Variables de obesidad patológica en una cohorte de jóvenes obesos
Autor: Burgos Cardenas, Alvaro Javier
Asesor: Caminos Pinzón, Jorge Eduardo (Thesis advisor)
Fecha: 2016
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: En el 2010 se presentaron 4 millones de muertes asociadas a la obesidad Dentro de las bases fisiopatológicas de la obesidad se encuentran el desarrollo de resistencia a la insulina (RI) y el síndrome metabólico (SM) . Sin embargo, los criterios diagnósticos del SM se manifiestan tardíamente, por lo que existe un sub grupo de pacientes que, a pesar de tener RI no son diagnosticados con SM. Por lo tanto, se podría realizar un diagnóstico temprano de obesidad patológica al determinar la RI.  Es por eso que se realiza este estudio, con el fin de proponer un modelo de RI en jóvenes obesos no diabéticos a partir de características antropométricas, bioquímicas y hormonales.  Métodos: Estudio transversal en hombres obesos no diabéticos (BMI  30 Kg/m2) (n= 64) y hombres no obesos (BMI 25 Kg/m2) (n=72), con edades entre los 18 a los 30 años de edad. Se les determinó un test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y se les midió insulina y glucosa. Adicionalmente, en suero en ayunas, se analizó: Triglicéridos, proteína C reactiva (PCR), colesterol HDL, LDL, colesterol total, adiponéctina, leptina, testosterona libre y total. A todos los individuos se les realizó Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) y variables antropométricas. Con los índices HOMA o Matsuda, se determinó la RI a la cual se le ajusto un modelo logístico tomando como independientes las variables medidas en el estudio. La selección del modelo se hizo con el criterio de información de Akaike (AIC) y se evalúa la bondad de ajuste del mismo usando la curva ROC. Los pacientes no tenían antecedentes patológicos ni consumían medicamentos.  Resultados: Los pacientes obesos tuvieron índices significativamente mayores de HOMA (5.29 vs 1.55 p0.001) e índices menores de Matsuda (1.96 vs 7.12 p0.001) con respecto a los individuos sanos. El modelo que mejor se ajustó para RI incluye las variables: porcentaje de grasa androide, grasa total, triglicéridos, testosterona total y adiponéctina. Adicionalmente, se ajustó un segundo modelo sin la inclusión de las variables adiponéctina, leptina y porcentajes de grasa, así: triglicéridos, PCR y BMI. La curva ROC, teniendo como estándar el índice de  HOMA o Matsuma, tuvo un área bajo la curva de 93.4% y de 95.6% respectivamente para los dos modelos.  Conclusiones: En la cohorte de jóvenes fue posible predecir la RI con el modelo que incluye las variables: porcentaje de grasa androide, porcentaje de grasa total, triglicéridos, testosterona total y adiponéctina. Por otro lado, con las variables clínicamente asequibles se puede predecir la RI con triglicéridos, PCR y BMI.

Variables de obesidad patológica en
una cohorte de jóvenes obesos
Alvaro Javier Burgos Cárdenas
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016Variables de obesidad patológica en
una cohorte de jóvenes obesos
Alvaro Javier Burgos Cárdenas
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Medicina Interna
Director:
Ph.D. Jorge Eduardo Caminos Pinzón
Línea de Investigación:
Endocrinología y nutrición básica
Grupo de Investigación:
Endocrinologia y nutrición básica
A1 Colciencias
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá, Colombia
2016A mis padres y a mi hermana que han estado
ahí para mí.
Lo difícil es hacerlo fácil.
Steve JobsAgradecimientos
Al profesor Jorge Eduardo Camino, Director del departamento de Bioquímica de la
Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, por ser mi tutor para llevar
a cabo este trabajo y permitirme participar del proyecto maestro “Identificación de
Potenciales Blancos Terapéuticos para la Obesidad Humana Mediante el Análisis del
Transcriptoma de Estómago e Íleon de Rata”.
A Colciencias por la financiación del proyecto maestro “Identificación de Potenciales
Blancos Terapéuticos para la Obesidad Humana Mediante el Análisis del Transcriptoma
de Estómago e Íleon de Rata” en la convocatoria 657-2014 con el código 110165740394 y
del cual hace parte este trabajo.
A mi padre, Alvaro Javier Burgos Arcos, por su paciencia y enseñanzas en la realización
de este trabajoResumen y Abstract IX
Resumen
Introducción: En el 2010 se presentaron 4 millones de muertes asociadas a la obesidad
Dentro de las bases fisiopatológicas de la obesidad se encuentran el desarrollo de
resistencia a la insulina (RI) y el síndrome metabólico (SM) . Sin embargo, los criterios
diagnósticos del SM se manifiestan tardíamente, por lo que existe un sub grupo de
pacientes que, a pesar de tener RI no son diagnosticados con SM. Por lo tanto, se podría
realizar un diagnóstico temprano de obesidad patológica al determinar la RI. Es por eso
que se realiza este estudio, con el fin de proponer un modelo de RI en jóvenes obesos no
diabéticos a partir de características antropométricas, bioquímicas y hormonales.
Métodos: Estudio transversal en hombres obesos no diabéticos (BMI > 30 Kg/m2) (n= 64)
y hombres no obesos (BMI< 25 Kg/m2) (n=72), con edades entre los 18 a los 30 años de
edad. Se les determinó un test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y se les midió insulina
y glucosa. Adicionalmente, en suero en ayunas, se analizó: Triglicéridos, proteína C
reactiva (PCR), colesterol HDL, LDL, colesterol total, adiponéctina, leptina, testosterona
libre y total. A todos los individuos se les realizó Dual-Energy X-Ray Absorptiometry
(DEXA) y variables antropométricas. Con los índices HOMA o Matsuda, se determinó la
RI a la cual se le ajusto un modelo logístico tomando como independientes las variables
medidas en el estudio. La selección del modelo se hizo con el criterio de información de
Akaike (AIC) y se evalúa la bondad de ajuste del mismo usando la curva ROC. Los
pacientes no tenían antecedentes patológicos ni consumían medicamentos. Resultados:
Los pacientes obesos tuvieron índices significativamente mayores de HOMA (5.29 vs 1.55
p<0.001) e índices menores de Matsuda (1.96 vs 7.12 p<0.001) con respecto a los
individuos sanos. El modelo que mejor se ajustó para RI incluye las variables: porcentaje
de grasa androide, grasa total, triglicéridos, testosterona total y adiponéctina.
Adicionalmente, se ajustó un segundo modelo sin la inclusión de las variables
adiponéctina, leptina y porcentajes de grasa, así: triglicéridos, PCR y BMI. La curva ROC,
teniendo como estándar el índice de HOMA o Matsuma, tuvo un área bajo la curva de
93.4% y de 95.6% respectivamente para los dos modelos. Conclusiones: En la cohorte
de jóvenes fue posible predecir la RI con el modelo que incluye las variables: porcentaje
de grasa androide, porcentaje de grasa total, triglicéridos, testosterona total y
adiponéctina. Por otro lado, con las variables clínicamente asequibles se puede predecir
la RI con triglicéridos, PCR y BMI.
Palabras clave: Obesidad, Síndrome Metabólico, Adulto Joven, Diabetes mellitus
tipo 2, Resistencia a la insulina.Resumen y Abstract X
Abstract
Introduction: In 2010, there were 4 million deaths associated with obesity. Insulin
resistance (IR) and metabolic syndrome (MS) are its pathophysiological bases. However,
the MS diagnostic criteria have a late manifestation, so there is a subgroup of patients
who, despite having IR, are not diagnosed with MS. Therefore, upon discovering IR, we
propose that an early diagnosis of pathological obesity could be made. In this study, we
developed an IR model in non-diabetic obese young men based on anthropometric,
biochemical and hormonal characteristics. Methods: This is a cross-sectional study of
non-diabetic obese men (BMI> 30 kg / m2) (n = 64) and non-obese men (BMI <25 kg /
m2) (n = 72), aged 18-30 years age. They were given an oral glucose tolerance test
(OGTT) and insulin and glucose levels were measured. In addition, serum triglycerides,
C-reactive protein (CRP), HDL cholesterol, LDL, total cholesterol, adiponectin, leptin, free
and total testosterone were analyzed. Individuals were subjected to Dual-Energy X-Ray
Absorptiometry (DEXA) and anthropometric variables. With HOMA or Matsuda indexes,
the IR was determined to which a logistic model was adjusted analyzing the variables
measured in the study as independent. The selection of the model was done with the
Akaike information criterion (AIC) and the goodness-of-fit of the model was evaluated
using the ROC curve. Patients had no previous medical history or medication use.
