Análisis de los efectos de las interrupciones en el tratamiento con inhibidores de Tirosina Quinasa en cuanto a logro y mantenimiento de la respuesta molecular en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica
Autor: Martínez Cordero, Humberto
Asesor: Prieto Suarez, Edgar (Thesis advisor)
Fecha: 2015
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad que  puede mostrar un comportamiento benigno durando en fase crónica una gran  cantidad de tiempo, gracias al tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa  (ITK). Para alcanzar los resultados mostrados en los estudios se requiere que se  cumplan unas condiciones rigurosas de adherencia con mínimas interrupciones  del tratamiento.  Objetivos: Demostrar que las interrupciones del tratamiento con ITK en los  pacientes con LMC se relacionan con la imposibilidad de alcanzar respuesta  molecular o de perder la respuesta una vez alcanzada.  Metodología: Es un estudio de corte transversal conducido en el Instituto  Nacional de Cancerología con los pacientes tratados en la consulta externa del  servicio de hematología reclutando 37 pacientes en esta etapa del estudio.  Resultados: Se encontró que el perfil clínico de los pacientes con diagnóstico de  LMC en nuestro medio es igual al mostrado en otros estudios, sin embargo se  documenta que existen una significativa mayor proporción de pacientes en  segunda línea de tratamiento o mayor, además encontramos que las  interrupciones por mas de 60 y 45 días se relacionan con la imposibilidad de  alcanzar respuesta molecular y con perdida de la respuesta una vez alcanzada,  respectivamente. Una causa frecuente de interrupción del tratamiento fue el no  suministro por las empresas aseguradoras.  Conclusión: Las interrupciones del tratamiento se relacionan con peores  descenlaces en la LMC. Se requiere documentar detalladamente el perfil de  adherencia con los pacientes en cada consulta y además llamar la atención de  aseguradoras y organismos de control para el adecuado suministro de los  tratamientos.

Trabajo Final para Aplicar al Título de Especialista en
Hematología
Análisis de los efectos de las interrupciones en el
tratamiento con inhibidores de Tirosina Quinasa en
cuanto a logro y mantenimiento de la respuesta
molecular en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica
Rolando Humberto Martínez Cordero
Residente de Hematología
Departamento de Medicina Interna – Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Noviembre de 2015
1Trabajo Final para Aplicar al Título de Especialista en Hematología
Análisis de los efectos de las interrupciones en el
tratamiento con inhibidores de Tirosina Quinasa en
cuanto a logro y mantenimiento de la respuesta
molecular en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica
Humberto Martínez Cordero
Director:
Doctor Leonardo José Enciso Olivera M.D. MSc.
Programa de investigación e innovación en Leucemia aguda y
Crónica PILAC
Profesor Asociado Universidad Nacional de Colombia
Departamento de Medicina Interna – Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Noviembre de 2015
2A mi hijo Juan David y a mi esposa Mónica
por ser la inspiración y el soporte de mis sueños
A mis padres y mis hermanos
ejemplo de lucha, honestidad y servicio
3Agradecimientos
A mi Universidad Nacional de Colombia de la cual me siento tan orgulloso y a la
cual en el futuro espero pertenecer y así retribuir lo que tanto me ha dado.
Al Doctor Leonardo Enciso Olivera y docentes del Instituto Nacional de
Cancerología, por sus enseñanzas pero sobre todo por su ejemplo de integridad,
excelencia y academia.
A los Doctores Marco Antonio Grajales y Octavio Martínez Betancour por sus
orientaciones, por la academia y por brindarme la confianza para estar aquí.
A la Doctora Diana Gil por su paciencia y por sus consejos para sacar adelante los
proyectos académicos emprendidos.
Finalmente a los pacientes a quienes nos debemos y por quienes esperamos
trabajar e investigar, hoy y siempre.
4Tabla de Contenido
1. Resumen
2. Marco Teórico
3. Planteamiento del Problema y Justificación Científica
4. Objetivos del Trabajo
4.1 Objetivo General
4.2 Objetivos Específicos
5. Metodología
5.1 Diseño
5.2 Población
5.3 Criterios de inclusión
5.4 Criterios de exclusión
5.5 Métodos
5.6 Variables Clínicas y paraclínicas de Medición
5.8 Instrumentos de Registro
5.9 Análisis Estadístico
5.10 Costos y Financiación
5.11 Consideraciones Éticas
6. Resultados
7. Discusión
Bibliografía
Anexos
Anexo 1. Instrumento
51. Resumen
Introducción: La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad que
puede mostrar un comportamiento benigno durando en fase crónica una gran
cantidad de tiempo, gracias al tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa
(ITK). Para alcanzar los resultados mostrados en los estudios se requiere que se
cumplan unas condiciones rigurosas de adherencia con mínimas interrupciones
del tratamiento.
Objetivos: Demostrar que las interrupciones del tratamiento con ITK en los
pacientes con LMC se relacionan con la imposibilidad de alcanzar respuesta
molecular o de perder la respuesta una vez alcanzada.
Metodología: Es un estudio de corte transversal conducido en el Instituto
Nacional de Cancerología con los pacientes tratados en la consulta externa del
servicio de hematología reclutando 37 pacientes en esta etapa del estudio.
Resultados: Se encontró que el perfil clínico de los pacientes con diagnóstico de
LMC en nuestro medio es igual al mostrado en otros estudios, sin embargo se
documenta que existen una significativa mayor proporción de pacientes en
segunda línea de tratamiento o mayor, además encontramos que las
interrupciones por mas de 60 y 45 días se relacionan con la imposibilidad de
alcanzar respuesta molecular y con perdida de la respuesta una vez alcanzada,
respectivamente. Una causa frecuente de interrupción del tratamiento fue el no
suministro por las empresas aseguradoras.
