
tempranos) que permitan optimizar de manera impactante los resultados clínicos y
pronóstico en los pacientes afectos por esta complicación; al igual es relevante
comparar los resultados con informes de otras series internacionales y poder dar a
conocer las similitudes y diferencias de nuestra población. Queremos conocer la
frecuencia para determinar si es necesario afinar la búsqueda activa de dicha
complicación y si por el contrario el problema esta sobre o subestimado.
Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas son una manifestación pulmonar
frecuente de las Enfermedades del Tejido Conectivo, con patrones histológicos y
radiológicos similares a las formas idiopáticas de esta patología. El enfoque
multidisciplinario del compromiso pulmonar en las ETC es imprescindible para el
correcto diagnóstico y manejo de estos pacientes [4].
En Colombia solo existe una publicación de reporte de una serie de casos sobre
Enfermedad Pulmonar Intersticial asociado a Esclerosis sistémica publicado por el
grupo de Reumatología del Hospital Militar en el año 2008 en un grupo de pacientes
cautivos sin tener un protocolo de seguimiento para definir carga epidemiológica de la
enfermedad ni tampoco asociaciones clínicas [5].32 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
Existe la necesidad de conocer más sobre la frecuencia, el comportamiento clínico,
serológico, patrón radiológico y la severidad en nuestra población en un grupo amplio
de pacientes con enfermedades autoinmunes y EPI para determinar las especificidades
de las características comentadas en la población colombiana y compararlas con las
series informadas a través del mundo.
Planteamos la siguiente pregunta de investigación:
¿Cuál es la frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y
severidad de la Enfermedad Pulmonar Intersticial asociada a Enfermedad del Tejido
Conectivo en una cohorte de pacientes colombianos que asisten a la Unidad de
Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia?3. Objetivos del trabajo e impacto esperado
3.1 Objetivo general
Determinar la frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y
severidad de los pacientes con Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del
Tejido Conectivo en una cohorte de pacientes colombianos.
3.2 Objetivos específicos
 Establecer la frecuencia del compromiso pulmonar intersticial en pacientes con
Enfermedades del Tejido Conectivo en una cohorte colombiana.
 Determinar las características clínicas y serológicas de los pacientes con
Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en una
cohorte colombiana.
 Identificar los patrones radiológicos más comunes de afectación del parénquima
pulmonar a través de Tomografía de alta resolución.
 Determinar posibles factores de asociación entre las características clínicas,
imagenológicas y serológicas de la población estudiada.
3.3 Resultados esperados
Describir la frecuencia, el comportamiento clínico, serológico, patrón radiológico y la
severidad del compromiso pulmonar intersticial en nuestra población en un grupo amplio34 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
de pacientes con enfermedades del tejido conectivo para determinar las especificidades
de las características comentadas en la población colombiana y compararlas con las
series informadas a través del mundo.
A través de la presente investigación podremos determinar características sui generis en
relación a la etnicidad, al caracterizar los hallazgos serológicos asociados al compromiso
pulmonar intersticial de la población estudiada.
Describir el patrón radiológico más frecuente de neumonía intersticial en la población
estudiada y la severidad encontrada relacionada con pruebas de función pulmonar según
los hallazgos en la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO).
3.4 Impacto esperado
Esta información permitirá posicionar a la Unidad de Reumatología de la Universidad
Nacional de Colombia como líder en el abordaje y estudio de la Enfermedad Pulmonar
Intersticial asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo en nuestro país y en
Latinoamérica, y también podremos establecer redes de investigación con grupos
internacionales a través de la consolidación de bancos de información que impacten en la
morbi-mortalidad de esta complicación en las Enfermedades del Tejido Conectivo.
Desde el punto de vista social, los resultados de esta investigación permitirán tener una
información clara de la carga de la Enfermedad Pulmonar Intersticial asociada
Enfermedades del Tejido Conectivo en Colombia, y de una toma de decisiones más
acertadas en relación con disposición de recursos financieros para una detección y
diagnósticos tempranos de esta complicación, evitando las serias complicaciones que
acarrea un diagnóstico errado o tardío dentro de la historia natural de la enfermedad.
Esto representará un impacto favorable al presupuesto de la salud en el país y mejorará
la calidad de vida de los pacientes afectados por esta patología.
Este estudio servirá como base para la realización de otros estudios longitudinales que
aporten más sobre el compromiso pulmonar intersticial pulmonar en enfermedadesObjetivos del trabajo e impacto esperado 35
autoinmunes, factores de riesgo y opciones terapéuticas. Con la presente investigación
se pretende impactar en los resultados clínicos de la Enfermedad Pulmonar Intersticial
asociada Enfermedades del Tejido Conectivo, generar campos adicionales de
investigación y diseñar modelos que se generen para impactar en la calidad de vida de
estos pacientes.
Formación de recurso humano a nivel de la especialidad en Reumatología: Tesis de
grado de un estudiante de postgrado, participante como investigador del proyecto.