Results: Obese patients had significantly higher rates of HOMA (5.29 vs 1.55 p <0.001)
and lower rates of Matsuda (1.96 vs 7.12 p <0.001), compared to healthy subjects. The
variables for the best fit model of insulin resistance included: android fat percentage, total
fat, triglycerides, total testosterone, and adiponectin. Additionally, a second model was
adjusted without the inclusion of adiponectin, leptin and fat percentage and utilized:
triglycerides, CRP and BMI. The ROC curve based on the Matsuda and HOMA index had
an area under the curve of 93.4% and 95.6% respectively for the two models.
Conclusions: In this cohort, it was possible to predict IR with the IR model including the
variables android fat percentage, total fat percentage, triglycerides, total testosterone and
adiponectin. On the other hand, with clinically feasible variables, IR can be predicted with
triglycerides, CRP and BMI.
Keywords: Insulin resistance, Obesity, Diabetes Mellitus, Metabolic syndrome,
Young adult.Contenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras ............................................................................................................ XIII
Lista de tablas ............................................................................................................. XIV
Lista de ecuaciones ..................................................................................................... XV
Lista de Símbolos y abreviaturas ............................................................................... XVI
Introducción .................................................................................................................... 1
1. Justificación ............................................................................................................. 3
2. Objetivos ................................................................................................................... 5
2.1 Objetivo general............................................................................................... 5
2.2 Objetivos específicos ....................................................................................... 5
3. Metodología .............................................................................................................. 7
3.1 Características de los Individuos participantes del estudio: Pacientes obesos y
no obesos .................................................................................................................. 7
3.2 Evaluación clínica y antropométrica ................................................................. 7
3.3 Medición de variables bioquímicas y determinación de resistencia a la
insulina ....................................................................................................................... 8
3.4 Medición de variables hormonales ................................................................... 8
3.5 Medición de variables inflamatorias ................................................................. 8
3.6 Análisis estadístico .......................................................................................... 9
4. Marco teórico .......................................................................................................... 11
4.1 Definición de obesidad................................................................................... 11
4.2 Epidemiología de la obesidad ........................................................................ 12
4.2.1 Prevalencia de la obesidad ................................................................. 12
4.2.2 Factores de riesgo .............................................................................. 12
4.2.3 Factores genéticos de la obesidad ...................................................... 13
4.2.4 Factores epigenéticos ......................................................................... 14
4.2.5 Factores ambientales .......................................................................... 14
4.3 Obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico ............................ 14
4.3.1 Resistencia a la insulina ...................................................................... 15
4.3.2 Síndrome metabólico .......................................................................... 16
4.3.3 Diagnóstico de la RI ............................................................................ 17Contenido XII
5. Resultados ............................................................................................................. 21
5.1 Características generales, antropométricas, bioquímicas e inflamatorias de la
población ................................................................................................................. 21
5.2 Prevalencia de SM y RI ................................................................................. 25
5.3 Modelamiento del índice predictivo ................................................................ 26
5.3.1 Modelo académico .............................................................................. 26
5.3.2 Modelo académico: Análisis por curva de Característica Operativa del
Receptor (ROC) ................................................................................................ 27
27
5.3.3 Modelo clínico ..................................................................................... 27
5.3.4 Modelo clínico: Análisis por curva de Característica Operativa del
Receptor (ROC) ................................................................................................ 28
6. Discusión y conclusiones ..................................................................................... 29
6.1 Discusión ....................................................................................................... 29
6.2 Conclusiones ................................................................................................. 32
A. Anexo: Criterio de AIC para selección del modelo académico........................... 35
B. Anexo: Criterio de AIC para selección del modelo Clínico ................................. 37
Bibliografía .................................................................................................................... 39Contenido XIII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1.. ........................................................................................................................ 22
Figura 2. ......................................................................................................................... 23
Figura 3.. ........................................................................................................................ 24
Figura 4. .. ...................................................................................................................... 24
Figura 5. .. ...................................................................................................................... 25
Figura 6. ......................................................................................................................... 27
Figura 7. ......................................................................................................................... 28Contenido XIV
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1.. .......................................................................................................................... 16
Tabla 2. ........................................................................................................................... 21Contenido XV
Lista de ecuaciones Pág.
Ecuación 1.. ................................................................................................................... 18
Ecuación 2. .................................................................................................................... 18
Ecuación 3.. ................................................................................................................... 26
Ecuación 4.. ................................................................................................................... 28Contenido XVI
Lista de Símbolos y abreviaturas
AIC Criterio de información de Akaike
ATP III Panel de Expertos en Detección,
Evaluación y Tratamiento de la
Hipercolesterolemia en Adultos
CART Transcrito relacionado con la
metaafetamina y la cocaína
CV Coeficientes de variación
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
FID Federación Internación de Diabetes
Go Glucosa basal
Gp Glucosa promedio
HDL High density lipoprotein
IMC Índice de masa corporal
Io Insulina basal
Ip Insulina promedio
SM Síndrome metabólico
IRS Sustrato para el receptor de la insulina
LDL Low density lipoprotein
MOBPN Metabólicamente obesos con peso normal
RI Resistencia a la insulina
HOMA Homoeostasis Model Assessment
PCR Proteina C Reactiva
POMC Propiomelanocortina
PTOG Prueba de tolerancia oral a la glucosa
QUICKI Quantitative Insulin Sensitivity Check
Index
RI Resistencia a la insulina
ROC Característica Operativa del ReceptorIntroducción
La obesidad es definida como un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 (1). Se ha
asociado a desenlaces cardiovasculares adversos, mayor incidencia de neoplasias y
aumento de la mortalidad general (2). Sin embargo, existen fenotipos de obesidad no
asociados con el desarrollo de patologías cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2
(DM2)(3).
Por lo anterior, se clasifica la obesidad en no patológica y patológica. La principal
característica bioquímica de la obesidad patológica es la resistencia a la insulina (RI), el
desarrollo de síndrome metabólico (SM) y las enfermedades cardiovasculares (4).
Actualmente la evaluación del paciente obeso se basa en la búsqueda activa de
marcadores de ese síndrome, determinados por las tres definiciones actuales pautadas
por la Federación Internacional de Diabetes (FID) y el Panel de Expertos en Detección,
Evaluación y Tratamiento de la Hipercolesterolemia en Adultos (ATP III) (5–7).
El desarrollo de SM aumenta la probabilidad de mortalidad cardiovascular y diabetes
mellitus y el establecimiento de esta condición a una edad temprana favorece aún más el
desarrollo de desenlaces patológicos (8). A pesar de ello el diagnóstico, utilizando las
definiciones actuales, en población joven parecen no ser las adecuadas, además las
características de dicho síndrome como la hipertrigliceridemia, la alteración de la glucemia
en ayunas y la obesidad central están estrechamente relacionadas con la RI (8–13).
La RI favorece el aumento de la adiposidad visceral y la producción de citoquinas
inflamatorias y ácidos grasos libres por este tejido. En el músculo, favorece la acumulación
de grasa ectópica y la sensibilidad a la insulina disminuida contribuye a la hiperinsulinemia
y a la falla de la célula beta del páncreas(14).
Se han desarrollado varios métodos para determinar la RI en estados de ayuno y pos
prandiales, el estándar para la medición total de la resistencia a la insulina se considera el
clamp insulina-glucosa, pero dados los riesgos y la complejidad de las mediciones es un
método que no se utiliza en la práctica clínica(15). Modelos matemáticos como el
homoeostasis model assessment (HOMA) o el Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
(QUICKI), permiten determinar con una sola toma pre prandial de insulina y glucosa unIntroducción 2
índice que se correlaciona con el clamp insulina glucosa, y, miden la RI a nivel hepático.
Adicionalmente existen modelos que valoran la RI, tanto en ayunas como en estado pos
prandial, los cuales se relacionan con la RI en el hígado y en el músculo. La RI muscular
es un estado previo a la RI en el hígado y al desarrollo de adiposidad visceral en los
pacientes con obesidad patológica(14,16–18).
Por lo anterior se realizó un estudio observacional de corte transversal para llevar a cabo
un modelo predictivo de resistencia a la insulina en una cohorte de jóvenes obesos y no
obesos sin antecedentes de DM2 o cualquier otra patología crónica metabólica.1. Justificación
A nivel mundial la prevalencia de síndrome metabólico y obesidad en la población joven,
ha aumentado en los últimos años (10,19) actualmente la obesidad, el SM y la DM2 son
una epidemia global. Se considera que la prevalencia mundial de SM en adultos puede
alcanzar hasta el 84% en algunas regiones (20). Para el 2014 el 13% de la población
mundial adulta era obesa, mientras que en Colombia la prevalencia era del 21% (21).
Adicionalmente, la prevalencia mundial de la DM2 en el 2011 era del 6.4%, y se predice
que para el año 2030 aumentará en un 73% en los países en vías de desarrollo (22).
