Caracterización de los casos de tumores gliales del sistema nervioso central en un hospital de referencia de alta complejidad en la ciudad de Tunja, departamento de Boyacá - Colombia
Autor: Rincón Carreño, Cristhian
Asesor: Bastos Pardo, Victor Hugo
Fecha: 2023
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Neurocirugía
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Objetivo: Describir las características de los tumores gliales de la población del Hospital de San Rafael de Tunja entre 2017 y 2021.
Metodología: Estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo de 51 casos del periodo 2017 - 2021, las variables demográficas, clínicas, imagenológicas, funcionales y de supervivencia fueron analizadas. Se empleó RStudio v2022.07.2 para análisis estadístico.
Resultados: Hay menor sobrevida en pacientes con glioma grado IV (sobrevida media 505.18 dias SD +/-169.3) comparado con gliomas de menor grado (grado III sobrevida media 1862.3 SD +/- 668.7) (Log Rank &lt;0.0001).
No hay diferencias entre el tipo de cirugía, quimioterapia, radioterapia, lateralidad, invasión cuerpo calloso, mRankin de ingreso entre los diferentes grados tumorales (Kruskal Wallis p &gt; 0.05)
El tratamiento oncológico está asociado a mayor sobrevida independientemente del subtipo histológico (Kaplan Meier Log Rank 0.023) y mayor duración con puntaje mRankin menor o igual a 2 (Log Rank 0.0023). Hay menor sobrevida para el escenario Glioblastoma IDH no mutado (p 0.012 Log Rank). 
A menor valor ADC, mayor puntaje en el mRankin de ingreso (Tau Score -0.249 p 0.029, Spearman Rho -0.324 p 0.028) y a mayor valor ADC, mayor sobrevida (Tau Score 0.199  p 0.046, Spearman Rho 0.310 P 0.032).
Conclusiones: Uno de los primeros estudios en Colombia que documenta que la presencia de la  mutación del gen IDH, mayor valor ADC y el tratamiento oncológico (independiente del tipo) están asociados a una mayor sobrevida y funcionalidad (Texto tomado de la fuente)

1
TÍTULO DE LA TESIS:
CARACTERIZACIÓN DE LOS CASOS DE TUMORES GLIALES DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL EN UN HOSPITAL DE REFERENCIA DE ALTA
COMPLEJIDAD EN LA CIUDAD DE TUNJA, DEPARTAMENTO DE BOYACÁ -
COLOMBIA
CRISTHIAN RINCÓN CARREÑO
EBER ARTURO MARTÍNEZ SUÁREZ
TUTOR TESIS:
DOCTOR VÍCTOR HUGO BASTOS PARDO
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
DEPARTAMENTO DE NEUROCIRUGÍA
FACULTAD DE MEDICINA
BOGOTÁ
20232
RESUMEN:
CARACTERIZACIÓN DE LOS CASOS DE TUMORES GLIALES DEL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL EN UN HOSPITAL DE REFERENCIA DE ALTA COMPLEJIDAD EN LA CIUDAD DE
TUNJA, DEPARTAMENTO DE BOYACÁ - COLOMBIA
Objetivo: Describir las características de los tumores gliales de la población del Hospital de San
Rafael de Tunja entre 2017 y 2021.
Metodología: Estudio observacional, unicéntricoyretrospectivode51casosdelperiodo2017-2021,
las variables demográficas, clínicas, imagenológicas, funcionales y de supervivencia fueron
analizadas. Se empleó RStudio v2022.07.2 para análisis estadístico.
Resultados: Hay menor sobrevida en pacientes con glioma grado IV (sobrevida media 505.18 dias
SD +/-169.3)comparadocongliomasdemenorgrado(gradoIIIsobrevidamedia1862.3SD+/-668.7)
(Log Rank <0.0001). No hay diferencias entre el tipo de cirugía, quimioterapia, radioterapia,
lateralidad, invasión cuerpo calloso, mRankin de ingreso entre los diferentes grados tumorales
(Kruskal Wallis p > 0.05) El tratamiento oncológico está asociado a mayor sobrevida
independientemente del subtipo histológico (Kaplan Meier Log Rank 0.023) y mayor duración con
puntaje mRankin menor o igual a 2 (Log Rank 0.0023). Hay menor sobrevida para el escenario
Glioblastoma IDH no mutado (p 0.012 Log Rank). A menor valor ADC, mayor puntaje enelmRankin
de ingreso (Tau Score -0.249 p 0.029, Spearman Rho -0.324 p 0.028) y a mayor valor ADC, mayor
sobrevida (Tau Score 0.199 p 0.046, Spearman Rho 0.310 P 0.032).
Conclusiones: Uno de los primeros estudios en Colombia que documenta que la presencia de la
mutación del gen IDH, mayor valor ADC y el tratamiento oncológico (independiente del tipo) están
asociados a una mayor sobrevida y funcionalidad.
Palabras Claves: Tumor glial, Mapa de coeficiente de difusión aparente, ADC, Escala de Rankin
Modificado, Tasa de supervivencia, Tunja, Colombia.3
ABSTRACT:
CHARACTERIZATION OF GLIAL TUMORS CASES OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM IN A
HIGH COMPLEXITY REFERRAL HOSPITAL IN TUNJA, BOYACÁ - COLOMBIA
Objective: To describe the characteristics of glial tumors in the population of Hospital de San Rafael
de Tunja between 2017 and 2021.
Methodology: Observational,single-centerandretrospectivestudyof51casesfromtheperiod2017-
2021, demographic, clinical, imaging and functional survival variables were analyzed. RStudio
v2022.07.2 was used for statistical analysis.
Results: There is lower survival in patients with grade IV glioma (mean survival 505.18 days SD
+/-169.3) compared with lowergradegliomas(gradeIIImeansurvival1862.3SD+/-668.7)(LogRank
<0.0001). There are no differences in the type of surgery, chemotherapy, radiotherapy, laterality,
corpus callosum invasion, and admission mRankin betweendifferenttumorgrades(KruskalWallisp>
0.05) Oncology treatment is associated with greater survival regardless of the histological subtype
(Kaplan Meier Log Rank 0.023) and longer duration with mRankin score less than or equal to 2 (Log
Rank 0.0023). There is lower survival for the non-mutated IDH glioblastoma scenario (p 0.012 Log
Rank). Lower ADC values are correlated with higher admission mRankin score (Tau Score -0.249 p
0.029, Spearman Rho -0.324 p 0.028) and higher ADC values, with greater survival rates(TauScore
0.199 p 0.046, Spearman Rho 0.310 P 0.032).
Conclusions: One of the first studiesinColombiatodocumentthatthepresenceoftheIDHmutation,
a higher ADC value, and cancer treatment (regardless of thetype)areassociatedwithhighersurvival
and functionality outcomes.
Keywords: Glial Tumour, Apparent Coefficient Diffusion Map, ADC, mRankin Score, Survival rate,
Tunja, Colombia.4
TABLA DE CONTENIDO
1. Agradecimientos………………………………………………………...…. Pág. 8
2. Introducción……………………………………………………………….... Pág. 9
2.1 Clasificación de los gliomas………………………………………… Pág. 11
2.2 Marcadores moleculares…………………………………………..… Pág. 15
2.3 Epidemiología y factores de riesgo………………………………... Pág. 17
2.4 Fisiopatología……………………………………………………….…. Pág. 19
2.4.1 Gliomas con crecimiento circunscrito………….…….… Pág. 19
2.4.2 Gliomas difusos de grado II y III de la OMS……….….... Pág. 21
2.4.3 Glioblastoma (grado IV de la OMS)................................. Pág. 23
2.4.4 Gliomas pontinos intrínsecos difusos………………….. Pág. 26
2.4.5 Ependimomas…………………………………………….…. Pág. 26
2.5 Diagnóstico……………………………………………………….…… Pág. 26
2.6 Tratamientos y dianas terapéuticas…………………………….…. Pág. 31
2.6.1 Radioterapia…………………………………………….…… Pág. 32
2.6.2 Quimioterapia…………………………………………….…. Pág. 33
2.6.3 Enfoque Molecular…………………………………….…… Pág. 34
2.6.3.1 Blancos moleculares………………………….… Pág. 35
3. Objetivos………………………………………………………….……….. Pág. 37
3.1 Objetivo general……………………………...……………….……… Pág. 375
3.2 Objetivos específicos……………………………………………… Pág. 37
4. Metodología……………………………………………………………… Pág. 38
4.1 Tipo de estudio…………………………………………………...… Pág. 38
4.2 Población objetivo…………………………………………………. Pág. 38
4.3 Criterios inclusión…………………………………………………. Pág. 38
4.4 Criterios exclusión………………………………………………… Pág. 38
4.5 Recolección de datos………………………………………..…… Pág. 38
4.6 Análisis estadístico……………………………………………….. Pág. 39
4.6.1 Variables……………………………………….……….…. Pág. 40
4.6.2 Código estadístico……………………………………….. Pág. 50
5. Resultados………………………………………………………………. Pág. 60
5.1 Frecuencia relativa de los aspectos demográficos (Tabla 1). Pág. 60
5.2 Frecuencias absolutas de la ubicación del tumor (Tabla 2)... Pág. 61
5.3 Frecuencia de signos / síntomas al ingreso (Tabla 3)............. Pág. 62
5.4 Características de los tumores y los signos clínicos de los pacientes
al inicio del tratamiento (Tabla 4).................................................... Pág. 63
5.5 Comparación de valores de coeficiente de difusión aparente (ADC
promedio) entre los diferentes tipos de tumores (Figura 3)........ Pág. 66
5.6 Comportamiento de la enfermedad según el tipo de tumor (Tabla
5)........................................................................................................ Pág. 67
5.7 Frecuencia relativa de terapia recibida acorde al tipo de tumor (Tabla
6)......................................................................................................... Pág. 68
5.8 Relación entre los valores de ADC promedio e indicadores de
progresión de la enfermedad…………………………….……………. Pág. 696
- Correlación ADC promedio con el tiempo de evolución (Tabla
7)........................................................................................ Pág. 69
- Correlación ADC promedio con el número de recaídas (Tabla
8)........................................................................................ Pág. 70
- Correlación ADC promedio con el número de recidivas (Tabla
9)........................................................................................ Pág. 70
- Correlación ADC promedio con el mRANKIN al ingreso (Tabla
10)...................................................................................... Pág. 72
- Correlación ADC PROMEDIO con el mRANKIN del último
seguimiento (Tabla 11)..................................................... Pág. 72
- Correlación ADC PROMEDIO con el escenario final mRANKIN
≤ 2 (Tabla 12)...................................................................... Pág. 73
- Correlación ADC promedio con el tiempo de seguimiento en
días (Tabla 13).................................................................... Pág. 74
- Correlación ADC promedio con mortalidad (Tabla 14).. Pág. 74
- Correlaciones entre el ADC más bajo y diferentes indicadores
de progresión de la enfermedad análisis utilizando la prueba
de Kendall (Tabla 15)......................................................... Pág. 75
- Correlaciones entre el ADC más bajo y diferentes indicadores
de progresión de la enfermedad análisis utilizando la prueba
de Spearman (Tabla 16)..................................................... Pág. 76
5.9 Análisis de Supervivencia…………………………………………… Pág. 77
- Mortalidad global (Tabla 17)............................................. Pág. 77
- Supervivencia global pacientes manejados con patología
oncológica glial en el Hospital San Rafael de Tunja (Figura
4)......................................................................................... Pág. 77
- Supervivencia por grado Tumoral en pacientes manejados
con patología oncológica glial en el Hospital San Rafael de
Tunja (Figura 5)................................................................. Pág. 78
- Supervivencia subdividiendo WHO I y WHO II por subtipo
histológico en pacientes manejados con patología oncológica7
glial en el Hospital San Rafael de Tunja (Figura 6)........ Pág. 80
- Supervivencia de los pacientes con glioblastoma según la
presencia de la mutación IDH en el Hospital San Rafael de
Tunja (Figura 7).................................................................. Pág. 81
- Supervivencia de los pacientes con astrocitoma anaplásico
según la presencia de la mutación IDH en el Hospital San
Rafael de Tunja (Figura 8)................................................. Pág. 82
- Supervivencia de los pacientes tratados quirúrgicamente en
Hospital San Rafael de Tunja según la presencia de
tratamiento coadyuvante (quimioterapia y/o radioterapia) o no
(Figura 9)............................................................................ Pág. 84
- Frecuencias absolutas y relativas de pacientes con patología
oncológica glial por grado de clasificación OMS que
recibieron tratamiento oncológico adyuvante (Tabla
18)........................................................................................ Pág 85
- Supervivencia en casos con glioma de alto grado según la
presencia de tratamiento coadyuvante (quimioterapia y/o
radioterapia) o no (Figura 10)........................................... Pág. 85
- Grado funcionalidad (mRANKIN≤2) en casos con glioma de
alto grado según la presencia de tratamiento coadyuvante
(quimioterapia y/o radioterapia) o no (Figura 11)........... Pág. 86
6. Discusión……………………………………………………………..……...Pág. 88
7. Conclusiones……………………………………………………………..… Pág. 90
8. Bibliografía………………………………………………………………..….Pág. 918
1. AGRADECIMIENTOS
A Dios por la sabiduría
a la universidad por el sueño
a nuestras familias por el apoyo
a nuevos profesores por el consejo
a nuestros compañeros por el abrazo fraterno9
2. INTRODUCCIÓN
Los tumores cerebrales se caracterizan por una alta morbilidad y la mortalidad
debido a su localización y a menudo por su crecimiento localmente invasivo. La
mayoría de las lesiones cerebrales neoplásicas son metástasis que surgen de
cánceres fuera del sistema nervioso central (que son 5 a 10 veces más comunes que
los tumores cerebrales primarios). Dentro de las neoplasias cerebrales primarias los
gliomas son los tipos más comunes, representando casi el 30% de todos los tumores
cerebrales primarios y el 80% de todos los tumores malignos, siendo responsables
de la mayoría de las muertes de tumores cerebrales primarios. Los tumores
comprendidos en este heterogéneo grupo se cree que surgen del tallo neuroglial. Se
clasifican histológicamente según las similitudes morfológicas con los tipos de
células neurogliales que se encuentran en el cerebro normal en astrocitomas,
oligodendrogliomas, gliomas oligo-astrocíticos mixtos, o ependimomas. Se cuenta
con clasificaciones adicionales basada en la ubicación (por ejemplo, en la
protuberancia del nervio óptico), patrones de diferenciación característicos (como
como pilocítica o mixopapilar) y características de la anaplasia (incluyendo alta
actividad mitótica, proliferación microvascular o necrosis). La escala de malignidad
establecida por la OMS en el 2007 se basa en la ausencia o presencia de las
características anaplásicas, variando de grado I a IV, en donde el grado I indica el
comportamiento menos maligno (1,2). De acuerdo a esta escala, en adultos los
gliomas comunes incluyen astrocitomas infiltrativos de diversos grados tales como
astrocitoma difuso (grado II de la OMS), astrocitoma anaplásico (grado III de la
OMS), glioblastoma (grado IV de la OMS), oligodendrogliomas y el controvertido
grupo de los oligoastrocitomas mixtos. Otros gliomas como astrocitomas pilocíticos,
xanto astrocitomas pleomórficos y los ependimomas ocurren con menos frecuencia.
A menudo los pacientes que albergan tales tumores tienden a tener un mejor
pronóstico. En los niños, los tipos más comunes son los astrocitomas pilocíticos y10
gliomas difusos de línea media, incluidos los gliomas pontinos intrínsecos difusos de
varios grados(2).
En los últimos años se han producido avances sustanciales en la comprensión de la
patogenia molecular de los gliomas tanto en adultos como en niños. Estos avances
han dado como resultado mejores diagnósticos y sistemas de clasificación basados
en perfiles de mutaciones genéticas que complementan la clasificación basada en
histología. Es más, la mejor comprensión de la génesis molecular de la patología de
estos tumores ha permitido identificar nuevos blancos moleculares y el desarrollo de
estrategias terapéuticas que ofrecen el potencial para mejorar los resultados actuales
en un futuro próximo(3).
Los avances en la genética han permitido establecer identificar mutaciones
importantes que determinan la aparición de estos tumores. La aplicación de técnicas
de secuenciación del genoma completo en familias con historia de glioma ha
permitido la identificación de mutaciones relevantes relacionadas a la patología de
estos tumores. Entre ellas, mutaciones en la proteína de protección de los telómeros
1 (POT1), que es miembro del complejo de telómero de refugio que tiene como
función la protección de los extremos de los cromosomas. Estas mutaciones se han
relacionado específicamente con oligodendrogliomas.
Otros estudios moleculares han mostrado que los polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) están asociados con el riesgo de glioma. Por ejemplo
polimorfismos en el gen modulador de ácido retinoico CCDC26 ubicado en el locus
8q24, polimorfismos en el gen que codifica para el dominio homólogo a la pleckstrina
(PHLDB1) en el locus 11q23.3, el sitio de poliadenilación rs78378222 en el gen de la
proteína tumoral p53 ubicado en el locus 17p13.1, los polimorfismos rs11979158 y
rs2252586 en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el
cromosoma 7 y el polimorfismo rs4977756 en el gen del inhibidor de la cinasa
dependiente de ciclina 2A ubicada en el locus CDKN2A–CDKN2B. La variante
genética rs55705857 en el locus 8q24 tiene una fuerte asociación con tumores
mutantes de isocitrato deshidrogenasa (IDH) y oligodendrogliomas con una razón de11
probabilidad de aproximadamente de 6, que rara vez se observa en estudios de
asociación de baja penetrancia (2).
Asociaciones de estudios del genoma completo también han establecido que la
telomerasa transcriptasa inversa (TERT) y los componentes de ARN de la
telomerasa (TERC), involucrados en la regulación de la longitud de los telómeros,
son candidatos interesantes para evaluar el riesgo de glioma(2). Estos
descubrimientos permitieron mejorar el diagnóstico y la valoración de la
supervivencia de los pacientes que actualmente ya no depende solo de indicadores
de pronóstico como la dimensión del tumor, la edad el paciente, la amplitud de
resección o la progenie celular, sino que se incorporan marcadores moleculares más
precisos para diagnosticar gliomas. Entre ellos se cuenta con el MGMT5, la isocitrato
deshidrogenasa (IDH) 6,7 y la co-deleción 1p19q8,9 o p53(3).
