“Determinación de niveles séricos de 25 Hidroxivitamina D en una cohorte de gestantes con y sin preeclampsia de la ciudad de Bogotá Colombia”
Autor: Agudelo Zapata, Yessica
Asesor: Caminos, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2018-01-01
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El déficit de vitamina D es prevalente en el mundo y está relacionado con desenlaces materno perinatales adversos como la preeclampsia.  El objetivo de este estudio de casos y controles anidado en una cohorte longitudinal de gestantes Colombianas, es el de comparar los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25OHVD) y otros biomarcadores en un grupo de gestantes sanas durante los tres trimestres del embarazo, 3 y 6 meses postparto (n=61) contra un grupo de gestantes que desarrollaron preeclamsia (n=20). Además, se incluyó un grupo de mujeres no gestantes sanas durante la fase folicular y lútea del ciclo menstrual (n=29). Resultados: La media de los niveles séricos de 25OHVD en mujeres embarazadas sanas fue de 26,5 ng / mL, 30,1 ng / mL y 31,9 ng / mL, en el primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente (p 0.001).  La media de los niveles de 25OHVD en mujeres no embarazadas durante la fase folicular del ciclo menstrual fue de 31.9 ng / mL, mientras que, en la fase lútea fue de 34.9 ng / mL (p 0.01).  Los niveles de 25OHVD durante el primer trimestre de la mujer embarazada sana fueron más bajos comparados con los de las mujeres no embarazadas independiente de la fase del ciclo menstrual (p 0,001) y mostraron una recuperación significativa hacia el tercer trimestre del embarazo sano.  A los 3 y 6 meses postparto la media de niveles de 25OHVD fue de 25.7 ng / mL y 27.2 ng /mL respectivamente, y resultaron ser más bajos comparados con la mujer no gestante independiente de la fase del ciclo menstrual (p0.001).  En las mujeres que desarrollaron preeclampsia, la media de los niveles de 25OHVD en el primer, segundo y tercer trimestre, fueron similares a los de mujeres embarazadas sanas; sin embargo, a diferencia de las sanas, los niveles de 25OHVD permanecieron casi sin cambios a lo largo de la gestación.  Conclusión: Las mujeres con embarazo sano presentaron una disminución de los niveles de 25OHVD durante el primer trimestre del embarazo comparado con la no gestante independiente de la fase del ciclo menstrual y tendieron a recuperarlos hacía en tercer trimestre, para luego volver a disminuir en el postparto. Los niveles séricos de 25OHVD en la mujer no gestante fueron más bajos en fase folicular que lútea del ciclo menstrual. No hubo diferencias significativas a lo largo del embarazo entre las mujeres sanas y aquellas con preeclampsia. Finalmente, no se encontró correlación entre los niveles de 25OHVD y los niveles de leptina.

1
“DETERMINACIÓN DE NIVELES
SÉRICOS DE 25 HIDROXIVITAMINA D EN
UNA COHORTE DE GESTANTES CON Y
SIN PREECLAMPSIA DE LA CIUDAD DE
BOGOTÁ COLOMBIA”
Yessica Agudelo Zapata
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
20182
“DETERMINACIÓN DE NIVELES
SÉRICOS DE 25 HIDROXIVITAMINA D EN
UNA COHORTE DE GESTANTES CON Y
SIN PREECLAMPSIA DE LA CIUDAD DE
BOGOTÁ COLOMBIA”
Yessica Agudelo Zapata
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en endocrinología
Director:
Dr. Luis Miguel Maldonado Acosta
Codirector:
PhD. Jorge Eduardo Caminos Pinzón
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
20183
“En todas las actividades es saludable, de vez en cuando,
poner un signo de interrogación sobre aquellas cosas que
por mucho tiempo se han dado como seguras”.
Bertrand Russell4
Agradecimientos
Este trabajo de investigación no sería posible sin el esfuerzo del equipo
multidisciplinario que estuvo a mi lado durante los 4 años de formación. Un
agradecimiento especial al Dr. Jorge Eduardo Caminos quien creyó en mí cuando
planteé esta propuesta de investigación, a todo el equipo humano detrás del
proyecto de COLCIENCIAS: valores de biomarcadores séricos en la
predicción del desenlace materno y su evolución a seis meses, número del
proyecto 110154531660. Quiero agradecer a mi director de tesis y a todos mis
profesores del programa de endocrinología; Dr. Luis Miguel Maldonado Acosta,
Dr. Roberto Franco Vega, Dr. Juan Manuel Arteaga. Quiero agradecer también a
mis compañeros y amigos Héctor Fabio Sandoval, Andrés Bedoya y Natalia Elvira
Poveda, por todo el afecto y el apoyo. A mis estudiantes de la línea de
investigación en vitamina D quienes me llenaron de motivación. A la Dra. Edith
Angel Mullier y al Dr. Arturo Parada del departamento de ginecología y obstetricia.
Finalmente, a mi madre, a mi hermana Yineth, a mis tías Edilma, Yolima y a mi
novio Juan David, quienes me apoyaron y creyeron en mí.5
Resumen
El déficit de vitamina D es prevalente en el mundo y está relacionado con
desenlaces materno perinatales adversos como la preeclampsia.
El objetivo de este estudio de casos y controles anidado en una cohorte
longitudinal de gestantes Colombianas, es el de comparar los niveles séricos de
25-hidroxivitamina D (25OHVD) y otros biomarcadores en un grupo de gestantes
sanas durante los tres trimestres del embarazo, 3 y 6 meses postparto (n=61)
contra un grupo de gestantes que desarrollaron preeclamsia (n=20). Además, se
incluyó un grupo de mujeres no gestantes sanas durante la fase folicular y lútea
del ciclo menstrual (n=29).
Resultados: La media de los niveles séricos de 25OHVD en mujeres
embarazadas sanas fue de 26,5 ng / mL, 30,1 ng / mL y 31,9 ng / mL, en el
primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente (p <0.001).
La media de los niveles de 25OHVD en mujeres no embarazadas durante la fase
folicular del ciclo menstrual fue de 31.9 ng / mL, mientras que, en la fase lútea fue
de 34.9 ng / mL (p <0.01).
Los niveles de 25OHVD durante el primer trimestre de la mujer embarazada sana
fueron más bajos comparados con los de las mujeres no embarazadas
independiente de la fase del ciclo menstrual (p <0,001) y mostraron una
recuperación significativa hacia el tercer trimestre del embarazo sano.
A los 3 y 6 meses postparto la media de niveles de 25OHVD fue de 25.7 ng / mL
y 27.2 ng /mL respectivamente, y resultaron ser más bajos comparados con la
mujer no gestante independiente de la fase del ciclo menstrual (p<0.001).
En las mujeres que desarrollaron preeclampsia, la media de los niveles de
25OHVD en el primer, segundo y tercer trimestre, fueron similares a los de
mujeres embarazadas sanas; sin embargo, a diferencia de las sanas, los niveles
de 25OHVD permanecieron casi sin cambios a lo largo de la gestación.
Conclusión: Las mujeres con embarazo sano presentaron una disminución de los
niveles de 25OHVD durante el primer trimestre del embarazo comparado con la
no gestante independiente de la fase del ciclo menstrual y tendieron a
recuperarlos hacía en tercer trimestre, para luego volver a disminuir en el
postparto. Los niveles séricos de 25OHVD en la mujer no gestante fueron más
bajos en fase folicular que lútea del ciclo menstrual. No hubo diferencias
significativas a lo largo del embarazo entre las mujeres sanas y aquellas con
preeclampsia. Finalmente, no se encontró correlación entre los niveles de
25OHVD y los niveles de leptina.
