Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018
Autor: Hurtado García, Steven
Asesor: Saavedra Estupiñan, Miriam
Fecha: 2021-01-25
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Neurología Clínica
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Meningeal cryptococcosis is a serious infection of the central nervous system that occurs mainly in people with HIV infection and is associated with high morbidity and mortality. A frequent complication of this disease is the elevation of intracranial pressure, its aggressive treatment has shown an effect in reducing mortality, however it is not yet clear what is the best way to treat it. By reviewing the medical records of adult patients with a de novo diagnosis of meningeal cryptococcosis between 2010 and 2018, exposure (having received at least one therapeutic lumbar puncture (TLP) during the follow-up period), mortality and other study variables were identified. Forty-three patients were included, 79 % men, with an average age of 45.7 years and were followed for 15.8 days on average. 25 patients (58 %) had at least one TLP. When comparing exposed versus unexposed, a significant correlation was found between having positive India ink and high initial opening intracranial pressure with receiving at least one TLP, the mortality rates did not have significant differences 2.02 vs 0.52 deaths / 100 people- day (p: 0.09). When comparing patients who died against those who survived, a correlation was found between being older, Glasgow &lt;15, seizures and late diagnosis (&gt; 2 weeks of symptoms) with being in the mortality group. The desired sample size was not reached, the power of the study with collected sample was 73%. The effect on mortality of the performance or not of therapeutic lumbar punctures in patients with meningeal cryptococcosis could not be established.

Efecto de la punción lumbar terapéutica en
mortalidad durante la terapia de inducción en
pacientes mayores de 18 años con
diagnóstico de novo de criptococosis
meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010-
2018.
Steven Hurtado García
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna, Unidad de Neurología
Bogotá, Colombia
2021Efecto de la punción lumbar terapéutica en
mortalidad durante la terapia de inducción en
pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de
novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de
Bogotá 2010-2018
Steven Hurtado García
Trabajo de investigación que se presentará como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Neurología Clínica
Directora:
MD, MSc, PhD. Doctora Miriam Saavedra Estupiñán
Codirector:
MD, MSc, Doctor Carlos Humberto Saavedra Trujillo
Co-investigadores:
MD, MSc, Doctor Juan Pablo Alzate Granados
MD, MSc, Doctora Patricia María Mercedes Quintero Cusgüen
Investigadora institucional Hospital Universitario de la Samaritana, Grupo de Investigación en
Radiología HUS
Bacterióloga Yuri Mercedes Mendieta Alvarado
Grupo de Investigación Tribeca HUS
MD, Doctor Cesar Augusto Forero Botero
Investigador institucional Fundación Clínica Shaio
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna, Unidad de Neurología
Bogotá, Colombia
2021Agradecimientos
A mi madre Carolina García Guevara y mi padre Alexander Díaz Beltrán
por el apoyo constante durante todos mis estudios.
Agradezco a los doctores Miriam Saavedra Estupiñán y Carlos Humerto
Saavedra Trujillo, Juan Pablo Alzate Granados, por su invaluable apoyo
en el planteamiento, guía, y oportunas correcciones en el desarrollo del
presente trabajo, así cómo por sus aportes al análisis estádistico
definitivo.
Agradezco también a los doctores Patricia María Mercedes Quintero
Cusgüen y Cesar Augusto Forero Botero por su incondicional apoyo
durante el proceso de aprobación de los proyectos en las instituciones
participantes, recolección de datos, así como el aporte a nuevas ideas
y soluciones a inconvenientes presentados durante el desarrollo del
trabajo.
A mis compañeros de residencia, mis compañeros de año y aventuras,
que me acompañaron también en el desarrollo de este trabajo,
Estefanía, Pilar y Felipe. A Felipe Calvo una especial mención por su
ayuda en la concepción y desarrollo del protocolo, la interpretación
estadística y servir de investigador externo para el análisis de causa
atribuida de mortalidad.
Por último agradezco al Hospital Universitario de la Samaritana ESE y
a la Fundación Clínica Shaio, ya que si no fuera por su apoyo, este
trabajo no hubiera sido posible.3
Contenido
Pag.
1. Resumen ………………….……………………………………………………………. 5
2. Marco teórico …………………………………………………………………………... 6
2.1. Introducción ……………………………………………………………………. 6
2.2. Epidemiología ………………………………………………………………….. 7
2.3. Manifestaciones clínicas ……………………………………………..………. 8
2.4. Diagnóstico……………………………………………………………………... 8
2.5. Tratamiento farmacológico……………………………………………………. 9
2.6. Mortalidad: Hipertensión endocraneana y otros factores pronósticos….... 10
3. Planteamiento del problema ………………………………………………………….. 12
3.1. Problema de investigación …………………………………………………… 12
3.2. Estrategia PICOT …………………………………………………………….. 12
3.3. Pregunta de investigación ……………………………………………………. 12
3.4. Justificación ……………………………………………………………………. 12
3.5. Uso de los resultados …………………………………………………………. 13
4. Objetivos e hipótesis …………………………………………………………………... 13
4.1. Objetivo general ……………………………………………………………….. 13
4.2. Objetivos específicos …………………………………………………………. 13
4.3. Hipótesis ……………………………………………………………………….. 13
5. Metodología …………………………………………………………………………….. 14
5.1. Tipo de estudio ………………………………………………………………… 14
5.2. Población de estudio ………………………………………………………….. 14
5.2.1. Población blanco -…………………………………………………….. 14
5.2.2. Población accesible …………………………………………………... 14
5.2.3. Población elegible …………………………………………………….. 14
5.3. Criterios de selección …………………………………………………………. 14
5.3.1. Criterios de inclusión …………………………………………………. 14
5.3.2. Criterios de exclusión ………………………………………………… 14
5.4. Tamaño de muestra …………………………………………………………... 14
5.5. Técnica de muestreo ………………………………………………………….. 14
5.6. Periodo de seguimiento ………………………………………………………. 15
5.7. Exposición ……………………………………………………………………… 15
5.7.1. Definición de expuesto ……………………………………………….. 15
5.7.2. Definición de no expuesto …………………………………………… 15
5.7.3. Definición de punción lumbar terapéutica ………………………….. 15
5.7.4. Definición de punción lumbar fallida………………………………… 15
5.8. Otras definiciones operacionales ……………………………………………. 15
5.8.1. Punción lumbar diagnóstica …………………………………………. 15
5.8.2. Punción lumbar de fin de inducción ………………………………… 15
5.8.3. Definición de variables ……………………………………………….. 154
6. Plan de análisis ……………………………………………………………………….. 15
6.1. Procedimiento de recolección de la información …………………………... 16
7. Consideraciones éticas ……………………………………………………………….. 16
8. Consideraciones de privacidad, confidencialidad y seguridad de la información.. 17
9. Resultados ……………………………………………………………………………… 17
9.1 Características sociodemográficas ……………………………………………… 17
9.2 Características clínicas ………………………………………………………….... 18
9.3 Características del líquido cefalorraquídeo …………………………………….. 21
9.4 Presión intracraneana y punciones lumbares terapéuticas ……………….….. 21
9.5 Tratamiento farmacológico y fin de seguimiento ………………………………. 23
9.6 Mortalidad ………………………………………………………………………….. 26
10. Discusión ……………………………………………………………………………….. 27
11. Conclusiones …………………………………………………………………………… 29
12. Limitaciones y propuestas de mejora ……………………………………………….. 29
13. Referencias bibliográficas …………………………………………………………….. 30
ANEXO A. Tabla de operacionalización de variables
ANEXO B. Tabla de investigadores con acceso a la información por instituciones
Lista de tablas
Tabla 9-1 Características generales de la cohorte…………………………………….. 19
Tabla 9-2 Distribución del lugar de procedencia de los pacientes…………………….20
Tabla 9-3 Motivos de realización o no realización de punción lumbar terapéutica….23
Tabla 9-4 Características entre pacientes con al menos una punción lumbar
terapéutica y sin punción lumbar terapéutica……………………………………………. 24
Tabla 9-5 Características de acuerdo con el estado vital de pacientes con
criptococosis meníngea……………………………………………………………………..25
Lista de figuras
Figura 9-1 Diagrama de flujo de selección de pacientes………………………………..18
Figura 9-2 Distribución de realización de primera punción lumbar terapéutica……… 22
Figura 9-3 Distribución de cantidad de punciones lumbares terapéuticas…………… 235
1. Resumen
La criptococosis meníngea es una infección grave del sistema nervioso central que se
presenta principalmente en personas con infección por VIH y se asocia a una alta
morbimortalidad. Una complicación frecuente de esta enfermedad es la elevación de la
presión intracraneana, su tratamiento agresivo ha mostrado un efecto en reducción de
mortalidad, sin embargo aún no es claro cuál es la mejor forma de tratarla. Mediante
revisión de historias clínicas de pacientes adultos con diagnóstico de novo de criptococosis
meníngea entre 2010 y 2018, se identificó la exposición (haber recibido al menos una
punción lumbar terapéutica (PLT) durante el periodo de seguimiento), mortalidad y demás
variables del estudio. Se incluyeron 43 pacientes, 79% hombres, con edad promedio 45,7
años y se siguieron por 15,8 días en promedio. 25 pacientes (58 %) tuvieron al menos una
PLT. Al comparar expuestos contra no expuestos, se encontró correlación significativa
entre tener tinta china positiva y presión intracraneana de apertura inicial elevada con
recibir al menos una PLT, las tasas de mortalidad no tuvieron diferencias significativas 2,02
vs 0,52 muertes/100 personas-día (p: 0,09). Al comparar pacientes que murieron contra
los que sobrevivieron, se encontró correlación entre tener mayor edad, Glasgow <15, crisis
epilépticas y diagnóstico tardío (> 2 semanas de síntomas) con estar en el grupo
mortalidad. No se alcanzó el tamaño de muestra deseado, el poder del estudio con muestra
recolectada fue del 73%. No se pudo establecer el efecto en mortalidad que tiene la
realización o no de punciones lumbares terapéuticas en pacientes criptococosis meníngea.6
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
2. Marco Teórico
2.1 Introducción
La criptococosis es una enfermedad producida por levaduras encapsuladas que afectan
tanto humanos como animales (1), se adquiere por la inhalación de los propágulos
infectantes de las especies de Cryptococcus sp, principalmente por C. neoformans y con
menor frecuencia por C. gattii (2,3), se ha reportado de manera excepcional también
transmisión iatrogénica (4), zoonótica (5) y traumática (6).
