Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Autor: Perilla Suárez, Oliver Gerardo
Asesor: Cano Arenas, Nairo (Thesis advisor)
Fecha: 2018-01-29
Programa: Bogotá - Medicina - Especialidad en Anestesiología y Reanimación
Facultad: Facultad de Medicina

Resumen: Introducción: La trombosis venosa asociada a cáncer es una importante causa de morbilidad y complicaciones en los pacientes con neoplasias; no existe información nacional sobre las características demográficas, clínicas y desenlaces de estos pacientes.    Metodología: Estudio descriptivo de tipo cohorte retrospectivo de pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de enfermedad tromboembólica asociada a cáncer atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología atendidos en la consulta externa de hematología entre enero de 2015 y junio de 2017.     Resultados: Se incluyeron un total de 253 pacientes, 69,6% de sexo femenino con una mediana de edad de 61 años, con ECOG de 0 o 1 en un 87,6%. Los tumores primarios más frecuentes fueron: mama con un 15,8%, colorrectal con 11,5%, cuello uterino con 9,5%, estómago y próstata con un 9,1% cada uno.  El 62,4% de los pacientes estaban en etapas avanzadas de enfermedad con clasificación TNM III o IV.  La histología más frecuente fue el adenocarcinoma en un 65,2% de los casos.  Los tumores con mayor incidencia de trombosis en los años 2015 y 2016 (tomando tumores con más de 100 casos totales) fueron próstata, pulmón, cuello uterino, útero, estómago y ovario. Los tipos más comunes de trombosis fueron la trombosis venosa profunda con un 53,7% de los casos y el tromboembolismo pulmonar con un 18,1%. Se encontró una alta frecuencia de uso (90,9%) de las heparinas de bajo peso molecular como tratamiento a largo plazo. Con una mediana de duración de la anticoagulación de 321 días, el sangrado mayor se presentó en el 5,1% de los pacientes siendo el más común el sangrado gastrointestinal y el ginecológico.  El 11,5% de los pacientes presentaron retrombosis, el 65,5% de estos eventos ocurrieron mientras los pacientes se encontraban anticoagulados.  La densidad de incidencia de retrombosis encontrada fue de 6,7 eventos/100 años paciente.  El antecedente de trombosis, una trombosis inicial sintomática, un puntaje de Ottawa de alto riesgo y tener neoplasia de cérvix u ovario se identificaron como variables explicativas de retrombosis. El 86,5% de los casos presentaban un puntaje de Khorana de bajo riesgo previo a la trombosis.  Con una mediana de seguimiento de 1013 días se encontró una mortalidad de 20.9%.    Discusión: Las características demográficas, clínicas y las complicaciones de los pacientes con trombosis asociada a cáncer son similares a las reportadas en estudios internacionales. Sin embargo, a diferencia de lo reportado se encontró una mayor incidencia de trombosis en tumores de próstata y de cuello uterino, un mayor uso de las heparinas de bajo peso molecular y un muy bajo porcentaje de pacientes con puntajes de Khorana de alto riesgo previo a la trombosis.  La presencia de neoplasia de ovario o cérvix y la presentación sintomática de la trombosis fueron variables asociadas al desarrollo de retrombosis previamente no descritas.

Caracterización clínica de pacientes
con enfermedad tromboembólica
asociada a cáncer en el Instituto
Nacional de Cancerología
Oliver Gerardo Perilla Suárez
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Hematología
Bogotá, Colombia
2018II Título de la tesis o trabajo de investigaciónCaracterización clínica de pacientes
con enfermedad tromboembólica
asociada a cáncer en el Instituto
Nacional de Cancerología
Oliver Gerardo Perilla Suárez
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Especialista en Hematología
Director:
Doctor Marco Antonio Grajales
Especialista en Hematología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina
Departamento de Medicina Interna
Unidad de Hematología
Bogotá, Colombia
2018VI Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a Título de la tesis o trabajo de investigación
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Dedicatoria
A todos los pacientes con cáncer, incluyendo
mi madre, quienes siempre serán triunfadores y
luchadores dignos de toda admiración, sin importar el
desenlace que Dios y la vida les depare.Contenido VII
Agradecimientos
Especial gratitud al doctor Leonardo Enciso Olivera, médico hematólogo del Instituto
Nacional de Cancerología, por haberme permitido recurrir a su capacidad, conocimiento
científico y contar con su consejo y asesoría en todas las fases de la realización de este
proyecto.
Al doctor Carlos Eduardo Bonilla, oncólogo clínico del Instituto y a la doctora Yenifeth Bello,
médica radióloga, por sus sugerencias, apoyo y gran colaboración en la metodología del
proyecto y búsqueda de casos.
A la doctora Pilar Cortés, médica hematóloga y a la doctora Angie Mejía, médica general,
por admitir mi dedicación durante muchas tardes a la revisión de historias clínicas.
A todos los profesionales de hematología y oncología del Instituto, por permitirme
desarrollar este proyecto con sus pacientes.VII Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a Título de la tesis o trabajo de investigación
I cáncer en el Instituto Nacional de CancerologíaResumen y Abstract IX
Resumen
Introducción: La trombosis venosa asociada a cáncer es una importante causa de
morbilidad y complicaciones en los pacientes con neoplasias; no existe información
nacional sobre las características demográficas, clínicas y desenlaces de estos pacientes.
Metodología: Estudio descriptivo de tipo cohorte retrospectivo de pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de enfermedad tromboembólica asociada a cáncer atendidos en
el Instituto Nacional de Cancerología atendidos en la consulta externa de hematología
entre enero de 2015 y junio de 2017.
Resultados: Se incluyeron un total de 253 pacientes, 69,6% de sexo femenino con una
mediana de edad de 61 años, con ECOG de 0 o 1 en un 87,6%. Los tumores primarios
más frecuentes fueron: mama con un 15,8%, colorrectal con 11,5%, cuello uterino con
9,5%, estómago y próstata con un 9,1% cada uno. El 62,4% de los pacientes estaban en
etapas avanzadas de enfermedad con clasificación TNM III o IV. La histología más
frecuente fue el adenocarcinoma en un 65,2% de los casos. Los tumores con mayor
incidencia de trombosis en los años 2015 y 2016 (tomando tumores con más de 100 casos
totales) fueron próstata, pulmón, cuello uterino, útero, estómago y ovario. Los tipos más
comunes de trombosis fueron la trombosis venosa profunda con un 53,7% de los casos y
el tromboembolismo pulmonar con un 18,1%. Se encontró una alta frecuencia de uso
(90,9%) de las heparinas de bajo peso molecular como tratamiento a largo plazo. Con una
mediana de duración de la anticoagulación de 321 días, el sangrado mayor se presentó
en el 5,1% de los pacientes siendo el más común el sangrado gastrointestinal y el
ginecológico. El 11,5% de los pacientes presentaron retrombosis, el 65,5% de estos
eventos ocurrieron mientras los pacientes se encontraban anticoagulados. La densidad
de incidencia de retrombosis encontrada fue de 6,7 eventos/100 años paciente. El
antecedente de trombosis, una trombosis inicial sintomática, un puntaje de Ottawa de alto
riesgo y tener neoplasia de cérvix u ovario se identificaron como variables explicativas deX Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a Título de la tesis o trabajo de investigación
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
retrombosis. El 86,5% de los casos presentaban un puntaje de Khorana de bajo riesgo
previo a la trombosis. Con una mediana de seguimiento de 1013 días se encontró una
mortalidad de 20.9%.
Discusión: Las características demográficas, clínicas y las complicaciones de los pacientes
con trombosis asociada a cáncer son similares a las reportadas en estudios
internacionales. Sin embargo, a diferencia de lo reportado se encontró una mayor
incidencia de trombosis en tumores de próstata y de cuello uterino, un mayor uso de las
heparinas de bajo peso molecular y un muy bajo porcentaje de pacientes con puntajes de
Khorana de alto riesgo previo a la trombosis. La presencia de neoplasia de ovario o cérvix
y la presentación sintomática de la trombosis fueron variables asociadas al desarrollo de
retrombosis previamente no descritas.
Palabras clave: trombosis venosa, cáncer, trombosis asociada a cáncer, heparinas
de bajo peso molecular, tromboembolismo venoso, anticoagulantes.Planteamiento del problema y justificación XI
Abstract
Introduction: Venous thrombosis associated with cancer is an important cause of morbidity
and complications in patients with neoplasms; there is no national information on the
demographic, clinical and outcome characteristics of these patients.
Methodology: A retrospective cohort descriptive study of patients older than 18 years with
a diagnosis of thromboembolic disease associated with cancer treated at the National
Institute of Cancerology attended in the outpatient clinic of hematology between January
2015 and June 2017.
Results: A total of 253 patients were included, 69.6% of females with a median age of 61
years, with ECOG of 0 or 1 in 87.6%. The most frequent primary tumors were: breast with
15.8%, colorectal with 11.5%, cervix with 9.5%, stomach and prostate with 9.1% each.
62.4% of patients were in advanced stages of disease with TNM classification III or IV. The
most frequent histology was adenocarcinoma in 65.2% of the cases. The tumors with the
highest incidence of thrombosis in the years 2015 and 2016 (taking tumors with more than
100 total cases) were prostate, lung, cervix, uterus, stomach and ovary. The most common
types of thrombosis were deep vein thrombosis with 53.7% of cases and pulmonary
thromboembolism with 18.1%. A high frequency of use (90.9%) of low molecular weight
heparins was found as a long-term treatment. With a median duration of anticoagulation of
321 days, major bleeding occurred in 5.1% of patients, the most common being
gastrointestinal bleeding and gynecological bleeding. 11.5% of the patients presented
rethrombosis, 65.5% of these events occurred while the patients were anticoagulated. The
incidence density of rethrombosis found was 6.7 events / 100 patient years. The history of
thrombosis, a symptomatic initial thrombosis, a high-risk Ottawa score and having a
cervical or ovarian neoplasm were identified as explanatory variables of rethrombosis.
86.5% of the cases presented a low risk Khorana score prior to thrombosis. With a median
follow-up of 1013 days, a mortality of 20.9% was found.
Discussion: The demographic, clinical characteristics and complications of patients with
thrombosis associated with cancer are similar to those reported in international studies.
However, unlike previously reported, a higher incidence of thrombosis was found in
prostate and cervical tumors, a greater use of low molecular weight heparins and a very
low percentage of patients with high risk Khorana scores prior to thrombosis. The presence
of ovarian or cervical neoplasm and the symptomatic presentation of thrombosis were
variables associated with the development of rethrombosis previously undescribed.XII Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a Título de la tesis o trabajo de investigación
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Keywords: venous thrombosis, cancer, cancer-associated thrombosis, low
molecular weight heparins, venous thromboembolism, anticoagulants.Contenido XIII
Contenido
Pág.
Resumen ........................................................................................................................ IX
Lista de figuras .............................................................................................................. 14
Lista de tablas ............................................................................................................... 15
Lista de abreviaturas ..................................................................................................... 16
Introducción .................................................................................................................. 17
1. Planteamiento del problema y justificación ......................................................... 18
2. Objetivos ................................................................................................................. 20
2.1 Objetivo General. ........................................................................................... 20
2.2 Objetivos Específicos..................................................................................... 20
3. Marco teórico .......................................................................................................... 21
4. Materiales y métodos ............................................................................................. 36
5. Resultados .............................................................................................................. 41
5.1 Características demográficas y clínicas ......................................................... 41
5.2 Características de laboratorio ........................................................................ 44
5.3 Características de la neoplasia ...................................................................... 45
5.4 Tasa de incidencia de trombosis general y discriminada por neoplasia ......... 48
5.5 Características del evento tromboembólico venoso ....................................... 51
5.6 Variables relacionadas con el tratamiento de la neoplasia ............................. 54
5.7 Tratamiento del evento tromboembólico venoso ............................................ 57
5.8 Complicaciones de la anticoagulación ........................................................... 61
5.9 Puntaje de Khorana ....................................................................................... 65
5.10 Supervivencia global ...................................................................................... 66
5.11 Modelo de regresión de Cox explicativo de retrombosis ................................ 67
6. Discusión ................................................................................................................ 69
7. Conclusiones .......................................................................................................... 87
A. Anexo: Formato de recolección de datos ............................................................. 88
8. Bibliografía ............................................................................................................. 95Lista de figuras
Pág.
Figura 5-1. Distribución de la población por edad y sexo. .............................................. 42
Figura 5-2. Distribución del IMC por sexo y para toda la población ................................. 43
Figura 5-3. Sitio del tumor primario. ................................................................................ 46
Figura 5-4. Distribución de la edad por cada tumor primario. ......................................... 47
Figura 5-5. Clasificación TNM de las neoplasias. ........................................................... 48
Figura 5-6. Tipo de evento trombótico venoso. .............................................................. 52
Figura 5-7. Métodos diagnósticos de la trombosis. ........................................................ 53
Figura 5-8. Resultado del tratamiento de la neoplasia. ................................................... 57
Figura 5-9. Cambio de tratamiento anticoagulante. ........................................................ 59
Figura 5-10. Razones de la suspensión de la anticoagulación. ...................................... 60
Figura 5-11. Sitios anatómicos de la retrombosis. .......................................................... 63
Figura 5-12. Distribución del puntaje de Khorana en la población de pacientes con
trombosis y cáncer. ......................................................................................................... 65
Figura 5-13. Supervivencia global. ................................................................................. 66
Figura 5-14. Supervivencia estratificada según la respuesta al tratamiento. .................. 67Lista de tablas
Pág.
Tabla 3-1. Influencia del cáncer y su tratamiento en el riesgo inicial de eventos
trombóticos. .................................................................................................................... 25
Tabla 3-2. Modelo predictivo de Khorana de trombosis en pacientes con cáncer
sometidos a quimioterapia. ............................................................................................. 28
Tabla 3-3 Factores de riesgo para evento tromboembólico recurrente en pacientes con
cáncer. ........................................................................................................................... 33
Tabla 3-4 Puntaje de Ottawa para riesgo de TEV recurrente en pacientes con trombosis
asociada a cáncer .......................................................................................................... 35
Tabla 5-1. Histología del tumor primario. ....................................................................... 47
Tabla 5-2. Pacientes atendidos por el servicio de oncología del INC durante los años
2015 y 2016 discriminados por tipo de tumor. ................................................................ 49
Tabla 5-3. Trombosis incidentes en los años 2015 y 2016 discriminadas por tumor
primario. ......................................................................................................................... 50
Tabla 5-4. Incidencia acumulada de eventos tromboembólicos venosos discriminada por
tipo de neoplasia durante los años 2015 y 2016 para tumores con más de 100 casos. .. 51
Tabla 5-5. Situaciones clínicas relacionadas con la trombosis. ..................................... 54
Tabla 5-6. Uso de medicamentos de alto riesgo trombogénico. .................................... 55
Tabla 5-7. Uso de medicamentos de soporte potencialmente asociados con trombosis. 56
Tabla 5-8. Tratamiento de la trombosis. ......................................................................... 58
Tabla 5-9. Causa del cambio de anticoagulante. ........................................................... 59
Tabla 5-10. Uso de medicamentos concomitantes que predisponen a sangrado. ......... 61
Tabla 5-11. Tipo de sangrado mayor. ............................................................................ 62
Tabla 5-12. Modelo de regresión de Cox multivariado explicativo del desenlace tiempo a
retrombosis. ................................................................................................................... 68
Tabla 6-1. Incidencia de trombosis estratificada por tipo de neoplasia en el presente
estudio y dos cohortes comparadoras. ........................................................................... 72
Tabla 6-2. Comparación de las características clínicas de los pacientes del estudio
actual y cinco cohortes de la literatura. ........................................................................... 8316 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Lista de abreviaturas
Abreviaturas
Abreviatura Término
ACCP American College of Chest Physicians
ASA Ácido acetil salicílico
AINES Antiinflamatorios no esteroideos
ASCO American Society of Clinical Oncology
Cx Cirugía
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
ERC Enfermedad renal crónica
ESMO European Society for Medical Oncology
G-CSF Factor estimulante de colonias granulocíticas.
GM-CSF Factor estimulante de colonias granulocito macrófago
HTA Hipertensión arterial
HR Hazard ratio
HPTC Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
IAM Infarto agudo del miocardio
IL-6 Interleuquina 6
INC Instituto Nacional de Cancerología
INR Razón internacional normalizada
IMC Índice de masa corporal
Max Valor máximo
Min Valor mínimo
NCCN National Comprehensive Cancer Network
NET Trampas extracelulares de neutrófilos
NNH Número necesario para hacer daño
NNT Número necesario a tratar
PAI-1 Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
PICC Catéter central de inserción periférica
PF4 Factor plaquetario 4
RIETE Registro Informatizado de Enfermedad Tromboembólica
RIQ Rango intercuartílico
TEV Tromboembolismo venoso
TFPI Inhibidor de la vía del factor tisular
TNM Clasificación tumor, nodo, metástasis
TVP Trombosis venosa profundaMarco teórico 17
Introducción
La trombosis venosa es una de las complicaciones más importantes y frecuentes en el
paciente con cáncer. Se calcula que el 20 a 30% de las trombosis ocurren en estos
pacientes. De acuerdo al tipo de tumor, su extensión, tipo de tratamiento y la presencia de
otros factores de riesgo se ha calculado que el 1% a 25% de los pacientes con cáncer
desarrollarán trombosis. Igualmente, las complicaciones derivadas del tratamiento
anticoagulante son más comunes en estos pacientes.
En estudios internacionales se ha determinado una gran cantidad de factores de riesgo
para el desarrollo de trombosis e incluso se han construido puntajes predictivos de
trombosis para determinar, por ejemplo, qué pacientes eventualmente pudieran
beneficiarse de estrategias de tromboprofilaxis primaria. En Colombia no existen estudios
que describan esta complicación en los pacientes con cáncer.
El presente trabajo se propone describir una muestra de pacientes ambulatorios con
cáncer y trombosis del Instituto Nacional de Cancerología en cuanto a sus características
clínicas, demográficas, de laboratorio, tratamiento y las complicaciones derivadas del uso
de anticoagulantes.Planteamiento del problema y justificación
1. Planteamiento del problema y justificación
La trombosis es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pacientes
con cáncer. Aproximadamente 20% de los casos de trombosis venosa ocurren en
pacientes con cáncer y estos pacientes tienen cuatro a siete veces más probabilidad de
desarrollar una trombosis comparados con pacientes sin cáncer. (1) En el registro
multinacional RIETE (Registro Informatizado de Enfermedad Tromboembólica) se
encontró que la tasa de mortalidad a tres meses luego de una trombosis fue
significativamente más alta en pacientes con cáncer (26,4% vs 4,1%), la muerte
relacionada con embolia pulmonar fue más alta en pacientes con cáncer (3% vs 1%) y la
embolia pulmonar fue la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer con trombosis
previa. (2)
La recurrencia de la trombosis y las complicaciones de sangrado son problemas principales
en el paciente con cáncer. La incidencia acumulada de recurrencia a 12 meses de
trombosis ha sido reportada en 20,7% vs 6,8% en pacientes sin cáncer. En este mismo
estudio la incidencia acumulada de sangrado a 12 meses fue 12,4% en pacientes con
cáncer y 4,9% en pacientes sin cáncer. La recurrencia y el sangrado se asociaron a la
severidad del cáncer y ocurrieron predominantemente durante el primer mes de
anticoagulación y no fueron explicadas por sobre o subanticoagulación. (3)
En cuanto a costos de atención se ha documentado que los pacientes con cáncer requieren
tres veces más hospitalizaciones y días hospitalarios e incremento de los costos de
atención por paciente (USD74.959 vs USD41.691) comparados con pacientes con cáncer
sin trombosis. El incremento promedio ajustado de todos los costos fue de USD30.548 por
paciente.(4)
En Colombia, Dennis et al (5) en población hospitalaria de 18 centros asistenciales, en una
muestra de 740 pacientes detectaron una prevalencia de 11% de tromboembolia venosa
(TEV) asociada a cáncer. Nuevamente Dennis en el 2008 (6) en 251 pacientes con
embolia pulmonar encontró una prevalencia de cáncer de 9,7%. No existen otros estudiosMarco teórico 19
a nivel nacional que aborden este tema. A nivel latinoamericano se encuentra un estudio
en Chile en el cual se caracterizaron 27 pacientes con cáncer y trombosis de acuerdo al
puntaje de Khorana encontrando que el 80% de los pacientes estaban en las categorías
de mediano y alto riesgo. (7)
En resumen, los datos nacionales sobre una complicación tan importante y significativa
para los pacientes con cáncer y para el sistema de salud son casi inexistentes. Se
desconoce la epidemiología local y no se han corroborado los factores de riesgo para
trombosis. Mucho menos se han validado o evaluado escalas ampliamente aplicadas para
predecir el riesgo de tromboembolia en pacientes con cáncer como el puntaje de Khorana.
