Evaluación de niveles de interleucinas en niños con encefalopatía epiléptica candidatos al uso de hormona adrenocorticotropa (ACTH), diagnosticados en la liga central contra la epilepsia entre los años 2013 y 2015
Autor: Ortiz De la Rosa, Johann Sebastián
Asesor: Caminos Pinzón, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2016
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: In t r o d u c ció n: La e n c e f al op at í a ep ilé p ti c a es u n a con di ci ón d e  a gr a v a mi en to d e un a ep il ep si a, qu e ge n e r a lm en t e imp lic a un de t er i o ro  m ot or, co gni ti vo y c o mp or t am en t al en u n p a ci e nt e co n epil e psi a , ést a se  a s o ci a c on la a cti vi d ad e pil e pti f or m e i nt e ri ct al , a un qu e é s te p od rí a n o  s e r e l ú ni c o m e c ani sm o p a r a qu e s e cu mp la el d es a r rol lo d e l a mi sm a .  P or d e fin i ció n l a s e n c e f al op at í as ep ilé p ti c as so n ent id a de s r e f r ac t ar i as  a l t r at a mi ent o co nv e n ci on al c on f árm a c os an ti co nv ulsi v ant e s, po r l o  q u e ex ist en tr at am ie nt os n o co nv en c io n al es có mo el A CT H p a r a el  t r at am i ent o d e la s m ism a s.  M a te r ia l es y m é to do s: D u r ant e l os a ño s 20 13 al 2 01 5 s e r e cl ut a ro n  e n l a Li ga C e nt r al C on tr a la E pil e psi a 10 p a ci ent e s co n e n c e f al op at í as  e p il ép ti c as , 4 d e el los c on sí nd r om e d e Le n n ox -G a s t aut , 3 d e el lo s c on  e p il ep si as f o ca l es si nt om áti c a s, 2 d e el los c on sí nd ro m e d e D oo se y u n o  c o n sín d ro me d e La n d au -K l e ffn e r. A t od os lo s p ac i ent e s s e l e s r e ali z ó  u n a m e di ci ón d e int e rl e u cin a s p r o y a n ti-i nf l am at or i as an t es d el i ni ci o  d e l a t e ra pi a co n AC T H y t r as t r es m es e s d e t r at a mi en to .  R e sul ta do s: Lo s va l or e s y l a s mo di fi c a ci on e s de i nt e rle u c in as 1-  R A, IL- 2 , IL- 7 , IL- 1 0, IL-1 2 , IL1 7 IL- 1 0 no fu e ro n es t adí sti c am e nte  s i gni fi c ati vo s, la ún i c a in te rl e u ci na qu e mos t ró u n a v a ria c i ón h a c ia la  a lt a c on u n a si gn i fic a n ci a e st a dís ti c a de 0. 03 6 fu e la IL- 6. E l 6 8 .4 % d e  l os p ac i ent e s lo gr ó c o nt ro l to t al d e cr i sis , el n úm e ro d e m e di c am en to s  u til iz a do s n o s e m od if i có d e fo r ma si gn i fi c ati v a, hu b o a v an c es e n   t é rm in os d e n eu rod e s a rr oll o r ep o rt ado s po r lo s p ad r es y e v i d en c i ad os  e n al gu no s d e el los c on e va lu a cio n es d el mi sm o a t r av és d e  h e r r ami e nt as có mo e l W IS C-IV o l a e sc a l a d e d es a r rol lo d e Gr i ffit hs  D is c us ió n: La s i nt e rl e u cin a s h an sid o amp li am en t e es tu di ad a s  c ó mo p a rt e d e l os m e c an ism os d e e pil e pto gé n e sis , lo que la s c on vi e rt e  e n u n bl an c o t e r ap é uti c o imp o rt an te e n p ac i ent e s co n e n c ef a lo pa tí a  e p il ép ti c a, di f er e nte s e stu di os en mod e lo s a nim a l es y e n hu m an os h a n  d e mo st r ad o s u p ap e l p r e po nd e r an te e n l a p er p et u ac ió n d e l as cr isi s  c o nv ul siv a s, nu es t ro e st udi o m ost r ó un a el e v a ció n d e l a IL - 6 p ost e ri o r  a l t ra t ami e nto con A CT H lo qu e p u ed e e st a r e n r el a ci ón co n l os  m e c an ism os d e d e fe n s a n e ur on a l d e li mit a ci ón d e l a p ro p a ga ci ón d el  i mp uls o e lé c tr i co y l a u til i z a ció n d e n eur o tr a ns mis o re s  n e u ro p rot e ct o r es, lo qu e po dr í a e n pa r t e ex pli c a r e l c on t rol d e c ri si s  l o gr ad o e n nu e st r a c o ho rt e .  C on cl us io n es: E l tr a t ami e nt o c on ACT H p a r a di f e r ent e s ti po s de  e n c e f al op at í a ep il ép ti c a, es s e gu ro y e f i c az , l o gr an do con t rol d e c ris is   5 0% d e l os p a cie n t es, a de m ás d e co nt r ol a r l a s c on vu ls io n es , m e jo r a  e l n e u ro de s a rr oll o e n l a m a yo r í a de lo s p a ci en t es, de é st a m an e r a  i mp a ct a nd o de fo rm a r e l ev an t e e n l a c a li d ad d e vi d a d e l os p a ci e nt es .

Evaluación de niveles de interleucinas en
niños con encefalopatía epiléptica
candidatos al uso de hormona
adrenocorticotropa (ACTH), diagnosticados
en la liga central contra la epilepsia entre
los años 2013 y 2015
JOHANN SEBASTIAN ORTIZ DE LA ROSA
Universidad Nacional de Colombia.
Facultad de Medicina. Departamento de Neuropediatria.
Bogotá. Colombia
2016II
Evaluación de niveles de interleucinas en
niños con encefalopatía epiléptica
candidatos al uso de hormona
adrenocorticotropa (ACTH), diagnosticados
en la liga central contra la epilepsia entre
los años 2013 y 2015.
Dr. JOHANN SEBASTIAN ORTIZ DE LA ROSA.
Trabajo presentado para optar por el título de Especialista en Neuropediatría.
Co-Autora
Dra. DIANA CAROL BENÍTEZ RAMÍREZ
NEUROPEDIATRA
Directora:
Dra. ANGELICA USCATEGUI. NEUROPEDIATRA
DOCENTE CATEDRÁTICA ASOCIADA.
Codirectores:
MSc. PhD. JORGE EDUARDO CAMINOS.
Profesor Doctor CARLOS MEDINA-MALO NEUROPEDIATRA
Universidad Nacional de Colombia.
Facultad de Medicina. Departamento de Neuropediatria.
Bogotá. Colombia
2016
IIContenido
1.1 JUSTIFICACIÓN .................................................................................................. VI
1.2 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ............................................................................... VII
1.3 HIPÓTESIS NULA .................................................................................................. VIII
1.4 HIPÓTESIS ALTERNATIVA ...................................................................................... VIII
2. MARCO TEÓRICO ............................................................................................... VIII
2.1 ENCEFALOPATÍAS EPILÉPTICAS ............................................................................ VIII
2.2 EPILEPSIA E INFLAMACIÓN ..................................................................................... IX
2.3 HORMONA ADRENO-CORTICOTRÓPICA (ACTH) EN EPILEPSIA ............................... XVII
3. MÉTODOS ............................................................................................................... I
3.1 OBJETIVO GENERAL ................................................................................................. I
3. 2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ......................................................................................... I
3.3 DISEÑO DEL ESTUDIO .............................................................................................. II
3.4 POBLACIÓN A ESTUDIO ............................................................................................ II
3.5 TAMAÑO DE LA MUESTRA ......................................................................................... II
3.6 CRITERIOS DE INCLUSIÓN ....................................................................................... III
3.7 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN....................................................................................... IV
3.8 PARTICIPACIÓN EN EL PROYECTO ............................................................................ IV
3.9 TOMA DE MUESTRA ................................................................................................. V
3.10 PROCESAMIENTO DE LA MUESTRA .......................................................................... V
3.11 INSTITUCIONES INVOLUCRADAS ............................................................................. VI
3.12 ASPECTOS ÉTICOS ............................................................................................... VI
4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ..................................................................................... I
4.1 RESULTADOS .......................................................................................................... I
5. DISCUSIÓN .......................................................................................................... I
6. CONCLUSIONES........................................ ¡ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO.I
7. CONFLICTO DE INTERESES................................................................................. I
ANEXO 1. CONSENTIMIENTO INFORMADO PACIENTE CASO ............................... I
ANEXO 2. PROTOCOLO DE APLICACIÓN DE ACTH LIGA CENTRAL CONTRA LA EPILEPSIA . 3
ANEXO 3. COMITÉ DE ÉTICA UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA ............ 6
BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 82
2RESUMEN
Introducción: La encefalopatía epiléptica es una condición de
agravamiento de una epilepsia, que generalmente implica un deterioro
motor, cognitivo y comportamental en un paciente con epilepsia, ésta se
asocia con la actividad epileptiforme interictal, aunque éste podría no
ser el único mecanismo para que se cumpla el desarrollo de la misma.
Por definición las encefalopatías epilépticas son entidades refractarias
al tratamiento convencional con fármacos anticonvulsivantes, por lo
que existen tratamientos no convencionales cómo el ACTH para el
tratamiento de las mismas.
Materiales y métodos: Durante los años 2013 al 2015 se reclutaron
en la Liga Central Contra la Epilepsia 10 pacientes con encefalopatías
epilépticas, 4 de ellos con síndrome de Lennox-Gastaut , 3 de ellos con
epilepsias focales sintomáticas, 2 de ellos con síndrome de Doose y uno
con síndrome de Landau-Kleffner. A todos los pacientes se les realizó
una medición de interleucinas pro y anti-inflamatorias antes del inicio
de la terapia con ACTH y tras tres meses de tratamiento.
