Evaluación del eje hipotálamo hipófisis  adrenal después de la quimioterapia de  inducción en niños con Leucemia Linfoide  Aguda (LLA)
Autor: Acevedo Sedano, Gizeth Lorena
Asesor: Narváez Rincón, Paulo César
Fecha: 2011
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Antecedentes:  La insuficiencia suprarrenal no ha sido en cuenta en los niños que reciben dosis altas de  esteroides, como los de la quimioterapia de inducción para Leucemia Linfoide Aguda  (LLA). Algunos autores han reportado una incidencia de disfuncion suprarrenal entre  46% a 81,5% en este grupo de pacientes.  Objetivos:  Evaluar la frecuencia de insuficiencia suprarrenal en pacientes pediátricos con LLA  después de recibir quimioterapia de inducción que incluye esteroides a dosis altas, en  una unidad de oncología pediátrica en Bogotá-Colombia.  Diseño / Método:  Estudio prospectivo. Pacientes con edad 18 años con diagnóstico nuevo de LLA. Los  pacientes recibieron 5 semanas de tratamiento con esteroides incluyendo nueve días de  descenso de dosis. Se midieron cortisol basal y Adrenocorticothropin (ACTH) en todos  los pacientes y debía ser normal antes de iniciar el estudio (cortisol basal 6 -30 mcg / dl y  ACTH 4,4 - 22 pmol / l); después de 3 días fuera de la terapia con esteroides se hizo una  prueba de estimulación con ACTH a dosis baja de 1 mcg (LD-ACTH); En los pacientes con cortisol anormal (18 mcg / dl) se obtuvieron nuevas pruebas de estimulacion con  LD-ACTH los días 7, 14 y 30 hasta que los niveles de cortisol se normalizaron ( 18 mcg  / dl).  Resultados:  40 pacientes, edad media 8,5 años (rango de 2 -17 años). Tres días después de la última  dosis de esteroides 29/40 (72,5%) pacientes tenían niveles bajos de cortisol después del  estimulo con LD-ACTH. En los días 7, 14 y 30: 12/29, 03/29 y 0 / 29, respectivamente,  tenían niveles anormales de cortisol después del estimulo con LD-ACTH. Todos los  pacientes con insuficiencia suprarrenal eran mayores de 5 años con un HR de 4.69 (IC  95% 1,44-15,32) p 0.011. No hubo diferencias de la frecuencia de insuficiencia  suprarenal entre los pacientes que recibian prednisona o dexametasona. Un paciente  falleció después de la quimioterapia de inducción, debido a la tuberculosis sistémica.  Conclusión:  Las dosis de esteroides utilizada en todos los protocolos de LLA pueden causar  insuficiencia suprarrenal prolongada. Los pacientes de más de 5 años están en alto  riesgo de desarrollar disfunción suprarrenal. Se sugiere seguir a los pacientes con  episodios de estrés después de la quimioterapia de inducción ya que es posible que  tengan indicacion de suplencia de esteroides. / Abstract. Background: Adrenal insufficiency is not always considered in children who receive high  dose steroids. Such could be the case of patients during chemotherapy for Acute  Lymphoid Leukemia (ALL). Authors have reported an incidence of adrenal dysfunction in  this group of patients ranging from 46 to 81.5%.  Objective: To assess the frequency of adrenal insufficiency in children with ALL, after  induction chemotherapy with steroids, in a pediatric oncology unit in Bogota, Colombia.  Design/Methods: In a case control study nested in a cohort, patients aged 18 years,  newly diagnosed as suffering ALL, were included. They received 5 week steroid therapy,  including 9 days for dosage tapering. Basal cortisol and adrenocorticothropin (ACTH)  were determined in all the patients. Levels should be normal at the start of the study  (cortisol 6 -30 mcg/dL and ACTH 4.4–22 pmol/L). Three days after stopping steroid  therapy, a stimulation test with low dose ACTH (1 mcg) was performed. Patients with low  cortisol (18 mcg/dL) had repeated stimulation tests at days 7, 14 and 30, until cortisol  levels were found normal (18 mcg/dL).  Results: Forty patients, mean age 8.5 years, were enrolled. Three days after the last steroid dose, 29/40 (72.5%) patients had low cortisol levels after LD-ACTH stimulation. At  days 7, 14 and 30: 12/29, 3/29 and 0/29, respectively, had abnormal cortisol levels after  LD-ACTH. All patients with adrenal suppression had ages over 5 years (HR 4.69; CI 95%;  1.44-15.32; p= 0.011). There were no differences when patients received prednisone or  dexamethasone. One patient died during the study, after induction chemotherapy, due to  systemic tuberculosis.  Conclusions: Steroid doses used in ALL protocols may cause prolonged adrenal  insufficiency. Patients aged 5 years are at high risk of developing adrenal suppression.  We suggest follow-up of patients with stress episodes after induction chemotherapy, as  steroid supply could be needed.

Evaluación del eje hipotálamo hipófisis
adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide
Aguda (LLA)
Gizeth Lorena Acevedo Sedano
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Pediatría
Bogotá, D.C.
2011Evaluación del eje hipotálamo hipófisis
adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide
Aguda (LLA)
Gizeth Lorena Acevedo Sedano
Código 598465
Trabajo presentado como requisito para optar al título de Pediatra
Director
Dra. Adriana Linares B.
Dra. Iván Perdomo R.
Dra. Mauricio Coll B.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Pediatría
Bogotá, D.C.
2011Resumen y Abstract V
Resumen
EVALUACIÓN DEL EJE HIPOTALAMO - HIPOFISIS ADRENAL DESPUES DE
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN EN NIÑOS CON LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
(LLA).
EVALUATION OF THE HYPOTHALAMO - PITUITARY- ADRENAL AXIS AFTER
INDUCTION CHEMOTHERAPY IN CHILDREN WITH ACUTE LYMPHOID LEUKEMIA
(ALL).
RESUMEN
PALABRAS CLAVES : leucemia linfoide aguda (LLA) , insuficiencia adrenal,
quimioterapia, esteroides.
KEY WORDS: acute lymphoblastic leukemia (ALL), adrenal insufficiency, chemotherapy;
childhood; steroids
Antecedentes:
La insuficiencia suprarrenal no ha sido en cuenta en los niños que reciben dosis altas de
esteroides, como los de la quimioterapia de inducción para Leucemia Linfoide Aguda
(LLA). Algunos autores han reportado una incidencia de disfuncion suprarrenal entre
46% a 81,5% en este grupo de pacientes.
Objetivos:
Evaluar la frecuencia de insuficiencia suprarrenal en pacientes pediátricos con LLA
después de recibir quimioterapia de inducción que incluye esteroides a dosis altas, en
una unidad de oncología pediátrica en Bogotá-Colombia.
Diseño / Método:
Estudio prospectivo. Pacientes con edad <18 años con diagnóstico nuevo de LLA. Los
pacientes recibieron 5 semanas de tratamiento con esteroides incluyendo nueve días de
descenso de dosis. Se midieron cortisol basal y Adrenocorticothropin (ACTH) en todos
los pacientes y debía ser normal antes de iniciar el estudio (cortisol basal 6 -30 mcg / dl y
ACTH 4,4 - 22 pmol / l); después de 3 días fuera de la terapia con esteroides se hizo una
prueba de estimulación con ACTH a dosis baja de 1 mcg (LD-ACTH); En los pacientesVI Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
con cortisol anormal (<18 mcg / dl) se obtuvieron nuevas pruebas de estimulacion con
LD-ACTH los días 7, 14 y 30 hasta que los niveles de cortisol se normalizaron (> 18 mcg
/ dl).