Publicación de los resultados en una revista científica indexada en pubmed, con un buen
factor de impacto.
Divulgación del Trabajo en el Congreso Colombiano de Reumatología del año 2015 y
envío de resumen al Congreso Anual Europeo de Reumatología (EULAR) 2015.4. Metodología
4.1 Diseño
Estudio de corte transversal.
4.2 Población
La selección de la población del presente estudio, se realizó por medio de muestreo por
conveniencia de pacientes y sus historias clínicas con diagnóstico de Enfermedad
Pulmonar Intersticial asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo (Esclerosis
sistémica, Artritis Reumatoide, Sindrome de Sjögren, Dermato-Polimiositis, Lupus
eritematoso sistémico sistémico), atendidos en la consulta externa y hospitalización del
servicio de Reumatología de la Universidad Nacional de Colombia en 2 hospitales de la
ciudad de Bogotá (Hospital San Carlos y Hospital el Tunal) durante el período
comprendido entre Junio de 2013 a Septiembre de 2014. Si el paciente elegido no
cumplía los criterios de elegibilidad se tomó el siguiente y así sucesivamente.
4.3 Criterios de inclusión
 Pacientes mayores de 18 años
 Cumplir con los criterios clasificatorios vigentes del Colegio Americano de
Reumatología para Esclerosis sistémica, Artritis Reumatoide, Sindrome de Sjögren
Dermato-Polimiositis, Lupus Eritematoso sistémico.
 Presentar a su ingreso o durante el seguimiento enfermedad pulmonar intersticial
identificada por tomografía axial computarizada de alta resolución, difusión de
monóxido de carbono y alteración en las pruebas de función pulmonar.38 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
4.4 Criterios de exclusión
Se excluyeron pacientes con diagnósticos adicionales de:
 Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.
 Tabaquismo activo.
 Exposición a contaminantes ambientales.
 Infección Respiratoria Baja.
 Asma.
 EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica).
 VIH.
 Neoplasia Maligna.
 Embarazadas.
4.5 Métodos
En la consulta y hospitalización del servicio de Reumatología de la Universidad Nacional,
se identificaron los pacientes candidatos que cumplían con los criterios de inclusión.
Por lo tanto se procedió a:
 Realizar interrogatorio, examen físico en busca de claves diagnósticas de
Enfermedad del Tejido Conectivo.
 Revisión de perfil de autoinmunidad: Anticuerpos antinucleares (ANAs) por células
Hep, ENAs por ELISA, anti-SCL-70 por ELISA, Anti-Jo1 por ELISA, Factor
Reumatoideo por Nefelometría, Anti-CCP de 3ª generación por ELISA reportados en
la historia clínica según aplique.
 Pruebas de función pulmonar (DLCO, espirometria con curva flujo volumen pre y
post-broncodilatador) reportadas en la historia clínica.
 Tomografía axial computarizada de tórax de alta resolución (TACAR), el cual es leído
por Radiólogo y Neumólogo.
 Ecocardiograma transtoracico doppler color, con cuantificación de presión sistólica de
arteria pulmonar (PSAP).Metodología 39
Una vez evaluados los datos clínicos, serológicos, ayudas imagenológicas y pruebas de
función pulmonar, se verificaron que cumplieran los criterios de inclusión y la ausencia de
los criterios de exclusión. Se procedió a consignar la información en el formulario de
recolección de datos diseñado para tal fin (Anexo A), que incluye datos de identificación,
demográficos, características clínicas, perfil inmunológico, hallazgos en TACAR,
resultados de las pruebas de función pulmonar, ecocardiograma y finalmente se
consignaron en la base de datos en Excel.
Compromiso Pulmonar Intersticial definido como:
Anormalidades en la tomografía de tórax de alta resolución (TACAR), con patrones
radiológicos de infiltrado en vidrio esmerilado, infiltrado intersticial reticular bibasal, panal
de abejas y/o bronquiectasias de tracción. La Tomografía de alta resolución leída por un
radiólogo y un neumólogo utilizando un Score tomográfico de severidad de la
enfermedad de Wells et al. para los pacientes con Esclerosis sistémica.
Hipertensión Pulmonar secundaria (como complicación asociada a enfermedad pulmonar
intersticial asociada a Enfermedad del Tejido Conectivo), definida como PSAP
>40mmHg.
Una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) disminuida fue definida
como un valor inferior al 80% del valor predicho.
Patrón restrictivo en la espirometría, prueba de función pulmonar que evalúa la
capacidad vital forzada (CVF) y el volumen máximo espirado en el primer segundo de
una espiración forzada (FEV1). Los valores normales serán definidos como un resultado
mayor del 80% del valor teórico y la presencia de un patrón restrictivo, como la
disminución de la CVF y VEF1 con una relación VEF1/CVF normal o aumentada.
Condiciones relacionadas para el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial
asociada a enfermedad del tejido conectivo de acuerdo a la revisión de la literatura actual
son:
 Para Artritis Reumatoide: anti-CCP a títulos altos.
