Revisión sistemática: uso de imágenes por difusión en rm, para predecir sobrevida en pacientes adultos con diagnostico de glioblastoma multiforme
Autor: Medina Moreno, Carlos Andrés
Asesor: Torres, Catalina (Thesis advisor)
Fecha: 2013
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción  El Glioblastoma Multiforme (GBM), es el tumor maligno cerebral más frecuente en  adultos, con pronóstico grave y baja sensibilidad al tratamiento inicial. El propósito  de este estudio fue evaluar si la Difusión en RM (IDRM), es un biomarcador  temprano de respuesta tumoral, útil para tomar decisiones tempranas de  tratamiento y para obtener información pronostica.  Metodología  La búsqueda se realizo en las bases de datos EMBASE, CENTRAL, MEDLINE;  las bibliografías también fueron revisadas. Los artículos seleccionados fueron  estudios observacionales (casos y controles, cohortes, corte transversal), no se  encontró ningún ensayo clínico; todos los participante tenían diagnostico  histopatológico de GBM, sometidos a resección quirúrgica y/o radio-quimioterapia  y seguimiento de respuesta al tratamiento con IDRM por al menos 6 meses. Los  datos extraídos de forma independiente fueron tipo de estudio, participantes,  intervenciones, seguimiento, desenlaces (sobrevida, progresión /estabilización de  la enfermedad, muerte)  Resultados  Quince estudios cumplieron los criterios de inclusión. Entre las técnicas  empleadas de IDRM para evaluar respuesta radiológica al tratamiento, estuvieron  los histogramas del coeficiente aparente de difusión ADC (compararon valores  inferiores a la media y el percentil 10 de ADC, con los valores superiores);  encontrando en términos generales que un ADC bajo es un fuerte predictor de  sobrevida y/o progresión del tumor. (Esto fue significativo en 5 estudios); mapas  funcionales de difusión (FDM) (midieron el porcentaje de cambio de ADC basal vs  pos tratamiento) que mostro ser un fuerte predictor de sobrevida en pacientes con  progresión tumoral.  DISCUSION  Desafortunadamente la calidad de los estudios fue intermedia-baja lo que hace  que la aplicabilidad de los estudios sea limitada.

REVISION SISTEMATICA: USO DE IMÁGENES POR DIFUSION EN RM, PARA
PREDECIR SOBREVIDA EN PACIENTES ADULTOS CON DIAGNOSTICO DE
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
DR. CARLOS ANDRES MEDINA MORENO
DRA. LAURA PAOLA MARTINEZ RODRIGUEZ
DR. ALFONSO JAVIER LOZANO CASTILLO
DR. YAMID PLATA BAUTISTA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE IMÁGENES DIAGNOSTICAS
BOGOTA D.C.
20131REVISION SISTEMATICA: USO DE IMÁGENES POR DIFUSION EN RM, PARA
PREDECIR SOBREVIDA EN PACIENTES ADULTOS CON DIAGNOSTICO DE
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
DR. CARLOS ANDRES MEDINA MORENO
Trabajo de Investigación presentado como requisito parcial para optar al titulo de:
ESPECIALISTA EN RADIOLOGIA E IMÁGENES DIAGNOSTICAS
Director:
Dr. ALFONSO JAVIER LOZANO CASTILLO
Línea de Investigación:
NEUROIMAGENES
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE IMÁGENES DIAGNOSTICAS
BOGOTA D.C.
2013
2ENTIDADES PARTICIPANTES Y AGRADECIMIENTOS
Departamento de Radiología e Imágenes Diagnosticas
Universidad Nacional de Colombia
Departamento de Epidemiología. Universidad del Rosario-CES
Los autores expresan sus agradecimientos a:
Alfonso Javier Lozano Castillo, MD, Radiólogo, Coordinador División de
Neurorradiología, Dpto. de Imágenes Diagnósticas. Profesor Asociado,
Universidad Nacional de Colombia
Milciades Ibáñez Pinilla, MSc Estadístico, Universidad Nacional de Colombia.
Especialista en Docencia Universitaria, Universidad el Bosque. Magíster en
Epidemiología, Universidad del Valle.
Carlos Enrique Trillos Peña, MD, MSc
Médico Universidad Javeriana. Especialista Gerencia de Servicios de Salud,
Universidad Jorge Tadeo Lozano. Especialista en Epidemiología. Universidad del
Rosario – Universidad CES. Especialista Gerencia en Salud Ocupacional,
Universidad del Rosario – Universidad CES. Magíster en Epidemiología,
Universidad CES.
Por brindar sus asesorías académicas durante la realización de esta revisión
sistemática.
CONTRIBUCION DE AUTORES
Dr. Carlos Andrés Medina selecciono los artículos, evaluó la calidad, extrajo los
datos, y escribió el documento original
Dra. Laura Paola Martínez realizo el proceso de búsqueda, selecciono los estudios
incluidos, evaluó la calidad de los mismos, extrajo los datos y escribió parte del
documento original.
Dr. Yamid Plata se encargo del planteamiento del problema y marco teórico
3TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN………………………………………………………………………….6
INTRODUCCION Y PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA…………………...8
MARCO TEORICO………………………………………………………………...9
PREGUNTA DE INVESTIGACION………………………………………………22
PROPOSITO……………………………………………………………………….22
OBJETIVOS………………………………………………………………………..22
Objetivo General………………………………………………………………...22
Objetivos Específicos…………………………………………………………...23
METODOLOGÍA……………………………………………………………………23
DISEÑO…………………………………………………………………………..23
CRITERIOS DE INCLUSION, EXCLUSION…………………………………23
FUENTES DE INFORMACION………………………………………………..24
TECNICAS DE RECOLECCION………………………………………………24
CALIDAD DE LOS ESTUDIOS………………………………………………...25
PLAN DE ANALISIS…………………………………………………………….26
ASPECTOS ÉTICOS……………………………………………………………26
RESULTADOS……………………………………………………………………..27
Tabla 1. Resumen de los Estudios……………………………………………28
4Características de los Estudios………………………………………………...33
Riesgo de sesgos de los Estudios incluidos………………………………….35
Desenlaces……………………………………………………………………….36
DISCUSION…………………………………………………………………………..40
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES……………………………………..42
BIBLIOGRAFIA………………………………………………………………………..43
GRÁFICAS CALIDAD………………………………………………………………..49
TABLA 2. CARACTERISTICAS DE LOS ESTUDIOS……………………………50
TABLA 3. Estrategia de Búsqueda EMBASE……………………………………..51
Estrategia de Búsqueda MEDLINE………………………………………………...53
TABLA 4. Estrategia de Búsqueda COCHRANE…………………………………54
5RESUMEN
Introducción
El Glioblastoma Multiforme (GBM), es el tumor maligno cerebral más frecuente en
adultos, con pronóstico grave y baja sensibilidad al tratamiento inicial. El propósito
de este estudio fue evaluar si la Difusión en RM (IDRM), es un biomarcador
temprano de respuesta tumoral, útil para tomar decisiones tempranas de
tratamiento y para obtener información pronostica.
Metodología
La búsqueda se realizo en las bases de datos EMBASE, CENTRAL, MEDLINE;
las bibliografías también fueron revisadas. Los artículos seleccionados fueron
estudios observacionales (casos y controles, cohortes, corte transversal), no se
encontró ningún ensayo clínico; todos los participante tenían diagnostico
histopatológico de GBM, sometidos a resección quirúrgica y/o radio-quimioterapia
y seguimiento de respuesta al tratamiento con IDRM por al menos 6 meses. Los
datos extraídos de forma independiente fueron tipo de estudio, participantes,
intervenciones, seguimiento, desenlaces (sobrevida, progresión /estabilización de
la enfermedad, muerte)
Resultados
Quince estudios cumplieron los criterios de inclusión. Entre las técnicas
empleadas de IDRM para evaluar respuesta radiológica al tratamiento, estuvieron
los histogramas del coeficiente aparente de difusión ADC (compararon valores
inferiores a la media y el percentil 10 de ADC, con los valores superiores);
encontrando en términos generales que un ADC bajo es un fuerte predictor de
sobrevida y/o progresión del tumor. (Esto fue significativo en 5 estudios); mapas
funcionales de difusión (FDM) (midieron el porcentaje de cambio de ADC basal vs
pos tratamiento) que mostro ser un fuerte predictor de sobrevida en pacientes con
progresión tumoral.
DISCUSION
Desafortunadamente la calidad de los estudios fue intermedia-baja lo que hace
que la aplicabilidad de los estudios sea limitada.
Palabras claves: Diffusion Magnetic Resonance Imaging/ Treatment Outcome
/ Glioblastoma
6ABSTRACT
Glioblastoma Multiforme (GBM ) is the most common brain tumor in adults, with
poor prognosis and low sensitivity to initial treatment. The purpose of this study
was to evaluate whether Diffusion MRI (DWI) is an early biomarker of tumor
response, useful for early decision for treatment and prognostic information .
The search was conducted in the databases EMBASE , CENTRAL, MEDLINE. The
selected articles were observational studies (case-control , cohort , cross-sectional)
found no clinical trial , all participants had histopathologic diagnosis of GBM,
underwent surgical resection and / or radio - chemotherapy and monitoring
response to treatment with IDRM for at least 6 months. Data were independently
extracted study type, participants, interventions, monitoring, outcomes (survival,
progression / stable disease, death).
Fifteen studies met the inclusion criteria . Among the techniques used for DWI to
assess response to treatment, were histograms of apparent diffusion coefficient
(ADC), finding in general a low ADC is a strong predictor of survival and / or tumor
progression and functional diffusion maps (FDM ) that showed to be a strong
predictor of survival in patients with tumor progression.
Palabras clave:
Imágenes por Resonancia Magnética, Imágenes por Difusión en Resonancia
Magnética, tratamiento/pronostico, tratamiento/glioblastoma,
Diagnostico/glioblastoma.
Magnetic Resonance Imaging/methods"[Mesh]) "Diffusion Magnetic Resonance
Imaging/methods"[Mesh], Treatment Outcome"[Mesh], Glioblastoma/
therapy"[Mesh] Glioblastoma/diagnosis"[Mesh]
7INTRODUCCION Y PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
GENERALIDADES, PROBLEMA Y JUSTIFICACION
Se estima que en el 2009 se diagnosticaron 22000 nuevos casos de cáncer de
SNC y ocurrieron cerca de 13000 muertes por esta causa en USA. (1)
En Colombia según datos del INC en el 2008 se diagnosticaron 93 nuevos casos
de tumores de SNC en este instituto. (2)
A pesar del surgimiento de nuevas estrategias terapéuticas; el manejo exitoso de
esta patología en niños y adultos continúa siendo insatisfactorio; en particular el
glioblastoma multiforme representa un reto mayor por su moderada tasa de
respuesta a prácticamente todas las terapias estándar disponibles con un tiempo
de supervivencia media de 12-18 meses.
A la fecha la edad del paciente, la histología del tumor, el estado funcional del
paciente y la combinación de estos parámetros son considerados los indicadores
pronósticos más confiables de supervivencia total.
Es un hecho desafortunado considerando los grandes avances que han ocurrido
en el último par de décadas en el área de neuroimagenes como una mejor
resolución espacial, mejor contraste de características anatómicas junto con
información funcional y representaciones fisiológicas de tejidos; que estos
innegables logros no han representado un impacto significativo en el pronóstico de
sobrevida de los pacientes con tumores cerebrales aunque se tiene claro que la
terapia y no la imagen es la que trata al tumor. (1)
Estas técnicas de imagen han evolucionado rápidamente; sin embargo no se han
estandarizado o aplicado uniformemente en grandes ensayos clínicos, muchas
veces la imagen es usada como un simple indicador de cambio en el tamaño del
tumor luego de la terapia mediante la valoración objetiva o subjetiva de sus
dimensiones; pero un cambio temprano en el tamaño no es un indicador fiable de
respuesta.
