Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Autor: Ruano Cifuentes, Ginna Sofia
Asesor: Rodríguez Martínez, Carlos Enrique
Fecha: 2020-10-30
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Pediatría
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introduction: Bronchiolitis is one of the most common respiratory diseases in childhood and brings with high rates of hospitalization and costs to health services. Recently, the heterogeneity of the affected population has been identified with the emergence of clinical endotypes and phenotypes of bronchiolitis that include a change in the diagnosis and management of this disease.
Methodology: A systematic review of the literature was performed in the PubMed, ScienceDirect and LILACS databases, and a manual bibliographic review of other sources was carried out. Articles evaluating the heterogeneity of bronchiolitis, clinical phenotypes, and their therapeutic implications were included.
Results: 280 articles were found, applying inclusion and exclusion criteria, 28 were obtained for full-text review that were included in the systematic review in which the heterogeneity of bronchiolitis could be identified, the study of endotypes based on omics sciences, the illustration of specific clinical phenotypes and the therapeutic implications of an individualized management of bronchiolitis.
Conclusions: Bronchiolitis is a heterogeneous disease. Endotypes of bronchiolitis were identified based on pathobiological mechanisms that distinguish specific groups of clinical presentation, forming bronchiolitis phenotypes that tend to a specific evolutionary course and an individual response to certain therapeutic management. Recognition of these clinical phenotypes in daily medical practice must be achieved and with it the advent of a scientific challenge for the performance of new clinical trials and longitudinal studies that achieve the standardization of these phenotypes, the application of a personalized therapy and a prognosis. individual from the development of long-term diseases such as asthma

Bronquiolitis y fenotipos clínicos,
hacia un manejo individualizado
Ginna Sofia Ruano Cifuentes
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría
Bogotá, Colombia
2020Bronquiolitis y fenotipos clínicos,
hacia un manejo individualizado
Ginna Sofia Ruano Cifuentes
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Pediatría
Director:
Doctor Carlos Enrique Rodríguez Martínez
Pediatra, Neumólogo Pediatra, Epidemiólogo Clínico
Docente Universidad Nacional de Colombia
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría
Bogotá, Colombia
2020Dedicatoria
A Dios, Mi Madre y Mi familia, por hacer
posible la realización de este anhelo.Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional.
«Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al
respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto
donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he
realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y
referencias bibliográficas en el estilo requerido.
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida
por la universidad.
________________________________
Nombre: Ginna Sofia Ruano Cifuentes
Fecha 30/10/2020Resumen y Abstract IX
Resumen
Introducción: La bronquiolitis es una de las patologías respiratorias más comunes de la
infancia y trae consigo altas tasas de hospitalización y costos a los servicios de salud.
Recientemente se ha identificado la heterogeneidad de la población afectada con el
surgimiento de endotipos y fenotipos clínicos de bronquiolitis que abarcan un cambio en
el diagnóstico y manejo de esta enfermedad.
Metodología: Se realizo una revisión sistemática de la literatura en las bases de datos
PubMed, ScienceDirect y LILACS, y revisión bibliográfica manual de otras fuentes. Se
incluyeron los artículos que evaluaban la heterogeneidad de la bronquiolitis, fenotipos
clínicos y sus implicaciones terapéuticas.
Resultados: Se encontraron 280 artículos, aplicando criterios de inclusión y exclusión se
obtuvieron 28 artículos para revisión de texto completo que fueron incluidos en la revisión
sistemática en los que se pudo identificar la heterogeneidad de la bronquiolitis, el estudio
de endotipos basados en las ciencias omicas, la ilustración de fenotipos clínicos
específicos y las implicaciones terapéuticas de un manejo individualizado de la
bronquiolitis.
Conclusiones: La bronquiolitis es una enfermedad heterogénea. Se identificaron endotipos
de bronquiolitis basados en mecanismos patobiologicos que distinguen grupos específicos
de presentación clínica formando fenotipos de bronquiolitis que tendrían un curso evolutivo
especifico y una respuesta individual a determinado manejo terapéutico. Se debe lograr el
reconocimiento de estos fenotipos clínicos en la práctica medica diaria y con ello el
advenimiento de un desafío científico para la realización de nuevos ensayos clínicos y
estudios longitudinales que logren la estandarización de estos fenotipos, la aplicación de
una terapia personalizada y un pronóstico individual del desarrollo de enfermedades a
largo plazo como el asma.
Palabras clave: bronquiolitis, heterogeneidad, fenotipos clínicos, endotipos, tratamiento
específico por fenotipos.X Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Abstract
Bronchiolitis and clinical phenotypes, towards individualized management.
Introduction: Bronchiolitis is one of the most common respiratory diseases in childhood and
brings with high rates of hospitalization and costs to health services. Recently, the
heterogeneity of the affected population has been identified with the emergence of clinical
endotypes and phenotypes of bronchiolitis that include a change in the diagnosis and
management of this disease.
Methodology: A systematic review of the literature was performed in the PubMed,
ScienceDirect and LILACS databases, and a manual bibliographic review of other sources
was carried out. Articles evaluating the heterogeneity of bronchiolitis, clinical phenotypes,
and their therapeutic implications were included.
Results: 280 articles were found, applying inclusion and exclusion criteria, 28 were
obtained for full-text review that were included in the systematic review in which the
heterogeneity of bronchiolitis could be identified, the study of endotypes based on omics
sciences, the illustration of specific clinical phenotypes and the therapeutic implications of
an individualized management of bronchiolitis.
Conclusions: Bronchiolitis is a heterogeneous disease. Endotypes of bronchiolitis were
identified based on pathobiological mechanisms that distinguish specific groups of clinical
presentation, forming bronchiolitis phenotypes that tend to a specific evolutionary course
and an individual response to certain therapeutic management. Recognition of these
clinical phenotypes in daily medical practice must be achieved and with it the advent of a
scientific challenge for the performance of new clinical trials and longitudinal studies that
achieve the standardization of these phenotypes, the application of a personalized therapy
and a prognosis. individual from the development of long-term diseases such as asthma..
Keywords: Bronchiolitis, heterogeneity, clinical phenotypes, endotypes, Phenotype-
specific treatmentContenido XI
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras ............................................................................................................. XII
Lista de abreviaturas ................................................................................................... XIII
Introducción .................................................................................................................... 2
1. Metodología .............................................................................................................. 3
2. Resultados ................................................................................................................ 5
2.1 Generalidades .................................................................................................... 7
2.2 Bronquiolitis y guías de práctica clínica .............................................................. 9
2.3 Bronquiolitis y su definición .............................................................................. 11
2.4 Bronquiolitis, una enfermedad heterogénea ..................................................... 14
2.5 Endotipos ......................................................................................................... 16
2.5.1 Genoma del huésped .................................................................................... 16
2.5.2 Transcriptoma ................................................................................................ 17
2.5.3 Epigenoma .................................................................................................... 19
2.5.4 Metaboloma ................................................................................................... 19
2.5.5 Microbioma .................................................................................................... 20
2.5.6 Genoma viral ................................................................................................. 21
2.6 Fenotipos clínicos............................................................................................. 24
2.7 Implicaciones terapéuticas ............................................................................... 35
3. Conclusiones .......................................................................................................... 39
4. Bibliografía ............................................................................................................. 42Contenido XII
Lista de figuras
Pág.
Figura 1: Busqueda blibliografica ............................................................................ 6
Figura 2: Identificación de fenotipos clínicos ......................................................... 31
Figura 3 : Esquema de evaluacion integral y abordaje del paciente con bronquiolitis ........ 38
Figura 4: Fenotipos clínicos e implicaciones terapeuticas ...................................... 39Contenido XIII
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
AREG Anfirregulina
ARNm Ácido ribonucleico mensajero
CDHR3 Gen relacionado con la cadherina 3
FNT Factor de necrosis tumoral
GPC Guías de práctica Clínica
HGF Factor de crecimiento de hepatocitos
IgE Inmunoglobulina E
IL Interleuquina
IFN Interferón
NK Células Natural Killer
Receptor de activación transmembrana NK grupo 2,
NKG2D
miembro D
RV Rinovirus
TGF-B1 Factor de crecimiento transformante beta 1
Th2 Linfocitos T helper tipo 2
TREM-1 Receptor activador expresado en células mieloides-1
VSR Virus sincitial respiratorioIntroducción
La bronquiolitis es una de las patologías respiratorias más frecuentes en la edad pediátrica
representando altas tasas de morbimortalidad en nuestro medio y dada su alta incidencia
también es una entidad que genera altos costos en el sistema de salud. La necesidad de
tener claridad sobre el diagnóstico clínico y el manejo de esta patología ha llevado a la
elaboración de guías de práctica clínica las cuales han sido diseñadas para reducir la
variabilidad en la toma de decisiones, optimizar la asistencia médica y poder llevar a la
práctica los avances en investigación clínica a beneficio del paciente al mismo tiempo que
se disminuyen los riesgos y eventos adversos en la atención y claramente se reducen los
costos por el no uso de terapias o conductas innecesarias.
Sin embargo, hay una evidencia clara de que a pesar de la instauración de estas guías de
práctica clínica existe una variabilidad considerable al momento de tomar decisiones,
mostrando una pobre adherencia y primando siempre las conductas terapéuticas
empíricas. Este suceso ha dado continuidad a malas prácticas clínicas, sobrediagnóstico
de la enfermedad, aumento en tasas de hospitalización y prolongación de estancia
hospitalaria, así como el uso de pruebas diagnósticas y tratamientos no indicados que
llevan a un aumento de costos hospitalarios.
Recientemente se ha estudiado la causalidad de este hecho en donde se han planteado
varios factores que podrían explicar tal situación.
Partiendo de la ausencia de una definición unificada de bronquiolitis tanto en las guías de
práctica clínica actuales, como en los ensayos clínicos y distintos estudios de investigación;
se han generado desacuerdos en los resultados y las conclusiones a cerca de las distintas
terapias, los cuales son poco concluyentes y generan puntos de controversia que han
obstaculizado de algún modo el avance en investigación para el desarrollo de pautas
estandarizadas en el diagnóstico y tratamiento de esta patología.
Es así como se comienza a reconsiderar a la bronquiolitis como una enfermedad
heterogénea, en donde se plantea que no todas las bronquiolitis tienen el mismo
comportamiento, sino que cada individuo tendrá una presentación determinada según el
agente etiológico, la respuesta patobiologica dependiente del huésped y distintos factores
que generaran una variabilidad en el curso clínico, en la respuesta terapéutica y la
evolución a corto y largo plazo. Este argumento ha generado una nueva visión para la2
bronquiolitis en donde se incluyen fenotipos clínicos y con ello el estudio de endotipos es
decir los mecanismos patobiologicos que subyacen al fenotipo, generando un cambio en
el manejo de esta patología hacia una terapia personalizada.