Resultados: Los valores y las modificaciones de interleucinas 1-
RA,IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL17 IL-10 no fueron estadísticamente
significativos, la única interleucina que mostró una variación hacia la
alta con una significancia estadística de 0.036 fue la IL-6. El 68.4% de
los pacientes logró control total de crisis, el número de medicamentos
utilizados no se modificó de forma significativa, hubo avances enII
términos de neurodesarrollo reportados por los padres y evidenciados
en algunos de ellos con evaluaciones del mismo a través de
herramientas cómo el WISC-IV o la escala de desarrollo de Griffiths
Discusión: Las interleucinas han sido ampliamente estudiadas
cómo parte de los mecanismos de epileptogénesis, lo que las convierte
en un blanco terapéutico importante en pacientes con encefalopatía
epiléptica, diferentes estudios en modelos animales y en humanos han
demostrado su papel preponderante en la perpetuación de las crisis
convulsivas, nuestro estudio mostró una elevación de la IL-6 posterior
al tratamiento con ACTH lo que puede estar en relación con los
mecanismos de defensa neuronal de limitación de la propagación del
impulso eléctrico y la utilización de neurotransmisores
neuroprotectores, lo que podría en parte explicar el control de crisis
logrado en nuestra cohorte.
Conclusiones: El tratamiento con ACTH para diferentes tipos de
encefalopatía epiléptica, es seguro y eficaz, logrando control de crisis
> 50% de los pacientes, además de controlar las convulsiones, mejora
el neurodesarrollo en la mayoría de los pacientes, de ésta manera
impactando de forma relevante en la calidad de vida de los pacientes.
IIIII
ABSTRACT
Introduction: The term epileptic encephalopathy is referred as a
worsening condition of epilepsy syndromes, which generally implies a
motor, cognitive and behavioral deterioration in a patient with
epilepsy, which is associated with interictal epileptiform activity,
although this may not be the only mechanism responsible for the
development of epileptic encephalopathy. By definition, epileptic
encephalopathies are entities that are usually refractory to conventional
treatment with anticonvulsive drugs, therefore are unconventional
treatments such as ACTH forthe treatment of this entities.
Materials and methods: During the years 2013 to 2015, at Liga
Central Contra la Epilepsia, 10 patients with epileptic encephalopathies
were enrolled, 4 of them with Lennox-Gastaut syndrome, 3 of them
with symptomatic focal epilepsies, 2 of them with Doose syndrome, and
1 with Landau Kleffner syndrome. All patients underwent previous
measurement of anti-inflammatory and pro-inflammatory interleukins
prior to the start of ACTH therapy and after three months of treatment.
RESULTS: Interleukin 1-RA, IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-17 IL-10
modifications were not statistically significant, the only interleukin
that showed an increase, with a statistical significance of 0.036 was IL-
6. 68.4% of the patients achieved total seizure control, the number of
medications used did not differs significantly. There were advances in
terms of neurodevelopment reported by the parents and evidenced in
some of them with evaluations made by whether WISC-IV or Griffiths
Development scale.
IIIIV
Discussion: Interleukins have been widely studied as part of
epileptogenesis mechanisms, making them an important therapeutic
target in patients with epileptic encephalopathy, different studies in
animal models and in humans have demonstrated their preponderant
role in the perpetuation of seizures. Our study showed an elevation of
IL-6 post-treatment with ACTH which may be related to the neuronal
defense mechanisms of limiting the propagation of the electrical
impulse and the rol of neuroprotective neurotransmitters, which could
in part explain the seizure control achieved in our cohort.
Conclusions: ACTH treatment for different types of epileptic
encephalopathy is safe and effective, achieving seizure control of >
50% of patients, in addition to controlling seizures, improves
neurodevelopment in most patients, thus impacting in a relevant way in
the quality of life of patients with different types of epileptic
encephalopathies.
Palabras Clave: Epilepsia, Encefalopatía epiléptica, Inflamación, ACTH, Interleucinas
Key Words: Epilepsy, Epileptic encephalopathy, Inflammation, ACTH, Interleukins
IVV
1. Planteamiento del problema
Dentro de la clasificación de la epilepsia, desde el Task Force de 2001 hasta la
propuesta de modificación de la clasificación del año 2009, se ha considerado muy
importante reconocer las encefalopatías epilépticas como una condición especial dentro del
grupo de las epilepsias, principalmente por la afectación en el desempeño del individuo y el
deterioro cognitivo y comportamental que causan (1,2).
Estos pacientes con encefalopatía epiléptica son generalmente niños, con un deterioro
motor, sensorial, cognitivo y comportamental progresivo, asociado a la persistencia de
actividad epiléptica, sean convulsiones y/o actividad epileptiforme interictal en el
electroencefalograma (EEG) (1); generalmente son resistentes a diferentes tratamientos, tanto
farmacológicos como quirúrgicos, lo que conlleva a una gran morbi-mortalidad, con pérdida
de años de vida saludable y productiva. (1–3)
La evidencia sugiere un mecanismo inflamatorio como parte de la causa y del efecto de
la perpetuación de las convulsiones en las encefalopatías epilépticas (4–17) Basándose en esta
evidencia, se utiliza desde hace varias décadas el ACTH y otras terapias inmunomoduladoras
en encefalopatías epilépticas, sin embargo su mecanismo de acción continúa desconocido,
razón por la cual la respuesta previa al inicio del tratamiento es impredecible, pues no
siempre se encuentra una respuesta efectiva en los pacientes que reciben este tratamiento. (1–
13,18–20)
VVI
Desde ese punto de vista, se hace fundamental establecer bio-marcadores (21) que
reflejen severidad, mecanismo fisiopatológico y pronóstico de la epilepsia, y por qué no,
predigan la respuesta a terapia con inmunosupresores como el ACTH.
1.1 JUSTIFICACIÓN
Considerando la importancia de dar un adecuado tratamiento a este tipo de condiciones,
que tienen graves repercusiones en desarrollo, cognición y pronóstico neurológico en general,
debe considerarse, dentro de las herramientas terapéuticas, el uso de ACTH, un
inmunomodulador que ha demostrado ser útil en el tratamiento del Síndrome de West (4–
8,18,22–24) y en otras encefalopatías epilépticas de la infancia (9–12,18,25) La adecuada
respuesta a este tipo de terapéutica hace considerar que estos pacientes tienen una respuesta
inmune alterada, sin que hasta el momento se pueda establecer con exactitud cuáles son los
mecanismos alterados en este tipo de pacientes (20,26–32) y cuál puede ser la mejor forma de
modularla, para lograr el adecuado control de la epilepsia y de la misma manera recuperar la
condición neurológica de estos pacientes.
Entre las moléculas involucradas en este proceso inflamatorio se encuentran las
interleucinas (IL) (13,20,27,28,31–37) las cuales se han señalado como posibles herramientas
para definir el pronóstico de los pacientes. Algunos estudios que han llevado este concepto a
la práctica, han evaluado la respuesta inmune en este tipo de pacientes, con resultados
variables y poco consistentes que varían de estudio a estudio (30,31,38–41)
VIVII
La Liga Central Contra la Epilepsia ha desarrollado un protocolo que viene
implementándose y perfeccionándose desde el año 2005, con el cual se ha logrado un control
de crisis aceptable y mejoría significativa del neurodesarrollo en estos pacientes. Sin
embargo, esta es una terapia con alta proporción de efectos adversos y con riesgos
importantes, por lo que es ideal tener parámetros objetivos previos al inicio de la misma, que
orientarán sobre la posible respuesta y el beneficio para el paciente. Se convierte en una
oportunidad el convenio con la Universidad Nacional de Colombia, para aprovechar los
recursos tecnológicos de la misma, en la evaluación molecular de los bio-marcadores de estos
pacientes.
Con estos resultados se espera conocer mejor los mecanismos fisiopatológicos
asociados a las encefalopatías epilépticas y el mecanismo por el cual puede considerarse al
ACTH como un antiepiléptico; también se espera tener una herramienta paraclínica para
determinar qué pacientes pueden o no beneficiarse de la terapia con ACTH. Con esto se
espera ofrecer a este grupo de pacientes una terapéutica más oportuna y más específica, que
lleve seleccionar los candidatos al tratamiento con ACTH, mejorar su pronóstico cognitivo y
a optimizar su tratamiento.
1.2 Pregunta de investigación
¿Cómo se modifican las interleucinas proinflamatorias (IL 1β, IL2, IL6, IL7, IL12,
IL17A) y antiinflamatorias (IL10, IL 1 Ra) en niños con encefalopatía epiléptica antes y
después del tratamiento con hormona adrenocorticotropa (ACTH)?
VIIVIII
1.3 Hipótesis nula
Las interleucinas no se modifican en los pacientes con encefalopatía epiléptica que
reciben tratamiento con ACTH.
1.4 Hipótesis alternativa
Existen diferencias entre los niveles de interleucinas posterior al manejo con ACTH
2. Marco teórico
2.1 Encefalopatías epilépticas
La encefalopatía epiléptica es un término formalmente reconocido desde el 2006 y
definido en el documento emitido por la ILAE (Internarional League Against Epilepsy) en el
2010 como “la actividad eléctrica que por sí misma contribuye a un severo deterioro
cognitivo y comportamental más allá de lo esperado por la patología subyacente y
susceptible de empeorar con el tiempo”. Puede ocurrir a cualquier edad, con mayor
severidad a edades más tempranas y para su diagnóstico se requiere demostrar alteración en el
desarrollo y la pérdida de habilidades adquiridas, excepto en los pacientes que en su
diagnóstico sindromático ya está incluida la palabra encefalopatía (2).
