Precáncer anogenital: nuevos horizontes para el ginecólogo
Autor: Peralta Jiménez, Jonathan Alexander
Asesor: Amaya Guío, Jairo
Fecha: 2020-10-25
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Obstetricia y Ginecología
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El presente libro es fruto de un arduo trabajo, que pretende condensar de una manera práctica y ordenada, al virus del papiloma humano, su biología misma, y su injerencia en el desarrollo de distintas lesiones premalignas, no solo a nivel del cérvix, sino también, de la vulva, ano, y vagina. La información recolectada en este escrito, se basa en la mejor, y más reciente evidencia disponible. Esto con el apoyo incondicional de los mejores profesores, cada uno de ellos, quienes colaboraron desde su experiencia a la formación de cada uno de estos capítulos.
Cada capítulo pretende dejar unas enseñanzas básicas, en cada uno de los campos desarrollados. Cada capítulo utiliza herramientas dinámicas como imágenes, gráficas, diagramas de flujo que pretenden dinamizar el conocimiento.
Este libro esta dirigido al estudio complementario y enseñanza de estudiantes de pregrado de medicina, médicos generales, médicos en formación en obstetricia y ginecología, especialistas en el área de la ginecología y obstetricia, y cualquier otro integrante del personal de salud que desee ahondar en esta área.

PRECÁNCER ANOGENITAL: NUEVOS HORIZONTES PARA EL GINECÓLOGO
Jonathan Alexander Peralta Jiménez
Jesús Antonio López Ríos
Hector Fernando Arcos Arcos
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Obstetricia y Ginecología
Bogotá, Colombia.
2020PRECÁNCER ANOGENITAL: NUEVOS HORIZONTES PARA EL GINECÓLOGO
Jonathan Alexander Peralta Jiménez
Jesús Antonio López Ríos
Hector Fernando Arcos Arcos
Trabajo presentado como requisito para optar al título de:
Especialista en Obstetricia y Ginecología
Directores:
Jairo Amaya Guío
Luz Amparo Díaz Cruz
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de medicina, Departamento de Obstetricia y Ginecología
Bogotá, Colombia.
2020TABLA DE CONTENIDO
COLABORADORES
AGRADECIMIENTOS
PROLOGO
DEDICATORIA
CAPITULO 1: Epidemiología de la infección por el virus del Papiloma humano.
CAPITULO 2: Biología Molecular e inmunología de la infección por VPH.
CAPITULO 3: Prevención primaria: Desde estrategias educativas hasta la
vacunación.
CAPITULO 4: Prevención secundaria: Tamización con Citología o pruebas
moleculares de VPH.
CAPITULO 5: Colposcopia, vulvoscopia y Anoscopia de Alta resolución.
CAPITULO 6: Lesiones preneoplásicas del Cuello uterino.
CAPITULO 7: Lesiones preneoplásicas de la vulva y la vagina.
CAPITULO 8: Lesiones preneoplásicas del ano y la región perianal.
CAPITULO 9: Infección por el Virus del Papiloma Humano en políticas de salud
Pública.COLABORADORES
Dr Jairo Amaya Guío
Especialista en Obstetricia y Ginecología
Especialista en Epidemiología
Profesor titular Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Dra Luz Amparo Díaz Cruz
Especialista en Obstetricia y Ginecología
Profesora titular Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Dr Carlos Fernando Grillo
Especialista en Obstetricia y Ginecología
Magister en Epidemiología
Profesor asociado Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Dra Jineth Acosta Forero
Especialista en Patología Anatómica y Clínica
Profesora titular Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Dr Marco Fidel Castillo Zamora
Especialista en Obstetricia y Ginecología
Universidad Javeriana
Anoscopia de alta resolución
Universidad Autónoma de México
Dr Jorge Andrés Rubio Romero
Especialista en Obstetricia y Ginecología
Magister en Epidemiología Clínica
Profesor titular Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Dr Alejandro Bautista Charry
Especialista en Obstetricia y Ginecología
Director del Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Dr Ariel Ruiz ParraEspecialista en Obstetricia y Ginecología
Magister en Epidemiología
Profesor titular Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Especialista en Biología de la reproducción
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránAGRADECIMIENTOS
Agradecemos a la vida, por darnos la oportunidad de ser parte de ella, a nuestras
universidades de formación inicial en pregrado, que nos abrió sus puertas para
conocer el fantástico mundo de la medicina, y en especial a la Universidad Nacional
de Colombia, al departamento de Obstetricia y Ginecología, y a cada uno de los
especialistas que hacen parte de ella, ya que nos permitió materializar nuestro
deseo infinito de ayudar a la mujer en cada uno de los procesos de su vida.
Agradecemos adicionalmente a nuestras familias, a cada uno de sus integrantes,
quienes han sido nuestro apoyo, en este proceso de formación, nuestra inspiración
y nuestro nido, sin ellos no sería posible haber llegado hasta este punto.
Finalmente agradecemos a nuestros tutores, unos magníficos especialistas,
apasionados por el conocimiento, y la enseñanza. Éste es el fruto de su deseo
infinito de enseñar, a través de la palabra.PRÓLOGO
El presente libro es fruto de un arduo trabajo, que pretende condensar de una
manera práctica y ordenada, al virus del papiloma humano, su biología misma, y su
injerencia en el desarrollo de distintas lesiones premalignas, no solo a nivel del
cérvix, sino también, de la vulva, ano, y vagina. La información recolectada en este
escrito, se basa en la mejor, y más reciente evidencia disponible. Esto con el apoyo
incondicional de los mejores profesores, cada uno de ellos, quienes colaboraron
desde su experiencia a la formación de cada uno de estos capítulos.
Cada capítulo pretende dejar unas enseñanzas básicas, en cada uno de los campos
desarrollados. Cada capítulo utiliza herramientas dinámicas como imágenes,
gráficas, diagramas de flujo que pretenden dinamizar el conocimiento.
Este libro esta dirigido al estudio complementario y enseñanza de estudiantes de
pregrado de medicina, médicos generales, médicos en formación en obstetricia y
ginecología, especialistas en el área de la ginecología y obstetricia, y cualquier otro
integrante del personal de salud que desee ahondar en esta área.
Jonathan Alexander Peralta Jiménez
Residente de tercer año
Obstetricia y Ginecología
Cirugía mínimamente invasiva
Universidad Nacional de ColombiaCAPÍTULO 1: EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO
Héctor Fernando Arcos Arcos
Ariel Iván Ruiz Parra
1. Introducción.
2. Epidemiología del Virus del Papiloma Humano (VPH).
3. VPH y cáncer de cérvix.
4. VPH y cáncer oral.
5. VPH y cáncer de vulva/vagina.
6. VPH y Virus de Inmunodeficiencia Humana.
7. VPH en inmunización.
8. Otros conceptos en VPH.
9. Conclusiones.
10. Claves para recordar
11. Bibliografía.
Objetivos de aprendizaje
• Conocer los diferentes datos epidemiológicos en referencia a la
patología del VPH.
• Identificar los factores de riesgo para las lesiones pre malignas del
cuello uterino.
• Identificar la relación existente entre factores de riesgo, infección por
VPH persistente, impacto de la Inmunización desde el punto de vista
epidemiológico.1. Introducción.
A pesar de los avances en los conocimientos sobre la génesis, mecanismos y
factores moleculares implicados en las patologías asociadas con el Virus del
Papiloma Humano (VPH), aún existen controversias no resueltas y emergen temas
que llaman la atención.
Al momento se han informado en el mundo 400 tipos diferentes de VPH, los cuales
se replican en superficies epiteliales estratificadas de las mucosas y la piel,
originando patologías que repercuten en el ser humano y en algunos otros
mamíferos. La infección por el virus altera el estado de diferenciación del epitelio
del huésped, afecta las células basales y compromete el ciclo celular en los
epitelios. Cerca del 98 % de las infecciones por VPH son agudas y transitorias,
mientras que en las demás persiste y causa patología. La calidad del estroma y el
microambiente vaginal participan activamente en la regulación de la persistencia del
VPH. Existen cinco familias de VPH; todas ellas generan alteración en la regulación
de las telomerasas e inducción de la APOBEC3 (por las siglas en inglés de
Apolipoprotein B Editing Complex 3), lo que causa desregulación del contenido de
células estromales y genera inducción de la carcinogénesis (1).
Para comprender la epidemiología de la infección por VPH, es conveniente reseñar
el recorrido histórico y los esfuerzos de muchos investigadores que estudiaron la
asociación del cáncer del cuello uterino con un agente causal.
Hipócrates de Cos, en el siglo IV a. C, señaló que la enfermedad no tenía un origen
divino y describió las lesiones “έλκη“ en los genitales, haciendo alusión a
úlceras, masas, y lesiones verrucosas, que hoy conocemos se asocian con el VPH
como agente causal (2).
Uno de los registros históricos más importantes se encuentra en un escrito del
médico italiano Domenico Antonio Rigoni-Stern, profesor en la Universidad de
Padua, quien el 23 de septiembre de 1842 presentó en el IV Congreso de CientíficosItalianos en Verona, la descripción de un tipo de cáncer que ocurría más
frecuentemente en mujeres casadas y viudas, y que era menos frecuente en monjas
y mujeres vírgenes. Este estudio epidemiológico se basaba en los registros de
cáncer de la ciudad de Verona recopilados en un periodo de casi 80 años, desde
1760 hasta 1839 (Tabla 1). El autor también mencionó en el mismo estudio otros
tipos de cáncer femenino, pero llamó la atención sobre el que encontró asociado
con la actividad sexual. A partir de esa fecha se desarrolló un interés especial por
el estudio de este tipo de cáncer (3).
Tabla 1. Registro escrito de Estadística del Cáncer 1842 en 4 grupos de
mujeres compara Cáncer de Útero y de Mama.
Título del gráfico
800
674
700
e je 600
le d 45 00 00 365 309 339
o lu 300 225 207
t íT 12 00 00 108 86 114 99 106
20 12 10 22
0
UTERO MAMA TOTAL
MOJAS 20 86 106
CASADAS 225 114 339
VIUDAS 108 99 207
DESCONOCIDO 12 10 22
TOTAL 365 309 674
Título del eje
MOJAS CASADAS VIUDAS DESCONOCIDO TOTAL
Fuente elaboración propia basado en Rigoni (3).
En 1927 el Dr. Richard Shope, de la Universidad de Rockefeller en Estados
Unidos, durante una cacería de liebres en el campo, observó que un grupo de
estos animales presentaba la formación de estructuras similares a cuernos
(jackalope). Posteriormente el Dr. Shope establecería la relación entre este tipo de
lesión de la liebre y un agente filtrable. Descubrió que las astas que adornaban la
cabeza de algunas liebres eran en realidad verrugas, practicó cortes, trituración yfiltración de las mismas y obtuvo minúsculas partículas que tenían la capacidad de
infectar a otros ejemplares sanos. Este fue el primer experimento en que se
describió proliferación inducida; sin embargo, estos hallazgos permanecieron
latentes en el tiempo (4).
El Dr. George N. Papanicolaou (Kyme, Grecia, 1883 - Miami, EE. UU., 1962),
médico de la Universidad de Atenas, quien en 1914 se unió al Departamento de
Anatomía de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cornell (EE.UU.),
descubrió en 1928 que las mujeres con cáncer cervical presentaban en extendidos
de muestra obtenidas por frotis, células anormales, con núcleos agrandados y
deformados o hipercromáticos. El Dr. Papanicolaou presentó su investigación como
“nuevo diagnóstico de cáncer” en la Tercera Conferencia de Mejoramiento en Battle
Creek, Michigan. Señaló que era una prueba de bajo costo y fácil aplicación para la
detección temprana de lesiones cancerosas y precancerosas. Sin embargo, la
comunidad científica permaneció escéptica ante los descubrimientos del Dr.
Papanicolaou. No fue sino 10 años después, cuando, alentado por el médico
ginecólogo Herbert Traut, continuaron la investigación en el área y el 11 de marzo
de 1941 publicaron los hallazgos en un artículo sobre el “Valor del frotis vaginal en
el diagnóstico del carcinoma de útero“. A partir de este momento la comunidad
científica aceptó la aplicación de dicho procedimiento para la detección de la
enfermedad. Este descubrimiento aumentó en un 70% el diagnóstico de cáncer de
cérvix y tuvo un profundo impacto en la reducción de la mortalidad por dicha
patología (5)
En 1928 el Dr. Walter Schiller (1887-1960) desarrolló la prueba de lugol,
posteriormente conocida como prueba de Schiller, que incluyó desde 1933 al
examen del cérvix. También mejoró la técnica de raspado con ayuda de curetas
afiladas para obtener muestras a partir de áreas sospechosas en la colposcopia, lo
que permitió el análisis histológico que complementó los estudios con la citología
cérvico vaginal.En 1931 la colposcopia fue introducida a los Estados Unidos por el ginecólogo
Frederick V. Emmert, de la Escuela de Medicina de la Universidad de San Luis,
quien describió los patrones colposcópicos asociados al cáncer cervical en etapas
tempranas.
El profesor Harald zur Hausen (Gelsenkirchen-Buer, Alemania, 1936- ) quien a su
regreso de los EE.UU. trabajó en el instituto de virología de Würzburg y Erlangen-
Nuremberg en Alemania, descubrió, junto con otros investigadores, el papel del VPH
como agente causal del cáncer cervical. Por estos trabajos fue galardonado con el
premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2008. En investigaciones posteriores, el
Dr. zur Hausen señalaría los senderos para el desarrollo de vacunas contra el VPH
(6).
Posteriormente, en Australia, el Dr. Ian Frazer, investigador de la inmunobiología
de los cánceres epiteliales, ensambló partículas proteínicas similares al virus (Viral
Like Particles o VLP) con capacidad antigénica, a partir de la envoltura del VPH,
como una metodología para el desarrollo de las vacunas contra el virus (7).
2. Epidemiología del Virus del Papiloma Humano (VPH).
En el descubrimiento de la asociación causal entre la infección por el VPH y el
carcinoma de cérvix tienen gran importancia las investigaciones de la científica
colombiana Dra. Nubia Muñoz Calero, quien nació en Cali, fue nominada al Nobel
de Medicina en 2008, se formó académicamente en la Universidad del Valle, en el
Instituto Nacional del Cáncer (Bethesda, EE.UU.), y obtuvo el máster en Salud
Pública (epidemiología del cáncer) en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore
(EE. UU.). En 1969 se incorporó a la Agencia Internacional para la Investigación del
Cáncer (IARC) (Lyon, Francia), donde lideró, desde 1986, la Unidad de Estudios de
Campo e Intervención. Ahora es docente emérita en el Instituto Nacional de
Cancerología de Colombia y consultora del Programa de Investigación de
Epidemiología del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología (Barcelona), delMinisterio de la Salud y Protección Social de Colombia y del Instituto Nacional de
Salud Pública (Cuernavaca, México). Ha estudiado la importancia en la
serotipificacion y el impacto epidemiológico de los serotipos de VPH, la etiología
viral del cáncer de cuello uterino y la prevención y control de la infección por VPH y
los cánceres relacionados con el virus en Colombia y en el mundo. Según sus datos
del grupo investigación, las tasas brutas de incidencia por 100.000 personas-año en
Colombia son las siguientes:
Tabla 2. Incidencia del VPH en Hombre y Mujeres en Colombia
Tasas brutas de incidencia x 100.000 Hombres Mujeres
por año.
Cáncer de cuello uterino - 19,3
Cáncer anal 0,2-1,3 0,8–1,9
Cáncer de vulva - 0,5-1,0
Cáncer de vagina - 0,0–0,7
Cáncer de pene 1.1–2.2 -
Cáncer de oro faringe 0,8 0,3
Fuente. Elaboración propia modificado de Vorsters et al. (8)
La Dra. Muñoz y colaboradores recalcan la importancia de reintroducir el sistema
escolar para la vacunación contra el VPH de acuerdo a la distribución de la
incidencia en Colombia de afecciones por el VPH (Tabla 02), ya que se ha
demostrado que es el sistema más eficaz para lograr una alta cobertura. También
la adopción de la Resolución 3280, que rige actualmente en Colombia para integrar
los programas de prevención primaria y secundaria, ya que ambos tienen el mismo
objetivo general: la reducción del cáncer de cuello uterino. Insiste en desarrollar un
plan de comunicación con diferentes grupos: social, familiar, educativo y sistema de
salud como método efectivo para lograr impactar en la lucha contra el VPH (8).De acuerdo con Globocan (2018), cada año se diagnostican 570.000 casos de
cáncer de cuello uterino y se registran 311.000 muertes a nivel mundial por esta
enfermedad. El cáncer cérvico-uterino es el cuarto cáncer más común en las
mujeres, después del cáncer de mama que causa aproximadamente 2.500.000
casos por año, del cáncer colorrectal con alrededor de 800.000 casos por año, y
del cáncer de pulmón con 700.000 casos por año. El único lugar del mundo donde
el cáncer de cérvix ocupa el tercer lugar es en Asia Central.
La incidencia mundial del cáncer de cuello uterino es de 13.1 por 100.000 mujeres.
En Colombia la tasa de incidencia es de 12.7 por 100.000 mujeres. Se estima que
la tasa de mortalidad mundial es de 6.9 por 100.000 mujeres y en Colombia de 5.7
por 100.000 mujeres, El cáncer de cuello uterino se encuentra entre las tres
principales neoplasias malignas que impactan la salud de las mujeres menores de
45 años en el 80% de los países evaluados. El 84% de las incidencias registradas
y el 88% de las muertes causadas por esta neoplasia ocurren en países de bajos
recursos económicos. En Colombia la mortalidad por cáncer cérvico-uterino por
100.000 mujeres fue de 13.7 en el año 2000, 10 en el 2008, 8 en el 2012, y 5.7 en
2018 (Tabla 3). De acuerdo con Globocan, la incidencia de cáncer cervical ha
aumentado de manera clara; se registraron 471.000 casos en el año 2000, 529.000
casos en el año 2009 y 570.000 casos en el año 2018. Se considera que este
aumento puede estar relacionado con el incremento de la población, pero también
con el aumento en la esperanza de vida al nacer de las comunidades evaluadas; es
así como, la incidencia tiende a disminuir en razón al conocimiento actual y a las
políticas públicas. Por ejemplo, la incidencia para el año 2002 era de 16.2 por
100.000 mujeres y para el año 2008 la incidencia fue de 15.2 por cada 100.000
mujeres. Esta patología impacta los grupos etarios donde las mujeres tienen
responsabilidades económicas, cuidado de sus familias y de sus hijos, siendo estas
algunas de las motivaciones para los planes preventivos, de detección temprana y
de tratamiento apropiados que deben instaurarse.Tabla 3. Incidencia y Mortalidad Mundial por VPH 2000-2018 año x 100.000
Mujeres
35
32,9
INCIDENCIA MORTALIDAD
30
25
21,5
20 18,7
15 13,7
13,1
10
10
8
5,7
5
0
2000 2008 2012 2018
INCIDENCIA 32,9 21,5 18,7 13,1
MORTALIDAD 13,7 10 8 5,7
Fuente. Elaboración propia basado en Arbyn et al. (10)
Son múltiples los factores de riesgo que aportan a estas tasas de incidencia y
mortalidad, incluyendo inmunosupresión asociada al virus de inmunodeficiencia
adquirida (VIH); insuficiencia renal crónica; enfermedades autoinmunes como el
lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjogren y otras, Infección por VPH
persistente, tabaquismo pesado, estrato socioeconómico bajo, Utilización de
anticonceptivos orales por más de 5 años Inicio temprano de las relaciones
sexuales, infecciones de transmisión sexual : clamidia, sífilis, hepatitis o herpes,
multiparidad y otros. En Colombia se identificaron los siguientes valores (9)(Tabla
4).Tabla 4. Factores que influyen en el riesgo de infección por VPH
Factores Riesgo Relativo- IC
Región Caribe riesgo cualquier tipo de VPH 3,91 0,74–20,54
3 o más parejas sexuales para VPH de alto 1,76 1,32-2,34
Riesgo
3 o más parejas sexuales para cualquier tipo 2,29 1,14–4,59
de VPH
Etnia Negro para cualquier tipo de VPH 1,46 0,57–3,77
Ingreso económico bajo 1,73 1.07–2.82
ITS 1,64 1,00-2,70
Nacimientos 2.11 1,22-3,64
Método anticonceptivo hormonal 1.07 0,81–1,40
Ser fumador 1,60 0,86–2,96
Fuente. Elaboración propia basada Ospina (9)
3. VPH y cáncer de cérvix.
El cáncer de cuello uterino sigue siendo la principal causa de muerte relacionada
con neoplasias en mujeres en África. La mayor incidencia de cáncer cervical se
registró en Swatini donde 6.5 % de las mujeres desarrollaron la enfermedad. En el
análisis global, China e India contribuyen en conjunto con la tercera parte de este
tipo de cáncer; China aporta anualmente alrededor de 106.000 casos e India aporta
anualmente 97.000 casos. En China ocurren 48.000 muertes cada año y en India
ocurren 60.000 muertes anuales por cáncer cérvico-uterino.
En referencia a los grupos etarios la edad promedio de diagnóstico a nivel mundial
es de 53 años. El promedio más bajo de edad es de 44 años y ocurre en Vanuatu,
país insular del Pacífico Sur, y el promedio más alto de edad al diagnóstico es de68 años en Singapur. La muerte relacionada con el cáncer cervical ocurre en
promedio a los 59 años de edad; sin embargo, los extremos son: Vanuatu -donde la
muerte ocurre en promedio a los 45 años-, y las Islas de Martinica -donde la
mortalidad ocurre en promedio a los 76 años. El cáncer de cérvix sigue siendo la
principal causa de muerte en 42 países de bajos recursos económicos, lo que
contrasta con ser la 19ª causa de muerte en Finlandia, un país con altos recursos
económicos. Se debe señalar que del total de los 180 países que aportaron datos,
sólo el 24% proporcionó cifras de incidencia nacional directamente utilizables y el
44% de estos países aportó datos utilizables sobre mortalidad. La meta propuesta
por la Organización Mundial de la Salud (OMS) es disminuir la incidencia del cáncer
de cérvix a 4 por 100.000 mujeres, lo que se lograría al vacunar el 90% de las niñas
a la edad de 15 años, al evaluar el 70% de las mujeres dos veces en la vida a los
35 y 45 años de edad con una prueba de VPH validada, y al tratar el 90% de las
lesiones cervicales precancerosas detectadas durante el cribado, sin embargo la
tasa de incidencia mundial estandarizada x edad x 100.000 mujeres es heterogénea
con reporte alto de incidencia en Sudáfrica y bajo en Asia Occidental, con mortalidad
alta en África Oriental y bajo en Australia. (Tabla 5).
Tabla 5. Incidencia y Mortalidad por Ca de Cérvix a nivel Mundial tasa de
incidencia mundial estandarizada por edad x 100.000 mujeres.
50
43,1
45 40,1
40
35 30
30
25 20
20 15,2
13
15
10 7,1 7 6 4,1
5 1,7 2,5
0
AFRICA SUR CENTRO ASIA
SUD AFRICA AUSTRALIA
ORIENTAL AMERICA AMERICA OCCIDENTAL
INCIDENCIA 43,1 40,1 15,2 13 6 4,1
MORTALIDAD 20 30 7,1 7 1,7 2,5
INCIDENCIA MORTALIDAD
Fuente. Elaboración propia basada en Arbyn (10)De acuerdo con los datos obtenidos en el 2018, solamente la cuarta parte de las
niñas menores de 10 años viven en países donde se ha introducido la vacuna contra
el VPH. Siguiendo el modelo de la OMS la incidencia de 4 por 100.000 mujeres se
lograría en el año 2055 en los países de altos ingresos y en los países de bajos
ingresos podría alcanzarse a finales del siglo. Esto implica una realidad que
involucra mayor atención a nivel mundial, más teniendo en cuenta que el VPH se
asocia con lesiones precursoras de neoplasias en otros tejidos, fundamentalmente
en localizaciones como ano y vulva. (10)
La relación etiológica del Cáncer de Ano, Vulva y Cérvix tiene un nexo en más del
90% relacionado con cambios generados por VPH , los datos reportados a 2018
evidencia un reporte mundial de incidencia y mortalidad de Ca de Ano superior a
valores reportados por Ca de Vulva (Tabla 6)
Tabla 6. Relación Incidencia y Mortalidad Mundial en Ca de Ano, Vulva y Cérvix
por el VPH. Globocan año 2018.
600000 569847
500000
400000
311365
300000
200000
100000
48541 44235
19129 15222
0
INCIDENCIA MORTALIDAD
ANO VULVA CERVIX
Fuente. Elaboración propia basada Arbyn (10)En Colombia en el año 2019, la proporción de casos nuevos reportados (PCNR) de
Cáncer de Cérvix disminuyeron en 1.42. La prevalencia y mortalidad no presentaron
variaciones importantes con respecto al año anterior. Aun así, la prevalencia entre
2017 y 2019 se incrementó en un 0.38 que equivale en 10 casos por cada 100.000
habitantes donde la mortalidad no presentó variaciones. (Tabla 7).
Tabla 7. Medidas de morbimortalidad del cáncer de cérvix, Colombia 2017-
2019, proporción de casos nuevos reportados (PCNR), prevalencia y
mortalidad por 100.000 Habitantes.
70
58,7 59,08
60
49,6
50
40
30
20
10 6,4 7,07 5,65
3,8 4,05 4,05
0
2017 2018 2019
PCNR PREVALENCIA MORTALIDAD
Fuente. Elaboración propia. Basado cuenta de altocosto (11)
Bogotá D.C. y la región Central presentan la mayor proporción de casos nuevos
reportados (CNR) en estadio 0 o I, ambas con mediana de edad al diagnóstico de
45 años. Las regiones Caribe y Otros presentan la mayor edad mediana al momento
del diagnóstico y son las que en menor proporción detectan los casos en los
estadios más tempranos, lo que debe generar la implementación de iniciativas de
tamizaje en mujeres más jóvenes. (11) (Tabla 8).Tabla 8. Variabilidad clínica de las cohortes de cáncer de cérvix entre las
regiones. Proporción de casos nuevos reportados (CNR) Colombia 2019.
Zona Proporción de CNR con estadio 0 Edad mediana de los
o I CNR
Bogotá 65,83% 45
Caribe 32,92% 53
Central 63,73% 45
Oriental 56,06% 44
Otros 40,68% 49
Pacífica 51,44% 47
Fuente, Elaboración propia. Basado en cuenta de alto costo (11)
Dentro del proceso de genotipificación del VPH tienen especial importancia los
genotipos 6 y 11 como generadores de los condilomas; sin embargo, son los
genotipos 16 y 18 los principales involucrados en las lesiones precursoras y
malignas del cérvix uterino. Los resultados de análisis filo geográficos sugieren que
el VPH tipo 16 que circula actualmente se originó en África hace 110.000 años
dando lugar a cuatro linajes conocidos: el linaje asiático/europeo que se originó hace
38.000 años, el asiático/americano originado hace 33.000 años, y los dos linajes
africanos originados hace 27.000 años. Los estudios de la filogenia del ADN
mitocondrial también coinciden con la migración humana y la migración del VPH.Estos estudios permiten determinar la capacidad de virulencia en cada uno de los
linajes. (12)
En relación con la prevalencia del VPH cervical en los cinco continentes se
encuentran los hallazgos de un metanálisis que incluyó un millón de mujeres con
hallazgos citológicos normales a quienes se les practicó reacción en cadena de la
polimerasa o captura híbrida 2 para la detección del VPH. La prevalencia global
estimada del VPH fue del 11.7%; África Subsahariana con 24%, Europa del este
con 21.4% y América Latina con 16.1% mostraron las prevalencias más altas. La
distribución de VPH específica por edad se presentó con un primer pico a edades
más tempranas (<25 años) y, en las Américas y África, un repunte a edades más
avanzadas (≥45 años). Entre las mujeres con datos de VPH específicos de tipo (n
= 215.568), los cinco genotipos más comunes en todo el mundo fueron el 16 (3,2%),
el 18 (1,4%), el 52 (0,9%), el 31 (0,8%) y el 58 (0,7%). (Tabla 9) Estos estudios
muestran la prevalencia del VPH, aún en mujeres con hallazgos histológicos
normales, la cual es variable de acuerdo con la región analizada (13).
Tabla 9. Prevalencia Geográfica de VPH de acuerdo a la Genotipificación
GENOTIPO VPH PREVALENCIA
16 3.2%
18 1.4%
52 0.9%
31 0.8%
58 0.7%
Zona Geográfica Prevalencia VPH
Global 11.7%
África Subsahariana 24 %Europa del este 21.4%
América Latina 16.1%
Fuente. Elaboración propia. Basado en Bruni. (13)
Entre las diferentes patologías asociadas al VPH, tenemos las verrugas genitales
asociadas con los genotipos 6 y 11 en un 76.9%; los genotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33,
45, 52 y 58 se asociaron con cáncer de cérvix en un 88.5%, cáncer de vulva en un
87.5%, cáncer de vagina en un 89.2%, cáncer de pene en un 92.3%, cáncer de
cabeza y cuello en un 100%, y cáncer anal en un 88.1%. (14)
En el contexto actual de las infecciones vulvovaginales es importante reconocer que
existen cofactores que favorecen la proliferación del VPH. Los estudios referentes
al microambiente, microbiota o microbioma, aportan indicios significativos donde la
desregulación de la homeostasis vaginal, como principio de infección y reinfección.
Esto fue demostrado en el metanálisis de Atenas de 2019 donde se evidenció el
papel protector de los lactobacillus, particularmente Lactobacillus gasseri,
Lactobacillus jensenii, Lactobacillus crispatus y el factor comórbido con
microorganismos específicos tales como Sneathia, Anaerococcus tetradius,
Peptostreptococcus, Fusobacterium y Gardnerella vaginalis que están implicados
con mayor frecuencia y gravedad de la enfermedad (15).
4. VPH y cáncer oral.
Se ha observado un aumento de la prevalencia de la asociación entre el VPH y el
cáncer de oro faringe. Así, un estudio realizado entre 1984 y 1989 evidenció una
prevalencia del 16.3%, mientras que un estudio realizado entre el 2000 y el 2004
mostró un aumento significativo de la prevalencia al 71.7%. La incidencia
poblacional de los cánceres de oro faringe positivos para VPH aumentó en un 225%
(IC95%: 208 – 242) entre 1988 y 2004. La incidencia de esta patología asociada al
VPH es de 2.6 por cada 100.000 personas; así mismo, el estudio revela que la
incidencia de los cánceres negativos para VPH disminuyó en 50 % (IC 95%: 47% -53%) de 2.0 por 100,000 a 1.0 por 100.000 personas. Se estima que la progresión
actual de cáncer de oro faringe podría llegar a equipararse al cáncer cervical en el
año 2030. (16)
La incidencia del cáncer oro faríngeo de células escamosas derivado del VPH
continúa en aumento en América del Norte y Europa occidental y hasta el 70% de
los nuevos casos de cáncer de oro faringe son atribuidos a VPH. Sin embargo, el
pronóstico de estos cánceres asociados al VPH es mejor porque implican menor
progresión de la enfermedad, al contrario de lo que sucede en el cáncer cérvico-
uterino. La prevalencia global de la infección oral por VPH es del 4.5 %, de los cuales
el 3.5% corresponde a infección por VPH de alto riesgo. La incidencia de esta
infección fue menor en Japón con 0.2%, y la más alta se encontró en Finlandia con
un 16 % (Tabla 10). (17)
Tabla 10. Prevalencia de infección Oral por VPH y VPH DE ALTO RIESGO
expresado en porcentaje.
16
9,3
7,2
6,9 6,8
4,5
3,5
2,3
2
1
0,6
0 0,2 0
GLOBAL FINLANDIA JAPON AUSTRALIA SUECIA EE.UU PERU
VPH ALTO RIESGO 3,5 0 0,2 0 7,2 1 2
VPH 4,5 16 0,6 2,3 9,3 6,9 6,8
Fuente Elaboración propia basado en Gooi et al (17)Las personas sobrevivientes al cáncer de oro faringe asociado al VPH presentan
segundas neoplasias malignas primarias, siendo estas la principal causa de muerte.
Las neoplasias sincrónicas tienen en su génesis un factor de riesgo distinto al
carcinoma de células escamosas de la oro faringe en cabeza y cuello pero
comparten el mismo precursor oncogénico, el VPH. Esto sugiere que pueden existir
segundas neoplasias malignas primarias desencadenadas por este oncógeno. Un
estudio de cohorte realizado entre 1979 y 2008, basado en la población y que
incluyó 64.673 pacientes, encontró una segunda neoplasia maligna primaria en el
2.62% de los pacientes diagnosticados, afectando en primer lugar la cabeza y el
cuello, en segundo lugar el esófago y en tercer lugar el pulmón. (18)
En un estudio llevado a cabo en Medellín, Colombia, en el que se estimó la
prevalencia específica del VPH en el cáncer de cabeza y cuello con el objetivo de
predecir el impacto de la inmunización contra el VPH, se identificaron VPH tipos 16
y 18 en 175 casos primarios diagnosticados entre 1999 y 2008, lo que correspondió
a una prevalencia del VPH del 18.9%. La prevalencia de cáncer de la cavidad oral
asociado al VPH tipos 16 y 18 fue del 82%. Estas cifras suponen un impacto
importante de la vacunación contra el VPH en la prevención de las patologías
mencionadas. (19)
5. VPH en los cánceres vulva, vaginal y anal.
El VPH asociado con el cáncer anal toma cada día mayor importancia debido a las
prácticas sexuales, a la incidencia de inmunodeficiencias y a la sobrevida cada vez
mayor de los pacientes con VIH/SIDA. Las tasas de incidencia estandarizada por
edad para el Carcinoma de Células Escamosas Anales (ASCC, por sus siglas en
inglés) y el Adenocarcinoma Anal (AAC, por sus siglas en inglés), han aumentado
en países de altos ingresos tales como Australia, Canadá, Dinamarca, Francia,
Italia, Países Bajos, Reino Unido y Estados Unidos. Este incremento se ha
presentado principalmente en hombres; mientras que, en países como Colombia,
Estonia, la Federación Rusa, Eslovaquia y Suiza, se ha presentado aumento enmujeres. Por otro lado, las tasas de incidencia se han mantenido similares, tanto en
hombres como en mujeres en India, Israel, Japón, Singapur y España, países en
los que se ha presentado disminución del adenocarcinoma anal. (20)
La identificación de VPH anal entre hombres es cada vez más frecuente. Como
factores asociados con el aumento de la prevalencia se señalan: más de 50 parejas
sexuales femeninas (razón de prevalencia ajustada [aPR] = 3.25, IC 95%: 1.12 -
9.47); 10 parejas sexuales masculinas (aPR = 3.06, IC 95%: 1.4 - 6.68); y más de
una pareja sexual anal masculina reciente (aPR = 2.28, IC 95%: 1.15 - 4.5). La
tasa de incidencia de cáncer anal asociada a VPH de alto riesgo es de 7.8 por cada
100.000 personas (IC 95%: 6.0 - 10.1), de los cuales el genotipo 16 aporta un 1.8
por cada 100.000 personas (IC 95%: 1.1- 2.9). (21)
Una revisión sistemática de publicaciones realizadas entre 1997 y 2013 en mujeres
VIH positivas, encontró una prevalencia de VPH de alto riesgo en el ano del 16 al
85%. Entre las mujeres VIH negativas, la prevalencia de la infección anal por VPH
de alto riesgo varió del 4% al 86%. La prevalencia de VPH de alto riesgo anal en
mujeres VIH negativas con patología de la vulva, la vagina y el cuello uterino
relacionada con el VPH varió entre el 23% y el 86%, en comparación con las mujeres
sin patología relacionada con el VPH en quienes la prevalencia fue del 5% al 22%.
Se encontraron lesiones intraepiteliales escamosas anales histológicas de alto
grado (neoplasia intraepitelial anal 2 o mayor) en un 3% a 26% de las mujeres que
viven con VIH; 0% a 9% entre las mujeres con patología del tracto genital inferior; y
0% a 3% entre las mujeres que son VIH negativas y no tienen patología conocida
del tracto genital inferior. La incidencia de cáncer anal entre las mujeres infectadas
por el VIH varió de 3.9 a 30 por 100.000 mujeres. Entre las mujeres con
antecedentes de cáncer de cuello uterino o neoplasia intraepitelial cervical 3, las
tasas de incidencia de cáncer anal oscilaron entre 0.8 y 63.8 por 100.000 personas-
año, y en la población general, las tasas de incidencia variaron de 0.55 a 2.4 por
100.000 personas-año. (22)También se ha demostrado el riesgo de una mujer que tiene VPH ano-genital para
presentar lesiones o neoplasias oro faríngeas. La mayor prevalencia de VPH en
muestras orales de mujeres positivas para VPH ano-genital indica que es poco
probable que tales infecciones sean independientes entre sí. La actividad sexual
probablemente afecta el riesgo de coinfecciones ano genitales y orales
concurrentes. (23)
El VPH también está relacionado con neoplasia vulvar y neoplasia intraepitelial
vaginal. En un estudio en el que se evaluaron los genotipos de VPH 6, 11, 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59, durante aproximadamente cuatro años de
seguimiento en 8.798 mujeres, se diagnosticaron 40 lesiones vulvares escamosas
intraepiteliales de bajo grado (LSIL, por sus siglas en inglés), 46 lesiones vulvares
escamosas intraepiteliales de alto riesgo (HSIL, por sus siglas en inglés), 118 LSIL
vaginales y 33 HSIL vaginales. Las mujeres que desarrollaron lesiones vulvares
(41.2%) o vaginales (49.5%) también tenían lesiones cervicales, mientras que, el
6.5% de las mujeres con lesiones cervicales tenían lesiones vaginales o vulvares.
Al menos uno de los 14 genotipos de VPH se detectó en mujeres con LSIL vulvar
en un 72.5%, HSIL vulvar en un 91.3%, LSIL vaginal en un 61.9% y HSIL vaginal en
un 72.7% de los casos. Considerando solo las lesiones positivas para el VPH, los
nueve genotipos más comunes que causan cáncer cervical y verrugas anogenitales
(loa genotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) se encontraron en el 89.4% de los
LSIL vulvares, el 100% de HSIL vulvares, el 56.0% de LSIL vaginales y el 78.3% de
HSIL vaginales. la mayoría de las lesiones vulvares y vaginales fueron atribuibles a
al menos a uno de los 14 genotipos de VPH analizado. (24)
En cuanto a la recurrencia de la VIN de alto grado se encontró un 26.3% de
recurrencia en las mujeres tratadas, con 2.2% de progresión a cáncer (8.2% entre
quienes tuvieron la recurrencia). Los factores de riesgo para recurrencia en el
análisis multivariado fueron: edad mayor de 50 años (OR: 1.44; IC 95%: 1.01 –
2.07); inmunosupresión (OR: 2.08; IC95%: 1.42 – 3.06); VAIN meta sincrónico o NIC(OR: 1.76; IC 95%: 1.08 - 2.88); estado de las márgenes (OR 8.17; IC 95%: 4.60 -
14.51); y Liquen Escleroso Atrófico adyacente (OR: 9.91; IC 95%: 1.53 - 31.32) o
VPH con tratamiento por escisión (OR: 2.15; IC 95%: 1.13 - 3.37). Las tasas de
recurrencia no difirieron significativamente según el tabaquismo y las modalidades
de tratamiento. El tiempo medio de recurrencia fue de 16.9 meses. El 25% de las
pacientes tuvieron recurrencias tardías (44 a 196 meses). Los factores de riesgo
independientes para la recurrencia fueron edad mayor de 50 años;
inmunosupresión; neoplasia vaginal o intraepitelial meta sincrónica; márgenes de
escisión positivos y liquen escleroso adyacente o VPH. Independientemente de la
modalidad de tratamiento, el 25% de las recurrencias ocurrieron tardíamente lo que
destaca la necesidad de vigilancia a largo plazo en mujeres tratadas por VIN (Tabla
11). (25)
Tabla 11. Los factores de riesgo para recurrencia en VIN de alto grado
Edad mayor de 50 años OR: 1.44; IC 95%: 1.01 – 2.07
Inmunosupresión OR: 2.08; IC95%: 1.42 – 3.06
VAIN meta sincrónico OR: 1.76; IC 95%: 1.08 - 2.88
Estado de las márgenes OR: 8.17; IC 95%: 4.60 - 14.51
Liquen Escleroso Atrófico adyacente OR: 9.91; IC 95%: 1.53 - 31.32
VPH con tratamiento por escisión OR: 2.15; IC 95%: 1.13 - 3.37
Fuente elaboración propia basado en Satmary (25)
La vacuna contra el VPH para interrumpir la recurrencia de las neoplasias vulvar y
anal, demuestra cada día más efectividad, particularmente en relación con el VPH
tipo 16 que causa la mayoría de las HSIL anales y vulvares, precursoras del cáncer.
Después del tratamiento inicial de las HSIL, más del 30% de los pacientes tendrá
recurrencia de la enfermedad. La recurrencia es aún mayor entre las personas VIH
positivas y los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres. (26)6. VPH asociado a VIH.
Se ha estudiado la asociación entre la infección cervical y la infección oral por VPH
en mujeres con VIH. Un estudio realizado en Brazil en el que se evaluaron 115
mujeres con VIH que utilizaban terapia antirretroviral altamente activa y 139
pacientes con VIH sin tratamiento para la infección, se encontró que de las 115
mujeres VIH+ con tratamiento el 48.7% fueron positivas para el ADN del VPH
cervical u oral, y de las 139 mujeres con VIH + sin tratamiento, el 41% fueron
positivas para el VPH cervical u oral (p = 0.25). Tanto las mujeres VIH+, como las
mujeres VIH- tuvieron una prevalencia estadísticamente más alta de infección por
VPH cervical que de infección oral. La infección concurrente por VPH en dos sitios
anatómicos fue similar en mujeres VIH+ y VIH-; sin embargo, no se observó
concordancia en el tipo de VPH. La distribución del tipo de VPH fue diferente entre
los sitios anatómicos en ambos grupos, y las mujeres VIH+ presentaron tipos menos
comunes, principalmente en la mucosa oral, siendo un factor de riesgo para VPH
anal y cervical. (27)
7. Otros conceptos en VPH.
Los factores socio demográficos juegan un papel muy importante en la expresión
de las infecciones por el VPH, principalmente relacionadas con los genotipos de alto
riesgo. Un estudio en mujeres de 14 a 59 años, que evaluó un total de 1.921 mujeres
a quienes se le realizó genotipificación de 37 tipos de VPH, demostró que la
infección por VPH de alto riesgo estuvo presente en el 15.6% de las participantes,
lo que correspondería a una prevalencia de la población de 12.028.293 de mujeres
estadounidenses. Las mujeres que viven por debajo de la línea de pobreza, en
comparación con las que viven tres o más veces por encima de ella, tenían más
probabilidades de ser positivas para el VPH de alto riesgo (23% versus 12%, p =
0,03). Entre las participantes que viven por debajo del umbral de pobreza, solo la
etnia mexicoamericana tuvo menor riesgo (OR: 0.4; IC 95%: 0.2 - 0.9). En contraste,
varios factores se asociaron con el VPH entre los participantes que viven por encimade la línea de pobreza, incluida la raza negra (OR: 1.4: IC 95%: 1.0 - 2.0) y la edad
(OR para personas de 22 a 25 años: 2.4; IC 95% 1.4 - 4.0). (28)
También se ha estudiado la relación entre el uso de vitamina A y la infección por
VPH. Una investigación realizada entre 2003 y 2016 en EE. UU. Que evalúo 13.412
participantes mostró que la vitamina A no se asoció con el riesgo de VPH, estimando
un riesgo reducido del 10% de infección del VPH cuando la vitamina A en la dieta
recibida correspondía a 1.448 microgramos; por el contrario, cuando la ingesta de
vitamina A en la dieta era mayor a 1.448 microgramos el riesgo de infección por
VPH aumentó en un 70%. Así, la vitamina A en la dieta era bastante diferente en
relación con las tendencias de la infección por VPH, sugiriendo que una cantidad
apropiada de vitamina A (hasta 1448mcg), puede ser beneficiosa para prevenir la
infección por el VPH. (29)
Finalmente, en un estudio realizado en Estados Unidos entre 2003 y 2016 en el que
participaron 13.475 mujeres, se encontró que la dieta rica en calcio no se asoció
con infección por VPH (OR: 0,93; IC95%: 0,82-1,05 para infección por VPH; OR:
1,09; IC95%: 0,93-1,28 para subtipo de VPH), en el rango de 3.32-9.78 g de ingesta
de calcio. (30)
8. VPH e inmunización.
Respecto al último balance realizado por el Ministerio de Salud y Protección Social
en Colombia, en referencia a los datos de vacunación contra el VPH registrados
entre los años 2012 y 2019, es importante señalar que en el año 2012 se estableció
una meta nacional de vacunación de 373.230, de las cuales se lograron aplicar
365.354 primeras dosis de vacuna contra el VPH, lo que correspondió a un
cumplimiento del 97.9%. La segunda dosis de vacuna contra el VPH se aplicó a
353.814 mujeres lo que correspondió a un 94.8% de cumplimiento y la tercera dosis
se administró a 325.832 que corresponde a un porcentaje de cumplimiento del
87.3%. Para el año 2013 la meta nacional de aplicación fue de 2.462.055 y se logróun cumplimiento de aplicación de la primera dosis del 94.8%, mientras que el
cumplimiento de aplicación de la segunda dosis fue del 72.6%. Para el año 2019 la
meta de vacunación fue de 370.564 de las cuales se aplicó una primera dosis a
56.340 lo que corresponde a un cumplimiento de solo el 15.2%; el cumplimiento de
la segunda dosis fue de apenas el 4.7%.