Palabras clave: 25-Hidroxivitamina D, embarazo, preeclampsia, ciclo menstrual6
Abstract
Background: There is a high prevalence of low serum levels of 25-hydroxyvitamin
D (25OHVD) during pregnancy and its deficiency has been associated with
adverse outcomes.
Objective: This is a nested case-control study in a longitudinal cohort to compare
the serum 25OHVD levels and others biomarkers in a group of in 61 healthy
pregnant women with 20 preeclamptic women. An additional group of 29 non
pregnant women were studied during menstrual cycle.
Results: The mean serum 25OHVD levels in healthy pregnant women were 26.5
ng/mL, 30.1 ng/mL and 31.9 ng/mL, at first, second and third trimester
respectively. The first trimester levels of 25OHVD were lower than those of
healthy non pregnant women (p<0.001) showing a significant recovery at third
trimester. Mean 25OHVD levels in non-pregnant women during follicular phase
were 31.9 ng/mL and 34.9 ng/mL during luteal phase (p<0.01).
Three months after delivery mean levels of 25OHVD was 25.7 ng/mL and 6
months postpartum was 27.2 ng/mL, Those lower than the non pregnant women
levels (p<0.001).
25OHVD levels in preeclamptic women were similar to those of healthy pregnant
women; nevertheless they remained almost unchanged along pregnancy.
Conclusion: Pregnant women had a high frequency of low serum levels of
25OHVD compared to non-pregnant women. There were no significant differences
between healthy and preeclamptic pregnant women in terms of 25 OHVD levels
along the pregnancy. 25OHVD serum levels in non pregnant women were higher
during luteal phase compared with follicular phase. The 25OHVD levels of non
pregnant women tended to be higher than those of pregnant women. The
difference was significant during the first trimester finally, no correlation between
25OHVD levels and leptin levels was found.
Keywords: 25 hydroxyvitamin D, pregnancy, preeclampsia, menstrual cycle7
Contenido
Resumen…………………………………………………………………………… 5
Lista de figuras……………………………………………………………………. 8
Lista de tablas……………………………………………………………...……… 9
Lista de símbolos y de abreviaturas…………………………………………. 10
Introducción………………………………………………………………………... 11
1. Marco teórico………………………………………………………………..…. 13
1.1 Generalidades de la Vitamina D……………………………………….…....... 13
1.2 Embarazo y vitamina D…………………………………………….................. 15
1.3 Preeclampsia y vitamina D………………………………………..…………… 17
2. Objetivos…………………………………………………………………..….… 20
2.1 Objetivo General……………………………………………………………….... 20
2.2 Objetivo Específico……………………………………………………………... 20
3. Métodos………………………………………………………………...…….… 21
3.1 Pacientes y diseño del estudio………………………………………………… 21
3.2 Pruebas de laboratorios……………………………………………………...… 22
3.3 Determinación de niveles séricos de 25OHVD……………………………… 22
3.4 Análisis estadístico……………………………………………………………... 22
4. Resultados………………………………………………………...……………. 24
4.1 Resultados Mujeres no gestantes…………………………………..………… 24
4.2 Resultados Gestantes sanas…………………………………………..……… 25
4.3 Resultados Gestantes que desarrollaron preeclampsia…………….……… 30
4.4 Comparación entre embarazo sano y preeclampsia…………………..……. 31
4.5 Correlación con leptina. .………..………………………………………………. 33
4.6 Resultados frecuencias de niveles inadecuados de 25OHVD……………… 34
5. Discusión…………………………………………………………..………..….. 35
6. Conclusiones y recomendaciones………………………….……………...... 38
7. Bibliografía.…………………………………………………………………….... 398
Lista de figuras
Pág.
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D………………………………………………… 13
Figura 2. Metabolismo de la vitamina D en la interface materno placentaria……….. 15
Figura 3. Comparación entre los niveles de 25OHVD de la fase folicular con
lútea del ciclo menstrual……………………………………………………………….. 25
Figura 4. Comparación entre los niveles de 25OHVD durante los diferentes
28
periodos de la gestación sana……………………………………………………………
Figura 5. Comparación entre los niveles de 25 OHVD durante el ciclo menstrual de
la mujer no gestante y la gestación sana y posparto………………………………….. 29
Figura 6. Comparación entre los niveles de 25 OHVD durante el embarazo sano y
el embarazo complicado por preeclampsia………………………………………….. 32
Figura 7. Porcentaje de frecuencias de niveles mayores de 30ng/mL, entre 20 y 30
ng/mL y niveles menores de 20 ng/mL……………………………………………. 349
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1. Características clínicas de las mujeres no gestantes………………………. 25
Tabla 2. Características clínicas de las gestantes sanas……………………………….. 27
Tabla 3. Niveles séricos de 25OHVD durante la gestación sana y el postparto........... 28
Tabla 4. Comparación de niveles séricos de 25OHVD durante la gestación sana y el 30
postparto con la mujer no gestante en ambas fases del ciclo menstrual……………….
Tabla 5. Características clínicas de las gestantes que desarrollaron preeclampsia…. 31
Tabla 6. Niveles de 25OHVD durante el embarazo complicado por preeclampsia ... 32
Tabla 7. Niveles de 25OHVD durante el embarazo complicado por preeclampsia y su
33
comparación con el embarazo sano………………………………………………10
Lista de Símbolos y abreviaturas
25OHVD 25 hidroxivitamina D
1,2(OH) VD C alcitriol
2
ACOG Colegio Americano de obstetras y ginecólogos
CYP Citocromo
DE Desviación estándar
FGF23 Factor de crecimiento fibroblástico 23
IOM Institute of Medicine
RIC Rango inter-cuartil
IMC Índice de masa corporal
NK Natural Killer
OMS Organización Mundial de la Salud
PTH Hormona Paratiroidea
PAS Presión arterial Sistólica
PAD Presión Arterial Diastólica
RXR Receptor Retinoide X
VDR Receptor de Vitamina D
TNF α Factor de Necrosis tumoral alfa11
Introducción
Se ha descrito una alta prevalencia de déficit de vitamina D durante la gestación
(1,2). La prevalencia de niveles séricos <20 ng / mL de 25OHVD en mujeres
embarazadas en los Estados Unidos se ha informado en un 30%, mientras que
en países como Turquía la prevalencia es del 90% (3,4).
La Endocrine society recomienda la tamización universal de los niveles de
25OHVD durante la gestación (5). En cambio, la Organización Mundial de la
Salud (OMS) no lo recomienda (6). Adicionalmente, el consenso de expertos en
Colombia para el manejo del déficit de vitamina D, no recomienda la tamización
de rutina pregestacional (7).
En Colombia no hay estudios realizados en mujeres gestantes, pero si hay
reporte de datos en otros grupos poblacionales. En población general de 20 a 60
años, se reportó frecuencia de niveles insuficientes del 74.9% (8). En mujeres
posmenopáusicas, encontraron prevalencia de niveles insuficientes en cerca del
60.36% (9–12). En niños colombianos del 64.67%. Y finalmente, en pacientes
post trasplantados renales del 46,1% (13).
Previamente se ha destacado la importancia de alentar investigaciones de índole
nacional para conocer el perfil sérico de vitamina D en maternas Colombianas
(14). El objetivo de este trabajo de grado es comparar los niveles séricos de
25OHVD durante el embarazo sano y complicado por preeclampsia y la mujer no
gestante en una cohorte de Colombianas de la ciudad de Bogotá.
