Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda pediátrica de novo
Autor: Niño Quiroga, Laura Isabel
Asesor: Linares Ballesteros, Adriana
Fecha: 2021
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Oncohematología Pediátrica
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad grave de etiología compleja y con marcada variación en la supervivencia. En pediatría este grupo representa menos del 20% de las leucemias agudas a diferencia de los adultos en quienes corresponde al tipo de leucemia más común; no obstante los niños, tienen una mayor probabilidad de supervivencia debido a diferencias en las características biológicas, de la respuesta al tratamiento y a factores del huésped tales como la edad. A pesar de los esfuerzos hay pocos estudios enfocados en LMA pediátrica especialmente en países de medianos y bajos recursos donde residen la mayoría de los niños, razón por la cual este estudio tiene como objetivo describir las características clínicas, histológicas, inmunológicas, las alteraciones citogenéticas, moleculares y la respuesta al tratamiento de los pacientes diagnosticados con LMA de novo en un centro de cáncer infantil de referencia en Colombia.  

Materiales y métodos: Estudio descriptivo retrospectivo de tipo cohorte de 66 pacientes diagnosticados con LMA de novo en la Fundación Hospital de la Misericordia entre septiembre de 2012 y agosto de 2020. 

Resultados: En 66 pacientes diagnosticados se clasificaron 8,1% en riesgo favorable, 19,6% en riesgo intermedio y 72,1% en riesgo desfavorable. Con el protocolo de tratamiento institucional, el 79,3% logró remisión completa al final de la inducción. Para este protocolo la SG y SLE para el estudio fue de 40,4% y 35,7% respectivamente

Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Laura Isabel Niño Quiroga
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de pediatría
Bogotá, Colombia
2021Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Laura Isabel Niño Quiroga
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en oncohematología pediátrica
Director (a):
MD Adriana Linares Ballesteros
Codirector (a):
MD Msc Juan José Yunis Londiño
Línea de Investigación:
Leucemia en niños
Grupo de Investigación:
Oncohematología pediátrica
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de pediatría
Bogotá, Colombia
2021Dedicado a mi madre Graciela Quiroga Lizcano quien algún día soñó para mi todo lo que
estoy viviendo.Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de
texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
Nombre: LAURA ISABEL NIÑO QUIROGA
Fecha 17/02/2021Agradecimientos
A mis docentes en especial a la doctora Adriana Linares, a los doctores Johnny García y
Nelson Aponte por todo el apoyo recibido para la realización de esta tesis. A la doctora
Gloria Uribe, Marcela Estupiñan, a mi familia y amigos por todos los consejos y el apoyo
recibido en los momentos difíciles del 2020.Resumen y Abstract IX
Resumen
Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de la
respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda
pediátrica de novo.
Introducción: La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad grave de etiología
compleja y con marcada variación en la supervivencia. En pediatría este grupo representa
menos del 20% de las leucemias agudas a diferencia de los adultos en quienes
corresponde al tipo de leucemia más común; no obstante los niños, tienen una mayor
probabilidad de supervivencia debido a diferencias en las características biológicas, de la
respuesta al tratamiento y a factores del huésped tales como la edad. A pesar de los
esfuerzos hay pocos estudios enfocados en LMA pediátrica especialmente en países de
medianos y bajos recursos donde residen la mayoría de los niños, razón por la cual este
estudio tiene como objetivo describir las características clínicas, histológicas,
inmunológicas, las alteraciones citogenéticas, moleculares y la respuesta al tratamiento
de los pacientes diagnosticados con LMA de novo en un centro de cáncer infantil de
referencia en Colombia.
Materiales y métodos: Estudio descriptivo retrospectivo de tipo cohorte de 66 pacientes
diagnosticados con LMA de novo en la Fundación Hospital de la Misericordia entre
septiembre de 2012 y agosto de 2020.
Resultados: En 66 pacientes diagnosticados se clasificaron 8,1% en riesgo favorable,
19,6% en riesgo intermedio y 72,1% en riesgo desfavorable. Con el protocolo de
tratamiento institucional, el 79,3% logró remisión completa al final de la inducción. Para
este protocolo la SG y SLE para el estudio fue de 40,4% y 35,7% respectivamente
Palabras clave: Leucemia mieloide aguda, niños, supervivencia, tratamiento, tasa de
recaídas, muerte relacionada con tratamiento.X Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de la
respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda
pediátrica de novo.
Abstract
Clinical, histological, immunophenotypic, cytogenetic, molecular characterization and
response to treatment in patients diagnosed with de novo pediatric Acute Myeloid
Leukemia.
Introduction: Acute myeloid leukemia (AML) is a serious disease of complex etiology and
with marked variation in survival. In pediatrics, this group represents less than 20% of acute
leukemias, as opposed to adults, in whom it corresponds to the most common type of
leukemia; however, children have a greater chance of survival due to differences in
biological characteristics, response to treatment, and host factors such as age. Despite the
efforts, there are few studies focused on pediatric AML, especially in low-income and
middle-income countries where the majority of children reside, which is why this study aims
to describe the clinical, histological, immunological characteristics, cytogenetic alterations,
Molecular and response to treatment in patients diagnosed with AML de novo in a reference
childhood cancer center in Colombia.
Materials and methods: Retrospective descriptive cohort study of 66 patients diagnosed
with AML de novo at the Hospital de la Misericordia Foundation between September 2012
and August 2020.Contenido XI
Results: In 66 diagnosed patients, 8.1% were classified as favorable risk, 19.6% as
intermediate risk, and 72.1% as unfavorable risk. With the institutional treatment protocol,
79.3% achieved complete remission at the end of induction. For this protocol, the OS and
DFS for the study were 40.4% and 35.7%, respectively.
Key words: Acute myeloid leukemia, children, survival, treatment, relapse rate, treatment-
related death.Contenido XIII
Contenido
Pág.
1. Introducción ..................................................................................................................1
2. Marco teórico ................................................................................................................3
2.1 Definición 3
2.2 Epidemiología 3
2.3 Etiología y factores de riesgo 4
2.4 Clasificación 5
2.5 Manifestaciones clínicas 6
2.6 Genética 8
2.7 Tratamiento 11
2.8 Evaluación de la respuesta al tratamiento 14
2.9 Toxicidad 16
3. Objetivos..................................................................................................................... 17
3.1 Objetivo general 17
3.2 Objetivos específicos 17
4. Materiales y métodos ................................................................................................ 17
4.1 Análisis estadístico 22
5. Resultados ................................................................................................................. 23XIV Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y
de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
6. Discusión .................................................................................................................... 38
7. Conclusiones ............................................................................................................. 44
8. Conflictos de interés ................................................................................................. 44
9. Referencias ................................................................................................................ 45Contenido XV
Lista de Gráficas
Pág.
Gráfica 1: Supervivencia global
222
Gráfica 2: Supervivencia libre de evento 26
Gráfica 3: Supervivencia global según el grupo de riesgo 27
Gráfica 4: Supervivencia libre de evento según grupo de riesgo 27
Gráfica 5: Supervivencia global según aseguramiento 28
Gráfica 6: Supervivencia libre de evento según aseguramiento. 29XVI Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y
de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.Contenido XVII
Lista de tablas
Pág.