Cada vez hay mayor conciencia que el simple enfoque anatómico tiene
limitaciones significativas; tumores que no se pueden medir, pobre
reproducibilidad de las medidas y la presencia o aparición de masas después de la
terapia. El uso cada vez más extendido de terapias citostáticas ha hecho
reconocer que la evaluación anatómica es poco sensible a los cambios que
pueden relacionarse con el éxito terapéutico global.
8Esto es importante en particular en pacientes que reciben tratamiento con
Radioterapia más Temozolomida (metilación DNA) quienes presentan el
fenómeno de ¨seudoprogresion¨ (15-30%) que se caracteriza por el aumento
temprano de numero o tamaño de lesiones que realzan con contraste las cuales
pueden eventualmente resolver sin tratamiento adicional pero generalmente no
existe claridad si se debe mantener la terapia inicial o recurrir a manejo de
segunda línea. (1)
No se ha desarrollado un método completamente satisfactorio para determinar la
respuesta tumoral por imágenes, actualmente se utilizan métodos como los
criterios RANO, los criterios de Mc Donald, el llamado ¨criterio de evaluación de
respuesta en tumores sólidos¨ (RECIST Guidelines) que consiste en la suma de
medidas lineales de tamaño de la lesión que no es usado en tumores del SNC. (3)
Las imágenes funcionales o la evaluación volumétrica con PET o RM no se han
estandarizado y no hay evidencia suficiente para abandonar la evaluación
anatómica de la carga tumoral.
Con el fin de superar las limitaciones de la evaluación anatómica se ha propuesto
el uso de técnicas de imagen funcional para monitorizar la respuesta a
tratamientos con nuevos mecanismos de acción y que puedan predecir el éxito de
la terapia antes que las medidas convencionales de tamaño se vean alteradas,
dentro de este escenario los métodos de imagen funcional también se han
utilizado como biomarcadores de respuesta en fases tempranas del desarrollo de
drogas o compuestos con nuevos mecanismos de acción para observar si la
fisiología del tumor se ve alterada y así proseguir con fases siguientes de
desarrollo.
Recientes reportes del Instituto Nacional de Cáncer de USA brindan grandes
expectativas a las IDRM como una herramienta de gran importancia clínica. (3).
MARCO TEORICO.
3.1 DEFINICIÒN GLIOBLASTOMA MULTIFORME
El glioblastoma Multiforme es una neoplasia de alto grado compuesta por células
tumorales astrocíticas pobremente diferenciadas, polimórficas, con atipias
nucleares y una intensa actividad mitótica. Otras características importantes a
fines diagnósticos son también la marcada proliferación microvascular y la
presencia de necrosis. Como sugiere el adjetivo "multiforme", la
morfología histológica del glioblastoma es extremadamente variable, con células
9redondeadas, en forma de huso, de dimensiones más bien pequeñas o muy
grandes. Mientras que algunos glioblastomas muestran un alto grado de
polimorfismo celular y nuclear, con numerosas células gigantes plurinucleadas,
otros presentan una conformación caracterizada por una celularidad intensa, pero
más bien repetitiva. (4)
La naturaleza astrocítica de la neoplasia puede resultar bastante fácil de
identificar, al menos localmente, en algunos tumores, pero difícil de reconocer en
otros, debido al alto grado de anaplasia.
En el contexto de la neoplasia se observan grandes áreas de necrosis, rodeadas
de núcleos dispuestos paralelos entre sí, formando "empalizadas" típicas. Se
encuentra una marcada proliferación de células endoteliales con formación de
numerosos vasos, a veces con apariencia de montón o madeja. Algunos tienen
pared hialina y otros están trombosados (4, 5)
3.2 EPIDEMIOLOGIA.
El glioblastoma es el tumor cerebral más frecuente, representando
aproximadamente el 12-15% de todas las neoplasias intracraneales y el 50-60%
de todos los tumores astrocitarios. En la mayoría de países de Europa y de
América del Norte, la incidencia es de 2-3 nuevos casos al año por cada 100.000
habitantes. (4)
Según los registros del Instituto Nacional de Cancerología (INC) de Colombia, la
tasa de incidencia de tumores del SNC es de 4,2 por 100 000 personas-año en
hombres y de 3,3 por 100 000 en mujeres (2)
El glioblastoma puede manifestarse a cualquier edad, pero se presenta
preferentemente en adultos, con un pico entre los 45 y los 70 años. Cerca de dos
tercios de los pacientes (70%) tiene una edad comprendida en el intervalo anterior.
El promedio de edad es de 53 años, con una relación varón/mujer de 1,5:1. Se
han demostrado que el 8,8% de los glioblastomas son pediátricos. Los casos de
glioblastomas congénitos son raros, aunque los diagnósticos de gliomas malignos
mediante ecografías muestran que el glioblastoma prenatal puede manifestarse
también a las 29 semanas de gestación.
Los glioblastomas se presentan más a menudo en la materia blanca subcortical de
los hemisferios cerebrales Los sitios que más frecuentemente se ven afectados
son el lobulo temporal (31%), el lobulo parietal (24%), el lobulo frontal (23%) y
el occipital (16%). Es típica la combinación frontotemporal. La neoplasia se
extiende a menudo por infiltración en la corteza adyacente, a ganglios basales y al
hemisferio contralateral. Los glioblastomas intraventriculares son
excepcionales. Los glioblastomas del tronco encefálico son poco frecuentes, si
bien en niños su incidencia es significativa. El cerebelo y la columna vertebral
raramente resultan afectados por esta neoplasia.(4)
103.3 MANIFESTACIONES CLINICAS.
Se desarrollan rápidamente con una historia clínica menor a 3 meses en los casos
de novo (en más del 50% de los casos) a menos que el tumor no se desarrolle
por la progresion de un astrocitoma de bajo grado (glioblastoma secundario).
Los síntomas del glioblastoma son los de una masa expansiva en el interior del
cráneo, que aumenta la presión intracraneal. Es común por tanto
encontrar cefalea, náuseas, vómitos, dilatación de los vasos cerebrales con
alteraciones de la retina hasta el papiledema, hemiparesia,
hemianestesia, hemianopsia, diplopía, afasia y crisis convulsivas. El porcentaje de
los pacientes que experimentan ataques epilépticos asciende al 30%.
Destacan también síntomas neurológicos no específicos tales como el
obnubilamiento de la conciencia y los cambios de personalidad
3.4 DIAGNOSTICO POR IMÁGENES DEL GLIOBLASTOMA MULTIFORME
La TC muestra una lesión de morfología irregular, predominantemente hipodensa
y fuertemente dishomogénea, debido a la presencia de grandes áreas necróticas
de más clara hipodensidad y de áreas sólidas hiperdensas. Éstas últimas son la
expresión de un rápido crecimiento y por lo tanto de una elevada malignidad. Son
frecuentes las zonas hemorrágicas, que van desde pequeños focos a grandes
áreas hemáticas que pueden cubrir toda la lesión. Es característica la morfología
en "mariposa" si el tumor se asienta en ambos hemisferios a través del cuerpo
calloso.
Tras la aplicación de contraste aparecen gruesos anillos alrededor de las áreas
necróticas. En la RM, la parte sólida aparece hipointensa en T1 e hiperintensa y
T2 con zonas de señal más elevada en las partes de mayor celularidad. Las áreas
necróticas, hiperintensas en T2, pueden presentarse hipo-, iso- o hiperintensas en
T1 en función del contenido proteico o de productos de la degradación de la
hemoglobina. El realce tras el contraste suele ser intenso e irregular en la periferia
del tumor e identifica sobre todo la componente celular "proliferativa" de la
neoplasia. Son comunes las áreas puntiformes y serpiginosas de ausencia de
señal de flujo, asociadas a la presencia de una neovascularización rica. Estos
vasos de neoformación patológica carecen de barrera hematoencefálica, lo que
explica tanto la abundante impregnación como el edema vasogénico perilesional
debido al paso de líquido al medio extracelular.
Papel de las técnicas avanzadas de RM y de las mediciones volumétricas
Las mediciones tridimensionales volumétricas de los tumores cerebrales pueden
suponer un gran avance en la evaluación de estas neoplasias. Esta técnica
reduciría los sesgos debidos a la irregularidad en las formas del tumor y también
disminuiría la variabilidad inter-observador. Los estudios de espectroscopia,
11difusión y perfusión también son útiles a la hora de evaluar tumores,
especialmente el componente infiltrante que no capta contraste. Aun cuando no
están suficientemente validadas y su papel en la evaluación de la respuesta está
aún en estudio, se están realizando cada vez mas trabajos que estudian su
contribución en el seguimiento post-tratamiento precoz (TMZ-RT) de los gliomas
malignos, al diagnóstico precoz de la recidiva (y su diagnóstico diferencial con la
pseudoprogresión aportando información pronostica a un año) y en el seguimiento
de pacientes en terapia antiangiogénica. (6)
3.4.1 RMN por Difusión /Métodos
La difusión es un movimiento aleatorio que depende de la energía térmica de un
sistema de partículas y de la diferencia de concentración entre dos regiones, de
modo que el flujo neto de partículas de una región de mayor concentración a otra
de menor concentración (Ley de Fick) se puede entender como difusión simple o
transporte pasivo de partículas.
Cuando este fenómeno se presenta, se evidencia un gradiente de concentración
que indica la dirección del flujo, en el cual se desplazan las partículas. (7)
El hecho que el diámetro de la célula de mamífero varia de pocas micras a
decenas de micras y que otras estructuras subcelulares tienen también pequeñas
dimensiones, las probabilidades que una molécula de agua dada encuentre un
componente celular no acuoso es muy alta, es muy probable que la molécula de
agua tenga muchas interacciones con grandes obstrucciones durante el intervalo
de medida de la difusión.
La reducción de la movilidad del agua en el tejido es un fuerte reflejo de la
presencia y densidad de componentes celulares no acuosos, como membranas
celulares, organelos y macromoléculas.
Dado que el agua se mueve dentro y a través de los dominios intracelular y
extracelular también encuentra obstáculos por la forma del intersticio extracelular.
(8)
En resumen la difusión se ve afectada por estos factores, intercambio de agua
entre espacio intracelular y extracelular, la forma del espacio extracelular y la
celularidad tisular, en este caso el termino Coeficiente de Difusión Aparente (ADC)
representa las constantes de difusión medidas y se reporta en cm² / sg o mm²/sg.
El elemento esencial de las imágenes basadas en difusión es el movimiento
aleatorio conducido térmicamente de las moléculas de agua, las cuales son la
única fuente deseada de señal; todos los componentes no acuosos proveen el
contraste.
12En el agua pura el único modificador relevante de la movilidad del agua es la
temperatura, el agua pura mantenida a temperatura corporal no tiene contraste.
La teoría clásica de la difusión provee una estimación estadística para el
desplazamiento aleatorio promedio de las moléculas de agua en un intervalo de
tiempo determinado.
Asumiendo una temperatura corporal de 37° C las moléculas de agua migran
aproximadamente 30 µm en intervalo de 50 msg pero únicamente si está libre de
barreras.
La sensibilidad de la secuencia de imagen de RM a la movilidad del agua está
determinada por la intensidad, duración y dirección de los gradientes de pulso
intercalados dentro de la secuencia de imagen.
La imagen de difusión fue introducida a mediados de los 60 por Stejskal y Tanner
y el primer uso clínico fue en los 80 por Le Bihan y colegas.
Son secuencias rápidas tipo Spin-Echo (SE) o eco planar (EP) que se caracterizan
por proveer imágenes cuyo contraste depende del movimiento molecular
microscópico aleatorio del agua.
En las imágenes potenciadas en Difusión (DWI) cada voxel (unidad cúbica que
compone un objeto tridimensional) tiene una intensidad que refleja la mejor
medida única de la tasa de difusión de agua en esta localización.