Además el impacto en el presupuesto en salud a nivel mundial para atender estas
entidades y sus complicaciones corresponde a aproximadamente a una quinta parte de
los costos totales (22). En Colombia la atención de enfermedades cardiovasculares para
el 2015 representó un gasto de 6.4 trillones de pesos colombianos y son la principal causa
de muerte (23,24).
El síndrome metabólico, es una asociación de factores fisiológicos, clínicos, metabólicos y
bioquímicos interrelacionados, que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, la
incidencia de DM2, y la mortalidad (20). En la mayoría de los casos el SM se relaciona con
la presencia de obesidad central y la (RI), las cuales se desarrollan por dietas
hipercalóricas, sedentarismo y predisposición genética y epigenética (25).
La obesidad puede ser clasificada en dos fenotipos de acuerdo a sus características
metabólicas patológicas: pacientes metabólicamente sanos y no sanos (26).Esta
clasificación se realiza tradicionalmente de acuerdo a la presencia de enfermedades
cardiovasculares, síndrome metabólico asociado o fenómenos de resistencia a la insulina
(3).Existen, así pues, diferencias en el pronóstico de estas dos entidades: los obesos
metabólicamente sanos tienen menor riesgo cardiovascular, a diferencia de los pacientes
con obesidad patológica, quienes presentan riesgo cardiovascular aumentado (27,28).
El diagnóstico tardío y las intervenciones terapéuticas aplazadas favorecen la aparición de
complicaciones cardiovasculares y metabólicas irreversibles; es por ello que en los
pacientes jóvenes, es de importancia el diagnóstico y tratamiento temprano con el fin de
prevenir morbimortalidad en escenarios futuros (29).
El diagnóstico de síndrome metabólico es heterogéneo y la prevalencia de la enfermedad
varía de acuerdo a los criterios utilizados. Por otro lado, factores sociodemográficos comoJustificación 4
etnia, edad y sexo de la población están relacionados con la presencia del síndrome.
(29,30)
Los biomarcadores hormonales como la adiponéctina, la leptina y la relación adiponéctina
total/leptina han mostrado una adecuada correlación con las diferentes variables que
componen el SM, la RI, el riesgo cardiovascular y el desarrollo de DM2 independiente de
la obesidad (31–34). Algunas de estas mediciones no están disponibles en todos los
centros debido a su alto costo, y por tanto, no son el examen de elección. Por otro lado, el
diagnóstico de resistencia a la insulina se realiza con mediciones prepandiales (15). Las
mediciones preprandiales se correlacionan con la acción de la insulina a nivel hepático y
no con la resistencia a nivel muscular. La resistencia a nivel muscular es un proceso más
temprano en la patogénesis de la DM2 inducida por la obesidad (17).
Estudios realizados en poblaciones jóvenes muestran que el diagnostico de síndrome
metabólico es variable en el tiempo. Raitakari y cols, evidenciaron que sólo alrededor del
25% de los individuos diagnosticados -en el intervalo de tiempo del estudio-, cumplían de
forma constante los tres criterios diagnósticos (35). Así pues, se hace pertinente una
definición más precisa de la enfermedad para este tipo de población (12).
En la presente propuesta se plantea la necesidad de realizar un estudio observacional de
corte transversal para realizar un modelo predictivo de RI de acuerdo a diferentes variables
antropométricas, inflamatorias y bioquímicas, que permitan realizar de manera temprana
el diagnóstico de obesidad patológica y síndrome metabólico, y así impactar en las
medidas terapéuticas tempranas necesarias para la prevención de eventos
cardiovasculares futuros.2. Objetivos
2.1 Objetivo general
Desarrollar un modelo predictivo del síndrome de insulinorresistencia en un grupo de
jóvenes, en función de marcadores hormonales, bioquímicos, inflamatorios y
antropométricos.
2.2 Objetivos específicos
 Identificar las características generales de la población en estudio.
 Medir la antropometría, los niveles de marcadores hormonales, bioquímicos e
inflamatorios en los individuos del estudio.
 Determinar el modelo de mejor ajuste para la predicción del síndrome de
insulinorresistencia.Objetivos 63. Metodología
3.1 Características de los Individuos participantes del
estudio: Pacientes obesos y no obesos
El grupo de pacientes del presente estudio estuvo conformado por un total de 134
individuos, recolectados por conveniencia. Fueron distribuidos en dos grupos así: 62
jóvenes con peso normal ( IMC 22.13 +/- 1.85 kg/m2 y de 24.68 +/- 3.56 años de edad) y
un segundo grupo de 72 individuos obesos no diabéticos (IMC 38.54 +/-4.57 kg/m2 y de
24.12 +/- 3.96 años de edad).
En el presente estudio la obesidad fue definida como IMC > 30 kg/m2, de acuerdo a la
organización mundial de la salud y a la clasificación de la alianza internacional de obesidad
(36). El SM fue diagnosticado de acuerdo a los criterios del “ATP III”, en los cuales se
considera que un individuo cursa con síndrome metabólico cuando tiene 3 de las siguientes
características (8,37,38):
• Colesterol de HDL por debajo de 40 mg/dl
• Triglicéridos mayores 150 mg/dl
• Glucosa en ayunas mayor a 110 mg/dl
• Perímetro abdominal mayor a 88 cm
• Presión arterial por encima de 130/90 mm/Hg
Se consideró excluir sujetos diagnosticados con DM2, enfermedades crónicas y agudas y
sujetos que utilicen medicamentos u otras hormonas en los últimos 12 meses.
3.2 Evaluación clínica y antropométrica
La evaluación clínica y antropométrica fue realizada por personal Médico y Nutricionista,
quienes examinaron a todos los individuos participantes, peso en kilogramos, talla y
perímetro abdominal en centímetros y se registraron en la historia clínica antecedentes
médicos, familiares, hábitos de actividad física, registro de signos vitales medido con
esfigmomanómetro, Welch Allyn. La composición corporal se realizó por densitometríaMetodología 8
corporal total (DPX-L; Lunar Radiation, Madison, WI.). Se medió masa magra y grasa
corporal total, de esta última se determinó la distribución en androide, ginecoide,
extremidades y tronco.
3.3 Medición de variables bioquímicas y determinación
de resistencia a la insulina
Todos los sujetos recibieron una solución oral de glucosa de 75 g/300 ml a las 7 de la
mañana posterior a ayuno nocturno. Las muestras de sangre fueron extraídas a 0, 30, 60,
120 minutos durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG). Las muestras fueron
separadas por centrifugación a 1000 g por 15 minutos y almacenadas a -80C° hasta el
análisis. Triglicéridos, Colesterol total, HDL, LDL, y glucosa fueron medidas con el kit
comercia del Spinreact. La insulina fue medida por medio de electroquimioluminisencia
con el Kit comercial de Roche Elecsys,Roche. El modelo de homeostasis de resistencia a
la insulina (HOMA-IR), fue calculado en todos los sujetos como describió Matthews y el
índice de Matsuda fue calculado en todos los sujetos (39,40). Se determinó un sujeto como
resistente a la insulina todo aquel que tuviera un índice de HOMA-IR por encima de 3.1 o
un índice Matsuda por debajo de 2.5 (39,41,42). Adicionalmente, se considero que todo
paciente con un cociente HOMA-IR y Matsuda por encima de 1.24 era insulino resistente.
3.4 Medición de variables hormonales
La concentración de leptina en el suero humano fue medida con el kit ELISA
comercialmente disponible (Numero de catologo KAC 2281- Thermo Fisher Scientific Inc)
con coeficientes de variación intra e inter ensayo (CV), de menos 3.9% y 5.3%
respectivamente. Los niveles de adiponectina humana fueron medidos con el ELISA KIT,
comercialmente disponible (Numero de catologo KHP 0041- Thermo Fisher Scientific Inc).
Los CV intra e inter ensayo (CV), fueron de 3.8% y 5.5% respectivamente. Todas las
muestras fueron analizadas en duplicado, y el valor promedio de las dos mediciones fue
reportado.
Adicionalmente la testosterona libre y total fue medida a través del kit de medición de
testosterona humano Testo RIA-CT .
3.5 Medición de variables inflamatorias
La (PCR ) fue medida usando el kit por turbidimetria de acuerdo al protocolo aportado
por Spinreact.Metodología 9
3.6 Análisis estadístico
Se realizó un estudio transversal, observacional y de corte predictivo. Las variables
cuantitativas se presentaron con medias e intervalos de confianza del 95% o medianas y
rangos intercuartílicos dependiendo de su distribución de acuerdo a la prueba de Shapiro-
Wilk. Para determinar el valor de p, se utilizó la prueba de t de Student, si las variables
eran de distribución normal, por el contrario, si eran de distribución no normal se utilizó la
prueba de Wilcoxon.