2.1 Clasificación de los gliomas
Basado en estos nuevos marcadores la Organización Mundial de la Salud estableció
en 2016 una nueva clasificación de tumores del Sistema Nervioso Central, que
difiere sustancialmente de la antigua clasificación del 2007, incluyendo ahora
marcadores genéticos en la nomenclatura de los gliomas. La nueva forma de
clasificar los tumores gliales incorpora la presencia o no de la mutación del gen IDH
(IDH-1 más frecuente, o IDH-2) así como de la co-deleción 1p19q. De esta forma se
puede diferenciar los astrocitomas acorde con la presencia de la mutación de IDH y
se pueden diagnosticar los oligodendrogliomas de acuerdo a la presencia de la
co-deleción y del gen IDH mutado. El término NOS (del inglés not otherwise
specified) indica en esta clasificación, aquellos gliomas en los que no ha sido posible
llevar a cabo estudios moleculares o aquellos en los cuales los resultados del estudio
no han sido concluyentes. De esta manera aparecen, nuevos diagnósticos en la
clasificación acorde al estudio de las características genéticas y a la morfología, a
saber: “astrocitoma difuso-IDH, mutado/wild type o NOS, glioblastoma IDH
mutado/wild type o NOS, oligodendroglioma IDH-mutado y con co-deleción 1p19q o
NOS, etc” (3). La nueva clasificación no contempla el diagnóstico antiguo de
oligoastrocitoma (3).12
No obstante, independientemente de la relevancia de la genética, la histopatología
también sigue siendo importante, ya que constituye el primer paso en la definición
del tipo de tumor y su grado de agresividad. Por eso, en el 2021 se estableció la
quinta edición de la Clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS
(OMS CNS5) es la sexta versión del estándar internacional para la clasificación de
tumores de encéfalo y médula espinal, siguiendo las publicaciones anteriores de
1979, 1993, 2000, 2007, y 2016. La clasificación OMS CNS5 se basa en la cuarta
edición actualizada que apareció en 2016, en los muchos avances en el campo que
siguieron a la clasificación de 2016 y en las recomendaciones del Consenso para
informar enfoques moleculares y prácticos para la taxonomía de tumores del SNC
(cIMPACT- AHORA) (4). El CNS5 de la OMS presenta cambios sustanciales al
avanzar aún más en el papel del diagnóstico molecular en la clasificación de tumores
del SNC, pero toma en cuenta los enfoques establecidos para la caracterización de
tumores, incluida la histología y la inmunohistoquímica(4). A medida que se aclara
más el uso de biomarcadores moleculares en el diagnóstico de tumores del Sistema
Nervioso Central, han surgido desafíos en cuanto a cómo organizar la clasificación
de los tipos de tumores. Algunos se caracterizan fácil y consistentemente al definir
características moleculares; para algunos, los parámetros moleculares no son
necesarios pero pueden respaldar su clasificación; sin embargo, otros rara vez o
nunca se diagnostican utilizando técnicas moleculares. Por lo tanto, la organización
nosológica resultante también es mixta. Para algunas familias de tumores, el CNS5
de la OMS ha agrupado los tumores según los cambios genéticos que permiten un
diagnóstico completo (p. ej., estado IDH y H3); por asociaciones oncogénicas más
laxas, como alteraciones de la vía MAPK; por similitudes histológicas e
histogenéticas aunque las firmas moleculares varíen (p. ej., tumores glioneuronales y
tumores neuronales); o, para muchos, mediante el uso de características
moleculares para definir nuevos tipos y subtipos (p. ej., meduloblastoma). Esta
taxonomía híbrida representa el estado actual del campo, pero es probable que solo
sea una etapa intermedia para una clasificación futura aún más precisa. Los
ejemplos de tales estados de transición incluyen familias de tumores, como los
gliomas difusos de bajo grado de tipo pediátrico, en los que algunos tipos de tumores13
abarcan varios subtipos con una característica molecular compartida, mientras que
otros tipos se definen con precisión por una sola característica, con tales decisiones
de consenso basadas en sobre el estado del campo en el momento de las
discusiones editoriales finales(4).
La clasificación de los gliomas acorde al CNS5 de la OMS (4) se presenta a
continuación:
Gliomas y tumores glioneuronales
Gliomas difusos de tipo adulto
Astrocitoma, IDH-mutante
Oligodendroglioma, IDH-mutante y 1p/19q-codelecionado
Glioblastoma, tipo salvaje IDH
Gliomas difusos de bajo grado de tipo pediátrico
Astrocitoma difuso, alterado por MYB o MYBL1
Glioma angiocéntrico
Tumor neuroepitelial polimorfo de bajo grado del joven
Tumores glioneuronales y neuronales
Ganglioglioma
Ganglioglioma infantil desmoplásico / astrocitoma infantil desmoplásico
Tumor neuroepitelial disembrioplásico
Tumor glioneuronal difuso con características similares a oligodendroglioma y grupos
nucleares
Tumor glioneuronal papilar
Tumor glioneuronal formador de rosetas
Tumor glioneuronal mixoide14
Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso
Gangliocitoma
Glioma difuso de bajo grado, alterado en la vía MAPK
Gliomas difusos de alto grado de tipo pediátrico
Glioma difuso de línea media, H3 K27-alterado
Glioma hemisférico difuso, H3 G34-mutante
Glioma difuso de alto grado de tipo pediátrico, H3-wildtype e IDH-wildtype
Glioma hemisférico de tipo infantil
Gliomas astrocíticos circunscritos
Astrocitoma pilocítico
Astrocitoma de alto grado con características piloides
Xantoastrocitoma pleomórfico
Astrocitoma subependimario de células gigantes
Glioma cordoideo
Astroblastoma, MN1-alterado
CNS5 de la OMS destaca la importancia de la clasificación dentro del tipo de tumor.
Así se dividen 4 familias diferentes: 1) Gliomas difusos tipo adulto; 2) gliomas difusos
de bajo grado de tipo pediátrico; 3) gliomas difusos de alto grado de tipo pediátrico; y
4) gliomas astrocíticos circunscritos. Sin embargo, por conveniencia, para revisar el
tipo de terapia dirigida de gliomas se clasifica los tipos de tumores en un cierto grado
de acuerdo al pronóstico(5). Así, el glioma de bajo grado (LGG) contiene grados 1-2
de la OMS del SNC, mientras que el glioma de alto grado (HGG) contiene grados 3-4
de la OMS del SNC. LGG, que representa el 6% de los tumores primarios del SNC
en adultos, por lo general presenta un pronóstico más prometedor. El LGG de grado
1 de la OMS del SNC más común en niños tiene el mejor pronóstico mientras que el15
LGG de grado 2 generalmente recae y progresa a HGG. El glioma medio difuso H3
con alteración de K27M y el glioblastoma (GBM) corresponden a la mayoría de los
tumores sólidos malignos de grado 4 de la OMS con una mediana de supervivencia
inferior a 2 años. Actualmente, la resonancia magnética estándar podría proporcionar
el diagnóstico inicial y más sensible de GBM, Sin embargo los GBM diagnosticados
con dicho método generalmente ya se han desarrollado en una etapa avanzada (5).
2.2 Marcadores moleculares
Tanto la clasificación de la OMS de 2016 como el CNS5-OMS han establecido que
se debe considerar el estado mutacional de la isocitrato deshidrogenasa (IDH). Estas
mutaciones generan un comportamiento patológico distinto entre los gliomas por lo
tanto constituyen un factor pronóstico importante. Las mismas se encuentran en
alrededor del 70% de los gliomas difusos en grados II (astrocitoma y
oligodendroglioma difusos), III (astrocitoma y oligodendroglioma anaplásicos), y IV
(glioblastomas), su presencia es un indicador de pronóstico favorable para la
sobrevida general de los pacientes y para la respuesta a la terapia, comparada con
el pronóstico que representan las variantes no mutadas (5). Las manifestaciones de
IDH-WT de LGG son similares a las de GBM. De manera análoga los glioblastomas
con IDH mutante son característicamente similares al astrocitoma anaplásico
(aunque la nomenclatura "astrocitoma anaplásico" ya no se incluye en la clasificación
CNS5 de la OMS), por lo que el tratamiento del glioma depende mucho del
diagnóstico y la clasificación molecular(5). Excepto por el estado de IDH, la
metilación de MGMT se considera hasta ahora como otro biomarcador de pronóstico
significativo. Otros marcadores en CNS5 están simplemente relacionados con el
grado y estiman mejor el pronóstico, como la deleción homocigótica de CDKN2A/B
en el astrocitoma con mutación de IDH, así como la eliminación conjunta de 1p/19q,
la mutación del promotor de TERT, la amplificación o mutación de EGFR y + 7/ − 10
cambios en el número de copias en astrocitoma difuso de tipo salvaje IDH. Entre
ellos, solo la mutación EGFRvIII es inequívocamente instructiva desde el punto de
vista clínico(5). Recientemente, los investigadores también se han concentrado en la
proteína de reparación de errores de emparejamiento (MMR) como un nuevo16
biomarcador debido a su alta asociación relevante con la carga mutacional del tumor
(TMB), aunque parece que el estado de MMR en GBM recurrente no es un marcador
de pronóstico. Por otra parte, histológicamente, las células tumorales LGG presentan
atipia nuclear y actividad mitótica aumentada, mientras que las células GBM
característicamente siguen siendo áreas de proliferación microvascular, necrosis
focales o ambas. La distinción histológica no hace una diferencia en el tratamiento
clínico actual. Sin embargo, la variedad de subtipos moleculares suele estar
relacionada con el tratamiento y el pronóstico de los pacientes(5). Específicamente,
el glioblastoma IDH-WT generalmente contiene un nivel más alto de amplificación del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mutación del promotor TERT y
eliminación de PTEN, etc. Mientras tanto, los pacientes con metilación del promotor
MGMT, observada en el 30% al 50% de los glioblastomas IDH-WT, pueden presentar
un mejor pronóstico y respuesta al tratamiento. Los LGG pediátricos y los de adultos
son distintos en características moleculares, aunque existen muchas similitudes en la
histología(5). Se pensaba que los LGG pediátricos portaban mutaciones de FGFR1 y
BRAF, ambos concentrados en la vía MAPK, aunque recientemente en los gliomas
difusos de bajo grado de tipo pediátrico del SNC5 de la OMS se incluyen astrocitoma
difuso, alterado por MYB o MYBL1; glioma angiocéntrico; tumor neuroepitelial
polimorfo de bajo grado del joven; y LGG difuso, alterada en la vía MAPK. Los LGG
adultos se caracterizan por mutaciones de IDH1/2 y ATRX, a veces con co-deleción
1p/19q. La mutación del promotor TERT también se encontró en LGG, que tiene que
ver con el oligodendroglioma(5). Además, el glioblastoma epitelioide, como subtipo
de tejido GBM recientemente descubierto, a menudo porta mutaciones BRAFV600E.
Dado que el tratamiento de consenso actualmente está restringido a un número
limitado de pacientes y la mayoría de los gliomas no logran una recuperación
completa, incluida una recaída inesperada o una peor progresión en los LGG y una
supervivencia deficiente, particularmente en GBM, las ideas originales sobre las
terapias son apremiantes. En cuanto a la heterogeneidad molecular, es evidente la
importancia de una terapia dirigida variada y adecuada para abrir más posibilidades
al tratamiento de los gliomas. En consecuencia, se recomienda encarecidamente
identificar biomarcadores predictivos para optimizar la eficacia de la inmunoterapia.17
Por ejemplo, se encontró que las células de glioma negativas para MHC de clase I
estaban asociadas con la inactivación y la resistencia a la inmunoterapia(5)
2.3 Epidemiología y factores de riesgo
El glioblastoma representa el tumor cerebral maligno primario más frecuente con una
tasa de incidencia de 3,23 por 100.000 habitantes. El astrocitoma difuso y el
oligodendroglioma tienden a alcanzar su punto máximo en adultos jóvenes con una
mediana de edad de 46 y 43 años, respectivamente). En general, la tasa de
incidencia de gliomas es mayor en pacientes masculinos que en mujeres. Las tasas
de supervivencia general varían ampliamente, desde tasas de supervivencia a 5
años del 94,7 % para el astrocitoma pilocítico hasta el 6,8 % para el glioblastoma.
Alrededor del 5% de los gliomas pueden clasificarse como familiares y asociados con
síndromes hereditarios, como el Li-Fraumeni, el Turcot y la neurofibromatosis (6).
Además de las características clínicas, como la edad, el estado funcional y la
extensión de la resección, también el estado mutacional de algunos genes como
IDH, TERT, CDKN2A y el estado de metilación de MGMT se puede correlacionar con
la supervivencia del paciente con glioma (6,7). La incidencia (por 100.000 individuos)
de otros gliomas diferentes al glioblastoma ha sido considerablemente menor: 0,34
para astrocitomas pilocíticos, 0,55 para astrocitomas difusos, 0,36 para tumores
oligodendrogliales y 0,42 para ependimomas. Hay variación regional, con la tasa de
incidencia de gliomas. Por ejemplo en Japón es menos de la mitad del norte de
Europa o Estados Unidos; Las razones de esta diferencia regional no se conocen. La
incidencia de los gliomas en general aumenta con la edad, observándose un
aumento más pronunciado en la incidencia de glioblastoma (por cada 100 000
personas) que varía de 0,15 en niños y 0,41 en adultos jóvenes a 13,1 en aquellos
de 65 a 75 años y 15.0 en individuos entre 75 y 84 años(1,8). La base biológica del
aumento del riesgo de glioma con la edad avanzada no ha sido aún dilucidada.
Tampoco hay evidencia definitiva sobre las variaciones de la incidencia en el tiempo18
debido a cambios en la demografía de la población o mejoras en la detección con el
aumento del uso de las pruebas de tomografía computarizada, resonancia
magnética, y pruebas moleculares particularmente en la población anciana. Se han
estudiado muchos factores ambientales, pero la radiación ionizante (exposición a
una dosis terapéutica) es el único factor definido que se reconoce como agente
causal(6,8). Por ejemplo, se ha determinado que el riesgo relativo de desarrollo de
glioma por irradiación del cuero cabelludo en dosis bajas (1–6 Gy) utilizada
históricamente para una infección fúngica específica (Tinea capitis) es de 2,6 (IC 95
%: 0,8–8,6) con un exceso de riesgo relativo por 1 Gy de exposición de 1,98 (IC 95
%: 0,73–4,69) para tumores malignos. El riesgo relativo es mayor después de dosis
altas de irradiación cerebral para tumores cerebrales primarios en niños (de acuerdo
a datos de sobrevivientes a largo plazo) y también para el tratamiento con
radioterapia de algunos tumores benignos en adultos(8). En ambos casos el riesgo
es dependiente de la dosis y el volumen. A pesar de los extensos estudios del
posible efecto del uso de teléfono móvil, hasta ahora no se ha encontrado una
relación entre este factor y la incidencia de gliomas. Por otra parte, se ha reportado
una relación inversa entre la presencia de alergia o trastornos atópicos con aumento
de inmunoglobulina (IgE) y el riesgo de glioma; aunque el mecanismo subyacente no
ha sido dilucidado. También se ha reportado una asociación inversa entre infección y
riesgo de glioma aunque no ha podido ser confirmada. Por otra parte, se ha
reportado un vínculo entre la presencia de citomegalovirus y riesgo de glioma en
algunos estudios(2). Como se mencionó, los gliomas se asocian con síndromes
familiares raros. La neurofibromatosis tipo 1 se asocia con un aumento de la
incidencia de astrocitomas pilocíticos, la neurofibromatosis tipo 2 se asocia con
ependimomas espinales y la esclerosis tuberosa se asocia con astrocitomas de
células gigantes subependimales (SEGA). Además, el síndrome de Li-Fraumeni
muestra una mayor incidencia de gliomas y el síndrome de Turcot muestra una
mayor incidencia de gliomas y meduloblastomas. Aunque biológicamente importante,
la predisposición genética corresponde solo ≤1% de todos los gliomas (2)19
2.4 Fisiopatología
Al igual que la mayoría de los otros tumores, los gliomas son esencialmente
enfermedades genéticas que afectan a células individuales. Los patrones específicos
de las alteraciones genéticas dan forma a las características clínicas de los
diferentes tumores cerebrales y se utilizan cada vez más para la clasificación de los
mismos así como para fines diagnósticos.
2.4.1 Gliomas con crecimiento circunscrito
Este grupo de tumores incluye tres entidades principales: astrocitoma pilocítico,
xantoastrocitoma pleomórfico y el Astrocitoma subependimario de células gigantes
(SEGA) que se manifiestan preferentemente en niños y adultos jóvenes y muestran
un lento y generalmente bien delimitado crecimiento. El aumento del riesgo de
astrocitoma pilocítico en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 indica un papel de
las mutaciones en la neurofibromina 1 Gen (NF1), cuyo producto es un supresor
tumoral que controla la activación de la proteína activada por mitógeno de la vía de la
cinasa (MAPK). Alteraciones genéticas recurrentes en los genes de la ruta de las
MAPK distintas a las mutaciones de NF1 han sido también identificadas en
astrocitomas pilocíticos esporádicos, la mayoría tienen como función truncar la
duplicación y posterior fusión oncogénica de los genes que codifican para la enzima
serina/ treonina quinasas BRAF o RAF1, activando mutaciones puntuales en la
región V600E de la proteína BRAF y mutaciones puntuales en los genes que
codifican para la GTPasa KRAS, que podría afectar codones diferentes a los clásicos
codones 12, 13 y 61 (9). En tumores cuyo mecanismo no ha sido bien esclarecido, la
disponibilidad de técnicas de secuenciación de nueva generación ha permitido
identificar exitosamente alteraciones importantes en esta vía de señalización celular,
sino también la ausencia de alteraciones genéticas en otras vías de señalización
involucradas en los procesos celulares que conducen a la malignidad en estos
tumores, lo que indica que el astrocitoma pilocítico se produce por alteraciones en
una vía única (9). En apoyo de los datos genéticos en modelos experimentales se ha
probado que la activación de BRAF es suficiente para causar gliomas en ratones,
que simulan la enfermedad humana en términos de morfología y comportamiento20
benigno del crecimiento (10). Colectivamente, estos hallazgos abren atractivas
nuevas oportunidades de tratamiento. Inhibidores específicos de las MAPK (dirigidos
a MEK1 también conocido como MAP2K1 o MEK2 también conocido como MAP2K2
están actualmente siendo utilizados en ensayos clínicos para el tratamiento de la
recaída del astrocitoma pilocítico(11). Además, apuntar a la senescencia inducida por
oncogenes y conducir las células tumorales a la apoptosis será un punto central en la
investigación traslacional del futuro. De hecho, la senescencia inducida por
oncogenes proporciona una potencial explicación de las fases espontáneas de la
estasis tumoral en donde se detiene el crecimiento del tumor, que se ha observado
en algunos casos durante seguimiento clínico, y se ha identificado como un
fenómeno relativamente frecuente en astrocitomas pilocíticos(12).
El xantoastrocitoma pleomórfico constituye una entidad desafiante porque el alto
grado de pleomorfismo celular que presenta puede malinterpretarse como evidencia
de malignidad. Sin embargo, aunque la mayoría de los xantoastrocitomas
pleomórficos se comportan como otros tumores de grado II de la OMS,
ocasionalmente los casos pueden sufrir una progresión maligna(13). Los criterios
histológicos para la clasificación no están bien definidos. Aproximadamente el 60%
de los xantoastrocitomas pleomórficos son causados por la activación de mutaciones
BRAFV600E37, que son frecuentemente acompañadas de deleciones homocigóticas
de CDKN2A y pérdida de CDKN2B(14). En modelos de ratón, la combinación de
BrafV600E y pérdida de CDKN2A en células neurales progenitoras induce
sinérgicamente gliomas(15).
