Rendimiento diagnóstico del estudio morfológico de la biopsia de médula ósea en la evaluación del día 15 de pacientes con leucemia linfoblástica aguda B
Autor: Ramirez Sanchez, Laura Marcela
Asesor: Olaya Morales, Natalia
Fecha: 2023-06-01
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Patología Anatómica y Clínica
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Determinar la respuesta del tratamiento contra la leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B) ha sido el pilar en la mejora de las cifras de supervivencia de los pacientes que padecen esta enfermedad. El protocolo actualmente empleado por la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología Pediátrica (ACHOP) es el ALL IC-BFM 2009 que indica la evaluación de la respuesta los días 8, 15 y 33 de tratamiento basándose en el aspirado de médula ósea (AMO) y la citometría de flujo (CMF); sin embargo, durante la evaluación de estos se pueden llegar a presentar discrepancias que dificultan la aseveración de un diagnóstico y dadas las serias implicaciones en el esquema de tratamiento que estos pacientes deben recibir basados en esta respuesta es de vital importancia hacer del diagnóstico lo más certero posible. La biopsia de médula ósea es entonces un tercer parámetro que puede confirmar o aproximar mejor ese diagnóstico.

 
Se ideó entonces este trabajo tipo cohorte retrospectiva en que se tomaron los diagnósticos de las pruebas de: CF, AMO y reporte de biopsia de médula ósea de los pacientes con LLA-B entre octubre de 2012 y diciembre de 2014 que fueron diagnosticados, tratados y seguidos dentro de Fundación Hospital de la Misericordia (HOMI) y que contaban con disponibilidad de historia clínica, informes, láminas y bloques de patología del archivo institucional del departamento. Gracias a que dentro de la institución se realiza la biopsia de médula ósea de manera adicional al protocolo dentro del seguimiento.

 
Aquí se identificaron los casos con diferencias en los resultados de las pruebas de evaluación morfológica (AMO y biopsia) y las probables causas de las mismas. Correlacionando estos hallazgos con los resultados del estudio de CMF.

 
Se seleccionaron los casos y se recolectó la información de las historias clínicas, el material de patología, obteniendo datos sociodemográficos (edad y sexo), datos clínicos (tipo de LLA-B, clasificación del riesgo al diagnóstico) reporte de biopsia (calidad, celularidad, presencia y porcentaje de blastos); simultáneamente se realizó una digitalización de los datos en tablas de Excel para su posterior análisis estadístico cuantitativo y cualitativos.


Los hallazgos y análisis obtenidos del desarrollo de esta investigación mostraron que durante el periodo de estudio (26 meses) hubo 109 casos nuevos de LLA-B y por criterios de exclusión 14 casos no pudieron ser tenidos en cuenta. 

Los casos discordantes entre las dos modalidades de estudio morfológico (AMO y BMO) represento el 12.6%, siendo más frecuente encontrar AMO positivos con BMO negativas dejando el caso contrario de AMO negativo con BMO sospechosa con el 8.3% de los casos discordantes.


La comparación de los casos discordantes con los resultados de la CMF como método de estándar de oro confirmo la positividad de los AMO positivos con BMO negativas, pero adicionalmente confirmo la presencia de blastos en la BMO de los casos sospechosos confirmando la utilidad de la BMO como método complementario lo cual es de vital importancia en la estadificación y pronostico. 


Como hallazgos adicionales se encontró que en los AMO la probabilidad de tener muestras inadecuadas es dos veces mayor que en las BMO Luego el rendimiento por calidad de la muestra es mejor en el estudio de BMO versus el AMO. En los casos de AMO diluidos los estudios de CMF fueron positivos para EMR en el 55.5% pero solo en el 22.2% de los casos sus valores se encontraron en niveles valorables por estudio morfológico.(Texto tomado de la fuente)

Rendimiento diagnóstico del estudio
morfológico de la biopsia de médula ósea
en la evaluación del día 15 de pacientes
con leucemia linfoblástica aguda B
.
Laura Marcela Ramírez Sánchez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad, Departamento de Patología
Bogotá, Colombia
2023Rendimiento diagnóstico del estudio
morfológico de la biopsia de médula ósea
en la evaluación del día 15 de paciente
con leucemia linfoblástica aguda B.
Laura Marcela Ramírez Sánchez
Tesis o trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en patología anatómica y clínica
Directora:
Ph.D en Ciencia, especialidad en cancerología. Natalia Olaya Morales. Patóloga
Codirectora temática:
Doctora Edna Margarita Quintero Canasto, Patóloga Pediatra
Asesor metodológico:
Doctor Nelson Aponte Barrios. Oncohematólogo pediatra y Epidemiólogo.
Línea de Investigación:
Leucemias en niños del Hospital de la Misericordia.
Grupo de Investigación:
Grupo de investigación de Oncohematología pediátrica
Universidad Nacional de Colombia
Facultad, Departamento Patología
Bogotá, Colombia
2023Este trabajo tiene una dedicación especial a:
Un gran ser humano, mi compañera durante
algunos años de la residencia, Erika Londoño
quien, con su gran corazón y sentimiento
humanista, fue la persona que inició este
proyecto y de forma desinteresada me permitió
culminar esta idea.Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de
autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de texto)
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
________________________________
Laura Marcela Ramírez Sánchez
Fecha 01/06/2023Resumen
Rendimiento diagnóstico del estudio morfológico de la biopsia de médula ósea en
la evaluación del día 15 de pacientes con leucemia linfoblástica aguda B.