Inicialmente estos dos agentes etiológicos se clasificaban como una especie que se
distinguían por su diversidad antigénica, hoy sin embargo, su distinción se basa en
características fenotípicas y genotípicas (7). C. gattii puede diferenciarse de manera fácil
y confiable de C. neoformans a través de un procedimiento fenotípico, al crecer en el medio
de cultivo CGB (canavanina, glicina y azul de bromotimol) (8). C. gattii asimila la glicina, es
resistente a la canavanina y cambia el color del medio debido a una alteración del pH
cuando la creatinina se degrada en amonio. C. neoformans no es capaz de asimilar la
glicina y no crece en este medio (8). C. neoformans tiende a causar enfermedad en
pacientes inmunosuprimidos, mientras que C. gattii afecta preferencialmente pacientes
inmunocompetentes (1). La habilidad de C. gattii de desarrollar enfermedad en individuos
con sistemas inmunes completamente funcionales pareciera venir de la capacidad de
replicarse extremadamente rápido en los fagocitos, de manera abrumadora antes de que
la respuesta inmune adaptativa pueda ser activada (9).
C. neoformans tiene una distribución global, previamente C. gattii se consideraba
restringido a áreas tropicales o subtropicales, pero la emergencia de brotes por cepas
virulentas en áreas templadas de Norteamérica y Norte de Europa sugieren una
distribución más global (1,9). Este hongo es particularmente abundante en la excreta de
aves, y su asociación con palomas salvajes puede ser la principal fuente de infección en
áreas urbanas densamente pobladas. Además C. neoformans y C. gattii pueden sobrevivir
y replicarse en amebas de vida libres y gusanos del suelo (9). Un estudio realizado en
Cundinamarca demostró la presencia de C. neoformans en heces de paloma, y los
eucaliptos como nicho ambiental de C. gattii. C. neoformans se recuperó en tres de los
cuatro pisos térmicos estudiados (excepto páramo), con predilección por el piso térmico
frío que presenta temperaturas entre 12 y 18 °C y alturas sobre el nivel del mar entre 2.000
y 3.000 m (10).
La infección inicial es de localización pulmonar y a partir de ésta se disemina a otros
órganos con especial preferencia por el cerebro (11), la infección ocurre ya sea por
diseminación primaria o reactivación de una infección latente (3). Generalmente la
infección pulmonar primaria es asintomática o mínimamente sintomática (12). Puede haber
aclaramiento de la infección o establecerse una infección latente, con levaduras viables
por varios años dentro de fagolisosomas (12). La respuesta inmune a la infección por
criptococo involucra principalmente a células T ayudadoras y citoquinas, incluyendo factor7
de necrosis tumoral (FNT) Interferón gamma e Interleucina 2, resultando en una
inflamación granulomatosa (13). Las infecciones del sistema nervioso central por
Cryptococcus sp típicamente se presentan como cuadros de meningoencefalitis(3), muy
rara vez se manifiesta como lesiones localizadas granulomatosas conocidas como
criptococomas (11).
2.2 Epidemiología
Antes de la pandemia del VIH/SIDA la criptococosis se consideraba una infección
infrecuente, sin embargo, en realidad era una micosis gigante que despertaba en los
1970s, dada su asociación con malignidad, trasplante de órganos, ciertos tratamientos
inmunosupresores y otras condiciones de inmunosupresión (12).
La criptococosis es una de las causas más comunes de meningitis en general, aún más
frecuente que Streptococcus pneumoniae o Neisseria meningitidis (14), en una serie de
casos entre 2015-2016 de 29 pacientes adultos con sospecha de meningitis en el Hospital
el Tunal (Bogotá) (15), a 17 personas se hizo finalmente el diagnóstico de meningitis, de
las cuales 12 corresponden a criptococosis meníngea, representando el 70.5% de los
casos atendidos en un año (15).
En el mundo la criptococosis meníngea es muy frecuente y afecta especialmente a
pacientes infectados por VIH con conteos bajos de CD4 y a individuos sometidos a terapia
inmunosupresora (16). Se estima que cada año cerca se diagnostica en el mundo 1 millón
de casos de meningitis por criptococo y es responsable de más de 600.000 muertes (17).
El África Subsahariana tiene la mayor carga con un estimado anual de 162500 casos y
latinoamérica es la tercera región mundial con un estimado anual de 5300 casos de
meningitis por criptococo (18). Globalmente la meningitis por criptococo es responsable
del 15% de las muertes relacionadas a VIH/SIDA(18) .
La mayoría de estudios publicados respecto a meningitis por criptococo son del África
Subsahariana, el sur y sureste Asiático, mientras que los datos son escasos de
Latinoamérica (19).
Un estudio mediante encuestas realizado por el Grupo Colombiano para el Estudio de la
Criptococosis ha estimado para Colombia una incidencia promedio anual de 2.4 casos por
millón de habitantes en la población general y 3-3.3 casos por mil en los pacientes VIH
positivos (2,20) y se calcula para el área de Bogotá, Cundinamarca y Boyacá una
incidencia promedio anual de 3,2 por millón de habitantes en la población general y de 3,1
casos por mil en los pacientes VIH positivos (2). La criptococosis no es una enfermedad
de notificación obligatoria en Colombia, lo que explica porqué existe tan poca información
sobre su incidencia en los grupos de mayor riesgo (2).8
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
2.3 Manifestaciones clínicas
La historia natural de la criptococosis no está todavía completamente elucidada, pero
numerosos estudios publicados señalan que existen diferencias entre las especies y
variedades de acuerdo con el tipo de hospedero y el daño orgánico resultante. En la
mayoría de los pacientes con factores predisponentes prevalece C. neoformans mientras
que C. gattii afecta principalmente a hospederos inmunocompetentes (2).
Tanto C. neoformans como C. gattii tienen una gran predilección por establecer
enfermedad clínica en los pulmones y el sistema nervioso central, sin embargo debe
enfatizarse que esta levadura puede diseminarse e infectar la mayoría de órganos en
pacientes severamente inmunocomprometidos, la infección cutánea constituye la tercera
manifestación más común (12).
Con frecuencia los pacientes con criptococosis del SNC presentan cefalea, alteración del
estado mental, fiebre, náuseas, vómito, deterioro visual, deterioro auditivo, parálisis del
sexto nervio craneal (con frecuencia por aumento de la presión de apertura de LCR) y
signos de irritación meníngea (3,12). Los síntomas usualmente se desarrollan en un
periodo de varias semanas, sin embargo, en algunas ocasiones los pacientes se presentan
con síntomas más agudos o sin síntomas característicos como la cefalea (12).
Se ha documentado que la pérdida visual se asocia con la presencia de lesiones asociadas
con criptococosis en la neuroimagen, así como la ceguera con aumento de presión
intracraneana (21).
2.4 Diagnóstico
La enfermedad por criptococo puede ser diagnosticada por cultivo, microscopía de LCR o
por detección de antígeno de criptococo (17).
El análisis de LCR generalmente muestra elevación leve de proteínas, concentraciones
normales o bajas de glucosa y pleocitosis principalmente linfocitaria. Algunos pacientes
infectados por VIH tendrán muy pocas células inflamatorias en LCR, pero una tinción de
Gram o Tinta china puede demostrar numerosas estructuras levaduriformes (17). La
presión de apertura del LCR suele estar elevada, con presiones ≥25 cm H2O en el 60 –
80% de pacientes (17).
Si bien el método más rápido para el diagnóstico de criptococosis meníngea es el examen
microscópico directo con coloración de tinta china del LCR y observación de levaduras
encapsuladas (12), su sensibilidad depende de la carga fúngica y se reporta entre 30 y
50% en casos no relacionados a VIH/SIDA y 60 a 80% en relacionados a VIH/SIDA(12,17).