Resultados:
40 pacientes, edad media 8,5 años (rango de 2 -17 años). Tres días después de la última
dosis de esteroides 29/40 (72,5%) pacientes tenían niveles bajos de cortisol después del
estimulo con LD-ACTH. En los días 7, 14 y 30: 12/29, 03/29 y 0 / 29, respectivamente,
tenían niveles anormales de cortisol después del estimulo con LD-ACTH. Todos los
pacientes con insuficiencia suprarrenal eran mayores de 5 años con un HR de 4.69 (IC
95% 1,44-15,32) p 0.011. No hubo diferencias de la frecuencia de insuficiencia
suprarenal entre los pacientes que recibian prednisona o dexametasona. Un paciente
falleció después de la quimioterapia de inducción, debido a la tuberculosis sistémica.
Conclusión:
Las dosis de esteroides utilizada en todos los protocolos de LLA pueden causar
insuficiencia suprarrenal prolongada. Los pacientes de más de 5 años están en alto
riesgo de desarrollar disfunción suprarrenal. Se sugiere seguir a los pacientes con
episodios de estrés después de la quimioterapia de inducción ya que es posible que
tengan indicacion de suplencia de esteroides.
Abstract
Background: Adrenal insufficiency is not always considered in children who receive high
dose steroids. Such could be the case of patients during chemotherapy for Acute
Lymphoid Leukemia (ALL). Authors have reported an incidence of adrenal dysfunction in
this group of patients ranging from 46 to 81.5%.
Objective: To assess the frequency of adrenal insufficiency in children with ALL, after
induction chemotherapy with steroids, in a pediatric oncology unit in Bogota, Colombia.
Design/Methods: In a case control study nested in a cohort, patients aged <18 years,
newly diagnosed as suffering ALL, were included. They received 5 week steroid therapy,
including 9 days for dosage tapering. Basal cortisol and adrenocorticothropin (ACTH)
were determined in all the patients. Levels should be normal at the start of the study
(cortisol 6 -30 mcg/dL and ACTH 4.4–22 pmol/L). Three days after stopping steroid
therapy, a stimulation test with low dose ACTH (1 mcg) was performed. Patients with low
cortisol (<18 mcg/dL) had repeated stimulation tests at days 7, 14 and 30, until cortisol
levels were found normal (>18 mcg/dL).
Results: Forty patients, mean age 8.5 years, were enrolled. Three days after the lastContenido VII
steroid dose, 29/40 (72.5%) patients had low cortisol levels after LD-ACTH stimulation. At
days 7, 14 and 30: 12/29, 3/29 and 0/29, respectively, had abnormal cortisol levels after
LD-ACTH. All patients with adrenal suppression had ages over 5 years (HR 4.69; CI 95%;
1.44-15.32; p= 0.011). There were no differences when patients received prednisone or
dexamethasone. One patient died during the study, after induction chemotherapy, due to
systemic tuberculosis.
Conclusions: Steroid doses used in ALL protocols may cause prolonged adrenal
insufficiency. Patients aged >5 years are at high risk of developing adrenal suppression.
We suggest follow-up of patients with stress episodes after induction chemotherapy, as
steroid supply could be needed.
PALABRAS CLAVES : leucemia linfoide aguda (LLA) , insuficiencia adrenal,
quimioterapia, esteroides.
KEY WORDS: acute lymphoblastic leukemia (ALL), adrenal insufficiency, chemotherapy;
childhood; steroids
FIRMA DEL DIRECTOR:
__________________________
Dra. Gizeth Lorena Acevedo Sedano
Dra, Adriana Linares
Dr. Mauricio Coll
Dr. Ivan Perdomo.Contenido
Pág.
Resumen y Abstract
V
1. Pregunta de investigación
1
2. Planteamiento del problema y justificacion
3
3. objetivos
5
2.1. objetivo general
5
2.2. objetivos especificos
5
2.3. objetivos secundarios
8
4. marco teorico
9
5. metodología
14
5.1. diseño del estudio
14
5.2. hipótesis operativas
14
5.3. definición de los sujetos de estudio
15
5.4. definición de muetsra y poder estadístico
16
5.5. descripción de intervenciones
17
5.6. procedimientos
17
6. definicion de variables
19
7. consideraciones eticas
21
8. resultados
23
9. discusión
30
10. conclusiones
33
11. bibliografia
351. Pregunta de investigación
¿Cuál es la frecuencia de insuficiencia suprarrenal después de la quimioterapia de
inducción en los pacientes pediátricos con LLA que asisten a la Fundación Hospital de la
Misericordia (HOMI) y cuales son los factores asociados a la aparición de esta
condición?2. Planteamiento del problema y justificación
La Fundación Hospital de la Misericordia es un centro de remisión de oncohematología
pediátrica a nivel nacional, cuenta con un número muy importante de casos nuevos de
LLA. Es a través de esta experiencia amplia en el manejo de los pacientes con leucemia
linfoide aguda, que surge la inquietud de estudiar la presencia de insuficiencia
suprarrenal secundaria en ellos, se pretende establecer si hay supresión del eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal a las dosis y por el tiempo indicado de esteroides en la fase
de inducción a la remisión de los niños con diagnóstico de LLA. Si se tiene en cuenta que
la presencia de dicha insuficiencia puede llevar a respuestas orgánicas inadecuadas, la
determinación de su presencia es de vital importancia. En la actualidad se cuenta con
algunos estudios internacionales que reportan una frecuencia de insuficiencia suprarrenal
tras la administración de esteroides después de la quimioterapia de inducción entre 46%
a 81.5% (26 - 28) En Latinoamérica existen muy pocos reportes en la literatura de
estudios con metodología y evaluación adecuada en cuanto a su frecuencia,
caracterización, factores de riesgo para presentar la insuficiencia suprarrenal aguda, ni
reportes de las complicaciones asociadas a esta condición.(31)
Lo anterior justifica la realización de un estudio para evaluar la frecuencia de la supresión
adrenal durante la quimioterapia de inducción a la remisión en los pacientes con
diagnóstico de LLA. Es importante la caracterización de esta insuficiencia suprarrenal y el
estudio de factores de riesgo para su presentación en nuestra población tales como
edad, género, estado nutricional, dosis de esteroide, tipo de esteroide y subtipo de
leucemia linfoide aguda.
Mahachoklertwattana y col, en 2004 (28), evaluaron 24 pacientes con diagnóstico nuevo
de LLA, tras un protocolo de 28 días con Prednisona, con su posterior suspensión de
manera abrupta; a los 15 días libre de corticoides, realizaron cortisol basal y
estimulación con microdosis (1mcg) de ACTH, Se encontró supresión adrenal (cortisol
<18 mcg/dl o <500nmol/L en 11 de los 24 pacientes (46%). Durante el estudió se evaluó6 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
la integridad del eje durante los episodios infecciosos que presentaran estos pacientes: 4
episodios de neutropenia febril. Los estudios de estimulación durante estos episodios,
evidenciaron insuficiencia adrenal en la totalidad de ellos y una recuperación tardía de la
integridad del eje: uno de los pacientes a las 12 semanas y 3 persistieron con
insuficiencia por más de 20 semanas. Finalmente concluyeron que la edad podía actuar
como un factor de riesgo para el establecimiento de la insuficiencia adrenal en los
pacientes expuestos a uso prolongado de corticoides ya que 8 de los 11 pacientes (67%)
que la presentaron eran mayores de 5 años.
Einaudi y cols (26) en 2008, publican un estudio multicéntrico de 2 años de duración, en
el cual tomaron 64 pacientes con diagnostico nuevo de LLA y evalúan con cortisol basal
la integridad de la función adrenal antes de iniciar el tratamiento de quimioterapia.
