Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos cardiovasculares en pacientes en terapia de reemplazo renal
Autor: Gómez Eslava, Andrés Fernando
Asesor: Caminos Pinzón, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2016-05-22
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo: Evaluar el efecto de la terapia con estatinas sobre el riesgo de  eventos cardiovasculares fatales y no fatales en adultos en terapia de reemplazo renal.  Metodología: Se realizó la revisión sistemática de la literatura hasta diciembre de 2015 y selección de ensayos clínicos aleatorizados que compararan estatinas contra  placebo en enfermos renales crónicos adultos en terapia de reemplazo renal para la prevención de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Desenlacé primario: eventos cardiovasculares totales. Desenlaces secundarios mortalidad total, mortalidad no cardiovascular, cardiovascular y por enfermedad cerebrovascular hemorrágica, eventos cardiovasculares no fatales, IAM no fatales, enfermedad cerebrovascular no fatal , isquémica no fatal y hemorrágica no fatal. Resultados: Se seleccionaron 4 estudios que incluían 7161 pacientes, 93% estaban en hemodiálisis y 96,5% no recibían estatinas previas a los estudios. Se realizó  metanalisis para el estimar en efecto combinado sobre eventos cardiovasculares fatales y no fatales. No hay diferencias estadísticamente significativas de eventos cardiovasculares fatales y no fatales entre los pacientes que reciben placebo o estatinas, con homogeneidad en los resultados y alta a moderada calidad de evidencia para la mayoría de desenlaces. Conclusiones: No se recomienda en inicio de terapia con estatinas en pacientes enfermos renales crónicos para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. No se emiten recomendaciones en pacientes en diálisis peritoneal o que reciben estatinas previamente por el bajo número de participantes incluidos en los estudios analizados.

Efectividad de las estatinas en la
reducción de mortalidad
cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en
terapia de reemplazo renal.
Andrés Fernando Gómez Eslava
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016.Efectividad de las estatinas en la
reducción de mortalidad
cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en
terapia de reemplazo renal.
Andrés Fernando Gómez Eslava
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Director:
Dr. Jorge de Jesús Cantillo Turbay.
Línea de Investigación:
Enfermedad renal crónica.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016Resumen y Abstract V
Resumen
Objetivo: Evaluar el efecto de la terapia con estatinas sobre el riesgo de eventos
cardiovasculares fatales y no fatales en adultos en terapia de reemplazo renal.
Metodología: Se realizó la revisión sistemática de la literatura hasta diciembre de 2015 y
selección de ensayos clínicos aleatorizados que compararan estatinas contra placebo
en enfermos renales crónicos adultos en terapia de reemplazo renal para la prevención
de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Desenlacé primario: eventos
cardiovasculares totales. Desenlaces secundarios mortalidad total, mortalidad no
cardiovascular, cardiovascular y por enfermedad cerebrovascular hemorrágica, eventos
cardiovasculares no fatales, IAM no fatales, enfermedad cerebrovascular no fatal ,
isquémica no fatal y hemorrágica no fatal. Resultados: Se seleccionaron 4 estudios que
incluían 7161 pacientes, 93% estaban en hemodiálisis y 96,5% no recibían estatinas
previas a los estudios. Se realizó metanalisis para el estimar en efecto combinado sobre
eventos cardiovasculares fatales y no fatales. No hay diferencias estadísticamente
significativas de eventos cardiovasculares fatales y no fatales entre los pacientes que
reciben placebo o estatinas, con homogeneidad en los resultados y alta a moderada
calidad de evidencia para la mayoría de desenlaces. Conclusiones: No se recomienda
en inicio de terapia con estatinas en pacientes enfermos renales crónicos para reducir el
riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. No se emiten recomendaciones
en pacientes en diálisis peritoneal o que reciben estatinas previamente por el bajo
número de participantes incluidos en los estudios analizados.
Palabras clave: (Diálisis, estatinas, eventos cardiovasculares, revisión sitematica,
metanalisis).Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos cardiovasculares en pacientes
en pacientes en terapia de reemplazo renal.
Abstract
Objective: To evaluate the effect of the therapy with estatinas on the risk of
cardiovascular fatal and not fatal events in adults in therapy of renal replacement.
Methodology: the systematic review of the literature was realized until December, 2015
and selection of clinical randomized tests that they were comparing estatinas against
placebo in renal chronic adult patients in therapy of renal replacement for the prevention
of cardiovascular fatal and not fatal events. Primarily outcome: cardiovascular total
events. Secondary outcomes: total mortality, non-cardiovascular, cardiovascular and
hemorrhagic cerebrovascular disease mortality, non-fatal cardiovascular events, nonfatal
MI, nonfatal stroke, nonfatal ischemic and non-fatal hemorrhagic. Results: 4 studies
involving 7161 patients were selected, 93% were on hemodialysis and 96.5% were not
receiving statins prior to studies. Meta-analysis for estimating combined effect on fatal
and nonfatal cardiovascular events was performed. No statistically significant differences
of fatal and nonfatal cardiovascular events between patients receiving placebo or statin,
with homogeneous results and high to moderate quality of evidence for most outcomes.
Conclusions: It is not recommended at initiation of statin therapy in chronic renal
patients to reduce the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events. No
recommendations are issued in patients on peritoneal dialysis or receiving statins
previously by the low number of participants included in the studies analyzed.
Keywords: (Dialysis, statins, cardiovascular events, sitematica review, meta-analyzes).Lista de tablas VII
Contenido
Pág.
Resumen .......................................................................................................................... V
Lista de figuras ............................................................................................................... IX
Lista de tablas ................................................................................................................ XI
Introducción .................................................................................................................. 13
1. Planteamiento del problema y justificación ......................................................... 15
2. Objetivos ................................................................................................................. 17
2.1 Objetivo primario ............................................................................................ 17
2.2 Objetivo secundario ....................................................................................... 17
3. Metodología ............................................................................................................ 19
3.1 Pregunta de investigación .............................................................................. 19
3.2 Criterios de inclusión de estudios. ................................................................. 19
3.2.1 Tipo de estudios .................................................................................. 19
3.2.2 Tipos de intervenciones ...................................................................... 20
3.2.3 Tipos de resultados medidos. .............................................................. 20
3.2.4 Criterios de exclusión de estudios. ...................................................... 20
3.3 Definición de los desenlaces a evaluar. ......................................................... 20
3.3.1 Desenlace primario: ............................................................................ 20
3.3.2 Desenlaces secundarios: .................................................................... 20
3.4 Métodos de búsqueda para identificación de los estudios. ............................ 22
3.4.1 Recolección de datos y selección de los estudios ............................... 22
3.4.2 Extracción y manejo de datos. ............................................................ 22
3.5 Evaluación de riesgo de sesgo de los estudios incluidos. .............................. 23
3.6 Medidas de efecto del tratamiento ................................................................. 23
3.7 Manejo de datos ausentes ............................................................................. 23
3.8 Evaluación de la heterogeneidad ................................................................... 24
3.9 Evaluación del sesgo de publicación. ............................................................ 24
3.10 Meta-análisis ................................................................................................. 24
3.11 Análisis de subgrupos y de heterogeneidad ................................................... 24
3.12 Evaluación de la calidad de la evidencia y resumen de resultados ................ 25
4. Resultados .............................................................................................................. 27
4.1 Resultados de la búsqueda ........................................................................... 27
4.2 Estudios incluidos .......................................................................................... 27
4.2.1 Diseño de los estudios incluidos ......................................................... 28VIII Título de la tesis o trabajo de investigación
4.2.2 Participantes de los estudios incluidos .................................................28
4.2.3 Intervenciones en los estudios incluidos ..............................................28
4.2.4 Evaluación de riesgo de sesgos de los estudios incluidos ...................29
4.3 Efecto de las intervenciones ...........................................................................30
4.3.1 Efecto de las intervenciones sobre el desenlacé primario ....................30
4.3.2 Efecto de las intervenciones sobre los desenlaces secundarios ..........33
4.3.3 Efectos sobre el colesterol de LDL .......................................................36
4.4 Evaluación de la calidad de la evidencia ........................................................37
4.4.1 Desenlaces con calidad de evidencia alta ............................................37
4.4.2 Desenlaces con calidad de evidencia moderada .................................37
4.4.3 Desenlaces con calidad de evidencia baja ...........................................37
4.4.4 Desenlaces con calidad de evidencia muy baja ...................................38
5. Discusión .................................................................................................................40
5.1 Resumen de los principales resultados ..........................................................40
5.2 Validez externa de los resultados ...................................................................42
5.3 Limitaciones ...................................................................................................42
5.4 Declaraciones de conflictos de interés ..........................................................43
6. Conclusiones ..........................................................................................................44
A. Anexo A: Metodología de búsqueda electrónica. .................................................46
B. Anexo B: Componentes del formato de extracción de datos. .............................48
C. Anexo C: Criterios para evaluación del riesgo de sesgo. ....................................51
D. Anexo D: Tablas de resumen de características de estudios seleccionados. ...54
E. Anexo E: Evaluación de riesgo de sesgo ..............................................................60
F. Anexo F: Tabla de resumen de evaluación de la evidencia .................................64
7. Bibliografía ..............................................................................................................67Lista de tablas IX
Lista de figuras
Pág.
Figura 4-1: Resultados de la búsqueda. ........................................................................ 27
Figura 4-2: Riesgo se sesgo .......................................................................................... 29
Figura 4-3: Evaluación de riesgo de sesgo .................................................................... 30
Figura 4-4: Diagrama de bosque para eventos cardiovasculares totales. ...................... 31
Figura 4-5: Análisis de subgrupos para eventos cardiovasculares totales en pacientes
diabéticos. ...................................................................................................................... 32
Figura 4-6: Gráfico de bosque para el análisis de sensibilidad por calidad metodológica.
....................................................................................................................................... 32
Figura 4-7: Mortalidad total ............................................................................................ 34
Figura 4-8: Mortalidad no cardiovascular ....................................................................... 34
Figura 4-9: Mortalidad cardiovascular ............................................................................ 34
Figura 4-10: Mortalidad por IAM. ................................................................................... 35
Figura 4-11: Mortalidad por enfermedad cerebrovascular total ...................................... 35
Figura 4-12: Mortalidad por enfermedad cerebrovascular isquémica ............................. 35
Figura 4-13: Mortalidad por enfermedad cerebrovascular hemorrágica ......................... 35
Figura 4-14: Eventos cardiovasculares no fatales ......................................................... 35
Figura 4-15: IAM no fatal ............................................................................................... 35
Figura 4-16: Enfermedad cerebrovascular no fatal total. ............................................... 36
Figura 4-17: Enfermedad cerebrovascular isquémica no fatal total. ............................... 36
Figura 4-18: Enfermedad cerebrovascular hemorrágica no fatal total. ........................... 36
Figura 4-19: Efectos sobre el colesterol de LDL. .......................................................... 36
Figura 5-1: Diagrama de bosque para mortalidad por enfermedad cerebrovascular
isquémica ....................................................................................................................... 41X Título de la tesis o trabajo de investigaciónLista de tablas XI
Lista de tablas
Pág.