El cultivo se considera el estándar de oro para el diagnóstico de meningitis por criptococo
sin embargo tiene varias desventajas, los cultivos para hongos requieren de infraestructura
de laboratorio, electricidad y personal entrenado que pueden estar no disponibles en
lugares de bajos recursos. Los cultivos pueden tomar hasta 7 días para crecer y necesitan
ser incubados hasta por 10 días para un conteo cuantitativo confiable (22). Es por ello que
en la actualidad ante la sospecha de primer episodio de meningitis por criptococo en
adultos, adolescentes y niños con VIH, la realización de punción lumbar prioritaria con9
medición de la presión intracraneana de apertura y un examen de detección rápida de
antígeno de criptococo es la aproximación diagnóstica preferida (23). En la actualidad se
dispone de tres técnicas de detección de antígeno, aglutinación en látex (AL) (Sensibilidad:
98.2%, especificidad: 96.8%), inmunoensayo enzimático (IEE)(Sensibilidad: 100%,
especificidad: 98.3%), ensayo de flujo lateral (EFL) (Sensibilidad 94.0-100%), las pruebas
recomendadas por la OMS son el EFL y AL (23). La no recomendación de IEE es debido
a su costo y requerimientos de infraestructura de laboratorio, mientras que el EFL tiene
varias ventajas sobre la AL: rápido (<10 min), requiere poco entrenamiento para su uso e
interpretación y puede realizarse con mínima infraestructura de laboratorio y sin requerir
almacenamiento refrigerado (23,24).
En caso de no disponerse o encontrarse contraindicada la punción lumbar, se recomienda
una prueba de antígeno de criptococo en suero o plasma como alternativa diagnóstica
(Sensibilidad >95%, valor predictivo positivo 92,4% y valor predictivo negativo 99,2%) (23)
Hay otros métodos usados para el diagnóstico de la criptococosis, incluyendo
histopatología de tejidos infectados y métodos serológicos. Los métodos moleculares,
aunque disponibles y ampliamente usados en investigación, no son de uso rutinario
actualmente en la práctica clínica (12).
En una gran proporción de pacientes pueden encontrarse anormalidades en la
neuroimagen, con una mayor proporción de hallazgos anormales asociados y no
asociados a la meningoencefalitis por criptococo con resonancia magnética comparada
con tomografía cerebral (25). Se describen como hallazgos asociados a meningoencefalitis
por criptococo la dilatación de espacios perivasculares, pseudoquistes, masas
intracerebrales, hidrocefalia, meningitis y plexitis coroidea (25). Al comparar la frecuencia
de hallazgos entre pacientes inmunosuprimidos con inmunocompetentes, en ambos el
hallazgo más frecuente es el realce leptomeníngeo seguido de la dilatación de espacios
perivasculares con la presencia de material mucoide (26). La presencia de lesiones
asociadas a meningoencefalitis por criptococosis en IRM se ha asociado con predictores
de mal pronóstico (27,28).
2.5 Tratamiento farmacológico:
El tratamiento de la meningitis por criptococo se divide en tres fases: (1) inducción, (2)
consolidación y (3) mantenimiento (3,17,22,23,29).
a. Fase de inducción: el objetivo de la terapia de inducción es la rápida esterilización
del LCR(22). Hasta la publicación de las guías de manejo de la OMS en marzo de 2018
(23) se recomienda como primera línea de tratamiento para la fase de inducción en
pacientes con VIH 2 semanas de anfotericina B deoxicolato intravenosa (0.7–1.0 mg/kg
por día) en combinación con flucitosina oral (100 mg/kg/día) (17,29,30), basados en
estudios que demostraban mayor sobrevida de los pacientes con este esquema de
tratamiento (31). En pacientes trasplantados o países de altos ingresos, el régimen de
primera línea para la inducción es 14 días de anfotericina B liposomal y flucitosina10
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
(29,32,33). La anfotericina B liposomal se asocia con menor toxicidad inducida por drogas
que la formulación de deoxicolato estándar (34). En pacientes aparentemente
inmunocompetentes la evidencia es escasa y se recomienda como terapia de inducción
anfotericina B más flucitosina por 4 a 6 semanas, con la menor duración para pacientes
sin complicaciones neurológicas y esterilidad del LCR a las 2 semanas de tratamiento (29).
En la actualidad han cambiado las recomendaciones para la fase de inducción en
pacientes con VIH, en las guías más recientes publicadas por la OMS en 2018 (23)
teniendo en cuenta los resultados del estudio ACTA (35) y el metaanálisis de la
colaboración Cochrane(36) en los cuales se demuestra que una semana de anfotericina B
deoxicolato más flucitosina fue la mejor opción para terapia de inducción en escenarios de
recursos limitados. Por lo anterior la OMS recomienda como primera línea para la terapia
de inducción en adultos, adolescentes y niños un curso corto de 1 semana con anfotericina
B deoxicolato (1.0 mg/kg/día) y flucitosina (100 mg/kg/día dividida en cuatro dosis al día)
seguido de 1 semana de fluconazol (1200 mg/día para adultos) (23).
b. Fase de consolidación y mantenimiento: se recomienda el uso de fluconazol 800
mg/día para adultos por 8 semanas posterior a la fase de inducción, seguido de fluconazol
200 mg/día por mínimo un año y hasta lograr reconstitución inmune (17,23,29,30).
2.6 Mortalidad: Hipertensión endocraneana y otros factores pronósticos
La mortalidad de la meningitis asociada a VIH permanece aceptablemente alta, en un
rango de 20-40% a 10 semanas a pesar de la terapia basada en anfotericina B y el acceso
a HAART. En adición a la terapia antifúngica insuficientemente activa, el aumento de la
presión intracraneal (PIC) puede ser el segundo factor contribuyente(35,37). Se han
reportado varios factores de riesgo para el fracaso del tratamiento o la mortalidad en otros
lugares para la meningitis por criptococo asociada al SIDA(19). Los principales factores de
riesgo de mortalidad incluyen: edad mayor, carga fúngica, tasa de aclaramiento fúngico,
alteración del estado de conciencia, escasa celularidad en el LCR, neuroimagen anormal,
PIC inicial elevada, PIC persistentemente elevada e infección diseminada, bajo recuento
de CD4, bajo peso y anemia (19,38).
En un estudio de cohorte de 501 paciente con criptococosis meníngea asociada a VIH (38)
y otro ensayo clínico de 662 pacientes(35) los resultados enfatizan la alta mortalidad aguda
en pacientes con criptococosis meníngea, aun en pacientes tratados anfotericina B más
flucitosina en escenarios de investigación, con una mediana de tiempo de muerte de 13
días posterior a la admisión, sugiriendo que mejores intervenciones tempranas podrían
prevenir algunas de esas muertes(35).
En países de altos ingresos la mortalidad varía entre 9 a 25%(19). De forma interesante
un estudio italiano reciente reportó una mortalidad a 30 días de solo 2.5% en 40 personas
con meningitis por criptococo, denotando que mejores resultados son posibles (39). En
Latinoamérica la mortalidad por criptococosis meníngea reportada también es alta,
estudios hospitalarios retrospectivos realizados en Brasil y Argentina, la fatalidad oscila
entre 30% a 63%. En la mayoría de esos estudios la presión intracraneana no fue11
sistemáticamente tratada (19,40). Un estudio peruano que trataba a los pacientes con
anfotericina B y manejo agresivo de la presión intracraneana en el escenario de un estudio
de investigación, obtuvo una mortalidad del 19% a 10 semanas (19).
En Colombia un estudio del Hospital San Juan de Dios de Bogotá reporta 32 casos de
criptococosis meníngea, con una tasa de mortalidad de 75%. 27 pacientes recibieron
tratamiento específico, todos con anfotericina B en monoterapia o combinado con
flucitosina, ketoconazol o fluconazol, de los cuales 16 fallecieron. 5 pacientes no
alcanzaron a recibir ningún tratamiento específico y fallecieron en forma rápida. De
aquellos que recibieron tratamiento y fallecieron 3 fueron en las primeras 2 semanas del
diagnóstico (11%)(41).
El aumento de la PIC es frecuente en la criptococosis meníngea y su manejo es un
componente esencial del tratamiento (23,29,30). La PIC elevada (≥25 cm H2O) se asocia
con menor supervivencia a corto plazo y menor respuesta al tratamiento (19). La PIC
elevada con frecuencia se caracteriza por cefalea, vómito, papiledema, disminución de la
agudeza visual, ceguera, parálisis de nervios craneales (comúnmente el VI nervio craneal),
confusión, alteración del estado mental y coma (22). Los mecanismos que llevan al
desarrollo de la PIC elevada en criptococosis meníngea son debatidos. Postulados
incluyen bloqueo de las granulaciones aracnoideas y vasos linfáticos por los polisacáridos
capsulares del hongo así como un componente de edema cerebral como parte del proceso
inflamatorio (42).