Esta técnica se ha usado extensamente en la práctica clínica para el diagnóstico
temprano de condiciones del SNC que restringen la difusión de moléculas de
agua, por ejemplo el edema citotóxico en infarto, información sobre la celularidad
de un tumor o sobre abscesos que contienen fluido viscoso.
Las imágenes con tensor de difusión (DTI) cuantifican el grado de anisotropía de
los protones de agua en los tejidos.
La anisotropía es una propiedad del tejido cerebral normal que depende de la
direccionalidad de las moléculas del agua y de la integridad de las fibras de
sustancia blanca.
La Tractografía es la representación tridimensional de DTI y se puede graficar
por medio de un mapa de color obtenido a partir de la direccionalidad del
desplazamiento de las moléculas del agua a lo largo de los tractos de sustancia
blanca en los tres ejes del espacio: "X" derecha-izquierda, "Y" antero-posterior y
"Z" rostro- caudal.
Por convención los tractos del eje "X" o comisurales aparecen en color rojo, como
por ejemplo las fibras callosas, los tractos del eje "Y" que representan fibras de
13conexión interlobar tienen tonalidad verde y finalmente los tractos del eje "Z" son
los azules; por ejemplo el haz piramidal.
Esta modalidad se ha usado principalmente para el planeamiento quirúrgico en
tumores y para valorar la integridad de la materia blanca (7,8)
La aplicación de imágenes morfológicas en la evaluación de la respuesta al
tratamiento en Oncología ha llevado a la aparición de criterios de respuesta como
los propuestos en RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours
Comitee) aunque estos no son utilizados en Neurooncologia, los criterios mas
utilizados en SNC son los criterios de MC Donald y los RANO.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial se hace con: Metástasis, hemorragia
cerebral espontánea, abscesos, formas atípicas de esclerosis múltiple, linfoma
entre otras. (4)
3.5 TRATAMIENTO
3.5.1. CIRUGIA: Una resección superior al 98% del volumen del tumor (resección
"total") aumenta la supervivencia en comparación con una resección parcial o
subtotal. La resección subtotal "extensa" no parece proporcionar ninguna ventaja
de supervivencia en comparación con la biopsia o la resección parcial aunque la
biopsia nos da un diagnóstico histológico preciso guiando un tratamiento mas
eficaz.
En caso de recurrencia de la enfermedad (que ocurre en casi todos los
glioblastomas), progresion o radionecrosis (causan efecto de masa y edema y,
como se ha mencionado anteriormente, no son distinguibles en la resonancia
convencional) se recurre a una segunda intervención para reducir el efecto de la
masa neoformada en el parénquima cerebral. Durante la intervención quirúrgica,
en ensayos clínicos se ha probado la administración intratecal de
quimioterapéuticos, inmunoterapia o líquidos radiactivos; estos estudios están en
primera fase de experimentación. La ubicación intraoperatoria de de "wafers"
impregnados con carmustina es el único caso de quimioterapia intracavitaria
aprobado en la actualidad por la FDA (Food and Drug Administration) para
glioblastomas. (4, 9,10)
3.5.2 RADIOTERAPIA
La radioterapia, se realiza generalmente después de la intervención quirúrgica, se
aplica a la parte del encéfalo afectada por la intervención, así como a un cierto
margen externo.
14Se ha elegido como dosis estándar el tratamiento radioterápico de 60 Gy,
administrado en un total de 30-33 fracciones, una al día. Pacientes con
glioblastoma de más de 60 años con una terapia acortada de 40 Gy en 15
fracciones mostraron una supervivencia idéntica a la obtenida con el tratamiento
estándar. Por tanto, para estos pacientes es razonable el uso de este tratamiento
reducido. Esta cantidad de radiación corresponde a una dosis apenas superior a la
necesaria para la formación de radionecrosis.
Radionecrosis: Esta complicación se produce principalmente por la braquiterapia y
la radiocirugía, y determina la sintomatología por efecto masa, en cerca del 50%
de los pacientes con un glioma maligno. Con el tratamiento con esteroides es
posible controlar el edema circundante al área radionecrótica. En los casos más
graves es necesario recurrir a la cirugía para extirpar la masa necrótica (11)
3.5.3 QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia ofrece beneficios limitados para los pacientes de glioblastoma.
En un gran estudio de fase III, los pacientes (diagnosticados de glioblastoma y sin
tratamiento radio-quimioterápico precedente) fueron "aleatorizados" para recibir
radioterapia sola (grupo A) o radioterapia con administración concomitante diaria
de temozolomida, seguida de administración adyuvante mensual de temozolomida
(grupo B). De un total de 573 pacientes, la supervivencia media aumentó de 12,1
meses (grupo A) a 14,6 meses (grupo B). Pero lo más significativo fue que la
supervivencia a más de 2 años pasó a ser más del doble, pasando del 10,4% del
grupo A al 26,5% del grupo B. (12)
El tratamiento combinado de radioterapia y temozolomida resultó medianamente
bien tolerado y con una toxicidad adicional mínima, por lo que este protocolo se ha
convertido en el tratamiento estándar de elección para todos los nuevos pacientes
de glioblastoma.
Actualmente se realizan estudios de tratamiento con nuevos fármacos como los
antiangiogenicos (Bevazizumab) y se espera a los resultados para concluir su
utilidad.
153.5.4. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO.
Criterios de Macdonald
Tipo de Criterio Macdonald
Respuesta
RESPUESTA Requiere cumplir todas las condiciones siguientes:
COMPLETA
-Desaparición total de todas las lesiones que captan contraste, sean medibles o
no, durante 4 semanas o más.
-No hay aparición de nuevas lesiones.
-El paciente no requiere tomar esteroides.
-Clínicamente estable
RESPUESTA Requiere cumplir todas las condiciones siguientes:
PARCIAL
-Reducción ≥50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares
máximos de todas las lesiones captantes durante 4 semanas o más.
-No hay aparición de nuevas lesiones.
-Dosis menores o estables de esteroides.
-Clínicamente estable o mejorando
ENFERMEDAD Requiere cumplir todas las condiciones siguientes:
ESTABLE
-No cumple los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresion.
-Clínicamente estable o mejorando.
PROGRESION Requiere cumplir al menos una de los siguientes condiciones:
-Aumento ≥25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares
de las lesiones que captan contraste.
-Aparición de alguna nueva lesión.
16Se basan en el cálculo del producto del diámetro máximo x el diámetro máximo
perpendicular a él, de cada una de las lesiones captantes y la suma posterior de
estos productos. Sin embargo, presentan importantes limitaciones y no tienen en
cuenta las nuevas técnicas de RM como la perfusión, espectroscopia y difusión,
por lo que están siendo actualmente revisados y, previsiblemente, sustituidos por
los nuevos criterios RANO. (13, 14)
Limitaciones: El primer problema de los criterios de McDonald es la dificultad en
realizar mediciones bidimensionales cuando el tumor presenta formas irregulares,
y mal delimitadas. En este sentido, se ha descrito una importante variabilidad
interobservador a la hora de utilizarlos, la captación de contraste puede ser
modificada por mecanismos ajenos al crecimiento tumoral como la dosis de
esteroides, la dosis de gadolinio administrado, la técnica de neuroimagen
empleada, los cambios post-quimio radioterapia, la actividad comicial, la existencia
de inflamación postquirúrgica, o el uso de antiangiogénicos. Otra limitación
importante es que no valoran el componente infiltrante que no capta contraste. Por
tanto, estos criterios no son útiles para evaluar la mayoría de los gliomas de bajo
grado ni tumores de alto grado que no se manifiestan captando contraste,
especialmente si están siendo tratados con antiangiogénicos. (13)
Entre las 48-72 horas posteriores a la resección quirúrgica es frecuente detectar
una captación de contraste alrededor de la cavidad quirúrgica. Para optimizar el
estudio postquirúrgico y mejorar la determinación del grado de resección, se
recomienda realizar una RM basal entre las 24 y las 48 horas después de la
cirugía. En este momento, es muy útil realizar un estudio de difusión para
determinar si existen áreas isquémicas relacionadas con la cirugía que en estudios
posteriores podrían captar contraste y que, de otra manera, se confundirían con
recidivas tumorales. La RM de perfusión puede ser útil puesto que las recidivas
tumorales suelen estar altamente vascularizadas mientras que las alteraciones
asociadas a tratamientos locales suelen tener una menor vascularización.
17Criterios clínico-radiológicos de respuesta RANO
Tipo de respuesta Criterios RANO
Respuesta completa Requiere cumplir todas las siguientes condiciones:
1.-Desaparición completa de todas las lesiones que captan contraste, sean
medibles o no. La desaparición de las lesiones debe mantenerse, al menos, 4
semanas.
2.-No hay nuevas lesiones.
3.-Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR. que no
captan contraste
4.-El paciente está mejor o estable desde el punto de vista clínico.
5.-El paciente no requiere tomar corticoides o toma dosis sustitutivas
fisiológicas.
Respuesta Parcial Requiere cumplir todas las siguientes condiciones:
1.-Reducción ≥50%, comparando con la RM basal o aquella RM en la que se
haya objetivado un menor tamaño del tumor, de la suma de productos de los
diámetros transversos de las lesiones medibles que captan contraste. La
reducción en el tamaño debe mantenerse al menos 4 semanas.
2.-No hay nuevas lesiones.
3.-Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR que no
captan contraste
4.-El paciente está mejor o estable desde el punto de vista clínico.
5.-El paciente toma una dosis de esteroides igual o inferior a la que tomaba en
el momento de realizar la RM basal.
6.- No hay progresion de lesiones no medibles.
Enfermedad estable Requiere cumplir todas las siguientes condiciones:
1.-No cumple los criterios de RC, RP o PE.
2.- Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR que no
captan contraste.
3.-En el caso de que la dosis de esteroides se haya aumentado respecto a la
basal, debe realizarse un seguimiento estrecho clínico radiológico. Si finalmente
se confirma una progresion radiológica, la fecha de la progresion será la de la
RM en la que se aumentó la dosis de esteroides.
4. Dosis de esteroides igual o inferior a la del estudio basal.
18.Tipo de respuesta Criterios RANO
Progresion Requiere cumplir una de las siguientes condiciones:
1.-Aumento ≥25%, comparando con la RM basal o aquella RM en la que se
haya objetivado un menor tamaño del tumor, de la suma de productos de los
diámetros perpendiculares de las lesiones que captan contraste. El paciente
toma una dosis de esteroides igual o superior a la que tomaba al realizar la RM
basal.
2.-Aumento significativo de las lesiones no captantes en T2/FLAIR no atribuible
a comorbilidad (isquemia, RT, infección…) con dosis de esteroides iguales o
superiores a las de la RM basal.
3.-Aparición de alguna lesión nueva.
4.-Deterioro clínico no atribuible a otras causas que no sea directamente al
tumor o a cambios en la dosis de esteroides.
5.-Aumento del número o tamaño de las lesiones no medibles.
6.-Fallecimiento o deterioro clínico severo.
