Carácterización clínica e histológica de	los pacientes con diagnóstico de epidermolisis	 ampollar congénita y adquirida en Colombia
Autor: Quintero Martínez, José Nelson
Asesor: Macías Eslava, María Angélica (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La	epidermólisis	ampollar (EA) es	una	alteración	genética	heredada	o	de	Novo en	genes	que	codifican	  para	microestructuras	que	mantienen	la	adhesión	a	diferentes	niveles	de	la	membrana	basal de	la	piel.	  Esto	se	traduce	clínicamente	en	epitelios extremadamente	frágiles	incapaces	de	unirse	a	la	dermis,	y	en	  la	aparición	de heridas	crónicas	que	alteran	significativamente	la	calidad	de	vida	y	el	pronóstico	del	  portador	de	dicha	entidad.  Objetivo:	Caracterizar clínica	e	histológicamente	los	pacientes	con	diagnóstico	de	EA congénita	y	  adquirida	en	Colombia,	pertenecientes	a	la	fundación DEBRA	Colombia	durante	el	periodo	de	Enero	del	  2009	a	Agosto	del	2014.  Materiales	y	métodos:	Es	un	estudio	observacional	descriptivo	retrospectivo,	en	el	cual	se	incluyeron	  los	pacientes	actualmente	vivos	asociados	a	DEBRA	Colombia	desde	Enero	del	2009. Se	realizó	una	  revisión	exhaustiva	de	todas	las	historias	clínicas	disponibles	en	DEBRA	Colombia	(Bogotá)	para	la	  obtención	de	los	datos.  Resultados:	De	las	56	personas	afiliadas se	seleccionaron	45 historias	clínicas. Veinticuatro  correspondían	a	mujeres	y	21	a	hombres. Se	encontró una	predominancia	de	la	variante	distrófica	en	la	  muestra.	Tan	solo	24	pacientes	contaban	con	un	registro	de	biopsia	y	de	ellos	solo	3	habían	sido	  diagnosticados	con	microscopía	electrónica	o	Microscopía	Óptica	de	Alta	Resolución.	Las	  comorbilidades	en	esta población	resultaron	ser	un	poco	diferentes	de	las	reportadas	en	literatura	  internacional.

CARÁCTERIZACIÓN CLÍNICA E HISTOLÓGICA DE LOS PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE
EPIDERMOLISIS AMPOLLAR CONGÉNITA Y ADQUIRIDA EN COLOMBIA
Dr. José Nelson Quintero Martínez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
División especializada en Dermatología
Bogotá, Colombia
2015CARÁCTERIZACIÓN CLÍNICA E HISTOLÓGICA DE LOS PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE
EPIDERMOLISIS AMPOLLAR CONGÉNITA Y ADQUIRIDA EN COLOMBIA
Dr. José Nelson Quintero Martínez
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Dermatología
Tutores:
Dr. Héctor José Castellanos Lorduy
Médico Dermatólogo, profesor asociado Universidad Nacional de Colombia
Dra. María Angélica Macías Eslava
Médica Dermatóloga Pediatra, profesora ocasional Universidad Nacional de Colombia
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
División especializada en Dermatología
Bogotá, Colombia
2015
2AGRADECIMIENTOS
Especial agradecimiento a los profesionales que generosamente colaboraron con la elaboración del
proyecto:
• Dr. Gerzaín Rodríguez. Médico Cirujano, profesor Titular Universidad Nacional de
Colombia.
• Ladys Sarmiento Lacera, Bacterióloga, Magister en Microbiología con énfasis en
Inmunología. Grupo de Morfología Celular, Instituto Nacional de Salud.
• Lina María Gómez Espitia. Médica Cirujana, Pontificia Universidad Javeriana. Especialista
en Epidemiología General. Universidad El Bosque.
También queremos extender nuestro agradecimiento a la fundación DEBRA Colombia al permitirnos el
acceso a las historias clínicas para la obtención de los datos del estudio, y al instituto nacional de salud
de Colombia (INAS) por su invaluable e incondicional ayuda para la apertura de la línea de
investigación en Epidermólisis Ampollar, mediante el análisis histopatológico de las muestras de los
pacientes.
3CARÁCTERIZACIÓN CLÍNICA E HISTOLÓGICA DE LOS PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE
EPIDERMOLISIS AMPOLLAR CONGÉNITA Y ADQUIRIDA EN COLOMBIA
RESUMEN
La epidermólisis ampollar (EA) es una alteración genética heredada o de Novo en genes que codifican
para microestructuras que mantienen la adhesión a diferentes niveles de la membrana basal de la piel.
Esto se traduce clínicamente en epitelios extremadamente frágiles incapaces de unirse a la dermis, y en
la aparición de heridas crónicas que alteran significativamente la calidad de vida y el pronóstico del
portador de dicha entidad.
Objetivo: Caracterizar clínica e histológicamente los pacientes con diagnóstico de EA congénita y
adquirida en Colombia, pertenecientes a la fundación DEBRA Colombia durante el periodo de Enero del
2009 a Agosto del 2014.
Materiales y métodos: Es un estudio observacional descriptivo retrospectivo, en el cual se incluyeron
los pacientes actualmente vivos asociados a DEBRA Colombia desde Enero del 2009. Se realizó una
revisión exhaustiva de todas las historias clínicas disponibles en DEBRA Colombia (Bogotá) para la
obtención de los datos.
Resultados: De las 56 personas afiliadas se seleccionaron 45 historias clínicas. Veinticuatro
correspondían a mujeres y 21 a hombres. Se encontró una predominancia de la variante distrófica en la
muestra. Tan solo 24 pacientes contaban con un registro de biopsia y de ellos solo 3 habían sido
diagnosticados con microscopía electrónica o Microscopía Óptica de Alta Resolución. Las
comorbilidades en esta población resultaron ser un poco diferentes de las reportadas en literatura
internacional.
Palabras clave: Epidermólisis ampollar, comorbilidades clínicas, DEBRA, Colombia.
CLINICAL AND HISTOLOGIC CHARACTERIZATION OF PATIENTS DIAGNOSED WITH INHERITED
AND ACQUIRED EPIDERMOLYSIS BULLOSA IN COLOMBIA
ABSTRACT
Epidermolysis Bullosa (EB) is an inherited or “de novo” genetic alteration in the genes coding for
structures in charge of keeping adherence at different leves of the skin’s basal membrane. This is
translated in an extremely fragile epithelium, unable to adhere to the dermis, and the presence of
chronic wounds that significantly compromise the carrier’s quality of life and life prognosis.
Objective: clinical and histologic characterization of the patients diagnosed with inherited and acquired
EB in Colombia that belong to DEBRA Colombia, during the lapse between January 2009 and August
2014.
Materials and Methods: observational, retrospective, descriptive study, including all the currently alive
patients that are signed with DEBRA Colombia since January 2009. A complete review of all medical
records available in DEBRA Colombia was performed to obtain the data.
Results: Of all 56 patients signed, 45 medical records were selected. Twenty four were women and 21
were men. The dystrophic variant was the most common. Only 24 patients had a biopsy result and only
3 of them had been diagnosed with electron microscopy or high resolution optical microscopy.
Comorbidities in this population turned out to be slightly different from those reported in the
international literature.
Key Words: epidermolysis bullosa, comorbidities, DEBRA, Colombia.
4CONTENIDO
1. Introducción … 6
2. Marco teórico … 7
2.1. La zona de la membrana basal … 7
2.2. Manifestaciones de la epidermólisis ampollar … 11
2.3. Clasificación de la epidermólisis ampollar … 14
2.4. Diagnóstico diferencial … 24
2.5. Métodos diagnósticos … 25
2.6. Tratamiento … 26
3. Objetivos … 28
4. Metodología … 29
4.1. Tipo de estudio … 29
4.2. Población y muestra … 29
4.3. Matriz de variables … 29
4.4. Procedimiento de recolección de datos … 30
4.5. Procesamiento y análisis de los datos … 30
4.6. Consideraciones éticas … 31
5. Resultados … 32
6. Discusión … 43
7. Conclusiones … 44
8. Bibliografía … 45
51. INTRODUCCIÓN
La epidermólisis ampollar es una alteración genética heredada o de novo en genes que codifican para
microestructuras que mantienen la adhesión a diferentes niveles de la membrana basal. Esto se traduce
clínicamente en piel y mucosas extremadamente frágiles incapaces de unir la epidermis con la dermis, y
produciendo heridas crónicas que alteran significativamente la calidad de vida y el pronóstico del
portador. Actualmente se desarrollan diversas terapias específicas para cada uno de los subtipos, pero
para poder recibir tratamiento el paciente debe tener un diagnóstico preciso de su condición.
En el momento no existe información disponible en la literatura sobre la incidencia, prevalencia, o
distribución de los diferentes tipos de Epidermólisis Ampollar en Colombia. No hay una documentación
de las características de dicha población (distribución geográfica, edad de aparición, edad al
diagnóstico, género, comorbilidades , entre otras)
Para efectos futuros es necesario caracterizar clínica e histológicamente cada uno de los casos de
epidermólisis ampollar, con el fin de dirigir la terapia a blancos moleculares específicos que permitan
disminuir las comorbilidades de la enfermedad y así mejorar la calidad de vida de cada uno de los
pacientes.
Teniendo en cuenta que la Epidermólisis es una genodermatosis enmarcada dentro del grupo de
enfermedades huérfanas de alto costo el abordaje y captura de los pacientes con dicha condición ha
sido muy difícil dentro del marco de salud del país.
Actualmente existe en Colombia una fundación destinada a apoyar a los pacientes con diagnóstico de
Epidermólisis Ampollar que decidan ser parte de dicha organización, conocida como DEBRA Colombia.
Siendo la Epidermólisis Ampollar una entidad clínica con compromiso en su mayoría cutáneo, pero
también sistémico, hace parte importante de las entidades dermatológicas de diagnóstico y
seguimiento estricto por su alto índice de comorbilidades que pueden complicar el cuadro de base. Es
por esto que es muy importante aclarar el diagnóstico clínico e histológico-­‐estructural para poder
clasificar adecuadamente a los pacientes teniendo así claridad en las manifestaciones clínicas de cada
tipo y subtipo de la enfermedad, propias de cada diagnóstico, quedando este punto como línea abierta
para futuras investigaciones sobre el tema.
Por ahora abrimos esta línea de investigación en Epidermólisis Ampollar, caracterizando clínica e
histológicamente al grupo de pacientes con el diagnóstico reportados en la Fundación DEBRA
Colombia, por ser esta la fuente más clara al alcance de estos pacientes, con el fin de conocer la
incidencia actual de la enfermedad, de su distribución, geografía, de sus tipos más frecuentes,
compromisos cutáneos y sistémicos, comorbilidades y complicaciones presentes en estos pacientes
durante el periodo del estudio.
62. MARCO TEÓRICO
A. DEFINICIÓN DE EPIDERMOLISIS AMPOLLAR HEREDITARIA(EAH) Y EPIDERMOLISIS AMPOLLAR
ADQUIRIDA (EAA)
El término EA hereditaria comprende un grupo de enfermedades con características clínicas y genéticas
propias expresadas en extrema fragilidad cutánea con formación de ampollas y erosiones en la piel y
las mucosas que son sometidos a traumas mínimos (6). Por otro lado la EAA se tata de una entidad
clínica también caracterizada por fragilidad cutánea mecano inducida desencadenada de novo por
factores externos que aun no están claros en individuos genéticamente predispuestos con respuestas
clínicas y pronósticos diferentes a la EAH.