Conclusión: Las interrupciones del tratamiento se relacionan con peores
descenlaces en la LMC. Se requiere documentar detalladamente el perfil de
adherencia con los pacientes en cada consulta y además llamar la atención de
aseguradoras y organismos de control para el adecuado suministro de los
tratamientos.
Palabras Clave: Leucemia Mieloide Crónica (LMC), Cumplimiento de la
Medicación , Inhibidores enzimáticos, Proteínas Tirosina Quinasas
61. Abstract
Introduction: Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a disease that may show
benign behavior lasting in chronic phase long time because the treatment with
Tirosin Kinase Inhibitors (TKI). To achieve the results shown in the studies is
required that the treatment be strictly fullfiled without treatment interruption.
Objetivos: To show that the treatment interruptions with Tyrosin Kinease Inhibitors
in patients with chronic myeloid leukemia is related with impossibility of achieve
molecular response or lose the response after reaching.
Metodología: This is a cross-sectional clinical trial conducted in the National
Cancer center of Colombia with out-patients treated in hematology service
including 37 patients at this stage of trial.
Resultados: It was found that the clinical profile of patients diagnosed with chronic
myeloid leukemia in our country is equal to that shown in other studies, but it is
documented that there are a significant higher proportion of patients in second-line
treatment or greater, also found that interruptions for more than 60 and 45 days
relate to the impossibility of achieving molecular response and loss of response
after reaching respectively. A frequent cause of treatment discontinuation was not
supply by insurance companies.
Conclusión: Treatment interruptions are associated with worse outcomes in CML.
It is required to document in detail the profile of adherence with patients at each
visit and also draw the attention of insurers and regulatory agencies to supply
adequate treatments.
Palabras Clave: Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive, patient
adherence, Protein-Tyrosine Kinases, Inhibitors
72. Marco Teórico
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se caracteriza por una anormalidad
cromosómica consistente en el cromosoma Philadelphia (Ph), el cual deriva en la
formación de un gen de fusión llamado BCR-ABL que codifica una oncoproteína
de fusión P210 con actividad tirosina quinasa que explica la fisiopatología y el
comportamiento de la enfermedad. Antes del advenimiento de los medicamentos
inhibidores de tirosina quinasa, que son considerados un avance histórico en el
tratamiento de la enfermedad con el clásico estudio IRIS, la LMC era
inexorablemente fatal, la mediana de supervivencia se situaba en 4 años.
El Imatinib fue el primer miembro de una nueva clase de medicamentos que
actúan por medio de la inhibición específica de la enzima que codifica este gen de
fusión.1 Es un análogo trifosfato de adenosina que inhibe selectivamente la
actividad aumentada de la Quinasa de ABL e induce respuestas citogenéticas
durables en la mayoría de los pacientes con un perfil de efectos adversos
relativamente benigno. En la actualidad existen medicamentos inhibidores de
tirosina quinasa de segunda generación que son más potentes e inclusive pueden
superar la resistencia al tratamiento dada por mutaciones del receptor.
En aproximadamente el 75% de los pacientes, el cromosoma Ph permanece
indetectable si se alcanzan 2 años de terapia (un estado llamado respuesta
citogenética completa CCyR). Se considera que lo anterior es lo que explica el
conocido incremento de la prevalencia de la enfermedad a nivel mundial. El
alcanzar esta respuesta es el mayor objetivo de la terapia dado que está asociado
con supervivencia prolongada. En pacientes que alcanzan la CCyR, el transcrito
BCR-ABL puede ser monitorizado para valorar y cuantificar la leucemia residual y
8los resultados son expresados en la escala internacional. (IS por sus siglas en
ingles) 2
La respuesta molecular completa sostenida es alcanzada por un 10% de los
pacientes y algunos grupos consideran que esto puede ser el equivalente a la
cura, dado que sería posible descontinuar el tratamiento con bajo riesgo de
recaída subsecuente. No obstante lo anterior, estudios moleculares demuestran
que se requieren impactar en otros procesos fisiopatológicos para poder erradicar
el clon leucémico desde la célula madre. El mecanismo que con mayor
importancia se estudia en la actualidad es el de la autofagia. 3
Las razones para evidenciar diferentes respuestas en distintos pacientes estarían
en parte relacionadas con la heterogeneidad intrínseca de la LMC que se refleja
en las características clínicas de la forma de presentación de la enfermedad y que
se resumen en escalas de estratificación de riesgo. En la actualidad existen tres
que se usan de forma frecuente como lo son Sokal, Euroscore y Eutos las dos
últimas desarrolladas por Hasford y colaboradores.4
No obstante lo anterior la adherencia a los tratamientos también define el grado de
respuestas alcanzadas. En la actualidad hay varios estudios diseñados para
determinar si la adherencia al Imatinib se correlaciona con el grado de respuesta
molecular. Muchos de estos ensayos usan métodos directos como los dispositivos
electrónicos no disponibles en nuestro medio.
Un estudio realizado por Osterberg y Blaschke,5 demuestra que la capacidad de
los médicos para reconocer la falta de adherencia es pobre, y las intervenciones
9para mejorar la adherencia han tenido resultados mixtos denotando con algunos
de ellos que las intervenciones exitosas generalmente son sustancialmente
complejas y costosas. Por otra parte la mala adherencia a los regímenes de
medicación representa un sustancial riesgo de empeoramiento de la enfermedad,
muerte, y el aumento los costos de atención de salud. De todos los ingresos
hospitalarios relacionados con la medicación entre 33 a 69 % son debido a la
mala adherencia, con un coste resultante de aproximadamente US$100 mil
millones el año.
La adherencia a la medicación por tanto, predice mejores resultados y menos
costos, y es por eso que la recolección de datos de adherencia en los pacientes es
ahora considerada una parte esencial de los ensayos clínicos no solo en LMC
sino en todas las neoplasias hematológicas.