Tabla 4-1: Desenlaces secundarios ............................................................................... 34
Tabla 4-2: Tabla de resumen de evaluación de calidad de la evidencia. ........................ 38Introducción
La enfermedad renal crónica tiene una prevalencia mundial estimada entre el 3% al
21%. Los pacientes en terapia de reemplazo renal ya sea hemodiálisis o terapia de
reemplazo renal representan un 5% del total de enfermos renales crónicos,
convirtiéndose en un problema de salud pública y una enfermedad de alto costo para
cualquier sistema de salud (1,2).
Se ha demostrado en diversos estudios como el estudio del corazón de Framinghan,
NHANES I, NHANES II Y el ARIC, la relación entre aumento en el riesgo de eventos
cardiovasculares fatales y no fatales con el deterioro de la función renal (1). Asi para
los pacientes con tasa de filtración glomerular entre 59,9 ml/min y 30 mL/min tienen el
doble de mortalidad que la población general y para el grupo con tasa de filtración
glomerular entre 29,9 mL/min y 15 mL/min la mortalidad es el triple de la población
general (3). Para el grupo de enfermos renales crónicos que se encuentran en terapia
de reemplazo renal la mortalidad es aún mayor, encontrándose mortalidades 10 a
20 veces las de la población general, siendo la etiologia cardiovascular responsable
del 40-50% de las muertes, convirtiendo así en la principal causa de muerte en este
grupo de pacientes (5).
Dentro de las intervenciones farmacológicas evaluadas para la reducción de la
mortalidad total, mortalidad y eventos cardiovasculares se encuentran las estatinas o
inhibidores de la HMG-CoA reductasa (6,10). Para el grupo de pacientes con
enfermedad renal crónica que no se encuentran en terapia de reemplazo renal, el uso
de estatinas ha mostrado reducción de la mortalidad total del 34%, mortalidad
cardiovascular del 31%, eventos cardiovasculares totales del 45% y ataques
cerebrovasculares del 34% respectivamente (6).14 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
En el grupo de enfermos renales crónicos en terapia de reempalzo renal el uso de
estatinas ha representado un tema de debate, derivado de los resultados divergentes
de los estudios realizados al respeto. Debido a la divergencia en los resultados de
los estudios al respecto, las sociedades científicas han emitido recomendaciones
heterogéneas al respecto, siendo ejemplos representativos las recomendaciones la
AHA/ACC y KIDIGO.
Las guías AHA/ACC se abstienen de dar alguna recomendación sobre el uso de
estatinas en pacientes en terapia de reemplazo renal (11) y las guías KIDIGO están a
favor del uso de las estatinas si el paciente venía recibiéndolas antes de ingresar a la
terapia de reemplazo renal y está en contra de su inicio al ingresar al programa de
terapia de reemplazo renal (12).1. Planteamiento del problema y
justificación
1.1. Planteamiento del problema
La enfermedad renal crónica constituye uno de los problemas de salud pública tanto por
su prevalencia, efectos en la salud del individuo, costos derivados de su atención y la
mortalidad asociada (1). Existe una relación inversamente proporcional entre el
deterioro de la tasa de filtración glomerular y mortalidad de origen cardiovascular (2, 4),
siendo la mortalidad de origen cardiovascular la primera causa de mortalidad en
pacientes en terapia de reemplazo renal (2-4). El riesgo de mortalidad de origen
cardiovascular en pacientes que se encuentran en terapia de reemplazo renal, ya sea
hemodiálisis o diálisis peritoneal, se estima que puede llegar a ser 10 a 20 veces el de la
población general (3, 4).Como parte de las intervenciones farmacológicas utilizadas para
disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal
crónica se han utilizado las estatinas (1).
Para el grupo de pacientes con enfermedad renal crónica en terapia de reemplazo renal
la efectividad de las estatinas en la reducción del riesgo de eventos y mortalidad
cardiovascular los resultados han sido heterogéneos, mostrando resultados que van
desde reducciones del riesgo a efectos neutros sobre el riesgo de eventos
cardiovasculares (8-10).Lo cual ha llevado a las diversas sociedades científicas a emitir
recomendaciones heterogéneas sobre el uso de las estatinas en este grupo de pacientes
(11-13), que van desde recomendar uso, estar en contra de su uso o abstenerse de
emitir una recomendación sobre el uso de estatinas en este grupo de pacientes (11-13).16 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
1.2. Justificación de la realización
El grupo de pacientes con enfermedad renal crónica en terapia de reemplazo renal
presentan mayores eventos y mortalidad cardiovascular comparada con la población
genera 10-20 veces mayor (1-4). Los resultados de los estudios observacionales y
ensayos clínicos han sido heterogéneos respecto a la efectividad de las estatinas en la
reducción de riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes que se encuentran en
terapia de reemplazo renal.
Se hace necesario adelantar una revisión sistemática de la literatura para identificar los
ensayos clínicos aleatorizados y controlados con mayor calidad metodológica disponible
donde se evalué el efecto de la terapia con estatinas en pacientes en terapia de
reemplazo sobre el riesgo de eventos cardiovasculares, combinar los resultados de estos
estudios para emitir medidas de efecto resultantes y poder emitir recomendaciones
basadas en la evidencia con mejor calidad metodológica disponible sobre el uso de estos
fármacos en este grupo de pacientes de alto riesgo cardiovascular.2. Objetivos
2.1 Objetivo primario
Evaluar el efecto de la terapia con estatinas sobre el riesgo de eventos cardiovasculares
fatales y no fatales en adultos en terapia de reemplazo renal.
2.2 Objetivo secundario
Emitir recomendaciones basadas en la evidencia sustentadas en los estudios con mejor
calidad metodológica disponible sobre el uso de las estatinas en los pacientes adultos en
terapia de reemplazo renal.
.18 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.3. Metodología
Se realizó revisión sistemática de la literatura y metanalsis de los datos siguiendo las
recomendaciones metodológicas y de presentación de resultados de la colaboración
Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones (13).
3.1 Pregunta de investigación
Para la elaboración de la pregunta de investigación se utilizó la estrategia PICO,
estructurándose la siguiente pregunta de investigación:
¿Cuál es el efecto del uso de estatinas sobre el riesgo de eventos cardiovasculares
fatales y no fatales en enfermos renales crónicos adultos en terapia de reemplazo renal,
cuando son comparadas contra placebo?
3.2 Criterios de inclusión de estudios.
3.2.1 Tipo de estudios
Ensayos clínicos aleatorizados controlados, donde se evalúen los desenlaces primarios
y secundarios de la terapia con estatinas comparada con placebo en enfermos renales
crónicos mayores de 18 años en diálisis peritoneal hemodiálisis en tiempos de
seguimiento mayores a 12 meses y publicados hasta el 31 de Diciembre de 2015.20 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
3.2.2 Tipos de intervenciones
Se incluyeron estudios que comparen estatinas (Atorvastatina o Rosuvastatina o
Simvastatina o Pravastatina, Lovastatina o Fluvastatina o Pitavastatina) contra placebo.
3.2.3 Tipos de resultados medidos.
Se incluyeron estudios que evalúen por lo menos alguno de los siguientes desenlaces
clínicos y de manera opcional un desenlace bioquímico: Eventos cardiovasculares
totales, mortalidad total, mortalidad cardiovascular, mortalidad no cardiovascular, infarto
de miocardio fatal y no fatal, enfermedad cerebrovascular fatal y no fatal total,
enfermedad cerebrovascular isquémica fatal y no fatal, enfermedad cerebrovascular
hemorrágico fatal y no fatal, cambios en la concentración de colesterol LDL, cambios en
la concentración de proteína c reactiva.
3.2.4 Criterios de exclusión de estudios.
Estudios que incluyan mujeres en gestación, estudios que incluyan mujeres en periodo
de lactancia, ensayos clínicos que solo evalúen desenlaces bioquímicos como cambios
en el perfil lipídico o en marcadores inflamatorios y que no evalúen desenlaces clínicos
consignados en los desenlaces primarios o secundarios.
3.3 Definición de los desenlaces a evaluar.
3.3.1 Desenlace primario:
 Eventos cardiovasculares totales: Corresponde a la sumatoria de los eventos
cardiovasculares totales fatales y no fatales en los enfermos renales crónicos en
terapia de reemplazo renal.
3.3.2 Desenlaces secundarios:
 Mortalidad total: Enfermos renales crónicos en terapia de reemplazo renal fallecidos
durante el tiempo de seguimientos sin importar la etiología.Metodología 21
 Mortalidad cardiovascular total: Corresponde a la sumatoria muertes secundarias a
infarto de miocardio, muerte súbita, accidente cerebrovascular, falla cardiaca,
disección de aorta u otra causa cardiovascular (según especifique la publicación) y
que el fallecimiento sea atribuido a esta causa según el comité de asignación de
eventos de los estudios clínicos seleccionados (7-10).
 Mortalidad no cardiovascular: Corresponde a las muertes atribuidas a etiologías
diferentes a la cardiovascular, según los criterios especificados según el comité de
asignación de eventos los estudios clínicos seleccionados (7-10).
 Infarto de miocardio fatal: Fallecidos que cumplen criterios de infarto agudo de
miocardio según los criterios especificados por los autores de la publicación y que el
fallecimiento sea atribuido a esta causa según el comité de asignación de eventos de
los estudios clínicos (7-10).
 Eventos cardiovasculares no fatales totales: Sumatoria delos infartos de miocardio
no fatales y de la enfermedad cerebrovascular no fatal total.
 Infarto de miocardio no fatal: Enfermos renales crónicos en terapia de reemplazo
renal que cumplen criterios de infarto agudo y que no mueren durante el tiempo de
seguimiento respectivo, según los criterios especificados según el comité de
asignación de eventos de los estudios clínicos seleccionados (7-10).