Estructuralmente la zona de la piel afectada en las diversas variantes de la epidermólisis ampollar es la
unión dermoepidérmica, también conocida como la zona de la membrana basal. Para poder
comprender integralmente la enfermedad y sus consecuencias, es necesario tener claros los conceptos
sobre las diversas estructuras allí contenidas, sus interacciones y su funcionamiento.
2.1. LA ZONA DE LA MEMBRANA BASAL
La piel tiene dos tipos de membranas basales: una que corresponde al espacio entre la epidermis y la
dermis y otra que corresponde al espacio que rodea los vasos sanguíneos (1,2)
En los últimos años, los avances sobre la biología molecular y la genética de la enfermedad han
aumentado significativamente (3), aun así, y a pesar de los numerosos estudios actuales, no se ha
encontrado una cura definitiva para ninguna de las alteraciones.
Algunos de los componentes son exclusivos de la membrana de la unión dermoepidérmica, y algunos
son compartidos, como se explica a continuación
Componentes de la unión dermoepidérmica (2,5)
• Antígeno del penfigoide ampollar 1 (BPAg1 por sus siglas en inglés – BPAg230)
• Antígeno del penfigoide ampollar 2 (BPAg2 por sus siglas en inglés – BPAg180)
• Integrina α6β4
• Integrina α3β1
• Lamininas 1, 5, 6
• Entactina/nidógeno
• Colágeno tipo IV
• Heparán sulfato
• Colágeno tipo VII
• Fibras como micro-­‐hilos
• Micro fibrillas
• Fibras de colágeno tipo I
Componentes de la membrana basal de los vasos sanguíneos (2)
• Laminina 1
• Entactina/nidógeno
• Colágeno tipo IV
• Heparán sulfato
A la microscopía electrónica se diferencian 4 zonas en la unión dermoepidérmica
1. La membrana plasmática de los queratinocitos basales
2. La lámina lúcida, donde se encuentran los filamentos de anclaje
73. La lámina densa,, ó lámina basal, debajo de la lámina lúcida
4. La zona sublámina densa, que contiene fibrillas de anclaje, microfibrillas, fibras como microhilo
y colágeno. (1,2)
ZONA ESTRUCTURAS MACROMOLÉCULAS
Membrana plasmática de Hemidesmosomas BPAg 1
queratinocitos basales BPAg 2
Plectina
Integrinas
Lámina lúcida Filamentos de anclaje Isoformas de laminina
Parte del BPAg 2
Lámina densa Banda densa de electrones Colágeno tipo IV
Entactina
Zona sublámina densa Fibrillas de anclaje Colágeno tipo VII
Microfibrillas Fibrilina 1 y 2
Fibras de colágeno Colágeno tipo I, III y VI
Fibras como microhilo Linkina
1. Tomado y traducido de: Ruth K. Freinkel, David T Woodley. The Biology of the Skin. The
Parthenon Publishing Group. 2001. (2)
Los Hemidesmosomas
A pesar de que el término hemidesmosoma significa “medio desmosoma”, este término se adjudicó
debido al aspecto de la estructura a la microscopía cuando fue descubierta, pero en realidad se trata de
una estructura completamente diferente.
Los componentes de los hemidesmosomas y sus características se describen a continuación.
BPAg1 1 (230 kDa)
Es una glicoproteína estrictamente intracelular, y aunque su función es desconocida, se cree que
constituye la porción de anclaje al citoesqueleto del queratinocito en el hemidesmosoma. El gen que
codifica la proteína se encuentra en el cromosoma 6, posición p11 – 12. En un modelo de ratones que
carecían completamente de la proteína se observó que presentaron a la histología lesiones ampollares
principalmente en mucosa oral similares a la observada en la epidermólisis ampollar simple, y,
curiosamente, presentaron anomalías neurológicas. (2,5)
BPAg 2 (180 kDa)
Se trata de un colágeno, codificado en el cromosoma 10, posición q24. Anteriormente se creía que era
un subproducto del BPAg 1. La hélice de colágeno consta de típicas repeticiones de glicina – X – Y
glicina, etc, donde X y Y usualmente son prolina, hidroxiprolina, lisina e hidroxilisina.
las dos primeras porciones corresponden a una región intracelular amino terminal, y una región
transmembranal que no son colágeno. La porción de colágeno (conocido como colágeno XVII) se
extiende hacia la lámina lúcida donde se encuentra la porción carboxilo terminal.
La porción de colágeno corresponde a una hélice de 3 cadenas idénticas, donde no se ha demostrado
que se unan autoanticuerpos. Sin embargo, entre el queratinocito y las hélices de colágeno se encuentra
la porción NC16A, que es el blanco de los anticuerpos identificados en enfermedades como el
penfigoide ampollar del embarazo, penfigoide cicatricial, enfermedad lineal IgA, y liquen plano
penfigoide. Cuando un ser humano presenta un defecto congénito del gen que codifica la BPAg2 se
manifiesta la epidermólisis ampollar de la unión. (2,5)
Plectina
Es otro componente del hemidesmosoma de alto peso molecular. No es claro se la plectina es la misma
proteína asociada a filamentos intermedios. Se encuentra intracelular en el queratinocito basal. Ha
habido reportes de enfermedades similares al penfigoide con autoanticuerpos Ing. contra plectina. El
gen se conoce como PLEC1 y se encuentra en el cromosoma 8 en la posición 8q24.13. Al encontrarse
8defectos en el gen se presentan ampollas intraepidérmicas a través de la capa basal de queratinocitos,
que se asocian a distrofia muscular. (2,5)
Receptores de integrinas de los hemidesmosomas
Las integrinas son receptores celulares compuestos de 2 subunidades, cada una con dominios
intracelulares, transmembranales y extracelulares. Son útiles para mediar las interacciones con otras
células o con la matriz extracelular. Dentro de los hemidesmosomas se encuentran las integrinas α6β4
y α3β1, ambas capaces de unirse a la laminina 5. La α3β1 también puede unirse a la laminina 1 y a
fibras de colágeno. Se consideran importantes para las interacciones con la matriz extracelular y para
dar estabilidad a la estructura completa del hemidesmosoma. El defecto congénito en los genes
codificadores producen una forma de epidermólisis ampollar simple asociada a atresia pilórica. (2,5)
La Lámina Lúcida
Laminina 1
Glicoproteína – no colágeno -­‐ en forma de cruz (tiene tres cadenas, cuya distribución tridimensional
simula una cruz). La laminina 1 tiene dominios específicos para unión a células, a colágeno IV, a
entactina/nidógeno, y a heparán sulfato. Se considera por esto que esta molécula puede promover la
unión de células a la membrana basal y puede promover el crecimiento celular (observado en estudios
con células cultivadas en sustrato con laminina 1) de células de melanoma, queratinocitos, células
tubulares renales, neuronas, células de Schwann y hepatocitos. (2,5)
Filamentos de anclaje
Son filamentos muy finos que emanan perpendicularmente de los hemidesmosomas y atraviesan la
lámina lúcida. El principal componente de los filamentos es la laminina 5, también llamada epiligrina o
laminina 332, kalinina, niceína y BM600. Es una glicoproteína no colágena que actúa como factor de
anclaje mayor para los queratinocitos; en experimentos con cultivos de queratinocitos en base que
contiene laminina 5, resulta difícil desprender los queratinocitos de la base de la caja de Petri. La
laminina 5 es producida por los mismo queratinocitos, es de forma cruciforme y se compone de 3
cadenas, una α1, una β3, y una γ2, codificadas por los genes LAMA3, LAMB3 Y LAMC2, respectivamente.
Un defecto en cualquiera de los 3 genes puede llevar a la producción de una laminina completamente
defectuosa o a una cantidad muy baja de laminina. Cuando esto sucede se manifiesta la enfermedad
conocida como epidermólisis ampollaos de la unión, con ampollas que pueden observarse en la lámina
lúcida. También puede ocurrir que se produzcan anticuerpos Ing. contra la laminina 5, constituyéndose
la enfermedad conocida como penfigoide cicatricial.
La laminina 6, también conocida como k-­‐laminina, es otra proteína similar a la laminina 5, ya que sus
cadenas α y β son casi iguales, y complementarias, de modo que al unirse por medio de puentes
desulfuro forman estructuras mas firmes que son parte de los filamentos de anclaje. (2,5)
La lamina lúcida, a pesar de su gran capacidad de adherencia, es la zona más débil de toda la unión
dermoepidérmica. Esta debilidad ha sido aprovechada en el laboratorio para crear lo que se conoce hoy
como la prueba SSS (salt Split skin), que es útil para distinguir el penfigoide ampollar de la
epidermólisis ampollar adquirida. (1,2)
La Lámina Densa
Constituye la zona debajo de la lámina lúcida, esta constituida principalmente por 2 componentes:
colágeno IV y perlecán, un proteoglicano heparán sulfato.
Colágeno IV
Es un colágeno específico de las membranas basales de todo el cuerpo que existe como homotrímero o
heterotrímero de cadenas α1 y α2, de 185 kDa y 170 kDa respectivamente. Recientemente se han
identificado otras cadenas que componen el colágeno IV. La estructura helicoidal es como de cualquier
otro colágeno, con repeticiones de glicina cada 3 aminoácidos, a excepción de que el colágeno IV en
particular tiene regiones no helicoidales, lo que lo hace más flexible que sus análogos.
9Tridimensionalmente la molécula tiene forma de palo de hockey, con un extremo truncado y el otro con
una terminación globular, denominados 7S y NC1, respectivamente. Los extremos se unen con otros
extremos iguales de otras moléculas, en una angulación tal que se forma una red, basada en estructuras
que se conocen como la araña de colágeno IV. (2,5)
Proteoglicanos específicos de la membrana basal
El modelo general de los proteoglicanos es el modelo en cepillo de botella, en el que se ilustra una
proteína en el centro, y emanando de la proteína se encuentran cadenas laterales perpendiculares de
azucares disacáridos repetitivos (glucosaminoglucanos). Cada membrana basal de diferentes tejidos del
cuerpo tiene un proteoglicano diferente. En la piel el mejor caracterizado es el heparán sulfato, que en
su proteína central tiene sitios de unión a diferentes moléculas, entre ellas la laminina 1, y con
glucosaminoglucanos sulfatados que dan carga aniónica a la molécula, lo que da permeabilidad
selectiva a la lamina densa. (2,5)
Macromoléculas menores en la lámina densa
Nidógeno/entactina: entactina y nidógeno son sinónimos (nombres distintos dados a la misma
molécula por sus descubridores). Es una molécula producida exclusivamente por fibroblastos, en forma
de campana con un dominio central en forma de bastón y flanqueado por 2 dominios globulares, uno de
ellos el amino terminal. Tiene dominios de unión para laminina 1 y colágeno IV, por lo que se considera
que una de sus funciones es estabilizar la unión de estos dos componentes. Curiosamente, modelos de
ratón sin entactina/nidógeno desarrollaron agenesia renal, sugiriendo que tiene funciones adicionales
fuera de la piel. (2,5)
Hasta el momento no se han descrito enfermedades relacionadas con defectos en la producción o
anticuerpos contra los componentes de la lámina densa
La Zona Fibrilar Sublámina Densa
En esta zona se identifican varias estructuras a la microscopía electrónica:
1. Fibrillas de anclaje (que no deben ser confundidas con los filamentos de anclaje de la lámina
lúcida), que son estructuras en forma de pila de heno, que emanan perpendicularmente hacia
abajo desde la lamina densa hacia la dermis papilar y son de variadas longitudes. El principal
componente de las fibrillas de anclaje es el colágeno VII, específico de las membranas basales.