Un estudio publicado por Noens y colaboradores conocido como el ADAGIO
(Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes Prevalence,
determinants, and outcomes of non adherence to imatinib)6, evalúa
prospectivamente en un periodo de 90 días la prevalencia de no adherencia al
Imatinib en pacientes con LMC y muestra además como esta adherencia se
correlaciona con la respuesta. Solo el 14% de los pacientes era perfectamente
adherente del 100% prescrito. En promedio los pacientes con respuestas sub-
óptimas tenían significativamente más altos porcentajes de medicamento no
tomado (23%) que aquellos con respuesta óptima. Argumentan que la falta de
adherencia es más prevalente de lo que creemos los médicos y además insisten
en que esto debería ser evaluado rutinariamente en los pacientes con LMC, dado
que existe una asociación de esta con pobres respuestas al tratamiento.
Lo mismo es demostrado por Marín y colaboradores en donde se demuestra que
no se alcanzaron respuestas moleculares cuando la adherencia fue menor al 80%,
10y la adherencia fue el único predictor independiente para la imposibilidad de
alcanzar respuestas moleculares mayores. 7
Existen situaciones que ocasionan interrupciones prolongadas en el tratamiento y
que no permiten una adherencia óptima a los medicamentos inhibidores de
tirosina quinasa, independientemente de intención de los pacientes. Por lo anterior
un paciente con interrupciones de tratamiento se considerará siempre no
adherente sin importar la causa, con la salvedad de que muchas veces será por
barreras que le dificultan serlo. Ejemplos de lo anterior son las vicisitudes en el
suministro de medicamentos por parte de las empresas de aseguramiento, la falta
de educación sobre la enfermedad, la pobre introspección, la mala relación médico
paciente, tratamiento de enfermedad en fases asintomáticas y alteraciones
cognitivas. Una revisión sistemática muestra como en 35 años no se han
modificado las estadísticas en cuanto a no adherencia, manteniéndose en la
preocupante cifra del 59% al igual que la proporción de hospitalizaciones derivada
del incumplimiento de los tratamientos que se sitúa entre 33 y 69%. 8
En la evaluación de la adherencia se cuenta con métodos directos e indirectos.
Los primeros considerados la herramienta ideal para evaluar adherencia, a pesar
de ser más exactos, también tienen sus desventajas, pues son más costosos y en
muchas ocasiones invasivos como la medición de marcadores biológicos o niveles
de medicina en sangre. Los métodos indirectos a pesar de ser menos exactos
también tienen ventajas pues por su bajo costo y su fácil implementación son los
más usados en la actualidad. Existen como ejemplos el auto reporte y las escalas
de adherencia, infortunadamente no validadas en español específicamente para
LMC. Dos herramientas que son muy útiles, validadas en español para evaluar
adherencia son Morisky Green Levine y SMAQ que podrían ser de gran utilidad en
LMC, las cuales son usadas en este estudio. 9 10
113. Planteamiento del Problema y Justificación Científica
La LMC es una enfermedad que gracias al tratamiento con inhibidores de tirosina
quinasa puede mostrar un comportamiento benigno durando en fase crónica una
gran cantidad de tiempo.
Como lo han mostrado varios estudios clínicos no solo el comportamiento de la
enfermedad al inicio marca el pronóstico en estos pacientes, puesto que las
interrupciones del tratamiento juegan un papel fundamental en la probabilidad de
no alcanzar respuestas óptimas y/o mantenerlas.
La iniciativa de realizar este proyecto surge de la necesidad de documentar la
relevancia de las interrupciones la terapia con inhibidores de tirosina quinasa en
los pacientes con LMC en nuestro medio con respecto a controlar la enfermedad,
pues en la práctica diaria una gran proporción de pacientes que por múltiples
motivos no son adherentes o tienen barreras para serlo, pierden la respuesta o no
la mantienen y en algunos casos progresan fases conocidas como acelerada y
blástica con las consabidas consecuencias de esta situación como requerimiento
de hospitalización, aumento de los costos de atención y aumento de la
probabilidad de muerte.
En nuestro estudio además evaluar el comportamiento de las respuestas con
relación a la interrupción de la medicación, describiremos las características
demográficas, clínicas y moleculares de los pacientes con LMC atendidos en el
Instituto Nacional de Cancerología e identificaremos el porcentaje de pacientes
con adherencias óptima y sub-óptima, datos hasta ahora desconocidos hasta en la
población colombiana.
124. Objetivos del Trabajo
4.1 Objetivo General
• Determinar si existe asociación entre las interrupciones del tratamiento con
inhibidores de tirosina quinasa en los pacientes con Leucemia Mieloide
Crónica tratados en el Instituto Nacional de Cancerología en el periodo de
tiempo comprendido entre julio y septiembre de 2015 y no haber
alcanzado una respuesta molecular y/o haber perdido la respuesta
alcanzada.
4.2 Objetivos Específicos
• Describir las características demográficas, clínicas, citogenéticas y
moleculares de los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica atendidos en
Instituto Nacional de Cancerología.
• Identificar el perfil de adherencia a la medicación de los pacientes con
Leucemia Mieloide Crónica
• Formar parte del registro Colombiano sobre Leucemia Mieloide Crónica
135. Metodología
5.1 Diseño
Estudio de corte transversal
5.2 Población y Muestra
Los datos fueron tomados de la entrevista sobre adherencia y de la historia clínica
institucional de todos los pacientes con LMC. En esta etapa del estudio se cuenta
con el reclutamiento de 37 pacientes. Esta información de almacenó en una base
de datos de Excel que permanecerá online (Google Drive) disponible para todo el
equipo de investigación (no para público en general). Los instrumentos en físico se
almacenaron en un archivador físico y la base de datos también se almacenó en el
disco duro del computador del investigador principal.
5.3 Criterios de Inclusión
• Pacientes Mayores de 18 años con diagnóstico de Leucemia Mieloide
Crónica
• Haber sido atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología
• Disponibilidad de historia clínica Institucional
• Disponibilidad de datos para poder evaluar una respuesta dentro de los 90
días anteriores a la atención. Esto es PCR para el transcrito BCR-ABL,
citogenética o hemograma si son útiles para evaluar perdida de respuesta.