 En esclerosis sistémica: presencia de anticuerpos anti-SCL70.40 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
 Para Dermatomiositis o Polimiositis: presencia de anticuerpos anti-Jo1.
La severidad del compromiso pulmonar intersticial asociado a enfermedad del tejido
conectivo se definió como:
Capacidad de Difusión de monóxido de carbono (DLCO) <50%.
4.6 Variables clínicas de medición
Género, edad actual, tiempo de evolución de la enfermedad, disnea, clase funcional, tos,
reflujo gastroesofágico.
4.7 Variables paraclínicas de medición
Anticuerpos antinucleares (ANAs) por células Hep, ENAs por ELISA, anti-DNA por
ELISA, anti-SCL-70 por ELISA, Anti-Jo1 por ELISA, Factor Reumatoideo por
Nefelometría, Anti-CCP de 3ª generación por ELISA, TAC de tórax de alta resolución
(TACAR), Presión arterial sistólica de arteria pulmonar (PSAP) por ecocardiograma
transtorácico Doppler color, CVF% predicho, VEF1% predicho, VEF1/CVF% predicho,
capacidad de difusión DLCO.
4.8 Instrumento de registro
Se elaboró un instrumento de registro, para consignar los datos al momento de ingresar
al estudio con los resultados serológicos, inmunológicos, patrón radiológico en
Tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR), pruebas de función
pulmonar y ecocardiograma. Ver anexo A.
4.9 Análisis estadístico
El análisis de la información se realizó utilizando un Software estadístico STATA 12.0. La
descripción de variables clínicas en cuanto a Edad, sexo, tiempo de diagnóstico,
resultado de ANAS y patrón del mismo, ENAS, Factor Reumatoideo, anticuerpos anti-
citrulinas, presencia y grado de disnea, resultado de espirometría, de la DLCO, hallazgosMetodología 41
en la TACAR, se realizó a través de frecuencias relativas, totales y medidas de
dispersión.
Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilks para distribución de los datos. Las variables
continuas con distribución normal se describieron con medias y desviaciones estándar y
las variables con distribución no normal como medianas y percentiles. En ambos casos
se informaron los rangos. Se utilizaron las pruebas t de Student, ANOVA y pruebas no
paramétricas para la comparación de variables según fuere apropiado. Se usó la prueba
exacta de Fisher’s o el chi-2 para determinar la fuerza de asociación entre las variables
de interés (características clínicas, serología e imagenología), teniendo en cuenta el
número de casos en las tablas de contingencias elaboradas para el análisis de los datos.
Si la frecuencia esperada en alguna de las celdas era menor de 5 se utilizó la prueba
exacta de Fisher´s. Se calculó el OR y el intervalo de confianza como medida
epidemiológica de la asociación. Un valor de P menor de 0.05 se consideró como
significante. Se realizó un diseño del tamaño de la muestra teniendo en cuenta la menor
frecuencia informada de los anticuerpos en las ETC estudiadas (20% para el anti Jo-1) y
de acuerdo al diseño epidemiológico aspirando a detectar una diferencia mínima con un
OR de 2.8 y teniendo un Beta del 80% y un alfa de 0.05. El tamaño resultante de casos:
es de 72 pacientes.
4.10 Costos y financiación
El presente trabajo de investigación participó y no resultó favorecido para su financiación
por medio de la Convocatoria para el Estímulo a la Investigación a través de Proyectos y
Trabajos de Investigación en los Posgrados de la Facultad de Medicina de la Universidad
Nacional de Colombia ni en las Convocatorias de la Sociedad Colombiana de
Reumatología.
4.11 Métodos
El presente estudio cumple con los requisitos para la investigación en humanos según la
resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud. De acuerdo al artículo 11 de la misma
resolución se puede identificar que consiste en una investigación sin riesgo (revisión de
historias clínicas, exámen físico de diagnóstico), se les hizo firmar consentimiento
informado. Dentro del consentimiento informado se incluye la información necesaria del42 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
proyecto de Investigación en un lenguaje claro (ver anexo B), se explicaron los objetivos
y justificación del proyecto, las actividades a realizar y los posibles riesgos.
Posteriormente se resolvieron las inquietudes acerca del proyecto de investigación,
acerca de la enfermedad y, si el paciente estaba de acuerdo en participar, firmaban con
nombre completo y cédula de ciudadanía.
Se les informará verbalmente a los pacientes los resultados de la investigación.
Los paraclínicos evaluados son considerados de rutina en el momento del diagnóstico y
seguimiento de pacientes con la enfermedad. El presente estudio no pretende evaluar
recursos terapéuticos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada
a Enfermedades del Tejido Conectivo. Los pacientes continuaron con el esquema de
tratamiento validado actualmente en las guías de manejo.
Este trabajo de investigación fue aprobado por el comité de ética de la Universidad
Nacional de Colombia.5. Resultados
Para el análisis se incluyeron 71 pacientes con Enfermedad Pulmonar Intersticial
asociada a Enfermedad del Tejido Conectivo: 60 pacientes (84.5%) fueron mujeres y 11
(15.5%) fueron hombres, de raza mestiza (100%), con media de edad 53,3 años y media
de duración de la enfermedad 6,5 años (Tabla 5).