Se estableció un modelo predictivo para insulinorresistencia (teniendo en cuenta el punto
de corte de HOMA en 3,1 y Matsuda < 2,5 y Homa/Matsuda mayor a 1.24) (15) en función
de las variables de composición corporal al examen físico, antropometría, densitometría,
laboratorios del perfil hepático y hormonal.
Se utilizó un modelo de regresión logística utilizando las variables:
• Triglicéridos
• Colesterol HDL
• PCR
• Testosterona total
• Testosterona libre
• Grasa androide
• Leptina
• Adiponéctina
• IMC
• Perímetro abdominal
La selección del modelo se hizo con el criterio de información de Akaike (AIC) que permite
estimar los coeficientes de un modelo de regresión, o para estimar los parámetros de una
distribución de probabilidad en cualquier distribución de datos. Se utilizó esta evaluación
de modelo de regresión logística debido a que la variable dependiente era discreta y
binomial (el individuo era resistente o no resistente a la insulina). Como requisito, todos
los modelos evaluados para RI fueron construidos a través de una muestra estática
determinada por todas las variables del estudio. Posteriormente, para escoger el modelo
mejor ajustado, se tomaba aquel que tuviera el menor AIC. Las diferencias del valor de
AIC comparaban cual era el modelo mejor ajustado hasta encontrar el valor mínimo. Dicho
proceso se puede ver en el anexo A y B para el modelo académico y el clínicoMetodología 10
respectivamente. La regresión para la selección de las variables se hizo tanto de adelante
hacia atrás como de atrás hacia adelante.
Para evaluar el ajuste del modelo se realizó un análisis por curva de Característica
Operativa del Receptor (ROC) y se determinó el área bajo la curva, sensibilidad y
especificidad para cada uno de los modelos. Para el análisis estadístico los datos fueron
importados al software estadístico R studio
El comité de ética de la Universidad Nacional de Colombia aprobó el protocolo de este
estudio. Los procedimientos fueron claramente explicados y todos los participantes del
estudio, dieron su consentimiento informado, antes de la participación.4. Marco teórico
4.1 Definición de obesidad
La obesidad se define como un peso excesivo para una determinada altura. En adultos se
utiliza, para su definición y clasificación, el IMC, el cual es igual al cociente entre el peso
en kilogramos, sobre el cuadrado de la altura en metros (43).
La OMS utiliza un IMC mayor a 25 para catalogar a una persona en sobre peso y por
encima de 30 para definir obesidad (36). Actualmente se reconocen tres grados de
obesidad:
• Obesidad grado I (IMC 30-34.9)
• Obesidad grado II (IMC 35-39.9)
• Obesidad grado III (IMC >40)
Son puntos de corte arbitrarios planteados por la OMS en relación a mortalidad de
cualquier causa. Sin embargo, la definición actual toma la obesidad como una enfermedad
producto de la acumulación de grasa y le resta importancia a la clasificación por el IMC
(44).
Existe otro grupo de individuos que comparte características metabólicas de las personas
obesas como: RI, acumulación de grasa visceral, síndrome metabólico y aumento de la
mortalidad cardiovascular. A estos individuos se los denomina como metabólicamente
obesos con peso normal (MOBPN). Loa individuos MOBPN tienen un IMC normal, sin
embargo tienen mayores niveles de grasa total y visceral, además presentan 4 veces más
riesgo de desarrollar SM y niveles más altos de HOMA (45).
Por otro lado, se ha encontrado un grupo de obesos que no presentan alteraciones
metabólicas, no cumplen la definición de síndrome metabólico y no presentan mayor
mortalidad cardiovascular que la población general. Este fenotipo de obesidad no
patológica o sana, está relacionado con bajos depósitos de adiposidad visceral (3,4).
Por lo anterior, se están realizando esfuerzos para definir la obesidad como un estado
metabólico de resistencia a la insulina, meta inflamación y adiposidad visceral, más que
una alteración en la masa corporal.Marco teórico 12
4.2 Epidemiología de la obesidad
4.2.1 Prevalencia de la obesidad
En el mundo, para el año 2015, hay más de 600 millones de personas con obesidad. Se
estima que más del 50% de la población es obesa o tiene sobre peso. La prevalencia de
la obesidad va en aumento en los países en vías de desarrollo, mientras que en los países
desarrollados se ha estabilizado. Sin embargo, en estos últimos la obesidad infantil sigue
en aumento (2).
En los Estados Unidos, el 35% de la población tenia obesidad para el 2010 (1). Al analizar
los datos de acuerdo al origen étnico y el estado socio económico la prevalencia de la
obesidad es mayor entre los hispanos, los afro americanos y las personas como menores
recursos económicos. Al igual que en los Estados Unidos, México tiene una de las tasas
más altas de obesidad, casi el 38% de la población tiene un IMC mayor a 30. A partir del
año 2000, se ha encontrado un aumento del 75% en la prevalencia de obesidad grado III
(43).
En Europa la prevalencia de la obesidad aumento discretamente entre el año 1992 y 2004
y paso de un 14 a 17%. Actualmente existe una tendencia hacia el aumento en la
prevalencia, por lo que, en los próximos años, si no se toman medidas de prevención, la
tercera parte de la población europea podría ser obesa(46).
En Colombia la prevalencia de la obesidad en adultos va en aumento. Para el año 2005
había una prevalencia del 13% y para el 2016 del 16%. El incremento ocurrió en personas
mayores de 45 años, mientras que en los jóvenes la prevalencia se ha mantenido estable.
La obesidad es frecuente en el área urbana y en la población femenina y se asocia a un
bajo ingreso económico(2,23,24).
4.2.2 Factores de riesgo
La obesidad es una enfermedad multifactorial y se ha relacionado con variables genéticas,
epigenéticas, psicológicas y medio ambientales. Esta patología ha estado presente desde
el inicio de la humanidad, sin embargo, ciertos factores, como la falta de actividad física y
las dietas hipercalóricas, la han convertido en una pandemia mundial(25).
Desde comienzos del siglo XX han ocurrido cambios en las condiciones de vida que han
facilitado el desarrollo de la obesidad. La aparición de la industria automotriz; el fácil
alcance a productos ricos en calorías y bajos de nutrientes: y la urbanización de las
ciudades, generan un balance energético positivo, con su consecuente almacenamiento
de grasa en las personas(3,25).Marco teórico 13
4.2.3 Factores genéticos de la obesidad
Contrario a lo anterior no todos los individuos expuestos en ambientes obesigenicos
terminan obesos. Actualmente, hay descritos más de 60 genes relacionados con la
acumulación de grasa(43,47).
Con el desarrollo del proyecto del genoma humano y los avances en genética, se ha
logrado encontrar explicación para la gran mayoría de los síndromes de obesidad
monogénicos. No obstante, la mayoría de genes implicados en las formas comunes de
obesidad no han sido esclarecidos del todo (48).
La leptina una hormona secretada por los adipocitos, tiene la capacidad de cruzar la
barrera hematoencefálica y a nivel del hipotálamo, controla la saciedad y la ingesta de
alimentos. Lo anterior, es mediado por la secreción de la Propiomelanocortina (POMC) y
el transcrito relacionado con la metanfetamina y la cocaína (CART) los cuales son
anorexigénicos(49).
Mutaciones en la vía de la leptina y POMC, están relacionados con el desarrollo de
síndromes monogénicos de obesidad, los cuales se manifiestan desde etapas tempranas
de la vida. La característica clínica más frecuente en los pacientes con deficiencia de
leptina es la ganancia de peso acelerada durante los primeros meses de vida. Además, de
del sobrepeso estos pacientes presentan hiperinsulinemia, esteatosis hepática e
hipogonadismo hipogonadotrópico. Adicionalmente, existen síndromes congénitos, con
alteraciones orgánicas múltiples, que se asociación a obesidad. El síndrome de Prader
Willis es una asociación entre obesidad, retraso mental e hipotonía. Se debe a la perdida
de la región 15q11.2-q13 en el alelo paterno (50).
En cuanto, a los más de 60 genes implicados en el desarrollo de las formas comunes de
obesidad, solo 32 son representativos. Se cree que estos 32 genes generan una diferencia
de menos del 1.5% del total de la variación del peso entre los individuos. Aunque, estudios
previos en gemelos homocigotos mostraron que la genética era responsable de casi un
60% de las variaciones del IMC, por lo que actualmente el valor de la genética en el
desarrollo de la obesidad es incierto (50)..
Se han encontrado que 115 locus están implicados en el desarrollo de la obesidad, y a
excepción del cromosoma Y, todos los cromosomas contienen secuencias relacionadas
con la obesidad. Las variantes alélicas sobre el gen FTO, aumenta la probabilidad de
acumulación de grasa en los individuos portadores. Se ha determinado que la variante
rs9939609 aumenta el riesgo en 23% por cada alelo mutado. Sin embargo, dicho riesgo
puede ser modificado por la dieta (50).Marco teórico 14
4.2.4 Factores epigenéticos
La epigenética puede representar el mecanismo faltante para explicar las diferencias entre
individuos, expuestos al mismo ambiente, para el desarrollo de obesidad. Se ha planteado
que desde el periodo de vida intrauterino, ocurren cambios a nivel de la expresión genética
que favorecen el desarrollo de la obesidad en la vida adulta.