Tabla1: Clasificación del riesgo .................................................................................. 17
Tabla 2: Principales características demográficas de la población ............................ 23
Tabla 3: Manifestaciones clínicas al diagnóstico ........................................................ 23
Tabla 4: Hallazgos del hemograma al diagnóstico .................................................... 24
Tabla 5: Diagnóstico a partir del hemograma ............................................................. 24
Tabla 6: Distribución del subgrupo FAB ...................................................................... 24
Tabla 7: Características citogenéticas y moleculares ................................................ 24
Tabla 8: Frecuencia de toxicidades presentadas en cada ciclo de tratamiento de
primera línea ....................................................................................................................... 25
Tabla 9: Distribución de los eventos identificados a la fecha del último seguimiento 25Contenido XVIII
Lista de Símbolos y abreviaturas
CAN Conteo absoluto de neutrófilos
CID Coagulación intravascular diseminada
CMF Citometría de flujo
CN Cariotipo normal
EMR Enfermedad mínima residual
FISH Hibridación fluorescente in situ
GST Glutatión S transferasa
HLA Antígeno leucocitario humano
HOMI Hospital de la Misericordia
HZ Hazard ratio
LCR Líquido cefalorraquídeo
LLA Leucemia linfoide aguda
LMA Leucemia mieloide aguda
LPA Leucemia promielocítica aguda
NQO1 NAPH:quinona oxidoreductasa 1Contenido XIX
OMS Organización mundial de salud
PCR-RT Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real
SG Sobrevida global
SLE Sobrevida libre de evento
SMD Síndrome mielodisplásico
SNC Sistema nervioso central
TPH Trasplante de precursores hematopoyéticos1. Introducción
La LMA es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizado por la expansión clonal de
precursores mieloides que conduce a un bloqueo de la diferenciación resultando en una
deteriorada hematopoyesis y falla de la médula ósea.1 Factores de pronóstico favorable
como menor edad al momento del diagnóstico, citogenética de bajo riesgo como t(15;17),
inv(16), t(8;21), trisomia 21, sexo femenino y mayor nivel socioeconómico, están
relacionados con mejores tasas de supervivencia, sumado a un diagnóstico oportuno,
quimioterapia efectiva, mayor acceso a trasplante de precursores hematopoyéticos y mejor
cuidado de soporte. Por el contrario las tasas mas bajas de supervivencia se reportan en
LMA con mutaciones FLT3-ITD, monosomía del cromosoma 7, deleción del cromosoma
5q y pobre respuesta al tratamiento.2
En pediatría la LMA es rara, con una incidencia de 0,8 por cada 100000 menores de 15
años y de 0,96 por cada 100000 entre los 15 y 19 años.3,4. A pesar de los avances en el
diagnóstico y tratamiento, los estudios reportan tasas de supervivencia a 5 años que van
desde el 40 al 65%; incluso en países occidentales sigue siendo la responsable de hasta
el 50% de las muertes relacionadas con cáncer debido a altas tasas de recaída que se
aproximan al 35%5.
La caracterización molecular de las leucemias, ha permitido identificar marcadores que son
utilizados como herramientas para el diagnóstico, estratificación del riesgo y seguimiento
de la terapia6,7. Así mismo se han encontrado genes relacionados con farmacogenética
que se asocian con la respuesta y toxicidad de los medicamentos quimioterapéuticos3, lo
que resalta la importancia del estudio molecular de esta enfermedad al momento del
diagnóstico.2 Introducción
Desde los últimos 40 años, el tratamiento de la LMA se basa principalmente en regimenes
que combinan daunorrubicina y citarabina8,9,10 medicamentos que también son utilizados
en el protoclo institucional de tratamiento de la LMA de novo de la Fundación Hospital de
la Misericordia.
Hay pocos estudios en Colombia que describen las características de los pacientes
pediátricos con LMA sin embargo, con base en los registros de la Cuenta de Alto Costo en
la población menor de 20 años los casos de LMA corresponden al 21% de las leucemias11,
similar al comportamiento mundial. Por esto el presente estudio tiene como objetivo
describir en una cohorte pediátrica con diagnóstico de LMA de novo no promielocítica, las
caracterícias clínicas, morfológicas, inmunofenotipo, las ateralciones citogenéticas y
moleculares y la respuesta al tratamiento.2. Marco teórico
2.1 Definición
La leucemia mieloide aguda (LMA) comprende un grupo heterogéneo de leucemias
caracterizado por la expansión clonal de precursores mieloides que conduce a un bloqueo
de la diferenciación resultando en una deteriorada hematopoyesis y falla de la médula
ósea.1
2.2 Epidemiología
En Estados Unidos la LMA corresponde a menos del 20% de los casos de leucemia en la
población pediátrica con una tasa de supervivencia estimada a 5 años menor del 64,3%
en menores de 15 años.4,12. En Colombia hay poca información sobre la incidencia de
LMA pero en base a los registros de la Cuenta de Alto Costo en la población menor a 20
años los casos de LMA corresponden al 21% similar al comportamiento mundial. 11 En
Cali la tasa ajustada está entre 6,7 y 7,9 casos por millón de habitantes menores de 15
años. 13
En pediatría la enfermedad tiene un comportamiento bimodal con dos picos de incidencia,
el primero durante el primer año de vida con una tasa de 18,4 por millón, luego desciende
a 4,3 por millón hacia los 5 y 9 años y posteriormente hay un nuevo incremento hasta 7,7
casos por millón en niños entre los 10 y 14 años. 3
Hay poca variación de las tasas entre las razas y grupos étnicos sin embargo, en
poblaciones hispano/afroamericanas se ha reportado con mayor frecuencia leucemia
promielocítica aguda (LPA) 3. De acuerdo al programa SEER por sus siglas en inglés de
Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales, los asiáticos y procedentes de islas del
Pacífico tienen la mayor tasa de LMA en la niñez (8,4 por millón) seguido de hispánicos
(8,1 por millón), caucásicos 7,5 por millón y afro americanos 6,6 por millón. 4,14 Es posible
que estas diferencias se deban a variabilidad en el registro sin embargo no se descarta la
influencia genética en la frecuencia de algunos subtipos y en la respuesta al tratamiento.4 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
A pesar de ser una enfermedad con un pronóstico por lo general desfavorable, este puede
variar con expectativas de supervivencia a 5 años desde 22 a 90% dependiendo del
subtipo de LMA. Las mayores tasas de sobrevida se observan en niños con diagnóstico
de LPA debido a la sensibilidad al ácido todo trans retinóico y trióxido de arsénico y en
LMA de novo con otras mutaciones específicas; por el contrario las tasas más bajas de
supervivencia se reportan en enfermedades con presencia de mutaciones FLT3-ITD,
monosomía del cromosoma 7, deleción del cromosoma 5q y pobre respuesta al
tratamiento.3
2.3 Etiología y factores de riesgo
La evidencia de los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad es limitada,
hasta el momento se ha considerado que la exposición in utero a radiación ionizante es
una causa establecida de LMA de Novo. 3
Aunque la mayoría de casos son esporádicos, en una minoría se logran demostrar
mutaciones en línea germinal, cromosomopatías congénitas y síndromes genéticos de
predisposición a cáncer. La trisomía 21 se ha identificado como el defecto cromosómico
más comúnmente relacionado con el desarrollo de LMA y entre los subtipos, estos
pacientes tienen 500 veces mayor riesgo de desarrollar leucemia megacarioblástica
aguda. Una proporción más pequeña de casos está asociada con otros síndromes
genéticos como anemia de Fanconi, Síndrome de Bloom, Ataxia telangiectasia, Síndrome
de Shawachman-Diamond, Síndrome de Noonan, Neutropenia congénita severa,
Monosomía 7 familiar, trastorno familiar de plaquetas y disqueratosis congénita. 15Capítulo 1 5
Adicionalmente se han reportado casos de LMA familiar con mutaciones en línea germinal
que comprometen el gen DDX41 con un papel descrito en el splicing alternativo del RNA y
en CEBPA que codifica para un factor de transcripción crítico en la diferenciación mieloide
y se cree que aproximadamente el 1% de todos los casos de LMA de novo pueden estar
relacionados a mutaciones en línea germinal de CEBPA especialmente en leucemias con
mutaciones bialélicas de este gen. 16
En ausencia de alteraciones genéticas evidentes, en dos estudios se encontró asociación
significativa entre tener historia familiar de cáncer hematológico en familiares de primer o
segundo grado y LMA en niños, razón por la cual es imprescindible indagar los
antecedentes en pacientes con sospecha de esta enfermedad. 17
Por otra parte genes relacionados con el metabolismo de los citotóxicos utilizados en el
tratamiento como los genes de la glutation S transferasa (GST), están involucrados en
incidencia de la enfermedad, especialmente el genotipo nulo de GSTM1 y en la toxicidad
del tratamiento como en el caso de polimorfimos de NADPH:quinona oxidoreductasa1
(NQO1). 3
La fisiopatología de la enfermedad involucra cambios genéticos en progenitores
hematopoyéticos que favorecen la expansión clonal de mieloblastos inmaduros también
llamadas células madre de la leucemia, lo cuales se caracterizan por una incrementada
capacidad de autorenovación y proliferación y disminuida capacidad de apoptosis y
diferenciación.