Tabla 5: Características Demográficas de los pacientes con EPI-ETC
N= 71 (%)
Edad (años)
53,3 (23 años – 81 años)
Raza
Mestiza 71 (100%)
Sexo
Femenino 60 ( 84,5 %)
Masculino 11 (15,5 %)
Duración de la enfermedad (años) 6,51 (0,3 -24)
Diagnóstico
Esclerosis Sistémica 45 (63,4%)
-Difusa 25 (35,2%)
-Limitada 20 (28,1%)
Artritis Reumatoide 7 (9,85%)
Dermatomiositis/Polimiositis 7 (9,85%)
Sindrome de Sjögren 6 (8,45%)
LES 6 (8,45%)
Características Clínicas
Disnea 54 (76,0%)
Tos 25 (35,2%)
Reflujo Gastroesofágico 20 (28,2%)
Anticuerpos Antinucleares
Moteado 34 (47,8%)
Anti-SCL-70 17 (23,9 %)
Homogéneo 11 (15,5%)
Centrómero 9 (12,7%)
Nucleolar 9 (12,7%)
Negativo 8 (11,3%)
ENAS
Anti-Ro 16 (22,5%)
Anti-La 6 (8,45)
Anti-RNP 7 (9,85%)
Anti-Sm 1 (1,4%)
Negativos 41 (57,8%)
Patrón Radiológico
Neumonía Intersticial no específica 32 (45,0%)
Neumonía Intersticial Usual 21 (29,6%)
Neumonía Intersticial Linfoide 6 (8,45%)44 Título de la tesis o trabajo de investigación
Neumonitis Lúpica 6 (8,45%)
Neumonía Organizada 3 (4,22%)
Bronquiolitis Respiratoria 2 (2,81%)
Daño Alveolar Difuso 1 (1,40%)
Pruebas de Función Pulmonar
DLCO (%)
<50 16 (22,6%)
50-70 28 (39,4%)
>70 27 (38,0%)
CVF(%)
<80 30 (42,3%)
>80 41 (57,7%)
VEF1 (%)
<80 19 (26,8%)
>80 52 (73,2%)
VEF1/CVF (%)
<80 28 (39,4%)
>80 43 (60,6%)
Presión arterial Pulmonar (mmHg)
<40 38 (53,5%)
40-60 24 (33,8%)
>60 9 (12,7%)
Como se observa en la figura 1, la enfermedad con mayor frecuencia de compromiso
pulmonar intersticial fue Esclerosis sistémica en 45 pacientes (63,4%), siendo más
predominante en la variedad Difusa (35,2%) más que en la variedad limitada (28,1%),
seguido por Artritis Reumatoide y Dermato/Polimiositis 9,85% cada una y por Sindrome
de Sjögren y LES en un 8,45% respectivamente.
Figura 1. Frecuencia de Enfermedad Pulmonar Intersticial asociad a ETC.
Diagnósticos
8,45%
ESCLEROSIS
9,85%
SISTEMICA
ARTRITIS REUMATOIDE
8,45%
S SJÖGREN
9,85% 63,4%
DERMATO/POLIMIOSITI
S
LESResultados 45
La figura 2, representa la frecuencia de las características clínicas, destacando que la
disnea estuvo presente en 54 pacientes (76,0%), la tos en 25 pacientes (35,2%) y el
reflujo gastroesofágico en 20 pacientes (28,2%).
Figura 2. Características Clínicas de los pacientes con Enfermedad Pulmonar Intersticial
asociada a ETC.
La frecuencia de positividad de los ANAs presente en 63 pacientes (88,7%), siendo el
patrón más predominante el moteado en un 47,8%, seguido por el patrón homogéneo en
un 15,5%, patrón centromérico y nucleolar en el 12,7% respectivamente y Anticuerpos
Antinucleares negativos en el 11,3%.
Al discriminar por subgrupos, en Esclerosis sistémica los ANAs fueron positivos en el
100%; el patrón moteado presente en 23/45 pacientes (51,1%), patrón centrómero en 7
de 20 pacientes con variedad Limitada (35%), nucleolar en 3 de 20 pacientes (15%) y
homogéneo en 2 de 20 pacientes (10%) con variedad Limitada. En cuanto a la Esclerosis
Sistémica variedad Difusa el patrón antinuclear más frecuente fue el patrón moteado en
15 de 25 pacientes (60%), patrón nucleolar en 6 de 25 pacientes (24%) y centrómero en
1 de 25 pacientes (4%). La presencia de Anticuerpos anti-SCL-70 en 14 pacientes
(31,1%) con Esclerosis sistémica difusa y en 2 pacientes (4,4%) en Esclerosis sistémica
limitada y negativos en 29 pacientes (68,9%).46 Título de la tesis o trabajo de investigación
En Artritis Reumatoide solo 1 paciente (14,4%) presentó ANAs positivos patrón moteado,
el resto fueron negativos; el factor reumatoideo positivo en 6 pacientes (85,7%) y
anticuerpos anti-péptido cíclico citrulinado en los 7 pacientes (100%), 1 paciente (14,4%)
con anticuerpos anti-RNP aislado.