Adicionalmente, existen estudios prospectivos que muestran que dietas hipocalóricas en
el vida prenatal se asocian al desarrollo de obesidad en la vida adulta. Por ejemplo, un
estudio realizado en una cohorte de personas nacidas durante el periodo de la segunda
guerra mundial en Holanda, sometidas a dietas hipocalóricas durante el periodo prenatal y
la infancia, mostraron cambios en el patrón de acetilación de histonas en genes
relacionados con el metabolismo y la acumulación de grasa. Dentro de los más probables
patrones de metilación alterados que favorecen la obesidad se encuentran: PGC1A,
HIF3A, ABCG1, CPT1A y RXRA.
4.2.5 Factores ambientales
La obesidad resulta de un desequilibrio energético en el que las calorías consumidas son
mayores que las gastadas, lo que resulta en acumulación de grasa. Actualmente, hay
mayor facilidad para consumir alimentos hipercalóricos y los avances tecnológicos
favorecen el consumo de cualquier tipo de alimentos durante todo el año. Así mismo, en
los últimos años el consumo de bebidas azucaradas ha aumentado en un 30%. Además,
se ha planteado la existencia de sustancia obesogénicas, las cuales, ha pesar de no tener
alto contenido de calorías, favorecen la ganancia de tejido adiposo por mecanismos
intracelulares de diferenciación celular.
Por otro lado, los cambios en el estilo de vida como la disminución de la actividad física, la
facilidad para la utilización de medios de transporte y los horarios laborales actuales
favorecen el sedentarismo. Se cree que la actividad física es uno de los principales factores
que determinan el balance energético.
Actualmente, se considera que la obesidad se comporta como una enfermedad
transmisible. Un estudio realizado demostró que la obesidad puede diseminarse a través
de la interacción social con otros individuos por medio de un efecto conocido como redes
sociales. Dentro de los mecanismos planteados que explican este fenómeno se encuentra
la tolerancia al sobre peso, el imitar hábitos como el cigarrillo, el sedentarismo y las dietas
hipocalóricas.
4.3 Obesidad, resistencia a la insulina y síndrome
metabólico
Obesidad se encuentra asociada a un incremento de presentar muerte prematura, debido
al aumento en el riesgo de desarrollar DM2, hipertensión, enfermedad coronaria,Marco teórico 15
enfermedad cerebro vascular y cáncer. Los eventos adversos de la obesidad pueden, en
cierta medida, ser explicados por la relación con la resistencia a la insulina (51).
La RI es una condición donde la toma de la glucosa, mediada por insulina, en la célula esta
disminuida. Esta es producida por una falla en la vía de señalización de la insulina. Los
mecanismos que favorecen la RI en la obesidad son múltiples, entre ellos se encuentran
la inflamación y la disfunción mitocondrial. La inflamación producida por la obesidad se
considera como un proceso de bajo grado, sin manifestaciones clínicas evidentes, pero si
con un aumento de los reactantes de fase aguda, las citoquinas pro inflamatorias y los
leucocitos.
La fuente del proceso inflamatorio en la obesidad se encuentra en el tejido adiposo y en el
hígado. La infiltración de estos órganos por macrófagos desencadena la liberación de
citoquinas inflamatorias. En la obesidad son varias las alteraciones que contribuyen a la
iniciación de la inflamación: el estrés del retículo endoplasmático rugoso, las reducciones
de la adiponéctina, la elevación de la leptina, la lipolisis, entre otras. La hipoxia en el tejido
adiposos ha sido propuesta como un mecanismo común a todos estos cambios.
Otro mecanismo planteado para explicar la RI es la disfunción mitocondrial, la cual es
definida como la disminución en el número o el tamaño de las mitocondrias de una célula.
Se cree que la disminución del funcionamiento de la mitocondria contribuye a la
acumulación de ácidos graso libres y lípidos que favorecen la RI. Sin embargo, la gran
mayoría de estudios demuestran que la disfunción mitocondrial es más una consecuencia
que una causa de la resistencia a la insulina.
Adicionalmente a lo ya planteado, la misma hiperinuslinemia compensatoria de la RI,
favorece la resistencia a la insulina, ya que la sobre estimulación produce retro
estimulación negativa sobre el sustrato para el receptor de la insulina (IRS). Además, en
los pacientes obesos se cree que hay disminución del aclaramiento de la insulina y el
desarrollo de resistencia a la leptina lleva a una sobre estimulación de la célula beta del
páncreas para producción de insulina.
4.3.1 Resistencia a la insulina
Se planteó la existencia de la RI desde 1930, pero no fue hasta 1970, que se pudo
cuantificar la acción de la insulina y fue posible la identificación de las manifestaciones
clínicas de esta. La expresión clínica de la RI depende del contexto genético o epigenético
del individuo. Por ejemplo, en algunas personas, con predisposición para la falla de célula
beta, se desarrolla DM2 a causa de la RI. En ciertas mujeres, la RI, se manifiesta con
ovario poliquístico y en ciertos grupos poblacionales se desarrolla hipertensión arterial y
enfermedad ateroesclerótica(51).
La RI aumenta los triglicéridos y disminuye el colesterol de HDL, además se ha planteado
que puede elevar los niveles de Apolipoproteina B y los del colesterol de LDL, los cuales
se ha relacionado con enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los triglicéridos, en elMarco teórico 16
contexto de pacientes con RI, son un marcador pronóstico de DM2 que de mortalidad
cardiovascular (52).
A nivel hepático la RI genera acumulación de ácidos grasos libres (AGL) lo que lleva al
hígado graso no alcohólico (NALFD). En estudios observacionales de pacientes con DM2
el 50% de los individuos tienen NAFLD al momento del diagnóstico. El desarrollo de RI a
nivel hepático es uno de los procesos que preceden el desarrollo de DM2. Sin embargo, el
primer tejido que desarrolla RI es el muscular(52).
A nivel endotelial, se ha relacionado la RI con marcadores de disfunción endotelial, como
el factor de Von Willen Brand (vWB), el inhibidor del plasminógeno tisular (PAI) y moléculas
de adhesión como la E selectina y la ICAM. Estos marcadores se ha relacionado con el
desarrollo de DM2(13).
A pesar de la asociación de RI con la disfunción endotelial, la obesidad y el hígado graso,
su asociación por si mismas con moribilidad cardiovascular no esta importante. En un meta
análisis de 19 estudios que comparaban niveles de insulina pre y pos prandiales, se
encontró que la fuerza de la asociación de los niveles de insulina con enfermedad
coronaria, no era significativa para la insulina pre prandial y el OR para la insulina
posprandial era de 2.32(53).
4.3.2 Síndrome metabólico
El grupo de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular y DM2, relacionados con
la resistencia a la insulina se denomina SM. Las características del SM incluyen la
hipertensión, la dislipidemia, la alteración del metabolismo de los carbohidratos y la
obesidad central. Para su diagnóstico existen múltiples definiciones, las utilizadas
actualmente son la del ATP III, la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la
definición de la Federación Internacional de Diabetes, en la tabla N°1, se muestran los
criterios del SM para cada una de estas definiciones.
Criterios ATP III FID
Pre requisito Ninguno Obesidad central
Criterios Al menos tres Obesidad central y al
requeridos menos dos
Perimetro Hombres > 102 cm Hombres > 90 cm
abdominal Mujeres > 88 cm Mujeres > 80 cm
Alteración en los Glucosa en ayunas Glucosa en ayunas
carbohidratos >110 mg/dl >100 mg/dl
Triglicéridos > 150 mg/dl > 150 mg/dl
Presión arterial > 135/85 mmHg > 135/85 mmHg
Colesterol HDL Hombres ≤ 40 mg/dl Hombres ≤ 40 mg/dl
Mujeres ≤ 50 mg/dl Mujeres ≤ 50 mg/dl
Tabla 1. Criterios para el diagnóstico de SM según el ATPIII y la FID para hombres.Marco teórico 17
El propósito de la introducción del concepto de SM, dentro de la práctica clínica y las
publicaciones científico, es facilitar la identificación de individuos en riesgo de desarrollar
DM2 y enfermedad cardiovascular. En general, el diagnóstico de SM aumenta 2 veces el
riesgo de un individuo de presentar un evento cardiovascular. Del estudio Framingham, los
hombres con SM tenían un riesgo relativo para enfermedad cardiovascular de 2.88 y 2.25
para mujeres (8).