19CRITERIOS RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
Los criterios RECIST (1 o 1.1) no son utilizados en neurooncología. Los criterios
RECIST consisten en un conjunto de reglas útiles para definir la respuesta de
cualquier tumor sólido al tratamiento con quimioterapia, especialmente si los
pacientes son tratados dentro de ensayos clínicos. La primera versión fue
publicada en Febrero de 2000. Fueron redactados por un comité formado por
miembros de la European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC), el National Cancer Institute of the United States (NCI) y el National
Cancer Institute of Canada. Su objetivo fundamental fue unificar y simplificar las
evaluaciones de la respuesta en los ensayos clínicos más que guiar la práctica
clínica habitual. En el año 2009 se publicó una nueva versión de los criterios
(RECIST 1.1) que han simplificado el procedimiento de evaluación para tumores
sólidos pero que no incorporan modificaciones determinantes a la hora de evaluar
la respuesta en gliomas. Los criterios RECIST no se han validado con estudios
prospectivos en neurooncología y aunque en la última década, la gran mayoría de
los ensayos clínicos en tumores sólidos utilizan los criterios RECIST, en
neurooncología no desplazaron a los criterios de McDonald. (4)
3.6 PRONOSTICO
La mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico, sin tratamiento,
es de 3 meses, con tratamiento es común alcanzar una supervivencia de 1 o 2
años. En la literatura, se habla de "supervivencia a largo plazo" a partir de los 2
años; un estudio muy citado sobre 279 pacientes que habían recibido un
tratamiento completo agresivo, informó que 5 de ellos (el 1,8%) habían
sobrevivido más de 3 años. La edad avanzada (>60 años) constituye un factor de
peor pronóstico. La muerte generalmente se debe a un edema cerebral o a la
progresion de la hipertensión intracraneal.
Una buena puntuación inicial en la escala de Karnofsky (KPS, por sus siglas en
inglés), y la metilacion de la metil guanina metil transferasa (MGMT) están
asociadas con una supervivencia más larga. En glioblastomas, puede llevarse a
cabo una prueba de ADN que determine si el promotor del gen MGMT está
metilado o no. A los pacientes con un promotor MGMT metilado se les ha
asociado un pronóstico a largo plazo significativamente más favorable respecto de
los pacientes con un promotor MGMT no metilado, pues los primeros, por ejemplo,
pueden beneficiarse de una mejor respuesta al tratamiento con
temozolomida. Esta característica es intrínseca al ADN del paciente y en la
actualidad no puede alterarse externamente.
También se han asociado mejores pronósticos a largo plazo a los pacientes
sometidos a cirugía, radioterapia y quimioterapia con temozolomida. A una mayor
supervivencia con el glioblastoma multiforme están ligadas una edad de menos de
2050 años, una resección de más del 98%, el empleo de quimioterapia con
temozolomida y una buena puntuación en la escala de Karnofsky.
Un estudio de 2003 dividió el pronóstico con ayuda del análisis de particiones
recursivas (Recursive Partitioning Analysis, RPA) en tres subgrupos según la edad
del paciente, el tipo de tratamiento y el índice de Karnofsky. (15)
21PREGUNTA DE INVESTIGACION
P: Pacientes con diagnostico de GBM.
I: Radio-Quimioterapia, Resección quirúrgica.
C: Comparar diferentes formas de medición de la difusión en RMN en el
SNC (coeficiente aparente de difusión, histogramas, entre otros)
O: Evaluación de respuesta al tratamiento a través de la sobrevida.
PROPOSITO
Realizar una revisión profunda de la literatura disponible en la actualidad, para
evaluar si la sobrevida de pacientes con GBM, se puede predecir usando
imágenes de RMN con restricción de la difusion; y así, poder proporcionar
alternativas no invasivas fiables para el Diagnóstico y seguimiento del GBM.
OBJETIVOS.
5.1 Objetivo General
Evaluar en los estudios epidemiológicos si las imágenes por Difusión en RM
(IDRM) pueden predecir de forma temprana sobrevida, de los pacientes con
Glioblastoma Multiforme (GBM), sometidos a tratamiento (quimio-radioterapia,
Cirugía).
225.2 Objetivos Específicos
1. Evaluar la supervivencia del paciente, después de la aparición de imágenes con
restricción de la difusión de moléculas de agua, durante el curso del tratamiento de
GBM.
2. Determinar la utilidad de las imágenes por DMR para predecir sobrevida como
indicador de respuesta al tratamiento de GBM.
3. Identificar otros hallazgos en la RM diferentes a las zonas de realce con el
medio de contraste.
METODOLOGIA
DISEÑO
Tipo de Estudio Revisión sistemática. Por lo que se realizo una búsqueda
exhaustiva de estudios publicados y bases de datos electrónicas sin restricción
de fecha, idioma, y con algunas de las siguientes palabras clave:
Magnetic Resonance Imaging/methods"[Mesh]) "Diffusion Magnetic Resonance
Imaging/methods"[Mesh], Treatment Outcome"[Mesh], Glioblastoma/
therapy"[Mesh] Glioblastoma/diagnosis"[Mesh]
CRITERIOS DE INCLUSION, EXCLUSION.
TIPOS DE ESTUDIOS
Ensayos clínicos aleatorizados y no aleatorizados fase III en adelante, estudios de
cohortes, casos y controles, corte transversal, que contengan como método
diagnostico evaluador de respuesta al tratamiento de GBM imágenes en difusión
en RMN y análisis de supervivencia; y que tengan seguimiento de al menos 6
meses. Se excluirán los estudios con menos de 10 participantes.
TIPOS DE PARTICIPANTES
23Estudios que incluyan a participantes con diagnostico histopatológico de GBM y/o
Astrocitomas de alto grado (WHO III AA, WHO IV GBM, sometidos a resección
quirúrgica y posterior radioterapia (RT), con seguimiento de respuesta al
tratamiento mediante imágenes por difusión en RM (debe incluir estudio
imagenológico previo a tratamiento). Se excluirán estudios cuyos participantes
presentaron otras patologías: VIH, Hepatitis B, ICC descompensada, enfermedad
cerebrovascular, tumor primario diferente o concomitante a GBM, infecciones del
sistema nervioso central. Edad de participantes desde 6 años en adelante.
TIPOS DE INTERVENCIONES
Todos los pacientes con diagnostico de GBM en tratamiento con citoreducción, RT
y/o quimioterapia.
Estudios que incluyan: imágenes por DRM como método diagnostico de
seguimiento al tratamiento de GBM, con descripción de las características del
Resonador, resolución de las imágenes, y software utilizado para la interpretación
de los resultados.
MEDIDAS DE RESULTADOS
- Coeficiente de Difusión Aparente (ADC) en mm²/sg.
- Restricción aislada de la difusión de moléculas de agua (Alta/baja
intensidad).
- Progresión de la enfermedad vs pseudoprogresión.
- Recurrencia local del tumor primario.
- No progresión del GBM (enfermedad estable).
- Sobrevida global (mayor y menor)
- Eventos adversos al tratamiento
FUENTES DE INFORMACION
(METODOS DE BUSQUEDA PARA IDENTIFICAR LOS ARTICULOS)
Se realizaron búsquedas electrónicas en MEDLINE (1960 hasta la fecha),
EMBASE (1980 hasta la fecha), CENTRAL (The Cochrane Library 2008 en
adelante); búsquedas manuales en revistas relevantes, en las listas de referencias
de los documentos resultantes de las búsquedas. Se estableció contacto con
algunos de los autores de los estudios para saber si tenían conocimiento de otros
estudios no publicados. No hubo restricciones de idioma. El límite de edad de los
participantes fueron ≥ 6 años. Ver estrategia de búsqueda en el apéndice 1.
24TECNICAS DE RECOLECCION
Selección de los estudios
Se seleccionaron todos los estudios relevantes basados en el titulo y/o resumen,
posteriormente cada uno de los investigadores reviso de forma detallada los
estudios seleccionados verificando el cumplimiento de los criterios establecidos
para esta revisión. Los desacuerdos se resolvieron por consenso.
Obtención de los datos
Los siguientes datos fueron extraídos de los estudios por cada uno de los
investigadores y confirmado por el otro:
1. Autores
2. Tipo de estudio
3. Metodología y métodos: aleatorizado, seguimiento(duración,
completo), cegamiento de la medición de resultados
4. Participantes: tamaño de la muestra, edad, genero, grado de
malignidad del GBM
5. Evaluación cuantitativa y cualitativa de la DRM (ADC, restricción de
la difusión)
6. Tratamiento empleado
7. Respuesta al tratamiento
8. Desenlace: definición.
9. Medición del desenlace
10. Complicaciones del tratamiento: edema cerebral, necrosis
perilesional, lesiones por radiación y demás eventos adversos
cerebrales.
Los desacuerdos entre los investigadores se resolvieron por consenso.
CALIDAD DE LOS ESTUDIOS
En la actualidad no existe un acuerdo sobre los criterios para evaluar la calidad de
los estudios pronósticos o predictores (34); sin embargo, se tuvieron en cuenta
consideraciones teóricas y puntos en común de varios aspectos metodológicos
que probablemente son importantes para explorar la validación interna de los
artículos (según guías JAMA) (35). Se considero buena-regular calidad
intraestudio si presentaban el 50% o más de los ítems y de baja calidad si era
menor del 50% e indeterminado si los Investigadores no reportaban los ítems en el
artículo o estos no eran claros. (Ver tablas de estrategia de búsqueda al final).
25PLAN DE ANALISIS
Dada la marcada heterogeneidad clínica de los estudios evaluados, se considero
que no cumple los criterios necesarios para realizar un meta-análisis, si no una
Revisión Sistemática.
ASPECTOS ETICOS
Según el articulo 11 de la Resolución 8430 de 1993; este estudio se clasifica
según la categoría “Investigación sin riesgo” (se emplean técnicas y métodos de
investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza
ninguna intervención. Los datos se obtuvieron de fuentes secundarias. Los
investigadores declararon la no existencia de conflicto de interés para la
realización de este estudio; el cual fue autofinanciado sin subordinación ni relación
económica con ninguna Empresa proveedora de equipos médicos o Entidades
publicas-privadas.
26RESULTADOS
26Tabla1. Resumen de los estudios
Muestra Desenlace CONCLUSIONES
DRM Respuesta a
Autor, año Metodología Tratamiento (tto)
(variable) tto
(N) ANALISIS COX
ADC
WB.Pope, Casos - Casos:59 ADC<1200 Caso: BVZ, PD: ADCb: mediana 459 días El análisis de histograma de
2010(17) controles, cont ADC≥1200 TMZ,RT. 112/121(93%) ADC previo al tratamiento,
retrospectivo M: 85/121. ADCAa: mediana 315 días puede estratificar supervivencia
seguimiento roles:62 Control: no BVZ solo Mortalidad log-ranktest(p<0.008) libre de progresion en los
Abr2005/Nov200 si recurrencia. casos: 38/59 pacientes tratados con
8 Mortalidad bevacizumab con diagnóstico
GBM 8 Casos: ADCh HR: 2.1(p
controles: reciente de GBM
0.02)/ ADCb (p0.055)
47/62 RR:
Controles: ADC no
control(55/62,
estratificaron sobrevida
BVZ : 34/55)
(p0..22)
Controles +BVZ: HR, 2.4
(p0.02)
Saraswathy cohorte N= 68 (27- ADC Cirugía (TR). 25 Resección nADC median: WM( 1.0), Los mapas de ADC pueden ser
Suja retrospectiva, 78 años) subtotal resección total CEL( 1.4 ± 0.4), NEL( 1.3 valiosos para evaluar la
2009(18) seguimiento 1 GBM IV Map (SR): 34 sobrevida 22 ± 0.3),T2ALL( 1.4 ± 0.3) extensión espacial de la región
año(3-5 sem Histogramas meses. del tumor, lo que es importante
postQX, 1 sm Biopsia(Bx): 9, todos nADC 10thpercen para definir el objetivo de la
antes QT), Qt y RT Resección terapia focal y la personalización
criterios subtotal or WM(0.9 ± 0.1), CEL( 1.1 ± de la planificación del
Mcdonald Biopsia 0.3), NEL( 1.0 ± 0.3), tratamiento.
sobrevida T2ALL( 1.0 ± 0.3)
16meses
nADC <1.5 (N = 65)
volcc/voxels 15.4 ± 15.8 p
0.006*
Fumiyuki Cohortes N= 33 ADC< 1. Proporción de ADC<=1(23/3 RP HR 19.187 P0.01 A u n q u e A DCmedio, ADCMIN, y
Yamasaky retrospectiva, feb pacientes resección de tumor. 3) 30.4% A D C M A X fueron factores
2010(19) 1998 /Ene 2006 (rango 10- ADC≥1.0 biopsia ≤50%; PR ADC>1(10/33) ADCmin HR 3.15 p ronósticos estadísticamente
segumiento (3.6– 76 años) 50–95%; SR 60% p0.05 significativos en los pacientes,
54.4 ms; median, p0.05(Tasa Se confirmó que ADCMIN fue el
GBM alto 96–99%; TR, >99% supervivencia factor predictivo más sensible
16.6 ms) , grado a 1.5 años) para la supervivencia global de
examen físico y estos pacientes.
neurológico
A.Gupta cohorte N= 27 (34- ADCmedia( bevacizumab 15 R e s t r ic c i ó n d e P r obabilidad de RD En un subgrupo de pacientes
2010(20) retrospectiva, 74 años) bajo) 0.44- no bevazicumab 12 la difussion precede realce (p0.48) con GBM, el desarrollo de un
Ene/2005, todos 0.97 ds0.13 precede al nuevo foco de restricción de la
Mar2010, ADCbajos. realce del Progresion de la difusión durante el tratamiento
seguimiento 8.7 Restricción tumor enfermedad a los 3 ms puede preceder al desarrollo de
ms (0.9 –188) 19 Dx de la un nuevo realce por tumor.
con ex clínico e nuevo diffusion (si 0.481 IC95% (0.288–
imágenes GBM, 8 o no) 0.675).