En Sindrome de Sjögren la frecuencia de positividad para ANAs patrón moteado fue del
100%, Anti-Ro y Anti-La frecuentes en 6 pacientes (100%).
En los casos de Dermato/polimiositis la frecuencia de ANAs positivos en 6 pacientes
patrón moteado (85,8%) y 1 paciente con Anticuerpos anti-centrómero (14,2%).
En LES la frecuencia de ANAs en los 6 pacientes (100%) y anti-ENAS positivos en 3
pacientes (50%), negativos en 3 pacientes (50%), ver tabla 6.
Tabla 6. Frecuencia de Autoanticuerpos en pacientes con Enfermedades del Tejido
Conectivo y Enfermedad Pulmonar Intersticial.
Para evaluar la confiabilidad interobservador de la lectura del patrón radiológico mediante
TACAR de tórax realizada por el radiólogo y el neumólogo, se utilizó el índice de Kappa,
obteniendo un resultado de 0,84. Se encontró que el patrón más frecuentemente
observado fue el de Neumonía Intersticial No específica (NINE) en 32 pacientes (45%),
seguido por Neumonía Intersticial Usual (NIU) en 21 pacientes (29,6%), Neumonía
Intersticial Linfoide en 6 pacientes (8,45%) y Neumonitis Lúpica en 6 pacientes (8,45%),Resultados 47
Neumonía Organizada en 3 pacientes (4,2%) y Bronquiolitis Respiratoria en 2 pacientes
(2,81%) y Daño Alveolar Difuso en 1 paciente (1,4%), ver Figura 3.
La frecuencia del compromiso pulmonar intersticial por subgrupos fue la siguiente: En
Esclerosis sistémica 60% tienen Neumonía Intersticial No específica, seguido de 35,6%
de Neumonía Intersticial Usual; Neumonía Intersticial Linfoide 2,2% y Neumonía
Organizada en el 2,2%.
Para el caso de Artritis Reumatoide, el patrón NIU y el NINE tuvieron frecuencias
similares en un 28,6%, mientras que NIL, Neumonía Organizada y Bronquiolitis
Respiratoria tuvieron frecuencias de 14,3% para cada una de ellas.
Para Sindrome de Sjögren se encontraron 4 pacientes (66,6%) con patrón de NIL, 1
paciente (16,7%) con patrón de NIU y 1 paciente (16.7%) con patrón de Bronquiolitis
Respiratoria.
En los casos de Dermato/Polimiositis predominó el patrón NINE en 3 pacientes (42,8%),
seguido del patrón de NIU en 2 pacientes (28,6%) y por último 1 paciente (14,3%) con
Neumonía Organizada y otro (14,3%) con Daño Alveolar Difuso.
En el contexto de LES los 6 casos (100%) tenían patrón intersticial de Neumonitis Lúpica,
ver Figura 3.
Figura 3. Frecuencia de Patrón Radiológico de Neumonía Intersticial asociada a ETC.48 Título de la tesis o trabajo de investigación
Encontramos alteración en la función pulmonar determinada por DLCO en 44 (61,9%)
pacientes, siendo el compromiso más severo (DLCO <50%) en 16 (22,6%) pacientes y
más frecuente el compromiso moderado (DLCO <70%) en 28 (39,4%) pacientes,
resultados normales (DLCO >70%) en 27 (38%) pacientes.
Al categorizar las pruebas de función pulmonar por subgrupos de ETC encontramos que
en Esclerosis sistémica la frecuencia de la severidad (DLCO <50%) se presentó en 12
(16,9%) pacientes; con mayor compromiso en 10 (83,3%) pacientes con Esclerosis
sistémica variedad difusa y solo 2 pacientes (16,7%) con Esclerosis sistémica variedad
limitada. En Artritis Reumatoide la DLCO <50% fue frecuente en 4 (57,1%) pacientes, en
Sindrome de Sjögren en 4 (66,7%) pacientes, en Dermato/Polimiositis solo en 2 (28,6%)
pacientes y en el caso de LES 2 (33,3%) pacientes.
El patrón restrictivo determinado por la espirometría fue frecuente en 30 (42,3%)
pacientes.
Los hallazgos de Hipertensión Pulmonar (determinada por ecocardiografía Doppler color)
asociada a complicación en ETC se presentó en 33 (46,5%) pacientes siendo más
frecuente Hipertensión Pulmonar moderada en 24 (33,8%) pacientes y hallazgos de
Hipertensión pulmonar severa solo en 9 pacientes (12,7%). En 38 (53,5%) pacientes
encontramos valores de presión sistólica de arteria pulmonar en rangos normales.