El manejo intensivo de la PIC con punciones lumbares seriadas de acuerdo a un protocolo
estricto se asoció con una reducción significativa de mortalidad a 30 días comparada con
controles de registros históricos (46% vs. 75%) (43). Hay solo un estudio en donde se
estima el efecto directo de la PLT en mortalidad aguda e una cohorte de individuos
infectados por VIH con meningitis por criptococo en Uganda y Sudáfrica (44) en el cual se
evaluaron de forma prospectiva una cohorte de 248 pacientes, de los cuales 75 se
sometieron a al menos una PLT y 173 no recibieron ninguna PLT, encontrando mortalidad
de 5 (6.67%) y 31 (17.9%) individuos respectivamente (44). Rolfes y colaboradores
demostraron la importancia del manejo agresivo de la PICO con un beneficio de 69% de
supervivencia relativa con al menos una punción lumbar terapéutica, y este beneficio de
supervivencia fue independiente de la PIC inicial (22,44). Teniendo en cuenta estos
hallazgos las últimas guías de tratamiento recomiendan la realización de una punción
lumbar terapéutica temprana a todos los pacientes con criptococosis independiente de la
clínica o PIC inicial (23).
El uso de otros métodos de disminución de disminución de la PIC tales como
acetazolamida, manitol o corticoides no se recomiendan (22,23,29). El tratamiento médico
y quirúrgico óptimo de la PIC elevada en criptococosis meníngea requiere estudios
adicionales urgentemente (42).12
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
3. Planteamiento del problema
3.1 Problema de investigación
Los dos ejes principales en el tratamiento de la criptococosis meníngea es la terapia
antifúngica y el tratamiento de la hipertensión endocraneana, existe un estudio que sugiere
un aumento de la supervivencia de 69% al realizar al menos una punción lumbar
terapéutica, esto independiente de los síntomas y presión intracraneana inicial del
paciente, no sabemos si esto es aplicable a nuestra población y queremos evaluar esta
hipótesis en nuestro medio.
3.2 Estrategia PICOT
P: Personas mayores de 18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en
2 hospitales de Bogotá
I: Punción lumbar terapéutica
C: No hacer punción lumbar terapéutica
O: Mortalidad durante la fase de inducción del tratamiento.
T: Fase de inducción del tratamiento
3.3 Pregunta de investigación
¿Cuál es el efecto en supervivencia de realizar al menos una punción lumbar terapéutica
comparada con no haberla realizado en personas mayores de 18 años con diagnóstico de
novo de criptococosis meníngea durante la fase de inducción del tratamiento?
3.4. Justificación
En Colombia y Latinoamérica la información epidemiológica y factores sobre mortalidad de
la criptococosis meníngea es limitada (1,2,9,10) y en parte debido a que la criptococosis
no es un evento de notificación obligatoria en salud en Colombia. Estudios sugieren que
en nuestro medio puede representar la primera causa de meningitis en general (5,6). La
evidencia actual principalmente proveniente de países africanos coincide en que se trata
de una enfermedad asociada con una alta morbimortalidad, sobretodo en las primeras
semanas del cuadro (2,4,9). Una complicación frecuente de la criptococosis meníngea es
la hipertensión endocraneana, para lo cual se recomienda la realización de punción lumbar
como tratamiento de la presión intracraneana elevada secundaria a la criptococosis
meníngea (9,11,13,14) estudios han mostrado disminución de la mortalidad aguda si se
realiza un tratamiento estricto de la presión endocraneana (26), sin embargo solo se
dispone de un estudio publicado que evalúe el efecto directo de la punción lumbar
terapéutica en mortalidad, demostrando un aumento de la supervivencia aguda (a 11 días)
de alrededor del 70% si se realiza al menos una punción lumbar terapéutica(27), llevando
a que en las últimas guías de tratamiento publicadas en 2018 por la Organización Mundial
de la Salud (OMS) se recomienda la realización de una punción lumbar terapéutica
temprana independiente de las manifestaciones clínicas o presión intracraneal elevada a
todos lo pacientes(11). Esta investigación espera evaluar el impacto de esta medida13
terapéutica en nuestro medio, ya que se desconoce la utilidad e impacto de las
recomendaciones de tratamiento de la OMS basadas en un único estudio que
desconocemos si sus resultados son extrapolables a nuestra población. El presente
pretende además aportar al conocimiento sobre la epidemiología de la criptococosis
meníngea en nuestro medio.
3.5 Uso de los resultados
Los resultados obtenidos a partir del desarrollo del presente estudio se presentarán en las
instituciones participantes, con el fin de ampliar el conocimiento de la criptococosis
meníngea en nuestro medio, especialmente sobre el impacto que tiene la punción lumbar
terapéutica en mortalidad.
Se redactará un artículo que será enviado a una revista nacional o internacional de
neurología o enfermedades infecciosas; y se presentará el trabajo de investigación
terminado en un evento académico nacional o internacional.
4. Objetivos e hipótesis
4.1 Objetivo general:
Describir la supervivencia que tiene realizar punciones lumbares terapéuticas comparada
con no realizarlas durante la fase de inducción en pacientes mayores de 18 años con
diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá.
4.2 Objetivos específicos:
● Describir las características clínicas y sociodemográficas de los pacientes con
diagnóstico de novo de criptococosis meníngea.
● Describir las características citoquímicas y microbiológicas del líquido cefalorraquídeo
de los pacientes con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea.
● Determinar el tiempo de inicio de tratamiento posterior a la realización de la punción
lumbar diagnóstica.
● Identificar el momento y motivos del grupo tratante para la realización de punción lumbar
terapéutica en los pacientes con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea durante
la fase de inducción.
● Identificar los motivos del grupo tratante para la no realización de punción lumbar
terapéutica en los pacientes con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea durante
la fase de inducción.
4.3 Hipótesis
Realizar al menos una punción lumbar terapéutica conlleva a un aumento de la
supervivencia relativa independiente de la presión intracraneana inicial y los síntomas (27)14
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
5. Metodología
5.1 Tipo de estudio:
Estudio de cohorte histórica
5.2 Población de estudio
5.2.1 Población blanco: pacientes adultos con criptococosis meníngea de novo
5.2.2 Población accesible: Pacientes adultos de 2 hospitales de Bogotá: Hospital
Universitario de la Samaritana ESE y Fundación Clínica Shaio, entre el 1 de febrero
de 2010 y 7 de marzo de 2018.
5.2.3 Población elegible: todos los pacientes que se ajusten a los criterios de
selección
5.3 Criterios de selección
5.3.1 Criterios de inclusión:
● Personas mayores de 18 años.
● Paciente sin antecedente de criptococosis
● Diagnóstico de criptococosis meníngea al cumplir al menos uno de los
siguientes criterios:
1. Antígeno de cryptococcus spp en LCR positivo.
2. Aislamiento de Cryptococcus spp mediante cultivo de gérmenes comunes
en LCR.
3. Coloración tinta china de LCR con presencia de levaduras encapsuladas
o estructuras compatibles con Cryptococcus spp.
5.3.2 Criterios de exclusión:
● Muestra de LCR diagnóstica obtenida mediante método diferente a punción
lumbar.
● Punción lumbar diagnóstica posterior al inicio de terapia de inducción.
● Muerte el mismo día de realización de punción lumbar diagnóstica.
● No haber iniciado terapia de inducción.
5.4 Tamaño de muestra:
Se calculó un tamaño de muestra de 96 participantes (48 con PLT y 48 sin PLT) teniendo
en cuenta un nivel alfa de 0.05, un poder de 80%, una frecuencia de muerte en pacientes
con PLT de 6.67% y de 17.9% en los pacientes sin PLT (27).
5.5 Técnica de muestreo:
Se evaluará el universo de pacientes que cumplan criterios de inclusión y ninguno de
exclusión entre el 1 de febrero de 2010 (momento de publicación de guías de Manejo de
criptococosis IDSA) y 7 de marzo de 2018 (momento de publicación de guías de Manejo
de criptococosis OMS) que se encuentren documentados en el archivo y bases de datos
de 2 hospitales de Bogotá: Hospital Universitario de la Samaritana ESE y Fundación
Clínica Shaio.15
5.6 Periodo de seguimiento:
Desde el primer día posterior a realización de punción lumbar diagnóstica hasta suspender
el tratamiento con anfotericina B, muerte, realización de punción lumbar de fin de inducción
o pérdida de seguimiento.
5.7 Exposición:
5.7.1 Definición de expuesto:
Paciente que haya recibido durante el periodo de seguimiento al menos una
punción lumbar terapéutica.
Se va a dividir la exposición en cuanto a tiempo de ocurrencia de primera punción
lumbar terapéutica y cuántas punciones lumbares terapéuticas se realizaron.
5.7.2 Definición de no expuesto: Paciente que no haya recibido durante el periodo
de seguimiento punción lumbar terapéutica o haya recibido solo punciones
lumbares fallidas.
5.7.3 Definición de punción lumbar terapéutica (PLT): Extracción de líquido
cefalorraquídeo mediante punción lumbar durante el periodo de seguimiento que
no tiene por objeto verificar la esterilidad del LCR para finalizar la fase de inducción.
5.7.4 Definición de punción lumbar fallida: Intento no exitoso de extracción de
líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar que no permita siquiera medición
de presión de apertura alguna.