2. Fibras de colágeno que hacen looks hacia arriba desde la dermis, llegando cerca de la lámina
densa
3. Microfibrillas, que también son llamadas fibras de oxitalina, y son componentes de las fibras
elásticas en la dermis inferior, que pierden el componente de elastina al acercarse a la dermis.
4. Fibras como microhilo, que son extremadamente delicadas y se ven formando una malla que
conecta los demás componentes de la región sublámina densa. El principal componente de
estas fibras se conoce como linkina, una glicoproteína no colágena.
5. Placas de anclaje, que son electrodensas, ovaladas, algo amorfas, hechas de colágeno IV y
laminina 1. Hay controversia sobre si se trata de estructuras independientes o componentes
redundantes de la lámina densa. (2)
Colágeno VII
De las estructuras previamente mencionadas de la región subliminal densa, la más estudiada es el
colágeno VII (fibras de anclaje). Consiste de tres cadenas α idénticas, es decir, es una estructura
homotrimérica. Cada cadena tiene una hélice central flanqueada por dos dominio globulares no
colágenos (1 dominio NC1 y 2 dominios NC2). Dos hélices se unen distalmente por sus extremos NC2
por puentes desulfuro. Un extremo libre llega a la lámina densa y el otro puede unirse a una placa de
anclaje en la porción más inferior, o quedar libre. La estructura en pila de heno se forma por unión o
aproximación de los sitios donde el se superponen las porciones NC2 medias de las estructuras dobles
de colágeno VII. Se ha demostrado que hay dominios en la porción NC1 con afinidad por múltiples
componentes de la dermis, lo que hace pensar que el colágeno VII es el responsable de unir la
epidermis y las demás porciones de la unión dermoepidérmica a la dermis. Adicionalmente, se ha
10comprobado la afinidad de los fibroblastos por el dominio NC1 del colágeno VII, lo que implica gran
importancia de esta molécula en el proceso de reparación de heridas.
Defectos en el gen que codifica el colágeno VII, localizado en el cromosoma 3, en la posición 3p21, se
traducen en un colágeno VII pequeño y frágil, no funcional, causando la enfermedad conocida como
epidermólisis ampollar distrófica. Adicionalmente, si se forman autoanticuerpos contra el dominio NC1
del colágeno VII se da epidermólisis bullosa adquirida, una enfermedad similar a la porfiria cutánea
tarda. Estas enfermedades muestran extrema fragilidad cutánea y formación de múltiples quistes de
milium. (2,5)
2.2. MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA EAH
Manifestaciones Cutáneas Generales
La EA invariablemente genera erosiones en la piel y en las mucosas. Las ampollas que generan estas
erosiones suelen ser tensas, pero en los casos en que el clivaje del tejido es superficial suelen aparecer
ampollas flácidas que son difíciles de evidenciar, ya que su integridad se rompe con gran facilidad.
Aparte de las ampollas pueden aparecer otro tipo de lesiones, especialmente en las variantes
hereditarias, como quistes de milium, distrofia ungular, aplasia cutánea, alopecia, tejido de granulación,
queratodermia palmoplantar, pigmentaciones (moteadas o no), nevus de EA, cicatrices y sindactilia. (6)
La distribución de las lesiones puede ser un signo clínico marcador de pronóstico, ya que es simple
distinguir entre formas generalizadas o formas localizadas. Esto no aplica en la niñez temprana (o
antes) ya que la piel es mucho más frágil y muchas formas leves pueden presentar lesiones en la
mayoría de la superficie cutánea.
El análisis clínico ha sido estudiado y se estima que correlacionando los hallazgos cutáneos puede
lograrse una sensibilidad y especificidad de hasta 90%. Sin embargo, el diagnóstico debe siempre ser
reforzado por un estudio estructural o ultraestructural adecuado. (7)
Nevus De La Epidermólisis Ampollar
Los nevus melanocíticos se definen como hamartomas de melanocitos que forman nidos en el tejido
cutáneo. Los nevus son clásicamente considerados sitios favorables para el asentamiento de
melanomas cutáneos. Es importante también tener en cuenta el concepto de pseudomelanoma, que
define una lesión de aspecto maligno, que se desarrolla sobre un nevus que ha sufrido trauma
previamente, pero que es en esencia benigna.
a b
Ilustración 1. a y b. Nevus de la EA. Cortesía de la Dra. María Angélica Macías Eslava
11En casi todas las variantes de la epidermólisis ampollar, como se ha explicado, se pueden encontrar
estas lesiones, que particularmente tienen un aspecto moteado, y que, siguiendo la conocida regla del
ABCDE, sugieren malignidad. Se hipotetiza que esto se debe a que en la colisión de un nevus
melanocítico con una ampolla se encuentran células de pigmento flotantes en el líquido ampollar y que
se reimplantan en sitios adyacentes, donde nuevamente proliferan de forma anormal, generando una
lesión de gran tamaño, de color variable y con satélites. Adicionalmente en sitios de nevus donde se han
presentado procesos de cicatrización, es común encontrar áreas de color claro y signos de
neovascularización, lo cual dificulta aun más la distinción entre una lesión benigna o maligna. (6,13)
De esta forma es claro que los nevus de la epidermólisis ampollar representan un reto diagnóstico para
el clínico. A pesar de que es exótico que se presente un melanoma sobre una de estas lesiones, la
recomendación actual es el seguimiento clínico y dermatoscópico al menos de forma semestral, y la
corroboración diagnóstica con la biopsia de piel y estudio histopatológico en los casos donde
claramente se sospeche malignidad. (6,13). También se han reportado casos de regresión espontánea
de estas lesiones (14)
Alteraciones Ungulares
Los cambios ungulares pueden verse en casi todas las variantes de la enfermedad, condicionados por la
aparición de ampollas subyacentes o adyacentes al aparato ungular.
En la EA simple pueden aparecer distrofias ungulares, aunque en muchos casos de la variante de
Dowling Meara se ha reportado nuevo crecimiento normal de la placa. En la EA de la unión la distrofia
se observa prácticamente en todos los casos, y particularmente en la variante de Herlitz las alteraciones
pueden ser muy tempranas y prolongarse crónicamente, debido al excesivo tejido de granulación. Por
último, en la EA distrófica los cambios de las uñas son una constante en todas las uñas, a excepción de
algunas formas dominantes o localizadas, en las que algunas uñas pueden estar intactas. (11)
Cabe resaltar que si bien estos cambios pueden ser característicos, no son específicos de la enfermedad,
y no son útiles para el diagnóstico si se analizan de forma aislada.
Basados en lo anterior, las manifestaciones cutáneas pueden resumirse en la siguiente tabla:
Manifestaciones en piel Vesículas y ampollas flácidas o tensas
Erosiones
Quistes de Milium
Aplasia cutánea
Alopecia
Tejido de granulación excesivo
Pigmentaciones cutáneas
Cicatrices
Queratodermia palmoplantar
Sindactilias o pseudosindactilias
Manifestaciones en mucosas Ampollas
Erosiones
Cicatrices
Contracturas
Leucoplasia
Otros hallazgos cutáneos Distrofia ungular
Nevus de la EA
Manifestaciones cutáneas más frecuentes en la EA
12Manifestaciones Extracutáneas
Son múltiples los sistemas anatómico-­‐fisiológicos que se ven comprometidos en la EA. Esto se explica
por el hecho de que son muchos los órganos que cuentan con un epitelio íntegro para su adecuado
desarrollo y funcionamiento. Como es de esperar, las variantes de la Unión y Distrófica son las que más
representan riesgo sistémico. Las manifestaciones extracutáneas más importantes se resumen en la
siguiente tabla.
TRASTORNOS OCULARES Erosiones corneales y conjuntivales
Ampollas corneales y conjuntivales
Cicatrices corneales
Pannus corneal
Ensanchamiento del limbo corneal
Sinalefaron
Ampollas y cicatrices de los párpados
Ectropión
Alteración de la composición de la película lacrimal
Defectos de refracción
Obstrucción de los conductos lacrimales
COMPLICACIONES Ampollas, quistes, erosiones, pseudomembranas, membranas,
OTORRINOLARINGOLÓGICAS cicatrices y estenosis de toda la mucosa del tracto respiratorio
superior
Otitis media a repetición
Erosiones, cicatrices y estenosis de la trompa de Eustaquio y del
conducto auditivo externo
AFECCIÓN ORAL Caries
Defecto en el esmalte
Distrofias dentales
Fragilidad de las estructuras de sostén
Anodoncia
Infecciones gingivales
COMPLICACIONES Ampollas y cicatrices de la mucosa oral
GASTROINTESTINALES Microstomía
Estenosis esofágica
Dilatación preestenótica
Esofagitis
Esófago de Barrett
Disminución del peristaltismo
Atonía esofágica
Pseudodiverticulosis intramural
Enfermedad de Mallory Weiss
Perforación esofágica
Hernia hiatal
Fisuras anales
Estenosis rectal
Fistulas anales
Enfermedad inflamatoria intestinal
Colon irritable
Diverticulosis
Hemorroides e invaginación intestinal
Diarrea
Desnutrición
DEFORMIDADES Manos en mitón, garra o capullo (pseudosindactilias)
MÚSCULOESQUELÉTICAS Anquilosis
13Atrofia muscular
ALTERACIONES GINECOLÓGICAS Pubertad tardía
Erosiones, ampollas y cicatrices genitales
Dispareunia
Parto complicado
OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS Compromiso sistémico
Fracturas patológicas
OTRAS COMPLICACIONES Miocardiopatía (por déficit nutricional o anemia crónica)
Insuficiencia renal crónica
Manifestaciones extracutáneas más frecuentes de la EA (6).
2.3. CLASIFICACIÓN DE LA EPIDERMOLISIS AMPOLLAR
Múltiples clasificaciones se han realizado a lo largo del tiempo. Debido a las múltiples asociaciones
descritas se ha definido un gran número de variables, sin embargo, la forma más práctica de abordar la
clasificación es basándose en el nivel de la membrana basal en el que se forman las ampollas. De esta
forma se tienen tres grandes variantes: simple, de la unión, y distrófica. La siguiente tabla muestra la
clasificación según el consenso de 2008 con las principales enfermedades clasificadas en cada una de
las variables:
Variante mayor Subtipo Proteína Blanco
EA Simple
Suprabasal
Acanto lítica superficial Desmoplakina
Deficiencia de Placofilina-­‐1 Placofilina-­‐1
Superficialis Desconocida
EA simple Basal
Localizada K5 – K14
Dowling Meara K5 – K14
Generalizada otras K5 – K14
Con Pigmentación Moteada K5
Con Distrofia Muscular Plectina
Con Atresia Pilórica Plectina – Integrina α6β4
Autosómica Recesiva K14
Ogna Plectina
Migratoria Circinata K5
EA de la unión
Herlitz Laminina 332
Generalizada no Herlitz Laminina 332 – Colágeno VII
Localizada no Herlitz Colágeno VII
Con Atresia Pilórica Integrina α6β4
Inversa Laminina 332
De Instauración Tardía Desconocida
Síndrome de LOC Laminina 332 cadena α3
14EA Distrófica
Dominante
Generalizada Colágeno VII
Acral Colágeno VII
Pretibial Colágeno VII
Pruriginosa Colágeno VII
De las Uñas Colágeno VII
Dermólisis ampollar del recién Colágeno VII
nacido
EA Distrófica Recesiva
Severa Generalizada Colágeno VII
Generalizada Otras Colágeno VII
Inversa Colágeno VII
Pretibial Colágeno VII
Pruriginosa Colágeno VII
Centripetalis Colágeno VII
Dermólisis ampollar del recién Colágeno VII
nacido
Síndrome de Kindler Kindlina-­‐1
Tabla 3. Clasificación de la Epidermólisis ampollar según el consenso de 2008, traducido (4)
Está claro que en la actualidad la variante más común es la simple, sin embargo es importante conocer
las características principales de cada una, ya que el pronóstico puede variar drásticamente. A
continuación se plantea una revisión de los subtipos más comunes de cada una de ellas.