Las contribuciones de este trabajo de grado son:
1. Por primera vez se determina niveles de 25OHVD en gestantes sanas
y con preeclampsia en Colombia.
2. Inclusión de mujeres no gestantes eumenorreicas en ambas fases del
ciclo menstrual.
3. Y por primera vez se intenta realizar correlación entre leptina,
vitamina D y preeclampsia.
Adicionalmente, se formaron 6 estudiantes de pregrado en investigación, se realizó una
publicación en la Revista Colombiana de Endocrinología Diabetes y Metabolismo, se
fortaleció la catedra de Biología Molecular para los estudiantes de postgrado y el grupo
de Investigación en Endocrinología y nutrición básica de la Universidad Nacional de
Colombia.12
Este trabajo de grado fue ganador de la convocatoria “Programa Nacional de
semilleros de investigación, creación e innovación de la Universidad Nacional de
Colombia 2013-2015” con el código de proyecto 32276. Además, se recibió apoyo
económico del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Nacional de
Colombia y del Laboratorio de investigación Hormonal.
Este trabajo de grado está conformado por 7 capítulos
 Capítulo 1: Marco teórico
 Capítulo 2: Objetivos
 Capítulo 3: Metodología y el detalle del diseño del estudio
 Capítulo 4: Análisis y resultados de la investigación
 Capítulo 5: Discusión
 Capítulo 6: Conclusiones
 Capítulo 7: Bibliografía13
1. Marco Teórico
1.1 Generalidades de la vitamina D
La vitamina D se encuentra disponible como colecalciferol (D ) o ergocalciferol
3
(D ) (15). D principalmente se obtiene de la síntesis subcutánea gracias a la
2 3
exposición solar, dieta y suplementos (16). Mientras que D se obtiene solo a
2,
partir de la dieta y suplementos (15,17). Ambas formas, D y D circulan unidas a
2 3
la proteína ligadora de vitamina D (16).
Las enzimas implicadas en el metabolismo normal de la vitamina D son: la 25-
hidroxilasa (CYP27A19), 1α-hidroxilasa (CYP27B1) y la 24-hidroxilasa
(CYP24A1). Las principales reacciones se ilustran en la figura 1 (18).
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D
Tomado de Agudelo Y. et al. (14).Representación esquemática del metabolismo de la vitamina D.
Procesos mediante los cuales se obtienen la 1,25(OH) VD.
2
La 25OHVD es un metabolito que refleja las reservas fisiológicas de la vitamina y
se sintetiza principalmente en el hígado. Este metabolito es el principal marcador14
para establecer si hay o no déficit nutricional. La 25OHVD circula en el torrente
sanguíneo unida a la proteína ligadora de vitamina D hasta el riñón donde
continuará su metabolismo (16).
La 25OHVD se hidroxilará en el carbono alfa, gracias a la 1 α-hidroxilasa
(CYP27B1) y se convertirá en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH) VD), este
2
proceso se da principalmente en el riñón (19).
Hay otros tejidos que también expresan la enzima CYP27B1, por ejemplo; Las
células epiteliales en la piel, pulmones, mama, intestino, próstata, glándula
paratiroidea, islotes pancreáticos, tiroides, testículos, ovario y placenta; células
del sistema inmune incluyendo macrófagos, células dendríticas (DC), linfocitos T
y B; osteoblastos y condrocitos (19).
La 1α-hidroxilasa renal está estrechamente regulada por la hormona paratiroidea
(PTH), el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), el ion calcio, el fósforo
y los niveles de 1,25 (OH) VD.(19).
2
La 24-hidroxilación, es una reacción para evitar la acumulación de niveles tóxicos
de 1,25 (OH) VD (20). Su principal función es formar ácido calcitrioico que es
2
biológicamente inactivo (20). Esta enzima está regulada positivamente por la 1,25
(OH) VD, la PTH, el FGF23 y recientemente se ha descrito su regulación
2
negativa por la progesterona (21).
Hay otras enzimas implicadas en el metabolismo de la vitamina D como lo son la
3-epimerasa y la CYP11A1, pero su papel es menos entendido (20).
El objetivo de las diferentes reacciones y la regulación estrecha del metabolismo
de la vitamina D es el de mantener las concentraciones adecuadas en sangre de
la forma activa de la vitamina D 1,25(OH) VD que actúa en toda la economía
2
corporal a través de vías de señalización genómicas y no genómicas (14).
Las vías genómicas, están asociadas al receptor de vitamina D (VDR) nuclear,
por el contrario las no genómicas funcionan a través de receptores de membrana
y VDR asociados a caveolas de la membrana plasmática, que van a facilitar
apertura de canales de calcio o cloro rápidos en células como los osteoblastos
(22).
Son más de 2300 genes regulados por 1,25(OH) VD ya sea por transrepresión o
2
transactivación, que no solo tienen que ver con el metabolismo del fósforo-calcio,
si no con genes relacionados a ciclo celular, metabolismo energético, sistemas de
detoxificación, entre otras vías de señalización que se ha revisado previamente
(14).15
1.2 Embarazo y vitamina D
La placenta humana expresa el VDR, el RXR, la 1α-hidroxilasa y la 24-hidroxilasa
(19,2). Sin embargo, aunque haya síntesis demostrada de la enzima 24-
hidroxilasa en placenta, la actividad de esta enzima disminuye para aumentar los
niveles de calcitriol que se sintetiza la decidua humana y el trofoblasto (23,24)
figura 2.
Figura 2. Metabolismo de la vitamina D en la interface materno placentaria
Tomado de Agudelo Y. et al. (14). El metabolismo de la vitamina D y la función durante el
embarazo. Esquema que muestra el metabolismo de la vitamina y las respuestas
funcionales clave en la madre, la placenta y los sistemas fetales.
La producción de la 1,25(OH) VD en la placenta humana lleva al aumento de la
2
absorción de calcio por el intestino materno, para satisfacer las necesidades de
calcio del feto (25)
Se ha descrito que durante el primer y segundo trimestre, el feto fija la matriz de
colágeno del hueso y, durante el último trimestre, comienza la calcificación del
esqueleto (21). Esta demanda está satisfecha por una mayor producción de
1,25(OH) VD por el riñón de la madre y la placenta, aumentando gradualmente
2
las concentraciones circulantes maternas durante el primer y segundo trimestre
(2,5)16
La determinación de los niveles de 25OHVD en Colombia en las maternas y en la
población general, se realiza por medio de la medición en suero del metabolito
25OHVD por quimioluminiscencia, sin embargo, la técnica considerada el
estándar de oro, es la espectrometría de masas en tándem por cromatografía
líquida, que no está disponible de manera rutinaria en el país (26).
Hay diferencias en las definiciones internacionales de deficiencia, insuficiencia y
suficiencia de la vitamina D (19). Las guías de manejo de la Endocrine Society
(que han sido las más acogidas) recomiendan definir las categorías como:
deficiencia a los valores de la 25OHVD por debajo de 20 ng/mL ( 50 nmol/L ),
insuficiencia, como los valores de 21 a 29 ng/mL (52-72 nmol/L), y niveles
suficientes por encima de 30 ng/mL ( > 72 nmol/L), dependiendo de la población
(5). La IOM en su guía del 2011 propone 20 ng/mL (50 nmol/L) como punto de
corte de deficiencia (27).
El consenso Colombiano de expertos publicado recientemente para el manejo
del déficit de vitamina D adoptó los puntos de corte de Endocrine society (7).