En un estudio realizado en hombres jóvenes en México con y sin obesidad, se correlacionó
con la elevación de marcadores de disfunción endotelial como MCP-1, sICAM-1 y sE-
selectina con la presencia de obesidad y sobrepeso, a pesar de que en la mayoría de los
individuos no cumplían criterios de SM. Los autores de este estudio creen que los criterios
actuales de SM se encuentra influenciados por la edad, por lo que en poblaciones jóvenes
se requieren criterios con una mayor sensibilidad (13).
La prevalencia del SM varía de acuerdo a las características de la población evaluada.
Estudios observacionales muestran que la prevalencia puede ir desde un 3 hasta un 72%,
además la edad juega un papel fundamental. Actualmente, no existe una definición clara
para pacientes jóvenes. Un estudio prospectivo de pacientes con edades comprendidas
entre los 24 y 39 años mostro que la prevalencia de SM en este grupo poblacional,
aumentaba en el trascurso de 6 años, principalmente con el desarrollo de obesidad central
(30).
4.3.3 Diagnóstico de la RI
La medición real de la RI es difícil y costosa, actualmente el único método es el clamp
insulina glucosa. Sin embargo, en los últimos 20 años se han desarrollado modelos o
índices matemáticos que se aproximan a el clamp insulina glucosa. Estos modelos pueden
ser catalogados de acuerdo a si requieren una muestra de insulina y glucosa en ayunas, o
si además de esta muestra se necesita una toma posterior a una carga de glucosa(15).
Los índices utilizados en la práctica con mayor frecuencia son el índice HOMA, QUICKI y
Matsuda. Los dos primeros índices utilizan únicamente una medición preprandial de
glucosa e insulina (40,54), mientras que el índice de Matsuda se calcula a partir de una
toma preprandial y cuatro tomas posteriores al consumo de 75 g de glucosa (39).
El índice HOMA fue desarrollado por Matthews en el año de 1985 y cuantifica la resistencia
a la insulina y función de la célula beta del páncreas. El modelo HOMA es una relación
entra la glucosa y la insulina que predice la RI a partir de un estado estable de la
concentración de glucosa e insulina en ayunas (15) .En el modelo los niveles de insulina
dependen de la respuesta de la célula beta a la glucosa, mientras que esta última depende
de la producción hepática de glucosa, la cual es regulada por la insulina (15,40,55).
La ecuación simplificada que explica el modelo anterior consistente en el producto de la
glucosa en ayunas por la insulina en ayunas divido en una constante, tal como se muestra
a continuación:Marco teórico 18
RI = (𝐼𝑜×𝐺𝑜) ÷ 22.5
Ecuación 1. La RI es igual al producto de la insulina basal en mUI/l (Io) por la glucosa
basal en mg/dl(Go) divido por 22.5, que es la constante.
El índice QUICKI (Índice cuantitativo de sensibilidad a la insulina revisado) es un modelo
empírico derivado de una transformación matemática de las concentraciones de glucosa e
insulina que calcula la sensibilidad a esta hormona. Es una variación simple de las
ecuaciones del modelo HOMA y que utiliza el reciproco y el logaritmo del producto de la
insulina por la glucosa basal para realizar el cálculo (15,56).
El índice Matsuda es un modelo que permite calcular la sensibilidad a la insulina a partir
de una PTOG. Fue desarrollado en los años noventa por Matsuda y Defronzo. La
sensibilidad a la insulina es calculada usado la totalidad de los datos de tomados de una
PTOG durante tres horas o durante las dos primeras horas. El índice de sensibilidad a la
insulina se calcula utilizando tanto las mediciones basales como las mediciones pos
prandiales. La principal ventaja de este modelo es que permite calcular la RI tanto a nivel
hepático como a nivel de los tejidos periféricos (57).
La ecuación que permite el cálculo de la sensibilidad de la insulina corporal total es la
siguiente:
𝑆𝐼 = 1000/√(𝐺𝑜×𝐼𝑜)(𝐺𝑝×𝐼𝑝)
Ecuación 2. La Sensibilidad a la insulina (SI) es igual al cociente de 1000 sobre la raíz
cuadrada del producto de la insulina en mUI/l por la glucosa basal en mg/dl multiplicado
por la glucosa promedio por la insulina promedio medida en el tiempo (39)
Ecuaciones derivadas de este modelo han permitido calcular la RI en pacientes con DM2
que utilizan insulina. Un estudio llevado a cabo en Japón en pacientes con DM2 determino
que los modelos para calcular RI a partir de una PTOG tiene una buena correlación con el
clamp insulina glucosa (58).
A pesar de la facilidad para el cálculo de la RI a partir de los modelos matemáticos
descritos, la medición de insulina no suele estar disponible en todas las regiones. Por lo
anterior también se han realizado aproximaciones a la medición de la RI a través de
variables subrogadas de la resistencia a la insulina como la medición de triglicéridos, PCR,
glucosa basal y pos prandial entre otras (54,59).
Un estudio llevado a cabo en Argentina en hombres y mujeres con SM y sin SM evaluó el
rendimiento diagnóstico de índices basados en características bioquímicas de la RI,
diferentes a la insulina. Dentro de los índices evaluados, este estudio, encontró que los
triglicéridos y la glucosa tenían una sensibilidad del 79% y una especificidad del 86%,
mientras que la relación triglicéridos con el colesterol de HDL tuvieron 88 y 79% de
sensibilidad y especificidad, respectivamente(59). Otro estudio llevado a cabo en China
encontró la capacidad que tiene la elevación de los triglicéridos y la disminución del
colesterol de HDL en predecir el desarrollo de RI tanto basal como posprandial en una
población de pacientes con y sin DM2 (60).Marco teórico 19
Asimismo, un estudio llevado en adultos jóvenes valoró la utilización del índice triglicéridos
glucosa para el diagnóstico de RI comparado contra el clamp insulina glucosa en un
población sin DM2. El punto de corte del índice triglicéridos glucosa que mejor discriminaba
a la población entre insulinoresistente o no fue de 4.55, el cual tuvo una sensibilidad del
67%, determinado a través de un análisis de curva ROC.Marco teórico 205. Resultados
5.1 Características generales, antropométricas,
bioquímicas e inflamatorias de la población
En la tabla 1 se describen las variables antropométricas, bioquímicas, clínicas inflamatorias
y hormonales del grupo de obesos y controles. Además, en las dos primeras columnas se
describe si, las variables medidas tenían una distribución normal o no. Así mismo, cuando
la variable presentaba una distribución normal, se muestra, el promedio y la desviación
estándar. Si por el contrario la variable era de una distribución no normal se representa en
medias y cuartiles.
Tabla 2. Parámetros antropométricos, clínicos y bioquímicos del
grupo de hombres obesos y controles no obesosResultados 22
Se determinó que la edad entre los controles y lo obesos no fue diferente estadísticamente,
los dos grupos tuvieron un promedio de edad de 23 años (p > 0,05). En cuanto a las
variables antropométricas, todas presentaron diferencias estadísticamente significativas
en los dos grupos. La media del IMC para los obesos fue de 34, 93 Kg/m2 con una
distribución no normal, mientras que en los individuos controles presentaron un promedio
de IMC de 21, 3 Kg/m2 con una distribución normal. Igualmente, el perímetro abdominal, el
porcentaje de grasa corporal total y el porcentaje de grasa androide fueron diferente en
ambos grupos (p <0,001). Las todas variables de adiposidad mencionadas presentaron
valores más elevados en el grupo de los obesos.
En cuanto a la glucosa, esta fue significativamente más alta en el grupo de los obesos que
en los controles, sin importar si la medida fue preprandial (p=0) o pos prandial (p=0). Como
se observa en la figura 1, en el grupo de los obesos la mayoría de los individuos se ubicaron
por encima del cuartil 3, mientras que en los controles la mayoría se encontró por debajo
de la media.
F igura 1. Diagrama de cajas y bigotes de la glucosa basal, a los 30, 60 y 120 minutos de
insulina en el grupo de obesos y controles. *: p < 0.005 ** p <0,002 ***p <0,001.En la
parte de abajo se observa la media o el promedio para cada uno de los grupo, en todas
l as mediciones.
Además, la insulina tuvo un comportamiento similar a la glucosa, fue más elevada en los
obesos que en los controles todo el tiempo. En la figura 2 se observa cómo la insulina,
en todas las tomas, se distribuyó de forma más heterogénea en los obesos que en los
controles.Resultados 23
Figura 2. Diagrama de cajas y bigotes de la medición de insulina en el grupo de
obesos y controles. *: p < 0.005 ** p <0,002 ***p <0,001. En la parte de abajo se
observa la media o el promedio para los obesos y los controles, en todas las
mediciones
El perfil lipídico mostró diferencias estadísticamente significativas en todas las mediciones.