5.4 Criterios de Exclusión
• Pacientes con otras neoplasias
• Diagnóstico de malabsorción
• Imposibilidad para evaluar adherencia
145.5 Métodos
La información correspondiente a las variables del estudio fue consignada en un
instrumento diseñado para tal fin. Los investigadores se encargaron de analizar los
instrumentos con la información recolectada durante las consultas rutinarias en el
Instituto Nacional de Cancerología, se procedió a revisar en el sistema digital de
historias clínicas de la institución SAP y se verificó que se cumplan los criterios de
inclusión.
Esta información fue grabada en una base de datos en formato Excel que permitió
el alistamiento de las variables para su análisis estadístico en el programa R y
SPSS 20.
5.6 Variables Clínicas y paraclínicas de Medición
Variable Definición Tipo Nivel operativo
Edad al momento de Continua Años
diagnostico de la
Edad
enfermedad
Categórica Masculino o Femenino
Sexo
Vive solo Que el paciente refiera Categórica Si o No
vivir solo
Vive acompañado Que el paciente refiera Categórica Si o No
vivir con alguna persona
Escolaridad Que el paciente refiera Categórica Analfabeta
nivel de estudios
Primaria incompleta
Primaria completa
15Secundaria
Secundaria incompleta
Universitario
Post-grado
Comorbilidades Que el paciente refiera si Categórica Si o No
padece de alguna
enfermedad adicional a
LMC
Número de Que el paciente refiera el Categórica 1 a 2
medicamentos tomados numero de
3 a 4
por día (no ITK) medicamentos que toma
por día diferentes a
> a 4
inhibidores de tirosina
kinasa
Número de veces que Que el paciente refiera el Categórica 1 a 2
toma medicamentos en numero de veces que
3 a 4
el día (diferentes a ITK) toma medicamentos al
día diferentes a
> a 4
inhibidores de tirosina
kinasa
Patologías diferentes a Que el paciente refiera las Categórica
LMC patologías que padece
diferentes a Leucemia
mieloide crónica.
Fecha de diagnóstico Fecha en que se realizo el Continua Mes/año
diagnóstico de LMC
Tiempo desde el Tiempo transcurrido Continua Años
diagnóstico entre el diagnóstico y la
evaluación
Riesgo al diagnóstico Riesgo al diagnóstico Categórica Bajo
Intermedio
Alto
Desconocido
16Tratamiento con ITK Si el paciente recibió Categórica Si o no
desde el inicio tratamiento con ITK
desde el momento del
diagnostico.
Tratamiento al inicio Si el paciente no recibió al Categórica
diferente a ITK inicio del tratamiento ITK,
cual recibió interferón u
otro
Fase de la enfermedad Fase en la que se Categórica Crónica
en el momento de la encuentra el paciente al
Acelerada
evaluación momento del diagnostico
Blástica
Línea de tratamiento en En que línea de Categórica Primera línea
el momento de la tratamiento se encuentra
Segunda línea o mayor
evaluación el paciente en el
momento de la
evaluación
Respuesta en el Tipo de respuesta Categórica Hematológica
momento de la alcanzada por el paciente
Citogenética mayor (1 a 10%)
evaluación en el momento de la
evaluación.
Citogenética completa (0.1 a 1%)
Respuesta molecular mayor
(<0,1%)
Respuesta molecular completa
Alcanzo transcrito Alcanzó nivel de Categórica Si
menor al 10% al tercer transcrito menor al 10%
No
mes al tercer mes de iniciada
la 1 línea de tratamiento
Desconocido
Respuesta optima a 6 Respuesta óptima a 6 Categórica Si
meses en 1 línea meses en 1 Línea (BCR
No
ABL <1%)
Desconocido
Respuesta optima a 12 Respuesta óptima a 12 Categórica Si
meses en 1 línea meses en 1 Línea (BCR
17ABL <1%) No
Desconocido
Pérdida de respuesta Si se identifica que el Categórica Si o no
paciente pierde la
respuesta alcanzada en el
ultimo control
Dosis de tratamiento de Dosis de ITK que el Continua Miligramos /día
primera línea (ITK) paciente recibió en
primera línea
Cambio de tratamiento Si se realizo cambio en el Categórica Si o no
tratamiento que venia
recibiendo en primera
línea
Motivo del cambio de Motivo por el cual se Categórica Toxicidad
tratamiento de primera realizo el cambio del
Falla
línea medicamento de primera
línea
Tipo de toxicidad Si el motivo de cambio Categórica
del tratamiento en
primera línea fue
toxicidad, describir cual
fue la que presento
Línea de fallo Categórica
Medicamento usado en Nombre genérico del Categórica
el momento de la medicamento usada al
evaluación momento de la
evaluación
Dosis de medicamento Dosis de medicamento Continua Miligramos/día
usado en el momento usada al momento de la
de la evaluación evaluación
Olvida alguna vez de Si el paciente refiere que Categórica Si o no
tomar el medicamento olvida alguna vez tomar el
medicamento ITK
18Es descuidado con la Si el paciente refiere que Categórica Si o no
hora en que debe tomar descuida la hora en que
la medicación debe tomar la medicación
Si se encuentra bien, Si al preguntar al paciente Categórica Si o no
deja de tomar la que de encontrarse bien,
medicación. deja de tomar la
medicación.
Si alguna vez se siente Si al preguntar al paciente Categórica Si o no
mal, deja de tomar la que de encontrarse mal,
medicación. deja de tomar la
medicación.
Adherente según Si se marco como Sí a Categórica Si o no
Morisky Green Levine alguno de las de los
cuatro ítems anteriores,
se califica como no
adherente
Olvida tomar la Si el paciente refiere que Categórica Si o no
medicación alguna vez olvida tomar la
medicación.