ADC ↓ + HR, 0.03; (p0.19).
28Muestra Desenlace CONCLUSIONES
DRM Tratamiento
Autor, año Metodología Respuesta a tto
(variable) (tto)
(N) ANALISIS COX
Fuctional diffusion maps(FDM)
Inas S cohorte N= 37 (25-80 ADC Cirugía (TR). 10 A los 6 ms % cambio nADCmid- Se observo significativamente
Khayal Prospectiva años) subtotal post-RT DP/NP CEL (P mayor normalización de los
2010(21) seguidos por 6 FA(factor resección (SR): .0221), valores de ADC de pre y post-RT
ms con criterios GBM anisotropia), 24 NEL(P.0192)T2ALL.0069. (P, 0001) en progresores y no
Mcdonald progresores de la enfermedad. No
DP: 19, NP: 18
Biopsia(Bx): 3, nFA mid- to post-RT se observo diferencias
todos Qt y RT significativas en la post-RT
normalizado ADC valores entre
CEL (p=0.0396)
los grupos y dentro de cualquiera
de las regiones.
NEL (P=0.0421
FDM interseccion pre-
mid-RT CELvolume fue
1.3 cc(min es 4cc) no se
realizo.
Daniel A. cohorte N= 34 FDMS RT 70G, PD in 15/27 Cambios en difusión Mediante el uso de FDMs, la
Hamstra†2 retrospectiva, gliomas VOLUM % QT,QX (52%), SD 12/27 total( Vt) 3 sem estratificación temprana del
005(22) Feb 1999/ Sep WHO III/IV (41%), RP paciente se correlacionó con
2004, (58.4+/-11 PD: 5.7+/-1.4% una Sobrevida Global más
seguimiento 11 años) 27 2/27 (7%) tto corta en el grupo progresion
ms GBM SOLO disponible para SD/PR : 17.8+/- enfermedad en comparación
7 ANA n=27 2.7%;(p=0.001) con los pacientes estables.
dos grupos
PD, SD/RP
VT c: 6.57% mayor
predictor
[Sensibilidad, 75%
(95% C.I., 45–92)
specificity, 93% (95%
C.I., 66–99)].
change in the diffusion
of water (VT) PD≠SD
(P < 0.001)
Benjamin cohorte N= 143 GBM ADC(+/-) cirugía, Jul/11:118/143 Predictor de sobrevida Los pacientes con
M. retrospectiva, WHO IV =ADC(+) + Qt(temozolami muertos %ADC(-)Pre-Tx disminución ADC en una
Ellingson ene/07-sep/10, (58.4+/-11 ADC(-), de),bevazicum fracción de volumen grande
2012(23) IM previa a tto años) ab si T1+C1>15% HR 3.15 de FLAIR pre-tratamiento
1 sem, 10 sem recurrencia y (p 0.0001) presentaron estadísticamente
pos-tto o 4 fin; Rt. Cirugía mas probabilidad de
con criterios TR73 SR 26 progresar antes que en los
Mcdonald Bx. 104 pacientes con una fracción de
volumen inferior.
29Muestra Desenlace CONCLUSIONES
Metodologí DRM Respuesta a
Autor, año Tratamiento (tto)
a (variable) tto
(N) ANALISIS COX
Yan Li cohorte N= 64 (27-77 ADC cirugía, Qt y Rt- progresion: Variable dependiente El estudio sugiere que las
prospectiva, años) Normalizado temozolomide 47/64 (23/47 del tiempo. variables cuantitativas derivadas
2011(24) seguidos por a valor alone (23 por IMX y 24/47 de resonancia magnética
un año, por GBM medio en TMZ+tarceva (29), segunda Pequeño anatómica y fisiológica de la RM
criterios NAWM. poly ICLC (10),o cirugía). Al año nADC(media10th perc) proporcionan información útil
Mcdonald y R115777 (2 de seguimiento. CEL (p0.008, 0.016); para la predicción de resultados
deterioro pacientes) 20/47QTsola, Grande nADC en pacientes con GBM.
clinico 24newQT+QX (median,10thperce)
T2ALL (p 0.018, 0.011)
and
NEL (p 0.027 0.011)
Joonmi cohorte N= 28 (14.6- nADC Cirugía todos Sobrevida nADCT1CE<1.6 El volumen pre-RT de la
Oh retrospectiv 79.5) T1CE RT y QT alteración metabólica y el
2004(25) a, GBM IV (11.2 -+ 4.1mes) valor nADC dentro de la
seguimient N= 6 < 1.6 <1.6 región T2 puede ser valiosa
o 2 años, nADCT1CE≥1.6( en la predicción de
con ex N=7(2c)≥1.6 ≥1.6 17.1+- 4.3) p=0.400 resultados en los pacientes
clínico e con GBM
imágenes.
N=10(1)<1.5 nADC T2 T2<1.5(11.2+1.6)
N=11(5)≥1.5
<1.5 ≥1.5 T2≥1.5(21.7+-1.8)
p=0.004
ASTROCITOMAS Grado III(AA) y grado IV GBM
Daniel A. cohorte N= 60 ADC↑[fDM- FDM-V>4.7% VI at 3 weeks En comparación con
I
Hamstra, prospectiva (58.4+/-11 V] en 3sm (P_.0002) Neuroimagen convencional,
i
2008(26) Nov años) 21 ciclos de FDM proporciona una
2000/Nov ADC↓[ radioterapia ( 60 rta al tto fDM-VI (≥4.7% vs< evaluación de igual valor
2006, se fDM-V ] Gy) + (n=31) 4.7%) predictivo, y la combinación
D
valoro temozolomida de la FDM y la evaluación de
respuesta ADCno↑/↓[f FDM-V≥ HR 2.7 (1.5 to 5.9) respuesta radiológica
I
radiológica DM-V ] 4.7% no rta a p= 0.003 proporcionan una predicción
T
tto(n=29) más precisa de la
supervivencia del paciente
que el sistema métrico solo.
30Muestra Desenlace CONCLUSIONES
DRM Tratamiento Respuesta a
Autor, año Metodología
(variable) (tto) tto
(N) ANALISIS COX
Shuichi Cohorte N= 37 ADCmin Cirugía 30, SD: 19 pacientes SD: ADCmin(X10- El mínimo ADC de astrocitomas
Higano retrospectiva, pacientes para GBM y biopsia 7 (1 (13 AAs 6 3mm2. Sec-1) malignos pueden proporcionar
2006(27) seguimiento 2 (rango 7-75 ANA GBM, 6 ANA), GBMs) información adicional sobre su
años, examen años) todos RT y QT malignidad clínica relacionada con el
1.037-/-0.196
físico y 22 GBM, 15 pronóstico después del tratamiento
PD: 16 pacientes
neurológico. ANA
(2 AAs 14
Abr PD: 0.800+/-0.131
GBMs)
(P<0.001)
1999/Ene 2003
2 GBMs
ADCmin corte 0.9,
censurados por
morir por otra
patología sensibilidad 79%,
(neumonía)
especificidad 81%
(p=0.002)
ADCmin (≥0.9 vs<0.9)
logrank-tes p=0.002
Ryugi cohorte N= 79(16–76 ADCmin≤1 Cirugia, RT y QT AA ADCmin ≤1 El mínimo ADC pre-tratamiento en la
Murakami retrospectiva, )29 ANA, 50 ADC>1 RM es un biomarcador pronóstico
2007(28) Jun 1996/ Nov GBM( ADCmed ADC<=1(3/29) H R 1 0 . 4 5 9 ( 5 . 1 1 3 , c l í n ic o p a r a la supervivencia en
2003, 0.897+/- pacientes con astrocitoma
ADC>1(26/29) 21.396) (p<0.001)
segumiento 0.217 supratentorial maligno.
ADCb: 39,
con ex clinico e
ADCa: 11)
imágenes sobrevida gobal
alos 2 años:
Rata 2 años sobrevida
ADCb 33% , global RTOG-RPA
ADCa 92% estratificado pacientes
p<0.01 con bajo y alto ADCmin
fueron respectivamente
GBM
ADC<=1(39/50)
ADC>1(11/50)
sobrevida gobal
alos 2 años:
ADCb13% ,
ADCa 64%
p<0.01
Benjamin M. cross-sectional N= 50 fDM bevacizumab enfermedad fDM Los resultados indican que la tasa de
Ellingson, seguimiento respondiero n=20 (WHO III n estable vs cambio en fDMs es un indicador
Mark Malkin con clínica y n = 4) WHO IV progresiva (Respondieron vs no- temprano de la progresion del tumor,
Criterios n=16) el tiempo hasta la supervivencia sin
2010(29) respondieron)
Macdonald progresion y global para ambos
fDM
tratamientos, lo que sugiere la
estándar
Log- Rank, P = 0.0002 aplicación de fDMs en FLAIR.
temozolomida
no
n=30 (III=21,
respondiero
IV=9) Log-Rank, p=0.0008
n
BVZ
Log-Rank, P = 0.685
temozolamide
31Muestra Desenlace CONCLUSIONES
DRM Respuesta a
Autor, año Metodología Tratamiento (tto)
(variable) tto
(N) ANALISIS COX
ASTROCITOMAS RECURRENTES
Rajan Jain cohorte N= 20 (32-67), %CELAD BVZ solo (n=5) DP NP:%CELadc 1 CEL y NELADC parecen seguir las
retrospectiva, GBM=16 Cm , year/last 20.52 ± diferentes tendencias en el tiempo
2009 (30) seguimiento por %cambio BVZ+ irinotecan (n = GBM 7/12, 42.90 md13. para no progresores y progresores
1 año con c/u= A, AA, AO, NELadc 14) con un estable a ligeramente
clínica AOA. 12 NPRO, AOA 1/12 DP:-15.42 ± progresivo aumento en no
8 P, 9 NP, 7 P, BVZ+ irinotecan+ 30.12md -15.1 progresores y una disminución
y acdonac ldri terios b Te vacizumab+Q temodar (n = 1) p hr ao llg ar ze gs oiv sa ue gn rp er no g qr ue es o Dre Ws, pE us et do es
M (p0.064) s ie I
ser utilizado como un biomarcador
NP de imagen adicional para el
NP: 6sm tratamiento temprano respuesta.