SEGA es una lesión característica en pacientes con esclerosis tuberosa, una
condición genética rara con herencia autosómica dominante, se caracteriza por la
presencia de tumores en diferentes órganos, de carácter benigno (16). La
inactivación de cualquiera de los genes 1 (TSC1) o TSC2, que codifican para las
proteínas hamartina y tuberina, las cuales interactúan directamente entre sí y las
mutaciones que afectan a cualquiera de estos genes, se traducen en la
hiperactivación de la vía de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) que da
como resultado el fenotipo de esclerosis tuberosa(16). Estas mutaciones se ven21
comúnmente en estos tumores e impulsan el crecimiento del tumor. En línea con
este comportamiento, la pérdida de TSC1 en células madre neurales y progenitoras
de ratón resulta en lesiones tipo SEGA en los ventrículos laterales. Es más, el
tratamiento con el inhibidor de mTOR everolimus ha mostrado resultados
alentadores en pacientes con esclerosis tuberosa que tienen SEGA(16).
2.4.2 Gliomas difusos de grado II y III de la OMS
Los gliomas difusos de grado II y III de la OMS son los más comunes en adultos
jóvenes y se caracterizan por infiltración difusa del parénquima cerebral y una
tendencia inherente a la recurrencia y progresión maligna. Aunque la clasificación
histológica tradicionalmente separa los tumores en astrocíticos, oligodendrogliales y
oligo-astrocíticos mixtos, estudios recientes de perfiles moleculares han revelado que
hay realmente sólo dos subtipos. Estos se caracterizan por mutaciones en TP53 que
a menudo se acompañan de una mutación característica del síndrome α-talasemia
con retraso mental ligado al cromosoma X (ATRX), que indica un genotipo astrocítico
o bien por co-deleción de los brazos cromosómicos 1p y 19q asociados con
mutaciones del promotor TERT que causa la reducción o eliminación de la función de
la telomerasa permitiendo así que los telómeros sean cada vez más cortos a medida
que las células se dividen. Estas alteraciones son características de un genotipo
oligodendroglial (17). Esta clasificación molecular obvia la necesidad de un fenotipo
combinado como la denominación de oligoastrocitoma(17). Los gliomas difusos de
ambos genotipos portan mutaciones en IDH1 o con menos frecuencia, en IDH2 (REF
48,49). La mutación IDH probablemente representa la alteración iniciadora del tumor
en la gran mayoría de gliomas difusos excepto en tumores raros que surgen en
pacientes con una mutación germinal en TP53 y que luego secundariamente
adquieren mutaciones de IDH, en particular la mutación rara IDH1R132C (18). Bajo
condición fisiológica, tanto la IDH1 como la IDH2 catalizan la conversión de isocitrato
en α-cetoglutarato, en el citoplasma y en la mitocondria respectivamente. La
mutación de estas enzimas provoca que su sustrato cambie al propio
α-cetoglutarato, convirtiéndolo en 2- hidroxiglutarato. Este producto, análogo
estructural del α-cetoglutarato, inhibe competitivamente la actividad de enzimas22
dependientes de α-cetoglutarato incluidas la histona-desmetilasas y la translocación
diez-once (TET) de la familia de las 5‑metilcitosina-hidroxilasas(19). Esta inhibición a
su vez conduce a un aumento de la metilación de histonas e hipermetilación de
múltiples islas CpG en el ADN, que es un marcador epigenético característico de
gliomas con mutación IDH, y se ha denominado fenotipo metilador de isla CpG en
glioma (g‑CIMP)(20). Sin embargo, la mutación IDH por sí sola no es suficiente para
causar el desarrollo del glioma. Por lo que las IDH-mutante en las células madre o
progenitoras neurogliales probablemente necesiten adquirir otras mutaciones
genéticas adicionales para transformarse en astrocitomas tales como mutaciones
TP53 y ATRX, co-deleción 1p/19q y/o mutaciones en el promotor TER. Los
oligodendrogliomas codelecionados de 1p/ 19q frecuentemente portan mutaciones
en el homólogo de Drosophila del gen capicua (CIC) en 19q13.2, mientras que una
mutación de la proteína de unión en el gen (FUBP1) en 1p31.1 está restringida a un
subconjunto más pequeño de casos(21). La Progresión maligna a glioblastoma de
grado IV, que se limita principalmente a tumores con un genotipo astrocítico, implica
la eliminación del locus CDKN2A-CDKN2B y otras alteraciones genómicas, como
pérdidas del brazo largo de cromosoma 10(22). Por otra parte a través de análisis
comparativos de 286 casos de glioma de bajo grado IDH-wildtype y IDH-mutante de
un conjunto de datos TCGA, se reportó que los gliomas con la mutación IDH tienen
una mayor expresión de genes supresores de tumores (NF1, PTEN y PIK3R1) y una
expresión disminuida de oncogenes (AKT2, ARAF, ERBB2, FGFR3 y PDGFRB) y
genes de progresión de glioma (FOXM1, IGFBP2 y WWTR1) en comparación con
gliomas de tipo IDH salvaje. Además, cada uno de estos genes es pronóstico en los
gliomas en general; sin embargo, dentro del grupo de mutantes IDH, ninguno
permanece como pronóstico, excepto IGFBP2 (que codifica la proteína de unión al
factor de crecimiento similar a la insulina 2). A través de la validación en una cohorte
independiente se demostró que los pacientes con baja expresión de IGFBP2
muestran una clara ventaja en la supervivencia general y libre de enfermedad,
mientras que aquellos con alta expresión de IGFBP2 tienen una mediana de
supervivencia peor que los pacientes con IDH de tipo salvaje. Estas observaciones
son válidas en diferentes subtipos histológicos y moleculares de glioma de bajo23
grado. Por lo tanto, se ha propuesto que una consecuencia biológica inesperada de
las mutaciones de IDH en el glioma es mejorar la supervivencia del paciente y frenar
la progresión del tumor (23). En general, los gliomas de grado II y III de la OMS son
raros en niños y comúnmente carecen de mutaciones IDH así como Codeleción
1p/19q en este grupo de edad. Duplicaciones en el gen de la mieloblastosis (MYB)
se han sugerido como una característica prototípica tanto para el astrocitoma difuso
como para glioma angiocéntrico en niños.
2.4.3 Glioblastoma (grado IV de la OMS)
Los glioblastomas de grado IV de la OMS son los gliomas más frecuentes y malignos
que se manifiestan predominantemente en pacientes >50 años de edad. Sin
embargo, los glioblastomas también pueden ocurrir en niños, adolescentes y adultos
jóvenes, con una evidencia creciente de que los tumores en estos grupos de edad
son genéticamente distintos de los pacientes de edad avanzada(2). Estudios de
perfiles a gran escala sugieren que los glioblastomas comprenden al menos seis
subgrupos de moléculas que se caracterizan por distintas mutaciones y perfiles de
metilación del ADN. Éstos incluyen dos subgrupos de glioblastomas pediátricos
caracterizados por mutaciones sin sentido en el gen H3F3A (que codifica histona
H3.3) que afecta a H3F3A K27, particularmente en tumores pontinos y talámicos con
mal pronóstico, o H3F3A G34, principalmente en lesiones en el hemisferio y
asociados con hipometilación global del ADN. Un tercer subgrupo de glioblastoma se
define por una mutación IDH asociada con g-CIMP y un perfil proneural de expresión
de ARNm. Este subgrupo más comúnmente se manifiesta en adultos jóvenes, está
relacionado con la mejora e incluye glioblastomas secundarios derivados por
progresión de gliomas de grado II de la OMS con la mutación de IDH preexistente.
Estos mutantes H3F3A y los subgrupos mutantes de IDH también suelen portar
TP53 y mutaciones ATRX65. Un cuarto subgrupo de glioblastoma se define
molecularmente por amplificación del gen del receptor del factor de crecimiento-α
derivado de las plaquetas (PDGFRA) y es más frecuente en adolescentes y jóvenes
adultos Este subgrupo se ha denominado como de clase "receptor tirosina quinasa I’
(RTK I) y comparte el perfil proneural de expresión con tumores mutantes IDH(24).24
La mayoría de los glioblastomas en pacientes >50 años corresponden a los dos
restantes y epigenéticamente distintos subgrupos designados como clásicos (o tipo
RTK II) y mesenquimales(2). Estas clases se caracterizan por distintos perfiles de
expresión de ARNm (clásico versus mesenquimal). Además, la clase RTK II
demuestra amplificación de EGFR con más frecuencia que otros subtipos de
glioblastoma(24). En general, aproximadamente la mitad de los glioblastomas con
amplificación de EGFR llevan un reordenamiento genómico caracterizado por
eliminación de los exones 2–7, que codifican partes clave del dominio extracelular
del receptor. Lo constitutivo, la variante III de EGFR activo (EGFRvIII) lleva un
extracelular epítopo codificado por el sitio de fusión de los exones 1 y 8 que podrían
servir como diana terapéutica específica para el tratamiento del tumor, por ejemplo,
para inmunoterapia basada en péptidos. Otras alteraciones cromosómicas y
genéticas que se detectan con frecuencia en glioblastomas adultos incluyen
ganancias en el número de copias en el cromosoma 7, monosomía del cromosoma
10, fosfatasa y tensina mutaciones del gen supresor de tumores homólogo (PTEN),
homocigoto eliminación de CDKN2A–CDKN2B locus y mutaciones del promotor
TERT(25). Es más, la amplificación de ciertos protooncogenes, en particular,CDK4 y
CDK6, los genes doble minuto murino 2 (MDM2) y MDM4 o el gen del receptor del
factor (MET), que constituyen colectivamente, alteraciones genéticas en
glioblastomas convergen en la activación aberrante de varias vías promotoras de
tumores, incluida la MAPK y señalización de proteína quinasa B (también conocida
como AKT) así como activación de TERT o mutación de ATRX(25).
Además, importantes vías supresoras de tumores están alteradas, en particular p53
y la regulación dependiente de la proteína 1 (RB1) de la apoptosis favoreciendo la
progresión del ciclo celular. Además, el rápido crecimiento del tumor que conduce a
la hipoxia tisular no sólo causa necrosis sino también regula al alza el factor 1
inducible por hipoxia (HIF1) y HIF2, que aumentan la producción del factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGF), el factor clave que impulsa angiogénesis
aberrante en glioblastoma. Otra característica importante de la patogenia del
glioblastoma es la influencia del tumor en el sistema inmunitario del paciente,25
incluyendo la supresión de un respuesta antitumoral eficaz, por ejemplo, mediante la
regulación al alza de factor de crecimiento transformante-β (TGFβ)(2).
En la figura 1 se esquematiza los mecanismos de progresión de los glioblastomas
indicando las mutaciones en cada grado.
Figura 1 Progresión de los glioblastomas (26).26
2.4.4 Gliomas pontinos intrínsecos difusos
Los gliomas pontinos intrínsecos difusos son en su mayoría gliomas astrocíticos, de
alto grado incluidos los glioblastomas, que se desarrollan preferentemente en niños y
se asocian con mal pronóstico. La gran mayoría lleva la mutación K27M en H3F3A o
menos comúnmente, una mutación en el gen relacionado de la histona H3.1
(HIST1H3B), mientras que las mutaciones del receptor 1 de activina A (ACVR1)
están presentes en aproximadamente el 20% de los pacientes(27). Además, las
mutaciones en TP53 o el dependiente de magnesio/manganeso gen de la proteína
fosfatasa 1D (PPM1D), así como ATRX y el gen de la proteína asociada al dominio
de la muerte (DAXX), son frecuentes. Datos preclínicos recientes sugieren una
potencial de la terapia epigenética en tumores mutantes H3F3A K27 que utilizan la
inhibición específica del Dominio Jumonji que contiene la proteína 3 (JMJD3; también
conocida como KDM6B), que funciona como una desmetilasa de trimetilados de
lisina 27 en histona H3 (28).
2.4.5 Ependimomas
Los tumores de diferenciación ependimaria comprenden una variedad de entidades
clinicopatológicas y, aunque hay grandes avances en la comprensión molecular de
estos tumores(29) diferenciar el diagnóstico se basa principalmente en la morfología
en práctica clínica en la actualidad.
2.5 Diagnóstico
Los ensayos de oncología clínica buscan activamente marcadores radiológicos
sólidos de respuesta temprana a la terapia del cáncer para guiar de manera no
invasiva planes de tratamiento de pacientes. Al medir la movilidad del agua que
como se sabe es alterada por los constituyentes celulares de los tejidos las
imágenes obtenidas de difusión por resonancia magnética (DWI) pueden
proporcionar información sobre cambios en la densidad celular del tumor
relacionados con la respuesta a la terapia. El crecimiento de un tumor viable conduce
a un aumento en la densidad de las células y movilidad reducida del agua, mientras
que la terapia eficaz disminuye la densidad celular y aumenta la movilidad del agua.27
También se observa una mayor movilidad del agua independiente de la terapia
cuando hay necrosis tisular. Las medidas de DWI se representan normalmente como
mapas de difusión paramétricos cuantitativos del coeficiente de la difusión aparente
(ADC) basado en un supuesto DWI monoexponencial con decaimiento de la señal a
medida que aumenta la difusión relacionada a los cambios ocurridos a consecuencia
de la terapia(29).
Los mapas ADC se pueden caracterizar cuantitativamente espacialmente por el
método de mapa de difusión funcional (fDM) dentro de la clase general de mapeo de
respuesta paramétrica (PRM). Estos enfoques hacen frente a la heterogeneidad del
tumor para mostrar cambios significativos regionales de vóxeles (unidades cúbicas
que componen un objeto tridimensional) sensibles/resistentes al tratamiento, al
tiempo que proporcionan una medida de la respuesta cuantitativa global(29). Se ha
demostrado que fDM permite una predicción más temprana del glioma a la respuesta
a la terapia y predice de forma más precisa la supervivencia en relación con la
métrica convencional de neuroimagen. Para proporcionar una alternativa robusta a
las biopsias invasivas, el valor predictivo de este método prometedor debe estar
vinculado a los cambios en las propiedades histopatológicas de los tumores(29).
El método fDM generalmente requiere un registro sólido de los volúmenes tumorales
en los escaneos longitudinales, lo cual depende potencialmente de los parámetros
específicos del algoritmo de registro y, por lo tanto, puede ser propenso a introducir
errores de reproducibilidad adicionales debido a la variación en el flujo de trabajo de
registro de imágenes (29). El método también se basa en la definición precisa de la
región del tumor/volumen de interés (ROI/VOI) y en la coincidencia de vóxeles
durante el crecimiento o reducción del tumor (29). El análisis fDM incluye el umbral
para un cambio significativo, que puede ser inespecífico para el rango de ADC y la
densidad del tumor. No obstante el valor predictivo prometedor demostrado de las
métricas de fDM y su relación directa con las propiedades biofísicas de los
volúmenes tumorales densos versus necróticos aún no ha sido claramente
establecida (30). En principio, los cambios significativos de fDM pueden ocurrir en el28
rango completo de valores de ADC (tanto para restricciones y difusión menos
restringida).
Un enfoque alternativo es realizar un análisis de histograma de valores de ADC. En
este enfoque se conserva la heterogeneidad intralesional aunque se pierde la
identificación espacial directa de regiones sensibles/resistentes(29). Aun así, el
enfoque de análisis de histograma tiene varios beneficios. En primer lugar, elimina la
dependencia del rendimiento técnico de un registro de volumen de imagen, así como
suposiciones de que las regiones de rápido crecimiento tumoral o de la contracción
se han registrado adecuadamente. En segundo lugar, el histograma ADC
inherentemente facilita la segmentación del tumor basado en densidad del tejido
reflejada por la movilidad del agua. En tercer lugar, también permite la identificación
directa de la alta movilidad natural del agua dentro del tejido del tumor necrótico
quístico presente antes del inicio de tratamiento para distinguir potencialmente de la
necrosis adicional resultante del tratamiento citotóxico(31).
En un estudio relativamente reciente se evaluó la predicción potencial de varias
medidas de ADC basadas en histogramas y su correlación con fDM utilizando datos
DWI cuantitativos de una cohorte de pacientes con glioma tratados con
quimio-radiación(31). Se comparó la supervivencia predicha por fDM (de un estudio
anterior) durante 3 semanas desde el inicio del tratamiento (tratamiento medio) con
múltiples medidas basadas en histogramas utilizando el estimador de Kaplan-Meier
para 80 pacientes con glioma, estratificados en respondedores y no respondedores
según el valor de la mediana de los valores de ADC de la población. Los resultados
mostraron que las medidas del histograma ADC reflejan la reducción en el volumen
del tumor sólido (ADC 1.25 10 3 mm2/s) a consecuencia del tratamiento. La mediana
de ADC de la población aumentó más de un 8% con respecto a la mediana de los
valores pretratamiento. Demostró que tiene el mismo poder predictivo que la fDM de
referencia (31).29
Figura 2. Efecto de tratamiento medido por las dos alternativas.(31)
En la figura 2 Las imágenes dispuestas verticalmente a la izquierda (A, D) muestran
mapas ADC para puntos de tiempo de imágenes preTx y midTx de 2 pacientes con
glioma que respondió favorablemente (A) y no respondió (D) a la quimiorradioterapia.
La escala común para los mapas ADC se indican mediante la barra de colores. Los
paneles centrales (B, E) ilustran los histogramas ADC de volumen tumoral
correspondientes (preTx: rojo y midTx: azul) y volúmenes de vóxel tumoral (llenos)
por debajo del umbral ADC de 1,25 (10 3 mm2/s). Los volúmenes integrados
correspondientes del tumor denso se enumeran en la leyenda. La ubicación espacial
de los umbrales de los vóxeles del histograma se superponen en rojo y azul en un
solo corte representativo de cada imagen preTx y midTx T1Gd del paciente a la
derecha en (C, F), utilizado como referencia para la definición de ROI del tumor(31).30
Por otra parte, algunos estudios han demostrado que la clasificación histopatológica
de los gliomas difusos tiene una alta variación inter-observador y no se correlaciona
bien con resultados clínicos(32). Sin embargo, los marcadores moleculares,
particularmente el estado mutacional de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) han
demostrado ser marcadores pronósticos significativos y más robustos y como se
explicó en este trabajo se han incorporado a la clasificación de gliomas en la última
actualización de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016 (5). La
mutación IDH es un poderoso marcador pronóstico de mejor supervivencia en el
glioma difuso principalmente en gliomas de bajo grado (grados II y III de la OMS),
pero también en glioblastoma (grado IV de la OMS), aunque en menor frecuencia(5).
