Farmacocinética y farmacodinamia de antimicrobianos en pacientes con neutropenia febril
Autor: Garzón Herazo, Javier Ricardo
Asesor: Narváez Rincón, Paulo César
Fecha: 2011
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: La neutropenia febril es una complicación grave de la terapia antineoplásica que se presenta más frecuentemente en pacientes con neoplasias hematológicas, asociada a tasas elevadas de mortalidad. Uno de los factores descritos como causa de fracasos terapéuticos de la terapia antibiótica es la inadecuada concentración tisular de los antimicrobianos que a su vez se correlaciona con bajas concentraciones en el líquido intersticial en el caso de los antibióticos hidrofílicos. En pacientes críticamente enfermos se puede presentar acumulación compartimental de líquidos que a su vez se puede asociar con aumento en el volumen de distribución de los medicamentos o alteraciones en la depuración de los mismos. Se revisan los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de los antibióticos que pueden ser usados como herramienta para optimizar la eficacia de la terapia antimicrobiana en busca de disminuir la tasa de fracasos y la selección de cepas resistentes. / Abstract. Febrile neutropenia is a serious complication of antineoplastic therapy and it is more commonly found in hematologic patients, associated with high mortality rates. Inadequate tissue concentration of antimicrobials has been described as a cause of therapeutic failure which also has been related to a low interstitial concentration for hydrophilic antibiotics. In critically ill patients it may occur an accumulation of compartmental fluids which can be related to an increase in the distribution volume and clearance of antimicrobials. Pharmacokinetic and pharmacodynamic  2  parameters of antimicrobials are reviewed, which can be used as a tool to optimize the efficacy of antimicrobial therapy in order to avoid failures and resistance selection.

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Título: Farmacocinética y farmacodinamia de antimicrobianos en pacientes
con neutropenia febril
Title: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibacterial Agents in
Febrile Neutropenic Patients
Autor: Javier Ricardo Garzón Herazo
Resumen
La neutropenia febril es una complicación grave de la terapia antineoplásica que
se presenta más frecuentemente en pacientes con neoplasias hematológicas,
asociada a tasas elevadas de mortalidad. Uno de los factores descritos como
causa de fracasos terapéuticos de la terapia antibiótica es la inadecuada
concentración tisular de los antimicrobianos que a su vez se correlaciona con
bajas concentraciones en el líquido intersticial en el caso de los antibióticos
hidrofílicos. En pacientes críticamente enfermos se puede presentar acumulación
compartimental de líquidos que a su vez se puede asociar con aumento en el
volumen de distribución de los medicamentos o alteraciones en la depuración de
los mismos. Se revisan los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de
los antibióticos que pueden ser usados como herramienta para optimizar la
eficacia de la terapia antimicrobiana en busca de disminuir la tasa de fracasos y la
selección de cepas resistentes.
Palabras clave: Agentes Antibacterianos/administración & dosificación/uso
terapéutico, Fiebre /etiología/terapia, Humanos, Neoplasias
Hematológicas/complicaciones, Neutropenia/etiología/terapia
Abstract
Febrile neutropenia is a serious complication of antineoplastic therapy and it is
more commonly found in hematologic patients, associated with high mortality rates.
Inadequate tissue concentration of antimicrobials has been described as a cause
of therapeutic failure which also has been related to a low interstitial concentration
for hydrophilic antibiotics. In critically ill patients it may occur an accumulation of
compartmental fluids which can be related to an increase in the distribution volume
and clearance of antimicrobials. Pharmacokinetic and pharmacodynamic2
parameters of antimicrobials are reviewed, which can be used as a tool to optimize
the efficacy of antimicrobial therapy in order to avoid failures and resistance
selection.
Key words
Anti-Infective Agents/administration & dosage/therapeutic use, Fever/drug
therapy/etiology, Humans, Hematologic Neoplasms /complications,
Neutropenia/drug therapy/etiology3
INTRODUCCIÓN
En los pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia que desarrollan
neutropenia febril, la mitad tienen infección establecida u oculta con mortalidad
de hasta 60% (1), razón por la cual desde los años sesenta se estableció la terapia
empírica con antibióticos de amplio espectro, con el objetivo de erradicar
principalmente gérmenes Gram negativos. Con la terapia empírica, se ha logrado
disminuir la mortalidad asociada con esta complicación aproximadamente entre
7% y 39% según diferentes series (2-5), pero a pesar de esta disminución la
mortalidad sigue siendo elevada.