 Enfermedad cerebrovascular fatal total: Corresponde a la sumatoria de enfermos
renales crónicos en terapia de reemplazo renal que cumplen criterios de ataque
cerebrovascular isquémico, ataque isquémico transitorio o ataque cerebrovascular
hemorrágico, según los criterios especificados según el comité de asignación de
eventos de los estudios clínicos seleccionados (7-10).
 Enfermedad cerebrovascular no fatal total: Corresponde a la sumatoria de enfermos
renales crónicos en terapia de reemplazo renal que cumplen criterios de ataque
cerebrovascular isquémico, ataque isquémico transitorio o ataque cerebrovascular
hemorrágico, según los criterios especificados según el comité de asignación de
eventos los estudios clínicos seleccionado (7-10).22 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
 Enfermedad cerebrovascular hemorrágico fatal y no fatal: Corresponde a los
enfermos renales crónicos en terapia de reemplazo renal que cumplen criterios de
ataque cerebrovascular hemorrágico fatal y no fatal, según los criterios especificados
según el comité de asignación de eventos de los estudios clínicos seleccionado (7-
10).
 Cambio en la concentración de colesterol LDL: media del cambio en los valores de
colesterol LDL en mg/dL durante el tiempo de seguimiento.
3.4 Métodos de búsqueda para identificación de los
estudios.
Se realizó la búsqueda en bases de datos electrónicas Medline (vía Pubmed), OVID,
EMBASE y LILACS, utilizando terminología controlada (MeSH, DeCS o EMTREE
dependiendo la base de datos) y términos libres, así como acrónimos y truncadores para
tener en cuenta las variaciones en la escritura, publicados hasta el 31 de Diciembre de
2015. En el anexo A se describe las estrategias y términos de búsqueda utilizados.
3.4.1 Recolección de datos y selección de los estudios
Los resultados de la búsqueda en las bases de datos se entregaran en forma de reporte
en formato electrónico en archivo Excel que contiene el nombre de los autores, el nombre
del artículo, la revista y el resumen del artículo, con los resultados de la búsqueda
primaria organizados en el formato antes mencionado, se revisaron los títulos y
resúmenes de los mismos por el investigador, se aplicaron los criterios de inclusión y
exclusión para la selección de los estudios.
3.4.2 Extracción y manejo de datos.
Una vez seleccionados los estudios a incluir en la revisión, se extrajo la información y se
registró en un formato electrónico de Microsoft Excel. El formato de extracción se
compone de tres hojas de datos, como se detalla en el anexo B.Metodología 23
3.5 Evaluación de riesgo de sesgo de los estudios
incluidos.
Se realizó evaluación del riesgo de sesgos para cada uno de los estudios seleccionados
utilizando la herramienta recomendada por la colaboración Cochrane (13).La cual se
basa en la evaluación de seis dominios a saber: Secuencia de aleatorización,
ocultamiento de la asignación, cegamiento de los participantes y del personal,
cegamiento de los evaluadores de los resultados, datos de resultados incompletos y
notificación selectiva de resultados. Cada dominio tendrá la posibilidad de ser puntuada
como alto, bajo o riesgo de sesgo poco claro, según los criterios consignados en el
anexo C.
3.6 Medidas de efecto del tratamiento
Para los desenlaces dicotómicos se calculó un riesgo relativo (RR) para comparar la
ocurrencia de los desenlaces entre las estatinas y placebo, se estimaran los intervalos de
confianza del 95% y se tendrá en cuenta un valor de p estadísticamente significativo si
este es menor a 0.05. Para los desenlaces continuos se utilizara la diferencia de medias
con la estimación del intervalo de confianza del 95% si las medidas están reportadas en
la misma escala o la diferencia de medias estandarizada con estimación del intervalo de
confianza del 95% sin las medidas son reportadas en escalas diferentes.
Se utilizó para los cálculos y estimaciones anteriores la versión 5,3 de la aplicación
Review Manager de la colaboración Cochrane.
3.7 Manejo de datos ausentes
En caso de encontrar valores perdidos se contactara a los autores de los artículos con el
fin de solicitar la información faltante. Si no fuese posible conseguir la información se
realizara un análisis de sensibilidad para medir el impacto de los datos perdidos en los
resultados.24 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
3.8 Evaluación de la heterogeneidad
Se midió la heterogeneidad estadística utilizando la estadística (I²), considerando
heterogeneidad significativa un valor del I² mayor a 40 %. Se utilizara para su cálculo la
versión 5,3 de la aplicación Review Manager de la colaboración Cochrane (13).
3.9 Evaluación del sesgo de publicación.
Se evaluara la posibilidad de existencia del sesgo de publicación mediante un gráfico de
embudo y una prueba de Egger en caso de que se incluyan resultados de más de 10
ensayos clínicos para un desenlace, ya que según las recomendaciones de la
colaboración Cochrane estas pruebas solo tienen rendimiento demostrado para la
detección de heterogeneidad cuando se incluyen más de 10 estudios (13). Se
considerara resultado positivo la prueba de Egger una P > 0,1. En caso de documentarse
asimetría se seguirán las recomendaciones de la colaboración Cochrane para evaluar la
etiología de la asimetría (13).
3.10 Meta-análisis
Se intentara combinar los resultados de los estudios para aumentar la potencia de los
hallazgos, para esto se planea realizar un meta-análisis de efectos fijos o efectos
aleatorios dependiendo del nivel de heterogeneidad encontrado para cada una de las
variables clínicas definidas, según el valor del estadístico I².
Se utilizara un meta-análisis de efectos aleatorios cuando el valor I² es ≥ 40 % y de
efectos fijos cuando el valor de I² es < 40%.
La medida de resumen del meta-análisis de efectos aleatorios será tratada como el rango
promedio de todos los efectos de tratamiento posible.
3.11 Análisis de subgrupos y de heterogeneidad
Se realizara análisis de subgrupos para evaluar los efectos sobre la variable compuesta
primaria según historia de diabetes mellitus, eventos cardiovasculares previos al ingreso
al estudio y fumadores.Metodología 25
En caso de documentar heterogeneidad significativa, se realizara análisis de sensibilidad
según calidad de los estudios o análisis por subgrupos.
3.12 Evaluación de la calidad de la evidencia y resumen
de resultados
Se evaluara la calidad de la evidencia de los estudios seleccionados y analizados para
cada uno de los desenlaces, tanto primarios como secundarios mediante la metodología
GRADE (14). Dicha metodología tiene en cuenta 4 dominios para la evaluación de la
calidad de la evidencia: riesgo de sesgo, la inconsistencia de los resultados, la ausencia
de evidencia directa y la imprecisión. Se puntuara la calidad de la evidencia para cada
uno de los desenlaces evaluados en alta, moderada, baja y muy baja. Para realizar esta
evaluación se utilizara el software GRADEproGDT(14). Los resultados se mostraran en
forma de tablas de resumen de evidencia.4. Resultados
4.1 Resultados de la búsqueda
La búsqueda identifico 63 referencias en MEDLINE, 17 referencias en OVID , 78
referencias en EMBASE y 2 referencias en LILAC para un total de 160 reportes, luego de
la revisión de criterios de inclusión y exclusión se excluyeron 156 reportes y se
seleccionaron 4 estudios. Los 4 estudios seleccionados incluyen 7161 pacientes, 3594
asignados a terapia con estatinas y 3567 a placebo. El proceso y los resultados se
resumen en la figura 4-1.
Figura 4-1: Resultados de la búsqueda.
Estudios incluidos
4.2
Se identificaron 4 estudios que cumplían los criterios de inclusión: NADAIT 2005 (Low-
dose atorvastatin in severe chronic kidney disease patients: A randomized, controlled28 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
endpoint study)(10), SHARP 2011 (The effects of lowering LDL cholesterol with
simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease)(9), 4D 2006
(Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Undergoing Hemodialysis) (7) Y
AURORA 2009 (Rosuvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing
Hemodialysis) (8). En el anexo D se resumen las características principales de los
estudios incluidos.
4.2.1 Diseño de los estudios incluidos
Los 4 estudios son ensayos clínicos aleatorizados donde se compara estatinas contra
placebo, los estudios SHARP, 4D y AURORA (7-9) tienen diseños triple ciego y el
estudio restante tiene diseño simple ciego.
4.2.2 Participantes de los estudios incluidos
Los 4 ensayos clínicos (7-10), reunían 7161 pacientes en diálisis, 3589 asignados a
estatinas y 3559 asignados a placebo. 6652 pacientes recibían hemodiálisis como
modalidad de terapia de reemplazo renal que representan el 93% de la población incluida
y 509 recibían diálisis peritoneal, que representan tan solo el 7% de la población
incluida. De los incluidos 1794 (25,2%) pacientes tenían historia de eventos
cardiovasculares previos, 896 estaban asignados a terapia con estatinas y 898 a
placebo. De los pacientes con eventos cardiovasculares previos, 531 pacientes habían
tenido IAM previo al ingreso al estudio, 274 asignados a estatinas y 257 a placebo. Se
incluyeron 2701 (37,92%) pacientes diabéticos, 1370 asignados a estatinas y 1331 a
placebo. De los 7161 pacientes incluidos en los estudios seleccionados solo 274(3,5%)
pacientes habían recibido previamente estatinas y 6913 (96,5%) pacientes no había
recibido estatinas previo al inicio al estudio. En el anexo D se resumen las características
de las poblaciones incluidas.
4.2.3 Intervenciones en los estudios incluidos
En los cuatro estudios seleccionados se comparaba placebo con estatinas, para los
estudios 4D y NEDAIT(7,10) se utilizó Atorvastatina a dosis de 20 mg cada día y 10 mg
cada día respectivamente, en el estudio AURORA (8), se utilizó Rosuvastatina 10 mgResultados 29
cada día y en estudio SHARP (9) se utilizó simvastatina 20 mg cada día + ezetimiba 10
mg cada día.
La duración media de seguimiento en cada una de las intervenciones para los estudios
4D, AURORA, SHARP y NEDAIT (7-10) fueron respectivamente 3,9 años, 3,2 años, 4,9
años y 2,8 años.
4.2.4 Evaluación de riesgo de sesgos de los estudios incluidos
La evaluación de riesgo de sesgos se resume en la figura 4-2 y la figura 4-3. La
justificación para la asignación a una determinada categoría de riesgo de sesgo en los
seis tipos de sesgo en cada estudio se especifican en el anexo E.
