Caracterización clínico-patológica de una serie de casos de carcinoma escamocelular de cavidad oral y orofaringe, determinación de p16 y p53
Autor: Londoño Montoya, Gregorio
Asesor: Acosta Forero, Bernarda Jinneth
Fecha: 2022-10-06
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Patología Anatómica y Clínica
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción
El carcinoma escamocelular de cabeza y cuello es una neoplasia maligna de pronóstico intermedio con un incremento en el número de casos en los últimos años. En cavidad orofaringe se describen dos tipos: aquellos relacionados con la infección del virus del papiloma humano (VPH) relacionado con la variante histológica basaloide y aquellos que no, los cuales a su vez se relacionan con otros factores de riesgo como el uso de tabaco y el consumo de alcohol, además de la variante histológica convencional . El carcinoma relacionado con VPH usualmente tiene un mejor pronóstico incluso en etapas avanzadas debido a que inicialmente no posee la mutación para el gen TP53 a diferencia del no relacionado con VPH que la tiene. 
Materiales y métodos
El objetivo de este proyecto es encontrar las diferencias en la expresión por inmunohistoquímica de un marcador subrogado para la infección por VPH (p16) y de la expresión de p53, utilizando escalas aceptadas, así como su asociación con factores de riesgo y variables histológicas, en pacientes con carcinoma escamocelular de cavidad oral y orofaringe del Hospital Universitario Nacional entre los años 2017-2021 .
Resultados
Se encontraron 50 pacientes con carcinoma escamocelular (18 [36%] mujeres, 32[64%] hombres) con una edad promedio de 64 años, en 27 (54%) cavidad oral con una prevalencia del variante convencional de 18(66%) y 23 (46%) en orofaringe con 12 (52%) de la variante basaloide.  Para la marcación con inmunohistoquímica el 19 (38%) fueron positivos para p16  en orofarínge y 21 (40%) positivos para p53 en cavidad oral,  la distribución para factores de riesgo fue en p16,  el 1 (5%) con consumo de alcohol únicamente,  3 (15%) uso exclusivo de tabaco y 4 (20%) uso de ambos; para p53 3 (30%) pacientes con uso de tabaco exclusivamente,  3 (30%) con consumo de alcohol exclusivamente y 4 (40%) con uso de ambos
Conclusión
La asociación con infección por VPH es más común en orofaringe con variante basaloide, el consumo de alcohol y tabaco es más común en cavidad oral, con variante histológica convencional, por otra parte, la marcación para p16 acorde a lo esperado, sin embargo, la marcación para p53 fue heterogénea con algunos datos inesperados como marcación doble (p16 y p53). (Texto tomado de la fuente)

Clinicopathological characterization of a
squamous cell carcinoma case series of
the oral cavity and oropharynx,
determination of p16 y p53
Gregorio Londoño Montoya. MD.
Universidad Nacional de Colombia
Faculty of Medicine, Department of Pathology
Bogotá DC, Colombia
2022
1Abstract
Introduction
Squamous cell carcinoma of the head and neck is a malignant neoplasm of intermediate prognosis with
an increase in the number of cases in recent years. Two types are described in the oropharynx cavity:
those related to human papillomavirus (HPV) infection related to the basaloid histological variant and
those that are not, which in turn are related to other risk factors such as tobacco use and alcohol
consumption, and usually present with a conventional histological variant. HPV-related carcinoma
usually has a better prognosis even in advanced stages because it does not initially have the TP53 gene
mutation, unlike non-HPV-related carcinoma that does.
Materials and methods
The objective of this project is to find the differences in the expression by immunohistochemistry of a
surrogate marker for HPV infection (p16) and the expression of p53, using accepted scales, as well as
their association with risk factors and histological variants, in patients with squamous cell carcinoma of
the oral cavity and oropharynx at the Hospital Universitario Nacional between the years 2017-2021.
Results
Fifty patients with squamous cell carcinoma (18 [36%] women, 32 [64%] men) with a mean age of 64
years were found. 27 (54%) in oral cavity with a prevalence of the conventional variant of 18 (66%). 23
(46%) in the oropharynx with 12 (52%) of the basaloid variant. For immunohistochemical staining, 19
(38%) were positive for p16 in the oropharynx and 21 (40%) positive for p53 in the oral cavity, the
distribution for risk factors was in p16, 1 (5%) with only alcohol consumption, 3 (15%) exclusive use of
tobacco and 4 (20%) use of both; for p53, 3 (30%) patients used tobacco exclusively, 3 (30%) used
alcohol exclusively, and 4 (40%) used both.
Conclusion
The association with HPV infection is more common in the oropharynx with a basaloid variant, alcohol
and tobacco consumption is more common in the oral cavity, with a conventional histological variant.
On the other hand, p16 staining is as expected, however, p53 staining was heterogeneous with some
unexpected data such as double (p16 and p53) labelling.
Key words: squamous cell carcinoma, oropharynx, oral cavity, p16, p53, tabaco, alcohol.
2Caracterización Clínico-patológica de
una serie de Casos de Carcinoma
escamocelular de cavidad oral y
orofaringe, determinación de p16 y p53
Gregorio Londoño Montoya. MD.
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Patología
Bogotá DC, Colombia
2022
3Caracterización Clínico-patológica de
una serie de Casos de Carcinoma
escamocelular de cavidad oral y
orofaringe, determinación de p16 y p53
Gregorio Londoño Montoya. MD.
Trabajo de Investigación final presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Patología Anatómica y Clínica
Directora:
Jinneth Acosta Forero MD
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Patología
Bogotá
2022
4Resumen
Introducción
El carcinoma escamocelular de cabeza y cuello es una neoplasia maligna de pronóstico intermedio con
un incremento en el número de casos en los últimos años. En cavidad orofaringe se describen dos tipos:
aquellos relacionados con la infección del virus del papiloma humano (VPH) relacionado con la variante
histológica basaloide y aquellos que no, los cuales a su vez se relacionan con otros factores de riesgo
como el uso de tabaco y el consumo de alcohol, además de la variante histológica convencional . El
carcinoma relacionado con VPH usualmente tiene un mejor pronóstico incluso en etapas avanzadas
debido a que inicialmente no posee la mutación para el gen TP53 a diferencia del no relacionado con
VPH que la tiene.
Materiales y métodos
El objetivo de este proyecto es encontrar las diferencias en la expresión por inmunohistoquímica de un
marcador subrogado para la infección por VPH (p16) y de la expresión de p53, utilizando escalas
aceptadas, así como su asociación con factores de riesgo y variables histológicas, en pacientes con
carcinoma escamocelular de cavidad oral y orofaringe del Hospital Universitario Nacional entre los años
2017-2021 .
Resultados
Se encontraron 50 pacientes con carcinoma escamocelular (18 [36%] mujeres, 32[64%] hombres) con
una edad promedio de 64 años, en 27 (54%) cavidad oral con una prevalencia del variante convencional
de 18(66%) y 23 (46%) en orofaringe con 12 (52%) de la variante basaloide. Para la marcación con
inmunohistoquímica el 19 (38%) fueron positivos para p16 en orofarínge y 21 (40%) positivos para p53
en cavidad oral, la distribución para factores de riesgo fue en p16, el 1 (5%) con consumo de alcohol
únicamente, 3 (15%) uso exclusivo de tabaco y 4 (20%) uso de ambos; para p53 3 (30%) pacientes con
uso de tabaco exclusivamente, 3 (30%) con consumo de alcohol exclusivamente y 4 (40%) con uso de
ambos
Conclusión
La asociación con infección por VPH es más común en orofaringe con variante basaloide, el consumo de
alcohol y tabaco es más común en cavidad oral, con variante histológica convencional, por otra parte, la
marcación para p16 acorde a lo esperado, sin embargo, la marcación para p53 fue heterogénea con
algunos datos inesperados como marcación doble (p16 y p53).