5.8 Otras definiciones operacionales:
5.8.1 Punción lumbar diagnóstica (PLD): Primera punción lumbar realizada que
logra identificación de Cryptococcus spp en LCR y confirma el diagnóstico clínico
de criptococosis meníngea.
5.8.2 Punción lumbar de fin de inducción (PLI): punción lumbar que sucede durante
el periodo de seguimiento y tiene por objeto verificar la esterilidad del LCR para
definir el fin o la duración de la fase de inducción.
5.8.3 Definición de variables: ver ANEXO A
6. Plan de análisis
Las variables cuantitativas se presentarán en forma de medidas de resumen o dispersión,
según su distribución estadística, la cual será evaluada mediante una prueba de Shapiro-
Wilks. Por otro lado, las variables cualitativas se presentarán en forma de números
absolutos y frecuencias relativas.
Se evaluará la diferencia de las variables cuantitativas entre aquellos a los que se les
realiza punciones lumbares terapéuticas y los que no, mediante una t-test o una prueba de16
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
rangos de Wilcoxon según la distribución estadística. Así mismo, las diferencias en las
variables cualitativas se evaluarán mediante una prueba chi-2.
Finalmente, la mortalidad entre el uso o no uso de punciones lumbares terapéuticas se
evaluará mediante un análisis de sobrevida con un modelo de riesgos proporcionales de
cox, así como el cálculo de Hazard ratios con su respectivo intervalo de confianza. En dicho
modelo se incluirán las variables potencialmente confusoras para evaluar el efecto de estas
sobre el Hazard Ratio, así mismo, se incluirán todas las interacciones biológicamente
plausibles en el modelo de riesgos proporcionales para medir los diferentes niveles de
estas en el desenlace.
6.1 Procedimiento de recolección de la información
Se solicitará a la institución participante la base de datos de laboratorio existente de
histórico de todos los resultados entre el 1 de febrero de 2010 y 7 de marzo de 2018 de
los siguientes paraclínicos: Coloración tinta china, antígeno de Cryptococcus sp y cultivo
de gérmenes comunes. Se revisarán todos los resultados para seleccionar a los pacientes
con resultados positivos para la presencia de Cryptococcus sp en muestras de LCR que
se registrarán en una base de datos de Excel, se eliminarán los duplicados. Posterior a
esto se revisarán las historias clínicas de estos pacientes elegibles para la evaluación de
criterios de inclusión y exclusión, los pacientes incluidos se irán anotando en una base de
datos en Excel en donde se recolectarán el resto de variables de interés. La información
obtenida mediante la revisión de historias clínicas e histórico de resultados de laboratorio
se registrará en una base de datos de Excel con 58 columnas, las cuales consisten en una
columna de identificación del paciente, una de código de anonimización y 56 columnas
para cada una de las variables a registrar (ver Anexo A).
7. Consideraciones éticas
La presente investigación tiene en cuenta las disposiciones del Informe Belmont, Pautas
CIOMS y la normativa Colombiana establecida por la Resolución 8430 de 1993 por la que
se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en
salud y para este caso en particular, la protección de datos clínicos derivados del manejo
de la historia clínica reglamentada por la Resolución 1995 de 1999 y la Ley Estatutaria de
habeas data 1581 de 2012 por la cual se dictan las disposiciones generales para la
protección de datos personales sancionada mediante la Ley 1581 de 2012 y reglamentada
por el Decreto Nacional 1377 del 2013 que regula el manejo adecuado de datos sensibles.
De acuerdo con el artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud se
considera una Investigación sin riesgo, y no requiere de consentimiento informado.17
El protocolo de investigación fue aprobado por los comité de ética de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, Fundación Clínica Shaio y Hospital
Universitario de la Samaritana ESE.
8. Consideraciones de privacidad,
confidencialidad y seguridad de la
información
Solo los investigadores principales tendrán acceso a la base de datos de recolección de
datos con posibilidad de ser editada, la cual se encontrará en los computadores de los
investigadores principales con una copia de seguridad en un disco duro externo, al cual
solo tendrán acceso los investigadores principales. La información recolectada de los
pacientes será única y exclusivamente para los fines del presente trabajo de investigación,
a cada paciente se le asignará un código único para las distintas bases de datos como
medida de protección de la privacidad de la información de los sujetos de investigación.
Se mantendrá la confidencialidad de los datos sensibles de identificación directa o indirecta
de los sujetos y sólo tendrán acceso a ellos los investigadores principales (Anexo B).
9. Resultados
9.1 Características sociodemográficas
Fueron tamizados 65 pacientes, de los cuales 49 padecían criptococosis meníngea y 6
adicionales fueron excluidos (4 por antecedentes de criptococosis meníngea y 2 por que
la muestra de LCR diagnóstica se obtuvo por método diferente a punción lumbar). Al final
fueron incluidos 43 pacientes en el estudio (Figura 9-1), 31 provenían del Hospital
Universitario la Samaritana ESE y 12 de la Fundación Clínica Shaio. En la tabla 1 se
describen las características de base de la cohorte.
El periodo de observación total para todos los individuos fue de 683 personas-día, con un
promedio de 15,8 días por persona. La edad promedio fue de 45,7 años (±15,6), la mayoría
de los pacientes eran hombres con una proporción de 79%, solo un paciente procedía
fuera de Cundinamarca (Líbano/Tolima), de los pacientes provenientes de Cundinamarca,
Bogotá fue el lugar de donde procedían con mayor frecuencia (37%) (Tabla 9-2).18
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
Figura 9-1: Diagrama de flujo de selección de pacientes.
9.2 Características clínicas
A la mayoría de pacientes se les realizó la punción lumbar diagnóstica en las primeras dos
semanas de inicio de los síntomas (53%), antes de la realización de la punción lumbar
diagnóstica los tres hallazgos clínicos más frecuentes fueron: 93% con cefalea, 86% con
hallazgos compatibles de hipertensión intracraneana (alguno de los siguientes: cefalea de
predominio nocturno o que aumenta con valsalva, papiledema, parálisis de VI nervio
craneal uni o bilateral, alteración del estado de conciencia, triada de Cushing, vómito
persistente, alteración de conciencia dado por puntaje en escala de Glasgow < 15) en el
46% de los pacientes, otros hallazgos menos frecuentes fueron: déficit neurológico focal
(23%), crisis epilépticas (23%) y meningismo (23%).
La mayoría de los pacientes eran inmunosuprimidos (84%), 65% asociados a infección por
VIH y 19% a otra causa documentada de inmunosupresión, 16% restante se consideraron
inmunocompetentes al no documentarse causa alguna de inmunosupresión. Solo se
dispone el dato del conteo de CD4 de 25 pacientes, con valor promedio de 112,8
células/mm3.19
Tabla 9-1: Características generales de la cohorte.
Abreviaciones: N: número de pacientes, %: porcentaje, DE: desviación estándar,
RIC: Rango intercuartil, % Acum: Frecuencia relativa acumulada20
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
Tabla 9-1: (Continuación)
Abreviaciones: N: número de pacientes, %: porcentaje, DE: desviación estándar,
RIC: Rango intercuartil, % Acum: Frecuencia relativa acumulada
Tabla 9-2: Distribución del lugar de procedencia de los pacientes.21
9.3 Características del líquido cefalorraquídeo
97,5% de los pacientes tuvieron crecimiento de C. neoformans en cultivo de LCR, mientras
que la detección de antígeno de C. neoformans se logró en el 100% de las muestras
analizadas (de 28 pacientes), la observación directa por microscopía de levaduras
encapsuladas mediante tinta china se logró en el 76% de los pacientes. La glucocorraquia
en promedio fue de 30,16 mg/dL, el 72% con niveles menores a 40 mg/dL
(hipoglucorraquia), solo 28 pacientes (65%) contaban con medición concomitante de
glucosa sérica, siendo la razón de glucosa sérica/LCR en promedio de 0,2 (±0,12), ninguno
de los pacientes analizados tuvieron una razón mayor a 0,5. La proteinorraquia promedio
fue de 144,6 mm/dL, siendo mayor a 45 mg/dL (hiperproteinorraquia) en el 76% de los
pacientes. El promedio del conteo de leucocitos fue de 89,5 células/mm3, el 80% de los
pacientes con información disponible (41/43) tuvieron recuentos mayores a 5 células/mm3
(pleocitosis).
9.4 Presión intracraneana y punciones lumbares terapéuticas
La presión intracraneana de apertura en la punción lumbar diagnóstica (inicial) se midió y
registró en 36 pacientes (84%), en promedio fue de 31,7 cmH2O, encontrándose elevada
(>25 cmH2O) en 51% de los pacientes. La presión de cierre inicial solo se registró en 6
pacientes (14%), en promedio fue de 20,16 cmH2O, fue menor a 25 cmH2O en 5
pacientes, el otro paciente con una presión de cierre inicial de 45 cmH2O (presión de
apertura inicial registrada de 85 cm H2O).