Encontrando en todos un nivel de cortisol basal normal (6 -30 mcg/dl) antes del iniciar su
tratamiento de quimioterapia. Los resultados de las pruebas de cortisol basal y post-
estimulación mostraron a las 24 horas de la supresión de los corticoides, que 40 de 64
pacientes (62.5%) presentaba un nivel de cortisol basal bajo, menor de 6 mcg/dl, y 52 de
64 pacientes (81.5%) presentaron cortisol post estimulación anormal, es decir por debajo
de 18 mcg/dl. Esto comprueba que la prueba de estimulación tiene más sensibilidad al
lograr demostrar insuficiencia adrenal en 12 pacientes cuyo cortisol basal era normal.
Dada la alta sensibilidad descrita con la estimulación con microdosis de ACTH, esta fue
la prueba que se utilizará en el protocolo para determinar la función del eje.3. Objetivos
3.1 Objetivo general
Evaluar la frecuencia y la presencia de factores asociados a supresión del eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal en pacientes pediátricos (menores de 18 años) posterior a la
quimioterapia de inducción para tratamiento de Leucemia Linfoide Aguda (LLA) que
asisten a la Fundación Hospital de la Misericordia.
3.2 Objetivos especificos
 Evaluar la frecuencia de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en los
pacientes que recibieron esteroides en la quimioterapia de inducción para el
tratamiento de leucemia linfoide aguda al día 30 posterior a la suspensión de estos.
 Determinar la frecuencia de factores asociados a la supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal posterior a la quimioterapia de inducción a la remisión para LLA,
tales como edad, género, estado nutricional, dosis y tipo de esteroide y subtipo de
leucemia.
 Estimar la asociación entre el género y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
posterior a una fase de inducción con corticoides para el tratamiento de la LLA.
 Estimar la asociación entre la edad y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
posterior a la fase de inducción con corticoides para el tratamiento de la LLA.
 Estimar la asociación entre el estado nutricional al inicio de la fase de inducción para
el tratamiento de la LLA y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal posterior a
esta.8 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
 Estimar la asociación entre el tipo de esteroide y las dosis de esteroide durante la
fase de inducción para el tratamiento de la LLA y supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal.
 Estimar la asociación entre el subtipo de leucemia y supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal posterior a la fase de inducción con corticoides para el tratamiento
de esta patología.
3.3 Objetivos secundarios
Estimar el tiempo de duración de insuficiencia adrenal en los pacientes que la
presentaron.
Determinar la frecuencia de episodios de infección durante el periodo de seguimiento (30
días posteriores a la suspensión de los corticoides), caracterizar estos episodios y la
evaluar la presencia de insuficiencia suprarrenal durante ellos.4. Marco teórico
En Colombia se calculan 2180 casos nuevos de cáncer cada año de los cuales 855 son
leucemia linfoide aguda (1), en el país no se cuenta con un registro nacional de cáncer
infantil, existe el Registro del Instituto Nacional de Cancerología y el registro Poblacional
de Cáncer de Cali, en el primero para el año 2007 las leucemias fueron la primera causa
de neoplasia en los niños con un 28% del total de casos de cáncer (2). En el grupo de 1 a
4 años, el cáncer ocupa el tercer lugar como causa de muerte, mientras en el grupo de 5
a 14 años ocupa el segundo lugar (3). Las estadísticas internacionales señalan una tasa
anual de leucemia linfoide aguda 30 a 40 casos nuevos por millón, con mayor incidencia
en niños de dos a tres años de edad (mas de 80 casos por millón), para Colombia se
calculan 41.7 casos por millón y constituye aproximadamente el 25% de los casos
nuevos de cáncer diagnosticados por año en el mundo. (4, 5)
Dada la alta incidencia de la enfermedad y su alto impacto social y económico, en las
últimas 3 décadas se han realizado avances esperanzadores en búsqueda de lograr
mejores estrategias terapéuticas. Muchos factores han contribuido a los resultados
actuales de curación para los niños con LLA, como la identificación de marcadores
pronósticos como la respuesta a esteroides al día ocho de iniciado el tratamiento, al uso
de la inmunotipificación, citogenética y biología molecular de las células linfoides
malignas., A este avance se suma la introducción de múltiples agentes de quimioterapia
sin resistencia cruzada, ly el trasplante alogénico de células madres hematopoyéticas (6,
7, 8, 9, 10, 11). Actualmente la posibilidad de sobrevida a cinco años en los niños con
LLA en los países desarrollados es superior al 80% (10)
En la actualidad en el mundo existen diferentes protocolos creados por varios grupos de
estudio como por ejemplo: el de Berlín –Frankfurt-Müenster (11) y St Jude´s Research
Hospital (12) entre muchos otros. En general todos los protocolos incluyen una fase de
inducción con corticoides (prednisona o dexametasona), y agentes antineoplásicos como10 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
vincristina, L-asparaginasa y daunorrubicina. El objetivo de esta fase de la quimioterapia
es inducir a la remisión y restaurar la hematopoyesis normal (13). En el protocolo BFM
durante la inducción se hace la identificación de la respuesta temprana a los corticoides,
esta respuesta temprana constituye un factor pronóstico en la respuesta al tratamiento de
la LLA (8, 11, 14, 15, 16). Los pacientes que entran en remisión completa después de la
inducción pasan a las fases denominadas de consolidación, reinducción y
mantenimiento.
Los corticoides son un elemento importante en el tratamiento de LLA, muchos protocolos
inician con una prefase de 7 días de prednisolona más una dosis de quimioterapia
intratecal y con este acercamiento aquellos pacientes en quienes se observe una
disminución notoria de los blastos circulantes, menos de 1000 absolutos, tienen un mejor
pronóstico que aquellos que no lo logran. Los esteroides, específicamente aquellos con
actividad glucocorticoide, se unen a los receptores específicos en las células blásticas
para lisar las células leucémicas, la ocupación de los receptores debe ser permanente
durante la inducción. Los esteroides se usan inicialmente en toda la fase de inducción
que dura 28 días, de forma continua a dosis entre 40 y 60 mg/m2/día de prednisolona por
día o 10 mg/m2/día de dexametasona. (17, 18, 19) con descenso gradual en los
siguientes nueve días.
Los glucocorticoides son hormonas esteroideas producidas en la glándula suprarrenal: su
síntesis y liberación al torrente sanguíneo depende de un cuidadoso y sensible eje
encabezado por el núcleo para ventricular del hipotálamo. Es allí donde a través de la
recepción de estímulos cognitivos, emocionales, neurosensoriales y periféricos
somáticos, se libera la hormona liberadora de corticotropina (CRH) a la circulación
hipofisiaria portal para estimular sus receptores en la hipófisis anterior (20) una vez se
liga al receptor de CRH, se activa la vía de la proteína kinasa A, llevando a un aumento
del AMPc y la producción de pro-melanocortina (21); esta pro-hormona posteriormente
sufre un clivaje proteolítico liberando varios péptidos biológicamente activos como: B-
MSH (melanotropina), lipotropina, B–endorfina y ACTH.
Esta ACTH liberada al torrente sanguíneo llega a la corteza suprarrenal y estimula la
esteroidogénesis a través del favorecimiento de la biosíntesis de receptores para
lipoproteínas de baja densidad (LDL), llevando así al aumento en la captación deCapítulo 11
colesterol por la glándula suprarrenal. Una vez dentro de la célula, el colesterol se
esterifica, se almacena en vesículas y posteriormente se da la conversión del colesterol
en hormonas esteroides activas a través de la acción en un amplio complejo enzimático
dependiente del citocromo P-450, oxigeno molecular y NADPH (22).