2.4 Clasificación
En el 2016 la OMS publicó las revisiones de la clasificación para neoplasias mieloides y
leucemias agudas6 enfocándose en anormalidades citogenéticas y moleculares cuyos
objetivos son definir entidades con significado clínico y resaltar rearreglos que confieren
buen pronóstico y ameritan manejos específicos como el caso de leucemia promielocítica
aguda (LPA) con PML-RARA.6 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
A pesar de la importancia de la actual clasificación de la OMS, en la práctica clínica se
tienen en cuenta varios factores pronóstico como características clínicas, morfología,
inmunofenotipo, citogenética, genética molecular, siendo las de mayor impacto pronóstico
las alteraciones genéticas y la respuesta al tratamiento 18. Aunque los conteos muy altos
de blastos al diagnóstico están asociados con un riesgo incrementado de muerte temprana
y falla del tratamiento, no se relacionan con superviencia libre de enfermedad. 18
2.5 Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas se explican principalmente por un síndrome de falla medular
con síntomas como palidez, astenia, sangrados, equimosis e infección. También se
acompañan de síntomas inespecíficos como fiebre, pérdida de peso, anorexia y dolor óseo.
Ocasionalmente se puede presentar compromiso extramedular consistente en tumores
mieloides denominados sarcomas granulocíticos, cloromas o mieloblastomas
principalmente en el piso de la órbita y huesos vertebrales debido a la intensa actividad
hematopoyética y al periostio delgado. Hasta el 50% pueden presentar
hepatoesplenomegalia y linfadenopatías. La hipertrofia gingival se observa en el 10% de
los casos y lesiones cutáneas en el 2%. 16. Un estudio reciente realizado por Vargas
Rumilla y colaboradores, describe los síntomas de presentación en pacientes pediátricos
con LMA en Colombia destacándose por su mayor frecuencia las manifestaciones
hematológicas relacionadas con el fallo medular y síntomas constitucionales como fiebre,
astenia y adinamia muy importantes de resaltar en población pediátrica pues fácilmente se
confunden con otros diagnósticos diferenciales retrasando la sospecha de leucemia aguda.
12Capítulo 1 7
Los laboratorios se caracterizarán por conteos de leucocitos <50.000/mm3 en el
hemograma en el 70% de los pacientes, sumado a anemia y trombocitopenia con conteos
menores a 10.000 en el 15%. En el extendido de sangre periférica se podrán visualizar los
blastos leucémicos, sin embargo podrán estar ausentes hasta en el 10% de los niños 16,12.
Se debe evaluar el perfil de coagulación ya que hasta el 5% de los niños tendrán
coagulación intravascular diseminada (CID) especialmente si cursan con infección, LPA
y/o hiperleucocitosis. 16
La enfermedad también puede comprometer el sistema nervioso central (SNC) al momento
del diagnóstico en el 13 a 16% de los casos dependiendo del grado de compromiso, la
mayoría presentándose asintomáticos, a edades menores, con hiperleucocitosis e
inversión del cromosoma 16 según los hallazgos encontrados en un estudio publicado por
el COG (por sus siglas en inglés de Grupo de cáncer infantil)19; mientras que la minoría se
manifestará con síntomas secundarios al efecto de masa o compromiso leptomeníngeo y
otros tendrán evidencia radiológica de compromiso leucémico. Por lo anterior se requiere
la examinación del líquido cefalorraquídeo (LCR), evaluación oftalmológica en todos los
casos y uso de imágenes cuando los síntomas lo sugieran. El compromiso del SNC es
más común en pacientes con hiperleucocitosis, leucemia mielomonocítica y leucemia
monoblástica aguda16.
Para el diagnóstico de la enfermedad se requiere de la presencia en médula ósea de al
menos un 20% de blastos. La orientación morfológica está basada en el fenotipo asociado
a linaje y para esto se tiene en cuenta la clasificación FAB (por sus siglas en inglés de
French-American-British). La histoquímica confirma los hallazgos morfológicos sin
embargo en presencia de morfología y linaje ambiguos, el inmunofenotipo mediante
citometría de flujo (CMF) soporta la definición del linaje 18.8 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Es importante resaltar que en los niños puede ser difícil diferenciar el diagnóstico de LMA
y síndrome mielodisplásico (SMD) a pesar de la morfología, citoquímica e inmunofenotipo
como es el caso de anemia con exceso de blastos en transformación20. Sin embargo, la
evidencia de anormalidades genéticas específicas de LMA, la presencia de
hiperleucocitosis al diagnóstico, enfermedad extramedular y la rápida progresión de los
síntomas (en el curso de 2 a 4 semanas) soportan el diagnóstico de LMA en lugar de SMD.
Es por esta razón que los parámetros clínicos al momento del diagnóstico son de vital
importancia y que en ciertos casos prevalecen los hallazgos citogenéticos en lugar del
número de blastos de acuerdo con los criterios de la reciente clasificación de OMS. De
esta manera, la evidencia de translocación t(15;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16) hace válido
el diagnóstico de LMA y la t(1;22) de leucemia megacarioblástica aguda en presencia de
un conteo de blastos menor al 20%. Los niños con síndrome de Down tampoco requieren
superar el umbral de 20% de blastos en médula ósea en presencia de la cromosomopatía
y de un contexto clínico adecuado. 18
Como se mencionó, el inmunofenotipo es evaluado mediante CMF con el fin de describir
la expresión aberrante de marcadores de superficie e intracelulares de las células
leucémicas, esto para determinar el linaje de los blastos y evaluar la respuesta después
de la quimioterapia. Esta técnica se basa en anticuerpos monoclonales marcados con
flurocromos para el análisis simultáneo de varios parámetros celulares. 21
2.6 GenéticaCapítulo 1 9
Por otra parte, las anormalidades genéticas pretratamiento son el predictor más importante
de resultados y divide a los pacientes en tres grupos pronóstico (favorable, intermedio y
alto riesgo). Como se mencionó previamente, LMA con PML-RARA tienen una respuesta
favorable a la terapia con ácido todo trans retinóico y los pacientes con t8;21 o inv16/t16;16
(lo que también es conocido como leucemia mieloide aguda- factor de unión al núcleo o
LMA-CBF por sus siglas en inglés) utilizando dosis altas y repetidas de citarabina tuvieron
marcadamente un mejor resultado. 15 Por el contrario, pacientes con otras aberraciones
citogenéticas entre ellas cariotipo complejo, cariotipo con monosomía (monosomia
5/del(5q) y monosomía 7/del(7q)) o anormalidades de 3q han sido relacionadas con tasas
de remisión completa inferiores y una baja supervivencia global; sin embargo, hasta un 40-
50% de los pacientes con LMA tienen un cariotipo normal (CN) o con hallazgos
inespecíficos. El significado pronóstico de LMA-CN es heterogéneo y altamente
dependiente de la presencia de alteraciones moleculares adicionales y translocaciones
crípticas. Rearreglos que involucran MLL actualmente conocido como KMT2A (11q23) se
presentan hasta en el 25% de los casos. La clasificación OMS 2016 reconoce a LMA con
t(9;11)(p22;q23) como una entidad diferenciada y recomienda que los compañeros de
fusión de MLL sean identificados mediante FISH o RT-PCR.610 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Dado que se han identificado mutaciones específicas en LMA pediátrica, los estudios
moleculares cobran mayor importancia para la estratificación del riesgo y por consiguiente
para establecer pronóstico. Estos defectos pueden pertenecer a dos clases, clase I con
mutaciones que inducen proliferación y clase II con mutaciones que inducen un arresto en
la diferenciación celular. Pacientes con CN y presencia de mutación aislada de
nucleofosmina (NPM1) sin mutaciones acompañantes de FLT3 o quienes tienen
mutaciones bialélicas de CEBPA se consideran de pronóstico favorable. Por el contrario,
mutaciones como FLT3-ITD y/o mutaciones en TP53 confieren un pronóstico
adverso. WT1 se ha encontrado frecuentemente mutado en leucemias mieloides agudas
con cariotipo normal y asociadas a FLT3 – ITD confiriendo resultados adversos22.