El presente estudio pretende realizar una descripción de algunas variables clínicas,
demográficas, biomarcadores, factores propios de la enfermedad y variables como el
tratamiento y sus complicaciones de pacientes con cáncer atendidos en la consulta externa
del Instituto Nacional de Cancerología (INC).
La hipótesis inicial de trabajo, teniendo en cuenta la complejidad social y de la propia
enfermedad de los pacientes atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología, es que
los pacientes tienen una mayor frecuencia de comorbilidades, una menor adherencia al
tratamiento antitrombótico y una más alta tasa de complicaciones (sangrado, retrombosis
y muerte) que lo reportado por la literatura internacional.Objetivos
2. Objetivos
2.1 Objetivo General.
Describir las características clínicas, de laboratorio, tratamiento y complicaciones de una
muestra de pacientes con trombosis venosa profunda asociada a cáncer en el Instituto
Nacional de Cancerología.
2.2 Objetivos Específicos.
- Describir en una muestra de pacientes con trombosis venosa asociada a cáncer las
siguientes características clínicas: variables demográficas, estado funcional de acuerdo a
la escala ECOG, tipo de neoplasia y estadificación, tratamiento recibido, tiempo de
anticoagulación, causas de suspensión de la anticoagulación, comorbilidades y puntaje en
la escala de Khorana.
- Calcular la incidencia de trombosis general y para cada tipo de neoplasia.
- Determinar en una muestra de pacientes con trombosis venosa asociada a cáncer las
siguientes variables de laboratorio: recuento de plaquetas, nivel de hemoglobina, recuento
de leucocitos, nivel de creatinina sérica, niveles de albúmina, niveles de bilirrubina.
- Describir el tratamiento antineoplásico con medicamentos con conocida asociación a
trombosis: uso de derivados de platino, gemcitabina, eritropoyetina, y bevacizumab.
- Determinar las complicaciones relacionadas con el uso de anticoagulación: sangrado
mayor, muerte relacionada con sangrado.
- Calcular la tasa de retrombosis y las variables clínicas relacionadas con retrombosis a
través de un análisis multivariado.Marco teórico
3. Marco teórico
Está ampliamente documentado y aceptado que los pacientes con cáncer tienen un riesgo
más alto de tromboembolia venosa (TEV) comparado con la población general. La
incidencia de trombosis varía de forma significativa en distintos subgrupos de pacientes e
incluso en el mismo paciente durante el tiempo (8). El cáncer se encuentra en el 20% a
30% de los pacientes con un primer episodio de TEV. Los pacientes con cáncer tienen
cuatro a siete veces más probabilidad de desarrollar un evento tromboembólico que los
pacientes sin cáncer. Diversos estudios han encontrado una incidencia variable de TEV
entre el 1% y el 8% (9).
La incidencia de complicaciones también es más alta en este grupo de pacientes. En el
registro multinacional RIETE (Registro Informatizado de Enfermedad Tromboembólica) se
encontró que la tasa de mortalidad a tres meses luego de una trombosis fue
significativamente más alta en pacientes con cáncer (26,4% vs 4,1%), la muerte
relacionada con embolia pulmonar fue más alta en pacientes con cáncer (3% vs 1%) y la
embolia pulmonar fue la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer con trombosis
previa (2). Adicionalmente la incidencia acumulada de recurrencia de trombosis a 12
meses ha sido reportada en 20,7% vs 6,8% en pacientes sin cáncer. En este mismo
estudio la incidencia acumulada de sangrado a 12 meses fue 12,4% en pacientes con
cáncer y 4,9% en pacientes sin cáncer. La recurrencia y el sangrado se asociaron a la
severidad del cáncer y ocurrieron predominantemente durante el primer mes de
anticoagulación y no fueron explicadas por sobre o subanticoagulación (3).
En cuanto a costos de atención se ha documentado que los pacientes con cáncer requieren
tres veces más hospitalizaciones y días hospitalarios e incremento de los costos de
atención por paciente (USD74.959 vs USD41.691) comparados con pacientes con cáncer
sin trombosis. El incremento promedio ajustado de todos los costos fue de USD30.548 por
paciente (4).22 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
En Colombia, Dennis et al (5) en población hospitalaria de 18 centros asistenciales, en una
muestra de 740 pacientes detectaron una prevalencia de 11% de tromboembolia venosa
(TEV) asociada a cáncer. Nuevamente Dennis en el 2008 (6) en 251 pacientes con
embolia pulmonar encontró una prevalencia de cáncer de 9,7%. No existen otros estudios
a nivel nacional que aborden este tema. A nivel latinoamericano se encuentra un estudio
en Chile en el cual se caracterizaron 27 pacientes con cáncer y trombosis de acuerdo al
puntaje de Khorana encontrando que el 80% de los pacientes estaban en las categorías
de mediano y alto riesgo (7).
Fisiopatología.
Se analizarán a continuación los mecanismos fisiopatológicos de generación de trombosis
generales y específicos a ciertos tipos de cáncer.
Leucocitosis y trombosis asociada a cáncer. Algunos estudios han reportado la
asociación entre leucocitosis y tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer. La
leucocitosis es más frecuentemente encontrada en tumores pulmonares y colorrectales.
Los reportes han mostrado frecuencias variables entre un 14% para cáncer de pulmón (10)
hasta 28% de neutrofilia y 19% de monocitosis en sarcomas de tejidos blandos (11).
Algunos de estos pacientes tienen niveles incrementados de citoquinas como el factor
estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF), factor estimulante de colonias de
granulocito macrófago (GM-CSF) e interleuquina 6 (10). Los neutrófilos aumentan la
trombosis generando trampas extracelulares de neutrófilos (NET, por sus siglas en inglés);
a su vez, los monocitos pueden aumentar la trombosis por su expresión de factor tisular.
Múltiples modelos animales han mostrado que las trampas extracelulares de neutrófilos
capturan plaquetas y microvesículas que estabilizan el coágulo e incrementan la actividad
del factor tisular uniendo elastasa y catepsina G que inactivan el inhibidor de la vía del
factor tisular (TFPI). Se ha demostrado también que el G-CSF aumenta la habilidad de los
neutrófilos para generar trampas extracelulares (12).
Trombocitosis. Juega papel importante tanto en la trombosis arterial como venosa. Se
observa principalmente en neoplasias de origen gastrointestinal, pulmonar, mama y ovario.
La trombocitosis es un factor de riesgo independiente para enfermedad tromboembólica
en pacientes con cáncer, aumentando el riesgo en aproximadamente tres veces (13). EnMarco teórico 23
cáncer de ovario estudios en modelos animales muestran que la IL-6 derivada del tumor
incrementa la síntesis hepática de trombopoyetina y la trombopoyesis (14) .
Estudios experimentales en modelos singénicos ortotópicos de cáncer pancreático han
mostrado que el uso de clopidogrel reduce la unión de las microvesículas derivadas del
tumor a los sitios de trombosis y reducen la activación plaquetaria luego de la inyección de
factor tisular y microvesículas (15). Adicionalmente en modelos de cáncer pancreático
niveles elevados de factor plaquetario 4 (PF4) se asociaron con un riesgo tres veces mayor
de eventos tromboembólicos (16).
Por lo anterior, los antiplaquetarios pudieran ser útiles en prevenir la trombosis en algún
subgrupo de pacientes con cáncer. En mieloma múltiple recibiendo lenalidomida o
talidomida el uso de aspirina reduce el riesgo de eventos tromboembólicos en forma similar
a las heparinas de bajo peso molecular. En otras neoplasias los datos son escasos, el uso
de aspirina se ha asociado con una disminución marginal en el riesgo de trombosis en
pacientes con cáncer de ovario pero no en cáncer de mama (12).
P-selectina y trombosis asociada a cáncer. La P-selectina es expresada por células
endoteliales y plaquetas y son responsables del reclutamiento de leucocitos. Su inhibición
reduce la trombosis en modelos animales de neoplasia pancreática (12).
Hipofibrinolisis. Los niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAI-1) están asociados con trombosis. Hay pocos estudios evaluando el sistema
fibrinolítico en trombosis asociada a cáncer. Un estudio en pacientes con cáncer
pancreático sugiere que la elevación intermitente de PAI-1 pueden predisponer a los
pacientes a trombosis (17).
Microvesículas positivas para factor tisular y trombosis venosa en cáncer
pancreático. Los tumores pancreáticos humanos expresan altos niveles de factor tisular
y su expresión se correlaciona con el grado histológico. En estudios de líneas celulares
humanas de cáncer pancreático se encontró que el 50% de estas expresaba factor tisular
y liberaban micropartículas positivas para factor tisular en el medio de cultivo (15). Se han
encontrado micropartículas en otra variedades de cáncer incluyendo pulmón, estómago,
mama y cerebro, pero las micropartículas más activas parecen ser las derivadas de los
tumores pancreáticos (18). Las microvesículas positivas para factor tisular son
responsables de un aumento del tamaño del trombo en modelos animales y es probable24 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
que contribuyan a la trombosis en pacientes con cáncer pancreático. La inhibición de la
liberación de las microvesículas o el bloqueo de su unión a los sitios de trombosis pueden
ser estrategias novedosas para reducir la trombosis en pacientes con cáncer pancreático
(12).
Factor tisular y expresión de podoplanina en glioblastoma multiforme. Se han
encontrado diferencias significativas en los niveles de expresión de factor tisular en
diferentes tipos de glioblastoma multiforme. Sin embargo, hasta el momento no hay
evidencia que los niveles elevados de microvesículas con factor tisular se asocien con
tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer.
La podoplanina es un ligando para el receptor plaquetario tipo-C tipo lectina e induce
agregación plaquetaria. Su expresión se correlaciona de forma inversa con el conteo de
plaquetas y positivamente con los níveles de dímero D. Se requiere estudios adicionales
para valorar un posible incremento del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa(12).
Factores de riesgo de TEV en pacientes con cáncer.
Factores de riesgo paciente específicos. Incluye la edad avanzada, pertenecer a un
grupo humano en especial (pacientes afroamericanos tienen mayor riesgo), la presencia
de comorbilidades y la historia de tromboembolia venosa (pacientes con antecedente de
trombosis venosa tienen seis a siete veces más probabilidad de presentar un nuevo
evento). La falla cardíaca y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
incrementan el riesgo de trombosis en pacientes con cáncer (19).
Factores de riesgo específicos de la enfermedad. Incluyen tiempo desde el diagnóstico
(en los primeros tres meses desde el diagnóstico se ubica el riesgo más alto de trombosis),
sitio primario del tumor, tipo histológico y extensión de la enfermedad. El sitio primario del
tumor es el factor de riesgo más importante de este grupo; el cáncer cerebral, de páncreas,
estómago, hígado, pulmonar y renal muestran la asociación más alta con TEV. Mieloma,
linfomas y leucemias tienen un riesgo similar.(20) Otras referencias clasifican al cáncer de
pulmón en riesgo intermedio de trombosis junto al cáncer de colón, y consideran de bajo
riesgo el cáncer de mama y próstata. (12) En cuanto al tipo histológico los
adenocarcinomas tienen mayor riesgo de TEV que los tumores de células escamosas.(21)
El cuanto al grado histológico los pacientes con tumores de alto grado tienen mayor riesgoMarco teórico 25
comparado con los de bajo grado (22). En cuanto a la extensión, los pacientes con
metástasis tienen un riesgo de TEV 20 más alto que los pacientes sin metástasis; incluso
el compromiso regional aumenta tres veces el riesgo de trombosis (23)(24).
Se resumen algunos de los factores de riesgo con sus riesgos relativos en la tabla 3-1.
Tabla 3-1. Influencia del cáncer y su tratamiento en el riesgo inicial de eventos
trombóticos.
Característica clínica Riesgo de TEV (95% IC) Ref.
Sitio del cáncer (25)
Todos los tipos de cáncer IRR, 3,96 (3,69-4,27)
Páncreas IRR, 15,56 (10,50-23,6)
Hematológico IRR, 12,65 (10,04-15,94)
Cerebro IRR, 10,4 (5,98-18,08)
Pulmón IRR, 7,27 (5,93-8,91)
Colorrectal IRR, 3,93 (3,28-4,71)
Próstata IRR, 3,25 (2,56-4,13)
Mama IRR, 2,87 (2,30-3,58)
Estadio del tumor (26)
Estadio 1 aRR, 2,9 (1,5-5,5)
Estadio 2 aRR, 2,9 (2,4-3,5)
Estadio 3 aRR, 7,5 (6,0-9,4)
Estadio 4 aRR, 17,1 (12,6-23,3)
Grado tumoral (22)
Grado tumoral Alto vs bajo grado; HR 2,0 (1,1-3,5)
Tiempo desde el diagnóstico (27)
Mes 1 a 6 5 por 100 años persona
Mes 7 a 12 1,4 por 100 años persona
Mes 13 a 24 0,6 por 100 años persona
Cirugía (27)
Basal 6,7 por 1000 años persona (6,1-7,3)
Durante hospitalización por cirugía 12,2 por 1000 años persona(3,1-48,9)
Primer mes luego del alta 22,3 por 1000 años persona (15,0-33,3)
Segundo mes luego del alta 26,9 por 1000 años persona (18,0-40,1)26 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Tercer mes luego del alta 9,8 por 1000 años persona (4,9-19,6)
Quimioterapia (27)
Durante quimioterapia 69,4 por 1000 años persona (55,4-87,1)
Primer mes luego de quimioterapia 48,0 por 1000 años persona (27,9-82,6)
Segundo mes luego de quimioterapia 22,3 por 1000 años persona (9,3-53,7)
Tercer mes luego de quimioterapia 14,6 por 1000 años persona (4,7-45,3)
Nota: IRR (incidence rate ratio), aRR (adjusted relative risk), HR (hazard ratio).
Factores de riesgo específicos del tratamiento. Incluyen cirugía, tipo de quimioterapia,
necesidad de terapia hormonal adyuvante, radiación, uso de estimulantes de la
eritropoyesis y la presencia de dispositivos como catéter venoso central o filtro de vena
cava inferior. La trombosis postoperatoria puede verse entre el 22% y 52% de los
pacientes llevados a cirugía mayor (riesgo cuatro veces mayor que la población general).
(28) El uso de quimioterapia incrementa el riesgo de TEV más allá de riesgo conferido por
la propia enfermedad (especialmente platinos y gemcitabina). (29) Nuevos medicamentos
como el bevacizumab o la lenalidomida también incrementan el riesgo (8)(30).
Predictores de recurrencia luego de un primer episodio en paciente con tratamiento
anticoagulante: edad temprana, intervalo menor de tres meses entre el TEV y el
diagnóstico de cáncer, presencia de metástasis, leucocitosis, puntaje Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) de dos. Recientemente se ha propuesto una escala de
predicción de recurrencia en pacientes con cáncer y TEV que incluye cuatro variables
(sexo, sitio del tumor primario, estadificación y TEV previo) (31).
Biomarcadores.
Se han identificado biomarcadores como: el conteo plaquetario prequimioterapia, el
conteo de leucocitos elevados (32), los niveles elevados de dímero D (33), los niveles
elevados de productos del clivaje de la trombina, la generación elevada de trombina (34),
niveles elevados de micropartículas asociadas a factor tisular (35) y los niveles de p-
selectina soluble (estos dos últimos basados en métodos no estandarizados) (36).
Escalas de riesgo.
Las guías de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2013 (37) , no
recomiendan el uso de factores de riesgo o biomarcadores individuales para identificarMarco teórico 27
pacientes de alto riesgo. El panel recomienda el uso del puntaje de Khorana. Las guías
NCCN (National Comprehensive Cancer Network) y ESMO (European Society for Medical
Oncology) también la recomiendan. El desarrollo de escalas de riesgo validadas tiene al
menos tres ventajas desde el punto de vista clínico: genera una oportunidad para educar
al paciente acerca de los signos de alarma de TEV, puede facilitar la búsqueda y
diagnóstico de TEV oculto y pudiera predecir el beneficio de una estrategia de
tromboprofilaxis reduciendo el número necesario a tratar para prevenir un evento de TEV
dirigiendo la profilaxis a pacientes de alto riesgo (8).
La escala de Khorana fue publicada en 2008 (32) y se derivó a partir de 2701 pacientes
ambulatorios con cáncer. Se identificaron cinco variables clínicas y de laboratorio que
fueron predictoras independientes de eventos tromboembólicos sintomáticos en pacientes
ambulatorios con cáncer que inician tratamiento con quimioterapia. Estas variables
clínicas se combinaron en un modelo de determinación del riesgo que clasifica los
pacientes en tres categorías. Este modelo de riesgo fue validado en una cohorte
independiente de 1365 pacientes del mismo estudio. La tasa de eventos tromboembólicos
sintomáticos durante una mediana de seguimiento de 2,5 meses fue de 0,3%, 2% y 6,7%
en las categorías de riesgo bajo, intermedio y alto respectivamente. La escala fue validada
externamente por el grupo Vienna CATS (Cancer and Thrombosis Study) en 819 pacientes
con cáncer (38). En la tabla 3-2 se muestran este puntaje predictivo.
Biomarcadores como el dímero D y la P-selectina soluble se han adicionado a la escala de
Khorana para constituir el Vienna CATS score. La probabilidad acumulativa de un evento
tromboembólico luego de seis meses en pacientes con puntajes de alto riesgo (mayor o
igual a 5) fue de 35%, 10,3% en riesgo intermedio (3 puntos) y 1% en pacientes con puntaje
de cero. (38) En una publicación posterior el mismo grupo investigó la generación de
trombina a través de la prueba de la determinación de generación pico de trombina
encontrando que los pacientes con un pico de trombina elevado tenían una probabilidad
acumulada de trombosis mayor a seis meses (11% vs 4% en aquellos con pico de
generación de trombina bajo). (34) El uso individual de biomarcadores o su asociación a
puntajes clínicos como el de Khorana mejora la estratificación de riesgo de los pacientes
a un mayor costo. Se necesitan estudios adicionales para valorar la relación riesgo
beneficio (38).28 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
En el 2012 Verso et al (39) propusieron el puntaje Protecht el cual adiciona al puntaje de
Khorana un punto si el paciente recibe tratamiento con cisplatino/carboplatino o con
gemcitabina.