Otros autores han propuesto que las maternas durante los 3 trimestres del
embarazo deberían mantener concentraciones mayores de 40ng/mL (2)
La deficiencia y la insuficiencia de vitamina D son comunes en las mujeres en
edad reproductiva y durante el embarazo (17). Tanto la deficiencia como la
insuficiencia de vitamina D pueden presentarse en Colombia a pesar de estar en
zona tórrida, debido a la coexistencia de factores de riesgo como: exposición
solar inadecuada, ingesta insuficiente de vitamina D, foto tipo de la piel, poca
actividad al aire libre, obesidad, uso de algunos medicamentos y lactancia
materna sin suplementación (16).
Diversos estudios han reportado que durante el embarazo hay alta frecuencia
tanto de insuficiencia como de deficiencia de vitamina D. Se ha informado
prevalencias tan altas como la de Turquía de alrededor del 90% (3,4). En otros
países como Estados Unidos han descrito una prevalencia del 29% de mujeres
afrodescendientes y el 5% de mujeres de raza caucásica (28). Igualmente,
encontraron niveles en rango de insuficiencia en el 54% de mujeres afro-
descendientes y 47% en mujeres de raza blanca (28). Resultados similares se
han publicado en estudios realizados en otros grupos de población (29,30).
Esta alta prevalencia ha justificado que en las guías de manejo de Endocrine
Society y la IOM, se sugiera que las mujeres embarazadas y en periodo de
lactancia requieran por lo menos 600 UI/día de vitamina D (5). Incluso, se sabe
que para mantener un nivel en sangre por encima de 30 ng/mL se requiere al
menos 1500 UI/día (5).17
Por su parte, la guía de suplementación de vitamina D de la OMS del 2012 no
recomienda la suplementación rutinaria de la vitamina D, pero se advierte que si
se documentan niveles por debajo de 20ng/mL debe llevarse a cabo la
suplementación (6).
Recientemente, Cochrane realiza una revisión sistemática de la literatura para el
año 2016 que incluye 15 ensayos clínicos que evaluaron a 2.833 mujeres, donde
se encuentran que las mujeres que recibieron suplementos de vitamina D pueden
tener un menor riesgo de preeclampsia que aquellas mujeres que no recibieron
intervención o recibieron placebo (RR) 0,52; IC del 95% (0,25-1,05), sin embargo
el intervalo de confianza en amplio y es una evidencia de baja calidad (3). De esta
manera, en dicha revisión sistemática se concluye que la evidencia existente no
respalda la suplementación de rutina de vitamina D durante el control prenatal (3).
1.3 Preeclampsia y vitamina D
La preeclampsia es una de las principales causas de mortalidad materna en el
país (31). Que resulta de un compleja interacción entre: la actividad del eje
renina-angiotensina-aldosterona, exceso de mineralocorticoides, factores
genéticos, inmunológicos, disfunción endotelial, anormalidades neurovasculares,
el incremento de la actividad simpática, entre otros mecanismos (32).
Clínicamente, la preeclampsia se puede definir, según el ACOG, como la
presencia en el embarazo o el puerperio de presión arterial alta, es decir, ≥140/90
mmHg tomada en dos ocasiones y por lo menos con 4 horas de diferencia,
después de la semana 20 de gestación, en una mujer con una presión arterial
previamente normal asociada a proteinuria significativa (30 mg en muestra de
orina aislada y/o 300 mg en orina recogida durante 24 horas o relación
proteinuria/creatininuria ≥ 0,3) (33).
Además, se considera preeclampsia severa cuando la presión arterial es
≥160/110 mmHg en dos ocasiones por lo menos con 4 horas de diferencia, o con
cualquiera de las siguientes características analíticas: trombocitopenia,
insuficiencia renal, síntomas cerebrales o visuales, insuficiencia hepática o edema
pulmonar (33).
Existe publicados varios estudios de casos y controles y de cohortes
prospectivas, que han demostrado que las mujeres que desarrollaran18
preeclampsia tienen niveles séricos menores de 25OHVDen comparación con los
controles (34).
Hypponen et al. Publicaron una revisión sistemática y meta-análisis en el 2013,
donde concluyen que los bajos niveles de 25OHVD, incrementan el riesgo de
preeclampsia y, por el contrario, la suplementación de esta vitamina reduce este
riesgo (34).
Se han propuesto varios mecanismos por los cuales el déficit de vitamina D es un
factor de riesgo para preeclampsia (34), ellos son: la inhibición del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, perfil de modulación inmunológica y el favorecimiento
del metabolismo del calcio (32-34). La vitamina D actúa como un potente
supresor del sistema renina-angiotensina-aldosterona por medio de la interacción
de VDR con el ligando calcitriol que reprime la trascripción del gen que codifica
para la renina en el riñón, lo que explica que los niveles adecuados sean
protectores (35). En segundo lugar, la vitamina D tiene un efecto supresor en la
proliferación de células de músculo liso vascular y mejora la vasodilatación
dependiente de células endoteliales (35).
Además, existe una gran diferencia en cuanto a la expresión de citocinas por
parte de las células inmunes de acuerdo a los niveles de vitamina D (33). Por
ejemplo, en presencia de niveles adecuados, las células trofoblásticas, los
macrófagos y los linfocitos NK reducen la expresión de moléculas
proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleuquina
6 o la interleuquina 1. Por su parte, las células dendríticas, en presencia de
vitamina D en concentración suficiente, aumentan la expresión de moléculas
protectoras o inmunosupresoras como la catelicidina o la interleuquina 10 (19).
Otros autores han propuesto que la vitamina D puede impactar en preeclampsia
por el aumento secundario de calcio. La evidencia muestra que los suplementos
de calcio pueden reducir la probabilidad de morbilidad o muerte materna; reducir
aproximadamente a la mitad el riesgo de preeclampsia; y prevenir el parto
prematuro (36,37). Un estudio de costo efectividad en Colombia muestra que la
suplencia de carbonato de calcio a partir de la semana 14 de gestación es una
alternativa dominante frente a la no intervención, que permite ganar 200 años de
vida, al tiempo que disminuye costos del orden de $ 5 933 millones de pesos por
100 000 gestantes (37).19
Otro factor hormonal que ha sido claramente asociado con preeclampsia ha sido
la leptina, hay estudios que demuestran una correlación positiva entre los niveles
de leptina y la gestación complicada por preeclampsia (38).
Además, un meta-análisis reciente de estudios observacionales describe que hay
una correlación entre niveles elevados de leptina y bajos niveles de vitamina D en
la población general, lo que lleva a especular que quizás haya una relación entre
hormonas involucradas en el metabolismo energético como leptina y la vitamina D
durante el embarazo y los desenlaces adversos materno perinatales (39).
Finalmente, la progesterona se ha convertido una hormona de interés para el
estudio de preeclampsia y vitamina D. Zabul et al, han propuesto un mecanismo
molecular por el cual la suplementación con altas dosis de vitamina D puede
disminuir el riesgo de preeclampsia, ellos proponen que la vitamina D3 podría
actuar como un inhibidor competitivo del citocromo placentario de la P450scc
previniendo la producción de peróxidos lipídicos o síntesis de progesterona en
exceso, que son dos noxas que pueden contribuir a la etiopatogenia de la
preeclampsia (40).
2.
Objetivos20
2. Objetivos
2.1 General
Conocer el comportamiento de los niveles séricos de 25OHVD durante los tres
trimestres, 3 y 6 meses postparto del embarazo sano y compararlo con el
comportamiento de los niveles durante los tres trimestres del embarazo
complicado por preeclampsia y con la mujer no gestante sana.