Actualmente existe una fuerte evidencia al respecto que el personal de salud debe conocer
para lograr describir e identificar correctamente la existencia de los fenotipos clínicos que
se han ilustrado en diversos estudios epidemiológicos, clínicos y moleculares; generando
así un análisis basado en cada caso particular con el fin de implementar pautas
terapéuticas dirigidas e individualizadas. A su vez, se podrá considerar la predisposición
de cada paciente a la condición de sibilante recurrente o incluso a un diagnostico final de
asma infantil, una de las patologías más frecuentes en la infancia y un problema de salud
pública actual a nivel nacional e internacional, para el cual se podrían plantear medidas
preventivas estratégicas bajo estos nuevos preceptos.
Por tanto es fundamental difundir el conocimiento actualizado de la bronquiolitis bajo esta
perspectiva y lograr instaurar conceptos útiles en el personal de salud, y la familiarización
con dichos elementos, ya que se abren nuevas posibilidades de manejo integral de esta
patología en la práctica clínica cotidiana y probablemente el surgimiento de guías de
práctica clínica específicas dirigidas a cada fenotipo, logrando así implementar una terapia
adecuada y de buena calidad para el paciente pediátrico con patología respiratoria,
facilitando la toma de decisiones y promoviendo un mejor uso de los recursos del sistema
de salud con mayor costo efectividad y disminución de las tasas de ingreso y estancia
hospitalarias.
Teniendo como base lo anterior y mediante el presente trabajo, se pretende realizar una
revisión sistemática de la literatura actual a cerca de la bronquiolitis, describir los conceptos
que la definen como una enfermedad heterogénea, identificar los elementos asociados al
surgimiento de sus endotipos, conocer los diferentes fenotipos clínicos descritos en la
literatura actual, exponer su utilidad tanto clínica como terapéutica y difundir el
conocimiento existente sobre una terapia personalizada en bronquiolitis, así como sus
nuevas perspectivas a futuro1. Metodología
Se realizó una revisión sistemática de la literatura con una búsqueda bibliográfica en las
bases de datos PubMed, ScienceDirect y LILACS. Se seleccionaron las palabras clave y
se utilizó la siguiente formula de búsqueda con términos MESH y términos libres:
(("Bronchiolitis"[Mesh] OR "Bronchiolitis, Viral"[Mesh]) AND (heterogeneity) AND
(("Phenotype"[Mesh] ) OR ( Viral bronchiolitis phenotyping).
Además, se realizó la revisión de las referencias bibliográficas de los estudios incluidos, y
la búsqueda manual de comunicaciones a congresos, revisiones de expertos y artículos
editoriales publicados en revistas no indexadas. Se incluyeron todos los artículos y
publicaciones desde el año 2000 hasta agosto de 2020.
Posteriormente se realizó una primera filtración por título de los artículos encontrados con
la estrategia de búsqueda empleada y luego una lectura organizada de los resúmenes con
la aplicación de los siguientes criterios de inclusión primarios:
- Artículos que contengan una evaluación de la heterogeneidad de bronquiolitis, el
estudio de endotipos o la ilustración de fenotipos clínicos y/o subgrupos de
bronquiolitis, que refieran la asociación de un manejo personalizado de la
bronquiolitis.
Y se aplicaron los siguientes criterios de exclusión:
- Estudios relacionados con bronquiolitis obliterante, estudios en los que no se
refieran a la bronquiolitis como el primer episodio sibilante, estudios en niños
sibilantes recurrentes.4 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Seguidamente se realizó la revisión del texto completo de los artículos seleccionados.
Luego se clasificaron de acuerdo con el componente estudiado o evaluado en
heterogeneidad de bronquiolitis, endotipos, fenotipos clínicos e implicaciones terapéuticas.
Finalmente se procedió a la extracción y descripción de los datos de mayor interés para la
revisión sistemática.5
2. Resultados
Con la estrategia de búsqueda empleada, se encontraron 280 artículos en las bases de
datos, se eliminaron 80 duplicados mediante la aplicación de un gestor de referencias. Se
excluyeron 98 artículos en la primera revisión por títulos y contenido de palabras clave, al
aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se excluyeron 48 artículos, la mayoría por
asociarse con bronquiolitis obliterante, trasplante pulmonar o asma aislada y algunos por
no incluir la asociación de fenotipos clínicos de bronquiolitis o incluir la evaluación de
pacientes sibilantes recurrentes. Se obtuvieron 19 artículos tras la búsqueda en bases de
datos, de los cuales 1 no establa disponible en texto completo. Tras la revisión de
referencias bibliográficas de los estudios incluidos, informes de expertos y comunicaciones
a congresos se incluyeron 10 artículos que cumplían con criterios de inclusión y exclusión
como se muestra en la Figura 1. Para un total de 28 artículos de los cuales se realizó la
revisión de texto completo y extracción de datos, en base a lo cual se presentaron los
siguientes resultados.6 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Figura 1: Búsqueda bibliográfica sistemática7
2.1 Generalidades
La bronquiolitis ha sido catalogada por muchos años como la enfermedad respiratoria de
vías aéreas inferiores que afecta más frecuentemente a los niños durante los dos primeros
años de vida. Se ha estimado que un 1-12% de los lactantes padece esta enfermedad y
hasta un 10% de éstos requiere hospitalización. (Barbosa et al, 2017). Su etiología es viral
y el principal agente causal es el Virus Sincitial Respiratorio (VSR), otros virus también
pueden están implicados como el Rinovirus (RV), parainflueza, coronavirus, adenovirus,
virus de la influenza, metapneumovirus, enterovirus, sarampión y varicela. El VSR genera
más de 90.000 hospitalizaciones al año y constituye la primera causa de ingreso
hospitalario por problemas respiratorios en los niños menores de un año de edad a nivel
mundial (Parra et al., 2013). La incidencia de hospitalización reportada en Colombia por
VSR oscila entre el 41,7% y el 48.0%. En un estudio publicado en diciembre de 2012,
tomando población de diferentes ciudades de Colombia se determinó que el VSR tenía
una incidencia de hospitalización del 30 % en lactantes menores de un año (Madero et
al.,2012). Esta elevada incidencia, genera por sí misma un elevado costo en salud además
de constituir la causa número uno de hospitalización en niños durante sus primeros 12
meses de vida. En estudios realizados en estados unidos se evidenciaron
aproximadamente 100.000 admisiones hospitalarias por año, lo que se traduce a un costo
estimado de 1.73 billones de dólares y costos médicos directos que exceden los 500
millones de dólares (Cahill & Cohen, 2018).
El conocimiento histórico sobre la bronquiolitis se ha fundamentado en su diagnóstico
clínico con datos obtenidos de la historia clínica y un examen físico adecuado en donde la
realización de pruebas complementarias solo estaba indicada en pacientes seleccionados
y clásicamente lo único que mostraba evidencia en el tratamiento de esta patología era
un manejo sintomático con hidratación, nutrición y oxigenoterapia manteniendo una
controversia constante con respecto a otras medidas terapéuticas asociadas (Kyler &
McCulloh, 2018). Sin embargo, con el advenimiento de la medicina personalizada, la
epigenética, la biología molecular y las distintas ramas de la ciencia médica que
determinan la no existencia de una “panacea” para el manejo de una determinada
enfermedad, se ha considerado también dentro de esta perspectiva que la bronquiolitis es
una constelación de manifestaciones clínicas consideradas infundadamente como una8 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
sola enfermedad, en lugar de estar conformada por varias entidades fisiopatológicas
distintas (Paggi & Polack, 2019).
El sistema de clasificación de las enfermedades humanas fue establecido por William Osler
en el siglo XIX, con base en el compromiso de un órgano principal en el cual los signos y
síntomas se manifiestan con alguna correlación anatómica, fisiológica y patológica. Sin
embargo, este “paradigma osleriano" en el contexto actual puede llegar a generalizar en
exceso o pasar por alto los fenotipos de una enfermedad y de este modo no permitir
individualizar su diagnóstico o su tratamiento de acuerdo con su biología molecular y
bioquímica (Agusti et al, 2016).
Es claro que hasta la fecha la definición, el diagnóstico y las guías de práctica clínica de
la bronquiolitis son basadas en este paradigma antiguo y que actualmente existe una gran
evidencia de que la bronquiolitis constituye una condición heterogénea representando un
continuo de diferentes enfermedades que muestran determinados mecanismos
patobiologicos (endotipos) y presentarse con hallazgos clínicos observables similares
(fenotipos) lo cual finalmente requerirá un tratamiento individualizado.9
2.2 Bronquiolitis y guías de práctica clínica
Una Guía de práctica clínica (GPC) se realiza con el fin de lograr una uniformidad en la
práctica médica diaria, en cuanto a la definición, el diagnóstico, el uso de medicamentos y
de pruebas diagnósticas, con el objetivo de mejorar la calidad de atención de los pacientes,
llevando a desenlaces favorables y al mismo tiempo promoviendo un uso eficiente y costo
efectivo de los recursos en salud (Parra 2012). Sin embargo, sigue existiendo una gran
variabilidad en la atención hospitalaria para la bronquiolitis en donde se ha demostrado
que a pesar de la existencia de las GPC no hay un seguimiento de sus recomendaciones
en la práctica médica diaria y la evidencia ha confirmado que hay una gran dificultad para
la adherencia a dichas GPC, con lo que las decisiones y diagnósticos varían enormemente
entre áreas, entidades prestadoras de servicios de salud y en ocasiones, entre el personal
de una misma institución. Esto se hace claramente identificable en varios estudios que
analizan esta situación. En España Ochoa et al. (2013) en un estudio transversal
descriptivo comparó el manejo ambulatorio de todos los casos de bronquiolitis tratados en
una muestra de 60 centros de salud durante 5 meses. Los resultados demostraron
notoriamente la existencia de discrepancias entre la práctica clínica habitual y el manejo
basado en la evidencia de los pacientes con bronquiolitis que no requerían manejo
intrahospitalario, empleándose de forma mayoritaria tratamientos no estipulados en las
GPC, donde la variabilidad en la indicación de broncodilatadores o corticoides entre los
distintos centros de atención reflejó la falta de fundamento y el mal seguimiento de la
prueba terapéutica iniciada.