Palabras claves: Carcinoma escamocelular, orofaringe, cavidad oral, p16, p53, tabaco, alcohol
5Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional. «Reglamento sobre
propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al respeto de los derechos de autor. Esta
disertación representa mi trabajo original, excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o
materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he realizado su
respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y referencias bibliográficas en
el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de autor (por
ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida por la
universidad.
Gregorio Londoño Montoya
02/02/2023
6Contenido
Introducción 8
Objetivos 9
Objetivo general: 9
Objetivos específicos 9
Marco teórico 10
Definición 10
Epidemiología 10
Factores de riesgo 10
Clasificación Histológica 13
Detección de VPH 14
Detección de p53 14
Vacunación 15
Hipótesis 16
Metodología ............................................................................................................................................ 16
Tipo de estudio 16
Lugar de estudios 16
Tiempo 16
Fuente de información 16
Criterios de inclusión 16
Criterios de exclusión: 16
Tamaño de la muestra 16
Variables 16
Materiales y métodos 18
Consideraciones Éticas 18
Cronograma de actividades 19
Presupuesto y Financiación 19
Resultados 20
Discusión 30
Bibliografía 32
7Introducción
El carcinoma escamocelular de cavidad oral y orofaringe es una neoplasia que se vincula con factores de
riesgo específicos y cuya modificación puede impactar su incidencia. A diferencia del carcinoma
escamocelular de cérvix, esta enfermedad se encuentra poco estudiada, sin ninguna prueba de cribado
para su detección temprana, a pesar de presentar un claro aumento desde 1980 posiblemente atribuible
a los cambios sociales y de costumbres en esa época, por lo que la implementación de prácticas de
prevención primaria para esta enfermedad podría tener un alto impacto en morbimortalidad.
El factor de riesgo más comúnmente asociado, desde la década de 1950, es el uso de tabaco, el cual se ha
visto relacionado hasta en 75% de los casos, principalmente en pacientes en su séptima década de vida;
no solo con el cigarrillo sino incluso su consumo por aspiración conocido como el rapé, el tabaco mascado,
así como preparaciones similares como el quid-betel popular en India, Pakistán y Bangladesh. Su uso
crónico crea mutaciones con aumento de la función de protooncogenes como el KRAS y ocasiona pérdida
de función en genes supresores de tumores como el p53. Gracias a múltiples campañas de salud pública
a finales de los 80´s y principios de los 90´s el uso de tabaco se redujo notablemente desde entonces en
países desarrollados, sin embargo, no ha sido así con esta neoplasia la cual ha mostrado un incremento
en todas las latitudes. Esto se atribuye al aumento de infección por el virus del papiloma humano y más
algunas prácticas sexuales que incluye: sexo oral, sexo vaginal, contacto oro-anal a su vez hay un
incremento en el riesgo con la exposición que incluye edad de inicio de relaciones sexuales y número de
parejas.
Otro factor de riesgo de importancia es el consumo de alcohol el cual tiene un efecto sinérgico con el uso
de tabaco y cuya toxicidad es dosis dependiente. Ocasiona metabolitos tóxicos principalmente a nivel
hépatico con daño celular directo y que ocasiona déficit nutricional.
A pesar del papel que desempeña el virus del papiloma humano (VPH) en el desarrollo de esta neoplasia,
su detección al momento del diagnóstico se asocia con buen pronóstico, en especial si no se fuma, y con
aumento en la sobrevida; no obstante presentarse en estados avanzados con tumores mayores a 4 cm.
Esta detección también tiene implicaciones en las decisiones terapéuticas. En el laboratorio de patología
se hace este diagnóstico más comúnmente a través de un marcador subrogado, como es p16 que
indirectamente indica integración de DNA viral a DNA celular y su transformación oncogénica, a partir de
la unión de la proteína viral E7 con la proteína del retinoblastoma (pRb), generando una degradación de
pRb lo que permite la liberación del factor de transcripción E2F que permite que el ciclo celular progrese.
Las mutaciones en TP53 que causan proliferación celular, están vinculadas con el uso de cigarrillo y
alcohol, por lo tanto, se asocian con peor pronóstico; sin embargo, aún no se propone como marcador
pronóstico debido a que la evidencia es limitada y se requiere validar su verdadero impacto.
Finalmente es prometedor el posible beneficio que pueda tener la vacunación para combatir el carcinoma
escamocelular relacionado con el VPH, en estudios preliminares se ha encontrado disminución de la
presencia del virus en mucosa oral, pero estos hallazgos no han sido consistentes, todavía no es claro si
su uso en hombres podría llevar a algún tipo de prevención. La vacunación es hoy por hoy controversial
siendo recomendada por algunas agencias estatales, pero por otras no. Se requiere mayor observación y
cohortes más numerosas para contestar esta pregunta, pero las expectativas son grandes ya que podría
ser la única manera de reducir la incidencia.
8Dado el limitado número de series de casos de cabeza y cuello con análisis de p16 y mutación de p53 en
nuestro país y considerando que el Hospital universitario nacional se ha convertido en un centro de
referencia para tumores de cabeza y cuello, presentamos una serie de casos con análisis por
inmunohistoquímica de p16 y p53
Objetivos
Objetivo general:
Describir la casuística de carcinoma escamocelular de cavidad oral y orofarínge en el Hospital
Universitario Nacional y la expresión por inmunohistoquímica de p16 como marcador subrogado de la
infección por VPH, y la expresión de p53
Objetivos específicos
● Describir las características demográficas de los pacientes en cuanto a sexo, edad y factores de
riesgo (alcohol, tabaco).
● Describir la localización y características histológicas de los casos.
● Clasificar el carcinoma escamocelular según la clasificación de la OMS (2016) como VPH positivo
y VPH negativo para los carcinomas escamocelulares de orofaringe y según el tipo histológico
para las otras localizaciones.
● Identificar el TNM, así como presencia o no de lesión precursora.
● Introducir variable de SOBREVIDA de ser posible (vivo con enfermedad, curado, muerto).
● Encontrar las diferencias estadísticas entre los casos P16(+), P16(-) y p53(+), p53(-) de las
diferentes variables.
9Marco teórico
Definición
El carcinoma escamocelular de cavidad oral es una neoplasia maligna de origen epitelial que se origina
más comúnmente en lengua, está asociado con el uso de tabaco y el consumo de alcohol, por otro lado
el carcinoma escamocelular de orofaringe es una neoplasia maligna epitelial que se origina más
frecuentemente en la amígdala y está asociada a la infección crónica de genotipos de alto riesgo del virus
del papiloma humano (1,2,15).
Epidemiología
El carcinoma escamocelular corresponde a más de 90% de los tumores malignos de cavidad oral y
orofaringe, la incidencia en orofaringe ha aumentado considerablemente en las últimas décadas. En
Estados Unidos, por ejemplo, se estima un incremento de 224% entre 1998 y 2004 (1,2). Según las
estadísticas de GLOBOCAN la incidencia en ambas localizaciones se concentra principalmente en
Norteamérica, Europa y Australia, su mortalidad se concentra principalmente en Europa, India, Pakistán,
Bangladesh, Gabón, Angola, Marruecos y Brasil, y se estima además que seguirá en aumento (2). En
Colombia ambas localizaciones se encuentran entre las 15 primeras causas de mortalidad por cáncer, es
un tema poco estudiado y esencialmente de poco interés para la salud pública ya que se ha mantenido
sin cambios desde hace 10 años (3,4), con tasas de mortalidad para hombres de 1.3 y mujeres de 0.9, y
prevalencia estimada mayor en hombres para el 2017 (1,4), con tasas de mortalidad en cavidad oral de
0.6 para hombres, 0.4 para mujeres y tasas de mortalidad para orofaringe de 0.5 para hombres y 0.3 para
mujeres (35) .