Mutaciones en RUNX1 se presentan en el 5 a 15% de LMA, está asociado con pobres
resultados y es una entidad provisional en la clasificación de OMS 2016, en cambio
pacientes con t8;21 o inv(16) que presenten mutaciones en KIT tienen mayor riesgo de
recaída y se consideran de pronóstico intermedio. Debido a la lista creciente de defectos
genéticos con impacto pronóstico, la prueba de secuenciación de siguiente generación ha
llegado a convertirse en la prueba de elección para el estudio de estos pacientes además
que permite la determinación de la frecuencia alélica con lo cual se puede estimar la
proporción de células que portan una mutación somática de interés. Mientras se cuente
con recursos suficientes, el estándar mínimo para la evaluación molecular de los pacientes
con LMA debe incluir el estudio de mutaciones en NPM1, FLT3, WT1, C-KIT y CEBPA en
concordancia con recomendaciones de expertos internacionales. 23Capítulo 1 11
Metzeler y colaboradores encontraron que mutaciones en modificadores epigenéticos
específicos DNTM3A, TET2 y en IDH2 frecuentemente presentaron frecuencias alelicas
variables pero cercanas al 50% mientras que mutaciones activantes de genes relacionados
con vías de señalización de factores de crecimiento tales como FLT3, KIT, NRAS, KRAS
más comúnmente tuvieron bajas frecuencias alélicas 24. Esto sugiere que algunas
mutaciones son eventos tempranos o iniciadores ocurriendo en la clona fundadora
mientras que otras se desarrollan mas tarde en subtipos de células leucémicas lo que se
denomina evolución clonal. 25
2.7 Tratamiento
A pesar de los avances en el conocimiento biológico de la enfermedad, no se ha alcanzado
en los últimos 40 años mejoría signficativa en las tasas de sobrevida libre de evento (SLE)
ni sobrevida global (SG).
En 1960 se reconoció que la utilización de citarabina (ARA-C) y daunorrubicina (DAU)
como únicos agentes lograba inducir la remisión en 33 a 50% de los pacientes. En un
estudio publicado en 1973, Yates y colaboradores demostraron que la combinación de
ARA-C durante 7 días y DAU por 3 días, regimen conocido como “7+3” logra tasas de
remisión completa en el 58 y 63% de los casos. A pesar del progreso, la sobrevida sigue
siendo inferior a la de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda razón por la cual los
ensayos más recientes buscan adicionar medicamentos a los esquemas de inducción o
intensificar los esquemas de consolidación. 1012 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Entre 1990 y el 2000 se ensayaron modificaciones al esquema de inducción reempalzando
DAU por idarrubicina (IDA) o mitoxantrone y se adicionó terapia de intensificación o
también conocida como consolidación, ya que se demostró que en ausencia de esta todos
los pacientes que lograron remisión completa después de la inducción recayeron. Se
encontraron tasas similares de remisión entre IDA y DAU y no se evidenció mejoría de la
sobrevida con mitoxantrone en comparación con DAU. Así mismo, aumentar las dosis de
ARA-C en inducción no mejoró las tasas de remisión completa ni disminuyó la enfermedad
mínima residual (EMR). Bob Löwenberg y colaboradores en un estudio del 201126
encontraron que ARA-C a dosis intermedias es igual que dosis altas con respecto a tasas
de remisión completa (80-82% respectivamente), de igual manera tampoco hubo
diferencias en probabilidad de recaída, SLE a 5 años y SG. En adolescentes y adultos, se
realizó el estudio AML 17 en el que se evaluaron dosis altas de daunorrubicina de 90mg/m2
comparada con dosis intermedias de 60mg/2 los días 1, 3 y 5 del primer ciclo combinado
con ARA-C 100mg/m2 cada 12 horas por 10 días. En el segundo ciclo de inducción a todos
los pacientes se les administró dosis de DAU de 50mg/m2 y ARA-C cada 12 horas del día
1 al 8. En el estudio se concluyó que no hubo diferencias entre las dosis de DAU con
respecto a tasas de remisión completa (75 vs 73%, OR: 1,07 [0,83 – 1,39]; p= 0,6) y la
mortalidad a 60 días fue mayor en pacientes que recibieron dosis altas de DAU (Hazar
ratio HR: 1,98 [1,3 – 3,02]; p= 0,001) posiblemente debido a toxicidad. 27
A patir de estudios en población adulta, Mayer RJ y colaboradores evidenciaron que dosis
altas de ARA-C en fase de consolidación logra mantener la remisión especialmente en
pacientes con LMA-CBF.28Capítulo 1 13
Un estudio reciente de Alan S Gamis y compañía en el marco del ensayo de COG
AAML0531 donde se incluyó Gemtuzumab ozogamicin (GO) en inducción y posteriormente
consolidación con ARA-C, etopósido (VP-16), mitoxantrone, gemtuzumab ozogamicin y E
coli Asparaginasa; se encontró mejoría en la SLE pero mayor mortalidad por toxicidad. Se
demostró además que en pacientes en el brazo de GO se reportaron menores tasas de
recaída pero no hubo impacto en la SG. 8
Es por esto que el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) se ha utilizado como
un tratamiento alternativo a la quimioterapia en la fase de consolidación, el ensayo de St
Jude AML80 con resultados publicados por Dahl GV y colaboradores en 1990, demostró
que se logra mantener remisión completa a 6 años de seguimiento en pacientes
trasplantados aumentando con esto las posibilidades de SLE.16 Sin embargo algunos
estudios demuestran que se debe considerar el riesgo beneficio del transplante en relación
con mayores tasas de mortalidad relacionadas con este, razón por la cual hay impacto en
la SLE sin mejoría de la SG. Además comparando quimioterapia y TPH en pacientes con
LMA-CBF no se evidenció mejoría en el riesgo de recaída lo que sustenta la conducta de
no trasplantar a los pacientes con LMA de riesgo favorable.18
Entre los pacientes trasplantados, la estrategia con mejor ventaja es el TPH alogénico en
comparación con TPH autólogo, con la recomendación vigente de trasplantar idealmente
al donante hermano HLA compatible. En un estudio de John T. Horan y colaboradores
donde se incluyeron datos del COG y MRC (por sus siglas en ingles de Consejo de
investigación médica), se realizó análisis por subgrupo de riesgo y se encontró que el grupo
que más se beneficia del TPH es el grupo clasificado con riesgo intermedio con reducción
en la tasa de recaídas del 54% versus 21% (en el grupo que sólo recibió quimioterapia), p
= 0.007 con un aumento de la SG (62% versus 51%; p = 0.006) a pesar de un ligero
incremento de la mortalidad relacionada con trasplante. Así mismo en este estudio se
evidenció que el TPH no mejoró la supervivencia en pacientes del grupo de riesgo bajo y
alto. 2914 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Lo anterior evidencia el debate continuo en las indicaciones de TPH y persistentes
diferencias entre los grupos de estudio, el MRC recomienda TPH únicamente en pacientes
de alto riesgo mientras que el COG recomienda trasplantar al grupo de riesgo intermedio
con hermano con HLA compatible y al grupo de alto riesgo con el mejor donante disponible
sea hermano (familiar) o donante alternativo.30
2.8 Evaluación de la respuesta al tratamiento
Finalmente, el seguimiento del tratamiento se puede realizar mediante morfología,
inmunofenotipo (por CMF) y cuantificación de alteraciones moleculares y niveles de
expresión génica mediante reacción en cadena de polimerasa en tiempo real, RT-PCR por
sus siglas en inglés. La mayoría de los grupos la realizan el día 21 o 28 del ciclo. Aunque
existen múltiples estudios sobre la cuantificación de enfermedad mínima residual (EMR) o
enfermedad mínima medible como se conoce actualmente, el punto de corte y el beneficio
clínico definitivo aún son objeto de investigación.Capítulo 1 15
La detección de EMR tiene varios objetivos principales: 1. Establecer un estado de
remisión más profundo incluyendo criterios de respuesta molecular, 2. Refinar la predicción
de resultados e informar el tratamiento post remisión, 3. Identificar recaída inminente y
permitir una intervención temprana y 4. Permitir una vigilancia post trasplante más
profunda. 21 En la mayoría de los estudios se sugiere como punto de corte 0,1% por CMF
para considerar EMR positiva o negativa por encima o por debajo de este valor
respectivamente, ya que se ha demostrado que niveles superiores a 0,1% se relacionan
con mayor frecuencia de recaída e incluso un valor de EMR <0,1% puede aún ser
consistente con leucemia residual. Las discrepancias en los resultados se pueden atribuir
a las diferentes terapias de inducción utilizadas en los ensayos clínicos lo que dificulta su
interpretación31. El momento para realizar la evaluación también varía entre los estudios,
algunos evalúan la médula ósea en el día 21 de cada ciclo de inducción y otros lo hacen
cuando se hayan completado criterios de recuperación hematológica. Es importante anotar
que en ocasiones se presenta falla en la identificación de células leucémicas residuales
por CMF lo cual se podría deber a cambios en el inmunofenotipo, limitaciones en la
estrategia manual para el análisis de datos multidimensionales y dificultades en identificar
todas las subclonas leucémicas con capacidad de autorenovación que explica recaídas en
pacientes con historia de EMR negativa conducida por una subclona diferente de la
identificada al momento del diagnóstico18. Entre los grupos de estudio también varía la
conducta frente al resultado de la evaluación de EMR después de cada curso de inducción,
para algunos la EMR positiva al final de la primera inducción clasifica al paciente en grupo
de alto riesgo si no se encontraba en este y en pacientes con alteraciones genéticas de
riesgo alto no se modifica el mismo independientemente del estado de EMR al final de la
inducción. Para otros grupos la persistencia de EMR al final de los cursos de inducción
implica cambio de protocolo.
