Evaluación clínica de la actividad del bevacizumab subconjuntival en la cirugía filtrante para glaucoma
Autor: Castro Cárdenas, Christian Javier
Asesor: Narváez Rincón, Paulo César
Fecha: 2011
Programa: Bogotá - Medicina -Fisioterapia
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: El bevacizumab es un medicamento antiangiogénico con probada utilidad terapeútica en patologías oftalmológicas como la degeneración macular relacionada con la edad tipo húmeda, la retinopatía diabética proliferativa o el glaucoma neovascular. nosotros planteamos un estudio para evaluar en forma clínica su actividad como  adyuvante en la cirugía filtrante para glaucoma (trabeculectomía), empleandolo durante el procedimiento quirúrgico en dosis única subconjuntival de 1.25 mg en ojos ciegos de una serie de 10 pacientes con seguimiento a seis meses. / Abstract. Bevacizumab is an agent with proven antiangiogenic activity in ocular diseases such as wet age macular degeneration, proliferative diabetic retinopathy or neovascular glaucoma. we design a study to evaluate the clinical response as an adyuvant for glaucoma filtration surgery (trabeculectomy), using a subconjunctival single dose of 1.25 mg in blind eyes of a series of 10 patients with a follow up of 6 months after procedure.

EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA ACTIVIDAD DEL BEVACIZUMAB
SUBCONJUNTIVAL EN LA CIRUGÍA FILTRANTE PARA GLAUCOMA
CHRISTIAN JAVIER CASTRO CÁRDENAS
CODIGO 05-598114
Trabajo de grado presentado para optar al título de
Especialista en Oftalmología
DIRIGIDO POR:
GABRIEL ENRIQUE ORTIZ ARISMENDI, MD
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
Bogotá, enero de 2011
1PÁGINA DE ACEPTACIÓN
DR. JUAN MANUEL PARDO CASTAÑEDA
DOCENTE UNIDAD DE OFTALMOLOGÍA
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
FACULTAD DE MEDICINA
DR. CRISANTO DE JESÚS MORENO
DOCENTE UNIDAD DE OFTALMOLOGÍA
JEFE POSTGRADO UNIDAD DE OFTALMOLOGÍA
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
FACULTAD DE MEDICINA
DR. RUBEN E. CAYCEDO BELTRÁN
JEFE DE DEPARTAMENTO
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
FACULTAD DE MEDICINA
BOGOTÁ, JUEVES 27 DE ENERO DE 2011
2CONTENIDO
pág.
MARCO TEÓRICO
1.1 Glaucoma y cirugía filtrante…………………………………………………….. 6
1.2 Fibrosis y cicatrización…………………………………………………………... 9
1.3 Métodos para evitar la cicatrización de la ampolla de filtración………………… 12
1.3.1 Antimetabolitos…………………………………………………………….. 12
1.3.2 Métodos alternativos……………………………………………………….. 13
1.3.2.1 Radiación………………………………………………………………… 14
1.3.2.2 Terapia Fotodinámica……………………………………………………. 15
1.3.2.3 Inhibición de los factores de crecimiento…………………………........... 15
1.4 Bevacizumab…………………………………………………………………….. 15
1.4.1 Indicaciones y mecanismo de acción……….……………………………… 15
1.4.2 Farmacocinética y farmacodinámica……………………………………….. 17
1.4.3 Presentación………………………………………………………………… 18
1.4.4 Contraindicaciones………………………………………………………….. 18
1.4.5 Efectos adversos en uso sistémico………………………………………….. 19
1.4.6 Bevacizumab en Oftalmología……………………………………………… 19
1.4.7 Bevacizumab en cirugía filtrante…………………………………………… 21
OBJETIVOS
2.1 Objetivo general……………………………………………………………………... 26
32.2 Objetivos específicos………………………………………………………………... 26
MARCO METODOLÓGICO
3.1 Formulación de la hipótesis……………………………………………………........ 27
3.2 Diseño del estudio……………………………………………………………….. 27
3.3 Definición de las variables………………………………………………………… 27
3.4 Selección de la muestra……………………………………………………………. 28
3.5 Indicación de la cirugía……………………………………………………………. 28
3.6 Contraindicaciones para la cirugía………………………………………………… 29
3.7 Consentimiento informado………………………………………………………… 29
3.8 Registro quirúrgico………………………………………………………………... 29
3.9 Técnica quirúrgica………………………………………………………………… 30
3.10 Dosis empleada de Bevacizumab………………………………………………… 30
3.11 Evaluación preoperatoria y registro preoperatorio………………………………. 31
3.12 Evaluación y seguimiento postoperatorio……………………………………….. 31
3.13 Plan de análisis e interpretación de los datos…………………………………… 31
ASPECTOS ÉTICOS
4.1 Aspectos generales………………………………………………………………………. 34
4.2 Declaración de intereses por los autores…………………………………………………. 36
COMPLEMENTARIOS
4Bibliografía……………………………………………………………………………………
DOCUMENTOS ANEXOS
A. Modelo C onsentimiento informado………………………………………………………
B. Escala de clasificación de Moorfields……………………………………………………
5MARCO TEÓRICO
1.1 Glaucoma y cirugía filtrante
El glaucoma es una neuropatía óptica con un aspecto característico de la papila y patrones
específicos de defecto en el campo visual que suele asociarse (aunque no invariablemente)
con una presión intraocular (PIO) aumentada.1
La prevalencia del Glaucoma fluctúa entre el 0.4 % y el 2% en estudios de diferentes
poblaciones en el mundo.2 Se calcula que para el año dos mil diez hay en el mundo sesenta
millones de personas aquejadas por algún tipo de Glaucoma y que aproximadamente 8.7
millones están bilateralmente ciegas a causa de esta patología.2 Para el año 2020 la primera
cifra ascenderá a 79.6 millones de personas.2 Para Colombia, se calcula que cuatrocientos
cincuenta mil colombianos pueden padecer la enfermedad.3 El estudio de tamizaje realizado
por el Doctor Rueda en el departamento de Santander con 17.000 personas en 10
municipios mostró un 5.7% de prevalencia para nuestra población.3 Dado que en la gran