Determinar la respuesta del tratamiento contra la leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B)
ha sido el pilar en la mejora de las cifras de supervivencia de los pacientes que padecen
esta enfermedad. El protocolo actualmente empleado por la Asociación Colombiana de
Hematología y Oncología Pediátrica (ACHOP) es el ALL IC-BFM 2009 que indica la
evaluación de la respuesta los días 8, 15 y 33 de tratamiento basándose en el aspirado de
médula ósea (AMO) y la citometría de flujo (CMF); sin embargo, durante la evaluación de
estos se pueden llegar a presentar discrepancias que dificultan la aseveración de un
diagnóstico y dadas las serias implicaciones en el esquema de tratamiento que estos
pacientes deben recibir basados en esta respuesta es de vital importancia hacer del
diagnóstico lo más certero posible. La biopsia de médula ósea es entonces un tercer
parámetro que puede confirmar o aproximar mejor ese diagnóstico.
Se ideó entonces este trabajo tipo cohorte retrospectiva en que se tomaron los
diagnósticos de las pruebas de: CF, AMO y reporte de biopsia de médula ósea de los
pacientes con LLA-B entre octubre de 2012 y diciembre de 2014 que fueron
diagnosticados, tratados y seguidos dentro de Fundación Hospital de la Misericordia
(HOMI) y que contaban con disponibilidad de historia clínica, informes, láminas y bloques
de patología del archivo institucional del departamento. Gracias a que dentro de la
institución se realiza la biopsia de médula ósea de manera adicional al protocolo dentro del
seguimiento.
Aquí se identificaron los casos con diferencias en los resultados de las pruebas de
evaluación morfológica (AMO y biopsia) y las probables causas de las mismas.
Correlacionando estos hallazgos con los resultados del estudio de CMF.
Se seleccionaron los casos y se recolectó la información de las historias clínicas, el
material de patología, obteniendo datos sociodemográficos (edad y sexo), datos clínicos
(tipo de LLA-B, clasificación del riesgo al diagnóstico) reporte de biopsia (calidad,
celularidad, presencia y porcentaje de blastos); simultáneamente se realizó una
digitalización de los datos en tablas de Excel para su posterior análisis estadístico
cuantitativo y cualitativos.Los hallazgos y análisis obtenidos del desarrollo de esta investigación mostraron que
durante el periodo de estudio (26 meses) hubo 109 casos nuevos de LLA-B y por criterios
de exclusión 14 casos no pudieron ser tenidos en cuenta.
Los casos discordantes entre las dos modalidades de estudio morfológico (AMO y BMO)
represento el 12.6%, siendo más frecuente encontrar AMO positivos con BMO negativas
dejando el caso contrario de AMO negativo con BMO sospechosa con el 8.3% de los casos
discordantes.
La comparación de los casos discordantes con los resultados de la CMF como método de
estándar de oro confirmo la positividad de los AMO positivos con BMO negativas, pero
adicionalmente confirmo la presencia de blastos en la BMO de los casos sospechosos
confirmando la utilidad de la BMO como método complementario lo cual es de vital
importancia en la estadificación y pronostico.
Como hallazgos adicionales se encontró que en los AMO la probabilidad de tener muestras
inadecuadas es dos veces mayor que en las BMO Luego el rendimiento por calidad de la
muestra es mejor en el estudio de BMO versus el AMO. En los casos de AMO diluidos los
estudios de CMF fueron positivos para EMR en el 55.5% pero solo en el 22.2% de los
casos sus valores se encontraron en niveles valorables por estudio morfológico.
Keywords: (Leucemia linfoblástica aguda, biopsia de médula ósea, aspirado de médula
ósea, citometría de flujo, ALL-IC 2009).Abstract
Diagnostic yield of the morphological study of the bone marrow biopsy in the
evaluation of day 15 of patients with B acute lymphoblastic leukemia.
Determining the response to treatment against B acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) has
been the cornerstone of improving the survival rates of patients with this disease. The
protocol currently used by the Colombian Association of Pediatric Hematology and
Oncology (ACHOP) is the ALL IC-BFM 2009, which indicates the evaluation of the response
on days 8, 15 and 33 of treatment based on bone marrow aspirate (AMO) and flow
cytometry (CMF); however, during the evaluation of these, discrepancies may arise that
make it difficult to establish a diagnosis and given the serious implications in the treatment
scheme that these patients should receive based on this response, it is of vital importance
to make the diagnosis as accurate as possible. possible. The bone marrow biopsy is then
a third parameter that can confirm or better approximate this diagnosis.
This retrospective cohort work was then devised in which the diagnoses of the tests of: CF,
AMO and bone marrow biopsy report were taken from patients with B-ALL between October
2012 and December 2014 who were diagnosed, treated and followed within the Fundación
Hospital de la Misericordia (HOMI) and who had availability of clinical records, reports,
slides and pathology blocks from the department's institutional archive. Thanks to the fact
that within the institution the bone marrow biopsy is performed in addition to the protocol
within the follow-up.
Here, the cases with differences in the results of the morphological evaluation tests (AMO
and biopsy) and their probable causes were identified. Correlating these findings with the
results of the CMF study.
The cases were selected and the information was collected from the medical records, the
pathology material, obtaining sociodemographic data (age and sex), clinical data (type of
ALL-B, risk classification at diagnosis), biopsy report (quality, cellularity , presence andpercentage of blasts); Simultaneously, the data was digitized in Excel tables for subsequent
quantitative and qualitative statistical analysis.
The findings and analysis obtained from the development of this research showed that
during the study period (26 months) there were 109 new cases of ALL-B and due to
exclusion criteria, 14 cases could not be taken into account.
The discordant cases between the two modalities of morphological study (AMO and BMO)
represented 12.6%, being more frequent to find positive AMO with negative BMO, leaving
the opposite case of negative AMO with suspicious BMO with 8.3% of the discordant cases.