2.2 Específicos
 Comparar valores de 25OHVD séricos en un grupo de mujeres no
gestantes durante las fases folicular y lútea del ciclo menstrual.
 Comparar valores de 25OHVD séricos en mujeres gestantes sanas en
cada trimestre de la gestación y a los tres y seis meses postparto.
 Comparar valores de 25OHVD séricos en mujeres gestantes con
preeclampsia en cada trimestre de la gestación y con las gestantes sanas.
 Correlacionar los valores de 25 hidroxivitamina D séricos con niveles de
leptina séricos en los diferentes grupos.
 Determinar las frecuencias de niveles de 25OHVD menores de 20ng/mL,
entre 20ng/mL-30nl/mL, mayores de 30ng/mL en los diferentes grupos.21
3. Métodos
3.1 Pacientes y diseño del estudio
Este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional de Colombia y se realizó de acuerdo con la declaración de
Helsinki. El reclutamiento fue realizado por el Departamento de Obstetricia y
Ginecología y Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de
Colombia en el Hospital de Engativá de Bogotá entre los años 2012 y 2014.
Todos los pacientes del estudio firmaron el consentimiento informado.
Este es un estudio de casos y controles anidado en una cohorte longitudinal que
incluyó 81 gestantes de las 450 gestantes que fueron reclutadas en la cohorte
original en el primer control prenatal realizado durante las semanas 11 a 13 de
gestación, periodo que fue determinado por la ecografía temprana y el último ciclo
menstrual. Durante el control prenatal, por política pública del país las gestantes
reciben carbonato de calcio 600mg día, ácido fólico 1mg día y sulfato ferroso 200
mg que fueron los suplementos formulados durante todo el embarazo.
El grupo control consistió en 61 mujeres gestantes de la cohorte original, que
fueran sanas y que no tuvieron ninguna complicación medica ni obstétrica durante
la gestación o el parto y todas fueron seguidas durante los tres trimestres del
embarazo, tres y seis meses postparto.
Adicionalmente, el grupo de casos incluyó 20 mujeres gestantes de la cohorte
original que desarrollaron preeclampsia sin signos de severidad, que fue definida
por los criterios del colegio americano de ginecología y obstetricia (33). El criterio
establece el diagnóstico de preeclampsia sin características de severidad, con
una presión arterial ≥ 140/90 mmHg examinada en dos ocasiones con un
intervalo de al menos 4 horas después de una gestación de 20 semanas (en una
mujer con presión arterial previamente normal) y proteinuria 300 mg por
recolección de orina de 24 horas (33).
Los criterios de exclusión de las mujeres gestantes para este estudio fueron: la
presencia de una comorbilidad médica importante como historia de diabetes
mellitus, diabetes mellitus gestacional, historia pasada o presente de enfermedad
de la tiroides, enfermedad vascular, hipertensión arterial crónica, enfermedad
renal, síndrome de ovario poliquístico, uso de corticosteroides, β-bloqueadores, β-
agonistas y otros fármacos que podrían afectar el metabolismo.22
Además del grupo de gestantes, se estudió a un grupo de 29 mujeres sanas no
embarazadas durante las fases folicular (días 3-5) y lútea (días 20-22) de su ciclo
menstrual, eumenorreicas y con uso de métodos anticonceptivos no hormonales.
3.2 Pruebas de laboratorio
Se recogieron muestras de sangre en tubos de suero de BD Vacutainer® de 5,0
mL de una vena del brazo superior, entre las 7:00 y 8:00 am después del ayuno
nocturno. Las muestras de sangre se dejaron a temperatura ambiente durante 20
minutos y después la sangre coagulada se centrifugó a 3500 X g durante 10
minutos a 4ºC. Las muestras de suero se transfirieron inmediatamente y se
almacenaron en alícuotas a -80°C para evitar la congelación / descongelación
hasta que se realizaron los análisis bioquímicos y hormonales.
Los niveles séricos de leptina se cuantificaron usando un kit de ELISA disponible
comercialmente, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante
(Invitrogen®, número de catálogo USA KAC2281). Los coeficientes de variación
intra-ensayo e inter-ensayo fueron <3,9 y <5,3%, respectivamente, la sensibilidad
del ensayo fue menor de <3,5pg / mL y el kit ELISA de leptina no mostró
reactividad cruzada con otras citocinas probadas. Además, las concentraciones
séricas de leptina (pg / mL) se analizaron por duplicado para cada paciente.
3.3 Determinación de niveles séricos de 25OHVD
Los niveles séricos de 25OHVD se cuantificaron por medio de inmunoensayo por
quimioluminiscencia (CLIA) mediante kit disponible comercialmente, de acuerdo
con los protocolos del fabricante (LIAISON® 25 OH Vitamin D TOTAL Assay REF
310600).
3.4 Análisis estadístico
Las pruebas estadísticas se realizaron utilizando el software Python con los
paquetes Scipy y Matplotlib. Los datos con distribución normal se informaron
como media +/- desviación estándar (DE), mientras que los datos con distribución
no normal se informaron como mediana y rango intercuartil (RIC). Se definió la
normalidad de las variables por medio de la prueba Kolmogorov Smirnov. Dado
variables que ajustaban a la normalidad y otras que no, se definió aplicar solo test23
no paramétricos para todas las variables. Para las diferencias estadísticas entre
grupos y medidas repetidas se utilizó la prueba de Friedman, se aplicó la prueba
de Wilcoxon para variables emparejadas y el test de Mann-Whitney para variables
independientes no emparejadas. También se estudió la correlación entre los
niveles séricos de 25OHVD y los niveles de leptina séricos. Las correlaciones
univariadas se evaluaron en los grupos por el coeficiente de correlación parcial de
Spearman. Los valores estadísticos se presentan como * p <0,05, ** p <0,01 y ***
p <0,001. La significancia estadística se asumió con un p <0,05.24
4. Resultados
4.1 Resultados Mujeres no gestantes
Se caracterizaron 29 mujeres no embarazadas en edad fértil, la mediana de edad
fue de 20.8 años (18 a 22) se tomaron muestras tanto en la fase folicular como en
la lútea del ciclo menstrual, se corroboró con progesterona sérica que fue
estadísticamente diferente entre las fases (0.5ng/mL (0.33-0.67) folicular vs
7.1ng/mL (4.65-11.05) lútea p<0.001). La mujeres no gestantes se encontraban
en normo peso y normo tensas. (Tabla 1).
Los niveles séricos de leptina variaron durante el ciclo menstrual, y fueron más
bajos en la fase folicular vs la fase lútea del ciclo menstrual (15694 pg/mL (14881-
17541) vs 22301 pg/mL (20962-27313); p <0.001) (Tabla1).
Los niveles séricos de 25OHVD variaron durante el ciclo menstrual y fueron más
bajos en fase folicular comparados con la fase lútea del ciclo menstrual
(31.9ng/mL (± 6.03) vs 34.9ng/mL (± 8.63); p <0.01) (Tabla1).