Se hacen necesarias medidas urgentes para recuperar las tasas de cumplimiento
de vacunación contra el VPH en nuestro país. Las vacunas contra el VPH reducen
el riesgo de lesión pre maligna asociada a los VPH 16 y 18 de 113 a 6 por cada
10.000. Las vacunas contra el VPH reducen el número de mujeres con cualquier
lesión pre maligna de 231 a 95 por cada 10.000 y, en las mujeres mayores de 25
años, las vacunas reducen el número de lesiones pre malignas asociadas a los
serotipos 16 y 18, de 45 a 14 por cada 10.000.
Las tasas de incidencia de infección por el VPH cervical y no cervical en hombres y
mujeres -principalmente las asociadas con el VPH tipo 16- han presentado una
disminución en los sitios donde se utilizan esquemas de vacunación. Así, la
incidencia del VPH de alto riesgo, disminuyó hasta un 72.9 % para infecciones del
pene, hasta 47.9% para otros sitios genitales masculinos, un 36.7% para
infecciones anales en hombres, y un 23.4% para infecciones anales en mujeres.
La incidencia de infección por VPH oral es de 6.7 por cada 100.000 hombres y de
39.6 por cada 100.000 mujeres. Existen paralelos entre la epidemiología de las
infecciones por VPH cervicales y no cervicales en términos de incidencia,
distribución del tipo de VPH y factores de riesgo para la infección. Las infecciones
no cervicales pueden ser aún más frecuentes. Sin embargo, por las altas tasas de
eliminación de las infecciones cervicales, el impacto de la vacunación es más costo
efectivo en infecciones cervicales. (31)9. Conclusiones.
Los estudios epidemiológicos y de genotipificación han demostrado una clara
asociación entre los genotipos oncogénicos del VPH y la génesis de lesiones pre
malignas del cérvix, cáncer cérvico uterino y lesiones pre malignas y malignas de la
vulva, la vagina y el ano, así como con carcinomas orales.
Los genotipos 16 y 18 del VPH causan en conjunto siete de cada 10 cánceres
cérvico uterinos en todo el mundo.
Cinco genotipos del VPH de alto riesgo oncogénico, los tipos 31, 33, 45, 52 y 58,
en conjunto con los tipos 16 y el 18 son responsables del 90% de los cánceres de
cuello uterino.
Los genotipos 6 y 11 del VPH causan el 90% de las verrugas genitales en hombres
y mujeres.
El 86% de los casos de cáncer de cuello uterino ocurren en los países en desarrollo
y el 52% de los cánceres ocurren en mujeres menores de 45 años de edad.
VIN 3 y VAIN 3 están asociadas con la infección por VPH y el tipo más frecuente es
el VPH 16.
La mitad de los cánceres vaginales se asocian con metástasis de otros órganos y
casi la mitad de VAIN alto grado se asocia con displasia cervical o carcinoma
anterior.
En las mujeres vacunadas con una edad entre 15 y 26 años, la vacunación contra
el VPH reduce el riesgo de lesiones pre malignas asociadas con los genotipos 16 y
18 de 341 a 157 por cada 10.000 y cualquier lesión pre maligna de 559 a 391 por
10.000. Se hace necesario establecer medidas para mejorar el cumplimiento de las
metas de vacunación en Colombia.
La Vitamina A en altas dosis aumenta la susceptibilidad para infección por VPH.10. CLAVES PARA RECORDAR
• El VPH tiene asociación directa con lesiones pre neoplásicas en cérvix, vagina,
vulva y oro faringe.
• La Inmunización disminuye a la tercera parte el riesgo de lesión pre neoplásica.
• La estabilidad del micro bioma vaginal genera un papel protector contra lesiones
cervicales.
• La incidencia de la patología asociada al VPH es mayor en países de escasas
políticas de salud para prevenir - tratar esta patología y que cuenta con bajos
recursos económicos.11. Bibliografía:
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POR VPH
Jesús Antonio López
Alejandro Bautista Charry
1. Introducción.
2. Generalidades y taxonomía viral
3. Estructura VPH.
4. Mecanismo de internalización e infección del epitelio.
5. Modelo actual de carcinogénesis y VPH.
6. Efecto de E6 y E7 como oncogenes
7. Respuesta inmune y VPH.
8. Perspectivas actuales.
9. Conclusiones
10. Claves para recordar.
11. Bibliografía.
Objetivos de aprendizaje:
a. Revisar la clasificación y taxonomía del virus del papiloma humano con el
objetivo de conocer aquellos genotipos de importancia para la práctica
médica.
b. Describir los mecanismos moleculares que se asocian con el
comportamiento biológico y clinico conocido tanto para el VPH de bajo como
de alto riesgo, y su relación con la presencia de lesiones benignas y
malignas.
c. Reconocer los mecanismos inmunológicos asociados con la respuesta a la
infección por VPH, como también la manera en que el virus evade la acción
del sistema inmune.1. Introducción.
El virus del papiloma humano (VPH) es uno de los microorganismos más relevantes
de los últimos tiempos, es considerado como la infección de transmisión sexual más
frecuente, y se ha relacionado con patologías tan comunes como las verrugas
cutáneas y además con la presencia de lesiones preneoplásicas y cáncer genitoanal
(cérvix, vagina, vulva y ano)
El conocimiento de la biología del VPH, su taxonomía y estructura es necesario para
el entendimiento de los mecanismos moleculares relacionados con la infección
persistente del epitelio, la evasión del sistema inmune local, lo que en últimas se
traduce en infección persistente, evitando mecanismos como la apoptosis, y
promoviendo la inestabilidad cromosómica entre otros.
En cuanto a sus aspectos moleculares se debe resaltar el protagonismo de dos de
sus proteínas reguladoras E6 y E7 quienes actúan como oncogenes promoviendo
la inmortalidad celular, evasión del sistema inmune, provocando alteraciones en la
funcionalidad de antioncogenes como el p53 y gen Rb como los más frecuentes.
Dentro de las muchas características de la infección por el VPH, se describe la
relación con factores de riesgo como: el inicio temprano de la vida sexual, el número
de compañeros sexuales, inmunodeficiencia preexistente ya sea adquirida o innata;
los cuales aumentan el riesgo para la progresión de lesiones benignas a
premalignas e invasivas.
El conocimiento del comportamiento biológico de la infección por VPH ha permitido
en las últimas décadas la exploración de nuevas terapias anti oncogénicas,
inmunomoduladoras, las cuales parecen prometedoras ante una patología común
con importantes complicaciones a nivel genitoanal, además de la salud sexual y
reproductiva de los afectados.
2. Generalidades y taxonomía viral:
El virus de papiloma humano VPH es un microorganismo con doble cadena de ADN,
en la actualidad existen alrededor de 200 serotipos con diferentes niveles depenetrancia y afectación en la salud humana(1). Es considerado como el principal
causante de infección de transmisión sexual, con una amplia gama de
manifestaciones que van desde lesiones cutáneas consideradas como benignas
hasta el espectro de entidades premalignas y cáncer a nivel genito-anal(2).
Tiene una amplia extensión a nivel mundial, afectando principalmente a mujeres y
hombres jóvenes quienes además presentan factores de riesgo como la actividad
sexual a edades tempranas, numero de compañeros sexuales, inmunosupresión,
tabaquismo entre otros(3).
De manera práctica el VPH se clasifica como de bajo y alto riesgo dependiendo de
su asociación con lesiones benignas o malignas respectivamente(4). Sin embargo,
la clasificación taxonómica no es tan simple como se piensa. VPH hace parte de la
familia Papillomaviridae, en la cual existe una subclasificación en (alfa, beta,
Gamma, Nu- y Mupapillomavirus) subgrupos en los cuales se encasillan especies
denominadas con números correlativos. En el caso de los alfa-papilomavirus existen
alrededor de 15 genotipos(5).
Esta clasificación es dependiente del genotipo de VPH como también de su tropismo
por el tejido epitelial(6). Dentro del grupo de los alfa-papilomavirus se han
documentado varios relacionados el desarrollo de cáncer a diferentes niveles. Los
genotipos presentes en el grupo de los Beta y Gamma papilomavirus están
asociados con frecuencia a lesiones cutáneas asintomáticas muy comunes en
pacientes con factores de riesgo como inmunosupresión adquirida en el caso del
VIH o por trasplante de órganos, epidermiodisplasia verruciforme (EP) que, en
pacientes condicionados puede aumentar el riesgo para carcinoma escamocelular
en la piel(5).
Sin embargo, la clasificación previamente descrita tiene mayor utilidad en procesos
investigativos y seguimiento desde el punto de vista taxonómico de la familia
Papillomaviridae, pero no aplicación clínica práctica(7). Por esta razón se considera
usar la clasificación en VPH de bajo y alto riesgo.En el grupo de bajo riesgo (VPH-BR), los genotipos más comunes con implicaciones
en la salud humana son el 6 y 11(8). Los cuales se asocian con múltiples lesiones
cutáneas como las verrugas, muchas de ellas asintomáticas y con baja probabilidad
de progresión a lesiones cancerígenas(9). En el caso de los de alto riesgo (VPH-
AR) se han descrito 12 genotipos con diferentes porcentajes de presentación
dependientes del tipo de lesión y riesgo de progresión a cáncer; en este grupo se
encuentran 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59(10).
Tabla 1: genotipos VPH y entidades asociadas.
Virus papiloma humano genotipos Patología asociada
VPH de alto riesgo 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, Carcinoma cervical, anal,
oncogénico 51, 52, 56, 58, 59 vulvovaginal, peneano y
orofaríngeo.
VPH de bajo riesgo 6, 11 Condilomas, papilomas
faríngeos recurrentes
Probable riesgo 5, 8, 68, Carcinoma cervical,
oncogénico escamocelular de piel,
epidermiodisplasia
verruciforme
Posible VPH 25, 30, 34, 53, 66, 67, 69, Lesiones oncogénicas o
oncogénico 70, 73, 82, 85, 97 preneoplásicas no
confirmadas aún.
Adaptada de la referencia: (1)
3. Estructura del VPH:
El VPH es un virus sin envoltura con un diámetro de 55 nm. La cápside es
icosaédrica y compuesta por 72 capsómeros. Son resistentes al calor, éter y alcohol.
Una característica especial de la familia Papillomaviridae, es su variada presencia
de genotipos; pero idénticos desde el punto de vista de su biología molecular(7).El VPH tiene un genoma de ADN de doble cadena, de aspecto circular que se
aproxima a las 8 kilobases (kb). El cual se organiza en tres secciones de relevancia
mayor en el entendimiento de la patogénesis de la enfermedad. La región (E)
temprana que codifica el material genético necesario para el ciclo viral; y
protagonismo en la carcinogénesis(1)(7). La región (L) tardía, codifica
principalmente para proteínas de estructura viral (y se convierten en blancos
terapéuticos como en el contexto de las vacunas). Por último, las regiones abiertas
de lectura (LTR) o regiones largas de control (RLC) no codifican, pero contienen el
origen de la replicación y los sitios de unión al factor de transcripción. Una de sus
funciones más relevantes es la regulación de la replicación del ADN controlando la
expresión del genoma viral(11) (ver figura 1).
Tabla 2: regiones del VPH y funciones.
Región del genoma VPH Proteínas. Funciones
Codificación del ciclo
celular y viral. Estimula
Región E temprana. E1, E2, E4, E5, E6, E7, síntesis de ADN, además
de inducir mecanismo
antiapoptótico y de
inmortalidad celular
Codifica para proteínas
Región L tardía L1, L2 estructurales.
Regulación de la
Regiones abiertas de transcripción del ADN, no
lectura (LTR) /URR función codificante.
Adaptada de la referencia: (5)
En las próximas líneas se describen los mecanismos moleculares asociados con la
infección por el VPH además los aspectos relacionados con la persistencia de la
misma.4. Mecanismo de internalización celular e infección del epitelio:
Este es uno de los pasos más importantes en el entendimiento de la fisiopatología
de la infección por el VPH, adicionalmente su significativo tropismo por el tejido
epitelial.
El ingreso del VPH dentro de la célula es un paso fundamental para así
desencadenar toda la maquinaria genética que se traduce en la expresión de E6 y
E7 estimulando la inmortalidad de la célula infectada, evasión del sistema inmune y
provocar desestructuración de la carga cromosómica entre otros eventos(12).
La cápside viral está conformada por 72 capsómeros que hacen parte de L1
(cápside mayor) los cuales interactúan con la membrana de la célula epitelial y la
matriz extracelular (MEC) circundante.(12)(13) Una de las principales
particularidades de la infección por el VPH es la selectividad por células con
procesos metabólicos activos y tendencia al recambio (epitelio basal y parabasal),
adicionalmente la forma como el virus alcanza los estratos profundos del epitelio
está asociado al trauma repetitivo del epitelio (Ej: en el caso del epitelio cervical:
actividad sexual)(14).Figura 1: Estructura del virus de papiloma humano – regulación de sus
oncogenes
E1: replicación y transcripción
del genoma viral
E2: replicación del ADN viral,
apoptótico /represor E6 y E7.
E4: replicación ADN viral
L1: proteína mayor Región
cápside viral temprana E5: proliferación celular,
E1 modifica rutas de
señalización y
L1 reconocimiento sistema
inmune (CMH) apoptosis.
Región
tardía.
E6: lisis p53 + inactivación,
alteración punto control de
ciclo celular, inductor
L2: proteína menor L2 E2 mecanismos antiapoptóticos,
cápside viral inestabilidad cromosómica,
inmortalidad celular
E7: defecto y alteración gen Rb. Induce
reentrada en fase S del ciclo, induce
expresión de p16 + inestabilidad
cromosómica.
Fuente: elaboración propia.
La primera manifestación necesaria para la internalización del virus es el contacto
de L1 (proteínas mayores de la cápside) con los proteoglicanos tipo Heparán Sulfato
(PHS) dispuestos en la membrana celular del epitelio, esto conlleva a un cambio
conformacional en la estructura de L1 que sumado a la presencia de chaperonas y
proteasas promueve que este interactúe con los receptores de membrana de la
célula huésped(7)(13). Los cuales, posteriormente inducen la activación por vía
endocitosis la internalización de la cápside viral. Ya dentro de la célula, el virus es
transportado al aparato de Golgi y la red conformada con el retículo endoplásmico
antes de migrar al núcleo e ingresar al mismo(15).En estudios in vitro se ha observado que las células epiteliales (CE) así mismo la
membrana basal (MB) son estructuras ricas en la presencia no solo de Heparán
sulfato, sino que, existen gran cantidad de glucosaminoglicanos como el Sindecan
1, glipican y Perlacan muchos de estos con fragmentos terminales de Nitrógeno (N)
y Oxigeno (O) sulfatados; los cuales interactúan de manera estrecha con los
capsómeros de L1 de la cápside viral(12)(16).
La matriz extracelular (MEC) se ha mostrado como un escenario relevante en la
preparación del virus para su posterior fusión con la membrana celular de la CE; se
ha observado que proteínas de la MEC pueden capacitar al virus y adicionalmente
por acción de heparanasas provocar clivaje de L1 y L2(13).
Esto ha permitido definir que, dependiendo del genotipo viral hay una especial
dependencia por ciertos tipos de proteoglicanos. Como se ha descrito para VPH-16
quien para ligar a L1-L2 requiere de ciertos residuos sulfatados; mientras que para
VPH-33 es necesario fragmentos libres de N y O que pueden ser o no
sulfatados(17).
En estudios in vivo se ha observado que ciertos glucosaminoglicanos como el
Sindecan-1, son el principal sitio de unión y pueden actuar como receptores
provisionales del virus(14)(18); estos se hallan en la membrana celular de los
queratinocitos. En los últimos años se ha descrito la presencia y acción de las
Ciclofilinas las cuales son una familia de isomerasas presentes en la MEC, de ellas
la Ciclofilina B, es la mayor representante la cual, se sugiere interactúa con los
fragmentos de PSH en la membrana de la célula epitelial. La importancia de esta
Ciclofilina se ha relacionado con la capacidad que tiene para provocar un cambio
conformacional del virus y promover la expresión de L2, y su posterior unión con
fragmentos de Furina de la membrana(7)(13).
En modelos murinos de epitelio cervical se ha observado que el microtrauma
repetitivo, induce la reparación tisular y cicatrización, siendo estos eventos
esenciales para inducir la infección de las células basales y parabasales del
epitelio(12).a. Formación del endosoma:
En estudios in vivo se ha demostrado la presencia de proteínas tipo integrinas, las
cuales son estructuras transmembrana que al ligarse con las fracciones de L1 y L2
expuestas posterior a su capacitación por parte de la MEC y la acción de la
Ciclofilina B, inducen la internalización de la cápside viral a través de la formación
de un endosoma(19).
Dentro del grupo de las integrinas la de mayor representatividad es la denominada
alfa-6; la cual se asocia con la movilización intracelular de la cápside viral hacia el
aparato de Golgi (AG) y el retículo endoplásmico (RE) además de la internalización
de manera particular del genotipo 16(20).
La formación del endosoma antes de su internalización es potenciada por la acción
de un complejo conformado por (alfa-6 integrina y la Beta-4 integrina) actuando
como receptor de la laminina 332 de la MEC. Se ha demostrado en las células que
no expresan alfa-6 integrina, resistencia a la infección por VPH ante la dificultad
para forma este complejo mencionado y su posterior interacción con la laminina
332(13)(20).
Al formarse el endosoma existe la participación de otras dos estructuras
transmembrana las cuales se relacionan con dos vías posibles de endocitosis y
posterior migración al AG y RE; están son las caveolinas y clatrinas, las cuales se
han asociado de manera importante con la movilización de la cápside del VPH16
dentro de la célula(21).
b. Movilización intracelular del VPH:
El objetivo esencial de este proceso es transportar el material genético viral a nivel
intranuclear para la expresión de los oncogenes E6 y E7. Se considera este un paso
crítico en la infección de la célula huésped(22).
En estudios de laboratorio se ha demostrado que se debe iniciar un ciclo de
maduración del endosoma hasta el desarrollo de una estructura lisosomal; la cual
junto a proteínas como las LAMP1-2 (proteínas de la membrana asociadas alisosomas) estimulan el movimiento de este complejo intracelular, con la posterior
fusión con la membrana nuclear y migración del material genético en su interior(7).
5. Modelo actual carcinogénesis y VPH:
Posterior a la fusión del lisosoma con la membrana nuclear del epitelio, la cápside
viral y dentro el pseudogenoma; se desencadenan una serie de procesos con el
objetivo final de activar los oncogenes E6 y E7; quienes en el escenario de
infecciones por VPH-AR promueven la replicación viral, mantienen el ciclo celular
activo con defectos de material genético, inestabilidad cromosómica y por último
inmortalidad celular(22).
Dentro del grupo de las proteínas tempranas (E) del VPH, E1 y E2 son reconocidas
por su capacidad de iniciar la replicación de oncogenes virales lo cual se ha
demostrado por el aumento en los niveles de ARN intranuclear; esto induce la
replicación y transcripción del material genético(1)(13). Sin embargo, E2 puede
actuar también como un factor “sensor” o de control que inactiva la acción de E7 y
la posterior degradación del gen Rb (Retinoblastoma). El cual de manera natural se
encarga del control de la activación del p21, p16 como inductores de la proliferación
celular(15).
En tejidos epiteliales expuestos por el microtrauma y adicionalmente aquellos con
persistencia de la infección por el VPH, se induce una mayor expresión y síntesis
de RNA que conlleva a promover la activación del ciclo celular de manera temprana
por E1 y E2; este último no inactiva a E7, y así se promueve la síntesis excesiva de
nuevos cuerpos virales y material genético por degradación e inactivación del gen
Rb(1)(21).
Uno de los mecanismos descritos con mayor relevancia en la patogenia de la
infección del VPH16, es que al ingresar al núcleo se expone el ADN viral el cual, por
acción de E1 desencadena nuevos marcos de lectura en el ciclo de la célula
huésped estimulando así la transcripción y síntesis de nuevo ADN viral(7).
6. Efecto de E6 y E7 como oncogenes:Estas proteínas virales tempranas actúan esencialmente en la regulación e
inactivación de genes supresores de tumores de la célula huésped, y en la
actualidad son considerados blancos terapéuticos para el cáncer de cérvix, de
cabeza y cuello, entre otros(1).
Estos oncogenes son proteínas pequeñas de 150 a 100 aminoácidos
respectivamente. A grandes rasgos sus efectos sobre el ciclo celular: son promover
mecanismos de supervivencia como: angiogénesis, evasión del sistema inmune
(infección persistente) y perpetuar la activación del ciclo en fase S y M,
características comunes en las células neoplásicas(19).
Los efectos de estos oncogenes están presentes en ambos subtipos de VPH. Sin
embargo, para los VPH de bajo riesgo, la acción de E6 y E7 se limita a estimular la
producción viral, pero la cantidad de efectos acumulativos y defectos del material
genético del huésped son bajos; y por esta razón no hay progresión a lesiones
preneoplásicas o infiltrantes(16).
En el contexto de las VPH de alto riesgo, además de los mecanismos descritos por
acción de E6 y E7. El objetivo final es la formación de los patrones APOBEC
(proteínas de edición del ADN) las cuales son consideradas como firmas genéticas
expresadas como respuesta al daño del material genético y la inducción de
inmortalidad celular(23).
a. Efecto de E6 en el ciclo:
Los efectos de E6 son numerosos, entre los que se describen: desregulación del
ciclo celular, unión al gen supresor p53 buscando su inhibición y posterior
degradación; ya sea por metilación del gen o por la ubiquitinación dependiente de
p53, lo que conlleva a un acortamiento en la vida media del gen supresor pasando
de 3 horas a 20 minutos con la pérdida de función biológica en el ciclo celular, y así
mismo uno de los puntos de control más importantes en la reparación del material
genético alterado(24).
Entre otros efectos de E6 para VPH 16 y 18 se ha descrito su acción con inductor
de angiogénesis dependiente de la expresión del VEFG (factor de crecimiento delendotelio vascular). La expresión de este factor de crecimiento es secundaria a
desencadenar respuestas cascada abajo como la inducción de oncogenes
secundarios como ras, ErB2/Her2, c-myc y v-src los cuales aumenta la síntesis y
expresión del VEGF(24)(25).
Por otro lado, se menciona la relación y expresión del VEGF con la proteína
luciferasa (luc) la cual se expresa en queratinocitos humanos y fibroblastos
mostrando que E6 es un regulador a la alta de VEGF de manera independiente al
bloqueo de p53(26).
b. E7 y control de gen Rb:
Este oncogén es responsable de la proliferación celular, se une al gen Rb
(Retinoblastoma) el cual libera o escinde el factor de transcripción E2 (E2F)
regulando de esa manera la transición del ciclo desde G1 a fase S con la
subsecuente replicación y progresión de la división celular(24).
Se ha descrito adicionalmente que, el E7 de los VPH-BR, tienen baja afinidad por el
gen Rb diferente a lo que ocurre si la infección es causada por VPH de alto riesgo
principalmente 16 y 18(5).
Con la inactivación de este gen supresor se deja vía libre para la actividad de p14,
p16, p21/27; los cuales actúan de manera dual. Inicialmente, como punto de control
del ciclo celular (p21/27) e inductor de proliferación celular (p14/16)(27). De hecho,
cuando existe dificultad para el diagnóstico histopatológico entre lesiones
intraepiteliales de alto grado (LEI-AG), se hace uso de tinción para p16 (como
subrogado de la infección por VPH) el cual es reportado como positivo cuando se
observa un patrón en bloque en lesiones de alto grado(28).Figura 2: efectos sobre la célula epitelial con la activación de E6 y E7.
VPH 16/18
INF
E2F
p53
E7
E6 E6AP Rb
Tp53
P21
P16/p14
E6 + P27
telomerasas
Inhibición y
resistencia a Ciclina E2
apoptosis. /CKD2
c-myc, ras,
Erb/Her-2
Inmortalidad Inestabilidad
celular cromosómica. Proliferación celular
Proliferación celular. aberrante.
Bloquea acción de INF
alfa inducibles
VFGE
Integración viral no
controlada.
Proliferación no
Angiogénesis controlada y tendencia a
malignización
VFGE: factor de crecimiento del endo telio vascular, CKD: ciclinas dependientes de
quininas, INF: interferón, E2F: factor E2, E6AP: complejos de ubiquitina. Fuente:
elaboración propia.
Con la activación de p14/p16 el efecto final es la inducción de las ciclinas
dependientes quininas (ciclina E2) y CKD2; estimulando el crecimiento y
proliferación aberrante de grupos celulares(21).
7. Respuesta inmune y VPH:
Otro de los escenarios relevantes y de máxima atención en la investigación de la
patogenia por la infección por VPH es la interacción entre el sistema inmune del
huésped y los mecanismos usados por el virus para pasar por alto tanto la respuestacelular innata y adaptativa local, característica especial asociada con la infección
persistente y posterior desarrollo de lesiones preinvasivas a nivel genitoanal.
Por otro lado, resulta interesante la interacción huésped-VPH que se asocia con las
tasas de eliminación viral mayores al 80% en pacientes menores de 30 años(1).
Inicialmente en la mayoría de casos de infección por VPH, el sistema inmune local
(cérvix, epitelio vaginal /vulvar, anal) tiene la capacidad de control y erradicación de
la infección por este microorganismo(29). Sin embargo, dependiendo del genotipo
viral, como es el caso para VPH-AR sumado al microtrauma repetitivo, presencia de
otras infecciones locales y/o estados de inmunosupresión (diabetes, corticoterapia
crónica, VIH) se perpetúa la presencia del virus en los tejidos afectados con el riesgo
de desencadenar los efectos intracelulares descritos previamente(30)
El entendimiento de estos eventos ha permitido el desarrollo de estrategias de
prevención, como la vacunación. Dentro de los beneficios más importantes se
describe la disminución en la incidencia y prevalencia de los cánceres a nivel
genitoanal, teniendo en cuenta que, el sistema inmune puede generar una
respuesta a las proteínas L1 del virus; por tal razón la síntesis de PLV (proteínas
libres de virus) las cuales son estructuralmente similares a L1, con el objetivo de
desencadenar una respuesta adaptativa prolongada dependiente de linfocitos T
regulares y ayudadores (helper)(30)(31).
a. Respuesta inmune local normal:
En el área genitoanal principalmente a nivel cervical, existe una marcada presencia
de células constituyentes de la inmunidad innata (células de Langerhans,
macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfocitos T, Natural Killer (NK)
queratinocitos) las cuales al reconocer una sustancia y/o antígeno extraño;
desencadenan mecanismos de defensa derivados todos de la activación de los
receptores de linfocitos T (Toll like receptors) en este caso el TLR6(30).
La activación de este receptor promueve la síntesis de citoquinas proinflamatorias
como IL1- FNT, IL6, IL8, IL1b, IL12 e interferones; quienes inducen respuestasquimiotácticas de otros grupos celulares como efectos linfociticos locales
dependientes de la respuesta inmune adaptativa(32).
En el grupo de células de la inmunidad innata, las células dendríticas (CD) actúan
como presentadoras de antígeno (CPA), secretando citoquinas tipo interferones alfa
y beta (INF alfa y beta), estimulando la actividad de las células NK, quienes en
conjunto y por medio del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) presentan
antígenos a los linfocitos T(14).
Estos últimos se dirigen hacia los tejidos linfoides locales, donde promueven la
maduración de otros linfocitos T buscando así generar una respuesta inmune
adaptativa de larga duración(30). El resultado de la expresión de este tipo de
linfocitos es un aumento notorio en la maduración de linfoide, además de la síntesis
de IL2 y regulación a la alta de mecanismos apoptóticos(14).
Los tipos de linfocitos de mayor representatividad de la respuesta adaptativa son
los linfocitos T (CD4+) o ayudadores los cuales, al ser activados sintetizan
citoquinas con un perfil proinflamatorio (IL2, IL12, IL15, FNTalfa e INF gamma). Los
linfocitos T reguladores (Treg) estimulan la síntesis de: (IL10, FNT beta, INF delta)
y por último linfocitos CD8+ con efecto citotóxico quienes secretan sustancias
proapoptóticas como las granzimas, porfirinas y otras enzimas proteolíticas(33).
Para el caso de los pacientes con VIH hay un mayor riesgo de presentar persistencia
de la infección por VPH y progresar a lesiones invasivas, debido a efectos directos
por parte del retrovirus en la diferenciación de linfocitos como los CD4+afectando
así de manera negativa la expresión y síntesis de citoquinas proinflamatorias
previamente descritas(34).
b. Evasión de la respuesta inmune y VPH: (ver tabla 3)
La interacción entre factores propios del genotipo (alto y bajo riesgo) sumado a
condiciones del huésped (inmunosupresión), y factores de riesgo comentados
promueven la persistencia de la infección por este virus.
Los mecanismos que explican la evasión del sistema inmune se presentan tanto en
la inmunidad innata como la adaptativa, principalmente en los procesos asociadoscon la presentación del antígeno, su procesamiento y por último la expresión del
perfil de citoquinas anteriormente descritas(21)(30)
En condiciones normales el VPH es raramente identificado y localizado en tipos
celulares diferentes al epitelio escamoso, esto le permite disminuir la exposición de
sus antígenos a las células inmunes secundario a que la actividad viral es
dependiente de la activación y metabolismo del queratinocito donde el virus expresa
levemente sus oncogenes de iniciación E1/E2. Además, la infección es preferencial
de estratos profundos del epitelio donde la replicación y la persistencia viral son más
comunes ante los elevados índices de replicación celular(24).
Por otro lado, la expresión de proteínas tardías (L) se presenta comúnmente en la
periferia del epitelio (capas intermedia y profunda) donde es poco frecuente
encontrar células presentadoras de antígeno (CPA) y como consecuencia la no
activación de la inmunidad innata(35).
Otro mecanismo documentado, es un patrón no lítico de la célula hospedera cuando
es infectada por VPH. Por tal razón las CPA no son capaces de censar material
genético viral o antígenos extraños y no desencadenan una respuesta inmune(7).
En cuanto a la expresión de E7 se sabe que, es un evento intranuclear donde las
CPA no logran ejercer su función. Para el caso de E6 este es capaz de reducir la
liberación de INF (interferón) por los queratinocitos, interfiriendo así con los
procesos de transcripción para la síntesis de esta citoquina disminuyendo su efecto
como inductor de quimiotaxis(36).
Se ha documentado que E6 y E7, tienen la capacidad de bloquear la síntesis y
posterior expresión de los TLR6-9, como también afectar los mecanismos de
reconocimiento y transporte de antígeno en la CPA y expresión del HCM
particularmente el tipo I, provocando así por otra vía la no respuesta de la inmunidad
innata(24)(36).Tabla 3: efectos de la infección por el VPH sobre el sistema inmune del
hospedero
Compromiso sistema inmune VPH Efecto
Confinamiento epitelial (capas
Expresión de antígeno profundas)
Desregulación en la programación y
expresión de antígenos.
Inhibición de INFs, FNT y señalización
Liberación de citoquinas de TLR
Células dendríticas (CD) y “censo” de Regulación a la baja de cadherinas.
antígenos Variación de epítopes del VPH.
Regulación a la baja de CMH tipo I y
Presentación de antígeno por CD proteínas transportadoras de antígenos
(TAP)
Linfocitos citotóxicos Activación de T reguladores.
Adaptada de la referencia: (30)
En resumen, el VPH es capaz de evadir los mecanismos de respuesta del sistema
inmune por los siguientes sucesos:
• No secreta proteínas.
• Las proteínas virales se expresan en bajas concentraciones durante la
infección.
• No produce inflamación. Por más que dure la infección no se liberan
citoquinas proinflamatorias importantes para la migración y activación de las
células presentadoras de antígenos.
• No hay citólisis epitelial. No hay muerte citopática como consecuencia del
ensamblaje y la replicación viral.
• No hay muerte celular inducida por el virus, no apoptosis.
• NO PRODUCE VIREMIAS.
• No cruza la membrana basal en donde las células inmunes son más
abundantes.8. Perspectivas actuales:
Como se describió al inicio del capítulo el conocimiento de la biología molecular y
los efectos sobre el sistema inmune secundarios a la infección por parte del VPH,
en la actualidad se muestra como importantes puntos de partida, pensado en la
fabricación de tratamientos que puedan bloquear los efectos de E6 y E7, como
también inducir un “despertar” por parte del sistema inmune local del huésped, lo
que se traduce en una mayor presentación de antígenos, y disminución en la
capacidad de evasión del mismo por parte del virus.
En la actualidad la vacunación como estrategia preventiva, ha permitido profundizar
el conocimiento con respecto al comportamiento biológico y clínico de la infección
por VPH, adicionalmente desde el punto de vista de la salud pública ha impactado
de manera positiva en la disminución en la incidencia y mortalidad asociada a la
infección por VPH y sus complicaciones (principalmente cáncer cervical)
principalmente en el control de la infección por los genotipos 16 y 18 en un 93% de
los casos.
Adicionalmente, se encuentran en curso investigaciones con el objetivo de buscar
vacunas terapéuticas con blancos específicos como el E2F o E6 y E7, modulando
así su expresión buscando controlar no solo la infección por VPH sino también su
expresión en la patología premaligna y cáncer tanto genitoanal como el orofaríngeo
entre otros.
En la tabla 3 se resumen los variados efectos sobre el sistema inmune y como el
VPH evade los mecanismos de reconocimiento y respuesta de este; estas áreas y
afectaciones descritas también blancos terapéuticos en la actualidad; donde se
plantea el uso de ciertas citoquinas que estimulen la respuesta de linfocitos, y otras
células como las CPA. Por otro lado, se trabaja en evaluar agonistas de los TLRs
que, como se comentó previamente inducen no solo la maduración de los linfocitos
T sino adicionalmente la expresión y liberación de citoquinas.9. Conclusiones:
El conocimiento de la biología molecular del virus del papiloma humano, como su
clasificación y genotipificación son importantes herramientas en la práctica clínica
diaria; ya que permiten predecir las posibles respuestas a nivel celular ante la
interacción VPH – epitelio.
Los intrincados pasos descritos de internalización celular, como de activación de
oncogenes son procesos críticos no solo en la infección por el VPH, sino también
en su persistencia y posterior progresión de lesiones benignas a malignas.
Es importante que, de manera sistemática en la valoración de los pacientes, siempre
se busque de manera activa la detección temprana de factores de riesgo que
pueden cambiar el pronóstico y la evolución de la infección por el VPH.
El conocimiento de los aspectos inmunobiológicos de la infección por VPH permite
pensar en la posibilidad de fabricar otros medidas terapéuticas que puedan ser
usadas en aquellos pacientes que ya son sintomáticos tanto para las lesiones
preinvasivas como también para aquellos pacientes cáncer manifiesto.
10. Claves para recordar:
• El VPH es considerado como la infección de transmisión sexual más
común en población joven.
• La expresión de E6 y E7 es el mecanismo más importante en la
patogenia de la infección por VPH y posterior desarrollo de
persistencia. Sus efectos en conjunto son: proliferación celular
alterada, evasión de la apoptosis e inducción de angiogénesis, entre
otros. Aumentando así el riesgo para el desarrollo de lesiones
preinvasivas y cáncer genitoanal.
• En la mayoría de los pacientes sanos que cursan con infección por
VPH de bajo riesgo, el sistema inmune local es capaz de contrarrestar
y depurar la infección, ya que la expresión de E6 y E7 solo estimula la
proliferación celular de manera limitada sin progresión a neoplasia.11. Bibliografía:
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Biochim Biophys Acta - Gene Regul Mech. 2019;1862(2):153–62.CAPÍTULO 3: PREVENCIÓN PRIMARIA: ESTRATEGIAS EDUCATIVAS y
VACUNACIÓN
Jonathan A. Peralta Jiménez.
Jairo Amaya Guío.
1. Introducción
2. Factores de riesgo para cáncer de cuello uterino.
3. Estrategias educativas en prevención primaria
4. Vacunación contra el virus del papiloma humano
a. Contraindicaciones
b. Eficacia de la vacuna
c. Impacto en la prevalencia de la infección por VPH
d. Efecto en la incidencia de lesiones preneoplásicas de cérvix
e. Efecto sobre las verrugas genitales
f. Impacto en los hombres
g. Seguridad de la vacuna
5. Conclusiones
6. Claves para Recordar
7. Bibliografía
Objetivos de aprendizaje.
• Conocer las estrategias de prevención primaria en cáncer
genitoanal
• Conocer la efectividad y seguridad de la vacunación para la
prevención de las enfermedades ocasionadas por la infección por
el virus del papiloma humano.1. INTRODUCCIÓN
El cáncer de cuello uterino es uno de los tipos de cáncer más comunes que afectan
a las mujeres, con un estimado de 570.000 casos y 311.000 muertes para 2018 en
todo el mundo y con una tasa de incidencia de 13,1 x100.000 mujeres-año y una
tasa de mortalidad de 6,9 x 100.000 mujeres-año esta enfermedad se sitúa como el
cuarto tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado y la cuarta causa de
muerte por patología maligna en la población femenina a nivel mundial. (1). Los
carcinomas genitoanales distintos del carcinoma cervical son relativamente raros.
Este mismo año, se reportaron en el mundo tasas de incidencia ajustadas por edad
para el carcinoma anal de 0.53, para el cáncer vulvar de 0.88 y para el cáncer de
vagina de 0.37 por 100000 personas-año. En Colombia, se han reportado tasas de
incidencia para cáncer de vulva de 1.1, para cáncer anal de 0.98 y para cáncer de
vagina 0.56 por 100000 personas-año.(1)
Los carcinomas genitoanales comparten muchos factores de riesgo con el
carcinoma cervical, principalmente los relacionados con el comportamiento sexual,
el tabaquismo y la inmunosupresión. Los estudios epidemiológicos, realizados
desde la década de 1990, establecieron una asociación temporal entre la exposición
al virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) y la aparición de la neoplasia
intraepitelial cervical (NIC), vulvar(VIN) y anal (NIA), que se consideran precursores
del carcinoma en los sitios correspondientes(2). Datos publicados reportan una
prevalencia de la infección por VPH en la VIN del 84,0%. y en la NIA del 92,7%. Los
tipos de VPH más comúnmente reportados son: en VIN2/3 y carcinoma vulvar el
VPH 16, 33 y 18. Adicionalmente, los genotipos de VPH16, 18, 33 y 58 son los
tipos detectados con mayor frecuencia en la NIA 2/3 y carcinoma anal(3).
Estos datos, combinados con una fuerte plausibilidad biológica, condujeron a un
grupo de expertos de la IARC a la aceptación del VPH-AR como una causa
necesaria, pero no suficiente, para el cáncer de cuello uterino, (2,4)
Adicionalmente, estos estudios han sido utilizados para apoyar políticas sanitarias
como la educación, la vacunación y la prevención de la infección por VPH como
estrategias para impactar la morbilidad y mortalidad por cáncer genitoanal.En el presente capitulo, reflexionamos sobre las diferentes estrategias de
prevención primaria, desde la educación en estilos de vida saludable hasta la
vacunación, utilizadas en Salud Publica para disminuir no solo la infección por el
virus del papiloma humano (VPH), sino también el desarrollo de lesiones
precancerosas (2).
2. FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE CÁNCER DE
CÉRVIX
En la literatura se han encontrado múltiples factores de riesgo relacionados con el
desarrollo de cáncer genitoanal, el principal el virus del papiloma humano. Los
principales factores de riesgo se pueden agrupar en sociodemográficos, de estilos
de vida, de comportamiento sexual, gestacionales y enfermedades ginecológicas.
(5) (Tabla 1)
En general, además de la infección por papilomavirus de alto riesgo, otros
cofactores se han asociado con el desarrollo de lesiones preneoplásicas y
progresión a cáncer genitoanal. Las mujeres que tienen relaciones sexuales a una
edad temprana o que tienen muchas parejas sexuales o una pareja con múltiples
parejas sexuales corren un mayor riesgo de contraer una infección por VPH y
lesiones preneoplásicas genitoanales. El tabaquismo (pasivo o activo), el bajo nivel
socioeconómico, un escaso nivel educativo, una dieta pobre en frutas y verduras,
al igual que el uso prolongado de anticonceptivos orales y la multiparidad e
infecciones de transmisión sexual se han reportado como factores que incrementan
el riesgo de cáncer asociado a infección por el papilomavirus(5)(6)(tabla 1)
Por el contrario, una buena higiene personal, una dieta rica en frutas y verduras al
igual que desempeñar trabajos de tipo intelectual y manual se han relacionado como
factores protectores.Tabla 1. Factores de riesgo para desarrollo de cáncer de cuello uterino.
Sociodemográfico Estilos de Comportamiento Gineco/Obstétrico Enfermedade
s vida s sexuales s s
ginecológicas
Nivel educativo Tabaquism Infección por VPH Uso de Infección VPH
o de alto riesgo (16- anticonceptivos
18) orales combinados
Nivel Mala Inicio de Tres o más partos a Historia de
socioeconómico higiene relaciones término ETS
bajo o difícil acceso personal sexuales antes de (chlamydia)
a servicios de salud los 18 años
Raza negra Dieta baja Múltiples parejas Edad del primer Erosión
en frutas y sexuales Embarazo antes de cervical
verduras los 17 años
Obesidad Menarquia Enfermedad
temprana pélvica
inflamatoria
Menopausia tardía Historia
familiar de
cáncer
genitoanal.
Fuente: elaboración propia a partir de datos tomados de (5)(6)
El conocer su asociación como factores de riesgo o protectores, nos ayuda en el
diseño de estrategias para prevenir el riesgo de cáncer genitoanal como las que se
describen a continuación.