Estos hallazgos se confirman en otro estudio similar realizado en España por González
de Dios et al. (2010) donde analizaron todos los casos de bronquiolitis tratados en una
muestra de 31 hospitales y 60 centros de salud por un periodo de 5 meses, en donde se
encontraron diferencias significativas entre la práctica clínica habitual y el manejo de la
bronquiolitis basada en la evidencia. Se identificó también el elevado porcentaje de casos
en que se realizaron pruebas diagnósticas e intervenciones terapéuticas de eficacia y
utilidad no recomendadas en una GPC siendo más frecuente su uso en los lactantes más
pequeños.
Así como estos, existen varios estudios que evidencian la discrepancia entre el
diagnóstico, la conducta terapéutica en la práctica clínica y las recomendaciones basadas
en la evidencia para el manejo de la bronquiolitis determinando la existencia de un10 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
problema serio en la medicina actual al cual a lo largo del tiempo se ha buscado dar
respuesta. En un artículo editorial Sánchez et al. ( 2008), manifiesta que el manejo de
la bronquiolitis es uno de los casos en donde “ La práctica diaria (lo que hacemos) se
separa con más frecuencia de la práctica deseable de la evidencia científica (lo que
sabemos)” , generando prácticas clínicas muy heterogéneas , en donde mayoritariamente
priman las preferencias individuales de cada médico y sus experiencias personales antes
de tener en cuenta la recomendación de una GPC.
Por otro lado, es evidente también la gran variabilidad existente y la falta de consenso entre
las distintas GPC actuales (Bakel et al., 2017). En un estudio Rodríguez et al. ( 2017)
revaluaron la calidad de las GPC de bronquiolitis viral aguda publicadas desde el año 2000
a 2014 utilizando el instrumento de evaluación e investigación de calidad de GPC (AGREE
II) se encontró que los dominios de evaluación en alcances y propósitos alcanzaron un
92.1% y en claridad de la presentación 83.3%, además obtuvieron un puntaje de
evaluación alto, sin embargo en las seis GPC evaluadas, se observó el puntaje más bajo
en los dominios de aplicabilidad (44.3% ) y participación de los interesados (66.7%).
Aunque la mayoría de GPC evaluadas podían ser recomendadas para su uso con
modificaciones, solo dos de ellas se recomendaron para su uso en la práctica clínica sin
modificación alguna, por lo cual los autores concluyeron que las GPC disponibles varían
significativamente en cuanto a su calidad y contenido, y que por lo tanto hay aspectos y
dominios que se deben mejorar a futuro (Rodriguez-Martinez et al., 2017).11
2.3 Bronquiolitis y su definición
Al analizar más de cerca, el problema inicial de estos sucesos radica principalmente en
que a pesar de los esfuerzos internacionales sobre lograr una definición universal de
bronquiolitis en la cual se logre abarcar la representación clínica de unas características
histológicas típicas tales como bronquiolos edematosos llenos de epitelio necrótico e
infiltrado neutrofílico, no se ha logrado hasta el momento. (Douros & Everard, 2020)
La definición propuesta por McConochie en el año 1993 es la más aceptada por diferentes
sociedades científicas y por la estrategia de la Organización Panamericana de la Salud: “
la bronquiolitis es el primer episodio agudo de sibilancias precedidas de un cuadro
respiratorio de origen viral (rinorrea, tos, taquipnea con o sin fiebre), que afecte a un niño
menor de dos años y particularmente si es menor de un año” (Ministerio de Salud y
Proteccion Social, 2014). No obstante, cada país o grupo de expertos con su respectiva
guía de práctica clínica tiene su propia definición con criterios diagnósticos específicos,
diferencias en el grupo etario y los hallazgos clínicos para definir una infección respiratoria
baja como bronquiolitis (Ralston 2014, Barr et al. 2018). Por ejemplo, la definición europea
involucra a niños menores de 12 meses de edad y la restringe solo como el primer episodio
de presentación , mientras que las guías norteamericanas la define en niños menores de
24 meses, sin restricción a la primera presentación y tampoco tienen una diferenciación
entre los otros tipos de diagnósticos de sibilancias durante la infancia (Hancock et al.,
2017)(Megalaa et al., 2018).
Dentro de los factores con mayor importancia en esta variabilidad de conceptos se
encuentran los siguientes:
- Edad
Una de las principales variables es el rango especifico de edad entre las GPC y los estudios
publicados, donde se toman rangos desde los 6 hasta los 42 meses indistintamente. Se
ha evidenciado que la edad del paciente es un factor crítico en los resultados y la
fisiopatología de la enfermedad lo cual lleva a una gran controversia sobre la importancia
de definir un rango de edad específico para la realización de estudios y la aplicación
adecuada de las GPC (Barr et al., 2018). En general los niños más pequeños parecen
tener un alto riesgo de desarrollar enfermedad severa mientras que los niños mayores
tienen mayor riesgo de progresar a sibilante recurrente y asma (Florin et al., 2017). La12 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
prevalencia de ciertos agentes etiológicos también se ha determinado con la edad, donde
el VSR es más frecuente en niños menores de 6 meses y el rinovirus en niños mayores a
esta edad (Silver & Nazif, 2019) . Como se revisará detalladamente más adelante se ha
demostrado también variabilidad en ciertas vías de respuesta del sistema inmune en
menores de dos años y con esto diferencias de fenotipos inmunes.
- Auscultación clínica
Según la revisión fisiopatológica actual de la bronquiolitis la presentación clínica clásica
inicia con síntomas de una infección respiratoria superior con rinorrea, que progresa hacia
el tracto respiratorio inferior en varios días con síntomas como tos, taquipnea y aumento
del trabajo respiratorio con retracciones intercostales y subcostales, aleteo nasal. Dentro
de este compromiso respiratorio bajo, los hallazgos auscultatorios incluyen crépitos y
sibilancias, sin embargo, un marcador característico de la bronquiolitis es la variación
minuto a minuto en los hallazgos clínicos debido al moco y los detritus en las vías aéreas
que son aclarados con la tos o cambios de posición del niño, del sueño a la agitación. Esta
variación puede confundir la evaluación y a menudo se requieren varias examinaciones
sobre un periodo de observación (Florin et al., 2017).
Teniendo como base lo anterior, se entendería que una estandarización de los hallazgos
clínicos para el diagnóstico de bronquiolitis sería difícil. Las definiciones actuales han
incluido en su descripción clínica hallazgos a la auscultación variables, donde
generalmente se usan las sibilancias o los crépitos o una combinación de ambos para el
diagnóstico de bronquiolitis además de la importancia en la identificación de sibilancias
francas para el reconocimiento de fenotipos clínicos. Las guías de Canadá, Reino Unido
y Finlandia toman como definición crépitos a la auscultación, pero sin tener en cuenta que
pueden ser comunes en otras infecciones como neumonías virales. que existe una
interpretación individual del clínico en reconocer ciertos hallazgos a la auscultación, y se
interpretaran de manera individual independientemente de lo descrito en una guía de
práctica clínica (Hancock et al., 2017).13
- Separación de otras entidades
La diferenciación de una bronquiolitis con otros desordenes sibilantes y otras infecciones
de la vía respiratoria inferior continúa siendo un desafío ante la falta de definición universal
de la misma. Existe una variabilidad entre estudios individuales o una generalización con
los términos infección respiratoria viral de tracto inferior abarcando bronquiolitis y
neumonía en un mismo concepto, lo que conlleva a una heterogeneidad y pérdida de una
definición específica para bronquiolitis (Douros & Everard, 2020).
Tan imprecisas son las definiciones para bronquiolitis con la superposición de hallazgos
clínicos que son comunes a muchas condiciones clínicas en la edad prescolar, que los
niños con una misma condición clínica parecen probablemente recibir un diagnostico
diferente según el nivel de atención, el médico tratante, el hospital y el país en el que son
evaluados (Cunningham et al., 2016).14 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
2.4 Bronquiolitis, una enfermedad heterogénea
Desde esta perspectiva se puede observar que existe un gran sesgo que lleva al
seguimiento inapropiado de las GPC, una dificultad en la realización del diagnóstico de
bronquiolitis así como de su manejo farmacológico, en consecuencia, se genera un estado
de confusión para el clínico al no tener un concepto claro en el manejo y el curso de un
primer episodio sibilante en la infancia así como de su desenlace a largo plazo. Esta
variabilidad de las recomendaciones en las GPC actuales y una evidente falta de
unificación de conceptos, conlleva el no poder hacer una comparación satisfactoria de los
ensayos clínicos actuales, además de excluir a un gran número de niños por la ausencia
de una definición universal. Esto puede constituir la razón primordial del porque los
ensayos clínicos y toda la evidencia actual de intervenciones específicas han arrojado
resultados mixtos y estrategias terapéuticas no efectivas para el manejo de la bronquiolitis.
Todo lo anterior radica en el argumento inicialmente planteado, ya que al tratar de abarcar
erróneamente la bronquiolitis como una entidad única y homogénea se establece
claramente una dificultad en el avance de la investigación sobre terapias y manejo
adecuado de esta patología , en donde el nuevo concepto de desarrollar estrategias
terapéuticas específicas para cada fenotipo con la integración de la información molecular,
patobiologica y la clínica seria el objetivo principal para el abordaje y las nuevas
investigaciones a cerca de esta enfermedad.
Hay una evidencia creciente de que la bronquiolitis no es homogénea. Solo a nivel
epidemiológico, por ejemplo, la mayoría de los niños que tienen un curso leve a moderado
de la enfermedad rara vez requieren hospitalización y el solo el 2 % deben someterse a
ventilación mecánica, mientras que otros tienen una alta tasa de ingreso a unidad de
cuidados intensivos o estancias hospitalarias prolongadas. Además, existe un amplio
rango de tiempo para la recuperación y el riesgo de recaída es variable. Algunos hallazgos
epidemiológicos también han documentado que la susceptibilidad y severidad varían de
acuerdo a algunas características tales como edad cronológica, etnia, raza y condiciones
de base coexistentes (prematuros, enfermedad congénita, inmunodeficiencia, etc.) y
adicionalmente también varía según factores ambientales como la nutrición y el
tabaquismo pasivo (Kyler & McCulloh, 2018) (Hasegawa et al., 2019) (Silver & Nazif, 2019).15
Por consiguiente, se puede describir que la bronquiolitis es una condición heterogénea y
que el término bronquiolitis agrupa en una sola definición las diferentes características
fisiológicas, microbiológicas y clínicas del huésped. Siendo estas características
individuales las que permiten distinguir múltiples subgrupos o fenotipos dentro de esta
definición generalizada. De esta manera se puede definir que los fenotipos son las
propiedades observables de un individuo que son producidas por interacciones entre el
ambiente y la predisposición genética del huésped (Hasegawa et al., 2017).