The comparison of the discordant cases with the results of the CMF as a gold standard
method confirmed the positivity of the positive AMO with negative BMO, but additionally
confirmed the presence of blasts in the BMO of the suspected cases confirming the
usefulness of the BMO as a complementary method which is of vital importance in staging
and prognosis.
As additional findings, it was found that in the AMO the probability of having inadequate
samples is two times greater than in the BMO. Then the performance by quality of the
sample is better in the study of BMO versus the AMO. In the cases of diluted AMO, the
CMF studies were positive for EMR in 55.5%, but only in 22.2% of the cases were their
values found at levels that could be assessed by morphological study.
Keywords: (Acute lymphoblastic leukemia, bone marrow biopsy, bone marrow aspirate,
flow cytometry, ALL-IC 2009).Contenido
Pág.
Introducción 1
1. Planteamiento del problema 5
2. Pregunta de investigación 6
3. Justificación 7
4. Objetivos 9
4.1 Objetivo general 9
4.2 Objetivos específicos 9
5. Materiales y métodos 10
5.1 Datos Generales 10
Lugar 10
Línea Temática 10
Tipo de estudio 10
Tiempo 10
Población de estudio 10
Selección de la muestra: 11
Procedimientos para la recolección de información, instrumentos a utilizar y métodos
para el control de calidad de los datos: 11
5.2 Criterios de Inclusión y exclusión 12
5.3 Sesgos 12
5.4 Análisis estadístico 13
6. Resultados 14
7. Discusión y Conclusiones 21
8. Referencias 23
Anexos 26
A. Anexo variantes de análisis 26Lista de tablas
Tabla 1 Características de las variantes demográficas 28
Tabla 2 Características de las variantes clínicas 29
Tabla 3 Características de las muestras para estudio morfológico 29
Tabla 4 Comparación de resultados discordantes entre las metodologías del
protocolo ALL-IC y la biopsia de médula ósea 30
Tabla 5 Comparación de resultados de estudios morfológicos 31
Tabla 6 Correlación de casos discordantes en las pruebas morfológicas con
resultados de citometría de flujo. 32
Tabla 7. Comparación de los casos con aspirados de médula ósea diluidas
frente a otras metodologías. 33
Tabla 8. Desenlace de los casos con aspirados de medula ósea diluidas. 33Lista abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
LLA-B Leucemia Linfoblástica Aguda – B
EMR Enfermedad mínima residual
SG Sobrevida Global
SLE Sobrevida Libre de Enfermedad
AMO Aspirado de médula ósea
CMF Citometria de flujo
ACHOP Asociación colombiana de Hematología y
Oncología Pediátrica
HOMI Fundación Hospital de la MisericordiaIntroducción
La leucemia linfoblástica aguda B (LLA - B) es el primer tipo de cáncer infantil en
incidencia y mortalidad a nivel mundial y nacional. Se define como una neoplasia
que se presenta como consecuencia de una proliferación clonal de células
precursoras linfoides. (1)
El diagnóstico se basa en la integración y concordancia de diferentes pruebas
diagnósticas. El primer acercamiento se basa en el hallazgo de conteos de blastos
iguales o mayores a 20% en mielograma, así como la identificación de estos mismo
blastos en las biopsias de médula ósea. La especificación y diagnóstico requiere
de la inmunofenotipificación de la población realizado por medio de citometría de
flujo pero que en casos en donde no se cuente con estos equipos o tecnología la
inmunohistoquímica en biopsia de médula ósea es una herramienta útil. (13)
La LLA-B tiene una incidencia mundial de 3.2 por 100.000 niños y nacional de 5.2
por 100.000 niños, la mortalidad a nivel mundial es del 1.3 por 100.000 niños y
nacional de 3.2 por 100.000 niños (4).. En los niños (de 0 a 15 años), la leucemia
linfoblástica B conforma el 85% de los casos y el 15% restante pertenece a la
leucemia linfoblástica T.
Según los últimos datos reportados sobre el tema por Instituto Nacional de Salud
(INS) esta enfermedad se encuentra en seguimiento estricto por la institución desde
el 2008 convirtiéndola en una enfermedad trazadora de la calidad de la atención en
salud y el mejoramiento de la supervivencia de los pacientes que padecen esta
enfermedad se planteó como uno de los objetivos del plan decenal de cáncer del
país 2012-2021. (6)Introducción
La supervivencia promedio ha mejorado considerablemente a lo largo de los años,
según datos históricos de tratamiento y supevivencia del Hospital St. Jude, en los
años 60s con los ensayos iniciales de primera línea para el tratamiento y el
seguimiento de la leucemia linfoblástica aguda se puede observar como la
supervivencia en los primeros 5 años era de apenas 21.1 % ± 4.2, al ser comparado
con los últimos ensayos desarrollados entre 2007 y 2017 que dio una supervivencia
a los pacientes del 93.4% ± 1.4 a 5 años. (7)
Un estudio hecho por el grupo de hematoncología de la Fundación Hospital de la
Misericordia de Bogotá, encontró que allí se diagnostican entre 60 y 70 casos
nuevos por año y reporto que los pacientes con LLA-B manejados con el protocolo
de tratamiento ACHOP 2006 tuvieron una supervivencia global del 89% a los dos
años y del 74.7% a los cinco años dentro de la población general incluida en el
estudio, pero al discriminar por grupo de riesgo a los 5 años el grupo estándar tuvo
una supervivencia de 78.6% versus el grupo de alto riesgo con el 61.9%. (8)
Las razones clínicas para acudir a la consulta médica son extensas. Sin embargo,
el remplazo de la hematopoyesis por las células tumorales acarrea consigo la
aparición de citopenias con anemia y la subsecuente astenia, adinamia y palidez
mucocutanea, la leucopenia lleva a susceptibilidad a infecciones y la
trombocitopenia a la aparición de hemorragias, petequias y equimosis. También se
encuentra el dolor óseo y las artralgias y síntomas menos específicos clasificados
como síntomas B que incluyen fiebre, pérdida de peso y sudoraciones nocturnas.