La determinación preoperatoria y no invasiva de la subtipificación molecular es de
gran valor en el manejo clínico de los pacientes con gliomas. Sin embargo, los
estudios que correlacionan las características de la RM con estado de mutación IDH
y supervivencia del paciente en gliomas difusos son escasos(33). Utilizando un
biomarcador de imagen específico para el subtipo molecular no codelecionado
1p/19q con mutación IDH en gliomas de bajo grado, Wang et al., demostraron que la
ausencia de realce de contraste se asoció con una mayor supervivencia libre de
progresión y general en pacientes con gliomas anaplásicos con mutación IDH1(34).
La espectroscopia de RM pudo detectar la presencia de 2-hidroxiglutarato, un
metabolito que se acumula en los gliomas con mutación IDH, pero no descubrió una
diferencia en la supervivencia(34). Las estimaciones de volumen obtenidas por
perfusión de RM también han proporcionado marcadores potenciales para la
evaluación no invasiva (en sangre) del estado de IDH. El ADC se puede calcular a
partir de DWI(33). En un estudio reciente se revisaron RM prequirúrgicas y mapas
ADC de 131 pacientes con gliomas difusos así como datos moleculares y de
supervivencia disponibles en The Cancer Genome Atlas (33). Las características de
imágenes de RM, ADC se obtuvieron por ROI dentro del área de ADC más baja. Se
evaluaron los valores relativos de ADC para predecir la mutación de isocitrato
deshidrogenasa (IDH), estado de codeleción 1p/19q, promotor MGMT de metilación
y supervivencia global. Se encontró que los gliomas con la mutación de tipo salvaje
de IDH tendieron a exhibir realce, necrosis y edema; 50% área realzada (P .001);31
ausencia de un área quística (p 0,013); y menor ADC relativo medio (mediana, 1,1
versus 1,6; P 0,001) que los gliomas con mutación IDH. Mediante un valor de corte
de 1,08 para ADC relativo medio, los gliomas IDH mutantes e IDH de tipo salvaje con
ADC relativo medio más bajo (1,08) tuvieron una supervivencia más pobre que
aquellos con ADC relativo medio más alto (mediana de supervivencia, 24,2 meses;
IC del 95 %, 0,0 -54,9 meses frente a 62,0 meses; P 0,003; y mediana tiempo de
supervivencia, 10,4 meses; IC del 95 %, 4,4 -16,4 meses frente a 17,7 meses; IC
95%, 11,6 –23,7 meses; P .041, respectivamente, independientemente de la
clasificación de la OMS(33). La mediana de supervivencia de aquellos con glioma
con mutación IDH con ADC relativo medio bajo no fue significativamente diferente en
aquellos con glioma de tipo salvaje IDH. Otras características de la RM no fueron
predictores estadísticamente significativos de supervivencia. Estos resultados indican
que el glioma de tipo salvaje IDH mostró valores de ADC más bajos, lo que también
se correlacionó con una supervivencia deficiente tanto en IDH mutante como en IDH
gliomas de tipo salvaje, independientemente del grado histológico. Un subgrupo con
gliomas mutantes en IDH con un ADC más bajo tuvo una supervivencia pésima
similar a la de aquellos con gliomas de tipo salvaje IDH(33).
2.6 Tratamientos y dianas terapéuticas
El estándar actual común de tratamiento médico consiste en resección segura
máxima seguida de radiación de haz externo y temozolomida concomitante (TMZ),
luego mantenimiento con quimioterapia. Para pacientes con GBM recién
diagnosticado es solo de 12 a 18 meses. Los factores que influyen en el pronóstico
incluyen la escala de estado de rendimiento de Karnofsky en el momento del
diagnóstico, la histología y la presencia de marcadores moleculares. En general, los
pacientes con un estado funcional más bajo al momento del diagnóstico así como
aquellos que presentan tumores de mayor grado tienen peor pronóstico. Los tumores
cerebrales se tratan mejor con un enfoque y equipo multidisciplinario incluyendo
especialistas de neurocirugía, radiología, patología, oncología radioterápica y
neurooncología. Los centros más exitosos son aquellos que enfatizan este enfoque
multidisciplinar y que se centran en la investigación traslacional y la evaluación de32
nuevas terapias a través del diseño e implementación de ensayos clínicos.
Adicionalmente, la calidad de vida del paciente, así como la de los cuidadores debe
ser un parte integral del enfoque multidisciplinario para el tratamiento de tumores
cerebrales(35).
Los tres principios básicos del tratamiento de los gliomas de alto grado se han
mantenido constantes durante las últimas 3 décadas: máxima resección quirúrgica,
radioterapia de haz externo y quimioterapia. La terapia inicial consiste en la máxima
resección quirúrgica segura. Múltiples análisis retrospectivos han apoyado la
importancia de la resección total macroscópica del realce de contraste tumoral,
observándose una supervivencia general más larga en pacientes con una mayor
extensión de la resección(35).
Las nuevas técnicas intraoperatorias para mejorar la extensión de la resección
incluyen el uso del marcador fluorescente ácido 5-aminolevulínico con cirugía bajo
luz de filtro azul (36). Las células tumorales toman preferentemente este tinte
fluorescente, mejorando la visualización del tumor usando luz filtrada para ayudar a
la resección máxima. Se administra por vía oral, 2 a 3 h antes de la cirugía y alcanza
fluorescencia máxima dentro de las células tumorales a las 6 h (37).La fluorescencia
se correlaciona con el grado histológico del tumor y estructuras tales como vasos
sanguíneos, tejido cerebral normal, y la duramadre no emite fluorescencia (37). Las
limitaciones de esta técnica incluyen la captación por el plexo coroideo, y piamadre
que forman márgenes tumorales ventriculares más complicados así como el
fotoblanqueo con luz blanca(37).
2.6.1 Radioterapia
La radiación localizada fraccionada es un pilar de la terapia para todos los GBM. La
dosis estándar de radiación, 60 Gy, suministrada en 30 a 33 fracciones de 1.8–2 gy
aplicadas directamente al campo afectado, así como 1–3 cm de margen para tratar
tumor infiltrante. En poblaciones de pacientes mayores con peor estado funcional, se
pueden utilizar regímenes hipofraccionados (ej. 40 gy en 15 fracciones)(35). La
definición de márgenes tumorales sigue siendo un desafío tanto para la cirugía como33
para la radioterapia. El papel de las nuevas técnicas de imagen ha comenzado a
definir mejor los tumores; sin embargo, su papel en la planificación quirúrgica y la
radioterapia varía (35). Las imágenes ahora se están utilizando para caracterizar la
biología del tumor cerebral, guiar la terapia, evaluar respuesta terapéutica, detectar
el fracaso temprano del tratamiento, predecir resultados clínicos, y se puede utilizar
para distinguir entre progresión tumoral y efectos del tratamiento (35).
2.6.2 Quimioterapia
Actualmente, el estándar de atención para el tratamiento de gliomas de alto grado
incluye el uso de temozolamida un citotóxico oral alquilante de ADN. El uso de
temozolomida con la radioterapia concomitante durante 6 meses demostró su
efectividad en un gran estudio clínico de fase III (38). En este estudio se encontró
que este abordaje terapéutico mejora la mediana de supervivencia general en
comparación con la radiación sola (14,6 meses frente a 12,1 meses), con una doble
aumento de la supervivencia a los 2 años del 10,4 al 26,1 % [4]. Un estudio
complementario demostró que los pacientes con tumores con la metilación del
promotor MGMT tuvieron un mejor pronóstico con mediana de supervivencia global a
los 2 años del 46 %. (38). Posteriormente, el ensayo RTOG estratificó pacientes con
glioma de bajo grado según el riesgo, clasificándolos de alto riesgo como pacientes
con enfermedad residual o mayores de 40 años(39). Los pacientes de alto riesgo se
asignaron al azar a radioterapia o radioterapia más quimioterapia que consistió en
procarbazina, CCNU y vincristina (PCV)(39). Este estudio demostró un aumento en
supervivencia en pacientes tratados con radioterapia más Quimioterapia PCV con un
aumento de la mediana de supervivencia general de 7,8 a 13,3 años(39).
Todavía hay muchas limitaciones en la quimioterapia actual que se usa para el
glioma. Una de ellas es que los medicamentos administrados sistémicamente
típicamente no alcanzan altas concentraciones dentro del SNC y en el sitio del tumor.
Además de que estos fármacos producen importantes efectos secundarios
sistémicos como la mielosupresión. Por lo tanto, hay un interés en la investigación
sobre nuevos sistemas de administración de fármacos para mejorar la distribución de
los agentes directamente al tumor en el cerebro. Una de esas áreas de investigación34
es el uso de nanopartículas para ayudar en la entrega de medicamentos. Las
nanopartículas pueden estar compuestas por carbono, lípidos o unidades poliméricas
y pueden “envasar” agentes antitumorales (40). Las mismas también se pueden
diseñar para marcar células tumorales y por lo tanto minimizar el daño a las células
sanas. El beneficio de esta tecnología es que puede entregar eficientemente
terapéutica de manera específica y concentrada para células tumorales Además, las
nanopartículas pueden diseñarse para proporcionar terapias personalizadas basadas
en las características moleculares del tumor de un paciente determinado (40). La
administración de fármacos directamente al SNC es un método atractivo ya que
sortea el obstáculo de la barrera hematoencefálica y da como resultado una
concentración localmente alta y sistémicamente baja de fármacos limitando las
toxicidades sistémicas. La administración directa al SNC está influenciada por
muchos factores, incluida la tasa de infusión, la tasa de difusión y gradiente que es el
influenciado por las propiedades del espacio terapéutico, tumoral e intersticial (35).
Existen varios enfoques para la administración directa al SNC, incluida la inyección
en el LCR o la cavidad del quiste con sistemas implantables de polímeros de
liberación controlada en la cavidad quirúrgica y administración mejorada por
convección basada en catéter(35).
2.6.3 Enfoque Molecular
Existe el interés de individualizar el tratamiento basado en las anomalías moleculares
específicas de un tumor particular. Una línea de investigación presente y futura es la
terapia génica intratumoral. Hay ensayos actuales que utilizan vector de replicación
retroviral y plataformas de transferencia de genes para proporcionar transferencia de
genes a células cancerosas para eliminar las células tumorales por medio de la
activación del sistema inmunológico contra el tumor. El estudio realizado por Tocagen
utiliza la inyección directa de retrovirus en el tumor para transducir el gen de la
citosina desaminasa en células tumorales (NCT01985256)(41). Este fármaco luego
metaboliza la flucitosina a su agente activo 5-fluorouracilo después de la
administración sistémica de flucitosina. Los datos preclínicos y clínicos tempranos35
sugieren que hay transducción viral en células cancerosas y actualmente se están
realizando ensayos aleatorizados de fase II/III para evaluar la eficacia(41).
2.6.3.1 Blancos moleculares
Por otra parte, existen múltiples vías en las células de glioma que están
desreguladas, incluyen el factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento
derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante, vías antiangiogénicas,
incluido el Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), la vía PI3/AKT/mTOR,
la vía RAS/MAPK, histona desacetilasa, señalización Notch, señalización hedgehog
y la vía Rb que sirven como blancos terapéuticos (35). Actualmente se está
investigando y ensayando el uso de anticuerpos monoclonales para bloquear los
receptores y prevenir cascadas de señalización, enzimas inhibidores cascadas abajo
de la unión del receptor del factor de crecimiento, o inhibidores de señalización.
Estos enfoques terapéuticos incluyen terapia génica y estrategias para modular la
transcripción de genes estimulada por los factores de crecimiento. Actualmente, las
estrategias antiangiogénicas dirigidas a VEGF se están utilizando extensamente para
el tratamiento del glioma. VEGF es un factor clave en la supervivencia de la
vasculatura tumoral y el bloqueo de VEGF inhibe la neovascularización y conduce a
la desintegración microvascular y endotelial recién formada así como a la apoptosis
celular (35). Esto puede conducir a una administración de quimioterapia más eficaz
(35). Su uso se fundamenta en varios ensayos clínicos que investigan el uso de
Bevacizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado contra VEGF. Estudios
originales publicados en 2009 evaluaron Bevacizumab e Irinotecan en comparación
con Bevacizumab sólo, para el tratamiento de GBM recurrente y mostró mayores
tasas de respuesta objetiva y prolongación de supervivencia libre de progresión a los
6 meses (35). Esto condujo a la FDA a aprobar este medicamento como un agente
terapéutico para recurrencia GBM en 2009. Sin embargo, estos tumores pueden
desarrollar resistencia adaptativa. Uno de los mecanismos puede ser la regulación
positiva de otras vías angiogénicas en el marco de la inhibición de VEGF que pueden
ser estimuladas por el reclutamiento de células mieloides pro angiogénicas tales36
como monocitos, macrófagos con sesgo M2, granulocitos y células T supresoras.
Además, la terapia anti-VEGF puede conducir a una transición a un fenotipo tumoral
más invasivo. Debido a la preocupación por el desarrollo de resistencia, los ensayos
clínicos actuales se están diseñando para combinar Bevacizumab con segundos
agentes para bloquear aún más la vías alternativas, como onartuzumab (MetMab),
un anticuerpo monoclonal anti-Met humanizado que se dirige al MET R y está
regulado al alza en las células de glioma, se sabe que es una vía crucial en muchas
formas de cáncer (ensayo NCT01632228) (5,35). Una estrategia alternativa utiliza
TRC 150 en combinación con Bevacizumab; esto se dirige a CD105 que se sobre
expresa después de tratamiento con bevacizumab y es un mecanismo angiogénico
de escape (ensayo NCT01564914).
Otro enfoque que se ha ensayado es el control del ciclo celular y vías de regulación
de la apoptosis como la vía del retinoblastoma (pRB). En la mayoría de GBM de tipo
salvaje IDH, el control del ciclo celular de la vía pRB se altera debido a la eliminación
homocigota de CDKN2A/B, la amplificación de CDK4/6 y el cambio del gen RB1. Sin
embargo, ha habido obstáculos desafiantes al tratar de aplicar la vía pRB como
diana clínica, debido a la amplia existencia de esta vía en células normales. Además,
el uso del inhibidor de CDK4/6 Palbociclib para GBM fue decepcionante en un
ensayo de fase II (ensayo NCT01227434). Ribociclib como agente único también fue
ineficaz (NCT02933736). Otro inhibidor denominado como SPH3643 recientemente
descubierto en su capacidad de inhibir la vía de CDK4/6, no se ha probado en
ensayos clínicos, pero su mejor permeabilidad puede indicar mayores beneficios
clínicos que Palbpciclib. Otro fármaco es el TG02, un inhibidor de CDK múltiple que
se dirige principalmente a CDK9 en lugar de CDK4/6, actualmente se está probando
en ensayos clínicos para rGBM y GBM recién diagnosticado ( ensayos
NCT02942264, NCT03224104)(5).37
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo general
Describir las características demográficas clínicas, radiológicas, histopatológicas,
terapéuticas y de resultado de los casos de Tumores Gliales en sistema nervioso
central de la población atendida en el Hospital de alta complejidad San Rafael de
Tunja, centro de referencia del departamento de Boyacá, entre los años 2017 y
2021-I.
3.2 Objetivos específicos
1) Determinar qué variables están relacionadas con el desenlace de sobrevida y
funcionalidad.
2) Comparar los resultados de las mediciones con datos de la literatura médica
para identificar tendencias y datos comunes, para así proponer estrategias de
seguimiento
3) Realizar una base de datos con las variables incluidas en el estudio con el
objetivo de ampliar la información institucional para estudios y políticas futuras.38
4. METODOLOGÍA
4.1 TIPO DE ESTUDIO
- Descriptivo tipo retrospectivo
4.2 POBLACIÓN OBJETIVO
- Población con patología oncológica glial del sistema nervioso central. Se
incluirán todos los pacientes que cuenten con diagnóstico histopatológico y/o
dentro del criterio CIE-10 de tumor glial manejado en el hospital San Rafael de
Tunja en el periodo de 2017 a 2021 cuyos datos estén almacenados en los
archivos de la institución.
4.3 CRITERIOS INCLUSIÓN
- Paciente con tumor glial de SNC tratado en el Hospital San Rafael de Tunja
- Que haya recibido diagnóstico y/o tratamiento quirúrgico definitivo para su
respectiva patología en el Hospital San Rafael de Tunja.
4.4 CRITERIOS EXCLUSIÓN -
- Pacientes que no cuenten con confirmación histopatológica (o radiológica
cuando la confirmación histopatología no es pertinente o factible ej. tumores
difusos de línea media del tallo) en el Hospital San Rafael de Tunja.
- Pacientes de los que no se disponga de la totalidad de la Historia Clínica.
4.5 RECOLECCIÓN DE DATOS
- La recolección de datos clínico patológicos se obtuvieron a partir del censo
quirúrgico del servicio de Neurocirugía del Hospital San Rafael de Tunja, así
como el filtro CIE-10 para tumores de sistema nervioso central clasificación
WHO dentro del repositorio de patología del Hospital San Rafael de Tunja y
de las historias clínicas determinadas en archivo físico y en el software de
soporte que actualmente opera en la institución.39
- La obtención de las variables imagenológicas se obtuvieron a partir de las
imágenes almacenadas en el servicio principal de radiología de dicha
institución.
- Para el cálculo de los valores del mapa ADC de las lesiones se estableció el
punto con el valor más bajo así como el promedio empleando el corte de la
circunferencia del mayor diámetro de la lesión en el T1 con gadolinio y que no
incluyese áreas de hemorragia o necrosis vista en T2 eco gradiente/SWI.
- Se contó con aval del comité de ética del Hospital San Rafael de Tunja para la
obtención, interpretación y publicación de los datos del presente estudio.
4.6 ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se realizó un estudio descriptivo correlacional y se realizó un análisis de
supervivencia utilizando el software libre RStudio versión 2022.07.2 576.
La clasificación las variables mencionadas en la tabla fueron de tipo cualitativo o
cuantitativo y si eran de carácter nominal u ordinal en el primer escenario y el caso
de las cuantitativas éstas últimas a su vez se definieron si tenían distribución normal
con la prueba de Shapiro Wilky y su el grado de homogeneidad con las pruebas de
Bartlett, Fligner y Levene.
Para la comparación de grupos independientes cuyas variables fueron de tipo
cualitativo nominal y ordinal se empleó la prueba de Chi cuadrado, en el caso de
que los grupos en la contaran con variables de distribución normal se realizó
ANOVA de una vía y cuanto eran de distribución no normal se realizó la prueba de
Kruskal Wallis. Para la correlación de variables tipo ADC se emplearon los
coeficientes de Spearman o Kendall Tau.
Para las variables con significancia estadística (tipo de tumor y terapia oncológica) se
estimó supervivencia mediante análisis de Kaplan Meier.