Los individuos controles tuvieron niveles de colesterol de HDL más altos que los obesos.
Por el contrario, el colesterol total y los triglicéridos fueron más elevados en los obesos que
en los individuos controles.
El perfil hormonal fue diferente entre ambos grupos, la testosterona total y libre fue menor
en el grupo de los obesos que en los controles, tal como se aprecia en la figura 4(p <
0.005). Por otro lado, los valores de leptina fueron más altos en el grupo de los individuos
obesos que en el de los sanos y la adiponéctina presentó un comportamiento inverso, tal
como se ve en la figura 5. Por otro lado, la PCR fue significativamente, más alta en el
grupo de obesos que en los controles (Controles: 0,6 mg/dl Q1: 0.2 mg/dl -Q3:1,2 mg/dl)
(Obesos: 3,7 mg/dl Q1:2 mg/dl -Q3:5,9 mg/dl).Resultados 24
Figura 3. Diagrama de cajas y bigotes. Distribución de la testosterona total y libre. *: p <
0.005 ** p <0,002 ***p <0,001.
Figura 4. . Diagrama de cajas y bigotes. Distribución de adiponectina y leptina. ***p
<0,001.
Por otro lado, los índices de resistencia a la insulina en los individuos obesos presentaron
mayores valores de índice HOMA que los controles (Controles: 1,55 Q1: 0,98 Q 3:2,17)
(Obesos: 5,29 Q1: 3,89-Q3:6,64). De forma inversa, el índice de Matsuda fue menor en el
grupo de los individuos obesos que en los controles. En lo que respecta al cociente entre
los índices, la gran parte de los individuos obesos estuvo por encima de la media y la gran
mayoría en el cuartil tres, a diferencia de los individuos controles que se distribuyeron por
debajo de la media en el cuartil 1. Lo anterior se aprecia en la figura 5.Resultados 25
Figura 5. . Diagrama de cajas y bigotes. Distribución de adiponectina y leptina. ***p
<0,001.
5.2 Prevalencia de SM y RI
La prevalencia de SM en los individuos obesos, de acuerdo a los criterios del ATP III, fue
del 52%, mientras que en el grupo de los controles fue de solo el 2% (p < 0.05). Todos los
individuos obesos tuvieron un perímetro abdominal mayor a 100 cm, mientras que en los
individuos controles fue menor a 100 cm en todos los sujetos (p < 0.05). En cuanto a la
presión arterial sistólica el 29% de los participantes obesos la presento por encima de 130
mm/Hg y el 22% de los individuos obesos presentó una presión arterial diastólica por
encima de 85 mm/Hg (p < 0.05). En el caso de los individuos controles solo dos sujetos
tuvieron una presión arterial sistólica por encima de 130 mm/Hg y un solo individuo tuvo la
presión arterial diastólica por encima de 85 mm/Hg (p < 0.05).
Asimismo, los criterios bioquímicos para SM fueron más prevalentes en los obesos que en
los controles. Respecto a la glucosa solo tres individuos obesos la presentaron por encima
de 100 mg/dl y ninguno en los controles (p < 0.05). En relación con el perfil lipídico, el 32%
de los individuos mostraron un colesterol de HDL por debajo de 40 mg/dl, mientras que en
el grupo control el 22% estuvo por debajo de 40 mg/dl de colesterol de HDL (p < 0.05). En
lo referente a los triglicéridos, el 16% de los obesos presentaron valores por encima de
150 mg/dl y solo tres individuos controles presentaron valores por encima de 150 mg/dl (p
< 0.05).
Por otro lado, la prevalencia de resistencia a la insulina por cualquiera de los dos índices
fue del 93 % para el grupo de los obesos y del 5% para los controles. El índice HOMA se
encontró por encima de 3,1 en todos los individuos catalogados como resistentes a la
insulina, tanto en el grupo de estudio como en el de control. Sin embargo, el índice de
Matsuda solo fue positivo en el 72% y en el 25% de los individuos obesos y controles,
respectivamente.Resultados 26
5.3 Modelamiento del índice predictivo
Se realizó una estimación del modelo a través de un índice de máxima verosimilitud a
través del criterio de AIC. Se plantearon dos modelos, el primero en el que se tenía en
cuenta todas las variables medidas, el cual se denominó modelo académico y otro
denominado clínico que se realizó con las siguientes medidas:
 IMC
 PCR
 Testosterona libre
 Testosterona total
 Colesterol total
 Colesterol HDL
 Triglicéridos
5.3.1 Modelo académico
De acuerdo al criterio AIC, se plantearon 9 modelos a partir de todas las variables . Se
escogió el modelo con el índice de AIC menor (11,5899), el cual estaba constituido por
las siguientes mediciones (ver anexo 1):
 Porcentaje de grasa androide
 Porcentaje de grasa total
 Triglicéridos
 Adiponectina
 Testosterona total
La ecuación que describe el modelo es la siguiente:
η= α + (grasa androide*β1)+ (grasa total* β2)+ (ADP* β3) + (Trigliceriods* β4)+
(Testosterona total* β5) > 0
Ecuación 3. Modelo matemático para el modelo académico. La RI es igual a suma de
alfa que es una constante más la sumatoria de la grasa androide mas la grasa total mas
la adiponéctina mas los triglicéridos más la testosterona total. Todas las variables son
multiplicadas por el intercepto dado por el AIC.
Donde η representa la posibilidad de un individuo de tener insulinoresistencia, α una
constante arrojada por el modelo y β el intercepto de cada una de las variables, también
determinado por el criterio AIC. El modelo toma como estándar el cociente H/M y seResultados 27
determina un individuo como resistente a la insulina si tiene más de 50 puntos en el
modelo.
5.3.2 Modelo académico: Análisis por curva de Característica
Operativa del Receptor (ROC)
Se realizó análisis por curva ROC del modelo y se tomó como estándar de oro el
cociente HOMA/Matsuda. Se encontró que los valores de sensibilidad y especificidad era
del 87,6% y del 87,3%, con un área bajo la curva del 93,4%. En la figura 7, se muestra la
curva ROC para el modelo académico.
Figura 6. Curva ROC del modelo académico
5.3.3 Modelo clínico
De acuerdo al criterio AIC, se plantearon 8 modelos a partir de todas variables medidas.
Se escogió el modelo con el índice de AIC menor (70,526), el cual estaba constituido por
las siguientes por las siguientes variables (ver anexo 2):
 Triglicéridos
 PCR
 IMCResultados 28
La ecuación que describe el modelo es la siguiente:
η= α + (IMC*β1)+ (Triglicéridos* β2)+ (PCR* β3) > 0
Ecuación 4. Modelo matemático para el modelo académico. La RI es igual a suma de
alfa que es una constante más la sumatoria del IMC mas los triglicéridos más la PCR.
Todas las variables son multiplicadas por el intercepto dado por el AIC.
Donde η representa la posibilidad de un individuo de tener insulinoresistencia, α una
constante arrojada por el modelo y β el intercepto de cada una de las variables, también
determinado por el criterio AIC. El modelo toma como estándar el cociente H/M y se
determina un individuo como resistente a la insulina si tiene más de 50 puntos en el
modelo.
5.3.4 Modelo clínico: Análisis por curva de Característica
Operativa del Receptor (ROC)
Se realizó análisis por curva ROC del modelo y se tomó como estándar de oro el
cociente H/M. Se encontró que los valores de sensibilidad y especificidad era del 86,94%
y del 94,06%, con un área bajo la curva del 93,4%. En la figura 8, se muestra la curva
ROC para el modelo académico.6. Discusión y conclusiones
6.1 Discusión
Los individuos obesos presentaron mayor perímetro abdominal, grasa total y grasa
androide comparado con los individuos controles. Las medidas bioquímicas de
síndrome metabólico a pesar de ser más altas en los obesos no alcanzaban niveles
patológicos en la mayoría de los sujetos y una proporción de los individuos no
cumplían criterios para ser consideradas dentro de las variables de SM. Por el
contrario, la insulina se encontró más elevada en ellos, tanto en estado preprandial
y post prandial, e igualmente los obesos presentaron mayor RI, tanto con el índice
HOMA como con el índice de Matsuda.
En cuanto a la prevalencia de SM se encontró que en el grupo de los obesos fue
del 53% contra el 2% de los controles (p < 0.005). A pesar de lo anterior, la
frecuencia de SM fue más alta que la reportada en estudios de jóvenes adultos. En
el estudio llevado a cabo por Mattsson en una cohorte prospectiva de adultos
jóvenes la prevalencia de SM fue del 10% al inicio de estudio y del 23% a los 6
años, la principal característica fue la obesidad central, medida por perímetro
abdominal (30). Actualmente, no existe una definición del SM en gente joven ya
que la mayoría de estudios se realizan en poblaciones mayores de 45 años y a
partir se adaptan ciertas variaciones (13).