mayoría de casos es una enfermedad de curso asintomático en estados iníciales, se estima
que el 50% de los casos no están diagnosticados en países desarrollados y esta cifra se eleva
a 80% a países en vías de desarrollo. El programa “Visión 2020” de la OMS, ha encontrado
6el Glaucoma como la primera causa de ceguera irreversible en América Latina y al 24% de
los pacientes con este diagnóstico bilateralmente ciegos.4
Actualmente las alternativas terapéuticas para el control del Glaucoma logran detener el
avance del daño sin lograr recuperar el campo visual perdido. Para tal objetivo se requiere
disminuir la presión intraocular a un nivel de normalidad.5,6
Para reducir la PIO contamos con terapia médica, terapia laser (Trabeculoplastia laser) y las
opciones quirúrgicas.5,6 Las diferentes técnicas quirúrgicas tienen diferentes indicaciones
dependiendo del tipo de Glaucoma. La cirugía de elección para el glaucoma primario de
ángulo abierto y cerrado es la trabeculectomía y su técnica moderna ha sido descrita desde
1968.7 Esta supone la creación de una fístula entre el ángulo de la cámara anterior y el
espacio subconjuntival, lo que permite la salida de humor acuoso de la cámara anterior a
una “ampolla” de drenaje cubierta por el párpado superior. El daño progresivo sobre las
fibras del nervio óptico es menos probable que ocurra después de la cirugía que con
tratamiento médico, porque el nivel de PIO normalmente es significativamente menor y las
fluctuaciones son menores.1 El porcentaje de éxito de la cirugía filtrante (sola o con terapia
médica coadyuvante) está cerca del 90% en manos de cirujanos experimentados. El
momento de cirugía depende de la cantidad de pérdida visual, la rapidez del deterioro
visual y la esperanza de vida del paciente.1,5,6 Las principales indicaciones de la cirugía
7incluyen el fracaso del tratamiento médico y/o de la trabeculoplastia laser o una
enfermedad avanzada que requiera una PIO meta muy baja.1,5,6
Figura 1. Vía de salida del humor acuoso después de la trabeculectomía
La falla en la ampolla es un factor determinante en el éxito de la trabeculectomia como
cirugía filtrante en el manejo del paciente con glaucoma.9 El primer factor determinante
para el fallo de la ampolla es la fibrosis. 10
8Figura 2. Esquema de la ampolla que muestra los septos que se crean en
el espacio subconjuntival
1.2 Fibrosis y cicatrización
La cicatrización de una herida es un proceso complejo pero sistematizado.10 Se han
establecido bien los factores solubles de crecimiento que regulan la migración ordenada,
proliferación y diferenciación de las células, y también la síntesis y descomposición de las
proteínas de la matriz extracelular (MEC).11 Esta a su vez afecta de manera directa los
eventos celulares y modula la sensibilidad de las células a los factores de crecimiento. Los
factores de crecimiento incluyen al factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF),
factor β transformador del crecimiento (TGF-β), citocinas (p.ej., Interleucina -1, Factor de
9necrosis tumoral) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG). La MEC abarca
una proporción significativa de cualquier tejido y proporciona un sustrato para la adhesión
de la célula y regula de manera decisiva el crecimiento, movimiento, y diferenciación de las
células vivientes que contiene. Existen tres componentes en la mayor parte de las matrices
extracelulares: Colágeno, glucoproteínas adhesivas (fibronectina, laminina y
trombospondina) y proteoglucanos (p. ej., sulfato de dermatán y sulfato de heparán).11
Factores físicos, incluyendo las fuerzas generadas por los cambios en la forma de la célula,
también contribuyen al proceso total. La cicatrización de las heridas implica procesos que
han sido bien descritos: 1) inducción de una respuesta inflamatoria aguda por la lesión
inicial; 2) regeneración de las células parenquimatosas; 3) migración y proliferación de las
células parenquimatosas y tejido conectivo; 4) síntesis de las proteínas de la matriz
extracelular; 5) remodelación de los elementos parenquimatosos para restablecer la función
del tejido, y 6) remodelación del tejido conectivo para conferir resistencia a la herida.11
La fibrosis ocurre sobre el armazón de los vasos nuevos del tejido de granulación y de la
matriz extracelular laxa (MEC) que se desarrolla inicialmente en el sitio de reparación. El
proceso de fibrosis ocurre en dos pasos: 1) migración y proliferación de fibroblastos en el
sitio de la lesión y, 2) depósito de MEC por estas células. El reclutamiento y la
estimulación de fibroblastos están controlados por los diferentes factores de crecimiento ya
nombrados. 11
10Aunque la cirugía se realice perfectamente, existen un grupo de variables relacionadas con
la cicatrización post-operatoria de la herida.12 En muchos pacientes no es posible
determinar porque se presenta la cicatrización excesiva. La cicatrización comienza en la
superficie epiescleral y procede a sellarse debajo del colgajo de la trabeculectomía.12 El
problema no está en mantener la apertura en la esclera sino en la cicatrización subsecuente
de la interfase epiescleral-subconjuntival. Por lo tanto, la cicatrización externa parece dar
un mal pronóstico después de la cirugía.10
Los factores de riesgo para la cicatrización redundante de la ampolla en la trabeculectomia