3. ESTRATEGIAS EDUCATIVAS EN PREVENCIÓN PRIMARIA
Las estrategias de prevención para el cáncer genitoanal pretenden actuar sobre el
comportamiento sexual, transmisión de VPH y la historia natural del cáncer
genitoanal. Estas estrategias deben tener un enfoque multidisciplinario en los cuales
se incluya educación a la comunidad, movilización social, vacunación de las niñas
y fomentar el acceso a los programas de detección y tratamiento oportuno de las
lesiones preneoplásicas y el cáncer. (7) (Tabla 2).Tabla 2. Estrategias de prevención en cáncer de cuello uterino
Prevención primaria Prevención Prevención
secundaria terciaria
Educación en salud sexual y reproductiva Citología Tratamiento
quirúrgico
Estrategias de prevención de factores de riesgo y Test de DNA VPH Cirugía ablativa
promoción de factores protectores
Suministro de condones VIA-VILI. Radioterapia
Vacunación contra VPH Quimioterapia
Fuente: elaboración propia
Para el desarrollo de estas estrategias de prevención la OMS recomienda que se
deben planear y ejecutar con base en un programa nacional estructurado de
educación a la comunidad y estrategias de movilización, acompañado de un sistema
nacional de seguimiento y evaluación. (7)
El acceso a educación, los métodos de prevención, así como las estrategias de
prevención se ven obstaculizadas en parte por miedo de las mujeres a enterarse de
que cursan con una infección de transmisión sexual, vergüenza ante un examen de
sus genitales, ignorancia frente a la efectividad y seguridad de la vacunación, entre
otras.
Para una adecuada educación, se debe informar acerca del virus del papiloma
humano, las formas de contagio, los métodos la prevención de esta infección, así
como el uso de vacunación y la tamización como métodos de prevención. Para ello
la OMS recomienda que el educador cumpla con una serie de aptitudes y
características para la comunicación a la comunidad, entre otras: (7)
- Conocimientos: Entender cómo se desarrolla el cáncer de cuello uterino y la
manera de prevención.
- Sentirse cómodo al hablar de la anatomía de la mujer, de sexo y sexualidad.
- Ser claro y coherente para transmitir mensajes claves que se puedan
entender y acordes a la audiencia.
- Ser sensible y no prejuicioso para evitar expresiones inadecuadas y libre de
estereotipos de genero- Ser solidario para poder ser paciente y comprensivo con las mujeres y sus
familias.
- Ofrecer buena acogida e infundir aliento.(7)
Para poder llevar el mensaje es necesario conocer la población a la cual se quiere
llevar el mensaje, para ello se han descrito 4 grupos a los cuales va destinado el
mensaje relacionado con la prevención de cáncer de cuello uterino:
- Mujeres adolescentes: Explicar la importancia de la vacunación para el VPH,
el esquema de vacunación, su seguridad y su eficacia.
- Mujeres adultas: Explicar la historia natural de la infección por VPH, la
importancia de la tamización cervicovaginal y la frecuencia con la que se
deben hacer, es fundamental incluir a la pareja sexual.
- Grupos vulnerables: Incluyen mujeres no escolarizadas, sin acceso a
servicios básicos de salud, migrantes, refugiadas, mujeres
inmunocomprometidas.
- Líderes y defensores de la comunidad. Su papel es fomentar la participación
de los hombres, conseguir apoyo financiero y facilitar la logística para las
reuniones de capacitación.
- Hombres: Deben recibir actividades que le permitan aumentar sus
conocimientos de la enfermedad, su modo de prevención y el proceso de
acceso a los servicios de salud, para que acompañen a su pareja.
A lo anterior, es necesario garantizar la movilización de la comunidad y el
establecimiento de los centros para la asistencia sanitaria, que garanticen una
atención oportuna. Adicionalmente, se debe educar en promover los factores
protectores y evitar los factores de riesgo, incluido el uso del condón.
Las enfermeras son fundamentales en las actividades educativas de salud pública
para prevenir el cáncer genitoanal; son el primer contacto en los centros de salud
con las mujeres, proveen la información inicial, la vacuna y en la mayoría de los
casos realizar las pruebas de tamización del cáncer cervicouterino. En este sentido,
desempeñan un papel fundamental en la educación de las mujeres y su entorno y
en el suministro de la información necesaria para tomar una decisión informada yaumentar su participación en los programas de detección. El personal de enfermería
está en condiciones de desarrollar iniciativas para reducir las percepciones
negativas con respecto a la tamización o la vacunación y puede utilizar la mejor
evidencia disponible para asegurar que las mujeres, las niñas y su familia reciban
una adecuada educación sobre la importancia de las estrategias de prevención de
la salud, la tamización y vacunación.(8)
En el año 2017 la OMS recomendó incluir la vacuna contra el VPH como parte de
una estrategia coordinada e integral para prevenir el cáncer de cuello de útero y
otras enfermedades causadas por el VPH. Esta estrategia, debería incluir
adicionalmente educación para la reducción de comportamientos que aumenten el
riesgo de adquirir la infección por el VPH, capacitación de los trabajadores de la
salud e información a las mujeres sobre la detección, el diagnóstico y el tratamiento
de las lesiones precancerosas y el cáncer(9)
4. VACUNA CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
Actualmente, están disponibles 3 vacunas profilácticas para la infección por VPH.
Las tres vacunas han sido desarrolladas a partir de la proteína viral de la cápside
L1 y purificadas mediante tecnología recombinante, Estas proteínas se auto
ensamblan para formar partículas similares a virus (VLP) que son morfológica e
inmunológicamente similares a los viriones auténticos, excepto que no contienen el
genoma del VPH por lo que no son infecciosas. El mecanismo por el cual la vacuna
induce protección no está completamente identificado, aparentemente esta
mediado tanto por inmunidad celular como por anticuerpos neutralizantes de la
inmunoglobulina G.(10)
Estas vacunas están diseñadas solo para uso profiláctico, por lo tanto, no eliminan
una infección ya adquirida ni tratan una lesión displásica preexistente. Las tres
contienen VLPs de los genotipos 16 y 18 que causan cerca del 70% de los casos
de cáncer de cuello uterino. La vacuna bivalente contiene proteínas L1 de dos
genotipos de VPH: 16 y 18. La tetravalente de los genotipos de VPH 16,18, además
de los genotipos de VPH 6 y 11 que causan verrugas genitoanales. La nonavalente
contiene VLP de nueve genotipos de VPH: 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58, además delos VPH 6 y 11. Las tres vacunas contienen adyuvantes, El de la bivalente es
hidróxido de aluminio y Monofosforil lípido A (MPL) y el de la tetravalente y
nonavalente es sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo (11)
Para prevenir la infección por el VPH, la vacuna debe administrarse, idealmente,
antes del inicio de las relaciones sexuales. Inicialmente, se recomendó en un
esquema de tres dosis, pero en 2014, la OMS apoyado en estudios que mostraron
la no inferioridad de los niveles de anticuerpos post-vacunación para dos frente a
tres dosis, cambió su recomendación a un esquema de dos dosis, con un intervalo
de al menos seis meses, en adolescentes inmunocompetentes de 9 a 14 años (12).
No hay un intervalo máximo recomendado entre las dosis. Sin embargo, se sugiere
un intervalo no superior a 12-15 meses idealmente antes de iniciar relaciones
sexuales. Si el intervalo entre las dosis es inferior a 5 meses, se debe administrar
una tercera dosis al menos 6 meses después de la primera. Adicionalmente, se
sigue recomendando un programa de tres dosis en un periodo de seis meses en
personas de 15 a 25 años y en personas inmunocomprometidas menores de 15
años(9).
En la mayoría de los paises, el programa de inmunización incluye niñas de entre 9
y 18 años, con el objetivo de lograr, a través de una cobertura superior al 80% de
las niñas, una prevención indirecta de las infecciones por VPH en los hombres por
inmunidad de rebaño.(9,13)
La implementación de la vacuna contra el VPH varía mucho entre los países. A
Mayo de 2020, sólo el 22,3% de los países de ingresos bajos y el 31,9% de los
países de ingresos medios-bajos habían incluido la vacunación contra el VPH en su
programa nacional de inmunización, en comparación con el 81.2% de los países de
ingresos altos(14), Mientras que, en países de altos ingresos, como Inglaterra,
Escocia y Australia, la cobertura de vacunación llega al 70% de niñas. En otros
países de altos ingresos, como Francia, EE. UU., Japón y Dinamarca, la cobertura
no ha alcanzado el 50%. Las razones de esta disparidad son multifactoriales e
incluyen la organización e implementación de los programas, resistencia del
personal de salud y los padres de familia, los mensajes adversos en los medios decomunicación, la preocupación por la seguridad de la vacuna, el rechazo a todas o
a la mayoría de las vacunas, el riesgo de la enfermedad y la necesidad percibida de
la vacuna y factores relacionados con el comportamiento sexual (15,16).
En Colombia, el programa de vacunación se implementó en 2012, en un esquema
de 3 dosis, con la vacuna cuadrivalente y en niñas escolarizadas de 4º grado de
primaria y de 9 años en adelante. En 2013, se amplió el programa a niñas de hasta
17 años, con lo cual se alcanzó coberturas con la primera dosis del 94% y con la
segunda dosis del 77%. En junio de 2014 se reportan eventos adversos (cefalea,
parestesias y desmayo) en más de 600 niñas de Carmen de Bolívar que recibieron
la 2ª dosis de la vacuna. A pesar de que los estudios mostraron que no había
ninguna correlación con la vacunación, se produjo un gran descenso en la
cobertura, hasta el 60% en 2015 y el 6% en 2016. En 2018, se cambia el esquema
de vacunación a dos dosis (0 y 6 meses), para todas las niñas inmunocompetentes
entre 9 y 18 años(17).
A. Contraindicaciones
La vacuna está contraindicada en mujeres con historia de reacción alérgica grave a
algunos de los componentes de la vacuna o al látex. No debe administrarse a niñas
con enfermedad febril grave, así como tampoco a mujeres embarazadas dado que
se considera categoría B.(7)
B. Eficacia de la Vacuna
El objetivo principal de la mayoría de las vacunas, incluidas las vacunas contra el
VPH, es prevenir la enfermedad más que prevenir la infección. La reducción del
riesgo de cáncer es el objetivo final de la vacuna contra el VPH. Sin embargo, en el
contexto de un ensayo de fase 3, no es ético porque se requiere que la enfermedad
premaligna identificada se trate lo antes posible y no esperar a que progrese a
cáncer invásivo. La FDA recomienda que se tome el NIC2+ como criterio de
valoración de la enfermedad para el cáncer invasivo, sobre la base de que el NIC2+
(llamado precancer, con riesgo de progresión a cáncer invasivo) es el diagnóstico
que amerita tratamiento en un programa de tamización de cáncer de cuello deútero(18). En 2014, un grupo de trabajo convocado por la IARC, recomendaron
utilizar, como criterio adicional en personas de 16 a 26 años, la protección contra la
infección persiste por VPH de alto riesgo (duración de más de 6 meses) en cérvix y
otros lugares como ano, vulva y vagina. Por lo anterior, La eficacia de las vacuna
contra el papilomavirus debe estimarse comparando la prevalencia o la incidencia
de la NIC2+ o la infección persistente por papilomavirus en los individuos vacunados
frente a los no vacunados dentro de poblaciones similares o en estudios de impacto
que comparen la infección o la enfermedad en los períodos anteriores y posteriores
a la vacunación(19).
En los últimos 5 años se han publicado más de 56 revisiones sistemáticas sobre la
vacuna contra el papilomavirus. De estas, 16 evalúan la eficacia y el impacto de la
vacuna sobre la infección persistente por VPH, las verrugas anogenitales y las
lesiones preneoplásicas de cérvix, vulva y vagina.
C. Impacto en la prevalencia de infección por VPH.
Una revisión sistemática de 2019, recuperó 23 estudios de 14 países de altos
ingresos económicos, evaluó el impacto a nivel poblacional entre los períodos
anterior y posterior a la vacunación contra el VPH solo de las niñas, con tres dosis
de la vacuna bivalente o cuadrivalente, en la infección por papilomavirus. La edad
de la vacunación varió ligeramente entre los países, de 10 a 13 años. La mayoría
de los países extendieron el programa a niñas de hasta 18 años. Basados en esta
revisión se puede concluir que después de 5 a 8 años de vacunación, la prevalencia
del VPH 16 y 18 disminuye en un 83% entre las niñas de 13 a 19 años, en un 66%
entre las mujeres de 20 a 24 años y de 37% en las mujeres de 25 a 29 años.
También reportan reducciones en los tipos de VPH 31, 33 y 45 (protección cruzada)
en las niñas de 13 a 19, pero no en las mayores de 20 años(20).
Otra revisión sistemática publicada en 2018, incluyó 6 estudios con 27385 mujeres,
evaluó la protección de la vacuna contra el papilomavirus contra la infección por
VPH 16/18. Los autores analizaron por separado la protección de acuerdo con el
estado de portador de VPH 16/18 al ingreso al estudio. En las mujeres que eran
VPH16/18 negativas al ingreso al estudio y que recibieron tres dosis, La vacunaredujo la infección incidente a 6 meses por el VPH16/18 en mujeres de 16 a 26 años
en un 83%, y la a reducción de la infección persistente por el VPH16/18 (que dura
al menos seis meses) fue del 94% en las mujeres más jóvenes y del 89% en mujeres
de 24 a 45 años. Por otro lado, cuando no se conocía el estado de VPH al ingreso
al estudio. La vacunación en mujeres de 15 a 26 años disminuyó la infección
incidente por VPH16/18 en76% y la infección persistente por VPH16/18 en 56%.
En las mujeres de 24 a 45 años, la vacuna proporcionó una protección del 43% (
significativamente menor en comparación con las mujeres más jóvenes)(21).
D. Efecto en las incidencias de lesiones preneoplásicas de cérvix
Una revisión sistemática publicada en 2019 (9 estudios de 6 paises de altos ingresos
económicos) evaluó el impacto a nivel poblacional entre los períodos anterior y
posterior a la vacunación contra el VPH solo de las niñas, con tres dosis de la
vacuna bivalente o cuadrivalente, en la lesión preneoplásica de cérvix. La
vacunación incluyó niñas de 10 a 13 años, con extensión a mujeres de hasta 18
años. Basados en esta revisión se puede concluir que por grupo de edad, el CIN2+
disminuyó en un 50% entre las niñas de 15 a 19 años y en un 30% entre las mujeres
de 20 a 24 años luego de 8 años de implementar un programa de vacunación
organizado con coberturas superiores al 50%.(20)
Otra revisión sistemática publicada en 2018, evaluó la eficacia de al menos una
dosis de vacuna contra el papilomavirus en diferentes grupos de edad y de acuerdo
con el estado de ADN VPH al ingreso al estudio (21). Con base en esta revisión se
puede concluir que el efecto de las vacunas difiere según el grupo de edad y el
estado de ADN-VPH antes de vacunarse, así:
• Mujeres vacunadas entre 15-25 años DNA VPH negativo al ingreso.
o Las vacunas contra el VPH reducen el riesgo NIC2+ asociado al
VPH16/18 de 164 a 2 x 10.000 mujeres (RR 0.01 IC95% 0.00 a 0.05).
También reducen el riesgo de NIC2+ en general, de 287 a 106 x
10.000 mujeres (RR 0.37 IC95% 0.25 a 0.55), siendo mayor la
reducción del riesgo de NIC2+ en general, con la vacuna bivalente
(67%), comparado con la cuadrivalente (43%) (tabla 3)Tabla 3. Efectos de la vacuna contra el VPH sobre las lesiones cervicales en mujeres y niñas
adolescentes VPH negativa antes de vacunarse
Desenlaces Efectos absolutos Efecto № de Grado de Eficacia
x 10.000 (IC95%) relativo participantes Certeza de la
Vacuna Placebo (IC95%) (Estudios) (GRADE) vacuna
NIC2+ por HPV16/ 2 164 RR 0.01 23676 ⨁⨁⨁⨁ 99%
18 (0 a 8) (0.00 a (3 ECC) ALTA
0.05)
NIC2+ en general 106 287 RR 0.37 25180 ⨁⨁⨁⨁ 63%
Cualquier vacuna (72 a (0.25 a (5 ECC) ALTA
158) 0.55)
NIC2+ en general 94 285 RR 0.33 15884 ⨁⨁⨁⨁ 67%
(BIVALENTE) (71 a (0.25 a (4 ECC) ALTO
122) 0.43)
NIC2+ en general 166 291 RR 0.57 9296 ⨁⨁⨁◯ 43%
(CUADRIVALENTE) (128 a (0.44 a (1 ECC) MODERADA
221) 0.76)
AIS en general 0 10 RR 0.10 20214 ⨁⨁⨁◯ 90%
Cualquier vacuna (0 a 8) (0.01 a (2ECC) MODERADA
0.76)
Fuente: elaboración propia, adaptado de Arbyn (21)
Mujeres que son negativas para DNA VPH16/18. El efecto de las vacunas
•
difiere según el grupo de edad.
o En las mujeres más jóvenes (15-26 años), las vacunas contra el VPH
reducen el riesgo de NIC2+ asociado con el VPH16/18 de 113 a 6
x10.000 mujeres (RR 0.05 IC95% 0.03 a 0.10). Las vacunas contra el
VPH disminuyen el número de mujeres con cualquier tipo de NIC2+
de 231 a 95 x 10.000 (RR 0.41 IC95% 0.32 a 0.52).
o En las mujeres mayores de 25 años, las vacunas reducen el número
de mujeres con NIC2+ asociado al VPH16/18 de 45 a 14 x 10.000 (RR
0.38 IC95% 0.11 a 0.81). Tabla 4.Tabla 4. Efectos de la vacuna contra el VPH sobre las lesiones cervicales en niñas y mujeres
con DNA VPH 16/18 negativa al ingreso.
Desenlaces Edad de Efectos absolutos Efecto № de Grado de Eficacia
vacunación x 10.000 (IC95%) relativo participantes Certeza de la
(años) Vacuna Placebo (IC95%) (Estudios) (GRADE) vacuna
NIC2+ por HPV16/ 15-26 6 113 RR 0.05 34478 ⨁⨁⨁⨁ 95%
18 (3 -11) (0.03 a (6 ECC) ALTA
0.10)
24- 45 14 45 RR 0.30 7552 ⨁⨁⨁◯ 70%
(5 -37) (0.11 a (2 ECC) MODERADA
0.81)
AIS por HPV 15 - 26 0 12 RR 0.09 17079 ⨁⨁⨁◯ 91%
6/11/16/18 (0 - 8) (0.01 a (2 ECC) MODERADA
0.72)
NIC2+ en general 15 - 26 95 231 RR 0.41 19143 ⨁⨁⨁⨁ 59%
(74- (0.32 a (3 ECC) ALTA
120) 0.52)
Fuente: elaboración propia a partir de datos de Arbyn (21)
• Mujeres con estado de DNA VPH desconocido al ingreso.
o En las mujeres vacunadas entre 15 y 26 años, la vacunación contra el
VPH reduce el riesgo de NIC2+ asociado con el VPH16/18 de 341 a
157 x 10.000-mujeres (RR 0.46 IC95% 0.37 a 0.57) y NIC2+ en
general de 559 a 391 x 10.000 (RR 0.70 IC95% 0.58 a 0.85). Siendo
mayor la reducción del riesgo de NIC2+ en general, con la vacuna
bivalente comparada con la cuadrivalente (45% vs 19%) (tabla 5)
o En las mujeres vacunadas entre los 25 y los 45 años, los efectos de la
vacuna contra el VPH en el precáncer no son significativos. El riesgo
de NIC2+ asociado con el VPH16/18 probablemente es igual
después de la vacunación contra el VPH (145 vs 107 x 10.000
mujeres; RR 0.74 IC95% 0.52 a 1.05). El riesgo del NIC2+ en general,
es probablemente similar entre las mujeres no vacunadas y las
vacunadas (343 vs 356x10.000; RR 1.04 IC 95% 0.83 a 1.30) (Tabla
5).Tabla 5. Efectos de la vacuna sobre las lesiones cervicales en mujeres y niñas
adolescentes con DNAVPH desconocido al ingreso
Desenlaces Edad de Efectos absolutos Efecto № de Grado de Eficacia
vacunación x 10.000 (IC95%) relativo participantes Certeza de la
(años) Vacuna Placebo (IC95%) (Estudios) (GRADE) vacuna
NIC2+ por HPV16/ 15-26 157 341 RR 0.46 34852 ⨁⨁⨁⨁ 54%
18 (126 a (0.37 a (3 ECC) ALTA
194) 0.57)
24- 45 107 145 RR 0.74 9200 ⨁⨁⨁◯ NS
(76 a (0.52 a (2 ECC) MODERADA
152) 1.05)
NIC2+ en general 15 - 26 391 559 RR 0.70 35,779 ⨁⨁⨁⨁ 30%
(324 a (0.58 a (4 ECC) ALTA
475) 0.85)
24- 45 391 343 RR 1.04 9287 ⨁⨁⨁◯ NS
(324 a (0.83 a (2 ECC) MODERADA
475) 1.30)
AIS por HPV 16/18 15 - 26 5 14 RR 0.36 34562 ⨁⨁⨁⨁ 64%
(3 a 11) (0.17 a (2 ECC) ALTA
0.78)
AIS en general 15 – 26 5 17 RR 0.32 34,562 ⨁⨁⨁⨁ 68%
(3 a 11) (0.15 a (2 ECC) ALTA
0.67)
NIC3+. En general 18-26 103 188 0.55 18329 ⨁⨁⨁⨁ 45%
BIVALENTE (0.43 a (2 ECC) ALTA
0.71)
NIC3+ en general 15-26 283 349 0.81 17160 ⨁⨁⨁◯ 19%
CUADRIVALENTE (241 a (0.69 a (1ECC) MODERADA
335) 0.96)
Fuente: elaboración propia, adaptado de Arbyn et al. (21)
Finalmente, Los datos de publicaciones de la literatura que incluyen individuos
vacunados frente a los no vacunados dentro de poblaciones similares y las
publicaciones que comparan el impacto de la infección o la enfermedad en los
períodos anteriores y posteriores a la vacunación son similares como se muestra en
el resumen siguiente. (grafico1)Gráfico 1. Resumen de la Eficacia de la Vacuna, según grupo de edad
y estado del VPH
68%
AIS en general 70%
90%
19%
NIC2/3 en general (CUADRIVALENTE)
43%
45%
NIC2/3 en general (BIVALENTE)
67%
0%
NIC2+ en general (24 - 45años)
30%
NIC2+ en general (15-26años) 91%
63%
0%
NIC2+ por HPV16/ 18 (24-45años) 70%
54%
NIC2+ por HPV16/ 18 (15-26 años) 95%
99%
VPH ?? VPH 16/18 Neg VPH Neg
Fuente: elaboración propia
E. Efecto sobre las verrugas genitales
En la revisión sistemática de Drolet et al.(20) después de 5 a 8 años de vacunación,
los países con vacunación hasta los 18 años y coberturas >50). Los diagnósticos
de verrugas anogenitales disminuyeron en un 67% entre las niñas de 15 a 19 años,
disminuyeron en un 54% entre las mujeres de 20 a 24 años, y disminuyeron en un
31% entre las mujeres de 25 a 29 años. Entre los varones de 15 a 19 años, el
diagnóstico de verrugas anogenitales disminuyó en un 48%y entre los hombres de
20 a 24 años disminuyó en un 32%(20).
Otra revisión sistemática publicada en 2020. Incluyó ocho ECC (48818 mujeres) y
ocho estudios ecológicos de tendencias temporales, evaluó el efecto de la vacuna
cuadrivalente sobre la frecuencia de verrugas genitales en hombres y mujeres. En
los ECC se encontró una reducción significativa (OR = 0,03 IC95%: 0,01 a 0,09) de
las verrugas genitales en las mujeres jóvenes (15-26 años), y en su seguimiento, en
los análisis de tendencias temporales (periodo post-vacunación) tanto en las
mujeres jóvenes (OR= 0,36; IC 95% = 0,26-0,51) como en los hombres jóvenes (OR
= 0,69; IC95% = 0,61-0,78). Se observó una reducción de la frecuencia de verrugasgenitales, especialmente en mujeres menores de 21 años (OR = 0,33 IC95% = 0,17-
0,63)(22).
F. Impacto de la vacunación en hombres
Una revisión sistemática de la literatura en 2018.Incluyó siete estudios con 5294
hombres de 16 a 26 años que fueron vacunados con cuadrivalente. Evaluó la
eficacia de la vacuna contra las infecciones anogenitales asociadas a HPV. Los
autores reportan una disminución de la infección persiste por VPH 16 del 47% (RR
0.53 IC95% 0.39 a 0.71), Se observó una eficacia de la vacuna del 67% sobre las
verrugas genitales (RR 0.33 IC 95% 0.2 a 0.53) y del 62% (RR 0.38 IC95% 0.17 a
0.79) sobre la neoplasia intraepitelial anal grado 2, reportaron que no había efecto
sobre la neoplasia intraepitelial anal de grado 3 (RR 0.53 IC95% 0.22 a 1.2)(23)
(Tabla 6)
Tabla 6, Efecto de la vacuna contra VPH en hombres de 15 a 26 años.
N° DE EFECTO N° Certeza
PARTICIPANTES estudios
(personas- año)
Resultado Vacuna No Relativo Absoluto
Vacuna (IC95%)
Infección incidente por 189/4070 259/4014 RR 0.72 18 menos 1 ECC ⨁⨁⨁◯
VPH 16 (4.6%) (6.5%) (0.59- por 1000 MODERADA
0.87) (- 8 a - 26)
Infección persistente 71/4199 131/4112 RR 0.53 15 menos 1 ECC ⨁⨁⨁◯
por VPH 16 (1.7%) (3.2%) (0.39 - por 1000 MODERADA
0.71) (- 9 a - 19 r)
Verrugas genitales 24/4635 72/4559 RR 0.33 11 menos 1 ECC ⨁⨁⨁⨁
(0.52%) (1.6%) (0.2 - por 1000 ALTA
0.53) (-7 a - 13)
Neoplasia Intraepitelial 11/668 29/671 RR 0.38 27 menos 1 ECC ⨁⨁⨁◯
Anal 2 (1.6%) (4.3%) (0.17 - por 1000 MODERADA
0.79) (-9 a - 36)
Neoplasia Intraepitelial 10/666 19/673 RR 0.53 13 menos 1 ECC ⨁⨁◯◯
Anal 3 o cáncer anal (1.5%) (2.8%) (0.22 - por 1000 BAJA
1.2) (-22 a +6)
Fuente: Elaboración propia con base en datos publicados por (23)G. Seguridad de la Vacuna
Todos los estudios de eficacia utilizaron una vacuna activa (Hepatitis A) como
control, o un control que contenía un adyuvante de aluminio, en lugar de un
verdadero placebo; esto en sí mismo ha planteado preocupaciones en la evaluación
de la seguridad de la vacuna
La revisión sistemática de Arbyn et al(21). Evaluó los eventos adversos
relacionados con la vacuna contra el VPH. Los autores reportaron una mayor
frecuencia de eventos adversos locales (dolor, edema y eritema) en las niñas que
recibieron vacuna contra el VPH, comparado con las niñas que recibieron vacuna
con hepatitis A o adyuvante de aluminio. (RR1.18 IC1.16 a 1.20) Sin que se
encontrara una diferencia entre los dos grupos en cuanto a eventos adversos
sistémicos, eventos adversos serios, muerte o malformaciones fetales. (tabla 7)
Tabla 7. Eventos adversos relacionados con la vacuna contra el VPH.
Desenlaces Riesgo Absoluto Riesgo N° Participantes Certeza de la
(x10.000) Relativo (estudios) evidencia
Vacuna Placebo (IC95%)
Eventos adversos locales 8080 6847 1.18 8113 ⨁⨁⨁◯
del sitio de inyección (1.16 a 1.20) (8 ECC) MODERADO
Eventos adversos 6224 6102 1.02 18191 ⨁⨁⨁◯
sistémicos (0.98 a 1.07) (8 ECC) MODERADO
Eventos adversos serios 656 669 0.98 71597 ⨁⨁⨁⨁
(0.92 a 1.05) (23 ECC) ALTA
Muerte 14 11 1.29 71176 ⨁⨁◯◯
(0.85 a 1.98) (23 ECC) BAJA
Malformaciones fetales 250 205 1.22 9252 ⨁⨁⨁◯
(0.88 a 1.69) (5 ECC) MODERADO
Fuente, elaboración propia, modificado de Arbyn et al. (21)5. CONCLUSIONES
Las estrategias de prevención primaria, como parte integral de los programas de
tamización y tratamiento de las lesiones preneoplasicas y cáncer genitoanal en los
diferentes países, han mostrado una disminución en la incidencia y mortalidad por
cáncer de cuello uterino en los últimos 10 años.
Conocer los factores de riesgo para desarrollar infección por VPH, y el papel de la
persistencia de la infección por VPH en la historia natural del cáncer anogenital,
deben hacer parte del contenido que se debe comunicar a la comunidad, al personal
sanitario, para estimular el acceso a los programas de prevención primaria y
secundaria.
La vacunación contra el virus del papiloma humano ha demostrado ser efectiva y
segura para disminuir la incidencia y prevalencia de la infección por VPH de alto
riesgo y el precancer genitoanal si se incluyen en un programa organizado de base
población que incluya únicamente niñas de 9 a 14 años con un esquema de dos
dosis y puede extenderse a mujeres y hombres de hasta 26 años con un esquema
de 3 dosis.
El CIN2+ disminuye en un 50% entre las niñas de 15 a 19 años y en un 30% entre
las mujeres de 20 a 24 años luego de 8 años de implementar un programa
organizado de vacunación de solo niñas de 9 a 14 años, antes de iniciar relaciones
sexuales y con coberturas superiores al 50%
La vacuna contra el VPH disminuye las verrugas genitales en 54% entre las mujeres
de 20 a 24 años y un 48% entre los varones de 15 a 19 años.
Vacunar a hombres entre los 16 y 26 años probablemente disminuye la incidencia
de NIA 2 en un 62%
Los eventos adversos locales como dolor, hinchazón, enrojecimiento y prurito se
relacionan con la vacunación contra el VPH.6. CLAVES PARA RECORDAR
• Los factores de riesgo para desarrollo de cáncer genitoanal están
relacionados con aspectos sociodemográficos, del comportamiento
sexual, los estilos de vida y aspectos clínicos de las mujeres.
• Los programas de educación deben tener un enfoque multidisciplinario,
dirigidos a la mujer, a su pareja sexual y a la comunidad y deben actuar
sobre el comportamiento sexual, la prevención de la infección por el
papilomavirus y la historia natural del cáncer genitoanal.
• La vacunación contra el VPH está diseñada solo para uso profiláctico,
por lo tanto, no eliminan una infección ya adquirida ni tratan una lesión
displásica preexistente.
• Para prevenir la infección por el VPH y las enfermedades asociadas, la
vacuna debe administrarse, idealmente, antes del inicio de las
relaciones sexuales en niñas de 9 a 14 años con un esquema de dos
dosis, en un intervalo de tiempo de 0-6 meses. Puede extenderse a
niñas de 15 a 25 años en un esquema de 3 dosis.
• Lo eventos adversos sistémicos y graves se presentan con igual
frecuencia en niñas que son vacunadas contra el VPH o en las que
reciben Vacuna contra hepatitis A o un adyuvante de AluminioBIBLIOGRAFÍA
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PRUEBAS MOLECULARES DE VPH
Héctor Fernando Arcos Arcos
1. Generalidades.
2. Citología Cérvico Vaginal.
3. Limitaciones Citología Cérvico Vaginal.
4. Oportunidades de la Citología en base líquida.
5. Importancia de la tipificación de VPH.
6. Test de HPV en orina.
7. Tamización en pacientes vacunadas para VPH.
8. Marcadores Ki67 y P16 en el abordaje inicial.
9. Panorama VIA VILI.
10. Auto muestreo una alternativa de cobertura.
11. Conclusiones.
12. Claves para recordar.
13. Bibliografía
Objetivos del aprendizaje.
● Conocer las características básicas de la prevención secundaria:
● Identificar la prueba de detección adecuada para cada paciente en su
contexto demográfico y etario.1. Generalidades.
La prevención secundaria tiene como objetivo la identificación de lesiones pre
neoplásicas derivadas de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) (1)
las cuales se asocian en el 70% de los casos con genotipos de alto riesgo del VPH.
(2)
La importancia de la tamización de la patología cervical asociada al VPH radica en
que se puede intervenir de manera oportuna a pacientes en fases pre sintomáticas
impactando en la disminución de la incidencia y mortalidad derivada de esta entidad.
(3). En aquellas pacientes sin diagnóstico oportuno, la historia natural de la
enfermedad muestra que, un tercio de los casos con lesiones precursoras progresan
a cáncer cervical (CC) (4)
La periodicidad de la tamización es un factor importante cuando se evalúan las tasas
de incidencia y mortalidad asociadas al CC. El método más comúnmente utilizado
por años, es la citología cervicovaginal, la cual independientemente de la edad de
la paciente ha resultado ser efectiva en el diagnóstico temprano de lesiones
preinvasivas cuando se realiza en un período máximo de 3.5 años. (5) Incluso al
realizar otros métodos de tamización basados en la inspección visual con ácido
acético y lugol (VIA-VILI), CCV o tipificación del VPH en países de bajos ingresos
con zonas de difícil acceso a los servicios de salud en una sola ocasión durante la
vida de la paciente; tiene un efecto protector cuando se compara a la no tamización.
Por ejemplo, la estrategia VIA VILI redujo la mortalidad hasta en un 35%, mientras
que, la tipificación de VPH fue más efectiva al reducir la mortalidad asociada al CC
en un 48% (6) Los programas de tamización de CC en las zonas Norte y Occidental
de la Unión Europea (EU) muestran tasas de cubrimiento del 88%, con la cual se
logra disminuir la mortalidad hasta un 92%.(7)
Los programas de tamización con CCV muestran un efecto protector contra CC
cuando se realizan entre 1 y 5 pruebas, con un OR: 0,45 (IC 95% 0,25-0,84), 6 o
más pruebas OR: 0,29 (IC del 95% 0,11-0,82). Al comparar estos datos con mujeresde 25 a 70 años sin estrategias de tamización el OR es 1, esto permite concluir
que, el realizar entre 1 a 5 citologías tiene un efecto protector en el CC. (8)
En el Principado de Asturias un estudio publicado en 2018, en 374 mujeres
diagnosticadas con CC, mostró que el 65,6% no se practicaron una CCV en los 5
años anteriores al estudio. (9) En general el 0.2 % de las CCV son positivas para
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) o CC con un Valor Predictivo Positivo (VPP)
para la NIC 2+ del 79,6%. (10)
2. Citología Cérvico Vaginal.
Inicialmente descrita por George Papanicolaou, de quien deriva su nombre como
prueba de Papanicolaou, tuvo como objetivo identificar lesiones pre neoplásicas de
manera accesible , oportuna y bajo costo , la citología tiene una sensibilidad de 79%
(IC 95% 72 a 85) y una especificidad de 81% (IC 95% 74 a 86) (11)
Este método ha sido objeto de múltiples revisiones en cuanto a los criterios de
evaluación e interpretación, es así que la tercera reunión Bethesda del 2014 se
revisan nuevamente los criterios diagnósticos y adicionalmente, se contemplan el
uso de otras pruebas como la tipificación genética del VPH, inmunohistoquímica
complementaria, la interpretación asistida de manera sistematizada y la
automatización de la CCV. (12)
El hallazgo más común en la citología cervicovaginal, es la presencia de células
escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US), cambios celulares que
pueden sugerir desde la presencia de cambios reactivos inflamatorios del epitelio
cervical hasta una lesión escamosa intraepitelial (LEI). Sin embargo, para este
último son cualitativa y cuantitativamente menores. (13) La importancia clínica de
un ASC-US radica en que sugiere un grado variable de LEI en un 20% y el 64%
alberga un VPH-AR. (14) sin embargo, varios estudios han informado que la
incidencia de ASC-US es de 2.5% en un estudio japonés, 4.1% en un estudio de
EE. UU., 5.8% en otro estudio de EE. UU, 7.4% en Bosnia. (15) (16) (17)El seguimiento de los resultados de la CCV con reporte ASC-US, se puede realizar
complementándolo con la identificación de VPH dado que muestra una asociación
del 49% en pacientes menores de 30 años y 32% en pacientes mayores de 30
años. (18)
Por otro lado, la sensibilidad de la CCV diagnosticar una LEI-AG (lesión
intraepitelial de alto grado) es del 89.4% (IC: 95%: 88,3-90,4), el VPP (valor
predictivo positivo) para CC es del 4% al detectarlo en pacientes entre los 25 a 39
años y 10% en mujeres de 25 a 64 años, (19) teniendo esto en cuenta se considera
que la realización de la CCV con una frecuencia de 3 años aporta una prevención
de CC del 83%. (20)
3. Limitaciones de la Citología Cérvico Vaginal.
En general la realización de la citología cervicovaginal con una técnica adecuada
logra reunir alrededor de un millón de células epiteliales cervicales por muestra,
donde factores como 1) captura de la totalidad de la muestra 2) fijación deficiente
3) distribución aleatoria de células anómalas 4) existencia de elementos
perturbadores y 5) calidad del frotis son limitantes descritos con frecuencia para su
lectura objetiva. Sin embargo el procedimiento logra detección de lesiones pre
neoplásicas y neoplásicas logrando un efecto protector con un OR: 0,33 (IC del 95%
0,268-0,408), P <0,00011 en mujeres <40 años. (21)
Otra limitación en determinadas zonas de difícil acceso es la disponibilidad de
citólogos / citotécnicos, que se puede corregir con tecnología interpretativa de
parámetros microscópicos aplicando análisis sistematizado para la lectura de dichas
placas, y la utilización de programas sistematizados en el tamizaje de patología
cervical como método para ampliar cobertura de la CCV. (22)
4. Oportunidades de la Citología en base líquida
La Citología de Base Líquida (CBL) resuelve los problemas de la CCV convencional.
La comparación de CCV y CBL (prueba de filtro en procesador Thin Prep aprobadadesde 1996), muestra un menor tiempo de procesamiento y mejor precisión para la
segunda. (Tabla 1). (23)
Tabla 1 Comparación de datos Citología Cérvico Vaginal con Citología en
Base Líquida.
Comparación parámetros obtenidos CCV BLC
Resultados insatisfactorios. 0,48% 0,32%
Datos subóptimos por artefacto, muestra escasa, 19,1% 12,9%
fijación,
Detección ASCUS. 3,19% 3,74%
Detección AGUS. 0,07% 1,67%
NIE de bajo grado. 1,01% 1,67%
Detección de Actinomices. 0,52% 1,07%
Células reportadas con atipia reactiva. 2,71% 1,48%
Correlación con biopsia. 73,2% 76,2%
Tiempo medio del cribado primario. 8 mins 4 mins
Fuente: Adaptado de Cheung et al (23).
En Luxemburgo 2015 la citología líquida con tipificación de VPH reemplazó a la
CCV, se estimó la prevalencia de la citología cervical anormal y la infección por
VPH-AR en mujeres con edad media de 42,2 años en 315.868 muestras. Se
identificaron más lesiones cervicales utilizando LBC en comparación con la CCV y
la gravedad de la lesión cervicales fue proporcional a las presencia de VPH-AR
(Tabla 2). (24)Tabla 2. Comparativo hallazgos en lesiones cervicales anormales con CCV y
CBL VPH-AR
Lesiones cervicales CCV CBL con VPH-AR
anormales
Citología negativa - 9.5%
ASC-US 1.3% 45.3%
LSIL 1.9% 70.0%
HSIL 0.4% 92.6%
Fuente: Adaptado de Latsuzbaia et al (24)
La sensibilidad para detectar ASC-US y NIC 2 con CBL combinada con VPH-AR
es la misma que la reportada para la CBL sola, la CBL con una sensibilidad 90.2%
(88.1–92.1), especificidad 85.6% (83.0–88.1), VPP 18.0 % (16.9–19.2) y VPN 99.6
% (99.5–99.7) y la CBL con VPH tiene una sensibilidad de 98.6 % (97.6–99.3),
especificidad 77.5 % (73.8–81.3), VPP 13.3% (12.5–14.2), VPN 99.9 % (99.9–
100.0). (25)
La sensibilidad de la CBL para NIC 3 es del 71,9% IC: 95% 61,2% al 76% y
especificidad del 96,1% IC: 95% 93,5% al 97,6%, cuando se comparan citologías
con pruebas de VPH para detección de CC en la población general, es menos
probable que las pruebas de VPH pierdan casos de NIC 2+ y NIC 3+, sin embargo
una prueba de VPH negativa es más tranquilizadora que una prueba citológica
negativa, ya que la prueba citológica tiene una mayor probabilidad de ser falsamente
negativa, lo que podría ocasionar demoras en recibir un tratamiento adecuado, la
comparación de la sensibilidad y especificidad para NIC 2 de Captura Híbrida (CH2),
CCV, CBL muestra mayor especificidad de la CCV y mayor sensibilidad del CBL
(Tabla 3) (26)Tabla 3. Sensibilidad y Especificidad de CCV, LBC, HC2 para determinar NIC
2+
Para NIC 2+ CH2 CCV CBL
Sensibilidad 89.9 62.5 72.9
% % %
Especificida 89.9 96.6 90.3
d % % %
Adaptado de Koliopoulos et al (26)
5. Importancia de la tipificación de VPH.
La identificación de VPH puede lograrse por diferentes métodos entre ellos pruebas
de detección del ADN de VPH y pruebas de detección de ARNm E6/E7, puede
realizarse mediante pruebas directas que permiten la identificación del genoma de
VPH-AR. La amplificación de un fragmento del ADN viral mediante la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) obtiene millones del mismo número de copias con
las pruebas convencionales si se compara con las obtenidas en tiempo real.
Las pruebas de genotipificación permiten especificar el tipo de VPH y las pruebas
de detección de ARNm identifican la expresión de los genes de las oncoproteínas
E6 y E7 del VPH, en la tabla 4 se muestra las características más importantes de
las pruebas moleculares disponibles en la actualidad. (27) (28)Tabla 4. Tipo de técnica de detección de VPH
TIPO DE TÉCNICA PRUEB NOMBRE LABORATORIO
A
Directas-Detección del VPH A Hybrid Capture 2 Qiagen
genoma DN
CareHPV test Qiagen
Amplificación VPH A GP5+/GP6+ bio LAB BIO-
DN PCR-EIA MEDICAL
Cervista HPV HR Hologic
Amplificación y VPH A Cervista HPV Hologic
genotipificación de VPH 16 y DN 16/18
VPH-18
Cobas HPV Roche
test Xpert Cepheid
HPV Real Time Abbott
High- Risk HPV
PapilloCheck Greiner Bio-One
GmbH
Amplificación de proteínas VPH A Aptima HPV Hologic
E6/E7 RN
Pretec HPV- Pre Test A.S
Proofer HV
NucliSENS EasyQ Biomerieux
HPV
OncoTect SynlabQuantivirus DiaCarta Inc.