El cortisol comanda la respuesta metabólica al estrés. Actúa sobre las diversas vías del
metabolismo de la glucosa que median la provisión a las células del organismo del más
importante sustrato energético (glucosa), el cortisol se convierte en la hormona del
catabolismo por excelencia, la hormona del estrés. El efecto metabólico más importante
del cortisol es la capacidad para estimular la gluco-neogénesis en el hígado; lo hace a
través del aprovechamiento de sustratos como el glicerol, aminoácidos glucogénicos y
ácido láctico, obteniendo glucosa a partir de estas sustancias que no son carbohidratos
(22). El cortisol a nivel del adipocito promueve la lipólisis de los triglicéridos, a nivel
muscular genera la liberación de aminoácidos glucogénicos y lactato y finalmente a nivel
hepático se da el aprovechamiento de estos sustratos para la gluco-neogénesis. Estos
mecanismos de respuesta metabólica al estrés comandados por el cortisol son una
respuesta adaptativa y básica de supervivencia, que permite al organismo responder
ante situaciones adversas logrando obtener un sustrato energético fundamental para la
célula en estrés.
Los efectos del cortisol sobre el sistema cardiovascular están dados por su acción de
mantenimiento de la reactividad vascular, aumentado su sensibilidad a vasopresores
como la angiotensina II, epinefrina y norepinefrina (23). A nivel miocárdico el cortisol
ejerce un efecto inotrópico positivo. Este efecto es posible ya que incrementa la síntesis
de catecolaminas, el número de receptores para las mismas y la síntesis de bombas Na+-
K+ ATPasas (24). Finalmente a través de su efecto mineralocorticoide en el riñón,
favorece a nivel de la nefrona distal la retención de sodio y la eliminación de potasio
(23,24). De esta manera gracias a todos estos fenómenos, los glucorticoides juegan un
papel fundamental en el mantenimiento del tono vascular y la presión arterial sistémica,
pieza fundamental para una adecuada irrigación y aporte de oxígeno a los tejidos.
La regulación del cortisol tiene como característica notable su naturaleza de liberación
pulsátil y patrón diurno. Este eje hipotálamo – hipófisis – adrenal tiene un ritmo muy
establecido y sensible, en el cual intervienen varios factores, entre ellos: la ritmicidad12 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
intrínseca de la síntesis y secreción de CRH por el núcleo para ventricular del
hipotálamo, el ciclo luz- oscuridad, sueño - vigilia e ingesta – ayuno (20). El perfil diario
de concentración de cortisol evidencia en promedio 10 descargas en las 24 horas. Las
tasas secretoras más bajas se encuentran durante la noche y las más elevadas en la
madrugada. Estas secreciones se dan a través de la liberación y acción en cadena de la
CRH y la ACTH. El pico de CRH se da a las 4:00 horas de la mañana, con el
consecuente pico de ACTH entre unos minutos a dos horas después y finalmente el pico
de cortisol hacia las 8:00 horas de la mañana (20). Siendo esta la mayor descarga de
secreción de cortisol, que explica la mitad de la secreción diaria total de la hormona.
La ACTH y el cortisol se liberan por pulsos cada 30 -120 minutos durante el día, siendo la
frecuencia y amplitud de estos mayores durante las horas de la mañana. El
establecimiento del ritmo diurno del eje se inicia hacia los 3 años de vida (20) tiempo a
partir del cual es difícil cambiar el patrón de secreción.
Los ejes endocrinos en busca de conservar la homeostasis en la secreción hormonal,
cuentan con un control de iniciación y de interrupción, según la situación lo requiera.
Los ajustes a la tasa de secreción pueden lograrse mediante mecanismos de dos tipos:
nerviosos o por retroalimentación, siendo estos últimos los más comunes. El término
“retroalimentación” se refiere a que un elemento de la reacción fisiológica de la hormona,
retorna de una manera directa o indirecta a la glándula endocrina que generó su
secreción y modifica su tasa de liberación. La retroalimentación puede ser tanto positiva
como negativa, esta última es el mecanismo regulador más común de la secreción
hormonal. En el caso del eje hipotálamo- hipófisis- adrenal, es el cortisol un elemento
importante de control a través de la retroalimentación negativa. Este efecto lo ejerce tanto
en el hipotálamo como en la hipófisis anterior por medio de tres mecanismos: inhibición
directa de la secreción de CRH en el hipotálamo, supresión directa de la secreción de
CRH por efecto de las neuronas hipocámpicas y anulación directa de la acción de la CRH
sobre la hipófisis anterior, llevando a la inhibición de la secreción de ACTH.
La presencia de cortisol elevado ya sea por una producción excesiva o la administración
exógena de corticoide de manera prolongada, puede producir la supresión del eje CRH-
ACTH –cortisol y llevar a la corteza suprarrenal a una atrofia secundaria (20, 21, 24). La
retroalimentación negativa dependerá de la dosis, potencia, vida media y duración de la
administración de glucocorticoides. La supresión del eje por administración exógena deCapítulo 13
esteroides se puede observar tan pronto como desde el quinto día de administración del
medicamento. (8)
En una situación de estrés como lo es una cirugía mayor, infección, pérdida importante
de sangre, trauma severo, etc., se incrementan la secreción de ambos: ACTH y cortisol.
El eje hipotálamo hipófisis adrenal en conjunto con el sistema nervioso simpático se
encargan de generar una respuesta adaptativa que logre mejorar la respuesta del
individuo de frente a la agresión.
EVALUACIÓN DEL EJE HIPOTALAMO – HIPOFISIS – ADRENAL: En la actualidad, se
han propuesto pruebas funcionales que ofrezcan una información suficiente para el
diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal con menores complicaciones médicas para el
paciente que la prueba “estándar de oro”, que es la hipoglicemia insulínica. Una prueba
ampliamente utilizada en su lugar ha sido la estimulación estándar con ACTH a dosis de
250 mcg (24). Consiste en la aplicación de 250 mcg de ACTH endovenoso, tras lo cual
se toma una muestra sérica de cortisol a los 30 y 60 minutos, el cortisol sérico
cuantificado a los 30 minutos ha sido el único con igual validez a los niveles presentes
con la prueba de tolerancia a la insulina (25). En la interpretación de esta prueba, el nivel
plasmático esperado de cortisol es de al menos 20 ug/dl, lo cual indicaría la ausencia de
insuficiencia suprarrenal. La estimulación con 250 mcg de ACTH se considera una
prueba dinámica o de estimulación y por lo tanto ofrece una información de gran valor,
pero tiene efectos adversos indeseables e importantes para los pacientes sometidos a
ella. Actualmente se cuenta con la posibilidad de una estimulación con microdosis de
ACTH (1mcg), la cual disminuye la posibilidad de efectos adversos de manera muy
importante, sin reducir su potencia en cuanto a sensibilidad y especificidad. Se considera
que es más sensible que la estimulación con dosis usual (250mcg) (20, 26 -30).5. Metodología
51. Diseño del estudio
.
Se realizara un estudio observacional analítico de casos y controles anidado en una
cohorte.
La cohorte estuvo constituida por los pacientes de la Fundación HOMI con diagnóstico de
LLA a partir de noviembre de 2010 y hasta octubre de 2011. Se consideraron como
casos los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión y que durante el estudio
tuvieron criterios de diagnóstico de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Se
consideraron controles los pacientes de la misma cohorte que durante el tiempo
planteado de estudio no cumplieron con los criterios de diagnóstico de supresión
hipotálamo-hipófisis-adrenal. Por tratarse de una cohorte se pudo estimar la frecuencia
de ocurrencia de supresión adrenal en esa población de pacientes. Mediante el diseño de
casos y controles anidado se estudiaron los factores potencialmente asociados con la
ocurrencia de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal luego de la quimioterapia de
inducción.
5.2. Hipótesis operativas
Hipótesis nula:
No existe asociación entre edad, género, estado nutricional y subtipo de LLA, con la
aparición de insuficiencia suprarrenal en niños con diagnóstico nuevo de LLA que asisten
a la Fundación Hospital de la Misericordia.Capítulo 15
Hipótesis alternas:
 La edad se asocia como factor de riesgo para presentar supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal en los niños con diagnóstico nuevo de LLA y que reciben esteroides
en la fase de inducción de quimioterapia.