Figura 4-2: Riesgo se sesgo
El riesgo de sesgo fue bajo para la mayoría de estudios incluidos. La generación de la
secuencia de aleatorización fue reportada de manera clara en 2(50%) estudios y no fue
clara en 2(50%) de los estudios. El ocultamiento de la asignación se realizó de manera
adecuada en 3 (75%) de los estudios y no se realizó 1 (25%) estudio. El cegamiento de
los participantes y el personal se realizó en el 75% de los casos. El cegamiento de los
evaluadores se realizó de manera adecuada en 3 (75%) estudios y no se realizó en
1(25%) estudio. Los datos de los desenlaces se reportaron completos en los 4 (100%)
estudios. Existió reporte de todos los resultados a evaluar en 3(75%) estudios y no claro
en 1(24%) estudio. Como se muestra en la figura 2-3, para los estudios 4D y SHARP
(7,9), evaluaron con bajo riesgo de sesgo en los 6 tipos de sesgo evaluados. El estudio
AURORA (8) se evaluó con riesgo de sesgo de selección no claro y bajo riesgo en los 430 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
tipos de sesgo restantes (sesgo de realización, detección, realización y reporte). El
estudio NEDAIT(10) es el estudio con mayor riesgo de sesgo de los 4 estudios
evaluados, con alto riesgo de sesgo de realización y evaluación, resigo se sesgo no claro
de selección y reporte. Teniendo en cuenta estos hallazgos se puede definir la
estimación del efecto de la intervención para el desenlacé primarios y secundarios la
información proviene en su mayoría de estudios donde predomina el bajo riesgo de
sesgo sobre las otras dos categorías.
Figura 4-3: Evaluación de riesgo de sesgo
4.3 Efecto de las intervenciones
4.3.1 Efecto de las intervenciones sobre el desenlacé primario
Al combinar los resultados de los 4 ensayos (7-10) utilizando modelo de efectos fijos se
encontró que no había diferencias estadísticamente significativas en la incidencia deResultados 31
eventos cardiovasculares totales en los grupos asignados a estatina o placebo, con un
RR de 0,96 IC 95% (0,90-1,03) y homogeneidad en los resultados con un I² = 0%., estos
hallazgos se resumen en la figura 4-4.
Figura 4-4: Diagrama de bosque para eventos cardiovasculares totales.
Similares hallazgos a los anteriores respecto a la incidencia de eventos cardiovasculares
totales entre los dos grupos en el análisis de subgrupos:
 En pacientes diabéticos un RR de 0,97 con IC 95%(0,87-1,08), sin heterogeneidad
significativa en los resultados con I² = 38%, como se detalla en la figura 4-5.
 En pacientes fumadores no se realizó metanalisis debido a que este análisis solo se
realizó en un estudio de los 4 seleccionados. En este estudio se reporta que para
este subgrupo de pacientes tampoco hay diferencias estadísticamente significativas
(RR de 0,91 con IC 95%(0,87-1,09)).
 En pacientes con historia de eventos cardiovasculares previos, no se realizó
metanalisis debido a que este análisis solo se realizó en un estudio de los 4
seleccionados. En este estudio se reporta que para este subgrupo de pacientes
tampoco hay diferencias estadísticamente significativas (RR de 0,92 con IC
95%(0,71-1,16) )32 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
Figura 4-5: Análisis de subgrupos para eventos cardiovasculares totales en pacientes
diabéticos.
Al realizar análisis de sensibilidad excluyendo del análisis los resultados del estudio con
menor calidad metodológica, el estudio NEDAIT(10), tampoco hubo diferencia
estadísticamente significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares totales, con
un RR de 0,97 con IC 95% (0,86-1,09), p=0.31 y homogeneidad en los resultados con I²
= 0% como se detalla en la figura 4-6.
Figura 4-6: Gráfico de bosque para el análisis de sensibilidad por calidad metodológica.Resultados 33
4.3.2 Efecto de las intervenciones sobre los desenlaces
secundarios
El efecto de las intervenciones sobre los desenlaces secundarios solo se analizaron
específicamente en dos de los cuatro estudios seleccionados, los estudios 4D y
AURORA (7-8), los dos estudios incluyeron 4028 pacientes, 2008 pacientes asignados a
estatinas y 2020 asignados a placebo y los resultados se muestran en la tabla 4-1 y en
las figuras 4-7 a la 4-18.Los análisis, los cuales se describen a continuación:
.
 En los desenlaces de mortalidad total, mortalidad no cardiovascular, mortalidad
cardiovascular, mortalidad por enfermedad cerebrovascular hemorrágica, eventos
cardiovasculares no fatales, IAM no fatales, enfermedad cerebrovascular no fatal
total, enfermedad cerebrovascular isquémica no fatal y enfermedad cerebrovascular
hemorrágica no fatal, no hay diferencias estadísticamente significativas en los
grupos asignados a estatinas o placebo con homogeneidad en los resultados (I² =
0%).
 Para la mortalidad por IAM tampoco no hay diferencias estadísticamente
significativas en los grupos asignados a placebo o estatinas sin heterogeneidad en
los resultados (I² = 16%).
 Para los desenlaces de mortalidad por enfermedad cerebrovascular total e
isquémica se identificó heterogeneidad significativa en los resultados (I²> 40%),
siguiendo las recomendaciones de la colaboración Cochrane para el manejo de la
heterogeneidad se había planteado en el protocolo la realización de análisis de
subgrupos, análisis de sensibilidad según calidad metodológica de los estudios o
realizar metanalisis con modelo de efectos aleatorios de no ser posibles los
anteriores. Teniendo en cuenta que solo dos de los estudios seleccionados
analizaban este desenlace, la realización de análisis de sensibilidad no es posible y
ni análisis de subgrupos, por lo cual se realizó metanaslisis por efectos aleatorios
para realizar una aproximación del efecto para este desenlace. El metanalisis de
efectos aleatorios no encontró diferencias estadísticamente significativas para estos
desenlaces, como se muestra en la figura 4-11 y 4-12.34 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
Tabla 4-1: Desenlaces secundarios
Desenlacé RR IC del 95%. I²
0.96 (0.90-1.02) 0%
Mortalidad total
0.94 (0.84-1.05) 0%
Mortalidad no cardiovascular
0.98 (0.88-1.09) 0%
Mortalidad cardiovascular
Mortalidad por enfermedad cerebrovascular
1.03 (0.55-1.91) 0%
hemorrágica
0.95 (0.81-1.11) 0%
Eventos cardiovasculares no fatales
0.87 (0.71-1.07) 0%
IAM no fatales
1.13 (0.83-1.52) 0%
Enfermedad cerebrovascular no fatal total
1.13 (0.82-1.55) 0%
Enfermedad cerebrovascular isquémica no fatal
Enfermedad cerebrovascular hemorrágica no
1.12 (0.45-2.74) 0%
fatal
0.94 (0.79-1.11) 16%
Mortalidad por IAM
1.47 (0.78-2.78) 62%
Mortalidad por enfermedad cerebrovascular total
Mortalidad por enfermedad cerebrovascular
1.77 (0.64-4.90) 77%
isquémica
Figura 4-7: Mortalidad total
Figura 4-8: Mortalidad no cardiovascular
Figura 4-9: Mortalidad cardiovascularResultados 35
Figura 4-10: Mortalidad por IAM.
Figura 4-11: Mortalidad por enfermedad cerebrovascular total
Figura 4-12: Mortalidad por enfermedad cerebrovascular isquémica
Figura 4-13: Mortalidad por enfermedad cerebrovascular hemorrágica
Figura 4-14: Eventos cardiovasculares no fatales
Figura 4-15: IAM no fatal36 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
Figura 4-16: Enfermedad cerebrovascular no fatal total.
Figura 4-17: Enfermedad cerebrovascular isquémica no fatal total.
Figura 4-18: Enfermedad cerebrovascular hemorrágica no fatal total.
Figura 4-19: Efectos sobre el colesterol de LDL.
4.3.3 Efectos sobre el colesterol de LDL
Se incluyeron 3 estudios que reportan en la misma escala el cambio del colesterol LDL,
como se resume en la figura 4-19. En estos estudios se reporta el cambio en el colesterol
LDL como la diferencia de medias y la desviación estandar a través del periodo de
seguimiento, al realizar el metanalsis de los resultados se evidencio la reducción
estadísticamente significativa de la concentración de colesterol LDL con una diferencia deResultados 37
medias (DM) de -41.2 (-42.97 a -39,8) y p< 0.001, con una heterogeneidad moderada en
los resultados con un I²=42%.
4.4 Evaluación de la calidad de la evidencia
Luego de aplicar la metodología GRADE (14) a atreves de la herramienta GRADEPRO
para cada uno de los desenlaces a primarios y secundarios se obtuvo la evaluación de
calidad de la evidencia para cada desenlace como se detalla en la tabla 4-2 y en el anexo
F se llegó a los siguientes resultados:
4.4.1 Desenlaces con calidad de evidencia alta
Para los desenlaces de eventos cardiovasculares totales, mortalidad total, mortalidad no
cardiovascular, mortalidad cardiovascular, mortalidad por IAM y eventos cardiovasculares
totales no fatales, con calidad alta de evidencia no hay diferencias estadísticamente
significativas entre los pacientes asignados a estatinas o placebo para estos desenlaces.
4.4.2 Desenlaces con calidad de evidencia moderada
Para los desenlaces de enfermedad cerebrovascular fatal isquémica e IAM no fatal la
ausencia de diferencia estadísticamente significativa entre los grupos asignados a
placebo o estatinas, está sustentada en evidencia de calidad moderada, la disminución
en la calidad de la evidencia derivo de riesgo de imprecisión en los resultados debido a
que el límite superior del intervalo de confianza pasa el RR de 1.25 según las
recomendaciones de la metodología GRADE (14).
4.4.3 Desenlaces con calidad de evidencia baja
Para los desenlaces de enfermedad cerebrovascular hemorrágica (fatal y no fatal) y
enfermedad cerebrovascular no fatal total la ausencia de diferencia estadísticamente
significativa entre los grupos asignados a placebo o estatinas está sustentada en
evidencia de baja calidad debido al riesgo serio de imprecisión.38 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
4.4.4 Desenlaces con calidad de evidencia muy baja
Para los desenlaces de mortalidad por enfermedad cerebrovascular isquémica y total la
usencia de diferencia estadísticamente significativa está sustentada en evidencia de muy
baja calidad debido al riesgo serio de imprecisión y de inconsistencia.
Tabla 4-2: Tabla de resumen de evaluación de calidad de la evidencia.