Factores de riesgo
Entre los factores de riesgo descritos para el carcinoma de cavidad oral se encuentran el consumo de
tabaco y de alcohol. En los carcinomas de orofaringe el factor de riesgo de mayor importancia es la
infección por el virus del papiloma humano (VPH), la cual es una causa atribuible en el 25% a 31.4% de los
casos en esta localización (1,13). El género masculino es un factor de riesgo para ambas neoplasias con un
riesgo relativo de 2.44 respecto al género femenino, además se asocia a una mayor mortalidad con un
riesgo relativo de 2.8. Debido a que ambas neoplasias, en especial las localizadas en orofaringe son
comúnmente diagnosticada en etapas tardías, su mortalidad oscila en 50-55% (1,16).
El tabaco es un importante factor de riesgo con un riesgo relativo de 8.3 para el desarrollo de carcinoma
de cavidad oral, en fumadores pesados (más de 25 cigarrillos al día) incrementa hasta 17 veces el riesgo
de esta neoplasia (2,6,8,16) y se encuentra relacionado más comúnmente en cavidad oral, donde se asocia
con lesiones preneoplásicas bien establecidas como la leucoplaquia, la eritroplaquia y la estomatitis por
nicotina (6). Cualquier tipo de consumo de tabaco está vinculado, como lo es el cigarrillo, pero también la
presentación aspirada, el rape, y las combinaciones como quid betel, común en India, Bangladesh y
Paquistán (6). El método propuesto de carcinogénesis es el siguiente: durante la combustión, el cigarrillo
produce hidrocarburos aromáticos policíclicos, que por sí solos o por medio del sistema citocromo P450
crean los llamados aductos de ADN, que actúan en competencia directa con las bases nitrogenadas dando
así lugar a alteraciones de secuencia que principalmente afecta la vía KRAS y P53 (7).
10El consumo crónico de alcohol (todas sus presentaciones) ha sido vinculado con un riesgo elevado de
padecer neoplasia de las vías aero-digestivas superiores (cavidad oral, orofaringe, laringe, esófago) así
como de hígado y con menor riesgo en mama, colon y recto (9,16). Los primeros hallazgos fueron en 1910
en consumidores de absenta con un incremento en la incidencia de cáncer de esófago, posteriormente se
calcularía un riesgo relativo de 18 para este mismo tipo de cáncer cuando el consumo de alcohol es
superior a 80 g/día (9). El uso concomitante de tabaco aumenta el riesgo relativo a 22 y a la vez dificulta
su estudio ya que ambos se encuentran frecuentemente asociados (9). En las vías aéreas superiores los
riesgos relativos son 13.5 para cavidad oral, 15.2 para orofaringe y 28.6 para hipofaringe, relacionando el
alcohol en hasta 65% de los casos y siendo prevenible con la abstención en hasta un 80% de los casos
(9,10).
El Alcohol tiene un efecto directamente tóxico sobre los epitelios causando cambios en las membranas
celulares que aumenta la penetración de otros carcinógenos como el humo de cigarrillo; su uso crónico
causa atrofia y cambios lipomatosos en la glándula parótida afectando la calidad de la saliva la cual se
hace más viscosa, y como consecuencia la cavidad oral pierde una de sus barreras protectoras contra las
sustancias tóxicas aumentando así su tiempo de exposición (9).
Uno de los metabolitos del etanol, el acetaldehído producido por la enzima alcohol deshidrogenasa ha
demostrado inhibición de la enzima O6 metil-guaniltransfersa la cual interviene en la corrección de bases
defectuosas causadas por agentes alquilantes (9,11). El acetaldehído también se une al ADN causando
aductos estables como N2-etildeoxiguanosina y la a-methyl-g-hydroxy-1,N2-propano-20-deoxyguanosine
(Cr-PdG), dando como resultado errores en la replicación y en genes supresores de tumores. Se debe tener
en cuenta que este último se produce con la presencia de oxígeno y espermidina, este primero
encontrándose aumentado por el estrés oxidativo (9,10). Adicionalmente, se ha observado mayor
susceptibilidad en polimorfismos en la enzima ADH1C*1 y ALDH2 con acumulación de acetaldehído en
cavidad oral, faringe y esófago. Finalmente, el acetaldehído también es producido por bacterias orales
por lo que una mala higiene oral, común en los alcohólicos, es otro factor de riesgo para este tipo de
carcinomas.
El uso crónico de alcohol induce el sistema citocromo P-4502E1 (CYP2E1) para la conversión del etanol en
acetaldehído y de otros carcinógenos como: nitrosaminas, aflatoxinas, hidrocarburos policíclicos,
hidracinas entre otros, muchos de ellos presentes en el humo de cigarrillo lo cual resalta la sinergia que
existe entre estos dos factores de riesgo.
Sumado a esto la presencia de deficiencia nutricional, muy comúnmente presentada en los pacientes
alcohólicos, puede favorecer un incremento en el estrés oxidativo y la mayor demanda de glutatión,
vitamina E y folato, así como la deficiencia de hierro relacionado en algunos estudios con carcinoma de
vías aero-digestivas relacionado con el síndrome de Plummer–Vinson (9,10).
El zinc es necesario para la producción de glutatión y para la conversión de retinol a retinal. El retinol
también es esencial ya que a partir de este se produce el ácido retinoico, en cuyo proceso además
participan las ya mencionadas Alcohol deshidrogenasa y el aldehído deshidrogenasa. El ácido retinoico
participa en vías de diferenciación y proliferación celular por medio de diversos receptores nucleares. Es
por esto que el consumo crónico de alcohol al afectar la producción hepática de ácido retinoico por medio
11de degradación y de competencia directa y la activación del sistema CYP2E1, contribuye aún más al
catabolismo del ácido retinoico.
Por último, se ha visto una deficiencia en la respuesta inmune innata y adaptativa en el alcoholismo,
específicamente en la disminución en la acción de las células natural killer, células citotóxicas encargadas
de control celular, aunque es importante resaltar que los resultados solo se han visto en modelos murinos
con resultados conflictivos en modelos humanos (9,11).
El VPH pertenece a la familia papillomaviridea, tiene 7908 pares de bases y existen diferentes genotipos.
Los genotipos que típicamente se vinculan con el carcinoma orofaríngeo son el 16,18,31, 45 (1) sin
embargo recientemente se ha visto el ascenso de otros genotipos, como el 66, 59,51, por lo menos en la
cavidad oral (9). El genoma del virus se compone por un área de regulación de transcripción corriente
arriba y un área que codifica para 7 proteínas, las cuales se dividen en 2 grupos las “E” (early) que se
transcriben tempranamente en la infección de la célula escamosa epitelial y las “L” (late) que se producen
tardíamente. Las proteínas de más interés son las E6 y E7, directamente implicadas en el potencial
neoplásico del virus. La proteína E6 degrada la proteína p53 que tiene como resultado una inhibición de
la apoptosis; la proteína E7 por su parte degrada a la proteína de retinoblastoma pRB la cual libera al
factor E2F que hace que el ciclo celular progrese desde G1 a S, permitiendo además la sobreexpresión de
P16 el cual inhibe al complejo ciclina D, CDK4, CDK6 que a su vez inhibe a pRB liberando E2F, por lo tanto,
p16 actúa como un marcador subrogado para transcripción activa de VPH y es vital para la supervivencia
de la célula epitelial escamosa (9).