Al evaluar la frecuencia de hipertensión pulmonar por subgrupos de ETC, esta fue más
frecuente en 23 (51,1%) pacientes con Esclerosis sistémica, de los cuales 16 (35,5%)
pacientes padecían Hipertensión Pulmonar Moderada y 7 (15,5%) pacientes con
Hipertensión Pulmonar severa.
En pacientes con Sindrome de Sjögren se encontró Hipertensión Pulmonar moderada en
3 (50%) pacientes; en Artritis Reumatoide 3 (43%) pacientes, en el caso de LES 2
(33,3%) pacientes y en Dermato/Polimiositis 2 (28,6%) pacientes.
Asociaciones estadísticas
En la tabla 7 podemos observar que los pacientes con anticuerpos antinucleares patrón
moteado se asociaron más con disnea (como manifestación clínica) que aquellos con
otro tipo de patrón lo cual fue estadísticamente significativo (p <0.008).Resultados 49
Tabla 7. Asociación entre Disnea y Autoanticuerpos.
ANAS
DISNEA NEGATIVO NUCLEOLAR CENTROMERO MOTEADO HOMOGENEO TOTAL
AUSENTE 2 6 3 3 3 17
PRESENTE 6 3 6 31 8 54
Total 8 9 9 34 11 71
(Pearson chi2 = 13.7967; P= 0.008)
Se encontró asociación estadísticamente significativa entre la presencia de anticuerpos
antinucleares patrón moteado con el tipo de patrón radiológico en TACAR de tórax para
NIU y NINE (Pearson chi2= 45.0782; Pr= 0.006) como se puede observar en la tabla 8.
Tabla 8. Asociación entre ANAs y Patrón radiológico en TACAR de Tórax.
PATRON RADIOLOGICO (TACAR)
ANAS NIU NINE NIL ORGANIZADA DAD BRONQUIOLITIS N.L TOTAL
Negativo 1 3 1 2 0 1 0 8
Nucleolar 1 7 1 0 0 0 0 9
Centrómero 3 6 0 0 0 0 0 9
Moteado 14 13 4 1 1 1 0 34
Homogéneo 3 4 0 0 0 0 4 11
Total 22 33 6 3 1 2 4 71
(Pearson chi2= 45.0782; P= 0.006)
En la tabla 9 podemos observar la asociación de anticuerpos anti-SCL-70 con hallazgos
tomográficos de Infiltrado intersticial reticular la cual fue estadísticamente significativa
(Pearson chi2 = 4.2027; P = 0.040).50 Título de la tesis o trabajo de investigación
Tabla 9. Asociación de anticuerpos anti-SCL-70 e Infiltrado Intersticial Reticular
INFILTRADO INTERSTICIAL RETICULAR
SCL-70 AUSENTE PRESENTE TOTAL
AUSENTE 19 22 41
PRESENTE 3 14 17
Total 22 36 58
(Pearson chi2 = 4.2027; P = 0.040).
La ausencia de anticuerpos anti-SCL-70 es factor protector para el desarrollo de panal de
abejas (Pearson chi2= 4.1722; P= 0.041); (Tabla 10) y estadísticamente significativo
cuando se encuentran ausentes para el desarrollo de bronquiectasias, Pearson chi2=
7.7196; P = 0.005. [OR: 6,47 (IC 95%: 1,28 – 35,29)] como se puede observar en la tabla
11.
Tabla 10. Asociación de anticuerpos anti-SCL-70 y Panal de abejas.
PANAL DE ABEJAS
SCL-70 AUSENTE PRESENTE TOTAL
AUSENTE 25 16 41
PRESENTE 15 2 17
Total 40 18 58
(Pearson chi2= 4.1722; P= 0.041)
Tabla 11. Asociación de anticuerpos anti-SCL-70 y Bronquiectasias.
BRONQUIECTASIAS
SCL-70 AUSENTE PRESENTE TOTAL
AUSENTE 37 4 41
PRESENTE 10 7 17
Total 47 11 58
Pearson chi2= 7.7196; P = 0.005. [OR: 6,47 (IC 95%: 1,28 – 35,29)]
No encontramos asociación estadísticamente significativa entre los hallazgos de DLCO
con algún patrón de Neumonía Intersticial en especial.6. Discusión
Las características epidemiológicas de nuestros pacientes con Enfermedad Pulmonar
Intersticial asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo son similares a los pacientes
Caucásicos [83].
En Colombia se conoce la descripción de las características clínica de una cohorte de 41
pacientes con Enfermedad Pulmonar Intersticial solo con Esclerosis Sistémica de los
cuales el 70% tenían Esclerosis Sistémica Difusa y el 30% Esclerosis Sistémica Limitada
[5], pero no existen trabajos similares en Latinoamérica con respecto al resto de ETC.