Al examen físico se encuentran visceromegalias con hepatoesplenomegalia y
adenomegalias. (1)
Como se observa en todos los reportes epidemiológicos la clasificación y
estratificación del riesgo es de vital importancia en la supervivencia y tratamiento.
Es así como se incluye en el diagnóstico y seguimiento el protocolo ALL-IC 2009
propuesto por el grupo International BFM. (16)Introducción 3
El protocolo ALL-IC 2009 clasifica en tres grupos de riesgo a los pacientes con LLA-
B. El primer grupo es el estándar con la menor gravedad dentro del cual se ubican
los pacientes con edades entre los 1 y 5 años y que adicionalmente al diagnóstico
tienen conteos de leucocitos menores a 20.000, luego entonces todos los pacientes
menores a 1 año y mayores a 5 años, así como los que presentan conteos
superiores a 20.000 leucocitos al diagnóstico son del grupo intermedio. En el grupo
de riesgo alto se ubican todos los pacientes con estudios citogenéticos que tienen
t(9;22) o t(4;11), o la hipodiploidía ≤ 44 cromosomas.
El protocolo plantea días de seguimiento con el fin de evaluar la respuesta al
tratamiento determinado así la enfermedad mínima residual. Esta evaluación se
hace al día 8 en sangre periférica, el día 15 en el aspirado de médula ósea con el
mielograma y la citometría de flujo, así como en el día 33.
Dentro de las pruebas recomendadas, el aspirado como su nombre lo indica se
realiza mediante una extracción por succión, esto permite evaluar un gran número
de células en donde se distinguen características netamente morfológicas con gran
precisión en los detalles citológicos que ayudan en la identificación de las variadas
alteraciones; sin embargo, en ciertas situaciones se pueden presentar “punciones
blancas” secundarias a aplasia medular, fibrosis medular o la misma
hipercelularidad que atrapa sus células (empaquetamiento) presente en
enfermedades como la leucemia aguda. Asimismo, esta técnica se limita a evaluar
un solo lugar, con baja probabilidad de detectar lesiones focales y dificulta apreciar
la riqueza heterogénea medular, dentro de estás la información con respecto a la
arquitectura o la distribución espacial celular, tampoco permite estudiar
componentes adicionales como el estroma en donde se evalúan particularidades
sobre los vasos sanguíneos o las fibras de reticulina. Entonces es la biopsia de
médula ósea el método de examen que permite estudiar esas características
complementarias a las descritas en el aspirado. Descartando la idea que con uno
de estos se pueda anular la otra o que uno sea mejor que la otra, pero según lo
descrito es difícil durante el examen adecuado de la médula ósea prescindir de una
de las dos. Es de resaltar que la biopsia de médula ósea se convierte entonces enIntroducción
una excelente herramienta, gracias a la posibilidad de la realización de técnicas
adicionales como técnicas de histoquímica e inmunohistoquímica, todo dentro de
un mismo espécimen que ofrece un análisis complementario mostrando
características de la leucemia linfoblástica B que son evidentes solo con cada una
de las técnicas.1. Planteamiento del problema
La leucemia linfoblástica aguda es el tipo de cáncer más común en la edad
pediátrica representando un problema de salud pública. La incidencia y mortalidad
a nivel nacional es mucho mayor a la reportada en el mundo y por lo tanto es de
gran interés social y económico siendo entonces postulada como uno de los
trazadores de la calidad de la atención en salud y el mejorar la supervivencia se
propone como una de las metas del plan decenal de cáncer del país. Gran parte
del éxito de mejorar las cifras de supervivencia se basan en la identificación
oportuna de la respuesta de la enfermedad frente al tratamiento, es así como se
implementa la detección de la enfermedad mínima residual, que es uno de los
grandes pilares de este éxito, ya que saber si está logrando una buena respuesta
frente al tratamiento inicial permite un reajuste oportuno del mismo y así una terapia
más precisa y adecuada.
El protocolo actual de seguimiento y manejo que recomienda la Asociación
Colombiana de Hematoncología Pediátrica (ACHOP) es el ALL-IC 2009, este
clasifica a los pacientes en tres grupos de riesgo desde su diagnóstico y
adicionalmente recomienda el seguimiento al día 8, día 15 y día 33 desde el inicio
de tratamiento y propone una reclasificación según los hallazgos de estos días con
ajustes e intensificación en la terapia.
El día 15 la muestra obtenida es el aspirado de médula ósea para la realización de
mielograma y citometría de flujo. En casos excepcionales se presenta deterioro de
la muestra o fallas técnicas en su procesamiento que limitan la realización e
interpretación de dichos estudios; es allí donde el estudio anatomopatológico de laRendimiento diagnóstico del estudio morfológico de la biopsia de médula ósea
en la evaluación del día 15 de pacientes con leucemia linfoblástica aguda B
biopsia cobra relevancia para el diagnóstico de este momento crítico en la
estadificación.
Establecer la concordancia morfológica entre las tres pruebas en la evaluación de
la EMR en el día 15 además de útil principalmente en las situaciones mencionadas
previamente, podría mostrar resultados relevantes y convertirse en una
herramienta más de apoyo diagnóstico Los capítulos son las principales divisiones
del documento. En estos, se desarrolla el tema del documento. Cada capítulo debe
corresponder a uno de los temas o aspectos tratados en el documento y por tanto
debe llevar un título que indique el contenido del capítulo.