Los siguientes son los síndromes que se consideran encefalopatías epilépticas:
VIIIIX
 Encefalopatía mioclónica temprana (Síndrome de Aicardi)
 Encefalopatía epiléptica infantil temprana (Síndrome Ohtahara)
 Epilepsia parcial migratoria de la infancia temprana
 Síndrome de West
 Epilepsia mioclónica severa de la infancia (Síndrome de Dravet)
 Epilepsia astato-mioclónica (Síndrome de Doose)
 Síndrome de Lennox- Gastaut (LGS)
 Síndrome de Landau-Kleffner (LKS)
 Epilepsia con punta onda continúa durante el sueño (ESES)
2.2 Epilepsia e inflamación
En la última década y media se han tenido hallazgos que apoyan la hipótesis de que un
proceso inflamatorio está involucrado en algunos desordenes del sistema nervioso central,
como las enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes, eventos cerebrovasculares y
epilepsia. Con la activación de la respuesta inmune innata y adaptativa, jugando un papel
preponderante las comunicaciones entre el sistema inmune periférico y el sistema inmune del
sistema nervioso central, principalmente por medio de activación de la glía y la subsecuente
alteración de la barrera hemato-encefálica (BHE) (13–17,19,25,33,42–45)
En el caso de la respuesta innata, esta se encuentra mediada por citoquinas y
mediadores inflamatorios que activan la microglía, macrófagos y principalmente astrocitos;
IXX
la respuesta adaptativa ocurre a través de linfocitos y neutrófilos que pasan la barrera
hematoencefálica la cual se presenta elteraciones en sus características de impermeabilidad
por el proceso inflamatorio e inmune inicial; todo esto favorece la producción de más
citoquinas, factores tróficos, moléculas de histocompatibilidad con posterior daño celular,
además de permitir el paso de albumina, cómo una factor determinante en el proceso de
inducción y perpetuación de la cascada inflamatoria que conlleva a la disminución del
disminución del umbral convulsivo (13,15–17,19,41,46)
En epilepsia, la investigación se ha orientado hacia la determinación de mecanismos
fisiopatológicos que permitan explicar mejor tanto la generación de crisis, la persistencia y
resistencia de las mismas al tratamiento anticonvulsivante instaurado; a través de diferentes
modelos de investigación se encontró que la inflamación en sistema nervioso central facilita
el establecimiento y la perpetuación de los focos epileptogénicos, basados en los siguientes
hallazgos:
1. La liberación de moléculas pro-inflamatorias lleva a la muerte neuronal
2. Sustancias anti-inflamatorias como la IL-1Ra, que tienen mecanismos reguladores que
bloquean la acción de la IL-1B han demostrado ser ineficientes en el control de la
respuesta inflamatoria a las convulsiones.
3. La activación de los astrocitos, tiene un papel fundamental en el desarrollo y en la
cronificación de la inflamación, por diferentes mecanismos (16,42,47)
a. Proliferación
b. Activación
XXI
c. Cambios de función
i. Cambios en el flujo de potasio.
ii. Cambios en la concentración de agua y de disminución del espacio
extracelular.
iii. Regulación de recaptación/degradación de neurotransmisores cómo el
glutamato.
iv. Disminución de la Adenosina extracelular.
v. Alteración de los podocitos que impermeabilizan la BHE
4. La alteración de la BHE genera paso de moléculas inflamatorias al espacio extracelular
del sistema nervioso central activando la glía. Además permite el paso de albúmina que,
en modelos animales, induce por si sola eventos convulsivos y que ayuda a la generación
de la cascada inflamatoria por medio de la activación de cascadas de señalización en los
atrocitos (16,41,42,46,47)
5. Las convulsiones frecuentes y recurrentes generan, propagan y perpetúan las respuestas
inflamatorias innatas y adaptativas, aún días después de ocurridas, indicando fallas en el
control antiinflamatorio endógeno del sistema nervioso central (14,16,48).
6. En los diferentes modelos experimentales de epilepsia inducida, la inflamación esta
sobrerregulada y antecede el inicio de las crisis espontáneas (13).
A nivel molecular el proceso inflamatorio de sistema nervioso esta mediado por
moléculas del sistema de complemento las cuales se encargan de la activación de los
complejos atacantes de membrana (MAC) que forman poros en las membranas celulares, con
posterior lisis de neuronas, microglía, oligodendrocitos y astrocitos (48)
XIXII
También por interleucinas que interaccionan de manera paracrina y/o endocrina con la
glía y que modifican las comunicaciones glioneurales, aumentando el glutamato disponible,
promoviendo la transcripción de genes relacionados con los receptores de glutamato y
activando los astrocitos, lo cual favorece la excitabilidad neuronal (13,33,40,41,48)
Las interleucinas son proteínas producidas principalmente por leucocitos y astrocitos
activados, que tienen función de segundos mensajeros e intervienen en la activación y
funcionamiento del sistema inmunitario y en epilepsia están involucradas en (19,27,48):
1. Modulación de corrientes iónicas neuronales y de la glía a través de cambios en
los canales voltaje dependientes (sodio, potasio, calcio) generan cambios de
potenciación a largo plazo lo que se traduce en plasticidad neuronal y en el caso de
epilepsia perpetuación de los focos epileptogénicos.
2. La activación de proteínas G asociadas a canales iónicos que modifica las
corrientes de potasio.
3. Incremento en la liberación de neurotransmisores excitatorios y disminución en su
recaptación, a través de mecanismos dependientes de calcio.
4. Inhibición de la transmisión de la acción de GABA.
5. Transcripción de genes que aumentan la expresión de receptores AMPA en la
membrana sináptica.
6. Incremento del ácido quinolínico, un metabolito neurotóxico que es agonista de
los receptores NMDA
XIIXIII
A continuación se describen las IL que han sido identificadas en estudios de epilepsia en
animales y en humanos:
INTERLEUCINA 1 (IL1)
Es producida en su mayoría en la periferia pero, también en células gliales,
normalmente el nivel sérico es bajo pero ante un proceso infeccioso aumenta y así se puede
difundir. El receptor de IL1 tipo I ( IL- 1R1) se co-localiza con los receptores N-Metil-D-
Aspartato (NMDA) en neuronas piramidales hipocampales, modulando la transmisión de
glutamato. También aumenta la expresión de receptores α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- ácido
isoxazol propiónico (AMPA) lo que contribuye a la excitotoxicidad y generación de
convulsiones, además en los astrocitos inhibe la recaptación de glutamato e incrementa su
liberación, lo que produce un aumento de la actividad excitatoria neuronal y restringe la
inhibición mediada por ácido gamma-aminobutírico (GABA) especialmente en las neuronas
piramidales del hipocampo en CA3 y también puede estimular la liberación de IL-6 (19,48).
Además incrementa la excitabilidad neuronal al disminuir el umbral para la
despolarización por un aumento de la entrada de calcio (Ca+2) a través de los canales de
calcio voltaje dependientes; y en los receptores NMDA por fosforilación de subunidades del
canal que lleva a un aumento en el influjo de Ca, principalmente en las neuronas piramidales
de CA1 en el hipocampo. También actúa a nivel de la glía y en los astrocitos activando la
expresión de genes que favorecen la gliosis y modifican la permeabilidad de la barrera
hematoencefalica.
XIIIXIV
En los oligodendrocitos su efecto es protector, favoreciendo la mielinización y
reparación. La IL1β también ha demostrado inducir la expresión de HMGB1 (High-mobility
group box 1) que juegan un papel importante en la perpetuación de la respuesta inflamatoria
en epilepsia. El estudio de Diamond y colaboradores que, incluyó una cohorte de 59 pacientes
con traumas craneoencefálicos (TCE) a quienes durante la primera semana del trauma se les
realizaron muestras de IL1β tanto en suero cómo en líquido cefalorraquídeo, mostró que en
los pacientes que desarrollarían epilepsia post traumática, los valores de IL1β estaban
elevados, con respecto a aquellos pacientes con TCE pero sin desarrollo posterior de epilepsia
de origen post traumático, de esta manera, mostrando la utilidad de la IL1β cómo un
biomarcador que muestra pronóstico en este tipo de pacientes de desarrollar epilepsia post
traumática (16, 26, 32, 37, 43). También la IL-1 se ha visto implicada en los procesos de
aprendizaje y potenciación a largo plazo (42)
La IL1Ra bloquea el receptor IL1R y evita todos los efectos causados por la activación
y acción de la IL1, teniendo así un efecto protector contra la acción de la IL1β (27,33)
INTERELUQUINA 2 (IL2)
Esta molécula interviene en la proliferación, diferenciación y sobrevida de las
linfocitos T, B y natural killer (NK), modifica la actividad eléctrica en el cerebro, la
protección de las neuronas y la regulación de liberación de neurotransmisores y hormonas,
modifica la actividad de neuronas dopaminérgicas e indirectamente la neurotransmisión
colinérgica, noradrenérgica, glutamatérgica. Además posee un efecto analgésico por su acción
sobre los receptores opioides del cerebro. (28)
Al momento de la activación de la IL-2, se ha evidenciado un cambio en los patrones de
activación de las neuronas hipocampales, intentando contrarrestar en parte la respuesta
XIVXV
generada por la IL-1 (25,42) Ha sido encontrada elevada en síndrome de West por
investigadores chinos (24).
INTERLEQUINA 6 (IL6)
Induce incrementos en la astrogliosis y disminución en el número de interneuronas
inhibitorias, induce la proliferación de astrocitos y la producción del factor de crecimiento
nervioso, además estimula la liberación de hormona corticotrópina desde la hipófisis
(19,28,43,48).
Existen estudios que muestran que se induce su producción cuando hay alteraciones de
la BHE que inducen expresión del Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGFβ) que a
su vez aumenta la síntesis de IL-6 en respuesta al insulto inicial y que por si solo el aumento,
tanto de la expresión, cómo de la síntesis de la IL-6 modifica la comunicación neuronal,
promoviendo la excitación de la misma y por lo tanto puede ser un factor decisivo para el
desarrollo de epilepsia (41). En otro estudio se muestran acciones diferentes de la IL-6 que
están en relación con su acción sobre los receptores de adenosina que, si se exponen de forma
aguda, pueden tener efectos de neuroprotección en situaciones de hipoxia y de inflamación
(40).