Entre los factores que pueden explicar la elevada mortalidad, están la demora en
el inicio del tratamiento, la resistencia bacteriana, las infecciones fúngicas
invasivas y las concentraciones inapropiadas de los antibióticos.
En los pacientes críticamente enfermos ocurren variaciones en el volumen
extracelular que pueden causar alteraciones en las concentraciones séricas o
tisulares de los medicamentos (6). Tanto en pacientes neutropénicos, como en
modelos animales se ha reportado disminución en las concentraciones séricas,
tisulares y en líquidos corporales de los agentes antibióticos, lo cual se puede
asociar con inadecuados niveles terapéuticos y estos a su vez pueden causar
fracasos y seleccionar cepas resistentes.
Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos (conocidos con alguna
frecuencia como PK/PD por las siglas en inglés de
pharmacokinetics/pharmacodynamics) pueden permitir a los clínicos optimizar el
modo de administración de los antimicrobianos en pacientes con neutropenia febril
aumentando potencialmente su eficacia. Dicho de otra forma, la adecuada
dosificación de la terapia antibiótica puede llevar a mejorar los desenlaces de los
pacientes con neutropenia febril (7). El objetivo de la presente revisión es el de
mostrar el impacto de la prescripción apropiada de antimicrobianos desde una
perspectiva de la faramacocinética y la farmacodinamia en pacientes con
neutropenia febril.
Aspectos microbiológicos en América Latina
Los patrones epidemiológicos de las infecciones bacterianas en los pacientes con
neutropenia presentan cambios periódicos y están influenciados por varios
factores (8), incluyendo la severidad y la duración de la neutropenia, la naturaleza e
intensidad de la terapia antineoplásica, los factores relacionados con el huésped,
la presión selectiva creada por el uso de antibióticos profilácticos o terapia
antibiótica empírica, el uso de catéteres centrales y otros dispositivos médicos
externos, factores ambientales, geográficos y la duración de la estancia
hospitalaria. Sin embargo, uno de los determinantes más importantes es la
distribución local de microorganismos en estos grupos de pacientes, información
que ha sido limitada en nuestro escenario latinoamericano.4
En la década de los 50 Staphylococcus aureus era el responsable de la mayor
parte de las infecciones en pacientes neutropénicos. En las décadas de los 60 y
70 la mayor parte de las infecciones eran debidas predominantemente a bacilos
Gram negativos, especialmente Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae
y Escherichia coli (9) las cuales se asociaban a elevada mortalidad (superior a
50%) de no ser tratadas dentro de las primeras 48 horas. Estos hallazgos llevaron
a la utilización de la terapia empírica, lo cual ha causado una dramática
disminución en la tasa de mortalidad de los pacientes neutropénicos con cáncer
(10).
En la década de los 80 se presentó un nuevo cambio en el tipo de bacterias que
causan infección en los pacientes con neutropenia y cáncer, probablemente como
consecuencia de los factores previamente mencionados, que llevó al predominio
de los cocos Gram positivos. En los años 90 se observó un aumento de
infecciones graves por gérmenes del grupo viridans en pacientes neutropénicos
con leucemia aguda y trasplante de médula o tratamiento poliquimioterápico (9). En
la mayoría de centros aproximadamente el 70% de los aislamientos en sangre
eran cocos Gram positivos (11).
Sin embargo, aunque los gérmenes Gram positivos causaban bacteriemia más
frecuentemente que los Gram negativos, se encontró predominancia de estos
últimos en la mayoría de los otros sitios de infección. Adicionalmente se duplicó la
frecuencia de infecciones polimicrobianas desde 1970, encontrándose
responsables del 23% al 31% de las infecciones bacterianas (12).
En los últimos años se han incrementado nuevamente las infecciones por
gérmenes Gram negativos, existen reportes de la aparición de este fenómeno
tanto en instituciones donde se emplea ciprofloxacina como profilaxis como en las
que no se utiliza (5).