Tp53 por lo tanto no se encuentra mutado inicialmente en el carcinoma orofaringeo dependiente de VPH,
a diferencia del carcinoma de cavidad oral dependiente de tabaco, por lo tanto, se relaciona con un mejor
pronóstico y una mayor tasa de apoptosis después de radiación (1,10). En estudios de expresión en
inmunohistoquímica una sobrexpresión de P53, que significa mutación, está relacionada con extensión
extra nodal y por lo tanto un peor pronóstico (21).
La historia natural de la enfermedad empieza con la perturbación de la barrera epitelial, la penetración
del VPH y la infección de las células basales con una proliferación de estas, debido a la acción de las
oncoproteínas virales, permitiendo así una infección persistente debido a la imposibilidad del sistema
inmune de eliminar al virus. Seguido a esto, en un espacio de tiempo que puede ser hasta 10 años la lesión
se transforma a carcinoma invasivo. (Se debe notar que a la fecha no se conocen en la orofaringe lesiones
premalignas que puedan ser susceptibles de detección temprana) (12). La orofaringe presenta un sitio
ideal para este tipo de lesiones avanzadas ya se encuentra en un lugar de difícil acceso y visualización,
anatómicamente está conformada por las amígdalas, el paladar blando, los pilares faríngeos, la base de la
lengua y la úvula (5). Las amígdalas representan el lugar más común en la orofaringe para el carcinoma
escamocelular.
La infección de VPH es más prevalente en hombres que en mujeres (11.3% vs 3.2). Siendo la infección oral
6 veces más común en los primeros. Su prevalencia se ve aumentada si son hombres que tienen sexo con
hombres al compararse con mujeres que tienen sexo con mujeres (12.7% vs 3.6%) y esta prevalencia
aumenta hasta 22.2% cuando se tienen más de dos parejas sexuales y se es hombre (10,16).
12Clasificación Histológica
El carcinoma escamocelular de cavidad oral es VPH negativo en más de 90% de los casos, se presenta en
pacientes mayores de 60 años, se localiza frecuentemente en lengua. Su morfología histológica es en la
gran mayoría de los casos convencional; forma nidos y cordones de células grandes con citoplasma amplio
y núcleo redondo con perlas corneas y disqueratinocitos, frecuentemente se identifica epitelio displásico
adyacente al tumor, para tumores de alto grado donde la morfología es equívoca se puede utilizar
inmunohistoquímica para AE1/AE3, CK5/6, p63 y p40. (15) se recomienda su graduación en bien,
moderada y pobremente diferenciado, aunque esta característica esta pobremente correlacionada con
desenlaces clínicos. Se han descrito otras morfologías como: sarcomatoide, adenoescamosos, verrucoso,
linfoepitalial entre otras, algunas como la variante sarcomatoide y adenoescamosa están asociadas a un
peor pronóstico.
El carcinoma escamocelular de orofaringe se asocia con mayor frecuencia a la infección por VPH, por
prácticas como el sexo oral.La organización mundial de la salud recomienda clasificarlo como VPH + y VPH
–y desestimula su graduación. Se origina del epitelio de las criptas creciendo debajo del mismo, su
morfología consiste en células de aspecto basaloide que forman nidos confluentes, no presenta
queratinización individual ni formación de perlas córneas y de hacerlo se localiza en la periferia en un
patrón descrito como “de adentro hacia afuera” (inside out), la células presentan una relación núcleo
citoplasma alta, mitosis y cuerpos apoptóticos frecuentes, los nidos están rodeados por estroma
linfocitario que puede penetrarlos (15). Se presenta en pacientes menores de 60 años, con un pronóstico
más favorable que el carcinoma escamocelular de cavidad oral de otras localizaciones (11,15). La tabla
1.1. resume las características del carcinoma orofaringe VPH + y VPH -. Se debe realizar siempre
inmunohistoquímica para p16 el cual se utiliza como marcador subrogado de la infección por VPH, la cual
es considerada factor pronóstico independiente siendo la supervivencia a 3 años con respecto a el no
relacionado con VPH 82 vs 57% (15,16,19).
Tabla 1.1 Clasificación De carcinoma escamocelular de orofarínge VPH + y VPH - según la OMS.
Características VPH + orofaringe VPH – cavidad oral
Edad media 50 – 56 años 60 – 70 años
Factores de riesgo Comportamiento sexual Tabaco y uso de alcohol
Origen postulado Criptas Superficie
Displasia Rara Frecuentemente presente
Morfología Comúnmente carcinoma Carcinoma escamocelular
escamocelular no convencional
queratinizante
Graduación No aplicable Aplicable
13P16 inmunohistoquímica Positiva Negativa
Supervivencia a 3 años 82% 57%
Pronóstico
Los factores que determinan el pronóstico favorable aparte de la presencia o no de VPH, son: el tamaño
del tumor en el diagnóstico inicial con puntos de corte para el estado T2 la medida de 2 cm y para el
estado T4: 4 cm, la cantidad de ganglios positivos siendo un punto de corte 4 y la presencia o no de
metástasis, es así que en un tumor de más de 4 centímetros pero menos de 4 ganglios positivos VPH
positivo la sobrevida a 5 años puede llegar a 70% en contraste con el mismo tamaño y número de ganglios
positivos pero la ausencia de VPH donde apenas llega a 15% (17,18).
Detección de VPH
La detección del VPH se debe hacer en primera medida con inmunohistoquímica para p16, la marcación
debe ser de moderada a fuerte, nuclear y citoplasmática y en bloque (20). Existen otros métodos; como
la detección del ADN viral por reacción en cadena de la polimerasa, sin embargo, debido a que el ADN
viral se integra con el de la célula al momento de la infección, esta prueba no indica necesariamente
transcripción activa, esta técnica tiene la ventaja de que se puede realizar en tejidos del bloque de parafina
por medio de microdisección y se puede realizar una matriz de tejido, también permite genotipificar el
virus. Cuando se comparan la PCR y la detección de p16 por inmunohistoquímica la sobrevida es similar
por lo cual inicialmente se prefiere la segunda por su amplia disponibilidad (19,20).
Debido a que una prueba que detecte ADN viral no implica necesariamente transcripción activa, se
desarrollaron pruebas para la detección de ARN viral para las proteínas E6 y E7, por lo tanto, es
considerado el Gold standard de detección ya que indica transcripción activa; sin embargo, su
estandarización en laboratorios clínicos puede resultar compleja y generalmente solo se utiliza en
investigación (19,20).
En Colombia se ha realizado genotipificación utilizando microdisección del corte histológico y
amplificación de ADN viral en este tipo de cánceres en muestras de cavidad oral, orofaringe y laringe, y se
ha encontrado una prevalencia de 23,9%, 13.3% y 17.5% respectivamente con una prevalencia total de
18.2%, los genotipos más prevalentes fueron 16 (82%) y 18 (18%) (14). En otro estudio donde se incluyó
cavidad oral y orofaringe se encontró el genotipo 16 (21,7 % de muestras con un 90% en las muestras
positivas) como el más frecuente, seguido del genotipo 58 (10 % de muestras positivas) (17), también se
observó que la infección es más frecuente para hombres en orofaringe y laringe e igual entre hombres y
mujeres en cavidad oral.