Epidermólisis Ampollar Simple
Consiste en un grupo de enfermedades asociadas a alteración en los genes que codifican para las
queratinas, específicamente las K5 y K14. Las formas más severas de la enfermedad se asocian a
mutaciones en las regiones más conservadas de dichos genes, y las más leves en las regiones menos
conservadas. Los tres tipos más frecuentes son la generalizada (Koebner), la localizada (Weber-­‐
Cockayne) y la herpetiforme (Dowling-­‐Meara). También se encuentran las menos frecuentes que son la
Ogna, la superficial, y la EAS con pigmentación moteada. (1,4)
Se debe aclarar que teniendo en cuenta la gran variabilidad de fenotipos y epónimos descritos hasta el
momento, se estima que hay aproximadamente 30 variantes conocidas de la enfermedad. En esta
revisión nos referimos solamente a los más representativos.
Epidermólisis ampollar simple generalizada (ilustración 3)
También conocida como la variante de Quiebren, empieza desde el nacimiento o tempranamente en la
infancia. Presenta ampollas que cicatrizan dejando híper o hipo pigmentación residual, y compromete
principalmente las extremidades, rara vez presentando atrofia de las mismas. Puede comprometer la
mucosa oral y presentar hiperqueratosis palmar y/o plantar. Con la edad puede acentuarse la
hiperqueratosis y tienden a disminuir las lesiones mucosas. Esta variante presenta leve alteración en el
crecimiento de los niños. (1,4)
15a
En esta forma de epidermolisis la zona de formación de la ampolla se produce intra-­‐epidérmicamente a
nivel de la capa basal (en la epidermis)
EPIDERMIS:
QUERATINOCITOS
BASALES
K 5 Y 14 Y
PLECTINA
M E M B R A N A B A S A L
Ilustración 2 . a. Esquema didáctico e histología de una ampolla formada en un paciente con EAS. b. Esquema ilustrando las b
estructuras d eficientes en la EAS (rayos rojos). Cortesía de la Dra. María Angélica Macías Eslava.
16Ilustración 3. EAS, ampollas generalizadas al nacer. Cortesía de la Dra. María Angélica Macías
Eslava.
Epidermólisis ampollar simple herpetiforme
Esta variante, también conocida como la variante de Dowling-­‐Meara, también se presenta desde el
nacimiento de forma generalizada, igual que la variante de Koebner. Difiere de esta última en que suele
ser más agresiva y el compromiso de mucosas es más notorio, en ocasiones muy extenso, habiéndose
reportado compromiso de vía aérea alta o incluso atresia pilórica (1). Se llama herpetiforme por el
patrón confluente en el que espontáneamente aparecen las vesículas a lo largo de la vida. Es común que
las ampollas tengan contenido hemorrágico. A lo largo de la vida puede aparecer y aumentar la
hiperqueratosis palmoplantar, al igual que las distrofias ungulares. A diferencia de las demás variantes,
el calor parece no aumentar el número de ampollas en estos pacientes(4).
Epidermólisis ampollar simple localizada
También conocida como la variante de Weber-­‐Cockayne, es la forma más común de epidermólisis
ampollar. Puede presentarse desde la niñez hasta la adultez temprana. Muchos pacientes con la
enfermedad no son diagnosticados. Las ampollar suelen aparecer en los sitios de mayor presión,
curando sin cicatriz y con cambios en la pigmentación. Rara vez presenta compromiso de las uñas. A
diferencia de las otras formas, no presenta quistes de millium. (1)
Epidermólisis ampollar simple superficialis
Esta rara variante se caracteriza por la separación del estrato córneo de la piel, por lo cual usualmente
no se aprecian ampollas sino costras o erosiones, que dejan hiperpigmentación postinflamatoria. Se han
descrito erosiones orales, alteraciones ungulares y quistes de millium en estos pacientes.
Epidermólisis ampollar simple con pigmentación moteada
Afecta a pacientes desde el nacimiento y la niñez temprana, comprometiendo principalmente el tronco
y las extremidades proximales. Con la edad las ampollas tienden a mejorar, no siendo así el moteado de
hiperpigmentación, que tiende a empeorar. Son características las pequeñas pápulas verrugosas en
áreas adrales. Puede haber leve compromiso de mucosas. Se deben diferenciar las pigmentaciones con
los nevus melanocíticos grandes, característicos de este grupo de enfermedades.
Epidermólisis ampollar simple ogna
Se asocia a ampollar con la estación de verano, que son más comunes en las extremidades. Típicamente
los pacientes muestran onicogrifosis de la primera uña del pie y tienen ascendencia noruega. Las
ampollas pueden ser hemorrágicas y típicamente no dejan cicatriz. (1,4,6)
17Epidermólisis Ampollar Hemidesmosomal
Es una forma rara de epidermólisis ampollar descrita recientemente en la que la separación tisular se
encuentra en la epidermis en la porción más basal de los queratinocitos, en el punto de unión de los
filamentos de queratina con los hemidesmosomas. Algunos autores consideran que se trata de una
variante de la epidermólisis ampollar simple, sin embargo, consideramos que es más práctico y preciso
describirla en un grupo aparte. En los estudios de microscopía electrónica se observan fragmentos de
membrana citoplasmática de queratinocito basal y fragmentos de hemidesmosomas. Hay dos formas
descritas de esta enfermedad, una asociada con distrofia muscular y otra asociada con atresia pilórica.
Epidermólisis ampollar con distrofia muscular
Es una rara enfermedad autosómica recesiva que consiste en la aparición de ampollas desde el
nacimiento o muy prontamente después. Clínicamente es muy similar a la variante simple
generalizada. La distrofia muscular puede aparecer tardíamente, incluso en la edad adulta (4). El gen
alterado es el gen que codifica para la plectina, que se encuentra tanto en la piel como en el músculo,
llevando a desorden en la organización de las sarcómeras. (1)
Epidermólisis ampollar con atresia pilórica
Los pacientes con esta enfermedad presentan severo compromiso de mucosas y tienen varias
alteraciones urológicas. Se ha asociado a alteración en los genes que codifican para las integrinas β4 y
α6. Ha pesar de que la estenosis pilórica se asocia a varias enfermedades, la atresia es única de esta
enfermedad. Los hemidesmosomas en estos pacientes están casi ausentes o son muy rudimentarios,
encontrándose fragmentos de la membrana citoplasmática en la base de las ampollas. El compromiso
usualmente es tan severo que la mayoría de los pacientes mueren en su infancia temprana. Muy pocos
casos de sobrevivientes, con alteraciones genéticas parciales, han sido reportados. (1)
Epidermólisis Ampollar De La Unión
Se produce por alteración de cualquiera de los genes que codifican para la laminina 5 (recientemente
renombrada laminina 332): LAMA3, LAMB3, LAMG3. La falta de cualquiera de las cadenas de la
laminina puede resultar en expresión de la enfermedad, siendo más severos los casos que involucran el
gen LAMA3. En algunos casos se ha demostrado expresión tardía de esta laminina en pacientes quienes
previamente no la presentaban. Los mecanismos de esta “reparación genómica” aun no están
completamente dilucidados. Las alteraciones se transmiten de forma autosómica recesiva.
Este grupo se subclasifica a su vez en tres grupos de acuerdo al fenotipo que presentan los pacientes:
gravis, mitis y generalizada atrófica benigna.
Epidermólisis ampollar de la unión gravis (herlitz)
También conocida como la variante de Herlitz, o la variante letal, es la más frecuente de este grupo. El
40% de los pacientes mueren durante el primer año de vida, y de los sobrevivientes la mayoría muere
antes de los 5 años. (1)
Al nacer se presentan ampollas generalizadas, luego al crecer presentan aparición de un distintivo
tejido de granulación, casi patognomónico, de distribución periorificial principalmente en cara y cuello.
Las uñas usualmente se pierden o están severamente distróficas y con abundante tejido de granulación
que puede dificultar el proceso reparativo (1,6). Los dientes se ven afectados, con “pits” en el esmalte.
Se pueden observar erosiones, algunas de gran tamaño, en todos los epitelios escamosos estratificados
(incluyendo mucosa del tracto aéreo y digestivo). Los pacientes usualmente fallecen debido a severo
compromiso traqueolaríngeo (la ronquera se considera un signo de muy mal pronóstico) o a
infecciones que progresan rápidamente a sepsis. Los sobrevivientes presentan anemia mixta, marcado
retardo en el crecimiento y “failure to thrive”. (1,4)
18a
Las ampollas se forman dentro de la lámina lúcida de la de la membrana basal. La proteína ausente o
disfuncional corresponde a la laminina 5. (H-­‐E 40x)
EPIDERMI
S
LAMININA 5
COLAGENO
XVII
M E M B R A N A B A S A L INT α6β4
Ilustración 4 . Esquema didáctico e histología de una ampolla formada en un paciente con EAU. b. Esquema ilustrando las
estructuras d eficientes en la EAU (rayos rojos). Cortesía de la Dra. María Angélica Macías Eslava.
b
Epidermólisis ampollar de la unión mitis
También se conoce como la variante no letal de la epidermólisis ampollar de la unión. Algunos
pacientes con la variante de Herlitz sobreviven y mejoran con la edad. Estos pacientes no presentan
ronquera, a pesar de presentar la misma severidad cutánea al inicio de su vida, y un compromiso
similar de los dientes, las uñas y la piel periorificial (ilustración 5). A pesar de tratarse de una variante
no letal, los pacientes pueden tener compromiso interno y se pueden beneficiar de traqueotomías o
gastrostomías. (1)
19Ilustración 5. EAU no Herlitz. Alteraciones del esmalte dental y compromiso oral. Cortesía de la
Dra. María Angélica Macías Eslava.
Epidermólisis ampollar de la unión generalizada atrófica benigna
También se presenta con compromiso generalizado al nacer pero se diferencia de las anteriores en que
presenta muy escaso compromiso de mucosas. Sin embargo, presentan similar compromiso en el
esmalte de los dientes y en las uñas. Las ampollas sanan dejando cicatrices atróficas características. Con
la edad los pacientes mejoran, rara vez tienen anemia, y algunos pueden tener una vida normal,
incluyendo partos sin complicaciones. Así mismo, con la edad los pacientes presentan alopecia en
parches o difusa, y algunas veces aparición de pelo terminal en sitios no usuales. (1)
Epidermólisis ampollar de la unión localizada
También llamada “mínima”, es una variante muy rara en la que los pacientes pueden presentar
cualquiera de las lesiones de la epidermólisis ampollar de la unión pero de forma muy leve. Las
ampollas usualmente aparecen en palmas, plantas, o región pretibial. Esta variante en general no afecta
la expectativa de vida. (1)
Epidermolisis Ampollar Distrófica
Se caracteriza por ampollas que sanan dejando cicatriz y por la presencia de quistes de millium. Las
estructuras comprometidas son las fibrillas de anclaje, con separación de la región sublámina densa.