2. Pregunta de investigación
¿Cuál es el rendimiento diagnóstico del estudio anatomopatologico del cilindro
óseo de médula ósea en la evaluación del día 15 de tratamiento en los pacientes
con leucemia linfoblástica aguda B?3. Justificación
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la edad
pediátrica y constituye un problema de salud pública mundial. En múltiples estudios
se han enfocado en la caracterización inmunofenotípica de sus subtipos, la
evaluación de la respuesta en momentos específicos del tratamiento con relevancia
en el seguimiento, el pronóstico y las modificaciones al abordaje terapéutico para
una respuesta óptima y un mejor desenlace. La evaluación en el día 15 del
tratamiento es ideal para la detección temprana de enfermedad mínima residual y
la realización de la estratificación del riesgo (12). Para ello se requieren estudios
que permitan su valoración integral a través de métodos como la citometría de flujo
y la valoración de remisión a través del estudio morfológico del mielograma y del
cilindro óseo (biopsia de médula ósea).
La morfología sigue siendo una disciplina fundamental en el estudio
hematopatológico por lo tanto dentro de la literatura se encuentran algunos
estudios que evalúan la discordancia entre los resultados del mielograma y la
citometría de flujo (14) en el estudio de remisión, igualmente se ha evaluado el
valor diagnóstico y la concordancia entre la citometría de flujo, la biopsia y el
aspirado de médula ósea en la detección de compromisos linfoproliferativos de otro
tipo.
Sin embargo, a la fecha no existe un estudio sobre este tema de la evaluación
morfológica junto con la biopsia de médula ósea en el día 15 para estudio de EMR.Rendimiento diagnóstico del estudio morfológico de la biopsia de médula ósea
en la evaluación del día 15 de pacientes con leucemia linfoblástica aguda B
Por ello a través de este trabajo se quiere valorar la concordancia del estudio
histopatológico del cilindro óseo (biopsia de médula ósea) y los resultados de EMR
encontrados por mielograma para que de esta manera se aporte información al
clínico acerca de la utilidad e importancia de la toma de la biopsia del cilindro óseo
en el estudio histopatológico y de ser posible inmunohistoquímico durante los
protocolos de seguimiento de estos pacientes y que no únicamente se evalúe la
morfología a través del mielograma ya que son pruebas que se complementan
entre sí.4. Objetivos
4.1 Objetivo general
Determinar el rendimiento de la evaluación de la biopsia de médula ósea en el día
15 en los pacientes con diagnóstico de LLA B que presentan discordancias entre
los resultados de AMO(mielograma) y la Citometría de Flujo en la evaluación del
día 15, y describir los desenlaces clínicos de estos pacientes.
4.2 Objetivos específicos
 Caracterizar histopatológicamente los resultados de los estudios
morfológicos y de citometría de flujo en la evaluación de médula ósea del
día 15 de tratamiento en los pacientes pediátricos con LLA-B en el periodo
de octubre de 2012 a diciembre de 2014.
 Analizar y comparar los resultados de las tres metodologías de estudio
empleadas para el diagnóstico de la enfermedad mínima residual en el día
15.
 Identificar los factores o variables que pueden generar discordancia entre
las pruebas ya estandarizadas en el protocolo institucional (calidad de la
muestra/técnica/edad del paciente, etc.)
 De lograr demostrar la utilidad de la biopsia del cilindro óseo de médula ósea
en este momento del seguimiento, se podría estandarizar y replicar su uso.10
5. Materiales y métodos
5.1 Datos Generales
Lugar
HOMI Fundación Hospital de la Misericordia. Bogotá, D.C., Colombia
Línea Temática
Línea de investigación de leucemias en el Hospital de la Misericordia. Grupo de
investigación de Oncohematología pediátrica.
Tipo de estudio
Cohorte Retrospectivo.
Tiempo
18 meses que incluye elaboración del protocolo, presentación a comité de ética,
recolección de datos, análisis estadístico y elaboración del artículo final para
publicación.
Población de estudio
Pacientes entre 1 y 18 años con diagnóstico de Leucemia linfoblástica aguda de
precursores B de la Fundación Hospital de la Misericordia en el periodo
comprendido desde octubre 2012 hasta diciembre 2014.11
Selección de la muestra:
Búsqueda en base de datos de pacientes en edad pediátrica (0-18 años) con
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores B tratados en la
Fundación Hospital de la Misericordia entre octubre de 2012 y diciembre de 2014.
Procedimientos para la recolección de información, instrumentos a utilizar y
métodos para el control de calidad de los datos:
Se obtendrá la información clínica y sociodemográfica de los datos consignados en
la historia clínica electrónica y en los informes de citometría de flujo utilizando el
software Infinicyt realizados a estos pacientes en el diagnóstico y día 15 del
tratamiento teniéndose en cuenta principalmente la presencia y el porcentaje de
células blásticas.
La información para el análisis histopatológico se obtendrá a través de los informes
de patología previos y la revisión de las láminas histológicas de Hematoxilina-
Eosina y el estudio de inmunohistoquímica de cada uno de los casos de las
variables descritas en el anexo 1 donde se incluye la presencia y porcentaje de
infiltración clasificándolo de según este.
Se realizarán nuevos cortes a casos seleccionados según necesidad.