Detección de p53
La mutación en TP53 constituye una importante vía para el desarrollo del cáncer relacionado con 50% de
los tumores humanos, está presente en neoplasias malignas hereditarias y esporádicas de, pulmón,
cerebro, glándula mamaria y colon (33). En el caso de carcinoma escamocelular de cabeza y cuello, se
encuentra mutado en 90% de los casos (15, 21,23) más frecuentemente en laringe y en menor proporción
14(26%) en orofaringe, su frecuencia varía entre 75-85% en los canceres no relacionados con VPH (33). La
mutación más frecuente es tipo “missense” ocurriendo en la región central en el domino que se une al
ADN, en cualquiera de los codones R248, R273, G245, R175, R282 y H179; el espectro es bastante amplio
(23) dando como resultado una proteína inactiva anormal causando supervivencia y proliferación (23,32,
35). Es uno de los primeros pasos en la carcinogénesis debido a que se ha detectado en lesiones
premalignas (33,32, 35). La asociación de estas mutaciones con factores de riesgo como uso de tabaco y
consumo de alcohol no es del todo clara con algunos estudios asociándola y otros no, esto debido tal vez
diversos métodos de detección, a su ocurrencia en múltiples sitios anatómicos y que existen diversas
maneras para su detección desde secuenciación de ADN hasta inmunohistoquímica, su positividad en
estudios clínicos varia de 30-70%, para carcinomas no relacionados a VPH de 75-85% (23, 32, 35).
El gen TP53 mutado produce una proteína anormal de vida media prolongada, que favorece su detección
por inmunohistoquímica con una correlación con secuenciación para la mutación que varía entre 30- 70%
(23,32) , desafortunadamente no se encuentra estandarizada para su uso clínico de rutina en este tipo de
neoplasias y existe gran variabilidad para su interpretación desde un sistema simple que no gradúa la
intensidad de marcación y que toma como positivo una tinción nuclear en las células del tumorales a
partir de 25-30% (24, 27,28), hasta un sistema que discrimina los porcentajes nucleares desde 10-100%
acompañado de una graduación de la intensidad de marcación típicamente identificado como débil,
moderado y alto (15, 26).
Recientemente se han descrito 3 patrones de marcación de inmunohistoquímica los cuales se relacionan
con mutaciones de gen TP53 (utilizando secuenciación), los patrones “mutantes” descritos son: 1.
Ausencia total de marcación en células tumorales con control interno de patrón silvestre en células
estromales 2. Tinción citoplasmática con o sin tinción nuclear y 3. Tinción nuclear fuerte en al menos 80%
de células tumorales (45).
En otros órganos como útero, ovario, vejiga, pulmón y estómago está más difundida su utilidad como
marcador subrogado de las mutaciónes en el gen TP53, existe variabilidad en los puntos de corte algunos
precisos como en el caso de carcinoma gástrico, otros con rangos amplios de 70-100% como el caso de
útero y ovario, otros puramente descriptivos, como en seno, donde se divide en silvestre (tinción nuclear
débil y dispersa), aumentada o ausente con cortes arbitrarios y en ocasiones ambiguos (36,37,38,39). En
estas localizaciones se describe un patrón nulo (null) donde se pierde toda marcación y que se
correlaciona con una proteína muy alterada que impide la formación del complejo antígeno anticuerpo
dando como resultado una tinción ausente (37,38). Su uso se ha popularizado debido a la fuerte relación
con pronóstico (40).
Vacunación
Como es de esperarse la vacunación para VPH es una potencial herramienta para la prevención, sin
embargo, hasta el momento se encuentra poco estudiada con resultados iniciales prometedores en la
reducción de la prevalencia de la detección del virus en cavidad oral (1). En un estudio reciente realizado
en la ciudad de Nueva York en población afroamericana y latina (n=1259) se encontró que la vacunación
disminuye la prevalencia de los genotipos de 6, 11, 16, 18 en cavidad oral, (incluidos en la vacuna
cuadrivalente), así como en la disminución en la detección de otros genotipos no incluidos en la vacunas
(cuadri o nonavalente) como el 51, 59 y 66, cuando se realiza un regresión logística después de ajustar
para edad y años desde inicio de actividad sexual (22).
15Hipótesis
Se estima que los casos de carcinoma escamocelular de cavidad oral estén relacionados con el uso de
tabaco y alcohol en su mayoría y tengan marcación positiva (fuerte) para p53. Asimismo, se estima que
los casos de carcinoma escamocelular de orofaringe estén relacionados con VPH con marcación positiva
para p16.
Metodología
Tipo de estudio
Descriptivo retrospectivo
Lugar de estudios
Hospital Universitario Nacional
Tiempo
36 meses en los que se realizará elaboración del protocolo, presentación a comité de ética, recolección de
casos, análisis de casos, estudios complementarios y elaboración del artículo final para publicación.
Fuente de información
Historia clínica, Reporte de patología de biopsia o pieza quirúrgica, láminas histológicas, bloques
histológicos.
Criterios de inclusión
Reportes de patología de biopsias o piezas quirúrgicas diagnosticadas con carcinoma escamocelular de
cavidad oral u orofaringe de las que se disponga bloques y/o láminas histológicas.
Criterios de exclusión:
Reporte de patología de tumor en cavidad oral u orofaríngea que no sea carcinoma escamocelular.
Tamaño de la muestra
Todos los casos diagnosticados por estudio histológico presentes en los reportes del Hospital
Universitario Nacional desde el 2017 hasta 2020.
Variables
En las siguientes tablas se describen las variables a analizar.
Identificación
Variable Definición Tipo de variable Reporte de variable
16Identificación del Numero asignado a Cualitativa Numero enteros
paciente historia clínica Independiente. Discreta
Numero de reporte Numero asignado al Números enteros
Cualitativa
caso en el laboratorio
Independiente. Discreta
de patología
Datos sociodemográficos
Variable Definición Tipo de variable Reporte de
variable
Edad Edad en años al Cuantitativa. Numero enteros
momento de diagnostico Independiente. Discreta.
Sexo Sexo Cualitativa. Hombre, mujer
Independiente.
Dicotómica.
Procedencia, ciudad y Departamento de Cualitativa. Nombre de ciudad
departamento procedencia y ciudad, Independiente. Nominal. y departamento
donde reside
Procedencia mundial Continente en el que Cualitativa Independiente Nombre de
nació Nominal continente:
Suramérica,
Centroamérica,
Norteamérica,
África, Oceanía,
Europa, Asia
Antecedentes personales
Variable Definición Tipo de variable Reporte de variable
Tabaquismo Uso activo o pasado de Cualitativa. Uso activo o no.
tabaco en cualquier Independiente. Nominal
presentación, paquetes
año
Consumo de alcohol Consumo activo de Cualitativa. Activo o no
alcohol Independiente. Nominal
Información en reporte patológico
Variable Definición Tipo de variable Reporte de variable
Localización anatómica Localización primaria de Cualitativa. Cavidad oral,
lesión Independiente. Nominal orofaringe
Tipo de carcinoma Subtipo de carcinoma Cualitativa. queratinizante, no
escamocelular escamocelular Independiente. Nominal queratinizante,
basaloide, verrucoso,
fusocelular.