Calidad de la
RR
Desenlace evidencia
(IC 95%)
(GRADE)
RR 0.96 ⨁⨁⨁⨁
Eventos cardiovasculares totales
(0.90 a 1.03) ALTA
RR 0.96 ⨁⨁⨁⨁
Mortalidad total
(0.90 a 1.02) ALTA
RR 0.95 ⨁⨁⨁⨁
Eventos cardiovasculares no fatales totales
(0.81 a 1.11) ALTA
RR 0.94 ⨁⨁⨁⨁
Mortalidad no cardiovascular
(0.84 a 1.05) ALTA
RR 0.98 ⨁⨁⨁⨁
Mortalidad cardiovascular
(0.88 a 1.09) ALTA
RR 0.92 ⨁⨁⨁⨁
Mortalidad por IAM
(0.74 a 1.16) ALTA
RR 0.87 ⨁⨁⨁◯
IAM no fatal
(0.71 a 1.07) MODERADO
RR 1.13 ⨁⨁⨁◯
Enfermedad cerebrovascular fatal isquémica
(0.82 a 1.55) MODERADO
Mortalidad por enfermedad cerebrovascular RR 1.03 ⨁⨁◯◯
hemorrágica (0.55 a 1.91) BAJA
Enfermedad cerebrovascular hemorrágica no RR 1.12 ⨁⨁◯◯
fatal (0.45 a 2.74) BAJA
RR 1.13 ⨁⨁◯◯
Enfermedad cerebrovascular no fatal total
(0.83 a 1.52) BAJAResultados 39
Calidad de la
RR
Desenlace evidencia
(IC 95%)
(GRADE)
Mortalidad por enfermedad cerebrovascular RR 1.77 ⨁◯◯◯
isquémica (0.64 a 4.90) MUY BAJA
Mortalidad por enfermedad cerebrovascular RR 1.47 ⨁◯◯◯
total (0.78 a 2.78) MUY BAJA5. Discusión
5.1 Resumen de los principales resultados
Para esta revisión sistemática y metanalisis se seleccionaron 4 ensayos clínicos
aleatorizados comparados con placebo quien incluían 7161 pacientes que analizaban el
desenlacé primario (7-10), de los cuales 2 ensayos analizaban los desenlaces secundarios
en 4028 pacientes (7,8). Posterior al cálculo de la medida combinada del efecto a través
de metanalisis por efectos fijos se evidencio que para el desenlacé principal de eventos
cardiovasculares totales y para la mayoría de los desenlaces secundarios (Mortalidad total,
mortalidad no cardiovascular, mortalidad cardiovascular, mortalidad por enfermedad
cerebrovascular hemorrágica, eventos cardiovasculares no fatales, IAM no fatales y
enfermedad cerebrovascular no fatal isquémica) no hay diferencia estadísticamente
significativa en los pacientes asignados a terapia con estatina o placebo, con
homogeneidad en los resultados y alta a moderada calidad de evidencia.
Para el desenlacé primario no hay diferencias estadísticamente significativas en el
subgrupo de pacientes diabéticos o luego del análisis de sensibilidad excluyendo el
estudio de menor calidad metodológica.
Para los restantes desenlaces secundarios se obtuvieron dos tipos de comportamientos:
En el primer grupo se encuentran los desenlaces de enfermedad cerebrovascular
hemorrágica (fatal y no fatal) y enfermedad cerebrovascular no fatal total, tampoco hay
diferencias estadísticamente significativas, con homogeneidad en los resultados, pero la
calidad de la evidencia fue evaluada como de baja calidad debido al riesgo de imprecisión,Discusión 41
ya que los limites superiores de los intervalos de confianza del 95% incluyen un RR
probable de 0,85 o 1,25 y el número de eventos totales para cada desenlacé es menor de
300 eventos pero mayor de 100 eventos.
En el segundo grupo se encuentran los desenlaces de mortalidad por enfermedad
cerebrovascular total e isquémica, se identificó heterogeneidad significativa en los
resultados con I² > 40%, para su análisis desafortunadamente no fue posible la realización
de análisis de subgrupos y de sensibilidad como se describe en la sección de resultados,
se optó por estimar la magnitud del efecto atreves de metanalisis de efectos aleatorios,
dicho metanalisis estima que no hay diferencias estadísticamente significativas para estos
dos desenlaces y la evaluación de la calidad de la evidencia se le otorgo categoría de muy
baja calidad ´debido al riesgo de inconsistencia de los resultados e imprecisión de la
medida de efecto. El riesgo de inconsistencia de los resultados se debió a la
heterogeneidad significativa, la cual probablemente se puede atribuir a los resultados para
el desenlacé de mortalidad por enfermedad cerebrovascular isquémica ya que los
resultados para mortalidad por enfermedad cerebrovascular hemorrágica son homogéneos
como se había descrito previamente. Los dos estudios que analizan específicamente este
desenlacé, uno muestra diferencias no significativas para este desenlacé y el otro
diferencia significativa, con mayor riesgo en el grupo asignado a estatinas, como se
observa en la figura 5-1.
El riesgo de imprecisión derivo del número de eventos totales para cada desenlacé fue
menor a 100 eventos y la inclusión dentro de los intervalos de confianza del 95% de un
RR probable de 0,85 y 1,25.
Figura 5-1: Diagrama de bosque para mortalidad por enfermedad cerebrovascular
isquémica42 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
Respecto al efecto sobre la concentración de colesterol LDL, se demostró reducción
significativa en los pacientes que reciben estatinas comparado con placebo de 41 mg/dl.
Llama la atención como a pesar de existir reducción en la concentración de LDL en los
pacientes asignados a estatinas no hay reducción de los eventos cardiovasculares, la
explicación biológica para estos hallazgos es materia de investigación.
5.2 Validez externa de los resultados
Teniendo en cuenta de los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos el 93% de los
pacientes recibían hemodiálisis y que el 97,5% de los pacientes no recibía estatinas
previas al inicio del estudio estos hallazgos solo puedan ser extrapolables a pacientes en
hemodiálisis y que no reciben estatinas (7-10). Para el grupo de pacientes en diálisis
peritoneal y que no se encuentran en diálisis y reciben estatinas no están representados
de manera significativa por los ensayos clínicos incluidos y que son los únicos realizados
hasta el momento de la revisión, por lo cual deberán realizarse estudios específicos con
pacientes en diálisis peritoneal. Respecto a los pacientes que reciben estatinas previo al
inicio o durante la terapia de reemplazo renal es probable que por consideraciones éticas
sea difícil realizar un ensayo clínico comparado con placebo.
Respecto a los hallazgos para los desenlaces de mortalidad por enfermedad
cerebrovascular isquémica se requieren de ensayos clínicos donde con mayor tamaño
maestral para que se presenten mayor número de eventos y poder corroborar la validez la
tendencia al aumento de enfermedad cerebrovascular en el grupo que recibe estatinas.
5.3 Limitaciones
Limitaciones de la presente revisión sistemática identificadas durante la fase de diseño
recaen en que solo una persona realizo la búsqueda y selección de los estudios, durante
la fase de análisis, la imposibilidad de realizar análisis respectivos para identificar la
etiología de la heterogeneidad de los resultados para los desenlaces de mortalidad por
enfermedad cerebrovascular isquémica, el bajo número de eventos cerebrovasculares
isquémicos que se presentaron en los estudios seleccionados, que disminuye la precisión
y la consistencia de los resultados.Discusión 43
5.4 Declaraciones de conflictos de interés
Se declara ausencia de conflictos de interés.6. Conclusiones
Con base en los resultados analizados, se puede concluir que para los pacientes en
hemodiálisis que no reciben estatinas, con calidad de evidencia alta a moderada, no
se recomienda el inicio de terapia con estatinas con el fin de reducir el riesgo de
eventos cardiovasculares fatales o no fatales.
Para el grupo de pacientes que se encuentran en diálisis peritoneal o que están en
hemodiálisis y que reciben estatinas se requieren de ensayos clínicos que evalúen
específicamente estas poblaciones ya que los desarrollados a la fecha no tienen
representación suficiente de estas dos poblaciones para emitir conclusiones sobre los
efectos de la terapia con estatinas sobre el riesgo de eventos cardiovasculares en
ellos.
Se requieren de ensayos clínicos con mayor número de participantes para poder
identificar un mayor número de eventos cerebrovasculares isquémicos, para mejorar
la calidad de la evidencia y definir si la tendencia a mayor número de eventos
cerebrovasculares isquémicos fatales que se identificó corresponde a la realidad.Discusión 45A. Anexo A: Metodología de
búsqueda electrónica.
BASE DE
DESCRIPTOR METODOLOGÍA RESULTADO SELECCION
DATOS
"hydroxymethylglutaryl-coa
reductase
Inhibitors"[Pharmacological
Action] OR
"hydroxymethylglutaryl-coa
reductase inhibitors"[MeSH
Terms] OR
("hydroxymethylglutaryl-coa"[All
Fields] AND "reductase"[All
Fields] AND "inhibitors"[All
Fields]) OR
"hydroxymethylglutaryl-coa (NEDAIT,
reductase inhibitors"[All Fields] SHARP,
63
MEDLINE MeSH OR "statins"[All Fields]) AND 4D
Referencias
("cardiovascular system"[MeSH y
Terms] OR ("cardiovascular"[All AURORA)
Fields] AND "system"[All Fields])
OR "cardiovascular system"[All
Fields] OR "cardiovascular"[All
Fields]) AND ("renal
dialysis"[MeSH Terms] OR
("renal"[All Fields] AND
"dialysis"[All Fields]) OR "renal
dialysis"[All Fields] OR
"dialysis"[All Fields] OR
"dialysis"[MeSH Terms])) AND
Clinical Trial[ptyp]Discusión 47
BASE DE
DESCRIPTOR METODOLOGÍA RESULTADO SELECCION
DATOS
1.Busqueda avanzada
2. Asignar término al
encabezamiento de materia.