Se determinó como significancia estadística un valor p menor a 0.05.40
4.6.1 VARIABLES
Tabla de variables
Nombre Definición Nivel de la Medición
variable
Edad actual Tiempo de vida de una Cuantitativa Años
persona discreta
Edad al Tiempo de vida en el Cuantitativa Años
diagnóstico momento del diagnóstico discreta
Año de Año dentro del periodo de Cualitativa Ordinal 0. 2017
Diagnóstico recolección del estudio en 1. 2018
el que se hizo la 2. 2019
confirmación de la 3. 2020
enfermedad 4.2021
Género Sexo biológico del Cualitativa Nominal 1. Masculino
individuo 2. Femenino
Escolaridad Nivel de grado académico Cualitativa Ordinal 0. Ninguna
1. Primaria
2. Secundaria
3. Técnico
4. Universitaria
Tiempo de Tiempo transcurrido desde Cuantitativa Meses
evolución de la el inicio de los síntomas discreta
enfermedad relacionados con el tumor
glial hasta el momento del
estudio41
Estrato Clasificación de los Cualitativa Ordinal 0. Sin estratificar
socioeconómico estratos de los inmuebles 1. Uno
residenciales 2. Dos
3. Tres
4. Cuatro
5. Cinco
6. Seis
Cefalea Dolor en la región craneal Cualitativa nominal 0. No
como parte de los 1. Si
síntomas de presentación
de la enfermedad
Emesis Del acto de vomitar, Cualitativa nominal 0.No
presencia de expulsión de 1.Si
contenido del tubo
digestivo a través de la
boca como fenómeno
reflejo.
Convulsión Movimiento súbito, violento Cualitativa nominal 0. No
e irregular de una 1. Si
extremidad o del cuerpo,
causado por la contracción
involuntaria de los
músculos, debida a una
descarga anómala
eléctrica de la región
cortical encefálica no
organizada, o evidencia
electroencefalográfica de
la misma cuando la42
manifestación semiológica
no esté disponible
Fiebre Temperatura corporal > Cualitativa nominal 0. No
38.0°C 1. Si
Deterioro Condición clínica en la Cualitativa nominal 0. No
Estado cual el individuo pierde el 1. SI
Conciencia estado de alerta
Focalización Condición Clínica en la Cualitativa nominal 0. No
cual el paciente presenta 1. Si
un déficit neurológico en
algún componente del
relato semiológico o al
examen físico secundario
a la presencia del tumor
glial o secuelas de su
intervención
Escala de Escala neurológica Cualitativa Ordinal 0. 15
Coma de establecida para 1. 14
Glasgow de determinar un puntaje 2.13
ingreso entre 3 a 15 siendo el 3.12
mejor escenario 15 puntos 4.11
basado el nivel de 5.10
conciencia así como 6.9
variables motoras y 7.8
verbales empleadas en 8.7
múltiples escenarios de 9.6
ingreso hospitalario de 10.5
valoración neurológica 11.4
propuesta por primera vez 12.343
en 1974 por el profesor Sir
Graham Teasdale
Estabilidad Condición al examen físico Cualitativa nominal 0. No
Hemodinámica en donde se determinan 1. Si
Ingreso adecuados signos vitales
al ingreso (ej. no
hipertensión/no
bradicardia)
Lateralidad Ubicación hemisférica de Cualitativa Nominal 0. Derecha
la Lesión 1. Izquierda
2.Bilateral
Localización Ubicación topográfica Cualitativa Nominal 0.Frontal
respecto al lóbulo o 1.Temporal
estructura neurológica 2.Parietal
comprometida por la lesión 3.Occipital
4.Insular
5.Ganglio Basal
6.Tallo Cerebral
7.Cerebelo
8.Medula Espinal
9.Múltiple
Recaída Aumento de los síntomas Cualitativa nominal 0. No
relacionados con el tumor 1. Si
glial que 2.No determinable
requiera consulta médica y
que conduzca a
modificación del
tratamiento médico
(cambio de dosis o44
introducción de una nueva
medicación, o
cirugía)
Recidiva Presencia de nueva lesión Cualitativa nominal 0.No
tumoral glial con el 1.Si
antecedente previo de 2.No determinable
tratamiento de tumor glial
Hospitalización Estancia hospitalaria por Cualitativa nominal 0. No
síntomas relacionados con 1. Si
el tumor glial
Tratamiento Resección a través de Cualitativa nominal 0.No
quirúrgico cirugía ofrecido al paciente 1.Si
para curación o control del
tumor glial
Tratamiento Manejo quimioterapéutico Cualitativa nominal 0.No
Oncologico y/o por radiación ofrecido 1.SI
al paciente para control del
tumor glial
Tratamiento Uso de medicamentos Cualitativa nominal 1 Quimioterapia
médico para el manejo terapéutico 2. Radioterapia
farmacológico y/o de las complicaciones 3.Quimio y Radio
empleado secundarias y específicas 3. Esteroides
al tumor glial 4.
Anticonvulsivantes
5. Otros
Uso de Uso de medicamentos Cualitativa nominal 0. No
medicamento oncológicos adyuvantes 1. Si
oncológico para el tratamiento del
completo tumor glial dado de
manera completa según el45
régimen de tratamiento
propuesto por patología en
particular
Grado de Porcentaje de Resección Cualitativa nominal 1. Total
Resección quirúrgica logrado al 2. Subtotal
Tumoral momento de llevar al 3. Biopsia
paciente a intervención 4. Ninguna
Tipo de Tumor Dxco Histopatológico de Cualitativa Nominal -Astrocitoma
Glial los tumores gliales basado difuso,
en la clasificación WHO IDH-mutante
2016 (grado I al IV según -Astrocitoma
subtipo) para tumores de gemistocítico,
sistema nervioso central IDH-mutante
-Astrocitoma
difuso, tipo salvaje
IDH
-Astrocitoma
difuso, NOS
-Astrocitoma
anaplásico,
IDH-mutante
-Astrocitoma
anaplásico, tipo
salvaje IDH
-Astrocitoma
anaplásico, NOS
-Glioblastoma, tipo
salvaje IDH
-Glioblastoma de
células gigantes46
-Gliosarcoma
-Glioblastoma
epitelioide
-Glioblastoma,
IDH-mutante
-Glioblastoma,
NOS
-Glioma difuso de
línea media,
mutante H3 K27M
-Oligodendrogliom
a, IDH-mutante y
1p/19q-codelecion
ado
-Oligodendrogliom
a, NOS
-Oligodendrogliom
a anaplásico,
IDH-mutante y
1p/19q-codelecion
ado
-Oligodendrogliom
a anaplásico, SAI
-Oligoastrocitoma,
NOS
-Oligoastrocitoma
anaplásico, NOS
-Astrocitoma
pilocítico
-Astrocitoma
pilomixoide47
-Astrocitoma
subependimario
de células
gigantes
-Xantoastrocitoma
pleomórfico
-Xantoastrocitoma
pleomórfico
anaplásico
-Subependimoma
-Ependimoma
mixopapilar
- Ependimoma
NOS
-Ependimoma
papilar
-Ependimoma de
células claras
-Ependimoma
tanicítico
-Ependimoma,
fusión RELA
positiva
-Ependimoma
anaplásico
-Glioma cordoide
del tercer
ventrículo
-Glioma
angiocéntrico
-Astroblastoma48
Volumen Volumen dado en Cuantitativa 0. Centimetros
Tumoral centímetros cúbicos (cc) continua cúbicos (cc)
-Diámetro del tumor glial definido por 1. Milímetros (mm)
mayor método radiológico y/o
intraoperatorio// Diámetro
mayor en milímetros (mm)
en la representación de los
cortes axiales
/coronales/sagitales del
tumor dada la
neuroimagen analizada
Número de Cantidad de Cuantitativa 1. Uno
Intervenciones intervenciones quirúrgicas discreta 2. Dos
realizadas al paciente para 3. Tres
manejo del tumor glial 4. Cuatro
primario o de 5.Más de Cuatro
complicaciones
Escala RANKIN Clasificación modificada Cualitativa Ordinal - 0. Ningún
modificada de desenlaces síntoma en
(mRANKIN neurológicos en función absoluto
score) del grado de discapacidad -1.Sin
neurológica que va desde discapacidad
0 a 6 siendo el peor significativa a
desenlace 6 (muerte) y 0 pesar de los
el mejor (funcionalidad síntomas; capaz
total) creada por el Doctor de llevar a cabo
John van Swieten todas las tareas y
actividades
habituales49
-2.Discapacidad
leve; incapaz de
realizar todas las
actividades
anteriores, pero
capaz de
ocuparse de sus
propios asuntos
sin ayuda
-3.Discapacidad
moderada;
requiriendo algo
de ayuda, pero
capaz de caminar
sin ayuda
-4.Discapacidad
moderadamente
severa; incapaz
de caminar y
atender las
necesidades
corporales sin
ayuda
-5. Discapacidad
severa; postrado
en cama,
incontinente y que
requiere constante
cuidado y atención
de enfermería+5
-6. Muerto50
Tiempo de Duración del seguimiento Cuantitativa Días
seguimiento continua
ADC más bajo Valor cuantitativo del Cuantitativa s/mm2
parámetro de restricción continua
en el mapa ADC de la
resonancia en donde el
ROI determine el valor
más bajo
ADC promedio Valor cuantitativo del Cuantitativa s/mm2
parámetro de restricción continua
en el mapa ADC
ponderado del ROI
4.6.2 Código Estadístico:
install.packages ("survival")
install.packages ("survminer")
install.packages ("prodlim")
install.packages ("pec")
install.packages ("WRS2")
install.packages ("pyschtools")
library (survival)
library(survminer)
library (prodlim)
library(pec)
library(WRS2)
library(pysch)
#KM ASTROCITOMA#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="aaas")
Tabla_A <- xtabs(~ TUMOR + RADIOTERAPÍA, data = ASTROCITOMA)51
ftable(Tabla_A)
summary(Tabla_A)
kruskal.test(RADIOTERAPÍA ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_A)
Tabla_B <- xtabs(~ TUMOR + QUIMIOTERAPIA, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_B)
summary(Tabla_B)
kruskal.test(QUIMIOTERAPIA ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_B)
Tabla_c <- xtabs(~ TUMOR + ASTROCITOMA$`GRADO RESECCIÓN TUMORAL`, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_c)
summary(Tabla_c)
kruskal.test(ASTROCITOMA$`GRADO RESECCIÓN TUMORAL` ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_c)
Tabla_d <- xtabs(~ TUMOR + LATERALIDAD, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_d)
summary(Tabla_d)
kruskal.test(LATERALIDAD ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_d)
Tabla_e <- xtabs(~ TUMOR +ASTROCITOMA$`COMPROMISO CUERPO CALLOSO`, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_e)
summary(Tabla_e)
kruskal.test(ASTROCITOMA$`COMPROMISO CUERPO CALLOSO` ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_e)
Tabla_f <- xtabs(~ TUMOR + EPS, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_f)
summary(Tabla_f)
kruskal.test(EPS ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_f)
Tabla_g <- xtabs(~ TUMOR + RESIDENCIA, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_g)
summary(Tabla_g)
kruskal.test(RESIDENCIA ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_g)
Tabla_h <- xtabs(~ TUMOR + RECIDIVA, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_h)
summary(Tabla_h)
kruskal.test(RECIDIVA ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_h)
Tabla_i <- xtabs(~ TUMOR + ASTROCITOMA$`NÚMERO DE INTERVENCIONES`, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_i)
summary(Tabla_i)
kruskal.test(ASTROCITOMA$`NÚMERO DE INTERVENCIONES` ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_i)
Tabla_j <- xtabs(~ TUMOR + ASTROCITOMA$`ESCALA m RANKIN INGRESO`, data = ASTROCITOMA)
ftable(Tabla_j)
summary(Tabla_j)
kruskal.test(ASTROCITOMA$`ESCALA m RANKIN INGRESO` ~ TUMOR, data = ASTROCITOMA)
View(Tabla_j)
#anova ADC MAS BAJO Astrocitoma#52
summary(ASTROCITOMA, na.rm= TRUE)
describeBy(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO`,ASTROCITOMA$TUMOR)
boxplot(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO`~ ASTROCITOMA$TUMOR, col= "bisque")
by(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO`,ASTROCITOMA$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO`,ASTROCITOMA$TUMOR)
leveneTest(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO`,ASTROCITOMA$TUMOR)
fligner.test(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO`,ASTROCITOMA$TUMOR)
summary (aov(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = ASTROCITOMA))
TukeyHSD(aov(ASTROCITOMA$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = ASTROCITOMA))
#anova ADC PROMEDIO Astrocitoma
summary(ASTROCITOMA, na.rm= TRUE)
describeBy(ASTROCITOMA$`ADC PROM`,ASTROCITOMA$TUMOR)
boxplot(ASTROCITOMA$`ADC PROM`~ ASTROCITOMA$TUMOR, col= "bisque")
by(ASTROCITOMA$`ADC PROM`,ASTROCITOMA$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(ASTROCITOMA$`ADC PROM`,ASTROCITOMA$TUMOR)
leveneTest(ASTROCITOMA$`ADC PROM`,ASTROCITOMA$TUMOR)
fligner.test(ASTROCITOMA$`ADC PROM`,ASTROCITOMA$TUMOR)
summary (aov(ASTROCITOMA$`ADC PROM` ~TUMOR, data = ASTROCITOMA))
TukeyHSD(aov(ASTROCITOMA$`ADC PROM` ~TUMOR, data = ASTROCITOMA))
#anova VOL TOTAL Astrocitoma
summary(ASTROCITOMA, na.rm= TRUE)
describeBy(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,ASTROCITOMA$TUMOR)
boxplot(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`~ ASTROCITOMA$TUMOR, col= "bisque")
by(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,ASTROCITOMA$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,ASTROCITOMA$TUMOR)
leveneTest(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,ASTROCITOMA$TUMOR)
fligner.test(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,ASTROCITOMA$TUMOR)
summary (aov(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = ASTROCITOMA))
TukeyHSD(aov(ASTROCITOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = ASTROCITOMA))
#KM SÓLO GLIOBLASTOMA#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="aaas")
Tabla_A <- xtabs(~ TUMOR + RADIOTERAPÍA, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_A)
summary(Tabla_A)
kruskal.test(RADIOTERAPÍA ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_A)
Tabla_B <- xtabs(~ TUMOR + QUIMIOTERAPIA, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_B)
summary(Tabla_B)
kruskal.test(QUIMIOTERAPIA ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_B)53
Tabla_c <- xtabs(~ TUMOR + GLIOBLASTOMA$`GRADO RESECCIÓN TUMORAL`, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_c)
summary(Tabla_c)
kruskal.test(GLIOBLASTOMA$`GRADO RESECCIÓN TUMORAL` ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_c)
Tabla_d <- xtabs(~ TUMOR + LATERALIDAD, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_d)
summary(Tabla_d)
kruskal.test(LATERALIDAD ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_d)
Tabla_e <- xtabs(~ TUMOR + GLIOBLASTOMA$`COMPROMISO CUERPO CALLOSO`, data =
GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_e)
summary(Tabla_e)
kruskal.test(GLIOBLASTOMA$`COMPROMISO CUERPO CALLOSO` ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_e)
Tabla_f <- xtabs(~ TUMOR + EPS, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_f)
summary(Tabla_f)
kruskal.test(EPS ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_f)
Tabla_g <- xtabs(~ TUMOR + RESIDENCIA, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_g)
summary(Tabla_g)
kruskal.test(RESIDENCIA ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_g)
Tabla_h <- xtabs(~ TUMOR + RECIDIVA, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_h)
summary(Tabla_h)
kruskal.test(RECIDIVA ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_h)
Tabla_i <- xtabs(~ TUMOR + GLIOBLASTOMA$`NÚMERO DE INTERVENCIONES`, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_i)
summary(Tabla_i)
kruskal.test(GLIOBLASTOMA$`NÚMERO DE INTERVENCIONES` ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_i)
Tabla_j <- xtabs(~ TUMOR + GLIOBLASTOMA$`ESCALA m RANKIN INGRESO`, data = GLIOBLASTOMA)
ftable(Tabla_j)
summary(Tabla_j)
kruskal.test(GLIOBLASTOMA$`ESCALA m RANKIN INGRESO` ~ TUMOR, data = GLIOBLASTOMA)
View(Tabla_j)
#anova ADC MAS BAJO glioblastoma#
summary(GLIOBLASTOMA, na.rm= TRUE)
describeBy(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
boxplot(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO`~ GLIOBLASTOMA$TUMOR, col= "bisque")
by(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO`,GLIOBLASTOMA$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
leveneTest(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
fligner.test(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
summary (aov(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = GLIOBLASTOMA))
TukeyHSD(aov(GLIOBLASTOMA$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = GLIOBLASTOMA))54
#anova ADC PROMEDIO glioblastoma
summary(GLIOBLASTOMA, na.rm= TRUE)
describeBy(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
boxplot(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM`~ GLIOBLASTOMA$TUMOR, col= "bisque")
by(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM`,GLIOBLASTOMA$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
leveneTest(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
fligner.test(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
summary (aov(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM` ~TUMOR, data = GLIOBLASTOMA))
TukeyHSD(aov(GLIOBLASTOMA$`ADC PROM` ~TUMOR, data = GLIOBLASTOMA))
#anova VOL TOTAL glioblastoma
summary(GLIOBLASTOMA, na.rm= TRUE)
describeBy(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
boxplot(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`~ GLIOBLASTOMA$TUMOR, col= "bisque")
by(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,GLIOBLASTOMA$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
leveneTest(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
fligner.test(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,GLIOBLASTOMA$TUMOR)
summary (aov(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = GLIOBLASTOMA))
TukeyHSD(aov(GLIOBLASTOMA$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = GLIOBLASTOMA))
###################### ADC/VOL EN TUMORES POR SEPARADO con inmunohistoquímica/
#anova ADC MAS BAJO todos#
summary(KM_2_, na.rm= TRUE)
describeBy(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
boxplot(KM_2_$`ADC MAS BAJO`~ KM_2_$TUMOR,NA.RM=TRUE, col= "bisque")
by(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