Se ha encontrado que la IL-6 se encuentra persistentemente elevada en pacientes con
déficit cognitivo y encefalopatía epiléptica (25)
INTERLEUCINA 7(IL 7)
XVXVI
Está relacionada con proliferación, sobrevida y diferenciación de células pro-B. Actúa
como modulador de la homeostasis y regulador del crecimiento de las células T, intervienen
en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria y está implicado en procesos autoinmunes
(34,35)
INTERLEUCINA 10 (IL 10)
Es un factor antiinflamatorio que actúa como inhibidor de la síntesis de citoquinas y
agentes pro-inflamatorios como IFN , IL-2, IL-3, TNF-α, factor estimulante de colonias
granulocito – macrófago (GM-CSF), reduce la expresión de moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad II, y moléculas co-estimuladoras e inhibe la expresión de IL12 por
parte de lo monocitos.(28)
INTERLEUCINA 17 (IL17)
Tiene una función proinflamatoria, corresponde a la familia de interleucinas 17
(IL17A, IL17C, IL17F, IL17E, IL17B, IL17D) las más estudiadas son la A, involucrada en el
desarrollo de alergias, mecanismo autoinmunes y protección contra infecciones, y la F que
induce la expresión de IL proinflamatorias así como TNF, IL1β (36,37)
Los receptores de esta molécula se expresan células epiteliales, dendríticas, astrocitos,
oligodendrocitos, células endoteliales de la BHE (36,37).
OTRAS MOLÉCULAS
Otras moléculas que han demostrado modificar la actividad eléctrica del cerebro son
CXCL12 y CX3CL-1, que tienen acción en los receptores glutamatérgicos, cambios en la
actividad dopaminérgica a través de GABA5. CCL2 y CCL3 producidos por astrocitos,
microglía perivascular y leucocitos infiltrados, pueden atraer monocitos, células
XVIXVII
polimorfonucleares, linfocitos T y células dendríticas especialmente en el hipocampo de
pacientes con epilepsia del lóbulo temporal (38)
De otro lado, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) estimula la producción de IL1,
prostaglandinas y oxidantes que promueven el daño celular, además favorece la adhesión de
linfocitos al endotelio de la BHE. Junto con la IL-6, estimulan la secreción de hormona
corticotropa (CRH), que lleva a secreción de glucocorticoides que tienen efecto sobre las
reacciones inmunes e inflamatorias y genera la producción de la proteína C reactiva (28)
Las moléculas que participan en el compormiso de la BHE son el Factor de crecimiento
derivado de fibroblastos (FGF) las moléculas de adhesión endoteliales de tipo ICAM y
VCAM y las derivadas de las plaquetas PECAM, que generan cambios en la permeabilidad
de la BHE permitiendo el paso de moléculas que activarán y generarán inflamación del
sistema nervioso central (25)
2.3 Hormona adreno-corticotrópica (ACTH) en epilepsia
La activación de la respuesta neuroendocrina ante un estímulo estresante lleva a la
activación de las células del núcleo central de la amígdala, con secreción de hormona
liberadora corticotropina (CRH), que lleva a su vez a la expresión de CRH en el núcleo
paraventricular del hipotálamo liberándose en el sistema portal hipotálamo –hipofisiario,
induciendo la secreción de hormona adreno corticotropa (ACTH) desde la hipófisis y de
glucocorticoides por parte de la glándula adrenal, los cuales modulan la expresión y
liberación de neurotransmisores así como de CRH. La CRH está involucrada en procesos de
muerte neuronal en áreas hipocampales, por aumento de la excitabilidad de las neuronas
XVIIXVIII
límbicas al potenciar la neutroansmisión glutamatérgica y suprimir la hiperpolarización,
además en el cerebro inmaduro hay una mayor expresión de receptores de CRH tanto en la
amígdala como en el hipocampo favoreciendo su efecto proconvulsivante, que se modula con
la maduración, ya que hay una disminución en la expresión de estos receptores (22)
Los mecanismos por los que se consideran los corticoesteriodes y la hormona
adrenocorticotropa (ACTH) como anticonvulsivantes incluyen (22,32,44):
1. Inducción de la síntesis de glucocorticoides que interactúan con los receptores de
esteroides en el sistema nervioso central e influye en los canales de calcio voltaje
dependientes.
2. Estimulación de síntesis de neuro-esteroides en la glía y en neuronas que modulan
los receptores de GABA con funciones inhibitorias.
3. Disminución en la liberación de CRH a través de su acción en los receptores de
melanocortina en el núcleo central de la amígdala la cual tiene una actividad
proconvulsivante en el cerebro inmaduro
4. Inmunomodulación, al disminuir los niveles de IL proinflamatorias que ejercen
liberación de CRH o acciones directas que aumenta la respuesta inflamatoria.
5. Acelera la mielinización y formaciones dendríticas lo que hipotéticamente disminuiría
la susceptibilidad a crisis principalmente en el caso de espasmos infantiles.
6. Efecto posiblemente neurotransmisor intrinseco o por segundos mensajeros
En modelos experimentales de espasmos infantiles en ratones, se han encontrado otros
efectos en el metabolismo y procesos celulares que explicarían su efectividad en el manejo
de encefalopatías epilépticas (23):
XVIIIXIX
 Modificación en el citoesqueleto por aumento en la expresión de la tubulina α1, que
interviene en el control del crecimiento celular, distribución de las proteínas de
membrana, control de tráfico intracelular y motilidad de espinas dendirticas logrando
de esta forma mejorar la migración neuronal.
 Modificación sináptica, al inducir aumento en la expresión de la proteína SNPA 25 la
cual estimula la liberación del GABA durante el desarrollo y modula canales de calcio
voltaje dependientes.
 En el metabolismo energético, a través de la sobreexpresión de MDH-1, que está
involucrada en el metabolismo energético mitocondrial y en el desarrollo embrionario.
 Regulación vascular, al estimular la expresión de DDAH-1 la cual se encarga de
incrementar niveles de óxido nítrico intravascular, teniendo efecto neuroprotector.
 Aumenta la expresión de enzimas encargadas de la acetilación, que regulan la
transcripción, proliferación, apoptosis y diferenciación celular
Con respecto a la experiencia en el manejo de ACTH para el control de encefalopatías
epilépticas existen numerosos estudios, como la publicación de Shiihara y cols (45) que tomo
76 pacientes con Síndrome de West y realizó la determinación de moléculas inflamatorias
antes y después de 1 mes de tratamiento con ACTH, evidenciando niveles elevados de IL
proinflamatorias como IL1β y IL 12, con su posterior descenso de luego del tratamiento
asociado también a mejoría en el control de las crisis. En el estudio de Liua (20) se observó
XIXXX
un aumento en los valores de IL2 en pacientes con encefalopatías epilépticas entre los que
estaban pacientes con Síndrome de West.
El objetivo del estudio de Yamanaka (32) consistió en evaluar si la actividad
proconvulsiva de la IL-1β y anticonvulsiva del antagonista del receptor de IL1, (IL-1Ra)
proporciona una base para determinar la efectividad del tratamiento en pacientes con
Síndrome de West, encontrando un aumento en la IL1 Ra en el grupo que respondió
adecuadamente al manejo con ACTH logrando control de crisis y por ende de la
encefalopatía.
El ACTH es un medicamento con varios efectos adversos, que hacen que el proceso de
selección de pacientes y su seguimiento sea cuidadoso y estricto para reducir el riesgo de
presentarlos. Entre los efectos adversos más frecuentes están: inmunosupresión, hipertensión
arterial, alteraciones electrolíticas principalmente hipocalemia e hipernatremia, aunque
cualquier electrolito puede estar comprometido, miocardiopatía hipertrófica, vértigo, cefalea,
cambios de comportamiento cómo euforia, úlcera péptica con perforación y hemorragia,
reacciones alérgicas, glaucoma, inducción del síndrome de Cushing, miopatía inducida por
corticoides, hiperpigmentación de la piel y faneras, amenorrea e hipertricosis.
Con estos resultados se espera tener una herramienta paraclínica para determinar qué
pacientes pueden o no beneficiarse de la terapia con ACTH; también se espera conocer mejor
XXXXI
los mecanismos fisiopatológicos asociados a las encefalopatías epilépticas, y el mecanismo
por el cual puede considerarse al ACTH como un anti epiléptico. Se espera poder ofrecer a
los pacientes con encefalopatías epilépticas opción una terapéutica más temprana y más
específica, que lleve a mejorar su pronóstico y a predecir la respuesta al mismo.
XXI3. Métodos
3.1 Objetivo general
Caracterizar los pacientes con diagnóstico de encefalopatía epiléptica y los valores de
las interleucinas IL 1β, IL 1 Ra, IL2, IL6, IL7, IL10, IL12, IL 17, pre y tras tres meses de
tratamiento con ACTH, evaluados en la Fundación Liga Central Contra la Epilepsia, entre
2013 y 2015.
3. 2 Objetivos específicos
1. Identificar las características de los pacientes con diagnóstico de encefalopatía
epilépticas candidatos al uso de Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH)
2. Caracterizar la expresión de IL 1β, IL 1 Ra, IL2, IL6, IL7, IL10, IL12, IL 17 en
pacientes con encefalopatía epiléptica.
3. Evaluar la modificación de los factores inflamatorios en niños que presentan
encefalopatía epiléptica y que son tratados con ACTH
4. Relacionar la modificación de las IL proinflamatorias (1β, IL2, IL7, IL12, IL 17) y
antiinflamatorias (IL 1 Ra, IL6, IL10), con la respuesta clínica en términos de control
de crisis y modificación del neurodesarrollo.II
3.3 Diseño del estudio
Estudio analítico de cohorte
3.4 Población a estudio
Pacientes evaluados, tratados y seguidos en la Liga Central Contra La Epilepsia entre
los años 2013 y 2015, con edades comprendidas entre 0 y 18 años
Casos: Pacientes con encefalopatía epiléptica, que requieran y acepten el tratamiento
con ACTH como parte de su esquema terapéutico para su epilepsia, durante los años 2013 y
2015.