3.Busquedas para:
3.1.Hydroxymethylglutaryl-CoA
Reductase Inhibitors/
3.2.Renal Dialysis/ or Peritoneal
Dialysis, Continuous
Ambulatory/ or Peritoneal
Dialysis/
3.3. Myocardial Infarction/ or
Stroke/ or Acute Coronary
2
Syndrome/ or Cerebral
17 Estudios
OVID MeSH
Infarction/ Referencias (4D y
4.Busqueda por combinación de AURORA)
conjuntos :
Hydroxymethylglutaryl-CoA
Reductase Inhibitors/ANDAND
Renal Dialysis/ or Peritoneal
Dialysis, Continuous
Ambulatory/ or Peritoneal
Dialysis/ AND Myocardial
Infarction/ or Stroke/ or Acute
Coronary Syndrome/ or Cerebral
Infarction/
'hydroxymethylglutaryl
coenzyme a reductase
inhibitor'/exp AND 'dialysis'/exp 78 SHARP y
EMBASE Emtree
AND 'cardiovascular Referencias 4D
disease'/exp AND controlled
study'/de
MH:"Hydroxymethylglutaryl-CoA
Reductase Inhibitors " AND MH:
Dialysis OR MH:“Peritoneal
2
LILACS DeCS Dialysis “ OR MH: “Peritoneal Ningana.
Referencias
Dialysis “ AND MH:
“Cardiovascular Diseases”B. Anexo B: Componentes del
formato de extracción de datos de
los ensayos clínicos seleccionados.
Hoja 1
Datos principales
A. Referencia bibliográfica.
B. País donde se desarrolló el estudio.
C. Fecha de realización del estudio
D. Diseño del estudio.
E. Tiempo de seguimiento.
F. Tipo de estatina utilizada.
G. Dosis de estatina.
H. Comparador de la estaina.
I. Medida de asociación utilizada.
J. Número de participantes incluidos
K. Número de pacientes asignados a estatina
L. Número de pacientes asignados al comparador
M. Número de pacientes fallecidos en pacientes con estatina.
N. Número de pacientes fallecidos en pacientes con el comparador.
O. Número de pacientes fallecidos por muerte cardiovascular en pacientes con estatina.
P. Número de pacientes fallecidos por muerte cardiovascular en pacientes con comparador.
Q. Número de pacientes con IAM fatal en pacientes con estatina.
R. Número de pacientes con IAM fatal en pacientes con comparador.
S. Número de pacientes con ACV fatal en pacientes con estatina.
T. Número de pacientes con ACV fatal en pacientes con comparador.
U. Número de pacientes con IAM no fatal en pacientes con estatina.
V. Número de pacientes con IAM no fatal en pacientes con comparador.
W. Número de pacientes con ACV no fatal en pacientes con estatina.
X. Número de pacientes con ACV no fatal en pacientes con comparador.
Y. Número de pacientes con eventos cardiovasculares total en pacientes con estatina.
Z. Número de pacientes con eventos cardiovasculares total en pacientes con comparador.
AA. Fuente de financiación informada.
BB. Declaración se conflictos de interés informada.
CC. Reducción de colesterol LDL en mg/dL en pacientes con estatina.
DD. Reducción de colesterol LDL en mg/dL en pacientes con comparador.Anexo B 49
Hoja 2
Características basales en el grupo de estatina y comparador
A. Referencia
B. Media de edad
C. Distribución por género
D. Índice de masa corporal
E. Eventos cardiovasculares previos
F. IAM previo
G. Enfermedad arterial periférica previa.
H. Tiempo en diálisis previo al ingreso.
I. Presión arterial sistólica
J. Presión arterial diastólica
K. Fumadores.
L. Diabetes mellitus.
M. Duración de diabetes mellitus
N. Valores de colesterol LDL
O. Valores de PCR
P. Valores de HbA1c
Q. Valores de Hemoglobina
R. Etiología de la enfermedad renal crónica
Hoja 3
Datos de subgrupos
A. Referencia del estudio
B. Pacientes incluidos
C. Pacientes con diabetes mellitus y sin diabetes mellitus en estatina y comparador.
D. Pacientes con diabetes mellitus y eventos cardiovasculares totales en estatina y
comparador.
E. Pacientes sin diabetes mellitus y eventos cardiovasculares totales totales en
estatina y comparador.
F. Pacientes con y sin historia de eventos cardiovasculares previos en estatina y
comparador.
G. Pacientes con historia de eventos cardiovasculares previos y eventos
cardiovasculares nuevos en estatina y comparador.
H. Pacientes sin historia de eventos cardiovasculares previos y eventos
cardiovasculares en estatina y comparador.
I. Pacientes fumadores y no fumadores en estatina y co Pacientes fumadores y no
fumadores en estatina y comparador.
J. Pacientes fumadores con eventos cardiovasculares totales en estatina y
comparador
K. Pacientes no fumadores con eventos cardiovasculares totales en estatina y
comparador.50 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.C. Anexo C: Criterios para
evaluación del riesgo de sesgo (13).
Criterio de evaluación Calificación
Bajo riesgo de sesgo: Tabla de números aleatorios; generador de
números aleatorios por computadora; lanzamiento de una moneda;
mezcla tarjetas o sobres; tirar los dados; sorteo; minimización
(minimización puede implementarse sin un elemento de azar, y esto
se considera que es equivalente a ser al azar)
Generación de la secuencia de Alto riesgo de sesgo: Secuencia generada fecha de nacimiento por
par o impar, la fecha (o días) de admisión; secuencia generada por el
aleatorización.
hospital o número de historia clínica; la asignación por juicio del
médico; por la preferencia del participante; basado en los resultados
de una prueba de laboratorio o una serie de pruebas; por la
disponibilidad de la intervención.
No claro: falta de información sobre la generación de la secuencia
proceso para permitir juicio.
Bajo riesgo de sesgo: el método descrito no permitiría al
investigador / participante conocer el grupo de intervención antes de
que el participante elegible ingresara en el estudio (por ejemplo,
asignación central, incluyendo teléfono, basado en la web, y
controlada por la farmacia, la asignación al azar. La asignación al
azar; numerada secuencialmente en contenedores de drogas de
apariencia idéntica; numeradas secuencialmente, opacos, sobres
Ocultación de la asignación. sellados)
Alto riesgo de sesgo: El uso de un esquema de asignación aleatoria
abierta (por ejemplo, una lista de números aleatorios); se utilizaron
sobres de asignación sin las garantías adecuadas (por ejemplo, si los
fueron sellados o no opacos o no numerados secuencialmente);
alternancia o rotación; fecha de nacimiento; número de historia
clínica; otro procedimiento no aclarado.
No Claro: No hay información sobre el método utilizado.
Bajo riesgo de sesgo: Sin cegamiento o cegamiento incompleto,
pero los autores de la revisión juzgan que el resultado no es
influenciado por la falta de cegamiento; cegamiento de los
participantes y el personal clave del estudio se aseguró, y es poco
probable que el cegamiento se haya roto.
Alto riesgo de sesgo: Sin cegamiento o cegamiento incompleto. Los
El cegamiento de los
resultados pueden verse influidos por la falta de cegamiento; Se
participantes y el personal. planeó el cegamiento de los investigadores y el personal, pero es
probable que el cegamiento se haya incumplido, y los resultados
probablemente sean influenciados por la falta de cegamiento.
No queda claro: la información es insuficiente para evaluar.52 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
Criterio de evaluación Calificación
Bajo riesgo de sesgo: cegamiento de la evaluación de resultados,
pero los autores de la revisión juzgan que la medición de los
resultados no es influenciado por la falta de cegamiento; cegamiento
de la evaluación del resultado asegurada, y es poco probable que el
cegamiento se hubiera roto.
Alto riesgo de sesgo: No Cegamiento de la evaluación de
El cegamiento de la evaluación
resultados y los resultados pueden verse influidos por la falta de
de resultados cegamiento; Cegamiento de la evaluación de resultados, pero es
probable que el cegamiento haya sido roto y que la medición de los
resultados que sea influenciado por la falta de cegamiento.
No queda claro: la información es insuficiente para evaluar.
Bajo riesgo de sesgo: No hay datos de resultados faltantes; Las
razones para no reportar los datos de resultados probablemente no
guarden relación con el resultado real; los datos que faltan resultado
están equilibrados en número entre los grupos de intervención, con
razones similares para los datos desaparecidos a través de grupos;
para los datos de resultado dicotómico, la proporción de resultados
faltantes en comparación con el riesgo de evento observado no es
suficiente para tener un efecto clínicamente relevante sobre la
estimación del efecto de intervención; para los resultado continuos, el
tamaño del efecto plausible (diferencia de medias o diferencia de
medias estandarizada) entre los resultados que faltan no lo suficiente
como para tener un efecto clínicamente relevante en el tamaño del
efecto observado; datos que faltan han sido imputados utilizando
Datos de resultados métodos adecuados.
Alto riesgo de sesgo: Los motivos para no reportar los datos de los
incompletos
resultados pueden estar relacionados con el resultado real, ya sea
con desequilibrio en los números o las razones de datos a través de
los grupos de intervención que faltan; para los datos de resultado
dicotómicos, la proporción de resultados que faltan en comparación
con el riesgo de evento observado lo suficiente como para inducir
sesgo clínicamente relevante en la estimación del efecto de
intervención; para los datos de resultado continuas, tamaño del efecto
plausibles (diferencia de medias o diferencia de medias
estandarizada) entre los resultados faltantes suficientes para inducir
sesgo clínicamente relevante en la magnitud del efecto observado;
'Tratados como "análisis hecho con alejamiento sustancial de la
intervención recibida de la asignada a la asignación al azar;
aplicación potencialmente inadecuado de imputación sencilla.
No queda claro: la información es insuficiente para evaluar.
Bajo riesgo de sesgo: El protocolo del estudio está disponible y
todos los resultados pre-especificado (primaria y secundaria) del
estudio que son de interés para la revisión
han sido reportados en la forma pre-especificado; el protocolo de
estudio no está disponible, pero está claro que los informes
publicados incluyen todos los resultados esperados, incluyendo los
que fueron pre-especificada (texto convincente de esta naturaleza
puede ser poco común).
Alto riesgo de sesgo: No todos los resultados primarios preespecificados del
Reporte selectivo estudio ha sido reportados; una o más medidas de resultados primarios se
reporta el uso de mediciones, métodos de análisis o subconjuntos de los datos
(por ejemplo subescalas) que no fueron pre-especificado;en uno o más
reportes de los resultados primarios no se preespecificaron (a menos que
haya una clara justificación para la presentación de informes, tales como un
efecto adverso inesperado); uno o más resultados de interés en la revisión se
informaron de forma incompleta por lo que no se pueden introducir en un
metanálisis; el informe del estudio no incluye los resultados de un resultado
clave que se esperaría que se han informado para tal estudio.
No queda claro: la información es insuficiente para evaluar.Anexo C 53
Criterio de evaluación Calificación
Bajo riesgo de sesgo: El estudio parece estar libre de otras fuentes
de sesgo.