Las formas recesivas son más agresivas que las dominantes. Esto se evidencia en la observación de que
las alteraciones de las formas dominantes en las fibrillas de anclaje con mínimas, y puede haber
ausencia completa de las mismas en formas dominantes. El gen alterado siempre es el mismo,
identificado como COL7A1. En las formas recesiva se producen codones de terminación
anticipadamente, produciendo una molécula corta no funcional, y en las formas dominantes se
encuentran principalmente reemplazo de bases nitrogenadas, produciendo una molécula parcialmente
funcional. (1,4)
20a
Las ampollas se forman en la zona de la membrana basal y por debajo de esta. La proteína ausente o
disfuncional corresponde al Colágeno VII. (H-­‐E 10x)
EPIDERMIS
Colágeno VII
Colágeno IV
FIBRILLAS
DE ANCLAJE
b
Ilustración 6. a. Esquema didáctico e histología de una ampolla formada en un paciente con EAD. b. Esquema ilustrando las
estructuras deficientes en la EAD (rayos rojos). Cortesía de la Dra. María Angélica Macías Eslava.
21a b
c
Ilustración 2. a. EAD en un recién nacido con compromiso de mucosas y periorificial. b. EAD con
compromiso en pie izquierdo, obsérvese la distrofia ungular y la pseudosindactilia. c. Paciente
con mano en capullo, con fusión casi completa de los cinco dedos. Cortesía de la Dra. María
Angélica Macías Eslava
Se describen un poco más a detalle las variantes importantes, a continuación.
Epidermólisis ampollar distrófica dominante
• Variante Cockayne-­‐Touraine: Se puede presentar desde el nacimiento aunque ocasionalmente
inicia en la niñez. Aunque puede comprometer todo el cuerpo, tiende a localizarse en los sitios
de mayor presión, a veces resultando en cicatrices hipertróficas. Es común ver quistes de
millium en los sitios comprometidos y compromiso ungular, con pérdida de las uñas y distrofia
de los dedos. (ilustración 7) No hay compromiso de mucosa oral. La expectativa de vida es
normal.
• Variante Pasini: Se presenta comprometiendo todo el cuerpo de formas más severa que la
variante descrita anteriormente, y al igual que las demás distróficas, sana dejando placas
cicatriciales y quistes de millium. Es característico, aunque no único, encontrar pápulas rojizas
en el tronco. Puede haber compromiso leve de mucosas, no del esmalte dental. Las uñas
usualmente están ausentes. Con el tiempo el compromiso tiende a localizarse en áreas acrales.
(1)
Epidermólisis ampollar distrófica recesiva
Puede ser muy variable en su severidad, siendo más común, lastimosamente, la forma severa.
Hay una variante recesiva localizada (leve, también denominada “mitis”) que clínicamente es muy
similar a la variante Cockayne-­‐Touraine.
22a b
c d
Ilustración 3. a. Complicación dental con disminución de apertura bucal por retracción y muy
mal estado de la dentadura con múltiples caries. . Panorex de un paciente con EAD Recesiva. c y
d. Estenosis esofágica en un paciente con EAD Recesiva. Cortesía de la Dra. María Angélica
Macías Eslava.
La variante severa o generalizada, conocida como Hallopeau-­‐Siemens, se presenta desde el nacimiento,
comúnmente con una gran área carente de epidermis que puede sobrepasar una extremidad completa.
La curación de estas lesiones deja cicatrices que pueden hacerse crónicas y favorecer la
pseudosindactilia y las contracturas en flexión. En la cabeza el compromiso predomina en el cuero
cabelludo, sin compromiso periorificial. Tanto en las formas dominantes como recesivas distróficas
puede haber compromiso de mucosas extenso, con compromiso de vía aérea, de esófago, de mucosa
oral, y del esmalte de los dientes, tanto así que los pacientes presentan casos severos de caries y
tienden a perder los dientes. Con la edad, las complicaciones dentales, las heridas en mucosas, el
compromiso del tracto digestivo (ilustración 8) y el alto requerimiento calórico por la constante
reparación de heridas se juntan resultando en desnutrición y retardo en el crecimiento. Anteriormente
estos pacientes morían durante la infancia y la adolescencia (usualmente de sepsis, y no por
complicaciones inherentes a la piel), siendo mejor el pronóstico hoy en día. La variante Hallopeau-­‐
Siemens presenta un serio problema en relación a los pacientes que sobreviven a la edad adulta, ya que
está estimado que del 50% al 80% desarrollan carcinomas escamocelulares agresivos (aunque bien
diferenciados) y frecuentemente metastásicos. Este cuadro se ve empeorado con el hecho de que las
metástasis de estos carcinomas responden muy pobremente a la radioterapia. Se han identificado
factores que incrementan el riesgo de presentar carcinoma escamocelular:
• Desnutrición por alteraciones del tracto digestivo
23• Alteración de la función inmunológica de los linfocitos natural killer (NK)
• La carencia actual de un tratamiento preventivo. (1)
Síndrome De Kindler
Es un trastorno autosómico recesivo que se produce por defectos en el gen de la kindlina, que tiene
como función la estabilización de los filamentos de actina de los queratinocitos. Se manifiesta
produciendo ampollas principalmente en sitios acrales secundarias o no al trauma, y gran
fotosensibilidad. Debido a esto los pacientes desarrollan poiquilodermia de forma temprana, acentuada
en la cara extensora de las extremidades. Otros hallazgos son queratodermia palmoplantar, distrofia
ungular, alopecia, estenosis esofágica, anal, vaginal o uretral, fimosis, sindactilia y pérdida de los
dermatoglifos. Este raro síndrome tiende a resolver con la edad. (10)
Epidermólisis Ampollar Adquirida
También conocida como EA acquisita, es un desorden ampollar subepidérmico autoinmune que resulta
de la producción de anticuerpos IgG dirigidos contra el dominio NC-­‐1 del colágeno VII.
La enfermedad se manifiesta con la aparición de ampollas tensas no inflamatorias predominantes en
áreas de trauma repetido que sanan dejando cicatriz y quistes de milium. Pude ser muy similar a un
cuadro de porfiria cutánea tarda o a uno de los penfigoides. (12)
Los criterios diagnósticos incluyen:
• Desorden ampollar que inicie en la adultez o, menos frecuentemente, en la infancia.
• Ausencia de historia familiar de enfermedad ampollar.
• Ampollas espontáneas o traumáticas similares a la EA Distrófica.
• Exclusión de otras enfermedades ampollares.
• Ampollas subepidérmicas en la histología.
• Depósitos de IgG en la unión dermoepidérmica.
• Depoósitos de IgG localizados en porción inferior de la lámina densa o e en la región sublámina
densa.
El diagnóstico certero debe realizarse con pruebas confirmatorias por personal entrenado, incluyendo
inmunofluorescencia, inmunohistoquímica y microscopía electrónica.
El curso natural de la enfermedad implica que con el tiempo los pacientes desarrollan cicatrices en la
piel y mucosas, y consecuentemente ceguera, estenosis esofágica y contracturas.
El tratamiento de la variante adquirida difiere lógicamente de las formas congénitas. La mayor parte de
la información disponible proviene de reportes de casos o series pequeñas. Se han descrito como
opciones de tratamiento la ciclosporina, la colchicina, la inmunoglobulina endovenosa. Los
corticoesteroides sistémicos pueden usarse en la fase inicial. Otros tratamientos usados de forma
anecdótica incluyen mofetil micofenolato, corticoesteroides tópicos de muy alta potencia, dapsona y
rituximab, entre otros. (12)
2.4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Para el diagnóstico diferencial es práctico dividir los diagnósticos en dos grupos: los desórdenes
congénitos y los desórdenes adquiridos (1). Por supuesto es importante definir de la forma más
temprana posible el diagnóstico correcto, ya que esto definirá el pronóstico de vida de los pacientes.
24Desórdenes congénitos:
Hiperqueratosis epidermolítica (eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar)
Ictiosis ampollar de Siemens
Síndrome “peeling skin”
Paquioniquia congénita
Porfirias congénitas
Acrodermatitis enteropática
Incontinentia Pigmenti
Displasia ectodérmica
Síndrome de Hay-­‐Wells
Aplasia cutis
Desórdenes adquiridos:
Epidermólisis bullosa adquirida
Dermatosis lineal IgA
Penfigoide ampollar
Penfigoide cicatricial
Herpes gestationis neonatal
Pénfigos
Infección por herpes simplex
Síndrome de piel escaldada estafilocóccica
Impétigo ampollar
Mastocitosis ampollar
Ampollas traumáticas
2.5. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
En la mayoría de los casos el enfoque inicial se hace con la historia clínica personal y familiar, y el
examen clínico. Esto permite diferenciar con una buena precisión la variante mayor de la enfermedad,
sin embargo, para el diagnóstico exacto son necesarios los estudios complementarios. (9)
En esta sección se describirán a modo general las técnicas más prácticas actualmente para el
diagnóstico de las enfermedades ampollares. Se considera que las tres técnicas mandatorias en
pacientes con sospecha de la enfermedad son la inmunohistoquímica (mapeo), la inmunofluorescencia
y la microscopía electrónica (9). No se recomienda la realización rutinaria de biopsia para análisis bajo
microscopía de luz convencional, y se ha descrito que el análisis subsecuente de bloques de parafina
previamente almacenados puede no ser útil debido a defectos en la inclusión. El análisis genético no se
ha implementado masivamente, pero se estima que si la terapia génica resulta exitosa en un futuro,
podría hacer parte del estudio de rutina. (4)
Inmunohistoquímica Enzimática
Es una técnica enzimática que se basa en la unión de un complejo enzimático marcado para unirse a un
antígeno específico. Los materiales vienen preparados para marcar el tejido de un color claro y el
antígeno de elección de un color contrastante. En algunos casos pueden usarse enzimas proteolíticas
para exponer un antígeno que se encuentra “escondido”.
En estas enfermedades es importante tomar la biopsia de piel perilesional, es decir, aproximadamente a
5mm de una ampolla visible.
Inmunofluorescencia
25Es una técnica de inmunohistoquímica utilizada para generar contraste de las muestras bajo el
microscopio de fluorescencia.
La técnica puede ser directa o indirecta:
En la técnica directa se requiere que la muestra obtenida en la biopsia sea llevada en solución salina
inmediatamente al laboratorio, ó, en caso de no poder ser procesada de forma rápida, en medio de
Michelle. Cuando el espécimen llega al laboratorio se procesa por congelación y se marca con
anticuerpos fluorescentes contra inmunoglobulinas humanas, proteínas séricas o fracciones de
complemento. Lo que se espera visualizar es la señal lumínica producida por el complejo excitado bajo
luz ultravioleta usando un microscopio de fluorescencia.
La técnica indirecta no examina una muestra de biopsia, sino la presencia de anticuerpos contra
antígenos cutáneos en el suero de un paciente. Se toma suero del paciente y se incuba con tejido de
substrato en el laboratorio. El tejido se marca con anticuerpos fluorescentes de la misma forma que en
el método directo. Si el suero del paciente contiene anticuerpos contra el antígeno que se busca, se
obtiene una señal positiva con luz ultravioleta. Con este método además se puede realizar un análisis
semicuantitativo para obtener títulos de anticuerpos.