incluyen la cirugía ocular previa, medicaciones tópicas empleadas a largo plazo, sobre todo
aquellas que originan enrojecimiento ocular, personas jóvenes, raza negra, uveítis,
glaucoma neovascular y otros.1,12,13
11Figura No. 3 Ampolla no filtrante vascularizada
1.3 Métodos para evitar la cicatrización de la ampolla de filtración
1.3.1 Antimetabolitos
Los dos principales medicamentos que pueden mejorar el éxito de la trabeculectomía son 1)
el 5-Fluoracilo (5-FU) el cual puede ser administrado mediante inyección subconjuntival
durante el período postoperatorio inmediato como dosis única aplicada en el área del
colgajo escleral 21 y 2) la Mitomicina la cual es administrada en una dosis única aplicada
con una esponja en el lecho escleral del colgajo ya disecado de la trabeculectomía o sobre
12el área de espesor total de la esclera por debajo del colgajo conjuntival, antes de disecar el
colgajo conjuntival.16,17,18 Las técnicas pueden variar entre cirujanos, así como también, la
concentración de la droga utilizada. El advenimiento y el éxito del 5-FU y de la
Mitomicina, fueron consideradas como el avance más significativo en la terapia quirúrgica
del glaucoma durante la década de los 90 y es esencialmente debido a que fue el primer uso
clínico útil en la medicación anti-cicatrizante en el tratamiento del glaucoma.1
El uso de antimetabolítos ha mostrado PIO más bajas a corto y largo plazo y la presencia de
ampollas verdaderas.15 El estudio de Perkins publicado en 1998 mostró que el uso de
antimetabolitos asociado a facotrabeculectomía disminuye significativamente el promedio
de PIO post-quirúrgico y la necesidad de medicamentos hipotensores.16 Diversas
publicaciones muestran mejor control de la presión con Mitomicina C. Este es el
medicamento de mayor uso clínico actual con este objetivo.1,5,6
13Figura 4. Aspecto después de completar la trabeculectomía
1.3.2 Métodos alternativos
1.3.2.1 Radiación
Diferentes tipos de radiación se han empleado durante los años 70 y han probado ser
efectivos. Sin embargo, los efectos a largo plazo sobre el cristalino y los vasos retinianos
(retinopatía por radiación) deben tenerse en consideración. No son de uso clínico actual.1
141.3.2.2 Terapia Fotodinámica
Se inyecta un contraste subconjuntival en el lugar de la cirugía, de tal forma que este
contraste se incorpora dentro de los fibroblastos del área de la ampolla de filtración. Se
emplea entonces una luz azul que destruirá selectivamente esos fibroblastos. No es de uso
clínico rutinario actualmente. 1
1.3.2.3 Inhibición de los factores de crecimiento
Recientemente, se ha dado atención especial al papel de las citoquinas en el proceso de
reparación de las heridas. Se ha identificado el TGFb2 como una citoquina clave en la
cicatrización post-trabeculectomía pero los estudios de uso de anticuerpos directos contra
este factor no han mostrado diferencias estadísticas.24,25,26,27
1.4 Bevacizumab
1.4.1 Mecanismo de acción e indicaciones.
El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología de
ADN en células ováricas de hámster chino.28 Un anticuerpo monoclonal es una proteína que
reconoce y se une de forma específica y única a otra proteína.
15El Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo
así la unión de este a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) situados en la
superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se
reduce la vascularización de los tumores y, por tanto se inhibe el crecimiento del tumor.28
Figura 4. Esquema de acción Bevacizumab
Estudios en animales transplantados han puesto de manifiesto que el Bevacizumab muestra
una gran actividad antitumoral frente a diversos cánceres humanos, incluyendo el cáncer de
colón, mama, páncreas y próstata.28
El Bevacizumab está indicado y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de
los Estados Unidos en combinación con el 5-Fluoracilo por vía intravenosa o con la
combinación 5-fluoracilo/ácido folínico/ irinotecan, intravenosos en pacientes con
16carcinoma metastásico de colón o recto.29. En 2006, la FDA aprobó su uso en cáncer de
pulmón en combinación con la quimioterapia estándar de primera línea. En 2008 fue
inicialmente aprobado en el cáncer de seno y posteriormente revocada y en el año 2009
llegóa la autorización para su uso en carcinoma de células renales y en glioblastoma
multiforme.29
1.4.2 Farmacocinética y farmacodinámica
El metabolismo del Bevacizumab en el conejo después de ser marcado con Yodo 125,
muestra que se manifiesta como una IgG nativa no unida al factor de crecimiento
endotélico. El fármaco se aclara a razón de 0,231 l /día. Las semividas de eliminación
inicial de 1.4 días y final de unos 20 días son similares a la IgG humana endógena. En los
pacientes con niveles plasmáticos bajos de albúmina (≤ 29 g /L) y con fosfatasa alta (≥ 483
UI) el aclaramiento es un 20% mayor que en los pacientes con valores de laboratorios
normales.28
La farmacocinética del Bevacizumab no varía con la edad de los pacientes.28 Se desconoce
la farmacocinética en niños y pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se clasifica
dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.28 Los estudios realizados en animales
han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones. Se sabe que las IgGs
atraviesan la placenta y es de suponer que el Bevacizumab inhiba la angiogénesis en el feto.