Anticuerpos monoclonales VPH A AVantage HPV E6 Arbor Vita Crp
RN Test
Fuente: Adaptado de OMS (28)
Las pruebas de ADN tienen mayor sensibilidad que la citología en todos los grupos
etarios, la especificidad es menor especialmente en el grupo de mujeres menores
de 35 años (Tabla 5). (28)
Tabla 5. Sensibilidad y Especificidad de pruebas para detección VPH
PRUEBA SENSIBILIDA ESPECIFICIDAD
D
Captura de Híbridos 2 97,5 84,3
CareHPV 9 90,0 84,2
Cervista HPV 16/18 100 82.3
Cobas 4800 HPV 97,3 84,5
RealTime 95,0 87,2
Aptima HPV 97,6 90,2
Xpert HPV 100 81,5
NucliSENS EasyQ 83.5 81.3
HPV
Fuente: Adaptado de OMS (28)Los genotipos de alto riesgo comúnmente descritos en pacientes con lesiones
cervicales tanto premalignas como en CC son: 16,18, 31, 52, y 58. Y dentro de este
grupo los genotipos 16 y 18 se asocian con el 70% de los casos de CC a nivel
mundial. (Tabla 6):
Tabla 6. Prevalencia de cualquier tipo de VPH en general por grupos etarios.
Grupo de edad Prevalencia VPH Intervalo de confianza
15 a 24 años 48,2 % IC del 95%: 14,7–81,6
25 a 34 años 50,5% IC del 95%: 37,1 a 63,8
35 a 44 años 36,1% IC del 95%: 26,9 a 45,2
45 a 54 años 31,6% IC del 95%: 14,9 a 48,3
Adaptado de Ogembo et al. (29)
La convergencia entre los datos de prevalencia de VPH con lesión neoplásica y
donde la CCV está alterada, mostró que, la mitad de las alteraciones están
asociadas a HPV 16/18 y 31, 52, 58. (29)
Las pruebas moleculares para la detección del VPH basadas en detección de de
ADN se pueden utilizar para tamización inicial en la comunidad, VPH Cobas y CH2
demostraron ser un método de tamización primario que detecta significativamente
más casos de NIC 3 + en mujeres ≥25 años que la citología. (Tabla 7) (30)
Tabla 7. Sensibilidad y Especificidad para detectar NIC 3 con Citología, CH2,
VPH-AR.
Método Sensibilidad Especificidad
Citología CH2 VPH-AR Citología CH2 ADN-AR
NIC 3 47.8% 61.7% 76.1% 97.1% 94.6% 93.5%
Adaptado de Wright et al. (30).Los beneficios de la detección del CC utilizando la prueba de VPH-AR aumentó la
detección de NIC 3 +con un OR: 1,61 (IC: 95%, 1,09 a 2,37). Para el caso de la
citología vaginal en combinación con la CCV se reporta un OR: 7.46 (IC: 95% [1.02-
54.66]) mostrando una superioridad si se compara con la aplicación de manera
aislada de cualquiera de esta pruebas. (31)
El rendimiento de la prueba VPH PANArray de laboratorio Panagene, Seúl, Corea
utiliza la amplificación por PCR del gen VPH L1 que incluye bases de ADN para
cada genotipo comparado con las pruebas Cobas 4800 VPH y CH2, tiene una tasa
de concordancia del 80,8%. En pacientes negativos en PANArray VPH pero
positivos en las pruebas cobas 4800 VPH y HC2 el 67,7% son positivos para otros
tipos de VPH y la mitad de estos tuvieron resultados de zona gris indeterminada. De
los pacientes considerados positivos por la prueba PANArray VPH el 58,2%
presentó VPH-AR , incluido el VPH 16, por secuenciación directa, de los cuales el
25% presentó resultados grises, demostrando que aún existen nuevos tipos VPH
que se pueden identificar (32)
El rendimiento de las pruebas de VPH Aptima (prueba ARN basada en la
Amplificación de proteínas E6/E7) y Cobas en la detección de NIC 2/3y cáncer,
encontraron que las dos pruebas son sensibles en un 97% para lesiones de alto
grado. La prueba Aptima tienen una especificidad mayor para lesiones de alto
grado, cuando se compara con Cobas con una relación 41% vs 13%
respectivamente (Tabla 8). (33)
Tabla 8 hallazgos reportados en Biopsia de acuerdo a la precisión de Cobas y
Aptima.
Hallazgo en biopsia Cobas Aptima
Sensibilidad Lesiones benignas 84% 51%
Sensibilidad LSIL 89% 63%
Especificidad HSIL 13% 41%Precisión general 26% 50%
Adaptado de Ge et al (33).
El rendimiento de las pruebas moleculares de VPH para la detección de NIC de alto
grado en mujeres portadoras de VIH muestra que, el 45,1% de las mujeres tiene
prueba de VPH positiva; la tasa de positividad de la prueba careHPV aumenta con
el grado de las lesiones citológicas. La sensibilidad es del 93,3% con una
especificidad del 57,9% para el diagnóstico de NIC 2 + y donde la especificidad
aumenta proporcionalmente al recuento de CD4. (34)
La genotipificación de VPH determina 3 grupos de riesgo, con el objetivo de
identificar aquellas mujeres que requieren un tratamiento más agresivo dado la tasa
de incidencia acumulada de 10 años para NIC3. Para el caso de VPH 16 tiene un
riesgo acumulado de 17.2% y para VPH 18 del 13.6%. Teniendo en cuenta estos
datos, los grupos son: alto riesgo: VPH 16, riesgo intermedio, VPH
31/18/33/58/51/52 y riesgo bajo los genotipos 35/39/68/45/56/59/66. (35)
La estratificación del riesgo de lesiones precancerosas según el tipo de VPH y su
relación con la CCV muestra que se puede estimar de manera más efectiva los
riesgos de morbilidad de lesiones preneoplásicas. Las 6 principales tasas de
infección de VPH-AR en NIC 2 + son VPH 16 (41.3%), VPH 31(31.5%), VPH
58(30.6%), VPH 33 (28.7%), VPH 18 (28.2%) , VPH 52 ( 17.7) y las morbilidades
para NIC 3 VPH 16 (33,5%), VPH 31 (20.5%), VPH 58(19.4%), VPH 33 (15.7%),
VPH 18 (19.2%) , VPH 52 (8.3%), la citología combinada con la detección del
genotipificación del VPH puede estimar de manera más efectiva los riesgos de
morbilidad de NIC 2 + y NIC 3 +. (36)
La sensibilidad combinada de los genotipos VPH 16/18 para NIC3+ fue
aproximadamente del 70% para las mujeres con ASC-US o LSIL. La especificidad
combinada es del 83% para las mujeres con ASC-US y 76% para aquellas con
LSIL. (37)Se detecta NIC 3 con pruebas de VPH 2.3 / 1000 muestras y con CBL 5.5 / 1000
muestras y se detecta NIC 2 en 5 / 1000 pruebas de VPH y 10.6 / 1000 con CBL.
(38) las pruebas de VPH y CBL no detentan el 5.9% de casos de CC (39)
6. Test VPH en orina
Es fácil de aplicar, menos incómodo y no depende de personal capacitado ni
instrumentos especiales para la obtención de la muestra; la prueba de orina para
ADN de VPH de alto riesgo tiene una sensibilidad del 97.8% y especificidad del
100%, siendo una relación óptima y predecible (40) El auto-muestreo tanto vaginal
o de orina en comparación con el muestreo cervical para la prueba de VPH Cobas
4800 VPH tiene una sensibilidad del 96.4% en muestra vaginal y en orina fue del
83.9% para la detección de LEI-AG y adenocarcinoma in situ (AIS) siendo una
estrategia viable en la tamización. (41)
7. Tamización en pacientes vacunadas para VPH.
Al determinar la prueba para la prevención secundaria en mujeres vacunadas se
debe tener en cuenta, la negatividad de CCV en mujeres con la presencia de VPHde
alto riesgo , las pruebas de CCV Y ADN VPH como prueba conjunta aumenta la
sensibilidad y especificidad de la detección lo que sugiere que los resultados
positivos para VPH 16 y 18 deben ser enviados a realización de colposcopia (42)
las tasas de derivación a colposcopia en mujeres vacunadas con VPH fueron entre
un 41a 44% con CCV, utilizando VPH+ LBC la tasa de derivación es 3,8% para
vacunadas y 1,0% no vacunadas y con prueba primaria de VPH fue 3,9% en
vacunadas y 1,2% en no vacunadas (43)
Teniendo en cuenta lo anterior se considera que, la vacunación contra VPH reducirá
el VPP de la citología (para NIC2+: 69.9% en mujeres no vacunadas vs las
vacunadas: 64.9% para el grupo entre 17-22 años y 57.4% en aquellas vacunadas
antes de los 17 años) esto se traduce en una reducción del VPP entre un 8 a 17%
en el grupo de las pacientes vacunadas (44)8. Marcadores Ki67 y P16 en el abordaje inicial.
Esta doble tinción permite ampliar de manera segura hasta por tres años el
seguimiento de mujeres positivas para VPH que aún no han presentado lesiones de
alto grado. Para la detección de NIC2+ la tinción dual vs CCV tiene una sensibilidad
similar 83.4% vs 76.6% y una especificidad estadísticamente más alta 58.9% vs
49.6% respectivamente.; con un VPP del 21.0% vs 16.6%, y VPN 96.4% vs 94.2%;
el 50% de las citologías logran determinar una lesión de alto grado, el valor restante
requieren pruebas con otros biomarcadores para la identificación y el adecuado
manejo clínico (45). El riesgo de lesiones pre neoplásicas después de la
clasificación con doble tinción p16 / Ki-67 de mujeres con VPH positivo aumentó el
reporte citológico del 32% al 83% en las mujeres con lesiones LEI-AG. (46)
La doble tinción mostró una mejor estratificación de riesgo para NIC3+ con un
12.0% y para las CCV convencionales un 10.3%. Las estrategias de clasificación
de doble tinción requieren sustancialmente menos colposcopias por detección de
NIC3+ mostraron una reducción del 32,1% de las colposcopias en comparación con
la estrategia de clasificación recomendada actualmente de detección de VPH con
CCV (47) . Sin embargo, la utilización de doble tinción para la clasificación de todas
las mujeres VPH-AR-positivas identificó 73.7% ≥ NIC3+ casos, requiriendo
colposcopias 5.1 veces más. (48)
9. Panorama VIA VILI.
En términos generales la inspección visual con ácido acético (VIA) reporta una
sensibilidad del 53 % y una especificidad del 95 %, cuando se realiza una
inspección conjunta VIA VIL se reporta un sensibilidad del 68% y una especificidad
del 90% valores determinantes ya que el uso de la colposcopia se asocia con una
sensibilidad del 60 % y una especificidad del 94 %, las tasas de positividad para
el diagnóstico colposcópico de lesiones de alto grado fue 1.6% y bajo grado fue
10.8%. Las tasas de positividad para VIA fue del 7.4% y para VIA-VILI del 9.9%.
VIA mostró una tasa de detección significativamente menor que la colposcopia conun diagnóstico de lesiones de bajo grado como umbral RR 0,72 y una tasa de falsos
positivos significativamente menor RR 0,70, las tasas de sensibilidad para la
inspección visual disminuyeron con la edad y las tasas de falsos positivos
aumentaron. (49)
Para el año 2019 en el Congo se realizó una evaluación de la precisión en la
detección de lesiones preneoplásicas con VIA y VILI realizada por personal de
enfermería o por médicos. Dentro de los hallazgos más relevantes se documentó
que el grupo de enfermería calificó las pruebas como positivas con más frecuencia
que cuando fue aplicada por médicos: 36,3% vs 30,2% para VIA, y 26,2% vs 25,2%
para VILI respectivamente; el rendimiento en la detección cuando la prueba fue
aplicada por un médico tiene una sensibilidad para VIA = 13% VILI = 16% y
especificidad para VIA = 6%, VILI = 1% en los registros de enfermería. (50)
Por otro lado, parece que la aplicación de VIA-VILI en cuanto al rendimiento de la
prueba para la detección de lesiones NIC2+ en biopsias de mujeres con VIH,
muestra una tasa de positividad de la prueba de 26.2% para VIA y de 30.6% para
VILI (p = 0,22), Entre las mujeres con recuento de CD4 + <350, VILI tuvo una
especificidad significativamente menor con un 66.2% si se compara con VIA el cual
reporta un 83.9%. Cuando se decide comparar VILI en mujeres seropositivas para
VIH pero con recuentos CD4+ mayores de 350 células se reporta que VIA-VILI tiene
una precisión diagnóstica del 79.7%. (51)
Cuando se valora la estrategia para realizar la clasificación VIA/VILI después de la
prueba inicial de VPH de alto riesgo, se identificaron 3 grupos según el tiempo,
mostrando que la estrategia de un solo día genera más empatía con las
comunidades con un cumplimiento del 95%. (Tabla 10). (52)Tabla 10. Prevalencia general de VPH y NIC 2 o + en 3 Grupos asociados para
evaluar el cumplimiento de VIA/VILI.
Grupo Prevalencia Prevalencia Cumplimiento
general del de NIC 2 o + de VIA / VILI
VPH
I: retrasado (> 27,2% prueba 9.8% 77.8%
3 meses) cobas
II rápido (24- 29,2% prueba 6.8% 82.7%
48 horas) de Xpert
III inmediato 26,7% prueba 6.8% 95.0%
(<24 horas) de Xpert
Adaptado de Benski et al (52).
10. Auto muestreo una alternativa de cobertura
El auto muestreo vaginal para el estudio del VPH puede ser una solución cuando
existe dificultad para la cobertura de cobertura y así tamizar a mujeres de que tienen
dificultad para el acceso a las pruebas., los VPH-AR basados en la PCR son tan
sensibles en las muestras de auto toma como en las muestras recolectadas por
médicos para detectar NIC2+ o NIC3+ las muestras de VPH con auto-muestreo
identifican lesiones en un 89% de los casos; mientras que las muestras recolectadas
por un profesional de la salud médico identifican lesiones en un 80%. El 95,2% de
las pacientes se sintieron cómodas cuando son ellas las que realizan la toma de la
muestra. (53), la alternativa de enviar kits de auto toma a la dirección de la casa de
la mujer generó tasas de respuesta más efectivas 2.33 veces vs cuando se enviaron
cartas de invitación o recordatorios en campañas de salud, logrando una
participación superior al 75% con este método. (54)
Cuando la estrategia es la autotoma de muestra para citología vaginaly
adicionalmente determinación del genotipo del VPH, se observó que, para VPH 16
y 18, se objetiva una prevalencia general de VPH-AR del 13.7%; para los genotipos
16 y 18 se reportan tasas de 2.4% y 0.8% respectivamente. para el caso de otros
genotipos de alto riesgo se documenta un 10.5% para lesiones de alto grado,adicionalmente se objetivo una especificidad del 97.7% vs. 97.0% y una
sensibilidad similar del 90.7% vs 96.3% para la detección de NIC3+ por otro lado en
cuanto a la tasa de referencia a colposcopia según estos resultados hubo una
disminución del 3.5 al 2.7% con la CCV con autotoma así que la clasificación de
mujeres con VPH positivo en muestras auto-recolectadas combinando genotipos
VPH 16/18, podría aumentar la sensibilidad para detectar lesiones cervicales y
disminuir las tasas de referencia de colposcopia. (55)
Los resultados de auto-muestreo genital en zonas rurales de Etiopía están
registrados en una nube de datos sistematizada denominada Tecnologías
Emergentes en Detección de Cáncer Cervical, donde un grupo coordinador pueden
acceder a los resultados diferentes centros médicos locales para programar el
seguimiento protocolario (56) en estas zonas de difícil acceso se fortalecen
intervenciones educativas, escritos de invitación, educación de madre e hija,
sesiones de consulta, entrega de libros ilustrados, videos, discusiones en grupos
pequeños, folletos educativos, educación de transmisión de radio y otros que son
los componentes clave para mejorar la tamización de VPH. (57)
La transición a la detección primaria de VPH es un primer paso en la implementación
general del automuestreo de VPH. La precisión de las pruebas de VPH, VIA VILI,
citologías y colposcopia, debe ser planeada de acuerdo a niveles de capacitación,
acceso a salud y capacidad de respuesta o manejo, en un sistema de salud efectivo
en la tamización. (58)
11. Conclusiones.
La tamización secundaria es una estrategia que abarca varias opciones como:
Colposcopia, ADN Y ARN VPH, citología convencional, citología en base líquida,
doble tinción p16 / Ki-67, VIA –VILI.
Las políticas de tamización del VPH y tamización de lesiones pre neoplásicas
requieren la aplicación de estrategias oportunas de búsqueda y seguimiento con
adaptación continua por parte del personal de salud y empatía de la comunidad.La estrategia adecuada de tamizaje debe identificar las situaciones con riesgo de
progresión a cáncer de cérvix, maximizando así los beneficios de un programa de
cribado, pero al tiempo debería evitar el sobrediagnóstico y con él, el seguimiento
innecesario de mujeres que no presentan riesgo real de desarrollar cáncer
El diagnóstico preciso reduce la ansiedad innecesaria provocada por los
diagnósticos erróneos y el sobretratamiento y costos del sistema de salud. Debido
a la amplitud de la población de tamizaje, incluso una diferencia mínima en el
sobrediagnóstico puede tener un efecto considerable en el número de mujeres
incluidas en el tamizaje y en los costos del sistema de salud asociados al mismo”.
12. Claves para recordar:
• La tamización secundaria orientada con criterios demográficos y grupo
etareos genera el máximo potencial en prevención de la patología derivada
del VPH
• Las pruebas moleculares son una alternativa que genera alta sensibilidad
derivando en protocolos específicos de atención.
• La auto toma es una alternativa en las comunidades distantes que genera
más empatía en estas comunidades y se puede aplicar con la estrategia ver
y tratar
• La genotipificación identificada como de alto riesgo, en autotoma y
seguimiento con CCV más técnica dual logra clasificar la población de alto
riesgo, a intervenir por grupos de riesgo.13. Biblografia
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RESOLUCIÓN
Jonathan A. Peralta Jiménez
Jairo Amaya Guío.
1. Introducción
2. Historia
3. Colposcopia
a. Cérvix normal
b. Evaluación previa a la colposcopia
c. Técnicas de exploración colposcópica.
d. Características de los hallazgos colposcópicos
e. Reporte de la colposcopia
4. Vaginoscopia
5. Vulvoscopia
a. Características de las imágenes en vulva
b. Terminología en vulvoscopia
6. Anoscopia de alta resolución
a. Anatomía
b. Indicaciones anoscopia
c. Técnica anoscopia de alta resolución
d. Terminología anoscopia de alta resolución
e. Características de las imágenes en anoscopia de alta resolución
7. Conclusiones
8. BibliografíaObjetivos de aprendizaje
• Identificar a la colposcopia como una herramienta de prevención
secundaria para identificar las lesiones preneoplásicas de cérvix,
vulva y ano.
• Identificar los principios básicos de la colposcopia, vaginoscopia y
Anoscopia de alta resolución, las características de las imágenes
relacionadas con las lesiones de bajo y alto grado
• Conocer la Vulvoscopia, su utilidad, y sus principales indicaciones.
• Conocer e identificar a la anoscopia de alta resolución como una
herramienta importante en el diagnóstico de lesiones anales
preneoplásicas.
1. INTRODUCCIÓN
La colposcopia es una técnica de observación ampliada en tiempo real con la cual
es posible identificar, delimitar y establecer una aproximación diagnóstica de los
diferentes aspectos normales y anormales del cuello del útero, la vagina, la vulva y
el ano, no visibles a simple vista. Esta visión ampliada se realiza con la ayuda del
colposcopio que es un microscopio de campo estereoscópico, binocular, de baja
resolución y la aplicación de ácido acético y Lugol.
El uso de la colposcopia como instrumento de diagnóstico de lesiones preinvasivas
de: cérvix, vulva y ano, se basa en la contribución del aumento de la imagen, un
filtro verde y la aplicación de ácido acético y Lugol, que permiten visualizar y biopsiar
la lesión de apariencia más grave, facilitando un tratamiento adecuado y oportuno
En el presente capítulo se abordará el uso del colposcopio como herramienta
diagnóstica de la patología preneoplásicas de cuello uterino, vulva y ano.2. HISTORÍA
a. Colposcopia
En 1921, el profesor de ginecología de la Universidad de Hamburgo, Von Franque,
asignó a su ayudante, Hans Hinselmann, a estudiar en la superficie del cérvix una
placa que los ginecólogos de la época denominaban “revestimiento superficial
carcinomatoso” y que venían observando a simple vista en numerosos casos de
cáncer de cuello uterino. Hinselmann pensó que “…examinar el cuello uterino y la
vagina a simple vista no cumplía con las exigencias de la evaluación científica”, en
diciembre de 1924, en compañía de los técnicos de la compañía Leitz, desarrolló el
primer colposcopio binocular y con esta ampliación empezó a descubrir, además
de la placa blanca que venía observando, una serie de imágenes en la superficie
del epitelio que eran el reflejo de unos cambios histopatológicos subyacentes.(1)(2)
Farra en 1938 denominó “Zona de Transformación” a la franja donde se iniciaban
los cambios premalignos descritos por Hinselmann. En 1936 en Suiza, Schiller
introduce el uso de yodo, y dos años más tarde (1938) Hinselmann, luego de
experimentar con diferentes soluciones como el aceite de madera de cedro y el
nitrato de plata al 5% para limpiar el moco, descubre el efecto del ácido acético para
delimitar las anomalías cervicales visibles en colposcopia como una imagen blanca
y lo etiqueta como “la prueba del ácido acético”. En 1939, Kraatz, ideó el filtro verde
a través del cual es posible mejorar la visualización del lecho capilar del tejido
normal y neoplásico. (3)
En 1950 la colposcopia alcanza gran difusión en Europa y América logrando que se
reconociera como un complemento de la citología en el diagnóstico precoz de las
lesiones premalignas de cuello uterino. Bolten le da gran impulso a la colposcopia
en Estados Unidos y contribuye a la fundación de la Sociedad Americana de
Colposcopia en 1964.(3)
La evolución moderna de la colposcopia se debe a Malcolm Coppleson en Australia,
Joe Jordan en el Reino Unido y Adolf Staff en EE. UU, quienes promovieron la
colposcopia como una disciplina clínica independiente de la citología y de lahistología. En 1971, Coppleson publicó la primera edición de su texto de
colposcopia, cuyo aporte fue fundamental para depurar la terminología colposcópica
y establecer la importancia de la zona de transformación(4).
Un avance importante a la colposcopia se dio a partir de la década de los 80 cuando,
con base en las publicaciones de Meisels en Canadá y Purola y Savia en Finlandia,
la colposcopia reafirmó su utilidad como método de detección precoz, no sólo de las
lesiones premalignas del cérvix, sino también de la infección por el virus del
papiloma humano (VPH) de todo el tracto genital inferior(4).
La Colposcopia actualmente juega un papel integral en la práctica ginecológica y es
parte de la formación de todos los ginecólogos
b. Anoscopia
La anoscopia de alta resolución (AAR) es una adaptación de la técnica colposcopia
del cuello del útero. Es la inspección visual ampliada de la zona de transición, del
canal anal y de la piel perianal con ayuda del colposcopio y la aplicación de ácido
acético y yodo de Lugol, con el objetivo es hacer visibles los cambios característicos
de una displasia subyacente. La historia de la AAR en el manejo de la displasia
escamosa anal surge como resultado de la evolución y uso de la colposcopia en los
programas de detección precoz del cáncer cervical, de la similitud entre displasia
de células escamosas de cérvix y ano y del papel del virus del papiloma humano en
estas dos enfermedades(5). Con el conocimiento de que el canal anal está sujeto a
cambios similares de metaplasia, displasia y neoplasia que el cérvix y consciente
de la utilidad de la colposcopia en estos programas y su probable extrapolación al
cáncer anal, John J. O'Connor en 1977 publica un estudio prospectivo con 94
pacientes con el objetivo de evaluar la enfermedad anorrectal con ayuda del
colposcopio(6). Incluyó pacientes con dolor o rectorragia sin lesión demostrable,
lesión macroscópica, úlcera anal, condilomas, prurito y síntomas no explicados por
la Anoscopia tradicional. Para 1979 había compilado una serie de 500 pacientes
que se sometieron a Anoscopia con el uso del colposcopio y con la misma técnica
colposcópica (adición de ácido acético y Lugol) para la evaluación de las lesionesdisplásicas anales(7). Encontró 238 lesiones, de las cuales caracterizó 98 como
indetectables sin colposcopia (41% más que para un examen de anoscopia
estándar). Adicionalmente, con los hallazgos en la reacción acetoblanca, los bordes
la angioarquitectura y la captación de Lugol de las lesiones, O’Connor demuestra
una gran similitud entre la mucosa anal y cervical, por lo cual se propuso utilizarlo
en los programas de detección temprana de displasia anal y lo denominó
Anoscopia de Alta Resolución (AAR)(7). En 2001 el término “Anoscopia de Alta
Resolución” aparece citado por primera por Mark Welton para distinguirlo de la
"colposcopia".(8)
3. COLPOSCOPIA
La colposcopia es un método estereoscópico para examinar la superficie del epitelio
de los órganos del tracto genital inferior. La observación binocular con un
colposcopio bajo diferentes aumentos ópticos permite describir los cambios
normales y anormales que suceden en el cérvix. El conocimiento de la embriología
y la anatomía del cérvix y su capacidad de cambio a lo largo de la vida es de gran
importancia para comprender el método. La imagen colposcópica del cérvix se basa
en la absorción y el reflejo de la luz blanca por el estroma (donde están los vasos
sanguíneos) y el epitelio cervical. La intensidad del color rojo observado depende
de la distancia entre los vasos y la superficie, lo que implica indirectamente la
cantidad de estroma y epitelio que se encuentra entre los vasos y la superficie. El
epitelio normal es transparente y actúa como un "filtro" que transmite la luz. La luz
transmitida se refleja en el estroma rojo y es visible a través del colposcopio. (9)
a. El Cérvix Normal.
El cuello uterino es la porción final del útero, se encuentra comunicado con la vagina
a través del orificio cervical, tiene una longitud aproximada entre 2.5 y 3 cm en la
mujer nulípara. Está dividido anatómicamente en endocérvix (la porción interna en
comunicación con la cavidad uterina), cubierto por epitelio cilíndrico simple y el
exocérvix (en comunicación directa con la vagina) que se encuentra revestido por
epitelio estratificado escamoso.Imagen 1. Cérvix norma. Vista luego de aplicación de ácido acético y lugol
Fuente: archivo particular:
i. Límite del epitelio escamo-cilíndrico
La unión entre el epitelio escamoso y el epitelio cilíndrico (UEC) del endocérvix no
es igual a la zona de transformación (zona T). En la fase fetal tardía, el epitelio
cilíndrico original de los conductos de Müller cubre la cavidad uterina y sobresale en
el canal cervical. Aquí entra en contacto con el epitelio escamoso de la vagina, que
se deriva del seno urogenital. El límite entre estos dos tipos epitelios se llama UEC
(Imagen 2). Cerca de la fecha de nacimiento se encuentra en el ectocérvix y se
llama UEC original o congénita. Dependiendo de la extensión al útero del epitelio
de la vagina, la UEC congénita está más o menos evertida (en casos extremos se
puede encontrar en la cúpula vaginal). Con el transcurrir de los años, influenciada
por la edad, el pH vaginal, los estrógenos, el embarazo y el trauma, la UEC cambia
y se desplaza hacia el endocérvix. Esta nueva unión de los epitelios recién formada
se denomina UEC fisiológica o funcional. (10)Imagen 2 Unión escamocolumnar vista ampliada. Se evidencia la transición entre el epitelio
cilíndrico endocervical, y el epitelio estratificado escamoso exocervical. Fuente: elaboración propia.
ii. Zona de transformación
El área que se encuentra entre las UEC congénita y funcional representa la zona de
transformación. Tiene unos 2-6 mm de ancho y se ve afectada con el transcurrir de
la vida por procesos de metaplasia escamosa (transformación de las células
subcolumnares de reserva en epitelio escamoso) o reepitelización de epitelio
escamoso maduro (“invasión” del epitelio escamoso al columnar formando
penínsulas y halos glandulares). Con el colposcopio se puede reconocer fácilmente
la UEC funcional, el epitelio cilíndrico está claramente separado del epitelio
metaplásico y del epitelio escamoso. La UEC congénita, por su parte, sólo puede
ser identificada por signos indirectos como islotes de epitelio metaplásico dentro de
un epitelio escamoso maduro, aperturas glandulares o quistes de Naboth(11).
La zona de transformación representa el sitio donde con mas frecuencia se
presentan las anormalidades neoplásicas por la gran actividad de proliferación
celular, constituyendose en un área de interés fundamental durante el
procedimiento colposcópico. En general, La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) esmás grave si está cerca de esta UEC funcional y menos grave si está cerca de la
UEC original.
Imagen 3 Unión escamocolumnar (diseño propio) A. Unión escamocolumnar funcional (flechas rojas) B.
Unión escamocolumnar original (flechas rojas). C. Zona de transformación (Zona incluida en flechas). Las
flechas negras en A y B representan el dinamismo de la zona de transformación, un constante recambio entre
la exposición de epitelio cilíndrico hacia exocérvix, y formación de epitelio metaplásico.Imagen 4. Zona de transformación. A. Diagramación de las diferentes zonas de transformación. Se evidencia
además la unión escamocolumnar original, y unión escamocolumnar funcional. (señalado con fechas). Zona
azul: Zona de transformación. B. Imágenes colposcópicas correspondientes a las diferentes zonas de
transformación. Fuente: diseño propio
iii. Angioarquitectura.
Los vasos sanguíneos normales del cuello uterino se encuentran debajo del epitelio
exocervical, tienen un patrón de ramificación, con un tallo central del cual salen
ramas más pequeñas que a medida que se dividen se vuelven más delgadas
Imagen 5. Angioarquitectura normal del cérvix. Fuente.
Archivo propio
b. Evaluación previa a la colposcopia
Al igual que cualquier otra consulta ginecológica, antes de la realización del
procedimiento se debe realizar una historia clínica donde se incluyan datos
relevantes como indicación de la colposcopia, fecha de última menstruación,
sexarquia, número de parejas sexuales, método de contracepción utilizado, número
de gestaciones, tabaquismo, diabetes, VIH y estado de vacunación contra VPH
(10)(12):Las indicaciones para colposcopia se presentan a continuación: hallazgos
anormales en la prueba de tamización (prueba de VPH y/o citología cervicouterina),
lesiones microscópicas de cérvix, vagina o vulva, seguimiento de tratamiento de
Neoplasia intraepitelial cervical o Cáncer y compañero sexual con verrugas
genitales (9)
c. Técnica de exploración colposcópica:
1. Colocar a la paciente en posición ginecológica.
2. Vulvoscopia: Exploración a simple vista o con aumento pequeño (3,5x)
3. Colocar el espéculo intravaginal. Observar el cuello uterino con luz blanca y
aumento pequeño(3,5X) y luego con filtro verde, para evaluar capilares los
cuales se observan más oscuros, se acentúan el patrón capilar y la distancia
intercapilar.
a. Prueba del ácido acético o test de Hinselmann. Se emplea una
solución acuosa de ácido acético al 5% aplicada con una torunda de
algodón para evitar laceraciones del epitelio. El ácido acético ocasiona
deshidratación transitoria del citoplasma del epitelio escamoso y una
coagulación transitoria de las proteínas del núcleo, lo que permite
reflejar la luz que genera un aspecto de opacidad blanquecina.
b. Determinar si se trata de una zona de transformación normal o
anormal. Si se observa una zona de transformación anormal, evaluar
la reacción acetoblanca con mediano (7,5 X) y gran aumento (15 X o
más), evaluar nuevamente el patrón vascular con gran aumento
(utilizar nuevamente el filtro verde).
c. Prueba del yodo o Test de Schiller. Se emplea una solución de 2 g
de yodo cristalino, 4g de yoduro potásico y 100 mL de agua destilada.
Demuestra la presencia de glucógeno en las células del epitelio
escamoso: los epitelios glandular y displásico no contienen glucógeno,
por tanto, no captan la tinción de yodo. Es útil para delimitar la lesión
exocervical y para resaltar las lesiones preneoplásicas sugestivas deser biopsiadas.
4. Si aplica: seleccionar el sitio de biopsia y obtener la muestra con biótomo o
asa de radiofrecuencia. Tomar más de una biopsia, si es posible, teniendo la
precaución de biopsiar en primer lugar las lesiones ubicadas en el labio
posterior.
5. Si aplica, la muestra endocervical se realiza en este momento con una cureta
endocervical o un cepillo citológico.
6. Aplicar solución de Monsell o nitrato de plata para conseguir la hemostasia
de los sitios de la biopsia.
7. Vaginoscopia: Inspeccionar la vagina mientras se retira el espéculo. La
aplicación de la solución de Lugol ayuda a delimitar el epitelio anormal.
Inspeccionar la vagina macroscópicamente cuando se haya retirado el
espéculo.
8. Si se identificaron hallazgos anormales en la Vulvoscopia, en este momento,
se toma la biopsia de la vulva
9. Documentar los hallazgos y procedimientos realizados de acuerdo con la
nomenclatura colposcópica vigente
10. Establezca una impresión diagnóstica y un plan de manejo
d. Características de los hallazgos colposcópicos
Teniendo en cuenta el fundamento de la imagen colposcópica, tras la aplicación de
ácido acético al 3-5%, y observar con múltiples aumentos y el uso tanto de luz
blanca como de un filtro verde, se hacen visibles imágenes características en la
superficie del epitelio, que se correlacionan con alteraciones histológicas como el
grosor y densidad nuclear de las células del epitelio, la profundidad de la papila
estromal y las estructuras vasculares del estroma. La intensidad del color blanco, la
rapidez de aparición y desaparición y los bordes son otras características que
permiten estimar la gravedad de la lesión ("cambios menores" y "cambios mayores")
(tabla 1)
Tabla 1. Valor predictivo positivo de las imágenes colposcópicas para lesión intraepitelial.Cualquier lesión
Imagen Colposcópica Alto grado/carcinoma
(bajo o alto grado/carcinoma)
Epitelio acetoblanco tenue 29.8% 7.4%
Epitelio acetoblanco denso 89.5% 73.7%
Mosaico fino 44.0% 2.4%
Mosaico grueso 77.8% 33.3%
Punteado fino 35.3% 1.7%
Punteado grueso 61.5% 53.8%
Vasos atípicos 62.5% 62.5%
Queratosis 40.0% 25.0%
Área Yodo negativa sola 0% 0%
Fuente:Adaptado de Hammes et al (13)
i. Coloración.
La luz blanca emitida por el colposcopio atraviesa todas las capas del epitelio siendo
reflejada por la membrana basal, al aplicar ácido acético, la aparición de un área
blanca en el cuello, “área acetoblanco” de diferente intensidad que se relaciona con
el grado de displasia. Un área acetoblanca muy tenue transparente o con parches
es muy probable que se deba a una metaplasia inmadura. El epitelio menos
displásico refleja una imagen blanca intermedia entre transparente y opaca porque
tiene menor cantidad de proteínas en el núcleo que los epitelios más displásicos
que reflejan una imagen blanca más densa. (imagen6)(10).
• Epitelio acetoblanco denso: una zona blanca densa y opaca después de la
aplicación de ácido acético sugiere una lesión de alto grado. El color es
descrito como "blanco ostra" o blanco grisáceo.
• Rápida aparición del acetoblanco: si la mancha blanca aparece a los pocos
segundos de la aplicación de ácido acético y persiste durante mucho tiempo,
lo más probable es que sea una lesión de alto grado o carcinoma invasivo.
Por el contrario, una mancha blanca que aparece lentamente y desaparece
rápidamente suele deberse a una lesión de bajo grado.
• Apertura glandular cornificada: la apertura normal de una cripta aparececomo un punto negro rodeado por un fino borde acetoblanco en la zona de
transformación. Si la abertura de la cripta es grande y el borde es blanco
denso y se eleva desde la superficie (como una dona), se denomina apertura
cornificada. Esa apertura glandular cornificada suele estar situada en la zona
acetoblanca densa, pero también puede estar aislada. Una apertura
glandular cornificada indica la extensión de la neoplasia dentro de la cripta,
que se produce sólo en lesiones de alto grado(9).
En algunos casos se observa una imagen blanca antes de la aplicación de ácido
acético que se denomina leucoplasia y generalmente corresponde a un epitelio
queratósico.
Epitelio Acetoblanco tenue Epitelio acetoblanco periférico
Epitelio acetoblanco denso Apertura glandular cornificada
Fuente, archivo particularii. Bordes:
Si el margen del área acetoblanca es difusos o irregular, es probable que la lesión
sea metaplasia o lesión de bajo grado. Cuanto más nítido y regular sea el borde del
área acetoblanca, más probable es que se trate de una lesión de alto grado.
(imagen7)
Borde irregular micro dentado Signo del borde Interno (hora 11)
Imagen 7. Bordes del área acetoblanca en epitelio displásico. Fuente: Archivo particular
• Un borde nítido: un borde nítido y regular significa que la lesión puede ser de
origen neoplásico. El borde de la lesión puede estar levantado de la superficie
en las lesiones de alto grado(13).
• Signo del borde interno: pueden coexistir lesiones de bajo y alto grado, y
puede haber márgenes internos (bordes) debido al cambio abrupto en la
naturaleza de una o varias lesiones. Esto se denomina "lesión dentro de una
lesión" o "signo de borde interno" y es una característica de la neoplasia de
alto grado. La lesión interna, más proximal, es más grave y de mayor
grado(14).
iii. Superficie.
Si la superficie del epitelio acetoblanco es lisa es probable que se trate de lesiones
de bajo grado. La superficie irregular generalmente se asocia a lesiones de altogrado. (Imagen 8)
Superficie Irregular Superficie lisa
Imagen 8 Tipos de superficie en epitelios displásicos. Fuente: elaboración propia
• Signo de la cresta: si la zona acetoblanca es gruesa y elevada y se proyecta
cerca de la UEC como la parte superior de una pared o cresta, se llama "signo
de la cresta". El signo de la cresta indica la presencia de una lesión de alto
grado(14).
• Signo del harapo: en lesiones de alto grado y cáncer invasivo, el epitelio
tiende a despulirse fácilmente y el epitelio desprendido se ve colgando como
harapos.(14)
Imagen 9. Signo del harapo. Archivo personaliv. Angioarquitectura.
En la colposcopia, tras la aplicación de ácido acético, en la superficie del epitelio se
hacen visibles patrones vasculares característicos que se relacionan con cambios
histológicos como la profundidad de la papila y la morfología vascular. En epitelios
displásicos, además de los cambios celulares, se produce crecimiento de los
capilares del estroma que invaden el epitelio y en forma helicoidal se desplazan
hacia su superficie, colposcópicamente se ven como puntos rojos. A medida que la
displasia se hace más grave, el crecimiento vascular continúa y da lugar a capilares
de calibre variable e irregular y con una distancia (distancia intercapilar) entre ellos
mayor. El patrón vascular de punteado se divide en fino o grueso, dependiendo del
calibre y espacio entre los capilares. El punteado fino, presente en la metaplasia y
en la lesión de bajo grado, se caracteriza por puntos rojos pequeños uniformemente
espaciados. El punteado grueso, que se observa en la lesión de alto grado, se
caracteriza por puntos rojos prominentes, de diámetro mayor e irregular con una
distancia intercapilar irregular(9,11).
Los capilares comienzan a arborizarse y a unirse, para producir un crecimiento
lateral que rodea y aísla un grupo de células de la superficie formando una imagen
que se asemeja a un mosaico, en el que el grupo de células aisladas representa los
azulejos y los vasos circundantes simbolizan la boquilla. El mosaico es una
evolución a partir del punteado, por lo que es común ver punteado dentro de un área
de mosaico. El crecimiento vascular continuo dentro del mosaico da lugar a cambios
similares al punteado grueso. Los “azulejos” al igual que el calibre de los vasos se
tornan de forma irregular y tamaño variado. Al igual que con el punteado, el mosaico
se clasifica como fino o grueso. El mosaico fino, que suele observarse en la
metaplasia y en la LIE-BG, se caracteriza por “azulejos” pequeños de forma regular
con capilares circundantes de tamaño uniforme. El mosaico grueso, que se observa
habitualmente en la LIE-AG, se caracteriza por “azulejos” y capilares más grandes
que varían en tamaño y forma(9,11).Vasos Atípicos
Punteado grueso
Mosaico fino Mosaico grueso e irregular
Imagen 10. Angioarquitectura anormal. Fuente, archivo particular.
v. Captación de Lugol.
La prueba de Lugol permite identificar áreas de epitelio escamoso que contienen
glucógeno dentro de la zona de transformación y adquieren un color marrón oscuro.
Las lesiones displásicas se ven como un área de color amarillo mostaza (yodo
negativo, Test Schiller positivo). Una zona yodo negativa en ausencia de epitelio
acetoblanco no significa necesariamente un proceso displásico, puede ser
secundario a un proceso inflamatorio o por atrofia. Usualmente se usa el yodo para
delimitar la lesión antes del tratamiento(9)Captación negativa de yodo Captación débil de yodo
Imagen 11. Test de Schiller positivo en áreas displásicas de cérvix. Fuente: archivo particular.
e. Biopsia:
La identificación con certeza de la presencia de una lesión intraepitelial escamosas
de alto grado (LIE-AG) durante el examen colposcópico es fundamental porque es
su capacidad diagnóstica la que sustenta su utilidad en la práctica clínica. La
colposcopia por sí sola no permite detectar aproximadamente un tercio de la LIE-
AG, por lo que las decisiones de manejo, ya sea para tratar o seguir a pacientes con
resultados anormales en las pruebas de tamización, están determinadas en muchos
casos por el resultado de una biopsia dirigida del área de peor apariencia
colposcópica para confirmar el diagnóstico de una LIE-AG. Estudios publicados han
sugerido que, incluso con una impresión colposcópica de alto grado, la realización
de una biopsia simple no detectan entre el 30% y el 50% de las LIE-AG (Sensibilidad
y Especificidad para detectar CIN2+ con una sola biopsia: 80,1% y 63,4%
respectivamente), por lo que sugieren que la toma de más de una biopsia,
independiente del resultado de la citología, del tipo de VPH o de la impresión
colposcópica, aumentaría la detección de las LIE-AG(15). Por lo que, la adición de
una segunda biopsia dirigida, aumenta la sensibilidad para detectar una LIE-AG del
61% al 86%. Añadiendo una tercera biopsia se incrementa la sensibilidad más allá
del 96%. En otras palabras, la proporción de mujeres con un diagnóstico de LIE-
AG en la población general aumenta de 24% por tomar una biopsia a 39% por tomar
cuatro biopsias. Algunos autores han documentado que tomar una biopsia adicional
de un área cervical de apariencia normal puede identificar hasta un 30% más deLIE-AG(15,16).
f. Reporte de la Colposcopia:
Para disminuir la heterogeneidad o clasificación errónea en la impresión
colposcópica es importante implementar un reporte unificado de la colposcopia
mediante una terminología estandarizada que permita documentar los hallazgos
colposcópicos, los procedimientos realizados y desarrollar recomendaciones para
mejorar la calidad del manejo y seguimiento de las pacientes(17).
Los hallazgos colposcópicos se deben documentar de acuerdo a la terminología
vigente de la Federación internacional de patología cervical y colposcopia (IFCPC,
por sus siglas en inglés) que recomienda emitir una impresión diagnostica siguiendo
los siguientes criterios(18)(12): (tabla 2)
• Características colposcópicas que sugieran un cambio metaplásico.
• Características colposcópicas que sugieren una lesión de bajo grado (cambios
menores).
• Características colposcópicas que sugieren una lesión de alto grado (cambios
mayores).
• Características colposcópicas que sugieren un cáncer invasivo.
Evaluación General • Adecuada/inadecuada a causa de ... (por ej.: cuello uterino no claro por inflamación,
sangrado, cicatriz)
• Visibilidad de la unión escamocolumnar: completamente visible, parcialmente visible,
no visible.