Toma siempre los Si el paciente refiere que Categórica Si o no
fármacos a la hora toma siempre los
indicada fármacos a la hora
indicada
Olvida la medicación Si el paciente refiere que Categórica Si o no
durante el fin de olvida la medicación
semana durante el fin de semana
Cuantas veces dejo de El numero de veces que Categórica Tomo todas (95 -100%
tomar una dosis, en la dejo de tomar una dosis, adherente)
ultima semana. en la ultima semana
No tomo de 1 a 2 (85-94%)
No tomo de 3 a 5 (65 a 84%)
No tomo mas de 6 dosis (< 64%)
Desde la última visita, El numero de días Continua Días
días completos que no completos que no tomo la
tomo la mediación medicación, desde la
19ultima visita
Adherente según Se considera no Categórica Si o no
Cuestionario SMAQ adherente si la 1 contesta
adaptado sí, si la 2 contesta no, si la
3 contesta si, si la 4
contesta C o D y en la 5
más de dos días
Califique no adherente si
cualquier respuesta no
adherente
Problema con la entrega Si el paciente refiere que Categórica Si o no
del medicamento por la tuvo problemas con la
EPS en algún momento entrega del medicamento
de su tratamiento por parte de la EPS
Días en que dejo de Se le pregunta al paciente Continua Días
tomar el medicamento el numero de días que
por falta de suministro dejo de tomar el
por la EPS medicamento por falta de
suministro por parte de
su EPS
5.7 Instrumentos de Registro
Se elaboró un instrumento de registro para consignar los datos extraídos de la
entrevista en el momento del control rutinario de los pacientes con LMC y de su
historia clínica sistematizada, en un legajador se archivan el instrumento
correspondiente a cada paciente y posteriormente los ítems y resultados
encontrados son consignados en una base de datos en google drive accesible
para el investigador y co-investigadores.
205.8 Análisis Estadístico
Se realizó análisis descriptivo de la población con las medidas nombradas
anteriormente para cada tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa en
cuanto logro de la respuesta molecular y perdida de la respuesta en pacientes con
LMC. Se realizó tablas de contingencia evaluando los efectos de las
interrupciones en el tratamiento a 30, 45 y 60 días en cuanto a logro de la
respuesta molecular y perdida de la respuesta obtenida, desde el último control
utilizando chi cuadrado y sus respectivas significancias.
5.10 Costos y Financiación
Debido a que la información se obtiene de registros clínicos y los exámenes
paraclínicos hacen parte del seguimiento de acuerdo a los protocolos de manejo
de la IPS no se requirió financiación.
5.11 Consideraciones Éticas
El estudio tuvo en cuenta las consideraciones éticas de la declaración de Helsinki
y la resolución N° 8430 de 1993 del Ministerio de Salud que establece las normas
científicas, técnicas y administrativas para la investigación en humanos. En el
Artículo 11 de esta resolución se disponen los riesgos de la investigación en
humanos, y según dicha clasificación este proyecto se encuentra como
“Investigación sin riesgo”, que incluye técnicas y métodos de investigación
documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna
intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas,
sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio.
La información obtenida de las historias clínicas es de carácter confidencial y así
mismo los resultados obtenidos al final del estudio serán utilizados únicamente
con fines científicos.
Además de la reglamentación nacional, se requerirá aceptación por parte del
comité de ética del Instituto Nacional de Cancerología, atendiendo cualquier
recomendación sugerida por dicha Institución.
216. Resultados
Se incluyeron en total 37 pacientes tratados en el Instituto Nacional de
Cancerología que cumplieron criterios de inclusión, de los cuales 17 fueron
mujeres (45.9%). El promedio de edad fue de 52.57 años, el promedio de años de
educación fue de 8.45 años con una minoría de pacientes que tenía educación
superior (13.5%). Casi todos los pacientes (89.2%) viven acompañados. Un poco
menos de la mitad de los pacientes tenían alguna comorbilidad y la mayoría de
estos tomaban medicamentos de una a dos veces en el día.
En cuanto a la historia de la enfermedad, el promedio de años desde el
diagnóstico fue de 7.36 años (DE 4.6 años), la mayoría de pacientes tenía 5 o mas
años y tan solo un 5.4% estaban dentro del primer año de haber sido
diagnosticados. En un alto porcentaje (64.9%) no se conoció el riesgo al
diagnóstico. La mayoría recibieron tratamiento con inhibidor de tirosina quinasa
desde el diagnóstico de la enfermedad y la totalidad de estos inició tratamiento
con Imatinib. De los pacientes que no recibieron inhibidor de tirosina quinasa al
inicio, la mayor proporción fue prescrita con hidroxiúrea (78.5%).
Virtualmente todos los pacientes se encontraron en fase crónica de la enfermedad
y ninguno se encontró que estuviera en crisis blástica. Llama la atención que la
gran mayoría de los pacientes se encuentran en una segunda o tercera línea de
tratamiento y solo un 16.2% se encuentran en primera línea con Imatinib. El 100%
de los pacientes inició tratamiento con Imatinib.
22Tabla1. Caracteristicas demográficas y clínicas de los pacientes en la evaluación
__________________________________________________________________
Variables demográficas
Edad Promedio 52.57 años (DE 14.3 años)
Menores de 40 años 24%
Entre 41 y 59 años 41%
Mayores de 60 años 35%
Sexo
Mujeres 45.9%
Hombres 54.1%
Años Educativos Promedio 8.45 años (DE 4 años)
Menos de 5 años 38%
De 6 a 11 años 49%
Mas de 11 años 13%
Vive acompañado 89.2%
Pacientes con una o
mas comorbilidades 48.6%
Variables clínicas
Años desde el diagnóstico Promedio 7.36 años (DE 4.6 años)
Riesgo al diagnóstico
Alto 16.2%
Bajo 18.9%
Desconocido 64.9%
Tratamiento ITK inicial 62.2%
Fase de la enfermedad
Crónica 94.6%
Acelerada 5.4%
Blástica 0%
Línea de tratamiento
Primera línea 16.2%
Segunda línea o mayor 83.8%
DE: Desviación estándar
ITK: Inhibidor de tirosina quinasa
23La respuesta en el momento de la valoración fue como se describe en la figura 1,
con un 55.4% que se encuentra en respuesta molecular mayor o enfermedad
molecularmente indetectable, 5 pacientes fueron no evaluables por encontrarse en
fase acelerada o en pérdida de la respuesta hematológica.