Recientemente se comparó de forma prospectiva el desempeño de los puntajes de
Khorana, Viena, Protecht y Conko en 876 pacientes de los cuales 53 (6,1%) desarrollaron
tromboembolismo. El estadístico c de los puntajes de riesgo estuvo entre 0,5 y 0,57. La
incidencia de tromboembolismo venoso a seis meses iba desde 6.5% (95% IC, 2,8-12)
para el puntaje de Khorana a 9,6% (95% IC, 6,6-13) para el puntaje Protecht. En la
categoría de alto riesgo los hazard ratio para eventos tromboembólicos fueron mayores
para el puntaje de Vienna (HR 1,7; 95% IC 1,0-3,1) y Protecht (HR 2,1; 95% IC 1,2-3,6).
En general el desempeño de los puntajes para predecir trombosis en pacientes con cáncer
es malo y se explica en parte porque los niveles de hemoglobina, leucocitos y plaquetas
no se asociaron significativamente con tromboembolismo venoso, además de la baja
prevalencia de índices de masa corporal mayores a 35. Igualmente la incidencia de
trombosis en los pacientes de bajo riesgo a seis meses fue de 5-6%, comparado con 8 a
10% en pacientes de alto riesgo (40).
Tabla 3-2. Modelo predictivo de Khorana de trombosis en pacientes con cáncer
sometidos a quimioterapia.
Característica del paciente Puntaje de
riesgo
Muy alto riesgo (estómago, páncreas) 2
Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico, vejiga, testicular) 1
Recuento de plaquetas prequimioterapia de 350 x 109/L o mayor 1
Niveles de hemoglobina menores de 10 g/dl o uso de factores de 1
crecimiento eritrocitario
Recuento de leucocitos prequimioterapia mayor de 11 x 109/L 1
Índice de masa corporal de 35 kg/m2 o mayor 1
Nota: Categorías de riesgo: Bajo (puntaje de 0), intermedio (puntaje de 1 a 2), Alto
(puntaje de 3 o más).Marco teórico 29
Papel de la tromboprofilaxis.
Las guías internacionales actuales no recomiendan de forma rutinaria la tromboprofilaxis
farmacológica en pacientes ambulatorios con cáncer. El uso de heparinas de bajo peso
molecular en dosis profilácticas disminuye a la mitad el riesgo relativo de eventos
tromboembólicos con una reducción absoluta del riesgo de 2-2,5%. Sin embargo, el
número necesario a tratar de 40 a 50 es demasido bajo para justificar el potencial
incremento del riesgo de sangrado y la carga de inyecciones subcutáneas diarias por un
tiempo prolongado. (40) Una revisión sistemática reciente del grupo Cochrane muestra
que el uso de tromboprofilaxis en pacientes de alto riesgo determinado por los puntajes de
Vienna CATS o Protecht puede teóricamente generar una reducción en el riesgo absoluto
de 4-5% con un número necesario a tratar de 20 a 25. La misma revisión sistemática
mostró que la tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular fue asociada con un
aumento del riesgo de sangrado mayor de 44% con un NNH (número necesario a dañar)
de 125, por lo cual este riesgo debe ser balanceado cuidadosamente con los beneficios
(41).
Si bien el uso de profilaxis antitrombótica es casi universal en los pacientes hospitalizados
con cáncer, no hay ensayos clínicos dirigidos a la profilaxis primaria de TEV en pacientes
hospitalizados con complicaciones médicas y sólo una minoría de los pacientes de los
estudios clásicos de tromboprofilaxis tenían cáncer. Por lo anterior la evidencia clínica es
limitada (42). Las guías NCCN y ASCO recomiendan tromboprofilaxis de rutina en todos
los pacientes hospitalizados con cáncer excepto en aquellos admitidos para un
procedimiento menor o quimioterapia (43)(44).
En cuanto al uso de profilaxis antitrombótica luego de cirugía, el estudio RISTOS, estudio
multicéntrico observacional prospectivo, analizó 2373 pacientes con cáncer y cirugía
reciente. La incidencia de TEV sintomáticos a 30 días fue de 2,1%. La media de tiempo
para desarrollar un TEV fue de 17 días. Más del 80% de los pacientes recibieron profilaxis
antitrombótica durante la hospitalización, 31% recibieron profilaxis luego del alta y 23% la
continuaban luego del día 21. Se encontraron 41 fallecimientos en el postoperatorio de los
cuales 19 estuvieron relacionados a eventos tromboembólicos venosos (46%) y 4
relacionados con sangrado (10%) (45).
Un metaanálisis de siete estudios prospectivos que evaluaban la profilaxis antitrombótica
extendida después de cirugía abdominal o pélvica de cáncer encontró reducción de 56%30 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
en todos los TEV (2,6% vs 5,6%; RR 0,44 (95% IC, 0,28.-0,70)), reducción de TVP proximal
en un 54% (1,4 vs 2,8%; RR 0,46 (95% IC, 0,23-0,91)). La reducción de riesgo para
tromboembolia pulmonar no fue significativa. No se encontraron diferencias
estadísticamente significativas en sangrado mayor (1,8% vs 1%) y mortalidad por todas
las causas (4,2% vs 3,6%)(46). Por lo anterior las guías más recientes de la NCCN
(National Comprehensive Cancer Network) y ASCO (American Society of Clinical
Oncology) recomiendan tromboprofilaxis con duración extendida para pacientes con
cáncer con cirugías abdómino pélvicas de alto riesgo (43)(44).
Tratamiento del tromboembolismo venoso asociado a cáncer.
El tratamiento para TEV asociado a cáncer puede ser dividido en tres fases: inicial
(primeros 7-10 días de tratamiento), corto plazo (meses uno al seis) y largo plazo (más de
seis meses).
Las heparinas de bajo peso molecular son la terapia estándar para el manejo de la
trombosis venosa de los pacientes con cáncer activo. En el estudio CLOT (47) se demostró
que la dalteparina fue más efectiva que el tratamiento oral con warfarina en reducir la tasa
de eventos trombóticos recurrentes en los pacientes con cáncer: 50% de reducción en
TEV comparado con warfarina (dalteparina 9% vs warfarina 17%; HR 0.48 (95% IC, 0,30-
0,77)). No se encontró diferencia entre la dalteparina y la warfarina en la tasa de sangrado
mayor o de cualquier sangrado: dalteparina 6% vs warfarina 5%; P= 0,9. La mortalidad
fue similar en ambos grupos (dalteparina 39% vs warfarina 41%; P=0,53). Previamente un
metaanálisis de trece estudios aleatorizados y controlados en pacientes con TEV con o sin
cáncer, había demostrado que las heparinas de bajo peso molecular son al menos tan
efectivas como la heparina no fraccionada en prevenir TEV recurrente (RR, 0,85 (95% IC,
0,65-1,12)). No se encontraron diferencias en sangrado mayor, sangrado menor o
trombocitopenia. Se encontró una diferencia significativa en el riesgo de muerte. (48)
Más recientemente el estudio CATCH (Comparison of Acute Treatments in Cancer
Hemostasis) aleatorizó 900 pacientes con trombosis y cáncer a tinzaparina 175 unidades
por kilogramo diarias versus tinzaparina con transición a warfarina titulada para alcanzar
un INR (razón interacional normalizada) de 2 a 3. El riesgo de TEV recurrente fue
porcentualmente menor en el grupo de tinzaparina vs warfarina aunque no alcanzóMarco teórico 31
significancia estadística (tinzaparina 7,2% vs warfarina 10,5%; HR, 0,65 (95% IC, 0,41-
1,03) P=0,07). El riesgo de sangrado mayor y de muerte fueron similares (49).
Las diferencias en los resultados de los estudios CLOT y CATCH se explican porque las
poblaciones son diferentes: los pacientes del estudio CATCH tenían menos enfermedad
metastásica (55% para el CATCH y 67% para el CLOT), menos pacientes en el CATCH
tenían un ECOG de 2 (23% vs 36%) y menos pacientes en el CATCH tenían historia previa
de trombosis (6% vs 11%). Diferencias en la distribución geográfica, sitios de tumor
primario y tratamientos anticáncer asociados pudieron también contribuir a diferentes
resultados. El tiempo de anticoagulación efectiva fue similar en ambos grupos. La tasa
de eventos trombóticos en el grupo de warfarina fue menor a la esperada lo cual disminuyó
el poder de estudio para detectar diferencias (49).
La warfarina, usada con el objetivo de alcanzar un INR entre dos y tres, se considera un
tratamiento aceptable en los pacientes con trombosis y cáncer, especialmente cuando no
se dispone de heparinas de bajo peso molecular. En las guías del American College of
Chest Physicians (50) el uso de warfarina para el tratamiento de trombosis en pacientes
con cáncer tiene un grado de recomendación 2B (recomendación débil, pero no es un
tratamiento contraindicado). Para el correcto uso de la warfarina se requiere una frecuente
monitoría de laboratorio de la actividad anticoagulante con el INR, especialmente durante
los primeros días de tratamiento mientras se encuentra la dosis anticoagulante adecuada
que logre estabilizar el INR dentro del rango terapéutico (INR entre 2 y 3).
El Registro Informatizado de Enfermedad Tromboembólica reportó 1502 pacientes con
cáncer y trombosis que recibieron al menos seis meses de tratamiento con heparinas de
bajo peso molecular. Luego de seis meses, 763 continuaron las heparinas de bajo peso
molecular mientras 739 fueron cambiados a warfarina. El riesgo de TEV recurrente (HR
0,67 (95% IC, 0,44-1,02)) y sangrado mayor (HR, 1,05 (95% IC, 0,79-1,55)) fueron
similares. Los autores concluyen que la warfarina es una alternativa aceptable para el
tratamiento en pacientes que no toleran el tratamiento a largo plazo con heparinas de bajo
peso molecular (51). Igualmente Marshall et al (52) reportaron un análisis retrospectivo de
236 pacientes con trombosis y cáncer manejados en una clínica de anticoagulación, de los
cuales el 55,9% se manejaron a largo plazo con warfarina. La recurrencia a seis meses
fue de 4% en el grupo de warfarina comparado con el 10,3% con dalteparina y las
complicaciones de sangrado ocurrieron en el 10,6% de los pacientes que tomaban32 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
warfarina versus 17% en enoxaparina, 27% con dalteparina y 14,3% con fondaparinux. Se
concluye que la warfarina pudiera ser un tratamiento aceptable en algunos pacientes con
cáncer y TEV; se requieren estudios adicionales para definir esta población de pacientes.
Respecto al uso de los nuevos anticoagulantes orales, se ha demostrado que son al menos
tan efectivos como la terapia convencional con heparinas de bajo peso molecular/warfarina
en la población general de pacientes con trombosis. La mayoría de estos estudios incluía
un subgrupo muy pequeño de pacientes con cáncer, por lo cual no se pueden generalizar
estos resultados. En un metaanálisis reciente (53) que incluyó seis estudios con 1.132
pacientes, que comparaba nuevos anticoagulantes orales con anticoagulación
convencional (dos con dabigatrán, dos con rivaroxabán, uno con edoxabán y uno con
apixaban), mostró recurrencia de TEV en 3,9% de pacientes con nuevos anticoagulantes
versus 6% en pacientes con tratamiento convencional (OR, 0,63; 95% IC, 0,37-1,10; I2
0%). No se encontraron diferencias en sangrado mayor. Estos desenlaces son
significativamente mejores que por ejemplo, los de los estudios CLOT y CATCH, por lo que
las poblaciones no son comparables.
Un estudio unicéntrico retrospectivo de 118 pacientes con cáncer que recibieron
rivaroxaban versus 178 pacientes con trombosis sin cáncer con el mismo tratamiento, no
mostró diferencias estadísticamente significativas en la recurrencia de tromboembolismo
venoso entre los dos brazos (3,3% en pacientes con cáncer y 2,8% en pacientes sin
cáncer, P=0,533). La tasa de sangrado mayor fue de 2.5% en los pacientes con cáncer
versus ningún eventos en los pacientes sin neoplasia. Combinando los desenlaces de
sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente significativo, la tasa fue
significativamente más alta en los pacientes con cáncer (5,9% vs 0,6%, P=0,008) (54).
La información hasta el momento es limitada y las poblaciones estudiadas (la mayoría de
bajo riesgo) no permiten hacer generalizaciones a todos los pacientes con cáncer. En
consecuencia las guías de tratamiento de enfermedad tromboembólica y cáncer no
recomiendan aún el uso de anticoagulantes orales directos hasta disponer de información
adicional acerca de su eficacia (55).
Duración de la anticoagulación en pacientes con trombosis y cáncer.Marco teórico 33
La recomendación de las guías del ACCP, NCCN y ASCO (50)(43)(44), para el tratamiento
de la tromboembolia venosa asociada a cáncer es la monoterapia con heparinas de bajo
peso molecular por tres a seis meses. Los datos de seguridad y eficacia más allá de este
tiempo son escasos. En este sentido, el estudio DALTECAN (multicéntrico, de un solo
brazo, abierto) evaluó la seguridad de la dalteparina en pacientes recibiendo este
tratamiento hasta por un año. De los 334 pacientes estudiados, 185 y 109 completaron
seis y un año de tratamiento respectivamente. La frecuencia global de sangrado mayor
fue de 10.2% distribuido en una incidencia de 3,6% el primer mes y entre 0,8% y 1,8%
durante los meses dos a seis y 0% y 1,4% durante los meses siete a doce. Se registraron
eventos tromboembólicos recurrentes en 37 pacientes (11,1%), distribuidos en una
incidencia de 8,7% durante los meses uno al seis y 4,1% durante los meses siete a doce.
Un total de 116 pacientes (33,8%) fallecieron durante los doce meses del estudio, 105 de
cáncer, cuatro de embolia pulmonar y dos por sangrado. Después del evento de muerte,
un evento adverso (26,2%) y retiro del consentimiento (18,3%) fueron las razones más
importantes para el retiro del estudio (56).
Tabla 3-3 Factores de riesgo para evento tromboembólico recurrente en pacientes con
cáncer.
Característica Riesgo Ref.
Estadio del cáncer
TNM estadio 1 y 2 HR, 1,9 (0,8-4,2) (3)
TNM estadio 3 HR, 5,3 (2,5-10,9)
TNM estadio 4 HR, 4,6 (2,3-9,0)
Enfermedad metastásica vs
localizada RR, 1,36 (1,06-1,74) (57)
Cáncer pancreático estadío IV HR, 6,38 (2,69-15,13) (58)
Progresión del estadío HR, 2,14 (1,30-3,52)
Sitio del cáncer
Pulmón HR, 6,9 (3,0-15,9) (3)
Gastrointestinal HR, 5,1 (2,3-11,3)
Genitourinario HR, 3,7 (1,7-8,0)
Hepatobiliar HR, 2.9 (1,2-7,0) (49)
Cáncer cerebral HR, 4,57 (2,07-10,09) (58)34 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Neoplasia mieloproliferativa o HR, 3,49 (1,59-7,68)
mielodisplásica HR, 3,22 (1,57-6,59)
Cáncer de ovario
Otras características
Niveles elevados de factor
tisular (>64,6 pg/ml) aHR, 3,4 (2,1-5,5) (49)
Compresión venosa HR, 2.96 (1,8-4,9)
Enfermedad neurológica con
paresia de miembros inferiores HR, 2,38 (1,14-4,97) (58)
Diagnóstico de cáncer dentro
de los tres meses seugientes OR, 2,4 (1,5-3,6) para TVP (59)
al evento trombótico OR, 2,0 (1,2-3,1) para TEP
Edad menor de 65 años OR, 1,6 (1,0-2,4) para TVP
OR, 3,0 (1,9-4,9) para TEP
TEP sintomático en la OR, 1.9 (1,2-3,2) para TEP
presentación
No existen estudios aleatorizados que hayan examinado la duración de la anticoagulación
en pacientes con cáncer. La decisión se debe evaluar caso por caso teniendo en cuenta
la evidencia objetiva de la persistencia del cáncer, marcadores tumorales, persistencia de
factores de riesgo para TEV, preferencias del paciente, riesgo de sangrado con la
anticoagulación y adherencia al tratamiento (43). La ecografía dúplex al sexto mes de
tratamiento puede ser pronóstica dado que si es negativa se asocia con un riesgo
significativamente más bajo de recurrencia según los datos del estudio DACUS (Cancer
Duration of Anticoagulation Based on Compression UltraSonography Study), 2,8% vs
21,7%, P menor a 0,001 (casi un incremento de ocho veces el riesgo). Como ocurre en
los pacientes sin cáncer, más del 20% de los eventos recurrentes comprometieron el
miembro inferior contralateral, sugiriendo que la presencia de trombosis residual es un
marcador de hipercoagulabilidad (60). La tabla 3-3 resume los factores de riesgo para
evento tromboembólico recurrente en pacientes con cáncer.Marco teórico 35
Una de las herramientas para individualizar la duración del tratamiento anticoagulante
sería el desarrollo de puntajes de predicción para TEV recurrentes. En este sentido el
puntaje de Ottawa identificó cuatro factores predictores de recurrencia de TEV: sexo, sitio
del tumor primario, estadio del tumor y evento tromboembólico previo en una cohorte de
543 pacientes. Se encontró una sensibilidad del 100%, 98,1% de valor predictivo negativo
y un LR (likelihood ratio) de 0,16. Pacientes con puntajes menores o iguales a cero tenían
bajo riesgo de recurrencia (menos del 4,5%) y pacientes con puntajes de 1 ó más se
calificaban como de alto riesgo de recurrencia (mayor de 19%) (31). Los estudios de
validación han reportado hallazgos mixtos, por lo cual aún no se considera su aplicación
para definir la duración de la anticoagulación en pacientes con cáncer (55). En la tabla 3-
4 se muestran las variables de este puntaje predictivo de retrombosis.
Tabla 3-4 Puntaje de Ottawa para riesgo de TEV recurrente en pacientes con trombosis
asociada a cáncer
Variable Puntos
Sexo femenino 1
Cáncer pulmonar 1
Cáncer de mama -1
Estadio TNM -2
Evento TEV previo 1
Nota: Probabilidad clínica: Baja (menor o igual a 0 puntos), alta (mayor o igual a 1
punto).36 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
4. Materiales y métodos
Diseño del estudio.
Estudio descriptivo retrospectivo de una cohorte de pacientes con trombosis y cáncer.
Definición de sujetos del estudio.
Criterios de inclusión. Se incluirán pacientes que cumplan todas las tres siguientes
características:
1. Pacientes mayores de 18 años.
2. Diagnóstico de cáncer confirmado por histología en cualquier etapa.
3. Diagnóstico de trombosis venosa en cualquier sitio corporal confirmada
objetivamente por cualquier método diagnóstico (ecografía, doppler, tomografía,
resonancia magnética, venografía, gamagrafía ventilación perfusión, hallazgos de
autopsia) desde un año antes del diagnóstico o luego del diagnóstico de la
neoplasia.
Criterios de exclusión.Materiales y métodos 37
- Pacientes que reciben terapia citotóxica o biológica para otras enfermedades diferentes
al cáncer.
-Pacientes con trombosis venosa superficial (a menos que concomitantemente presenten
trombosis venosa profunda).
- Pacientes con tumores hematológicos (mieloma, linfomas, leucemias, etc).
- Pacientes embarazadas o en etapa de lactancia.
Descripción de las intervenciones. Por la naturaleza del estudio no se realizarán
intervenciones directas a los pacientes incluidos.
Procedimientos.