GBM 9/12
%NELadc 2.93 ±
12.94 md0.9
A 1/12,
DP:-13.82 ± 24.89
AA1/12
md-5.0 (p0.047)
AO1/12,
NP3 ms 3.13 ± 9.88
md 2.5
DP -16.38 ± 25.21 -
7.4 (p0.025)
Whitney B. casos y GBM ADC<120 Caso: BVZ N=28 Casos: PD Casos HR 4.1; En el tratamiento previo el análisis
Pope 2009 controles 0 primera RR 37/41 95% IC1.6, 10.4 d e h i s tograma ADC puede
(31) retrospectiva, Casos n=41 ADC≥120 controles HR 1.8; estratificar progresion, y la
Ago 2006,/Ene (53+-15) 0 N=7segunda 95% IC 0.9, 3.7 supervivencia libre de bevacizumab
2008 controles n=41 en pacientes tratados con GBM
(53+-12) N=6 tercera recurrente.
Controles no BVZ
Todos RT, QX
32Características de los estudios
Los resúmenes de los estudios incluidos se muestran en la tabla 1 Resumen de
los estudios.
Ensayos clínicos controlados no fueron encontrados en la búsqueda, tampoco
cuasi-experimentales. El proceso de búsqueda genero 15 artículos elegibles; de
los cuales 2 fueron casos y controles, 12 estudios de cohortes, 1 corte transversal.
Todos los estudios revisados incluyeron participantes del género femenino y
masculino con diagnóstico histopatológico de GBM cuyo método diagnóstico
utilizado para predecir respuesta al tratamiento fueron imágenes por DRM. El
número de participantes incluidos tuvo un intervalo de 20 a 143. El seguimiento
fue de 6 meses a un año para los estudios realizados por Saraswathy Suja 2009,
Inas S Khayal 2010, Yan Li 2011, Rajan Jain 2009. Los demás estudios tuvieron
un seguimiento mayor a dos años. Las características de los participantes no
fueron reportadas de forma explicita en los estudios; los únicos estudios que
incluyeron la edad y otras condiciones clínicas; como posibles predictores de
respuesta fueron. Daniel A. Hamstra et al Daniel A. Hamstra et al (22, 26),
Fumiyuki (19), Joonmi Oh (25), Ryugi Murakami (28), Whitney B. Pope (31)
La gran mayoría de estudios evaluaron la respuesta imageneologica al tratamiento
a partir de las IDRM posteriores a la resección quirúrgica y previa al inicio de
radioterapia. Con excepción del estudio de A.Gupta 2010, quienes usaron como
imágenes de base las obtenidas al mes de haber terminado radioterapia y Rajan
Jain 2009 quienes no especificaron a partir de que tratamiento se compararon las
imágenes. Todas las imágenes obtenidas a partir de RMN provenían de un
scaner de 1.5, 3 T o los dos, de acuerdo a protocolos estandarizados de cada uno
de los sitios de investigación, e incluyeron DMR, mapas ADC, y contrastado. Las
Imágenes DRM fueron adquiridos usando imágenes con secuencias echo planar
(EPI), spin echo, con b= 0 y b= 1.000 s/mm2, utilizando todos los gradientes
aplicados por igual (isotrópico). Después de recoger las imágenes de coeficiente
aparente de difusión (ADC) se calcularon los mapas de b= 0 y b= 1.000 s/mm2.
Para la interpretación de las imágenes se utilizaron análisis de histogramas de
ADC, mapas funcionales de ADC y anisotropía fraccional (FA).
Histogramas de ADC: La técnica de cálculo del coeficiente aparente de difusion
ADC para un volumen dado (voxel por voxel) utilizada para la construccion del
histograma fue diferente entre los autores. Pope et al (17, 31), Fumiyuki (19),
A.Gupta (20), únicamente utilizaron los valores de ADC de las regiones de interés
correspondientes a la porción de realce del tumor; excluyeron las regiones de no
33realce (brillo) de la señal hiperintensa en T2, lo que representa el edema y / o
tumor infiltrante. Saraswathy (18), Murkami et al. (28) incluyeron las regiones de
hiperintensidad en T2 en su análisis.
Calculo de mapas funcionales de ADC: El mapa de difusión funcional (FDM) es un
método para evaluar los cambios en el ADC; para Benjamin M. Ellingson,et al (23,
29) , cada voxel individual fue estratificado en 3 categorías basados en el cambio
en relación a la línea de base de ADC con respecto a la del pos tratamiento. Los
voxeles rojos representan áreas en las que ADC (+) aumenta mas alla de un
umbral de 0,4 mm2/ms (‘‘hypocellular’’ voxels), y los voxels azules representado
áreas donde ADC(-) disminuyó más allá de un umbral de 0,4 mm2/ms
(‘‘hypercellular’’ voxels), voxeles verdes ADC(±0,40 mm2/ms) que no muestran
cambios. Los cambios totales se expresan como ADC =ADC +ADC Este umbral
T R B.
ha demostrado tener la mayor sensibilidad y especificidad para enfermedad
progresiva y se define como el intervalo de confianza del 95% de una mezcla de
apariencia normal de materia blanca y gris evaluado desde los puntos de tiempo
de referencia que van desde 1 semana hasta 1 año. Daniel A. Hamstra et al (22,
26) los puntos de corte que utilizaron fue ±50x10-5mm2/s; cada uno de los autores
utilizaron validaciones diferentes para determinar estos puntos de corte (32)
Mapas ADC normalizado (ADC ): Son generados dividiendo los mapas de ADC
n
por el valor de la mediana del ADC dentro de T2ALL (Cualquier imagen
hiperintensa en T2 de la sustancia blanca sin distinguir entre edema, tumor, etc),
la región NEL son lesiones que no captan el contraste pero solo dentro de la zona
T2ALL; para delimitar esas zonas se utiliza la formula NEL= (T2ALL-CEL). Donde
CEL son las lesiones que realzan con el contraste; de esta manera, la zona NEL
correspondería a la invasión tumoral de la materia blanca pero no a edema. El
porcentaje del tumor dentro de estas tres categorías son calculadas como VR, VB,
VG; y el porcentaje total del tumor con VT= (VR+VB) En los estudios fueron
calculadas como VT la apariencia normal. Algunos autores no usaron colores, si
no escala de grises; si la imagen restringe se ve una escala de gris a negro, a
cada color se le daría un valor y si no restringe va de gris a blanco. Saraswathy et
al. (18), Yan Li t al. (24), Joonmi Oh et al.(25).
Mapas de anisotropía fraccional: Describen el grado de anisotropía o movimiento
restringido. Un valor más cercano a 0 es asignado si el voxel es esférico, y un
valor cercano a 1 si el voxel es un elipsoide que tiende a ser líneal. En otras
palabras, el valor de 0 significa que la difusión es isotrópica, es decir, sin
restricciones a moverse libremente en todas direcciones. Un valor de 1 significa
que la difusión se produce a lo largo de un eje único, es decir, no es libre para
moverse en otras direcciones (33). El único estudio que utilizo esta medida fue
Saraswathy et al (18).
34Todos los participantes de los estudios fueron sometidos a resección quirúrgica ya
sea total, parcial o biopsia; además de quimioterapia y radioterapia. A su vez, los
estudios de Pope et al. (17, 31), A.Gupta (20), Benjamin M. Ellingson (29, 23),
Rajan Jain et al (30); analizaron a los paciente según uso o no de
Bevavizucimab(BVZ).
Los autores Rajan Jain (30) Fumiyuki Yamasaky (19) Saraswathy Suja (18),
Daniel A. Hamstra† (26), Benjamin M. Ellingson (23), Joonmi Oh (25) y los
estudios de astrocitomas de alto grado (ver tabla características de los estudios).
Incluyeron dentro sus estudios a GBM de alto grado según la clasificación de
WHO; los demás autores no lo reportaron.
Dentro de la definición de desenlaces reportados por los estudios se encuentran,
progresion de la enfermedad, mortalidad, sobrevida, respuesta completa, parcial,
no respuesta al tratamiento instaurado. Ver tabla de características de los
estudios.
Riesgo de sesgos de los estudios incluidos
La búsqueda de artículos que cumplieran los criterios de inclusión no arrojo
estudios experimentales solo observacionales; luego la heterogeneidad clínica fue
muy acentuada. Por lo que no se cumplieron los criterios necesarios para la
realización de un Meta-análisis.
Los sesgos de publicación inherentes a este tipo de estudios (pronostico) fueron la
dificultad en identificar todos los estudios y los resultados negativos (no-
significantes) que pudieron no ser publicados. Esto se trato de controlar realizando
una búsqueda exhaustiva en tres bases de datos y búsqueda manual de revistas.
Se evidencio que la gran mayoría de los estudios fueron cohortes retrospectivas,
con gran variación en las diferentes técnicas de medición, y de métodos
estadísticos ajustados por variables, así como, inadecuado reporte de información
cuantitativa variación en la presentación de los desenlaces.
La validez interna de los estudios mostro que solamente un estudio era de buena
calidad, y los demás de intermedia o baja calidad. Con la calidad global de estos
estudios no se puede sugerir con precisión que las IDRM es un predictor temprano
de respuesta al tratamiento en pacientes con GBM. Una gran variedad de otros
factores clínicos, imagenológicos o terapéuticos pueden ser predictores de pobre
35respuesta al tratamiento; sin embargo, la evidencia es insuficiente para sugerir que
otros factores pueden alterar la precisión de la prueba.
Desenlaces
Los estudios fueron clasificados según la técnica diagnostica calculada para
evaluar respuesta al tratamiento.
Histogramas de ADC:
Con esta técnica se encontraron dos estudios de casos y controles (17, 31), cuatro
de cohortes retrospectiva (19, 20, 27 28). Pope et el. (17, 31) Establecieron en la
media un punto de corte de ADC, y se encontró que existen diferencias
significativas entre altos valores de ADC (ADC ≥1.200) y bajos ADC tumorales
H
(ADC <1.200) (mediana 459 días vs 315 días log-Rank test (p<0.008)). En los
L
pacientes tratados inicialmente con BVZ (casos) se encontró que altos valores de
ADC se asociaron con mejor sobrevida global en comparación con alto ADC sin
BVZ (HR: 2.1 p 0.02); en los casos de GBM recurrente el riesgo de progresion a
los 6 meses de ADC con respecto a ADC fue un HR de 4,1 (IC 95%:1,6, 10,4), y
L H
hubo una reducción de 2,75 veces en el tiempo medio de progresion. Para el
grupo control esta estratificación de la sobrevida no fue significativa, solo se
encontró significancia en los pacientes que iniciaron BVZ por recurrencia del
tumor; HR, 2.4 (p0.02)r. Adicionalmente en el estudio Pope et al. 31 el cambio en
el volumen del tumor fue predictor significativo a los seis meses de progresion
((P=0.004) mientras que la media de ADC, el tamaño del tumor y la edad en la
recurrencia no fueron significativas (p=0.787, 0.203, y 0.155, respectivamente).
Ver respuesta al tratamiento en tabla de características)
Los estudios Ryugi Murakami 2007(28) y Fumiyuki Yamasaky 2010(19) también
dicotomizaron la variable ADC (ADC>1 y ADC<=1) y observaron que los valores
menores a la media de ADC presentaron mayor mortalidad comparado con alto
ADC. ( años rata 1.5 y 2 respectivamente) (ver tabla). El estudio 32 en el análisis
univariado con la prueba de log-Rank reveló que el único factor significante de
supervivencia global fue el ADC (P <0,01; ni la edad del paciente (≥ 50 años), ni
L
el género, ni la duración de los síntomas (≤ 3,0 meses), KPS (≥ 80), ni la
extirpación quirúrgica subtotal del tumor fueron de valor pronóstico; los mayores
predictores de sobrevida fueron el ADC y la resección quirúrgica parcial del tumor
L
fueron los predictores mas fuertes para la supervivencia global (HR 3.15, p0.05;
HR 19.187, p0.01 respectivamente). Estos hallazgos fueron equiparables a los
36reportados por el estudio 42, donde el análisis multivariado demostró que ADC
mayores a la media tuvieron un aumento de la supervivencia 10.459 veces mayor
que (5.113, 21.396) (p<0.001) los valores bajos de ADC. EL ADC mínimo fue
significativamente mayor en los pacientes con GBM que en los AA (p=0.001).