A su vez, con el fin de desarrollar estrategias de tratamiento específicas, el concepto de
fenotipo ha evolucionado más hacia el de endotipo, definido como los mecanismos
patobiologicos específicos que subyacen a las propiedades observables de un fenotipo.
Por tanto, toda esta heterogeneidad en la definición de bronquiolitis engloba también una
colección no coherente de endotipos incorrectamente agrupados bajo el termino
bronquiolitis. Es por esto que se debe avanzar en una definición universal donde se tengan
en cuenta los factores evaluados y una clasificación de endotipos más estandarizada que
permitan integrar la fisiopatología de la enfermedad hacia un manejo dirigido (Hancock et
al., 2017). (Polack et al., 2019)16 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
2.5 Endotipos
Partiendo de la definición de endotipo como aquellos mecanismos patobiologicos
específicos de una representación clínica determinada, estudios recientes han logrado
usar técnicas de agrupación imparciales para definir algunos endotipos de enfermedad
únicos. Esta aproximación se ha comenzado a aplicar también en diferentes patologías de
la vía aérea como el asma. Dada la fuerte unión entre bronquiolitis y el desarrollo de asma
en una vida tardía, interesantemente han surgido distintos elementos que confirman esta
asociación entre ambas patologías, como por ejemplo la relación de la infección por
rinovirus con el desarrollo de asma. Estos hallazgos le dan una importancia adicional a la
clasificación de endotipos de bronquiolitis ya que se evaluaría con ellos los elementos
asociados a largo plazo. (Hancock et al., 2017).
La identificación de los endotipos necesita la integración de la información fenotípica y los
datos moleculares compuestos por las ciencias “omicas ” , reconocidas en la medicina
actual como las ciencias que permiten estudiar un gran número de moléculas implicadas
en el funcionamiento del organismo y ayudar a un mejor entendimiento de la causa de
ciertas enfermedades (Hasegawa et al., 2017) (Polack et al., 2019). A continuación, se
revisarán los aspectos actuales de mayor importancia de estas ciencias en relación con la
bronquiolitis:
2.5.1 Genoma del huésped
Según la literatura actual se ha sugerido la existencia de una relación entre en genoma del
huésped con la susceptibilidad y la severidad de la bronquiolitis. Hay varios estudios que
han identificado que la genética puede ser un factor de resigo importante en el curso y la
presentación de la bronquiolitis. En un estudio Thomsen et al, documentaron que los
factores genéticos explican el 16% de la susceptibilidad individual a desarrollar
bronquiolitis grave por VSR (Thomsen et al., 2008 ) . Tambien se han realizado estudios
de asociación de genes que aumentan la gravedad de la infección por VSR a lo largo de
muchas vías biológicas, como inmunidad innata, inmunidad adaptativa, quimiotaxis,
respuesta epitelial de las vías respiratorias y genes conocidos del asma alérgica. Por
ejemplo, el gen relacionado con la cadherina3 (CDHR3), primeramente, descubierto como
un gen que otorgaba susceptibilidad al desarrollo de asma temprana y exacerbaciones
recurrentes. Estudios recientes han identificado que la variación en polimorfismos del gen
CDHR3 podría explicar en parte la heterogeneidad de la bronquiolitis al estar asociada con17
un fenotipo caracterizado por infecciones recurrentes por RV, a diferencia de fenotipos
desencadenados por VSR u otros virus ( Bonnelykke 2018 ; Husby 2017). En otro estudio
Janssen et tal, (2007) encontró que los genes de la inmunidad innata son importantes en
la severidad de la infección por VSR al examinar 384 polimorfismos de los nucleótidos de
220 genes involucrados en las respuestas inmunes primaria. También Wu et al, encontró
la asociación de receptores B2 adrenérgicos en polimorfismos genéticos con la severidad
de la bronquiolitis en niños afroamericanos (Wu P,2015).
Actualmente se realizó el estudio de asociación del genoma de la bronquiolitis GWAS
(Pasanen et al., 2017), en donde la replicación de loci identificados ha constituido un
método para el descubrimiento de genes específicos . Pasanen et al. (2018) teniendo como
referencia el GWAS inspecciono esta subpoblación en busca de estos loci de rasgo
cuantitativo e identificar los que potencialmente afectan los niveles de ARN mensajero y
algunas proteínas que se correlacionen con la variación de un rasgo cuantitativo de
determinado fenotipo. Ellos encontraron que el locus del gen del receptor NKG2D que es
un receptor de activación transmembrana que se une al CMH clase I y se expresa como
respuesta al estrés incluyendo la infección viral, tenía una expresión disminuida de niveles
de ARNm y proteínas. Por lo tanto, plantearon la hipótesis de que la expresión reducida
de NKG2D predispone a los niños a adquirir bronquiolitis grave y que la disminución de la
expresión puede estar modulada por el genotipo NKG2D.
2.5.2 Transcriptoma
La transcriptómica es la caracterización sistemática e imparcial de las transcripciones de
ARN de todo el genoma. Esto se logra tras la aparición de microarrays con la
caracterización de los niveles de expresión de genes de interés especifico. De este modo
se logra un
estudio complementario del genoma ya que el ARN trascrito presenta un proceso dinámico
en el tejido involucrado en la patogénesis de la enfermedad (Hasegawa et al., 2017).
Recientemente se han realizado varias investigaciones con esta técnica a nivel sérico y de
secreciones de nasofaríngea en relación con la bronquiolitis.
Mejias et al. (2013) analizaron el transcriptoma de muestras sanguíneas de niños con
bronquiolitis severa por VSR, RV e influenza, en poblaciones estadounidenses y
finlandesa, donde observaron señales transcripcionales específicas de cada patógeno. Los18 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
niños con infección por VSR tenían una sobreexpresión de genes relacionados con
neutrófilos y supresión de linfocitos B, linfocitos T, linaje linfoide y respuesta de genes
antimicrobianos, mientras que los niños con infección por RV tenían una alta expresión de
los genes de células Natural Killer y linfocitos T citotóxicos. Con estos hallazgos infirieron
que los mecanismos patogénicos de la bronquiolitis difieren según el virus causal. Del
mismo modo también compararon la severidad dentro de estos grupos en donde la
infección severa por VSR fue asociado con una sobreexpresión de genes de inflamación y
neutrófilos, y una subexpresión de los genes de linfocitos T y células T citotóxicas,
determinando que hay una contribución de la respuesta inmune en el curso de la
enfermedad.
En otro estudio Jones Anderson et al. (2019) teniendo en cuenta la importancia de la
respuesta inmunológica en los lactantes afectados por bronquiolitis y su posible relación
con la maduración individual de la misma en el desarrollo de la enfermedad, analizaron los
perfiles de expresión de células mononucleares en sangre periférica de lactantes con
bronquiolitis menores de 18 meses y de niños en edad preescolar (18 meses a 5 años ) y
además incluyeron un perfil paralelo de muestras de hisopado de mucosa nasal y
realizaron un análisis de la variabilidad entre perfiles de respuesta de la bronquiolitis como
el tipo de patógeno, y el contenido celular en cada muestra . Finalmente incluyeron también
el N-of-1- Pathways, que es una herramienta útil para la interpretación y análisis del perfil
del transcriptoma y señalización individual. Sus resultados demostraron primeramente que
en los lactantes ( < 18 meses) las respuestas celulares mononucleares en sangre
periférica fueron dominadas por monocitos asociados a una hiperregulacion de las vías
proinflamatorias y de señalización del IFN- 1, dirigidas por el FNT, IL-6 ,TREM-1 y IL -1B,
mientras que en los niños preescolares predomino la combinación de vías inflamatorias(
Prostaglandina E2 y IL-6) más vías de remodelación , crecimiento y reparación como el
TGF-B1, HGF, AREG, así como la señalización de células NK y linfocitos Th2 . No se
encontraron diferencias relacionadas con el uso de esteroides o agente viral especifico. En
cuanto a las respuestas analizadas en la mucosa nasal se encontró una dominancia de
IFN de tipo 1 y 3 pero la magnitud de la sobrerregulación fue mayor en lactantes que en
los preescolares. Finalmente, en el análisis del N-of-1- Pathways, se confirmó la diferencia
en la sobrerregulación de la inmunidad innata en lactantes y de células NK en
preescolares, y adicionalmente mostraron unos subfenotipos encubiertos independientes
de la edad cronológica que se agrupa en función de la cinética de la maduración posnatal19
de la competencia inmune innata. Tras el análisis de estos datos los autores mostraron
que la edad es el factor principal detrás de los perfiles de respuesta inflamatoria, en donde
intuitivamente y según varias revisiones de la literatura se considera que los niños mayores
serán los más propensos a tener complicaciones respiratorias a largo plazo. Sin embargo,
la mayor limitación de este estudio fue el tamaño de la muestra lo cual restringe estas
conclusiones, tampoco se relacionó la severidad de la enfermedad.
2.5.3 Epigenoma
La epigenética también ha logrado un papel importante en el estudio de la enfermedad al
analizar que una alteración en la expresión genética puedo ocurrir sin un cambio directo
en la secuencia de ADN, contribuyendo a variaciones transcriptómicas y fenotipos
posteriores. Se ha evidenciado la participación de ARNm participantes en el
mantenimiento de la barrera epitelial de la vía aérea implicada en la modulación de la
defensa antiviral de estas células (Lehay et al., 2016). Adicionalmente otros estudios en
modelos experimentales han demostrado que algunos virus respiratorios inducen distintos
perfiles de ARNm con funciones y genes diferentes. Estos hallazgos pueden sugerir que
las vías de regulación epigenética de los mecanismos de defensa del huésped pueden
variar según el agente causal (Bakre et al.,2012) .
2.5.4 Metaboloma
Los perfiles metabolómicos proveen una imagen de la fisiología dinámica y se han usado
para descubrir biomarcadores específicos. Sistemáticamente se ha identificado y
cuantificado una colección de metabolitos en especímenes biológicos usando resonancia
magnética o estudio de líquidos biológicos con espectrometría de masas cromatográficas
(Hasegawa et al., 2017) .