leveneTest(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
fligner.test(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
summary (aov(KM_2_$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = KM_2_))
TukeyHSD(aov(KM_2_$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = KM_2_))
#anova VOL TUMORAL todos#
summary(KM_2_, na.rm= TRUE)
describeBy(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
boxplot(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`~ KM_2_$TUMOR, col= "bisque")
by(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
leveneTest(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
fligner.test(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
summary (aov(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = KM_2_))
TukeyHSD(aov(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = KM_2_))
#KM CON TODOS LOS TUMORES POR SEPARADO#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ TUMOR, data = KM_1_)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",55
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")
#anova ADC MAS BAJO tumores por separado#
summary(KM_2_, na.rm= TRUE)
describeBy(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
boxplot(KM_2_$`ADC MAS BAJO`~ KM_2_$TUMOR,NA.RM=TRUE, col= "bisque")
by(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
leveneTest(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
fligner.test(KM_2_$`ADC MAS BAJO`,KM_2_$TUMOR)
summary (aov(KM_2_$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = KM_2_))
TukeyHSD(aov(KM_2_$`ADC MAS BAJO` ~TUMOR, data = KM_2_))
#anova VOL TUMORAL tumores por separado#
summary(KM_2_, na.rm= TRUE)
describeBy(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
boxplot(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`~ KM_2_$TUMOR, col= "bisque")
by(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
leveneTest(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
fligner.test(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)`,KM_2_$TUMOR)
summary (aov(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = KM_2_))
TukeyHSD(aov(KM_2_$`-VOLUMEN TUMORAL - (EN CC)` ~TUMOR, data = KM_2_))
#KM CON TUMORES AGRUPADOS SIN INMUNOHISTOQUIMICA
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ TUMOR, data = KM_FILTRANDO_IDH)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")
#KM POR GRADO TUMORAL#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ TUMOR, data = KM_WHO)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")
Tabla_A <- xtabs(~ TUMOR + RADIOTERAPÍA, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_A)
summary(Tabla_A)
kruskal.test(RADIOTERAPÍA ~ TUMOR, data = KM_WHO)56
View(Tabla_A)
Tabla_B <- xtabs(~ TUMOR + QUIMIOTERAPIA, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_B)
summary(Tabla_B)
kruskal.test(QUIMIOTERAPIA ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_B)
Tabla_c <- xtabs(~ TUMOR + KM_WHO$RESECCION , data = KM_WHO)
ftable(Tabla_c)
summary(Tabla_c)
kruskal.test(KM_WHO$RESECCION ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_c)
Tabla_d <- xtabs(~ TUMOR + LATERALIDAD, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_d)
summary(Tabla_d)
kruskal.test(LATERALIDAD ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_d)
Tabla_e <- xtabs(~ TUMOR + KM_WHO$`CUERPO CALLOSO`, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_e)
summary(Tabla_e)
kruskal.test(KM_WHO$`CUERPO CALLOSO` ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_e)
Tabla_f <- xtabs(~ TUMOR + EPS, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_f)
summary(Tabla_f)
kruskal.test(EPS ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_f)
Tabla_g <- xtabs(~ TUMOR + RESIDENCIA, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_g)
summary(Tabla_g)
kruskal.test(RESIDENCIA ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_g)
Tabla_h <- xtabs(~ TUMOR + RECIDIVA, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_h)
summary(Tabla_h)
kruskal.test(RECIDIVA ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_h)
Tabla_i <- xtabs(~ TUMOR + KM_WHO$INTERVENCIONES, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_i)
summary(Tabla_i)
kruskal.test(KM_WHO$INTERVENCIONES ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_i)
Tabla_j <- xtabs(~ TUMOR + KM_WHO$`MRANKIN INGRESO`, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_j)
summary(Tabla_j)
kruskal.test(KM_WHO$`MRANKIN INGRESO` ~ TUMOR, data = KM_WHO)
View(Tabla_j)
Tabla_k <- xtabs(~ TUMOR + KM_WHO$INFECCION, data = KM_WHO)
ftable(Tabla_k)
summary(Tabla_k)
kruskal.test(KM_WHO$INFECCION ~ TUMOR, data = KM_WHO)57
#anova ADC MAS BAJO por WHO#
summary(KM_WHO, na.rm= TRUE)
describeBy(KM_WHO$`ADC BAJO`,KM_WHO$TUMOR)
boxplot(KM_WHO$`ADC BAJO`~ KM_WHO$TUMOR,NA.RM=TRUE, col= "bisque")
by(KM_WHO$`ADC BAJO`,KM_WHO$TUMOR,shapiro.test)
kruskal.test(KM_WHO$`ADC BAJO` ~TUMOR, data = KM_WHO)
bartlett.test(KM_WHO$`ADC BAJO`,KM_WHO$TUMOR)
leveneTest(KM_WHO$`ADC BAJO`,KM_WHO$TUMOR)
fligner.test(KM_WHO$`ADC BAJO`,KM_WHO$TUMOR)
summary (aov(KM_WHO$`ADC BAJO` ~TUMOR, data = KM_WHO))
TukeyHSD(aov(KM_WHO$`ADC BAJO` ~TUMOR, data = KM_WHO))
#anova ADC PROMEDIO Astrocitoma
summary(KM_WHO, na.rm= TRUE)
describeBy(KM_WHO$`ADC PROM`,KM_WHO$TUMOR)
boxplot(KM_WHO$`ADC PROM`~ KM_WHO$TUMOR, col= "bisque")
by(KM_WHO$`ADC PROM`,KM_WHO$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(KM_WHO$`ADC PROM`,KM_WHO$TUMOR)
leveneTest(KM_WHO$`ADC PROM`,KM_WHO$TUMOR)
fligner.test(KM_WHO$`ADC PROM`,KM_WHO$TUMOR)
summary (aov(KM_WHO$`ADC PROM` ~TUMOR, data = KM_WHO))
TukeyHSD(aov(KM_WHO$`ADC PROM` ~TUMOR, data = KM_WHO))
#anova VOL TUMORAL por WHO#
summary(KM_WHO, na.rm= TRUE)
describeBy(KM_WHO$VOLUMEN,KM_WHO$TUMOR)
boxplot(KM_WHO$VOLUMEN ~ KM_WHO$TUMOR,NA.RM=TRUE, col= "bisque")
by(KM_WHO$VOLUMEN,KM_WHO$TUMOR,shapiro.test)
bartlett.test(KM_WHO$VOLUMEN,KM_WHO$TUMOR)
leveneTest(KM_WHO$VOLUMEN,KM_WHO$TUMOR)
fligner.test(KM_WHO$VOLUMEN,KM_WHO$TUMOR)
summary (aov(KM_WHO$VOLUMEN ~TUMOR, data = KM_WHO))
TukeyHSD(aov(KM_WHO$VOLUMEN ~TUMOR, data = KM_WHO))
kruskal.test(KM_WHO$VOLUMEN ~TUMOR, data = KM_WHO)
#KM POR GRADO RESECCIÓN#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ RESECCION, data = KM_WHO)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")
#KM POR EPS#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ EPS, data = KM_WHO)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,58
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")
#KM POR RESIDENCIA#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ RESIDENCIA, data = KM_WHO)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")
#KM POR TRATAMIENTO#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ TRATAMIENTO , data = KMVAR)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")
Tabla_l <- xtabs(~ TUMOR + KMVAR$TRATAMIENTO, data = KMVAR)
ftable(Tabla_l)
summary(Tabla_l)
kruskal.test(KMVAR$TRATAMIENTO ~ TUMOR, data = KMVAR)
#KM POR TRATAMIENTO SÓLO GLIOMAS DE ALTO GRADO#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ TRATAMIENTO , data = KMVARALTO)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="lancet")59
#KM POR MRANKIN VS ONCO#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MRANKIN) ~ONCO , data = KMONCO)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="lancet")
#KM POR EDAD#
fit <- survfit(Surv(TIEMPO,MORTALIDAD) ~ SEXO , data = KMVAR)
print(fit)
summary(fit)
summary(fit)$table
ggsurvplot(fit,
pval = TRUE, conf.int = FALSE,
risk.table = TRUE,
risk.table.col = "strata",
linetype = "strata",
surv.median.line = "hv",
ggtheme = theme_bw(),
palette ="hue")60
5. RESULTADOS
Se realizó un análisis descriptivo de las características demográficas, clínicas,
radiológicas, histopatológicas y terapéuticas de pacientes con tumores gliales del
Sistema Nervioso Central para un total de 51 casos recolectados de pacientes con
patología oncológica glial en el hospital de Tunja basado en los criterios de inclusión
y exclusión que se usaron como filtro expuesto en la sección de metodología.
5.1 Frecuencia relativa de los aspectos demográficos
En la tabla 1 se observa un predominio del sexo masculino. La mayoría de los
pacientes pertenecían a estratos socioeconómicos bajos y presentaban bajo nivel de
escolaridad o escolaridad incompleta. Estas características están acordes con el
perfil de los pacientes que se atienden en este hospital.
TABLA 1 Frecuencia relativa de los aspectos demográficos
Categoría SEXO (%)
Hombres 58,82353
Mujeres 41,17647
Categoría ESCOLARIDAD (%)
Desconocida 31,37255
Primaria 21,56863
Secundaria 29,41176
Técnica 9,803922
Universitaria 7,843137
Categoría ESTRATO SOCIO ECONÓMICO
0 11,76471 %
1 25,4902 %
2 39,21569 %
3 23,52941 %61
5.2 Frecuencias absolutas de la ubicación del tumor
En la tabla 2 se observa las frecuencias absolutas de la ubicación del tumor
predominando la lateralidad derecha y la ubicación frontal y multilobular
TABLA 2
FRECUENCIAS ABSOLUTAS DE LA UBICACIÓN DEL TUMOR
LATERALIDAD UBICACIÓN
DERECHA 27 FRONTAL 13
IZQUIERDA 20 MULTILOBULAR 13
LÍNEA MEDIA 3 PARIETAL 8
BILATERAL 1 TEMPORAL 7
OCCIPITAL 3
CEREBELO 2
MÉDULA ESPINAL 2
MULTICÉNTRICO 2
MULTIFOCAL 1
Aunque en este trabajo la muestra es pequeña para encontrar una relación entre la
localización del tumor la severidad y la progresión del mismo, estudios han reportado
evidencias de que la mayoría de los tumores crecen en las regiones de sustancia
blanca periventricular adyacentes a la zona subventricular(42,43).
Además, también se ha demostrado que la edad del paciente, la lateralización
izquierda-derecha y la localización temporal o frontal del tumor se correlacionaron
significativamente con distintas firmas biológicas. Además, los fenotipos proneurales
versus mesenquimales y, en consecuencia, la agresividad de los tumores, mostraron
una distribución regional(43).
Sin embargo, la lateralización sigue siendo un tema desconcertante. Recientemente,
en un análisis retrospectivo de 215 pacientes se demostró que existen diferencias en
la supervivencia general (SG) de los pacientes en función de la ubicación de GBM
que no se limitan a la elocuencia. La supervivencia global fue más corta en pacientes
con tumores ubicados centralmente (cuerpo calloso y ganglios basales) y tumores en
el polo del lóbulo temporal izquierdo, y más alta en pacientes con ubicación tumoral
en el lóbulo temporal dorsomedial derecho y región de sustancia blanca que62
involucra la circunvolución precentral anterior izquierda/dorsal. Área motora
suplementaria/circunvolución precentral medial (44).
5.3 Frecuencia de signos / síntomas al ingreso
En la tabla 3 se observan los signos clínicos de los pacientes en el momento de ser
diagnosticados, en donde la cefalea fue el síntoma más frecuente. La focalización
neurológica estuvo en el 56% aproximado de los casos y hasta el 56% de los
pacientes presentaban alguna comorbilidad al momento de la consulta.
TABLA 3
FRECUENCIA DE SIGNOS / SÍNTOMAS AL INGRESO
SIGNO/SÍNTOMA (n 51) SI (%) NO (%)
CEFALEA 36 (70.58%) 15 (29.41%)
ESTABILIDAD HEMODINÀMICA 47 (92.15%) 4 (7.84%)
EMESIS 11 (21.56%) 40 (78.43 %)
CONVULSIÓN 18 (35.29%) 33 (64.70)
FIEBRE 1 (1.96%) 50 (98.03%)
DETERIORO ESTADO CONCIENCIA 5 (9.8%) 46 (90.19%)
FOCALIZACIÓN 29 (56.86%)
22 (43.13%)
COMORBILIDAD 29 (56.86%) 22 (43.13%)
De los síntomas observados destaca que una alta proporción reportó problemas de
focalización. Casi ningún paciente presentó fiebre. Los avances en la resonancia
magnética nuclear están ayudando a delinear la extensión del tumor.(45). Los
síntomas como cefalea y emesis son comunes y han sido ampliamente reportados.
También estos síntomas están asociados a los efectos secundarios de la
quimioterapia(46).63
5.4 Características de los tumores y los signos clínicos de los pacientes al
inicio del tratamiento
En la tabla 4 se muestra el análisis descriptivo de las características de los tumores
y los signos clínicos de los pacientes al inicio del tratamiento acorde al tipo de tumor.
TABLA 4
VOLUMEN DIÁMETRO MAYOR mRANKIN ADC MÁS ADC GLASGOW
TUMORAL cc TUMORAL mm INGRESO BAJO PROM INGRESO
Astrocitoma
anaplásico IDH
Número de casos 3 3 3 3 3 3
Valor mínimo 23,00 38,00 2,000 705,3 984,1 14,00
Percentil 25 23,00 38,00 2,000 705,3 984,1 14,00
Mediana 50,00 55,00 2,000 856,4 1117 15,00
Percentil 75 50,00 58,00 2,000 994,8 1372 15,00
Valor máximo 50,00 58,00 2,000 994,8 1372 15,00
Media 41,00 50,33 2,000 852,1 1158 14,67
Desviación
15,59 10,79 0,0 144,8 197,1 0,5774
estándar
Error estándar 9,000 6,227 0,0 83,61 113,8 0,3333
Límite inf. IC
2,276 23,54 2,000 492,4 667,9 13,23
(95%)
Límite sup. IC
79,72 77,13 2,000 1212 1647 16,10
(95%)
Astrocitoma
Anaplásico NOS
Número de casos 3 3 3 3 3 3
Valor mínimo 24,00 42,00 0,0 1025 1120 14,00
Percentil 25 24,00 42,00 0,0 1025 1120 14,00
Mediana 24,00 44,00 2,000 1104 1315 15,00
Percentil 75 33,00 75,00 2,000 1395 1737 15,00
Valor máximo 33,00 75,00 2,000 1395 1737 15,00
Media 27,00 53,67 1,333 1175 1390 14,67
Desviación
5,196 18,50 1,155 195,1 315,5 0,5774
estándar
Error estándar 3,000 10,68 0,6667 112,6 182,2 0,3333
Límite inf.IC (95%) 14,09 7,705 -1,535 689,9 606,7 13,23
Límite sup. IC
39,91 99,63 4,202 1659 2174 16,10
(95%)
Astrocitoma
difuso IDH
Número de casos 5 5 5 5 5 5
Valor mínimo 1,700 19,00 1,000 511,7 598,2 15,0064
Percentil 25 18,35 41,00 1,000 716,8 856,6 15,00
Mediana 88,00 66,00 1,000 1030 1365 15,00
Percentil 75 105,0 75,00 2,000 1370 2101 15,00
Valor máximo 122,0 82,00 2,000 1653 2150 15,00
Media 66,94 59,60 1,400 1041 1456 15,00
Desviación
47,95 23,84 0,5477 409,5 651,4 0,0
estándar
Error estándar 21,44 10,66 0,2449 183,1 291,3 0,0
Límite inf. IC
7,408 30,00 0,7199 532,1 647,3 15,00
(95%)
Límite sup. IC
126,5 89,20 2,080 1549 2265 15,00
(95%)
Astrocitoma
difuso NOS
Número de casos 4 4 4 4 4 4
Valor mínimo 1,700 19,00 1,000 511,7 598,2 15,00
Percentil 25 10,03 30,00 1,000 614,3 727,4 15,00
Mediana 61,50 64,50 1,000 975,7 1584 15,00
Percentil 75 88,00 78,00 1,750 1497 2125 15,00
Valor máximo 88,00 82,00 2,000 1653 2150 15,00
Media 53,18 57,50 1,250 1029 1479 15,00
Desviación
42,45 26,99 0,5000 471,9 749,9 0,0
estándar
Error estándar 21,22 13,49 0,2500 235,9 375,0 0,0
Límite inf. IC
-14,37 14,56 0,4544 278,1 285,6 15,00
(95%)
Límite sup. IC
120,7 100,4 2,046 1780 2672 15,00
(95%)
Ganglioglioma
Número de casos 2 2 2 2 2 2
Valor mínimo 26,00 21,00 1,000 742,8 1028 15,00
Percentil 25 26,00 21,00 1,000 742,8 1028 15,00
Mediana 43,50 39,50 1,000 825,5 1060 15,00
Percentil 75 61,00 58,00 1,000 908,3 1091 15,00
Valor máximo 61,00 58,00 1,000 908,3 1091 15,00
Media 43,50 39,50 1,000 825,5 1060 15,00
Desviación
24,75 26,16 0,0 117,1 44,88 0,0
estándar
Error estándar 17,50 18,50 0,0 82,77 31,73 0,0
Límite inf. IC
-178,9 -195,6 1,000 -226,2 656,5 15,00
(95%)
Límite sup. IC
265,9 274,6 1,000 1877 1463 15,00
(95%)
Glioblastoma
NOS
Número de casos 19 19 19 17 17 19
Valor mínimo 17,00 38,00 0,0 483,0 606,6 5,00065
Percentil 25 38,00 42,00 2,000 673,2 892,0 14,00
Mediana 48,00 50,00 2,000 850,9 1090 15,00
Percentil 75 67,00 56,00 3,000 908,8 1227 15,00
Valor máximo 161,0 84,00 5,000 1276 1614 15,00
Media 54,26 51,37 2,211 829,8 1084 14,05
Desviación
29,88 10,97 1,182 213,2 267,9 2,297
estándar
Error estándar 6,855 2,517 0,2712 51,70 64,98 0,5269
Límite inf. IC(95%) 39,86 46,08 1,641 720,2 946,1 12,95
Límite sup. IC
68,66 56,66 2,780 939,4 1222 15,16
(95%)
Glioblastoma
IDH
Número de casos 8 8 8 8 8 8
Valor mínimo 3,000 20,00 0,0 694,2 1008 15,00
Percentil 25 41,00 49,25 1,000 779,9 1076 15,00
Mediana 71,00 62,00 1,000 842,2 1157 15,00
Percentil 75 81,00 67,75 2,000 1080 1429 15,00
Valor máximo 240,0 83,00 3,000 1114 1531 15,00
Media 79,88 58,13 1,375 901,0 1229 15,00
Desviación
69,98 18,57 0,9161 163,5 190,6 0,0
estándar
Error estándar 24,74 6,567 0,3239 57,82 67,39 0,0
Límite inf. IC(95%) 21,37 42,60 0,6091 764,3 1070 15,00
Límite sup. IC
138,4 73,65 2,141 1038 1388 15,00
(95%)
Oligodendriodrio
ma NOS
Número de casos 4 4 4 4 4 4
Valor mínimo 18,00 40,00 1,000 788,6 1004 15
Percentil 25 19,25 40,75 1,000 788,8 1005 15
Mediana 24,00 44,00 1,500 870,7 1159 15
Percentil 75 25,75 47,25 3,500 1072 1720 15
Valor máximo 26,00 48,00 4,000 1112 1884 15
Media 23,00 44,00 2,000 910,5 1302 15
Desviación
3,559 3,367 1,414 154,7 399,2 0.0
estándar
Error estándar 1,780 1,683 0,7071 77,37 199,6 0.0
Límite inf. IC(95%) 17,34 38,64 -0,2503 664,3 666,4 15
Límite sup. IC
28,66 49,36 4,250 1157 19,37 15
(95%)
El tumor más frecuente fue el Glioblastoma NOS. Los tumores difusos que presentan
la mutación IDH independientemente si son astrocitomas o glioblastomas presentan
un mayor volumen tumoral, presentando valores de mRankin al ingreso66
apreciablemente menores. Sin embargo no hubo diferencias estadísticamente
significativas. Tampoco se encontraron diferencias entre los tipos de tumores con
respecto al Coeficiente de difusión aparente ADC (Figura 1) (Kruskal-Wallis test:
p=0,5592).