En América Latina disponemos de limitada información al respecto. En el 2003 en
el Instituto Nacional de Cancerología, en Colombia, se vigilaron 128 pacientes con
diagnóstico de neutropenia y fiebre que recibieron antibióticos. El 38% fueron
niños. Se obtuvieron 83 cultivos potencialmente invasivos de 45 pacientes (35%),
52% correspondieron a cocos Gram positivos, 36% a bacilos Gram negativos y
12% a levaduras y micelios. S. aureus fue el microorganismo más frecuente,
seguido de E. coli, S. epidermidis, Enterococcus faecalis y K. pneumoniae. Se
aislaron especies de Streptococcus en 9% de los casos (13). Entre enero de 1998
y diciembre de 2003 en el Hospital Universitario de Caracas, en Venezuela, se
registraron 576 episodios de neutropenia febril. Se reportó algún tipo de
aislamiento en el 41% de 940 cultivos. Predominaron los bacilos Gram negativos
(48%), seguidos por los cocos Gram positivos (35,1%), los hongos (11,5%) y otros
agentes (5,4%). Individualmente, Staphylococcus coagulasa negativos (22,4%) y
E.coli (13,4%) fueron los más frecuentes (14). En el Hospital San Vicente de Paul
de Medellín, Colombia, se estudiaron en forma retrospectiva 441 historias clínicas
en el período comprendido entre enero de 2003 y diciembre de 2005, se
identificaron las características de 117 episodios de neutropenia febril en 965
pacientes de los cuales se obtuvo aislamiento microbiológico en el 51% de los
casos de los cuales el 59% eran bacilos Gram negativos y los cocos Gram
positivos el 32% (4). Entre enero de 2004 y agosto de 2007 en el Hospital Clínico
Universidad Católica en Santiago de Chile se registraron 154 episodios de
neutropenia febril , de estos el 30.5% tuvieron hemocultivos positivos, de los
cuales el 51% correspondió a bacilos Gram negativos, el 41% a cocos Gram
positivos y el 8% a levaduras (15). En un segundo estudio, más reciente, en el
2007, se registraron 214 episodios de neutropenia febril en el Instituto Nacional de
Cancerología en Bogotá, Colombia, de los cuales se aislaron microorganismos en
43.5%. La mayoría de los aislamientos provenían de sangre (75%), predominaron
los bacilos Gram negativos (58%), los cocos Gram positivos fueron el 36%, los
hongos fueron el 6% de los aislamientos (16).
A manera de resumen, en la tabla 1 se presenta la distribución general de los
microorganismos identificados en pacientes con neutropenia febril
posquimioterapia en América Latina.
Tabla 1. Frecuencia de aislamientos microbiológicos en pacientes con
neutropenia febril en América Latina.
Tipo de micro organismo Frecuencia (%)
Bacilos Gram Negativos 48 – 59 4,13,14,15,16
Cocos Gram Positivos 32 – 52 4,13,14,15,16
Hongos 6 – 11 4,13,14,15,16
En las décadas de los 80 y 90 la mortalidad de los pacientes con neutropenia febril
se encontraba entre 26% y 39% (2-4), sin embargo en los últimos años se ha
reportado disminución de hasta 7% en lo cual muy probablemente la terapia
empírica con antibióticos de amplio espectro ha tenido un papel importante (5).
Tratamiento antibiótico de los pacientes con neutropenia febril
posquimoterapia
Los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia presentan múltiples factores
que predisponen a infecciones por micro organismos como P.aeruginosa
(corticoides, desnutrición, uso de antibióticos de amplio espectro); Enterobacterias
(disrupción de barreras mucosas, comorbilidades, uso de antibióticos de amplio
espectro); S. aureus(uso de dispositivos intravasculares, comorbilidades, terapia
antibiótica previa); S. viridans (disrupción de barreras mucosas); S. pneumoniae
(hipogamaglobulinemia, asplenia funcional), Candida (Disrupción de barreras
mucosas, neutropenia); e infecciones por micro organismos intracelulares
(corticoides, linfomas) (17).6
En la década de los 70 se encontraron tasas de respuesta al tratamiento
antimicrobiano de 60% a 70% con la combinación de un betalactámico con
actividad antipseudomona y un aminoglicósido. Durante la década de los 80 la
aparición de nuevos antibióticos con mayor espectro (cefalosporinas de tercera y
cuarta generación, carbapenems, fluoroquinolonas y betalactámicos con inhibidor
de betalactamasa) llevaron a la introducción de la monoterapia que es más fácil de
administrar y menos tóxica (10). Varias guías internacionales (1), (17-19) recomiendan
tratamiento en monoterapia con ceftazidima, cefepime, piperacilina/tazobactam,
imipenem o meropenem, algunas de estas guías plantean la opción de adicionar
un aminoglicósido o ciprofloxacina como terapia combinada; sin embargo 2 meta
análisis (20, 21) evaluaron la utilidad de la terapia combinada con un aminoglicósido
en los que no se encontraron ventajas con la combinación como terapia empírica
de pacientes con neutropenia febril, en cambio se encontró una mayor frecuencia
de efectos adversos, principalmente nefrotoxicidad.