17En consecuencia, el Bevacizumab está contraindicado durante el embarazo y este hasta seis
meses después de terminado cualquier tratamiento con este medicamento. 28
1.4.3 Presentación
El Bevacizumab es un medicamento ético (sólo se vende bajo prescripción médica) y su
presentación es en ampolla (Bevacizumab 25 mg/ ml). Cada ampolla contiene 100 mg de
Bevacizumab en 4 ml o 400 mg en 16 ml. Es producido por el laboratorio Genentch en
California, Estados Unidos. En Colombia se encuentra disponible por fraccionamiento que
realizan diferentes laboratorios y se comercializa en jeringas prellenadas con 2 mg en 40 µl.
con un costo actual de ciento veinte mil pesos ($120.000) por ampolla (aproximadamente
U$60 dólares).
1.4.4 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino
(CHO), o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
• Embarazo
• Bevacizumab está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas
localizadas en el sistema nervioso central. 29
181.4.5 Efectos adversos en uso sistémico
El Bevacizumab ha sido utilizado en dosis sistémica de 5 mg/kg cada 2 semanas hasta por
seis por meses encontrado como principal efecto adverso un aumento en el riesgo de
eventos tromboembólicos de 1.9% a 4.4%. Se han descrito casos de perforación intestinal,
hemorragia de vías digestivas bajas en pacientes con cáncer colorectal y hemorragia
pulmonar intersticial en pacientes con cáncer de pulmón en al menos 1 de cada 100
pacientes tratados. Otros efectos a nivel sistémico frecuentes (1 en 10 pacientes utilizado)
incluyen crisis hipertensiva, estreñimiento y dolor abdominal.29,30,31
La dosis común utilizada en Oftalmología varia en el rango de 1 a 2.5 mg en administración
intravítrea con un tiempo de intervalo mínimo de cuatro semanas. Esta dosis representa una
concentración 150 a 400 veces menor que la utilizada en forma sistémica de pacientes con
cáncer.
1.4.6 Bevacizumab en Oftalmología
Aunque fuera el Pegaptanib (Macugen, OSI Eyetech) el primer medicamento de uso
intravítreo comercialmente disponible desde el año 2005 para el tratamiento de la
neovascularización coroidea asociada con la degeneración macular relacionada con la edad
(DMRE), hoy en día es el Bevacizumab el antiangiogénico con mayor número de dosis
intravítreas en el mundo.30 Su uso se inicio en forma “off-label” en forma intravenosa para
19la DMRE con resultados “prometedores” luego del año 2000.47,48 Posteriormente se dio un
paso trascendental al iniciar su administración en forma intravítrea en diferentes patologías
oculares mostrando resultados muy positivos, en particular en DMRE en su forma húmeda
y el glaucoma neovascular.32,33,34,35,36
El uso intravítreo de Bevacizumab ha crecido enormemente desde su introducción. Para el
año 2008 la revisión del uso del Bevacizumab en Oftalmología reveló 51 enfermedades
oculares en las cuales estaría indicado su uso.37 La mayoría de publicaciones consisten en
reportes de casos o series de casos retrospectivos y el número de participantes en cada
estudio crece rápidamente. Actualmente se esperan los resultados finales del tan esperado
“cabeza a cabeza” entre Bevacizumab y Ranibizumab en degeneración macular relacionada
con la edad.
Tres aspectos de riesgo han sido considerados por la FDA para la aprobación del uso
intravítreo del medicamento: el procedimiento como tal, los efectos intraoculares y el
potencial para efectos sistémicos. El riesgo de endoftalmitis por inyección ha sido
estimado en 0.16%, de catarata traumática en 0.07% y de desprendimiento de retina en
0.17% por inyección. Con estas frecuencias el procedimiento en si ha sido considerado
seguro y actualmente se inyectan en forma intravítrea otros medicamentos como el
Ranibizumab o la Triamcinolona. Con respecto a la toxicidad ocular esta ha sido evaluada
20en estudios con modelos animales, tejidos de modelos y cultivos celulares. El Dr Shahar y
sus colaboradores reportaron una adecuada penetración del medicamento en la retina
después de una inyección intravítea de 5 mg en ratones, bovinos y conejos. Así mismo
demostraron mediante electrofisiología la no evidencia de efectos tóxicos. Los cultivos
celulares de epitelio pigmentado de la retina (EPR) de humano, células endoteliales
microvasculares humanas y retina neurosensorial de ratón no han mostrado efectos tóxicos
a las dosis empleadas del Bevacizimab en forma clínica. El único efecto reportado en
animals posterior a la administración de 5 mg fue el de algún grado de reacción
inflamatoria en el vítreo. En humanos no hay evidencia de efectos oculares tóxicos en
seguimiento a un año e incluso pacientes con degeneración macular relacionada con la edad
(DMRE) han mostrado disminución en las medidas de células y proteínas en cámara
anterior indicando otro potencial efecto antiinflamatorio del medicamento.