 El género se asocia como factor de riesgo para presentar supresión del eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal en los niños con diagnóstico nuevo de LLA y que reciben
esteroides en la fase de inducción de quimioterapia.
 El estado nutricional al inicio del tratamiento de quimioterapia, se asocia como factor
de riesgo para supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en los niños con
diagnóstico nuevo de LLA y reciben esteroides en la fase de inducción de
quimioterapia.
 El subtipo de leucemia se asocia como factor de riesgo para presentar supresión del
eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en los niños con diagnóstico nuevo de LLA y que
reciben esteroides en la fase de inducción de quimioterapia.
5.3. Definición de los sujetos de estudio
La población de estudio estuvo constituida por la cohorte de pacientes de la Fundación
Hospital de La Misericordia con diagnóstico nuevo de LLA entre los meses de noviembre
de 2010 y agosto de 2011.
Por tratarse de un centro de referencia a nivel nacional, se tomará como población de
estudio la totalidad de pacientes que asista a la institución y que cumpla con los criterios
de inclusión durante los 9 meses del trabajo.
Criterios de inclusión:
 Pacientes menores de 18 años.
 Diagnóstico nuevo de LLA.
 Actividad normal del eje hipotálamo – hipófisis – adrenal interpretado como nivel de
cortisol basal 6 -30 mcg/dl y ACTH 4,4 – 22 pmol/L previo al inicio de la inducción de
quimioterapia.16 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
 Consentimiento informado por parte de los padres o representantes legales para
ingresar al estudio.
Los criterios de exclusión serán los siguientes:
 Paciente cuyo cortisol basal y ACTH se encuentre alterado (disminuido o elevado con
respecto al valor de referencia normal), previo al inicio de la fase de quimioterapia de
inducción.
 Paciente con cuadro de endocrinopatías que puedan alterar el eje hipotálamo –
hipófisis adrenal (hiperplasia adrenal congénita, enfermedad de Addison,
panhipopitiruitarismo, craneofaringioma, acromegalia)
 Paciente con cromosomopatías que cursan con compromiso endocrinológico y que
por lo tanto pueden alterar el eje hipotálamo – hipófisis adrenal. (síndrome de Down,
síndrome de Turner).
 Pacientes que se encuentren recibiendo corticoide por cualquier vía de
administración por lo menos 2 meses previos al momento de confirmar diagnostico de
leucemia linfoide aguda.
 Pacientes que requieran recibir corticoide por cualquier vía de administración de
administración pero con una indicación diferente a la establecida por el protocolo del
estudio.
La unidad de estudio serán los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión. Se
consideraran como casos los pacientes que cumplan el criterio de diagnóstico de
supresión del eje hipófisis-hipotálamo-adrenal, es decir, que en cualquiera de las
mediciones de cortisol post-estimulación presente un valor menor de 18 mcg/dl. Se
considerarán como controles los pacientes que no cumplan con este criterio, es decir,
que en todas las mediciones de cortisol post-estimulación presente valores mayores de
18 mcg/dl.
5.4. Definición de muestra y poder estadístico
No hay suficientes trabajos con metodología adecuada que estudien los factores
asociados a la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en pacientes con LLA, noCapítulo 17
se dispone de datos para realizar un cálculo de tamaño de muestra. En la Fundación
Hospital de la Misericordia se atienden en promedio por año 75 pacientes con
diagnóstico nuevo de LLA. Se estimo la inclusión de 50 pacientes en el periodo de 9
meses del estudio, calculando pérdidas aproximadas de un 15% a 25% por no
satisfacción de criterios de inclusión o por pérdidas al seguimiento se esperaba tener un
total de 40 a 50 pacientes.
5.5. Descripción de intervenciones
Se tomaron pruebas de cortisol previo al inicio de la fase de inducción y basales una vez
suspendida la administración de corticoides en los días establecidos por el flujograma.
Para esta medición se utilizo la batería de Abbot Axsym System para la medición de
cortisol. El método es un inmunoensayo con fluorescencia polarizada (ELISA de última
generación), con valores normales con un rango de 6 a 30 mcg/dl. Durante el estudio se
utilizaron las unidades (mcg/dl),l.
-Las ampollas con microdosis de 1 mcgr de ACTH fueron preparadas a partir de la
dilución de una ampolla de ACTH (Synacthen x 250 mcg) con solución salina estéril 240
cc y la adición de 2.5 mg de Cotrimoxazol como preservante, en a una cámara de flujo
laminar. La conservación de esta dilución se hizo una temperatura de -4 °C. La
estimulación se hizo con la inyección intravenosa de 1 cc, de esta dilución a
temperatura ambiente, previa toma de la muestra de cortisol basal. Luego 30 minutos
después de la estimulación con la ACTH (1 mcg) se toma una nueva muestra de sangre,
para procesar el nivel de cortisol, según la técnica anteriormente descrita.
5.6. Procedimientos
A todos los pacientes del estudio se les tomó, previo al inicio de la quimioterapia, niveles
de cortisol basal y ACTH. Aquellos pacientes cuyos niveles de cortisol basal y ACTH
estuvieron en rango normal, se les ofreció entrar al estudio previa firma del
consentimiento informado, según el protocolo establecido en la institución, que establece
Prednisona 60 mg/kg/día por 28 días con una fase posterior de descenso de 9 días, en la
cual se disminuirá el 25% de la dosis cada 3 días hasta su suspensión. El día siguiente a
esta suspensión será el día 1 del presente estudio.18 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
La primera medición de cortisol basal y post ACTH (1mcg) será el día 3 libre de
corticoides, tiempo en que ya se cumplió la vida media de la última dosis de Prednisona
administrada al paciente. Si el paciente tenía un cortisol post ACTH (1mcg) mayor a 18
mcg/dl se consideró que el paciente no presenta supresión adrenal (paciente control), y si
por el contrario presenta un nivel de cortisol post-estimulación con ACTH (1mcg) menor
de 18 mcg/dl, se consideró con supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (paciente
caso).
Los pacientes con supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (pacientes casos) en
esta primera toma se seguirán y se citarán a una segunda estimulación el día 7 libre de
corticoides. Se tomara nuevamente el cortisol basal y post-estimulación, y se evaluarán
estos resultados con los mismo parámetros de la estimulación previa. De esta manera, si
el paciente presenta entonces un cortisol post estimulación menor de 18 mcg/dl, se citara
para nueva estimulación 7 días después (el día 14 libre de corticoides). Nuevamente se
realizaran las pruebas y si los pacientes que persistan con un resultado de cortisol post-
estimulación menor de 18 mcg/dl, se citarán nuevamente 15 días después (día 30 libre
de corticoides) para la última prueba de estimulación con ACTH. Si los niveles de cortisol
en algún paciente se encuentran menor de 18 mcg/dl para esta toma 30 días después de
haber suspendido los corticoides, se considera una supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal y se reportara como una supresión suprarrenal prolongada.
Este es el orden planeado de toma de cortisol y estimulación de ACTH durante el
estudio. Pero existe una situación particular en la cual se tomara los niveles tanto de
cortisol y ACTH por fuera de este orden cronológico. Este es el caso de un episodio
infeccioso, en el cual no importa el día en el que se encuentre, se le tomara estas
pruebas. Los parámetros de su interpretación son los mismos que en las demás tomas,
de esta manera si presenta un cortisol post ACTH menor de 18 mcg/dl, se considera
supresión del eje hipotálamos-hipófisis-adrenal y se realizará la suplencia de corticoides.