3.5 Tamaño de la muestra
Muestra por conveniencia. Se seleccionarán mínimo 10 pacientes que ingresen al
protocolo con ACTH.
IIIII
3.6 Criterios de inclusión
1. Pacientes con diagnóstico de Encefalopatía epiléptica según los criterios de la ILAE,
que vayan a recibir tratamiento con ACTH entre 2013- 2015
2. Pacientes con encefalopatía epiléptica, con falla terapéutica al tratamiento
farmacológico convencional.
3. Tener estudio de electroencefalograma y de resonancia magnética cerebral previo al
inicio de la terapia con ACTH.
4. Cumplir con el protocolo de ACTH de la Liga Central contra la Epilepsia.
5. Tener los siguientes estudios normales:
 Infecciones Crónicas: IgM para CMV, EBV, HSV 1-2, Toxoplasma, Rubéola,
ELISA para VIH 1 y 2, VDRL cuantitativa
 Rayos X de tórax.
 Cortisol basal sérico y en orina de 24 horas
 Electrolitos: Potasio, Cloro, Calcio, Sodio.
 Función hepática y renal
 Perfil tiroideo
 Uroanálisis
 Cuadro hemático
6. Firmar consentimiento informado para el uso de ACTH
7. Firmar consentimiento informado para el presente estudio
IIIIV
3.7 Criterios de exclusión
1. Contraindicaciones para el uso de ACTH:
 Hipersensibilidad conocida al Hexa-acetato de tetracosactida o a la ACTH o a
alguno de sus excipientes.
 Recién nacidos y bebés prematuros, debido a la presencia de alcohol bencílico.
 Psicosis aguda.
 Enfermedades infecciosas.
 Úlcera gastro-duodenal.
 Insuficiencia cardíaca refractaria.
 Síndrome de Cushing.
 Insuficiencia cortico-suprarrenal primaria.
 Síndrome genito-suprarrenal
 Embarazo y lactancia
2. Rechazo por parte de los cuidadores y padres a participar en el estudio
3. Tener cualquier tipo de inmunosupresión o enfermedad autoinmune, diagnosticada
por Hematología y/o Reumatología.
3.8 Participación en el proyecto
Solicitud de aprobación y firma del consentimiento informado a los padres y/o
acudientes de pacientes con encefalopatía epiléptica candidatos a tratamiento con ACTH de
IVV
acuerdo a los criterios de inclusión y criterios de exclusión; se les explicó el estudio
(objetivos, métodos, riesgo para el paciente, libertad de elección a participar) y se les invita a
participar en el mismo.
3.9 Toma de muestra
Se tomó una muestra de sangre periférica por venopunción con aguja hipodérmica (10
cc), en un tubo seco, previa firma del consentimiento informado por parte del responsable del
menor y asentimiento del paciente, según el caso lo permita. La primera muestra se toma el
mismo día de inicio del esquema terapéutico, antes de la aplicación de la primera dosis de
ACTH.
Se dejó que la sangre coagulase a temperatura ambiente por un lapso de 10 minutos y
se centrifugó a 2000 rpm por 10 minutos, para la extracción del suero por medio de pipetas,
se almacenó en tubo de 2 cc de plástico y este se conservó a -80 grados Celsius, en las
neveras del laboratorio de investigación a cargo del Dr. Jorge Caminos, en la facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
3.10 Procesamiento de la muestra
Se evaluaron los niveles de expresión de 25 citoquinas mediante el sistema LúmineX
100 (Luminex Corp., Austin, TX) en suero de 10 pacientes con encefalopatía epiléptica
refractaria.
El panel incluyó las citoquinas : (IL)-1RA·, -1ß, -2, , -6, -7, -10, -12, -17.
VVI
según el protocolo del manufacturante (Invitrogen®), las muestras se mezclaron en una
relación 1:2 (25 μl of diluyente + 25 μl de muestra). Posteriormente se adicionaron las perlas
acopladas a las diferentes citoquinas y se incubaron en agitación por 1 hora. Se realizaron
lavados de los pozos y se adicionaron 25 μl de anticuerpo de detección por 30 minutos.
Cumplido este tiempo se realizaron dos lavados y se adicionó el complejo Streptavidina-
Ficoeritrina por 30 min. Finalmente la concentración de cada citoquina en las muestras fue
detectada en el equipo Lúminex 100 teniendo en cuenta la media de la intensidad de la
fluorescencia (MFI). Los valores obtenidos se convirtieron a unidades pg/mL basado en la
curva estándar de cada proteína.
3.11 Instituciones involucradas
El estudio se realizó en la Fundación Liga Central Contra la Epilepsia y en las
instalaciones de la Universidad Nacional de Colombia.
3.12 Aspectos Éticos
Este trabajo se llevó a cabo, teniendo en cuenta las normas internacionales de
investigación con seres humanos, como el Código Nuremberg, la declaración Helsinki y el
informe Belmont. De acuerdo con la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de
Colombia, se considera que este estudio es una investigación con riesgo mínimo.
Previo a todos los procedimientos y entrevistas realizadas, se informó a los padres de
los pacientes acerca de la calidad y los objetivos del estudio, de las ventajas y desventajas de
su participación en éste, sus derechos, junto con la información acerca del manejo de la
VIVII
muestra de sangre y la confidencialidad de los datos. No se contó con el asentimiento
informado de los pacientes ya que todos los pacientes incluídos en este estudio tienen
discapacidad cognitiva en grados variables.
Después de la información clara a los padres/acudientes por parte del investigador, se
solicitará la respectiva autorización a pertenecer al estudio por medio de la firma de un
consentimiento informado donde conste la información antes descrita.
La información fue manejada de forma confidencial.
El comité de ética de la Universidad Nacional de Colombia en el acta No. 020-223-15 y
de la misma manera el comité de ética de la Liga Central Contra la Epilepsia (LICCE)
aprobaron el protocolo y su ejecución.
En el anexo No. 1 se encuentra el consentimiento informado para los pacientes caso.
En el anexo 2. Está el protocolo de tratamiento para epilepsias refractarias con ACTH de la
Liga Central Contra la Epilepsia. El anexo 3. Corresponde a la aprobación del comité de ética
de la Universidad Nacional de Colombia.
3.13 Presupuesto
KIT Medición interleucinas LUMINEX $ 11.760.000
Procesamiento de muestras $ 2.000.000
Estadístico para análisis de resultados $ 500.000
Psicóloga para evaluación pacientes $ 1.000.000
Traducción artículos para publicación $ 1.000.000
Insumos para procesamiento de muestras $ 100.000
Papelería $ 400.000
Transportes $ 500.000
Reserva para pago de publicación $ 2.500.000
VIIVIII
TOTAL $ 19. 760.000
El presente estudio fue financiado por la División de Investigaciones Sede Bogotá (DIB) y la
Vicedecanatura de Investigaciones de la Facultad de Medicina, ambas de la Universidad
Nacional de Colombia, con códigos HERMES 22277 (Código QUIPU 201010021707) y
Código HERMES 28527 (Código QUIPU 201010023570)
VIII4. Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo de cada una de las interleucinas evaluadas, en las que
tuvieron distribución normal se realizaron medidas de mediana, en las que tuvieron
distribución no normal, se realizó el cálculo de los rangos intercuartílicos.
En las variables con distribución normal se realizaron pruebas de T de student y en las
no normales, se realizó test de Wilcoxon para determinar los p-valores.
4.1 Resultados
La edad promedio de los pacientes fue de 10 años, 60% fueron varones, en el 70% su
núcleo familiar estaba compuesto por padre y madre, en el 30% estaban a cargo de madres
cabeza de hogar, la mitad de los pacientes tenían antecedentes familiares de epilepsia, Los
valores promedio antes del inicio del ACTH fueron: Glucemia 85,81 mg/dl, sodio 140.78
mEq/l, potasio 3,9 meq/l, Cortisol 10,52. (Tabla 1)II
Tabla No 1 Información demográfica
Edad 4 años – 14 años 9 años
Sd. Lennox – Gastaut 40%
Epilepsia Focal
30%
Síndrome epiléptico Sintomática
Sd. Doose 20%
Landau-Kleffner 10%
Atonías 60%
Tónicas 60%
Mioclonías 30%
Focales motoras
Tipos de crisis 30%
complejas
Ausencias Atípicas 30%
Focales motoras
10%
simples
Probablemente
50%
sintomático
Encefalopatía hipoxico-
Etiología isquémica del recién 30%
nacido
Trastorno del desarrollo
20%
cortical
Si 50%
Antecedentes familiares de epilepsia
No 50%
Pre-ACTH 3,7
Fármacos Anticonvulsivantes
Post-ACTH 3,9
IIIII
Tabla No 1 Información demográfica
# Crisis/día Pre – ACTH 0,4 – 50 15,64
# Crisis/día Post – ACTH 0 – 7,5 2,19
El 40% de los pacientes tienen síndrome de Lennox-Gastaut, 30% epilepsia focal
sintomática, 20% síndrome de Doose y 10% síndrome de Landau-Kleffner. El tipo de
convulsión más frecuentemente encontrado fueron las de tipo atónico en el 60% de los
pacientes al igual que las tónicas, seguido de focales motoras complejas y ausencias atípicas
en el 30% de los pacientes, finalmente 10% de los pacientes presentaron crisis focales
motoras simples.