Estatus de P16 Expresión de p16 por Cualitativa. Positivo o negativo
inmunohistoquímica Independiente. Nominal
17Estatus de p53 Expresión de p53 por Cualitativa. Fuerte o débil
inmunohistoquímica Independiente. Nominal
Materiales y métodos
Se realizará una búsqueda de los casos de carcinoma escamocelular en la cavidad oral y orofaringe. En
orofaringe se incluyen las siguientes estructuras anatómicas: amígdala palatina, paladar blando, base de
lengua. Una vez identificados los casos se procederá a revisar láminas y bloques de parafina para
posteriormente seleccionar los bloques con mayor representación del tumor y realizar estudio de
inmunohistoquímica para p16 y p53. Se reservará una parte del tejido para estudio de segunda fase. Una
vez terminado el proceso de inmunohistoquímica se hará su respectivo análisis e interpretación de
resultado utilizando la guía del Colegio Americano de Patólogos.
Se utilizó la guía para interpretación de p16 recomendada por el colegio americano de Colegio Americano
de Patólogos (20), la cual considera una marcación para p16 positiva como tinción nuclear y
citoplasmática, fuerte en bloque y que se encuentre en más de 70% de células tumorales.
Para el p53 se utilizó el sistema diseñado para marcación de p53 en carcinomas de cabeza y cuello
adaptado por Lahin et al (26), brevemente toma en cuenta dos variables: la primera es el porcentaje de
células positivas con tinción nuclear y asignación de un valor, < 25% [1], 25-49% [2], 50-74% [3], > 75% [4].
La segunda variable es la intensidad de la tinción: 0 no tinción, 1 tinción débil, 2 tinción moderada, 3
tinción fuerte, por último, con el producto de ambos obtenemos una marcación débil [0-5.9] y una
marcación fuerte [6-12].
El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el programa Microsoft Excel.
Consideraciones Éticas
La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo por personal idóneo que cuente con el
conocimiento científico y que tengan presente las consideraciones éticas según el código de Núremberg,
el informe Belmont y por la Declaración de Helsinki, también resaltan que si bien el objetivo de toda
investigación médica debe de ser la generación de un nuevo conocimiento debe de tener prelación los
derechos de los participantes en la misma, así como la protección de sus datos recolectados, los
personales y su intimidad.
Siguiendo las recomendaciones de la resolución 8430 de 1993 del ministerio de salud de Colombia nuestra
investigación es un estudio sin riesgo por ser retrospectivo, no se realiza un intervención o “modificación
intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan
en el estudio, entre los que se consideran; revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros
en los que no se identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta”.
Para iniciar la investigación el proyecto fue presentado y aprobado por los comités de ética del Hospital
Universitario Nacional y de la facultad de medicina de la Universidad Nacional de Colombia quienes vigilan
la utilidad idoneidad y seguridad de las investigaciones médicas.
El proyecto cuenta con la autorización de los comités de ética de la facultad de medicina de la Universidad
Nacional de Colombia y del Hospital Universitario Nacional de Colombia.
18Cronograma de actividades
Actividad Mes 0-4 Mes 5-6 Mes 7-8 Mes 9-10 Mes 11-36
Preparación Protocolo
Corrección Protocolo
Presentación protocolo a comités
de ética de la facultad de
medicina de la Universidad
Nacional de Colombia y del
Hospital Universitario Nacional.
Búsqueda de pacientes
Recolección de información y
base de datos
Revisión y selección de láminas
histológicas
Realizar estudio de
inmunohistoquímica
Lectura de inmunohistoquímica e
interpretación de resultados,
iniciar proceso de Publicación de
Artículo en Revista Médica
Indexada.
Presupuesto y Financiación
La financiación de este proyecto se llevó a cabo con recursos del departamento de patología de la
Universidad Nacional de Colombia y gracias al apoyo del laboratorio interfacultades de dicha
universidad así como el laboratorio de patología del hospital universitario nacional
Rubro Justificación valor cantidad TOTAL
Estudio Objetivo del proyecto 28,000 COP/ unidad 30 840,000 COP
inmunohistoquímic
o para p16
Estudio Objetivo del proyecto 28,000 COP/unidad 30 840,000 COP
inmunohistoquímic
o para p53
Papelería, Registro de los 80,000 COP ----------- 80,000 COP
impresiones. avances del proyecto -
de investigación
19Lápices, Bolígrafos, Protocolo de 20,000 COP ----------- 20,000 COP
Borradores. investigación, -
recolección de datos.
Tiempo de Docente Revisión de casos, 3,000,000 COP ----------- 3,000,000 COP
asesoría académica -
Personal que realiza Preparación y 1,250,000 COP ----------- 1,250,000 COP
Inmunohistoquímica realización de estudios -
inmunohistoquímicos
Suma total --------------------------- -------------------------- ----------- 6,030,000 COP
Resultados
Se encontraron 66 casos de carcinoma escamocelular localizados en la cavidad oral y región orofaríngea
desde 2017 hasta 2021, de estos 53 tenían el material histológico disponible con un incremento de casos
por año hasta el 2021 (Figura 1), los cuales correspondían a 50 pacientes (53 muestras para 50 personas,
tres pacientes contaban con biopsia y espécimen quirúrgico), la distribución por genero fue: 32 (64%)
hombres, 18 (36%) mujeres (Figura 2).
Numero de Casos carcinoma
escamocelular cavidad oral y orfaringe
por año
18
S O 16
S
A
C
E
D
O 9
R
E 7
M
U
N 3
2017 2018 2019 2020 2021
AÑO
Figura 1. Carcinoma escamocelular de cavidad oral y orfaringe casos por año en el Hospital
Universitario Nacional 2017-2021.
20Distribución de pacientes por género
n=[18] (36%)
Hombres
n=[32] (64%)
Mujeres
Figura 2. Carcinoma escamocelular de cavidad oral y orofaríngea distribución por
género en el Hospital Universitario Nacional
El rango de edad fue de 29 a 91 años con un promedio de 61 años, la distribución por edades mostró un
mayor porcentaje en el grupo mayor de 60 años (Tabla 1), con una edad promedio de 64 años; para los
casos en cavidad oral la edad promedio fue de 61 años y de 64 años para orofaringe. La procedencia de
los pacientes fue en su gran mayoría de la ciudad de Bogotá 31 (62%) frente a otros lugares 19 (39%), el
segundo lugar más común en frecuencia fue el departamento de Cundinamarca (ver tabla 2).
Rango de edad Número de pacientes Menores de 60 años (superior)/
mayores de 60 años (inferior).
20-29 1 (2%) 21 (41%)
30-39 3 (6%)
40-49 1 (2%)
50-59 16 (31%)
60-69 15 (29%) 29 (59%)
70-79 10 (22%)
80-89 3 (6%)
> 90 1 (2%)
TOTAL 50 (100%)
Tabla 1 Distribución por edad de pacientes carcinoma escamocelular Hospital Universitario Nacional 2017-2021.
De las 53 muestras, 36 (72%) fueron resecciones quirúrgicas y 17 (28%) fueron biopsias. La localización
anatómica más común fue la cavidad oral con 29 (55%) casos siendo más común en lengua 21 (42%) (ver
tabla 3). En la cavidad orofaríngea se identificaron 23 (46%) casos siendo más común la localización en la
amígdala 12 (24%).