Fuentes de recolección de la información. La fuente de información primaria será la
historia clínica donde se tomarán las variables de estudio. Para la identificación de los
casos se revisarán los registros de consulta externa de hematología desde enero de 2014,
los registros de farmacia de formulación de heparinas de bajo peso molecular a dosis
plenas y los registros de radiología de los diagnósticos de trombosis venosa profunda,
tromboembolia pulmonar, trombosis venosa mesentérica, trombosis de venas
suprahepáticas y trombosis venosa cerebral.
Instrumentos. Para la recolección de la información se diseñó un formulario de registro
manual. Semanalmente los datos del formulario serán llevados a una base de datos
diseñada en el programa SPSS versión 21 y R.
Actividades.
1. Elaboración de instrumento de recolección de la información.
2. Validación de la variabilidad intra-observador mediante un coeficiente kappa de
Cohen, realizado en una muestra del 20% de del total de formatos de pacientes
incluidos. Se estableció a priori una coeficiente > al 70%, como una fuerza de
concordancia aceptable para cada variable.
3. Diseño de una base de datos en SPSS versión 21 y R, donde serán trascritos los
datos obtenidos en el instrumento de recolección.38 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
4. Búsqueda de los casos en los registros de consulta externa de hematología,
registro de farmacia (formulaciones de heparinas de bajo peso molecular a dosis
plena, fondaparinux o warfarina), y en el registro de radiología y medicina nuclear.
5. Revisión de los registros de las historias clínicas de cada uno de los pacientes e
identificación de los sujetos del estudio con la aplicación de los criterios de inclusión
y exclusión.
6. Diligenciamiento del instrumento de recolección de la información y trascripción de
ésta a la base de datos.
La revisión de la historia clínica y el diligenciamiento del formulario serán llevados a cabo
por los investigadores principales. Los mismos se encargarán del diseño y
diligenciamiento de la base de datos. El sitio de acceso al sistema de información será
aquel que el departamento de investigaciones autorice. La revisión de las historias se
realizará los miércoles en la tarde (tarde asignada a labores de investigación para los
residentes de la Universidad Nacional).
Plan de análisis.
Para las variables cualitativas se utilizarán frecuencias absolutas y relativas y para las
variables cuantitativas se utilizarán medidas de tendencia central (media), medidas de
posición (mediana) y medidas de dispersión (rango, desviación estándar y rango
intercuartil) de acuerdo a si tienen o no distribución normal.
Definición de variables. Ver anexo 2.
Desenlaces. El estudio será netamente descriptivo y se partirá del desenlace para
identificar los sujetos a describir.
Conducción del estudio
Sitio de investigación. El estudio se realizará en el Instituto Nacional de Cancerología.
Manejo de sustancias o especímenes biológicos. No requiere.Materiales y métodos 39
Confidencialidad. La revisión de las historias clínicas se hará manteniendo estricta
confidencialidad de la información obtenida y los datos de los pacientes. Solo el
investigador principal tendrá acceso a la información de los pacientes para la revisión de
historias y recolección de los datos. Desde el momento de diligenciamiento del
instrumento, se asina un número serial a cada formato que será el ingresado a la base de
datos de tal manera que en ella no haya ningún dato que permita identificar a los pacientes
por particulares ajenos al estudio. Los instrumentos en físico se almacenarán en un
archivador físico y la base de datos también se almacenará en el disco duro del
computador del investigador principal.
Recolección de datos. Se construyó un instrumento para la recolección de los datos (ver
anexo 2), como se explicó, el investigador principal será quien revise las historias y
diligencia el instrumento de recolección de datos. Se realizará la validación de la
variabilidad intra-observador mediante un coeficiente kappa de Cohen, realizado en una
muestra del 20% de del total de formatos de pacientes incluidos, estableciendo un valor
mayor al 70% como una fuerza de concordancia aceptable para cada variable. La
información será consignada en la base de datos por el investigador principal.
El estudio estará abierto a la monitorización por parte de los entes correspondientes tanto
de la Universidad como del Instituto Nacional de Cancerología durante todas sus fases de
desarrollo.
Consideraciones éticas
Esta investigación se guiará por la resolución 8430 de 1993 del Ministerio de la Protección
Social de Colombia, por el cual se establecen las normas científicas, técnicas y
administrativas para la investigación en salud.
Al ser esta investigación un estudio descriptivo, en donde se emplearán el registro de datos
a través de revisión de la historia clínica, se considera una investigación con riesgo mínimo,
sin embargo, no se identificarán los participantes ni se tratarán aspectos sensitivos de su
conducta.
La investigación se desarrollará luego de obtener la aprobación del proyecto por parte del
comité de ética en investigación del INC y de la Universidad Nacional de Colombia.40 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
De igual manera, el acceso a la información de la historia clínica, será previa autorización
del comité de ética del INC y se garantizará el cumplimiento a los requisitos exigidos por
la ley 1995 de 1999 para el manejo de la historia clínica con el fin de proteger la
confidencialidad y la intimidad de este documento. Solo el investigador principal tendrá
acceso a la historia clínica. En el formulario de investigación los pacientes serán
identificados con un número, y la relación entre el número y la identidad del paciente sólo
será conocida por el investigador principal. En el momento del análisis de la información
y la presentación de resultados no se mencionarán en ningún momento las identidades de
los participantes.
Seguridad. No aplica
Consideraciones ambientales. No aplica
Aseguramiento y control de la calidad. El protocolo de investigación deberá ser
revisado y aprobado por el grupo de investigaciones del INC y el comité asesor de trabajos
de investigación en hematología de la Universidad Nacional de Colombia.Discusión
5. Resultados
En los registros de consulta externa del servicio de hematología del Instituto Nacional de
Cancerología entre enero de 2015 y junio de 2017, se identificaron 275 pacientes con
trombosis y cáncer, de los cuales fueron excluidos 22 pacientes por las siguientes causas:
7 por tratarse de trombosis venosas superficiales, 8 pacientes por no contar con datos
completos (ausencia de registro de fecha de trombosis, del tipo de trombosis o de registro
claro del diagnóstico), cuatro pacientes por trombosis que antecedieron al diagnóstico de
neoplasia en más de un año y tres pacientes con trombosis pero que no tenían un
antecedente de neoplasia.
Finalmente se analizaron 253 pacientes. Todos los pacientes fueron remitidos de la
consulta externa de oncología luego del diagnóstico de trombosis.
5.1 Características demográficas y clínicas
El 30,4% de los pacientes (n=77) eran de sexo masculino y el 69,6% (n=176) de sexo
femenino. La mediana de edad fue de 61 años (RIQ=73, min 18, max 91) que distribuida
por sexo fue de 63 años en los hombres (RIQ=63, min 18, max 81) y de 60 años en las
mujeres (RIQ=73, min 18, max 91). Los pacientes mayores de 65 años constituían el
44,7% de la muestra (n=113). Ocho pacientes tenían 80 años o más. La figura 5-1 muestra
la distribución de la población por edad y sexo.42 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Figura 5-1. Distribución de la población por edad y sexo.
El peso y el índice de masa corporal (IMC) mostraron distribución normal con la prueba de
Kolmogorov-Smirnov (p=0,352 y 0,749 respectivamente). La media del peso fue de 64,4
kg y su desviación estándar (DS) fue de 13,0. El IMC tuvo una media de 25,77 con una
desviación estándar de 4,74, con un valor mínimo de 15,65 y máximo de 43,4. La variable
IMC tuvo 37 valores perdidos por falta de registro en la historia clínica inicial. La figura 5-
2 muestra la distribución del IMC por sexo y para toda la población.Resultados 43
Figura 5-2. Distribución del IMC por sexo y para toda la población
En cuanto a la funcionalidad medida por la escala ECOG en la primera valoración, el 29,9%
de los pacientes tenían ECOG 0, el 57,7% ECOG 1, el 9,2% ECOG de 2 y el 2,8% ECOG
de 3. Sólo hubo dos valores perdidos por falta de registro.
El régimen de seguridad social de los pacientes se distribuía de la siguiente forma: 61,1%
de los pacientes estaban afiliados al régimen contributivo y el 38,9% al régimen subsidiado.
Se presentaron nueve datos perdidos explicados por registros temporales de atención
particular o por no claridad en la historia clínica del tipo de régimen.
El 59,3% de los pacientes (n=150) presentaba algún antecedente. Dentro de este grupo
de pacientes la hipertensión arterial (60,7%), el antecedente de tabaquismo (30,7%), de44 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
enfermedad pulmonar (10%), cirugía dentro del mes anterior a la trombosis (10%) y la
diabetes (9,3%) fueron los antecedentes más frecuentes.
Tomando toda la muestra de pacientes (n=253), el 2% (n=5) había presentado
enfermedad cerebrovascular, el 36% (n=91) hipertensión arterial, el 2,8% (n=7)
enfermedad renal crónica, el 2,4% (n=6) enfermedad cardíaca previa de los cuales cinco
pacientes habían presentado IAM o enfermedad coronaria, el 0,8% de los pacientes (n=2)
había presentado otro tipo de trombosis arteriales, el 5.9% (n=15) enfermedad pulmonar,
el 5,5% (n=14) diabetes mellitus y el 18,2% (n=46) tenía antecedente de tabaquismo.
El 4% de los pacientes (n=10) había presentado trombosis que antecedían por más de un
año al diagnóstico de neoplasia, el 2% (n=5) tenían antecedente de positividad en alguna
prueba de anticuerpos antifosfolípidos o anticoagulante lúpico, dos pacientes (0,8%) tenían
antecedente de lupus y un paciente (0,4%) tenía antecedente de artritis reumatoide.
Nueve pacientes (3,6%) habían tenido diagnóstico de neoplasias previas al evento actual.
El 5.9% (n=15) de los pacientes tuvieron una cirugía dentro del mes anterior a la trombosis.
5.2 Características de laboratorio
En cuanto a las variables del hemograma, la mediana del recuento de leucocitos fue de
7.730 células/microlitro (RIQ=25.820, min 2440 max 28.260), hubo 56 valores perdidos por
falta de registro en la historia clínica. La mediana del conteo de neutrófilos fue de 4.750
células/microlitro (RIQ=24.220, min 1.090 max 25.310) con 58 valores perdidos. El
recuento de plaquetas tuvo una mediana de 324.000 células/microlitro (RIQ=721.000, min
155.000 max 876.000) con 56 valores perdidos. La hemoglobina mostró una distribución
normal con una media de 13,2 gramos/decilitro y una desviación estándar de 2,74 con 56
valores perdidos.
En cuanto a la concentración sérica de creatinina se encontró una mediana de 0,79
miligramos/decilitro (RIQ=5,85, min 0,16 max 6,01). La mediana de la concentración deResultados 45
albúmina fue de 3,86 gramos/decilitro (RIQ=3,61, min 1,37 max 4,98). La concentración
de bilirrubina mostró una mediana de 0,5 miligramos/decilitro (RIQ=3,40, min 0,1 max 3,5).
El número de valores perdidos fue de 61, 143 y 148 para la creatinina, albúmina y bilirrubina
respectivamente.
5.3 Características de la neoplasia
Los ocho sitios de tumor primario más frecuentes en orden descendente fueron: mama con
un 15,8% (n=40), colorrectal con un 11,5% (n=29), cuello uterino 9,5% (n=24), gástrico y
próstata con un 9,1% cada uno (n=23 en cada grupo), pulmón 5,9% (n=15), ovario 5,5%
(n=14) y útero con un 4.7% (n=12). En la figura 5-3 se muestran los datos completos de
frecuencia de cada tumor y en la figura 5-4 se muestra la distribución de edad por tumor
primario.
Las histologías del tumor primario se detallan en la tabla 5-1; las más frecuentes fueron:
adenocarcinoma con un 65,2% de los casos (n=165), carcinoma escamocelular 13%
(n=33), sarcoma 4,7% (n=12), tumor neuroendocrino 3,6% (n=9), carcinoma papilar de
tiroides 2% (n=5) y melanoma 1,6% (n=4).
En cuanto a la presencia de metástasis el 27,3% de los pacientes (n=69) las presentaba.
De acuerdo a la clasificación TNM dos pacientes estaban en estadío 0, 23 pacientes (9%)
estaban en estadio I, 48 pacientes estaban en estadio II (18,9%), 84 pacientes fueron
clasificados como estadío III (33,2%) y 74 pacientes estaban en estadio IV (29,2%). No se
logró clasificar o estadificar con los datos de la historia clínica al 8,7% de los pacientes
(n=22). En la figura 5-5 se muestra la clasificación TNM en mayor detalle.46 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Figura 5-3. Sitio del tumor primario.
Mesotelioma 0,4%
Timo 0,4%
Esófago 0,8%
Cerebral 0,8%
Suprarrenal 0,8%
Hígado 0,8%
Vía biliar 1,2%
Primario desconocido 1,6%
Testículo 1,6%
o Riñón 1,6%
ir
a m Páncreas 1,6%
ir Vejiga o uretra 2,0%
p
r o Intestino delgado 2,0%
m
u Extremidades 2,0%
t
le Cabeza y cuello 2,0%
d
Vagina o vulva 2,4%
o
it iS Tiroides 2,4%
Útero 4,7%
Otros 4,7%
Ovario 5,5%
Pulmón 5,90%
Gástrico 9,1%
Próstata 9,1%
Cérvix 9,5%
Colorrectal 11,5%
Mama 15,8%
0,0% 2,0% 4,0% 6,0% 8,0% 10,0% 12,0% 14,0% 16,0% 18,0%
PorcentajeResultados 47
Figura 5-4. Distribución de la edad por cada tumor primario.
Tabla 5-1. Histología del tumor primario.
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
Histología acumulado
Adenocarcinoma 165 65.2 65.2
Carcinoma de células escamosas 33 13.0 78.3
Sarcoma 12 4.7 83.0
Melanoma 4 1.6 84.6
Células transicionales 3 1.2 85.8
Células claras 3 1.2 87.0
Glioblastoma 1 .4 87.4
Tumor neuroendocrino 9 3.6 90.9
Tumor de células germinales 4 1.6 92.5
Carcinoma medular de tiroides 1 .4 92.9
Carcinoma papilar 5 2.0 94.948 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Otras histologías 7 2.8 97.6
Otros carcinomas 6 2.4 100.0
Total 253 100.0
Figura 5-5. Clasificación TNM de las neoplasias.
No estratificado o clasificado 8,7%
s
a
is
a Estadio IV 29,2%
lp
o
e
N
s
a Estadio III 33,2%
l
e
d
M
N
T Estadio II 18,9%
n
ó
ic
a
c
ifis Estadio I 9,0%
a
lC
Estadio 0 0,8%
0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0%
Porcentaje
5.4 Tasa de incidencia de trombosis general y
discriminada por neoplasia
Dado que se contó con la información del total de pacientes atendidos por servicio de
oncología en los años 2015 y 2016 (n=8924) (tabla 5-2) y también con los eventos
tromboembólicos venosos diagnosticados durante ese período de tiempo (n=85) (tabla 5-
3) se calculó la incidencia acumulada de trombosis por cada neoplasia para ese período
de tiempo, datos que se muestran en la tabla 5-4.Resultados 49
Tabla 5-2. Pacientes atendidos por el servicio de oncología del INC durante los años
2015 y 2016 discriminados por tipo de tumor.
Tipo de tumor Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado
Cabeza y cuello 313 3.5 3.5
Cerebro 176 2.0 5.5
Cérvix 626 7.0 12.5
Colorrectal 1166 13.1 25.6
Esófago 178 2.0 27.6
Estómago 845 9.5 37.0
Extremidades 75 .8 37.9
Hígado 57 .6 38.5
Intestino 68 .8 39.3
Mama 2823 31.6 70.9
Melanoma 178 2.0 72.9
Mesotelioma 21 .2 73.1
Otros 604 6.8 79.9
Ovario 304 3.4 83.3
Páncreas 88 1.0 84.3
Piel 140 1.6 85.9
Próstata 256 2.9 88.7
Pulmón 291 3.3 92.0
Riñón 105 1.2 93.2
Suprarrenal 8 .1 93.3
Testículo 103 1.2 94.4
Tiroides 99 1.1 95.5
Útero 237 2.7 98.2
Vagina y vulva 33 .4 98.5
Vejiga y uretra 61 .7 99.2
Vía biliar 69 .8 100.0
Total 8924 100.050 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Tabla 5-3. Trombosis incidentes en los años 2015 y 2016 discriminadas por tumor
primario.
Tipo de tumor Frecuencia Porcentaje válido Porcentaje
acumulado
Pulmón 8 9.4 9.4
Cérvix 8 9.4 18.8
Colorrectal 11 12.9 31.8
Gástrico 10 11.8 43.5
Próstata 9 10.6 54.1
Mama 6 7.1 61.2
Hígado 2 2.4 63.5
Páncreas 2 2.4 65.9
Cabeza y cuello 2 2.4 68.2
Cerebral 1 1.2 69.4
Ovario 3 3.5 72.9
Útero 4 4.7 77.6
Primario desconocido 2 2.4 80.0
Vía biliar 1 1.2 81.2
Vejiga y uretra 1 1.2 82.4
Suprarrenal 1 1.2 83.5
Testículo 1 1.2 84.7
Mesotelioma 1 1.2 85.9
Riñón 1 1.2 87.1
Vagina o vulva 3 3.5 90.6
Intestino delgado 1 1.2 91.8
Otros 6 7.1 98.8
Extremidades 1 1.2 100.0
Total 85 100.0Resultados 51
Tabla 5-4. Incidencia acumulada de eventos tromboembólicos venosos discriminada por
tipo de neoplasia durante los años 2015 y 2016 para tumores con más de 100 casos.
Tipo de tumor Proporción de casos de Incidencia acumulada
trombosis/total de tumores
Próstata 9/256 .0351
Pulmón 8/291 .0274
Cérvix 8/626 .0127
Útero 4/237 .0122
Gástrico 10/845 .0118
Ovario 3/304 .0098
Testículo 1/103 .0097
Riñón 1/105 .0095
Colorrectal 11/1166 .0094
Cabeza y cuello 2/313 .0063
Cerebral 1/176 .0056
Mama 6/2823 .0021
Todos los tumores 85/8924 .009
5.5 Características del evento tromboembólico venoso
La mediana de tiempo entre el diagnóstico y la trombosis fue de 391,5 días (RIQ=1041,
min 0, max 9285). Esta variable presentó 27 valores perdidos.
El evento tromboembólico venoso más común fue la trombosis venosa profunda de
miembro inferior en el 50,2% de los pacientes (n=127). Le siguen en frecuencia: la
tromboembolia pulmonar en el 14,6% (n=37), la trombosis venosa profunda de miembro
inferior infrapatelar en el 12,3% (n=31), la trombosis venosa de múltiples sitios anatómicos
en el 7,9% (n=20), la asociación de trombosis venosa profunda de miembro inferior y TEP
documentadas en el mismo evento en el 3,6% (n=9) y con una frecuencia idéntica la
trombosis venosa profunda de miembro superior y la trombosis de vena cava inferior cada
una con el 2,4% (n=6 pacientes en cada categoría). Si sumamos los nueve casos de
trombosis venosa profunda y TEP a cada una de estas categorías se obtiene un porcentaje
de trombosis venosa profunda de 53,7% (n=136) y de tromboembolismo pulmonar de
18,1% (n=46). Otros tipos de trombosis (trombosis venosa portal o mesentérica,52 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
suprahepáticas, renal, cava superior, yugular, etc) tuvieron frecuencias menores al 2% y
se muestran en la figura 5-6.
Figura 5-6. Tipo de evento trombótico venoso.