Cambios farmacocinéticos en los pacientes críticamente enfermos
En los pacientes con sepsis, trauma, hipoalbuminemia, nutrición parenteral,
líquidos endovenosos, insuficiencia cardiaca, quemados o con acumulación
compartimental de líquidos se ha descrito un aumento en los volúmenes de
distribución de los medicamentos. En pacientes con fases tardías de quemaduras,
leucemia aguda y la fase hiperdinámica de la sepsis se ha reportado aumento en
la depuración de medicamentos. En pacientes con insuficiencia renal y los
mayores de 75 años se ha encontrado disminución de la depuración de
medicamentos (6).
Las variaciones que ocurren en el líquido extracelular y/o en la función renal o
hepática son los mecanismos fisiopatológicos más frecuentes y relevantes que
pueden afectar la disposición de los medicamentos en los pacientes críticamente
enfermos (22).
Los antibióticos hidrofílicos (Beta-lactámicos, aminoglicósidos y glucopéptidos) al
igual que los moderadamente lipofílicos (ciprofloxacina, gatifloxacina y
levofloxacina) son los que presentan mayor riesgo de presentar fluctuaciones
diarias en las concentraciones plasmáticas que pueden requerir ajustes de dosis.
De hecho, los antibióticos hidrofílicos exhiben un volumen de distribución limitado
al espacio extracelular y sus concentraciones plasmáticas e intersticiales pueden
disminuir notablemente con la formación de tercer espacio. La presencia de un
estado edematoso, independiente del mecanismo fisiopatológico subyacente,
juega un papel importante dado que altera la distribución de los antibióticos, por lo
tanto se debe considerar el uso de mayores dosis para la mayoría de los
antibióticos hidrofílicos en busca de asegurar concentraciones terapéuticas
adecadas (23).7
Farmacocinética y farmacodinamia
Hasta la fecha las consideraciones en cuanto a la terapia antibiótica en los
pacientes con neutropenia febril se han enfocado principalmente en determinar los
manejos de primera y segunda línea, el uso de monoterapia vs. terapia
combinada, el papel de los glucopéptidos y la identificación de pacientes de alto y
bajo riesgo sin considerar el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico
de los agentes antibacterianos recomendados que usualmente se ha encontrado
alterado tanto en los pacientes con neutropenia como en modelos de animales
neutropénicos (7).
La cantidad de antibiótico que llega a la bacteria y su sitio activo depende de la
concentración en el líquido intersticial la cual es proporcional a la concentración
sérica, por lo tanto esta concentración sérica del antibiótico se correlaciona con la
erradicación bacteriana. Para que un antibiótico pueda erradicar un organismo
debe unirse a su sitio activo en la bacteria, lograr una concentración adecuada y
permanecer durante el tiempo suficiente en el mismo (24).
Tradicionalmente se han utilizado la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la
concentración bactericida mínima (CBM) como predictores de la potencia de la
interacción antibiótico-micro organismo, sin embargo, estos parámetros no brindan
información sobre el comportamiento en el tiempo de la actividad antimicrobiana ni
de los efectos post antibiótico (25).
La apropiada dosificación de los antibióticos es clave para la erradicación de las
bacterias causantes de infección y un factor importante en la emergencia y
proliferación de cepas resistentes. La óptima dosificación depende del
entendimiento de la actividad microbiológica del antibiótico en cuestión, la
susceptibilidad de la bacteria y la farmacocinética del antibiótico (que puede verse
afectadas por factores relacionados al paciente). Estos factores determinan las
propiedades farmacodinámicas del antibiótico (habilidad para erradicar las
bacterias del sitio de infección) (27).
De esta manera, la farmacología de la terapia antibiótica se puede dividir en 2
componentes: la primera es la farmacocinética que hace referencia a la absorción,
distribución y eliminación de los medicamentos (estos factores combinados con el
régimen de dosificación determina el comportamiento en el tiempo de las
concentraciones de los medicamentos en tejidos y líquidos corporales); la segunda
es la farmacodinamia que consiste en la relación entre las concentraciones séricas
y los efectos farmacológicos o tóxicos de los medicamentos. Con respecto a los
antibióticos, el principal interés es la relación entre la concentración y el efecto
antimicrobiano. El comportamiento en el tiempo de la actividad antibiótica es el
reflejo de la relación entre la farmacocinética (PK) y la farmacodinamia (PD) (25).