Otras variables predictoras evaluadas fueron la edad, funciones neurológicas,
Karnofsky, diagnostico histopatologicco, realce de los componentes del tumor;
todas estas variables fueron significativas.
A.Gupta et al. (20), valoro que la restricción de la difusión junto a valores bajos de
ADC preceden el realce del contraste en las imágenes tumorales con una
probabilidad de 0.48 (95% CI, 0.288–0.675) independientemente del tratamiento
con BVZ. Veintitrés (85,2%) pacientes desarrollaron realce del medio de contraste
del tumor en el lugar de restricción de la difusión posterior a una mediana de 3,0
meses (95% IC, 2.6-4.1 meses). No se detecto correlación estadísticamente
significativa entre la magnitud de la disminución de ADC desde el inicio y la mejora
de la supervivencia libre de de tumor (HR, 0,542; p0.75) o la supervivencia global
(HR, 0,03; P0.19). El grupo de Shuichi Higano (27) clasifica en dos grupos a los
participantes según la progresion o estabilización de la enfermedad a los dos años
de haber iniciado el tratamiento. La media mínima ADC del grupo con enfermedad
progresiva fue significativamente menor que el grupo estable. Ver tabla. El mínimo
ADC de corte 0.9, presento una sensibilidad 79%, y especificidad 81% (p=0.002).
Este estudio incluyo participantes con diagnostico de astrocitomas anaplasicos.
Mapas funcionales de ADC.
De los estudios que usaron esta técnica como método de cuantificación de la
IDRM se encontraron dos cohortes retrospectivas (22, 23), uno prospectivo Daniel
A. Hamstra et al (26) y un estudio de corte transversal (29).
Daniel A. Hamstra et al (22, 26) evaluaron a dos grupos de participantes con
diagnostico de Astrocitomas de alto grado, en espacios de tiempo diferentes; con
muestras poblaciones obtenidas de forma independiente (n=34, n=60
respectivamente). Demostraron que a las 3 semanas de seguimiento los
porcentajes de cambio en V V V fueron diferentes entre los grupos de
B, R, T;
respuesta favorable al tratamiento y no respuesta. Sin embargo para el estudio
Hamstra D. (22), solo el valor de V con un umbral de 6.57% de cambio fue el
T
mayor predictor de progresión y mediante la validación cruzada se obtuvo en este
punto una sensibilidad 75% (IC del 95%, 45-92) y especificidad, 93% (95% C.I.,
66-99); mientras que para el estudio 40, solo fue significativo el valor de R(VI) ((P
0 .02); con un análisis de la curva ROC que sugiere un umbral de menos de 4,7%
como no respuesta y mas de 4,7% como respuesta. Al realizar el análisis
37multivariado incluyendo la edad, grado del tumor, resección del tumor y FDM; solo
este ultimo (VI) siguió siendo un predictor significativo al realizar el análisis
multivariado (Cox) para predecir supervivencia a 1 año (P = 0,001; AUC _ 0.723,
la sensibilidad 69,7% [95% IC, 51,3 a 84,4]; Especificidad 75.0% [IC 95%, 50,9 a
91,2]; valor predictivo positivo [VPP] 82.1%, valor predictivo negativo [VPN]
_60,0%).Los cambios en el FDM a las 3 semanas se asociaron estrechamente con
la respuesta radiológica a las 10 semanas; pero esta premisa solo fue significativa
para el estudio Hamstra D. (22), (p=0.04). Benjamin M. Ellingson,et al (23), el
estudio sugiere que los pacientes a las 4 semanas de finalizar el tratamiento, que
presentan una disminución (respecto al inicio) en ADC del 20% en las regiones
FLAIR o 15% en las de intensificación del contraste (T1-CE); tienen mayor riesgo
de progresion de la enfermedad y una menor sobrevida (T1+C1>15% HR 3.15 (p
0.0001)). En el estudio 43 el mayor predictor de sobrevida en los pacientes con
bevacizumab, fueron los FDM, donde los “FDM respondedores'' tuvieron una
sobrevida mas larga comparada con los “no respondedores” (Log-Rank, p =
0,0008).
Mapas ADC normalizado (ADC ):
n
Los estudios que utilizaron esta técnica fueron 18, 21, 24, 25, 30. Todos utilizaron
el porcentaje de cambio de las diferentes regiones en CEL, NEL, T2ALL, y el
nADC para predecir respuesta al tratamiento.
Saraswathy et al (18). los valores de nADC en cada una de las regiones fueron
similares entre ellas (ver tabla). El percentil 10 mostro similares tendencias a los
valores mediana. Al parecer no existió un claro corte de ADC que se distinguiera
del tumor en comparación con NAWM (materia blanca de apariencia normal) y
edema, el estudio no reporto estos datos. El umbral utilizado para definir peor
supervivencia dentro de T2ALL fue el de ADC< 1.5, hallando un volumen de 12,9
cc y el P-valor 0,002 (ver Tabla 1).
Inas S Khayal (21) este estudio se evaluaron los cambios en el volúmenes y los
parámetros de difusión dentro de las regiones CEL y NEL iniciales, intermedia, y
después de la RT Los resultados indicaron que los cambios de media post-RT
fueron significativamente diferentes entre los pacientes que progresaron un plazo
de 6 meses frente a los que estaban libres de progresion; también mostró que los
cambios en los parámetros de la difusión a partir de mediados a posradioterapia,
pueden ser mayores predictores que los cambios de pre-a mediados de RT o de
pre y post-RT. Ver tabla. en este estudio se evaluaron los cambios en volúmenes y
parámetros de difusión dentro de las regiones CEL y NEL iniciales, intermedia, y
después de la RT Los resultados indicaron que los cambios de media post-RT
fueron significativamente diferentes entre los pacientes que progresaron en un
plazo de 6 meses frente a los que estaban libres de progresion; también mostró
38que los cambios en los parámetros de la difusión a partir de la etapa de
radioterapia intermedia a posradioterapia, pueden ser mayores predictores que los
cambios de pre- radioterapia a mediados de RT o de pre RT y pos RT. Ver tabla.
Este estudio también utilizo el FA el porcentaje de cambio en la nFA, desde
mediados a la post-RT en la CEL y NEL fue significativa (P= 0,0396 y 0,0421,
respectivamente) con una leve disminución por ciento más grande en progresivos
frente a los no progresivos (un 25% y 22%), respectivamente.
Yan Li t al.(24), observaron que al parecer los pacientes que vivieron por mas de
dos años tenían cambios estables en la mediana de nADC dentro de las regiones
T2ALL y NEL entre pre-RT y pos-RT. La diferencia entre pos-RT y pre-RT no fue
estadísticamente significativa utilizando el modelo de regresión cox. Pero si mostro
que valores de nADC menores (mediana y percentil 10) dentro del CEL y valores
mas grandes de nADC (mediana, percentil 10) dentro de la región T2ALL y NEL,
fueron asociados con pobre sobrevida (ver tabla).
Joonmi Oh et al (25), evaluaron los parámetros de RMN en dos grupos 1 y 2.
(grupo 1 altos volúmenes de anormalidades metabólicas y anatómicas (volumen of
CNI2), alto indice colina-NAA (CNI), bajo nADC o valores altos de volumen
sanguineo cerebral relativo (rCBV). Estos parámetros fueron evaluados dentro de
las regiones T1CEL- T2. Las diferencias entre los grupos al valorar nADC en las
regiones T1-CEL (mediana 1.6) vs T2 (mediana 1.5) no fueron significativas
(p=0.58); un tiempo de sobrevida mas corto fue observado en pacientes con
niveles bajos de ADC comparados con los altos entre las regiones T2. (11.2 y 21.7
meses, respectivamente,p=0.004).
Por ultimo el autor Rajan Jain (30) estratico los pacientes según la progresion o no
de la masa tumoral. Ellos encontraron que en el grupo de pacientes con
enfermedad progresiva presentaban un cambio negativo progresivo de las
mediciones del CELADC y el NEL sugiriendo restricción de la difusion en ambas
regiones posiblemente atribuible a la hipercelulariad y el fracaso terapeutico.
Estos cambios fueron estadísticamente significativos para las mediciones a los 3
meses en NEL (P = 0,023) y tendencias fuertes a las 6 semanas (P = 0,054) y
pasado 1 año (p = 0,078); en comparación con los valores basales a pesar de que
durante el mismo período de tiempo CELvol mostró una reducción significativa
incluso para progresores. Estos cambios también se observaron al comparar entre
los dos grupos el porcentaje de cambio en las mediciones NEL ADC a las 6
semanas, 3 meses y 1 año (p = 0,047, P = 0,025 y P = 0,064, respectivamente).
Esta diferencia en las mediciones y CELvol en NEL indica que el uso de sólo las
mediciones de CELvol podría sobreestimar la respuesta en estos pacientes,
especialmente en progresiones tumorales tempranas, donde NELADC podría ser
utilizado como un biomarcador inicial de imagen.
39DISCUSION
En la actualidad el seguimiento de los pacientes en tratamiento para Glioblastoma
Multiforme se realiza utilizando los criterios de Mc Donald y RANO(13, 14)
basados en medidas bidimensionales en imágenes de resonancia magnética
contrastada donde se considera que hay progresión si hay un aumento mayor al
25 % en las zonas de realce (36) y con los criterios de RECIST (16) que
consideran progresión con un aumento del 20% en el diámetro mayor o del 40%
en el volumen del tumor, estos criterios disminuyen su eficacia ante el uso de
nuevas terapias como la quimioterapia con Temozolamida y como los fármacos
antiangiogenicos (Bevazizumab) que alteran la fisiología de la captación del medio
de contraste al alterar la barrera hematoencefalica. (36).
Se están estudiando nuevos métodos basados en técnicas de difusión en
imágenes de resonancia magnética con la hipótesis que las zonas tumorales que
restringen en difusión (ADC Bajo) preceden en su aparición a las zonas que
captan el contraste en las que se basan los actuales métodos de evaluación y
parecen ser un método mas eficaz de evaluar el volumen tumoral real
distinguiéndolo de zonas de seudorespuesta o de seudoprogresión. (36,16, 20)
Encontramos que los resultados de los artículos revisados en este trabajo
coinciden en demostrar que las imágenes de Resonancia Magnética en Difusión
pueden desempeñar un papel muy importante en la evaluación de los pacientes
que se encuentran en tratamiento de Glioblastoma Multiforme.
Se encontró que el hallazgo de zonas de tumor que restringen en difusión (bajos
valores ADC) se relaciona con menor sobrevida y con menores tiempos libres de
progresión así como predictor de mayor riesgo de progresión de la enfermedad.
(17, 23, 27, 28, 31).
También se observo que la presencia de zonas que restringen la difusión precede
a la aparición de zonas que realzan con el medio de contraste en las imágenes de
seguimiento pos tratamiento lo cual podría servir como un marcador temprano de
falla en el tratamiento. (20, 22 ).
La mayoría de las técnicas desarrolladas utilizan equipos de RM de 1.5 T (algunos
3 T), realizan mediciones antes y después del tratamiento, algunos con valores
cuantitativos como los histogramas de ADC, los mapas de ADC normalizado
40(nADC) o los mapas funcionales (21, 22, 26, 29). , aunque se puede afirmar que
la evaluación subjetiva de la restricción a la difusión es un método también útil sin
ser necesario obtener valores cuantitativos de la magnitud de estas medidas. (6).
La presencia de zonas que no restringen la difusión (ADC altos) se correlaciona
con mayor sobrevida total, mejor respuesta a tratamiento (bevazizumab) y
mayores tiempos de sobrevida libres de progresión. (20, 22,31).