5.5 Comparación de valores de coeficiente de difusión aparente (ADC
promedio) entre los diferentes tipos de tumores
Figura 3. Comparación de valores de coeficiente de difusión aparente ( ADC
promedio) entre los diferentes tipos de tumores ( p=0,5592).
Sin embargo, los glioblastomas muestran valores menores que los astrocitomas.
Esta tendencia se ve particularmente en el promedio del valor más bajo. Es decir,
tumores más agresivos tienden a tener valores de ADC menores. Es posible que
esta tendencia no se vea estadísticamente porque el número de casos es muy
pequeño por lo que la recomendación sería programar un estudio multicéntrico para
trabajar en conjunto las características de estos tumores en pacientes provenientes
de distintos centros.
En la literatura estudios con muestras poblacionales más amplias si han demostrado
una relación entre la severidad del tumor, sus características de celularidad y el
ADC(47–49). En uno de estos estudios se analizaron retrospectivamente los datos
clínicos de estudios de resonancia magnética de 12 pacientes con Glioblastoma de
células gigantes y 21 pacientes con Glioblastoma clásico. Se utilizaron pruebas t de
muestras independientes para comparar el coeficiente de difusión aparente mínimo67
(ADCmin) y los coeficientes de difusión aparente normalizados (nADC) de los 2 tipos
de tumores encontrándose diferencias significativas en los valores de estos
parámetros acorde con el tipo de tumor(47).
5.6 Comportamiento de la enfermedad según el tipo de tumor
En la tabla 5 se observan las frecuencias relativas del número de recaídas,
recidivas, necesidad de hospitalización, cirugía y de alguna terapia o tratamiento
durante la enfermedad.
TABLA 5
COMPORTAMIENTO DE LA ENFERMEDAD SEGÚN EL TIPO DE TUMOR
Frecuencias
RECAÍDA RECIDIVA HOSPITALIZACIÓN CIRUGÍA TERAPIA
relativas
ASTROCITOMA ANAPLÁSICO
IDH
No 0 0 0 0 66,67
Sí 100 100 100 100 33,33
ASTROCITOMA ANAPLÁSICO
NOS
No 33,33 0 0 0 66,67
Sí 66,67 100 100 100 33,33
ASTROCITOMA DIFUSO IDH
No 100 75 0 0 25
Sí 0 25 100 100 75
ASTROCITOMA DIFUSO NOS
No 100 50 0 0 0
Sí 0 50 100 100 100
GANGLIOGLIOMA
No 50 50 0 0 0
Sí 50 50 100 100 100
GLIOBLASTOMA NOS
No 55,56 44,4 0 0 77,78
Sí 44,44 55,56 100 100 22,22
GLIOBLASTOMA IDH
MUTANTE
No 33,33 33,33 0 0 66,67
Sí 66,67 66,67 100 100 33,33
OLIGOASTROCITOMA, NOS
No 50 33,3 0 0 33,33
Sí 50 66,67 100 100 66,6768
Todos los pacientes fueron hospitalizados y requirieron cirugía. Sin embargo
dependiendo del tipo de tumor hubo diferencias en cuanto al criterio de recibir o no
algún tipo de tratamiento (o si lo habían recibido previo a la cirugía). Con excepción
de lo observado para el astrocitoma anaplásico NOS, los pacientes con astrocitoma
presentan una mayor tasa de recaída, aunque esta diferencia no es significativa
comparada con los que sufren de glioblastomas. Este efecto posiblemente se debe a
que la sobrevida es más larga en los pacientes con astrocitoma (50) dando
oportunidad a mayores recaídas. En cambio no hubo diferencias con respecto a las
recidivas.
5.7 Frecuencia relativa de terapia recibida acorde al tipo de tumor
En la tabla 6 se observa que todos los pacientes recibieron independientemente del
tipo de tumor esteroides y anticonvulsivos. La elección de uso de quimioterapia o
radioterapia (combinada o no) difirió acorde con el tipo de tumor como era de
esperarse para casos como el ganglioglioma (WHO I), pero es necesario recalcar
que en tumores de alto grado como el Astrocitoma anaplásico y el Glioblastoma sólo
entre el 22 al 33% de los pacientes recibieron tratamiento coadyuvante, esto debido
según la revisión de los casos a limitaciones para acceso a las terapias en el
departamento (requiriendo en muchas ocasiones recibirlos en Bogotá) .
TABLA 6
FRECUENCIA RELATIVA DE TERAPIA RECIBIDA ACORDE AL TIPO DE TUMOR
ESTEROIDES ANTICONVULSIVOS QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA T ONCOLÓGICO
Frecuencias relativas
(%) (%) (%) (%) (%)
ASTROCITOMA
ANAPLÁSICO IDH
No 0 0 66,667 66,67 66,67
Sí 100 100 33,33 33,33 33,33
ASTROCITOMA
ANAPLÁSICO NOS
No 0 0 100 66,667 100
Sí 100 100 0 33,33 0
ASTROCITOMA DIFUSO
IDH MUTADO
No 0 0 50 50 50
Sí 100 100 50 50 50
ASTROCITOMA DIFUSO
NOS
No 0 25 50 0 50
Sí 100 75 50 100 5069
GANGLIOGLIOMA
No 0 0 100 100 100
Sí 100 100 0 0 0
GLIOBLASTOMA NOS
NO 0 0 77,78 77,78 77,78
Sì 100 100 22,22 22,22 22,22
GLIOBLASTOMA IDH
MUTADO
No 0 0 66,67 66,67 66,67
Sí 100 100 33,33 33,3 33,33
OLIGOASTROCITOMA
NOS
No 0 0 50 33,33 50
Sí 100 100 50 66,7 50
5.8 Relación entre los valores de ADC promedio e indicadores de progresión
de la enfermedad
Para relacionar los valores de ADC con distintos indicadores de progresión de la
enfermedad se aplicó un análisis no paramétrico bivariado debido a que las variables
a relacionar corresponden a valores ordinales. Se aplicaron dos pruebas diferentes:
el Test de Spearman y el Test de Kendall.
Tabla 7. Correlación ADC promedio con el tiempo de evolución
ADC PROM TIEMPO
Coeficiente de
1,000 0,199
correlación
ADC PROMEDIO Sig. (bilateral) . 0,071
N 48 48
Tau_b de
Kendall Coeficiente de
TIEMPO EVOLUCIÓN 0,199 1,000
correlación
DE LA
Sig. (bilateral) 0,071 .
ENFERMEDAD
(MESES)
N 48 48
Coeficiente de
1,000 0,262
correlación
ADC PROM Sig. (bilateral) . 0,072
N 48 48
Rho de
Spearman Coeficiente de
TIEMPO EVOLUCIÓN 0,262 1,000
correlación
DE LA
Sig. (bilateral) 0,072 .
ENFERMEDAD
(MESES)
N 48 4870
Tabla 8. Correlación ADC promedio con el número de recaídas
ADC
RECAÍDA
PROM
Coeficiente de
1,000 -0,045
ADC correlación
PROM Sig. (bilateral) . 0,698
N 48 48
Tau_b de Kendall
Coeficiente de
-0,045 1,000
correlación
RECAÍDA
Sig. (bilateral) 0,698 .
N 48 48
Coeficiente de
1,000 -0,058
ADC correlación
PROM Sig. (bilateral) . 0,693
N 48 48
Rho de Spearman
Coeficiente de
-0,058 1,000
correlación
RECAÍDA
Sig. (bilateral) 0,693 .
N 48 48
Tabla 9. Correlación ADC promedio con el número de recidivas
ADC PROM RECIDIVA
Coeficiente de
1,000 0,056
ADC correlación
PROM Sig. (bilateral) . 0,628
N 48 48
Tau_b de Kendall
Coeficiente de
0,056 1,000
correlación
RECIDIVA
Sig. (bilateral) 0,628 .
N 48 48
Coeficiente de
1,000 0,058
ADC correlación
PROM Sig. (bilateral) . 0,695
N 48 48
Rho de Spearman
Coeficiente de
0,058 1,000
correlación
RECIDIVA
Sig. (bilateral) 0,695 .
N 48 48
A pesar de que en otros estudios se ha demostrado que el ADC promedio es un
buen indicador de la evolución de la enfermedad (51–53), en este estudio no se71
encontraron correlaciones significativas del tiempo de evolución de la enfermedad ni
con el número de recaídas o recidivas en la población total independientemente del
tipo de tumor. Estos resultados se explican por la heterogeneidad de los tumores
desde el punto de vista radiológico e histológico entre estos pacientes y porque la
muestra poblacional es muy pequeña. Por lo que no se puede concluir que el ADC
no influye en el progreso de la enfermedad en este grupo de pacientes.
En otro estudio reciente similar realizado en un centro de salud de Austria, en donde
se evaluaron de forma retrospectiva 34 pacientes adultos tratados entre 2000 y 2019
y con una edad ≥ 18 años, se recopilaron y analizaron datos clínicos, incluidas las
características iniciales, el curso clínico de la enfermedad, las terapias aplicadas, el
resultado y los hallazgos neurorradiológicos y neuropatológicos. El coeficiente de
difusión aparente (ADC) del tumor, la volumetría de las lesiones realzadas con
contraste y sin realce de contraste se determinaron en análisis de imágenes por
resonancia magnética realizadas en el momento del diagnóstico(52). Se encontró
que la mediana de edad al diagnóstico fue de 38,5 años. “La progresión del tumor se
produjo en 26/34 (76,5%) pacientes después de una mediana de seguimiento de 19
meses), la mediana de supervivencia general (SG) y supervivencia libre de
progresión fue de 24,1 meses y 14,5 meses respectivamente”(52). El deterioro
funcional del paciente, el índice de masa corporal elevado en el momento del
diagnóstico se asociaron con un menor tiempo de sobrevida libre de enfermedad y
sobrevida general (p < 0,05). Los valores de ADC por debajo de la mediana se
asociaron significativamente con una sobrevida general más corta (14,9 frente a 44,2
meses, p = 0,018) (52). Indicando que el ADC es un buen indicador de progresión de
la enfermedad.
Por otra parte el valor mínimo de ADC, también se ha reportado como un
biomarcador de imagen predictivo/pronóstico en pacientes con glioblastoma
recurrente tratados con bevacizumab(54).72
Tabla 10. Correlación ADC Promedio con el mRANKIN al ingreso
ESCALA m
ADC
RANKIN
PROM
INGRESO
Coeficiente de
1,000 -0,249*
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,029
N 46 46
Tau_b de
Kendall Coeficiente de
-0,249* 1,000
correlación
ESCALA m RANKIN
INGRESO Sig. (bilateral) 0,029 .
N 46 49
Coeficiente de
1,000 -0,324*
correlación
ADC PROM Sig. (bilateral) . 0,028
N 46 46
Rho de
Spearman Coeficiente de
-0,324* 1,000
correlación
ESCALA m RANKIN
INGRESO Sig. (bilateral) 0,028 .
N 46 49
Se encontró una asociación significativa (p<0.05) pero de baja correlación (Tau-Rho)
entre el ADC promedio y los valores de la escala mRankin en el momento del
diagnóstico, en donde a menor valor ADC mayor puntaje en el mRANKIN. Estos
resultados indican que el ADC es un buen predictor del estado funcional del
paciente.
.
Tabla 11. Correlación ADC PROMEDIO con el mRANKIN del último seguimiento
ESCALA m
ADC PROM RANKIN ÚLTIMO
SEGUIMIENTO
Coeficiente de
1,000 -0,076
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,482
Tau_b de N 48 48
Kendall ESCALA m Coeficiente de
-0,076 1,000
RANKIN correlación
ÚLTIMO Sig. (bilateral) 0,482 .
SEGUIMIENTO N 48 4873
Coeficiente de
1,000 -0,114
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,439
Rho de N 48 48
Spearman ESCALA m Coeficiente de
-0,114 1,000
RANKIN correlación
ÚLTIMO Sig. (bilateral) 0,439 .
SEGUIMIENTO N 48 48
Sin embargo no se encontró ninguna correlación entre el ADC promedio y el
mRankin último del paciente por lo que parece estar mejor relacionado con el
deterioro funcional del paciente al ingreso más que con la progresión del deterioro
durante el tiempo de seguimiento. Nuevamente estas diferencias en estas
correlaciones pueden deberse al tamaño de la muestra.
Tabla 12. Correlación ADC PROMEDIO con el escenario final mRANKIN ≤ 2
ADC mRANKIN ≤
PROM 2
Coeficiente de
1,000 0,237
correlación
ADC PROM Sig. (bilateral) . 0,054
N 46 46
Tau_b de Kendall
Coeficiente de
0,237 1,000
correlación
mRANKIN ≤
2 Sig. (bilateral) 0,054 .
N 46 49
Coeficiente de
1,000 0,287
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,053
N 46 46
Rho de Spearman
Coeficiente de
0,287 1,000
correlación
mRANKIN ≤
2 Sig. (bilateral) 0,053 .
N 46 49
En este escenario tampoco se encontró correlacción entre el ADC promedio respecto
a si el paciente se encontraba al final del seguimiento dentro del subgrupo mRANKIN
≤ 2 (de desenlace favorable) o no, sin embargo acá llama la atención que los valores
P están cercanos al límite de significancia (0.05) por lo que nuevamente puede
deberse a limitaciones por el tamaño muestral, esto en conjunto con los estudios74
previamente referenciados indicarían que el el valor ADC inicial de la lesión podría
ser un predictor de funcionalidad.
Tabla 13. Correlación ADC promedio con el tiempo de seguimiento en días
ADC TIEMPO
PROM DÍAS
Coeficiente de
1,000 0,183
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,067
N 48 48
Tau_b de Kendall
Coeficiente de
0,183 1,000
TIEMPO DE correlación
SEGUIMIENTO (DÍAS) Sig. (bilateral) 0,067 .
N 48 48
Coeficiente de
1,000 0,244
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,095
Rho de N 48 48
Spearman Coeficiente de
0,244 1,000
TIEMPO DE correlación
SEGUIMIENTO (DÍAS) Sig. (bilateral) 0,095 .
N 48 48
Tabla 14. Correlación ADC promedio con mortalidad
ADC PROM MORTALIDAD
Coeficiente de
1,000 0,081
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,503
N 48 48
Tau_b de Kendall
Coeficiente de
0,081 1,000
MORTALIDA correlación
D Sig. (bilateral) 0,503 .
N 48 48
Coeficiente de
1,000 0,098
correlación
ADC PROM
Sig. (bilateral) . 0,509
N 48 48
Rho de Spearman
Coeficiente de
0,098 1,000
MORTALIDA correlación
D Sig. (bilateral) 0,509 .
N 48 48
Al igual que en la tabla 12, Tampoco se encontró correlación significativa con la
mortalidad ni con el tiempo de seguimiento en días (entendiéndose como tiempo de75
supervivencia) respecto al ADC promedio. La estrategia de obtención del ADC
promedio se basó en el estudio realizado en la facultad de Medicina de la
Universidad Nacional de Colombia para tumores de fosa posterior (44).
Las limitaciones de ADC promedio así como en cualquier análisis estadístico se basa
en la idiosincrasia del tumor observado y la dispersión de la desviación media que
cada uno puede tener en dicho valor,llevando a subestimar posibles nidos tumorales
de mayor malignidad que impliquen comportamiento tumoral.
Se ha visto en otro tipo de neoplasias, que el uso del ADC de menor valor (siendo
representativo de la porción del tumor con mayor índice de malignidad) (55) puede
predecir escenario de supervivencia, lo por cual se decidió realizar análisis de
correlación con ésta variable.
Tabla 15. Correlaciones entre el ADC más bajo y diferentes indicadores de
progresión de la enfermedad análisis utilizando la prueba de Kendall
ESCALA m TIEMPO
ADC RANKIN EVOLUCIÓN DE TIEMPO DE
MÁS RECAÍDA RECIDIVA ÚLTIMO LA SEGUIMIEN MORTALIDAD
BAJO SEGUIMIENT ENFERMEDAD TO (DÍAS)
O (MESES)
Coeficiente
ADC de 1,000 0,018 0,031 -0,020 0,171 0,199* 0,174
MÁS correlación
BAJO
Sig.
0,877 0,786 0,853 0,120 0,046 0,149
(bilateral)
Tau_b
N 48 48 48 48 48 48 48
de
Kenda Coeficiente
ll de 0,018 1,000 0,809** 0,355** 0,035 0,291* 0,158
RECAÍ correlación
DA
Sig.
0,877 0,000 0,004 0,785 0,011 0,256
(bilateral)
N 48 48 48 48 48 48 48
Coeficiente
de 0,031 0,809** 1,000 ,283* -0,008 0,237* 0,212
RECIDI correlación
VA
Sig.
0,786 0,000 0,023 0,950 0,039 0,128
(bilateral)
N 48 48 48 48 48 48 4876
Tabla 16. Correlaciones entre el ADC más bajo y diferentes indicadores de
progresión de la enfermedad análisis utilizando la prueba de Spearman
TIEMPO
ESCALA m EVOLUCIÓN TIEMPO DE
ADC MAS MORTALIDA
RECAÍDA RECIDIVA RANKIN ÚLTIMO DE LA SEGUIMIENT
BAJO D
SEGUIMIENTO ENFERMEDA O (DÍAS)
D (MESES)
ADC
Coeficiente de
MÁS 1,000 0,004 0,025 -0,043 0,219 0,310* 0,210
correlación
BAJO
Rho Sig. (bilateral) 0,981 0,864 0,771 0,134 0,032 0,151
de
N 48 48 48 48 48 48 48
Spea
rman RECA Coeficiente de 0,004 1,000 0,831** 0,406** 0,033 0,362* 0,166
ÍDA correlación
Sig. (bilateral) 0,981 0,000 0,004 0,826 0,012 0,260
N 48 48 48 48 48 48 48
RECI Coeficiente de
0,025 0,831** 1,000 0,329* -0,016 0,294* 0,222
DIVA correlación
Sig. (bilateral) 0,864 0,000 0,022 0,913 0,042 0,129
N 48 48 48 48 48 48 48
A diferencia de lo encontrado para los valores de ADC promedio los valores de ADC
mínimo mostraron asociaciones estadísticamente significativas con el tiempo de
seguimiento. Se encontró que mientras más alto es este valor mayor es el lapso de
seguimiento que indicaría el tiempo de sobrevida general de los pacientes (no
obstante no hubo correlación con la variable de mortalidad que podría explicarse por
el fenómeno de censura dado el método de recolección de datos en el estudio).
La correlación se realizó con pacientes que presentaban distintos tipos de tumores
(incluyendo astrocitomas, gangliogliomas y glioblastomas). Es decir que
independiente de la clasificación del tumor a menor celularidad (Mayor ADC mínimo)
mayor será el tiempo de sobrevida. Estos resultados coinciden con otros trabajos
reportados en la literatura en donde se ha demostrado que el ADC mínimo es un
buen marcador de pronóstico de la sobrevida(52,54).