Tabla 1. Características clínicas de las mujeres no gestantes
Características Mujeres no gestantes (n=29) P valor
Edad (años) mediana
20.8 (18-22)
(RIC) NA
IMC (Kg/m2) media ±DE 21.9 ± 2.02 NA
PAS (mmHg) media ±DE 107.8 ±7.18 NA
PAD (mmHg) media ±DE 71.9 ±6.88 NA
Folicular Lútea
Progesterona (ng/mL)
mediana (RCI) 0.5 (0.33-0.67) 7.1 (4.65-11.05) <0.001***
15694 (14881-
Leptina (pg/mL) mediana
(RIC) 17541) 22301 (20962-27313) <0.001***
25-OHVD (ng/mL) media
±DE 31.9 ±6.03 34.9 ±8.63 <0.01**
IMC: índice de Masa Corporal, PAS: Presión Arterial Sistólica, PAD: Presión Arterial Diastólica. Las variables
no normales son enunciadas como mediana (RIC). Las variables con distribución normal son enunciadas
como medias ± DE. * p-valor < 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor < 0.001.25
Figura 3. Comparación entre los niveles de 25OHVD de la fase folicular con
la lútea del ciclo menstrual
* p-valor< 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor< 0.001. Los puntos muestran las medias.
4.2 Resultados Mujeres gestantes sanas
Se caracterizaron 61 mujeres gestantes durante los tres trimestres del embarazo
3 y 6 meses post parto. La mediana de edad fue de 23 años (19-30), normo
tensas durante el embarazo (Tabla 2).26
Tabla 2. Características clínicas de las gestantes sanas
Característica Gestantes sanas (n=61)
Edad (años) mediana (RIC) 23 (19-30)
Edad gestacional semanas, mediana (RIC)
Primer trimestre 12.1(11-13.6)
Segundo trimestre 24.3 (24.2-24.6)
Tercer trimestre 34.5 (34.2-35.4)
IMC media ±DE
Primer trimestre 22.6 ±2.4
Segundo trimestre 24.4 ± 2.47
Tercer trimestre 26.3 ± 2.57
3 meses PP 23.1 ± 4
6 meses PP 23.1 ± 2.51
PAS (mmHg) media ±DE
Primer trimestre 95 ± 5
Segundo trimestre 92.9 ± 9.7
Tercer trimestre 97.8 ± 9.57
3 meses PP 100.2± 9.82
6 meses PP 102.7± 9.1
PAD (mmHg) mediana (RIC)
Primer trimestre 60 (60-64)
Segundo trimestre 60 (58-60)
Tercer trimestre 62 (60-70)
3 meses PP 62 (60-66)
6 meses PP 64 (60-68)
Leptina (pg/mL) mediana (RIC)
Primer trimestre 20468(17218-21544)
Segundo trimestre 25400 (20201-27264)
Tercer trimestre 35139 (28600-42384)
Las variables no normales son enunciadas como mediana (RIC). Las variables con distribución
normal son enunciadas como medias ± DE. * p-valor < 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor < 0.001.
Los niveles séricos de 25OHVD a lo largo de la gestación sana se comportaron
así: La media de 25OHVD en primer trimestre de gestación fue de 26.5 ng/mL
(±5.27), en segundo trimestre fue de 30.1ng/mL (± 8.07) y en tercer trimestre fue de
31.9 ng/mL (±8.59) (Tabla 3).27
Cuando se comparan los niveles séricos de 25OHVD entre el primer y segundo
trimestre del embarazo sano se evidencia un incremento estadísticamente
significativo (26.5 ng/mL (± 5.27) Vs 30.1ng/mL (± 8.07); p< 0.01), al igual que se
aprecia un incremento estadísticamente significativo cuando se compararon los
niveles entre el primer y el tercer trimestre (26.5 ng/mL (± 5.27) Vs 31.9 ng/mL (±
8.59); p< 0.001) (Tabla 3 y Figura 3).
En el postparto, la media de niveles séricos de 25OHVD a los tres meses fue de
25.7ng/mL (± 6.65), y a los seis meses fue de 27.2ng/mL (± 6.78), Cuando se
comparan los 3 meses postparto con el tercer trimestre los niveles disminuyen
significativamente (25.7 ng/mL (±6.65) Vs 31.91 ng/mL (±8.59); p< 0.001) (Tabla 3
y Figura 3)
Tabla 3. Niveles séricos de 25OHVD durante la gestación sana y el postparto
Periodos embarazo sano (n=61) p- valor análsis post hoc
T1 T2 T3 PP PP *F T1 T2 T1 T3 vs PP3
3 6 vsT2 vsT3 vsT3 PP3 VS
PP6
25OHV 26.5 30.1 31.9 ± 25. 27.2± <0.0 <0.00 0.104 <0.00 <0.00 0.172
D ± ± 8.59 7 ± 6.78 001 01 5 01 01 7
ng/mL 5.27 8.07 6.6
5
T: trimestre, PP: postparto, *F: Friedman's test. Las variables no normales son enunciadas como mediana
(RIC). Las variables con distribución normal son enunciadas como medias ± DE. * p-valor< 0.05, ** p-valor <
0.01, ***p-valor< 0.001.28
Figura 4. Comparación entre los niveles de 25OHVD durante los diferentes
periodos de la gestación sana
T: trimestre. PP: Postparto.* p-valor < 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor < 0.001.
Se realizó además una comparación entre los niveles de 25OHVD las mujeres no
gestantes y las gestantes sanas, se observó que la media de los niveles séricos
de 25OHVD, fue más baja en el primer trimestre de la mujer gestante sana al ser
comparada con la mujer no gestante tanto con la fase folicular (26.54 ng/mL (±
5.27) Vs 31.9 ng/mL (±6.03); p< 0.001) como con la fase lútea (26.54 ng/mL (±
5.27) Vs 34.9 (±8.63) ; p< 0.001) (Tabla 4, Figura 5).
En relación al postparto, los niveles séricos de 25OHVD son más bajos para las
mujeres 3 meses posparto cuando se compara con las mujeres no gestantes fase
folicular (25.7ng/mL (± 6.65) Vs 31.9ng/mL(±6.03); p< 0.001) o lútea del ciclo
menstrual (25.7ng/mL (± 6.65) Vs 34.9ng/mL(±8.63); p< 0.001), igual ocurre para
el posparto a los 6 meses cuando se compara con mujeres no gestante en fase
folicular (27.2ng/mL (± 6.78) Vs 31.9ng/mL(±6.03); p< 0.001) o lútea del ciclo
(27.2ng/mL (± 6.78) Vs 34.9ng/mL (±8.63); p< 0.001) (Tabla 4, Figura 5).29
Tabla 4. Comparación niveles séricos de 25OHVD durante ambas fases del
ciclo menstrual y la gestación sana.
25OHVD ng/mL 25 OHVD ng/mL en Periodos embarazo sano (n=61)
en
T1: T2: T3: 3 PP: 6 PP:
ciclo menstrual
26.5 ± 5.27 30.1± 8.07 31.9 ± 8.59 25.7 ± 6.65 27.2± 6.78
Folicular p<0.001 p= 0.12 p=0.7889 p <0.001 p<0.001
31.9 ±6.03
Lútea p<0.001 p <0.01 p=0.12 p <0.001 p<0.001
34.9 ±8.63
T: trimestre PP: postparto. Las variables no normales son enunciadas como mediana (RIC). Las variables
con distribución normal son enunciadas como medias ± DE. * p-valor< 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor<
0.001.
Figura 5. Comparación niveles séricos de 25OHVD durante ambas fases del
ciclo menstrual y la gestación sana.
T: trimestre. 3 PP: Postparto 3 meses, 6 PP: Postparto 6 meses. L: los niveles fueron estadísticamente sólo
para la fase lútea. Resto de los valores fueron significativos para la comparación con ambas fases del ciclo
menstrual. * p-valor < 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor < 0.00130
4.3 Resultados Mujeres gestantes con desenlace de preeclampsia
Se caracterizaron 20 mujeres durante los 3 trimestres del embarazo que
desarrollaron preeclampsia sin signos de severidad. La mediana de la edad de
estas pacientes fue de 19.5 años (18-26.25). Se observaron diferencias
significativas en la presión arterial sistólica, en el IMC y en los niveles de leptina
comparado con las gestantes sanas. (Tabla 5).