La medición de presión de apertura en la primera punción lumbar terapéutica realizada (de
seguimiento) se registró en 100% de los casos (25 pacientes), en promedio fue de 34,08
cmH2O, estaba elevada en el 52% de los pacientes. La presión de cierre de seguimiento
también evidencia una disminución en la frecuencia de medición o registro (32% de los
pacientes), en promedio fue de 10,37 cmH2O, fue menor a 25cmH2O en todos los casos.
A 25 pacientes se les realizó punción lumbar terapéutica, con una mediana de realización
el día 2 posterior a la punción lumbar diagnóstica (Rango intercuartil 1-3) (Figura 9-2), la
principal razón de su realización fue la presencia de signos y/o síntomas de hipertensión
intracraneana en 76% de los casos, al resto de pacientes se les realizó debido a que se
había documentado la presión intracraneana inicial elevada (24%) (Tabla 9-3), la mediana
de cantidad de punciones lumbares terapéuticas fue de 2 (Rango intercuartil 1-3), se
documentó un paciente con 9 punciones lumbares terapéuticas en el seguimiento (Figura
9-3).
A 18 pacientes no se les realizó ninguna punción lumbar terapéutica en el tiempo de
seguimiento, el principal motivo registrado fue que se decidió diferir su realización a criterio
clínico en el 50% de los casos, y finalmente no se llevo acabo durante el periodo de
seguimiento, en el 17% no se describe el motivo de su no realización, otros motivos por
los cuales no se realizó fueron: paciente asintomático (17%), contraindicada por hallazgos
de neuroimagen o laboratorio (11%), paciente no permite su realización (5%).22
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
El volumen de LCR extraído, teniendo en cuenta todas las punciones lumbares
(diagnósticas y terapéuticas), se registró solo en 13 pacientes (30%).
Al comparar los pacientes a los que se les realizó al menos una punción lumbar terapéutica
contra aquellos no se les realizó ninguna (Tabla 9-4) se encuentra que no hay diferencias
estadísticamente significativas (p < 0,05) de las características clínicas, incluyendo tiempo
de evolución y estado inmunológico, en cuanto a hallazgos de laboratorio se documenta
que a los pacientes a los que se les realizó punción lumbar terapéutica tenían en promedio
un nivel de hemoglobina de 13,45 mg/dL (normal), mientras que los pacientes a los que no
se les realizó punción lumbar terapéutica tenían en promedio el nivel de hemoglobina en
11,98 mg/dL (anemia) (p: 0,03). Se encuentra también mayor positividad de tinta china en
el grupo de pacientes con punción lumbar terapéutica (88 vs 61% p: 0,039). En promedio
la presión de apertura inicial de los pacientes a los que se les realizó punción lumbar
terapéutica fue mayor (38,9 vs 8,9 cmH2O, p: 0,007), se encontró la presión intracraneana
inicia elevada más frecuente en el grupo con punción lumbar terapéutica (74 vs 14%, p:
<0,0001). El tiempo de inicio de tratamiento farmacológico, el esquema de tratamiento
usado y la duración total del seguimiento tampoco mostraron diferencias significativas
(p:0,12; p:0,54 y p:0,47 respectivamente).
Figura 9-2: Distribución de realización de primera punción lumbar terapéutica.23
Tabla 9-3: Motivos de realización o no realización de punción lumbar terapéutica.
Figura 9-3: Distribución de cantidad de punciones lumbares terapéuticas.
9.5 Tratamiento farmacológico y fin de seguimiento
La mediana de inicio de tratamiento fue el día 0, es decir el mismo día de la realización de
la punción lumbar diagnóstica (Rango intercuartil 0-1), hubo un paciente en el cual se inició
el tratamiento a los 64 días posterior a la realización de la punción lumbar diagnóstica, esto
fue debido a que se le dió egreso de forma temprana dada mejoría de síntomas, con
resultados parciales del LCR normales pero no se disponía del resultado del antígeno de
criptococo (positivo), re-ingresó 2 meses después por persistencia y deterioro en
sintomatología.24
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
Tabla 9-4: Características entre pacientes con al menos una punción lumbar
terapéutica y sin punción lumbar terapéutica.
#: Análisis mediante prueba de Kruskal-Wallis
En negrilla resultados con diferencia estadística significativa.
Abreviaciones: N: número de pacientes, %: porcentaje, DE: desviación estándar, RIC: Rango
intercuartil, % Acum: Frecuencia relativa acumulada25
Tabla 9-5: Características de acuerdo con el estado vital de pacientes con criptococosis
meníngea.
#: Análisis mediante prueba de Kruskal-Wallis
Negrilla: resultados con diferencia estadística significativa.
Abreviaciones: N: número de pacientes, %: porcentaje, DE: desviación estándar, RIC: Rango
intercuartil, % Acum: Frecuencia relativa acumulada26
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
Tabla 9-5: (Continuación)
#: Análisis mediante prueba de Kruskal-Wallis
Negrilla: resultados con diferencia estadística significativa.
Abreviaciones: N: número de pacientes, %: porcentaje, DE: desviación estándar, RIC: Rango
intercuartil, % Acum: Frecuencia relativa acumulada
El esquema de tratamiento usado con mayor frecuencia fue anfotericina B asociada a
fluconazol en el 53% de los pacientes, los otros esquemas usados fueron anfotericina B +
flucitosina en el 26% de los casos y anfotericina B sola en el 21% de casos.
En promedio se siguieron los pacientes por 15,9 días, el principal motivo de fin de
seguimiento fue la realización de nueva punción lumbar diagnóstica (para determinar el
tiempo de tratamiento o fin de terapia de inducción) en el 51,2% de los casos, otros motivos
fueron: suspensión de anfotericina B (27,9%), mortalidad (18,6%) y pérdida de seguimiento
(2,3%).
A los pacientes que se les suspendió la anfotericina B el 75% fue por fin de fase de
inducción y el resto por complicaciones secundarias a su uso (25%).
9.6 Mortalidad
La mortalidad general documentada en el tiempo de seguimiento fue de 8 pacientes
(18,6%), para una tasa de mortalidad de 1,17 muertes/100 personas-día. Al hacer el
análisis de causa atribuida de mortalidad se documenta que ninguna se atribuyó a una
causa diferente a la criptococosis.
Al comparar los pacientes que murieron versus los que sobrevivieron en el tiempo de
seguimiento (Tabla 9-5) se encontró que los pacientes que fallecieron eran en promedio
de mayor edad (56,7 vs 43,2 años, p: 0,025), no hubo diferencias en la proporción de27
hombres (p: 0,202), respecto a las características clínicas documentadas antes de la
realización de punción lumbar diagnóstica, solo hubo diferencias clínicamente
significativas en la presencia de alteración de conciencia (puntaje en escala de Glasgow <
15) (87,5 vs 37,1%, p: 0,01) y crisis epilépticas (62,5 vs 14,3%, p: 0,004). Respecto al
tiempo de evolución de los síntomas y el momento en que se realiza la punción lumbar
diagnóstica, se encuentra que hay menor mortalidad entre los pacientes a los cuales se
les ejecuta la punción lumbar diagnóstica de forma más temprana (p: 0,04), con menor
mortalidad cuando se realiza en las primeras dos semanas (37,5 vs 57,14%).
No hubo diferencias entre el estado inmunológico (p: 0,85), hallazgos de laboratorio ni
características citoquímicas/microbiológicas del LCR.
No hubo diferencias tampoco respecto a las presiones intracraneanas de apertura inicial y
de cierre (p: 0,07 y p: 0,32).
Comparando los motivos tanto de realización de punción lumbar terapéutica como de su
realización, no se documentan diferencias estadísticamente significativas (p: 0,63 y
p:0,60). No hubo diferencia tampoco entre el tiempo de inicio de tratamiento (p: 0,49) ni el
esquema de tratamiento farmacológico usado (p:0,37).
Respecto la realización de punción lumbar terapéutica no se documentaron diferencias
entre los dos grupos, entre los 8 pacientes que fallecieron a 6 se les practicó al menos una
punción lumbar terapéutica (75%) versus los 35 pacientes que sobrevivieron a 19 se les
practicó al menos una punción lumbar terapéutica (54,3%) (p: 0,284).