Estas zonas con valores ADC bajos preceden la aparición de zonas de nuevo
realce en la misma localización hasta en tres meses (20,22). Esto nos dirige a
realizar un esfuerzo en desarrollar y proponer nuevos criterios de respuesta al
tratamiento del Gliobastoma Multiforme identificando otros hallazgos en la RM
diferentes a las zonas de realce con el medio de contraste en especial en los
casos donde se utilizan antiangiogenicos. (20, 24, 31).
Las imágenes por difusión son sensibles a las alteraciones en el movimiento
Browniano de las partículas de agua, los valores bajos de ADC se han
correlacionado con alta celularidad, alto grado y alto índice de proliferación Ki-67
en los Gliomas cerebrales. (20)
Las imágenes por difusión son realizadas rutinariamente como parte de cada
estudio de RM cerebral, por lo tanto el reconocimiento de estas zonas de bajos
valores de ADC tiene un amplio y potencial impacto en la rutina clínica del cuidado
de los pacientes con Gliobastoma Multiforme, también se correlacionan con
hallazgos descritos en otras técnicas nuevas de evaluación en RM como la
presencia de zonas de altos volúmenes de anormalidad metabólica (VNCI2, NCI)
en estudios de espectroscopia y con altos valores de volumen sanguíneo cerebral
relativo (rCBV) en estudios de perfusión y muestran valores de sobrevida mas
cortos que los grupos de pacientes que no presentan estas características. (25).
A menudo, si el lugar para biopsia elegido es subóptimo, la clasificación del GBM
puede ser incorrecta debido a que estos tumores son histológicamente
heterogéneos. Por lo tanto, el ADC ayuda a identificar áreas de mayor celularidad
dentro de un tumor, siendo útil para la selección de la biopsia objetivo (27).
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones en la interpretación de los resultados
debido a la variabilidad de los ADC calculados por los estudios. Variabilidad
significativa en los valores de ADC, refleja los sistemas de bobinas y generadores
de imágenes utilizados, las marcas de los instrumentos y las intensidades de
campo aplicadas por MR de reconstrucción de imagen (37). Los valores de corte
de ADC bajo también podrían verse afectados, por lo tanto, sugerimos que el
41óptimo ADC absoluto sea establecido por estudios más amplios. El uso
semicuantitativo de la ADC tales como su relación con el lado contralateral, puede
ayudar a eliminar estas variabilidades. Sin embargo, como la ADC es
inhomogénea en el cerebro de varios lesiones y se ve afectada por el
envejecimiento (38), estos cambios ADC deben ser considerados cuando la
relación a la apariencia normal del lado contralateral se va a establecer. Futuros
estudios son necesarios para estandarizar ADC o métodos de valoración.
Aunque nuestra Revisión Sistemática mostró que ADC bajo es uno de los factores
pronóstico más importante, debido a la naturaleza heterogénea de los GBM, otras
variables como las características de los pacientes, los tumores, y las estrategias
de tratamiento deben ser tenidos en cuenta para la realización de los estudios.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
Los datos preliminares soportan la importancia que las imágenes por difusión
tienen, al mostrarnos las lesiones con bajos ADC como potenciales precursores de
progresión tumoral y que debe ser incluida en el proceso de toma de decisiones
clínicas en este grupo de pacientes.
La presencia de lesiones aisladas de bajo ADC en un subconjunto de pacientes
con GBM preceden al desarrollo de realce de las lesiones concordantes en el
mismo sitio es decir progresión. Grandes ensayos prospectivos son necesarios
para confirmar estos hallazgos, pero nuestra Revisión Sistemática apoya el
importante papel de las imágenes potenciadas en difusión que deberían incluirse
en el proceso clínico de toma de decisiones.
Es necesario realizar mayor número de estudios aunque existe la limitación de la
imposibilidad de realizar comparación histopatológica con las zonas descritas de
bajos valores de ADC.
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47GRAFICA CALIDAD DE TODOS LOS ESTUDIOS, POR ITEM.
ver tabla de recoleccion
calidad.
calidad metodologica
Tratamiento
Analisis
IDRM SI (alta calidad)
NO (baja calidad)
resultados
NO CLARO
segumiento
Par,cipantes
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Grafico Validez intra-estudio.
0% 20% 40% 60% 80% 100%
1
3
5
SI (alta calidad)
7
NO (baja calidad)
9 INDETERMINADO
11
13
15
(1)WB.Pope, 2010(30), (2) Saraswathy Suja 2009, (3) Fumiyuki Yamasaky 2010, (4) A.Gupta 2010,
(5) Inas S Khayal 2010(6) Daniel A. Hamstra†2005, (7) Benjamin M. Ellingson 2012, (8) Yan Li
2011, (9) Joonmi Oh 2004, (10) Daniel A. Hamstra, 2008, (11) Shuichi Higano 2006, (12) Ryugi
Murakami 2007, (13) Benjamin M. Ellingson, Mark Malkin 2010, (14) Rajan Jain 2009, (15) Whitney
B. Pope 2009. Alta calidad: presente mayor del 50% de los ítems, Baja calidad: menor del 50%,
Indetrminado: los items no son hallados o mencionados dentro de los estudios, por lo que no se
pueden evaluar
48TABLA 2. CARACTERISTICAS DE LOS ESTUDIOS
ITEM SI NO NO
CLARIDAD
1. Participantes.
1.1 Criterios de inclusion definidos
1.2 Seleccion de la muestra explicada
1.3 Adecuada descripción de los
criterios diagnósticos
1.4 Características clínicas
completamente descritas
1.5 Representativa
1.6 Evaluado en un punto común de la
enfermedad
2. Seguimiento de pacientes.
2.2 Suficientemente larga y completa
3. Resultados
3.1 Objetivos
3.2 No sesgado( cegamiento de la
información pronostica)
3.3 Completamente definidos
3.4 Apropiados
3.5 Conocidos por todos o una alta
proporción de pacientes
4. Variable pronostica
4.1 Completamente definida, incluyendo
detalles de métodos de medida
4.2 Medición precisa
4.3 Disponible para todos o una alta
proporción de pacientes
5. Análisis
5.1 Variables continuas predictoras
analizadas apropiadamente
5.2 Stadistico ajustado por todos los
importantes factores pronósticos
6. Tratmiento
6.1 totalmente descrito
6.2 tratamiento estandarizado o
randomizado
49Tabla 3. Estrategia de búsqueda EMBASE
Index test set (Prueba Diagnóstica)
1 'nuclear magnetic resonance imaging'/exp
2 'diffusion weighted imaging'/exp
3 'mri'/exp
4 adc NEAR/5 map*
5 'diffusion'/exp AND coefficient*
6 diffusion NEAR/5 restrict*
7 or/1-6
Target condition set (Predicción de respuesta)
8 'treatment outcome'/exp
9 treatment* AND outcome*
10 Neoplasm Recurrence, Local"/exp
11 NEOPLASM*[TW] AND RECURRENCE*
12 'disease course'/exp
13 pseudoprogression
14 STABLE AND DISEASE*
15 or/8-14
16 'angiogenesis inhibitor'/exp/dd_dt
17 'monoclonal antibody'/exp/dd_dt
18 'glioblastoma'/exp/dm_dt
19 'brain tumor'/exp/dm_th
50Target condition set (Predicción de respuesta)
20 or/16-19
21 15 and 20
Patient description set (Enfermedad del paciente)
22 'glioblastoma'/exp/dg
23 'brain tumor'/exp/dg
24 BRAIN NEOPLASM*
25 or/22-24
Characteristics of studies (tipos de studio)
26 "Cohort Studies”/exp
27 "Incidence"/exp
28 Follow-Up Studies/exp
29 "mortality" [Subheading]
30 prognos*
31 predict*
32 course
33 or/26-32
Combined sets
34 7 and 21 and 25 and 33 (limits humans, 6+ years)
ESTRATEGIA DE BUSQUEDA MEDLINE FORMATO PUBMED
51((("Magnetic Resonance Imaging/methods"[Mesh]) OR "Diffusion Magnetic
Resonance Imaging/methods"[Mesh] OR (ADC*[TW] AND MAPP*[TW]) OR
(diffusion[TW] AND restrictio*[TW]) OR MRI[TW] OR (apparent*[TW] AND
diffusion[TW] AND coefficient*[tw]) OR (apparent*[TW] AND diffusion[TW] AND
coefficient*[tw] AND HISTOGRAM*[TW])) AND (("Treatment Outcome"[Mesh] OR
(treatment*[TW] AND outcome*[tw]) OR "Neoplasm Recurrence, Local"[Mesh] OR
( [TW]) OR "Disease Progression"[Mesh] OR PSEUDOPROGRESSION*[TW] OR
(DISEASE[TW] AND PROGRESSION*[TW]) OR (STABLE[TW] AND
DISEASE[TW])) AND ("Glioblastoma/drug therapy"[Mesh] OR
"Glioblastoma/radiotherapy"[Mesh] OR "Glioblastoma/surgery"[Mesh] OR
"Glioblastoma/therapy"[Mesh] OR "Brain Neoplasms/drug therapy"[Mesh]) OR
"Brain Neoplasms/therapy"[Mesh] OR "Angiogenesis Inhibitors/therapeutic
use"[Mesh] OR "Antibodies, Monoclonal, Humanized/therapeutic use"[Mesh]) AND
("Follow-Up Studies"[Mesh] OR "Cohort Studies"[Mesh] OR "Incidence"[Mesh] OR
"mortality" [Subheading] OR prognos*[tw] or predict*[tw] or course[tw]) AND
("Glioblastoma/diagnosis"[Mesh] OR "Brain Neoplasms/diagnosis"[Mesh] OR
BRAIN NEOPLASM*[TW])) Filters: Humans; Aged: 6+ years
52Tabla 4. Estrategia de Búsqueda COCHRANE
Index test set (Prueba Diagnóstica)
#1 MeSH descriptor Diffusion Magnetic Resonance Imaging explode all trees with qualifier: MT
#2 MeSH descriptor Magnetic Resonance Imaging explode all trees with qualifier: MT
#3 MRI
#4 adc map*
#5 diffusion restrict*
#6 MeSH descriptor diffusion coefficient
#7 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6)
Target condition set (Predicción de respuesta)
#8 MeSH descriptor Treatment Outcome explode all trees
#9 treatment* outcome*
#10 MeSH descriptor Disease Progression explode all trees
#11 stable* diseas*
#12 MeSH descriptor Neoplasm Recurrence, Local explode all trees with qualifier: DI
#13 pseudoprogression
#14 stable* diseas*
#15 neoplasm* recurrenc*
#16 (#8 OR #9 OR#10 OR#11 OR#12 OR#13 OR #14 OR #15)
#17 MeSH descriptor Angiogenesis Inhibitors explode all trees with qualifier: TU.
#18 MeSH descriptor Antibodies, Monoclonal, Humanized explode all trees with qualifier: TU
#19 MeSH descriptor Glioblastoma explode all trees with qualifier: DT
Target condition set (Predicción de respuesta)
#20 MeSH descriptor Brain Neoplasms explode all trees with qualifier: TH
53#21 (#17 OR#18 OR#19 OR#20)
#22 (#16 AND #21)
Patient description set (Enfermedad del paciente)
#23 MeSH descriptor Glioblastoma explode all trees with qualifier: DI
#24 MeSH descriptor Brain Neoplasms explode all trees with qualifier: DI
#25 BRAIN NEOPLASM*
#26 (#23 OR#24 OR#25)
Characteristics of studies (tipos de studio)
#27 MeSH descriptor Cohort Studies explode all trees
#28 MeSH descriptor Incidence explode all trees
#29 mortality" [Subheading]
#30 MeSH descriptor Follow-Up Studies explode all trees
#31 prognos*
#32 predict*
#33 course
#34 (#27 or #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33)
Combined sets
#35 7 and 22 and 26 and 31 (limits humans,6+ years)
54