Tabla 5. Características clínicas de las gestantes que desarrollaron
preeclampsia
Valor de p.
Preeclámpsia
Característica comparación con
(n = 20)
gestantes sanas
Edad (años) 19.5 (18-26.25) 0.1341162
Edad gestacional (semanas)
mediana (IQR)
Primer trimestre 12.3 (11.2-13.4) 0.9693
Segundo trimestre 24.3 (24.08-24.5) 0.4340
Tercer trimestre 34.9 (34.2-35.52) 0.3951
IMC media ± DE
Primer trimestre 23.9 + 2.82 <0.001
Segundo trimestre 26.4 + 2,82 <0.001
Tercer trimestre 29.4 + 2.73 <0.001
PAS (mmHg) media ± DE
Primer trimestre 104 + 7.57 <0.001
Segundo trimestre 104.2 + 8.63 <0.001
Tercer trimestre 108.5 + 12.1 <0.001
PAD (mmHg) mediana (RIC)
Primer trimestre 68 (60-70) <0.05
Segundo trimestre 63 (60-70) <0.01
Tercer trimestre 60 (60-70) 0.4045
Leptina (pg/mL) mediana (RIC)
Primer trimestre 32609 (28906-37983) <0.0001
Segundo trimestre 61070 (50964-77700) <0.0001
Tercer trimestre 87873 (24271- <0.0001
184528)
IMC: índice de Masa Corporal, PAS: Presión Arterial Sistólica, PAD: Presión Arterial Diastólica. Las variables
no normales son enunciadas como mediana (RCI). Las variables con distribución normal son enunciadas
como medias ± DE. * p-valor < 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor < 0.001.31
Los niveles séricos de 25OHVD en la gestación complicada por preeclampsia se
comportaron así: la media durante el primer trimestre fue de 28.3 ng/mL (± 8.1),
durante el segundo trimestre fue de 29.6 ng/mL (±6.41) y durante el tercer trimestre
fue de 29.3 ng/mL (± 7.5). (Tabla 6).
Los niveles séricos de 25OHVD permanecen sin variaciones cuando se compara
del primer al segundo trimestre (28.3 ng/mL (±8.1) Vs 29.6 ng/mL (±6.41)
p=0.4727), al igual que no se presentaron cambios significativos cuando se
comparan los niveles de 25OHVD del segundo al tercer trimestre (29.6 ng/mL (±
6.41) Vs 29.3 ng/mL (±7.5) p=1), incluso los valores permanecen iguales cuando
se compara del primero al tercer trimestre de la gestación complicada por
preeclampsia (28.3 ng /mL (± 8.1) Vs 29.3 ng /mL (± 7.5) p=0.7089) (Tabla 6).
Tabla 6. Niveles de 25OHVD durante el embarazo complicado por
preeclampsia
Variable Preeclampsia n= 20 P valor Análisis post hoc
T 1 T 2 T3 *F T1 vsT2 T2 vsT3 T1 vsT3
25OHVD ng/mL 28.3 29.6 29.3 (±7.5) 1 0.4727 1 0.7089
(± 8.1) (±6.41)
T: trimestre P: postparto, *F: Friedman's test. Las variables no normales son enunciadas como mediana
(RIC). Las variables con distribución normal son enunciadas como medias ± DE. * p-valor< 0.05, ** p-valor <
0.01, ***p-valor< 0.001.
4.4 Comparación entre el embarazo sano y el embarazo complicado por
preeclampsia
Los niveles séricos de 25OHVD durante el primer trimestre tanto del embarazo
sano como del complicado por preeclampsia fueron similares (26.6 ng/mL (±5.27)
Vs 28.3 ng/mL(±8.1); p= 0.561), al igual que, fueron similares para el segundo
trimestre de ambos grupos (29.6 ng/mL (±6.41) Vs 30.1 (± 8.07); p= 0.952) y para
el tercer trimestre (31.91 ng/mL (± 8.59) Vs 29.3 ng/mL (±7.5); p= 0.358) (Tabla 7,
Figura 6)32
Tabla 7. Niveles de 25OHVD durante el embarazo complicado por
preeclampsia y su comparación con el embarazo sano
Trimestre Comparación 25OHVD ng/mL en ambos grupos de gestantes
Preeclampsia Sanas Valor P
Primer
Trimestre 28.3 (±8.1) 26.6 (±5.27) 0.561
Segundo
Trimestre 29.6 (±6.41) 30.1 (±8.07) 0.952
Tercer
Trimestre 29.3 (±7.5) 31.9 (±8.59) 0.358
Las variables no normales son enunciadas como mediana (RIC). Las variables con distribución normal son
enunciadas como medias ± DE. * p-valor < 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor < 0.001.
Figura 6. Comparación entre los niveles de 25OHVD durante el embarazo
sano y el embarazo complicado por preeclampsia
T: trimestre * p-valor < 0.05, ** p-valor < 0.01, ***p-valor < 0.001.33
4.5 Correlaciones
Durante el embarazo sano no se presentaron correlaciones estadísticamente
significativas entre leptina y vitamina D, las correlaciones fueron: primer trimestre
(r: 0.0733; P: 0.5744), segundo (r: -0.126; P: 0.3334), y tercer trimestre (r: -
0.1767; P: 0.1732)
Tampoco se presentaron correlaciones estadísticamente significativas en las
mujeres que desarrollaron preeclampsia entre vitamina D y leptina ni en el
primero (r:-0.1014: P: 0.6707), ni segundo (r: -0.0429; P: 0.8574), ni tampoco en
el tercer trimestre (r: 0.2804; P: 0.2312).
4.6 Frecuencias de niveles de 25OHVD < 20ng/mL, y < 30ng/mL en la
gestación sana
En el primer trimestre del embarazo sano la frecuencia de niveles de 25OHVD <
30ng/mL fue del 75.4%, y para los niveles < 20ng/mL la frecuencia fue de 9.84%.
Durante el segundo trimestre del embarazo sano la frecuencia de niveles de
25OHVD < 30ng/mL fue del 54.1%, y para los niveles < 20ng/mL la frecuencia fue
de 9.84%. Para el tercer trimestre, la frecuencia de niveles de 25OHVD <
30ng/mL fue del 42.63%, y para los niveles < 20ng/mL la frecuencia fue de 8.2%.
A los 3 meses post parto la frecuencia de los niveles < 30ng/mL fue de 73.77% y
para los niveles < 20ng/mL fue de 22.95%. Finalmente, a los 6 meses post parto
los niveles < 30ng/mL fueron del 63.93% y de niveles < 20ng/mL del 13.11%
(Figura 7).34
Figura 7. Porcentaje de frecuencias de niveles mayores de 30ng/mL, entre
20 y 30 ng/mL y niveles menores de 20 ng/mL
T, trimestre. PP post parto35
5. Discusión
En este estudio los niveles séricos de 25OHVD en mujeres no gestantes fueron
más bajos en la fase folicular que en la lútea del ciclo menstrual. Además, los
niveles séricos de 25OHVD en el primer trimestre del embarazo sano fueron más
bajos cuando se compararon con la mujer no gestante, con el segundo y el tercer
trimestre del embarazo sano.
Por su parte, los niveles séricos de 25OHVD no cambiaron de manera
significativa a lo largo de la gestación complicada por preeclampsia, y no se
presentaron diferencias estadísticamente significativas con las gestantes sanas.