En cuanto al control de crisis, el promedio total del control de crisis en éste grupo fue
de 68,4%. En el caso del grupo de síndrome de Lennox-Gastaut fue de 78,5%, en el grupo de
epilepsia focal sintomática fue de 56,6%, en el síndrome de Doose 100% y en el síndrome de
Landau-Kleffner fue de 0%. El promedio de los fármacos anticonvulsivantes utilizados antes
del inicio del ACTH fue de 3,7 y posterior al ciclo de 3 meses de ACTH fue de 3,9 por cada
paciente. (Tabla 2) En la tabla 3. Se resumen los datos de cada interleucina de cada paciente,
en la que los resultados muestran disminución en los niveles posterior a tres meses de
tratamiento con ACTH de IL-1RA, IL-10 sin que tuvieran significancia estadística, aumento
de IL-1β, IL-2, IL-7 e IL-12 sin significancia estadística, la IL-17 no se modificó en el
estudio y se registró un aumento de la IL-6 posterior a tres meses de tratamiento con ACTH y
logra una significancia estadística.
IIIIV
Tabla No 2 Caracterización de epilepsia de la población analizada
%
Síndrome Tratamiento Tratamiento #Crisis/día #Crisis/Dìa
Tipo de crisis Control
epiléptico Pre-ACTH Post-ACTH Pre- ACTH Post-ACTH
de crisis
VPA, CLZ, VPA, CLZ, Atonías, Focales
1 Lennox-Gastaut 50 4 86%
CLB, CLB motoras simples
Atónicas,
CLB, TPM, CLB, TPM, tónicas,
2 Lennox-Gastaut 10 4 60%
LEV LEV, CLZ Ausencias
atípicas
Focales motoras
complejas,
CLB, TPM, CLB, LTG,
3 Lennox-Gastaut Tónicas, 50 7,5 88%
LEV, CLZ TPM
Ausencias
Atípicas
Mioclonías,
CBZ, CLZ, CLB, CLZ, Ausencias
4 Lennox-Gastaut LTG, TPM, LTG, LEV, atípicas, 10 2 80%
LEV LCS Tónicas,
Atónicas
Epilepsia focal
CBZ, CLZ, Focales motoras
5 probablemente LEV, CBZ 10 0 70%
LEV complejas
sintomática
Epilepsia focal Mioclonías,
CBZ, CLZ,
6 probablemente CBZ, CLZ Tónicas, 10 0 100%
PB, VPA
sintomática Atónicas
IVV
Epilepsia focal
OCZ, VGB, TPM, VGB, Atónicas,
7 probablemente 0,4 0,4 0
TPM, LEV LCS, LEV Tónicas
sintomática
LTG, TPM, CLZ, CLB,
8 Doose 10 0 100%
LEV LTG, LEV
Atónicas,
LTG, VPA, CLB, VPA,
9 Doose Tónicas, 5 0 100%
LEV LTG
Mioclonías
Focales motoras
10 Landau-Kleffner VPA, CLZ LEV, CLB 1 1 0%
complejas
Tabla 3. Valores de IL por cada paciente
IL 1β, IL1Ra IL 17 IL 17
IL 1β, pre IL1Ra pre IL2 Pre IL2 Post IL6 pre IL6 post IL7 pre IL7 post IL10 pre IL10 post IL12 pre IL12 post
post post pre post
SLG 0,002 0,003 0,021 0,0315 0,002 0,002 0,00175 0,001 0,001 0,012 0,001 0,00175 0,02875 0,00875 0,026 0,026
SLG 0,00225 0,00375 0,052 0,0235 0,003 0,00225 0,00175 0,002 0,0055 0,00675 0,00125 0,0015 0,0425 0,0095 0,026 0,026
SLG 0,01 0,01 0,05675 0,067 0,002 0,002 0,001 0,002 0,00675 0,00325 0,0015 0,001 0,024 0,00675 0,026 0,026
SLG 0,0075 0,01 0,0195 0,038 0,00225 0,002 0,001 0,002 0,007 0,0095 0,24225 0,00125 0,0325 0,00925 0,026 0,026
EFPS 0,01 0,00575 0,06125 0,041 0,002 0,002 0,001 0,001 0,012 0,0095 0,001 0,00075 0,03275 0,01 0,026 0,026
EFPS 0,003 0,00225 0,142 0,01675 0,002 0,0025 0,002 0,002 0,012 0,0065 0,001 0,001 0,078 0,01575 0,026 0,026
EFPS 0,00775 0,00525 0,02825 0,06825 0,002 0,002 0,0015 0,00175 0,00825 0,012 0,00125 0,001 0,0285 0,00975 0,026 0,026
SD 0,00575 0,0055 0,054 0,0725 0,00225 0,002 0,00175 0,00175 0,0085 0,012 0,001 0,001 0,02825 0,0195 0,026 0,026
SD 0,01 0,01 0,02125 0,0365 0,002 0,002 0,001 0,002 0,0085 0,0055 0,001 0,00175 0,036 0,00975 0,026 0,026
SLK 0,0031667 0,0085 0,0235 0,0685 0,00233 0,00325 0,002167 0,0035 0,0075 0,0125 0,00167 0,0035 0,021167 0,03425 0,026 0,026
VVI
En términos de neurodesarrollo se realizaron valoraciones a tres pacientes por medio de
la escala de Griffiths, que involucra seis dominios: Motor, audición-lenguaje, coordinación
óculo-manual, social, ejecución y razonamiento. El paciente con síndrome de Landau-
Kleffner que presentó mejorías en los seis dominios y al final de los tres meses se registró
una mejoría del neurodesarrollo de 17 meses con respecto a su evaluación inicial. El paciente
con síndrome de Doose, presentó mejorías en los componentes de audición y lenguaje,
coordinación óculo-manual, ejecución y razonamiento, lo que representó una mejoría del
neurodesarrollo de 6 meses con respecto a su evaluación inicial. El paciente con epilepsia
focal probablemente sintomática por el contrario presentó regresión en el neurodesarrollo con
respecto su evaluación inicial, posiblemente en relación con progresión de su encefalopatía.
(Tabla 4)
Tabla No 4 Escala de Neurodesarrollo
Personal - Audición - Coordinación
Motora Ejecución Razonamiento TOTAL
Edad Social Lenguaje Óculo-manual
P Meses P Meses P Meses P Meses P Meses P Meses
98 meses 61 50 62 52 61 50 65 58 61 50 61 50 55
1
102 meses 70 72 72 81 70 81 70 66 61 50 76 80 72
62 meses 51 30 55 38 63 54 55 36 54 36 55 38 38
2
65 meses 51 30 52 32 65 58 63 54 58 44 59 46 44
49 meses 43 24 43 24 43 22 47 24 41 21 49 21 22
3
54 meses 24 12 25 14 20 12 22 11 23 11 No se aplica 12
En los demás siete pacientes, si bien no hubo una medición objetiva del
neurodesarrollo, los cuidadores refirieron que los pacientes tuvieron mejorías significativas
en términos de contacto e interacción con el medio, mejorías en destrezas comunicativas, ya
VIVII
sea intención comunicativa e incluso el desarrollo o mejoría del lenguaje verbal, así como de
ejecución de actividades de la vida diaria, cómo la alimentación.
Los valores de las IL evaluadas se encuentran en la tabla 5. Los valores de L-1β, IL-
1Ra, IL-2, IL7, IL-10, IL-12 e IL-17 no presentaron diferencias estadísticamente
significativas cuando se compararon los valores obtenidos antes y después de tres meses del
tratamiento con ACTH. Sin embargo, la IL-6 si mostró una variación estadísticamente
significativa (p = 0.03665579398) cuando se calculó la diferencia entre los valores previos y
los posteriores al tratamiento con ACTH.
Tabla No 5. Valores Promedios de IL Totales
Media Media Distribución Desviaciones Desviaciones Rango Rango
P-Value
pre post Normal Estándar pre Estándar post Intercuartílico Pre Intercuartílico Post
0.00614
0.0033377401
IL-1β 166666 0.0064 Si 0.003012012985 - - 0.4289327634
43
7
0.34765625 (25 th) 0.03275 (25 th) -
IL-1 RA 0.04795 0.04635 No - - 0.34765625
- 0.05606 (75 th) 0.06794 (75 th)
0.00218
0.002 (25 th) - 0.002 (25 th) -
IL-2 333333 0.0022 No - - 0.5
0.00225 (75 th) 0.002188 (75th)
3
0.00149
0.0004571955 0.0366557939
IL-6 166666 0.0019 Si 0.0006892024376 - -
575 8
7
0.0032719345
IL-7 0.0077 0.00895 Si 0.1980613307 - - 0.1980613307
28
IL-10 0.02529 0.00145 No - - 0.001(25th) - 0.001 (25 th) - 0.4163106014
VIIVIII
166667 0.001438 (75 th) 0.001688
0.00577
0.01332 0.02831 (25th) - 0.009312 (25 th) -
IL-12 306109 No - - 0.998046875
5 0.03519 (75th) 0.01431 (75 th)
2
Los valores promedio pre tratamiento y post tratamiento están enlistadas en la tabla 6
agrupadas por tipo de síndrome epiléptico.
Tabla No 6 Valores de IL agrupadas por Síndrome
Síndrome
de Epilepsia focal Síndrome Síndrome de
Lennox- sintomática de Doose Landau-Kleffner
Gastaut
IL 1β, pre 0.0054375 0.006916666667 0.007875 0.003166666667
IL 1β, post 0.0066875 0.004416666667 0.00775 0.0085
IL 1 Ra pre 0.0373125 0.07716666667 0.037625 0.0235
IL 1 Ra post 0.04 0.042 0.0545 0.0685
IL2 pre 0.0023125 0.002 0.002125 0.002333333333
IL2 post 0.0020625 0.002166666667 0.002 0.00325
IL6 pre 0.001375 0.0015 0.001375 0.002166666667
IL6 post 0.00175 0.001583333333 0.001875 0.0035
IL7 pre 0.0050625 0.01075 0.0085 0.0075
IL7 post 0.007875 0.009333333333 0.00875 0.0125
IL10 pre 0.0615 0.001083333333 0.001 0.001666666667
IL10 post 0.001375 0.0009166666667 0.001375 0.0035
IL12 pre 0.0319375 0.04641666667 0.032125 0.02116666667
IL12 post 0.0085625 0.026 0.014625 0.03425
IL 17 pre 0.026 0.026 0.026 0.026
IL 17 post 0.026 0.026 0.026 0.026
VIII5. Discusión
El término de encefalopatía epiléptica, recientemente replanteado por Howell, se refiere
a la disrupción del neurodesarrollo, causado por la actividad epiléptica interictal en los
pacientes con epilepsia, más que referirse a un grado mayor de gravedad de la epilepsia o de
la enfermedad que causa epilepsia (1) .