Hallazgos Epitelio escamoso original: Epitelio escamoso metaplásico
colposcópicos • Maduro • Quistes de Naboth
normales • Atrófico • Aperturas glandulares
Epitelio columnar Deciduosis en el embarazo
• Ectopia
Hallazgos Principios generales
colposcópicos Ubicación de la lesión: dentro o fuera de la zona de Transformación, ubicación de la
anormales lesión según las agujas del reloj.
Tamaño de la lesión Número de cuadrantes del cuello uterino que cubre la lesión, tamaño
de la lesión en porcentajes del cuello uterino.
Cambios Menores
Epitelio acetoblanco delgado.
Borde irregular
Mosaico fino, Punteado fino
Cambios Mayores
Epitelio acetoblanco denso, Aparición rápida de epitelio acetoblanco.Orificios glandulares abiertos con bordes cornificados.
Mosaico grueso, Punteado grueso.
Bordes delimitados, Signo del borde interno, Signo de cresta, signo de harapo.
Sospecha de invasión
Vasos atípicos
Signos adicionales: Vasos delgados, superficie irregular, lesión exofítica, necrosis,
ulceración, tumor nodular.
No específicos
Leucoplasia, Erosión
Solución de Lugol (Test de Schiller): positivo/negativo
Tabla 2. Terminología colposcópica del cuello uterino de IFCPC 2011. Adaptado de Khan et al. (12)y
Bornstein et al. .(18)
4. VAGINOSCOPIA
La vaginoscopia es parte rutinaria de la evaluación colposcópica, sin embargo, debe
hacerse una exploración más exhaustiva en mujeres con: tamización anormal y
hallazgos colposcópicos del cérvix normales o incongruentes, en mujer con una
histerectomía previa, seguimiento de tratamiento de displasia cervical, lesiones
vaginales visibles o hemorragia vaginal o poscoital inexplicada. La técnica es igual
a la utilizada en cérvix, una rotación del espéculo 90° permite una mejor inspección
de las paredes vaginales anterior y posterior. Las imágenes colposcópicas en
vagina son similares a las observadas en cérvix, con algunas consideraciones, por
ejemplo, el punteado fino se observa en casos de displasia, atrofia o inflamación y
el mosaico es poco común. En caso de necesidad de biopsia se debe tener en
cuenta que los dos tercios superiores de la vagina tienen poca sensibilidad y se
puede tomar una biopsia sin anestesia de allí, mientras el tercio inferior, es más
sensible y requiere de anestesia local para tomar la biopsia (13).
5. VULVOSCOPIA
Al igual que la vaginoscopia, la vulvoscopia también hace parte del examen
colposcópico de rutina. Con adecuada iluminación se realiza inspección general de
la vulva y el ano. Con la mano no dominante se procede a exposición de los campos
anatómicos que no se pueden evidenciar a simple vista, como labios menores,
introito(19) (imagen 12)Imagen 12. Anatomía colposcópica de la Vulva. Fuente. Elaboración para los
autores por Ariel Ruiz A.
El conocimiento de la anatomía normal de la vulva es esencial para la interpretación
de los hallazgos vulvares. Si no hay sospecha previa de patología displásica vulvar,
un examen a simple vista es suficiente. Si se identifica algún cambio en la superficie
o color sugestivo de neoplasia intraepitelial o cáncer, se sugiere realizar un examen
más exhaustivo con el uso del colposcopio con pequeño aumento y ácido acético al
5%, para delinear la lesión y seleccionar el sitio de la biopsia. Es importante tener
en cuenta que el ácido acético puede causar acetoreactividad de la piel y mucosa
normal que limitan su uso. Se recomienda un escaneo general del periné que
incluya: el monte de Venus, los labios mayores, labios menores, el prepucio del
clítoris, el clítoris, y la región perianal a simple vista.(20).
Si bien el examen de la vulva hace parte de la colposcopia, hay unas indicaciones
específicas para la realización de vulvoscopia como son: prurito vulvar crónico o
que no responde al tratamiento, lesiones pigmentadas, condilomas en mujer
posmenopáusica, sospecha de lesión precancerosa o sospecha de cáncer invasivoa. Características de las imágenes en vulva
Las características de las imágenes anormales de la vulva se describen con base
en la ubicación (área pilosa, no pilosa), forma, tamaño, tipo y color.
i. Según el tipo y tamaño de lesión
- Mácula: Área pequeña (<1,5 cm) de cambio de color no elevada y sin
contenido a la palpación
- Parche: Área grande (>1,5 cm) de cambio de color, no elevada y sin
contenido a la palpación
- Pápula: Lesión pequeña (<1,5 cm) elevada y palpable (imagen 13)
- Placa: Lesión de mayor tamaño (>1,5 cm), elevada, palpable y de superficie
plana.
- Nódulo: Pápula grande (>1,5 cm) elevada de márgenes difusos de
consistencia quística o sólida
- Vesícula: Ampolla pequeña (<0.5 cm) de contenido líquido claro
- Ampolla: Elevación compartimentada de la piel o mucosa, de contenido
liquido
- Bula: Ampolla grande (>0,5 cm) de contenido líquido claro
- Pústula: Ampolla llena de pus.(19)Imagen 13. Siringomas; Pápulas múltiples de color piel
Fuente. Archivo particular
ii. Según la forma (morfología)
- Eczema: Lesión inflamatoria que se caracteriza por la presencia de rascado,
placas rojizas marginales, con evidencia ocasional de micro vesículas y
disrupción de la superficie epitelial.
- Liquenificación: Engrosamiento del tejido e incremento prominente de las
estrías de la piel. Puede ser de color rojo, blanco, o color piel. (imagen 14)
- Excoriación: Disrupción de la superficie epitelial resultado de un ciclo de
prurito-rascado. (imagen 14)
- Erosión: Defecto superficial de la piel, con ausencia de parte o totalidad de la
epidermis hasta la membrana basal, con la dermis intacta.
- Fisura: Una erosión lineal, superficial, delgada.
- Ulcera: Defecto de profundidad; Ausencia de epidermis, y en algunos casos
de la dermis(19).Imagen 14. VIN diferenciado. Placa
hiperpigmentada con escoriación de su
superficie originado en un liquen escleroso.
Fuente: Archivo particular
b. Terminología en Vulvoscopia
La patología vulvar sigue siendo un enigma para el ginecólogo, es un área
compartida con otras especialidades como el dermatólogo, hasta el 2011 no
había ninguna clasificación de la terminología utilizada para el estudio de esta
zona. Para el 2011 la IFCPC en conjunto con la Sociedad para el Estudio de las
Enfermedades Vulvovaginales (ISSVD), propone una terminología para ser
utilizada universalmente, que es compatible con la de colposcopia, para referirse
a lesiones evidenciadas en la vulva(19) (tabla 3)
Definiciones Estructuras anatómicas
básicas Uretra, orificio de la glándula de Skene, clítoris, prepucio, frenillo, pubis, labios mayores,
labios menores, surcos Inter labiales, vestíbulo, orificios del conducto vestibular,
orificios de la glándula de Bartolino, himen, horquilla, periné.
Composición:
Epitelio escamoso: piloso/no piloso, mucoso
Hallazgos Micro papilomatosis
normales: Glándulas sebáceas
Eritema vulvar.
Hallazgos Se debe describir su tamaño en centímetros y su localización
anormales Tipo de lesión Color de la lesión Morfología secundaria
- Mácula - Color piel - Eczema
- Parche - Roja - Liquenificación
- Pápula - Blanca - Excoriación
- Placa - Oscura - Erosión
- Nódulo - Fisura
- Vesícula - Ulcera
- Bulla
- PústulaHallazgos Trauma
misceláneos Malformación
Sospecha de Neoplasia franca, Ulceración, necrosis, Lesión exofítica, Hiperqueratosis con o sin
malignidad decoloración blanca, gris, roja o marrón
Hallazgos Epitelio acetoblanco, punteado, vasos atípicos, superficie irregular.
anormales con
magnificación
Tabla 3. Terminología Colposcópica de la Vulva de la IFCPC 201. Fuente: adaptado de Bornstein, et al. (19)
c. Biopsia:
Se debe realizar biopsia en casos sospechosos de displasia, cuando el diagnóstico
no es claro o cuando hay falla terapéutica. El área a biopsiar debe ser infiltrada con
lidocaína+epinefrina al 1%-2%. La biopsia se puede tomar con unas pinzas para
biopsia cervical, con un punzón Keys o con bisturí dependiendo de la extensión y
características de la lesión. Como hemostasia se puede usar solución de Monsell o
suturas hemostáticas.
6. ANOSCOPIA DE ALTA RESOLUCIÓN
Se define como el examen del ano, el canal anal y el periano usando el colposcopio
y soluciones como el ácido acético al 5%, y Lugol para identificar cambios epiteliales
y vasculares que orientan la decisión de tomar una biopsia para el diagnóstico de
lesiones preneoplásicas o cáncer de ano. Este examen se ha desarrollado en los
últimos años, dado su importancia al igual que en el cérvix, en la detección de
lesiones precancerosas, e infecciones por el virus del papiloma humano.
La técnica de la anoscopia de alta resolución (AAR) es similar a la colposcopia, es
procedimiento ambulatorio, con una nomenclatura y terminología similar y
comparable con la vaginoscopia y la vulvoscopia. (25,26).
a. Anatomía:
La zona perianal, y el ano comparten similitudes histológicas con el cérvix, por eso,
que la mayoría de nomenclatura y hallazgos evidenciados en la colposcopia son
equiparables.El conducto anal es la porción terminal del intestino grueso, tiene una extensión de
2,5 cm a 3.5 cm y termina en el ano, está revestido en su tercio superior por epitelio
cilíndrico proveniente del recto, que paulatinamente se convierte en cuboidal hasta
su tercio inferior, arriba de la línea dentada donde se convierte en epitelio escamoso
metaplásico, y más distal en epitelio escamoso original (Imagen 15) (27).
Imagen 15. Anatomía del ano, se puede apreciar las diferentes estructuras
correspondientes. B. Imagen esquemática donde se puede apreciar la unión
escamocolumnar, y la zona de transformación anal.b. Indicaciones anoscopia:
Está indicada en pacientes con riesgo de displasia anal, se recomienda realizar
este examen a partir de los 35 años(8)
1. Basado en factores de riesgo:
a. Mujeres VIH positivo.
b. Mujeres con VIN 3+, NIC 3+, o condiloma persistente.
c. Mujeres con inmunosupresión crónica.
d. Antecedente de lesión anal premaligna.
2. Basado en síntomas:
a. Sangrado anal espontaneo
b. Dolor anal recurrente
c. Presencia o sensación de masa.
c. Técnica en anoscopia de alta resolución:
El paciente se acuesta en decúbito lateral con las rodillas flexionadas contra el
pecho. Se inserta un hisopo de algodón envuelto con gasa de algodón empapada
en una solución de acetato al 5% a través del anoscopio, el anoscopio se retira,
dejando la gasa retenida en el canal anal por 2 – 5 min, luego se retira la gasa y se
reinserta el anoscopio. Se procede a observar cuidadosamente el canal anal y la
zona de transición hasta que la unión entre el ano y el recto sea visible, conocida
como la unión escamoso-cilíndrica (UEC). La UEC es el borde proximal de la zona
de transformación anal (ZT-An) donde las células escamosas cambian a epitelio
columnar del recto distal sometido a metaplasia, se identifica como la línea que
separa dos áreas de color rojo ligeramente diferente, el colon oscuro y el ano claro
y que es resaltada aún más por el ácido acético. Finalmente, se aplica solución de
yodo, como ayuda complementaria para poner de relieve las lesiones sospechosas,
y se toma la biopsia del área de peor apariencia(8).d. Terminología Anoscópica
La IFCP incluye la región anal dentro de la terminología utilizada en vulva. Sin
embargo, dado las características del epitelio anal, y su similitud con la zona de
transformación del cérvix, muchos de los hallazgos corresponden a los
evidenciados en colposcopia. Se propone por lo anterior el uso de una terminología
basada en los hallazgos de la anoscopia, así como una secuencia lógica de
descripción(8)
1. Visualización Unión escamocolumnar: se realza con la aplicación de ácido
acético donde vemos una línea blanca, delgada, que separa el epitelio columnar
del recto, del epitelio metaplásico escamoso anal.
2. Zona de transformación anal: también llamada canal anal medio, área de
metaplasia escamosa activa, se localiza entre la línea dentada y la unión
escamocolumnar funcional del ano.
3. Línea dentada: se encuentra distal a la unión escamocolumnar, es el borde
externo de la zona de transformación anal, se caracteriza por la presencia de
papilas anales.
4. Canal distal anal: va desde la línea dentada, hasta el reborde anal.
5. Periano o margen anal: distal al borde anal zona de transición en donde el
epitelio escamoso se convierte en epitelio escamoso queratinizado, y termina
hasta donde se evidencian folículos pilosos. Esta región perianal se extiende 5
cm lateral desde el reborde anal.
e. Características de la imagen por anoscopia de alta resolución
Se debe describir adecuadamente las características de la lesión, de la misma forma
que en el cérvix, en cuanto a color, contornos, márgenes y captación de lugol.(tabla
4)
Característica LIE Bajo Grado LIE alto grado Cáncer
Acetoblanco muy tenue,
Acetoblanco tenue, tono mate Acetoblanco denso, rojo o no
Color brillante, sutilmente
o gris evaluable debido a la friabilidad
identificadoBordes enrollados bien
definidos y despulidos o no
Márgenes Difusos, agudo, dentado Claros o difusos, lisos
evaluables debido a la
friabilidad
Plano, delgado, elevado o Engrosado, levantado,
Plano, denso, erosionado,
Contorno engrosado, papilas erosionado, ulceraciones
papilas atípicas, ulceraciones
verrugosas, micro papilas friables, tumoral
Verrugosos, capilar en
Mosaico grueso, punteado Muy gruesos, vasos atípicos a
espiral, punteado fino
Vasos grueso, vasos atípicos, de anormales, diámetro de amplia
aumento de la Vascularidad,
diámetro variable, friables variabilidad, friable
patrón de mosaico fino
Negativo o no puede evaluarse
Lugol Positivo o débil-negativo Negativo por ausencia de
epitelio
Raramente LIE-BG Metaplasia en encaje,
Cambios
(metaplasia ligeramente glándulas aglomeradas N/A
epiteliales
atípica) atípicas, panales de abeja
Tabla 4. Características de las lesiones de acuerdo con el grado de displasia anal. Adaptado de Jay N. (8)
El rendimiento de estos hallazgos se demostró en el estudio de Camus et al (21),
donde se caracterizó las lesiones anales en. 103 pacientes. Este estudio reportó
que los hallazgos más frecuentes encontradas son: epitelio acetoblanco (93%),
epitelio irregular (54,7%), e irregularidades vasculares (50.8%). Además, la
presencia de punteado y mosaico gruesos se evidenció en el 35.2%, y 17% de los
pacientes examinados con AIN, siendo más común respecto a las lesiones no
displásicas. Adicionalmente, los patrones epiteliales irregulares y vasculares fueron
más frecuentes en las lesiones intraepiteliales anales de alto grado (LIA-AG),
respecto a las de bajo grado (LIA-BG), 68,6% vs 37.9% y 61,4% vs 37.9%,
respectivamente.
7. CONCLUSIONES
La colposcopia, más que una técnica, es una rama de la ginecología, que nos
permite detectar precozmente lesiones preneoplásicas, por lo anterior, es parte
fundamental de la formación del ginecólogo actual; se deben identificar claramentelas indicaciones, y los principales hallazgos colposcópicos para detectar este tipo
de lesiones de manera temprana.
La vulvoscopia y la anoscopia de alta resolución, a pesar de que utilizan como
herramienta principal al colposcopio, varía notablemente de la colposcopia, por ello
es importante identificar esos cambios, además de obtener un adecuado
entrenamiento en la realización de estas.
Finalmente, esta herramienta ha disminuido significativamente la incidencia de
cáncer de cuello uterino, cáncer anal, y vulvar, relacionado con la infección por el
virus del papiloma humano, ya que junto a la citología tanto anal, como
cervicovaginal y la vacunación, hacen padre de la piedra angular en la tamización y
diagnóstico temprano de lesiones preneoplásicas.
8. CLAVES PARA RECORDAR.
• La zona de transformación cervical es la región donde con más frecuencia
se encuentra las lesiones preneoplásicas.
• La colposcopia es una herramienta visual fundamental para el
diagnóstico temprano de lesiones preneoplásicas de cérvix, vulva y ano.
• El uso de una nomenclatura estandarizada durante la colposcopia,
basados en la recomendación de la IFCCP ha permitido definir un manejo
unificado de la patología preneoplásica del tracto genital inferior.
• El uso del colposcopio en el estudio de la patología vulvar es útil para
delimitar y orientar la toma de la biopsia en patología preneoplásica
principalmente.
• La anoscopia de alta resolución permite la detección temprana de
lesiones anales preneoplásica en pacientes con factores de riesgo
• La anoscopia de alta resolución ha ampliado los horizontes y campo de
acción del ginecólogo, por su conocimiento y experiencia con la
colposcopia.BIBLIOGRAFÍA
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2015 Apr;19(2):156–60.CAPITULO 6: LESIONES PRENEOPLÁSICAS DEL CUELLO UTERINO
Jonathan A. Peralta Jiménez
Jairo Amaya Guío
.
1. Introducción
2. Historia natural de las lesiones preneoplásicas
3. Lesiones intraepiteliales de bajo grado
4. Lesiones intraepiteliales de alto grado
5. Adenocarcinoma In-situ
6. Conclusiones
7. Claves para recodar.
8. Bibliografía
Objetivos de aprendizaje
• Conocer la historia Natural de la lesión preneoplásica de cuello uterino
• Identificar la mejor estrategia de tratamiento de la lesión
intraepiteliales del cuello uterino de acuerdo con su severidad.
• Identificar el mejor tratamiento disponible en caso de lesiones
premalignas y embarazo.1. INTRODUCCIÓN
La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es una lesión premaligna del cuello uterino
diagnosticada mediante biopsia cervical y examen histológico, generalmente
preceden al cáncer invasor. Su génesis está en relación con una infección por el
virus del papiloma humano(1). Estas a su vez, pueden dividirse en lesiones que
afectan el epitelio escamoso o exocérvix, y las que se generan a partir del epitelio
glandular o endocérvix.(2).
Tradicionalmente, las lesiones preneoplasicas se describen de acuerdo con el grado
de severidad con base en la nomenclatura del sistema Bethesda, que aplica tanto
para las anormalidades citológicos e histológicas (3). En el año 2012, el proyecto
LAST (Lower Anogenital Squamous Terminology) propuso una terminología basada
en las lesiones escamosas asociadas al VPH en los hallazgos histológicos y las
clasifico en: Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LIE-BG), equivalente a
NIC 1, y NIC2 de bajo grado (p-16 negativo) y la lesión intraepitelial escamosa de
alto grado (LIE-AG), es el equivalente a NIC 2 con p16 positivo, y NIC 3 .(4)
El tratamiento actual de la lesión intraepitelial se hace con procedimientos ablativos
o escisionales. Los procedimientos ablativos se prefieren para la lesión escamosa
intraepitelial de bajo grado y los escisionales para la lesión de alto grado. La
conización con bisturí generalmente se realiza bajo anestesia en el quirófano y son
costosos por lo que ya no es el procedimiento de elección.
En este capítulo utilizaremos la nomenclatura LAST y discutiremos las diferentes
estrategias de manejo de la lesión escamosa intraepitelial de bajo y alto grado.
2. HISTORIA NATURAL DE LAS LESIONES PRENEOPLÁSICAS
Las diferentes estrategias de manejo del cáncer de cuello uterino se basan en el
conocimiento que se tiene de la historia natural de la neoplasia intraepitelial cervical
y la importancia de los genotipos de alto riesgo del virus del papiloma humano en la
patogénesis del cáncer de cuello uterino. La infección persistente por el VPH es
fundamental para el desarrollo de las lesiones preneoplásicas cervicales tanto debajo como de alto grado. Se sabe, que la mayoría de las NIC3 evolucionan
lentamente a partir de una NIC 1 preexistente (5).
Las infecciones por el VPH se adquieren por vía sexual, siendo las adolescentes y
las mujeres adultas jóvenes las que corren mayor riesgo de adquirirlas. Durante una
infección por VPH productiva, las anomalías cervicales de bajo grado pueden
detectarse clínicamente en la citologia, pero suelen ser transitorias y se resuelven
sin intervención en un plazo de 1 a 2 años. La mayoría (90%) de las infecciones por
VPH recién adquiridas se vuelven indetectables en el plazo de 1 a 2 años, fenómeno
que se describe habitualmente como "depuración viral", pero que también puede
representar un control inmunológico por debajo de los niveles detectables o de la
latencia viral. Una minoría de las infecciones por VPH se detectan de forma
persistente más allá de los 12 meses, lo que aumenta el riesgo de progresión a
lesiones de alto grado y potencialmente cáncer si no se trata. Los factores
relacionados con esta persistencia son una alta carga viral y los subtipos de VPH
de alto riesgo. (5).
Progresión y regresión de la lesión intraepitelial basada en la citología cervical
Una revisión sistemática de la literatura (1) determinó la historia natural de mujeres
con citologia anormal que fueron seguidas sin tratamiento. Los autores reportan que
luego de un seguimiento a 2 años, la tasa de regresión a la normalidad es del 68.2%
para ASCUS, 47.4% para lesión escamosa intraepitelial de bajo grado y del 52. 9%
para cualquier cambio citológico menor (ASCUS o LIEBG). En cuanto a la
progresión, las pacientes con ASCUS presentan un riesgo cercano al 1.97% a los 6
meses y del 7.18% a los 24 meses. Por su parte, el hallazgo de LIEBG en la citologia
se asocia con un riesgo de progresión del 6.6% a los 6 meses y del 20.8% a los 24
meses. Adicionalmente, la progresión a carcinoma invasivo del ASCUS a los 6
meses es del 0.06% y 0.25% a los 24 meses. La LIEBG tiene un riesgo de
progresión a carcinoma invasor del 0.04% a los 6 meses y del 0.15 a los 24
meses.(6)
Progresión y regresión de la lesión intraepitelial basada en la histologíaEn general las NIC 1 tienen un comportamiento benigno, con una tasa de regresión
espontanea mayor al 60%, y un riesgo de progresión a cáncer de cérvix invasivo
menor al 1%, dichas probabilidades van disminuyendo a medida que avanza las
lesiones, tanto para NIC 2 la probabilidad de regresión baja a 40% y para NIC 3 a
un 33%, con una mayor frecuencia de progresión hasta del 12% en NIC 3 (7).
Una revisión sistemática de la literatura que evaluó la historia natural en 1.067
participantes con diagnóstico de lesión escamosa intraepitelial de alto grado (NIC2-
3) en seguimiento a 3 años, reportó que la frecuencia de regresión a la normalidad
es del 55% en menores de 25 años; 49% en menores de 30 años; 48% en menores
de 35 años y del 26% en mayores de 35 años. La tasa de progresión es cercana al
13% para mujeres menores de 25 años; 13% en menores de 30 años; 14% para
menores de 35 años y del 18% en mayores de 35 años.(8)
En mujeres embarazadas, la frecuencia de persistencia es del 100% durante la
gestación y del 86.7% durante el puerperio. La frecuencia de progresión durante el
puerperio es cercana al 3.3%, con un porcentaje de regresión próximo al 10%.(9)
Una revisión sistemática de la literatura evaluó la evolución de la NIC2 sin
tratamiento. Los autores reportan que la frecuencia de regresión es del 52% a 6
meses, 46% a 12 meses y del 50% a los 24 meses. La tasa de progresión es 13%
a los 6 meses, 14% a los 12 meses y del 18% a los 24 meses. Adicionalmente, los
autores reportan que las mujeres con prueba ADN-HPV16/18 negativa, tenían
menor riesgo de progresión (5% vs 21% para VPH16/18 positiva).(10)
En concordancia con lo anterior, un modelo matemático basado en datos de 1997
mujeres de 35 a 45 años mujeres en la provincia de Shanxi, China, calculó que el
tiempo promedio que una mujer pasa en NIC1 antes de transitar a otro estadio es
1.5 años, el tiempo promedio que una mujer pasa en NIC2 es 3 años.
Adicionalmente, se encontró que en estadio NIC1, la intensidad de transición a la
normalidad es 2,5 veces superior que la transición a NIC2; en estadio NIC2, la
intensidad de transición a NIC1 es 3,5 veces mayor que la transición a NIC3+ y laintensidad de transición de NIC1 a normal es 2 veces mayor que la intensidad de
transición de CIN2 a CIN1 (11).
OPCIONES DE TRATAMIENTO PARA LA LESIÓN PRENEOPLÁSICA DE
CUELLO UTERINO
1. Crioterapia
Usa un refrigerante para bajar la temperatura del tejido hasta -22°C y producir
muerte celular por cristalización del agua extracelular. El refrigerante es aplicado
directamente en el cérvix mediante una criosonda con la técnica de doble
congelación con NO2 o CO2 (congelación de tres minutos; descongelación de cinco
minutos; congelación de tres minutos). El cuello uterino y la criosonda alcanzan un
equilibrio después de 3 minutos de congelación. La profundidad de la
criodestrucción es de 5 mm
Está indicado para lesiones que menos del 75% de la zona de transformación y no
se extiendan a endocérvix.
2. Coagulación térmica
Técnica que usa termo sondas que producen temperaturas de 100 a 110°C, las
cuales se aplican contra el epitelio cervical con el objeto de destruir la zona de
transformación y el epitelio displásico con un margen de 4 a 5 mm. Cada aplicación
tiene una duración 40 a 60 segundos y el procedimiento se puede repetir dos o tres
veces.
3. Conización
Biopsia en forma de cono del cuello uterino utilizando un rayo láser, un bisturí o asa
de radiofrecuencia.
a. Con bisturíPara diagnóstico o tratamiento de lesiones displásicas de alto grado, sospecha de
micro invasión o para lesiones glandulares endocervicales. Se realiza en el
quirófano bajo anestesia general o regional, se asocia con morbilidad importante
tipo hemorragia y estenosis cervical.
b. Con asa de radiofrecuencia
Es una escisión de la zona de transformación con asa grande (LLETZ en el Reino
Unido o LEEP en los Estados Unidos). Es un procedimiento que surgió como una
modificación de la biopsia con asa de alambre electroquirúrgico desarrollada por
Cartier en Francia. La corriente de alta frecuencia está diseñada para lograr un
efecto de corte y coagulación simultáneamente. Es un procedimiento ambulatorio
bajo anestesia local y bajo control colposcópico.
4. Láser de dióxido de carbono
El láser es instrumento que produce un rayo de luz de alta intensidad que se
concentra en un área pequeña o grande. Cuando la energía se concentra en un
área pequeña, el rayo de luz penetra en el tejido profunda y rápidamente y funciona
como un bisturí para extirpar una lesión. Cuando el rayo se desenfoca para extender
la energía sobre un área más grande, produce destrucción celular y puede ser
usado para vaporizar el tejido
Una de las desventajas de la conización laser es la hemorragia intraoperatoria y que
la muestra puede sufrir daños térmicos que dificulta la evaluación histológica de los
márgenes.(12)
MANEJO DE LA LESIÓN ESCAMOSA NTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO
El riesgo de progresión a NIC 3, en pacientes con LIE-BG o menos es bajo. Para
LIE-BG con VPH positivo el riesgo de progresión a 5 años es de 2.3% (9,11). La
tasa de regresión puede ser tan alta como del 98% a 30 meses (6), el 35% tienen
persistencia de NIC 1 y, menos del 7% progresan a alto riesgo (13). El riesgo deprogresión a cáncer de cérvix invasor es bajo, cercano al 0.04% a 6 meses, y 0.15%
a 24 meses (6)
El tratamiento ideal de las mujeres con lesión intraepitelial de bajo grado (NIC1) no
es claro. Algunos ginecólogos realizan tratamiento inmediato durante la colposcopia
y otros dejan sen seguimiento hasta 18 o 24 meses, la ventaja de la estrategia de
seguimiento es que solo se tratan aquellas con NIC1 persistente o que progresan a
alto grado. La desventaja es que aumenta la ansiedad y el abandono del
seguimiento. El beneficio de una estrategia de tratamiento inmediato es que se trata
la NIC1 y cualquier otra lesión de NIC no detectada. La desventaja es que muchas
mujeres que son tratadas no lo necesitan y se les aumenta el riesgo de sangrado
estenosis cervical o parto pretérmino. (14)(15).
Un ensayo clínico controlado, comparó la seguridad y la efectividad del manejo
expectante frente al tratamiento inmediato de mujeres con lesión escamosa
intraepitelial de bajo grado (NIC1). Doscientas nueve mujeres fueron asignadas a
tratamiento con escisión con asa de radiofrecuencia y 206 mujeres fueron asignadas
a manejo expectante con seguimiento a 6, 12 y 18 meses con ADNVPH y
colposcopia. Los autores reportan que cuando se compara frente al tratamiento
inmediato, el manejo expectante no se asocia con una mayor frecuencia de
progresión (RR: 0.39 IC 95% 0.11 a 1.43) o de persistencia de la lesión (RR 0.74
IC 95 0.29 a 1.88). Por otro lado, las pacientes asignadas a tratamiento inmediato,
experimentaron una mayor frecuencia de sangrado genital que requirió tratamiento
(RR 34.87 IC 95 2.11 a 57.22). (16)
Una revisión sistemática de la literatura, comparó la efectividad de la coagulación
térmica frente al uso de crioterapia, para el manejo de las pacientes con lesión
escamosa intraepitelial de bajo grado (NIC 1). Los autores reportan que cuando se
compara frente a crioterapia, la coagulación térmica no muestra diferencias en la
frecuencia de curación (OR 0.71, IC 95% 0.06 a 8.17).(17).
Otra revisión sistemática de la literatura, comparó la efectividad y seguridad de
diferentes técnicas quirúrgicas para el tratamiento de las pacientes con lesión
escamosa intraepitelial de bajo grado (NIC 1). Cuando se compara frente al uso decrioterapia, la ablación laser no muestra diferencia en cuanto a enfermedad residual
(RR 2.75, IC 95% 0.68 a 11.11), sangrado intraoperatorio (RR 5.83, IC 95% 0.71 a
47.96) o dolor (RR 2.00, IC 95% 0.64 a 6.27). Adicionalmente, cuando se compara
frente a la escisión con asa de radiofrecuencia, el uso de conización con bisturí frío
no muestra una diferencia en enfermedad residual (RR 0.47, IC 95% 0.20 a 1.08),
ni en hemorragia primaria (RR 1.04, IC 95% 0.45 a 2.37) así como tampoco para
estenosis cervical RR 1.12, IC 95% 0.44 a 2.84.(14)
Los desenlaces obstétricos adversos son más frecuentes en pacientes que son
objeto de tratamiento escisional (conización) comparado con los métodos ablativos.
Los principales efectos adversos reportados se relacionan con parto pretérmino
antes de la semana 28, ruptura prematura de membranas y bajo peso al nacer
(18).
Por lo anterior, el manejo sugerido es expectante en mujeres con diagnóstico de
LEIBG por primera vez, seguimiento a los 12 y 24 meses con ADNVPH o citología;
si la lesión persiste luego de este periodo de observación, realizar tratamiento con
crioterapia como primera opción o en su defecto escisión con asa de radiofrecuencia
tipo LEEP. En mujeres embarazadas es preferible el manejo expectante. (Figura 1)
MANEJO DE LA LESIÓN ESCAMOSA INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO
A diferencia de la lesión de bajo grado, la de alto grado (NIC 2-3), requiere
tratamiento, dado el comportamiento de esta enfermedad evidenciado en los
diferentes estudios.
Una revisión sistemática de la literatura evaluó la seguridad y la efectividad de las
diferentes alternativas quirúrgicas para el manejo de las pacientes con diagnóstico
confirmado de lesión escamosa intraepitelial del alto grado (NIC2-3). Cuando se
compara frente a la crioterapia, la escisión con asa disminuye la frecuencia de
enfermedad residual a 12 meses (RR 0.32, IC 95% 0.13 a 0.78), sin diferencias en
la incidencia de sangrado (RR 4.00; IC 95% 0.45 a 35.47) o dolor perioperatorio (RR
1.00; IC 95% 0.14 a 7.03). Pero la escisión con asa de radiofrecuencia se asocia auna mayor frecuencia de flujo vaginal fétido (RR 1.16, IC 95% 1.02 a 1.31). Cuando
se compara frente a la escisión con asa, el tratamiento con conización láser no
muestra diferencias en cuanto a enfermedad residual (RR 1.24, IC 95% 0.77 a 1.99),
dolor severo (RR 4.34, IC 95% 0.25 a 75.67) ni estenosis cervical (RR 1.21, IC 95%
0.57 a 2.57). Sin embargo, la escisión con laser, incrementa la frecuencia de
Sangrado durante el procedimiento (RR 8.75, IC 95% 1.11 a 68.83). Cuando se
compara frente a conización con bisturí, el tratamiento con conización láser,
disminuye la frecuencia de estenosis cervical (RR 0.38, IC95% 0.19 a 0.76), sin
diferencias en la enfermedad residual (RR 0.64, IC 95% 0.22 a 1.90) ni en el
sangrado intraoperatorio (RR 0.53, IC95% 0.18 a 1.54). Finalmente, la conización
con bisturí cuando se compara frente con la escisión con asa, no muestra diferencia
en la enfermedad residual (RR 0.47, IC 95% 0.2 a 1.08), en el sangrado
perioperatorio (RR 1.04, IC 95% 0.45 a 2.37) ni en estenosis cervical (RR 1.12, IC
95% 0.44 a 2.84).(14)
Con base en lo anterior, las mujeres con NIC 2 menores de 30 años, se pueden
dejar en observación sin tratamiento con seguimiento estricto por 2 años, mientras
que a la mujeres con NIC3 se les debe realizar conización con asa de
radiofrecuencia como primera opción o conización con bisturí en caso de no tener
disponibilidad del equipo de radiofrecuencia. Durante la gestación, la lesión de alto
grado no se debe tratar, se debe observer y revalorar 6 semanas después del parto.
(Gráfico 1)
Por el contrario, no hay evidencia que sustente el uso manejo medico con
sustancias como el imiquimod, 5-fluoroacilo, Cidofovir, y ácido transretinoico para la
lesión intraepitelial de alto grado (19).
MANEJO DEL ADENOCARCINOMA IN-SITU
La mayor frecuencia de casos se presenta entre los 30 a 40 años, con una incidencia
de 11.2 por 100.000 personas-año. El intervalo de tiempo entre el adenocarcinoma
In Situ (AIS) y el desarrollo de adenocarcinoma invasivo es de aproximadamente 5
años (20).Una revisión sistemática de la literatura comparó la utilidad de la conización con asa
de radiofrecuencia (LLETZ) frente a la conización con bisturí en mujeres con
adenocarcinoma in situ. Los autores reportan que comparado con la conización con
bisturí la conización con radiofrecuencia tiene más riesgo de márgenes positivos
(RR 1.55, IC 95% 1.34 a 1.80), sin diferencias en la recurrencia de la enfermedad
(RR 1.13, IC 95% 0.46 a 2.79). (20)
Una revisión sistemática de la literatura evaluó la utilidad del tratamiento
conservador (Traquelectomía o conización radical) comparado con histerectomía
radical para el manejo de las pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma
microinvasor. cuando se compara con la histerectomía, el tratamiento conservador
muestra el mismo riesgo de recurrencia (RR 1.01, IC 95% 0.94 a 1.06) y de
mortalidad por adenocarcinoma (RR 1.01, IC 95% 0.98 a1.03). Sin embargo, el 0.7%
de las pacientes tratadas con conización o Traquelectomía desarrollaron
recurrencia de adenocarcinoma estadio IA1 con compromiso de ganglios linfáticos
pélvicos. (21)
Una revisión sistemática, evaluó el riesgo de recurrencia o progresión de acuerdo
con el estado de los márgenes en 1278 mujeres de 31 a 44 años tratadas con
conización por adenocarcinoma in situ. Comparado con las mujeres que muestran
márgenes negativos, las pacientes con márgenes positivos en la conización tienen
un mayor riesgo de recurrencia (OR 2.50, IC 95% 1.05 a 6.22) y enfermedad residual
(OR 4.30, IC 95% 2.62 a 6.33). por último, los autores reportaron que el 5.2% de
los pacientes con márgenes positivos y el 0.7% de los pacientes con márgenes
negativos tenían un adenocarcinoma invasor. (22)
De acuerdo con la evidencia anterior, se puede concluir que el manejo de las
mujeres con adenocarcinoma In-situ, depende de los deseos de fertilidad de la
mujer. En mujeres con deseos de fertilidad se puede ofrecer manejo menos radical
con conización o Traquelectomía radical, mientras que en mujeres sin deseos de
fertilidad se debe realizar histerectomía total previa confirmación por conización con
bisturí del adenocarcinoma In-situ. En casos excepcionales, en pacientes con
diagnóstico de adenocarcinoma in situ y márgenes negativos en el cono que tenganbuena adherencia al seguimiento y baja probabilidad de pérdida en el seguimiento,
se puede ofrecer la posibilidad de seguimiento sin realizar histerectomía. (Figura 1).
Figura 1. Manejo de las lesiones premalignas del cérvix
NIC2 < 30 años Observación
Escamosa de
Alto Grado
o NIC3 o Conización con
lle
NIC2>30 años radiofrecuencia
u
c
e
d
Primera vez Observación
a
n go n Escamosa de
ilair
e Bajo Grado
mt Persistente
u
Crioterapia
e
r (24 meses)
p
n
o
is Conización o
Deseo de fertilidad
e traquelectomia
L Adenocarcinoma
In Situ
Paridad completa Histerectomia
Fuente: Elaboración propia
CONCLUSIONES
El tiempo promedio que una mujer pasa en NIC1 antes de transitar a otro estadio
es 1.5 años, el tiempo promedio que una mujer pasa en NIC2 es 3 años. Es mas
probable que una NIC regrese a normal que progrese a NIC2-3
Existen técnicas ablativas y escisionales para el tratamiento de la NIC
La lesión escamosa intraepitelial de bajo grado solo debe tratarse si persiste por al
menos 24 meses.
La lesión escamosa intraepitelial de alto grado se debe tratar con conización con
asa de radiofrecuencia como primera opción
El tratamiento de elección para el adenocarcinoma In Situ es la histerectomía,
excepto si la paciente tiene deseo de fertilidadCLAVES PARA RECORDAR.
• La historia Natural de la lesión intraepitelial nos muestra que la de bajo
grado en un gran porcentaje regresa a la normalidad, mientras que la de
alto grado tiene mayor riesgo de progresar a carcinoma invasor.
• La lesión escamosa intraepitelial de bajo grado detectada por primera vez
no se trata, la que persiste por 24 meses o más debe ser tratada con
crioterapia como primera opción
• La lesión intraepitelial de alto grado, especialmente la NIC 3, por su alto
riesgo de progresión a cáncer invasor, deben ser tratadas con conización
con asa de radiofrecuencia como primera opción.
• Los desenlaces obstétricos adversos, relacionados con el tratamiento
escisional, de la lesión intraepitelial del cuello uterino son frecuentes,
principalmente parto pretérmino.
• La lesión escamosa intraepitelial durante la gestación se debe dejar en
seguimiento hasta 6 semanas después del parto.
• En el manejo del adenocarcinoma In Situ es importante conocer el estado
de los márgenes del cono para definir la necesidad de histerectomía.
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margin status. Am J Obstet Gynecol. 2009 Feb 1;200(2):182.e1-182.e5.CAPÍTULO 7: LESIONES PRENEOPLÁSICAS DE LA VULVA Y LA VAGINA
Jesús Antonio López
Luz Amparo Díaz
Jinneth Acosta Forero
1. Introducción.
2. Generalidades.
3. Epidemiologia.
4. Clasificación.
5. Patogenia.
6. Histopatología.
7. Cuadro clínico
8. Diagnóstico.
9. Tratamiento
10. Seguimiento VIN.
11. Conclusiones.
12. Claves para recordar.
13. Bibliografía.
Objetivo aprendizaje:
• Revisar la literatura relacionada con el VIN y su asociación con el Ca
escamocelular vulvar, dirigida a profesionales de la salud y estudiantes de
medicina interesados en el área.1. INTRODUCCIÓN:
Las enfermedades vulvares se consideran como un grupo de entidades enigmáticas
por varias razones: la primera de ellas es que desde el punto de vista de la biología
del desarrollo en la zona vulvar confluyen varios sistemas (urinario, genital y
digestivo) y así mismo las disciplinas relacionadas con estos sistemas en algún
momento tienen que enfrentarse con lesiones de difícil diagnóstico y abordaje
terapéutico. Es por esta razón que comúnmente se considera a la vulva como: “tierra
de muchos, pero así mismo terreno de nadie” dado que hay una alta frecuencia de
alteraciones dermatológicas, y tanto ginecólogos, urólogos, gastroenterólogos no se
encuentran familiarizados con el abordaje de estas alteraciones, como tampoco lo
están los dermatólogos con las alteraciones propias del tracto genital inferior o en
su defecto del tubo digestivo y aparato urinario. Puede evidenciarse compromiso de
varios de estos sistemas de manera conjunta lo que dificulta aún más el abordaje
inicial. Por ejemplo, la presencia de entidades como el síndrome genitourinario de
la menopausia y el mismo síndrome genital por VPH pueden durante su evolución
provocar dudas en cuanto al diagnóstico y tratamiento.
Por esta razón se hace necesaria la conformación de grupos multidisciplinarios
enfocados en la enfermedad vulvar con el objetivo de hacer un abordaje sistemático
y no fragmentado de las lesiones a este nivel; disminuyendo así tiempo de
diagnóstico e inicio de tratamiento oportuno.
1. Generalidades:
La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) es definida como una lesión premaligna, la
cual puede progresar a carcinoma escamocelular(1). Desde el punto de vista
histopatológico se clasifica en la actualidad como VIN usual (VIN-u) la cual tiene
una fuerte asociación con las infecciones por VPH, con mayor frecuencia en
pacientes jóvenes y activas sexualmente; adicionalmente existe el riesgo de
asociarse con lesiones en otros sitios de la zona genitoanal (multicentralidad) o
múltiples lesiones en varios sitios de la vulva lo cual se traduce como
multifocalidad(2). Para el caso del VIN diferenciado (VIN-d) este tiene desde el
punto de vista patogénico relación con condiciones dermatológicas crónicas, comoel liquen escleroso del cual se desconoce su patogenia, es común en pacientes
mayores con trasfondo autoinmunitario, metabólico (diabetes), ciclos de prurito-
rascado crónico, entre otros.
En los últimos treinta años la clasificación e interpretación de los cambios
histopatológicos del VIN han tenido modificaciones importantes relacionadas con la
mejor compresión de la biología de las lesiones y serán presentadas más adelante
en el capitulo
2. Epidemiologia:
La VIN clínicamente se clasifica como LSIL-v para lesiones comunes como el
condiloma acuminado no progresan a cáncer invasor, y están asociadas a la
infección por genotipos VPH de bajo riesgo como el 6 y 11 en el 90% de los
casos(3).
Para el caso de las lesiones de alto grado o HSIL-v estas tienen una fuerte
asociación con la infección por VPH de alto riesgo. En un estudio escandinavo se
observó que de 587 lesiones tipo VIN, 503 (87%) fueron positivas para VPH de alto
riesgo y fueron más comunes en pacientes jóvenes. Se encontró la presencia de
VPH en mujeres menores de 37 años en el 93% vs 72.7% para mujeres mayores
de 60 años. Los tipos más comunes de VPH fueron 16 (77.2%), 33 (10.2%), 18
(2.6%) y 31 (1.2%)(4).