10. Discusión
En este estudio la mortalidad global fue de 18,6% con una tasa de 1,17 muertes/100
personas-día, el seguimiento promedio por persona fue de 15,9 días, la proporción y tasa
de mortalidad son similares a las reportadas en estudios recientes en las primeras dos
semanas de seguimiento (35,38,44). Al 58% se les realizó al menos una punción lumbar
terapéutica, mientras que el 42% restante ninguna durante el tiempo de seguimiento. En
este estudio la mayor proporción de muertes ocurrió en el grupo de pacientes con al menos
una punción lumbar terapéutica sin ser significativa (p: 0,28) y al comparar las tasas de
mortalidad de acuerdo al tiempo de exposición se mantiene la tendencia de mayor
mortalidad en el grupo de pacientes a los que se les practicó al menos una punción lumbar
terapéutica (2,02 vs 0,52 muertes/100 personas-día) sin una diferencia significativa (p:
0,09), no se logró completar el tamaño de muestra deseado, con un nivel alfa de 0.05 y
con el tamaño de muestra recogido se encontró un poder del 73%. Sin embargo, estos
hallazgos muestran una tendencia diferente a lo reportado en la literatura, en donde la
mayor mortalidad se registra en el grupo de pacientes que no recibieron ninguna punción
lumbar terapéutica (44), y que en el análisis multivariado se muestra una diferencia
significativa de sobrevida, confiriendo un 69% de beneficio relativo de supervivencia en los
pacientes con al menos una punción lumbar terapéutica.28
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
Al comparar los pacientes que tuvieron al menos una punción lumbar terapéutica versus
aquellos que no, no se encuentran diferencias en las características clínicas de base, hay
una clara diferencia entre las presiones de apertura inicial, siendo mayor en el grupo de
pacientes que recibieron al menos una punción lumbar terapéutica, lo cual es consistente
con el hallazgo de Rolfes y colaboradores (44), a su vez también se encuentra una mayor
positividad de tinta china en los pacientes que recibieron al menos una punción lumbar
terapéutica, esto probablemente debido a que la tinta china es particularmente insensible
a cargas fúngicas bajas, disminuyendo hasta un 42% cuando la carga es <1000 unidades
formadoras de colonias (UFC) (45). Los pacientes con cargas fúngicas mayores tienen
presiones de apertura iniciales mayores (37), el mecanismo primario de elevación de la
presión intracraneana es el fallo de la reabsorción del LCR a través de las vellosidades
aracnoideas por la obstrucción física ocasionada por el polisacárido de la cápsula del
criptococo (46,47).
El análisis comparativo entre los pacientes que murieron y los que sobrevivieron durante
el periodo de seguimiento, evidencia que los pacientes que murieron de forma significativa:
eran de mayor edad (p: 0,03), tenían mayor proporción de alteración de conciencia medida
como puntaje de Glasgow < 15 (p: 0,01), mayor presencia de crisis epilépticas (p< 0,01) y
mayor tiempo de evolución de los síntomas (p: 0,04) al momento de realizarse la punción
lumbar diagnóstica, observándose la menor mortalidad cuando la punción lumbar
diagnóstica se realiza en las primeras dos semanas del inicio de los síntomas, estos
hallazgos son consistentes con lo reportado en la literatura (19,38), no se encontraron
diferencias en mortalidad en nuestra población respecto al peso, frecuencia cardíaca,
frecuencia respiratoria, estado inmunológico hallazgos de laboratorio y características
citoquímicas del LCR.
Al analizar los motivos de realización de la punción lumbar terapéutica se ve que la mayoría
está guiada por la evolución clínica (76%) y en una menor proporción por la presencia de
presión intracraneana inicial elevada (24%), a su vez la no realización de punción lumbar
terapéutica también la mayoría está guiada por evolución clínica del paciente, que difiere
su realización de acuerdo a la evolución o deciden no hacerla por encontrar al paciente
asintomático (66,67%). En el estudio de Rolfes y colaboradores, se observa que la mayoría
de pacientes no recibieron una punción lumbar terapéutica (70%), mientras que en nuestra
población se le practicó al 58%, un vacío para el análisis de los resultados publicados por
Rolfes y colaboradores es la no documentación de las razones por las cuales se decidió
practicar o no la punción lumbar terapéutica, si bien se supone que el tratamiento fue de
acuerdo a las guías vigentes de manejo, y aunque las guías recomiendan fuertemente el
manejo agresivo de la presión intracraneana (23,29), en una evaluación en 2 hospitales de
Washington, se documentó que las desviaciones más frecuentes del manejo por guías de
práctica clínica era respecto al tratamiento de la presión de intracraneana, siendo la más
frecuente la falla en medir la presión de apertura inicial (48), y una variable que se asocia
a la realización de punción lumbar terapéutica es la medición de la presión intracraneana
de apertura inicial, según los datos publicados por Rolfes y colaboradores y la combinación
de esos datos con los de este estudio, de forma significativa (RR 2,21 IC95% 1,03-4,74 y
RR 2,22 IC95% 1,15-4,25 respectivamente).29
Por otro lado, teniendo en cuenta los datos publicados por Rolfes y colaboradores, la
medición de la presión de apertura inicial tiene la tendencia a comportarse como un factor
protector (HR 0,58 IC95% 0,29-1,13) para el desenlace de mortalidad, aunque sin ser
estadísticamente significativo.
El drenaje de LCR mediante punción lumbar se recomienda como el manejo inicial para la
presión intracraneana elevada, típicamente con la remoción de 20-30 mL que normalice o
disminuya hasta la mitad la presión intracraneana (17,49), sin embargo este estudio
documenta que solo en el 30% de pacientes se registró el volumen extraído de LCR,
teniendo en cuenta todas las punciones lumbares que recibió cada paciente (diagnóstica
y terapéuticas), lo cual puede deberse a la no medición del mismo. Así mismo la medición
de cierre, solo se registró en el 14% de punciones lumbares diagnósticas y 32% de las
primeras punciones lumbares terapéuticas.
11. Conclusiones
No fue posible alcanzar el tamaño de muestra deseado, con el tamaño de muestra obtenido
el poder del estudio es inferior al 80%, por lo cual no se puede establecer el efecto en
mortalidad en pacientes con criptococosis meníngea la realización o no de al menos una
punción lumbar terapéutica independiente de la clínica o presión de apertura inicial. Se
debe seguir investigando en este aspecto dada la gran relevancia que conlleva.
11. Limitaciones y propuestas de
mejora
La principal limitación fue no alcanzar el tamaño de muestra deseado, el poder del estudio
fue insuficiente para comprobar o negar la hipótesis.
El carácter retrospectivo del estudio limita el acceso completo a los datos completos de
todos los individuos incluidos, pudiendo afectar los resultados.
Se propone la ampliación de la población accesible incluyendo hospitales como el Hospital
Universitario San Ignacio y el Hospital Militar Central en Bogotá.30
Efecto de la punción lumbar terapéutica en mortalidad durante la terapia de inducción en pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de novo de criptococosis meníngea en 2 hospitales de Bogotá 2010- 2018.
10. Referencias bibliográficas
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Tabla de Operacionalización de
variables
Instrumento
Variable Definición Naturaleza Valor de medición
Edad del paciente el día de
Variables la punción lumbar Cuantitativa Número de años Registro de
sociodemográficas Edad diagnóstica. discreta cumplidos historia clínica
Cualitativa Femenino Registro de
Género Género del paciente nominal Masculino historia clínica
Lugar de residencia el día
de la realización de la
punción lumbar Cualitativa Registro de
Procedencia diagnóstica. nominal Ciudad/Municipio historia clínica
Estado del paciente frente
a la infección por VIH ya
conocido o que se
documente durante el
periodo de seguimiento
mediante detección de Positivo
Variables anticuerpos, antígeno o Cualitativa Negativo Registro en
inmunológicas Estado de VIH carga viral de VIH. nominal Indeterminado historia clínica
Última medición de
Linfocitos T CD4 en sangre
Linfocitos T documentada al terminar el Cuantitativa Número de Linfocitos Registro en
CD4 seguimiento. discreta T CD4 historia clínica
Última medición de
Linfocitos T CD8 en sangre
Linfocitos T documentada al terminar el Cuantitativa Número de Linfocitos Registro en
CD8 seguimiento. discreta T CD8 historia clínica
Descripción del estado Infección por VIH
inmunológico del paciente Otra causa de
de acuerdo a inmunosupresión
Estado docuemntación o no de Cualitativa documentada Registro en
inmunologico causa de inmunosupresión. nominal Inmunocompetente historia clínica
Frecuencia cardíaca del
paciente el día de la
realización de la punción Número de
Frecuencia lumbar diagnóstica previa a Cuantitativa latidos/pulsaciones Registro en
Variables clínicas cardíaca su realización. discreta por minuto historia clínica
Frecuencia respiratoria del Número de
Frecuencia paciente el día de la Cuantitativa respiraciones por Registro en
respiratoria realización de la punción discreta minuto historia clínicalumbar diagnóstica previa a
su realización.