Figura 1. Respuesta en el momento de la evaluación.
* Indica enfermedad molecularmente indetectable con el nivel de sensibilidad disponible
+ Indica los pacientes no evaluables por encontrarse en fase acelerada o perdida de la respuesta hematológica
En la mayoría de pacientes se desconoce si alcanzaron o no respuesta óptima a 3
y 6 meses (73% y 70.6% respectivamente) y la respuesta óptima a 12 meses no
se conoció en mas de la mitad de los pacientes (51.4%) por lo que en esta fase de
reclutamiento de pacientes no es posible analizar los datos por estar disponibles
en la mayoría de ellos. Se evaluó el porcentaje de pacientes que han perdido la
respuesta desde el último control siendo un 32.4% los que lo hicieron.
24Tabla 2. Respuestas óptimas y pérdida de la respuesta en el momento de la
evaluación
__________________________________________________________________
Respuesta óptima a 3 meses
Si 10.8%
No 16.2%
Desconocido 73%
Respuesta óptima a 6 meses
Si 13.5%
No 16.2%
Desconocido 70.3%
Respuesta óptima a 12 meses
Si 21.6%
No 27%%
Desconocido 51.4%
Pérdida de la respuesta desde el
último control 32.4%
__________________________________________________________________
Se muestra el porcentaje de pacientes que han logrado respuestas óptimas a 3, 6 y 12 meses. Se indica además
el porcentaje de pacientes que han perdido la respuesta en la que se encontraban en el último control.
Como se comentó el Imatinib fue el tratamiento de primera línea en el 100% de los
pacientes sin embargo, la mayoría (81.1%) han cambiado la terapia a una
segunda y tercera línea. La mayoría lo han requerido por falla en alcanzar
respuestas óptimas según en concepto del médico tratante y un 18.9% por
toxicidad inaceptable.
25Figura 2. Medicamento inhibidor de tirosina quinasa usado en el momento de la valoración.
Figura 3. Se indica el motivo que causó el cambio del tratamiento a una línea superior
26En cuanto a la adherencia, por la escala de Morisky Green Levine la mayor
proporción de pacientes fueron adherentes (64.9%) y por la escala de SMAQ, que
además de forma indirecta evalúa las barreras para la adherencia, la mayoría
clasificaron como no adherentes (73%). La barrera para la adherencia principal fue
la falta de disponibilidad del medicamento por no entrega del mismo por parte de
su asegurador (86.5%) con una mediana de demora de 30 días (2 a 180 días).
70
60
50
40
%
30
20
10
0
Morinsky Green Levine SMAQ
Adherencia 64,9 27
Figura 4. Porcentaje de adherencia a la terapia usando las dos escalas. Se muestra un menor porcentaje
de adherencia usando la escala de SMAQ evalúa de forma indirecta las barreras para la adherencia.
Llama la atención que a pesar de ser clasificados en SMAQ como no adherentes y
principalmente por barrera, cuando el paciente dispone del medicamento y se
evalúa el porcentaje en el que los pacientes son adherentes, mas de la mitad de
los pacientes (56.8%) se encuentran con una adherencia entre el 95 y 100%.
De los pacientes que presentaron interrupciones en el tratamiento medido por la
pregunta numero 5 de la escala de SMAQ un 27% lo hizo por mas de 30 días, un
13.5% por mas de 45 días y un 10.8% lo hizo por mas de 60 días.
2727
16,2
%
10,8
Mas de 30 Mas de 45 Mas de 60
Figura 5. Días completos de medicamento inhibidor de tirosina quinasa no tomado.
Detalla usando la pregunta número 5 de la escala de SMAQ los días completos de interrupción de la terapia.
Tabla 3. Porcentaje de pacientes con barrera para la adherencia por entrega del
medicamento y número de días de medicamento no entregado
Problemas con la entrega del medicamento por aseguradora 86.5%
Días de demora de entrega del medicamento Mediana de 30
por parte de la aseguradora días (2-180)
_________________________________________________________________
Se muestra el porcentaje de pacientes que han tenido dificultades con la entrega del medicamento por parte de
su empresa aseguradora y el tiempo de demora para la entrega del medicamento
28Las interrupciones en el tratamiento medidas como días completos de
medicamento no tomado desde el último control se contrastaron con la respuesta
actual. Encontramos que la interrupción de la terapia por encima de 60 días se
relaciona de manera significativa con no encontrarse en respuesta molecular
mayor o completa.
Se sugiere que la probabilidad de encontrarse en respuesta molecular es menor
en los pacientes que han interrumpido la terapia por encima de 60 días.
120
100
100
)%(
ralucelom
80
60,6
60
Respuesta molecular si
39,4
atseupseR
Respuesta molecular no
40
20
0
0
si no
Interrupción mayor a 60 días
Figura 6. Respuesta molecular en pacientes con interrupción y sin interrupción de la terapia superior a
60 días. Ningún paciente con interrupción mayor a 60 días se encontró que hubiera alcanzado respuesta
molecular mientras que de los que no lo hicieron la alcanzaron el 60.6%.
Chi cuadrado=5,27 p=0.022
Se contrastó además la interrupción del tratamiento con la pérdida de la respuesta
desde el último control. Se encontró que los pacientes que han interrumpido la
terapia por encima de 45 días tienen con mayor frecuencia perdida de la respuesta
en la que se encontraban.