La identificación de los parámetros PK/PD que mejor se correlacionan con eficacia
se dificulta por el grado de interdependencia que hay entre los mismos, por
ejemplo: una dosis elevada de un antimicrobiano produce una concentración8
máxima sobre CIM alta, un área bajo la curva elevada y mayor duración de tiempo
sobre CIM. De esta manera, si una dosis más alta de un antimicrobiano produce
un mejor efecto terapéutico, es difícil diferenciar que parámetro tiene mejor
relación con dicho efecto. Buscando reducir la interdependencia entre estos
parámetros se han realizado estudios que incluyen diferentes intervalos de
dosificación, los cuales se conocen como estudios de fraccionamiento de dosis.
Dividiendo dosis totales en 1, 2, 4, 8, o 24 dosis en intervalos cada 24, 12, 6, 3, y 1
hora se ha buscado aclarar que parámetro se correlaciona mejor con eficacia in
vivo (26). Basados en estos estudios se han encontrado tres parámetros PK/PD que
pueden predecir la eficacia de los antibióticos:
1. Concentración máxima sobre CIM (C / CIM): para antibióticos como
max
los aminoglicósidos la actividad bactericida es máxima en el momento de
mayores concentraciones séricas (Cmax), según las concentraciones
disminuyen también lo hace la actividad bactericida. Sin embargo, cuando
las concentraciones séricas de los antibióticos dependientes de
concentración caen por debajo de la CIM puede haber supresión
persistente del crecimiento bacteriano gracias a los efectos post-antibiótico,
y la duración de los mismos depende a su vez de la concentración en suero
de los antibióticos (a mayor concentración sérica mayor es la duración del
efecto post-antibiótico y menor es la población bacteriana para el momento
de la siguiente dosis).
2. Área bajo la curva sobre CIM (ABC/CIM): para antibióticos como las
quinolonas, azitromicina, glucopéptidos, tigeciclina y linezolid la máxima
eficacia depende de la magnitud y la duración de la exposición. El ABC
depende tanto del volumen de distribución como del aclaramiento. Los
antibióticos que presentan este comportamiento, también se caracterizan
por presentar efectos post antibiótico prolongados.
3. Tiempo sobre CIM (T > CIM): los agentes bactericidas dependientes de
tiempo como los B-Lactámicos dependen del tiempo que estén por encima
de la CIM para lograr su efecto antimicrobiano, con mínima relación para
lograr su efecto con la concentración por encima de la misma. Estos
medicamentos tienen efectos post antibiótico cortos contra los gérmenes
Gram positivos y prácticamente ningún efecto post antibiótico contra las
bacterias Gram negativas a excepción de los carbapenémicos. Por estas
razones se debería usar dosificación más frecuente, infusiones continuas o
prolongadas para asegurar que las concentraciones se mantengan por
encima de la CIM la mayor parte del intervalo de dosificación (28).
A continuación se presentan los índices PK/PD para los antibióticos
utilizados en el paciente con neutropenia febril posquimioterapia.9
PK/PD de los Beta – lactámicos en pacientes con neutropenia febril
posquimioterapia:
Los experimentos en animales han demostrado que su actividad es lenta y casi
por completo dependiente de tiempo. La máxima eficacia se logra cuando la
concentración se mantiene 4 a 5 veces por encima de la CIM (concentraciones
mayores no ofrecen beneficio adicional). Los estudios in vitro sugieren que el
tiempo sobre la CIM se debe mantener por el 50% del intervalo entre dosis para
las penicilinas, 60% a 70% para las cefalosporinas y 40% para los carbapenems
(29). Lo cual como se mencionó, se puede lograr usando dosificaciones más
frecuentes, infusiones prolongadas o continuas. En el estudio retrospectivo de
Lodise y colaboradores se encontró reducción de la mortalidad (12.2% vs. 31.6%)
y disminución de la estancia hospitalaria (21 vs. 38 días) con el uso de infusiones
prolongadas (infusión de 4 horas cada 8 horas) de piperacilina / tazobactam
comparada con administración intermitente en pacientes críticamente enfermos
con infección por P.aeruginosa (30). En otro estudio se encontró que una dosis 25%
más baja de piperacilina/tazobactam administrada en infusión continua mantuvo
concentraciones valle más altas en comparación con la dosificación en bolos (31).