Alto riesgo de sesgo: Tenía una fuente potencial de sesgo
relacionado con el diseño de estudio específico utilizado;
Otros sesgos detenido antes de tiempo debido a algún proceso dependiente de los
datos (incluyendo una regla de detención formal); tenido desequilibrio
inicial extremo; se ha afirmado haber sido fraudulentas; tenido algún
otro problema.
No queda claro: la información es insuficiente para evaluar.D. Anexo D: Tablas de resumen de
características de estudios
seleccionados.
ESTUDIO 4D 2006
 Aleatorización: Computadora central generaba código de aleatorización.
 Ocultamiento de la asignación: Se indica. Por seguridad una persona en el
laboratorio central tenía acceso a los códigos de aleatorización, con el fin de
reducir la dosis de estatina si el LDL < 50 mg/dL. Los datos recolectados eran
analizados y evaluados según el código se asignación en una universidad
Métodos
independiente a los investigadores, los encargados del análisis no conocían a
que grupo pertenecía cada paciente.
 Mediana de seguimiento el atorvastatina 3,9 años en atorvastatina y 4 años
en placebo.
 Lugar: 178 centros hospitalarios en Alemania.
 Edad: 18-80 años.
 Terapia de reemplazo renal: Hemodiálisis.
 Etiología de nefropatía: Diabética.
 Criterios de Inclusión:
o LDL 80-190 y Triglicéridos > 1000
o En hemodiálisis 24 meses.
o 18-80 años
Participantes o Diabetes mellitus tipo 2
 Criterios de exclusión:
o ALT o AST > 3 VLS
o Colelitiasis sintomática
o Enfermedad sistémica
o Falla cardiaca
o IAM 3 dentro 3 meses
o Trasplante renal fallido
o Presión arterial > 200/110 mm Hg.
 Estatina: Atorvastatina 20 mg cada día vía oral.
Intervenciones
 Placebo.
 Principal:
o Eventos cardiovasculares totales (Muerte cardiaca +muerte por
ECV+ IAM no fatal +ACV no fatal). Se incluía solo un evento por
participante.
Desenlaces  Secundarios:
o Muerte todas las causas.
o Muertes por IAM
o Muertes por ECV
o IAM no fatal
o ECV no fatalAnexo D 55
ESTUDIO 4D 2006
 Diabéticos: Todos los pacientes.
Factores de
 Eventos cardiovasculares previos: 80%.
riesgo
 Fumadores: 30%
asociados
 Estatinas previas al inicio: 19%
Se aleatorizaron 1255 pacientes, 636 asignados a placebo y 619 a atorvastatina. En
grupo asignado a placebo se excluyó un paciente por no recibir placebo, 1 se perdió
durante el seguimiento, 150 descontinuaron el placebo antes de terminar el estudio (
66 personas por deseo del paciente, 32 por razones médicas, 12 por razones
Perdidas administrativas, 39 por otra razón, 1 sin razón clara), así 484 personas completaron el
protocolo. En el grupo de atorvastatina 142 pacientes descontinuaron el medicamento
antes de finalizar el estudio ( 60 por desaseo del pacientes, 23 por razones médicas,
12 por razones administrativas y 47 por otras razones), así 477 personas completaron
el protocolo.56 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
ESTUDIO AURORA 2009
 Ensayo clínico aleatorizado doble ciego comparado con placebo.
 Aleatorización: Se menciona que corresponde a un ensayo clínico
aleatorizado por no se aclara el método.
 Ocultamiento de la asignación: Se menciona en los métodos pero no
se aclara el método.
Métodos
 Lugar: Multicentrico con centros hospitalarios de varios países.(
Europa, Canadá, Australia, Brasil, México y Corea del Sur)
 Mediana de seguimiento de 3,2 años y máximo de 5,6 años.
 Media de exposición al Rosuvastatina 2,2 años y mediana de 2,4
años..
 Edad: 50-80 años.
 Terapia de reemplazo renal: Hemodiálisis o hemofiltración.
 Etiología de nefropatía: múltiples etiologías
 Criterios de Inclusión:
o Tiempo en Hemodiálisis o hemofiltración mínimo de 3 meses
o 50-80 años
 Criterios de exclusión:
o Estatinas en los 6 meses previos
o Se vaya a llevar a trasplanté renal 12 meses siguientes
Participantes
o Enfermedades sistémicas severas hematológica, neoplásica,
gastrointestinal o metabólica (menos diabetes mellitus).
o Esperanza de vida menor a 12 meses.
o Hipotiroidismo no controlado
o ALT o AST > 3 VLS
o Elevación no explicada de CPKT > 3 VLS.
o IAM 3 dentro 3 meses
o Trasplante renal fallido
o Presión arterial > 200/110 mm Hg.
 Estatina: Rosuvastatina 10 mg cada día vía oral y Placebo.
Intervenciones
 Principal
o Eventos cardiovasculares totales (Muerte cardiovascular +
IAM no fatal +ACV no fatal). Se incluía solo un evento por
participante.
 Secundarios:
o Muerte por todas las causas.
o Muerte cardiovascular.
Desenlaces
o Muerte no cardiovascular.
o Muertes por IAM
o Muertes por ECV
o IAM no fatal
o ECV no fatal
o Procedimientos por estenosis o trombosis del acceso
vascular
 Diabéticos: 26%
Factores de
 Eventos cardiovasculares previos: 40%
riesgo
 Fumadores: 15%
asociados
 Estatinas previo al estudio: 0%
Se incluyeron 2773 pacientes, se aleatorizaron 1389 a Rosuvastatina y 1384
a Placebo. Sin pérdidas durante el seguimiento, descontinuaron la terapia
Perdidas
antes de terminar el estudio 440 pacientes por efectos adversos (270 en
Rosuvastatina y 233 en placebo), 370 por ser llevados a trasplantes renal.Anexo D 57
ESTUDIO NEDAIT 2005
 Ensayo clínico aleatorizado comparado con placebo.
 Aleatorización: No se aclara el método utilizado.
 Ocultamiento de la asignación: No se ralizo.
Métodos  Lugar: Multicentrico en Suecia.
 Duración: 5 años.
 Media de duración del seguimiento: 34 ± 21 meses a
atorvastatina y 32.9 ±21.7 meses para placebo
 Edad:>18 años.
 Terapia de reemplazo renal: Hemodiálisis o diálisis peritoneal.
 Etiología de nefropatía: múltiples etiologías
 Criterios de inclusión
o Tasa de filtración glomerular < 30 mL/min
o Hemodiálisis o diálisis peritoneal > 2 meses
o >18 años
 Criterios de exclusión
o ALT o AST > 3 VLS
o Hepatopatía crónica o aguda
Participantes
o Dieta con restricción de proteínas < 40 g/día
o Lista trasplanté
o Trasplanté renal
o Miopatía inflamatoria
o Estatinas previas
o Mujeres pre-menopáusicas que no tienen un método
de anticoncepción
o Mujeres embarazadas o lactando
o Malignidad
o Esperanza vida < 6 meses o malignidad progresiva
 Atorvastatina 10 mg cada día vía oral
Intervenciones
 Placebo
 IAM
 Necesidad de revascularización coronaria percutánea.
Desenlaces
 Necesidad de revascularización coronaria quirúrgica.
 Muerte por cualquier causa
 Diabéticos: No se reporta.
Factores de
 Eventos cardiovasculares previos: No se reporta.
riesgo
 Fumadores: No se reporta.
asociados
 Estatinas previo al estudio: 0%
143 pacientes aleatorizados, 73 a placebo y 70 al grupo de la
intervención.33 pacientes no se encontraban en dialisis, en
hemodiálisis se encontraban 97 pacientes ( 49 en el grupo de
Perdidas placebo y 48 en el grupo de atorvastatina) y 13 estaban en dialisis
peritoneal ( 8 en el grupo de placebo 7 y 5 en el grupo placebo), para
el análisis solo se tuvieron en cuenta los pacientes incluidos que
estaban en dialisis.58 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
ESTUDIO SHARP 2011
 Ensayo clinico aleatorizado doble ciego comparado con
placebo.
 Aleatorización: Se utilizó un ordenador portátil local que se
sincroniza periódicamente con la base de datos central y
Métodos tratamiento de doble simulación para garantizar el cegamiento.
 Ocultamiento de la asignación: .
 Duración: 7 años.
 Lugar: Multicentrico con centros hospitalarios de varios paises.
 Media de seguimiento 4,9 años.
 Edad:50-80 años.
 Terapia de reemplazo renal: Hemodiálisis o dialisis peritoneal.
 Etiología de nefropatía: múltiples etiologías.
 Criterios de inclusión
o Estadios 4 y 5 de enfermedad renal crónica.
o Hemodiálisis o diálisis peritoneal > 2 meses
o >18 años
 Criterios de exclusión
Participantes o ALT o AST > 3 VLS
o Hepatopatía crónica
o Uremia 2 meses previos
o Historia de IAM
o Trasplanté renal
o Miopatía inflamatoria
o Estatinas previas
o Mujeres pre menopáusicas que no planifican
o CK > 3 VLS
 Estatina:Simvastatina 20 mg cada dia + Ezetimiba 10 mg cada
Intervenciones dia via oral..
 Placebo.
 Primario:
o IAM no fatal + muerte coronaria+ Ecv no hemorragico+
cualquier procedimiento de revascularización.
 Secundarios:
Desenlaces
o IAM no fatal
o Muerte coronaria
o ECV no hemorragico
o Cualquier procedimiento de revascularización.
 Diabéticos: 22%
Factores de
 Eventos cardiovasculares previos: 15%
riesgo
 Fumadores: 13%
asociados
 Estatinas previa al estudio:0%
Se aleatorizaron 4193 pacientes a simvastatina + ezetimibe y 4620 a
placebo, 1533 pacientes asignados a simvastatina + ezetimibe y 1490
en placebo estaban en terapia de reemplazo renal respectivamente. En
Perdidas
hemodiálisis se encontraban 1275 pacientes en la intervención y 1252
en placebo. En dialisis peritoneal se encontraban 258 en la intervención
y 238 en placebo.Solo se incluyeron los datos de pacientes en diálisis.Anexo D 59E. Anexo E: Evaluación de riesgo de
sesgo
Estudio 4D 2006
Evaluación
Sesgo Soporte de la evaluación
Del autor
Generación de la Se realizó por una computadora central
secuencia de Bajo generaba código de aleatorización.
aleatorización (sesgo riesgo
de selección)
Con el número generado de aleatorización
Ocultamiento de la generado por el ordenador, personal
Bajo
asignación (sesgo de independiente a la investigación en el
riesgo
selección) laboratorio central empaco el medicamento
asignado según el número de aleatorización.