1.4.7 Bevacizumab en cirugía filtrante
Jonas y colaboradores describieron el efecto en la cirugía filtrante de la aplicación del
Bevacizumab intravitreo. Los resultados muestran que puede ser un adyuvante,
especialmente útil en casos de glaucoma neovascular.38
Malik Kahook y colaboradores del UPMC Eye Center de la Universidad de Pensilvania
(Estados Unidos) propusieron por primera vez el uso del Bevacizumab intraampolla en
21marzo de 2006. Publicaron un reporte de caso con el uso de 1 mg de Bevacizumab como
antifibrótico en la revisión de una ampolla en la cual se había utilizado Mitomicina C y que
había fallado postquirúrgicamente. Su reporte mostró un efecto positivo del Bevacizumab y
planteó la utilidad de su uso en las ampollas que mostraran alta vascularización.39
En octubre de 2008 el Dr. Coote y colaboradores reportaron un caso en Journal of
Glaucoma, en el cual se había realizado una trabeculectomia 3 meses antes con uso de
Mitomicina C como antifibrótico (0.3 mg por tres minutos), y ha quien se realizó una
extracción de catarata por facoemulsificación con evidencia de fibrosis en el postoperatorio.
Ante tal situación aplicaron 1 mg de Bevacizumab subconjuntival con cambios vasculares
favorables mantenidos en los seis meses de seguimiento.40
En diciembre de 2008, el Dr. Dilraj Grewal y colaboradores del Grewal Eye Institut de
Chandirgarh, India, presentaron en la revista Ophthalmology de la Academia Americana de
Oftalmología, un estudio piloto tipo intervención en serie de casos, en el cual aplicaron
1.25 mg de Bevacizumab subconjuntival en 12 pacientes con diagnóstico de glaucoma
primario de ángulo abierto o cerrado a quienes se realizó trabeculectomia unilateral por
primera vez con seguimiento a seis meses. El trabajo sugirió la utilidad del medicamento en
dosis subconjuntival como tratamiento adjunto para reducir la incidencia de falla de la
ampolla después de la trabeculectomia.41
22En julio de 2009 investigadores del Doheny Eye Institute y la Universidad de California
publicaron en Investigative Ophthalmology & Visual Science, la evaluación de la eficacia
del Bevacizumab como agente antifibrótico en la cirugía filtrante para glaucoma en
conejos. Su modelo de investigación mostró que el uso de este agente está asociado a un
mejor resultado de supervivencia de la ampolla y plantea la posible utilidad de este para
limitar la formación de cicatriz en la trabeculectomia en humanos.42
Figura 6. Seguimiento post Bevacizumab día 1 41
23Figura 7. Seguimiento post Bevacizumab día 7 41
Figura 7. Seguimiento post Bevacizumab día 90 41
Esta misma revista publicó en noviembre de 2009 el trabajo del Laboratorio de
Oftalmología y el departamento de Biología de la Universidad Católica de Leuven,
(Leuven, Bélgica). En este trabajo los autores midieron mediante método ELISA los niveles
24del VEGF en muestras de humor acuoso y mediante Western Blot la expresión de
receptores Flt-1 y KDR en cultivos de fibroblastos de la cápsula de Tenon. El efecto del
VEGF y el Bevacizumab sobre los fibroblatos in vitro fue determinado utilizando un
ensayo de proliferación. El efecto in vivo del anticuerpo fue investigado en un modelo de
trabeculectomia en conejos midiendo la presión intraocular y el área de la ampolla. Por
análisis inmunohistoquímico midieron la angiogénesis, la inflamación y la fibrosis. Los
resultados mostraron niveles significativamente aumentados del VEGF en pacientes con
Glaucoma. Fueron encontrados receptores de ambos tipos en los fibroblastos de la Tenon.
La proliferación de fibroblastos fue estimulada por la administración del VEGF y fue
inhibido por el Bevacizumab. Este estudio concluyó que el Bevacizumab reduce la
proliferación de fibroblastos in vitro y puede mejorar los resultados de la cirugía.43
El último estudio publicado sobre el tema por la Dra. Alicia How y colaboradores del
Singapore National Eye Center en Investigative Ophthalmology & Visual Science en
febrero de 2010 mostró mejores resultados de la combinación de 5-FU con Bevacizumab en
dosis subconjuntival que cada agente solo en monoterapia antifibrótica en conejos.44
25OBJETIVOS
2.1 Objetivo general
• Describir el grado de fibrosis de la ampolla filtrante mediante la escala de
Moorfields posterior a la aplicación intraoperatoria subconjuntival de una dosis de
Bevacizumab en ojos ciegos de pacientes con Glaucoma.
2.2 Objetivos específicos
• Medir y estimar mediante escala de Moorfields el grado de vascularización, altura y
área de la ampolla filtrante posterior a la aplicación intraoperatoria de una dosis de
Bevacizumab subconjuntival en pacientes con Glaucoma.
• Medir y estimar las características demográficas de la población estudiada.
• Medir y estimar el porcentaje de éxito en la supervivencia de las ampollas filtrantes
hasta seis meses de seguimiento.