En los pacientes con neutropenia febril se han encontrado importantes variaciones
en la farmacocinética de los betalactámicos, por ejemplo, en pacientes tratados
con ceftazidima se encontró una vida media terminal más corta y un área bajo la
curva (ABC) más baja. Aunque no hubo una diferencia significativa, el volumen de
distribución tuvo tendencia a ser mayor comparado con personas sanas (32). En
pacientes tratados con imipenem se encontró vida media más larga, menor
depuración y volúmenes de distribución más grandes que en voluntarios sanos.
Estos cambios se asociaron con mayor edad y la gravedad de la enfermedad (33).
En pacientes tratados con meropenem se encontró aumento en el volumen de
distribución y en la eliminación no renal en los pacientes con neutropenia febril
comparado con sujetos sanos (34).
Se han realizado otros estudios que evalúan la probabilidad de lograr las metas
PK/PD con diferentes esquemas de dosificación. En el caso de Imipenem, Lamoth
y colaboradores usando el programa NONMEM encontraron que el régimen de 2
gr/día logró el cubrimiento de los gérmenes más comunes durante el intervalo de
dosificación solo en el 53% de los pacientes. La meta se logró en el 90% de
pacientes con dosis de 3 gr/día (35). Para meropenem, en el estudio de Lee y
colaboradores, en 1000 pacientes simulados tratados con meropenem 0.5 gr o 1
gr cada 8 horas las proporciones de pacientes con tiempos superiores a la CIM
(T>CIM) menor de 40% del intervalo de dosis fue 46.3% y 39.5% para
P.aeruginosa y 5.8% y 5.6% para E.coli respectivamente (36) (Figura 1).10
Figura 1. Concentraciones plasmáticas simuladas de meropenem tras la administración de 0.5 gr
o 1 gr cada 8 horas. Las concentraciones inhibitorias mínimas 50 y 90 son 8 mg/L y 32 mg/L
respectivamente para 43 aislamientos de P. aeruginosa del Centro Católico de Trasplante
Hematopoyético de Korea. Las cruces corresponden a las CIM de los aislamientos. Gráfica
reproducida con la autorización de los autores: Lee y colaboradores. Population pharmacokinetics
of meropenem in febrile neutropenic patients in Korea. International Journal of Antimicrobial Agents
2006; 28: 333–339.
En un estudio retrospectivo se encontraron desenlaces clínicos similares (tiempo
para defervescencia de la fiebre, necesidad de antibióticos adicionales, duración
de la terapia, mortalidad y efectos adversos) al comparar la dosis de meropenem
de 500 mg cada 6 horas con la dosificación tradicional de 1 g cada 8 horas y con
la dosificación habitual de imipenem/cilastatina (500mg cada 6 horas) en adultos
con neutropenia febril (37). En otro estudio, también retrospectivo, se encontró
respuesta clínica del 80% en pacientes tratados con meropenem cuando el T>CIM
se mantuvo durante el 75% del intervalo de dosis concluyendo que la dosificación
de 500 mg cada 6 horas puede ser comparable con la dosis de 1 gr cada 8 horas
(38).11
PK/PD Glucopéptidos:
El estudio de Hyatt y colaboradores demostró que los pacientes tratados con
vancomicina como monoterapia para infecciones por enterococos que lograron
ABC/CIM menor a 125 tenían mayor probabilidad de falla terapéutica y selección
de cepas resistentes de E. faecium (39). En infección por S.aureus meticilino
resistente el estudio de Moise-Broder et al demostró que el ABC/MIC que predecía
desenlaces clínicos y bacteriológicos favorables es superior a 350 (40).
En pacientes con neutropenia febril se ha encontrado aumento de 3 veces en el
volumen de distribución y disminución de 3 veces en la vida media beta al
comparar con sujetos normales (41). En pacientes con neoplasias hematológicas se
encontraron mayores tasas de depuración y volumen de distribución; el aumento
en el volumen de distribución se asoció con el peso corporal total, mientras que la
función renal y el diagnóstico de leucemia mieloide aguda influyeron en la
depuración. Las características clínicas de los pacientes como la gravedad, tiempo
post quimioterapia, presencia de neutropenia o trasplante de médula no tuvieron
correlación con la disposición de vancomicina (42).
En el caso de teicoplanina se encontró un aumento significativo en la tasa de
eliminación y vida media más corta en pacientes neutropénicos comparado con
voluntarios sanos, la variabilidad entre los individuos en las tasas de eliminación
fueron explicadas por la variabilidad en la depuración de creatinina; la variabilidad
en los volúmenes de distribución se asociaron con la edad y el recuento de
leucocitos (43).