Cegamiento de los
Diseño doble ciego
participantes y el Bajo
personal (sesgo de riesgo
realización)
Cegamiento de los El comité de asignación de eventos no conocía
evaluadores de los Bajo a que grupo pertenecía el paciente que
desenlaces (Sesgo de riesgo presentaba un presunto evento primario o
detección) secundario a estudio
Datos incompletos de
Bajo Reporte de todos los datos, se realizó análisis
desenlaces ( Sesgo de
riesgo por intención de tratar
deserción)
El protocolo del estudio está disponible y todos
Reporte selectivo de
Bajo los resultados pre-especificado (primarios y
resultados (Sesgo de
riesgo secundarios) del estudio que son de interés
reporte)
para la revisión han sido reportados.Anexo E 61
Estudio AURORA 2009
Evaluación
Sesgo Soporte de la evaluación
Del autor
Generación de la
Se menciona en los métodos como aleatorizado
secuencia de Riesgo no
doble ciego pero no se aclara método de
aleatorización (sesgo claro
aleatorización.
de selección)
Ocultamiento de la Se menciona en los métodos como aleatorizado
Riesgo no
asignación (sesgo de doble ciego pero no se aclara método de
claro
selección) ocultamiento de la asignación.
Cegamiento de los
Diseño doble ciego.
participantes y el Bajo
personal (sesgo de riesgo
realización)
Cegamiento de los El comité de asignación de eventos no conocía
evaluadores de los Bajo a que grupo pertenecen los pacientes. Las
desenlaces (Sesgo de riesgo personas encargadas de analizar los resultados
detección) no conocían la asignación de los pacientes.
Datos incompletos de Se reportan todos los datos de los resultados de
Bajo
desenlaces ( Sesgo de interés. Se incluyen todos los pacientes
riesgo
deserción) incluidos en el análisis.
El protocolo del estudio está disponible y todos
Reporte selectivo de
Bajo los resultados pre-especificado (primarios y
resultados (Sesgo de
riesgo secundarios) del estudio que son de interés
reporte)
para la revisión han sido reportados62 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
Estudio NEDAIT 2005
Evaluación
Sesgo Soporte de la evaluación
Del autor
Generación de la
Se menciona en los métodos como ensayo
secuencia de Riesgo no
clínico aleatorizado simple ciego pero no se
aleatorización (sesgo claro
aclara método de aleatorización.
de selección)
Luego de la aleatorización se en la central se
Ocultamiento de la
Bajo elaboraron sobres cerrados con los códigos A y
asignación (sesgo de
Riesgo C para la intervención y placebo
selección)
respectivamente.
Cegamiento de los
Los investigadores conocían la asignación.
participantes y el
Alto riesgo
personal (sesgo de
realización)
Cegamiento de los Quienes analizaban los datos conocían la
evaluadores de los asignación.
Alto riesgo
desenlaces (Sesgo de
detección)
Datos incompletos de Se reportan todos los datos de los resultados de
Bajo
desenlaces ( Sesgo de interés. Se incluyen todos los pacientes
riesgo
deserción) incluidos en el análisis.
El protocolo del estudio está disponible y todos
Reporte selectivo de
Riesgo no los resultados pre-especificado (primarios y
resultados (Sesgo de
claro secundarios) del estudio que son de interés
reporte)
para la revisión han sido reportados.Anexo E 63
Estudio SHARP 2011
Evaluación
Sesgo Soporte de la evaluación
Del autor
Generación de la Se realizó por una computadora central
secuencia de Bajo generaba código de aleatorización.
aleatorización (sesgo Riesgo
de selección)
Se utilizó un ordenador portátil local que se
Ocultamiento de la
Bajo sincroniza periódicamente con la base de datos
asignación (sesgo de
Riesgo central y tratamiento de doble simulación para
selección)
garantizar el cegamiento.
Cegamiento de los
Diseño factorial 2 por 2 y doble dummy.
participantes y el Bajo
personal (sesgo de Riesgo
realización)
Cegamiento de los El comité de asignación de eventos no conocia
evaluadores de los Bajo a que grupo pertenecen los pacientes.Las
desenlaces (Sesgo de Riesgo personas encargadas de analizar los resultados
detección) no conocían la asignación de los pacientes..
Datos incompletos de Se reportan todos los datos de los resultados de
Bajo
desenlaces ( Sesgo de interes. Se incluyen todos los pacientes
Riesgo
deserción) incluidos en el análisis.
El protocolo del estudio está disponible y todos
Reporte selectivo de
Bajo los resultados pre-especificado (primarios y
resultados (Sesgo de
Riesgo secundarios) del estudio que son de interés
reporte)
para la revisión han sido reportados.F. Anexo F: Tabla de resumen de
evaluación de la evidencia
№ de Efectos absolutos anticipados
Calidad de la Efecto
participantes
Desenlaces evidencia relativo
(Estudios) Riesgo con La diferencia de riesgo
(GRADE) (95% IC)
placebo con Estatinas
7161
EVENTOS
(4 Experimentos ⨁⨁⨁⨁ RR 0.96 12 menos por 1.000
CARDIOVASCULARES 289 por 1.000
controlados ALTA (0.90 a 1.03) (29 menos a 9 más )
TOTALES
aleatorios [ECAs])
4028
(2 Experimentos ⨁⨁⨁⨁ RR 0.96 19 menos por 1.000
MORTALIDAD TOTAL 485 por 1.000
controlados ALTA (0.90 a 1.02) (49 menos a 10 más )
aleatorios [ECAs])
4028
MORTALIDAD NO (2 Experimentos ⨁⨁⨁⨁ RR 0.94 15 menos por 1.000
245 por 1.000
CARDIOVASCULAR controlados ALTA (0.84 a 1.05) (39 menos a 12 más )
aleatorios [ECAs])
4028
MORTALIDAD (2 Experimentos ⨁⨁⨁⨁ RR 0.98 5 menos por 1.000
241 por 1.000
CARDIOVASCULAR controlados ALTA (0.88 a 1.09) (29 menos a 22 más )
aleatorios [ECAs])
4028
MORTALIDAD POR (2 Experimentos ⨁⨁⨁⨁ RR 0.92 10 menos por 1.000
120 por 1.000
IAM controlados ALTA (0.74 a 1.16) (31 menos a 19 más )
aleatorios [ECAs])Anexo F 65
№ de Efectos absolutos anticipados
Calidad de la Efecto
participantes
Desenlaces evidencia relativo
(Estudios) Riesgo con La diferencia de riesgo
(GRADE) (95% IC)
placebo con Estatinas
MORTALIDAD POR 4028
ENFERMEDAD (2 Experimentos ⨁◯◯◯ RR 1.47 11 más por 1.000
24 por 1.000
CEREBROVASCULAR controlados MUY BAJA (0.78 a 2.78) (5 menos a 43 más )
TOTAL aleatorios [ECAs])
MORTALIDAD POR 4028
ENFERMEDAD (2 Experimentos ⨁◯◯◯ RR 1.77 11 más por 1.000
14 por 1.000
CEREBROVASCULAR controlados MUY BAJA (0.64 a 4.90) (5 menos a 56 más )
ISQUÉMICA aleatorios [ECAs])
MORTALIDAD 4028
PORENFERMEDAD (2 Experimentos ⨁⨁◯◯ RR 1.03 0 menos por 1.000
10 por 1.000
CEREBROVASCULAR controlados BAJA (0.55 a 1.91) (4 menos a 9 más )
HEMORRÁGICA aleatorios [ECAs])
EVENTOS 4028
CARDIOVASCULARES (2 Experimentos ⨁⨁⨁⨁ RR 0.95 7 menos por 1.000
130 por 1.000
NO FATALES controlados ALTA (0.81 a 1.11) (25 menos a 14 más )
TOTALES aleatorios [ECAs])
4028
(2 Experimentos ⨁⨁⨁◯ RR 0.87 12 menos por 1.000
IAM NO FATAL 92 por 1.000
controlados MODERADO (0.71 a 1.07) (27 menos a 6 más )
aleatorios [ECAs])
4028
ENFERMEDAD
(2 Experimentos ⨁⨁◯◯ RR 1.13 5 más por 1.000
CEREBROVASCULAR 38 por 1.000
controlados BAJA (0.83 a 1.52) (6 menos a 20 más )
NO FATAL TOTAL
aleatorios [ECAs])
4028
ENFERMEDAD
(2 Experimentos ⨁⨁⨁◯ RR 1.13 4 más por 1.000
CEREBROVASCULAR 34 por 1.000
controlados MODERADO (0.82 a 1.55) (6 menos a 19 más )
FATAL ISQUÉMICA
aleatorios [ECAs])
ENFERMEDAD 4028
CEREBROVASCULAR (2 Experimentos ⨁⨁◯◯ RR 1.12 1 más por 1.000
4 por 1.000
HEMORRÁGICA NO controlados BAJA (0.45 a 2.74) (2 menos a 8 más )
FATAL aleatorios [ECAs])
EVENTOS 1986
CARDIOVASCULARES (2 Experimentos ⨁⨁⨁⨁ RR 0.97 12 menos por 1.000
397 por 1.000
TOTALES EN controlados ALTA (0.87 a 1.08) (52 menos a 32 más )
DIABÉTICOS. aleatorios [ECAs])66 Efectividad de las estatinas en la reducción de mortalidad cardiovascular y eventos
cardiovasculares en pacientes en pacientes en terapia de reemplazo renal.
№ de Efectos absolutos anticipados
Calidad de la Efecto
participantes
Desenlaces evidencia relativo
(Estudios) Riesgo con La diferencia de riesgo
(GRADE) (95% IC)
placebo con Estatinas
EVENTOS 1105
CARDIOVASCULARES (1 ECA
⨁⨁⨁◯ OR 0.91 22 menos por 1.000
TOTALES E HISTORIA (experimento 394 por 1.000
MODERADO (0.71 a 1.16) (78 menos a 36 más )
DE EVENTOS controlado
CARDIOVASCULARES. aleatorizado))
429
EVENTOS
(1 ECA
CARDIOVASCULARES ⨁⨁◯◯ RR 0.92 25 menos por 1.000
(experimento 317 por 1.000
TOTALES EN BAJA (0.69 a 1.23) (98 menos a 73 más )
controlado
FUMADORES.
aleatorizado))7. Bibliografía
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