En un estudio publicado en The Journal of Infectious Diseases, Barlotta et al. (2019)
realizaron un análisis metabolómico de muestras de orina de niños con bronquiolitis aguda
con el fin de dilucidar vías metabólicas que diferencien niños que sean susceptibles a
desarrollar sibilancias recurrentes definidas en este estudio como más de 3 episodios
sibilantes en un periodo de 2 años, y quienes no. El estudio mostro que el proceso de una
bronquiolitis aguda altera severamente el perfil metabólico en comparación con niños
sanos e identificaron diferencias en los perfiles metabólicos de niños con un cuadro de20 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
sibilancias recurrentes posterior al evento. El análisis de sobrerrepresentación de las vías
señalo una mayor participación del ciclo del ácido cítrico ( p <0.001) y algunos aminoácidos
( lisina, cisteína y metionina p<0.015) en la diferenciación entre los niños con sibilancias
recurrentes sobre los que no . Aunque aún no es claro cómo podría influir este ciclo en la
fisiopatología de las enfermedades de vías respiratorias, esta alteración puede ser un signo
de disrupción en el metabolismo celular energético, reflejando una condición de estrés y
de glicolisis anaeróbica. Esto puede contribuir a un mejor entendimiento de los
mecanismos detrás de los sibilantes recurrentes después de una bronquiolitis aguda, otro
de los factores determinantes en el estudio de fenotipos clínicos de la misma.
2.5.5 Microbioma
Las complejas comunidades de microbios que habitan todas las partes del cuerpo humano
se denominan colectivamente microbioma, las cuales se han asociado con la estimulación
del sistema inmune y actúan como modificadores de la enfermedad. Se evidenciado en los
últimos años que puede existir el vínculo entre el microbioma de la vía aérea y el
microbioma intestinal con la susceptibilidad para bronquiolitis y subsecuentemente para
asma, aunque aún sus mecanismos no son totalmente entendidos (Hasegawa et al., 2017).
El desarrollo del microbioma de la vía aérea comienza desde el nacimiento y está
influenciado por destinitos factores, como la presencia de hermanos, cuidados en
guardería, uso de antibióticos e infecciones previas. Estudios recientes han sugerido que
algunos patrones de colonización prevalentes pueden estar relacionado con el riesgo de
bronquiolitis y preceden el desarrollo de sibilancias recurrentes y asma (Bisgaard et al.,
2007). Se ha encontrado también que la tasa de ingreso a unidad de cuidados intensivos,
y la duración de la estancia hospitalaria durante un episodio de bronquiolitis fueron más
altas en lactantes con un microbioma dominante de Haemophilus con respecto a los que
eran dominantes para Moraxella, en donde los hallazgos fueron más significativos en niños
con bronquiolitis por VSR, pero no asociado en niños con infección por RV . (Hasegawa et
al., 2016)(Dumas et al., 2019)
El microbioma intestinal tiene un proceso de maduración durante el primer año de vida, y
provee un gran estímulo para el desarrollo del sistema inmune del niño, la composición de
este microbioma va a estar dada por agentes ambientales de la vida temprana y pueden
ser alterados del mismo modo con factores como antibióticos, vía del parto y la dieta. Un21
estudio demostró que los niños con una maduración retrasada del microbioma intestinal
durante el primer año de vida tenían un marcado incremento en el riesgo de ser sibilantes
recurrentes, y posteriormente asma. A diferencia una maduración microbiana adecuada
durante este periodo constituye un factor protector para los niños en su futuro. (Jartti et al.,
2019)
2.5.6 Genoma viral
Así como las variaciones en la genética del huésped, las diferencias entre la genética viral
han jugado un papel importante en la patogénesis de cada enfermedad, en las cual se ha
incluido recientemente también la bronquiolitis y se ha determinado características
inmunológicas y adaptativas en respuesta a determinado agente etiológico entre los que
más se destacan y siendo los más frecuentes el RV y VSR en los cuales se han
evidenciado características, clínicas, mecanismos patogénicos y respuestas a tratamientos
determinadas para cada microorganismo.
El VSR un miembro de la familia Paramyxoviridae es un virus de ARN, en modelos
experimentales usando células bronquiales bien diferenciadas, se ha visto que el subgrupo
A especialmente de clase GA5, genera un alto grado de desprendimiento epitelial e
hiperplasia de células caliciformes, adicionalmente varios estudios han sugerido que la
proteína de fusión del VSR y sus variaciones llevan a una actividad de fusión
citopatologica, respuesta neutrofílica, respuesta inmune Th2 , y daño epitelial. Según la
literatura actual, se ha asociado el VSR a una infección más severa y no sibilante, donde
el hallazgo clínico a la auscultación es en forma de crépitos respiratorios, que necesitaría
una admisión a cuidado intensivo y cursan con una estancia hospitalaria prolongada. El
Rinovirus es un miembro de la familia Picornaviridae, es un virus de ARN monocatenario
no envuelto, es antigénicamente y genéticamente muy diverso, y existen tres serotipos (
A,B,C ) ,fisiopatológicamente están relacionados con la inducción de una inflamación
epitelial más leve que las infecciones por VSR, tienden a reducir la expresión de IFN tipo I
y a causar una sobreexpresión de la inflamación con características de células Th2 y
niveles altos de citocinas que promueven el broncoespasmo, el edema y producción de
moco que conducen a la obstrucción de las vías respiratorias. Por tanto sus hallazgos
clínicos están más relacionados con sibilancias a la auscultación y patrón broncobstructivo
(Jartti et al., 2019)(Florin et al., 2017)(Silver & Nazif, 2019).22 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
Estos agentes etiológicos se han relacionado también con la variabilidad en la
presentación clínica y el comportamiento a largo plazo de los niños con bronquiolitis, en
un estudio de cohorte multicéntrico realizado en niños hospitalizados por bronquiolitis se
demostró la diferencia entre los fenotipos de VSR y RV en desarrollar sibilancias
recurrentes, concluyendo que los lactantes con infección por RV de tipo C debido a una
sensibilización a IgE tienen mayor riesgo de cursar con sibilancias recurrentes y en un
subgrupo de ellos un desarrollo posterior de asma (Hasegawa et al., 2019), lo anterior ha
sido demostrado ampliamente por varios estudios epidemiológicos. De hecho, como se
mencionó anteriormente, la respuesta inmunitaria del huésped contra la infección viral en
los primeros meses de vida está mediada principalmente por Th2, y esta respuesta puede
conducir a una hiperreactividad bronquial en pacientes predispuestos. En este contexto,
hay un número creciente de estudios informa una polarización Th2 predominante de la
respuesta del huésped a la bronquiolitis asociada a la infección por RV en comparación
con el VSR u otros agentes virales etiológicos (Vandini et al., 2017).
Además de los mecanismos fisiopatológicos y clínicos variables dependientes del agente
etiológico productor de la infección, algunos autores han analizado también las diferencias
en las secuelas a largo plazo que estos puedan generar, teniendo en cuenta que la
asociación de bronquiolitis con el incremento de riesgo para el desarrollo de asma está
bien dilucidado. En cuanto al VSR, un estudio observacional reporto la asociación entre
infección temprana por bronquiolitis por VSR y el posterior desarrollo de asma en la edad
escolar, pero no se encontró la asociación con atopia (Carbonell et al., 2015). La mayoría
de estudios orientados hacia una causalidad entre VSR y asma subsecuente han
encontrado que la infección por VSR no es un causal directo del desarrollo de asma y
atopia y que una explicación potencial para los resultados en que los niños con infección
por VSR llegan a desarrollar asma radica más en su vulnerabilidad genética o
exposiciones ambientales que predisponen a las dos enfermedades sin ser el VSR como
tal el determinante en su desarrollo (Jartti et al., 2019).
Por su parte la bronquiolitis inducida por RV se ha asociado claramente con el desarrollo
de asma en la infancia. Hay varios estudios que muestran que los niños con factores de
riesgo como atopia o asma parental, que sufren un episodio de sibilancias o bronquiolitis
inducido por el RV tienen un alto nivel de riesgo de desarrollar asma en la edad escolar,23
especialmente si la infección primaria fue en los 2 primeros años de vida (Rubner et al.,
2017). Un estudio reciente de niños hospitalizados con bronquiolitis mostro resultados
similares, en donde el primer episodio de sibilancias inducida por RV, fue un factor de
riesgo determinante con un OR 5.0, para el desarrollo de asma atópica en la edad escolar,
y del desarrollo de eccema con un OR 4.8 . Mientras que el VSR no se asoció ni con asma
ni con atopia (Lukkarinen et al., 2017).24 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
2.6 Fenotipos clínicos
Después de una revisión científica de los aspectos genéticos, moleculares, inmunológicos
y patobiologicos determinantes con una evidencia solida que implica una heterogeneidad
de la bronquiolitis y sus posibles endotipos, se revisaran algunas de las propuestas y
estudios actuales para el uso clínico de estos conocimientos y así lograr el inicio de un
abordaje terapéutico individualizado determinando los fenotipos clínicos de bronquiolitis.
Desde varios años atrás se había planteado la teoría de que probablemente la bronquiolitis
podría dividirse en distintos grupos de pacientes para así orientar mejor su manejo.
Generalmente se proponía la división en dos grupos de pacientes el primero enfermedad
obstructiva que resulta de una infección con inflamación de la pared bronquial y secreción
intrabronquial y el segundo afección en pacientes con predisposición a asma que
desarrollan obstrucción como resultado de inflamación y broncoespasmo (Rodríguez-
Martínez et al., 2020).
En el año 2007 Elphik et al. con la hipótesis de que los patrones de enfermedad clínica de
las infecciones respiratorias están determinadas tanto por el agente etiológico así como
por los factores del huésped y su respuesta fisiopatológica al mismo, realizaron un estudio
de casos y controles donde se documentó que diferentes presentaciones clínicas en
respuesta a la infección por el VRS del tracto respiratorio inferior en la infancia pueden
estar asociadas con diferentes resultados a largo plazo. También destacaron el papel de
la recurrencia de infecciones respiratorias virales en la evolución de los síntomas
experimentados por estos niños. Los resultados de este estudio apoyaron firmemente la
hipótesis de que el patrón de síntomas experimentados durante una infección respiratoria
por VSR en la infancia está determinado por factores del huésped, y que a su vez
determinaran también la frecuencia y la gravedad de los síntomas posteriores.
Encontraron que los niños que presentan sibilancias causadas por el VSR son los que
tienen mayor probabilidad de sensibilización alérgica o ser sibilantes recurrentes,
comparado entre los niños con infección con VSR sin sibilancias. Ellos establecieron
entonces dos fenotipos en niños con sibilancias con infección por VSR: aquellos con
exacerbación temprana del asma alérgica que explica la mayor evidencia de
sensibilización alérgica a futuro y aquellos con sibilancias inducidas por virus. Con esto
destacan la necesidad de caracterizar el fenotipo clínico de la enfermedad que25
experimentan los niños con bronquiolitis que ingresan a los estudios y no simplemente
concentrarse en la presencia de infección por VSR.