En este caso, el paciente será excluido del estudio. Si no recibiera corticoides
nuevamente, se citara a su siguiente estimulación tal y como se encuentra en el
flujograma de intervención (Anexo 1).6. Definición de variables
Las principales variables de estudio son las especificadas en la tabla a continuación:
CLASIFICACIÓN SEGÚN CLASIFICACIÓN SEGÚN
VARIABLE DEFINICIÓN
NATURALEZA FORMA DE MEDICION
Edad Edad cumplida en meses Continua Cuantitativa de razón
Género Masculino o Femenino Discreta Cualitativa nominal
Peso Peso en kilogramos Continua Cuantitativa de razón
Talla Talla en centímetros Continua Cuantitativa de razón
Clasificación del estado nutricional de acuerdo a
percentil de peso para la edad, talla para la edad y
peso para la talla en:
Estado nutricional  Eutrófico Discreta Cualitativa nominal
 Desnutrición aguda
 Desnutrición crónica
Lugar de Residencia Los 32 departamentos y Bogotá D.C Discreta Cualitativa Nominal
Sitio de Procedencia Los 32 departamentos y Bogotá D.C Discreta Cualitativa Nominal
Subtipo de
Linaje B, Linajes T, Bifenotípica Discreta Cualitativa Nominal
Leucemia
Protocolo de ‐ ACHOP 2006
quimioterapía ‐ FRALLE Discreta Cualitativa nominal
asignado al paciente ‐ menor de 1 año
Tipo de corticoide
Dexametasona, Prednisolona Discreta Cualitativa Nominal
utilizado
Dosis de corticoides Dosis recibida de esteroide expresada en mg/k/dia Continua Cuantitativa de razón
Complicación
asociada al Neutropenia, Toxicidad Discreta Cualitativa nominal
tratamiento
Día de ocurrencia de Día en que ocurrió la complicación después del
Continua Cuantitativa de razón
la complicación ingreso al estudio, en caso de ocurrida
Muerte Si , No Discreta Cualitativa Nominal
Día de ocurrencia de Día en que ocurrió la muerte después del ingreso al
Continua Cuantitativa de razón
muerte estudio
Supresión de eje
Supresión si o no, definida como algún valor de
hipotálamo‐ Discreta Cualitativa Nominal
cortisol post‐estimulación menor de 18 mcg/dl.
hipófisis‐adrenal
Para las variables continuas se realizará la descripción mediante las medidas de
tendencia central media o mediana según su distribución. Como medida de dispersión se20 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
utilizará el intervalo de confianza del 95%. Las variables discretas se expresarán por
medio de proporciones.
Se estimó la frecuencia de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en pacientes
con LLA sometidos a quimioterapia en la Fundación Hospital de la Misericordia mediante
el cálculo de proporción de incidencia. Se estimó además la frecuencia de recuperación
del fenómeno a los días siete, catorce y treinta, así como el riesgo instantáneo de
supresión del eje usando análisis de supervivencia.
En el análisis bivariado, las variables continuas se compararán mediante prueba t de
student o prueba de U de Mann-Whitney, según la normalidad de las variables. Las
variables categóricas se compararán mediante prueba de ji-cuadrado.
Se estimó la magnitud de la asociación entre insuficiencia suprarrenal aguda en
pacientes con LLA y cada uno de los factores mencionados como edad, género,
desnutrición y subtipo de leucemia mediante la estimación del hazard ratio o razón de
peligros (HR) para el riesgo instantáneo de presentar la alteración, y la estimación del
riesgo relativo (RR) para el riesgo global de desarrollar el evento. Adicionalmente se
graficaron curvas de supervivencia entre grupos de exposición de interés, las cuales se
compararon usando el test de rangos logarítmicos.
Según lo encontrado en el análisis bivariado, para las variables con una fuerte asociación
con insuficiencia suprarrenal se ajustará un modelo de regresión de Cox, previa
confirmación del respeto del supuesto de riesgos proporcionales.7. Consideraciones éticas
Basados en la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud, la cual establece las
normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud; el presente
protocolo cumple con los objetivos citados en el artículo 4 de esta resolución, que
comprenden el desarrollo de acciones que contribuyen al conocimiento de los procesos
biológicos, de los vínculos entre la causa de la enfermedad y la práctica clínica.
Así mismo cumple con el criterio de respeto a la dignidad de paciente, la protección de
sus derechos y bienestar, dado que se protegerá la privacidad e identidad del sujeto de
investigación, utilización de sustancias seguras y finalmente su autorización para este.
Dadas las actividades planteadas en el protocolo, este se clasifica según el artículo 11 en
una investigación con riesgo mínimo. La estrategia de investigación planea la realización
de estimulación con ACTH a una micro dosis consistente en 1 mcg/1.74 m2 SCT. Su
utilización ha estado precedida de estudios que incluyeron el análisis de sus
características fisicoquímicas, toxicidad, farmacocinética, absorción, dosis estudiada
segura de administración en el ser humano y finalmente mutagénesis, teratogénesis, y
carcinogénesis.
Al ser una investigación en menores de edad, este tipo de intervención requiere haber
sido probada con anterioridad en mayores de edad. Pero en el caso de nuestra
intervención, esta no solo ha sido probada en mayores de edad (32) sino en numerosos
estudios en menores de edad (26, 27,28). Lo más importante no solo ha sido que se ha
utilizado en estudios con niños, sino la seguridad que esta ha presentado en dichos
pacientes. Dada la referencia de diversos estudios (26, 27, 28, 30,31) que utilizan esta
prueba, el valor global o porcentaje de referencia de reacciones adversas o
complicaciones por estimulación con ACTH a micro dosis de 1 mcg es menor del 1%,
haciéndola una intervención segura. Y finalmente la intervención ofrece una seguridad
adicional para el paciente, al solo ser realizada una institución de cuarto nivel como es la
Fundación Hospital de la Misericordia. Cabe resaltar que a los paciente a quienes se les22 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
documente insuficiencia del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal secundaria al tratamiento
para el manejo del cuadro neoplásico, se le garantizara tratamiento médico para esta
condición y para las complicaciones que pudieran presentarse ante la presencia de la
insuficiencia suprarrenal o secundaria a las intervenciones del protocolo. Los costos
serán asumidos por la empresa aseguradora y se manejara por equipo multidisciplinario
de la Fundación Hospital de la Misericordia (Oncohematología, Endocrinología
Pediátrica, Pediatría, Cuidado Intensivo)
Al constituirse este protocolo en una investigación de riesgo mínimo requiere su
autorización a través de un consentimiento informado. Este debe ser otorgado por el
mayor de edad que ejerza la patria potestad o la representación legal del menor (34). El
consentimiento informado es un requisito indispensable como criterio de inclusión del
paciente en el estudio, logrando de esta manera proteger la libertad de elección del
individuo y respetar su autonomía. Fue diseñado para cumplir cabalmente con todos los
requisitos legales tanto de la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de salud de
Colombia (34), como de las pautas éticas internacionales para la investigación biomédica
en seres humanos preparadas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las
Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud,
Ginebra 2002. (35)8. Resultados
Durante el periodo de 9 meses en el cual se realizó la recolección de la muestra
ingresaron al estudio un total de 40 pacientes. A continuación se relaciona un análisis
descriptivo de nuestra población:
Se obtuvo un total de 40 pacientes, de los cuales 21 (52.5%) de ellos fueron de género
masculino y 19 (47.5%) femenino. Su estado nutricional en el momento del diagnóstico
de LLA e inicio de la fase de inducción mostró que la mayoría se encontraban en
adecuado estado nutricional (85%) 34 pacientes, 5 (12.5%) con desnutrición proteico
calórica leve aguda y solo uno (2.5%) se encontraba en sobrepeso.