2980 74,2
66,7
70
60
50
40 %
33,3
Pérdida de la respuesta si
25,8
30
Pérdida de la respuesta no
20
10
0
sí no
Interrupción mayor a 45 días
Figura 7. Pérdida de la respuesta en pacientes con interrupción y sin interrupción de la terapia
superior a 45 días. Hubo con una diferencia estadísticamente significativa, mayor proporción de pacientes
que perdieron la respuesta entre los que habían suspendido la terapia por encima de 45 días.
Chi cuadrado=3.830 p=0.05
En cuanto a adherencia por tipo de medicamento, llama la atención que es mas
frecuente que los pacientes que tienen Imatinib que es usado exclusivamente en
primera línea sean mas adherentes por escala de Morisky Green Levine pero no
por escala de SMAQ en donde se encuentran perfiles de adherencia similares
para cada medicamento. Se sugiere que un perfil de adherencia adecuado se
relaciona con probabilidad de permanecer en primera línea teniendo respuestas
óptimas sin requerimiento de cambio de línea de tratamiento.
30120
100
100
80
58
Adherente 60 %
42 No adherente
40
20
0
0
Primera linea Segunda linea o mayor
Figura 7. Adherencia por escala de Morisky Green Levine con respecto a la línea de tratamiento en la
que se encuentra el paciente. Hubo con una diferencia estadísticamente significativa, mayor proporción de
pacientes adherentes en primera línea que en líneas superior.
Chi cuadrado= 3,879 p=0,049
Se encontró dentro de los pacientes que son estrictamente adherentes con escala
de SMAQ y que tienen más de un año de diagnóstico, 2 pacientes no alcanzan por
lo menos respuesta citogenética. Con base en la observación de que esta escala
es estricta en cuanto a evaluación de adherencia, creemos que sería necesario en
este caso estudiar estos pacientes para definir si portan la mutación del receptor
T315i u otra similar.
Este estudio continuará el reclutamiento y será parte del registro Colombiano
sobre LMC, lo cual logrará establecer en una mayor cantidad de pacientes las
características y el comportamiento de la enfermedad en nuestro medio.
317. Discusión
El tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica con inhibidores de tirosina quinasa
marcó un hito histórico en el tratamiento del cáncer y es quizás el logro mas
importante hasta el momento en cuanto a terapias dirigidas o blancos
moleculares.1 No obstante lo anterior, para obtener los mismos resultados
demostrados en los estudios se requieren condiciones que permitan que el
tratamiento sea cumplido de forma estricta.
Varios estudios muestran que la capacidad de los médicos y familiares para
reconocer la falta de adherencia es pobre y en muchos casos se asume de forma
equivocada que los pacientes cumplen 100% con el tratamiento prescrito. Hay que
reconocer sin embargo, que en general las intervenciones para determinar con
exactitud lo anterior son costosas y muchas veces muy complejas y no disponibles
en nuestro medio.5
Estudios recientes determinan que hay falta de adherencia cuando hay datos de
interrupción del tratamiento de tan solo una semana, denotando que cuando esto
sucede la probabilidad de alcanzar respuestas óptimas es mas baja que los
pacientes adherentes e incluso puede afectarse la supervivencia.11
Esta análisis que es el primero en Colombia, evalúa los efectos de las
interrupciones del tratamiento en cuanto a logro y mantenimiento de las
respuestas en Leucemia Mieloide Crónica y además determina el perfil de
adherencia medido por escalas en estos pacientes y su correlación con variables
de importancia clínica.
En cuanto a las características demográficas encontramos datos similares a las
series internacionales con relación a la edad, proporción de pacientes de sexo
32femenino y nivel educativo, porcentaje de pacientes con comorbilidad y una
proporción discretamente mas alta de pacientes que viven acompañados. 6 7
Las características en cuanto a historia de la enfermedad nuestro estudio muestra
en promedio mas años desde el diagnóstico (7.36 años DE 4.6 años versus 4.7
años DE 4.4 años). 6 7
Encontramos que la terapia prescrita con mas frecuencia en nuestro estudio
cuando no se usaron inhibidores de tirosina quinasa fue la hidroxiúrea mientras
que en otras series se describe el interferón. Al igual que otras series ninguno de
nuestros pacientes tiene trasplante previo. Se desconoce el riesgo al diagnóstico
en mas de la mitad de nuestros pacientes. 6 7
La proporción de pacientes que se diagnosticaron en fase crónica es similar a
otras series (94.6% versus 98.2%) sin embargo es importante recalcar que de
forma diferente a lo encontrado en otros estudios la mayoría de nuestros pacientes
se encuentran en una segunda línea o superior (83.8% versus 6.7%) y la mayoría
(62.2%) pasaron a una segunda y tercera línea por fallo en el tratamiento. Es
importante recalcar que a pesar de que el perfil de adherencia sub-óptima puede
explicar en gran magnitud los hallazgos, son necesarios otros estudios que
ayuden a evaluar este aspecto diferencial entre nuestros pacientes, pues esta
situación genera incremento en los costos de atención en la enfermedad.
A pesar de que los métodos para evaluación de la adherencia son diferentes en
nuestro estudio y en las series internacionales, hay una diferencia importante en
los perfiles determinados. 6 7 11 Se encontraron dos rasgos de adherencia que
corresponden cada uno a la escala con la cual se evaluó. Por la escala de Morisky
Green Levine encontramos un porcentaje de adherencia del 64.9% y un 27% por
la escala de SMAQ que evalúa de forma indirecta las barreras para la adherencia
dado que determina de forma cuantitativa la cantidad de medicamento no tomado
independientemente de cual sea la causa. Lo anterior contrasta de forma
determinante con lo encontrado en algunos estudios que generalmente la sitúa por
encima del 80% aunque en otros que son también estrictos es igual de baja a lo
33encontrado por nosotros. Es importante recalcar que una de las principales
barreras para la adherencia es el no suministro de los medicamentos por el
asegurador.6
En nuestros análisis encontramos que los pacientes que interrumpen la terapia
por mas de 60 días tienen mayor probabilidad de no alcanzar respuesta molecular
mayor o superior pero además encontramos que cuando se suspende la terapia
por mas de 45 días existe mayor probabilidad de perder la respuesta en la que
estaba una vez alcanzada. Otros autores han encontrado que la suspensión de
tan solo una semana determina descenlaces peores en LMC. 11
Encontramos además que los pacientes que tienen un perfil de adherencia mejor
tienen mayor probabilidad de permanecer en primera línea de tratamiento lo cual
se confirma debido a que los pacientes que tienen Imatinib como tratamiento
muestran un perfil de adherencia superior por escala de Morisky Green Levine.