Mediante RT-PCR se busca la identificación de genes de fusión y su análisis cuantitativo
sin embargo se ha demostrado que pueden persistir bajos niveles de positividad de los
transcriptos de fusión RUNX1(AML1)-RUNX1T1(ETO) o CBFB-MYH11 en pacientes que
logran remisión a largo plazo lo que dificulta su interpretación. 16,2316 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
En conclusión, la medición de EMR debe realizarse en el contexto de un protocolo clínico
determinado y de acuerdo con el caso, debe ser considerada en la estratificación del riesgo
con el fin de ayudar en la toma de decisiones terapéuticas. 18
Los criterios de respuesta y falla del tratamiento se basan principalmente en definiciones
extrapoladas de estudios en adultos.
2.9 Toxicidad
Debido a la intensidad del tratamiento de LMA, la toxicidad es una causa importante de
morbilidad y mortalidad32. El 3-5% de los pacientes con LMA mueren en la primera remisión
completa debido a toxicidad por los medicamentos y la morbilidad frecuentemente afecta
la calidad de vida de los pacientes siendo las complicaciones más frecuentemente
reportadas la neutropenia febril, infecciones, mucositis del tracto gastrointestinal y
cardiotoxicidad. También se han descrito efectos tardíos en los sobrevivientes como
anormalidades del crecimiento, neurocognitivas, endocrinológicas, cataratas,
anormalidades cardíacas y segundas neoplasias33,16. El manual de criterios de
terminología común para eventos adversos (por sus siglas en inglés CTCAE) 34define los
tipos de eventos adversos y gradúa la severidad de acuerdo con una escala, esto con el
fin de realizar reportes que permitan hacer comparaciones entre los estudios.3. Objetivos
3.1 Objetivo general
Describir las características clínicas, histológicas, de inmunofenotipo, las alteraciones
citogenéticas, moleculares y la respuesta al tratamiento de los pacientes con LMA de novo,
no promielocítica en edad pediátrica diagnosticados y tratados en el Hospital de la
Misericorida (HOMI) de la ciudad de Bogotá entre enero de 2012 a agosto de 2020.
3.2 Objetivos específicos
1. Determinar la frecuencia de leucemia mieloide aguda de novo, no promielocítica,
en pacientes menores de 18 años.
2. Determinar la frecuencia de las manifestaciones clínicas, el fenotipo morfológico e
inmunológico de la LMA de novo al momento del diagnostico.
3. Describir las alteraciones citogenéticas y moleculares recurrentes analizadas en
forma rutinaria en los pacientes con diagnóstico de LMA de novo en población
pediátrica del HOMI.
4. Describir la respuesta al tratamiento en cada ciclo de inducción y mantenimiento.
5. Describir la toxicidad relacionada con la quimioterapia (mielotoxicidad,
gastrointestinal, cardiotoxicidad y toxicidad neurológica) presentada dentro la
cohorte estudiada.
6. Estimar la supervivencia global o libre de evento al final del tratamiento.
4. Materiales y métodos18 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Se realizó un estudio retrospectivo en pacientes menores de 18 años que fueron
hospitalizados por diagnóstico de LMA de novo y que fueron diagnosticados y tratados en
la Fundación Hospital de La Misericordia, centro de referencia de cáncer infantil de la
cuidad de Bogotá, Colombia, entre septiembre de 2012 y agosto del 2020. Se excluyeron
pacientes que hubiesen recibido tratamiento antes del ingreso al hospital, pacientes con
leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide relacionada con síndrome de Down,
síndrome mielodisplásico, síndrome de falla medular heredado y tratamiento oncológico
previo
Una vez realizado el diagnóstico de LMA mediante morfología y asignación del subtipo
FAB e inmnofenotipo, se realizó estudio citogenético mediante cariotipo de estados
leucémicos y pruebas moleculares consistentes en FISH para la t(8;21), PCR para la
inv(16) o t(16;16), PCR para la mutación en el gen de nucleofosmina (NPM), PCR para la
mutación en FLT3-ITD (por sus siglas en inglés internal tandem duplication) y para la
mutación puntual FLT-3-TKD 835 (por sus siglas en inglés dominio de kinasa de tirosina).
Adicionalmente en todos los pacientes se realizó evaluación del compromiso del sistema
nervioso central (SNC) mediante examen físico neurológico, evaluación oftalmológica por
especialista en oftalmología y estudio citológico del LCR analizado por patología quienes
definieron el compromiso por neoplasia hematológica. La decisión de realizar resonancia
nuclear magnética cerebral y/o de columna total simple y con contraste se basó en los
hallazgos clínicos.Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 19
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
Basado en la respuesta al tratamiento y con criterios de citogenética y biología molecular
se realizó la estratificación del riesgo. Ver tabla 1.
El tratamiento de estos pacientes consistió en dos fases de tratamiento, inducción y
consolidación. La etapa de inducción contuvo dos ciclos de quimioterepia con esquema “7
+ 3” que incluyó citarabina en dosis de 100mg/m2/día en infusión continua durante 7 días
(día 1 a 7 del ciclo) y daunorrubicina en dosis de 60mg/m2/día los días 1, 3 y 5 del ciclo.
Adicionalmente recibieron profilaxis del sistema nervioso central con dos quimioterapias
intratecales triple (citarabina, dexametasona y metotrexate, dosis ajustadas según la
edad). En condiciones de desabastesimiento de daunorrubicina se recurrió a otras
antraciclinas como idarrubicina o mitoxantrona. En el día 21 a partir del primer dia de
quimioterapia de cada ciclo 7+3, se realizó evaluación de la respuesta al tratamiento
mediante toma de aspirado y biopsia de médula ósea para estudio de mielograma,
citometría de flujo y estudio histopatológico de médula ósea. Se considera remisión
completa al final de la inducción (después de 2 ciclos 7+3) al mielograma con <5% de
blastos y ausencia de enfermedad extramedular; sumado a lo anterior debió encontrarse
recuento absoluto de neutrófilos >1000/uL, plaquetas >80000x109/L en sangre periférica e
independiencia de transfusión de hemoderivados. Se definió enfermedad mínima residual
persistente a la presencia de >0,1% de blastos por citometria de flujo al final de la
inducción.
El tratamiento postremisión (consolidación) estuvo definido por la clasificación del riesgo.
Los pacientes con riesgo favorable fueron candidatos a quimioterapia consistente en 2 o 3
ciclos de citarabina a dosis intermedias 1500mg/m2 cada 12 horas por 6 dosis en total y
una quimioterapia intretacal triple el pirmer día. Al finalizar la fase de consolidación se
realizó evaluación de la respuesta y aquellos pacientes en remisión completa continuaron
seguimiento clínico.20 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Los pacientes en riesgo intermedio y que tuvieran disponible donante HLA idéntico fueron
candidatos a consolidación con trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos. Si
no contaron con este tipo de donante, recibieron 2 – 3 ciclos de citarabina como se
describió para los pacientes en categoria de riesgo favorable.
Finalmente los pacientes en grupo de riesgo desfavorable fueron candiatos a consolidación
con 1 a 3 ciclos de quimioterapia con citarabina y trasplante de precursores
hematopoyéticos con el mejor donante disponible.
Los pacientes con falla de la inducción, recibieron otra estrategia de quimioterapia para
lograr remisón como dosis altas de citarabina, esquema “HAM” consistente en
mitoxantrona y altas dosis de citarabina, esquema “FLAG o Ida-FLAG” consistente en
fludarabina, altas dosis de citarabina y factor estimulante de crecimiento de colonia de
granulocitos (por sus siglas en inglés G-CSF) con o sin idarrubicina.