Otras 0,40%
Trombosis de venas suprahepáticas 0,4%
Trombosis venosa cerebral 0,4%
Trombosis venosa renal 0,4%
Trombosis de vena cava superior 1,2%
o
c
it
o Trombosis venosa Yugular 1,2%
b
m
o Trombosis venosa portal o mesentérica 1,2%
r
t
o t Trombosis de vena subclavia o innominada 1,6%
n
e
v e Trombosis de vena cava inferior 2,4%
e
d Trombosis venosa profunda miemro superior 2,4%
o
p
iT Trombosis venosa profunda y TEP 3,6%
Trombosis venosa de multiples sitios anatomicos 7,9%
Trombosis venosa profunda infrapatelar 12,3%
Tromboembolia pulmonar 14,6%
Trombosis venosa profunda miembro inferior 50,2%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0%
Porcentaje
El 79,4% de los pacientes (n=201) presentó manifestaciones clínicas relacionadas con la
trombosis.
La gran mayoría de las trombosis se diagnosticaron con ultrasonografía doppler (73,1%,
n=185). La tomografía fue diagnóstica en el 20,6% de los pacientes (n=52). La trombosis
fue documentada tanto por ecografía como por tomografía en el 2,8% de los eventos (n=7)
y por ecografía y gamagrafía ventilación perfusión en el 2,0% de los pacientes (n=5). Sólo
hubo dos casos (0,8%) diagnosticados por resonancia magnética y dos casos
diagnosticados por gamagrafía ventilación perfusión únicamente. En la figura 5-7 se
muestra la distribución de frecuencias de los métodos diagnósticos.Resultados 53
Figura 5-7. Métodos diagnósticos de la trombosis.
Resonancia Magnética 0,8%
s
is
o Gamagrafía V/Q 0,8%
b
m
o
r
t
a
l e Ultrasonografía doppler y gamagrafía V/Q 2,0%
d
o
c
it
s
o
n Ultrasonografía doppler y TAC 2,8%
g
a
id
o
d
o
t Tomografía 20,6%
e
M
Ultrasonografía doppler 73,1%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0%
Porcentaje
En cuanto a situaciones clínicas relacionadas con la trombosis el 11,9% de los eventos
(n=30) estuvieron relacionados temporalmente con una cirugía mayor, el 3,2% (n=8)
relacionado con la colocación de catéter venoso central, el 2,8% (n=7) tuvo relación
temporal con hospitalización (cuando no se evidenciaba ningún otro evento adicional a la
estancia hospitalaria, y complicación infecciosa e inmovilidad tuvieron relación temporal
con un caso cada uno (0,4% en cada categoría). En la gran mayoría de los casos (81,4%,
n=206) no se registró situación clínica relacionada a la trombosis. En la tabla 5-5 se
detallan todas las situaciones clínicas relacionadas.54 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Tabla 5-5. Situaciones clínicas relacionadas con la trombosis.
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
Situación clínica acumulado
Cirugía mayor 30 11.9 11.9
Hospitalización 7 2.8 14.6
Complicación infecciosa 1 .4 15.0
Inmovilidad 1 .4 15.4
Colocación de catéter venoso 8 3.2 18.6
central, PICC o catéter
implantable
No se registró situación clínica 206 81.4 100.0
relacionada
Total 253 100.0
En el 9,9% de los casos (n=25) la trombosis precedió al diagnóstico de neoplasia hasta
por un año. En este grupo de casos la mediana de tiempo desde el diagnóstico de
trombosis al diagnóstico de neoplasia fue de 61 días (RIQ=141, min 3 max 578).
5.6 Variables relacionadas con el tratamiento de la
neoplasia
La mediana de tiempo entre el diagnóstico y el inicio de la quimioterapia fue de 99 días
(RIQ: 211, min 0 max 4.607). Esta variable presentó 62 valores perdidos.
La mediana de ciclos de quimioterapia recibidos fue de 6 (RIQ: 7,75, min 0 max 131), con
un total de 1817 ciclos de quimioterapia analizados. Esta variable presentó 65 valores
perdidos.
La mediana de ciclos de quimioterapia recibidos antes de la trombosis fue de 2,5 (RIQ 6,
min 0 max 112), con 65 valores perdidos. La mediana de tiempo entre el inicio de la
quimioterapia y la trombosis fue de 345 días (RIQ= 1000, min 0 max 7554).Resultados 55
La intención del tratamiento fue la curación en el 69,6% de los pacientes (n=176). En el
29,2% (n=74) la intención fue paliativa y la intención fue desconocida o no consignada en
tres pacientes (1,2%).
El 75,5% (n=191) de los pacientes recibieron tratamiento con quimioterapia o medicamento
biológico. El 74,7% (n=189) requirió realización de alguna cirugía relacionada con su
enfermedad neoplásica y el 48,2% (n=122) requirió radioterapia como parte del
tratamiento.
En cuanto al uso de medicamentos antineoplásicos asociados a trombosis, se encontró en
orden descendente que el 19,8% (n=50) de los pacientes usaron cisplatino, el 6,7% (n=17)
fluorouracilo, el 5,1% (n=13) tamoxifeno, el 3,6% (n=9) reportaba uso de gemcitabina.
Inhibidores de aromatasa y bevacizumab representaban cada uno el 3,2% de los casos
(n=8 en cada categoría). En el 45,8% de los pacientes (n=116) no se usaron
medicamentos potencialmente relacionados con trombosis. Otros medicamentos
empleados con alto riesgo trombogénico se muestran en la tabla 5-6.
Tabla 5-6. Uso de medicamentos de alto riesgo trombogénico.
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
Medicamento acumulado
Cisplatino 50 19.8 19.8
Gemcitabina 9 3.6 23.3
Cisplatino y gemcitabina 4 1.6 24.9
Fluorouracilo 17 6.7 31.6
Mitomicina 1 .4 32.0
Tamoxifeno 13 5.1 37.2
Inhibidores de aromatasa 8 3.2 40.3
Bevacizumab 8 3.2 43.5
Fluorouracilo con bevacizumab 3 1.2 44.7
Anastrazole con bevacizumab 2 .8 45.5
Tamoxifeno y anastrazole 22 8.7 54.2
Ninguno de los anteriores 116 45.8 100.0
Total 253 100.056 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
En el 24,9% de los pacientes (n=63) se usaron factores estimulantes de colonias
granulocíticas (filgrastim o pegfilgrastim) como soporte al tratamiento antineoplásico. En
un paciente adicional se encontró uso conjunto de eritropoyetina y pegfilgrastim (0,4%) y
en otro paciente uso de derivados hormonales. En la tabla 5-7 se detalla el uso de
medicamentos de soporte potencialmente trombogénicos.
Tabla 5-7. Uso de medicamentos de soporte potencialmente asociados con trombosis.
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
Medicamento de soporte acumulado
Filgrastim o pegfilgrastim 63 24.9 24.9
Derivados progestágenos o de 1 .4 25.3
estrógenos
Eritropoyetina con filgrastim o 1 .4 25.7
pegfilgrastim
Ninguno de los anteriores 188 74.3 100.0
Total 253 100.0
Como respuesta al tratamiento el 36% (n=91) tuvo respuesta oncológica completa, en tres
pacientes (1,2%) se clasificó como respuesta parcial, enfermedad estable en 16.2% (n=41)
y enfermedad progresiva en 106 pacientes (41,9%). En 12 pacientes el resultado del
tratamiento fue desconocido (4,7%). En la figura 5-8 se muestran estos resultados.Resultados 57
Figura 5-8. Resultado del tratamiento de la neoplasia.
Desconocido 4,7%
a
is
a
lp
o
e Enfermedad progresiva 41,9%
n
a
l
e
d
o
t
n
e
im Enfermedad estable 16,2%
a
t
a
r
t
le
d
o
d Remisión parcial 1,2%
a
t
lu
s
e
R
Respuesta completa 36,0%
0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 40,0% 45,0%
porcentaje
5.7 Tratamiento del evento tromboembólico venoso
Las heparinas de bajo peso molecular fueron usadas como tratamiento a largo plazo en el
90,9% de los pacientes (n=230). Dentro de éstas la dalteparina se empleó en el 87,4% de
estos casos (n=221) y la enoxaparina en 7,9% (n=20). En algunos pacientes se
presentaron cambios de la heparina empleada.
Otros medicamentos empleados como plan inicial de tratamiento a largo plazo incluyeron
warfarina en el 6,7% de los pacientes (n=17) y anticoagulantes orales directos en 4 casos
(1,6%). Sólo en un paciente no se prescribió tratamiento por razones de riesgo beneficio.
Las frecuencias de los diferentes tratamientos se muestran en la tabla 5-8.58 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Tabla 5-8. Tratamiento de la trombosis.
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
Tratamiento acumulado
Heparinas de bajo peso molecular 230 90.9 90.9
Warfarina 17 6.7 97.6
Anticoagulantes orales directos 4 1.6 99.2
No se prescribió tratamiento por razones 1 .4 99.6
médicas o de riesgo/beneficio
Otro (filtro de vena cava) 1 .4 100.0
Total 253 100.0
Dentro de los anticoagulantes orales directos, el rivaroxaban se empleó en cinco casos
(2%) y el dabigatrán en un caso (0,4%). Aquí se tuvieron en cuenta tanto el uso como plan
de tratamiento inicial así como su empleo en algún otro momento de su evolución clínica.
En 38 pacientes (15%) se cambió el anticoagulante inicialmente empleado. Las
modificaciones más frecuentes fueron: cambio entre heparinas de bajo peso molecular
en 17 pacientes (6,7%), cambio de warfarina a heparina de bajo peso molecular en 13
pacientes (5,1%), cambio de heparina de bajo peso molecular a anticoagulantes orales
directos en cinco pacientes (2,0%) y de anticoagulante oral directo a heparina de bajo
peso molecular en tres pacientes (1,2%). En la figura 5-9 se muestra la distribución de
frecuencias de los cambios.Resultados 59
Figura 5-9. Cambio de tratamiento anticoagulante.
Nuevo anticoagulante oral a HBPM 7,9%
e
t
n
a
lu
g
a
o
c
it HBPM a NOAC 13,2%
n
a
o
t
n
e
im
a
t
a Warfarina a HBPM 34,2%
r
t
e
d
o
ib
m
a
c
Cambio de HBPM 44,7%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0%
Porcentaje
Las causas más frecuentes del cambio de anticoagulante fueron: el diagnóstico de la
neoplasia en el 54,1% (n=20), preferencia del médico que no cumple otros criterios para el
cambio en el 16,2% (n=6), retrombosis en 4 pacientes (10,8%) y causa desconocida
también en 4 pacientes. En la tabla 5-9 se especifican todas las causas. La entrega
impuntual de la medicación por el asegurador sólo fue causa de suspensión en 1 paciente.
Tabla 5-9. Causa del cambio de anticoagulante.
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
Causa del cambio del total válido
Retrombosis 4 1.6 10.8
Intolerancia 1 .4 2.7
Dificultades en la monitoria de 1 .4 2.7
anticoagulación
Entrega inadecuada o impuntual del 1 .4 2.7
medicamento por su asegurador
No se anota la causa 4 1.6 10.8
Diagnóstico de la neoplasia 20 7.9 54.160 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Preferencia del médico que no cumpla los 6 2.4 16.2
criterios anteriores
Total 37 14.6 100.0
No se realizó cambio 216 85.4
Total 253 100.0
En cuanto a la adherencia a la anticoagulación, en el 80,2% (n=203) fue adecuada
(ausencia de registro de suspensiones). En 26 casos no se logró determinar la adherencia
en la historia clínica (10,3%) y en 23 casos (9,1%) fue irregular o mala.
El 42,3% (n=107) de los pacientes suspendieron la anticoagulación. Las causas más
comunes de suspensión fueron: muerte del paciente en 15% (n=38), control de la neoplasia
en 13,8% (n=35), negativa del paciente a continuar anticoagulado en 3,2% (n=8) y
sangrado mayor en 7 pacientes (2,8%). El resto de causas de suspensión se especifican
en la figura 5-10.
Figura 5-10. Razones de la suspensión de la anticoagulación.
Sangrado no mayor 1,9%
n
ó
ic Trombocitopenia 1,9%
a
lu
g
a
o Cumplimiento de tiempo propuesto 3,9%
c
a
l
e
d
Sangrado mayor 6,8%
n
ó
ic
n
e
p causa desconocida o no registrada 6,8%
s
u
s
a l Negativa del paciente a continuar
e 7,8%
d anticoagulantes
s
e
n
o Control de la neoplasia 34,0%
z
a
R
Muerte del paciente 36,9%
0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 40,0%
PorcentajeResultados 61
Se implantó un filtro de vena cava inferior en el 5,5% de los pacientes (n=14). La causa
de colocación más común fue la contraindicación temporal de la anticoagulación por cirugía
o procedimiento invasivo en siete pacientes (50%), otras causas o no especificadas en tres
casos (21,4%), y con un caso cada una de las siguientes categorías: contraindicación de
la anticoagulación por sangrado, contraindicación permanente de la anticoagulación, TEP
masivo y trombocitopenia que contraindicaba la anticoagulación. No hay registro en la
historia clínica de intento de retiro del filtro en ningún caso.
Sólo cuatro pacientes (1,6%) venían siendo tratados con tromboprofilaxis previo al
desarrollo de la trombosis. Dos de ellos usaban heparinas de bajo peso molecular, uno
fondaparinux y un paciente tenía profilaxis mecánica.
En cuanto al uso de medicamentos adicionales a la anticoagulación que predisponen a
sangrado, el más usado fue el ácido valproico en un 8,3% (n=21), seguido por el uso de
ácido acetilsalicílico en tres pacientes (1,2%) e inhibidores de la recaptación de serotonina
en dos pacientes (0,8%). En la tabla 5-10 se especifican los medicamentos identificados.
Tabla 5-10. Uso de medicamentos concomitantes que predisponen a sangrado.
Porcentaje
Tipo de medicamento Frecuencia Porcentaje acumulado
ASA 3 1.2 1.2
Clopidogrel o prasugrel o 1 .4 1.6
ticagrelor
ISRS 2 .8 2.4
Ácido valproico 21 8.3 10.7
Ácido valproico y AINES 1 .4 11.1
ASA y Clopidogrel 1 .4 11.5
Ninguno de los anteriores 224 88.5 100.0
Total 253 100.0
5.8 Complicaciones de la anticoagulación
La mediana de duración de la anticoagulación fue de 321 días (RIQ: 422, mín 0 max 3123)
y el seguimiento total fue de 109.536 días de anticoagulación. El 5,1% (n=13) de los
pacientes presentaron un episodio de sangrado mayor. La mediana de tiempo entre el62 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
inicio de la anticoagulación y el sangrado fue de 166 días (RIQ=270,25, min 0 max 495)
excluyendo un caso que presentó sangrado antes del inicio de la anticoagulación. La
hemorragia de vías digestivas altas y bajas cada una con tres casos y el sangrado de
origen ginecológico con dos casos fueron los tipos más comunes de sangrado mayor. En
la tabla 5-11 se detallan las causas.
Tabla 5-11. Tipo de sangrado mayor.
Frecuencia Porcentaje Porcentaje
Tipo de sangrado válido
Hemorragia de vías digestivas 3 1.2 23.1
altas
Hemorragia de vías digestivas 3 1.2 23.1
bajas
Hemoptisis 1 .4 7.7
Sangrado abdominal y/o 1 .4 7.7
retroperitoneal
Hematuria 1 .4 7.7
Sangrado relacionado con 1 .4 7.7
procedimiento o cirugía
Sangrado de origen ginecológico 2 .8 15.4
Sangrado de múltiples órganos o 1 .4 7.7
sitios anatómicos
Total 13 5.1 100.0
No presentaron sangrado 240 94.9
Total 253 100.0
Tres pacientes (1,2%) presentaron más de un episodio de sangrado mayor.
El 11,5% (n=29) de los pacientes presentaron retrombosis. 19 pacientes (7,5%)
presentaron la retrombosis mientras se encontraban en esquema de anticoagulación.
Cuatro pacientes (1,6%) presentaron retrombosis asociada a suspensión temporal de la
anticoagulación. En un paciente la retrombosis se asoció a la realización de cirugía mayor
(0,4%).Resultados 63
En nueve pacientes (31% de los casos de retrombosis) la retrombosis se presentó en el
mismo sitio de la trombosis inicial. El 75% (n=22) de los casos de retrombosis fueron
sintomáticos.
Los sitios anatómicos más comunes de retrombosis fueron la tromboembolia pulmonar con
11 casos (37,9% de los casos de retrombosis), la trombosis venosa profunda con diez
casos (34,5%). Se registró un caso con TVP y TEP en el mismo evento (3,4%). La
trombosis venosa profunda infrapatelar se observó en dos casos de retrombosis (6,9%).
En la figura 5-11 se muestran los sitios de retrombosis.
Se calculó la incidencia de retrombosis entre enero de 2015 y junio de 2017 (30 meses),
tiempo en el cual se documentaron 22 eventos en 243 pacientes a riesgo (pacientes que
habían desarrollado trombosis y no habían presentado retrombosis). La incidencia de
retrombosis fue de 9,05%. Para los pacientes que continuaban anticoagulados la tasa de
incidencia fue de 6,17% en el mismo tiempo de observación. Con un seguimiento total de
156991 días, equivalente a 430,11 años de supervivencia desde trombosis, se calculó una
densidad de incidencia de 6,7 eventos de retrombosis / 100 años paciente.
Figura 5-11. Sitios anatómicos de la retrombosis.
Trombosis venosa profunda y TEP 3,4%
Trombosis venosa mesenterica 3,4%
s
is
o b Trombosis venosa renal 3,4%
m
o
r
t e Trombosis de vena cava inferior 3,4%
r
a
l
e
d trombosis de vena subclavia o innominada 3,4%
o
c
im
o Trombosis venosa de multiples sitios anatomicos 3,4%
t
a
n
a
o Trombosis venosa profunda infrapatelar 6,9%
it
iS
Trombosis venosa profunda miembro inferior 34,5%
Tromboembolia Pulmonar 37,9%
0,0% 5,0% 10,0%15,0%20,0%25,0%30,0%35,0%40,0%
Porcentaje64 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
El 17,2% de los pacientes con retrombosis (n=5) presentaron más de 1 evento de
retrombosis (todos estos pacientes presentaron dos eventos).
En cuanto a las muertes durante el seguimiento, 53 pacientes (20,9%) fallecieron. En 4
pacientes (1,6% del total y 7,54% del total de fallecimientos) se pudo determinar que la
muerte estuvo relacionada con sangrado. No se logró demostrar que ninguna muerte
estuviera asociada a trombosis.
En cuanto a complicaciones crónicas de la enfermedad tromboembólica venosa, se pudo
documentar síndrome postrombótico en el 10,3% del total de los pacientes (n=26), lo que
constituye el 17,8% de los que desarrollaron TVP (tanto como presentación inicial como
en la recurrencia: 136 pacientes). La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica se
documentó en 4 casos (1,6%), de los cuales tres pacientes tuvieron el TEP como
presentación clínica inicial y un paciente que como evento inicial tuvo TVP y como evento
de retrombosis presentó TVP asociada a TEP.Resultados 65
5.9 Puntaje de Khorana
Figura 5-12. Distribución del puntaje de Khorana en la población de pacientes con
trombosis y cáncer.