La dosificación empírica de vancomicina basada en la depuración de creatinina
debe ir seguida del monitoreo de la concentración mínima (C - mantener 15mg/
min
L a 20 mg/L) en los pacientes con elevado riesgo de nefrotoxicidad
(coadministración de otros nefrotóxicos como aminoglicósidos o anfotericina), en
pacientes con función renal inestable y en quienes reciben tratamiento por
periodos prolongados (44).
Según los análisis PK/PD se encontró que la dosificación habitual de vancomicina
se asocia con un 33% de riesgo de no lograr las metas farmacodinámicas en
infecciones por S. aureus en pacientes críticamente enfermos (45).
PK/PD Quinolonas:
Presentan actividad dependiente de tiempo y concentración. Se sugiere que la
relación entre la concentración máxima (C ) y CIM (C /CIM) de 10 para la
max max
ciprofloxacina es crítica para predecir erradicación bacteriana (46). Otros estudios
han demostrado que el ABC/CIM debe ser mayor de 100 a 125 para una
adecuada respuesta clínica en infecciones por Gram negativos, mientras que los
Gram positivos requieren ABC/CIM superiores a 30 (29).
La dosificación inapropiadamente baja de la ciprofloxacina se ha asociado con
emergencia de cepas resistentes de enterococos, Pseudomonas spp y S. aureus12
resistente a meticilina (SARM). Las nuevas fluoroquinolonas tienen un elevado
volumen de distribución con penetración a casi todos los tejidos. De hecho el 60%
a 75% del medicamento en el cuerpo en cualquier momento se puede encontrar a
nivel intracelular lo cual contribuye a una menor excreción renal y mayor vida
media (6). El volumen de distribución se afecta mínimamente en los pacientes
críticamente enfermos, aunque la levofloxacina requiere aumento de la dosis por
disminución de la vida media (47).
En un estudio farmacocinético realizado en siete pacientes que recibían
levofloxacina como profilaxis para neutropenia febril, se encontró depuración de
5.8 L/hr, Cmax de 3.4 mg/L con administración de 200 mg cada 12 horas.
Posterior a esto se simuló el comportamiento de dosis diaria de 500 mg
encontrando una concentración de 8.54 mg/L con lo cual los autores concluyeron
que la dosis más efectiva como profilaxis es de 500 mg/día (48).
PK/PD Aminoglicósidos:
Muestran características dependientes de concentración, tienen efecto post
antibiótico significativo que puede evitar la proliferación bacteriana por periodos
prolongados mientras las concentraciones del medicamento caen por debajo de la
CIM (49). Se recomienda mantener una relación de C /CIM superior a 10 para
max
una eficacia óptima con dosificación a intervalos prolongados (una vez al día),
idealmente monitorizando la C en los pacientes críticamente enfermos,
max
buscando una C muy baja para minimizar la toxicidad (29).
min
En pacientes con neoplasias hematológicas se ha encontrado un aumento
importante en el volumen de distribución de amikacina comparado con personas
sanas (50). Aparte del peso corporal y la función renal, la leucemia mieloide aguda
y la hipoalbuminemia se relacionan con la variabilidad ente los individuos en la
farmacocinética de amikacina (51). En otro estudio en el que se compararon
pacientes con neoplasias hematológicas con controles sanos se encontraron
diferencias significativas, con aumento en el volumen de distribución y en la
depuración en los primeros. El porcentaje de blastos en la médula en el momento
del diagnóstico en pacientes con leucemia aguda, se correlacionó
significativamente con aumento en la depuración; los pacientes con linfomas en
estadío IV también tuvieron un aumento significativo de la depuración comparado
con pacientes en estadíos más bajos. Ni la presencia de fiebre, ni el recuento de
leucocitos, ni la quimioterapia tuvieron efecto significativo en la cinética de los
aminoglicósidos. La dosis promedio de amikacina requerida para mantener
concentraciones pico séricas por encima de 20 mg/L en pacientes con neoplasias
hematológicas fue de 27.5 mg/kg/día. Basado en esto los autores recomiendan
para los pacientes con neoplasias hematológicas el uso de amikacina 7.5mg/K a
10 mg/K por dosis cada 8 horas o 2mg/K a 2.5 mg/K por dosis cada 8 horas de
gentamicina (52). Sin embargo en el estudio realizado posteriormente por Tod y
colaboradores en el que se comparó la cinética de la amikacina entre dosis de 7.5
mg/kg cada 12 horas o 20 mg/kg/día no se encontró diferencia en los parámetros13
cinéticos. La eliminación de amikacina solo se correlacionó con la depuración de
creatinina o sus covariables (sexo, edad, peso y creatinina sérica). Con estos
hallazgos propusieron dosificación de 20 mg/kg/día para pacientes con función
renal normal (depuración de creatinina de 80ml/min a 130 ml/min) mientras que
para pacientes con alteración severa de la función renal se recomiendan dosis de
17 mg/kg cada 48 horas (53).