Se registrarán las variables obtenidas en una base de datos para su análisis, a
saber (ver anexo 1):
Historia clínica electrónica, informes de citometría de flujo del software Infinicyt ,
informes de patología electrónicos, láminas histológicas de hematoxilina-eosina del
archivo institucional del departamento de patología.12
5.2 Criterios de Inclusión y exclusión
Criterios de Inclusión:
 Pacientes entre 1 y 18 años con diagnóstico de Leucemia linfoblástica aguda
de precursores B.
 Pacientes con diagnóstico clínico e histopatológico realizado en Fundación
Hospital La Misericordia.
 Pacientes con cilindro óseo (Biopsia de médula ósea, lámina y bloque de
parafina) y resultado simultáneo de citometría de flujo y mielograma del día
15 disponibles para análisis.
Criterios de Exclusión:
 Pacientes que no tengan disponibles los estudios completos de diagnóstico
y estadificación de día 15 en el HOMI
 Pacientes que fallecieron en fase de inducción y no tienen evaluación de día
15
 Pacientes con muestras determinadas como inadecuadas para evaluación
de día 15.
5.3 Sesgos
Dentro de los posibles sesgos consideramos; sesgo de información y de
selección. Ya que el muestreo es por conveniencia y dadas las características del
hospital podríamos tener sesgo de selección, por lo tanto, se ha descrito que el
hospital tiene características diferentes a los hospitales de la región siendo un
hospital pediátrico con centro oncológico, asunto que no es posible corregir dado
que este es el sitio escogido para realizar esta investigación. La fuente de
información del presente estudio puede existir sesgo de información, pues
la calidad de las historias clínicas tiende a variar de personal médico tratante y no
todos los aspectos evaluados pudieron ser preguntados y registrados en un
determinado momento.13
5.4 Análisis estadístico
El análisis estadístico de las variables cuantitativas se realizó con medidas de
tendencia central y de dispersión, medidas de desviación estándar o mediana y
rangos, según ka distribución, previo análisis de la normalidad (Kolmogorov
Smirnov o Shapiro Wilk) para establecer el comportamiento de los datos como
paramétricos y no paramétricos. El análisis estadístico será realizado utilizando el
paquete estadístico para ciencias sociales (SPSS) para Windows, versión 25,0. Un
valor de p menos a 0,05 será considerado como significativo.14
6. Resultados
Entre octubre de 2012 y diciembre de 2014 se diagnosticaron y trataron 109
pacientes nuevos con LLA-B en la Fundación Hospital pediátrico de la Misericordia;
14 pacientes fueron excluidos por no contar con disponibilidad de alguno de los
reportes de las pruebas en el sistema, muerte antes de los 15 días de tratamiento
de inducción o la no realización de la biopsia al día 15; dejando una población de
estudio total de 95 casos.
Al caracterizar la población, en sus variables demográficas se encontró una
distribución global con leve predominancia de mujeres 1,1:1. La distribución por
edad fue similar a la reportada en la literatura nacional y mundial con un pico entre
1- 5 años con el 40.4%. (Tabla 1)
Tabla 1. Características de las variantes demográficas
TOTAL N (%) 95 (100%)
Edad
1 a 5 años 39 (41.05%)
5 a 10 años 27 (28.42%)
11 a 17 años 29 (30.52%)
Sexo
Masculino 45 (46.80%)
Femenino 50 (53.19%)
Al analizar las variables clínicas 100% de los pacientes fueron diagnosticados como
leucemia linfoblástica aguda B tipo común. En la distribución por grupo de riesgo al
diagnóstico el mayor número de casos fueron categorizados como intermedio
(63.15%). (Tabla 2)15
Tabla 2. Características de las variantes clínicas
TOTAL N (%) 95 (100%)
Tipo de LLA
LLA-B Común 95 (100%)
LLA pre B 0 (0%)
LLA-B pro B 0 (0%)
Grupo de riesgo al diagnóstico
Estándar 12 (12.63 %)
Intermedio 60 (63.15%)
Alto 23 (24.21%)
Resultado de citometría día 15
< 0.1% 26 (27.36%)
≥ 0.1 - < 10% 42 (44.21%)
> 10% 27 (28.42%)
El análisis de las variantes de estudio de patología mostró que el 56.84% de los
casos tienen infiltración por blastos en el AMO, en la biopsia de médula ósea el
38.94% y 6.31% características histológicas sospechosas de infiltración en la
coloración básica (H&E) adicionalmente solo se observa como las muestras del
AMO son adecuadas para estudio en mayor proporción que las BMO. (Tabla 3)
Tabla 3. Características de las muestras para estudio morfológico (AMO-
BMO)
TOTAL N (%) 95 (100%)
Aspirado de médula ósea día 15
Infiltrada 54 (56.84%)
Negativa 32 (33.68%)
Diluida 9 (9.47%)
Infiltración blástica en biopsia de día 15
No evaluable 5 (5.26%)
Infiltrada 37 (38.94%)
No infiltrada 47 (49.47%)
Sospechosa 6 (6.31%)
Calidad de la biopsia día 15
Inadecuada 5 (5.26%)
Adecuada 71 (74.73%)
Suboptima 19 (20%)16
Al comparar los resultados entre las metodologías recomendadas por el protocolo
ALL-IC 2009 se encontraron 14 casos discordantes, 12 fueron citometrias de flujo
positivas para EMR con resultados de AMO negativos para infiltración y 2 casos
negativos para EMR en la CF e infiltración positiva en los AMO. Las BMO fueron
muestras adecuadas en el 85% de estos casos y el 15% restante fueron de calidad
subóptima. Sin embargo, los resultados de las biopsias de médula ósea fueron
discordantes con la CF en el 78,5%. (Tabla 4)
Tabla 4. Comparación de resultados discordantes entre las metodologías
recomendadas por el protocolo ALL-IC y la biopsia de médula ósea
Número Resultado CMF día 15 Resultado AMO día 15 Resultado BMO día 15
de caso
2 0.78% Negativa Ausentes
5 0.6% Negativa Ausentes
8 1.7% Negativa Ausentes
9 0.4% Negativa Ausentes
10 0.06% Infiltrado Ausentes
11 0.2% Negativa Ausentes
12 1.9% Negativa Ausentes
13 0.4% Negativa Ausentes
37 1% Negativa Ausentes
38 0% Infiltrado Ausentes
53 1% Negativa Sospechosa
70 0.9% Negativa Ausentes
86 1.28% Negativa Ausentes
88 0.37% Negativa Ausentes
En estos casos discordantes el 100% fueron casos de pacientes con riesgo
intermedio al momento del diagnóstico.