Encontramos que existe sin embargo un grupo de pacientes que son estrictamente
adherentes y no alcanzan respuesta molecular o la pierdan. Se requieren estudios
posteriores para determinar si son susceptibles de estudiar mutaciones del
receptor T315I.12
En conclusión el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica ha marcado un hito
en la historia de las terapias antineoplásicas dirigidas sin embargo la adherencia al
tratamiento permanece como uno de los principales retos para alcanzar los
mismos resultados que han mostrado los estudios. En la evaluación rutinaria de
los pacientes con la enfermedad debe incluirse de forma categórica la evaluación
de las interrupciones en el tratamiento y es necesario además llamar la atención
de entidades gubernamentales y aseguradoras para que los tratamientos sean
suministrados de forma ininterrumpida y con esto lograr mejorar los desenlaces
así como disminuir la morbilidad, mortalidad y los costos de la atención de esta
enfermedad.
3435Bibliografía
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11. Prasanth G, Tenali G, Biswajit D, Rejiv R, Khrisnarathiram K, Sanju C et al.
Nonadherence to Imatinib adversely affects event free survival in chronic phase
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resistance mutations in chronic myelogenous leukemia and acute lymphoblastic
leukemia: a report of the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn.
2009;11(1):4–11.
3738Anexos
Anexo1. Instrumento
Instrumento de recolección de datos estudio
“Análisis de los efectos de las interrupciones en el tratamiento con inhibidores de Tirosina
Quinasa en cuanto a logro y mantenimiento de la respuesta molecular en pacientes con
Leucemia Mieloide Crónica”
Nombre_____________________________ Edad _____ Sexo M__F__ años escolar ____ Vive Solo_ Acompañado _
Comorbilidades: No__ Sí__ Numero de Medicamentos tomados por día (No ITK) 1 a 2____ 3 a 4____ más de 4____
No. de veces que toma medicamentos en el día (diferentes a ITK) 1 a 2 veces___ 3 a 4 veces___ más de 4 veces____
Patologías no LMC 1.___________________ 2.____________________3.________________4.___________________
Fecha de diagnóstico de LMC _______________ tiempo en años ___ Riesgo Alto____ intermedio___ bajo ___ Desco__
Tratamiento con ITK desde el inicio Sí_____ No_____ ¿sino Cuál recibió? Interferón_____ ¿Otro? Cual ____________
Fase actual de la enfermedad Crónica__________ Acelerada____________ Blástica _________________
Paciente con enfermedad en: Primera línea _________ Segunda línea de tratamiento o mayor _______________
¿Parámetro de respuesta actual? Escoja según nivel de PCR
Hematológica ___________ Citogenética mayor (1.0 a 10%) ________ Citogenética completa (0.1 a 1%)___________
Respuesta molecular mayor (menor de 0.1%) ________ Respuesta molecular completa (Enf. no detectable) ________
Alcanzó nivel de transcrito menor al 10% al tercer mes de iniciada la 1 línea de tratamiento Sí____ No___ Desco______
Respuesta óptima a 6 meses en 1 Línea (BCR ABL <1%) sí__ No__ Desco, 12 meses (BCR-ABL < 0.1%) SÍ__ No__
Desco__
¿Ha tenido perdida de la respuesta desde el último control? Sí_____ No____
Tratamiento 1 línea usado Imatinib dosis______________ Dasatinib dosis___________ Nilotinib dosis ____________
Cambio de tratamiento Si __ No__ Motivo: Toxicidad ¿cuál? __________Fallo del TTO_______ Línea de fallo I N D
Medicamento, dosis actual ______________________________________ 1ª Línea _____2ª Línea_____3ª Línea _____
Parámetros de adherencia
Morisky Green Levine traducido y validado
1. ¿Se olvida alguna vez de tomar el medicamento? Sí___ No___
2. ¿Es descuidado con la hora en que debe tomar la medicación? Sí___ No___
3. Si se encuentra bien ¿Deja de tomar la medicación? Sí___ No___
4. Si alguna vez se siente mal ¿deja de tomar la medicación? Sí___ No___
Si Respondió Sí a alguna de las preguntas, califique como no adherente Adherente
39Sí__ No___
Cuestionario SMAQ adaptado
¿Alguna vez olvida tomar la medicación? Sí___ No___
¿Toma siempre los fármacos a la hora indicada? Sí____ No___
¿Olvido la medicación durante el fin de semana? Sí____No____
En la última semana ¿Cuantas veces dejo de tomar una A. Tome todas (95 a 100% adherente)
dosis? B. No tome de 1 a 2 (85 a 94%)
C. No tome de 3 a 5 (65 a 84%)
D. No tome más de 6 dosis (menos de 64%)
Desde la última visita ¿Cuantos días completos no tomo la Total días __________
mediación?
Se considera no adherente si la 1 contesta sí, si la 2 contesta Adherente
no, si la 3 contesta si, si la 4 contesta C o D y en la 5 más de
Sí_____ No_____
dos días
Califique no adherente si cualquier respuesta no adherente
Tuvo problema con la entrega del medicamento por la EPS en Sí____ No____
algún momento de su tratamiento
cuantos días dejó de tomarlo por esto ___________
4041