Puntaje 5 0,59%
a Puntaje 4 1,18%
n
a
r
o
h
K
e Puntaje 3 11,77%
d
e
ja
t
n
u
p Puntaje 2 21,77%
le
d
r
o
la
V Puntaje 1 24,12%
Puntaje 0 40,59%
0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% 35,00% 40,00% 45,00%
Porcentaje
a
n
a
r
o h Alto riesgo 13,5%
K
e
d
e
ja
t
n
u
p
le
n
u
g
e
d
o Riesgo bajo o intermedio 86,5%
g
s
e
iR
0,0% 10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%100,0%
Porcentaje66 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Con 83 valores perdidos por falta de alguno de los ítems de la escala de Khorana, se
estableció que el 40,6% (n=69) tenían un puntaje de Khorana de cero, el 24,1% (n=41)
tenían un puntaje de uno, el 21,8% (n=37) tenían un puntaje de dos, el 11,8% (n=20)
presentaron un puntaje de tres, el 1,2% (n=2) presentaron un puntaje de cuatro y el 0,6%
(n=1) tenian un puntaje de cinco. El 86,5% de los casos presentaron un puntaje de
Khorana menor de 3 (bajo riesgo). Los detalles se muestran en la figura 5-12.
5.10 Supervivencia global
Definida como el tiempo en días desde el diagnóstico de la neoplasia hasta la muerte o el
último control vivo. Con una mediana de seguimiento de 1013 días (rango de 10909, min
16 max 10925), y un seguimiento total de 369.794 días, se detectaron 53 eventos de
muerte y 200 censuras. No se alcanzó la mediana de supervivencia, y se encontró una
media estimada de supervivencia 6725,21 días (IC 95%, 5580,34 – 7870,08). En la figura
5-13 se muestra la gráfica de Kaplan Meier de supervivencia global.
Figura 5-13. Supervivencia global.
Se analizó el efecto de la respuesta al tratamiento sobre la supervivencia global,
categorizada como respuesta completa versus otras respuestas (ver figura 5-14). SeResultados 67
encontraron 91 eventos de respuesta completa con dos muertes y 162 eventos de otras
respuestas con 51 muertes. En el grupo de respuesta completa no se alcanzó la mediana
de supervivencia, mientras que en el grupo de otras respuestas se encontró una mediana
de 3.021 días (IC 95%, 1414,95-4627,04) con un Log Rank (Mantel-Cox) de 0,000.
Figura 5-14. Supervivencia estratificada según la respuesta al tratamiento.
5.11 Modelo de regresión de Cox explicativo de
retrombosis
Se seleccionaron las siguientes variables como posiblemente explicativas de la variable
tiempo a retrombosis: antecedente de trombosis (trombosis ocurridas hasta un año antes
del diagnóstico de la neoplasia), trombosis sintomática, puntaje de Ottawa (dicotomizado
en alto y bajo riesgo) y neoplasia ginecológica (incluidos tumores de cuello uterino y
ovario). Se aplicó el modelo de regresión de Cox obteniendo los siguientes resultados
(tabla 5-12):68 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Tabla 5-12. Modelo de regresión de Cox multivariado explicativo del desenlace tiempo a
retrombosis.
Variable B Error Chi2 Signifi OR 95.0% IC para OR
típico Wald cancia Inferior Superior
Antecedente de 1.116 .531 4.420 .036 3.053 1.079 8.643
trombosis
Trombosis sintomáticas 1.546 .745 4.313 .038 4.694 1.091 20.199
Puntaje de Ottawa de .943 .443 4.533 .033 2.567 1.078 6.112
alto riesgo
Neoplasia ginecológica .952 .406 5.502 .019 2.592 1.170 5.744
(cérvix, ovario)
Las cuatro variables seleccionadas tuvieron significancia estadística en el modelo de
regresión de Cox multivariado y se consideran explicativas del desenlace tiempo a
retrombosis.Discusión
6. Discusión
En el presente estudio se realizó una descripción de 253 pacientes con tromboembolismo
venoso asociado a cáncer entre los años 2015 y mediados de 2017 atendidos en el Instituto
Nacional de Cancerología en cuanto a sus características demográficas y clínicas,
variables de laboratorio, características de la neoplasia, características del evento
tromboembólico venoso, las variables relacionadas con el tratamiento de la neoplasia y el
tratamiento de la trombosis y las complicaciones de la anticoagulación. Adicionalmente,
con base en el registro de todos los pacientes atendidos por el servicio de oncología en
ese mismo período de tiempo se calcularon tasas de incidencia de trombosis para las
principales neoplasias. Se determinó además, la supervivencia global y la supervivencia
global estratificada de acuerdo a la respuesta al tratamiento. Se calcularon tasa y densidad
de incidencia de retrombosis y mediante un modelo de regresión de Cox se determinaron
cuatro variables estadísticamente significativas como explicativas de los eventos de
retrombosis. Finalmente, se determinó como se distribuían los puntajes de Khorana en
nuestra población de pacientes con trombosis y cáncer.
En cuanto a la edad, la mediana de nuestro estudio fue de 61 años, lo cual es comparable
a los datos de otras cohortes (56)(47)(49)(3), excepto la de Sørensen (61) cuya mediana
de edad reportada fue de 72 años. En todas las cohortes anteriores se encuentra un
predominio del sexo femenino, aunque en nuestros pacientes el porcentaje de mujeres fue
más alto que lo reportado previamente (69,6% de mujeres).
La media de peso encontrada fue de 64,4 kg con una desviación estándar de 13,0. La
cohorte de Francis (56) que incluía pacientes de Estados Unidos, Canadá y Europa reporta
una media de peso de 79,1 kg. La media de IMC del presente estudio fue de 25,77 con
una desviación estándar de 4,74; la prevalencia de obesidad definida como un IMC mayor
o igual a 30 fue de 15% (n=38). El 9,9% (n=25) de nuestros pacientes tuvieron un IMC
menor o igual a 20 y un 5,1% (n=13) tuvieron valores de IMC menores a 18,5 clasificados
por la OMS como desnutrición. Estos valores fueron concordantes con la serie chilena de70 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
27 pacientes reportada por Kramer (62), en la cual la mediana de IMC fue de 24,95. Dada
la baja prevalencia de desnutrición en nuestros pacientes las diferencias antropométricas
con otras poblaciones son explicables por diferencias de grupos físicos o raciales. Khorana
et al (32), encontraron que un IMC mayor o igual a 35 era un predictor de trombosis
relacionada con neoplasia e incluyeron esta variable dentro de su puntaje predictivo de
trombosis.
La funcionalidad medida a través de la escala EGOG mostró que el 87,6% de nuestros
pacientes se clasificaban en las categorías de 0 (29,9%) y 1 (57,7%). Es decir, en su
mayoría se trataba de pacientes o totalmente asintomáticos o con síntomas que les
impedían realizar trabajos arduos. Esto coincide con los datos de las dos series de Lee
(47)(49) y la de Francis (56), aunque en estos estudios el porcentaje de pacientes con un
ECOG de 2 comparativamente era mayor y se reportaba entre un 20,7% y un 35,5%. En
un estudio prospectivo, 31% de pacientes con cáncer pulmonar y pobre estado funcional
en quimioterapia tuvieron un evento tromboembólico venoso comparado con 15% de
pacientes con buena funcionalidad (63). El bajo estado funcional se ha asociado también
con una más alta tasa de TEV recurrente en pacientes con cáncer. (64)
Los factores de riesgo cardiovasculares usualmente coexisten con el cáncer. El riesgo
aumentado de trombosis venosa puede estar asociado a aumento del estado inflamatorio
y a hipercoagulabilidad. El 59,3% de nuestros pacientes (n=150) presentaba algún
antecedente siendo el más prevalente la hipertensión arterial (60,7%), seguido de
tabaquismo (30,7%), enfermedad pulmonar (10%), cirugía dentro del mes anterior a la
trombosis (10,0%) y la diabetes (9,3%). Zhang et al (65) demostró que la hipertensión
arterial incrementa el riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer
pulmonar de reciente diagnóstico. En población general se ha documentado una relación
entre consumo de cigarrillo y tromboembolismo venoso provocado, potencialmente
mediado a través de condiciones comórbidas como el cáncer.(66) En cuanto al resto de
comorbilidades, en la literatura se encuentra que tanto la presencia como el número de
comorbilidades influencian el riesgo de tromboembolismo venoso. Comorbilidades como
la infección, el tromboembolismo arterial, la enfermedad renal, la enfermedad pulmonar, la
anemia y la obesidad han demostrado aumentar el riesgo de trombosis específicamente
en pacientes con cáncer pulmonar, de mama y colorrectal. (20)Discusión 71
Considerando el antecedente de trombosis venosa previa, un 4% de nuestros pacientes la
presentaron (hasta un año antes del diagnóstico de la neoplasia). Lee (47)(49) reporta
antecedentes de trombosis previa en sus dos cohortes entre un 6,3 y 11%, aunque no es
claro si su definición de trombosis previa coincide con la de nuestro estudio.
En cuanto a las características de la neoplasia los sitios más frecuentes del tumor primario
fueron: mama con un 15,8% (n=40), colorrectal con un 11,5% (n=29), cuello uterino 9,5%
(n=24), gástrico y próstata con un 9,1% cada uno (n=23 en cada grupo), pulmón 5,9%
(n=15), ovario 5,5% (n=14) y útero con un 4.7% (n=12). La distribución de neoplasias es
muy variable en las distintas cohortes con el cáncer de mama predominando en el estudio
de Lee del 2003 (47) con una frecuencia muy similar a la del presente estudio (15,9%).
Otros estudios reportan como neoplasia más frecuente el cáncer de pulmón (56), los
tumores ginecológicos (49) y genitourinarios (3). El cáncer colorrectal es reportado como
el segundo tipo de neoplasia más común en tres cohortes (47) (49) (56) con porcentajes
entre el 12,0% y el 13,3% comparado con un 11,5% en nuestro estudio. Para el resto de
neoplasias la frecuencia es variable en los distintos estudios, pero llama la atención la
menor representación en el presente estudio del cáncer de pulmón comparado con las
series foráneas y la presencia de categorías independientes para el cáncer de cuello
uterino, gástrico y próstata cada una con frecuencias de alrededor del 9,0% y que en las
series comparadoras no están representados o lo hacen bajo los grupos de genitourinario
o gastrointestinal alto como se observa en la tabla 6-2.
La información aislada de la frecuencia de cada neoplasia dentro del total de trombosis
tiene la limitación de que esta depende de la frecuencia total del tumor. Por lo anterior el
cálculo de la incidencia acumulada brinda una información más completa sobre el riesgo
particular de trombosis en cada tipo de neoplasia. En la tabla 6-1 se comparan las
incidencias encontradas.72 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Tabla 6-1. Incidencia de trombosis estratificada por tipo de neoplasia en el presente
estudio y dos cohortes comparadoras.
Tipo de tumor Chew (67) 2006 Levitan (68)1999 Estudio actual
Próstata 0,9% 0,55% 3,51%
Pulmón 2,4% 0,61% 2,74%
Cérvix - 0,49% 1,27%
Útero 1,6% 0,44% 1,22%
Gástrico 4,5% 0,85% 1,18%
Ovario 3,3% 1,2% 0,98%
Testículo - - 0,97%
Riñón 3,5% 0,84% 0,95%
Colorrectal 2,3% 1,38% 0,94%
Cabeza y cuello - 0,16% 0,63%
Cerebral 6,9% 1,17% 0,56%
Mama 0,9% 0,22% 0,21%
Todos los tumores - - 0,9%
En el registro de California (67) los cánceres con más alta incidencia fueron páncreas,
cerebro, estómago y ovario, mientras próstata, mama y melanoma tuvieron una incidencia
mucho más baja. En el registro publicado por Levitan (68) a partir del registro Medicare
las neoplasias con las más altas incidencias fueron las de riñón, estómago, páncreas,
cerebro, ovario y los linfomas. Las de incidencia más baja fueron cabeza y cuello, vejiga,
mama, esófago, útero y cérvix. Según el metaanálisis de Horsted et al (69) en el cual se
incluyeron 38 estudios observacionales los tumores de páncreas (59 por 1000 persona-
años) y cerebro (48 por 1000 persona-años) fueron asociados con mayor riesgo de
tromboembolismo venoso. El cáncer de próstata se asoció con un bajo riesgo (8 por 1000
persona-años) y cáncer de mama con el menor riesgo (5 por 1000 persona-años). Los
pacientes con cáncer colorrectal y pulmón tuvieron un riesgo intermedio. En el estudio
actual los tumores con más alta incidencia de trombosis fueron próstata, pulmón, cérvix,
útero y estómago. Esto marca una diferencia con los registros internacionales, en donde
próstata y cérvix no son tumores con alta incidencia de trombosis. Esta diferencia se puede
explicar porque nuestro estudio se basaba en los pacientes atendidos por el servicio deDiscusión 73
oncología a los que usualmente llegan pacientes con neoplasias de próstata y cérvix en
etapas avanzadas. Por ejemplo el 69,5% de los pacientes con cáncer de próstata y un
45,8% de las mujeres con cáncer de cérvix estaban en una etapa TNM III o IV. Por tanto
la incidencia en estos dos tumores se deba interpretar más como incidencia en etapas
avanzadas de la enfermedad. Por otra parte, es llamativa la baja incidencia de trombosis
de los tumores cerebrales posiblemente por error aleatorio dado el bajo número de casos
y la más baja incidencia de trombosis de los tumores colorrectales. La incidencia calculada
es similar a la reportada en los tumores de mama, riñón, ovario y estómago.
El riesgo de trombosis se ha asociado con el tipo histológico del tumor, por ejemplo, los
adenocarcinomas productores de mucina (estómago, páncreas, pulmón y ovario) tienen
un riesgo más alto de trombosis que otras neoplasias.(70) En la serie de Kadlec (70) de
950 pacientes con cáncer, el diagnóstico de adenocarcinoma presentó un OR de 3,79
(1,13-12,73) para el desarrollo de trombosis. Ninguna otra histología mostró asociación
estadística significativa. En la serie actual el 65,2% de los pacientes presentaron
adenocarcinoma, seguido muy de lejos por el carcinoma escamocelular con un 13,0% y el
sarcoma con un 4,7%. No se recolectó la información del grado tumoral, el cual en algunas
series se ha asociado con un riesgo elevado de trombosis venosa en el caso de tumores
grado tres y cuatro. (71)
En cuanto a la etapa de la neoplasia, la mayoría de nuestros pacientes estaban en estadios
tres o cuatro (62,4%). Esto coincide con las series revisadas en la cual la mayoría de los
pacientes se presentaron en estadio cuatro con frecuencias entre un 44% a un 67,3% (61)
(47). En el registro danés con 55.000 pacientes con cáncer y más de 285.000 controles el
riesgo de trombosis en pacientes con cáncer estuvo fuertemente asociado con la etapa de
la neoplasia, con RR ajustado de 2,9, 2,9, 7,5 y 17,1 para pacientes con estadios I, II, III y
IV respectivamente. (26) En el registro de cáncer de California la enfermedad metastásica
en el momento del diagnóstico fue el predictor más fuerte de trombosis subsecuente. (67)
La trombosis venosa profunda con el 53,7% de los casos fue el evento tromboembólico
con mayor frecuencia en nuestra serie de pacientes. Esto coincide con las series
revisadas, en la cual este evento es el más prevalente, con frecuencias de 49,1% (56),
56,7% (49) , 45,3% (3) y 68,7% (47). El 79,4% de los eventos fueron sintomáticos.
La tromboembolia pulmonar se presentó en el 18,1% de los pacientes. Esta frecuencia es
inferior a la reportada en otras series donde se encontró un 21,0%, 31,2% y 38,9% de74 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
prevalencia. Dado que nuestro estudio incluyó todos los eventos trombóticos venosos (y
no solo TEP o TVP) a diferencia de las otras series, la representación porcentual del TEP
fue posiblemente menor por esta razón. Adicionalmente hay otro grupo de casos de TEP
incluidos dentro de las categorías de trombosis de múltiples sitios anatómicos (7,9%).
Estudios basados en autopsias de pacientes con trombosis y cáncer han mostrado una
frecuencia mayor de embolia pulmonar a la reportada cuando sólo se tienen en cuenta los
casos sintomáticos. (72)
La trombosis venosa profunda infrapatelar fue la tercera en frecuencia en nuestro estudio
(12,3%). Recientemente la cohorte multicéntrica OPTIMEV mostró que comparados con
pacientes con TVP proximal asociada a cáncer, aquellos con TVP distal tienen un riesgo
similar de muerte y de sangrado mayor, y un riesgo más alto de TEV recurrente. (73) Esto
refuerza la idea de tratar las TVP distales en cáncer de forma similar a las TVP proximales,
conducta que se evidenció en los pacientes de nuestro estudio.
La trombosis de múltiples sitios anatómicos se presentó en el 7,9% de los pacientes. No
es fácil encontrar en las series de la literatura descripciones de trombosis múltiples más
allá de los reportes de casos aislados. La trombosis bilateral de miembros inferiores (como
causa especial de trombosis de múltiples lechos venosos) es más frecuente en pacientes
con cáncer comparados con pacientes no oncológicos. (74) En el registro MASTER (75)
la incidencia de TVP bilateral fue mayor en pacientes con cáncer (8,5% vs 4,6%) así como
la presencia de trombosis iliocava (22,6% vs 14%) y trombosis de miembro superior (9,9%
vs 4,8%). La frecuencia de trombosis de miembro superior en nuestro estudio fue del 2,4%.
Llamativamente ninguna de estas trombosis estuvo asociada a la colocación de catéter
venoso central o PICC (catéter central de inserción periférica). En la literatura gran parte
de estas trombosis están explicadas por el uso frecuente de catéteres venosos centrales.
(76) De las cuatro trombosis de vena subclavia o innominada, tres estuvieron asociadas
a la presencia de catéter venoso central. La presencia de catéter venoso central también
estuvo relacionada con la trombosis venosa yugular en dos de tres pacientes y con la
trombosis de múltiples sitios anatómicos en tres de 17 casos.
Las trombosis de sitios inusuales (portal, mesentérica, renal, cerebral, suprahepáticas)
tienen frecuencias menores de 1,2% en nuestra población. La trombosis venosa
esplácnica se asocia con cáncer en aproximadamente 22% a 27% de los pacientes. (77)Discusión 75
El cáncer es reportado frecuentemente en formas raras de trombosis como el síndrome de
Budd Chiari (un caso en nuestra serie), trombosis venosa portal y mesentérica (tres casos),
sin que en nuestra búsqueda encontráramos series que reporten la frecuencia de estos
eventos en los pacientes con neoplasias.
En el registro MASTER (75) la frecuencia de implantación de filtro de vena cava fue mayor
en pacientes con cáncer comparado con aquellos sin neoplasia (7,3% vs 4,1%, p menor
de 0,005). En el presente estudio el filtro de vena cava inferior se implantó en el 5,5% de
los pacientes (n=14). En ningún paciente se retiró el filtro luego de que se resolviera la
contraindicación de la anticoagulación. La causa más común de implantación del filtro fue
la contraindicación temporal de la anticoagulación por cirugía o procedimiento invasivo en
la mitad de los pacientes. En el registro de Coombs et al (78), de 317 con TEV a quienes
se les implantó filtro de vena cava se observó una tendencia hacia una mayor recurrencia
de la trombosis en los pacientes con filtro, con un riesgo similar de embolia pulmonar
recurrente. Los pacientes con filtro presentaron una mayor mortalidad (7,3 meses vs 13,2
meses). Otro estudio reporta una recurrencia de eventos trombóticos del 32%. Dado la
alta incidencia de recurrencias se recomienda que en los pacientes con cáncer el filtro
debe ser removido tan pronto como no se necesite, lo cual no ocurrió en ninguno de los
pacientes del estudio actual.