26MARCO METODOLÓGICO
3.1 Diseño del estudio
Tipo de investigación. Serie de casos. 10 casos
3.2 Formulación de la hipótesis
El Bevacizumab es un medicamento con actividad antiangiogénica probada en forma
experimental y clínica. Se ha probado su efecto modulador en la actividad de fibroblastos
en cultivos celulares. Dado que la razón más frecuente para la falla de la trabeculectomia es
el desarrollo de fibrosis en la conjuntiva y la epiesclera debida a la proliferación progresiva
de fibroblastos y el depósito de colágeno en el sitio de filtración de la ampollla, deseamos
evaluar en forma clínica la utilidad del Bevacizumab en la ciugía filtrante para pacientes
con Glaucoma.
3.3 Definición de las variables
• Características clínicas de la conjuntiva en la etapa preoperatoria
• Presión intraocular en milímetros de Mercurio en tomas con tonómetro de Goldman
en la lámpara de hendidura.
27• Clasificación de las características de la ampolla con base en la clasificación de
Moorfields publicada por Wound Healing Research Unit, Institute of
Ophthalmology and Moorfields Eye Hospital, Londres en 2004.13
3.4 Selección de la muestra
Pacientes asistentes a la consulta subespecializada de Glaucoma del Servicio de
Oftalmología de la Clínica Universitaria Carlos Lleras Restrepo con las siguientes
características:
• Diagnóstico de Glaucoma primario de ángulo abierto o de ángulo cerrado con
indicación de cirugía filtrante.
• Agudeza visual: No percepción de luz
3.5 Indicaciones para cirugía
Las indicaciones de la cirugía están dadas por:
• Presión intraocular asociada con alta probabilidad de progresión del Glaucoma a
desorganización de estructuras intraoculares.
• Dolor ocular asociado a hipertensión ocular1,5,6
283.6 Contraindicaciones para la cirugía
• Glaucoma con hipertensión ocular controlable con hipotensores tópicos
• Glaucoma secundario
• Patología conjuntival de base que altere el proceso de cicatrización
• Agudeza visual en ojo a intervenir diferente a “No percepción de luz” 1,5,6
3.7 Consentimiento informado
El consentimiento informado será presentado para aprobación por el Departamento de
Cirugía de la Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia, Comité de ética
médica de la Facultad, comités de ética de la Clínica Carlos Lleras Restrepo y explicado
personalmente por el cirujano al paciente y su familiar. Este documento explica el interés
de la investigación, posibles beneficios, riesgos y complicaciones derivados de la
intervención. La voluntariedad de su participación y la garantía del manejo de la
información derivada del estudio. Está sujeto a la Resolución 008430 de 1993, del
Ministerio de Salud. Se anexa al final de este documento.
3.8 Registro quirúrgico
Hoja de descripción quirúrgica en el sistema electrónico actual de la Clínica Carlos Lleras
Restrepo que incluye datos de identificación del paciente, nombre del procedimiento,
29descripción del procedimiento, personal asistencial, tiempo quirúrgico y complicaciones
presentadas.
3.9 Técnica quirúrgica
• Trabeculectomia convencional. Anestesia local subtenoniana con Lidocaína (3cc).
Incisión con base fornix de conjuntiva y cápsula de Tenon en cuadrante superior.
Diseño de tapa escleral a 2/3 de profundidad.
• No se administraran otros antifibróticos como Mitomicina C o 5-Fluoracilo.
• Cirugía realizada en los quirófanos de la Clínica Universitaria Carlos Lleras
Restrepo por un mismo cirujano (Dr Gabriel Ortiz) y con una misma técnica
(Trabeculectomia convencional)
3.10 Dosis aplicada
• Bevacizumab en dosis única subconjuntival de 1.25 mg aplicada con jeringa de
aplicación de insulina.
303.11 Evaluación preoperatoria
La evaluación oftalmológica preoperatoria incluirá
• Anamnesis completa
• Registro de antecedentes patológicos, quirúrgicos, familiares, farmacológicos,
alérgicos y tóxicos
• Toma de agudeza visual (Snellen) en ojo contralateral.
• Biomicroscopia con registro de hallazgos normales y anormales para párpados,
superficie ocular, segmento anterior y posterior
• Toma de presión intraocular mediante tonómeto de aplanación (Tonómetro de
Goldman)
• Registro fotográfico preoperatorio de la conjuntiva superior (área quirúrgica)
3.12 Evaluación y seguimiento postoperatorio
• Clasificación de las características de la ampolla filtrante con base en la
clasificación de Moorfields en los días 1, 7, 30, 60 y 90 postoperatorio por parte de
dos evaluadores diferentes en cada paciente.
• Registro de presión intraocular en milímetros de Mercurio con tonómetro de
Goldman en los días 1, 7, 30, 60 y 90 postoperatorio.
31• Registro fotográfico de la ampolla filtrante en los días 1, 7, 30, 60 y 90
postoperatorio.
• Manejo postoperatorio: Acetato de Prednisolona. 1% tópico 8 veces al día por dos
semanas y disminución progresiva de la dosis hasta completar 8 semanas.
• Ciprofloxacino 3%. Solución oftálmica tópica. 1 gota cada 3 horas por 7 días.
• Ciprofloxacino Cápsulas 500 mg. 1 cápsula cada 12 horas por 5 días.
• Acetaminofen. Tableta 500 mg. 1 tableta cada 6 horas por 3 dias
• Registro de reducción en el número de medicamentos antihipertensivos oculares.
3.13 Plan de análisis e interpretación de los datos
• Clasificación en categoría de actividad satisfactoria o no satisfactoria con base en la
clasificación de Moorfields.