La comparación de las dos pruebas morfológicas en el día 15 de tratamiento mostró
que 36 casos (37.89%) fueron positivos; 5 (5.26%) sospechosos y 29 (30.52%)
negativos para infiltración en ambas metodologías, con una concordancia de
73.68% (70 casos). La evaluación de la calidad del material reveló que 9 de los17
AMO no fueron aptos para diagnóstico por dilución severa de la muestra y 5
biopsias no fueron adecuadas por corresponder a cilindros representados en su
mayoría por cartílago o muestras con celularidad no evaluable o artificios
relacionados con la toma, manejo de la muestra o fijación. El 13.68% de los casos
no fueron comparables por tener muestras inadecuadas para ambos estudios.
(Tabla 5)
Tabla 5. Comparación de resultados de estudios morfológicos
Biopsia de médula ósea día 15
Presente No Sospechosa No Total
infiltrada evaluable
Aspirado Infiltrada 36 11 5 2 54
de
Ausentes 0 29 1 2 32
médula
ósea día Diluidas 1 7 0 1 9
15
Total 37 47 6 5 95
Al evaluar la calidad de la muestra, se evidenció que 9 de los aspirados no fueron
aptos para estudio por ser muestras diluidas, y solo 5 biopsias no fueron adecuadas
(Tabla 5). De acuerdo a esto, 13 casos (13.68%) no fueron comparables; en uno
de estos ninguna de las muestras para los dos estudios fueron adecuadas.
En los 12 casos discordantes; lo más frecuente fue infiltración blástica en AMO y
BMO negativa (11 casos) detectándose en todos ellos porcentajes de blastos por
citometría de 1,6% a 9,73%. Uno de los casos discordantes con AMO negativa y
biopsia sospechosa (1 caso) y CF de 1%. (Tabla 6).18
Tabla 6. Correlación de casos discordantes en las pruebas morfológicas
con resultados de citometría de flujo.
CASO Resultado amo Resultado bmo RESULTADOS CMF
NÚMERO
4 Infiltrado Ausentes 5.6%
10 Infiltrado Ausentes 0.06%
15 Infiltrado Ausentes 1.6%
38 Infiltrado Ausentes 0%
42 Infiltrado Ausentes 7.6%
44 Infiltrado Ausentes 4%
45 Infiltrado Ausentes 7%
49 Infiltrado Ausentes 1.6%
53 Negativa Sospechosa 1%
56 Infiltrado Ausentes 9.73%
61 Infiltrado Ausentes 1.16%
76 Infiltrado Ausentes 1.2%
Como análisis adicional, buscando un posible escenario adicional en donde la BMO
fuera de utilidad se analizaron los 9 AMO reportados como diluidos, 6 mostraron
BMO adecuadas sin evidencia de blastos al estudio microscópico pero con
presencia de los mismos por Citometría de flujo con detección de 3.17% hasta
0.01% .(Tabla 7) Dentro de los estudios inadecuado de la biopsia se encontraron 5
casos y las principales causas fueron muestras subcorticales y artificios por
aspiración.19
Tabla 7. Comparación de los casos con aspirados de médula ósea diluidas
frente a otras metodologías.
CASO Calidad bmo Resultados RESULTADOS
NÚMERO bmo CMF
17 Inadecuada No evaluable 0.1%
18 Adecuada Ausentes 0.9%
27 Suboptima Presentes 0%
34 Adecuada Ausentes 0.01%
35 Adecuada Ausentes 3%
62 Adecuada Ausentes 0.04%
68 Adecuada Ausentes 0.44%
74 Adecuada Ausentes 3.17%
95 Suboptima Ausentes 0.0%
Dada la relevancia de la estadificación del riesgo en el tratamiento y seguimiento
de estos pacientes, en el análisis de los casos discordantes se revisó
adicionalmente el desenlace clínico, documentándose que todos los casos tuvieron
una remisión completa. (Tabla 8)
Tabla 8. Desenlace de los casos con aspirados de medula ósea diluidas.
N° DE FECHA DE AÑO Desenlace Grupo de riesgo en
CASO DIAGNOSTI ÚLTIMA última historia
CO HISTORIA clínica
CLÍNICA
17 8-2-2013 2018 Remisión Riesgo intermedio
18 26-02-2013 2013 Muerte durante tratamiento*
27 15-05-2013 2019 Remisión Riesgo estándar
34 02-08-2013 2022 Remisión Riesgo estándar
35 19-09-2013 2016 Remisión Riesgo intermedio
62 20-02-2014 2016 Remisión Riesgo estándar
68 11-04-2014 2020 Recaída Riesgo alto (edad)
2018
74 26-06-2014 2022 Remisión Riesgo estándar
95 24-10-2014 2022 Remisión Riesgo estándar
* muerte por neutropenia y posterior choque séptico2021
7. Discusión y Conclusiones
La determinación del grupo de riesgo en los pacientes con LLA-B ha demostrado ser crucial
para el ajuste del tratamiento y las curvas de supervivencia, por lo tanto, el estudio de la
EMR requiere del análisis de más de una metodología, actualmente basado según el
protocolo ALL-IC 2009 en la CMF y AMO. Donald et al en su metanálisis realizado en 2017
incluyó más de 20 estudios de evaluación de la EMR en pacientes pediátricos con LLA
confirma el hecho que la detección temprana de la enfermedad residual influye
considerablemente no solo en la supervivencia de los pacientes sino también en el avance
del tratamiento. (23)
Con este trabajo se comparó adicionalmente la utilidad y desempeño del estudio
morfológico de la BMO y se compararon los resultados con los datos del AMO, método
sugerido por el protocolo ALL-IC 2009.