Técnica “Salt Split-­‐Skin” (SSS)
Es una técnica que permite mayor precisión para la localización de antígenos en la membrana basal. Se
usa con inmunofluorescencia indirecta tomando una muestra de piel humana sana y se incuba en una
solución con cloruro de sodio 1M a 4ºC durante 72 horas con el fin de separar la membrana basal a
nivel de la lámina lúcida. De esta forma se pueden diferenciar los antígenos que se encuentran por
encima de la lámina lúcida de los que se encuentran por debajo (visualizando el “techo” o el “piso” de la
preparación). Lo aparatoso de la técnica hace que no todos los laboratorios la hagan de forma usual.
Microscopía Electrónica (Me) Y Microscopia Óptica De Alta Resolución (MOAR)
Teniendo en cuenta que las capas de la membrana basal fueron descritas inicialmente con microscopía
electrónica, los estudios ultraesctructurales se considerarían el gold standard para la localización del
defecto en las enfermedades ampollares congénitas. Ambos métodos permiten una resolución
significativamente más alta que la microscopía convencional, por lo que permiten la visualización del
sitio específico donde se presenta la disrupción de la membrana basal.
2.6. TRATAMIENTO
Hasta hace poco el papel de la medicina se limitaba al diagnóstico clínico, al seguimiento, a medidas
paliativas y a la educación de los cuidadores sobre los cuidados no farmacológicos de la enfermedad.
Con el desarrollo actual se han podido identificar numerosos genes responsables de la enfermedad, lo
que ha llevado a avances como diagnósticas prenatales basados en evaluación genética y diagnóstico
genético preimplantación uterina. Adicionalmente, el conocimiento pleno de las alteraciones genómicas
es la base para el desarrollo de la terapia génica.
El grupo DEBRA (dystrophic epidermolysis bullosa research associations) ha planteado 3 objetivos
fundamentales en lo referente al tratamiento: curación de las heridas, carcinogénesis y terapia génica.
En cuanto a la curación de las heridas, se han planteado varios puntos clave a estudio, sobre la
fisiopatología de la enfermedad y cómo esta difiere de la piel normal:
• Migración celular y reepitelización
• Ambiente proteolítico de las heridas
• Secuencia temporal del proceso de cicatrización de las heridas
• Transferencia de genes in vivo
26• Perfil de citocinas
• Formación de la cicatriz y proceso de remodelación
• Formación del tejido de granulación
• Interacciones intercelulares y de las células con la matriz extracelular
Hasta el momento se encuentran en progreso diversos estudios para desarrollar tratamientos en lo
referente a la cicatrización de las heridas, sin embargo no aun no hay estudios comparativos con
suficiente peso para validar y masificar dichas conductas.
La carcinogénesis está descrita, como se ha nombrado, en las formas más severas de la enfermedad,
principalmente en la forma recesiva de la epidermólisis ampollar distrófica. El tumor que se desarrolla
en los pacientes es el carcinoma escamocelular, (CEC) que tiene predilección por las extremidades y
especialmente sobre las heridas crónicas (3). Es tan común su presencia en estos pacientes, que se ha
dicho que para la edad de 40 años todos los pacientes han desarrollado al menos un CEC. El grupo
DEBRA ha determinado los puntos clave en los que se deben enfocar los esfuerzos investigativos:
1. Determinar los mecanismos moleculares específicos que llevan a la aparición de CEC en los
pacientes con la enfermedad.
2. Determinar o descartar el rol del virus del papiloma humano como carcinógeno.
3. Determinar si la falta de colágeno VII tiene rol en la aparición o diseminación del tumor
maligno.
4. El rol del ambiente inflamatorio crónico, en lo referente a las citocinas.
5. Determinar si la cicatrización de heridas crónicas afecta el comportamiento del CEC,
haciéndolo más agresivo.
6. Determinación en modelos animales sobre una posible relación entre alteraciones del gen que
codifica para el colágeno VII e incidencia de CEC. (3)
La terapia génica es un campo prometedor teniendo en cuenta el acelerado avance que ha presentado
recientemente. Específicamente en piel se presentan las ventajas de trabajar con queratinocitos y
fibroblastos, que son fácilmente cultivables y manipulables en el laboratorio, comparados con células
de otros tejidos. Hay dos áreas de la terapia génica de particular interés: la tecnología ribosomal que
tiene como objetivo los polimorfismos dominantes, y el desarrollo de oligómeros quiméricos de ADN o
ARN para corregir sustituciones específicas. Algunas de las preguntas actuales con respecto a la terapia
génica son:
La terapia se verá limitada a áreas pequeñas de la piel, o es posible un tratamiento de toda la
superficie?
El tratamiento de un área repetida puede generar mejoras significativas en cuanto a la funcionalidad,
como las manos de los pacientes con la variantes recesiva de la EAD?
Qué tan segura es la terapia en humanos? Hay riesgo de mutagénesis?
Para mayor claridad con respecto al manejo de los cuidados generales de los pacientes con EA hacemos
referencia a las guías de manejo básico escritas por el grupo de salud que conforma la fundación
DEBRA Colombia publicadas en la pagina web de la fundación.
http://debracolombia.org/wp-­‐content/uploads/2012/04/CARTILLA-­‐2012.pdf
273. OBJETIVOS
Objetivo general
• Caracterizar clínica e histológicamente los pacientes con diagnóstico de epidermólisis ampollar
congénita y adquirida en Colombia
Objetivos específicos
• Determinar la prevalencia y distribución de la enfermedad en nuestra población
• Identificar los tipos de EA en los pacientes con la enfermedad registrados en la fundación DEBRA
Colombia desde la clínica o la histopatología según los reportes de las historias clinicas
• Realizar una revisión de la literatura sobre la enfermedad relacionando los datos de la literatura
con los datos de nuestra población
• Identificar las complicaciones más frecuentes de los pacientes con EA ingresados al estudio
pertenecientes al Fundación DEBRA Colombia por medio del análisis de las HC
• Dejar abierto el camino a nuevas líneas de trabajo de investigación
284. METODOLOGÍA
4.1. Tipo de estudio
Estudio observacional descriptivo, retrospectivo.
4.2. Población y muestra
Se realizó un muestreo por conveniencia en cual se incluyeron todas las historias clínicas de todos los
casos de pacientes vivos con diagnóstico de Epidermólisis Ampollar Hereditaria (EAH) y Epidermólisis
Ampollar Adquirida (EAA) pertenecientes a la fundación DEBRA Colombia durante el periodo de Enero
del 2009 a Agosto del 2014 desde los puntos de vista clínico e histopatológico, valorados por un
dermatólogo pediatra integrante de la Fundación DEBRA de Bogotá Colombia.
Se excluyeron los pacientes muertos por la limitación para diligenciar los instrumentos cronométricos
planteados, igualmente las historias clínicas de los pacientes que no contaran con los datos necesarios
para recolectar la información requerida para el análisis del estadio según criterio del evaluador
4.3. Matriz de variables
Las variables a tener en cuenta son las que representan las comorbilidades de más impacto en los
pacientes. Se explica cada variable en la siguiente tabla:
Edad Medición en años
Sexo Masculino o femenino. Variante cualitativa
nominal.
Departamento de origen Departamento en Colombia. Solo una excepción
tuvo lugar debido a la procedencia de Venezuela,
pero se trató de un paciente asociado a DEBRA
Colombia
Diagnóstico clínico Especificado por grupos: variante simple, de la
unión, distrófica o adquirida
Antecedente de diagnóstico histológico Presencia en la historia clínica de un reporte
histopatológico. Variante cualitativa nominal
(si/no)
Concordancia entre diagnóstico clínico e Cotejo entre el resultado histológico y el clínico.
histológico Solamente valorable entre los pacientes que
tenían biopsia en la historia clínica. Porcentajes
medidos de acuerdo al total de reportes
histológicos encontrados. Variante cualitativa
nominal (si/no)
Antecedente de consanguinidad entre padres Variante cualitativa nominal (si/no)
Modo de herencia Variante cualitativa nominal (Dominante /
Recesiva)
Alteración del esmalte dental Variante cualitativa nominal (si/no)
29Antecedente de exodoncias Variante cualitativa nominal (si/no)
Lengua depapilada Variante cualitativa nominal (si/no)
Disfagia Variante cualitativa nominal (si/no)
Estenosis esofágica Variante cualitativa nominal (si/no)
Constipación Variante cualitativa nominal (si/no)
Antecedente de varicela Variante cualitativa nominal (si/no)
Antecedente de vacuna para varicela Variante cualitativa nominal (si/no)
Úlceras oftálmicas Variante cualitativa nominal (si/no)
Otras complicaciones oculares
Variante cualitativa nominal: Astigmatismo/
Blefaritis/ Ectropión/Leucocoria/ Mala apertura
ocular/Conjuntivitis/ Xerosis.
Compromiso periorificial o de mucosas Variante cualitativa nominal (si/no)
Manos en capullo Variante cualitativa nominal (si/no)
Pies en capullo Variante cualitativa nominal (si/no)
Presencia de nevus de epidermólisis ampollar Variante cualitativa nominal (si/no)
Compromiso ungular Variante cualitativa nominal (si/no)
4.4 Procedimiento de recolección de datos
Contando con la aprobación de DEBRA Colombia, se realizó una revisión de todas las historias clínicas
en la base de datos de la organización. De las 56 historias disponibles, solamente 45 se consideraron lo
suficientemente completas para incluirlas dentro del análisis de datos. Toda la información fue
compilada de acuerdo a las variables establecidas para el análisis estadístico.
La información obtenida en este estudio está almacenada en una base de datos
que será custodiada por los investigadores y dispone de una copia de seguridad.
Todos los pacientes están identificados con las iniciales del nombre.
4.5. Procesamiento y análisis de los datos
Los resultados más relevantes se representaron de forma gráfica por medio de tablas e histogramas.
Todos los análisis se realizaron en Excel.
304.6. Consideraciones éticas
Según la resolución 8430 de 1993, por tratarse de un estudio descriptivo
retrospectivo, se trató de una investigación sin riesgo. No se hará
publicación de datos que afecten la intimidad o la integridad física o moral de las
personas que aparecen en la base de datos. Se obtuvo el permiso de DEBRA Colombia.
315. RESULTADOS
De los 45 pacientes incluidos en el estudio, 21 eran hombres y 24 mujeres. No se encuentra una
diferencia significativa por genero, de la misma forma que se reporta en la literatura internacional
(Ilustración 6)
Distribución entre sexo
21 Hombres (21)
24 Mujeres (24)
Ilustración 4: Distribución entre sexo
Ilustración 5: Distribución de los pacientes en el territorio Nacional
32Quince pacientes, es decir, el 33%, fueron procedentes de Bogotá, y la gran mayoría se encuentra
dentro de la región andina. Hubo un paciente registrado proveniente de Venezuela, el cual se incluyó
debido a que a pesar de su procedencia se encuentra afiliado a DEBRA Colombia. (Ilustración 7)
Un importante porcentaje, el 46%, equivalente a 21 pacientes, no contaba con un reporte oficial de
patología en su historia clínica. De los que sí contaban con un reporte de patología, 16 contaban con
concordancia entre el diagnóstico clínico y el histológico, y 8 presentaban discordancia. Cabe aclarar
que ninguno de estos 8 casos contaba con un estudio adecuado, sea Microscopía electrónica,
inmunofluorescencia o microscopía óptica de alta resolución. (Ilustración 8).