Partiendo de factores genéticos implicados en la infección por VSR, Midulla et al. (2019),
estudiaron el genotipo del VSR y la carga viral para determinar si hay influencia de estos
en la presentación clínica y la gravedad de la enfermedad en pacientes hospitalizados por
bronquiolitis e identificar la susceptibilidad clínica y demográfica de cada serotipo
especifico de VSR, realizando un seguimiento en 12 temporadas epidémicas. Ellos
encontraron que en los pacientes con la infección por el serotipo A predomino el genotipo
NA1, para luego ser reemplazado por el genotipo ON1, mientras que los lactantes
infectados con el subtipo B tenían un genotipo BA. El análisis demostró que los lactantes
infectados con NA1 eran los más jóvenes y tenían un curso clínico con mayor gravedad,
mientras que los niños infectados con el serotipo B con genotipo BA tenían un recuento de
eosinófilos más alto y antecedentes familiares de padres con asma mayores que en el
serotipo VSR A, en los cuales se encontró también que tenían síntomas menos graves. En
contraste los niños con el genotipo ON1 tuvieron un curso clínico más leve que aquellos
con de genotipo NA1 así como más factores de riesgo para asma, a pesar de tener una
carga viral más alta.
En otro estudio planteado bajo el mismo argumento, Cangiano et al. (2016) describieron
la prevalencia y la epidemiologia de virus respiratorios en niños hospitalizados durante 10
episodios epidemiológicos en un hospital pediátrico de Italia, con el fin de conocer las
características demográficas y clínicas de los pacientes hospitalizados durante el pico
respiratorio y los hospitalizados fuera de este. Se encontró que la infección por VSR
ocurría en pacientes más jóvenes y con mayor severidad clínica, y que los pacientes con
RV presentaban un conteo más alto de eosinófilos. En el análisis multivariado se
encontraron factores de riesgo estadísticamente significativos para enfermedad
respiratoria en cada grupo, los pacientes hospitalizados durante los periodos de pico
respiratorio tuvieron menos historia familiar de asma, más exposición humo de cigarrillo
durante el embarazo y recibieron más lactancia materna, pero cursaron con una mayor
severidad clínica, mientras que los pacientes hospitalizados en periodos de no pico el
conteo de eosinófilos fue mayor. La positividad de VSR fue mayor en los meses de pico
respiratorio mientras que el RV fue distribuido por igual en ambos grupos. No se
encontraron diferencias clínicas adicionales. Con esto concluyen también que las26 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
características de los niños con bronquiolitis son diferentes y algunas discriminatorias, lo
cual puede reflejar la existencia de dos poblaciones diferentes bajo una misma definición.
Mas adelante el mismo grupo de investigación , reporto diferencias entre estos grupos de
pacientes a nivel inmunológico , donde los paciente hospitalizados durante meses no pico
tienen un alto porcentaje de linfocitos T – CD4 productores de IL-4 así como una respuesta
Th2 predominante , mientras que se identificó un porcentaje más bajo de linfocitos T- CD8
productores de IFN gamma en los pacientes hospitalizados durante el pico respiratorio ,
proponiendo hipotéticamente dos tipos de fenotipos de bronquiolitis teniendo en cuenta
estas bases inmunológicas: lactantes a término previamente sanos, con infección por VSR
durante los meses pico , y lactantes con una posible predisposición genética a atopia ,
hospitalizados durante los meses no pico ( Nenna et al., 2018) . Estos hallazgos son
concordantes con los resultados patobiologicos e inmunológicos analizados previamente
en el análisis de endotipos.
Además, los autores también encontraron algunas asociaciones adicionales entre estos
dos grupos de pacientes, en donde tener ambos padres con asma y el número de
eosinófilos fue significativamente menor durante los meses pico. Estos hechos pueden
justificar las diferentes características de esta población hospitalizada en un período con
menor detección de virus y de menor gravedad de las infecciones virales. Por otro lado, al
analizar los factores de riesgo para enfermedades respiratorias, se encontró que los niños
expuestos al humo de cigarrillo durante la gestación fueron hospitalizados con mayor
frecuencia en los meses pico; esto podría estar vinculado a modificación de la mucosa
respiratoria y una posterior predisposición a la infección viral, particularmente por VSR en
lactantes en riesgo (Cangiano et al., 2016).
Otra propuesta planteada en una revisión de la literatura, tras el análisis y la revisión
científica de todos los factores patológicos, inmunológicos y clínicos variables de los
agentes etiológicos de la bronquiolitis como el RV y el VSR, integrando los conocimientos
actuales en cuanto al manejo de las infecciones respiratorias por estos patógenos, como
por ejemplo el uso de B2 adrenérgicos inhalados y corticoesteroides en la infección por RV
Jarit et al. (2019) exponen bajo esta perspectiva que se podrían identificar tres grupos
principales entre los niños con bronquiolitis o un primer episodio sibilante:27
1. Bronquiolitis por VSR: caracterizado por la edad temprana del paciente, obstrucción
mecánica de las vías respiratorias por mucosidad y detritus celulares. Donde el
tratamiento estaría orientado más en un sentido profiláctico especifico contra el
VSR, para disminuir el riesgo de sibilancias recurrentes.
2. Bronquiolitis por RV: Asma – like, asociada a predisposición atópica y alto riesgo
de asma, puede tener buena respuesta a corticoides sistémicos en el curso de un
primer episodio severo, y la susceptibilidad a RV serviría como un importante
marcador para el riesgo de desarrollo de asma.
3. Bronquiolitis debida a otros virus: menos frecuente y de menor gravedad.
De este modo ellos concluyen que el primer episodio grave de bronquiolitis o sibilancias
en un niño de menos de 2 años parece ser un evento crítico y una oportunidad importante
para diseñar estrategias de prevención secundaria para el asma. Por tanto, la bronquiolitis
no puede diagnosticarse simplemente utilizando una determinada edad de corte, sino que
debe utilizarse la etiología viral como factor diferenciador, y que se podría pensar en el uso
de nomenclaturas más específicas tales como bronquiolitis inducida por RSV y un primer
episodio de sibilancias inducido por RV para distinguir mejor estas afecciones. (Jartti et al.,
2019)
Perfilando también algunas de estas características Dumas et al. (2016) , realizaron un
estudio multicéntrico , dándole un enfoque multidimensional a la bronquiolitis , abordándola
como una enfermedad heterogénea con el objetivo de reflejar la existencia de varios
fenotipos base o perfiles clínicos que tengan importancia en la evolución a largo plazo,
aplicaron el método estadístico de agrupamiento mediante un análisis de clase latente ,
con el cual identificaron y describieron perfiles clínicos en niños con bronquiolitis severa ,
teniendo en cuenta también las potenciales diferencias en el tratamiento dado en cada
subgrupo .
Ellos encontraron la existencia de cuatro perfiles clínicos: Perfil A: pacientes con historia
de sibilancias y eccema que presentaron sibilancias en el departamento de emergencias
con infección positiva para RV , Perfil B: niños con sibilancias en el departamento de
emergencias pero sin historia de sibilancias o eccema en el que el agente causal más
frecuente fue el VSR, Perfil C: los niños severamente enfermos con larga estancia
hospitalaria y retracciones moderadas a severas, con una etiología combinada y Perfil D:28 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
los niños menos severamente enfermos, incluyendo niños no sibilantes con corta estancia
hospitalaria . Los autores concluyen que el diagnostico de bronquiolitis incluye entidades
separadas y por lo tanto se sugiere diferencias potenciales en la respuesta a un
determinado tratamiento de la fase aguda, así como el riesgo de asma infantil a futuro. Así,
los perfiles de bronquiolitis severa identificados usando este enfoque estadístico, difirieron
en la historia previa de sibilancias y eccema, sibilancias en la presentación, niveles de
gravedad y etiología viral.
Mas adelante el mismo grupo de investigadores, identifico los mismos perfiles de
bronquiolitis severa pero esta vez con un análisis adicional usando biomarcadores
inflamatorios y de alergia, analizando el microbioma nasofaríngeo y el desarrollo de
sibilancias recurrentes por 3 años. Ellos identificaron de nuevo los tres perfiles de
bronquiolitis severa mencionados anteriormente, en donde los niños del perfil A tuvieron
un alto recuento de eosinófilos, altos niveles de catelicidina y proporciones aumentadas de
Haemophilus influenzae o Moraxella en el microbioma nasofaríngeo comparados con los
niños del perfil B. También identificaron que hay un incremento significativo del riesgo de
sibilancias recurrentes en niños con el perfil A ,y en menor grado con el perfil C (Dumas et
al., 2019).
Ferrante et al. (2020), tomando como base los estudios con análisis de clase latente para
clasificar los perfiles de los niños con bronquiolitis, realizaron un estudio retrospectivo en
un hospital pediátrico de Italia entre 2012 y 2019, identificando principalmente las
características clínicas al ingreso y la etiología viral. Después del análisis estadístico se
identificaron tres perfiles clínicos, que los autores nombraron como: Clase 1 :( 49 %)
caracterizado por predominar niños de sexo masculino, todos los niños tenían una edad <
6 meses al momento de la admisión, el 77 % de los niños de este grupo tenían infección
por VSR y el total de ellos presento signos de distrés respiratorio, solo el 11% cursaron
con apnea y ninguno tenía historia de tos. Clase 2: (77%) el 19 % tenían una edad > 6
meses al momento de la admisión, 37% de ellos tenían infección por VSR, y solo el 12 %
cursaron con distrés respiratorio mientras que el 90 % presentaron tos. Clase 3: (19%) la
mayoría de los niños tenían una edad > 6 meses (68%) y el 94% fueron masculinos, el
70% cursaron con tos, el 12 % signos de distrés respiratorio y ninguno de ellos presento
apnea. Adicionalmente mencionan que los niños de Clase 1 nacieron cerca de pico
respiratorio y que los niños de Clase 3 e tenían un mayor tiempo de haber recibido lactancia29
materna. En este estudio los autores logran describir tres fenotipos basados en el sexo,
edad, y características clínicas al ingreso con elementos que se asemejan a los fenotipos
identificables en los otros estudios revisados.