Los pacientes con compromiso del sistema nervioso central recibieron radioterapia
craneospinal en un centro de radioterapia asignado por la aseguradora.
Se obtuvieron datos sobre aspectos relevantes de toxicidad como eventos de neutropenia
febril, neumonía, infección de tejidos blandos, enfermedad fúngica invasora, mucositis,
colitis, transaminitis, choque, ingreso a unidad de cuidados intensivos, cardiotoxicidad y
requerimiento transfusional.Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 21
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
La información clínica, las características del diagnóstico y la evaluación de la respuesta
al tratamiento se obtuvo a partir de la historia clínica electrónica o física y en las bases de
datos registradas por el laboratorio del hospital.
Los desenlaces analizados fueron falla de remisión: evidencia de >5% blastos en
mielograma o persistencia de blastos en sangre periférica; muerte en inducción: aquel
fallecimiento que se presenta durante los dos primeros ciclos de quimioterapia de inducción
o antes del primer ciclo de consolidación; muerte relacionada con tratamiento: muerte que
ocurre después de haber alcanzado remisión completa al finalizar la inducción sin
evidencia de actividad de la enfermedad. Se definió recaída a la presencia de >5% blastos
en médula ósea, re aparición de blastos en sangre periférica y/o desarrollo de enfermedad
extramedular, después de haber alcanzado remisión completa; abandono: incumplimiento
o inasistencia por un periodo de tiempo igual o mayor a 4 semanas sin razón médica y
traslado: fue definido como el cambio a otro centro de tratamiento por la decisión del
asegurador y abandono.
Se realizó una prueba piloto para estandarizar y evaluar la reproducibilidad de un
formulario de recolección de datos que fue posteriormente utilizado para incorporar la
información a SPSS® versión 25, software que fue utilizado para el análisis de la
información.
Este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Fundación Hospital de la
Misericordia el 30 de septiembre de 2019, acta No. CEI 229-19. Fue considerado de riesgo
mínimo y la participación estuvo sujeta a un proceso de consentimiento informado (todos
los pacientes firman consentimiento para inicio de quimioterapia donde se firma que se
puede utilizar la información para estudios)22 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Tabla1. Clasificación del riesgo
Grupo de riesgo Criterios
Riesgo favorable t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) or
t(16;16)(p13.1;q22), NPM mutado sin
FLT3-ITD. Evaluación de la respuesta:
<5% de blastos después de primer ciclo
7+3.
Riesgo intermedio Cariotipo normal en ausencia de
características de los grupos de riesgo
favorable y desfavorable.
Riesgo desfavorable Cariotipo complejo, rearreglos que
involucran a KMT2A excepto
t(9;11)(p22;q23), −5 o del(5q); −7;
anormalidades(17p) y anormalidades (3q)
4.1 Análisis estadísticoCaracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 23
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
A partir de la base de datos del laboratorio se identificaron 66 pacientes con diagnóstico
de LMA de novo que cumplieron los criterios de inclusión. Los datos fueron incorporados
en el software SPSS®. El análisis estadístico de las variables cuantitativas se realizó con
el cálculo de medidas de tendencia central y de dispersión, medias, desviación estándar o
medianas y rangos; las variables cualitativas se analizaron con el cálculo de medidas de
frecuencia con porcentajes. Se realizaron curvas de supervivencia con el método de
Kaplan-Meier y se realizó análisis con log Rank test para evaluar la significancia estadística
de la diferencia entre las curvas de supervivencia. Un valor de p menor de 0,05 fue
considerado como significativo. El análisis se realizó utilizando el paquete estadísitico para
ciencias sociales (SPSS) para Windows, versión 25.
5. Resultados
Durante el periodo de estudio correspondiente a 8 años se diagnosticaron 66 pacientes
menores de 18 años con LMA de novo, de estos 36 (54,5%) fueron hombres (Tabla 2). La
mediana de días desde el ingreso al hospital y el diagnóstico de LMA e inicio de tratamiento
fue de 2 días.
Se identificaron 14 pacientes (21,2%) con leucocitos >100000/uL (tabla 4 y 5). Seis
pacientes (9%) presentaron compromiso del SNC (tabla 3), uno por infiltración del LCR y
5 casos por compromiso oftálmico por leucemia.24 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
En cuanto a las características del diagnóstico, mediante morfología e inmunofenotipo se
determinó el subtipo FAB de la cohorte analizada (tabla 6). Ocho pacientes tuvieron <20%
de blastos en médula ósea por morfología y citometría, de estos 4 pacientes tuvieron
positividad para cualquiera de las anormalidades recurrentes entre las que se encontraron
inv(16), t(8;21) y mutación FLT3-ITD. En los demás pacientes el diagnóstico se apoyó en
otras anormalidades de cariotipo y en la confirmación histológica y por inmunohistoquímica
de leucemia mieloide aguda extramedular.
El subtipo FAB de la cohorte analizada se determinó mediante morfología e inmunofenotipo
(tabla 6).
Los hallazgos de citogenética y moleculares de esta cohorte se describen en la tabla 7).
En cuanto a características citogenéticas de alto riesgo, se encontraron 3 cariotipos
complejos y 5 mutaciones FLT3-ITD. Adicionalmente se identificaron 3 pacientes con
rearreglos que involucran a KMT2A mediante cariotipo convencional. En 23 casos (34,8%)
no se encontró ninguna alteración citogenética ni molecular.
De acuerdo con la clasificación del riesgo, se encontraron 5 (8,1%) pacientes en riesgo
favorable, 12 (19,6%) en riesgo intermedio y 44 (72,1%) en riesgo desfavorable. Cinco
pacientes fallecieron antes de ser estratificados.Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 25
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
En cuanto a parámetros de respuesta al tratamiento de inducción se encontró que después
del primer ciclo 7+3, hubo 34 (54,8%) mielogramas con >5% de blastos. Al finalizar el
segundo 7+3, 8 pacientes habían fallecido. De los 58 restantes, el mielograma al final de
la inducción mostró infiltración con >5% de blastos en 8 casos (13,8%), 46 (79,3%) lograron
remisión al final de la inducción y en 4 no se realizó evaluación al final de esta fase de
tratamiento. La enfermedad mínima residual (EMR) persistente establecida por citometría
de flujo como >0,1% de blastos, se presentó en 22 pacientes (37,9%) al finalizar la
inducción.
Los pacientes que tuvieron una CMF mayor de 1% en la evaluación 14 días posterior a
finalizar el primer 7+3 presentaron un OR para evento (recaída o muerte) de 1,34 (IC95%
0,45-3,98) p 0,592 y en la evaluación posterior a segundo 7+3 los pacientes que tuvieron
una citometria de flujo mayor de 0,1% el OR fue de 1,09 (IC95% 0,37-3,23) p 0,548 para
presentar evento, ninguno de los dos valores con significancia estadística.
En treinta y cinco (53%) pacientes se realizó trasplante de precursores hematopoyéticos
(TPH) en primera línea de tratamiento, uno de estos se realizó en otra institución. Según
la clasificación del riesgo, los pacientes trasplantados se distribuyeron así: 31 (88,5%)
riesgo desfavorable y 4 (11,4%) riesgo intermedio. De los 34 trasplantes realizados en la
Fundación Hospital de la Misericordia, 10 (29,4%) fueron HLA idénticos, 4 (11,7%)
haploidénticos relacionados y 20 con sangre de cordón umbilical. Posterior al trasplante se
encuentran 20 (58,8%) pacientes vivos en remisión completa a la fecha del último
seguimiento.
Las complicaciones durante el tratamiento en cada una de las fases se describen en la
tabla 8.26 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Al momento del último seguimiento están muertos 33 pacientes (50%), 8 pacientes en
inducción; 1 falleció en progresión de la enfermedad, 10 pacientes por muerte tóxica, 3
durante la fase de consolidación con quimioterapia y 7 posterior a trasplante en primera
línea de tratamiento. Adicionalmente trece pacientes murieron en recaída y un paciente
abandonó el tratamiento (tabla 9).