Para las lesiones de bajo y alto riesgo asociadas a VPH se describen la presencia
de factores de riesgo clásicos como el tabaquismo, la inmunosupresión (CD4+
menor a 200 células), inicio temprano de actividad sexual (antes de los 18 años),
número de compañeros sexuales (>4), entre otros(5).
En un metaanálisis reciente se reportó que la prevalencia de la infección por VPH
fue de 86.2% [95% IC: (73.5-95.5)] VIN usual comparado con tan solo el 2% para
VIN diferenciado [95% IC: (0-10.0)].(6)
En el caso de las lesiones no asociadas con VPH se describe el VIN diferenciado
relacionado con dermatosis crónicas como el liquen escleroso, el cual teóricamente
afecta con mayor frecuencia a mujeres postmenopáusicas (> 60 años vs 30-50 añospara el VIN usual). Los mecanismos patogénicos descritos para estas lesiones se
relacionan con efectos inflamatorios crónicos, autoinmunidad, estrés oxidativo,
lesiones secundarias a isquemia tisular, y defectos asociados a mutaciones de
p53(7).
Para el caso del liquen escleroso en una serie danesa, se reclutaron 3038 pacientes,
con diagnóstico de liquen escleroso en la biopsia vulvar y se les hizo seguimiento
durante 10 años con los siguientes resultados: la incidencia principal fue: 10.4 x
100.000 mujeres año, con un pico de 28.6% en el grupo de 65-69 años. El 2.6% de
las pacientes con liquen desarrolló carcinoma 3 años de seguimiento. La mayor
incidencia de VIN diferenciado en estas pacientes se identificó en mujeres con
lesiones de más de 10 años de evolución: 18.8%(8).
A diferencia de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) para el diagnóstico de VIN
no hay herramientas de tamización considerando que es una entidad de baja
prevalencia e incidencia por tal razón no es costo efectivo implementarlas.
En Colombia, en el periodo de 2009 a 2013 se realizó un estudio descriptivo y se
evalúo la frecuencia de lesiones vulvares en un centro de atención dermatológica
en asocio con la Universidad Nacional de Colombia, y se identificó: condilomas:
39.6%, cambios reactivos a VPH: 13.4%, liquen escleroso: 5.5%, VIN clásico: 1.1%,
carcinoma escamocelular insitu: 0.5%, entre otras. (9)
Estos resultados permiten concluir que, las lesiones vulvares tienen una relativa
asociación con la infección por VPH tal como lo describe la literatura internacional,
exceptuando el liquen escleroso.
Por otro lado, en cuanto a la frecuencia de estas lesiones vulvares según grupos
etarios se describen; mujeres en edad fértil: 75.1%, mujeres en postmenopausia:
24.7%, etapa prepuberal: 0.2%. Con una frecuencia mayor al 30% para lesiones
asociadas a infección por el VPH en mujeres premenopaúsicas. En el caso del
grupo postmenopáusico el principal diagnóstico fue el liquen escleroso con un
16.9% de los casos, seguido por cambios reactivos a VPH en un 15% el VIN
diferenciado se presentó en este estudio en un 0.3% de los casos(9).3. Clasificación:
En 1972 se realiza la primera reunión de la Sociedad Internacional para el estudio
de las Enfermedades Vulvares (ISSVD: International Society Study Vulvar Disease):
en la cual se propuso denominar a los trastornos vulvares bajo el termino atipia
vulvar; este a su vez se subclasificó en: atipia vulvar sin distrofia, y con la presencia
de distrofia(10). Sin embargo, esta clasificación resultó confusa y poco práctica para
el abordaje terapéutico de las pacientes.
Para el año 1986 la ISSVD propone clasificar los trastornos vulvares bajo la
denominación Neoplasia intraepitelial Vulvar (VIN), y adicionalmente consideró
desde el punto de vista histopatológico asumir la misma clasificación usada para la
neoplasia intraepitelial cervical, teniendo en cuenta su asociación con la infección
por VPH como VIN 1- , 2, 3(11)
Una de las principales limitaciones de esta clasificación fue considerar que el epitelio
vulvar se debería valorar en su histoestructura de manera similar al epitelio cervical
y particularmente el diagnóstico de VIN 1 resultaba siendo un reto ya que, sus
hallazgos histológicos se presentan también en lesiones benignas lo que, dificultaba
el abordaje terapéutico el cual en muchas ocasiones consistía en manejos
quirúrgicos complejos y extensos, para lesiones que de base presentaban desde el
punto de vista biológico tendencia a la resolución y regresión espontánea(1).
Para el año 2004; se realiza una revisión de los criterios de clasificación del VIN
donde se propone que, las lesiones VIN 1 sean denominadas condiloma o cambios
secundarios a la infección por VPH, eliminando la connotación premaligna a esta
lesión; la VIN 2 y VIN 3: como VIN usual (tipo Bowenoide, basaloide y mixto) y el
VIN diferenciado(12).
Para el 2012 surge el proyecto LAST (The Lower Anogenital Squamous
Terminology) el cual considera reclasificar las lesiones vulvares asociadas a la
infección por VPH como LSIL y HSIL; agrupando la VIN 1 como LSIL y VIN 2-3 como
HSIL vulvar (ver tabla 1). En este apartado es necesario mencionar que, para esta
nueva clasificación existen ciertas controversias y críticas desde la ISSVD al incluirnuevamente al VIN 1 previamente descartado como lesión premaligna, lo que puede
llevar al sobrediagnóstico y sobretratamientos para una patología autolimitada y con
potencial de regresión espontánea(11) (13). Y otro aspecto fue no tener en cuenta
al VIN diferenciado como una entidad de diagnóstico frecuente no asociada a la
infección por VPH, lo cual puede promover en los profesionales de la salud la
tendencia a dejar de buscar el VIN diferenciado y no tenerlo en cuenta durante la
valoración clínica lo que podría retardar el diagnóstico de esta entidad, de mayor
riesgo de recurrencia y progresión a CCV si se compara con el VIN usual.
Por las controversias ya anotadas la ISSVD propuso la terminología 2015. (ver tabla
1). En 2020 la OMS publica la última clasificación, en la cual las neoplasias vulvares
las clasifica como asociadas a VPH, siguiendo la terminología LAST e
independientes del VPH o VIN diferenciado.(13)
A continuación, se hará referencia a la clasificación que se usa en la actualidad y
que posee mayor aplicabilidad desde el punto de vista patogénico, clínico y
terapéutico (ver tabla 2).
Año de 1976 1986 2004 2012 2015
actualización (LAST ISSVD
. )
Condiloma LSIL de
Atipia vulvar VIN 1 o efecto por
LSIL vulva
Terminología VPH
recomendada (VIN 1) (condiloma,
cambios
asociados
a VPH o
LSIL-v
VIN usual HSIL de
Sin distrofia VIN 2 (tipo
HSIL vulva:
Basaloide,
Bowenoide (VIN2- (HSIL-v y
y mixto)
3) (*) VIN usual)Con distrofia VIN 3 o VIN VIN
/carcinoma diferenciad VIN
diferenciad
escamocelula o diferenciad
r insitu. o o
Tabla 1: Clasificaciones a través del tiempo de las lesiones vulvares. LSIL: (low
grade Squamous intraepithelial lesion) VIN: (vulvar intraepithelial neoplasia).
Adaptada de la referencia: (12). (*) Nota: la actual clasificación propuesta por el
Proyecto LAST, no tuvo en cuenta al VIN diferenciado.
CLASIFICACIÓN DE NEOPLASIAS DE LA VULVA OMS 2014.
Tumores epiteliales:
Precursores de neoplasias escamosas:
• LSIL (lesión escamosa de bajo grado)
• HSIL (lesión escamosa de alto grado)
• VIN diferenciado.
Tabla 2: clasificación OMS para lesiones vulvares de origen epitelial (VIN):
neoplasia intraepitelial vulvar. Adaptada referencia: 13.
3.1. HSIL-v (VIN usual):
También conocido como indiferenciado, usual o común, asociado a VPH. Es el tipo
de VIN más frecuente y común en mujeres en edad reproductiva (tercera y cuarta
década de la vida); como se mencionó previamente tiene una alta asociación con la
infección por VPH y dentro de este grupo con el genotipo 16 (72-90% de los casos).
De manera particular el VIN se ha descrito como perteneciente al síndrome genital
por VPH por su alta relación con lesiones multifocales y multicéntricas en epitelio
cervical y menos frecuente en el vaginal(14).
Desde el punto de vista de los factores de riesgo asociados con su presentación:
son los descritos de manera común para la infección por el VPH en este caso: inicio
temprano de la vida sexual (edad menor a 14 años), más de 5 compañeros
sexuales, tabaquismo principalmente asociado a la presencia de benzopirenos que
promueven la progresión e infección por parte del virus, la inmunosupresión
secundaria a diabetes, desnutrición, infección por VIH, para este se hadocumentado un riesgo de 4 veces más de adquirir el VPH en pacientes VIH
positivas vs quienes no están infectadas por el retrovirus(15).
Otra característica especial del VIN usual es la posibilidad de regresión espontánea
(12%) principalmente en población joven (menores de 35 años); con un riesgo de
progresión a carcinoma vulvar infiltrante (menor a 5,7%) configurando así a esta
entidad como de pronóstico favorable si se compara con el VIN diferenciado(16)
(17)(18)
En el grupo del VIN usual se encasillan las previamente conocidas: enfermedad de
Bowen, papulomatosis Bowenoide, leucoplasia, displasia Bowenoide, enfermedad
de Queyrat, entre otros; términos que han llevado a confusión y dificultad para
seguimiento de las pacientes, además de efectos deletéreos asociados a los
tratamientos recomendados previamente(19).
Mención especial merece el término Papulomatosis Bowenoide, ya que se usa
con frecuencia en la práctica clínica y en los reportes histopatológicos. Está es
considerada como una lesión común de la región genitoanal, representa una forma
de carcinoma escamocelular insitu que suele tener un comportamiento benigno;
frecuentemente asociado con la infección por VPH genotipos de alto riesgo (16, 18,
31, y 33); es ocasiones puede convertirse en un reto diagnóstico y terapéutico.
Microscópicamente se considera indistinguible del VIN3; clínicamente se
caracteriza por presentar lesiones tipo pápulas, multifocales, las cuales pueden
estar sobre una base eritematosa a nivel genitoanal de crecimiento lento (20).
3.2. VIN diferenciado:
No tiene asociación con la infección por VPH, más frecuente en pacientes de edad
avanzada postmenopausicas (> 60 años), quienes adicionalmente cursan con
factores de riesgo como enfermedad crónica: diabetes, hipertensión, obesidad;
entidades que tienen una fuerte asociación con un trasfondo inflamatorio sistémico,
además de estrés oxidativo e inestabilidad cromosómica, como es el caso de las
mutaciones del gen p53. Las lesiones dermatológicas comúnmente asociadas sonel liquen escleroso y el plano. A diferencia del VIN usual, se describe un riesgo de
32.8% de progresión a cáncer vulvar si se compara con el 5.7% descrito para el
primero(21).
4. Patogenia:
Desde el punto de vista de la fisiopatología del VIN. En la actualidad se considera a
la “teoría dualista” donde se hace relevante la infección por el VPH para el VIN usual
y la presencia de dermatosis crónicas como el liquen escleroso entre otras para el
VIN diferenciado(22).
En términos generales es claro que los efectos relacionados con la infección por
este virus en particular son secundarios a mecanismos oncogénicos como la
activación de sus proteínas E6 y E7 las cuales se expresan para inhibir mecanismos
protectores del ciclo celular como los son el gen p53 y el gen Rb, los cuales tienen
el objetivo de promover la reparación del material genético(23).
El principal evento relacionado con la persistencia y efectos a largo plazo por la
infección por VPH es la baja respuesta inmunológica que puede provocar a nivel
local; evadiendo así mecanismos como la respuesta inmune innata y adaptativa,
esta característica es más frecuente en los genotipos de alto riesgo(17).
Para el VIN diferenciado. Los mecanismos patogénicos difieren ya que, existen
otros factores que predisponen el desarrollo de VIN y progresión a CECV. De
manera particular, la presencia de inflamación crónica, las mutaciones del p53 y
factores asociados como las dermatosis crónicas se describen como eventos
predisponentes para la presentación de este tipo de VIN(24). (ver figura 2)
Estudios moleculares han intentado valorar la asociación de VIN diferenciado con
la infección por VPH. Sin embargo, se cree que esta sea poco probable, ya que los
resultados de muchos de estos estudios tienen marcada variabilidad ante la
presencia de VPH; se cree que muchas de estas correspondan más a
contaminación de las muestras, más que una asociación directa entre este tipo de
VIN y VPH(1).
5. Histopatología:5.1. HSIL-v (VIN usual): (ver figura 1)
Microscópicamente el VIN usual corresponde a una proliferación de células atípicas
con frecuencia basaloides con aumento de la relación núcleo citoplasma, alteración
de la maduración, pérdida de la polaridad, hipercromasia y pleomorfismo nuclear,
además de figuras mitóticas atípicas de localización anómala y disqueratosis
(queratinización individual), que compromete dos o tres tercios del espesor del
epitelio. Es claro que, no todas estas características deben estar presentes. Sin
embargo, la presencia de manera particular de los criterios previamente
mencionados hace pensar en la posibilidad de VIN usual. Por otro lado, hallazgos
comunes son presencia de paraqueratosis, acantosis e infiltrado linfocitico en la
dermis(1).
Adicionalmente se reconocen el subtipo basaloide o plano y el subtipo VIN warty, o
verruciforme, la cual es papilomatosa exo/endofítica y dos raras variantes
“Pagetoide” y con diferenciación mucinosa (17).
5.2. LSIL (lesión intraepitelial de bajo grado): (ver figura 2)
Se caracteriza por la presencia de cambios citopáticos inducidos por VPH los cuales
suelen apreciarse en el estrato intermedio, espinoso y/o granuloso de los epitelios
escamosos. El efecto de la infección viral o cambios citopáticos, también
denominados coilocitos se manifiestan por nucleomegalia, hipercromasia nuclear e
irregularidad de los contornos nucleares, vacuolización citoplasmática,
reforzamiento de la membrana citoplasmática. En ocasiones puede acompañarse
de alteración de la maduración que afecta el tercio basal del epitelio y dependiendo
del tipo de virus vinculado puede tener un aspecto exofítico verruciforme e
histológicamente hiperplásico, papilomatoso, acantósico con hiperqueratosis
compacta que corresponde a condiloma acuminado, usualmente relacionado con
los virus 6 y 11 o puede ser plano o ligeramente acantósico, constituyendo el
denominado condiloma plano(25).Foto A Foto B
Figura 1: microfotografía corte histológico en H&E. HSIL-v: VIN usual. Foto A:
HSIL-v tipo Bowenoide: (término acuñado por patólogos que hace referencia a
células grandes y citoplasmas amplios), adicionalmente se evidencian mitosis
atípicas (círculo) y pérdida de la polaridad en el 1/3 superficial del epitelio. Foto B:
Lesión tipo basaloide:
Fuente archivo particular departamento de anatomía patológica Universidad
Nacional, cortesía Dra. Jinneth Acosta.
Foto A Foto B
Figura 2: corte histológico H&E donde se evidencia un condiloma acuminado tipo
L-SIL. En la foto a: se observan proyecciones digitiformes tipo papiloma. Foto B:
corte a mayor aumento se observan cambios citopáticos comunes a la infección por
VPH. Fuente archivo particular departamento de anatomía patológica Universidad
Nacional, cortesía Dra. Jinneth Acosta.
5.3. VIN diferenciado:Corresponde a una proliferación de queratinocitos diferenciados de manera
prematura, los cuales contienen grandes vesículas nucleares y prominentes
nucleolos. Adicionalmente, se observan células eosinofílicas localizadas en la zona
basal y parabasal del epitelio, las cuales dan la impresión visual de "perlas"; esto
sumado a el hallazgo de atipia nuclear en la zona basal.
Una de las características que dificulta el diagnóstico de este tipo de lesiones
vulvares es el alto grado de diferenciación y ausencia de alteración difusa de la
arquitectura; acompañadas de numerosas crestas elongadas en el contexto de la
acantosis presente(11).
Figura 3: Histología VIN diferenciado: tinción Hematoxilina /Eosina (H&E). Donde
se evidencia: elongación de la red de crestas epidérmicas más perlas de queratina
(*) adicionalmente se observa presencia de esclerosis de la dermis lo que sugiere
presencia de liquen escleroso. Fuente: archivo Departamento Anatomía patológica
Universidad Nacional de Colombia – cortesía: Dra. Jinneth Acosta.
5.4. Inmunohistoquímica:
En ciertas condiciones existe dificultad para establecer el diagnóstico
histopatológico con los criterios diagnósticos previamente comentados. En la
actualidad dentro del arsenal diagnóstico existe el uso de la inmunohistoquímica
como medio para identificar biomarcadores que orientan hacia la vía patogénica dela lesión por VPH o p53 y el carácter transformante de la infección e incluso el nivel
de alteración. Es común su uso en el contexto del VIN usual para documentar la
presencia de lesiones de bajo grado(14).
Según las recomendaciones del proyecto LAST, el marcador más frecuentemente
utilizado es el p16 teniendo en cuenta que, permite definir el nivel de compromiso
por la neoplasia y a la vez constituye un marcador subrrogado de infección
transformante por VPH. Se considera como una herramienta de uso rutinario en
patología en lesiones intraepiteliales cervicales, vulvovaginales, perineales y
orales(11).
Otros marcadores utilizados son el ki-67 y el Pro Exc, con resultados similares a los
asociados al uso de p16. Sin embargo, son escasos los datos estadísticos que
recomienden su uso de manera sistemática. Por otro lado, el uso de Pro Exc se cree
que tiene mayor utilidad en el abordaje de las lesiones anales(26)
Si se compara el uso de ki-67 y p16. Los datos estadísticos no muestran
superioridad sobre p16. Por esta razón el proyecto LAST no recomienda el uso
combinado de estos marcadores(26).
5.4.1. Marcador p16:
En general solo se recomienda el uso de esta ayuda diagnóstica cuando existe la
dificultad para definir entre una lesión de bajo grado LSIL-v o eventualmente para
diferenciar entre VIN común y diferenciado en combinación con p53 en casos
especiales.
Se considera p16 positivo cuando se identifica tinción nuclear y citoplasmática
extendiéndose a más de 2/3 del epitelio, sin embargo, el umbral de positividad se
ha descrito en al menos 1/3 del espesor del epitelio en patrón denominado "en
bloque". La tinción en parches o solo a nivel citoplasmático se interpreta como
negativa.Figura 4: Inmunohistoquímica tinción p16: se observan en las dos
microfotografías el patrón de tinción en bloque descrito comúnmente para lesiones
asociadas a infección por VPH. En la imagen A se evidencia positividad de la prueba
en el escenario de VIN usual con patrón Bowenoide, en la imagen B: patrón en
bloque para un VIN usual de características basaloides. Fuente: archivo
Departamento Anatomía patológica Universidad Nacional de Colombia – cortesía:
Dra. Jinneth Acosta.
¿Cuándo solicitar p16?
• Cuando el diagnóstico diferencial es entre lesiones de alto grado y lesiones
benignas, hiperplasia escamosa o cambios asociados a radiación, atrofia o
metaplasia transicional. La tinción de p16 en bloque favorece un diagnóstico
de lesión de alto grado (27).
6. Cuadro clinico:
La manifestación común del VIN es la presencia de prurito en un 40-52% de los
casos. Sin embargo, según las series se describe que hasta un 30-32% de las
pacientes pueden cursar asintomáticas o con cuadros clínicos de corta duración,
pero que, si pueden tener la característica de ser recurrentes, otros sintomas
frecuentes son: escozor local, sensación de ardor o quemazón vulvar; y es común
durante el examen físico cambios asociados a trauma repetitivo por rascado crónico.
Otras manifestaciones descritas son cambios de color en la piel, sangrado local,
dispareunia o la presencia de lesiones verrucosas(28).La inspección visual con el ojo desnudo o en casos especiales con uso del
colposcopio permite identificar la mayoría de las lesiones vulvares. Es posible caer
en la confusión que el VIN usual y diferenciado tienen manifestaciones vulvares
intercambiables. Sin embargo, se describen cambios sutiles desde el punto de vista
dermatológico que, son necesarios tener presentes en el momento de valorar una
paciente con sospecha de VIN. (ver tabla 2)
6.1. VIN usual: (ver figura 5)
Las formas leves son comunes en pacientes jóvenes, activas sexualmente, se
describen como áreas blanquecinas que son mejor valoradas ante la aplicación
previa de ácido acético al 5% con el objetivo de “marcar” el epitelio acetoblanco
hallazgo que tiene mayor rendimiento cuando se hace bajo visión colposcópica.
Estas zonas blanquecinas pueden tener una densidad variable. En el caso de
lesiones graves o con sospecha de infiltración se caracterizan por tener un relieve
mayor, presencia de pápulas coalescentes únicas o múltiples, es común observar
que las lesiones en piel: son hiperquerátosicas, a diferencia de las lesiones mucosas
que tienen una coloración rosada o rojiza. Se describe que, entre el 10-15% de las
lesiones vulvares pueden ser pigmentadas, como es caso de la papulosis
Bowenoide la cual según descripciones dermatológicas hace referencia a lesiones
auto resolutivas, se describen como pequeñas pápulas pigmentadas que tienen una
progresión de crecimiento lento, en algunas series se han descrito su asociación
con carcinoma infiltrante; por tal razón es recomendable que, ante lesiones
multifocales de gran tamaño, en pacientes con factores de riesgo se tome una
biopsia para el estudio histopatológico(17).
Otra de las características comunes del VIN usual es la presencia de lesiones en
varios sitios de la vulva (multifocalidad), como también que comprometa otras zonas
de la zona genitoanal (multicentralidad) es común evidenciar la afectación de las
estructuras centrales y posteriores de la vulva. La presencia de estas características
permite de entrada tener una mayor sospecha por compromiso secundario a
infección por VPH(29)6.2. VIN diferenciado: (ver figura 5)
A diferencia del VIN usual. Una característica esencial de diferenciación del VIN
diferenciado es la unifocalidad, se describen lesiones hipopigmentadas, con
liquenificación asociada principalmente en zonas de rascado crónico o microtrauma,
como se mencionó previamente las dermatosis crónicas son la base patogénica
para el VIN diferenciado, en este orden de ideas es común encontrar una lesión
hipopigmentada, con distribución en 8 o en flor de loto, posteriormente con mayor
tiempo de evolución se describe la presencia de sinequias o fusión de los labios
menores, retracciones y craurosis vulvar en el caso del liquen escleroso, común en
pacientes postmenopaúsicas (30).
Un hallazgo sospechoso de infiltración es la presencia de una lesión ulcerada sobre
una base hipopigmentada; manifestación que también condiciona la realización de
estudio histopatológico.
Dado que los síntomas de VIN diferenciado como el prurito, ardor, son comunes
también en pacientes peri y postmenopaúsicas; es una condición que puede
coexistir en el escenario del síndrome genitourinario de la menopausia; en el cual
también se puede identificar atrofia local, trauma por rascado crónico, sinequias
secundarias a la atrofia severa. Es por esta razón necesario hacer una evaluación
pormenorizada buscando la presencia de factores de riesgo para VIN los cuales
pueden ayudar a hacer un diagnóstico oportuno de una lesión premaligna(1).
7. Diagnóstico:
Desafortunadamente a diferencia de la neoplasia intraepitelial cervical NIC, el VIN
no tiene métodos de detección temprana (tamización) y como se mencionó
previamente su incidencia es baja comparada con la NIC. Aunque el síntoma
cardinal de la patología vulvar es el prurito, se describe un 40% de pacientes que
son asintomáticas, y pueden presentar lesiones preneoplásicas. El proceso
diagnóstico debe estar fundamentado en realizar una adecuada historia clínica,
enfocada en los síntomas vulvares, si es que los refiere la paciente, tiempo de
evolución, la búsqueda de factores de riesgo para cada uno de los VIN; tratamientosque puedan afectar el curso o las características de las lesiones, la presencia de
cambios en otros sitios anatómicos. Un examen visual juicioso y organizado con el
ojo desnudo o con la ayuda del colposcopio para evaluar aquellas lesiones que
pudieran representar un alto índice de sospecha con características no
tranquilizadoras como las descritas.
En una serie de casos que incluyó 344 pacientes de Norteamérica concluyó que la
vulvoscopía tenía una sensibilidad del 97% con una especificidad del 40%, y valor
predictivo positivo del 37%, además se resaltó su utilidad como método para valorar
la multifocalidad y multicentralidad las cuales son manifestaciones comunes en el
caso del VIN usual. Sin embargo, en el mismo documento se menciona que existe
una importante variabilidad interoobservador
El diagnóstico de la VIN ya sea usual o diferenciado es histopatológico(31).
Foto A Foto B.
Figura 5: Hallazgos clínicos VIN: (a) VIN usual: nótese lesiones multifocales
pigmentadas con hiperqueratosis / (b) VIN diferenciado: lesión única,
hipopigmentada, escasa hiperqueratosis sobre labio menor. Fuente: archivo
particular Unidad de patología cervical y colposcopia Hospital Engativá – U.
Nacional.Características clínicas del VIN usual y diferenciado.
VIN usual /clásico (VPH+) VIN diferenciado (VINd)
Edad media 38 años 67 años
Pico de prevalencia: 40-44 años 75 a 79 años
Distribución a nivel Multifocal Única lesión.
vulvar
Compromiso de otros
sitios del tracto genital Si (multicentralidad) No.
(vagina y cervix)
VPH Positivo (genotipo 16) No
Frecuencia 90-95% 5-10%
Hallazgos clínicos Lesiones pigmentadas Lesiones
comunes hiperqueratosis en línea hipopigmentadas con
media y posterior de la disposición en flor de loto,
vulva, máculas o en 8, presencia de
acetoblancas. masa, ulceraciones.
Condiciones Condilomas acuminados, Liquen escleroso,
predisponentes lesiones a nivel cervical, hiperplasia basal, liquen
vaginal, anal plano.
Progresión para cáncer 5.7% 32.8%
Tiempo de progresión 41.4 meses 22.8 meses.
Tabla 2: características clínicas para el VIN usual y diferenciado. Fuente:
producción propia.
Es necesario tener en cuenta cuales son las indicaciones para la toma de biopsia
(ver tabla 3), la presencia de lesiones pigmentadas, sospecha de infiltración,
aquellas que impresionan multifocalidad y afectación de la línea media ya que, nosolo se pueden asociar con la presencia de lesiones infiltrantes sino por el contrario
pueden ser secundarias a entidades como el melanoma vulvar, el cual tiene una
morbilidad y mortalidad altas (32).
Indicaciones para toma de biopsia vulvar:
a. Lesiones pigmentadas que sugieran infiltración o predominio en línea
media.
b. Lesiones tipo condiloma o verrucosas en mujeres postmenopáusicas.
c. No mejoría de lesión posterior a manejo inicial (médico)
d. Lesión vulvar clínicamente infiltrante (ulcerada, sangrante).
Tabla 3: indicaciones para toma de biopsia vulvar en el caso de VIN. Adaptada
referencia: 15.
8. Tratamiento:
El abordaje terapéutico del VIN debe ser enfocado en el control de factores de riesgo
que puedan ser modificables (para VPH y dermatosis vulvar); adicionalmente tener
en mente las posibilidades existentes desde el punto de vista farmacológico
(médico) y quirúrgico para aquellas lesiones extensas, que no responden a manejo
médico inicial o que de entrada hagan pensar en lesiones de peor pronóstico.
Los objetivos de cualquier opción de tratamiento es mejorar los síntomas, evitar la
recurrencia de la enfermedad, con mínimos efectos deletéreos desde el punto de
vista anatómico-funcional; y de manera particular evitar la progresión al carcinoma
escamocelular de vulva (CECV (23).
Para el abordaje del HSIL-vulvar el pilar de manejo es quirúrgico. Sin embargo, se
debe precisar dos eventos: primero más del 80% de pacientes con lesiones
asociadas al VPH tienen una tasa de regresión espontánea de las lesiones sin
intervención médica, y adicionalmente aquellas que se llevan a manejo quirúrgico,
al ser el HSIL-v una enfermedad con compromiso multifocal es probable que los
márgenes de resección sean amplios, lo que trae para la paciente implicaciones
negativas tanto anatómicas como funcionales(12).En términos generales el manejo para el VIN se puede clasificar en manejo
farmacológico o médico, el quirúrgico y la terapia ablativa. Cada uno de estos con
indicaciones claras, sin embargo, con limitación para su uso sistemático por efectos
adversos, complicaciones a largo plazo y tasas de recurrencia no despreciable para
cada una de estas lesiones(10).
8.1. Manejo médico:
La base del manejo médico es el uso de medicación antiviral o modificadores de la
respuesta inmune que, en el caso de las lesiones asociadas a infecciones por el
virus del papiloma humano (VPH) han mostrado datos favorables con respecto a
tasas de curación, recurrencia y progresión a lesiones infiltrantes; además que es
una patología muy común en pacientes jóvenes donde terapias quirúrgicas se
asocian con importantes complicaciones estéticas, anatómicas, disfunción sexual,
entre otras.
En la literatura actual, se describe el uso del Imiquimod, Cidofovir o terapias
fotodinámicas como medidas de primera elección a la cirugía o terapia excisional.
8.1.1. Imiquimod:
Este fármaco es considerado en la actualidad la primera línea de manejo médico
para el VIN usual o asociado a infección por VPH. Su mecanismo de acción aún no
totalmente dilucidado. Se describe como un fármaco antiviral, además de
modulador de la respuesta inmune principalmente por su asociación como agonista
del receptor de linfocito T (RLT7). Algunas investigaciones desde el punto de vista
de biología molecular han mostrado adicionalmente efecto sobre las células
dendríticas o presentadoras de antígeno a nivel cutáneo como otro mecanismo de
modulación de la respuesta inmune local(33).
La forma de administración recomendada en la actualidad: es aplicación en una
capa fina solo sobre la lesión, preferiblemente en la noche, 2 a 3 veces por semana
durante 12 semanas con controles posteriores cada 4 semanas, vigilando aspecto
de lesión, además de la presencia de efectos adversos locales(16).En cuanto a los resultados asociados a su uso relacionado con tasas de recurrencia,
curación completa varían entre un 26 a 100% dependiendo de la serie. Cuando se
hace comparación con el placebo la tasa de respuesta es favorable, sin embargo,
las limitaciones descritas a su uso son la frecuencia de eventos adversos locales,
como el prurito vulvar, eccema, dolor local, entre otros.(34)
Se han propuesto varios esquemas de manejo y tratamiento con este fármaco, con
tasas de respuesta clínica, complicaciones y recurrencias variables. Con el
esquema descrito previamente se han reportado tasas de mejoría (control completo)
en un 76% de los casos y respuesta parcial en 19% (estudios de baja calidad,
muestras poblacionales pequeñas)(35)
Dentro de las dificultades descritas en el seguimiento del manejo médico es la falta
de marcadores de respuesta al tratamiento diferentes a la evaluación clínica,
teniendo esto en cuenta en el 2014 Saddie y colaboradores, proponen la evaluación
de metilación del DNA del VPH-E2 como un marcador pronóstico en la respuesta
para Imiquimod y Cidofovir (de este fármaco hablaremos más adelante). En este
estudio se reclutaron 167 casos de VIN3 a los cuales se les realizó identificación
VPH-DNA por PCR; el estatus de metilación fue valorado en tres regiones virales
E2, L1/L2. En cuanto a los resultados, se resalta que, la metilación de VPH E2 fue
asociada con respuesta al tratamiento. Para Cidofovir la media de metilación E2 fue
significativamente mayor en pacientes con respuesta clínica; la metilación de E2
mayor a 4% permitió predecir la respuesta con un 88.2% de sensibilidad y
especificidad de 84.6%. Para el caso de Imiquimod la media de metilación E2 fue
menor en pacientes quienes respondieron al tratamiento (sin embargo no hubo
significancia estadística); una metilación E2 menor a 4% permitió predecir respuesta
clínica con una sensibilidad de 70.6% y especificidad del 62.5% (33) estos datos
permiten concluir que imiquimod y Cidofovir pueden ser efectivos en dos grupos
biológicos definidos; además que la metilación de E2 VPH tiene potencial para ser
un biomarcador pronóstico en el tratamiento médico del VIN.
Como se describe previamente las tasas de efectividad para Cidofovir o Imiquimod
son marcadamente variables, con tasas similares de respuesta entre ellos.Adicionalmente es importante mencionar que muchas de las pacientes abandonan
el tratamiento y el seguimiento posterior al inicio de estos medicamentos,
principalmente por los efectos adversos descritos para cada uno de ellos. En una
serie entre el 2009 y 2013; se quiso valorar las tasas de efectos adversos, respuesta
clínica y seguimiento para pacientes con VIN que fueron manejadas con Imiquimod
vs Cidofovir. La muestra poblacional fue de 180 pacientes: 91 para el grupo de
imiquimod y 89 para el grupo de Cidofovir (ver tabla 4); los eventos adversos fueron
clasificados por grados de severidad (1-2: leve moderado) (3: severo). Dentro de los
resultados más importantes la mayoría de las pacientes presentaron fatiga y prurito
como eventos secundarios a los dos tipos de tratamientos, fue más común la
presencia de ulceraciones en el grupo de Imiquimod como la presencia de
proteinuria durante el seguimiento(34).
8.1.2. Cidofovir:
Es un antiviral análogo no nucleósido acíclico. El cual puede inducir apoptosis de
las células infectadas por el VPH. En varias propuestas investigativas donde se
propone el uso de este fármaco se han documentado tasas de mejoría y resolución
de las lesiones asociadas a VPH en 48% de los casos, con seguimientos a los 3, 6
y 12 meses postratamiento. En el estudio de Tristam y colaboradores 2005, el cual
fue realizado en hospitales de Inglaterra con 180 pacientes para lesiones VIN3 se
comparó tasas de mejoria histológica entre Cidofovir e Imiquimod con seguimiento
por 39 meses post tratamiento. Observando en los dos esquemas tasas de
resolución clínica e histológica del 46% a los 6 meses de iniciado el tratamiento.
Sin embargo, los resultados de varios estudios donde comparan Cidofovir con
Imiquimod no han mostrado superioridad de Cidofovir, y en muchas de estas
investigaciones existen varias limitaciones desde el punto de vista estadístico que
vician los resultados(36).Cidofovir Imiquimod
Eventos Grado 1-2 Grado 3 Grado 1-2 Grado 3
adversos
frecuentes
Fatiga 21% 3% 21% 4%
Prurito 52% 3% 47% 7%
Ulceraciones 3% 0 7% 0
Dolor vulvar 33% 2% 23% 1%
Cefalea 16% 1% 13% 3%
Mialgias 12% 0 14% 0
Proteinuria 4% 0 10% 0
Otros eventos adversos
Eventos 2% 0 2% 1%
neurológicos
Infección 0 1% 0 0
respiratoria
alta
Tabla 4: eventos secundarios Imiquimod vs Cidofovir. Grado 1-2: leve -
moderado, Grado 3: severo. Adaptada referencia: (37).
8.2. Terapias fotodinámicas:
Indicadas en tumores localizados. El uso de ácido 5 aminolevulenico (ALA5). La
cual se combina con luz no térmica la cual interactúa con la protoporfirina IX
provocando la producción de sustancias reactantes con O2 la muerte celular portoxicidad. Se han documentado tasas de respuesta entre el 40-60%. Sin embargo,
las tasas de recurrencia son aproximadamente del 48%(25).
Antes de pasar a la descripción de las opciones quirúrgicas se debe dejar claro que,
el error más frecuente visto en la práctica clínica es el uso de corticoides de alta
potencia (clobetasol, mometasona, betametasona, etc.) para el manejo inicial del
VIN diferenciado, por su asociación directa con el liquen escleroso (el cual sí debe
ser manejado con este tipo de medicación). En el escenario del VIN diferenciado,
cuando existe un diagnóstico histológico, como se mencionó previamente el riesgo
de progresión a cáncer es de un 32.8% y por esta razón el uso de corticoides o
cualquier otro manejo médico aumenta el riesgo de manera exponencial a la
progresión hacia la malignidad, lo que conlleva adicionalmente a diagnóstico
tardíos, con tratamientos extensos, mayor morbilidad y aumento notorio en el riesgo
de muerte por cáncer vulvar.
8.3. Manejo quirúrgico:
La cirugía es el pilar de tratamiento para las pacientes que cursan con VIN
diferenciado ante el riesgo elevado de progresión a CECV principalmente en
pacientes postmenopausicas, adicionalmente se ha recomendado este tipo de
tratamiento pacientes con VIN asociado a HPV. Sin embargo, los riesgos de efectos
anatómicos y funcionales deleteros sobrepasan los beneficios y por esta razón este
tipo de tratamiento queda limitado a casos particulares.
En el escenario quirúrgico la principal recomendación es la realización de cirugía
con márgenes de seguridad de 1 cm o mayor, todo con el objetivo de evitar la
recurrencia, esto para lesiones unifocales como las comunes en el VIN diferenciado.
Para el caso del VIN usual HSIL-v, la extensión es mucho mayor ante la presencia
de lesiones multifocales, y en este caso la recomendación es la realización de
vulvectomías amplias(38).
Existen en la actualidad varias opciones quirúrgicas como la resección con bisturí
frio, el LEEP (loop electrosurgical excision procedure) o terapias ablativas con el
uso de láser CO2. Con importante variación en resultados entre cada una:principalmente en tasas de recurrencia, tiempo libre de enfermedad y efectos
secundarios. Esta es una de las razones para tener en cuenta en el momento de
definir cuando llevar a la paciente a este tipo de manejo.
Se hace necesario definir las diferencias entre vulvectomia simple y parcial(16):
• Vulvectomia parcial: hace referencia a la resección de todo el grosor de la
piel vulvar que incluye los folículos pilosos y anexos cutáneos, con
preservación del tejido celular subcutáneo. Incluye además la preservación
del clítoris, sin embargo, si hay lesiones en el capuchón o sobre el glande
pueden ser extirpadas.
• Vulvectomia simple: hace referencia a la escisión de todo el grosor de la piel
de la vulva, incluyendo los labios mayores, menores y el clítoris. A diferencia
del anterior, este procedimiento provoca deformidad importante de los
genitales externos.
8.3.1. Bisturí frio:
Es la terapia de elección en la actualidad; en un metaanálisis de Cochrane 2016.
Se evalúo las intervenciones quirúrgicas como medidas disponibles en el manejo
del VIN. Donde se concluye que, el abordaje con la terapia en frio se asocia con
tasas de recurrencia entre el 20 al 40% de los casos cuando había multifocalidad a
los 24 meses de seguimiento, para el caso de lesiones multifocales la
recomendación de márgenes de resección de seguridad de 1 cm, no es
recomendado, esto se observó en la revisión de Modessit en donde se determinó
que, en el 66% de los casos no se logró determinar los márgenes libres de lesión,
asociándose así con mayor riesgo de recurrencia.
Una de las ventajas del uso del bisturí frio sobre las opciones de radiofrecuencia,
es el menor riesgo de daño de los bordes de sección; limitación descrita con la
opción LEEP ya que, esta provoca un daño térmico que, puede limitar la
interpretación de los cortes histológicos, principalmente cuando es valorado por
patólogos no oncólogos, o sin experiencia en la interpretación de cambios asociados
al LEEP(12).8.3.2. LEEP (loop electrosurgical excision procedure):
Con esta técnica se puede realizar resecciones locales amplias. Comparada con la
terapia láser con CO2, la técnica LEEP tiene la ventaja de obtener muestra para
estudio histológico. En el estudio de Terzakis, se trataron 55 pacientes donde se
confirmaron VIN usuales con una tasa de recurrencia del 20% a los 48 meses de
seguimiento.
8.3.3. Terapia láser con CO2:
A diferencia de los dos previos este tiene la desventaja de provocar un compromiso
extenso del tejido expuesto, con la dificultad de obtener tejido para estudio
histológico. Sin embargo, según series ha mostrado tener mejores resultados
anatómicos y estéticos al compararlos con la terapia en frio y el LEEP, mejores tasas
de respuesta (75%) con menores índices de recurrencias cuando el procedimiento
es realizado por cirujanos expertos(39)
Una de las limitaciones descritas con mayor frecuencia es la baja duración del
tiempo libre de enfermedad asociado principalmente a la multifocalidad y
multicentralidad de las lesiones, además de efecto limitado en zonas pilosas y
mayores a 3 mm de profundidad.
8.4. Terapias combinadas:
Se considera terapia combinada cuando se usa en el manejo de la VIN más de una
opción terapéutica como local + quirúrgica o local + destructiva.
En algunas revisiones se ha documentado el uso de terapia médica con manejo
quirúrgico, sin embargo, los resultados son poco confiables, la mayoría de los
estudios con importantes sesgos de selección, pérdida de pacientes durante el
seguimiento y efectos locales secundarios a tratamiento médico que provocaron
suspensión de varias investigaciones.Bisturí frio Vulvectomia Vulvectomia LEEP
(escisión parcial o total simple
simple)
Indicación Lesiones VIN VIN extensas No hay una VINd-
unifocales o que afectan indicación lesiones
multifocales más del 50% clara para unifocales
menores de 2 del área vulvar. algún tipo de
aisladas. VIN
Márgenes 5mm de Margen de No es 5 mm de
recomendados extensión y 1cm, recomendada extensión y
3mm de principalmente para el 3mm de
profundidad en si afectación de manejo del profundidad
áreas de anexos VIN. Excepto
compromiso cutáneos. en el caso de
anexos carcinoma
cutáneos / 1 vulvar
mm en áreas
libres
Efectos Estrechez, Secundarios a Asociados a Dolor e
anatómicos defectos cicatrización, extensión de infección
cicatrización. craurosis resección: local.
vulvar, afectación
incontinencia continencia,
urinaria limitación
vida sexual.
Tasas de 23.9% tasa 22.3% 15% 27%
recurrencia general. Si
margen
positivo en
histopatología:
46%Tasas de éxito 63.2% para Lesiones No reporta 50%
lesiones unifocales: para VIN
unifocales 53.4%
/multifocales:
menor del 40%
Tabla 5: comparación entre opciones quirúrgicas para los tipos de VIN
(diferenciado y HSIL-v). Fuente: elaboración propia.
8.5. Efecto vacunación VPH:
A pesar de que el VIN en general tiene una gran limitación por la ausencia de
métodos de tamización como ocurre en el caso de la NIC. La prevención primaria si
ha tenido efectos beneficiosos principalmente en el control de casos de VIN HSIL o
asociado a VPH. Ya que, de manera indirecta al control en la incidencia de casos
de cáncer cervical y lesiones premalignas a este nivel, se ha visto una disminución
progresiva de patologías extracervicales como es el caso de las lesiones
vulvovaginales. La estrategia actual recomendada es la aplicación de la vacuna
tetravalente (genotipos 6, 11, 16 y 18) en el rango de edad de 10-13 años, existe
controversia aún si se debe extender su aplicación hasta los 26 años; sin embargo,
en estudios clínicos en fase II y III se observó tasas de eficacia entre el 90 a 100%
con el uso de la vacuna bivalente (16 y 18) con disminución en la frecuencia de
lesiones premalignas cervicales y el VIN(37).