32• Análisis de resultados mediante seguimiento fotográfico individual para cada
paciente.
33ASPECTOS ÉTICOS
Este proyecto de investigación se clasifica en la categoría de riesgo mayor que el mínimo
según la normatividad establecida en el artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993 del
Ministerio de Salud, dado que se emplea un procedimiento quirúrgico el cual está indicado
en forma independiente al estudio. La variable que difiere es el uso del Bevacizumab como
agente antifibrótico.
4.1 Aspectos generales
El Bevacizumab es un antiangiogénico con millones de dosis intraoculares a nivel mundial
desde hace más de 5 años. Actualmente su uso a nivel intraocular se realiza en forma “off-
label” en los Estados Unidos con indicación principalmente para la degeneración macular
relacionada con la edad en su forma húmeda, la retinopatía diabética proliferativa y el
glaucoma neovascular.47,48
Actualmente se desarrollan más de 60 proyectos de investigación en los Estados Unidos
con Bevacizumab en Oftalmología. A nivel subconjuntival se han presentado ya diferentes
reportes de casos y series de hasta 12 casos sin efectos secundarios con la misma dosis que
34se plantea utilizar en este protocolo. Como se describió previamente con una dosis 4 veces
mayor a nivel inravítreo no se ha demostrado toxicidad retiniana.
Se reclutaran únicamente pacientes con ojo a intervenir en estado funcional de ceguera
(Agudeza visual de No percepción de luz) para no tener el riesgo de disminución de la
agudeza visual.
El protocolo se presentó ante los comités de ética de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional de Colombia, Clínica Carlos Lleras Restrepo y el pleno de docentes
de la Unidad de Oftalmología de la Universidad.
Se diligenciará un consentimiento informado único para las dos instituciones en las cuales
se adelantará el estudio. Será explicado por los investigadores individualmente a cada
paciente con su familiar o acompañante el día de la consulta de programación de la
intervención dejando claro la total voluntariedad de su participación, los beneficios, riesgos
o secuelas posibles derivados de la intervención per se y los debidos o atribuidos al
medicamento. El consentimiento informado incluirá en forma clara el compromiso por
parte de los investigadores de manejar la información en forma confidencial y con un
propósito académico únicamente.
354.2 Declaración de intereses por los autores
Los coinvestigadores declaran no tener ningún interés comercial en el proyecto, así como
no tener ninguna relación económica con el laboratorio productor del medicamento.
El trabajo es adelantado por el Grupo de Investigaciones en Oftalmología básica y clínica
de la Universidad Nacional de Colombia avalado por la Universidad y reconocido por
Colciencias como grupo de investigación Categoría C.
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ANEXOS
A. Modelo Consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética de la Facultad
de Medicina. Universidad Nacional de Colombia.
B. Escala de clasificación de Moorfields.
41Consentimiento informado
Protocolo de investigación
Evaluación clínica de la actividad del Bevacizumab en la cirugía filtrante para
Glaucoma
Unidad de Oftalmología
Universidad Nacional de Colombia
Fecha
Nombre del paciente:
¿Qué es el Glaucoma?
El Glaucoma es una enfermedad que afecta al nervio óptico (estructura anatómica que lleva
la información del ojo al cerebro) produciendo un deterioro irreversible del mismo, con la
consiguiente pérdida de visión. La causa o factor de riesgo más relacionado y conocido es
la presión elevada dentro del ojo. Cuando se diagnostica se debe iniciar el tratamiento sin
demora, ya sea médico (con gotas oftálmicas), o mediante cirugía dependiendo el concepto
del especialista para cada caso.
¿Por qué está indicada la cirugía en mi caso?
Aunque el ojo que se va a operar ya no tiene función visual, es decir usted no ve por ese
ojo, está indicado realizar una cirugía denominada Trabeculectomia para disminuir la
presión dentro del ojo y así evitar o reducir el dolor. El adecuado control de la presión evita
un proceso de desordenamiento de las estructuras anatómicas del globo ocular y permite
mantener su función estética. Esta cirugía consiste en crear una vía de drenaje para el
líquido que dentro del ojo aumenta la presión.
42¿Qué es el Bevacizumab? Medicamento que se va a utilizar en mi cirugía
El Bevacizumab es un medicamento que se utiliza en enfermedades donde la generación
por parte del organismo de nuevos vasos sanguíneos (Arterias y venas) es parte del proceso
de la enfermedad. Este medicamento detiene la formación de arterias y en el caso de esta
cirugía lo emplearemos para evitar un exceso en la cicatrización en la zona de la cirugía
¿Cuáles son los beneficios de operarme y utilizar el Bevacizumab en la cirugía?
El mayor beneficio atribuible a la cirugía es la normalización de la presión dentro del ojo
obtenida en la mayoría de los pacientes, y consecuentemente el evitar el dolor producido
cuando la presión aumenta. El Bevacizumab al utilizarse como reductor de la cicatrización
permite una mejor evolución y pronóstico de éxito en la cirugía, esto ha sido probado en
este mismo tipo de cirugía en diferentes partes del mundo. Este medicamento es utilizado
durante la cirugía una sola vez y no requerirá dosis adicionales en el futuro.
Otra ventaja es que en la mayoría de casos después de la cirugía no tendrá que aplicarse
gotas oftálmicas para reducir la presión porque esto se lograra mediante la cirugía.
¿Qué alternativas de tratamiento para mi enfermedad tengo?