Peso del paciente medido
en kilogramos (Kg) al inicio Cuantitativa Registro en
Peso de fase de inducción continua Cantidad de Kg historia clínica
Número de semanas en las
cuales hubo presencia de Menor a 1
síntomas/signos por los 1
cuales se decidió realizar la 2
Tiempo de punción lumbar Cuantitativa 3 Registro en
evolución diagnóstica. discreta Mayor o igual a 4 historia clínica
Manifestación de dolor de
cabeza/cefalea previo a la Cualitativa Registro en
Cefalea punción lumbar diagnóstica dictómica Si/No historia clínica
Presencia de somnolencia,
estupor, coma, glasgow
menor a 15, confusión o
Alteración de la desorientación previo a la Cualitativa Registro en
conciencia punción lumbar diagnóstica dictómica Si/No historia clínica
Peor glasgow
documentado o calculado
previo a la punción lumbar
Estado de díagnóstica el día de su Cuantitativa Registro en
conciencia realización discreta 3 a 15 historia clínica
Presención de rigidez
nucal, Kerning, Brudzinski
o la descripción de algún
sígno de irritación
meningea en el paciente
previo a la punción lumbar Cualitativa Registro en
Meningismo diagnóstica dictómica Si/No historia clínica
Descripción de afasia,
paresia de alguna parte del
cuerpo, alteracion sensitiva
de alguna parte del cuerpo,
alteracion de campos
visuales, alteracion de la
Déficit
audición o alteración de la
neurológico deglución previo a la Cualitativa Registro en
focal punción lumbar diagnóstica dictómica Si/No historia clínica
Presencia de eventos
paroxísticos que se hayan
considerado compatibles
con crisis epilépticas previo
Crisis a la realización de punción Cualitativa Registro en
epilépticas lumbar diagnóstica dictómica Si/No historia clínica
Descripcion de la presencia
de cefalea de predominio
Clínica de nocturno o que aumenta
hipertensión con valsalva, papiledema, Cualitativa Registro en
endocraneana paralisis de VI nervio dictómica Si/No historia clínicacraneal uni o bilateral,
alteracion del estado de
conciencia, trida de
Cushing (2 de lso
siguientes: hipertensión
arterial sistémica,
bradicardia, alteración del
ritmo respiratorio) o vómito
persistente, antes de la
realización de punción
lumbar diagnóstica
Antecedente de
enfermedad crónica no
infecciosa al momento de
realización de punción Cualitativa Registro en
Comorbilidades lumbar diagnótica nominal Comorbilidad historia clínica
Infecciónes activas
documentadas, con o sin
tratamiento que se
Infecciones documenten durante todo Cualitativa Registro en
concomitantes el periodo de seguimiento. nominal Infección historia clínica
Base de datos
Última medición de de laboratorio
hemoglobina en sangre del de cada
paciente antes de la institución o
Variables realización de punción Cuantitativa Registro en
paraclinicas Hemoglobina lumbar diagnóstica. continua cantidad en mg/dL historia clínica
Base de datos
Última medición de de laboratorio
leucocitos en sangre del de cada
paciente antes de la institución o
Conteo de realización de punción Cuantitativa Registro en
leucocitos lumbar diagnóstica. continua cantidad en 10^6/dL historia clínica
Base de datos
Última medición de sodio de laboratorio
en sangre del paciente de cada
antes de la realización de institución o
punción lumbar Cuantitativa Registro en
Sodio diagnóstica. continua historia clínica
Base de datos
Última medición de de laboratorio
creatinina en sangre del de cada
paciente antes de la institución o
realización de punción Cuantitativa Registro en
Creatinina lumbar diagnóstica. continua cantidad en mg/dL historia clínica
Presión intracraneana
Variables de punción Presión de medida al inicio de la Cuantitativa Registro en
lumbar inicial apertura inicial punción lumbar diagnóstica continua cmH2O historia clínica
Presión intracraneana
Presión de medida al final de la Cuantitativa Registro en
cierre inicial punción lumbar diagnóstica continua cmH2O historia clínicaBase de datos
de laboratorio
de cada
institución o
Cualitativa Registro en
Xantocromia dicotómica Si/No historia clínica
Base de datos
de laboratorio
Cantidad de glucosa de cada
medida en LCR obtenido institución o
Glucorraquia en punción lumbar Cuantitativa Registro en
absoluta diagnóstica continua cantidad en mg/dL historia clínica
Base de datos
de laboratorio
de cada
Relación institución o
glucosa LCR y Cuantitativa Registro en
sérica continua Razón historia clínica
Base de datos
de laboratorio
Cantidad de proteinas de cada
medidas en LCR obtenido institución o
en punción lumbar Cuantitativa Registro en
Proteinas diagnóstica continua cantidad en mg/dL historia clínica
Base de datos
de laboratorio
Cantidad de leucocitos de cada
medidos en LCR obtenido institución o
en punción lumbar Cuantitativa Registro en
Leucocitos diagnóstica nominal cantidad en mm3 historia clínica
Base de datos
de laboratorio
Cantidad de eritrocitos de cada
medidos en LCR obtenido institución o
en punción lumbar Cuantitativa Registro en
Eritrocitos diagnóstica nominal cantidad en mm3 historia clínica
Recibimiento de almenos
Variables de Punción lumbar una punción lumbar Cualitativa Registro en
seguimiento terapéutica terapéutica dicotómica Si/No historia clínica
Punción lumbar Recibimiento de almenos Cualitativa Registro en
fallida una punción lumbar fallida dicotómica Si/No historia clínica
Presión intracraneana
Presión de medida al inicio de la
apertura de primera punción lumbar Cuantitativa Registro en
seguimiento terapeutica continua cmH2O historia clínica
Presión de Presión intracraneana
cierre de medida al final de la Cuantitativa Registro en
seguimiento primera lumbar terapeutica continua cmH2O historia clínica
Descripción de volumen(cc)
Volumen de LCR extraido/drenado Cualitativa Registro en
extraido en alguna punción lumbar. dicotómica Si/No historia clínicaPresión
intracraneana Presión de apertura inicial Cualitativa Registro en
inicial elevada mayor a 25 cmH2O dicotómica Si/No historia clínica
Presión
intracraneana Presión de apertura de
de seguimiento seguimiento mayor a 25 Cualitativa Registro en
elevada cmH2O dicotómica Si/No historia clínica
Número de punciones
lumbares terapéuticas
Cantidad de realizadas al paciente
punciones durante el periodo de Cuantitativa Número de Registro en
lumbares seguimiento discreta punciones lumbares historia clínica
Tiempo en la que de inicia
la administración de
anfotericina B posterior al
Tiempo de día de realización de
inicio de punción lumbar diagnóstica Cuantitativa Registro en
tratamiento (día 0) discreta Número de días historia clínica
Anfotericina B +
Flucitosina
Combinación de Anfotericina B +
medicamentos usados Fluconazol
durante la mayor parte del Anfotericina B + otra
Tratamiento de tratamiento durante la fase Cualitativa combinación Registro en
inducción de inducción. nominal Anfotericina B Sola historia clínica
Duración de Tiempo que estuvo el Cuantitativa Registro en
seguimiento paciente en seguimiento discreta Número de días historia clínica
Tiempo transcurrido desde
la realización de punción
Tiempo sin lumbar diagnóstica hasta la
punción lumbar primera punción lumbar Cuantitativa Registro en
terapéutica terapéutica discreta Número de días historia clínica
Tiempo transcurrido desde
Tiempo con la realización de la primera
punción lumbar punción lumbar terapéutica Cuantitativa Registro en
terapeutica hasta el fin de seguimiento discreta Número de días historia clínica
Presión
intracraneana inicial
elevada
Síntomas o Signos
compatibles con
presión
Motivo de intracraneana
realización de Motivo descrito de elevada.
punción lumbar realización de primera Cualitativa Otro motivo Registro en
terapeutica punción lumbar terapeutica nominal No descrito historia clínica
Se difiere su
Motivo de no Motivo descrito por la cual realización
realización de no se realizó punción Asintomático con
punción lumbar lumbar terapeutica durante Cualitativa presión Registro en
terapeutica el periodo de seguimiento nominal intracraneana inicial historia clínicano elevada.
Asintomático con
presión
intracraneana
elevada.
Contraindicada por
clínica
Contraindicada por
hallazgos de
imágenes o
laboratorio
Paciente no permite
su realización.
Otro motivo.
No descrito.
Suspensión de
anfotericina B
Mortalidad
Realización de
punción lumbar para
Motivo de fin Motivo por el cual finaliza el Cualitativa diagnóstico de Registro en
de seguimiento fin de seguimiento nominal esterilidad de LCR. historia clínica
Por complicación
secundaria a su uso
Motivo de Motivo por el cual se Por no disponibilidad
suspensión de suspende el tratamiento Cualitativa Fin de fase de Registro en
anfotericina B con anfotericina B nominal inducción historia clínica
Fin de seguimiento del Cualitativa Registro en
Mortalidad Mortalidad paciente debido a muerte dicotómica Si/No historia clínica
Tiempo en la que ocurre la
muerte del paciente
posterior al día de
realización de punción
lumbar Cuantitativa Registro en
Letalidad diagnóstica/terapéutica discreta Número de día historia clínica
3 investigadores diferentes
Causa analizarán la historia clínica
de los casos de mortalidad
atribuible de
y por mayoria se definira si
mortalidad
hay una causa atribuible de
diferente a mortalidad diferente a la Cualitativa Registro en
criptococosis criptococosis. dicotómica Si/No historia clínica
En caso de haber una
causa atribuible de Respiratoria
mortalidad diferente a Cardiovascular
Criptococosis se asignará Tumoral
por consenso de 3 Traumática
Categoría de
investigadores diferentes a Infecciosa
causa
una categoría Reaccion adversa a
atribuible de preestablecida la causa Cualitativa medicamentos Registro en
mortalidad atribuible de mortalidad. nominal Otra historia clínicaB. ANEXO
Tabla de investigadores con acceso
a la información por instituciones.
Investigador Institución
Cesar Augusto Forero Botero Fundación Clínica Shaio
Patricia María Mercedes Quintero Cusgüen Hospital Universitario de la Samaritana ESE
Fundación Clínica Shaio,
Steven Hurtado García Hospital Universitario de la Samaritana ESE