La supervivencia global (SG) a 5 años fue del 40,4% (IC 95% 26,6 - 53,8%) y la
supervivencia libre de evento (SLE) a 5 años del 35,7% (IC 95% 22.8 – 48,7%). Ver gráfica
1 y 2. Según la clasificación de riesgo la SG a 5 años en pacientes con LMA riesgo
favorable fue de 83,3% (IC 95% 27,3 – 97,4%), riesgo intermedio 42,9% (IC 95% 10,8 –
72,4%), riesgo desfavorable 34,6% (IC 95% 18 – 51,6%), y la SLE a 5 años en pacientes
con riesgo favorable fue de 66,7% (IC 95% 19,4 – 90,4%), riesgo intermedio 28,6% (IC
95% 0,4 – 60,4%) y riesgo desfavorable 34,2% (IC 95% 18,7 – 50,3%). Ver gráfica 3 y 4.
Adicionalmente se analizó SG y SLE de acuerdo con el régimen de aseguramiento y se
encontró SG a 5 años de 37,3% (IC 95% 22 – 52,7%) para el contributivo, 47,1% (IC 95%
17,6 – 72,1%) para el subsidiado, con long Rank test con p 0,888 que indica que la
diferencia entre los dos aseguramientos no es estadisticamente significativa; la SLE a 5
años de 30,9% (IC 95% 17,2 – 45,6%) para el contributivo y 53,4% (IC 95% 25,7 – 74,8%)
para el subsidiado, con long Rank test con p 0,526 que indica que la diferencia entre los
dos seguros no es estadisticamente significativa. Ver gráfica 5 y 6.
Tabla 2. Principales características demográficas de la poblaciónCaracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 27
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
Pacientes con LMA de novo entre septiembre 2012 – agosto 2020 (n= 66 pacientes)
Edad promedio 9,5 años (0,3 a 17 años)
Menores de 10 años (%) 35 (53,1)
Mayores de 10 años (%) 31 (46,9)
Género (%) Masculino 36 (54,5)
Femenino 30 (45,4)
Régimen de aseguramiento (%) Subsidiado 18 (27,2)
Contributivo 48 (72,2)
Mediana en días al diagnóstico 2 días
Manifestaciones extramedulares (%) 4 (6)
Tabla 3. Manifestaciones clínicas al diagnóstico28 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Síntoma Pacientes (%)
Palidez 53 (80,3)
Astenia y adinamia 48 (72,7)
Fiebre 42 (63,6)
Sangrados anormales 27 (40,9)
• Equimosis 27 (40,9)
• Epistaxis 10 (15,2)
• Gingivorragia 5 (7,6)
• Hematomas 4 (6,1)
• Hematemesis 2 (3)
Anorexia 25 (37,9)
Adenopatías 24 (36,4)
Pérdida de peso 15 (22,7)
Cefalea 13 (19,7)
Dolor Abdominal 10 (15,2)
Síntomas respiratorios 9 (13,6)
Odinofagia 8 (12,1)
Artralgia 7 (10,6)
Vómito 7 (10,6)
Dolor óseo 7 (10,6)
Mialgias 6 (9,1)
Masas en tejidos blandos 6 (9,1)
Visceromegalias 4 (6)
Dificultad para la marcha 4 (6,1)Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 29
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
Diarrea 4 (6,1)
Distención abdominal 3 (4,5)
Lesiones de Piel 3 (4,5)
Edemas 3 (4,5)
Dolor Lumbar 2 (3)
Ictericia 2 (3)
Tabla 4. Hallazgos del hemograma al diagnóstico
Parámetro Mediana (Rango min-máx) Rango Intercuartilico
Hemoglobina 9,4 (2,9-11,7) 5,65
Leucocitos 20215 (760-470120) 82982
Neutrófilos 1520 (7-219960) 6650
Plaquetas 49500 (4990-505000) 76500
Tabla 5. Diagnóstico a partir del hemograma
Diagnóstico Pacientes (%)
Anemia 60 (90,9)
Trombocitopenia 51 (77,3)
Leucopenia 7 (10,6)
Neutropenia 31 (47)
Leucocitosis 35 (53)
Hiperleucocitosis >100000/uL 14 (21,2)
Pancitopenia 8 (12)30 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Tabla 6. Distribución del subgrupo FAB (clasificación morfológica e inmunofenotipo)
Clasificación FAB Pacientes
No se clasificaron 5
M1 12
M2 14
M4 16
M5 19
Tabla 7. Características citogenéticas y moleculares
Prueba N. Casos
Caritopo Normal 33
Cariotipo Complejo 3
Cariotipo con anormalidades recurrentes 16
de OMS
Cariotipo con otras anormalidades 8
FISH t(8;21) 11
PCR Inv(16) 7
PCR FLT3 – ITD 5
PCR FLT3 - TKD 3
Tabla 8. Frecuencia de toxicidades presentadas en cada ciclo de tratamiento de primera
líneaCaracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 31
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
Tipo de Fase de tratamiento de primera línea
toxicidad Inducción 1. Consolidación Consolidación Consolidación
1 N= 53 (%) 2 N= 44 (%) 3
N= 66 (%)
N= 25 (%)
Neutropenia 64 (96,9) 36 (67,9) 24 (54,5) 13 (52)
febril
Enfermedad 32 (48,4) 6 (11,3) 2 (4,5) 1 (4)
fúngica
invasiva
Neumonía 17 (25,7) 3 (5,6) 5 (11,3) 1 (4)
Infección de 29 (42) 8 (15,1) 2 (4,5) 2 (8)
tejidos blandos
Colitis 35 (53) 14 (26,4) 3 (6,8) 2 (8)
Mucositis 40 (60,6) 12 (22,6) 3 (6,8) 1 (4)
Transaminitis 10 (15,1) 4 (7,54) 3 (6,8) 1 (4)
Choque 29 (43,9) 12 (22,6) 4 (9,1) 3 (12)
UCIP 32 (48,4) 10 (30,1) 2 (4,5) 4 (16)
Cardiotoxicidad 15 (22,7) 2 (3,77) 2 (4,5) 3 (12)
Transfusiones 66 (100) 43 (81,1) 32 (72,7) 15 (60)
Tabla 9. Distribución de los eventos identificados a la fecha del último seguimiento.32 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Evento Pacientes (%)
Fallo de remisión 8 (13,7)
Muerte en inducción 8 (12)
Muerte relacionada con tratamiento 10 (15)
Recaída 18 (27)
• Medular 15
• Extramedular
1
• Combinada
2
Abandono 1 (1,5)
Traslados 2 (3)
*Cámara anterior del ojo izquierdo
Gráfica 1. Supervivencia globalCaracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 33
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
Gráfica 2. Supervivencia libre de evento34 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Gráfica 3. Supervivencia global según el grupo de riesgoCaracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 35
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
Gráfica 4. Supervivencia libre de evento según grupo de riesgo36 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Gráfica 5. Supervivencia global según aseguramientoCaracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 37
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
Gráfica 6. Supervivencia libre de evento según aseguramiento38 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
6. Discusión
Esta es la cohorte más grande evaluada en Colombia, de pacientes pediátricos con LMA
de novo que describle las caracteristicas clínicas, morfológicas, inmunofenotipo, las
alteraciones citogenéticas, moleculares y la respuesta al tratamiento35.
Los pocos estudios enfocados en LMA pediátrica han mostrado que los resultados
dependen de las características biológicas, la respuesta a la terapia y factores del huésped
como edad, raza y estado socioeconómico.Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 39
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
La literatura médica reporta que el 15 a 20% de las leucemias en pediatría corresponden
a LMA. En nuestro estudio en el que se incluyó exclusivamente el diagnóstico de LMA de
novo no promielocitica, no asociada con síndrome de Down ni LMA secundaria, se
encontró que la frecuencia del diagnóstico fue del 10,2 - 11,7%, es decir 6,6 casos por
año; resultado similar al reportado en Colombia por Suárez-Mattos y colaboradores36.
En cuanto a las características clínicas, los síntomas más comunes fueron palidez, astenia,
adinamia, fiebre y manifestaciones hemorrágicas, todos secundarios al fallo medular
causado por la enfemedad similar a lo reportado en la literatura12,1. Llama la atención la
baja incidencia de hepato-esplenomegalia en nuestra cohorte, ya que solo el 6% de los
pacientes presentaron este hallazgo comparado con el 50% reportado en la literatura12.
Por otra parte el 9% de los pacientes tuvo compromiso del SNC similar este hallazgo similar
a lo descrito en otros estudios19
Los subtipor clasificados por morfología e inmunofenotipo más comunes en esta cohorte
fueron M2 y M5 similar a otros estudios35,37.