En cuanto a los mecanismos de epileptogénesis se han propuesto múltiples alteraciones
que llevan a la formación del foco epiléptico y su perpetuación en el tiempo, todos los
mecanismos propuesstos se articulan de forma complementaria, sin que hasta la fecha haya
un mecanismo único (2). La importancia de discutir los diferentes mecanismos de
epileptogénesis se basa en que la terapia inmunomoduladora puede ejercer efectos sobre
múltiples elementos involucrados en los mecanismos de epileptogénesis, no solamente
modular la respuesta inflamatoria a nivel del sistema nervioso central sino modificar las
alteraciones en las comunicaciones inter e intra-neuronales, la participación de algunos
canales mediados por recpetores también involucran los diferentes mecanismos de acción del
ACTH (3–7).
Dentro de estos mecanismos se encuentran las alteraciones de vías moleculares pueden
estar relacionadas con la formación de focos epileptogénicos, a través de la poda de las
conexiones neuronales y las vías de muerte celular. Las dos vías más importantes y más
estudiadas son la mTOR (Blanco mamífero para la Rapamicina por sus siglas en inglés) que
regula, entre otras muchas funciones, la plasticidad neuronal, la estructura neuronal y la
expresión de varios canales iónicos responsables de la transmisión sináptica de las neuronas.
Y la vía del REST-1 (Factor de transcripción del represor del silenciador del elemento 1) que
genera inhibición de la expresión génica de múltiples genes neuronales, dentro de los que se
encuentran los genes que modulan la excitabilidad neuronal (2).II
Las alteraciones de la barrera hematoencefálica (BHE) juegan un papel fundamental en
el desarrollo de los diferentes mecanismos de epileptogénesis y se postula, cómo un primer
paso decisivo para el inicio de la cascada inflamatoria dentro del sistema nerviosos central y
se plantea cómo un paso común para diferentes agresiones que lleven a la formación de un
foco epileptogénico (8) Al presentarse ésta ruptura de la BHE, la albúmina pasa al espacio
extracelular, generando cambios en los mecanismos de comunicación entre las neuronas y la
glía, posiblemente en relación con su acción sobre el Receptor 2 del Factor Transformante
Beta (TGFβR-2 por sus siglas en inglés), que genera modificaciones en las funciones del
astrocito, dentro de las que se encuentran la producción de citocinas inflamatorias,
favoreciendo de ésta manera la presencia de inflamación como uno de los posibles
mecanismos de epileptogénesis (8). El Factor Transformante β-1 (TGFβ-1 por sus siglas en
inglés) que aumenta la producción de IL-6 a través de cascadas intracelulares al lesionarse la
BHE, produce una regulación rápidamente hacia la alta, de forma exclusiva en los astrocitos,
(9). La producción rápida de IL-6 mediada por el TGFβ-1, genera un aumento de la
excitabilidad neuronal medida in vivo y ex vivo, demostrada por aumento de la
hiperexcitabilidad neuronal en modelos de estimulación eléctrica, ha demostrado ser en
modelos animales un mecanismo que lleva al desarrollo de crisis epilépticas al largo plazo
(9).
Otro estudio mostró que los cambios epigenéticos relacionados con epilepsia y
enfermedades que cursan con epilepsia, muestran de forma consistente alteraciones en la
metilación, en la expresión o represión de genes que pueden contribuir a los mecanismos de
epileptogénesis mediados por la inflamación, haciendo regulación a la alta de genes que
codifican para moléculas pro o anti-inflamatorias, entre otras muchas funciones (10).
IIIII
Éste último mecanismo abre paso al modelo más ampliamente estudiado en términos de
epileptogénesis, que es el modelo inflamatorio, éste modelo incluye mecanismos de
señalización celular, expresión génica y la producción subsecuente de moléculas
inflamatorias en el sistema nervioso central, que actúan cómo mediadoras, potenciadoras y
perpetuadoras de la actividad hiperexcitable neuronal (11,12,5,4,3).
Usualmente la expresión constitutiva de interleucinas dentro del sistema nervioso
central es baja, pero aumenta significativamente cuando se expone a agresiones cómo
infecciones o lesiones y es producida principalmente por los astrocitos (13).
Se considera que la Interleuquina – 6 (IL-6) puede tener dos funciones diametralmente
opuestas, una relacionada con neuroprotección dependiente de expresión aguda y otra
dependiente de expresión o exposición crónica a IL-6 que ha sido relacionada con muerte
neuronal y neurodegeneración. Sin embargo se desconocen los mecanismos por los cuales la
exposición a IL-6 puede ser protectora o lesiva para la población neuronal in vivo, llevando a
enfermedades neurológicas como la epilepsia (13).
Nuestros resultados muestran disminución en los niveles posterior a tres meses de
tratamiento con ACTH de IL-1RA, IL-10 sin que tuvieran significancia estadística, aumento
de IL-1β, IL-2, IL-7 e IL-12 sin significancia estadística, la IL-17 no se modificó en el estudio y se
registró un aumento de la IL-6 posterior a tres meses de tratamiento con ACTH con una
significancia estadística de p=0.03, por lo que planteamos que el experimento realizado por
Biber y colaboradores, en el que el aumento de la expresión, o la exposición aguda a IL-6,
afecta directamente la expresión y la acción del receptor de adenosina A1, que conlleva a
inhibición de la liberación de glutamato en la terminal pre-sináptica, además disminuye las
corrientes mediadas por N-Metil-D-Aspartato (NMDA) (13) Además, podría favorecer el
control de crisis y la disminución de la actividad epileptogénica por su acción aguda
IIIIV
relacionada con mecanismos de neuroprotección. Sin embargo, existen algunos estudios en
humanos que muestran que los niveles séricos de IL-6 están elevados en pacientes con
convulsiones recientes, medidas durante un estudio de video-electroencefalografía (14) y en
pacientes con epilepsia y discapacidad cognitiva comparados con población sin epilepsia ni
discapacidad cognitiva (15).
De la misma manera, pero en modelos animales, la ruptura de la BHE y su subsecuente
paso de albúmina, modifican a la alta la expresión de TGFβ-1, que tiene acción sobre los
receptores de TGF, que a su vez aumenta la producción de IL-6 dentro del sistema nervioso
central y que esta producción de IL-6 está directamente relacionada con el desarrollo de
epilepsia en los modelos animales y en los tejidos expuestos a estos cambios (9).
Por lo anterior consideramos que la presencia de niveles séricos detectables de IL-6
están en relación con la presencia de epilepsia activa en los pacientes evaluados y que el
aumento de las concentraciones séricas posterior a la administración del ACTH, según el
protocolo de la Liga Central Contra la Epilepsia, podría estar en relación con el control de las
crisis y la mejoría del cuadro, basados en los hallazgos del experimento de Biber, en el que la
exposición aguda, aumenta la expresión y la respuesta neuroprotectora medidada a través del
bloqueo de la acción de neurotransmisores excitadores (13). Además hasta el momento no
existen estudios que evalúen los niveles de IL-6 basales ni post tratamiento con
inmunomoduladores en pacientes con encefalopatía epiléptica, lo que podría modificar de
alguna manera las concentraciones de éstas citosinas anti y proinflamatorias.
Otro de los hallazgos más importantes es la mejoría en el neurodesarrollo, en todos los
pacientes evaluados, esto podría ser uno de los hallazgos más importantes en nuestro estudio,
ya que existe evidencia que en los síndromes evaluados (Síndrome de Lennox – Gastaut,
Síndrome de Doose y Síndrome de Landau-Kleffner), el pronóstico cognitivo es ominoso y
depende de la rapidez del inicio de la terapia iniciada, el rápido control de convulsiones,
IVV
específicamente en el caso del síndrome de Doose y del síndrome de Landau-Kleffner (16,17)
sin embargo, a pesar que nuestros pacientes tuvieron mejorías importantes en el
neurodesarrollo, no tuvieron control de convulsiones ni de actividad epileptiforme en el EEG
de forma rápida, así como tampoco se inició de forma rápida o prioritaria el tratamiento con
ACTH, lo que plantea la terapia con ACTH como una alternativa que se puede utilizar en
pacientes con epilepsias refractarias de larga data, en los que los tratamientos farmacológicos
clásicos han fallado, mostrando tasas de control de convulsiones totales mayores a al 67% en
nuestra serie, elemento que no se había logrado con ningún otro fármaco anti-epiléptico
utilizado y que además mejora significativamente el neurodesarrollo y por ende la calidad de
vida de los pacientes involucrados y sus familias.
V6. Conclusiones
 Las características clínicas de los pacientes candidatos a tratamiento con ACTH que
tienen encefalopatía epiléptica son variables, en general, cualquier paciente que sea
refractario al tratamiento farmacológico convencional, que no tenga ninguna
contraindicación al tratamiento inmunomodulador puede recibirlo y favorecerse del
control y mejoría de encefalopatía y del número de convulsiones.
 No se encontraron diferencias en los niveles de las interleucinas IL 1β, IL 1 Ra, IL2,
IL7, IL10, IL12, IL 17 medidas antes y después del tratramiento con ACTH en
pacientes con encefalopatía epiléptica, pero se encontró un aumento significativo de
los niveles de IL 6 en los pacientes pos tratamiento.