Pacientes con Biopsia
concordante (16)
Pacientes con Biopsia
discordante (8)
Pacientes sin Biopsia
(21)
Ilustración 6: Estudio histológico y concordancia clínico-­‐patológica
Distribución entre los subtipos
Adquirida
Distró}ica
Unión
Simple
0 5 10 15 20 25 30
Ilustración 7: Distribución de la enfermedad entre los subtipos
33Se encontró una gran predominancia de pacientes con variante distrófica, contando 28 pacientes. Once
presentaron EA simple, 5 presentaron EA de la unión y solo 1 fue diagnosticado con EA Adquirida
(ilustración 9).
Las demás variables incluidas en el estudio se presentan por medio de tablas, a continuación:
Cirugías
Frecuencia Porcentaje
SI 6 13,3
NO 39 77,7
Total 45 100,0
Se encontraron 6 pacientes que requirieron cirugías, no todas necesarias directamente por padecer la
enfermedad. Las más común encontrada fue circuncisión.
Antecedente Familiar
Frecuencia Porcentaje
SI 7 15,5
NO 38 84,4
Total 45 100,0
El antecedente familiar de la enfermedad incluyó a cualquier familiar hasta de 2do grado de
consanguinidad, con 7 pacientes presentando antecedente positivo.
Modo de herencia
Frecuencia Porcentaje
DOMINANTE 4 8,9
RECESIVO 12 26,7
NA* 29 64,4
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
El modo de herencia se interpretó según las características de la enfermedad y la historia clínica, ya que
la valoración genética no se realiza de rutina en nuestro medio. Solo uno de los pacientes contaba con
un árbol genealógico completo, lo que explica la gran cantidad de información faltante.
Exodoncias
Frecuencia Porcentaje
SI 11 24,5
NO 34 75,5
Total 45 100,0
34El 24,5% de los pacientes tenía antecedente de exodoncias, correspondiente con 11 pacientes. Todos
asociados con variantes distrófica o de la unión.
Lengua Depapilada
Frecuencia Porcentaje
NA 1 2,2
SI 16 35,6
NO 28 62,2
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
El 35,6% de los pacientes, correspondiente a 16 individuos, presentaron pérdida de las papilas
linguales.
Alteración del esmalte dental
Frecuencia Porcentaje
SI 7 15,6
Válidos NO 38 84,4
Total 45 100,0
Siete pacientes presentaron alteración del esmalte dental en su valoración, correspondiente al 15,6%
de los individuos.
Antecedente de Varicela
Frecuencia Porcentaje
SI 13 28,9
NO 26 57,8
NA 6 13,3
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
Trece pacientes (28,9%) tienen antecedente claro de haber sido infectados con el virus, En 6 pacientes
no se contaba con información clara sobre el antecedente.
Vacuna para Varicela
Frecuencia Porcentaje
SI 10 22,2
NO 21 46,7
NA 14 31,1
Total 45 100,0
35*NA: no aplica / no hay información
Los pacientes con antecedente claro de vacuna para el virus fueron solamente 10. Los demás
desarrollaron inmunidad natural al enfrentar el virus o no han sido vacunados hasta el momento. Un
considerable número de pacientes no contaban con adecuada documentación.
Disfagia
Frecuencia Porcentaje
SI 23 51,1
NO 17 37,8
NA 5 11,1
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
El antecedente de disfagia fue muy común, con 23 pacientes que corresponden a un 51,1% de los casos.
Casi todos corresponden a pacientes con diagnóstico de EA simple o EA de la unión.
Estenosis esofágica
Frecuencia Porcentaje
SI 20 44,4
NO 15 33,3
NA 10 22,2
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
Veinte pacientes tienen antecedente de estenosis esofágica documentada en diferentes grados. Ninguno
ha sido sometido a intervención correctiva.
Constipación
Frecuencia Porcentaje
SI 30 66,7
NO 9 20,0
NA 6 13,3
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
La constipación es un hallazgo frecuente, con 30 pacientes afectados documentados. Todos los
pacientes recibieron recomendaciones dietarias y medicamentos en caso de ser necesario.
36Úlceras oftálmicas
Frecuencia Porcentaje
SI 12 26,7
NO 18 40,0
NA 15 33,3
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
Doce pacientes presentaron úlceras en cualquiera de las mucosas del ojo. En 15 pacientes no se
encontró documentación en el examen físico sobre la salud de mucosas oculares.
Otras complicaciones oftálmicas
Frecuencia Porcentaje
Astigmatismo 1 2,2
Blefaritis 3 6,7
Ectropión 1 2,2
Leucocoria 1 2,2
Mala apertura ocular 1 2,2
Conjuntivitis 1 2,2
Xerosis 1 2,2
Nueve pacientes presentaron otras complicaciones oculares, incluyendo las mencionadas. La mayoría
secundarias a presencia previa de lesiones en mucosas.
Prurito
Frecuencia Porcentaje
SI 33 73,3
NO 7 15,6
NA 5 11,1
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
Hasta en 33 pacientes se encontró documentación de prurito intenso. Los pocos pacientes que no
aquejaban el problema tenían formas leves de EA simple.
De particular interés del estudio es el compromiso dermatológico, por lo que en dichas variables se hizo
análisis adicional por medio de tablas de contingencia para evidenciar la frecuencia de aparición de las
alteraciones de acuerdo a cada subtipo de la enfermedad.
37Compromiso periorificial o de mucosas
Frecuencia Porcentaje
SI 35 77,8
NO 6 13,3
NA 4 8,9
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
COMPROMISO PERIORIFICIAL O DE MUCOSAS
PERIORIFICIALOMUCOSAS Total
NA
SI NO
Recuento 2 5 4 11
EAS % dentro de DIAGNÓSTICO 18,2% 45,5% 36,4% 100,0%
% del total 4,4% 11,1% 8,9% 24,4%
Recuento 1 2 2 5
EAU % dentro de DIAGNÓSTICO 20,0% 40,0% 40,0% 100,0%
% del total 2,2% 4,4% 4,4% 11,1%
DIAGNÓSTICO
Recuento 1 27 0 28
EAD % dentro de DIAGNÓSTICO 3,6% 96,4% 0,0% 100,0%
% del total 2,2% 60,0% 0,0% 62,2%
Recuento 0 1 0 1
EAA % dentro de DIAGNÓSTICO 0,0% 100,0% 0,0% 100,0%
% del total 0,0% 2,2% 0,0% 2,2%
Recuento 4 35 6 45
Total % dentro de DIAGNÓSTICO 8,9% 77,8% 13,3% 100,0%
% del total 8,9% 77,8% 13,3% 100,0%
*NA: no aplica / no hay información
El compromiso de la integridad de la unión dermoepidérmica en mucosas y en áreas periorificiales fue
común en todas las variantes. En la variante distrófica fue de 96,4%, en la de la unión 40% y en la
simple de 45,5%. La única paciente con EA adquirida presentaba antecedente.
Manos en capullo
Frecuencia Porcentaje
SI 11 24,4
NO 32 71,1
NA 2 4,4
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
38MANOS EN CAPULLO
MANOSENCAPULLO Total
NA
SI NO
Recuento 1 0 10 11
EAS % dentro de DIAGNÓSTICO 9,1% 0,0% 90,9% 100,0%
% del total 2,2% 0,0% 22,2% 24,4%
Recuento 0 0 5 5
EAU % dentro de DIAGNÓSTICO 0,0% 0,0% 100,0% 100,0%
% del total 0,0% 0,0% 11,1% 11,1%
DIAGNÓSTICO
Recuento 1 11 16 28
EAD % dentro de DIAGNÓSTICO 3,6% 39,3% 57,1% 100,0%
% del total 2,2% 24,4% 35,6% 62,2%
Recuento 0 0 1 1
EAA % dentro de DIAGNÓSTICO 0,0% 0,0% 100,0% 100,0%
% del total 0,0% 0,0% 2,2% 2,2%
Recuento 2 11 32 45
Total % dentro de DIAGNÓSTICO 4,4% 24,4% 71,1% 100,0%
% del total 4,4% 24,4% 71,1% 100,0%
*NA: no aplica / no hay información
Como es esperable, solo los pacientes con la variante distrófica presentaron manos en capullo. De todos
los pacientes con esta variante, 11 fueron documentados con la limitación (en al menos una
extremidad), equivalente a un alarmante 39,3%.
Pies en capullo
Frecuencia Porcentaje
SI 14 31,1
NO 28 62,2
NA 3 6,7
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
39PIES EN CAPULLO
PIESENCAPULLO Total
NA
SI NO
Recuento 1 0 10 11
EAS % dentro de DIAGNÓSTICO 9,1% 0,0% 90,9% 100,0%
% del total 2,2% 0,0% 22,2% 24,4%
Recuento 0 0 5 5
EAU % dentro de DIAGNÓSTICO 0,0% 0,0% 100,0% 100,0%
% del total 0,0% 0,0% 11,1% 11,1%
DIAGNÓSTICO
Recuento 2 14 12 28
EAD % dentro de DIAGNÓSTICO 7,1% 50,0% 42,9% 100,0%
% del total 4,4% 31,1% 26,7% 62,2%
Recuento 0 0 1 1
EAA % dentro de DIAGNÓSTICO 0,0% 0,0% 100,0% 100,0%
% del total 0,0% 0,0% 2,2% 2,2%
Recuento 3 14 28 45
Total % dentro de DIAGNÓSTICO 6,7% 31,1% 62,2% 100,0%
% del total 6,7% 31,1% 62,2% 100,0%
*NA: no aplica / no hay información
También esperable, solo pacientes con EA Distrófica tuvieron alteración de pies en capullo (al menos en
una extremidad). De los pacientes con la enfermedad, en 14 se documentó la alteración, lo que
corresponde a un 50% de los individuos.
Presencia de nevus de la EA
Frecuencia Porcentaje
SI 19 42,2
NO 18 40,0
NA 8 17,8
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
40PRESENCIA DE NEVUS DE LA EA
NEVUS Total
NA
SI NO
Recuento 2 5 4 11
EAS % dentro de DIAGNÓSTICO 18,2% 45,5% 36,4% 100,0%
% del total 4,4% 11,1% 8,9% 24,4%
Recuento 2 2 1 5
EAU % dentro de DIAGNÓSTICO 40,0% 40,0% 20,0% 100,0%
% del total 4,4% 4,4% 2,2% 11,1%
DIAGNÓSTICO
Recuento 4 12 12 28
EAD % dentro de DIAGNÓSTICO 14,3% 42,9% 42,9% 100,0%
% del total 8,9% 26,7% 26,7% 62,2%
Recuento 0 0 1 1
EAA % dentro de DIAGNÓSTICO 0,0% 0,0% 100,0% 100,0%
% del total 0,0% 0,0% 2,2% 2,2%
Recuento 8 19 18 45
Total % dentro de DIAGNÓSTICO 17,8% 42,2% 40,0% 100,0%
% del total 17,8% 42,2% 40,0% 100,0%
*NA: no aplica / no hay información
La presencia de nevus de la EA documentada por dermatología se encontró en 19 pacientes: 5 con EA
Simple, 2 con EA de la unión y 12 con EA Distrófica. Ninguno de los pacientes ha sido documentado con
la progresión de esta lesión hacia la malignidad, a pesar de su aspecto sospechoso.