En nuestro estudio se determinó la frecuencia del compromiso pulmonar Intersticial en
diferentes Enfermedades del Tejido Conectivo a través de un estudio de corte transversal
cautivando 71 pacientes en total durante un período de 16 meses encontrando mayor
frecuencia de presentación en Esclerosis Sistémica (63,4%) siendo más predominante en
Esclerosis Sistémica Variedad Difusa en un 35,2% y Variedad Limitada en el 28,1% lo
cual es similar a lo reportado por Walker et al [7]; fue poco común en Artritis Reumatoide
(9,85%) comparado con la serie de McDonagh J et al. [8] y en Dermato/Polimiositis
(9,85%), a diferencia del trabajo de Chen I J et al.; esto debido al poco número de
pacientes y la etnia estudiada; similarmente ocurrió con los pacientes con Sindrome de
Sjögren (8,45%) comparado con el estudio de Ito I et al. [9]. En Lupus Eritematoso
Sistémico la frecuencia de Neumonitis Lúpica fue del 8,45% muy similar a lo descrito por
Kamen et al [78].
El patrón Tomográfico de Neumonía Intersticial No específica (NINE) fue el más
frecuente (45%) como lo describe la literatura donde el patrón NINE es más frecuente en
ETC a diferencia del patrón NIU el cual es más común en Neumonía Intersticial Idiopática
[4]. En nuestro estudio el 60% de los pacientes con Esclerosis Sistémica tienen
Neumonía Intersticial No específica, seguido de 35,6% de Neumonía Intersticial Usual;
Neumonía Intersticial Linfoide 2,2% y Neumonía Organizada en el 2,2%. La Neumonía
Intersticial Usual (29,6%) fue el segundo patrón Tomográfico más frecuente52 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
principalmente en pacientes con Artritis Reumatoide; seguido del patrón de Neumonía
Intersticial Linfoide (8,45%) y Neumonitis Intersticial Lúpica frecuentes en el 8,45%
respectivamente.
Este estudio confirma lo reportado previamente que la Tomografía de Alta Resolución es
el método diagnóstico imagenológico cuando existe sospecha de compromiso pulmonar
intersticial en ETC como lo establece Devaraj A et al. [30].
La disnea fue la manifestación clínica más frecuente en 54 pacientes (76,0%), la tos en
25 pacientes (35,2%) y el reflujo gastroesofágico en 20 pacientes (28,2%). Esta disnea
se asoció estadísticamente significativo con la presencia de ANAs patrón moteado
(p<0.008), el cual fue mas frecuente en los pacientes con Esclerosis Sistémica. El patrón
moteado fue el más frecuente en Esclerosis Sistémica.
La confiabilidad inter-observador de la lectura del patrón radiológico mediante TACAR de
tórax realizada por el radiólogo y el neumólogo fue muy buena (índice de Kappa: 0,84), lo
que nos indica una gran concordancia para realizar diagnóstico imagenológico del
Compromiso Pulmonar Intersticial y poca probabilidad de realizar diagnóstico erróneo en
cuanto a esta patología.
Encontramos asociación estadísticamente significativa entre la presencia de anticuerpos
antinucleares patrón moteado con el tipo de patrón radiológico en TACAR de tórax para
NIU y NINE (Pearson chi2= 45.0782; P= 0.006), igualmente asociación significativa de
anticuerpos anti-SCL-70 con hallazgos tomográficos de Infiltrado intersticial reticular
(Pearson chi2 = 4.2027; P = 0.040), con patron de panal de abejas (Pearson chi2=
4.1722; P= 0.041) y estadísticamente significativa con hallazgos de bronquiectasias,
Pearson chi2= 7.7196; P = 0.005. [OR: 6,47 (IC 95%: 1,28 – 35,29)].
Nuestros pacientes tienen de moderado a severo compromiso de la función pulmonar:
22,6% de ellos con DLCO <50% y 39,4% de los pacientes tienen DLCO <70%
relacionado muy posiblemente al tiempo de evolución de la enfermedad (media de 6,51
años) y a la no búsqueda activa de esta complicación pulmonar por sus médicos
tratantes.Anexo A. Nombrar el anexo A de acuerdo con su contenido 53
Las limitaciones de nuestro trabajo están dadas por el diseño del mismo, de corte
transversal el cual no permite establecer causalidad; pocos pacientes con Artritis
Reumatoide y Sindrome de Sjögren con compromiso pulmonar intersticial menos de lo
que esperábamos. En un futuro sería bueno realizar un estudio de casos y controles
anidados a esta cohorte para determinar biomarcadores y polimorfismos genéticos que
puedan estar asociados con esta patología pulmonar descrita.