Considerando los factores desencadenantes de la trombosis, el principal fue la cirugía
mayor en el 11,9% de los pacientes. La trombosis es una complicación común de la cirugía
de cáncer. En el estudio de Agnelli et al, se encontró una incidencia de 2,3% en cirugía
general, 2,0% en cirugía ginecológica y 0,87% en cirugía urológica. Se identificaron en
ese estudio cinco factores de riesgo para trombosis en pacientes quirúrgicos con cáncer:
la edad mayor de 60 años, un evento tromboembólico previo, cáncer avanzado, duración
de la anestesia mayor de dos horas y reposo en cama mayor de tres días. En nuestro
estudio 13 de 30 casos de trombosis asociada a cirugía ocurrieron en etapas III y IV de la
neoplasia. Llamativamente, la mayor parte de estos eventos ocurrieron en pacientes
menores de 65 años (20 de 30 eventos). La gran mayoría de los casos (81,4%, n=206) no
tuvieron un desencadenante identificable adicional a la neoplasia.
El 75,5% de los pacientes recibieron algún medicamento quimioterápico. Esta cifra es
concordante con las series de pacientes revisadas en las cuales el uso de quimioterapia
va entre un 42,4% a un 77%. (46)(48) En el 54,2% de los pacientes se usó algún76 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
medicamento potencialmente asociado a trombosis en algún momento de su enfermedad
(no necesariamente precediendo a la trombosis), dentro de estos el cisplatino fue el más
utlizado en el 19,8% de los casos, seguido de flurouracilo con el 6,7% y tamoxifeno en el
3.6%. En la literatura se muestra que la quimioterapia es asociada con aumento del riesgo
de trombosis entre dos y seis veces. En un estudio prospectivo, los esquemas basados
en platino estuvieron significativamente asociados a TEV, especialmente cuando se usaba
cisplatino. (79) En el registro danés, el riesgo relativo ajustado para hospitalización por
evento tromboembólico venoso fue 19 veces mayor en aquellos que recibían quimioterapia
comparado con la población general. (26)
Encontramos, de forma llamativa, que a sólo un paciente se le formularon estimulantes del
receptor de eritropoyetina. En una revisión sistemática de estudios aleatorizados se
encontró un riesgo relativo de 1,7 (95% IC, 1,4-2,1) para el desarrollo de eventos
tromboembólicos con el uso de darbopoietin o epoietin. (80) Dentro de otros tratamientos
de soporte al 24,9% de los pacientes se les prescribió factores estimulantes de colonias
granulocíticas. La evidencia de la asociación del uso de estos factores con trombosis
venosa no es conclusiva.(81)
En cuanto a la respuesta al tratamiento el 36% de los pacientes presentó una respuesta
completa. Las otras categorías con mayor representación fueron enfermedad estable en
el 16,2% y enfermedad progresiva en el 41,9%. Encontramos una asociación
estadísticamente significativa entre la categoría de la respuesta (respuesta completa vs
otra categoría de respuesta) sobre la supervivencia global en el modelo de regresión de
Cox (p=0,0001).
Las heparinas de bajo peso molecular fueron los medicamentos más usados para el
tratamiento de la trombosis en el 90,9% de los pacientes. Dentro de este grupo
farmacológico la dalteparina se usó en 221 de 230 casos. Sólo en un 6,7% de los pacientes
se usó warfarina en algún momento de su tratamiento y en cuatro casos se usaron
anticoagulantes orales directos. Esto refleja una alta adherencia de los profesionales a las
guías de manejo de la trombosis asociada a cáncer de la ACCP, NCCN y ASCO
(50)(43)(44). Las cifras de uso de heparina son incluso más altas que las reportadas en
estudios observacionales europeos como el de den Exter et al, en el cual se comparó el
uso de heparinas versus warfarina antes y después del año 2008, encontrando en 381Discusión 77
pacientes con trombosis asociada a cáncer el uso de heparina en 23% de los casos antes
de esa fecha comparado con un 67% luego de 2008. (82) Mahé y colaboradores (83)
encontraron una adherencia global al uso de heparinas en el 52% de los casos en un
hospital francés; la adherencia caía aún más luego del tercer mes de tratamiento y en
Estados Unidos Khorana (84) et al reportó en 2016 que la warfarina era el anticoagulante
más frecuentemente usado (50%), seguido de las heparinas de bajo peso molecular (40%)
y otros anticoagulantes (10%). Las guías de tratamiento de enfermedad tromboembólica
y cáncer no recomiendan aún el uso de anticoagulantes orales directos hasta disponer de
información adicional acerca de su eficacia (55). En el estudio actual, el cumplimiento de
los pacientes al tratamiento se juzgó como adecuado (basado en la ausencia de registro
de suspensiones) en un 80,2% de los casos. Durante el seguimiento la suspensión de la
anticoagulación ocurrió en el 42,3% de los pacientes, las dos causas más comunes de
suspensión fueron la muerte del paciente y el control de la neoplasia.
El uso de medicamentos concomitantes que pueden potenciar el riesgo de sangrado en
pacientes anticoagulados se presentó en un bajo porcentaje de pacientes (11,5%). El
medicamento más usado fue el ácido valproico en 22 pacientes seguido de antiagregantes
plaquetarios solos o en combinación (cinco pacientes).
En lo referente a las complicaciones de la anticoagulación el 5,1% de los pacientes (n=13)
presentaron sangrado mayor. El 46,2% de estos eventos fueron hemorragias del tracto
digestivo tanto altas como bajas. En las series evaluadas las frecuencias de sangrado
mayor fueron de 4,5% (47), 2,4% (49) y 10,2% (56). Prandoni et al (3), reportaron una
incidencia acumulada de sangrado mayor a doce meses de 12,4% vs 4,9% en pacientes
sin cáncer, calculando un HR de 2,2 (95% IC, 1,2-4,1). En el registro internacional RIETE
(85), en el cual 20% de los pacientes tenían diagnóstico de cáncer, se encontró en el
análisis multivariado que el sangrado mayor reciente, una creatinina mayor de 1,2 mg/dl,
la presencia de anemia, el diagnóstico de cáncer activo y la embolia pulmonar sintomática
como presentación del evento inicial fueron asociados con un incremento del riesgo de
sangrado mayor. Como en el presente estudio, el sitio más común de sangrado en la
cohorte de validación fue el tracto gastrointestinal (47%); le siguieron en frecuencia el tracto
genitourinario (19%), y cerebral (8,3%).
El 11,5% (n=29) de los pacientes presentaron retrombosis, el 65,5% (n=19) de esos
pacientes se encontraban anticoagulados en el momento de la retrombosis. El patrón de78 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
distribución anatómica de la retrombosis difirió de la presentación inicial del primer evento
trombótico, siendo el TEP la primera causa con el 37,9% de los eventos, seguido de la
trombosis venosa profunda con el 34,5%. La mayoría de los eventos recurrentes fueron
sintomáticos (75%). En las cohortes comparadoras de Lee (46), Lee (48) y Francis (55),
se reporta una incidencia de retrombosis de 11,8% a seis meses, 8% y 9,3% a doce meses
respectivamente. En el CATCH trial (48), la enfermedad metastásica, el tratamiento activo
con quimioterapia, la hospitalización dentro de los últimos tres meses y un estado funcional
ECOG de dos fueron los predictores clínicos más prevalentes de trombosis recurrente. En
el estudio prospectivo de Prandoni en 181 pacientes con cáncer se encontró una incidencia
de tromboembolismo venoso recurrente en pacientes anticoagulados de 20,7% vs 6,8%
en paciente sin cáncer (HR 3,2, 95% IC 1,9-5,4). La frecuencia de las recurrencias
aumentó de acuerdo a la etapa del cáncer (54,1 por 100 pacientes año en etapa IV vs 14,5
en etapa I) y fue mayor en neoplasias pulmonares y gastrointestinales comparado con
otros primarios. (3) En una revisión sistemática de cuatro estudios retrospectivos y seis
prospectivos, de 4791 pacientes se observaron 331 eventos tromboembólicos recurrentes
(7%); en esta revisión la presencia de enfermedad metastásica fue predictora de
retrombosis. (86)
La tasa de incidencia de retrombosis en 30 meses de observación (enero de 2015 a junio
2017) fue de 9,05% tomando conjuntamente la población que continuaba anticoagulada y
la que había suspendido anticoagulantes. Para los pacientes que continuaban
anticoagulados la tasa de incidencia fue de 6,17% en el mismo tiempo de observación.
Igualmente, se calculó una densidad de incidencia de 6,7 eventos de retrombosis / 100
años paciente. En el registro RIETE (Registro Informatizado de la Enfermedad
Tromboembólica) durante tres meses de observación en 3805 pacientes con cáncer, se
identificaron 5% de eventos recurrentes (2,4% de TEP y 2,6% de TVP) (59). En la cohorte
de derivación del puntaje de Ottawa luego de un seguimiento de seis meses se encontró
un 9,5% de eventos recurrentes en el grupo de warfarina comparado con un 10,5% en el
grupo de heparinas de bajo peso molecular (31). En la búsqueda de la literatura no se
encontraron estudios que mostraran densidades de incidencia. Las diferencias en las
incidencias reportadas con el estudio actual posiblemente están relacionadas con los
distintos perfiles de riesgo de las poblaciones. En el presente estudio el 75% de los casos
de retrombosis fueron sintomáticos, los demás fueron encontrados de forma incidentalDiscusión 79
usualmente en estudios de reevaluación de la neoplasia. Es posible plantear, que así
como en los eventos trombóticos iniciales se ha reportado un gran porcentaje de casos
asintomáticos (en algunos informes hasta del 50%), el porcentaje de recurrencias sería
más alto si se realizara búsqueda activa de la retrombosis. La importancia de estas
estrategias aún no está definida.
En el presente estudio, se realizó una regresión de Cox multivariada para encontrar
variables explicativas del desenlace tiempo a retrombosis. Se encontró que el antecedente
de trombosis hasta un año antes del diagnóstico de neoplasia (OR 3,05), la presentación
sintomática del evento trombótico inicial (OR 4,69), el puntaje de riesgo de Ottawa de alto
riesgo (OR 2,56) y la neoplasia ginecológica (cérvix y ovario) con un OR de 2,59 tuvieron
significancia estadística para explicar el desenlace de la retrombosis. De estas variables
la presentación sintomática del evento trombótico inicial y la neoplasia de origen
ginecológico no las encontramos descritas previamente como explicativas de retrombosis
en nuestra búsqueda de la literatura y son hallazgos novedosos del presente estudio.
El puntaje de Ottawa se derivó de una cohorte de 543 pacientes con trombosis y cáncer, y
encontró cuatro factores independientes de retrombosis (sexo, sitio del tumor primario,
etapa de la neoplasia y evento tromboembólico previo) (31). Los estudios de validación de
este puntaje han tenido resultados conflictivos (87). En el presente estudio el 50,2%
(n=127) de los pacientes presentaron un puntaje de bajo riesgo (menor o igual a cero), y
el 49,8% presentó un puntaje de alto riesgo (mayor o igual a uno). De los pacientes
retrombosados (n=29), el 68,9% (n=20) presentaban un puntaje de Ottawa de alto riesgo
(mayor o igual a uno). El 31,1% (n=9) presentaba un puntaje de bajo riesgo. La
supervivencia libre de retrombosis fue significativamente menor en los pacientes con
puntajes de Ottawa de alto riesgo versus bajo riesgo. La mediana de supervivencia libre
de retrombosis fue de 3353 días (IC 95%, 1373-5332) en el grupo de bajo riesgo
comparada con una mediana de 2397 días (IC 95%, 439 – 4354) en el grupo de alto riesgo,
con un log rank test 0,005.
Con un seguimiento total de 156991 días (días de supervivencia desde el diagnóstico de
la trombosis), se detectaron 53 muertes (20,94%). No se alcanzó la mediana de
supervivencia y la media de supervivencia (desde el diagnóstico de la trombosis) fue de
2810,109 días (IC 95%, 2512,10 – 3108,11). Se calculó una densidad de incidencia de
12,32 muertes/100 años persona. Estimados de mortalidad en Noruega (76) encuentran80 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
una densidad de incidencia de muerte de 55/100 años persona para los pacientes con
tromboembolia asociada a cáncer. Nuestro estimado es más bajo posiblemente en
relación al gran número de censuras en el seguimiento, que hacen subestimar el número
de eventos y la densidad de incidencia.
A través de la revisión de la historia clínica y los registros de muerte, se pudo determinar
que el 7,5% del total de fallecimientos estuvo relacionado con algún episodio de sangrado
mayor y en las historias no se adjudicó ninguna muerte a un evento trombótico. Es de
anotar que un porcentaje importante de las muertes ocurrió en el domicilio del paciente y
que no se realizó autopsia en ningún caso, por lo cual las causas trombóticas de muerte
están subestimadas del todo. En la literatura se describe a la trombosis como la causa
principal de muerte en pacientes con cáncer siendo la embolia pulmonar fatal tres veces
más común que en los pacientes sin cáncer.(2)
En 26 pacientes se encontró en la historia clínica diagnóstico de síndrome postrombótico.
Esto constituye un 18,7% de los pacientes con trombosis venosa profunda tanto como
evento inicial como en la recurrencia (139 pacientes totales). En pacientes con cáncer
activo, los datos de la evaluación del síndrome postrombótico son limitados debido a la
pobre supervivencia. Sin embargo, el riesgo de síndrome postrombótico no parece estar
influenciado por la causa de la trombosis venosa profunda. (88) En la población general
se encuentra que el síndrome postrómbotico se desarrolla aproximadamente en 20% a
50% de los pacientes luego de una trombosis venosa profunda y que es uno de los
principales determinantes de la calidad de vida a largo plazo. (89) La prevalencia
calculada en el presente estudio es menor a la reportada y este hallazgo está en relación
a que el diagnóstico se hizo con base en lo consignado en la historia clínica, es decir, no
se realizó búsqueda activa del síndrome.
La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC) se documentó en cuatro casos
(1,6% del total), de los cuales tres pacientes tuvieron el TEP como presentación clínica
inicial y un paciente que como evento inicial tuvo TVP y como evento de retrombosis
presentó TVP asociada a TEP. En total se encontraron 55 eventos pacientes con TEP
tanto como presentación inicial como recurrencia, por lo que cuatro casos constituyen una
prevalencia de 7,27%. Varios estudios han intentado determinar el porcentaje de pacientes
que desarrollan HPTC luego de una embolia pulmonar aguda en población general, y seDiscusión 81
estima un rango entre el 0,5% y 4% de los pacientes. (90) Nuevamente, el diagnóstico se
hizo con base en lo consignado en la historia clínica y no se realizó una búsqueda activa
ni del evento inicial de TEP ni de la hipertensión pulmonar en el seguimiento, por lo cual
esta alta prevalencia debe interpretarse con precaución.
En cuanto a la clasificación con la escala de Khorana, el presente estudio mostró que el
86,5% de los pacientes que desarrollaron trombosis presentaban al ingreso del
seguimiento un puntaje de Khorana de bajo riesgo (menor de tres). Es decir, el puntaje de
Khorana no fue un predictor de trombosis en la gran mayoría de nuestros pacientes
haciendo sospechar un muy bajo valor predictivo positivo. El estudio original de
Khorana(32) mostraba tasas de enfermedad tromboembólica en las cohortes de derivación
y validación de 2,6% en el grupo de bajo riesgo y 13,8% en el grupo de alto riesgo
coincidiente con el bajo valor predictivo positivo del estudio actual. Estos datos, junto con
el hecho de que la mayoría de los pacientes del estudio de Khorana tuvieron un buen
estado funcional y además hubo una pobre representación de tumores de alto potencial
trombogénico como los cerebrales (91), hacen dudar de la utilidad clínica del puntaje de
Khorana.
Como limitaciones del presente estudio encontramos las pérdidas de seguimiento de un
gran porcentaje de pacientes y el desconocimiento de la causa específica de la pérdida del
seguimiento, situación que puede subvalorar la mortalidad de la cohorte.
Adicionalmente en neoplasias como las de próstata y las ginecológicas, sólo se pudo
contar con el dato de los pacientes atendidos por el servicio de oncología (usualmente
etapas avanzadas de enfermedad), sin sumar los pacientes atendidos por las
especialidades de urología y ginecología, por lo cual las incidencias de trombosis
calculadas corresponden a neoplasias más avanzadas y no son representativas de toda la
población.
En cuanto a variables como la adherencia o cumplimiento con el tratamiento
anticoagulante, no se encontró una escala específica para calificarla en los pacientes, por
lo cual su determinación sólo se basó en encontrar registro de las suspensiones de la
medicación en la historia clínica.Discusión
Tabla 6-2. Comparación de las características clínicas de los pacientes del estudio actual y cinco cohortes de la literatura.
Cohorte Sorensen (61) Prandoni(3) Lee (47) Lee (49) Francis (56) Estudio actual
2000 2002 2003 2015 2015
n= 668 181 676 900 334 253
Sexo (F/M) 305/363 97/84 348/328 535/365 171/163 176/77
Edad (media 72 años (15- 64,7 años (31- 62,5 años (+-12) 59 años (SD 63,8 años 61 años (RIQ=73,
o mediana) 100) 90) 12,7) min 18, max 91)
Funcionalidad No reportada No reportada ECOG 0 (21%) ECOG 0 o 1 ECOG 0 ECOG 0 (29,9%)
ECOG 1 (42,1%) (76,7%) (29,6%) ECOG 1 (57,7%)
ECOG 2 (35,5%) ECOG 2 ECOG 1(48,8%) ECOG 2 (9,2%)
ECOG 3 (1,1%) (30,9%) ECOG 2(20,7%) ECOG 3 (2,8%)
ECOG 3 (0,5%)
Antecedentes No reportado No reportado Tabaquismo (11%) ERC (1,1%) ERC (1,3%) TEV previo (4%)
Historia TEV Inmovilidad Neoplasias
(11%) (8.6%) previas (3,6%)
Cirugía reciente HTA (36%)
(19%)84 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Catéter venoso Historia previa Tabaquismo
central (12,7%) de trombosis (18,2%)
(6,3%) Diabetes (5,5%)
Cx reciente (5,9%)
Tipos Pulmón Genitourinario Mama (15,9%) Ginecológico Pulmón (16.8%) Mama (15,8%)
principales de (15,1%) (26%) Colorrectal (22,5%) Colorrectal Colorrectal
neoplasia Páncreas Gastrointestinal (15,9%) Colorrectal (12%) (11,5%)
(9,6%) (20,4%) Pulmón (13,3%) (13,2%) Mama (9,3%) Cérvix (9,5%)
Colon-recto Mama (15%) Genitourinaria Gastrointestinal Páncreas Gástrico (9,1%)
(8,1%) Pulmonar (12,7%) alto (11,6%) (9,3%) Próstata (9,1%)
Riñón (7,9%) (13,3%) Hematológico Pulmón (11,5%) Hematológico Pulmón (5,9%)
Próstata Hematológico (10,3%) Genitourinario (8,4%)
(6,9%) (13,3%) Ginecológico (10,4%)
(10%) Hematológico
(10,4%)
Estadio No diseminado Menos extenso Sin evidencia Metástasis Metástasis TNM I (9%)
(32,5%) (40,9%) clínica de (54,6%) (62,6%) TNM II (18,9%)
Diseminación Moderadamente enfermedad TNM III (33,2%)
regional extenso (22,1%) (10,2%) TNM IV (29,2%)
(23,4%) Extenso (37%)Discusión 85
Metástasis Localizada
(44%) (12,1%)
Metastásis(67,3%)
Tipo de No reportado Trombosis Trombosis venosa TVP sintomática TVP (49,1%) TVP (50,2%)
trombosis venosa proximal profunda (68,7%) (56,7%) TEP (38,9%) TVP y TEP (3,6%)
45,3% Embolia pulmonar TVP sintomática TVP y TEP TEP (14,6%)
Femoral y distal con o sin TVP con TEP (12%) TVP infrapatelar
34,8% (31,2%) incidental (12,3%)
Distal 6,1% (19,1%)
Femoral y/o TEP sintomático
ilíaca 5,5% (21%)
Tratamiento No reportado Heparina no Dalteparina (50%) Tinzaparina Dalteparina Heparinas de bajo
antitrombótico fraccionada Warfarina (50%) (49,8%) (100%) peso (90,9%)
(67,4%) Warfarina Warfarina (6,7%)
Heparinas de (50,1%) Anticoagulantes
bajo peso (32%) orales directos
(1,6%)
Tratamiento No reportado No reportado Quimioterapia Quimioterapia No reportado Quimioterapia
antineoplásico (77%) (42,4%) (75,5%)86 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica asociada a
cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
Radiación Radiación (48,2%)
(10,2%) Cirugía (74,7%)
Cirugía (6,8%)
Mortalidad 53% a 1 año No reportada 40% a 6 meses 32% a 6 meses 33,8% a 12 20,9%
meses
Retrombosis No reportado 30 eventos/100 11,8% a 6 meses 8% 9,3% a 12 11,5%
años paciente meses
Sangrado No reportado 15,7/100 años 4,5% 2,4% 10,2% a 12 5,1%
mayor paciente mesesConclusiones
7. Conclusiones
- Las características demográficas y clínicas de los pacientes analizados con trombosis
asociada a cáncer son similares a las reportadas en las series internacionales.