Se logró obtener para análisis 95 casos y se identificó que aproximadamente el 10% de
los casos para estudio morfológico por AMO son de calidad inadecuadas contra 5% de la
BMO para estudio histopatológico. Al discriminar los datos se encuentra que el 88% de los
estudios de BMO son adecuados y útiles y el 6,31% de los casos son adecuados, aunque
arrojan resultados sospechosos que sugieren realización de estudios complementarios
como la inmunohistoquímica, tal como reporta Rathe M, et al. en su serie de 4 casos en
donde la morfología fue vital, demostrando los errores de muestreo en los AMO o las
pruebas moleculares por causas en donde se incluyen los cambios por el mismo
tratamiento o las características del microambiente óseo. (24) Pavithra A et, al. en su22
estudio de cambios histológicos post quimioterapia reporta hasta 43,7% de muestras de
biopsias de médula ósea con celularidad anormal y hematopoyesis regenerativa en el
88,5%; lo cual dificulta el estudio citológico ya que los blastos precursores y los blastos
leucémicos comparten numerosas características, es por eso que la realización
complementaria de estudios de histomorfología y la inmunohistoquímica complementan la
evaluación de la EMR.(25)
En nuestro medio los estudios moleculares no son parte del seguimiento, por lo tanto, las
metodologías empleadas son el AMO y la CMF con las limitaciones previamente descritas
en donde adicionalmente no es realizable ningún tipo de estudio adicional.
Sólo 1% de los casos correspondieron a muestras no adecuadas para evaluación
morfológica por ninguna de las dos técnicas, pero en este caso se alcanzó un límite de
detección por citometría de flujo de 0,1%, suficiente para la estadificación del riesgo.
La discordancia entre las dos metodologías para evaluar la morfología fue en 12,6% de los
casos. La mayoría de ellos (11 - 91.6%) fueron AMO positivos y BMO negativas para
infiltración blástica, a la luz de la CF que es el Gold Estándar actual por el ALLIC, se
encontró mayor correlación con el AMO con hasta 90.9% de persistencia de blastos. Un
8.3% de los casos discordantes por AMO negativo con BMO sospechosa, reveló
igualmente presencia de blastos en todos ellos por CF; dando valor a los hallazgos
morfológicos encontrados en el estudio histopatológico de la biopsia en este grupo.
La evaluación los casos de AMO diluidos frente a la BMO muestra que en 88.9% de ellos,
la BMO fue apta para evaluación histopatológica y no hubo evidencia morfológica de
blastos. Pero los resultados de la CMF de estos casos revelaron 55.5% de casos con
blastos detectables, pero solamente 22.2% de ellos presentaron valores que pueden llegar
a ser observados o valorables por estudio morfológico.23
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Anexos
A. Anexo variantes de análisis
CATEGORÍA ABREVIATURA NOMBRE Y TIPO ESCALA Y
DEFINICIÓN OPERATIVIDAD
Identificación
1
1.1 ID Código asignado al Cuantitativa. Números
participante en la Independiente. enteros desde 1.
base de datos Discreta
1.2 HC Número de Historia Cuantitativa. Números
Clínica Independiente. enteros y/o
Nominal. letras.
Datos sociodemográficos
2 2.1 EDAD Edad en años en el Cuantitativa. Números
momento del Independiente. enteros
diagnóstico Discreta.
2.2 SEXO Sexo Cualitativa. 0: Mujer
Independiente. 1: Hombre
Dicotómica.
Datos Clínicos
3.1 InmF Tipo de LLA B Cualitativa 0: LLA B común
Independiente 1: LLA pre B
Nominal 2: LLA por B
3.2 RS Clasificación del Cualitativa 0: Estándar
3 riesgo al momento Independiente 1: Intermedio
del diagnostico Nominal 2: Alto
4.3 CFd15 0: < 0.1 %
1: ≥ 0.1-<10% %27
Porcentaje de Cuantitativa. 2: ≥ 10%
blastos en estudio Independiente.
día 15 Nominal.
CF
Información reporte de muestras de patología
4.1 AMO Resultado obtenido Cualitativa 0: Infiltrada
del estudio Independiente 1: Negativa
Nominal 2: Diluida
4.2 CBX Calidad de la Cualitativa 0: Inadecuada
biopsia Independiente 1: Adecuada
Longitud, número Nominal 2:Suboptima
de espacios
Intertrabeculares
(minimo 5),
fragmentación
4.3 CELL Celularidad Cuantitativo Porcentaje (%)
continuo
4
4.4 INF-BL Presencia de Cualitativa 0: No evaluable
Infiltración por Independiente 1: Presencia.
células blásticas Nominal 2: Ausencia.
3: Sospechosa
4.5 %BL Porcentaje de Cuantitativa. 1: < 5%
blastos en el Independiente. 2: 5 - 25%
estudio de día 15 Nominal. 3: > 25%