Cuando decidimos realizar esta cirugía hemos ya agotado la posibilidad de disminuir la
presión dentro del ojo mediante el uso de medicamentos como tabletas y gotas oftálmicas.
En este caso la única forma de disminuir la presión es crear una vía de salida para el líquido
que se encuentra dentro del ojo y así disminuir el dolor y evitar su daño progresivo.
43¿Existe alguna opción de tratamiento de la cicatrización derivada de la cirugía
diferente al Bevacizumab?
Si. Habitualmente el especialista puede tomar la decisión de no utilizar ningún
medicamento durante la cirugía para evitar la cicatrización excesiva o emplear otro
(Ejemplo: Mitomicina C ó el 5 Fluoracilo), los cuales ha mostrado ser efectivos pero con
efectos no deseados importantes por lo cual investigamos otras opciones.
Posibles riesgos
La cirugía es realizada anestesiando únicamente el ojo disminuyendo así los riesgos propios
de la anestesia general.
Los riesgos propios de la cirugía no aumentan por la utilización de este medicamento.
Los riesgos propios de la cirugía incluyen:
• La infección (a pesar de realizarse en un ambiente de máxima limpieza, suele ser
excepcional).
• El sangrado excesivo (hemorragia) cuya importancia dependerá de su localización.
• Filtración excesiva o por el contrario falta de filtración de líquido a través de la
comunicación creada durante la cirugía del interior del ojo al exterior.
• Todos estos casos son manejados mediante el uso de medicamentos (tabletas o
gotas oftálmicas) o en determinados casos, cuando así lo considere el especialista,
puede requerir una nueva cirugía.
44Así pues, en forma voluntaria, doy mi consentimiento:
Para que se me realice dicho procedimiento quirúrgico TRABECULECTOMIA con uso
de BEVACIZUMAB (medicamento para evitar la cicatrización excesiva) en el
ojo_______________, así como las maniobras u operaciones que sean necesarias durante la
intervención.
• Para que se me administre la anestesia que se considere adecuada para la operación, así
como las medidas complementarias oportunas.
• Para que se puedan realizar fotografías y/o grabar la intervención, así como su utilización
con fines académicos o científicos. Nunca se identificará el nombre del paciente o sus
familiares en las grabaciones.
• Para que pueda asistir personal autorizado a la cirugía.
• Para que, en caso de que exista un contacto accidental (pinchazo o salpicadura) de mi
fluido biológico (sangre, orina, etc) con uno de los profesionales de la Clínica Carlos
Lleras, una extracción de sangre y un posterior análisis para determinar VIH, Hepatitis B y
Hepatitis C.
Nombre del paciente:_______________________________________
Documento de identidad:__________________________________
Teléfono:_______________________________________________
Firma:_________________________________________________
Nombre del familiar: _______________________________________
Documento de identidad:__________________________________
Teléfono:_______________________________________________
45Firma:_________________________________________________
Nombre del médico: _______________________________________
Documento de identidad:__________________________________
Teléfono:_______________________________________________
Firma:_________________________________________________
Nombre del testigo: _______________________________________
Documento de identidad:__________________________________
Teléfono:_______________________________________________
Firma:_________________________________________________
Se entrega copia al paciente y su familiar y se conserva una copia en la historia clínica del
paciente
46Escala de Clasificación de Moorfields
Wound Healing Research Unit, Institute of Ophthalmology and Moorfields Eye Hospital,
Londres 2004.
Principios
Este sistema de graduación de la ampolla se basa en la evaluación tres aspectos: área,
altura y vascularización. Se deben evaluar seis criterios repartidos así, 2 de área, 1 de altura
y tres de vascularidad.
Área
Se evaluaran los márgenes periféricos (área máxima) de la ampolla y el área central
levantada (tal como se muestra en las imágenes señalado por la flechas)
Área central
1a: El área central demarcada de la ampolla es comparado con el total de la conjunctiva
visible en la fotografía. Usualmente, esta área está localizada sobre la tapa escleral. En
algunos casos la ampolla completa es uniforme y no es posible diferenciar la zona
“demarcada” de los bordes de la ampolla.
Al área se le da un puntaje de acuerdo a su extensión de la siguiente forma:
• 1 punto: 0% (cuando el área demarcada es muy pequeña)
• 2 puntos: 25%
• 3 puntos: 50%
• 4 puntos 75%
• 5 puntos 100%
4748Área total
Se le da un puntaje al total de la ampolla comparada con el total de la conjuntiva visible en
la fotografía.
• 1= 0%
• 2= 25%
• 3= 50%
• 4= 75%
• 5= 100%
4950Altura
La altura debe ser comparada con la referencia provista por la escala. Se asigna un puntaje
de 1 a 4.
51Vascularidad
La vascularidad se define de acuerdo al área de la ampolla a evaluar. Así definimos tres
zonas. Zona 3a o zona levantada o demarcada de la ampolla. Zona 3b dada por los
alrededores o periferia de la ampolla y zona 3c o conjuntiva que no hace parte de la
ampolla. Se darán entonces las siguientes calificaciones
1: avascular
2: vascularización normal
3: Inflamación media de los vasos
4: Inflamación moderada de los vasos
5: Inflamación severa de los vasos
Avascular
52Normal
Moderado
Severo
Wells AP, Crowston JG, Marks J, et al. A pilot study of a system for grading of
drainage blebs after glaucoma surgery. J Glaucoma 2004;13:454–60.
53