Respecto a las características de la enfermedad, se encontró que el 50% de los pacientes
tuvieron citogenética normal igual que lo informado por otros autores1. Se identificaron 8
casos con citogenética y biología molecular de alto riesgo, 3 cariotipos complejos y 5
mutaciones FLT3-ITD, de los cuales 5 recayeron durante el periodo de seguimiento;
aunque no se estableció asociación, se hace evidente la correlación con resultados
adversos.40 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Con el esquema de inducción “7+3” que incluye citarabina y daunorrubicina, el 79,3% de
los pacientes incluidos en este estudio entraron en remisión al final de la inducción,
semejante a las tasas de remisión reportadas en la literatura que van desde el 75%. Pese
a los esfuerzos por buscar diferentes estrategias de inducción a la remisión, el esquema
“7+3” sigue siendo el estándar de tratamiento ya que otras combinaciones no han
demostrado ser superiores10.
En cuanto a EMR, nuestro estudio mostró que al final de la inducción 22 pacientes tuvieron
CMF con >0,1%, siete de estos presentaron criterios de remisión morfológica y 9 recayeron
(7 con mielograma que informaba remisión y 2 con mielograma infiltrado con >5% de
blastos); sin embargo, no se encontró asociación estadísticamente significativa entre EMR
persistente y recaída o muerte.Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 41
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
La detección de EMR en LMA tiene como objetivo principal establecer el riesgo de
recaída38, sin embargo es controvertido el punto de corte que mejor se relaciona con este
resultado y sobrevida, el momento de la medición así como las implicaciones en la
conducta de tratamiento39. La mayoría de los estudios sugieren como punto de corte 0,1%
por CMF para considerar EMR positiva o persistente. En un estudio publicado por Loken y
su grupo se demostró que al finalizar el primer ciclo de inducción la CMF > 0 y <1% se
asoció con riesgo de recaer (RR) de 65% +/- 23% versus vs 55% +/- 22% en pacientes con
EMR >1% (p = 0.637)40. Por su parte Rubnitz et al. evaluaron EMR al final de inducción 2
en 193 pacientes y encontraron que en pacientes con CMF ≥0,1%, la incidencia
acumulada de recaída fue de 56,3% vs 16,7% en pacientes con CMF por debajo de este
valor41. Otro estudio más reciente con 344 pacientes disponibles para el análisis de CMF
post inducción apoya que la medición de EMR en aplasia es factible y tiene un valor
pronóstico independiente42. Es probable que la no significancia estadística de los
resultados obtenidos en nuestra cohorte se explique por el bajo número de pacientes
comparado con otros estudios.
Con respecto a la conducta frente al resultado de la medición de EMR también existen
diferencias entre los protocolos de tratamiento. El protocolo de St Jude AML 02, determina
que los pacientes con EMR >0,1% al final de la inducción reciban TPH con el mejor donante
disponible. Para otros grupos la persistencia de EMR al final de la inducción implica cambio
de protocolo para aplicar estrategias de segunda línea que permitan lograr la remisión41.
Lo anterior significa que, a pesar de la evidencia, los estudios siguen demostrando
controversia lo cual no permite extrapolar estos resultados a nuestro medio.42 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
En nuestra cohorte el TPH se llevó a cabo en 35 pacientes, de estos 4 fueron en LMA de
riesgo intermedio. Al momento del último seguimiento sobreviven 20 pacientes, 18 de
riesgo desfavorable y 2 de riesgo intermedio. De este último riesgo fallecieron 2 pacientes
por muerte relacionada con trasplante.
De acuerdo con la literatura, el TPH se ha utilizado como un tratamiento alternativo a la
quimioterapia en la fase de consolidación18. El ensayo de St Jude AML80 con resultados
publicados por Dahl GV y colaboradores, demostró que se logra mantener remisión
completa a 6 años de seguimiento en pacientes trasplantados aumentando con esto las
posibilidades de SLE1.
El estudio de John T. Horan encontró que el grupo que más se beneficia del TPH es el
grupo clasificado con riesgo intermedio debido a reducción en la tasa de recaída del 54%
versus 21% (p = 0.007) y aumento de la SG (62% versus 51%; p = 0.006) a pesar de un
ligero incremento de la mortalidad relacionada con trasplante. El TPH no se asoció a
diferencias significativas en la supervivencia de pacientes de bajo y alto riesgo29.
En este estudio hubo mayor proporción de pacientes trasplantados en riesgo desfavorable
lo que explica los resultados; sin embargo, se requiere mejorar las estrategias que
disminuyan mortalidad posterior al trasplante.Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 43
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
La mortalidad relacionada con el tratamiento fue de 27,2%, superior a lo reportado en la
literatura con registros que alcanza hasta del 15%13. Ocho fueron muertes en inducción, 2
ocurrieron en los 7 primeros días, 2 entre el día 7 y 15 de tratamiento, los 4 restantes
fallecieron posterior al día 15 y antes de alcanzar la remisión.
Se define como muerte relacionada con tratamiento muy temprana a aquella que ocurre
en los primeros 7 días de iniciado el tratamiento y la mayoría se explica por la enfermedad
de base y no necesariamente por la terapia, lo que hace difícil su prevención43; esto podría
explicar las 2 muertes ocurridas en la primera semana de nuestro estudio. Considerando
lo anterior, sigue evidenciándose alta mortalidad durante inducción en esta cohorte lo que
motiva a evaluar e incrementar las medidas de soporte.
En esta cohorte las principales complicaciones durante la inducción fueron aquellas
relacionadas con infección (neutropenia febril y enfermedad fúngica invasora) y mucositis43
similar a las toxicidades presentadas con los esquemas de tratamiento que incluyen
citarabina y antraciclinas44. La toxicidad cardíaca se presentó en el 22,7% de los pacientes
que recibieron tratamiento de inducción y en cada fase de consolidación se incrementaron
los casos en un 2%. En comparación con protocolos que incluyen diferentes
combinaciones de antraciclinas y que evalúan la toxicidad cardíaca, la incidencia fue mayor
en nuestra población45, lo cual motiva a incluir estrategias cardioprotectoras y a realizar
seguimiento estrecho y longitudinal de los pacientes sometidos a este tratamiento.
Lo anterior significa que en nuestro medio se requiere del incremento continuo en los
esfuerzos dirigidos a la prevención y cuidado de soporte de las consecuencias derivadas
del tratamiento en lugar de intensificar la quimioterapia de inducción, ya que como se
mencionó previamente, no mejora los resultados, y por el contrario, incrementa la toxicidad.44 Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular y de
la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda pediátrica de novo.
Finalmente, la SG y SLE para el estudio fue de 40,4% y 35,7% respectivamente, por debajo
de lo reportado en la literatura para LMA en países desarrollados, sin tener en cuenta los
distintos subtipos de esta enfermedad5. Sin embargo, un estudio latinoamericano que
diferencia supervivencia entre LMA no promielocítica vs LMA promielocítica reporta SG y
SLE de 31,4% y 17,9% para LMA no promielocítica, las cuales están por debajo de las
reportadas en nuestro estudio5,37. Adicionalmente la SLE fue mejor en pacientes en riesgo
desfavorable en comparación con el riesgo intermedio, 34,2% vs 28,6% respectivamente,
esto posiblemente explicado por la mayor proporción de pacientes clasificados en riesgo
desfavorable y la mayor práctica de trasplante en este grupo.
7. Conclusiones
Este estudio e LMA de novo pediátrica describe las características de la enfermedad y los
resultados del tratamiento realizado a pacientes diagnosticados en la Fundación Hospital
de la Misericordia, demuestra que la supervivencia global y libre de evento es similar a la
de países de bajos y medianos recursos. A pesar del diagnóstico e inicio oportuno del
tratamiento, la administración de quimioterapia basado en esquemas estándar en la
literatura y la terapia de soporte realizada en un hospital de IV nivel de atención, la
sobrevida global no supera el 40%. Se deben continuar los esfuerzos en disminuir la
mortalidad relacionada con tratamiento, mejorar la remisión al final de la inducción y las
estrategias que contribuyan a mantener la remisión a largo plazo.
8. Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflicto de interés.Caracterización clínica, histológica, inmunofenotípica, citogenética, molecular 45
y de la respuesta al tratamiento en pacientes con diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda pediátrica de novo.
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