En conclusión el compromiso pulmonar en las Enfermedades del Tejido Conectivo es
muy frecuente, principalmente la enfermedad pulmonar intersticial; que puede progresar
a insuficiencia respiratoria cuando se ha alcanzado una etapa fibrótica irreversible. La
patología pulmonar intersticial asociada a Enfermedades del Tejido Conectivo suele ser
subestimada por diferentes especialidades médicas incluyendo hasta Reumatólogos lo
cual hace que pase desapercibida impactando negativamente en la morbilidad de
nuestros pacientes. La investigación temprana a través de una adecuada historia clínica,
ayudas imagenológicas (Tomografía de Tórax de Alta Resolución) y pruebas de función
pulmonar (DLCO y Espirometría) se justifican con el fin de detectar una posible EPI en
fase inflamatoria inicial reversible.Anexos A: Formulario recolección de datos
Consecutivo: N° historial: Fecha:
Institución:
Nombre:
Género: F  M  Edad: C.C.: Teléfono:
Dirección: Ciudad:
Lugar de nacimiento:
¿Considera usted que pertenece a alguna etnia poblacional? Si  No 
Indigena __ Mestizo ___ Afrodescendiente __
Ocupación Tiempo de la Enfermedad:
VARIABLES INDICADOR SI NO
Enfermedad del Esclerosis Sistémica.
Tejido Conectivo Artritis Reumatoidea.
Sindrome de Sjögren.
Dermato/Polimiositis.
Lupus Eritematoso Sistémico
EMTC.
Características Disnea
Clínicas Clase Funcional I, II, III, IV
Alteración VEF1 < 80%
Restrictiva VEF1 >80%
pulmonar VEF1/CVF <80%
(Espirometría) VEF1/CVF >80%
Alteración en DLCO <50%
DLCO DLCO 50-70%
DLCO >70%
Hipertensión PSAP <40mmHg
Pulmonar PSAP 40-60mmHg
PSAP > 60mmHg
Características ANAS:
Serológicas ENAS:
Anti-SCL 70:
Anti-Jo1:
Anti-CCP:
F.RA-Test:
Hallazgos en -Vidrio esmerilado56 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
TACAR
-Infiltrado intersticial
reticular bibasal
-Panal de abejas
-Bronquiectasias de
tracción
-Quistes Subpleurales
-Líneas septales
Subpleurales
Patrón Radiológico -Neumonía Intersticial
Usual:
-Neumonía Intersticial No
específica:
-Neumonía Intersticial
Linfoide:
-Neumonía Organizada:
-Daño alveolar Difuso:
-Bronquiolitis respiratoria:
-Neumonía intersticial
descamativa:
Severidad -DLCO <50%Anexo B: Formulario recolección de datos
Universidad Nacional de Colombia-Unidad de Reumatología
Formato de consentimiento informado
Apreciado paciente:
En esta institución se adelanta un estudio llamado “Frecuencia, características
clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad del Compromiso Pulmonar
Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en una cohorte de pacientes
Colombianos”.
Por esta razón queremos solicitar su participación en el estudio. Su participación es
completamente voluntaria; Ud. puede decidir no participar o retirarse del estudio en
cualquier momento sin que esto afecte sus controles y atención prestada por la
institución. Si decide participar, deberá autorizar revisión de la historia clínica, prestar los
CD de las tomografías de alta resolución de tórax realizadas para evaluación por un
Radiólogo y por un Neumólogo. Si Ud. acepta participar, el estudio no tendrá ningún
costo. A usted se le informará verbalmente los resultados del estudio. No se ofrecerá
ninguna compensación monetaria. La información recolectada se utilizará exclusivamente
para los propósitos del estudio y será mantenida en forma confidencial. Los resultados se
publicarán en revistas científicas como datos agrupados y no individuales. En estas
publicaciones no se incluyen los nombres de los pacientes. Al firmar este consentimiento
reconoce que ha entendido las condiciones y objetivos del estudio, está satisfecho con la
información brindada por el médico tratante quien lo ha hecho en un lenguaje claro y
sencillo, se le dio la oportunidad de resolver las dudas y comprende el alcance,
beneficios y riesgos que conlleva su participación. Si durante este estudio tiene alguna
duda sobre el tipo de investigación que se realiza o ve vulnerado sus derechos, debe
comunicarse con el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad
Nacional de Colombia, sede Bogotá, al número 3165000 Ext. 15049. El coordinador del
estudio en esta institución es el Dr. NEIL PERTUZ CHARRIS con quien Ud. se puede
poner en contacto en Unidad Reumatología de la Clínica Universitaria Carlos Lleras–
consultorio 1,2,3.
Nombre: __________________________ Testigo _________________________
Firma: ________________________________ Cédula ________________________
Cédula: ____________________________________
Firma Investigador __________________________
Ciudad y fecha ________________________ Nº de Registro Médico __________Anexo C. Archivo Tomográfico
1. Neumonía Intersticial Usual en paciente con Sindrome de SjögrenAnexos 59
2. Neumonía Intersticial No Específica en paciente con Esclerosis Sistémica Difusa
3. Neumonía Intersticial Linfocítica en paciente con Sindrome de Sjögren60 Frecuencia, características clínicas, serológicas, patrón radiológico y severidad
del Compromiso Pulmonar Intersticial en Enfermedades del Tejido Conectivo en
una cohorte de pacientes Colombianos
4. Neumonía Intersticial en Organización en paciente con Esclerosis Sistémica
5. Neumonitis LúpicaBibliografía
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