Bogotá 31 (62%)
Fuera de Bogotá 19 (38%)
21Departamento (ciudades)
Cundinamarca (La Calera, Soacha, Villeta, 11 (22%)
Chía, Mesitas, Zipaquirá, Fusagasugá,
Chocontá)
Meta (Villavicencio) 5 (10%)
Boyacá (Chiquinquirá) 1 (2%)
Casanare (Yopal) 1 (2%)
Huila (Neiva) 1 (2%)
Total 50 (100%)
Tabla 2 Procedencia de los pacientes carcinoma escamocelular Hospital Universitario Nacional
Localización Número de casos n=50
Cavidad oral 27 (54%)
- Lengua --------- 21 (42%)
- Otra área Cavidad oral --------- 6 (12%)
Orofaringe 23 (46%)
- Base de lengua --------- 4 (8%)
- Amígdala --------- 12(24%)
- Paladar --------- 2 (4%)
- Otra área orofaringe --------- 5 (10%)
Total 50 (100%)
Tabla 3 Localización de casos por región anatómica carcinoma escamocelular Hospital Universitario Nacional
Aunque la clasificación de la OMS no recomienda la subclasificación histológica para los carcinomas
orofaríngeos, para un análisis objetivo, se evaluó este parámetro tanto para los casos de cavidad oral
como para los casos de orofaringe, se encontró que el subtipo convencional fue el más común 29 (58%),
seguido del basaloide 15 (30%) sumado a otros dos subtipos encontrados: sarcomatoide 3 (6%) y
verrucoso 3 (6%)(Microfotografía 1) . En lengua se encontraron 3 variantes: convencional 17 (80%),
sarcomatoide 3 (14%) y verrucoso 1 (6%); en la amígdala la variante más común fue basaloide 9(75%)
seguida de convencional 3(25%), hallazgo similar al encontrado en base de lengua y otras áreas de
orofaringe (figura 3).
22SUBTIPOS HISTOLÓGICOS POR LOCALIZACIÓN
Lengua
otras areas cavidad oral
base de lengua
Amigdala
Paladar blando
otras areas orofaringe
0 5 10 15 20
Basaloide Convencional Sarcomatoide Verrucoso
Figura 3. Casos por localización y subtipo histológico carciunoma escamocelular
El uso de tabaco se encontró en 17 (32%), distribuido por género: 13 (76%) hombres, 4 (24%) mujeres
(Figura 4) y distribuido por tipo histológico: 9 (53%) convencional, 7 (41%) basaloide y 1 (6%) caso de
sarcomatoide. El consumo de alcohol está presente en 9 (18%), con una distribución de género: hombres
238 (89%) mujeres 1 (11%) y un subtipo histológico: 5 (56%) basaloides, 3 (33%) convencionales y 1 (11%)
sarcomatoide (Tabla 4). Se encontró además el uso concomitante de alcohol y tabaco en 5 (10%) casos.
Al relacionar la localización con el hábito de fumar se encontró que el 33% de los pacientes con carcinomas
localizados en lengua fuman, seguido por 3 casos en amígdala, un caso en paladar y 3 casos de base de
lengua (Figura 5). La relación de localización con consumo de alcohol fue la siguiente: 4 casos en lengua,
2 casos en base de lengua, 1 caso en amígdala y 2 caso en otras áreas de orofaringe (Figura 6).
FACTORES DE RIESGO SEGÚN
GÉNERO
MASCULINO FEMENINO
30
25
20
15
10
5
0
SI NO SI NO
ALCOHOL TABACO
Figura 4 Distribución de factores de riesgo por género
Uso de tabaco y variante histológica
Convencional 9 (53%)
Basaloide 7 (41%)
Sarcomatoide 1 (6%)
SUBTOTAL 17(100%)
Consumo de alcohol y variante histológica
Convencional 3 (33%)
Basaloide 5 (56%)
Sarcomatoide 1 (11%)
SUBTOTAL 9 (100%)
Tabla 4 Factores de riesgo en pacientes por variante histológica carcinoma
escamocelular.
24Uso de tabaco por localización
16
14
12
10
8
6
4
2
0
LENGUA OTRAS AREAS PALADAR AMIGDALA BASE DE OTRAS AREAS
CAVIDAD BLANDO LENGUA OROFARINGE
ORAL
USO DE TABACO SI USO DE TABACO NO
Figura 5. Uso de tabaco en pacientes porlocalización anatómica
CONSUMO DE ALCOHOL POR
LOCALIZACIÓN
ALCOHOL SI ALCOHOL NO
LENGUA
OTRAS AREAS CAVIDAD ORAL
PALADAR BLANDO
AMIGDALA
BASE DE LENGUA
OTRAS AREAS OROFARINGE
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Figura 6. Consumo de alcohol en pacientes por localización anatómica
La marcación para p16 fue positiva en 19 (38%) casos (microfotografía 2), correspondiendo a 18 (78%) de
casos en orofaringe y 1 (4%) de casos en cavidad oral. La distribución fue la siguiente: 1 (5%) de los casos
localizados en lengua tenían marcación, 10 (83%) de los casos de amígdala, 3 (75%) de los casos de base
de lengua, 4 (80%) de los casos en otra área de orofaringe (50%) y un caso (50%) en paladar. (Figura 7).
Los casos se distribuyeron en la variable histológica basaloide (n14, 74%) y convencional (n=5, 26%)
25P16 POR LOCALIZACIÓN
P16 POSITIVO P16 NEGATIVO
LENGUA
AMÍGDALA
BASE DE LENGUA
PALADAR BLANDO
OTRAS AREAS OROFARINGE
OTRAS AREAS CAVIDAD ORAL
0 5 10 15 20 25
Figura 7. Marcación para p16 en casos por localización anatómica
La distribución por edad para la positividad de p16 fue la siguiente: 1 (5%) caso entre el grupo de edad 40-
49 años, 10 (53%) pacientes tenía una edad entre 50-59 años, 5 (26%) pacientes tenía una edad entre 60
y 69 años y 3(16%) pacientes tenía más de 70 años (Figura 8) para una edad promedio de 53 años.
26POSITIVIDAD PARA P16 POR GRUPO DE EDAD
12
10
8
6
4
2
0
1
Grupo de edad 40-49 Grupo de edad 50-59
Grupo de edad 60-69 Grupo de edad > 70
Figura 8. Distribución por edad para pacientes con marcación positiva para p16
De los casos positivos para p16, el 5% de los casos reportan consumo de alcohol únicamente, el 15% uso
exclusivo de tabaco y un 20% uso de ambos (figura 9). Llama la atención que 19 casos (38%), no obtuvieron
positividad para p16 y no utilizaban tabaco o consumían alcohol, 11 (57%) en lengua, 4 (21%) en otras
áreas cavidad oral, 2 (11%) en otras áreas orofaringe, 2(11%) en amígdala.
P16 + y PRESENCIA DE FACTORES DE
RIESGO
25%
20%
15%
10%
5%
0%
ALCOHOL TABACO AMBOS
Figura 9. Factores de riesgo presentes en pacientes con marcación positiva para p16
En el análisis de p53 la marcación fuerte (valor entre 6-12) correspondió a 21 (40%) casos (microfotografía
3), los cuales eran de cavidad oral y de orofaringe, distribuidos de la siguiente manera: 11 (52%) en cavidad
oral y 10 (48%) en cavidad orofaríngea. La distribución por localización en cavidad oral fue: 10 (47%) en
lengua y 1(6%) en otras áreas de cavidad oral, para la cavidad orofaríngea: 5(24%) en amígdala, 2 (10%)
en base de lengua, 1(5%) en paladar y 2(10%) en otras áreas de orofaringe (Figura 10
27MARCACIÓN DE P53 POR
LOCALIZACIÓN
P53 FUERTE P53 DÉBIL
LENGUA
AMÍGDALA
BASE DE LENGUA
PALADAR BLANDO
OTRAS AREAS OROFARINGE
OTRAS AREAS CAVIDAD ORAL
0 2 4 6 8 10 12 14
Figura 10. Casos con marcación fuerte para p53 por localización anatómica
La distribución por edad de la marcación fuerte se concentró en su mayoría en los grupos entre 50-79
años, distribuido de la siguiente manera 7 (33%) entre 50-59 años, 6 (29%) entre 60-69 años, 4 (19%) entre
70-79 años, 2 (10%) casos con una edad mayor a 80 años y un único caso para los grupos entre 30-49 años
y menor a 30 años (Figura 11)
28MARCACIÓN FUERTE PARA P53 POR GRUPO DE EDAD
8
7
6
5
4
3
2
1
0
< 30 AÑOS 30-49 AÑOS 50-59 AÑOS 60-69 AÑOS 70-79 AÑOS > 80 AÑOS
Grupo de edad
Figura 11. Casos con marcación fuerte para p53 distribuidos por grupo de edad
Se encontró consumo de alcohol y uso de tabaco en 10 (47%) paciente con marcación fuerte para 53,
distribuidos de la siguiente manera: uso combinado de tabaco y de alcohol en 4 (40%), seguido de 3 (30%)
pacientes con uso de tabaco exclusivamente y 3 (30%) con consumo de alcohol exclusivamente (Figura
12), al igual que en la tinción positiva para p16, llama la atención que en los restantes 11 (%) pacientes
con marcación fuerte para p53 no se encontró uso de tabaco o alcohol.