Ya en el escenario de las vacunas con objetivo terapéutico se busca esencialmente
inducir al sistema inmune provocar una regresión lesional. Tras el resultado
favorable de las vacunas; en la actualidad se busca desde el punto de vista
terapéutico inducir control de oncogenes virales esenciales como E6 y E7 los cuales
son protagonistas en la carcinogénesis asociada a la infección por VPH. Muchos de
los estudios actuales aún se encuentran en fase I y II con resultados prometedores
como una opción de terapéutica que podría evitar largos seguimientos y manejos
médicos o quirúrgicos con compromiso anatómico y funcional(16).
9. Seguimiento del VIN:lo más importante en el seguimiento de las pacientes con diagnóstico de VIN es
valorar la mejoría de los síntomas y adicionalmente vigilar la presencia de
recurrencias o progresión a cáncer vulvar. Los datos con respecto a las recurrencias
son variables en un rango de 15-25% de los casos; esto depende principalmente de
la presencia de factores riesgo como: lesiones extensas, márgenes positivos en la
pieza quirúrgica, lesiones multifocales, inmunosupresión y tabaquismo(7) (16).
Dentro de estos factores mencionados los que tienen mayor peso en cuanto a
riesgo: es la presencia de márgenes positivos en el espécimen quirúrgico con un
50% cuando estos son positivos vs 15% cuando los mismos son negativos. Sin
embargo, esto resulta siendo controversial; y en la actualidad se considera como
mayor riesgo para recurrencia la presencia de multifocalidad de las lesiones.(16)
Según el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG); se recomienda
que, el seguimiento clínico para pacientes con VIN cuando presentan respuesta
completa el primer control sea cada 6 meses en el primer año, y luego de manera
anual por 10 años. Este difiere de las recomendaciones de la AEPPC en la guía del
año 2015 donde se recomienda seguimiento semestral durante los primeros 10 años
postratamiento, posteriormente continuar de manera anual por 10 años.(40).
10. Recurrencia:
El riesgo de recurrencia que tienen las pacientes tratadas quirúrgicamente o no para
el caso del VIN, fue valorado en una serie publicada entre el 2003 y 2007 por
Satmary y colaboradores quienes en una muestra poblacional de 914 pacientes con
diagnóstico de VIN, observaron que, el 26.3% de las pacientes presentaron
recurrencia independientemente del tipo de tratamiento ofrecido. Un 2.2% presento
progresión a cáncer escamocelular vulvar (en este último grupo el 8.2% fueron
pacientes a quienes se les documento recurrencia del VIN)(7)
Posterior a un análisis multivariado se objetivo como factores de riesgo para
recurrencia: edad > 50 años (OR, 1.44; 95%CI 1.01–2.07), relación metasincrónica
con neoplasias vaginales o cervicales VaIN (neoplasia intraepitelial vaginal)/NIC
(OR: 1.57 95% IC 1.08 -2,88), inmunosupresión: (OR: 2.08 95% IC: 1.42 -3.06), asímismo la presencia de VPH (OR: 2.15 95% IC: 1.13-3-37), o el liquen escleroso
adyacente (OR: 9.91 95% IC: 1.53-31,32).(7)(16).
Se debe dejar claro que los resultados del estudio comentado previamente
mencionan factores de riesgo de recurrencia y progresión a cáncer para VIN tanto
usual como diferenciado. Adicionalmente, es necesario afirmar que, el diagnóstico
de VIN diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia como de progresión a cáncer
vulvar si se compara con el riesgo para estos dos eventos si el diagnóstico es VIN
usual.
11. Conclusiones:
Desde el punto de vista patogénico se describen dos vías relacionadas con el
desarrollo de la VIN -teoría dualista- la primera asociada a la infección por VPH y el
VIN usual, y la segunda la presencia de dermatosis crónicas como el liquen
escleroso y el VIN diferenciado; siendo para este último mayor riesgo para la
progresión a cáncer escamocelular vulvar (32.8%)
No existe en el momento modalidades de tamización para la VIN, al ser una entidad
con baja incidencia resulta poco rentable el desarrollo de estrategias de diagnóstico
en pacientes asintomáticas.
Se hace necesario que, el clínico tenga un alto índice de sospecha en el momento
de valorar las pacientes con lesiones vulvares ya que, el VPH tiene la particularidad
de provocar lesiones multifocales y multicéntricas que pueden configurar el
conocido síndrome genital por VPH.
El estándar de oro para el diagnóstico de la VIN es el estudio histopatológico, el cual
debe estar fundamentado por una historia clínica completa y examen clínico prolijo
donde se documenten la presencia de lesiones a nivel vulvar sospechosas.
El pilar de tratamiento es la terapia excisional y dentro de las opciones el uso del
bisturí frio es el modo que ha mostrado mejores índices en cuanto a tasas de
curación.Las opciones para tratamiento médico son el Cidofovir y el Imiquimod siendo este
último el más frecuentemente recomendado, indicados principalmente para
pacientes con diagnóstico de VIN usual o para aquellas que no deseen el
tratamiento excisional de primera línea. Según estudios cabeza a cabeza no hay
diferencia en cuanto a resultados entre estos fármacos. Sin embargo, el único
autorizado para su uso es el Imiquimod.
12. Claves para recordar:
• El VIN se considera como una lesión premaligna la cual tiene riesgo de
progresión a carcinoma escamocelular vulvar.
• Desde la patogenia la teoría dualista explica las dos vías relacionadas con
esta entidad. El VIN usual asociado a la infección por VPH y por otro lado el
liquen escleroso con el VIN diferenciado.
• El abordaje diagnóstico se fundamenta en historia clínica enfocada al riesgo,
examen clínico (ojo desnudo) sumado al uso de la vulvoscopía y biopsia
dirigida.
• La piedra angular en el diagnóstico del VIN es el estudio histopatológico.
• El manejo se puede dividir en quirúrgico y médico. Este último indicado para
pacientes jóvenes con VIN usual.13. Bibliografía:
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PERIANAL
Héctor Fernando Arcos Arcos
Marcos Fidel Castillo Zamora
1. Generalidades.
2. Microanatomía de la Unión Escamocolumnar Anorrectal
3. Estado actual, Lesiones Anales asociadas al VPH
4. Pruebas de Papanicolaou anal: el sistema Bethesda
5. Otras opciones de tamización
6. Anoscopia de alta resolución
7. Relación entre patología Cervical y Anal por VPH
8. Factor pronostico
9. Vacunación y patología Anal
10. Manejo conservador para NIA
11. Manejo quirúrgico menor de NIA
12. Seguimiento Clínico y paraclínico
13. Conclusiones.
Objetivos del aprendizaje.
● Conocer la importancia de una patología con su incidencia en aumento.
● Como realizar en diagnóstico
● Como realizar el tratamiento conservador de esta patología
● Como realizar el seguimiento de esta patología1. Generalidades
John Templeton Bowen dermatólogo estadounidense, describió por primera vez en
1912 pacientes que tenían una proliferación epitelial atípica de la piel por lo general
asociada a: prurito anal, sangrado, masa anal, sensación de quemadura y humedad
anal. (1) . En 1962 Turell descubrió la diferencia histológica y biológica entre los
cánceres de piel perianal y los Carcinomas de Células Escamosas Anales
(CCEA), Oriel y Whimster en su relato “Carcinoma in situ asociado con verrugas
anales que contienen virus” en 1971, descubrieron Virus del Papiloma Humano
(VPH), en muestras de CCEA utilizando microscopía electrónica y ayudaron a
establecer la relación entre el VPH y Neoplasia Intraepitelial Anal (NIA). (2)
La displasia fue descrita por primera vez en 1981 por Fenger y Nielsen refiriendo la
zona de transición anal, asociada con NIA al recolectar 306 muestras durante 10
años muestras quirúrgicas menores del canal anal mostró displasia escamosa en
el 2,3% de estas. (3) El VPH se asocia con condilomas anales, perianales y las
lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) o NIA I y lesiones
intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL), corresponden a NIA ll y lll (4) . Los
pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tienen tasas
significativamente mayores de NIA y CCEA. (5)
Los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) tienen 20 veces más
probabilidades de desarrollar HSIL que los heterosexuales, la prevalencia de HSIL
en esta población sigue siendo solo del 8%. Los hombres HSH y son VIH positivos
tienen asociado infección por VPH en 80,9% y tienen 4 veces más riesgo de
presentar HSIL. Un paciente con VIH tiene un OR= 28; 95% IC 21 a 35 para
presentar Cáncer Anal, en pacientes HSH VIH + la tasa de cáncer anal es 70 por
100.000 en comparación con los HSH VIH - es 35 por 100.000, en las mujeres VIH
positivas el riesgo es siete veces mayor de CCEA en comparación con la población
general. El 85% de las neoplasias del canal anal son de origen de células
escamosas, 10% son adenocarcinomas y el 5% son tipos de tumores raros, comomelanoma, carcinoma de células pequeñas y tumores metastásicos de otros sitios
(6)
Las tasas de incidencia estandarizada por edad para el CCEA y el Adenocarcinoma
Anal (ACA), han aumentado en países de altos ingresos tales como Australia,
Canadá, Dinamarca, Francia, Italia, Países Bajos, Reino Unido, y Estados Unidos.
Este incremento se ha presentado principalmente en hombres, mientras que en
países como Colombia, Estonia, la Federación Rusa, Eslovaquia y Suiza, se ha
presentado aumento en mujeres, la tasa de incidencia de cáncer anal asociada a
VPH de alto riesgo es de 7.8 por cada 100.000 personas donde la prevalencia global
es más alta en las mujeres.
Entre las mujeres VIH negativas, la prevalencia de la infección anal por VPH de alto
riesgo varió del 4% al 86%. La incidencia de CCEA entre las mujeres infectadas por
el VIH varió de 3.9 a 30 por 100,000 mujeres. Las mujeres con antecedentes de
CCU entre las edades de 20 y 53 años tienen un mayor riesgo de CCEA con un OR,
3,53, intervalo de confianza del 95%, 1,15-8,23 siendo la prevalencia global más
alta en la población femenina atañe al ginecólogo ofrecer un diagnóstico adecuado.
(7)
De igual manera el riesgo de neoplasia anal es proporcional a la edad paciente [OR],
3,09 [IC del 95%, 1,12-8,52] para 40 a 49 años de edad y 4,78 [IC del 95%, 1,29-
17,73] para > 50 años. (8) Con base en el estudio de 10.537 CCEA tiene el riesgo
de segundas neoplasias malignas primarias relacionadas con el VPH con un índice
de incidencia estandarizado (SIR) general de 21,5 (intervalo de confianza del 99%
[IC del 99%], 19,0-24,2). Se encontró que los hombres tenían una SIR más alta
(35,8; IC del 99%, 30,7-41,6) en comparación con las mujeres (12,8; IC del 99%,
10,4-15,5, mostrando el mayor riesgo de segundas neoplasias en el sexo masculino.
(9)
2. Micro anatomía de la Unión Escamocolumnar AnorrectalLas células de unión escamoso-cilíndrica son células embrionarias residuales
putativas cerca de la zona de transformación cervical y anal, características
compartidas por estas dos zonas anatómicas que favorece la génesis de la
patología asociada al VPH (figura 1). Estas células parecen multipotenciales y
comparten un inmunofenotipo idéntico las citoqueratinas de bajo peso molecular
CK7 con más del 90% de las HSIL y carcinomas cervicales. La microanatomía de
la zona de transformación anal evidencia una zona con células basales negativas
para CK7 / p63 positivas continuas como marcador específico de células basales y
de apariencia idéntica en el epitelio escamoso maduro. Las diferencias
fundamentales entre el ano y el cuello del útero son: (1) la zona de transición anal
no alberga una sola monocapa de células embrionarias indiferenciadas residuales
y (2) el inmunofenotipo tumoral dominante está de acuerdo con un origen
metaplásico CK7 negativo (3) epitelio de unión escamosa en lugar de escamoso-
cilíndrico positivo para CK7. La implicación es que, al nacer, las células
embrionarias en la zona de transición anal ya han comenzado a diferenciarse,
presentando una metaplasia que, similar al epitelio vaginal y vulvar, es menos
propensa a la carcinogénesis dirigida por VPH. (10)
Figura 1. Comparativo micro anatomía anal y cervical
Canal Anal Cervix
Zona Zona de Zona Ectocervix Unión Endocerv
escamosa transición colorectal escamocolu ix
Anal mnarElaboración propia, basado en Yang et al (10)
3. Estado actual, lesiones anales asociadas el VPH
El CCEA ha aumentado en los grupos de alto riesgo, la tasa de incidencia mundial
es 0,53 por 100.000 y mortalidad estandarizadas por edad para el cáncer anal 0,20
por 100.000, produce 20.000 muertes año en los últimos 3 años. En los países
emergentes o en vías de desarrollo, la tasa de incidencia general es 0,92 por
100.000.
Fumar aumenta significativamente el riesgo de desarrollar cáncer anal con un riesgo
relativo de 9,4 en comparación con los no fumadores., al igual que relaciones
sexuales de alto riesgo, con múltiples parejas, ano receptivas, historial de infección
de herpes, gonorrea, sífilis, clamidia, VIH e infección persistente por VPH.
Respecto a la prevalencia de la infección anal por VPH se puede observar en tres
grupos de pacientes de acuerdo al estudio de Bernd P Kost, según el riesgo
asociado así: G1) VIH negativos G2) pacientes VIH negativos con anomalías
citológicas del cuello uterino y G3) pacientes infectados por el VIH. (Tabla 1)
Tabla 1. Prevalencia de VPH en 3 grupos según riesgo referido
DATOS G1 G2 G3
Prevalencia de la infección anal por VPH 50% 71% 83%
VPH de alto riesgo 28% 65% 62%
VPH 16 - 27% 14%
VPH 18 - 04% 09%
VPH 31 - 07% 12%VPH 51 - 12% 15%
VPH 56 - 16% 08%
Positivo para VPH en cérvix y ano 29% 68% 56%
Elaboración propia, basado en Kost et al (11)
Observando una mayor prevalencia de alteracion anal cuando el paciente tiene VPH
16 y tiene patologia cervical asociada
La infección anal por VPH es directamente proporcional al número de parejas
sexuales a lo largo de la vida (P <0,001), antecedentes de citología cervical anormal
(P = 0,009) y antecedentes de VPH cervical (P <0,001). El 33 % de las pacientes
que tienen un resultado negativo para el VPH en el cuello uterino son positivo en la
muestra anal y en las pacientes infectadas por el VIH con resultado negativo para
el VPH en el cuello uterino el 67% es positivo al VPH en la muestra anal. (11)
La tamización evidencia en que el 98 % de las pacientes portadoras de VIH son
portadores de VPH. El VPH 6 fue el genotipo más prevalente en el 39,2% de los
pacientes, seguido de los genotipos 51 (31,9%), 11 (26,0%), 18 (24,0%) y 16
(22,5%). De los genotipos detectados, el 40,9% son de bajo riesgo, el 21,2% de la
población son genotipos de alto riesgo, mientras que el 64,3% tienen genotipos de
alto y bajo riesgo. (12)
Se detectó ADN del VPH en 88. 3% de los cánceres anales y en el 95,3% de NIA
2/3 Entre los cánceres, la mayor prevalencia se observó en el subtipo verrugoso-
basaloide de CCEA, en pacientes jóvenes y en la región geográfica de América del
Norte. El VPH 16 fue el tipo de VPH más frecuente detectado tanto en cánceres
80,7% como en lesiones NIA 2/3 en 75,4%. El VPH 18 fue el segundo tipo más
común de cánceres invasivos en 3,6%. El tipo histológico verrugoso-basaloide
representa el 58,5% de los cánceres anales, siendo el basaloide el subtipo máscomún identificado en esta categoría 76,2% y el no verrugoso-basaloide en 33,3%.
(13)
4. Pruebas de Papanicolaou anal: el sistema bethesda
El sistema de clasificación de Bethesda 2014 se utiliza como base para describir los
resultados de la citología del canal anal:
● Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL).
● Lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL).
● Células escamosas atípicas (ASC) que incluyen significado desconocido
(ASCUS) y no pueden excluir alto grado (ASC-H).
● Negativo para lesión intraepitelial o melignidad (NILM).
El valor de los diagnósticos de LSIL, ASCUS y HSIL de citología anal es predecir
“cualquier grado de SIL” y no un hallazgo específico de grado bajo o alto en la
biopsia, la tamización con citología anal tiene una sensibilidad del 81% y una
especificidad del 63%, con un valor predictivo positivo (VPP) del 46% y un valor
predictivo negativo (VPN) del 95% para el diagnóstico de lesiones intraepiteliales
escamosas. Los resultados de NILM de una sola muestra de citología anal se han
asociado con hasta un 16% de prevalencia de SIL en muestras de biopsia anal de
seguimiento mediante anoscopia de alta resolución (HRA). La presencia de
ASCUS en una citología anal precede SIL de alto grado en la biopsia de
seguimiento en hasta un 10% de los pacientes de alto riesgo.
La sensibilidad general de citología anal “mayor o igual que ASC” se documenta
como 93% para la detección de SIL en biopsia. La alta sensibilidad se contrasta con
la baja especificidad para predecir la gravedad o el grado de displasia en la biopsia
posterior 50%. Valores que pueden ser corregidos con inmunohistoquimica donde
el 99% de las lesiones NIC 3 son positivas para p16 (gen supresor de tumores para
detectar un aumento de la actividad proliferativa). (14)
Según Ann E Walts la tinción nuclear y / o nuclear y citoplasmática se consideró
positiva para p16 cuando estaba presente en > 10% de las células escamosas. Se
observa inmunorreactividad de p16 irregular en casos de 8,1% negativos, 8,3% decondilomas, 14,3% de NIA I, 12,0% de NIA II y 12,5% de NIA III. Más del 50% de
los núcleos se tiñen positivos para Ki67 en 28,6% de NIA I, 48,0% de NIA II y 75,0%
de NIA III, pero en ninguno de los casos negativos o de condiloma, Un patrón en
forma de banda de tinción p16 y positividad de Ki67 en> 50% de los núcleos de
células escamosas se asociaron fuertemente con NIA de alto grado. (15)
La citología anal es comúnmente el primer enfoque dirigidos a pacientes VIH
positivos, con hombres VIH positivos que tienen sexo con hombres (HSH), mujeres
que persisten con infección e VPH cervical. (16)
5. Otras opciones de tamización
La Identificación de células circulantes asociadas al CCEA es una opción de
seguimiento en la actualidad para lesiones neoplásicas, estas células identificadas
utilizando Pan-citoqueratina (PCK), anticuerpos CD45 y utilizando el colorante de
ADN DRAQ5, se estudian determinaciones tempranas para ser elegir como un
método de tamización en un futuro. (17)
La utilidad de los exámenes rectales anales digitales (DARE) en los programas de
detección de cáncer anal de salud pública, satisface la mayoría de los criterios de
la Organización Mundial de la Salud para un programa de salud pública que busca
detectar el cáncer anal invasivo temprano en poblaciones con alto riesgo de cáncer
anal, aun no hay datos suficientes sobre la sensibilidad y especificidad de DARE.
(18)
Las firmas proteómicas revelan una clasificación dualista y clínicamente relevante,
según Herfs M et al, para abordar la hipótesis de que la topografía también influye
tanto en el perfil de expresión génica como en el comportamiento de las lesiones
pre neoplásicas anales, correlaciona las firmas proteómicas con las características
clínico-patológicas de los tumores que surgen de dos porciones distintas del canal
anal, la parte inferior (zona escamosa) y la zona de transición anal más proximal.
Aunque las células cancerosas microdiseccionadas parecen indistinguibles por sumorfología (fenotipo escamoso), el análisis del protéoma evidencio diferencias de
los tumores del canal anal, al evaluar la Zona escamosa del canal anal se
encontraron estas constantes en estos porcentajes Krt6B 100, Krt14 80 , Krt16 80
, Krt7 0 , Krt8 0, Krt19 0, y en la Zona de transición anal Krt6B 50, Krt14 25 , Krt16
25 , Krt7 100 , Krt8 75, Krt19 100 hechos que orientan a profundizar la revisión
proteómica de estas lesiones lo que repercute en la elección de manejos idóneos y
categorización de tasas de supervivencia global (19)
6. Anoscopia de alta resolución
La anoscopia es un procedimiento económico, se puede realizar rápidamente sin
preparación intestinal ni necesidad de sedación. Se visualiza las partes internas del
esfínter anal y el recto distal. Hasta el 50% del sangrado rectal puede atribuirse
falsamente a hemorroides sin un examen interno que confirme este diagnóstico.
Las estructuras visibles más importantes incluyen: El canal anorrectal de cuatro cm
de largo, el punto medio del canal anorrectal conocido como línea dentada (la
transición entre el epitelio escamoso distal y el epitelio columnar proximal), las
glándulas anales, pliegues mucosos longitudinales de las columnas de Morgagni
que terminan en pequeñas criptas.
La anoscopia es útil para identificar lesiones pre neoplásicas, Los anoscopios son
en la variedad ranurada y no ranurada, la variedad sin ranuras tiene la ventaja de
permitir la visualización de 360 grados de todo el pasaje anal en comparación con
la versión ranurada, que proporciona una vista de solo una pequeña parte del recto
distal y la abertura anal a la vez. (20) Se aplica ácido acético al 3% y solución de
Lugol, aumentando la precisión al 66% para identificar áreas sospechosas que se
biopsian para el diagnóstico.
La anoscopia de alta resolución predice correctamente la mucosa normal el 90% de
las veces y HSIL el 75% en comparación con los resultados de la biopsia. La
identificación de LSIL mediante anoscopia de alta resolución solo aprecio 50% de
LSIL comprobado por biopsia. La anoscopia de alta resolución con los resultadosde la biopsia en HSH tanto VIH positivos como negativos y demostró un valor
predictivo positivo de solo 49% para HSIL. (21) (48)
Las tasas de persistencia y recurrencia de HSIL después del tratamiento con
anoscopia de alta resolución y escisión o ablación siguen siendo altas. La tasa de
recurrencia después de la anoscopia de alta resolución y la escisión local es del
57%. y del 79% de HSIL en pacientes con VIH a los 12 meses después del
tratamiento. El retratamiento también presento en una tasa de recurrencia del 66%.
(23)
Gomez A en su estudio en Saó Paulo de video anoscopia (AV) durante la
colonoscopia de 12.151 pacientes, reporto 77,06% presentaron alguna alteración.
Hemorroides internas de grado I 48,65%; hemorroides internas de II, III y IV grados
19,44%; hemorroides trombosadas 0,99%; sangrado 0,46%; fisura 3,42%; fístula
perianal 0,35%; enfermedad de Crohn perianal 0,28%; condilomas 0,15%;
estenosis anal 0,25%; otros hallazgos 2,55%; pólipos 0,51%; neoplasia del canal
anal 0,03%: conformado por carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma.
Recalcando la importancia de realizar este estudio de manera rutinaria en todas las
colonoscopias. (24)
7. Relación entre patología Cervical y Anal por VPH
Sehnal et al, estudio un grupo NIC de alto grado y otro grupo NIC 1, confirmado
por biopsia tanto en lesiones cervicales y anales. (Tabla 2), donde evidencio una
asociación de NIC 2-3 para lesión por VPH Anal y Cervical en 48,3%. (25)
Tabla 2. Prevalencia VPH Cervical, Anal/Cervical y Anal en NIC 1 y 2-3
NIC NIC 2-
1 3
VPH cervical 28% 82,6%VPH Anal y 26% 48,3%
Cervical
VPH Anal 08% 42,4%
Elaboración propia, basado en Sehnal et al. (24)
Nasioutziki et al, detecto VPH cervical, anal, oral y concordancia de tipos de VPH
entre mujeres remitidas para colposcopia, al realizar genotipado por PCR en los tres
sitios anatómicos. En muestras positivas de ADN del VPH de alto riesgo (hr) en
muestra cervical, se tomó muestra canal anal y de la cavidad oral, se realizaron
citología en base liquida (LBC) y anoscopia. Se detectó ADN-VPH en 55,1% en el
cuello uterino, 54,2% canal anal y 2,5% cavidad oral, mientras que se detectó ADN-
VPH de bajo riesgo en 11,9% en el cuello uterino y 9,3% en el canal anal,
evidenciando al importancia de estudiar muestras anales en paciente con infección
cervical por hrVPH (Tabla 3) (26)
Tabla 3. VPH alto y bajo riesgo en muestras cervical, anal y su correlación en
paciente remitidas a colposcopia.
ADN del VPH de alto riesgo ADN-VPH de bajo riesgo
Cuello uterino 55,1% 11,9%
Canal anal 54,2% 9,3%
Cavidad oral 2,5% -
Elaboración propia, basado en Nasioutziki et al . (25)Robison K et al, evaluó el VPH de alto riesgo anal y cervical en mujeres con y sin
neoplasia genital donde las mujeres con antecedentes de neoplasia fueron
consideradas el grupo de alto riesgo y las mujeres sin antecedentes de neoplasia
se consideraron el grupo de bajo riesgo, realizó citología cervical y anal y genotipado
del VPH. Y las mujeres con citología anal anormal fueron remitidas para una
anoscopia. Se detectó VPH de alto riesgo en el canal anal en el 17,4% del grupo de
alto riesgo y el 1,5% del grupo de bajo riesgo (p = 0,003). Se detectó VPH de alto
riesgo en el cuello uterino del 30,5% del grupo de alto riesgo y del 7,6% del grupo
de bajo riesgo (p <0,001). El VPH de alto riesgo anal y cervical concomitante se
detectó en el 4,4% del grupo de alto riesgo y no se detectó en el grupo de bajo
riesgo (p = 0,2). Así las mujeres con antecedentes de neoplasia genital tienen más
probabilidades de ser positivas para el VPH-AR anal y cervical en comparación con
las mujeres sin antecedentes de neoplasia genital. (27)
Ehrenpreis E.D et al, refiere que las pacientes con CCU recién diagnosticado deben
someterse a pruebas de detección del VPH anal y de displasia anal, utilizando un
modelo dinámico STELLA (Systems Thinking, Experimental Learning Laboratory
with Animation, isee systems, Inc., Lebanon NH, EE. UU.). La citología anal inicial
en pacientes nuevas con CCU, la progresión y regresión de la displasia, el costo del
tratamiento de HSIL y los costos de por vida para la atención del cáncer anal se
extrapolan en la literatura, los beneficios en el grupo examinado incluyeron la
reducción de los cánceres anales después de tres años y las muertes por cáncer
anal después de cuatro años. Los costos previstos por año de calidad de vida
ahorrado a los 10 y 20 años fueron de $ 9785 y $ 1687. El análisis de sensibilidad
demostró la rentabilidad de la detección de una variedad de tasas de curación HSIL
con electrocauterio. Demostrando que la detección del VPH anal y el tratamiento de
HSIL anal en pacientes con CCU son rentable, previene el cáncer anal y reduce las
muertes por cáncer anal. (28)
8. Factor pronosticoSobre la Importancia pronostica del ADN del VPH y el supresor tumoral quinasas
dependientes de ciclina ( p16 INK4a ) en el cáncer anal, Aivara Urbute et al, en su
revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales que evalúan la
supervivencia en pacientes con cáncer anal, de acuerdo con el ADN VPH,
p16 INK4a y estado combinado de ADN del VPH / p16 INK4a. Incluyo 1.724 pacientes
con cáncer anal a los que se les hizo la prueba del ADN del VPH obteniendo 65%
positivos y con la prueba de p16 INK4a el 87% fueron positivos. El HR combinado
para la Supervivencia Global SG fue 0,54 para ADN del VPH positivo frente a
negativo, 0,37 para p16 INK4a positivo frente a negativo y 0,36 para pacientes
con ADN del VPH positivo / p16 INK4a positivo frente a ADN del VPH positivo /
p16 INK4a negativo con cáncer anal. Los pacientes con ADN del VPH o cáncer anal
positivo para p16 INK4a tienen una SG significativamente mejor en comparación con
el ADN del VPH o p16 INK4anegativo. Esto apunta al posible valor de las pruebas de
ADN del VPH y / o p16 INK4a al planificar la estrategia de manejo y seguimiento de
los pacientes diagnosticados con CCEA. (29)
Para evaluar la progresión de LSIL a HSIL o CCE: se interroga si ¿la anoscopia y
la biopsia son suficientemente buenas?, la tasa de progresión de HSIL a carcinoma
invasivo es del 1,3% y el 3,2% a los 5 años, las tasas de progresión de NIA III al
cáncer anal son aproximadamente 1 en 600 por año en HSH VIH positivos y 1 en
4000 por año en pacientes HSH VIH negativos, con progresiones como se muestra
a continuación (Tabla 4).
Tabla 4. Incidencia acumulada de Carcinoma de Celular Escamosas Anales
después de diagnóstico de NIA III en paciente VIH + y VIH -
Tiempo VIH (-) VIH(+)
12 meses 1.2% 7,2%
24 meses 2,6% 16,2%36 meses 3,7% 24,5%
60 meses 5,7% -
Elaboración propia, basado en Mistrangelo et al (29)
Las guías europeas para el manejo de la NIA, con intención preventiva, se basan
en la siguiente tríada: detección por citología, identificación de lesiones por HRA y
confirmación por biopsia guiada por HRA. La HRA con biopsia dirigida y ablación
debe considerarse el estándar de atención para los pacientes diagnosticados de
NIA, con un seguimiento cada 3-4 meses para repetir las evaluaciones hasta que la
enfermedad ya no esté presente. (30)
9. Vacunación y patología Anal
Una de las principales formas de combatir la enfermedad después de la prevención
primaria, se basa en la inmunización de la población contra el VPH, vacunas contra
el VPH (bivalente y tetravalente). Se ha demostrado que la vacuna tetravalente
contra el VPH previene las lesiones precancerosas vaginales, vulvares y anales
asociadas con el VPH 16 y el VPH 18 y las verrugas anogenitales asociadas con el
VPH 6 y el VPH 11. Los estudios que evaluaron la eficacia de la inmunización
mostraron que la tasa de NIA 2 o 3 relacionada con la infección por VPH 6, 11, 16
o 18 se redujo en un 54,2% en la intención de tratar la población y el 74,9% en la
población de eficacia por protocolo. Los riesgos correspondientes de infección anal
persistente con VPH 6, 11, 16 o 18 se redujeron en un 59,4% y un 94,9%,
respectivamente, entre los HSH. (31)
En Latinoamérica, solo 23,6% de adolescentes de entre 12 y 13 años recibieron la
primera dosis de la vacuna. Mientras en EE.UU la cobertura es 54% para 1 dosis y
solo del 33% para la recomendación de 3 dosis. Resultados variables dados por la
aceptación de la vacuna contra el VPH por parte de los padres para las hijas 92% y
los niños menores de 18 años fue alta 86%. La razón más común para rechazar lavacunación contra el VPH en ambos niños fue el "temor a reacciones o eventos
adversos" informados como la razón principal por el 51% de los padres. Entre los
padres que rechazan la vacunación contra el VPH para los niños la razón más
comúnmente informada fue 74% "la vacuna contra el VPH no se recomienda para
los niños". El mayor uso de las vacunas contra el VPH por los adultos jóvenes puede
ser el mecanismo más rentable para prevenir la morbilidad y la mortalidad por
cáncer del canal anal en las próximas décadas. La tasa de NIA relacionada con los
subtipos de VPH 6, 11, 16 o 18 se redujo en un 54,2%. El riesgo de infección
persistente con los subtipos 6, 11, 16 o 18 del VPH se redujo en un 59,4. (32)
Stankiewicz Karita et al, evaluara el efecto de la vacuna contra el VPH para
interrumpir la recurrencia de la neoplasia vulvar y anal (VIVA): al probar si la vacuna
profiláctica contra el VPH (Gardasil-9) puede reducir el riesgo de recurrencia de
HSIL en un 50% en individuos no vacunados previamente tratados recientemente
para HSIL anal o vulvar, en pacientes entre 27 y 69 años. El estudio en curso en la
Clínica de Investigación de Virología de la Universidad de Washington desde 2017
hasta 2022. Aportará datos objetivos sobre este contexto. (33)
10. Manejo Conservador de NIA
De acuerdo a la Sociedad Italiana de Cirugía Colorrectal (SICCR) Los tratamientos
incluyen métodos tópicos como: imiquimod , 5-fluorouracilo (5-FU), cidofovir y
aplicaciones tópicas de ácido tricloroacético (TCA) y métodos ablativos consisten
en electrocauterio, ablación por radiofrecuencia (RFA) , Láser de CO2 , coagulación
infrarroja (IRC) , terapia fotodinámica.
Imiquimod al 5% crema tópica de, es una amina imidazoquinolina sintética
inmunomoduladora que activa el receptor 7 tipo Toll libera citocinas proinflamatorias
y el sistema inmunológico celular como el humoral. (34) Se administra tres veces
por semana durante 16 semanas. La paciente aplica la crema en la piel perianal por
la noche y luego se lava a la mañana siguiente. Los efectos secundarios del uso
son irritación, ardor, erosiones e infección, la tasa media de respuesta completa
para neoplasia intraepitelial de Vulva (VIN) fue del 51%, neoplasia intraepitelial delpene (PIN) 70% y NIA 48%, y una tasa de recurrencia para VIN del 16%, PIN 0% y
NIA del 36%, en un período de seguimiento de 11 a 39 meses. (35)
El 5-fluorouracilo (5-FU) utilizado desde hace 50 años , es un análogo de pirimidina
que inhibe la síntesis de ADN mediante la inhibición de la enzima timidilato sintetasa
en el tejido neoplásico, es un profarmaco utilizado en regímenes de terapia
combinada mediante modulación bioquímica (BCM) (36) Usado en el tratamiento de
la queratosis actínica, la enfermedad de Bowen y el carcinoma basocelular
superficial y NIA, la crema de 5-FU al 5% se autoadministra dos veces por semana
durante un total de 16 semanas. (31) Con tasas de respuesta de hasta el 90% con
recurrencia en el 50% en 1 año. La paciente portadores de VIH muestra una
respuesta completa en el 39%, una respuesta parcial en el 17% y ninguna respuesta
en el 37%. (37)
Cidofovir 1% es un nucleósido fosfonato acíclico con actividad antiviral y
antiproliferativa y su capacidad para inducir apoptosis, con actividad antiviral de
larga duración permite una dosificación poco frecuente, (38) se aplicó por vía intra
anal tres veces por semana durante 4 semanas. se logra una respuesta completa
en el 76% de los pacientes, que puede ser del 100% en pacientes tratados con una
combinación con cirugía (p = 0,0033). La tasa de eliminación de los genotipos de
alto y bajo riesgo es 25% y 50% con solo cidofovir y 100% y 71,42% en combinado
( p = 0,23) y en pacientes con VIH el 59% tuvo una respuesta completa con una
tasa de recurrencia del 18% que conduce a una tasa de recurrencia
significativamente menor que otros manejos a los 6 meses , (39)
Terapia fotodinámica: La terapia fotodinámica implica la administración de un
fotosensibilizador ácido d-aminolevulínico o meta-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC,
ya sea por vía oral o intravenosa. Este es captado por los tejidos del canal anal y
la administración de una longitud de onda de luz la cual se puede aplicar de manera
más uniforme y con mayor precisión que otros métodos ablativos obteniendo la
destrucción de las células afectadas, puede resultar en la degradación de HSIL a
LSIL; en el caso de paciente VIH estudiados el 20 % tuvo una respuesta completaal tratamiento y el 27% tuvo una respuesta parcial. Hubo una tasa de recurrencia
del 20% con empeoramiento de la lesión durante el tratamiento. (40)
Ácido tricloroacético (TCA), tópico al 85% es una de las terapias citotóxicas
aceptadas para las verrugas anogenitales, es corrosivo y elimina la capa superior
de la piel tratada, (41) se aplica TCA a las lesiones repetidamente hasta que la
lesión adquiere un color blanco denso durante la HRA, hasta 4 aplicaciones
intervalos de 1 a 6 meses. Al utilizar ácido tricloroacético al 80% en pacientes VIH
positivos con NIA de alto grado, el 72% tuvo una respuesta completa y el 11% tuvo
una respuesta parcial con una tasa de recurrencia del 15% en 3 a 6 meses de
seguimiento (42)
Electrocauterio: Consiste en cauterizar sobre lesiones sospechosas de NIA
mediante diatermia, las complicaciones incluyeron: fisura anal estenosis anal,
sangrado que requiere re operación y celulitis, los pacientes requirieron un mínimo
de dos sesiones de tratamiento. La tasa de éxito después de la primera sesión fue
del 85% en la población VIH negativa y del 75% en la población VIH positiva,
respectivamente. Durante el seguimiento, 83% de los pacientes VIH negativos y el
69% de los pacientes VIH positivos estaban libres de NIA AG. (43) Se recomienda
un sistema de cauterización bipolar de alta precisión y baja potencia utilizado por
dermatólogos. Sin embargo el 50% de los pacientes con NIA alto grado no
respondieron o recayeron (44)
Láser: Debido a la baja profundidad de penetración del dióxido de carbono (CO 2-
láser), la ablación no causa cicatrices y una combinación con HRA conduce a una
destrucción más dirigida de áreas sospechosas hasta 4 cm del ano evitar el riesgo
quirúrgico y anestésico, controla la propagación local de la enfermedad, mantiene
la función fisiológica intestinal y evita la colostomía. (45) El tratamiento en estos
pacientes produjo un estado libre de enfermedad a los 12 meses después del
tratamiento en el 63,0%. La morbilidad fue baja y el dolor duró entre 7 y 14 días, y
los pacientes reanudaron sus actividades después de las primeras 48 h. (41)
Coagulación infrarroja (IRC): Es una técnica más reciente se asocia con dolor y
sangrado, en menor intensidad que otros tratamientos ablativos. Durante la HRA,cada lesión de HSIL se infiltra con lidocaína, se trata y desbrida repetidamente hasta
llegar a los vasos submucosos. con 3 rondas de tratamiento, la resolución se
produjo en el 79% VIH negativos y en el 70% de VIH positivos. En promedio se
informa una resolución del 87,5% con un seguimiento medio de 25 meses en
pacientes LSIL. (46) otro estudio con seguimiento los 540 días en paciente VIH +
mostro la tasa de respuesta al tratamiento del 62% los pacientes informaron dolor o
sangrado anal / rectal leve o moderado, incontinencia anal leve que se resolvió
espontáneamente entre unos pocos días después del procedimiento. (47)
11. Manejo quirúrgico menor de NIA
La escisión local se utiliza cada día con menor frecuencia generalmente se realiza
bajo la guía de la sección congelada por medio de biopsias por sacabocados
múltiples. Se realizan de 6 a 12 biopsias en 4 cuadrantes y 3 o 4 niveles en el canal
anal y piel perianal. Las lesiones identificadas deben extirparse con un margen de
1 cm siempre que sea posible. (48). La escisión quirúrgica local amplia es eficaz
para controlar HSIL, pero conlleva un alto riesgo de complicaciones y faltan estudios
de buena evidencia, no se tolera bien, no garantiza la erradicación de HSIL y debe
considerarse solo en caso de lesiones aisladas bien delimitadas que ocupen menos
de un tercio de la circunferencia. (22)
12. Seguimiento Clínico y paraclínico
En los programas de detección de citología anal no hay ensayos clínicos
aleatorizados que documenten la efectividad de un programa de detección anal para
reducir la incidencia, la morbilidad o la mortalidad del cáncer anal, sin embargo son
una herramienta puede ser complementada con una historia clínica que pueda
aportar factores de riesgo descritos. (49)
La importancia del seguimiento con citología anal de ASC-US + para la detección
de NIA 2 + muestra una sensibilidad de 77,3% (IC del 95%, 64,9-86,3%) y una
especificidad 55,5% (IC del 95%, 45,5-65,2%), para evidenciar LSIL + sensibilidad
es 60,7% (IC del 95%, 41,6-77,0%) y para HSIL 74,2% (IC del 95%, 61,6-83,8%)y la especificidad para LSIL es 26,9% (IC del 95%, 10,0-52,4%) y para HSIL 94,7%
(IC del 95%, 85,4-98,2%), tamización que al realizarse de manera frecuente en
pacientes con riesgos generarían efectividad en este procedimiento (50)
La recomendación actual de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Colon y
Recto es que los pacientes con NIA se sometan a vigilancia con examen rectal
digital, anoscopia de alta resolución y aplicación de ácido acético y solución de Lugol
cada 3 a 6 meses, ante la presencia de displasia. (31)
13. Conclusiones.
● Los factores de riesgo conductuales y sociodemográficos han hecho que la
infección por VPH, sea de mayor impacto en las sociedades en vía de
desarrollo, donde la infección en Cérvix uterino ha presentado disminución
de la incidencia y de la mortalidad, sin embargo ese impacto parece ser
distinto en la infección anal, la cual ha aumentado a pesar de los métodos
instaurados, donde el factor que más repercute es la inmunodepresión.
● En las políticas de salud se contempla la vacunación para mitigar la infección
del VPH hecho aún difícil de cumplir metas en la población femenina y se
vuelve un desafío mayor en la población masculina, las medidas de profilaxis
contra el VPH se han enfrentado a serias dificultades con la desinformación
de la población, la baja cobertura de los programas de inmunización y
probablemente una menor eficacia de las vacunas en personas
inmunodeprimidas.
● Se debe mantener una sospecha clínica alta en paciente que cumplen
criterios de alto riesgo para realizar un diagnóstico y tratamiento oportuno.● Se debe ofrecer las ayudas disponibles para esta tamización, logrando
impactar esta patología que cabe a los ginecólogos explorar para realizar
búsqueda dirigida.
● Hay varios estudios que examinan la inmunogenicidad de las vacunas contra
el VPH en personas con VIH y en general, hay cierta reducción en los niveles
de anticuerpos contra el VPH en comparación con los individuos VIH
negativos. Sin embargo, la falta de pruebas sólidas de la eficacia de la
vacuna contra el VPH en el VIH es una preocupación importante.
● La citología anal aún no ha logrado el alto grado de acuerdo inter observador
que ha demostrado la citología cervical.
● Las herramientas de detección utilizadas para la neoplasia cervical, como las
pruebas de Papanicolaou y el diagnóstico molecular del VPH, no son tan
efectivas para detectar lesiones anales escamosas a pesar de una
fisiopatología similar del VPH.
● Cuando se usan juntos y se evalúan junto con secciones teñidas con H&E,
la inmunoexpresión de p16 y Ki67 es un complemento útil en el diagnóstico
y clasificación de NIA.
● La naturaleza levemente invasiva de DARE, la probabilidad limitada de
eventos adversos relacionados con el procedimiento, la rentabilidad y la
aceptabilidad del paciente, así como la amplia disponibilidad de DARE
apoyan la consideración de su integración en el cribado para poblaciones con
alto riesgo de cáncer anal.
● En casi la mitad de las mujeres con NIC 2+ se encontró infección concurrente
por VPH anal y cervical. El genotipo dominante encontrado en ambas
localizaciones anatómicas fue el VPH 16. Cualquier frecuencia y cualquiertipo de contacto con el ano se mostró como el factor de riesgo más importante
de infección concurrente por VPH.
● Los resultados sugieren que la mayoría de los tipos de VPH, de alto y bajo
riesgo, detectados en el cuello uterino de mujeres con displasia cervical
prevalente, se correlacionan con los detectados en el canal anal. Esto se
aplica particularmente a los tipos de VPH incluidos en la vacuna contra el
VPH novalente (VPH 6/11/16/18/31/33/45/52/58)
Claves para recordar
• La coexistencia de la infección por VPH cervical, Anal y Oro faríngeo se
debe contemplar y estudiar ante la presencia de VPH de alto riesgo.
• La citología anal ofrece una oportunidad de tamizaje con criterios de toma
e interpretación que debemos aplicar de acuerdo al el comité Bethesda
2014
• La anoscopia de alta resolución es una oportunidad en pacientes con
riesgo alto y prueba de positiva para VPH de alto riesgo.