 Estos pacientes si mostraron mejoría en cuanto a la disminución en la frecuencia de
crisis y en avances en procesos cognitivos, sin embargo en comparación con las
variaciones de las interleucinas y el control de crisis o las mejorías del desarrollo las
diferencias no tuvieron una significancia estadística, pero muestra una tendencia a
relacionar el aumento de los niveles de IL 6 con la mejoría de los pacientes con
encefalopatía epiléptica.7. Conflicto de intereses
Los autores y coautores del proyecto no han recibido ningún patrocinio o apoyo económico por
parte del laboratorio Novartis, fabricante del ACTH utilizado en el protocolo que corresponde al
ACTH sintético (Synacthen).Anexo 1. Consentimiento informado
Paciente Caso
CONSENTIMIENTO
INFORMADO A PADRES
Evaluación de niveles de interleucinas en niños
con encefalopatía epiléptica candidatos al uso de
hormona adrenocorticotropa (ACTH), diagnosticados en la Liga Central Contra la
Epilepsia entre los años 2013 y 2016.
El objetivo de este documento es invitar a su hijo(a) y /o representado(a) a participar en este
proyecto de investigación. El trabajo consiste en hacer una medición de las sustancias
inflamatorias involucradas en la generación y persistencia de las crisis en pacientes con
encefalopatía epiléptica; con este trabajo se aportará al conocimiento sobre el mecanismo por
el cual el ACTH mejora las crisis epilépticas y esto se utilizará con los pacientes en un futuro
para apoyar la decisión de iniciar terapias adicionales para la epilepsia de una forma temprana
y para predecir la respuesta terapéutica de los pacientes a este tratamiento.
En esta investigación se hará revisión de los datos aportados en la historia clínica y exámenes
paraclínicos en cada paciente, realización de examen físico y toma de muestras de sangre por
personal especializado antes del inicio de tratamiento con ACTH, a los 3 meses y al final del
tratamiento. Los riesgos de la toma de la muestra de sangre que son: punción inicial fallida,
requerir nueva punción, hematoma en sitio de punción. Se garantizarán todas las medidas
necesarias para reducir al mínimo estos eventos. Los datos de identificación y la información
de cada paciente serán confidenciales y solo tendrá acceso a estos el medico investigador,
así como tampoco será revelada en publicaciones de carácter científico. La participación en
este estudio es de libre elección; no tendrá implicaciones en el tratamiento de su hijo, ni habrá
sanciones o pérdidas de beneficios si no desea tomar parte del mismo y podrá retirarse en
cualquier momento del estudio.
En caso de dudas o preguntas, las personas encargadas de brindar información son la Dra.
Diana Benítez, Dra. Angélica Uscategui o el Dr. Sebastian Ortiz al teléfono
__________________.
Se entregará una copia de este consentimiento para su archivo personal.
Después de lo anterior acepto de manera voluntaria que mi hijo(a) y/ó representado(a)
participe en este estudio. He tenido la oportunidad de hacer preguntas y siento que
todas mis inquietudes al respecto han sido resueltas. Entiendo que no tiene costo y no
hay retribuciones directas, podré saber los resultados al final del estudio.
Fecha y Lugar: _______________________________________________________________
Padres el paciente o sus cuidadores: _____________________________________________
Firma y Cedula: _______________________________________________________________
Nombre del paciente: __________________________________________________________
Nombre y firma de un testigo: ____________________________________________________
Nombre y firma del Médico:______________________________________________________Anexo 2. Protocolo de aplicación de ACTH
Liga Central Contra la Epilepsia
Los pacientes con diagnóstico de encefalopatía epiléptica, con fallas terapéuticas al
tratamiento farmacológico convencional, pueden ser candidatos al uso de hormona
adrenocorticotropa.
Para el esquema del tratamiento propuesto se utilizara la presentación de hormona
adrenocorticotrópica sintética de depósito: Hexaacetato de Tetracosactide (Synacten
depot®) ampolla de 1mg = 1 cc = 100 UI.
Antes de iniciar el tratamiento los pacientes deben tener los siguientes estudios con el
fin de descartar contraindicaciones:
 Estudios de infecciones crónicas: IgM para CMV, EBV, HSV 1-2, Toxoplasma,
Rubéola, ELISA para VIH 1 y 2, VDRL cuantitativa
 Rayos X de tórax.
 Cortisol basal sérico y en orina de 24 horas
 Electrolitos: Potasio, Cloro, Calcio, Sodio.
 Función hepática y renal
 Perfil tiroideo
 Uroanálisis
 Cuadro hemático
 Electroencefalograma.4
Una vez descartadas las contraindicaciones metabólicas e infecciosas, se procede a la
aceptación de los padres y firma del consentimiento informado.
El esquema de tratamiento es el siguiente:
Esquema de aplicación del ACTH – Liga Central Contra la Epilepsia
Unidades Intervalo de
Fase Tiempo Vigilar
KG/DÍA aplicación
 Infección, HTA, alteración
electrolítica
 Paraclínicos: Electrolitos, cortisol
I 5 Diaria/interdiaria 1 a 4 semanas basal, Hemograma, glicemia,
Uroanalisis, Función hepática y
renal cada 15 días. Al final de la
fase se tomará EEG.
 infección HTA, alteración
electrolítica
 Paraclínicos: cada 15 días tomar
electrolitos, cortisol basal,
II 4 2/ semana 2 – 4 semanas
glicemia, hemograma, función
hepática renal y tiroidea,
Uroanálisis. Al final de la fase
EEG
 infección HTA alteración
electrolítica
 Paraclínicos: Electrolitos, cortisol
III 3 2 / semana 2 – 3 meses
basal, Hemograma, glicemia,
Uroanalisis, Función hepática y
renal y EEG cada mes.
 infección HTA alteración
electrolítica
 Paraclínicos: Electrolitos, cortisol
IV 2 1/ Semana 2 – 3 meses
basal, Hemograma, glicemia,
Uroanalisis, Función hepática y
renal y EEG cada mes.
 infección HTA alteración
electrolítica
 Paraclínicos: Electrolitos, cortisol
V 1 cada 15 días 3 - 4 meses
basal, Hemograma, glicemia,
Uroanalisis, Función hepática y
renal y EEG cada mes.
 infección HTA alteración
electrolítica
Cada 30 días, para  Paraclínicos: Electrolitos, cortisol
VI <1 3 - 4 meses
luego suspender. basal, Hemograma, glicemia,
Uroanálisis, Función hepática y
renal y EEG cada mes.
45
El tiempo de cada fase es individual y depende de la respuesta terapéutica, la
tolerancia al medicamento y los efectos adversos que se presenten
Se indica seguir las siguientes recomendaciones para disminuir el riesgo de efectos
adversos en el paciente:
 En las etapas iniciales, evitar los sitios de aglomeración de personas y el
contacto con personas con enfermedades infecciosas.
 Restringir la ingesta de sal; puede cambiarse al uso de sal potásica.
 Dar aporte suplementario de calcio.
 Vigilar patrón de sueño y comportamiento del niño.
56
Anexo 3. Comité de ética Universidad Nacional de
Colombia
67
78
Anexo 4. Cronograma de actividades trabajo de grado
TÍTULO:
EVALUACIÓN DE NIVELES DE INTERLEUCINAS EN NIÑOS CON
ENCEFALOPATÍA EPILÉPTICA, CANDIDATOS AL USO DE HORMONA
ADRENOCORTICOTROPA (ACTH) DIAGNOSTICADOS EN LA LIGA
CENTRAL CONTRA LA EPILEPSIA Y EL HOSPITAL DE LA MISERICORDIA
ENTRE LOS AÑOS 2013 Y 2015
RESPONSABLE: DR. JOHANN SEBASTIAN ORTIZ DE LA ROSA
NIVEL: IV AÑO
POSGRADO: Neuropediatria
TUTORA: Dra. ANGÉLICA MARÍA USCÁTEGUI DACCARETT
FECHA: Octubre 2016
ACTIVIDA
B R
DES O R E R B E F 35 11 00 22 - O Z R A M 35 11 00 22 - L I R B A 35 11 00 22 - O Y A M 35 11 00 22 - O I N U J 35 11 00 22 - O I L U J 35 11 00 22 - O T S O G A 35 11 00 22 - M E I T P E S E R B M E I C I D 35 11 00 22 - E O R E N E 35 11 00 22 - 6 1 0 2
Búsqueda de x x X X X X
financiación
Búsqueda y x x x x x x x x x x
enrolamient
o de
pacientes
Asesoría x x x
epidemiológi
ca
89
B
B E R R
ACTI EV SI DAD O O M R M B
O M
E R B E F 5 1 0 2 Z R A M 5 1 0 2 L I R B A 5 1 0 2 O Y A M 5 1 0 2 O I N U J 5 1 0 2 O I L U J 5 1 0 2 T S O G A 5 1 0 2 E I T P E S E R B U T C O5 1 0 2 5 1 0 2 E I V O N E R E I C I D5 1 0 2 E O R E N E5 1 0 2 6 1 0 2
Diligenciamie x x x x x x x x x X X
nto de la base
de datos
Actualización X X
Protocolo
B
B E R R
ACTI EV SI DAD O O M R M B
O M
E R B E F 6 1 0 2 Z R A M 6 1 0 2 L I R B A 6 1 0 2 O Y A M 6 1 0 2 O I N U J 6 1 0 2 O I L U J 6 1 0 2 T S O G A 6 1 0 2 E I T P E S E R B U T C O6 1 0 2 6 1 0 2 E I V O N E R E I C I D6 1 0 2 E O R E N E6 1 0 2 7 1 0 2
Realización x
de estudios
Moleculares
Análisis e x x
interpretació
n de
resultados
Finalización X X
del trabajo de
grado
Se entregaron informe trimestrales de los avances del trabajo
910
1011
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