Marcación fuerte para p53 y factores de riesgo
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
ALCOHOL TABACO AMBOS
Figura 12. Factores de riesgo presentes en pacientes con marcación fuerte para p53
Se identificaron 10 casos que presentaron marcación positiva para p16 y marcación fuerte para p53
localizados principalmente en orofaringe (90% n=9) distribuidos de la siguiente manera: amígdala 4 (45%),
29base de lengua 2 (22%), otras áreas orofaringe 2 (22%) y un (11%) caso en paladar 1 con un solo caso en
cavidad oral localizado en lengua.
Los datos para la clasificación del sistema TNM se encontraban incompletos con un solo caso reportando
la variable M, el 58% (n=31) de los casos tenía las variables T y N distribuidos en su gran mayoría en lengua
y amígdala (Tabla 5), no se logró obtener información suficiente para determinar la variable de sobrevida
por lo cual está no se pudo realizar.
Discusión
Los hallazgos muestran una mayor cantidad de carcinomas escamocelulares en cavidad oral y orofaringe
en hombres, congruente con lo informado en la literatura (15, 23,29,30); la proporción de casos fue mayor
en el grupo de edad de 50-59 rango menor a series de casos nacionales en las cuales el predominio fue
entre 60-69 años y menor a series internacionales (17,41). La edad promedio encontrada en la cavidad
oral fue de 61 años la cual es menor a series de casos nacionales y similar a promedio internacional (41,17).
La edad promedio para los casos de orofaringe fue de 64 años, igual a otras series nacionales pero mayor
30a series internacionales (57 años) (17,41) este hallazgo es llamativo para nuestro país ya que se considera
que los casos en orofaringe se presentan a una edad menor cuando están relacionados con VPH, sin
embargo podría estar determinado por valores extremos ya que dos de los pacientes con mayor edad (91
y 85 años) se encontraban en este grupo.
El uso de tabaco fue elevado (32%) al compararse con el promedio de uso nacional estimado en 9.9%y
bajo para otras series de casos nacionales e internacionales (68-73%) (41,42,43). El consumo de alcohol
fue menor (18%) al promedio nacional (30%) y al encontrado en otras series de casos nacionales (42,43)
y mucho menor a otras series internacionales donde se sitúa en 75% (41) sin embargo, no se vieron
relacionados con una variante histológica, ni con una localización específica, posiblemente también por
el número pequeño de casos. La baja prevalencia en los factores de riesgo puede ser debido a un
subregistro en las historias clínicas ya que en muchos casos esta información no era detallada.
La tinción para p16 en orofaringe fue similar a los reportado en literatura internacional con una
correlación con la variante histológica basaloide y localización en amígdala (15,41), fue más común en la
población entre 50 y 59 años, la cual es una edad de presentación inusual, pero se ha observado en series
de casos realizados en países en desarrollo (31,29), también se correlacionó más la variante basaloide y
en especial en la localización de amígdala. Es de notar que uno de los casos en amígdala fue negativo para
p16, a pesar de tener morfología basaloide, lo cual no descarta la relación con VPH pues la sensibilidad de
la inmunohistoquímica es menor que a la detección por PCR o hibridación in situ con una sensibilidad
variable entre 38-93% dependiendo de los criterios utilizados (34).
La marcación fuerte para p53 se relacionó con la variante histológica convencional y fue más frecuente
en la cavidad oral lo cual es congruente con lo informado en la literatura (15) y se presentó en casos entre
los 50 a 69 años (siendo el grupo de 50-59 años ligeramente mayor), edad de presentación temprana para
esta neoplasia de acuerdo a lo informado en la literatura (15,33). Llama la atención el alto porcentaje de
casos con marcación fuerte en amígdala, 6 de 7 de estos casos presentaban además p16 positivo hallazgo
inusual en esta localización ya que se considera que en al menos el 70% de los casos es mutuamente
excluyente (utilizando pruebas de inmunohistoquímica)(20,33). La marcación fuerte para p53 en esta
localización (orofaringe), también tenían morfología basaloide hallazgo llamativo. Por último dos casos de
base de lengua y 4 casos en amígdala fueron positivos para p16 y p53, lo cual podría indicar superposición
entre la cavidad oral y orofarínge con un proceso de carcinogénesis secuencial, también se ha descrito
que hasta un 13% de los casos con marcación positiva para p16 por inmunohistoquímica no muestran
evidencia de ADN viral por hibridación in situ en vez relacionándose con una mutación en Tp53 por
marcación anormal y secuenciación (45).
El caso de marcación ausente para p53 podría ser considerado un patrón compatible con la mutación de
Tp53 (45), en línea con lo visto en otros órganos donde su completa ausencia es sugestiva de la mutación
(37,38) sin embargo debido a que el instrumento utilizado para medir la tinción no fue diseñada teniendo
en cuenta este patrón no se tuvo en cuenta en el análisis.
El uso de tabaco y consumo de alcohol concomitante estuvieron relacionados con doble positividad para
p16 y p53 en dos casos de base de lengua (cavidad orofaríngea) lo cual es inusual en esta localización
(15,18,24).
las limitaciones de esta serie son el tamaño de la muestra (53 casos), su carácter retrospectivo que
impidió obtener información relacionada con conductas o hábitos relacionados con mayor probabilidad
31de infección por VPH, tampoco fue posible obtener valores completos del sistema TNM en todos los casos,
tampoco fue posible determinar el desenlace de la gran mayoría de los pacientes debido a una pérdida
de seguimiento en las historias clínicas, sin embargo llama la atención un alto porcentaje de casos en
cavidad oral y orofaringe con estados T y N tempranos lo cual no se encontró en series nacionales o
internacionales (17, 41,42) . Por último, no se realizó confirmación de la presencia de ADN viral o
confirmación de mutación de PCR para Tp53.
En conclusión, esta serie de casos muestra menor rango de edad a lo esperado en cavidad oral, un bajo
uso de alcohol y esperable para tabaco en poblaciones nacionales. El porcentaje de positividad para p16
fue similar al descrito en otras series y se relacionó con la variante histológica basaloide además de la
localización en la orofaringe. La marcación fuerte para p53 fue heterogénea, presentándose en cavidad
oral y orofaríngea, presente en todos los casos de variante sarcomatoide y relacionada con morfologías
convencional y basaloide lo cual podría indicar un proceso de carcinogénesis secuencial en especial en
orofaringe o en caso de presentarse de manera concomitante
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