• El manejo no invasivo ofrece oportunidad de cura con seguimiento a corto
plazo.
• La concientización que logre el reconocimiento de esta patología en la
comunidad lograra disminuir la incidencia o reconocer adecuadamente de
esta para intervenir de manera oportuna.
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60.CAPÍTULO 9: INFECCIÓN POR LE VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN
POLÍTICAS DE SALUD PÚBLICA
Jesún Antonio López
Jorge Andres Rubio
1. Introducción.
2. Generalidades.
3. Impacto de la infección por VPH y salud pública.
4. Diferencias entre países de altos y bajos ingresos.
5. Políticas en salud pública y VPH.
6. Conclusiones.
7. Bibliografía.
Objetivos de aprendizaje:
1. Revisar los aspectos relacionados con el impacto en salud pública por la
infección por el VPH y el CC.
2. Definir las particularidades entre países de altos, medianos y bajos ingresos
que explican las diferencias entre las tasas de incidencia y mortalidad
reportadas para la infección por VPH y CC.
3. Evaluar las estrategias implementadas desde la salud pública para el control
en el número de casos de infección por VPH y adicionalmente el CC.1. Introducción:
La infección por el virus del papiloma humano (VPH) ha tenido un protagonismo en
las últimas décadas ante el aumento notorio en el conocimiento relacionado con su
biología, comportamiento clínico y además con su estrecha relación con el
desarrollo de ciertas enfermedades neoplásicas en cérvix, vulva, vagina, pene y
ano, además de afectación a otros niveles como cabeza y cuello. Adicionalmente
es considerada como la infección de transmisión sexual más frecuente a nivel
mundial.
Una característica común de la infección por VPH es la capacidad de provocar
lesiones multifocales y multicéntricas en un mismo paciente; las cuales pueden
tener un espectro de presentación desde la benignidad hasta lesiones infiltrantes
como es el caso del cáncer cervical (CC); el cual es el de mayor presentación entre
las lesiones neoplásicas asociadas a la infección por este microorganismo.
Para el caso del CC una de sus particularidades es que, es una entidad prevenible,
además de ser posible su tratamiento en fases preinvasivas de la enfermedad, lo
que la convierte en una entidad de interés en salud pública; anualmente se
diagnostican 558.000 casos y la mortalidad general reportada es de 226.000 casos.
Para el caso de las lesiones en otros sitios de la zona genitoanal, las tasas de
incidencia y mortalidad son menores al compararlas con el CC; por esta razón
muchas de estas entidades no disponen de herramientas para su tamización y
diagnóstico temprano; y en conclusión el CC se configura como la patología que
mayor impacto provoca en la población femenina.
Según reportes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) el cáncer es la
segunda causa de muerte en la región de las Américas en la población femenina.
El cáncer cervical es la principal causa de muerte en once países y es la segunda
en otros doce; anualmente se hace diagnóstico de 83.200 nuevos casos y de estos
35.680 fallecen; adicionalmente el 52% de estos fallecimientos se presenta en
menores de 60 años.Las tasas de incidencia y mortalidad varían de manera importante entre los países
de la región; en Bolivia la tasa de mortalidad es 12 veces más alta que la reportada
en Canadá (21 por 100.000 vs 1.7/100.000 mujeres respectivamente). También se
reportan diferencias notorias en estas tasas dentro de los mismos países. En el
escenario nacional es común evidenciar esta variación entre departamentos, pues
según datos del SIVIGILA la incidencia para el 2018 fue de 15.3 por 100.000
mujeres; con reportes mucho más altos a la tasa nacional, en Amazonas donde se
reporta una incidencia de 52.1 por 100.000 mujeres y en Putumayo con un 40 por
100.000.
Una característica especial de la Región de las Américas es que más del 70% de
los países que la conforman son considerados como de medianos y bajo ingresos
(PMBI) en los cuales como se comentó previamente existen las mayores tasas de
incidencia y mortalidad asociadas al cáncer cervical.
Esta problemática puede ser explicada por la insuficiente disponibilidad de recursos
económicos, sumado a factores de riesgo como el inicio temprano de la vida sexual,
alto número de compañeros sexuales, tabaquismo, multiparidad, bajo nivel
educativo, estrato socioeconómico bajo, que pueden aumentar el riesgo de adquirir
la infección por VPH además de su persistencia.
Siendo la infección por VPH de interés en salud pública en las últimas décadas se
han implementado estrategias en los tres niveles de prevención tanto en países de
alto como de bajos ingresos. Sin embargo, el cumplimiento de metas en cuanto a
control de la infección y sus complicaciones no son exitosas en los PMBI como en
los países de altos ingresos (PAI). Esta diferencia es secundaria a la conjunción de
varios factores como la corresponsabilidad desde el escenario estatal, científico-
académico y asistencial (servicios de salud); trabajo mancomunado que ha traído
como consecuencia la reducción tanto en la incidencia y la mortalidad asociada al
CC en los PAI.
Dentro de las estrategias que han mostrado efectividad para el control de la
infección por el VPH y el CC están la vacunación a población adolescente, la
tamización a población entre los 35 y 49 años, y el manejo integral en el escenariodel diagnóstico del CC en centros de referencia. En año 2019 la OMS propone la
política: “90-70-90” para control y erradicación del cáncer de cervix para el año 2030;
la cual se fundamenta en 90% de cubrimiento en vacunación a niñas entre los 9-13
años, 70% de aplicación de pruebas de tamización en mujeres de 35-49 años y 90%
de disponibilidad en el manejo de lesiones preinvasivas y cáncer cervical.
Para el caso de los PMBI, este trabajo de corresponsabilidad no es un escenario
frecuente; y por tal razón la incidencia y mortalidad en los países de la región
continúan siendo elevadas, como también ocurre en zonas como la África
Subsahariana y Oceanía en los cuales las tasas comentadas sobrepasan de
manera preocupante la registradas en la región de las Américas. Adicionalmente,
otras condiciones frecuentes son el mayor porcentaje de área rural vs urbana, bajos
índices de instrucción, el desempleo, entre otros; los cuales impactan de manera
negativa en el acceso oportuno a servicios de salud dignos y de calidad(1).
Dentro de los objetivos de este capítulo se plantean hacer una revisión de aquellos
aspectos relacionados con el impacto en salud pública y la infección por el VPH,
además de aquellas particularidades entre países de altos, medianos y bajos
ingresos que explican las diferencias en la incidencia y mortalidad descritos para el
CC y describir las estrategias implementadas para el control de la infección por VPH
y las entidades asociadas como el CC.
2. Generalidades:
La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es una entidad frecuente a
nivel mundial y considerada como la infección de transmisión sexual más común.
Es además la condición necesaria pero no única para el desarrollo de cáncer
cervical (CC), como también asociado con la etiología de otros cánceres a nivel
genitoanal (vulva, vagina, ano y pene) y de cabeza y cuello(2). Estos cánceres, a
diferencia del CC tienen tasas de incidencia y mortalidad bajas lo que explica que
para estas últimas no existan estrategias de tamización y por esta razón los datos
estadísticos sean variables, dependiendo de la región o grupo etáreo que se evalúe
cuando se revisan distintas series(3)(4)(5).Es importante anotar que, para el caso de las neoplasias a nivel vulvar, vaginal,
pene y ano; los factores de riesgo son similares a los descritos para el CC(6). Sin
embargo, con algunas particularidades para cada uno de ellos.
Para el caso de la infección por VPH y lesiones anales, estas son descritas con más
frecuencia en hombres que tienen sexo con hombres (HSH) si se compara con la
población femenina, además que es más común en aquellos HSH con diagnóstico
de VIH en donde las cifras de prevalencia reportadas se encuentran entre el 42 y
92%(7)
En cuanto a las lesiones en vulva y vagina, estás pueden estar presentes en una
misma paciente de manera simultánea, uno de los beneficios indirectos de la
vacunación contra VPH es que de manera adicional impacta sobre la incidencia del
cáncer vaginal y vulva(4) (8).
La asociación infección por VPH y cáncer cervical (CC) es considerada de interés
en salud pública ya que, el control en la incidencia del primero trae como
consecuencia la disminución en las tasas de frecuencia y mortalidad asociadas al
CC y otras formas de expresión de la infección persistente por VPH(9)
El CC es la cuarta causa de cáncer ginecológico a nivel mundial, con una frecuencia
de casos nuevos reportados para el 2018 de 556.000 y mortalidad de 226.000
casos; asociándose con una frecuencia del 87% en países de medianos y bajos
ingresos (PMBI) como los latinoamericanos. Se estima que para el 2030 el número
de casos de CC seguirá en aumento hasta superar las 45.000 muertes por año en
América Latina, con los mayores casos en países como Venezuela, Perú, Bolivia,
Nicaragua, entre otros.(10)
Para el caso de Colombia el CC ha tenido una disminución importante tanto en la
incidencia (15.3 por 100.000 mujeres) y mortalidad (6.8 por 100.000) si se compara
con otros países de la región. Sin embargo, su incidencia es elevada al compararla
con las tasas de incidencia de Estados Unidos (EU) o Canadá las cuales son de 2.4
y 1.7 por 100.000 respectivamente. Como se ha mencionado existen diferencias en
estos datos dentro del mismo país que pueden ser explicadas por condicionesculturales y geográficas, además que en estas zonas la población indígena
predomina, así como la vivienda y ocupación rural aspectos que pueden impactar
en el acceso oportuno a los servicios de salud. Si sumado a estos condicionantes
se agregan factores como nivel educativo, creencias y desconocimiento del sistema
de salud está problemática se profundiza(11).
Para el caso de los países de altos ingresos (PAI) el escenario en salud pública es
diferente desde el contexto de la implementación de las estrategias de tamización,
ya que su uso ha sido sistemático para la población con tasas de diagnóstico de
lesiones premalignas mayores al 80%, lo cual ha impactado en la disminución de la
incidencia y mortalidad de CC en los últimos treinta años(12).
Los mejores resultados reportados en cuanto a diagnóstico y tratamiento son
secundarios a un mejor conocimiento en cuanto al comportamiento biológico y
clínico de la infección por VPH, lo que ha impactado en el mejoramiento y
tecnificación de los métodos de diagnóstico disponibles en la actualidad (uso de
PCR, hibridación para VPH); así mismo estas mejoras han permitido conocer que
genotipos de VPH se asocian con lesiones preinvasivas y cáncer, además de su
frecuencia según grupos etarios(13).
Desde el punto de vista histórico se sabe que, la implementación y el desarrollo de
la citología cervicovaginal (CCV) o prueba de Papanicolau, fue el método que
permitió tener un primer acercamiento a la interpretación y diagnóstico de las
lesiones del epitelio cervicovaginal tanto benignas como malignas, y su uso se
generalizo por todo el mundo(14). Sin embargo, a pesar de ser una herramienta de
fácil realización, se han reportado dificultades desde el punto de vista técnico, de
infraestructura y disponibilidad de personal humano idóneo para su interpretación;
además de tener una sensibilidad no mayor al 50% para el diagnóstico de lesiones
a nivel cervical (comparada con la tipificación del VPH) es un método de tamización
comúnmente utilizado en la práctica clínica y recomendado aún por muchas
sociedades científicas(15)(16)
Los datos anteriores son respaldados por reportes donde se describen: variabilidad
interoobservador importante, dificultades en la técnica de recolección y manejoposterior de la muestra, la variación en la tasa de falsos negativos según los centros
de interpretación de las muestras(1)(17). Teniendo en cuenta lo anterior, en un
estudio mexicano en el año 1996 se evalúo la calidad de la citología y se evidenció
que el 64% de las muestras aleatorias de citología vaginal (CV) carecían de células
endocervicales y metaplasia epidermoide, características que indican que la
muestra es tomada de la zona de transformación; en cuanto a la tasa de falsos
negativos variaron entre 10 y 54% en los 16 centros especializados donde fueron
llevadas las muestras. Por otro lado, de un total de 1039 citologías vaginales (CV)
clasificadas como negativas para malignidad por citotecnólogos un 37% fueron
reportadas como cáncer invasor cuando fueron revisadas por un citopatólogo
experto(18).
En las últimas décadas se ha tecnificado y mejorado las herramientas de tamización
disponibles mediante la citología en base liquida, el uso de la genotipificación para
valorar el comportamiento y la asociación del VPH con determinadas lesiones como
las verrugas genitales (genotipos 6 y 11) y las lesiones premalignas y cáncer
cervical (genotipos 16 y 18 entre otros) (19).
La introducción de la vacunación como una herramienta para su uso en población
adolescente (9 a 13 años) ha mostrado impactar en la disminución tanto en la
incidencia y la mortalidad asociada al CC(20). Según reportes del estudio NHANES
(National Hearst and Nutrition Examination Survey) entre 1991 y 1994 la
seroprevalencia de anticuerpos (Ac) L1 del VPH en población femenina entre los 12
a 59 años fue del 13% para este grupo etáreo. Se documentó que el VPH de mayor
representación en este mismo grupo fue el genotipo 16 con un 63%, siendo estos
resultados más frecuentes en pacientes que tenían factores de riesgo asociados
como: múltiples compañeros sexuales, inicio temprano del primer contacto sexual y
tabaquismo. Análisis posteriores del NHANES arrojaron que en el grupo de 20 a 29
años hubo un pico de seroprevalencia mayor al (27%), y una caída hasta el 11% en
población mayor de 49 años (21).
Para el año 2006 en los Estados Unidos (EU) la FDA (Food and Drug Administration)
autorizo la comercialización y uso de la primera vacuna para el VPH conocida comobivalente dirigida contra los genotipos 16 y 18 del VPH, y así se abrió la puerta a la
producción y uso de otras opciones conocidas como la vacuna tetravalente que va
dirigida contra los genotipos (6, 11, 16 y 18). En el 2016 salió al mercado la vacuna
nonavalente dirigida a los genotipos (6, 11, 16 y 18, además de otros cinco
genotipos de alto riesgo: 31, 33, 45, 52 y 58) esta última es la recomendada para
uso disponible en los EU(22).
A pesar de una modesta implementación de la vacunación a nivel mundial (hasta
un 70% en países con sistemas de salud organizados y óptima sistematización de
los datos), se ha evidenciado una disminución importante en la prevalencia e
incidencia de la infección por el VPH en la última década si se compara con la era
prevacunación(13).
En el momento de la introducción de la vacunación se determinó que las tasas de
prevalencia de VPH16 o 16/18 combinados entre mujeres jóvenes americanas
estuvo entre el 7.2 a 26.7% antes de la introducción de la vacunación. En el
NHANES se estimó que la prevalencia de 37 genotipos de VPH fue del 26.8% con
una alta prevalencia en mujeres entre los 20-24 años (44.8%). De manera
preocupante se encontró una disminución en la frecuencia de la vacunación en los
últimos años si se compara con los siguientes años al 2006 cuando fue
comercializada la vacuna bivalente(20).
Según datos del NANHES en el periodo prevacunal la frecuencia de infecciones por
VPH en niñas entre los 14-19 años era del 11.5%, posterior a la introducción de la
vacunación se observó un disminución del 56% (desde 11.5% a 5.6%) en la
frecuencia de los genotipos 16/18 para el mismo grupo etario de 14 a 19 años. Para
el periodo de 2009 a 2012 (era postvacunal) se observó una disminución de 64%
para los VPH 16/18 en niñas de 14-19 años, y del 34% para estos mismos genotipos
en mujeres de 20 a 24 años(23).
Según estos datos se evidencia la efectividad de la vacunación como estrategia
preventiva ya que, en la población a que va dirigida la estrategia hay un mayor
impacto en la disminución de la frecuencia de los VPH de alto riesgo.3. Impacto de la infección por VPH y salud pública:
El virus del papiloma humano (VPH) es un microorganismo con ciertas
particularidades que lo hacen concebirse como una condición necesaria, pero no
única para el desarrollo del CC(24). Es considerado en la actualidad como la
infección de transmisión sexual más frecuente a nivel mundial, la cual tiene un
espectro amplio de presentación desde largos periodos asintomáticos, hasta el
desarrollo de lesiones como las verrugas, premalignas y el CC(25).
En población joven menor de 30 años, la cinética y comportamiento biológico del
VPH es distinto para las pacientes mayores de 35 años; donde el riesgo para la
persistencia de la infección y el desarrollo de fases sintomáticas de la infección son
mucho mayores(26).
El entendimiento de este concepto ha permitido en los últimos años definir cambios
importantes en las estrategias de tamización y tratamiento de entidades como las
lesiones preinvasivas en cervix, vulva, vagina y ano. Así mismo, se ha asociado con
el manejo expectante de muchas de las lesiones intraepiteliales de bajo grado que
principalmente las menores de 30 años tienen la tendencia a resolver de manera
espontánea(27).
La persistencia de infección por VPH es considerada como la principal condición
relacionada con el desarrollo de lesiones preinvasivas como en el cervix y su
posterior progresión a CC. adicionalmente la presencia de esta infección puede
también ser considerada como una expresión de desigualdad social, asociado a
factores culturales y educativos, los cuales son muy fluctuantes entre los países de
altos, medianos y bajos ingresos(28).
En los países de altos ingresos, la disponibilidad de recursos económicos, como
infraestructura y recursos técnicos se asocian con tasas de diagnóstico y
tratamiento más tempranos(29).4. Impacto económico por la infección por VPH:
Publicaciones en las últimas décadas que han mostrado el impacto económico de
la infección por VPH, su asociación con el cáncer cervical como también en otras
zonas del área genitoanal (20).
A pesar de las múltiples estrategias de prevención (tamización y vacunación) se
estima que los casos de cáncer asociados con VPH además del CC están alrededor
de los 26.000 eventos por año en los EU(30). El costo de la atención por VPH es
significativamente alto relacionado con el diagnóstico y tratamiento de la
enfermedad ya que se estima que aproximadamente se consumen 2.9 billones de
dólares anualmente tanto para población femenina, y masculina afectada por la
infección por VPH(8). En este rubro están agrupados los costos de atención para
condiciones benignas como las verrugas genitales, la presencia de papilomatosis
respiratoria recurrente, y el conocido grupo de las lesiones preinvasivas y el mismo
CC(20).
Según datos los costos asociados a la atención de la infección por los 4 genotipos
más comunes (6, 11, 16 y 18) son aproximadamente 418 millones de dólares
anuales(20)(8). Esto sin sumar el costo asociado a otros tipos de cáncer no
ginecológico asociado a VPH como lo son los tumores de cabeza y cuello que en
las últimas décadas han tenido un aumento notorio tanto en incidencia y mortalidad,
ya que, en varios estudios se ha documentado la relación de estos tumores con la
infección por este microorganismo en pacientes con múltiples prácticas sexuales
(sexo oral)(31)(32).
Se estima que los costos para estos últimos son de aproximadamente 38.1 millones
de dolores anuales(33)(2).
Estrategias de tamización como el cotesting (citología y genotipificación VPH)
sumada a la vacunación, han resultado ser beneficiosas en la reducción no solo en
la incidencia y mortalidad por CC sino en el control del gasto económico a mediano
y largo plazo; de manera indirecta según resultados de estudios de seroprevalencia
parece que, también hay un impacto sobre la incidencia en el cáncer de cabeza ycuello relacionado con VPH(31). Múltiples estudios epidemiológicos se ha mostrado
una clara asociación con la presencia de infección por VPH – enfermedad de
transmisión sexual y el cáncer orofaríngeo. Castellsagué et al (2016) en una serie
de 3680 pacientes con cáncer escamocelular orofaríngeo (CEO) documentó una
frecuencia de VPH de alto riesgo en el 22.3% de los casos. Adicionalmente se
reportan datos en Latinoamérica de presencia de VPH alto riesgo en pacientes con
CEO en el 43% de los casos y en Asia: 20.4%(32), principalmente en pacientes con
conductas de riesgo como alto número de compañeros sexuales y la presencia de
otras ITS entre otros.
Para el caso del cotesting la combinación de tipificación de VPH y la aplicación de
citología para aquellas pacientes con resultados positivos en la genotipificación del
virus han permitido disminuir los gatos económicos en la aplicación de pruebas
innecesarias en pacientes no solo asintomáticas sino adicionalmente con test de
VPH negativas y citologías vaginales con alteraciones diversas. Así mismo, enfocar
la atención y el seguimiento a aquellas que tienen reportes positivos para VPH,
permite direccionar recursos, infraestructura, además de personal de alta calidad
para disminuir el riesgo de complicaciones principalmente la progresión a formas
preinvasivas y cáncer(8).
Es importante resaltar la asociación entre la infección por VPH y la presencia de
factores de riesgo descritos como clásicos no solo para esta entidad, sino
adicionalmente para otras infecciones de transmisión sexual (ITS) los cuales tienden
a ser frecuentes en países de ingresos limitados como muchos del continente
asiático, africano y la región de las Américas (19).
El inicio temprano de la actividad sexual, es una condición común en poblaciones
con escasos recursos económicos que sumado a bajos índices de escolaridad se
traducen en el inicio de vida sexual antes de los 14 años y la problemática de la
explotación sexual como una forma de mejorar los ingresos económicos son
conductas que traen como consecuencia aumento en la tasa de embarazos no
deseados en adolescentes, un mayor número de compañeros sexuales a lo largode la vida; y el riesgo de otras ITS que pueden potenciar y predisponer la adquisición
de VPH(34)(12)
Como se mencionó previamente una característica o particularidad especial en los
países de medianos y bajos ingresos es la dificultad para la implementación de
políticas en salud pública que tengan un impacto a lo largo del tiempo esto se
traduce en desigualdad social, y se relaciona con un aumento notorio en la
incidencia como en el caso de la infección por VPH y de todas sus
complicaciones(10).
5. Diferencias entre países de altos y bajos ingresos:
Las diferencias existentes entre las regiones a nivel mundial dependen
principalmente de dos factores que de manera amplia pueden resumir la expresión
tanto social y clínica del VPH. El primero: investigación en ciencias básicas y clínicas
con respecto al tema VPH.(10) (13)
Es común observar que en países de altos ingresos el conocimiento con respecto
al comportamiento biológico y clínico de muchas de las enfermedades sea el
resultado de procesos continuos en la investigación desde las ciencias básicas.
Gracias a estas investigaciones se sabe que la infección por VPH de alto riesgo se
asocia con más del 95% de los casos de CC a nivel mundial y que el VPH16 y 18
se relacionar con más del 70% de los casos(35).
El conocimiento de su comportamiento biológico ha permitido saber que las tasas
de aclaramiento viral son mayores al 80% en pacientes menores de 30 años(26) y
por esta razón las estrategias de tamización en el caso del CC resultan poco
rentables desde el escenario del manejo de lesiones preinvasivas cervicales dada
la tendencia de estas lesiones a la resolución espontánea(27). Este concepto ha
permitido tranquilizar a un grupo amplio de la población; y enfocar recursos a
población mayor de 30 años que es la de mayor riesgo en el espectro clínico del
VPH(8).
La implementación de la vacunación como estrategia preventiva, la cual desde su
uso de manera sistemática en regiones del mundo ha permitido disminuir laincidencia y mortalidad asociada al CC(20)(36). Desde el punto de vista teórico se
menciona que con una política de cubrimiento del 80% de la población con la
vacuna, se espera una disminución en el 20% de los nuevos casos de VPH y sus
complicaciones asociadas. De datos extrapolados de estudios fase III relacionados
con el efecto de la vacunación en la prevención de lesiones NIC2+ (neoplasia
intracervical) se espera una efectividad: 92.9% en 18.000 mujeres entre los 15-25
años y efectividad en un 33.5% para el control de lesiones NIC3+(37). Esta
información permite concluir que, un pilar importante para el desarrollo de las
naciones y adicionalmente el control de muchas de las enfermedad desde el
contexto infeccioso ha sido secundario a una amplia financiación para el estudio e
investigación de alto nivel.(38)
En los PMBI la investigación asociada a la infección por VPH en cuanto a su
comportamiento biológico y clinico en las últimas décadas ha sido prometedora;
inicialmente se resalta el interés de parte de cada país para conocer el perfil
microbiológico del VPH en cuanto a su circulación interna, como a su frecuencia por
regiones y la relación de los genotipos tanto de bajo y alto riesgo con lesiones
benignas y malignas respectivamente(10). Desde esta perspectiva, existen series
publicadas en Latinoamérica; donde se resalta la importancia de los mediadores
inflamatorios en el desarrollo del CC, estudio de los microRNA asociados a VPH, y
además factores de metilación del DNA los cuales juegan un protagonismo en la
patogénesis del CC(39). Por otro lado, las investigaciones relacionadas con el
comportamiento molecular de los oncogenes E6 y E7 del VPH han permitido
dilucidar su estrecha relación con factores de riesgo como el consumo de cigarrillo
principalmente con ciertas sustancias secundarias a su combustión(40)
Desde el escenario clínico existen propuestas investigativas en cuanto a la utilidad
de la CCV y las pruebas moleculares VPH no solo para el CC sino también para
otros cánceres a nivel genitoanal (vulva, vagina, ano)(10).
La segunda condición que diferencia a los países de altos y bajos ingresos en
cuanto al comportamiento descrito para el espectro de la infección por VPH está
relacionada con factores sociales y culturales, donde aspectos como el temareligioso pueden impactar de manera negativa la implementación de políticas para
el control de la infección por el VPH(41). Un estudio tailandés mediante aplicación
de encuestas a padres y cuidadores de niñas entre los 9-13 años, busco conocer
las percepciones y creencias con respecto a la implementación de la vacunación
contra el VPH. Dentro de los resultados más relevantes se encontró: el miedo a la
adquisición de la infección por VPH y sus complicaciones, además el miedo a inicio
de vida sexual de manera más temprana; y se menciona la influencia de las
creencias religiosas en cuanto al decidir el autorizar o no la aplicación de la
vacuna(41).
El nivel educativo de la población también tiene relevancia en la aceptación de
ciertas estrategias como la vacunación en población adolescente. En general la
percepción por parte de padres y cuidadores en países de bajos ingresos es que la
aplicación de la estrategia vacunal podría estar asociada con efectos secundarios
como complicaciones y secuelas de tipo neurológico; de manera particular es
importante mencionar el caso del Carmen de Bolívar en Colombia en donde de
manera colectiva posterior a aplicación de la vacuna, se disparó el número de
consultas de niñas en los servicios de urgencias del municipio por sintomas
neurológicos (sincope, cefalea, parálisis); que fueron relacionados por la comunidad
con la vacunación. Esto provocó desde los padres y cuidadores el rechazo a la
medida de prevención ante el miedo que esta vacuna se asociara con
manifestaciones como las descritas(42).
Posterior a la intervención en campo por parte del Instituto Nacional de Salud (INC),
y el estudio minucioso de los casos presentados. Se concluye que, las niñas si
estaban enfermas pero que, estos sintomas no eran atribuibles a la aplicación de la
vacuna. Sin embargo, la marcada reacción presentada por el riesgo frente a la
vacunación fue el detonante para que se presentara este evento psicógeno masivo,
tampoco se determinó niveles excesivos de metales pesados (plomo) fuera de los
rangos permitidos por el CDC (Centro para el control y prevención de enfermedades
de los EU) que pudieran causar efecto sobre la salud humana(43)(44).Según datos de la OMS y su Comité Consultivo sobre la seguridad de las vacunas.
Se han detectado casos de anafilaxia y síncope en pacientes usuarias de la
estrategia. Sin embargo, se ha determinado que el riesgo de anafilaxia es de
aproximadamente 1.7 casos 1.000.000 dosis, y el síncope es una reacción frecuente
como respuesta a ansiedad y estrés asociada a la vacunación(29).
Un estudio realizado por el INC (Instituto Nacional de Cancerología) dirigido por el
grupo de la Dra. Weisner valoró la aceptabilidad de la vacunación VPH por parte de
un grupo de padres y cuidadores de niñas y encontró que en muchas ocasiones a
limitación a la aceptación de la vacuna estaba fundamentada en preconceptos como
miedos al riesgo de tener el VPH, efectos secundarios asociados, la poca educación
sexual y acompañamiento de los padres a sus hijas en cuanto a estos temas(45).
Cuando se valora la aceptación de la vacunación en población de países de altos
ingresos, estos tienden a ser mucho más receptivos, sin embargo, también más
críticos y solicitan más información para tomar una mejor decisión; pero en general
la aceptación por parte de padres y cuidadores es mayor si se compara con los
PMBI. (1)
Desde el escenario educativo, en cuanto a la infección por VPH y el CC es resaltable
que el diagnóstico de cualquiera de las expresiones de la infección por este virus;
trae consigo afectación desde el punto de vista emocional y psicológico que impacta
de manera negativa a las pacientes. Así se demostró en un estudio ingles donde se
valoró el impacto psicológico y social de la aplicación de la tipificación del VPH en
la tamización del CC. Dentro de los resultados más notables se mencionó que de
74 mujeres a las cuales se aplicó la prueba, estas mencionaron efectos psicológicos
como sensación de rechazo, ansiedad, y rechazo a su pareja ante la posibilidad de
presentar un resultado positivo(46).
Son varias las estrategias en cuanto a las intervenciones educativas tanto en países
de altos y bajos ingresos para contrarrestar los preconceptos negativos a las
medidas tanto de prevención como la vacunación y la aplicación de la tamización
del VPH(1). Una de ellas es el uso de folletos con información básica relacionada
con la infección por VPH, y la asesoría tanto presencial como virtual con el objetivode resolver los interrogantes posteriores a la lectura del material entregado. Los
resultados arrojados muestran disminución significativa en los efectos psicosociales
relacionados con VPH y CC.(24)(1)
Por lo tanto, las intervenciones educativas se consideran importantes por el impacto
positivo para el bienestar personal y psicológico de las pacientes que son
diagnosticadas con cualquiera de las manifestaciones por el VPH(1)(46). Es
importante anotar que, esta mejora en los índices de conocimiento relacionado con
la enfermedad debe ir acompañado también de la asesoría y seguimiento periódico
por parte del personal de salud ya que, son ellos los que invariablemente tienen la
información concreta con respecto al comportamiento biológico y clínico de la
infección por VPH.
En cuanto a la formación del profesional de la salud existe también diferencias entre
los países de bajos y altos ingresos principalmente en lo relacionado a aplicación
de guías de práctica clínica las cuales tienen como objetivo estandarizar el abordaje
según la disponibilidad de recursos, infraestructura y las características internas de
cada sitio donde se apliquen. Existe evidencia variable en cuanto a la aceptación y
aplicación de estas guías por parte de los profesionales de la salud; principalmente
desde el escenario público y privado.
En reportes de la OMS se menciona que países como Nicaragua o Guatemala no
existe la formación en colposcopia durante la residencia en ginecología y obstetricia
y muchos de estos profesionales tienen que salir del país para adquirir las
competencias relacionadas con la colposcopia(1).
En un estudio argentino promocionado por SOGIBA (Sociedad de Obstetricia y
Ginecología de Buenos Aires) mediante una encuesta virtual para ginecólogos en
el ámbito público como el privado para valorar su conocimiento, resolución de casos
relacionados con la infección por VPH y CC, tamización, esquemas de vacunación
Se encontró que el 73% de los ginecólogos argentinos tienen conocimientos
adecuados en cuanto a conceptos básicos del VPH, mecanismos de transmisión,
factores de riesgo, relación con la carcinogénesis, además de modos de tamización
entre otros. Sin embargo, se documenta que la aplicación de estos, principalmenteen temas como vacunación y tamización son más frecuentes en el ámbito privado,
si se compara con el público; el 56.2% de los ginecólogos refieren que, hacen
demanda inducida en el área privada vs el 43.5% del área pública(6).
6. Políticas de salud pública y VPH:
La relevancia de la infección por VPH en la actualidad es secundaria a que
anualmente se diagnostican aproximadamente 60.000 nuevos casos de CC(47),
donde los programas de prevención deben impactar de manera importante en el
control de las fases presintomáticas de la infección, además que los programas de
tamización, vacunación y seguimiento de las lesiones asociadas a VPH, deben
implementar estrategias preventivas, conocer los picos de incidencia de la
enfermedad, como también del cáncer invasor.
Como se mencionó previamente el impacto económico de la detección temprana de
la infección por VPH tiene especial interés ya que, muchos de los recursos que van
dirigidos al diagnóstico y manejo de la infección y CC como otras manifestaciones
asociadas al virus. Se describe que el costo anual el Latinoamérica relacionado con
la atención asociada a la infección por VPH es > 3.6 billones de dólares(20). Lo
evidenciado en países como los europeos es que un sistema de salud organizado,
y además con políticas claras para la prevención en salud, seguimiento y control de
complicaciones influye de manera positiva en la disminución de la incidencia y
mortalidad asociada a VPH y CC.
La infección por el VPH tiene una particularidad y es que el periodo entre la
adquisición del virus y el inicio de los síntomas es prolongado: entre 5-20 años(26)
(27) (48), tiempo especial que permite a los sistemas de salud, realizar actividades
que impacten el espectro clínico de la enfermedad desde el ámbito de la prevención
primaria, secundaria y terciaria(4).
Como es sabido las actividades de prevención primaria hacen referencia a las
estrategias de vacunación, escenarios educativos relacionados con VPH y CC,
además de la asesoría a nivel gubernamental para la mejora en cuanto a
accesibilidad a la atención en salud. La prevención secundaria incluye lasintervenciones relacionadas con el diagnóstico, como la tamización por el uso de la
CCV, la colposcopia y la genotipificación para el VPH.
La prevención terciaria se relaciona principalmente con actividades terapéuticas y
de rehabilitación cuando el diagnóstico de CC es hecho.
Para la prevención primaria. La implementación de la vacunación principalmente
con la aplicación en población entre los 11-13 años, desde su aprobación en el 2006
en los EU el uso de la vacuna bivalente se asoció con un control de lesiones
preinvasivas y cáncer hasta en un 85% de los casos(20)(8).
En la actualidad los países con políticas exitosas de vacunación como el caso de
Australia, Dinamarca entre otros, que, tiene programas de salud estables,
acompañados de corresponsabilidad con varios actores como el sector salud,
académico y gubernamental; se ha asociado con tasas de cubrimiento vacunal
alrededor del 70% usando las tres dosis(12).
Mención especial el caso de Australia; donde se estableció un financiamiento
gubernamental directo a la vacunación en contra del VPH y de manera gratuita para
niñas entre los 12 y 13 años; extendiendo la cobertura hasta las menores de 26
años; con tasas de cubrimiento del 76% de la población. En cuanto a los efectos
post vacunales existen reportes de estudios Fase III de seguimiento como
PATRICIA en donde se reclutaron 18.644 mujeres entre los 15-25 años, de las
cuales 25% estaban entre 16-17 años. En ambos grupos se evidencio una excelente
protección (>95%) en pacientes con VPH16/18 y NIC2/3, además de una alta
eficacia en lesiones NIC3 invariablemente del VPH asociado.(38)(49)
Para el caso de los EU los resultados son contradictorios ya que, a pesar de ser un
país de altos ingresos, con índices notorios en investigación en ciencia y tecnología;
existe una marcada disparidad en cuanto a los resultados del control de ciertas
entidades como es el caso de VPH y CC, esta aseveración se fundamenta en
resultados de estudios donde se muestra diferencia importante en las tasas de
cubrimiento vacunal y así mismo de tamización; se reporta por ejemplo, en el 2016la administración de la primera dosis en población entre los 13-17 años en un 60%
y 37% recibieron las 3 dosis recomendadas(20).
Muchos de los estados en EU no reglamentan la implementación de la vacunación
en los colegios y esto se puede traducir en barreras para alcanzar la meta de
cubrimiento en el 70% de la población. En cuanto a las disparidades geográficas en
vacunación en los EU, se observa porcentajes de cubrimiento menores en los
estados del sur cuando se compara con otras regiones del país. Entre el 2008-2010
se valoró la tasa de vacunación entre adolescentes 13-17 años que habitaban en el
sur de EU vs sureste y Este; evidenciando que los adolescentes del Este de EU
fueron más proclives a la vacunación que aquellos que habitaban en el sur; para el
estado de Texas en el 2008 se reportó tasas de vacunación entre el 1.9 y 23.8%
con al menos una dosis aplicada(50).
Adicionalmente se reportan disparidades de tipo racial. Se sabe que la población
afrodescendiente tiene mayor prevalencia de infección por VPH y por tal razón
mayor riesgo para CC u otras lesiones a nivel genitoanal. La prevalencia actual para
este grupo poblacional se reporta en el 35% vs 25% para la población blanca, esto
puede ser explicado por mayores tasas de persistencia de la infección para los
afrodescendientes(51); así mismo como existe diferencia en la prevalencia de la
infección entre la etnia; se describe disparidades en la cobertura en vacunación para
estos mismos grupos; datos variables refieren que el porcentaje de vacunación para
afrodescendientes es menor a 40% si se compara con la población blanca que
alcanza un 56.3% en los EU(5). Esto puede ser explicado por accesibilidad a los
servicios de salud, además por el poder adquisitivo relacionado entre estas
poblaciones.
En el continente europeo solo 21 países han desarrollado estrategias desde la salud
pública para el control del VPH; entre estos solo 7 naciones (Portugal, Italia,
Luxemburgo, España, Dinamarca, Suiza e Inglaterra) tienen porcentajes de
cobertura mayores al 80%.(8) (4)
Al valorar los resultados de cubrimiento en vacunación en PMBI no son alentadores
ya que, en muchos sitios no llegan al 40% en su cobertura, sumado a limitacionesdesde el punto de vista de acceso y barreras para la atención en salud, y además
en el ámbito educativo que limita aún más la aplicación de políticas sólidas y
perdurables en el tiempo(1). En el escenario de la prevención primaria para muchos
países de la región de las Américas, la implementación de estrategias de
vacunación se ha convertido en un reto desde el punto de vista de la atención en
salud(29). Como se ha descrito previamente la infección por VPH es dependiente
del comportamiento sexual y de factores de riesgo adicionales ya mencionados; los
cuales son de frecuente presentación en países con limitaciones desde el aspecto
educativo, social y en salud(10).
En cuanto a la implementación de políticas de tamización como el uso de la citología
cervicovaginal y la tipificación para el VPH desde el punto de vista molecular; en los
últimos 40 años regiones como la europea se ha evidenciado también una
disminución en la incidencia y mortalidad por CC ante fortalecimiento en estrategias
de tamización(49)
En cuanto a las experiencias en PMBI principalmente para la región de las
Américas, en el 2018 se llevó a cabo en Washington DC una reunión entre líderes
en salud de la región donde se evaluaron las experiencias con la implementación
de los programas de tamizaje para el CC y la infección por el VPH. Y entre los
resultados más destacados se mencionan los esfuerzos de varios países entre
estos Colombia para aumentar el porcentaje de cubrimiento en vacunación, además
de la manifiesta necesidad de mejorar los índices de aplicación de las pruebas de
tamización para el VPH. En esta reunión se consideró que el número de casos de
CC seguirá en aumento hasta superar las 45.000 muertes anuales para el 2030 si
no se generalizan y se fortalecen los programas de prevención de la infección por
VPH. Sin embargo, existen reportes de países como Haití, el Salvador, Nicaragua,
donde las tasas de vacunación y tamización no superan el 40% esto permite concluir
que se hacen necesarias políticas de mayor impacto en el tiempo en cuanto a la
necesidad de ampliar el cubrimiento no solo en vacunación, sino también en
tamización y tratamiento(1).Teniendo en cuenta lo anterior. La OMS propone para el 2019 la política de
erradicación del cáncer cervicouterino, fundamentado en tres estrategias que se
agrupan en la política: “90-70-90” la cual se caracteriza por buscar el 90% de
cubrimiento en vacunación a población femenina entre los 9-13 años, el 70% de
aplicación de pruebas de tamización a población entre los 35-49 años, y por último
el 90% de acceso al tratamiento para las lesiones preinvasivas y el cáncer, todo
esto con el objetivo de disminuir la incidencia mundial de CC a menos de 4 por
100.000. Sin embargo, para muchos se considera una política muy ambiciosa
teniendo en cuenta las marcadas diferencias entre las regiones, países de altos vs
bajos ingresos, en donde predominan dificultades para el acceso a servicios de
salud, barreras de tipo cultural, educativo que pueden dificultar la aplicación de esta
política(1)(12)(52)
Para finalizar se considera que una política en salud publica exitosa, debe conocer
los criterios para su introducción como lo son el perfil epidemiológico para impactar,
los beneficios asociados a su implementación, como también la relación salud-
estado la cual en muchos de los PMBI es limitada y fracturada.
7. Conclusiones:
• La infección por el virus del papiloma humano VPH no es solo un evento
clínico particular; sino que por el contrario para este caso hay una fuerte
relación con factores sociales, educativos y políticos que impactan en el
control de la incidencia y mortalidad por VPH y CC.
• La estrategia de vacunación como mecanismo de prevención primaria ha
mostrado ser efectiva en el control del riesgo de infección en población joven,
lo que, redunda en disminución del número de casos de CC. Sin embargo, la
implementación de estas políticas varía de manera amplia entre países de
altos y bajos ingresos; esto depende de factores culturales, creencias,
educativos los cuales pueden convertirse en una barrera para el acceso a lavacunación, características comunes en países de medianos y bajos
ingresos.
• Las estrategias investigativas relacionadas con el VPH evaluando su
comportamiento biológico y clinico de la infección han tenido un desarrollo
importante principalmente en países de altos ingresos. Pero, no son
despreciables las propuestas investigativas en los PMBI donde existe una
especial atención en las ciencias básicas, y el conocimiento del
comportamiento epidemiológico y clinico de la infección por el VPH.
• Los mejores resultados en control de la incidencia y mortalidad asociadas al
VPH y CC; se evidencian como consecuencia de políticas en salud, estables,
y solidas a lo largo del tiempo. Como en el escenario europeo se documentan
tasas de tamización y control de la enfermedad mayores al 80%.
• Es clara la relación que existe entre el riesgo de adquirir el VPH a edades
tempranas, condicionado por factores descritos como: inicio temprano de la
vida sexual, múltiples compañeros sexuales, lo que traduce condiciones de
desigualdad social, sumado a una clara limitación desde lo educativo, no solo
para los jóvenes y adolescentes, sino también para padres, cuidadores y los
mismos estados que en muchos casos ven aún con recelo la utilidad y
beneficio de las estrategias preventivas en el caso del VPH.
• En cuanto a políticas en salud pública efectivas en el control de la infección
por VPH y además CC. Se mencionan las experiencias de países como
Australia, Finlandia, Dinamarca, entre otros donde los porcentajes de
cubrimiento en vacunación son mayores al 70%, lo cual según resultados de
estudios han mostrado efecto positivo en el control de lesiones NIC2/3 en el
95% de los casos o de NIC3 en el 37% de los casos.
• Parece ambiciosa la meta de la OMS en su política 90-70-90 planteada en la
erradicación del cáncer de cervix (CC) publicada en el 2019 de disminuir la
incidencia del CC al 4 por 100.000 mujeres. Actualmente esta cifra oscila
entre el 4 y 10 por 100.000; teniendo en cuenta las limitantes de tipo
geográfico, cultural, en infraestructura y técnico que existen en muchos
países de medianos y bajos ingresos, los cuales son los que aportan con losmayores porcentajes de casos de infección por VPH y CC. Sin embargo, se
debe buscar la implementación de una corresponsabilidad entre el estado,
los estamentos de investigación y así mismo los sistemas de salud, para
definir las necesidades precisas y particulares de cada población con el
objetivo de plantear políticas aterrizadas a sus escenarios locales; todo con
el objetivo rentabilizar los gastos asociados a la atención de los casos de
infección por VPH y CC.8. Bibliografía:
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