Estudios previos, han señalado que no hay variación significativa de vitamina D
entre ambas fases del ciclo menstrual (41,42). Sin embargo, en dichos estudios el
tamaño de muestra fue pequeño (41,42). Por el contrario, otros estudios han
descrito que si hay variación en hormonas calciotropas, en especial en
1,25(OH) VD durante el ciclo menstrual, pero dichos estudios también tienen
2
limitación en el número de muestra (43–48). Recientemente, Franasiak et al
publicaron un estudio que incluyó 33 pacientes, en este estudio se demostró que
los niveles de 25OHVD total y libre no cambian a través de la fase folicular del
ciclo menstrual, pero no se determinó 25OHVD en la fase lútea (49). Los autores
concluyen: “Future areas of study should more fully explore the luteal phase
changes to determine if alterations in vitamin D metabolism might become
apparent“ (49).
En el presente estudio se encontró diferencia entre ambas fases del ciclo
menstrual. Un mecanismo fisiológico que podría explicar la diferencia encontrada
de 25OHVD entre la fase folicular y la fase lútea del ciclo menstrual sería la
influencia de los estrógenos sobre la 1 alfa hidroxilasa renal, que aumentaría la
conversión de 25OHVD a 1,25(OH) VD por el riñón, mientras que, la
2
progesterona no lo aumenta (48).
La progesterona por su parte ha sido asociada con inhibición de la 24
hidroxilasa cuya función es metabolizar 25OHVD y 1,25(OH) VD a metabolitos
2
inactivos, esta inhibición generaría un aumento de la vida media de 1,25(OH) VD
2
que inhibiría a 1 alfa hidroxilasa renal (21). Desde este punto de vista, lo que36
disminuiría los niveles circulantes de 25OHVD en la fase folicular sería el
aumento de su metabolismo.
El hallazgo de valores más bajos de 25OHVD durante el primer trimestre en el
embarazo sano comparado con mujeres no gestantes y con todos los trimestres
del embarazo está de acuerdo con otros autores (50–53). Sin embargo, este es el
primer trabajo que incluye a la mujer no gestante en ambas fases del ciclo
menstrual.
Este estudio muestra que los niveles de 25OHVD caen en el primer trimestre de
la gestación sana comparado con la mujer no gestante independiente de la fase
del ciclo menstrual. Una razón que pudiera explicar esta disminución, es la mayor
tasa de conversión de la forma 25OHVD, por la 1 alfa hidroxilasa a la forma
1,25(OH) VD sobre todo por el riñón materno más que por la placenta (54,55).
2
Esta mayor tasa de conversión, que es independiente de PTH, estaría dada por
inducción hormonal de la 1 alfa hidroxilasa mediada por los estrógenos, la
prolactina y el IGF-1(56–59).
Los niveles séricos de 25OHVD desde este punto de vista, no incrementarían a
través de embarazo como se ha propuesto (50,51) sino que, los niveles de
25OHVD tendrían a recuperarse a través del embarazo.
El presente estudio muestra que en la fase lútea, cuando la progesterona está
elevada, los niveles de 25OHVD también lo están. Podría plantearse que el
incremento significativo a través del embarazo estaría relacionado con al aumento
progresivo de progesterona durante el segundo y el tercer trimestre.
La progesterona, como se señaló, tiene un papel inhibitorio sobre la 24
hidroxilasa y podría mantener los niveles circulantes de 25OHVD y de
1,25(OH) VD por más tiempo y este último a su vez, puede favorecer la inhibición
2
de la 1 alfa hidroxilasa, Lo que disminuiría teóricamente la conversión del sustrato
25OHVD a 1,25(OH) VD (21). Sin embargo, se requieren estudios adicionales
2
para corroborar la hipótesis.
Con respecto a la preeclampsia, los niveles séricos de 25OHVD no variaron a
través del embarazo y no difirieron de las gestantes sanas. Otros autores han
reportado niveles más bajos de 25OHVD en mujeres con preeclampsia (34,60).
Incluso, Weis SQ et al. describen que las pacientes con niveles bajos de 25OHVD
durante el segundo trimestre del embarazo presentan un OR de 3.2 para
desarrollar preeclampsia (61).37
Al igual que, Zhao et al, en una gran muestra de gestantes, encuentran que los
niveles bajos de 25OHVD en segundo trimestre del embarazo tienen un OR de
3.16 para desarrollar preeclampsia (62).
Nuestros hallazgos diferentes a otros autores, podrían deberse a que las
pacientes que se incluyeron en nuestro estudio eran solo aquellas con
preeclampsia no severa y el número de la muestra pequeño puede interferir con
los resultados.
En este estudio la frecuencia en el primer trimestre del embarazo de niveles de
25OHVD menores a 30ng/mL, punto de corte de insuficiencia para Endocrine
society, fue del 75.41%. La frecuencia de niveles menores de 20ng/mL, que es el
punto de corte para niveles inadecuados de la IOM, fue del 9.84%.
Estos datos son similares a los reportados en Brasil por Figueiredo et al. Cuya
prevalencia de niveles menores de 30ng/mL fue del 70.4% y de niveles por
debajo de 20ng/mL del 16.1% (63). Estos datos contrastan con otros países como
Turquía que presenta prevalencia de niveles de 25OHVD por debajo de 20ng/mL
de hasta el 90% (3,4). En nuestro estudio además se encontró que en los 3
meses postparto hay mayor frecuencia de niveles por debajo de 20ng/mL.
Las limitaciones de este estudio incluyen un tamaño de muestra pequeño, falta de
datos sobre la exposición solar individual, además de datos sobre el consumo de
alimentos y suplementos.
En el presente estudio no se midieron otros factores calciotropos, sin embargo la
PTH, calcio y fósforo no se correlacionan de igual forma que en la población no
gestante, dado que el embarazo interfiere de forma independiente con el
comportamiento normal del eje PTH-fósforo-calcio (25).
Otra limitación de este estudio es la técnica de laboratorio que no fue
espectrometría de tándem en masas (que es el Gold estándar para la medición
de 25OHVD), pero esta técnica no está de rutina disponible en Colombia.
Estas limitaciones deben tenerse en cuenta antes de que los resultados del
estudio se transfieran a mujeres que viven en condiciones diferentes y en otras
latitudes.38
6. Conclusiones y recomendaciones
El hallazgo de la variación de los niveles séricos de 25OHVD durante el ciclo
menstrual es un hallazgo significativo en este estudio. Sin embargo debe ser
corroborado con la medición de 25OHVD libre y total en ambas fases del ciclo
menstrual y con una muestra mayor de pacientes no gestantes sanas
eumenorreicas caracterizadas hormonalmente con estradiol y progesterona a
través del ciclo.
Las gestantes Colombianas son un grupo poblacional con mayor riesgo de
presentar niveles bajos de vitamina D cuando se compara con mujeres no
gestantes en edad fértil independiente de la fase del ciclo menstrual.
El periodo de tres meses postparto es donde se presenta la mayor frecuencia de
niveles por debajo de 20ng/mL.
Se recomienda el diseño de un estudio que incluya un numero de muestra mayor
y con mayor representatividad de la población colombiana para establecer la
prevalencia real del déficit de vitamina D en Colombia, al igual que estudios que
valoren el impacto en desenlaces materno perinatales.
En este estudio, las pacientes con preeclampsia no severa, no presentaron
variación de los niveles de 25OHVD durante todo el embarazo, y no hubo
diferencias significativas con respecto al embarazo sano.
No se presentó correlación entre leptina y vitamina D39
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