Si la muestra poblacional hubiese sido mayor, la correlación hubiera posiblemente
sido también más elevada. No obstante se pudo confirmar la utilidad de ADC mínimo
como indicador de sobrevida.77
Por otra parte, hubo una buena correlación significativa entre las recaídas y el
mRankin y entre las recidivas y el mRankin. A medida que el paciente recae y deja
de responder al tratamiento, la funcionalidad decae, posiblemente con mayor
amplitud en las etapas finales de la enfermedad.
5.9 Análisis de Supervivencia
Tabla 17. Mortalidad global
Medias y medianas para el tiempo de supervivencia
Media Mediana
Intervalo de confianza de 95 % Intervalo de confianza de 95 %
Estimación Desv. Error Estimación Desv. Error
Límite inferior Límite superior Límite inferior Límite superior
933,738 134,354 670,403 1197,073 662,000 196,900 276,076 1047,924
a. La estimación está limitada al tiempo de supervivencia más largo, si está censurado.
Figura 4. Supervivencia global pacientes manejados con patología oncológica glial en
el Hospital San Rafael de Tunja78
El análisis de Kaplan Meier para la estimación de la supervivencia en este grupo
indica que la mediana cuyo valor corresponde al primer tiempo con una proporción
de supervivencia (probabilidad acumulada de supervivencia) igual o inferior a 0,5 es
de 662 días. Es decir, más allá de 662 días el 50% del grupo no habrá sobrevivido.
Figura 5. Supervivencia por grado Tumoral en pacientes manejados con patología
oncológica glial en el Hospital San Rafael de Tunja
Se propuso subdividir el análsis de supervivencia para discriminación de resultados y
fenomenos de asociación. Como era de esperarse se encontró que a mayor grado
de malignidad existe una menor tasa de sobrevida, donde el 50% de los pacientes
con WHO IV (mayor grado de malignidad) fallecieron durante los primeros 250 días
de manejo de su enfermedad y casi el 90% de los mismo habían fallecido antes de
los 1000 dias, comparando con los otros grados se documentan una diferencia
estadísticamente significativa (p menor 0.0001). Con una sobrevida media global de
los grado IV de 505,18 dias SD +/- 169,3 y de los tumores grado III de 1862,3 días
+/- 668,7.
En el subgrupo tipo WHO I se presentó una muerte en el caso de un paciente con
ganglioglioma a nivel cerebeloso que cursó con infección de sitio operatorio como79
desencadenante de su fallecimiento, durante el seguimiento no se presentaron
decesos en el subgrupo WHO II.
En la prueba de Kruskal Wallis no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas entre dichos subgrupos y el haber recibido o no tratamiento para
radioterapia (chi-squared = 7.2176, df = 3, p-value = 0.06528) o quimioterapia
(chi-squared = 4.5783, df = 3, p-value = 0.2054), por el grado de resección tumoral
(chi-squared = 3.029, df = 3, p-value = 0.3872), lateralidad (chi-squared = 2.4031, df
= 3, p-value = 0.4931), compromiso de cuerpo calloso (chi-squared = 4.6891, df = 3,
p-value = 0.196), aseguradora (chi-squared = 0.78081, df = 3, p-value = 0.8541),
lugar de procedencia (chi-squared = 0.92821, df = 3, p-value = 0.8186), recidiva
(chi-squared = 4.5543, df = 3, p-value = 0.2075), ni tampoco en el puntaje de
mRANKIN de ingreso (chi-squared = 2.5349, df = 3, p-value = 0.469).
Se encontró diferencia estadísticamente significativa en la tasa de reintervenciones
(promedio = 2) en pacientes con grado IV en la clasificación OMS (chi-squared =
10.659, df = 3, p-value = 0.01372), comparado con el resto de los otros grados
histológicos de menor malignidad, no se encontraron diferencias en la tasa de
recidiva como previamente se había descrito así como tampoco en la tasa de
infecciones postoperatorias (chi-squared = 6.3484, df = 3, p-value = 0.09584). No
hay datos que orienten en el análisis multiparamétrico posibles factores de
asociación que indiquen la mayor tendencia de reintervenciones en el grupo WHO
IV.
Empleando el test de ANOVA con discriminación de cada subgrupo con la prueba
TUKEYHSD (rSTUDIO) no se documentaron diferencias en los valores de ADC
promedio (p= 0.508) o ADC de menor valor (p = 0.44) ni tampoco en el tamaño del
tumor (p=0.947) entre los grados histologicos de la OMS.80
Figura 6. Supervivencia subdividiendo WHO I y WHO II por subtipo histológico en
pacientes manejados con patología oncológica glial en el Hospital San Rafael de Tunja
Se comprueba lo visto en la anterior figura subdividiendo los casos de bajo grado por
subtipo histológico, documentandose que el caso de deceso del grupo WHO I
corresponde al paciente con ganglioglioma cerebeloso, el resto de los pacientes con
clasificación histológica para subgrupos WHO I y WHO II estaban vivos hasta su
última fecha de seguimiento.
Por otro lado en la gráfica al subdividir por clasificación histológica se evidencia la
representación de menor supervivencia para los pacientes de glioblastoma respecto
a los de astrocitoma anaplásico y dicha diferencia fue significativamente significativa
(p= 0.00016). Y la función de proyección respecto a la figura 5 es idéntica,
probablemente dado que el caso del oligoastrocitoma anaplásico presentó un
fenómeno de censura en su seguimiento.
Dada la necesidad de evaluar si además del subtipo histológico, el patrón de
inmunohistoquímica glial implicaba alguna diferencia en la supervivencia de dichos
pacientes, se procede a discriminar por la presencia o no la mutación IDH en este
grupo de pacientes.81
Figura 7. Supervivencia de los pacientes con glioblastoma según la presencia de la
mutación IDH en el Hospital San Rafael de Tunja
Y efectivamente se documenta menor tasa de supervivencia en pacientes con
clasificación histológica de Glioblastoma en donde no estaba la mutación IDH
comparando con los que sí tenía y el grupo NOS (sin estudio de inmunohistoquímica)
siendo ésta diferencia estadísticamente significativa (p = 0.012). No existieron
diferencias entre el grupo de IDH mutado vs grupo NOS probablemente debido a que
en el grupo NOS prevalezca la presencia mutada de dicho gen.
La media de supervivencia de un paciente con un glioblastoma iDH mutante fue de
214,5 días(IC 95 +/- 162), el de un paciente con un glioblastoma IDH no mutado fue
de 34 días (IC 95 +/- 30) y aquellos que no tuvieron clasificación por
inmunohistoquímica de 410 días (IC 95 +/- 82).
En la prueba de Kruskal Wallis no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas entre dichos subgrupos y el haber recibido o no tratamiento para
radioterapia o quimioterapia (chisq = 2.7625, df = 2, p-value = 0.2513), por el grado
de resección tumoral (chi-squared = 4.2039, df = 2, p-value = 0.1222), lateralidad
(chi-squared = 0.97177, df = 2, p-value = 0.6152), compromiso de cuerpo calloso82
(chi-squared = 1.0119, df = 2, p-value = 0.6029), aseguradora (chi-squared = 4.473,
df = 2, p-value = 0.1068), lugar de procedencia (chi-squared = 0.70707, df = 2,
p-value = 0.7022), número de intervenciones (chi-squared = 3.603, df = 2, p-value =
0.1651), ni tampoco en el puntaje de mRANKIN de ingreso (chi-squared = 1.0168, df
= 2, p-value = 0.6015).
Se encontró diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recidiva siendo
más frecuente en pacientes con glioblastoma tipo IDH mutado (chi-squared =
6.7285, df = 2, p-value = 0.03459), esto es posiblemente se explica dada una mayor
tasa de supervivencia de base en este tipo de tumores lo que permite una mayor
incidencia de dicho fenómeno comparado con variantes como el glioblastoma IDH no
mutado.
Empleando el test de ANOVA con discriminación de cada subgrupo con la prueba
TUKEYHSD (rSTUDIO) no se documentaron diferencias en los valores de ADC
promedio (p= 0.151) o ADC de menor valor (p = 0.0872) ni tampoco en el tamaño del
tumor (p= 0.609) entre los subtipos de glioblastoma.
Figura 8. Supervivencia de los pacientes con astrocitoma anaplásico según la
presencia de la mutación IDH en el Hospital San Rafael de Tunja83
En el subgrupo de pacientes con clasificación histológica de Astrocitoma anaplásico
no se encontró diferencia estadísticamente significativa (p = 0.38) dada en la baja
representación de la muestra de los subtipos IDH no mutado.
La media de supervivencia de un paciente con un astrocitoma anaplásico IDH
mutante fue de 1370 días, el paciente con el diagnóstico de astrocitoma anaplásico
IDH no mutado tuvo un seguimiento total de 360 días (dado no posibilidad de
seguimiento adicional se definió como caso de censura en el análisis de Kaplan
Meier) y el otro caso que no tuvo clasificación por inmunohistoquímica falleció a los
172 días del seguimiento.
En la prueba de Kruskal Wallis no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas entre dichos subgrupos y el haber recibido o no tratamiento para
radioterapia (chi-squared = 1.8, df = 2, p-value = 0.4066), por el grado de resección
tumoral (chi-squared = 3.6, df = 2, p-value = 0.1653), lateralidad (chi-squared = 1.8,
df = 2, p-value = 0.4066), compromiso de cuerpo calloso (chi-squared = 1.8, df = 2,
p-value = 0.4066), aseguradora (chi-squared = 3.0522, df = 2, p-value = 0.2174),
lugar de procedencia (chi-squared = 1.8, df = 2, p-value = 0.4066), número de
intervenciones (chi-squared = 3.603, df = 2, p-value = 0.1651),recidiva (chi-squared =
0.88, df = 2, p-value = 0.644), número de intervenciones (chi-squared = 0.18667, df =
2, p-value = 0.9109), ni tampoco en el puntaje de m RANKIN de ingreso (chi-squared
= 0.18261, df = 2, p-value = 0.9127).
Se encontró diferencia estadísticamente significativa respecto a la quimioterapia, en
donde ninguno de los pacientes con astrocitoma anaplásico IDH mutado recibió
quimioterapia dentro del manejo coadyuvante (chi-squared = 6, df = 2, p-value =
0.04979). La inferencia del impacto sobre la curva de supervivencia se ve limitada
por la falta de varianza en los otros subgrupos analizados. Así como tampoco el test
de ANOVA.84
Figura 9. Supervivencia de los pacientes tratados quirúrgicamente en Hospital San
Rafael de Tunja según la presencia de tratamiento coadyuvante (quimioterapia y/o
radioterapia) o no.
Se identificó en el análisis de supervivencia de Kaplan Meier como predictor la
presencia de tratamiento coadyuvante en el manejo de la patología oncológica glial
con una mayor mortalidad en el grupo de pacientes que no tuvieron acceso a manejo
coadyuvante, dado que el 50% de los pacientes habían fallecido a los 219 días de
seguimiento comparado con una sobrevida del 91.7% de los pacientes que
recibieron tanto quimioterapia como radioterapia en el tratamiento coadyuvante para
ese mismo periodo de seguimiento (media sobrevida 1625.081 días SD +/- 266.7
días) independiente de la clasificación histológica o molecular (p = 0.028).85
TRATAMIENTO COADYUVANTE
GRADO TUMOR
NINGUNO RADIOTERAPIA RAD + QUIMIO
WHO I 3 (100%) 0 (0%) 0 (0%)
WHO II 5 (38,56) 2 (15,38%) 6 (46,15%)
WHO III 5 (62,5%) 2 (25%) 1 (12,5%)
WHO IV 20 (76,92%) 0 (0%) 6 (23,7%)
Tabla 18. Frecuencias absolutas y relativas de pacientes con patología oncológica glial
por grado de clasificación OMS que recibieron tratamiento oncológico adyuvante (RAD:
radioterapia, QUIMIO: Quimioterapia, WHO: Siglas organización mundial de la salud en inglés)
Dado que lo usual es el manejo de terapia oncológica en pacientes con gliomas de
alto grado (reconociendo que el inicio del mismo en pacientes con gliomas de
segundo grado es factible según diversos criterios clínicos y moleculares) (56), y que
en éste caso se conoce la mayor sobrevida de los pacientes de bajo grado por lo que
puede estar afectando la interpretación del impacto real en pacientes con alto grado,
se decide realizar un nuevo análisis de supervivencia incluyendo únicamente los
pacientes con tumores de alto grado según la presencia o no de terapia
coadyuvante.
Figura 10. Supervivencia en casos con glioma de alto grado según la presencia de
tratamiento coadyuvante (quimioterapia y/o radioterapia) o no.86
Aún quitando el factor de confusión de los gliomas de bajo grado se puede observar
que el no recibir ningún tratamiento oncológico adicional al manejo quirúrgico implica
una menor sobrevida siendo significativamente ésta diferencia (p= 0.023), los dos
casos que recibieron únicamente radioterapia fueron pacientes con astrocitoma
anaplásico con IDH mutado, como se comprobó en la figura 8 y respecto a lo
reportado en la literatura por sí mismos implican mejor pronóstico.
Es necesario resaltar que respecto a la tabla 18 sólo el 23,7% de los pacientes con
grado IV tumoral y el 37, 5% con grado III tumoral recibieron terapia oncológica en
el presente estudio,sumado a que para la fecha no se cuenta con una red pública
oncológica departamental, demuestra una clara barrera de acceso a dicha terapia en
los pacientes con patología glial en Boyacá y podría explicar la diferencia en el
resultado de supervivencia de dichos pacientes .
Figura 11. Grado funcionalidad (mRANKIN≤2) en casos con glioma de alto grado
según la presencia de tratamiento coadyuvante (quimioterapia y/o radioterapia) o no.87
Finalmente, se evaluó en la figura 11 el impacto que tenía el tratamiento oncológico
sobre el grado de funcionalidad en los pacientes en gliomas de alto grado,
comparando aquellos que sólo recibieron cirugía (grupo ONCO=NO) vs aquellos que
tuvieron tanto cirugía como manejo oncológico como quimio y/o radioterapia
adicional (grupo ONCO=SI).
Se encontró una mejor calidad de su desempeño funcional (y por ende en calidad de
vida) en aquellos pacientes que recibieron tanto tratamiento quirúrgico como
oncológico, logrando mantenerse durante un mayor intervalo de tiempo en un
puntaje de mRANKIN ≤2 (media: 1152.7500 dias SD +/- 293.6083 vs media:
278.7939 días SD +/- 86.3166, p=0.023). Evidenciando el importante impacto no
sólo en la supervivencia sino en parámetros funcionales en éste tipo de pacientes
cuya patología oncológica se considera usualmente no de carácter curativo.88
6. DISCUSIÓN
De todas las variables analizadas en el presente estudio, las que tuvieron correlación
con los desenlaces propuestos fueron el valor de ADC en resonancia magnética, el
tipo de tumor (por grado de malignidad y por presencia o no de la mutación IDH) y la
presencia de tratamiento oncológico.
El valor de ADC puede ser un predictor de funcionalidad basado en su correlación
con el puntaje mRANKIN en los pacientes con tumores gliales independiente de su
clasificación histológica.
Se encontró que a un valor ADC más bajo (indicativo del área del tumor con mayor
celularidad y por ende malignidad) hay menor tiempo de supervivencia y mayor
número de recaídas tumorales.
No se pudo establecer punto de corte discriminación del puntaje de ADC para
predecir tipo de tumor, esto posiblemente se deba a la naturaleza del estudio (de
caracter descriptivo) limitado por el tamaño muestral por los subtipos de tumores
gliales.
Éste estudio en su formulación inicial se estableció con los criterios de clasificación
OMS 2016 para tumores del sistema nervioso central, en el transcurso del mismo se
presentó una nueva clasificación (año 2021), dadas las lecturas de patología con la
previa clasificación, se decidió conservar la interpretación previa, se propuso como
ejercicio el análisis molecular por el estadio del gen IDH, conociéndose con la nueva
clasificación que los glioblastomas con IDH mutado en la nueva clasificación se
denominan astrocitomas grado IV, en términos prácticos no cambia ésto la
interpretación de supervivencia y se propuso por lo anterior analizar por grado de
malignidad histológica.
Existe una correlación indirecta entre el grado de malignidad con la tasa de
sobrevida, comparado con la literatura se encuentra un menor porcentaje en todos89
subtipos de glioblastoma (sobrevida glioblastoma IDH no mutado 0% a los 2 años vs
12%, sobrevida IDH mutado del 14% a los 2 años vs 49%), en el caso de los gliomas
de III grado una sobrevida media de 1862,3 días +/- 668,7 similar a lo reportado en la
literatura (56).
No se registraron decesos en los pacientes con gliomas de II grado en el presente
estudio (de recolección de 5 años), esto es concordante con la expectativa de
supervivencia reportada en la literatura para este subgrupo de paciente de una
media entre 7 a 10 años para astrocitomas y entre 10 a 15 años o más en pacientes
con oligodendrogliomas (56).
Si bien éste estudio presenta como limitación su carácter observacional para la
inferencia de causalidad, dado que actualmente Boyacá carece de una red pública
de oncología, una posible explicación al actual fenómeno de mayor tasa de
mortalidad puede deberse a que sólo la quinta parte aproximadamente (23,7%) de
los pacientes con glioma grado IV manejados en la institución de referencia del
departamento de Boyacá tuvieron acceso a terapia oncológica, Siendo una posible
barrera de inequidad al acceso a los servicios de salud,
No solamente el empleo de la terapia oncológica adyuvante (radioterapia y/o
quimioterapia) tuvo un impacto positivo en la supervivencia, sino que estuvo
asociado a una mayor funcionalidad (medida por mRANKIN) comparándose con el
grupo de pacientes que no tuvieron acceso a este tipo de tratamiento adicional.
Se recomienda con lo evidenciado en el presente estudio desarrollar políticas
públicas departamentales que conlleven a la formación de un servicio de oncología
propio del departamento y que se articule de manera multidisciplinaria con el resto de
la cadena del tratamiento de los pacientes con gliomas en el departamento.
Sólo contamos con un caso de astrocitoma anaplásico IDH no mutado lo que limitó el
análisis de supervivencia respecto al IDH mutado, así mismo no se contó para los
pacientes con oligodendrogliomas la caracterización FISH para determinar la
codeleción 1p19q, esto puede implicar que con la nueva clasificación de la OMS
tengan que ser renombrados en otro subtipo de tumor (ej astrocitoma).90
7. CONCLUSIONES
1. El valor ADC puede llegar a ser un predictor de supervivencia y funcionalidad.
2. En glioblastomas la ausencia de mutación IDH está asociada a una menor
esperanza de vida.
3. El tratamiento oncológico está relacionado con mayor supervivencia y
funcionalidad.
4. Se requiere prioritariamente una red pública de manejo oncológico en Boyacá91
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