Compromiso de uñas
Frecuencia Porcentaje
SI 22 48,9
NO 9 20,0
NA 14 31,1
Total 45 100,0
*NA: no aplica / no hay información
41COMPROMISO DE UÑAS
COMPROMISODEUÑAS
NA
SI NO NA
Recuento 3 7 1 0
EAS % dentro de DIAGNÓSTICO 27,3% 63,6% 9,1% 0,0%
% del total 6,7% 15,6% 2,2% 0,0%
Recuento 1 3 1 0
EAU % dentro de DIAGNÓSTICO 20,0% 60,0% 20,0% 0,0%
% del total 2,2% 6,7% 2,2% 0,0%
DIAGNÓSTICO
Recuento 9 11 7 1
EAD % dentro de DIAGNÓSTICO 32,1% 39,3% 25,0% 3,6%
% del total 20,0% 24,4% 15,6% 2,2%
Recuento 0 1 0 0
EAA % dentro de DIAGNÓSTICO 0,0% 100,0% 0,0% 0,0%
% del total 0,0% 2,2% 0,0% 0,0%
Recuento 13 22 9 1
Total % dentro de DIAGNÓSTICO 28,9% 48,9% 20,0% 2,2%
% del total 28,9% 48,9% 20,0% 2,2%
*NA: no aplica / no hay información
El compromiso de uñas, indiferente de si se trataba de distrofia, onicolisis, paquioniquia, anoniquia u
otras, fue documentado en 22 pacientes. De estos, 7 tenían EA Simple, 3 tenían EA de la unión y 11 EA
Distrófica. La paciente con EA Adquirida también presentó la alteración.
Abreviaciones:
EAS: EA simple
EAU: EA de la unión
EAD: EA distrófica
EAA: EA adquirida
426. DISCUSIÓN
A la fecha no hay ningún estudio que documente la prevalencia de la enfermedad y de sus
complicaciones en Colombia.
Tratándose de una enfermedad huérfana es de esperar que el número de pacientes disponibles para
realizar una adecuada caracterización sea escaso. La fuente de más fácil acceso para localizar el mayor
número de pacientes en el país es el archivo de la fundación DEBRA Colombia.
En la literatura internacional se ha descrito en múltiples ocasiones que la variante más frecuente es la
simple (6,7). En nuestra muestra hay un claro predominio de la variante distrófica. Esto es
probablemente debido a que siendo DEBRA una organización de apoyo, las familias afiliadas son las
que requieren más ayuda.
El predominio de pacientes en la zona andina del país se explica debido a la localización de la sede en la
capital nacional. Es de anotar que a pesar de esto muchos de los pacientes provienen de otros
departamentos y de área rural, lo que dificulta un adecuado acceso y seguimiento de los pacientes. Son
estas dificultades las que explican también el alarmante número de pacientes que carecen de un
diagnóstico adecuado, que en nuestra observación corresponde casi a la mitad de los mismos.
Es difícil establecer la causa de la gran disparidad entre el diagnóstico clínico y el diagnóstico
histológico, ya que se trata probablemente de razones más allá de la falta del estudio completo. Como se
ha mencionado, el diagnóstico clínico tiene una alta sensibilidad y especificidad para encasillar a la
enfermedad dentro de las tres grandes variables, sin embargo, tanto el difícil acceso a un servicio de
salud especializado como la complejidad y la delicadeza de la toma y el procesamiento de la muestra
pueden llevar a errores diagnósticos.
En cuanto a las complicaciones no observamos una gran diferencia con reportes anteriores en otros
países (6,7). En las complicaciones dermatológicas se observa, sin embargo, una gran divergencia en
cuanto a las complicaciones malignas. Solo un paciente presentó malignidad, tratándose de un
carcinoma basocelular, y este paciente es el cuenta con mayor edad en nuestra muestra. Vale resaltar
en este momento que no contamos con datos de pacientes ya fallecidos, lo que dificulta el análisis de la
mortalidad. Otros hallazgos cutáneos la sindactilia y el compromiso de mucosas se observaron
claramente con una mayor frecuencia en las variantes distrófica y de la unión. Esta es también una gran
alarma, ya que muchos pacientes en nuestro estudio presentaron complicaciones irreversibles y
prevenibles a una corta edad.
El patrón de herencia y la consanguinidad entre los padres fueron rastreados teniendo en cuenta
solamente la historia clínica, lo que debe interpretarse con cautela. Las complicaciones odontológicas,
oftalmológicas y gastrointestinales fueron también obtenidas de los registros existentes, y son de
adecuada confianza, ya que la organización de DEBRA Colombia cuenta en la mayoría de las historias
con un formato estándar de donde se extrae la información.
En cuanto a las dificultades del estudio se resalta la falta de información en varias de las historias, lo
que impidió incluir a todos los pacientes afiliados a la organización fuente; la localización rural de
algunos de los pacientes, lo que dificulta el seguimiento por especialistas y el acceso a un laboratorio
especializado; la falta de información en nuestro estudio sobre la mortalidad, ya que las historias
disponibles incluían solo a pacientes vivos a la fecha; y la misma variabilidad de la enfermedad, ya que
se estima que un gran número de pacientes con la variante simple no buscan ayuda en sitios diferentes
a los proporcionados por el sistema nacional de salud. Las dificultades inherentes a la organización
DEBRA Colombia incluyen, entre otras, la poca adherencia de algunos médicos a la organización, y que,
al tratarse de una entidad sin ánimo de lucro y sin apoyo monetario integral por parte de
organizaciones gubernamentales, tiene carencia de los insumos necesarios para el soporte integral
completo a cada uno de los pacientes.
437. CONCLUSIONES
A continuación se enumeran las principales conclusiones encontradas con la realización del estudio:
 En Colombia no existe a la fecha ningún estudio que describa las características clínicas e
histológicas de los pacientes con EPIDERMOLISIS AMPOLLAR HERDITARIA Y ADQUIRIDA.
 Hay una importante cantidad de pacientes que provienen de áreas rurales en donde no hay
experiencia clínica por parte del personal de salud en el diagnostico y manejo de la entidad.
 En nuestra población analizada es más común la variante distrófica de EAH, lo que comparado
con la literatura internacional revela un probable subdiagnóstico de las variantes simple,
desconociendo las razones de limitación diagnostica o falta de reporte de estos casos por parte
del personal medico o incluso de los familiares a DEBRA Colombia.
 Existen dificultades considerables al momento de realizar un diagnóstico histológico que
complemente el diagnostico clínico, desde el punto de vista económico, social y profesional.
 Las complicaciones no dermatológicas más comunes en nuestra población son las
odontológicas y gastrointestinales.
 En la población analizada hay información limitada sobre complicaciones fatales.
 Existen falencias en el cuidado adecuado y manejo de complicaciones prevenibles, por la falta
de conocimiento de la entidad y por la carencia de recursos económicos que cubran los altos
costos de esta enfermedad.
 Es considerable la cantidad de paciente que han entrado en contacto con el virus de la varicela,
así como el número de aquellos que desconocen o no han recibido la vacuna. En pacientes con
tan importante fragilidad cutánea, y tratándose de una enfermedad para la cual existe una
vacuna efectiva, se debe evitar al máximo este tipo de contagios. Por esto se debe buscar una
forma práctica y eficiente para dar la oportunidad de vacunación a estos pacientes.
 Es muy importante buscar estrategias que mejoren la obtención de recursos económicos que
soporten a fundaciones como DEBRA para optimizar la realización de encuentros nacionales y
departamentales a nivel del país que permitan reunir a los pacientes y a sus familias con fines
de educación y abordaje interdisciplinario, para mejorar la calidad de vida de los mismos de
acuerdo al grado de severidad de esta condición en cada uno de ellos.
• A partir de este estudio descriptivo se abren nuevas líneas de investigación orientadas a mejorar la
especificidad de los estudios diagnósticos de microscopía electrónica para poder orientar las terapias
específicas a blancos moleculares que permitan a futuro mejorar la condición de los pacientes
portadores de la enfermedad.
• Es importante continuar en la búsqueda de alternativas terapéuticas que garanticen una mejoría
prolongada de la cicatrización en estos pacientes, como nuevas líneas de investigación en técnicas de
bioingeniería molecular, estudios con cultivos de fibroblastos, entre otras.
• Vale la pena iniciar un proceso de sensibilización social para el apadrinamiento de estos pacientes
por medio de fundaciones como DEBRA Colombia, que permita garantizar ayuda permanente a
estos pacientes y a sus familias, por el alto costo de la entidad.
448. BIBLIOGRAFÍA
1. Klaus Wolff, Lowell Gold Smith, Stephen Katz, Barbara Gilchrest, Amy Paller, David Leffell.
Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, seventh edition. 2008.
2. Ruth K. Freinkel, David T Woodley. The Biology of the Skin. The Parthenon Publishing Group.
2001
3. Jouni Uitto, Robin Eady, Jo-­‐David Fine, Miriam Feder, John Dart. The DEBRA international
visioning/consensus Meeting on Epidermolysis Bullosa: Summary and Recomendations. 2000.
4. Jo-­‐David Fine. Inherited Epidermolysis bullosa. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2010
5. Jouni Uitto, Angela M. Christiano. Molecular Genetics of the Cutaneous Basement Membrane
Zone, Perspectives on Epidermolysis Bullosa and Other Blistering Skin Diseases. J. Clin. Invest.
The American Society for Clinical Investigation, Inc. Volume 90, 1992, p 687-­‐692.
6. Jo-­‐David Fine Helmut Hintner. Vivir con Epidermólisis Bullosa Springer-­‐Verlag Wien, 2009.
7. Fine JD, Bauer EA, McGuire J, Moshell A (eds) Epidermolysis bullosa: clinical, epidemiologic,
and laboratory advances, and the findings of the National Epidermolysis Bullosa Registry.
Johns Hopkins University Press, Baltimore.
8. Fewtrell MS, Allgrove J, Gordon I, et al (2006) Bone mineralization in children with
epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 154:959–962.
9. Fine, Jo-­‐David et al. Inherited epidermolysis bullosa: Updated recommendations on diagnosis
and classification. J Am Acad Dermatol 2014;70:1103-­‐26.
10. White SJ, McLean WH. Kindler surprise: mutations in a novel actin-­‐associated protein cause
Kindler syndrome. J Dermatol Sci. 2005;38:169-­‐75.
11. L.Bruckner-­‐Tuderman, U.W.Schnyder, R.Bara. Nail changes in epidermolysis bullosa: clinical
and pathogenetic considerations. British Journal of Dermatology 1995; 132: 339-­‐344.
12. Julia S. Lehman, Michael J. Camilleri, and Lawrence E. Gibson. Epidermolysis bullosa acquisita
Lehman Review et al. Epidermolysis bullosa acquisita: concise review and practical
considerations. International Journal of Dermatology 2009, 48, 227–236.
13. Sarah H. Cash; Tara T. Dever; Patrice Hyde; Jason B. Lee. Epidermolysis Bullosa NevusAn
Exception to the Clinical and Dermoscopic Criteria for Melanoma. Arch
Dermatol. 2007;143(9):1164-­‐1167.
14. Monji Koga, Kaori Koga, Shinichi Imafuku. Spontaneous regression of an epidermolysis bullosa
nevus on the sole. Journal of Dermatology 2015; 42: 37–39.
45