El compromiso del SNC dado por presencia de células tumorales en el análisis de L.C.R
solo se observo en uno de ellos (2,5%) y los restantes 39 pacientes (97,5%) estuvieron
libres de compromiso a este nivel. Presentaron hiperuricemia un total de 17 pacientes
(42,5%), recibiendo manejo para riesgo de lisis tumoral el mismo número de pacientes 17
(42,5%). Si bien es cierto estos pacientes por su patología suelen presentar elevación de
deshidrogenasa láctica (LDH), escogimos como punto de corte como elevada
significativa arriba de 800 UI/L, de los cuales 17 (32,5%) pacientes estuvieron por
encima de este nivel, y el restante (67,5%) por debajo de el. Finalmente de los 40
pacientes que ingresaron solo uno falleció (2,5%) siendo este un paciente de género
femenino, de 15 años de edad, que presento al finalizar la fase de inducción TBC miliar.
El recuento de leucocitos en el momento del diagnóstico dentro de nuestra población fue
diverso. Once de ellos (27.5%) tuvieron un recuento normal de células blancas, 8(20%)
presentaron recuentos entre 20.000 y 30.000 leucocitos (leucocitosis leve), 3 pacientes
(7,5%) entre 30.000 y 50.000 (leucocitosis moderada), 12 de ellos (30%) recuentos por
encima de 50,000 (leucocitosis severa). Pero así mismo se presentó leucopenia24 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
considerada por debajo de 5000 leucocitos en 6 pacientes (15%) debutando con este
recuento leucocitario.
Menos de 5.000 leucocitos
Leucocitos de 5.000-20.000
Leucocitos de 20.000-50.000
Leucocitos > 50.000
Elevacion de LDH
Hiperuricemia
Sindrome de lisis tumoral aguda
Compromiso de SNC al diagnóstico
Sobrepeso
Desnutrición
Estado nutricional adecuado
0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%
Una vez finalizada la fase de inducción se evaluó la integridad del eje a los tres días ya
que durante ese tiempo se ha cumplido la vida media del esteroide usado. Se encontró
que 11 pacientes (27,5%) presentaban integridad del eje, lo cual quiere decir que nunca
vieron afectado su eje a pesar del uso prolongado e intenso de esteroide. Por el
contrario 29 pacientes (72,5%) si presentaron bloqueo del eje , ya que la primera
evaluación tras finalizar la fase de inducción y los 3 días de espera para cumplir la vida
media del esteroide si presentaron pruebas anormales compatibles con bloqueo del eje.Capítulo 25
De los 29 niños con disfunción adrenal, 17 (58,6%) se recuperaron a los 7 días después
de la suspensión del esteroide, 8 (27.5%) a los 14 días y finalmente 3 pacientes (10.3%)
normalizaron su eje entre la tercera y cuarta semana de suspendido el corticoide ya que
su eje mostró integridad a los 30 días de finalización de la fase de inducción. De esta
manera ninguno de los pacientes presento bloqueo del eje por un periodo superior a 30
días.
Al analizar las pruebas de evaluación del eje al día 3, las cuales fueron cortisol y ACTH
basal con posterior estimulación con microdosis de ACTH (1mcg) y toma de niveles de
cortisol a los 30 y 60 minutos, se observó que 11 pacientes nunca presentaron
supresión, las 4 pruebas antes mencionadas fueron normales. Veintinueve pacientes
fueron considerados con insuficiencia suprarrenal: 17 ellos (58.6%) presentaron cortisol y
ACTH basales normales, pero sus niveles de cortisol posterior a la estimulación a los 3026 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
y 60 minutos fueron anormales. Los restantes 12 pacientes (41.4%) tenían cortisol,
ACTH y cortisol post-30minutos y 60 minutos anormales. A continuación se muestra a
tabla con los valores de mediana, intervalo de confianza y rangos de las diferentes
variables analizadas.
Intervalo de confianza Rango
Variable Promedio Mediana L inf L sup Mínimo Máximo
AST 22,5 19,6 27,9 10,3 181,9
ALT 18,5 14,3 21,1 5,3 129,6
Leucocitos 21585,0 14520,0 37778,9 1240,0 297000,0
LDH 705,5 568,5 873,6 302,0 6621,0
Ácido úrico 4,8 4,2 5,4 3,0 10,9
Peso 27,5 20,3 33,7 12,0 69,0
Talla 130,0 111,3 142,7 88,0 175,0
Edad 8,5 6,9 10,0 2,0 17,0
Cortisol inicial 20,4 18,8 22,0 10,8 31,7
Cortisol día 3 6,3 5,3 7,5 2,4 14,6
Cortisol día 7 6,9 6,2 7,7 4,3 17,1
Cortisol día 14 6,9 6,2 9,2 5,8 16,1
Cortisol día 30 7,3 6,8 7,8 6,8 7,8
Intervalo de confianza Rango
Variable Promedio Mediana L inf L sup Mínimo Máximo
ACTH inicial 17,4 15,1 20,2 6,4 37,6
ACTH día 3 8,5 7,4 9,8 2,9 20,4
ACTH día 7 9,5 8,1 9,8 2,9 32,9
ACTH día 14 9,8 8,8 10,8 7,2 12,3
ACTH día 30 10,4 9,8 15,2 9,8 15,2
Cortisol post 30m día 3 11,2 10,1 12,3 5,7 18,8
Cortisol post 30m día 7 11,9 10,2 13,9 5,8 26,2
Cortisol post 30m día 14 14,4 12,9 16,0 10,1 17,3
Cortisol post 30m día 30 16,2 11,6 20,8 14,1 17,7
Cortisol post 60m día 3 15,04 13,5 16,6 7,34 24,5
Cortisol post 60m día 7 19,5 15,2 20,4 9,4 27,8
Cortisol post 60m día 14 21,3 17,6 23,6 13,2 27,7
Cortisol post 60m día 30 20,4 19,5 25,6 19,5 25,6
Al realizar una evaluación comparativas de las variables de estudio, se observo que la
mayoría de ellas no presento un valor significativo de incidencia que pudiera relacionarse
con un riesgo aumentado a presentar bloqueo del eje hipotálamo hipófisis adrenal tras laCapítulo 27
administración de corticoides. Variables como el género femenino tuvo un hazard ratio de
0.95 y una p de 0.86, desnutrición (p: 0.582), compromiso de SNC (p: 0.61), lisis tumoral
(p: 0.64), hiperuricemia (p: 0.404), elevación de aminotransferasas (p: 0.938 y p: 0.863
respectivamente), el recuento de leucocitos tuvo una magnitud de asociación con
insuficiencia suprarrenal en estos pacientes ( p: 0.159 a 0.919), Ninguna fue significativa.
Tampoco mostró factor de asociación el corticoide usado, el subtipo de leucemia o la
citogénica con alteraciones como FISH: T(9:22) o CD 79 A.