Teniendo en cuenta las aproximaciones multidimensionales para integrar los factores
moleculares, patógenos virales, respuestas inmunes y el microbioma como los
mencionados anteriormente, se ha encontrado un camino hacia los potenciales
mecanismos individuales de las infecciones de vías respiratorias en los niños. En abril del
2020 Arroyo et al. realizaron un estudio piloto con el objetivo de proponer una
estratificación clínica rigurosa para la predicción de resultados potenciales en niños con un
primer episodio de infección respiratoria viral, específicamente en niños menores de 2
años, ellos evaluaron fenotípicamente distintos resultados clínicos, radiografía de tórax y
perfiles de citoquinas de aspirado de mucosa nasal.
Se incluyeron niños a término menores de 2 años, hospitalizados por primera vez por una
infección respiratoria viral confirmada por PCR, en el Children’s National Health System en
Washington DC, desde el año 2014 al 2017 ,excluyendo los que tenían comorbilidades
asociadas, y se realizaron medidas de citoquinas de muestra nasal, para identificar los
niveles de IFN gamma, IL -10, IL- 13, IL-1B, IL-4, FNT- alfa, análisis de las radiografías de
tórax e identificación de variables clínicas con la subsecuente clasificación en fenotipos
según las siguientes definiciones : 1. Fenotipo leve : niños hospitalizados por síntomas
persistentes pero sin hipoxemia, sibilancias o retracciones subcostales con indicaciones
de hospitalización distintas como por ejemplo intolerancia a la vía oral o riesgo social 2.
Fenotipo hipoxémico: niños con necesidad de soporte de oxígeno y 3. Fenotipo sibilante
caracterizado por sibilancias a la auscultación, retracciones subcostales y ausencia de
hipoxemia. Sí tenían sibilancias y retracciones fueron considerados como fenotipo sibilante
a pesar de que cursaran con hipoxemia.
Tras su análisis integral ellos encontraron que los niños con el fenotipo hipoxemia tenían
más opacidades pulmonares en la radiografía de tórax y una alta probabilidad de ingreso
a UCI, así como de una hospitalización prolongada (> 5 días). Por el contrario, los niños
con fenotipo sibilante no tenían mayor riesgo de ingreso a UCI ni estancia prolongada, pero
si una alta probabilidad de visitas recurrentes dentro de los primeros 12 meses después
de la infección. Además, los perfiles de citoquinas nasales mostraron que los niños de30 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
fenotipo sibilante tenían una elevación de IL- 13 e IL-4, las cuales se han visto implicadas
en la patobiologia del asma. Sin embargo, no se obtuvieron asociaciones significativas con
el agente etiológico de cada grupo, solamente que el rinovirus fue el más frecuente en el
fenotipo leve (Arroyo et al., 2020).
De este modo los autores analizan que se podría considerar que los B2 inhalados y los
corticoides pueden estar indicados en el manejo del grupo de pacientes hospitalizados del
fenotipo sibilante dada su relación con atopia y factores inflamatorios proasmaticos que
generan una hiperreactividad bronquial basal. En contraste los niños del fenotipo
hipoxémico tienen como manifestación primaria una anormalidad ventilación/perfusión o
una alteración en la difusión por el alto compromiso del parénquima pulmonar, asociado
también con el mayor compromiso de opacidades alveolares en la radiografía de tórax.
Por lo tanto, el objetivo terapéutico en este caso sería reducir la morbilidad aguda y la
mortalidad debido a la estancia hospitalaria prolongada y el alto requerimiento a UCI. Los
niños con fenotipo leve representan una infección limitada de la vía aérea superior con
compromiso muy bajo de la vía aérea inferior, sin causar dificultad respiratoria o hipoxemia,
siendo este el fenotipo más común en un escenario ambulatorio, e identificado también en
el estudio mencionado previamente por Dumas et al. como Perfil D.
Los autores concluyen entonces, que la orientación del primer episodio de infección
respiratoria viral distinguida por fenotipos provee una información importante a cerca de la
predicción de resultados, los patrones de vía aérea en la radiografía de tórax y una posible
orientación terapéutica. Dentro de las ventajas de este estudio, se encuentran que se
utilizaron medidas objetivas para la evaluación de las radiografías de tórax y se evitaron
clasificaciones subjetivas para la clasificación de los fenotipos, sin embargo, las
limitaciones fueron el pequeño tamaño de la muestra, por lo cual se requiere una validación
prospectiva de estos fenotipos. Sin embargo al abarcar la población como una primera
infección respiratoria viral y no bajo la definición antigua de bronquiolitis, estos fenotipos
expuestos son indicadores de que la clasificación basada en la clínica en un primer
episodio de infección respiratoria viral puede determinar información muy relevante para el
manejo y el pronóstico de estos pacientes, resaltando además que implica una estrategia
de clasificación fácil y aplicable en la práctica clínica diaria. Por todo esto se debe seguir
trabajando en estudios longitudinales para definir los fenotipos clínicos específicos y31
descubrir los mecanismos de la enfermedad para determinar intervenciones terapéuticas
dirigidas a cada uno de ellos.
Toda esta evidencia ha llevado a la conclusión de que existe una variabilidad en la
población afectada con bronquiolitis, y así como los mencionados hay una gran diversidad
de estudios que demuestran la heterogeneidad en los pacientes con bronquiolitis,
reflejando también su curso clínico variable dependiendo de un fenotipo especifico y una
evolución distinta a corto y largo plazo , que se van a relacionar directamente con las bases
genéticas, inmunológicas y patobiologicos del paciente al momento de determinar
conductas terapéuticas. En la Figura 1 se resumen los fenotipos clínicos identificables
según los anteriores estudios analizados.FENOTIPOS DE BRONQUIOLITIS
Jaritti,Hasegawa, et al Elphik, MidullaF. et al Cangiano, Nennaet al
•Infección por RV : •VSR serotipo B : genotipo BA •Fenotipo hospitalización fuera
•Predisposición atópica •Recuento alto de eosinófilos de pico respiratorio:
•Recuento alto de eosinófilos •Historia familiar de asma •Historia familiar de asma
•Alto riesgo de asma y •Menor severidad clínica •Recuento alto de eosinófilos
sibilancias recurrentes •Elevación de LnT CD4, IL-4
•Respuesta Th2 predominante •VSR serotipo A: Genotipo NA1 •Respuesta Th2 predominante
•Infección por VSR: •Edad temprana
•obstrucción mecánica de vía •Mayor severidad clínica •Fenotipo hospitalización en
respiratoria inferior pico respiratorio :
•Sin factores de riesgo para
•Edad temprana asma •Exposición a cigarrillo durante
•Mayor severidad clínica el embarazo,
•Mayor frecuencia de lactancia
•VSR serotipo A: Genotipo ON1
materna
•Infección por otros virus •Menor severidad clínica
•Mayor severidad clínica
•Menos severa •Mas factores de riesgo para
•Mayor detección de VSR
•Menor secuelas y de menor asma
duración •Recuento bajo de LnT CD8 IFN
gamma
Arroyo, Salkaet al Dumas O et al
•Perfil A:
•Fenotipo sibilante:
•Historia de sibilancias y eccema
•Mayor riesgo de sibilancias
•Sibilancias a la auscultación
recurrentes
•Infección por RV
•Elevación de IL3-IL4 •Recuento alto de eosinófilos
•Fenotipo hipoxémico: •Altos niveles de catelicidina
•Compromiso parénquima •Microbioma nasofaríngeo colonizado por
pulmonar. Haemophilus o Moraxella
•Rxde tórax con opacidades difusas •Mayor riesgo de sibilancias recurrentes
parenquimatosas. •Perfil B:
•Sibilancias pero sin historia de eccema
•Mayor estancia hospitalaria
•Infección por VSR
•Mayor ingreso a UCI y ventilación
•Menor riesgo de sibilancias recurrentes
mecánica
•Perfil C:
•Fenotipo leve:
•Niños severamente enfermos
•Infección limitada a vía aérea
•Estancia hospitalaria prolongada
superior
•Mayor ingreso a UCI y ventilación mecánica
•Corta estancia hospitalaria
•Etiología combinada
•Perfil D:
•Infección leve , no sibilantes
•Corta estancia hospitalaria
Fig 2. Identificación de fenotipos clínicos según la evidencia actual y sus elementos comunes de mayor
importancia señalados por color, RV: rinovirus, VSR: virus sincitial respiratorio2.7 Implicaciones terapéuticas
Tras lo anterior, la importancia de este nuevo concepto radica en que así como la
variabilidad en el curso clínico, evolutivo y de severidad, se ha considerado que la
respuesta terapéutica a determinado agente etiológico también será dependiente del
fenotipo de cada paciente, abriendo una visión novedosa al manejo medico actual de la
bronquiolitis, en donde como se discutió inicialmente aún se encuentra mucha controversia
ya que existen errores metodológicos en los trabajos de investigación dada la ausencia de
una definición estructurada , además de una contravía de las GPC estandarizadas de la
actualidad .
De este modo el objetivo ideal sería establecer una terapia farmacológica más dirigida,
teniendo en cuenta los factores o condiciones del niño afectado y así lograr una terapia
individualizada a cada paciente. Y al mismo tiempo se tenga el concepto de un manejo por
selección de grupos, que incluye una capacidad del médico para salirse del manejo
convencional que presentaban las GPC actuales. Este enfoque puede permitir el desarrollo
de nuevos ensayos clínicos para establecer respuestas específicas de cada fenotipo a
determinadas opciones terapéuticas (Rodríguez-Martínez et al., 2019).
Bajo la premisa expuesta previamente en la que no todos los pacientes necesitaran el
mismo manejo, es decir, que no a todos les será efectivo determinado tratamiento, y del
mismo modo tampoco concluir que este no beneficiara a ninguno de ellos, la no
generalización al momento de tomar decisiones e individualizar el manejo según las
características de cada paciente sería la conducta más acertada.
La terapia actual de la bronquiolitis se ha basado netamente en un manejo sintomático con
lavado nasal, oxigenoterapia, nutrición adecuada e hidratación, elementos que hacen parte
fundamental del manejo de esta patología y que indiscutiblemente beneficiaria a todos los
niños afectados sin distinción especial (McNaughten et al., 2017). Sin embargo, así como
existen fármacos que claramente no están recomendados en ningún tipo de pacientes tales
como la adrenalina nebulizada, o el uso de antibióticos de manera rutinaria, se encuentran
otros más controvertidos, entre ellos y siendo uno de los elementos clave en este nuevo
contexto se encuentran los agonistas de los receptores B-2 adrenérgicos inhalados,36 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
medicamentos esenciales en el manejo de la obstrucción de vía aérea inferior, ya que
previenen la constricción del musculo liso bronquial mediante la liberación de AMP cíclico.