Otros antibióticos:
Linezolid es un antibiótico que pertenece al grupo de las oxazolidinonas, a pesar
de ser altamente hidrofílico se distribuye ampliamente en los tejidos, tiene
actividad antimicrobiana dependiente de tiempo con efecto postantibiótico, tanto el
T >CIM como el ABC/CIM se identificaron como determinantes importantes de su
eficacia in vitro e in vivo. Se recomienda mantener una T >CIM durante el 40% a
80% del intervalo entre dosis y ABC/CIM entre 48 y 147 para lograr el efecto
bacteriostático (29). En un estudio realizado en pacientes con neutropenia y cáncer
no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los
parámetros farmacocinéticos en los pacientes neutropénicos (54).
Daptomicina es un lipopéptido cíclico con actividad antimicrobiana dependiente de
concentración, su eficacia se correlaciona con Cmax/CIM y ABC/CIM. Se realizó
un estudio, en el que se evaluó el comportamiento farmacocinético en pacientes
adultos con cáncer y neutropenia febril en el cual se encontró disminución de la
Cmax y del ABC, con aumento del volumen de distribución y la depuración al
compararlo con adultos sanos (55).
En la tabla 2 se resumen las principales variaciones identificadas en diferentes
estudios en la PK de los antibióticos utilizados en el tratamiento de la neutropenia
febril posquimioterapia.
Tabla 2. Variaciones en la farmacocinética de los antibióticos en pacientes
con neutropenia febril.
Grupo antibiótico Volumen de Cmax Depuración
distribución
B- Lactámicos Normal o
disminuida
Glucopéptidos Normal, disminuida
o aumentada
Aminoglicósidos Normal o
aumentada
Quinolonas Normal Normal Normal o
disminuida
Oxazolidinonas Normal Normal Normal
Daptomicina Aumentada14
Las alteraciones en la farmacocinética de los antibióticos (principalmente los
hidrofílicos) en pacientes con neutropenia febril, principalmente consisten en
variaciones en el volumen de distribución, la depuración renal y no renal de los
mismos. Esto a su vez puede alterar las concentraciones plasmáticas y
potencialmente comprometer su eficacia.
CONCLUSIONES
La neutropenia febril es una complicación frecuente de la terapia antineoplásica
que se sigue asociando a altas tasas de mortalidad. Entre los factores que se
pueden asociar con fracaso terapéutico están las concentraciones inapropiadas de
los antibióticos. Teniendo en cuenta que los ensayos clínicos han demostrado que
es posible optimizar la formulación de los antibióticos con el uso de los parámetros
PK/PD y que los pacientes con cáncer y neutropenia febril presentan variaciones
en los parámetros cinéticos de los antibióticos, es posible que al conocer el
comportamiento de estos parámetros en nuestros pacientes, se pueda mejorar la
dosificación de la terapia antibiótica para el manejo de la neutropenia febril, con lo
que se podrían a su vez mejorar los desenlaces clínicos, disminuir la mortalidad, la
toxicidad medicamentosa, el desarrollo de resistencia bacteriana e incluso se
podrían reducir las dosis diarias de antibiótico y el tiempo de estancia hospitalaria.
Sin embargo, se debe tener presente que la mayoría de estudios en esta área,
han sido diseñados para evaluar los cambios en la farmacocinética de los
antimicrobianos, que ocurren en los pacientes con neutropenia febril en
comparación con adultos sanos; los pocos estudios en los que se ha evaluado la
correlación de los parámetros PK/PD con desenlaces clínicos son retrospectivos.
Hasta la fecha no disponemos de estudios prospectivos en adultos, que
respondan si la optimización de la terapia antibiótica con los parámetros PK/PD se
asocia con mejores desenlaces clínicos. Se requiere mayor número de estudios
clínicos, que validen estos supuestos en este grupo específico de pacientes y
mayor información local (microorganismos, CIM, cinética de antimicrobianos, etc.)
para hacer un ajuste individualizado de la terapia antimicrobiana.
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