La alteración bioquímica más frecuente en el grupo de los obesos y controles fue
el colesterol de HDL por debajo de 40 mg/dl, con una proporción de 32% y 22%
respectivamente. La hipertrigliceridemia ocupo el segundo lugar como la alteración
bioquímica más frecuente y se presentó en un 16% de los obesos y solo en un
4% de los individuos controles. Al contrario, de las dos anteriores la glucosa
alterada se presentó solo en el 6% de los obesos. Un estudio llevado a cabo en
niños, adolescentes y adultos jóvenes mostró resultados similares en cuanto a la
alteración en el colesterol de HDL, la cual se presentó en el 59,3 % de todos los
sujetos varones del estudio (35). En otro estudio llevado a cabo en individuos con
edades comprendidos entre los 6 y los16 años con obesidad, se demostró que la
dislipidemia ya sea por HDL bajo o triglicéridos elevados, se asociaba a la
visualización ecografía de hígado graso (61).Discusión y conclusiones 30
Adicionalmente, otro estudio que comparaba marcadores de lesión endotelial como
la medición de la íntima media carotidea en una población de hombres y mujeres
entre los 25 y 35 años de edad, encontró que a pesar de que las mujeres tenían
mayores niveles de colesterol de HDL que los hombres, esto no se veía reflejado
en el endotelio carotideo (62). Por otro lado, un estudio realizado en México con
hombres jóvenes, demostró que la disminución del colesterol de HDL, se asoció a
elevación de proteínas de adhesión endotelial (13).
En este último trabajo, también se observó que los triglicéridos eran la segunda
alteración bioquímica más frecuente después de la disminución de los niveles de
colesterol de HDL, sin embargo no fue asociada con la elevación de marcadores
de disfunción endotelial(13).
Las alteraciones en ayunas de los carbohidratos, como se mostró en esta tesis,
son un evento poco frecuente cuando se estudian en población joven. En una
investigación realizada en sujetos universitarios se encontró que solo el 4% de la
muestra presentó alteraciones en ayunas de la glucosa (11). Igualmente, en un
estudio llevado a cabo en población pediátrica y adolecente en Colombia, mostró
que las alteraciones más frecuentes eran la disminución del colesterol de HDL, la
elevación de triglicéridos y la presión arterial (63).
Igualmente, la PCR se encontró más elevada en el grupo de los obesos, sobre el
de los no obesos. La PCR se encuentra asociada a mortalidad cardiovascular y a
estados de meta inflamación como el SM y la RI en adultos, sin embargo, en un
estudio prospectivo de hombres y mujeres adolescentes con edades entre los 13
y los 16 años se encontró que la PCR no se encontraba relacionada con la
adiposidad total y con la RI, por lo que, los autores concluyen que la elevación de
la PCR es un evento tardío en el desarrollo de SM (64). En el trabajo llevado a cabo
por Mattson la PCR se encontró relacionada con una mayor frecuencia de
elementos del SM, alteraciones de la íntima media carotidea y apoliproteinas
aterogenicas, por lo que su elevación se relaciona ya con alteraciones estructurales
del endotelio en adultos jóvenes (65).
El hipogonadismo hipogonadotropico es frecuente entre la población obesa y en
esta investigación se encontró que los individuos obesos presentaron menores
niveles de testosterona libre y total que los no obesos. Los bajos niveles se han
asociado a la hiperinsulinemia y su efecto sobre la producción de la hormona
fijadora de esteroides, además del efecto inhibitorio de la leptina a nivel testicular
(66). Un estudio llevado a cabo en hombres con edades comprendidas entre los 20
y los 40 años con y sin SM, mostro que el 27% de los individuos con SM teníanDiscusión y conclusiones 31
disminuida la testosterona total por debajo del valor de referencia, mientras que
todos los individuos sin SM, tenían niveles normales de testosterona (67).
Por otro lado, los individuos obesos presentaron mayores niveles de leptina y
menores niveles de adiponéctina comparados con los no obesos. Las
concentraciones elevadas de leptina en los sujetos obesos, sin obesidad
monogenica, se han relacionado con resistencia a este hormona (48,68). Así
también, las concentraciones de leptina son asociadas a marcadores del SM en la
gente adulta no diabética(69).
A su vez, los niveles bajos de adiponectina son característicos de obesidad
patológica. En un estudio prospectivo llevado a cabo en niño y adolescentes se
demostró que los individuos con criterios de SM y obesidad tenían menores valores
de adiponectina que los controles (70).
En la cohorte del estudio los individuos obesos presentaron RI tanto a nivel pre
prandial y pos prandial, lo que indicó resistencia tanto a nivel hepático como
muscular(16). Esta última característica es la primera alteración bioquímica que se
presenta para el desarrollo de RI, SM y DM2, por lo que en esta cohorte la mayoría
de los pacientes ya tenían características relacionadas con obesidad patológica
(71).
La RI puede ser medida a través de modelos matemáticos como HOMA y Matsuda
que se correlacionan con el clamp insulina glucosa(39,40). Estudios previos ya han
mostrado la correlación del IMC con el desarrollo de RI, de hecho, en individuos sin
diagnóstico previo de RI el de IMC fue el factor que más se correlacionaba con su
desarrollo a través del tiempo (72).
Actualmente, se han desarrollada medidas de RI a través de modelos más sencillos
la glucosa y a la insulina como el índice glucosa triglicéridos. Este índice en un
estudio realizado en pacientes sin diabetes mellitus el cual mostro un sensibilidad
de 84% y una especificidad del 45% para el diagnóstico de resistencia a la insulina
(73).
Otro estudio realizado en Taiwan en sujetos sin diabetes mostro el rendimiento
diagnóstico de variables relacionadas con la RI. En esta investigación un análisis
por curva ROC, mostro una área bajo la curva de 0.708 para un índice entre glucosa
y triglicéridos y una área bajo la curva de 0.734 para medidas de adiposidad
visceral(74).
En el trabajo actual los modelos, tanto académico como clínico, mostraron un
rendimiento diagnostico superior a los reportados por la literatura. Dicho fenómenoDiscusión y conclusiones 32
puede deberse al ajuste del modelo en una muestra pequeña con diferencias
estadísticas significativas en cuanto a las variables subrogadas de la resistencia a
la insulina, por lo que se necesita un estudio con una muestra más grande para
comprobar el rendimiento del modelo (75).
6.2 Conclusiones
1. Los individuos obesos presentaron una mayor cantidad de grasa total y un
porcentaje de grasa androide más elevado que los no obesos. El promedio
de la medición del perímetro de la cintura fue más alto en los obesos. La
edad no mostro diferencia significativa cuando se compararon los dos
grupos.
2. En los individuos obesos hubo mayores niveles de insulina y glucosa, en
casi todas las mediciones en comparación con los controles. Igualmente, la
PCR y la leptina estuvieron más elevada en este grupo. En cuanto al perfil
lipídico, los obesos presentaron niveles más altos de colesterol total y
triglicéridos y menores niveles de colesterol de HDL.
3. Los índices de RI, mostraron que los individuos obesos en su mayoría eran
resistentes a la insulina, tanto preprandial como postprandial. Así mismo la
utilización del cociente HOMA/Mattsuda aumentaba la diferencia entre los
dos grupos.
4. El modelo matemático a partir de todas características antropométricas,
bioquímicas e inflamatorias fue: adiponectina, triglicéridos, grasa y
testosterona total, con un área bajo la curva del 93,4%. Debido a la dificultad
de este modelo de ser aplicado, el modelo que mejor se ajustó al retirar la
adiponéctina, leptina y las medidas tomadas por densitometría por absorción
dual fue: triglicéridos, PCR e IMC.
5. El modelo clínico puede llegar a ser una herramienta diagnostica en el futuro
para RI en obesos sin SM . Sin embargo, su utilidad es limitada debido a
que se encuentra solo ajustado para esa población y el primer ajuste de un
modelo predictivo produce sobre estimación del rendimiento del mismo, porDiscusión y conclusiones 33
lo que se requieren más estudios con poblaciones más grandes para validar
su utilidad.A. Anexo: Criterio de AIC para
selección del modelo académicoCriterio de AIC para selección del modelo académico 36B. Anexo: Criterio de AIC para
selección del modelo Clínico
A final del documento es opcional incluir índices o glosarios. Éstos son listas detalladas y
especializadas de los términos, nombres, autores, temas, etc., que aparecen en el trabajo.
Sirven para facilitar su localización en el texto. Los índices pueden ser alfabéticos,
cronológicos, numéricos, analíticos, entre otros. Luego de cada palabra, término, etc., se
pone coma y el número de la página donde aparece esta información.Anexo B. Criterio de AIC para selección del modelo clínico 38Bibliografía
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