- La frecuencia y el tipo de sangrados mayores son similares a los reportados en registros
de otras latitudes.
- Los tumores de próstata y de cuello uterino mostraron una tasa de incidencia de trombosis
mucho más alta que la reportada previamente.
- Los tumores de origen ginecológico (cérvix y ovario) y la presentación sintomática de la
trombosis inicial tuvieron asociación estadística significativa con el evento de retrombosis.
Se verificó esta asociación también para el puntaje de Ottawa.
- El uso de heparina de bajo peso molecular para el tratamiento de las trombosis asociadas
a cáncer es superior a la registrada en la literatura médica internacional.
- La utilidad del puntaje de Khorana en nuestra población es cuestionable.88 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica
asociada a cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
A. Anexo: Formato de recolección
de datos
CARACTERIZACIÓN CLÍNICA DE PACIENTES CON ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
ASOCIADA A CÁNCER EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
1. Consecutivo en la base de datos:
Las primeras cinco preguntas serán registradas de acuerdo a los datos de la primera valoración por oncología o
hematología.
Encierre con un círculo el número correspondiente, o rellene con los valores correspondientes el cuadrado según
corresponde. Utilice lapicero de tinta negra.
En las preguntas correspondientes a fechas, si no se conoce el día exacto del mes asuma como respuesta el día 15.
2. Género: 0.Masculino 1.Femenino
3. Edad en años cumplidos:
4. Peso exacto en kg: kg
5. Talla exacta en cm: cm
6. ECOG: (como esté registrado en la historia clínica)
0.ECOG 0
1.ECOG 1
2.ECOG 2
3.ECOG 3
4.ECOG 4
5.ECOG 5
7. Régimen de seguridad social:
0. Contributivo.
1. Subsidiado.
2. Atención particular.
ANTECEDENTES (marcar con X sí o no)
8. Enfermedad cerebrovascular: 0. No 1. Sí
9. Hipertensión arterial 0. No 1. Sí
10. Enfermedad renal crónica: 0. No 1. Sí
11. Cardiopatía: 0. No 1. Sí
12. Enfermedad pulmonar crónica: 0. No 1. Sí
13. Diabetes: 0. No 1. Sí
14. Tabaquismo: 0. No 1. Sí
15. Cirugía dentro del mes anterior a la trombosis: 0. No 1. sí
16. Trombosis venosas previas (Desde un año antes del diagnóstico de neoplasia): 0. No 1. SíAnexo A. Formato de recolección de datos 89
17. Enfermedad coronaria / Infarto agudo de miocardio 0. No 1.Sí
18. Otras trombosis arteriales 0.No 1.Sí
19. Lupus 0. No 1. Sí
20. Artritis Reumatoide 0. No 1. Sí
21. Anticuerpos antifosfolípidos positivos 0. No 1. Sí
22. Otras trombofilias 0. No 1. Sí
23. Neoplasias previas a la actual 0. No 1. Sí
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS (marque con X el número correspondiente)
24. Sitio del tumor primario:
0. Pulmonar. 1. Cérvix. 2. Colorrectal. 3. Gástrico.
4. Próstata. 5. Mama 6. Hepático. 7. Páncreas.
8. Cabeza y cuello. 9. Esófago. 10. Cerebral.
11. Ovario. 12. Útero. 13. Melanoma. 14. Primario desconocido.
15. Vía biliar 16. Vejiga y uretra 17. Suprarrenal 18. Testículo.
19. Mesotelioma 20. Timo 21. Riñón 22. Vagina y vulva
23. Tiroides 24. Intestino 25. Extremidades 26. Otros
25. Histología:
0. Adenocarcinoma.
1. Carcinoma de células escamosas.
2. Sarcoma.
3. Melanoma
4. Células transicionales
5. Carcinoma de células claras
6. Carcinoma cromófobo
7. Gliobastoma
8. Astrocitoma
9. Oligodendroglioma
10. Meduloblastoma
11. Leiomioma
12. Tumor neuroendocrino
13. Tumor de células germinales
14. Carcinoma medular de tiroides
15. Carcinoma folicular
16. Carcinoma papilar
17. Otras histologías (aclarar):
18. Otros carcinomas
26. Presenta metástasis: 0. No 1. Sí
27. Estadio TNM:
0. Estadio 0
1. Estadio IA
2. Estadio IB
3. Estadio IIA
4. Estadio IIB
5. Estadio IIC
6. Estadio IIIA
7. Estadio IIIB
8. Estadio IIIC
9. Estadio IV90 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica
asociada a cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
10. No estadificado o no clasificado.
28. Antes de la trombosis recibía tromboprofilaxis: 0. No 1. Sí
29. Si la respuesta fue “Sí” a la pregunta anterior, señalar el tipo de tromboprofilaxis:
0. Heparinas de bajo peso molecular
1. Fondaparinux
2. Compresión neumática
3. Otra (especificar):
30. La trombosis antecedió al diagnóstico de la neoplasia: 0. No 1. Sí
31. Fecha del diagnóstico de la neoplasia (registro de patología, o si no se cuenta con el registro de patología
fecha de la consulta en la cual se formuló el diagnóstico):
Día: Mes: Año:
32. Fecha del diagnóstico de la trombosis (fecha en que se realizó el examen de imagen, o si no se cuenta con
este dato la fecha de la consulta en la cual se consignó e diagnóstico):
Día: Mes: Año:
33. Recibió tratamiento con quimioterapia o medicamento biológico: 0. No 1. Sí
Si su respuesta es No pase a la pregunta 38.
34. Fecha de inicio de la quimioterapia (fecha de aplicación del primer ciclo):
Día: Mes: Año:
35. Número de ciclos de quimioterapia recibidos:
36. Cuántos ciclos de quimioterapia recibió antes de presentar el evento trombótico:
37. Recibió tratamiento con alguno de los siguientes medicamentos:
0. Cisplatino
1. Gemcitabina
2. Cisplatino y gemcitabine
3. Fluorouracilo
4. Bleomicina
5. Mitomicina
6. Tamoxifeno
7. Inhibidores de aromatasa (anastrazole)
8. Bevacizumab
9. Fluorouracilo y bevacizumab
10. Anastrazole y bevacizumab
11. Tamoxifeno y anastrazole.
12. Ninguno de los anteriores.
38. Recibió tratamiento de soporte con alguno de los siguientes medicamentos:
0. Eritropoyetina y sus derivados
1. Filgrastim o pegfilgrastim
2. Derivados progestágenos o estrogénicos.
3. Eritropoyetina y filgrastrim-pegfilgrastim
4. Ninguno de los anteriores
39. Requirió cirugía oncológica como parte del tratamiento: 0. No 1. Sí
40. Recibió radioterapia 0. No 1. Sí
41. Intención del tratamiento oncológico:Anexo A. Formato de recolección de datos 91
0. Paliativo
1. Curativo
2. No consignado
42. Resultado del tratamiento oncológico:
0. Remisión completa
1. Remisión parcial
2. Enfermedad estable
3. Enfermedad progresiva
4. Desconocido.
PARACLÍNICOS (anote el valor obtenido de la valoración previa al inicio de la quimioterapia o de la primera
valoración médica luego del diagnóstico si no fue tributario de quimioterapia)
43. Recuento de leucocitos / μL:
44. Recuento de neutrófilos / μL:
45. Concentración de Hemoglobina (g/dl): ,
46. Recuento de Plaquetas / μL:
47. Creatinina sérica mg/dl: ,
48. Albúmina mg/dl: ,
49. Niveles de bilirrubina mg/dl: ,
TROMBOSIS VENOSA
50. Presentó trombosis relacionada con alguna de las siguientes situaciones clínicas:
0. Cirugía mayor.
1. Procedimiento quirúrgico menor.
2. Hospitalización en el mes previo a la ocurrencia de la trombosis (no cumple ningún otro criterio).
3. Complicación infecciosa.
4. Inmovilidad.
5. Reposo prolongado.
6. Complicación cardiovascular.
7. Trauma sin fractura.
8. Descompensación de sus enfermedades de base.
9. Colocación de catéter venoso central, PICC o catéter implantable.
10. No se registró situación clínica relacionada.
51. Método diagnóstico:
0. Ultrasonografía – doppler.
1. Tomografía.
2. Resonancia magnética.
3. Venografía.
4. Gamagrafía V/Q.
5. Autopsia.
6. Diagnóstico por alta sospecha clínica con métodos de imagen negativos o no concluyentes.
7. Ultrasonografía y tomografía.
8. Ultrasonografía doppler y gamagrafía V/Q
52. Presentó manifestaciones clínicas asociadas a la trombosis: 0. No 1. Sí
53. Tipo de evento trombótico: (puede marcar más de una en el caso de trombosis asociada a catéter)
0. Trombosis venosa profunda de miembro inferior
1. Trombosis venosa profunda de miembro superior
2. Tromboembolia pulmonar.
3. Trombosis venosa profunda de extremidad y tromboembolia pulmonar.
4. Trombosis venosa mesentérica.
5. Trombosis de venas suprahepáticas.
6. Trombosis venosa cerebral.
7. Trombosis venosa renal.
8. Trombosis venosa profunda de miembro inferior infrapatelar
9. Trombosis de vena cava inferior92 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica
asociada a cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
10. Trombosis de vena cava superior
11. Trombosis venosa yugular
12. Trombosis de vena subclavia o innominada
13. Trombosis venosa de múltiples sitios anatómicos (excepto tvp miembro inferior y tep)
14. Otra: (aclarar)
TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS (marque con X el número correspondiente)
54. Tipo de tratamiento a largo plazo (marque el medicamento usado más del 80% del tiempo de tratamiento):
0. Heparinas de bajo peso molecular.
1. Fondaparinux.
2. Warfarina.
3. Anticoagulantes orales directos.
4. No se prescribió tratamiento farmacológico por razones médicas o de riesgo/beneficio.
5. Otro
Si su respuesta fue 0 conteste la pregunta 55, de lo contrario pase a la 57.
Si su respuesta fue 3 pase a la pregunta 56, de lo contrario pase a la 57.
55. Cuál fue la heparina de bajo peso molecular usada:
0. Dalteparina. 1. Enoxaparina.
2. Nadroparina. 3. Otra.
56. Qué anticoagulante oral directo se empleó:
0. Dabigatrán. 1. Rivaroxabán.
2. Edoxabán. 3. Apixabán.
57. Durante su evolución requirió cambio en el tipo de anticoagulante empleado: 0. No 1. Sí
Si la respuesta es sí conteste las preguntas 58 y 59, de lo contrario pase a la 60.
58. Cuál fue el cambio realizado:
0. Heparinas de bajo peso molecular a warfarina.
1. Heparinas de bajo peso molecular a fondaparinux.
2. Heparinas de bajo peso molecular a nuevos anticoagulantes orales.
3. Warfarina a heparinas de bajo peso molecular.
4. Warfarina a fondaparinux.
5. Warfarina a nuevos anticoagulantes orales.
6. Fondaparinux a heparinas de bajo peso molecular.
7. Fondaparinux a warfarina.
8. Fondaparinux a nuevos anticoagulantes orales.
9. Nuevo anticoagulante oral a heparina de bajo peso molecular.
10. Nuevo anticoagulante oral a warfarina.
11. Nuevo anticoagulante oral a fondaparinux.
12. Cambio de heparina de bajo peso molecular
59. Cuál fue la causa del cambio del anticoagulante:
0. Evento de sangrado.
1. Retrombosis.
2. Preferencia del paciente.
3. Intolerancia.
4. Dificultades en la monitoría del efecto terapéutico anticoagulante.
5. Inadecuada o impuntual entrega del medicamento por parte del asegurador.
6. No se anota la causa del cambio.
7. Diagnóstico de la neoplasia
8. Preferencia del médico que no cumpla los criterios anteriores
60. Recibe concomitantemente alguno de los siguientes medicamentos:
0. Ácido acetilsalicílico.
1. Clopidogrel.
2. AINES
3. Inhibidores de la recaptación de serotonina.
4. Ácido valproico.
5. Gingko biloba, Ginseng o suplementos de ajo.
6. Ácido acetil salicílico + AINES
7. Inhibidores de la recaptación de serotonina + ASA ó clopidogrelAnexo A. Formato de recolección de datos 93
8. Inhibidores de la recaptación + AINES
9. Ácido valproico + ASA ó clopidogrel
10. Ácido valproico + AINES
11. ASA + clopidogrel
12. Ninguno de los anteriores
61. Fecha de inicio de la anticoagulación: Día: Mes: Año:
62. Suspendió la anticoagulación? 0. No 1. Sí
63. Fecha de suspensión de la anticoagulación o del último control en el cual se formuló:
Día: Mes: Año:
64. En los pacientes en quienes se suspendió la anticoagulación, ¿Cuál fue la causa?
0. Sangrado mayor. (hospitalización, requerimiento transfusional de 2 o más unidades de glóbulos rojos,
disminución de más de 2 g/dl en la Hb inicial).
1. Sangrado no mayor.
2. Cumplimiento de un tiempo específico propuesto.
3. Control de la neoplasia.
4. Negativa del paciente a continuar el tratamiento.
5. Trombocitopenia
6. No se registra causa.
7. Muerte del paciente.
65. Requirió inserción de filtro de vena cava?: 0. No 1. Sí
66. Cuál fue el motivo para considerar la utilización de filtros de vena cava:
0. Contraindicación temporal de la anticoagulación por sangrado.
1. Contraindicación temporal de la anticoagulación por cirugía u otro procedimiento.
2. Contraindicación permanente de la anticoagulación.
3. Recurrencia de evento trombótico a pesar de manejo anticoagulante.
4. TEP masivo.
5. TEP en paciente con baja reserva cardiopulmonar.
6. Otro
67. En los pacientes que requirieron inserción del filtro de vena cava:
0. No se intentó retiro
1. Se intentó retiro pero no se logró
2. Se retiró
68. Durante el tiempo de anticoagulación, en la historia clínica se juzgó la adherencia como:
0. Buena o excelente (no hay registro de suspensiones)
1. irregular
2. Mala
3. No se definió la adherencia
COMPLICACIONES:
69. Presentó Sangrado mayor (hospitalización, requerimiento transfusional de 2 o más unidades de glóbulos
rojos, disminución de más de 2 g/dl en la Hb inicial): 0. No 1. Sí
70. Fecha del sangrado mayor o último control sin sangrado (si hubo más de un episodio de sangrado mayor
registrar el primero):
Día: Mes: Año:
71. Tipo de sangrado mayor:
0. Hemorragia cerebral.
1. Hemorragia de vías digestivas altas.
2. Hemorragia de vías digestivas bajas.
3. Hemoptisis.
4. Sangrado abdominal / retroperitoneal:
5. Sangrado profundo en extremidades.
6. Hematuria.
7. Sangrado relacionado con procedimiento o cirugía.
8. Sangrado de origen ginecológico.
9. Sangrado de múltiples órganos o sitios.
10. Otro tipo de sangrado: (aclarar):
72. Presentó más de un episodio de sangrado mayor durante el tratamiento anticoagulante: 0. No 1. Sí94 Caracterización clínica de pacientes con enfermedad tromboembólica
asociada a cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología
73. Presentó retrombosis: 0. No 1. Sí
Si la respuesta es sí conteste las preguntas 74 a 80, si la respuesta es no pase a la pregunta 81.
74. Presentó retrombosis mientras recibía tratamiento anticoagulante: 0. No 1. Sí
75. Número de retrombosis presentadas:
76. Presentó retrombosis relacionada con alguna de las siguientes situaciones clínicas:
0. Cirugía mayor.
1. Procedimiento quirúrgico menor.
2. Hospitalización (no cumple ningún otro criterio).
3. Complicación infecciosa.
4. Inmovilidad.
5. Reposo prolongado.
6. Complicación cardiovascular.
7. Trauma sin fractura.
8. Trauma con fractura.
9. Descompensación de sus enfermedades de base.
10. No se registró situación clínica relacionada.
11. Suspensión temporal de la anticoagulación.
12. Colocación de catéter venoso central, PICC o catéter implantable.
77. Fecha del diagnóstico de la retrombosis (fecha de realización del método diagnóstico o en su defecto de la
consulta donde se diagnosticó) o último control sin retrombosis:
Día: Mes: Año:
78. El sitio de la retrombosis fue el mismo que el evento trombótico inicial: 0. No 1. Sí
79. La retrombosis fue sintomática: 0. No 1. Sí
80. Sitio de la retrombosis:
0. Trombosis venosa profunda de miembro inferior
1. Trombosis venosa profunda de miembro superior
2. Tromboembolia pulmonar.
3. Trombosis venosa profunda de extremidad Y tromboembolia pulmonar.
4. Trombosis venosa mesentérica.
5. Trombosis de venas suprahepáticas.
6. Trombosis venosa cerebral.
7. Trombosis venosa renal.
8. Trombosis de extremidades o de troncos venosos principales relacionadas con catéter venoso central o
catéter central de inserción periférica.
9. Trombosis venosa profunda de miembro inferior infrapatelar.
10. Trombosis de vena cava inferior
11. Trombosis de vena cava superior
12. Trombosis venosa yugular
13. Trombosis de vena subclavia o innominada
14. Trombosis venosa de múltiples sitios anatómicos (excepto tvp miembro inferior y tep)
15. Trombosis venosa asociada a catéter central, PICC, o catéter implantable.
16. Otra: (aclarar)
81. El paciente falleció durante el seguimiento? 0. No 1. Sí
82. Fecha de muerte o de último control en el cual el paciente se encontraba vivo:
Día: Mes: Año:
83. En los pacientes en los cuales se determinó en la historia causa de muerte, ésta estuvo relacionada con
sangrado?: 0. No 1. Sí
84. En los pacientes en los cuales se determinó en la historia la causa de muerte, ésta estuvo relacionada con
trombosis?: 0. No 1. Sí
85 Se presentó como complicación síndrome postrombótico: 0. No 1. Sí
86. Se presentó como complicación hipertensión pulmonar tromboembólica crónica: 0. No 1. SíBibliografía
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