Su efectividad en neonatos y en todos los grupos etarios por presencia de receptores a
nivel bronquial funcionales, está claramente comprobada, así como que su vía de
administración ideal es por aerosol dosificador presurizado (MDI) con cámara espaciadora
y no por medio nebulizado, elemento que no se había considerado en estudios previos
para evaluar la eficacia en pacientes con bronquiolitis (Janssens & Tiddens, 2006)
(Rodriguez-Martinez et al., 2012).
En varios estudios se habían encontrado factores asociados a la prescripción de este
medicamento pesar de que la mayoría de las guías no lo recomendaban, o planteaban la
opción de un ensayo terapéutico, donde ya se había empezado a resaltar que las
características del paciente influían al momento de tomar decisiones terapéuticas. Entre
estas características resaltaban la edad , uso previo de broncodilatadores, presentación
de sibilancias al ingreso e historia de dermatitis atópica, bajo estos hallazgos se planteaba
que una comprensión de los posibles subgrupos de pacientes respondedores a esta
terapia, podría mejorar mediante la investigación de niños con esas características
identificadas (Condella et al., 2018)(Sarmiento et al., 2017).
Como se mencionó en los apartados anteriores, existen citoquinas relacionadas pro-
asmáticas que generan una constricción bronquial del musculo liso como la IL- 4 e IL-3 ,
las cuales se pudieron identificar en algunos de los estudios mencionados previamente,
principalmente en pacientes con infección por RV, y pacientes con fenotipo sibilante es
decir con sibilancias y retracciones subcostales al examen físico, en comparación con el
fenotipo hipoxémico (Arroyo et al., 2020). La atopia es otro de los factores asociados a una
alta probabilidad de hiperreactividad bronquial, Alansari et al. (2013) demuestran que el
uso de dexametasona con salbutamol en pacientes con bronquiolitis, disminuyo el tiempo
de estancia hospitalaria solo en pacientes con eccema o antecedentes familiares de asma
en primer grado.
Por lo tanto, bajo la consideración de los fenotipos clínicos en los cuales exista una
hiperreactividad de las células de musculo liso bronquial el uso de B2 – inhalados puede
ser efectivo (Rodriguez-Martinez & Castro-Rodriguez, 2015) . Desde este enfoque y tras la
revisión previamente realizada se ha considerado que existen factores de riesgo,37
antecedentes personales y patobiologicos de cada individuo, así como una clara relación
del agente etiológico que favorecerían el uso de estos fármacos.
Nino et al. (2020) basados en un análisis y revisión de la literatura actual proponen que los
pacientes que se beneficiarían del uso de B2 inhalados para el manejo de bronquiolitis
serían los siguientes : Pacientes con edad > 6 meses, infección respiratoria por Rinovirus,
presentación fuera de pico respiratorio o en meses de predominio de VSR, presentación
clínica con sibilancias francas a la auscultación pulmonar y/o retracciones subcostales,
antecedente de dermatitis atópica e historia de asma parental (Nino et al., 2020).
Otros de los factores relacionados que se pudieron identificar en la actual revisión se
encuentran el recuento elevado de eosinófilos y microbioma nasal con colonización por
Haemophilus influenzae o Moraxella (Dumas et al., 2016)(Cangiano et al., 2016).
Considerando estos criterios de selección de pacientes específicos, Rodríguez et al. (2019)
proponen la realización de una prueba terapéutica de B2- inhalados por MDI en pacientes
con dificultad respiratoria moderada a grave. Esta prueba terapéutica debe ser
objetivizada por un sistema clínico validado para bronquiolitis como por ejemplo la escala
de Wood Downes (Rodriguez-Martinez et al., 2018) y posteriormente evaluar la respuesta
clínica, de tal modo que se debe continuar su uso solo si hay una respuesta positiva
documentada (Rodríguez-Martínez et al., 2019) (Ferrero & Rodríguez, 2018). De esta
manera además de dirigir el tratamiento farmacológico según el fenotipo clínico del
paciente, se tiende a promover un uso racional de B2 inhalados, todo esto hasta lograr
obtener ensayos clínicos aleatorizados y más específicos al respecto.
Bajo la misma línea también se ha considerado el uso de corticoides en pacientes con este
mismo fenotipo, sobre todo si se confirma una respuesta adecuada a B2 inhalados o en
una infección positiva para RV.
En contraste en el fenotipo hipoxémico, los pacientes con infección por VSR, ausencia de
historia de atopia y ausencia de sibilancias al examen físico, la fisiopatología tiende más a
una alteración ventilación / perfusión o problemas de difusión, por lo tanto, el manejo
estaría más orientado a medidas terapéuticas tempranas para prevenir ingreso a UCI o
manejo de soporte de la hipoxemia. También se ha considerado como terapia preventiva38 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
el uso de palivizumab (Jartti et al., 2019). Es claro que se deben iniciar estudios sobre la
aplicabilidad y efectividad de estas hipótesis.
Recientemente además de la utilidad e implicación clínica de este modelo basado en
fenotipos clínicos, se ha iniciado el análisis de su costo-efectividad. Rodríguez et al, realizo
un estudio de costo-efectividad del uso de B2 inhalados comparando una estrategia
basada en guías de práctica clínica versus una estrategia de su uso guiada por fenotipos.
Ellos tuvieron en cuenta también las características inmunes Th2 pro- asmáticas
mencionadas anteriormente (aislamiento de RV, afección durante meses no pico o
predominio de VSR, historia familiar de asma, edad mayor a 12 meses, historia de
dermatitis atópica y sibilancias o retracciones subcostales en la presentación clínica) es
decir un fenotipo sibilante, utilizando como definición estándar y GPC base la de la
Asociación Americana de Pediatría de 2014. Partiendo de esto realizaron un modelo de
análisis de decisiones y un análisis de sensibilidad determinístico donde demostraron que
la proporción de niños con bronquiolitis que potencialmente se pudieron beneficiar de los
B2 inhalados con la estrategia guiada por fenotipos fue del 21.48 % , y bajo la presunción
de ese caso- base el modelo de análisis mostro que la estrategia guiada por fenotipos se
asoció con menores costos ($ 250,99 frente a US $ 263,46 de costo promedio por paciente)
y una mayor probabilidad de evitar el ingreso hospitalario en comparación con los
pacientes manejados bajo una estrategia guiada por GPC , al igual que una tasa más baja
de ingreso a UCI o unidad de cuidados intermedios (Rodriguez-Martinez et al., 2020).
Con esto concluyeron que el uso de los B2 inhalados basados en características
específicas de cada paciente o algunos biomarcadores como por ejemplo de respuesta
pro-asmatica, pueden contribuir al tratamiento la bronquiolitis de una manera más costo
efectiva. Aunque claramente se deben implementar los ensayos clínicos usando
biomarcadores específicos o modelos de clasificación de pacientes validados, para dar
una aproximación económica más acertada sobre estas implicaciones. Estos hallazgos
apoyan aún más la importancia de un manejo personalizado y dirigida por fenotipos clínicos
de los pacientes con bronquiolitis.39
3. Conclusiones
El concepto actual de bronquiolitis ha cambiado, es necesario identificar esta patología
como una enfermedad heterogénea, en donde no todos los pacientes tendrán una
presentación clínica y evolución generalizadas. Existe evidencia clara de la presencia de
endotipos de bronquiolitis dados por mecanismos genéticos, patobiologicos,
inmunológicos y metabólicos que distinguen grupos específicos de presentación clínica
formando fenotipos de bronquiolitis determinados, relacionados a su vez con factores
epidemiológicos y clínicos que determinaran el curso evolutivo en cada individuo, así como
su respuesta a determinado tratamiento.
Por lo tanto, la contravía de las GPC y los errores metodológicos de la mayoría de los
ensayos clínicos actuales, llevan a resultados no concluyentes, ya que no se han analizado
desde la heterogeneidad de la bronquiolitis ni con el enfoque de estos subgrupos y
fenotipos clínicos que logren definir recomendaciones específicas para cada uno de ellos.
En síntesis, para lograr el advenimiento y la universalización de estos nuevos conceptos
los retos actuales serian:
Primeramente, lograr que los clínicos sean capaces de distinguir y reconocer la presencia
de los fenotipos de bronquiolitis. Reforzar una anamnesis dirigida a los factores
identificables, además de la posibilidad de identificar el agente etiológico especifico ( RV
vs VSR) por pruebas moleculares, un examen físico minucioso con énfasis en una
auscultación pulmonar adecuada, la identificación de hipoxemia y el uso de una escala
validada de severidad clínica; como elementos primordiales, no solo al momento de tomar
decisiones terapéuticas , sino también al poder identificar un curso clínico probable en
cuanto a estancia hospitalaria, recurrencia de sibilancias y desarrollo de asma en el niño
afectado En la Figura 3 y 4, se presenta una propuesta esquemática sobre los factores a
tener en cuenta al momento de la evaluación inicial y una posible clasificación con
orientación terapéutica.
En segundo lugar, el advenimiento de un desafío científico para la realización de nuevos
ensayos clínicos y estudios longitudinales, que logren el surgimiento de nuevas GPC con
el reconocimiento de cada subgrupo y su terapia personalizada. También la creación e40 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
implementación de escalas de clasificación clínica que sean aplicables al momento de la
admisión del paciente que permita la orientación hacia un fenotipo clínico determinado.
Todo esto con el fin de generar un manejo integral y de buena calidad del niño con
bronquiolitis y que a su vez sea costo efectivo para los sistemas de salud. Y como lo cita
Paggi poder evolucionar para que finalmente aquella búsqueda de “la panacea” de casi 80
años sea abandonada.
•Edad
•Presentación en pico respiratorio
•Antecedente de eccema
ANAMNESIS •Historia familiar de asma o atopia
•Exposición a cigarrillo durante la
gestación
•Lactancia materna
•Hallazgos a la auscultación pulmonar:
sibilancias francas
EXAMEN
•Retracciones subcostales
FISICO
•Hipoxemia
•Severidad clínica por escala validada
•Identificación de agente etiológico
•RV, VSR , o VSR Negativo
PARACLINICOS •Recuento alto de eosinófilos
•Radiografía de tórax : compromiso de
parenquima
Fig 3. Esquema de evaluación integral en el abordaje del paciente con bronquiolitis41
(Dumas, Arroyo)
Fig 4. Fenotipos clínicos e implicaciones terapéuticas.42 Bronquiolitis y fenotipos clínicos, hacia un manejo individualizado
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