Variable/categorías Tasa Incidevalor p valor p Hazard ratio L inf L sup valor p
Sexo 0,8502 0,7813
F 0,117 (referencia)
M 0,124 0,95 0,52 1,71 0,86
Estado nutricional 0,9392 0,6556
Adecuado 0,121 (referencia)
Desnutrición 0,118 0,75 0,27 2,10 0,582
Sobrepeso 0,143 0,84 0,11 6,11 0,861
Compromiso SNC 0,7477 0,453
No 0,120 (referencia)
Sí 0,143 1,45 0,35 6,03 0,61
Lisis tumoral 0,9194 0,4592
No 0,119 (referencia)
Sí 0,123 1,15 0,64 2,09 0,6428 Evaluación del eje hipotálamo hipófisis adrenal después de la quimioterapia de
inducción en niños con Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
Variable/categorías Tasa Incidevalor p valor p Hazard ratio L inf L sup valor p
Hiperuricemia 0,7718 0,1836
No 0,126 (referencia)
Sí 0,116 1,29 0,71 2,35 0,404
ALT elevada 0,8492 0,9041
No 0,120 (referencia)
Sí 0,127 1,03 0,46 2,32 0,938
AST elevada 0,7433 0,5181
No 0,118 (referencia)
Sí 0,132 0,86 0,43 1,75 0,683
LDH elevada 0,8488 0,2055
No 0,118 (referencia)
Sí 0,125 1,28 0,70 2,35 0,42
Leucocitos 0,7071 0,1689
Normal 0,118 (referencia)
Leucocitosis leve 0,145 1,43 0,55 3,71 0,462
Leucocitosis moderada 0,118 0,92 0,20 4,35 0,919
Leucocitosis severa 0,119 1,56 0,66 3,70 0,312
Leucopenia 0,110 1,96 0,77 4,99 0,159
Edad 0,1616 <0.0001
Menor de 5 años 0,059 (referencia)
5 años o más 0,131 4,69 1,44 15,32 0,011
Edad 0,5015 0,0001
Menor de 10 años 0,103 (referencia)
10 años o más 0,130 2,30 1,17 4,50 0,016
La edad de los pacientes si mostró una magnitud de asociación importante o significativa
con la presentación de insuficiencia suprarrenal aguda. Esta asociación se vio en
menores de 10 años y en especialmente de manera mas estrecha en menores de 5
años. El hazard ratio estimado o razón de peligro (HR) para mayores de 10 años es de
2.3 veces más posibilidad de presentar bloqueo del eje por cada año que supere esta
edad. Mientras que si analizamos con punto de corte en 5 años, vemos que el ser mayorCapítulo 29
de esta edad da un riesgo relativo mayor de 4.69 veces mas posibilidad de desarrollar el
evento de insuficiencia tras recibir inducción con esteroides. Con una p de 0.011 la cual
es muy significativa. Por lo tanto podemos concluir que la edad mayor de 5 años es un
factor de riesgo para presentar bloqueo del eje hipotálamo hipófisis adrenal.9. Discusión
La disfunción suprarrenal es común en niños que reciben dosis altas de esteroides como
parte de los protocolos de quimioterapia de inducción para LLA, muchos de ellos pueden
ser asintomáticos pero si tienen situaciones de stress como infecciones expresaran
cuadros clínicos de insuficiencia suprarrenal que puede llevar a complicaciones graves
(26-28, 36).
Aunque las pruebas utilizadas para evaluar la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal son variadas especialmente en las dosis de ACTH utilizadas para la
estimulación estas no han mostrado diferencias en la detección de la insuficiencia
suprarrenal después de dosis altas y prolongadas de esteroides en niños con LLA: a
dosis de 250 mcg la frecuencia encontrada esta entre 67% y 70% (37,39), a dosis de 1
mcg/kg la frecuencia es de 40% (38) y a microdosis de 1 mcg de ACTH la frecuencia
varia entre un 46% y un 81.5% (26-28, 36). Las dosis de 250 mcg no se recomiendan
actualmente como prueba para evaluar la actividad del eje hipotálamo-hipófisis
suprarrenal dado que puede tener efectos adversos y las pruebas funcionales con dosis
total de 1 mcg de ACTH han mostrado ser sensibles.
Este estudio incluyo 40 pacientes, de los cuales 21 (52.5%) fueron menores de 10 años,
y de estos 13 (32.5%) fueron menores de 5 años. La totalidad de niños que tuvieron
insuficiencia suprarrenal fueron mayores de 5 años, este hallazgo es similar a uno
informado por Mahachoklertwattana y cols ), quienes en un total de 24 pacientes,
encontraron que la supresión adrenal era mas duradera en los niños mayores de 5 años
pero no tuvieron la posibilidad de establecer riesgos relativos por el poco poder
estadístico dado el número de pacientes evaluados .En este estudio la edad fue un factor
de riesgo para la presentación de la supresión del eje hipotálamo hipófisis adrenal. Su
magnitud de asociación o razón de peligro fue contundente p: 0.011 con una probabilidad
de presentar el evento de supresión del eje 4.69 veces por cada año arriba de 5 años.Capítulo 31
El tipo de esteroides así como condiciones clínicas al diagnóstico (estado nutricional,
recuento de leucocitos, subtipo de LLA y elevación de LDH) no se asociaron a mayor
probabilidad de desarrollar insuficiencia superarenal. En un estudio Vestergaard y cols
encontraron una mayor asociación entre el subtipo de leucemia y la duración de la
disfunción suprarrenal (37).
La mortalidad en los niños con disfunción suprarrenal no es clara, en esta evaluación
falleció un paciente que había sido evaluado al del 3 de finalización de la inducción
mostrando una gran supresión del eje, con los niveles de cortisol más bajos del estudio y
fallece al día siguiente de dicha evaluación.
Finalmente la gran mayoría de los pacientes que presentaron supresión del eje
mostraron recuperación en promedio a las 2 semanas de finalizada la administración del
corticoide, el 89.6% lo lograron en este tiempo y el 100% a las 4 semanas. La
recuperación del eje es variable en los distintos trabajos encontrados en la literatura, en
algunos a las 4 semanas la gran mayoría ya han recuperado la función adrenal (36) pero
otros muestran recuperaciones mas tardías, como hasta la semana 20 o mas (26,28, 37,
39).
Al finalizar el estudio descrito podemos concluir que sin duda la evaluación del eje
hipotálamo hipófisis adrenal se debe realizar con pruebas dinámicas como las de
estimulación, utilizar el cortisol basal aislado puede dejar por fuera algunos pacientes con
disfunción suprarrenal; los niveles de cortisol basal no son lo suficientemente sensibles
para evidenciar ejes comprometidos, ya que pueden dar niveles de normalidad ante
estas situaciones, solo al retar al eje con un estimulo como es el caso de ACTH a
microdosis (1mcg), es que realmente se logra objetivizar la reserva y el grado de
funcionalidad de este eje. Este estudio comprobó que las pruebas de estimulación
ofrecen mayor sensibilidad y especificidad para la evaluación de este eje endocrinológico
tal y como lo describen otras publicaciones. (26 - 30)10. Conclusiones y recomendaciones
Hay muy pocos estudios en Latinoamérica, que han caracterizado la insuficiencia
suprarrenal en la población de pacientes pediátricos tras la fase de inducción para el
manejo de la LLA. Variables como género, estado nutricional, tipo de esteroide, subtipo
de leucemia, presencia de lisis tumoral, alteración de aminotransferasas y compromiso
de SNC por el proceso neoplásico, no constituyen en este estudio factores de riesgo para
presentar supresión del eje hipotálamo hipófisis adrenal; se puede afirmar que hasta el
momento, la edad mayor a 5 años, corresponde al único factor de riesgo para presentar
esta alteración endocrinológica grave, que pone al paciente con LLA en alto riesgo de
una respuesta inadecuada a los eventos estresores a los que se ve enfrenado durante su
tratamiento antineoplásico.
Dados los hallazgos de este estudio se considera pertinente realizar la evaluación del eje
hipotálamo hipófisis adrenal como parte del seguimiento de todo paciente mayor de 5
años en tratamiento para LLA que reciban dosis altas y prolongadas de esteroides,
realizando la evaluación de funcionalidad del eje al día 3 de haber suspendido los
esteroides utilizando una prueba de estimulación con microdosis de ACTH (1mcg) y en
caso de encontrar supresión iniciar dosis de suplencia con hidrocortisona a dosis de 12
mg /m2/día y duplicar en caso de que el paciente se este viendo sometido a algún estado
de estrés biológico como infección, trauma, cirugía u otros. Para una posterior
reevaluación al día 14 y 30 en donde mas del 89% de la población presenta regreso a la
normalidad del funcionamiento de su eje para definir la suspensión de la suplencia.34 Título de la tesis o trabajo de investigación
Esta caracterización de la insuficiencia suprarrenal busca objetivizar este fenómeno
deletéreo y llamar la atención sobre la necesidad de la suplencia esteroidea como
herramienta coadyuante para enfrentar los procesos de estrés biológico o
complicaciones a los que frecuentemente se ven desafiados los pacientes durante el
tratamiento de LLA.Bibliografía
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